JP2002536408A - フォルモテロールとチオトロピウム塩の組合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 (Ａ)フォルモテロールまたは薬学的に許容されるその塩またはフォルモテロールまたは該塩の溶媒和物と、(Ｂ)薬学的に許容される酸のチオトロピウム塩を、別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に同時に、連続してまたは別々に投与するための、医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、フォルモテロールとチオトロピウム塩の組合わせおよび炎症性また
は閉塞性気道疾患におけるそれらの使用に関する。

【０００２】 フォルモテロールであるＮ−[２−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−((
２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチルアミノ)−エチル)フェニル]ホ
ルムアミド、特に、そのフマール酸塩の形は、炎症性または閉塞性気道疾患の処
置において使用される気管支拡張薬である。チオトロピウムブロミドである(１
α,２β,５α,７β)−７−((ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル)オキシ)−９
,９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ(３.３.１.０^２,４)−
ノナンブロミドの、慢性閉塞性気管支炎の処置への使用は、ＵＳ５６１０１６３
に記載されている。驚くべきことに、炎症性または閉塞性気道疾患の処置におけ
る、驚くべき予期されない治療的利点、特に相乗的治療的利点を、フォルモテロ
ール、またはその塩または溶媒和物とチオトロピウム塩を使用した組合わせ治療
により得ることができることが判明した。例えば、フォルモテロールまたはチオ
トロピウム塩単独での処置で使用するのに必要なものとかなり対応する、一定の
治療的効果のために必要な投与量を減少させるためのこの組合わせの使用が可能
である、それにより望ましくない副作用の可能性を減少させる。

【０００３】 更なる態様において、この組合わせ治療は、作用の早い発生および作用の延長
の両方を示し、患者はその状態の急速な改善を感じ、そして、作用の延長の観点
から、サルブタモールまたはテルブタリンのような短時間作用型レスキュー医薬
の必要性を減少する。驚くべきことに、この効果は、二つの医薬を同時に、即ち
、両方の医薬を含む組成物で、または連続的に投与したときでさえ示され、本発
明の医薬は、一日１回の投与のみ必要な医薬での炎症性または閉塞性気道疾患の
処置を容易にする。必要な場合、本発明の医薬は、閉塞性または炎症性気道疾患
のレスキュー処置における要求に応じて使用でき、１回投薬でこのような疾患の
処置を促進する。

【０００４】 一つの態様において、本発明は、(Ａ)フォルモテロールまたは薬学的に許容さ
れるその塩またはフォルモテロールまたは該塩の溶媒和物と(Ｂ)薬学的に許容さ
れる酸のチオトロピウム塩を別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道
疾患の処置において同時に、連続してまたは別々に投与するための医薬を提供す
る。

【０００５】 他の態様において、本発明は処置を必要とする患者に、有効量の前記で定義の
(Ａ)および前記で定義の(Ｂ)を投与することを含む、炎症性または閉塞性気道疾
患の処置法を提供する。

【０００６】 更なる態様において、本発明は、有効量の前記で定義の(Ａ)および前記で定義
の(Ｂ)を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供す
る。

【０００７】 本発明はまた、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続的
にまたは別々に投与することにより使用するための、前記で定義の(Ａ)および(
Ｂ)を提供する。

【０００８】 本発明は、更に、炎症性または閉塞性気道疾患の処置における(Ａ)および(Ｂ)
の同時の、連続的なまたは別々の投与による組合わせ治療のための医薬の製造に
おける、前記で定義の(Ａ)または前記で定義の(Ｂ)の使用を提供する。

【０００９】 本発明は、更にまた、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連
続的にまたは別々に投与することによる組合わせ治療のための医薬製造のための
、前記で定義の(Ａ)および(Ｂ)の使用を提供する。

【００１０】 フォルモテロールの薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸およびリン酸のような無機酸の、およびフマル酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、
クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、トリ
カルバリル酸、オレイン酸、安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、サリチル酸、ｏ
−およびｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸および３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸をのよ
うな有機酸の塩を含む。

【００１１】 成分(Ａ)は、異性体形または異性体形の混合物、例えば、純粋エナンチオマー
、エナンチオマーの混合物、ラセミ体またはその混合物であり得る。例えば、Ｕ
Ｓ３９９４９７４またはＵＳ５６８４１９９に記載のような溶媒和物の形、例え
ば、水和物であり得、そして例えば、ＷＯ９５／０５８０５に記載のような特定
の結晶性形で存在し得る。好ましくは、成分(Ａ)は、特に、二水和物の形の、フ
ォルモテロールフマレートである。

【００１２】 チオトロピウム塩(Ｂ)は、好ましくは、チオトロピウムメタンスルホネート、
または、特に、チオトロピウムブロミド、(１α,２β,４β,５α,７β)−７−((
ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル)オキシ)−９,９−ジメチル−３−オキサ
−９−アゾニアトリシクロ(３.３.１.０^２,４)−ノナンブロミドであり、その製
造はＵＳ５６１０１６３に記載されている。

【００１３】 前記の医薬または医薬組成物、即ち、(Ａ)と(Ｂ)の混合物でまたは別々の投与
は、好ましくは、吸入により、即ち、(Ａ)および(Ｂ)、またはそれらの混合物が
吸入可能形である。医薬、即ち、(Ａ)および／または(Ｂ)の吸入可能形は、例え
ば、活性成分、即ち、(Ａ)および(Ｂ)を別々に、または混合物で、推進剤中の溶
液または分散液として含むエアロゾールのような霧状可能(atomizable)組成物、
または、活性成分の水性、有機または水性／有機媒体中の分散溶液を含む噴霧可
能(neburizable)組成物であり得る。例えば、医薬の吸入可能形は、推進剤中に
溶解または分散した(Ａ)と(Ｂ)の混合物を含むエアロゾール、または、推進剤中
に溶解または分散した(Ａ)を含むエアロゾールと推進剤中に溶解または分散した
(Ｂ)を含むエアロゾールの組合わせであり得る。他の例において、吸入可能形は
、水性、有機または水性／有機媒体中の(Ａ)と(Ｂ)の分散液を含む、または、こ
のような媒体中の(Ａ)の分散液とこのような媒体中の(Ｂ)の分散液の組合わせを
含む、噴霧可能組成物である。

【００１４】 医薬の吸入形としての使用に適したエアロゾール組成物は、当分野で既知の推
進剤から選択し得る推進剤中に溶解または分散した活性成分を含み得る。適当な
このような推進剤は、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンのような炭化
水素、またはこのような炭化水素の２個以上の混合物、およびハロゲン置換炭化
水素、例えば、フッ素置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン
またはシクロブタン、特に、１,１,２,２−テトラフルオロエタン(HFA134a)およ
び１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン(HFA227)、またはこのようなハ
ロゲン置換炭化水素の２個以上の混合物を含む。活性成分が推進剤中に懸濁して
存在するとき、即ち、推進剤中に分散した粒子形で存在するとき、エアロゾール
組成物は滑剤および界面活性剤を含み得、それらは当分野で既知の滑剤および界
面活性剤から選択し得る。他の適当なエアロゾール組成物は、無界面活性剤、ま
たは実質的無界面活性剤エアロゾール組成物を含む。エアロゾール組成物は、推
進剤の重量を基本にして、約５重量％まで、例えば、０.００２から５重量％、
０.０１から３重量％、０.０１５から２重量％、０.１から２重量％、０.５から
２重量％または０.５から１重量％の活性成分を含む。存在する場合、滑剤およ
び界面活性剤は、エアロゾール組成物の重量を基本にして各々５％および０.５
％までの量であり得る。エアロゾール組成物は、特に、加圧定量吸入器から投与
するために、組成物の３０重量％までの量のエタノールのような共溶媒も含み得
る。

【００１５】 本発明の他の態様において、吸入可能形は乾燥粉末、即ち、(Ａ)および／また
は(Ｂ)が、粉砕した(Ａ)および／または(Ｂ)を所望により粉砕した薬学的に許容
される担体中に含む乾燥粉末に存在し、担体は好ましくは存在し、乾燥粉末吸入
組成物における担体として既知の物質、例えば、モノサッカライド、ジサッカラ
イド、ポリサッカライドを含むサッカライド、およびアラビノース、グルコース
、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトー
ス、マルトース、澱粉、デキストランまたはマンニトールのような糖アルコール
を含む。特に好ましい担体はラクトースである。乾燥粉末は、乾燥粉末吸入デバ
イスに使用するためのゼラチンのまたはプラスチックのカプセル中、またはブリ
スター中に、好ましくは１μgから１４０μgの活性成分の投与単位で存在し得る
。あるいは、乾燥粉末は、複数回投与乾燥粉末吸入器における貯蔵所に含まれ得
る。

【００１６】 医薬の粉砕粒子形、および活性成分が粒子形で存在するエアロゾール組成物お
いて、活性成分は約１０μmまで、例えば、０.１から５μm、好ましくは１から
５μmの平均粒子直径を有し得る。粉砕担体は、存在する場合、一般に、３００
μmまで、好ましくは２１２μmまでの最大粒子直径を有し、簡便には４０から１
００μm、好ましくは５０から７５μmの平均粒子直径を有する。活性成分の粒子
サイズおよび、乾燥粉末に存在する場合、担体の粒子サイズは、慣用法、例えば
、エアージェットミル、ボールミルまたはバイブレーターミル、微小沈殿(micro
precipitation)、噴霧乾燥、凍結乾燥または臨界超過媒体からの再結晶により減
少できる。

【００１７】 吸入可能医薬は、吸入可能形に適した吸入器を使用して投与し得、このような
デバイスは当分野で既知である。したがって、本発明はまた前記のような吸入可
能形の前記のような医薬または医薬組成物を、１個以上の吸入器と関連して含む
、医薬製品を提供する。更なる態様において、本発明は、前記の吸入可能形の前
記の医薬または医薬組成物を含む、吸入器、または２個以上の吸入器のパックを
提供する。

【００１８】 活性成分の吸入可能形がエアロゾール組成物である場合、吸入デバイスは、組
成物の１０から１００μl、例えば、２５から５０μlのような定量を送達するの
に適したバルブを備えたエアロゾールバイアル、即ち、定量吸入器として既知の
デバイスであり得る。適当なこのようなエアロゾールバイアルおよびそれらの中
にエアロゾール組成物を加圧下包含させる方法は吸入治療の分野の技術者に既知
である。例えば、エアロゾール組成物は、例えば、ＥＰ−Ａ−０６４２９９２に
記載のような被覆缶の形で投与し得る。活性成分の吸入可能形が噴霧可能、水性
、有機性または水性／有機性分散である場合、吸入デバイスは、ネブライザー、
例えば、エアージェットネブライザーまたは超音波ネブライザーのような慣用の
空気ネブライザーであり得、それは、例えば、１から５０ml、一般的に１から１
０mlの分散を含み得る；または携帯型ネブライザー、例えば、AERx(Aradigm, US
から販売)のような電子制御デバイスまたはRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネ
ブライザーのような機械的デバイスであり、これは慣用のネブライザーよりも少
ない噴霧用量、例えば、１０から１００μlを可能にする。活性成分の吸入可能
形が粉砕粒子形である場合、吸入デバイスは、例えば、投与単位の(Ａ)および／
または(Ｂ)を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターからの乾燥粉末の送
達に適した乾燥粉末吸入デバイス、または、例えば、駆動あたり５−２５mgの(
Ａ)および／または(Ｂ)を含む乾燥粉末の送達に適した複数回乾燥粉末吸入(ＭＤ
ＰＩ)デバイスであり得る。適当なこのような乾燥粉末吸入デバイスは既知であ
る。例えば、カプセル封入形の乾燥粉末の送達に適したデバイスは、ＵＳ３９９
１７６１に記載されており、一方適当なＭＤＰＩデバイスはＷＯ９７／２０５８
９に記載されているものである。

【００１９】 本発明の医薬は、好ましくは、前記で定義の(Ａ)および前記で位置の(Ｂ)の混
合物を、好ましくは、前記で定義の薬学的に許容される担体と主に含む、医薬組
成物である。

【００２０】 フォルモテロールまたはその塩または溶媒和物対チオトロピウム塩の重量比は
、一般に、７２：１から１：１６０、例えば、７２：１から１：１２０、７２：
１から１：８０、６０：１から１：８０、６０：１から１：７０、５０：１から
１：６０、６０：１から１：５０、５０：１から１：５０、６０：１から１：４
０、５０：１から１：４０、５０：１から１：３０、５０：１から１：２０、５
０：１から１：３０、５０：１から１：２０、５０：１から１：１０、４０：１
から１：２０、４０：１から１：１０、３０：１から１：２０、３０：１から１
：１０、２０：１から１：２０、２０：１から１：１０、２０：１から１：５、
１６：１から１：４、１０：１から１：５、６：１から１：４または４：１から
１：３である。より普通にはこの比率は３：１から１：３、例えば、２.５：１
から１：２、２：１から１：２、１.５：１から１：１.５または１.５：１から
１：１.２である。二つの医薬は、別々に、同じ比率で投与し得る。この比率の
具体的例は、３：１、２.９：１、２.８：１、２.７：１、２.６：１、２.５：
１、２.４：１、２.３：１、２.２：１、２.１：１、２：１、１.９：１、１.８
：１、１.７：１、１.６：１、１.５：１、１.４：１、１.３：１、１.２：１、
１.１：１、１：１、１：１.１、１：１.２、１：１.３、１：１.４、１：１.５
、１：１.６、１：１.７、１：１.８、１：１.９および１：２である。上記重量
比は、特に、（Ａ)がフォルモテロールフマレート二水和物および(Ｂ)がチオト
ロピウムブロミドである場合に当て嵌まる。したがって、フォルモテロールフマ
レート二水和物とチオトロピウムブロミドの分子量が各々８４０.９と４７２.４
であるため、(Ａ)および(Ｂ)の任意の形に適応させる対応する分子量比は容易に
計算できる。例えば、上記重量比６０：１および１：８０は、各々３３.７：１
および１：１４２.３に対応する。

【００２１】 吸入のための、フォルモテロールまたはその塩または溶媒和物、特に、フォル
モテロールフマレート二水和物としての適当な一日量は、１から７２μg、例え
ば、１から６０μg、一般に３から５０μg、好ましくは６から４８μg、例えば
、６から２４μgであり得る。吸入のための、チオトロピウム塩、特に、チオト
ロピウムブロミドとしての適当な一日量は、１から１６０μg、例えば１から１
２０μg、１から８０μg、１から７０μg、１から６０μg、１から５０μg、１
から４０μg、１から２５μg、好ましくは、３から３６μg、例えば、９から３
６μgである。正確な使用する投与量は、もちろん、処置する状態、患者および
吸入デバイスの効率に依存する。(Ａ)および(Ｂ)の単位投与量およびその投与頻
度はそれに応じて選択し得る。フォルモテロール成分(Ａ)、特に、フォルモテロ
ールフマレート二水和物としての適当な単位用量は、１から７２μg、例えば１
から６０μg、一般に３から４８μg、好ましくは６から３６μg、特に１２から
２４μgであり得る。チオトロピウム塩(Ｂ)、特にチオトロピウムブロミドとし
ての適当な単位用量は、１μgから８０μg、例えば１μgから５０μg、好ましく
は３μgから３６μg、特に９から３６μgでり得る。これらの単位投与量は、前
記の適当な一日量にしたがって一日１回または２回投与し得る。要求に応じた使
用のために、６μgから１２μgの(Ａ)および３μgから３６μgの(Ｂ)が好ましい
。

【００２２】 本発明の一つの好ましい態様において、本発明の医薬は、例えば、一カプセル
吸入器からの吸入のための、単位用量の(Ａ)および(Ｂ)を含むカプセル中の乾燥
粉末である医薬組成物であり、カプセルは、適当には、(Ａ)がフォルモテロール
フマレート二水和物であり、(Ｂ)がチオトロピウムブロミドである場合、３μg
から３６μgの(Ａ)、好ましくは６μgから２４μgの(Ａ)、特に１２μgから２４
μgの(Ａ)および３μgから８０μgの(Ｂ)、好ましくは５μgから５０μgの(Ｂ)
、特に９から３６μgの(Ｂ)を、カプセルあたりの乾燥粉末の全重量を５mgから
５０mgの間、例えば、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、３５mg
、４０mg、４５mgまたは５０mg、好ましくは２０から２５mg、特に２５mgにする
量の前記のような薬学的に許容される担体と共に、含み得る。

【００２３】 本発明の他の好ましい態様において、本発明の医薬は、駆動あたり、単位投与
量の(Ａ)および(Ｂ)を含む３mgから２５mgの粉末の送達に適した複数回投与量乾
燥粉末吸入器の貯蔵所から投与される乾燥粉末である、医薬組成物であり、例え
ば、(Ａ)がフォルモテロールフマレート二水和物であり、(Ｂ)がチオトロピウム
ブロミドである場合、粉末は３から３６重量部、好ましくは６から２４重量部、
特に１２から２４重量部の(Ａ)；３から８０重量部、好ましくは５から５０重量
部、特に９から３６重量部の(Ｂ)；および２８８４から２４９９４重量部、好ま
しくは４８８４から１４９９４重量部、特に４８８４から９９９４重量部の前記
のような薬学的に許容される担体を含む。

【００２４】 上記により、本発明はまた前記で定義の(Ａ)および(Ｂ)を別々の単位投与形で
含む医薬的キットを提供し、該形は有効量の(Ａ)および(Ｂ)の投与に適している
。このようなキットは、適当には、更に、１個以上の(Ａ)および(Ｂ)の投与のた
めの吸入デバイスを含む。例えば、キットは、乾燥粉末形のカプセルからの送達
に適した１個以上の乾燥粉末吸入デバイスを、単位投与量の(Ａ)の乾燥粉末を含
むカプセルおよび単位投与量の(Ｂ)を含む乾燥粉末を含むカプセルと共に含み得
る。他の例において、キットは、貯蔵所に(Ａ)を含む乾燥粉末を含む複数回投与
乾燥粉末吸入デバイス、および貯蔵所に(Ｂ)を含む乾燥粉末を含む複数回投与乾
燥粉末吸入デバイスを含み得る。更なる例において、キットは、推進剤中に(Ａ)
を含むエアロゾールを含む定量吸入器および推進剤中に(Ｂ)を含むエアロゾール
を含む定量吸入器を含み得る。

【００２５】 本発明による炎症性または閉塞性気道疾患の処置は、対症的または予防的処置
であり得る。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非ア
レルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含み、タイプまたは
起源が何であれ、喘息である。喘息の処置はまた、例えば、４歳または５歳より
小さい、ゼイゼイ言う症状を示す、そして主用医療関係の確立された患者カテゴ
リーであり、現在しばしば前兆または初期相喘息として同定されている、“ゼイ
ゼイ言う幼児”と診断された患者の快諾する処置であると理解される。(簡便の
ために、この特定の喘息症状は、“幼児喘鳴症候群”と呼ぶ)。

【００２６】 喘息の処置の予防効果は、症状的発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発
作の頻度または重症度の減少、肺機能における改善または改善された気道過敏症
により明らかにされる。例えば、抗炎症性(例えば、コルチコステロイド)または
気管支拡張のための、他の対症的治療、即ち、起こった場合の症状的発作の制限
または中止のための、またはそれを意図した治療の必要性の減少により明らかで
あり得る。喘息の予防的利点は、特に、“モーニング・ディッピング”の傾向の
ある患者に明らかであり得る。“モーニング・ディッピング”は、認識された喘
息症候群であり、喘息のかなりの割合に共通であり、例えば、約午前４時から６
時の間、即ち、通常、実質的に先に投与された対症的喘息治療から離れた時間の
喘息発作により特徴付けられる。

【００２７】 本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損
傷(ＡＬＩ)、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎および気腫を含む慢
性閉塞性肺、気道または肺嚢疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、他の薬
物治療、特に、他の吸入薬治療に続く気管支拡張症および気道過敏症の悪化を含
む。本発明を適用できる更なる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミ
ニウムアルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈
着症、珪肺症、タバコ肺症(tabacosis)および綿肺症を含む、いかなるタイプは
または起源であれ、塵肺(慢性であれ、急性であれ、しばしば、気道閉塞が付随
する、そして粉塵の反復吸入により誘引される、炎症性、一般的職業性の肺の疾
患)を含む。

【００２８】 本発明を以下の実施例により説明し、その中で部は、特記しない限り重量部で
ある。

【００２９】 実施例１ − 定量吸入器用エアロゾール組成物

【表１】

【００３０】 実施例２ − 乾燥粉末

【表２】

【００３１】 実施例３ ＷＯ９７／２０５８９に記載の複数回吸入器の貯蔵所から送達するのに適した
乾燥粉末を、平均粒子直径１−５μmにエアージェットミルで挽いた１２部のフ
ォルモテロールフマレート二水和物、平均粒子直径１−５μmに同様に挽いた１
８部のチオトロピウムブロミドおよび２１２μmより小さい粒子直径を有する４
９７０部のラクトース一水和物の混合により調製する。

【００３２】 実施例４−９２ 実施例３を、その実施例で使用した量の代わりに下記の表に示す成分の量を使
用して繰り返す：

【表３】

【表４】

【表５】

【００３３】 実施例９３ ＵＳ３９９１７６１に記載のようなカプセル吸入器の使用に適したゼラチンカ
プセルを製造し、各カプセルは１から５μmの粒子直径までエアージェットミル
で挽いた１２μgのフォルモテロールフマレートジハイドレート、同様に１から
５μmの平均直径まで挽いた１８μgのチオトロピウムブロミド、および２１２μ
mより小さい粒子直径を有する２４９７０μgのラクトース一水和物を混合するこ
とにより得た乾燥粉末を含む。

【００３４】 実施例９４−１５２ 実施例９３を、その実施例で使用した量の代わりに下記の表に示す成分の量を
使用して繰り返す：

【表６】

【表７】

【００３５】 実施例１５３−２１６ 実施例３を、その実施例で使用した量の代わりに下記の表に示す成分の量を使
用して繰り返す：

【表８】

【表９】

【００３６】 実施例２１７−２５６ 実施例３を、その実施例で使用した量の代わりに下記の表に示す成分の量を使
用して繰り返す：

【表１０】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/72 Ａ６１Ｋ 9/72 31/167 31/167 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/04 11/04 29/00 29/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ // Ｃ０７Ｄ 451/06 Ｃ０７Ｄ 451/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バーナード・キューノード イギリス、アールエイチ12・５エイビー、 ウエスト・サセックス、ホーシャム、ウィ ンブルハースト・ロード、センター、ノバ ルティス・ホーシャム・リサーチ、ロッジ ２ Ｆターム(参考） 4C064 AA03 DD01 EE03 FF03 GG09 4C076 AA24 AA29 AA53 AA93 BB01 BB25 CC15 DD66A DD67A FF02 4C086 AA01 AA02 CB22 MA02 MA03 MA04 MA05 MA10 MA13 MA21 MA37 MA43 MA59 NA05 NA14 ZA59 ZB11 ZC75 4C206 AA01 AA02 GA31 MA02 MA03 MA04 MA05 MA17 MA33 MA41 MA44 MA63 NA05 NA14 ZA59 ZB11 ZC75

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (Ａ)フォルモテロールまたは薬学的に許容されるその塩また
   はフォルモテロールまたは該塩の溶媒和物と、(Ｂ)薬学的に許容される酸のチオ
   トロピウム塩を、別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置
   に、同時に、連続してまたは別々に投与するための、医薬。
2. 【請求項２】 有効量の(Ａ)および(Ｂ)の混合物を、所望により、薬学的に
   許容される担体と共に含む医薬組成物である、請求項１記載の医薬。
3. 【請求項３】 (Ａ)がフォルモテロールフマレートである、請求項１または
   ２記載の医薬。
4. 【請求項４】 フォルモテロールフマレートがその二水和物の形である、請
   求項３記載の医薬。
5. 【請求項５】 (Ｂ)がチオトロピウムブロミドである、請求項１から４のい
   ずれかに記載の医薬。
6. 【請求項６】 吸入可能形である、請求項１から５のいずれかに記載の医薬
   。
7. 【請求項７】 (Ａ)および／または(Ｂ)が霧状可能(atomizable)組成物に存
   在する、請求項６記載の医薬。
8. 【請求項８】 吸入可能形が、(Ａ)と(Ｂ)の混合物を推進剤中の溶液または
   分散液に含むエアロゾール、あるいは(Ａ)を推進剤中の溶液または分散液に含む
   エアロゾールと(Ｂ)を推進剤中の溶液または分散液に含むエアロゾールの組合わ
   せである、請求項７記載の医薬。
9. 【請求項９】 吸入可能形が、水性、有機または水性／有機媒体に(Ａ)およ
   び(Ｂ)を含む分散液を含むか、または該媒体中の(Ａ)の分散液と該媒体中の(Ｂ)
   の分散液の組合わせを含む、噴霧可能(nebulizable)組成物である、請求項７記
   載の医薬。
10. 【請求項１０】 (Ａ)および／または(Ｂ)が、粉砕した(Ａ)および／または
    (Ｂ)を、所望により粉砕した形の薬学的に許容される担体と共に含む乾燥粉末中
    に存在する、請求項６記載の医薬。
11. 【請求項１１】 担体が存在し、それがサッカライドである、請求項１０記
    載の医薬。
12. 【請求項１２】 担体がラクトースである、請求項１１記載の医薬。
13. 【請求項１３】 (Ａ)および／または(Ｂ)が１０μmまでの平均粒子直径を
    有する、請求項１０から１２のいずれかに記載の医薬。
14. 【請求項１４】 (Ａ)対(Ｂ)の重量比が７２：１から１：１６０である、請
    求項１から１３のいずれかに記載の医薬。
15. 【請求項１５】 該比率が６０：１から１：８０である、請求項１４記載の
    医薬。
16. 【請求項１６】 該比率が３：１から１：３である、請求項１５記載の医薬
    。
17. 【請求項１７】 カプセル中の乾燥粉末であり、カプセルが、３から３６μ
    gのフォルモテロールフマレート二水和物としての(Ａ)、３から８０μgのチオト
    ロピウムブロミドとしての(Ｂ)、およびカプセルあたりの乾燥粉末の総重量を５
    mgから５０mgにする量の薬学的に許容される担体を含む、請求項２記載の医薬。
18. 【請求項１８】 ３から３６重量部のフォルモテロールフマレート二水和物
    としての(Ａ)、３から８０重量部のチオトロピウムブロミドとしての(Ｂ)、およ
    び２８８４から２４９９４重量部の薬学的に許容される担体を含む乾燥粉末であ
    る、請求項２記載の医薬。
19. 【請求項１９】 炎症性または閉塞性気道疾患の処置において(Ａ)および(
    Ｂ)を同時に、連続してまたは別々に投与することによる組合わせ治療のための
    医薬の製造における、請求項１、３および４のいずれかで定義の(Ａ)または請求
    項１または５で定義の(Ｂ)の使用。
20. 【請求項２０】 炎症性または閉塞性気道疾患の処置において(Ａ)および(
    Ｂ)を同時に、連続してまたは別々に投与することによる組合わせ治療のための
    医薬の製造における、請求項１、３または４で定義の(Ａ)および請求項１または
    ５で定義の(Ｂ)の使用。
21. 【請求項２１】 別々の単位投与形の請求項１、３または４で定義の(Ａ)お
    よび請求項１または５で定義の(Ｂ)を、(Ａ)および(Ｂ)の投与のための１個以上
    の吸入デバイスと共に含み、該形が(Ａ)および(Ｂ)の有効量での投与に適してい
    る、医薬キット。
22. 【請求項２２】 処置を必要とする患者に、請求項１、３または４で定義の
    (Ａ)および請求項１または５で定義の(Ｂ)の有効量を投与することを含む、炎症
    性または閉塞性気道疾患の処置法。