ES2837040T3 - Una composición farmacéutica que contiene budesonida y formoterol - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para uso inhalatorio caracterizada porque comprende: a) un primer polvo secado por atomización que comprende budesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en cantidades mayores del 5 % en peso de dicho primer polvo, leucina en una cantidad del 5 % al 70 % en peso de dicho primer polvo, lactosa en una cantidad del 20 % al 90 % en peso de dicho primer polvo y un tensoactivo; b) un segundo polvo secado por pulverización que comprende formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad mayor del 1 % en peso de dicho segundo polvo, leucina en una cantidad del 5 % al 70 % en peso de dicho segundo polvo, lactosa en una cantidad del 20 % al 90 % en peso de dicho segundo polvo y un tensoactivo; c) un polvo secado por atomización como agente de carga que comprende leucina en una cantidad del 5 % al 70 % en peso de dicho tercer polvo y lactosa en una cantidad del 20 % al 90 % en peso de dicho tercer polvo y un tensoactivo; donde dicha composición presenta una fracción de partículas finas (FPF) mayor del 60 % y una fracción suministrada (DF) mayor del 90 %.

Description

DESCRIPCIÓN

Una composición farmacéutica que contiene budesonida y formoterol

La presente invención se refiere a formulaciones de fármacos en forma de polvo seco para administración por inhalación, que se indican para el tratamiento de síndromes respiratorios obstructivos tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Para el tratamiento del asma, en particular, estas formulaciones están indicadas para su uso tanto en la terapia de mantenimiento como a pedido.

La terapia de inhalación con preparaciones en aerosol se utiliza para suministrar ingredientes activos en las vías respiratorias, a los sitios mucosos, traqueales y bronquiales. El término “aerosol” describe una preparación líquida nebulizada que consiste en partículas transportadas por un gas (normalmente, aire) al sitio donde se requiere su acción terapéutica. Cuando este sitio de acción incluye a los alvéolos y los bronquiolos, el fármaco debe dispersarse en forma de gotitas o partículas de un diámetro aerodinámico menor de 5,0 pm. Las partículas más grandes resultan más apropiadas cuando el objetivo es la región faríngea.

Las condiciones adecuadas para tales tratamientos incluyen broncoespasmo, mala adaptabilidad de las vías respiratorias, edema de la mucosa, infecciones pulmonares y similares. Actualmente, los fármacos se administran en la parte inferior de los pulmones mediante su suministro con la asistencia de dispositivos de inhalación, tales como:

• nebulizadores, en cuyo caso el fármaco se disuelve o dispersa en una suspensión y se transporta al interior del pulmón en forma de finas gotitas nebulizadas;

• dispositivos de inhalación para su uso con polvos, que pueden suministrar el fármaco contenido en el inhalador en forma de partículas secas micronizadas;

• inhaladores presurizados, en cuyo caso el fármaco (de nuevo en forma de gotitas de solución o suspensión) se transporta al interior de la parte inferior del pulmón mediante un gas inerte que se expande rápidamente en el aire que se suministra a partir de una botella presurizada.

En todos estos casos, se han encontrado dificultades tecnológicas en la preparación de productos eficaces y efectivos, lo que significa que, al día de hoy, la administración de los fármacos por inhalación se encuentra todavía restringida a algunas situaciones y a algunos tipos de pacientes.

Desde un punto de vista técnico, un producto inhalable ideal debe permitir su administración a pacientes que utilizan diversos modos de administración debido a que los dispositivos de inhalación que se describen anteriormente resultan, de manera general, apropiados para diferentes tipos de pacientes y diferentes situaciones de administración de fármacos. De manera general, la terapia con un nebulizador se utiliza principalmente para los pacientes muy ancianos o pediátricos, mientras que los fármacos que se suministran en forma de polvos inhalados o mediante el uso de inhaladores presurizados son utilizados con mayor frecuencia por pacientes adultos o adolescentes. Sin embargo, el uso de nebulizadores se considera todavía válido porque los pacientes inhalan el fármaco en condiciones de reposo y sin forzar su acción inspiratoria, mientras que esto se vuelve necesario en el caso de fármacos formulados como polvos inhalables.

Cuando se utiliza un inhalador presurizado, por otro lado, la administración del producto incluye la coordinación de la acción de inspiración con el funcionamiento del dispositivo de inhalación para evitar que las partículas que se suministran impacten en la garganta en lugar de alcanzar a la parte inferior de los pulmones.

Desde el punto de vista terapéutico, los pacientes pueden verse restringidos por el hecho de que no pueden utilizar el mismo fármaco en diferentes condiciones, p. ej., en el hogar, en el trabajo, durante un viaje o en caso de una emergencia. En estas diversas situaciones, puede ocurrir que un paciente determinado deba utilizar diferentes fármacos y/o formulaciones que contienen diferentes ingredientes activos.

Entre las dificultades más obvias que se encontraron en la formulación de fármacos para su uso en el desarrollo de productos inhalables, la más importante se refiere a la estabilidad química frente a los agentes atmosféricos, lo que puede originar una degradación rápida de las preparaciones inhalables y, por consiguiente, una vida corta de los ingredientes que contienen.

La estabilidad de un fármaco que se formula para inhalación resulta, de manera particular, importante con respecto al hecho de que debe ser distribuible a lo largo de toda la superficie del pulmón, incluidos los alvéolos (en lo profundo del pulmón), mientras que se mantienen sus características físicas. Aparece, además, el hecho de que existe un número extremadamente limitado de excipientes actualmente aprobados para administración por inhalación y, como consiguiente, sin toxicidad en relación con el tejido pulmonar.

Existen polvos secos para inhalación descritos en la literatura que pueden dispersarse en el aire de manera sencilla gracias a su baja densidad. Estos polvos se formulan normalmente con un alto contenido de fosfolípidos, y, en particular, de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

Un polvo de este tipo se describe en la solicitud de patente US2005/0074498 A1, referida a partículas de baja densidad con una morfología hueca que se obtiene mediante secado por atomización y en las que se utilizan tensoactivos que consisten en fosfolípidos combinados con un agente esponjante. La estructura hueca se describe como resultado de una combinación precisa del agente esponjante y el tensoactivo de fosfolípidos. No existen informes referidos a la posibilidad de obtener una morfología como tal sin fosfolípidos. El uso de fosfolípidos como tensoactivos determina las principales características del producto final, y, de manera especial, su estabilidad y sensibilidad con respecto a los agentes atmosféricos, que se verán influidas por la humedad en el caso en cuestión. La literatura de patentes (US 2001/0036481 A1) informa, además, las temperaturas de transición de vidrio-caucho (Tg) para fosfolípidos en presencia de una humedad de 41 °C para DPPC, 55 °C para diestearoil-fosfatidilcolina (DSPC) y 63 °C para dipalmitoil-fosfatidiletanolamina (DPPE), que son los tres fosfolípidos más compatibles en cuanto a su administración en el pulmón.

La temperatura de transición (Tg) se define como la temperatura necesaria para inducir un cambio en el estado físico de los lípidos de la fase de gel ordenada (en la que las cadenas de hidrocarburos son completamente planas y compactas) a una fase líquida-cristalina desordenada (en la que las cadenas de hidrocarburos se orientan al azar y son fluidas) Todos estos valores de Tg se encuentran por debajo de la Tg característica de la lactosa amorfa. Comúnmente se conoce que la transición es más fácil cuanto más se acerca la Tg a la temperatura ambiente a la que se almacena una preparación. Además, se conoce bien que, en un sistema en el que el principal excipiente es fluido, no compacto, la movilidad molecular de los componentes es muy alta con la consiguiente propensión a las diferentes reacciones químicas y a la degradación de los ingredientes activos.

Por consiguiente, el uso de fosfolípidos para generar partículas porosas para su administración por inhalación no parece estar respaldado por consideraciones científicas razonables en lo que se refiere a la estabilidad a largo plazo del producto.

Además de la aplicación en forma de polvo para inhalación, la solicitud de patente en cuestión describe también una aplicación de las mismas partículas en un dispositivo de inhalación con un propelente. Un método de administración como tal resultaría imposible si se utiliza un nebulizador convencional y se dispersan las partículas en agua o una solución acuosa, dada la incompatibilidad de los materiales con el agua y su tendencia a flotar en la superficie de un fluido y luego, disolverse lentamente en este. El concepto de “alta porosidad” o “baja densidad” se utilizó para referirse, de manera sustancial, a lo mismo en las solicitudes de patente que se mencionan anteriormente. En particular, el término “densidad” no se utiliza para referirse a la densidad absoluta de las partículas, ya que, al medirse con un picnómetro de helio, esta identificaría la densidad de los materiales sólidos que comprenden el polvo y las partículas de acuerdo con la ecuación:

p = peso/volumen (g/cc)

sino que se utiliza para referirse a la densidad aparente de las partículas (en algunas publicaciones de otros autores esta se denomina “densidad de envoltura”), teniendo en cuenta su volumen total.

Dada la dificultad técnica de medir este volumen total para cada partícula individual, las solicitudes de patente que se mencionan anteriormente se refieren a los parámetros del volumen del polvo (y posteriormente de su densidad) como el volumen “vertido” (o volumen aparente) y después de la sedimentación (o volumen compactado), lo que brinda una indicación extremadamente imprecisa de la densidad de las partículas que comprenden un polvo.

La solicitud de patente CA2536319 describe una composición farmacéutica que se obtiene mediante secado por atomización, en la que el contenido de humedad es menor del 1 %. De acuerdo con la descripción, un contenido de humedad tan bajo como tal es funcional con respecto a la estabilidad de la composición, ya que un contenido de agua en el polvo mayor del 1 % conduciría a la degradación de los ingredientes farmacológicamente activos con la consiguiente pérdida de eficacia de la preparación. Para reducir el nivel de humedad, la preparación contiene una gran cantidad de manitol, que interfiere, de manera considerable, con las características físicas del polvo, aumentando, sin embargo, el tamaño de las partículas y reduciendo la dosis de polvo administrada por la boquilla del dispositivo de inhalación utilizado (a saber, la dosis inhalada).

El problema de obtener polvos inhalables con alta dispersabilidad se ha superado mediante la ingeniería de partículas que contienen el fármaco lo más cuidadosamente disperso posible. En resumen, la técnica utilizada para lograr esto incluye la preparación de partículas esencialmente finas (con un diámetro geométrico medio mayor de 4,0 |jm) que consisten en cantidades pequeñas del ingrediente activo disperso hasta un nivel molecular en una matriz de excipientes apropiada, capaces de asegurar la formación de una partícula de baja densidad gruesa utilizando el método de secado por atomización.

Este método de formulación requiere el uso de porcentajes altos de excipientes en la formulación, lo que genera cantidades menores de ingrediente activo disponibles en la preparación. Debido a esto, tales preparaciones resuelven el problema del rendimiento aerodinámico, pero dejan problemas de estabilidad química significativos sin resolver.

En cuanto a la estabilidad química, la preparación de un polvo inhalable mediante secado por atomización, en el que existe un alto porcentaje de contenido del ingrediente activo, podría resultar más ventajosa. Para los ingredientes activos mejor conocidos que se utilizan en terapias respiratorias, este % de contenido del ingrediente activo sería demasiado alto en la mayoría de los casos como para permitir la preparación de un fármaco en forma de un polvo inhalable, dada la cantidad mínima de polvo que comprende una sola dosis del producto. Una cantidad de polvo como tal sería demasiado pequeña para ser dosificada de manera reproducible por cualquier dispositivo industrial para la producción de polvos inhalables de dosis única. Por lo tanto, la preparación de un polvo inhalable que sea estable tanto del punto de vista químico como físico debe asegurar necesariamente lo siguiente:

- la estabilidad de los ingredientes activos utilizados;

- un rendimiento del aerosol adecuado, a saber, la sedimentación de una cantidad suficiente de los ingredientes activos en el pulmón.

A los efectos de la estabilidad química, un enfoque ideal incluye preparar polvos secos que contienen grandes cantidades del ingrediente activo combinado con un azúcar capaz de reducir su movilidad molecular dentro de las partículas de polvo, y un excipiente hidrofóbico capaz de limitar la interacción del polvo con el medio ambiente exterior y la absorción de agua. Desde el punto de vista del rendimiento del aerosol, el polvo debe caracterizarse por un tamaño de partícula apropiado para su administración por inhalación y una composición capaz de facilitar la desagregación de partículas cuando el polvo se inhala. Al mismo tiempo, la combinación de características físicas de la composición del polvo debe coincidir con la viabilidad de su distribución uniforme mediante ambos dispositivos de inhalación de dosis única (para productos en forma de polvos inhalables en dosis únicas) e inhaladores de dosis múltiples, capaces de extraer una dosis de manera repetida que no resulta demasiado pequeña, de un tanque contenido en el dispositivo.

El uso de preparaciones inhalables se ha descrito ampliamente en la literatura para el tratamiento de numerosas enfermedades que afectan el sistema respiratorio. En particular, el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) tienden a tratarse preferiblemente mediante la administración de fármacos inhalables.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias. Se caracteriza principalmente por una obstrucción episódica de la vía aérea y la consiguiente limitación del flujo espiratorio. La inflamación de las vías respiratorias puede asociarse a veces con cambios estructurales. La prevalencia del asma es alta y está aumentando gradualmente. Se ha estimado que varía del 1 % al 18 % de la población en todo el mundo, con una estimación de 300 millones de personas afectadas. A nivel mundial, se estima que las muertes a causa del asma son 250.000 al año, y la tasa de mortalidad no parece correlacionarse de manera proporcional con la prevalencia de la enfermedad. Aunque el coste de controlar el asma parece ser alto para el paciente y para la sociedad en general, los costes asociados con su falta de tratamiento son aún mayores. El objetivo del tratamiento es mantener los síntomas del asma bajo control con el fin de optimizar la función pulmonar y reducir los síntomas, las exacerbaciones y la necesidad de asistencia médica de cuidados intensivos y hospitalización al mínimo. Cuando los síntomas del asma se controlan, las recurrencias y reagudizaciones graves solo se informan raramente.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) se caracteriza por una limitación crónica y persistente del flujo de aire y una amplia gama de cambios patológicos en el pulmón, junto con efectos extrapulmonares significativos en pacientes individuales que pueden contribuir a la gravedad de su enfermedad. La limitación del flujo de aire en la COPD no es completamente reversible y se asocia con una reacción inflamatoria anómala en el pulmón a los contaminantes inhalados, tales como partículas o gases nocivos suspendidos en el aire. La COPD es, de manera general, una enfermedad progresiva, en especial, cuando la exposición de un paciente a los agentes nocivos es prolongada.

La COPD es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo y da lugar a una importante carga económica y social cada vez mayor. La prevalencia de la COPD es mucho mayor en fumadores y exfumadores en comparación con no fumadores, y en personas mayores de cuarenta en comparación con aquellas menores de 40, sean hombres o mujeres. La prevalencia estimada de la COPD en los EE. UU. es de 15 millones de pacientes mayores de 40 años. En los países europeos, la prevalencia estimada de la enfermedad varía de 1,5 millones de personas con COPD en España a 3 millones en el Reino Unido, 2,7 millones en Alemania, 2,6 millones en Italia y 2,6 millones en Francia.

Las estimaciones sobre la COPD, que se clasificó en sexto lugar entre las causas de muerte en 1990, indican que se convertirá en la tercera causa de muerte en todo el mundo para el año 2020. Esta creciente tasa de mortalidad se relaciona con la expansión epidémica del tabaquismo, los contaminantes atmosféricos y los cambios demográficos en la mayoría de los países, a medida que la esperanza de vida de la población aumenta.

El principal enfoque farmacológico del asma y la COPD se basa en el uso de corticosteroides, que se administran por inhalación (ICS) o de manera sistémica (CS), ya sea como una monoterapia o en asociación con broncodilatadores (agonistas beta de acción prolongada; LABA), fármacos antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA), xantina y otros fármacos.

Se ha demostrado que el uso exclusivo de LABA en pacientes con asma aumenta el riesgo de eventos adversos relacionados con el asma, incluida la muerte, por lo que no se recomienda su uso como monoterapia. El riesgo de eventos adversos se reduce con combinaciones de corticosteroides inhalados (ICS) y LABA. El uso de ICS en combinación con LABA continuará siendo, de este modo, el tratamiento convencional para enfermedades de las vías respiratorias.

Las interacciones moleculares entre los glucocorticoides y los receptores adrenérgicos p2 pueden ser la causa de las ventajas clínicas que se logran con la terapia de combinación. Los glucocorticoides pueden aumentar el número de receptores adrenérgicos p2, mientras que los agonistas p2 pueden inducir una translocación nuclear y una activación de los receptores de glucocorticoides (GR).

Para casos de asma persistente, las pautas internacionales recomiendan el uso de corticosteroides inhalados (ICS) en la dosis más baja necesaria para el control de los síntomas, posiblemente asociada con un agonista p2 de acción prolongada cuando los síntomas del asma no pueden controlarse con el ICS de manera individual. La asociación de la terapia de LABA con ICS aumenta la eficacia de los dos efectos combinados de los fármacos en el asma moderada y grave.

En adultos sintomáticos en monoterapia con dosis bajas o incluso altas de ICS, de manera general, se conoce que la asociación de un LABA con el iCs reduce la frecuencia de exacerbaciones que exigen la administración de esteroides orales, contiene los síntomas y mejora la función pulmonar. Además, reduce la necesidad de utilizar agonistas p2 de duración corta como una terapia de emergencia.

En el caso de la COPD, las pautas internacionales actuales indican que ninguno de los fármacos existentes ha demostrado la capacidad de modificar el deterioro a largo plazo de la función pulmonar que es la seña distintiva de esta enfermedad. Por consiguiente, la terapia farmacológica para la COPD se utiliza para contener los síntomas o las complicaciones. Los broncodilatadores son fundamentales para el tratamiento de los síntomas de la COPD, ya sea que se utilicen a pedido o a intervalos regulares para prevenir o reducir los síntomas y las reagudizaciones. La adición de tratamiento regular con ICS al uso de broncodilatadores resulta apropiada para pacientes con COPD sintomática, quienes presentan un FEV1 previsto <50 % (estadio III, COPD grave; y estadio IV, COPD muy grave) y exacerbaciones recurrentes.

A pesar de que el uso combinado de ICS/LABA en formulaciones para inhalador de polvo seco (DPI) o inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) se encuentra bien establecido en la práctica clínica y los efectos secundarios de los ICS son menos comunes y menos graves en comparación con aquellos de los esteroides administrados por vía oral, seguramente existirán algunas consideraciones con respecto a las cuestiones de seguridad relacionadas, en especial, porque cualquier investigación adicional en este campo debe buscar superar estas cuestiones o al menos contenerlas.

Las cuestiones de seguridad principales relacionadas con el uso de corticosteroides inhalados se explican a continuación.

El efecto terapéutico general de los ICS se basa en su sedimentación en las vías respiratorias, pero la mayor parte de la dosis suministrada (que depende del inhalador utilizado y de la técnica de inhalación) se deposita en las vías respiratorias superiores (boca, laringe y faringe) e ingresa en el tubo digestivo. Ambas vías de absorción (la gastrointestinal y la pulmonar) contribuyen a la biodisponibilidad sistémica del fármaco, la cual es potencialmente responsable de los efectos secundarios sistémicos. La dosis depositada en las vías respiratorias inferiores se absorbe de manera directa en la circulación sistémica y la parte que se absorbe por el tubo digestivo se metaboliza en su primer pasaje a través del hígado.

Efectos en la orofaringe y el esófago

Una fracción significativa (hasta el 90 %) de la dosis suministrada puede depositarse en la boca y la faringe. Esto conlleva el riesgo de efectos adversos locales, que incluyen candidiasis oral y esofágica, disfonía y tos. Para limitar los efectos adversos locales de los ICS, sería útil reducir la cantidad de ICS que se depositan en la orofaringe. Supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA)

La exposición sistémica a largo plazo a glucocorticoides exógenos suprime la producción de glucocorticoides endógenos, por lo que la retirada repentina del agente exógeno puede generar insuficiencia adrenal a aguda y crisis adrenal.

Efecto en la piel y equimosis

El uso de ICS se asocia con una síntesis reducida de colágeno en la piel. La terapia con ICS en dosis altas conduce a disminución del grosor de la piel y equimosis; y además, a demora en la cicatrización de la piel como respuesta a cortes y otras lesiones.

Efectos en el crecimiento y la densidad mineral ósea

A pesar de que los efectos de los ICS son controversiales, se conoce bien que los corticosteroides tienden a causar influencia en la densidad mineral ósea, en particular, en la columna vertebral.

Otros problemas muy importantes relacionados con el uso de ICS se refieren a las potenciales interacciones farmacológicas con otros ingredientes activos. Todos los ICS actualmente disponibles se someten a una conversión metabólica exhaustiva en el hígado, debido principalmente al efecto de las enzimas de la familia CYP3A4. Debido a esto, en la práctica clínica, deben utilizarse dosis más bajas de ICS, coadministradas con inhibidores de CYP3A4.

El papel de los ICS en las cataratas y el glaucoma, y sus efectos potenciales con respecto a la resistencia a la insulina, se debaten todavía. Incluso si los efectos secundarios de los ICS son menos frecuentes y menos graves que los de los esteroides orales, aún persisten las preocupaciones en cuanto a su seguridad.

De manera adicional, aproximadamente del 5 % al 10 % de todos los pacientes con asma no responden adecuadamente, incluso a los esteroides orales. En cuanto a la COPD, el tratamiento con ICS aumenta la probabilidad de neumonía y no reduce la tasa de mortalidad general. La relación dosis-respuesta y la seguridad a largo plazo de los ICS en la COPD no se conocen todavía. Solo se han utilizado dosis moderadas o altas en estudios clínicos a largo plazo.

La Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha publicado recientemente recomendaciones para restringir el uso de LABA en el tratamiento del asma. El desarrollo de nuevas formulaciones para limitar la carga sistémica de tanto los ICS como los LABA parece basarse, de este modo, en la satisfacción de las necesidades terapéuticas.

Como se mencionó anteriormente, el principal enfoque farmacológico para la atención y el tratamiento del asma y la COPD se basa actualmente en el uso de corticosteroides inhalados (ICS) asociados con broncodilatadores agonistas beta de acción prolongada (LABA). En particular, la solución farmacológica de referencia actualmente disponible en el mercado asocia la budesonida con fumarato de formoterol, formulado en tres dosis diferentes.

La budesonida es un corticosteroide antiinflamatorio que exhibe una potente actividad glucocorticoide y una débil actividad mineralocorticoide. Su absorción en los tejidos de las vías respiratorias no parece estar influida por la función pulmonar, se alcanzan concentraciones plasmáticas comparables después de su administración en los pulmones de individuos sanos y asmáticos. Después de la absorción a nivel intracelular, la budesonida se somete a conjugación reversible con ácidos grasos intracelulares que prolongan su conservación dentro de las vías respiratorias y su acción. El fumarato de formoterol es un agonista del receptor adrenérgico beta 2 selectivo de acción prolongada (LABA) con un rápido inicio de acción. Su solubilidad en agua y lipofilia moderada garantizan una rápida difusión hacia los receptores adrenérgicos p2 en las células del músculo liso de las vías respiratorias con un rápido efecto broncodilatador

La patente EP0613371 describe una formulación sólida para inhalación que comprende budesonida y formoterol. La formulación se obtiene por micronización de los ingredientes activos, que posteriormente se suspenden o disuelven en un líquido propelente adecuado. Sin embargo, esta solución presenta algunas limitaciones tecnológicas, que se deben a la naturaleza del ingrediente activo en forma sólida micronizada y al modo de administración mediante inhaladores presurizados. De hecho, cuando los ingredientes activos se micronizan y se dispersan en un propelente en estado sólido, no pueden alcanzar las partes inferiores del pulmón de manera eficaz. Mientras se encuentran almacenados, los productos tienden a compactarse y a formar grupos de partículas de un tamaño inadecuado para la administración en el pulmón. Debido a esto, los dos ingredientes activos están contenidos en cantidades más grandes para este tipo de formulación, con el fin de compensar la escasez de fármaco que se deposita en el sitio de acción (debido a que los grupos de partículas presentan un tamaño inadecuado). Esto significa que las cantidades de ingrediente activo que se depositan fuera del pulmón aumentan, con el consiguiente aumento potencial de los efectos secundarios comunes de los corticosteroides y los agonistas p2. En estas formulaciones, además, las dosis de polvo e ingrediente activo suministradas por el inhalador son a veces escasamente reproducibles porque los grupos de partículas que se desarrollan interfieren con el suministro del polvo durante la administración del fármaco.

El documento US2008/226736 describe una composición para inhalación que comprende un excipiente soluble, un ingrediente activo y un tensoactivo. El ingrediente activo puede ser una mezcla de dos o más ingredientes activos. La composición se utiliza como un polvo de inhalación administrado de manera directa al paciente por medio de un inhalador o un aplicador adecuado.

A la luz de todas las consideraciones anteriores, resultaría ventajoso poder preparar una composición farmacéutica inhalable para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en forma de un polvo seco que permanece estable y fácil de administrar con dispositivos de inhalación de polvo regulares, los cuales, al mismo tiempo, son fáciles de fabricar.

De acuerdo con el estado actual de la técnica, el problema de proporcionar una fórmula inhalable que contiene fármacos para el tratamiento del asma y la COPD, que permite obtener una respuesta farmacológica satisfactoria al tiempo que reduce, de manera notable, las cantidades de ICS y LABA contenidas en las formulaciones permanece, por lo tanto, de manera total o parcial, sin resolver. Al resolver este problema, se podrían reducir potencialmente los problemas que se describen anteriormente. Además, resultaría útil presentar un polvo inhalable para el tratamiento del asma y la COPD que:

- permita obtener dosis reproducibles de ICS y LABA cuando la formulación se administra utilizando inhaladores de polvo comunes;

- presente facilidad de inhalación para todos los pacientes, incluidos aquellos con dificultades inspiratorias debido a debilidad de los músculos respiratorios; tales pacientes no podrían utilizar un dispensador de polvo de alta resistencia y, por consiguiente, la eficacia del fármaco se deterioraría.

El objeto de la invención es una composición farmacéutica para uso inhalatorio de acuerdo con la reivindicación 1. De este modo, un primer aspecto de la presente invención se refiere a la preparación de una composición farmacéutica para inhalación que comprende:

a) un primer polvo que comprende budesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en cantidades mayores del 5 % en peso de dicho primer polvo, leucina en una cantidad del 5 % al 70 % en peso de dicho primer polvo, lactosa en una cantidad del 20 % al 90 % en peso de dicho primer polvo y un tensoactivo;

b) un segundo polvo que comprende formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad mayor del 1 % en peso de dicho segundo polvo, leucina en una cantidad del 5 % al 70 % en peso de dicho segundo polvo, lactosa en una cantidad del 20 % al 90 % en peso de dicho segundo polvo y un tensoactivo;

c) un polvo secado por atomización como agente de carga que comprende leucina en una cantidad del 5 % al 70 % en peso de dicho tercer polvo y lactosa en una cantidad del 20 % al 90 % en peso de dicho tercer polvo y un tensoactivo;

donde dicha composición tiene una fracción de partículas finas (FPF) mayor del 60 % y una fracción suministrada (DF) mayor del 90 %.

Otro aspecto de la invención es una composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento del asma tanto en terapia de mantenimiento como de necesidad.

Otro aspecto de la invención es una composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Otro aspecto de la invención se refiere a un kit para administrar un fármaco en forma de un polvo inhalable que comprende una cantidad dosificada de la composición de acuerdo con la presente invención y un dispositivo de inhalación.

En particular, la budesonida en el primer polvo de la composición de acuerdo con la presente invención comprende una cantidad mayor del 7 % p/p del polvo en la que está contenida. El formoterol del segundo polvo de la composición de acuerdo con la presente invención comprende una cantidad mayor del 2 % p/p del polvo en el que está contenido.

En cuanto a la relación molar entre los dos ingredientes activos de la composición que constituye el objeto de la presente invención, la relación molar entre la budesonida y el formoterol es de 15:1 a 40:1, preferiblemente, se encuentra en el intervalo de 5:1 a 120:1, más preferiblemente, entre 8:1 y 71:1, y mejor todavía, entre 17:1 y 36:1. Analizando la composición en términos cuantitativos, la budesonida contenida en la formulación que se describe anteriormente se encuentra en cantidades en el intervalo de 30 |jg a 180 |jg, mientras que el contenido de formoterol se encuentra en cantidades en el intervalo de 1,5 jg a 5,5 jg por dosis unitaria inhalada. La expresión “dosis unitaria inhalada” se utiliza para referirse a la dosis que se suministra por la boquilla del inhalador con cada inhalación. En una primera realización preferida de la composición inhalable, el contenido de budesonida se encuentra en cantidades en el intervalo de 35 jg a 45 jg, y el contenido de formoterol se encuentra en cantidades en el intervalo de 1,5 jg a 3 jg por dosis unitaria inhalada.

En una segunda realización preferida, el contenido de budesonida se encuentra en cantidades en el intervalo de 75 |jg a 85 |jg, y el contenido de formoterol se encuentra en cantidades en el intervalo de 1,5 |jg a 3 |jg por dosis unitaria inhalada.

En una tercera realización preferida, el contenido de budesonida se encuentra en cantidades en el intervalo de 155 jig a 165 jig, y el contenido de formoterol se encuentra en cantidades en el intervalo de 4 jig a 5 jig por dosis unitaria inhalada.

De acuerdo con la presente invención, los polvos contenidos en la preparación farmacéutica que constituye el objeto de la presente descripción incluyen una sustancia hidrofóbica para reducir su sensibilidad a la humedad. Esta sustancia hidrofóbica es la leucina, que facilita, además, la desagregación de las partículas. El contenido de leucina se encuentra en el intervalo del 5 % al 70 % p/p de cada polvo. La cantidad de leucina incluida en los polvos contenidos en la composición farmacéutica se encuentra preferiblemente en el intervalo del 18 % al 55 % p/p de cada polvo.

Los polvos contenidos en la composición farmacéutica que constituye el objeto de la presente descripción incluyen además lactosa, un azúcar disacárido, en cantidades en el intervalo del 20 % al 90 %, y preferiblemente, en cantidades en el intervalo del 40 % al 80 % p/p de cada polvo.

De acuerdo con la presente invención, los polvos primero, segundo y tercero contenidos en la composición incluyen un tensoactivo en cantidades en el intervalo del 0,2 % al 2 % p/p de cada polvo, y preferiblemente, en cantidades en el intervalo del 0,4 % al 0,8 % p/p de cada polvo.

El tensoactivo en la composición de acuerdo con la invención se puede elegir a partir de varias clases de tensoactivos para uso farmacéutico. Los tensoactivos adecuados para su uso en la presente invención pueden ser todas aquellas sustancias caracterizadas por un peso molecular medio o bajo y que contienen una porción hidrofóbica, que es, de manera general, soluble en un disolvente orgánico pero débilmente soluble o completamente insoluble en agua, y una porción hidrofílica (o polar) que es débilmente soluble o completamente insoluble en un disolvente orgánico pero fácilmente soluble en agua. Los tensoactivos se clasifican de acuerdo con su porción polar, por lo que los tensoactivos con una porción polar cargada negativamente se definen como tensoactivos aniónicos, mientras que los tensoactivos catiónicos presentan una porción polar cargada positivamente. Los tensoactivos que no se cargan se definen, de manera general, como no iónicos, mientras que los tensoactivos que contienen grupos cargados tanto positiva como negativamente se denominan zwitteriónicos. Ejemplos de tensoactivos aniónicos incluyen sales de ácidos grasos (más conocidas como jabones), sulfatos, éter sulfatos y ésteres de fosfato. Los tensoactivos catiónicos se basan frecuentemente en grupos polares que contienen grupos amino. Los tensoactivos no iónicos más comunes se basan en grupos polares que contienen grupos oligo-(óxido de etileno). Los tensoactivos zwitteriónicos se caracterizan, de manera general, por un grupo polar que comprende una amina cuaternaria y un grupo sulfúrico o carboxílico.

Los siguientes tensoactivos son ejemplos específicos de esta solicitud: cloruro de benzalconio, cetrimida, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, ésteres de sorbitano, lauril sulfato de sodio, polisorbatos, fosfolípidos, sales biliares. Se prefieren los tensoactivos no iónicos, tales como polisorbatos y copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno, que se conocen como “poloxámeros”. Los polisorbatos se describen en el CTFA, Diccionario Internacional de Ingredientes Cosméticos, como mezclas de ésteres de ácidos grasos de sorbitol y anhídridos de sorbitol condensados con óxido de etileno. Se prefiere en particular los tensoactivos no iónicos de la serie que se conoce como “Tween”, y en particular el tensoactivo que se conoce como “Tween 80”, un monooleato de sorbitano polioxietilenado disponible comercialmente.

La inclusión de un tensoactivo, y preferiblemente de Tween 80, resulta necesaria para eliminar las cargas electrostáticas que se detectan en formulaciones sin este, y para asegurar la fluidez del polvo y el mantenimiento de un estado sólido homogéneo, sin cristalización inicial. De acuerdo con la presente invención, el término “inhalable” se utiliza para referirse a que el polvo resulta apropiado para la administración en el pulmón. Un polvo inhalable se puede dispersar e inhalar por medio de un inhalador adecuado, de manera tal que las partículas pueden ingresar en el pulmón y alcanzar a los alvéolos donde las características farmacológicas de los ingredientes activos que contiene pueden surtir efecto. Una partícula con un diámetro aerodinámico menor de 5,0 jim se considera, de manera general, inhalable.

El término “amorfo” se utiliza de acuerdo con la presente invención para referirse a que el polvo contiene menos del 70 % de fracción cristalina, y preferiblemente, menos del 55 %. La composición farmacéutica que se describe en el presente documento presenta una relación p/p del polvo en forma amorfa contenido en la composición con respecto al azúcar contenido en la composición que varía de 0,8 a 2,0. Esta relación indica que el azúcar contenido en el polvo es un azúcar sustancialmente amorfo, y presenta, por consiguiente, una fracción cristalina menor del 50 %. Esto permite que el azúcar coordine el agua contenida en la composición, evitando que esté disponible para hidrolizar el ingrediente activo y, por consiguiente, hacerlo ineficaz.

La composición farmacéutica como se describe en la segunda realización puede utilizarse para obtener una preparación farmacológicamente activa que comprende una combinación de dos o más ingredientes activos diferentes que pueden presentar una acción sinérgica o simplemente surtir efecto de manera simultánea en el sitio de aplicación con el fin de reducir el número de administraciones.

La expresión “fracción de partículas finas (FPF)” se utiliza para referirse a la cantidad de polvo en relación con la cantidad total de polvo administrado por un inhalador, que presenta un diámetro aerodinámico (dae) por debajo de 5,0 |jm. Se llevan a cabo ensayos de caracterización realizados para evaluar esta propiedad en el polvo con el impactor líquido de varias fases (MSLI), como se describe en la edición actual de la Farmacopea Europea. Las condiciones para realizar este ensayo consisten en aspirar el polvo a través del inhalador de manera tal que se genera un flujo de 60 L por minuto. Este flujo se produce mediante la generación de una pérdida de presión de 2 kPa en el sistema.

La expresión “fracción suministrada” (DF) se utiliza para referirse a la proporción de la cantidad total de ingrediente activo que se suministra mediante un inhalador de polvo en las condiciones de aspiración convencionales. El ensayo de caracterización que se lleva a cabo para evaluar esta propiedad del polvo es el DUSA, como se describe en la edición actual de la Farmacopea Europea. Las condiciones para realizar esta prueba consisten en aspirar el polvo a través de un inhalador de manera tal que se genera una pérdida de presión de 4 kPa en el sistema.

El proceso de producción del polvo de acuerdo con la invención es el secado por atomización, partiendo de una solución de leucina, un azúcar y un tensoactivo en el que el fármaco (si existe) se disuelve o dispersa como una suspensión o emulsión.

En cuanto al tamaño de partícula preferido de dicho polvo, al menos el 50 % de la distribución del tamaño de partícula (X50) debe ser menor de 5 jm, y preferiblemente, menor de 3 jm, y mejor todavía, menor de 2,0 jm, aquí de nuevo para aumentar el área de superficie cubierta y optimizar así la sedimentación del fármaco en la parte inferior del pulmón.

De acuerdo con la presente invención, el polvo que comprende la preparación farmacéutica es un polvo sustancialmente seco, a saber, un polvo que presenta un contenido de humedad menor del 10 %, y preferiblemente menor del 5 %, o mejor todavía, menor del 3 %. Preferiblemente, este polvo seco no contiene agua capaz de hidrolizar e inactivar el ingrediente activo. La cantidad de humedad contenida en la preparación se controla mediante:

- la presencia de leucina, porque su hidrofobicidad característica limita el contenido de agua tanto durante la producción del polvo como durante su manipulación posterior;

- la presencia de azúcar que, atrapando la humedad en una estructura que se vuelve cada vez más rígida con el tiempo, evita que el agua se vuelva disponible para hidrolizar el ingrediente activo.

El proceso de preparación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende esencialmente las siguientes etapas:

a) obtener mediante secado por atomización los polvos primero y segundo que comprenden un ingrediente activo en una cantidad mayor del 1 % p/p del polvo, leucina en una cantidad comprendida entre el 5 % y el 70 % p/p del polvo, y lactosa que es sustancialmente amorfa después de que se haya obtenido el polvo mediante secado por atomización en una cantidad comprendida entre el 20 % y el 90 % p/p del polvo y un tensoactivo;

b) obtener mediante secado por atomización un segundo polvo que comprende leucina en una cantidad comprendida entre el 5 % y el 70 % p/p del polvo, y lactosa que es sustancialmente amorfa después de que se haya obtenido el polvo mediante secado por atomización en una cantidad comprendida entre el 20 % y el 90 % p/p del polvo y un tensoactivo; y

c) mezclar los tres polvos.

En particular, en las etapas (a) y (b), el proceso de producción de la composición para obtener los polvos mediante secado por atomización consiste en una serie de pasos que se describen a continuación.

Para la etapa (a), estos pasos incluyen:

- preparar una primera fase (A), en la que un ingrediente activo se encuentra contenido en un medio líquido apropiado;

- preparar una segunda fase (B), en la que se disuelven o dispersan leucina, lactosa y tensoactivos en un medio acuoso;

- mezclar dichas fases (A) y (B) para obtener una tercera fase (C), en la que el medio líquido es homogéneo; - secar dicha fase (C) en condiciones controladas para obtener un polvo seco con una distribución de tamaño de partícula donde el diámetro medio es menor de 10,0 |jm;

- recolectar dicho polvo seco.

La fase (A) puede ser una suspensión del ingrediente activo en un medio acuoso o no acuoso, o una solución del ingrediente activo en un disolvente apropiado. Se prefiere la preparación de una solución, y el disolvente orgánico se elige a partir de aquellos que son adecuados para mezclar con agua. En este caso, la fase (C) es también una solución de todos los ingredientes en la composición.

Cuando, por otro lado, la fase (A) es una suspensión del ingrediente activo hidrofóbico en un medio acuoso, entonces la fase (C) es también una suspensión en un medio acuoso, que contendrá los componentes solubles disueltos en esta, incluidos los excipientes y los tensoactivos.

El proceso de secado consiste en la eliminación del medio líquido, disolvente o dispersante, de la fase (C) para obtener un polvo seco con las características de tamaño de partícula requeridas. Probablemente, esto se realice mediante un proceso de secado por atomización.

Las características de la boquilla y los parámetros del proceso se eligen de manera tal que el medio líquido se evapora de la solución o suspensión (C) y se obtiene un polvo del tamaño de partícula requerido.

Para la fase (B), los pasos incluyen:

- preparar una primera fase (A), en la que un ingrediente activo se encuentra contenido en un medio líquido apropiado;

- secar dicha fase (A) en condiciones controladas para obtener un polvo seco con una distribución de tamaño de partícula tal que el diámetro medio es menor de 10,0 jm;

- recolectar dicho polvo seco.

La fase (C) del proceso de preparación de la composición farmacéutica consiste en mezclar físicamente los polvos obtenidos mediante secado por atomización utilizando cualquier técnica de mezcla común, tal como el mezclador agitador Turbula de cuerpo giratorio, mezclador en V, o mezcladores de cuerpo fijo de forma cilíndrica, bicónica o cúbica, utilizados para mezclar solamente (como los mezcladores planetario, nautamix, sigma y ribbon) o para granular también (tal como el Diosna). De manera adicional a estos mezcladores, será posible también mezclar los polvos con dispositivos que se utilizan normalmente para mezclar líquidos, tales como el Ultraturrax o Silverson, o incluso en aparatos granuladores de lecho fluidizado.

De acuerdo con la presente invención, la formulación farmacéutica inhalable comprende budesonida y formoterol, y se utiliza principalmente para el tratamiento del asma (para la terapia de mantenimiento y a pedido) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

Dado el rendimiento aerodinámico de la composición farmacéutica inhalable de acuerdo con la presente invención, gracias principalmente a la morfología de los polvos y al proceso que se utiliza para su preparación, que permite la sedimentación de una gran proporción del polvo en el sitio de acción previsto (en el pulmón), se puede lograr una acción terapéutica eficaz en la enfermedad bajo tratamiento con la administración de una cantidad menor de ingrediente activo. En particular, con una composición farmacéutica inhalable de acuerdo con la presente descripción, las dosis del ingrediente activo necesarias para administración se pueden reducir a la mitad en comparación con las dosis de ingrediente activo que se administran actualmente para el tratamiento de determinadas enfermedades. La reducción del contenido de ingrediente activo reduce, por consiguiente, los efectos secundarios comunes de los fármacos que contienen corticosteroides y agonistas p2.

Cualquier ejemplo que se divulgue en la descripción, pero que no se aborde en las reivindicaciones, se debe considerar presentado sólo a fines ilustrativos.

Ejemplos

A continuación, se describen métodos de preparación de los polvos contenidos en la composición farmacéutica que constituye el objeto de la presente invención.

Preparación de los polvos individuales

Los polvos que contienen los principios activos y el polvo que se utiliza para diluirlos (en adelante, denominado “agente de carga”) se obtuvieron mediante secado por atomización, un método de secado que permite obtener polvos amorfos con una distribución de tamaño de partícula uniforme a partir de soluciones de ingredientes activos y excipientes que se preparan en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes.

Para las formulaciones que se describen en el presente documento, los disolventes utilizados fueron agua y alcohol etílico en una relación fija de 70/30. La concentración de sólidos disueltos fue del 1 % de peso con respecto a volumen (p/v) para las formulaciones que contienen el ingrediente activo y 2% p/v para el agente de carga.

En el caso del polvo que contiene fumarato de formoterol como el ingrediente activo y un agente de carga, todos los los componentes del polvo se disolvieron en agua y la solución resultante se añadió lentamente a la porción de alcohol etílico a 25 °C.

En la formulación que contiene budesonida como el ingrediente activo, este ingrediente activo se disolvió por separado en la porción alcohólica, a la que se añadió luego la solución acuosa que contenía los excipientes para obtener una solución hidroalcohólica única. La solución hidroalcohólica resultante se procesó con un secador por atomización Buchi Mod B290 utilizando un ciclo abierto con los siguientes parámetros:

- diámetro de la boquilla: 0,7 mm

- gas de atomización: nitrógeno

- presión de atomización: 4 bar

- gas de secado: aire

- aspiración al 100 % (35 m3/h)

- temperatura de entrada 170 °C

- tasa de suministro al 8 % (2,4 ml/min)

- sistema de recolección de polvo: separador ciclónico con recipiente de vidrio para recolección de polvo (diámetro exterior: 8,5 cm. Altura: 30,5 cm)

- filtro de salida: manguito de nailon,

Al final del proceso de secado, se completó la fase de recolección de polvo en condiciones de temperatura y humedad controladas: temperatura <25 °C, humedad relativa <35 %.

Los polvos se embalaron inmediatamente después de la producción en ampollas de vidrio de borosilicato y se colocaron en un sobre de aluminio doble sellado mediante soldadura térmica al vacío parcial (30 %).

Preparación de las mezclas

Las formulaciones descritas en los ejemplos se obtuvieron mezclando los polvos que contienen los ingredientes activos más un polvo que contiene el agente de carga. Independientemente de las relaciones cuantitativas entre los polvos iniciales, se utilizó una técnica de mezcla en capas, disponiendo el polvo que contenía el ingrediente activo entre dos capas de agente de carga dentro del recipiente del mezclador. Se utilizó un mezclador Ultra Turrax T10 para mezclar los polvos, mezclándolos durante 5 minutos, un tiempo que se consideró suficiente para los 3,5 g de polvo contenidos en cada uno de los lotes producidos. La uniformidad del contenido se verificó mediante análisis de títulos en 10 muestras recolectadas de diferentes puntos de la carga.

Los polvos se transfirieron a botellas, se sellaron y se almacenaron en un sobre de aluminio doble sellado mediante soldadura térmica al vacío parcial (30 %).

La mezcla y la distribución del polvo en las botellas se realizaron en una caja de guantes en condiciones de humedad y temperatura controladas: temperatura máxima de 20 °C y humedad ambiental relativa <35 %.

Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad acelerados

Durante el estudio de estabilidad acelerado, los polvos, embalados como se describe anteriormente, se almacenaron en un horno a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa del 13 %.

En cada momento establecido para el estudio, se recolectaron las muestras correspondientes al punto de estabilidad, se dejaron enfriar hasta que alcanzaron la temperatura ambiente, se abrieron luego en condiciones controladas en una caja de guantes (temperatura <20 °C, RH <35 %), y se analizaron conforme a lo establecido en el protocolo.

Caracterización de polvos: análisis dimensional

Los polvos obtenidos se caracterizaron en cuanto a su distribución de tamaño de partícula en condiciones secas utilizando un aparato de dispersión de luz Sympatec Helos (que analiza el tamaño de las partículas de acuerdo con la teoría de Fraunhofer), equipado con un dispersor RODOS. El instrumento se calibró de manera adecuada con el material de referencia y se preparó de acuerdo con las instrucciones del manual de instrucciones del instrumento. Después de una limpieza adecuada antes del análisis, se analizó una alícuota de polvo de cada lote de producción sin preparación preliminar de la muestra en cuestión. Se utilizó aire comprimido como el gas de dispersión, que se filtró de manera adecuada para retirar cualquier material de partículas. El método analítico establecido incluyó, de este modo, tomar las siguientes precauciones con respecto a la muestra, el dispersor de polvo y el analizador de dispersión de luz.

Muestra

- tamaño: 100 mg aprox.

- procedimiento de suministro: con una espátula

- tratamiento previo de la muestra: ninguno

- dispersor RODOS

- modelo M ID-NR 230 V/Hz 24Va

- presión de dispersión: 3 bar

Analizador de dispersión de luz

- modelo: Helos

- método analítico: Fraunhofer

- versión de software: Windox 4.0

- lente: R1 (0,1-35 pm)

- concentración óptica mínima: 1 %

- umbral de activación analítica: una concentración óptica mínima detectable del 1 % durante un máximo de 30 segundos con al menos 100 ms de exposición de la muestra.

Todos los análisis se llevaron a cabo en condiciones de temperatura y humedad controladas: temperatura <25 °C y humedad relativa <50 % RH. El análisis dimensional proporcionó valores que indicaron un diámetro volumétrico medio (VMD) de la población de partículas en la muestra de polvo.

Caracterización del polvo: contenido de humedad residual

El contenido de humedad residual en el polvo se midió utilizando el método de Karl Fischer, sistema coulométrico. Esto se hizo con el coulómetro Karl Fischer compacto C20 (Mettler Toledo), que utiliza HYDRANAL®-Coulomat AG como un reactivo.

Las muestras de polvo se pesaron con precisión en cantidades de aproximadamente 15 mg a 20 mg, registrando su peso entre los parámetros de la muestra. La titulación comenzó inmediatamente después de colocar la muestra en el baño de disolvente reactivo. Después del análisis, el instrumento informa de manera directa el porcentaje de agua contenida en la muestra.

Caracterización del polvo: valoración y correlaciones

Se utilizó HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) para determinar el contenido de ingredientes activos y sus sustancias correlacionadas. El método analítico se caracterizó por los siguientes parámetros:

Disolvente: regulador de metanol/fosfato 50/50 pH 2,725 mM

Fase móvil: regulador de acetonitrilo/fosfato pH 2,92,82 Mm

Gradiente de elución:

Volumen de inyección: 20 pL

Columna analítica: Agilent Poroshell 120 EC-C18, 100 mm x 3,0 mm, 2,7 pm

Temperatura de la columna: 30 °C

Longitudes de onda: 220 nm (fumarato de formoterol) y 240 nm (budesonida)

Tiempos de retención: 2,4 min (fumarato de formoterol) y 8,0 min (budesonida)

Para los análisis se utilizó el HPLC Agilent modelo 1200, con un detector de matriz de diodos modelo G1315C. Las muestras utilizadas en los análisis se obtuvieron disolviendo en el disolvente una cantidad de polvo suficiente para obtener una concentración de 160 pg/ml para la budesonida y de 4,5 pg/ml para el fumarato de formoterol, con respecto a la solución de referencia. La solución de referencia se inyectó tres veces consecutivas antes de la muestra para comprobar la precisión del sistema, expresada como el porcentaje de desviación estándar relativa (% de RSD), que debe ser menor del 2 %.

El contenido de los ingredientes activos se midió correlacionando las áreas con una solución de referencia de concentración conocida. La degradación del producto se calculó como la relación entre la suma de las áreas de todos los picos analíticos que corresponden a los productos de degradación y al ingrediente activo de referencia. La suma de los productos de degradación incluyó todos los picos analíticos con un área en el cromatograma mayor del 0,1 % del área del ingrediente activo

Caracterización del polvo: calorimetría diferencial de barrido

La calorimetría diferencial de barrido (DSC) es una técnica termoanalítica utilizada para identificar fenómenos fisicoquímicos con efectos endotérmicos o exotérmicos en una muestra, tales como cambios de fase, pérdida de agua o reacciones químicas. Para la DSC, la muestra se calienta a una tasa constante y la cantidad de calor necesario para elevar su temperatura depende de su capacidad térmica. Cada fenómeno endotérmico y exotérmico modifica de forma reversible o irreversible la capacidad térmica del material y se puede identificar como una variación en la línea de base en el termograma.

Durante el calentamiento, las formulaciones que contienen lactosa amorfa muestran una pérdida común de su capacidad térmica, lo cual corresponde a una transición vidrio-caucho de la lactosa, del estado sólido amorfo a un estado metaestable que conduce rápidamente a la cristalización, caracterizada por un pico exotérmico. La temperatura correspondiente a estos fenómenos varía, lo que depende de la composición de la muestra y las condiciones ambientales de su almacenamiento y preparación.

Las muestras se prepararon en condiciones ambientales controladas (temperatura <20 °C, humedad relativa del 35 % al 30 %). Se llenaron crisoles DSC de aluminio estándar de 40 pl con una cantidad pesada de 1 mg a 3 mg de polvo y se sellaron con una cubierta específica. Luego, se llevó a cabo el análisis colorimétrico de las muestras sometidas a ensayo, enviando las muestras a una rampa de calentamiento de 20 °C a 200 °C, aumentando la temperatura en etapas de 10 °C/min. El análisis proporciona un termograma mostrando los eventos térmicos que acompañan al calentamiento gradual de la muestra. La transición vidrio-caucho (Tg) se puede identificar de una etapa descendente, que continua a veces con una etapa ascendente, en la línea de base generada por la relajación de la entalpía. Cuando se analizan los termogramas, se calcula la temperatura a la que comienza el fenómeno (inicio de Tg), independientemente del tamaño de la muestra. La temperatura de transición vidrio-caucho brinda una indicación de la estabilidad del polvo debido a que la Tg ocurre antes de la cristalización, que tiene lugar por encima de los 100 °C. El pico exotérmico de cristalización se puede integrar y el área debajo de la curva proporciona una indicación de la fracción amorfa de la muestra.

Caracterización del polvo: ensayo de capacidad de inhalación con el MSLI

El impactor líquido de varias fases (MSLI) es un aparato para simular la sedimentación en el pulmón de una formulación inhalada in vitro. Una formulación inhalable suministrada por un inhalador apropiado o transportada dentro del aparato por aspiración, se deposita de manera secuencial en las diversas etapas del impactor, lo que depende de las características aerodinámicas del polvo, tales como tamaño, densidad y forma de las partículas. Cada etapa del MSLI corresponde a un intervalo de los tamaños de partícula aerodinámicos del polvo que se deposita en su interior. Se utilizan análisis por HPLC de la cantidad de ingrediente activo en cada etapa para identificar la distribución del tamaño aerodinámico del polvo, y resulta posible calcular el diámetro de masa media aerodinámico (MMAD), así como la fracción inhalable (que se conoce también como fracción de partículas finas, FPF), que es la fracción con un diámetro aerodinámico <5,0 pm según la Farmacopea Europea. Para el ensayo de capacidad de inhalación, los polvos en las formulaciones utilizadas en los ejemplos se colocaron en cápsulas de HPMC No. 3 y se cargaron con el inhalador de polvo RS01, modelo 7 para dosis única, código 239700001AB (Aerolizer - Plastiape S.p.A.). El aparato se montó de acuerdo con las instrucciones del fabricante y las recomendaciones de la Farmacopea Europea. Por razones analíticas se necesitó el suministro de 10 cápsulas de polvo por cada ensayo de capacidad de inhalación. Los ensayos se llevaron a cabo a un caudal de 60 L/min durante 4 segundos, con una pérdida de presión de 2 kPa en el sistema. A este caudal, cada etapa correspondió al siguiente límite del diámetro aerodinámico:

- etapa 1: >13 pm

- etapa 2: de 13 pm a 6,8 pm

- etapa 3: de 6,8 pm a 3,1 pm

- etapa 4: de 3,1 pm a 1,7 pm

- etapa 5 (filtro): <1,7 pm

La fracción inhalable (o fracción de partículas finas) incluye partículas con un diámetro aerodinámico menor de 5,0 pm y se calculó utilizando un software específico (CITDAS Copley). Los parámetros aerodinámicos de una formulación inhalable analizada con el MSLI se expresan en cuanto a:

- Fracción administrada (DF): a saber, el porcentaje de la dosis de ingrediente activo que sale de la boquilla del inhalador;

- Dosis de partículas finas (FPD): la dosis inhalable de ingrediente activo con un diámetro <5,0 pm;

- Fracción de partículas finas (FPF): la fracción inhalable (diámetro aerodinámico <5,0 pm) del ingrediente activo expresada como una proporción de la cantidad suministrada;

- Diámetro de masa media aerodinámico (MMAD): el diámetro aerodinámico medio de las partículas suministradas.

El ingrediente activo en cada etapa se cuantificó mediante HPLC utilizando el método analítico por contenido y productos de degradación.

Ejemplo 1

El ejemplo 1 se llevó a cabo preparando un polvo que contenía fumarato de formoterol, que es un ingrediente activo sensible a la presencia de agua libre en la formulación. Juntos con el formoterol, se prepararon polvos que contenían diferentes cantidades de leucina y lactosa o manitol. El ejemplo demostró el efecto protector de la lactosa en el formoterol; este efecto protector se explica por el hecho de que la lactosa es capaz de tener un efecto "barredor" en el agua libre contenida en la formulación. Se produjeron tres tipos de polvo para demostrar esto:

• polvo que contenía solo formoterol y leucina;

• 2 polvos que contenían diferentes cantidades de lactosa junto con formoterol y leucina;

• 2 polvos en los que la lactosa se sustituyó por un azúcar diferente, a saber, manitol.

el polvo que contiene lactosa tiende a absorber la humedad con el tiempo, con la consiguiente reducción de la Tg, pero, a medida que transcurre el tiempo, se limita la degradación. Esta degradación limitada se debe presumiblemente a un efecto barredor de la lactosa en el agua, que resulta, por consiguiente, atrapada dentro de una estructura rígida que le impide reaccionar con los otros ingredientes. El polvo que no contenía lactosa, por otro lado, ya era cristalino al principio y experimentó degradación química.

Entre los dos polvos que contenían lactosa, el que tenía el 50 % resultó mejor porque era más estable en el tiempo.

TABLA 1A

TABLA 1B

Ejemplo 2

El ejemplo 2 se llevó a cabo preparando polvos que contenían budesonida como ingrediente activo (denominado HLSA Bud en la tabla), con lactosa y leucina en dos cantidades diferentes. Juntas con las formulaciones que contenían budesonida, se prepararon otras formulaciones que contenían lactosa y leucina, con tres cantidades diferentes de leucina y utilizando lactosa como agente de carga (denominado BA en la tabla), a saber, polvos que contenían leucina y lactosa, pero sin ingrediente activo. La inclusión de leucina en tres cantidades diferentes, 0 %, 50 % y 91,5 %, se utilizó para probar sus propiedades de desagregación en la formulación, con efectos positivos en parámetros tales como la fracción suministrada y la fracción de partículas finas.

Después de preparar los polvos para los ejemplos 12, 13 y 14, estos polvos se mezclaron con tres tipos de polvo de agente de carga. Estos tres agentes de carga contenían también leucina en tres cantidades diferentes (0 %, 50 % y 99,5 %). Esta parte adicional del estudio demostró que el agente de carga fue capaz de facilitar el vaciado completo de la cápsula. Sin embargo, la composición del agente de carga es crucial debido a que un agente de carga excesivamente rico en leucina produce efectos de degradación química en el ingrediente activo.

De acuerdo con la presente invención, el polvo es aceptable, a saber, satisface los parámetros óptimos de administración por inhalación, cuando:

• los productos de degradación son menores del 1 % del ingrediente activo total en el momento T0 (producto de degradación T0 <1 % del total);

• la fracción suministrada, a saber, el porcentaje de la dosis de ingrediente activo suministrada a través de la boquilla del inhalador, es mayor del 80 % en el momento T3 (DF T3 >80 %);

• la fracción de partículas finas, a saber, la cantidad de partículas finas de ingrediente activo de tamaño menor de 5 |jm es mayor del 60 %, en el momento T0 y en el momento T3 (FPF T0 y T3 >60 %).

TABLA 2A

TABLA 2B

continuación

Ejemplo 3

Este ejemplo se llevó a cabo preparando polvos que contenían fumarato de formoterol (denominado HLSA FF en la tabla) como el ingrediente activo, con lactosa y leucina en dos cantidades diferentes. Juntos con las formulaciones que contenían fumarato de formoterol, se prepararon otros polvos que contenían lactosa y leucina, con tres cantidades diferentes de leucina y utilizando lactosa como agente de carga (denominado BA en la tabla), a saber, polvos que contenían leucina y lactosa, pero sin ingrediente activo. La inclusión de leucina en tres cantidades diferentes, 0 %, 50 % y 91,5 %, se utilizó para probar sus propiedades de desagregación en la formulación, con efectos positivos en parámetros tales como la fracción suministrada y la fracción de partículas finas.

Después de preparar los polvos para los ejemplos 12, 13 y 14, estos polvos se mezclaron con tres tipos de polvo de agente de carga. Estos tres agentes de carga contenían también leucina en tres cantidades diferentes (0 %, 50 % y 99,5 %). Esta parte adicional del estudio demostró que el agente de carga fue capaz de facilitar el vaciado completo de la cápsula. Sin embargo, la composición del agente de carga es crucial debido a que un agente de carga excesivamente rico en leucina produce efectos de degradación química en el ingrediente activo.

De acuerdo con la presente invención, el polvo es aceptable, a saber, satisface los parámetros óptimos de administración por inhalación, cuando:

• los productos de degradación son menores del 1 % del ingrediente activo total en el momento T0 (producto de degradación T0 <1 % del total);

• la fracción suministrada, a saber, el porcentaje de la dosis de ingrediente activo suministrada a través de la boquilla del inhalador, es mayor del 80 % en el momento T3 (DF T3 >80 %);

• la fracción de partículas finas, a saber, la cantidad de partículas finas de ingrediente activo de tamaño menor de 5 |jm es mayor del 60 %, en el momento T0 y en el momento T3 (FPF T0 y T3 >60 %).

TABLA 3B

TABLA 3C

continuación

Ejemplo 4

El ejemplo se llevó a cabo comparando los productos disponibles actualmente en el mercado en diferentes formulaciones con la mezcla que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que contiene cantidades variables de budesonida y formoterol.

El producto en el mercado que se utilizó para la comparación fue Symbicort®, fabricado por Astrazeneca, que se encuentra disponible en tres formulaciones diferentes, con una relación de la budesonida con respecto al fumarato de formoterol expresada en |jg de 320/9, 160/4,5 y 80/4,5.

El ejemplo se llevó a cabo para evaluar el rendimiento del aerosol de la composición de acuerdo con la presente invención. Cabe destacar que esta composición se puede administrar a la mitad de la dosis de la formulación de referencia mencionada anteriormente, que se encuentra actualmente en el mercado. Esta reducción de la dosis que se debe administrar se alcanza al mismo tiempo que:

- se mantiene una dosis alta de suministro de fármaco a través de la boquilla y un porcentaje de partículas finas suficiente para garantizar que la cantidad de fármaco depositada en el sitio de acción pueda ser farmacológicamente eficaz;

- se reducen de los efectos secundarios característicos de los fármacos que se administran al mismo tiempo. Los polvos en la composición de acuerdo con la invención son los siguientes:

TABLA 4C

continuación

Los tres polvos se mezclaron de acuerdo con los métodos que se describen anteriormente para obtener tres formulaciones que contienen budesonida y formoterol en una dosis de polvo de 10 mg o 3 mg para comparar con las tres formulaciones de referencia correspondientes en el mercado (Tablas 5 y 6).

El rendimiento aerodinámico de las tres formulaciones preparadas como se describe (Tabla 5) se comparó con el de los polvos de referencia en el mercado utilizando el MSLI y llevando a cabo el ensayo a 4 kPa.

TABLA 7

La Tabla 7 compara las formulaciones A1 y B1 descritas en las Tablas 6 y 7 (dosis 160/4,5; 96 L/min-2,5 s) con Symbicort® 320/9 (dosis 320/9; 58 L/min-4,1 s).

TABLA 8

La Tabla 8 compara las formulaciones A2 y B2 descritas en las Tablas 5 y 6 (dosis 80/2,25; 96 L/min-2,5 s) con Symbicort® 160/4,5 (dosis 160/4,5; 58 L/min-4,1 s).

TABLA 9

La Tabla 9 compara las formulaciones A3 y B3 descritas en las Tablas 5 y 6 (dosis 40/2,25; 96 L/min-2,5 s) con Symbicort® 80/4,5 (dosis 80/4,5; 58 L/min-4,1 s).

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para uso inhalatorio caracterizada porque comprende:

a) un primer polvo secado por atomización que comprende budesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en cantidades mayores del 5 % en peso de dicho primer polvo, leucina en una cantidad del 5 % al 70 % en peso de dicho primer polvo, lactosa en una cantidad del 20 % al 90 % en peso de dicho primer polvo y un tensoactivo;

b) un segundo polvo secado por pulverización que comprende formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad mayor del 1 % en peso de dicho segundo polvo, leucina en una cantidad del 5 % al 70 % en peso de dicho segundo polvo, lactosa en una cantidad del 20 % al 90 % en peso de dicho segundo polvo y un tensoactivo;

c) un polvo secado por atomización como agente de carga que comprende leucina en una cantidad del 5 % al 70 % en peso de dicho tercer polvo y lactosa en una cantidad del 20 % al 90 % en peso de dicho tercer polvo y un tensoactivo;

donde dicha composición presenta una fracción de partículas finas (FPF) mayor del 60 % y una fracción suministrada (DF) mayor del 90 %.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación entre la cantidad de polvo en forma amorfa que forma la composición expresada en peso con respecto a la cantidad de azúcar en la composición expresada en peso es de 0,8 a 1,5.

3. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho polvo primero y segundo y dicho agente de carga en polvo secado por atomización comprenden un tensoactivo en una cantidad del 0,2 % al 2 % en peso de cada polvo.

4. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la budesonida se encuentra en una cantidad mayor del 7 % en peso de dicho primer polvo.

5. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho formoterol se encuentra en cantidades mayores del 2 % en peso de dicho segundo polvo.

6. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha leucina se encuentra en una cantidad del 18 % al 55 % en peso.

7. Composición según una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha lactosa se encuentra en una cantidad del 40 % al 80% en peso.

8. Composición de acuerdo una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho tensoactivo se selecciona a partir de grupo que consiste en: cloruro de benzalconio, cetrimida, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, ésteres de sorbitano, lauril sulfato de sodio, polisorbatos, fosfolípidos, sales biliares, polisorbatos, copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno.

9. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho tensoactivo se encuentra en una cantidad del 0,4 % al 0,8 % en peso.

10. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho polvo primero y segundo y dicho polvo de agente de carga presentan un X50 menor de 5 jm, preferiblemente menor de 3 |jm.

11. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la relación molar de la budesonida y el formoterol es de 15:1 a 40:1.

12. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la budesonida se encuentra en una cantidad que varía de 30 jg a 180 jg y el formoterol se encuentra en una cantidad que varía de 1,5 jg a 5,5 jg por dosis unitaria de inhalación, que es la dosis de inhalación que se emite por la boquilla del inhalador después de cada inhalación.

13. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la budesonida se encuentra en una cantidad que varía de 35 jg a 45 jg y el formoterol se encuentra en una cantidad que varía de 1,5 jg a 3 jg por dosis unitaria de inhalación.

14. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la budesonida se encuentra en una cantidad que varía de 75 |jg a 85 |jg y el formoterol se encuentra en una cantidad que varía de 1,5 |jg a 3 jg por dosis unitaria de inhalación.

15. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la budesonida se encuentra en una cantidad que varía de 155 jg a 165 jg y el formoterol se encuentra en una cantidad que varía de 4 jg a 5 jg por dosis unitaria de inhalación.

16. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del asma tanto en terapia de mantenimiento como de necesidad.

17. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

18. Kit para la administración de un fármaco en forma de polvo de inhalación, que comprende una cantidad dosificada de la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un dispositivo para inhalación.