JP2008532922A - ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ビフェニル化合物に関する。本発明はまた、このようなビフェニル化合物を含有する薬学的組成物、このようなビフェニル化合物を調製するためのプロセスおよび中間体ならびにこのようなビフェニル化合物を使用して肺障害を処置する方法に関する。
肺障害または呼吸器障害(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息)は、世界中で、無数の人々を苦しめており、このような障害は、罹患率および死亡率の主な原因である。
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ビフェニル化合物を提供する。他の特性のうち、本発明の化合物は、吸入により投与したとき、効力が高く全身性副作用が低いうえに作用持続時間が長いことが発見されている。
ここで:
aは、0または1〜5の整数である;
各R1は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1e、−NR1fR1g、−NR1hS(O)2R1iおよび−NR1jC(O)R1kから選択される;ここで、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1jおよびR1kの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル(1〜4C)アルキルである;
bは、0または1〜4の整数である;
各R2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2e、−NR2fR2g、−NR2hS(O)2R2iおよび−NR2jC(O)R2kから選択される;ここで、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2jおよびR2kの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル(1〜4C)アルキルである;
Wは、OまたはNWaを表わし、ここで、Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0または1〜5の整数である;
各R3は、別個に、(1〜4C)アルキルを表わすか、または2個のR3基は、結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンまたはオキシラン−2,3−ジイルを形成する;
mは、0または1である;
R4は、水素、(1〜4C)アルキルおよび(3〜4C)シクロアルキルから選択される;
sは、0、1または2である;
Ar1は、フェニレン基または(3〜5C)ヘテロアリーレン基を表わし、該(3〜5C)ヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素または硫黄から選択される;ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、(R5)qで置換されており、ここで、qは、0、または1〜4の整数であり、そして各R5は、別個に、ハロ、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;
tは、0、1または2である;
nは、0または1〜3の整数である;
dは、0または1〜4の整数である;
各R6は、別個に、フルオロまたは(1〜4C)アルキルを表わす;
pは、0または1である;そして
R7およびR8は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
ここで、R1、R1a−1k、R2、R2a−2k、R3、R5、R6、R7およびR8中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されている。
(a)式IIの化合物と式IIIの化合物とを反応させる工程;または
(b)式IVの化合物と式Vの化合物とをカップリングする工程;または
(c)式VIの化合物と式VIIの化合物とを反応させる工程;または
(d)還元剤の存在下にて、式IIの化合物と式VIIIの化合物とを反応させる工程;または
(e)還元剤の存在下にて、式IXの化合物と式VIIの化合物とを反応させる工程;または
(f)式XVIIIの化合物と式XIXの化合物とを反応させる工程;次いで、必要な場合、任意の保護基を除去して、式Iの化合物を提供する工程を包含し;ここで、式I〜IX、XVIIIおよびXIXの化合物は、本明細書中で定義したとおりである。
その組成物局面の1つでは、本発明は、式Iの新規ビフェニル化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心を含み得、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物;純粋立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー);立体異性体に富んだ混合物などに関する。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されている場合、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての所望の有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態を除外したり本発明の範囲を限定する意図はない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外する意図はない。
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供する目的であり、従って、それらは、特に明記しない限り、他の実施形態を排除したり本発明の範囲を限定する意図はない。
ここで:
aは、0、または1〜3の整数である;各R1は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択される;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルである;
bは、0、または1〜3の整数である;各R2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択される;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルである;
Wは、OまたはNWaを表わし、ここで、Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0、または1〜4の整数である;各R3は、別個に、(1〜4C)アルキルを表わす;
mは、0または1である;
R4は、水素または(1〜4C)アルキルである;
sは、0または1である;
Ar1は、フェニレン基または(3〜5C)ヘテロアリーレン基を表わし、該(3〜5C)ヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素または硫黄から選択される;ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、(R5)qで置換されており、ここで、qは、0、または1〜4の整数であり、そして各R5は、別個に、ハロ、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;
tは、0または1である;
nは、0、1または2である;
dは、0、または1〜4の整数である;各R6は、別個に、フルオロまたは(1〜4C)アルキルを表わす;そして
R7は、水素または(1〜4C)アルキルである;
ここで、R1、R1a−1g、R2、R2a−2g、R3、R5、R6またはR7中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されている。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]エチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{メチル−[4−(4−メチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−エチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{メチル−[4−(4−プロピルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−イソプロピルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[2,5−ジブロモ−4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(3−(S)−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[4−(2−カルバモイル−ピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−カルボニル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−カルボニル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−ジエチルカルバモイル−ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−カルボニル]−アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−カルボニル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−[2−({3−[4−(3−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−[2−({3−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{3−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{3−[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{3−[4−(3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−5−メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;および
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−({2−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]アセチル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
(a)疾患または病態が起こるのを防止すること(すなわち、患者の予防的処置);
(b)疾患または病態を改善すること(すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと);
(c)疾患または病態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること);または
(d)患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
本発明のビフェニル化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製され得る。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され得るか、または記述され得るが、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述される方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより、調製され得ることを認識している。代表的または好ましい処理条件(例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に明記しない限り、他の処理条件もまた使用され得ることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変動し得るが、このような条件は、慣習的な最適化手順によって、当業者により容易に決定され得る。
(a)式IIの化合物:
(g)存在し得る任意の保護基を除去して、式Iの化合物を提供する工程;および必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
本発明のビフェニル化合物は、代表的には、薬学的組成物または薬学的処方物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路(吸入、経口、鼻内、局所(経皮を含めて)および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない)により、患者に投与され得る。
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する:
以下のようにして、乾燥粉末吸入デバイスで使用する乾燥粉末処方を調製する:
代表的な手順:本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が1:200の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入デバイス(これは、1用量あたり、約10μgと約100μgとの間の本発明の化合物を送達できる)に充填する。
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の平均粒径を有する)としての本発明の化合物10gを溶液(これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%およびレシチン0.1重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の平均粒径を有する)としての活性成分5gをコロイド溶液(これは、脱イオン水100mLに溶解したトレハロース0.5gおよびレシチン0.5gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%、レシチン0.5重量%およびトレハロース0.5重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:本発明の化合物0.1mgを0.9%塩化ナトリウム溶液(これは、クエン酸で酸性化した)1mLに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。NaOHをゆっくりと加えることにより、この溶液のpHを3〜8の範囲の値に調節する。
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:
注射用処方物を以下のように調製する:
本発明のビフェニル化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用であると予想され、従って、そのような化合物は、ムスカリンレセプターによって媒介される医学的状態(すなわち、ムスカリンレセプターアンタゴニストでの処置によって改善される医学的状態)を処置するのに有用であると予想される。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連するものを含めた肺障害または肺疾患((例えば、慢性閉塞性肺疾患(例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎および気腫)、喘息、肺線維症など)、アレルギー性鼻炎、鼻漏などが挙げられる。ムスカリンレセプターアンタゴニストで処置され得る医学的状態としては、尿生殖路障害(例えば、過敏性膀胱または排尿筋機能亢進およびそれらの症状);胃腸管障害(例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、噴門痙攣、胃腸過剰運動性障害および下痢);心不整脈(例えば、洞徐脈);パーキンソン病;認知障害(例えば、アルツハイマー病);月経不全(dismenorrhea)などが挙げられる。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明する。これらの実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する:
AC アデニリルシクラーゼ
ACh アセチルコリン
ACN アセトニトリル
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化チンパンジーM5レセプター
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光定量的画像プレート読み取り装置
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンク緩衝塩溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
hM1 クローン化ヒトM1レセプター
hM2 クローン化ヒトM2レセプター
hM3 クローン化ヒトM3レセプター
hM4 クローン化ヒトM4レセプター
hM5 クローン化ヒトM5レセプター
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
MCh メチルコリン
MTBE メチルt−ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本明細書中で使用するが定義されていない他の略語は、それらの標準的で一般に受け入れられている意味を有する。特に明記しない限り、全ての物質(例えば、試薬、出発物質および溶媒)は、業者(例えば、Sigma−Aldrich、Flukaなど)から購入し、さらに精製することなく、使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 ピペリジン−4−イルエステル)
ビフェニル−2−イソシアネート(97.5g、521mmol)および4−ヒドロキシ−N−ベンジルピペリジン(105g、549mmol)を、70℃で、12時間にわたって、共に加熱した。次いで、その反応混合物を50℃まで冷却し、そしてEtOH(1L)を加え、次いで、6M HCl(191mL)をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を外界温度まで冷却し、そしてギ酸アンモニウム(98.5g、1.56mol)を加え、次いで、その溶液に、20分間にわたって、激しく窒素気体を泡立たせた。次いで、活性炭担持パラジウム(20g、乾燥基準で10重量%)を加え、この反応混合物を、40℃で、12時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残渣に1M HCl(40mL)を加えた。次いで、この混合物のpHを、10N NaOHで、pH12に調節した。水層を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、そして有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、155gの表題中間体(収率100%)を得た。HPLC(10−70)Rt=2.52;m/z:[M+H+]C18H20N2O2に対する計算値、297.15;実測値、297.3。
(N−ベンジル−N−メチルアミノアセトアルデヒド)
2Lの三口フラスコに、N−ベンジル−N−メチルエタノールアミン(30.5g、0.182mol)、DCM(0.5L)、DIPEA(95mL、0.546mol)およびDMSO(41mL、0.728mol)を加えた。氷浴を使用して、その混合物を約−10℃まで冷却し、そして5分間の間隔にわたって、4つの部分で、三酸化硫黄−ピリジン錯体(87g、0.546mol)を加えた。その反応物を、−10℃で、2時間撹拌した。氷浴を取り除く前に、水(0.5L)を加えることにより、この反応をクエンチした。水層を分離し、そして有機層を水(0.5L)およびブライン(0.5L)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(ベンジルメチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
2Lフラスコ(これは、DCM(0.5L)に調製2の生成物を含む)に、調製1の生成物(30g、0.101mol)を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(45g、0.202mol)を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで、激しく撹拌しつつ、1N塩酸(0.5L)を加えることにより、クエンチした。3層が観察され、水層を除した。1N NaOH(0.5L)で洗浄した後、均一な有機層が得られ、次いで、これを、NaCl飽和水溶液(0.5L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残渣を、最小量のIPAに溶解することにより、そしてこの溶液を0℃まで冷却することにより、精製して、固形物を得、これを、集めて、冷IPAで洗浄して、42.6gの表題化合物(収率95%)を得た。MS m/z:[M+H+] C28H33N3O2に対する計算値、444.3;実測値、444.6。Rf=3.51分(10−70 ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−メチルアミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
Parr水素化フラスコに、調製3の生成物(40g、0.09mol)およびEtOH(0.5L)を加えた。このフラスコを窒素ガスでフラッシュし、そして酢酸(20mL)と共に、活性炭担持パラジウム(15g、10重量%(乾燥基準)、37%wt/wt)を加えた。その混合物を、Parr水素化装置(Parr hydrogenator)にて、水素雰囲気(約50psi)で、3時間保持した。次いで、この混合物を濾過し、そしてEtOHで洗浄した。その濾液を凝縮し、その残渣を最小量のDCMに溶解した。酢酸イソプロピル(10容量)をゆっくりと加えて、固形物を形成し、これを集めて、22.0gの表題化合物(収率70%)を得た。MS m/z:[M+H+] C21H27N3O2に対する計算値、354.2;実測値、354.3.Rf=2.96分(10−70 ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[(4−ホルミルベンゾイル)メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
1Lの三口フラスコに、4−カルボキシベンズアルデヒド(4.77g、31.8mmol)、EDC(6.64g、34.7mmol)、HOBT(1.91g、31.8mmol)およびDCM(200mL)を加えた。その混合物が均一になったとき、調製4の生成物(10g、31.8mmol)のDCM(100mL)溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温で、16時間撹拌し、次いで、水(1×100mL)、1N HCl(5×60mL)、1N NaOH(1×100mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、12.6gの表題化合物(収率92%;HPLCに基づいた純度85%)を得た。MS m/z:[M+H+] C29H31N3O4に対する計算値、486.2;実測値、486.4。Rf=3.12分(10−70 ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
以下の手順を使用して、二リン酸塩として、ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルもまた調製した:
実施例1の生成物5.0gを、IPA:ACN(1:1)80mLと混ぜ合わせた。水4.0mLを加え、その混合物を、撹拌下にて、50℃まで加熱すると、透明溶液が形成された。これに、50℃で、1Mリン酸16mLを加えた。得られた濁った溶液を、50℃で、5時間撹拌し、次いで、ゆっくりとした撹拌下にて、一晩にわたって、外界温度まで冷却した。得られた結晶を濾過により集め、1時間空気乾燥し、次いで、真空下にて、18時間乾燥して、白色結晶性固形物(HPLCにより、98.3%の純度)として、表題化合物の二リン酸塩(5.8g、収率75%)を得た。
以下の手順を使用して、一硫酸塩として、ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルもまた調製した。
以下の手順を使用して、二シュウ酸塩として、ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルもまた調製した。
実施例1の生成物510mg(96%純粋な物質0.853mmol)をH2O:ACN(1:1)5mLに吸収させ、そのpHをモニターしつつ、1Mシュウ酸水溶液1.7mLをゆっくりと加えた。このpHを約pH3.0に調節した。その透明溶液を0.2ミクロンのフィルターで濾過し、凍結させ、そして乾燥状態まで凍結乾燥して、二シュウ酸塩を得た。この二シュウ酸塩31.5mgを、94%IPA/6%H2O 2.76mLに溶解した。その混合物を、予め60℃に加熱した水浴にて、2.5時間加熱した。25分後、全ての試料が溶液になった。加熱を止め、その混合物を室温まで冷却した。翌日、少量の粘稠物質が存在していた。バイアルを4℃で冷却した。4日後、この粘稠物質は、依然として存在していた。次いで、このバイアルを室温で置き、1ヶ月後に観察した。この物質は固形に見え、顕微鏡下にて、結晶性であると認められた。次いで、固形物を濾過し、そして真空ポンプを使用して、1時間乾燥して、表題化合物の二シュウ酸塩(20mg、収率63.5%)を得た。
以下の手順を使用して、遊離塩基結晶として、ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルもまた調製した。
実施例1の生成物109mgを、H2O:ACN(1:1)0.56mLに溶解した。その懸濁液をバイアルに入れて(上部にゆるく蓋をした)、ゆっくりとした蒸発時間を与えた。このバイアルを窒素流環境に置いたが、窒素は、蒸発には使用せず、この環境のためだけに使用した。1日以内に、沈澱物が見え、これは、顕微鏡下にて、結晶性であると認められた。次いで、固形物を高真空ラインに置いて、全ての溶媒を除去して、遊離塩基結晶を得た。定量回収、HPLCにより97.8%純粋。
以下の代替手順を使用して、遊離塩基結晶として、ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルもまた調製した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−ベンゾイル]エチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−メチルエステルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{メチル−[4−(4−メチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−エチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{メチル−[4−(4−プロピルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−イソプロピルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−Boc−アミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
DCM(0.43L)中の調製1の生成物(25.4g、85.6mmol)を含む1Lフラスコに、DIPEA(29.9mL、171.1mmol)および臭化2−(Boc−アミノ)エチル(21.8g、94.4mmol)を加えた。次いで、その反応物を、50℃で、一晩(約18時間)加熱した。一晩の後、次いで、この反応物を0℃まで冷却して、生成物の沈殿物を誘発した。この沈殿物を濾過し、そして集めて、収率42%(15.8g)で、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+] C25H33N3O4に対する計算値、439.3;実測値、440.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2アミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
1:1のDCM:TFA(50mL)に調製7の生成物(3.5g、8.1mmol)を加え、その反応物を、室温で、30分間撹拌した。完結すると、この反応物をDCM(125mL)で希釈し、その混合物を1N NaOH(200mL)で洗浄した。次いで、有機層を、水(200mL)、NaCl(飽和)(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率94%(2.6g、7.6mmol)で、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+] C20H25N3O2に対する計算値、339.2;実測値、339.6。
(2−フルオロ−4−ホルミル安息香酸)
4−シアノ−2−フルオロ安息香酸(2.5g、15.2mmol)のDCM(100mL)撹拌溶液を−78℃まで冷却し、これに、H2の発生に注意して、DIBAL(30mL、45.4mmol、トルエン中で25%)を滴下した。これを、−78℃で、4時間撹拌した。その反応を、H2の発生に注意して、MeOH(10mL)を加えることにより、クエンチした。次いで、有機層を、1N HCl(100mL)、水(100mL)、NaCl(飽和)(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率78%(2.0g、11.9mmol)で、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ピペリジン−4−カルボン酸ジエチルアミド)
1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸(5g、22.0mmol)のDMF(100mL)撹拌溶液に、ジエチルアミン(4.6mL、44mmol)、トリエチルアミン(9.1mL、66.0mmol)、HOAt(22.0mL、DMF中で0.5M、22.0mmol)を加え、最後に、EDCI(8.4g、44mmol)を加えた。これを、室温で、14時間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その混合物をDCM(100mL)に吸収させた。次いで、有機層を、水(100mL)、1N HCl(100mL)、NaCl(飽和)(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、濾過した。この有機層にTFA(33mL)を加えた。その反応物を、室温で、2時間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去した。この混合物をDCM(100mL)に吸収させた。次いで、有機層を、1N NaOH(100mL)、水(100mL)、NaCl(飽和)(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率86%(3.5g、19.0mmol)で、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
(実施例10)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(3−(S)−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(N−{2−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2,5−ジブロモ−N−メチルテレフタラミン酸)
DMF(20mL)中の調製1の生成物(2.5g、7.1mmol)を含む100mLフラスコに、2,5−ジブロモテレフタル酸(6.88g、21.2mmol)を加え、続いて、DIPEA(1.6mL、9.2mmol)およびHATU(3.23g、8.5mol)を加えた。その黄色スラリーを、室温で、3時間撹拌した(溶液中の全ての物質は反応の完結に従った)。その反応混合物をDCM(200mL)で希釈した。この溶液に、1N NaOH(150mL)およびMeOH(塩基の添加に続いて認められた細かい白色沈殿物を溶解するために加えられる最小量)。この溶液を分液漏斗に移し、そして水層を捨てた。有機層を1N HCl(1×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、7gの表題化合物を得た(残留DMFの存在のために、収率>100%)。この物質を、さらに精製することなく、使用した。MS m/z:[M+H+] C29H29Br2N3O5に対する計算値、659.4;実測値、660.3。Rf=3.39分(2−90 ACN:H2O、逆相HPLC)。
(N−{2−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2,5−ジブロモ−N−メチルテレフタラミン酸メチルエステル)
調製11の生成物(7.0g、10.6mmol)を含む100mLフラスコに、トルエン/MeOH(9:1、70mL)の溶液を加えた。固形物質の全ては溶解しなかったので、MeOH(3mL)を追加した。その溶液を、氷浴で、0℃まで冷却し、そして注射器を経由して、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液、6.3mL、12.7mmol)を加えた。その反応混合物を室温まで温めた。2時間撹拌した後、HPLCおよびMS分析により、この反応が完結していなかったことが示された。トリメチルシリルジアゾメタン(10.0mL)を追加し、その反応物を、室温で、70時間撹拌した。HPLCにより、この反応が完結していなかったことが示されたものの、この反応混合物に酢酸(15mL)を加え、そして得られた溶液を減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、溶離液として、DCM中の2%〜5%MeOHの勾配溶出を使用する)で精製して、2.32gの表題化合物(収率49%)を得た。MS m/z:[M+H+] C30H31Br2N3O5に対する計算値、673.4;実測値、674.3。Rf=4.26分(2−90 ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−{2−[(2,5−ジブロモ−4−ヒドロキシメチルベンゾイル)メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製12の生成物(2.2g、3.3mmol)を含む100mLフラスコに、THF(35mL)を加えた。氷浴を使用して、その混合物を約0℃まで冷却し、そして注射器を経由して、水素化リチウムアルミニウム(1.0M THF溶液、6.6mL、6.6mmol)を加えた。得られたスラリーを、室温で、4時間撹拌した。1N NaOH(100mL)を加えることにより、その反応をクエンチした。水層を分離し、そして有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した(HPLCにより、80.2%純粋)。粗生成物の一部を分取HPLC(20−40 ACN:H2O、逆相HPLC)で精製して、317mgのTFA塩を得た。所望生成物のTFA塩を、EtOAc(10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)との間で分配した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、223.6mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+] C29H31Br2N3O4に対する計算値、645.4;実測値、646.3。Rf=3.56分(10−70 ACN:H2O、逆相HPLC)。
(メタンスルホン酸 4−({2−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}メチルカルバモイル)−2,5−ジブロモベンジルエステル)
調製13の生成物(223.6mg、0.346mmol)を含む25mLフラスコに、DCM(10mL)を加え、続いて、DIPEA(135.5μL、0.778mmol)および塩化メタンスルホニル(41μL、0.528mmol)を加えた。その反応物を、室温で、30分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加えた。水層を捨て、そして有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、229mgの表題化合物(収率91%)を得た。MS m/z:[M+H+] C30H33Br2N3O6Sに対する計算値、723.5;実測値、724.3。Rf=3.77分(10−70 ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[2,5−ジブロモ−4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[4−(2−カルバモイル−ピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
(ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
実施例16 − ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル。MS m/z:[M+H+] C33H41N5O4Sに対する計算値、604.3;実測値 604.2。
実施例31 − ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[4−(4−カルバモイル−ピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
実施例32 − ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
実施例33 − ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−5−メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
実施例34 − ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−({2−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]アセチル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル。
(A.hM1ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM2ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM3ムスカリン性レセプターサブタイプおよびhM4ムスカリン性レセプターサブタイプを発現する細胞からの膜調製)
クローニングされたヒトのhM1ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM2ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM3ムスカリン性レセプターサブタイプおよびhM4ムスカリン性レセプターサブタイプを安定に発現するCHO細胞株をそれぞれ、10% FBSおよび250μg/mL ジェネテシンを補充したHAM F−12からなる培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞を5%CO2、37℃のインキュベーター内で増殖させ、dPBS中2mMのEDTAを用いて浮遊させた。650×gでの5分間の遠心分離により、細胞を収集し、細胞ペレットを−80℃にて凍結保存するか、または膜をすぐに調製した。膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁し、Polytron PT−2100組織分離機(disrupter)(Kinematica AG;20秒×2バースト)を用いてホモジェネートした。粗製の膜を、4℃にて15分間、40,000×gで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Polytron組織分離機で再度ホモジェネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowry,O.ら、Journal of Biochemistry、193:265(1951)に記載される方法で決定した。全ての膜を、−80℃にてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したhM5レセプター膜のアリコートを、Perkin Elmerから直接購入し、そして使用まで−80℃で保存した。
96ウェルマイクロタイタープレートで100μLの総アッセイ体積にて、放射性リガンド結合アッセイを行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5のムスカリン性サブタイプのいずれかを安定に発現するCHO細胞膜を、以下の特定の標的タンパク質濃度(μg/ウェル)までアッセイ緩衝液中で希釈した:hM1について10μg、hM2について10〜15μg、hM3について10〜20μg、hM4について10〜20μg、およびhM5について10〜12μg。この膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Polytron組織分離機を使用して、短時間ホモジェネートした(10秒間)。0.001nM〜20nMの範囲の濃度のL−[N−メチル−3H]スコポラミンメチル塩酸塩([3H]−NMS)(TRK666、84.0 Ci/mmol、Amersham Pharmacia Biotech、Buckinghamshire、England)を使用して、放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合研究を行った。1nMおよび11点の異なる試験化合物濃度の[3H]−NMSを用いて試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に400μMの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて段階的に5倍希釈し、10pM〜100μMの範囲の最終濃度にした。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった:25μLの放射性リガンド、25μLの希釈した試験化合物、および50μLの膜。アッセイプレートを37℃で60分間インキュベートした。1% BSAで前処理したGF/Bガラス繊維フィルタープレート(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)での急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液(10mM HEPES)で3回リンスして、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)を各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、PerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)でカウントした。1部位競合モデルを使用してGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y;Prusoff W.H.、Biochemical Pharmacology、22(23):3099−108(1973))を使用して放射性リガンドの観察されたIC50値およびKD値から、試験化合物についてのKi値を計算した。Ki値を、pKi値に変換して、相乗平均および95%信頼区間を決定した。次いで、これらの基本統計量をデータ報告のためにKi値に逆変換した。
(A.cAMP蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断)
このアッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性cAMP蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定した。
第2の機能アッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞におけるこの化合物がオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合を遮断する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定し得る。
Gqタンパク質と結合するムスカリン性レセプターサブタイプ(M1レセプター、M3レセプターおよびM5レセプター)は、このレセプターにアゴニストが結合する場合にホスホリパーゼC(PLC)経路を活性化する。結果として、活性化PLCは、ホスファチジル(phosphatyl)イノシトール二リン酸(PIP2)をジアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5−三リン酸(IP3)に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵(すなわち、小胞体および筋小胞体)からのカルシウム放出を生じる。FLIPR(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)アッセイは、遊離のカルシウムが結合するときに蛍光を発するカルシウム感受性色素(Fluo−4AM、Molecular Probes、Eugene、OR)を使用して、上記細胞内カルシウムの増加を利用する。この蛍光事象を、FLIPRにより、リアルタイムで測定する(このFLIPRは、ヒトM1レセプターおよびヒトM3レセプター、ならびにチンパンジーM5レセプターを有するクローン化した細胞の単層由来の蛍光における変化を検出する)。アンタゴニストの効力は、アンタゴニストが細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性増加を阻害する能力によって決定され得る。
このインビボアッセイを使用して、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価した。
(a)肺抵抗(RL、1秒あたりのcm H2O/mL)を、「圧力の変化」と「流動の変化」との比から計算した。ACh(60μg/分、IH)に対するRL応答を、ビヒクル群および試験化合物群について計算した。各前処置時間での、ビヒクル処置した動物における平均ACh応答を計算し、これを使用して、対応する前処置時間での各試験化合物用量でのACh応答の阻害%を計算した。「RL」についての阻害用量応答曲線を、Windows(登録商標)用GraphPad Prism、バージョン3.00(GraphPad Software、San Diego、California)を使用した4パラメータロジスティック式にフィットさせ、気管支保護ID50(50%までACh(60μg/分)気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量)を推定した。使用した式は、以下のとおりであった:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID50−X)*勾配))
ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答(RLにおいてのACh誘導性増加の阻害%)である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近的にMaxに近づく。
C1=C2より前のAChまたはヒスタミンの濃度
C2=肺抵抗(RL)において少なくとも2倍の増加をもたらすAChまたはヒスタミンの濃度
R0=ベースラインRL値
R1=C1後のRL値
R2=C2後のRL値。
200g〜350gの体重のモルモット(Charles River、Wilmington、MA)を、到着後少なくとも3日間屋内モルモットコロニーに環境順化させた。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバ(R&S Molds、San Carlos、CA)において10分間の期間にわたって吸入(IH)により投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、5.0mLの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、30分間吸入チャンバに拘束した。この時間の間、モルモットを、約110cm2の領域に制限した。この空間は、動物が自由に向きを変えるため(動物自身が位置を変えること)に適切であり、毛づくろいを可能とした。20分間の順化後、22psiの圧力で屋内の気体によって駆動するLS Star Nebulizer Set(Model 22F51、PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian、VA)から発生させたエアロゾルにモルモットを曝露した。噴霧が完了すると、モルモットを、処置後1.5時間、6時間、12時間、24時間、48時間、または72時間で評価した。
使用した式は以下のとおりであった:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID50−X)*勾配))
ここで、Xは用量の対数であり、Yは応答(唾液分泌の阻害%)である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近的にMaxに近づく。
体重200gと300gとの間の健康な成体のオスのSprague−Dawleyモルモット(Harlan、Indianapolis、IN)を、これらの研究に使用した。イソフルラン麻酔(効くまで)下で、動物に一般的な頚動脈カテーテルおよび頚静脈カテーテル(PE−50チュービング)を取り付けた。このカテーテルを、肩甲下の領域への皮下トンネルを利用して外側に出した。全ての外科切開を、4−0 Ethicon Silkで縫合し、カテーテルをヘパリン(1000単位/mL)でロックした。各動物に外科手術の終了時に、生理食塩水を投与(3mL、SC)し、ブプレノルフィンを投与(0.05mg/kg、IM)した。動物を、保持室に戻す前に加熱パッド上で回復させた。
Claims (28)
- 式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:
aは、0または1〜5の整数である;
各R1は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1e、−NR1fR1g、−NR1hS(O)2R1iおよび−NR1jC(O)R1kから選択される;ここで、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1jおよびR1kの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル(1〜4C)アルキルである;
bは、0または1〜4の整数である;
各R2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2e、−NR2fR2g、−NR2hS(O)2R2iおよび−NR2jC(O)R2kから選択される;ここで、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2jおよびR2kの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル(1〜4C)アルキルである;
Wは、OまたはNWaを表わし、ここで、Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0または1〜5の整数である;
各R3は、別個に、(1〜4C)アルキルを表わすか、または2個のR3基は、結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンまたはオキシラン−2,3−ジイルを形成する;
mは、0または1である;
R4は、水素、(1〜4C)アルキルおよび(3〜4C)シクロアルキルから選択される;
sは、0、1または2である;
Ar1は、フェニレン基または(3〜5C)ヘテロアリーレン基を表わし、該(3〜5C)ヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素または硫黄から選択される;ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、(R5)qで置換されており、ここで、qは、0、または1〜4の整数であり、そして各R5は、別個に、ハロ、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;
tは、0、1または2である;
nは、0または1〜3の整数である;
dは、0または1〜4の整数である;
各R6は、別個に、フルオロまたは(1〜4C)アルキルを表わす;
pは、0または1である;そして
R7およびR8は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
ここで、R1、R1a−1k、R2、R2a−2k、R3、R5、R6、R7およびR8中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されている、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。 - a、bおよびcがそれぞれ0を表わす、請求項1に記載の化合物。
- WがOを表わす、請求項1に記載の化合物。
- mが0であり、sが0であり、そしてtが1である、請求項1に記載の化合物。
- 前記−CONR7R8基が、パラ位にあり、dが0であり、そしてnが2である、請求項1に記載の化合物。
- Ar1が、フェン−1,3−イレン、フェン−1,4−イレン、2,4−チエニレンまたは2,5−チエニレンを表わす;ここで、該フェニレンまたはチエニレン基が、必要に応じて、1個または2個のR5置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Ar1が、フェン−1,4−イレンまたは2,4−チエニレンを表わし、該フェン−1,4−イレンまたは2,4−チエニレンが、必要に応じて、1個または2個のR5置換基で置換されている、請求項6に記載の化合物。
- R4が、水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、水素、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから選択される;そしてR8が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R7およびR8が、エチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- a、bおよびcがそれぞれ0を表わす;WがOを表わす;mが0である;sが0である;tが1である;Ar1がフェン−1,4−イレンを表わし、該フェン−1,4−イレンが、必要に応じて、1個または2個のR5置換基で置換されている;dが0である;nが2であり、前記−CONR7R8基が、パラ位にある;そしてR8が水素である、、請求項1に記載の化合物。
- R5が、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択され、ここで、各アルキル基およびアルコキシ基が、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている、請求項11に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]エチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{メチル−[4−(4−メチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−エチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{メチル−[4−(4−プロピルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−イソプロピルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[2,5−ジブロモ−4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(3−(S)−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[4−(2−カルバモイル−ピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−カルボニル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−カルボニル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−ジエチルカルバモイル−ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−カルボニル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−カルボニル]−アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{[5−((R)−3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−カルボニル]アミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−[2−({3−[4−(3−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−[2−({3−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{3−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{3−[4−(4−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{3−[4−(3−ジエチルカルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]プロピオニルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−5−メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;および
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−({2−[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]アセチル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル。 - 以下から選択される、請求項13に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル。
- 薬学的に受容可能なキャリアと、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。
- 前記組成物が、さらに、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ステロイド性抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ−4インヒビター、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤の治療有効量を含有する、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症薬の治療有効量を含有する、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下:
(a)式IIの化合物:
(b)式IVの化合物:
(c)式VIの化合物:
(d)還元剤の存在下にて、式IIの化合物と式VIIIの化合物:
(e)還元剤の存在下にて、式IXの化合物:
(f)式XVIIIの化合物と、式XIXの化合物:
を包含する、プロセス。 - 前記プロセスが、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、請求項18に記載のプロセス。
- 請求項18または19に記載のプロセスにより調製される、生成物。
- ムスカリンレセプターを含む生体系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下:(a)該生体系または試料を請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程;および(b)該生体系または試料に対して該化合物により引き起こされる効果を決定する工程、を包含する、方法。
- 治療において使用するため、または医薬として使用するための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺障害を処置するための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬。
- 医薬を製造するための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、肺障害の処置のためのものである、請求項26に記載の使用。
- 前記医薬が、哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするためのものである、請求項26に記載の使用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012533550A (ja) * | 2009-07-15 | 2012-12-27 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形 |
JP2013532631A (ja) * | 2010-07-13 | 2013-08-19 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ビフェニル−2−イルカルバミン酸を調製するためのプロセス |
JP2021006539A (ja) * | 2011-01-31 | 2021-01-21 | アヴァリン ファーマ インク. | エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200538095A (en) * | 2004-03-11 | 2005-12-01 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
WO2005087739A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
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JP2007528408A (ja) * | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物 |
US7456199B2 (en) * | 2004-03-11 | 2008-11-25 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
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GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
US7642355B2 (en) * | 2005-03-10 | 2010-01-05 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
WO2006099031A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
TWI372749B (en) | 2005-03-10 | 2012-09-21 | Theravance Inc | Crystalline forms of a biphenyl compound |
TW200714587A (en) * | 2005-03-10 | 2007-04-16 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
US7659403B2 (en) * | 2005-03-10 | 2010-02-09 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
EP1856112A1 (en) * | 2005-03-10 | 2007-11-21 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
JP2008546695A (ja) | 2005-06-13 | 2008-12-25 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
SI2599778T1 (sl) | 2009-04-23 | 2017-08-31 | Theravance Respiratory Company, Llc | Diamidne spojine, ki imajo muskarinski receptor-antagonistično in beta 2 adrenergični receptor-agonistično aktivnost |
US9679336B2 (en) * | 2011-10-19 | 2017-06-13 | Facebook, Inc. | Social ad hoc networking protocol and presentation layer |
CN107074816B (zh) * | 2015-03-27 | 2020-07-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
CN107849047B (zh) * | 2015-09-28 | 2021-01-15 | 四川海思科制药有限公司 | 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
CN107849008B (zh) * | 2015-10-13 | 2021-04-09 | 四川海思科制药有限公司 | 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
US11484531B2 (en) | 2018-08-30 | 2022-11-01 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease |
WO2020181035A1 (en) * | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Barry university | Muscarinic agonists as non-steroidal and non-opioid analgesics and methods of use thereof |
CN110526859B (zh) * | 2019-08-07 | 2021-03-12 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法 |
CN112694434B (zh) * | 2020-12-29 | 2023-06-16 | 浙江和泽医药科技股份有限公司 | 一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法 |
WO2023017404A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Begum Dr M Sasthaa | A device, a compound, for inhalation of an anti-viral agent |
WO2023104920A1 (en) | 2021-12-09 | 2023-06-15 | Medichem, S.A. | Crystalline acetone solvate of revefenacin |
CN117263848A (zh) * | 2023-09-19 | 2023-12-22 | 山东京卫制药有限公司 | 一种雷芬那辛的吸入喷雾剂 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003516390A (ja) * | 1999-12-07 | 2003-05-13 | セラヴァンス インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有するカルバメート誘導体 |
JP2003516391A (ja) * | 1999-12-07 | 2003-05-13 | セラヴァンス インコーポレーテッド | ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するウレア化合物 |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US747952A (en) * | 1903-03-02 | 1903-12-29 | Harry Cauley Dillon | Ironing-board. |
BR8007911A (pt) | 1979-12-06 | 1981-06-16 | Glaxo Group Ltd | Inalador aperfeicoado |
DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
FI88112C (fi) | 1985-07-30 | 1993-04-13 | Glaxo Group Ltd | Anordning foer administrering av laekemedel till patienter |
US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US6006745A (en) | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
US5874063A (en) | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
WO1992022286A1 (en) | 1991-06-12 | 1992-12-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albuterol sulfate suspension aerosol formulations |
US5337740A (en) | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
JP3342484B2 (ja) * | 1991-12-18 | 2002-11-11 | アストラ・アクチエボラーグ | 新規な配合 |
NZ246421A (en) | 1991-12-18 | 1996-05-28 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant |
GB9206989D0 (en) * | 1992-03-31 | 1992-05-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5239993A (en) | 1992-08-26 | 1993-08-31 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory |
WO1995006635A1 (fr) | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de carbamate et medicament le contenant |
US5415162A (en) | 1994-01-18 | 1995-05-16 | Glaxo Inc. | Multi-dose dry powder inhalation device |
KR970701174A (ko) | 1994-02-10 | 1997-03-17 | 오노다 마사요시 | 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same) |
US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
RU2126001C1 (ru) * | 1995-01-10 | 1999-02-10 | Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе |
SE9501384D0 (sv) | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Astra Ab | Process for the preparation of respirable particles |
BR9604977A (pt) | 1995-04-14 | 1998-06-09 | Glaxo Wellcome Inc | Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo |
US6464979B1 (en) * | 1996-09-12 | 2002-10-15 | Aventis Pasteur Limited | Chlamydial vaccines and methods of preparation thereof |
US6040344A (en) | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
US6255303B1 (en) | 1998-03-14 | 2001-07-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phthalazinone PDE III/IV inhibitors |
AP2000001961A0 (en) | 1998-04-18 | 2000-12-31 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical aerosol formulation. |
GB9808802D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
CA2315883A1 (en) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
US6693202B1 (en) * | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
PT1169019E (pt) | 1999-04-14 | 2003-07-31 | Glaxo Group Ltd | Formulacao farmaceutica em aerossol |
DE19933926A1 (de) | 1999-07-20 | 2001-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6510182B1 (en) * | 1999-10-25 | 2003-01-21 | Freesystems Pte. Ltd. | Wireless infrared digital audio system |
UA73965C2 (en) | 1999-12-08 | 2005-10-17 | Theravance Inc | b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS |
CA2441896A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
US6656694B2 (en) | 2001-01-11 | 2003-12-02 | Theravance, Inc. | Method for identifying a ligand for a biological substrate |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ATE365720T1 (de) | 2001-03-08 | 2007-07-15 | Glaxo Group Ltd | Agonisten von beta-adrenorezeptoren |
ATE381537T1 (de) | 2001-03-22 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten |
US20030018019A1 (en) | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
SI1425001T1 (sl) | 2001-09-14 | 2009-04-30 | Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome | Fenetanolaminski derivati za zdravljenje respiratornih bolezni |
US6653323B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-25 | Theravance, Inc. | Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists |
AU2003258507A1 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-23 | Unilever Plc | Abrasive hard surface cleaning compositions |
TW200410951A (en) | 2002-08-06 | 2004-07-01 | Glaxo Group Ltd | M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
CN100569760C (zh) | 2003-11-21 | 2009-12-16 | 施万制药 | 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物 |
JP2007528408A (ja) | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物 |
US7456199B2 (en) | 2004-03-11 | 2008-11-25 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
TW200538095A (en) | 2004-03-11 | 2005-12-01 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
WO2005087739A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
JP2007528415A (ja) | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物 |
JP2007528412A (ja) | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
EP1723115A1 (en) * | 2004-03-11 | 2006-11-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
TWI341836B (en) | 2004-03-11 | 2011-05-11 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
US7659403B2 (en) | 2005-03-10 | 2010-02-09 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
US7642355B2 (en) * | 2005-03-10 | 2010-01-05 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
WO2006099031A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
TW200714587A (en) * | 2005-03-10 | 2007-04-16 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
EP1856112A1 (en) * | 2005-03-10 | 2007-11-21 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
TWI372749B (en) | 2005-03-10 | 2012-09-21 | Theravance Inc | Crystalline forms of a biphenyl compound |
JP2008546695A (ja) | 2005-06-13 | 2008-12-25 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
US20070029346A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Fu-Tian Hung | Pneumatic greaser |
TW200811105A (en) | 2006-04-25 | 2008-03-01 | Theravance Inc | Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
CA2650035C (en) * | 2006-04-27 | 2015-02-03 | Intezyne Technologies, Inc. | Poly (ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups |
PT2453894E (pt) | 2009-07-15 | 2016-02-02 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Forma de base livre cristalina de um composto bifenilo |
PL2593429T3 (pl) | 2010-07-13 | 2015-10-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Sposób otrzymywania kwasu bifenyl-2-ylokarbaminowego |
-
2005
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2020
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-
2022
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003516390A (ja) * | 1999-12-07 | 2003-05-13 | セラヴァンス インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有するカルバメート誘導体 |
JP2003516391A (ja) * | 1999-12-07 | 2003-05-13 | セラヴァンス インコーポレーテッド | ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するウレア化合物 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012533550A (ja) * | 2009-07-15 | 2012-12-27 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形 |
JP2015003929A (ja) * | 2009-07-15 | 2015-01-08 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形 |
JP2013532631A (ja) * | 2010-07-13 | 2013-08-19 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ビフェニル−2−イルカルバミン酸を調製するためのプロセス |
JP2021006539A (ja) * | 2011-01-31 | 2021-01-21 | アヴァリン ファーマ インク. | エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用 |
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