ES2306125T3 - Compuestos de bifenilo utiles como antagonistas del receptor muscarinico. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: a es 0 o un número entero de 1 a 5; cada R 1 se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR 1a , -C(O)OR 1b , -SR 1c , -S(O)R 1d , -S(O)2R 1e , -NR 1f R 1g , -NR 1h S(O)2R 1i y -NR 1j C (O)R 1k ; en el que cada uno de entre R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f , R 1g , R 1h , R 1i , R 1j y R 1k es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C); b es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R 2 se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR 2a , -C(O)OR 2b , -SR 2c , -S(O)R 2d , -S(O)2R 2e , -NR 2f R 2g , -NR 2h S(O)2R 2i y -NR 2j C (O)R 2k ; en el que cada uno de entre R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R 2j y R 2k es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C) W representa O o NW a , en el que W a es hidrógeno o alquilo (1-4C); c es 0 o un número entero de 1 a 5; cada R 3 representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R 3 se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo; m es 0 ó 1; R 4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-4C); s es 0, 1 ó 2; Ar 1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R 5 )q en el que q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R 5 se selecciona independiente de entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C); t es 0, 1 ó 2; n es 0 o un número entero de 1 a 3; d es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R 6 representa independientemente fluoro o alquilo (1-4C); p es 0 ó 1; y R 7 y R 8 son independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C); en la que cada alquilo y grupo alcoxi en R 1 , R 1a - 1k , R 2 , R 2a - 2k , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes fluoro; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Compuestos de bifenilo útiles como antagonistas
del receptor muscarínico.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de bifenilo con actividad antagonista o anticolinérgica
del receptor muscarínico. La presente invención se refiere asimismo
a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos de
bifenilo, a los procedimientos y a los productos intermedios para
preparar dichos compuestos de bifenilo y a los procedimientos de
utilización de dichos compuestos de bifenilo para tratar trastornos
pulmonares.
Los trastornos pulmonares o respiratorios, tales
como la neumopatía obstructiva crónica (COPD) y el asma, afectan a
muchos millones de personas en todo el mundo y dichos trastornos son
una causa principal de morbidez y mortalidad.
Los antagonistas del receptor muscarínico son
conocidos por proporcionar efectos broncoprotectores y por
consiguiente, dichos compuestos son útiles para tratar trastornos
respiratorios, tales como la COPD y el asma. Cuando se utilizan
para tratar dichos trastornos, los antagonistas del receptor
muscarínico se administran por lo general por inhalación. Sin
embargo, aun cuando se administran por inhalación, una cantidad del
antagonista del receptor muscarínico se absorbe con frecuencia en
la circulación generalizada dando como resultado efectos secundarios
generalizados, tales como sequedad de boca, midriasis y efectos
secundarios cardiovasculares.
Además, muchos antagonistas del receptor
muscarínico inhalado tienen una duración de acción relativamente
corta lo que requiere que se administren varias veces al día. Dicho
régimen de dosificación múltiple diaria no es sólo inconveniente
sino que también crea un riesgo significativo de tratamiento
inadecuado debido a incumplimientos del paciente con el programa de
dosificación frecuente requerida.
Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos
antagonistas del receptor muscarínico. En particular, existe una
necesidad de nuevos antagonistas del receptor muscarínico que tengan
gran potencia y efectos secundarios generalizados reducidos cuando
se administran por inhalación. Además, existe una necesidad de
antagonistas del receptor muscarínico inhalado que tengan una
duración prolongada de acción permitiendo de este modo la
dosificación una vez al día o incluso una vez a la semana. Es de
esperar que dichos compuestos resultan particularmente eficaces
para tratar trastornos pulmonares, tales como la COPD y el asma, a
la vez que reduzcan o eliminen los efectos secundarios, tales como
la sequedad de boca y el estreñimiento.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de bifenilo con el antagonista receptor muscarínico o
actividad anticolinérgica. Entre otras propiedades, se ha
descubierto que los compuestos de la presente invención poseen gran
potencia y reducidos efectos secundarios generalizados cuando se
administran por inhalación y que tienen una duración prolongada de
acción.
Por consiguiente, en uno de sus aspectos de la
composición, la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I:
en la
que:
- \quad
- a es 0 o un número entero de 1 a 5;
- \quad
- cada R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, -NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i} y -NR^{1j}C(O)R^{1k}; donde cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f}, R^{1g}, R^{1h}, R^{1i}, R^{1j} y R^{1k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
- \quad
- b es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- cada R^{2} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, -NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i} y -NR^{2j}C(O)R^{2k}; donde cada uno de R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j} y R^{2k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
- \quad
- W representa O o NW^{a}, donde W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
- \quad
- c es 0 o un número entero de 1 a 5;
- \quad
- cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo;
- \quad
- m es 0 ó 1;
- \quad
- R^{4} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-4C);
- \quad
- s es 0, 1 ó 2;
- \quad
- Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R^{5})_{q} donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} se selecciona independiente de entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
- \quad
- t es 0, 1 ó 2;
- \quad
- n es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- d es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- cada R^{6} representa independientemente fluoro o alquilo (1-4C);
- \quad
- p es 0 ó 1; y
- \quad
- R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C);
en las que cada alquilo y grupo alcoxi en
R^{1}, R^{1a-1k}, R^{2},
R^{2a-2k}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
fluoro;
o una sal o solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro de sus aspectos de composición, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o
solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente
otros agentes terapéuticos. Por consiguiente, en una forma de
realización, la presente invención se refiere a dicha composición
farmacéutica en la que la composición comprende además una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio esteroideo,
tal como un corticoesteroide, un agonista del receptor adrenérgico
\beta_{2}, un inhibidor de fosfodiesterasa-4; o
una combinación de los mismos.
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad del agonista del receptor muscarínico; por consiguiente,
los compuestos de fórmula I es de esperar que sean útiles para
tratar trastornos pulmonares, tal como la neumopatía obstructiva
crónica y el asma.
Por consiguiente, se describe un procedimiento
para tratar un trastorno pulmonar, comprendiendo el procedimiento
administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de la misma.
Además, se describe un procedimiento para
producir broncodilatación en un paciente, comprendiendo el
procedimiento administrar a un paciente una cantidad productora de
broncodilatación de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un procedimiento de
tratamiento de la neumopatía crónica obstructiva o el asma,
comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una
sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Otro procedimiento descrito es un procedimiento
para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero que
comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto de fórmula I.
\newpage
Ya que los compuestos de la invención poseen
actividad antagonista del receptor muscarínico, dichos compuestos
son también útiles como herramientas de investigación. Por
consiguiente, incluso en otro de sus aspectos del procedimiento, la
presente invención se refiere a un procedimiento para utilizar un
compuesto de fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de los mismos tal como una herramienta
de investigación para estudiar un sistema o muestra biológico, o
para descubrir nuevos compuestos químicos con actividad antagonista
del receptor muscarínico.
La presente invención se refiere también a
procedimientos y nuevos compuestos intermedios útiles para preparar
compuestos de fórmula I o a una sal, solvato o estereoisóermo
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por consiguiente, en
otro de sus aspectos del procedimiento, la presente invención se
refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de
fórmula I, comprendiendo el procedimiento:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III; o
- (b)
- acoplar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V; o
- (c)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII; o
- (d)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula VIII en presencia de un agente reductor; o
- (e)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VII en presencia de un agente reductor; o
- (f)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII con un compuesto de fórmula XIX; y a continuación eliminar cualquier grupo protector, si es necesario, para proporcionar un compuesto de fórmula I; en el que los compuestos de fórmula I-IX, XVIII y XIX, son como se definen en la presente memoria.
En una forma de realización, el procedimiento
anterior comprende además la etapa de formación de una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. En otras
formas de realización, la presente invención se refiere a otros
procedimientos descritos en la presente memoria; y al producto
preparado por cualquiera de los procedimientos descritos en la
presente memoria.
La presente invención se refiere también a un
compuesto de fórmula I o a una sal, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su utilización en
terapia o como medicamento.
Además, la presente invención se refiere a la
utilización de un compuesto de fórmula I o a una sal, solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la
preparación de un medicamento; especialmente para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno pulmonar o
para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero.
En uno de sus aspectos de la composición, la
presente invención se refiere a nuevos compuestos de difenilo de
fórmula I o las sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Estos compuestos pueden contener uno o
más centros quirales y por consiguiente, la presente invención se
refiere a mezclas racémicas; estereoisómeros puros (es decir,
enantiómeros o diastereómeros); mezclas enriquecidas en
estereoisómero y similares a menos que se indique de otra manera.
Cuando se presenta o se nombra un determinado estereoisómero en la
presente memoria, los expertos en la materia deberán entender que
cantidades menores de otros estereoisómeros pueden estar presentes
en las composiciones de la presente invención a menos que se indique
de otra manera, con la condición de que la utilidad deseada de la
composición en conjunto no se elimine por la presencia de dichos
otros isómeros.
Los compuestos de fórmula I contienen también
varios grupos básicos (por ejemplo grupos amino) y por consiguiente,
los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de base libre o
en varias formas salinas. Todas las dichas formas salinas están
incluidas dentro del alcance de la presente invención. Además, los
solvatos de los compuestos de fórmula I o las sales de los mismos
están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Además, cuando sea aplicable, todos los isómeros
cis-trans o E/Z (isómeros
geométricos), las formas tautómeras y las formas topoisómeras de
los compuestos de fórmula I están incluidos dentro del alcance de
la presente invención a menos que se especifique de otra manera.
Los compuestos de fórmula I, así como los
compuestos utilizados en su síntesis, pueden incluir también
compuestos marcados isotópicamente, es decir, en los que uno o más
átomos hayan sido enriquecidos con átomos que tienen una masa
atómica diferente de la masa atómica predominante encontrada en la
naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los
compuestos de Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, ^{2}H,
^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O y ^{17}O.
La nomenclatura utilizada en la presente memoria
para mencionar los compuestos de la presente invención está
ilustrada en los Ejemplos de la presente memoria. Esta nomenclatura
ha sido derivada utilizando el programa informático AutoNom
disponible en el mercado (MDL, San Leandro, California). Por
ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que W es O se han
nombrado por lo general como derivados del éster del ácido
bifenil-2-carbámico.
Los sustituyentes y valores siguientes pretenden
proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos y formas
de realización de la presente invención. Estos valores
representativos pretenden definir e ilustrar más dichos aspectos y
formas de realización y no se pretende que excluyan otras formas de
realización o que limiten el alcance de la presente invención. A
este respecto, se prefiere la representación de un determinado
valor o sustituyente y no se pretende de ninguna manera que excluya
otros valores o sustituyentes de la presente invención a menos que
se indique específicamente.
El valor para a es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
particularmente 0, 1 ó 2, y aún más particularmente 0 ó 1. El valor
para b es 0, 1, 2, 3, ó 4; particularmente 0, 1 ó 2, y aún más
particularmente 0 ó 1. En una forma de realización, tanto a como b
son 0.
Cuando está presente, cada R^{1} puede estar
en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 del anillo de fenilo al que está
unido. Cada R^{1} se selecciona independientemente de entre
alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C),
alquinilo (2-4C), cicloalquilo
(3-6C), ciano, halo, -OR^{1a},
-C(O)OR^{1b}, -SR^{1c},
-S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e},
-NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i} y
-NR^{1j}C(O)R^{1k}, ejemplos de los
cuales incluyen metilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi,
amino, metilamino, dimetilamino y similares. Los valores
específicos para R^{1} son fluoro o cloro.
Cuando están presentes, cada R^{2} puede estar
en la posición 3, 4, 5 ó 6 en el anillo de fenileno al que están
unidos (donde el átomo de carbono en el anillo de fenileno unido al
átomo de nitrógeno está en la posición 1). Cada R^{2} se
selecciona independientemente de entre alquilo
(1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo
(2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano,
halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c},
-S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e},
-NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i} y
-NR^{2j}C(O)R^{2k}, ejemplos de los
cuales incluyen metilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi,
amino, metilamino, dimetilamino y similares. Valores específicos
para R^{2} son fluoro o cloro.
Cada R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d},
R^{1e}, R^{1f}, R^{1g}, R^{1h}, R^{1i}, R^{1j} y
R^{1k} y R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e},
R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j} y R^{2k} como se
utilizan en R^{1} y R^{2}, respectivamente, es
independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o
fenilalquilo (1-4C), cuyos ejemplos incluyen
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo o bencilo. En una forma de realización,
estos grupos son independientemente hidrógeno o alquilo
(1-3C). En otra forma de realización, estos grupos
son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. Además, cada
grupo alquilo o alcoxi en R^{1}, R^{1a-1k},
R^{2} y R^{2a-2k} está opcionalmente sustituido
con 1 a 5 sustituyentes fluoro.
En una forma de realización de la presente
invención, W es O. En otra forma de realización, W es NW^{a}.
Generalmente, se ha descubierto que los compuestos en los que W
representa O presentan afinidad particularmente alta para los
receptores muscarínicos. Por consiguiente, en una forma de
realización específica de la presente invención, W representa
O.
Cuando W es NW^{a}, W^{a} es hidrógeno o
alquilo (1-4C), cuyos ejemplos incluyen hidrógeno,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
isobutilo y terc-butilo. En una forma de
realización, W^{a} es hidrógeno, o alquilo
(1-3C). En otra forma de realización, W^{a} es
hidrógeno, metilo o etilo, específicamente hidrógeno o metilo.
Incluso en otra forma de realización, W^{a} es hidrógeno y
NW^{a} es NH.
El valor para c es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
particularmente 0, 1 ó 2; y más particularmente 0 ó 1. En una forma
de realización específica, c es 0. En otra forma de realización, c
es 2.
Cada R^{3} representa independientemente
alquilo (1-4C) o dos grupos R^{3} que están unidos
para formar alquileno (1-3C), alquenileno
(2-3C) u
oxiran-2,3-diilo. En una forma de
realización, cada R^{3} es independientemente alquilo
(1-4C), tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
isobutilo y terc-butilo. Además, cada grupo alquilo
en R^{3} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes
fluoro. En una forma de realización, cada R^{3} es
independientemente alquilo (1-3C), y en otra forma
de realización, cada R^{3} es independientemente metilo o
etilo.
En una forma de realización, cada R^{3} está
en la posición 3, 4 ó 5 en el anillo de piperidina (donde el átomo
de nitrógeno del anillo de piperidina está en la posición 1). En una
forma de realización específica, R^{3} está en la posición 4 en
el anillo de piperidina. En otra forma de realización, R^{3} está
en la posición del anillo de piperidina, es decir, en el átomo de
nitrógeno del anillo de piperidina formando de este modo una sal de
amina cuaternaria.
Todavía en otra forma de realización, dos grupos
R^{3} se unen para formar un grupo alquileno
(1-3C) o alquenileno (2-3C). Por
ejemplo, dos grupos R^{3} en las posiciones 2 y 6 del anillo de
piperidina pueden unirse para formar un puente de etileno (es
decir, el anillo de piperidina y los grupo R^{3} forman un anillo
de 8-azabiciclo[3.2.1]octano); o dos
grupos R^{3} en las posiciones 1 y 4 del anillo de piperidina
pueden unirse para formar un puente de etileno (es decir, el anillo
de piperidina y los grupos R^{3} forman un anillo
1-azabiciclo[2.2.2]octano). En esta
forma de realización, pueden también estar presentes otros grupos
R^{3} como los definidos en la presente memoria.
Incluso en otra forma de realización, dos grupos
R^{3} se unen para formar un grupo
oxiran-2,3-diilo. Por ejemplo, dos
grupos R^{3} en las posiciones 2 y 6 en el anillo de piperidina
pueden unirse para formar un anillo
3-oxatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]nonano.
En esta forma de realización, también pueden estar presentes otros
grupos R^{3} como los definidos en la presente memoria.
El valor para m es 0 ó 1. En una forma de
realización, m es 0.
R^{4} representa hidrógeno, alquilo
(1-4C) o cicloalquilo (3-4C).
Ejemplos de alquilo (1-4C) incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
isobutilo y terc-butilo. Ejemplos de grupos
cicloalquilo (3-4C) incluyen ciclopropilo y
ciclobutilo. En una forma de realización R^{4} representa
hidrógeno o alquilo (1-3C), en particular
hidrógeno, metilo o etilo. En otra forma de realización, R^{4} es
hidrógeno.
El valor para s es 0, 1 ó 2. Un valor concreto
para s es 0 ó 1. En una forma de realización, s es 0. En otra forma
de realización, s es 2.
Ar^{1} es un grupo fenileno o un grupo
heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o
azufre. El grupo fenileno o heteroarileno puede estar sin sustituir
(q es 0) o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 (q es 1, 2, 3 ó 4)
sustituyentes R^{5}, que se seleccionan independientemente de
entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi
(1-4C). Además, cada grupo alquilo o alcoxi en
R^{5} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes
fluoro. El valor para q es 0, 1, 2, 3 ó 4, particularmente 0, 1, 2
ó 3. En una forma de realización, q es 0, 1 ó 2. El punto de
acoplamiento para Ar^{1} está en cualquier carbono disponible o
en el heteroátomo del anillo. En determinadas formas de realización,
Ar^{1} es un grupo fenileno unido en la posición meta o para.
En una forma de realización Ar^{1} es
fen-1,3-ileno o
fen-1,4-ileno en los que el grupo
fenileno no está sustituido o lo está con 1, 2 ó 3 sustituyentes
R^{5}. Los sustituyentes de R^{5} representativos incluyen
fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, metoxi,
etoxi, isopropoxi, difluorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo y trifluorometoxi. Ejemplos
específicos de grupos Ar^{1} en esta forma de realización incluyen
2-fluorofen-1,4-ileno,
3-fluorofen-1,4-ileno,
2-clorofen-1,4-ileno,
3-clorofen-1,4-ileno,
2-metilfen-1,4-ileno,
3-metilfen-1,4-ileno,
2-metoxifen-1,4-ileno,
3-metoxifen-1,4-ileno,
2-trifluorometoxifen-1,4-ileno,
3-trifluorometoxifen-1,4-ileno,
2,3-difluorofen-1,4-ileno,
2,5-difluorofen-1,4-ileno,
2,6-difluorofen-1,4-ileno,
2,3-diclorofen-1,4-ileno,
2,5-diclorofen-1,4-ileno,
2,6-diclorofen-1,4-ileno,
2-cloro-5-metoxifen-1,4-ileno,
2-cloro-6-metoxifen-1,4-ileno,
2-cloro-5-trifluorometoxifen-1,4-ileno,
2-cloro-6-trifluorometoxifen-1,4-ileno
y
2,5-dibromofen-1,4-ileno.
En otra forma de realización, Ar^{1} es un
grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2
heteroátomos independientemente seleccionados de entre oxígeno,
nitrógeno o azufre; en el que el grupo heteroarileno está
insustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{5}. Los
grupos heteroarileno representativos incluyen especies divalentes de
pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, pirazol,
isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina,
donde el punto de acoplamiento está en cualquier átomo carbono o
nitrógeno disponible en el anillo. Ejemplos más específicos de
dichos Ar^{1} incluyen 2,5-furileno,
2,4-tienileno, 2,5-tienileno,
2,5-piridileno, 2,6-piridileno y
2,5-pirrolileno. Los sustituyentes R^{5}
representativos incluyen fluoro, cloro, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
metoxi, etoxi, isopropoxi, fluorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo y trifluorometoxi. Ejemplos
específicos de grupos Ar^{1} sustituidos incluyen
3-fluoro-2,5-tienileno,
3-cloro-2,5-tienileno,
3-metil-2,5-tienileno,
3-metoxi-2,5-tienileno
y
3-metoxi-6-cloro-2,5-piridileno.
En una forma de realización específica, Ar^{1}
representa fen-1,3-ileno,
fen-1,4-ileno,
2,4-tienileno o 2,5-tienileno; en
los que el grupo fenileno o tienileno está opcionalmente sustituido
con 1 ó 2 sustituyentes R^{5}. En otra forma de realización
específica, Ar^{1} representa
fen-1,4-ileno o
2,4-tienileno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2
sustituyentes R^{5}.
El valor para t es 0, 1 ó 2. Un valor específico
para t es 1.
El valor para n es 0, 1, 2 ó 3. Valores
específicos para n son 1 ó 2. En una forma de realización, n es
2.
El valor para d es 0, 1, 2, 3 ó 4. Los valores
específicos para d son 0, 1 ó 2. En una forma de realización, d es
0.
Cada R^{6} representa independientemente
fluoro o alquilo (1-4C), ejemplos del cual incluyen
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
isobutilo y terc-butilo. Además, cada grupo alquilo
y alcoxi en R^{6} está opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes fluoro. En una forma de realización, cada R^{6}
independientemente representa fluoro o alquilo
(1-3C) y en otra forma de realización, cada R^{6}
se selecciona independientemente de entre fluoro, metilo, etilo o
trifluorometilo.
El valor para p es 0 ó 1. En una forma de
realización específica, p es 0.
R^{7} y R^{8} representan cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C),
ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
isobutilo y terc-butilo. En una forma de
realización, R^{7} y R^{8} representan cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo (1-3C). En
una forma de realización específica, R^{7} es hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo o isopropilo, y R^{8} es
hidrógeno. En otra forma de realización específica, R^{7} y
R^{8} son ambos hidrógeno o ambos etilo. Además, cada grupo
alquilo y alcoxi en R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido
con 1 a 5 sustituyentes fluoro.
Como se apunta en la fórmula I, el grupo
-CONR^{7}R^{8} puede estar situado en cualquier átomo
de carbono en el anillo. Por ejemplo, cuando n es 2, el grupo
-CONR^{7}R^{8} puede estar situado en la posición
orto, meta o para. En una forma de realización, el grupo
-CONR^{7}R^{8} está situado en la posición meta o
para; y en una forma de realización específica, el grupo
CONR^{7}R^{8} está situado en la posición para.
Un grupo específico de compuestos de interés son
los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; n es 2; y
R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo.
Otro grupo específico de compuestos de interés
son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; n es
2; y R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; y R^{7} es
hidrógeno.
Otro grupo específico de compuestos de interés
son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0; n es
2; y R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{7} es hidrógeno,
metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y R^{8} es
hidrógeno.
Otro grupo específico de compuestos de interés
son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0;
R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; y R^{7} y R^{8} son
etilo.
Otro grupo específico de compuestos de interés
son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0;
R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{7} y R^{8} son
hidrógeno; y s es 0.
Otro grupo específico de compuestos de interés
son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0;
R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{7} y R^{8} son
hidrógeno; s es 0; y t es 1.
Otro grupo específico de compuestos de interés
son los compuestos de fórmula I, en la que a, b, c y d son 0;
R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{7} y R^{8} son
hidrógeno; s es 0; y t es 1; y m es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pretende que las siguientes fórmulas y
agrupaciones subgenéricas proporcionen ejemplos representativos de
varios aspectos y formas de realización de la presente invención y
como tales, no se pretende que excluyan otras formas de realización
o que limiten el alcance de la presente invención a menos que se
indique de otra manera.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I
son aquellos dados a conocer en la solicitud provisional US nº
60/552.443, presentada el 11 de marzo de 2004. Este grupo incluye
compuestos de fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- a es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e} y -NR^{1f}R^{1g}; cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f} y R^{1g} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
- \quad
- b es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R^{2} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e} y -NR^{2f}R^{2g}; cada uno de R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f} y R^{2g} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
- \quad
- W representa O o NW^{a}, donde W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
- \quad
- c es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C);
- \quad
- m es 0 ó 1;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
- \quad
- s es 0, 1 ó 2;
- \quad
- Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R^{5})_{q} donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} se selecciona independiente de entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
- \quad
- t es 0, 1 ó 2;
- \quad
- n es, 1 ó 2;
- \quad
- d es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- cada R^{6} representa independientemente fluoro o alquilo (1-4C); y
- \quad
- R^{7} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
en la que cada grupo alquilo y
alcoxi en R^{1}, R^{1a-1g}, R^{2},
R^{2a-2g}, R^{3}, R^{5}, R^{6} o R^{7}
están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes fluoro; o
una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de
los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Este grupo también incluye compuestos de fórmula
Ib:
en la que: R^{4}, q, R^{5} y
R^{7} son como se definieron para la fórmula Ia; o una sal,
solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma.
Una forma de realización específica incluye compuestos de fórmula
Ib, en los que q es 0, 1 ó 2, y R^{5} se selecciona
independientemente de entre halo, alquilo (1-4C) o
alcoxi (1-4C), en la que cada grupo alquilo y
alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
fluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los compuestos específicos de fórmula I
que son de interés incluyen:
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-(metil-[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino]etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{metil-[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)2-fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-{2-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(2-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}-etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)-piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}-etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)-piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-[2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoilamino]etil}piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-clorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]-2-cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}-etil)piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
y
éster
1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se describen los compuestos,
composiciones, métodos y procedimientos de la presente invención,
los términos siguientes tienen los significados siguientes a menos
que se indique de otra manera.
El término "alquilo" significa un grupo
hidrocarbonado saturado monovalente que puede ser lineal o
ramificado. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos
alquilo contienen por lo general de 1 a 10 átomos de carbono. Los
grupos alquilo representativos incluyen, a título de ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo y
similares.
El término "alquileno" significa un grupo
hidrocarbonado saturado divalente que puede ser lineal o ramificado.
A menos que se defina de otra manera, dichos grupos alquileno
contienen por lo general de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos
alquileno representativos incluyen, a título de ejemplo, metileno,
eteno-1,2-diilo ("etileno"),
propano-1,2-diilo,
propano-1,3-diilo,
butano-1,4-diilo,
pentano-1,5-diilo y similares.
El término "alcoxi" significa un grupo
monovalente de fórmula (alquil)-O-, en el que el
alquilo es como se definió en la presente memoria. Grupos alcoxi
representativos incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
isobutoxi, terc-butoxi y similares.
El término "alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado insaturado monovalente que puede ser lineal o
ramificado y que tiene por lo menos uno, y por lo general 1, 2 ó 3,
dobles enlaces carbono-carbono. A menos que se
defina de otra manera, dichos grupos alquenilo contienen por lo
general de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquenilo
representativos incluyen, a título de ejemplo, etenilo,
n-propenilo, isopropenilo,
n-but-2-enilo,
n-hex-3-enilo
y similares. El término "alquenileno" significa un grupo
alquenilo divalente.
El término "alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado insaturado monovalente que puede ser lineal o
ramificado y que tiene por lo menos uno, y por lo general 1, 2 ó 3,
triples enlaces carbono-carbono. A menos que se
defina de otra manera, dichos grupos alquinilo contienen por lo
general de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquinilo
representativos incluyen, a título de ejemplo, etinilo,
n-propinilo,
n-but-2-inilo,
n-hex-3-inilo
y similares. El término "alquinileno" significa un grupo
alquinilo divalente.
El término "arilo" significa un
hidrocarburo aromático monovalente que tiene un solo anillo (es
decir, fenilo) o anillos condensados (es decir, naftaleno). A menos
que se defina de otra manera, dichos grupos arilo contienen por lo
general de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Grupos arilo
representativos incluyen, a título de ejemplo, fenilo y
naftalen-1-ilo,
naftalen-2-ilo y similares. El
término "arileno" significa un grupo arilo divalente.
El término "azacicloalquilo" significa un
anillo heterocíclico monovalente que contiene un átomo de nitrógeno,
es decir, un grupo cicloalquilo en el que un átomo de carbono ha
sido sustituido por un átomo de nitrógeno. A menos que se defina de
otra manera, dichos grupos azacicloalquilo contienen por lo general
de 2 a 9 átomos de carbono. Ejemplos representativos de un grupo
azacicloalquilo son los grupo pirrolidinilo y piperidinilo. El
término "azacicloalquileno" significa un grupo azacicloalquilo
divalente. Ejemplos representativos de grupo azacicloalquileno son
los grupos pirrolidinileno y piperidinileno.
El término "cicloalquilo" significa un
grupo hidrocarbonado carbocíclico saturado monovalente. A menos que
se defina de otra manera, dichos grupos cicloalquilo contienen por
lo general de 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo
representativos incluyen, a título de ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término
"cicloalquileno" significa un grupo cicloalquilo divalente.
El término "halo" significa fluoro, cloro,
bromo y yodo.
El término "heteroarilo" significa un grupo
aromático monovalente que tiene un solo anillo o dos anillos
condensados y que contiene en el anillo por lo menos un heteroátomo
(por lo general 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de entre
nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina de otra manera,
dichos grupos heteroarilo contienen por lo general de 5 a 10 átomos
totales en el anillo. Grupos heteroarilo representativos incluyen, a
título de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol,
tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol,
isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina,
indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benztiazol,
quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares, en
los que el punto de acoplamiento está en cualquier átomo de carbono
o nitrógeno disponible en el anillo. El término "heteroarileno"
significa un grupo heteroarilo divalente.
El término "heterociclilo" o
"heterocíclico" significa un grupo monovalente saturado o
insaturado (no aromático) que tiene un solo anillo o múltiples
anillos condensados y que contiene en el anillo por lo menos un
heteroátomo (por lo general 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de
entre nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina de otra
manera, dichos grupos heterocíclicos contienen por lo general de 2 a
9 átomos de carbono en el anillo en total. Los grupos
heterocíclicos representativos incluyen, a título de ejemplo,
especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina,
piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina,
piperazina, 3-pirrolina y similares, en los que el
punto de acoplamiento está en cualquier átomo de carbono o nitrógeno
disponible en el anillo. El término "heterocicleno" significa
un grupo heterociclilo y heterocíclico divalente.
Cuando se desea un número específico de átomos
de carbono para un término concreto utilizado en la presente
memoria, el número de átomos de carbono se muestra entre paréntesis
después del término. Por ejemplo, el término "alquilo
(1-4C)" significa un grupo alquilo de 1 a 4
átomos de carbono.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" significa una sal que es aceptable para la
administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo,
sales que tienen seguridad aceptable para el mamífero para un
régimen de dosis dado). Dichas sales pueden proceder de bases
inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos
inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales
derivadas de las bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables
incluyen amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio,
mangánico, manganoso, potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren
particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y
sodio. Las sales procedentes de bases orgánicas farmacéuticamente
aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y
terciarias, incluyendo las aminas sustituidas, aminas cíclicas,
aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína,
colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
dietilamina, 2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales
procedentes de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético,
ascórbico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etansulfónico, edisílico, fumárico, gentísico, glucónico,
glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico,
isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico,
metansulfónico, múcico, naftalensulfónico,
naftalen-1,5-disulfónico,
naftalen-2,6-disulfónico,
nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico,
xinafoico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos
cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico,
naftalen-1,5-disulfónico, fosfórico,
sulfúrico y tartárico.
La expresión "sal de los mismos" significa
un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido se sustituye
por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico y
similares. Preferentemente, la sal es una sal farmacéuticamente
aceptable, aunque no existen requisitos para las sales de compuestos
intermedios que no se hayan propuesto para la administración a un
paciente.
El término "solvato" significa un complejo
o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir,
un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y una o más moléculas de un disolvente. Dichos solvatos son
por lo general sólidos cristalinos que presentan una relación molar
sustancialmente fija de soluto y disolvente. Disolventes
representativos incluye, a título de ejemplo, agua, metanol, etanol,
isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es el
agua, el solvato formado es un hidrato.
Debe apreciarse que la expresión "o una sal,
solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables de los
mismos" se pretende que incluya todas las permutaciones de las
sales, solvatos y estereoisómeros, tal como un solvato de una sal
farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de
fórmula I.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad suficiente para efectuar el
tratamiento cuando se administra a un paciente necesitado del
tratamiento.
El término "tratamiento" tal como se
utiliza en la presente memoria significa el tratamiento de una
enfermedad o afección médica (tal como COPD) en un paciente, tal
como un mamífero (específicamente un ser humano) que incluye:
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- impedir que ocurra la enfermedad o afección sanitaria, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
- b)
- mejorar la enfermedad o afección sanitaria, es decir, eliminando o produciendo la regresión de la enfermedad o de la afección sanitaria en un paciente;
- c)
- suprimir la enfermedad o afección sanitaria, es decir, disminuyendo o interrumpiendo el desarrollo de la enfermedad o afección sanitaria en un paciente; o
- d)
- aliviar los síntomas de la enfermedad o afección sanitaria en un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo saliente" significa un
grupo funcional o un átomo que puede ser desplazado por otro grupo
funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una
reacción de sustitución nucleófila. A título de ejemplo, grupos
salientes representativos incluyen los grupos cloro, bromo o yodo;
grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato,
brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como
acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "derivados protegidos de los
mismos" significa un derivado del compuesto especificado en el
que uno o más grupos funcionales del compuesto están protegidos de
reacciones no deseadas con un grupo protector o de bloqueo. Los
grupos funcionales que pueden protegerse incluyen, a título de
ejemplo, grupos ácidos carboxílicos, grupos amino, grupos
hidroxilo, grupos tiol, grupos carbonilo y similares. Grupos
protectores representativos para los ácidos carboxílicos incluyen
los ésteres (tal como un éster
p-metoxibencílico), amidas e hidrazidas;
para grupos amino, carbamatos (tal como
terc-butoxicarbonilo) y amidas; para grupos
hidroxilo, éteres y ésteres; para grupos tiol, tioéteres y
tioésteres, para grupos carbonilo, acetales y cetales; y similares.
Dichos grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la
materia y están descritos, por ejemplo, en T. W. Greene y G. M.
Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición,
Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas en la presente
memoria.
La expresión "grupo protector de amino"
significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no
deseadas en un grupo amino. Los grupos protectores de amino
representativos incluyen, pero no se limitan a,
terc-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr),
benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo
(Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS),
terc-butildimetilsililo (TBS) y similares.
La expresión "grupo protector de carboxi"
significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no
deseadas en un grupo carboxi. Grupos protectores de carboxi
representativos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, tal como
metilo, etilo, terc-butilo, bencilo (Bn),
p-metoxibencilo (PMB),
9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS),
terc-butildimetilsililo (TBS), difenilmetilo
(benzhidrilo, DPM) y similares.
La expresión "grupo protector de hidroxilo"
significa un grupo protector adecuado para prevenir las reacciones
indeseables en un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de
hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, los
grupos sililo incluyendo trialquilsililo (1-6C), tal
como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES),
terc-butildimetilsililo (TBS) y similares; ésteres
(grupos acilo) incluyendo los grupos alcanoílo
(1-6C), tales como formilo, acetilo y similares;
grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn),
p-metoxibencilo (PMB),
9-fluorenilmetilo (Fm), difenilmetilo (benzhidrilo,
DPM) y similares. Además, dos grupos hidroxilo pueden protegerse
también como grupo alquilideno, tal como
prop-2-ilidina, formada, por
ejemplo, por reacción con una cetona, tal como acetona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de bifenilo de la presente
invención pueden prepararse a partir de materiales de partida
disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos
generales o utilizando otra información fácilmente disponible para
cualquier experto en la materia. Aunque una forma de realización
específica de la presente invención puede mostrarse o describirse
en la presente memoria, los expertos en la materia apreciarán que
todas las formas de realización o aspectos de la presente invención
pueden prepararse utilizando los métodos descritos en la presente
memoria o utilizando otros métodos, reactivos y materiales de
partida conocidos por los expertos en la materia. Se apreciará
también que cuando se den las condiciones del procedimiento típico o
preferido (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones
molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), pueden
utilizarse también otras condiciones de proceso a menos que se
indique de otra manera. Aunque las condiciones de reacción óptimas
pueden variar dependiendo de los reactivos o disolventes
particulares utilizados, dichas condiciones pueden ser determinadas
fácilmente por un experto en la materia mediante procedimientos de
optimización rutinarios.
Además, como resultará evidente para los
expertos en la materia, pueden ser necesarios o desearse grupos
protectores convencionales para impedir determinados grupos
funcionales de que se produzcan reacciones no deseadas. La
selección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional
determinado así como las condiciones adecuadas para la protección y
desprotección de dichos grupos funcionales son bien conocidas en la
técnica. Si se desea, pueden utilizarse otros grupos protectores
aparte de los ilustrados en los procedimientos descritos en la
presente memoria. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su
introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y G. M.
Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición,
Wiley, Nueva York, 1999 y las referencias mencionadas en la
presente memoria.
A título de ilustración, los compuestos de
fórmula I pueden prepararse mediante un procedimiento que
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula
III:
en la que Z^{1} representa un
grupo saliente;
o
(b) acoplar un compuesto de fórmula IV:
con un compuesto de fórmula
V:
o un derivado reactivo de la misma;
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
VI:
en la que Z^{2} representa un
grupo saliente; con un compuesto de fórmula
VII:
o
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula VIII:
en presencia de un agente reductor;
o
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
IX:
con un compuesto de fórmula VII en
presencia de un agente reductor;
o
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XVIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es H, -CH_{3} o
-CH_{2}CH_{3}, con un compuesto de fórmula
XIX:
XIXNHR^{7}R^{8}
y a
continuación
(g) retirar cualquiera de los grupos protectores
que pueden estar presentes para proporcionar un compuesto de
fórmula I; y opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, si se utiliza una sal de uno de
los materiales de partida en los procedimientos descritos
anteriormente, tal como una sal de adición de ácido, la sal se
neutraliza por lo general antes o durante el proceso de la
reacción. Esta reacción de neutralización se realiza por lo general
poniendo en contacto la sal con un equivalente molar de una base
por cada equivalente molar de sal de adición de ácido.
En el procedimiento (a), la reacción entre los
compuestos de fórmula II y III, el grupo saliente representado por
Z^{1} puede ser, por ejemplo, halo, cloro, bromo o yodo, o un
grupo de éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. La reacción
se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base, por
ejemplo, una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. Los
disolventes convenientes incluyen nitrilos, tal como acetonitrilo.
La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el
intervalo entre 0 y 100ºC.
Los compuestos de fórmula II son generalmente
conocidos en la técnica o pueden prepararse desprotegiendo un
compuesto de fórmula X:
en la P^{1} representa un grupo
protector amino, tal como un grupo bencilo. Los grupos bencilo se
eliminan de manera conveniente por reducción, utilizando un
hidrógeno o un formato amónico y un catalizador de un metal del
grupo VIII, tal como el paladio. Cuando W representa NW^{a}, la
hidrogenación se realiza de manera conveniente utilizando el
catalizador de Pearlman
(Pd(OH)_{2}).
Los compuestos de fórmula X pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto isocianato de fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
XII:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse
partiendo de un compuesto correspondiente en el que Z^{1}
representa un grupo hidroxilo, por ejemplo, por reacción de un
agente de halogenación, tal como el cloruro de tionilo, para
proporcionar un compuesto de fórmula III en la que Z^{1}
representa halo, tal como cloro. Los compuestos en los que Z^{1}
representa un grupo hidroxilo pueden prepararse, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con un alcohol
sustituido con un amino apropiado, tal como
2-aminoetanol o
3-aminopropan-1-ol.
En el procedimiento (b), se hace reaccionar un
compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V o un derivado
reactivo de los mismos. "Derivado reactivo" del compuesto V,
significa que el ácido carboxílico está activado, por ejemplo,
formando un haluro de ácido anhídrido o carboxílico, tal como el
cloruro de ácido carboxílico. Alternativamente, el ácido
carboxílico puede activarse utilizando reactivos de acoplamiento
convencionales de ácido carboxílico/amina, tal como las
carbodiimidas, el hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'
tetrametiluronio (HATU) y similares. Esta reacción se lleva a cabo
de manera conveniente en condiciones convencionales que forman el
enlace amida. El procedimiento se realiza de manera conveniente a
una temperatura en el intervalo entre -10ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de
fórmula XIII:
XIIIOHC(CH_{2})_{m}CH_{2}NR^{4}P^{2}
en la que P^{2} representa
hidrógeno o un grupo protector de amino, tal como bencilo, en
presencia de un agente reductor, tal como el triacetoxiborohidruro
sódico, seguido si es necesario de la eliminación del grupo
protector de amino P^{2}, por ejemplo, por hidrogenación en
presencia de
paladio.
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de
fórmula XIV:
en la que P^{3} representa
hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, tal como metilo o
etilo, y Z^{3} representa un grupo saliente, seguido si es
necesario de eliminación del grupo protector carboxilo P^{3}.
Alternativamente, dichos compuestos pueden prepararse por aminación
reductora de un compuesto de fórmula
XV:
con un compuesto de fórmula VII en
condiciones de reacción convencionales, tales como las descritas
para los procedimientos (d) y
(e).
En cuanto al procedimiento (c), el grupo
saliente representado por Z^{2} puede ser, por ejemplo, halo, tal
como cloro, bromo o yodo, o un grupo de éster sulfónico, tal como
mesilato o tosilato. Esta reacción se lleva a cabo de manera
conveniente en presencia de una base, por ejemplo, una amina
terciaria, tal como la diisopropiletilamina. Los disolventes
convenientes incluyen nitrilos, tal como acetonitrilo. La reacción
se realiza de manera conveniente a una temperatura comprendida en
el intervalo entre 0ºC y 100ºC. Los compuestos de fórmula VI pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un
compuesto de fórmula XVI:
o un derivado reactivo de los
mismos, tal como un cloruro ácido o un anhídrido. La reacción se
realiza de manera conveniente siguiendo, por ejemplo, el método del
procedimiento (b) descrito en la presente memoria. Los compuestos
de fórmula VII son generalmente conocidos o pueden prepararse a
partir de materiales de partida fácilmente disponible utilizando
métodos de síntesis bien
conocidos.
En el procedimiento (d), el agente reductor
puede ser, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de
un metal del grupo VIII, tal como paladio, o un agente reductor de
hidruro metálico, tal como un borohidruro, incluyendo el
triacetoxiborohidruro sódico. Los disolventes convenientes incluyen
alcoholes, tal como metanol. La reacción se realiza de manera
conveniente a una temperatura comprendida en el intervalo entre 0ºC
y 100ºC. Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse oxidando
un compuesto correspondiente a la fórmula III en la que Z^{1}
representa un grupo hidroxilo. Dichas reacciones de oxidación pueden
realizarse, por ejemplo, utilizando el complejo dioxido de
azufre-piridina en sulfóxido de dimetilo en
presencia de una amina terciaria, tal como la
diispropiletilamina.
En el procedimiento (e), el agente reductor
puede ser, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de
un metal del grupo VIII tal como paladio, o un agente reductor
hidruro metálico incluyendo los borohidruros, tal como el
triacetoxiborohidruro sódico opcionalmente utilizado en combinación
con un tetraalcóxido de titanio, tal como tetraisopropóxido de
titanio. Los disolventes convenientes incluyen alcoholes, tal como
metanol y los hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano. La
reacción se realiza de manera conveniente a una temperatura
comprendida en el intervalo entre 0ºC y 100ºC. Los compuestos de
fórmula IX pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula IV con un compuesto de fórmula XVII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un agente de
acoplamiento ácido carboxílico/amina, tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y
similares.
En cuanto al procedimiento (f), pueden
prepararse compuestos de fórmula XVIII haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula VII en
presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro
sódico, similar a lo realizado en el procedimiento (e).
Como resultará evidente para los expertos en la
materia, los compuestos de fórmula I preparados por alguna de las
etapas (a) a (f) en la presente memoria pueden modificarse más para
formar otros compuestos de fórmula I utilizando métodos y reactivos
bien conocidos en la materia. A título de ilustración, un compuesto
de fórmula I puede hacerse reaccionar con bromo para proporcionar
un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, por
ejemplo, representa un grupo bromo. Además, un compuesto de fórmula
I en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno puede
alquilarse para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula
I en la que R^{4} representa un grupo alquilo
(1-4C).
Determinados compuestos intermedios descritos en
la presente memoria se cree que son nuevos y por consiguiente,
dichos compuestos se proporcionan como aspectos adicionales de la
invención, incluyendo, por ejemplo, los compuestos de fórmula III,
V y VIII y las sales de los mismos.
Los detalles adicionales respecto a las
condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para
preparar compuestos representativos de la presente invención o
compuestos intermedios de los mismos se describen en los Ejemplos
publicados a continuación.
Los compuestos bifenilo de la presente invención
se administran por lo general a un paciente en forma de una
composición o formulación farmacéutica. Dichas composiciones
farmacéuticas pueden administrarse al paciente por cualquier vía de
administración aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, modos de
administración inhalados, orales, nasales, tópicos (incluyendo
transdérmicos) y parenterales. Debe entenderse que cualquier forma
de los compuestos de la presente invención (es decir, base libre,
sal farmacéuticamente aceptable, solvato, etc). que sea adecuada
para el modo
concreto de administración pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas expuestas en la presente memoria.
concreto de administración pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas expuestas en la presente memoria.
Por consiguiente, en uno de sus aspectos de la
composición, la presente invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un portador o excipiente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Opcionalmente, si se
desea, dichas composiciones farmacéuticas pueden contener otros
agentes terapéuticos y/o de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen por lo general una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal, solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por lo
general, dichas composiciones farmacéuticas contendrán desde
aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 95% en peso del agente
activo; incluyendo, desde aproximadamente el 0,01 hasta
aproximadamente el 30% en peso; tal como desde aproximadamente 0,01
a aproximadamente 10% en peso del agente activo.
Cualquier portador o excipiente convencional
puede utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente
invención. La selección de un portador o excipiente determinado, o
de las composiciones de portadores o excipientes, dependerá del
modo de administración que se utilice para tratar a un paciente
determinado o del tipo de afección sanitaria o de enfermedad. A
este respecto, la preparación de una composición farmacéutica
adecuada para un modo específico de administración está comprendida
dentro del alcance de los expertos en materias farmacéuticas.
Además, los ingredientes de dichas composiciones están
comercialmente disponibles en, por ejemplo, Sigma, P.O. Box 14508,
St. Louis, MO 63178. A título de ilustración adicional, técnicas de
formulación convencionales se describen en Remington: The Science
and Practice of Pharmacy, 20ª edición, Lippincott Williams &
White, Baltimore, Maryland (2000); y H.C. Ansel et al.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7ª edición,
Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Ejemplos representativos de materiales que
pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen,
pero no se limitan a, los siguientes: (1) azúcares, tales como la
lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de
maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa;
(4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8)
excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios;
(9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de
algodón, aceite de cárcamo, aceite de sésamo, aceite de oliva,
aceite de maíz y aceite de soja; (10), glicoles, tal como
propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol,
manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como el oleato de
etilo y el laurato de etilo; (13) agar-agar; (14)
agentes de tamponación, tales como el hidróxido de magnesio y el
hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de
pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer;
(19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; (21) gases
propulsores comprimidos, tales como clorofluorocarbonados e
hidrofluorocarbonados; y (22) otras sustancias no tóxicas
compatibles empleadas en composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan por lo general mezclando a fondo e íntimamente
o combinando un compuesto de la invención con un portador
farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. Si
es necesario o se desea, la mezcla combinada uniformemente
resultante puede a continuación formarse o cargarse en comprimidos,
cápsulas, píldoras, frascos, cartuchos, dosificadores y similares
utilizando procedimientos y equipo convencionales.
En una forma de realización, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para la
administración por inhalación. Las composiciones farmacéuticas
adecuadas para la administración por inhalación por lo general
estarán en forma de aerosol o de polvo. Dichas composiciones se
administran generalmente utilizando dispositivos de administración
bien conocidos, tal como un inhalador nebulizador, un inhalador
dosificador de dosis (MDI), un inhalador de polvo seco (DPI) o un
dispositivo de administración similar.
En una forma de realización específica de la
presente invención, la composición farmacéutica que comprende el
agente activo se administra por inhalación utilizando un inhalador
nebulizador. Dichos dispositivos nebulizadores producen por lo
general una corriente de aire a gran velocidad que da lugar a que la
composición farmacéutica que comprende el agente activo se atomice
como una niebla que se transporta dentro del aparato respiratorio
del paciente. Por consiguiente, cuando se formula para su
utilización en un inhalador nebulizador, el agente activo se
disuelve por lo general en un portador adecuado para formar una
solución. Alternativamente, el agente activo puede micronizarse y
combinarse con un portador adecuado para formar una suspensión de
partículas micronizadas de tamaño respirable, donde el micronizado
se define por lo general como que tiene aproximadamente el 90% o
más de las partículas con un diámetro inferior a aproximadamente 10
\mum. Los dispositivos de nebulizador adecuados son suministrados
comercialmente, por ejemplo, por PARI GmbH (Starnberg, Alemania).
Otros dispositivos nebulizadores incluyen Respimat (Boehringer
Ingelheim) y los dados a conocer, por ejemplo, en la patente US nº
6.123.068 de Lloyd et al. y en el documento WO 97/12687
(Eicher et al.).
Una composición farmacéutica representativa para
su inhalación en un nebulizador comprende una solución isotónica
acuosa que comprende desde aproximadamente 0,05 \mug/ml
hasta aproximadamente 10 mg/ml de una composición de fórmula I, una
sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En otra forma de realización específica de la
presente invención, la composición farmacéutica que comprende el
agente activo se administra por inhalación utilizando un inhalador
de polvo seco. Dichos inhaladores de polvo seco por lo general
administran el agente activo en forma de polvo suelto que se
dispersa en una corriente de aire en el paciente durante la
inspiración. Con el fin de conseguir un polvo suelto, el agente
activo se formula por lo general con un excipiente adecuado tal
como lactosa o almidón.
Una composición farmacéutica representativa para
su utilización en un inhalador de polvo seco comprende lactosa
anhidra con un tamaño de partícula comprendido entre aproximadamente
1 \mum y aproximadamente 100 \mum y partículas micronizadas de
un compuesto de fórmula I, una sal o solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dicha formulación en polvo seco puede
prepararse, por ejemplo, combinando la lactosa con el agente activo
y a continuación mezclando en seco los componentes.
Alternativamente, si se desea, el agente activo puede formularse
sin excipiente. La composición farmacéutica se carga a continuación
por lo general en un dosificador de polvo seco, en cartuchos de
inhalación o en cápsulas para su utilización con un dispositivo de
administración de polvo seco.
Ejemplos de dispositivos de administración de
inhalador de polvo seco incluyen Diskhaler (GlaxoSmithKline,
Research Triangle Park, NC) (véase, por ejemplo, la patente US nº
5.035.237 concedida a Newell et al.); Diskus
(GlaxoSmithKline) (véase, por ejemplo, la patente US nº 6.378.519
concedida a Davies et al.); Turbuhaler (AstraZeneca,
Wilmington, DE) (véase, por ejemplo, la patente US nº 4.524.769
concedida a Wetterlin); Rotahaler (GlaxoSmithKline) (véase, por
ejemplo, la patente US nº 4.353.365 concedida a Hallworth et
al.) y Handihaler (Boehringer Ingelheim). Más ejemplos de
dispositivos DPI adecuados se describen en la patentes US nº
5.415.162 concedida a Casper et al., nº 5.239.993 concedida
a Evans y nº 5.715.810 concedida a Armstrong et al., y
referencias citadas en la presente memoria.
Todavía en otra forma de realización específica
de la presente invención, la composición farmacéutica que comprende
el agente activo se administra por inhalación utilizando un
inhalador dosificador. Dichos inhaladores dosificadores por lo
general descargan una cantidad medida del agente activo, una sal,
solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo
utilizando un gas propulsor comprimido. Por consiguiente, las
composiciones farmacéuticas administradas utilizando un inhalador
dosificador por lo general comprenden una solución o suspensión del
agente activo en un propulsor licuado. Cualquier propulsor licuado
adecuado puede emplearse incluyendo clorofluorocarbonados, tal como
CCl_{3}F, e hidrofluoroalcanos (HFA), tales como
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA 227). En cuanto se refiere a los clorofluorocarbonados que
afectan a la capa de ozono, se prefieren generalmente las
formulaciones que contienen HFA. Componentes opcionales adicionales
de las formulaciones HFA incluyen codisolventes, tal como etanol o
pentano, y tensioactivos, tales como trioleato de sorbitán, ácido
oleico, lecitina y glicerina. Véase, por ejemplo, la patente US nº
5.225.183 concedida a Purewal et al., documento EP 0717987 A2
(Minnesota Mining and Manufacturing Company) y el documento WO
92/22286 (Minnesota Mining and Manufacturing Company).
Una composición farmacéutica representativa para
su utilización en un inhalador dosificador comprende desde
aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 5% en peso de un
compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo; desde aproximadamente 0%
hasta aproximadamente 20% en peso de etanol; y desde
aproximadamente 0% hasta aproximadamente 5% en peso de tensioactivo;
siendo el resto un propulsor de HFA.
Dichas composiciones se preparan por lo general
añadiendo hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un recipiente
adecuado que contiene el agente activo, etanol (si está presente) y
el tensioactivo (si está presente). Para preparar una suspensión,
el agente activo se microniza y a continuación se combina con el
propulsor. La formulación se carga a continuación en un frasco de
aerosol, que forma una parte de un dispositivo inhalador
dosificador. Ejemplos de dispositivos inhaladores dosificadores
desarrollados específicamente para su utilización con propulsores
HFA se proporcionan en las patentes US nº 6.006.745 concedida a
Marecki y 6.143.277 concedida a Ashurst et al.
Alternativamente, puede prepararse una formulación en suspensión
secando por atomización un recubrimiento de tensioactivo sobre
partículas micronizadas del agente activo. Véase, por ejemplo, el
documento WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) y el documento WO 00/61108
(Glaxo Group Ltd.).
Para otros ejemplos de los procedimientos de
preparación de partículas respirables, formulaciones y dispositivos
adecuados para dosificación por inhalación véanse las patentes US nº
6.268.533 concedida a Gao et al., nº 5.983.956 concedida a
Trofast, nº 5.874.063 concedida a Briggner et al. y nº
6.221.398 concedida a Jakupovic et al.; y el documento WO
99/55319 (Glaxo Group Ltd.) y el documento WO 00/30614 (AstraZeneca
AB).
En otra forma de realización, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para su
administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos,
píldoras, pastillas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos; o en forma
de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en
forma de emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite; o
en forma de elixir o jarabe; y similares; que contiene cada una una
cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención
como ingrediente activo.
Cuando se desean para administración oral en una
forma farmacéutica sólida (es decir, como cápsulas, comprimidos,
píldoras y similares), las composiciones farmacéuticas de la
presente invención comprenderán por lo general un compuesto de la
presente invención como ingrediente activo y uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables, tal como citrato sódico o fosfato
dicálcico. Opcional o alternativamente, dichas formas farmacéuticas
sólidas pueden comprender también: (1) cargas o entendedores, tales
como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido
silícico; (2) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, povidona, sacarosa y/o acacia; (3)
humectantes, tal como glicerol; (4) agentes disgregadores, tales
como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de
patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y/o
carbonato sódico; (5) agentes retardadores de disolución, tal como
parafina; (6) aceleradores de absorción, tal como compuestos de
amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tal como alcohol
cetílico y/o monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tal como
caolín y/o arcilla bentonita; (9) lubricantes, tal como talco,
estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, laurilsulfato sódico y/o mezclas de los mismos; (10) agente
colorantes y (11) agentes de tamponación.
Agentes de liberación, agentes humectantes,
agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y
perfumes, conservantes y antioxidantes pueden estar presentes
también en las composiciones farmacéuticas de la presente
invención. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables
incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como el ácido
ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfato
sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en
aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado
(BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo,
alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes
de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamintetracético
(EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Agentes de recubrimiento para comprimidos, cápsulas, píldoras y
similares incluyen los utilizados para recubrimientos entéricos, tal
como acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de
polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
copolímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico,
acetato trimelitato de celulosa (CAT), carboxietilcelulosa (CMEC),
acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y
similares.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención pueden formularse también para proporcionar
liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, a
título de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones
variables; u otras matrices de polímero, liposomas y/o
microesferas.
Además, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden contener opcionalmente agentes
opacificantes y pueden formularse de modo que liberen el
ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una determinada
parte del aparato digestivo, opcionalmente, de manera retardada.
Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden utilizarse
incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo puede
estar también en forma microencapsulada, si procede, con uno o más
de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas farmacéuticas líquidas adecuadas para
administración oral incluyen, a título de ilustración, emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Dichas formas farmacéuticas líquidas
comprenden por lo general el ingrediente activo y un diluyente
inerte, tal como por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes
solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo, aceites de
semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y
sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y
ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes
en suspensión tal como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos
etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa
microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos).
Cuando se proponen para administración oral, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se envasan
preferentemente en una forma farmacéutica unitaria. La expresión
"forma farmacéutica unitaria" significa una unidad físicamente
discreta adecuada para la dosificación a un paciente, es decir,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de agente
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado ya sea
solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Por
ejemplo, dichas formas farmacéuticas unitarias pueden ser cápsulas,
comprimidos, píldoras y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también por vía transdérmica utilizando sistemas y
excipientes de administración transdérmica conocidos. Por ejemplo,
un compuesto de la presente invención puede administrarse con
potenciadores de permeación, tales como propilenglicol, monolaurato
de polietilenglicol,
azacicloalcan-2-onas y similares e
incorporarse en un parche o sistema de administración similar. Los
excipientes adicionales incluyendo agentes gelificantes,
emulsionantes y tampones, si se desea pueden utilizarse en dichas
composiciones transdérmicas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener también otros agentes terapéuticos que se
administran conjuntamente con un compuesto de fórmula I, o la sal,
solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos
seleccionados de entre otros broncodilatadores (por ejemplo,
inhibidores de PDE_{3}, moduladores 2b de adenosina y agonistas
del receptor adrenérgico \beta_{2}); agentes antiinflamatorios
(por ejemplo, agentes antiinflamatorios esteroideos, tales como los
corticoesteroides; agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)
e inhibidores de PDE_{4}); otros antagonistas del receptor
muscarínico (es decir, agentes anticolinérgicos); agentes
antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos Gram positivos y Gram
negativos o antivíricos); antihistaminas; inhibidores de proteasa;
y bloqueadores aferentes (por ejemplo, agonistas D_{2} y
moduladores de neuroquinina). En un aspecto particular de la
invención, el compuesto de la invención se administra conjuntamente
con un agonista receptor adrenérgico \beta_{2} y un agente
antiinflamatorio esteroideo. Los demás agentes terapéuticos pueden
utilizares en forma de sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables. Además, si procede, pueden utilizarse otros agentes
terapéuticos como estereoisómeros ópticamente puros.
Los agonistas del receptor adrenérgico
\beta_{2} representativos que pueden utilizarse en combinación
con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se
limitan a, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefanol,
fenoterol, terbutadina, albuterol, isoetarina, metaproterenol,
bitolterol, pirbuterol, levalbuterol y similares, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros antagonistas del
receptor adrenérgico \beta_{2} que pueden utilizarse en
combinación con los compuestos de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a,
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfamida
y
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-heptil]oxi}propil)bencenosulfamida
y los compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO
02/066422 (Glaxo Group Ltd.);
3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)-fenil]imidazolina-2,4-diona
y los compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO
02/070490 (Glaxo Group Ltd.);
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida,
3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida,
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)benceno-sulfonamida,
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}-amino)hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida,
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida,
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)benceno-sulfonamida
y los compuestos relacionados dados a conocer en el documento
WO 02/076933 (Glaxo Group Ltd.);
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
y los compuestos relacionados dados a conocer en el documento WO
03/024439 (Glaxo Group Ltd.);
N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etil-amina
y los compuestos relacionados dados a conocer en la patente US nº
6.576.793 concedida a Moran et al.;
N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifeni)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina
y los compuestos relacionados dados a conocer en la patente US nº
6.653.323 concedida a Moran et al.; y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una forma de
realización específica, el agonista adrenorreceptor \beta_{2}
es una sal monohidrocloruro cristalina de
N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina.
Cuando se emplea, el agonista adrenorreceptor \beta_{2} estará
presente en la composición farmacéutica en una cantidad
terapéuticamente eficaz. Por lo general, el agonista adrenorreceptor
\beta_{2} estará presente en una cantidad suficiente para
proporcionar desde aproximadamente 0,05 \mug hasta aproximadamente
500 \mug por
dosis.
dosis.
Los agentes antiinflamatorios estereoideos
representativos que pueden utilizarse en combinación con los
compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de
fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido
6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
éster
S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-il)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster
17-propionato o el éster
17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida,
ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster furoato), triamcinolona
acetonida, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort,
RPR-106541, ST-126 y similares o las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se emplea,
el agente antiinflamatorio esteroideo estará presente en la
composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Por lo general, el agente antiinflamatorio esteroideo estará
presente en una cantidad suficiente para proporcionar desde
aproximadamente 0,05 \mug hasta aproximadamente 500 \mug por
dosis.
Una combinación a título de ejemplo es un
compuesto de fórmula I, o la sal, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, administrado conjuntamente
con salmeterol como agonista del receptor adrenérgico \beta_{2},
y propionato de fluticasona como agente antiinflamatorio
esteroideo. Otra combinación a título de ejemplo es un compuesto de
fórmula I, o la sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, administrada conjuntamente con la sal
monohidrocloruro cristalino de
N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etil-amina
como agonista adrenorreceptor \beta_{2} y el éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
como agente antiinflamatorio esteroideo.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo, los NSAID
(tales como cromoglicato sódico; nedocromil sódico; inhibidores de
fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4
o inhibidores de PDE3/PDE4 mixtos); antagonistas de leucotrieno (por
ejemplo, monteleukast); inhibidores de síntesis del leucotrieno;
inhibidores iNOS; inhibidores de proteasa, tales como inhibidores
de triptasa y elastasa; antagonistas de \beta-2
integrina y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por
ejemplo, agonistas 2a de adenosina); antagonistas de citocina (por
ejemplo, antagonistas de quimiocina tales como, un anticuerpo
interleucina (anticuerpo \alphaIL), específicamente, una terapia
con \alphaIL-4, una terapia con
\alphaIL-13 o una combinación de los mismos); o
inhibidores de la síntesis de citocina.
Por ejemplo, los inhibidores representativos de
fosfodiesterasa-4 (PDE4) o inhibidores mixtos de
PDE3/PDE4 que pueden utilizarse en combinación con los compuestos
de la presente invención incluyen, pero no se limitan al ácido cis
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona;
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico
y similares, o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. Otros inhibidores de PDE4 o de PDE4/PDE3 mezclados
representativos incluyen AWD-12-281
(elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418
(Chiroscience and Schering-Plough);
Cl-1018 o PD-168787 (Pfizer); los
compuestos de benzodioxol dados a conocer en el documento WO
99/16766 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko);
V-11294A (Napp); roflumilast
(Byk-Gulden); compuestos de ftalazinona dados a
conocer en el documento WO 99/47505 (Byk-Gulden);
Pumafentrina (Byk-Gulden, actualmente Altana);
arofilina (Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565
(Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); y T2585 (Tanabe
Seiyaku).
Los antagonistas muscarínicos representativos
(es decir, los agentes anticolinérgicos) que pueden utilizarse en
combinación con los compuestos de la invención y además de éstos,
incluyen, pero no se limitan a, atropina, sulfato de atropina,
óxido de atropina, nitrato de metilatropina, hidrobromuro de
homatropina, hidrobromuro de hiosciamina (d, l),
hidrobromuro de escopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de
oxitropio, bromuro de tiotropio, metantelina, bromuro de
propantelina, bromuro de metil anisotropina, bromuro de clidinio,
copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida, bromuro de
mepenzolato, cloruro de tridihexetilo (Pathilone), metilsulfato de
hexociclio, hidrocloruro de ciclopentolato, tropicamida,
hidrocloruro de trihexifenidilo, pirenzepina, telenzepina,
AF-DX 116 y metoctramina y similares, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos; o, para los compuestos
listados en forma de sal, la sal farmacéuticamente aceptable
alternativa de los mismos.
Las antihistaminas representativas (es decir,
los antagonistas del receptor H_{1}) que pueden utilizarse en
combinación con los compuestos de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, las etanolaminas, tales como el maleato de
carbinoxamina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de
difenilhidramina y dimenhidrinato; etilendiaminas, tales como el
amleato de pirilamina, hidrocloruro de tripelennamina y citrato de
tripelennamina; las alquilaminas, tales como la clorfenilamina y la
acrivastina; las piperazinas, tales como el hidrocloruro de
hidroxizina, el pamoato de hidroxizina, el hidrocloruro de
ciclizina, el lactato de ciclizina, el hidrocloruro de meclizina y
el hidrocloruro de cetirizina; las piperidinas, tales como
astemizol, hidrocloruro de levocabastina, loratadina o su análogo
descarboetoxi, terfenadina e hidrocloruro de fexofenadina;
hidrocloruro de azelastina; y similares, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos; o, para los compuestos
listados en forma de sal, la sal alternativa farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
mismos.
Las dosis adecuadas para otros agentes
terapéuticos administrados en combinación con un compuesto de la
invención están comprendidas en el intervalo entre aproximadamente
0,05 \mug/día y aproximadamente 100 mg/día.
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de la presente
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
A
Se prepara un polvo seco para administración por
inhalación de la manera siguiente:
| Ingredientes | Cantidad | |
| Compuesto de la invención | 0,2 mg | |
| Lactosa | 25 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Procedimiento representativo: El compuesto de la invención se microniza y a continuación se mezcla con lactosa. Esta mezcla combinada se carga a continuación en un cartucho para inhalación de gelatina. Los contenidos del cartucho se administran utilizando un inhalador de polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
B
Se prepara una formulación en polvo seco para su
utilización en un dispositivo de inhalación de polvo seco de la
manera siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Se prepara una composición farmacéutica que tiene una relación de formulación en volumen del compuesto micronizado de la invención a lactosa de 1:200. La composición se envasa en un dispositivo para inhalación de polvo seco capaz de suministrar entre aproximadamente 10 \mug y aproximadamente 100 \mug del compuesto de la invención por dosis.
\newpage
Ejemplo de Formulación
C
Se prepara un polvo seco para administración por
inhalación en un inhalador dosificador de la manera siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Se prepara una suspensión que contiene 5% en peso de un compuesto de la invención y 0,1% en peso de lecitina dispersando 10 g del compuesto de la invención en forma de partículas micronizadas con un tamaño medio inferior a 10 \mum en una solución formada en 0,2 g de lecitina disuelta en 200 ml de agua desmineralizada. La suspensión se seca por atomización y el material resultante se microniza en partículas con un diámetro medio inferior a 1,5 \mum. Las partículas se cargan en cartuchos con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
Ejemplo de Formulación
D
Se prepara una composición farmacéutica para su
utilización en un inhalador dosificador de la manera siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Se prepara una suspensión que contiene 5% en peso de un compuesto de la invención, 0,5% en peso de lecitina y 0,5% en peso de trehalosa dispersando 5 g del ingrediente activo en forma de partículas micronizadas con un tamaño medio inferior a 10 \mum en una solución coloidal formada en 0,5 g de trehalosa y 0,5 g de lecitina disuelta en 100 ml de agua desmineralizada. La suspensión se seca por atomización y el material resultante se microniza a partículas que tienen un diámetro medio inferior a 1,5 \mum. Las partículas se cargan en frascos con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
Ejemplo de Formulación
E
Se prepara una composición farmacéutica para su
utilización en un inhalador nebulizador de la manera siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Se prepara una formulación acuosa en aerosol para su utilización en un nebulizador disolviendo 0,1 mg del compuesto de la invención en 1 ml de una solución de cloruro sódico al 0,9% con ácido cítrico. La mezcla se agita y se somete a ultrasonidos hasta que se disuelve el ingrediente activo. El pH de la solución se ajusta hasta un valor comprendido en el intervalo entre 3 y 8 mediante la adición lenta de NaOH.
Ejemplo de Formulación
F
Se preparan cápsulas de gelatina dura para
administración oral de la manera siguiente:
| Ingredientes | Cantidad | |
| Compuesto de la invención | 250 mg | |
| Lactosa (liofilizada) | 200 mg | |
| Estearato de magnesio | 10 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan intensamente y a continuación se cargan en una cápsula de gelatina dura (460 mg de composición por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
G
Se prepara una suspensión para administración
oral de la manera siguiente:
| Ingredientes | Cantidad | |
| Compuesto de la invención | 1,0 g | |
| Ácido fumárico | 0,5 g | |
| Cloruro sódico | 2,0 g | |
| Metilparabeno | 0,15 g | |
| Propilparabeno | 0,05 g | |
| Azúcar granulado | 25,5 g | |
| Sorbitol (solución al 70%) | 12,85 g | |
| Veegum k (Vanderbilt Co.) | 1,0 g | |
| Saborizante | 0,035 ml | |
| Colorantes | 0,5 mg | |
| Agua destilada | c.s. para 100 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Procedimiento representativo: Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión que contiene 100 mg de ingrediente activo por 10 ml de suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
H
Se prepara una formulación inyectable de la
manera siguiente:
| Ingredientes | Cantidad | |
| Compuesto de la invención | 0,2 g | |
| Solución de tampón de acetato sódico (0,4 M) | 2,0 ml | |
| HCl (0,5 N) o NaOH (0,5 N) | c.s. para pH 4 | |
| Agua (destilada, esterilizada) | c.s. para 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Procedimiento representativo: Los ingredientes anteriores se mezclan y se ajusta el pH a 4 \pm 0,5 utilizando HCl 0,5 N o NaOH 0,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Es de esperar que los compuestos bifenilo de la
presente invención sean útiles como antagonistas del receptor
muscarínico y por consiguiente, dichos compuestos es de esperar que
sean útiles para tratar afecciones sanitarias mediadas por
receptores muscarínicos, es decir, afecciones sanitarias que mejoran
mediante tratamiento con un antagonista del receptor muscarínico.
Dichas afecciones sanitarias incluyen, a título de ejemplo,
trastornos o enfermedades pulmonares incluyendo las asociadas a la
obstrucción reversible de las vías respiratorias, tal como a la
neumopatía obstructiva crónica (por ejemplo, bronquitis crónica y
jadeante y enfisema), asma, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica,
rinorrea y similares. Otras afecciones sanitarias que pueden
tratarse con los antagonistas del receptor muscarínico son los
trastornos del sistema genitourinario, tal como la vejiga
hiperactiva o la hiperactividad detrusora y sus síntomas; trastornos
del aparato digestivo, tales como el síndrome del intestino
irritable, la enfermedad diverticular, acalasia, trastornos de
hipermotilidad gastrointestinal y diarrea; arritmias cardiacas,
tales como la bradicardia sinusal; enfermedad de Parkinson,
trastornos del conocimiento, tales como la enfermedad de Alzheimer,
la dismenorrea y similares.
En una forma de realización, los compuestos de
la presente invención son útiles para tratar trastornos de los
músculos lisos en mamíferos, incluyendo los seres humanos y a sus
animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, etc.). Dichos
trastornos de los músculos lisos incluyen, a título de ilustración,
la vejiga hiperactiva, la neumopatía obstructiva crónica y el
síndrome del intestino irritable.
Cuando se utilizan para tratar los trastornos de
los músculos lisos u otras afecciones mediadas por los receptores
muscarínicos, los compuestos de la presente invención se
administrarán por lo general por vía oral, rectal, parenteral o por
inhalación en una sola dosis diaria o en múltiples dosis al día. La
cantidad de agente activo administrado por dosis o la cantidad
total administrada por día la determinará por lo general por el
médico del paciente y dependerá de factores tales como la
naturaleza y gravedad de la afección del paciente, de la afección
que está siendo tratada, de la edad y de la salud general del
paciente, de la tolerancia del paciente al agente activo, de la vía
de administración y similares.
Por lo general, las dosis adecuadas para tratar
los trastornos del músculo liso u otros trastornos mediados por
receptores muscarínicos oscilarán entre aproximadamente 0,14
\mug/kg/día y aproximadamente 7 mg/kg/día de agente activo;
incluyendo desde 0,15 \mug/kg/día a aproximadamente 5
mg/kg/día. Para una persona de 70 kg de promedio, esto totalizaría
aproximadamente 10 \mug al día a aproximadamente 500 mg al día de
agente activo.
En una forma de realización específica, los
compuestos de la presente invención son útiles para tratar
trastornos pulmonares o respiratorios, tales como COPD o asma, en
mamíferos incluyendo los seres humanos. Cuando se utilizan para
tratar dichos trastornos, los compuestos de la presente invención se
administrarán por lo general por inhalación en múltiples dosis al
día, en una sola dosis al día o en una sola dosis a la semana.
Generalmente, la dosis para tratar un trastorno pulmonar variará
desde aproximadamente 10 \mug/día a aproximadamente 200
\mug/día. Tal como se utiliza en la presente memoria, COPD incluye
la bronquitis obstructiva crónica y la enfisemia (véase, por
ejemplo, Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N. Engl.
J. Med. 343:269-78 (2000)).
Cuando se utilizan para tratar un trastorno
pulmonar, los compuestos de la presente invención se administran
opcionalmente en combinación con otros agentes terapéuticos tales
como un agonista adrenorreceptor \beta_{2}; un
corticoesteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo o
combinaciones de los mismos.
Cuando se administran por inhalación, los
compuestos de la presente invención por lo general tienen el efecto
de producir broncodilatación. Por consiguiente, en otros de sus
aspectos del método, la presente invención se refiere a un método
de producción de broncodilatación en un paciente, comprendiendo el
método administrar a un paciente una cantidad de un compuesto de la
invención que produce broncodilatación. Generalmente, la dosis
terapéuticamente eficaz para producir broncodilatación estará
comprendida entre aproximadamente 10 \mug/día y aproximadamente
200 \mug/día.
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva.
Cuando se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva, los
compuestos de la presente invención por lo general se administrarán
por vía oral en una sola dosis diaria o en múltiples dosis al día;
preferentemente en una sola dosis diaria. Preferentemente, la dosis
para tratar la vejiga hiperactiva estará comprendida entre
aproximadamente 1,0 y aproximadamente 500 mg/día.
Todavía en otra forma de realización, los
compuestos de la presente invención se utilizan para tratar el
síndrome del intestino irritable. Cuando se utilizan para tratar el
síndrome del intestino irritable, los compuestos de la presente
invención se administrarán por lo general por vía oral o rectal en
una sola dosis diaria o en múltiples dosis al día. Preferentemente,
la dosis para tratar el síndrome del intestino irritable estará
comprendida entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 500
mg/día.
Dado que los compuestos de la presente invención
son antagonistas del receptor muscarínico, tales como compuestos
también son útiles como herramientas de investigación para
investigar o estudiar sistemas biológicos o muestras con receptores
muscarínicos. Dichos sistemas o muestras biológicos pueden
comprender receptores muscarínicos M_{1}, M_{2}, M_{3},
M_{4} y/o M_{5}. Cualquier muestra o sistema biológico adecuado
con receptores muscarínicos puede emplearse en dichos estudios que
pueden realizarse in vitro o in vivo. Los sistemas
biológicos representativos o las muestras adecuadas para dichos
estudios incluyen, pero no se limitan a, células, extractos
celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejido, mamíferos
(tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, etc.)
y similares.
En esta forma de realización, una muestra o
sistema biológico que comprende un receptor muscarínico se pone en
contacto con una cantidad de un compuesto de la presente invención
que antagoniza al receptor muscarínico. Los efectos de la
antagonización del receptor muscarínico se determinan a continuación
utilizando procedimientos y equipo convencionales, tales como los
ensayos de fijación del radioligando y ensayos funcionales. Dichos
ensayos funcionales incluyen los cambios mediados por el ligando en
monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP), cambios
mediados por el ligando en la actividad de la enzima adenilil
ciclasa (que sintetiza cAMP), los cambios mediados por el ligando
en la incorporación de
5'-O-(\gamma-tio)trifosfato
de guanosina ([^{35}S]GTP\gammaS) en las membranas
aisladas por intercambio catalizado por el receptor de
[^{35}S]GTP\gammaS para DGP, cambios mediados por el
ligando en los iones de calcio intracelular libres (medidos, por
ejemplo, con un lector de placas de detección por imagen unido por
fluorescencia o FLIPR® de Molecular Devices, Inc.). Un compuesto de
la presente invención antagonizará o disminuirá la activación de los
receptores muscarínicos en cualquiera de los análisis funcionales
listados anteriormente o análisis de naturaleza similar. La cantidad
que antagoniza el receptor muscarínico de un compuesto de la
presente invención por lo general oscilará entre aproximadamente
0,1 nanomolar y aproximadamente 100 nanomolar.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden utilizarse como herramientas de investigación para descubrir
nuevos compuestos que tienen actividad antagonista del receptor
muscarínico. En esta forma de realización, los datos de fijación
del receptor muscarínico (por ejemplo, determinados por ensayos de
desplazamiento del radioligando in vitro) para un compuesto
de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo se compara con los
datos de fijación del receptor muscarínico para un compuesto de la
presente invención para identificar los compuestos de ensayo que
aproximadamente tienen igual o superior fijación del receptor
muscarínico, si existe. Este aspecto de la invención incluye, como
formas de realización independientes, tanto la generación de datos
de comparación (utilizando los ensayos apropiados) como el análisis
de los datos de ensayo para identificar los compuestos de ensayo de
interés.
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención se utilizan para antagonizar un receptor
muscarínico en el sistema biológico, y un mamífero en particular,
tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, seres
humanos y así sucesivamente. En esta forma de realización, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I se
administra al mamífero. Los efectos de antagonizar el receptor
muscarínico pueden determinarse a continuación utilizando
procedimientos y equipo convencionales, cuyos ejemplos se
describieron anteriormente.
Entre otras propiedades, se ha descubierto que
los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de
la actividad del receptor muscarínico M_{3}. Por consiguiente, en
una forma de realización específica, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula I que tienen una constante de
disociación de inhibición (K_{i}) para el subtipo del receptor
M_{3} inferior o igual a 10 nM; preferentemente, inferior o igual
a 5 nM; (determinada, por ejemplo, mediante un ensayo de
desplazamiento del radioligando in vitro).
Además, se ha descubierto que los compuestos de
la presente invención también poseen una duración de acción
sorprendente e inesperada. Por consiguiente, en otra forma de
realización específica, la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula I que tienen una duración de acción superior o
igual a aproximadamente 24 horas.
Además, se ha descubierto que los compuestos de
la presente invención poseen efectos secundarios reducidos, tales
como sequedad de boca, a dosis eficaces cuando se administran por
inhalación en comparación con otros antagonistas del receptor
muscarínico conocidos administrados por inhalación (tal como
tiotropio).
Estas propiedades, así como la utilidad de los
compuestos de la presente invención, pueden demostrarse utilizando
varios ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por
los expertos en la materia. Por ejemplo, se describen ensayos
representativos con más detalle en los Ejemplos siguientes.
Las preparaciones y ejemplos siguientes ilustran
formas de realización específicas de la presente invención. En
estos ejemplos, las abreviaturas siguientes tienen los significados
siguientes:
- AC
- adenil-ciclasa
- ACh
- acetilcolina
- ACN
- acetonitrilo
- BSA
- albúmina de suero bovino
- cAMP
- monofosfato de 3'-5' adenosina cíclico
- CHO
- ovario de hámster chino
- cM_{5}
- receptor M_{5} clonado de chimpancé
- DCM
- diclorometano (es decir, cloruro de metileno)
- DIBAL
- hidruro de diisobutilaluminio
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- dPBS
- solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- sulfóxido de dimetilo
- EDC
- 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
- EDCi
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EDTA
- ácido etilendiamintetraacético
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol
- FBS
- suero bovino fetal
- FLIPR
- lector de placas de detección por la imagen fluorométrica
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N,N'-tetrametiluronio
- HBSS
- solución salina tamponada de Hank
- HEPES
- ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico
- HOAt
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- hM_{1}
- receptor M_{1} clonado humano
- hM_{2}
- receptor M_{2} clonado humano
- hM_{3}
- receptor M_{3} clonado humano
- hM_{4}
- receptor M_{4} clonado humano
- hM_{5}
- receptor M_{5} clonado humano
- HOBT
- hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alto rendimiento
- IPA
- isopropanol
- MCh
- metilcolina
- MTBE
- éter metil t-butílico
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas otras abreviaturas utilizadas en la
presente memoria pero no definidas tienen su significado normal
generalmente aceptado. A menos que se indique de otro modo, todos
los materiales, tales como reactivos, materiales de partida y
disolventes, se adquirieron en los proveedores comerciales (tales
como Sigma-Aldrich, Fluka y similares) y se
utilizaron sin purificación adicional.
A menos que se indique de otro modo, el análisis
HPLC se realizó utilizando un instrumento Agilent (Palo Alto, CA)
serie 1100 equipado con una columna Zorbax Bonus RP 2,1 \times 50
mm (Agilent) que tiene un tamaño de partícula de 3,5 micras. La
detección fue por absorbancia UV a 214 nm. Las fases móviles
empleadas fueron las siguientes (en volumen): A es ACN (2%), agua
(98%) y TFA (0,1%); y B es ACN (90%), agua (10%) y TFA (0,1%). Los
datos de HPLC 10-70 se obtuvieron utilizando un
caudal de 0,5 ml/minuto de B del 10 al 70% durante un gradiente de
6 minutos (siendo el resto A). Asimismo, los datos de HPLC
5-35 y de HPLC 10-90 se obtuvieron
utilizando B del 5 al 35%; o B del 10 al 90% durante un gradiente de
5 minutos.
Se obtuvieron datos por espectrometría de masas
con cromatografía líquida (LCMS) con un instrumento de Applied
Biosystems (Foster City, CA) modelo API-150EX. Se
obtuvieron 10 a 90 datos por LCMS utilizando fase móvil B del 10 al
90% durante un gradiente de 5 minutos.
Se realizó la purificación a pequeña escala
utilizando un sistema API 150EX Prep Workstation de Applied
Biosystems. Las fases móviles empleadas fueron las siguientes (en
volumen): A es agua y TFA al 0,05%; y B es ACN y TFA al 0,05%. Para
las matrices (por lo general aproximadamente 3 a 50 mg de tamaño de
la muestra recuperada) se utilizaron las siguientes condiciones:
caudal de 20 ml/min.; gradientes de 15 minutos y una columna Prism
RP de 20 mm \times 50 mm con partículas de 5 micras (Termo
Hypersil-Keystone, Bellefonte, PA). Para
purificaciones a mayor escala (por lo general superiores a 100 mg
de muestra en bruto), se utilizaron las condiciones siguientes:
caudal de 60 ml/min.; gradientes de 30 minutos y
una columna Microsorb BDS de 41,4 mm \times 250 mm con partículas
de 10 micras (Varian, Palo Alto, CA).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron el
bifenil-2-isocianato (97,5 g, 521
mmoles) y
4-hidroxi-N-bencilpiperidina
(105 g, 549 mmoles) juntos a 70ºC durante 12 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a continuación a 50ºC y se añadió EtOH (1 l) y a
continuación HCl 6 M (191 ml) se añadió lentamente. La mezcla
resultante se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se
añadió formato amónico (98,5 g, 1,56 moles) y a continuación gas
nitrógeno se barboteó a través de la solución intensamente durante
20 minutos. Se añadió a continuación paladio sobre carbón activado
(20 g, 10% en peso en seco) y la mezcla de reacción se calentó a
40ºC durante 12 horas y a continuación se filtró a través de un
lecho filtrante de Celite. El disolvente se eliminó a continuación a
presión reducida y se añadió HCl 1 M (40 ml) al residuo en bruto.
El pH de la mezcla se ajustó a continuación con NaOH 10 N a pH 12.
Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 \times 150 ml) y
se secó la capa orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida para dar 155 g del producto
del título (rendimiento 100%). HPLC (10-70)
R_{f} = 2,52; m/z: [M + H*] calc. para
C_{18}H_{20}N_{2}O_{2}, 297,15; obtenido, 297,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 2 L de 3 bocas se le añadió
N-bencil-N-metiletanolamina
(30,5 g, 0,182 moles), DCM (0,5 l), DIPEA (95 ml, 0,546 moles) y
DMSO (41 ml, 0,728 moles). Utilizando un baño de hielo, se enfrió la
mezcla a aproximadamente -10ºC y se añadió el complejo
trióxido de azufre-piridina (87 g, 0,546 moles) en
4 porciones durante intervalos de 5 minutos. Se agitó la reacción a
-10ºC durante 2 horas. Antes de retirar el baño de
hielo, se enfrió la reacción añadiendo agua (0,5 l). Se separó la
capa acuosa y se lavó la capa orgánica con agua (0,5 l) y salmuera
(0,5 l) y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 2 l, que contiene el producto de
la Preparación 2 en DCM (0,5 l) se le añadió el producto de la
Preparación 1 (30 g, 0,101 moles) seguido de triacetoxiborohidruro
sódico (45 g, 0,202 moles). La mezcla de reacción se agitó durante
la noche y a continuación se enfrió mediante la adición de ácido
clorhídrico 1 N (0,5 l) con agitación intensa. Se observaron tres
capas y se eliminó la capa acuosa. Después de lavar con NaOH 1 N
(0,5 l), se obtuvo una capa orgánica homogénea que se lavó a
continuación con solución saturada de NaCl acuoso (0,5 l), se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. Se purificó el residuo disolviéndolo en una
cantidad mínima de IPA y se enfrió esta solución a 0ºC para formar
un sólido que se recogió y se lavó con IPA frío para proporcionar
42,6 g del compuesto del título (95% de rendimiento). MS
m/z, [M + H^{+}] calc. para C_{28}H_{33}N_{3}O_{2},
444,3; obtenido, 444,6. R_{f} = 3,51 min.
(10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de hidrogenación de Parr se le
añadió el producto de la Preparación 3 (40 g, 0,09 moles) y EtOH
(0,5 l). El matraz se roció con gas nitrógeno y se añadió paladio
sobre carbón activado (15 g, 10% en peso (en seco), 37% p/p) junto
con ácido acético (20 ml). La mezcla se mantuvo en un
hidrogenador Parr bajo una atmósfera de hidrógeno (\sim50 psi)
durante 3 h. La mezcla se filtró a continuación y se lavó con EtOH.
Se condensó el filtrado y se disolvió el residuo en una cantidad
mínima de DCM. Se añadió lentamente acetato de isopropilo (10
volúmenes) para formar un sólido que se recogió para proporcionar
22,0 g del compuesto del título (70% de rendimiento). MS
m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2},
354,2; obtenido, 354,3. R_{f} = 2,96 min.
(10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 1 l de tres bocas se le añadió
4-carboxibenzaldehído (4,77 g, 31,8
mmoles), EDC (6,64 g, 34,7 mmoles), HOBT (1,91 g, 31,8 mmoles) y
DCM (200 ml). Cuando la mezcla era homogénea, se añadió lentamente
una solución del producto de la Preparación 4 (10 g, 31,8 mmoles) en
DCM (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas y a continuación se lavó con agua (1 \times 100
ml), HCl 1 N (5 \times 60 ml), NaOH 1 N (1 \times 100 ml),
salmuera (1 \times 50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró para dar 12,6 g del compuesto del título
(rendimiento del 92%, 85% de pureza basada en HPLC. MS m/z:
[M + H^{+}] calc. para C_{29}H_{31}N_{3}O_{4}, 486,2;
obtenido, 486,4. R_{f} = 3,12 min. (10-70
ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 2 l con tres bocas se le añadió
isonipecotamida (5,99 g, 40,0 mmoles), ácido
acético (2,57 ml), sulfato sódico (6,44 g) e IPA (400 ml). La mezcla
de reacción se enfrió entre 0 y 10ºC con un baño de hielo y se
añadió lentamente una solución del producto de la Preparación 5 (11
g, 22,7 mmoles) en IPA (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se enfrió
entre 0 y 10ºC. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (15,16 g,
68,5 mmoles) en porciones y esta mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a
continuación a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente
50 ml y esta mezcla se acidificó con HCl 1 N (200 ml) a pH 3. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a
continuación se extrajo con DCM (3 \times 250 ml). La fase acuosa
se enfrió a continuación entre 0 y 5ºC con un baño de hielo y se
añadió solución de NaOH acuosa al 50% para ajustar el pH de la
mezcla a 10. Esta mezcla se extrajo a continuación con acetato de
isopropilo (3 \times 300 ml) y las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua (100 ml), salmuera (2 \times 50 ml), se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar 10,8 g
del compuesto del título (80% de rendimiento. MS m/z: [M +
H^{+}] calc. para C_{35}H_{43}N_{5}O_{4}, 598,3;
obtenido, 598,6. R_{f} = 2,32 min. (10-70
ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Ejemplo
1A
Se preparó también el éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoíl]metilamino]etil)piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico
como sal de difosfato utilizando el procedimiento siguiente:
Se combinaron 5,0 g del producto del Ejemplo 1
con 80 ml de IPA:ACN (1:1). Se añadieron 4,0 ml de agua y se
calentó la mezcla a 50ºC en agitación, formando una solución
transparente. A ésta se le añadieron gota a gota a 50ºC, 16 ml de
ácido fosfórico 1 M. Se agitó la solución turbia resultante a 50ºC
durante 5 horas, a continuación se dejó enfriar a temperatura
ambiente bajo agitación lenta, durante la noche. Los cristales
resultantes se recogieron por filtración y se secaron con aire
durante 1 hora, a continuación al vacío durante 18 horas, para dar
la sal difosfato del compuesto del título (5,8 g, 75% de
rendimiento) como un sólido cristalino blanco (pureza del 98,3% por
HPLC).
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Ejemplo
1B
Se preparó también el éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoíl]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico
como sal monosulfato utilizando el procedimiento siguiente.
Se extrajeron 442 mg del producto del Ejemplo 1
(0,739 mmoles de material del 96% de pureza) en 5 ml de H_{2}O:ACN
(1:1) y 1,45 ml de ácido sulfúrico 1 N se añadió lentamente,
controlando el pH. Se ajustó el pH a aprox. 3,3. Se filtró la
solución transparente a través de un filtro de 0,2 micras, se
congeló y se liofilizó a sequedad. Se disolvieron 161 g del
material liofilizado en 8,77 ml de IPA:ACN (10:1). Se calentó la
suspensión colocando el vial en un baño de agua precalentado a 70ºC
durante 1,5 horas. Se formaron gotitas de aceite en 5 minutos. La
temperatura se bajó a 60ºC y se calentó la mezcla durante 1,5 horas
más, seguido de calentamiento a 50ºC durante 40 minutos, a 40ºC
durante 40 minutos, a continuación a 30ºC durante 45 minutos. El
calor se retornó y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente
lentamente. Al día siguiente, el material se observó al microscopio
e indicó agujas y placas. El material se calentó a continuación a
40ºC durante 2 horas, a 35ºC durante 30 minutos, y a continuación a
30ºC durante 30 minutos. Se retiró calor y la mezcla se dejó enfriar
lentamente a temperatura ambiente. Se filtró a continuación el
sólido y se secó utilizando una bomba de vacío durante 1 hora para
dar la sal monosulfato del compuesto del título (117 mg, 73% de
rendimiento).
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Ejemplo
1C
Se preparó también el éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoíl]metilamino}etil)piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico
como sal de dioxalato utilizando el procedimiento siguiente.
Se absorbieron 510 mg del producto del Ejemplo 1
(0,853 mmoles de material puro al 96%) en 5 ml de H_{2}O:ACN
(1:1) y 1,7 ml de ácido oxálico acuoso 1 M se añadió lentamente,
controlando el pH. Se ajustó el pH a aproximadamente 3,0. Se filtró
la solución transparente a través de un filtro de 0,2 micras, se
congeló y se liofilizó a sequedad. 150 mg del material liofilizado
se disolvió en 13,1 ml de 94% de IPA/6% de H_{2}O. Se agitó la
mezcla en un baño de agua precalentado a 60ºC durante 2,5 horas. Se
dejó de calentar y la mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente. El vial se refrigeró a 4ºC. Después de 6 días, se observó
un material aceitoso que parecía ser un cristal en el lado del
vial. Se dejó a continuación alcanzar la temperatura ambiente en el
vial, en cuyo punto se añadieron gérmenes (síntesis descrita a
continuación) y se dejó sedimentar durante 16 días. Durante este
tiempo, se observaron más cristales que procedían de la solución. El
sólido se filtró a continuación y se secó utilizando una bomba de
vacío durante 14 horas para dar la sal dioxalato del compuesto del
título (105 mg, 70% de rendimiento).
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Se absorbieron 510 mg del producto del Ejemplo 1
(0,853 mmoles de material de 96% de pureza) en 5 ml de H_{2}O:ACN
(1:1) y 1,7 ml de ácido oxálico acuoso 1 M se añadió lentamente,
controlando el pH. El pH se ajustó a aprox. pH 3,0. Se filtró la
solución transparente a través de un filtro de 0,2 micras, se
congeló y se liofilizó a sequedad para dar una sal de dioxalato. Se
disolvieron 31,5 mg de esta sal de dioxalato en 2,76 ml de 94% de
IPA/6% de H_{2}O. La mezcla se agitó en un baño de agua
precalentado a 60ºC durante 2,5 horas. Después de 25 minutos, toda
la muestra estaba en solución. Se cortó el calor y la mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente. Al día siguiente, estaba presente
una pequeña cantidad de material viscoso. El vial se refrigeró a
4ºC. Después de 4 días, el material viscoso todavía estaba presente.
El vial se colocó a continuación a temperatura ambiente y se
observó un mes después. El material parecía ser sólido, y se observó
que era cristalino al microscopio. El sólido se filtró a
continuación y se secó utilizando una bomba de vacío durante 1 hora
para dar la sal dioxalato (20 mg, 63,5% de rendimiento).
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Ejemplo
1D
Se preparó también el éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoíl]metilaminoetil)piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico
como cristal de la base libre utilizando el procedimiento
siguiente.
Se disolvieron 230 mg del producto del Ejemplo 1
en 0,2 ml de H_{2}O:ACN (1:1) utilizando un ligero calor. Se
calentó a continuación la mezcla en un baño de agua a 70ºC durante 2
horas. Se retiró el calor y la mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente, a continuación se refrigeró a 4ºC durante 1 hora. Se
añadieron a continuación 50 \mul de agua (desaceitada), seguido
de la adición de 40 \mul de ACN para volver a obtener la muestra
en solución. Se añadieron gérmenes (síntesis descrita a
continuación) en agitación lenta a temperatura ambiente. Empezaron
a formarse cristales y la mezcla se dejó sedimentar durante la
noche, con agitación lenta. Al día siguiente, se aplicó el ciclo
calor-frío (30ºC durante 10 minutos, 40ºC durante 10
minutos, a continuación 50ºC durante 20 minutos). Se cortó el calor
y se dejó enfriar la mezcla durante la noche, con agitación lenta.
Al día siguiente, se aplicó un segundo ciclo calor/frío (60ºC
durante 1 hora, con disolución observada a 70ºC). Se retiró el
calor y se dejó la mezcla enfriar durante la noche, con agitación
lenta. Al día siguiente, estaban presentes cristales y se aplicó un
tercer ciclo calor/frío (60ºC durante 3 horas). Se retiró el calor y
se dejó la mezcla enfriar durante la noche, con agitación lenta. Al
día siguiente, se aplicó un ciclo calor/frío (60ºC durante 3 horas,
enfriamiento lento, a continuación 60ºC durante 3 horas). Se cortó
el calor y se dejó enfriar la mezcla durante la noche, con
agitación lenta. Después de 3 días, se filtró el sólido y se colocó
en una línea de alto vacío para eliminar todo el disolvente y dar un
cristal exento de base del compuesto del título.
Se disolvieron 109 mg del producto del Ejemplo 1
en 0,56 ml de H_{2}O:ACN (1:1). La suspensión se dejó en un vial
(con el tapón colocado flojo en la boca superior) para permitir un
tiempo de evaporación más lento. El vial se colocó en un medio de
flujo de nitrógeno, aunque el nitrógeno no se utilizó para la
evaporación, solamente para el medio. El precipitado fue visible en
1 día, lo que se observó al ser cristalino al microscopio. El
sólido se colocó a continuación en una línea de alto vacío para
eliminar todo el disolvente para dar el cristal exento de la base.
Recuperación cuantitativa, 97,8% de pureza por HPLC.
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Ejemplo
1E
Se preparó también el éster
1-(2-{[-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}-etil)piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico
como cristal exento de la base utilizando el siguiente procedimiento
alternativo.
Se disolvieron 70 mg del producto del Ejemplo 1
en 0,1 ml de ACN. Después de la adición de 0,3 ml de MTBE, la
solución apareció turbia. Se añadieron 50 \mul adicionales de ACN
para clarificar la solución (155 mg/ml de ACN:MTBE=1:2). Se dejó la
mezcla en el vial y se tapó. Apareció un sólido al día siguiente. El
sólido se filtró a continuación y se colocó en una línea de alto
vacío para eliminar todo el disolvente y dar un cristal exento de
base del compuesto del título.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y en
la Preparación 2 sustituyendo
N-bencil-N-etiletanolamina
en lugar de
N-bencil-N-metiletanolamina,
se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}]
calc. para C_{36}H_{45}N_{5}O_{4}, 612,3; obtenido,
612,6.
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A un matraz de 100 ml de tres bocas se le añadió
isonipecotato de metilo (344 mg, 2,4 mmoles), ácido acético (136
\mul), sulfato sódico (341 mg) e IPA (20 ml). La mezcla de
reacción se enfrió entre 0 y 10ºC con un baño de hielo y se añadió
lentamente una solución del producto de la Preparación 5 (600 mg,
1,24 mmoles) en IPA (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se enfrió
entre 0 y 10ºC. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico
(763 mg, 3,6 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró a continuación
a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 5 ml y se
diluyó con DCM (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas con HCl 0,5
N (2 \times 30 ml), agua (2 \times 30 ml), salmuera (2 \times
30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para
dar 700 mg del compuesto del título (92% de rendimiento, MS
m/z: [M + H^{+}] calc. para
C_{36}H_{44}N_{4}O_{5}, 612,8; obtenido, 613,5).
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\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 4 ml se le añadió el producto de la
Preparación 6 (61,2 mg, 0,1 mmoles) y metilamina (1 ml, MeOH 2 M).
La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 72 horas y se
purificó por HPLC de preparación para dar 46,9 mg del compuesto del
título. (MS m/z: [M + H^{+}] calc. para
C_{36}H_{45}N_{5}O_{4}, 611,8; obtenido, 612,4).
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 3, y
sustituyendo etilamina (1 ml, EtOH 2 M) en lugar de metilamina (1
ml, MeOH 2 M), se prepararon 17 mg del compuesto del título. (MS
m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{47}N_{5}O_{4},
625,8; obtenido, 626,4).
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\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 4 ml se le añadió el producto de la
Preparación 6 (61,2 mg, 0,1 mmoles) y propilamina (1 ml). La mezcla
de reacción se calentó a 60ºC durante 24 horas y se purificó por
HPLC de preparación para dar 39,5 mg del compuesto del título. (MS
m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{38}H_{49}N_{5}O_{4},
639,8; obtenido, 640,4).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 5 y
sustituyendo isopropilamina (1 ml) en lugar de propilamina (1 ml),
se prepararon 27,8 mg del compuesto del título. (MS m/z: [M +
H^{+}] calc. para C_{38}H_{49}N_{5}O_{4}, 639,8;
obtenido, 640,4).
A un matraz de 1 l, que contiene el producto de
la Preparación 1 (25,4 g, 85,6 mmoles) en DCM (0,43 l)
se le añadió DIPEA (29,9 ml, 171,1 mmoles) y bromuro de
2-(Boc-amino)etilo (21,8 g, 94,4 mmoles). La
reacción se calentó a continuación a 50ºC durante la noche
(\sim18 horas). Tras toda la noche, la reacción se enfrió a
continuación a 0ºC para provocar la precipitación del producto. Se
filtró el precipitado y se recogió para dar el compuesto del título
con un rendimiento del 42% (15,8 g). MS m/z: [M + H^{+}]
calc. para C_{25}H_{33}N_{3}O_{4}, 439,3; obtenido,
440,4.
Se añadió el producto de la Preparación 7 (3,5
g, 8,1 mmoles) a DCM:TFA 1:1 DCM (50 ml) y se dejó agitar la
reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la
terminación, la reacción se diluyó con DCM (125 ml) y la mezcla se
lavó con NaOH 1 N (200 ml). La capa orgánica se lavó a continuación
con agua (200 ml), NaCl (sat.) (200 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y a continuación se filtró. Se eliminó el
disolvente a presión reducida. El material en bruto era
suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. El
compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 94% (2,6 g,
7,6 mmoles). MS m/z: [M + H^{+}] calc. para
C_{20}H_{25}N_{3}O_{2}, 339,2; obtenido, 339,6.
Una solución agitada del ácido
4-ciano-2-fluorobenzoico
(2,5 g, 15,2 mmoles) en DCM (100 ml) se enfrió a -78ºC y
esto se añadió gota a gota a DIBAL (30 ml, 45,4
mmoles, 25% en tolueno) teniendo cuidado debido a la evolución del
H_{2}. Esto se dejó agitar a -78ºC durante 4 horas. Se
enfrió la reacción mediante la adición de MeOH (10 ml), teniendo
cuidado debido a la evolución del H_{2}. La capa orgánica se lavó
a continuación con HCl 1 N (100 ml), agua (100 ml), NaCl (sat.)
(100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. El material en bruto era
suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. Se
obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 78% (2,0 g,
11,9 mmoles).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en
la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 8 en
lugar del producto de la Preparación 4 y sustituyendo el producto de
la Preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído,
se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}]
calc. para C_{34}H_{40}FN_{5}O_{4}, 601,7; obtenido,
602,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en
la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 9 en
lugar de 4-carboxibenzaldehído, se preparó el
compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para
C_{35}H_{42}FN_{5}O_{4}, 615,8; obtenido, 616,2.
A una solución agitada de ácido
1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico
(5 g, 22,0 mmoles) en DMF (100 ml) se le añadió dietilamina (4,6
ml, 44 mmoles), trietilamina (9,1 ml, 66,0 mmoles), HOAt (22,0 ml,
0,5 M en DMF, 22,0 mmoles) y por último EDCI (8,4 g, 44 mmoles).
Esto se dejó agitar durante 14 horas a temperatura ambiente. Se
eliminó a continuación el disolvente a presión reducida. La mezcla
se extrajo en DCM (100 ml). Se lavó a continuación la capa
orgánica con agua (100 ml), HCl 1 N (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml),
se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. A la capa
orgánica se le añadió TFA (33 ml). La reacción se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se eliminó el
disolvente a presión reducida. La mezcla se extrajo en DCM (100
ml). Se lavó la capa orgánica a continuación con NaOH 1 N (100 ml),
agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y a
continuación se filtró. Se eliminó el disolvente a presión
reducida. El material en bruto fue suficientemente puro para
utilizar sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 86% (3,5 g, 19,0 mmoles).
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en
la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 9 en
lugar de 4-carboxibenzaldehído y sustituyendo el
producto de la Preparación 8 en lugar del producto de la
Preparación 4 y, en el Ejemplo 1, sustituyendo el producto de la
Preparación 10 en lugar de la isonipecotamida, se preparó el
compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para
C_{38}H_{48}FN_{5}O_{4}, 657,8; obtenido, 658,4.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en
la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 9 en
lugar del 4-carboxibenzaldehído y, en el Ejemplo 1,
sustituyendo el producto de la Preparación 10 en lugar de la
isonipecotamida se preparó el compuesto del título. MS m/z:
[M + H^{+}] calc. para C_{39}H_{50}FN_{5}O_{4}, 671,9;
obtenido, 672,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 pero
sustituyendo el producto de la Preparación 10 en lugar de la
isonipecotamida se preparó el compuesto del título. MS m/z:
[M + H^{+}] calc. para C_{39}H_{51}N_{5}O_{4}, 653,9;
obtenido, 654,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 pero
sustituyendo la dietilamida del ácido
piperidin-3-(S)-carboxílico
en lugar de la isonipecotamida, se preparó el compuesto del título.
MS m/z: [M + H^{+}] calc. para
C_{39}H_{51}N_{5}O_{4}, 653,9; obtenido, 654,4.
La preparación de la dietilamida del ácido
piperidin-3-(S)-carboxílico
se realizó según Chirality 7(2):
90-95 (1995).
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 100 ml que contiene el producto
de la Preparación 1 (2,5 g, 7,1 mmoles) en DMF (20 ml) se le añadió
ácido 2,5-dibromotereftálico (6,88 g, 21,2 mmoles)
seguido de DIPEA (1,6 ml, 9,2 mmoles) y HATU (3,23 g, 8,5 moles).
La lechada amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
(todo el material en solución después de la terminación de la
reacción). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml). A la
solución se añadió NaOH 1 N (150 ml) y MeOH (cantidad mínima
añadida con objeto de disolver el precipitado blanco fino que se
observó después de la adición de la base). La solución se transfirió
a un embudo separador y se descartó la capa acuosa. La capa
orgánica se lavó con HCl 1 N (1 \times 150 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida para proporcionar 7 g del compuesto del título (>100%
de rendimiento debido a la presencia de DMF residual). Este material
se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: [M + H^{+}]
calc. para C_{29}H_{29}Br_{2}N_{3}O_{5}, 659,4; obtenido,
660,3. R_{f} = 3,39 min. (2-90 ACN:
H_{2}O, HPLC en fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 100 ml que contenía el producto
de la Preparación 11 (7,0 g, 10,6 mmoles) se le añadió
una solución de tolueno/MeOH (9:1, 70 ml). No se disolvió todo el
material sólido, por eso se añadieron 3 ml adicionales de MeOH. Se
enfrió la solución a 0ºC en un baño con hielo y se añadió con
jeringuilla trimetilsilildiazometano (solución 2,0 M en hexanos,
6,3 ml, 12,7 mmoles). Se dejó calentar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, el análisis
por HPLC y MS indicó que la reacción no era completa. Se añadió más
trimetilsilildiazometano (10,0 ml) y se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 70 horas. Aunque el análisis por HPLC
había indicado que la reacción no era completa, se añadió ácido
acético (15 ml) a la mezcla de reacción y se concentró la solución
resultante a presión reducida. Se purificó el producto en bruto por
cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente del 2% al 5%
de McOH en DCM como eluyente para proporcionar 2,32 g del compuesto
del título (49% de rendimiento). MS m/z: [M + H^{+}] calc.
para C_{30}H_{31}Br_{2}N_{3}O_{5}, 673,4; obtenido,
674,3. R_{f} = 4,26 min. (2-90 ACN:
H_{2}O, HPLC en fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 100 ml que contenía el producto
de la Preparación 12 (2,2 g, 3,3 mmoles) se le añadió
THF (35 ml). Utilizando un baño con hielo, se enfrió la mezcla a
aproximadamente 0ºC y se añadió con jeringuilla hidruro de litio y
aluminio (solución 1,0 M en THF, 6,6 ml, 6,6 mmoles). La lechada
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se enfrió
la reacción añadiendo NaOH 1 N (100 ml). Se separó la capa acuosa y
se lavó la capa orgánica con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró a presión reducida (80,2% de
pureza por HPLC). Una parte del producto en bruto se purificó por
HPLC de preparación (20-40 ACN:H_{2}O, HPLC en
fase inversa) para dar 317 mg de la sal TFA. La sal TFA del
producto deseado se dividió entre EtOAc (10 ml) y solución saturada
de bicarbonato sódico (10 ml). Se lavó la capa orgánica con
salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró para proporcionar 223,6 mg del compuesto del título. MS
m/z: [M + H^{+}] calc. para
C_{29}H_{31}Br_{2}N_{3}O_{4}, 645,4; obtenido, 646,3.
R_{f} = 3,56 min. (10-70 ACN: H_{2}O,
HPLC en fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 25 ml que contenía el producto de
la Preparación 13 (223,6 mg, 0,346 mmoles) se le añadió DCM (10 ml)
seguido de DIPEA (135,5 \mul, 0,778 mmoles) y cloruro de
metansulfonilo (41 \mul, 0,528 mmoles). Se agitó la reacción
durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción
se le añadió a continuación solución saturada de bicarbonato sódico
(10 ml). Se descartó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con
salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró a presión reducida para dar 229 mg del compuesto del
título (91% de rendimiento). MS m/z: [M + H^{+}] calc. para
C_{30}H_{33}Br_{2}N_{3}O_{6}S, 723,5; obtenido, 724,3.
R_{f} = 3,77 min. (10-70 ACN: H_{2}O,
HPLC en fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 25 ml que contenía el producto de
la Preparación 14 (229 mg, 0,316 mmoles) se le añadió
isonipecotamida (48,7 mg, 0,380 mmoles), DIPEA (110,2 \mul, 0,633
mmoles) y ACN (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 63 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla
de reacción se diluyó a continuación con DCM (15 ml) y se lavó con
solución de bicarbonato sódico acuosa saturada. El producto se
extrajo dentro de la capa acuosa utilizando HCl 1,0 N (2 \times
10 ml). Se lavó la capa acuosa con DCM (2 \times 15 ml) y se
purificó el pH hasta 10-11 utilizando NaOH 1,0 N.
Esta mezcla se extrajo a continuación con DCM (3 \times 20 ml) y
las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para
proporcionar el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}]
calc. para C_{35}H_{41}Br_{2}N_{5}O_{4}, 756,5; obtenido,
756,3. R_{f} = 2,65 min. (10-70 ACN:
H_{2}O, HPLC en fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título utilizando
los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, y sustituyendo los
materiales de partida apropiados. MS m/z: [M + H^{+}] calc.
para C_{35}H_{43}N_{5}O_{4}, 598,3; obtenido, 597,8.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de ácido
4-bromo-3-metoxi-benzoico
(15,0 g, 58 mmoles) en DMSO (150 ml) se le añadió NaHCO_{3} (20,0
g, 230 mmoles). Esto se calentó a 80ºC durante 18 horas. La reacción
se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se eliminó el
disolvente a presión reducida. La mezcla de reacción en bruto se
disolvió a continuación en DCM (200 ml) y se lavó con HCl 1 N (100
ml), agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}
y a continuación se filtró. Se eliminó el disolvente a presión
reducida. El material en bruto era suficientemente puro para
utilizar sin purificación adicional. Se obtuvo el producto, éster
metílico del ácido
4-formil-3-metoxibenzoico
con un rendimiento del 79% (8,9 g, 45,8 mmoles).
A una solución agitada del éster metílico del
ácido
4-formil-3-metoxi-benzoico
(5,0 g, 26 mmoles) en alcohol
terc-butílico (200 ml) se le añadió
-NaH_{2}PO_{4}-2H_{2}O (3,6 g,
26 mmoles), agua (50 ml),
2-metil-2-buteno (11
ml, 104 mmoles) y por último NaClO_{2} (7,02 g, 78 mmoles). Se
dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente se eliminó a continuación a presión reducida. La mezcla
de reacción en bruto se disolvió a continuación en DCM (200 ml) y se
extrajo el producto con NaOH 1 N (200 ml). Se lavó la capa acuosa
con DCM (200 ml) y a continuación se neutralizó con HCl 6 N
(\sim40 ml) y se extrajo el producto con DCM (200 ml). La capa
orgánica se lavó a continuación con agua (100 ml), NaCl (sat.) (100
ml), se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. Se eliminó
el disolvente a presión reducida. El material en bruto era
suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. Se
obtuvo el producto éster 4-metílico del ácido
2-metoxitereftálico con 47% de rendimiento (2,4 g,
12,3 mmoles).
A una solución agitada del éster
4-metílico del ácido
2-metoxitereftálico (450 mg, 2,1 mmoles) en DMF (10
ml) se le añadió EDC (630 mg, 3,3 mmoles), HOAt (2,4 ml,
1,18 mmoles, DMF 0,5 M) y DIPEA (1,3 ml, 7,05 mmoles). Cuando la
mezcla era homogénea, se añadió lentamente una solución del producto
de la Preparación 4 (830 mg, 2,4 mmoles). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se lavó con
agua (100 ml), HCl 1 N (100 ml), NaOH 1 N (100 ml), salmuera (100
ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un
producto del éster con 89% de rendimiento (1,04 g, 1,9 mmoles). MS
m/z. [M + H^{+}] calc. para
C_{31}H_{35}N_{3}O_{6}, 545,6; obtenido, 546,6.
A una solución agitada de este producto del
éster (1,0 g, 1,8 mmoles) en THF (100 ml) a 0ºC, se le
añadió metanol (57 \mul, 1,8 mmoles), seguido de LiAlH_{4} (1,8
ml, 1,8 mmoles, 1,0 M en THF). Se retiró el baño de hielo y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se enfrió la reacción con HCl 1 N (acuoso) a 0ºC hasta que cesó el
barboteo, se continuó la agitación durante 10 minutos. Se eliminó
el disolvente a presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo
en DCM (100 ml) y se lavó con agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml),
se secó sobre MgSO_{4} y a continuación se filtró. Se eliminó el
disolvente a presión reducida. El material en bruto fue lo
suficientemente puro para utilizar sin purificación adicional. El
producto se obtuvo el producto del alcohol con 89% de rendimiento
(831 mg, 1,6 mmoles). MS m/z: [M + H^{+}] calc. para
C_{30}H_{35}N_{3}O_{5}, 517,6; obtenido, 518,6.
A una solución agitada de este producto
alcohólico (78 mg, 1,5 mmoles) en DCM (2,5 ml) se le añadió a
-15ºC DMSO (130 \mul, 22,5 mmoles), DIPEA (130 \mul,
7,5 mmoles). A la solución se añadió el complejo trióxido de
azufre-piridina (240 mg, 15 mmoles). Después de 30
minutos, se enfrió la mezcla de reacción con H_{2}O (\sim3 ml).
Se separaron dos capas, la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y el producto del aldehído se utilizó directamente en la
reacción siguiente.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 pero
sustituyendo este producto del aldehído en lugar del producto de la
Preparación 5, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M
+ H^{+}] calc. para C_{36}H_{45}N_{5}O_{5}, 627,3;
obtenido, 628,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en la
presente memoria y sustituyendo los materiales de partida
apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
- Ejemplo 16 -
- Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{33}H_{41}N_{5}O_{4}S, 604,3; obtenido, 604,2.
- Ejemplo 17 -
- Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{49}N_{5}O_{4}S, 660,4; obtenido, 660,4.
\global\parskip0.950000\baselineskip
- Ejemplo 18 -
- Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]-amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{47}N_{5}O_{4}S, 646,3; obtenido, 646,4.
- Ejemplo 19 -
- Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{32}H_{39}N_{5}O_{4}S, 590,3; obtenido, 590,2.
- Ejemplo 20 -
- Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{50}N_{6}O_{4}, 643,4; obtenido, 643,2.
- Ejemplo 21 -
- Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{33}H_{42}N_{6}O_{4}, 587,3; obtenido, 587,2.
- Ejemplo 22 -
- Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{49}N_{5}O_{5}, 644,4; obtenido, 644,4.
- Ejemplo 23 -
- Éster 1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{49}N_{5}O_{5}, 644,4; obtenido, 644,4.
- Ejemplo 24 -
- Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{32}H_{39}N_{5}O_{5}, 574,3; obtenido, 574,2.
- Ejemplo 25 -
- Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]-amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{47}N_{5}O_{5}, 630,4.
- Ejemplo 26 -
- Éster 1-[2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}-metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{47}N_{5}O_{4}, 626,4; obtenido, 625,8.
- Ejemplo 27 -
- Éster 1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}-metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{37}H_{47}N_{5}O_{4}, 626,4; obtenido, 625,8.
- Ejemplo 28 -
- Éster 1-(2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{36}H_{45}N_{5}O_{4}, 612,4; obtenido, 611,8.
- Ejemplo 29 -
- Éster 1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{40}H_{53}N_{5}O_{4}, 668,4; obtenido, 667,9.
- Ejemplo 30 -
- Éster 1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}-etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico. MS m/z: [M + H^{+}] calc. para C_{40}H_{53}N_{5}O_{4}, 668,4; obtenido, 667,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando los procedimientos descritos en la
presente memoria y sustituyendo los materiales de partida
apropiados, pueden prepararse los compuestos siguientes:
- Ejemplo 31 -
- Éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
- Ejemplo 32 -
- Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-cloro-benzoil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
- Ejemplo 33 -
- Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-cloro-5-metoxibenzoíl]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; y
- Ejemplo 34 -
- Éster 1-[2-{(2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]acetil}metilamino)-etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
1
Las estirpes celulares CHO que expresan los
subtipos de receptor muscarínico hM_{2}, hM_{1}, hM_{3} y
hM_{4} humano clonados, respectivamente, se cultivaron hasta casi
confluencia en medio constituido por F-12 de HAM
enriquecido con FBS al 10% y 250 \mug/ml de Geneticina. Las
células se cultivaron en una incubadora con CO_{2} al 5% a 37ºC y
se recogieron con EDTA 2 mM en dPBS. Se recogieron las células por
centrifugación de 5 minutos a 650 \times g, y los sedimentos
celulares se almacenaron congelados a -80ºC o se
prepararon las membranas inmediatamente. Para la preparación de las
membranas, se volvieron a poner en suspensión los sedimentos
celulares en tampón de lisis y se homogeneizaron con un destructor
de tejido Polytron PT-2100 (Kinematica AG; 20
segundos \times 2 ráfagas). Se centrifugaron las membranas en
bruto a 40.000 \times g durante 15 minutos a 4ºC. El sedimento de
la membrana se volvió a poner en suspensión a continuación con
tampón de resuspensión y se homogeneizó de nuevo con el destructor
de tejido Polytron. La concentración de proteínas de la suspensión
de la membrana se determinó por el método descrito en Lowry, O.
et al., Journal of Biochemistry 193:265 (1951). Todas
las membranas se almacenaron congeladas en alícuotas a
-80ºC o se utilizaron inmediatamente. Las alícuotas de
las membranas del receptor hM_{5} preparadas se adquirieron
directamente en Perkin Elmer y se almacenaron a -80ºC
hasta su utilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron ensayos de fijación del
radioligando en placas de microvaloración de 96 pocillos en un
volumen de ensayo total de 100 \mul. Las membranas de las células
CHO que expresan de manera estable el subtipo muscarínico hM_{1},
hM_{2}, hM_{3}, hM_{4} o hM_{5} se diluyeron en tampón de
ensayo a las concentraciones de la proteína diana específica
siguientes (\mug/pocillo): 10 \mug para hM_{1}, 10 a 15 \mug
para hM_{2}, 10 a 20 \mug para hM_{3}, 10 a 20 \mug para
hM_{4} y 10 a 12 \mug para hM_{5}. Se homogeneizaron
brevemente las membranas utilizando el destructor de tejido Polytron
(10 segundos) antes de la adición a la placa de ensayo. Se llevaron
a cabo estudios de fijación por saturación para determinar los
valores K_{D} del radioligando utilizando cloruro de metil
L-[N-metil-^{3}H]escopolamina
([^{3}H]-NMS) (TRK666, 84,0 Ci/mmoles, Amersham
Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Inglaterra) a concentraciones
comprendidas entre 0,001 nM y 20 nM. Se realizaron ensayos de
desplazamiento para la determinación de los valores K_{i}
de los compuestos de ensayo con [^{3}H]-NMS a 1 nM
y once concentraciones del compuesto de ensayo diferentes. Los
compuestos de ensayo se disolvieron inicialmente a una concentración
de 400 \muM en el tampón de dilución y a continuación se
diluyeron en serie 5\times con tampón de dilución a
concentraciones finales que oscilan entre 10 pM a 100 \muM. El
orden de adición y los volúmenes a las placas de ensayo fueron los
siguientes: 25 \mul de radioligando, 25 \mul de compuesto de
ensayo diluido y 50 \mul de membranas. Se incubaron las placas de
ensayo durante 60 minutos a 37ºC. Las reacciones de fijación se
terminaron por filtración rápida sobre placas de filtro de fibra de
vidrio GF/B (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) pretratadas en BSA al
1%. Se enjuagaron las placas filtrantes tres veces con tampón de
lavado (HEPES 10 mM) para eliminar la radioactividad no ligada. Se
secaron a continuación las placas al aire y se añadió a cada pocillo
50 \mul de fluido de centelleo líquido Microscint 20 (PerkinElmer
Inc., Wellesley, MA). Se realizó el recuento de las placas en un
contador de centelleo líquido Topcount de PerkinElmer (PerkinElmer
Inc., Wellesley, MA). Se analizaron los datos de fijación por
análisis de regresión no lineal con el paquete informático GraphPad
Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando el modelo
de competencia de un punto. Se calcularon los valores de
K_{i} para los compuestos de ensayo a partir de los valores
IC_{50} observados y el valor K_{D} del radioligando
utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y.;
Prusoff W. H. Biochemical Pharmacology 22
(23):3099-108 (1973)). Los valores de K_{i}
se convirtieron en valores de pK_{i} para determinar la media
geométrica y los intervalos de confianza del 95%. Estos resúmenes
estadísticos se volvieron a convertir a continuación en valores
K_{i} para el informe de los datos.
En este ensayo, un valor de K_{i} más
bajo que el del compuesto de ensayo presenta una afinidad de
fijación mayor para el receptor ensayado. Por ejemplo, se descubrió
que los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 tenían un valor de
K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM para el
subtipo de receptor muscarínico M_{3} en este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
2
En este ensayo, se determinó la potencia
funcional de un compuesto de ensayo midiendo la capacidad del
compuesto de ensayo para bloquear la inhibición de oxotremorina de
la acumulación de cAMP mediada por forskolina en las células
CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}.
Se realizaron ensayos de cAMP en un formato de
radioinmunoanálisis utilizando el Sistema de Ensayo de Activación
de Adenililo Ciclasa en placa flash con
^{125}I-cAMP (NEN SMP004B, PerkinElmer Life
Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones del
fabricante.
Se enjuagaron las células una vez con dPBS y se
recogieron con solución de tripsina-EDTA (tripsina
al 0,05%/EDTA 0,53 mM) como se describió en el apartado anterior
preparación del cultivo celular y de la membrana. Las células
desprendidas se lavaron dos veces por centrifugación a 650 \times
g durante cinco minutos en 50 ml de dPBS. El sedimento celular se
volvió a poner en suspensión a continuación en 10 ml de dPBS y hizo
el recuento de las células con un contador de partículas doble
Coulter Z1 (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Se centrifugaron las
células de nuevo a 650 \times g durante cinco minutos y se
volvieron a poner en suspensión en tampón de estimulación a una
concentración de ensayo de 1,6 \times 10^{6}
- 2,8 \times 10^{6} células/ml.
El compuesto de ensayo se disolvió inicialmente
a una concentración de 400 \muM en tampón de dilución (dPBS
enriquecido con 1 mg/ml de BSA (0,1%)), y a continuación se
diluyeron en serie con tampón de dilución hasta concentraciones
molares finales comprendidas entre 100 \muM a 0,1 nM. Se diluyó la
oxotremorina de manera similar.
Para medir la inhibición con oxotremorina de
actividad AC, se añadieron a los pocillos de ensayo del agonista 25
\mul de forskolina (concentración final 25 \muM diluida en
dPBS), 25 \mul de oxotremorina diluida y 50 \mul de células.
Para medir la capacidad de un compuesto de ensayo para bloquear la
actividad de AC inhibida por oxotremorina, se añadieron a los
pocillos de ensayo restantes 25 \mul de forskolina y oxotremorina
(concentraciones finales de 25 \muM y 5 \muM, respectivamente,
diluidas en dPBS), 25 \mul de compuesto de ensayo diluido y 50
\mul de células.
Se incubaron las reacciones durante 10 minutos a
37ºC y se interrumpieron mediante la adición de 100 \mul de
tampón de detección enfriado en hielo. Se sellaron las placas, se
incubaron durante la noche a temperatura ambiente y se hizo el
recuento a la mañana siguiente en un contador de centelleo líquido
TopCount de PerkinElmer (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). La
cantidad de cAMP producido (pmoles/pocillo) se calculó basándose en
los recuentos observados para las muestras de los patrones de cAMP,
como se describe en el manual del usuario del fabricante. Se
analizaron los datos por análisis de regresión no lineal con el
paquete informático GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San
Diego, CA) utilizando la regresión no lineal, ecuación de
competencia de un punto. Se utilizó la ecuación de
Cheng-Prusoff para calcular la K_{i}, utilizando
el EC_{50} de la curva de respuesta a la concentración de
oxotremorina y la concentración de ensayo de oxotremorina como
K_{D} y [L], respectivamente. Los valores de K_{i} se
convirtieron en valores de pK_{i} para determinar la media
geométrica y los intervalos de confianza del 95%. Estas estadísticas
resumen se volvieron a convertir a continuación en valores de
K_{i} para el informe de los datos.
En este ensayo, un valor de K_{i} menor indica
que el compuesto de ensayo presenta una actividad funcional mayor
en el receptor ensayado. Compuestos a título de ejemplo de la
invención que se ensayaron en este ensayo, por lo general se
encontró que tenían un valor de K_{i} inferior a aproximadamente
10 nM para el bloqueo de la inhibición por oxotremorina de la
acumulación de cAMP mediada por forskolina en células
CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}. Por
ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 se encontró que tenía un valor
de K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM.
En un segundo ensayo funcional, la potencia
funcional de los compuestos de ensayo puede determinarse la
capacidad de los compuestos para bloquear la fijación de
[^{35}S]GTP\gammaS estimulada por la oxotremorina en
células CHO-K1 que expresan el receptor de
hM_{2}.
En el momento de la utilización, se
descongelaron membranas congeladas y a continuación se diluyeron en
tampón de ensayo con una concentración del tejido diana final de 5
a 10 \mug de proteína por pocillo. Las membranas se
homogeneizaron brevemente utilizando el destructor de tejido
PT-2100 de Polytron y a continuación se añadieron a
las placas de ensayo.
El valor de ED_{90} (concentración eficaz para
una respuesta máxima del 90%) para la estimulación de la fijación
de [^{35}S]GTP\gammaS por la oxotremorina del agonista se
determinó en cada experimento.
Para determinar la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS
estimulada por la oxotremorina, se añadió lo siguiente a cada
pocillo de placas de 96 pocillos: 25 \mul de tampón de ensayo con
[^{35}S]GTP\gammaS (0,4 nM), 25 \mul de oxotremorina
(EC_{90}) y GDP (3 \muM), 25 \mul del compuesto de ensayo
diluido y 25 \mul de membranas de células CHO que expresan el
receptor hM_{2}. Las placas de ensayo se incubaron a continuación
a 37ºC durante 60 minutos. Se filtraron las placas de ensayo sobre
filtros GF/B pretratados con BSA al 1% utilizando un recogedor
PerkinElmer de 96 pocillos. Se enjuagaron las placas con tampón de
lavado enfriado con hielo durante 3 \times 3 segundos y a
continuación se secaron con aire o al vacío. Se añadió líquido de
centelleo Microscint-20 (50 \mul) a cada pocillo y
se selló cada placa y se realizó el recuento de radioactividad en
un topcounter (PerkinElmer). Se analizaron los datos por análisis
de regresión no lineal con el paquete informático GraphPad Prism
(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando la ecuación de
competencia de un punto de regresión no lineal. Se utilizó la
ecuación de Cheng-Prusoff para calcular la K_{i},
utilizando los valores de IC_{50} de la curva de respuesta a la
concentración para el compuesto de ensayo y la concentración de
oxotremorina en el ensayo como K_{D} concentración del ligando
[L], respectivamente.
En este ensayo, un valor de K_{i} inferior
indica que el compuesto de ensayo presenta una actividad funcional
mayor en el receptor ensayado. Los compuestos a título de ejemplo de
la invención que fueron probados en este ensayo, se encontró por lo
general que tienen un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 10
nM para el bloqueo de la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS
estimulada por oxotremorina en células CHO-K1 que
expresan el receptor hM_{2}. Por ejemplo, el compuesto del
Ejemplo 1 se encontró que tenía un valor de K_{i} inferior a
aproximadamente 5 nM.
Los subtipos del receptor muscarínico
(receptores M_{1}, M_{3} y M_{5}) que se acoplan a las
proteínas Gq, activan la serie de reacciones de la fosfolipasa C
(PLC) en la fijación del agonista al receptor. Como resultado, la
PLC activada hidroliza el difosfato de fosfatil inositol (PIP_{2})
a diacilglicerol (DAG) y
fosfatidil-1,4,5-trifosfato
(IP_{3}), que a su vez genera liberación de calcio de los
depósitos intracelulares, es decir, el retículo endoplásmico y
sarcoplásmico. El ensayo FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)
capitaliza en este aumento de calcio intracelular utilizando un
colorante sensible al calcio (Fluo-4AM, Molecular
Probes, Eugene, OR) que produce fluorescencia cuando se une el
calcio libre. Este caso de fluorescencia es medido en tiempo real
por el FLIPR, que detecta el cambio de fluorescencia en una monocapa
de células clonadas con receptores M_{1} y M_{3} humanos y
M_{5} de chimpancé. La potencia del antagonista puede determinarse
por la capacidad de los antagonistas para inhibir los aumentos
mediados por el agonista en el calcio intracelular.
Para los ensayos FLIPR de estimulación de
calcio, las células CHO que expresan de manera estable los
receptores hM_{1}, hM_{3} y cM_{5} se siembran en placas
FLIPR de 96 pocillos la noche antes de que se realice el ensayo.
Las células sembradas se lavan dos veces mediante Cellwash (MTX
Labsystems, Inc.) con tampón FLIPR (HEPES 10 mM, pH 7,4, cloruro de
calcio 2 mM, probenecid 2,5 mM en HBSS sin calcio ni magnesio) para
eliminar el medio de crecimiento y dejar 50 \mul/pocillo de
tampón FLIPR. Las células se incuban a continuación con 50
\mul/pocillo de FLUO-4AM 4 \muM (se preparó una
solución 2\times) durante 40 minutos a 37ºC, dióxido de carbono
al 5%. Siguiendo el periodo de incubación con el colorante, se
lavaron las células dos veces con tampón de FLIPR, dejando un
volumen final de 50 \mul/pocillo.
Para determinar la potencia del agonista, se
determina en primer lugar la estimulación en función de la dosis de
la liberación del Ca^{2+} intracelular para la oxotremorina de
modo que la potencia del antagonista puede medirse más tarde frente
a la estimulación de la oxotremorina a una concentración de
EC_{90}. Se incubaron en primer lugar las células con tampón de
dilución del compuesto durante 20 minutos, seguido de adición del
agonista, que se realiza por FLIPR. Se genera un valor de EC_{90}
para la oxotremorina según el procedimiento detallado en la
medición por FLIPR y en el apartado de reducción de datos a
continuación, junto con la fórmula EC_{F} =
((F/100-F)^1/H) \times EC_{50}. Se prepara una
concentración de oxotremorina de 3 \times EC_{F} en placas de
estimulación de modo que se añade una concentración EC_{90} de
oxotremorina a cada pocillo en las placas de ensayo de inhibición
del antagonista.
Los parámetros utilizados para la FLIPR son:
longitud de la exposición de 0,4 segundos, potencia del láser de
0,5 vatios, longitud de onda de excitación de 488 nm y longitud de
onda de emisión de 550 nm. La referencia se determina midiendo el
cambio de fluorescencia durante 10 segundos antes de la adición del
agonista. Después de la estimulación del agonista, el FLIPR midió
continuamente el cambio de fluorescencia cada 0,5 a 1 segundo
durante 1,5 minutos para capturar el cambio de fluorescencia
máximo.
El cambio de fluorescencia se expresa como la
fluorescencia máxima menos la fluorescencia de referencia para cada
pocillo. Los datos en bruto se analizan frente al logaritmo de la
concentración de fármaco por regresión no lineal con GraphPad Prism
(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando el modelo
integrado para la respuesta a la dosis sigmoidea. Los valores de
K_{1} del antagonista se determinan por Prism utilizando el valor
EC_{50} de la oxotremorina como K_{D} y el EC_{90} de
la oxotremorina para la concentración del ligando según la ecuación
de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff, 1973).
En este ensayo, un valor menor de K_{i} indica
que el compuesto de ensayo tiene una actividad funcional mayor en
el receptor ensayado. Los compuestos a título de ejemplo de la
invención que fueron ensayados en este ensayo, por lo general se
encontró que tenían un valor de K_{i} inferior a aproximadamente
10 nM para el bloqueo de la liberación del calcio mediada por el
agonista en las células CHO que expresan de manera estable el
receptor hM_{3}. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 se
encontró que presenta un valor de K_{i} inferior a
aproximadamente 5 nM para el receptor de hM_{3}.
Ensayo
3
Este ensayo in vivo se utilizó para
evaluar los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo
que presenta actividad antagonista del receptor muscarínico.
Grupos de seis cobayas macho
(Duncan-Hartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, WI) que
pesan entre 250 y 350 g se identificaron uno a uno mediante
tarjetas de jaula. En todo el estudio se permitió a los animales el
acceso a la comida y al agua a discreción.
Se administraron compuestos de ensayo por
inhalación durante 10 minutos en una cámara de dosificación de
exposición a todo el cuerpo (R&S Molds, San Carlos, CA). Se
ordenaron las cámaras de dosificación de modo que se administró un
aerosol simultáneamente a las 6 cámaras individuales de un colector
central. Se expusieron los cobayas a un aerosol del compuesto o
vehículo de ensayo (WFI). Estos aerosoles se generaron a partir de
soluciones acuosas utilizando un LC Star Nebulizer Set (modelo
22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Modlothian, VA) conducidos
por una mezcla de gases (CO_{2} = 5%, O_{2} = 21% y N_{2} =
74%) a una presión de 22 psi (1,50 atm.). El caudal de gas a través
del nebulizador a esta presión de operación fue de aproximadamente
3 l/minuto. Los aerosoles generados se introdujeron en las cámaras
por presión positiva. No se utilizó aire de dilución durante la
administración de las soluciones aerosolizadas. Durante la
nebulización de 10 minutos, se nebulizó aproximadamente 1,8 ml de
solución. Ésta se midió por gravimetría comparando los pesos antes y
después de la nebulización del nebulizador cargado.
Se evaluaron los efectos broncoprotectores de
los compuestos de ensayo administrados por inhalación utilizando
pletismografía de cuerpo completo a las 1,5, 24, 48 y 72 horas
después de la dosis.
Cuarenta y cinco minutos antes del comienzo de
la evaluación pulmonar, se anestesió cada cobaya con una inyección
intramuscular de ketamina (43,75 mg/kg), xilazina (3,50 mg/kg) y
acepromazina (1,05 mg/kg). Una vez rasurada la zona quirúrgica y
lavada con alcohol al 70%, se practicó una incisión de
2-3 cm en la línea media del aspecto ventral del
cuello. A continuación, se aisló la vena yugular y se canuló con un
catéter de polietileno relleno con solución salina
(PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD) para permitir
las infusiones intravenosas de ACh (Sigma-Aldrich,
St. Louis, MO) en solución salina. La tráquea se disecó a
continuación libre y se canuló con un tubo de teflón 14G
(#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL). Si se
requería, se mantenía anestesia por inyecciones intramusculares
adicionales de la mezcla anestésica mencionada anteriormente. La
profundidad de la anestesia se controlaba y ajustaba si el animal
respondía al pinchado de su pata o si el ritmo respiratorio era
mayor de 100 respiraciones/minuto.
Una vez finalizadas las canulaciones, se colocó
al animal en un pletismógrafo (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc.,
Sharon, CT) y se insertó una cánula exofaríngea de presión
(PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) para medir
la presión de conducción pulmonar (presión). Se acopló el
tubo traqueal de teflón a la abertura del pletismógrafo para dejar
respirar al cobaya aire de la sala del exterior de la cámara. Se
selló a continuación la cámara. Se utilizó una lámpara de
calentamiento para mantener la temperatura del cuerpo y los pulmones
de los cobayas se inflaron tres veces con 4 ml de aire utilizando
una lámpara jeringuilla de calibración de 10 ml (#5520 Series, Hans
Rudoph, Kansas City, MO) para asegurar que las vías respiratorias
inferiores no se colapsaban y que el animal no padecía
hiperventilación.
Una vez determinados los valores de referencia
dentro del intervalo 0,3-0,9 ml/cm H_{2}O para
aceptación y dentro del intervalo 0,1-0,199 cm
H_{2}O/ml por segundo para resistencia, se inició la evaluación
pulmonar. Un programa informático de medición pulmonar Buxco
permitió la recolección y derivación de los valores pulmonares.
Partiendo de este programa se inició el
protocolo experimental y la recogida de datos. Los cambios de
volumen a lo largo del tiempo que se producen dentro del
pletismógrafo con cada respiración se midieron mediante un
transductor de presión Buxco. Integrando esta señal a lo largo del
tiempo, se calculó una medición de caudal para cada respiración.
Esta señal, junto con los cambios de presión de conducción pulmonar,
que se recogieron utilizando un transductor de presión Sensym
(#TRD4100), se conectó mediante un pleamplificador Buxco (MAX 2270)
a una interfase de recogida de datos (# SFT3400 y SFT3813). Los
demás parámetros pulmonares procedían de estas dos entradas.
Se recogieron valores de referencia durante 5
minutos tras cuyo periodo los cobayas se sometieron a una prueba de
provocación con ACh. Se infundió por vía intravenosa Ach (0,1 mg/ml)
durante 1 minuto desde una bomba de jeringuilla (sp210iw, World
Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) a las siguientes dosis y
se prescribieron tiempos para el comienzo del experimento: 1,9
\mug/minuto a los 5 minutos, 3,8 \mug/minuto a los 10 minutos,
7,5 \mug/minuto a los 15 minutos, 15,0 \mug/minuto a los 20
minutos, 30 \mug/minuto a los 25 minutos y
60 \mug/minuto a los 30 minutos. Si la resistencia o satisfacción
no había vuelto a los valores de la base de datos a 3 minutos
después de cada dosis de ACh, los pulmones de los cobayas se
inflaron 3 veces con 4 ml de aire procedente de una jeringuilla de
calibración de 10 ml. Los parámetros pulmonares registrados
incluían la frecuencia de la respiración (respiraciones/minuto),
satisfacción (ml/cm de H_{2}O) y resistencia pulmonar (cm de
H_{2}O/ml por segundo). Una vez completadas las mediciones de la
función pulmonar en el minuto 35 de este protocolo, el cobaya se
retiró del pletismógrafo y se le practicó la eutanasia mediante
asfixia con dioxido de carbono.
Se evaluaron los datos en una o ambas de las
maneras siguientes:
- (a)
- Se calculó la resistencia pulmonar (R_{L}, cm H_{2}O/ml por segundo) a partir de la relación de "cambio de presión" a "cambio de caudal". La respuesta de R_{L} a ACh (60 \mug/min, IH) se informatizó para los grupos del vehículo y del compuesto de ensayo. La respuesta media a ACh en los animales tratados con el vehículo, en cada tiempo de pretratamiento, se calculó y se utilizó para informatizar el % de inhibición de la respuesta a ACh, al tiempo correspondiente de pretratamiento, a cada dosis del compuesto de ensayo. La inhibición de las curvas de respuesta a la dosis para "R_{L}" se ajustó con una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para estimar la ID_{50} broncoprotectora (dosis requerida para inhibir la respuesta del broncoconstrictor ACh (60 \mug/min.) del 50%). La ecuación utilizada fue la siguiente:
- \quad
- en la que X es el logaritmo de la dosis, Y es la respuesta (% de inhibición del aumento producido por ACh en R_{L}). Y comienza al Mín. y se aproxima asintóticamente al Máx. con forma sigmoidea.
- (b)
- La cantidad PD_{2}, que se define como la cantidad de ACh o de histamina necesaria para producir el doble de la resistencia pulmonar de referencia, se calculó utilizando los valores de la resistencia pulmonar procedentes del caudal y de la presión en un intervalo de ACh o pruebas de provocación con histamina utilizando la siguiente ecuación (que deriva de una ecuación utilizada para calcular los valores PC_{20} descritos en la American Thoracic Society. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing - 1999. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161: 309-329 (2000)):
en la
que:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- C_{1} = concentración de ACh o histamina que precede a C_{2}
- \quad
- C_{2} = concentración de ACh o histamina que produce por lo menos un aumento al doble de la resistencia pulmonar (R_{L})
- \quad
- R_{0} = valor R_{L} de referencia
- \quad
- R_{1} = valor R_{L} después de C_{1}
- \quad
- R_{2} = valor R_{L} después de C_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se definió una dosis eficaz como la dosis que
limitaba la respuesta a la broncorrestricción a una dosis de 50
\mug/ml de ACh al doble de la resistencia pulmonar de referencia
(PD_{2(50)}).
El análisis estadístico de los datos se realizó
utilizando la prueba t de Student de dos colas. Un valor P <0,05
se consideró significativo.
En general, se prefieren los compuestos de
ensayo que tienen una PD_{2(50)} inferior a aproximadamente
200 \mug/ml para la broncoconstricción provocada por ACh a las
1,5 horas después de la dosis en este análisis. Por ejemplo, se
encontró que el compuesto del Ejemplo 1 tiene una
PD_{2(50)} inferior a aproximadamente 200 \mug/ml para
la broncoconstricción producida por ACh a las 1,5 horas después de
la dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
4
Cobayas (Charles River, Wilmington, MA) que
pesaban de 200 a 350 g se aclimataron en la colonia de cobayas
alojada durante por lo menos 3 días después de la llegada. Se
dosificó compuesto o vehículo de ensayo por inhalación (IH) durante
un periodo de 10 minutos en una cámara de dosificación con forma de
pastel (R&S Molds, San Carlos, CA). Se disolvieron soluciones
de ensayo en agua esterilizada y se administraron utilizando un
nebulizador relleno con 5,0 ml de solución de dosificación. Se
limitó a los cobayas a la cámara de inhalación durante 30 minutos.
Durante este periodo, se limitó a los cobayas en un área de
aproximadamente 110 cm^{2}. Este espacio era adecuado para que
los animales girasen libremente, se repusieran y se les dejó
asearse. Después de 20 minutos de aclimatación, los cobayas se
expusieron a un aerosol generado a partir de un LS Star Nebulizer
Set (modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc., Midlothian, VA)
dirigido por aire de casa a una presión de 22 psi. Una vez
terminada la nebulización, los cobayas a las 1,5, 6, 12, 24, 48 ó 72
h. después del tratamiento.
Se anestesiaron los cobayas una hora antes del
ensayo con una inyección intramuscular (IM) de una mezcla de 43,75
mg/kg de ketamina, 3,5 mg/kg de xilazina y 1,05 mg/kg de
acepromazina a un volumen de 0,88 ml/kg. Se colocó a los animales
en posición ventral en una inertización caliente (37ºC) con una
inclinación de 20 grados con su cabeza en una pendiente cuesta
abajo. Una almohadilla de calibre 2 \times 2 pulgadas de 4 capas
(Nu-Gauze General-use sponges,
Johnson and Johnson, Arlington, TX) se insertó en la boca de los
cobayas. Cinco minutos después, se administró el agonista
muscarínico pilocarpina (3,0 mg/kg, SC) y la almohadilla de calibre
se descartó inmediatamente y se sustituyó por una nueva almohadilla
de calibre pesada previamente. Se recogió la saliva durante 10
minutos, en cada punto se pesó la almohadilla de calibre y la
diferencia de peso se registró para determinar la cantidad de
saliva acumulada (en mg). Se calculó la cantidad media de saliva
recogida para los animales que reciben el vehículo y cada dosis de
compuesto de ensayo. La media del grupo del vehículo se consideró
que era el 100% de salivación. Se calcularon los resultados
utilizando los resultados medios (n = 3 o mayor). Se calcularon
intervalos de confianza (95%) a cada dosis en cada punto de tiempo
utilizando ANOVA de dos vías. Este modelo es una versión modificada
del procedimiento descrito en Rechter, "Estimation of
anticholinergic drug effects in mice by antagonism against
pilocarpine-induced salivation" Ata.
Pharmacol. Toxicol. 24:243-254 (1996).
Se calculó el peso medio de saliva en los
animales tratados con el vehículo, en cada tiempo de pretratamiento,
y se utilizó para informatizar el % de inhibición de la salivación,
en el tiempo de pretratamiento correspondiente, a cada dosis. Los
datos de respuesta a la dosis de inhibición se ajustaron a una
ecuación logística de cuatro parámetros utilizando GraphPad Prism,
versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California)
para estimar la ID_{50} del anti-sialagogo (dosis
requerida para inhibir el 50% de salivación provocada por
pilocarpina). La ecuación utilizada fue la siguiente:
en la que X es el logaritmo de la
dosis, Y es la respuesta (% de inhibición de la salivación). Y
comienza en el Mín. y se aproxima asintóticamente al Máx. con forma
sigmoidea.
Se utilizó la relación de ID_{50} del
antisialagogo a ID_{50} broncoprotectora para informatizar el
índice de selectividad aparente del pulmón del compuesto de ensayo.
Generalmente, se prefieren los compuestos que presentan un índice
de selectividad pulmonar aparente mayor de aproximadamente 5. Por
ejemplo, en este análisis, el compuesto del Ejemplo 1 presentó un
índice de selectividad pulmonar aparente superior a aproximadamente
5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
5
En estos estudios se utilizaron cobayas
Sprague-Dawley macho, sanos, adultos (Harlan,
Indianápolis, IN) que pesaban entre 200 y 300 g. Bajo anestesia de
isoflurano (hasta efecto), se instrumentaron los animales con
catéteres normales en la arteria carótida y en la vena yugular
(tubuladura PE-50). Se exteriorizaron los catéteres
utilizando un túnel subcutáneo para el área subescapular. Se
suturaron todas las incisiones quirúrgicas con 4-0
Ethicon Silk y se bloquearon los catéteres con heparina (1.000
unidades/ml). A cada animal se le administró solución salina (3 ml,
SC) al final de la intervención quirúrgica así como buprenorfina
(0,05 mg/kg, IM). Se dejó a los animales recuperarse en una
almohadilla de calentamiento antes de devolverlos a sus habitáculos
de mantenimiento.
Aproximadamente de 18 a 20 horas después de la
siguiente intervención quirúrgica, se pesaron los animales y se
conectó el catéter de la arteria carótida en cada animal a un
transductor para recibir presión arterial. La presión arterial y el
ritmo cardiaco se registraron utilizando un Biopac
MP-100 Acquisition System. Se dejó que los animales
se aclimataran y se estabilizaran durante un periodo de 20
minutos.
Se sometió cada animal a una prueba de
provocación con MCh (0,3 mg/kg, IV) administrado a través de la
línea venoso yugular y se controló la respuesta cardiovascular
durante 10 minutos. Se colocaron a continuación los animales en la
cámara de dosificación al cuerpo completa, que se conectó a un
nebulizador que contenía el compuesto de ensayo o la solución del
vehículo. La solución se nebulizó durante 10 minutos utilizando una
mezcla de gas de aire respirable y dioxido de carbono al 5% con un
caudal de 3 litros/minuto. Se retiraron a continuación los animales
de la cámara de cuerpo completo y se devolvieron a sus jaulas
respectivas. 1,5 y 24 horas después de la dosificación, los
animales se volvieron a someter a una prueba de provocación con MCh
(0,3 mg/kg, IV) y se determinó la respuesta hemodinámica. A
continuación, se practicó la eutanasia a los animales con
pentobarbital sódico (150 mg/kg, IV).
MCh produce una disminución de la presión
arterial media (MAP) y una disminución del ritmo cardiaco
(bradicardia). La disminución máxima, a partir de la línea de
referencia, en MAP (respuestas del depresor) se midió para cada
prueba de provocación con MCh (antes y después de la dosificación de
IH). No se utilizaron efectos bradicárdicos para el análisis ya que
estas respuestas no eran robustas ni reproducibles. Los efectos del
tratamiento sobre las respuestas de MCh se expresan como % de
inhibición (media \pm SEM) de las respuestas del depresor de
referencia. Se utilizó ANOVA de dos vías con el ensayo apropiado a
propósito para determinar los efectos del tratamiento y el tiempo
de pretratamiento. Las respuestas del depresor a MCh estaban
relativamente inalteradas a 1,5 y 24 horas después de la inhalación
de la dosificación con el vehículo.
Se utilizó la relación de la ID_{50} del
antidepresor a la ID_{50} broncoprotectora para informatizar la
selectividad pulmonar aparente del compuesto de ensayo.
Generalmente, se prefieren los compuestos que tienen un índice de
selectividad pulmonar aparente superior a 5. Por ejemplo, en este
ensayo, el compuesto del Ejemplo 1 presenta un índice de
selectividad pulmonar aparente superior a 5.
Claims (21)
1. Compuesto de fórmula I:
en la
que:
- \quad
- a es 0 o un número entero de 1 a 5;
- \quad
- cada R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, -NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i} y -NR^{1j}C(O)R^{1k}; en el que cada uno de entre R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f}, R^{1g}, R^{1h}, R^{1i}, R^{1j} y R^{1k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
- \quad
- b es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- cada R^{2} se selecciona independientemente de entre alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, -NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i} y -NR^{2j}C(O)R^{2k}; en el que cada uno de entre R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j} y R^{2k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C)
- \quad
- W representa O o NW^{a}, en el que W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
- \quad
- c es 0 o un número entero de 1 a 5;
- \quad
- cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo;
- \quad
- m es 0 ó 1;
- \quad
- R^{4} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-4C);
- \quad
- s es 0, 1 ó 2;
- \quad
- Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que el grupo fenileno o heteroarileno está sustituido con (R^{5})_{q} en el que q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} se selecciona independiente de entre halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
- \quad
- t es 0, 1 ó 2;
- \quad
- n es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- d es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- cada R^{6} representa independientemente fluoro o alquilo (1-4C);
- \quad
- p es 0 ó 1; y
- \quad
- R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C);
en la que cada alquilo y grupo alcoxi en
R^{1}, R^{1a-1k}, R^{2},
R^{2a-2k}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
fluoro;
o una sal o solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que a, b y c representa cada uno 0.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que W representa 0.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que m es 0, s es 0 y t es 1.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo -CONR^{7}R^{8} está en la posición para,
d es 0 y n es 2.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Ar^{1} representa
fen-1,3-ileno,
fen-1,4-ileno,
2,4-tienileno o 2,5-tienoleno; en
el que el grupo fenileno o tienileno está opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes R^{5}.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que Ar^{1} representa
fen-1,4-ileno o
2,4-tienileno opcionalmente sustituidos con uno o
dos sustituyentes R^{5}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} se selecciona de entre
hidrógeno, metilo y etilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{7} se selecciona de entre
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; y
R^{8} es hidrógeno.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{7} y R^{8} son etilo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que a, b y c representa cada uno 0; W representa 0; m es 0; s es 0;
t es 1; Ar^{1} representa
fen-1,4-ileno opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes R^{5}; d es 0; n es 2, el
grupo -CONR^{7}R^{8} está en la posición para; y
R^{8} es hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el
que R^{5} se selecciona independientemente de entre halo, alquilo
(1-4C), alcoxi (1-4C), en el que
cada grupo alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con de 1
a 3 sustituyentes fluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre:
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-(metil-[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{metil-[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)2-fluorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-{2-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(2-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxibenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metil-amino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metil-amino}-etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}-etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]-amino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-[2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoilamino]etil}piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-clorobenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)]-2-cloro-5-metoxibenzoil]metil-amino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
y
éster
1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico;
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 13,
seleccionado de entre: éster
1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilo
del ácido
bifenil-2-il-carbámico
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Composición farmacéutica que comprende un
portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que la composición comprende además una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado de entre
los agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}, los agentes
antiinflamatorios esteroideos, los inhibidores de
fosfodiesterasa-4 y las combinaciones de los
mismos.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 16, en la que la composición comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenérgico
\beta_{2} y un agente antiinflamatorio esteroideo.
18. Procedimiento para preparar un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo
dicho procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z^{1} representa un
grupo saliente;
o
(b) acoplar un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado reactivo del mismo;
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
VI:
en la que Z^{2} representa un
grupo saliente; con un compuesto de fórmula
VII:
o
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula VIII:
en presencia de un agente reductor;
o
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
IX:
con un compuesto de fórmula VII en
presencia de un agente reductor;
o
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XVIII:
en la que R' es H, -CH_{3} o
-CH_{2}CH_{3}, con un compuesto de fórmula
XIX:
XIXNHR^{7}R^{8}
para proporcionar un compuesto de
fórmula I; y opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para su utilización en terapia o como
medicamento.
20. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un
medicamento destinado a antagonizar un receptor muscarínico en un
mamífero.
21. Utilización según la reivindicación 20, en
la que el medicamento está destinado al tratamiento de un trastorno
pulmonar.
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