JP3342484B2 - 新規な配合 - Google Patents

新規な配合

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JP3342484B2
JP3342484B2 JP51058593A JP51058593A JP3342484B2 JP 3342484 B2 JP3342484 B2 JP 3342484B2 JP 51058593 A JP51058593 A JP 51058593A JP 51058593 A JP51058593 A JP 51058593A JP 3342484 B2 JP3342484 B2 JP 3342484B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、軽度のならびに重篤な喘息、および他の呼
吸器疾患の処置における改良に関する。さらに詳しく
は、本発明は、呼吸器疾患たとえば喘息の処置のための
ステロイド性抗炎症剤と組合わせた気管支拡張剤の使
用、およびこの２種の活性成分を含有する医薬組成物に
関する。症状の迅速な寛解をもたらす長時間作用型の気
管支拡張剤の使用がとくに強調される。
発明の背景 最近、喘息に関するわれわれの理解は著しく進歩して
きた。医師および患者によるこの疾患の意識が等しく高
まった点と、きわめて強力かつ有効な抗喘息剤が導入さ
れた点の両者で、多くの進歩はあったにもかかわらず、
依然として喘息は、理解は貧弱なままで、多くの場合不
十分な治療しか行われていない疾患である。以前は、気
道平滑筋の収縮が喘息の最も重要な特徴と考えられてい
た。最近では、喘息は慢性の炎症性疾患として認識され
るいう事実に端を発し、喘息の管理方法は著しく変化し
てきている。気道の炎症が抑制されないと粘膜の傷害お
よび構造的な変化を招き、これらから、気道の不可逆的
な狭窄や肺組織の線維化を生じることがある。したがっ
て、治療の目的は、正常な生活を可能にし同時に基底に
ある炎症の処置のための基盤を提供するために、症状を
抑制することでなければならない。
喘息の不十分な制御の最も共通した原因は、慢性喘息
の長期間にわたる管理、とくに予防的処置、たとえば症
状の即時的寛解はもたらさないステロイドの吸入に対す
る貧弱なコンプライアンスである。患者は、症状の迅速
な寛解を与えることからβ２−アゴニストの吸入を行い
がちで、一方、通常は症状に即時的な効果がないことか
ら、ステロイドの吸入のような予防的療法は行わないこ
とが多い。これらはまたβ２−アドレナリン受容体アゴ
ニストの下方調整を阻害する。
フォルモテロール｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１
−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル］アミノ］エチル］フェニル］フォ
ルムアミド｝は選択的にβ２−受容体を刺激するアドレ
ナリン受容体アゴニストであり、したがって気管支平滑
筋の弛緩、内因性収縮因子の放出阻害、内因性メディエ
ーターによって引き起こされる浮腫の阻害、および粘液
の繊毛クリアランスの増進が起こす。フォルモテロール
フマール酸塩の吸入は迅速に通常は数分以内に作用し
て、適切な用量が吸入されたことを患者に直ちに確認さ
せるので、β−アゴニストおよびステロイド両者の過量
吸入が回避できる。吸入されたフォルモテロールはま
た、臨床試験により12時間までと証明されている長時間
持続性の気管支拡張作用を発揮する。
ブデソニド、［16,17−ブチリデンビス（オキシ）−1
1,12−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン］は、その急速な代謝によると思われるきわめて低
い全身作用により、高用量（１日2mgまで）を吸入する
ことができる。ブデソニドのきわめて急速な全身からの
消失は、肝臓での徹底的かつ急速な代謝によるものであ
る。長期臨床試験により、吸入されたブデソニドは薬理
学的に安全な薬剤であることが示されている。吸入され
た高用量のブデソニドは、経口ステロイド置換療法に使
用した場合、有効性が高く、耐容性が優れている。ブデ
ソニドは、喘息の長期間制御に、論理的に安全かつ有効
な治療法を提供する。
吸入経路での投与では、吸入量を直接気道に送達する
ことが可能になる。この種類の投与によれば、小用量を
投与して望ましくない副作用を最小限にすることができ
る。現在用いられている気管支拡張剤の欠点はそれらの
作用持続が比較的短いことである。長い持続性を有する
化合物、たとえばフォルモテロールを用いることによ
り、患者にかなりの不安と虚弱を起こすことがきわめて
多い夜間の喘息を回避することが可能になる。フォルモ
テロールは、一般に使用されている短時間作用型のアン
タゴニストたとえばサルブタモール、テルブタリン等に
比べて、夜間の覚醒を起こすことが少ない。フォルモテ
ロールは経口投与用に日本では1986年に許可になってい
る。
長時間作用型β２−アゴニストおよびステロイドの医
薬配合物は２つの欧州特許出願に開示されている。EP 4
16950にはサルメテロールとベクロメサゾンの配合物が
開示され、EP 416951にはサルメテロールとプロピオン
酸フルチカゾンの配合物が開示されている。
Ann.Allergy 1989、63（３）、220−224頁には、β２
−アゴニストすなわちフォルモテロールと、ステロイド
すなわちブデソニドの別個の使用が述べられている。そ
こには、フォルモテロールとブデソニドの両者を包含す
る医薬組成物も、また併用療法におけるその２つの化合
物の使用も開示されてはいない。β２−アゴニストとス
テロイドの別個の使用はまた、Lung（1990）、168、増
刊号、105−110頁にも記載されている。
発明の概要 本発明は、フォルモテロール（および／またはその生
理的に許容される塩および／または溶媒和化合物）とブ
デソニドを、同時に、連続的にまたは別個に吸入によっ
て投与する新規な併用療法のコンセプトに基づくもので
ある。この併用は、気管支拡張作用により顕著な有効性
とその持続をもたらすのみでなく、この併用では作用の
迅速な発現が認められる。この新しい特徴は患者に高い
コンプライアンスを確立するために最も重要であって、
それは患者が２回の異なる吸入を行う必要を回避できる
救命医薬を提供するものである。これは、患者の生活を
著しく単純化し、生活をより快適でまた安心なものにす
る。長時間作用型β２−アゴニストの迅速な作用発現
は、患者に適切な用量が服用されたことを直ちに確認さ
せ、したがってβ−アゴニストおよびステロイド両者の
過量投与が回避される。サルモテロールに代えてフォル
モテロールの使用は、はるかに速やかな作用発現を与え
るので、本発明の配合物は、EP 417950およびEP 416951
に開示された配合物に比較して多くの利点がある。本発
明の配合物によれば、喘息とくに夜間喘息の基本処置と
して１日２回の投与規準が可能になる。
本発明は、呼吸器疾患の処置に際し、同時に、連続的
にまたは別個に吸入によって投与するための（ｉ）フォ
ルモテロール（および／またはその生理的に許容される
塩および／または溶媒和化合物）と（ii）ブデソニドを
別個にまたは一緒に含有する医薬を提供する。
本発明はまた、呼吸器疾患の処置に際し吸入によって
投与するための組成物であって、フォルモテロール（お
よび／またはその生理的に許容される塩および／または
溶媒和化合物）とブデソニドからなる医薬組成物を提供
する。
本発明は他の態様においては、呼吸器疾患の処置に際
し、同時に、連続的にまたは別個に吸入によって投与す
るための、フォルモテロール（および／またはその生理
的に許容される塩および／または溶媒和化合物）とブデ
ソニドの有効量を配合製剤として医薬組成物を提供す
る。
本発明はさらに、呼吸器疾患の処置に際し、同時に、
連続的にまたは別個に吸入によって投与する併用療法に
使用するための、フォルモテロール（および／またはそ
の生理的に許容される塩および／または溶媒和化合物）
およびブデソニドを提供する。
さらに、本発明は、呼吸器疾患の処置に際し、フォル
モテロール（および／またはその生理的に許容される塩
および／または溶媒和化合物）とブデソニドを、同時
に、連続的にまたは別個に吸入によって投与する併用療
法用の医薬の製造におけるフォルモテロール（および／
またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和
化合物）の使用、ならびに呼吸器疾患の処置に際し、フ
ォルモテロール（および／またはその生理的に許容され
る塩および／または溶媒和化合物）とブデソニドを、同
時に、連続的にまたは別個に吸入によって投与する併用
療法用の医薬の製造におけるブデソニドの使用を提供す
る。
本発明はさらに、呼吸器疾患の処置に際し、フォルモ
テロールとブデソニドを、同時に、連続的にまたは別個
に吸入によって投与する併用療法用の医薬の製造におけ
るフォルモテロール（および／またはその生理的に許容
される塩および／または溶媒和化合物）およびブテソニ
ドの使用に関する。
本発明のさらに他の特徴においては、本発明は、フォ
ルモテロール（および／またはその生理的に許容される
塩および／または溶媒和化合物）とブデソニドの有効量
を同時に、連続的にまたは別個に吸入によって投与する
ことからなる、呼吸器疾患の処置方法を提供する。
フォルモテロールの適当な生理的に許容される塩に
は、無機および有機酸から誘導される酸付加塩、たとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン
酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−または４−ヒドロキ
シ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、
サリチル酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルター
ル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキ
シナフタレンカルボン酸塩またはオレイン酸塩が包含さ
れる。フォルモテロールはフマール酸塩の型でまた水和
物として用いるのが好ましい。
本発明において使用されるフォルモテロールとブデソ
ニドの比は好ましくは、1:4〜1:70の範囲である。この
２つの薬剤は同じ比率で別個に投与することもできる。
意図される投与規準は１日２回投与で、この場合、フ
ォルモテロールの適当な１日用量は６〜100μｇの範
囲、好ましい用量は６〜48μｇであり、ブデソニドの適
当な１日用量は50〜4800μｇ、好ましい用量は100〜160
0μｇである。用いられる特定の用量は、患者（年齢、
体重等）および疾患の重篤度（軽度、中等度、重度の喘
息等）に強く依存する。
投与に際しては、配合物を、ネブライザーから、加圧
計測用量吸入器からもしくは乾燥粉末として乾燥粉末吸
入器（たとえば、商標名Turbuhalerで市販されている）
から、またはゼラチン、プラスチックもしくは他のカプ
セル、カートリッジもしくはブリスターパックを用いる
乾燥粉末吸入器から、適当に吸入させる。
一般に非毒性で、医薬と化学的に不活性な希釈剤また
は担体、たとえば乳糖、デキストラン、マンニトールも
しくはグルコース、または医薬に所望の味を付与する任
意の添加物を粉末化医薬に添加することができる。
本発明における適当な剤形の製造例は次の通りであ
る。すなわち、フォルモテロールフマール酸塩二水和物
およびブデノシド（所望により予め細粉化する）を上述
の比率で混合する。凝集し、自由に流動する微粒子化し
た混合物を、たとえば商標名Turbuhalerで市販されてい
る乾燥粉末吸入器に充填する。カプセルシステムを供給
する場合には、混合物中に充填剤を包含させることが望
ましい。
微粒子比混合物は液体噴射剤混合物中に懸濁または溶
解して、計測バルブで密閉され、プラスチック装置中に
装着される容器内に保持させることもできる。使用でき
る噴射剤には、様々な化学式を有するクロロフルオロカ
ーボンがある。最も頻繁に使用されるクロロフルオロカ
ーボン噴射剤はトリクロロモノフルオロメタン（噴射剤
11）、ジクロロジフルオロメタン（噴射剤12）、ジクロ
ロテトラフルオロエタン（噴射剤114）、テトラフルオ
ロエタン（噴射剤134a）、1,1−ジフルオロエタン（噴
射剤152a）である。ソルビタントリオレエート、レシチ
ン、ジオクチルスルホクエン酸二ナトリウムまたはオレ
イン酸のような界面活性剤の低濃度を、物理的安定性の
改良のために使用することもできる。
本発明を、以下の実施例により、実例を挙げてさらに
詳細に説明する。
例１−乾燥粉末吸入器（Turbuhaler）活性成分 １用量あたり フォルモテロール（フマール酸塩二水和 物として） 12μｇ ブデソニド 200μｇ 吸入器の貯蔵ユニットに少なくとも200用量に十分な
量を充填する。活性成分 １用量あたり フォルモテロール（フマール酸塩二水和 物として） 24μｇ ブデソニド 200μｇ 吸入器の貯蔵ユニットに少なくとも200用量に十分な
量を充填する。活性成分 １用量あたり フォルモテロール（フマール酸塩二水和 物として） 12μｇ ブデソニド 100μｇ 吸入器の貯蔵ユニットに少なくとも200用量に十分な
量を充填する。
例２−計測用量吸入器活性成分 １用量あたり フォルモテロール（フマール酸塩二水和 物として） 12μｇ ブデソニド 100μｇ 安定剤 1.0〜0.7mg 噴射剤 25〜100μ活性成分 １用量あたり フォルモテロール（フマール酸塩二水和 物として） 24μｇ ブデソニド 200μｇ 安定剤 0.1〜0.7mg 噴射剤 25〜100μ活性成分 １用量あたり フォルモテロール（フマール酸塩二水和 物として） 12μｇ ブデソニド 200μｇ 安定剤 0.1〜0.7mg 噴射剤 25〜100μ 例３−計測用量乾燥粉末処方活性成分 １用量あたり フォルモテロール（フマール 酸塩二水和物として） 12μｇ ブデソニド 200μｇ 乳糖 ５、12.5または25mgまで活性成分 １用量あたり フォルモテロール（フマール 酸塩二水和物として） 24μｇ ブデソニド 200μｇ 乳糖 ５、12.5または25mgまで活性成分 １用量あたり フォルモテロール（フマール 酸塩二水和物として） 12μｇ ブデソニド 100μｇ 乳糖 ５、12.5または25mgまで
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−167120（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−501906（ＪＰ，Ａ) Ｊｅａｎ Ｈ．Ｍａｒｓａｃ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｈａｌｅｄ ｂｅｔａ ａｄ ｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｉｎｈａｌｅｄ ｓｔｅｒｏｉ ｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎ ｔ ｏｆ ａｓｔｈｍａ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，63，３，220 −224 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/57 A61K 31/135 A61P 11/00 A61P 11/06 A61P 11/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (28)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】吸入投与するための配合製剤として （ｉ）フォルモテロールまたは生理的に許容されるその
    塩、もしくは当該塩の溶媒和化合物、もしくはフォルモ
    テロールの溶媒和化合物；および （ii）ブデソニド を一緒に含有する医薬製剤。
  2. 【請求項２】成分（ｉ）として、フォルモテロールフマ
    ール酸塩二水和物を含有する請求項１に記載の医薬製
    剤。
  3. 【請求項３】非毒性希釈剤または担体を含有する請求項
    １または２に記載の医薬製剤。
  4. 【請求項４】非毒性希釈剤または担体がラクトースであ
    る請求項３に記載の医薬製剤。
  5. 【請求項５】成分（ｉ）および（ii）が乾燥粉末形態で
    ある請求項１〜４の何れかに記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】成分（ｉ）：成分（ii）の割合が、1:4〜
    1:70である請求項１〜５の何れかに記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】単位剤形において成分（ｉ）および（ii）
    を含有する請求項１〜６の何れかに記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】成分（ｉ）を３−50μｇ、ブデソニドを25
    −2400μｇを含有する請求項７に記載の医薬製剤。
  9. 【請求項９】成分（ｉ）を３−24μｇ、ブデソニドを50
    −800μｇを含有する請求項７に記載の医薬製剤。
  10. 【請求項１０】呼吸器疾患の処置に際し、成分（ｉ）お
    よび（ii）が吸入投与される請求項１〜９の何れかに記
    載の医薬製剤。
  11. 【請求項１１】喘息の処置に際し、成分（ｉ）および
    （ii）が吸入投与される請求項１〜10の何れかに記載の
    医薬製剤。
  12. 【請求項１２】乾燥粉末吸入器による吸入により投与さ
    れる請求項１〜11の何れかに記載の医薬製剤。
  13. 【請求項１３】加圧計測用量吸入器による吸入により投
    与される請求項１〜11の何れかに記載の医薬製剤。
  14. 【請求項１４】ネブライザーによる吸入により投与され
    る請求項１〜11の何れかに記載の医薬製剤。
  15. 【請求項１５】（ｉ）フォルモテロールまたは生理的に
    許容されるその塩、もしくは塩の溶媒和化合物、もしく
    はフォルモテロールの溶媒和化合物；および （ii）ブデソニド を一緒に含有する吸入投与用医薬組成物。
  16. 【請求項１６】成分（ｉ）として、フォルモテロールフ
    マール酸二水和物を含有する請求項15に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】非毒性希釈剤または担体を含有する請求
    項15または16に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】非毒性希釈剤または担体がラクトースで
    ある請求項17に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】成分（ｉ）：成分（ii）の割合が1:4〜
    1:70の範囲である請求項15〜18の何れかに記載の組成
    物。
  20. 【請求項２０】単位剤形での請求項15〜19の何れかに記
    載の組成物。
  21. 【請求項２１】成分（ｉ）を３−50μｇおよびブデソニ
    ドを25−2400μｇ含有する請求項20に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】成分（ｉ）を３−24μｇおよびブデソニ
    ドを50−800μｇ含有する請求項21に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】成分（ｉ）および（ii）が何れも微粒子
    化型である請求項15〜22の何れかに記載の組成物。
  24. 【請求項２４】凝集型である請求項23に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】請求項24に記載の組成物を含有する乾燥
    粉末吸入器。
  26. 【請求項２６】請求項24に記載の組成物を含有する、乾
    燥粉末吸入器用のカプセル、カートリッジまたはブリス
    ターパック。
  27. 【請求項２７】吸入による呼吸器疾患の処置に使用する
    請求項15〜24の何れかに記載の組成物。
  28. 【請求項２８】吸入による喘息の処置に使用する請求項
    15〜24の何れかに記載の組成物。
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