JP2003516391A - ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するウレア化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストおよびアゴニストであるウレア化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの化合物を調製する方法に関する。本発明はまた、医学的治療に使用するための本発明の化合物または薬学的に受容可能なその塩またはそのプロドラッグ、ならびに哺乳動物のムスカリンレセプターによって媒介される疾患を処置するための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なその塩またはプロドラッグの使用も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願との相互参照） 本出願は、１９９９年１２月７日に出願された米国特許出願第０９／４５６，
１７０号の一部継続出願である。

【０００２】 （発明の背景） レセプターは、１つ以上の結合ドメインを有する生物学的構造である。このド
メインは、複合体が、生物学的因果関係を有する場合、１つ以上のリガンドと可
逆的に複合体化する。レセプターは、細胞の完全に外側（細胞外レセプター）、
細胞膜の内側（しかし、細胞外環境および細胞質ゾルに対するレセプターの部分
を提示する）、または完全に細胞内に存在し得る。これらはまた、細胞と関係な
く機能し得る（例えば、血栓形成）。細胞膜内のレセプターは、細胞が、その境
界の外側の空間と連絡すること（すなわち、シグナル伝達）、ならびに分子およ
びイオンの細胞の内外への輸送の際に機能することが可能である。

【０００３】 リガンドは、特定のレセプターまたはレセプターのファミリーに対する結合パ
ートナーである。リガンドは、レセプターに対する内因性リガンドであり得るか
、またはこのレセプターに対する、合成リガンド（例えば、薬物、薬物候補、ま
たは薬理学的ツール）であり得る。

【０００４】 ７個の膜貫通タンパク質（７−ＴＭ）のスーパーファミリー（Ｇタンパク質結
合レセプター（ＧＰＣＲ）とも呼ばれる）は、膜結合レセプターの最も有意なク
ラスの１つを提示する。このレセプターは、その内部に対して細胞の境界の外側
で生じる変化を連絡する。このことは、適切な場合に細胞応答を誘発する。Ｇタ
ンパク質は、活性化される場合、広範な範囲の下流のエフェクター系（例えば、
イオンチャネル、タンパク質キナーゼカスケード、転写、接着タンパク質の遊出
（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ）など）に、ポジティブにまたはネガティブに
の両方で作用する。

【０００５】 ムスカリンレセプターは、５種類のレセプターサブタイプ（Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３ 、Ｍ_４、およびＭ_５）のファミリーからなるＧ−タンパク質結合レセプターのメ
ンバーであり、神経伝達物質アセチルコリンによって活性化される。これらのレ
セプターは複数の器官および組織に広く分布し、そして中枢および末梢コリン作
動性神経伝達の維持のために重要である。これらのレセプターサブタイプの脳お
よびその他の器官における局部的分布は、文献に記載されている（Ｂｏｎｎｅｒ
，Ｔ．Ｉ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（ワシントンＤ．Ｃ．）、１９８７、２３７、５
２７−５３２；Ｇｏｙａｌ，Ｒ．Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９、３２１、１０２
２ページ；Ｈｕｌｍｅ，Ｅ．Ｃ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ．１９９０、３０、６３３；ならびにＥｇｌｅｎ，Ｒ．Ｍ．および
Ｈｅｇｄｅ，Ｓ．Ｓ．，Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７，１
０（８）、４６２−４６９）。例えば、平滑筋はほとんどＭ_２およびＭ_３レセプ
ターから構成され、心筋はほとんどＭ_２レセプターから構成され、唾液腺はほと
んどＭ_３レセプターから構成される。

【０００６】 ムスカリンレセプターが慢性閉塞性肺疾患、喘息、過敏性腸症候群、尿失禁、
鼻炎、けいれん性大腸炎、慢性膀胱炎、アルツハイマー病、老人性痴呆、緑内障
、精神障害、胃食道逆流疾患、不整脈、および唾液分泌過多症候群のような疾患
に関係していることが明らかにされた（Ｆｉｓｈｅｒ，Ａ．、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄ
ｒｕｇｓ，１９９７、６（１０）、１３９５−１４１１；Ｍａｒｔｅｌ，Ａ．Ｍ
．ら、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ、１９９７、２２（２）、１３５−１３７；Ｇ
ｒａｕｌ，Ａ．およびＣａｓｔａｎｅｒ，Ｊ．Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ、１９
９６、２１（１１）、１１０５−１１０８ページ；ならびにＧｒａｕｌ，Ａ．ら
、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ １９９７、２２巻（７号）、７３３−７３７）。

【０００７】 ムスカリンレセプター拮抗活性を、有する多数の化合物がこれらの疾患の処置
に用いられている。例えば、オキシブチニンは尿意切迫性失禁の処置に用いられ
、そしてジシクロミンは過敏性腸症候群の処置に用いられている。しかしこれら
の薬剤は、口渇、かすみ目、および散瞳等の副作用を生じるため、利用は制限さ
れる。

【０００８】 現在、新規のムスカリンレセプターアンタゴニストが必要である。

【０００９】 （発明の要旨） 本発明は、ムスカリンレセプターのアンタゴニストおよびアゴニストであり、
かつムスカリンレセプター（例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、過敏性
腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、尿失禁など
）により媒介される疾患の処置および予防の際に有用である尿素誘導体に関する
。

【００１０】 従って、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物である本発明の化合物、あるいは
、これらの薬学的受容可能な塩；またはこれらのプロドラッグを提供する： Ｌ_１−Ｘ−Ｌ_２ ここで： Ｌ_１は、以下の式（ａ）の基であり：

【００１１】

【化７】 ここで： Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり； Ｂ’’は−ＮＲ^ａ−であり、ここで、Ｒ^ａは、水素、アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、または置換アルキルであり； Ｒ^１は、水素またはアルキルであり； Ｒ^２は、Ｈｅｔであるか、または以下の式（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ
）からなる群より選択される：

【００１２】

【化８】 ここで： −−−−は、必要に応じて、二重結合であり； ｎ_１は、１〜４の整数であり； ｎ_２は、１〜３の整数であり； Ｖは、−ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ_３−（ここで、ｎ_３は、０〜２の整数
である）、または−ＮＲ^４−（ここで、Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル
、アリール、またはヘテロアリールである）であり； 「Ｈｅｔ」は、必要に応じて、リンカーに結合するヘテロアリール環であり； Ｒ^３は、水素、アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ^ａ（ここで、Ｒ^ａは、
水素、アルキル、またはアシルである）であるか、またはリンカーに結合する共
有結合であり； Ｒ^５は、水素、アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ^ｂ（ここで、Ｒ^ｂは、
水素またはアルキルである）、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルである
か、またはリンカーに結合する共有結合であり； Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立してお互いに、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、必要に応じ
て、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、ア
ルキルスルホニル、アミノ、置換アミノから選択される１つ、２つ、もしくは３
つの置換基と置換されたアルキルであるか、あるいはリンカーに結合する共有結
合であり； Ｋは、結合またはアルキレン基であり； Ｋ’’は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）_ｎ４−（ここで、ｎ_４は、０〜２の
整数である）であるか、または必要に応じてヒドロキシル基と置換されたアルキ
レン基であり；そして Ｂは、ヘテロシクロアミノまたはヘテロアリールアミノであり（Ｂは、必要に
応じて、リンカーに結合する）； ただし、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、「Ｈｅｔ」、ヘテロシクロアミノ基または
ヘテロアリールアミノ基の少なくとも１つは、リンカーに結合し； Ｘはリンカーであり； Ｌ_２は、以下からなる群より選択される基であり： （ｉ） 式（ｂ）の基：

【００１３】

【化９】 ここで： Ｄ’’は、アルキレンであり； Ｄは、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｎ^＋（Ｒ^３３Ｒ^３４Ｒ^３５）または−ＯＲ^３２で
あり、ここで、Ｒ^３１、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、独立してお互いに、水素、ア
ルキル、またはアラルキルであり；そしてＲ^３２およびＲ^３５は、リンカーに（
ｂ）を結合する共有結合を示し； Ｒ^２７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アシル、チオ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、
アルキルスルフィニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、カルバモイ
ル、チオカルバモイル、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモ
イル、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アリール、アリ
ールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア
リールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、ヘテロアラ
ルキル、または必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、または置換アミノから選
択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基と置換されたアルキルであり； Ｒ^２８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アシル、チオ、アルキルチオ、アルキルスルホニル
、アルキルスルフィニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、カルバモ
イル、チオカルバモイル、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバ
モイル、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、または必要に
応じて、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ
、アルキルスルホニル、アミノ、もしくは置換アミノから選択される１つ、２つ
、もしくは３つの置換基と置換されたアルキルであり； Ｒ^２９およびＲ^３０は、独立してお互いに、水素、アルキル、ハロアルキル、
ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシ
ル、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミ
ノであるか；あるいは、 Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、またはＲ^３０の１つは、隣接基と共に、メチレンジオ
キシ基またはエチレンジオキシ基を形成する； （ｉｉ） 式（ｃ）の基：

【００１４】

【化１０】 ここで： ｎ_１１は、１〜７の整数であり； ｎ_１２は、０〜７であり； Ｆは、−ＮＲ^４０−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨＲ^４１−（ここで、Ｒ^{４ ０} およびＲ^４１は、独立してお互いに、水素、アルキル、または置換アルキルで
ある）であり； Ｆ’’は、共有結合、−ＯＲ^４３、−ＮＲ^４２Ｒ^４３、または−Ｎ^＋Ｒ^４３Ｒ ^４４ Ｒ^４５（ここで、Ｒ^４２は、水素またはアルキルであり、Ｒ^４４およびＲ^{４ ５} は、アルキルであり、そしてＲ^４３は、水素、アルキル、またはリンカーに（
ｃ）を結合する共有結合である）であり； Ｒ^３６は、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、チオ、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド
、カルバモイル、チオカルバモイル、モノアルキルカルバモイルもしくはジアル
キルカルバモイル、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、ア
リール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキ
シ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル
、ヘテロアラルキル、または必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、もしくは置
換アミノから選択される１つ、２つ、または３つ置換基と置換されたアルキルで
あり； Ｒ^３７は、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
、アルコキシカルボニル、アシル、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキル
アミノもしくはジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル
、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、または必要に応じて
、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アル
キルスルホニル、アミノ、もしくは置換アミノから選択される１つ、２つ、また
は３つ置換基と置換されたアルキルであり；そして Ｒ^３８は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはリンカー
にリガンドを結合する共有結合であり、ただし、Ｒ^３８およびＲ^４３の少なくと
も１つは、リンカーに結合し； Ｒ^３９は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アル
キルである；ならびに （ｉｉｉ） 式（ｄ）または（ｅ）の基：

【００１５】

【化１１】 ここで： Ｒ^４６は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
またはヘテロアルキル； Ｒ^４７は、アルキル、置換アルキル、アリール、アシル、複素環、または−Ｃ
ＯＯＲ^５０であり、ここでＲ^５０は、アルキルであるか；あるいは、 Ｒ^４６およびＲ^４７は、これらが結合される窒素原子と共に、複素環を形成し
、この複素環はまた、必要に応じて、複素環について以下に定義される置換基を
保有するのに加えて、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
アルキニル、または置換アルキニルの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、ま
たは４つ）と置換され得、 Ｒ^４８は、リンカーに（ｄ）または（ｃ）を結合する共有結合であり；そして Ｒ^４９は、アルキルである。

【００１６】 好ましいＸは、以下の式の基である： −Ｘ^ａ−Ｚ−（Ｙ^ａ−Ｚ）_ｍ−Ｙ^ｂ−Ｚ−Ｘ^ａ− ここで、 ｍは、０〜２０の整数であり； Ｘａは、各々別個の事象で、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ
Ｒ−、または共有結合からなる群より選択され、ここで、Ｒは以下に規定される
； Ｚは、各々別個の場合において、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキ
レン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン
、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレ
ン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合からなる群から選択さ
れ； Ｙ^ａおよびＹ^ｂは、各々別個の場合において、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、
−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、
−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ
（Ｒ”）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、
−Ｓ（Ｏ）_ｎＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）_ｎ−
、−Ｓ−Ｓ−および共有結合からなる群から選択される；ここでｎは０、１また
は２であり；そしてＲ、Ｒ’およびＲ”は、各々別個の場合において、水素、ア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置
換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される（
Ｘ^ａ、Ｙ^ａ、Ｙ^ｂまたはＺの少なくとも一つは共有結合でないことが好ましい）
。

【００１７】 本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物である本発明の化合物：

【００１８】

【化１２】 またはその薬学的に受容可能な塩；またはそのプロドラッグも提供する； ここで、Ｒ^２、Ｋ”、Ａ、Ｋ、Ｒ^１、Ｂ”、Ｂ、Ｘ、およびＬ_２は、本明細書中
に定義される値のいずれかを有する。本発明の好ましい化合物は、以下の式（Ｉ
Ｖａ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
：

【００１９】

【化１３】 ここで、ＸおよびＬ_２は、本明細書中で気体される値のいずれかを有する。

【００２０】 本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと、本発明の化合物または薬学的に受
容可能なその塩またはプロドラッグとを含む薬学的組成物もまた提供する。

【００２１】 本発明は、本明細書中に開示される合成中間体、ならびにこのような中間体を
製造するために有用な合成法、および本発明の化合物またはその塩類を調製する
ために有用な合成法も提供する。

【００２２】 本発明は、哺乳動物のムスカリンレセプターによって媒介される疾患の処置法
であって、この哺乳動物に治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に受容可
能なその塩またはそのプロドラッグを投与することを含んでなる処置法も提供す
る。

【００２３】 本発明はまた、医学的治療に使用するための本発明の化合物または薬学的に受
容可能なその塩またはそのプロドラッグ、ならびに哺乳動物のムスカリンレセプ
ターによって媒介される疾患を処置するための薬剤の調製における式（Ｉ）の化
合物または薬学的に受容可能なその塩またはプロドラッグの使用も提供する。

【００２４】 本出願人は、本発明の尿素化合物が、このような尿素官能基をもたない化合物
に比べて代謝的により安定であることを発見した。よって、本発明の化合物類は
より長い代謝半減期、および／またはより長いインビボ作用持続時間を有し、そ
の結果、投与のために必要とされる用量を減らすか、または望ましくない代謝産
物が生成する可能性を減らし得る。

【００２５】 （発明の詳細な説明） 下記の用語は特にその他に記載されない限り、下記の意味を有する。任意の定
義しなかった用語は、当該分野で認識されている意味を有する。

【００２６】 用語「アルキル」は、好ましくは１〜４０個の炭素原子を有し、より好ましく
は１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分
枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを言う。この用語はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の基が代表例である。

【００２７】 用語「置換アルキル」は、上記アルキル鎖の１つ以上の炭素原子が−Ｏ−、−
Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０〜２）、−ＮＲ−（ここでＲは水素またはアルキル
）のようなヘテロ原子で必要に応じて置換され、アルコキシ、置換アルコキシ、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニ
ル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシ
ルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケ
ト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チ
オヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシア
ミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール
、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、およ
び−ＮＲ^ａＲ^ｂ（ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは同じでも異なっていてもよく、水素、
必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケ
ニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される）か
らなる群から選択される１〜５の置換基を有する、上に定義されたアルキル基を
言う。この用語は、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシルエチル、ヒドロキシルプ
ロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３
−ジメチルアミノプロピル、２−スルホンアミドエチル、２−カルボキシエチル
、等の基が代表例である。

【００２８】 用語「アルキレン」は、好ましくは１〜４０個の炭素原子を有し、より好まし
くは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する
分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを言う。この用語はメチレン（
−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン異性体（例えば−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）等の基が代表例である。

【００２９】 用語「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、
チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘ
テロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置
換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ
、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−Ｓ
Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２ −アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個
の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基を有する、上に定義したアルキレン
基を言う。さらに、このような置換アルキレン基には、上記アルキレン基の２つ
の置換基が融合し、上記アルキレン基に融合した１つ以上のシクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素
環またはヘテロアリール基を形成しているものも含まれる。このような融合基は
１〜３個の融合環構造を含むのが好ましい。

【００３０】 用語「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「ア
ルキルアミノアルキニル」は、基Ｒ^ａＮＨＲ^ｂ−をいう。上記式中Ｒ^ａは上で定
義したアルキル基であり、Ｒ^ｂは上で定義したアルキレン、アルケニレンまたは
アルキニレン基である。このような基の代表例は３−メチルアミノブチル、４−
エチルアミノ−１，１−ジメチルブチン−１−イル、４−エチルアミノブチン−
１−イル等である。

【００３１】 用語「アルカリール」または「アラルキル」は、基−アルキレン−アリールお
よび−置換アルキレン−アリールをいう。ここでアルキレン、置換アルキレンお
よびアリールは本明細書中に定義されている。このようなアルカリール基の代表
例はベンジル、フェネチル等である。

【００３２】 用語「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキ
ル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−をいう。ここでア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは
本明細書中で定義されている。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり
、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソ
キシ、１，２−ジメチルブトキシ等である。

【００３３】 用語「置換アルコキシ」は、置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置
換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、および置換アルキニル
−Ｏ−をいう。その際、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、
置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書中で定義されるものであ
る。

【００３４】 用語「ハロアルコキシ」は、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロ基で置
換されたアルキル−Ｏ−基を言い、例としてはトリフルオロメトキシ等の基があ
る。

【００３５】 用語「アルキルアルコキシ」は、基−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン
−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキル、および置換アルキレン−
Ｏ−置換アルキルをいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび
置換アルキレンは本明細書中で定義されるものである。好ましいアルキルアルコ
キシ基は、アルキレン−Ｏ−アルキルであり、例にはメチレンメトキシ（−ＣＨ _２ ＯＣＨ_３）、エチレンメトキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、ｎ−プロピレン
−ｉｓｏ−プロポキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、メチレン
−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３）等がある。

【００３６】 用語「アルキルチオアルコキシ」は、基−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルキ
レン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキルおよび置換アルキレン
−Ｓ−置換アルキルをいい、その際、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよ
び置換アルキレンは本明細書中で定義されるものである。好ましいアルキルチオ
アルコキシ基は、アルキレン−Ｓ−アルキルであり、例にはメチレンチオメトキ
シ（−ＣＨ_２ＳＣＨ_３）、エチレンチオメトキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）、
ｎ−プロピレン−ｉｓｏ−チオプロポキシ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ（ＣＨ _３ ）_２）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ_２ＳＣ（ＣＨ_３）_３）等がある
。

【００３７】 用語「アルケニル」は好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜
１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１
個、より好ましくは１〜６個のビニル不飽和部位を有する、分枝または非分枝の
不飽和炭化水素基のモノラジカルをいう。好ましいアルケニル基には、エテニル
（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｉｓｏ−プロ
ペニル（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）等がある。

【００３８】 用語「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チ
オケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテ
ロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、
ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ
−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−
アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を
１〜５個、より好ましくは１〜３個有する、上に定義されるアルケニル基をいう
。

【００３９】 用語「アルケニレン」は、好ましくは炭素原子２〜４０、より好ましくは炭素
原子２〜１０、さらにより好ましくは炭素原子２〜６を有し、少なくとも１個、
より好ましくは１〜６個のビニル不飽和部位を有する、分枝または非分枝の不飽
和炭化水素基のジラジカルを言う。この用語の例としては、エテニレン（−ＣＨ
＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）＝ＣＨ−）等の基がある。

【００４０】 用語「置換アルケニレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、
チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘ
テロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置
換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ
、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−Ｓ
Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２ −アリール−および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基
を１〜５個、より好ましくは１〜３個有する、上に定義されるアルケニレン基を
いう。さらに、このような置換アルケニレン基は、アルケニレン基上の２置換基
が融合して、上記アルケニレン基に融合したシクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロ
アリール基を一つ以上形成しているものも含む。

【００４１】 用語「アルキニル」は、好ましくは炭素原子２〜４０個、より好ましくは炭素
原子２〜２０個、さらにより好ましくは炭素原子２〜６個を有し、少なくとも１
個、より好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する不飽
和炭化水素モノラジカルをいう。好ましいアルキニル基にはエチニル（−Ｃ≡Ｃ
Ｈ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）等がある。

【００４２】 用語「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、
チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘ
テロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置
換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ
、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−Ｓ
Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２ −アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５
個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基を有する、上に定義されるアルキ
ニル基をいう。

【００４３】 用語「アルキニレン」は、好ましくは炭素原子２〜４０個、より好ましくは炭
素原子２〜１０個、さらにより好ましくは炭素原子２〜６個を有し、少なくとも
１個、より好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する不
飽和炭化水素ジラジカルを言う。好ましいアルキニレン基には、エチニレン（−
Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）等がある。

【００４４】 用語「置換アルキニレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト
、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオ
ヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ _２ −アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基
１〜５個、より好ましくは１〜３個を有する、上に定義されるアルキニレン基を
いう。

【００４５】 用語「アシル」は基ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ
（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シ
クロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−
Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および複素環−Ｃ（Ｏ）−を言い、
この際アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環
は本明細書中で定義されるものである。

【００４６】 用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを言
う；ここで各Ｒは独立的に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロア
リール、複素環であり、または両方のＲ基が一緒になって複素環基（例えばモル
ホリノ）を形成する。その際アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、および複素環は本明細書中で定義されるものである。

【００４７】 用語「アミノアシル」は基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを言う、ここで各Ｒは独立的に水
素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり
、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は本明細
書中で定義されるものである。

【００４８】 用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は基−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）ＯＲを言う。ここで、各Ｒは独立的に水素、アルキル、置換アルキル
、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、ここでアルキル、置換アル
キル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は本明細書中で定義されるもの
である。

【００４９】 用語「アシルオキシ」は基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ア
リール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−を言う。ここでアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は本明細書中で定義されるも
のである。

【００５０】 用語「アリール」は単環（例えばフェニル）または多縮合（融合）環（例えば
ナフチルまたはアンスリル）を有する炭素原子６〜２０個の不飽和芳香族炭素環
基を言う。好ましいアリールはフェニル、ナフチル等である。アリール置換基に
関する定義によって特にその他に制限されない限り、このようなアリール基は任
意に、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオ、アシル、アルキル、アルコキシ、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換
アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シク
ロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリー
ル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘ
テロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−Ｓ
Ｏ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−
ＳＯ_２ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個
の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基で置換され得る。好ましいアリール
置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、
およびチオアルコキシがある。

【００５１】 用語「アリールオキシ」は基アリール−Ｏ−を言う。このアリール基は上に定
義したものであり、任意に上で定義した置換アリール基を含む。

【００５２】 用語「アリーレン」は上に定義したアリール（置換アリールを含む）から誘導
されるジラジカルを指し、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−
フェニレン、１，２−ナフチレン等がその例である。

【００５３】 用語「アミノ」は基−ＮＨ_２を言う。

【００５４】 用語「置換アミノ」は基−ＮＲＲを言い、式中各Ｒは、両方のＲが共に水素で
あることはないという条件で、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
および複素環からなる群から独立的に選択される。

【００５５】 用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」は、「−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロ
アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケ
ニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」お
よび「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」からなる群を言う、この際アルキル、置
換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニ
ル、アルキニル、置換アルキニルは本明細書中で定義されるものである。

【００５６】 用語「シクロアルキル」は単環または複数の縮合環を有する炭素原子３〜２０
の環状アルキル基である。このようなシクロアルキル基には、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造、または
アダマンタニル等の多環構造がある。

【００５７】 用語「置換シクロアルキル」はアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト
、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオ
ヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ _２ −アリール、および−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される置換
基１〜５個、より好ましくは１〜３個を有するシクロアルキル基を言う。

【００５８】 用語「シクロアルケニル」は単環および少なくとも一点の内部不飽和を有する
、炭素原子４〜２０個の環状アルケニル基を言う。適切なシクロアルケニル基の
例には、例えばシクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオ
クト−３−エニル等がある。

【００５９】 用語「置換シクロアルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル
、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノア
シルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、
チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキ
シ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシ
アミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール
、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−
ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基
１〜５個、より好ましくは１〜３個を有するシクロアルケニル基を言う。

【００６０】 用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
指す。

【００６１】 用語「ヘテロアリール」は炭素原子１〜１５個を有し、少なくとも一つの環（
２個以上の環がある場合）に、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子
１〜４個を有する芳香族基を言う。ヘテロアリール置換基に関する定義によって
他に制約されない限り、このようなヘテロアリール基は任意に、アシルオキシ、
ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、ア
ミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、ア
リールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、
ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ
、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−
ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−
アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロア
リールおよびトリハロメチルからなる群から選択される置換基１〜５個、好まし
くは１〜３個で置換され得る。好ましいアリール置換基にはアルキル、アルコキ
シ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシがある。この
ようなヘテロアリール基には単環（例えばピリジルまたはフリル）または多縮合
環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）がある。好ましいヘテロアリ
ールはピリジル、ピロリルおよびフリル等である。

【００６２】 用語「ヘテロアラルキル」は基−アルキレン−ヘテロアリールを指し、この際
アルキレン及びヘテロアリールは本明細書中に定義されている。このようなヘテ
ロアラルキル基の例はピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチル等で
ある。

【００６３】 用語「ヘテロアリールオキシ」は基ヘテロアリール−Ｏ−を言う。

【００６４】 用語「ヘテロアリーレン」は上に定義されたヘテロアリール（置換ヘテロアリ
ールを含む）から誘導されるジラジカル（二価基）を言う。その例は２，６−ピ
リジレン基、２，４−ピリジレン（ｐｙｒｉｄｉｙｌｅｎｅ）基、１，２−キノ
リニレン基、１，８−キノリニレン基、１，４−ベンゾフラニレン基、２，５−
ピリジレン（ｐｙｒｉｄｎｙｌｅｎｅ）基、２，５−インドレニル基等である。

【００６５】 用語「複素環」または「複素環式」は単環または多縮合環を有し、炭素原子１
〜４０個ならびに、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される環内の
ヘテロ原子１〜１０個、好ましくは１〜４個を有するモノラジカルの、飽和また
は不飽和の基を言う。複素環置換基に関する定義によって他に制約されない限り
、このような複素環基は任意に、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト
、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオ
ヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシア
ミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、
−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル−、−ＳＯ_２−置換アルキル、−
ＳＯ_２−アリール及び−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される置換
基１〜５個、好ましくは１〜３個で置換され得る。このような複素環式基は単環
または多縮合環を有することができる。好ましい複素環式としてはモルホリノ、
ピペリジニル等が挙げられる。

【００６６】 窒素ヘテロアリール類及び複素環類の例としては、非制限的に、ピロール、チ
オフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、
プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン
、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボ
リン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フ
ェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジ
ン、イミダゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホ
リン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン等、並びにＮ−アルコキ
シ−窒素含有複素環類がある。

【００６７】 用語「ヘテロシクロオキシ」は基複素環式−Ｏ−を言う。

【００６８】 用語「チオヘテロシクロオキシ」は基複素環式−Ｓ−を言う。

【００６９】 用語「ヘテロシクレン」は本明細書中に定義される複素環から形成されるジラ
ジカル基を言い、例としては２，６−モルホリノ基、２，５−モルホリノ基等が
ある。

【００７０】 「ヘテロアリールアミノ」は、１または２個の環原子がＮで、残りの環原子が
Ｃである５員芳香族環を意味する。ヘテロシクロアミノ環はシクロアルキル環、
アリール環またはヘテロアリール環に縮合することができ、また、任意に、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミ
ノ、−ＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アシル
、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである）、
または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ［ここでｎは０から２までの整数、Ｒは水素（ｎが０の場
合）、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロシクロ、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである］から選択さ
れる１個以上の置換基、より好ましくは１または２個の置換基で置換され得る。
より詳細に述べれば、用語ヘテロシクロアミノは非制限的にイミダゾール、ピラ
ゾール、ベンズイミダゾール及びベンズピラゾールを含む。

【００７１】 「ヘテロシクロアミノ」は環原子４〜８個の飽和一価環状基を意味し、その際
少なくとも１個の環原子はＮであり、任意にＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０
から２までの整数である）からなる群から選択される１個または２個のさらなる
環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣであり、１〜２個のＣ原子は任意にカル
ボニル基によって置換されていてもよい。ヘテロシクロアミノ環はシクロアルキ
ル環、アリール環またはヘテロアリール環に融合することができ、それは任意に
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシル
アミノ、−ＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
シル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである
）、またはＳ（Ｏ）ｎＲ［ここでｎは０から２までの整数であり、Ｒは水素（ｎ
が０である場合）、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロシ
クロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである
］から選択される１個以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換さ
れ得る。より詳細に述べれば、用語ヘテロシクロアミノには、非制限的に、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、インドリノ、またはチオモルホ
リノが含まれる。用語ヘテロシクロアミノはまた、キヌクリジン、１−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル及びこ
れらの誘導体を含む。

【００７２】 用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」は基−ＣＯ（
Ｏ）ＮＲＲを指し、各Ｒは独立的に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
ヘテロアリール、またはヘテロシクロである。ここでアルキル、置換アルキル、
アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロは本明細書中で定義されるものであ
る。

【００７３】 用語「スピロ−結合シクロアルキル基」は、別の環に、両方の環に共通な１個
の炭素原子を介して結合するシクロアルキル基を言う。

【００７４】 用語「チオール」は基−ＳＨを言う。

【００７５】 用語「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」は基−Ｓ−アルキルを言う。

【００７６】 用語「置換チオアルコキシ」は基−Ｓ−置換アルキルを言う。

【００７７】 用語「チオアリールオキシ」は基アリール−Ｓ−を言い、ここでアリール基は
上で定義されるものであり、任意に、やはり上で定義される置換アリール基も含
む。

【００７８】 用語「チオヘテロアリールオキシ」は基ヘテロアリール−Ｓ−を指す。ここで
ヘテロアリール基は上に定義されるものであり、任意にやはり上で定義される置
換アリール基を含む。

【００７９】 １個以上の置換基を含む上記の基のいずれに関しても、そのような基は、立体
的に不可能で、および／または合成できない置換基または置換の仕方を含まない
ことは当然理解される。その他に、本発明の化合物はこれらの化合物の置換によ
って生成する全ての立体化学的異性体を含む。

【００８０】 特にその他に記載がなければ、本明細書中に述べる全ての範囲は示された終点
の値を含める。

【００８１】 用語「薬学的に受容可能な塩」とは、生物学的有効性を保持し、生物学的また
はその他で不都合でない塩類を言う。多くの場合に、本発明の化合物はアミノ基
および／またはカルボキシル基またはこれらと同類の基の存在によって酸塩およ
び／または塩基塩を形成することができる。

【００８２】 薬学的に受容可能な塩基付加塩は無機塩基及び有機塩基から調製できる。無機
塩基から誘導される塩には、単に例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウ
ム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩がある。有機塩基から
誘導される塩には、非制限的に次のものがある：一級、二級及び三級アミンの塩
、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキ
ルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニ
ルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン
、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキ
ルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換
シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルア
ミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロ
アルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルア
ミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、ト
リアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテ
ロアリールアミン、ヘテロシクロアミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、
混合ジ−及びトリ−アミン（ここではアミン上の置換基の少なくとも２個が異な
り、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリー
ル、ヘテロアリール、複素環等から選択される）等。２または３個の置換基がア
ミノ窒素と一緒になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも
含まれる。適切なアミンの例は、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピ
ル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン
、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（
ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミ
ン、Ｎ−アルキルグルカミン類、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリ
ジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等である。その他のカルボン酸誘導体
、例えばカルボキサミド類、低級アルキルカルボキサミド類、ジアルキルカルボ
キサミド類等のカルボン酸アミド類も本発明の実施において有用であることが理
解されるべきである。

【００８３】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機
酸から誘導される塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等である。有機酸
から誘導される塩には酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ
酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、シンナム酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ρ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸等がある。

【００８４】 用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、薬学的に受容可能な塩のカチオンを
いう。

【００８５】 用語「保護基」または「ブロッキング基」は化合物（その中間体も含む）ヒド
ロキシル基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基の一つ以上に結合した
際にこれらの基において反応が起きることを阻止する基であって、その保護基が
一般的化学または酵素過程によって除去されて、ヒドロキシル基、チオール基、
アミノ基またはカルボキシル基を復活し得るような任意の基を言う。用いられる
特定の除去可能なブロッキング基は厳密ではなく、好ましい除去可能なヒドロキ
シルブロッキング基としては、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、
チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル等の
従来の置換基や、ヒドロキシル官能基上に化学的に導入され得、その後化学的ま
たは酵素的方法によって生成物の性質と適合するおだやかな条件下で選択的に除
去し得るその他の基である。好ましい除去可能なチオールブロッキング基にはジ
スルフィド基、アシル基、ベンジル基等がある。好ましい除去可能なアミノブロ
ッキング基には、生成物の性質と適合する従来の条件によって除去し得るｔ−ブ
トキシカルボニル（ｔ−ｂｕｔｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（ｔ−ＢＯＣ）、ベ
ンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレニルメトキシ−カルボニル（ＦＭ
ＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）等の従来の置換基がある。好まし
いカルボキシル保護基には、生成物の性質と適合する緩和な条件によって除去で
きるメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル等のエステル類がある。

【００８６】 用語「任意の」または「任意に」はその後に記載される事象、状況または置換
が起きても起きなくてもよく、その記載が、前記の事象または状況が起きる場合
もそれが起きない場合も含むことを意味する。

【００８７】 用語「不活性有機溶媒」または「不活性有機溶媒」は、これと関連して記載さ
れる反応条件のもとでは不活性である溶媒を意味し、単に例としてだが、ベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等がある。別のことが指示されていない
限り、本明細書中に記載の反応に使用する溶媒は不活性溶媒である。

【００８８】 用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は哺乳動物、特にヒトの病的状態のあら
ゆる処置を指し、以下のことを含む： （ｉ）上記状態の素因を有し得るが、まだその状態と診断されていない患者に
おいてその病的状態が発生するのを阻止すること、したがってこの処置は上記病
的状態の予防的処置を構成する； （ｉｉ）病的状態を阻止する、すなわちその発生を停止させること； （ｉｉｉ）病的状態を緩和する、すなわち上記病的状態を退行させること；ま
たは （ｉｖ）上記病的状態によって媒介される状態を緩和する。

【００８９】 用語「リガンドを用いる処置によって調節される病的状態」は、概してムスカ
リンレセプターのリガンドで有効に処置されると当業者に一般的に認められてい
る全ての疾患状態（すなわち病的状態）、及び本発明の化合物によって有効に処
置できることが判明した疾患状態を全て網羅する。このような疾患状態は、単に
例として、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、過敏性腸症候群、尿失禁等にかか
っている哺乳動物の処置を含む。

【００９０】 用語「治療的有効量」とは、このような治療を必要とする哺乳動物に投与する
際に上記で規定されたように、治療をもたらすのに十分な化合物の量を言う。治
療的有効量は処置される被験体及び疾患状態、被験体の体重及び年齢、疾患状態
の重症度、投与法等によって変動する。この量を、当業者は容易に決定できる。

【００９１】 記号「Ｘ」によってあらわされる用語「リンカー」は、Ｌ_１とＬ_２とに共有結
合する一つの基または複数の基を言う。さらに上記リンカーはキラル分子でもア
キラル分子でもよい。しかし用語「リンカー」はビーズ、ガラス粒子、繊維等の
固体不活性支持体まで含めるものではない。しかし本発明の化合物は所望ならば
固体支持体に結合させることができることが理解される。例えば固体支持体への
そのような結合は、分離プロセス及び精製プロセスにおいて、そしてこのような
用途に使用し得る。

【００９２】 「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した際
、インビボで式（Ｉ）による活性親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。式
（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を改変す
ることによって調製され、その際上記改変がインビボで切断されて親化合物を放
出し得るように作られる。プロドラッグは、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基、アミ
ノ基、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロ
キシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を再生する基と結合して
いる式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例には、非制限的に、式（Ｉ）の
化合物のヒドロキシ官能基のエステル類（例えば酢酸エステル、ギ酸エステル、
及び安息香酸エステル誘導体）、カルバメート類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノカルボニル）等があるが、それらに限定されない。

【００９３】 発明の要旨において本発明の最も広義の定義が示されているが、式（Ｉ）であ
らわされる幾つかの化合物がより好ましくあり得る。ラジカル、置換基及び範囲
に関して本明細書に列挙する詳細な好ましい種類は例として示すに過ぎない；ラ
ジカル及び置換基のその他の決められた種類または定義された範囲内のその他の
種類を排除するものではない。

【００９４】 Ａの好ましい値はフェニルまたはピリジンである Ｒ^１の好ましい値は水素、メチル、またはエチルである。

【００９５】 Ｒ^１の別の好ましい値は水素である Ｒ^２の好ましい値はピロリル、ピリジニル、またはイミダゾリルである。

【００９６】 Ｒ^２の別の好ましい値はフェニルである。

【００９７】 Ｖの好ましい値は−ＣＨ−または−ＮＲ^４−である（ここでＲ^４は水素、アル
キル、置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）。

【００９８】 Ｒ^３の好ましい値は水素またはアルキルである Ｒ^５の好ましい値は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、または（ａ）をリンカーに結合する共有結合である。

【００９９】 Ｒ^５の別の好ましい値は水素、メチル、任意にアルキル、アルコキシ、ハロ、
ヒドロキシ、カルボキシまたはアミノで置換されたフェニル、任意にアルキル、
アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノで置換されたベンジ
ルである。

【０１００】 Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８の好ましい値は互いに独立的に水素、アルキル、ニトロ
、ヒドロキシまたはアミノである。

【０１０１】 Ｋの好ましい値は炭素原子１〜１０個を有するアルキレンである。

【０１０２】 Ｋの好ましい値は炭素原子１〜５個を有するアルキレンである。

【０１０３】 Ｋの好ましい値は結合、またはメチレン基である。

【０１０４】 Ｋ’’の好ましい値は結合である。

【０１０５】 Ｒ_ａの好ましい値は水素である。

【０１０６】 Ｂの好ましい値は（ａ）をリンカーに結合するヘテロシクロアミノ基である。

【０１０７】 Ｂについての別の好ましい値は、以下：

【０１０８】

【化１４】 の式（ｊ）、式（ｋ）および式（ｌ）からなる群から選択される式であり、 ここで、 ｎ_１３およびｎ_１４は、互いに独立して０〜４の整数であり、ただし、ｎ_１３ ＋ｎ_１４は、３〜５の整数であり； ｎ_１５およびｎ_１７は、互いに独立して０〜４の整数であり、ただし、ｎ_１５ ＋ｎ_１７は、３〜５の整数であり； ｎ_１６は、０〜３の整数であり、ただし、ｎ_１５＋ｎ_１６は、３〜５であり； ｎ_１８、ｎ_１９およびｎ_２０は、互いに独立して０〜３の整数であり、ただし
、ｎ_１８＋ｎ_１９＋ｎ_２０は、２または３であり； ｎ_２１は、１〜３の整数であり； Ｗ^ａおよびＷ^ｃは、互いに独立して、以下：

【０１０９】

【化１５】 であり、 ここで、 ｎ_２２は、０または１であり； Ｒ^５３およびＲ^５４は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはヘテロシクリルアルキル
、または（ａ）をリンカーに結合する共有結合であり； Ｒ^５５は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；そして Ｗ^ｂは、−Ｎ（Ｏ）ｎ_２３または−Ｎ^＋−Ｒ^５６であり、ここで、ｎ_２３は、
０または１で、Ｒ^５６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアラルキ
ル、あるいは（ａ）をリンカーに結合する共有結合であり； 但し、架橋ヘッド炭素（ｂｒｉｄｇｅ ｈｅａｄ ｃａｒｂｏｎ）以外の炭素
がＢ”に結合する。

【０１１０】 Ｂについての別の好ましい値は、以下の一般式で表される環であり：

【０１１１】

【化１６】 ここで、架橋ヘッド炭素以外の炭素原子がＢ”に結合し、Ｗ^ｃは、上に定義さ
れる通りである。

【０１１２】 Ｂのより好ましい値は、（ａ）をリンカーに結合させるピロリジン、ピペリジ
ン、またはヘキサヒドロアゼピンである。

【０１１３】 Ｂの別のより好ましい値は、ピペリジンであり、ここで、ピペリジンの窒素原
子は、（ａ）をリンカーに結合させる。

【０１１４】 Ｂの別のより好ましい値は、ピペリジン−４−イルであり、ここで、１の位置
の窒素が、必要に応じて、（ａ）をリンカーに結合させる。

【０１１５】 Ｂの別のより好ましい値は、（ａ）をリンカーに結合させるキヌクリジン、１
−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、または１−アザビシクロ［３．２．
１．］オクチルであり、ここで、架橋ヘッド炭素以外の炭素は、Ｂ”に結合して
いる。

【０１１６】 Ｄ”についての好ましい値は、−（ＣＨ_２）ｎ_４３−であり、ここで、ｎ_４３ は、１〜１０の整数、好ましくは、２〜８、より好ましくは、２〜４の整数であ
る。ｎ_４３についての別の好ましい値は、３〜１０の整数である。

【０１１７】 Ｄについての好ましい値は、−ＮＲ^３１Ｒ^３２または−Ｎ^＋（Ｒ^３３Ｒ^３４Ｒ ^３５ ）Ｍ⁻であり、ここでＲ^３１、Ｒ^３３およびＲ^３４は互いに独立して、水素
またはメチルであり、Ｒ^３２およびＲ^３５は（ｂ）をリンカーに結合する共有結
合を表す。より好ましくは、Ｒ^３１、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、メチルであり、
Ｒ^３２およびＲ^３５は、（ｂ）をリンカーに結合する共有結合を表す。

【０１１８】 Ｒ^２７の好ましい値は、水素である。

【０１１９】 Ｒ^２８の好ましい値は、水素である。

【０１２０】 Ｒ^２９およびＲ^３０の好ましい値は、独立して水素であり；あるいはＲ^２７、
Ｒ^２８、Ｒ^２９またはＲ^３０の１つが隣接基と一緒になってメチレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成する。

【０１２１】 ｎ_１１の好ましい値は、１である。

【０１２２】 ｎ_１２の好ましい値は、６である。

【０１２３】 Ｆの好ましい値は、−Ｏ−である。

【０１２４】 Ｆ”の好ましい値は、共有結合、ＯＲ^４３、−ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、ここで
Ｒ^４２は水素またはアルキル、あるいは−Ｎ^＋（Ｒ^４３Ｒ^４４Ｒ^４５）であり、
ここでＲ^４４およびＲ^４５はアルキルであり、Ｒ^４３は（ｃ）をリンカーに結合
する共有結合である。

【０１２５】 Ｆ”の好ましい値は、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎ（ＣＨ_３）−または−Ｎ（ＣＨ_３ ）_２−である。

【０１２６】 Ｆ”のより好ましい値は、−ＮＨ−、Ｎ（ＣＨ_３）−または−Ｎ（ＣＨ_３）_２ −であり、ここで窒素原子が（ｃ）をリンカーに結合する。

【０１２７】 Ｒ^３６の好ましい値は、水素である。

【０１２８】 好ましくは、Ｒ^３７は−（ＣＨＲ^３８）−基に対してオルト位にあり、水素ま
たはアルコキシである。より好ましくは、Ｒ^３７は、−（ＣＨＲ^３８）−基に対
してオルト位にあり、メトキシである。

【０１２９】 好ましくは、Ｒ^３８は、水素である。

【０１３０】 好ましくは、Ｒ^３９は、水素である。

【０１３１】 好ましくは、Ｌ_２は、式（ｄ）の基であり、ここで；Ｒ^４６は、アルキルまた
は置換アルキルであり；Ｒ^４７は、アルキル、置換アルキル、または複素環であ
り；あるいはＲ^４６およびＲ^４７は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って複素環を形成する。

【０１３２】 好ましくは、Ｌ_２は、以下の表に示される式Ａ１−Ａ２４１の基である。Ｌ_２ は、好ましくは、Ｌ_２の非芳香族窒素原子（例えば第二アミノ窒素）を介してＸ
に結合される。

【０１３３】

【表１】 好ましくは、Ｌ_２はまた、以下の表に示されるような式Ａ３０１〜Ａ４３９の
群であり得る。Ｌ_２は、好ましくは、Ｌ_２の非芳香族窒素原子を介してＸに連結
される。

【０１３４】

【表２】 好ましくは、Ｌ_２はまた、以下の表に示されるような式Ａ５０１〜Ａ５２３の
群であり得る。Ｌ_２は、好ましくは、Ｌ_２の非芳香族窒素原子（例えば、第二級
アミノ窒素）を介してＸに連結される。

【０１３５】

【表３】 Ｌ_２についてのより好ましい値は、Ａ２３４、Ａ３６３、Ａ３６４、Ａ１５３
、Ａ２８、Ａ３２４、Ａ３２９、Ａ５６２、Ａ８７、またはＡ２３９である。

【０１３６】 Ｘについての好ましい値は、必要に応じて１、２または３個のヒドロキシ基で
置換されたアルキレン、１、２または３個の炭素原子が酸素原子で置換されたア
ルキレン、フェニレン環が必要に応じて１または２個のクロロまたはフルオロ基
で置換された−アルキレン−フェニレン−アルキレン−である。

【０１３７】 Ｘについての別の好ましい値は、炭素原子３〜２０個を有するアルキレン基で
あり；ここで上記アルキレン基の１個以上の炭素原子（例えば１、２、３または
４個）が必要に応じてＯ−で置換され；そして上記鎖の炭素が必要に応じて、１
個以上（例えば１、２、３または４個）のヒドロキシルで置換されている。

【０１３８】 Ｘについての別の好ましい値は、、炭素原子６〜１５個を有するアルキレン基
であり；ここで上記アルキレン基の１個以上の炭素原子（例えば１、２、３、４
個）が必要に応じてＯ−で置換され；そしてここで上記鎖の炭素は、必要に応じ
て１個以上（例えば１、２、３、４個）のヒドロキシルで置換されている。

【０１３９】 Ｘについての別の好ましい値は、ノナン−１，９−ジイル、オクタン−１，８
−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイ
ル、または５−オキサ−ノナン−１，９−ジイルである。

【０１４０】 Ｘについての別の好ましい値は、以下：

【０１４１】

【化１７】 の式の基であり、 ここで、フェニル環は、必要に応じて、１、２、または３個のフルオロ基で置
換される。

【０１４２】 Ｘについての別の好ましい値は、以下：

【０１４３】

【化１８】 の式の１つの基である。

【０１４４】 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ^２が式（ｉ）および（ｉｉｉ）から選択
される化合物であり；ここで、Ｋ”は、結合またはメチレンである。

【０１４５】 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ^２が式（ｉ）であり；Ｒ^３が水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロまたはトリフルオロメチルであ
り；そして、Ｋ”が結合またはメチレンである化合物である。

【０１４６】 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ^２が式（ｉｉｉ）であり；Ｒ^６、Ｒ^７、
およびＲ^８が各々、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロ
またはトリフルオロメチルであり；そして、Ｋ”が結合またはメチレンである化
合物である。

【０１４７】 化合物の好ましい群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ^４６がアルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、または複素環であり
；Ｒ^４７がアルキル、置換アルキル、アリール、アシル、複素環または−ＣＯＯ
Ｒ^５０（ここでＲ^５０はアルキルである）；あるいはＲ^４６およびＲ^４７が、そ
れらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成する化合物である。

【０１４８】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｌ_２が式（ｄ）の
基であり、ここでＲ^４６およびＲ^４７が、それらが結合している窒素原子と一緒
に複素環を形成し、その複素環はアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト
、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオ
ヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ _２ −アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から独立し
て選択される１〜５個の置換基で置換される。

【０１４９】 より好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＬ_２が式（ｄ）
の基であり、ここでＲ^４６およびＲ^４７が、それらが結合している窒素原子と一
緒になって複素環を形成し、その複素環は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシ
ル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノ
アシルオキシ、オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、
チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、および置換アルキニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で
置換される。

【０１５０】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｌ_２は式（ｄ）の基
であり、ここで、Ｒ^４６およびＲ^４７はそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって複素環を形成し、その複素環は、置換アルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から独立して選択される１
〜５個の置換基で置換される。

【０１５１】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であり、ここでＬ_２は式（ｄ）の基で
あり、ここでＲ^４６およびＲ^４７の少なくとも１つが個々に、またはＲ^４６およ
びＲ^４７が一緒になって、塩基性窒素原子（例えば、ｐＫａが好ましくは、少な
くとも約５、より好ましくは、少なくとも約６、または最も好ましくは、少なく
とも約７である窒素原子）を含む基である。

【０１５２】 好ましい化合物群は、Ｌ_２が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であり、こ
こでＲ^４６は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、および置換アルキニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換
基で必要に応じて置換された複素環であり；そして、Ｒ^４７はアルキル、置換ア
ルキル、アシル、または−ＣＯＯＲ_５０である。

【０１５３】 好ましい化合物群は、Ｌ_２が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であり、こ
こでＲ^４６は、塩基性窒素原子（例えばｐＫａが好ましくは、少なくとも約５で
あり、より好ましくは、少なくとも約６であり、または最も好ましくは、少なく
とも約７である窒素原子）を含む基によって置換されるアルキルである。

【０１５４】 好ましい化合物群は、Ｌ_２が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であり、こ
こでＲ^４６は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシルアルキル、チ
オアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオ
ール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒ
ドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ＮＲ^ａＲ^ｂ（ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは同じ
でも異なっていてもよく、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、および複素環から選択される）から
なる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されるアル
キルである。

【０１５５】 好ましい化合物群は、Ｌ_２が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であって、
ここでＲ^４６は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複
素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、
−ＳＯ_２−ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から独立して選択される１
〜５個の置換基で必要に応じて置換される複素環である。

【０１５６】 好ましい化合物群は、Ｌ_２が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であって、
ここでＲ^４６は、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、または３−ピロリジニ
ルであり、そのＲ^４６はアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミ
ノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、
オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテ
ロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、複素環、ヘ
テロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキル、置換アル
キル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる
群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。

【０１５７】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ^４６およびＲ^{４ ７} はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環またはピロリジ
ン環を形成し、その環は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルア
ミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ
、オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘ
テロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、複素環、
ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからな
る群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。

【０１５８】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ^４６およびＲ^４７ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アザ−クラウンエーテル（
例えば１−アザ−１２−クラウン−４，１−アザ−１５−クラウン−５、または
１−アザ−１８−クラウン−６）である複素環を形成する。

【０１５９】 式（Ｉ）の好ましい化合物群は、Ａがアリールまたはヘテロアリール環であり
；Ｂ”が−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは水素、アルキルまたは置換アルキルである
）であり；Ｒ^１が水素またはアルキルであり；Ｒ^２が式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉ
ｉｉ）または「Ｈｅｔ」からなる群から選択される化合物である： ここで：−−−−−は任意の二重結合であり；ｎ_１は、１〜４の整数であり；
ｎ_２は１〜３の整数であり；Ｖは、−ＣＨ−、−Ｏ−、−ＳＯｎ_３−（ここでｎ _３ は０から２までの整数）、または−ＮＲ^４−（ここで、Ｒ^４は水素、アルキル
、置換アルキル、アリール、またはヘテロアリール）であり；「Ｈｅｔ」は、必
要に応じてリガンドをリンカーに結合するヘテロアリール環であり；Ｒ^３は、水
素、アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ^ａ（ここでＲ^ａは、水素、アルキル
、またはアシルである）、またはリガンドをリンカーに結合する共有結合であり
；Ｒ^５は、水素、アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＲ^ｂ（ここでＲ^ｂは、水
素またはアルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または上記リ
ガンドをリンカーに結合する共有結合であり；Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、互い
に独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、置換アミノ
、または上記リガンドをリンカーに結合する共有結合から選択される１、２また
は３個の置換基で置換されるアルキルであり；Ｋは、結合またはアルキレン基で
あり；Ｋ”は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）ｎ_４−（ここでｎ_４は、０から２
までの整数である）、またはヒドロキシル基で必要に応じて置換されるアルキレ
ン基；そしてＢは、必要に応じて上記リガンドをリンカーに結合するヘテロシク
ロアミノ基であり；但し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、「Ｈｅｔ」または、ヘテロ
シクロアミノ基の少なくとも１つが上記リガンドをリンカーに結合させる。

【０１６０】 式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、以下：

【０１６１】

【化１９】 の式（Ｉａ）の化合物であり、 ここで、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｋ、Ｋ”、Ｂ、Ｘ、Ｒ^４６およびＲ^４７は、本明細
書中で定義される通りである。

【０１６２】 式（Ｉａ）の化合物について、好ましい化合物群は、Ａがフェニルまたはピリ
ジンであり；そして、ＫおよびＫ”が結合であるものである。

【０１６３】 式（Ｉａ）の化合物について、別の好ましい化合物群は、Ａがフェニルまたは
ピリジンであり；Ｒ^２がフェニルであり；そして、ＫおよびＫ”が結合であるも
のである。

【０１６４】 式（Ｉａ）の化合物について、別の好ましい化合物群は、Ｂが本明細書中で定
義された好ましい値のいずれかを有するものである。

【０１６５】 本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物を提供し：

【０１６６】

【化２０】 ここで、Ｌ_２は、少なくとも一つ（例えば１、２、３、または４個）の第一、第
二、または第三アミンを含む有機基である。代表的には、Ｌ_２のアミンは、塩基
性でなければならず、少なくとも約５、好ましくは、少なくとも約６、より好ま
しくは、少なくとも約７のｐＨを有する。基Ｌ_２の性質は、上記化合物がその意
図する用途（例えば薬剤としてまたは薬理学的ツールとして）のために適した特
性（例えば、溶解度、安定性、および毒性）を有する限り、重要ではない。代表
的には、基Ｌ_２は、５００未満の分子量を有し、好ましくは、約３００未満の分
子量を有する。さらに、基Ｌ_２は、好ましくは５以下の水素結合ドナー（例えば
、ＯＨ、−ＮＨＲ−、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ−）および１０以下の水素結合ア
クセプター（例えば、−Ｏ−、−ＮＲＲ−、およびＳ−）を含む。好ましくは、
式（ＩＶ）に示されるＢの窒素は、基Ｌ_２のアミンと、約１５オングストローム
〜約７５オングストロームだけ離れている（一般的に受容可能な結合長および結
合角に基づく）。より好ましくは、Ｂの窒素は、基Ｌ_２のアミンと約２５オング
ストローム〜約５０オングストローム離れている。式（ＩＶ）の好ましい化合物
はまた、約−３から約５までのｌｏｇＤを有する。上記のパラメーターを用いて
、当業者は、意図する用途のために望ましい特性を有する式（ＩＶ）の化合物を
容易に決定し得る。

【０１６７】 （一般的合成スキーム） 本発明の化合物は、以下の反応スキームに示す方法によって作製され得る。

【０１６８】 これらの化合物の調製に用いる出発材料及び試薬類はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．、（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、
Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ
−Ｃｈｅｍｉｅ、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，Ｕ
ＳＡ）等の商業的供給会社から入手でき、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅ
ｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、１−１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄ
ｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１−
５巻及び付録（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１
９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１−４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏ
ｎｓ、４版）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
Ｉｎｃ．、１９８９）等の文献に示される手順に従う当業者に公知の方法によっ
て調製される。

【０１６９】 反応の出発材料及び中間体を一般的方法（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラ
フィー等を含むが、それらに限定されない）を用いて分離して、所望ならば精製
し得る。このような材料は物理定数およびスペクトルデータを含む一般的手段を
用いて特徴づけられ得る。

【０１７０】 さらに、典型的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応
温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に示され
ない限り、他の処理条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件
は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は
、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。

【０１７１】 さらに、特定の官能基が所望でない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護
基が必要であり得ることが、当業者に明らかである。特定の官能基に適切な保護
基、ならびに保護および脱保護の適切な条件の選択は、当該分野で周知である。
例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９１、およびそこで引用される参考文献に記載される。

【０１７２】 これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる
例示であり、そしてこれらのスキームに対する様々な変更が行われ得、この開示
を言及した当業者に示唆される。

【０１７３】 （式（Ｉ）の化合物の調製） 一般的に、式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに例示および記載されるように調
製され得る。

【０１７４】

【化２１】 式（Ｉ）の化合物を、１当量の式１の化合物を式２の化合物に共有結合するこ
とによって調製して、式（ＩＩ）の中間体を得る。ここで、Ｘは、本明細書中で
定義されるリンカーであり、ＦＧ^１は、官能基であり、ＦＧ^２は、ＦＧ^１に相補
的な官能基であり、ＰＧは、保護基であり、そしてＦＧ^２ＰＧは、保護された官
能基である。リンカー上の官能基を脱保護し、続いて、得られた化合物３と１当
量の化合物４とを反応させ、次いで、式（Ｉ）の化合物を得る。化合物１および
４を化合物２および３に結合するために使用される反応条件は、化合物１、２、
３および４上の官能基の性質に依存し、これは次いで、所望の結合のタイプに依
存する。特定の結合を生成するために使用され得る官能基および反応条件の例を
以下に記載する。

【０１７５】 表１ 代表的な相補的結合化学 第１の反応性基 第２の反応性基 結合 カルボキシル アミン アミド スルホニル ハロゲン化アミン スルホンアミド ヒドロキシル ハロゲン化アルキル／アリール エーテル ヒドロキシル イソシアネート ウレタン アミン エポキシド β−ヒドロキシアミン アミン ハロゲン化アルキル／アリール アルキルアミン ヒドロキシル カルボキシル エステル。

【０１７６】 適切な周知の活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下
における、リンカーまたはリガンドのいずれかのカルボン酸とリガンドまたはリ
ンカーの第１級アミンまたは第２級アミンとの間の反応により、このリガンドを
リンカーに共有結合するアミド結合が形成され；塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジンなど）の存在下における、リンカーまたはリガンドのいずれかのア
ミン基とリガンドまたはリンカーのスルホニルハライドとの間の反応により、こ
のリガンドをリンカーに共有結合するスルホンアミド結合が形成され；そして塩
基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下における、リンカーま
たはリガンドのいずれかのアルコール基またはフェノール基とリガンドまたはリ
ンカーのハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールとの間の反応により、こ
のリガンドをリンカーに共有結合するエーテル結合が形成される。

【０１７７】 Ｘ基を本発明の化合物に導入するために有用である適切なジヒドロキル出発物
質およびジハロ出発物質を、以下の表に示す。好ましくは、アルコールは、脱離
基を有するリガンドと反応して、エーテル結合を与え、一方、ジハロ化合物は、
好ましくは、リガンドのアミンと反応して、置換アミンを形成する。

【０１７８】

【表４】 典型的に、リガンドとして試用するために選択される化合物は、この化合物を
リンカーに容易に結合し得る少なくとも１つの官能基（例えば、アミノ基、ヒド
ロキシル基、チオールきまたはカルボキシル基など）を有する。このような官能
基を有する化合物は、当該分野で公知であるか、または従来の試薬および手順を
使用して、公知の化合物の慣用的な修飾によって調製され得る。

【０１７９】 式（ａ）の化合物（ここで、Ａは、フェニル、ピリジルなどである）は、ＥＰ
７４７ ３５５およびＮａｉｔｏ，Ｒ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ
．，１９９８，４６（８）１２８６に記載されるようにして調製され得る。

【０１８０】 スキームＢ Ｌ_１−Ｈ＋Ｒ_ａ−Ｘ−Ｌ_２→（Ｉ） 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ_１は、Ｘに結合した窒素を含む）は、式Ｌ１−
Ｈの対応する化合物（ここで、−Ｈは、窒素に結合している）を、Ｒ_ａ−Ｘ−Ｌ _２ の対応する化合物（ここで、ＸおよびＬ_２は、本明細書中で定義される任意の
値を有し、そしてＲ_ａは、適切な脱離基である）でアルキル化することによって
調製され得る。適切な脱離基およびアミンのアルキル化のための条件は、当該分
野で公知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄｉ Ｓｔｒｕｃｔｕｒ
ｅ，第４版、１９９２，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏ
ｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。例えば、Ｒ_ａは、ハロ（例えば、クロ
ロ、ブロモ、またはヨード）、メチルスルホニル、４−トリルスルホニル、メシ
ル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり得る。

【０１８１】 従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ１は、Ｘに結合した窒素を
含む）を調製するための方法を提供し、この方法は、式Ｌ_１−Ｈの対応する化合
物を、Ｒ_ａ−Ｘ−Ｌ_２の化合物（ここで、ＸおよびＬ_２は、本明細書中で定義さ
れる任意の値を有し、そしてＲ_ａは、適切な脱離基である）でアルキル化する工
程を包含する。

【０１８２】 本発明はまた、式Ｌ_１−Ｈの化合物を提供し、ここで、Ｌ_１は、本明細書中で
定義される任意の値を有する。以下の化合物は、式Ｌ_１−Ｈの好ましい化合物で
ある：

【０１８３】

【化２２】 本発明は、式Ｒ_ａ−Ｘ−Ｌ_２の化合物を提供し、ここで、Ｌ_２は、本明細書中
で定義される任意の値を有し、そしてＲ_ａは、適切な脱離基である。式Ｌ_１−Ｈ
の化合物はまた、還元的アルキル化条件下、式Ｌ_２−Ｖ−ＣＨＯ（ここで、−Ｖ
−ＣＨ_２−は、−Ｘ−と等価である）で処理することによって、アルキル化され
得る。アミンの還元的アルキル化を行うために適切な試薬および条件は、当該分
野で公知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
，第４版、１９９２、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ＆Ｓｏｎｓ
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。

【０１８４】 従って本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ１は、Ｘに結合した窒素を含
む）を調製するための方法を提供し、この方法は、式Ｌ_１−Ｈの対応する化合物
を、式Ｌ_２−Ｖ−ＣＨＯ（ここで、−Ｖ−ＣＨ_２−は、本明細書中に記載される
任意の−Ｘ−の値を有する）でアルキル化する工程を包含する。

【０１８５】 （スキームＣ） Ｌ_１−Ｘ−Ｒ_ａ＋Ｈ−Ｌ_２→（Ｉ） 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ_２は、Ｘに結合した窒素を含む）は、式Ｌ_２−
Ｈの対応する化合物（ここで、−Ｈは窒素に結合している）を、Ｌ_１−Ｘ−Ｒ_ａ の対応する化合物（ここで、ＸおよびＬ_１は、本明細書中で定義される任意の値
を有し、そしてＲ_ａは、適切な脱離基である）でアルキル化することによって調
製され得る。アミンのアルキル化のための適切な脱離基および条件は、当該分野
で公知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、
第４版、１９９２，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ
、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。例えば、Ｒ_ａは、ハロ（例えば、クロロ、
ブロモ、またはヨード）、メチルスルホニル、４−トリルスルホニル、メシル、
またはトリフルオロメチルスルホニルであり得る。

【０１８６】 従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ_２は、Ｘに結合した窒素を
含む）を調製するための方法を提供し、この方法は、式Ｌ_２−Ｈの対応する化合
物を、Ｌ_１−Ｘ−Ｒ_ａの化合物（ここで、ＸおよびＬ_１は、本明細書中で定義さ
れる任意の値を有し、そしてＲａは、適切な脱離基である）アルキル化する工程
を包含する。

【０１８７】 式Ｌ_２−Ｈの化合物はまた、還元的アルキル化条件下、式Ｌ_１−Ｖ−ＣＨＯの
アルデヒド（ここで、−Ｖ−ＣＨ_２−は、−Ｘ−と等価である）で処理すること
によってアルキル化され得る。アミンの還元的アルキル化を行うために適切な試
薬および条件は、当該分野で公知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎ
ｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版、１９９２、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。

【０１８８】 従って本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ_２は、Ｘに結合した窒素を含
む）を調製するための方法を提供し、この方法は、式Ｌ_２−Ｈの対応する化合物
を、式Ｌ_１−Ｖ−ＣＨＯ（ここで、−Ｖ−ＣＨ_２−は、本明細書中に記載される
任意の−Ｘ−の値を有する）でアルキル化する工程を包含する。

【０１８９】 スキームＢおよびＣのアルキル化反応は、Ｌ_１−Ｈ、Ｌ_２−Ｈ、Ｌ_１−Ｘ−Ｒ _ａ 、Ｒ_ａ−Ｘ−Ｌ_２、Ｌ_１−Ｖ−ＣＨＯおよびＬ_２−Ｖ−ＣＨＯの適切に保護さ
れた誘導体を使用して、必要に応じて行われ得ることが理解される。これらの組
込みおよび除去のための適切な保護基および上演は、当該分野で公知である（例
えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｘ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ
ｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、１
９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照
のこと）。従って、式（Ｉ）の化合物はまた、１つ以上の保護基を有する式（Ｉ
）の対応する化合物を脱保護することによって調製され得る。

【０１９０】 従って、本発明は、式（ｉ）の化合物を調製するための方法を提供し、この補
法は、１つ以上の保護基を有する式（Ｉ）の対応する化合物を脱保護する工程を
包含する。本発明はまた、１つ以上の保護基を有する式（Ｉ）の中間体化合物を
提供する。

【０１９１】 （コンビナトリアル合成） 式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知のコンビナトリアル合成法（例えば、固
相および液相のコンビナトリアル合成法）を使用して簡便に調製され得る。例え
ば、式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願公開番号９９／６４０４３に記載される
方法のようなコンビナトリアル方法を使用して統制され得る。

【０１９２】 （有用性、試験および投与） （有用性） 本発明の化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストまたはアゴニスト
である。本発明の化合物の好ましい部分群は、Ｍ_２ムスカリン性レセプターアン
タゴニストである。従って、本発明の化合物および薬学的組成物は、これらのレ
セプターによって媒介される疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息、過敏性腸
症候群、尿失禁、鼻炎、痙性大腸炎、慢性膀胱炎、アルツハイマー病、老年痴呆
、緑内障、精神分裂病、食道逆流疾患、心律動異常、過流涎症候群など）の処置
および予防に有用である。

【０１９３】 （試験） 式（Ｉ）の化合物がムスカリン性レセプター（例えば、Ｍ_２またはＭ_３サブタ
イプ）を阻害する能力は、当該分野で公知の様々なインビトロアッセイおよびイ
ンビボアッセイを使用して例示され得るか、または以下の生物学的実施例１〜６
に記載されるアッセイを使用して例示され得る。

【０１９４】 （薬学的処方物） 医薬品として用いる場合、本発明の化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与
される。これらの化合物は、様々な経路（例えば、経口、経直腸、経皮、皮下、
静脈内、筋肉内、膀胱内、および鼻腔内を含む）によって投与され得る。これら
の化合物は、注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。このよう
な組成物は、薬学的分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも１つの活性
化合物を含む。

【０１９５】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアに関連して本明細書中で記載され
る１つ以上の化合物を活性成分として含む薬学的組成物を含む。本発明の組成物
の作製において、活性成分は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈される
か、またはカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリ
アに封入される。従って、この組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ
、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾ
ル（固体または液体媒体として）、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、
軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、お
よび滅菌包装した散剤の形態であり得る。

【０１９６】 処方物の調製の際、活性化合物を製粉して、他の成分と合わせる前に適切な粒
径を提供する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、この活
性化合物は通常、２００メッシュ未満の粒径まで製粉される。活性成分が実質的
に水溶性である場合、粒径は通常、処方物において実質的に均一な分布を提供す
るように製粉することによって（例えば、約４０メッシュ）調整される。

【０１９７】 適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セル
ロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセ
ルロースが挙げられる。この処方物は、さらに以下を含み得る：潤滑剤（例えば
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸
濁剤；保存剤（例えば、安息香酸メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸；甘
味剤；ならびに香味剤。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を使用するこ
とによって、患者に投与された後、活性成分の迅速な放出、持続性放出または遅
延放出を提供するように処方され得る。

【０１９８】 上記組成物は、単位投薬形態に処方することが好ましく、各投薬量は、約０．
００１〜約１ｇ、一般的には約０．１〜５００ｍｇ、より一般的には約１〜約３
０ｍｇの活性成分を含む。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺
乳動物についての一回の投与量として適切な物理的に個々に分けられた単位をい
い、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定量を、
適切な薬物学的賦形剤と共に含む。好ましくは、上の式（Ｉ）の化合物は、この
薬学的組成物の約２０重量％以下、より好ましくは、約１５重量％以下で用いら
れ、薬学的に不活性のキャリアがバランスとして用いられる。

【０１９９】 活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり、一般的には、薬学的有
効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、
選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、年齢、体
重および個々の患者の応答、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況を考慮
して、医師によって決定される。

【０２００】 錠剤のような固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的賦形剤と
混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成す
る。これらの予備処方組成物について「均質」という場合、活性成分が組成物全
体に一様に分散し、この組成物を、容易に、等しく効果的な単位投薬形態（例え
ば錠剤、丸剤およびカプセル）に容易に分けられ得ることを意味する。次いで、
この固体予備成形物を、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含
む、上記のタイプの単位投薬形態に分ける。

【０２０１】 本発明の錠剤または丸剤を、コートまたはさもなければ配合をして、長期間の
作用の利点を付与する投薬形態を提供し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部
投薬成分と外部投薬成分を含み得、後者は、前者を覆う被覆形態にある。この２
つの成分は、腸溶層によって分離され得、この腸溶層は、胃の中での崩壊に抵抗
し、かつ内部成分を、インタクトなまま十二指腸に通過させるかまたは放出が遅
延されるのを可能にするように、作用する。種々の材料が、このような腸溶層ま
たはコーティングのために使用され得る。このような材料としては、多くの重合
酸、および重合酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのよ
うな材料との混合物が挙げられる。

【０２０２】 経口投与または注射による投与のためにその中に本発明の新規の組成物が含ま
れ得る液体形態には、水溶液、適切に香味がつけられたシロップ、水性または油
性懸濁液、および食用油（例えば、コーン油、綿実油、ゴマ油、ココナツ油また
はピーナツ油）を含む、香味がつけられたエマルジョン、ならびにエリキシルお
よび類似の薬学的ビヒクルが含まれる。

【０２０３】 吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に受容可能な水性または有機
溶媒、あるいはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末がある。液
体または固体組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形薬を含み得
る。好ましくは、これらの組成物は、局所的または全身的効果を得るために、経
口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましい薬学的に受容可能な溶媒中
の組成物は、不活性ガスを用いて噴霧され得る。噴霧された溶液は、この噴霧デ
バイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスを、フェースマスクテ
ントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末組成
物は、その組成物を適切な形式で送達するデバイスから、好ましくは、経口的に
または鼻内に投与され得る。

【０２０４】 （実施例） 下記の調製物および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施でき
るように提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものと考えるべきでな
く、単に本発明の例示および代表である。

【０２０５】 下記の実施例において、下記の略語は、次の意味を有する。特に記載しない限
り、全ての温度は、摂氏である。略語が明らかにされていない場合、それは、一
般に受け入れられている意味を有する。

【０２０６】 ｇ＝グラム ｍｇ＝ミリグラム ｍｉｎ＝分 ｍｌ＝ミリリットル ｍｍｏｌ＝ミリモル （合成実施例） （実施例１） 式１Ｂの中間体化合物を、以下のように調製した。

【０２０７】

【化２３】 （４−メチルピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ビフェニルイル）カルバメー
トの合成） （工程１） ビフェニル−２−イソシアネート（５０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を、室温で、２
Ｌのｒｂｆ中の４００ｍＬの無水アセトニトリル中に溶解した。氷浴を使用して
０℃に冷却した後、４００ｍＬの無水アセトニトリル中に溶解した４−アミノ−
Ｎ−ベンジルピペリジン（４８．８ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって
添加した。沈殿物が、直ぐに観察された。１５分後、さらに６００ｍＬの無水ア
セトニトリルを添加し、３５℃で１２時間、この粘性溶液の攪拌を可能にした。
固体を濾過し、そして冷アセトニトリルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、無色
の固体（１００ｇ、９８％）を得た。この物質を、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭ
ＲおよびＭＳによって特徴付けた。

【０２０８】 化合物１Ａ（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、８００ｍｌの、３：１の無水エタノ
ール：無水ＤＭＦの混合物中に溶解した。ＨＣｌ水溶液を添加し（０．７５ｍＬ
の３７％濃溶液、７．６ｍｍｏｌ）、そして窒素ガスを、この溶液中に２０分間
激しく通した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒、５ｇ）を、窒素流
下で添加した。Ｈ_２ガスを含む大きいバルーンを配置し、そしてこの溶液を４時
間攪拌した。この溶液を、セライトのパッドに２回通して触媒を除去し、そして
この溶液を減圧下で乾燥状態までエバポレートし、無色の固体（１３ｇ、８５％
）を得た。この物質を、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲおよびＭＳによって特徴
付けた。

【０２０９】 適切な出発物質を換えること以外は上記の手順に従って、以下の表Ａに列挙し
た本発明の化合物（式（ＶＩ））を調製した。他に示されない限り、表Ａ〜Ｆの
化合物について、Ｌ_２は、Ｌ_２の非芳香性二級アミンを介してＸに結合する。

【０２１０】

【表５】 上記の手順に従うが、適切な出発物質を置換して、以下の表Ｂに列挙される本
発明の化合物（式（ＶＩＩ））を調製した。

【０２１１】

【表６】 上記の手順に従うが、適切な出発物質を置換して、以下の表Ｃに列挙される本
発明の化合物（式（ＶＩＩＩ））を調製した。

【０２１２】

【表７】 上記の手順に従うが、適切な出発物質を置換して、以下の表Ｄに列挙される本
発明の化合物（式（ＩＸ））を調製した。

【０２１３】

【表８】 上記の手順に従うが、適切な出発物質を置換して、以下の表Ｅに列挙される本
発明の化合物（式（Ｘ））を調製した。

【０２１４】

【表９】 適切な出発物質を換えること以外は上記の手順に従って、以下の表Ｆに列挙し
た本発明の化合物（式（ＸＩ））を調製した。

【０２１５】 （表Ｆ）

【０２１６】

【表１０】 上記の表において、＊は、Ｌ_２が、Ｌ_２のピペリジン窒素を介してＸに結合す
ることを示し；＠は、Ｌ_２が、Ｌ_２のピリジン窒素を介してＸに結合することを
示し；そして＃は、Ｌ_２が、Ｌ_２のピロリジン窒素を介してＸに結合することを
示す。

【０２１７】 （処方実施例） （実施例１） 下記の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ デンプン ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記の成分を混合し、そして硬質ゼラチンカプセルに３４０ｍｇずつ充填する
。

【０２１８】 （実施例２） 錠剤組成物を、以下の成分を用いて調製する： 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ セルロース、微結晶性 ２００．０ コロイド二酸化珪素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ これらの成分をブレンドし、そして錠剤に圧縮成形する。各錠剤は２４０ｍｇ
である。

【０２１９】 （実施例３） 乾燥粉末吸入処方物を、以下の成分を含むように調製する： 成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性成分をラクトースと混合し、そして混合物を乾燥粉末吸入用具に入れる。

【０２２０】 （実施例４） 錠剤（活性成分を３０ｍｇずつ含む）を、次のように調製する： 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ｍｇ デンプン ４５．０ｍｇ 微結晶性セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン （滅菌水中１０％溶液として） ４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ ステアリン酸ナトリウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １２０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩に通
し、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を、この得られた粉末
と混合し、次いで、それを１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このように生成した
顆粒を、５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次い
で、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．篩に予め通したナトリウムカルボキシメチルデ
ンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、この顆粒に加え、この顆粒
を、混合後、錠剤成形機で圧縮して、各々１２０ｍｇの重さの錠剤を得る。

【０２２１】 （実施例５） カプセル（各々、４０ｍｇの薬剤を含む）を、以下のように製造する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ｍｇ デンプン １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 合計 １５０．０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２
０メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、硬質ゼラチンカプセルに１５０ｍｇ量で充填する
。

【０２２２】 （実施例６） 座剤（各々、２５ｍｇの活性成分を含む）を、以下のように製造する： 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇまで 活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、そして必要最小限の加熱
によって融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を、名
目上２．０ｇ容量の坐薬型に注入し、そして冷却する。

【０２２３】 （実施例７） 懸濁液（各々、５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの薬剤を含む）を、以下のよう
に調製する： 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％） 微結晶性セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ スクロース １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料および色素 適宜 精製水 ５．０ｍＬまで 活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．篩を通し、それから予め調製した微結晶性セルロースおよびナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料お
よび色素を、いくらかの水で希釈しそして撹拌しながら加える。次いで、十分な
量の水を加えて、必要量にする。

【０２２４】 （実施例８） 処方物を、以下のように調製する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ デンプン ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 合計 ４２５．０ｍｇ 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、４２５．０ｍｇ量で硬質ゼラチンカプセルに充
填する。

【０２２５】 （実施例９） 組成物を次のように調製し得る： 成分 量 活性成分 ５．０ｍｇ コーン油 １．０ｍＬ 本発明の方法に用いられるその他の好ましい組成物は経皮的送達デバイス（「
パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて本発明の化合物を制御した
量で連続的または不連続的に与えることができる。薬剤を送達するための経皮パ
ッチの構造および使用は当業者には公知である。例えば１９９１年６月１１日発
行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。これは、本明細書でその
全体が参考として援用される。このようなパッチは薬剤を連続的、脈動的または
必要に応じて送達するために作製される。

【０２２６】 本発明に使用するためのその他の適切な組成物はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集の
「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１８版、１９９０）に
見いだすことができる。

【０２２７】 （生物学的実施例） （実施例１） （Ｍ_２ムスカリン受容体インビトロ結合アッセイ） 本発明の化合物のＭ_２ムスカリン受容体結合活性を次のように試験した。

【０２２８】 ヒトＭ_２ムスカリン受容体を含むＳＦ９細胞膜をＮＥＮ（ボストン、ＭＡ）か
ら入手した。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、分析すべき化合物
で８つの段階的５倍希釈液を調製した；最高濃度は一般的には４μＭであった（
４×最終濃度）。化合物希釈液１００μｌに、ＰＢＳ／１．０ｍＭ ＭｇＣｌ_２ ／ｐＨ７．４中、Ｍ_３受容体膜調製物１５０μＬを加えた。３．２ｎＭ ３Ｈ−
Ｎ−メチルスコポラミン放射性リガンド５０μｌを加えた。そこで各ウェル中の
総量は３００μｌとなった。フィルタープレートを０．３％ＰＥＩを用いて最低
１５分間プレ−ブロックし、次いで、２００μｌＰＢＳで２回洗った。アッセイ
プレートを室温で穏やかに振とうしながら１時間インキュベートした。次いで、
アッセイプレートの内容物を上記フィルタープレートに移し、そして２００μｌ
ＰＢＳで３回洗った。約４０μｌのシント（ｓｃｉｎｔ）を各ウェルに加え、
その後そのプレートを室温で２時間放置し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ
ＮＸＴを用いてカウンティングした。カウンティングは一般的にはＰａｃｋａ
ｒｄトップカウンターで標準プロトコルを用い、各ウェルで１分間行った。生デ
ータを下記の標準４−パラメーター等式に合わせ、ＩＣ_５０値を得た。 Ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）^ｂ）＋ｄ ここで、Ｙ＝ｃｐｍ ａ＝全結合 ｂ＝勾配 ｃ＝ＩＣ_５０ ｘ＝［化合物］ ｄ＝非特異的結合である。 本発明の代表的化合物は６より大きいｐＫ_ｂ値を有し、約５０μｍ未満のＩＣ_{５ ０} 値を有することが判明した。

【０２２９】 同様なプロトコルを用いてＭ１、Ｍ３、Ｍ４、およびＭ５ヒト ムスカリン受
容体活性を測定した。

【０２３０】 （実施例２） （ラット心臓ムスカリン受容体インビトロ結合アッセイ） 本発明の化合物の組織（ラット心臓）ムスカリン受容体結合活性を下記のよう
に試験した。

【０２３１】 ムスカリン受容体に富ませた膜を全心臓から分離した（Ｐｅｌｆｒｅｅｚｅ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。ラット心臓組織は一般的には次のように用意され
た。氷冷緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ／１０ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ_２、ｐＨ７．５で）２５μｌを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍから購入した「完全」プロテアーゼインヒビタ カクテルと共にオークリッジ
管に加えた。次いで、その管にラット心臓（Ｈａｒｌａｎから購入）２ｇを加え
た。次いで、その管の内容物をイートン（ｗｈｅａｔｏｎ）ガラスシリンダーに
移し、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジナイザー（セッティング２２、１
５秒×２）を用いて均質にし、その後オークリッジ管に戻し、そして１５００ｇ
で１０分間遠心分離した。上清をとり、次いで４５０００ｇで２０分間遠心分離
した。上清を除去し、そしてペレットを緩衝液５ｍＬに再懸濁し、そしてイート
ンガラスシリンダーに移した。この物質をその後ポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）型ガ
ラステフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて７−８回の通過で均質にした
。次いで、この物質をオークリッジ管に移し、総量を２５ｍＬとした。この物質
をその後４５０００ｇで２０分間遠心分離し、そしてペレットをテフロン（登録
商標）ホモジナイザーの２通過によって緩衝液２ｍＬに再懸濁し、使用時まで−
８０℃で保存した。

【０２３２】 クローン化受容体結合の場合に用いるものと類似のプロトコルを用いた：分析
すべき化合物で８つの段階的５倍希釈液を調製した：最高濃度は一般的には４μ
Ｍであった（４×最終濃度）。９６ウェルアッセイプレート中の化合物希釈液５
０μｌに、適切な量のラット心膜（通常、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ
ＮａＣｌ／１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．５、８７．５μｌ中に１２．５μｌ
の膜調製物）を加えた。加える膜の量は概ねシグナル最適化の結果に依存し、そ
して６．２５〜１２．５μｌの範囲である。最後に、２．１２ｎＭ ３Ｈ−Ｎ−
メチルスコポラミン放射性リガンド５０μｌを加えた。各ウェル中の総量は２０
０μｌであった。フィルタープレートを０．３％ＰＥＩを用いて最低１５分間プ
レ−ブロックし、その後ＰＢＳ２００μｌで２回洗った。アッセイプレートをし
ずかに振とうしながら室温で１時間インキュベートした。次いで、アッセイプレ
ートの内容物をフィルタープレートに移し、そしてＰＢＳ２００μｌを用いて３
回洗った。約４０μｌのシントを各ウェルに加え、その後プレートを室温に１８
時間放置し、それからＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴを用いてカウ
ントした。カウンティングは一般には、Ｐａｃｋａｒｄカウンターで標準プロト
コルを用い、各ウェル当たり１分間行った。データを標準等温式に合わせ、そし
て阻止定数の値を出した。本発明の代表的化合物は６より大きいｐＫ_ｂ値を有し
、そして約５０μｍ未満のＩＣ_５０値を有することが判明した。

【０２３３】 同様な方法を用いてラット顎下腺（ｓｕｂｍａｘｉｌｌａｒｙ ｇｌａｎｄ）
、ラット膀胱、ラット顎下腺（ｓｕｂｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｇｌａｎｄ）、モ
ルモット心臓、モルモット顎下腺、モルモット膀胱、およびモルモット顎下腺に
おいて、ならびに同様なヒト組織においてムスカリン受容体結合を測定した。

【０２３４】 （実施例３） （ラット膀胱Ｍ_３のインビトロ結合アッセイ） 膀胱は、Ｍ_２およびＭ_３の両方のムスカリンレセプターからなる。その比率は
代表的にはＭ_２：Ｍ_３が４：１であった。試験化合物のＭ_２またはＭ_３のうちの
１つに対する結合を測定するために、他の片方を、そのレセプターに選択的に結
合する可逆的リガンドでブロックした。下記の実施例は、Ｍ_３膀胱結合のための
手順を例示する。

【０２３５】 ラット膀胱由来の膜を、上記で心臓膜を分離するために用いたものと同様の様
式で調製した。アッセイされる化合物の８つの段階的５倍希釈物を、化合物希釈
緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／１００ｍＭ ＮａＣｌ／１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２ ／４μＭ メトクラミン）中で調製した；最高濃度は、代表的には４μＭであっ
た（４×最終濃度）。メトクラミン濃度は、膀胱のＭ_２レセプターの＞９９％を
ブロックするのに十分であるが、膀胱のＭ_３レセプターは４０％未満ブロックす
る濃度であった。９６ウェルのアッセイプレート中の化合物希釈液５０μｌに、
適量のラット心膜（通常、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ／１０
ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．５、７５μｌ中に膜調製物２５μｌ）を加えた。加
える膜の量は、一般に、シグナル最適化の結果に依存し、そして１２．５〜２５
の範囲であった。最後に、化合物希釈緩衝液中２．１２ｎＭ ３Ｈ−Ｎ−メチル
スコポラミン放射性オリガンド５０μｌを加えた。各ウェルの全量は２００μｌ
であった。メトクラミンの最終濃度は２μＭであった。フィルタープレートを０
．３％ＰＥＩを用いて少なくとも１５分間予めブロックし、次いで２００μｌの
ＰＢＳで２回洗浄した。このアッセイプレートを、穏やかに振盪しながら室温で
１時間インキュベートした。アッセイプレートの内容物をその後フィルタープレ
ートに移し、それから２００μｌのＰＢＳを用いて３回洗った。シント約４０μ
ｌを各ウェルに加え、プレートを室温で１８時間放置し、その後Ｐａｃｋａｒｄ
Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴを用いてカウントした。カウントは代表的には、Ｐ
ａｃｋａｒｄ ｃｏｕｎｔｅｒで標準的なプロトコルを用いて各ウェルにつき１
分間行った。データを標準等温式にあてはめ、阻止定数の値を引き出した。本発
明の代表的な化合物は、約５００μｍ未満のＩＣ_５０値を有することが判明した
。

【０２３６】 同様の手順を用いて膀胱Ｍ_２における結合を測定したが、この場合、２μＭの
ダリフェナシンを用いてＭ_２レセプターの＞９９％がブロックされが、Ｍ_３レセ
プターのブロックはわずかであった。

【０２３７】 （実施例４） （エキソビボでのラット膀胱収縮アッセイ） コリン作動性刺激による膀胱収縮を阻害する試験化合物の能力を、以下のよう
に試験した。

【０２３８】 体重２５０〜３００ｇの雄ＳＤラットをＣＯ_２の過量によって殺す。膀胱を取
り出し、室温で、クレプス−ヘンスライト溶液を含むペトリ皿に置いた。膀胱の
尖端及びドーム領域を棄て、残る組織を長手方向のストリップに切断した（各ラ
ットから４片づつ）。これらのストリップをクレプス−ヘンスライト溶液を含む
３７℃の器官浴に、静止張力０．５ｇで取り付けた。この組織を６０分間平衡化
させた（０分、３０分、および６０分で洗浄する）。必要に応じて、張力を１ｇ
に再調節した。カルバコールに対する累積的濃度応答曲線（例えば、３倍の増加
で１０−８Ｍ〜１０−５Ｍ）を各組織で作成した。組織をその後５分ごとに３０
分間洗い、張力を１ｇに再調節した。さらに３０分後、ムスカリンアンタゴニス
ト（代表的には１×１０−７Ｍ）またはビヒクルを加えた。アンタゴニストまた
はビヒクルの添加の３０分後、カルバコール（例えば、１０−８Ｍ〜１０−３Ｍ
）に対する累積濃度応答曲線を作成した。各濃度応答曲線から得られるデータを
、カルバコールに対する最大収縮のパーセントとして示した。ＥＣ_５０値を計算
した。コントロール組織における任意の自発的シフトを考慮して、濃度比を計算
した。競合アンタゴニストでは、ｐＫｂを次式を用いて計算した：

【０２３９】

【数１】 本発明の代表的化合物は、５より大きいｐＫ_ｂ値を有することが判明した。

【０２４０】 （実施例５） （インビボでのラット唾液分泌アッセイ） 体重２５０〜３００ｇの雄ＳＤラットを、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋ
ｇ、腹腔内）で麻酔した。ラットを２０度の勾配の加熱ブランケット上に置いた
。スワブ（ｓｗａｂ）をラットの口中に入れた。ムスカリン性アンタゴニストま
たはビヒクルを、尾静脈から静脈投与した。５分後、オキソトレモリン（０．３
ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。そのスワブを棄て、その代わりにあらかじめ秤量
したスワブを入れた。その後１５分間唾液を集めた。１５分後、そのスワブを秤
量し、重さの差を用いて、このアンタゴニストの抗分泌力価を計算した。データ
を標準等温式にあてはめ、ＩＤ_５０値を引き出した。

【０２４１】 （実施例６） （インビボでの膀胱アッセイ） 体重２５０〜３００ｇの雄ＳＤラットを、ウレタン（１．３ｇ／ｋｇ、腹腔内
）、イナクチン（２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、およびキシラジン（４ｍｇ、腹腔
内）で麻酔した。頚静脈（または大腿静脈）を分離し、結紮し、結紮から遠位の
静脈に小さい切り込みを入れた。生理的食塩液を満たしたカテーテル（ミクロ−
レナタン管（ｍｉｃｒｏ−Ｒｅｎａｔｈａｎ ｔｕｂｉｎｇ）（０．０１４ｍｍ
ＩＤ×０．０３３ｍｍ ＯＤ））をこの静脈に挿入し、縫合糸で固定した。気
管を分離し、二つのリングの間の小さいホールの中に置いた。管（１．５７ｍｍ
ＩＤ×２．０８ｍｍ ＯＤ）をこの気管に挿入し、縫合糸で固定した。管を露
出したままにしてこの切り込みを閉鎖した。気管切開は、動物がオキソトレモリ
ン投与後に自身の唾液で窒息するのを防ぐためである。腹部を剃り、エタノール
で消毒した。下腹部の皮膚及び筋肉層に正中矢状切開を行った。膀胱を露出し、
生理的食塩液を満たしたカニューレ（ＰＥ９０管で圧変換器に連結された２２ゲ
ージ針）を膀胱の最遠位部分の膀胱尖端に挿入した。膀胱を腹腔内に戻した。カ
ニューレの連結を切断し、膀胱の直径が約１ｃｍになるまで内容物を流出させる
ことによって、膀胱を手動で空にした。膀胱を湿った温かい状態に保つために、
切開を、まず筋肉層、その後皮膚層と縫合糸で閉鎖した。皮膚表面に露出したカ
ニューレ部分を縫い付けて、適切な場所に保持した。１５分後、オキソトレモリ
ン（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下、基礎重量）を注射した。１０分後（または基準線
が安定するまで）、試験化合物または参照標準物を、０．００５〜０．０１ｍｇ
／ｋｇ（管腔内圧を３０〜７０％低下させるアトロピンの基礎重量）に匹敵する
用量を注射した。５分後、高用量のアトロピン、０．１ｍｇ／ｋｇ、を静脈注射
して実際の１００％阻害点を確立した。

【０２４２】 データ分析のために、アンタゴニストの注射の１分前に平均圧を測定すること
によって、オキソトレモリン応答（ゼロ阻害）を決定した。その後、アンタゴニ
スト阻害を評価するために、アンタゴニスト注射後１分に平均圧の測定を開始し
、注射後２分に測定を終えた。圧力が１分後に安定していなかった場合は、それ
が安定するまで待ち、その後１分間の平均値をサンプルとした。最後に、実際の
１００％阻害点を決めるために、高用量のアトロピンチャレンジ後１分に測定を
開始し２分に測定を終え、平均圧を測定した。アンタゴニストによる阻害パーセ
ントを、ゼロから１００％値までの低下の割合によって決定し得る。

【０２４３】 式：オキソトレモリン平均−処置平均＊１００ オキソトレモリン平均−アトロピン平均。

【０２４４】 さらに、他の組織についての発明の化合物の活性は、当該分野で公知のスクリ
ーニングプロトコルを用いて決定され得る。例えば、増加した運動活性の評価（
ＣＮＳ透過性についてのアッセイ）は、Ｓｉｐｏｓ ＭＬら（１９９９）Ｐｈｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４７（３）：２５０−２５６に記載される
ように行われ得；胃腸運動性についての化合物の効果の評価は、Ｍａｃｈｔ Ｄ
ＩおよびＢａｒｂａ−Ｇｏｓｅ Ｊ（１９３１）Ｊ Ａｍ Ｐｈａｒｍ Ａｓｓ
ｏｃ ２０：５５８−５６４に記載されるように実施され得；瞳孔直径（散瞳）
に対する化合物の効果の評価は、Ｐａｒｒｙ Ｍ、Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ ＢＶ（
１９８２）、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ３１：１４６５−１４７１に記載されるように
実施され得；イヌの膀胱に与える化合物の影響の評価は、Ｎｅｗｇｒｅｅｎ Ｄ
Ｔら（１９９６）Ｊ Ｕｒｏｌ １５５：６００Ａに記載されるように行われ得
る。

【０２４５】 本発明の好ましい化合物は、一つ以上の組織に対して、他の組織にまさる選択
性を示し得る。例えば、尿失禁の処置に有用な本発明の化合物は、実施例５のア
ッセイにおけるよりも実施例６のアッセイにおいてより高い活性を示し得る。

【０２４６】 尿失禁および過敏性腸症候群の処置に有用な好ましい化合物は、Ｍ_３レセプタ
ーまたは他のムスカリンレセプターよりも、Ｍ_２レセプターでより大きなアンタ
ゴニスト活性を有する。

【０２４７】 不都合な唾液分泌の処置に有効な好ましい化合物は、Ｍ_２レセプターまたは他
のムスカリンレセプターよりも、Ｍ_３レセプターでより大きなアンタゴニスト活
性を有する。

【０２４８】 明快さおよび理解の目的で、上記の発明を例示および例によってある程度詳細
に記述した。添付の特許請求の範囲内で変更および改変が行われ得ることは、当
業者には明らかである。従って、上記の記載は例示のためであり、限定的ではな
いと意図されることが理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上
記の記載を参照して決定されるべきではなく、上記に添付した特許請求の範囲を
参照して、このような特許請求の範囲の権利が与えられる同等物の全範囲と共に
決定されるべきである。

【０２４９】 本出願に列挙される全ての特許、特許出願および刊行物は、あたかも個々の特
許、特許出願または刊行物が個々に示されるのと同程度まで、その全体において
あらゆる目的のため本明細書中に参考として援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 ４Ｃ０７１ 31/454 31/454 ４Ｃ０８６ 31/4545 31/4545 31/473 31/473 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/55 31/55 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 25/28 25/28 27/02 27/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 211/62 211/62 211/64 211/64 211/66 211/66 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 409/12 409/12 413/06 413/06 413/12 413/12 417/14 417/14 453/02 453/02 471/04 １０３ 471/04 １０３Ａ １０４ １０４Ａ １０７ １０７Ｚ 471/10 １０２ 471/10 １０２ 471/14 １０１ 471/14 １０１ 487/08 487/08 487/10 487/10 491/08 491/08 491/10 491/10 495/08 495/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA03 AA04 BB04 BB07 CC04 CC10 CC16 CC18 EE01 FF01 FF02 GG01 HH04 4C054 AA02 BB01 BB03 CC02 CC03 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 AA03 BB09 CC10 CC12 CC15 CC17 CC19 CC26 CC36 CC37 CC42 CC59 CC73 CC75 CC81 CC82 CC92 DD03 DD06 DD10 EE01 4C064 AA07 CC01 DD01 EE06 FF01 GG13 4C065 AA05 AA09 AA16 BB04 BB06 BB09 CC01 CC05 DD02 DD03 EE02 EE03 HH01 KK01 LL04 PP03 PP13 4C071 AA03 BB01 CC01 CC21 EE13 FF03 GG01 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA13 BA15 BB02 BC07 BC13 BC17 BC21 BC27 BC30 BC32 BC39 BC42 BC48 BC50 BC54 BC56 BC61 BC73 BC76 CB05 CB09 CB11 CB14 CB17 CB22 CB29 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA33 ZA59 ZA66 ZA84 ZB13

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もし
   くはそのプロドラッグ； 【化１】 であって、ここで： Ａは、アリール環またはヘテロアリール環であり； Ｂ”は−ＮＲ^ａ−であり、ここで、Ｒ^ａは、水素、アルキル、アリール、ヘテ
   ロアリール、または置換アルキルであり； Ｒ^１は、水素またはアルキルであり； Ｒ^２は、ヘテロアリールであるか、または以下の式（ｉ）、（ｉｉ）および（
   ｉｉｉ）： 【化２】 からなる群から選択され、 ここで： −−−−は任意の二重結合であり； ｎ_１は、１〜４の整数であり； ｎ_２は、１〜３の整数であり； Ｖは、−ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ_３−（ここで、ｎ_３は、０〜２の整数
   である）、または−ＮＲ^４−（ここで、Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル
   、アリールまたはヘテロアリールである）であり； Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、置換アミノまたは−ＯＲ^ａ（ここで
   、Ｒ^ａは、水素、アルキル、またはアシルである）であり； Ｒ^５は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アラルキル
   、ヘテロアラルキルまたは−ＯＲ^ｂ（ここで、Ｒ^ｂは水素またはアルキルである
   ）であり； Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコ
   キシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルであるか、あるいは
   ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキ
   ルスルホニル、アミノ、または置換アミノから選択される１つ、２つまたは３つ
   の置換基で必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｋは、結合またはアルキレン基であり； Ｋ”は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ４−（ここで、ｎ_４は０〜２の整
   数である）、またはヒドロキシル基で必要に応じて置換されたアルキレン基であ
   り； Ｂは、ヘテロシクロアミノまたはヘテロアリールアミノであり； Ｒ^４６は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
   または複素環であり； Ｒ^４７は、アルキル、置換アルキル、アリール、アシル、複素環、または−Ｃ
   ＯＯＲ^５０（ここで、Ｒ^５０はアルキルである）であるか；または Ｒ^４６およびＲ^４７は、これらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形
   成し、該複素環は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロ
   アルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、
   アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキ
   シアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、
   カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリー
   ルオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアル
   コキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、
   複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
   、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
   ロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリー
   ル−ＳＯ_２−ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アル
   ケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から独立して選択される
   １〜５個の置換基で必要に応じて置換され； Ｘは、以下の式： −Ｘ^ａ−Ｚ−（Ｙ^ａ−Ｚ）_ｍ−Ｙ^ｂ−Ｚ−Ｘ^ａ− の基であり、ここで ｍは、０〜２０の整数であり； Ｘ^ａは、各々の場合において、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−
   Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）
   ＮＲ−、または共有結合からなる群から選択され； Ｚは、各々の場合において、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン
   、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置
   換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、
   ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合からなる群から選択され、 Ｙ^ａおよびＹ^ｂは、各々の場合において、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ
   ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｎ
   Ｒ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ
   （＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’
   −、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘ^ａ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（
   Ｘ^ａ）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−
   Ｓ（Ｏ）_ｎＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、
   −Ｓ−Ｓ−、および共有結合からなる群から選択され；ここでｎは０、１または
   ２であり；そして Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、各々の場合において、水素、アルキル、置換アルキ
   ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
   ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール
   、ヘテロアリール、および複素環式からなる群から選択され；ただし、Ｘ^ａ、Ｙ ^ａ 、Ｙ^ｂ、またはＺのうち少なくとも１つは共有結合ではない、 化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ａは、フェニルまたはピリジルであり； Ｂ’は、−ＮＨ−であり； Ｒ^１は、水素であり； Ｒ^２は、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり； Ｋは、結合またはメチレン基であり； Ｋ”は、結合であり；そして Ｂは、ピロリジン、ピペリジン、またはヘキサヒドロアゼピンである、 化合物。
3. 【請求項３】 前記化合物が、以下の式： 【化３】 を有する、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｘが、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ基で必要に応じ
   て置換されたアルキレン；１つ、２つまたは３つの炭素原子が酸素原子によって
   置換されているアルキレン；−アルキレン−フェニレン−アルキレン−（ここで
   、該フェニレン環は、１つまたは２つのクロロまたはフルオロ基で必要に応じて
   置換されている）である、請求項１〜３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘが、ノナン−１，９−ジイル、オクタン−１，８−ジイル
   、プロパン−１，３−ジイル、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル、また
   は５−オキサ−ノナン−１，９−ジイルである、請求項１〜３に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^４６が、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、または３
   −ピロリジニルであり、該Ｒ^４６が、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアル
   キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル
   、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノア
   シルオキシ、オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チ
   オケト、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキ
   シ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
   、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アル
   キル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換ア
   ルキニルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置
   換される、請求項１〜５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^４６およびＲ^４７が、これらが結合する窒素原子と一緒に
   ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、該環が、アルコキシ、置換アルコキシ
   、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケ
   ニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシ
   ル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ
   ル、ケト、チオケト、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロ
   アリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チ
   オアルコキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシ
   アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
   および置換アルキニルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必
   要に応じて置換される、請求項１〜５に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^４６およびＲ^４７が、これらが結合する窒素原子と一緒に
   、アザ−クラウンエーテルを形成する、請求項１〜５に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^４６およびＲ^４７が、これらが結合する窒素原子と一緒に
   、以下の式： 【化４】 の基を形成する、請求項１〜５に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^４６およびＲ^４７が、これらが結合する窒素原子と一緒
    に、以下の式： 【化５】 の基を形成する、請求項１〜５に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 薬学的に受容可能なキャリア、および請求項１〜１０のい
    ずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
12. 【請求項１２】 医学的治療において使用するための、請求項１〜１０のい
    ずれかに記載の化合物。
13. 【請求項１３】 哺乳動物におけるムスカリン性レセプターによって媒介さ
    れる疾患の処置のための医薬の調製における、請求項１〜１０のいずれかに記載
    の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 前記疾患が、尿失禁、慢性肺閉塞性疾患、ぜん息、唾液分
    泌過多、認知障害、視力障害または過敏性腸症候群である、請求項１３に記載の
    使用。
15. 【請求項１５】 以下の式： 【化６】 の化合物、またはその塩。