ITMI20130571A1 - Composizione farmaceutica contenente budesonide e formoterolo - Google Patents

Description

COMPOSIZIONE FARMACEUTICA CONTENENTE BUDESONIDE E FORMOTEROLO

DESCRIZIONE

La presente invenzione à ̈ relativa a formulazioni inalatorie di farmaci in forma di polvere secca per somministrazione inalatoria ed indicate per il trattamento delle sindromi ostruttive delle via respiratorie quali asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).In particolare per il trattamento dell’asma, tali formulazioni sono indicate sia per la terapia di mantenimento che al bisogno.

La terapia inalatoria con preparati aerosol à ̈ sfruttata per la somministrazione di principi attivi nell’apparato respiratorio, nelle regioni mucosale, tracheale e bronchiale. Il termine aerosol descrive una preparazione liquida nebulizzata consistente di particelle fini trasportata da un gas (normalmente aria) fino al sito di azione terapeutica. Quando il sito di applicazione terapeutica sono gli alveoli e i piccoli bronchi, il farmaco deve essere disperso come goccioline o particelle di dimensioni inferiori a 5,0 µm di diametro aerodinamico.

Quando il bersaglio à ̈ la regione faringea, sono più adatte particelle più grandi.

Condizioni adatte per tali trattamenti sono rappresentate da broncospasmo, scarsa compliance, edema mucosale, infezioni polmonari e simili.

Attualmente la somministrazione di farmaci nel polmone profondo à ̈ ottenuta mediante erogazione con dispositivi inalatori quali:

• Nebulizzatori, per i quali il farmaco à ̈ disciolto o disperso in forma di sospensione e veicolato nel polmone come goccioline fini nebulizzate;

• inalatori per polveri, in grado di erogare il farmaco presente nell’inalatore come particelle secche micronizzate;

• inalatori pressurizzati, per i quali il farmaco - ancora sotto forma di goccioline di soluzione o sospensione - à ̈ trasportato nel polmone profondo da un gas inerte espanso rapidamente in aria da una bomboletta pressurizzata.

In tutti questi casi sono state riscontrate difficoltà tecnologiche nella realizzazione di prodotti efficienti ed efficaci che, in alcuni casi ed in alcune tipologie di pazienti, limitano ancora oggi la somministrazione di farmaci per via inalatoria.

Dal punto di vista clinico un prodotto inalatorio ideale dovrebbe consentire di essere assunto dal paziente secondo diverse modalità di somministrazione dal momento che i dispositivi inalatori descritti sono generalmente adatti a tipologie diverse di pazienti e di situazioni di somministrazione. In generale la terapia con nebulizzatore à ̈ prevalentemente impiegata da pazienti molto anziani o pediatrici mentre la terapia con farmaci erogati attraverso inalatori per polveri o pressurizzati à ̈ maggiormente utilizzata da pazienti adulti o da adolescenti. L’uso

 

del nebulizzatore à ̈ comunque ancora oggi ritenuto valido dal momento che il paziente opera l’inalazione del farmaco in condizioni di riposo e senza forzare l’atto inspiratorio, cosa invece necessaria nel caso di un farmaco formulato in polvere inalatoria.

In presenza invece di un inalatore pressurizzato il prodotto deve essere assunto coordinando l’atto inspiratorio con l’attuazione dell’inalatore per evitare che le particelle erogate vengano ad impattare sul fondo della gola senza raggiungere il polmone profondo.

Dal punto di vista terapeutico risulta quindi limitante per un paziente non potere assumere lo stesso farmaco in presenza di condizioni diverse come a casa, al lavoro, in viaggio ed in emergenza. Per le diverse situazioni indicate à ̈ possibile che un paziente debba impiegare farmaci e/o formulazioni diversi contenenti principi attivi differenti.

Tra le difficoltà formulative più rilevanti incontrate nello sviluppo di prodotti inalatori la più importante à ̈ rappresentata dalla stabilità chimica nei confronti degli agenti atmosferici che determinano nel preparato inalatorio una rapida degradazione e, conseguentemente, una vita breve del prodotto che lo contiene.

La stabilità di un farmaco formulato per via inalatoria à ̈ particolarmente importante in relazione al fatto che esso deve raggiungere ed essere distribuito sull’intera superficie polmonare ivi compresa la regione alveolare (polmone profondo) mantenendo le proprie caratteristiche fisiche.. A questo si deve aggiungere il fatto che risulta estremamente limitato il numero di eccipienti ad oggi approvati per la somministrazione inalatoria e,quindi, privi di tossicità nei confronti del tessuto polmonare

Sono note in letteratura polveri inalatorie secche dotate di elevata dispersibilità in aria per effetto della loro bassa densità. Tali polveri sono di solito formulate con un elevato contenuto di fosfolipidi, in particolare Dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC).

Una polvere di questo tipo à ̈ descritta nella domanda US2005/0074498 A1, relativa a particelle a bassa densità, con morfologia internamente cava, ottenute per spray drying attraverso l’impiego di tensioattivi costituiti da fosfolipidi in combinazione con un agente di rigonfiamento (“blowing agent†). La struttura cava viene descritta come risultante dalla combinazione precisa dell’agente di rigonfiamento e del tensioattivo fosfolipide. Non sono descritti esempi di morfologia simile ottenuti senza fosfolipidi. L’impiego dei fosfolipidi quali tensioattivi determina le caratteristiche principali del prodotto ottenuto e, soprattutto, la sua sensibilità e stabilità agli agenti atmosferici, che in questo caso saranno particolarmente influenzate dall’umidità. La letteratura brevettuale (US 2001/0036481 A1) riporta peraltro valori della temperatura di transizione vetroso-gommosa (Tg) per fosfolipidi in presenza di umidità pari a 41°C per DPPC, 55°C per Distearoil-fosfatidilcolina (DSPC) e 63°C per

 

Dipalmitoil-fosfatidiletanolammina (DPPE), i tre fosfolipidi più compatibili con una somministrazione polmonare.

La temperatura di transizione (Tg) Ã ̈ definita come la temperatura necessaria per indurre un cambiamento nello stato fisico dei lipidi dalla fase ordinata di gel - in cui le catene idrocarburiche sono completamente distese e strettamente impaccate,- alla fase disordinata liquido-cristallina in cui le catene idrocarburiche sono orientate in modo casuale e fluide. Tali valori di Tg sono tutti al di sotto del valore di Tg caratteristico per lattosio amorfo.

È noto che quanto più la Tg à ̈ vicina alla temperatura dell’ambiente in cui il preparato à ̈ conservato tanto più la transizione à ̈ facilitata. È altresì noto che in un sistema in cui l’eccipiente principale si ritrovi fluido e non impaccato, la mobilità molecolare dei componenti sia elevatissima con conseguente propensione a fare avvenire reazioni chimiche differenti e a degradare i principi attivi.

Pertanto, la soluzione di realizzare particelle porose per somministrazione inalatoria con fosfolipidi non sembra essere supportata da ragionevoli valutazioni scientifiche per quanto riguarda la stabilità a lungo termine del prodotto.

La domanda di brevetto in questione riporta, oltre all’applicazione come polvere inalatoria, anche un’applicazione delle stesse particelle all’interno di un dispositivo inalatorio con propellente. La stessa somministrazione risulterebbe impossibile con un nebulizzatore convenzionale disperdendo le particelle in acqua o in soluzione acquosa data sia l’incompatibilità dei materiali con l’acqua sia la loro tendenza a galleggiare sulla superficie del liquido o a disciogliersi lentamente dentro lo stesso.

Il concetto di “elevata porosità†o “bassa densità†à ̈ stato impiegato in modo sostanzialmente equivalente nelle domande di brevetto citate.

In particolare il termine densità à ̈ stato usato non facendo riferimento alla densità assoluta delle particelle dal momento che questa, misurata con picnometro ad elio, identificherebbe la densità dei materiali solidi costituenti la polvere e le particelle secondo l’equazione:

Ï = P/V (g/cc)

bensì alla densità apparente (in alcuni documenti di altri descritta come “envelope density†) della particella prendendo in considerazione il proprio volume di ingombro.

Data la difficoltà tecnica a misurare tale volume d’ingombro per ogni singola particella le domande di brevetto citate hanno fatto riferimento a parametri di volume (e successivamente di densità) della polvere come il volume al versamento (o volume bulk) ed il volume allo scuotimento (o volume tapped) i quali forniscono un’indicazione alquanto imprecisa della densità delle particelle che costituiscono una polvere.

 

La domanda di brevetto CA2536319 descrive una composizione farmaceutica ottenuta per spray drying, in cui vi à ̈ un contenuto di umidità inferiore all’1%. Secondo quanto indicato il contenuto di umidità così basso à ̈ funzione della stabilità della composizione, in quanto un contenuto di acqua nella formulazione superiore all’1% porterebbe alla degradazione delle sostanze farmacologicamente attive con conseguente perdita di efficacia della composizione. Per ridurre il grado di umidità la composizione à ̈ costituita da un’elevata quantità di mannitolo che però compromette notevolmente le caratteristiche fisiche della polvere aumentando la dimensione delle particelle e riducendo la dose di polvere emessa dal boccaglio (ovvero dose inalata) del dispositivo d’inalazione utilizzato.

La problematica di realizzare polveri inalatorie dotate di elevata dispersibilità à ̈ stata risolta attraverso l’ingegnerizzazione di particelle che contengano il farmaco in modo più disperso possibile.

In sintesi viene sfruttata la tecnica di realizzare particelle essenzialmente fini (diametro geometrico medio superiore a 4,0 Î1⁄4m) costituite da piccole quantità di principio attivo disperso fino al livello molecolare all’interno di una matrice opportuna di eccipienti in grado di garantire la formazione di una particella grossolana di bassa densità attraverso la tecnica preparativa dello spray drying.

Tale approccio formulativo necessita di utilizzare nella formulazione percentuali elevate di eccipienti ma consente di disporre nella composizione di quantità ridotte di principio attivo. Per questo motivo tali composizioni risolvono il problema della performance aerodinamica ma lasciano significativi quesiti irrisolti in termini di stabilità chimica.

È invece da ritenersi vantaggiosa in termini di stabilità chimica la realizzazione per spray drying di una polvere inalatoria in cui il contenuto % di principio attivo sia elevato. Tale contenuto % di principio attivo, considerando i più noti principi attivi della terapia respiratoria, risulterebbe, nella maggioranza dei casi, troppo elevato per consentire la realizzazione di una forma in polvere inalatoria data la quantità esigua di polvere che costituisce una dose individuale di prodotto.

Tale quantità di polvere sarebbe infatti troppo piccola per essere dosata in modo riproducibile da un qualsiasi dispositivo industriale per la produzione di polveri inalatorie in dose singola. Ne deriva pertanto che la realizzazione di una polvere inalatoria che sia stabile sia dal punto di vista chimico che fisico deve necessariamente garantire quanto segue:

- la stabilità dei principi attivi impiegati;

- una performance aerosolica adeguata ovvero una adeguata deposizione polmonare dei principi attivi.

 

Dal punto di vista della stabilità chimica un approccio ideale à ̈ rappresentato dalla realizzazione di polveri secche contenenti quantitativi elevati di principio attivo in combinazione con uno zucchero in grado di ridurre la mobilità molecolare all’interno delle particelle di polvere ed un eccipiente idrofobico in grado di limitare l'interazione con l'ambiente esterno e l'assorbimento di acqua da parte della polvere.

Dal punto di vista della performance aerosolica la stessa polvere deve essere caratterizzata da un diametro delle particelle adeguato per la somministrazione inalatoria e da una composizione in grado di facilitare la disaggregazione particellare al momento dell'inalazione. Allo stesso tempo la convergenza di caratteristiche fisiche di composizione della polvere deve coincidere con la possibilità della polvere di essere ripartita in modo regolare sia da dispositivi inalatori monodose (per prodotti in forma di polvere inalatoria in dose singola) sia da inalatori multidose in grado di prelevare regolarmente una dose non troppo piccola da un serbatoio contenuto al loro interno.

L’uso di preparazioni inalatorie in letteratura à ̈ ampiamente descritto per l’impiego nel trattamento di numerose patologie a carico del sistema respiratorio. In particolare il trattamento dell’asma e della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) vedono come trattamento preferenziale la somministrazione di farmaci per uso inalatorio.

L'asma à ̈ una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree. La caratteristica principale dell'asma consiste nell'ostruzione episodica delle vie aeree, con conseguente limitazione del flusso espiratorio. A tale infiammazione delle vie aeree possono talvolta essere associate modifiche strutturali.

La prevalenza dell’asma à ̈ elevata e progressivamente crescente; à ̈ stimato che a livello mondiale questa sia variabile dall'1% al 18% della popolazione in diversi paesi, con una stima di 300 milioni di persone affette. I decessi ogni anno in tutto il mondo per asma sono stimati in 250.000 e la mortalità non sembra essere correlata proporzionalmente con la prevalenza. Anche se dal punto di vista del paziente e della società il costo per il controllo dell'asma sembra elevato, il costo del non trattamento correlato à ̈ ancora maggiore. L'obiettivo del trattamento à ̈ quello di mantenere il controllo dell'asma, in modo che la funzione polmonare sia ottimizzata ed i sintomi, le esacerbazioni, e la necessità di cure mediche acute e le ospedalizzazioni siano ridotti al minimo. Quando i sintomi dell'asma sono controllati, le recidive dei sintomi e le riacutizzazioni gravi sono osservate solo raramente.

La Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) à ̈ caratterizzata da una limitazione cronica persistente al flusso d'aria e da una vasta gamma di alterazioni patologiche del polmone, insieme ad alcuni significativi effetti extra polmonari che possono contribuire alla gravità

 

della malattia nei singoli pazienti. La limitazione al flusso d'aria nella BPCO non à ̈ completamente reversibile ed à ̈ associata ad un'anomala risposta infiammatoria del polmone agli inquinanti inalatori quali particelle nocive o gas. La BPCO à ̈ generalmente una malattia progressiva, soprattutto se l'esposizione del paziente agli agenti nocivi à ̈ prolungata nel tempo. La BPCO à ̈ una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo e si traduce in un onere economico e sociale importante e crescente.

La prevalenza della BPCO à ̈ sensibilmente più elevata nei fumatori e negli ex-fumatori rispetto ai non fumatori, in quelli con più di 40 anni rispetto a quelli under 40 e negli uomini che nelle donne.

La stima della prevalenza della BPCO à ̈ di 15 milioni di pazienti di età superiore a 40 anni negli USA.

Le stime della prevalenza di BPCO nei paesi europei oscilla tra 1,5 milioni di persone con BPCO in Spagna a 3 milioni di persone nel Regno Unito, con stime di 2,7 milioni di persone con BPCO in Germania, 2,6 milioni di persone in Italia e 2,6 milioni di persone in Francia. Stime sulla BPCO, che si classificava al sesto posto come patologia causa di morte nel 1990, indicano che essa diventerà la terza causa di morte nel mondo entro il 2020. Questo aumento della mortalità à ̈ collegato all'espansione epidemica del fumo, agli agenti inquinanti ed ai cambiamenti demografici nella maggior parte dei paesi, con una popolazione che vive di più. Il principale approccio farmacologico in asma e BPCO si basa sull'uso di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) o sistemica (CS) in monoterapia o in associazione con broncodilatatori (beta agonisti a lunga durata d'azione: LABA), antimuscarinici a lunga durata d'azione (LAMA), xantine ed altri.

L'uso dei LABA come monoterapia in pazienti con asma ha dimostrato di accrescere il rischio di eventi avversi correlati all'asma tra cui la morte; pertanto il loro uso non à ̈ consigliabile in monoterapia. Il rischio di eventi avversi à ̈ meno frequente con la combinazione di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) e LABA. Pertanto l'uso di ICS in combinazione con LABA continuerà a rappresentare uno standard di trattamento nelle malattie delle vie aeree. Le interazioni molecolari tra i glucocorticoidi e i β2-adrenorecettori possono essere alla base dei vantaggi clinici raggiunti con la terapia di combinazione. I glucocorticoidi possono aumentare il numero di β2-adrenorecettori, mentre i β2-agonisti possono indurre la traslocazione nucleare dei recettori dei glucocorticoidi (GR) e la loro attivazione.

Nel caso di asma persistente, le linee guida internazionali consigliano l'uso di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) al dosaggio più basso per assicurare un controllo dei sintomi, eventualmente combinato con un β2-agonista a lunga durata d'azione quando i sintomi

 

dell'asma non sono controllati dal solo ICS. L'aggiunta di terapia LABA a ICS aumenta l'efficacia degli effetti integrati nell'asma moderata e grave.

E' informazione consolidata che, negli adulti sintomatici ed in monoterapia con basse o anche alte dosi di ICS, l'aggiunta di un LABA all 'ICS riduce la frequenza delle esacerbazioni che richiedono la somministrazione di steroidi per via orale, migliora i sintomi e la funzione polmonare. Inoltre, riduce anche la necessità di dovere utilizzare ß2-agonisti a breve durata d'azione come terapia d'emergenza .

Nel caso della BPCO, le attuali linee guida internazionali riportano che nessuno dei farmaci esistenti ha dimostrato di riuscire a modificare il declino a lungo termine della funzionalità del polmone che à ̈ il segno distintivo di questa malattia. La terapia farmacologica per la BPCO à ̈ pertanto utilizzata per diminuire i sintomi o le complicanze.

I broncodilatatori sono centrali per la gestione sintomatica della BPCO, somministrati al bisogno o su base regolare per prevenire o ridurre i sintomi e le riacutizzazioni.

L'aggiunta di un trattamento regolare con ICS a broncodilatatori à ̈ appropriata per pazienti con BPCO sintomatica con un FEV1 < 50% previsto (fase III: BPCO grave e stadio IV: molto grave BPCO) e ripetute esacerbazioni.

Sebbene l'uso combinato ICS/LABA (in formulazioni DPI oppure pMDI) sia ben consolidato nella pratica clinica e gli effetti collaterali degli ICS siano meno frequenti e meno gravi rispetto a quelli di steroidi somministrati per via orale, alcune considerazioni circa la loro sicurezza sarebbero opportune, soprattutto perché qualsiasi ulteriore ricerca in questo campo dovrebbe cercare di risolvere una parte di questi.

Verranno in seguito spiegati i principali problemi di sicurezza correlati all'uso di corticosteroidi inalatori:

L'effetto terapeutico globale di ICS dipende dalla loro deposizione nelle vie aeree. Tuttavia, gran parte della dose erogata, e ciò dipende sia dall'inalatore utilizzato che dalla tecnica di inalazione, si deposita nelle vie aeree superiori (bocca, laringe e faringe) ed entra nel tratto gastrointestinale.

Entrambi i percorsi di assorbimento (gastrointestinale e polmonare) contribuiscono alla biodisponibilità sistemica, responsabile di potenziali effetti collaterali sistemici. La dose depositata nelle vie aeree inferiori à ̈ assorbita direttamente nella circolazione sistemica e la parte assorbita dal tratto gastrointestinale subisce metabolismo epatico di primo passaggio. Effetti nell'orofaringe e dell'esofago.

Una frazione significativa (fino al 90%) della dose erogata può essere depositata nella bocca e nella faringe. Questo genera la possibilità di effetti avversi locali quali : la candidosi orale ed

 

esofagea, la disfonia, e la tosse. Al fine di limitare gli effetti avversi locali di ICS, sarebbe utile ridurre la quantità di ICS depositati sull'orofaringe.

Soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).

L'esposizione sistemica a lungo termine ai glucocorticoidi esogeni sopprime la produzione di glucocorticoidi endogeni, così che l'improvviso ritiro dell'agente esogeno può causare insufficienza surrenalica acuta e crisi surrenalica.

Effetti sulla pelle ed ecchimosi.

L'uso di ICS à ̈ associato ad una ridotta sintesi di collagene della pelle. L’ICS a dosi elevate conduce alla riduzione dello spessore della pelle ed ecchimosi oltre che ad una lenta guarigione della pelle da tagli e ferite.

Effetti sulla crescita e sulla densità minerale dell'osso.

Anche se gli effetti degli ICS sono controversi, à ̈ noto che i corticosteroidi tendono ad influire sulla densità minerale delle ossa ed in particolare delle vertebre.

Altre problematiche molto importanti legate all’utilizzo di ICS sono le potenziali interazioni farmacologiche che possono avvenire con altri principi attivi.

Tutti gli ICS attualmente disponibili vanno incontro ad ampia conversione metabolica a livello epatico primariamente per effetto degli enzimi della famiglia CYP3A4. In questo senso nella pratica clinica si dovrebbe fare uso di dosi ridotte di ICS in co-somministrazione con inibitori del CYP3A4.

Il ruolo degli ICS sulla cataratta ed il glaucoma ed i loro potenziali effetti sulla resistenza all'insulina sono ancora controversi.

In aggiunta, anche se gli effetti collaterali degli ICS sono meno frequenti e meno gravi rispetto a quelli degli steroidi orali, rimangono comunque preoccupazioni sulla loro sicurezza. Per esempio, circa un 5-10% di tutti i pazienti con asma non risponde adeguatamente agli steroidi anche orali.

Riguardo la BPCO, il trattamento con ICS aumenta la probabilità di polmonite e non riduce la mortalità complessiva. La relazione dose-risposta e la sicurezza a lungo termine degli ICS nella BPCO non sono noti. Solo dosi moderate o alte sono state utilizzate in studi clinici a lungo termine.

La US Food and Drug Administration (FDA) ha recentemente emesso raccomandazioni restrittive sull'uso di LABA nel trattamento dell'asma.

Per questi motivi, lo sviluppo di una nuova formulazione che limita il carico sistemico sia dell’ ICS che del LABA appare giustificato e mirato a coprire aree di bisogni terapeutici. Come in precedenza indicato, attualmente il principale approccio farmacologico per la cura ed

 

il trattamento dell’asma e della BPCO si basa sull'uso di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) in associazione con broncodilatatori beta agonisti a lunga durata d'azione (LABA). In particolare l’associazione tra Budesonide e Formoterolo Fumarato formulata in tre diversi dosaggi costituisce il riferimento farmacologico attualmente presente sul mercato.

La Budesonide à ̈ un corticosteroide anti-infiammatorio che esibisce una potente attività glucocorticoide e una debole attività mineralcorticoide. Il suo assorbimento nei tessuti delle vie aeree non sembra essere influenzato dalla funzionalità polmonare con concentrazioni plasmatiche paragonabili raggiunte dopo somministrazione polmonare in individui sani e asmatici. Una volta assorbita a livello intracellulare, la Budesonide subisce una coniugazione reversibile con gli acidi grassi intracellulari, che prolungano la sua conservazione all'interno delle vie respiratorie e la sua durata d'azione.

Il Formoterolo Fumarato à ̈ un agonista adrenergico beta-2 selettivo a lunga durata (β2-agonista LABA) con una rapida insorgenza di azione. La sua solubilità in acqua e la moderata lipofilia, garantiscono la rapida diffusione verso i β2-adrenorecettori presenti sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree con un rapido effetto broncodilatatore.

Il brevetto EP0613371 descrive una formulazione solida per uso inalatorio comprendente budesonide e formoterolo. La formulazione à ̈ ottenuta per micronizzazione dei principi attivi che poi vengono sospesi o disciolti in un opportuno liquido propellente. Tale soluzione presenta però dei limiti tecnologici dovuti sia alla natura in forma di solido micronizzato dei principi attivi, sia al metodo di somministrazione con inalatori pressurizzati. Infatti, quando micronizzati e dispersi allo stato solido in un propellente, i principi attivi non sono in grado di raggiungere efficacemente le parti profonde del polmone. Essi, infatti, durante la fase di conservazione del prodotto tendono ad impaccarsi ed agglomerarsi, formando agglomerati di particelle di dimensioni non adatte alla somministrazione polmonare. Per questa ragione, in questo tipo di formulazioni i due principi attivi sono presenti in un quantitativo elevato al fine di sopperire alla scarsità di farmaco che si deposita nel sito di azione (a causa degli agglomerati di particelle di dimensioni non appropriate). In tal modo viene aumentata la deposizione extra polmonare degli attivi con conseguente potenziale aumento degli effetti collaterali propri dei corticosteroidi e dei β2-agonisti. Inoltre, in queste formulazioni, le dosi di polvere e di principio attivo erogate dall’inalatore risultano talvolta poco riproducibili in quanto gli agglomerati di particelle che si creano durante la somministrazione compromettono l’erogazione stessa della polvere.

Alla luce di tutte le considerazioni sopra esposte, risulterebbe vantaggioso poter realizzare una composizione farmaceutica per uso inalatorio per il trattamento dell’asma e della

 

broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), in forma di polvere secca che sia stabile e facilmente somministrabile con i comuni dispositivi di polveri inalatorie, mantenendo al contempo una facilità di realizzazione.

Allo stato della tecnica rimane quindi irrisolto, o risolto in modo non soddisfacente, il problema di disporre di una formulazione inalatoria contenente farmaci per il trattamento dell’asma e della BPCO che permetta di avere una risposta farmacologica soddisfacente riducendo drammaticamente le quantità di ICS e LABA nella formulazione. Questo potenzialmente ridurrebbe i problemi sopra descritti.

Inoltre sarebbe opportuno disporre di una polvere inalatoria per il trattamento dell’asma e della BPCO che:

- permetta di ottenere dosi riproducibili sia dell’ICS che del LABA quando viene somministrata con i comuni inalatori per polveri,

- permetta di essere facilmente inalata da tutti i pazienti inclusi coloro che presentano difficoltà inspiratorie per motivi di forza ridotta dei muscoli inspiratori. Tali pazienti, infatti, non sarebbero in grado di utilizzare un erogatore di polveri ad alta resistenza e pertanto l’efficacia dei farmaci ne risulterebbe compromessa.

Un primo aspetto della presente invenzione à ̈ pertanto quello di rendere disponibile una composizione farmaceutica per uso inalatorio comprendente:

a) una prima polvere comprendente budesonide o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in quantità maggiore del 5% in peso rispetto al peso di detta prima polvere, leucina in quantità compresa tra il 5 il 70% in peso rispetto al peso di detta prima polvere, lattosio in quantità compresa tra il 20 e il 90% in peso rispetto al peso di detta prima polvere;

b) una seconda polvere comprendente formoterolo o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in quantità maggiore dell’1% in peso rispetto al peso di detta seconda polvere, leucina in quantità compresa tra il 5 il 70% in peso rispetto al peso di detta seconda polvere, lattosio in quantità compresa tra il 20 e il 90% in peso rispetto al peso di detta seconda polvere;

c) una terza polvere comprendente leucina in quantità compresa tra il 5 il 70% in peso rispetto al peso di detta terza polvere e lattosio in quantità compresa tra il 20 e il 90% in peso rispetto al peso di detta terza polvere;

in cui detta composizione presenta una frazione di particelle fini o Fine Particle Fraction (FPF) maggiore del 60% ed una percentuale della dose emessa (DF) maggiore dell’80%. Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ rappresentato da un Kit per la somministrazione di un

 

farmaco come polvere inalatoria, comprendente una quantità dosata della composizione secondo la presente invenzione ed un dispositivo per inalazione.

In particolare la budesonide nella prima polvere della composizione secondo la presente invenzione, à ̈ presente in quantità maggiore del 7% in peso rispetto al peso della polvere in cui à ̈ contenuta.

Il formoterolo nella seconda polvere della composizione secondo la presente invenzione, à ̈ presente in quantità maggiore del 2% in peso rispetto al peso della polvere in cui à ̈ contenuta. Per quanto riguarda i rapporti molari tra i due principi attivi della composizione oggetto della presente invenzione, il rapporto molare tra la budesonide ed il formoterolo à ̈ preferibilmente compreso tra 5:1 e 120:1 preferibilmente compreso tra 8:1 e 71:1 ed ancora più preferibilmente compreso tra 17:1 e 36:1.

Analizzando la composizione in termini quantitativi all’interno della formulazione come precedentemente descritta, la budesonide à ̈ presente in quantità compresa tra 30 e 180 µg mentre il formoterolo à ̈ presente in quantità compresa tra 1,5 e 5,5 µg per dose unitaria inalata. Per dose unitaria inalata si intende la dose che fuoriesce dal boccaglio dell’inalatore dopo ogni singola inalazione.

In particolare in una prima forma di realizzazione preferita della composizione inalatoria la budesonide à ̈ presente in quantità compresa tra 35 e 45 µg e il formoterolo à ̈ presente in quantità compresa tra 1,5 e 3 µg per dose unitaria inalatoria.

In una seconda forma di realizzazione preferita la budesonide à ̈ presente in quantità compresa tra 75 e 85 µg e il formoterolo presente à ̈ in quantità compresa tra 1,5 e 3 µg per dose unitaria inalatoria.

In una terza forma di realizzazione preferita la budesonide à ̈ presente in quantità compresa tra 155 e 165 µg e il formoterolo à ̈ in quantità compresa tra 4 e 5 µg per dose unitaria inalatoria. Secondo la presente invenzione le polveri che sono contenute nella composizione farmaceutica oggetto della presente descrizione, contengono una sostanza idrofoba per ridurre la sensibilità all’umidità. Tale sostanza idrofobica à ̈ la leucina, che facilita inoltre la disaggregazione delle particelle. La Leucina à ̈ presente in quantità compresa tra il 5 il 70% in peso rispetto al peso di ciascuna polvere. Preferibilmente la quantità di leucina presente nelle polveri che sono contenute nella composizione farmaceutica à ̈ compresa tra il 18 e il 55% in peso rispetto al peso di ciascuna polvere.

Le polveri che sono contenute nella composizione farmaceutica oggetto della presente descrizione, contengono inoltre lattosio, uno zucchero disaccaride, in quantità compresa tra 20 e 90% preferibilmente in quantità compresa tra il 40 e l’80% in peso rispetto al peso di

 

ciascuna polvere.

Secondo la presente invenzione la prima, la seconda e la terza polvere che costituiscono la composizione, comprendono un tensioattivo in quantità compresa tra lo 0,2 e il 2% in peso rispetto al peso di ciascuna polvere, preferibilmente in quantità compresa tra lo 0,4 e lo 0,8% in peso rispetto al peso di ciascuna polvere.

Il tensioattivo della composizione secondo l’invenzione può essere scelto fra varie classi di tensioattivi di impiego farmaceutico.

Sono da considerarsi tensioattivi utilizzabili nella presente invenzione tutte quelle sostanze caratterizzate da peso molecolare medio o basso che contengono una porzione idrofoba, che à ̈ generalmente prontamente solubile in un solvente organico ma debolmente solubile o del tutto insolubile in acqua, ed una porzione idrofila (o polare), che à ̈ debolmente solubile o del tutto insolubile in un solvente organico ma prontamente solubile in acqua. I tensioattivi sono classificati a seconda della loro porzione polare; pertanto tensioattivi con una porzione polare carica negativamente sono definiti tensioattivi anionici mentre i tensioattivi cationici contengono una porzione polare caricata positivamente. Tensioattivi non carichi sono generalmente definiti non ionici mentre i tensioattivi che contengono sia un gruppo carico positivamente che un gruppo caricato negativamente sono definiti zwitterionici. Rappresentano esempi di tensioattivi anionici i sali degli acidi grassi (meglio noti come saponi), solfati, eteri solfati ed esteri fosfati. I tensioattivi cationici sono frequentemente basati su gruppi polari contenenti gruppi amminici. I tensioattivi non ionici più comuni sono basati su gruppi polari contenenti gruppi oligo-(etilene-ossido). I tensioattivi zwitterionici sono caratterizzati generalmente da un gruppo polare costituito da una ammina quaternaria ed un gruppo solforico o carbossilico.

Rappresentano esempi specifici di questa applicazione i seguenti tensioattivi: benzalconio cloruro, cetrimide, docusato sodico, gliceril monooleato, esteri del sorbitano, sodio lauril solfato, polisorbati, fosfolipidi, sali biliari.

Sono preferiti i tensioattivi non ionici quali i polisorbati e i copolimeri a blocchi di poliossietilene e poliossipropilene, noti come “Poloxamers†. I polisorbati sono descritti nel CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary come miscele di esteri di acidi grassi di sorbitolo e anidridi del sorbitolo condensati con ossido di etilene. Particolarmente preferiti sono i tensioattivi non ionici della serie nota come “Tween†, in particolare il tensioattivo noto come “Tween 80†, un poliossietilensorbitano mono-oloeato disponibile in commercio.

La presenza di un tensioattivo, e preferibilmente il tween 80, à ̈ necessaria per assicurare l’abbattimento di cariche elettrostatiche rilevate in formulazioni senza di esso, scorrevolezza

 

della polvere e mantenimento dello stato solido in modo omogeneo senza iniziale cristallizzazione.

Secondo la presente invenzione con il termine “inalabile†s’intende che la polvere à ̈ adatta per la somministrazione polmonare. Una polvere inalabile può essere dispersa ed inalata per mezzo di un opportuno inalatore, cosicché la particella possa entrare all’interno dei polmoni e degli alveoli al fine di espletare le caratteristiche farmacologiche del principio attivo di cui à ̈ composta.E’ da ritenersi normalmente inalabile una particella con diametro aerodinamico inferiore a 5,0 Î1⁄4m.

Con il termine “amorfo†secondo la presente invenzione s’intende che la polvere contiene meno del 70% di frazione cristallina, più preferibilimente meno del 55%. La composizione farmaceutica descritta nel presente testo presenta un rapporto tra la quantità di polvere in forma amorfa che costituisce la composizione espressa in peso e la quantità di zucchero presente nella composizione espressa in peso compreso tra 0,8 e 2,0. Questo rapporto indica che lo zucchero presente nella polvere à ̈ uno zucchero sostanzialmente amorfo, che presenta pertanto una frazione cristallina inferiore al 50%. Questo permette allo zucchero di coordinare l’acqua presente nella composizione evitando in tal modo che possa essere disponibile per idrolizzare il principio attivo rendendolo, pertanto, inefficace.

Con una composizione farmaceutica come descritta in questa seconda forma di realizzazione, si può ottenere una composizione farmacologicamente attiva che può comprendere l’associazione di due o più principi attivi differenti che possono svolgere un’azione sinergica, o semplicemente agire contemporaneamente all’interno del sito di applicazione così da ridurre il numero di somministrazioni.

Con il termine di “ frazione di particelle fini (FPF)†(o Fine Particle Fraction) si intende la frazione di polvere, rispetto al totale di quella erogata da un inalatore, che presenta un diametro aerodinamico (dae) inferiore a 5,0 Î1⁄4m. Il test di caratterizzazione che viene eseguito per valutare tale proprietà della polvere à ̈ quello del Multi Stage Liquid Impinger (MSLI) come descritto nella Farmacopea Europea ed. corrente. Le condizioni di esecuzione di tale test consistono nel sottoporre la polvere ad una aspirazione attraverso l’inalatore tale da generare un flusso di 60 litri/min. Tale flusso à ̈ prodotto producendo una caduta di pressione nel sistema di 2 KPa.

Con il termine di “frazione emessa (DF)†si intende la percentuale di principio attivo, rispetto al totale di quella caricata, erogata da un inalatore per polveri in condizioni standard di aspirazione.

Il test di caratterizzazione che viene eseguito per valutare tale proprietà della polvere à ̈ quello

 

del DUSA come descritto nella Farmacopea Europea edizione corrente. Le condizioni di esecuzione di tale test consistono nel sottoporre la polvere ad una aspirazione attraverso l’inalatore tale da produrre una caduta di pressione nel sistema di 4 KPa. Il processo produttivo preferito della polvere secondo l’invenzione à ̈ quello dello spray drying a partire da una soluzione di leucina, di uno zucchero e di un tensioattivo in cui il farmaco, se presente, sia disciolto o disperso come sospensione o emulsione.

Il particle size preferito per tale polvere prevede che almeno il 50% della distribuzione dimensionale (X50) si collochi al di sotto di 5 Î1⁄4m, preferibilmente al di sotto di 3 Î1⁄4m, più preferibilmente al di sotto dei 2,0 Î1⁄4m, anche questo per accrescere l’area superficiale ottimizzando la deposizione polmonare profonda.

Secondo la presente invenzione la polvere che costituisce la composizione farmaceutica à ̈ una polvere sostanzialmente secca, ovvero una polvere che presenta un contenuto di umidità inferiore al 10%, preferibilmente inferiore al 5%, più preferibilmente al di sotto del 3%. Tale polvere secca preferibilmente non presenta acqua in grado di idrolizzare il principio attivo rendendolo inattivo. La quantità di umidità presente nella composizione à ̈ controllata:

- dalla presenza della leucina che ne limita il contenuto grazie alle proprie caratteristiche di idrofobicità, sia nella fase di produzione della polvere che nelle successive fasi manipolazione,

- sia dallo zucchero che intrappolandola in una struttura che diventa nel tempo progressivamente sempre più rigida, non permettono all’acqua stessa di essere disponibile per idrolizzare il principio attivo.

Il processo di preparazione della composizione farmaceutica secondo l’invenzione comprende sostanzialmente le operazioni di:

a) rendere disponibile almeno una prima polvere ottenuta per spray draying comprendente un principio attivo in quantità maggiore dell’1% in peso rispetto al peso della polvere, leucina in quantità compresa tra il 5 il 70% in peso rispetto al peso della polvere, lattosio sostanzialmente amorfo dopo l’ottenimento della polvere con spray drying in quantità compresa tra il 20 e il 90% in peso rispetto al peso della polvere;

b) rendere disponibile una seconda polvere ottenuta per spray draying comprendente leucina in quantità compresa tra il 5 il 70% in peso rispetto al peso della polvere, lattosio sostanzialmente amorfo dopo l’ottenimento della polvere con spray drying in quantità compresa tra il 20 e il 90% in peso rispetto al peso della polvere;

c) miscelare le polveri.

In particolare il processo di produzione della composizione, nella fase a) e b) di ottenimento

 

delle polveri per spray drying, consta di una serie di operazioni illustrate in seguito.

Per la fase a) tali operazioni sono:

- preparare una prima fase (A) in cui un principio attivo à ̈ presente in un mezzo liquido idoneo;

- preparare una seconda fase (B) in cui la leucina, il lattosio e i tensioattivi sono sciolti o dispersi in un mezzo acquoso;

- mescolare dette fasi (A) e (B) per ottenere una terza fase (C) in cui il mezzo liquido à ̈ omogeneo;

- essiccare detta fase (C) in condizioni controllate per ottenere una polvere secca con particelle la cui distribuzione dimensionale ha diametro mediano inferiore a 10,0 Î1⁄4m; - raccogliere detta polvere secca.

La fase (A) può essere sia una sospensione del principio attivo in un mezzo acquoso o non, che una soluzione del principio attivo in un opportuno solvente.

La preparazione di una soluzione à ̈ preferita, ed il solvente organico à ̈ scelto tra quelli miscelabili con l’acqua. In tal caso, anche la fase (C) à ̈ una soluzione di tutti i componenti della composizione desiderata.

Quando invece la fase (A) à ̈ una sospensione del principio attivo idrofobico in un mezzo acquoso, anche la fase (C) à ̈ una sospensione in un mezzo acquoso, il quale conterrà disciolti i componenti solubili quali gli eccipienti e i tensioattivi.

L’operazione di essiccazione consiste nell’eliminare il mezzo liquido, solvente o disperdente, dalla fase (C), per ottenere una polvere secca avente le caratteristiche dimensionali desiderate. Tale essiccamento viene preferibilmente ottenuto per spray-drying. Le caratteristiche dell’ugello e i parametri dell’operazione vengono scelti in modo tale che dalla soluzione o sospensione (C) venga evaporato il mezzo liquido e si formi una polvere con dimensioni desiderate delle particelle.

Per la fase b) le operazioni sono:

- preparare una prima fase (A) in cui la leucina, il lattosio e tensioattivi sono sciolti o dispersi in un mezzo acquoso;

- essiccare detta fase (A) in condizioni controllate per ottenere una polvere secca con particelle la cui distribuzione dimensionale ha diametro mediano inferiore a 10,0 Î1⁄4m; - raccogliere detta polvere secca.

La fase (c) del processo di preparazione della composizione farmaceutica consta invece di una miscelazione fisica delle polveri ottenute per spray draying attraverso le più comuni tecniche di miscelazione quali ad esempio mescolatori a corpo rotante come Turbula, V-mixer, a

 

cilindro, biconico e a cubo oppure mescolatori a corpo fisso utilizzati solo per mescolazione come planetario, nautamix, a sigma ed a nastro o utilizzati anche per granulazione come il Diosna. Oltre a questi mescolatori sarebbe possibile mescolare le polveri anche con dispositivi normalmente impiegati per la mescolazione di liquidi come Ultraturrax o Silverson ed in ultima analisi anche all’interno di apparecchi per la granulazione a letto fluido.

Secondo la presente invenzione la formulazione farmaceutica per uso inalatorio comprendente Busesonide e Formoterolo, viene principalmente utilizzata per il trattamento dell’asma (sia nella terapia di mantenimento che al bisogno) e della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Grazie alle performance aerodinamiche della composizione farmaceutica per uso inalatorio secondo la presente invenzione, in gran parte dovute alla morfologia delle polveri ed al loro processo di preparazione il quale permette un’elevata deposizione della polvere stessa nel sito di azione desiderato (polmone), à ̈ possibile ridurre la quantità di principio attivo che si intende somministrare raggiungendo allo stesso modo un’efficace attività terapeutica in base alla patologia che si intende trattare.

In particolare con una composizione farmaceutica per uso inalatorio secondo la presente descrizione, à ̈ possibile dimezzare le dosi di principio attivo che à ̈ necessario somministrare, rispetto alle dosi di principio attivo che attualmente vengono somministrate per il trattamento di determinate patologie.

La riduzione del contenuto dei principi attivi riduce, conseguentemente, gli effetti collaterali propri della somministrazione di corticosteroidi e di β2-agonisti.

ESEMPI

Verranno in seguito descritte le metodiche per la preparazione delle polveri che costituiscono la composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione.

Preparazioni delle singole polveri.

Le polveri contenenti i principi attivi e la polvere utilizzata come diluente (in seguito definita Bulking Agent) sono stati ottenuti tramite spray drying, una tecnica di essiccamento che permette di ottenere polveri di particelle uniformi ed amorfe da soluzioni di principi attivi ed eccipienti in opportuno solvente o miscela di solventi.

Per le formulazioni descritte i solventi utilizzati sono acqua ed alcol etilico in rapporto fisso 70/30. La concentrazione di solidi disciolti à ̈ 1% p/v per le formulazioni contenenti il principio attivo e 2% p/v per il Bulking Agent.

Nel caso della polvere contenente come principio attivo Formoterolo Fumarato e del Bulking Agent, tutti i componenti della polvere sono stati disciolti in acqua e la soluzione così ottenuta

 

à ̈ stata aggiunta alla porzione di alcol etilico lentamente a 25°C avendo cura di non procurare la precipitazione di alcuno dei componenti.

Nella formulazione contenente come principio attivo Budesonide, il principio attivo à ̈ stato disciolto separatamente nella porzione alcolica a cui à ̈ stata aggiunta la soluzione acquosa degli eccipienti per ottenere un’unica soluzione idroalcolica.

La soluzione idroalcolica così ottenuta à ̈ stata processata per mezzo di uno spray drier Buchi Mod. B290 utilizzato a ciclo aperto con i seguenti parametri:

- ugello di diametro 0,7 mm

- gas di atomizzazione azoto

- pressione di atomizzazione 4 bar

- gas di essiccamento aria

- aspirazione 100% (35 m3/h)

- temperatura in entrata 170°C

- velocità di alimentazione 8% (2,4 ml/min)

Sistema di raccolta della polvere: ciclone separatore con recipiente di raccolta in vetro Filtro in uscita: manichetta in nylon

Al termine del processo di essiccamento la fase di raccolta della polvere à ̈ stata eseguita in condizioni di temperatura e umidità controllati: temperatura <25°C, umidità relativa <35%. Le polveri sono state confezionate subito dopo la produzione in fiale di vetro borosilicato ed inserite in doppio sacchetto di alluminio termosaldato sotto vuoto parziale (30%).

Preparazione delle miscele.

Le formulazioni descritte negli esempi sono state prodotte per miscelazione di polveri contenenti i principi attivi e di una polvere contenente il Bulking Agent. Indipendentemente dai rapporti quantitativi tra le polveri iniziali à ̈ stata utilizzata una tecnica di miscelazione a strati con disposizione della polvere contenente il principio attivo tra due strati di bulking agent nel contenitore di miscelazione. Per la miscelazione delle polveri à ̈ stato usato un miscelatore Ultra Turrax T10 per un tempo di mescolazione di 5 minuti considerato sufficiente per i 3,5 g di polvere dei lotti prodotti. L’uniformità di contenuto à ̈ stata controllata con analisi del titolo su 10 campioni prelevati in punti differenti del bulk.

Le polveri sono state ripartite all’interno di flaconcini sigillati e conservate all’interno di un doppio sacchetto di alluminio termosaldato con vuoto parziale (30%).

Le operazioni di miscelazione e ripartizione in flaconcini sono state effettuate all’interno di un glove box in condizioni di umidità e temperatura controllate; temperatura max 20°C ed umidità relativa ambientale <35%.

 

Condizioni di stoccaggio per studio di stabilità accelerata.

Le polveri studiate, confezionate come sopra descritto, sono state conservate durante lo studio di stabilità accelerata in stufa alla temperatura di 40°C ed umidità relativa 13%.

Ad ogni intervallo di tempo previsto nello studio i campioni corrispondenti al punto di stabilità sono stati prelevati, lasciati raffreddare fino al raggiungimento della temperatura ambientale, aperti in condizioni controllate in glove box (temperatura <20°C, RH <35%) ed analizzati secondo quanto previsto dal protocollo.

Caratterizzazione della polvere: analisi dimensionale.

Le polveri ottenute sono state caratterizzate in termini di dimensioni delle particelle a secco utilizzando un apparecchio light scattering Sympatec Helos che analizza le dimensioni delle particelle secondo la teoria di Fraunhofer equipaggiato con dispersore RODOS.

Lo strumento à ̈ stato opportunamente calibrato con materiale di riferimento e preparato seguendo le istruzioni fornite nel manuale d’uso dello strumento.

Dopo opportuna pulizia prima dell’analisi, un quantitativo di polvere per ogni lotto prodotto à ̈ stato analizzato senza operare alcuna preparazione preliminare del campione stesso.

Il gas di dispersione utilizzato à ̈ stata aria compressa opportunamente depurata di particelle. La modalità di analisi definita ha previsto, pertanto, di osservare i seguenti accorgimenti relativamente al campione, al dispersore della polvere ed all’analizzatore light scattering. Campione

- dimensione: 100 mg circa

- procedura di alimentazione: con spatola

- pre-trattamenti del campione: nessuno

- Dispersore RODOS

- Modello M ID-NR 230 V/Hz 24Va

- Pressione di dispersione: 3 bar

Analizzatore light scattering

- Modello: Helos

- Modalità di analisi: Fraunhofer

- Versione del software: Windox 4.0

- Lente di analisi: R1 (0.1-35 Î1⁄4m)

- Concentrazione ottica minima: 1%

- Soglia di attivazione dell’analisi: concentrazione ottica minima rilevabile 1% per max 30 secondi di tempo e con almeno 100 ms di esposizione del campione.

Tutte le analisi sono state condotte in ambiente a temperatura ed umidità controllate,

 

temperatura <25°C e umidità relativa <50% RH.

L’analisi dimensionale restituisce valori di diametro medio volume VMD della popolazione di particelle nel campione di polvere.

Caratterizzazione della polvere: contenuto di umidità residua.

Il contenuto di umidità residua nella polvere à ̈ stato misurato con metodo Karl Fischer, sistema coulometrico.

A questo scopo à ̈ stato utilizzato il titolatore C20 Compact Karl Fischer Coulometer Mettler Toledo che utilizza come reagente HYDRANAL®-Coulomat AG.

Le polveri campione sono state accuratamente pesate in quantità di circa 15-20 mg e la pesata registrata tra i parametri del campione. Appena dopo l’introduzione del campione nel bagno di solvente reagente à ̈ stata avviata la titolazione.

Al termine dell’analisi lo strumento riporta direttamente la percentuale di acqua contenuta nel campione.

Caratterizzazione della polvere: determinazione di titolo e correlati.

Per la determinazione del contenuto degli attivi e delle loro sostanze correlate à ̈ stata impiegata una metodica analitica HPLC (High Performance Liquid Chromatography).

Il metodo analitico à ̈ caratterizzato dai seguenti parametri:

Solvente: 50/50 metanolo/tampone fosfato pH 2,7 25mM

Fase mobile: acetonitrile/tampone fosfato pH 2,9 2,82 mM

eluizione a gradiente

Tempo % tampone Flusso

% ACN

(min) pH 2,9 (ml/min)

0 22 78 0.5

2.5 22 78 0.5

3.0 41 59 0.7

8.0 41 59 0.7

10.0 70 30 0.7

12.0 22 78 0.6

15.0 22 78 0.6

Volume d’iniezione: 20 Î1⁄4L

Colonna per analisi: Agilent Poroshell 120 EC-C18, 100 mm x 3.0 mm, 2.7 Î1⁄4m Temperatura della colonna: 30°C

Lunghezza d’onda: 220 nm (Formoterolo Fumarato) e 240 nm (Budesonide)

Tempo di ritenzione: 2.4 min (Formoterolo Fumarato) e 8.0 min (Budesonide)

Per le analisi à ̈ stato impiegato un HPLC Agilent modello 1200 con rivelatore tipo diode

 

array, modello G1315C.

I campioni per l’analisi sono stati ottenuti disciogliendo nel solvente una quantità di polvere tale da ottenere una concentrazione di 160 Î1⁄4g/ml per la Budesonide e 4,5 Î1⁄4g/ml per il Formoterolo Fumarato, come da soluzione di riferimento.

La soluzione di riferimento à ̈ iniettata tre volte consecutive prima del campione per determinare la precisione del sistema espressa come deviazione standard relativa percentuale (RSD%) che deve essere inferiore al 2%.

Il contenuto degli attivi à ̈ ottenuto per rapporto delle aree rispetto alla soluzione di riferimento a concentrazione nota. La degradazione del prodotto à ̈ calcolata come rapporto tra la somma delle aree di tutti i picchi analitici corrispondenti ai prodotti di degradazione e l’attivo preso come riferimento. Sono conteggiati all’interno della somma dei prodotti di degradazione tutti i picchi analitici la cui area del cromatogramma à ̈ risultata superiore a 0,1% dell’area dell’attivo.

Caratterizzazione della polvere: calorimetria differenziale a scansione.

La calorimetria differenziale a scansione o DSC à ̈ una tecnica termoanalitica che permette di determinare in un campione fenomeni chimico-fisici con effetto endo o esotermico, quali variazioni di fase, perdita d’acqua, reazioni chimiche.

In DSC il campione à ̈ scaldato con velocità di riscaldamento costante e la quantità di calore necessaria all’innalzamento della sua temperatura à ̈ funzione della sua capacità termica. Ogni fenomeno endo o eso termico modifica in modo reversibile o irreversibile la capacità termica del materiale ed à ̈ rilevabile come variazione della linea di base in termogramma.

Formulazioni contenenti lattosio amorfo mostrano in fase di riscaldamento una tipica diminuzione di capacità termica corrispondente alla transizione vetroso-gommosa del lattosio dallo stato solido amorfo ad uno stato metastabile che porta velocemente alla sua cristallizzazione, caratterizzata da un picco esotermico.

La temperatura corrispondente a questi fenomeni varia in funzione della composizione del campione e delle condizioni ambientali di stoccaggio e di preparazione del campione.

I campioni sono stati preparati in ambiente controllato (temperatura <20°C, umidità relativa 35-30%). Crogioli per DSC standard in alluminio da 40 µL sono stati riempiti con una quantità pesata di polvere tra 1 mg e 3 mg e sigillati con apposito coperchio.

L’analisi calorimetrica per i campioni in esame à ̈ stata eseguita sottoponendo i campioni ad una rampa di riscaldamento da 20 a 200°C con un incremento di temperatura di 10°C/min. L’analisi restituisce un termogramma in cui sono visibili gli eventi termici che accompagnano il progressivo riscaldamento del campione.

 

La transizione vetroso-gommosa (Tg) à ̈ identificabile con un gradino discendente, talvolta seguito da un re-innalzamento della linea di base causato da entalpia di rilassamento. In fase di valutazione dei termogrammi si calcola la temperatura di inizio del fenomeno (Tg onset), indipendente dalla dimensione del campione. La temperatura di transizione vetroso-gommosa à ̈ un indice di stabilità della polvere in quanto preludio alla cristallizzazione, che avviene al di sopra dei 100°C. Il picco esotermico di cristallizzazione à ̈ integrabile e l’area sottesa dalla curva à ̈ un indice della frazione amorfa del campione.

Caratterizzazione della polvere: test di respirabilità con MSLI.

Il Multi Stage Liquid Impinger (MSLI) à ̈ un apparecchio che simula in vitro la deposizione polmonare di una formulazione inalatoria. Una formulazione inalatoria, erogata da opportuno inalatore e convogliata nell’apparecchio per aspirazione, si deposita nei vari stadi in serie dell’impattore in funzione delle sue caratteristiche aerodinamiche quali dimensioni delle particelle, densità, forma. Ad ogni stage del MSLI corrisponde un intervallo di dimensioni particellari aerodinamiche della polvere in esso depositata.Dalla determinazione per analisi HPLC della quantità di principio attivo in ogni stage si ottiene la distribuzione dimensionale aerodinamica della polvere e si può calcolare il diametro medio aerodinamico e la frazione respirabile che à ̈ quella con diametro aerodinamico <5,0 µm. secondo la Farmacopea Europea Per il test di respirabilità le polveri delle formulazioni degli esempi sono state ripartite in capsule di HPMC n° 3 e caricate da inalatore per polveri RS01 – modello 7 monodose, cod.

239700001AB (Aerolizer - Plastiape S.p.A.).

L’apparecchio à ̈ stato assemblato secondo le istruzioni d’uso e le indicazioni della Farmacopea Europea.

Per motivi analitici à ̈ necessaria l’erogazione di 10 capsule di polvere per ogni test di respirabilità. I test sono stati condotti ad un flusso di 60 L/min per 4 secondi derivato da una caduta di pressione nel sistema di 2 KPa.

A tale valore di flusso per ogni stage corrispondono i seguenti cut-off di diametro aerodinamico.

- stage 1: > 13 µm

- stage 2: tra 13 µm e 6,8 µm

- stage 3: tra 6,8 µm e 3,1 µm

- stage 4: tra 3,1 µm e 1,7 µm

- stage 5 (filtro): < 1,7 µm

La frazione respirabile (Fine Particle Fraction) comprende particelle aventi diametro aerodinamico inferiore a 5,0 µm ed à ̈ calcolata mediante un apposito software (CITDAS

 

copley).

I parametri aerodinamici di una formulazione inalatoria sottoposta ad analisi MSLI, vengono espressi in termini di:

- Delivered Fraction (DF): ovvero la percentuale della dose di principio attivo che fuorisce dal boccaglio dell’inalatore

- Fine Particle Dose (FPD): dose respirabile di principio attivo, avente diametro < 5,0 µm.

- Fine Particle Fraction (FPF): frazione respirabile (diametro aerodinamico < 5,0 µm) di principio attivo espressa come percentuale della quantità erogata.

- Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD): diametro mediano aerodinamico delle particelle erogate.

La determinazione quantitativa di principio attivo in ogni stage à ̈ stata effettuata mediante HPLC impiegando la metodica analitica per titolo e correlati.

ESEMPIO1

L’esempio 1 à ̈ stato condotto realizzando formulazioni contenenti Formoterolo fumarato, che à ̈ un principio attivo sensibile alla presenza di acqua libera nella formulazione.

Insieme al Formoterolo sono state realizzate formulazioni contenenti leucina a differenti quantitativi e lattosio o mannitolo.

L’esempio mette in evidenza l’effetto protettivo del lattosio nei confronti del Formoterolo; questo effetto protettivo viene spiegato considerando che il lattosio sia in grado di fornire un effetto “scavenger†nei confronti dell’acqua libera presente nella formulazione.

Per dimostrare questo, sono state prodotte formulazioni di 3 tipi:

ï‚· Una polvere che contiene esclusivamente Formoterolo e leucina

ï‚· 2 polveri a contenuto di lattosio differente insieme a lattosio e leucina

ï‚· 2 polveri in cui al lattosio à ̈ stato sostituito un zucchero differente: il mannitolo Le formulazioni con lattosio tendono ad acquisire umidità nel tempo, con conseguente diminuzione della Tg, ma la degradazione nel tempo à ̈ contenuta. Tale degradazione ridotta à ̈ presumibilmente dovuta ad un effetto scavenger operato dal lattosio nei confronti dell’acqua che viene pertanto intrappolata in una struttura rigida impedendole di reagire con gli altri componenti. Differentemente, la formulazione senza lattosio già cristallina in partenza, subisce degradazione chimica.

Tra le due formulazioni contenenti lattosio, quella con il 50% risulta essere la migliore perché più stabile nel tempo.

 

TABELLA 1A

Formoterolo Contenuto di acqua (%) Ex. Attivo Leucina % Zucchero

(%) T0 T28 (giorni) 1 Formoterolo 5 95 NO Zucchero 0,9 0,9 2 Formoterolo 5 70 Lattosio 1,4 1,8 3 Formoterolo 5 45 Lattosio 2,1 2,7 4 Formoterolo 5 70 Mannitolo 0,9 0,9 5 Formoterolo 5 45 Mannitolo 1 0,9

TABELLA 1B

Tg (°C) P.size (µm) Degradazione (%) Ex.

T0 T28 giorni T0 T28 giorni T0 T28 giorni 1 Non rilevata Non rilevata 2,6 2,7 0,6 0,9 2 62,7 56,9 2 1,9 0,4 0,4 3 66,3 57,5 1,6 1,6 0,3 0,3 4 Non rilevata Non rilevata 2,3 2,2 0,2 1,6 5 Non rilevata Non rilevata 1,6 1,6 0,1 1,4

ESEMPIO 2

L’esempio 2 à ̈ stato condotto realizzando formulazioni contenenti come principio attivo Budesonide (in tabella definite come HLSA Bud), formulata con lattosio e leucina a due differenti quantitativi.

Insieme alle formulazioni contenenti Budesonide sono state realizzate formulazioni contenenti lattosio e leucina in tre differenti quantitativi di leucina utilizzando lattosio come riempitivo a formare un Bulking Agent (in tabella definite come BA) ovvero una polvere contenente leucina e lattosio senza la presenza di principio attivo..

La presenza di leucina in tre differenti quantitativi 0%, 50% e 91,5% serve a mettere in evidenza le proprietà di agente disaggregante che questa esercita nella formulazione con effetti positivi su parametri come quali la Delivered Fraction e la Fine Particle Fraction.

A seguito della preparazione delle polveri degli esempi 12, 13 e 14, queste stesse sono state mescolate con 3 tipologie di polveri di Bulking Agent.

Anche le 3 polveri di Bulking Agent contengono Leucina in tre differenti quantitativi (0%, 50% e 99,5%)

Questa ulteriore parte dello studio mette in evidenza la capacità del Bulking Agent di favorire

 

lo svuotamento completo della capsula.

Ciononostante la composizione del Bulking Agent à ̈ critica dal momento che un Bulking Agent troppo ricco in leucina produce effetti di degradazione chimica del principio attivo.

Secondo la presente invenzione la polvere risulta accettabile, ovvero rientra nei parametri ottimali per la somministrazione inalatoria, quando:

 I prodotti di degradazione sono inferiori all’1% sul totale di principio attivo, al tempo T0 (prodotti di degradazione T0 <1% tot);

ï‚· La Delivered Fraction, ovvero la percentuale della dose di principio attivo emessa dal boccaglio dell’inalatore, à ̈ maggiore dell’ 80% al tempo T3 (DF T3 > 80%);

ï‚· La Fine Particle Fraction, ovvero la quantità di particelle fini di principio attivo inferiori a 5 Î1⁄4m, à ̈ maggiore del 60% al tempo T0 e al tempo T3 (FPF T0 e T3 >60%).

TABELLA 2A

Miscela di HLSA Bud (composizione %) BA (composizione %)

polvere Ex. Attivo HLSA Tween Tween BA Bud. Leucina Lattosio Leucina Lattosio Bud

80 80 (mg)

(mg)

6 Budesonide 8 0 91,5 0,5 5 0

7 Budesonide 8 50 41,5 0,5 5 0

8 Budesonide 8 91,5 0 0,5 5 0

9 Budesonide 8 0 91,5 0,5 0 99,5 0,5 0,1 9,9

11 Budesonide 8 0 91,5 0,5 50 49,5 0,5 0,1 9,9

12 Budesonide 8 0 91,5 0,5 99,5 0 0,5 0,1 9,9

13 Budesonide 8 50 41,5 0,5 0 99,5 0,5 0,1 9,9

14 Budesonide 8 50 41,5 0,5 50 49,5 0,5 0,1 9,9

15 Budesonide 8 50 41,5 0,5 99,5 0 0,5 0,1 9,9

16 Budesonide 8 91,5 0 0,5 0 99,5 0,5 0,1 9,9

17 Budesonide 8 91,5 0 0,5 50 49,5 0,5 0,1 9,9

18 Budesonide 8 91,5 0 0,5 99,5 0 0,5 0,1 9,9

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TABELLA 2B

Contenuto di acqua (%) Particle Size (µm) Contenuto di Attivo % Ex.

T0 T3 T0 T3 T0 T3

6 2,6 2,3 2,0 2,2 102,9 102,3 7 1,9 1,6 1,9 1,9 101,4 99,3 8 0,7 0,4 3,0 3,0 89,3 91,6 9 2,6 1,9 3,1 4,4 95,9 101,9 11 2,2 2,0 2,1 1,9 101,3 104,6 12 1,0 0,4 3,2 3,7 103,4 100,2 13 2,7 1,7 2,9 4,5 102,2 95,3 14 2,6 2,1 2,0 2,0 99,3 103,1 15 0,9 0,5 3,2 3,4 92,9 83,4 16 2,9 1,9 3,6 3,8 98,8 89 17 2,3 2,3 2,4 2,4 99,8 92,6 18 0,4 0,4 3,3 3,5 91,4 62,8

TABELLA 2C

Degradazione (%) DF (%) FPF (%)

Ex.

T0 T3 Growth T0 T3 T0 T3 6 0,0 0,0 0,0 73,7 73,6 45,8 37,9 7 0,4 0,7 0,3 79,1 79,0 67,6 74,4 8 1,6 4,4 2,8 92,6 93,1 69,6 78,5 9 0,0 0,4 0,4 94,3 94,6 35,5 24,0 11 0,0 0,4 0,4 92,9 94,7 44,1 40,0 12 0,0 1,9 1,9 96 96,0 44,3 33,7 13 0,4 0,7 0,3 95,6 95,6 44,3 27,2 14 0,4 1,5 1,1 94,4 95,5 64,6 75,2 15 0,4 13,2 12,8 96 95,8 57,5 65,6 16 1,7 3,0 1,3 95,9 95,6 47,2 18,5 17 1,7 5,6 3,9 92,3 95,7 51,3 72,0 18 1,8 23,7 21,9 95,8 97,0 47,2 79,4

ESEMPIO 3

L’esempio à ̈ stato condotto realizzando formulazioni contenenti come principio attivo Formoterolo Fumarato (in tabella definite come HLSA FF) formulate con lattosio e leucina a due differenti quantitativi.

Insieme alle formulazioni contenenti Formoterolo Fumarato sono state realizzate formulazioni contenenti lattosio e leucina in tre differenti quantitativi di leucina utilizzando lattosio come

 

riempitivo a formare un Bulking Agent (in tabella definite come BA) ovvero polvere contenente leucina e lattosio ma senza la presenza di principio attivo..

La presenza di leucina in tre differenti quantitativi 0%, 50% e 91,5% serve a mettere in evidenza le proprietà di agente disaggregante che questa esercita nella formulazione con effetti positivi su parametri quali la Delivered Fraction e la Fine Particle Fraction.

A seguito della preparazione delle polveri degli esempi 12, 13 e 14, queste stesse sono state mescolate con 3 tipologie di polveri di Bulking Agent.

Anche questi 3 Bulking Agent contengono Leucina in tre differenti quantitativi (0%, 50% e 99,5%)

Questa ulteriore parte dello studio mette in evidenza la capacità del Bulking Agent di favorire lo svuotamento completo della capsula.

Ciononostante la composizione del Bulking Agent à ̈ critica dal momento che un Bulking Agent troppo ricco in leucina produce effetti di degradazione chimica del principio attivo.

Secondo la presente invenzione la polvere risulta accettabile, ovvero rientra nei parametri ottimali per la somministrazione inalatoria, quando:

 I prodotti di degradazione sono inferiori all’1% sul totale di principio attivo, al tempo T0 (prodotti di degradazione T0 <1% tot);

ï‚· La Delivered Fraction, ovvero la percentuale della dose emessa dal boccaglio, à ̈ maggiore dell’ 80% al tempo T3 (DF T3 > 80%);

La Fine Particle Fraction, ovvero la quantità di particelle fini inferiori a 5 Î1⁄4m, à ̈ maggiore del 60% al tempo T0 e al tempo T3 (FPF T0 e T3 >60%).

TABELLA 3A

HLSA FF (composizione %) BA (composizione %)<Miscela di>polvereEx. Attivo

Formoterolo Leucina Lattosio<Tween>Leucina Lattosio Tween HLSA BA8080 Bud (mg) (mg) 19 Formoterolo 2,25 0 97,25 0,5 5 0 20 Formoterolo 2,25 20 77,25 0,5 5 0 21 Formoterolo 2,25 97,25 0 0,5 5 0 22 Formoterolo 2,25 0 97,25 0,5 0 99,5 0,5 0,01 9,99 23 Formoterolo 2,25 0 97,25 0,5 50 49,5 0,5 0,01 9,99 24 Formoterolo 2,25 0 97,25 0,5 99,5 0 0,5 0,01 9,99 25 Formoterolo 2,25 20 77,25 0,5 0 99,5 0,5 0,01 9,99 26 Formoterolo 2,25 20 77,25 0,5 50 49,5 0,5 0,01 9,99 27 Formoterolo 2,25 20 77,25 0,5 99,5 0 0,5 0,01 9,99

 

 

TABELLA 3A (continua)

HLSA FF (composizione %) BA (composizione %)<Miscela di>polvereEx. Attivo

Formoterolo Le<Tween>ucina Lattosio Leucina Lattosio Tween HLSA ud BA8080 B

(mg) (mg) 28 Formoterolo 2,25 97,25 0 0,5 0 99,5 0,5 0,01 9,99 29 Formoterolo 2,25 97,25 0 0,5 50 49,5 0,5 0,01 9,99 30 Formoterolo 2,25 97,25 0 0,5 99,5 0 0,5 0,01 9,99

TABELLA 3B

Contenuto di acqua (%) Particle Size (µm) Contenuto di Attivo % Ex.

T0 T3 T0 T3 T0 T3

19 4,2 3,6 2,5 2,85 96,6 97,4

20 3,3 3,3 1,5 1,33 100,3 95,3

21 0,8 0,6 2,6 2,59 95,2 89,3

22 2,8 1,7 3,4 3,98 98,8 90,5

23 3,2 2 2 2,12 98,5 97

24 0,7 0,3 3,3 3,59 95,5 86,1

25 2,6 1,8 3,1 3,88 97,2 88,9

26 2,4 1,7 2,1 2,16 96,8 101,5

27 0,6 0,4 2,8 3,52 92,7 76,5

28 2,6 2,3 3,3 3,82 78,7 73,2

29 2,4 1,8 2,1 2,17 84,6 87,8

30 0,4 0,2 3,2 3,52 93,6 68,8

 

TABELLA 3C

Degradazione (%) DF (%) FPF (%)

Ex.

T0 T3 Growth T0 T3 T0 T3

19 0,8 0,7 0,0 76,8 79,2 38,9 42,7

20 0,2 0,9 0,7 78,3 79,1 71,9 70,6

21 1,0 6,9 5,9 94,1 95,7 77,8 87,3

22 0,8 0,5 0,0 93,5 90,7 36,9 32,9

23 1,0 0,7 0,0 85,7 81,3 37,5 48,2

24 1,6 6,6 5 96,8 93,9 30,6 37,8

25 0,2 3,9 3,7 96,1 91,8 38 29,8

26 0,2 0,6 0,4 91,4 92,2 73,4 78,1

27 1,3 7,4 6,1 96,6 94 65,1 69,3

28 0,7 5,5 4,8 95 93 39,3 30,8

29 0,8 2,4 1,6 90,1 97,7 45,3 78,9

30 2,3 12,8 10,5 95,5 97,2 71,1 68,3

ESEMPIO 4

L’esempio à ̈ stato condotto confrontando i prodotti attualmente in commercio a differenti formulazioni con la miscela della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione con un contenuto variabile di Budesonide e di Formoterolo.

Il prodotto in commercio utilizzato per il confronto à ̈ il Symbicort<®>prodotto da Astrazeneca il quale à ̈ presente in tre differenti composizioni con un rapporto Budesonide/Formoterolo Fumarato espressa in µg di 320/9, 160/4,5 e 80/4,5.

L’esempio à ̈ stato condotto al fine di valutare le performance aerosoliche della composizione secondo la presente invenzione, sottolineando come tale composizione può essere somministrata ad una dose dimezzata rispetto alla sopracitata formulazione di riferimento attualmente in commercio. La riduzione della dose somministrata avviene:

- mantenendo ,comunque, una elevata dose di farmaco emessa dal boccaglio ed una percentuale di particelle fini tali da garantire una quantità di farmaco depositata nel sito di azione in grado di svolgere la corretta azione farmacologica

 

- riducendo, al contempo, gli effetti collaterali caratteristici dei farmaci somministrati.

Le polveri che costituiscono la composizione secondo l’invenzione sono le seguenti:

TABELLA 4A

Polvere contenente Formoterolo Fumarato (HLSA FF)

Formoterolo Fumarato 2,25%

Leucina 20,0%

Lattosio 77,25% Tween 80 0,5%

TABELLA 4B

Polvere contenente Budesonide (HLSA Bud)

Budesonide 8,0%

Leucina 50,0%

Lattosio 41,5%

Tween 80 0,5%

TABELLA 4C

Bulking Agent (BA)

Leucina 50%

Lattosio 49,5%

Tween 80 0,5%

Le tre polveri sono state miscelate, secondo le modalità precedentemente descritte, al fine di ottenere tre formulazioni contenenti Budesonide e Formoterolo in una dose di polvere pari a 10 o a 3 mg da confrontare con le corrispondenti tre formulazioni commerciali di riferimento (tabelle 5 e 6).

TABELLA 5

Composizione Formulazioni a 10 mg (Budesonide/Formoterolo µg)

A1 A2 A3 (160/4,5) (80/2,25) (40/2,25)

HLSA FF 2% 1% 1%

HLSA Bud 20% 10% 5%

BA 78% 89% 94%

 

TABELLA 6

Composizione Formulazioni a 3 mg (Budesonide/Formoterolo µg)

B1 B2 B3 (160/4,5) (80/2,25) (40/2,25)

HLSA FF 6,67% 3,33% 3,33%

HLSA Bud 66,67% 33,33% 16,67%

BA 26,66% 63,34% 80,00%

Le performance aerodinamiche delle tre formulazione preparate come sopra descritto (tabella 5), confrontate con le performance aerodinamiche delle polveri commerciali di riferimento, sono state valutate con il test MSLI condotto a 4 KPa.

TABELLA 7

FORMOTEROLO

DF FPF FPM < 5 µm FPM < 3,5 µm FPM < 2 µm MMAD (%) (%) (µg) (µg) (µg) (µm) Symbicort

54,4 ± 7,8 60,2 ± 2,2 2,9 ± 0,4 2,6 ± 0,4 1,5 ± 0,2 2,1 ± 0,1 320/9

A1

88,9 ± 2,2 80,0 ± 2,2 3,2 ± 0,1 2,7 ± 0,1 1,4 ± 0,1 2,3 ± 0,1 160-4,5

B1

80,6 ± 4,7 82,2 ± 1,0 3,0 ± 0,1 2,7 ± 0,1 1,4 ± 0,1 2,1 ± 0,0 160-4,5

BUDESONIDE

DF FPF FPM < 5 µm FPM < 3,5 µm FPM < 2 µm MMAD (%) (%) (µg) (µg) (µg) (µm) Symbicort

53,8 ± 8,8 57,2 ± 3,2 98,4 ± 17,2 85,7 ± 14,3 46,9 ± 7,2 2,2 ± 0,1 320/9

A1

92,1 ± 1,4 76,9 ± 2,4 113,2 ± 3,7 93,8 ± 3,6 48,3 ± 2,4 2,4 ± 0,1 160-4,5

B1

92,3 ± 3,4 79,7 ± 1,8 120,1 ± 4,3 107,8 ± 4,3 65,0 ± 3,8 2,0 ± 0,0 160-4,5

La tabella 7 mette a confronto le composizioni A1 e B1 descritte nelle tabelle 6 e 7(dosaggio 160/4,5; 96 L/min-2,5s) con Symbicort<®>320/9 (dosaggio 320/9 ; 58 L/min-4,1s).

 

TABELLA 8

FORMOTEROLO

DF FPF FPM < 5 µm FPM < 3,5 µm FPM < 2 µm MMAD

(%) (%) (µg) (µg) (µg) (µm)

Symbicort

66,7 ± 13,3 52,7 ± 4,1 1,6 ±0,4 1,4 ± 0,3 0,7 ± 0,2 2,4 ± 0,1 160/4,5

A2

88,9 ± 4,4 83,0 ± 2,2 1,7 ± 0,0 1,4 ± 0,1 0,8 ± 0,1 2,2 ± 0,1 80-2,25

B2

89,7 ± 5,6 83,3 ± 1,1 1,7 ±0,0 1,5 ± 0,0 0,9 ± 0,0 2,0 ± 0,0 80-2,25

BUDESONIDE

DF FPF FPM < 5 µm FPM < 3,5 µm FPM < 2 µm MMAD

(%) (%) (µg) (µg) (µg) (µm)

Symbicort

73,7 ± 14,3 54,8 ± 2,7 64,8 ± 14,2 55,7 ± 11,8 30,8 ± 6,2 2,3 ± 0,1 160/4,5

A2

96,4 ± 2,3 80,9 ± 2,1 62,4 ± 1,9 53,2 ± 2,0 29,6 ± 2,1 2,2 ± 0,1 80-2,25

B2

100,6 ±7,2 80,1 ± 1,8 62,8 ± 1,8 56,6 ± 1,6 35,3 ± 0,7 1,9 ± 0,1 80-2,25

La tabella 8 mette a confronto le composizioni A2 e B2 descritte nelle tabelle 5 e 6 (dosaggio

80/2,25; 96 L/min-2,5s) con Symbicort<®>160/4,5 (dosaggio 160/4,5 ; 58 L/min-4,1 s).

 

TABELLA 9

FORMOTEROLO

DF FPF FPM < 5 mm FPM < 3,5 mm FPM < 2 mm MMAD

(%) (%) (µg) (µg) (µg) (µm)

Symbicort

60,0 ± 8,9 60,4 ± 3,1 1,6 ± 0,2 1,4 ± 0,2 0,8 ± 0,1 2,2 ± 0,1 80/4,5

A3

88,9 ± 0,0 82,4 ± 1,3 1,7 ± 0,0 1,4 ± 0,1 0,7 ± 0,1 2,3 ± 0,1 40-2,25

B3

84,5 ± 3,0 82,6 ± 0,9 1,6 ± 0,0 1,4 ± 0,0 0,8 ± 0,0 2,1± 0,1 40-2,25

BUDESONIDE

DF FPF FPM < 5 mm FPM < 3,5 mm FPM < 2 mm MMAD

(%) (%) (µg) (µg) (µg) (µm)

Symbicort

63,9 ± 9,1 61,4 ± 2,3 31,3 ± 4,4 27,6 ± 3,9 16,0 ± 1,9 2,1 ± 0,0 80/4,5

A3

94,5 ± 1,8 80,7 ± 1,9 30,5 ± 0,9 25,8 ± 1,1 13,9 ± 1,2 2,3 ± 0,1 40-2,25

B3

94,0 ± 2,9 81,5 ± 0,9 30,2 ± 0,2 27,1 ± 0,1 16,2 ± 0,2 2,0 ± 0,0 40-2,25

La tabella 9 mette a confronto le composizioni A3 e B3 descritte nelle tabelle 5 e 6 (dosaggio

40/2,25; 96 L/min-2,5s) con Symbicort<®>80/4,5 (dosaggio 80/4,5; 58 L/min-4,1 s).

 

Claims (18)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per uso inalatorio caratterizzata dal fatto di comprendere: a) una prima polvere comprendente budesonide o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in quantità maggiore del’5% in peso rispetto al peso di detta prima polvere, leucina in quantità compresa tra il 5 il 70% in peso rispetto al peso di detta prima polvere, lattosio in quantità compresa tra il 20 e il 90% in peso rispetto al peso di detta prima polvere; b) una seconda polvere comprendente formoterolo o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in quantità maggiore dell’1% in peso rispetto al peso di detta seconda polvere, leucina in quantità compresa tra il 5 il 70% in peso rispetto al peso di detta seconda polvere, lattosio in quantità compresa tra il 20 e il 90% in peso rispetto al peso di detta seconda polvere; c) una terza polvere comprendente leucina in quantità compresa tra il 5 il 70% in peso rispetto al peso di detta terza polvere e lattosio in quantità compresa tra il 20 e il 90% in peso rispetto al peso di detta terza polvere; in cui detta composizione presenta una frazione di particelle fini (FPF) maggiore del 60% e una frazione emessa (DF) maggiore del 90%.
2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il rapporto tra la quantità di polvere in forma amorfa che costituisce la composizione espressa in peso e la quantità di lattosio presente nella composizione espressa in peso, à ̈ compreso tra 0,8 e 1,5
3. 3. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che dette prima, seconda e terza polvere comprendono un tensioattivo in quantità compresa tra lo 0,2 e il 2 % in peso rispetto al peso di ciascuna polvere.
4. 4. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detta budesonide à ̈ presente in quantità maggiore del 7% in peso rispetto al peso di detta prima polvere.
5. 5. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto formoterolo à ̈ presente in quantità maggiore del 2% in peso rispetto al peso di detta seconda polvere.
6. 6. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto lucina à ̈ presente in quantità compresa tra il 18 e il 55% in peso.
7. 7. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto lattosio à ̈ presente in quantità compresa tra il 40 e l’80% in peso.
8. 8. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto tensioattivo à ̈ scelto nel gruppo costituito da benzalconio cloruro, cetrimide, docusato sodico, gliceril monooleato, esteri del sorbitano, sodio lauril solfato, polisorbati, fosfolipidi, sali biliari, polisorbati, copolimeri a blocchi di poliossietilene e poliossipropilene
9. 9. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto tensioattivo à ̈ presente in quantità compresa tra lo 0,4 e lo 0,8% in peso.
10. 10. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che dette prima, seconda e terza polvere presentano un X50 inferiore a 5 Î1⁄4m, preferibilmente inferiore a 3 Î1⁄4m.
11. 11. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che il rapporto molare tra la budesonide e il formoterolo à ̈ compreso tra 15:1 e 40:1.
12. 12. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzata dal fatto che la budesonide à ̈ in quantità compresa tra 30 e 180 µg e il formoterolo à ̈ in quantità compresa tra 1,5 e 5,5 µg per dose unitaria inalatoria ovvero la dose che fuoriesce dal boccaglio dell’inalatore dopo ogni singola inalazione
13. 13. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzata dal fatto che la budesonide à ̈ in quantità compresa tra 35 e 45 µg e il formoterolo à ̈ in quantità compresa tra 1,5 e 3 µg per dose unitaria inalatoria.
14. 14. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzata dal fatto che la budesonide à ̈ in quantità compresa tra 75 e 85 µg e il formoterolo à ̈ in quantità compresa tra 1,5 e 3 µg per dose unitaria inalatoria.
15. 15. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzata dal fatto che la budesonide à ̈ in quantità compresa tra 155 e 165 µg e il formoterolo à ̈ in quantità compresa tra 4 e 5 µg per dose unitaria inalatoria.
16. 16. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti per uso nel trattamento di asma sia come terapia di mantenimento che al bisogno.
17. 17. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti per uso nel trattamento di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO.)
18. 18. Kit per la somministrazione di un farmaco come polvere inalatoria, comprendente una quantità dosata della composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti ed un apparecchio erogatore.