CA2805206A1 - Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide - Google Patents

Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide Download PDF

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Abstract

ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie lie un effet excessif du TNF-alpha et pour son utilisation dans une méthode de traitement du corps humain ou animal comme inhibiteur direct du TNF alpha.

Description

Titre : Traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF par un composé de benzène sulfonamide La présente invention concerne des composés sulfonés pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF.
Sur le plan pharmacologique, les effets du TNF alpha peuvent être soit bénéfiques et il faut les renforcer, soit excessifs et il serait souhaitable de les réduire.
Un certain nombre de pathologies liées à l'excès de TNF alpha (tumor necrosis factor) restent un problème. On peut citer en particulier le choc septique.
Le TNF alpha est aussi impliqué dans la maladie de Crohn, l'insuffisance cardiaque et l'athérosclérose. Il joue aussi un rôle important dans la polyarthrite rhumatoïde.
On considère qu'il y a trois voies pour s'opposer au TNF : diminuer sa production, le neutraliser et bloquer ses cibles.
La thalidomide diminue la production de TNF alpha in vitro et in vivo.
Mais elle provoque, lorsqu'elle est prise par des femmes enceintes, de très nombreuses malformations. C'est un produit tératogène. Outre son effet tératogène, la thalidomide en administration prolongée est à l'origine de neuropathies. Un anti-inflammatoire stéroïdien, la dexaméthasone, diminue aussi la libération de TNF.
Les anticorps monoclonaux anti-TNF se lient au TNF, le neutralisent et bloquent son action. Les malades traités par l'infliximab pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn et de la spondylarthrite ankylosante peuvent être sujets à des réactions du système immunitaire contre l'infleximab. L'adalimumab est un anticorps monoclonal humanisé anti TNF alpha qui diminue ce type de réaction. Les récepteurs solubles du TNF peuvent aussi se fixer sur le TNF et l'empêcher d'agir. L'étanercept est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante. Mais, comme les anticorps monoclonaux, les récepteurs solubles anti-TNF peuvent être
2 associés à des effets indésirables comme des infections (tuberculose, autres) ou l'apparition de certains cancers.

En résumé, ces approches ont considérablement amélioré le traitement des maladies inflammatoires chroniques et montrent que l'inhibition du TNF alpha est un moyen important pour traiter ces maladies. Toutefois, ces produits présentent de sérieux inconvénients: ils nécessitent l'injection sous-cutanée ou intraveineuse du produit toutes les deux à quatre semaines et ils peuvent induire des effets secondaires rares (1 /0) mais graves (tuberculose, lymphomes).

C'est pourquoi on recherche toujours des petites molécules destinées à lutter contre les effets néfastes du TNF alpha, car elles montrent plusieurs avantages: 1. ils peuvent être absorbés par voie orale et par conséquent permettre une meilleure observance du traitement par le patient et une meilleure pénétration des tissus, 2. Ils n'ont pas ou moins de risque d'immunogénicité

indésirables, 3. Le traitement peut être arrêté et le produit disparaît immédiatement en cas d'effets secondaires indésirables.

Par ailleurs, on connaît bien les composés sulfonés de formule I

H

iS1-1--R

(I) dans laquelle = R1 représente + un groupe ¨ CHR4 ¨ CO- R3, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-05 et R3 représente un groupement organique, ledit groupement organique comprenant 11 ou plus de 11 atomes autres que H et renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non, optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05, acyle, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1-05, di(alkyl en C1-05)amino, acylamino, ledit groupement organique n'étant pas lié au carboxyle par un groupement ¨NH-CH2- ou par un groupement ¨NH-CH-alk- où alk représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ledit groupement organique ne ¨b .>
N er''4 comprenant pas un groupement R1 dans lequel m représente 0, 1 ou 2 , a, b et c représentent CR, où chaque R représente indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, R1 représente un alkyle en C1-C4 ou un cycloalkyle en C3-C7, ledit groupement organique ne comprenant pas un groupement ¨CO¨NHOH, ledit groupement organique ne j représentant pas un groupement dans lequel n = 1 ou 2 et R1 représente H, Halogène, CN, alkyl ou alkoxy inférieurs, éventuellement substitués par un halogène, + un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05, acyle, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1-C6, di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, + un atome d'hydrogène, + un groupe choisi parmi : ,-õ,õ. =, Ce-gt ..
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R2 représente + un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué
par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05, acyle sauf ¨CO NHOH, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1-C6, di(alkyl en C1-C6)amino, deux substituants en méta l'un de l'autre pouvant former un cycle, ledit groupe étant directement relié à
l'azote, ou relié par un groupe ¨(CH2)n- où n= 1, 2 ou 3, de préférence 1 ou 2, + un atome d'hydrogène, étant entendu que R1 et R2 ne peuvent en même temps représenter l'hydrogène, = X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcoxy en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05, acyle, Hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1-C6, di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, étant entendu que X

n'est pas un 3,4-dialcoxy ou un 3,4-dialkylthio, ainsi que le composé de formule I suivant pour lequel R2 = H:

N==== N:

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L,.2 \\---, I
le composé pour lequel X= 2-méthyl et 5-et R1 =
, "..----.0 le composé pour lequel X= 4- D

et R1 =
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le composé pour lequel X= 4-.::
et R1 =
tir , --,-.7"'y ,,., -,,,-- .....,,,(-= "-cm,0 ,I.CH3 le composé pour lequel X= 4-et R1 =
, =:-.:, , 0 le composé pour lequel X= 3-et R1 = , ...N N
y; \\
le composé pour lequel X= 2-méthyl et 5-U....õ.
',..,:,...;:2 et R1 =
, étant entendu que -si R1 = H et X est un 3-nitro,4-chloro, R2 n'est pas un radical méthyl, éthyl ou benzyl, -si R1 = H, R2 n'est pas un 3,4-diméthoxy phénéthyl, -si X= H ou alkyle en position 4 éventuellement substitué, R2 n'est pas un radical phényl éventuellement substitué, ainsi que le 3-(3-phénoxyphényI)-2-(phénylsulfony1)-N-(3-pyridinylméthyl) acrylamide, de même que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Ces composés sulfonés sont connus et disponibles dans le commerce notamment auprès de ChemBridge Corporation (www.chembridge.com). Ces composés sulfonés peuvent être préparés selon des méthodes bien connues. On peut citer notamment Lemaire et al, Eur J Org Chem 13, 2840 :2847 (2004), et Adams, R and Whitaker, L, J Am Chem Soc (1953),78 :658-663 montrant comment différents acides benziniques ou dérivés de méthylènes actifs mis en présence de p-quinonemonobenzènesulfonimide ou de naphtoquinonemonobenzène-sulfonimides en milieu acide, forment respectivement des dérivés benzofuranes ou naphtofuranes.
WO 99/26616 Ai, WO 94/02465 Ai, Meng Charles Q et al:
"Nitrobenzène compounds inhibit expression of VCAM-1 ", Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, Pergamon, Elsevier Science, GB, vol. 11, no. 14, 23 juillet 2001, Kumar Parai et al: "Design, synthesis and antimalarial activity of benzène and isoquinoline sulfonamide derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Pergamon, Elsevier Science, GB, vol. 18, no. 2, 17 novembre 2007 (2007-11 -17), pages 776-781, Namba K et al: Design and synthesis of benzènesulfonanilides active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococcus, Bioorganic &
Medicinal Chemistry, Pergamon, GB, vol. 16, no. 11, 1 er juin 2008 (2008-06-01), pages 6131-6144, WO 2008/076918 A2, US 2009/118292 Ai, WO
98/33768 Ai, WO 98/16503 A2, WO 03/026651 Ai, US 6 294 539 Bi, WO
96/14317 Ai, US 2009/186920 Ai, WO 01/47875 Ai, WO 2007/116374 Ai, US 2002/120137 Ai, US 2009/093415 Ai, WO 2010/003023 A2, WO
02/32864 Al et WO 201 0/1 25831 Al décrivent aussi des composés de formule I ou de structure proche.
Dans la présente demande, l'expression "alkyle en Ci-05"
désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone inclus, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, 1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2-méthy1-2-propyle et 2-méthy1-1 -propyle, de préférence méthyle ou éthyle, De façon similaire, "alcényle en C2-05" et "alcynyle en C2-05"
désignent respectivement de tels groupes ayant de 2 à 5 atomes de carbone inclus.
Halogèno signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence bromo ou chloro, particulièrement ce dernier.
L'expression "cycloalkyle en C3-C8" désigne un carbocycle monocyclique ou bicyclique de 3 à 8 atomes de carbone, comprenant, mais sans y être limité, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.

Les expressions alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 et alkylsulfonyle en C1-05, désignent de tels groupes dans lesquels le groupe alkyle en Cl -05 est tel que défini ci-dessus.
Le terme "acyle" signifie ¨CO-alkyle où le groupe alkyle est un alkyle en Cl -05 tel que défini ci-dessus.
"Amino" signifie NH2.
"Alkylamino en Cl -05" signifie ¨NH-alkyle et "di(alkyl en Cl -C5)amino" signifie ¨N=(alkyle)2 où le groupe alkyle est un alkyle en Cl -05 tel que défini ci-dessus.
"Acylamino" signifie ¨NH-acyle où acyle a la définition ci-dessus.
Le groupement organique comprenant 11 ou plus de 11 atomes autres que H et renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non peut comprendre comme cycles ou hétérocycles des groupes phényl, des groupes hétérocycliques mono- ou bicycliques contenant au moins un atome N, S ou 0, comme les groupes furyle, pyrrolyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrimidyle, tétrazolyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzimidazolyle, indolyle. Des hétérocycles préférés sont des monocycliques.
On préfère spécialement les groupes thiényle et pipéridinyle, ainsi que pipérazinyle.
Des groupements organiques comprenant 11 ou plus de 11 atomes autres que H et renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non préférés sont des groupements phényl, benzyl, phénéthyl, pipérazinyl, phénylpipérazinyl, phénylamino, benzylamino, benzo(c)pipéridinyl. Leurs substituants préférés sont des groupements alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno et alcoxy en Cl -05.
Des exemples de sels d'addition d'acides organiques selon l'invention sont ceux formés avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bis-méthylènesalicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique et théophylline-acétique. Des exemples de sels d'addition d'acides inorganiques selon l'invention sont ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. Les sels d'addition d'acides de l'invention sont de préférence des sels pharmaceutiquement acceptables formés avec des acides non toxiques.
Leurs propriétés toxicologiques sont également bien connues.
Or la demanderesse a découvert avec étonnement que les composés sulfonés de formule I ci-dessus possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques originales. Ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-TNF-alpha directes en agissant sur la détrimérisation de la cytokine, la transformant en dimère inactif. Pour rappel, le TNF alpha est pharmacologiquement actif sous forme de trimère. Cet effet technique n'a à la connaissance de la demanderesse jamais été décrit pour les composés sulfonés ci-dessus. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Elles justifient l'utilisation des composés sulfonés de formule I ci-dessus et du composé sulfoné 3-(3-phénoxyphényI)-2-(phénylsulfony1)-N-(3-pyridinylméthyl) acrylamide ou de l'un de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie non cancéreuse liée à un effet excessif du TNF
alpha choisie parmi les maladies inflammatoires de l'intestin, l'inflammation, les maladies inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, l'arthrite chronique non rhumatoïde, la résorption osseuse/ostéoporose, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, le choc septique, le choc endotoxinique, l'athérosclérose, les lésions d'ischémie-reperfusion, les maladies coronariennes, la vascularite, l'amydoloidis, la sclérose en plaques, la septicémie, l'uvéite récurrente chronique, l'hépatite à C
virus, le paludisme, la colite ulcéreuse, la cachexie , le psoriasis, l'endométriose, la maladie de Behçet, la granulomatose de Wegener, la méningite, le sida, les infections à HIV, les maladies auto-immunes, le déficit immunitaire, le déficit immunitaire commun variable (DICV), les maladies chroniques du greffon/hôte, les traumatismes et rejets de greffe, le syndrome de détresse respiratoire , la fibrose pulmonaire, le diabète, le diabète juvénile, la spondylarthrite ankylosante, et des troubles de la peau dus à des réactions d'hypersensibilité retardée, la maladie d'Alzheimer, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique et plus généralement les maladies inflammatoires pour lesquelles les biothérapies anti-TNF (anticorps monoclonaux, récepteurs solubles) sont efficaces.
Elles justifient l'utilisation des composés sulfonés ci-dessus ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF-alpha, ou pour la fabrication d'un agent anti-TNF-alpha notamment anti-TNF-alpha direct.
C'est pourquoi la présente invention a aussi pour objet les composés sulfonés ci-dessus décrits pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF-alpha, notamment par action directe en agissant sur la détrimérisation du TNF-alpha.
Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient notamment les composés sulfonés de formule I pour lesquels R1 représente un groupe ¨ CH R4 ¨ CO- R3, dans lequel - R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-05 et - R3 a les significations déjà indiquées et notamment représente un groupement organique comprenant 11 ou plus de 11 atomes autres que H et renfermant de 6 à 20 atomes de carbone, particulièrement /
Z C ¨âne/
un groupement H(m)- dans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2 et de préférence la valeur 0 ou 1, Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle, de préférence un radical phényle, le radical aryle pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux ayant la signification déjà indiquée, mais de préférence, le radical aryle n'est pas substitué ou est substitué par 1 ou 2 halogènes ou alcoxy, et R2 et X ont la signification déjà indiquée, X étant de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle.

Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient aussi notamment les composés sulfonés de formule I pour lesquels R1 représente R1 représente un groupe ¨ CHR4 ¨ CO- R3, dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà indiquée, R2 représente un groupe phényl optionnellement substitué, ledit groupe phényl étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe ¨(CH2)¨, et X a la signification déjà indiquée, de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient aussi notamment les composés sulfonés de formule I pour lesquels R1 représente un groupe ¨ CHR4 ¨ CO- R3, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-05 et R3 représente un groupement organique comprenant 11 ou plus de 11 atomes autres que H et renfermant de 6 à 20 atomes de carbone, particulièrement un groupement Z C aryi \--je '2(m) dans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2 et de préférence la valeur 0 ou 1, Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle, de préférence un radical phényle. Le radical aryle peut être substitué par un ou plusieurs radicaux ayant la signification déjà indiquée, mais de préférence, le radical aryle n'est pas substitué ou est substitué par 1 ou 2 halogènes ou alcoxy.
R2 représente un groupe phényl optionnellement substitué, ledit groupe phényl étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe ¨(CH2)¨, et X a la signification déjà indiquée, de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient aussi notamment les composés sulfonés de formule I pour lesquels R1 représente un groupe ¨ CHR4 ¨ CO- R3 où R3 représente un N 4F¨\\ Z ¨C ¨end groupement \ el2(m) dans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2 et de préférence la valeur 0 ou 1, Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle, de préférence un radical phényle optionnellement substitué, et et X ont la signification indiquée dans le paragraphe précédent, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient aussi les composés sulfonés de formule I pour lesquels R2=H ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
On retient aussi les composés sulfonés de formule I pour lesquels R2=H, R1 représente - un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, de préférence méthyle ou éthyle, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1-C5, de préférence méthoxy ou éthoxy, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05, acyle, amino, alkylamino en C1-C6, di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, ou - un groupe choisi parmi les groupes a, b, c, d, e, f, g, h, i et j ci-dessus, et X a la signification déjà indiquée, de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables On retient aussi plus particulièrement les composés sulfonés de formule I ci-dessus pour lesquels R1 représente un groupe ¨ CHR4 ¨ CO- R3, dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà indiquée, R2 représente un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué, et X a la signification déjà indiquée, de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés sulfonés de l'invention on peut citer plus particulièrement les produits cités dans les expérimentations, notamment ceux dont le pourcentage d'inhibition 10 M est supérieur à 50%, particulièrement supérieur à 55%, plus particulièrement supérieur à 60%, tout particulièrement supérieur à 70% ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

On peut citer plus particulièrement les produits suivants, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables :
1- le N-(3-acety1-2-méthylnaphtho[1,2-b]furan-5-y1)-4-éthoxybenzène sulfonamide (Z1) 2- le N-(3-acety1-2,6-diméthy1-1-benzofuran-5-y1)-4-méthoxybenzène sulfonamide
3- le N-benzy1-4-méthoxy-N-{244-(2-méthoxyphény1)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-3-méthylbenzènesulfonamide (Z2=32)
4- le méthyl 1-(2-fluorophény1)-2-méthy1-5-oxo-4-[(5-{[(phénylsulfonyl)amino]méthyI}-2-furyl)méthylene]-4,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate
5- le méthyl 5-{[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino}-2-méthy1-1-benzofuran-3-carboxylate
6- le N-(1',2-dihydroxy-1,2'-binaphthalen-4'-yI)-4-méthoxybenzène-sulfonamide
7- le N-2--(3-chlorobenzy1)-N-1--(2,4-diméthoxyphény1)-N-2-4(4-méthylphényl)sulfonyl]glycinamide
8- le 3-(4-fluorophény1)-4-oxo-4H-chromen-7-y1N-[(4-méthylphényl)sulfony1]-beta-alaninate
9- le méthyl 2-méthy1-5-{[(4-méthylphényl)sulfonyl]amino}-1-benzofuran-3-carboxylate
10- le 5-[4-(benzylamino)-1-phthalazinyI]-2-méthyl-N-(tétrahydro-2-furanylméthyl)benzènesulfonamide
11- le N-(1,2-dihydro-5-acenaphthylenyI)-2,4,6-triméthylbenzènesulfonamide
12- le N-1--(3-acetylphény1)-N-2--(2,5-diméthoxyphény1)-N-2-4(4-méthylphényl)sulfonyl]glycinamide, ainsi que
13- le N42-(4-benzy1-1-pipéraziny1)-2-oxoéthyl]-N-(3-chlorophény1)-4-méthyl benzènesulfonamide (Z4=65)
14- le N-benzy1-4-chloro-N-{244-(2-méthoxyphény1)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyll benzènesulfonamide (Z5=66)
15- le N-benzy1-4-bromo-N-{244-(2-méthoxyphény1)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyll benzènesulfonamide (Z6=67)
16- N42-(4-benzy1-1-pipéraziny1)-2-oxoéthyl]-N-(4-chlorophény1)-4-méthyl benzènesulfonamide (Z7=68)
17- N-benzy1-4-méthoxy-N-{244-(2-méthoxyphény1)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-3-méthylbenzènesulfonamide
18- N-benzy1-4-méthyl-N42-oxo-2-(4-phény1-1-pipérazinyl)éthyl]
benzènesulfonamide (Z8=69)
19- N-{244-(2-fluorophény1)-1-pipéraziny1]-2-oxoéthyll-N-(4-méthylbenzyl) benzènesulfonamide (Z3=70)
20- 4-chloro-N-(4-fluorobenzy1)-N-{244-(2-méthoxyphény1)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyllbenzènesulfonamide
21- N42-(4-benzy1-1-pipéraziny1)-2-oxoéthyl]-N-(3,4-diméthylphény1)-4-méthylbenzènesulfonamide (Z9=72)
22- N42-(4-benzy1-1-pipéraziny1)-2-oxoéthyl]-N-(3-chloro-2-méthylphényl)benzènesulfonamide (Z10.73)
23- 4-chloro-N-(3,4-dichlorobenzy1)-N42-(4-méthyl-1-piperidiny1)-2-oxoéthyl]benzènesulfonamide
24- N-benzy1-4-fluoro-N-{244-(2-méthoxyphény1)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyllbenzènesulfonamide
25- N42-(4-benzy1-1-pipéraziny1)-2-oxoéthyl]-N-(3,5-diméthylphény1)-4-méthylbenzènesulfonamide
26- N-benzyl-N-{244-(2-fluorophény1)-1-pipéraziny1]-2-oxoéthyl}-4-méthoxybenzènesulfonamide
27- N-[2-(3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoliny1)-2-oxoéthy1]-N-(3,5-diméthylphény1)-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide
28- 3,4-diméthoxy-N-(4-méthylphény1)-N42-oxo-2-(4-phény1-1-pipérazinyl)éthypenzènesulfonamide
29- N-{244-(4-fluorophény1)-1-pipéraziny1]-2-oxoéthyll-N-(4-méthylbenzyl)benzènesulfonamide
30- N42-(4-benzy1-1-piperidiny1)-2-oxoéthyl]-N-(4-fluorophény1)-4-méthylbenzènesulfonamide
31- N42-(4-benzy1-1-pipéraziny1)-2-oxoéthyl]-4-méthyl-N-(2-méthylphényl)benzènesulfonamide
32- N-benzyl-N-{244-(4-fluorophény1)-1-pipéraziny1]-2-oxoéthyl}-4-méthylbenzènesulfonamide
33- N-(3-chlorophény1)-4-méthyl-N42-oxo-2-(4-phény1-1-pipérazinyl)éthypenzènesulfonamide
34- N-benzyl-N-{244-(4-fluorophény1)-1-pipéraziny1]-2-oxoéthyl}-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide
35- N-{244-(diphénylméthyl)-1-pipéraziny1]-2-oxoéthyll-N,4-diméthyl benzènesulfonamide
36- N-(3-nitrophény1)-N42-oxo-2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]
benzènesulfonamide.
On peut citer encore plus particulièrement les produits portant les numéros 1, 2, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 21 et 22, et tout particulièrement 13, 14, 16 et 21, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Toutefois, des composés non conformes à la formule 1 telle que définie ci-dessus et n'entrant pas dans le champ des produits revendiqués sont présentés pour comparaison uniquement.
Les composés sulfonés selon la présente invention ont des propriétés anti-TNF alpha directes en agissant sur la détrimérisation de la cytokine, la transformant en dimère inactif. Ainsi, ils peuvent être utilisés conjointement à des composés ayant des propriétés anti-TNF alpha de nature différente comme par exemple des composés inhibant la production de TNF alpha, tels que des composés actifs sur la production de TNF par les monocytes, ou des composés inhibant la production des cytokines pro-inflammatoires dont les TNF. Ainsi, la présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé
sulfoné
anti-TNF alpha direct tel que défini ci-dessus, un composé ayant des propriétés anti-TNF alpha de nature différente, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les composés sulfonés selon la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies non cancéreuses connues pour être liées à la surproduction de TNF alpha. Les composés sulfonés selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que préventif des maladies inflammatoires chroniques connues pour être liées à la surproduction de TNF alpha comme: les maladies inflammatoires de l'intestin, les inflammations, les maladies inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, l'arthrite chronique non rhumatoïde, la résorption osseuse/ostéoporose, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, le choc septique, le choc endotoxinique, l'athérosclérose, les lésions d'ischémie-reperfusion, les maladies coronariennes, la vascularite, l'amydoloidis, la sclérose en plaques, la septicémie, l'uvéite récurrente chronique, l'hépatite à C virus, le paludisme, la colite ulcéreuse, la cachexie , le psoriasis, l'endométriose, la maladie de Behçet, la granulomatose de Wegener, la méningite, le sida, les infections à HIV, les maladies auto-immunes, le déficit immunitaire, le déficit immunitaire commun variable (DICV), les maladies chroniques du greffon/hôte, les traumatismes et rejets de greffe, le syndrome de détresse respiratoire , la fibrose pulmonaire, le diabète, le diabète juvénile, la spondylarthrite ankylosante, et des troubles de la peau dus à des réactions d'hypersensibilité retardée, la maladie d'Alzheimer, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique et plus généralement les maladies inflammatoires pour lesquelles les biothérapies anti-TNF (anticorps monoclonaux, récepteurs solubles) sont efficaces.
Les composés sulfonés selon la présente invention trouvent leur emploi particulièrement dans le traitement des maladies suivantes: les maladies inflammatoires de l'intestin, la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn, le choc septique, la sclérose en plaques, l'uvéite récurrente chronique, la cachexie, le psoriasis, les maladies auto-immunes, le déficit immunitaire, la spondylarthrite ankylosante, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 10000 mg, de préférence de 50 mg à 5000 mg, voire de 200 mg à 3000 mg par jour par voie orale chez l'homme du composé de l'exemple 1, en prise quotidienne ou en prise par périodes alternées selon la maladie considérée.
Evidemment, les composés sulfonés ci-dessus décrits peuvent être administrés en tant que seul agent actif ou en combinaison avec d'autres agents actifs, de nature différente, avec la même visée thérapeutique ou non.
La présente invention a aussi pour objet les composés sulfonés ci-dessus décrits pour leur utilisation dans une méthode de traitement du corps humain ou animal, notamment humain.
A titre de médicaments les composés sulfonés répondant à la formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces ; les compositions précitées renferment notamment une dose de 500 mg ou par exemple de 100 mg ou encore de 10 mg efficace d'au moins un principe actif ci-dessus, selon le composé utilisé.
La présente invention a donc aussi pour objet les compositions pharmaceutiques ci-dessus, notamment les compositions pharmaceutiques ci-dessus pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF notamment par action directe sur le TNF.

La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a tout autant pour objet un procédé de préparation d'un agent anti-TNF, notamment anti-TNF-alpha direct, caractérisé
en ce que l'on met en oeuvre, en tant que constituant actif essentiel dudit agent, un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Une méthode de traitement des maladies connues pour être liées à
la surproduction de TNF alpha, notamment des maladies inflammatoires chroniques comprend l'administration à un patient d'une dose physiologiquement efficace d'au moins un principe actif ci-dessus.
Les conditions préférentielles de mise en oeuvre des utilisations des composés sulfonés de formule I ci-dessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés ci-dessus, notamment aux procédés ci-dessus.
Les exemples qui suivent illustrent la présente demande.
La figure 1 montre la courbe d'inhibition obtenue par le composé Z1 sur l'activité apoptogène du TNF-alpha humain à concentration de 0.150 ng/ml sur la lignée L929 (DO mesurée à 570 nm) en fonction du log de la concentration du composé 6.
La figure 2 montre l'indice d'activité obtenu avec le composé Z2 en fonction du temps en jours après administration de DSS dans un modèle de colite de la souris induite par le DSS.
La figure 3 présente la longueur moyenne (ordonnée en cm) des colons des souris de chaque groupe après exposition au DSS. Les composés Z1 à Z10 sont décrits ci-dessous.
La figure 4 montre les scores cliniques moyens de l'arthrite obtenus dans chaque groupe avec les composé Z1 à Z5 en fonction du temps en jours (en abscisse) après dernière injection de collagène dans un modèle d'arthrite murine induite par le collagène. Les groupes témoin, Crémophor , et etanercept sont aussi présents.
La figure 5 montre les scores cliniques moyens de l'arthrite obtenus dans chaque groupe avec les composés Z6 à Z10 en fonction du temps en jours (en abscisse) après dernière injection de collagène, dans un modèle d'arthrite murine induite par le collagène. Les groupes témoin, Crémophor , et etanercept sont aussi présents.
La figure 6 montre le nombre de souris survivantes dans une expérience de choc endotoxinique en modèle murin, suite à l'injection intrapéritonéale du composé Z1 avec les contrôles Crémophor , PBS, ou sans injection de produit.
La figure 7 montre le nombre de souris survivantes dans un modèle murin de choc endotoxinique en fonction du produit administré par voie orale (Z1 à Z10). Deux groupes contrôles sont présents avec administration de DMSO ou administration d'eau.
La figure 8 montre le score global moyen pour chaque groupe de souris (en ordonnée) traitées par les composés Z1 à Z10 durant le temps de traitement (en abscisse) à l'imiquimod dans un modèle de psoriasis. Trois groupes de contrôles sont présents : traitement à la vaseline (excipient de l'imiquimod), traitement par imiquimod seul, traitement par imiquimod et absorption de DMSO.
La figure 9 montre la taille moyenne des oreilles au sacrifice pour chaque groupe de souris traitées par les composés Z1 à Z10, suite au traitement des oreilles par le TPA. Trois groupes de contrôles sont présents : traitement à
l'acétone (excipient du TPA), traitement par le TPA seul, traitement par TPA
avec absorption de DMSO.
La figure 10 montre l'évolution des scores moyens de groupes de 6 souris traitées par les composés Z1 à Z5, suite à l'induction d'encéphalopathie expérimentale autoimmune, modèle murin de sclérose en plaques. En abscisse, le nombre de jours suite à la première injection de MOG, en ordonnée, le score moyen de paralysie du groupe de souris.

La figure 11 montre l'évolution des scores moyens de groupes de 6 souris traitées par les composés Z6 à Z10, suite à l'induction d'encéphalopathie expérimentale autoimmune, modèle murin de sclérose en plaques. En abscisse, le nombre de jours suite à la première injection de MOG, en ordonnée, le score moyen de paralysie du groupe de souris.
Les composés Z1 à Z10 représentent respectivement les composés tels qu'identifiés ci-avant dans la liste des composés 1 à 36 ; le second nombre dans la parenthèse correspond au numéro du produit testé ci-après (voir tableaux): 1= (Z1), 3= (Z2=32), 19= (Z3=70), 13= (Z4=65), 14= (Z5=66), 15=
(Z6=67), 16= (Z7=68), 18= (Z8=69), 21= (Z9=72), 22= (Z10.73).

On a préparé des comprimés répondant à la formule N-(3-acety1-2-méthylnaphtho[1,2-b]furan-5-y1)-4-éthoxybenzène sulfonamide 10 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.. 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) On a préparé des comprimés sécables répondant à la formule N-(3-acety1-2,6-diméthy1-1-benzofuran-5-y1)-4-méthoxybenzène sulfonamide 15 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.. 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).

On a préparé des comprimés répondant à la formule N42-(4-benzy1-1-pipéraziny1)-2-oxoéthyl]-N-(3-chlorophény1)-4-méthyl benzènesulfonamide Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.. 100 mg 500 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) On a préparé des comprimés répondant à la formule N-benzy1-4-chloro-N-{244-(2-méthoxyphény1)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}
benzènesulfonamide 250 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.. 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) On a préparé des comprimés répondant à la formule N-benzy1-4-bromo-N-{244-(2-méthoxyphény1)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}
benzènesulfonamide 1 g Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.. 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) EXPERIMENTATION 1/ Effets des composés sulfonés de formule 1 sur l'activité TNF-alpha humain Les composés sont dissous dans du DMSO pour leur utilisation in vitro ou in vivo par voie orale, et dans du Crémophor pour leur utilisation in vivo par voie intrapéritonéale.
Les composés ont été testés pour leur potentiel d'inhibition directe du TNF alpha humain à l'aide d'un test d'apoptose induite par le TNF alpha humain sur des cellules murines L929. Les cellules ont été cultivées dans du milieu DMEM additionné de sérum bovin foetal 10%. 4 x 104 cellules dans 100p1 de milieu de culture ont été exposées pendant 24 h dans des plaques 96 puits au TNF alpha humain (R & D Diagnostics) à 0.150 ng/ml, et le composé testé ajouté

à une concentration finale de 100 M ou de 10 M. Une solution d'agent de coloration MTT a été ajoutée (100 I à 0,5 mg / ml) dans chaque puits pendant deux heures pour mesurer la survie cellulaire. L'absorbance a été mesurée à
l'aide d'un lecteur de microplaques BMG Fluostar à 570 nm. L'activité
inhibitrice des produits a été exprimée en % de survie calculé à partir des cellules témoins sans addition de TNF. L'activité inhibitrice des composés est exprimée en % de survie à 10 pM et concentration inhibitrice 50 (1050). Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus pour les composés sulfonés de formule I testés comme décrit ci-dessus.

Les composés montrant une efficacité inhibitrice du TNF alpha humain supérieure à 50% à 100 pM et 10pM ont été aussi testés sur une gamme de concentration allant de 0,01pM à 100 pM : la Figure 1 montre la courbe d'inhibition obtenue pour le composé 6.

Les numéros de composé entre parenthèses renvoient aux numéros des composés préférés cités dans la partie générale de la description.

Pour les composés sulfonés ci-dessous, R2 = H :

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3-CO-CH3 80.40 17 3-NO2 2-CH3 ; 3-00-0-CH2-CH3 14.93 18 4-CH3 2-CH3 ; 3-CO-CH3 13.61 19 H 2-CH3 ; 3-CO-CH3 6.64 4-CI 2-CH3 ; 3-CO-CH3 5.12 53.45 -----(: -== .,..,t=i µi.

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Composé Position du ou des X

Inhibition sur le cycle du benzène sulfonamide ii= 7\

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additionné de sérum bovin foetal 10%. 4 x 104 cellules dans 100 pl de milieu de culture ont été exposés pendant 24 h dans des plaques 96 puits à du TNF alpha murin (R & D Diagnostics) à 0.3 ng/ml, et le composé testé à une concentration finale de 100 M ou 10 M. De la solution MTT a été ajoutée (100 I à 0,5 mg /

ml) dans chaque puits pendant deux heures pour mesurer la survie cellulaire.

L'absorbance a été mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque BMG Fluostar à

570 nm. L'activité inhibitrice des médicaments a été exprimée en % de survie calculés à partir des cellules témoins sans addition de TNF.

Les activités obtenues avec les dérivés du benzène-sulfonamide contre le TNF-alpha murin ont été similaires à celles obtenues contre le TNF

alpha humain.

EXPERIMENTATION 3 Modèle de colite de la souris induite par le sulfate de sodium dextran Les dérivés du benzène-sulfonamide ont été testés in vivo dans un modèle de colite de la souris induite par le DSS. La colite est induite par l'absorption de sulfate de sodium dextran (DSS) dans l'eau distillée pendant les 7 premiers jours du test (3%). La présence d'une colite a été mesurée par un indice d'activité de la maladie associant une perte de poids, des saignements rectaux, la diarrhée et la présence de sang dans les selles.
La colite induite par le DSS a également été évaluée par des analyses macroscopiques et histologiques du côlon. Des groupes de 10 souris C57BL ont été constitués. Les souris du groupe contrôle ont reçu de l'eau distillée jusqu'à la fin du protocole. Les souris du groupe DSS, DSS-DMSO et les souris du groupe DSS-BSD ont reçu de l'eau distillée avec DSS 3% pendant 7 jours et ensuite de l'eau distillée jusqu'à la fin du protocole. Au cours de l'essai, du jour 1 à

(groupe 1) ou du jour 8 à 20 (groupe 2) les souris ont reçu quotidiennement par voie orale (po) 100 I de tampon phosphate (PBS) (groupe témoin et le groupe MAS), de DMSO (DSS-DMSO-groupe), ou de dérivés du benzène-sulfonamide à
10 mg dissous dans le DMSO (groupe DSS-BSD). En effet, l'activité des dérivés du benzène-sulfonamide sur le TNF alpha humain et sur le TNF alpha murin sont similaires (voir expérimentations 1 et 2).
A la fin du traitement, les souris ont été tuées par dislocation cervicale.
La totalité du côlon (y compris le caecum, le côlon proximal et le côlon distal) a été excisée. Le colon a été macroscopiquement évalué par la détermination (a) la présence ou l'absence de sang et (b) la longueur. La présence ou l'absence de sang (dans le caecum, le côlon proximal et le côlon distal) a été indexé en tant que 1 ou 0, respectivement. Les biopsies coliques ont été indexées histopathologiquement par un investigateur (pour estimer la gravité de l'inflammation, l'étendue de l'inflammation et les dommages sur les cryptes digestives), en aveugle.
Le traitement au DSS a considérablement réduit la longueur du côlon.
Plus important encore, les dérivés du benzène-sulfonamide, administrés concomitamment au traitement au DSS (groupe 1), ont fortement inhibé le raccourcissement du côlon induit par le DSS. En revanche, le groupe DMSO
(excipient contrôle pour les dérivés du benzène-sulfonamide) n'a eu aucun effet sur le raccourcissement du côlon induit par le DSS. L'observation macroscopique a révélé la présence constante de sang dans le côlon des souris DSS, mais rarement, sinon jamais, dans le côlon des souris témoins. L'apparition de sang a été nettement moins fréquente (en particulier dans le côlon proximal et distal) chez les souris traitées du groupe DSS-BSD par rapport aux souris du groupe DSS-DMSO.
Il est notable que les dérivés du benzène-sulfonamide administrés après que le traitement au DSS ait été initié (groupe 2) ont sensiblement inversé
le raccourcissement du côlon induit par le DSS. Plus important encore, la longueur moyenne du colon des souris traitées au DSS et ayant reçu des dérivés du benzène-sulfonamide après initiation du traitement au DSS n'était pas significativement différente de celle des souris témoins n'ayant reçu que de l'eau.
En accord avec ces observations sur la longueur du côlon, l'apparition de sang était moins fréquente (en particulier dans le côlon proximal et distal) chez les souris traitées au DSS BSD, comparativement aux souris traitées au DSS ou aux souris du groupe DSS-DMSO.
Voir Figures 2 et 3.

EXPERIMENTATION 4 Modèle d'arthrite murine induite par le collagène L'activité des composés sulfonés a été testée in vivo dans un modèle d'arthrite murine induite par le collagène. L'arthrite induite par le collagène est un modèle bien connu de la polyarthrite rhumatoïde, qui reproduit les principales caractéristiques de la maladie chez l'homme. La maladie expérimentale est induite chez l'animal par deux injections successives de collagène de type II
bovin dans la queue. Les signes cliniques de la maladie se produisent quelques jours plus tard, principalement marqués par une grave inflammation articulaire et la destruction des articulations. L'inflammation articulaire peut être mesurée et enregistrée sous forme de scores cliniques par l'homme de l'art: un score de 0 (aucun signe clinique) à 4 (inflammation totale) est donné pour chaque articulation de chaque souris. Des groupes de 10 souris sont comparés par la valeur moyenne des scores obtenus sur les souris. De même, l'inflammation articulaire et la destruction peuvent être observés sur des coupes histologiques des articulations et être signalés comme des scores histologiques par l'homme de l'art.
Des souris DBA-1 (n = 10 par groupe de traitement) ont été traitées deux heures avant la première injection de collagène ou ont reçu un contrôle fait de PBS seul. Ensuite, les souris reçoivent deux fois par semaine des injections correspondant à une quantité de 1 mg de composés sulfonés (dilués dans du Cremophor), de Cremophor seul (volume de 50 I), ou bien d'etanercept (10 mg/kg) jusqu'à la fin de l'essai. Les signes cliniques de la maladie sont apparus de façon concomitante à la dernière injection de collagène et les scores cliniques ont progressivement augmenté pour chaque animal malade jusqu'au jour 80 (compté à partir de la première injection de collagène) où les animaux ont été

euthanasiés. Les résultats montrent que le traitement par les composés sulfonés procure une protection statistiquement significative au stade tardif de la maladie, semblable à celle de l'étanercept.
Voir Figures 4 et 5.
EXPERIMENTATION 5 Modèle murin de choc endotoxinique L'activité des composés sulfonés a été testée in vivo dans un modèle murin de choc endotoxinique qui est un modèle conventionnel simple d'inflammation systémique par administration par voie intrapéritonéale (IF) de 0.2 g lipopolysaccharide (LPS) et de 20 mg de D-galactosamine (GaIN).
La co-administration de LPS et GaIN à des souris produit un choc létal endotoxinique essentiellement dû à une surproduction de TNF-alpha. Après quelques heures, les souris commencent à être atteintes et présentent un syndrôme de choc. Elles meurent généralement dans les 48 heures et on mesure la survie des souris de chaque groupe dans la semaine suivant le choc.
Des souris Balb/C (n = 10 par groupe de traitement) ont été traitées de huit à

vingt quatre heures avant l'injection de LPS-GaIN. La dose de composé injectée IF à chaque souris correspond à 1 mg des composé de benzène-sulfonamide (dilués dans du PBS avec du Crémophor dans un volume final de 50 I). La dose administrée par voie orale à chaque souris correspond à 10 mg des composés sulfonés dilués dans du DMSO dans un volume final de 100 1. Les résultats montrent que le traitement par les composés sulfonés après administration IF ou par voie orale offre une protection significative contre le choc similaire à celui fourni par l'étanercept.
Voir Figures 6 et 7 EXPERIMENTATION 6 Modèle d'inflammation de la peau de type psoriasiforme par application d'imiquimod sur le dos des animaux L'activité des composés de benzène-sulfonamide a été testée in vivo dans un modèle d'inflammation de la peau en appliquant sur le dos des animaux préalablement rasées une crème contenant de l'Imiquimod à 5%. Ce produit provoque des lésions de type psoriasiforme sur la peau des animaux à l'endroit de l'application. Les souris reçoivent de façon journalière 62,5 mg de crème sur le dos ce qui correspond à 3,125 mg d'Imiquimod par animal pendant 5 jours.
Les scores cliniques sont évalués sur une échelle de 0 à 4 concernant l'érythème, la desquamation et l'épaisseur de la peau au niveau du dos. Les scores cliniques cumulés de ces trois paramètres nous permettent de déterminer la sévérité de l'inflammation avec un score allant de 0 à 12. Des coupes histologiques de la peau au niveau du dos sont réalisées et analysées par l'homme de l'art.Des souris Balb/C (n = 8 par groupe de traitement) sont rasées au niveau du dos et traitées avec 62,5 mg de crème contenant 5 % d'Imiquod (soit 3,125 mg d'imiquimod par animal). L'application de la crème se fait de façon journalière pendant 5 jours. L'établissement de l'inflammation (évaluation des scores cliniques) est suivi quotidiennement pendant toute la durée de l'expérimentation suivant 3 paramètres : l'érythème, la desquamation et l'épaisseur de la peau du dos. Des groupes de 8 souris reçoivent par voie orale durant les 6 jours d'expérimentation 5 mg de composés de benzène-sulfonamide dans 50 1_ de DMSO, un groupe recevant du DMSO seul. Les résultats montrent que les composés de benzène-sulfonamide apportent une protection significative contre l'inflammation de la peau de type psoriasiforme.
Voir Figure 8 EXPERIMENTATION 7 Modèle d'inflammation de la peau par application de 12- 0-tétradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) sur les oreilles des animaux L'activité des composés de benzène-sulfonamide a été testée in vivo dans un modèle d'inflammation de la peau en administrant sur les oreilles des animaux du TPA dilué dans de l'acétone. Le TPA est un produit provoquant des lésions caractérisées par un érythème et un oedème au niveau des oreilles des animaux s'apparentant à une dermatite. Les lésions sont induites en badigeonnant les oreilles de souris Balb/C avec 20 1.11_ d'une solution d'acétone contenant 0,01 %
de TPA, l'autre oreille étant badigeonnée avec 20 1.11_ d'une solution d'acétone et sert de contrôle. Les souris reçoivent le TPA tous les 2 jours pendant 10 jours et l'épaisseur des oreilles est mesurée pendant toute la durée de l'expérience.
Au sacrifice, l'activité de la myéloperoxydase (mesurant l'infiltration par les neutrophiles) est déterminée et des coupes histologiques des oreilles sont réalisées.
Des souris Balb/C (n=8 par groupe de traitement) sont traitées par une solution d'acétone 0,01 % TPA, sur une oreille et reçoivent une solution d'acétone sur l'autre oreille tous les deux jours pendant 10 jours. Les animaux reçoivent également per os 5 mg de composés de benzène-sulfonamide dans 50 1.11_ de DMSO tous les jours pendant la durée de l'expérimentation ou du DMSO seul.
L'épaisseur des oreilles est déterminée tous les jours. Les résultats montrent que les composés de benzène-sulfonamide diminuent la réponse inflammatoire. Ils provoquent une diminution de l'épaisseur des oreilles des animaux ainsi qu'une diminution de l'activité de la myéloperoxidase et des infiltrats cellulaires au niveau des oreilles des animaux traités.
Voir Figure 9 EXPERIMENTATION 8 Modèle d'encéphalite auto-immune expérimentale (EAE).
L'activité des composés de benzène-sulfonamide a été testée in vivo dans un modèle d'encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). L'EAE est un modèle connu de la sclérose en plaques qui reproduit les principales caractéristiques de la maladie chez l'homme. La maladie est induite chez l'animal par deux immunisations successives (JO et J14) contre un polypeptide de Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG) ainsi que par deux injections de toxine pertussique (JO et J2). Les signes cliniques apparaissent quelques jours après la deuxième injection de MOG et sont marqués par des atteintes neurologiques provoquant des paralysies au niveau des membres de l'animal. Le suivi clinique est effectué quotidiennement par l'homme de l'art et l'avancée de la maladie est évaluée par des scores allant de 0 (aucun signe clinique) à 5 où l'animal est paralysé des quatre membres et moribond. Un score moyen par groupe est ainsi calculé tous les deux jours.
Des souris C57BU6 (n=6 par groupe de traitement) ont été traitées à partir de J14 par des composés du benzène-sulfonamide. Elles reçoivent ainsi deux fois par semaine une quantité de 1 mg par souris de composés du benzène-sulfonamide jusqu'à la fin de l'expérimentation (J45) par voie intrapéritonéale (dilués avec du Crémophor). L'établissement de la maladie est suivi quotidiennement par l'évaluation des scores cliniques de JO (jour de la première injection de MOG) à J45 (jour de sacrifice des animaux). Les résultats montrent que les composés de benzène-sulfonamide protègent les animaux de l'encéphalite auto-immune expérimentale Voir Figures 10 et 11.

Claims (36)

1. Un composé sulfoné de formule I

dans laquelle .cndot.R1 représente R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C5 et R3 représente un groupement organique, ledit groupement organique comprenant 11 ou plus de 11 atomes autres que H et renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non, optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C5, alcényle en C1-C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1-C5, alkylthio en C1-C5 , alkylsulfonyle en C1-C5, acyle, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1-C5, di(alkyl en C1-C5)amino, acylamino, ledit groupement organique n'étant pas lié au carboxyle par un groupement -NH-CH2- ou par un groupement -NH-CH-alk- où alk représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ledit groupement organique ne comprenant pas un groupement dans lequel m représente 0, 1 ou 2 , a, b et c représentent CR, où chaque R représente indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, R1 représente un alkyle en C1-C4 ou un cycloalkyle en C3-C7, ledit groupement organique ne comprenant pas un groupement -CO-NHOH, ledit groupement organique ne représentant pas un groupement dans lequel n = 1 ou 2 et R1 représente H, Halogène, CN, alkyl ou alkoxy inférieurs, éventuellement substitués par un halogène, ~ un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C5, alcényle en C1-C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1-C5, alkylthio en C1-C5 , alkylsulfonyle en C1-C5, acyle, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1-C6, di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, ~ un atome d'hydrogène, ~ un groupe choisi parmi .cndot. R2 représente ~ un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C5, alcényle en C1-C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1-C5, alkylthio en C1-C5 , alkylsulfonyle en C1-C5, acyle sauf -CO NHOH, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1-C6, di(alkyl en C1-C6)amino, deux substituants en méta l'un de l'autre pouvant former un cycle, ledit groupe étant directement relié à
l'azote, ou relié par un groupe -(CH2)n- où n= 1, 2 ou 3, ~ un atome d'hydrogène, étant entendu que R1 et R2 ne peuvent en même temps représenter l'hydrogène, .cndot. X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C5, alcoxy en C1-C5, alcényle en C1-C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alkylthio en C1-C5, alkylsulfonyle en C1-C5, acyle, Hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1-C6, di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, étant entendu que X n'est pas un 3,4-dialcoxy ou un 3,4-dialkylthio, ainsi que le composé de formule I suivant pour lequel R2 = H:

le composé pour lequel X= 2-méthyl et 5- et R1 = le composé pour lequel X= 4- et R1 = le composé pour lequel X= 4- et R1 = le composé pour lequel X= 4- et R1 = le composé pour lequel X= 3- et R1 = le composé pour lequel X= 2-méthyl et 5- et R1 = étant entendu que -si R1 = H et X est un 3-nitro,4-chloro, R2 n'est pas un radical méthyl, éthyl ou benzyl, -si R1 = H, R2 n'est pas un 3,4-diméthoxy phénéthyl, -si X= H ou alkyle en position 4 éventuellement substitué, R2 n'est pas un radical phényl éventuellement substitué, ainsi que le 3-(3-phénoxyphényl)-2-(phénylsulfonyl)-N-(3-pyridinylméthyl) acrylamide, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation comme inhibiteur direct du TNF alpha.
2. Un composé sulfoné tel que défini à la revendication 1 pour son utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie non cancéreuse liée à un effet excessif du TNF choisie parmi les maladies inflammatoires de l'intestin, les inflammations, les maladies inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, l'arthrite chronique non rhumatoïde, la résorption osseuse/ostéoporose, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, le choc septique, le choc endotoxinique, l'athérosclérose, les lésions d'ischémie-reperfusion, les maladies coronariennes, la vascularite, l'amydoloidis, la sclérose en plaques, la septicémie, l'uvéite récurrente chronique, l'hépatite à C virus, le paludisme, la colite ulcéreuse, la cachexie , le psoriasis, l'endométriose, la maladie de Behçet, la granulomatose de Wegener, la méningite, le sida, les infections à HIV, les maladies auto-immunes, le déficit immunitaire, le déficit immunitaire commun variable (DICV), les maladies chroniques du greffon/hôte, les traumatismes et rejets de greffe, le syndrome de détresse respiratoire , la fibrose pulmonaire, le diabète, le diabète juvénile, la spondylarthrite ankylosante, et des troubles de la peau dus à des réactions d'hypersensibilité retardée, la maladie d'Alzheimer, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique et plus généralement les maladies inflammatoires pour lesquelles les biothérapies anti-TNF
(anticorps monoclonaux, récepteurs solubles) sont efficaces.
3. Un composé sulfoné selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 représente un groupe ¨ CHR4 ¨ CO- R3, dans lequel - R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C5 et - R3 a les significations déjà indiquées à la revendication 1 et R2 et X ont la signification déjà indiquée à la revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Un composé sulfoné selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R1 représente un groupe ¨CHR4¨CO¨R3, dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà indiquée, R2 représente un groupe phényl optionnellement substitué, ledit groupe phényl étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe ¨(CH2)¨, et X a la signification déjà indiquée, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Un composé sulfoné selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un groupe ¨ CHR4 ¨ CO- R3, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C5 et R3 représente un groupement dans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2 et de préférence la valeur 0 ou 1, Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle, éventuellement substitué, R2 représente un groupe phényl optionnellement substitué, ledit groupe phényl étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe ¨(CH2)¨, et X a la signification déjà indiquée, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
6. Un composé sulfoné selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R1 représente un groupe ¨ CHR4 ¨ CO- R3 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1 -05 et R3 représente un groupement dans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2, Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle optionnellement substitué, et R2 et X ont la signification déjà indiquée, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
7. Un composé sulfoné selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R1 représente un groupe benzofurane ou naphtofurane optionnellement substitué
R2=H et X a la signification déjà indiquée, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
8. Un composé sulfoné selon la revendication 1 choisi parmi les composés dont les noms suivent :
1- le N-(3-acetyl-2-méthylnaphtho[1,2-b]furan-5-yl)-4-éthoxybenzène sulfonamide (Z1) 2- le N-(3-acetyl-2,6-diméthyl-1-benzofuran-5-yl)-4-méthoxybenzène sulfonamide 3- le N-benzyl-4-méthoxy-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-3-méthylbenzènesulfonamide (Z2=32) 4- le méthyl 1-(2-fluorophényl)-2-méthyl-5-oxo-4-[(5-{[(phénylsulfonyl)amino]méthyl}-2-furyl)méthylene]-4,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate 5- le méthyl 5-{[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino}-2-méthyl-1-benzofuran-3-carboxylate 6- le N-(1',2-dihydroxy-1,2'-binaphthalen-4'-yl)-4-méthoxybenzène-sulfonamide 7- le N~2~-(3-chlorobenzyl)-N~1~(2,4-diméthoxyphényl)~N~2-4(4-méthylphényl)sulfonyl]glycinamide 8- le 3-(4-fluorophényl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl N-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-beta-alaninate
9- le méthyl 2-méthyl-5-{[(4-méthylphényl)sulfonyl]amino}-1-benzofuran-3-carboxylate
10- le 5-[4-(benzylamino)-1-phthalazinyl]-2-méthyl-N-(tétrahydro-2-furanylméthyl)benzènesulfonamide
11- le N-(1,2-dihydro-5-acenaphthylényl)-2,4,6-triméthylbenzènesulfonamide
12- le N~1~-(3-acetylphény1)-N~2~-(2,5-diméthoxyphény1)-N~2~4(4-méthylphényl)sulfonyl]glycinamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

9. Un composé de benzène sulfonamide selon la revendication 1 choisi parmi les composés dont les noms suivent :
13- le N-[2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3-chlorophényl)-4-méthyl benzènesulfonamide (Z4=65)
14- le N-benzyl-4-chloro-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}
benzènesulfonamide (Z5=66)
15- le N-benzyl-4-bromo-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}
benzènesulfonamide (Z6=67)
16- N-[2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(4-chlorophényl)-4-méthyl benzènesulfonamide (Z7=68)
17- N-benzyl-4-méthoxy-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-3-méthylbenzènesulfonamide
18- N-benzyl-4-méthyl-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]
benzènesulfonamide (Z8=69)
19- N-{2-[4-(2-fluorophényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-N-(4-méthylbenzyl) benzènesulfonamide (Z3=70)
20- 4-chloro-N-(4-fluorobenzyl)-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}benzènesulfonamide
21- N-[2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3,4-diméthylphényl)-4-méthylbenzènesulfonamide (Z9=72)
22- N42-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3-chloro-2-méthylphényl)benzènesulfonamide (Z10=73)
23- 4-chloro-N-(3,4-dichlorobenzyl)-N42-(4-méthyl-1-piperidinyl)-2-oxoéthyl]benzènesulfonamide
24- N-benzyl-4-fluoro-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}benzènesulfonamide
25- N-[2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3,5-diméthylphényl)-4-méthylbenzènesulfonamide
26- N-benzyl-N-{2-[4-(2-fluorophényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-4-méthoxybenzènesulfonamide
27- N-[2-(3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3,5-diméthylphényl)-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide
28- 3,4-diméthoxy-N-(4-méthylphényl)-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]benzènesulfonamide
29- N-{2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-N-(4-méthylbenzyl)benzènesulfonamide
30- N-[2-(4-benzyl-1-piperidinyl)-2-oxoéthyl]-N-(4-fluorophényl)-4-méthylbenzènesulfonamide
31- N-[2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-4-méthyl-N-(2-méthylphényl)benzènesulfonamide
32- N-benzyl-N-{2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-4-méthylbenzènesulfonamide
33- N-(3-chlorophényl)-4-méthyl-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]benzènesulfonamide
34- N-benzyl-N-{2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide
35- N-{2-[4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-N,4-diméthyl benzènesulfonamide
36- N-(3-nitrophényl)-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]
benzènesulfonamide.
ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
10. Un composé de benzène sulfonamide portant le numéro 1, 2, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 21 ou 22, selon la revendication 8 ou 9, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
11. Un composé de benzène sulfonamide portant le numéro 13, 14, 16 et 21, selon la revendication 10, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
12. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé sulfoné anti-TNF alpha direct ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables tel que défini à l'une des revendications 1 à 11, un composé ayant des propriétés anti-TNF alpha de nature différente ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
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