JP2017502056A - 肝障害の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年1月10日に出願された米国特許出願番号第14/152,924号の利益を主張するものであって、2012年12月5日に出願された米国特許出願番号第13/706,161号の一部継続出願であり、この内容を全て本明細書に参照として組み込む。
本発明は、フェノキシアルキルカルボン酸、例えば、MN−001及びMN−002を投与することによって、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、それらの1つ以上を引き起こす又はそれらの1つ以上に起因する状態、及び/又は前記したものそれぞれの負の影響を治療する方法に関する。
(IB)
本明細書及び特許請求の範囲で使用される、単数形「a」、「an」、及び「the」は、特別に明確に指示されない限り複数の参照を含む。
一態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその代謝産物、式(I)の化合物又はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療することを必要とする患者に投与する工程を含む、NAFLD又はNASHに罹患している患者の治療方法を提供し、式中、mは、2から5の整数であり、nは、3から8の整数であり、X1及びX2は、それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しX1及びX2は、同時に酸素原子ではない。
別の好ましい実施形態において、式(I)及び(IA)の化合物の代謝産物は、式(IB)の化合物である。
(IB)
式(I)の化合物の合成及び特定の生物学的活性は、米国特許第4985585号に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例えば、式(IA)の化合物は、式(II)のフェノールを式(III)の化合物と反応させて、式(IC)の化合物を提供することによって調製される。
(II)
(式中、Rは、カルボン酸保護基である。)
(III)
(IC)
酸保護基又はR基の非限定例は、C1−C6アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル及びトリチルを含み、ベンジル基、ベンズヒドリル基、又は、トリチル基は、任意に1から6個のC1−C6アルキル基、ハロ基、及び/又はC1−C6アルコキシ基で置換される。式(III)のブロモ基以外の離脱基が用いることができることは当業者に明らかであろう。このようなその他の離脱基の非限定例は、クロロ又はトシラートを含む。
本明細書で使用される化合物は、経口、又は、静脈内、筋肉内及び皮下注射若しくは経皮的方法によって投与されてもよい。効果的な用量レベルは、例えば、毎日約100から4000mgに多様に変化することができる。一実施形態では、1日用量の範囲は、250から2,000mgで、1回、2回、又は3回に分けて提供される。一実施形態において、1日用量の範囲は、100、200、300、400、又は500mgのような100から500mgであり、1回、2回又は3回で与えられる。一実施形態において、1日用量の範囲は、250、500、750、1,000、1,250、1,500、1,750、又は2,000mgのような250から2,000mgで、1回、2回又は3回で提供される。一実施形態において、1日用量の範囲は、1,000、2,000、3,000、又は4,000mgのような1000から4000mgで、1回、2回又は3回で提供される。また他の実施形態において、その用量は、1000mgが1日2回提供される。その他の実施形態において、適切な用量は、1000mg qd、1000mg bid、及び750mg tidを含む。
非アルコール性脂肪性肝炎を有する成人250人は、最大6ヶ月間、500mgの1日用量のMN−001又はMN−002、又はプラセボを、それぞれ受けるように無作為に割り当てられている。主要転帰は、非アルコール性脂肪性肝炎の組織学的特性の改善であり、脂肪症、小葉炎症、肝細胞肥大、及び/又は線維症の標準化点数の合成を使用して評価される。結果は、当業者に周知の方法に従って分析される。
無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究は、超音波(US)によって診断され、(患者40人の)肝生検によって確認されたNAFLDを有する患者50人で実施した。患者は、無作為にMN−001又はMN−002(各6ヶ月間500mgの1日用量)又はプラセボを受けるようにする。すべての患者は、同じ行動の体重減少プログラムに参加する。すべての患者は、腹部超音波によって毎月の評価を受ける。肝酵素レベル、脂質プロフィール、インスリンレベル、及び人体測定変数も監視され、そしてすべての患者は、栄養の追跡評価を受ける。患者は、研究の終了時に第二の肝生検検査を受ける。超音波による血清アラニントランスアミナーゼレベル及び脂肪症は、非限定的な終点として測定される。結果は、当業者に周知の方法に従って分析される。
STAM(商標)は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、その兆候、及び関連する肝障害のモデルであり、C57BL/6マウスにおける化学的介入及び食事介入の組み合わせによって形成される。テルミサルタンは、STAMマウスにおける、抗NASH、抗線維症及び抗炎症効果を有することが示されており、したがって、本研究における陽性対照として使用した。この研究によれば、以下に記載されるように、テルミサルタンによる治療は、報告されたデータと一致するビークル群と比較して、肝重量、NAS、線維症領域及び炎症領域を著しく減少させて、本発明で利用される化合物の有用性を実証するために、本明細書中で使用されたSTAMマウスモデルの有用性の証拠を提供した。
[検体]
MN−001は、MediciNove Inc.によって提供された。投与溶液を調製するために、MN−001を計量し、0.2%メチルセルロース(ビークル)に溶解した。テルミサルタン(ミカルディス、登録商標)は、ベーリンガーインゲルハイム社(ドイツ)から購入し、純水に溶解した。
NASHは、50匹の雄マウスで、生後2日後、200μgのストレプトゾトシン溶液(STZ、Sigma−Aldrich社、USA)を単回皮下注射し、生後4週後、高脂肪食(HFD、57kcal%の脂肪、cat#:HFD32,日本クレア、日本)で供給することにより誘導された。通常の食事とし、STZ処理なく供給された10匹の雄同腹子は、正常群に使用した。
ビークル、MN−001、及びテルミサルタンは、10mL/kgの容量で経口経路によって投与した。
MN−001は、10、30、及び100mg/kgの用量で一日一回投与した。テルミサルタンは、10mg/kgの用量で一日一回投与した。
C57BL/6マウス(15日妊娠雌性)は、日本チャールス・リバー(神奈川県、日本)から入手した。研究で使用した全ての動物は、動物の使用のための日本薬理学会のガイドラインに従って飼育し管理した。
動物は、温度(23±2℃)、湿度(45±10%)、照明(12時間人工光と闇のサイクル、8時から20時への光)、空気交換の制御された条件下で、SPF施設で維持した。施設の汚染を防止するために、実験室で高圧(20±4Pa)を維持した。
動物は、ケージあたり最大4匹のマウスを有するポリカーボネート製ケージ、KN−600(夏目製作所、日本)に収容した。滅菌PULMASμ(材料研究センター、日本)が寝具に使用され、1週間ごとに交換した。
滅菌固体HFDは、ケージ上部の金属蓋に配置し自由に与えた。純水は、ゴム栓及びシッパー管を備えた水筒から自由に与えた。水筒は、週に一度交換し、洗浄し、オートクレーブ滅菌し、再利用された。
マウスは、ピアスに刻まれる番号によって同定した。各ケージは、固有の識別コードで標識した。
非空腹時血糖は、LIFE CHECK(EIDIA、日本)を用いて全血で測定した。血漿生化学のために、血液を抗凝固剤(ノボ・ヘパリン、持田製薬、日本)を有するポリプロピレンチューブに回収し、4℃で15分間、1,000xgで遠心分離した。上清を回収し、使用するまで−80℃で保存した。血漿ALT及びASTレベルは富士ドライケム7000(富士フィルム、日本)によって測定した。
[肝のヒドロキシプロリンの含有量]
次のように、肝のヒドロキシプロリンの含有量を定量化するために、凍結した肝試料(32−40mg)をアルカリ酸加水分解法によって処理した。肝臓試料は、100%アセトンで脱脂し、空気中で乾燥させ、65℃で2NのNaOHに溶解し、121℃で20分間オートクレーブした。溶解した試料(400μL)は、20分間121℃で6NのHClを400μLで酸加水分解し、10mg/mlの活性炭を含む4NのNaOHを400μLで中和した。ACバッファー(2.2Mの酢酸/0.48Mのクエン酸、400μL)を、この試料に添加し、遠心分離して上澄みを収集した。ヒドロキシプロリンの標準曲線は、16μg/mLで始まるトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン(Sigma−Aldrich社)の連続希釈を用いて構築した。調製した試料及び標準(各400μL)を400μLのクロラミンT溶液(和光純薬)と混合し、室温で25分間インキュベートした。次いで、試料を発色するために20分間65℃でエールリッヒ溶液(400μL)と混合し、加熱した。試料を氷上で冷却し、沈殿物を除去するために遠心分離した後、各上清の光学密度を560nmで測定した。ヒドロキシプロリンの濃度は、ヒドロキシプロリン標準曲線から計算した。BCAタンパク質アッセイキット(サーモフィッシャーサイエンティフィック社、USA)を用いて肝試料のタンパク質濃度を決定し、これを使用して計算されたヒドロキシプロリン値を正規化した。肝のヒドロキシプロリンレベルは、1mgのタンパク質あたり1μgとして表した。
HE染色のために、ブアン液中で固定された左横肝組織のパラフィンブロックから切片を切断 し、リリー・マイヤーのヘマトキシリン(武藤化学、日本)、及びエオシン溶液(和光純薬)で染色した。NASは、クライナーの基準に従って算出した(Kleiner−DEら、Hepatology、2005;41:1313)。コラーゲン沈着を可視化するために、ブアン固定左側肝切片は、ピクロ−シリウスレッド溶液(ヴァルデック、ドイツ)を用いて染色した。
全RNAを、製造業者の指示に従ってRNAiso(タカラバイオ、日本)を使用して、肝試料から抽出した。1μgのRNAは、4.4mMのMgCl2(Roche社、スイス)、40UのRNase阻害剤(東洋紡、日本)、0.5mMのdNTP(Promega、米国)、6.28μMのランダムヘキサマー(Promega)、5x第一鎖緩衝液(Promega)、10mMのジチオスレイトール(Invitrogen)及び200UのMMLV−RT(Invitrogen社)を含有する反応混合物を20μLの最終容量で用いて逆転写した。反応物を、37℃で1時間、続いて99℃で5分間行った。リアルタイムPCRを、リアルタイムPCR DICE及びSYBRプレミックスのTaq(タカラバイオ社製)を用いて行った。相対的なmRNAの発現レベルを計算するために、各遺伝子の発現は、参照遺伝子36B4(遺伝子記号:Rplp0)のものに標準化した。PCRプライマーセット及びプレートのレイアウトの情報は、表1に記載した。
統計分析は、グラフパッドプリズム4上のボンフェローニの多重比較検定(グラフパッドソフトウェア、USA)を用いて実施した。P値が0.05未満であると、統計的に有意とみなした。片側t検定は、P値が0.10未満に戻したときのトレンド又は傾向を仮定した。結果は平均±SDとして表した。
[研究群]
群1:ノーマル
10匹の正常マウスは、生後9週まで、任意の治療しなく、自由に通常の食事を摂取した。
10匹のNASHマウスは、生後6から9週の間、ビークルを10ml/kgの容量で一日一回経口投与した。
10匹のNASHマウスは、生後6から9週の間、MN−001を補ったビークルを10mg/kgの用量で一日一回経口投与した。
10匹のNASHマウスは、生後6から9週の間、MN−001を補ったビークルを30mg/kgの用量で一日一回経口投与した。
10匹のNASHマウスは、生後6から9週の間、MN−001を補ったビークルを、100mg/kgの用量で一日一回経口投与した。
6匹のNASHマウスは、生後6から9週の間、テルミサルタンを補った純水を、10mgの用量で一日一回経口投与した。以下の表は、治療スケジュールをまとめたものである。
生存率、臨床徴候及び挙動は、毎日モニターした。体重は、治療前に記録した。マウスは、各投与後約60分で毒性、瀕死及び死亡率の著しい臨床的兆候について観察した。動物は、エーテル麻酔(和光純薬)下で直接心臓穿刺を介して放血により犠牲した。
[組織学的分析]
[HE染色及びNAFLD活動性点数]
ビークル群から肝切片は、重度のマイクロ及びマクロ脂肪沈着、肝細胞肥大及び炎症性細胞浸潤を示した。これらの観察と一致して、NASは、正常群と比較して、ビークル群で著しく増加した。テルミサルタン群は、ビークル群と比較して、NASの著しい減少とともに、肝細胞肥大及び炎症性細胞浸潤の著しい改善を示した。MN−001の高用量群では、肝細胞肥大の著しい改善及び炎症性細胞浸潤の適度な改善を示した。NASは、ビークル群と比較して、MN−001−高用量群では著しく減少した。MN−001−低用量群及びMN−001−中用量群は、ビークル群と比較して、肝細胞肥大の適度な減少を示した。ビークル群と他の群のいずれかの間にNASに著しい差はなかった(通常:0.0±00、ビークル:5.3±0.5、MN−001−低:4.7±0.5、MN−001−中:4.7±0.5、MN−001−高:3.3±0.8、テルミサルタン:2.6±0.7)。図1から3及び以下の表の参照。
ビークル群からの肝切片は、正常群と比較して、肝小葉の周囲領域においてコラーゲン沈着の増加を示した。線維症領域(シリウスレッド陽性領域)の割合が、正常群と比較して、ビークル群で著しく増加した。線維症領域は、ビークル群と比べて、テルミサルタン群とMN−001治療群の両方で著しく減少した(正常:0.29±0.08%、ビークル:0.97±0.19%、MN−001−低:0.76±0.19%、MN−001−中:0.76±0.16%、MN−001−高:0.69±0.18%、テルミサルタン:0.62±0.09%)。図4の参照。
ビークル群からの肝切片は、正常群と比較して、肝小葉でF4/80陽性細胞の数及びサイズの増加を示した。炎症領域(F4/80陽性領域)の割合が、正常群と比較して、ビークル群で著しく増加した。炎症領域が、ビークル群と比較して、テルミサルタン群とMN−001低用量群の両方で著しく減少した。ビークル群と他の群のいずれかとの間の炎症領域で著しい差は認められなかった(正常:3.26±0.66%、ビークル:6.56±1.19%、MN−001−低:5.18±0.85%、MN−001−中:6.33±0.84%、MN−001−高:6.31±0.76%、テルミサルタン:4.46±0.88%)。図5の参照。
ビークル群からの肝切片は、正常群と比較して、肝小葉内で増加されたα−SMA陽性細胞を示した。α−SMA陽性領域の割合が、正常群と比較して、ビークル群で著しく増加した。α−SMA陽性領域は、ビークル群と比較して、MN−001−低用量及びMN−001−高用量群において減少傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの間にα−SMA陽性領域に著しい差はなかった。(正常:0.07±0.03%、ビークル:0.15±0.08%、MN−001−低:0.10±0.05%、MN−001−中:0.11±0.04%、MN−001−高:0.11±0.04%、テルミサルタン:0.12±0.05%)。
体重は、テルミサルタン群を除くすべてで治療期間中に徐々に増加した。ビークル群の平均体重は、治療期間を通して正常群に比べて低かった。テルミサルタン群の平均体重は、11日から22目でのビークル群よりも著しく低かった。治療期間中に、ビークル群と他の群のいずれかとの間に平均体重に著しい差はなかった。本研究では、動物のいずれも全身状態の悪化を示さなかった。
犠牲時の平均体重は、正常群と比較して、ビークル群で著しく低かった。テルミサルタン群はビークル群と比較して、平均体重の著しい減少を示した。ビークル群と他の群のいずれかとの間に平均体重に著しい差はなかった(正常:25.0±0.4g、ビークル:20.5±1.9g、MN−001−低:21.1±1.3g、MN−001−中:20.3±1.0g、MN−001−高:20.6±1.5g、テルミサルタン:18.0±1.9g)。
平均肝重量は、正常群と比較して、ビークル群で著しく増加した。テルミサルタン群は、ビークル群と比較して、平均肝重量の著しい減少を示した。肝重量は、ビークル群と比較して、MN−001―中用量群において減少傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの間の平均肝重量に著しい差がなかった(正常:1083±83mg,ビークル:1555±112mg、MN−001−低:1567±165mg、MN−001−中:1439±118mg、MN−001−高:1480±145mg、テルミサルタン:1172±90mg)。
全血中グルコース(図3.1及び表3)血糖値が、正常群と比較して、ビークル群で著しく増加した。テルミサルタン群は、ビークル群と比較して、血糖値の著しい増加を示した。ビークル群と他の群のいずれかとの間に血糖値に著しい差はなかった(正常:192±40mg/dL,ビークル:632±95mg/dL、MN−001−低:614±98mg/dL、MN−001−中:609±78mg/dL、MN−001−高:671±124mg/dL、テルミサルタン:876±29mg/dL)。
血漿ALTレベルは、正常群と比較して、ビークル群において増加傾向にある。血漿ALTレベルは、ビークル群と比較してテルミサルタン群において減少傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの間に血漿ALTレベルに著しい差はなかった(正常:31±10U/L,ビークル:51±22U/L,MN−001−低:71±60U/L,MN−001−中:48±23U/L,MN−001−高:54±11U/L,テルミサルタン:37±6U/L)
血漿ASTレベルは、正常群と比較して、ビークル群において減少傾向にある。血漿中ASTレベルは、ビークル群と比較して、MN−001ー中用量群及びMN−001−高用量群において増加する傾向にある。ビークル群とMN−001−低用量群と間に血漿AST値に著しい差はなかった(正常:300±77U/L、ビークル:193±95U/L、MN−001−低:214±210U/L、MN−001−中:270±114U/L、MN−001−高:385±183U/L、テルミサルタン:190±28U/L)。
正常群とビークル群との間に肝のヒドロキシプロリンの含有量に著しい差はなかった。肝のヒドロキシプロリンの含有量は、ビークル群と比較して、テルミサルタン群において増加する傾向にある。肝のヒドロキシプロリンの含有量は、ビークル群と比較して、MN−001−高用量群において減少傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの間に肝のヒドロキシプロリンの含有量に著しい差はなかった(正常:0.61±0.12μg/mgのタンパク質、ビークル:0.67±0.16μg/mgのタンパク質、MN−001−低:0.78±0.34μg/mgのタンパク質、MN−001−中:0.63±0.12μg/mgのタンパク質、MN−001−高:0.55±0.14μg/mgのタンパク質、テルミサルタン:0.87±0.23μg/mgのタンパク質)。図6の参照。
[α−SMA]
α−SMAのmRNAの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において上方制御される傾向にある。α−SMAのmRNAの発現レベルは、ビークル群と比較して、テルミサルタン群において上方制御される傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの間にα−SMAのmRNAの発現レベルに著しい差はなかった(正常:1.00±0.44、ビークル:4.08±2.56、MN−001−低:36.8±111、MN−001−中:3.13±2.52、MN−001−高:5.78±3.45、テルミサルタン:5.21±1.43)。
TNF−αのmRNAの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において上方制御される傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの間にTNF−αのmRNAの発現レベルに著しい差はなかった(正常:1.00±0.48、ビークル:9.88±19.3、MN−001−低:3.42±2.53、MN−001−中:7.97±9.30、MN−001−高:9.74±3.34、テルミサルタン:8.35±2.84)。
CCR2のmRNAの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において著しく上方制御された。CCR2のmRNAの発現レベルは、ビークル群と比較して、MN−001低及び−中用量群に著しく下方制御した。ビークル群と他の群のいずれかとの間にCCR2のmRNAの発現レベルに著しい差はなかった(正常:1.00±0.27、ビークル:6.83±9.89、MN−001−低:0.13±0.09、MN−001−中:0.22±0.35、MN−001−高:3.86±1.43、テルミサルタン:3.21±0.85)。
MCP−1のmRNAの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において著しく上方制御された。MCP−1のmRNAの発現レベルは、ビークル群と比較してMN−001−低用量群で有意下方制御された。MCP−1のmRNAの発現レベルは、ビークル群と比較してMN−001−高用量群及びテルミサルタン群において下方制御される傾向にある。
1型コラーゲンmRNAの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において上方制御される傾向にある。1型コラーゲンmRNAの発現レベルが著しくであった。
TIMP−1のmRNAの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において著しく上方制御された。TIMP−1のmRNAの発現レベルは、ビークル群と比較して、MN−001−低及びMN−001−中用量群において著しく下方制御された。ビークル群と他の群のいずれかとの間にTIMP−1のmRNAの発現レベルに著しい差はなかった(正常:1.00±0.37、ビークル:9.78±7.28、MN−001−低:2.20±1.52、MN−001−中:3.64±1.66、MN−001−高:10.6±5.83、テルミサルタン:7.82±2.62)。
Claims (40)
- 式(I)の化合物又はその代謝産物、式(I)の化合物又はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、脂肪症を阻害することを必要とする患者に投与する工程を含む、脂肪症に罹患している患者における脂肪症の阻害方法。
(I)
(式中、mは、2から5の整数であり、nは、3から8の整数であり、X1及びX2は、それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しX1及びX2は、同時に酸素原子ではない。) - 前記式(I)の化合物は、式(IA)である、請求項1に記載の方法。
(IA) - 前記式(I)の化合物の代謝産物は、式(IB)の化合物である、請求項1に記載の方法。
(IB) - 前記化合物は、経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体A型で存在する、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、100から4,000mg/日の量で、1回、2回又は3回に分けて投与される、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物又はその代謝産物、式(I)の化合物又はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、小葉炎症を阻害することを必要とする患者に投与する工程を含む、小葉炎症に罹患している患者における小葉炎症の阻害方法。
(I)
(式中、mは、2から5の整数であり、nは、3から8の整数であり、X1及びX2は、それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しX1及びX2は、同時に酸素原子ではない。) - 前記式(I)の化合物は、式(IA)である、請求項9に記載の方法。
(IA) - 前記式(I)の化合物の代謝産物は、式(IB)の化合物である、請求項9に記載の方法。
(IB) - 前記化合物は、経口投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体A型で存在する、請求項10に記載の方法。
- 前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物は、100から4,000mg/日の量で、1回、2回又は3回に分けて投与される、請求項9に記載の方法。
- 式(I)の化合物又はその代謝産物、式(I)の化合物又はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、肝肥大を阻害することを必要とする患者に投与する工程を含む、肝肥大に罹患している患者における肝肥大の阻害方法。
(I)
(式中、mは、2から5の整数であり、nは、3から8の整数であり、X1及びX2は、それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しX1及びX2は、同時に酸素原子ではない。) - 前記式(I)の化合物は、式(IA)である、請求項17に記載の方法。
(IA) - 前記式(I)の化合物の代謝産物は、式(IB)の化合物である、請求項17に記載の方法。
(IB) - 前記化合物は、経口投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体A型で存在する、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物は、100から4,000mg/日の量で、1回、2回又は3回に分けて投与される、請求項17に記載の方法。
- 式(I)の化合物又はその代謝産物、式(I)の化合物又はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、肝瘢痕を阻害することを必要とする患者に投与する工程を含む、肝瘢痕に罹患している患者における肝瘢痕の阻害方法。
(I)
(式中、mは、2から5の整数であり、nは、3から8の整数であり、X1及びX2は、それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しX1及びX2は、同時に酸素原子ではない。) - 前記式(I)の化合物は、式(IA)である、請求項25に記載の方法。
(IA) - 前記式(I)の化合物の代謝産物は、式(IB)の化合物である、請求項25に記載の方法。
(IB) - 前記化合物は、経口投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体A型で存在する、請求項26に記載の方法。
- 前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記化合物は、100から4,000mg/日の量で、1回、2回又は3回に分けて投与される、請求項25に記載の方法。
- 式(I)の化合物又はその代謝産物、式(I)の化合物又はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、増加した肝のヒドロキシプロリンレベルを減少及び/又は阻害することを必要とする患者に投与する工程を含む、肝のヒドロキシプロリンレベルが増加した患者における増加した肝のヒドロキシプロリンレベルの減少及び/又は阻害方法。
(I)
(式中、mは、2から5の整数であり、nは、3から8の整数であり、X1及びX2は、それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しX1及びX2は、同時に酸素原子ではない。) - 前記式(I)の化合物は、式(IA)である、請求項33に記載の方法。
(IA) - 前記式(I)の化合物の代謝産物は、式(IB)の化合物である、請求項33に記載の方法。
(IB) - 前記化合物は、経口投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体A型で存在する、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記化合物は、100から4,000mg/日の量で、1回、2回又は3回に分けて投与される、請求項33に記載の方法。
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