SK285884B6

SK285884B6 - Kombinovaný prípravok formoterolu a tiotrópiovej soli, jeho použitie a farmaceutická súprava, ktoráho obsahuje

Info

Publication number: SK285884B6
Application number: SK1127-2001A
Authority: SK
Inventors: Ian Francis Hassan; Jeremy Guy Clarke; Bernard Cuenoud
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-02-08
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2007-10-04
Also published as: US20030125350A1; ES2270806T3; CZ20012856A3; DE60030844T2; IL143986A; CA2360248A1; JP2002536408A; RU2238085C2; NO20013460D0; BRPI0008039B1; PL350583A1; ATE339954T1; CY1105707T1; DK1158970T3; GB9902689D0; EP1158970B1; PT1158970E; IL143986A0; ZA200105648B; HUP0200083A3

Abstract

Opisuje sa použitie dihydrátu formoterol fumarátua tiotrópium bromidu na prípravu liečiva na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest ich súčasným, postupným alebo oddeleným podaním, ako aj kombinovaný prípravok na súčasné, postupné alebo oddelené podanie na liečenie zápalového alebo obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, ktorý obsahuje dihydrát formoterol fumarátu a tiotrópium bromid. Tiež je opísaná farmaceutická súprava, ktorá obsahuje dihydrát formoterol fumarát a tiotrópium bromid v oddelených jednotkových dávkových formách spoločne s jedným alebo viacerými inhalačnými zariadeniami na ich podanie.

Description

Predkladaný vynález sa týka kombinovaných prípravkov formoterolu a tiotrópiovej soli a ich použitia pri liečbe zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.

Doterajší stav techniky

Formoterol, t. j. N-[2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((2-(4-metoxyfenyl)-l-metyletyl)amino)etyl)fenyl]formamid, najmä vo forme soli s kyselinou fumarovou, je bronchodilatátor používaný pri liečbe zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest. Použitie tiotrópiumbromidu, t. j. (1 a.2[l,4[l,5a,7[l)-7-((hydroxy-di-2-tienylacetyl)oxy)-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo[3,3,l,0²’⁴]nonabromidu, pri liečbe chronickej obštrukčnej bronchitídy je opísané v US5610163.

Podstata vynálezu

Teraz sa prekvapivo zistilo, že je možné dosiahnuť neočakávaný terapeutický účinok, najmä synergický terapeutický účinok, pri liečbe zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest použitím kombinovanej liečby využívajúcej formoterol alebo jeho soľ, či jeho solvát a tiotrópiovú soľ. Napríklad je možné použiť takúto kombinovanú liečbu k podstatnému zníženiu dávkovania potrebného na daný terapeutický účinok v porovnaní s potrebným dávkovaním pri použití liečby formoterolom alebo tiotrópiovou soľou samotnými, a tým i k minimalizácii možných nežiaducich vedľajších účinkov.

Ďalej sa táto kombinovaná liečba prejavuje tak rýchlym nástupom účinku, ako i dlhým časom trvania pôsobenia, takže pacienti pociťujú rýchle zlepšenie svojho stavu, a zo zreteľom na dlhotrvajúci účinok pociťujú zníženú potrebu krátko pôsobiacich záchranných liečiv, ako je salbutamol či terbutalín. Prekvapivo sa tento účinok dostaví dokonca aj keď sú tieto dve liečivá podané v tom istom okamihu, t. j. v kompozícii obsahujúcej obe liečivá alebo postupne, takže lieky podľa vynálezu uľahčujú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest tým, že poskytujú liek, ktorý je potrebné podávať len raz za deň. Ak je to nutné, môžu sa lieky podľa vynálezu použiť v čase potreby k záchrannej liečbe obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, takže uľahčujú liečbu takýchto ochorení použitím jediného lieku.

Podľa jedného uskutočnenia sa predkladaný vynález týka liečiva, ktoré obsahuje oddelene alebo spoločne ako komponent (A) formoterol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo solvát formoterolu, alebo uvedenej soli a ako komponent (B) tiotrópiovú soľ farmaceutický prijateľnej kyseliny, na súbežné, postupné či oddelené podávanie pri liečbe zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.

Podľa iného uskutočnenia sa predkladaný vynález týka spôsobu liečby zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva komponentu (A), ako je tu už definovaný, a komponentu (B), ako je tu už definovaný, pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.

Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predkladaný vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zmes účinných množstiev komponentu (A), ako je tu už definovaný, a komponentu (B), ako je tu už definovaný, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predkladaný vynález sa tiež týka komponentov (A) a (B), ako sú tu už definované, na použitie na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného či oddeleného podávania.

Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia komponentu (A), ako je tu už definovaný alebo komponentu (B), ako je tu už definovaný na prípravu liečiva na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného či oddeleného podávania komponentov (A) a (B).

Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia komponentov (A) a (B), ako sú tu už definované, na prípravu liečiva na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného či oddeleného podávania.

Farmaceutický prijateľné soli formoterolu zahŕňajú napríklad soli s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a soli s organickými kyselinami, ako je kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina askorbová, kyselina jantárová, kyselina glutárová, kyselina glukónová, kyselina propántrikarboxylová, kyselina olejová, kyselina benzoová, kyselina/i-metoxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina o- a p-hydroxybenzoová, kyselina p-chlórbenzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a kyselina 3-hydroxy-2-naftalénkarboxylová.

Komponent (A) môže byť v akejkoľvek izomémej forme alebo zmesi izomémych foriem, napríklad vo forme čistého enantioméru, zmesi enantiomérov, racemátu alebo ich zmesi. Môže byť vo forme ich solvátu, napríklad hydrátu, napríklad, ako je opísané v US 3994974 alebo v US 5684199, a môže byť prítomný v konkrétnej kryštalickej forme, ako je opísané napríklad v WO 95/05805. Výhodne predstavuje komponent (A) formoterol-fumarát, najmä vo forme dihydrátu.

Tiotrópiovú soľ, t. j. komponent (B), výhodne predstavuje tiotrópiummetánsulfonát alebo najmä tiotrópiumbromid, t. j. (la,2P,4P,5a,7P)-7-((hydroxy-di-2-tienylacetyl)oxy)-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo|3,3,1,0²'⁴]nonabromid, príprava ktorého je opísaná v US5610163.

Uvedené liečivá a farmaceutické kompozície, t. j. liečivá a kompozície obsahujúce komponenty (A) a (B) v zmesi alebo oddelene, sa výhodne podávajú inhalačnou cestou, čo znamená, že komponenty (A) a (B) alebo ich zmesi sú v inhalovateľnej forme, lnhalovateľnou formou liečiva, t. j. komponentu (A) a/alebo (B), môže byť napríklad rozprášiteľná kompozícia, ako je aerosól obsahujúci aktívne zložky, t. j. komponenty (A) a (B), oddelené či v zmesi, v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne, alebo nebulizovateľná kompozícia obsahujúca disperziu aktívnych zložiek vo vodnom, organickom či vodno-organickom prostredí. Inhalovateľnou formou liečiva môže byť napríklad aerosól obsahujúci zmes komponentov (A) a (B) v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne, alebo kombinácia aerosólu obsahujúceho komponent (A) v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne s aerosólom obsahujúcim komponent (B) v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne. V inom prípade môže byť inhalovateľnou formou nebulizovateľná kompozícia obsahujúca disperziu komponentov (A) a (B) vo vodnom, organickom alebo vodno-organickom prostredí, alebo kombinácia disperzie komponentu (A) v takomto prostredí s disperziou komponentu (B) v takomto prostredí.

Aerosólová kompozícia vhodná na použitie ako inhalovateľná forma liečiva môže obsahovať aktívne zložky v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne, ktorým môže byť akýkoľvek hnací plyn známy v odbore. Medzi vhodné hnacie plyny patria uhľovodíky, ako je n-propán, n-bután alebo izobután, alebo zmesi dvoch alebo viacerých takýchto uhľovodíkov, a halogénsubstituované uhľovodíky, ako napríklad fluórsubstituovaný metán, etán, propán, bután, cyklopropán alebo cyklobután, najmä však 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA227), alebo zmesi dvoch alebo viacerých takýchto halogénsubstituovaných uhľovodíkov. Keď je aktívna zložka prítomná v suspenzii v hnacom plyne, t. j. keď je prítomná vo forme častíc rozptýlených v hnacom plyne, môže aerosólová kompozícia obsahovať taktiež lubrikant a surfaktant, ktorými môžu byť akýkoľvek lubrikant alebo surfaktant známy v odbore. Iné vhodné aerosólové kompozície zahŕňajú aerosólové kompozície bez alebo v podstate bez surfaktantov. Aerosólová kompozícia môže obsahovať až okolo 5 % hmotn., napríklad od 0,002 % do 5 %, od 0,01 % do 3 %, od 0,015 % do 2 %, od 0,1 % do 2 %, od 0,5 % do 2 % alebo od 0,5 % do 1 % hmotn. aktívnej zložky, vztiahnutých na hmotnosť hnacieho plynu. Ak sú prítomné, môžu lubrikant a surfaktant jednotlivo tvoriť až 5 % respektíve 0,5 % hmotn. aerosólovej kompozície. Aerosólová kompozícia môže tiež obsahovať pomocné rozpúšťadlo, ako je etanol, v množstve až 30 % hmotn. kompozície, najmä na podávanie tlakovým dávkovacím inhalačných zariadením.

Podľa iného uskutočnenia vynálezu je inhalovateľnou formou suchý prášok, t. j. komponenty (A) a/alebo (B) sú prítomné v suchom prášku obsahujúcom jemne rozmelené komponenty (A) a/alebo (B), prípadne môže tento prášok súčasne s nimi obsahovať jemne rozmelený farmaceutický prijateľný nosič, ktorý je výhodne prítomný, a tento nosič sa môže vybrať z látok známych ako nosiče obsiahnuté v inhalovateľných kompozíciách v podobe suchého prášku, ako sú napríklad sacharidy, ktoré zahŕňajú monosacharidy, disacharidy, polysacharidy a alkoholy odvodené od cukrov, ako je arabinóza, glukóza, fruktóza, ribóza, manóza, sacharóza, trehalóza, laktóza, maltóza, škroby, dextrán alebo manitol. Ako nosič je výhodná najmä laktóza. Suchý prášok môže byť obsiahnutý v želatínových alebo plastových kapsulách, alebo mechúrikoch, na použitie v zariadeniach na inhaláciu suchého prášku, výhodne v jednotkových dávkach od 1 pg do 140 pg aktívnej zložky. Suchý prášok môže byť tiež obsiahnutý v zásobníku zariadenia na viacdávkovú inhaláciu suchého prášku.

V liečive vo forme jemne rozmelených častíc a v aerosólovej kompozícii, v ktorej je aktívna zložka prítomná vo forme častíc, môže mať aktívna zložka stredný priemer častíc až okolo 10 pm, napríklad od 0,1 do 5 pm, výhodne od 1 do 5 pm. Jemne rozmelený nosič, ak je prítomný, má všeobecne maximálny priemer častíc až 300 pm, výhodne až 212 pm, a vhodne má stredný priemer častíc od 40 do 100 pm, výhodne od 50 do 75 pm. Veľkosť častíc aktívnej zložky, a prípadne nosiča, ak je prítomný, v kompozíciách vo forme suchého prášku, môže byť zmenšená na žiadanú úroveň vhodnými spôsobmi, napríklad mletím v prúdovom vzduchovom mlyne, guľovom mlyne alebo vibračnom mlyne, mikroprecipitáciou, sušením rozprašovaním, lyofilizáciou alebo rekryštalizáciou zo superkritického média.

Inhalovateľné liečivo môže byť podávané pomocou inhalačného zariadenia vhodného pre inhalovateľnú formu, pričom sú takéto zariadenia v odbore dobre známe. Preto sa tento vynález taktiež týka farmaceutického produktu obsahujúceho liečivo alebo farmaceutickú kompozíciu, ako sú tu už opísané, v inhalovateľnej forme, ako je tu už opísaná, v spojení s jedným či viacerými inhalačnými zariadeniami. Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predkladaný vynález týka inhalačného zariadenia alebo súboru dvoch či viacerých inhalačných zariadení, ktoré obsahujú liečivo alebo farmaceutickú kompozíciu, ako sú tu už opísané, v inhalovataľnej forme, ako je tu už opísaná.

Keď je inhalovateľnou formou aktívnej zložky aerosólová kompozícia, môže byť inhalačným zariadením aerosólová nádobka vybavená ventilom, prispôsobená na uvoľnenie odmeranej dávky kompozície, ako je 10 až 100 μΐ, napr. 25 až 50 pl, t. j. zariadenie známe ako dávkovací inhalátor. Takéto vhodné aerosólové nádobky a spôsoby udržania aerosólových kompozícii pod tlakom v týchto nádobkách sú dobre známe v odbore inhalačnej terapie. Aerosólová kompozícia môže byť napríklad podávaná z nádobky vybavenej povlakom, opísanej napríklad v EP-A-0642992. Keď je inhalovateľnou formou aktívnej zložky nebulizovateľná vodná, organická alebo vodno-organická disperzia, môže byť inhalačným zariadením nejaký známy nebulizátor, napríklad konvenčný pneumatický nebulizátor, ako je prúdový vzduchový nebulizátor alebo ultrazvukový nebulizátor, ktorý môže obsahovať napríklad od 1 do 50 ml disperzie, obvykle 1 až 10 ml, alebo ručný nebulizátor, napríklad elektronicky riadené zariadenie ako je AERx (Aradigm, US) alebo mechanické zariadenie ako je nebulizátor RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), ktorý poskytuje oveľa menšie nebulizované objemy než konvenčné nebulizátory, napr. 10 až 100 μΐ. Keď je inhalovateľnou formou aktívnej zložky forma jemne rozmelených častíc, môže byť inhalačným zariadením napríklad zariadenie na inhaláciu suchého prášku prispôsobené na uvoľnenie suchého prášku z kapsuly či mechúrika, ktoré obsahujú jednotkovú dávku komponentov (A) a/alebo (B),alebo zariadenie na viacdávkovú inhaláciu suchého prášku (MDPI) prispôsobené na jednorazové uvoľnenie napríklad 5 až 25 mg prášku, ktorý obsahuje jednotkovú dávku komponentov (A) a/alebo (B). Takéto vhodné zariadenia na inhaláciu suchého prášku sú dobre známe. Vhodné zariadenie na uvoľnenie suchého prášku vo forme kapsúl je napríklad opísané v US 3991761, pričom vhodné zariadenie na viacdávkovú inhaláciu suchého prášku (MDPI) je opísané v WO 97/20589.

Liečivom podľa vynálezu je výhodne farmaceutická kompozícia obsahujúca zmes komponentu (A), ako je tu už definovaný, a komponentu (B), ako je tu už definovaný, výhodne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je tu už opísané.

Hmotnostný pomer formoterolu alebo jeho soli, či jeho solvátu a tiotrópiovej soli môže byť všeobecne od 72 : 1 do 1 : 160, napríklad od 72 : 1 do 1 : 120, od 72 : 1 do 1 : 80 alebo od 60 : 1 do 1 : 80, od 60 : 1 do 1 : 70, od 50 : 1 do ; 60, od 60 ; 1 do 1 : 50, do 50 : 1 do 1 : 50, do 60 :1 do : 40, od 50 : 1 do 1 : 40, od 50 : 1 do 1 : 30, od 50 :1 do : 20, od 50 : 1 do 1 : 10, od 40 : 1 do 1 : 20, od 40 :1 do : 10, od 30 : 1 do 1 : 20, od 30 : 1 do 1 : 10, od 20 :1 do : 20, od 20 : 1 do 1 : 10, od 20 : 1 do 1 : 5, od 16 : 1 do 1 : 4, od 10 : 1 do 1 : 5, od 6 : 1 do 1 : 4 alebo od 4 : 1 do : 3. Obvykle je tento pomer od 3 : 1 do 1 : 3, napríklad od

2.5 : 1 do 1 : 2, od 2 : 1 do 1 : 2, od 1,5 : 1 do 1 : 1,5 alebo

1.5 : 1 do 1 : 1,2. Obe liečivá môžu byť podávané oddelene v tom istom pomere. Konkrétnymi príkladmi tohto pomeru sú 3 : 1,2,9 : 1,2,8 : 1,2,7 : 1,2,6 : 1,2,5 : 1,2,4 : 1,2,3 : : 1,2,2 : 1, 2,1 : 1,2 : 1, 1,9 : 1, 1,8 : 1, 1,7 : 1, 1,6 : 1, 1,5 : : 1, 1,4 : 1, 1.3 : 1, 1,2 : 1, 1,1 : 1, 1 : 1, 1 : 1,1, 1 : 1,2, 1 : : 1,3, 1 : 1,4, I : 1,5, 1 : 1,6, 1 : 1,7, 1 : 1,8, 1 : 1,9, 1 : 2. Uvedené hmotnostné pomery sa použijú najmä v tom prípade, keď komponentom (A) je dihydrát formoterol-fumarát a komponentom (B) je tiotrópiumbromid. Takto, keďže molekulové hmotnosti dihydrátu formoterol-fumarátu a tiotrópiumbromidu sú 840,9 respektíve 472,4, sa môžu ľahko spočítať príslušné moláme pomery, ktoré sa použijú v prípade akýchkoľvek foriem komponentov (A) a (B). Napríklad uvedené hmotnostné pomery 60 : 1, respektíve 1 : 80, zodpovedajú molámym pomerom 33,7 : 1 respektíve 1 : 142,3.

Vhodná denná dávka formoterolu alebo jeho soli, či jeho solvátu, najmä dihydrátu formoterol-fumarátu, na inhaláciu sa môže pohybovať od 1 do 72 pg, napríklad od 1 do 60 pg, všeobecne od 3 do 50 pg, výhodne od 6 do 48 pg, napríklad od 6 do 24 pg. Vhodná denná dávka tiotrópiovej soli, najmä vo forme tiotrópiumbromidu, na inhaláciu sa môže pohybovať od 1 do 160 pg, napríklad od 1 do 120 pg, od 1 do 80 pg, od 1 do 70 pg, od 1 do 60 pg, od 1 do 50 pg, od 1 do 40 pg, od 1 do 25 pg, výhodne od 3 do 36 pg, napríklad od 9 do 36 pg. Presné dávky sa budú samozrejme odvíjať od stavu, ktorý sa má liečiť, pacienta a účinnosti inhalačného zariadenia. Jednotkové dávky komponentov (A) a (B) a frekvenciu ich podávania možno podľa toho upraviť.

Vhodná jednotková dávka formoterolového komponentu (A), najmä vo forme dihydrátu formoterolfumarátu, sa môže pohybovať od 1 do 72 pg, napríklad od 1 do 60 pg, všeobecne od 3 do 48 pg, výhodne od 6 do 36 pg, obzvlášť výhodne od 12 do 24 pg. Vhodná jednotková dávka tiotrópiovej soli (B), najmä vo forme tiotrópiumbromidu, sa môže pohybovať od 1 pg do 80 pg, napríklad od 1 pg do 50 pg, výhodne od 3 pg do 36 pg, obzvlášť výhodne od 6 do 36 pg. Tieto jednotkové dávky sa môžu vhodne podávať jeden či dvakrát denne, v súlade s vhodnou spomínanou dennou dávkou. Na použitie v čase potreby je výhodná jednotková dávka obsahujúca 6 pg až 12 pg komponentu (A) a 3 pg až 36 pg komponentu (B).

Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu, keď je liečivom podľa vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorou je suchý prášok v kapsule obsahujúci jednotkovú dávku komponentov (A) a (B), napríklad na inhaláciu z jednokapsulového inhalátora, môžu kapsuly vhodne obsahovať, keď komponentom (A) je dihydrát formoterol-fumarátu a komponentom (B) je tiotrópiumbromid, od 3 pg do 36 pg komponentu (A), výhodne od 6 do 24 pg komponentu (A), najmä od 12 do 24 pg komponentu (A), a od 3 do 80 pg komponentu (B), výhodne od 5 do 50 pg komponentu (B), najmä od 9 do 36 pg komponentu (B), spoločne s opísaným farmaceutický prijateľným nosičom v takom množstve, aby sa celková hmotnosť suchého prášku v každej kapsule pohybovala medzi 5 mg a 50 mg, napríklad 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg alebo 50 mg, výhodne od 20 do 25 mg, najmä 25 mg.

Podľa iného výhodného uskutočnenia vynálezu je liečivom podľa vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorou je suchý prášok na podávanie zo zásobníka viacdávkového inhalátora na podávanie suchého prášku uspôsobeného jednorazovo uvoľniť 3 mg až 25 mg prášku obsahujúceho jednotkovú dávku komponentov (A) a (B), napríklad, keď komponentom (A) je dihydrát formoterol-fumarátu a komponentom (B) je tiotrópiumbromid, prášok obsahujúci 3 až 36 hmotnostných dielov, výhodne 6 až 24 hmotnostných dielov, najmä 12 až 24 hmotnostných dielov komponentu (A); 3 až 80 hmotnostných dielov, výhodne 5 až 50 hmotnostných dielov, najmä 9 až 36 hmotnostných dielov komponentu (B); a 2884 až 24994 hmotnostných dielov, výhodne 4884 až 14994 hmotnostných dielov, najmä 4884 až 9994 hmotnostných dielov farmaceutický prijateľného nosiča, tu už opísaného.

V súlade s uvedeným, predkladaný vynález sa týka tiež farmaceutickej súpravy obsahujúcej komponenty (A) a (B), ako sú tu už definované, v oddelených jednotkových dávkových formách, pričom tieto uvedené formy sú vhodné na podanie komponentov (A) a (B) v účinných množstvách. Je vhodné, keď takáto súprava ďalej obsahuje jedno alebo viac inhalačných zariadení na podávanie komponentov (A) a (B). Súprava môže obsahovať napríklad jedno alebo viac inhalačných zariadení na podávanie suchého prášku uspôsobených na uvoľnenie suchého prášku z kapsuly, spoločne s kapsulami obsahujúcimi suchý prášok, ktorý obsahuje jednotkovú dávku komponentu (A) a kapsulami obsahujúcimi suchý prášok, ktorý obsahuje jednotkovú dávku komponentu (B). Podľa iného uskutočnenia vynálezu môže súprava obsahovať viacdávkové inhalačné zariadenie na podávanie suchého prášku obsahujúceho vo svojom zásobníku suchý prášok, ktorý obsahuje komponent (A) a viacdávkové inhalačné zariadenie na podávanie suchého prášku obsahujúceho vo svojom zásobníku suchý prášok, ktorý obsahuje komponent (B). Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu môže súprava obsahovať dávkovací inhalátor obsahujúci aerosól, ktorý obsahuje komponent (A) v hnacom plyne a dávkovací inhalátor obsahujúci aerosól, ktorý obsahuje komponent (B) v hnacom plyne.

V súlade s predkladaným vynálezom môže byť liečba zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest liečbou symptomatickou alebo liečbou preventívnou. Zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, pre ktoré je predkladaný vynález použiteľný, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu či genézy, tak intrinzickú (non-alergickú) astmu, ako extrinzitnú (alergickú) astmu. Samozrejme, že liečba astmy zahŕňa i liečbu pacientov, ktorí majú napríklad menej ako 4 alebo 5 rokov, astma sa prejavuje sipivými príznakmi a tieto deti sú diagnostikované či diagnostikovateľné ako „sipiace deti“, čo je kategória pacientov zaradená v centre lekárskeho záujmu a momentálne často identifikovaná ako začínajúci astmatici alebo astmatici v ranej fáze. (Pre zjednodušenie sa tento konkrétny astmatický stav označuje ako „syndróm sipiacich deti“.)

Profylaktická účinnosť v liečení astmy sa prejaví zníženým počtom alebo silou symptomatických záchvatov, napríklad akútneho astmatického alebo bronchokonstrikčného záchvatu, zlepšením pľúcnych funkcií alebo zlepšenou hyperreaktivitou dýchacích ciest. Ďalej sa môže prejaviť znížením požiadaviek na inú, symptomatickú liečbu, t. j. liečbu vedúcu k zamýšľanému obmedzeniu či potlačeniu symptomatického záchvatu v okamihu jeho príchodu napríklad protizápalovou liečbou (napr. kortikosteroidmi) alebo bronchodilatačnou liečbou. Profylaktický účinok pri astme môže byť obzvlášť jasný u subjektov náchylných k „rannému naberaniu“. „Ranné naberanie“ je známy astmatický syndróm, spoločný pre podstatné percento astmatikov a charakterizovaný astmatickým záchvatom, napr. medzi 4. a

6. hodinou ráno, t. j. v čase normálne značne vzdialenom od akejkoľvek predtým podanej symptomatickej liečby astmy.

Iné zápalové a obštrukčné ochorenia dýchacích ciest a stavy, pri ktorých je predkladaný vynález použiteľný, zahŕňajú akútnu pľúcnu traumu (ALI), akútny respiračný distress syndróm (ARDS), chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu (COPD), chronické obštrukčné ochorenie dýchacích ciest alebo pľúc (COAD alebo COLD) zahŕňajúce chronickú bronchitídu a emfyzém, bronchiektáziu a exacerbáciu hyperreaktivity dýchacích ciest nasledujúcu po inej medikamentóznej liečbe, najmä inej inhalačnej medikamentóznej liečbe. Ďalšie zápalové a obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, pri ktorých je predkladaný vynález použiteľný, zahŕňajú pneumokoniózu (zápalové ochorenie pľúc, obvykle choroba z povolania, často sprevádzaná obštrukciou dýchacích ciest, buď chronickou, alebo akútnou, spôsobená opakovanou inhaláciou prachov) akéhokoľvek typu alebo genézy, ktorá zahŕňa napríklad aluminózu, antrakózu, azbestózu, chalikózu, ptilózu, siderózu, silikózu, tabakózu a byssinózu.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, v ktorých diely znamenajú hmotnostné diely, ak nie jc uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 - Aerosólová kompozícia pre dávkovací inhalátor

Zložka	% hmotn.
Dihydrát formoterol-fumarátu	0,01
Tiotróprumbromid	0,01
Etanol (absolútny)	2,50
HFA 227	60,92
HFA 134a	36,56
Príklad 2 - Suchý prášok
Zložka	% hmotn.
Dihydrát formoterol-fumarátu	0,05
Tiotrópiumbromid	0,05
Monohydrát laktózy	99,90

Príklad 3

Suchý prášok vhodný na uvoľňovanie zo zásobníka viacdávkového inhalátora opísaného v WO 97/20589 sa pripraví miešaním 12 dielov dihydrátu formoterol-fumarátu, rozomletého vo vzduchovom prúdovom mlyne na častice so stredným priemerom 1 - 5 pm, 18 dielov tiotrópiumbromidu, ktorý je rovnakým spôsobom rozomletý na častice so stredným priemerom 1 - 5 pm a 4970 dielov monohydrátu laktózy, ktorého častice majú priemer menej ako 212 pm.

Príklady 4 - 92

Príklad 3 sa opakuje, ale množstvá jednotlivých zložiek v jednotlivých príkladoch ukazuje uvedená tabuľka.

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Tiotrópiumbromid (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
4	12	3	4985
5	12	9	4979
6	12	36	4952
7	12	80	4908
8	6	3	4991
9	6	9	4985
10	6	18	4976
11	6	36	4958
12	6	80	4914
13	18	3	4979
14	18	9	4973
15	18	18	4964
16	18	36	4946
17	18	80	4902
18	24	3	4973
19	24	9	4967
20	24	18	4958
21	24	36	4940
22	24	80	4896
23	30	3	4967
24	30	9	4961
25	30	18	4952
26	30	36	4934
27	30	80	4890
28	36	3	4961
29	36	9	4955
30	36	18	4946
31	36	36	4928
32	36	80	4884
33	6	3	9991
34	6	9	9985
35	6	18	9976

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Tiotrópiumbromid (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
36	6	36	9958
37	6	80	9914
38	12	3	9985
39	12	9	9979
40	12	18	9970
41	12	36	9952
42	12	80	9908
43	18	3	9979
44	18	9	9973
45	18	18	9964
46	18	36	9946
47	18	80	9902
48	24	3	9973
49	24	9	9967
50	24	18	9958
51	24	36	9940
52	24	80	9896
53	30	3	9967
54	30	9	9961
55	30	18	9952
56	30	36	9934
57	30	80	9890
58	36	3	9961
59	36	9	9955
60	36	18	9946
61	36	36	9928
62	36	80	9884
63	6	3	14991
64	6	9	14985
65	6	18	14976
66	6	36	14958
67	6	80	14914
68	12	3	14985
69	12	9	14979
70	12	18	14970
71	12	36	14952
72	12	80	14908
73	18	3	14979
74	18 Π	9	14973
75	18	18	14964
76	18	36	14946
77	18	80	14902
78	24	3	14973
79	24	9	14967
80	24	18	14958
81	24	36	14940
82	24	80	14896
83	30	3	14967
84	30	9	14961
85	30	18	14952
86	30	36	14934
87	30	80	14890
88	36	3	14961
89	36	9	14955
90	36	18	14946
91	36	36	14928
92	36	80	14884

Príklad 93

Želatínové kapsuly vhodné na použitie v kapsulovom inhalátore, ktorý je napríklad opísaný v US 3991761, sa pripravia tak, že každá kapsula obsahuje suchý prášok získaný zmiešaním 12 pg dihydrátu formoterol-fumarátu, rozomletého vo vzduchovom prúdovom mlyne na častice so stredným priemerom od 1 do 5 pm, 18 pg tiotrópiumbromidu, rozomletého rovnakým spôsobom na častice so stredným priemerom od 1 do 5 pm a 24970 pg monohydrátu laktózy, ktorého častice majú priemer menej ako 212 pm.

Príklady 94 - 152

Príklad 93 sa opakuje, ale množstvá jednotlivých zložiek v jednotlivých príkladoch ukazuje uvedená tabuľka.

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	TiotrópiumbTomid (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
94	12	3	24985
95	12	9	24979
96	12	36	24952
97	12	80	24908
98	6	3	24991
99	6	9	24985
100	6	18	24976
101	6	36	24958
102	6	80	24914
103	18	3	24979
104	18	9	24973
105	18	18	24964
106	18	36	24946
107	18	80	24902
108	24	3	24973
109	24	9	24967
110	24	18	24958
111	24	36	24940
112	24	80	24896
113	30	3	24967
114	30	9	24961
115	30	18	24952
116	30	36	24934
117	30	80	24890
118	36	3	24961
119	36	9	24955
120	36	18	24946
121	36	36	24928
122	36	80	24884
123	6	3	19991
124	6	9	19985
125	6	18	19976
126	6	36	19958
127	6	80	19914
128	12	3	19985
129	12	9	19979
130	12	18	19970
131	12	36	19952
132	12	80	19908
133	18	3	19979
134	18	9	19973
135	18	18	19964
136	18	36	19946
137	18	80	19902
138	24	3	19973
139	24	9	19967
140	24	18	19958

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Tiotrópiumbromid (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
141	24	36	19940
142	24	80	19896
143	30	3	19967
144	30	9	19961
145	30	18	19952
146	30	36	19934
147	30	80	19890
148	36	3	19961
149	36	9	19955
150	36	18	19946
151	36	36	19928
152	36	80	19884

Príklady 153-216

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Tiotrópiumbromid (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
153	6	3	2991
154	6	9	2985
155	6	18	2976
156	6	25	2969
157	6	36	2958
158	6	80	2914
159	12	3	2985
160	12	9	2979
161	12	18	2970
162	12	25	2963
163	12	36	2952
164	12	45	2943
165	12	60	2928
166	12	72	2916
167	12	80	2908
168	24	3	2973
169	24	9	2967
170	24	18	2958
171	24	25	2951
172	24	36	2940
173	24	45	2931
174	24	60	2916
175	24	72	2904
176	24	80	2896
177	6	25	4969
178	6	45	4949
179	6	60	4934
180	6	72	4922
181	12	25	4963
182	12	45	4943
183	12	60	4928
184	12	72	4916
185	24	25	4951
186	24	45	4931
187	24	60	4916
188	24	72	4904
189	6	25	9969
190	6	45	9949
191	6	60	9934
192	6	72	9922
193	12	25	9963

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Tiotrópiumbromid (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
194	12	45	9943
195	12	60	9928
196	12	72	9916
197	24	25	9951
198	24	45	9931
199	24	60	9916
200	24	72	9904
201	6	25	14969
202	6	45	14949
203	6	60	14934
204	6	72	14922
205	12	25	14963
206	12	45	14943
207	12	60	14928
208	12	72	14916
209	24	25	14951
210	24	45	14931
211	24	60	14916
212	24	72	14904
213	24	90	14886
214	24	108	14868
215	24	135	14841
216	24	160	14816

Príklady 217-256

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (pg)	Tiotrópiumbromid ^g)	Monohydrát laktózy (pg)
217	6	3	14991
218	6	9	14985
219	6	18	14976
220	6	25	14969
221	6	36	14958
222	6	45	14949
223	6	60	14934
224	6	72	14922
225	6	80	14914
226	12	3	14985
227	12	9	14979
228	12	18	14970
229	12	25	14963
230	12	36	14952
231	12	45	14943
232	12	60	14928
233	12	72	14916
234	12	80	14908
235	12	160	14828
236	24	3	14973
237	24	9	14967
238	24	18	14958
239	24	25	14951
240	24	36	13940
241	24	45	13931
242	24	80	13896
243	6	3	9991
244	6	9	9985
245	6	18	9976
246	6	25	9969
247	6	36	9958

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (pg)	Tiotrópiumbromid (pg)	Monohydrát laktózy (pg)
248	6	45	9949
249	6	80	9914
250	12 1	3	9985
251	12	9	9979
252	12	18	9970
253	12	25	9963
254	12	36	9952
255	12	45	9943
256	12	80	9908

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Liečivo ako kombinovaný prípravok na súčasné, postupné alebo oddelené podanie na liečenie zápalového alebo obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, obsahujúce dihydrát formoterol fumarátu ako komponent (A) a tiotrópium bromid ako komponent (B).

2. Liečivo podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že je farmaceutickou kompozíciou obsahujúcou zmes účinných množstiev (A) a (B), prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.

3. Liečivo podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že je v inhalovateľnej forme, pričom uvedená forma je

i) aerosól obsahujúci zmes (A) a (B) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne, alebo kombinácia aerosólu obsahujúceho (A) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne s aerosólom obsahujúcim (B) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne; alebo ii) nebulizovateľná kompozícia obsahujúca disperziu (A) a (B) vo vodnom, organickom alebo vodno/organickom médiu alebo kombinácia disperzie (A) v uvedenom médiu s disperziou (B) v uvedenom médiu; alebo iii) suchý prášok obsahujúci jemne rozmelené (A) a/alebo (B) prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom v jemne rozmelenej forme.

4. Liečivo podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že je suchým práškom (iii), v ktorom je prítomný nosič aje ním sacharid, výhodne laktóza.

5. Liečivo podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že nosičom je laktóza.

6. Liečivo podľa nároku 3 alebo 5, vyznačujúce sa tým, že je ním (i) aerosól, v ktorom (A) a (B) sú prítomné v časticovej forme alebo (iii) suchý prášok, a v ktorom (A) a/alebo (B) majú stredný priemer častíc až do 10 pm.

7. Liečivo podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že hmotnostný pomer (A) k (B) je od 72 : 1 do 1 : 160.

8. Liečivo podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že je vo forme suchého prášku v kapsule, pričom kapsula obsahuje od 3 do 36 pg (A), od 3 do 80 pg (B) a farmaceutický prijateľný nosič v takom množstve, že celková hmotnosť suchého prášku v kapsule je medzi 5 mg a 50 mg.

9. Liečivo podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že je suchý prášok obsahujúci 3 až 36 hmotnostných dielov (A), 3 až 80 hmotnostných dielov (B) a 2884 až 24994 hmotnostných dielov farmaceutický prijateľného nosiča.

10. Použitie (A) dihydrátu formoterol fumarátu a (B) tiotrópium bromidu na prípravu liečiva na kombinovanú liečbu súčasným, postupným alebo oddeleným podaním (A) a (B) na liečenie zápalových alebo obštrukčných ocho7 rení dýchacích ciest.

11. Farmaceutická súprava obsahujúca (A) dihydrát formoterol fumarát a (B) tiotrópium bromid v oddelených jednotkových dávkových formách, spoločne s jedným alebo viacerými inhalačnými zariadeniami na podanie (A) a (B), pričom uvedené formy sú vhodné na podanie (A) a (B) v účinných množstvách.