RU2238085C2 - Композиции, включающие формотерол и соль тиотропия - Google Patents
Композиции, включающие формотерол и соль тиотропия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2238085C2 RU2238085C2 RU2001123923A RU2001123923A RU2238085C2 RU 2238085 C2 RU2238085 C2 RU 2238085C2 RU 2001123923 A RU2001123923 A RU 2001123923A RU 2001123923 A RU2001123923 A RU 2001123923A RU 2238085 C2 RU2238085 C2 RU 2238085C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- component
- pharmaceutically acceptable
- formoterol
- dry powder
- salt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 24
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 15
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 14
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 claims description 12
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 claims description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- -1 (1α Chemical compound 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 206010042241 Stridor Diseases 0.000 description 3
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCC VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013844 butane Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
Abstract
Лекарственное средство предназначено для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей и представляет собой комбинацию двух компонентов. Компонент (А) представляет собой формотерол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола или указанной соли. Компонент (Б) представляет собой соль тиотропия и фармацевтически приемлемой кислоты. Массовое соотношение компонента (А) и компонента (Б) составляет от (72:1) до (1:160). Средство предназначено для одновременного, последовательного или раздельного введения указанных компонентов. Средство обеспечивает синергетическое терапевтическое действие, приводит к быстрому эффекту и продолжительному действию с минимальным побочным действием. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к композициям, включающим фрмотерол и соль тиотропия, и к их применению для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей.
Формотерол, т.е. N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-((2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)фенил]формамид, прежде всего в форме его фумарата, представляет собой бронхолитическое средство, применяемое для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей. Применение бромида тиотропия, т.е. бромида (1α,2β,5α,7β)-7-((гидроксиди-2-тиенилацетил)окси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло(3.3.1.02.4)нонана, для лечения хронического обструктивного бронхита описано в US 5610163. При создании изобретения неожиданно было установлено, что при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей в результате применения комбинированной терапии с использованием формотерола или его соли или сольвата в сочетании с солью тиотропия может быть достигнуто неожиданно высокое терапевтическое действие, прежде всего синергетическое терапевтическое действие. Такую комбинированную терапию можно, например, использовать для существенного уменьшения дозировок, необходимых для достижения конкретного терапевтического действия, по сравнению с дозировками, которые требуются при лечении с использованием формотетрола или соли тиотропия по отдельности, в результате чего минимизируются возможные нежелательные побочные действия.
Согласно еще одному аспекту такая комбинированная терапия характеризуется как быстрым началом действия, так и значительной продолжительностью действия, в результате чего пациенты ощущают быстрое улучшение своего состояния, и вследствие значительной продолжительности действия снижается потребность в быстродействующих лекарственных средствах для интенсивной терапии, таких как салбутамол или тербуталин. Неожиданно было установлено, что такое действие проявляется как тогда, когда два лекарственных средства вводятся одновременно, т.е. в составе одной композиции, содержащей оба лекарственных средства, так и последовательно, поэтому лекарственные средства по изобретению облегчают лечение воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей с помощью лекарственного средства, которое требуется вводить только один раз в день. При необходимости лекарственные средства по изобретению могут применяться при интенсивном лечении обструктивных или воспалительных болезней дыхательных путей, тем самым они облегчают лечение таких болезней, поскольку при этом используется только одно лекарственное средство.
Одним из объектов настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее по отдельности или в сочетании (А) формотерол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола или указанной соли и (Б) соль тиотропия с фармацевтически приемлемой кислотой, предназначенное для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективных количеств указанного выше компонента (А) и указанного выше компонента (Б).
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая смесь эффективных количеств указанных выше компонентов (А) и (Б) необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
В настоящем изобретении также предложены указанные выше компоненты (А) и (Б), предназначенные для применения в комбинированной терапии путем одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.
В изобретении также предложено применение указанного выше компонента (А) или указанного выше компонента (Б) для приготовления лекарственного средствa, предназначенного для комбинированной терапии, путем одновременного, последовательного или раздельного введения компонентов (А) и (Б) при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.
Кроме того, в настоящем изобретении также предложено применение указанных выше компонентов (А) и (Б) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для комбинированной терапии путем одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.
Фармацевтически приемлемые соли формотерола включают, например, соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная кислоты, и с органическими кислотами, такими как фумаровая, малеиновая, уксусная, молочная, лимонная, винная, аскорбиновая, янтарная, глутаровая, глюконовая, трикарбалилловая, олеиновая, бензойная, пара-метоксибензойная, салициловая, орто- и пара-гидроксибензойная, пара-хлорбензойная, метансульфоновая, пара-толуолсульфоновая и 3-гидрокси-2-нафталинкарбоновая кислоты.
Компонент (А) может находиться в форме любого изомера или в виде смеси различных форм изомеров, например в виде чистого энантиомера, смеси энантиомеров, рацемата идя их смеси. Он может находиться в форме сольвата, например гидрата, например, как это описано в US 3994974 или US 5684199, а также могут присутствовать в конкретной кристаллической форме, например, описанной в WO 95/05805. Предпочтительно компонент (А) представляет собой фумарат формотерола, особенно предпочтительно в форме дигидрата.
Соль тиотропия (Б) предпочтительно представляет собой метансульфонат тиотропия или прежде всего бромид тиотропия, т.е. бромид (1α,2β,4β,5α,7β)-7-((гидроксиди-2-тиенилацетил)окси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло(3.3.1.02,4)нонана, получение которого описано в US 5610163.
Введение описанного выше лекарственного средства или фармацевтической композиции, т.е. компонентов (А) и (Б) в смеси или по отдельности, предпочтительно осуществляют путем ингаляции, т.е. компоненты (А) и (Б) или их смесь находятся в форме, пригодной для ингаляции. Форма лекарственного средства, предназначенная для ингаляции, т.е. содержащая компонент (А) и/или (Б), может представлять собой, например, композицию для мелкодисперсного распыления, такую как аэрозоль, содержащий действующее вещество, т.е. компоненты (А) и (Б) по отдельности или в смеси в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или распыляемую композицию, содержащую дисперсию действующего вещества в водной, органической или водной/органической среде. Например, форма для ингаляции лекарственного средства может представлять собой аэрозоль, содержащий смесь компонентов (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или комбинацию аэрозоля, содержащего компонент (А) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, и аэрозоля, содержащего компонент (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте. В другом варианте форма для ингаляции представляет собой распыляемую композицию, содержащую дисперсию компонентов (А) и Б) в водной, органической или водной/органической среде, или комбинацию дисперсии компонента (А) в такой среде с дисперсией компонента (Б) в такой среде.
Аэрозольная композиция лекарственного средства, пригодная для применения в качестве формы для ингаляции, может содержать действующее вещество в виде раствора или дисперсии в пропелленте, который может быть выбран из любых известных в данной области пропеллентов. Пригодные для этой цели пропелленты включают углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан или смеси двух или большего количества таких углеводородов, и галогензамещенные углеводороды, например фторзамещенные метаны, этаны, пропаны, бутаны, циклопропаны или циклобутаны, прежде всего 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA227), или смеси двух или большего количества таких галогензамещенных углеводородов. Если действующее вещество присутствует в пропелленте в виде суспензии, т.е. если оно присутствует в виде отдельных частиц, диспергированных в пропелленте, то аэрозольная композиция может также содержать замасливатель и поверхностно-активное вещество, которые могут быть выбраны из известных в данной области замасливателей и поверхностно-активных веществ. Другие пригодные аэрозольные композиции представляют собой аэрозольные композиции, не содержащие поверхностно-активные вещества или практически не содержащие поверхностно-активные вещества. Аэрозольная композиция может содержать приблизительно до 5 мас.%, например от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.%, действующего вещества в пересчете на массу пропеллента. Количество замасливателя и поверхностно-активного вещества, если они присутствуют, могут составлять до 5% и 0,5% соответственно в пересчете на массу аэрозольной композиции. Аэрозольная композиция может также содержать сорастворитель, такой как этанол, в количестве до 30% в пересчете на массу композиции, прежде всего для введения с помощью находящегося под давлением устройства для ингаляции, снабженного дозирующим клапаном.
В другом варианте осуществления изобретения форма для ингаляции представляет собой сухой порошок, т.е. компонент (А) и/или компонент (Б) находятся в виде сухого порошка, включающего тонкоизмельченный компонент (А) и/или компонент (Б) необязательно вместе с предпочтительно присутствующим тонкоизмельченным фармацевтически приемлемым носителем, который может быть выбран из веществ, применяемых в качестве носителей в сухих порошкообразных композициях для ингаляции, например из сахаридов, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит. Наиболее предпочтительным носителем является лактоза. Сухой порошок может находиться в желатиновых или пластиковых капсулах или в блистерных упаковках, предназначенных для применения в устройстве для ингаляции сухого порошка, предпочтительно в виде стандартных дозируемых форм, содержащих от 1 мкг до 140 мкг действующего вещества. В альтернативном варианте сухой порошок может содержаться в резервуаре устройства для ингаляции сухого порошка, вмещающем много доз.
В лекарственном средстве, находящемся в тонкоизмельченной форме, и в аэрозольной композиции, где действующее вещество находится в виде отдельных частиц, действующее вещество может иметь средний диаметр частиц приблизительно до 10 мкм, например от 0,1 до 5 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм. Если присутствует тонкоизмельченный носитель, то он обычно имеет максимальный диаметр частиц до 300 мкм, предпочтительно до 212 мкм, и обычно имеет средний диаметр от 40 до 100 мкм, предпочтительно от 50 до 75 мкм. Размер частиц действующего вещества и носителя, присутствующего в композициях в виде сухого порошка, может быть уменьшен до требуемого уровня с помощью общепринятых методов, например путем размалывания в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибромельнице, путем микроосаждения, сушки распылением, лиофилизации или перекристаллизации из суперкритических сред.
Предназначенное для ингаляции лекарственное средство может вводиться с помощью устройства для ингаляции, пригодного для конкретной формы, предназначенной для ингаляции, такие устройства хорошо известны в данной области. В соответствии с этим объектом изобретения является также фармацевтический продукт, представляющий собой описанное выше лекарственное средство или фармацевтическую композицию в форме, пригодной для ингаляции, как она описана выше, вместе с одним или несколькими устройствами для ингаляции. Еще одним объектом изобретения является устройство для ингаляции или упаковка, содержащая два или больше устройств для ингаляции, включающих описанные выше лекарственное средство или фармацевтическую композицию в описанной выше форме, пригодной для ингаляции.
Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой аэрозольную композицию, то устройство для ингаляции может представлять собой аэрозольный баллон, снабженный клапаном, приспособленным для выпуска определенной дозы композиции, например от 10 до 100 мкл, например от 25 до 50 мкл, т.е. устройство, известное как ингалятор с дозирующим устройством. Такие пригодные аэрозольные баллоны и методы заполнения их аэрозольными композициями под давлением хорошо известны специалистам в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольная композиция может вводиться из баллона с покрытием, например, согласно методу, описанному в ЕР-А 0642992. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой распыляемую водную, органическую или водную/органическую дисперсию, то устройство для ингаляции может представлять собой известный распылитель, например обычный пневматический распылитель, такой как воздухоструйный распылитель, или ультразвуковой распылитель, который может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл дисперсии; или ручной распылитель, например электронно управляемое устройство, такое как AERx (фирма Aradigm, США), или механическое устройство, такое как распылитель типа RESPIMAT (фирма Boehringer Ingelheim), который позволяет распылять намного меньшие объемы, чем обычные распылители, например от 10 до 100 мкл. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой состоящую из тонкоизмельченных отдельных частиц форму, то устройство для ингаляции может представлять собой, например, устройство для ингаляции сухого порошка, приспособленное для введения сухого порошка из капсулы или блистерной упаковки, содержащей сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (А) и/или (Б), или устройство для ингаляции сухого порошка, содержащее несколько доз (MDPI), приспособленное для введения при однократном нажатии, например, 5-25 мг сухого порошка, включающего стандартную дозу компонента (А) и/или (Б). Такие пригодные устройства для ингаляции сухого порошка хорошо известны. Например, пригодным устройством для введения сухого порошка в капсулированной форме является устройство, описанное в US 3991761, а пригодным MDPI-устройством является устройство, описанное в WO 97/20589.
Лекарственное средство по изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую смесь указанного выше компонента (А) и указанного выше компонента (Б) предпочтительно в сочетании с описанным выше фармацевтически приемлемым носителем.
Массовое соотношение формотерола или его соли или сольвата и соли тиотропия в целом может составлять от 72:1 до 1:160, например от 72:1 до 1:120, от 72:1 до 1:80, от 60:1 до 1:80, от 60:1 до 1:70, от 50:1 до 1:60, от 60:1 до 1:50, от 50:1 до 1:50, от 60:1 до 1:40, от 50:1 до 1:40, от 50:1 до 1:30, от 50:1 до 1:20, от 50:1 до 1:30, от 50:1 до 1:20, от 50:1 до 1:10, от 40:1 до 1:20, от 40:1 до 1:10, от 30:1 до 1:20, от 30:1 до 1:10, от 20:1 до 1:20, от 20:1 до 1:10, от 20:1 до 1:5, от 16:1 до 1:4, от 10:1 до 1:5, от 6:1 до 1:4, или от 4:1 до 1:3. Более предпочтительно это соотношение составляет от 3:1 до 1:3, например от 2,5:1 до 1:2, от 2:1 до 1:2, от 1,5:1 до 1:1,5, или от 1,5:1 до 1:1,2. Два лекарственных средства могут вводиться по отдельности в таком же соотношении. Конкретные примеры такого отношения включают 3:1, 2,9:1, 2,8:1, 2,7:1, 2,6:1, 2,5:1, 2,4:1, 2,3:1, 2,2:1, 2,1:1, 2:1, 1,9:1, 1,8:1, 1,7:1, 1,6:1, 1,5:1, 1,4:1, 1,3:1, 1,2:1, 1,1:1, 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9 и 1:2. Приведенные выше массовые соотношения прежде всего пригодны для тех случаев, когда компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола, а компонент (Б) представляет собой бромид тиотропия. Таким образом, поскольку молекулярные массы дигидрата фумарата формотерола и бромида тиотропия составляют 840,9 и 472,4 соответственно, то могут быть легко вычислены соответствующие молярные соотношения, применимые для любых форм компонентов (А) и (Б). Например, у казанные выше массовые соотношения 60:1 и 1:80 соответствуют молярным соотношениям 33,7:1 и 1:142,3 соответственно.
Пригодная суточная доза формотерола или его соли или сольвата, прежде всего дигидрата фумарата формотерола, предназначенная для ингаляции, может составлять от 1 до 72 мкг, например от 1 до 60 мкг, как правило от 3 до 50 мкг, предпочтительно от 6 до 48 мкг, например от 6 до 24 мкг. Пригодная для ингаляции суточная доза соли тиотропия, прежде всего бромида тиотропия, может составлять от 1 до 160 мкг, например от 1 до 120 мкг, от 1 до 80 мкг, от 1 до 70 мкг, от 1 до 60 мкг, от 1 до 50 мкг, от 1 до 40 мкг, от 1 до 25 мкг, предпочтительно от 3 до 36 мкг, например от 9 до 36 мкг. Точная применяемая доза должна, конечно, зависеть от подлежащего лечению состояния, пациента и эффективности устройства для ингаляции. Соответственно могут быть выбраны стандартные доза компонентов (А) и (Б) и частота их введения. Пригодная стандартная доза применяемого в качестве компонента (А) формотерола, прежде всего дигидрата фумарата формотерола, может составлять от 1 до 72 мкг, например от 1 до 60 мкг, обычно от 3 до 48 мкг, предпочтительно от 6 до 36 мкг, особенно предпочтительно от 12 до 24 мкг. Пригодная стандартная доза соли тиотропия (компонента (Б)), прежде всего в виде бромида тиотропия, может составлять от 1 мкг до 80 мкг, например от 1 мкг до 50 мкг, предпочтительно от 3 мкг до 36 мкг, прежде всего от 9 до 36 мкг. Эти стандартные дозы могут предпочтительно вводиться один или два раза в день в соответствии с указанной выше предпочтительной суточной дозой. Для целей обычного употребления предпочтительными являются стандартные дозы, включающие от 6 мкг до 12 мкг компонента (А) и от 3 мкг до 36 мкг компонента (В).
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где лекарственное средство по изобретению представляет собой фармацевтическую композицию в виде сухого порошка в капсулах, содержащих стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например, предназначенную для ингаляции с помощью ингалятора, вмещающего одну капсулу, капсулы могут предпочтительно содержать (в случае, когда компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола) от 3 мкг до 36 мкг компонента (А), предпочтительно от 6 мкг до 24 мкг компонента (А), особенно предпочтительно от 12 мкг до 24 мкг компонента (А), и (в случае, когда компонент (Б) представляет собой бромид тиотропия) от 3 мкг до 80 мкг компонента (Б), предпочтительно от 5 мкг до 50 мкг компонента (Б), особенно предпочтительно от 9 до 36 мкг компонента (Б), вместе с описанным выше фармацевтически приемлемым носителем в количестве, необходимом для того, чтобы общая масса сухого порошка в капсуле составляла от 5 мг до 50 мг, например 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг или 50 мг, предпочтительно от 20 до 25 мг, особенно предпочтительно 25 мг.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственное средство по изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, которая является сухим порошком, предназначенным для введения из резервуара ингалятора для сухого порошка, вмещающего несколько доз, приспособленного для введения при одном нажатии от 3 мг до 25 мг порошка, содержащего стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например если компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола, а компонент (Б) представляет собой бромид тиотропия, то порошок содержит от 3 до 36 мас.ч., предпочтительно от 6 до 24 мас.ч., особенно предпочтительно от 12 до 24 мас.ч. компонента (А); от 3 до 80 мас.ч., предпочтительно от 5 до 50 мас.ч., особенно предпочтительно от 9 до 36 мас.ч. компонента (Б); и от 2884 до 24994 мас.ч., предпочтительно от 4884 до 14994 мас.ч., особенно предпочтительно от 4884 до 9994 мас.ч. описанного выше фармацевтически приемлемого носителя.
В соответствии с вышеизложенным в изобретении также предложен фармацевтический набор, включающий описанные выше компоненты (А) и (Б) в виде отдельных стандартных дозируемых форм, причем указанные формы пригодны для введения эффективных количеств компонентов (А) и (Б). Кроме того, такой набор дополнительно включает одно или несколько устройств для ингаляции, предназначенных для введения компонентов (А) и (Б). Например, набор может включать одно или несколько устройств для ингаляции сухого порошка, приспособленных для введения сухого порошка из капсулы, вместе с капсулами, содержащими сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (А), и капсулами, содержащими сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (Б). В другом варианте набор может включать вмещающее несколько доз устройство для ингаляции сухого порошка, имеющее в своем резервуаре сухой порошок, содержащий компонент (А), и вмещающее несколько доз устройство для ингаляции сухого порошка, имеющее в своем резервуаре сухой порошок, содержащий компонент (Б). Еще в одном варианте набор может включать ингалятор с дозирующим клапаном, содержащий аэрозоль, представляющий собой компонент (А) в пропелленте, и ингалятор с дозирующим клапаном, содержащий аэрозоль, представляющий собой компонент (Б) в пропелленте.
Лечение воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей согласно изобретению может представлять собой симптоматическое или профилактическое лечение. Воспалительные или обструктивные болезни дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают астму любого типа и происхождения, в том числе наследственную (неаллергическую) бронхиальную астму и приобретенную (аллергическую) бронхиальную астму. Лечение астмы также охватывает лечение пациентов, например, возрастом менее 4 или 5 лет, у которых имеются симптомы стридора и которые диагностированы или могут быть диагностированы как "стридорные дети", представляющие собой определенную категорию пациентов, имеющую важное медицинское значение, и которых в настоящее время часто относят к ранним астматикам или астматикам первой фазы. (Для удобства это конкретное астматическое состояние называют "синдромом стридорного ребенка").
Эффективность профилактического лечения астмы может быть оценена по уменьшению частоты или серьезности симптоматических приступов, например острого приступа астмы или бронхостеноза, по улучшению функции легких или улучшению гиперреактивности дыхательных путей. Кроме того, она может быть оценена по уменьшению потребности в другой симптоматической терапии, т.е. терапии, предназначенной или предлагаемой для ограничения или прекращейия симптоматических приступов, когда они начинаются, например терапии с применением противовоспалительных (например, кортикостероидов) или бронхолитических средств. Профилактическое действие в отношении астмы может быть особенно наглядно продемонстрировано на пациентах, подверженных "утреннему погружению". "Утреннее погружение" представляет собой известный астматический синдром, характерный для значительного процента астматиков и характеризующийся приступом астмы, например, между 4 и 6 часами утра, т.е. в период времени, обычно существенно отдаленный от времени осуществления какой-либо ранее проводимой симптоматической терапии.
Другие воспалительные или обструктивные болезни и состояния дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают острую травму легкого (ОТЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), хроническую обструктивную легочную болезнь, болезнь дыхательных путей или легких (COPD, COAD or COLD), включая хронический бронхит и эмфизему, бронхоэктаз и обострение реактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в частности терапии с применением ингаляции другого лекарственного средства. Другие воспалительные или обструктивные болезни дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное часто встречающееся заболевание легких, часто сопровождающееся хронической или острой обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие многократного вдыхания пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Изобретение проиллюстрировано с помощью приведенных ниже примеров, в которых части представляют собой мас.ч., если не указано иное.
Пример 1 - Аэрозольная композиция для ингалятора с дозирующим клапаном.
Пример 3
Сухой порошок, пригодный для введения из резервуара ингалятора, вмещающего несколько доз, описанного в WO 97/20589, получают путем смешения 12 частей дигидрата фумарата формотерола, который предварительно размалывают в воздухоструйной мельнице до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм, 18 частей бромида тиотропия, который аналогичным образом предварительно размалывают до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм, и 4970 частей моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм.
Примеры 4-92
Повторяют процесс, описанный в примере 3, но при этом используют указанные в приведенной табл. 1 количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере.
Пример 93
Приготавливают желатиновые капсулы, пригодные для использования в капсульном ингаляторе, таком как ингалятор, описанный в US 3991761, причем каждая капсула содержит сухой порошок, который получают путем смешения 12 мкг дигидрата фумарата формотерола, предварительно размолотого в воздухоструйной мельнице до получения частиц, имеющих средний диаметр 1-5 мкм, 18 мкг бромида тиотропия, который аналогичным образом предварительно размалывают до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм, и 24970 мкг моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм.
Примеры 94-152
Повторяют процесс, описанный в примере 93, но при этом используют указанные в приведенной табл. 2 количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере.
Примеры 153-216
Повторяют процесс, описанный в примере 3, но при этом используют указанные в приведенной табл. 3 количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере.
Примеры 217-256
Повторяют процесс, описанный в примере 93, но при этом используют указанные в приведенной табл. 4 количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере.
Claims (12)
1. Лекарственное средство, предназначенное для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, представляющее собой комбинацию, содержащую по отдельности или в сочетании компонент (А), представляющий собой формотерол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола или указанной соли, и компонент (Б), представляющий собой соль тиотропия и фармацевтически приемлемой кислоты, в которой массовое соотношение компонента (А) и компонента (Б) составляет от (72:1) до (1:160).
2. Лекарственное средство по п.1, предназначенное для одновременного, последовательного или раздельного введения.
3. Лекарственное средство по п.1, представляющее собой фармацевтическую композицию, включающую смесь эффективных количеств компонентов (А) и (Б) необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
4. Лекарственное средство по п.1 или 2, где компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола и компонент (Б) представляет собой бромид тиотропия.
5. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, находящееся в форме, пригодной для ингаляции, где указанная форма представляет собой аэрозоль, содержащий смесь компонентов (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или комбинацию аэрозоля, содержащего компонент (А) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, и аэрозоля, содержащего компонент (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте.
6. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, находящееся в форме, пригодной для ингаляции, где указанная форма представляет собой распыляемую композицию, содержащую дисперсию компонентов (А) и (Б) в водной, органической или водной/органической среде, или комбинацию дисперсии компонента (А) в указанной среде и дисперсии компонента (Б) в указанной среде.
7. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, находящееся в форме, пригодной для ингаляции, где указанная форма представляет собой сухой порошок, включающий тонкоизмельченный компонент (А) и/или компонент (Б) необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, находящимся в тонкоизмельченной форме.
8. Лекарственное средство по п.7 в виде сухого порошка, в котором присутствует носитель, представляющий собой сахарид, предпочтительно лактозу.
9. Лекарственное средство по п.5 в виде аэрозоля, где компонент (А) и/или компонент (Б) присутствуют в виде отдельных частиц, или в виде сухого порошка по п.7, и в котором компонент (А) и/или компонент (Б) имеют средний диаметр частиц до 10 мкм.
10. Лекарственное средство по п.2 в виде сухого порошка, находящегося в капсуле, причем капсула содержит от 3 до 36 мкг компонента (А), представляющего собой дигидрат фумарата формотерола, от 3 до 80 мкг компонента (Б), представляющего собой бромид тиотропия, и фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для доведения общей массы сухого порошка, содержащегося в одной капсуле, до 5-50 мг.
11. Лекарственное средство по п.2 в виде сухого порошка, содержащего от 3 до 36 мас.ч. компонента (А), представляющего собой дигидрат фумарата формотерола, от 3 до 80 мас.ч. компонента (Б), представляющего собой бромид тиотропия, и от 2884 до 24994 мас.ч. фармацевтически приемлемого носителя.
12. Фармацевтический набор, предназначенный для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, содержащий компонент (А), представляющий собой формотерол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно фумарат формотерола, или сольват формотерола или указанной соли, и компонент (Б), представляющий собой соль тиотропия и фармацевтически приемлемой кислоты, предпочтительно бромид тиотропия, в виде отдельных стандартных дозируемых форм, где указанные формы пригодны для введения компонентов (А) и (Б) в эффективных количествах, в сочетании с одним или несколькими устройствами для ингаляции, предназначенными для введения компонентов (А) и (Б).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9902689.0A GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-02-08 | Organic compounds |
| GB9902689.0 | 1999-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001123923A RU2001123923A (ru) | 2003-06-10 |
| RU2238085C2 true RU2238085C2 (ru) | 2004-10-20 |
Family
ID=10847254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001123923A RU2238085C2 (ru) | 1999-02-08 | 2000-02-07 | Композиции, включающие формотерол и соль тиотропия |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6537524B1 (ru) |
| EP (1) | EP1158970B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002536408A (ru) |
| KR (1) | KR20010101806A (ru) |
| CN (1) | CN1338928A (ru) |
| AT (1) | ATE339954T1 (ru) |
| AU (1) | AU770632B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0008039B1 (ru) |
| CA (1) | CA2360248C (ru) |
| CY (1) | CY1105707T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ302198B6 (ru) |
| DE (1) | DE60030844T2 (ru) |
| DK (1) | DK1158970T3 (ru) |
| ES (1) | ES2270806T3 (ru) |
| GB (1) | GB9902689D0 (ru) |
| HU (1) | HUP0200083A3 (ru) |
| ID (1) | ID29181A (ru) |
| IL (2) | IL143986A0 (ru) |
| NO (1) | NO329911B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ513304A (ru) |
| PL (1) | PL206965B1 (ru) |
| PT (1) | PT1158970E (ru) |
| RU (1) | RU2238085C2 (ru) |
| SK (1) | SK285884B6 (ru) |
| TR (1) | TR200102226T2 (ru) |
| WO (1) | WO2000047200A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200105648B (ru) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| GB9928311D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL358375A1 (en) * | 2000-04-13 | 2004-08-09 | Innovata Biomed Limited | Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| HU230804B1 (hu) * | 2000-05-22 | 2018-06-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére |
| UA75375C2 (en) | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| ES2227268T3 (es) * | 2000-10-12 | 2005-04-01 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Nuevos polvos para inhalacion con contenido en tiotropio. |
| US20020137764A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| GB0029562D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| DE10128779A1 (de) * | 2001-06-13 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| US7931022B2 (en) * | 2001-10-19 | 2011-04-26 | Respirks, Inc. | Method and apparatus for dispensing inhalator medicament |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| UA80123C2 (en) * | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| NZ538493A (en) | 2002-08-29 | 2007-10-26 | Cipla Ltd | Pharmaceutical products and compositions comprising specific anticholinergic agents, beta-2 agonists and corticosteroids |
| US20040102469A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for reducing the mortality rate |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| SE527200C2 (sv) * | 2003-06-19 | 2006-01-17 | Microdrug Ag | Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason |
| US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| WO2006008118A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Proteosys Ag | Muscarinic antagonists with parp and sir modulating activity as cytoprotective agents |
| US20060239935A1 (en) * | 2005-04-23 | 2006-10-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions for inhalation |
| JP2008538758A (ja) * | 2005-04-23 | 2008-11-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物 |
| JP2009504604A (ja) * | 2005-08-06 | 2009-02-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 重症持続型喘息の治療におけるチオトロピウム塩の使用 |
| CA2634984C (en) * | 2006-01-04 | 2014-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of tiotropium salts in the treatment of moderate persistent asthma |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| CA2608561A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-04-29 | Carl Paluszkiewicz | Motorcycle wind deflector accessory support |
| EP2080523A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist |
| GB2468073B (en) * | 2008-02-26 | 2012-09-05 | Elevation Pharmaceuticals Inc | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| US20100055045A1 (en) | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2379080A1 (en) | 2009-01-13 | 2011-10-26 | ProteoSys AG | Pirenzepine as otoprotective agent |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| US9463161B2 (en) * | 2009-05-29 | 2016-10-11 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and associated methods and systems |
| TR200907236A2 (tr) * | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması. |
| TR200907238A2 (tr) | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum içeren kombinasyonun blisterde taşınması. |
| TR200907915A2 (tr) * | 2009-10-20 | 2011-05-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kuru toz formunda farmasötik bileşim. |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| TR200909790A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu. |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| CN103110584A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-22 | 青岛大学 | 一种噻托溴铵粉雾剂及其制备方法 |
| JP6454323B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-16 | パール セラピューティクス，インコーポレイテッド | 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム |
| CN105125542A (zh) * | 2015-08-23 | 2015-12-09 | 杭州紫金医药科技有限公司 | 含噻托溴铵和福莫特罗的药物组合物及其用途和制剂 |
| BR112019007259A2 (pt) | 2016-10-14 | 2019-07-02 | Glenmark Specialty S.A. | recipiente de câmara dupla adequado para uso com um nebulizador e pré-carregado com uma composição nebulizável, kit, composição nebulizável, solução nebulizável aquosa, método para administrar de tiotrópio e formoterol a um paciente com necessidade do mesmo e método para preparar um nebulizador |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US115681A (en) * | 1871-06-06 | Improvement in water-wheels | ||
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| JP3342484B2 (ja) * | 1991-12-18 | 2002-11-11 | アストラ・アクチエボラーグ | 新規な配合 |
| WO1994013263A1 (en) * | 1992-12-09 | 1994-06-23 | Jager Paul D | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| US5603918A (en) | 1995-06-09 | 1997-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol |
| WO1998034595A1 (de) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| EP1102579B1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-03-19 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| DE19835335C1 (de) * | 1998-08-05 | 1999-11-25 | Draeger Sicherheitstech Gmbh | Infrarotoptischer Gassensor |
| DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
| US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
| DE19847970A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung |
| DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
| DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US6471435B1 (en) * | 1999-11-05 | 2002-10-29 | Multibeam Systems, Inc. | Flexural joint |
-
1999
- 1999-02-08 GB GBGB9902689.0A patent/GB9902689D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-07 AU AU24419/00A patent/AU770632B2/en not_active Ceased
- 2000-02-07 CA CA002360248A patent/CA2360248C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-07 HU HU0200083A patent/HUP0200083A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-02-07 TR TR2001/02226T patent/TR200102226T2/xx unknown
- 2000-02-07 CZ CZ20012856A patent/CZ302198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-07 WO PCT/EP2000/000958 patent/WO2000047200A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-07 BR BRPI0008039A patent/BRPI0008039B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-07 DK DK00902663T patent/DK1158970T3/da active
- 2000-02-07 KR KR1020017009941A patent/KR20010101806A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-07 PT PT00902663T patent/PT1158970E/pt unknown
- 2000-02-07 CN CN00803395A patent/CN1338928A/zh active Pending
- 2000-02-07 EP EP00902663A patent/EP1158970B1/en not_active Revoked
- 2000-02-07 PL PL350583A patent/PL206965B1/pl unknown
- 2000-02-07 NZ NZ513304A patent/NZ513304A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-07 IL IL14398600A patent/IL143986A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-07 SK SK1127-2001A patent/SK285884B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-07 ID IDW00200101600D patent/ID29181A/id unknown
- 2000-02-07 ES ES00902663T patent/ES2270806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-07 JP JP2000598152A patent/JP2002536408A/ja active Pending
- 2000-02-07 DE DE60030844T patent/DE60030844T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-07 AT AT00902663T patent/ATE339954T1/de active
- 2000-02-07 RU RU2001123923A patent/RU2238085C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-25 IL IL143986A patent/IL143986A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-10 ZA ZA200105648A patent/ZA200105648B/en unknown
- 2001-07-12 NO NO20013460A patent/NO329911B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 US US09/924,246 patent/US6537524B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-12 US US10/365,310 patent/US20030125350A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-29 US US11/288,548 patent/US20060083692A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-16 CY CY20061101480T patent/CY1105707T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2238085C2 (ru) | Композиции, включающие формотерол и соль тиотропия | |
| RU2249454C2 (ru) | Композиции, включающие формотерол и пропионат флутиказона, предназначенные для лечения астмы | |
| RU2270670C2 (ru) | Лекарственное средство и фармацевтический набор, предназначенные для лечения астмы | |
| MXPA01008360A (en) | Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma | |
| MXPA01008001A (en) | Combinations of formoterol and a tiotropium salt | |
| MXPA01008879A (en) | Combinations of formoterol and mometasone furoate for asthma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180208 |