KR20070011370A - 무스카린 수용체 길항제로서 유용한 비페닐 화합물 - Google Patents

무스카린 수용체 길항제로서 유용한 비페닐 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 식 I의 화합물로서: 식 중에서 a, b, c, d, m, n, p, s, t, W, Ar1, Rl, R2, R3, R4,, R6, R7, 및 R8은 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 식 I의 화합물을 제공한다. 식 I의 화합물은 무스카린 수용체 길항제이다. 본 발명은 또한 그와 같은 화합물을 포함하는 무스카린 수용체 길항제, 그와 같은 화합물을 제조하는 방법 및 중간체 및 폐질환을 치료하기 위해 그와 같은 화합물을 이용하는 방법을 제공한다.
Figure 112006073225212-PCT00049
무스카린 수용체 길항제, 비페닐 화합물, 항 콜린성 활성, 기관지보호, 폐질환.

Description

무스카린 수용체 길항제로서 유용한 비페닐 화합물{Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists}
본 발명은 무스카린 수용체 길항제 또는 항콜린성 활성을 갖는 신규한 비페닐 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그와 같은 비페닐 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그와 같은 비페닐 화합물의 제조 방법 및 그의 중간체 및 폐질환을 치료하기 위해 그와 같은 비페닐 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식과 같은 폐질환 또는 호흡기 질환은 전세계적으로 수백만 명의 사람들이 앓고 있으며, 그와 같은 질환들은 이환율 및 사망률의 주요한 원인이다.
무스카린 수용체 길항제는 기관지보호 효과(bronchoprotective effect)를 제공하는 것으로 알려져 있으며, 따라서, 그와 같은 화합물들은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식과 같은 호흡기 질환의 치료에 유용하다. 그와 같은 질환을 치료하기 위해 이용될 때, 무스카린 수용체 길항제는 통상적으로 흡입에 의해 투여된다. 그러나, 흡입에 투여되는 경우에도, 상당량의 무스카린 수용체 길항제는 종종 전신 혈류(systemic circulation)에 흡수되어 구강 건조, 산동과 같은 전신성 부작용 및 심혈관성 부작용을 초래한다.
또한, 다수의 흡입된 무스카린 수용체 길항제는 비교적 짧은 작용 기간을 가지므로 1일 수회의 투여를 필요로 한다. 그와 같은 일별-복수회 투여 계획(multiple-daily dosing regime)은 불편할 뿐 아니라, 요구되는 잦은 투여 일정에 대한 환자의 불-순응도(non-compliance) 때문에 부적합한 치료의 상당한 위험을 초래한다.
따라서, 신규한 무스카린 수용체 길항제에 대한 필요성이 존재한다. 특히, 흡입에 의해 투여될 때 높은 효능 및 감소된 전신성 부작용을 갖는 신규한 무스카린 수용체 길항제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 긴 작용 기간을 가져서 1일 1회 또는 주별 1회의 투여를 가능하게 하는 흡입형 무스카린 수용체 길항제에 대한 필요성이 존재한다. 그와 같은 화합물들은 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식과 같은 폐질환을 치료하면서, 구강건조 및 변비와 같은 부작용을 경감 또는 제거하는데 특히 효과적일 것으로 기대된다.
본 발명은 무스카린 수용체 길항제 또는 항콜린성 활성을 갖는 신규한 비페닐 화합물을 제공한다. 그 특성들 중에서도 특히, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 투여될 때 높은 효능 및 감소된 전신성 부작용을 가져오며 긴 작용 기간을 갖는 것으로 발견되었다.
따라서, 그의 조성물 양태들 중 하나에서, 본 발명은 하기 식 I의 화합물로서:
Figure 112006073225212-PCT00001
식 중에서:
a는 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
각 Rl은 독립적으로 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, 시아노, 할로, -OR1a, -C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, -S(O)2R1e, -NR1fR1g, -NR1hS(O)2R1i, 및 -NR1jC(O)R1k로부터 선택되고; 각 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h, R1i, R1j, 및 R1k는 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 페닐(1-4C)알킬이며;
b는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
각 R2는 독립적으로 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, 시아노, 할로, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS(O)2R2i, 및 -NR2jC(O)R2k로부터 선택되고; 각 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j, 및 R2k는 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 페닐(1-4C)알킬이며;
W는 O 또는 Wa가 수소 또는 (1-4C)알킬인 NWa이고;
c는 0 또는 1 내지 5인 정수이고;
각 R3은 독립적으로 (1-4C)알킬이거나 또는 두 개의 R3기들은 (1-3C)알킬렌, (2-3C)알케닐렌 또는 옥시란-2,3-디일을 형성하기 위해 연결되며;
m은 0 또는 1이고;
R4는 수소, (1-4C)알킬, 및 (3-4C)시클로알킬로부터 선택되고;
s는 0, 1 또는 2이고;
Arl은 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자(heteroatom)을 포함하는 페닐렌 기 또는 (3-5C)헤테로아릴렌 기를 나타내고; 상기 페닐렌 또는 헤테로아릴렌 기는 q는 0 또는 1 내지 4의 정수이고 각 R5는 독립적으로 할로, 히드록시, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 것인 (R5)q로 치환되고;
t는 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1 내지 3의 정수이며;
d는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
각 R6은 독립적으로 플루오로 또는 (1-4C)알킬을 나타내고;
p는 0 또는 1이며; 및
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
상기에서 Rl, Rla - lk, R2, R2a -2k, R3, R5, R6, R7, 및 R8의 각 알킬 및 알콕시 기는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 식 I의 화합물;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다.
그의 또 다른 조성물 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 그와 같은 약학적 조성물은 선택적으로 다른 치료제를 포함할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 그와 같은 약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 약학적 조성물은 코르티코스테로이드; β2 아드레날린성 수용체 아고니스트; 포스포디에스테라아제-4 억제제; 또는 그의 조합과 같은 스테로이드계 항-염증제의 치료적 유효량을 더 포함한다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는다. 따라서, 식 I의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식과 같은 폐질환을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 그의 일 방법 양태에서, 본 발명은 폐질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 그의 또 다른 방법 양태에서, 본 발명은 환자에서 기관지확장(bronchodilation)을 가져오는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자에게 기관 지확장-유발량의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 방법 양태에서, 본 발명은 포유 동물에서 무스카린 수용체를 길항시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 포유 동물에게 치료적 유효량의 식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제 활성을 가지므로, 그와 같은 화합물은 또한 연구 도구로서도 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 방법 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 생물학적 시스템 또는 시료를 연구하거나 또는 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 신규한 화학적 화합물을 발견하기 위한 연구 도구로서 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 제조하기 위해 유용한 방법 및 신규한 중간체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 방법 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은:
(a) 식 II의 화합물을 식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(b) 식 IV의 화합물을 식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(c) 식 VI의 화합물을 식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(d) 환원제의 존재 하에 식 II의 화합물을 식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(e) 환원제의 존재 하에 식 IV의 화합물을 식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(f) 식 XVIII의 화합물을 식 XIX의 화합물과 반응시키는 단계; 및 식 I의 화합물을 제공하기 위해 필요하다면, 임의의 보호기를 제거하는 단계;를 포함하고, 상기 식 I-IX, XVIII 및 XIX의 화합물은 본 명세서에서 정의되는 바와 같다.
일 구체예에서, 상기 방법은 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 더 포함한다. 다른 구체예들에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 다른 방법들; 및 본 명세서에 기재된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조되는 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료법에서의 용도 또는 약제로서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약제의 제조; 특히, 폐질환의 치료용 약제의 제조 또는 포유 동물에서 무스카린 수용체를 길항시키는 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
그 조성물 양태 중 하나에서, 본 발명은 식 I의 신규한 비페닐 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다. 이 화합물들은 하나 이상의 키랄 센터를 포함할 수 있고, 따라서, 달리 표시되지 않으면, 본 발명은 라세미 혼합물; 순수한 입체이성질체(즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체); 입체이성질체가 농축된 혼합물(stereoisomer-enriched mixture) 등에 관한 것이다. 특정 입체이성질체가 본 명세서에서 표시되거나 지명되면, 조성물 전체의 원하는 유용성이 다른 이성질체들의 존재에 의해 제거되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들은 달리 표시되지 않으면 미량의 다른 입체이성질체가 본 발명의 조성물에 존재할 수 있는 것으로 이해할 것이다.
식 I의 화합물은 또한 수개의 염기성 기들(예를 들면, 아미노 기들)을 포함하고, 따라서, 식 I의 화합물은 유리 염기 또는 다양한 염 형태들로 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 염의 형태들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 식 I의 화합물의 용매화물 또는 그의 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 적용 가능한 경우, 달리 표시되지 않으면 식 I의 화합물의 모든 시스-트랜스 또는 E/Z 이성질체(기하 이성질체), 토토머 형태들(tautomeric forms) 및 토포이소머 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
식 I의 화합물 및 그의 합성에서 이용되는 화합물들은 또한 동위원소로 표지된 화합물들(isotopically-labeled compounds), 즉, 하나 이상의 원자들이 자연계에 우세하게 존재하는 원자량과 상이한 원자량을 갖는 원자들로 표지된(enriched) 화합물들을 포함할 수 있다. 식 I의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소들의 예들은 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180 및 170를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 본 발명의 화합물을 명명하기 위해 사용된 명명법은 실시예들에서 설명된다. 이 명명법은 상업적으로-이용가능한 AutoNom 소프트웨어(MDL, San Leandro, California)를 이용하여 유래되었다. 예를 들면, W가 O인 식 I의 화합물은 통상적으로 비페닐-2-일-카르밤산의 에스테르 유도체로 명명되었다.
대표적인 구체예들
다음의 치환기들 및 값들은 본 발명의 다양한 양태들 및 구체예들의 대표적인 예들을 제공하기 위해 의도된 것이다. 이 대표적인 값들은 그와 같은 양태들 및 구체예들을 더 정의하고 설명하도록 의도되며 다른 구체예들을 배제하거나 본 발명의 범위를 한정하기 위해 의도된 것은 아니다. 이 측면에서, 특정한 값 또는 치환기가 바람직하다는 표현은 특별하게 표시되지 않으면 본 발명으로부터 다른 값들 또는 치환기들을 배제하도록 의도되지 않는다.
a 및 b에 대한 값들은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5; 보다 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 훨씬 더 특별하게는 0 또는 1이다. 일 구체예에서, a와 b는 모두 0이다.
존재하는 경우, 각 R1은 그것이 부착된 페닐 고리의 2, 3, 4, 5, 또는 6-위치에 존재할 수 있다. 각 Rl은 독립적으로 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, 시아노, 할로, -OR1a, -C(O)OR1b, -SRlC, -S(O)Rld, -S(O)2R1e, -NR1fR1g, -NR1hS(O)2R1i, 및 -NR1jC(O)R1k로부터 선택되고, 그 예들은 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 등을 포함한다. R1에 대한 특정 값들은 플루오로 또는 클로로이다.
존재하는 경우, 각 R2은 그것이 부착된 페닐렌 고리의 3, 4, 5, 또는 6-위치에 존재할 수 있다(질소 원자에 부착된 페닐렌 고리 상의 탄소 원자가 위치 1에 있는 경우). 각 R2은 독립적으로 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, 시아노, 할로, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2C, -S(O)R2d, -S(O)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS(O)2R2i, 및 -NR2jC(O)R2k로부터 선택되고, 그 예들은 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 등을 포함한다. R2에 대한 특정 값들은 플루오로 또는 클로로이다.
각각 R1 및 R2에서 이용되는 바와 같은 각 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h, R1i, R1j, 및 R1k 및 각 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j, 및 R2k는 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 페닐(1-4C)알킬이고, 그 예들은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 벤질을 포함한다. 일 구체예에서, 이 기들은 독립적으로 수소 또는 (1-3C)알킬이다. 또 다른 구체예에서, 이 기들은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다. 또한, R1, Rla -1k, R2, 및 R2a -2k에서 각 알킬 및 알콕시 기는 선택적으로 1 내지 5개의 플루오로 치환기들로 치환된다.
본 발명의 일 구체예에서, W는 0이다. 또 다른 구체예에서, W는 NWa이다. 일반적으로, W가 O인 화합물은 무스카린 수용체에 대해 특히 높은 친화도를 보이는 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명의 특정한 일 구체예에서, W는 O를 나타낸다.
W가 NWa일 때, Wa는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, 그 예들은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 일 구체예에서, Wa는 수소 또는 (1-3C)알킬이다. 또 다른 구체예에서, Wa는 수소, 메틸 또는 에틸이고, 특히 수소 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, Wa는 수소이고 NWa는 NH이다.
c에 대한 값은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5; 특히, 0, 1, 또는 2이고; 보다 특별하게는 0 또는 1이다. 하나의 특정한 구체예에서, c는 0이다. 또 다른 구체예에서, c는 2이다.
각 R3은 독립적으로 (1-4C)알킬이거나 또는 두 개의 R3 기들은 (1-3C)알킬렌, (2-3C)알케닐렌 또는 옥시란-2,3-디일을 형성하기 위해 결합된다. 일 구체예에서, 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸과 같은 (1-4C)알킬이다. 또한, R3에서 각 알킬은 선택적으로 1개 내지 5개의 플루오로 치환기들로 치환된다. 일 구체예에서, 각 R3은 독립적으로 (1-3C)알킬이고, 또 다른 구체예에서, 각 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
일 구체예에서, 각 R3은 피페리딘 고리 상의 3, 4, 또는 5-위치에 존재한다(피레리딘 고리의 질소 원자는 위치 1에 존재하는 경우). 특정한 구체예에서, R3은 피페리딘 고리 상의 4-위치에 존재한다. 또 다른 구체예에서, R3은 피페리딘 고리의 1-위치, 즉, 피레리딘 고리의 질소 원자 상에 위치하여, 4차 아민염을 형성한다.
또 다른 구체예에서, 두 개의 R3 기들은 (1-3C)알킬렌 또는 (2-3C)알케닐렌 기를 형성하기 위해 결합된다. 예를 들면, 피페리딘 고리 상의 2 및 6-위치에 있는 두 개의 R3 기들은 에틸렌 다리(bridge)를 형성하기 위해 결합되거나(즉, 피페리딘 고리와 R3 기들이 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 고리를 형성함); 또는 피페리딘 고리 상의 1 및 4-위치에 있는 두 개의 R3 기들이 에틸렌 다리를 형성하기 위해 결합된다(즉, 피페리딘 고리와 R3 기들이 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 고리를 형성함). 이 구체예에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 다른 R3 기들이 또한 존재할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 두 개의 R3 기들은 옥시란-2,3-디일 기를 형성하기 위해 결합된다. 예를 들면, 피페리딘 고리 상의 2 및 6-위치에 있는 두 개의 R3 기들이 3-옥사트리시클로[3.3.1.02,4]노난 고리를 형성하기 위해 결합될 수 있다. 이 구체예에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 다른 R3 기들이 또한 존재할 수 있다.
m에 대한 값은 0 또는 1이다. 일 구체예에서, m은 0이다.
R4는 수소, (1-4C)알킬, 또는 (3-4C)시클로알킬을 나타낸다. (1-4C)알킬의 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. (3-4C)시클로알킬 기의 예들은 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함한다. 일 구체예에서, R4는 수소 또는 (1-3C)알킬, 특히, 수소, 메틸 또는 에틸을 포함한다. 또 다른 구체예에서, R4는 수소이다.
s에 대한 값은 0, 1 또는 2이다. s에 대한 특정한 값은 0 또는 1이다. 일 구체예에서, s는 0이다. 또 다른 구체예에서, s는 2이다.
Arl은 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자들을 포함하는 (3-5C) 헤테로아릴렌 기 또는 페닐렌 기이다. 페닐렌 또는 헤테로아릴렌 기는 미치환(q는 0임)이거나 또는 할로, 히드록시, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 1, 2, 3, 또는 4개(q는 1, 2, 3, 또는 4임)의 R5 치환기들로 치환될 수 있다. 또한, R5에서 각 알킬 및 알콕시 기는 선택적으로 1 내지 5개의 플루오로 치환기들로 치환된다. q에 대한 값은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 특히 0, 1, 2 또는 3이다. 일 구체예에서, q는 0, 1 또는 2이다. Ar1에 대한 부착 부위는 임의의 이용가능한 탄소 또는 이종원자(heteroatom) 고리 원자에 존재한다. 특정 구체예들에서, Ar1은 메타 또는 파라 위치에 부착된 페닐렌 기이다.
일 구체예에서, Ar1은 펜-1,3-일렌 또는 펜-1,4-일렌이고, 상기에서 페닐렌 기는 미치환이거나 또는 1, 2 또는 3개의 R5 치환기들로 치환된다. 대표적인 R5 치환기들은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 트리플루오로메톡시를 포함한다. 이 구체예에서 Ar1 기의 특별한 예들은 2-플루오로펜-1,4-일렌, 3-플루오로펜-1,4-일렌, 2-클로로펜-1,4-일렌, 3-클로로펜-1,4-일렌, 2-메틸펜-1,4-일렌, 3-메틸펜-1,4-일렌, 2-메톡시펜-1,4-일렌, 3-메톡시펜-1,4-일렌, 2-트리플루오로메톡시펜-1,4-일렌, 3-트리플루오로메톡시펜-1,4-일렌, 2,3-디플루오로펜-1,4-일렌, 2,5-디플루오로펜-1,4-일렌, 2,6-디플루오로펜-1,4-일렌, 2,3-디클로로펜-1,4-일렌, 2,5-디클로로펜-1,4-일렌, 2,6-디클로로펜-1,4-일렌, 2-클로로-5-메톡시펜-1,4-일렌, 2-클로로-6-메톡시펜-1,4-일렌, 2-클로로-5-트리플루오로메톡시펜-1,4-일렌, 2-클로로-6-트리플루오로메톡시펜-1,4-일렌, 및 2,5-디브로모펜-1,4-일렌을 포함한다.
또 다른 구체예에서, Arl은 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 포함하는 (3-5C)헤테로아릴렌 기이고; 상기 헤테로아릴렌 기는 미치환이거나 또는 1개 또는 2개의 R5 치환기들로 치환된다. 대표적인 헤테로아릴렌 기들은 부착 부위가 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에 있는, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘의 2가 종들을 포함한다. 그와 같은 Ar1기들의 보다 구체적인 예들은 2,5-푸릴렌, 2,4-티에닐렌, 2,5-티에닐렌, 2,5-피리딜렌, 2,6-피리딜렌, 및 2,5-피로릴렌을 포함한다. 대표적인 R5 치환기들은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 트리플루오로메톡시를 포함한다. 치환된 Ar1 기들의 특별한 예들은 3-플루오로-2,5-티에닐렌, 3-클로로-2,5-티에닐렌, 3-메틸-2,5-티에닐렌, 3-메톡시-2,5-티에닐렌, 및 3-메톡시-6-클로로-2,5-피리딜렌을 포함한다.
하나의 특별한 구체예에서, Ar1은 펜-1,3-일렌, 펜-1,4-일렌, 2,4- 티에닐렌 또는 2,5-티에닐렌을 나타내고; 상기 페닐렌 또는 티에닐렌 기는 1개 또는 2개의 R5 치환기들로 선택적으로 치환된다. 또 다른 특별한 구체예에서, Ar1은 1개 또는 2개의 R5 치환기들로 선택적으로 치환된 펜-1,4-일렌 또는 2,4-티에닐렌을 나타낸다.
t에 대한 값은 0, 1 또는 2이다. t에 대한 특별한 값은 1이다.
n에 대한 값은 0, 1, 2, 또는 3이다. n에 대한 특별한 값은 1 또는 2이다. 일 구체예에서, n은 2이다.
d에 대한 값은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. d에 대한 특별한 값은 0, 1 또는 2이다. 일 구체예에서, d는 0이다.
각 R6는 독립적으로 플루오로 또는 (1-4C)알킬을 나타내고, 그 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 또한, R6에서 각 알킬 및 알콕시 기는 1 내지 5개의 플루오로 치환기들로 선택적으로 치환된다. 일 구체예에서, 각 R6는 독립적으로 플루오로 또는 (1-3C)알킬을 나타내고, 또 다른 구체예에서, 각 R6는 플루오로, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
p에 대한 값은 0 또는 1이다. 하나의 특별한 구체예에서, p는 0이다.
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬을 나타내고, (1-4C)알킬의 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 일 구체예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-3C)알킬을 나타낸다. 하나의 특별한 구체예에서, R7은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고, R8은 수소이다. 또 다른 특별한 구체예에서, R7 및 R8은 모두 수소이거나 또는 모두 에틸이다. 또한, R7 및 R8에서 각 알킬 및 알콕시 기는 1 내지 5개의 플루오로 치환기들로 선택적으로 치환된다.
식 I에서 알 수 있는 바와 같이, -CONR7R8 기는 고리 상의 임의의 탄소 원자에 위치할 수 있다. 예를 들면, n이 2일 때, -CONR7R8 기는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다. 일 구체예에서, -CONR7R8 기는 메타 또는 파라 위치에 위치하고; 하나의 특별한 구체예에서, -CONR7R8 기는 파라 위치에 위치한다.
주목되는 화합물의 특별한 군은 a, b, c 및 d는 0이고; n은 2이며; R4는 수소, 메틸 또는 에틸인, 식 I의 화합물이다.
주목되는 화합물의 또 다른 특별한 군은 a, b, c 및 d는 0이고; R4는 수소, 메틸 또는 에틸이며; R7은 수소인, 식 I의 화합물이다.
주목되는 화합물의 또 다른 특별한 군은 a, b, c 및 d는 0이고; R4는 수소, 메틸 또는 에틸이며; R7은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고, R8은 수소인, 식 I의 화합물이다.
주목되는 화합물의 또 다른 특별한 군은 a, b, c 및 d는 0이고; R4는 수소, 메틸 또는 에틸이며; R7 및 R8은 에틸인, 식 I의 화합물이다.
주목되는 화합물의 또 다른 특별한 군은 a, b, c 및 d는 0이고; R4는 수소, 메틸 또는 에틸이며; R7 및 R8은 수소이고; s는 0인, 식 I의 화합물이다.
주목되는 화합물의 또 다른 특별한 군은 a, b, c 및 d는 0이고; R4는 수소, 메틸 또는 에틸이며; R7 및 R8은 수소이고; s는 0이며; t는 1인, 식 I의 화합물이다.
주목되는 화합물의 또 다른 특별한 군은 a, b, c 및 d는 0이고; R4는 수소, 메틸 또는 에틸이며; R7 및 R8은 수소이고; s는 0이며; t는 1이고; m은 0인, 식 I의 화합물이다.
대표적인 하위개념 그룹핑 (Representative Sub generic Groupings)
하기의 하위개념 식 및 그룹핑은 본 발명의 다양한 양상들 및 구체예들의 대표적인 예들을 제공하기 위해 의도되며, 따라서, 달리 표시되지 않으면, 다른 구체예들을 배제하거나, 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
식 I의 화합물의 특정 군은 2004년 3월 11일에 제출된 미국 가출원 제60/552,443호에 개시된 화합물들이다. 이 군은 식 Ia로서:
Figure 112006073225212-PCT00002
식 중에서:
a는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; 각 Rl은 독립적으로 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, 시아노, 할로, -OR1a, -C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, -S(O)2R1e, 및 -NR1fR1g로부터 선택되고; 각 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, 및 R1g는 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 페닐(1-4C)알킬이며;
b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; 각 R2는 독립적으로 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, 시아노, 할로, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e 및 -NR2fR2g로부터 선택되고; 각 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f 및R2g는 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 페닐(1-4C)알킬이며;
W는 O 또는 Wa가 수소 또는 (1-4C)알킬인 NWa이고;
c는 0 또는 1 내지 4인 정수이고; 각 R3은 독립적으로 (1-4C)알킬이고;
m은 0 또는 1이며;
R4는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
s는 0 또는 1이고;
Arl은 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 페닐렌 기 또는 (3-5C)헤테로아릴렌 기를 나타내고; 상기 페닐렌 또는 헤테로아릴렌 기는 q는 0 또는 1 내지 4의 정수이고 각 R5는 독립적으로 할로, 히드록시, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 것인 (R5)q로 치환되며;
t는 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
d는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 각 R6은 독립적으로 플루오로 또는 (1-4C)알킬을 나타내고; 및
R7은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
상기에서 Rl, Rla - lg, R2, R2a -2g, R3, R5, R6 또는 R7의 각 알킬 및 알콕시 기는 1개 내지 5개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 식 Ia의 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다.
이 군은 또한 식 Ib로서:
Figure 112006073225212-PCT00003
식 중에서:
R4, q, R5 및 R7은 식 Ia를 위해 정의된 바와 같은 것인 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다. 특정 구체예는 q가 0, 1, 또는 2이고 R5는 독립적으로 할로, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로부터 선택되며, 각 알킬 및 알콕시 기는 1개 내지 3개의 플루오로 치환기들로 선택적으로 치환되는 것인 식 Ib의 화합물들을 포함한다.
또한, 주목의 대상인 식 I의 특별한 화합물들은 다음을 포함한다:
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]에틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{메틸-[4-(4-메틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일] 메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{메틸-[4-(4-프로필카르바모일피페리딘-1-일메틸) 벤조일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-이소프로필카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-플루오로벤조일아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[2,5-디브로모-4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-플루오로벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[4-(4-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-플루오로벤조일아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-플루오로벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(3-(S)-디에틸카르바모일피페리딘-l-일메틸) 벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(2-카르바모일-피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)-lH-피롤-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-1H-피롤-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸) 푸란-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-디에틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)푸란-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)푸란-2-카르보닐]-아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)푸란-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-({3-[4-(3-카르바모일피페리딘-1-일메틸)페닐]프로피오닐}메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 l-[2-({3-[4-(4-카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]프로피오닐}메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{3-[4-(4-카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]프로피오닐아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{3-[4-(4-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)페닐]프로피오닐아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{3-[4-(3-디에틸카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]프로피오닐아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-클로로-벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-클로로- 5-메톡시벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르; 및
비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-({2-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)페닐]아세틸}메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르; 또는
그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
정의
본 발명의 화합물들, 조성물들, 방법들 및 공정들을 기술할 때, 다음의 용어들은 달리 표시되지 않으면, 다음과 같은 의미들을 갖는다.
"알킬(alkyl)"이라는 용어는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1가의 포화된 탄화수소를 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 그와 같은 알킬기들은 통상적으로 1개 내지 10개의 탄소 원자들을 포함한다. 대표적인 알킬기들은 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
"알킬렌(alkylene)"이라는 용어는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 2가의 포화된 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 그와 같은 알킬렌 기들은 통상적으로 1개 내지 10개의 탄소 원자들을 포함한다. 대표적인 알킬렌 기들은 예로서, 메틸렌, 에탄-1,2-디일("에틸렌"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등을 포함한다.
"알콕시(alkoxy)"라는 용어는 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인, 식 (알킬)-O-인 1가의 작용기를 의미한다. 대표적인 알콕시 기들은 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
"알케닐(alkenyl)"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 통상적으로 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합들을 포함하고, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1가의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 그와 같은 알케닐 기들은 통상적으로 2개 내지 10개의 탄소 원자들을 포함한다. 대표적인 알케닐 기들은 예로서, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 등을 포함한다. "알케닐렌(alkenylene)"이라는 용어는 2가의 알케닐 기를 의미한다.
"알키닐(alkynyl)"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 통상적으로 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1가의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 그와 같은 알키닐 기들은 통상적으로 2개 내지 10개의 탄소 원자들을 포함한다. 대표적인 알키닐 기들은 예로서, 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등을 포함한다. "알키닐렌(alkynylene)"이라는 용어는 2가의 알키닐 기를 의미한다.
"아릴(aryl)"이라는 용어는 단일 고리(즉, 페닐) 또는 융합된 고리들(즉, 나프탈렌)을 갖는 1가의 방향족 탄화수소를 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 그와 같은 아릴 기들은 통상적으로 6개 내지 10개의 탄소 고리 원자들을 포함한다. 대표적은 아릴 기들은 예로서, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나트탈렌-2-일, 등을 포함한다. "아릴렌(arylene)"이라는 용어는 2가의 아릴 기를 의미한다.
"아자시클로아킬(azacycloalkyl)"이라는 용어는 하나의 질소 원자를 포함하는 1가의 헤테로시클릭 고리, 즉, 하나의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 시클로알킬 기를 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 그와 같은 아자시클로알킬 기들은 통상적으로 2개 내지 9개의 탄소 원자들을 포함한다. 아자시클로알킬 기의 대표적인 예들은 피롤리디닐 및 피페리디닐 기들이다. "아자시클로알킬렌(azacycloalkylene)"이라는 용어는 2가의 아자시클로알킬 기를 의미한다. 아자시클로알킬렌 기의 대표적인 예들은 피롤리디닐렌 및 피페리디닐렌 기들이다.
"시클로알킬(cycloallcyl)"이라는 용어는 1가의 포화된 카르보시클릭 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 그와 같은 시클로알킬 기들은 통상적으로 3개 내지 10개의 탄소 원자들을 포함한다. 대표적인 시클로알킬 기들은 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. "시클로알킬렌(cycloalkylene)"이라는 용어는 2가의 시클로알킬 기를 의미한다.
"할로(halo)"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"이라는 용어는 하나의 고리 또는 두 개의 융합된 고리들을 가지며 고리에 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자(heteroatome)(통상적으로 1 내지 3개의 이종원자들)를 포함하는 1가의 방향족을 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 그와 같은 헤테로아릴 기들은 통상적으로 총 5개 내지 10개의 고리 원자들을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴 기들은 예로서 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 푸란, 티오펜, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등의 1가의 기를 포함하며, 이때 부착 지점(the point of attachment)은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자이다. "헤테로아릴렌(heteroarylene)"이라는 용어는 2가의 헤테로아릴 기를 의미한다.
"헤테로시클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로시클릭(heterocyclic)"이라는 용어는 단일 고리 또는 복수의 축합된 고리들을 가지며 고리 내에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자(통상적으로 1개 내지 3개의 이종원자들)를 포함하는 1가의 포화 또는 불포화된 (비-방향족) 기를 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 그와 같은 헤테로시클릭 기들은 통상적으로 총 2개 내지 9개의 고리 탄소 원자들을 포함한다. 대표적인 헤테로시클릭 기들은 예로서, 부착 부위가 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에 있는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 3-피롤린 등의 1가 종들을 포함한다. "헤테로시클렌(heterocyclene)"이라는 용어는 2가의 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 특정 용어에 대해 특정 수의 탄소 원자들이 의도되는 경우, 탄소 원자들의 수는 그 용어에 선행하는 괄호 내에 표시된다. 예를 들면, "(1-4C)알킬"이라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 알킬 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically-acceptable salt)"이라는 용어는 포유 동물과 같은 환자에 대한 투여를 위해 허용가능한 염(예를 들면, 주어진 투여 계획을 위한 허용가능한 포유류에 대한 안전성(mammalian safety)을 갖는 염)을 의미한다. 그와 같은 염류는 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기들 및 약학적으로 허용가능한 무기 산 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기류로부터 유래한 염류는 암모늄, 칼슘, 구리, 철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기류로부터 유래한 염류는 치환된 아민, 고리형 아민, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지류, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민과 같은 천연(naturally occurring) 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민류의 염류 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산류로부터 유래한 염류는 아세트산염, 아스코르브산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 캄포술폰산염, 시트르산염, 에탄술폰산염, 에디실산염, 푸마르산염, 겐티스산, 글루콘산염, 글루코론산염, 글루탐산염, 히푸르산염, 브롬화수소산염, 염산염, 이세티온산염, 젖산염, 락토비온산염, 말레산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 뮤스산염(mucic), 나프탈렌술폰산염, 나프탈렌-1,5-디술폰산염, 나프탈렌-2,6-디술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 오로트산염, 파모산염, 판토텐산염, 인산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, p-톨루엔술폰산염, 키나포산염 등을 포함한다. 시트르산염, 브롬화수소산염, 염산염, 이세티온산염, 말레산염, 나프탈렌-1,5-디술폰산염, 인산염, 황산염 및 타르타르산염이 특히 바람직하다.
"그의 염(salt thereof)"이라는 용어는 산의 수소가 금속 양이온 또는 유기 양이온 등과 같은 양이온에 의해 치환되는 경우 형성되는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 염은 약학적으로 허용가능한 염이나, 이는 환자 투여용으로 의도되지 않은 중간체 화합물의 염에 대해서는 요구되지 않는다.
"용매화물(solvate)"이라는 용어는 하나 이상의 용질 분자들, 즉, 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 용매 분자들에 의해 형성된 복합체(complex) 또는 집합체(aggregate)를 의미한다. 그와 같은 용매화물들은 통상적으로 용질과 용매의 실질적으로 고정된 몰비를 갖는 결정형 고체들이다. 대표적인 용매들은 예로서, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등을 포함한다. 용매가 물이면, 형성된 용매 화합물은 수화물(hydrate)이다.
"또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체"라는 용어는 식(I)의 화합물의 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물과 같은, 염류, 용매화물들 및 입체이성질체들의 모든 조합들(permutations)을 포함하는 것으로 의도되는 것으로 이해될 것이다.
"치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이라는 용어는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되면 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"라는 용어는 포유 동물(특히, 사람)과 같은 환자에서의 질병 또는 의학적 증상(예를 들면, COPD)의 치료를 의미하며, 이는:
(a) 질병 또는 의학적 증상이 발생되는 것을 방지하는 것, 즉, 환자의 예방적 치료;
(b) 질병 또는 의학적 증상을 개선하는 것, 즉, 환자에서 질병 또는 의학적 증상을 제거하거나 그 퇴보를 유발하는 것;
(c) 질병이나 의학적 증상을 억제하는 것, 즉, 환자에서 질병 또는 의학적 증상의 발생을 둔화 또는 중지(arrest)시키는 것; 또는
(d) 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 증상들을 완화하는 것을 의미한다.
"이탈기(leaving group)"라는 용어는 친핵성 치환 반응(nucleophilic substitution reaction)과 같은 치환 반응에서 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예로서, 대표적인 이탈기들은 클로로, 브로모 및 요오도 기들; 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등과 같은 술포닉 에스테르기들; 및 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시기들을 포함한다.
"그의 보호된 유도체(protected derivatives thereof)"라는 용어는 화합물의 하나 이상의 작용기들이 보호(protecting) 또는 차단(blocking) 기로 원치않는 반응으로부터 보호되는 특정된 화합물의 유도체를 의미한다. 보호될 수 있는 작용기들은 예로서, 카르복시산 기, 아미노 기, 히드록실 기, 티올 기, 카르보닐 기 등을 포함한다. 대표적인 보호기는, 카르복시산 기에 대해 에스테르(예를 들면, p-메톡시벤질 에스테르), 아미드 및 히드라지드; 아미노 기에 대해 카르바메이트(예를 들면, tert-부톡시카르보닐) 및 아미드; 히드록실 기에 대해 에테르 및 에스테르; 티올 기에 대해 티오에테르 및 티오에스테르; 카르보닐 기에 대해 아세탈 및 케탈; 등을 포함한다. 그와 같은 보호기들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 잘 공지되어 있고, 예를 들면, T.W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 및 본 명세서에서 인용된 문헌들에 기재되어 있다.
"아미노-보호기(amino-protecting group)"라는 용어는 아미노 기에서의 원치않는 반응들을 방지하기에 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노-보호기들은 tert-부톡시카르보닐(Boc), 트리틸(Tr), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"카르복시-보호기(carboxy-protecting group_"라는 용어는 카르복시 기에서 원치않는 반응을 방지하기에 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 카르복시-보호기들은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBS), 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"히드록실-보호기(hydroxyl-protecting group)"라는 용어는 히드록실 기에서의 원치않는 반응을 방지하기에 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록실-보호기들은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등과 같은 트리(1-6C)알킬실릴기를 포함하는 실릴 기; 포르밀, 아세틸 등과 같은 (1-6C)알카노일 기를 포함하는 에스테르(아실 기); 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM) 등과 같은 아릴메틸 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가적으로, 두 개의 히드록실 기들은 또한 예를 들면, 아세톤과 같은 케톤과의 반응에 의해 형성되는 프로프-2-일리딘과 같은 알킬리덴 기로서 보호될 수 있다.
일반적인 합성 절차들
본 발명의 비페닐 화합물들은 하기의 일반적인 방법 및 절차를 이용하거나 또는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 용이하게 입수될 수 있는 다른 정보를 이용하여 용이하게 입수가능한 개시 물질들로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 특정한 구체예가 본 명세서에서 개시되거나 기재될 수 있으나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들은 본 발명의 모든 구체예들 또는 양태들이 본 명세서에 기재된 방법들을 이용하거나 또는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 공지된 다른 방법들, 시약들 및 개시 물질들을 이용하여 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 또한, 통상적인 또는 바람직한 공정 조건들(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 명시되지 않으면, 다른 공정 조건들도 이용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으나, 그와 같은 조건들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적인 최적화 절차들에 의해 용이하게 결정되는 수 있다.
또한, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기들이 원치않는 반응을 수행하는 것을 방지하기 위해 통상적인(conventional) 보호기들이 필요하거나 요구될 수 있다. 특정 작용기에 대한 적합한 보호기 및 그와 같은 작용기에 대한 적합한 조건의 선택은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지되어 있다. 필요한 경우, 본 명세서에 기재된 절차들에서 예시되는 보호기들과 다른 보호기들이 이용될 수 있다. 예를 들면, 다수의 보호기들 및 그들의 도입 및 제거가 T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 그에 의해 인용된 참고문헌들에 기재되어 있다.
예시를 위해, 식 I의 화합물들은:
(a) 하기 식 II의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00004
또는 그의 염을 Z1은 이탈기(leaving group)을 나타내는 것인 하기 식 III의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00005
과 반응시키는 단계; 또는
(b) 하기 식 IV의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00006
과 하기 식 V의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00007
또는 그의 반응성 유도체를 결합(coupling)시키는 단계; 또는
(c) Z2는 이탈기를 나타내는 것인 하기 식 VI의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00008
을 하기 식 VII의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00009
과 반응시키는 단계; 또는
(d) 환원제의 존재 하에, 식 II의 화합물을 하기 식 VIII:
Figure 112006073225212-PCT00010
의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(e) 환원제의 존재 하에, 하기 식 IX의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00011
을 식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(f) 하기 식 XVIII로서:
Figure 112006073225212-PCT00012
식 중에서, R'은 H, -CH3 또는 -CH2CH3인 것인 식 XVIII의 화합물을 하기 식 XIX:
NHR7R8
XIX
의 화합물과 반응시키는 단계 및
(g) 식 I의 화합물을 제공하기 위해 존재할 수 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및 선택적으로, 그의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 산 부가 염과 같은 개시 물질들 중 하나의 염이 전술된 방법들에서 이용되는 경우, 그 염은 반응 단계의 이전 또는 그 반응 동안 통상적으로 중화된다. 이 중화 반응은 통상적으로 산 부가 염의 단위 몰 당량 당 1 몰 당량의 염기를 그 염과 접촉시키는 것에 의해 이루어진다.
(a) 단계의 식 II 및 III의 화합물들 간 반응에서, Z1으로 표현된 이탈기들은 예를 들면, 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 할로, 또는 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 술폰산 에스테르 기일 수 있다. 반응은 편리하게는 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 아민의 존재 하에 수행된다. 편리하게 이용할 수 있는 용매는 아세토니트릴과 같은 니트릴을 포함한다. 반응은 편리하게는 0℃ 내지 100℃ 범위에 있는 온도에서 수행된다.
식 II의 화합물은 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지되어 있고, 또는 하기 식 X으로서:
Figure 112006073225212-PCT00013
식 중에서 P1은 벤질 기와 같은 아미노-보호기를 나타내는 것인 식 X의 화합물을 탈보호화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 벤질 기는 수소 또는 암모늄 포르메이트 및 팔라듐과 같은 VIII 족 금속 촉매(Group VIII metal catalyst)를 이용하여 환원에 의해 편리하게 제거된다. W가 NWa를 나타내는 경우, 수소화는 Pearlman 촉매(Pd(OH)2)를 이용하여 편리하게 수행된다.
식 X의 화합물은 하기 식 XI의 이소시아네이트 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00014
을 하기 식 XII의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00015
과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
식 III의 화합물은 Z1이 히드록실 기를 나타내는 해당하는 화합물로부터 출발하여, 예를 들면, 티오닐 클로리드와 같은 할로겐화제와의 반응에 의해 Z1이 클로로와 같은 할로를 나타내는 것인 식 III의 화합물을 제조할 수 있다. Z1이 히드록실 기를 나타내는 화합물은 예를 들면, 식 V의 화합물을 2-아미노에탄올 또는 3-아미노프로판-1-올과 같은 적합한 아미노-치환된 알코올과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
(b) 단계에서, 식 IV의 화합물을 식 V의 화합물 또는 그의 반응성 있는 유도체와 반응시킨다. 화합물 V의 "반응성 있는 유도체(reactive derivative)"는 카르복시산이 예를 들면 무수물 또는 카르복시산 클로리드와 같은 카르복시산 할로겐화물을 형성하는 것에 의해 활성화된 것을 의미한다. 대안적으로, 카르복시산은 카르보이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N' 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등과 같은 통상적인 카르복시산/아민 결합제(coupling agent)를 이용하여 활성화될 수 있다. 이 반응은 통상적인 아미드-결합 형성 조건에서 편리하게 수행된다. 이 단계는 -10℃ 내지 100℃ 범위에 있는 온도에서 편리하게 수행된다.
식 IV의 화합물은 소디움 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에 식 II의 화합물을 하기 식 XIII으로서:
Figure 112006073225212-PCT00016
식 중에서 P2는 수소 또는 벤질과 같은 아미노-보호기인 것인 식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계 및, 필요한 경우, 아미노-보호기인 P2를 예를 들면, 팔라듐의 존재 하에 수소화하여 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
식 V의 화합물은 식 VII의 화합물을 하기 식 XIV으로서:
Figure 112006073225212-PCT00017
식 중에서 P3은 메틸 또는 에틸과 같은 카르복시-보호기를 나타내고, Z3은 이탈기를 나타내는 것인 식 XIV의 화합물을 반응시키는 단계 및, 필요한 경우, 카르복시 보호기인 P3을 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 그와 같은 화합물들은 단계 (d) 및 (e)에 기재된 바와 같은, 통상적인 반응 조건들 하에서 하기 식 XV의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00018
의 식 VII의 화합물에 의한 환원성 아민화(reductive amination)에 의해 제조될 수 있다.
단계 (c)를 참조하면, Z2로 표현된 이탈기는 예를 들면, 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 할로, 또는 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 술폰산 에스테르일 수 있다. 이 반응은 통상적으로 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하에 편리하게 수행된다. 편리하게 사용되는 용매는 아세토니트릴과 같은 니트릴을 포함한다. 반응은 0℃ 내지 100℃ 범위에 있는 온도에서 편리하게 수행된다. 식 VI의 화합물은 식 IV의 화합물을 하기 식 XVI의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00019
또는 산 염화물 또는 무수물과 같은 그의 반응성 있는 유도체를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응은 예를 들면, 본 명세서에 기재된 (b) 단계의 방법에 따라 편리하게 수행된다. 식 VII의 화합물은 일반적으로 알려져 있거나 또는 공지된 합성 방법을 이용하여 용이하게 입수가능한 개시 물질로부터 제조될 수 있다.
(d) 단계에서, 환원제는 예를 들면, 팔라듐과 같은 VIII족(Group VIII) 금속 촉매 또는 소디움 트리아세톡시보로히드리드와 같은 보로히드리드를 포함하는 금속수소화물 환원제의 존재 하에 수소 일 수 있다. 편리하게 사용되는 용매는 메탄올과 같은 알코올을 포함한다. 반응은 0℃ 내지 100℃ 범위에 있는 온도에서 편리하게 수행된다. 식 VIII의 화합물은 Z1은 히드록실 기를 나타내는 것인 식 III에 상응하는 화합물을 산화시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 산화 반응은 예를 들면, 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하에 디메틸술폭시드에 담긴 이산화황 피리딘 복합체를 이용아혀 수행될 수 있다.
(e) 단계에서, 환원제는 예를 들면, 예를 들면, 팔라듐과 같은 VIII족 금속 촉매 또는 소디움 트리아세톡시보로히드리드와 같은 보로히드리드를 포함하는 금속수소화물 환원제의 존재 하에, 선택적으로 티타늄테트라이소프로폭시드와 같은 티타늄 테트라알콕시드와 조합되어 이용되는, 수소 일 수 있다. 편리하게 사용되는 용매는 메탄올과 같은 알코올 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소을 포함한다. 반응은 0℃ 내지 100℃ 범위에 있는 온도에서 편리하게 수행된다. 식 IX의 화합물은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBT) 등과 같은 카르복시산/아민 결합제의 존재 하에 식 IV의 화합물을 하기 식 XVII의 화합물:
Figure 112006073225212-PCT00020
과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
(f) 단계를 참조하면, 식 XVIII의 화합물은 (e) 단계와 유사하게, 소디움 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에 식 IX의 화합물을 식 VII의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 명백한 바와 같이, (a) 내지 (f) 단계 중 어느 하나에 의해 제조된 식 I의 화합물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 방법들 및 시약들을 이용하여 식 I의 다른 화합물을 형성하기 위해 더 유도될 수 있다. 예시로서, R2가 예를 들면 브로모 기를 나타내는 식 I의 상응하는 화합물을 형성하기 위해 식 I의 화합물을 브롬과 반응시킬 수 있다. 또한, R4가 수소 원자를 나타내는 식 I의 화합물을 알킬화하여 R4가 (1-4C)알킬 기를 나타내는 식 I의 상응하는 화합물을 형성할 수 있다.
본 명세서에 기재된 중간체들 중 일부는 신규한 것으로 사료되며, 따라서, 예를 들면, 식 III, V, 및 VIII의 화합물 및 그의 염을 포함하는 그와 같은 화합물들은 본 발명의 추가적인 양태로서 제공된다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 그의 중간체를 제조하는 구체적인 반응 조건 및 다른 절차에 관한 보다 세부적인 사항들은 이하에 제시된 실시예들에 기재된다.
약학적 조성물 및 제제
본 발명의 비페닐 화합물은 통상적으로 약학적 조성물 또는 제제의 형태로 환자에게 투여된다. 그와 같은 약학적 조성물은 흡입, 경구, 국소(경피 투여 포함) 및 비경구 투여 방식을 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 허용가능한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
특정 투여 방식에 적합한 본 발명의 화합물의 임의의 형태(즉, 유기 염기, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 등)가 본 명세서에서 논의되는 약학적 조성물에서 이용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 조성물 양태들 중 하나에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 치료적 유효량의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 선택적으로, 그와 같은 약학적 조성물들은 필요한 경우, 다른 치료제 및/또는 제제용 작용제(formulating agent)를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 포함한다. 통상적으로, 그와 같은 약학적 조성물은 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 10%의 활성제와 같은, 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 30%의 활성제를 포함하여, 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 95%의 활성제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에서 임의의 통상적인 담체 또는 부형제가 이용될 수 있다. 특정한 담체 또는 부형제, 또는 담체들 또는 부형제들의 조합의 선택은 특정한 환자나 특정한 종류의 의학적 증상 또는 질병 상태를 치료하기 위해 이용되는 투여 방식에 의존할 것이다. 이 점에서, 특정 투여 방식에 대한 적합한 약학적 조성물의 제조는 약학 분야에서 숙련된 당업자들의 범위 내에 충분히 속한다. 또한, 그와 같은 조성물을 위한 구성 성분들은 예를 들면, Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178로부터 구매 가능하다. 추가적인 예시를 위해, 통상적인 제제 기법들은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivefy Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 기재되어 있다.
약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질들의 대표적인 예들은 :(1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; (3) 셀룰로오스, 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; (4) 분말형 트라가칸스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제용 왁스(suppository waxes)와 같은 부형제; (9) 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 옥수수 기름, 올리브 오일, 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-불포함 수(pyrogen-free water); (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; (21) 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로카본과 같은 압축된 추진제 가스; 및 (22) 약학적 조성물에서 이용되는 기타 무-독성 적합 물질(non-toxic compatible substances)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적 성분들과 철저하고 완전하게 혼합 또는 블렌딩하는 것에 의해 제조된다. 필요하거나 원하는 경우, 결과물인 균일하게 블렌딩된 혼합물은 통상적인 절차 및 장치를 이용하여 그 후 정제, 캡슐, 알약, 캐니스터, 카트리지, 분배기 등으로 제형되거나 적재될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 흡입에 의한 투여에 적합하다. 흡입 투여에 적합한 약학적 조성물은 통상적으로 에어로졸 또는 분말의 형태일 것이다. 그와 같은 조성물은 일반적으로 네뷸라이저 흡입기, 정량 흡입기(metered-dose inhaler:MDI), 건조 분말 흡입기(DPI) 또는 유사한 전달 장치와 같은 공지된 전달 장치를 이용하여 투여된다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 활성제를 포함하는 약학적 조성물은 네뷸라이저 흡입기를 이용한 흡입에 의해 투여된다. 그와 같은 네뷸라이저 장치는 통상적으로 활성제를 포함하는 약학적 조성물이 환자의 호흡기까지 운반될 분무(mist)로 분사되게 하는 고속 공기의 흐름을 생성한다. 따라서, 네뷸라이저 흡입기에서 사용을 위해 제제되는 경우, 활성제는 통상적으로 용액을 형성하기 위해 적합한 담체에 용해된다. 대안적으로, 활성제는 호흡가능한(respirable) 크기의 미세화된(micronized) 입자들의 현탁액을 형성하기 위해 미세화되고 적합한 담체와 조합되며, '미세화된'은 통상적으로 약 10㎛ 미만의 직경을 가진 입자들을 약 90% 이상 갖는 것으로 정의된다. 적합한 네뷸라이저 장치들은 상업적으로, 예를 들면, PARI GmbH(스탄베르그, 독일)에 의해 제공된다. 다른 네뷸라이저 장치들이 예를 들면, Respimat (Boehringer Ingelheim) 및 Lloyd 등의 미국특허 제6,123,068호 및 국제특허공개 제97/12687호(Eicher 등)에 개시된 것들을 포함한다.
네뷸라이저 흡입기에서의 사용을 위한 대표적인 약학적 조성물은 약 0.05㎍/mL와 약 10mg/mL의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 등장 수용액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예에서, 활성제를 포함하는 약학적 조성물은 건조 분말 흡입기를 이용한 흡입에 의해 투여된다. 그와 같은 건조 분말 흡입기는 통상적으로 흡기 동안, 환자의 기류(air-stream)에 분산될 수 있는 자유로운 유동 분말(free-flowing powder) 제형으로 활성제를 투여한다. 자유로운 유동 분말 상태를 달성하기 위해, 활성제는 통상적으로 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 부형제와 함께 제제될 수 있다.
건조 분말 흡입기에서의 사용을 위한 대표적인 약학적 조성물은 약 1㎛ 내지 약 100㎛ 사이의 입자 크기를 갖는 건조 젖산 및 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체의 미세화된 입자들을 포함한다.
그와 같은 건조 분말 제제는 예를 들면, 락토오스와 활성제를 조합하고 그 성분들을 건조 블렌딩하는 것에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우, 활성제는 부형제들 없이 조제될 수 있다. 그 후, 약학적 조성물은 통상적으로 건조 분말 분배기(dispenser), 또는 흡입 카트리지들 또는 건조 분말 전달 장치와의 이용을 위한 캡슐에 적재(load)된다.
건조 분말 흡입기 전달 장치들의 예들은 Diskhaler(GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC)(예를 들면, Newell 등에 의한 미국특허 제5,035,237호 참조); Diskus(GlaxoSmithKline)(예를 들면, Davis 등에 의한 미국특허 제6,378,519호 참조); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE)(예를 들면, Wetterlin 등에 의한 미국특허 제4,524,769호 참조); 및 Rotahaler(GlaxoSmithKline)(예를 들면, Hallworth 등에 의한 미국특허 제4,353,365호 참조)이다. 적합한 DPI 장치들의 추가적인 예들은 Casper 등에 의한 미국특허 제5,415,162호, Evans에 의한 미국특허 제5,239,993호, 및 Armstrong 등에 의한 미국특허 제 5,715,810호 및 본 명세서에 포함된 참조문헌들에 개시된다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예에서, 활성제를 포함하는 약학적 조성물은 정량 흡입기를 이용한 흡입에 의해 투여된다. 그와 같은 정량 흡입기는 통상적으로 압축된 추진제 기체를 이용하여 활성제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체의 측정된 양을 방출한다. 따라서, 정량 흡입기를 이용하여 투여되는 약학적 조성물은 액화된 추진제에 담긴 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함한다. CCl3F와 같은 클로로플루오로카본 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타클루오로-n-프로판(HFA 227)과 같은 히드로플루오로알칸(HFAs)을 포함한 임의의 적합한 액화 추진제가 사용될 수 있다. 오존층에 영향을 미치는 클로로플루오로카본에 대한 우려 때문에, HFA를 포함한 제제들이 일반적으로 바람직하다. HFA 제제들의 추가적인 선택적 성분들은 에탄올 또는 펜탄과 같은 공용매, 및 소르비탄, 트리올리에이트, 올레산, 레시틴 및 글리세린과 같은 게면활성제를 포함한다. 예를 들면, Purewal 등에 의한 미국특허 제5,225,183호, 유럽특허 제0717987 A2호(Minnesota Mining and Manufacturing Company) 및 국제특허공개 제92/22286호(Minnesota Mining and Manufacturing Company)를 참조한다.
정량 흡입기에서의 사용을 위한 대표적인 약학적 조성물은 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 약 0.01중량% 내지 약 5중량%, 에탄올을 약 0중량% 내지 약 20중량%, 및 계면활성제를 약 0중량% 내지 5중량% 포함하고, 나머지는 HFA 추진제일 수 있다.
그와 같은 조성물들은 통상적으로 냉각된 또는 가압된 히드로플루오로알칸을 활성제, 에탄올(존재하는 경우), 및 계면활성제(존재하는 경우)를 포함하는 적합한 용기에 첨가하는 것에 의해 준비된다. 현탁액을 제조하기 위해, 활성제를 미세화하고 그 후 추진제와 조합한다. 그 후, 제제를 정량-흡입기 장치의 일부를 형성하는 에어로졸 캐니스터에 적재한다. HFA 추진제들과의 사용을 위해 특별히 개발된 정량 흡입기 장치들의 예들이 Marecki에 의한 미국특허 제6,006,745호 및 Ashurst 등에 의한 미국특허 제 6,143,227호에서 제공된다. 대안적으로, 현탁액 제제는 활성제의 미세화된 입자들 상에 계면활성제의 코팅을 분무 건조하여 제조될 수 있다. 예를 들면, WO 99/53901(Glaxo Group Ltd.) 및 WO 00/61108(Glaxo Group Ltd.)을 참조한다.
호흡가능한 입자들 및 흡입 투여에 적합한 제제들 및 장치들를 제조하는 방법들에 대한 추가적인 예들을 위해서는, Gao 등에 의한 미국특허 제6,268,533호, Trofast 등에 의한 미국특허 제5,983,956호, Briggner 등에 의한 미국특허 제5,874,063호, 및 Jakupovic 등에 의한 미국특허 제6,221,398호 및 WO 99/55319(Glaxo Group Ltd.) 및 WO 00/30614(AstraZeneca AB)을 참조한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여를 위한 적합한 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 알약, 로젠지(logenze), 교갑(cachet), 당의정(dragee), 분말, 과립; 또는 수용성 또는 비-수용성 액체에 담긴 용액 또는 현탁액; 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(oil-in-water)형 유화액; 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽; 등의 형태일 수 있고; 각각은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 소정의 양(predetermined amount)을 포함한다.
고형 투여 제형(즉, 캡슐, 정제, 알약 등)에 의한 경구 투여를 위해 의도되는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 활성제로서 본 발명의 화합물 및 소디움 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다. 선택적으로 또는 대안적으로, 그와 같은 고형 투여 제형은 또한: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제(extender); (2) 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제(humectant); (4) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 규산염, 및/또는 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제(solution retarding agent); (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및/또는 벤토나이트 클레이(bentonite clay)와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 술페이트, 및/또는 그 혼합물과 같은 윤활제; (10) 착색제; 및 (11) 완충제(buffering agent);를 포함할 수 있다.
방출제, 습윤제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 본 발명의 약학적 조성물에 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 항산화제의 예들은: (1) 아스코르브산, 시스테인 히드로클로리드, 소디움 비술페이트, 소디움 메타비술페이트, 아황산나트륨 및 그 등가물과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페놀, 및 그 등가물과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 그 등가물과 같은 금속-킬레이트제를 포함한다. 정제, 캡슐, 알약 등에 대한 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 및 그 등가물과 같은 장용제피(enteric coating)를 위해 이용되는 것들을 포함한다.
원하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 예를 들면, 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; 또는 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소 구체(microsphere)를 이용하여 활성제의 서방성(slow release) 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 선택적으로 백탁제(opacigying agent)를 포함할 수 있고 활성 성분을 위장관의 특정 부분에서만 또는 그 부분에서만 선호적으로, 선택적으로는 지연된 방식으로(delayed manner)으로 방출하도록 제제될 수 있다. 이용가능한 임베드형 조성물(embedding compositions)의 예들은 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적합한 경우, 하나 이상의 전술된 부형제를 갖는 피하-삽입형(micro-encapsulated form)일 수 있다.
경구 투여를 위한 적합한 액체 투여 제형은 예로서, 약학적으로 허용가능한 유화액, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 그와 같은 액체 투여 제형은 통상적으로 활성 성분 및 비활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 용해제 및 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(예를 들면, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배종유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 페트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그 혼합물과 같은 유화제를 포함한다. 현탁액은 활성 성분 외에 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸스, 및 그 혼합물을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 의도되는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 단위 투여 제형으로 포장된다. "단위 투여 제형(unit dosage form)"이라는 용어는 환자에게 투여하기에 적합한 물리적으로 개별적인 단위, 즉, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 단위들과 함께 조합되어 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성제의 소정량을 포함하는 개별 단위를 의미한다. 예를 들면, 그와 같은 단위 투여 제형들은 캡슐, 정제, 알약 등일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 경피 전달 시스템 및 부형제를 이용하여 경피적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 및 그 등가물과 같은 투과 증강제(permeation enhancer)와 혼합되고, 패치 또는 유사한 전달 시스템으로 통합될 수 있다. 겔화제, 유화제 및 완충액을 포함한 추가적인 부형제는 원하는 경우, 그와 같은 경피용 조성물에서 이용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체와 함께 동시-투여(co-administer)되는 다른 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물은: 다른 기관지 확장제(예를 들면, PDE3 억제제, 아데노신 2b 조절제 및 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트); 항-염증제(예를 들면, 코르티코스테로이드와 같은 스테로이드계 항-염증제; 비-스테로이드계 항-염증제(NSAIDs), 및 PDE4 억제제); 기타 무스카린 수용체 길항제(즉, 항콜린제); 항감염제(예를 들면, 그람 포지티브 및 그람 네가티브 항생제 또는 항바이러스제); 항히스타민제; 프로테아제 억제제; 및 구심성 차단제(afferent blocker)(예를 들면, D2 아고니스트 및 뉴로키닌 조절제)로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 더 포함한다. 본 발명의 하나의 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트 및 스테로이드계 항-염증제와 함께 동시-투여된다. 다른 치료제들은 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 이용될 수 있다. 추가적으로, 적합한 경우, 다른 치료제는 광학적으로 순수한 입체이성질체로서 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 이용될 수 있는 대표적인 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 살메테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤, 테르부탈린, 알부테롤, 이소에타린, 메타프로테레놀, 비톨테롤, 피르부테롤, 레발부테롤 및 그 등가물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물과 조합되어 이용될 수 있는 다른 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 및 3-(-3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}-프로필)벤젠술폰아미드 및 WO 02/066422 (Glaxo Group Ltd.)에 개시된 관련 화합물; 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 및 WO 02/070490(Glaxo Group Ltd.)에 개시된 관련 화합물; 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-벤젠술폰아미드, 3-(4-{[6-({2S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-벤젠술폰아미드, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-벤젠술폰아미드, N-(tert-부틸)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-벤젠술폰아미드, N-(tert-부틸)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-벤젠술폰아미드, N-(tert-부틸)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-벤젠술폰아미드 및 WO 02/076933 (Glaxo Group Ltd.)에 개시된 관련 화합물; 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 및 WO 03/024439 (Glaxo Group Ltd.)에 개시된 관련 화합물; N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 및 Moran 등에 의한 미국특허 제6,576,793호에 개시된 관련 화합물; N-{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민 및 Moran 등에 의한 미국특허 제6,653,323호에 개시된 관련 화합물; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민의 결정형 모노히드로클로리드 염이다. 이용되는 경우, β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 약학적 조성물에 치료적 유효량으로 존재할 것이다. 통상적으로, β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 투여량당 약 0.05㎍ 내지 약 500㎍을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물과 조합되어 이용될 수 있는 대표적인 스테로이드계 항염증제는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로사-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로사-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로푸란-3S-일)에스테르, 비클로메타손 에스테르류(예를 들면, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르류(예를 들면, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, ST-126 및 그 등가물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이용되는 경우, 스테로이드계 항-염증제는 약학적 조성물에 치료적 유효량으로 존재할 것이다. 통상적으로, 스테로이드계 항-염증제는 투여량 당 약 0.05㎍ 내지 약 500㎍을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다.
전형적인 조합은 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트로서 살메테롤, 및 스테로이드계 항-염증제로서 플루티카손 프로피오네이트와 함께 동시-투여되는 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체이다. 또 다른 전형적인 조합은 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트로서 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)에틸아민 및 스테로이드계 항-염증제로서 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르와 동시-투여되는 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 포함한다.
다른 적합한 조합들은 예를 들면, 다른 항염증제, 예를 들면, NSAID(소디움 크로모글리케이트; 네도크로밀 소디움); 포스포디에스테라아제(PDE) 억제제류(예를 들면, 테오필린, PDE4 억제제류 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제류); 류코트리엔 길항제류(예를 들면, 몬테류카스트); 류코트리엔 합성의 억제제류; iNOS 억제제류; 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제류와 같은 프로테아제 억제제류; 베타-2 인테그린 길항제류 및 아데노신 수용체 아고니스트류 또는 길항제류(예를 들면, 아데노신 2a 아고니스트류); 시토킨 길항제류(예를 들면, 인터루킨 항체(αIL 항체), 특히, αIL-4 테라피, αIL-13 테라피 또는 그들의 조합과 같은 케모킨 길항제류); 또는 시토킨 합성 억제제류를 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물과 조합되어 이용될 수 있는 대표적인 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제는 시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-l-카르복시산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-l-온; 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]; 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복시산 및 그 등가물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 대표적인 PDE4 또는 혼합된 PDE4/PDE3 억제제류는 AWD-12-281(elbion); NCS-613(INSERM); D-4418(Chiroscience 및 Schering-Plough); CI-1018 또는 PD-168787(Pfizer); W0 99/16766에 개시된 벤조디옥솔 화합물들(Kyowa Hakko); K-34(Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); 로플루밀라스트(Byk-Gulden); W0 99/47505에 개시된 프탈라지논 화합물들(Byk-Gulden); 푸마펜트린(Byk-Gulden, 현재의 Altana); 아로필린(Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565(Vernalis); T-440(Tanabe Seiyaku); 및 T2585(Tanabe Seiyaku)을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합되어 및 이에 추가되어 이용될 수 있는 대표적인 무스카린 길항제(즉, 항콜린제)는 아트로핀, 아트로핀 술페이트, 아트로핀 옥시드, 메틸아트로핀 니트레이트, 호마트로핀 히드로브로미드, 히오시아민(d,l) 히드로브로미드, 스코폴라민 히드로브로미드, 이프라트로피움 브로미드, 옥시트로피움 브로미드, 티오트로피움 브로미드, 메탄텔린, 프로판텔린 브로미드, 아니소트로핀 메틸 브로미드, 클리디늄 브로미드, 코피롤레이트(Robinul), 이소프로파미드 요오디드, 메펜졸레이트 브로미드, 트리디헥세틸 클로리드(Pathilone), 헥소시클리움 메틸술페이트, 시클로펜톨레이트 히드로클로리드, 트로피카미드, 트리헥시페니딜 히드로클로리드, 피렌제핀, 텔렌제핀, AF-DX 116 및 메톡트라민 및 그 등가물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 또는, 열거된 화합물들의 경우, 그의 염, 대안적인 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합되어 이용될 수 있는 대표적인 항히스타민제(즉, H1-수용체 길항제)는 카르비녹사민 말리에이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 히드로클로리드, 및 디멘히드리네이트와 같은 에탄올아민; 피릴아민 암리에이트, 트리펠렌나민 히드로클로리드 및 트리펠렌나민 시트레이트와 같은 에틸렌디아민; 클로르페니라민 및 아크리바스틴과 같은 알킬아민; 히드록시진 히드로클로리드, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 히드로클로리드, 시클리진 락테이트, 메클리진 히드로클로리드, 및 세티리진 히드로클로리드와 같은 피페라진; 아스테미졸, 레보카바스틴 히드로클로리드, 롤라타딘 또는 그의 데스카르보에톡시 유사체, 테르페나딘 및 펙소페나딘 히드로클로리드과 같은 피페리딘; 아젤라스티딘 히드로클로리드; 등 또는 열거된 화합물들에 대해, 그의 염, 대안적인 약학적으로 허용가능한 염;을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합되어 투여되는 다른 치료제의 적합한 투여량은 약 0.05㎍/일 내지 약 100 mg/일의 범위에 있다.
하기의 제제들은 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다:
제제 실시예 A
흡입에 의한 투여를 위한 건조 분말을 다음과 같이 제조하였다:
구성성분 함량
본 발명의 화합물 0.2mg
락토오스 25mg
대표적인 절차: 본 발명의 화합물을 미세화하고 락토오스와 블렌딩하였다. 이 블렌딩된 혼합물을 젤라틴 흡입 카트리지에 적재하였다. 카트리지의 내용물을 분말 흡입기를 이용하여 투여하였다.
제제 실시예 B
건조 분말 흡입 장치에서의 사용을 위한 건조 분말 제제를 다음과 같이 제조하였다:
대표적인 절차: 미세화된 본 발명의 화합물: 락토오스의 벌크 제제 비율이 1:200인 약학적 조성물을 제조하였다. 투여량 당 본 발명의 화합물을 약 10㎍ 내지 약 100㎍으로 전달할 수 있는 건조 분말 흡입 장치에 적재하였다.
제제 실시예 C
정량 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여될 건조 분말을 다음과 같이 제조하였다:
대표적인 절차: 200mL의 탈염수에 용해된 0.2g의 레시틴으로부터 형성된 용액에서 10g의 본 발명의 화합물을 10㎛ 미만의 평균 크기를 갖는 미세화된 입자들로 분산시켜 5중량%의 본 발명의 화합물 및 0.1중량%의 레시틴을 포함하는 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 분무 건조시키고 결과물인 물질을 1.5㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자들로 미세화시켰다. 입자들을 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 함께 카트리지에 적재하였다.
제제 실시예 D
정량 흡입기에서의 사용을 위한 약학적 조성물을 다음과 같이 제조하였다:
대표적인 절차: 100mL의 탈염수에 용해된 0.5g의 트리할로오스 및 0.5g의 레시틴으로부터 형성된 콜로이드 용액에서 5g의 활성제를 10㎛ 미만의 평균 크기를 갖는 미세화된 입자들로 분산시켜 5중량%의 본 발명의 화합물, 0.5중량%의 레시틴 및 0.5중량%의 트리할로오스를 포함하는 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 분무 건조시키고 결과물인 물질을 1.5㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자들로 미세화시켰다. 입자들을 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 함께 카트리지에 적재하였다.
제제 실시예 E
네뷸라이져 흡입기에서의 사용을 위한 약학적 조성물을 다음과 같이 제조하였다:
대표적인 절차: 시트르산으로 산성화시킨 0.9% 염화나트륨 용액 1mL에 0.1mg의 본 발명의 화합물을 용해시켜 네뷸라이져에서의 사용을 위한 수성 에어로졸 제제를 제조하였다. 활성 성분이 용해될 때까지 혼합물을 교반하고 소니케이션시켰다. NaOH를 서서히 첨가하여 용액의 pH를 3 내지 8의 범위에 속하는 값으로 조정하였다.
제제 실시예 F
경구 투여를 위한 경질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다:
구성성분 함량
본 발명의 화합물 250mg
락토오스(분무-건조) 200mg
스테아르산 마그네슘 10mg
대표적인 절차: 구성성분들을 완전히 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐에 적재하였다(캡슐당 460mg의 조성물).
제제 실시예 G
경구 투여용 현탁액을 다음과 같이 제조하였다:
구성성분 함량
본 발명의 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(Vanderbilt Co.) 1.0g
향료 0.035mL
착색제 0.5mg
증류수 총 부피가 100mL가 되게 함
대표적인 절차: 구성성분들을 혼합하여 10mL의 현탁액 당 100mg의 활성 성분을 포함하는 현탁액을 형성했다.
제제 실시예 H
주사가능한 제제를 다음과 같이 제조하였다:
구성성분 함량
본 발명의 화합물 0.2g
아세트산 나트륨 완충액(0.4M) 2.0mL
HCl(0.5N) 또는 NaOH(0.5N) pH를 4까지 맞춤
물(증류, 멸균) 총 부피가 20mL가 되게 함
대표적인 절차: 상기 성분들을 블렌딩하고 0.5N HCl 또는 0.5N NaOH를 이용하여 pH를 4±0.5로 조정하였다.
유용성( Utility )
본 발명의 비페닐 화합물은 무스카린 수용체 길항제로서 유용할 것으로 기대되며, 따라서 그와 같은 화합물은 무스카린 수용체에 의해 매개되는 의학적 증상들, 즉, 무스카린 수용체 길항제에 의한 치료로 완화되는 의학적 증상을 치료하기에 유용할 것으로 기대된다. 그와 같은 의학적 증상은 예로서, 만성 폐쇄성 폐질환(예를 들면, 만성적인 숨가쁨 기관지염(chronic and wheezy bronchitis) 및 폐기종), 천식, 폐섬유화증, 알레르기 비염, 비루, 등과 같은 폐질환 또는 가역적 기도 폐쇄와 연관된 증상들을 포함하는 질환을 포함한다. 무스카린 수용체 길항제로 치료될 수 있는 다른 의학적 증상은 과민성 방광(overactive bladder) 또는 배뇨 기능항진(detrusor hyperactivity) 및 그 증상과 같은 비뇨생식기로 장애; 과민성 장증후군, 게실증, 무이완증, 위장 과운동 장애 및 설사; 동서맥과 같은 심장부정맥; 파킨슨병; 알쯔하이머병과 같은 인지 장애; 월경곤란증; 등이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간 및 그들의 반려동물(예를 들면, 개, 고양이 등)을 포함하는 포유류에서 연근육 장애를 치료하기에 유용하다. 그와 같은 연근육 장애는 예로서, 과민성 방광, 만성 폐쇄성 폐질환 및 과민성 장증후군을 포함한다.
무스카린 수용체에 의해 매개되는 연근육 질환 또는 다른 증상들을 치료하기 위해 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 통상적으로 단일 일별 투여량 또는 일일 복수회 투여량이 경구적으로, 직장을 통해(rectally), 비경구적으로 또는 흡입에 의해 투여될 것이다. 단위 투여량 당 투여되는 활성제의 양 또는 1일 투여되는 총량은 통상적으로 환자의 주치의에 의해 결정되고 환자 증상의 속성 및 심각도, 환자의 연령 및 전반적인 건강 상태, 해당 활성제에 대한 환자의 내성(tolerance), 투여 경로 등과 같은 인자들에 의해 좌우될 것이다.
통상적으로, 무스카린 수용체에 의해 매개되는 연근육 질환 또는 다른 질환들을 치료하기에 적합한 투여량은 약 0.15㎍/kg/일 내지 약 5mg/kg/일을 포함하는, 약 0.14㎍/kg/일 내지 약 7mg/kg/일의 활성제 범위에 속할 것이다. 평균 70kg의 환자의 경우, 적합한 투여량은 1일 약 10㎍ 내지 약 500mg의 활성제일 것이다.
특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유류에서 COPD 또는 천식과 같은 폐질환 또는 호흡기 질환을 치료하기에 유용하다. 그와 같은 질환을 치료하기 위해 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 통상적으로 일별 복수 투여량, 단일 일별 투여량 또는 단일 주별 투여량으로 흡입에 의해 투여될 것이다. 일반적으로 폐질환을 치료하기 위한 투여량은 약 10㎍/일 내지 약 200㎍/일의 범위일 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, COPD는 만성 폐쇄성 기관지염 및 폐기종을 포함한다(예를 들면, Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 343: 269-78 (2000)).
폐질환을 치료하기 위해 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 선택적으로 β2-아드레날린성 수용체 아고니스트; 코르티코스테로이드, 비-스테로이드계 항-염증제, 또는 그의 조합과 같은 다른 치료제와 조합되어 투여된다.
흡입에 의해 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 통상적으로 기관지확장을 초래하는 효과를 갖는다. 따라서, 또 다른 방법 양태에서, 본 발명은 환자에서 기관지확장을 일으키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자에게 본 발명의 화합물의 기관지확장을 일으키는 양을 투여하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 기관지확장을 일으키는 치료적 유효량은 약 10㎍/일 내지 약 200㎍/일의 범위일 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 과민성 방광을 치료하기 위해 이용된다. 과민성 방광을 치료하기 위해 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 통상적으로 단일 일일 투여량 또는 일별 복수 투여량으로; 바람직하게는 일별 단일 투여량으로 경구로 투여될 것이다. 바람직하게는, 과민성 방광을 치료하기 위한 투여량은 약 1.0 내지 약 500 mg/일의 범위일 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군을 치료하기 위해 이용된다. 과민성 장 증후군을 치료하기 위해 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 통상적으로 경구적으로 또는 직장을 통해 또는 단일 일별 투여량으로 또는 일별 복수 투여량으로 투여될 것이다. 바람직하게는, 과민성 장 증후군을 치료하기 위한 투여량은 약 1.0 내지 약 500 mg/일의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제이므로, 그와 같은 화합물은 또한 무스카린 수용체를 갖는 생물학적 시스템 또는 시료를 조사 또는 연구하기 위한 연구 도구로서 유용하다. 그와 같은 생물학적 시스템 또는 시료는 Ml, M2, M3, M4 및/또는 M5 무스카린 수용체를 포함할 수 있다. 무스카린 수용체를 갖는 임의의 적합한 생물학적 시스템 또는 시료가 체외 또는 체내에서 수행될 수 있는 그와 같은 연구들에서 이용될 것이다. 그와 같은 연구에 적합한 대표적인 생물학적 시스템 또는 시료는 세포, 세포 추출물, 원형질막, 조직 시료, 포유동물(예를 들면, 생쥐, 쥐, 기니어 피그, 토끼, 개, 돼지, 등) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
이 구체예에서, 무스카린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 시료는 본 발명의 화합물의 무스카린 수용체-길항량과 접촉된다. 무스카린 수용체를 길항하는 효과는 방사성리간드 결합 분석(radioligand binding assay) 및 기능적 분석(functional assay)을 이용하여 결정된다. 그와 같은 기능적 분석은 세포내 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 리간드-매개 변화, (cAMP를 합성하는) 아데닐릴 시클라아제 활성의 리간드-매개 변화, 수용체에 의해 촉매되는 [35S] GTPγS와 GDP의 교환을 통한 구아노신 5'-O-(γ-티오)포스페이트([35S] GTPγS)의 분리된 막으로의 통합에 있어서의 리간드-매개 변화, 유리 상태의 세포내 칼슘 이온의 리간드-매개 변화(예를 들면, 형광-연계된 이미징 플레이트 판독기 또는 Molecular Devices, Inc.로부터의 FLIPR®로 측정됨)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 전술된 기능적 분석 또는 유사한 속성의 분석에서 무스카린 수용체의 활성화를 길항 또는 감소시킬 것이다. 본 발명의 화합물의 무스카린-수용체를 길항시키는 양은 통상적으로 약 0.1 나노몰 내지 약 100 나노몰의 범위일 것이다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 신규한 화합물을 발견하기 위한 연구 도구로서 이용될 수 있다. 이 구체예에서, 테스트 화합물 또는 일군의 테스트 화합물들에 대한 무스카린 수용체 결합 데이터(예를 들면, 체외 방사성리간드 치환 분석(radioligand displacement assay)에 의해 결정됨)가 본 발명의 화합물과 동등하거나 또는 보다 탁월한 무스카린 수용체 결합을 갖는 테스트 화합물을 파악하기 위해 본 발명의 화합물에 대한 무스카린 수용체 결합 데이터에 비교된다. 본 발명의 이 양태는 대상이 되는 테스트 화합물을 확인하기 위한 (적합한 분석법을 이용한) 비교 데이터의 생성 및 테스트 데이터의 분석을 별개의 구체예들로서 모두 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 생물학적 시스템 및 포유동물, 특히 생쥐, 쥐, 기니어 피그, 토끼, 개, 돼지, 인간 등에서 무스카린 수용체를 길항시키기 위해 이용된다. 이 구체예에서, 치료적 유효량의 식 I의 화합물이 포유동물에 투여된다. 무스카린 수용체를 길항시키는 효과는 통상적인 절차 및 장치를 이용하여 결정될 수 있고, 그 예들은 전술된 바와 같다.
다른 특성들보다도, 본 발명은 M3 무스카린 수용체 활성의 강력한 억제제인 것으로 발견되었다. 따라서, 특정한 구체예에서, 본 발명은 10nM 또는 그 미만, 바람직하게는 5nM 또는 그 미만의 M3 수용체 서브타입에 대한 억제 해리 상수(Ki)(예를 들면, 체외 방사성리간드 치환 분석법에 의해 결정됨)를 갖는 식 I의 화합물에 대한 것이다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 또한 놀라울 정도의 예기치못했던 작용 지속기간(duration of action)을 갖는 것으로 발견되었다. 따라서, 또 다른 특정한 구체예에서, 본 발명은 약 24시간 또는 그를 초과하는 작용 지속기간을 갖는 식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 투여되는 다른 공지된 무스카린 수용체 길항제(예를 들면, 티오트로피움)에 비해, 흡입에 의해 투여되는 경우, 유효 투여량에서 구강 건조와 같은 부작용을 감소된 수준으로 갖는 것으로 발견되었다.
본 발명의 화합물의 이 특성들 및 그 유용성은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 다양한 체외 및 체내 분석들을 이용하여 입증될 수 있다. 예를 들면, 대표적인 분석법들이 하기의 실시예들에서 보다 세부적으로 설명된다.
하기의 제조예(preparation) 및 실시예는 본 발명의 특정한 구체예들을 예시한다. 이 실시예들에서, 하기의 약자들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
AC 아데닐릴 시클라아제
ACh 아세틸콜린
ACN 아세토니트릴
BSA 우혈청 알부민
cAMP 3'-5'시클릭 아데노신 모노포스페이트
CHO 중국 햄스터 난소세포(Chinese hamster ovary)
cM5 클로닝된 침팬지 M5 수용체
DCM 디클로로메탄(즉, 메틸렌 클로리드)
DIBAL 디이소부틸알루미늄 히드리드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
dPBS 둘베코 인산 완충 식염수
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EDCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FBS 우태혈청
FLIPR 플루오로메트릭 이미징 플레이트 판독기
HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HBSS Hank's buffered salt solution
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
hM1 클로닝된 인간 M1 수용체
hM2 클로닝된 인간 M2 수용체
hM3 클로닝된 인간 M3 수용체
hM4 클로닝된 인간 M4 수용체
hM5 클로닝된 인간 M5 수용체
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
HPLC 고-성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
MCh 메틸콜린
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
본 명세서에서 사용되었으나, 정의되지 않은 다른 약어들은 그들의 표준적이고 일반적으로 수용되는 의미를 갖는다. 달리 명시되지 않으면, 시약, 개시 물질 및 용매는 상업적인 공급자들(예를 들면, Sigam-Aldrich, Fluka, 등)로부터 구매하여 추가적인 정제 없이 이용하였다.
달리 표시되지 않으면, HPLC 분석은 3.5 마이크론 입자 크기를 갖는 Zorbax Bonus RP 2.1 x 50mm 칼럼을 갖춘 Agilent(Palo Alto, CA) Series 1100 장치를 이용하여 수행하였다. 검출은 214nm에서의 UV 흡광도에 의해 이루어졌다. 이용된 이동상(mobile phase)은 다음과 같다(용적 기준): A는 ACN(2%), 물(98%) 및 TFA(0.1%)이고; 및 B는 ACN(90%), 물(10%) 및 TFA(0.1%)이다. HPLC 10-70 데이터는 6분 구배(gradient)에 걸쳐 10 내지 70% B(나머지는 A임)의 0.5mL/분의 유속을 이용하여 얻었다. 마찬가지로, HPLC 5-35 데이터 및 HPLC 10-90 데이터는 5분 구배에 걸쳐 5 내지 35% B; 또는 10 내지 90% B를 이용하여 얻었다.
액체 크로마토그래피 질량분석법(LCMS) 데이터는 Applied Biosystems(Foster City, CA) Model API-150EX 장치를 이용하여 얻었다. LCMS 10-90 데이터는 5분 구 배에 걸친 10 내지 90% 이동상 B를 이용하여 얻었다.
소량(small-scale) 정제는 Applied Biosystems의 API 150EX Prep Workstation 시스템을 이용하여 수행하였다. 이용된 이동상들은 다음과 같았다(용적 기준): A는 물과 0.05% TFA이고; B는 ACN과 0.05% TFA였다. 어레이에 대해서(통상적으로 약 3 내지 50mg의 회수된 시료 크기), 다음 조건들을 이용하였다: 20 mL/분 유속; 15분 구배 및 5 마이크론 입자들을 갖는 20 mm x 50 mm Prism RP 컬럼(Thenno Hypersil-Keystone, Bellefonte, PA). 보다 다량의 정제(통상적으로 100mg을 초과하는 비정제 시료)의 경우, 다음 조건들을 이용하였다: 60 mL/분 유속; 30분 구배 및 10 마이크론 입자들을 갖는 41.4 mm x 250 mm Microsorb BDS 컬럼(Varian, Palo Alto, CA).
제조예 1
비페닐-2- 일카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르
비페닐-2-이소시아네이트(97.5 g, 521 mmol) 및 4-히드록시-N-벤질피페리딘 (105 g, 549 mmol)을 70℃에서 12시간 동안 함께 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시키고 에탄올(1L)을 첨가하고, 뒤이어 6M HCl(191 mL)을 서서히 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 그 후 실온까지 냉각시키고 암모늄 포르메이트(98.5 g, 1.56 mol)를 첨가하고 용액에 20분간 질소 가스를 강하게 버블링시켰다. 그 후, 활성탄소상 팔라듐(Palladium on activated carbon)(건조상태 기준 20 g, 10중량%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열하고, 셀라이 트(Celite) 패드를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고 정제되지 않은 잔류물에 1M HCl(40mL)을 첨가했다. 그 후, 혼합물의 pH를 10N NaOH로 pH12까지 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 150 mL) 유기층을 건조(황산 마그네슘), 여과시키고 감압 하에 용매를 제거하여 155g의 표제 중간체를 얻었다(100% 수율). HPLC(10-70) Rt = 2.52; m/z: Cl8H20N202에 대해 계산된 [M + H+], 297.15; Cl8H20N202에 대해 관찰된 [M + H+], 297.3.
제조예 2
N-벤질-N- 메틸아미노아세트알데히드
3-목 2-L 플라스크(3-necked 2-L flask)에 N-벤질-N-메틸에탄올아민(30.5 g, 0.182몰), DCM(0.5 L), DIPEA(95 mL, 0.546몰) 및 DMSO(41 mL, 0.728몰)를 첨가하였다. 얼음조(ice bath)를 이용하여, 혼합물을 약 -10℃까지 냉각시키고, 황 트리옥시드 피리딘-복합체(87 g, 0.546몰)를 4개의 분량으로(in four portions) 5분 간격으로 첨가하였다. 반응액을 -10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 얼음조를 제거하기 전에, 물(0.5L)을 첨가하여 반응을 퀀칭(quenching)시켰다. 수성층을 분리하고 유기층을 물(0.5L) 및 염수(0.5L)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 표제의 화합물을 얻어 추가적인 정제 없이 이용하였다.
제조예 3
비페닐-2- 일카르밤산 1-[2-( 벤질메틸아미노 )에틸]피페리딘-4-일 에스테르
DCM(0.5 L)에 담긴 제조예 2의 생성물을 포함하는 2-L 플라스크에, 제조예 1의 생성물(30 g, 0.101몰)을 첨가하고, 뒤이어 소디움 트리아세톡시보로히드리드(45 g, 0.202몰)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 강한 교반과 함께 1N 염산(0.5 L)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 3개의 층을 관찰하고, 수성층을 제거하였다. 1N NaOH(0.5L)로 세척한 후, 균일한 유기층을 얻고 이를 염화나트륨 포화수용액(0.5L)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 최소량의 IPA에 용해시키고 이 용액을 0℃까지 냉각시켜 고형물을 채취하고 이를 차가운 IPA로 세척하는 것에 의해 정제하여 42.6g의 표제 화합물을 얻었다(95% 수율). MS m/z: C28H33N302에 대해 계산된 [M + H+], 444.3; C28H33N302에 대해 관찰된 [M + H+], 444.6. Rf = 3.51분(10-70 ACN:H2O, 역상 HPLC).
제조예 4
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2- 메틸아미노에틸 )피페리딘-4-
일 에스테르
파르 수소화 플라스크(Parr hydrogenation flask)에 제조예 3의 생성물(40 g, 0.09 몰) 및 에탄올(0.5L)을 첨가하였다. 플라스크를 질소 기체로 플러싱(flush)한 후 아세트산(20 mL)과 함께 활성탄소상 팔라듐(15g, 10중량%(건조상태 기준), 37% wt/wt)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기(-50 psi) 하에 3시간 동안 파르 히드로게네이터(Parr hydrogenator) 상에서 유지하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 최소량의 DCM에 용해시켰다. 이소프로필 아세테이트(10배 용량:10 volumes)를 서서히 첨가하여 생성된 고형물을 채취하여 22.0g의 표제 화합물을 얻었다(70% 수율). MS m/z: C21H27N302에 대해 계산된 [M + H+], 354.2; C21H27N302에 대해 관찰된 [M + H+], 354.3. Rf=2.96 분 (10-70 ACN:H2O, 역상 HPLC).
제조예 5
비페닐-2- 일카르밤산 1-{2-[(4- 포르밀벤조일 ) 메틸아미노 ]
에틸}피페리딘-4-일 에스테르
3-목 1-L 플라스크에, 4-카르복시벤즈알데히드(4.77 g, 31.8 mmol), EDC(6.64 g, 34.7 mmol), HOBT(1.91 g, 31.8 mmol), 및 DCM(200 mL)을 첨가했다. 혼합물이 균질해지면, DCM(100 mL)에 담긴 제조예 4(10 g, 31.8 mmol)의 생성물 용액을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 물(1 x 100 mL), IN HC1(5 x 60 mL), IN NaOH(1 x 100 mL), 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과, 농축하여 12.6g의 표제 화합물을 얻었다(92% 수 율; HPLC 기준으로 85% 순도). MS m/z: C29H31N304에 대해 계산된 [M + H+], 486. 2; C29H31N304에 대해 관찰된 [M + H+], 486.4. Rf 3.12분(10-70 ACN:H2O, 역상 HPLC).
실시예 1
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{[4-(4- 카르바모일피페리딘 -1-
일메틸 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00021
3-목 2-L 플라스크에, 이소니페코타미드(5.99 g, 40.0 mmol), 아세트산(2.57 mL), 황산나트륨(6.44 g) 및 IPA(400mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 얼음조로 0-10℃까지 냉각하고 IPA(300mL)에 담긴 제조예 5의 생성물(11 g, 22.7 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0-10℃까지 냉각하였다. 소디움 트리아세톡시보로히드리드(15.16 g, 68.5 mmol)를 소량씩(portion wise) 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 약 50mL의 용량까지 농축하고 이 혼합물을 1N HCl로 pH3까지 산성화시켰다. 결과물인 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 DCM으로 추출하였다(3 x 250 mL). 그 후, 수성상을 얼음조로 0-5℃까지 냉각시키고 50% NaOH 수용액을 첨 가하여 혼합물의 pH를 10으로 조정하였다. 그 후, 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 추출하고(3 x 300 mL) 합쳐진 유기층을 물(100 mL), 염수(2 x 50 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과, 농축하여 10.8g의 표제 화합물을 얻었다(80% 수율). MS m/z: C35H43N504에 대해 계산된 [M + H+], 598.3; C35H43N504에 대해 관찰된 [M + H+], 598.6. Rf = 2.32분 (10-70 ACN:H20, 역상 HPLC).
실시예 1A
다음의 절차를 이용하여 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르를 디포스페이트 염으로 제조하였다:
5.0 g의 실시예 1의 생성물을 80ml의 IPA:ACN(1:1)과 혼합하였다. 4.0ml의 물을 첨가하고 혼합물을 교반하 에 50℃까지 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액에 50℃에서 16ml의 1M 인산을 방울단위로 첨가하였다. 결과물인 뿌연 용액(cloudy solution)을 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 밤새 서서히 교반하여 실온까지 냉각시켰다. 결과물인 결정을 여과에 의해 채취한 후 1시간 동안 자연건조(air-dry)시키고 18시간 동안 진공하에 건조시켜, 표제 화합물의 디포스페이트염을 백색의 결정질 고체로서 얻었다(5.8 g, 75%수율)(HPLC에 의해 98.3% 순도).
실시예 1B
다음의 절차를 이용하여 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르를 모노술페이트 염으로 제조하였다.
442 mg의 실시예 1의 생성물(96% 순수 물질 0.739 mmol)을 5ml의 H20:ACN (1: 1)에 취하고 0.45ml의 1N 황산을 서서히 첨가하면서, pH를 모니터링하였다. pH를 약 3.3까지 조정하였다. 투명한 용액을 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하고, 동결시키고 건조상태까지 동결건조시켰다. 161g의 동결건조된 물질을 8.77ml의 IPA: ACN(10:1)에 용해시켰다. 그 현탁액을 70℃로 예열된(pre-heated) 수조에 담긴 바이알에 넣어 1.5시간 동안 가열하였다. 5분 내에 오일 방울들이 형성되었다. 온도를 60℃까지 낮추고 혼합물을 1.5시간 동안 추가로 유지하고 50℃에서 40분, 40℃에서 40분 및 뒤이어 30℃에서 45분간 유지하였다. 보온을 중단하고 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시켰다. 다음날, 현미경을 통해 물질을 가열하고 니들과 플레이트들을 표시하였다. 그 후, 물질을 35℃에서 30분간 및 30℃에서 30분간 유지하였다. 보온을 중단하고 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시켰다. 그 후, 진공 펌프를 이용하여 고형물을 여과, 건조시켜 표제 화합물의 모노술페이트 염을 얻었다(117 mg, 73% 수율).
실시예 1C
다음의 절차를 이용하여 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르를 디옥살레이트 염으로서 제조하였다.
510 mg의 실시예 1의 생성물(96% 순수 물질 0.753 mmol)을 5ml의 H20:ACN (1: 1)에 취하고 1.7ml의 1M 옥살산 수용액을 서서히 첨가하면서, pH를 모니터링하였다. pH를 약 3.0까지 조정하였다. 투명한 용액을 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하고, 동결시키고 건조상태까지 동결건조시켰다. 150mg의 동결건조된 물질을 13.1ml의 94% IPA/6% H20에 용해시켰다. 그 현탁액을 60℃로 예열된 수조에 담긴 바이알에 넣어 2.5시간 동안 유지하였다. 보온을 중단하고 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 바이알을 4℃에서 냉장시켰다. 6일 후에, 바이알의 측면 상에 형성된 결정으로 보이는 물질과 함께 유성 물질을 관찰했다. 그 후, 바이알이 실온에 도달할 때까지 방치하고, 실온에 도달하면 시드(이하에서 그 합성이 기재됨)를 첨가하고 16일 동안 방치했다. 이 기간 동안, 보다 많은 결정들이 용액으로부터 관찰되었다. 진공 펌프를 이용하여 14시간 동안 고형물을 여과 및 건조시켜 표제 화합물의 디옥살레이트 염을 얻었다(105 mg, 70% 수율).
시드 합성
510 mg의 실시예 1의 생성물(96% 순수 물질 0.853 mmol)을 5ml의 H20:ACN (1: 1)에 취하고 1.7ml의 1M 옥살산 수용액을 서서히 첨가하면서, pH를 모니터링하였다. pH를 약 3.0까지 조정하였다. 투명한 용액을 0.2 마이크론 필터를 통해 여과 하고, 동결시키고 건조상태까지 동결건조시켜, 디옥살레이트 염을 얻었다. 31.5mg의 이 디옥살레이트 염을 2.76ml의 94% IPA/6% H20에 용해시켰다. 혼합물을 60℃로 예열된 수조에서 2.5시간 동안 교반하였다. 25분 후에, 모든 시료는 용액 상태였다. 보온을 중단하고 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 다음날, 소량의 점성 물질이 존재했다. 바이알을 4℃에서 냉장시켰다. 4일 후에, 점성 물질이 여전히 존재했다. 그 후, 바이알을 실온에 두고 1개월 후에 관찰했다. 물질은 고형으로 보였으며 현미경 하에서 결정질로 관찰되었다. 진공 펌프를 이용하여, 고형물을 1시간 동안 여과 및 건조시켜 디옥살레이트 염을 얻었다(20 mg, 63.5% 수율).
실시예 1D
다음의 절차를 이용하여 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르를 유리염기 결정으로서 제조하였다.
230 mg의 실시예 1의 생성물을 약간의 열(slight heat)을 이용하여 0.2 ml의 H2O:ACN(1:1)에 용해시켰다. 그 후, 혼합물을 70℃의 수조에서 2시간 동안 가열하였다. 가열을 중단하고 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 4℃에서 1시간 동안 냉장시켰다. 그 후, 50㎕의 물을 첨가하고(oiled out), 40㎕의 ACN을 첨가하여 시료를 다시 용액 상태로 얻었다. 실온에서 서서히 교반하면서 시드(그 합성이 이하에 기재됨)를 첨가했다. 결정들이 형성되기 시작하고, 그 혼합물을 서서히 교반하면서 밤새 방치하였다. 다음날, 가열/냉각 사이클을 적용하였다(30℃ 10분, 40℃ 10분, 및 50℃ 20분). 가열을 중단하고 혼합물을 서서히 교반하면서 밤새 냉각시켰다. 다음날, 2차 가열/냉각 사이클을 적용하였다(60℃ 1시간, 70℃에서 용해가 관찰됨). 가열을 중단하고 혼합물을 서서히 교반하면서 밤새 냉각시켰다. 다음날, 결정이 존재했으며 3차 가열/냉각 사이클을 적용하였다(60℃에서 3시간, 서서히 냉각 및 60℃에서 3시간). 가열을 중단하고 혼합물을 서서히 교반하면서 밤새 냉각시켰다. 3일 후에, 고형물을 여과시키고 고진공 라인(high vacuum line) 상에 두어 모든 용매를 제거하고 표제 화합물의 유리 염기 결정을 얻었다.
시드 합성
109 mg의 실시예 1의 생성물을 0.56 ml의 H20:ACN(1:1)에 용해시켰다. 그 현탁액을 보다 느린 증발(시간)을 위해 바이알(뚜껑이 느슨하게 닫힘)에 넣었다. 바이알을 질소 흐름 환경(nitrogen flow environment) 하에 두었으나, 질소는 환경을 위해서만 이용되고 증발을 위해서는 이용되지 않았다. 1일 이내에 침전물을 관찰할 수 있었고, 이 침전물은 현미경 하에서 결정질로 관찰되었다. 그 후, 고형물을 고진공 라인 상에 두어 모든 용매를 제거하고 표제 화합물의 유리 염기 결정을 얻었다. 정량적인 회수(Quantitative recovery), HPLC 기준으로 97.8% 순도.
실시예 1E
다음의 절차를 이용하여 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리 딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르를 유리염기 결정으로서 제조하였다.
70 mg의 실시예 1의 생성물을 0.1mL의 ACN에 용해시켰다. 0.3ml MTBE의 첨가 후에, 용액은 뿌옇게 되었다. 50㎕의 ACN을 추가하여 용액을 투명하게 하였다(155 mg/ml ACN:MTBE = 1:2). 혼합물을 바이알에 넣고 뚜껑을 닫았다. 다음날까지 고형물이 나타났다. 그 후, 고형물을 여과시키고 고진공 라인 상에 두어 모든 용매를 제거하고 표제 화합물의 유리 염기 결정을 얻었다.
실시예 2
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{[4-(4- 카르바모일피페리딘 -1-일메틸)-
벤조일 ] 에틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00022
실시예 1의 절차를 이용하고 제조예 2에서 N-벤질-N-메틸에탄올아민 대신에 N-벤질-N-에틸에탄올아민을 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: C36H45N504에 대해 계산된 [M + H+], 612.3; C36H45N504에 대해 관찰된 [M + H+], 612.6.
제조예 6
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{[4-(4- 메틸에스테르피페리딘 -1-
일메틸 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00023
3-목 100ml 플라스크에 메틸 이소니페코테이트(344 mg, 2.4 mmol), 아세트산(136㎕), 황산나트륨(341 mg) 및 IPA(20 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 0-10℃까지 냉각시키고 IPA(10 ml)에 담긴 제조예 5의 생성물(600 mg, 1.24 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 0-10℃까지 냉각시켰다. 소디움 트리아세톡시보로히드리드(763 mg, 3.6 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 약 5ml까지 농축하고 DCM(50ml)으로 희석하였다. 유기층을 0.5N HC1(2 x 30 ml), 물 (2 x 30 mL), 염수(2 x 30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 700mg의 표제 화합물을 얻었다(92% 수율). MS m/z: C36H44N405에 대해 계산된 [M + H+], 612.8; C36H44N405에 대해 관찰된 [M + H+], 613.5.
실시예 3
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{ 메틸 -[4-(4- 메틸카르바모일피페리딘 -1-
일메틸 ) 벤조일 ]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00024
4 ml의 바이알에 제조예 6의 생성물(61.2 mg, 0.1 mmol) 및 메틸아민(메탄올에 담긴 2M 용액, 1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 가열하고 prep HPLC에 의해 정제하여 46.9mg의 표제 화합물을 얻었다. (MS m/z: C36H45N504에 대해 계산된 [M + H+], 611.8; C36H45N504에 대해 관찰된 [M + H+], 612.4.)
실시예 4
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{[4-(4- 에틸카르바모일피페리딘 -1-
일메틸 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00025
실시예 3의 절차를 이용하고 메틸아민(메탄올에 담긴 2M 용액, 1ml) 대신 에틸아민(에탄올에 담긴 2M 용액, 1ml)을 치환하여, 17mg의 표제 화합물을 제조하였 다. (MS m/z: C37H47N504에 대해 계산된 [M + H+], 625.8; C37H47N504에 대해 관찰된 [M + H+], 626.4.)
실시예 5
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{ 메틸 -[4-(4-프로필카르바모일피페리딘-l-일메틸)벤조일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00026
4 ml의 바이알에 제조예 6의 생성물(61.2 mg, 0.1 mmol) 및 프로필아민(1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하고 prep HPLC에 의해 정제하여 39.5mg의 표제 화합물을 얻었다. (MS m/z: C38H49N504에 대해 계산된 [M + H+], 639.8; C38H49N504에 대해 관찰된 [M + H+], 640.4.)
실시예 6
비페닐-2-일 카르밤산 1-(2-{[4-(4- 이소프로필카르바모일피페리딘 -l- 일메틸 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00027
실시예 5의 절차를 이용하고 프로필아민(1ml) 대신 이소프로필아민(1ml)을 치환하여, 27.8mg의 표제 화합물을 제조하였다. (MS m/z: C38H49N504에 대해 계산된 [M + H+], 639.8; C38H49N504에 대해 관찰된 [M + H+], 640.4.)
제조예 7
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2- Boc - 아미노에틸 )피페리딘-4-일 에스테르
DCM(0.43 L)에 담긴 제조예 2의 생성물을 포함하는 1-L 플라스크에, DIPEA(29.9 mL, 171.1 mmol) 및 2-(Boc-아미노)에틸 브로미드(21.8 g, 94.4 mmol)를 첨가했다. 그 후, 반응액을 밤새(~18시간) 50℃까지 가열했다. 밤새 가열 후, 반응액을 0℃까지 냉각하여 생성물의 침전을 유도했다. 침전물을 여과 및 회수하여 42% 수율(15.8 g)로 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: C25H33N304에 대해 계산된 [M + H+], 439.3; C25H33N304에 대해 관찰된 [M + H+], 440.4.
제조예 8
비페닐-2- 일카르밤산 1-( 2아미노에틸 )피페리딘-4-일 에스테르
제조예 7(3.5 g, 8.1 mmol)의 생성물을 1:1 DCM:TFA(50 mL)에 첨가하고 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 완류 후에, 반응액을 DCM (125 mL)으로 희석하고 그 혼합물을 1N NaOH(200 mL)로 세척하였다. 그 후, 유기층을 물(200 mL), NaCl(포화)(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 물질은 추가적인 정제 없이 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수했다. 표제 화합물을 94% 수율(2.6 g, 7.6 mmol)로 얻었다. MS m/z: C20H25N302에 대해 계산된 [M + H+], 339.2; C20H25N302에 대해 관찰된 [M + H+], 339.6.
제조예 9
2- 플루오로 -4- 포르밀 벤조산
DCM(100 mL)에 담긴 4-시아노-2-플루오로벤조산(2.5 g, 15.2 mmol)의 교반된 용액을 -78℃까지 냉각시키고 H2 발생 때문에 주의하면서 여기에 DIBAL(30 mL, 45.4 mmole, 톨루엔 25%)을 방울 단위로 첨가하였다. 이 반응액을 -78℃에서 4시간 동안 교반되게 하였다. H2 발생 때문에 주의하면서, MeOH(10 mL)의 첨가에 의해 반응을 퀀칭시켰다. 그 후, 유기층을 1N HC1(100 mL), 물(100 mL), NaCl(포화)(200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 물질은 추가적인 정제 없이 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수했다. 표제 화합물을 78% 수율(2.0 g, 11.9 mmol)로 얻었다.
실시예 7
비페닐-2- 일카르밤산 1-{2-[4-(4- 카르바모일피페리딘 -1- 일메틸 )-2-
플루오로벤조일아미노에틸 }피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00028
실시예 1의 절차를 이용하고, 제조예 5에서 제조예 4의 생성물 대신에 실시예 8의 생성물을 치환하고, 4-카르복시벤즈알데히드 대신에 제조예 9의 생성물을 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: C34H40FN504에 대해 계산된 [M + H+], 601.7; C34H40FN504에 대해 관찰된 [M + H+], 602.2.
실시예 8
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{[4-(4- 카르바모일피페리딘 -1- 일메틸 )-2-
플루오로벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00029
실시예 1의 절차를 이용하고, 제조예 5에서 4-카르복시벤즈알데히드 대신에 제조예 9의 생성물을 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: C35H42FN504에 대해 계산된 [M + H+], 615.8; C35H42FN504에 대해 관찰된 [M + H+], 616.2.
제조예 10
피페리딘-4-카르복시산 디에틸아미드
DMF(100 mL)에 담긴 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복시산(5 g, 22.0 mmol)의 교반된 용액에 디에틸 아민(4.6 mL, 44 mmol), 트리에틸 아민(9.1 mL, 66.0mmol), HOAt(22.0 mL, 0.5 M in DMF, 22.0 mmol) 및 최종적으로 EDCI(8.4g, 44 mmol)를 첨가하였다. 이 반응액을 실온에서 14시간 동안 교반되게 하였다. 그 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)에 취했다. 그 후, 유기층을 물(100 mL), 1N HCl(100 mL), NaCl(포화)(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과시켰다. 유기층에 TFA(33mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 그 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)에 취했다. 그 후, 유기층을 1N NaOH(100 mL), 물(100 mL), NaCl(포화)(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과시켰다. 그 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 물질은 추가적인 정제 없이 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수했다. 표제 화합물을 86% 수율(3.5 g, 19.0 mmol)로 얻었다.
실시예 9
비페닐-2- 일카르밤산 1-{2-[4-(4- 디에틸카르바모일피페리딘 -1-일메틸)-2-
플루오로벤조일아미노 ]에틸}피페리딘-4일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00030
실시예 1의 절차를 이용하고, 제조예 5에서 4-카르복시벤즈알데히드 대신에 제조예 9의 생성물을 치환하고, 제조예 4의 생성물 대신에 제조예 8의 생성물을 치환하며, 실시예 1에서, 이소니페코타미드 대신에 제조예 1의 생성물을 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: C38H48FN504에 대해 계산된 [M + H+], 657.8; C38H48FN504에 대해 관찰된 [M + H+], 658.4.
실시예 10
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{[4-(4- 디에틸카르바모일피페리딘 -1- 일메틸 )-2-
플루오로벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00031
실시예 1의 절차를 이용하고, 제조예 5에서 4-카르복시벤즈알데히드 대신에 제조예 9의 생성물을 치환하고, 실시예 1에서, 이소니페코타미드 대신에 제조예 10의 생성물을 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: C39H50FN504에 대해 계산된 [M + H+], 671.9; C39H50FN504에 대해 관찰된 [M + H+], 672.4.
실시예 11
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{[4-(4- 디에틸카르바모일피페리딘 -l-
일메틸 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00032
실시예 1의 절차를 이용하나, 이소니페코타미드 대신에 제조예 10의 생성물을 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: C39H51N504에 대해 계산된 [M + H+], 653.9; C39H51N504에 대해 관찰된 [M + H+], 654.4.
실시예 12
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{[4-(3-(S)- 디에틸카르바모일피페리딘 -1-
일메틸 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00033
실시예 1의 절차를 이용하나, 이소니페코타미드 대신에 피페리딘-3-(S)-카르복시산 디에틸아미드를 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: C39H51N504에 대해 계산된 [M + H+], 653.9; C39H51N504에 대해 관찰된 [M + H+], 654.4.
피페리딘-3-(S)-카르복시산 디에틸아미드의 제조는 Chirality 7(2):90-95(1995)에 따라 이루어졌다.
제조예 11
N-{2-[4-(비페닐-2- 일카르바모일옥시 )피페리딘-1-일]에틸}
-2,5- 디브로모 -N- 메틸테레프탈산
DMF(20 mL)에 담긴 제조예 2(2.5g, 7.1 mmol)의 생성물을 포함하는 100 mL 플라스크에, 2,5-디브로모테레프탈산(6.88g, 21.2 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 DIPEA (1.6 mL, 9.2 mmol) 및 HATU(3.23 g, 8.5 mol)를 첨가하였다. 황색 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하였다(반응 완류 후에 모든 물질은 용액 상태임). 반응 혼합 물을 DCM(200 mL)으로 희석하였다. 그 용액에 1N NaOH(150 mL) 및 MeOH(염기의 첨가 후 관찰되는 미세한 백색 침전물을 용해시키기 위해 첨가된 최소량)를 첨가했다. 용액을 분별 깔때기(separatory funnel)로 옮기고 수성층을 제거하였다. 유기층은 1N HCl(1 x 150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 용매를 제거하여 7g의 표제 화합물을 얻었다(잔류 DMF의 존재 때문에 >100%의 수율). 이 물질을 추가적인 정제 없이 이용하였다. MS m/z: C29H29Br2N305에 대해 계산된 [M + H+], 659.4; C29H29Br2N305에 대해 관찰된 [M + H+], 660.3. Rf = 3.39분 (2-90 ACN:H2O, 역상 HPLC).
제조예 12
N-{2-[4-(비페닐-2- 일카르바모일옥시 )피페리딘-1-일]에틸}
-2,5- 디브로모 -N- 메틸테레프탈산 메틸 에스테르
실시예 11의 생성물(7.0 g, 10.6 mmol)을 포함하는 100 mL 플라스크에, 톨루엔/MeOH 용액(9:1, 70mL)을 첨가하였다. 고형 물질이 모두 용해되지 않아, 3mL의 MeOH을 추가로 첨가하였다. 용액을 얼음 조에서 0℃까지 냉각하고 주사기를 통해 트리메틸실릴디아조메탄(헥산에 담긴 2.0M 용액, 6.3 mL, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 보온시켰다. 2시간 교반 후에, HPLC 및 MS 분석은 반응이 완료되지 않았다는 것을 나타냈다. 추가적인 트리메틸실릴디아조메탄(10.0 mL)을 첨가하고 반응액을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났으나, 반응 혼합물에 아세트산(15 mL)을 첨가하고 감압 하에 반응 혼합물을 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 용리액으로서 DCM에 담긴 2% 내지 5% MeOH의 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2.32g의 표제 화합물(49% 수율)을 얻었다. MS m/z: C30H31Br2N305에 대해 계산된 [M + H+], 673.4; C30H31Br2N305에 대해 관찰된 [M + H+], 674.3. Rf = 4.26분 (2-90 ACN:H2O, 역상 HPLC).
제조예 13
비페닐-2-일- 카르밤산 1-{2-[(2,5- 디브로모 -4-
히드록시메틸벤조일 ) 메틸아미노 ]에틸}피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00034
제조예 12의 생성물(2.2 g, 3.3 mmol)을 포함하는 100 mL 플라스크에 THF(35 mL)를 첨가하였다. 얼음 조를 이용하여, 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고 주사기를 통해 리튬 알루미늄 히드리드(THF에 담긴 1.0M 용액, 6.6 mL, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 슬러리를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 1N NaOH(100 mL)를 첨가하여 퀀칭시켰다. 수성층을 분리하고 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다(HPLC 기준으로 80.2% 순도). 정제되지 않은 생성물의 일부를 prep HPLC(20-40 ACN:H2O, 역상 HPLC)로 정제하여 317mg의 TFA 염을 얻었다. 원하는 생성물의 TFA 염을 EtOAc(10 mL)와 탄산수소나트륨 포화 용액(10 mL) 사이에 분획시켰다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과, 농축하여 223.6mg의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: C29H31Br2N304에 대해 계산된 [M + H+], 645.4; C29H31Br2N304에 대해 관찰된 [M + H+], 646.3. Rf = 3.56분 (10-70 ACN:H2O, 역상 HPLC).
제조예 14
메탄술폰산 4-({2-[4-(비페닐-2- 일카르바모일옥시 )피페리딘-1-
일]에틸} 메틸카르바모일 )-2,5- 디브로모벤질 에스테르
제조예 13의 생성물(223.6 mg, 0.346 mmol)을 포함하는 25 mL 플라스크에 DCM(10 mL)를 첨가하고, 뒤이어 DIPEA(135.5 uL, 0.778 mmol) 및 메탄술포닐 클로리드(41 uL, 0.528mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 용액(10mL)을 첨가하였다. 수성층을 제거하고 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 감압 하에 농축하여 229mg의 표제 화합물을 얻었다(91% 수율). MS m/z: C30H33Br2N306S에 대해 계산된 [M + H+], 723.5; C30H33Br2N306S에 대해 관찰된 [M + H+], 724.3. Rf = 3.77분 (10-70 ACN:H2O, 역상 HPLC).
실시예 13
비페닐-2- 일카르밤산 1-(2-{[2,5- 디브로모 -4-(4- 카르바모일피페리딘 -1-
일메틸 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00035
제조예 14의 생성물(229 mg, 0.316 mmol)을 포함하는 25 mL 플라스크에 이소니페코타미드(48.7 mg, 0.380 mmol), DIPEA (110.2 uL, 0.633 mmol), 및 ACN (4 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 하에서 반응 혼합물을 63시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM(15 mL)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 1.0N HCl(2 x 10 mL)을 이용하여 수성층으로 추출하였다. 수성층을 DCM(2 x 15 mL)으로 세척하고 1.0N NaOH를 이용하여 pH를 10-11로 조정하였다. 이 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고 통합된 유기층을 염수(10mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: C35H41Br2N504에 대해 계산된 [M + H+], 756.5; C35H41Br2N504에 대해 관찰된 [M + H+], 756.3. Rf = 2.65분 (10-70 ACN:H2O, 역상 HPLC).
실시예 14
비페닐-2-일- 카르밤산 1-(2-{[4-(2- 카르바모일 -피페리딘-l-
일메틸 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00036
실시예 1의 절차를 이용하고 적합한 개시 물질들을 치환하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: C35H43N504에 대해 계산된 [M + H+], 598.3; C35H43N504에 대해 관찰된 [M + H+], 597.8.
실시예 15
비페닐-2-일- 카르밤산 1-(2-{[4-(4- 카르바모일 -피페리딘-l- 일메틸 )-2-
메톡시벤조일 ] 메틸아미노 }에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006073225212-PCT00037
DMSO(150 mL)에 담긴 4-브로모-3-메톡시-벤조산(15.0 g, 58 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3(20.0 g, 230 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 18시간 동안 80℃까지 가열하였다. 그 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 혼합물을 DCM(200mL)에 용해시키고, 1N HC1(100 mL), 물(100 mL), NaCl(포화)(100 mL)로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 물질은 추가적인 정제 없이 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수했다. 생성물인, 4-포르밀-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 79% 수율로 얻었다(8.9 g, 45.8 mmol).
tert-부틸 알코올(200 mL)에 담긴 4-포르밀-3-메톡시-벤조산(5.0 g, 26 mmol)의 교반된 용액에 NaH2P04-2H20(3.6 g, 26 mmol), 물(50 mL), 2-메틸-2-부텐 (11 mL, 104 mmol), 및 최종적으로 NaClO2(7.02 g, 78 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 DCM(200 mL)에 용해시키고 생성물을 1N NaOH(200 mL)로 추출하였다. 수성층을 DCM(200mL)으로 세척하고 6N HCl(~40 mL)로 중화시키고, 생성물을 DCM(200mL)으로 추출하였다. 그 후, 유기층을 물(100 mL), NaCl(포화)(100 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 정제되지 않은 물질은 추가적인 정제 없이 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수했다. 생성물인, 2-메톡시테레프탈산 4-메틸 에스테르를 47% 수율로 얻었다(2.4 g, 12.3 mmol).
DMF(10 mL)에 담긴 2-메톡시테레프탈산 4-메틸 에스테르(450 mg, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 EDC(630 mg, 3.3mmol), HOAt(2.4 mL, 1.18 mmol, 0.5M in DMF) 및 DIPEA(1.3 mL, 7.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물이 균질해졌을 때, 제조예 4의 생성물(830 mg, 2.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 물(100 mL), 1N HC1(100 mL), 1N NaOH(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조, 여과시키고 농축하여 에스테르 생성물을 89% 수율로 얻었다(1.04 g, 1.9 mmol). MS m/z: C31H35N306 대해 계산된 [M + H+], 545.6; C31H35N306에 대해 관찰된 [M + H+], 546.6.
0℃에서 THF(100 mL)에 담긴 이 에스테르 생성물(1.0 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 메탄올(57 μL, 1.8mmol)을 첨가하고 뒤이어 LiAlH4(1.8 mL, 1.8 mmol, 1.O M in THF)를 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 1N HCl(수용액)으로 더 이상의 버블링이 없을 때까지 퀀칭하고, 10분간 교반을 지속하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 취하고 물(100 mL), NaCl(포화)(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 후 여과시켰다. 정제되지 않은 물질은 추가적인 정제없이 사용할 수 있을 정도로 순수했다. 알코올 생성물을 89% 수율로 얻었다(831 mg, 1.6 mmol). MS m/z: C30H35N305 대해 계산된 [M + H+], 517.6; C30H35N305에 대해 관찰 된 [M + H+], 518.6.
-15℃에서 DCM(2.5 mL)에 담긴 이 알코올 생성물(78 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 DMSO(130 μL, 22.5 mmol), DIPEA(130 μL, 7.5 mmol)을 첨가했다. 그 용액에 황 트리옥시드-피리딘 복합체(240 mg, 15 mmole)를 첨가했다. 30분 후에, 반응 혼합물을 H2O(~3mL)로 퀀칭시켰다. 두 개의 층들로 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 후 여과시켜 얻은 알데히드 생성물을 직접 다음 반응에서 사용하였다.
제조예 5의 생성물 대신에 이 알데히드 생성물을 치환한 것을 제외하고는 실시예 1의 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: C36H45N5O5에 대해 계산된 [M +H+], 627. 3; C36H45N5O5에 대해 관찰된 [M +H+], 628. 2.
본 명세서에 기재된 절차들을 이용하고 적절한 개시 물질들을 치환하여, 하기의 화합물들을 제조하였다:
실시예 16 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C33H41N504S에 대해 계산된, 604.3; C33H41N504S에 대해 관찰된, 604.2.
실시예 17 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C37H49N504S에 대해 계산된, 660.4; C37H49N504S에 대해 관찰된, 660.4.
실시예 18 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C36H47N504S에 대해 계산된, 646.3; C36H47N504S에 대해 관찰된, 646.3.
실시예 19 - -비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C32H39N504S에 대해 계산된, 590.3; C32H39N504S에 대해 관찰된, 590.2.
실시예 20 - 비페닐-2-일-카르밤산1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)-lH-피롤-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C37H50N604에 대해 계산된, 643.4; C37H50N604에 대해 관찰된, 643.2.
실시예 21 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-lH-피롤-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z:[M + C33H42N604에 대해 계산된, 587.3; C33H42N604에 대해 관찰된, 587.2.
실시예 22 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)푸란-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C37H49N505에 대해 계산된, 644.4; C37H49N505에 대해 관찰된, 644.4.
실시예 23 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-디에틸카르바모일-피페리딘-l-일메틸)푸란-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C37H49N505에 대해 계산된, 644.4; C37H49N505에 대해 관찰된, 644.4.
실시예 24 - 비페닐-2-일-카르밤산 l-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-l-일메틸)푸란-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C32H39N505에 대해 계산된, 574.3; C32H39N505에 대해 관찰된, 574.2.
실시예 25 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)푸란-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C36H47N505에 대해 계산된 [M + H+], 630.4.
실시예 26 - 비페닐-2-일-카르밤산 l-[2-({3-[4-(3-카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]프로피오닐}메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C37H47N504에 대해 계산된 [M + H+], 626.4; C37H47N504에 대해 관찰된 [M + H+], 625.8.
실시예 27 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-({3-[4-(4-카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]프로피오닐}메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C37H47N504에 대해 계산된 [M + H+], 626.4; C37H47N504에 대해 관찰된 [M + H+], 625.8.
실시예 28 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{3-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)페닐]프로피오닐아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C36H45N504에 대 해 계산된 [M + H+], 612.4; C36H45N504에 대해 관찰된 [M + H+], 611.8.
실시예 29 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{3-[4-(4-디에틸카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]프로피오닐아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C40H53N504에 대해 계산된 [M + H+], 668.4; C40H53N504에 대해 관찰된 [M + H+], 667.9.
실시예 30 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{3-[4-(3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)페닐]프로피오닐아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C40H53N504에 대해 계산된 [M + H+], 668.4; C40H53N504에 대해 관찰된 [M + H+], 667.9.
본 명세서에 기재된 절차들을 이용하고 적절한 개시 물질들을 치환하여, 다음 화합물들을 제조할 수 있다:
실시예 31 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[4-(4-카르바모일-피페리딘-일메틸)벤조일아미노]에틸} 피페리딘-4-일 에스테르;
실시예 32 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-클로로-벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
실시예 33 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-클로로-5-메톡시벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르; 및
실시예 34 - 비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-({2-[4-(4-카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]아세틸}메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르.
분석 1
방사성리간드 결합 분석
A. hM 1 , hM 2 , hM 3 및 hM 4 무스카린 수용체 서브타입을 발현하는
세포로부터의 막 준비
각각 클로닝된 인간 hM1; hM2, hM3 및 hM4 무스카린 수용체 서브타입들을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주들을 10% FBS 및 250 ㎍/mL의 게네티신으로 보강된 HAM's F-12로 구성된 배지에서 합류점(confluency) 부근까지 배양하였다. 세포들을 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 배양하고 dPBS에 담긴 2mM EDTA로 들어올렸다(lift). 650 x g에서 5분간 원심분리하여 세포들을 회수하고 세포 펠렛을 -80℃에서 동결 보관하거나 또는 막들을 즉시 준비하였다. 막 준비를 위해, 세포 펠렛을 용해용 완충액(lysis buffer)에 재현탁시키고 Polytron PT-2100 조직 파쇄기(Kinematica AG; 20 초 x 2회 작동(burst))로 균질화시켰다. 정제되지 않은 막들을 4℃에서 40,000 x g로 15분간 원심분리시켰다. 그 후, 막 펠렛을 재현탁용 완충액으로 재현탁시키고 Polytron 조직 파쇄기로 다시 균질화시켰다. 막 현탁액의 단백질 농도를 Lowry, O. 등, Journal of Biochemistry 193:265(1951)에 기재된 방법에 의해 결정하였다. 모든 막은 즉시 분량씩(in aliquot) -80℃에 동결 보관하였다. 준비된 hM5 수용체 막의 분량은 Perkin Elmer로부터 직접 구입하여 사용 전까지 -80℃에 보관하였다.
B. 무스카린 수용체 서브타입 hM 1 , hM 2 , hM 3 , hM 4 및 hM 5 에 대한
방사성리간드 결합 분석
100μL의 총 분석 용량으로 96-웰 마이크로티터 플레이트에서 방사성리간드 결합 분석을 수행하였다. hM1, hM2, hM3, hM4 또는 hM5 무스카린 서브타입을 안정적으로 발현하는 CHO 세포막들을 분석용 완충액(assay buffer)으로 다음과 같은 특정한 표적 단백질 농도(㎍/웰)로 희석했다: hM1의 경우, 10㎍, hM2의 경우, 10-15㎍, hM3의 경우, 10-20㎍, hM4의 경우, 10-20㎍, 및 hM5의 경우, 10-12㎍. 막들을 분석용 플레이트 첨가 직전에 Polytron 조직 파쇄기를 이용하여 단시간 동안(10초) 균질화시켰다. 0.001nM 내지 20nM 범위의 농도의 L-[N-메틸-3H]스코폴라민 메틸 클로리드([3H]-NMS)(TRK666, 84.0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England)를 이용하여 방사성리간드에 대한 KD 값들을 결정하기 위한 포화 결합(saturation binding) 연구를 수행하였다. 테스트 화합물의 Ki값을 결정하기 위한 치환(diplacement) 분석을 1 nM의 [3H]-NMS 및 11개의 상이한 테스트 화합물의 농도들에서 수행하였다. 테스트 화합물들을 먼저 희석용 완충액(dilution buffer)에 400μM의 농도까지 용해시키고 10 pM 내지 100μM의 범위의 최종 농도까지 희석용 완충액으로 5배씩(5x) 연속적으로 희석하였다. 분석 플레이트로의 첨가 순서 및 용량은 다음과 같았다: 25μL 방사성리간드, 25μL 희석된 테스트 화합물, 및 50μL 막. 분석 플레이트를 37℃에서 60분간 배양시켰다. 1% BSA로 예비처리된 GF/B 유리 섬유 필터 플레이트(PerkinElmer Inc. , Wellesley, MA) 상에서 빠른 여과에 의해 결합 반응을 종료시켰다. 필터 플레이트들을 세척용 완충액(wash buffer)(10 mM HEPES)으로 3회 세척하여 결합되지 않은 방사능을 제거하였다. 그 후, 플레이트들을 자연 건조시키고 50μL의 Microscint-20 액체 신틸레이션 유체(PerkinElmer Inc., Wellesley, MA)를 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 PerkinElmer Topcount 액체 신틸레이션 카운터(Perkin Elmer Inc., Wellesley, MA)에서 측정하였다. 결합 데이터를 일-부위 경쟁 모델(one-site competition model) 을 이용하여 GraphPad Prism Software 패키지(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)에 의한 비선형 회귀 분석으로 분석하였다. 테스트 화합물에 대한 Ki값들은 Cheng-Prusoff 식(Cheng Y; Prusoff W. H. Biochemical Pharmacology 22(23):3099-108(1973)을 이용하여 방사성리간드에 대해 관찰된 IC50 값들 및 KD 값으로부터 계산하였다. 기하 평균 및 95% 신뢰 구간을 결정하기 위해 Ki값들을 pKi값들로 전환하였다. 데이터 보고를 위해 이와 같은 요약 통계값들(summary statistics)을 다시 Ki값들로 전환시켰다.
이 분석에서, 보다 낮은 Ki값은 테스트 화합물이 테스트된 수용체에 대해 보다 높은 결합 친화도를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 실시예 1 및 2의 화합물들은 이 분석에서 M3 무스카린 수용체 서브타입에 대해 약 5 nM 미만의 Ki값을 갖 는 것으로 파악되었다.
분석 2
무스카린 수용체 기능적 효능 분석
A. cAMP 축적의 아고니스트 -매개 억제의 차단
이 분석에서, hM2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포들에서 테스트 화합물의 포르스콜린-매개 cAMP 축적의 옥소트레모린-억제를 차단하는 능력을 측정하는 것에 의해 테스트 화합물의 기능적 효능을 결정하였다.
125I-cAMP에 의한 Flashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA)을 이용하는 방사성면역분석법 포맷으로 cAMP 분석을 수행하였다.
세포들을 dPBS로 1회 세정하고 전술된 세포 배양 및 막 준비 섹션에서 기재된 바와 같이 트립신-EDTA 용액(0.05% 트립신/0.53 mM EDTA)으로 떼어냈다(lift). 분리된 세포들을 50mL dPBS에서 5분간 650 x g로 원심분리하는 것에 의해 2회 세척하였다. 그 후, 세포 펠렛을 10 mL PBS에 재현탁하고 Coulter Z1 Dual Particle Counter(Beckman Coulter, Fullerton, CA)로 세포 수를 측정하였다. 세포들을 650 x g로 5분간 원심분리하고 1.6 x 106 - 2.8 x 106 세포/ml의 분석 농도까지 자극용 완충액(stimulation buffer)에 재현탁시켰다.
먼저 테스트 화합물을 희석용 완충액(1 mg/mL BSA (0.1%)로 보강된 dPBS)에 400μM의 농도까지 용해시키고, 100μM 내지 0.1 nM 범위의 최종 몰 농도까지 희석용 완충액으로 연속적으로 희석시켰다. 옥소트레모린을 유사한 방식으로 희석시켰다.
옥소프레모린에 의한 AC활성의 억제를 측정하기 위해, 25μL 포르스콜린(dPBS로 희석된 25μM의 최종 농도), 25μ 희석된 옥소트레모린, 및 50μL의 세포를 아고니스트 분석 웰에 첨가했다. 테스트 화합물이 옥소트레모린에 의한 AC 활성 억제를 차단하는 능력을 측정하기 위해, 25μL 포르스콜린 및 옥소트레모린(각각, dPBS로 희석된 최종 농도 25μM 및 5μM), 25μL 희석된 테스트 화합물, 및 50μL의 세포를 나머지 분석 웰들에 첨가했다.
반응을 37℃에서 10분간 배양하고 100μL의 차가운(ice-cold) 검출용 완충액(detection buffer)의 첨가에 의해 중단시켰다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 밤새 배양하고 다음날 아침 PerkinElmer TopCount 액체 신틸레이션 카운터(PerkinElmer Inc. , Wellesley, MA) 상에서 측정하였다. 생성된 cAMP의 양은 제조업체의 사용자 매뉴얼에 기재된 바와 같이, 시료 및 cAMP 표준에 대해 관찰된 카운트들에 근거하여 계산하였다. 비선형 회귀, 일-부위 경쟁 식을 이용하여 GraphPad Prism Software 패키지(GraphPad Software,Inc., San Diego, CA)에 의한 비선형 회귀 분석에 의해 분석하였다. 옥소트레모린 농도-반응량 곡선의 EC50 및 옥소프레모린 분석 농도를 각각 KD 및 [L]으로 이용하여 Ki를 계산하기 위해 Cheng-Prusoffu식을 이용하였다. 기하 평균 및 95% 신뢰 구간을 결정하기 위해 Ki값들을 pKi값들로 전환하였다.
이 분석에서, 보다 낮은 Ki값은 테스트 화합물이 테스트된 수용체에 대해 보다 높은 기능적 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 이 분석에서 테스트된 본 발명의 대표적인 화합물들은 hM2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포들에서 포르스콜린-매개 cAMP 축적의 옥소트레모린-억제의 차단에 대해 10 nM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 파악되었다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은 약 5nM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 파악되었다.
B. 아고니스트 -매개 [ 35 S] GTP γS-결합의 차단( blockade )
제2의 기능적 분석에서, hM2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포들에서 화합물의 옥소트레모린-자극된 [35S]GTPγS-결합을 차단하는 능력을 측정하는 것에 의해 테스트 화합물의 기능적 효능을 결정할 수 있다.
사용 시에, 동결된 막을 해동시키고 분석용 완충액으로 희석하여 웰 당 5-10 ㎍ 단백질의 최종 표적 조직 농도를 얻었다. Polytron PT-2100 조직 파쇄기를 이용하여 막들을 단시간 동안 균질화하고 분석 플레이트에 첨가하였다.
아고니스트인 옥소트레모린에 의한 [35S]GTPγS 결합의 자극에 대한 EC90값(90% 최대 반응량을 위한 유효 농도)을 각 실험에서 결정하였다.
옥소트레모린에 의해 자극된 [35S]GTPγS 결합을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 결정하기 위해, 96 웰 플레이트들의 각 웰에 다음을 첨가하였다: 25μL의 [35S]GTPγS(0.4nM)를 포함하는 분석용 완충액, 25μL의 옥소트레모린(EC90) 및 GDP(3μM), 25μL의 희석된 테스트 화합물 및 25μL의 hM2 수용체를 발현하는 CHO 세포막. 분석 플레이트를 PerkinElmer 96-웰 하베스터(harvester)를 이용하여 1% BSA-예비처리된 GF/B 필터 상에서 여과시켰다. 플레이트를 차가운 세척용 완충액으로 3초씩 3회(3 x 3 secs) 세척하고 자연 건조 또는 진공 건조시켰다. Microscint-20 신틸레이션 액체(50μL)를 각 웰에 첨가하고, 각 플레이트를 밀봉하고 Top 카운터(PerkinElmer) 상에서 방사성을 측정하였다. 비선형 회귀, 일-부위 경쟁 식을 이용하여 GraphPad Prism Software 패키지(GraphPad Software,Inc., San Diego, CA)에 의한 비선형 회귀 분석에 의해 분석하였다. 테스트 화합물에 대한 농도-반응량 곡선의 IC50값, 분석에서의 옥소트레모린 농도를 각각 KD 및 리간드 농도, [L]로 이용하여 Ki를 계산하기 위해 Cheng-Prusoffu식을 이용하였다.
이 분석에서, 보다 낮은 Ki값은 테스트 화합물이 테스트된 수용체에 대해 보다 높은 기능적 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 이 분석에서 테스트된 본 발명의 대표적인 화합물들은 hM2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포들에서 옥소트레모린에 의해 자극된 [35S]GTPγS 결합의 차단에 대해 통상적으로 10 nM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 파악되었다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은 약 5nM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 파악되었다.
C. FLIPR 분석을 통한 아고니트스 -매개 칼슘 방출의 차단
Gq 단백질에 결합하는 무스카린 수용체 서브타입(Ml, M3 및 M5 수용체)은 수용체에 아고니스트가 결합되면 포스포리파아제 C(PLC) 경로를 활성화시킨다. 그 결과, 활성화된 PLC는 포스파티딜 이노시톨 디포스페이트(PIP2)를 디아실글리세롤(DAG) 및 포스파티딜-1,4,5-트리포스페이트(IP3)으로 가수분해하고, 이는 세포내 저장고, 즉 소포체 및 근소포체로부터 칼슘 방출을 일으킨다. FLIPR(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 분석은 유리 칼슘이 결합되면 형광을 내는 칼슘-민감성 염료(Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR)를 이용하여 세포내 칼슘의 증가를 활용한다. 이 형광 발생(fluorescence event)은 인간 Ml 및 M3, 및 침팬지 M5 수용체로 클로닝된 세포들의 단일층으로부터의 형광의 변화를 검출하는, FLIPR에 의해 실시간으로 측정된다. 길항제 효능은 길항제가 아고니스트에 의해 매개되는 세포내 칼슘의 증가를 억제하는 능력에 의해 결정될 수 있다.
FLIPR 칼슘 자극 분석에서, hM1, hM3 및 cM5를 안정적으로 발현하는 CHO 세포들을 분석 수행 전날 밤에 96-웰 FLIPR 플레이트에 접종했다. 접종된 세포들을 배양용 배지를 제거하기 위해 FLIPR 완충액(칼슘 및 마그네슘을 포함하지 않는 HBSS 에 담긴 10 mM HEPES, pH 7.4, 2 mM 염화칼슘, 2.5 mM 프로베네시드)로 Cellwash(MTX Labsystems, Inc.)에 의해 2회 세척하고 FLIPR 완충액을 웰당 50μL 남겼다. 그 후, 세포들을 37℃, 5% 이산화탄소에서 40분간 50μL/웰의 4μM FLUO-4AM(2X 용액으로 준비됨)과 배양했다. 염료 배양기 후에, 세포들을 FLIPR 완충액으로 2회 세척하고, 50μL/웰의 최종 용량을 남겼다.
길항제 효능을 결정하기 위해, 옥소트레모린에 대한 세포내 Ca2 +의 투여량-의존적 자극을 먼저 결정하여 길항제 효능이 EC90 농도에서 옥소프레모린 자극에 대해 측정될 수 있게 하였다. 세포들을 먼저 화합물 희석 완충액과 함께 20분간 배양하고, 뒤이어 아고니스트를 첨가했으며, 이는 FLIPR에 의해 수행하였다. 옥소트레모린에 대한 EC90값은 ECF =((F/100-F)^1/H)*EC50과 함께 하기의 FLIPR 측정 및 데이터 해석(data reduction) 섹션에 기재된 방법에 따라 생성하였다. 3 x ECF의 옥소트레모린 농도를 자극용 플레이트(stimulation plate)에서 준비하여 옥소트레모린의 EC90 농도가 길항제 억제 분석 플레이트의 각 웰에 첨가되게 하였다.
FLIPR을 위해 이용된 파라미터들은: 0.4초의 노출 시간, 0.5 와트의 레이저 강도, 488 nm의 여기 파장, 및 550 nm의 방출 파장이다. 기본값(baseline)은 아고니스트의 첨가 전 10초 동안의 형광 변화를 측정하는 것에 의해 결정했다. 아고니스트 자극 후에, FLIPR은 최대 형광 변화를 포착하기 위해 1.5분 동안 0.5 내지 1초 간격으로 형광 변화량을 지속적으로 측정하였다.
형광 변화량은 각 웰당 최대 형광에서 기본 형광을 뺀 값으로 표현된다. 가공되지 않은 데이터를 S자형 투여량-반응량에 대한 내장형(built-in) 모델을 이용하여 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)에 의한 비선형 회귀로 약물 농도의 로그값에 대해 분석하였다. 길항제 Ki 값들은 Cheng-Prusoff식(Cheng & Prusoff, 1973)에 따라, 옥소트레모린 EC50 값을 KD로서, 옥소트레모린 EC90 값을 리간드 농도로 이용하여 Prism에 의해 결정하였다.
이 분석에서, 보다 낮은 Ki값은 테스트 화합물이 테스트된 수용체에 대해 보다 높은 기능적 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 이 분석에서 테스트된 본 발명의 대표적인 화합물들은 hM3 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포들에서 아고니스트-매개 칼슘 방출의 차단에 대해 통상적으로 10 nM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 파악되었다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은 약 5nM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 파악되었다.
분석 3
아세틸콜린-유도 기관지수축의 기니어 피그 모델에서
기관지보호의 지속기간의 결정
이 생체내 분석은 무스카린 수용체 길항제 활성을 보이는 테스트 화합물의 기관지 보호 효과를 평가하기 위해 이용하였다.
250 내지 350g의 6마리의 수컷 기니어 피그(Duncan-Hartley (HsdPoc: DH) Harlan, Madison, WI)로 이루어진 그룹들을 개별적으로 케이지 카드(cage card)로 식별시켰다. 연구 동안, 동물들은 음식과 물에 임의로(ad libitum) 접근할 수 있게 하였다.
테스트 화합물들을 전신 노출 투여 챔버(whole-body exposure dosing chamber)(R & S Molds, San Carlos, CA)에서 10분에 걸쳐 흡입을 통해 투여하였다. 투여 챔버들은 에어로졸이 중앙의 다기관(manifold)로부터 6개의 개별적인 챔버에 동시에 전달될 수 있도록 배열하였다. 기니어 피그들을 테스트 화합물 또는 비이클(WFI)의 에어로졸에 노출시켰다. 이 에어로졸들은 22 psi의 압력에서 기체 혼합물(C02=5%, 02=21% 및 N2=74%)에 의해 추진되는 LC Star Nebulizer Set(Model 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA)를 이용하여 수용액들로부터 생성하였다. 이 작동 압력에서 네뷸라이저를 통한 기체 유속은 약 3L/분이었다. 생성된 에어로졸들은 양의 압력(positive pressure)에 의해 챔버들로 주입된다. 에어로졸화된 용액들의 전달 동안 희석 공기(dilution air)는 이용하지 않았다. 10분의 분무화(nebulization) 동안, 약 1.8mL의 용액이 분무화되었다. 이는 충전된 네뷸라이저의 분무화-전 및 분무화-후 중량들을 비교하여 중량 측정에 의해 측정하였다.
흡입을 통해 투여되는 화합물들의 기관지보호 효과는 투여 후 1.5, 24, 48, 및 72시간 경과 후 전신 체적 변동 기록계(whole body plethysmography)를 이용하 여 평가하였다.
폐 검사(pulmonary evaluation)의 개시 45분 전에, 각각의 기니어 피그를 케타민(43.75mg/kg), 자일라진(3.50mg/kg) 및 아세프로마진(1.05 mg/kg)의 근육내 주사에 의해 마취시켰다. 수술 부위를 면도하고 70% 알코올로 세척한 후, 목의 복면(ventral aspect)에 정중선 절개(midline incision)를 실시하였다. 그 후, 경정맥(jugular vein)을 분리하고 식염수에 담긴 아세틸콜린(Ach)(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 0.1mg/mL 용액의 정맥내 주입을 위해 식염수를 충진한 폴리에틸렌 카테터(PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD)로 도관을 삽입했다. 그 후, 기관(trachea)을 절개하여 14G 테플론 튜브(#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL)로 도관을 삽입했다. 필요한 경우, 전술된 마취 칵테일의 추가적인 근육내 주사들에 의해 마취상태를 유지시켰다. 마취의 깊이를 모니터링하고 동물이 발의 꼬집기에 반응하거나 호흡속도(respiration rate)가 100회 호흡/분보다 크면 마취의 깊이를 조정하였다.
도관 삽입(cannulation)을 완료한 후, 동물을 체적변동 기록계(#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT)에 배치하고 폐압(pulmonary driving pressure)(압력)을 측정하기 위해 식도 압력 삽입관(esophageal pressure cannula)을 삽입하였다. 테플론 기관 튜브를 체적변동 기록계의 개구부(opening)에 부착하여 기니어 피그가 챔버 외부의 실내 공기를 호흡할 수 있게 하였다. 챔버는 밀봉하였다. 가열 램프를 이용하여 체온을 유지시키고 하부 기도들이 붕괴되지 않고 동물이 호흡항진(hyperventilation)을 겪지 않도록 하기 위해 기니어 피그의 폐들을 10mL 눈금 주사기(calibration syringe)(#5520 Series, Hans Rudolph, Kansas City, MO)를 이용하여 4mL의 공기로 3회(3 times) 팽창시켰다.
기본 값들(baseline values)이 순응도(compliance)의 경우 0.3-0.9mL/cm H20 내에 있고, 저항도(resistance)의 경우 초당 0.1-0.199cm H20/mL의 범위 내에 있는 것으로 결정되면, 폐 검사를 개시하였다. Buxco 폐 측정 컴퓨터 프로그램은 폐 측정값들의 수집 및 유도(derivation)를 가능하게 했다.
이 프로그램의 구동으로 실험 프로토콜 및 데이터 수집을 개시했다. 매 호흡에 따라 체적변동 기록계 내에서 일어난 경시적인 용적 변화들은 Buxco 압력 변환기를 통해 측정하였다. 시간의 경과에 대해 이 신호를 적분하여, 매 호흡당 유속(flow)을 측정하였다. Sensym 압력 변환기(#TRD4100)를 이용하여 수집된, 폐구동압력의 변화들과 함께 이 신호는 Buxco (MAX 2270) 전치 증폭기(preamplifier)를 통해 데이터 수집 인터페이스(# SFT3400 및 SFT3813)에 연결되었다. 모든 다른 폐 파라미터들은 이 두 개의 인풋들로부터 유래했다.
기본값들을 5분 동안 수집하고, 그 후 기니어 피그를 Ach로 공격(challenge)하였다. Ach는 실험의 개시로부터 다음의 투여량들 및 시점들에서 시린지 펌프(sp210iw, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)로부터 1분간 정맥내로 주입시켰다: 실험 개시 후 5분 1.9㎍/분, 10분 3.8㎍/분, 15분 7.5㎍/분, 20분 15.0㎍/분, 25분 30㎍/분 및 30분 60㎍/분). 저항도 또는 순응도가 각 Ach 투여 후 3분에 기본 값들로 복귀되지 않으면, 기니어 피그의 폐들을 10mL 눈금 주사기로 부터의 4mL의 공기로 3회 팽창시켰다. 기록된 폐 파라미터들은 호흡 빈도(호흡수/분), 순응도(mL/cmH20) 및 폐 저항도(초당 cmH20/mL)을 포함했다(Giles et al.,1971). 일단 이 프로토콜의 35분 시점에 폐기능 측정들이 완료되면, 기니어 피그를 체적변동 기록계로부터 꺼내고 C02 질식으로 안락사시켰다.
데이터는 다음 방법들 중 하나 또는 양자 모두로 평가하였다:
(a) 폐 저항도(RL, 초당 cm H2O/mL)는 "유속의 변화(the change in flow)"에 대한 "압력의 변화(change in pressure)"의 비로부터 계산하였다. 비히클 및 테스트 화합물 군들에 대해 "Ach에 대한 RL 반응(RL response to ACh)(60 ㎍/분, IH)을 계산하였다. 각각의 예비-처리 시기에서 비히클로 처리된 동물들에서 평균 Ach 반응량을 계산하고 각 테스트 화합물 투여량에서 해당하는 예비-처리 시기에 대한 Ach 반응량의 % 억제를 계산하기 위해 이용했다. 기관지보호 ID50(Ach(60 ㎍/분) 기관지 수축 반응량을 50% 억제하기 위해 필요한 투여량)을 추정하기 위해 'RL'에 대한 억제 투여량-반응량 곡선들을 GraphPad Prism, version 3.00 for Windows (GraphPad Software, San Diego, California)를 이용하여 4 파라미터 로지스틱 식(logistic equation)으로 피트(fit)시켰다. 이용된 식은 다음과 같다:
Y = Min + (Max-Min)/(1 + 10(( log ID50 -X)* Hill 기울기))
식 중에서 X는 투여량의 로그값이고, Y는 반응량(Ach에 의해 유도되는 RL 증 가의 % 억제)이다. Y는 Min에서 출발하여 S자형으로 Max까지 S자형으로 점근적으로 접근한다.
(b) 기본 폐 저항도(baseline pulmonary resistance)를 두배로 증가시키기 위해 요구되는 Ach의 양으로 정의되는, PD2 는 다음 식(American Thoracic Society. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing -1999. Am J Respir Crit Cae Med. 161: 309- 329 (2000))에 기재된 PC20 값들을 계산하기 위해 이용되는 식으로부터 유래함)을 이용하여 일련의 Ach 공격들에 대한 유속(flow) 및 압력(pressure)으로부터 유도된 폐 저항도 값들을 이용하여 계산하였다:
Figure 112006073225212-PCT00038
식 중에서:
Cl = 최종 직전의(Second to last) Ach 농도(C2에 선행하는 농도)
C2 = Ach의 최종 농도 (폐 저항도(RL)의 2배 증가를 가져오는 농도)
Ro = 기본 RL값
R1 = Cl 후 RL값
R2 = C2 후 RL값
유효 투여량(efficacious dose)은 50㎍/mL의 Ach 투여량에 대한 기관지 수축 반응량을 기본 폐 저항도의 두배로 제한하는 투여량으로 정의하였다(PD2 (50)).
데이터의 통계 분석은 two-tailed Students t-test를 이용하여 수행하였다. P-값 <0.05를 유의한 것으로 간주하였다.
일반적으로, 이 분석에서 투여 후 1.5 시간에서 Ach-유도된 기관지수축에 대해 약 200㎍/mL 미만의 PD2 (50)을 갖는 테스트 화합물들이 선호된다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은 투여 후 1.5 시간에서 Ach-유도된 기관지수축에 대해 약 200㎍/mL 미만의 PD2 (50)을 갖는 것으로 파악되었다.
분석 4
흡입 기니어 피그 타액분비과다( salivation ) 분석
200-350g 중량의 기니어 피그(Charles River,Wihnington, MA)를 도착 후 3일 이상 기존의 기니어 피그 집단(in-house guinea pig colony)에 순응시켰다. 파이 형태의 투여 챔버(R&S Molds, San Carlos, CA)에서 10분에 걸쳐 흡입(IH)을 통해 테스트 화합물 또는 비히클을 투여했다. 테스트 용액들을 멸균수에 용해하고 5.0mL의 투여 용액(dosing solution)이 충전된 네뷸라이저를 이용하여 전달했다. 기니어 피그들은 30분간 흡입 챔버에서 유지시켰다. 이 시간 동안, 기니어 피그를 약 110 sq. cm의 영역에 제한시켰다. 이 공간은 그 동물이 자유롭게 돌고, 위치를 바꾸기에 적합했고, 훈련(grooming)을 가능하게 했다. 20분의 순응(acclimation) 후에, 기니어 피그를 22 psi의 압력에서 실내 공기(house air)에 의해 추진되는 LS Star Nebulizer Set(Model 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA)로 로부터 생성되는 에어로졸에 노출시켰다. 분무화(nebulization)의 완료 후, 기니어 피그들을 처리 후 1.5, 6, 12, 24, 48, 또는 72 시간차에 평가하였다.
기니어 피그를 0.88 mL/kg의 용량으로 케타민 43.75 mg/kg, 자일라진 3.5 mg/kg, 및 아세프로마진 1.05 mg/kg의 혼합물을 근육내(IM) 주사하여 테스트 1시간 전에 마취시켰다. 동물들을 보온된(37℃) 담요 상에서 약 20도 기울어져 복부를 위로하고 머리가 하향 기울기로 위치하도록 배치했다. 4-ply 2 x 2 인치 거즈 패드(Nu-Gauze General-use sponges, Johnson and Johnson, Arlington, TX)를 기니어 피그의 입에 삽입했다. 5분 후에, 무스카린 아고니스트인 필로카르핀(3.0 mg/kg, SC)을 투여하고 거즈 패드를 즉시 버리고 사전에 중량이 측정된 새로운 거즈 패드로 교체했다. 타액을 10분 동안 채취하고, 거즈 패드의 중량을 측정하고 축적된 타액의 양(mg)을 결정하기 위해 중량들의 차이를 기록했다. 비히클 및 각 투여량의 테스트 화합물을 투여받은 동물로부터 채취된 타액의 평균량을 계산했다. 비히클 군의 평균을 100% 타액분비로 간주했다. 결과 평균값을 이용해서 결과값을 계산했다(n = 3 이상). Two-way ANOVA를 이용하여 각 시점에서 각 투여량에 대해 신뢰 구간(95%)을 계산했다. 이 모델은 Rechter, "Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivation" AtaPharmacol Toxicol 24: 243-254 (1996)에 기재된 절차의 변형된 버전이다.
각 예비-처리 시점에서 비히클-처리된 동물들의 타액의 평균 중량을 계산하여 각 투여량에서 해당하는 예비-처리 시점에서의 타액분비의 % 억제를 계산하기 위해 이용했다. 타액분비 억제(anti-sialgogue) ID50(필로카르핀-유발 타액분비과다의 50%를 억제하기 위해 필요한 투여량)을 추정하기 위해 억제 투여량-반응량 데이터를 GraphPad Prism, version 3.00 for Windows (GraphPad Software, San Diego, California)를 이용하여 4 파라미터 로지스틱 식(logistic equation)으로 피트(fit)시켰다. 이용된 식은 다음과 같았다:
Y = Min + (Max-Min)/(1 + 10(( log ID50 -X)* Hill 기울기))
식 중에서 X는 투여량의 로그값이고, Y는 반응량(타액분비과다의 % 억제)이다. Y는 Min에서 출발하여 S자형으로 Max까지 점근적으로(asymptotically) 접근한다.
테스트 화합물의 폐 선택성 지표(lung selectivity index)를 계산하기 위해 기관지 보호에 대한 ID50에 대한 타액분비 촉진의 억제에 대한 ID50의 비를 이용했다. 일반적으로, 약 5를 초과하는 가시 폐 선택성 지표(apparant lung selectivity index)를 갖는 화합물들이 선호된다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은 5를 초과하는 가시 폐-선택성 지표를 가졌다.
분석 5
의식 상태의 기니어 피그에서 메타콜린 -유도 혈압강하 반응
본 연구에서, 200 내지 300g의 중량을 가진 건강하고, 성숙된, 수컷 Sprague-Dawley 기니어 피그(Harlan, Indianapolis, IN)를 이용했다. 이소플루란 마취(효과) 하에, 동물들에게 주경동맥(common carotid artery) 및 경정맥 카테터들(PE-50 튜빙)을 장착시켰다. 견갑하 영역(subscapular area)까지의 피하 터널을 이용하여 카테터들을 외면화(exteriorize)시켰다. 모든 외과적인 절개는 4-0 Ethicon Silk로 봉합하고 카테터는 헤파린(1000 units/mL)으로 고정시켰다. 각 동물에 수술 종료시 식염수(3 mL, SC) 및 부프레노르핀(0.05 mg/kg, IM)을 투여했다. 동물들을 보육실(holding room)로 돌려보내기 전에 보온 패드 상에서 회복시켰다.
수술 후 약 18 내지 20시간 후, 동물들의 체중을 측정하고 각 동물의 경동맥 카테터를 변환기(transducer)에 연결하여 동맥압(arterial pressure)을 기록했다. Biopac MP-100 Acquisition System을 이용하여 동맥압 및 심박수(heart rate)를 기록했다. 동물들은 20분 동안 순응하고 안정하게 하였다.
각 동물에 경정맥 라인을 통해 MCh(0.3 mg/kg, IV)를 투여하고 심혈관 반응을 10분 동안 모니터링하였다. 그 후, 동물들을 테스트 화합물 또는 비히클 용액을 담고있는 네뷸라이저에 연결된 전신 투여 챔버(whole body dosing chamber) 내에 배치시켰다. 용액을 3 리터/분의 유속으로 호흡가능한 공기 및 5% 이산화탄소의 기체 혼합물을 이용하여 10분간 분무시켰다. 그 후, 동물들을 전신 챔버에서 꺼내어 각각의 케이지로 돌려보냈다. 투여 후 1,5 및 24시간 차에 동물들에 다시 MCh(0.3 mg/kg, IV)를 투여하고 혈역학적(hemodynamic) 반응을 측정했다. 그 후, 동물들을 소디움 펜토바르비탈(150 mg/kg, IV)로 안락사시켰다.
MCh는 평균 동맥압(MAP)을 저하시키고 심박수를 감소시킨다(서맥). 각 MCh 투여에 대해(IH 투여 전 및 후) 기준값으로부터 MAP의 피크 감소(혈압강하 반응)를 측정했다. 서맥 효과는 반응량들이 안정적이지 않고 재현성이 없었기 때문에 분석에 이용하지 않았다. Mch 반응에 대한 처리의 효과는 대조구 혈압강하 반응의 % 억제(평균 +/- SEM)로 표현된다. 처리 및 예비-처리 시간의 효과를 테스트하기 위해, 적합한 사후 테스트에 대한 Two-way ANOVA를 이용했다. Mch에 대한 혈압 강하 반응들은 비히클의 흡입에 의한 투여 후 1.5 및 24시간 차에 비교적 변하지 않았다.
테스트 화합물의 가시 폐 선택성 지표를 계산하기 위해 기관지 보호에 대한 ID50에 대한 항-혈압강하(anti-depresser) 효과에 대한 ID50의 비를 이용했다. 일반적으로, 약 5를 초과하는 가시 폐 선택성 지표를 갖는 화합물들이 선호된다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은 5를 초과하는 가시 폐-선택성 지표를 가졌다.
본 발명은 그의 특정 구체예들을 참조하여 설명되었으나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들은 본 발명의 진정한 원리 및 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형들이 이루어질 수 있으며 등가물들이 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 특정 상황, 물질, 조성, 방법, 방법 단계, 또는 단계들을 본 발명의 목적, 원리 및 범위에 적합하게 하기 위해 수정들이 이루어질 수 있다. 모든 그와 같은 수정들은 본 명세서에 첨부된 청구항들의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 추가적으로, 본 명세서에서 인용된 모든 문헌들, 특허들 및 특허 문헌들은 개별적으로 원용에 의해 포함된 것처럼, 그 전체가 원용으로 본 명세서에 포함된다.

Claims (28)

  1. 하기 식 I의 화합물로서:
    Figure 112006073225212-PCT00039
    상기에서:
    a는 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
    각 Rl은 독립적으로 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, 시아노, 할로, -OR1a, -C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, -S(O)2R1e, -NR1fR1g, -NR1hS(O)2R1i, 및 -NR1jC(O)R1k로부터 선택되고; 각 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h, R1i, R1j, 및 R1k는 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 페닐(1-4C)알킬이며;
    b는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    각 R2는 독립적으로 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)시클로알킬, 시아노, 할로, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS(O)2R2i, 및 -NR2jC(O)R2k로부터 선택되고; 각 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j, 및 R2k는 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 페닐(1-4C)알킬이며;
    W는 O 또는 Wa가 수소 또는 (1-4C)알킬인 NWa이고;
    c는 0 또는 1 내지 5인 정수이고;
    각 R3은 독립적으로 (1-4C)알킬이거나 또는 두 개의 R3기들은 (1-3C)알킬렌, (2-3C)알케닐렌 또는 옥시란-2,3-디일을 형성하기 위해 연결되며;
    m은 0 또는 1이고;
    R4는 수소, (1-4C)알킬, 및 (3-4C)시클로알킬로부터 선택되고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    Arl은 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자(heteroatom)를 포함하는 페닐렌 기 또는 (3-5C)헤테로아릴렌 기를 나타내고; 상기 페닐렌 또는 헤테로아릴렌 기는 q는 0 또는 1 내지 4의 정수이고 각 R5는 독립적으로 할로, 히드록시, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 것인 (R5)q로 치환되고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 3의 정수이며;
    d는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    각 R6은 독립적으로 플루오로 또는 (1-4C)알킬을 나타내고;
    p는 0 또는 1이며; 및
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    상기에서 Rl, Rla - lk, R2, R2a -2k, R3, R5, R6, R7, 및 R8의 각 알킬 및 알콕시 기는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 식 I의 화합물;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체.
  2. 제1항에 있어서, a, b 및 c는 각각 0을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, W는 O을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, m은 0이고, s는 0이며 t는 1인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 -CONR7R8 기는 파라 위치에 있고, d는 0이며, n은 2인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Arl은 펜-1,3-일렌, 펜-1,4-일렌, 2,4-티에닐렌 또는 2,5- 티에닐렌을 나타내고; 상기 페닐렌 또는 티에닐렌 기는 선택적으로 하나 또는 두 개의 R5 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Arl은 선택적으로 하나 또는 두 개의 R5 치환기로 치환된, 펜-1,4-일렌 또는 2,4-티에닐렌인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 선택되고; R8은 수소인 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7 및 R8은 에틸인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, a, b 및 c는 각각 0을 나타내고; W는 O을 나타내며; m은 0이고; s는 0이며; t는 1이고; Arl은 선택적으로 하나 또는 두 개의 R5 치환기로 치 환된, 펜-1,4-일렌을 나타내고; d는 0이며; n은 2이고, 상기 -CONR7R8 기는 파라 위치에 있고; R8은 수소인 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R5는 독립적으로 할로, (1-4C)알킬, 또는 (1-4C)알콕시로부터 선택되고, 상기 각 알킬 및 알콕시 기는 1개 내지 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]에틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{메틸-[4-(4-메틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일] 메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{메틸-[4-(4-프로필카르바모일피페리딘-1-일메틸) 벤조일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-이소프로필카르바모일피페리딘-1-일메틸) 벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-플루오로벤조일아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[2,5-디브로모-4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-플루오로벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[4-(4-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-플루오로벤조일아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-플루오로벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(3-(S)-디에틸카르바모일피페리딘-l-일메틸) 벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(2-카르바모일-피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일-피페리딘-1-일메틸)-2-메톡시벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2- 카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)-lH-피롤-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-1H-피롤-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸) 푸란-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-디에틸카르바모일-피페리딘-1-일메틸)푸란-2-카르보닐]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)푸란-2-카르보닐]-아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[5-((R)-3-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)푸란-2-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-({3-[4-(3-카르바모일피페리딘-1-일메틸)페닐]프 로피오닐}메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 l-[2-({3-[4-(4-카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]프로피오닐}메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{3-[4-(4-카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]프로피오닐아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{3-[4-(4-디에틸카르바모일피페리딘-1-일메틸)페닐]프로피오닐아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{3-[4-(3-디에틸카르바모일피페리딘-l-일메틸)페닐]프로피오닐아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-클로로-벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르;
    비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)-2-클로로- 5-메톡시벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르; 및
    비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-({2-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)페닐]아세틸}메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르; 또는
    그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1- 일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트, 스테로이드계 항-염증제, 포스포디에스테라아제-4 억제제, 및 그들의 조합으로부터 선택되는 작용제의 치료적 유효량을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물은 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트 및 스테로이드계 항-염증제의 치료적 유효량을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 식 I의 화합물을 제공하기 위해:
    (a) 하기 식 II의 화합물:
    Figure 112006073225212-PCT00040
    또는 그의 염을 Z1은 이탈기(leaving group)을 나타내는 것인 하기 식 III의 화합물:
    Figure 112006073225212-PCT00041
    과 반응시키는 단계; 또는
    (b) 하기 식 IV의 화합물:
    Figure 112006073225212-PCT00042
    과 하기 식 V의 화합물:
    Figure 112006073225212-PCT00043
    또는 그의 반응성 유도체를 결합(coupling)시키는 단계; 또는
    (c) Z2는 이탈기를 나타내는 것인 하기 식 VI의 화합물:
    Figure 112006073225212-PCT00044
    을 하기 식 VII의 화합물:
    Figure 112006073225212-PCT00045
    과 반응시키는 단계; 또는
    (d) 환원제의 존재 하에, 식 II의 화합물을 하기 식 VIII:
    Figure 112006073225212-PCT00046
    의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (e) 환원제의 존재 하에, 하기 식 IX의 화합물:
    Figure 112006073225212-PCT00047
    을 식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (f) 하기 식 XVIII의 화합물로서:
    Figure 112006073225212-PCT00048
    상기에서, R'은 H, -CH3 또는 -CH2CH3인 것인 식 XVIII의 화합물을 하기 식 XIX:
    NHR7R8
    XIX
    의 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항의 방법에 의해 제조되는 생성물.
  21. 무스카린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 시료를 연구하는 방법으로서, 상기 방법은: (a) 상기 생물학적 시스템 또는 시료를 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 화합물에 의해 유발되는 상 기 생물학적 시스템 또는 시료에 대한 효과를 결정하는 단계;를 포함하는 것인 방법.
  22. 치료법 또는 약제로서의 용도를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물.
  23. 폐질환의 치료를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물.
  24. 포유 동물에서 무스카린 수용체를 길항시키기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제.
  26. 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 상기 약제는 폐질환의 치료를 위한 것인 용도.
  28. 제26항에 있어서, 상기 약제는 포유 동물에서 무스카린 수용체를 길항시키기 위한 것인 용도.
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