PT1158970E - Associações de formoterol e um sal de tiotrópio - Google Patents

Description

ΡΕ1158970 1 DESCRIÇÃO "ASSOCIAÇÕES DE FORMOTEROL E UM SAL DE TIOTRÓPIO"

Esta invenção relaciona-se com associações de di-hidrato de fumarato de formoterol e brometo de tiotrópio e com a sua utilização para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias. 0 formoterol, N-[2-hidroxi-5-(l-hidroxi-2-((2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil)amino)etil)fenil]formamida, particularmente na forma do seu sal fumarato, é um broncodila-tador utilizado no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias. A utilização de brometo de tiotrópio, brometo de (Ια,2β,5a,7β)-7-((hidroxidi-2-tienilacetil)oxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo-(3.3.1. O2'4)-nonano, no tratamento de bronquite obstrutiva crónica está descrito na US 5 610 163. 0 pedido de patente internacional WO 00/23037 descreve um dispositivo de inalação que tem um cartucho com duas câmaras que permite armazenar separadamente formulações ou componentes de formulações até o dispositivo ser utilizado. Isto aumenta o tempo de armazenagem das formulações ou dos componentes. As substâncias activas mencionadas incluem formoterol e tiotrópio. 2 ΡΕ1158970

Surpreendentemente verificou-se agora que pode ser obtida uma vantagem terapêutica inesperada, particularmente uma vantagem terapêutica sinérgica, no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias por terapêutica de associação utilizando di-hidrato de fumarato de formoterol e brometo de tiotrópio. Por exemplo, é possível utilizando esta terapêutica de associação reduzir consideravelmente as dosagens necessárias para um dado efeito terapêutico em comparação com as necessárias utilizando tratamento com formoterol ou um sal de tiotrópio sós, minimizando assim possíveis efeitos secundários indesejados.

Num aspecto adicional, esta terapêutica de associação apresenta tanto uma instalação rápida de acção como uma duração longa de acção, pelo que os doentes sentem rápidas melhoras do seu estado e, devido à duração longa da acção, uma necessidade reduzida de medicamentos de alívio de curta actuação, tais como salbutamol ou terbutalina. Surpreendentemente este efeito apresenta-se mesmo quando os dois fármacos são administrados ao mesmo tempo, i.e. numa composição contendo ambos os fármacos ou sequencialmente, pelo que os medicamentos da invenção facilitam o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias com um medicamento que só precisa de ser administrado uma vez por dia. Quando necessário, os medicamentos da invenção podem ser utilizados a pedido no tratamento para alívio de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias, de modo a facilitar o tratamento dessas doenças com um único medicamento. 3 ΡΕ1158970

Num aspecto, a presente invenção proporciona um medicamento contendo, separadamente ou conjuntamente, (A) di-hidrato de fumarato de formoterol e (B) um brometo de tiotrópio de um ácido farmaceuticamente aceitável, para administração simultânea, sequencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias. A presente invenção também proporciona (A) e (B) tal como definidos anteriormente para utilização em terapêutica de associação por administração simultânea, sequencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias. A invenção proporciona ainda a utilização de (A) tal como aqui definido anteriormente ou de (B) tal como aqui definido anteriormente na preparação de um medicamento para terapêutica de associação por administração simultânea, sequencial ou separada de (A) e (B) no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias . A presente invenção proporciona ainda adicionalmente a utilização de (A) e (B) tal como aqui definidos anteriormente para a preparação de um medicamento para terapêutica de associação por administração simultânea, sequencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias. 4 ΡΕ1158970 O componente (A) é fumarato de formoterol na forma do di-hidrato e pode estar em qualquer forma isomérica ou mistura de formas isoméricas, por exemplo como um enantiómero puro, uma mistura de enantiómeros, um racemato ou uma sua mistura. Pode estar na forma de um seu solvato, por exemplo, um hidrato, por exemplo como descrito na US 3 994 974 ou US 5 684 199, e pode estar presente numa forma cristalina especifica, por exemplo como descrito no WO 95/05805. 0 sal de tiotrópio (B) é metanossulfonato de tio-trópio, brometo de tiotrópio, brometo de (Ια, 2β,4β,5a,7β)-7-((hidroxidi-2-tienilacetil)oxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo- (3.3.1. O2'4) -nonano, cuja preparação está descrita na US 5 610 163. A administração do medicamento ou composição farmacêutica tal como aqui descrita anteriormente, i.e. com (A) e (B) em mistura intima ou separados, é preferencialmente por inalação, i.e. (A) e (B) ou a sua mistura estão em forma inalável. A forma inalável do medicamento i.e. de (A) e/ou (B) pode ser, por exemplo, uma composição atomizável tal como um aerossol compreendendo a substância activa, i.e. (A) e (B) separadamente ou em mistura intima, em solução ou em dispersão num propulsor, ou uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão da substância activa num meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico. Por exemplo, a forma inalável do medicamento pode ser um 5 ΡΕ1158970 aerossol compreendendo uma mistura de (A) e (B) em solução ou dispersão num propulsor, ou uma associação de um aerossol contendo (A) em solução ou dispersão num propulsor com um aerossol contendo (B) em solução ou dispersão num propulsor. Noutro exemplo, a forma inalável é uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão de (A) e (B) num meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico, ou uma associação de uma dispersão de (A) nesse meio com uma dispersão de (B) nesse meio.

Uma composição em aerossol adequada para utilização como a forma inalável do medicamento pode compreender a substância activa em solução ou dispersão num propulsor, que pode ser escolhido de qualquer dos propulsores conhecidos na arte. Esses propulsores adequados incluem hidrocarbonetos tais como n-propano, n-butano ou isobutano ou misturas de dois ou mais desses hidrocarbonetos, e hidrocarbonetos substituídos com halogéneos, por exemplo metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos ou ciclobutanos substituídos com flúor, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFAl34a) e 1,1,1,2,3,3,3-hepta-fluoropropano (HFA227), ou misturas de dois ou mais desses hidrocarbonetos substituídos com halogéneos. Quando a substância activa está presente em suspensão no propulsor, i.e. quando está presente na forma de partículas dispersadas no propulsor, a composição em aerossol também pode conter um lubrificante e um tensoactivo, que podem ser escolhidos dos lubrificantes e tensoactivos conhecidos na arte. Outras composições em aerossol adequadas incluem 6 ΡΕ1158970 composições em aerossol isentas de tensoactivos ou substancialmente isentas de tensoactivos. A composição em aerossol pode conter até cerca de 5% em peso, por exemplo 0, 002 a 5%, 0,01 a 3%, 0,015 a 2%, 0,1 a 2%, 0,5 a 2% ou 0,5 a 1%, em peso da substância activa, com base no peso do propulsor. Quando presentes, o lubrificante e o tensoactivo podem estar numa quantidade até 5% e 0,5% respectivamente em peso da composição em aerossol. A composição em aerossol também pode conter um co-solvente tal como etanol numa quantidade até 30% em peso da composição, particularmente para administração a partir de um dispositivo pressurizado para inalação de uma dose medida.

Noutra forma de realização da invenção, a forma inalável é um pó seco, i.e. (A) e/ou (B) estão presentes num pó seco compreendendo (A) e/ou (B) finamente divididos opcionalmente conjuntamente com um veiculo farmaceutica-mente aceitável finamente dividido, que está preferencialmente presente e pode ser escolhido de materiais conhecidos como veículos em composições para inalação em pó seco, por exemplo sacáridos, incluindo monossacáricos, dissacáridos, polissacáridos e álcoois de açúcares tais como arabinose, glucose, frutose, ribose, manose, sacarose, trealose, lactose, maltose, amidos, dextrano ou manitol. Um veículo especialmente preferido é lactose. O pó seco pode estar em cápsulas de gelatina ou plástico, ou em "blisters", para utilização num dispositivo para inalação de pó seco, preferencialmente em unidades de dosagem de 1 pg a 140 pg da substância activa. Alternativamente, o pó seco pode 7 ΡΕ1158970 estar contido como um reservatório num dispositivo para inalação de pó seco multidoses.

Na forma em partículas finamente divididas do medicamento, e na composição em aerossol em que a substância activa está presente na forma de partículas, a substância activa pode ter um diâmetro médio das partículas até cerca de 10 pm, por exemplo 0,1 a 5 pm, preferencialmente 1 a 5 pm. 0 veículo finamente dividido, quando presente, geralmente tem um diâmetro máximo das partículas até 300 pm, preferencialmente até 212 pm e convenientemente um diâmetro máximo das partículas de 40 a 100, preferencialmente 50 a 75 pm. O tamanho das partículas da substância activa, e o do veículo quando presente nas composições em pó seco, pode ser reduzido ao nível desejado por métodos convencionais, por exemplo por trituração num moinho a jacto de ar, moinho de esferas ou moinho vibrador, microprecipitação, secagem por atomização, liofilização ou recristalização a partir de meios supercríticos. O medicamento inalável pode ser administrado utilizando um dispositivo para a forma inalável, sendo esses dispositivos bem conhecidos na arte. Em conformidade, a invenção também proporciona um produto farmacêutico compreendendo um medicamento ou composição farmacêutica como aqui descritos anteriormente em forma inalável como aqui descrita anteriormente em associação com um ou mais dispositivos para inalação. Num aspecto adicional, a invenção proporciona um dispositivo para inalação, ou um 8 ΡΕ1158970 pacote com dois ou mais dispositivos para inalação, contendo um medicamento ou composição farmacêutica tal como aqui descritos anteriormente em forma inalável tal como aqui descrita anteriormente.

Quando a forma inalável da substância activa é uma composição em aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um recipiente para aerossol equipado com uma válvula para administrar uma dose medida, tal como 10 a 100 pL, e.g. 25 a 50 pL, da composição, i.e. um dispositivo conhecido como um inalador de dose medida. Tais recipientes adequados para aerossoles e procedimentos para neles conter as composições em aerossol sob pressão são bem conhecidos pelos especialistas na arte da terapêutica por inalação. Por exemplo, uma composição em aerossol pode ser adminis- trada a partir de uma lata revestida, por exemplo como descrito no EP-A-0 642 992. Quando a forma inalável da substância activa é uma dispersão aquosa, orgânica ou aquosa/orgânica nebulizável, o dispositivo de inalação pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo um nebulizador pneumático convencional tal como um nebulizador de jacto de ar, ou um nebulizador ultrassónico, que pode conter, por exemplo, desde 1 a 50 mL, normalmente 1 a 10 mL, da dispersão; ou um nebulizador manual, por exemplo um dispositivo controlado electronicamente tal como um AERx (ex Aradigm, EUA) ou um dispositivo mecânico tal como um nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volumes nebulizados muito mais pequenos, e.g. 10 a 100 pL, do que os nebulizadores convencionais. Quando a forma 9 ΡΕ1158970 inalável da substância activa é a forma em partículas finamente divididas, o dispositivo de inalação pode ser, por exemplo, um dispositivo de inalação de pó seco adaptado para administrar pó seco a partir de uma cápsula ou "blister" contendo pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) , ou um dispositivo multidose de inalação de pó seco (MDPI) adaptado para administrar, por exemplo, 5-25 mg de pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) por actuação. Esses dispositivos para inalação de pó seco adequados são bem conhecidos. Por exemplo, um dispositivo adequado para administração de pó seco em forma encapsulada é o descrito na US 3 991 761, enquanto que um dispositivo MDPI adequado é o que está descrito no WO 97/20589. O medicamento da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de (A) tal como aqui definido anteriormente e (B) tal como aqui definido ante-riormente, preferencialmente conjuntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como aqui descrito anteriormente . A proporção em peso de di-hidrato de fumarato de formoterol para brometo de tiotrópio pode ser, em geral, desde 72:1 a 1:160, por exemplo desde 72 : 1 a 1: 120, desde 72 :1 a 1: 80, desde 60 :1 a 1: 80, desde 60 : 1 a 1 : 70, desde 50 :1 a 1:60, desde 60 :1 a 1:50, desde 50 : 1 a 1 : 50, desde 60 :1 a 1:40, desde 50 :1 a 1:40, desde 50 : 1 a 1 : 3 0, desde 50:1 a 1:20, desde 50 :1 a 1:30, desde 50 : 1 a 1 : 2 0, desde 10 ΡΕ1158970 50:1 a 1:10, desde 40:1 a 1:20, desde 40:1 a 1:10, desde 30:1 a 1:20, desde 30:1 a 1:10, desde 20:1 a 1:20, desde 20:1 a 1:10, desde 20:1 a 1:5, desde 16:1 a 1:4, desde 10:1 a 1:5, desde 6:1 a 1:4, ou desde 4:1 a 1:3. Mais vulgarmente, esta proporção é desde 3:1 a 1:3, por exemplo desde 1 a 1:2, desde 2:1 a 1:2, desde 1,5:1 a 1:1,5, ou desde 1,5:1 a 1:1,2. Os dois fármacos podem ser administrados separadamente na mesma proporção. Exemplos espe- cificos desta proporção incluem 3:1, 2,9:1, 2,8:1 2,6:1, 2,5:1, 2,4:1, 2 ,3:1, 2,2:1, i—1 1-1 CN 2:1, 1,8:1, 1,7:1, i—1 1—1 1—1 5:1, 1,4:1, 1,3:1, 1,2:1, 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1: 1,7, 1:1,8, 1:1,9 e 1:2. Assim, uma vez que os pesos moleculares do di-hidrato de fumarato de formoterol e brometo de tiotrópio são 840,9 e 472,4 respectivamente, as correspondentes proporções molares, que se aplicam a quaisquer formas de (A) e (B), podem ser facilmente calculadas. Por exemplo, as proporções em peso acima referidas de 60:1 e 1:80 correspondem a proporções molares de 33,7:1 e 1:142,3 respectivamente.

Uma dose diária adequada de di-hidrato de fumarato de formoterol para inalação pode ser desde 1 a 72 pg, por exemplo desde 1 a 60 pg, geralmente desde 3 a 50 pg, preferencialmente desde 6 a 48 pg, por exemplo desde 6 a 24 pg. Uma dose diária adequada de brometo de tiotrópio para inalação pode ser desde 1 a 160 pg, por exemplo desde 1 a 120 pg, desde 1 a 80 pg, desde 1 a 70 pg, desde 1 a 60 pg, desde 1 a 50 pg, desde 1 a 40 pg, desde 1 a 25 pg, prefe- 11 ΡΕ1158970 rencialmente desde 3 a 36 pg, por exemplo desde 9 a 36 pg. A dose exacta utilizada dependerá é claro da patologia a ser tratada, do doente e da eficácia do dispositivo de inalação. As doses unitárias de (A) e (B) e a sua frequência de administração podem ser escolhidas em conformidade. Uma dose unitária adequada de di-hidrato de componente (A) fumarato de formoterol pode ser desde 1 a 72 pg, por exemplo desde 1 a 60 pg, geralmente desde 3 a 48 pg, preferencialmente desde 6 a 36 pg, especialmente desde 12 a 24 pg. Uma dose unitária adequada de (B) brometo de tiotrópio pode ser desde 1 pg a 80 pg, por exemplo desde 1 pg a 50 pg, preferencialmente desde 3 pg a 36 pg, especialmente desde 9 a 36 pg. Estas doses unitárias podem ser com vantagem administradas uma ou duas vezes por dia de acordo com a dose diária adequada aqui mencionada anterior-mente. Para utilização a pedido, são preferidas doses unitárias de 6 pg a 12 pg de (A) e 3 pg a 36 pg de (B).

Numa forma de realização preferida da invenção, quando o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco em cápsulas contendo uma dose unitária de (A) e (B) , por exemplo para inalação a partir de um inalador de cápsula única, as cápsulas com vantagem conter desde 3 pg a 36 pg de (S), preferencialmente desde 6 pg a 24 pg de (A) , especialmente desde 12 pg a 24 pg de (A), e desde 3 pg a 80 pg de (B), preferencialmente desde 5 pg a 50 pg de (B) , especialmente desde 9 a 36 pg de (B) , conjuntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável tal como aqui descrito anteriormente numa quantidade para 12 ΡΕ1158970 levar o total de pó seco por cápsula a entre 5 mg e 50 mg, por exemplo 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40, mg, 45 mg ou 50 mg, preferencialmente 20 a 25 mg, especialmente 25 mg.

Noutra forma de realização preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco para administração a partir de um reservatório de um inalador multi-dose de pó seco adaptado para administrar 3 mg a 25 mg de pó contendo uma dose unitária de (A) e (B) por actuação, por exemplo um pó compreendendo, em peso, 3 a 36 partes, preferencialmente 6 a 24 partes, especialmente 12 a 24 partes de (A); 3 a 80 partes de (B), preferencialmente 5 a 50 partes, especialmente 9 a 36 partes de (B); e 2884 a 24994 partes, preferencialmente 4884 a 14994 partes, especialmente 4884 a 9994 partes de um veiculo farmaceuticamente aceitável tal como aqui descrito anteriormente.

De acordo com a que foi descrito acima, a invenção também proporciona um estojo ("kit") farmacêutico compreendendo (A) e (B) tal como aqui definidos em formas de dosagem unitária separadas, sendo as referidas formas adequadas para administração de (A) e (B) em quantidades eficazes. Esse estojo ("kit") com vantagem compreende ainda um ou mais dispositivos de inalação para administração de (A) e (B) . Por exemplo, o estojo ("kit") pode compreender um ou mais dispositivos de inalação de pó seco adaptados para administrar pó seco a partir de uma cápsula, junta- 13 ΡΕ1158970 mente com cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (B). Noutro exemplo, o estojo ("kit") pode compreender um dispositivo multidose para inalação de pó seco contendo no seu reservatório um pó seco compreendendo (A) e um dispositivo multidose para inalação de pó seco contendo no seu reservatório um pó seco compreendendo (B) . Ainda noutro exemplo, o estojo ("kit") pode compreender um inalador de dose medida contendo um aerossol compreendendo (A) num propulsor e um inalador de dose medida contendo um aerossol compreendendo (B) num propulsor. 0 tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias de acordo com a invenção pode ser tratamento sintomático ou profiláctico. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais é aplicável a presente invenção incluem asma de qualquer tipo ou génese incluindo tanto asma intrínseca (não alérgica) como asma extrínseca (alérgica). 0 tratamento da asma também é para ser entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos, e.g. com idade inferior a 4 ou 5 anos, apresentando sintomas de sibilação e diagnosticados ou diagnosticáveis como "lactentes sibilantes", uma categoria de doentes aceite como de preocupação médica principal e agora frequentemente identificada como asmáticos incipientes ou de fase precoce (para conveniência este estado asmático específico é referido como "síndroma do lactente sibiliante"). 14 ΡΕ1158970 A eficácia profiláctica no tratamento da asma será evidenciada pela frequência ou gravidade reduzidas de ataques sintomáticos, e.g. de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhoramento da função pulmonar ou hiperreactividade melhorada das vias respiratórias. Pode ainda ser evidenciada por requisitos reduzidos de outra terapêutica sintomática, i.e. terapêutica para ou destinada a restringir ou fazer abortar um ataque sintomático quando este ocorre, por exemplo um anti-inflamatório (e.g. corticosteróide) ou broncodilatador. A vantagem profiláctica na asma pode em especial ser evidente em indivíduos com tendência para asma nocturna. A asma nocturna é uma síndroma asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por um ataque de asma, e.g. no período entre cerca das 4 e 6 horas da madrugada, i.e. numa altura normalmente substancialmente distante de qualquer terapêutica sintomática da asma administrada previamente.

Outras doenças e patologias inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais é aplicável a presente invenção incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndroma da insuficiência respiratória aguda (ARSD), doença pulmonar obstrutiva crónica, doença das vias respiratórias ou pulmonar (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica e enfisema, bronquiectasia e exacerbação de hiper-actividade das vias respiratórias na sequência de outra terapêutica com fármacos, em especial outra terapêutica com 15 ΡΕ1158970 fármacos inalados. Mais doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais é aplicável a presente invenção incluem pneumoconiose (uma doença pulmonar inflamatória, vulgarmente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, quer seja crónica ou aguda, e ocasionada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose. A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes, em que as partes são em peso salvo indicação em contrário.

Exemplo 1 - Composição em Aerossol para Inalador de Dose Medida

Componente % em peso Di-hidrato de fumarato de formoterol 0, 01 Brometo de tiotrópio 0, 01 Etanol (absoluto) 2,50 HFA 227 60,02 HFA13 4a 36,56 Exemplo 2 - Pó Seco Componente % em peso Di-hidrato de fumarato de formoterol 0, 05 Brometo de tiotrópio 0, 05 Mono-hidrato de lactose 99, 90 16 ΡΕ1158970

Exemplo 3

Um pó seco adequado para administração a partir de um reservatório do inalador multidose descrito no WO 97/20589 é preparado por mistura de 12 partes de di-hidrato de fumarato de formoterol que foi triturado até um diâmetro médio das partículas de 1-5 pm num moinho de jacto de ar, 18 partes de brometo de tiotrópio que foi triturado analogamente até um diâmetro médio das partículas de 1-5 pm e 4970 partes de mono-hidrato de lactose com um diâmetro das partículas inferior a 212 pm.

Exemplos 4-92

Repete-se o Exemplo 3, mas utilizando as quantidades dos componentes acima referidos indicadas na tabela a seguir em vez das quantidades utilizadas nesse Exemplo:

Exemplo Di-hidrato de Fumarato de Formoterol (Partes) Brometo de Tiotrópio (Partes) Mono-hidrato de Lactose (Partes) 4 12 3 4985 5 12 9 4979 6 12 36 4952 7 12 80 4908 8 6 3 4991 17 ΡΕ1158970 9 6 9 4985 10 6 18 4976 11 6 36 4958 12 6 80 4914 13 18 3 4979 14 18 9 4973 15 18 18 4964 16 18 36 4946 17 18 80 4902 18 24 3 4973 19 24 9 4967 20 24 18 4958 21 24 36 4940 22 24 80 4896 23 30 3 4967 24 30 9 4961 25 30 18 4952 26 30 36 4934 27 30 80 4890 28 36 3 4961 29 36 9 4955 30 36 18 4946 31 36 36 4928 32 36 80 4884 33 6 3 9991 34 6 9 9985 35 6 18 9976 18 ΡΕ1158970 36 6 36 9958 37 6 80 9914 38 12 3 9985 39 12 9 9979 40 12 18 9970 41 12 36 9952 42 12 80 9908 43 18 3 9979 44 18 9 9973 45 18 18 9 9 6 4 46 18 36 9 9 46 47 18 80 9902 48 24 3 9973 49 24 9 9967 50 24 18 9958 51 24 36 9940 52 24 80 9896 53 30 3 9967 54 30 9 9961 55 30 18 9952 56 30 36 9934 57 30 80 9890 58 36 3 9961 59 36 9 9955 60 36 18 9 9 46 61 36 36 9928 62 36 80 9884 19 ΡΕ1158970 63 6 3 14991 64 6 9 14985 65 6 18 14976 66 6 36 14958 67 6 80 14914 68 12 3 14985 69 12 9 14979 70 12 18 14970 71 12 36 14952 72 12 80 14908 73 18 3 14979 74 18 9 14973 75 18 18 14964 76 18 36 14946 77 18 80 14902 78 24 3 14973 79 24 9 14967 80 24 18 14958 81 24 36 14940 82 24 80 14896 83 30 3 14967 84 30 9 14961 85 30 18 14952 86 30 36 14934 87 30 80 14890 88 36 3 14961 89 36 9 14955 20 ΡΕ1158970 90 36 18 14946 91 36 36 14928 92 36 80 14884

Exemplo 93

Prepara-se cápsulas de gelatina adequadas para utilização como descritas na US 3 991 761, contendo cada cápsulas um pó seco obtido por mistura de 12 pg de di-hidrato de fumarato de formoterol que foi triturado até um diâmetro médio das partículas de 1 a 5 pm num moinho a jacto de ar, 18 pg de brometo de tiotrópio que foi triturado analogamente até um diâmetro médio das partículas de 1 a 5 pm e 24970 pg de mono-hidrato de lactose com um diâmetro médio das partículas inferior a 212 pm.

Exemplos 94-152

Repete-se o Exemplo 93, mas utilizando as quantidades dos componentes apresentadas na tabela a seguir em vez das quantidades utilizadas nesse Exemplo:

Exemplo Di-hidrato de Fumarato de Formoterol (Partes) Brometo de Tiotrópio (Partes) Mono-hidrato de Lactose (Partes) 94 12 3 24985 95 12 9 24979 21 ΡΕ1158970 96 12 36 24952 97 12 80 24908 98 6 3 24991 99 6 9 24985 100 6 18 24976 101 6 36 24958 102 6 80 24914 103 18 3 24979 104 18 9 24973 105 18 18 24964 106 18 36 24946 107 18 80 24902 108 24 3 24973 109 24 9 24967 110 24 18 24958 111 24 36 24940 112 24 80 24896 113 30 3 24967 114 30 9 24961 115 30 18 24952 116 30 36 24934 117 30 80 24890 118 36 3 24961 119 36 9 24955 120 36 18 24946 121 36 36 24928 122 36 80 24884 22 ΡΕ1158970 123 6 3 19991 124 6 9 19985 125 6 18 19976 126 6 36 19958 127 6 80 19914 128 12 3 19985 129 12 9 19979 130 12 18 19970 131 12 36 19952 132 12 80 19908 133 18 3 19979 134 18 9 19973 135 18 18 19964 136 18 36 19946 137 18 80 19902 138 24 3 19973 139 24 9 19967 140 24 18 19958 141 24 36 19940 142 24 80 19896 143 30 3 19967 144 30 9 19961 145 30 18 19952 146 30 36 19934 147 30 80 19890 148 36 3 19961 149 36 9 19955 23 ΡΕ1158970 150 36 18 19946 151 36 36 19928 152 36 80 19884

Exemplos 153-216

Repete-se o Exemplo 3, mas utilizando as quantidades dos componentes apresentadas na tabela a seguir em vez das quantidades utilizadas nesse Exemplo:

Exemplo Di-hidrato de Fumarato de For-moterol (Partes) Brometo de Tio-trópio (Partes) Mono-hidrato de Lactose (Partes) 153 6 3 2991 154 6 9 2985 155 6 18 2976 156 6 25 2969 157 6 36 2958 158 6 80 2914 159 12 3 2985 160 12 9 2979 161 12 18 2970 162 12 25 2963 163 12 36 2952 164 12 45 2943 165 12 60 2928 16 6 12 72 2916 - 24 - ΡΕ1158970 167 12 80 2908 168 24 3 2973 169 24 9 2967 170 24 18 2958 171 24 25 2951 172 24 36 2940 173 24 45 2931 174 24 60 2916 175 24 72 2904 176 24 80 2896 177 6 25 4 9 6 9 178 6 45 4949 179 6 60 4934 180 6 72 4922 181 12 25 4963 182 12 45 4943 183 12 60 4928 184 12 72 4916 185 24 25 4951 186 24 45 4931 187 24 60 4916 188 24 72 4904 189 6 25 9 9 6 9 190 6 45 9949 191 6 60 9934 192 6 72 9922 193 12 25 9963 25 ΡΕ1158970 194 12 45 9943 195 12 60 9928 196 12 72 9916 197 24 25 9951 198 24 45 9931 199 24 60 9916 200 24 72 9904 201 6 25 14969 202 6 45 14949 203 6 60 14934 204 6 72 14922 205 12 25 14963 206 12 45 14943 207 12 60 14928 208 12 72 14916 209 24 25 14951 210 24 45 14931 211 24 60 14916 212 24 72 14904 213 24 90 14886 214 24 108 14868 215 24 135 14841 216 24 160 14816

Exemplos 217-256

Repete-se o Exemplo 93 mas utilizando as quan ΡΕ1158970 26 tidades vez das dos componentes apresentadas na tabela a seguir quantidades utilizadas nesse Exemplo: em

Exemplo Di-hidrato de Fumarato de For-moterol (Partes) Brometo de Tio-trópio (Partes) Mono-hidrato de Lactose (Partes) 217 6 3 14991 218 6 9 14985 219 6 18 14976 220 6 25 14969 221 6 36 14958 222 6 45 14949 223 6 60 14934 224 6 72 14922 225 6 80 14914 226 12 3 14985 227 12 9 14979 228 12 18 14970 229 12 25 14963 230 12 36 14952 231 12 45 14943 232 12 60 14928 233 12 72 14916 234 12 80 14908 235 12 160 14828 236 24 3 14973 237 24 9 14967 238 24 18 14958 27 ΡΕ1158970 239 24 25 14951 240 24 36 14940 241 24 45 14931 242 24 80 14896 243 6 3 9991 244 6 9 9985 245 6 18 9976 246 6 25 9 9 6 9 247 6 36 9958 248 6 45 9949 249 6 80 9914 250 12 3 9985 251 12 9 9979 252 12 18 9970 253 12 25 9963 254 12 36 9972 255 12 45 9943 256 12 80 9908

Lisboa, 8 de Novembro de 2006

Claims (11)

1 ΡΕ1158970 REIVINDICAÇÕES 1. Medicamento contendo (A) di-hidrato de fuma-rato de formoterol e (B) brometo de tiotrópio como uma preparação de associação para administração simultânea, sequencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias.

2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 que é uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de quantidades eficazes de (A) e (B) , opcionalmente conjuntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que está em forma inalável, sendo a referida forma (i) um aerossol compreendendo uma mistura de (A) e (B) em solução ou dispersão num propulsor, ou uma associação de um aerossol contendo (A) em solução ou dispersão num propulsor com um aerossol contendo (B) em solução ou dispersão num propulsor; ou (ii) uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão de (A) e (B) num meio aquoso, orgânico ou aquoso/or-gânico ou uma associação de uma dispersão de (A) no referido meio com uma dispersão de (B) no referido meio; ou (iii) um pó seco compreendendo (A) e/ou (B) finamente 2 ΡΕ1158970 divididos opcionalmente conjuntamente com um veiculo farma-ceuticamente aceitável em forma finamente dividida.

4. Nedicamento de acordo com a reivindicação 3, que é (iii) um pó seco em que o veiculo está presente e é um sacárido, preferencialmente lactose.

5. Medicamento de acordo com a reivindicação 4, em que o veiculo é lactose.

6. Medicamento de acordo com a reivindicação 4 ou 5 que é (i) um aerossol em que (A) e (B) está presente em forma de partículas ou (ii) um pó seco, e em que (A) e/ou (B) tem um diâmetro médio das partículas até 10 pm.

7. Medicamento de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a proporção em peso de (A) para (B) é desde 72:1 até 1:160.

8. Medicamento de acordo com a reivindicação 2, que é um pó seco numa cápsula, contendo a cápsula desde 3 a 36 pg de (A) , desde 3 a 80 pg de (B) e um veículo farma-ceuticamente aceitável numa quantidade para levar o peso total de pó seco por cápsula a entre 5 mg e 50 mg.

9. Medicamento de acordo com a reivindicação 2, que é um pó seco compreendendo, em peso, 3 a 36 partes de (A) , 3 a 80 partes de (B) e 2884 a 24994 partes de um veículo farmaceuticamente aceitável. 3 ΡΕ1158970

10. Utilização de (A) di-hidrato de fumarato de formoterol e (B) brometo de tiotrópio para a preparação de um medicamento para terapêutica de associação por administração simultânea, sequencial ou separada de (A) e (B) no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias.

11. Estojo ("kit") farmacêutico compreendendo (A) di-hidrato de fumarato de formoterol e (B) brometo de tiotrópio em formas de dosagem unitária separadas, sendo as referidas formas adequadas para administração de (A) e (B) em quantidades eficazes, conjuntamente com um ou mais dispositivos de inalação para administração de (A) e (B). Lisboa, 8 de Novembro de 2006