BR112015025781B1 - Composição farmacêutica inalatória compreendendo 3 pós em que um primeiro pó contém budesonida, um segundo pó contém formoterol e um terceiro pó contém um agente de volume, e kit para a administração de um fármaco como um pó inalatório compreendendo tal composição - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO INALATÓRIO E KIT PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM FÁRMACO COMO UM PÓ INALATÓRIO A presente invenção refere-se a formulações de fármaco em forma de pó seco para administração por inalação e indicadas para o tratamento de síndromes obstrutivas das vias aéreas, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Em particular, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica inalável compreendendo um primeiro pó consistindo em budesonida, ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma quantidade maior do que 5% p/p de dito primeiro pó, leucina em uma quantidade na faixa de 5 a 70% p/p de dito primeiro pó e lactose em uma quantidade na faixa de 20 a 90% p/p de dito primeiro pó; um segundo pó consistindo em formoterol, ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade maior do que 1% p/p de dito segundo pó, leucina em uma quantidade na faixa de 5 a 70% p/p de dito segundo pó e lactose em uma quantidade na faixa de 20 a 90% p/p de dito segundo pó; e um terceiro pó consistindo em leucina em uma quantidade na faixa de 5 a 70% p/p de dito terceiro pó e lactose (...).

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a formulações de fármacos sob a forma de um pó seco para administração por inalação, indicado para o tratamento de síndromes obstrutivas respiratórias, tais como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Para o tratamento da asma, em particular, estas formulações são indicadas para o uso tanto como terapia de manutenção como sob demanda.

Antecedentes da Invenção

[0002] A terapia de inalação com preparações de aerossol é utilizada para liberar ingredientes ativos no interior do trato respiratório, às mucosas, traqueia e locais dos brônquios. O termo "aerossol" descreve uma preparação líquida nebulizada que consiste em partículas finas transportadas por um gás (normalmente ar) para o local onde é necessária a sua ação terapêutica. Quando este local de ação envolve os bronquíolos e os alvéolos, o fármaco deve ser disperso sob a forma de gotículas ou partículas menores do que 5,0 μm em diâmetro aerodinâmico. As partículas maiores são mais apropriadas quando o alvo é a região da faringe.

[0003] As condições adequadas para tais tratamentos incluem broncoespasmo, a observância das vias aéreas fracas, edema da mucosa, infecções pulmonares e similares. Os fármacos são atualmente administrados aos pulmões inferiores disponibilizando-os com o auxílio de dispositivos de inalação, tais como: • nebulizadores, no caso em que o fármaco é dissolvido ou disperso em uma suspensão e transportado no interior do pulmão sob a forma de gotículas nebulizadas finas; • dispositivos de inalação para uso com pós, que pode liberar o fármaco contido no interior do inalador sob a forma de partículas micronizadas secas; • inaladores pressurizados, no caso em que o fármaco (novamente sob a forma de gotículas de solução ou suspensão) é transportado para dentro dos pulmões inferiores por um gás inerte que se expande rapidamente em ar liberado a partir de um frasco pressurizado.

[0004] Nestes casos, dificuldades tecnológicas têm sido encontradas na preparação de produtos eficientes e eficazes, o que significa que a administração de fármacos por inalação ainda é restrita hoje em algumas situações e alguns tipos de paciente.

[0005] Do ponto de vista técnico, um produto inalável ideal deve permitir a sua administração aos pacientes que utilizam várias vias de administração, uma vez que os dispositivos inaladores acima descritos são geralmente apropriados para diferentes tipos de pacientes e situações de administração de fármacos diferentes. De um modo geral, a terapia com um nebulizador é usada principalmente para pacientes muito idosos ou pediátricos, enquanto fármacos disponibilizados na forma de pós inalatórios ou utilizando inaladores pressurizados são mais frequentemente usados por pacientes adultos ou adolescentes. O uso de nebulizadores ainda é considerado válido, no entanto, os pacientes inalam o fármaco em condições de repouso e sem forçar a sua ação inspiratória, enquanto isto se torna necessário no caso de fármacos formulados como pós inaláveis.

[0006] Quando um inalador pressurizado é utilizado, por outro lado, a administração do produto envolve a coordenação inspiratória da ação com o funcionamento do dispositivo inalador para evitar que as partículas liberem impacto contra a garganta ao invés de chegar aos pulmões inferiores.

[0007] Do ponto de vista terapêutico, os pacientes podem ser restritos pelo fato de que não podem usar o mesmo fármaco em diferentes condições, por exemplo, em casa, no trabalho, enquanto viajam ou no caso de uma emergência. Nestas várias situações, pode ser que determinado paciente tenha que utilizar diferentes fármacos e/ou formulações contendo diferentes ingredientes ativos.

[0008] Dentre as dificuldades mais evidentes encontradas na formulação de fármacos para uso no desenvolvimento de produtos inaláveis, a mais importante reside na estabilidade dos produtos químicos em face dos agentes atmosféricos, que podem causar uma rápida degradação das preparações inaláveis e uma vida consequentemente curta dos ingredientes contêm.

[0009] A estabilidade de um fármaco formulado para inalação é particularmente importante no que diz respeito ao fato de que tem de ser distribuído por toda a superfície do pulmão, incluindo os alvéolos (profundamente no pulmão), mantendo ao mesmo tempo as suas características físicas. Há também o fato de que há um número extremamente limitado de excipientes atualmente aprovados para administração por inalação e, consequentemente, com nenhuma toxicidade em relação ao tecido pulmonar.

[00010] Existem pós secos para inalação descritos na literatura que são prontamente dispersáveis no ar graças à sua baixa densidade. Estes pós são usualmente formulados com um alto teor de fosfolipídeos, e particularmente de dipaimitoil-fosfatidilcolina (DPPC).

[00011] Um pó deste tipo é descrito no pedido de patente US 2005/0074498 A1, relativo a partículas de baixa densidade, com uma morfologia oca obtida por secagem por pulverização e utilizando tensoativos que consistem em fosfolipídeos em combinação com um agente de sopro. A estrutura oca é descrita como resultado de uma combinação precisa do agente de sopro e do fosfolipídeo tensoativo. Não há relatos de tal morfologia sendo obtida sem fosfolipídeos. O uso de fosfolipídeos como tensoativos determina as características principais do produto final e especialmente sua estabilidade e sensibilidade aos agentes atmosféricos, que seriam particularmente influenciadas pela umidade no caso em questão. A literatura de patente (US 2001/0036481 A1) também relata as temperaturas de transição de vidro-borracha (Tg) para fosfolipídeos na presença de uma umidade de 41°C para DPPC, 55°C para distearoil-fosfatidilcolina (DSPC) e 63°C para dipalmitoil- fosfatidiletanolamina (DPPE), que são os três fosfolipídeos mais compatíveis em termos da sua administração no pulmão.

[00012] A temperatura de transição (Tg) é definida como a temperatura necessária para induzir uma alteração no estado físico dos lipídeos a partir da fase de gel ordenada (em que as cadeias de hidrocarbonetos são completamente planas e intimamente compactadas) para uma fase líquido-cristalina desordenada (em que as cadeias de hidrocarbonetos são aleatoriamente orientadas e fluidas). Estes valores de Tg são todos abaixo da característica de Tg de lactose amorfa. É do conhecimento comum que é mais fácil a transição quanto mais próxima a Tg vem para a temperatura ambiente a qual uma preparação é armazenada. É também bem conhecido que, em um sistema em que o excipiente principal é fluido, não compacto, a mobilidade molecular dos componentes é muito alta com uma consequente propensão para que diferentes reações químicas ocorram para que os ingredientes ativos sofram degradação.

[00013] O uso de fosfolipídeos para produzir partículas porosas para a administração por inalação, portanto, não parece ser apoiada por considerações científicas razoáveis relativas à estabilidade em longo prazo do produto.

[00014] Além da aplicação de um pó para inalação, o pedido de patente em questão também descreve um pedido das mesmas partículas em um dispositivo inalador com um propelente. Seria impossível tal método de administração utilizar um nebulizador convencional e dispersar as partículas em água ou uma solução aquosa, dada a incompatibilidade dos materiais com água e sua tendência de flutuar na superfície de um fluido e então dissolver lentamente dentro deste. O conceito de "alta porosidade" ou "baixa densidade" foi usado para significar substancialmente a mesma coisa nos pedidos de patente acima mencionados. Em particular, o termo "densidade" tem sido utilizado não para se referir à densidade absoluta das partículas, uma vez que, medida com um picnômetro de hélio, isto identificaria que a densidade dos materiais sólidos formando o pó e as partículas de acordo com a equação: p = peso/volume (g/cc) mas, em vez disso, se refere à densidade aparente das partículas (em algumas publicações de outros autores isso é chamado de "densidade de envelope"), levando em consideração o seu volume geral.

[00015] Dada a dificuldade técnica de medição deste volume geral para cada partícula única, os pedidos de patente acima mencionados se referem a parâmetros do volume de pó (e, subsequentemente, de sua densidade) como o volume tal “como vertido” (ou volume total) e após decantação (ou volume batido), o que dá uma indicação extremamente imprecisa da densidade das partículas que compreendem um pó.

[00016] O pedido de patente CA 2536319 descreve uma composição farmacêutica obtida por secagem por pulverização, em que o teor de umidade é menor do que 1%. De acordo com o relatório descritivo, tal baixo teor de umidade é funcional para a estabilidade da composição, uma vez que um teor em água no pó maior do que 1% levaria à degradação dos ingredientes farmacologicamente ativos com uma consequente perda de eficácia de preparação. Para reduzir o nível de umidade, a preparação contém uma grande quantidade de manitol, o que interfere consideravelmente com as características físicas do pó, no entanto, aumentando do tamanho das partículas e reduzindo a dose de pó liberado pelo bocal do dispositivo inalador usado (ou seja, a dose inalada).

[00017] O problema de obtenção de pós inaláveis com uma alta dispersibilidade foi superado por partículas modificadas que contêm o fármaco disperso tão completamente quanto possível. Em resumo, a técnica utilizada para fazê-los envolve a preparação de partículas essencialmente finas (com um diâmetro geométrico médio superior a 4,0 μm) consistindo em pequenas quantidades de ingrediente ativo disperso até ao nível molecular em uma matriz adequada de excipientes capazes de assegurar a formação de uma partícula grosseira e de baixa densidade usando o método de secagem por pulverização.

[00018] Este método de formulação requer o uso de altas porcentagens de excipientes na formulação, que torna as quantidades menores de ingrediente ativo disponível na preparação. É por isso que tais preparações solucionam o problema do desempenho aerodinâmico, mas deixam problemas significativos de estabilidade química não resolvidos.

[00019] Em termos de estabilidade química, poderia ser mais vantajoso preparar um pó inalável por meio de secagem por pulverização em que exista um alto teor percentual de ingrediente ativo. Para os ingredientes ativos mais conhecidos utilizados em terapias respiratórias, este teor (%) de ingrediente ativo, na maioria dos casos, é demasiado alto para permitir a preparação de um fármaco sob a forma de um pó inalável, dada a quantidade mínima de pó que compreende uma dose única do produto. Tal quantidade de pó seria demasiada pequena para ser reprodutivamente doseada por qualquer dispositivo industrial para a produção de dose única pós inaláveis. A preparação de um pó inalável que é estável, tanto do ponto de vista químico quanto físico deve, portanto, necessariamente garantir o seguinte: - a estabilidade dos ingredientes ativos usados; - um desempenho de aerossol adequado, ou seja, a deposição de uma quantidade suficiente dos ingredientes ativos no pulmão.

[00020] Para os propósitos de estabilidade química, uma abordagem ideal envolve a preparação de pós secos que contenham grandes quantidades de ingrediente ativo combinado com um açúcar capaz de reduzir a sua mobilidade molecular dentro das partículas de pó, e um excipiente hidrofóbico capaz de limitar a interação do pó com o ambiente exterior e absorção de água.

[00021] Do ponto de vista do desempenho do aerossol, o pó deve ser caracterizado por um tamanho de partícula apropriado para a sua administração por inalação e uma composição capaz de facilitar a desagregação de partículas quando o pó é inalado. Ao mesmo tempo, a combinação de características físicas da composição do pó tem de coincidir com a viabilidade da sua distribuição uniforme por ambos os dispositivos de inalação de dose única (para produtos na forma de pós inaláveis em doses únicas) e inaladores multidoses capazes de desenhar repetidamente uma dose que não é muito pequena a partir de um reservatório de gelo contido no dispositivo.

[00022] O uso de preparações inaláveis tem sido amplamente descrito na literatura para o tratamento de diversas doenças que afetam o aparelho respiratório. Em particular, a asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tendem a ser preferencialmente tratadas por meio da administração de fármacos inaláveis.

[00023] A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas. Caracteriza-se principalmente por uma obstrução das vias aéreas episódica e consequente limitação do fluxo expiratório. A inflamação das vias aéreas às vezes pode estar associada a mudanças estruturais. A prevalência de asma é alta e está gradualmente subindo. Estimou-se que em todo o mundo varia de 1% a 18% da população, com uma estimativa de 300 milhões de pessoas afetadas. Em todo o mundo, as mortes por asma foram estimadas em 250.000 por ano e a taxa de mortalidade não parece correlacionar-se proporcionalmente com a prevalência da doença. Embora o custo de controlar a asma pareça ser elevado para o paciente e para a sociedade em geral, os custos associados com o seu não-tratamento são ainda mais elevados. O objetivo do tratamento é manter os sintomas de asma sob controle, a fim de aperfeiçoar a função pulmonar e reduzir os sintomas, exacerbações, bem como a necessidade de cuidados médicos agudos e internação a um mínimo. Quando os sintomas da asma são controlados, recorrências e novos casos agudos graves são raramente relatados.

[00024] A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) caracteriza-se por limitação do fluxo aéreo persistente e crônico e uma vasta faixa de alterações patológicas nos pulmões, em conjunto com efeitos extrapulmonares significativos em pacientes individuais que podem contribuir para a severidade da sua doença. A limitação do fluxo de ar na DPOC não é totalmente reversível e está associada com uma reação inflamatória anômala no pulmão para poluentes inalados, tais como partículas transportadas pelo ar ou gases nocivos. A DPOC é geralmente uma doença progressiva, especialmente quando a exposição de um paciente para os agentes nocivos é prolongada.

[00025] A DPOC é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo e dá origem a uma importante sempre crescente carga econômica e social. A prevalência da DPOC é muito maior em fumantes e ex-fumantes do que em não-fumantes, e em pessoas acima dos quarenta anos do que naquelas com menos de 40 anos de idade, sejam elas homens ou mulheres. A prevalência estimada de DPOC nos EUA é de 15 milhões de pacientes com mais de 40 anos de idade. Nos países europeus, a prevalência estimada da doença varia de 1,5 milhões de pessoas com DPOC na Espanha para 3 milhões no Reino Unido, 2,7 milhões na Alemanha, 2,6 milhões na Itália e 2,6 milhões na França.

[00026] As estimativas sobre a DPOC, que foi classificada na sexta posição entre as causas de morte em 1990, indicam que vai se tornar a terceira causa de morte no mundo até o ano de 2020. Esta taxa de mortalidade crescente está relacionada à expansão da epidemia de tabagismo, aos poluentes atmosféricos e às mudanças demográficas na maioria dos países, conforme a sua expectativa de vida da população aumenta.

[00027] A principal abordagem farmacológica para a asma e DPOC é baseada no uso de corticosteroides, administrados por inalação (ICS) ou sistematicamente (CS), seja como uma monoterapia ou em associação com broncodilatadores (beta-agonista de longa duração; LABA), fármacos anti-muscarínicos de longa duração (LAMA), xantina e outros fármacos.

[00028] Usando LABA sozinho em pacientes com asma demonstrou aumentar o risco de eventos adversos relacionados com a asma, incluindo a morte, de modo que o seu uso não é recomendado como monoterapia. O risco de eventos adversos é menor com combinações de corticosteroides inaláveis (ICS) e LABA. O uso de ICS em combinação com LABA continuará, assim, a ser o tratamento padrão para doenças das vias aéreas.

[00029] Interações moleculares entre glicocorticoides e 32-adrenérgicos podem estar por trás das vantagens clínicas alcançadas com a terapia de combinação. Os glicocorticoides podem aumentar o número de β2-adrenergicos, enquanto que os β2-agonistas podem induzir uma translocação nuclear e ativação dos receptores de glicocorticoides (GR).

[00030] Para os casos de asma persistente, as diretrizes internacionais recomendam utilizar os corticosteroides inaláveis (ICS) na menor dose necessária para o controle dos sintomas, possivelmente em associação a um β2-agonistas de longa ação quando os sintomas de asma não podem ser controlados pelos ICS sozinhos. A associação da terapia de LABA com ICS aumenta a eficácia dos efeitos de dois fármacos combinados na asma moderada e grave.

[00031] Em adultos sintomáticos em monoterapia com baixas ou até mesmo altas doses de ICS, é de conhecimento comum que a associação de um LABA com o ICS reduz a frequência das exacerbações que demandam a administração de esteroides orais, contendo os sintomas e aprimorando a função pulmonar. Isto também reduz a necessidade de uso de β2-agonistas de ação curta como uma terapia de emergência.

[00032] No caso de DPOC, as diretrizes internacionais atuais indicam que nenhum dos fármacos existentes demonstrou a capacidade de modificar a deterioração em longo prazo na função pulmonar, que é a marca desta doença. A terapêutica farmacológica para a DPOC é, consequentemente, utilizada para conter os sintomas ou complicações. Os broncodilatadores são fundamentais para o gerenciamento de sintoma na DPOC, usada sob demanda ou em intervalos regulares para evitar ou reduzir os sintomas e novo surgimento de casos agudos. Adicionar o tratamento de ICS regular ao uso de broncodilatadores é apropriado para pacientes com DPOC sintomáticos que têm um FEV1 previsto < 50% (estágio III, DPOC severa; e estágio IV, DPOC muito severa) e exacerbações recorrentes.

[00033] Apesar de o uso combinado do ICS/LABA em formulações de inalador de pó seco (IPS) ou de inalador de dose calibrada pressurizado (IDCp) estar bem estabelecido na prática clínica e os efeitos colaterais de ICS serem menos comum e menos graves do que aqueles de esteroides administrados por via oral, algumas considerações sobre as questões de segurança relacionadas são necessárias, especialmente porque qualquer outra investigação neste domínio deve buscar superar ou pelo menos contê-las.

[00034] Os principais problemas de segurança relacionados com o uso de corticosteroides inalados são explicados abaixo.

[00035] O efeito terapêutico geral de ICS baseia-se na sua deposição nas vias aéreas, mas a maioria da dose liberada (a qual depende do inalador utilizado e da técnica de inalação) é depositada nas vias respiratórias superiores (boca, laringe e faringe) e entra no trato gastrointestinal. Ambas as vias de absorção (a gastrintestinais e as pulmonares) contribuem para a biodisponibilidade sistêmica do fármaco, que é potencialmente responsável por efeitos colaterais sistêmicos. A dose depositada nas vias aéreas inferiores é absorvida diretamente para a circulação sistêmica e a parte absorvida pelo trato gastrointestinal é metabolizada na sua primeira passagem através do fígado.

Efeitos sobre a orofaringe e esôfago

[00036] Uma fração significativa (até 90%) da dose disponibilizada pode ser depositada na boca e na faringe. Isso acarreta o risco de efeitos adversos locais, incluindo candidíase oral e esofágica, disfonia e tosse. Para limitar os efeitos adversos locais de ICS, seria útil reduzir a quantidade de ICS depositado na orofaringe.

Supressão do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA)

[00037] A exposição sistémica em longo prazo para os glicocorticoides exógenos suprime a produção endógena de glicocorticoides, tão repentinamente retirando o agente exógeno agudo pode causar de aguda a insuficiência adrenal e crise adrenal.

Efeito sobre a pele e equimoses

[00038] O uso de ICS está associado a uma redução da síntese colágeno na pele. A terapia de alta dose de ICS leva ao afinamento da pele e equimoses, e também retarda a cicatrização da pele em resposta a cortes e outras lesões.

Efeitos no crescimento e densidade mineral óssea

[00039] Embora os efeitos de ICS sejam controversos, é bem conhecido que corticosteroides tendem a influenciar a densidade mineral óssea, particularmente na coluna vertebral.

[00040] Outros problemas muito importantes relacionados ao uso de ICS dizem respeito às potenciais interações farmacológicas com outros ingredientes ativos. Todos os ICS atualmente disponíveis passam por uma extensa conversão metabólica no fígado, devido principalmente ao efeito de enzimas na família CYP3A4. É por isso que, na prática clínica, doses mais baixas de ICS devem ser utilizadas, coadministradas com inibidores de CYP3A4.

[00041] O papel de ICS em catarata e glaucoma e seus efeitos potenciais sobre a resistência à insulina ainda estão sendo debatidos. Mesmo que os efeitos colaterais de ICS sejam menos frequentes e menos graves do que os de esteroides orais, permanecem as preocupações com a sua segurança.

[00042] Além disso, cerca de 5 a 10% dos pacientes de asma falham a responder adequadamente mesmo para esteroides orais. Assim como para a DPOC, o tratamento com ICS aumenta a probabilidade de pneumonia e não reduz a taxa de mortalidade global. A relação dose-resposta e a segurança em longo prazo de ICS na DPOC ainda não são conhecidas. Apenas doses elevadas ou moderadas foram usadas em estudos clínicos de longo prazo.

[00043] O FODA aFD DFUA Admi)istrotíon (FDA) dos EUA emitiu recentemente recomendações para restringir o uso de LABA no tratamento de asma. O desenvolvimento de novas formulações para limitar a carga sistêmica de ambos os ICS e LABA, portanto, parece ser justificada e focada na cobertura das necessidades terapêuticas.

[00044] Como mencionado anteriormente, a principal abordagem farmacológica para cuidado e tratamento para asma e DPOC é atualmente baseada no uso de corticosteroides inaláveis (ICS) associados a broncodilatadores beta-agonistas (LABA) de longa duração. Em particular, a solução de referência farmacológica atualmente disponível no mercado associada budesonida com fumarato de formoterol, formulado em três doses diferentes.

[00045] A budesonida é um corticosteroide anti-inflamatório que exibe uma poderosa atividade glicocorticoide e uma atividade mineralocorticoide fraca. A sua absorção nos tecidos das vias aéreas não parece ser influenciada pela função pulmonar, as concentrações plasmáticas comparáveis sendo alcançadas após a sua administração nos pulmões de indivíduos saudáveis e asmáticos. Após absorção a nível intracelular, a budesonida sofre uma conjugação reversível com ácidos graxos intracelulares que prolongam a sua preservação dentro das vias aéreas e a sua ação.

[00046] O fumarato de formoterol é um agonista de receptor beta-2-adrenérgico (LABA) seletivo de longa duração com um rápido início de ação. Sua solubilidade em água e lipofilia moderada garantem uma difusão rápida para os 32-adrenérgicos nas células do músculo liso das vias aéreas com um efeito broncodilatador rápido.

[00047] A patente EP 0.613.371 descreve uma formulação sólida para inalação compreendendo budesonida e formoterol. A formulação é obtida por micronização dos ingredientes ativos, os quais são subsequentemente suspensos ou dissolvidos em um líquido propelente adequado. Esta solução tem algumas limitações tecnológicas, no entanto, tanto devido à natureza dos ingredientes ativos na forma micronizada sólida quanto ao modo de administração utilizando inaladores pressurizados. Na realidade, quando os ingredientes ativos são micronizados e dispersos em um propelente no estado sólido, são incapazes de alcançar as partes mais baixas do pulmão efetivamente. Durante o armazenamento, os produtos tendem a se tornarem compactados e formarem aglomerados de partículas de um tamanho inadequado para administração no pulmão. É por isso que os dois ingredientes ativos estão contidos em maiores quantidades neste tipo de formulação, a fim de compensar a carência de fármaco sendo depositado no local de ação (devido aos aglomerados de partículas com um tamanho inadequado). Isto significa que as quantidades de ingrediente ativo depositadas fora do pulmão aumentam, com um consequente aumento potencial nos efeitos colaterais típicos dos corticosteroides e β2-agonistas. Nestas formulações, além disso, as doses de pó e ingrediente ativo liberadas pelo inalador são por vezes esparsamente reprodutíveis, uma vez que os aglomerados de partículas que se desenvolvem interferem com a disponibilidade do pó durante a administração do fármaco.

[00048] À luz das considerações acima referidas, seria vantajoso ser capaz de preparar uma composição farmacêutica inalável para o tratamento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) sob a forma de um pó seco que permanece estável e fácil de administrar com dispositivos inaladores de pó normais e que seja, ao mesmo tempo, fácil de fabricar.

[00049] De acordo com o atual estado da técnica, o problema de fornecer uma fórmula inalável contendo fármacos para o tratamento de asma e DPOC que permita que uma resposta farmacológica satisfatória seja obtida, ao mesmo tempo em que reduz significativamente as quantidades de ICS e LABA contidos nas formulações permanece, assim, totalmente ou parcialmente sem solução. Resolver este problema, poderia potencialmente reduzir os problemas anteriormente descritos. Além disso, seria útil dispor de um pó inalável para o tratamento de asma e DPOC que: - permita doses reprodutíveis de ambos ICS e LABA a serem obtidos quando a formulação é administrada utilizando inaladores de pó comuns; - seja fácil para todos os pacientes inalar, incluindo aqueles com dificuldades inspiratórias devido à fraqueza dos músculos respiratórios; esses pacientes não seriam capazes de usar um dispensador de pó de alta resistência e a eficácia do fármaco, consequentemente, é prejudicada.

Descrição da Invenção

[00050] Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se, assim, a preparação de uma composição farmacêutica para inalação compreendendo: a) um primeiro pó compreendendo budesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em quantidades maiores do que 5% em peso de dito primeiro pó, leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso de dito primeiro pó, lactose em uma quantidade de 20 a 90 % em peso de dito primeiro em pó; b) um segundo pó compreendendo formoterol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade maior do que 1% em peso de dito segundo pó, leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso de dito segundo pó, lactose em uma quantidade de 20 a 90% em peso do dito segundo pó; c) um terceiro pó compreendendo leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso de dito terceiro pó e lactose em uma quantidade de 20 a 90% em peso de dito terceiro pó; em que a dita composição tem uma fração de partículas finas (FPF) maior do que 60% e uma fração disponibilizada (FD) maior do que 80%.

[00051] Outro aspecto da invenção refere-se um kit para administração de um fármaco sob a forma de um pó inalável compreendendo uma quantidade medida da composição de acordo com a presente invenção e um dispositivo inalador.

[00052] Em particular, a budesonida no primeiro pó na composição de acordo com a presente invenção compreende uma quantidade maior do que 7% p/p do pó em que está contido.

[00053] O formoterol no segunda pó na composição de acordo com a presente invenção compreende uma quantidade maior do que 2% p/p do pó em que está contido.

[00054] Como para a razão molar entre os dois ingredientes ativos na composição que forma o objeto da presente invenção, a razão molar entre budesonida e formoterol é de 15:1 a 40:1, preferencialmente na faixa de 5:1 a 120:1, mais preferencialmente entre 8:1 e 71:1 e, melhor ainda, entre 17:1 e 36:1.

[00055] Analisando a composição em termos quantitativos, a budesonida contida na formulação acima descrita está presente em quantidades na faixa de 30 a 180 μg, enquanto o conteúdo de formoterol está presente em quantidades na faixa de 1,5 a 5,5 μg por dose única inalada. O termo "dose única inalada" é usado para significar a dose liberada do bocal do inalador com cada inalação única.

[00056] Em uma primeira realização preferida da composição inalável, o teor de budesonida é em quantidades na faixa de 35 a 45 μg e o teor de formoterol é em quantidades na faixa de 1,5 a 3 μg por dose única inalada.

[00057] Em uma segunda realização preferida, o teor de budesonida é em quantidades na faixa de 75 a 85 μg e o teor de formoterol é em quantidades na faixa de 1,5 a 3 μg por dose única inalada.

[00058] Em uma terceira realização preferida, o teor de budesonida é em quantidades na faixa de 155 a 165 μg e o teor de formoterol é em quantidades na faixa de 4 a 5 μg por dose unitária inalada.

[00059] De acordo com a presente invenção, os pós contidos na preparação farmacêutica que constitui o objeto da presente descrição incluem uma substância hidrofóbica para reduzir a sua sensibilidade à umidade. Esta substância hidrófoba é leucina, o que também facilita a desagregação das partículas. O teor de leucina é na faixa de 5 a 70% p/p de cada pó. A quantidade de leucina incluída nos pós contidos na composição farmacêutica é preferencialmente na faixa de 18 a 55% p/p de cada pó.

[00060] Os pós contidos na composição farmacêutica que constitui o objeto da presente descrição também incluem a lactose, um açúcar dissacarídico, em quantidades na faixa de 20 a 90% e preferencialmente em quantidades na faixa de 40 a 80% p/p de cada pó.

[00061] De acordo com a presente invenção, os primeiro, segundo e terceiro pós contidos na composição incluem um tensoativo em quantidades na faixa de 0,2 a 2% p/p de cada pó e, de preferência, em quantidades na faixa de 0,4 a 0,8% p/p de cada pó.

[00062] O tensoativo na composição de acordo com a invenção pode ser selecionado dentre várias classes de tensoativos para uso farmacêutico. Os tensoativos adequados para uso na presente invenção pode ser todas aquelas substâncias caracterizadas por um peso molecular médio ou baixo e que contêm uma porção hidrofóbica, que é geralmente prontamente solúvel em um solvente orgânico, mas fracamente solúvel ou completamente insolúvel em água, e uma porção hidrofílica (ou polar) que é fracamente solúvel ou inteiramente insolúvel em um solvente orgânico, mas prontamente solúvel em água. Os tensoativos são classificados de acordo com sua porção polar, assim tensoativos com uma porção polar negativamente carregada são definidos como tensoativos aniônicos, enquanto tensoativos catiônicos têm uma porção polar positivamente carregada. Os tensoativos que não são carregados são geralmente definidos como não-iônicos, enquanto tensoativos que contêm grupos positivamente e negativamente carregados são chamados zwitteriônicos. Exemplos de tensoativos aniônicos incluem sais de ácidos graxos (mais conhecido como sabões), sulfatos, sulfatos de éteres e ésteres de fosfato. Os tensoativos catiônicos são frequentemente baseadas em grupos polares contendo grupos amina. Os tensoativos não-iônicos mais comuns baseiam-se em grupos polares contendo grupos de oligo-(óxido de etileno). Os tensoativos zwitteriônicos são geralmente caracterizados por um grupo polar compreendendo uma amina quaternária e um grupo carboxílico ou sulfúrico.

[00063] Os seguintes tensoativos são exemplos específicos do presente pedido: cloreto de benzalcônio, cetrimida, docusato de sódio, monooleato de glicerila, ésteres de sorbitano, lauril sulfato de sódio, polissorbatos, fosfolipídeos, sais biliares. Tensoativos não-iônicos são preferíveis, tais como polissorbatos e polioxietileno e copolímeros em bloco de polioxipropileno, conhecidos como "poloxâmeros". Polissorbatos estão descritos no dicionário de Ingredientes Cosméticos da CTFA como misturas de ésteres de ácidos graxos de sorbitol e anidridos de sorbitol condensados com óxido de etileno. Preferência particular é dada para os tensoativos não-iônicos da série conhecidos como "Tween" e particularmente o tensoativo conhecido como "Tween 80", como um monooleato de sorbitano de polioxietileno disponível comercialmente.

[00064] A inclusão de um tensoativo e, preferencialmente, de Tween 80, é necessária para eliminar as cargas eletrostáticas detectadas em formulações sem ele e para garantir que a fluidez do pó e a manutenção de um estado sólido homogêneo, sem cristalização inicial.

[00065] De acordo com a presente invenção, o termo "inalável" é usado para significar que o pó é apropriado para a administração no pulmão. Um pó inalável pode ser disperso e inalado por meio de um inalador apropriado, de modo que as partículas possam entrar no pulmão e alcançar os alvéolos, onde as características farmacológicas dos ingredientes ativos que contém podem ter efeito. Uma partícula com um diâmetro aerodinâmico inferior a 5,0 μm é geralmente considerada inalável.

[00066] O termo "amorfo", de acordo com a presente invenção destina-se como um pó que contém menos de 70% de fração cristalina, mais preferencialmente menos do que 55%. A composição farmacêutica descrita no presente tem uma razão entre a quantidade de pó em forma amorfa que constitui a composição expressa em peso e a quantidade de açúcar presente na composição expressa em peso variando de 0,8 a 2.0. Esta razão indica que o açúcar presente no pó é um açúcar substancialmente amorfo que, portanto, possui uma fração cristalina de menos de 50%. Isto permite que o açúcar coordene a água presente na composição, impedindo-a de estar disponível para hidrolisar o agente ativo, tornando-o ineficaz.

[00067] A composição farmacêutica tal como é descrita na segunda realização pode ser utilizada para obter uma preparação farmacológica ativa compreendendo uma combinação de dois ou mais ingredientes ativos diferentes que podem ter uma ação sinérgica ou simplesmente produzir efeitos simultaneamente no local da aplicação, a fim de reduzir o número de administrações.

[00068] O termo "fração de partícula fina" (FPF) é usado para significar a quantidade de pó, em relação à quantidade total de pó disponibilizada por um inalador, que possui um diâmetro aerodinâmico (DAE) abaixo de 5,0 μg. Testes de caracterização realizados para avaliar esta propriedade nos pós são feitos com o pêndulo multi-estágio líquido (MSLI), tal como descrito na última edição da Farmacopeia Europeia. As condições para a realização deste teste consistem em aspirar o pó através do inalador, de modo a gerar um fluxo de 60 L por minuto. Esse fluxo é produzido através da geração de uma queda de pressão de 2 kPa no sistema.

[00069] O termo "fração disponibilizada" (FD) é utilizado para indicar a razão da quantidade total de ingrediente ativo que é disponibilizado por um inalador de pó sob as condições padrão de inalação.

[00070] O teste conduzido para avaliar a caracterização desta propriedade do pó é a DUSA, tal como descrito na última edição da Farmacopeia Europeia. As condições para efetuar este teste consistem em aspirar o pó através de um inalador de modo a gerar uma queda de pressão de 4 kPa no sistema.

[00071] O processo de produção preferido para o pó de acordo com a presente invenção é a secagem por pulverização, a partir de uma solução de leucina, um açúcar e um tensoativo em que o fármaco (se houver) é dissolvido ou disperso como uma suspensão ou emulsão.

[00072] Com relação ao tamanho de partícula preferido do dito pó, pelo menos 50% da distribuição de tamanho de partícula (X50) deve ser inferior a 5 μm e, de preferência, inferior a 3 μm e, melhor ainda, abaixo de 2,0 μm, aqui novamente para aumentar a área de superfície coberta e, assim, aperfeiçoar a deposição do fármaco nos pulmões inferiores.

[00073] De acordo com a presente invenção, o pó compreendendo a preparação farmacêutica é um pó substancialmente seco, isto é um pó que tem um teor de umidade menor do que 10% e, de preferência, menor do que 5% ou, melhor ainda, menor do que 3%. Este pó seco preferencialmente não contém nenhuma água capaz de hidrolisar e inativar o ingrediente ativo. A quantidade de umidade contida na preparação é controlada pela: ■ presença de leucina, uma vez que sua hidrofobicidade característica limita o teor de água tanto durante a produção do pó quanto durante sua subsequente manipulação; ■ presença de açúcar que, por aprisionamento da umidade em uma estrutura que se torna cada vez mais rígida com o tempo, evita que a água se torne disponível para hidrolisar o ingrediente ativo.

[00074] O processo para preparar a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende essencialmente as seguintes etapas: a) obter, por secagem por pulverização, pelo menos um primeiro pó compreendendo um ingrediente ativo em uma quantidade maior do que 1% p/p do pó, leucina em uma quantidade compreendida entre 5 e 70% p/p do pó e lactose que é substancialmente amorfa após o pó ter sido obtido por secagem por pulverização em uma quantidade compreendida entre 20 e 90% p/p do pó; b) obter, por secagem por pulverização, um segundo pó compreendendo leucina em uma quantidade compreendida entre 5 e 70% p/p do pó, e lactose que é substancialmente amorfa após o pó ter sido obtido por secagem por pulverização em uma quantidade compreendida entre 20 e 90% p/p do pó: e c) mistura dos dois pós.

[00075] Em particular, nas etapas (a) e (b), o processo de produção de composição para obter os pós por secagem por pulverização consiste em uma série de etapas, conforme descrito abaixo.

[00076] Para a etapa (a), estas etapas incluem: - preparação de uma primeira fase (A), em que um ingrediente ativo está contido em um meio líquido apropriado; - preparação de uma segunda fase (B), em que leucina, lactose e tensoativos são dissolvidos ou dispersos em um meio aquoso; - mistura das ditas fases (A) e (B) para se obter uma terceira fase (C), em que o meio líquido é homogêneo; - secagem da dita fase (C) sob condições controladas para se obter um pó seco com uma distribuição de tamanho de partículas em que o diâmetro médio é inferior a 10,0 μm; - coleta do dito pó seco.

[00077] A fase (A) pode ser uma suspensão do ingrediente ativo em um meio aquoso ou não-aquoso, ou uma solução do ingrediente ativo em um solvente apropriado. A preparação de uma solução é preferida e o solvente orgânico é selecionado dentre aqueles que são adequados para misturar com água. Neste caso, a fase (C) é também uma solução de todos os ingredientes na composição.

[00078] Quando, por outro lado, a fase (A) é uma suspensão do ingrediente ativo hidrofóbico em um meio aquoso, então a fase (C) é também uma suspensão em um meio aquoso, o qual conterá os componentes solúveis nela dissolvidos, incluindo os excipientes e tensoativos.

[00079] O processo de secagem consiste em eliminar o meio líquido - solvente ou dispersante - da fase (C) para se obter um pó seco com as características de tamanho de partícula requeridas. Isto provavelmente é feito por meio de um processo de secagem por pulverização. As características do bocal e os parâmetros de processo são selecionados de modo que o meio líquido evapora a partir da solução ou suspensão (C) e um pó de tamanho de partícula requerido é obtido.

[00080] Para a fase (B), as etapas incluem: - preparação de uma primeira fase (A), em que leucina, lactose e tensoativos são dissolvidos ou dispersos em um meio aquoso; - secagem da dita fase (A) sob condições controladas para obter um pó seco com uma distribuição de tamanho de partículas tal que o diâmetro médio é inferior a 10,0 μm; - coleta do dito pó seco.

[00081] A fase (C) do processo para a preparação da composição farmacêutica consiste em misturar fisicamente os pós obtidos por secagem por pulverização utilizando qualquer técnica de mistura comum, tais como o agitador-misturador Turbula de corpo giratório, V- misturador ou misturadores de corpo fixo de forma de cilíndrica, bicônica ou cúbica, utilizados para misturar sozinhos (como os misturadores planetários, nautamix, Sigma e de fita) ou para granulação também (tal como o Diosna). Além destes misturadores, seria também possível misturar os pós com dispositivos normalmente utilizados para misturar líquidos, tais como o Ultraturrax ou Silverson, ou mesmo nos aparelhos de granulação de leito fluido.

[00082] De acordo com a presente invenção, a formulação farmacêutica inalável compreende budesonida e formoterol, e é utilizada principalmente para o tratamento de asma (e para terapia de manutenção e sob demanda) e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

[00083] Dado o desempenho aerodinâmico da composição farmacêutica inalável de acordo com a presente invenção, graças principalmente à morfologia dos pós e ao processo utilizado para a sua preparação, o qual permite a deposição de uma grande proporção do pó no local de ação pretendido (no pulmão), uma ação terapêutica eficaz na doença sendo tratada pode ser alcançada com a administração de uma quantidade menor de ingrediente ativo. Em particular, com uma composição farmacêutica inalável de acordo com a presente descrição, as doses de ingrediente ativo que precisam ser administradas podem ser reduzidas pela metade em comparação com as doses de ingrediente ativo administrado atualmente para o tratamento de certas doenças. A redução do teor de ingrediente ativo, consequentemente, reduz os efeitos colaterais típicos dos fármacos contendo corticosteroides e β2-agonistas.

Exemplos

[00084] Métodos para preparar os pós contidos na composição farmacêutica constituindo o objeto da presente invenção são descritos abaixo.

Preparação dos pós individuais

[00085] Os pós contendo os ingredientes ativos e o pó utilizado para dilui-los (a seguir denominado "agente de volume") foram obtidos por secagem por pulverização, um método de secagem que permite que pós amorfos sejam obtidos com uma distribuição de tamanho de partícula uniforme a partir de soluções de ingredientes ativos e excipientes preparados em um solvente ou mistura de solventes adequada.

[00086] Para as formulações descritas no presente, os solventes utilizados foram água e álcool etílico em uma razão fixa de 70/30. A concentração de sólidos dissolvidos era de 1% em peso por volume (p/v) para as formulações contendo o ingrediente ativo e 2% p/v para o agente de volume.

[00087] No caso do pó contendo fumarato de formoterol como ingrediente ativo e um agente de volume, todos os componentes do pó foram dissolvidos em água e a solução resultante foi lentamente adicionada à porção de álcool etílico a 25°C.

[00088] Na formulação contendo budesonida como ingrediente ativo, este ingrediente ativo foi dissolvido separadamente na porção alcoólica, à qual a solução aquosa contendo os excipientes foi então adicionada para se obter uma única solução hidroalcoólica. A solução hidroalcoólica resultante foi processada com um pulverizador Buchi Mod. B290 utilizando um ciclo aberto com os seguintes parâmetros: - Diâmetro do bocal: 0,7 mm - Gás de atomização: nitrogênio - Pressão de atomização: 4 bar - Gás de secagem: ar - 100% de aspiração (35 m3/h) - Temperatura de entrada de 170°C - Diâmetro do bocal: 0,7 mm - Gás de atomização: nitrogênio - Pressão de atomização: 4 bar - Gás de secagem: ar - 100% de aspiração (35 m3/h) - Temperatura de entrada de 170°C - Velocidade de alimentação de 8% (2,4 ml/min) - Sistema de coleta de pó: separador ciclônico com recipiente de vidro para coleta de pó (diâmetro externo: 8,5 cm; altura: 30,5 cm.) - Filtro de saída: bucha de nylon.

[00089] No final do processo de secagem, a fase de coleta de pó foi completada em condições controladas de temperatura e umidade: temperatura < 25°C, umidade relativa < 35%.

[00090] Os pós foram embalados imediatamente após a produção em frascos de vidro de borosilicato e colocados em um saco de dupla folha de alumínio selado termicamente sob um vácuo parcial (30%).

Preparação das misturas

[00091] As formulações descritas nos exemplos foram obtidas através da mistura dos pós contendo os ingredientes ativos, além de um pó contendo o agente de volume. Independentemente das razões quantitativas entre os pós iniciais, uma técnica de mistura em camadas foi utilizada, dispondo o pó contendo o ingrediente ativo entre duas camadas de agente de volume dentro do recipiente do misturador. Um misturador Ultra Turrax T10 foi usado para misturar os pós, misturando-os durante 5 minutos, um tempo considerado suficiente para 3,5 g de pó contido em cada um dos lotes produzidos. A uniformidade de conteúdo foi verificada por meio de análise de título em 10 amostras coletadas de diferentes pontos da massa.

[00092] Os pós foram transferidos para frascos, selados e armazenados em um saco de dupla folha de alumínio selado termicamente, sob um vácuo parcial (30%).

[00093] A mistura e a distribuição do pó nos frascos foram feitas dentro de uma caixa de luvas, em condições de umidade e temperatura controladas: temperatura máxima de 20°C e umidade ambiente relativa < 35%.

Condições de armazenamento para estudos de estabilidade acelerada

[00094] Durante o estudo de estabilidade acelerada, os pós, embalados como descrito acima, foram armazenados em um forno a uma temperatura de 40°C e uma umidade relativa de 13%.

[00095] Em cada ponto de tempo estabelecido para o estudo, as amostras correspondentes ao ponto de estabilidade foram coletadas, deixadas esfriar até atingir a temperatura ambiente, em seguida, abertas sob condições controladas em uma caixa de luvas (temperatura < 20°C, umidade relativa < 35%) e analisadas conforme estabelecido no protocolo.

Caracterização do pó: análise dimensional

[00096] Os pós obtidos foram caracterizados em termos da sua distribuição de tamanho de partícula em condições secas, utilizando um aparelho de dispersão de luz Sympatec Helos (que analisa o tamanho das partículas de acordo com a teoria de Fraunhofer), equipado com um dispersor RODOS. O instrumento foi devidamente calibrado com o material de referência e preparado de acordo com as instruções no manual de instruções do instrumento.

[00097] Após a limpeza adequada antes da análise, uma alíquota de pó de cada lote produzido foi analisada com nenhuma preparação preliminar da amostra em questão. O gás de dispersão usado foi ar comprimido, adequadamente filtrado para remover qualquer matéria de partículas. O método analítico estabilizado envolveu, assim, tomar as seguintes precauções relativas à amostra, ao dispersor de pó e ao analisador de dispersão de luz: Amostra - Tamanho: cerca de 100 mg - Procedimento de liberação: com uma espátula - Pré-tratamento da amostra: nenhum - Dispersão RODOS - Modelo M ID-NR 230 V/Hz 24Va - Pressão de dispersão: 3 bar Analisador de dispersão de luz - Modelo: Helos - Método analítico: Fraunhofer - Versão de software: Windox 4.0 - Lente: R1 (0,1-35 μm) - Concentração ótica mínima: 1% - Limiar de ativação analítica: uma concentração ótica mínima detectável de 1% durante um período máximo de 30 segundos com pelo menos 100 ms de exposição da amostra.

[00098] Todos os testes foram conduzidos sob condições de temperatura e umidade controladas: temperatura < 25°C e umidade relativa de < 50% UR. A análise dimensional retornou valores indicando um diâmetro médio volumétrico (DMV) da população das partículas na amostra de pó.

Caracterização do pó: teor de umidade residual

[00099] O teor de umidade residual no pó foi medido utilizando o método de Karl Fischer, sistema colorimétrico. Isto foi feito com o Colorímetro de Karl Fischer compacto C20 (Mettler Toledo), que utiliza HYDRANAL®-Colomat AG como um reagente.

[000100] As amostras de pó foram rigorosamente pesadas em quantidades de cerca de 15 a 20 mg, registrando seus pesos entre os parâmetros de amostragem. A titulação iniciou imediatamente após a colocação da amostra no banho de solvente reagente. Após a análise, o instrumento diretamente relatou a porcentagem de água contida na amostra.

Pó caracterização: titulação e correlatos

[000101] HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência) foi usada para determinar o teor de ingredientes ativos e as suas substâncias correlacionadas. O método analítico foi caracterizado pelos seguintes parâmetros: - Solvente: 50/50 metanol/tampão fosfato pH 2,7 25 mM - Fase móvel: acetonitrila/tampão fosfato pH 2,9 2,82 mM - Gradiente de eluição:

- Volume de injeção: 20 μl - Coluna analítica: Agilent Poroshelll 120 EC-C18, com 100 mm x 3,0 mm, 2,7 μm - Temperatura da coluna: 30°C - Comprimento de onda: 220 nm (fumarato de formoterol) e 240 nm (budesonida) - Tempos de retenção: 2,4 min (fumarato de formoterol) e 8,0 min (budesonida)

[000102] O modelo de HPLC Agilent 1200 foi utilizado para as análises, com um modelo detector de diodos G1315C. As amostras utilizadas nas análises foram obtidas por dissolução no solvente a uma quantidade de pó suficiente para se obter uma concentração de 160 μg/ml para a budesonida e 4,5 μg/ml para o fumarato de formoterol, como para a solução de referência. A solução de referência foi injetada três vezes consecutivamente antes da amostra para verificar a precisão do sistema, expressa como a porcentagem de desvio padrão relativo (% de DPR), que deve ser inferior a 2%.

[000103] O teor de ingredientes ativos foi medido por correlacionando as áreas com uma solução de referência de concentração conhecida. A degradação do produto foi calculada como a razão entre a soma das áreas dos picos analíticos correspondentes aos produtos de degradação e o ingrediente ativo de referência. A soma dos produtos de degradação incluiu todos os picos analíticos com uma área no cromatograma maior do que 0,1% da área do ingrediente ativo.

Caracterização do pó: calorimetria diferencial de varredura

[000104] A calorimetria diferencial de varredura (DSC) é uma técnica termo-analítica utilizada para identificar os fenômenos físico-químicos com efeitos endo- ou exotérmicos em uma amostra, tais como mudanças de fase, perda de água ou reações químicas. Por DSC, a amostra é aquecida a uma velocidade constante e a quantidade de calor necessária para aumentar a sua temperatura depende da sua capacidade térmica. Cada fenômeno endo- e exotérmico reversivelmente ou irreversivelmente modifica a capacidade térmica do material e pode ser identificado como uma variação na linha de base no termograma.

[000105] Durante o aquecimento, formulações contendo lactose amorfa mostram uma gota típica na sua capacidade térmica correspondente a uma transição vidro-borracha da lactose do estado sólido a um estado amorfo metaestável que leva rapidamente à cristalização, caracterizada por um pico exotérmico. A temperatura correspondente a estes fenômenos varia, dependendo da composição da amostra e das condições ambientes de seu armazenamento e preparação.

[000106] As amostras foram preparadas em condições ambientes controladas (temperatura < 20°C, umidade relativa de 35 a 30%). Cadinhos de DSC de 40 μl de alumínio padrão foram preenchidos com uma quantidade pesada de 1 a 3 mg de pó e selados com uma tampa específica. A análise colorimétrica com as amostras a serem testadas foi então conduzida, submetendo as amostras a uma rampa de aquecimento de 20 a 200°C, aumentando a temperatura em etapas de 10°C/min. A análise retorna um termograma mostrando os eventos térmicos que acompanham o aquecimento gradual da amostra.

[000107] A transição vidro-borracha (Tg) é identificável a partir de uma etapa descendente, algumas vezes seguida de uma etapa ascendente, na linha de base causada por relaxamento de entalpia. Quando os termogramas são analisados, a temperatura a que o fenômeno começa (início de Tg) é calculada independentemente do tamanho da amostra. A temperatura de transição de vidro-borracha dá uma indicação da estabilidade do pó uma vez que a Tg ocorre antes da cristalização, que ocorre acima de 100°C. O pico exotérmico na cristalização pode ser integrado e a área sob a curva fornece uma indicação da fração amorfa da amostra.

Caracterização do pó: teste capacidade de inalação com MSLI

[000108] O pêndulo multi-estágio líquido (MSLI) é um aparelho que simula ia vitro a deposição pulmonar de uma formulação de inalação. Uma formulação inalável liberada por um inalador apropriado ou transportada no interior do aparelho por aspiração é depositada sequencialmente nas várias fases do pêndulo, dependendo das características aerodinâmicas do pó, tal como tamanho de partícula, densidade e forma. Cada fase do MSLI corresponde a uma faixa de tamanhos das partículas aerodinâmicas do pó depositado no seu interior. Análises de HPLC da quantidade de ingrediente ativo em cada fase são usadas para identificar a distribuição de tamanho aerodinâmico do pó, e é possível calcular o diâmetro aerodinâmico médio de massa (DAMM), bem como a fração inalável (também conhecida como fração de partículas finas, FPF), que é a fração com um diâmetro aerodinâmico < 5,0 μm de acordo com a Farmacopeia Europeia. Para o teste de capacidade de inalação, os pós nas formulações utilizadas nos exemplos foram colocados em cápsulas de HPMC No 3 e carregadas com o inalador de pó RSO - modelo 7 para doses únicas, código 239700001AB (Aerolizer - Plastiape S.p.A). O aparelho foi montado de acordo com as instruções do fabricante e as recomendações da Farmacopeia Europeia. Para efeitos analíticos foi necessário para disponibilizar 10 cápsulas de pó de para cada teste de capacidade de inalação. Os testes foram realizados a uma velocidade de fluxo de 60 l/min durante 4 segundos, com uma queda de pressão de 2 kPa no sistema. A esta velocidade de fluxo, cada fase correspondeu aos seguintes cortes de diâmetro aerodinâmico: - Fase 1: > 13 μm - Fase 2: de 13 μm para 6,8 μm - Fase 3: de 6,8 μm a 3,1 μm - Fase 4: de 3,1 μm a 10,7 μm - Fase 5 (filtro): < 1,7 μm

[000109] A fração inalável (ou Fração de Partícula Fina) inclui partículas com um diâmetro aerodinâmico de menos de 5,0 μm e foi calculada utilizando urn software específico (CriDAS Copley).

[000110] Os parâmetros aerodinâmicos de uma formulação inalável analisados com MSLI são expressos em termos de: • Fração disponibilizada (FD): ou seja, a porcentagem de dose de ingrediente ativo que emerge do bocal do inalador; • Dose de Partículas Finas (DPF): a dose inalável do ingrediente ativo com um diâmetro < 5,0 μm. • Porcentagem de Partículas Finas (PPF): a fração inalável (diâmetro aerodinâmico < 5,0 μm) do ingrediente ativo expressa como uma razão da quantidade disponibilizada; • Diâmetro Aerodinâmico Médio de Massa (DAMM): o diâmetro aerodinâmico médio das partículas disponibilizadas.

[000111] O ingrediente ativo em cada fase foi quantificado por HPLC utilizando o método analítico com base no conteúdo e produtos de degradação.

Exemplo 1

[000112] O Exemplo 1 foi conduzido preparando um pó contendo fumarato de formoterol, que é um ingrediente ativo sensível à presença de água livre na formulação. Pós contendo diferentes quantidades de leucina e lactose ou manitol foram preparados em conjunto com o formoterol. O exemplo demonstrou o efeito protetor de lactose no formoterol; este efeito de proteção é explicado pelo fato de que a lactose é capaz de ter um efeito "sequestrante" de água livre contida na formulação. Três tipos de pós foram produzidos para demonstrar o seguinte: - pó contendo apenas formoterol e leucina; - 2 pós contendo diferentes quantidades de lactose em conjunto com formoterol e leucina; - 2 pós em que a lactose foi substituída por um açúcar diferente, isto é, manitol.

[000113] Pós contendo lactose tendem a absorver a umidade ao longo do tempo, com uma consequente diminuição da Tg, mas a degradação ao longo do tempo é limitada. Esta degradação é limitada, presumivelmente devido a um efeito sequestrante da lactose em água que é, consequentemente, presa dentro de uma estrutura rígida que a impede de reagir com os outros ingredientes. O pó contendo nenhuma lactose, por outro lado, já era cristalino no início e sofreu degradação química.

[000114] Entre os dois pós contendo lactose, aquele com 50% provou ser melhor, uma vez que era mais estável ao longo do tempo.

Exemplo 2

[000115] O Exemplo 2 foi conduzindo preparando pós contendo budesonida como ingrediente ativo (denominado Bud HLSA na tabela), com lactose e leucina em duas quantidades diferentes. Outras formulações contendo lactose e leucina, com três quantidades diferentes de leucina e utilizando lactose como um agente de volume (nomeado AV na tabela), isto é, pós contendo leucina e lactose, mas sem ingrediente ativo, foram preparadas em conjunto com formulações contendo budesonida. A inclusão de leucina em três quantidades diferentes de 0%, 50% e 91,5% foi utilizada para testar as suas propriedades de desagregação na formulação, com efeitos positivos sobre parâmetros como a Fração Disponibilizada e Fração de Partículas Finas.

[000116] Depois de preparar os pós para os Exemplos 12, 13 e 14, esses pós foram misturados com três tipos de pó de agente de volume. Estes três agentes de volume também continham leucina em três quantidades diferentes (0%, 50% e 99,5%). Esta parte adicional do estudo demonstrou que o agente de volume foi capaz de facilitar o esvaziamento total da cápsula. A composição do agente de volume é crucial, no entanto, uma vez que um agente de volume excessivamente rico em leucina produz efeitos de degradação química sobre o ingrediente ativo.

[000117] De acordo com a presente invenção, o pó é aceitável, isto é, o mesmo satisfaz os parâmetros ótimos para a administração por inalação, quando: • os produtos de degradação são inferiores a 1% do ingrediente ativo total no tempo T0 (produto de degradação T0 < 1% total); • a fração disponibilizada, isto é, a porcentagem da dose de ingrediente ativo liberada através do bocal do inalador é maior do que 80% no tempo T3 (FD T3 > 80%); • a fração de partícula fina, isto é, a quantidade de partículas finas de ingrediente ativo menor do que 5 μm em tamanho é superior a 60% no tempo T0 e no tempo T3 (FPF T0 e T3 > 60%).

Exemplo 3

[000118] Este exemplo foi conduzido preparando um pó contendo fumarato de formoterol (denominado como FF HLSA na tabela) como o ingrediente ativo, com lactose e leucina em duas quantidades diferentes. Outro pó contendo lactose e leucina, com três quantidades diferentes de leucina e utilizando lactose como um agente de volume (nomeado AV na tabela), isto é, pós contendo leucina e lactose, mas sem ingrediente ativo, foram preparados em conjunto com as formulações contendo fumarato de formoterol. A inclusão de leucina em três quantidades diferentes 0%, 50% e 91,5% foi utilizada para testar suas propriedades de desagregação na formulação, com efeitos positivos sobre parâmetros como a Fração Disponibilizada e Fração de Partícula Fina.

[000119] Depois de preparar os pós para Exemplos 12, 13 e 14, esses pós foram misturados com três tipos de pó de agente de volume. Estes três agentes de volume também continham leucina em três quantidades diferentes (0%, 50% e 99,5%). Esta parte adicional do estudo demonstrou que o agente de volume foi capaz de facilitar o esvaziamento total da cápsula. A composição do agente de volume é crucial, no entanto, uma vez que um agente de volume excessivamente rico em leucina produz efeitos de degradação química sobre o ingrediente ativo.

[000120] De acordo com a presente invenção, o pó é aceitável, isto é, satisfaz os parâmetros ótimos para a administração por inalação, quando: • os produtos de degradação são menos de 1% do ingrediente ativo total no tempo T0 (produto de degradação T0 < 1% total); • a fração disponibilizada, isto é, a porcentagem da dose de ingrediente ativo liberada através do bocal do inalador é maior do que 80% no tempo T3 (%FD T3 > 80%); • a fração de partícula fina, isto é, a quantidade de partículas finas de ingrediente ativo menor do que 5 μm em tamanho é mais de 60% no tempo T0 e no tempo T3 (FPF T0 e T3 > 60%).

Exemplo 4

[000121] O exemplo foi conduzido comparando os produtos atualmente disponíveis no mercado em diferentes formulações com a mistura compreendendo a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contendo quantidades variáveis de budesonida e formoterol.

[000122] O produto de mercado utilizado para a comparação foi Symbicort®, fabricado pela AstraZeneca, que está disponível em três formulações diferentes, com uma razão de budesonida para o fumarato de formoterol expressa em μg de 320/9, 160/4,5 e 80/4,5.

[000123] O exemplo foi conduzido para avaliar o desempenho do aerossol da composição de acordo com a presente invenção. Vale enfatizar que esta composição pode ser administrada com metade da dose da formulação de referência acima mencionada atualmente no mercado. Esta redução da dose a ser administrada é alcançada enquanto: - mantém uma alta dose de liberação de fármaco através do bocal e uma porcentagem de partículas finas suficientes para garantir que a quantidade de fármaco depositado no local de ação pode ser farmacologicamente eficaz; - reduz os efeitos colaterais característicos dos fármacos sendo administrados ao mesmo tempo.

[000124] Os pós na composição de acordo com a invenção são como se segue:

[000125] Os três pós foram misturados de acordo com os métodos previamente descritos para se obter três formulações contendo budesonida e formoterol em uma dose de 10 mg ou 3 mg de pó para comparação com as três formulações de referência correspondentes de mercado (Tabelas 5 e 6).

[000126] O desempenho aerodinâmico das três formulações preparadas como descrito (Tabela 5) foi comparada com o dos pós de referência de mercado usando o MSLI e conduzindo o teste a 4 kPa.

[000127] A Tabela 7 compara as formulações A1l e B1 descritas nas Tabelas 6 e 7 (dose 160/4,5; 96 l/min - 2,5 s) com Symbicort® 320/9 (dose 320/9; 58 l/min - 4,1 s).

[000128] A Tabela 8 compara as formulações A2 e B2 descritas nas Tabelas 5 e 6 (dose 80/2,25; 96 l/min - 2,5 s) com Symbicort® 160/4,5 (dose 160/4,5; 58 l/min - 4,1 s).

[000129] A Tabela 9 compara as formulações A3 e B3 descritas nas Tabelas 5 e 6 (dose 40/2,25; 96 l/min) com Symbicort® 80/4,5 (dose 80/4,5; 58 l/min - 4,1 s).

Claims (17)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO INALATÓRIO, caracterizada por compreender: a) um primeiro pó seco por pulverização compreendendo budesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em quantidades maiores do que 5% em peso de dito primeiro pó, leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso de dito primeiro pó, lactose em uma quantidade de 20 a 90% em peso de dito primeiro pó, e um tensoativo em uma quantidade de 0,2 a 2% em peso de dito primeiro pó; b) um segundo pó seco por pulverização compreendendo formoterol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade maior do que 1% em peso de dito segundo pó, leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso de dito segundo pó, lactose em uma quantidade de 20 a 90% em por peso de dito segundo pó, e um tensoativo em uma quantidade de 0,2 a 2% em peso de dito segundo pó; c) um terceiro pó seco por pulverização de agente de volume compreendendo leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso de dito pó agente de volume e lactose em uma quantidade de 20 a 90% em peso de dito pó agente de volume, e um tensoativo em uma quantidade de 0,2 a 2% em peso de dito terceiro pó; em que a dita composição tem uma fração de partículas finas (FPF) maior do que 60% e uma fração disponibilizada (FD) superior a 90%.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a razão da quantidade de pó em forma amorfa que forma a composição expressa em peso, à quantidade de açúcar na composição expressa em peso, é de 0,8 a 1,5.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a budesonida estar presente em uma quantidade maior do que 7% em peso do dito primeiro pó.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o dito formoterol estar presente em quantidades maiores do que 2% em peso do dito segundo pó.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a dita leucina estar presente em uma quantidade de 18 a 55% em peso.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por a dita lactose estar presente em uma quantidade de 40 a 80% em peso.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o dito tensoativo ser selecionado a partir do grupo que consiste em: cloreto de benzalcônio, cetrimida, docusato de sódio, monooleato de glicerila, ésteres de sorbitano, lauril sulfato de sódio, polissorbatos, fosfolipídeos, sais biliares, polissorbatos, copolímeros em bloco de polioxietileno e polioxipropileno.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o dito tensoativo estar presente em uma quantidade de 0,4 a 0,8% em peso.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por os ditos primeiro e segundo e pó de agente de volume ter uma X50 inferior a 5 μm, de preferência menor do que 3 μm.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por a razão molar da budesonida e formoterol ser de 15:1 a 40:1.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por a budesonida estar presente em uma quantidade de 30 de 180 μg e o formoterol está presente em uma quantidade de 1,5 a 5,5 μg por unidade de dosagem inalatória, que é a dose inalatória que é emitida a partir do bocal do inalador após cada inalação.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por a budesonida estar presente em uma quantidade de 35 a 45 μg e o formoterol está presente em uma quantidade a partir de 1,5 a 3 μg por unidade de dosagem inalatória.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por a budesonida estar presente em uma quantidade de 75 a 85 μg e o formoterol está presente em uma quantidade a partir de 1,5 a 3 μg por unidade de dosagem inalatória.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por a budesonida estar presente em uma quantidade de 155 a 165 μg e o formoterol está presente em uma quantidade de 4 a 5 μg por unidade de dosagem inalatória.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por ser para uso no tratamento de asma, tanto em manutenção quanto em terapia necessária.

16. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por ser para uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica.

17. KIT PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM FÁRMACO COMO UM PÓ INALATÓRIO, caracterizado por compreender uma quantidade doseada da composição, conforme descrita em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e um dispositivo para inalação.