NO306452B1

NO306452B1 - Medisinsk kombinasjonsprodukt omfattende formoterol og budesonid, produkt for behandling av respiratorisk forstyrrelse og astma ved inhalering, farmasöytisk preparat, törrpulverinhalator og kapsel for denne, og anvendelse av nevnte preparat

Info

Publication number: NO306452B1
Application number: NO942116A
Authority: NO
Inventors: Christer Carl Gustav Carling; Jan William Trofast
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1991-12-18
Filing date: 1994-06-07
Publication date: 1999-11-08
Also published as: SG48301A1; AU3085892A; SI9200403A; PT613371E; HRP921445B1; HU0004452D0; CA2356145A1; DE10299033I2; NO942116L; SK285910B6; DE69232462D1; HK1010339A1; YU49083B; WO1993011773A1; JPH07502036A; NZ246050A; SK73394A3; DE10299033I1; HRP921445A2; DE69232462T2

Description

1

Foreliggende oppfinnelse vedrører et medisinsk kombinasjonsprodukt omfattende formoterol og budesonid, produkt for behandling av respiratorisk forstyrrelse og astma ved inhalering, tørrpulverinhalator og kapsel, patron eller blærepakning for en tørrpulverin-halator, og anvendelse av nevnte kombinasjonsprodukt. Oppfinnelsen dreier seg om forbedringer i behandlingen av mild samt alvorlig astma og andre åndedrettsforstyrrelser, og mer spesielt anvendelse av en bronkodialtor i kombinasjon med et steroid antiinflammatorisk legemiddel for behandling av åndedrettsforstyrrelser, slik som astma. Den legger vekt på bruk av en bronkodilator med langvarig virkning som gir hurtig lindring av symptomer.

Det har nylig vært betydelige fremskritt når det gjelder forståelsen av astma. Til tross for mange fremskritt både når det gjelder legers og pasienters viten om sykdommen koblet med introduksjon av meget sterktvirkende og effektive antiastmalegemidler, så er astma fremdeles en dårlig forstått og ofte dårlig behandlet sykdom. Tidligere har kon-traksjon av glatt luftveismuskulatur blitt ansett som det viktigste trekket ved astma. Det har nylig vært en markert endring i den måte, på hvilken astma vurderes og behandles, og dette stammer fra det faktum at astma anerkjennes som en kronisk inflammatorisk sykdom. Uregulert luftveisinlfammasjon kan lede til slimhinneskade og strukturelle endringer, hvilket gir opphav til irreversibel innsnevring av luftveiene og fibrose i lungevevet. Terapi bør derfor ta sikte på å bekjempe symptomer, slik at normalt levesett er mulig, og samtidig gi grunnlag for behandling av den underliggende inflammasjon.

Den vanligste årsaken til dårlig bekjempelse av astma er dårlig overensstemmelse med den langvarige behandling av kronisk astma, spesielt med profylaktiske behandlinger, slik som inhalerte steroider, som ikke gir umiddelbar lindring av symptomer. Pasienter vil gjerne benytte 62-agonistinhalatorer, fordi disse gir hurtig lindring av symptomer, men tar ofte ikke profylaktisk terapi, slik som inhalerte steroider, regelmessig, fordi det ikke oppnås noen umiddelbar symptomatisk nyttevirkning. De motvirker også nedregu-lering av 62-adrenoceptoragonister.

Formoterol, (N-[2-hydroksy-5-[ 1 -hydroksy-2-[[2-(4-metoksyfenyl)-1 -metyletyl]-amino]etyl]fenyl]-formamid, er en adrenoseptoragonist, som selektivt stimulerer B2-reseptorer, og gir derved relaksering av glatt bronkial muskulatur, inhibering av frigjøringen av endogene spasmogener, inhibering av ødem forårsaket av endogene mediatorer, og forøket mukosillær klaring. Inhalert formoterolfumarat virker hurtig, vanligvis i løpet av minutter og dette gir pasienten umiddelbar bekreftelse på at det er inntatt en adekvat dose, hvorved overdosering av både B2-agonist og steroid unngås. Inhalert formoterol utøver også en langvarig bronkodilatering, og dette har i kliniske forsøk vist å være opptil 12 timer.

Budesonid (16,17-butylidenbis(oksy)-l l,21-dihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion) kan gis i en høy inhalert dose, (opptil 2 mg daglig) med meget lave systemiske effekter, muligens på grunn av dets hurtige metabolisme. Den høye, hurtige systemiske elimi-nering av butesonid skyldes omfattende og hurtig hepatisk metabolisme. Langvarige kliniske studier har vist at inhalert budesonid er et legemiddel som farmakologisk sett er sikkert. Høye doser av inhalert budesonid er meget effektive og toleres godt ved anvendelse innen oral steroid erstatningsterapi. Budesonid representerer en logisk sikker og effektiv terapi for langvarig bekjempelse av astma.

Inhaleringen som administrasjonsvei muliggjør at dosen kan avleveres direkte til luftveiene. Ved denne type administrasjon er det mulig å gi en liten dose, og derved mini-malisere uønskede bivirkninger. Ulempene med de bronkodilatorene, som i øyeblikket er tilgjengelige, er deres relativt korte virkningsvarighet. Ved å benytte en forbindelse med lang virkningsvarighet, for eksempel formoterol, ville det være mulig å unngå den nattlige astma som så ofte forårsaker betydelig angst hos og svekkelse av pasientene. Formoterol gir mindre nattevaking enn de vanlig benyttede agonistene med kortvarig virkning, slik som salbutamol, terbutalin og lignende. Formoterol har vært registrert for oral administrasjon i Japan siden 1986.

Farmasøytiske kombinasjoner av lengevirkende B2-agonister og steroider er beskrevet i to EP-patentsøknader, nemlig EP 0 416 950, og som beskriver kombinasjonen av salmeterol og beclometason og EP 0 416 951, som beskriver kombinasjonen av salmeterol og flutikasonpropionat.

I Ann. Allergy, 1989, 63 (3), side 220-224 omtales den separate bruk av en 62-agonist, det vil si formoterol og et steroid, det vil si budesonid, omtalt. Det angis ingen farma-søytisk kombinasjon som innbefatter både formoterol og budesonid, eller bruk av de to forbindelsene i kombinasjonsterapi. Anvendelsen av en J32-agonist og et steroid separat nevnes også i Lung (1990), 168, nr. supp., side 105-110.

Foreliggende oppfinnelse er basert på konseptet med en ny kombinasjonsterapi, hvorved formoterol (og/eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller solvat derav) og budesonid administreres samtidig ved inhalering. Denne kombinasjonen har ikke bare en større effektivitet og varighet, når det gjelder bronkodilatorvirkning, men kombinasjonen har også en hurtig virkningsstart. (Kfr. nedenstående testresultater). Dette nye trekket er av meget stor viktighet, for å etablere en høyere tilpasning for pasienter og det tilveiebringer en redningsmedisin, hvorved det ikke er nødvendig at pasienten bærer med seg to forskjellige inhalatorer. Dette gjør livet betydelig lettere for pasienter, og gjør livet mer behagelig og sikkert. Den hurtige virkningsbegynnelsen for den lengevirkende 62-agonisten gir pasienten umiddelbar bekreftelse på at en adekvat dose har blitt inntatt, og derved unngås overdosering av både fø-agonist og steroid. Siden bruk av formoterol istedenfor salmoterol gir en mye hurtigere virkningsstart har foreliggende kombinasjoner en rekke fordeler sammenlignet med de kombinasjoner som er beskrevet i EP 0 416 950 og EP 0 416 951. Foreliggende kombinasjon gir anledning til en dosering to ganger daglig som en grunnleggende behandling av astma, spesielt nattlig astma.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et medisinsk kombinasjonsprodukt for administrasjon ved inhalering, kjennetegnet ved at det omfatter, sammen: i. formoterol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, eller et solvat av nevnte salt, eller et solvat av formoterol; og ii. budesonid;

hvor forholdet for komponent (i) til komponent (ii) er i området fra 1:4 til 1:70.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det også tilveiebrakt produkter for behandling av henholdsvis en respiratorisk forstyrrelse og astma ved inhalering, og dette produktet er kjennetegnet ved at det består av, sammen:

i. formoterol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, eller et solvat av nevnte salt, eller et solvat av formoterol; og ii. budesonid;

Fordelaktige og foretrukne trekk ved kombinasjonsproduktet fremgår fra medfølgende uselvstendige krav.

Ifølge enda et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en tørrpulveirnhalator som er kjennetegnet ved at den inneholder et produkt, som definert i medfølgende krav 11.

Dessuten tilveiebringer oppfinnelsen en kapsel, patron eller blærepakning for en tørrpul-verinhalator, og kapselen, patronen eller blærepakningen er kjennetegnet ved at de inneholder et produkt som definert i medfølgende krav 11.

Sluttelig tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse, sammen av

i. formoterol, eller fysiologisk akseptabelt salt derav, eller et solvat av nevnte salt, eller et solvat av formoterol; og

ii. budesonid,

i fremstillingen av et kombinert preparat for administrasjon ved inhalering i behandlingen av respiratorisk forstyrrelse.

Egnede fysiologiske salter av formoterol inkluderer syreaddisjonssalter avledet fra uorganiske og organiske syrer, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, maleat, fumarat, tartrat, sitrat, benzoat, 4-metoksybenzoat, 2- eller 4-hydroksybenzoat, 4-klorbenzoat, p-toluensulfonat, metansulfonat, askorbat, salisylat, acetat, suksinat, laktat, glutarat, glukonat, trikarballylat, hydroksynaftalenkarboksylat eller oleat. Formoterol anvendes fortrinnsvis i form av dets fumaratsalt og som et dihydrat.

Den tilsiktede doseringsplan er en administrasjon to ganger daglig, hvorved den egnede daglige dosen av formoterol er i området 6-100 ug med en foretrukket dose på 6-48 ug og den hensiktsmessige daglige dosen for budesonid er 50-4800 ug med en foretrukket dose på 100-1600 ug. Den spesielle dosen som benyttes vil i sterk grad avhenge av pasienten (alder, vekt og så videre) og sykdommens alvorlighet (mild, moderat, alvorlig astma og så videre).

For administrasjon blir kombinasjonen hensiktsmessig inhalert fra en forstøvnings-anordning, fra en trykkinhalator med utmålte doser eller som et tørt pulver fra en tørr-pulverinhalator (for eksempel som solgt under varemerket Turbuhaler) eller fra en tørr-pulverinhalator, som benytter gelatin, plast eller andre kapsler, patroner eller blisterpak-ninger.

Et fortynningsmiddel eller en bærer, som generelt er ikke-toksisk og kjemisk inert over-for legemidlet, for eksempel laktose, dekstran, mannitol eller glukose eller hvilke som helst additiver, som vil gi legemidlet den ønskede smaken, kan tilsettes til det pulverfor-mige legemiddelet.

Eksempler på fremstilling av egnede doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter følgende: formoterolfumaratdihydrat og budesonid (eventuelt formikroni-sert) blandes i de ovenfor angitte mengdeforhold. Den agglomererte, frittstrømmende, mikroniserte blandingen kan fylles i tørrpulverinhalator, slik som selges under varemerket Turbuhaler. Når det anvendes et kapselsystem, er det ønskelig å innbefatte et fyll-stoff i blandingen.

Den mikroniserte blandingen kan suspenderes eller løses opp i en flytende drivmiddel-blanding, som holdes i en beholder som forsegles med en måleventil og settes inn i en aktuator av plast. Drivmidlene som benyttes kan være klorfluorkarboner av forskjellige kjemiske formler. Diklorfluorkarbondrivmidlene, som hyppigst blir benyttet, er triklor-monofluormetan (drivmiddel 11), diklordifluormetan (drivmiddel 12), diklortetrafluor-etan (drivmiddel 114), tetrafluoretan (drivmiddel 134a) og 1,1-difluoretan (drivmiddel 152a). Lave konsentrasjoner av et overflateaktivt middel, slik som sorbitantrioleat, leci-tin, dinatriumdioktylsulfosuksinat eller oleinsyre kan også anvendes for å forbedre den fysikalske stabiliteten.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere under henvisning hl lølgende eksempler.

Eksempel 1 - Tørrpulverinhalator ( Turbuhaler)

Lagringsenheten i inhalatoren er tilstrekkelig fylt for minst 200 doser.

Lagringsenheten i inhalatoren fylles med en mengde som er tilstrekkelig for minst 200 doser.

Lagringsenheten er fylt med en tilstrekkelig mengde for minst 200 doser.

Eksempel 2 - Inhalator med doseutmåling

Eksempel 3 - Tørrpulverformulering med utmålte doser

Tester og testresultater

Formoterol, som er et fø-stimulerende middel, har som nevnt lang virkningsvarighet og hurtig virkningsbegynnelse, og budesonid er et steroid med færre bivirkninger sammenlignet med andre steroider som er kjent innen teknikken. Dette er grunnen til at foreliggende oppfinnelse benytter den spesifikke kombinasjonen av formoterol og budesonid. Ved anvendelse av den lengevirkende fo-agonisten formoterol, som har en hurtig virkningsbegynnelse i kombinasjon med steroide budesonid, oppnås på overraskende og utventet måte en synergistisk effekt. Denne synergistiske effekten er vist i nedenstående tabell 1. Den fikserte kombinasjonen av de to aktive bestanddelene, som nettopp er nevnt, løser således problemet med dårlig comliance i behandlingen av resipratoriske forstyrrelser.

Testene ble utført for å bestemme effekten av en fiksert kombinasjon av budesonid og formoterol på inhibering av lungeinflammasjon. Den benyttede testmodellen var den Sephadex-induserte ødemmodell. Modellen er veletablert innenfor det farmasøytiske området og utbredt anerkjent for å være universelt prognotisk for antiinflammatoriske egenskaper.

Sephadex ble administrert intratrakialt til Sprauge-Dawley-rotter sammen med saltopp-løsning (første kontroll), budesonid, formoterol eller budesonidformoterolkombinasjoner i forskjellige budesonidformoterolkonsentrasjonsforhold. 12 dyr ble underkastet hver eksperimentelle kur som angitt i nedenstående tabell 1. Dyrene ble avlivet dagen etter, deres lunger ble skåret ut, og den inflammatoriske prosessen målt som lungevekt-økning på grunn av ødem.

Vektøkningen for lunger fjernet fra dyr underkastet Sephadex-saltoppløsningsbehand-lingen sammenlignet med vekten av lunger fjernet fra en annen gruppe av kontrolldyr,

til hvilke kun saltoppløsning (det vil si verken Sephadex eller noen testforbindelse) var administrert, ble tatt som representativt for maksimum Sephadex-indusert ødem. Inhibering av det Sephadex-induserte lungeødemet med en testsubstans ble bestemt som prosentvis reduksjon av indusert ødem i nærvær av testforbindelsen sammenlignet med maksimumødemet indusert i Sephadex-saltoppløsningskontrollene. Resultatene er angitt i nedenstående tabell 1.

Som det fremgår fra tabell 1, viste en sammenligning med Sephadex-indusert inflammasjon i kontrolldyr at verken budesonid eller formoterol eller formoterol uten budesonid ga signifikant inhibering av det induserte ødemet, basert på kriteriet for Wilcoxon-"rank"-sumtest. Videre, til og med summen av de individuelle effektene ville bli betydelig lavere enn effekten av den fikserte kombinasjonen.

Flere fikserte molarforhold for formoterol-budesonid, gitt i kombinasjon (et 1:5-forhold ga 28 % inhibering; et l:10-forhold ga 52 % inhibering; og et l:20-forhold ga 66 % inhibering) viste signifikant reduksjon i lungeødem i Sephadex-modellen, bedømmet utfra kriteriet for Wilcoxon-"rank"-sumtest. I disse testene utført med formoterolbude-sonidkombinasjoner ble den statistiske analysen oppnådd ved sammenligning av effekten av en gitt kombinasjon med effekten av den tilsvarende mengde av den antiinflammatoriske substansen budesonid administrert uten formoterol.

Ingen av de observerte verdiene, enten positive eller negative, for inhibering av Sephadex-indusert inflammasjon med budesonid alene, er statistisk signifikante. Alle slike verdier viser ganske enkelt at budesonid ved de administrerte konsentrasjoner er ineffektiv med hensyn til å redusere inflammasjon. Dette er faktisk i overensstemmelse med det som ville bli forutsagt fra den kjente farmakologi for budesonid. Konsentrasjoner av budesonid i området fra 5 nmol/kg til 40 nmol/kg, som i de heri beskrevne tester, ville ikke bli forventet å utvise signifikant antiinflammatorisk effekt i rotter. Dataene i tabell 1 viser derimot at budesonidformoterolkombinasjoner ga signifikant reduksjon av inflammasjon, selv om konsentrasjonen av budesonid som ble administrert forble i 5-40 nmol/kg-området.

Det ble utført en ytterligere test som viste den ikke-åpenbare egenskap for kombinasjonen av formoterolbudesonid også i områdene 1:1-1:60. Testen ble utført som beskrevet ovenfor for den første testserien. Resultatene er vist i nedenstående tabell 2.

Sammenfatningsvis viser dataene som er angitt i tabell 1 og tabell 2 at fikserte budesonidformoterolkombinasjoner gir en forøkning av antiinflammatorisk effekt, som er stør-re enn summen av de individuelle antiinflammatoriske effektene av henholdsvis de to aktive bestanddelene. Verken budesonid uten formoterol eller formoterol uten budesonid ga signifikant reduksjon av Sephadex-indusert inflammasjon.

Claims

1. Medisinsk kombinasjonsprodukt for administrasjon ved inhalering, karakterisert ved at det omfatter, sammen: i. formoterol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, eller et solvat av nevnte salt, eller et solvat av formoterol; og ii. budesonid; hvor forholdet for komponent (i) til komponent (ii) er i området fra 1:4 til 1:70.

2. Medisinsk produkt ifølge krav 1,karakterisert ved det som komponent (i) omfatter formoterol fumaratdihydrat.

3. Medisinsk produkt ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at det omfatter et ikke-toksisk fortynningsmiddel eller bærer.

4. Medisinsk produkt ifølge krav 3, karakterisert ved at det ikke-toksiske fortynningsmiddelet eller bæreren er laktose.

5. Medisinsk produkt ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at komponenter (i) og (ii) er i tørr pulverform.

6. Medisinsk produkt ifølge hvilke som helst av de foregående krav 1-5, karakterisert ved at det inneholder 3-50 ug av komponent (i) og 25-2400 ug av budesonid.

7. Medisinsk produkt ifølge hvilke som helst av de foregående krav 1-5, karakterisert ved at det inneholder 3-24 ug av komponent (i) og 50-800 ug av budesonid.

8. Produkt for behandling av en respiratorisk forstyrrelse ved inhalering, karakterisert ved at det består av, sammen: i. formoterol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, eller et solvat av nevnte salt, eller et solvat av formoterol; og ii. budesonid; hvor forholdet for komponent (i) til komponent (ii) er i området fra 1:4 til 1:70.

9. Produkt for behandling av astma ved inhalering, karakterisert v e d at det består av, sammen: i. formoterol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, eller et solvat av nevnte salt, eller et solvat av formoterol; og ii. budesonid; hvor forholdet for komponent (i) til komponent (ii) er i området fra 1:4 til 1:70.

10. Produkt ifølge hvilke som helst av kravene 1-9, karakterisert v e d at komponentene (i) og (ii) hver er i mikronisert form.

11. Produkt ifølge krav 10, karakterisert ved at det er i agglomerert form.

12. Tørrpulveirnhalator, karakterisert ved at den inneholder et produkt som definert i krav 11.

13. Kapsel, patron eller blærepakning for en tørrpulverinhalator, karakterisert ved at kapselen, patronen eller blærepakningen inneholder et produkt som definert i krav 11.

14. Anvendelse sammen av i. formoterol, eller fysiologisk akseptabelt salt derav, eller et solvat av nevnte salt, eller et solvat av formoterol; og ii. budesonid, i fremstillingen av et kombinert preparat for administrasjon ved inhalering i behandlingen av respiratorisk forstyrrelse.

15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor komponent (i) er formoterol fumaratdihydrat.

16. Anvendelse ifølge krav 14 eller 15, hvor forholdet for komponent (i) til komponent (ii) er i området 1:4 til 1:70.