NO338941B1 - Bifenylforbindelser nyttige som muskariniske reseptorantagonister, fremgangsmåte for fremstilling derav, produkt, farmasøytisk preparat, medikament samt anvendelser - Google Patents

Bifenylforbindelser nyttige som muskariniske reseptorantagonister, fremgangsmåte for fremstilling derav, produkt, farmasøytisk preparat, medikament samt anvendelser Download PDF

Info

Publication number
NO338941B1
NO338941B1 NO20064579A NO20064579A NO338941B1 NO 338941 B1 NO338941 B1 NO 338941B1 NO 20064579 A NO20064579 A NO 20064579A NO 20064579 A NO20064579 A NO 20064579A NO 338941 B1 NO338941 B1 NO 338941B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
piperidin
biphenyl
ester
ylmethyl
Prior art date
Application number
NO20064579A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064579L (no
Inventor
Craig Husfeld
Yu-Hua Ji
Li Li
Mathai Mammen
Yongqi Mu
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Biopharma R&D Ip Llc filed Critical Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Publication of NO20064579L publication Critical patent/NO20064579L/no
Publication of NO338941B1 publication Critical patent/NO338941B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår nye bifenylforbindelser med muskariniske receptor-antagonist- eller antikolinergisk aktivitet. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater omfattende slike bifenylforbindelser, prosesser og mellomprodukter for fremstilling av slike bifenylforbindelser, medikamenter omfattende slike bifenylforbindelser og anvendelse av slike bifenylforbindelser for å behandle pulmonære forstyrrelser.
Kjent teknikk
Pulmonære eller respiratoriske forstyrrelser som kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD) og astma, påvirker millioner av mennesker over hele verden og slike forstyrrelser er den ledende årsak til morbiditet og mortalitet.
Muskariniske receptorantagonister er kjente for å gi bronkoprotektive effekter og derfor er slike forbindelser brukbare for behandling av respiratoriske forstyrrelser som COPD og astma. Benyttet for å behandle slike forstyrrelser blir muskariniske recetor-antagonister typisk administrert ved inhalering. Selv når de administreres ved inhalering blir en signifikant mengde av den muskariniske receptorantagonist ofte absorbert i den systemiske sirkulasjon og resulterer i systemiske bivirkninger som tørr munn, mydriase og kardiovaskulære bivirkninger.
I tillegg har mange inhalerte muskariniske receptorantagonister en relativt kort virkningsvarighet som krever at de administreres flere ganger per dag. Et slikt flere dagers doseringsregime er ikke bare uhensiktsmessig men skaper også en signifikant risiko for inadekvat behandling på grunn av pasientubehag med den krevde, hyppige doseringsplan.
I henhold til dette foreligger det et behov for nye muskariniske receptorantagonister. Spesielt foreligger det et behov for nye, muskariniske receptorantagonister som har høy potens og reduserte systemiske bivirkninger ved administrering ved inhalering. I tillegg foreligger det et behov for inhalerte, muskariniske receptorantagonister med lang virkningsvarighet som derved tillater dosering en gang daglig eller sågar en gang per uke. Slike forbindelser er forventet å være spesielt effektive for behandling av pulmonære forstyrrelser som COPD og astma, mens samtidig bivirkninger som tørr munn og konstipasjon, reduseres eller elimineres.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye bifenylforbindelser med muskarinisk receptorantagonist- eller antikolinergisk aktivitet. Blant andre egenskaper er forbindelser ifølge oppfinnelsen funnet å ha høy potens og reduserte, systemiske bivirkninger når de administreres ved inhalering, og de er funnet å ha en lang virkningsvarighet.
I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et av sine preparataspekter en forbindelse med formel I:
der:
a er 0 eller et heltall fra 1 til 5;
hver R<1>uavhengig er valgt fra (Cl-4)alkyl, (C2-4)alkenyl, (C2-4)alkynyl, (C3-6)cyklo-alkyl, cyano, halogen, -ORla, -C(0)ORlb, -SR10, -S(0)R<ld>, -S(0)2R<le>, -NR<lf>R<lg>, -NR<lh>S(0)2R<li>og -NR<x>jC(0)Rlk;der hverRla,Rlb,Rlc,Rld,Rle,Rlf,Rl<g>,Rlh, Ri;, R<*j>, og R<lk>uavhengig er hydrogen, (Cl-4)alkyl eller fenyl(Cl-4)alkyl;
b er 0 eller et heltall fra 1 til 4;
hver R<2>uavhengig er valgt blant (Cl-4)alkyl, (C2-4)alkenyl, (C2-4)alkynyl, (C3-6)cykloalkyl, cyano, halogen, -OR2a, -C(0)OR<2b>, -SR2°,-S(0)R<2d>, -S(0)2<R2e>, -NR<2f>R2<g>,-NR2hS(0)2<R2i>, og -NR<2>JC(0)R2k; der hver av R<2a>, R<2>b,R2°, R<2>d,R2e, R<2f>, R2<g>,R2h,R2<i>, R<2J>, og R<2k>uavhengig er hydrogen, (Cl-4)alkyl eller fenyl(Cl-4)alkyl;
W betyr O eller NW<a>, der Wa er hydrogen eller (Cl-4)alkyl;
c er 0 eller et heltall fra 1 til 5;
hver R<3>betyr (Cl-4)alkyl eller to R<3>grupper er forent for å danne (Cl-3)alkylen, (C2-3)alkenylen eller oksiran-2,3-diyl;
m er 0 eller 1;
R<4>er valgt blant hydrogen, (Cl-4)alkyl og (C3-4)cykloalkyl;
s er 0, 1 eller 2;
Ar<1>betyr en fenylgruppe eller en (C3-5)heteroarylengruppe inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen og svovel; der fenylen- eller heteroarylengruppen er substituert med (R<5>)q der q er 0 eller et helt tall fra 1 til 4 og hver R<5>uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy, (Cl-4)alkyl eller (Cl-4)alkoksy;
t er 0,1 eller 2;
n er 0 eller et helt tall fra 1 til 3;
d er 0 eller et heltall fra 1 til 4;
hver R<6>uavhengig betyr fluor eller (Cl-4)alkyl;
p er 0 eller 1; og
R<7>og R<8>uavhengig er hydrogen eller (Cl-4)alkyl;
der hver alkyl- og alkoksygruppe i R<1>, Rla"lk,R<2>, R<2>a"2k,R3, R<5>,R<6>,R<7>og R<8>eventuelt er substituert med 1 til 5 fluorsubstituenter;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I et annet av sine preparataspekter er oppfinnelsen rettet mot et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat eller stereoisomer derav. Slike farmasøytiske preparater kan eventuelt inneholde andre terapeutiske midler. I henhold til dette er i en utførelsesform oppfinnelsen rettet mot et slikt farmasøytisk preparat der preparatet videre omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et steroid antiinflammatorisk middel som kortikosteroid; en p2adrenergisk receptor-agonist; en fosfodiesterase-4 inhibitor; eller en kombinasjon derav.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen har muskarinisk receptorantagonistaktivitet. I henhold til dette er forbindelser med formel I forvente å være brukbare for behandling av pulmonære forstyrrelser som kronisk obstruktiv pulmonær sykdom og astma.
Det er beskrevet behandling av en pulmonær forstyrrelse som omfatter administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav.
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å tilveiebringe bronkodilasjon i en pasient der fremgangsmåten omfatter administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav.
Det beskrives også behandling av kronisk obstruktiv pulmonær sykdom eller astma, som omfatter administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav.
Videre beskrives det en fremgangsmåte for antagonisering av en muskarinisk receptor i et pattedyr omfattende administrering til pattedyret av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge formel I.
Fordi forbindelser ifølge oppfinnelsen har muskarinisk receptorantagonistaktivitet er slike forbindelser også brukbare som forskningsverktøy. I henhold til dette beskrives en fremgangsmåte for å benytte en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav som et forskningsverktøy for å studere et biologisk system eller en prøve, eller for å finne nye kjemiske forbindelser med muskarinisk receptor-antagonistaktivitet.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot fremgangsmåter og nye mellomprodukter som er brukbare for fremstilling av forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav. I henhold til et annet av fremgangsmåteaspektene er oppfinnelsen rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I der fremgangsmåten omfatter: (a) å omsette en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III; eller (b) å koble en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V; eller (c) å omsette en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII; eller (d) å omsette en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel Vin i nærvær av et
reduksjonsmiddel; eller
(e) å omsette en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel VII i nærvær av et
reduksjonsmiddel; eller
(f) å omsette en forbindelse med formel XVIII med en forbindelse med formel XEX;
og så å fjerne eventuelle beskyttende grupper, hvis nødvendig, for å gi en forbindelse med formel I; der forbindelsene med formel I-K, XVIII og XIX er som definert her.
I en utførelsesform omfatter prosessen ovenfor videre tildanning av et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel 1.1 andre utførelsesformer er oppfinnelsen rettet mot de andre prosesser som beskrevet heri; og mot produktet som fremstilles ved en hvilken som helst av de her beskrevne prosesser.
Oppfinnelsen er også rettet mot en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller stereoisomer derav, for bruk i terapi eller som et medikament.
I tillegg er oppfinnelsen rettet mot anvendelsen av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav, for fremstilling av et medikament; særlig for fremstilling av et medikament for behandling av en pulmonær forstyrrelse eller for antagonisering av en muskarinisk receptor i et pattedyr.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I et av sine preparataspekter er oppfinnelsen rettet mot nye bifenylforbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater eller stereoisomerer derav. Disse forbindelser kan inneholde ett eller flere kirale sentre og derfor er oppfinnelsen rettet mot rasemiske blandinger; rene stereoisomerer (det vil si enantiomerer eller diastereomerer); stereoisomeranrikede blandinger og liknende, hvis ikke annet er sagt. Når en spesiell stereoisomer er vist eller navngitt her skal det være klart for fagmannen at mindre menger av andre stereoisomerer kan være til stede i preparatene ifølge oppfinnelsen hvis ikke annet er sagt, forutsatt at den ønskede brukbarhet for preparatet som en helhet ikke er eliminert ved nærværet av slike andre isomerer.
Forbindelsene med formel I kan også inneholde flere basiske grupper (for eksempel aminogrupper) og derfor kan forbindelsene med formel I eksistere som den frie base eller i forskjellige saltformer. Alle slike saltformer er inkludert innen oppfinnelsens ramme. Videre er solvater av forbindelser med formel I eller salter derav inkludert innen oppfinnelsens ramme.
I tillegg er alle cis- trans eller E/ Z isomerer (geometriske isomerer), tautomere former og topoisomere former av forbindelsene med formel I, der det er mulig, inkludert innen oppfinnelsens ramme hvis ikke annet spesielt er sagt.
Forbindelsene med formel I så vel som de forbindelser som benyttes ved deres syntese, kan også inkludere isotopisk merkede forbindelser, det vil si der ett eller flere atomer er anriket med atomer med en atommasse forskjellig fra den atommasse som overveiende finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan innarbeides i forbindelsene med formel I inkluderer, men er ikke begrenset til 2H,<3>H,<13>C,<14>C,15N,180 og 170.
Nomenklaturen som benyttes her for å navngi forbindelsene ifølge oppfinnelsen er illustrert i eksemplene. Denne nomenklatur er avledet ved bruk av den kommersielt tilgjenglige AutoNom software (MDL, San Leandro, California). For eksempel vil forbindelser med formel I der W er O, typisk navngis som esterderivater av bifenyl-2-ylkarbaminsyre.
Representative utførelsesformer
De følgende substituenter og betydninger er ment å gi representative eksempler på forskjellige aspekter og utførelsesformer av oppfinnelsen. Disse representative betydninger er ment ytterligere å definere og å illustrere slike aspekter og utførelsesformer og er ikke ment å utelukke andre utførelsesformer eller å begrense oppfinnelsens ramme. I denne forbindelse er det utsagn at en spesiell betydning eller substituent er foretrukket, ikke ment på noen måte å ekskludere andre betydninger eller substituenter fra oppfinnelsen, hvis ikke annet spesielt er sagt.
Verdien for a er 0,1, 2, 3, 4 eller 5; særlig 0,1 eller 2 og enda mer spesielt 0 eller 1. Verdien for b er 0,1, 2, 3 eller 4; særlig 0, 1 eller 2 og enda mer spesielt 0 eller 1.1 en utførelsesform er både a og b 0.
Hvis den er til stede kan R<1>være i 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-posisjonen av fenylringen hvortil den er festet. Hver R<1>er uavhengig valgt blant (Cl-4)alkyl, (C2-4)alkenyl, (C2-4)alkynyl, (C3-6)cykloalkyl, cyano, halogen, - OR<l>a, -C(0)ORlb, -SR10, -S(0)Rl<d>, -S(0)2R<le>, -NR<lf>R<lg>, -NR^SCOfcR" og -NR<x>jC(0)Rl<k>, der eksempler på slike inkluderer metyl, fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino og liknende. Spesielle betydninger for R<1>er fluor eller klor.
Når den er til stede kan R<2>være i 3-, 4-, 5- eller 6-posisjonen på fenylenringen hvortil den er festet (der karbonatomer på fenylenringen festet til nitrogenatomet er posisjon 1). Hver R<2>er uavhengig valgt blant (Cl-4)alkyl, (C2-4)alkenyl, (C2-4)alkynyl, (C3-6)cykloalkyl, cyano, halogen, -OR<2>a, -C(0)OR<2b>, -SR<2>°, -S(0)R2<d>, -S(0)2R<2>e, -NR<2f>R<2g>, -NR2<h>S(0)2R<2i>og -NR<2>JC(0)R<2k>, der eksempler på slike inkluderer metyl, fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino og liknende. Spesielle betydninger for R<2>er fluor eller klor.
Hver Rla,Rlb,Rlc, Rld, Rle, R<lf>, Rlg,Rlh, R1', RXJ ogRlkogR2a, R2b, R<2>°, R2d, R2e, R<2f>, R2g,R2h, R2i, R<2>J og R<2k>som benyttet i R<1>henholdsvis R<2>, er uavhengig hydrogen, (Cl-4)alkyl eller fenyl(Cl-4)alkyl, der
eksempler inkluderer hydrogen, metyl, etyl, w-propyl, isopropyl, w-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert- butyl eller benzyl. I en utførelsesform er disse grupper uavhengig hydrogen eller (Cl-3)alkyl. I en annen utførelsesform er disse grupper uavhengig hydrogen, metyl eller etyl. I tillegg er hver alkyl- eller alkoksy-gruppe i R<1>, R<l>a"lk, R<2>og R<2a-2>k eventuelt substituert med 1 til 5 fluorsubstituenter.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er W O. I en annen utførelsesform er W NW<a>. Generelt er det funnet at forbindelser der W betyr O viser spesielt høy affinitet for muskariniske receptorer. I henhold til dette betyr W i en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen, O.
Når W er NWa, er Wa hydrogen eller (Cl-4)alkyl, eksempler på slike er hydrogen, metyl, etyl, w-propyl, isopropyl, w-butyl, sec-butyl, isobutyl og tert- butyl. I en utførelsesform er Wa hydrogen eller (Cl-3)alkyl. I en annen utførelsesform er Wa hydrogen, metyl eller etyl og særlig hydrogen eller metyl. I nok en utførelsesform er Wa hydrogen og NW<a>er NH.
Betydningen av c er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5; særlig 0, 1, eller 2; og mer spesielt 0 eller 1.1 en spesiell utførelsesform er c lik 0.1 en annen utførelsesform er c lik 2.
Hver R<3>betyr uavhengig (Cl-4)alkyl eller to R<3>grupper som er forent til å danne (Cl-3)alkylen, (C2-3)alkenylen eller oksiran-2,3-diyl. I en utførelsesform er R<3>uavhengig (Cl-4)alkyl, som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, w-butyl, sec-butyl, isobutyl og tert- butyl. I tillegg er hver alkylgruppe i R<3>eventuelt substituert med 1 til 5 fluor- substituenter. I en utførelsesform er hver R<3>uavhengig (Cl-3)alkyl og i en annen utførelsesform er hver R<3>uavhengig metyl eller etyl.
I en utførelsesform er hver R<3>i 3-, 4- eller 5-posisjon av piperidinringen (der nitrogen-atomet i piperidinringen er posisjon 1). I en spesiell utførelsesform er R<3>i 4-posisjon på piperidinringen. I en annen utførelsesform er R<3>på 1-posisjon av piperidinringen, det vil si på det nitrogenatom av piperidinringen som således danner et kvaternært aminsalt.
I nok en utførelsesform er to R<3>grupper forent for å danne en (Cl-3)alkylen- eller (C2-3)alkenylengruppe. For eksempel kan to R<3>grupper i 2- og 6-posisjon på piperidin-ringen være forent til å danne en etylenbro (det vil si piperidinringen og R<3>gruppene danner en 8-azabicyklo[3.2.1 ]oktanring); eller to R<3>grupper i 1 - og 4-posisjon på piperidinringen kan være forent til å danne en etylenbro (det vil si at piperidinringen og R<3>gruppene danner en l-azabicyklo[2.2.2]oktanring). I denne utførelsesform kan andre R<3>grupper som definert her også være til stede.
I nok en utførelsesform er to R<3>grupper forent for å danne en oksiran-2,3-diylgruppe. For eksempel kan to R<3>grupper i 2- og 6-posisjon på piperidinringen være forent til å danne en 3-oksatricyklo[3.3.1.0<2>'<4>]nonanring. I denne utførelsesform kan andre R3 grupper som definert her også være til stede.
Betydningen av m er 0 eller 1.1 en utførelsesform er m 0.
R<4>betyr hydrogen, (Cl-4)alkyl eller (C3-4)cykloalkyl. Eksempler på (Cl-4)alkyl er metyl, etyl, w-propyl, isopropyl, w-butyl, sec-butyl, isobutyl og tert- butyl. Eksempler på (C3-4)cykloalkylgrupper inkluderer cyklopropyl og cyklobutyl. I en utførelsesform betyr R<4>hydrogen eller (Cl-3)alkyl og særlig hydrogen, metyl eller etyl. I en annen utførelsesform er R<4>hydrogen.
Betydningen av s er 0, 1 eller 2. En spesiell verdi for s er 0 eller 1.1 en utførelsesform er s 0.1 en annen utførelsesform er s 2.
Ar<1>er en fenylgruppe eller en (C3-5)heteroarylengruppe inneholdende 1 eller 2 hetero-atomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen eller svovel. Fenylen- eller hetero-arylengruppen kan være usubstituert (q lik 0) eller substituert med 1, 2, 3 eller 4 (q er 1, 2, 3 eller 4) R5 substituenter, som uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy,
(Cl-4)alkyl eller (Cl-4)alkoksy. I tillegg kan hver alkyl- og alkoksygruppe i R<5>eventuelt være substituert med 1 til 5 fluorsubstituenter. Betydningen av q er 0, 1, 2, 3 eller 4 og særlig 0, 1, 2 eller 3.1 en utførelsesform er q 0, 1 eller 2. Festepunktet for Ar<1>er på et hvilket som helst tilgjengelig karbon- eller heteroatomringatom. I visse utførelsesformer er Ar<1>en fenylgruppe som er festet i meta- eller paraposisjon.
I en utførelsesform er Ar<1>fen-1,3-ylen eller fen-l,4-ylen der fenylengruppen er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 R<5>substituenter. Representative R<5>substituenter inkluderer fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, w-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl og trifluormetoksy. Spesielle eksempler på Ar<1>grupper i denne utførelsesform inkluderer 2-fluorfen-l,4-ylen, 3-fluorfen-l,4-ylen, 2-klorfen-l,4-ylen, 3-klorfen-l,4-ylen, 2-metylfen-l,4-ylen, 3-metylfen-l,4-ylen, 2-metoksyfen-l,4-ylen, 3 -metoksyfen-1,4-ylen, 2-trifluormetoksyfen-1,4-ylen, 3 -trifluormetoksyfen-1,4-ylen, 2,3 -difluorfen-1,4-ylen, 2,5-difluorfen-l,4-ylen, 2,6-difluorfen-l,4-ylen, 2,3-diklorfen-l,4-ylen, 2,5-diklorfen-l,4-ylen, 2,6-diklorfen-1,4-ylen, 2-klor-5-metoksyfen-1,4-ylen,
2-klor-6-metoksyfen-1,4-ylen, 2-klor-5-trifluormetoksyfen-1,4-ylen, 2-klor-6-trifluor-metoksyfen-1,4-ylen og 2,5-dibromfen-l,4-ylen.
I en annen utførelsesform er Ar<1>en (C3-5)heteroarylengruppe inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen eller svovel; der heteroarylen- gruppen er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 R<5>substituenter. Representative heteroarylengrupper inkluderer toverdige spesier av pyrrol, imidazol, tiazol, oksazol, furan, tiofen, pyrazol, isoksazol, isotiazol, pyridin, pyrazin, pyridazin og pyrimidin, der festepunktet er på et hvilket som helst tilgjengelig karbon- eller nitrogenringatom. Mer spesifikke eksempler på slike Ar<1>grupper inkluderer 2,5-furylen, 2,4-tienylen, 2,5-tienylen, 2,5-pyridylen,
2,6-pyridylen og 2,5-pyrrolylen. Representative R<5>substituenter inkluderer fluor, klor, metyl, etyl, w-propyl, isopropyl, w-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl og trifluormetoksy. Spesielle eksempler på substituerte Ar<1>grupper inkluderer 3-fluor-2,5-tienylen, 3-klor-2,5-tienylen, 3-metyl-2,5-tienylen, 3-metoksy-2,5-tienylen og 3-metoksy-6-klor-2,5-pyridylen.
I en spesiell utførelsesform representerer Ar<1>fen-l,3-ylen, fen-l,4-ylen, 2,4-tienylen eller 2,5-tienylen; der fenylen- eller tienylengruppen eventuelt er substituert med 1 eller 2 R<5>substituenter. I en annen, spesiell utførelsesform betyr Ar<1>fen-l,4-ylen eller 2,4-tienylen, eventuelt substituert med 1 eller 2 R<5>substituenter.
Betydningen av t er 0, 1 eller 2. En spesiell betydning for t er 1.
Betydningen for n er 0,1,2 eller 3. Spesielle betydninger for n er 1 eller 2.1 en utførelsesform er n lik 2.
Betydningen av d er 0, 1, 2, 3 eller 4. Spesielle betydninger for d er 0, 1 eller 2.1 en utførelsesform er d lik 0.
Hver R<6>betyr uavhengig fluor eller (Cl-4)alkyl, eksempler på hvilke inkluderer metyl, etyl, w-propyl, isopropyl, w-butyl, sec-butyl, isobutyl og tert- butyl. I tillegg er hver alkyl- eller alkoksygruppe i R<6>eventuelt substituert med 1 til 5 fluorsubstituenter. I en utførelsesform betyr hver R<6>uavhengig fluor eller (Cl-3)alkyl, og i en annen utførelses-form er hver R<6>uavhengig valgt blant fluor, metyl, etyl eller trifluormetyl.
Betydningen av p er 0 eller 1.1 en spesiell utførelsesform er p lik 0.
R<7>og R<8>betyr hver uavhengig hydrogen eller (Cl-4)alkyl, eksempler på hvilke er metyl, etyl, w-propyl, isopropyl, w-butyl, sec-butyl, isobutyl og tert- butyl. I en utførelsesform betyr R<7>og R<8>hver uavhengig hydrogen eller (Cl-3)alkyl. I en spesiell utførelsesform er R7 hydrogen, metyl, etyl, w-propyl eller isopropyl, og R<8>er hydrogen. I en annen, spesiell utførelsesform er R<7>og R<8>begge hydrogen eller begge etyl. I tillegg er hver alkyl- eller alkoksygruppe i R<7>eller R<8>eventuelt substituert med 1 til 5 fluor- substituenter.
Som angitt i formel I kan -CONR<7>R<8>gruppen være lokalisert på et hvilket som helst karbonatom på ringen. Når for eksempel n er 2 kan -CONR<7>R<8>gruppen være lokalisert i orto-, meta- eller paraposisjon. I en utførelsesform er -CONR<7>R<8>gruppen lokalisert i meta- eller paraposisjon og i en spesiell utførelsesform er gruppen lokalisert i para-posisjon.
En spesiell gruppe forbindelser av interesse er forbindelser med formel I der a, b, c og d er 0; n er 2; og R<4>er hydrogen, metyl eller etyl.
En annen, spesiell gruppe av forbindelser av interesse er forbindelser med formel I der a, b, c og d er 0; R<4>er hydrogen, metyl eller etyl; og R<7>er hydrogen.
En annen spesiell gruppe av forbindelser av interesse er forbindelser med formel I der a, b, c og d er 0; R<4>er hydrogen, metyl eller etyl; R<7>er hydrogen, metyl, etyl, w-propyl eller isopropyl, og R<8>er hydrogen.
En annen spesiell gruppe forbindelser av interesse er forbindelser med formel I der a, b, c og d er 0; R<4>er hydrogen, metyl eller etyl; og R<7>og R<8>er etyl.
En annen spesiell gruppe forbindelser av interesse er forbindelser med formel I der a, b, c og d er 0; R<4>er hydrogen, metyl eller etyl; og R<7>og R<8>er hydrogen; og s er 0.
En annen spesiell gruppe forbindelser av interesse er forbindelser med formel I der a, b, c og d er 0; R<4>er hydrogen, metyl eller etyl; og R<7>og R<8>er hydrogen; s er 0; t er 1; og m er 0.
En annen spesiell gruppe forbindelser av interesse er forbindelser med formel I der a, b, c og d er 0; R<4>er hydrogen, metyl eller etyl; og R<7>og R<8>er hydrogen; s er 0; t er 1; og m er 0.
Representative, subgeneriske grupperinger
De følgende subgeneriske formler og grupperinger er ment å gi representative eksempler på forskjellige aspekter og utførelsesformer ved oppfinnelsen som sådan, de er ikke ment å utelukke andre utførelsesformer eller å begrense rammen av oppfinnelsen hvis ikke annet er sagt.
En spesiell gruppe forbindelser med formel I er de som er beskrevet i U.S. provisorisk søknadsnr. 60/552 443, av 11. mars, 2004. Denne gruppe inkluderer forbindelser med formel Ia:
der:
a er 0 eller et heltall fra 1 til 3; hver R<1>uavhengig er valgt blant (Cl-4)alkyl, (C2-4)alkenyl, (C2-4)alkynyl, (C3-6)cykloalkyl, cyano, halogen, -ORla, -C(0)OR<lb>, -SR<10>, -S(0)R<ld>, -S(0)2R<le>og -NR<lf>R<lg>; hver av R<la>, R<lb>,Rlc, Rld, Rle,Rlf og R<lg>er uavhengig hydrogen, (Cl-4)alkyl eller fenyl(Cl-4)alkyl; b er et heltall fra 1 til 3; hver R<2>er uavhengig valgt blant (Cl-4)alkyl, (C2-4)alkenyl, (C2-4)alkynyl, (C3-6)cykloalkyl, cyano, halogen, -OR<2a>, -C(0)OR<2b>, -SR2°,-S(0)R<2d>, -S(0)2R<2e>og -NR<2f>R<2g>; hver av R<2>a,R2b, R2°,R2d,R2e, R<2f>og R<2g>er uavhengig hydrogen, (Cl-4)alkyl eller fenyl(l-4C)alkyl;
W representer O eller NW<a>, der Wa er hydrogen eller (Cl-4)alkyl;
c er 0 eller et heltall fra 1 til 4; hver R<3>betyr uavhengig (Cl-4)alkyl;
m er 0 eller 1;
R<4>er hydrogen eller (Cl-4)alkyl;
s er 0 eller 1;
Ar<1>er en fenylengruppe eller en (C3-5)heteroarylengruppe inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen og svovel; der fenylen- eller heteroarylengruppen er substituert med (R<5>)q der q er 0 eller et heltall fra 1 til 4 og hver R<5>uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy, (Cl-4)alkyl eller (Cl-4)alkoksy;
t er 0 eller 1;
n er 0, 1 eller 2;
d er 0 eller et heltall fra 1 til 4; hver R<6>uavhengig betyr fluor eller (Cl-4)alkyl; og
R<7>er hydrogen eller (Cl-4)alkyl;
der hver alkyl- og alkoksygruppe i R<1>, Rla-lg, R<2>, R<2>a"2s, R3,R5,R6 eller R<7>eventuelt er substituert med 1 til 5 fluorsubstituenter; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav.
Denne gruppe inkluderer også forbindelser med formel Ib:
der: R<4>, q, R<5>og R7 er som angitt for formel Ia; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav. En spesiell utførelsesform inkluderer forbindelser med formel Ib der q er 0, 1 eller 2 og R5 uavhengig er valgt blant halogen, (Cl-4)alkyl eller (Cl-4)alkoksy, der hver alkyl- og alkoksygruppe eventuelt er substituert med fra 1 til 3 fluorsubstituenter.
I tillegg inkluderer spesielle forbindelser med formel I som er av interesse:
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)benzoyl] metyl-amino} etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)benzoyl] etyl-amino} etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {metyl- [4-(4-metylkarbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)-benzoyl]amino} etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-etylkarbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)benzoyl]metyl-amino} etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {metyl- [4-(4-propylkarbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)-benzoyl]amino } etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-isopropylkarbamoylpiperidin-1 -ylmety 1) benzoyl] - metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre l-{2-[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-fluorbenzoyl-amino]etyl}piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre l-(2-{[2,5-dibrom-4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)-2-fluorbenzoyl]-metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 - {2-[4-(4-dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)-2-fluor-
benzoylamino] etyl} piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-diety lkarbamoy lpiperidin-1 -y lmety l)-2-fluor-benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1-(2-{[4-(4-diety lkarbamoy lpiperidin-1-y lmety 1) benzoyl]-metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(3 -(S)-diety lkarbamoy lpiperidin-1 -y lmety l)benzoyl-metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(2-karbamoyl-piperidin-1 -ylmetyl) benzoyl]metyl-amino} etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoyl-piperidin-1 -y lmety l)-2-metoksy-benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)tiofen-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)tiofen-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)tiofen-2-karbonyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)tiofen-2-karbonyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)-1 H-pyrrol-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)-1 H-pyrrol-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)furan-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-dietylkarbamoyl-piperidin-1 -y lmety l)furan-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)furan-2-karbonyl] -
amino} etyl)piperidin-4-y lester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)furan-2-karbonyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-y 1-karbaminsyre l-[2-({3-[4-(3-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)feny 1]-propionyl}metylamino)etyl]piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-[2-({3-[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]-propionyl}metylamino)etyl]piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {3- [4-(4-karbamoy lpiperidin-1 -y lmety l)fenyl]-propionylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{3-[4-(4-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]-propionylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {3- [4-(3 -diety lkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)fenyl]-propionylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -{2-[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl) benzoylamino]etyl}-piperidin-4-ylester; bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)-2-klor-benzoyl]-metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
bifenyl-2-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)-2-klor-5-metoksy-benzoyl]metylamino} etyl)piperidin-4-ylester; og
bifenyl-2-karbaminsyre l-[2-({2-[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)feny 1] acetyl}-metylamino)etyl]piperidin-4-ylester;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Definisjoner
Ved beskrivelse av forbindelsene, preparatene, metodene og prosessene ifølge oppfinnelsen har de følgende termer de følgende betydninger hvis ikke annet er indikert.
Uttrykket "alkyl" betyr en monovalent, mettet hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet. Hvis ikke annet er sagt inneholder slike alkylgrupper fra 1 til 10 karbonatomer. Representative alkylgrupper er som eksempel metyl, etyl, w-propyl, isopropyl, w-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, w-pentyl, w-heksyl, n-heptyl, H-oktyl, w-nonyl, w-decyl og liknende.
Uttrykket "alkylen" betyr en divalent, mettet hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet. Hvis ikke annet er sagt inneholder slike alkylengrupper typisk fra 1 til 10 karbonatomer. Representative alkylengrupper inkluderer, som eksempel, metylen, etan-l,2-diyl ("etylen"), propan-1,2-diyl, propan-1,3-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-l,5-diyl og liknende.
Uttrykket "alkoksy" betyr en monovalent gruppe med formelen (alkyl)-O-, der alkyl er som definert heri. Representative alkoksygrupper inkluderer, som eksempel,
metoksy, etoksy, w-propoksy, isopropoksy, w-butoksy, sec-butoksy, isobutoksy, fert-butoksy og liknende.
Uttrykket "alkenyl" betyr en monovalent, umettet hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet og som har minst 1, 2 eller 3 karbon-karbon dobbeltbindinger. Hvis ikke annet er sagt inneholder slike alkenylgrupper typisk fra 2 til 10 karbonatomer. Representative alkenylgrupper inkluderer som eksempel etenyl, w-propenyl, isopropenyl, w-but-2-enyl, w-heks-3-enyl og liknende. Uttrykket "alkenylen" betyr en toverdig alkenylgruppe.
Uttrykket "alkynyl" betyr en monovalent, umettet hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet og som har minst og typisk 1, 2 eller 3 karbon-karbon trippelbindinger. Hvis ikke annet er sagt inneholder slike alkynylgrupper typisk fra 2 til 10 karbonatomer. Representative alkylnylgrupper inkluderer som eksempel etynyl, w-propynyl, w-but-2-ynyl, w-heks-3-ynyl og liknende. Utrykket "alkynylen" betyr en toverdig alkynylgruppe.
Uttrykket "aryl" betyr et monovalent, aromatisk hydrokarbon med en enkelt ring (det vil si fenyl) eller fuserte ringer (det vil si naftalen). Hvis ikke annet er sagt inneholder slike arylgrupper typisk fra 6 til 10 karbonringatomer. Representative arylgrupper inkluderer som eksempel fenyl og naftalen-1-yl, naftalen-2-yl og liknende. Uttrykket "arylen" betyr en toverdig arylgruppe.
Uttrykket "azacykloalkyl" betyr en monovalent, heterocyklisk ring inneholdende et nitrogenatom, det vil si en cykloalkylgruppe der ett karbonatom er erstattet med et nitrogenatom. Hvis ikke annet er sagt inneholder slike azacykloalkylgrupper typisk fra 2 til 9 karbonatomer. Representative eksempler på en azacykloalkylgrupper er pyrrolidinyl- og piperidinylgrupper. Uttrykket "azacykloalkylen" betyr en toverdig azacykloalkylgruppe. Representative eksempler på en azacykloalkylengruppe er pyrrolidinylen- og piperidinylengrypper.
Uttrykket "cykloalkyl" betyr en monovalent, mettet, karbocyklisk hydrokarbongruppe. Hvis ikke annet er sagt inneholder slike cykloalkylgrupper typisk fra 3 til 10 karbonatomer. Representative cykloalkylgrupper inkluderer som eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og liknende. Uttrykket "cykloalkylen" betyr en divalent cykloalkylgruppe.
Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "heteroaryl" betyr en monovalent, aromatisk gruppe med en enkelt ring eller to fuserte ringer og inneholdende i ringen minst et heteroatom (typisk 1 til 3 hetero-atomer) valgt blant nitrogen, oksygen og svovel. Hvis ikke annet er sagt inneholder slike heteroarylgrupper typisk fra 5 til 10 totalringatomer. Representative heteroaryl-grupper inkluderer som eksempel monovalente spesier av pyrrol, imidazol, tiazol, oksazol, furan, tiofen, triazol, pyrazol, isoksazol, isotiazol, pyridin, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, triazin, indol, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benztiazol, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin og liknende, der festepunktet er et hvilket som helst tilgjengelig karbon- eller nitrogenatom. Uttrykket "heteroarylen" betyr en divalent heteroarylgruppe.
Uttrykket "heterocyklyl" eller "heterocyklisk" betyr en monovalent mettet eller umettet (ikke-aromatisk) gruppe med en enkelt ring eller flere kondenserte ringer og i ringen inneholdende minst et heteroatom (typisk 1 til 3 heteroatomer) valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel. Hvis ikke annet er sagt inneholder slike heterocykliske grupper typisk fra 2 til 9 totale ringkarbonatomer. Representative, heterocykliske grupper inkluderer, som eksempel, monovalente spesier av pyrrolidin, imidazolidin, pyrazolidin, piperidin, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, piperazin, 3-pyrrolin og liknende, der festepunktet er et hvilket som helst tilgjengelig karbon- eller nitrogenringatom. Uttrykket "heterocyklen" betyr en divalent heterocyklyl- eller heterocyklisk gruppe.
Når et spesifikt antall karbonatomer er ment for et spesielt uttrykk som benyttes her er antallet karbonatomer indikert som heng på det angjeldende atom. For eksempel betyr uttrykket "(Cl-4)alkyl" en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" betyr et salt som er akseptabelt for administrering til en pasient som et pattedyr (for eksempel salter med akseptabel patte-dyrsikkerhet for et gitt doseringsregime). Slike salter kan avledes fra farmasøytisk akseptable, uorganiske eller organiske baser og fra farmasøytisk akseptable, uorganiske eller organiske syrer. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske baser inkluderer ammonium-, kalsium-, kopper-, jern III-, jern II-, mangan IV-, mangan II-, kalium-, natrium- eller sinksalt og liknende. Spesielt foretrukket er ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsalter. Salter avledet far farmasøytisk akseptable, organiske baser inkluderer salter av primære, sekundære og tertiære aminer inkludert substituerte aminer, cykliske aminer, naturlig forekommende aminer og liknende som arginin, betain, koffein, kolin, '-dibenzyletylendiamin, dietylamin,
2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperadin, polyaminresiner, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin og liknende. Salter avledet far farmasøytisk akseptable syrer inkluderer salter av eddik-, askorbin-, benzensulfon-, benzo-, kamfosulfon-, sitron-, etansulfon-, edisyl-, fumar-, gentisin-, glukon-, glukoron-, glutamin-, hippur-, hydrobrom-, salt-, isetion-, melke-, laktobion-, malein-, eple-, mandel-, metansulfon-, mucin, naftalensulfon-, naftalen-l,5-disulfon-, naftalen-2,6-disulfon-, nitrogen-, salpeter-, orortin-, pamoin-, pantoten-, fosfor-, rav-, svovel-, vin-, p-toluensulfon- eller xinafonsyre og liknende. Spesielt foretrukket er sitron-, hydrobrom-, salt-, isetion-, malein-, naftalen-l,5-disulfon-, fosfor-, svovel- og vinsyre.
Uttrykket "salt derav" betyr en forbindelse til dannet når hydrogenet i en syre er erstattet med et kation som et metallkation eller et organisk kation og liknende. Fortrinnsvis er saltet et farmasøytisk akseptabelt salt selv om dette ikke er nødvendig for salter av mellomproduktforbindelser som ikke er ment for administrering til en pasient.
Uttrukket "solvat" betyr et kompleks eller aggregat dannet av ett eller flere molekyler av en solurt, det vil si en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og ett eller flere molekyler av et oppløsningsmiddel. Slike solvater er typiske krystallinske faststoffer med et i det vesentlige fiksert molforhold mellom solurt og solvent. Representative solventer inkluderer som eksempel vann, metanol, etanol, isopropanol, eddiksyre og liknende. Når solventer er vann er det dannede solvat et hydrat.
Det skal være klart at uttrykket "eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav" er ment å inkludere alle permutasjoner av salter, solvater og stereoisomerer som et solvat av et farmasøytisk akseptabelt salt av en stereoisomer av en forbindelse med formel I.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde som er tilstrekkelig til å bevirke behandling ved administrering til en pasient som trenger behandling.
Uttrykkene "behandling" eller "terapi" slik uttrykkene benyttes heri betyr behandling av en sykdom eller en medisinsk tilstand (som COPD) i en pasient som et pattedyr (særlig et menneske) og som inkluderer: (a) å forhindre sykdommen eller den medisinske tilstanden fra å inntre, det vil si profylaktisk behandling
av en pasient;
(b) å lindre sykdommen eller den medisinske tilstanden, det vil si å eliminere eller forårsake regresjon av
sykdommen eller den medisinske tilstanden hos en pasient;
(c) å undertrykke sykdommen eller den medisinske tilstanden, det vil si å sinke eller stanse utviklingen
av sykdommen eller den medisinske tilstanden hos en pasient; eller
(d) å lindre symptomene av sykdommen eller den medisinske tilstanden i en pasient.
Uttrykket "avspaltbar gruppe" betyr en funksjonell gruppe eller et atom som kan erstattes med en annen funksjonelle gruppe eller et atom i en substitusjonsreaksjon, for eksempel en nukleofil substitusjonsreaksjon. Som eksempler inkluderer representative, avspaltbare grupper klor-, brom- og jodgrupper; sulfonsyreestergrupper som mesylat, tosylat, brosylat, nosylat og liknende; og acyloksygrupper som acetoksy, trifluor-acetoksy og liknende.
Uttrykket "beskyttet derivat derav" betyr et derivat av den spesifiserte forbindelse der en eller flere funksjonelle grupper av forbindelsen er beskyttet mot uønskede reaksjoner med en beskyttende eller blokkerende gruppe. Funksjonelle grupper som kan benyttes inkluderer som eksempel karboksylsyregrupper, aminogrupper, hydroksylgrupper, tiolgrupper, karbonylgrupper og liknende. Representative, beskyttende grupper for karboksylsyrer er estere (som p-metoksybenzylester), amider og hydrazider; for aminogrupper, karbamater (slik som tert-butoksykarbonyl) og amider; for hydroksylgrupper, etere og estere; for tiolgrupper, tioetere og tioestere; for karbonylgrupper, acetaler og ketaler; og liknende. Slike beskyttende grupper er velkjente for fagfolk på området og er beskrevet for eksempel i T. W. Greene og G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Wiley, New York, 1999, og de deri angitte referanser.
Uttrykket "aminobeskyttende gruppe" betyr en beskyttende gruppe som er egnet for å forhindre uønskede reaksjoner på en aminogruppe. Representative, aminobeskyttende grupper inkluderer, men er ikke begrenset til tert-butoksykarbonyl (BOC), trityl (Tr), benzyloksykarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc), formyl, trimetylsilyl (TMS), tert-butyldimetylsilyl (TBS) og liknende.
Uttrykket "karboksybeskyttende gruppe" betyr en beskyttende gruppe som er egnet for å forhindre uønskede reaksjoner på en karboksygruppe. Representative karboksy-beskyttende grupper inkluderer, men er ikke begrenset til estere som metyl, etyl, tert-butyl, benzyl (Bn), />-metoksybenzyl (PMB), 9-fluroenylmetyl (Fm), trimetylsilyl (TMS), tert-butyldimetylsilyl (TBS), difenylmetyl (benzhydryl, DPM) og liknende.
Uttrykket "hydroksylbeskyttende gruppe" betyr en beskyttende gruppe som er egnet for å forhindre uønskede reaksjoner på en hydroksylgruppe. Representative hydroksyl-beskyttende grupper inkluderer, men er ikke begrenset til silylgrupper inkludert tri(Cl-6)alkylsilylgrupper, som trimetylsilyl (TMS), trietylsilyl (TES), tert-butyldimetylsilyl (TBS) og liknende; estere (acylgrupper) inkludert (Cl-6)alkanoylgrupper, som formyl, acetyl og liknende; arylmetylgrupper, som benzyl (Bn), />-metoksybenzyl (PMB), 9-fluorenylmetyl (Fm), difenylmetyl (benzhydryl, DPM) og liknende. I tillegg kan to hydroksylgrupper også beskyttes som en alkylidengruppe, for eksempel prop-2-ylidin, dannet for eksempel ved omsetning med et keton, som aceton..
Generelle synteseprosedyrer
Bifenylforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra lett tilgjenglige utgangs-materialer ved bruk av de følgende generelle metoder og prosedyrer eller ved å benytte annen informasjon som lett er tilgjengelig for fagmannen på området. Selv om en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen kan vises eller beskrives her vil fagmannen på området erkjenne at alle utførelsesformer eller aspekter ved oppfinnelsen kan fremstilles ved bruk av de metoder som er beskrevet her eller ved bruk av andre metoder, reagenser og utgangsmaterialer som er velkjente for fagmannen. Det vil også erkjennes at der typisk eller foretrukne prosessbetingelser (det vil si reaksjonstemperaturer, tider, molforhold for reaktanter, oppløsningsmidler, trykk, og så videre) er angitt kan andre prosessbetingelser også benyttes hvis ikke annet er sagt. Mens den optimale reaksjons-tilstand kan variere avhengig av de spesielle reaktanter eller oppløsningsmidler som benyttes kan slike betingelser lett bestemmes av fagmannen ved rutineforsøk.
I tillegg og slik det vil erkjennes i teknikken, kan konvensjonelle beskyttelsesgrupper være nødvendig eller ønskelig for å forhindre at visse funksjonelle grupper unngår uønskede reaksjoner. Valget av en egnet, beskyttende gruppe for en spesiell funksjonell gruppe, så vel som egnede betingelser for beskyttelse og debeskyttelse av slike funksjonelle grupper, er velkjente i teknikken. Beskyttende grupper andre enn de som er illustrert i prosedyrene som beskrevet her kan, hvis ønskelig, benyttes. For eksempel er tallrike beskyttende grupper og deres innføring og fjerning beskrevet i T. W. Greene og G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Wiley, New York, 1999, og de deri angitte referanser.
Som illustrasjon kan forbindelsene med formel I fremstilles ved en prosess som omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel II:
eller et salt derav, med en forbindelse med formel HI: der Z<1>betyr en avspaltbar gruppe; eller (b) å koble en forbindelse med formel IV:
med en forbindelse med formel V:
v eller et reaktivt derivat derav; eller (c) å omsette en forbindelse med formel VI:
der Z<2>betyr en avspaltbar gruppe; med en forbindelse med formel VU:
eller
(d) å omsette en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel VIII:
i nærvær av et reduksjonsmiddel; eller
(e) å omsette en forbindelse med formel IX:
med en forbindelse med formel VII i nærvær av et reduksjonsmiddel; eller (f) å omsette en forbindelse med formel XVIII:
der R' er H, -CH3eller -CH2CH3, med en forbindelse med formel XIX:
NHR<7>R<8>
XIX
og så
(g) å fjerne eventuelle beskyttende grupper som kan være til stede for å gi en forbindelse med formel I;
og eventuelt å danne et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Hvis et salt av et av utgangsstoffene benyttes i prosessene som beskrevet ovenfor, for eksempel et syreaddisjonssalt, blir saltet typisk nøytralisert før eller under reaksjons-prosessen. Denne nøytraliseringsreaksjon oppnås typisk ved å bringe saltet i kontakt med en molar ekvivalent av en base for hver molare ekvivalent av syreaddisjonssaltet.
I prosess (a), reaksjonen mellom forbindelsene med formel II og in kan den avspaltbare gruppe representert ved Z<1>for eksempel være halogen som klor, brom eller jod, eller en sulfonsyreestergruppe som mesylat eller tosylat. Reaksjonen gjennomføres fortrinnvis i nærvær av en base, for eksempel et tertiært amin som diisopropyletylamin. Hensikts-messige oppløsningsmidler inkluderer nitriler som acetonitril. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved en temperatur i området 0 °C til 100 °C.
Forbindelser med formel II er generelt kjente i teknikken eller kan fremstilles ved debeskyttelse av en forbindelse med formel X:
der P<1>betyr en aminobeskyttende gruppe som en benzylgruppe. Benzylgrupper fjernes hensiktsmessig ved reduksjon ved bruk av et hydrogen eller ammoniumformat og en gruppe VIII metallkatalysator som palladium. Når W betyr NWablir hydrogeneringen hensiktsmessig gjennomført ved bruk av Pearlmans katalysator (Pd(OH)2).
Forbindelser med formel X kan fremstilles ved omsetning av en isocyanatforbindelse med formel XI: med en forbindelse med formel XII:
Forbindelser med formel in kan fremstilles ved å gå ut fra en tilsvarende forbindelse der Z<1>betyr en hydroksylgruppe, for eksempel ved omsetning av et halogeneringsmiddel som tionylklorid, for å tilveiebringe en forbindelse med formel HI der Z<1>betyr halogen som klor. Forbindelser der Z<1>betyr en hydroksylgruppe kan fremstilles for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel V med en egnet, aminosubstituert alkohol som 2-aminoetanol eller 3-aminopropan-l-ol.
I prosess (b) omsettes en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V eller et reaktivt derivat derav. Med "reaktivt derivat" av forbindelse V menes at karboksylsyren aktiveres, for eksempel ved å danne et syreanhydrid eller karboksylsyre-halogenid, for eksempel karboksylsyreklorid. Alternativt kan karboksylsyren aktiveres ved bruk av konvensjonelle karboksylsyre/aminkoblingsreagenser som karbodiimider, (^-(T-azabenzotriazol-l-yl-A^A^^^tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU) og liknende. Denne reaksjon gjennomføres hensiktsmessig under konvensjonelle amidbindingsdannende betingelser. Prosessen gjennomføres hensiktsmessig ved en temperatur i området -10 °C til 100 °C.
Forbindelser med formel IV kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel XIII:
der P<2>betyr hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe som benzyl, i nærvær av et reduksjonsmiddel som natriumtriacetoksyborhydrid, hvis nødvendig fulgt av fjerning av den aminobeskyttende gruppe P<2>, for eksempel ved hydrogenering i nærvær av palladium.
Forbindelser med formel V kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VE med en forbindelse med formel XIV: der P<3>betyr hydrogen eller en karboksylbeskyttende gruppe som metyl eller etyl, og Z<3>betyr en avspaltbar gruppe, hvis nødvendig fulgt av fjerning av den karboksyl-beskyttende gruppe P<3>. Alternativt kan slike forbindelser fremstilles ved reduktiv aminring av en forbindelse med formel XV:
med en forbindelse med formel VII under konvensjonelle reaksjonsbetingelser, som de som er beskrevet for prosessene (d) og (e).
Under henvisning til prosess (c) kan den avspaltbare gruppe som representeres ved Z<2>for eksempel være halogen som klor, brom eller jod, eller en sulfonsyreestergruppe som mesylat eller tosylat. Denne reaksjon gjennomføres hensiktsmessig i nærvær av en base, for eksempel et tertiært amin som diisopropyletylamin. Hensiktsmessige oppløsnings-midler inkluderer nitriler som acetonitril. Reaksjonen blir hensiktsmessig gjennomført ved en temperatur i området 0 °C til 100 °C. Forbindelsene med formel VI kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel XVI:
eller et reaktivt derivat derav som et syreklorid eller anhydrid. Reaksjonen gjennom-føres hensiktmessig ved å følge for eksempel metoden i prosess (b) som beskrevet her. Forbindelsene med formel VII er generelt kjente eller kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsstoffer ved bruk av velkjente syntesemetoder.
I prosess (d) kan reduksjonsmiddelet for eksempel være hydrogen i nærvær av en gruppe VIII metallkatalysator som palladium, eller et metallhydridreduksjonsmiddel som et borhydrid, inkludert natriumtriacetoksyborhydrid. Hensiktsmessige oppløsnings-midler inkluderer alkoholer som metanol. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved en temperatur i området 0 °C til 100 °C. Forbindelsene med formel VHI kan fremstilles ved å oksidere en forbindelse tilsvarende formel HI hvori Z<1>betyr en hydroksylgruppe. Slike oksidasjonsreaksjoner kan for eksempel gjennomføres ved bruk av svoveldioksid-pyridinkompleks i dimetylsulfoksid i nærvær av et tertiært amin som diisopropyletylamin.
I prosess (e) kan reduksjonsmidlet for eksempel være hydrogen i nærvær av en gruppe Vin metallkatalysator som palladium, eller et metallhydridreduksjonsmiddel inkludert borhydrider som natriumtriacetoksyborhydrid, eventuelt brukt i kombinasjon med et titantetraalkoksid som titantetraisopropoksid. Hensiktsmessige oppløsningsmidler inkluderer alkoholer som metanol og halogenerte hydrokarboner som diklormetan. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved en temperatur i området 0 °C til 100 °C. Forbindelser med formel IX kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel XVII:
i nærvær av et karboksylsyre/aminkoblingsmiddel som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT) og liknende.
Under henvisning til prosess (f) kan forbindelser med formel XVIII fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel VE i nærvær av et reduksjonsmiddel som natriumtriacetoksyborhydrid, tilsvarende det som foretas i prosess (e).
Slik det vil være klart for fagmannen kan forbindelser med formel I som fremstilles ved et hvilket som helst av trinnene (a) til (f), deprivatiseres ytterligere for å danne andre forbindelser med formel I ved bruk av metoder og reagenser som er velkjente i teknikken, som illustrasjon kan en forbindelse med formel I omsettes med brom for å gi en tilsvarende forbindelse med formel I der R<2>for eksempel representerer en bromgruppe, i tillegg kan en forbindelse med formel I der R<4>betyr et hydrogenatom alkyleres for å gi en tilsvarende forbindelse med formel I der R<4>betyr en (Cl-4)alkyl-gruppe.
Visse av mellomproduktene som beskrives her antas å være nye og slike forbindelser tilveiebringes som ytterligere aspekter ved oppfinnelsen inkludert for eksempel forbindelsene med formel in, V og Vin, og salter derav.
Ytterligere detaljer hva angår spesifikke reaksjonsbetingelser og andre prosedyrer for å fremstille representative forbindelser ifølge oppfinnelsen og mellomprodukter derav er beskrevet i eksemplene som gitt nedenfor.
Farmasøytiske preparater og formuleringer
Bifenylforbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres typisk til en pasient i form av et farmasøytisk preparat eller en formulering. Slike farmasøytiske preparater kan administreres til en pasient via en hvilken som helst akseptabel administreringsvei inkludert, men ikke begrenset til inhaleringsadministrering, oral administrering, nasal administrering, topisk administrering (inkludert transdermal) og parenteral administrering.
Det skal være klart at en hvilken som helst form av forbindelser ifølge oppfinnelsen (det vil si fri base, farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og så videre) som er egnet for den spesielle administreringsmodus, kan benyttes i de farmasøytiske preparater som beskrives her.
I henhold til dette er oppfinnelsen i et av sine preparataspekter rettet mot et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav. Eventuelt kan slike farmasøytiske preparater inneholde andre terapeutiske og/eller formulerende midler hvis ønskelig.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen inneholder typisk en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav. Typisk vil slike farmasøytiske preparater inneholde fra rundt 0,01 til rundt 95 vekt-% av det aktive midlet; inkludert fra rundt 0,01 til rundt 30 vekt-%; som for eksempel fra rundt 0,01 til rundt 10 vekt-% av det aktive middel.
En hvilken som helst konvensjonell bærer eller eksipient kan benyttes i de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen. Valget av en spesiell bærer eller eksipient, eller kombinasjoner av bærere eller eksipienter, vil avhenge av den administreringsmåte som benyttes for å behandle en spesiell type eller en spesiell type medisinsk tilstands- eller sykdomstilstand. I denne forbindelse ligger fremstilling av egnede, farmasøytiske preparater for en spesiell administreringsmåte godt innenfor fagmannens kunnskaps-område. I henhold til dette er bestanddeler for slike preparater kommersielt tilgjengelige for eksempel fra Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. Som ytterligere illustrasjon er konvensjonelle formuleringsteknikker beskrevet i Remington: The Science andPractice ofPharmacy, 20. utgave, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); og H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms of Drug Delivery Systems, 7. utgave, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Representative eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende: (1) sukre som laktose, glukose og sukrose; (2) stivelser som mais- eller potetstivelse; (3) cellulose og dens derivater som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; (4) pulverformig tragakant; (5) malt; (6) gelatin; (7) talkum; (8) eksipienter som kakaosmør og suppositorievoks; (9) oljer som jordnøtt-, bomullsfrø-, safran-, sesam-, oliven-, mais- eller soyabønneolje; (10) gly koler som propylengykol; (11) polyoler som glycerin, sorbitol, mannitol og polyetylenglykol; (12) estere som etyloleat og etyllaurat; (13) agar; (14) buffermidler som magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid; (15) alginsyre; (16) pyrogenfritt vann; (17) isotonisk saltoppløsning; (18) Ringers opp-løsning; (19) etylalkohol; (20) fosfatbufferoppløsning; (21) komprimerte drivmiddel-gasser som klorfluorkarboner og hydrofluorkarboner; og (22) andre ikke-toksiske, kompatible substanser som benyttes i farmasøytiske preparater.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles typisk ved grundig og intim blanding eller miksing av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med en farmasøytisk akseptabel bærer og en eller flere eventuelle bestanddeler. Hvis nødvendig eller ønskelig kan den resulterende, enhetlige blandede blanding så formes og lastes til tabletter, kapsler, piller, kanistere, patroner, dispensere og liknende, ved bruk av konvensjonelle prosedyrer og utstyr.
De farmasøytiske preparater er egnet for inhalert administrering. Egnede, farmasøytiske preparater for inhalert administrering vil typisk være i form av en aerosol eller et pulver. Slike preparater blir generelt administrert ved bruk av velkjente avleveringsinnretninger som en forstøvningsinhalator, en tilmålt dose inhalator (MDI), en tørrpulverinhalator (DPI) eller en tilsvarende avleveringsinnretning.
Det farmasøytiske preparat omfattende det aktive middel kan bli administrert ved inhalering ved bruk av en forstøvningsinhalator. Slike innretninger produserer typisk en strøm med høy hastighetsluft som forårsaker at det farmasøytiske preparat omfattende det aktive middel sprayes som en tåke som bæres inn i pasientens luftveier. Ved formulering for bruk i en slik inhalator blir i henhold til dette det aktive middel typisk oppløst i en egnet bærer for å danne en oppløsning. Alternativt kan det aktive middel mikroniseres og kombineres med en egnet bærer for å danne en suspensjon av mikroniserte partikler av respirerbare størrelser der mikronisert typisk er definert til å ha rundt 90 % eller mer av partiklene med en diameter mindre enn rundt 10 um. Egnede slike innretninger kan tilveiebringes kommersielt, for eksempel fra PARI GmbH (Starnberg, Tyskland). Andre slike innretninger inkluderer Respimat (Boehringer Ingelheim) og de som er beskrevet for eksempel i U.S. 6 123 068 til Lloyd et al. og WO 97/12687 (Eicher et al.).
Et representativt, farmasøytisk preparat for bruk i en forstøvningsinhalator omfatter en isotonisk vandig oppløsning omfattende fra rundt 0,05 ug/ml til rundt 10 mg/ml av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav.
Det farmasøytiske preparat omfattende det aktive middel kan bli administrert ved inhalering ved bruk av en tørrpulverinhalator. Slike tørrpulverinhalatorer administrerer typisk det aktive middel som et fritt rislende pulver som dispergeres i en pasients luftstrøm under innånding. For å oppnå et fritt rislende pulver blir det aktive middel typisk formulert ved en egnet eksipient som laktose eller stivelse.
Et representativt, farmasøytisk preparat for bruk i en tørrpulverinhalator omfatter tørr laktose med en partikkelstørrelse mellom rundt 1 um og rundt 100 um og mikroniserte partikler av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav.
En slik tørrpulverformulering kan fremstilles for eksempel ved å kombinere laktosen med det aktive middel og så å tørrblande komponentene. Alternativt og hvis ønskelig kan det aktive middel formuleres uten eksipient. Det farmasøytiske preparatet lastes så typisk i en tørrpulverdispenser, eller i inhaleringspatroner eller kapsler, for bruk med en tørrpulveravleveringsinnretning.
Eksempler på tørrpulverinhaleringsavleveringsinnretninger inkluderer (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (se, for eksempel U.S. 5 035 237 til Newell et al.); Diskus (Glaxo Smith Kline) (se for eksempel, U.S. 6 378 519 til Davies et al.); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (se for eksempel, U.S. 4 524 769 til Wetterlin); Rotahaler (Glaxo Smith Kline) (se for eksempel, U.S. 4 353 365 til Hallworth et al.) og Handihaler (Boehringer Ingelheim). Ytterligere eksempler på egnede DPI innretninger er beskrevet i U.S. 5 415 162 til Casper et al., 5 239 993 til Evans og 5 715 810 til Armstrong et al., og de der angitte referanser.
Det farmasøytiske preparat omfattende det aktive middel kan bli administrert ved inhalering ved bruk av en inhalator for tilmålt dose. Slike tilmålt dose inhalatorer slipper typisk ut en tilmålt mengde av det aktive
middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav ved bruk av komprimert drivmiddelgass. I henhold til dette omfatter et farmasøytisk preparat administrert ved bruk av en tilmålt dose inhalator typisk en oppløsning eller suspensjon av det aktive middel i et flytende gjort drivmiddel. Et hvilket som helst egnet, flytende gjort drivmiddel kan benyttes inkludert klorfluorkarboner som CC13F og
hydrofluoralkaner (HFAer) som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-H-propan (HFA 227). På grunn av bekymringer med henblikk på klorfluorkarboners påvirkning av ozonsjiktet er formuleringer inneholdende HFAer generelt foretrukket. Ytterligere eventuelle komponenter av HFA formuleringer inkluderer ko-oppløsningsmidler som etanol eller pentan, og surfaktanter som sorbitantrioleat, oljesyre, lecitin og glycerin. Se for eksempel U.S. 5 225 183 til Purewal et al., EP 0717987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company), og WO 92/22286 (Minnesota Mining and Manufacturing Company).
Et representativt, farmasøytisk preparat for bruk i en tilmålt dose inhalator omfatter fra rundt 0,01 til rundt 5 vekt-% av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav; fra rundt 0 til rundt 20 vekt-% etanol; og fra rundt 0 til rundt 5 vekt-% surfaktant; der resten er et HFA drivmiddel.
Slike preparater fremstilles typisk ved tilsetning av avkjølt eller trykksatt hydrofluor-alkan til en egnet beholder inneholdende det aktive middel, eventuelt etanol og eventuelt surfaktant. For å fremstille en suspensjon blir det aktive middel mikronisert og så kombinert med drivmiddelet. Formuleringen blir så lastet i en aerosolkanister som utgjør en del av en tilmålt dose inhalatorinnretning. Eksempler på slike inhalator-innretninger som er utviklet spesielt for bruk med HFA drivmidler er tilveiebrakt i U.S. 6 006 745 til Marecki og 6 143 277 til Ashurst et al. Alternativt kan det fremstilles en suspensjonsformulering ved spraytørking av et belegg av surfaktant på mikroniserte partikler av det aktive middel. Se for eksempel WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) og WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.).
For ytterligere eksempler på prosesser for fremstilling av respirerbare partikler og formuleringer og innretninger som er egnet for inhaleringsdosering skal det henvises til U.S. 6 268 533 til Gao et al., 5 983 956 til Trofast, 5 874 063 til Briggner et al., og 6 221 398 til Jakupovic et al.; og WO 99/55319 (Glaxo Group Ltd.) og WO 00/30614 (AstraZeneca AB).
De farmasøytiske preparater kan være egnet for oral administrering. Egnede, farmasøytiske preparater for oral administrering kan foreligge i form av kapsler, tabletter, piller, pastiller, cachets, drageer, pulvere, granuler; eller som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjon; eller som en eliksir eller sirup; og liknende; hver inneholdende en på forhånd bestemt mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som aktiv bestanddel.
Når det er ment for oral administrering i en fast doseringsform (det vil si som kapsler, tabletter, piller og liknende) vil det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen typisk omfatte en forbindelse ifølge oppfinnelsen som aktiv bestanddel og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat. Eventuelt eller alternativt kan slike faste doseringsformer også omfatte: (1) fyllstoffer eller ekstendere som stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og/eller silitiumsyre; (2) bindemidler som karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrose og/eller akasia; (3) fuktere som glycerol; (4) disintegratorer som agar-agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiokastivelse, alginsyre, visse silikater og/eller natriumkarbonat; (5) opp-løsningsforsinkede midler som parafin; (6) absorpsjonsakselatorer som kvaternære ammoniumforbindelser; (7) fuktemidler som cetylalkohol og/eller glycerolmonostearat; (8) absorbenter som kaolin og/eller bentonittleire; (9) smøremidler som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og/eller blandinger derav;
(10) fargestoffer; og (11) buffermidler.
Slippmidler, fuktemidler, belegningsmidler, søtner, smaksstoffer og parfymestoffer, preserveringsmidler og antioksidanter, kan også være til stede i de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen. Eksempler på farmasøytisk akseptable antioksidanter inkluderer: (1) vannoppløselige antioksidanter som askorbinsyre, cysteinhydroklorid, natriumbisulat, natriummetabisulfat, natriumsulfitt og liknende; (2) oljeoppløselige antioksidanter som askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol (BHA), butylert hydroksytoluen (BHT), lecitin, propylgallat, oc-tokoferol og liknende; og (3) metall-gelateringsmidler som sitronsyre, etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), sorbitol, vinsyre, fosforsyre og liknende. Belegningsmidler for tabletter, kapsler, piller og liknende inkludert de som benyttes for enteriske belegg som celluloseacetatftalat (CAP), poly-vinylacetatftalat (PVAP), hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metakrylsyre-metakrylsyreesterkopolymerer, celluloseacetattrimellitat (CAT), karboksymetyletylcellulose (CMEC), hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat (HPMCAS) og liknende.
Hvis ønskelig kan de farmasøytiske preparater også formuleres for å gi langsom eller kontrollert frigivning av den aktive bestanddel ved å benytte, som eksempel, hydroksypropylmetylcellulose i varierende andeler; eller andre polymer-matrikser, liposomer og/eller mikrosfærer.
I tillegg kan de farmasøytiske preparater eventuelt inneholde opacifiserende midler og kan formuleres slik at de frigir kun den aktive bestanddel eller preferensielt denne, i en viss del av fordøy els eskanalen, eventuelt på forsinket måte. Eksempler på innleirede preparater som kan benyttes inkluderer polymersubstanser og voks. De aktive bestanddeler kan også foreligge i mikroinnkapslet form, hvis hensikts-messig med en eller flere av de ovenfor beskrevne eksipienter.
Egnede flytende doseringsformer for oral administrering inkluderer, som illustrasjon, farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. Slike flytende doseringsformer omfatter typisk den aktive bestanddel og en inert fortynner som for eksempel vann eller andre oppløsningsmidler, oppløseliggjørende midler og emulgatorer som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, oljer (for eksempel bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, germ-, oliven-, kastor- og sesamoljer), glycerol, tetrahydrofurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan, og blandinger derav. Suspensjoner kan, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholde et suspenderingsmiddel som for eksempel etoksylert isostearylalkoholer, polyolksyetylensorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminium-metahydroksid, bentonitt, agar-agar og tragakant, og blandinger derav.
Når de er ment for oral administrering kan de farmasøytiske preparater fortrinnsvis være pakket i en enhetsdoseform. Uttrykket "enhetsdoseform" betyr en fysisk diskret enhet som er egnet for dosering til en pasient, for eksempel der hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktiv bestanddel, beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekt enten alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere enheter. For eksempel kan en slik enhetsdoseform være en kapsel, en tablett, en pille eller liknende.
Forbindelsene kan også administreres transdermalt ved bruk av kjente, transdermale avleveringssystemer og eksipienter. For eksempel kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen blandes med permeasjonsforsterkere som propylen-glykol, polyetylenglykolmonolaurat, azacykloalkan-2-oner og liknende, og være innarbeidet i en pute eller tilsvarende avleveringssystem. Ytterligere eksipienter inkluderer geldannende midler, emulgatorer og buffere som kan benyttes i slike transdermale preparater hvis dette er ønskelig.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan også inneholde andre terapeutiske midler som ko-administreres med en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav. For eksempel kan det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen videre omfatte ett eller flere terapeutiske midler valgt blant andre bronkodilatorer (for eksempel PDE3inhibitorer, adenosin 2b modulatorer og p2adrenergiske receptoragonister); antiinflammatoriske midler (for eksempel steroide antiinflammatoriske midler, som kortikosteroider; ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDer) og PDE4inhibitorer); andre muskariniske receptorantagonister (det vil si antikolinergiske midler); antiinfektive midler (for eksempel Gram positive og Gram negative antibiotika eller antiviraler); antihistaminer; proteaseinhibitorer; og afferente blokkere (for eksempel D2agonister og neurokininmodulatorer). I et spesielt aspekt ved oppfinnelsen blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen ko-administrert med en p2adrenergisk receptoragonist og et steroid antiinflammatorisk middel. De andre, terapeutiske midler kan benyttes i form av farmasøytisk akseptable salter eller solvater. Hvis hensiktsmessig kan i tillegg de andre terapeutiske midler benyttes som optisk rene isomerer.
Representative p2adrenergiske receptoragonister som kan benyttes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til salmeterol,
salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, terbutalin, albuterol, isoetarin, metaproterenol, bitolterol, pirbuterol, levalbuterol og liknende; eller farmasøytisk akseptable alter derav. Andre p2adrenergiske receptoragonister som kan benyttes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)-fenyl]etyl}amino)-heksyl]oksy}butyl)benzensulfonamid og 3-(-3- {[7-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}-amino)heptyl]oksy}-propyl)benzensulfonamid og relaterte forbindelser som beskrevet i WO 02/066422 (Glaxo Group Ltd.); 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)heksyl]oksy}butyl)-fenyl]imidazolidin-2,4-dion og relaterte forbindelser beskrevet i WO 02/070490 (Glaxo Group Ltd.); 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formylamino)-4-hydroksyfenyl]-2-hydroksyetyl}amino)heksyl]oksy}butyl)-benzensulfonamid, 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formylamino)-4-hydroksyfenyl]-2-hydroksyetyl}amino)heksyl]oksy}butyl)-benzen-sulfonamid, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formylamino)-4-hydroksyfenyl]-2-hydroksyetyl}-amino)heksyl]oksy}butyl)-benzensulfonamid, N-{ tert-butyl)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formylamino)-4-hydroksyfenyl]-2-hydroksyetyl}amino)heksyl]-oksy}butyl) benzen-sulfonamid, A^-(tert-but<y>l)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formylamino)-4-hydroksyfenyl]-2-hydroksyetyl}amino)-heksyl]oksy}butyl)-benzensulfonamid, Af-(fert-butyl)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formylamino)-4-hydroksyfenyl]-2-hydroksyetyl}amino) heksyl]-oksy}-butyi)benzensulfonamid og relaterte forbindelser beskrevet i WO 02/076933 (Glaxo Group Ltd.); 4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]etoksy}heksyl)amino]-l-hydroksyetyl}-2-(hydroksymetyl)fenol og relaterte forbindelser beskrevet i WO 03/024439 (Glaxo Group Ltd.); ^-{2-[4-((i?)-2-hydroksy-2-fenyletylamino)fenyl]etyl}-(i?)-2-hydroksy-2-(3-formamido-4-hydroksyfenyl)etylamin og relaterte forbindelser beskrevet i U.S. 6 576 793 til Moran et al.; A^-{2-[4-(3-fenyl-4-metoksyfenyl)amino-fenyl]etyl}-(i?)-2-hydroksy-2-(8-hydroksy-2(l/0-kinolin-5-yl)etylamin og relaterte forbindelser beskrevet i U.S. 6 653 323 til Moran et al.; og farmasøytisk akseptable salter derav. I en spesiell utførelsesform er p2-adrenoreceptoragonisten et krystallinsk monohydrokloridsalt av A^-{2-[4-((i?)-2-hydroksy-2-fenyletylamino)fenyl]etyl}-(i?)-2-hydroksy-2-(3-formamido-4-hydroksyfenyl) etylamin. Hvis den benyttes vil p2-adrenoreceptoragonisten være til stede i det farmasøytiske preparat i en terapeutisk effektiv mengde. Typisk vil p2adrenoreceptoragonisten være til stede i en mengde som er tilstrekkelig til å gi fra rundt 0,05 ug til rundt 500 ug per dose.
Representative, steroide antiinflammatoriske midler som kan benyttes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til metyl- prednisolon, prednisolon, deksametason, flutikasonpropionat, 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 P-hydroksy-16a-mety 1-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-karbotionsyre Æ-fluormetylester, 6a,9a-difluor-l 1 P-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-l7P-karbotionsyre 5'-(2-okso-tetrahydrofuran-3S-yl) ester, beklometasonestere (for eksempel 17-propionatesteren eller 17,21-dipropionat- esteren), budesonid, flunisolid, mometasonestere (for eksempel furoatesteren), triamcinolonacetonid, rofleponid, ciklesonid, butiksokortpropionat, RPR-106541, ST-126 og liknende, eller farmasøytisk akseptable salter derav. Når de benyttes vil det steroide, antiinflammatoriske middel være til stede i det farmasøytiske preparat i en terapeutisk effektiv mengde. Typisk vil det steroide, antiinflammatoriske middel være til stede i en mengde tilstrekkelig til å gi fra rundt 0,05 ug til rundt 500 ug per dose.
Et eksempel på en kombinasjon er en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav, ko-administrert med salmeterol som p2adrenergisk receptoragonist, og flutikasonpropionat som steroid anti-inflammatorisk middel. Andre eksempelkombinasjoner er en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller en stereoisomer derav, ko-administrert med et krystallinsk monohydrokloridsalt av iV-{2-[4-((i?)-2-hydroksy-2-fenyletylamino)fenyl]etyl}-(i?)-2-hydroksy-2-(3-formamido-4-hydroksyfenyl)etylamin som p2-adrenoreceptoragonist, og 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-lip-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-karbotionsyre S-fluormetylester som det steroide, antiinflammatoriske middel.
Andre egnede kombinasjoner inkluderer for eksempel andre inflammatoriske midler, for eksempel NSAIDer (som natriumkromoglykat; nedokromilnatrim; fosfodiesterase
(PDE) inhibitorer (for eksempel teofyllin, PDE4 inhibitorer eller blandede PDE3/PDE4 inhibitorer)); leukotrienantagonister (for eksempel monteleukast); inhibitorer av leukotriensyntese; iNOS inhibitorer; proteaseinhibitorer, som tryptase- og elastase- inhibitorer; P-2 integrinantagonister og adenosinreceptoragonister eller -antagonister (for eksempel adenosin 2a agonister); cytokinantagonister (for eksempel kjemokin- antagonister som et interleukinantistoff (alL antistoff), spesifikt en aIL-4 terapi, en aIL-13 terapi eller en kombinasjon derav); eller inhibitorer av cytokinsyntese.
For eksempel er representativ fosfodiesterase-4 (PDE4) inhibitorer eller blandede PDE3/PDE4 inhibitorer som kan benyttes i kombinasjon med forbindelser ifølge oppfinnelsen, uten begrensning, cis 4-cyano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1 -karboksylsyre, 2-karbometoksy-4-cyano-4-(3 - cyklopropyl-metoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1 -one; cis- [4-cyano-4-(3 -cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-l-ol]; cz's-4-cyano-4-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]cykloheksan-1-karboksylsyre og liknende, eller farmasøytisk akseptable salter derav. Andre representative PDE4- eller blandede PDE4/PDE3 inhibitorer inkluderer AWD-12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough); CI-1018 eller PD-168787 (Pfizer); benzodioksolforbindelser beskrevet i W099/16766 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-l 1294A (Napp); roflumilast (Byk-Gulden); ftalazinonforbindelser beskrevet i WO99/47505 (Byk-Gulden); pumafentrin (Byk-Gulden, nå Altana); arofyllin (Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); og T2585 (Tanabe Seiyaku).
Representative muskarinantagonister (det vil si antikolinergiske midler) som kan benyttes i kombinasjon med, og i tillegg til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, inkluderer, men er ikke begrenset til atropin, atropinsulfat, atropinoksid, metylatropin- nitrat, homatropinhydrobromid, hyoscyamin ( d, t) hydrobromid, skopolaminhydro-bromid, ipratropiumbromid, oksitropiumbromid, tiotropiumbromid, metantelin, propan-telinbromid, anisotropinmetylbromid, klidiniumbromid, kopyrrolat (Robinul), isopropamidjodid, mepenzolatbromid, tridiheksetylklorid (Pathilone), heksocyklium- metylsulfat, cyklopentolathydroklorid, tropikamid, triheksyfenidylhydroklorid, pirenzepin, telenzepin, AF-DX 116 og metoktramin og liknende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller, for de forbindelser som er oppført som salter, et alternativt farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Representative antihistaminer (det vil si Hx-receptorantagonister) som kan benyttes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til etanolaminer som karbinoksaminmaleat, klemastinfumarat, difenylhydramin- hydroklorid og dimenhydrinat; etylendiaminer, som pyrilaminamleat, tripelennamin- hydroklorid og tripelennamincitrat; alkylaminer, som klorfeniramin og akrivastin; piperaziner, som hydroksyzinhydroklorid, hydroksyzinpamoat, cyklizinhydroklorid, cyklizinlaktat, meklizinhydroklorid og cetirizinhydroklorid; piperidiner, som astemizol, levokabastinhydroklorid, loratadin eller dens deskarboetoksyanalog, terfenadin og feksofenadinhydroklorid; azelastinhydroklorid; og liknende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller, for de forbindelser som er oppført som et salt, et alternativt farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Egnede doser for det andre terapeutiske middel som administreres i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen ligger i området rundt 0,05 ug/dag til rundt 100 mg/dag.
De følgende formuleringer illustrerer representative, farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen:
Formuleringseksempel A
Et tørrpulver for administrering ved inhalering fremstilles som følger:
Representativ prosedyre: Forbindelsen ifølge oppfinnelsen mikroniseres og blandes med laktose. Denne ferdige blanding blir så lastet i en gelatininhaleringspatron. Innholdet i patronen administreres ved bruk av en pulverinhalator.
Formuleringseksempel B
En tørrpulverformulering for bruk i en tørrpulverinhaleringsinnretning som følger:
Representativ prosedyre: Et farmasøytisk preparat fremstilles med et bulk-formuleringsforhold mellom mikronisert forbindelse ifølge oppfinnelsen og laktose på 1:200. Preparatet pakkes i en tørrpulverinhaleringsinnretning som kan avlevere mellom rundt 10 ug og rundt 100 ug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen per dose.
Formuleringseksempel C
Et tørrpulver for administrering ved inhalering i en tilmålt doseinhalator fremstilles som følger: Representativ prosedyre: En suspensjon inneholdende 5 vekt-% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og 0,1 vekt-% lecitin fremstilles ved å dispergere 10 g av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som mikroniserte partikler med en midlere størrelse mindre enn 10 um i en oppløsning tildannet fra 0,2 g lecitin oppløst i 200 ml demineralisert vann. Suspensjonen spraytørkes og det resulterende materialet mikroniseres til partikler med en midlere diameter mindre enn 1,5 um. Partiklene lastes i patroner med trykksatt 1,1,1,2-tetrafluoretan.
Formuleringseksempel D
Et farmasøytisk preparat for bruk i en tilmålt doseinhalator fremstilles som følger:
Representativ prosedyre: En suspensjon inneholdende 5 vekt-% forbindelse ifølge oppfinnelsen, 0,5 vekt-% lecitin og 0,5 vekt-% trehalose fremstilles ved å dispergere 5 g aktiv bestanddel som mikroniserte partikler med midlere størrelse mindre enn 10 um i en kolloid oppløsning dannet fra 0,5 g trehalose og 0,5 g lecitin oppløst i 100 ml demineralisert vann. Suspensjonen spraytørkes og det resulterende materialet mikroniseres til partikler med en midlere diameter mindre enn 1,5 um. Partiklene lastes til kanistere med trykksatt 1,1,1,2-tetrafluoretan.
Formuleringseksempel E
Et farmasøytisk preparat for bruk i en forstøvningsinhalator fremstilles som følger:
Representativ prosedyre: En vandig aerosolformulering for bruk i en forstøver fremstilles ved å oppløse 0,1 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i 1 ml av en 0,9 % natriumkloridoppløsning surgjort med sitronsyre. Blandingen omrøres og sonikeres inntil den aktive bestanddel er oppløst. pH-verdien i oppløsningen justeres til en verdi i området fra 3 til 8 ved langsom tilsetning av NaOH.
Formuleringseksempel F
Harde gelatinkapsler for oral administrering fremstilles som følger:
Representativ prosedyre: Bestanddelene blandes grundig og fylles så i harde gelatinkapsler (460 mg preparat per kapsel).
Formuleringseksempel G
En suspensjon for oral administrering fremstilles som følger:
Representativ prosedyre: Bestanddelene blandes for å danne en suspensjon inneholdende 100 mg aktiv bestanddel per 10 ml suspensjon.
Formuleringseksempel H
En injiserbar formulering fremstilles som følger:
Representativ prosedyre: De ovenfor angitte bestanddeler blandes og pH-verdien justeres til 4 ± 0,5 ved bruk av HC1 eller 0,5 N NaOH.
Anvendelighet
Bifenylforbindelsene ifølge oppfinnelsen er forventet å være brukbare som muskariniske receptorantagonister og derfor er slike forbindelser forventet å være nyttige for behandling av medisinske tilstander som medieres av muskariniske receptorer, det vil si medisinske tilstander som lindres ved behandling med en muskarinisk receptorantagonist. Slike medisinske tilstander inkluderer, som eksempel, pulmonære forstyrrelser eller sykdommer inkludert de som assosieres med reversibel luftveisobstruksjon, som kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (for eksempel kronisk eller hvesebronkitt og emfysem), astma, pulmonær fibrose, allergisk rinitt, rhinorrhea og liknende. Andre medisinske tilstander som kan behandles med muskariniske receptor-antagonister er genitourinveisforstyrrelser som overaktive blærer eller detrusorhyper-aktivitet og deres symptomer; fordøyelseskanalforstyrrelser som irritabelt tarmsyndrom, divertikulær sykdom, akalasi, gastrointestinal hypermotilitetsforstyrrelser og diaré; kardialarrytmier som sinus bradykardi; Parkinsons sykdom; kognitive forstyrrelser som Alzheimers sykdom; dismenorrhea; og liknende.
I en utførelsesform er forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige for behandling av glattmuskelforstyrrelser i pattedyr inkludert mennesker og deres ledsagerdyr (for eksempel hunder, katter og så videre). Slike glattmuskelforstyrrelser inkluderer, som illustrasjon, overaktiv blære, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom og irritabelt tarmsyndrom.
Når benyttet for å behandle glattmuskelforstyrrelser og andre tilstander mediert av muskariniske receptorer vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk administreres oralt, rektalt, parenteralt eller ved inhalering i en enkelt, daglig dose, eller i flere doser per dag. Mengden aktivt middel som administreres per dose eller den totale mengde som administreres per dag vil typisk bestemmes av pasientens lege og det vil avhenge av faktorer som arten og alvoret av tilstanden, tilstanden som behandles, pasientens alder og generelle helse, pasientens toleranse for det aktive middel, administreringsmodus og liknende.
Typisk vil egnede doser for behandling av glattmuskelforstyrrelser eller andre forstyrrelser mediert av muskariniske receptorer ligge i området rundt 0,14 ug/kg per dag til rundt 7 mg/kg/dag aktivt middel; inkludert fra rundt 0,15 ug/kg til rundt 5 mg/kg/dag. For et middels menneske på 70 kg vil dette gi ca. 10 jig per dag til rundt 500 mg per dag av det aktive middel.
I en spesifikk utførelsesform er forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukbare for behandling av pulmonære eller respiratoriske forstyrrelser som COPD eller astma, i pattedyr inkludert mennesker. Benyttet for å behandle slike forstyrrelser vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk administreres ved inhalering i flere doser per dag, i en enkelt daglig dose eller en enkelt ukentlig dose. Generelt vil dosen for behandling av en pulmonær forstyrrelse ligge fra rundt 10 ug/dag til rundt 200 ug/dag. Som benyttet her inkluderer COPD kronisk obstruktiv bronkitt og emfysem (se for eksempel Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N EnslJMed343:269-78 (2000)).
Når de benyttes for å behandle en pulmonær forstyrrelse blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen eventuelt administrert i kombinasjon med andre terapeutiske midler som en p2adrenoreceptoragonist; et kortikosteroid, et ikke-steroid antiinflammatorisk middel, eller kombinasjoner derav.
Administrert ved inhalering vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk ha effekten av å gi bronkodilasjon. I henhold til dette og i et annet av fremgangsmåteaspektene er foreliggende oppfinnelse rettet mot en fremgangsmåte for å gi bronkodilasjon hos en pasient der metoden omfatter å administrere til pasienten en bronkodilaterende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Generelt vil den terapeutisk effektive dose for å gi bronkodilasjon ligge fra rundt 10 ug/dag til rundt 200 ug/dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli benyttet for å behandle overaktiv blære. Ved anvendelse for å behandle overaktiv blære vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk administreres oralt i en enkelt, daglig dose eller i flere doser per dag; fortrinnsvis i en enkelt daglig dose. Fortrinnsvis vil dosen for behandling av overaktiv blære ligge fra rundt 1,0 til rundt 500 mg/dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli benyttet for å behandle irritabelt tarmsyndrom. Ved anvendelse for å behandle irritabelt tarmsyndrom vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk administreres oralt eller rektalt i en enkelt daglig dose eller i flere doser per dag. Fortrinnsvis vil dosen for behandling av irritabelt tarmsyndrom ligge fra rundt 1,0 til rundt 500 mg/dag.
Fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen er muskariniske receptorantagonister er slike forbindelser også nyttige som forskningsverktøy for å undersøke eller studere biologiske systemer eller prøver med muskariniske receptorer. Slike biologiske systemer eller prøver kan omfatte Mi, M2, M3, M4og/eller M5muskariniske receptorer. Et hvilket som helst egnet biologisk system eller en slik prøve som har muskariniske receptorer kan benyttes i slike studier som kan gjennomføres enten in vitro eller in vivo. Representative, biologiske systemer eller prøver som er egnet for slike studier inkluderer, men er ikke begrenset til celler, celleekstrakter, plasmamembraner, vevprøver, pattedyr (som mus, rotter, marsvin, kaniner, hunder, svin, og så videre) og liknende.
For dette formål blir et biologisk system eller en prøve omfattende en muskarinisk receptor brakt i kontakt med en muskarinisk receptorantagoniserende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Effektene av antagonisering av den muskariniske receptor bestemmes så ved bruk av konvensjonelle prosedyrer og utstyr som radioligandbindingsanalyser og funksjonelle analyser. Slike funksjonelle analyser inkluderer ligandmedierte forandringer i intracellulær cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP), ligandmedierte forandringer i aktiviteten av enzymadenylylcyklase (som syntetiserer cAMP), ligandmedierte forandringer i innarbeidning i guanosin 5'-0-(y-tio)trifosfat ([<35>S]GTPyS) i isolerte membraner via receptorkatalysert utbytting av [<35>S]GTPyS for GDP, ligandmedierte forandringer i frie, intracellulære kalsiumioner (målt for eksempel med en fluorescenslinket billedplateleser eller FLIPR<®>fra Molecular Devices, Inc.). En forbindelse ifølge oppfinnelsen vil antagonisere eller redusere aktiveringen av muskariniske receptorer i en hvilken som helst av de funksjonelle analyser som er oppsummert ovenfor, eller analyser av tilsvarende art. En muskarinisk receptorantagoniserende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen vil typisk ligge fra rundt 0,1 nanomolar til rundt 100 nanomolar.
I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes som forskningsverktøy for å finne nye forbindelser som har muskarinisk receptoragonistaktivitet. I denne utførelsesform blir muskarinisk receptorbindingsdata (for eksempel som bestemt ved in vitro radioligandfortrengningsanalyse) for en testforbindelse eller en gruppe test-forbindelser sammenliknet med de muskariniske receptorbindingsdata for en forbindelse ifølge oppfinnelsen for å identifisere de testforbindelser som har rundt lik eller overlegen muskarinisk receptorbinding, hvis noen. Dette inkluderer, som separate former, både generering av sammenlikningsdata (ved bruk av egnede analyser) og analyse av disse testdata for å identifisere testforbindelsen av interesse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å antagonisere en muskarinisk receptor i et biologisk system og særlig i et pattedyr som mus, rotter, marsvin, kaniner, hunder, svin, mennesker og så videre. For dette formål blir en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel I administrert til pattedyret. Effektene av antagonisering av den muskariniske receptor kan så bestemmes ved bruk av konvensjonelle prosedyrer og utstyr der eksempler er gitt ovenfor.
Blant andre egenskaper er forbindelser ifølge oppfinnelsen funnet å være potente inhibitorer av M3muskarinisk receptoraktivitet. I henhold til dette er det beskrevet forbindelser med formel I som har en inhiberingsdissosiasjonskonstant (K;) for M3receptorsubtypen og lik mindre enn 10 nM; fortrinnsvis lik eller mindre enn 5 nM; (bestemt for eksempel ved en in vitro radioligandfortregningsanaly se).
I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også funnet å ha overraskende og uventet virkningsvarighet. I henhold til dette er beskrevet forbindelser med formel I en virkningsvarighet på større enn eller lik mer enn 24 timer.
I tillegg er forbindelser ifølge oppfinnelsen funnet å ha reduserte bivirkninger som tørr munn, ved effektive doser, administrert ved inhalering, sammenliknet med andre kjente muskariniske receptorantagonister, administrert ved inhalering (som tiotropium).
Disse egenskaper så vel som nytten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan påvises ved å benytte forskjellige in vitro- og in vivo analyser som er velkjente for fagfolk. For eksempel er representative analyser beskrevet i større detalj i de følgende eksempler.
EKSEMPLER
De følgende preparater og eksempler illustrerer spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen. I disse eksempler har de følgende forkortelser de følgende betydninger:
Enhver annen forkortelse som benyttes her, men som ikke er definert har deres vanlige og generelt aksepterte mening. Hvis ikke annet er sagt er alle materialer som reagenser, utgangsstoffer og oppløsningsmidler, ervervet fra kommersielle leverandører (som Sigma-Aldrich, Fluka og liknende) og ble benyttet uten ytterligere rensing.
Hvis ikke annet er sagt ble HPLC analyser gjennomført ved bruk av et Agilent (Palo Alto, CA) Series 1100 instrument utstyrt med en Zorbax Bonus RP 2,1 x 50 mm kolonne (Agilent) med en 3,5 mikronpartikkelstørrelse. Detektering skjedde ved UV absorbans ved 214 nm. De benyttede, mobile faser var som følger (på volumbasis): A er ACN (2 %), vann (98 %) og TFA (0,1 %); og B er ACN (90 %), vann (10 %) og TF A (0,1 %). HPLC 10-70 data ble oppnådd ved bruk av en strømningshastighet på 0,5 ml/min. av 10 til 70 % B over en 6 min. gradient (der resten er A). Tilsvarende ble HPLC 5-35 data og HPLC 10-90 data oppnådd bed bruk av 5 til 35 %B; eller 10 til
90 % B over en 5 min. gradient.
Væskekromatografimassespektrometri (LCMS) data ble oppnådd med et Applied Biosystems (Foster City, CA) Model API-150EX instrument. LCMS 10-90 data ble oppnådd ved å bruke 10 til 90 % mobilfase B over en 5 min. gradient.
Rensing i liten skala ble gjennomført ved bruk av et API 150EX Prep Workstation system fra Applied Biosystems. De benyttede mobile faser var som følger (på volum-basis): A er vann og 0,05 % TFA; og B er ACN og 0,05 % TFA. For oppsettet (typisk rundt 3 til 50 mg gjenvunnet prøvestørrelse) ble de følgende betingelser benyttet: 20 ml/min. strømningshastighet; 15 min. gradienter og en 20 mm x 50 mm Prism RP kolonne med 5 mikronpartikler (Thermo Hypersil-Keystrone, Bellefonte, PA). For rensing i større skala (typisk mer enn 100 mg rå prøve), ble de følgende betingelser benyttet: 60 ml/min. strømningshastighet; 30 min. gradienter og en 41,4 mm 250 mm Microsorb BDS kolonne med 10 mikronpartikler (Varian, Palo Alto, CA).
Fremstilling 1
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre piperidin-4-ylester
Bifenyl-2-isocyanat (97,5 g, 521 mmol) og 4-hydroksy-iV-benzylpiperidin (105 g,
549 mmol) ble varmet opp sammen til 70 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 50 °C og 1 liter EtOH ble tilsatt og deretter ble 191 ml 6M HC1 tilsatt langsomt. Den resulterende blanding ble så avkjølt til omgivelsestemperatur og ammoniumformat (98,5 g, 1,56 mol) ble tilsatt hvoretter nitrogengass heftig ble boblet gjennom oppløsningen i 20 min. 20 g palladium på aktivert karbon, 10 vekt-% på tørr basis, ble så tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 40 °C i 12 timer og så filtrert gjennom en pute av Celite. Oppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk og 40 ml IM HC1 ble satt til den urene blanding. pH-verdien i blandingen ble så justert med 10 N NaOH til pH 12. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 150 ml etylacetat og det organiske sjikt tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi 155 g av tittelmellomproduktet tilsvarende et utbytte på 100 %.
HPLC (10-70) Rt = 2,52; m/ z: [M + H<+>] beregnet for Ci8H2oN202, 297,15; funnet, 297,3.
Fremstilling 2
iV-benzyl-iV-metylaminoacetaldehyd
Til en 2 liters 3-halset kolbe ble det satt jV-benzyl-jV-metyletanolamin (30,5 g, 0,182 mol), DCM (0,5 liter), DIPEA (95 ml, 0,546 mol) og DMSO (41 ml, 0,728 mol). Ved bruk av et isbad ble blandingen avkjølt til rundt -10 °C og svoveltrioksidpyridin-kompleks (87 g, 0,546 mol) ble tilsatt i 4 porsjoner over 5 min. intervaller. Reaksjons-blandingen ble omrørt ved -10 °C i 2 timer. Før isbadet ble fjernet ble reaksjonen quenchet ved tilsetning av 0,5 liter vann. Det vandige sjikt ble separert og det organiske sjikt vasket med 0,5 liter vann og 0,5 liter brine og så tørket over magnesiumsulfat og filtrert for å gi tittelforbindelsen som ble benyttet uten ytterliggere rensing.
Fremstilling 3
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-[2-(benzylmetylamino)etyl]piperidin-4-ylester
Til en 2 liters kolbe inneholdende produktet fra fremstilling 2 i 0,5 liter DCM ble produktet fra fremstilling 1 (30 g, 0,101 mol) satt, fulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (45 g, 0,202 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og så quenchet ved tilsetning av 0,5 liter IN saltsyre, under heftig omrøring. Tre sjikt ble observert og det vandige sjikt fjernet. Etter vasking med 0,5 liter IN NaOH ble et homogent, organisk sjikt oppnådd og dette ble så vasket med en mettet oppløsning av 0,5 liter vandig NaCl, tørket over magnesiumsulfat, filtrert hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved oppløsning i en minimal mengde IPA og avkjøling av denne oppløsning til 0 °C for å gi et faststoff som ble samlet og vasket med kald IPA for å gi 42,6 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 95 %.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C28H33N3O2, 444,3; funnet, 444,6. Rf=3,51 min. (10-70 ACN: H20, reversfase HPLC).
Fremstilling 4
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-metylaminoetyl)piperidin-4-ylester
Til en Parr hydrogeneringskolbe ble det satt produktet fra fremstilling 3 (40 g, 0,09 mol) og EtOH (0,5 liter). Kolben ble spylt med nitrogengass og 15 g 10 vekt-% (tørr basis) palladium på aktivt kull tilsvarende 37 vekt-% og ble tilsatt sammen med 20 ml eddiksyre. Blandingen ble holdt i Parr hydrogenatoren under en hydrogenatmosfære rundt 50 psi i 3 timer. Blandingen ble så filtrert og vasket med EtOH. Filtratet ble kondensert og resten oppløst i en minimal mengde DCM. 10 volumer isopropylacetat ble langsomt tilsatt for å danne et faststoff som ble samlet for å gi 22,0 g av tittel-forbindelsen tilsvarende 70 % utbytte.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C21H27N3O2, 354,2; funnet, 354,3. Rf=2,96 min.
(10-70 ACN: H20, reversfase HPLC).
Fremstilling 5
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-{2-[(4-formylbenzoyl)metylamino]
etyl} piperidin-4-ylester
Til en 1 liters 3-halset kolbe ble det satt 4-karboksybenzaldehyd (4,77 g, 31,8 mmol), EDC (6,64 g, 34,7 mmol), HOBT (1,91 g, 31,8 mmol) og DCM (200 ml). Når blandingen ble homogen ble det langsomt tilsatt en oppløsning av produktet fra fremstilling 4 (10 g, 31,8 mmol) i 100 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så vasket med 1 x 100 ml vann, 5 x 60ml IN HC1, 1 x 100 ml IN NaOH, 1 x 50 ml br ine, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde 12,6 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 92 %, idet utbyttet var 85 % basert på HPLC.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C29H31N3O4, 486,2; funnet, 486,4. Æ/3,12 min. (10-70 ACN: H20, reversfase
HPLC).
Eksempel 1
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Til en 2 liters 3-halset kolbe ble det satt isonipekotamid (5,99 g, 40,0 mmol), eddiksyre (2,57 ml), natriumsulfat (6,44 g) og IPA (400 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0-10 °C med et isbad og en oppløsning av produktet fra fremstilling 5 (11 g, 22,7 mmol) i IPA (300 ml) ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så avkjølt til 0-10 °C. Natriumtriacetoksyborhydrid (15,16 g, 68,5 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk til et volum rundt 50 ml og denne blanding ble surgjort med 200 ml IN HC1 til pH lik 3. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så ekstrahert med 3 x 250 ml DCM. Den vandige fase ble så avkjølt til 0-5 °C med et isbad og 50 % vandig NaOH oppløsning ble tilsatt for å justere pH-verdien i blandingen til 10. Denne blanding ble så ekstrahert med 3 x 300 ml isopropylacetat og de kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 100 ml vann, 2 x 50 ml brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 10,8 g av tittelforbindelsen tilsvarende et utbytte på 80 %.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C35H43N5O4, 598,3; funnet, 598,6. Rf=2,32 min. (10-70 ACN: H20, reversfase HPLC).
Eksempel IA
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)benzoyl] metyl-amino} etyl)piperidin-4-ylester ble også fremstilt som et difosfatsalt ved bruk av følgende prosedyrer: 5,0 g av produktet fra eksempel 1 ble kombinert med 80 ml IPA: ACN (1:1). 4,0 ml vann ble tilsatt og blandingen varmet opp til 50 °C under omrøring og dannet en klar oppløsning. Til denne ble det dråpevis og ved 50 °C satt 16 ml IM fosforsyre. Den resulterende, uklare oppløsning ble omrørt ved 50 °C i 5 timer og så tillatt avkjøling til romtemperatur under langsom omrøring, over natten. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og lufttørket i 1 time og så under vakuum i 18 timer for derved å gi difosfatsaltet av tittelforbindelsen (5,8 g, 75 % utbytte) som et hvitt krystallinsk faststoff (98,3 % renhet ved HPLC).
Eksempel IB
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)benzoyl] metyl-amino} etyl)piperidin-4-ylester ble også fremstilt som et monosulfatsalt ved bruk av følgende prosedyre.
442 mg av produktet fra eksempel 1 (0,739 mmol av 96 % rent materiale) ble tatt opp i 5 ml H20: ACN (1:1) og 1,45 ml IN svovelsyre ble tilsatt langsomt mens man fulgte pH-verdien. pH-verdien ble justert til rundt
3,3. Den klare oppløsning ble filtrert gjennom et 0,2 mikronfilter, frosset og lyofilisert til tørr tilstand. 161 g av det lyofiliserte materialet ble oppløst i 8,77 ml IPA: ACN 10:1. Suspensjonen ble varmet opp ved å anbringe vialen i et forvarmet 70 °C vannbad i 1,5 timer. Oljedråper dannet seg innen 5 min. Varmen ble redusert til 60 °C og blandingen varmet opp i ytterligere 1,5 timer fulgt av oppvarming til 50 °C i 40 min., ved 40 °C i 40 min. og så til 30 °C i 45 min. Varmen ble skrudd av og blandingen tillatt langsom avkjøling til romtemperatur. Den neste dag ble materialet betraktet under et mikroskop og det var indikasjoner på nåler og plater. Materialet ble så varmet opp til 40 °C i 2 timer, til 35 °C i 30 min. og så til 30 °C i 30 min. Varmen ble skrudd av og blandingen tillatt langsom avkjøling til romtemperatur. Faststoffet ble så filtrert og tørket ved bruk av en vakuum-pumpe i 1 time for å gi monosulfatsaltet av tittelforbindelsen i en mengde av 117 mg, tilsvarende et utbytte på 73 %.
Eksempel 1C
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)benzoyl] metylamino} etyl)piperidin-4-ylester ble også fremstilt som et dioksalatsalt ved bruk av den følgende prosedyre.
510 mg av produktet fra eksempel 1 (0,853 mmol av 96 % rent materiale) ble tatt opp i 5 ml H20:ACN (1:1) og 1,7 ml IM vandig oksalsyre ble tilsatt langsomt mens pH-verdien ble fulgt. pH-verdien ble justert til rundt 3,0. Den klare oppløsning ble filtrert gjennom et 0,2 mikronfilter, frosset og lyofilisert til tørr tilstand. 150 mg av det lyofiliserte materialet ble oppløst i 13,1 ml 94 % IPA: 6 % H20. Blandingen ble omrørt i et forvarmet 60 °C vannbad i 2,5 timer. Varmen ble skrudd av og blandingen tillatt avkjøling til romtemperatur. Vialen ble avkjølt til 4 °C. Etter 6 dager ble et oljeaktig materiale observert med det som syntes å være en krystall på siden av vialen. Denne ble så tillatt å avkjøle til romtemperatur på hvilket tidspunkt ympekrystaller (syntese beskrevet nedenfor) ble tilsatt og det hele satt hen i 16 dager. I løpet av dette tidsrom ble ytterligere krystaller observert å komme ut av oppløsningen. Faststoffet ble så filtrert og tørket ved bruk av en vakuumpumpe i 14 timer for å gi dioksalatsaltet av tittel-forbindelsen i en mengde av 105 mg, tilsvarende 70 % utbytte.
Ympekrystallsyntese
510 mg av produktet fra eksempel 1 (0,853 mmol 96 % rent materiale) ble tatt opp i
5 ml H20: ACN (1:1) og 1,7 ml IM vandig oksalsyre ble tilsatt langsomt, mens pH verdien ble fulgt. pH-verdien ble justert til rundt 3,0. Den klare oppløsning ble filtrert gjennom et 0,2 mikronfilter, frosset og lyofilisert til tørr tilstand for å gi et dioksalatsalt. 31,5 mg av dette dioksalatsalt ble oppløst i 2,76 ml 94 % IPA: 6 % H20. Blandingen ble omrørt i et 60 °C forvarmet bad i 2,5 timer. Etter 25 min. var hele prøven i oppløsning. Varmen ble skrudd av og blandingen tillatt avkjøling til romtemperatur. Den neste dag var en liten mengde viskøst materiale til stede. Vialen ble avkjølt til 4 °C. Etter 4 dager var det viskøse materialet fremdeles til stede. Vialen ble så anbrakt ved romtemperatur og observert en måned senere. Materialet syntes å være fast, og ble observert å være krystallinsk under et mikroskop. Faststoffet ble så filtret og tørket ved bruk av en vakuumpumpe i 1 time og man oppnådde dioksalatsaltet i en mengde av 20 mg, tilsvarende 63,5 % utbytte.
Eksempel ID
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)benzoyl] metylamino} etyl)piperidin-4-ylester ble også fremstilt som en fribasekrystall ved bruk av den følgende prosedyre.
230 mg av produktet fra eksempel 1 ble oppløst i 0,2 ml H20:ACN (1:1) ved bruk av lett varme. Blandingen ble så varmet opp i et 70 °C vannbad i 2 timer. Oppvarmingen ble skrudd av og blandingen tillatt avkjøling til romtemperatur og så avkjølt til 4 °C i 1 time. 50 ul vann ble tilsatt (oljet ut), fulgt av tilsetning av 40 ul ACN for å bringe prøven tilbake i oppløsning. Ympekrystaller/syntese beskrevet nedenfor) ble tilsatt under langsom omrøring ved romtemperatur. Det begynte å danne seg krystaller og blandingen ble satt hen over natten under langsom omrøring. Den neste dag ble det benyttet en oppvarmings/avkjølingscyklus med 30 °C i 10 min., 40 °C i 10 min. og så
50 °C i 20 min). Varmen ble skrudd av og blandingen tillatt avkjøling over natten under langsom omrøring. Den neste dag ble en ny oppvarmings/avkjølingscyklus lagt på med 60 °C i 1 time der oppløsning ble observert ved 70 °C). Varmen ble skrudd av og blandingen tillatt avkjøling over natten under langsom omrøring. Den neste dag var krystaller til stede og en tredje oppvarmings/avkjølingscyklus ble lagt på med 60 °Ci 3 timer. Varmen ble skrudd av og blandingen tillatt avkjøling over natten under langsom omrøring. Den neste dag ble en oppvarmings/avkjølingscyklus benyttet med 60 °C i 3 timer, langsom avkjøling, så 60 °C i 3 timer. Varmen ble skrudd av og blandingen tillatt avkjøling over natten under langsom omrøring. Etter 3 dager ble faststoffet filtrert og anbrakt i en høyvakuumlinje for å fjerne alle oppløsninger og å gi en fribasekrystall av tittelforbindelsen.
Ympekrystallsyntese
109 mg av produktet fra eksempel 1 ble oppløst i 0,56 ml H20: ACN (1:1). Suspensjonen ble satt hen i en vial med lokket løst plassert på toppen for å tillatte langsommere fordampingstid. Vialen ble brakt under en nitrogenstrømomgivelse selv om nitrogen ikke ble benyttet for fordamping, kun for omgivelsene. Et precipitat ble synlig innen 1 dag og dette ble observert å være krystallinsk under et mikroskop. Faststoffet ble så anbrakt i en høyvakuumlinje for å fjerne alt oppløsningsmiddel og for å gi fribasekrystallen. Man oppnådde kvantitativ gjenvinning med 97,8 % renhet, bestemt ved HPLC.
Eksempel 1E
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)benzoyl] metyl-amino} etyl)piperidin-4-ylester ble også fremstilt som fribasekrystall ved bruk av følgende, alternative prosedyrer. 70 mg av produktet fra eksempel 1 ble oppløst i 0,1 ml ACN. Etter tilsetning av 0,3 ml MTBE syntes oppløsningen uklar. Ytterligere 50 ul ACN ble satt til for å gjøre oppløsningen klar (155 mg/ml ACN:MTBE = 1:2). Blandingen ble satt hen i vialen og dekket. Et faststoff opptrådte neste dag. Dette ble så filtrert og brakt på en høyvakuum-linje for å fjerne alt oppløsningsmiddel og gi en fribasekrystall av tittelforbindelsen.
Eksempel 2
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-benzoyl]etylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Ved å benytte prosedyren i eksempel 1 og i fremstilling 2 men ved å benytte iV-benzyl-iV-etyletanolamin i stedet for iV-benzyl-iV-metyletanolamin, ble titteforbindelsen fremstilt. MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C36H45N504, 612,3; funnet, 612,6.
Fremstilling 6
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-metylesterpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Til en 100 ml 3-halset kolbe ble det satt metylisonipekotat (344 mg, 2,4 mmol), eddiksyre (136 ul), natriumsulfat (341 mg) og IPA (20 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0-10 °C med et isbad og en oppløsning av produktet fra fremstilling 5 (600 mg, 1,24 mmol) i 10 ml IPA, ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så avkjølt til 0-10 °C. Natriumtriacetoksyborhydrid (763 mg, 3,6 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen så konsentrert under redusert trykk til et volum på rundt 5 ml og fortynnet med 50 ml DCM. De organiske sjikt ble vasket med 2 x 30 ml 0,5 N HC1, 2 x 30 ml vann, 2 x 30 ml brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 700 mg tittelforbindelse i et utbytte på 92 %.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C36H44N4O5, 612,8; funnet, 613,5.)
Eksempel 3
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{metyl-[4-(4-metylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester
Til en 4 ml vial ble det satt produktet fra fremstilling 6 (61,2 mg, 0,1 mmol) og metylamin (1 ml, 2M i MeOH). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C i 72 timer og renset ved preparativ HPLC for å gi 46,9 mg av tittelforbindelsen.
(MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C36H45N504, 611,8; funnet, 612,4.)
Eksempel 4
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-etylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Ved å benytte prosedyren i eksempel 3, men ved å benytte 1 ml, 2M etylamin i EtOH i stedet for 1 ml, 2M metylamin i MeOH ble det fremstilt 17 mg av tittelforbindelsen. (MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C37H47N504, 625,8; funnet, 626,4.)
Eksempel 5
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{metyl-[4-(4-propylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester
Til en 4 ml vial ble det satt produktet fra fremstilling 6 (61,2 mg, 0,1 mmol) og propyl-amin (1 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C i 24 timer og renset ved preparativ HPLC for å gi 39,5 mg av tittelforbindelsen.
(MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C38H49N5O4, 639,8; funnet, 640,4.)
Eksempel 6
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-isopropylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Ved å benytte prosedyren i eksempel 5, men ved å benytte 1 ml isopropylamin i stedet for 1 ml propylamin fremstilte man 27,8 mg av tittelforbindelsen.
(MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C38H49N5O4, 639,8; funnet, 640,4.)
Fremstilling 7
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-boc-aminoetyl)piperidin-4-ylester
Til en 1 1 kolbe inneholdende produktet fra fremstilling 1 (25,4 g, 85,6 mmol) i DCM (0,43 1) ble det satt DIPEA (29,9 ml, 171,1 mmol) og 2-(boc-amino) etylbromid (21,8 g, 94,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble så varmet opp til 50 °C over natten (-18 timer). Etter natten ble reaksjonsblandingen så avkjølt til 0 °C for å indusere precipitering av produktet. Dette ble filtrert og samlet for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 15,8 g tilsvarende et utbytte på 42 %.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C25H33N304, 439,3; funnet, 440,4.
Fremstilling 8
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2aminoetyl)piperidin-4-ylester
Produktet fra fremstilling 7 (3,5 g, 8,1 mmol) ble satt til 50 ml 1:1 DCM:TFA hvoretter reaksjonsblandingen ble tillatt omrøring ved romtemperatur i 30 min. Etter fullføring ble reaksjonsblandingen fortynnet med 125 ml DCM og blandingen vasket med 200 ml IN NaOH. Det organiske sjikt ble så vasket med 200 ml vann, 200 ml mettet NaCl, tørket over Na2S04og så filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det urene materialet var tilstrekkelig rent til å kunne benyttes uten ytterligere rensing. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 94 % (2,6 g, 7,6 mmol).
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C2oH25N302, 339,2; funnet, 339,6.
Fremstilling 9
2-fluor-4-formylbenzosyre
En omrørt oppløsning av 4-cyano-2-fluorbenzosyre (2,5 g, 15,2 mmol) i DCM (100 ml) ble avkjølt til -78°C og dertil ble det dråpevis, forsiktig på grunn av H20 utvikling, satt DIBAL (30 ml, 45,4 mmol, 25 % i toluen). Dette ble omrørt ved -78 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble quenchet forsiktig på grunn av utvikling av H20 ved tilsetning av 10 ml MeOH. Det organiske sjikt ble så vasket med 100 ml IN HC1, 100 ml vann, 100 ml mettet NaCl, tørket over MgS04og så filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det urene materialet var tilstrekkelig rent til å kunne benyttes uten ytterligere rensing. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 78 % (2,0 g, 11,9 mmol).
Eksempel 7
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-{2-[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-fluorbenzoylamino]etyl}piperidin-4-ylester
Ved bruk av prosedyren ifølge eksempel 1 og i fremstilling 5, men ved å benytte produktet fra fremstilling 8 i stedet for produktet fra fremstilling 4, og ved å benytte produktet fra fremstilling 9 i stedet for 4-karboksybenzaldehyd, ble tittelforbindelsen fremstilt.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C34H40FN5O4, 601,7; funnet, 602,2.
Eksempel 8
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-fluorbenzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Ved bruk av prosedyren i eksempel 1 og i fremstilling 5, og ved å benytte produktet fra fremstilling 9 i stedet for 4-karboksybenzaldehyd ble tittelforbindelsen fremstilt.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for Css^FNjO^ 615,8; funnet, 616,2.
Fremstilling 10
Piperidin-4-karboksylsyredietylamid
Til en omrørt oppløsning av l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (5 g, 22,0 mmol) i DMF (100 ml) ble det satt dietylamin (4,6 ml, 44 mmol), trietylamin (9,1 ml, 66,0 mmol), HO At (22,0 ml, 0,5 M i DMF, 22,0 mmol) og til slutt EDCI (8,4 g, 44 mmol). Dette ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk. Blandingen ble tatt opp i 100 ml DCM. Det organiske sjikt ble så vasket med 100 ml vann, 100 ml IN HC1,100 ml mettet NaCl, tørket over MgS04og så filtrert. Til det organiske sjikt ble det satt 33 ml TFA. Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk. Blandingen ble tatt opp i 100 ml DCM. Det organiske sjikt ble så vasket med
100 ml IN NaOH, 100 ml vann, 100 ml mettet NaCl, tørket over MgS04og så filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det urene materialet var tilstrekkelig rent til å kunne benyttes uten ytterligere rensing. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 86 % (3,5 g, 19,0 mmol).
Eksempel 9
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-{2-[4-(4-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-fluorbenzoylamino]etyl}piperidin-4-ylester
Ved bruk av prosedyren i eksempel 1 og i fremstilling 5, men ved å benytte produktet fra fremstilling 9 i stedet for 4-karboksybenzaldehyd og ved å benytte produktet fra fremstilling 8 i stedet for det fra fremstilling 4, og, i eksempel 1, å benytte produktet fra fremstilling 10 i stedet for isonipekotamid, ble tittelforbindelsen fremstilt.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for CsgH^FNjO^ 657,8; funnet, 658,4.
Eksempel 10
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-fluorbenzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Ved bruk av prosedyren i eksempel 1 og i fremstilling 5, men ved å benytte produktet fra fremstilling 9 i stedet for 4-karboksybenzaldehyd og, i eksempel 1, å benytte produktet fra fremstilling 10 i stedet for isonipekotamid, fremstilte man tittelforbindelsen.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C39H5oFN504, 671,9; funnet, 672,4.
Eksempel 11
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Ved bruk av prosedyren i eksempel 1, men ved å benytte produktet fra fremstilling 10 i stedet for isonipekotamid fremstilte man tittelforbindelsen.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C39H51N504, 653,9; funnet, 654,4.
Eksempel 12
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(3-(S)-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Ved bruk av prosedyren i eksempel 1, men ved å benytte piperidin-3-(5)-karboksylsyre- dietylamid i stedet for isonipekotamid, fremstilte man tittelforbindelsen.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C^HsiNsC^, 653,9; funnet, 654,4.
Fremstillingen av piperidin-3-(5)-karboksylsyredietylamid ble gjort i henhold til Chirality 7( 2): 90-95
(1995).
Fremstilling 11
N-{2-[4-(bifenyl-2-ylkarbamoyloksy)piperidin-l-yl]etyl}-2,5-dibrom-N-metyltereftalaminsyre
Til en 100 ml kolbe inneholdende produktet fra fremstilling 1 (2,5 g, 7,1 mmol) i 20 ml DMF ble det satt 2,5-dibromtereftalsyre (6,88 g, 21,2 mmol) fulgt av DIPEA (1,6 ml, 9,2 mmol) og HATU (3,23 g, 8,5 mol). Den gule oppslemming ble omrørt ved rom-temperatur i 3 timer (alt materiale i oppløsning etter ferdig reaksjon). Reaksjons-blandingen ble fortynnet med 200 ml DCM. Til oppløsningen ble det satt 150 ml IN NaOH og MeOH (en minimal mengde tilsatt for å oppløse det fine hvite precipitat som ble observert etter tilsetning av base). Oppløsningen ble overført til en skilletrakt og det vandige sjikt kassert. Det organiske sjikt ble vasket med 150 ml IN HC1, tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi 7 g av tittelforbindelsen (> 100 % utbytte på grunn av nærværet av gjenværende DMF). Dette materialet ble benyttet uten ytterligere rensing.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for Cz^BrzNjOj, 659,4; funnet, 660,3. Rf=3,39 min.
(2-90 ACN: H20, reversfase HPLC).
Fremstilling 12
N-{2-[4-(bifenyl-2-ylkarbamoyloksy)piperidin-l-yl]etyl}-2,5-dibrom-N-metyltereftalaminsyremetylester
Til en 100 ml kolbe inneholdende produktet fra fremstilling 11 (7,0 g, 10,6 mmol) ble det satt 70 ml av en oppløsning av toluen:MeOH (9:1). Alle faststoffer ble ikke oppløst så det ble tilsatt ytterligere 3 ml MeOH. Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C over et isbad og 2,0 M trimetylsilyldiazometanoppløsning i heksaner (6,3 ml, 12,7 mmol) ble tilsatt via en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur. Etter 2 timers omrøring indikerte HPLC- og MS analyser at reaksjonen ikke var fullført. Ytterligere 10,0 ml trimetylsilyldiazometan ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 70 timer. Selv om HPLC analyse hadde indikert at reaksjonen ikke var ferdig ble 15 ml eddiksyre satt til reaksjonsblandingen og den resulterende oppløsning konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi ved bruk av en gradient på 2 % til 5 % MeOH i DCM som elueringsmiddel for å gi 2,32 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 49 %.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for CsoHsiBrzNsOj, 673,4; funnet, 674,3. Rf=4,26 min.
(2-90 ACN: H20, reversfase HPLC).
Fremstilling 13
Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-{2-[(2,5-dibrom-4-hydroksymetylbenzoyl)metylamino]etyl}piperidin-4-ylester
Til en 100 ml kolbe inneholdende produktet fra fremstilling 12 (2,2 g, 3,3 mmol) ble det satt 35 ml THF. Ved bruk av et isbad ble blandingen avkjølt til rundt 0 °C og 1,0 M litiumaluminiumhydridoppløsning i THF (6,6 ml, 6,6 mmol) ble tilsatt via en sprøyte. Den resulterende oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonen ble quenchet ved tilsetning av 100 ml IN NaOH. Det vandige sjikt ble separert og det organiske sjikt vasket med 50 ml brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og den oppnådde HPLC renhet var 80,2 %. En del av råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (20-40 ACN:H20, reversfase HPLC) for å gi 317 mg av TFA saltet. Dette og det ønskede produkt ble fordelt mellom 10 ml EtOAc og 10 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske sjikt ble vasket med 5 ml brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde 223,6 mg av tittel-forbindelsen. MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C29H31Br2N304, 645,4; funnet, 646,3. Rf = 3,56 min. (10-70 ACN: H20, reversfase HPLC).
Fremstilling 14
Metansulfonsyre 4-({2-[4-(bifenyl-2-ylkarbamoyloksy)piperidin-l-yl]etyl}metylkarbamoyl)-2,5-dibrombenzylester
Til en 25 ml kolbe inneholdende produktet fra fremstilling 13 (223,6 mg, 0,346 mmol) ble det satt 10 ml DCM fulgt av DIPEA (135,5 ul, 0,778 mmol) og metansulfonylklorid (41 ul, 0,528 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det så satt 10 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige sjikt ble kassert og det organiske sjikt vasket med 5 ml brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 229 mg av tittelforbindelsen, tilsvarende et utbytte på 91 %.
MS m/ z: [ M + H<+>] beregnet for C3oH33Br2N306S, 723,5; funnet, 724,3. Rf=3,77 min. (10-70 ACN: H20, reversfase HPLC).
Eksempel 13
Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[2,5-dibrom-4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Til en 25 ml kolbe inneholdende produktet fra fremstilling 14 (229 mg, 0,316 mmol) ble
det satt isonipekotamid (48,7 mg, 0,380 mmol), DIPEA (110,2 ul, 0,633 mmol), og ACN (4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 63 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 15 ml DCM og vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Produktet ble
ekstrahert til det vandige sjikt ved bruk av 2 x 10 ml 1,0 N HC1. Det vandige sjikt ble vasket med 2 x 15 ml DCM og pH-verdien justert til 10-11 ved bruk av 1,0 N NaOH. Blandingen ble så ekstrahert med 3 x 20 ml DCM og de kombinerte, organiske ekstrakter vasket med 10 ml brine, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C35H41Br2N504, 756,5; funnet, 756,3. Rf=2,65 min. (10-70 ACN: H20, reversfase HPLC).
Eksempel 14
Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[4-(2-karbamoyl-piperidin-l-ylmetyl)benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 1 og ved å benytte de egnede utgangsstoffer.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C35H43N5O4, 598,3; funnet, 597,8.
Eksempel 15
Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoyl-piperidin-l-ylmetyl)-2-metoksybenzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester
Til en omrørt oppløsning av 4-brom-3-metoksy-benzosyre (15,0 g, 58 mmol) i DMSO (150 ml) ble det satt NaHC03(20,0 g, 230 mmol). Dette ble varmet opp til 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den urene reaksjonsblanding ble så oppløst i 200 ml DCM og vasket med 100 ml IN HC1, 100 ml vann, 100 ml mettet NaCl, tørket over MgS04og så filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det urene materialet var tilstrekkelig rent til å kunne benyttes uten ytterligere rensing. Produktet, 4-formyl-3-metoksybenzosyremetylester, ble oppnådd i et utbytte på 79 % (8,9 g, 45,8 mmol).
Til en omrørt oppløsning av 4-formyl-3-metoksy-benzosyremetylester (5,0 g, 26 mmol) i 200 ml tert-butylalkohol ble det satt NaH2P04-2H20 (3,6 g, 26 mmol), 50 ml vann,
2-metyl-2-buten (11 ml, 104 mmol) og til slutt NaC102(7,02g, 78 mmol). Reaksjons-blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk. Den urene reaksjonsblanding ble så oppløst i 200 ml DCM og produktet ble ekstrahert med 200 ml IN NaOH. Det vandige sjikt ble vasket med
200 ml DCM og så nøytralisert med ca. 40 ml 6N HC1 hvoretter produktet ble ekstrahert med 200 ml DCM. Det organiske sjikt ble så vasket med 100 ml vann, 100 ml mettet NaCl, tørket over MgS04og så filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det urene materialet var tilstrekkelig rent til å kunne benyttes uten ytterligere rensing. Produktet, 3-metoksytereftalsyre-4-metylester, ble oppnådd i et utbytte på 47 % (2,4 g, 12,3 mmol).
Til en omrørt oppløsning av 2-metoksytereftalsyre 4-metylester (450 mg, 2,1 mmol) i 10 ml DMF ble det satt EDC (630 mg, 3,3 mmol), HOAt (2,4 ml, 1,18 mmol, 0,5M i DMF) og DIPEA (1,3 ml, 7,05 mmol). Når blandingen var blitt homogen ble det langsomt tilsatt en oppløsning av produktet fra fremstilling 4 (830 mg, 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så vasket med 100 ml vann, 100 ml IN HC1, lOOml IN NaOH, 100 ml brine, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for derved å gi et esterprodukt i et utbytte på 98 % (1,04 g, 1,9 mmol).
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C3iH35N306, 545,6; funnet, 546,6.
Til en omrørt oppløsning av dette esterprodukt (1,0 g, 1,8 mmol) i THF (100 ml) ble det ved 0 °C satt metanol (57 ul, 1,8 mmol), fulgt av 1,0 M LiAlH4i THF (1,8 ml,
1,8 mmol). Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i
1 time. Reaksjonen ble quenchet med vandig IN HC1 ved 0 °C inntil det ikke kunne observeres ytterligere bobling og omrøringen fortsatte i 10 min. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den urene reaksjonsblanding ble tatt opp i 100 ml DCM og vasket med 100 ml vann, 100 ml mettet NaCl, tørket over MgS04og så filtrert. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det urene materialet var tilstrekkelig rent til å kunne benyttes uten ytterligere rensing. Alkoholproduktet ble oppnådd i et utbytte på 89% (831 mg, 1,6 mmol).
MS m/ z: [M+H<+>] beregnet for C30H35N3O5, 517,6; funnet 518,6.
Til en omrørt oppløsning av dette alkoholprodukt (78 mg, 1,5 mmol) i 2,5 ml DCM ble det ved -15 °C satt DMSO (130 ul, 22,5 mmol), DIPEA (130 ul, 7,5 mmol). Til opp-løsningen ble det satt svoveltrioksid-pyridinkompleks (240 mg, 15 mmol). Etter 30 min. ble reaksjonen quenchet med rundt 3 ml H20. To sjikt ble separert, det organiske sjikt tørket over MgS04, filtrert og aldehydproduktet benyttet direkte i den neste reaksjon.
Ved bruk av prosedyren i eksempel 1, men ved å benytte dette aldehydprodukt i stedet for produktet fra fremstilling 5 ble tittelforbindelsen fremstilt.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C36H45N5O5, 627,3; funnet, 628,2.
Ved bruk av prosedyrene som beskrevet her og ved å benytte de egnede utgangsstoff, ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 16 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[5-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)tiofen-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C33H4iN504S, 604,3; funnet 604,2.
Eksempel 17 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[5-((R)-3-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)tiofen-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C37H49N504S, 660,4; funnet 660,4.
Eksempel 18 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[5-((R)-3-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)tiofen-2-karbonyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C36H47N504S, 646,3; funnet 646,4.
Eksempel 19 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[5-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)tiofen-2-karbonyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C32H39N504S, 590,3; funnet 590,2.
Eksempel 20 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[5-((R)-3-dietylkarbamoyl piperidin-1-ylmetyl)-lH-pyrrol-2-karbonyl]metylamino} etyl)piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C37H5oN604, 643,4; funnet 643,2.
Eksempel 21 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-lH-pyrro 1-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C33H42N604, 587,3; funnet 587,2.
Eksempel 22 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[5-((R)-3-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)furan-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C37H49N505, 644,4; funnet 644,4.
Eksempel 23 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1-(2-{[5-(4-dietylkarbamoyl-piperidin-l-ylmetyl)furan-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C37H49N505, 644,4; funnet 644,4.
Eksempel 24 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[5-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)furan-2-karbonyl]-amino} etyl)piperidin-4-y lester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C32H39N505, 574,3; funnet 574,2.
Eksempel 25 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{[5-((R)-3-dietylkarbamoyl piperidin-l-ylmetyl)furan-2-karbonyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C36H47N505, 630,4.
Eksempel 26 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-[2-({3-[4-(3-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]propionyl}metylamino)etyl]piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C37H47N504, 626,4; funnet 625,8.
Eksempel 27 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-[2-({3-[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]propionyl}metylamino)etyl]piperidin-4-ylester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C37H47N504, 626,4; funnet 625,8.
Eksempel 28 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{3-[4-(4-karbamoylpiperidin-l-y lmety l)fenyl] propiony lamino} ety l)piperidin-4-y lester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C36H45N5C>4, 612,4; funnet 611,8.
Eksempel 29 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{3-[4-(4-dietylkarbamoyl piperidin-1-y lmety l)fenyl] propiony lamino} ety l)piperidin-4-y lester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C4oH53N504, 668,4; funnet 667,9.
Eksempel 30 - Bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{3-[4-(3-dietylkarbamoyl piperidin-1-y lmety l)fenyl] propiony lamino} ety l)piperidin-4-y lester.
MS m/ z: [M + H<+>] beregnet for C4oH53N504, 668,4; funnet 667,9.
Ved bruk av prosedyrene som beskrevet her og ved å benytte de egnede utgangsstoff, kan de følgende forbindelser fremstilles: Eksempel 31 - Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-{2-[4-(4-karbamoyl-piperidin-l-ylmetyl)benzoylamino]etyl}piperidin-4-ylester;
Eksempel 32 - Bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)-2-klor-benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester;
Eksempel 33 - Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-klor-5-metoksybenzoyl]metylamino} etyl)piperidin-4-ylester; og
Eksempel 34 - Bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-[2-({2-[4-(4-karbamoylpiperidin-1-ylmetyl)fenyl]acetyl}metylamino)etyl]piperidin-4-ylester.
Analyse 1
Radioligandbindingsanalyse
A. Membranfremstilling fra celler som uttrykker hM^-, hM?-, hM3- og I1M4- muskariniske receptorsubtyper
CHO cellelinjer som stabilt uttrykker klonede hMi-, hM2-, hM3- og hM4-muskariniske receptorsubtyper ble dyrket til nær konfluens i medium bestående av HAMs F-12 supplert med 10 % FBS og 250 ug/ml Geneticin. Cellene ble dyrket i en 5 % C02-37 °C inkubator og løftet med 2 mM EDTA i dPBS. Cellene ble samlet ved 5 min. sentrifugering ved 650 x g og cellepellets ble enten lagret dypfrossent ved -80 °C eller membranene ble preparert umiddelbart. For membranpreparering ble cellepellets resuspendert i lyseringsbuffer og homogenisert med en Polytron PT-2100 vevdisruptor (Kinematica AG; 20 s. x 2 støt). Råmembraner ble sentrifugert ved 40 000 x g i 15 min. ved 4 °C. Membranpelleten ble så resuspendert med resuspensjonsbuffer og homogenisert igjen med Polytron vevdisruptoren. Proteinkonsentrasjonen for membransuspensjonen ble bestemt ved den metode som er beskrevet i Lowry, O. et al., Journal of Biochemistry 193: 265 (1951). Alle membraner ble lagret dypfrossent i alikvoter ved -80 °C eller benyttet umiddelbart. Alikvoter av fremstilt hM5receptor-membraner ble ervervet direkte fra Perkin Eimer og lagret ved 80 °C inntil bruk.
B. Radioligandbindingsanalyse på muskarinisk receptorsubtyper hMi-, hM?-, hM3-, hMj- og hMs
Radioligandbindingsanalysene ble gjennomført i 96 brønners mikrotiterplater i et totalt analysevolum på 100 ul. CHO cellemembraner som stabilt uttrykker enten hMi- hM2- hM3- I1M4- eller hM5muskarinisk subtype ble fortynnet i analysebuffer til de følgende spesifikke målproteinkonsentrasjoner (ug/brønn): 10 jig for hMi, 10-15 ugforhM2,
10-20 ug for hM3, 10-20 ug for I1M4, og 10-12 ug for hM5. Membranene ble kort homogenisert ved bruk av en Polytron vevdisruptor (10 s.) før tilsetning til analyseplate. Metningsbindingsstudier for å bestemme KDverdiene for radioliganden ble gjennomført ved bruk av L-[A^-metyl-<3>H]skopolaminmetylklorid ([<3>H]-NMS)
(TRK666, 84,0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England) i konsentrasjoner i området 0,001 nM til 20 nM. Fortrengningsanalyser for bestemmelse av K, verdier av testforbindelser ble gjennomført med [<3>H]-NMS ved lnM og elleve forskjellige test-forbindelseskonsentrasjoner. Testforbindelsene ble i første omgang oppløst til en konsentrasjon på 400 uM i fortynningsbuffer og så seriefortynnet 5 x med fortynningsbuffer til sluttkonsentrasjoner i området 10 pM til 100 uM. Tilsetnings-rekkefølgen og volumene til analyseplatene var som følger: 25 ul radioligand, 25 ul fortynnet testforbindelse og 50 ul membraner. Analyseplater ble inkubert i 60 min. ved 37 °C. Bindingsreaksjoner ble bestemt ved hurtig filtrering over GF/B glassfiber-iflterplater (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) som var forbehandlet i 1 % BSA. Filter-platene ble skyllet tre ganger med vaskebuffer (10 nM HEPES) for å fjerne ikke-bundet radioaktivitet. Platene ble så lufttørket og 50 ul Microscint-20 væskescintillasjonsfluid (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) ble satt til hver brønn. Platene ble så tellet i en PerkinElmer Topcount væskescintillasjonsteller (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). Bindingsdata ble analysert ved ikke-lineær regresjonsanalyse med GraphPad Prism Software pakken (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) ved bruk av en-sete konkurransemodellen. K; verdier for testforbindelsene ble beregnet fra observerte IC50verdier og KDverdien for radioliganden ved bruk av Cheng-Prusofflikningen (Cheng Y; Prusoff W.H. Biochemical Pharmacology 22( 23):3099-108 (1973)). K; verdiene ble konvertert til pK; verdier for å bestemme det geometriske middel og 95 % konfidens-intervaller. Disse summariske statistikker ble så konvertert tilbake til K; verdier for datarapportering.
I denne analysen indikerer en lavere K; verdi at testforbindelsen har en høyere bindingsaffinitet for den testede receptor. For eksempel ble forbindelsene ifølge eksempel 1 og 2 funnet å ha en K; verdi på mindre enn rundt 5 nM for M3den muskarinisk receptorsubtype i denne analyse.
Analyse 2
Muskarinisk receptorfunksjonelle potensanalyser
A. Blokkering av agonistmediertinhibering av cAMP akkumulering
I denne analyse ble en funksjonell potens av en testforbindelse bestemt ved å måle evnen for den testforbindelse til å blokkere oksotremorininhibering av forskolinmediert cAMP akkumulering i CHO-K1 celler som uttrykker hM2receptoren.
cAMP analyser ble gjennomført i et radioimmunoanalyseformat ved bruk av et Flashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System med<125>I-cAMP(NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), i henhold til produsentens instruksjoner.
Celler ble vasket en gang med dPBS og luftet med trypsin-EDTA oppløsning (0,05 % trypsin/0,53 mM EDTA) som beskrevet i avsnittet ovenfor om cellekultur og membran-preparering. De løsgjorte celler ble vasket to ganger ved sentrifugering ved 650 x g i 5 min. i 50 ml dPBS. Cellepelleten ble så resuspendert i 10 ml dPBS og cellene tellet med en Coulter Zl Dual Particle Counter (Beckman Coulter, Fulleton, CA). Cellene ble sentrifugert igjen ved 650 x g i 5 min. og resuspendert i stimuleringsbuffer til en analysekonsentrasjon på 1,6 x IO<6>- 2,8 x IO<6>celler/ml.
Testforbindelsen ble først oppløst til en konsentrasjon på 400 uM i fortynningsbuffer (dPBS supplert med 1 mg/ml BSA (0,1 %) og så seriefortynnet med fortynningsbuffer til en endelig molar konsentrasjon i området 100 uM til 0,1 nM. Oksotremorin ble fortynnet på tilsvarende måte.
For å måle oksotremorininhibering av AC aktivitet ble 25 ul forskolin (25 uM sluttkonsentrasjon fortynnet i dPBS), 25 ul fortynnet oksotremorin og 50 ul celler satt til agonistanalysebrønnene. For å måle evnen for en testforbindelse til å blokkere oksotremorininhibert AC aktivitet ble 25 ul forskolin og oksotremorin i konsentrasjoner på 25 uM henholdsvis 5 uM, fortynnet i PBS, 25 ul fortynnet testforbindelse og 50 ul celler, satt til de gjenværende analysebrønner.
Reaksjonsblandingene ble inkubert i 10 min. ved 37 °C og stanset ved tilsetning av 100 ul iskald detekteringsbuffer. Platene ble forseglet, inkubert over natten ved rom-temperatur og tellet den neste morgen på en PerkinElmer TopCount væske-scintillasjonsteller (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). Mengden fremstilt cAMP (pmol/brønn) ble beregnet basert på tellinger observert for prøvene og cAMP standardene som beskrevet i produsentens brukerveiledning. Data ble analysert ved ikke-lineære regresjonsanalyser med GraphPadPrism Software pakken (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) ved bruk av den ene lineære regresjons en-sete konkurranselikning. Cheng-Prusoff likningen ble benyttet for å beregne K; ved bruk av EC50for oksotremorinkonsentrasjon-responskurven og oksotremorinanalyse-konsentrasjonen som KDhenholdsvis [L]. K; verdien ble konvertert til pK; verdier for å bestemme det geometriske middel og 95 % konfidensintervaller. Disse summariske statistikker ble så konvertert tilbake til K; verdier for datarapportering.
I denne analyse antyder en lavere K; verdi at testforbindelsen har en høyere funksjonell aktivitet på den testede receptor. Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen som ble testet i denne analyse ble typisk funnet å ha en K; verdi på mindre enn rundt 10 nM for blokade av oksotremorininhibering av forskolinmediert cAMP akkumulering i CHO-K1 celler som uttrykker hM2receptoren. For eksempel ble forbindelsen ifølge eksempel 1 funnet å ha en K; verdi på mindre enn rundt 5 nM.
B. Blokkade av agonistmediert [ 3SS] GTPyS- binding
I en andre funksjonell analyse kan den funksjonelle potens for testforbindelsene bestemmes ved å måle evnen for forbindelsene til å blokkere oksotremorinstimulert
[<35>S]GTPyS-binding i CHO-K1 celler som uttrykker hM2receptoren.
På brukstidspunktet ble frosne membraner tint og så fortynnet i analysebuffer med en sluttmålsvevkonsentrasjon på 5-10 ug protein per brønn. Membranene ble kort homogenisert ved bruk av en Polytron PT-2100 vevdisruptor og så satt til analyseplatene.
EC90verdien (effektiv konsentrasjon for 90 % maksimal respons) for stimulering av [<35>S]GTPyS binding ved agonisten oksotremorin ble bestemt i hvert forsøk.
For å bestemme evnen hos en testforbindelse til å inhibere oksotremorinstimulert [<35>S]GTPyS binding ble de følgende satt til hver brønn i en 96 brønners plate: 25 ul analysebuffer med [<35>S]GTPyS binding (0,4 nM), 25 ul oksotremorin (EC90) og GDP (3 uM), 25 ul fortynnet testforbindelse og 25 ul CHO cellemembraner som uttrykker hM2receptoren. Analyseplatene ble så inkubert ved 37 °C i 60 min. Analyse-platene ble filtrert over 1 % BSA-forbehandlede GF/B filtre ved bruk av en PerkinElmer 96-brønns høster. Platene ble vasket med iskald vaskebuffer i 3 x 3 s. og så luft-eller vakuumtørket. 50 ul Microscint-20 scintillasjonsvæske ble satt til hver brønn og hver plate ble forseglet og radioaktiviteten tellet på en topcounter (PerkinElmer). Data ble analysert ved ikke-linær regresjonsanalyse med GraphPad Prism Softwarepakken (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) ved bruk av den ikke-lineære regresjonsen-sete konkurranselikning. Cheng-Prusoff likningen ble benyttet for å beregne K; ved bruk av IC50verdiene fra konsentrasjonresponskurven for testforbindelsen og oksotremorinkonsentrasjonen i analysen som KD- henholdsvis [L] ligandkonsentrasjon.
I denne analyse antyder en lavere K; verdi at testforbindelsen har en høyere funksjonell aktivitet på den testede receptor. Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen som ble testet ved denne analyse ble typisk funnet å ha en K; verdi på mindre enn rundt 10 nM for blokkering av oksotremorinstimulert [<35>S]GTPyS-binding i CHO-K1 celler som uttrykker hM2receptoren. For eksempel ble forbindelsen ifølge eksempel 1 funnet å ha en K; verdi på mindre enn rundt 5 nM.
C. Blokkering av agonistmediert kalsiumfrigivning via FLIPR analyser
Muskariniske receptorsubtyper (Mi-, M3- og M5receptorer) som kobler til Gq proteiner, aktiverer fosfolipase C (PLC) veien ved agonistbinding til receptoren. Som et resultat hydrolyserer aktivert PLC fosfatylinositoldifosfat (PIP2) til diacylglycerol (DAG) og fosfatidyl-l,4,5-trifosfat (IP3), noe som i sin tur genererer kalsiumfrigivning fra intracellulære forrådd, det vil si endoplasmisk og sarkoplasmisk retikulum.
FLIPR
(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) analyser trekker fordel av denne økning i intracellulært kalsium ved å bruke et kalsiumsensitivt fargestoff (Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR) som fluorescerer når fritt kalsium binder. Dette fluorescens-evenement måles i sanntid ved FLIPR som detekterer forandringen i fluorescens fra et monosjikt av celler klonet med human Mi- og M3- og sjimpanse M5receptorer. Antagonistpotensen kan bestemmes ved antagonistenes evne til å inhibere agonistmedierte økninger i intracellulært kalsium.
For FLIPR kalsiumstimuleringsanalyser sås CHO celler som stabilt uttrykker hMi-, hM3-og cM5-receptorer inn i 96 brønners FLIPR plater natten før analysen. De utsådde celler vaskes to ganger med Cellwash (MTX Labsystems, INC.) med FLIPR buffer
(10 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM kalsiumklorid, 2,5 mM probenecid i HBSS uten kalsium og magnesium) for å fjerne vekstmedium og for å etterlate 50 ul/brønn FLIPR buffer. Cellene inkuberes så med 50 ul/brønn 4 uM FLUO-4AM (en 2X oppløsning ble foretatt) i 40 min. ved 37 °C, 5 % karbondioksid. Etter fargestoffinkuberingsperioden vaskes cellene to ganger med FLIPR buffer, noe som etterlater et sluttvolum
o
pa
50 ul/brønn.
For å bestemme antagonistpotensen bestemmes først den doseavhengige stimulering av intracellulær Ca<2+>frigivning for oksotremorin slik at antagonistpotensen senere kan måles mot oksotremorinstimulering ved en EC90konsentrasjon. Cellene inkuberes først med forbindelsesfortynningsbuffer i 20 min., fulgt av agonisttilsetning som gjennom-føres av FLIPR. En EC90verdi for oksotremorin genereres i henhold til den metode som er detaljert i FLIPR målingen og datareduksjonsdelen nedenfor, i forbindelse med formelen ECF= ((F/100-F)<A>1/H)<*>EC50. En oksotremorinkonsentrasjon på 3 x ECFprepareres i stimuleringsplater slik at en EC90konsentrasjon av oksotremorin settes til hver brønn i antagonistinhiberingsanalyseplatene.
Parametrene som benyttes for FLIPR er: eksponeringslengde 0,4 s., laserstyrke 0,5 watt, eksiteringsbølgelengde 488 nm og emisjonsbølgelengde 550 nm. Bunnlinjen bestemmes ved å måle forandringen i fluorescens i 10 s. før tilsetning av agonist. Etter agoniststimulering måler FLIPR kontinuerlig forandringen i fluorescens hvert 0,5 til 1 s. i 1,5 min. for å fange den maksimale fluorescensforandring.
Forandringen i fluorescens er uttrykt som maksimumfluorescens minus bunnlinjefluor-escens for hver brønn. Rådata analyseres mot logaritmen av medikamentkonsentrasjon ved ikke-lineær regresjon med GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) ved bruk av den innebygde modell for sigmoid doserespons. Antagonist K; verdiene bestemmes av Prism ved bruk av oksotremorin EC50verdien som KDog oksotremorin EC9ofor ligandkonsentrasjon i henhold til Cheng-Prusoff likningen (Cheng & Prusoff, 1973).
I denne analyse antyder en lavere K; verdi at testforbindelsen har en høyere funksjonell aktivitet på den testede receptor. Eksempelforbindelser ifølge oppfinnelsen som ble testet ved denne analyse ble typisk funnet å ha en K; verdi på mindre enn rundt 10 nM for blokkade av agonistmediert kalsiumfrigivning i CHO celler som stabilt uttrykker hM3receptoren. For eksempel ble forbindelsen ifølge eksempel 1 funnet å ha en K; verdi på mindre enn rundt 5 nM for hM3receptoren.
Analyse 3
Bestemmelse av varigheten av bronkobeskyttelse i marsvinmodellen på acetyl-kolinindusert br onko konstruksjon
Denne in vivo analyse ble benyttet for å bedømme de bronkoprotektive effekter av testforbindelser som viser muskarinisk receptorantagonistaktivitet.
Grupper på seks hannmarsvin (Duncan-Hartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, WI) med en vekt på mellom 250 og 350 g ble individuelt identifisert ved burkort. Under studien ble dyrene tillatt tilgang til næring og vann ad libitum.
Testforbindelsene ble administrert via inhalering over 10 min. i et helkropps-eksponeringsdoseringskammer (R&S Molds, San Carlos, CA). Doseringskamrene ble anordnet slik at en aerosol samtidig ble avgitt til 6 individuelle kammer fra en sentral manifold. Marsvinene ble eksponert til en aerosol av en testforbindelse eller bærer (WFI). Disse aerosoler ble generert fra vandige oppløsninger ved bruk av et LC Star Nebulizer Set (Model 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA), drevet av en blanding av gasser (C02 = 5 %, 02 = 21 % og N2 = 74 %) under et trykk på 22 psi. Gasstrømmen gjennom forstøveren ved et åpningstrykk var rundt 3 liter/min. De genererte aerosoler ble drevet inn i kamrene ved positivt trykk. Ingen fortynningsluft ble benyttet under avlevering av de aerosoliserte oppløsninger. Under den 10 min. lange forstøvning ble rundt 1,8 ml oppløsning forstøvet. Dette ble målt gravimetrisk ved å sammenlikne pre- og postforstøvningsvekter for den fylte forstøver.
De bronkoprotektive effekter for testforbindelser administrert via inhalering ble evaluert ved bruk av helkroppspletysmografi ved 1, 5, 24, 48 henholdsvis 72 timer etter dose.
45 min. før start av den pulmonære evaluering ble hvert marsvin anestetisert med en intramuskulær injeksjon av ketamin (43,75 mg/kg), xylazin (3,50 mg/kg) og acepromazin (1,05 mg/kg). Etter at det kirurgiske sete var barbert og renset med 70 % alkohol ble det foretatt et 2-3 cm midtlinjeinnsnitt av det ventrale aspekt av halsen. Deretter ble jugulærvenen isolert og kannulert med et saltoppløsningsfylt polyetylen-kateter (PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD) for å tillate intravenøs infusjon av ACh (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) i saltoppløsning. Trakea ble så dissektert fri og kannulert med et 14Gteflonrør (#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL). Hvis nødvendig ble anestesi opprettholdt ved ytterligere intramuskulær injeksjon av den tidligere nevnte anestetiske blanding. Dybden av anestesi ble fulgt og justert hvis dyret responderte på klyping av dens pot eller hvis respirasjonshastigheten var høyere enn 100 åndedrag/min.
Etter at kanneleringen var ferdig ble dyrene anbrakt i en pletysmograf (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT) og en øsofageal trykkanyle (PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) ble innført for å måle pulmonært drivtrykk { trykk). Teflon-trakealrøret ble festet til åpningen av pletysmografen for å tillate marsvinet å puste romluft fra utenfor kammeret. Kammeret ble så forseglet. En oppvarmingslampe ble benyttet for å opprettholde kroppstemperatur og marsvinets lunge ble inflatert 3 ganger med 4 ml luft ved bruk av en 10 ml kalibreringssprøyte (#5520 Series, Hans Rudolph, Kansas City, MO) for å sikre at de nedre luftveier ikke kollapset og at dyret ikke led under hyperventilering.
Etter at det var bestemt at bunnlinjeverdiene lå innen området 0,3-0,9 ml/cm H20 for velvære og innen et område på 0,1-0,199 cm H20/ml per sekund for resistens, ble en pulmonær evaluering initiert. Et Buxco pulmonært målecomputerprogram muliggjorde sammenlikning og avledning av pulmonære verdier.
Start av dette program initierte forsøksprotokollen og datasamling. Forandringer i volum over tid som inntrer innen pletysmografen med hvert åndedrag ble målt via en Buxco trykktransducer. Ved integrering av dette signal over tid ble en måling av strøm beregnet for hvert åndedrag. Dette signal sammen med de pulmonære driv^yMforandringer som ble samlet ved bruk av en Sensym trykktransducer (#TRD4100) ble samlet via en Buxco (MAX 2270) forforsterker til en datasamle-grenseflate (#'s SFT3400 og SFT3813). Alle andre pulmonære parametre ble avledet fra disse to input.
Bunnlinjeverdier ble samlet i 5 min. etter hvilket tidsrom marsvinene ble utfordret med ACh. Ach (0,1 mg/ml) ble infusert intravenøst i 1 min. fra en sprøytepumpe (sp210iw, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) i de følgende doser og fastlagte tidsrom fra starten av forsøket: 1,9 jig/min. ved 5 min.,
3,8 ug/min. ved 10 min., 7,5 ug/min. ved 15 min., 15,0 ug/min. ved 20 min., 30 ug/min. ved 25 min. og 60 ug/min. ved 30 min. Hvis resistens eller behag ikke hadde vendt tilbake til bunnlinjeverdiene ved 3 min. etter hver ACh dose ble marsvinets lunger blåst opp tre ganger med 4 ml luft fra en 10 ml kalibreringssprøyte. Opptegnede pulmonærparametre inkluderte respirasjonsfrekvens (åndedrag/min.), compliance (ml/cm H20) og pulmonær resistens (cm H20/ml per sekund). Etter at
pulmonærfunksjonsmålingeene var ferdige ved
min. 35 ifølge denne protokoll ble dyrene fjernet fra pletysmografen og eutanisert med karbondioksid.
De oppnådde data ble evaluert i en av eller begge følgende metoder:
(a) Pulmonær resistens (Rl, cm H20/ml per sekund) ble beregnet fra forholdet "forandring i trykk" til "forandring i strøm". RLresponsen på ACh (60 ug/min., IH) ble beregnet for vehikkelen og for testforbindelsesgruppene. Den midlere ACh respons i vehikkelbehandlede dyr på hvert på forhånd bestemt tidsrom, ble beregnet og benyttet for å beregne % inhibering av ACh responsen på det korresponderende forbehandlings-tidspunkt, ved hver testforbindelsesdose. Inhiberingsdoseresponskurvene for 'RL' ble tilpasset med en fire parameter logistisk likning ved bruk av GraphPad Prism versjon 3.00 for Windows (GraphPad Software, San Diego, California) for å estimere bronkoprotektiv ID50(den dose som er nødvendig for å inhibere ACh (60 ug/min.) bronkokonstriktorrespons ved 50 %). Den benyttede likning var som følger:
der X er logaritmen av dosen, Y er responsen (% inhibering av ACh indusert økning i RL). Y starter ved Min og nærmer seg asymptotisk Max med en sigmoid form. (b) Mengden PD2 som er definert som den mengde av ACh eller histamin som er nødvendig for å forårsake en dobling av bunnlinjepulmonær resistens ble beregnet ved bruk av de pulmonære resistensverdier som er avledet fra strøm og trykk over et område av ACh eller histaminutfordringer ved bruk av den følgende likning (som er avledet fra en likning som benyttes for å beregne PC2overdier som beskrveet i American Thoracic Society. Retningslinjer for metakolin- og øvelsesutfordringstesting -1999. Am JRespir Crit Care Med. 161:309-329(2000)):
der:
Ci= konsentrasjon av ACh eller histamin før C2
C2 = konsentrasjon av ACh eller histamin som resulterer i minst en 2 gangers økning i pulmonær
resistens (RL)
Ro = Bunnlinje RLverdien
Rx = RLverdien etter Cx
R2 = RLverdien etter C2
En effektiv dose ble bestemt som en dose som begrenser bronkorestriksjonsresponsen mot en 50 ug/ml dose av ACh til en dobling av bunnlinjepulmonærresistensen (PD2(50)).
Statistisk analyse av disse data ble gjennomført ved bruk av en to-hale Students t-test. En P- verdi < 0,05 ble ansett som signifikant.
Generelt er testforbindelser med en PD2(50) mindre enn rundt 200 ug/ml for ACh indusert bronkokonstriksjon ved 1,5 timer etter dose i denne analyse. For eksempel ble forbindelsen ifølge eksempel 1 funnet å ha en PD2(50) mindre enn rundt 200 ug/ml for ACh indusert bronkokonstriksjon ved 1,5 timer etter dose.
Analyse 4
Inhaleringsmarsvinssaliveringsanalyse
Marsvin (Charles River, Wilmington, MA) med en vekt på 200-350 g ble akklimatisert til in-house marsvinkolonien i minst 3 dager etter ankomst. Testforbindelse eller vehikkel ble dosert via inhalering (1H) over en 10 min. periode i et kakeformet doseringskammer (R&S Molds, San Carlos, CA). Testoppløsningene ble oppløst i sterilt vann og avgitt via en forstøver fylt med 5,0 ml doseringsoppløsning. Marsvinene ble holdt i inhaleringskammeret i 30 min. I løpet av dette tidsrom ble marsvinene holdt fast på et område på ca. 110 cm<2>. Dette rommet var tilstrekkelig til at dyrene kunne snu seg fritt, reposisjonere seg selv og muliggjorde eget stell. Etter 20 min. akklimatisering ble marsvinene eksponert til en aerosol generert fra et LS Star Nebulizer Set (Model 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA), drevet av inneluft under et trykk på 22 psi. Etter ferdig forstøvning ble marsvinene evaluert 1, 5, 6, 12, 24, 48 eller 72 timer etter behandling.
Marsvin ble anestetisert en time før testing med en intramuskulær (IM) injeksjon av en blanding av ketamin 43,75 mg/kg, xylazin 3,5 mg/kg, og acepromazin 1,05 mg/kg ved et 0,88 ml/kg volum. Dyrene ble plassert med den ventrale side opp på et oppvarmet (37 °C) teppe i en 20 °C vinkel med hodet hellende nedover. En 4-sjikts 5 cm x 5 cm bandasjepute (Nu-Gauze General-use svamper, Johnson and Johnson, Arlington, TX) ble innført i marsvinets munn. Fem min. senere ble den muskariniske agonistpilokarpin (3,0 mg/kg, SC) administrert og bandasjeputen umiddelbart kassert og erstattet med en ny, på forhånd veid pute. Spyttet ble samlet i 10 min. på hvilket tidspunkt puten ble veid og differansen i vekt notert for å bestemme mengden akkumulert spytt i mg. Den midlere mengde av spytt som var samlet for dyr som fikk vehikkel og hver dose av testforbindelsen, ble beregnet. Vehikkelgruppemiddelet ble ansett å være 100 % spyttdannelse. Resultatene ble beregnet ved bruk av resultatmidler (n = 3 eller større). Konfidensintervaller (95 %) ble beregnet for hver dose til hvert tidspunkt ved bruk av toveis ANOVA. Denne modell er en modifisert versjon av den prosedyre som er beskrevet hos Rechter, "Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivation" AtaPharmacol Toxicol 24:243-254 (1996).
De midlere vekt av spytt i vehikkelbehandlede dyr til hvert forbehandlingstidspunkt ble beregnet og benyttet for å beregne % inhibering av spyttdannelse på det tilsvarende pre-behandlingstidspunkt, ved hver dose. Inhiberingsdoseresponsdata ble tilpasset en fire parameter logistisk likning ved bruk av GraphPad Prism, versjon 3.00 for Windows (GraphPad Software, San Diego, California) for å estimere anti-sialagog ID50(dose som er nødvendig for å inhibere 50 % av pilokarpinevokert spyttdannelse). Likningen som ble benyttet var som følger:
Y = Min + (Max-Min)/(1 + 10 ro<5>°-<x>*><HillsloPe>>)
der X er dosens logaritme, Y er responsen (% inhibering av spyttdannelse). Y starter ved Min og nærmer seg asymptotisk Max med en sigmoid form.
Forholdet mellom anti-sialagog ID50og bronkoprotektiv ID50ble benyttet for å beregne den tilsynelatende lungeselektivitetsindeks for testforbindelsen. Generelt er forbindelsen som har en tilsynelatende lungeselektivitetsindeks større enn rundt 5, foretrukket. For eksempel har i denne analyse forbindelsen i eksempel 1 en tilsynelatende lunge-selektivitetsindeks som er større enn rundt 5.
Analyse 5
Metakolinindusert depressorresponser i bevisste marsvin
Friske, voksne Sprague-Dawley hannmarsbin (Harlan, Indianapolis, IN) med en vekt mellom 200 og 300 g ble benyttet i disse studier. Under isoflurananestesi (til effekt), ble dyrene instrumentert med vandige karotidarterie- og jugulærvenekatetere (PE-50 rør). Katetrene ble eksteriorisert ved bruk av en subkutan tunnel til det subkapsulære område. Alle kirurgiske snitt ble suturert med 4-0 Ethicon Silk og katetrene lukket med heparin (1000 enheter/ml). Hvert dyr ble gitt saltoppløsning (3 ml, SC) ved slutten av kirurgien så vel som buprenorfin (0,05 mg/kg, IM). Dyrene ble tillatt å komme seg igjen på en varmepute før de ble sendt tilbake til oppholdsrommene.
Rundt 18 til 20 timer etter kirurgi ble dyrene veid og karotidarteriekateteret på hvert dyr forbundet med en transducer for å notere arterietrykket. Arterietrykket og hjerte-hastigheten ble notert ved bruk av et Biopac MP-100 Acquisition System. Dyrene ble tillatt akklimatisering og stabilisering i et tidsrom på 20 min.
Hvert dyr ble utfordret med MCh (0,3 mg/kg, IV), administrert via jugulærvenelinjen og den kardiovaskulære respons ble fulgt i 10 min. Dyrene ble så anbrakt i helkropps-doseringskamre som var forbundet med en forstøver inneholdende testforbindelsen eller vehikkeloppløsning. Oppløsningen ble forstøvet i 10 min. ved bruk av en gassblanding av pustbar luft og 5 % karbondioksid med en strømningshastighet på 3 liter/min. Dyrene ble så fjernet fra hele kroppskammeret og sent tilbake til deres respektive bur. 1,5 henholdsvis 24 timer etter dosering ble dyrene utfordret igjen med MCh (0,3 mg/kg, IV) og den hemodynamiske respons bestemt. Deretter ble dyrene eutanisert med natriumpentobarbital (150 mg/kg, IV).
MCh produserer en reduksjon i midlere arterietrykk (MAP) og reduksjon i hjertehastigheten (bradykardi). Toppreduksjonen fra bunnlinjen i MAP (depressorresponser) ble målt for hver MCh utfordring (før og etter IH dosering). Bradykardialeffektene ble ikke benyttet for analyse fordi disse responser ikke er robuste og reproduserbare. Effektene av behandling på MCh responsene er uttrykkt som
% inhibering (middel ± SEM) av kontrolldepressorresponsene. To-veis ANOVA med den egnede post-hoc test ble benyttet for å teste effektene av behandlingen og forbehandlingstiden. Depressorresponsene på MCh var relativt uforandret ved 1,5 henholdsvis 24 timer etter inhaleringsdosering med vehikkel.
Forholdet mellom antidepressor ID50og bronkoprotektiv JD50ble benyttet for å beregne tilsynelatende lungeselektivitet for testforbindelsen. Generelt er forbindelser med en tilsynelatende lungeselektivitetsindeks større enn 5, foretrukket. For eksempel hadde i denne analyseforbindelsen ifølge eksempel 1 en tilsynelatende lungeselektivitetsindeks større enn 5.

Claims (27)

1. Forbindelse,karakterisert vedformell:
der: a er 0 eller et heltall fra 1 til 5; hver R<1>uavhengig er valgt fra (Cl-4)alkyl, (C2-4)alkenyl, (C2-4)alkynyl, (C3-6)cyklo-alkyl, cyano, halogen, -ORla, -C(0)ORlb, -SRlc, -S(0)R<ld>, -S(0)2R<le>, -NRW, -NR<lh>S(0)2R<li>og -NR«C(0)Rlk;der hverRla,Rlb,R10,Rld,Rl<e>, R<lf>,RJe,Rl<h>, R<xi>, R<XJ>, og R<lk>uavhengig er hydrogen, (Cl-4)alkyl eller fenyl(Cl-4)alkyl; b er 0 eller et heltall fra 1 til 4; hver R<2>uavhengig er valgt blant (Cl-4)alkyl, (C2-4)alkenyl, (C2-4)alkynyl, (C3-6)-cykloalkyl, cyano, halogen, -OR2a, -C(0)OR<2b>, -SR2°,-S(0)R2d, -S(0)2R2e, -NR<2f>R2<g>, -NR<2h>S(0)2R2i, og -NR<2J>C(0)R<2k>; der hver av R<2a>, R<2>b,R2°,R2d,R2e, R<2f>, R2s,R2<h>, R<2i>, R<2J>, og R<2k>uavhengig er hydrogen, (Cl-4)alkyl eller fenyl(Cl-4)alkyl; W betyr O eller NW<a>, der Wa er hydrogen eller (Cl-4)alkyl; c er 0 eller et heltall fra 1 til 5; hver R<3>betyr (Cl-4)alkyl eller to R<3>grupper er forent for å danne (Cl-3)alkylen, (C2-3)alkenylen eller oksiran-2,3-diyl; m er 0 eller 1; R<4>er valgt blant hydrogen, (Cl-4)alkyl og (C3-4)cykloalkyl; s er 0, 1 eller 2; Ar<1>betyr en fenylgruppe eller en (C3-5)heteroarylengruppe inneholdende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, nitrogen og svovel; der fenylen- eller heteroarylengruppen er substituert med (R<5>)q der q er 0 eller et helt tall fra 1 til 4 og hver R<5>uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy, (Cl-4)alkyl eller (Cl-4)alkoksy; t er 0, 1 eller 2; n er 0 eller et helt tall fra 1 til 3; d er 0 eller et heltall fra 1 til 4; hver R<6>uavhengig betyr fluor eller (Cl-4)alkyl; p er 0 eller 1; og R<7>og R<8>uavhengig er hydrogen eller (Cl-4)alkyl; der hver alkyl- og alkoksygruppe i R<1>, Rla"lk,R<2>, R<2>a"2k,R3, R<5>,R<6>,R<7>og R<8>eventuelt er substituert med 1 til 5 fluorsubstituenter; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat a, b og c hver betyr 0.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W betyr O.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat m er 0, s er 0 og t er 1.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat -CONR<7>R<8>gruppen er i paraposisjon, d er 0 og n er 2.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar<1>betyr fen-1,3 -ylen, fen-1,4-ylen, 2,4-tienylen eller 2,5-tienylen; der fenylen- eller tienylengruppen eventuelt er substituert med en eller to R5 substituenter.
7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat Ar<1>betyr fen-1,4-y len eller 2,4-tienylen, eventuelt substituert med en eller to R<5>substituenter.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat R<4>er valgt blant hydrogen, metyl og etyl.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat R<7>er valgt blant hydrogen, metyl, etyl, n-propyl og isopropyl; og R<8>er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedatR7og R<8>er etyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat a, b og c hver betyr 0; W betyr O, m er 0, s er 0, t er 1, Ar<1>betyr fen-l,4-ylen som eventuelt er substituert med en eller to R<5>substituenter; d er 0; n er 2, -CONR<7>R<8>gruppen er i paraposisjon og R<8>er hydrogen.
12. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert vedat R5 uavhengig er valgt blant halogen, (Cl-4)alkyl eller (Cl-4)alkoksy, der hver alkyl- og alkoksygruppe eventuelt er substituert med fra 1 til 3 fluorsubstituenter.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt blant: bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl] metyl-amino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl] etyl-amino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 -(2- {metyl-[4-(4-mety lkarbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)- benzoyl]amino } ety l)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-etylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl) benzoyl]- metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{metyl-[4-(4-propylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)- benzoyl]amino} ety l)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-isopropylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)- benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 - {2-[4-(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)-2-fluorbenzoyl-amino]etyl} piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 -(2- {[2,5-dibrom-4-(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)- benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-fluorbenzoyl]-metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 - {2- [4-(4-diety lkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)-2- fluorbenzoy lamino] etyl} piperidin-4-y lester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-fluor- benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl) benzoyl]-metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(3-(S)-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)benzoyl]-metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(2-karbamoyl-piperidin-1 -ylmetyl) benzoyl]metyl-amino} etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoyl-piperidin-1 -ylmety l)-2-metoksy- benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)tiofen-2- karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)tiofen-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)tiofen-2-karbonyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)tiofen-2- karbonyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)-1 H-pyrrol-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)-1 H-pyrrol-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)furan-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-dietylkarbamoyl-piperidin-1 -ylmetyl)furan-2-karbonyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmetyl)furan-2-karbonyl] - amino} ety l)piperidin-4-y lester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {[5 -((R)-3 -dietylkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)furan-2-karbonyl]amino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-y 1-karbaminsyre l-[2-({3-[4-(3-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl)feny 1]- propionyl}metylamino)etyl]piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-[2-({3-[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]- propionyl}metylamino)etyl]piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {3- [4-(4-karbamoy lpiperidin-1 -y lmety l)fenyl]- propionylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre l-(2-{3-[4-(4-dietylkarbamoylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]-propionylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-yl-karbaminsyre 1 -(2- {3- [4-(3 -diety lkarbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)fenyl]-propionylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 - {2-[4-(4-karbamoylpiperidin-1 -ylmetyl) benzoylamino]-etyl}piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-klor- benzoyl]metylamino}etyl)piperidin-4-ylester; bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-(2-{[4-(4-karbamoylpiperidin-l-ylmetyl)-2-klor-5- metoksybenzoyl]metylamino} etyl)piperidin-4-ylester; og bifenyl-2-ylkarbaminsyre l-[2-({2-[4-(4-karbamoylpiperidin-1-ylmetyl)fenyl] acetyl} - metylamino)etyl]piperidin-4-ylester; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
14. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat den er valgt blant: bifenyl-2-ylkarbaminsyre 1 -(2- {[4-(4-karbamoy lpiperidin-1 -ylmety l)benzoyl]mety lamino} ety l)piperidin-4-ylester eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
15. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15,karakterisert vedat preparatet videre omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et middel valgt blant f}2 adrenergiske receptoragonister, steroide antiinflammatoriske midler, fosfodiesterase-4 inhibitorer og kombinasjoner derav.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16,karakterisert vedat preparatet omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en p2adrenergisk receptoragonist og et steroid antiinflammatorisk middel.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14,karakterisert vedat den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel II:
eller et salt derav, med en forbindelse med formel Ul:
der Z<1>betyr en avspaltbar gruppe; eller (b) å koble en forbindelse med formel IV:
med en forbindelse med formel V:
eller et reaktivt derivat derav; eller (c) å omsette en forbindelse med formel VI:
der Z2 betyr en avspaltbar gruppe; med en forbindelse med formel VU:
eller (d) å omsette en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel VIII:
i nærvær av et reduksjonsmiddel; eller (e) å omsette en forbindelse med formel IX:
med en forbindelse med formel VII i nærvær av et reduksjonsmiddel; eller (f) å omsette en forbindelse med formel XVIII:
der R' er H, -CH3eller -CH2CH3, med en forbindelse med formel XIX:
for å gi en forbindelse med formel I.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisert vedat den videre omfatter å danne et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel I.
20. Produkt,karakterisert vedat det er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 18 eller 19.
21. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 for bruk i terapi eller som medikament.
22. Forbindelse ifølge krav 21 for behandling av en pulmonær forstyrrelse.
23. Forbindelse ifølge krav 21 for antagonisering av en muskarinisk receptor i et pattedyr.
24. Medikament,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14.
25. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 for fremstilling av et medikament.
26. Anvendelse ifølge krav 25 der medikamentet er for behandling av en pulmonær forstyrrelse.
27. Anvendelse ifølge krav 25 der medikamentet er for antagonisering av en muskarinisk receptor i et pattedyr.
NO20064579A 2004-03-11 2006-10-09 Bifenylforbindelser nyttige som muskariniske reseptorantagonister, fremgangsmåte for fremstilling derav, produkt, farmasøytisk preparat, medikament samt anvendelser NO338941B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55244304P 2004-03-11 2004-03-11
PCT/US2005/007988 WO2005087738A1 (en) 2004-03-11 2005-03-10 Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064579L NO20064579L (no) 2006-11-08
NO338941B1 true NO338941B1 (no) 2016-10-31

Family

ID=34963910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064579A NO338941B1 (no) 2004-03-11 2006-10-09 Bifenylforbindelser nyttige som muskariniske reseptorantagonister, fremgangsmåte for fremstilling derav, produkt, farmasøytisk preparat, medikament samt anvendelser

Country Status (28)

Country Link
US (22) US7288657B2 (no)
EP (2) EP1723114B1 (no)
JP (1) JP4837653B2 (no)
KR (1) KR101174740B1 (no)
CN (1) CN1930125B (no)
AR (2) AR048032A1 (no)
AT (2) ATE467617T1 (no)
AU (1) AU2005222411B2 (no)
BR (1) BRPI0508622B8 (no)
CA (1) CA2557479C (no)
CY (1) CY1109015T1 (no)
DE (2) DE602005006757D1 (no)
DK (1) DK1723114T3 (no)
ES (2) ES2345640T3 (no)
HK (2) HK1097537A1 (no)
HR (1) HRP20080301T3 (no)
IL (1) IL177359A (no)
MA (1) MA28524B1 (no)
MY (1) MY144482A (no)
NO (1) NO338941B1 (no)
NZ (1) NZ549472A (no)
PL (1) PL1723114T3 (no)
PT (1) PT1723114E (no)
RU (1) RU2366656C2 (no)
SI (1) SI1723114T1 (no)
TW (1) TWI341836B (no)
WO (1) WO2005087738A1 (no)
ZA (1) ZA200607099B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200538095A (en) * 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087739A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723115A1 (en) 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007528412A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
JP2007528408A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
US7456199B2 (en) * 2004-03-11 2008-11-25 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
US7642355B2 (en) * 2005-03-10 2010-01-05 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099031A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI372749B (en) 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
TW200714587A (en) * 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7659403B2 (en) * 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1856112A1 (en) * 2005-03-10 2007-11-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2008546695A (ja) 2005-06-13 2008-12-25 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
SI2599778T1 (sl) 2009-04-23 2017-08-31 Theravance Respiratory Company, Llc Diamidne spojine, ki imajo muskarinski receptor-antagonistično in beta 2 adrenergični receptor-agonistično aktivnost
PT2453894E (pt) * 2009-07-15 2016-02-02 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Forma de base livre cristalina de um composto bifenilo
PL2593429T3 (pl) 2010-07-13 2015-10-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Sposób otrzymywania kwasu bifenyl-2-ylokarbaminowego
US10092552B2 (en) * 2011-01-31 2018-10-09 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
US9679336B2 (en) * 2011-10-19 2017-06-13 Facebook, Inc. Social ad hoc networking protocol and presentation layer
CN107074816B (zh) * 2015-03-27 2020-07-17 四川海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的用途
CN107849047B (zh) * 2015-09-28 2021-01-15 四川海思科制药有限公司 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
CN107849008B (zh) * 2015-10-13 2021-04-09 四川海思科制药有限公司 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
US11484531B2 (en) 2018-08-30 2022-11-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
WO2020181035A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Barry university Muscarinic agonists as non-steroidal and non-opioid analgesics and methods of use thereof
CN110526859B (zh) * 2019-08-07 2021-03-12 山东百诺医药股份有限公司 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法
CN112694434B (zh) * 2020-12-29 2023-06-16 浙江和泽医药科技股份有限公司 一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法
WO2023017404A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Begum Dr M Sasthaa A device, a compound, for inhalation of an anti-viral agent
WO2023104920A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Medichem, S.A. Crystalline acetone solvate of revefenacin
CN117263848A (zh) * 2023-09-19 2023-12-22 山东京卫制药有限公司 一种雷芬那辛的吸入喷雾剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693202B1 (en) * 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US747952A (en) * 1903-03-02 1903-12-29 Harry Cauley Dillon Ironing-board.
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
FI88112C (fi) 1985-07-30 1993-04-13 Glaxo Group Ltd Anordning foer administrering av laekemedel till patienter
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
WO1992022286A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
US5658549A (en) * 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
JP3342484B2 (ja) * 1991-12-18 2002-11-11 アストラ・アクチエボラーグ 新規な配合
NZ246421A (en) 1991-12-18 1996-05-28 Minnesota Mining & Mfg Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant
GB9206989D0 (en) * 1992-03-31 1992-05-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
WO1995006635A1 (fr) 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbamate et medicament le contenant
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
KR970701174A (ko) 1994-02-10 1997-03-17 오노다 마사요시 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same)
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
RU2126001C1 (ru) * 1995-01-10 1999-02-10 Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
BR9604977A (pt) 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
US6464979B1 (en) * 1996-09-12 2002-10-15 Aventis Pasteur Limited Chlamydial vaccines and methods of preparation thereof
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6255303B1 (en) 1998-03-14 2001-07-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone PDE III/IV inhibitors
AP2000001961A0 (en) 1998-04-18 2000-12-31 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical aerosol formulation.
GB9808802D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
CA2315883A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Muscarinic receptor antagonists
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
PT1169019E (pt) 1999-04-14 2003-07-31 Glaxo Group Ltd Formulacao farmaceutica em aerossol
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6510182B1 (en) * 1999-10-25 2003-01-21 Freesystems Pte. Ltd. Wireless infrared digital audio system
WO2001042212A1 (en) 1999-12-07 2001-06-14 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2441896A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
US6656694B2 (en) 2001-01-11 2003-12-02 Theravance, Inc. Method for identifying a ligand for a biological substrate
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE365720T1 (de) 2001-03-08 2007-07-15 Glaxo Group Ltd Agonisten von beta-adrenorezeptoren
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
SI1425001T1 (sl) 2001-09-14 2009-04-30 Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome Fenetanolaminski derivati za zdravljenje respiratornih bolezni
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
AU2003258507A1 (en) 2002-07-30 2004-02-23 Unilever Plc Abrasive hard surface cleaning compositions
TW200410951A (en) 2002-08-06 2004-07-01 Glaxo Group Ltd M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CN100569760C (zh) 2003-11-21 2009-12-16 施万制药 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物
JP2007528408A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
US7456199B2 (en) 2004-03-11 2008-11-25 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200538095A (en) 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087739A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007528415A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
JP2007528412A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
EP1723115A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7642355B2 (en) * 2005-03-10 2010-01-05 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099031A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200714587A (en) * 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1856112A1 (en) * 2005-03-10 2007-11-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI372749B (en) 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
JP2008546695A (ja) 2005-06-13 2008-12-25 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
US20070029346A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Fu-Tian Hung Pneumatic greaser
TW200811105A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
CA2650035C (en) * 2006-04-27 2015-02-03 Intezyne Technologies, Inc. Poly (ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups
PT2453894E (pt) 2009-07-15 2016-02-02 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Forma de base livre cristalina de um composto bifenilo
PL2593429T3 (pl) 2010-07-13 2015-10-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Sposób otrzymywania kwasu bifenyl-2-ylokarbaminowego

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693202B1 (en) * 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20150164795A1 (en) 2015-06-18
CA2557479C (en) 2013-05-07
EP1723114B1 (en) 2008-05-14
US20190047957A1 (en) 2019-02-14
EP1723114A1 (en) 2006-11-22
CN1930125B (zh) 2010-07-21
US20130172301A1 (en) 2013-07-04
CA2557479A1 (en) 2005-09-22
US20070292357A1 (en) 2007-12-20
ATE395335T1 (de) 2008-05-15
BRPI0508622B1 (pt) 2018-05-22
KR20070011370A (ko) 2007-01-24
DE602005021258D1 (de) 2010-06-24
PT1723114E (pt) 2008-07-17
MY144482A (en) 2011-09-30
US20050203133A1 (en) 2005-09-15
US20160220551A1 (en) 2016-08-04
TW200538438A (en) 2005-12-01
DK1723114T3 (da) 2008-07-28
JP4837653B2 (ja) 2011-12-14
US7585879B2 (en) 2009-09-08
CN1930125A (zh) 2007-03-14
US20200290966A1 (en) 2020-09-17
IL177359A (en) 2012-04-30
US20110130422A1 (en) 2011-06-02
US7521041B2 (en) 2009-04-21
US20090018165A1 (en) 2009-01-15
DE602005006757D1 (de) 2008-06-26
AU2005222411B2 (en) 2011-04-21
SI1723114T1 (sl) 2008-08-31
US8017783B2 (en) 2011-09-13
US7491736B2 (en) 2009-02-17
US10570092B2 (en) 2020-02-25
US10106503B2 (en) 2018-10-23
WO2005087738A1 (en) 2005-09-22
US10343995B2 (en) 2019-07-09
US20070265305A1 (en) 2007-11-15
NO20064579L (no) 2006-11-08
RU2366656C2 (ru) 2009-09-10
US9926272B2 (en) 2018-03-27
US9283183B2 (en) 2016-03-15
US20220306579A1 (en) 2022-09-29
US20140171397A1 (en) 2014-06-19
US20170204061A1 (en) 2017-07-20
US8557997B2 (en) 2013-10-15
US20120190657A1 (en) 2012-07-26
US20080095708A1 (en) 2008-04-24
US20110319625A1 (en) 2011-12-29
US11247969B2 (en) 2022-02-15
MA28524B1 (fr) 2007-04-03
EP1930323B1 (en) 2010-05-12
IL177359A0 (en) 2006-12-10
US20090226379A1 (en) 2009-09-10
CY1109015T1 (el) 2014-07-02
US9452161B2 (en) 2016-09-27
HRP20080301T3 (en) 2008-09-30
ES2345640T3 (es) 2010-09-28
US8053448B2 (en) 2011-11-08
TWI341836B (en) 2011-05-11
BRPI0508622A (pt) 2007-07-31
US20190359570A1 (en) 2019-11-28
US20080071088A1 (en) 2008-03-20
HK1097537A1 (en) 2007-06-29
HK1119672A1 (en) 2009-03-13
ES2306125T3 (es) 2008-11-01
US7803812B2 (en) 2010-09-28
JP2008532922A (ja) 2008-08-21
ZA200607099B (en) 2008-09-25
US7288657B2 (en) 2007-10-30
AU2005222411A1 (en) 2005-09-22
RU2006135927A (ru) 2008-04-20
AR048032A1 (es) 2006-03-22
US8273894B2 (en) 2012-09-25
KR101174740B1 (ko) 2012-08-17
US8912334B2 (en) 2014-12-16
EP1930323A1 (en) 2008-06-11
US20180179161A1 (en) 2018-06-28
AR104444A2 (es) 2017-07-19
US8034946B2 (en) 2011-10-11
US20070292356A1 (en) 2007-12-20
ATE467617T1 (de) 2010-05-15
NZ549472A (en) 2010-06-25
BRPI0508622B8 (pt) 2021-05-25
US7550595B2 (en) 2009-06-23
US20100249421A1 (en) 2010-09-30
US8173815B2 (en) 2012-05-08
US7910608B2 (en) 2011-03-22
PL1723114T3 (pl) 2008-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11247969B2 (en) Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007528413A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
JP2007528410A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
WO2005087722A9 (en) Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
MXPA06010185A (es) Compuestos de bifenilo utiles como antagonistas de receptor muscarinico
JP2011219500A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA R&D IP, US

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA R&D IP, US