SK285884B6 - Kombinovaný prípravok formoterolu a tiotrópiovej soli, jeho použitie a farmaceutická súprava, ktoráho obsahuje - Google Patents

Kombinovaný prípravok formoterolu a tiotrópiovej soli, jeho použitie a farmaceutická súprava, ktoráho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK285884B6
SK285884B6 SK1127-2001A SK11272001A SK285884B6 SK 285884 B6 SK285884 B6 SK 285884B6 SK 11272001 A SK11272001 A SK 11272001A SK 285884 B6 SK285884 B6 SK 285884B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dry powder
weight
dispersion
medicament according
component
Prior art date
Application number
SK1127-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11272001A3 (sk
Inventor
Ian Francis Hassan
Jeremy Guy Clarke
Bernard Cuenoud
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10847254&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285884(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK11272001A3 publication Critical patent/SK11272001A3/sk
Publication of SK285884B6 publication Critical patent/SK285884B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Opisuje sa použitie dihydrátu formoterol fumarátua tiotrópium bromidu na prípravu liečiva na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest ich súčasným, postupným alebo oddeleným podaním, ako aj kombinovaný prípravok na súčasné, postupné alebo oddelené podanie na liečenie zápalového alebo obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, ktorý obsahuje dihydrát formoterol fumarátu a tiotrópium bromid. Tiež je opísaná farmaceutická súprava, ktorá obsahuje dihydrát formoterol fumarát a tiotrópium bromid v oddelených jednotkových dávkových formách spoločne s jedným alebo viacerými inhalačnými zariadeniami na ich podanie.

Description

Predkladaný vynález sa týka kombinovaných prípravkov formoterolu a tiotrópiovej soli a ich použitia pri liečbe zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.
Doterajší stav techniky
Formoterol, t. j. N-[2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((2-(4-metoxyfenyl)-l-metyletyl)amino)etyl)fenyl]formamid, najmä vo forme soli s kyselinou fumarovou, je bronchodilatátor používaný pri liečbe zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest. Použitie tiotrópiumbromidu, t. j. (1 a.2[l,4[l,5a,7[l)-7-((hydroxy-di-2-tienylacetyl)oxy)-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo[3,3,l,02’4]nonabromidu, pri liečbe chronickej obštrukčnej bronchitídy je opísané v US5610163.
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapivo zistilo, že je možné dosiahnuť neočakávaný terapeutický účinok, najmä synergický terapeutický účinok, pri liečbe zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest použitím kombinovanej liečby využívajúcej formoterol alebo jeho soľ, či jeho solvát a tiotrópiovú soľ. Napríklad je možné použiť takúto kombinovanú liečbu k podstatnému zníženiu dávkovania potrebného na daný terapeutický účinok v porovnaní s potrebným dávkovaním pri použití liečby formoterolom alebo tiotrópiovou soľou samotnými, a tým i k minimalizácii možných nežiaducich vedľajších účinkov.
Ďalej sa táto kombinovaná liečba prejavuje tak rýchlym nástupom účinku, ako i dlhým časom trvania pôsobenia, takže pacienti pociťujú rýchle zlepšenie svojho stavu, a zo zreteľom na dlhotrvajúci účinok pociťujú zníženú potrebu krátko pôsobiacich záchranných liečiv, ako je salbutamol či terbutalín. Prekvapivo sa tento účinok dostaví dokonca aj keď sú tieto dve liečivá podané v tom istom okamihu, t. j. v kompozícii obsahujúcej obe liečivá alebo postupne, takže lieky podľa vynálezu uľahčujú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest tým, že poskytujú liek, ktorý je potrebné podávať len raz za deň. Ak je to nutné, môžu sa lieky podľa vynálezu použiť v čase potreby k záchrannej liečbe obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, takže uľahčujú liečbu takýchto ochorení použitím jediného lieku.
Podľa jedného uskutočnenia sa predkladaný vynález týka liečiva, ktoré obsahuje oddelene alebo spoločne ako komponent (A) formoterol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo solvát formoterolu, alebo uvedenej soli a ako komponent (B) tiotrópiovú soľ farmaceutický prijateľnej kyseliny, na súbežné, postupné či oddelené podávanie pri liečbe zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.
Podľa iného uskutočnenia sa predkladaný vynález týka spôsobu liečby zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva komponentu (A), ako je tu už definovaný, a komponentu (B), ako je tu už definovaný, pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predkladaný vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zmes účinných množstiev komponentu (A), ako je tu už definovaný, a komponentu (B), ako je tu už definovaný, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
Predkladaný vynález sa tiež týka komponentov (A) a (B), ako sú tu už definované, na použitie na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného či oddeleného podávania.
Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia komponentu (A), ako je tu už definovaný alebo komponentu (B), ako je tu už definovaný na prípravu liečiva na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného či oddeleného podávania komponentov (A) a (B).
Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia komponentov (A) a (B), ako sú tu už definované, na prípravu liečiva na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného či oddeleného podávania.
Farmaceutický prijateľné soli formoterolu zahŕňajú napríklad soli s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a soli s organickými kyselinami, ako je kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina askorbová, kyselina jantárová, kyselina glutárová, kyselina glukónová, kyselina propántrikarboxylová, kyselina olejová, kyselina benzoová, kyselina/i-metoxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina o- a p-hydroxybenzoová, kyselina p-chlórbenzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a kyselina 3-hydroxy-2-naftalénkarboxylová.
Komponent (A) môže byť v akejkoľvek izomémej forme alebo zmesi izomémych foriem, napríklad vo forme čistého enantioméru, zmesi enantiomérov, racemátu alebo ich zmesi. Môže byť vo forme ich solvátu, napríklad hydrátu, napríklad, ako je opísané v US 3994974 alebo v US 5684199, a môže byť prítomný v konkrétnej kryštalickej forme, ako je opísané napríklad v WO 95/05805. Výhodne predstavuje komponent (A) formoterol-fumarát, najmä vo forme dihydrátu.
Tiotrópiovú soľ, t. j. komponent (B), výhodne predstavuje tiotrópiummetánsulfonát alebo najmä tiotrópiumbromid, t. j. (la,2P,4P,5a,7P)-7-((hydroxy-di-2-tienylacetyl)oxy)-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo|3,3,1,02'4]nonabromid, príprava ktorého je opísaná v US5610163.
Uvedené liečivá a farmaceutické kompozície, t. j. liečivá a kompozície obsahujúce komponenty (A) a (B) v zmesi alebo oddelene, sa výhodne podávajú inhalačnou cestou, čo znamená, že komponenty (A) a (B) alebo ich zmesi sú v inhalovateľnej forme, lnhalovateľnou formou liečiva, t. j. komponentu (A) a/alebo (B), môže byť napríklad rozprášiteľná kompozícia, ako je aerosól obsahujúci aktívne zložky, t. j. komponenty (A) a (B), oddelené či v zmesi, v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne, alebo nebulizovateľná kompozícia obsahujúca disperziu aktívnych zložiek vo vodnom, organickom či vodno-organickom prostredí. Inhalovateľnou formou liečiva môže byť napríklad aerosól obsahujúci zmes komponentov (A) a (B) v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne, alebo kombinácia aerosólu obsahujúceho komponent (A) v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne s aerosólom obsahujúcim komponent (B) v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne. V inom prípade môže byť inhalovateľnou formou nebulizovateľná kompozícia obsahujúca disperziu komponentov (A) a (B) vo vodnom, organickom alebo vodno-organickom prostredí, alebo kombinácia disperzie komponentu (A) v takomto prostredí s disperziou komponentu (B) v takomto prostredí.
Aerosólová kompozícia vhodná na použitie ako inhalovateľná forma liečiva môže obsahovať aktívne zložky v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne, ktorým môže byť akýkoľvek hnací plyn známy v odbore. Medzi vhodné hnacie plyny patria uhľovodíky, ako je n-propán, n-bután alebo izobután, alebo zmesi dvoch alebo viacerých takýchto uhľovodíkov, a halogénsubstituované uhľovodíky, ako napríklad fluórsubstituovaný metán, etán, propán, bután, cyklopropán alebo cyklobután, najmä však 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA227), alebo zmesi dvoch alebo viacerých takýchto halogénsubstituovaných uhľovodíkov. Keď je aktívna zložka prítomná v suspenzii v hnacom plyne, t. j. keď je prítomná vo forme častíc rozptýlených v hnacom plyne, môže aerosólová kompozícia obsahovať taktiež lubrikant a surfaktant, ktorými môžu byť akýkoľvek lubrikant alebo surfaktant známy v odbore. Iné vhodné aerosólové kompozície zahŕňajú aerosólové kompozície bez alebo v podstate bez surfaktantov. Aerosólová kompozícia môže obsahovať až okolo 5 % hmotn., napríklad od 0,002 % do 5 %, od 0,01 % do 3 %, od 0,015 % do 2 %, od 0,1 % do 2 %, od 0,5 % do 2 % alebo od 0,5 % do 1 % hmotn. aktívnej zložky, vztiahnutých na hmotnosť hnacieho plynu. Ak sú prítomné, môžu lubrikant a surfaktant jednotlivo tvoriť až 5 % respektíve 0,5 % hmotn. aerosólovej kompozície. Aerosólová kompozícia môže tiež obsahovať pomocné rozpúšťadlo, ako je etanol, v množstve až 30 % hmotn. kompozície, najmä na podávanie tlakovým dávkovacím inhalačných zariadením.
Podľa iného uskutočnenia vynálezu je inhalovateľnou formou suchý prášok, t. j. komponenty (A) a/alebo (B) sú prítomné v suchom prášku obsahujúcom jemne rozmelené komponenty (A) a/alebo (B), prípadne môže tento prášok súčasne s nimi obsahovať jemne rozmelený farmaceutický prijateľný nosič, ktorý je výhodne prítomný, a tento nosič sa môže vybrať z látok známych ako nosiče obsiahnuté v inhalovateľných kompozíciách v podobe suchého prášku, ako sú napríklad sacharidy, ktoré zahŕňajú monosacharidy, disacharidy, polysacharidy a alkoholy odvodené od cukrov, ako je arabinóza, glukóza, fruktóza, ribóza, manóza, sacharóza, trehalóza, laktóza, maltóza, škroby, dextrán alebo manitol. Ako nosič je výhodná najmä laktóza. Suchý prášok môže byť obsiahnutý v želatínových alebo plastových kapsulách, alebo mechúrikoch, na použitie v zariadeniach na inhaláciu suchého prášku, výhodne v jednotkových dávkach od 1 pg do 140 pg aktívnej zložky. Suchý prášok môže byť tiež obsiahnutý v zásobníku zariadenia na viacdávkovú inhaláciu suchého prášku.
V liečive vo forme jemne rozmelených častíc a v aerosólovej kompozícii, v ktorej je aktívna zložka prítomná vo forme častíc, môže mať aktívna zložka stredný priemer častíc až okolo 10 pm, napríklad od 0,1 do 5 pm, výhodne od 1 do 5 pm. Jemne rozmelený nosič, ak je prítomný, má všeobecne maximálny priemer častíc až 300 pm, výhodne až 212 pm, a vhodne má stredný priemer častíc od 40 do 100 pm, výhodne od 50 do 75 pm. Veľkosť častíc aktívnej zložky, a prípadne nosiča, ak je prítomný, v kompozíciách vo forme suchého prášku, môže byť zmenšená na žiadanú úroveň vhodnými spôsobmi, napríklad mletím v prúdovom vzduchovom mlyne, guľovom mlyne alebo vibračnom mlyne, mikroprecipitáciou, sušením rozprašovaním, lyofilizáciou alebo rekryštalizáciou zo superkritického média.
Inhalovateľné liečivo môže byť podávané pomocou inhalačného zariadenia vhodného pre inhalovateľnú formu, pričom sú takéto zariadenia v odbore dobre známe. Preto sa tento vynález taktiež týka farmaceutického produktu obsahujúceho liečivo alebo farmaceutickú kompozíciu, ako sú tu už opísané, v inhalovateľnej forme, ako je tu už opísaná, v spojení s jedným či viacerými inhalačnými zariadeniami. Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predkladaný vynález týka inhalačného zariadenia alebo súboru dvoch či viacerých inhalačných zariadení, ktoré obsahujú liečivo alebo farmaceutickú kompozíciu, ako sú tu už opísané, v inhalovataľnej forme, ako je tu už opísaná.
Keď je inhalovateľnou formou aktívnej zložky aerosólová kompozícia, môže byť inhalačným zariadením aerosólová nádobka vybavená ventilom, prispôsobená na uvoľnenie odmeranej dávky kompozície, ako je 10 až 100 μΐ, napr. 25 až 50 pl, t. j. zariadenie známe ako dávkovací inhalátor. Takéto vhodné aerosólové nádobky a spôsoby udržania aerosólových kompozícii pod tlakom v týchto nádobkách sú dobre známe v odbore inhalačnej terapie. Aerosólová kompozícia môže byť napríklad podávaná z nádobky vybavenej povlakom, opísanej napríklad v EP-A-0642992. Keď je inhalovateľnou formou aktívnej zložky nebulizovateľná vodná, organická alebo vodno-organická disperzia, môže byť inhalačným zariadením nejaký známy nebulizátor, napríklad konvenčný pneumatický nebulizátor, ako je prúdový vzduchový nebulizátor alebo ultrazvukový nebulizátor, ktorý môže obsahovať napríklad od 1 do 50 ml disperzie, obvykle 1 až 10 ml, alebo ručný nebulizátor, napríklad elektronicky riadené zariadenie ako je AERx (Aradigm, US) alebo mechanické zariadenie ako je nebulizátor RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), ktorý poskytuje oveľa menšie nebulizované objemy než konvenčné nebulizátory, napr. 10 až 100 μΐ. Keď je inhalovateľnou formou aktívnej zložky forma jemne rozmelených častíc, môže byť inhalačným zariadením napríklad zariadenie na inhaláciu suchého prášku prispôsobené na uvoľnenie suchého prášku z kapsuly či mechúrika, ktoré obsahujú jednotkovú dávku komponentov (A) a/alebo (B),alebo zariadenie na viacdávkovú inhaláciu suchého prášku (MDPI) prispôsobené na jednorazové uvoľnenie napríklad 5 až 25 mg prášku, ktorý obsahuje jednotkovú dávku komponentov (A) a/alebo (B). Takéto vhodné zariadenia na inhaláciu suchého prášku sú dobre známe. Vhodné zariadenie na uvoľnenie suchého prášku vo forme kapsúl je napríklad opísané v US 3991761, pričom vhodné zariadenie na viacdávkovú inhaláciu suchého prášku (MDPI) je opísané v WO 97/20589.
Liečivom podľa vynálezu je výhodne farmaceutická kompozícia obsahujúca zmes komponentu (A), ako je tu už definovaný, a komponentu (B), ako je tu už definovaný, výhodne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je tu už opísané.
Hmotnostný pomer formoterolu alebo jeho soli, či jeho solvátu a tiotrópiovej soli môže byť všeobecne od 72 : 1 do 1 : 160, napríklad od 72 : 1 do 1 : 120, od 72 : 1 do 1 : 80 alebo od 60 : 1 do 1 : 80, od 60 : 1 do 1 : 70, od 50 : 1 do ; 60, od 60 ; 1 do 1 : 50, do 50 : 1 do 1 : 50, do 60 :1 do : 40, od 50 : 1 do 1 : 40, od 50 : 1 do 1 : 30, od 50 :1 do : 20, od 50 : 1 do 1 : 10, od 40 : 1 do 1 : 20, od 40 :1 do : 10, od 30 : 1 do 1 : 20, od 30 : 1 do 1 : 10, od 20 :1 do : 20, od 20 : 1 do 1 : 10, od 20 : 1 do 1 : 5, od 16 : 1 do 1 : 4, od 10 : 1 do 1 : 5, od 6 : 1 do 1 : 4 alebo od 4 : 1 do : 3. Obvykle je tento pomer od 3 : 1 do 1 : 3, napríklad od
2.5 : 1 do 1 : 2, od 2 : 1 do 1 : 2, od 1,5 : 1 do 1 : 1,5 alebo
1.5 : 1 do 1 : 1,2. Obe liečivá môžu byť podávané oddelene v tom istom pomere. Konkrétnymi príkladmi tohto pomeru sú 3 : 1,2,9 : 1,2,8 : 1,2,7 : 1,2,6 : 1,2,5 : 1,2,4 : 1,2,3 : : 1,2,2 : 1, 2,1 : 1,2 : 1, 1,9 : 1, 1,8 : 1, 1,7 : 1, 1,6 : 1, 1,5 : : 1, 1,4 : 1, 1.3 : 1, 1,2 : 1, 1,1 : 1, 1 : 1, 1 : 1,1, 1 : 1,2, 1 : : 1,3, 1 : 1,4, I : 1,5, 1 : 1,6, 1 : 1,7, 1 : 1,8, 1 : 1,9, 1 : 2. Uvedené hmotnostné pomery sa použijú najmä v tom prípade, keď komponentom (A) je dihydrát formoterol-fumarát a komponentom (B) je tiotrópiumbromid. Takto, keďže molekulové hmotnosti dihydrátu formoterol-fumarátu a tiotrópiumbromidu sú 840,9 respektíve 472,4, sa môžu ľahko spočítať príslušné moláme pomery, ktoré sa použijú v prípade akýchkoľvek foriem komponentov (A) a (B). Napríklad uvedené hmotnostné pomery 60 : 1, respektíve 1 : 80, zodpovedajú molámym pomerom 33,7 : 1 respektíve 1 : 142,3.
Vhodná denná dávka formoterolu alebo jeho soli, či jeho solvátu, najmä dihydrátu formoterol-fumarátu, na inhaláciu sa môže pohybovať od 1 do 72 pg, napríklad od 1 do 60 pg, všeobecne od 3 do 50 pg, výhodne od 6 do 48 pg, napríklad od 6 do 24 pg. Vhodná denná dávka tiotrópiovej soli, najmä vo forme tiotrópiumbromidu, na inhaláciu sa môže pohybovať od 1 do 160 pg, napríklad od 1 do 120 pg, od 1 do 80 pg, od 1 do 70 pg, od 1 do 60 pg, od 1 do 50 pg, od 1 do 40 pg, od 1 do 25 pg, výhodne od 3 do 36 pg, napríklad od 9 do 36 pg. Presné dávky sa budú samozrejme odvíjať od stavu, ktorý sa má liečiť, pacienta a účinnosti inhalačného zariadenia. Jednotkové dávky komponentov (A) a (B) a frekvenciu ich podávania možno podľa toho upraviť.
Vhodná jednotková dávka formoterolového komponentu (A), najmä vo forme dihydrátu formoterolfumarátu, sa môže pohybovať od 1 do 72 pg, napríklad od 1 do 60 pg, všeobecne od 3 do 48 pg, výhodne od 6 do 36 pg, obzvlášť výhodne od 12 do 24 pg. Vhodná jednotková dávka tiotrópiovej soli (B), najmä vo forme tiotrópiumbromidu, sa môže pohybovať od 1 pg do 80 pg, napríklad od 1 pg do 50 pg, výhodne od 3 pg do 36 pg, obzvlášť výhodne od 6 do 36 pg. Tieto jednotkové dávky sa môžu vhodne podávať jeden či dvakrát denne, v súlade s vhodnou spomínanou dennou dávkou. Na použitie v čase potreby je výhodná jednotková dávka obsahujúca 6 pg až 12 pg komponentu (A) a 3 pg až 36 pg komponentu (B).
Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu, keď je liečivom podľa vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorou je suchý prášok v kapsule obsahujúci jednotkovú dávku komponentov (A) a (B), napríklad na inhaláciu z jednokapsulového inhalátora, môžu kapsuly vhodne obsahovať, keď komponentom (A) je dihydrát formoterol-fumarátu a komponentom (B) je tiotrópiumbromid, od 3 pg do 36 pg komponentu (A), výhodne od 6 do 24 pg komponentu (A), najmä od 12 do 24 pg komponentu (A), a od 3 do 80 pg komponentu (B), výhodne od 5 do 50 pg komponentu (B), najmä od 9 do 36 pg komponentu (B), spoločne s opísaným farmaceutický prijateľným nosičom v takom množstve, aby sa celková hmotnosť suchého prášku v každej kapsule pohybovala medzi 5 mg a 50 mg, napríklad 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg alebo 50 mg, výhodne od 20 do 25 mg, najmä 25 mg.
Podľa iného výhodného uskutočnenia vynálezu je liečivom podľa vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorou je suchý prášok na podávanie zo zásobníka viacdávkového inhalátora na podávanie suchého prášku uspôsobeného jednorazovo uvoľniť 3 mg až 25 mg prášku obsahujúceho jednotkovú dávku komponentov (A) a (B), napríklad, keď komponentom (A) je dihydrát formoterol-fumarátu a komponentom (B) je tiotrópiumbromid, prášok obsahujúci 3 až 36 hmotnostných dielov, výhodne 6 až 24 hmotnostných dielov, najmä 12 až 24 hmotnostných dielov komponentu (A); 3 až 80 hmotnostných dielov, výhodne 5 až 50 hmotnostných dielov, najmä 9 až 36 hmotnostných dielov komponentu (B); a 2884 až 24994 hmotnostných dielov, výhodne 4884 až 14994 hmotnostných dielov, najmä 4884 až 9994 hmotnostných dielov farmaceutický prijateľného nosiča, tu už opísaného.
V súlade s uvedeným, predkladaný vynález sa týka tiež farmaceutickej súpravy obsahujúcej komponenty (A) a (B), ako sú tu už definované, v oddelených jednotkových dávkových formách, pričom tieto uvedené formy sú vhodné na podanie komponentov (A) a (B) v účinných množstvách. Je vhodné, keď takáto súprava ďalej obsahuje jedno alebo viac inhalačných zariadení na podávanie komponentov (A) a (B). Súprava môže obsahovať napríklad jedno alebo viac inhalačných zariadení na podávanie suchého prášku uspôsobených na uvoľnenie suchého prášku z kapsuly, spoločne s kapsulami obsahujúcimi suchý prášok, ktorý obsahuje jednotkovú dávku komponentu (A) a kapsulami obsahujúcimi suchý prášok, ktorý obsahuje jednotkovú dávku komponentu (B). Podľa iného uskutočnenia vynálezu môže súprava obsahovať viacdávkové inhalačné zariadenie na podávanie suchého prášku obsahujúceho vo svojom zásobníku suchý prášok, ktorý obsahuje komponent (A) a viacdávkové inhalačné zariadenie na podávanie suchého prášku obsahujúceho vo svojom zásobníku suchý prášok, ktorý obsahuje komponent (B). Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu môže súprava obsahovať dávkovací inhalátor obsahujúci aerosól, ktorý obsahuje komponent (A) v hnacom plyne a dávkovací inhalátor obsahujúci aerosól, ktorý obsahuje komponent (B) v hnacom plyne.
V súlade s predkladaným vynálezom môže byť liečba zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest liečbou symptomatickou alebo liečbou preventívnou. Zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, pre ktoré je predkladaný vynález použiteľný, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu či genézy, tak intrinzickú (non-alergickú) astmu, ako extrinzitnú (alergickú) astmu. Samozrejme, že liečba astmy zahŕňa i liečbu pacientov, ktorí majú napríklad menej ako 4 alebo 5 rokov, astma sa prejavuje sipivými príznakmi a tieto deti sú diagnostikované či diagnostikovateľné ako „sipiace deti“, čo je kategória pacientov zaradená v centre lekárskeho záujmu a momentálne často identifikovaná ako začínajúci astmatici alebo astmatici v ranej fáze. (Pre zjednodušenie sa tento konkrétny astmatický stav označuje ako „syndróm sipiacich deti“.)
Profylaktická účinnosť v liečení astmy sa prejaví zníženým počtom alebo silou symptomatických záchvatov, napríklad akútneho astmatického alebo bronchokonstrikčného záchvatu, zlepšením pľúcnych funkcií alebo zlepšenou hyperreaktivitou dýchacích ciest. Ďalej sa môže prejaviť znížením požiadaviek na inú, symptomatickú liečbu, t. j. liečbu vedúcu k zamýšľanému obmedzeniu či potlačeniu symptomatického záchvatu v okamihu jeho príchodu napríklad protizápalovou liečbou (napr. kortikosteroidmi) alebo bronchodilatačnou liečbou. Profylaktický účinok pri astme môže byť obzvlášť jasný u subjektov náchylných k „rannému naberaniu“. „Ranné naberanie“ je známy astmatický syndróm, spoločný pre podstatné percento astmatikov a charakterizovaný astmatickým záchvatom, napr. medzi 4. a
6. hodinou ráno, t. j. v čase normálne značne vzdialenom od akejkoľvek predtým podanej symptomatickej liečby astmy.
Iné zápalové a obštrukčné ochorenia dýchacích ciest a stavy, pri ktorých je predkladaný vynález použiteľný, zahŕňajú akútnu pľúcnu traumu (ALI), akútny respiračný distress syndróm (ARDS), chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu (COPD), chronické obštrukčné ochorenie dýchacích ciest alebo pľúc (COAD alebo COLD) zahŕňajúce chronickú bronchitídu a emfyzém, bronchiektáziu a exacerbáciu hyperreaktivity dýchacích ciest nasledujúcu po inej medikamentóznej liečbe, najmä inej inhalačnej medikamentóznej liečbe. Ďalšie zápalové a obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, pri ktorých je predkladaný vynález použiteľný, zahŕňajú pneumokoniózu (zápalové ochorenie pľúc, obvykle choroba z povolania, často sprevádzaná obštrukciou dýchacích ciest, buď chronickou, alebo akútnou, spôsobená opakovanou inhaláciou prachov) akéhokoľvek typu alebo genézy, ktorá zahŕňa napríklad aluminózu, antrakózu, azbestózu, chalikózu, ptilózu, siderózu, silikózu, tabakózu a byssinózu.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, v ktorých diely znamenajú hmotnostné diely, ak nie jc uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 - Aerosólová kompozícia pre dávkovací inhalátor
Zložka % hmotn.
Dihydrát formoterol-fumarátu 0,01
Tiotróprumbromid 0,01
Etanol (absolútny) 2,50
HFA 227 60,92
HFA 134a 36,56
Príklad 2 - Suchý prášok
Zložka % hmotn.
Dihydrát formoterol-fumarátu 0,05
Tiotrópiumbromid 0,05
Monohydrát laktózy 99,90
Príklad 3
Suchý prášok vhodný na uvoľňovanie zo zásobníka viacdávkového inhalátora opísaného v WO 97/20589 sa pripraví miešaním 12 dielov dihydrátu formoterol-fumarátu, rozomletého vo vzduchovom prúdovom mlyne na častice so stredným priemerom 1 - 5 pm, 18 dielov tiotrópiumbromidu, ktorý je rovnakým spôsobom rozomletý na častice so stredným priemerom 1 - 5 pm a 4970 dielov monohydrátu laktózy, ktorého častice majú priemer menej ako 212 pm.
Príklady 4 - 92
Príklad 3 sa opakuje, ale množstvá jednotlivých zložiek v jednotlivých príkladoch ukazuje uvedená tabuľka.
Príklad Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely) Tiotrópiumbromid (hmotn. diely) Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
4 12 3 4985
5 12 9 4979
6 12 36 4952
7 12 80 4908
8 6 3 4991
9 6 9 4985
10 6 18 4976
11 6 36 4958
12 6 80 4914
13 18 3 4979
14 18 9 4973
15 18 18 4964
16 18 36 4946
17 18 80 4902
18 24 3 4973
19 24 9 4967
20 24 18 4958
21 24 36 4940
22 24 80 4896
23 30 3 4967
24 30 9 4961
25 30 18 4952
26 30 36 4934
27 30 80 4890
28 36 3 4961
29 36 9 4955
30 36 18 4946
31 36 36 4928
32 36 80 4884
33 6 3 9991
34 6 9 9985
35 6 18 9976
Príklad Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely) Tiotrópiumbromid (hmotn. diely) Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
36 6 36 9958
37 6 80 9914
38 12 3 9985
39 12 9 9979
40 12 18 9970
41 12 36 9952
42 12 80 9908
43 18 3 9979
44 18 9 9973
45 18 18 9964
46 18 36 9946
47 18 80 9902
48 24 3 9973
49 24 9 9967
50 24 18 9958
51 24 36 9940
52 24 80 9896
53 30 3 9967
54 30 9 9961
55 30 18 9952
56 30 36 9934
57 30 80 9890
58 36 3 9961
59 36 9 9955
60 36 18 9946
61 36 36 9928
62 36 80 9884
63 6 3 14991
64 6 9 14985
65 6 18 14976
66 6 36 14958
67 6 80 14914
68 12 3 14985
69 12 9 14979
70 12 18 14970
71 12 36 14952
72 12 80 14908
73 18 3 14979
74 18 Π 9 14973
75 18 18 14964
76 18 36 14946
77 18 80 14902
78 24 3 14973
79 24 9 14967
80 24 18 14958
81 24 36 14940
82 24 80 14896
83 30 3 14967
84 30 9 14961
85 30 18 14952
86 30 36 14934
87 30 80 14890
88 36 3 14961
89 36 9 14955
90 36 18 14946
91 36 36 14928
92 36 80 14884
Príklad 93
Želatínové kapsuly vhodné na použitie v kapsulovom inhalátore, ktorý je napríklad opísaný v US 3991761, sa pripravia tak, že každá kapsula obsahuje suchý prášok získaný zmiešaním 12 pg dihydrátu formoterol-fumarátu, rozomletého vo vzduchovom prúdovom mlyne na častice so stredným priemerom od 1 do 5 pm, 18 pg tiotrópiumbromidu, rozomletého rovnakým spôsobom na častice so stredným priemerom od 1 do 5 pm a 24970 pg monohydrátu laktózy, ktorého častice majú priemer menej ako 212 pm.
Príklady 94 - 152
Príklad 93 sa opakuje, ale množstvá jednotlivých zložiek v jednotlivých príkladoch ukazuje uvedená tabuľka.
Príklad Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely) TiotrópiumbTomid (hmotn. diely) Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
94 12 3 24985
95 12 9 24979
96 12 36 24952
97 12 80 24908
98 6 3 24991
99 6 9 24985
100 6 18 24976
101 6 36 24958
102 6 80 24914
103 18 3 24979
104 18 9 24973
105 18 18 24964
106 18 36 24946
107 18 80 24902
108 24 3 24973
109 24 9 24967
110 24 18 24958
111 24 36 24940
112 24 80 24896
113 30 3 24967
114 30 9 24961
115 30 18 24952
116 30 36 24934
117 30 80 24890
118 36 3 24961
119 36 9 24955
120 36 18 24946
121 36 36 24928
122 36 80 24884
123 6 3 19991
124 6 9 19985
125 6 18 19976
126 6 36 19958
127 6 80 19914
128 12 3 19985
129 12 9 19979
130 12 18 19970
131 12 36 19952
132 12 80 19908
133 18 3 19979
134 18 9 19973
135 18 18 19964
136 18 36 19946
137 18 80 19902
138 24 3 19973
139 24 9 19967
140 24 18 19958
Príklad Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely) Tiotrópiumbromid (hmotn. diely) Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
141 24 36 19940
142 24 80 19896
143 30 3 19967
144 30 9 19961
145 30 18 19952
146 30 36 19934
147 30 80 19890
148 36 3 19961
149 36 9 19955
150 36 18 19946
151 36 36 19928
152 36 80 19884
Príklady 153-216
Príklad 3 sa opakuje, ale množstvá jednotlivých zložiek v jednotlivých príkladoch ukazuje uvedená tabuľka.
Príklad Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely) Tiotrópiumbromid (hmotn. diely) Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
153 6 3 2991
154 6 9 2985
155 6 18 2976
156 6 25 2969
157 6 36 2958
158 6 80 2914
159 12 3 2985
160 12 9 2979
161 12 18 2970
162 12 25 2963
163 12 36 2952
164 12 45 2943
165 12 60 2928
166 12 72 2916
167 12 80 2908
168 24 3 2973
169 24 9 2967
170 24 18 2958
171 24 25 2951
172 24 36 2940
173 24 45 2931
174 24 60 2916
175 24 72 2904
176 24 80 2896
177 6 25 4969
178 6 45 4949
179 6 60 4934
180 6 72 4922
181 12 25 4963
182 12 45 4943
183 12 60 4928
184 12 72 4916
185 24 25 4951
186 24 45 4931
187 24 60 4916
188 24 72 4904
189 6 25 9969
190 6 45 9949
191 6 60 9934
192 6 72 9922
193 12 25 9963
Príklad Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely) Tiotrópiumbromid (hmotn. diely) Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
194 12 45 9943
195 12 60 9928
196 12 72 9916
197 24 25 9951
198 24 45 9931
199 24 60 9916
200 24 72 9904
201 6 25 14969
202 6 45 14949
203 6 60 14934
204 6 72 14922
205 12 25 14963
206 12 45 14943
207 12 60 14928
208 12 72 14916
209 24 25 14951
210 24 45 14931
211 24 60 14916
212 24 72 14904
213 24 90 14886
214 24 108 14868
215 24 135 14841
216 24 160 14816
Príklady 217-256
Príklad 93 sa opakuje, ale množstvá jednotlivých zložiek v jednotlivých príkladoch ukazuje uvedená tabuľka.
Príklad Dihydrát formoterol-fumarátu (pg) Tiotrópiumbromid ^g) Monohydrát laktózy (pg)
217 6 3 14991
218 6 9 14985
219 6 18 14976
220 6 25 14969
221 6 36 14958
222 6 45 14949
223 6 60 14934
224 6 72 14922
225 6 80 14914
226 12 3 14985
227 12 9 14979
228 12 18 14970
229 12 25 14963
230 12 36 14952
231 12 45 14943
232 12 60 14928
233 12 72 14916
234 12 80 14908
235 12 160 14828
236 24 3 14973
237 24 9 14967
238 24 18 14958
239 24 25 14951
240 24 36 13940
241 24 45 13931
242 24 80 13896
243 6 3 9991
244 6 9 9985
245 6 18 9976
246 6 25 9969
247 6 36 9958
Príklad Dihydrát formoterol-fumarátu (pg) Tiotrópiumbromid (pg) Monohydrát laktózy (pg)
248 6 45 9949
249 6 80 9914
250 12 1 3 9985
251 12 9 9979
252 12 18 9970
253 12 25 9963
254 12 36 9952
255 12 45 9943
256 12 80 9908
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. Liečivo ako kombinovaný prípravok na súčasné, postupné alebo oddelené podanie na liečenie zápalového alebo obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, obsahujúce dihydrát formoterol fumarátu ako komponent (A) a tiotrópium bromid ako komponent (B).
2. Liečivo podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že je farmaceutickou kompozíciou obsahujúcou zmes účinných množstiev (A) a (B), prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
3. Liečivo podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že je v inhalovateľnej forme, pričom uvedená forma je
i) aerosól obsahujúci zmes (A) a (B) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne, alebo kombinácia aerosólu obsahujúceho (A) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne s aerosólom obsahujúcim (B) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne; alebo ii) nebulizovateľná kompozícia obsahujúca disperziu (A) a (B) vo vodnom, organickom alebo vodno/organickom médiu alebo kombinácia disperzie (A) v uvedenom médiu s disperziou (B) v uvedenom médiu; alebo iii) suchý prášok obsahujúci jemne rozmelené (A) a/alebo (B) prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom v jemne rozmelenej forme.
4. Liečivo podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že je suchým práškom (iii), v ktorom je prítomný nosič aje ním sacharid, výhodne laktóza.
5. Liečivo podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že nosičom je laktóza.
6. Liečivo podľa nároku 3 alebo 5, vyznačujúce sa tým, že je ním (i) aerosól, v ktorom (A) a (B) sú prítomné v časticovej forme alebo (iii) suchý prášok, a v ktorom (A) a/alebo (B) majú stredný priemer častíc až do 10 pm.
7. Liečivo podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že hmotnostný pomer (A) k (B) je od 72 : 1 do 1 : 160.
8. Liečivo podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že je vo forme suchého prášku v kapsule, pričom kapsula obsahuje od 3 do 36 pg (A), od 3 do 80 pg (B) a farmaceutický prijateľný nosič v takom množstve, že celková hmotnosť suchého prášku v kapsule je medzi 5 mg a 50 mg.
9. Liečivo podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že je suchý prášok obsahujúci 3 až 36 hmotnostných dielov (A), 3 až 80 hmotnostných dielov (B) a 2884 až 24994 hmotnostných dielov farmaceutický prijateľného nosiča.
10. Použitie (A) dihydrátu formoterol fumarátu a (B) tiotrópium bromidu na prípravu liečiva na kombinovanú liečbu súčasným, postupným alebo oddeleným podaním (A) a (B) na liečenie zápalových alebo obštrukčných ocho7 rení dýchacích ciest.
11. Farmaceutická súprava obsahujúca (A) dihydrát formoterol fumarát a (B) tiotrópium bromid v oddelených jednotkových dávkových formách, spoločne s jedným alebo viacerými inhalačnými zariadeniami na podanie (A) a (B), pričom uvedené formy sú vhodné na podanie (A) a (B) v účinných množstvách.
SK1127-2001A 1999-02-08 2000-02-07 Kombinovaný prípravok formoterolu a tiotrópiovej soli, jeho použitie a farmaceutická súprava, ktoráho obsahuje SK285884B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9902689.0A GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-02-08 Organic compounds
PCT/EP2000/000958 WO2000047200A1 (en) 1999-02-08 2000-02-07 Combinations of formoterol and a tiotropium salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11272001A3 SK11272001A3 (sk) 2001-12-03
SK285884B6 true SK285884B6 (sk) 2007-10-04

Family

ID=10847254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1127-2001A SK285884B6 (sk) 1999-02-08 2000-02-07 Kombinovaný prípravok formoterolu a tiotrópiovej soli, jeho použitie a farmaceutická súprava, ktoráho obsahuje

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6537524B1 (sk)
EP (1) EP1158970B1 (sk)
JP (1) JP2002536408A (sk)
KR (1) KR20010101806A (sk)
CN (1) CN1338928A (sk)
AT (1) ATE339954T1 (sk)
AU (1) AU770632B2 (sk)
BR (1) BRPI0008039B1 (sk)
CA (1) CA2360248C (sk)
CY (1) CY1105707T1 (sk)
CZ (1) CZ302198B6 (sk)
DE (1) DE60030844T2 (sk)
DK (1) DK1158970T3 (sk)
ES (1) ES2270806T3 (sk)
GB (1) GB9902689D0 (sk)
HU (1) HUP0200083A3 (sk)
ID (1) ID29181A (sk)
IL (2) IL143986A0 (sk)
NO (1) NO329911B1 (sk)
NZ (1) NZ513304A (sk)
PL (1) PL206965B1 (sk)
PT (1) PT1158970E (sk)
RU (1) RU2238085C2 (sk)
SK (1) SK285884B6 (sk)
TR (1) TR200102226T2 (sk)
WO (1) WO2000047200A1 (sk)
ZA (1) ZA200105648B (sk)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
JP2003531123A (ja) * 2000-04-13 2003-10-21 イノバータ・バイオミッド・リミテッド 医薬品
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
SK286694B6 (sk) * 2000-05-22 2009-03-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosólový farmaceutický prostriedok
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
EP1292281B1 (de) * 2000-10-12 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue tiotropium-haltige inhalationspulver
UA75375C2 (en) 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
DE10111843A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
DE10128779A1 (de) * 2001-06-13 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US7931022B2 (en) * 2001-10-19 2011-04-26 Respirks, Inc. Method and apparatus for dispensing inhalator medicament
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
AU2003260754B2 (en) 2002-08-29 2009-12-03 Cipla Limited Pharmaceutical products and compositions comprising specific anticholinergic agents, beta-2 agonists and corticosteroids
US20040102469A1 (en) * 2002-09-13 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for reducing the mortality rate
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
SE527200C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE102004016179A1 (de) * 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
CA2573674A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with parp and sir modulating activity as agents for inflammatory diseases
WO2006114379A1 (de) * 2005-04-23 2006-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
AU2006277968A1 (en) * 2005-08-06 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tiotropium salts in the treatment of severe persistant asthma
SI1971332T1 (sl) * 2006-01-04 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int Uporaba tiotropijevih soli pri zdravljenju zmerne persistentne astme
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
CA2716936C (en) * 2008-02-26 2018-06-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2379080A1 (en) 2009-01-13 2011-10-26 ProteoSys AG Pirenzepine as otoprotective agent
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
TR200907236A2 (tr) * 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması.
TR200907238A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren kombinasyonun blisterde taşınması.
TR200907915A2 (tr) * 2009-10-20 2011-05-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kuru toz formunda farmasötik bileşim.
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
TR200909790A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
CN103110584A (zh) * 2013-01-29 2013-05-22 青岛大学 一种噻托溴铵粉雾剂及其制备方法
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
CN105125542A (zh) * 2015-08-23 2015-12-09 杭州紫金医药科技有限公司 含噻托溴铵和福莫特罗的药物组合物及其用途和制剂
MX2019004366A (es) 2016-10-14 2019-08-05 Glenmark Specialty Sa Composiciones nebulizables de tiotropio y formoterol.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US115681A (en) * 1871-06-06 Improvement in water-wheels
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
CZ288032B6 (cs) * 1991-12-18 2001-04-11 Aktiebolaget Astra Farmaceutický prostředek pro podání inhalací
ATE177941T1 (de) * 1992-12-09 1999-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilisierte medizinische aerosollösungen
US5603918A (en) 1995-06-09 1997-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol
DK1014943T3 (da) 1997-02-05 2002-10-14 Jago Res Ag Medicinske aerosolformuleringer
ATE234604T1 (de) * 1998-08-04 2003-04-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
DE19835335C1 (de) * 1998-08-05 1999-11-25 Draeger Sicherheitstech Gmbh Infrarotoptischer Gassensor
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren
US6136294C1 (en) * 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
US6235725B1 (en) * 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US6471435B1 (en) * 1999-11-05 2002-10-29 Multibeam Systems, Inc. Flexural joint

Also Published As

Publication number Publication date
PL350583A1 (en) 2003-01-13
RU2238085C2 (ru) 2004-10-20
PT1158970E (pt) 2006-12-29
ATE339954T1 (de) 2006-10-15
DE60030844D1 (de) 2006-11-02
BRPI0008039B1 (pt) 2015-10-20
US20030125350A1 (en) 2003-07-03
CY1105707T1 (el) 2010-12-22
ES2270806T3 (es) 2007-04-16
JP2002536408A (ja) 2002-10-29
EP1158970A1 (en) 2001-12-05
DK1158970T3 (da) 2006-12-27
NZ513304A (en) 2003-01-31
CA2360248C (en) 2009-01-27
AU2441900A (en) 2000-08-29
US6537524B1 (en) 2003-03-25
ZA200105648B (en) 2002-08-12
CZ20012856A3 (cs) 2001-11-14
GB9902689D0 (en) 1999-03-31
NO20013460D0 (no) 2001-07-12
KR20010101806A (ko) 2001-11-14
DE60030844T2 (de) 2007-02-08
CA2360248A1 (en) 2000-08-17
PL206965B1 (pl) 2010-10-29
IL143986A (en) 2007-03-08
TR200102226T2 (tr) 2002-01-21
NO329911B1 (no) 2011-01-24
CZ302198B6 (cs) 2010-12-15
BR0008039A (pt) 2001-11-06
HUP0200083A2 (en) 2002-06-29
ID29181A (id) 2001-08-09
WO2000047200A1 (en) 2000-08-17
NO20013460L (no) 2001-09-13
CN1338928A (zh) 2002-03-06
US20060083692A1 (en) 2006-04-20
SK11272001A3 (sk) 2001-12-03
HUP0200083A3 (en) 2003-04-28
EP1158970B1 (en) 2006-09-20
AU770632B2 (en) 2004-02-26
IL143986A0 (en) 2002-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285884B6 (sk) Kombinovaný prípravok formoterolu a tiotrópiovej soli, jeho použitie a farmaceutická súprava, ktoráho obsahuje
CA2362499C (en) Combinations of formoterol and mometasone furoate for asthma
EP1152753B1 (en) Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma
MXPA01008360A (en) Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma
MXPA01008001A (en) Combinations of formoterol and a tiotropium salt
MXPA01008879A (en) Combinations of formoterol and mometasone furoate for asthma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20180207