CN105338967B - 包含布地奈德和福莫特罗的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过吸入施用的干粉形式的药物制剂及其旨在治疗阻塞性呼吸道综合征，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。特别地，本发明涉及可吸入药物组合物，该可吸入药物组合物包含：第一粉末，由占所述第一粉末大于5％w/w的量的布地奈德或其药学上可允许的盐中的一种、占所述第一粉末5‑70％w/w的量的亮氨酸、以及占所述第一粉末20‑90％w/w的量的乳糖组成；第二粉末，由占所述第二粉末大于1％w/w的量的福莫特罗或其药学上可允许的盐中的一种、占所述第二粉末5‑70％w/w的量的亮氨酸、以及占所述第二粉末20‑90％w/w的量的乳糖组成；以及第三粉末，由占所述第三粉末5‑70％w/w的量的亮氨酸、以及占所述第三粉末20‑90％w/w的量的乳糖组成。所述组合物具有大于60％的细颗粒部分(FPF)和大于90％的递送部分(DF)。

Description

包含布地奈德和福莫特罗的药物组合物

技术领域

本发明涉及通过吸入施用的干粉形式的药物制剂，其旨在治疗阻塞性呼吸综合征，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。特别地，对于哮喘的治疗，这些制剂旨在用作维持治疗和按需治疗。

背景技术

将使用气雾剂制剂的吸入治疗用于在呼吸道中将活性成分递送至粘膜、气管和支气管部位。该术语“气雾剂”描述了由通过气体(通常为空气)运送至需要其治疗作用的部位的细颗粒组成的雾化液体制剂。当此作用部位涉及肺泡和细支气管时，药物必须以气体动力学直径小于5.0μm的微滴或颗粒形式分散开。当靶目标为咽部区域时，较大颗粒更合适。

适合此类治疗的疾病包括支气管痉挛、差的气道顺应性、粘膜水肿、肺部感染等等。在吸入设备的帮助下，目前通过递送药物将药物施用至下肺，所述吸入设备如：

喷雾器，在这种情况下药物溶解或分散于悬浮液中并以雾化微滴的形式被运送至肺中；

用于粉末的吸入设备，该设备可递送以微粒化的干颗粒形式包含于吸入器中的药物。

压力吸入器，在这种情况下，通过在自压力瓶中递送的空气中迅速膨胀的惰性气体，药物(也是以溶液或悬浮液的微滴形式)被运送至下肺中。

在所有这些情况中，有效且高效产品的制备中已经遇到技术性困难，意味着在现今通过吸入施用药物仍然在某些情形和某类患者中受到限制。

从技术角度来看，理想的可吸入产品应该能够利用各种给药模式使其施用至患者，因为上述吸入设备通常适用于不同类型的患者和不同的药物施用情形。一般来说，利用雾化器的治疗主要用于非常老的患者或小儿患者，而成年或青少年患者更通常使用以吸入粉末形式或利用压力吸入器递送的药物。然而雾化器的使用仍然被认为有效的，因为患者在静息状态下吸入药物而没有强迫他们做呼吸动作，而在配制为可吸入粉末的药物的情况下这是必需的。

当使用压力吸入器时，另一方面，施用产品涉及协调呼吸动作与吸入设备的操作，以避免吸入设备递送的颗粒对喉部产生影响而不是到达下肺。

从治疗角度来看，患者被他们无法在不同状况下(例如在家、在工作、旅行中或紧急情况中)使用相同药物的事实所限制。在这些各种情形中，其可以是特定患者必须使用包含不同活性成分的不同药物和/或制剂。

在用于开发可吸入产品的药物配制中遇到的最明显难点中，最重要的涉及化学稳定性对比大气剂(atmospheric agent)，这可导致可吸入制剂的快速降解和因此的制剂中包含的成分的短的使用期限。

配制的用于吸入的药物的稳定性对于其必须可分布在肺、包括肺泡(肺的深处)的整个表面并同时维持其物理特性是特别重要的。还有一事实，即非常有限数量的赋形剂当前被批准通过吸入施用，并且施用结果对肺组织无毒性。

文献中没有记载用于吸入的干粉，所述干粉由于其低密度而容易分散于空气中。这些粉末通常配制有高含量的磷脂，并特别是二棕榈酰磷脂酰胆碱

(DPPC)。

美国专利申请US 2005/0074498 A1中记载了此类型的粉末，其涉及具有中空形态的低密度颗粒，该颗粒通过喷雾干燥并利用由磷脂结合发泡剂组成的表面活性剂获得。所述中空结构描述为是由发泡剂和磷脂表面活性剂的精确结合产生的。没有不用磷脂而获得此形态的报道。使用磷脂作为表面活性剂确定了最终产品的主要特性，尤其是其对大气剂的稳定性和敏感性，在相关情况下所述稳定性和敏感性将特别受湿度影响。专利文献(US2001/0036481 A1)还报导了在对DPPC 41℃、对二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)55℃、对二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)63℃的湿度的存在下，磷脂的玻璃-橡胶转化温度(Tg)，DPPC、DSPC和DPPE在将其在肺中施用方面为三种最相容的磷脂。

转化温度(Tg)定义为诱导磷脂的物理状态从有序的凝胶相(其中烃链完全为平面并紧密堆积)到无序的液晶相(其中烃链随机定向并是流动的)的变化所需的温度。这些Tg值都低于无定形乳糖的Tg特性。Tg越接近制剂储存的环境温度，转化越容易，这是公知常识。还众所周知的是在主要赋形剂为液体且未压缩的体系中，组分的分子流动性非常高，并带有作为结果的发生不同化学反应以及活性成分经历降解的倾向。

就产品的长期稳定性而言，利用磷脂制造通过吸入施用的多孔颗粒结果并不被合理的科学考虑所支持。

除了作为用于吸入的粉末的应用，正在讨论的专利申请还描述了相同颗粒在具有推进剂的吸入设备中的应用。假定材料与水不相容并且其倾向于漂浮于液体表面，并且然后慢慢溶解其中，利用传统喷雾器并将颗粒分散于水中或水溶液中的该给药方法是不可能的。“高孔隙率”或“低密度”的概念被用于实质上指上述专利申请的同一性质。特别的，术语“密度”不是用于指颗粒的绝对密度—因为用氦比重仪测量，根据本方程式这将确定包含粉末和颗粒的固体材料的密度：

ρ＝重量/体积(g/cc)

但是对于颗粒的明显密度(在其他作者的一些出版物中，这被称为“外表(envelope)密度”)，要考虑到其总体体积。

鉴于测量每个单独颗粒的总体体积的技术难点，上述专利申请把粉末体积(随后为其密度)的参数当作“如倾倒入的”体积(或容积体积)和沉积后体积(堆积体积)，这给出了对包含粉末的颗粒的密度的极其不精确的表示。

专利申请CA 2536319描述了通过喷雾干燥获得的药物组合物，其中含湿量低于1％。根据说明书，此低含湿量对组合物的稳定性是有功能的，因为粉末中水含量高于1％将导致药学上活性成分的降解，结果是制备剂功效的损失。为了降低湿度水平，制备剂包含大量的甘露醇，然而，这大大干扰了粉末的物理特性，增加了颗粒尺寸并降低了通过所用吸入设备口递送的粉末的剂量(即吸入剂量)。

通过设计包含尽可能彻底分散的药物的颗粒，已经克服了获得具有高可分散性的可吸入粉末的难题。简言之，用于如此做的技术涉及制备实质细颗粒(平均几何直径大于4.0μm)，该细颗粒由少量的在赋形剂的合适矩阵中的分散下至分子水平的活性成分组成，所述赋形剂能够确保利用喷雾干燥方法形成浓密的低密度颗粒。

此配制方法使在制剂中使用高百分比的赋形剂成为必需，这使得较少量活性成分可用于制剂中。这就是为什么此制备剂解决了空气动力性能问题，但留下了未解决的显著化学稳定性问题。

在化学稳定性方面，通过其中有高百分比含量的活性成分的喷雾干燥制备可吸入粉末是更有利的。对于用于呼吸道治疗的最著名的活性成分，假定最小量的粉末包含单剂量的产品，在大多数情况下活性成分的％含量将太高而不能制备可吸入粉末形式的药物。此粉末量将太小以至不能由用于生产单剂量可吸入粉末的任何工业设备重复定量。因此从化学和物理角度是稳定的可吸入粉末的制备必须保证以下：

-所用活性成分的稳定性；

-充足的喷雾性能，即足够量的活性成分沉积于肺中。

对于化学稳定性的目的，理想方法涉及制备包含与糖结合的大量活性成分和疏水赋形剂的干粉，所述糖能够降低其在粉末颗粒中的分子流动性，所述疏水赋形剂能够限制粉末与外界环境的相互作为和吸水性。

从喷雾性能的角度看，所述粉末必须特征在于适合于通过吸入施用的颗粒尺寸，以及当粉末被吸入时能够促进颗粒解聚的组合物。同时，粉末组合物的物理特性的组合必须与其通过单剂量吸入设备(用于单剂量可吸入粉末形式的产品)的均匀分布的可行性一致，并且多剂量吸入器能够从包含于设备中的储槽中重复地排出不是太少的剂量。

可吸入制备剂的用途已被充分地描述于治疗多种影响呼吸系统的疾病的文献中。特别地，哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)倾向于优选通过施用可吸入药物治疗。

哮喘是一种呼吸道慢性炎症性疾病。其主要特征在于发作性呼吸道阻塞和因此的呼气流速受限。呼吸道炎症有时与结构改变有关。哮喘的患病率高并在逐步增长。据估计其在世界范围内为人口的1％-18％，估计3亿人患有哮喘。在全世界，因为哮喘的死亡估计为每年250000，并且死亡率看起来并不与疾病的发病率成比例相关。尽管控制哮喘的成本对患者看起来较高，而对于整个社会，与其不治疗相关的成本甚至更高。治疗的目的是保持哮喘症状处于控制之中，以最优化肺功能并将症状、恶化，以及急性医疗护理和住院治疗的需求降至最低。当哮喘症状被控制住时，复发和严重急性化仅极少被报告。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)特征在于慢性和持续的气流受限，以及肺中大量的病理性改变，伴有个别患者的可加助其疾病严重程度的显著肺外外效应。COPD中的气流受限不是完全可逆的并且与吸入污染物的肺中的异常炎症反应相关，所述污染物如气载颗粒或气体。COPD通常为进行性疾病，特别是当患者暴露于有毒剂时间延长时。

COPD为全世界发病和死亡的主要原因之一，并且引起重大的、不断增长的经济和社会负担。COPD的发病率在吸烟者和曾吸烟者中比在不吸烟者中高得多，在年过40的人中比在40岁以下的人中高得多，无论男女。在美国COPD的估计发病率为15000000名年过40的患者。在欧洲国家，疾病的估计发病率从在西班牙的1500000人患COPD至英国的3000000人、德国2700000人、意大利2600000人，以及法国2600000人之间变化。

对COPD的估计表明至2020年COPD将变为世界范围内第三死亡原因，在1990年COPD被划在死亡原因的第六位。此增长的死亡率与吸烟的传染性扩张、大气污染，以及大多数国家中变化的人口统计相关，因为他们的人口预期寿命增加了。

哮喘和COPD的主要药理学方法基于皮质类固醇的使用，其通过吸入(ICS)或全身(CS)施用，皮质类固醇作为单一疗法或与支气管扩张剂(长效β激动剂，LABA)、长效抗胆碱能药物(LAMA)、黄嘌呤和其他药物相结合施用。

在哮喘患者中单独使用LABA已经显示增加哮喘相关的不良反应的风险，包括死亡，因此不推荐将他们的使用作为单一疗法。吸入皮质类固醇(ICS)和LABA组合的不良反应风险较低。ICS与LABA结合使用将因此继续为呼吸道疾病的标准治疗。

糖皮质激素与β2-肾上腺素能受体之间的分子相互作用可为组合疗法达到的临床优势的原因。糖皮质激素可增加β2-肾上腺素能受体的数量，而β2-激动剂可诱导核转位和糖皮质激素受体的活化(GR)。

对于持续性哮喘的情况，国际指南推荐使用用于症状控制所需的最低剂量的吸入皮质类固醇(ICS)，当哮喘症状不能被ICS单独控制时可与长效β2激动剂结合使用。将LABA疗法与ICS结合增加了两种药物的组合效应在中度和严重哮喘中的功效。

在处于用低或甚至高剂量的ICS的单一疗法中的症状性成年人中，LABA与ICS结合降低对需要施用口服类固醇的恶化的频率为公知常识，控制症状并改善肺功能。其还降低使用短效β2激动剂作为应急疗法的需求。

在COPD的情况下，当前的国际指南表明没有药物已经展示改变作为此疾病标志的肺功能长期恶化的能力。对COPD的药理疗法因此用于包含所述症状或并发症。支气管扩张剂对COPD中的症状控制很重要，按需或每隔一定时间使用以预防或减少症状和再急性化。对支气管扩张剂的使用添加定期的ICS治疗适合于患有症状性COPD的患者，所述患者被断定为FEVI<50％(第III阶段，严重COPD；以及第IV阶段，非常严重COPD)和复发的恶化。

尽管临床实践中已经很好地确立了在干粉吸入器(DPI)或压力定量吸入器(pMDI)制剂中组合使用ICS/LABA，相比于口服类固醇，ICS的副作用较不常见和较不严重，一些相关安全问题上的顾虑得到了保证，尤其是因为此领域中的任何研究应该力图克服或至少控制它们。

与吸入皮质类固醇的使用有关的主要安全问题解释如下。

ICS的整体治疗效果依赖于它们在呼吸道上的沉积，但是递送剂量的大部分(其取决于所用吸入器和吸入技术)沉积在上呼吸(口、喉和咽)和进入胃肠道中。两种吸收途径(胃肠和肺)有助于药物的全身生物利用度，这是全身性副作用的潜在原因。沉积在下呼吸的剂量被直接吸收入体循环，而通过胃肠道吸收的部分在其第一次通过肝脏的中被代谢。

对口咽和食道的影响

显著部分的递送剂量(多至90％)可沉积在口和咽中。这带有局部不良反应的风险，包括口腔和食道念珠菌病、发声困难和咳嗽。为限制ICS的局部不良反应，降低沉积在口咽的ICS的量是有用的。

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制

长期全身暴露于外源糖皮质激素抑制内源糖皮质激素产生，因此突然撤回外源糖皮质激素可引起严重的肾上腺不足和肾上腺危机。

对皮肤和瘀斑的影响

ICS的使用与皮肤中减少的胶原蛋白合成相关。高剂量的ICS治疗导致皮肤变薄和瘀斑，并还导致响应伤口和其它损伤的皮肤愈合减慢。

对发育和骨矿物质密度的影响

尽管对ICS的影响有争议，众所周知皮质类固醇倾向于影响骨矿物质密度，特别是脊椎中的骨矿物质密度。

与ICS的使用相关的其他非常重要的问题涉及与其它活性成分的潜在药理性相互作用。所有当前可用的ICS在肝脏中经历大量代谢转化，主要由于CYP3A4家族中酶的作用。这就是为什么在临床实践中应当使用较低剂量的ICS，其与CYP3A4抑制剂共同施用。

ICS在白内障和青光眼中的作用以及其对胰岛素抗药性的潜在作用仍然处于争论中。即使相比于口服类固醇，ICS的副作用较不频繁并较不严重，依然有对关于它们安全性的担忧。

此外，所有哮喘患者的约5-10％甚至对口服类固醇不能充分应答。至于COPD，利用ICS的治疗提高了肺炎的可能性并没有降低整体死亡率。COPD中ICS的剂量应答关系和长期安全性仍然是未知的。在长期临床研究中仅使用中等或高剂量。

美国食品药品监督管理局(FDA)最近发布了在哮喘治疗中限制使用LABA的建议。因此，开发限制ICS和LABA两者的全身负担的新制剂看起来是合乎情理的并集中于覆盖治疗需求。

如前所述，护理和治疗哮喘与COPD的主要药理方法当前是基于与长效β激动剂(LABA)支气管扩张剂关联的吸入皮质类固醇(ICS)的使用。特别地，市场上当前可用的参考药理方案将布地奈德和富马酸福莫特罗关联起来，以三种不同剂量配制。

布地奈德是一种显示出强大的糖皮质激素活性和弱的盐皮质激素活性的抗炎皮质类固醇。其在呼吸道组织中的吸收看起来没有被肺功能影响，其施用后在健康和哮喘个体的肺中实现相当的血药浓度。在胞内水平吸收后，布地奈德经受与胞内脂肪酸的可逆结合，所述脂肪酸延长布地奈德在呼吸道内的保留及其作用。

富马酸福莫特罗是一种起效快的长效选择性β2-肾上腺素受体激动剂(LABA)。其在水中的溶解度和中度亲脂性保证了其在呼吸道的平滑肌细胞上向β2-肾上腺素受体的快速扩散，所述快速扩散具有快速的支气管扩张作用。

专利EP0613371描述了一种包括布地奈德和福莫特罗的用于吸入的固体制剂。所述制剂通过活性成分的微粒化获得，所述活性成分随后悬浮于或溶解于合适的推进剂液体中。然而由于微粒化固体形式的活性成分的性质和利用压力吸入器的给药方式，此溶液具有某些技术限制。事实上，当活性成分被微粒化并分散于固态推进剂中时，其不能有效地到达肺的最低部。当储藏时，产品倾向于变得紧密并形成不适合于肺中施用的颗粒群。这就是为什么此类制剂中包含两种大量的活性成分，以补偿沉积于作用位点的药物的缺乏(由于不适当尺寸的颗粒群)。这意味着沉积在肺外部的活性成分的量增加，因此潜在增加皮质类固醇和β2激动剂特有的副作用。而且在这些制剂中，因为药物施用过程中的颗粒群与粉末递送产生干扰，通过吸入器递送的粉末和活性成分的剂量有时是几乎不可复制的。

发明内容

鉴于以上所有考虑，能够制备用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的干粉形式的可吸入药物组合物是有利的，该干粉保持稳定并利用普通粉末吸入装置容易施用，并且所述装置同时容易生产。

根据当前现有技术发展水平，因此提供包含用于治疗哮喘和COPD的药物的吸入配方的问题依然完全或部分地未解决，所述配方能够获得令人满意的药理反应同时显著降低包含于制剂中的ICS和LABA的量。解决此问题有可能降低前述问题。拥有用于治疗哮喘和COPD的可吸入粉末也是有用的，所述可吸入粉末：

-当利用常见粉末吸入器施用制剂时，能够获得ICS和LABA的可复制剂量；

-对所有患者易于吸入，包括由于呼吸肌无力而呼吸困难的那些；此类患者不能使用高阻粉末分配器并且药物功效将因此受损。

发明详述

因此本发明的第一方面涉及制备用于吸入的药物组合物，包含：

a)第一粉末，包含占所述第一粉末大于5wt％的量的布地奈德或其药学上可接受的盐、占所述第一粉末5-70wt％的量的亮氨酸、占所述第一粉末20-90wt％的量的乳糖；

b)第二粉末，包含占所述第二粉末大于1wt％的量的福莫特罗或其药学上可接受的盐、占所述第二粉末5-70wt％的量的亮氨酸、占所述第二粉末20-90wt％的量的乳糖；

c)第三粉末，包含占所述第三粉末5-70wt％的量的亮氨酸以及占所述第三粉末20-90wt％的量的乳糖；

其中，所述组合物具有大于60％的细颗粒部分(FPF)和大于80％的递送部分(DF)。

本发明的另一方面涉及用于施用可吸入粉末形式的药物的试剂盒，其包括定量的根据本发明的组合物和吸入装置。

特别地，根据本发明的组合物中的第一粉末中的布地奈德占包含于其中的粉末的大于7％w/w的量。

根据本发明的组合物中的第二粉末中的福莫特罗具有占包含于其中的粉末的大于2％w/w的量。

对于构成本发明目的的组合物中的两种活性成分之间的摩尔比，布地奈德与福莫特罗之间的摩尔比为15:1至40:1，优选在5:1至120:1的范围内，更优选8:1至71:1之间，并且优选仍然在17:1至36:1之间。

定量分析所述组合物，对于每吸入单位剂量包含于上述制剂中的布地奈德的量在30-180μg的范围内，而福莫特罗含量在1.5-5.5μg的范围内。术语“吸入单位剂量”用于指每单次吸入从吸入器的口递送的剂量。

在可吸入组合物的第一优选实施方式中，对于每吸入单位剂量布地奈德含量在35-45μg的范围内，且福莫特罗含量在1.5-3μg的范围内。

在第二优选实施方式中，对于每吸入单位剂量布地奈德含量在75-85μg的范围内，且福莫特罗含量在1.5-3μg的范围内。

在第三优选实施方式中，对于每吸入单位剂量布地奈德含量在155-165μg的范围内，且福莫特罗含量在4-5μg的范围内。

根据本发明，包含于构成本发明目的的药物制备剂中的粉末包括疏水物质以减低其对湿度的敏感度。此疏水物质为亮氨酸，所述亮氨酸也能够促进颗粒的解聚。亮氨酸的含量在每种粉末的5-70％w/w的范围内。包含于药物组合物中粉末中包含的亮氨酸的量优选在每种粉末的18-55％w/w的范围内。

包含于构成本发明目的的药物组合物中的粉末还包括量在每种粉末的20-90％，优选40-80％w/w范围内的乳糖，一种二糖。

根据本发明，包含于组合物中的第一、第二和第三粉末包括其量在每种粉末的0.2-2％w/w范围内，优选量在每种粉末的0.4-0.8％w/w范围内的表面活性剂。

根据本发明的组合物中的表面活性剂可选自各类用于医药用途的表面活性剂。适合本发明用途的表面活性剂可以是特征在于中或低分子量并包含疏水部分和亲水(或极性)部分所有的物质，所述疏水部分通常容易溶于有机溶剂但弱溶于或完全不溶于水，所述亲水(或极性)部分弱溶或完全不溶于有机溶剂但易溶于水。根据其极性部分对表面活性剂分类，因此带有负电荷极性部分的表面活性剂被定义为阴离子表面活性剂，而阳离子表面活性剂具有正电荷极性部分。不带电荷的表面活性剂通常定义为非离子的，而包含正电荷和负电荷基团的表面活性剂称作两性离子的表面活性剂。阴离子表面活性剂的实例为脂肪酸盐(更广泛地称为皂)，硫酸盐(或酯)、醚硫酸盐(或酯)和磷酸盐酯。阳离子表面活性剂通常基于包含胺基的极性基团。最常见的非离子表面活性剂基于包含低聚(环氧乙烷)基团的极性基团。两性离子表面活性剂通常特征在于包含季胺的极性基团和硫酸或羧酸基团。

以下表面活性剂为本申请的特定实例：苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、多库酯钠、单油酸酯甘油、山梨坦酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、磷脂、胆汁盐。非离子表面活性剂优选为例如聚山梨醇酯和聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，称作泊洛沙姆。聚山梨醇酯在CTFA国际化妆品成分字典中被记载为山梨醇脂肪酸酯和具有环氧乙烷的缩合的山梨醇酐的混合物。特别优选的为称作“吐温”系列中的非离子表面活性剂，并特别是称作“吐温80”的表面活性剂，一种市售的聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。

包含表面活性剂，优选吐温80，对于消除没有其的制剂中检测到的静电电荷是必要的，并且对于粉末的流动性和没有初始结晶的均质固体状态的维持是必要的。

根据本发明，术语“可吸入”用于指粉末适合于在肺中施用。可通过合适的吸入器分散或吸入可吸入粉末，如此颗粒可进入肺中并到达肺泡，在肺泡中颗粒包含的活性成分的药理特性可生效。具有小于5.0μm的空气动力学直径的颗粒被认为是可吸入的。

根据本发明术语“无定形”用于指粉末包含小于70％的结晶部分，并优选小于55％。本文中所述的药物组合物具有w/w比为0.8-2.0范围内的包含于组合物中的无定形粉末与包含于组合物中的糖。此比值表明包含于粉末中的糖基本是无定形糖，并以此具有小于50％的结晶部分。这使得糖能够配位组合物中包含的水，防止水变得可用而水解活性成分并因此使活性成分失效。

第二实施方式中所述的药物组合物可用于获得包含两种或多种不同活性成分的组合的药物活性制备剂，所述活性成分具有协同作用或在应用位点简单地同时生效从而降低施用数量。

术语“细颗粒部分”(FPF)用于指相对于吸入器递送的粉末的总量，具有低于5.0μm的空气动力学直径的粉末的量。利用多级液体采样器(MSLI)进行为评估粉末性能而进行的特征测试，如欧洲药典当前版本中所记载。进行此测试的条件在于通过吸入器吸入粉末以产生每分钟60L的流速。通过在系统中产生2kPa的压力下降来产生此流速。

术语“递送部分”(DF)用于指在标准的吸气条件下通过粉末吸入器递送的活性成分的总量的比率。为评估粉末该性能而进行的特征测试为DUSA，如欧洲药典当前版本中所记载。进行此测试的条件在于通过吸入器吸入粉末以在系统中产生4kPa的压力下降。

本发明的粉末的优选生产工艺为喷雾干燥，从亮氨酸、糖和表面活性剂的溶液开始，药物(如有的话)溶解或分散于其中，作为悬浮剂或乳剂。

对于所述粉末的优选粒径，至少50％的粒径分布(X50)应低于5μm，并优选低于3μm，且更优选仍然低于2.0μm，这里再次增加覆盖的表面积并因此优化下肺中的药物沉积。

根据本发明，包含药物制备剂的粉末基本上为干粉，即湿度小于10％，优选小于5％，或更优选仍然小于3％，的粉末。此干粉优选不包含能够水解并去活化活性成分的水。包含于所述制备剂中的湿度量通过以下控制：

-亮氨酸的存在，因为其特有的疏水性限制了粉末生产过程中以及其随后的操作过程中的水含量；

-糖的存在，所述糖通过将湿气限制在随时间越来越刚性的结构中，防止水变得可以水解活性成分。

制备根据本发明的药物组合物的方法实质上包括以下步骤：

a)通过喷雾干燥获得第一粉末，该第一粉末包含占粉末大于1％w/w的量的活性成分、占粉末5-70％w/w的量的亮氨酸，以及占粉末20-90％w/w的量的乳糖，所述乳糖在通过喷雾干燥获得所述粉末后基本上为无定形；

b)通过喷雾干燥获得第二粉末，该第二粉末包含占粉末5-70％w/w的量的亮氨酸，以及占粉末20-90％w/w的量的乳糖，所述乳糖在通过喷雾干燥获得所述粉末后基本上为无定形的；

c)混合两种粉末。

特别地，在步骤a)和b)中，通过喷雾干燥来获得粉末的组合物生产工艺包括以下列出的一系列步骤：

对于步骤a)，这些步骤包括：

-制备第一相(A)，其中活性成分包含于适当的液体介质中；

-制备第二相(B)，其中亮氨酸、乳糖和表面活性剂溶解或分散于水性介质中；

-混合所述相(A)和(B)以获得第三相(C)，其中液体介质是均质的；

-在受控条件下干燥所述相(C)以获得具有其中中值粒径小于10.0μm的粒径分布的干粉；

-收集所述干粉。

相(A)可以为活性成分在水性或非水性介质中的悬浮液，或活性成分在适当溶剂中的溶液。优选制备溶液，并且有机溶剂选自适合与水混合的那些。在这种情况下，相(C)也是组合物中所有成分的溶液。

另一方面，当相(A)为疏水活性成分在水性介质中的悬浮液时，则相(C)也是在水性介质中的悬浮液，其将包含溶解其中的可溶组分，包括赋形剂和表面活性剂。

干燥工艺在于从相(C)中除去液体介质—溶剂或分散剂，以获得具有所需粒径特性的干粉。这可通过喷雾干燥工艺来完成。喷嘴特性和工艺参数如此选择以使液体介质从溶液或悬浮液(C)中蒸发，并获得所需粒径的粉末。

对于相(B)，步骤包括：

-制备第一相(A)，其中亮氨酸、乳糖和表面活性剂溶解或悬浮于水性介质中；

-在受控条件下干燥所述相(A)以获得具有其中中间粒径小于10.0μm的粒径分布的干粉；

-收集所述干粉。

用于制备药物组合物的工艺的相(C)包括利用任何混合技术物理混合通过喷雾干燥获得的粉末，所述混合技术如旋转体Turbula摇摆混合器、V-混合器、或圆柱形、双锥形、或立方型固定体混合器，用于单独混合(如planetary、nautamix、sigma和ribbon混合器)，或还用于造粒(如Diosna)。除了这些混合器，还可以用通常用于混合液体的设备来混合粉末，如Ultraturrax或Silverson，或甚至是流化床造粒装置。

根据本发明，可吸入药物制剂包含布地奈德和福莫特罗，并主要用于治疗哮喘(用于维持治疗或按需治疗)，和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

假定根据本发明的可吸入药物组合物的空气动力学性能主要是由于粉末的形态学和用于制备他们的工艺，这使得大比例的粉末沉积在作用的预期位点(在肺中)，施用较小量的活性成分可达到对治疗中的疾病的有效治疗作用。特别地，利用根据本发明的可吸入药物组合物，同用于治疗某种疾病当前施用的活性成分的剂量相比，需要施用的活性成分的剂量可减半。活性成分的量的减少因此减少了包含皮质类固醇和β2-激动剂的药物典型的副作用。

具体实施方式

实施例

以下描述了用于制备包含于构成本发明目的的药物组合物中的粉末的方法。

制备单一粉末

通过喷雾干燥获得包含活性成分的粉末和用于稀释它们的粉末(此后称作“填充剂”(bulking agent))，所述喷雾干燥为一种能够从活性成分和赋形剂的溶液中获得具有均匀粒径分布的无定形粉末的干燥方法，所述溶液在合适溶剂或溶剂混合物中制备。

对于本文中描述的制剂，所用溶剂是固定比率为70/30的水和乙醇。溶解固体的浓度为包含活性成分的制剂的1％重量/体积(w/v)，以及填充剂的2％w/v。

在粉末包含作为活性成分的富马酸福莫特罗和填充剂的情况下，粉末的所有组分溶解于水中，且在25℃下将得到的溶液缓慢加入到乙醇部分。

在包含布地奈德作为活性成分的制剂中，此活性成分分别溶解于醇部分，向其中加入包含赋形剂的水性溶液以获得单一的水-醇溶液。利用开式循环的Buchi Mod.B290喷雾干燥器处理得到的水-醇溶液，所用喷雾干燥器具有以下参数：

-喷嘴直径：0.7mm

-雾化气体：氮气

-雾化压力：4bar

-干燥气体：空气

-100％吸气(35m³/h)

-入口温度170℃

-递送速度8％(2.4ml/min)

-粉末收集系统：具有用于粉末收集的玻璃容器的回旋分离器(外径：8.5cm，高度：30.5cm)

-出口过滤器：尼龙套。

在干燥工艺的结尾，在受控温度和湿度条件下：温度<25℃，相对湿度<35％，完成粉末收集相。

在硼硅玻璃安瓿中生产后，立即包装粉末并置于在部分真空(30％)下通过热焊密封的双铝包膜中。

制备混合物

通过混合包含活性成分的粉末与包含填充剂的粉末来获得实施例中所述的制剂。不考虑初始粉末的数量比，使用分层混合技术，在混合容器中的两层填充剂之间设置包含活性成分的粉末。使用Ultra Turrax T10混合器来混合所述粉末，将其混合5分钟，这一时间被认为对所包含于生产的每批中的3.5g粉末是充足的。通过滴定分析收集自大批量不同点的10个样品来检查含量均匀度。

将粉末转移至瓶中，密封并储存于在部分真空(30％)下通过热焊密封的双铝包膜中。

在受控的湿度和温度条件下：最高温度20℃并且相对环境湿度<35％，在手套箱中完成粉末在瓶中的混合和分布。

用于加速稳定性研究的储存条件

在加速稳定性研究的过程中，将如上所述包装的粉末储存于温度40℃和相对湿度13％的烘箱中。

在用于研究确立的每个时间点，收集对应于稳定点的样品，使其冷却直至到达室温，然后在受控条件下于手套箱中打开(温度<20℃，RH<35％)，并按确定的实验方案分析。

粉末特性：因次分析

利用Sympatec Helos光散射装置(根据夫朗和费(Fraunhofer)理论分析颗粒尺寸)按照粉末在干燥条件下的粒径分布来表征所得粉末，所述光散射装置配备有RODOS分散器。利用标准物质来适当校准仪器并根据仪器使用手册中的说明来准备。

在分析前充分清洁后，分析等份的来自各生产批次的粉末，无需初步准备涉及的样品。所用分散气体为压缩空气，适当过滤以除去任意颗粒物。因此确立的分析方法涉及采取关于样品、粉末分散器和光散射分析仪的防范措施。

样品

-大小：约100mg

-递送程序：利用药刀

-样品预处理：无

-RODOS分散器

-型号M ID-NR 230V/Hz 24Va

-分散压力：3bar

光散射分析仪

-型号：Helos

-分析方法：夫朗和费(Fraunhofer)

--软件版本：Windox 4.0

-镜头R1：(0.1-35μm)

-最小光浓度：1％

-分析活化阙值：最大30秒至少100ms的样品暴露的可检测最小光浓度1％。

所有分析在受控温度和湿度条件下进行：温度<25℃且相对湿度<50％RH。因次分析返回值表明粉末样品中颗粒群的体积平均直径(VMD)。

粉末特性：残留含湿量

利用库仑系统卡尔费休(Karl Fischer)方法测量粉末中的残留含湿量。这利用C20压缩卡尔费休库仑计(Mettler Toledo)来完成，所述库仑计使用

-CoulomatAG作为试剂。

精确称重约15-20mg的量的粉末，在样品参数中记录它们的重量。将样品置于试剂溶剂浴中后，立即开始滴定。分析之后，仪器直接报告样品中的水分百分比。

粉末特性：滴定和相关

HPLC(高效液相色谱)用于确定活性成分及其相关物质的含量。所述分析方法特征在于以下参数：

溶剂：50/50甲醇/磷酸盐缓冲液pH 2.7 25mM

流动相：乙腈/磷酸盐缓冲液pH 2.9 2.82Mm

洗脱梯度：

注射体积：20μL

分析柱：安捷伦Poroshell 120EC-C18,100mm×3.0mm,2.7μm

柱温度：30℃

波长：220nm(富马酸福莫特罗)和240nm(布地奈德)

保留时间：2.4分钟(富马酸福莫特罗)和8.0分钟(布地奈德)

使用具有型号G1315C二极管阵列检测器的HPLC安捷伦型号1200用于所述分析。就参比溶液而论，通过将足以获得160μg/ml布地奈德和4.5μg/ml福莫特罗浓度的量的粉末溶于溶剂中来获得分析中使用的样品。在样品之前连续三次注射参比溶液来检查系统精度，所述精度表示为相对标准偏差的百分比(RSD％)，必须小于2％。

通过将面积与已知浓度的参比溶液相关来测量活性成分的含量。产物降解计算为对应于降解产物的所有分析峰的面积总和与参比活性成分的比值。降解产物的总和包括具有在色谱图上比活性成分面积大0.1％的面积的所有分析峰。

粉末特性：差示扫描量热法

差示扫描量热法(DSC)是一种用于确定在样品中具有吸热或放热效应的化学-物理现象的热分析技术，所述化学-物理现象如相变化、失水量，或化学反应。对于DSC，以恒定速率加热样品，提升样品温度需要的加热量取决于样品的热容量。每个吸热和放热现象可逆或不可逆地改变材料的热容量，并可被确定为热谱图上基线的变化。

加热过程中，包含无定形乳糖的制剂显示了在其热容量上的典型下降，所述热容量对应于乳糖从无定形固态到特征在于放热峰的迅速导致结晶的亚稳态的玻璃-橡胶转化。取决于样品的组成和样品储存和制备的环境温度，对应于这些现象的温度发生变化。

在受控的环境条件下(温度<20℃，相对湿度35-30％)制备样品。用称重量1-3mg的粉末装满标准铝40μL DSC坩埚，并用特定盖密封。然后在测试样品上进行比色分析，使样品经历从20至200℃的加热变速，以10℃/分钟的幅度增加温度。分析返回显示伴随梯度加热样品的热事件的热谱图。玻璃-橡胶转化(Tg)可从由焓松弛引起的基线中的下降步骤确定，有时跟随有上升步骤。当分析热谱图时，计算现象开始(Tg开始)的温度，无论样品大小。玻璃-橡胶转化温度给出了粉末稳定性的指示，因为Tg发生在结晶之前，所述结晶在高于100℃发生。对结晶的放热峰求积分，曲线下面积提供了对样品无定形部分的指示。

粉末特性：利用MSLI的吸入性测试

多级液体采样器(MSLI)是一种在体外模仿吸入制剂在肺中沉积的装置。通过适当吸入器递送或通过吸气在装置中传递的可吸入制剂随后沉积在采样器的不同级，这取决于粉末的空气动力学特性，如粒径、密度和形状。MSLI的每一级对应于沉积其中的粉末的空气动力学粒径的范围。对每一级的活性成分的量的HPLC分析用于确定粉末的空气动力学尺寸分布，并且可能计算质量中值空气动力学直径(MMAD)，以及可吸入部分(可称作细颗粒部分，FPF)，所述可吸入部分为根据欧洲药典的空气动力学直径<5.0μm的部分。对于吸入性测试，将实施例中所用制剂中的粉末置于3号HPMC胶囊中并由RS01粉末吸入器—型号7用于单剂量，编码239700001AB(气雾剂Plastiape S.p.A.)施用。根据生产商说明和欧洲药典推荐装配所述装置。由于分析原因，每个吸入性测试必须递送10胶囊的粉末。以60L/分钟的流速进行测试4秒，系统中压降2kPa。在此流速下，每级对应以下空气动力学直径界限：

-1级：>13μm

-2级：13μm至6.8μm

-3级：6.8μm至3.1μm

-4级：3.1μm至1.7μm

-5级(过滤器)：<1.7μm

可吸入部分(或细颗粒部分)包括空气动力学直径小于5.0μm的颗粒并且利用特定软件(CITDAS Copley)计算。利用MSLI分析的可吸入制剂的空气动力学参数按照以下表示：

-递送部分(DF)：即从吸入器口出来的活性成分的剂量百分比；

-细颗粒剂量(FPD)：直径<5.0μm的活性成分的可吸入剂量；

-细颗粒部分(FPF)：表示为递送量的比例的活性成分的可吸入部分(空气动力学直径<5.0μm)；

-质量中值空气动力学直径(MMAD)：递送颗粒的中值空气动力学直径。

通过含量和降解产物，利用分析方法通过HPLC来定量每级中的活性成分。

实施例1

通过制备包含富马酸福莫特罗的粉末进行实施例1，富马酸福莫特罗为一种对制剂中游离水的存在敏感的活性成分。制备包含不同量的亮氨酸、乳糖或甘露醇以及福莫特罗的粉末。该实施例证明了乳糖对福莫特罗的保护作用；通过乳糖能够对包含于制剂中的游离水具有“清道夫”作用的事实来解释此保护作用。生产三种粉末来证明这一点：

仅包含福莫特罗和亮氨酸的粉末；

2种包含不同量的乳糖以及福莫特罗和亮氨酸的粉末；

2种其中用不同的糖(即甘露醇，代替乳糖)的粉末。

包含乳糖的粉末易于随时间吸收湿气，由此Tg降低，但随时间的降解是受限制的。此受限降解假定是由于乳糖对水的清道夫作用，水因此被限制在防止其与其它成分反应的刚性结构中。另一方面，不包含乳糖的粉末在开始时已经结晶并经历化学降解。

在包含乳糖的两种粉末中，包含50％的粉末被证明是更好的，因为其随时间更稳定。

表1A

表1B

实施例2

通过制备包含布地奈德作为活性成分(表中名为HLSA Bud)的粉末进行实施例2，所述粉末含有两种不同的量的乳糖和亮氨酸。制备包含乳糖和亮氨酸的其它制剂，亮氨酸有三种不同量，并且使用乳糖作为填充剂(表中名为BA)，即包含亮氨酸和乳糖但无活性成分的粉末，以及制备包含布地奈德的制剂。包含三种不同量0％、50％和91.5％的亮氨酸以用于测试其在制剂中的解聚性能，对如递送部分和细颗粒部分的参数具有正面效应。

在制备用于实施例12、13和14的粉末后，将这些粉末与三种类型的填充剂粉末混合。这些三种填充剂也包含三种不同量的亮氨酸(0％、50％和99.5％)。所述研究的另外部分证明填充剂能够促进完成胶囊的清空。然而填充剂的组成是至关重要的，因为过度富含亮氨酸的填充剂对活性成分产生化学降解作用。

根据本发明，粉末是可接受的，即，其满足用于通过吸入施用的最佳参数，当：

在时间T0时降解产物小于总的活性成分的1％(降解产物T0<总的1％)；

在时间T3时，递送部分，即通过吸入器口递送的活性成分的剂量百分比高于80％(DF T3>80％)；

在时间T0时以及在时间T3时，细颗粒部分，即尺寸小于5μm的活性成分的细颗粒的量大于60％(FPF T0及T3>60％)

表2A

表2B

表2C

实施例3

通过制备包含富马酸福莫特罗作为活性成分(表中名为HLSA FF)的粉末进行本实施例，所述粉末含有两种不同量的乳糖和亮氨酸。制备包含乳糖和亮氨酸的其它粉末，亮氨酸有三种不同量，并且使用乳糖作为填充剂(表中名为BA)，即包含亮氨酸和乳糖但无活性成分的粉末，以及制备包含富马酸福莫特罗的制剂。包含三种不同量0％、50％和91.5％的亮氨酸以用于测试其在制剂中的解聚性能，对如递送部分和细颗粒部分的参数具有正面效应。

在制备用于实施例12、13和14的粉末后，将这些粉末与三种类型的填充剂粉末混合。这些三种填充剂也包含三种不同量的亮氨酸(0％、50％和99.5％)。所述研究的另外部分证明填充剂能够促进完成胶囊的清空。然而填充剂的组成是至关重要的，因为过度富含亮氨酸的填充剂对活性成分产生化学降解作用。

根据本发明，粉末是可接受的，即，其满足用于通过吸入施用的最佳参数，当：

在时间T0时降解产物小于总的活性成分的1％(降解产物T0<总的1％)；

在时间T3时，递送部分，即通过吸入器口递送的活性成分的剂量百分比高于80％(DF T3>80％)；

在时间T0时以及在时间T3时，细颗粒部分，即尺寸小于5μm的活性成分的细颗粒的量大于60％(FPF T0及T3>60％)

表3A

表3A(继续)

表3B

表3C

实施例4

通过比较当前市场上可得的不同配方的产品与包含根据本发明的含有不同量的布地奈德和福莫特罗的药物组合物的混合物来进行此实施例。

用于比较的市场上的产品为

由Astrazeneca生产，所述产品有三种不同的制剂，布地奈德与富马酸福莫特罗的比以μg表达为320/9、160/4.5以及80/4.5。

进行该实施例以评估根据本发明的组合物的喷雾性能。值得强调的是此组合物可以以上述当前市场上的参比制剂的一半的剂量施用。当以下情况时实现降低此必须施用的剂量：

-维持通过口的药物递送的高剂量和足以保证沉积在作用位点的药物的量可以药理生效的细颗粒的百分比；

-降低同时被施用的药物的副作用特征。

根据本发明的组合物中的粉末如下：

表4A

表4B

表4C

根据前述方法将三种粉末混合在一起以获得三种10mg或3mg粉末剂量的包含布地奈德和福莫特罗的制剂，用于与市场上的相应的三种参比制剂对比(表5和6)。

表5

表6

利用MSLI比较如(表5)所述制备的三种制剂的空气动力学性能与市场上的参比粉末的空气动力学性能，并在4kPa下进行此测试。

表7

表7将表6和7中描述的制剂A1和B1(剂量160/4.5；96L/分钟-2.5秒)与

320/9(剂量320/9；58L/分钟-4.1秒)进行对比。

表8

表8将表5和6中描述的制剂A2和B2(剂量80/2.25；96L/分钟-2.5秒)与

160/4.5(剂量160/4.5；58L/分钟-4.1秒)进行了对比。

表9

表9将表5和6中描述的制剂A3和B3(剂量40/2.25；96L/分钟-2.5秒)与80/4.5(剂量80/4.5；58L/分钟-4.1秒)进行了对比。

Claims (15)

1.用于吸入使用的药物组合物，其特征在于包含：

a)第一喷雾干燥粉末，包含占所述第一粉末大于5wt％的量的布地奈德或其药学上可接受的盐、占所述第一粉末18-55wt％的量的亮氨酸、占所述第一粉末40-80wt％的量的乳糖；

b)第二喷雾干燥粉末，包含占所述第二粉末大于1wt％的量的福莫特罗或其药学上可接受的盐、占所述第二粉末18-55wt％的量的亮氨酸、占所述第二粉末40-80wt％的量的乳糖；

c)第三喷雾干燥粉末，包含占所述第三粉末18-55wt％的量的亮氨酸以及占所述第三粉末40-80wt％的量的乳糖；

其中，布地奈德与福莫特罗的摩尔比为15:1至40:1，且每吸入单元剂量，布地奈德的量为30-180μg并且福莫特罗的量为1.5-5.5μg，该吸入单元剂量为每次吸入后从吸入器的口发出的吸入剂量，

并且其中所述组合物具有大于60％的细颗粒部分和大于90％的递送部分。

2.根据权利要求1的组合物，其特征在于以重量表示的形成组合物的无定型形式的粉末的量与以重量表示的组合物中的糖的量的比为0.8-1.5。

3.根据权利要求1-2中任一项的组合物，其特征在于所述第一和第二粉末包含占每种粉末的0.2-2wt％的量的表面活性剂。

4.根据权利要求1-2中任一项的组合物，其特征在于布地奈德的量多于所述第一粉末的7wt％。

5.根据权利要求1-2中任一项的组合物，其特征在于所述福莫特罗的量多于所述第二粉末的2wt％。

6.根据权利要求3的组合物，其特征在于所述表面活性剂选自：苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、多库酯钠、甘油单油酸酯、山梨坦酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物。

7.根据权利要求3的组合物，其特征在于所述表面活性剂的量为0.4-0.8wt％。

8.根据权利要求1-2和6-7中任一项的组合物，其特征在于所述第一、第二和第三粉末具有小于5μm的X50。

9.根据权利要求8的组合物，其特征在于所述第一、第二和第三粉末具有小于3μm的X50。

10.根据权利要求1-2、6-7和9中任一项的组合物，其特征在于每吸入单元剂量，布地奈德的量为35-45μg并且福莫特罗的量为1.5-3μg。

11.根据权利要求1-2、6-7和9中任一项的组合物，其特征在于每吸入单元剂量，布地奈德的量为75-85μg并且福莫特罗的量为1.5-3μg。

12.根据权利要求1-2、6-7和9中任一项的组合物，其特征在于每吸入单元剂量，布地奈德的量为155-165μg并且福莫特罗的量为4-5μg。

13.根据权利要求1-2、6-7和9中任一项的组合物，其用于治疗需要维持治疗和按需治疗的哮喘。

14.根据权利要求1-2、6-7和9中任一项的组合物，其用于治疗慢性阻塞性肺疾病。

15.用于施用作为吸入粉末的药物的试剂盒，包含定量的根据权利要求1-14中任一项的组合物和用于吸入的装置。