ES2237482T3 - Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como antagonistas de la hormona estimuladora de los foliculos. - Google Patents
Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como antagonistas de la hormona estimuladora de los foliculos.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Fórmula)** en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, perhaloalquilo C1-6, fenilo, fenilalquilo C1-6-, fenilcarbonilo-, piridilo, piridil alquilo C1-6, piridilcarbonilo, tienilo, tienilalquilo C1-6 y tienilcarbonilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido en ellos el fenilo, piridilo o tienilo con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi o NO2; R3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, estando alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un fenilo, piridilo, tienilo o furilo; fenilo, piridilo, tienilo o furilo que opcionalmente está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi o NO2; R4 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C2-6-, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo CH2-, -CH2ciclohexilo-CH2-, -CH2-fenilo-CH2-, -C(O)-CH2-fenilo-CH2-, -C(O)-alquilo C1-6- y -ciclohexilo-CH2-ciclohexilo; estando el sustituyente R4 insertado en el compuesto de fórmula (I) de izquierda a derecha, como se define; alternativamente, R2, R3 y R4 se pueden conjuntar con los dos átomos de N de la molécula de diamina para formar **(Fórmula)** alternativamente, R3 se puede conjuntar con R2 como -alquilo C2-3- con tal de que R R4 sea alquilo C2-6-;. L se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo C3-6- (en el que el cicloalquilo está sustituido con R5 y R6) un compuesto bicíclico de la fórmula **(Fórmula)** (en el que el punto de unión del compuesto bicíclico es cualquier átomo de carbono de la porción alquílica y en el que la porción aromática del compuesto bicíclico está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO2, acetamido, -NH2, -NH(alquilo C1-66) o -N(alquilo C1-6)2) y -(CH2)m-CR8R5R6; m es de 0 a 3; R5 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo (que pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo.
Description
Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como
antagonistas de la hormona estimuladora de folículos.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
solicitud provisional de patente de los Estados Unidos nº. serial
60/173.
139, presentada el 27 de diciembre de 1999, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia.
139, presentada el 27 de diciembre de 1999, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia.
La invención se refiere a nuevos derivados de
aminoalquilamidas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso para la manufactura de un medicamento para
tratar trastornos reproductores y dolencias que los afectan. Los
compuestos de la invención son antagonistas de la hormona
estimuladora de folículos, una hormona asociada al sistema
reproductor humano.
La hormona estimuladora de folículos (FSH)
corresponde a una familia de hormonas glicoproteínicas, entre las
que está incluida la hormona luteína (LH), la tirotropina (TSH) y la
gonadotropina coriónica (CG). Cada una de estas hormonas está
compuesta por dos subunidades diferentes unidas no covalentemente,
denominadas \alpha y \beta. Dentro de estas especies, la
secuencia de aminoácidos de las subunidades \alpha de estas
hormonas diferentes es idéntica, mientras que las unidades \beta
específicas de la hormona presentan secuencias de aminoácidos
diferentes (Combarnous, Endocrine Review, 13:670-691
(1992)).
En hembras, la hormona estimuladora de folículos
(FSH) estimula la proliferación de células foliculares granulosas en
el ovario e influye sobre la síntesis de estrógeno, una hormona que
esta asociada a la maduración folicular y la ovulación. Por tanto,
un antagonista de la FSH actúa para limitar la proliferación de
células foliculares granulosas del ovario, actuando como
contraconceptivo. El antagonista de FSH también puede retrasar la
maduración de folículos dentro del ovario, posponiendo así la
maduración de un número limitado de folículos en mujeres. Tales
tratamientos tienen la capacidad de aumentar la posibilidad de
aumentar la fertilización natural y el embarazos más tardíamente en
la vida.
A causa de la función de control de la FSH en la
síntesis de estrógeno, un antagonista de FSH también puede ser
efectivo en el tratamiento de trastornos relacionados con
estrógenos, tales como fibroides de útero, endometriosis, enfermedad
ovárica policística, hemorragia uterina disfuncional, cáncer de mama
y cáncer de ovario.
Una ventaja añadida de un antagonista de FSH
sería su acción específica sobre el tejido del ovario sin impactar
sobre tejidos periféricos que contienen receptores de estrógenos.
Sería de esperar que esto redujera también los efectos secundarios
asociados con antagonistas receptores de estrógenos.
A causa de que la proliferación de células
foliculres granulosas influye sobre la salud y el desarrollo de
oocitos, los antagonistas de FSH pueden ser útiles en la prevención
del empobrecimiento de oocitos, un efecto secundario común de lo
quimioterapia o tratamientos similares diseñados para tratar células
que se dividen rápidamente.
En machos, la hormona estimuladora de folículos
(FSH) está implicada en la maduración de células del esperma. Más
específicamente, la acción de la FSH en machos está dirigida a
células de Sartori, que son una diana reconocida de la hormona y que
soportan el proceso de maduración de la esperma (espermatogénesis).
Los antagonistas de FSH inhibirán, por tanto, la maduración del
esperma sin afectar a la producción de andrógenos producidos por las
células de Leyding bajo el control de la hormona luteína (LH).
Además, se ha señalado que están presentes receptores de FSH en el
epidídimo en el tracto reproductor masculino. Así, sería de esperar
que un antagonista de FSH afectara la viabilidad y motilidad de la
esperma controlando las funciones del epidídimo.
Los antagonistas de la FSH tienen también la
capacidad de modificar la velocidad de división de células de germen
en machos. A causa de que se conoce que la quimioterapia disminuye
células que se dividen rápidamente, tales como espermatocitos, un
antagonista de FSH puede ser útil en un régimen quimioterapéutico
para prevenir el empobrecimiento de espermatocitos.
En formulaciones contraconceptivas se podría usar
un antagonista de FSH, solo o en combinación con agentes
contraconceptivos conocidos tales como moduladores de receptores de
progesterona, moduladores receptores de estrógenos o moduladores de
receptores de andrógenos. Un antagonista de FSH usado como
contraconceptivo en machos se podría usar solo o en combinación con
agentes contraconceptivos conocidos tales como moduladores de
receptores de progesterona, moduladores receptores de estrógenos o
moduladores de receptores de andrógenos. Además, también pueden
usarse agentes que influyen sobre la viabilidad o motilidad o la
capacidad de fertilización de la esperma actuando dentro del tracto
genital femenino concomitantemente en combinación con antagonistas
de FSH o como se programe en un kit que evita la fertilización
durante la administración de un antagonista de FSH. Un ejemplo de
tales agentes es nonoxinol-9.
Recientemente se han descubierto agonistas y
antagonistas de FSH basados en péptidos. Bono y otros, en el
documento WO 97/12038, describen nuevos péptidos con restos de
aminoácidos útiles para estimular la potenciación de FSH.
También se han desarrollado derivados de
sulfonamidas basados en aminoácidos para el tratamiento de varias
dolencias y trastornos. Dumont, R, en el documento WO 93/05014,
describe derivados de sulfonamidas útiles como inhibidores de
enzimas Ca^{2+} dependientes.
Caldrelli y otros, Biorg. Med. Chem. Lett., 9,
2049-2052 (1999), describen reactivos soportados
sobre polímeros y agentes secuestradores que es pueden usar para
generar una serie de derivados de ácido hidroxámico sustituidos de
forma variada como inhibidores potenciales de metaloproteinasas de
matriz, sin etapa alguna de purificación cromatográfica.
Zhang y otros, Biorg. Med. Chem. Lett., 9,
2823-2826 (1999), describen una serie de inhibidores
basados en hidroximato/urea de gelatinasas sintetizadas por química
combinatoria en fase sólida. Los compuestos se consideraron como
diferentes de los tradicionales inhibidores de metaloproteinasas de
matriz basados en succinato.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas no peptídicos de FSH, útiles en el tratamiento de
trastornos relacionados con estrógenos, tales como fibroides de
útero, enfermedad de ovario policístico, hemorragia uterina
disfuncional, cáncer de mama y cáncer de ovario; la prevención del
empobrecimiento de oocitos (un efecto secundario común de la
quimioterapia o un tratamiento similar); esterilidad femenina y
masculina y prevención del empobrecimiento de espermatocitos.
Además, la generación de bibliotecas químicas en
resinas y fuera de resinas sólidas ha revelado ser una fuente
valiosa para la industria farmacéutica en sus intentos para
descubrir nuevos fármacos usando técnicas de exploración de alto
rendimiento (HTPS). Al crear las bibliotecas, los compuestos se
sintetizan idealmente in situ en una fase en solución o sobre
un soporte sólido. Sin embargo, con frecuencia, no se dispone de
métodos de síntesis relativamente sencillos para producir una
colección diversa de tales derivados in situ.
El descubrimiento de fármacos farmacéuticos
descansa firmemente en estudios sobre relaciones entre estructura y
actividad, en los que la estructura de los "compuestos guía" se
altera típicamente para determinar el efecto de tal alteración sobre
la actividad. La alteración de la estructura de los compuestos guía
permite la evaluación del efecto de la alteración estructural sobre
la actividad.
Así, se pueden crear bibliotecas de compuestos
derivados de un compuesto guía incluyendo derivados del compuesto
guía y repitiendo los procedimientos de exploración. De esta manera,
a partir del compuesto guía inicial se pueden identificar compuestos
con el mejor perfil biológico, esto es, los compuestos que son muy
activos y que idealmente tienen las mejores propiedades
farmacológicas y farmacocinéticas.
La presente invención está dirigida a compuestos
de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6}
carbonilo, perhaloalquilo C_{1-6}, fenilo,
fenilalquilo C_{1-6}, fenilcarbonilo, piridilo,
piridil alquilo C_{1-6}, piridilcarbonilo,
tienilo, tienilalquilo C_{1-6} y tienilcarbonilo,
pudiendo estar opcionalmente sustituido en ellos el fenilo, piridilo
o tienilo con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi o NO_{2};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6},
estando alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido
con un fenilo, piridilo, tienilo o furilo que opcionalmente está
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre
halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
NO_{2};
NO_{2};
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{2-6}-, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclohexilo CH_{2}-,
-CH_{2}-ciclohexilo-CH_{2}-,
-CH_{2}-fenilo-CH_{2},
-C(O)-CH_{2}-fenilo-CH_{2},
-C(O)-alquilo C_{1-6} y
-ciclohexilo-CH_{2}-ciclohexilo;
estando el sustituyente R^{4} insertado en el
compuesto de fórmula (I) de izquierda a derecha, como se define;
alternativamente, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
pueden conjuntar con los dos átomos de N de la molécula de diamina
para formar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente, R^{3} se puede
conjuntar con R^{2} como -alquilo C_{2-3}- con
tal de que R^{4} sea alquilo
C_{2-6}-;
L se selecciona entre el grupo constituido por
cicloalquilo C_{3-6}- (en el que el cicloalquilo
está sustituido con R^{5} y R^{6}) un compuesto bicíclico de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que el punto de unión del
compuesto bicíclico es cualquier átomo de carbono de la porción
alquílica y en el que la porción aromática del compuesto bicíclico
está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, acetamido, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1-6}) o -N(alquilo
C_{1-6})_{2}) y
-(CH_{2})_{m}-CR^{8}R^{5}R^{6};
m es de 0 a 3;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por fenilo, naftilo (que pueden estar opcionalmente sustituidos con
de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, acetamido, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1-6}), -N((alquilo
C_{1-6})_{2}, alquil
C_{1-6} carbonilamino o alquil
C_{1-6} sulfonilamino),
biciclo[4.2]octa-1,3,5-trienilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
N-metilpirrolidinilo,
3,4-metilendioxifenilo, cicloalquenilo
C_{3-6} en el que el grupo cicloalquenilo contiene
uno o dos dobles enlaces), un heteroarilo de seis miembros
(heteroarilo de seis miembros que contiene de uno a tres átomos de
N) y un heteroarilo de cinco miembros (heteroarilo de cinco miembros
que contiene un azufre, oxígeno o nitrógeno, que opcionalmente
contiene de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales); en el que
el punto de unión del heteroarilo de cinco o seis miembros es un
átomo de carbono; y en el que el heteroarilo de cinco o seis
miembros opcionalmente está sustituido con de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi o
NO_{2};
NO_{2};
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi
y fenilo (fenilo que opcionalmente puede sustituirse con de uno a
tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno,
alquil C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo o trifluorometoxi); con tal de que R^{6} sea
fenilo sólo cuando R^{5} es fenilo;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6};
Z se selecciona entre el grupo constituido por
-SO_{2}-, -C(=O)- y -C(=O) y -C(=O=NH-;
p es de 0 a 1;
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se selecciona entre el grupo
constituido por fenilo, naftilo, qunolinilo, tienilo y
furilo;
X se selecciona entre el grupo constituido por
halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
NO_{2}, acetamido, -NH_{2}, -NH (alquilo
C_{1-6}) y -N(alquilo
C_{1-6});
n es de 0 a 3;
Y se selecciona entre el grupo constituido por
fenilo, -O-fenilo, NH-, fenilo, naftilo (estando
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, ciano, metiltio,
acetamido, formilo, amino, aminocarbonilo,
-NH-alquilo C_{1-6},
-N(alquilo C_{1-6})_{2}, -COOH,
-COO(alquilo C_{1-6}),
-COO(alquilC_{1-6}fenilo), alquil
C_{1-6} carbonilamino, alquil
C_{1-6} aminocarbonilo, di(alquil
C_{1-6})aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil C_{1-6} aminosulfonilo o di(alquil
C_{1-6})aminosulfonilo), bifenilo,
3,4-metilendioxifenilo, diantrenilo, dibenzotienilo,
fenoxatiinilo, un heteroarilo de seis miembros (heteroarilo de seis
miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno) y un
heteroarilo de cinco miembros (heteroarilo de cinco miembros que
contiene un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno, que opcionalmente
contiene de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales); en el que
el punto de unión del heteroarilo de cinco o seis miembros es un
átomo de carbono; y en el que el hereroarilo de cinco o seis
miembros opcionalmente está sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, NO_{2}, ciano,
metiltio, acetamido, amino, aminocarbonilo,
-NH-alquilo C_{1-6},
NH(alquilo C_{1-6})_{2}, COOH,
-COO(alquiloC_{1-6}) o -COO(alquil
C_{1-6} fenilo),
q es de 0 a 1 ;
con tal de que, cuando q es 1, n es 0;
y sus ésteres y sales o ésteres
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) que comprende esta
invención pueden prepararse usando un procedimiento en el que el
compuesto se sintetiza sobre un soporte sólido de resina y
escindiendo seguidamente el compuesto del soporte de resina como
etapa final de aislamiento. Los varios sustituyentes descritos en la
fórmula (I) se pueden presentar inicialmente en los reactivos
empleados para preparar los compuestos de fórmula (I). En algunos
casos, se pueden añadir convenientemente después de la escisión. En
los casos en que los sustituyentes están presentes en los reactivos,
se debe tener cuidado en la selección de la resina para asegurar que
los sustituyentes sean comptatibles con la resina seleccionada.
Un método para producir los compuestos de fórmula
(I) implica la síntesis, sobre la resina, de tres intermedios y la
escisión subsiguiente de la resina para que resulte el producto
deseado, como se representa en el Esquema 1.
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Esquema
1
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Típicamente, el soporte sólido de resina,
representado aquí por el símbolo
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es poliestireno y termina en un
grupo terminal reactivo. Hay disponibles varias resinas comerciales
con una variedad de grupos terminales. Entre los ejemplos adecuados
de resinas soporte para la preparación de compuestos de fórmula (I)
están incluidos la resina de Wang (Wang, S.S., J. Am. Chem. Soc.,
95, 1328 (1973); Kiselov, A.S. y Amstrong, R.W., Tetrahedron Letter,
318, 6123 (1997)), [en la que el grupo terminal es
-(p-fenil)-CH_{2}-O-(p-fenil)-CH_{2}-OH];
resina RAPP Tentagel SAM (Rotte, B y otros, Collect. Czech. Chem.
Commun., 61, 5304 (1996)) [en la que el grupo terminal es
-(p-fenil)-CH_{2}-O-(p-fenil)-CH_{2-}NH_{2}];
resina de vinilsulfonilo (Kroll, F.E. y otros, Tetrahedron Lett.,
38, 8573, 1997 [en la que el grupo terminales
-(p-fenil)-CH_{2}-SO_{2}-CH=CH_{2}];
resina amida de Rink (Rink, H., Tetrahedron Lett., 28, 3787, 1987;
Brown, E.W. y Nuss, J.M., Tetrahedron Lett.,, 38, 8457, (1997), [en
la que el grupo terminal es
-CH_{2}-O-(p-fenil)-CH_{2}(NH-Fmoc)-(2,4-dimetoxifenilo)];
resina FMPB (resina AM
4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butirilo)
(Bilodeau, M.T. y Cunningham, A.M., J. Org. Chem., 63, 2800, 1968;
Kearmy, P.T. y otros, J. Org. Chem., 63, 196, 1968) [en la que el
grupo terminal es un aldehído], etc. La selección apropiada de la
resina sólida soporte y el grupo terminal están basadas en las
etapas de síntesis, las condiciones de reacción y los sustituyentes
del compuesto final, y la puede determinar un experto en la
técnica.
Para preparar las diaminas sustituidas de fórmula
(II) unidas a resina se emplean la resina seleccionada y reactivos
apropiados
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En general, hay tres enfoques, descritos aquí,
para obtener las diaminas sustituidas de fórmula (II) unidas a
resina. En el primer enfoque, se adquiere y se hace reaccionar una
resina comercial capaz de acoplarse directamente a una diamina
sustituida para producir el compuesto de fórmula (II). En el segundo
enfoque, se activa adecuadamente una resina comercial para que
reaccione con una diamina apropiadamente sustituida. Este enfoque se
emplea con ventaja en los casos en los que la resina adquirida no
termina en amina. En el tercer enfoque, se hace reaccionar una
resina comercial con terminal amina con un alcoholamina protegida
para formar la diamina sustituida con resina de fórmula (II). En
este tercer enfoque, la terminal amina de la resina seleccionada se
incorpora al compuesto producto final.
Específicamente, los compuestos de formula (II)
en los que R^{2} y R^{3} son hidrógeno; en los que R^{2} y
R^{3} conjuntamente forman -alquilo C_{2-3} y
R^{4} no es
C(O)-CH_{2}-fenilo-CH_{2}-
o C(O)-alquilo C_{1-6}-; y
en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} conjuntamente con los dos
átomos de N de la porción diamina de la molécula forman
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se pueden preparar como se indica
en el Esquema 2
siguiente:
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Esquema
2
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De acuerdo con el Esquema 2, una resina comercial
con terminal OH se acopla con cloroformiato de
4-nitrofenilo en un disolvente orgánico tal como
DCM, DCE o similar, preferiblemente DCM, en presencia de una base
amina tal como piridina, N-metilmorfolina (NMM),
trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), etc,
preferiblemente N-metilmorfolina (NMM),
preferiblemente a temperatura ambiente, para incorporar el grupo
-C(O)-O-(p-nitrofenilo)- en
la resina para formar la correspondiente resina terminada en
carbonato de p-nitrofenol.
El grupo p-nitrofenol de la
resina terminada en carbonato de p-nitrofenol se
desplaza seguidamente con una diamina lineal sustituida
adecuadamente de fórmula (V), una diamina cíclica sustituida
adecuadamente de fórmula (VI) o una diamina bicíclica heterocíclica
adecuadamente sustituida de fórmula (VII), en un disolvente orgánico
tal como DMF, DMAC, DCM, DCE, etc., preferiblemente a temperatura
ambiente para formar la correspondiente diamina sustituida unida a
resina de fórmula (Iia), (Iib) o (Iic), respectivamente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (II)
en los que R^{2} y R^{3} son hidrógeno se pueden preparar de
acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 3.
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Esquema
3
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Consecuentemente, una resina de vinilsulfonilo
asequible comercialmente se acopla con una diamina lineal sustituida
adecuadamente de fórmula (V), en un disolvente orgánico tal como
DMF, durante la noche a temperatura ambiente, para producir la
diamina sustituida unida a resina de fórmula (IId). En este enfoque,
el grupo amina se acopla directamente al grupo terminal metileno de
la resina terminada en vinilsulfonilo.
Los compuestos de fórmula (II) en los que R^{3}
es hidrógeno y R^{4} se selecciona entre
-C(O)-CH_{2}-fenilo-CH_{2}-
o C(O)-alquilo C_{1-6}- se
pueden preparar de acuerdo con el procedimiento representado en el
Esquema 4.
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Esquema
4
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Cuando R^{2} no es hidrógeno, se hace
reaccionar una resina asequible comercialmente con un aldehído
adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en un disolvente
orgánico tal como DCM, DCE o similar, en presencia de un catalizador
tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico,
etc., preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico, preferiblemente
a temperatura ambiente, para producir la correspondiente resina
sustituida con terminal amina de fórmula (IX).
La resina con terminal amina sustituida de
fórmula (IX) se acopla con una alcoholamina sustituida protegida con
Fmoc, un compuesto de fórmula (X), en un disolvente orgánico tal
como DMF, DMAC, DCM o similar, preferiblemente DMF, preferiblemente
a temperatura ambiente, para producir la correspondiente diamina
unida a resina, protegida con Fmoc, de fórmula (XI). El grupo
protector Fmoc de la diamina sustituida unida a la resina de fórmula
(XI) se elimina luego usando piperidina al 20% en DMF,
preferiblemente a temperatura ambiente, para producir la
correspondiente diamina sustituida unida a resina de fórmula
(IIe).
Los compuestos de fórmula (II) en los que R^{3}
no es hidrógeno se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento
esquematizado en el Esquema 5.
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Esquema
5
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Una diamina sustituida unida a resina de fórmula
(IIe) se acopla con un aldehído adecuadamente sustituido de fórmula
(XII), en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro
sódico, triacetoxiborohidruro sódico, etc., preferiblemente
triacetoxiborohidruro, en un disolvente orgánico tal como DCM, DCE,
etc., preferiblemente DCE, preferiblemente a temperatura ambiente,
para producir la correspondiente diamina sustituida unida a resina
de fórmula (II).
Las diaminas sustituidas unidas a resina de
fórmula (II) se hacen reaccionar primeramente con reactivos
adecuadamente sustituidos para producir la correspondiente amina
secundaria sustituida, unida a resina, de fórmula (III):
En un enfoque general para producir la triamina
sustituida unida a resina de fórmula (III), inicialmente se acopla
ácido bromoacético a la diamina para la fórmula (II), a lo que sigue
el acoplamiento de una amina adecuadamente sustituida.
Más específicamente, en este enfoque, los
compuestos de fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el
procedimiento presentado en el Esquema 6. Este enfoque también es
particularmente ventajoso para preparar compuestos de la fórmula (I)
en la que L es -cicloalquilo C_{3-5}.
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Esquema
6
De acuerdo con ello, una diamina sustituida unida
a resina de fórmula (II) se acopla con ácido bromoacético usando un
agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida,
1,1'-carbonildiimidazol,
N,N'-diciclohexilcarbodi- amida, etc.,
preferiblemente diisopropilcarbodiamida, en un disolvente tal como
DMF, DMAC y similar, preferiblemente DMF, preferiblemente a
temperatura ambiente, para formar la correspondiente
alquilcarbonildiamina bromoacetilada, unida a resina, de fórmula
(XIII).
Luego, el bromo de la alquilcarbonildiamina
bromoacetilada, unida a resina, de fórmula (XIII), se desplaza con
una amina adecuadamente sustituida de fórmula (XIV), en un
disolvente tal como DMSO, preferiblemente a temperatura ambiente,
para formar la correspondiente amina secundaria sustituida unida a
resina de fórmula (III).
Seguidamente, la amina secundaria sustituida,
unida a resina, de fórmula (III) se hace reaccionar con reactivos
adecuadamente sustituidos para producir el compuesto de fórmula (IV)
unido a resina:
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El compuesto unido a resina de fórmula (IV) se
puede preparar por dos procedimientos. En el primero, la amina
secundaria sustituida, unida a resina, de fórmula (III) se acopla
directamente con un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido,
un cloruro de carbonilo adecuadamente sustituido o un reactivo
isocianato adecuadamente sustituido, para preparar el compuesto
producto final. En el segundo procedimiento, la amina secundaria
sustituida, adecuadamente sustituida, unida a resina, de fórmula
(III) primeramente se acopla con un aril- o heteroarilcloruro de
sulfonilo sustituido con halógeno, a lo que sigue el desplazamiento
del halógeno con un ácido aril- o heteroarilborónico adecuadamente
sustituido para que resulte el compuesto producto final.
Más en particular, en el primer procedimiento, el
compuesto unido a resina de fórmula (IV) se prepara como se presenta
en el Esquema 7.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
7
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De acuerdo con el primer procedimiento, la amina
secundaria sustituida unida a resina de fórmula (III) se acopla con
un cloruro adecuadamente sustituido de fórmula (XV) o un isocianato
adecuadamente sustituido de fórmula (XVI), en un disolvente tal como
DCM, DCE, cloroformo, etc., preferiblemente DCM, en presencia de una
base amina tal como piridina, N-metilmorfolina
(NMM), trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), etc.,
preferiblemente piridina, preferiblemente a temperatura ambiente,
para formar el correspondiente compuesto unido a resina de fórmula
(IV).
El segundo procedimiento es particularmente
ventajoso para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los
que Z es sulfonilo, n es 0, q es 1 y el sustituyente
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es fenilo, naftilo, tienilo o
furilo. El segundo procedimiento es también particularmente
ventajoso para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los
que R_{2} y R_{3} conjuntamente forman alquilo
C_{2-3} y Z es sulfonilo; y en los que R^{2},
R^{3} y R^{4} conjuntamente con los dos átomos N de la porción
diamina de la molécula
forman
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En el segundo procedimiento, el compuesto unido a
resina de fórmula (IV) se prepara por el procedimiento presentado en
el Esquema 8.
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Esquema
8
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La amina secundaria sustituida, unida a resina,
de fórmula (III) se acopla con un cloruro de aril- o
heteroarilsulfonilo adecuadamente sustituido de fórmula (XVII), en
la que A representa un halógeno seleccionado entre cloro, bromo o
yodo, preferiblemente bromo, en un disolvente tal como DCM, DCE,
cloroformo, etc., preferiblemente DCM, en presencia de una base
amina tal como piridina, N-metilmorfolina,
trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), etc.,
preferiblemente piridina, preferiblemente a temperatura ambiente,
para formar el correspondiente compuesto de sulfonilo sustituido,
unido a resina, de fórmula (XVIII).
En el sulfonilo sustituido unido a resina de
fórmula (XVIII), el halógeno representado por A se desplaza
seguidamente con un ácido borónico adecuadamente sustituido, usando
condiciones de Suzuki (en un disolvente tal como dimetoxietano
(DME), dioxano, etc., en presencia de una base tal como carbonato
sódico 2 M, tetrametilguanidina TMG), etc., bajo atmósfera de
N_{2}, a una temperatura en el intervalo de
80-100ºC, en presencia de un catalizador tal como
tetraquistrifenilfosfina) para formar la correspondiente sulfonamida
sustituida, unida a resina, de fórmula
(IVa).
(IVa).
El compuesto unido a resina de fórmula (IV) puede
tratarse seguidamente para que resulte el correspondiente compuesto
de fórmula (I) separando la resina sólida soporte usando una mezcla
de escisión tal como TFA:agua 90:10, preferiblemente a temperatura
ambiente, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula
(I).
Alternativamente, un compuesto unido a resina de
fórmula (IVa) se puede hacer reaccionar con un compuesto
adecuadamente sustituido de fórmula (XX) y/o fórmula (XXI), en la
que J es bromo o yodo, para incorporar los sustituyentes R^{1}y
R^{2} en la que R^{1} = R^{2} y no son hidrógeno. Para este
procedimiento, la resina preferida es una resina terminada en
vinilsulfonilo, y los sustituyentes R^{1} y R^{2} se incorporan
de acuerdo con el procedimiento presentado en el Esquema 9.
Esquema
9
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\vskip1.000000\baselineskip
Según este procedimiento, un compuesto unido a
resina de fórmula (IVa) se hace reaccionar con un compuesto
adecuadamente sustituido de fórmula (XX) y/o fórmula (XXI), en las
que J es bromo o yodo, preferiblemente a temperatura ambiente, para
producir la correspondiente amina cuaternaria unida a resina, de
fórmula (XXII).
La amina cuaternaria unida a resina de fórmula
(XXVI) se trata luego para que resulte el correspondiente compuesto
deseado de fórmula (I) por escisión de la resina sólida soporte
usando una mezcla de escisión tal como DIEA al 20% en DMF,
preferiblemente a temperatura ambiente, para producir el
correspondiente compuesto de fórmula
(I).
(I).
En un esquema alternativo para producir
compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} y/o R^{2} no son
hidrógeno, los sustituyentes R^{1} y R^{2} pueden introducirse
después de escindir el compuesto unido a resina de fórmula (IV). Más
en particular, tal procedimiento se esquematiza en el Esquema
10.
\newpage
Esquema
10
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Un compuesto de fórmula (Ia) en el que R^{1} y
R^{2} son hidrógeno, se trata con un aldehído adecuadamente
sustituido de fórmula (XXIII), preferiblemente en una cantidad de
como mínimo un equivalente molar, en un disolvente orgánico tal como
TMOF, en presencia de un agente reductor tal como
triacetoxiborohidruro sódico u otro similar, preferiblemente a
temperatura ambiente, y luego con un aldehído adecuadamente
sustituido de fórmula (XXIV), preferiblemente en una cantidad de
cómo mínimo un equivalente molar, en un disolvente orgánico tal como
TMOF o uno similar, en presencia de un agente reductor tal como
triacetoxiborohidruro sódico, preferiblemente a temperatura
ambiente, para producir el correspondiente compuesto de fórmula
(I).
En otro método alternativo del Esquema 10, los
compuestos de fórmula (I) en los que uno de R^{1} y R^{2} son
los mismos y no son hidrógeno se producen tratando el compuesto de
fórmula (I) con al menos un equivalente molar de un aldehído
adecuadamente sustituido de fórmula (XXIII) o (XXIV), para que
resulte el correspondiente compuesto deseado de fórmula (I).
En otro método alternativo del Esquema 10, para
los compuestos de fórmula (I) en los que uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno, el compuesto de fórmula (I) se trata con al menos un
equivalente molar de un aldehído adecuadamente sustituido de fórmula
(XXIII) o (XXIV), para que resulte el correspondiente compuesto
deseado de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1}
y/o R^{2} son alquilcarbonilo, se pueden preparar de acuerdo con
el procedimiento presentado en el Esquema 11.
\newpage
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con él, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (Ia), en el que R^{1} y R^{2} son
hidrógeno, se trata con un cloruro de ácido adecuadamente sustituido
de fórmula (XXV), preferiblemente en una cantidad de cómo mínimo un
equivalente molar, en un disolvente orgánico tal como cloroformo,
DCM y otros similares, en presencia de una base orgánica tal como
TEA u otra similar, preferiblemente a temperatura ambiente, para que
resulte el correspondiente compuesto de fórmula (Ib).
Alternativamente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula
(Ia), en el que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, se trata con un
ácido carboxílico adecuadamente sustituido de fórmula (XXVI),
preferiblemente en una cantidad de cómo mínimo un equivalente molar,
en un disolvente orgánico tal como DMF u otro similar, en presencia
de un agente de acoplamiento tal como DIC, preferiblemente a
temperatura ambiente, para obtener el correspondiente compuesto de
fórmula (Ib).
Tal como se usa aquí, a no ser que se indique lo
contrario, "alquilo", se use solo o como parte de un grupo
sustituido, incluye cadenas lineales y ramificadas que contienen de
1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
s-butilo, t-butilo, pentilo,
2-metil-3-butilo,
hexilo, etc. Análogamente, el término "cicloalquilo" incluye
estructuras de anillos de alquilo saturado que contienen de 3 a 6
átomos de carbono. Entre los ejemplos adecuados están incluidos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohe-
xilo.
xilo.
Tal como se indica aquí, "alquenilo" y
"alquinilo" incluyen, a no ser que se indique lo contrario,
alqueno y alquino de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, alilo, vinilo,
2-propenilo, 2-propinilo, etc.
Tal como se usa aquí, "alcoxi" denota, a no
ser que se indique lo contrario, un radical éter de oxígeno de los
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos. Por
ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, s-butoxi,
t-butoxi,
2-metil-3-butoxi,
etc.
Tal como se usan aquí, los términos "aromático
y arilo" denotan fenilo y naftilo.
Los "heteroarilos de 6 miembros que contienen
de uno a tres átomos de nitrógeno" adecuados incluyen piridilo,
piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo y
1,2,3-triazinilo.
Los "heteroarilos de 5 miembros que contienen
un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno que opcionalmente contienen
de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales" adecuados incluyen
tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3-5
oxatriazolilo, inmidazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
etc.
Tal como se usa aquí, "halógeno" denota
cloro, bromo, flúor y yodo.
Tal como se usa aquí, "*" representa, a no
ser que se indique lo contrario, la presencia de un centro
estereogénico.
En la nomenclatura estándar usada en esta
descripción, primeramente se describe la porción terminal de la
cadena lateral designada y seguidamente la funcionalidad adyacente
hacia el punto de unión. Así por ejemplo, un sustituyente "fenil
alquil C_{1-6} amido alquilo
C_{1-6}" se refiere a un grupo de la
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferente de la presente
invención son compuestos de la fórmula (I) en los que
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo,
etilo, metilcarbonilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo,
fenilcarbonilo, piridilo, piridiolcarbonilo, tienilo, tienilmetilo y
tienilcarbonilo (en los que fenilo, piridilo o tienilo opcionalmente
está sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
nitro); y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, metilo, -CH=CH- (opcionalmente sustituido con fenilo,
piridilo o tienilo, en el que el fenilo, piridilo o tienilo está a
su vez opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo constituido por
halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi y
nitro), -C\equivC-(opcionalmente sustituido con fenilo, piridilo
o tienilo; en el que el fenilo, piridilo o tienilo está a su vez
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo constituido por
halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi y
nitro),
Más preferiblemente, R^{1}, R^{2} y R^{3}
son los mismos; muy preferiblemente, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
los mismos y son hidrógeno.
En otra realización preferente de la presente
invención, son compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2},
R^{3} y R^{4} se unen junto con los dos átomos de la porción
diamina de la molécula para formar
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\vskip1.000000\baselineskip
Entre los sustituyentes R^{4} preferidos están
incluidos -alquilo C_{2-6}, -ciclohexilo,
-CH_{2}-ciclohexilo,
-ciclohexilo-CH_{2}-ciclohexilo y
-CH_{2}-fenilo-CH_{2}.
En otra realización preferente de la invención se
trata de compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2}, R^{3} y
R^{4} junto con los dos átomos de N de la porción diamina de la
molécula forman 4,4'-biperidinilo.
Entre los sustituyentes L preferidos están
incluidos ciclopropilo, ciclohexilo (estando sustituido ciclopropilo
o ciclohexilo con R^{5} y R^{6}),
Entre los sustituyentes R^{5} preferidos están
incluidos fenilo (que opcionalmente está sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi, metilcarbonilamino,
metilsulfonilamino, nitro, acetamido, amino, alquil
C_{1-3} amino o di(alquil
C_{1-3})amino,
N-metilpirrolidinilo,
3,4-metilendioxifenilo,
biciclo[4.2]octa-1,3,5-trienilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
cicloalquenilo C_{3-6} (cicloalquenilo que
contiene uno o dos dobles enlaces), tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo y triazinilo.
Entre el grupo de sustituyentes R^{6}
preferidos están incluidos hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
alcoxi C_{1-3}, hidroxi y fenilo (pudiendo estar
el fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-3}, alcioxi C_{1-3},
trifluorometilo o trifluorometoxi); con tal de que R^{6} sea
fenilo sólo cuando R^{5} es fenilo.
Entre los sustituyentes R^{8} preferidos están
incluidos hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
Preferiblemente, Z se selecciona entre el grupo
constituido por SO_{2}, C(=O) y -C(=O)-NH-.
Entre los sustituyentes
preferidos están incluidos fenilo,
piridilo, quinolilo y
tienilo.
Preferiblemente, n es de 0 a 2.
Entre los sustituyentes X preferidos están
incluidos halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro,
acetamdo, amino, alquil C_{1-3} amino y
di(alquil C_{1-3})amino.
Entre los sustituyentes Y preferidos están
incluidos fenilo, naftilo (que opcionalmente están sustituidos con
de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre
halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
formilo, nitro, ciano, metiltio, acetamido, amino, aminocarbonilo,
alquil C_{1-3} amino, di(alquil
C_{1-3})amino, carboxi, -COO (alquilo
C_{1-3}), -COO(alquil
C_{1-3} fenilo), alquil C_{1-4}
aminosulfonilo, alquil C_{1-4} carbonilamino),
bifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, diantrilo,
dibenzotienilo, fenoxaitiinilo, un heteroarilo de 5 miembros
(heteroarilo de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre y que opcionalmente contiene un átomo de nitrógeno
u oxígeno adicional) y un heteroarilo de 6 miembros (heteroarilo de
6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que opcionalmente
contiene un átomos de nitrógeno u oxígeno adicional); heteroarilo de
5 o 6 miembros que opcionalmente está sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, nitro, ciano, metiltio,
acetamido, amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}
amino o di(alquil C_{1-3})amino; y
en el que el punto de unión del heteroarilo de 5 o 6 miembros es un
átomo de carbono.
En la siguiente Tabla 1 se da una lista de
compuestos particularmente preferidos de la presente invención.
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y sus estereoisómeros y sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
Son compuestos de fórmula (I) de una realización
particularmente preferida de la presente invención los enumerados en
la siguiente Tabla 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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y sus estereoisómeros y sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
Para los compuestos de la Tabla 3 siguiente así
como los compuestos de las Tablas 1 y 2, se confirmaron las
estructuras mediante determinación del peso molecular usando un
espectrómetro de masas de electroproyección en modo positivo y el
tiempo de retención en HPLC en una columna de fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos de esta invención se
refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin
embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de
compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Entre las sales adecuadas
farmacéuticamente aceptables de los compuestos están incluidas sales
de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una
solución del compuesto con una solución de un ácido
farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la
invención presentan un resto ácido, entre sus sales adecuadas
farmacéuticamente aceptables están incluidas sales de metales
alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales
alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales
formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de
amonio cuaternario. Así, el grupo de sales farmacéuticamente
adecuadas representativas incluye las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato,
carbonato, cloruro, clavulonato, citrato, dihidrocloruro, edetato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucoceptato, gluconato,
glutamato, glicolilarsanilato, hexilrresorcinato, hidrabamina,
hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotianato,
lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato,
mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato,
napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina de
amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pentotenato,
fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato,
sulfato, subacetato, succionato, tanato, tartrato, teoclato,
tosilato, tritioyoduro y valerato.
El grupo de ésteres farmacéuticamente aceptables
de los nuevos compuestos de la presente invención incluye, como lo
verá fácilmente un químico médico, por ejemplo, los descritos en
detalle en la patente U.S. nº. 4.309.43, columna 9, línea 61 de la
columna 12, línea 51, que se incorpora aquí por referencia. El grupo
de tales ésteres farmacéuticamente aceptables incluye los
hidrolizados en condiciones fisiológicas, tales como los de
pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo y metoximetilo, y los
descritos en detalle en la patente U.S. nº. 4.479.947, que se
incorpora aquí por referencia.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente
invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir como
enantiómeros. Cuando los compuestos tienen dos o más centros
quirales, pueden existir además como diastereómeros. Se entiende que
tales isómeros y sus mezclas están comprendidos en el ámbito de la
presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los
compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se incluyen
en la presente invención. Por otra parte, algunos de los compuestos
pueden formar solvatos con el agua (esto es, hidratos) o con
disolventes ogánicos corrientes, y tales solvatos quedan
comprendidos también en el ámbito de la presente invención.
Cuando los procedimientos para preparar los
compuestos de acuerdo con la invención producen una mezcla de
estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas
convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos
se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar
enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o por
resolución. Por ejemplo, los compuestos se pueden resolver en sus
enantiómeros componentes por técnicas estándar tales como la
formación de pares diastereómeros por formación de una sal con un
ácido ópticamente activo, tal como ácido
(-)-di-p-toluoil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-l-tartárico,
seguida de separación cromatográfica y regeneración de la base
libre. Los compuestos también se pueden resolver por formación de
ésteres o amidas diastereómeras seguida de separación cromatográfica
y eliminación de los coadyuvantes quirales. Alternativamente, los
compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC
quiral.
quiral.
Se considera que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una posición particular de una molécula
es independiente de sus definiciones en cualquier otro lugar de la
molécula. Se entiende que los sustituyentes y las configuraciones de
sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser
seleccionadas por un experto corriente en la técnica para obtener
compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar
fácilmente por métodos conocidos en la técnica así como por los
métodos que se presentan aquí.
Las abreviaturas que se usan en la memoria, en
particular los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
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Los derivados de aminoalquilamida sustituida de
esta invención son capaces de inhibir que la hormona estimuladora
(FSH) del folículo tenga efecto farmacológico. La composición
farmacéutica, con una cantidad efectiva dispersada de los compuestos
derivados de aminoalquilamida sustituida, se introduce como unidosis
en un mamífero enfermo.
El término "unidosis" y su equivalente
gramatical se usa aquí para referirse a unidades físicamente
discretas como unidad de dosis para pacientes humanos y otros
mamíferos de sangre caliente, conteniendo cada unidad una cantidad
farmacológica efectiva, predeterminada, del ingrediente activo,
calculada para producir el efecto farmacológico deseado, en
asociación con el vehículo requerido fisiológicamente tolerable, por
ejemplo, un diluyente o excipiente. Las especificaciones para las
nuevas formas de unidosis adecuadas para el uso están dictadas por y
dependen de (a) las características singulares del ingrediente
activo y (b) de las limitaciones inherentes al método para
incorporar tal ingrediente activo en el fármaco para uso en el
hombre y otros mamíferos. Son ejemplos de formas de unidosis
adecuadas de acuerdo con esta invención, comprimidos, cápsulas,
píldoras, paquetes de polvos, gránulos, obleas, soluciones o
suspensiones parenterales estériles, aerosoles o proyecciones
líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o
supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal,
sublingual o rectal, o para administración por inhalación o
insuflación, etc. Se considera que el ingrediente activo está
dispersado en el vehículo. La forma de dispersión puede ser una
simple mezcla, una dispersión que no se sedimenta, como en el caso
de ciertas emulsiones, o como una dispersión definitiva, una
verdadera solución.
La cantidad de ingrediente activo que se
administra in vivo depende de la edad y peso del mamífero que
se trata, el estado médico particular a tratar, la frecuencia de
administración y la vía de administración. El intervalo de dosis
puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por kg de
peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal y, muy
preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg por
kg de peso corporal. La dosis de un adulto humano está en el
intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg por día,
en una sola dosis o en 3 o 4 dosis divididas. Las dosis veterinarias
corresponden a las dosis humanas, administrándose las cantidades en
proporción al peso del animal comparado con el de personas adultas.
Cuando los compuestos se emplean para tratar enfermedades o
trastornos mediados por el receptor de FSH, el intervalo de
dosificación puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200
mg/kg. El intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente
0,5 a aproximadamente 100 mg/kg.
En la técnica son conocidos los vehículos
fisiológicamente tolerables. Los vehículos pueden dividirse en
vehículos líquidos y sólidos.
Son ejemplos de vehículos líquidos, soluciones
acuosas que no contienen otros materiales además del compuesto
derivado de aminoalquilamida sustituida, o que contienen un tampón
tal como fosfato sódico con un valor fisiológico del pH, solución
fisiológica salina, etc. Las composiciones líquidas también pueden
contener fases líquidas además de agua o en vez de agua.
Son ejemplos de vehículos (diluyentes) sólidos,
materiales usado habitualmente en la manufactura de comprimidos o
píldoras, como almidón de maíz, lactosa, fosfato dicálcico,
espesativos tales como tragacanto y metilcelulosa, SiO_{2}
finamente dividido, polivinilpirrolidona, estearato magnésico, etc.
Tanto en composiciones líquidas como sólidas pueden estar presentes
antioxidantes tales como metilparabeno y propilparabeno, como
también edulcorantes tales como azúcar de caña o remolacha, sacarina
sódica, ciclamato sódico y el edulcorante éster de metilo dipéptido
vendido bajo la marca comercial (NUTRASWEET (aspartamo) por G.D.
Searle Co.
La composición farmacéutica se puede administrar
oralmente, tópicamente o por inyección mediante por métodos bien
conocidos en la técnica. En una práctica preferida, la composición
se administra oralmente como comprimido, cápsula o dispersión
acuosa. La composición farmacéutica permanece en el mamífero hasta
que el compuesto derivado de aminoalquilamida se elimina del cuerpo
del mamífero por medios naturales tales como excreción o
metabolismo.
Las composiciones para inyección se pueden
preparar en forma de unidosis en ampollas o recipientes multidosis.
Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden
contener agentes de formulación. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para reconstitución, en el
momento de su administración, con un vehículo adecuado tal como agua
estéril. Las composiciones tópicas se pueden formular en bases
hidrófobas o hidrófilas como ungüentos, cremas, lociones, tinturas o
polvos.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de
liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, vesículas
unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se
pueden preparar a partir de varios fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención se pueden
suministrar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como
vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del
compuesto. Los compuestos de la invención se pueden acoplar también
con polímeros solubles como vehículos diana del fármaco. Entre tales
polímeros están incluidos polivinilpirrolidona, copolímeros de
pirano, pollihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietil-
aspartamidafenol o polietilenoxidepolilisina sustituida con un resto
de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se
pueden acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para
lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo,
poli(ácido láctico), poliepsilon caprolactona, poli(ácido
hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos
de hidrogeles.
Dado que una composición farmacéutica se puede
administrar de 3 a 4 veces al día (para un período de 24 h), el
método para tratar un trastorno o dolencia mediada por la FSH puede
incluir la administración de la composición farmacéutica varias
veces al mamífero en tratamiento en un período de tiempo de semanas,
meses y años.
Los trastornos o dolencias mediadas por el
receptor de FSH incluyen fibroides de útero, enfermedad de ovario
policístico, hemorragia uterina disfuncional, cáncer de mama y
cáncer de ovario, empobrecimiento de oocitos (un efecto secundario
común de la quimioterapia o tratmiento similar), empobrecimiento de
espermatocitos, o para la anticoncepción masculina o femenina.
Los ejemplos siguientes se aportan como ayuda
para comprender la invención y no limitan ni debe interpretarse que
limitan, en forma alguna, la invención planteada en las
reivindicaciones que se presentan al final.
Compuesto nº.
198
Se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml) resina
Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40
mmol) disuelta en DMF )75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
(R)-\beta-metilfenetilamina (5,408
g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y
se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones
de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de amina secundaria unida a resina
ópticamente pura (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión
se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol). La
suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se
lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida
(de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de
0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido
2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154
g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 301-310 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior con una
selección y sustitución apropiadas del ácido bencenoborónico
adecuadamente sustituido en la etapa E.
Los compuestos 311-319 se
prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior con
una selección y sustitución apropiadas de una mezcla racémica de la
fenetilamina adecuadamente sustituida en la etapa C y una selección
y sustitución apropiadas del ácido bencenoborónico adecuadamente
sustituido en la etapa E.
Los compuestos 412-468 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito antes, con una
selección y sustitución apropiadas del ácido bencenoborónico
adecuadamente sustituido en la etapa E.
Los compuestos 469-470 se
prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior,
seleccionando y sustituyendo adecuadamente reactivos. El compuesto
469 se preparó a partir del producto de la etapa D. El compuesto 470
se preparó empleando
(S)-\beta-metilfenetilamina en vez
de (R)-\beta-metilfenetilamina
Los compuestos 483-496 se
prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior
seleccionando y sustituyendo apropiadamente fenetilaminas
adecuadamente sustituidas en la etapa C. Los compuestos
527-549 se prepararon análogamente de acuerdo con el
procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente
fenetilaminas adecuadamente sustituidas en la etapa C.
Los compuestos 522-526 se
prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior
seleccionando y sustituyendo apropiadamente reactivos.
Compuesto nº.
272
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aproximadamente200 ml) resina
Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de
DCM.
DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
2-(2-metoxi)fenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol)
y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina
(3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenil-2-tiofenetilsulfonilo
(5,23 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se
filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en
vacío durante la noche.
La resina de
4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23
porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico
(0,089 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego
tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5
ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (1,086 ml). La mezcla
se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por
filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol
y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10.
Se evaporó la solución separadora. El producto se
purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de
20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de
agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se
liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 271, 273-300 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior con una
selección y sustitución apropiadas del ácido borónico adecuadamente
sustituido en la etapa E.
\newpage
Compuesto nº.
205
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml) resina
Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40
mmol) disuelta en DMF ()75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h.
El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con
3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió fenetilamina
(6,045 g, 40 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se
filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se
secó en vacío durante la noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina
(3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo
(5,1 g, 20 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró
y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en
vacío durante la noche.
La amina secundaria unida a resina (de D) se
dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de
resina. A una porción se añadió ácido
2-metiltiofenoborónico (0,056 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154
g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10.
Se evaporó la solución separadora. El producto se
purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de
20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de
agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se
liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 197, 199-204,
206-216 y 323-325 se prepararon de
acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo
apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en
la etapa E.
Los compuestos 412 a 468 se pueden preparar,
alternativamente, de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3 con sustitución de la
(R)-\beta-metilfenetiletilamina en
la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido
borónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Compuesto nº.
245
Se hinchó en DMF (aproximadamente200 ml) resina
Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (aprox. 150 ml). A la suspensión se añadió
2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40 mmol) y
se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió
piridina (3,19 g) y luego cloruro de
3-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20 mmol). La
suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se
lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
3-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 30
porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 2-tiofenoorónico (0,051 g,
0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina
de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de
carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC
durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La
resina se secó en vacío durante la noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10.
Se evaporó la solución separadora. El producto se
purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de
20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de
agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se
liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 10-19,
145-146, 217, 219-244 y
246-270 se prepararon de acuerdo con el
procedimiento anterior con una selección y sustitución apropiadas
del cloruro de bromofenilsulfonilo en la etapa D y seleccionando y
sustituyendo apropiadamente un ácido borónico adecuadamente
sustituido en la etapa E.
Compuesto nº.
218
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40,0 mmol)
y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina
(3,19 g) y luego cloruro de 2-bromofenilsulfonilo
(5,1 g, 20 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró
y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en
vacío durante la noche.
La resina de
2-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23
porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico
(0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego
tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5
ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (1,086 ml). La mezcla
se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por
filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol
y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Compuesto nº.
114
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
(Desplazamiento de bromuro por
2-(2-metoxi)fenetilamina)
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (aprox. 150 ml). A la suspensión se añadió
2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40,0 mmol)
y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se dividió en 36 porciones, de las que cada una contenía 0,111
mmol de resina. Una porción se hinchó en DCM (200 ml). A la
suspensión se añadió piridina (0,089 g) y luego cloruro de
5-clorotiofeno2-sulfonilo (0,121 g,
0,556 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se
lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 115-144 y
147-150 se prepararon de acuerdo con el
procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente
un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido en la etapa D.
Los compuestos 550-564 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y
sustituyendo apropiadamente fenetilaminas adecuadamente sustituidas
en la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente cloruros
de sulfonilo adecuadamente sustituidos en la etapa D.
Compuesto nº.
372
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-ciclohexilmetilamina (5,69
g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24
h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego
con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
(R)-\beta-metilfenetilamina (5,408
g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y
se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones
de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de amina secundaria unida a resina
ópticamente pura (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión
se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida
(de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de
0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido
2-metilbencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154
g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 373-377 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y
sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente
sustituido en la etapa E.
\newpage
Compuesto nº.
29
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-ciclohexilmetilamina (5,69
g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24
h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego
con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (aprox. 150 ml). A la suspensión se añadió
2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40 mmol) y
se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió
piridina (3,19 g) y luego cloruro de
2-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 30
porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 3-trifluorobencenoborónico
(0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego
tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,133 mmol), DME (2,5
ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla
se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por
filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol
y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 1-9,
20-28 y 30-38 se prepararon de
acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo
apropiadamente la metoxibencilamina o la metoxifenetilamina en la
etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido
bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Compuesto nº.
73
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-ciclohexilmetilamina (5,69
g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24
h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego
con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
2-metoxibencilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió
piridina (3,19 g) y luego cloruro de
5-bromo-2-tiofenilsulfonilo
(5,23 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se
filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en
vacío durante la noche.
La resina de
4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23
porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido
5-(2-metiltiopirimidil)borónico (0,089 g,
0,522 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina
de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de
carbonato sódico en agua (1,086 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC
durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La
resina se secó en vacío durante la
noche.
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 39-72 se
prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior
seleccionando y sustituyendo apropiadamente el cloruro de
bromosulfonilo adecuadamente sustituido en la etapa C y
seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico
adecuadamente sustituido en la etapa E.
Compuesto nº.
94
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió
trans-1,4-bisaminociclohexano (4,57
g, 40 mmol) disuelto en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24
h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego
con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (aproximadamente 150 ml). A la suspensión se
añadió 2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40
mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó
con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió
piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20 mmol) y se sacudió
durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de
DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de
metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
La resina de
4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 30
porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 5-metilbencenoborónico
(0,054 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego
tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,133 mmol), DME (2,5
ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla
se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por
filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol
y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 74-93 se
prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior
seleccionando y sustituyendo apropiadamente la
2-metoxifenetilamina o
2-metoxibencilamina en la etapa C y sustituyendo
apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en
la etapa E.
Compuesto nº.
344
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,3-xilenodiamina (5,44 g, 40
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (aproximadamente 150 ml). A la suspensión se
añadió 2-metoxifenetilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y
se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió
piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23
porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico
(0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego
tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5
ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla
se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por
filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol
y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 345-351 se
prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior
seleccionando y sustituyendo apropiadamente la metoxifenbencilamina
o 2-metoxifenetilamina en la etapa C y sustituyendo
apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en
la etapa E.
\newpage
Compuesto nº.
392
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,3-xilenodiamina (5,44 g, 40
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
(R)-\beta-metilfenetilamina (5,408
g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y
se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones
de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió
piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20 mmol) y se sacudió
durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de
DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de
metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
La resina de
N-(R)-\beta-metilpentil-4-bromofenilsulfonamida
(de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de
0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido
3-fluorobencenoborónico (0,056 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154
g, 0,o133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 390, 391, 394 y 395 se prepararon
de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y
sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente
sustituido en la etapa E.
Compuesto nº.
336
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,3-bisaminometilciclohexano
(5,69 g, 40 mmol) disuelto en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió
durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se
lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se
secó en vacío durante la noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
2-metoxibencilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió
piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23
porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico
(0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego
tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5
ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla
se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por
filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol
y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 337-343 se
prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior
seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico
adecuadamente sustituido en la etapa E.
Compuesto nº.
384
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,3-bisaminometilciclohexano
(5,69 g, 40 mmol) disuelto en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió
durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se
lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se
secó en vacío durante la noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
2(R)-\beta-metilfenetilamina
(5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se
filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se
secó en vacío durante la noche.
La resina de amina secundaria ópticamente pura
unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se
añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida
(de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de
0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido
2-metilbencenoborónico (0,054 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154
g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 385-389 se
prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior
seleccionando y sustituyendo apropiadamente la metilfenetilamina
ópticamente pura en la etapa C y seleccionando y sustituyendo un
ácido borónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Compuesto nº.
379
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,5-pentanodiamina (4,09 g, 40
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
2(R)-\beta-metilfenetilamina
(5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se
filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se
secó en vacío durante la noche.
La resina de amina secundaria ópticamente pura
unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se
añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida
(de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de
0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido
2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154
g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 352, 378 y 380-383
se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando
y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico sustituido en
la etapa E.
Los compuestos 353-359 y
396-401 se prepararon análogamente de acuerdo con el
procedimiento anterior empleando
1,6-n-hexildiamina en vez de la
1,5-pentil iamina en la etapa B y seleccionando y
sustituyendo un ácido borónico adecuadamente sustituido en la etapa
E.
\newpage
Compuesto nº.
151
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió piperazina (3,446 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF
(75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó
por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3
porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de
metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
2-metoxibencilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina
(3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo
(5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se
filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en
vacío durante la noche.
La resina de
4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23
porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico
(0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego
tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5
ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla
se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por
filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol
y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 152-173 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y
sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico sustituido en
la etapa E.
Compuesto nº.
174
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió piperazina (3,446 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF
(75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó
por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3
porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de
metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
2-metoxibencilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina
(3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo
(5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se
filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en
vacío durante la noche.
La resina de
4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23
porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico
(0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego
tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5
ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla
se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por
filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol
y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 175-196 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y
sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico sustituido en
la etapa E.
Compuesto nº.
367
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml) resina
Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 4,4'-bipiperidina (6,73 g, 40,0
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
(R)-\beta-metilfenetilamina (5,408
g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y
se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones
de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de amina secundaria ópticamente pura
unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se
añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida
(de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de
0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido
2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquisfenilfosfina paladio (0,0154 g,
0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 366 y 368-371 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y
sustituyendo apropiadamente una metlfenetilamina ópticamente pura en
la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido
bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Compuesto nº.
320
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
1-amino-2-fenilciclopropano
(5,33 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se
filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3
porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se
secó en vacío durante la noche.
La resina de amina secundaria ópticamente pura
unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se
añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 10
porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una
porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico
(0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego
tetraquistrifenilfosfina paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5
ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla
se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por
filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol
y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 321 y 322 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo
apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en
la etapa E.
Compuesto nº.
405
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (aprox. 150 ml). A la suspensión se añadió
3,4-metilendioxibencilamina (6,05 g, 40 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se dividió en 36 porciones, cada una con un contenido de 0,111
mmol de resina. Una porción se hinchó en DCM (1,5 ml). A una porción
se añadió piridina (0,089 g) y seguidamente cloruro de
8-quinolinilsulfonilo (9,70 g, 0,566 mmol) y se
agitó durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó
con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina se secó en vacío durante la noche.
El producto se separó de la resina con una
solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El
producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una
columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un
gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El
producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase
inversa.
Los compuestos 403, 408, 409 y 411 se prepararon
de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y
sustituyendo apropiadamente una diamina adecuada en la etapa A.
Compuesto nº.
404
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (aproximadamente 150 ml). A la suspensión se
añadió 2-metoxibencilamina (5,226 g, 40 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria unida a resina (de
C) se dividió en 36 porciones, cada una con 0,111 mmol de resina.
Una porción se hinchó en DCM (1,5 ml). A la suspensión se añadió
piridina (0,089 g) y luego cloruro de
2,3-diclorobencenosulfonilo (0,137 g, 0,556 mmol) y
se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
El producto se separó de la resina con una
solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución
separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase
inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80
YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a
10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de
fase inversa.
Los compuestos 402, 406, 407 y 410 se prepararon
análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando
y sustituyendo apropiadamente una amina adecuada en la etapa.
Compuesto nº.
471
El compuesto nº. 198, preparado como en el
Ejemplo 1 (100 mg, 0,178 Mmol) se disolvió en una mezcla 50/50 de
TMOF y DCE (3,0 ml). A la solución se añadió luego formaldehído (16
mg, 0,534 mmol), NaBH_{3}CN (34 mg, 0,534 mmol) y ácido acético
(45 \mul, 1,5%). La mezcla se agitó durante 16 horas y la reacción
se paró luego añadiendo agua. El producto en bruto se sometió dos
veces a extracción con cloroformo y el disolvente se eliminó en
vacío, obteniéndose el producto.
El producto en bruto de la etapa A se purificó
por HPLC semipreparativa en fase inversa en una columna de 20x100 mm
J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de
agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se
liofilizó y analizó por ES*/MS y HPLC en fase inversa.
Los compuestos 472, 474, 475 se prepararon de
forma similar de acuerdo con el procedimiento anterior,
seleccionando y sustituyendo apropiadamente los reactivos. (El
compuesto 472 se preparó reemplazando en la etapa A el compuesto 198
con el compuesto 215; y el compuesto 475 se preparó sustituyendo el
compuesto 198 y el formaldehído en le etapa A con el compuesto 215 y
acetaldehído, respectivamente).
Compuesto nº.
473
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nº. 198, preparado como en el
Ejemplo 1 (100 mg, 0,178 mmol) se disolvió en cloroformo (3,0 ml). A
la solución se añadió cloruro de acetilo (19,45 \mul, 0,267 mmol)
y TEA (37,45 \mul, 0,267 mmol) y la mezcla se agitó durante 16
horas. La mezcla se paró luego añadiendo agua. El producto en bruto
se lavó dos veces con solución acuosa al 10% de NaHCO_{3}.
El producto en bruto de la etapa A se purificó
por HPLC semipreparativa en fase inversa en una columna de 20x100 mm
J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de
agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se
liofilizó y analizó por ES^{+}/MS y HPLC en fase inversa.
El compuesto 476 se preparó de forma similar de
acuerdo con el procedimiento anterior, sustituyendo el compuesto
196 en la etapa A con el compuesto 215.
\newpage
Compuesto nº.
497
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió
4,4-metilenbis(ciclohexanoamina) (8,41 g, 40
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de B)
se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
(R)-\beta-metilfenetilamina (5,408
g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y
se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones
de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de amina secundaria ópticamente pura
unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se
añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol). La
suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se
lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida
(de la etapa D) se dividió en 10 porciones, cada una de 0,133 mmol
de resina. A una porción se añadió ácido
2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154
g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de dMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto de la etapa E se separó de la resina
con una solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución
separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase
inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80
YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a
10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de
fase inversa.
Los compuestos 498 a 501 se prepararon
análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando
y sustituyendo apropiadamente la deseada fenetilamina ópticamente
pura en la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente el
ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Compuesto nº.
502
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (aprox. 4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,6-hexanodiamina (4,65 g, 40
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de la
etapa B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
4-metoxifenetilamina (6,05 g, 40,0 mmol) y se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de amina secundaria ópticamente pura
unida a resina (de la etapa C) se hinchó en DCM (200 ml). A la
suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol). La
suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se
lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de
N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida
(de la etapa D) se dividió en 10 porciones, cada una de 0,133 mmol
de resina. A una porción se añadió ácido
2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154
g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto de la etapa E se separó de la resina
con una solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución
separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase
inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80
YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a
10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de
fase inversa.
Los compuestos 501 a 515 y 572 a 589 se se
prepararon de forma similar de acuerdo con el procedimiento anterior
sustituyendo apropiadamente las fenetilaminas sustituidas en la
etapa C.
Compuesto nº.
590
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de la
etapa B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
(R)-\beta-metilfenetilamina (5,048
g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y
se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones
de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de amina secundaria ópticamente pura
unida a resina (de la etapa C (0,150 mmol) se hinchó en DCM (2,0
ml). A la suspensión se añadió 4-bifenilisocianato
(0,146 g, 0,750 mmol). La suspensión se sacudió durante la noche. La
resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de
metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se
secó en vacío durante la noche.
El producto de la etapa D se separó de la resina
con una solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución
separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase
inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80
YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a
10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de
fase inversa.
El compuesto nº. 591 se preparó de forma similar
de acuerdo con el procedimiento anterior sustituyendo apropiadamente
la (S)-\beta-metilfenetilamina en
la etapa E.
Compuesto nº.
477
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de
carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la
suspensión se añadió
4,4-metilenbis(ciclohexanoamina) (8,41 g, 40
mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El
disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3
porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido
acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10%
y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF
(aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido
bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y
se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por
filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
La resina 2-bromoacetilada (de la
etapa B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió
(R)-\beta-metilfenetilamina (5,408
g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y
se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones
de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de
DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío
durante la noche.
La resina de amina secundaria ópticamente pura
unida a resina (de la etapa C) se hinchó en DCM (200 ml). A la
suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de
4-yodobenzoílo (5,3 g, 20,0 mmol). La suspensión se
sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3
porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3
porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la
noche.
Para la reacción siguiente se usaron 5 porciones
de la resina de
N-(R)-\beta-metilfenetil-4-yodobenzamida
(de la etapa D), cada una de con un contenido de 0,133 mmol de
resina. A una porción se añadió ácido
2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la
solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154
g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en
agua (0,830 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La
resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3
porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en
vacío durante la noche.
El producto de la etapa E se separó de la resina
con una solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución
separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase
inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80
YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a
10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de
fase inversa.
Los compuestos 478-481 se
prepararon de forma similar de acuerdo con el procedimiento anterior
seleccionando y sustituyendo apropiadamente el ácido bencenoborónico
en la etapa E.
Se compraron de Gibco BRL (Gaithersburg, MD)
medio alfa esencial mínimo (MEM-alfa), suero fetal
bovino (FBS), penicilina, estreptomicina, geneticina,
tripsina-EDTA, solución salina equilibrada de Hanks
(exento de cloruro cálcico, cloruro magnésico, sulfato magnésico o
rojo de fenol; HBSS exento de Ca-Mg). Las células
usadas para el bioensayo de FSH (rhFSHR-cLUC) eran
células de ovario de hamster chino (K-1; ATCC)
transformadas establemente con receptor de FSH humano
(pSVK-FSHr) y un gen informador de cAMP luciferasa
(CG\alpha-180LUC responsable). La hormona
estimuladora de folículos se compró de Serono, Ltd (Norwell,
MA).
Los cultivos de células
rhFSHR-cLUC se mantuvieron en
MEM-Alfa suplementado con 10% de FBS inactivado
(HIFBS), 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y
se incluyeron 0,1 g/l de genecitina para selección de células
estables.
Después de 48 horas de haber cultivado las
células en placas de cultivo estériles de 96 pocillos (Corning,
Corning, NY) se eliminó el medio agotado y se añadieron a las
células 50 \mul de medio de ensayo (medio de crecimiento
modificado con 2% de HIFBS) que contenía IBMX
(3-isobutil-1-metilxantina)
2 mM. Se añadieron los compuestos (25 \mul) en la concentración
apropiada y, 5 minutos después, una dosis de EC_{70} de FSH (25
\mul; 160 ng/ml; 4,85 nM). Después de 10 min a 22,5ºC (temperatura
ambiente) se finalizó la reacción añadiendo a cada pocillo 25 \mul
de HCl 0,5 N. La cantidad del producto cAMP producida se midió por
un radioinmunoensayo en una placa rápida FlashPlate (DuPont, Boston,
MA). A cada placa se añadieron 60 \mul de tampón de placa rápida y
seguidamente 40 \mul de patrón de muestra de células acidificada o
cAMP; finalmente se añadieron 100 \mul de trazador de
^{125}I-cAMP. Las placas FlashPlates se sellaron,
se incubaron durante la noche a temperatura ambiente y se sometieron
a recuento en un contador Packard TopCount (Packard Instrument CO.,
Meriden, CT). Los resultados del inmunoradioensayo de aAMP se
calcularon usando conversión de DPM y transformación
log-logit del porcentaje de unión (programa
Excel).
Los compuestos a ensayar se disolvieron en
dimetilsulfóxido (DMSO) al 30% a una concentración 10 mM antes de
diluir a las concentraciones apropiadas en el medio de ensayo. La
concentración final en DMSO en las células tratadas y en las células
de control era de 0,75%. Los compuestos se ensayaron a una
concentración final 50 \muM (ensayo principal) y los compuestos
que presentaron una inhibición superior a 50% o una estimulación
superior a 200% de la producción de cAMP se volvieron a ensayar en
experimentos con dosis variables para calcular una EC_{50}.
Para experimentos individuales se ensayó una
serie de muestras en las que se incluía un control con el vehículo
(tampón de ensayo), un compuesto de referencia (hFSH) en un
intervalo de concentraciones diseñado para obtener una respuesta de
mínima a máxima, y varias concentraciones de los compuestos a
ensayar junto con una concentración de EC_{70} de patrón (reto de
hFSH). Cada compuesto se ensayó por duplicado para la primera
evaluación y por cuadriplicado para los experimentos de evaluación
de dosis. Se calcularon los datos en bruto del radioinmunoensayo de
cAMP (pmol) para obtener el pmol de cAMP medio producido/ml y la
inhibición porcentual se calculó como se indica seguidamente:
% de inhib. =
[1-(pmol medio_{\text{compuesto a ensayar+patrón}})/(pmol medio
_{patrón})] x
100
Los valores de EC_{50} se calcularon a partir
de los datos de concentración-inhibición mediante
análisis de los datos transformadosa formato de
log-logit.
\newpage
Se compró de Sigma (St. Louis, MO).insulina,
dietilestilbesterol, androstenodiona, forskolina y DMSO. La
fungizona, penicilina/estreptomicina, suero fetal bovino inactivado
térmicamente, tratado con carbón vegetal
(CT-HI-FBS) y el medio Eagle
modificado según Dulbecco:Hams F12 que contenía Hepes 15 mM y
l-glutamina (DMEM:F12) se compraron de GIBCO BRL
(Grand Island, NY).
Se recibió de Ogden Bioservices Corporation,
Rockville, MD FSH ovino
(NIADDK-oFSH-17; potencia de FSH =
20 NIH-FSH-S1 U/mg; contaminación de
LH = 0,04 veces NIH-LH-Si). La FSH
humana (Fertinex) se compró de Serono Pharmaceutical (Framingham,
MA). Se compró de Sigma (St. Louis, MO) gonadotropina humana
coriónica (hCG).
Se implantó un pelet individual (Innovative
Research of America, Sarasota, FL) que contenía 2,5 mg de
dietilestilbesterol (DES) durante tres días en ratas hembra intactas
inmaduras (cepa derivada de Wistar; 21-23 días de
edad). Al tercer día, se sacrificaron los animales, se extrajeron
los ovarios y se aislaron las células granulosa esencialmente como
lo describen Haynes-Johnson y otros, Biol. Reprod.
61 (1), 147-153 (1999). Las células granulosa se
cultivaron a una densidad de 300.000 células por ml, habiéndose
añadido 0,2 ml a cada pocillo de una placa de cultivo de 96 pocillos
(Corning, NY). Los cultivos se incubaron a 37ºC en un incubador
humidificado (95% de aire, 5% de CO_{2}) durante la noche (18
h).
Para determinar la producción de estrógenos
estimulada por LH, se trataron ratas hembra inmaduras de
aproximadamente 28 días con 75 IU de gonadotropina de suero de yegua
embarazada (PMSG) y se sacrificaron 48 horas después. Las células de
granulosa de folículos grandes (no de corpora lutea) se expresaron
en el medio siguiendo el procedimiento indicado antes. Las células
granulosa se cultivaron a una densidad de 300.000 células/ml con 02
ml de suspensión de células que se añadieron a cada pocillo de una
placa de 96 pocillos.
Se preparó androstenodiona (100.000x) disolviendo
el esteroide en etanol del 100% y posteriormente se diluyó a una
concentración final de 10^{-7} M que contenía 0,1% de etanol en el
medio de ensayo. El medio de ensayo estaba exento de suero, exento
de DES, medio exento de insulina, preparado añadiendo 5 ml de
penicilina.-estreptomicina, 1,5 ml de fungizona y 5 \mul de
androstenodiona a 493,5 ml de medio DMEM F-12.
Los compuestos a ensayar se disolvieron en
dimetilsulfóxido al 30% (DMSO) a una concentración de 10 mM antes de
diluir a las concentraciones apropiadas en el medio de ensayo. La
concentración final de DMSO en las células tratadas y en las células
de control era de 0,75%. Los compuestos se ensayaron a una
concentración final máxima de 50 \muM (ensayo principal) y los
compuestos que presentaron una inhibición superior a 50% o una
estimulación de la producción de cAPM superior a 200% se ensayaron
nuevamente en experimentos de intervalos de dosis para calcular la
EC_{50}.
Las placas de ensayo que contenían las células de
granulosa se preincubaron durante 18 h a 37ºC con una humedad de
100%, 95% de aire y 5% de CO_{2}. Se eliminó el medio agotado y se
añadieron a las células 50 \mul de medio de ensayo (DMEM:F12) que
contenía IBMX
(3-isobutil-1-metil-xantina)
2 mM. 5 min después, se añadieron los compuestos (25 \mul) a la
concentración apropiada para una dosis de EC_{70} de FSH (25
\mul; 50 ng/ml; 1,4 nM). Después de 30 min a 22,5ºC (temp.
ambiente), se finalizó la reacción añadiendo 25 \mul de ácido
clorhídrico 0,5 N a cada pocillo. La cantidad producida de cAMP se
midió mediante un radioinmunoensayo en una placa rápida FlashPlate
(DuPont, Boston, MA). A cada placa se añadieron 60 \mul de tampón
para placa rápida y seguidamente 40 \mul de muestra acidificada de
células o patrón de cAMP; finalmente, 100 \mul de marcador
^{125}I-cAMP. Se sellaron las placas, se incubaron
durante la noche a temperatura ambiente y se sometieron a recuento
en un contador Packard TopCount (Packard Instrument, Co., Meriden,
CT). Los resultados del radioinmunoensayo de cAMP se calcularon
usando conversión de DPMN y transformación log-logit
del porcentaje de unión (programa Excel).
Se usaron los efectos del antagonista de FSH
sobre la producción de esteroides de células granulosa de ratas para
confirmar que los efectos sobre la producción de cAMP también
causaban cambios en la producción de progesterona y estradiol, los
esteroides biológicamente relevantes in vivo. Se incubaron
células granulosa, preparadas como se ha descrito, en ausencia o
presencia de los compuestos a ensayar para intervalos entre 12 y 48
h con el fin de determinar los efectos del compuesto sobre la
producción de progesterona y estradiol estimulada por HSH. Al final
de la incubación, se aspiró el medio (usando una pipeta
multicanales) en las correspondientes placas de microtitulación y se
almacenaron a -20ºC hasta que se midió la concentración de estradiol
y progesterona con el radioinmunoensayo.
Las concentraciones de E y P (estreptomicina y
penicilina) en el medio de los mismos pocillos de cultivo se
midieron usando kits Coat-A-Count de
radioinmnoensayo de [^{125}I]-progesterona y
[^{125}I]- estradiol (Diagnostic Products Corp., Los Angeles, CA).
De acuerdo con las hojas de especificaciones del fabricante, el
anticuerpo antiprogesterona reacciona cruzadamente 2% con
20ª-dihidroprogesterona, 2,4% con 11-desoxicortisol,
1,7% con 11-desoxicorticosterona y 1,3% con
5b-embarz-3,20 diona. La reactividad
cruzada de pregnenolona, 17a-hidroxiprogesterona y
testosterona era menor que 0,4%. El límite de detección del ensayo
era de 0,03 ng/ml. El anticuerpo antiestradiol reacciona
cruzadamente 10% con estrona, 4,4% con equilenina, 1,8% con
glucorónido de estrona, 0,3% con estriol y menos de 0,1% con otros
estrógenos y andrógenos. El límite de detección era de 8 pg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
A ratas hembra Wistar inmaduras de 21 días de
edad (Charles River) se implantan bombas Alzet (Alza Corp.) que
contienen FSH humana a una concentración calculada para suministrar
4-8 IU de hFSH por día. A los animales se administra
un vehículo o el compuesto a ensayar a un nivel de dosificación de
20 mg/kg de compuesto (BID) disuelto en hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC). Al tercer o cuarto día se toman muestras de sangre por
punción orbital para medir estrógenos y progesterona en suero e,
inmediatamente después, se recogen ovarios y útero, se pesan y se
preparan para examen histológico. El efecto del compuesto ensayado
se determina midiendo el peso de ovarios y útero recogidos de los
animales tratados con el compuesto y comparándolo con el peso de los
ovarios y úteros recogidos de los animales tratados con
vehículo.
Se controlaron dos ciclos de estro consecutivos
de ratas Wistar hembra maduras (250 g) para seleccionar animales con
ciclos de estro regulares de 4 días. A la mañana del estro, los
animales se asignaron al azar a grupos de tratamiento. Comenzando a
la mañana del estro y continuando durante 2 ciclos del estro, se
administró oralmente a los animales un vehículo o un compuesto a
ensayar a una concentración de 20 mg/kg, BID. Al final del segundo
ciclo del estro, se recogieron muestras de sangre por punción
orbital por la mañana del estro. Se sacrificaron los animales y se
hizo el recuento de huevos ovulados en el oviducto.
Ratas Wistar macho inmaduras (Charles River), de
21 días de edad, se trataron con antagonista de FSH a una
concentración de 20 mg/kg BID durante 25 días. En recipientes que
contenían EDTA, se tomaron muestras de sangre por punción orbital el
penúltimo día del tratamiento, inmediatamente antes de suministrar
la dosis oral y 3 horas después de la dosis. Se recogieron
nuevamente muestras de sangre el último día del tratamiento, antes
de administrar el compuesto. Se midieron las concentraciones de LH,
FSH y testosterona en suero. La testosterona se midió usando un kit
Coat-A-Count Diagnostic Products
Corp.) y las concentraciones de la hormona luteína y la hormona
estimuladora de folículo se midió como se ha establecido antes. Al
final del período de tratamiento, se sacrificaron los animales, se
recogieron y pesaron los testículos y las próstatas y se prepararon
los testículos para examen histológico. La presencia de esperma en
los testículos se evaluó por tinción con hematoxilina y eosina y en
portaobjetos separados por tinción con BERG (REF, 1963).
Si bien la memoria anterior describe los
principios de la presente invención con ejemplos aportados a fines
ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca
todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales
dentro del ámbito de las reivindicaciones siguientes y sus
equivalentes.
Claims (39)
1. Un compuesto de la fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6}
carbonilo, perhaloalquilo C_{1-6}, fenilo,
fenilalquilo C_{1-6}-, fenilcarbonilo-, piridilo,
piridil alquilo C_{1-6}, piridilcarbonilo,
tienilo, tienilalquilo C_{1-6} y tienilcarbonilo,
pudiendo estar opcionalmente sustituido en ellos el fenilo, piridilo
o tienilo con de uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi o NO_{2};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo
C_{2-6},estando alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un fenilo, piridilo, tienilo o furilo;
fenilo, piridilo, tienilo o furilo que opcionalmente está sustituido
con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi o NO_{2};
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{2-6}-, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclohexilo CH_{2}-,
-CH_{2}-ciclohexilo-CH_{2}-,
-CH_{2}-fenilo-CH_{2}-,
-C(O)-CH_{2}-fenilo-CH_{2}-,
-C(O)-alquilo C_{1-6}- y
-ciclohexilo-CH_{2}-ciclohexilo;
estando el sustituyente R^{4} insertado en el
compuesto de fórmula (I) de izquierda a derecha, como se define;
alternativamente, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
pueden conjuntar con los dos átomos de N de la molécula de diamina
para formar
alternativamente, R^{3} se puede
conjuntar con R^{2} como -alquilo C_{2-3}- con
tal de que R^{4} sea alquilo
C_{2-6}-;
L se selecciona entre el grupo constituido por
cicloalquilo C_{3-6}- (en el que el cicloalquilo
está sustituido con R^{5} y R^{6}) un compuesto bicíclico de la
fórmula
(en el que el punto de unión del
compuesto bicíclico es cualquier átomo de carbono de la porción
alquílica y en el que la porción aromática del compuesto bicíclico
está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, acetamido, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1-6}) o -N(alquilo
C_{1-6})_{2}) y
-(CH_{2})_{m}-CR^{8}R^{5}R^{6};
m es de 0 a 3;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por fenilo, naftilo (que pueden estar opcionalmente sustituidos con
de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
NO_{2}, acetamido, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-6}), -N((alquilo
C_{1-6})_{2}, alquil
C_{1-6} carbonilamino o alquil
C_{1-6} sulfonilamino),
biciclo[4.2]octa-1,3,5-trienilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
N-metilpirrolidinilo,
3,4-metilendioxifenilo, cicloalquenilo
C_{3-6} (en el que el grupo cicloalquenilo
contiene uno o dos dobles enlaces), un heteroarilo de seis miembros
(heteroarilo de seis miembros que contiene de uno a tres átomos de
N) y un heteroarilo de cinco miembros (heteroarilo de cinco miembros
que contiene un azufre, oxígeno o nitrógeno, que opcionalmente
contiene de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales); en el que
el punto de unión del heteroarilo de cinco o seis miembros es un
átomo de carbono; y en el que el heteroarilo de cinco o seis
miembros opcionalmente está sustituido con de uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi o NO_{2};
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi
y fenilo (fenilo que opcionalmente puede sustituirse con de uno a
tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno,
alquil C_{1-6}, alcoxi C_{1-.6}, trifluorometilo
o trifluorometoxi); con tal de que R^{6} sea fenilo sólo cuando
R^{5} es fenilo;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6};
Z se selecciona entre el grupo constituido por
-SO_{2}-, -C(=O)- y -C(=O) y -C(=O=NH-;
p es de 0 a 1;
se selecciona entre el grupo
constituido por fenilo, naftilo, qunolinilo, tienilo y
furilo;
X se selecciona entre el grupo constituido por
halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
NO_{2}, acetamido, -NH_{2}, -NH (alquilo
C_{1-6}) y -N(alquilo
C_{1-6});
n es de 0 a 3;
Y se selecciona entre el grupo constituido por
fenilo, -O-fenilo, NH-, fenilo, naftilo (estando
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, ciano, metiltio,
acetamido, formilo, amino, aminocarbonilo,
-NH-alquilo C_{1-6},
-N(alquilo C_{1-6})_{2}, -COOH,
-COO(alquilo C_{1-6}),
-COO(alquilC_{1-6}fenilo), alquil
C_{1-6} carbonilamino, alquil
C_{1-6} aminocarbonilo, di(alquil
C_{1-6})aminocarbonilo, aminosulfonilo,
alquil C_{1-6} aminosulfonilo o di(alquil
C_{1-6})aminosulfonilo), bifenilo,
3,4-metilendioxifenilo, diantrenilo, dibenzotienilo,
fenoxatiinilo, un heteroarilo de seis miembros (heteroarilo de seis
miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno) y un
heteroarilo de cinco miembros (heteroarilo de cinco miembros que
contiene un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno, que opcionalmente
contiene de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales); en el que
el punto de unión del heteroarilo de cinco o seis miembros es un
átomo de carbono; y en el que el hereroarilo de cinco o seis
miembros opcionalmente está sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, NO_{2}, ciano,
metiltio, acetamido, amino, aminocarbonilo,
-NH-alquilo C_{1-6},
NH(alquilo C_{1-6})_{2}, COOH,
-COO(alquiloC_{1-6}) o -COO(alquil
C_{1-6} fenilo),
q es de 0 a 1 ;
con tal de que, cuando q es 1, n es 0;
y estereoisómeros y sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo,
etilo, metilcarbonilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo,
fenilcarbonilo, piridilo, piridilcarbonilo, tienilo, tienilmetilo y
tienilcarbonilo (en los que el fenilo, piridilo o tienilo está
opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro), y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, metilo, -CH=CH- (opcionalmente sustituido con
fenilo, piridilo o tienilo; estando el fenilo, piridilo, o tienilo
además opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
nitro), -C\equivC- (opcionalmente sustituido con fenilo, piridilo
o tienilo, estando el fenilo, piridilo o tienilo además
opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi y nitro).
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son los mismos y son hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} y R^{2} no son hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente alquilo
C_{2-3} y R^{4} es alquilo
C_{2-6}.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{2}, R^{3} y R^{4},, junto con los dos átomos de nitrógeno
de la porción diamina de la molécula forman
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{2-6}-, -ciclohexilo,
-CH_{2}-ciclohexilo-CH_{2}-,
-ciclohexilo-CH_{2}ciclohexilo- y
-CH_{2}-fenilo-CH_{2}-.
8. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que
L se selecciona entre el grupo constituido por -ciclopropilo-,
-ciclohexilo-, (estando el ciclopropilo o ciclohexilo opcionalmente
sustituido con R^{5} y R^{6}),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo (fenilo
que opcionalmente está sustituido con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi, metilcarbonilamino,
metilsulfonilamino, nitro, acetomido, amino, alquil
C_{1-3} amino, o di(alquil
C_{1-3})-amino,
N-metilpirrolidinilo,
3,4-metilendioxifenilo,
biciclo[4.2]octa-1,3,5-trienilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
cicloalquenilo C_{3-8} (cicloalquenilo que
contiene uno o dos dobles enlaces), tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo y triazinilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1-3}, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclohexilo, alcoxi C_{1-3}, hidroxi y fenilo
(fenilo que opcionalmente está sustituido con uno a dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo o trifluorometoxi); con tal de que R^{6} sea
fenilo sólo cuando R^{5} es fenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y
alquilo C_{1-3}.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que
se selecciona entre el grupo
constituido por fenilo, naftilo, quinolilo y
tienilo.
13. El compuesto de le reivindicación 1 en el que
X se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetamido, amino, alquil
C_{1-3} amino y di(alquil
C_{1-3})amino.
14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Y se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo
(estando fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, nitro, ciano, metiltio,
acetamido, amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}
amino, di(alquil C_{1-3})amino,
carboxi, -COO(alquilo C_{1-3}),
-COO(alquil C_{1-3} fenilo), alquil
C_{1-4} aminosulfonilo o alquil
C_{1-4}carbonilamino),
3,4-metilendioxifenilo, diantrilo, dibenzotienilo,
fenoxatiinilo, un heteroarilo de 5 miembros (heteroarilo de 5
miembros que contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que
opcionalmente contiene un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno) y
un heteroarilo de 6 miembros (heteroarilo de 6 miembros que contiene
un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene un átomo adicional de
nitrógeno u oxígeno); en el que el heteroarilo de 5 o 6 miembros
opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, nitro, ciano, metiltio,
acetamido, amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}
amino o di(alquil C_{1-3})amino; y
en el que el punto de unión del heteroarilo de 5 o 6 miembros es un
átomo de carbono.
15. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{5}, R^{6}, p, Y
y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el
grupo constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
16. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{5}, R^{6}, p, Y
y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el
grupo constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
17. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m e Y se seleccionan
concertadamente entre el grupo constituido
por
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
18. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6} e Y se
seleccionan concertadamente entre el grupo constituido
por
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
\newpage
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
19. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6}, p,
159
\;
\;y X se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
\newpage
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
20. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la estereoespecifidad e Y
se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
21. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la R^{5}, R^{6},
164
\;
\;, Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
22. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p, m,
170
\;
\;y X se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
23. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
en la que R^{5},
174
\;
\;e Y se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
24. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6}, Z,
177 Y y la estereoespecifidad se
seleccionan concertadamente entre el grupo constituido
por:
\;
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
25. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4}, m, R^{5},
R^{6}, Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente
entre el grupo constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
26. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4}, R^{5},
185
\;
\;y X se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
27. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m e Y se seleccionan
concertadamente entre el grupo constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
28. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5},
191
\;
\;y X se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
29. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y y la estereoespecifidad
se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
30. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es del grupo
constituido
por
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
31. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, n y la
estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo
constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
32. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1}, R^{2}, Y y la
estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo
constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
33. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y L se
seleccionan concertadamente entre el grupo constituido
por
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
34. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y y la estereoespecifidad
se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
35. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereosiómeros y sales o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
36. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
37. Un procedimiento para producir una
composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
38. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 35, una composición de la reivindicación 36 o
una composición producida por el método de la reivindicación 37,
para uso en el tratamiento de una dolencia o trastorno mediado por
el receptor de FSH.
39. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 35, una composición de la reivindicación 36 o
una composición producida por el método de la reivindicación 37,
para uso en el tratamiento de una dolencia o trastorno seleccionado
entre el grupo constituido por fibroides del útero, endometriosis,
enfermedad ovárica policística, hemorragia uterina disfuncional,
cáncer de mama o de ovario; empobrecimiento de oocitos, reducción de
espermatocitos; o para anticoncepción femenina o masculina.
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