ES2200837T3 - Combinaciones de formoterol y furoato de mometasona. - Google Patents

Combinaciones de formoterol y furoato de mometasona.

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Abstract

Un medicamento que contiene, separados o juntos, (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de formoterol o un solvato de dicha sal y (B) furoato de mometasona, para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

Description

Combinaciones de formoterol y furoato de mometasona.
Esta invención se refiere a combinaciones de un agonista beta-2 y un esteroide y su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
El formoterol, N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1- metiletil)amino)etil)fenil]formamida, particularmente en la forma de su sal de fumarato, es un broncodilatador usado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El furoato de mometasona, (11\beta,16\alpha)-9,21-dicloro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16- metilpregna-14-dien-3,20-diona, denominado alternativamente 17-(2'-furoato) de 9\alpha,21-dicloro-16\alpha-metil-1,4-pregnadien-11\beta,17\alpha-diol- 3,20-diona, es un corticosteroide antiinflamatorio tópico que se describe en US2272393.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que puede obtenerse un beneficio terapéutico inesperado significativo, particularmente un beneficio terapéutico sinérgico, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, mediante una terapia de combinación que usa formoterol, en forma libre o en la forma de una sal o solvato del mismo, y furoato de mometasona. Por ejemplo, es posible usar estas terapias de combinación para reducir las dosificaciones de furoato de mometasona o formoterol requeridas para un efecto terapéutico dado, comparadas considerablemente con las requeridas usando el tratamiento con furoato de mometasona o formoterol solos, minimizando de ese modo efectos secundarios posiblemente indeseables. En particular, se ha encontrado que estas combinaciones, particularmente como composiciones que contienen formoterol y furoato de mometasona, inducen una actividad antiinflamatoria que es significativamente mayor que la inducida por formoterol o furoato de mometasona solos y que la cantidad de furoato de mometasona necesaria para un efecto antiinflamatorio dado puede reducirse significativamente cuando se usa mezclado con formoterol, reduciendo de ese modo el riesgo de efectos secundarios indeseables procedentes de la exposición repetida al esteroide implicado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
Por otra parte, usando la terapia de combinación de la invención, particularmente usando composiciones que contienen formoterol y furoato de mometasona, pueden prepararse medicamentos que tienen un comienzo de acción rápido y una larga duración de acción. Por otra parte, usando tal terapia de combinación, pueden prepararse medicamentos que dan como resultado una mejora significativa en la función pulmonar. En otro aspecto, usando la terapia de combinación de la invención, pueden prepararse medicamentos que proporcionan un control mejorado de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o una reducción en las exacerbaciones de tales enfermedades. En un aspecto adicional, usando las composiciones de la invención, pueden prepararse medicamentos que pueden usarse a petición en el tratamiento de rescate de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o que reducen o eliminan la necesidad de tratamiento con medicamentos de rescate de acción breve tales como salbutamol o terbutalina; así, los medicamentos basados en las composiciones de la invención facilitan el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias con un solo medicamento.
En un aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que contiene, separadamente o juntos, (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de formoterol o un solvato de dicha sal y (B) furoato de mometasona, para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento, cantidades eficaces de (A) según se define previamente aquí y (B) según se define previamente aquí.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades eficaces de (A) según se define previamente aquí y (B) según se define previamente aquí, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona (A) y (B) para la fabricación de un medicamento como el definido previamente aquí para usar en una terapia de combinación mediante la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
La invención proporciona además el uso de (A) según se define previamente aquí o (B) según se define previamente aquí en la preparación de un medicamento para una terapia de combinación para la administración simultánea, secuencial o separada de (A) y (B) en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
En un aspecto adicional más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, que comprende (A) y (B) según se definen previamente aquí.
La presente invención proporciona además el uso de (A) y (B) según se definen previamente aquí, para la preparación de un medicamento para la terapia de combinación mediante la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
Sales farmacéuticamente aceptables de formoterol, incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácidos fumárico, maleico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, oleico, benzoico, p-metoxibenzoico, salicílico, o- y p-hidroxibenzoico, p-clorobenzoico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico y 3-hidroxi-2-naftalenocarboxílico.
El componente (A) puede estar en cualquier forma isómera o mezcla de formas isómeras, por ejemplo un enantiómero puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de los mismos. Puede estar en forma de un solvato, por ejemplo un hidrato del mismo, por ejemplo según se describe en US3994974 o US5684199, y puede estar presente en una forma cristalina particular, por ejemplo según se describe en WO95/05805. Preferiblemente, el componente (A) es fumarato de formoterol, especialmente en la forma del hidrato.
El medicamento o la composición farmacéutica que se describen previamente aquí, es decir con (A) y (B) mezclados o separados, ha de administrarse preferiblemente mediante inhalación, es decir (A) y (B) o la mezcla de los mismos están en una forma inhalable. La forma inhalable del medicamento, es decir de (A) y/o (B), puede ser, por ejemplo, una composición atomizable tal como un aerosol que comprende el ingrediente activo, es decir (A) y (B) separadamente o mezclados, en solución o dispersión en un propelente, o una composición nebulizable que comprende una dispersión del ingrediente activo en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico. Por ejemplo, la forma inhalable del medicamento puede ser un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente, o una combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propelente con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propelente. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico, o una combinación de una dispersión de (A) en tal medio con una dispersión de (B) en tal medio.
Una composición de aerosol adecuada para usar como la forma inhalable del medicamento puede comprender el ingrediente activo en solución o dispersión en un propelente, que puede elegirse de cualquiera de los propelentes conocido en la técnica. Tales propelentes adecuados incluyen hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o mezclas de dos o más de tales hidrocarburos, e hidrocarburos sustituidos con halógeno, por ejemplo metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos o ciclobutanos sustituidos con flúor, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y 1,1,1,2,3,3,3- hetpafluoropropano (HFA227), o mezclas de dos o más de tales hidrocarburos sustituidos con halógeno. Cuando el ingrediente activo está presente en suspensión en el propelente, es decir cuando está presente en forma de partículas dispersada en el propelente, la composición de aerosol también puede contener un lubricante y un tensioactivo, que pueden elegirse de los lubricantes y tensioactivos conocidos en la técnica. Otras composiciones de aerosol adecuadas incluyen composiciones de aerosol libres de tensioactivo o sustancialmente libres de tensioactivo. La composición de aerosol puede contener hasta aproximadamente 5% en peso, por ejemplo de 0,002 a 5%, de 0,01 a 3%, de 0,015 a 2%, de 0,1 a 2%, de 0,5 a 2% o de 0,5 a 1%, en peso del ingrediente activo, basado en el peso del propelente. Cuando están presentes, el lubricante y el tensioactivo pueden estar en una cantidad de hasta 5% y 0,5%, respectivamente, en peso de la composición de aerosol. La composición de aerosol también puede contener un co-disolvente tal como etanol en una cantidad de hasta 30% en peso de la composición, particularmente para la administración a partir de un dispositivo de inhalación de dosis medidas presurizado.
En otra modalidad de la invención, la forma inhalable es un polvo seco, es decir, (A) y/o (B) están presentes en un polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable finamente dividido, que preferiblemente está presente y puede ser uno o más materiales conocidos como portadores farmacéuticamente aceptables, preferiblemente elegidos de materiales conocidos como portadores en composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes sacáricos tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano o manitol. Un portador especialmente preferido es la lactosa. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o plástico, o en ampollas, para usar en un dispositivo de inhalación de polvo seco, preferiblemente en unidades de dosificación de (A) y/o (B) junto con el portador en cantidades para llevar el peso total de polvo por cápsulas hasta de 5 mg a 50 mg. Alternativamente, el polvo seco puede estar contenido como un depósito en un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis.
En la forma en partículas finamente dividida del medicamento, y en la composición de aerosol en la que el ingrediente activo está presente en forma de partículas, el ingrediente activo puede tener un diámetro de partícula medio de hasta aproximadamente 10 \mum, por ejemplo de 0,1 a 5 \mum, preferiblemente de 1 a 5 \mum. El portador sólido, cuando está presente, tiene generalmente un diámetro de partícula máximo de hasta 300 \mum, preferiblemente hasta 212 \mum, y convenientemente tiene un diámetro de partícula medio de 40 a 100 \mum, por ejemplo de 50 a 75 \mum. El tamaño de partícula del ingrediente activo, y el e un portador sólido cuando está presente en composiciones de polvo seco, puede reducirse hasta el nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante trituración en un molino de inyección de aire, un molino de bolas o un molino vibrador, microprecipitación, secado por pulverización, liofilización o recristalización en medios supercríticos.
El medicamento inhalable puede administrarse usando un dispositivo de inhalación adecuado para la forma inhalable, siendo tales dispositivos conocidos en la técnica. De acuerdo con esto, la invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende un medicamento o una composición farmacéutica como los descritos previamente aquí en forma inhalable según se describe previamente aquí en asociación con uno o más dispositivos de inhalación. En un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo de inhalación, o un estuche de dos o más dispositivos de inhalación, que contiene un medicamento o una composición farmacéutica según se describen previamente aquí en forma inhalable según se describe previamente aquí.
Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una composición de aerosol, el dispositivo de inhalación puede ser un vial para aerosol provisto de una válvula adaptada para aportar una dosis medida, tal como de 10 a 100 \mul, por ejemplo de 25 a 50 \mul, de la composición, es decir un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medidas. Tales viales para aerosol adecuados y procedimientos para contener dentro de ellos composiciones de aerosol bajo presión son bien conocidos para los expertos en la técnica de la terapia por inhalación. Por ejemplo, una composición de aerosol puede administrarse a partir de un bote revestido, por ejemplo según se describe en EP-A-0642992. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una dispersión acuosa, orgánica o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo de inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumático convencional tal como un nebulizador de inyección de aire, o un nebulizador ultrasónico, que puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 ml, comúnmente de 1 a 10 ml, de la dispersión; o un nebulizador manual, por ejemplo un dispositivo controlado electrónicamente tal como AERx® (de Aradigm, US) o un dispositivo mecánico tal como un nebulizador RESPIMAT® (Boehringer Ingelheim) que permite volúmenes nebulizados mucho más pequeños (por ejemplo, de 10 a 100 \mul), que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es la forma en partículas finamente dividida, el dispositivo de inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para aportar polvo seco de una cápsula o ampolla que contiene un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y/o (B) o un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis (MDPI) adaptado para aportar, por ejemplo, 3-25 mg de polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y/o (B) por actuación. Tales dispositivos de inhalación de polvo seco adecuados son bien conocidos. Por ejemplo, un dispositivo adecuado para el aporte de polvo seco en forma encapsulada es el descrito en US3991761, mientras que un dispositivo MDPI adecuado es el descrito en WO97/20589.
El medicamento de la invención es preferiblemente una composición farmacéutica que comprende una mezcla de (A) según se define previamente aquí y (B) según se define previamente aquí, preferiblemente junto con un portador farmacéuticamente aceptable según se define previamente aquí.
La relación en peso de formoterol, o sal o solvato del mismo, a furoato de mometasona puede ser, en general, de 2:1 a 1:2000, por ejemplo de 1:1 a 1:1000, de 1:2 a 1:100 o de 1:5 a 1:50. Más habitualmente, esta relación es de 1:10 a 1:25, por ejemplo de 1:15 a 1:25. Los dos fármacos pueden administrarse separadamente en la misma relación. Ejemplos específicos de esta relación, hasta el número entero más cercano, incluyen 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24 y 1:25. Las relaciones en peso previas se aplican particularmente cuando (A) es dihidrato de fumarato de formoterol. Así, puesto que los pesos moleculares del hidrato de fumarato de formoterol y el furoato de mometasona son 840,9 y 521,4, respectivamente, las relaciones molares correspondientes de (A) a (B) pueden ser, en general, de 1,24:1 a 1:3227, por ejemplo de 0,62:1 a 1:1613, de 1:3,2 a 1:161 o de 1:8,1 a 1:80,7, más habitualmente de 1:16,1 a 1:40,3, por ejemplo de 1:24,2 a 1:40,3; siendo ejemplos específicos de la relación molar 1:16,1, 1:17,8, 1:19,4, 1:21, 1:22,6, 1:24,2, 1:25,8, 1:27,4, 1:29, 1:30,7, 1:32,3, 1:33,9, 1:35,5, 1:37,1, 1:38,7 y 1:40,3.
Una dosis diaria adecuada de formoterol, o sal o solvato del mismo, particularmente como dihidrato de fumarato de formoterol, para inhalación, pude ser de 1 a 72 \mug, por ejemplo de 1 a 60 \mug, generalmente de 3 a 50 \mug, preferiblemente de 6 a 48 \mug, por ejemplo de 6 a 24 \mug. Una dosis diaria adecuada de fumarato de mometasona para inhalación puede ser de 50 a 2000 \mug, por ejemplo de 100 a 2000 \mug, de 100 a 1600 \mug, de 100 a 1000 \mug o de 100 a 800 \mug, preferiblemente de 200 a 500 \mug, por ejemplo de 200 a 400 \mug. La dosis precisa usada dependerá por supuesto del estado que ha de tratarse, el paciente y la eficacia del dispositivo de inhalación.
Una dosis unitaria adecuada de componente de formoterol (A), particularmente como dihidrato de fumarato de formoterol, puede ser de 1 a 72 \mug, por ejemplo de 1 a 60 \mug, generalmente de 3 a 48 \mug, preferiblemente de 3 a 36 \mug, especialmente de 12 a 24 \mug. Una dosis unitaria adecuada de furoato de mometasona (B) puede ser de 25 \mug a 2000 \mug, por ejemplo de 50 \mug a 1000 \mug, preferiblemente de 500 \mug a 800 \mug, más preferiblemente de 100 \mug a 500 \mug, especialmente de 100 a 400 \mug, por ejemplo de 200 a 400 \mug. Estas dosis unitarias pueden administrarse adecuadamente una vez o dos veces al día de acuerdo con la dosis diaria adecuada mencionada previamente aquí. Para un uso según demanda, se prefiere una unidad de dosificación que contiene 6 \mug o 12 \mug de (A) y 50 \mug o 100 \mug de furoato de mometasona (B).
En una modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco en una cápsula que contiene una dosis unitaria de (A) y (B), por ejemplo para la inhalación a partir de un inhalador de una sola cápsula, conteniendo la cápsula adecuadamente, cuando (A) es dihidrato de fumarato de formoterol, de 3 \mug a 36 \mug de (A), preferiblemente de 6 \mug a 24 \mug, especialmente de 12 \mug a 24 \mug de (A), y de 25 \mug a 800 \mug, por ejemplo de 25 \mug a 500 \mug o de 25 \mug a 400 \mug, de (B), preferiblemente de 50 \mug a 400 \mug de (B), especialmente de 100 a 400 \mug de (B), junto con un portador farmacéuticamente aceptable según se describe previamente aquí en una cantidad para llevar el peso total de polvo seco por cápsula hasta entre 5 mg y 50 mg, por ejemplo 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg, preferiblemente 20 a 25 mg, especialmente 25 mg.
En otra modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco para la administración a partir de un depósito de un inhalador de polvo seco de múltiples dosis adaptado para aportar de 3 mg a 25 mg de polvo que contiene una dosis unitaria de (A) y (B) por actuación, por ejemplo, cuando (A) es dihidrato de fumarato de formoterol, un polvo que comprende, en peso, de 3 a 36 partes, preferiblemente de 6 a 24 partes, especialmente de 12 a 24 partes de (A); de 25 a 800 partes, por ejemplo de 25 a 500 partes, preferiblemente de 50 a 400 partes, especialmente de 102 a 400 partes de (B); y de 2164 a 24972, preferiblemente de 4164 a 14972 partes, especialmente de 4164 a 9972 partes de un portador farmacéuticamente aceptable según se describe previamente aquí.
De acuerdo con lo previo, la invención también proporciona un estuche farmacéutico que comprende (A) y (B) según se definen previamente aquí en formas de dosificación unitarias separadas, siendo dichas formas adecuadas para la administración de (A) y (B) en cantidades eficaces. Tal estuche comprende adecuadamente además uno o más dispositivos de inhalación para la administración de (A) y (B). Por ejemplo, el estuche puede comprender uno o más dispositivos de inhalación de polvo seco adaptados para aportar polvo seco a partir de una cápsula, junto con cápsulas que contienen un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y cápsulas que contienen un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (B). En otro ejemplo, el estuche puede comprender un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis que contiene en el depósito del mismo un polvo seco que comprende (A) y un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis que contiene en el depósito del mismo un polvo seco que comprende (B). En un ejemplo adicional, el estuche puede comprender un inhalador de dosis medidas que contiene un aerosol que comprende (A) en un propelente y un inhalador de dosis medidas que contiene un aerosol que comprende (B) en un propelente.
El tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias de acuerdo con el uso de la invención puede ser un tratamiento sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma tanto intrínseco (no alérgico) como extrínseco (alérgico). Debe entenderse además que el tratamiento del asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de respiración sibilante y diagnosticados o diagnosticables como "niños sibilantes", una categoría de pacientes establecida de preocupación médica principal, y a menudo identificada ahora como asmáticos incipientes o en fase primaria.(Por comodidad, este estado asmático particular se denomina "síndrome del niño sibilante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará mediante una frecuencia o gravedad reducidas del ataque sintomático, por ejemplo de un ataque asmático o broncoconstrictor agudo, la mejora en la función pulmonar o una hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Puede evidenciarse además por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en el asma puede en particular ser evidente en sujetos tendentes a la "caída de flujo matutina". La "caída de flujo matutina" es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre aproximadamente las 4 y las 6 am, es decir en un momento normalmente sustancialmente alejado de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada.
Otras enfermedades y estados inflamatorias u obstructivos de las vías respiratorias a los que es aplicable el uso de la presente invención incluyen una lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de fatiga respiratoria de adulto (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias o los pulmones (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica y enfisema, bronquiectasia y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia farmacológica, en particular otra terapia farmacológica inhalada. Enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias adicionales a las que es aplicable la presente invención incluyen pneumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo de genesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos, en los que las partes son en peso a no ser que se indique otra cosa.
Ejemplo 1 Composición en aerosol para inhalador de dosis medidas
Ingrediente % en peso
Dihidrato de fumarato de formoterol 0,012
Furoato de mometasona 0,250
Etanol (absoluto) 2,500
HFA 227 60,768
HFA 134a 36,470
Ejemplo 2 Polvo seco
Ingrediente % en peso
Dihidrato de fumarato de formoterol 0,048
Furoato de mometasona 1,000
Monohidrato de lactosa 98,952
Ejemplo 3
Se prepara un polvo seco adecuado para el aporte a partir de un depósito del inhalador de múltiples dosis descrito en WO97/20589 mezclando 12 partes de dihidrato de fumarato de formoterol que se ha triturado hasta un diámetro de partícula medio de 1-5 \mum en un molino de inyección de aire, 250 partes de furoato de mometasona que se ha triturado de forma similar hasta un diámetro de partícula medio de 1-5 \mum y 4738 partes de monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partícula por debajo de 212 \mum.
Ejemplos 4-92
Se repite el Ejemplo 3, pero usando las cantidades de los ingredientes mostradas en la tabla siguiente en lugar de las cantidades usadas en ese Ejemplo:
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
4 12 50 4938
5 12 100 4888
6 12 150 4838
7 12 200 4788
8 6 50 4944
9 6 100 4894
10 6 150 4844
11 6 200 4794
12 6 250 4744
13 18 50 4932
14 18 100 4882
15 18 150 4832
16 18 200 4782
17 18 250 4732
18 24 50 4926
19 24 100 4876
20 24 150 4826
21 24 200 4776
22 24 250 4726
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
23 30 50 4920
24 30 100 4870
25 30 150 4820
26 30 200 4770
27 30 250 4720
28 36 50 4914
29 36 100 4864
30 36 150 4814
31 36 200 4764
32 36 250 4714
33 6 50 9944
34 6 100 9894
35 6 150 9844
36 6 200 9794
37 6 250 9744
38 12 50 9938
39 12 100 9888
40 12 150 9838
41 12 200 9788
42 12 250 9738
43 18 50 9932
44 18 100 9882
45 18 150 9832
46 18 200 9782
47 18 250 9732
48 24 50 9926
49 24 100 9876
50 24 150 9826
51 24 200 9776
52 24 250 9726
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
53 30 50 9920
54 30 100 9870
55 30 150 9820
56 30 200 9770
57 30 250 9720
58 36 50 9914
59 36 100 9864
60 36 150 9814
61 36 200 9764
62 36 250 9714
63 6 50 14944
64 6 100 14894
65 6 150 14844
66 6 200 14794
67 6 250 14744
68 12 50 14938
69 12 100 14888
70 12 150 14838
71 12 200 14788
72 12 250 14738
73 18 50 14932
74 18 100 14882
75 18 150 14832
76 18 200 14782
77 18 250 14732
78 24 50 14926
79 24 100 14876
80 24 150 14826
81 24 200 14776
82 24 250 14726
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
83 30 50 14920
84 30 100 14870
85 30 150 14820
86 30 200 14770
87 30 250 14720
88 36 50 14914
89 36 100 14864
90 36 150 14814
91 36 200 14764
92 36 250 14714
Ejemplo 93
Se preparan cápsulas de gelatina adecuadas para usar en un inhalador de cápsulas tal como el descrito en US39917
61, conteniendo cada cápsula un polvo seco obtenido mezclando 12 \mug de dihidrato de fumarato de formoterol que se ha triturado hasta un diámetro de partícula medio de 1 a 5 \mum en un molino de inyección de aire, 250 \mug de furoato de mometasona que se ha triturado de forma similar hasta un diámetro de partícula medio de 1 a 5 \mum y 24738 \mum de monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partícula por debajo de 212 \mum.
Ejemplos 94-152
Se repite el Ejemplo 93, pero usando las cantidades de los ingredientes mostradas en la tabla siguiente en lugar de las cantidades usadas en ese Ejemplo:
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
94 12 50 24938
95 12 100 24888
96 12 150 24838
97 12 200 24788
98 6 50 24944
99 6 100 24894
100 6 150 24844
101 6 200 24794
102 6 250 24744
103 18 50 24932
104 18 100 24882
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
105 18 150 24832
106 18 200 24782
107 18 250 24732
108 24 50 24926
109 24 100 24876
110 24 150 24826
111 24 200 24776
112 24 250 24726
113 30 50 24920
114 30 100 24870
115 30 150 24820
116 30 200 24770
117 30 250 24720
118 36 50 24914
119 36 100 24864
120 36 150 24814
121 36 200 24764
122 36 250 24714
123 6 50 19944
124 6 100 19894
125 6 150 19844
126 6 200 19794
127 6 250 19744
128 12 50 19938
129 12 100 19888
130 12 150 19838
131 12 200 19788
132 12 250 19738
133 18 50 19932
134 18 100 19882
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
135 18 150 19832
136 18 200 19782
137 18 250 19732
138 24 50 19926
139 24 100 19876
140 24 150 19826
141 24 200 19776
142 24 250 19726
143 30 50 19920
144 30 100 19870
145 30 150 19820
146 30 200 19770
147 30 250 19720
148 36 50 19914
149 36 100 19864
150 36 150 19814
151 36 200 19764
152 36 250 19714
Ejemplos 153-176
Se repite el Ejemplo 3, pero usando las cantidades de los ingredientes mostradas en la tabla siguiente en lugar de las cantidades usadas en ese ejemplo:
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
153 6 25 2969
154 6 50 2944
155 6 100 2894
156 6 150 2844
157 6 200 2794
158 6 250 2744
159 12 25 2963
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
160 12 50 2938
161 12 100 2888
162 12 150 2838
163 12 200 2788
164 12 250 2738
165 12 300 2638
166 12 350 2588
167 12 400 2538
168 24 25 2951
169 24 50 2926
170 24 100 2876
171 24 150 2826
172 24 200 2776
173 24 250 2726
174 24 300 2676
175 24 350 2626
176 24 400 2576
Ejemplos 177-281
Se repite el Ejemplo 93, pero usando las cantidades de los ingredientes mostradas en la tabla siguiente en lugar de las cantidades usadas en ese ejemplo:
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
177 6 25 14969
178 6 50 14944
179 6 100 14894
180 6 150 14844
181 6 200 14794
182 6 250 14744
183 6 300 14694
184 6 350 14644
185 6 400 14594
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
186 12 25 14963
187 12 50 14938
188 12 100 14888
189 12 150 14838
190 12 200 14788
191 12 250 14738
192 12 300 14688
193 12 350 14638
194 12 400 14588
195 12 500 14488
196 24 25 14951
197 24 50 14926
198 24 100 14876
199 24 150 14826
200 24 200 13876
201 24 250 13826
202 24 300 13776
203 6 25 9969
204 6 50 9944
205 6 100 9894
206 6 150 9844
207 6 200 9794
208 6 250 9744
209 6 300 9694
210 12 25 9963
211 12 50 9938
212 12 100 9888
213 12 150 9838
214 12 200 9788
215 12 250 9738
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
216 12 300 9688
217 12 400 9588
218 12 500 9488
219 24 25 9951
220 24 50 9926
221 24 100 9876
222 24 150 9826
223 24 200 9776
224 24 250 9726
225 24 300 9676
226 24 400 9576
227 24 500 9476
228 6 25 4969
229 6 50 4944
230 6 100 4894
231 6 150 4844
232 6 200 4794
233 6 250 4744
234 6 300 4694
235 6 400 4594
236 6 500 4494
237 12 25 4963
238 12 50 4938
239 12 100 4888
240 12 200 4788
241 12 300 4688
242 12 400 4588
243 12 500 4488
244 12 25 24963
245 12 300 24688
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
246 12 400 24588
247 12 500 24488
248 12 25 19963
249 12 300 19688
250 12 400 19588
251 12 500 19488
252 6 600 4394
253 6 800 4194
254 12 600 4388
255 12 800 4188
256 24 600 4376
257 24 800 4176
258 6 600 9394
259 6 800 9194
260 12 600 9388
261 12 800 9188
262 24 600 9376
263 24 800 9176
264 6 600 14394
265 6 800 14194
266 12 600 14388
267 12 800 14188
268 24 600 14376
269 24 800 14176
270 6 600 19394
271 6 800 19194
272 12 600 19388
273 12 800 19188
274 24 600 19376
275 24 800 19176
(Continuación)
Ejemplo Dihidrato de Fumarato Furoato de Monohidrato de
de Formoterol (Partes) Mometasona (Partes) Lactosa (Partes)
276 6 600 24394
277 6 800 24194
278 12 600 24388
279 12 800 24188
280 24 600 24376
281 24 800 24176

Claims (13)

1. Un medicamento que contiene, separados o juntos, (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de formoterol o un solvato de dicha sal y (B) furoato de mometasona, para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
2. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades eficaces de (A) y (B), opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
3. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que (A) es dihidrato de fumarato de formoterol.
4. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, que está en forma inhalable y es
i) un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente; o
(ii) una combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propelente con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propelente; o
(iii) una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico; o
(iv) una combinación de una dispersión de (A) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico con una dispersión de (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico; o
(v) un polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable en forma finamente dividida.
5. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la forma inhalable es el aerosol (i) o la combinación de aerosoles (ii) y el propelente es un hidrocarburo sustituido con halógeno en el que están dispersados (A) 
\hbox{y/o (B)}
.
6. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la forma inhalable es el polvo seco (v), en el que está presente el portador y es un disacárido.
7. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la forma inhalable es un aerosol (i), una combinación de aerosoles (ii), o un polvo seco (v), y (A) y/o (B) tienen un diámetro de partícula medio de hasta 10 \mum.
8. Un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación en peso de (A) a (B) es de 2:1 a 1:2000.
9. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la relación en peso de (A) a (B) es de 1:5 a 1:50.
10. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, que es un polvo seco en una cápsula, conteniendo la cápsula de 3 a 36 \mug de (A) como dihidrato de fumarato de formoterol, de 25 \mug a 800 \mug de (B) y un portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad para llevar el peso total de polvo seco por cápsula hasta entre 5 mg y 
\hbox{50
mg}
.
11. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, que es un polvo seco que comprende, en peso, de 3 a 36 partes de (A) como dihidrato de fumarato de formoterol, de 25 a 800 partes de (B) y de 2164 a 24972 partes de un portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un estuche farmacéutico que comprende (A) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3 y (B) de acuerdo con la reivindicación 1, en formas de dosificación unitarias separadas, siendo adecuadas dichas formas para la administración de (A) y (B) en cantidades eficaces, junto con uno o más dispositivos de inhalación para la administración de (A) y (B).
13. El uso de (A) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3 y (B) de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para terapia de combinación mediante la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
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