SK286338B6

SK286338B6 - Medicament containing formoterol and mometasone fuorate in the treatment of inflammatory or obstructive airways diseases

Info

Publication number: SK286338B6
Application number: SK1230-2001A
Authority: SK
Inventors: Ian Francis Hassan; Jeremy Guy Clarke; Henry Luke Danahay
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2008-07-07
Also published as: JP2013067668A; HU229073B1; KR100682418B1; CZ20013168A3; CZ294089B6; ZA200106442B; CN1341017A; AU770739B2; SK12302001A3; ES2200837T3; HK1043048A1; NO20013988D0; DE60003160D1; CA2362499C; CN1196478C; US20020055494A1; PT1156790E; DK1156790T3; EP1325765A1; BR0008699A

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález píše o kombinovaných prostriedkoch beta-2-agonistu a steroidu a ich použití na liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.

Doterajší stav techniky

Formoterol, t. j. 7V-[2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((2-(4-metoxyfenyl)-1 -metyletyl)amino)etyl)fenyl]foramid, najmä vo forme soli s kyselinou fumarovou, je bronchodilatátor používaný na liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest. Mometasone-furoát, t. j. (1 l/3,16a)-9,21-dichlór-17-[(2-furanylkarbonyl)oxy]-l 1 -hydroxy-16-metylpregna-1,4-dién-3,20-dión, alternatívne 9«,21 -dichlór-16a-metyl-1,4-pregnadién-110,17a-diol-3,2O-dión-17-(2'-fúroát), je topický protizápalový kortikosteroid, ktorý je opísaný v US 4 472 393.

Podstata vynálezu

Teraz sa prekvapivo zistilo, že sa dá dosiahnuť významný neočakávaný terapeutický účinok, najmä synergický terapeutický účinok, v liečbe zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pri kombinovanej liečbe používajúcej formoterol v jeho voľnej forme alebo vo forme jeho solí, alebo ich solvátov a mometasone-furoát. Napríklad je možné použiť takú kombinovanú liečbu na zníženie dávkovania mometasone-furoátu alebo formoterolu, potrebných na daný terapeutický účinok, v porovnaní s potrebným dávkovaním pri použití liečby mometasone-furoátom alebo formoterolom samotnými, a tým aj na minimalizáciu možných nežiaducich vedľajších účinkov. Najmä sa zistilo, že tieto kombinácie, najmä ako kompozície obsahujúce formoterol a mometasone-furoát, indikujú protizápalovú aktivitu, ktorá je signifikantne vyššia ako protizápalová aktivita indukovaná formoterolom alebo mometasone-furoátom samotnými, a že množstvo mometasone-furoátu potrebné na daný protizápalový účinok sa môže významne znížiť, keď sa mometasone-fúroát použije v zmesi s formoterolom, a tým sa môže znížiť aj riziko nežiaducich vedľajších účinkov z opakovaného vystavenia steroidom zapojeným do liečby zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.

Okrem toho sa môžu použitím kombinovanej liečby podľa vynálezu, najmä použitím kompozícií obsahujúcich formoterol a mometasone-furoát, pripraviť liečivá, ktoré majú rýchly nástup pôsobenia a dlhý čas trvania pôsobenia. Ďalej sa môžu použitím takejto kombinovanej liečby pripraviť liečivá, ktoré majú za následok značné zlepšenie pľúcnych funkcií. Ďalej sa môžu použitím kombinovanej liečby podľa vynálezu pripraviť liečivá, ktoré poskytujú lepšiu kontrolu obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, alebo redukciu exacerbácií týchto ochorení. Ďalej sa môžu použitím kompozícií podľa vynálezu pripraviť liečivá, ktoré sa môžu použiť v okamihu potreby na záchrannú liečbu obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, alebo ktoré redukujú alebo eliminujú potrebu liečby krátko pôsobiacimi záchrannými liečivami, ako je salbutamol alebo terbutalín; takto uľahčujú liečivá, založené na kompozíciách podľa vynálezu liečbu obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest použitím jediného lieku.

Preto podľa jedného uskutočnenia predkladaný vynález hovorí o liečive obsahujúcom oddelene alebo spoločne ako zložku (A) formoterol, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo solvát formoterolu, alebo solvát uvedenej soli a ako zložku (B) mometasone-furoát, na súbežné, postupné alebo oddelené podávanie na liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.

Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález hovorí o spôsobe liečby zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zložky (A), ako je definovaná pred týmto a zložky (B), ako je definovaná pred týmto, pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález hovorí o farmaceutickej kompozícii obsahujúcej zmes účinných množstiev zložky (A), ako je definovaná pred týmto a zložky (B), ako je definovaná pred týmto, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predkladaný vynález taktiež hovorí o použití zložiek (A) a (B), ako sú definované pred týmto, na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného alebo oddeleného podávania.

Predkladaný vynález ďalej hovorí o použití zložky (A), ako je definovaná pred týmto alebo zložky (B), ako je definovaná pred týmto, na prípravu liečiva na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného alebo oddeleného podávania zložiek (A) a (B).

Podľa ďalšieho poňatia predkladaný vynález hovorí o farmaceutickej kompozícii obsahujúcej zložky (A) a (B), ako sú definované pred týmto, ktorá je použiteľná na liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.

Predkladaný vynález ďalej hovorí o použití zložiek (A) a (B), ako sú definované pred týmto, na prípravu liečiva na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného alebo oddeleného podávania.

Farmaceutický prijateľné soli formoterolu zahŕňajú napríklad soli s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a soli s organickými kyselinami, ako je kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina askorbová, kyselina jantárová, kyselina glutárová, kyselina glukónová, kyselina propántrikarboxylová, kyselina olejová, kyselina benzoová, kyselina μ-metoxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina o- a p-hydroxybenzoová, kyselina p-chlórbenzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina μ-toluénsulfónová a kyselina 3-hydroxy-2-naftalénkarboxylová.

Zložka (A) môže byť v akejkoľvek izomémej forme alebo zmesi izomémych foriem, napríklad vo forme čistého enantioméru, zmesi enantiomérov, racemátu alebo ich zmesi. Môže byť vo forme ich solvátu, napríklad hydrátu, napríklad, ako je opísané v US 3 994 974 alebo US 5 684 199, a môže byť prítomná v konkrétnej kryštalickej forme, ako je opísané napríklad vo WO 95/05805. Výhodne predstavuje zložka (A) formoterol-fumarát, obzvlášť vo forme dihydrátu.

Farmaceutické kompozície uvedené pred týmto, t. j. kompozície obsahujúce zložky (A) a (B) v zmesi alebo oddelene, sa podávajú výhodne inhalačnou cestou, čo znamená, že zložky (A) a (B) alebo ich zmes sú v inhalovateľnej forme. Inhalovateľnou formou liečiva, t. j. zložiek (A) a/alebo (B), môže byť napríklad rozprášite ľná kompozícia, ako je aerosól obsahujúca aktívne zložky, t. j. zložky (A) a (B) oddelene alebo v zmesi, v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne, alebo nebulizovateľná kompozícia obsahujúca disperziu aktívnych zložiek vo vodnom, organickom alebo vodno-organickom prostredí. Inhalovateľnou formou liečiva môže byť napríklad aerosól obsahujúci zmes zložiek (A) a (B) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne, alebo kombinácia aerosólu obsahujúceho zložku (A) v roztoku alebo v disperzii v hnacom plyne s aerosólom obsahujúcim zložku (B) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne. V inom prípade môže byť inhalovateľnou formou nebulizovateľná kompozícia obsahujúca disperziu zložiek (A) a (B) vo vodnom, organickom alebo vodno-organickom prostredí, alebo kombinácia disperzie zložky (A) v takomto prostredí s disperziou zložky (B) v takomto prostredí.

Aerosólová kompozícia vhodná na použitie ako inhalovateľná forma liečiva môže obsahovať aktívne zložky v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne, ktorým môže byť akýkoľvek hnací plyn známy v odbore. Vhodnými hnacími plynmi sú uhľovodíky, ako je «-propán, «-bután alebo izobután alebo zmesi dvoch alebo viacerých takýchto uhľovodíkov, a halogénsubstituované uhľovodíky, ako napríklad fluórsubstituovaný metán, etán, propán, bután, cyklopropán alebo cyklobután, najmä 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA227), alebo zmesi dvoch alebo viacerých takýchto halogénsubstituovaných uhľovodíkov. Keď je aktívna zložka prítomná v suspenzii v hnacom plyne, t. j. keď je prítomná vo forme častíc rozptýlených v hnacom plyne, môže aerosólová kompozícia obsahovať taktiež lubrikant a surfaktant, ktorými môžu byť akýkoľvek lubrikant a akýkoľvek surfaktant známy v odbore. Iné vhodné aerosólové kompozície zahŕňajú aerosólové kompozície bez alebo v podstate bez surfaktantov. Aerosólová kompozícia môže obsahovať až okolo 5 % hmotn., napríklad od 0,002 % do 5 %, od 0,01 % do 3 %, od 0,015 % do 2 %, od 0,1 % do 2 %, od 0,5 % do 2 % alebo od 0,5 % do 1 % hmotn. aktívnej zložky, vztiahnuté na hmotnosť hnacieho plynu. Keď sú prítomné, môžu lubrikant a surfaktant jednotlivo tvoriť až 5 % respektíve 0,5 % hmotn. aerosólovej kompozície. Aerosólová kompozícia môže taktiež obsahovať pomocné rozpúšťadlo, ako je etanol, v množstve až 30 % hmotn. kompozície, najmä na podávanie tlakovým inhalačným zariadením odmeriavacím dávku.

Podľa iného uskutočnenia vynálezu je inhalovateľnou formou suchý prášok, t. j. zložky (A) a/alebo (B) sú prítomné v suchom prášku obsahujúcom jemne delené zložky (A) a/alebo (B), pričom súčasne s nimi môže tento prášok obsahovať jemne delený farmaceutický prijateľný nosič, ktorý je prítomný výhodne, a týmto nosičom môže byť jedna alebo viac látok známych ako farmaceutický prijateľné nosiče, výhodne je tento nosič vybraný z látok známych ako nosiče obsiahnuté v inhalovateľných kompozíciách v podobe suchého prášku, ako sú napríklad sacharidy, zahŕňajúce monosacharidy, disacharidy, polysacharidy a cukomé alkoholy, ako je arabinóza, glukóza, fruktóza, ribóza, mannóza, sacharóza, trehalóza, laktóza, maltóza, škroby, dextrán alebo manitol. Obzvlášť výhodná ako nosič je laktóza. Suchý prášok môže byť obsiahnutý v želatínových alebo plastových kapsulách, alebo mechúrikoch, na použitie v zariadení na inhaláciu suchého prášku, výhodne v jednotkových dávkach zmesi (A) a/alebo (B) spoločne s nosičom v takom množstve, aby celková hmotnosť prášku v každej kapsule bola od 5 mg do 50 mg. Suchý prášok môže byť taktiež obsiahnutý v zásobníku zariadenia na viacdávkovú inhaláciu suchého prášku.

V liečive vo forme jemne delených častíc a v aerosólovej kompozícii, v ktorej je aktívna zložka prítomná vo forme častíc, môže mať aktívna zložka stredný priemer častíc najviac okolo 10 pm, napríklad od 0,1 do 5 μτη, výhodne od 1 do 5 μπι. Pevný nosič, ak je prítomný, má všeobecne maximálny priemer častíc najviac 300 μπι, výhodne až 212 μπι, a vhodne má stredný priemer častíc od 40 do 100 μπι, napríklad od 50 do 75 μπι. Veľkosť častíc aktívnej zložky, a prípadne pevného nosiča, ak je prítomný, v kompozícii vo forme suchého prášku, sa môže zmenšiť na žiaducu úroveň vhodnými spôsobmi, napríklad mletím v prúdovom vzduchovom mlyne, guľovom mlyne alebo vibračnom mlyne, mikroprecipitácíou, sušením rozprašovaním, lyofilizáciou alebo rekryštalizáciou zo superkritického média.

Inhalovateľné liečivo sa môže podávať pomocou inhalačného zariadenia vhodného na inhalovateľnú formu, pričom takéto zariadenia sú dobre známe v odbore. Preto tento vynález taktiež hovorí o farmaceutickom produkte obsahujúcom liečivo alebo farmaceutickú kompozíciu, ako sú opísané pred týmto, v inhalovateľnej forme, ako je opísaná pred týmto, spoločne s jedným alebo viacerými inhalačnými zariadeniami. Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález hovorí o inhalačnom zariadení, alebo súbore dvoch a viacerých zariadení, ktoré obsahujú liečivo alebo farmaceutickú zložku, ako sú opísané pred týmto, v inhalovateľnej forme, ako je opísaná pred týmto.

Keď je inhalovateľnou formou aktívnej zložky aerosólová kompozícia, môže byť inhalačným zariadením aerosólová nádobka vybavená ventilom, uspôsobená na uvoľnenie odmeranej dávky kompozície, ako je 10 až 100 pl, napr. 25 až 50 pl, t. j. zariadenie známe ako inhalátor odmeriavací dávku. Takéto vhodné aerosólové nádobky a spôsoby udržania aerosólových kompozícií pod tlakom v týchto nádobkách sú dobre známe v odbore inhalačnej terapie. Aerosólová kompozícia sa môže napríklad podávať s povlakom vybavenej nádobky, opísanej napríklad v EP-A-0642992. Keď je inhalovateľnou formou aktívnej zložky nebulizovateľná vodná, organická alebo vodno-organická disperzia, môže byť inhalačným zariadením nejaký známy nebulizátor, napríklad konvenčný pneumatický nebulizátor, ako je prúdový vzduchový nebulizátor, alebo ultrazvukový nebulizátor, ktorý môže obsahovať napríklad od 1 do 50 ml disperzie, obvykle 1 až 10 ml; alebo ručný nebulizátor, napríklad elektronicky riadené zariadenie, ako je AERx (Aradigm, US) alebo mechanické zariadenie, ako je nebulizátor RESPIMAT (Boehring Ingelheim), ktorý poskytuje oveľa menšie nebulizované objemy ako konvenčné nebulizátory, napr. 10 až 100 pl. Keď je inhalovateľnou formou aktívnej zložky forma jemne delených častíc, môže byť inhalačným zariadením napríklad zariadenie na inhaláciu suchého prášku prispôsobené na uvoľnenie suchého prášku z kapsuly alebo mechúrika, ktoré obsahujú jednotkovú dávku zložiek (A) a/alebo (B), alebo zariadenie na viacdávkovú inhaláciu suchého prášku (MDPI) prispôsobené jednorazovo uvoľniť napríklad 3 až 25 mg suchého prášku, ktorý obsahuje jednotkovú dávku zložiek (A) a/alebo (B). Vhodné takéto zariadenia na inhaláciu suchého prášku sú dobre známe. Vhodné zariadenie na uvoľnenie suchého prášku vo forme kapsúl je napríklad opísané v US3991761, pričom vhodné zariadenie na viacdávkovú inhaláciu suchého prášku (MPDI) je opísané vo WO 97/20589.

Liečivom podľa vynálezu je výhodne farmaceutická kompozícia obsahujúca zmes zložky (A), ako je definovaná pred týmto, a zložky /B), ako je definovaná pred týmto, výhodne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je opísané pred týmto.

Hmotnostný pomer formoterolu alebo jeho soli alebo ich solvátu a mometasone-furoátu môže byť všeobecne od 2 : 1 do 1 : 2000, napríklad od 1 : 1 do 1 : 1000, od 1 : 2 do 1 : 100, od 1 : 5 do 1 : 50. Obvykle je tento pomer od 1 : 10 do 1 : 25, napríklad od 1 : 15 do 1 : 25. Obidve liečivá sa môžu podávať oddelene v tom istom pomere. Konkrétnymi príkladmi tohto pomeru, zaokrúhleného na najbližšie celé číslo, sú 1 : 10, 1 : 11, 1 : 12, 1 : 13, 1 : 14, 1 : 15, 1 : 16, 1 : 17, 1 : 18, 1 : 19, 1 : 20, 1 : 21, 1 : 22, 1 : 23, 1 : 24 a 1 : 25. Uvedené hmotnostné pomery sa použijú najmä v tom prípade, keď zložkou (A) je dihydrát formoterolfumarátu. Takto, keďže molekulové hmotnosti formoterol-fumarátu a mometasone-furoátu sú 840,9 respektíve 521,4, môžu byť zodpovedajúce moláme pomery zložky (A) ku zložke (B) všeobecne od 1,24 : 1 do 1 : 3227, napríklad od 0,62 : 1 do 1 : 1613, od 1 : 3,2 do 1 : 161, alebo od 1 : 8,1 do 1 : 80,7; obvykle od 1 : 16,1 do 1 : 40,3, napríklad od 1 : 24,2 do 1 : 40,3; konkrétnymi príkladmi molárneho pomeru sú 1 : 16,1, 1 : 17,8, 1 : 19,4, 1:21,1: 22,6, 1 : 24,2, 1 : 25,8, 1 : 27,4, 1 : 29, 1 : 30,7, 1 : 32,3, 1 : 33,9, 1 : 35,5, 1 :37,1, 1 :38,7 a 1 :40,3.

Vhodná denná dávka formoterolu alebo jeho soli, alebo ich solvátu, najmä dihydrátu formoterol-fumarátu, na inhaláciu sa môže pohybovať od 1 do 72 pg, napríklad od 1 do 60 pg, všeobecne od 3 do 50 pg, výhodne od 6 do 48 pg, napríklad od 6 do 24 μ%. Vhodná denná dávka mometasone-furoátu na inhaláciu sa môže pohybovať od 50 do 2000 pg, napríklad od 100 do 2000 pg, od 100 do 1600 pg, od 100 do 1000 pg alebo od 100 do 800 pg, výhodne od 200 do 500 pg, napríklad od 200 do 400 pg. Presné dávky na podanie sa budú samozrejme odvíjať od stavu, ktorý má byť liečený, pacienta a účinnosti inhalačného zariadenia.

Vhodná jednotková dávka formoterolovej zložky (A), najmä vo forme dihydrátu formoterol-fumarátu, sa môže pohybovať od 1 do 72 pg, napríklad od 1 do 60 pg, všeobecne od 3 do 48 pg, výhodne od 6 do 36 pg, obzvlášť od 12 do 24 pg. Vhodná jednotková dávka mometasone-furoátu (B) sa môže pohybovať od 25 pg do 2000 pg, napríklad od 50 pg do 1000 pg, výhodne od 500 pg do 800 pg, výhodnejšie od. 100 pg do 500 pg, obzvlášť od 100 do 400 pg, napríklad od 200 pg do 400 pg. Tieto jednotkové dávky sa môžu vhodne podávať jeden alebo dvakrát denne, v súlade s vhodnou dennou dávkou zmienenou pred týmto. Na použitie v okamihu potreby je výhodná jednotková dávka obsahujúca 6 pg alebo 12 pg zložky (A) a 50 pg alebo 100 pg mometasone-furoátu (B).

Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu, kedy je liečivom podľa vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorou je suchý prášok v kapsule obsahujúci jednotkovú dávku zložiek (A) a (B), napríklad na inhaláciu z jednokapsulového inhalátora, môže kapsula vhodne obsahovať, keď zložkou (A) je dihydrát formote4

SK 286338 Β6 rol-fumarátu, od 3 pg do 36 pg zložky (A), výhodne od 6 pg do 24 pg zložky (A), najmä od 12 pg do 24 pg zložky (A), a od 25 pg do 800 pg zložky (B), napríklad od 25 pg do 500 pg alebo od 25 pg do 400 pg zložky (B), výhodne od 50 pg do 400 pg zložky (B), najmä od 100 pg do 400 pg zložky (B), spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, opísaným pred týmto, v takom množstve, aby sa celková hmotnosť suchého prášku v každej kapsule pohybovala medzi 5 mg a 50 mg, napríklad 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg alebo 50 mg, výhodne od 20 do 25 mg, najmä 25 mg.

Podľa iného výhodného uskutočnenia vynálezu je liečivom podľa vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorou je suchý prášok na podávanie zo zásobníka viacdávkového inhalátora na podávanie suchého prášku prispôsobeného jednorazovo uvoľniť 3 mg až 25 mg prášku obsahujúceho jednotkovú dávku zložiek (A) a (B), napríklad, keď zložkou (A) je dihydrát formoterol-fumarátu, obsahuje prášok 3 až 36 hmotnostných dielov, výhodne 6 až 24 hmotnostných dielov, najmä 12 až 24 hmotnostných dielov zložky (A); 25 až 800 hmotnostných dielov, výhodne 50 až 400 hmotnostných dielov, najmä 100 až 400 hmotnostných dielov zložky (B); a 2164 až 24972 hmotnostných dielov, výhodne 4164 až 14972 hmotnostných dielov, najmä 4164 až 9972 hmotnostných dielov farmaceutický prijateľného nosiča, opísaného pred týmto.

V súhlase s uvedeným pred týmto, predkladaný vynález hovorí tiež o farmaceutickej súprave obsahujúcej zložky (A) a (B), ako sú definované pred týmto, v oddelených jednotkových dávkových formách, pričom tieto uvedené formy sú vhodné na podanie zložiek (A) a (B) v efektívnych množstvách. Je vhodné, keď takáto súprava ďalej obsahuje jedno alebo viac inhalačných zariadení na podávanie zložiek (A) a (B). Súprava môže napríklad obsahovať jedno alebo viac inhalačných zariadení na podávanie suchého prášku prispôsobeného uvoľniť suchý prášok z kapsuly, spoločne s kapsulami obsahujúcimi suchý prášok obsahujúci jednotkovú dávku zložky (A) a kapsulami obsahujúcimi suchý prášok obsahujúci jednotkovú dávku zložky (B). Podľa iného uskutočnenia vynálezu môže súprava obsahovať viacdávkové inhalačné zariadenie na podávame suchého prášku obsahujúce vo svojom zásobníku suchý prášok obsahujúci zložku (A) a viacdávkové inhalačné zariadenie na podávanie suchého prášku obsahujúce vo svojom zásobníku suchý prášok obsahujúci zložku (B). Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu môže súprava obsahovať inhalátor odmeriavací dávku obsahujúci aerosól obsahujúci zložku (A) v hnacom plyne a inhalátor odmeriavací dávku obsahujúci aerosól obsahujúci zložku (B) v hnacom plyne.

Liečba zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest v súhlase s predkladaným vynálezom môže byť liečbou symptomatickou alebo liečbou preventívnou. Zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, pre ktoré je predkladaný vynález použiteľný, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu alebo genézy, tak intrinsickú (nealergickú) astmu ako extrinsickú (alergickú) astmu. Rozumie sa, že liečba astmy taktiež zahŕňa liečbu pacientov, ktorí majú napríklad menej ako 4 alebo 5 rokov, prejavujúcich sa sipivými príznakmi a diagnostikovanými alebo diagnostikovateľnými ako „sipivé deti“, čo je zavedená kategória pacientov v centre lekárskeho záujmu a teraz často identifikovaná ako začínajúci astmatici alebo astmatici v ranej fáze. (Na zjednodušenie sa tento konkrétny astmatický stav označuje ako „syndróm sipivých detí“.)

Profylaktická účinnosť v liečení astmy sa prejaví zníženou početnosťou a silou symptomatických záchvatov, napríklad akútneho astmatického alebo bronchokonstrikčného záchvatu, zlepšením pľúcnych funkcií alebo zlepšenou hyperreaktivitou dýchacích ciest. Ďalej sa môže prejaviť znížením požiadaviek na inú, symptomatickú liečbu, t. j. liečbu vedúcu k zamýšľanému obmedzeniu alebo potlačeniu symptomatického záchvatu v okamihu jeho príchodu, napríklad protizápalovú liečbu (napr. kortikosteroidmi) alebo bronchodilatačnú liečbu. Profylaktický účinok pri astme môže byť obzvlášť zrejmý u subjektov náchylných na „ranné naberanie“. „Ranné naberanie“ je známy astmatický syndróm, spoločný pre podstatné percento astmatikov a charakterizovaný astmatickým záchvatom, napr. medzi 4. a 6. hodinou rannou, t. j. v čase normálne značne vzdialenom akejkoľvek skôr podanej symptomatickej liečbe astmy.

Iné zápalové a obštrukčné ochorenia dýchacích ciest a stavy, pri ktorých je predkladaný vynález použiteľný, zahŕňajú akútnu pľúcnu traumu (ALI), respiračný distress-syndróm dospelých (ARDS), chronickú obštrukčnú chorobu pľúcnu (COPD), chronické obštrukčné ochorenie dýchacích ciest alebo pľúc (COAD alebo COLD) zahŕňajúce chronickú bronchitídu a ernfyzém, bronchiektáziu a exacerbáciu hyperreaktivity dýchacích ciest nasledujúcu po inej medikamentóznej liečbe, obzvlášť inej inhalačnej medikamentóznej liečbe. Ďalšie zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, pri ktorých je predkladaný vynález použiteľný, zahŕňajú pneumokoniózu (zápalové ochorenie pľúc, obvykle choroba z povolania, často sprevádzané obštrukciou dýchacích ciest, buď chronickou, alebo akútnou, spôsobené opakovanou inhaláciou prachov) akéhokoľvek typu alebo genézu, zahŕňajúcu napríklad aluminózu, antrakózu, azbestózu, chalikózu, ptilózu, siderózu, silikózu, tabakózu a byssinózu.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, v ktorých diely znamenajú hmotnostné diely, pokiaľ sa neuvádza inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 - Aerosólová zložka pre inhalátor odmeriavací dávku

Zložka	% hmotn.
Dihydrát formoterol-fumarátu	0,012
Mometasone-furoát	0,250
Etanol (absolútny)	2,500
HFA 227	60,768
HFA 134a	36,470

Príklad 2 - Suchý prášok

Zložka	% hmotn.
Dihydrát formoterol-fumarátu	0,048
Mometasone-furoát	1,000
Monohydrát laktózy	98,952

Príklad 3

Suchý prášok vhodný na uvoľňovanie zo zásobníka viacdávkového inhalátora opísaného vo WO 97/20589 sa pripraví zmiešaním 12 dielov dihydrátu formoterol-fumarátu, rozomletého vo vzduchovom prú10 dovom mlyne na častice so stredným priemerom 1-5 pm, 250 dielov mometasone-furoátu, ktorý je rovnakým spôsobom rozomletý na častice so stredným priemerom 1-5 pm a 4738 dielov monohydrátu laktózy, ktorého častice majú priemer nižší ako 212 μηι.

Príklady 4 - 92

Príklad 3 sa opakuje, ale množstvo jednotlivých zložiek pre jednotlivé príklady ukazuje uvedená tabuľka.

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Mometasone-furoát (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
4	12	50	4938
5	12	100	4888
6	12	150	4838
7	12	200	4788
8	6	50	4944
9	6	100	4894
10	6	150	4844
11	6	200	4794
12	6	250	4744
13	18	50	4932
14	18	100	4882
15	18	150	4832
16	18	200	4782
17	18	250	4732
18	24	50	4926
19	24	100	4876
20	24	150	4826
21	24	200	4776
22	24	250	4726
23	30	50	4920
24	30	100	4870
25	30	150	4820
26	30	200	4770
27	30	250	4720
28	36	50	4914
29	36	100	4864
30	36	150	4814
31	36	200	4764
32	36	250	4714
33	6	50	9944
34	6	100	9894
35	6	150	9844

SK 286338 Β6

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmota, diely)	Mometasone-foroát (hmota, diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
36	6	200	9794
37	6	250	9744
38	12	50	9938
39	12	100	9888
40	12	150	9838
41	12	200	9788
42	12	250	9738
43	18	50	9932
44	18	100	9882
45	18	150	9832
46	18	200	9782
47	18	250	9732
48	24	50	9926
49	24	100	9876
50	24	150	9826
51	24	200	9776
52	24	250	9726
53	30	50	9920
54	30	100	9870
55	30	150	9820
56	30	200	9770
57	30	250	9720
58	36	50	9914
59	36	100	9864
60	36	150	9814
61	36	200	9764
62	36	250	9714
63	6	50	14944
64	6	100	14894
65	6	150	14844
66	6	200	14794
67	6	250	14744
68	12	50	14938
69	12	100	14888
70	12	150	14838
71	12	200	14788
72	12	250	14738
73	18	50	14932
74	18	100	14882
75	18	150	14832
76	18	200	14782
77	18	250	14732
78	24	50	14926
79	24	100	14876
80	24	150	14826
81	24	200	14776
82	24	250	14726
83	30	50	14920
84	30	100	14870
85	30	150	14820
86	30	200	14770
87	30	250	14720
88	36	50	14914
89	36	100	14864
90	36	150	14814
91	36	200	14764

Príklad	Dihydrát formoterol-fiimarátu (hmotn. diely)	Mometasone-furoát (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
92	36	250	14714

Príklad 93

Želatínové kapsuly vhodné na použitie v kapsulovom inhalátore, ktorý je napríklad opísaný v US 3 991 761, sa pripravia tak, že každá kapsula obsahuje suchý prášok získaný zmiešaním 12 /tg dihydrátu formote5 rol-fumarátu, rozomletého v prúdovom vzduchovom mlyne na častice so stredným priemerom od 1 do 5 μπι, 250 μg mometasone-furoátu, rozomletého rovnakým spôsobom na častice so stredným priemerom od 1 do 5 μπι a 24738 pg monohydrátu laktózy, ktorého častice majú priemer nižší ako 212 μπι.

Príklady 94 -152

Príklad 93 sa opakuje, ale množstvo jednotlivých zložiek pre jednotlivé príklady ukazuje uvedená tabuľka.

Príklad	Dihydrát formoterol- - fumarátu (hmotn. diely)	Mometasone-furoát (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
94	12	50	24938
95	12	100	24888
96	12	150	24838
97	12	200	24788
98	6	50	24944
99	6	100	24894
100	6	150	24844
101	6	200	24794
102	6	250	24744
103	18	50	24932
104	18	100	24882
105	18	150	24832
106	18	200	24782
107	18	250	24732
108	24	50	24926
109	24	100	24876
110	24	150	24826
111	24	200	24776
112	24	250	24726
113	30	50	24920
114	30	100	24870
115	30	150	24820
116	30	200	24770
117	30	250	24720
118	36	50	24914
119	36	100	24864
120	36	150	24814
121	36	200	24764
122	36	250	24714
123	6	50	19944
124	6	100	19894
125	6	150	19844
126	6	200	19794
127	6	250	19744
128	12	50	19938
129	12	100	19888
130	12	150	19838
131	12	200	19788
132	12	250	19738
133	18	50	19932
134	18	100	19882
135	18	150	19832

SK 286338 Β6

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Mometasone-furoát (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
136	18	200	19782
137	18	250	19732
138	24	50	19926
139	24	100	19876
140	24	150	19826
141	24	200	19776
142	24	250	19726
143	30	50	19920
144	30	100	19870
145	30	150	19820
146	30	200	19770
147	30	250	19720
148	36	50	19914
149	36	100	19864
150	36	150	19814
151	36	200	19764
152	36	250	19714

Príklady 153-176

Príklad 3 sa opakuje, ale množstvo jednotlivých zložiek pre jednotlivé príklady ukazuje uvedená tabuľka .

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Mometasone-furoát (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn.
153	6	25	__ 2969
154	6	50	2944
155	6	100	2894
156	6	150	2844
157	6	200	2794
158	6	250	2744
159	12	25	2963
160	12	50	2938
161	12	100	2888
162	12	150	2838
163	12	200	2788
164	12	250	2738
165	12	300	2638
166	12	350	2588
167	12	400	2538
168	24	25	2951
169	24	50	2926
170	24	100	2876
171	24	150	2826
172	24	200	2776
173	24	250	2726
174	24	300	2676
175	24	350	2626
176	24	400	2576

Príklady 177-281

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Mometasone-furoát (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
177	6	25	14969
178	6	50	14944
179	6	100	14894
180	6	150	14844

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Mometasone-furoát (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
181	6	200	14794
182	6	250	14744
183	6	300	14694
184	6	350	14644
185	6	400	14594
186	12	25	14963
187	12	50	14938
188	12	100	14888
189	12	150	14838
190	12	200	14788
191	12	250	14738
192	12	300	14688
193	12	350	14638
194	12	400	14588
195	12	500	14488
196	24	25	14951
197	24	50	14926
198	24	100	14876
199	24	150	14826
200	24	200	13876
201	24	250	13826
202	24	300	13776
203	6	25	9969
204	6	50	9944
205	6	100	9894
206	6	150	9844
207	6	200	9794
208	6	250	9744
209	6	300	9694
210	12	25	9963
211	12	50	9938
212	12	100	9888
213	12	150	9838
214	12	200	9788
215	12	250	9738
216	12	300	9688
217	12	400	9588
218	12	500	9488
219	24	25	9951
220	24	50	9926
221	24	100	9876
222	24	150	9826
223	24	200	9776
224	24	250	9726
225	24	300	9676
226	24	400	9576
227	24	500	9476
228	6	25	4969
229	6	50	4944
230	6	100	4894
231	6	150	4844
232	6	200	4794
233	6	250	4744
234	6	300	4694
235	6	400	4594
236	6	500	4494

Príklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. diely)	Mometasone-furoát (hmotn. diely)	Monohydrát laktózy (hmotn. diely)
237	12	25	4963
238	12	50	4938
239	12	100	4888
240	12	200	4788
241	12	300	4688
242	12	400	4588
243	12	500	4488
244	12	25	24963
245	12	300	24688
246	12	400	24588
247	12	500	24488
248	12	25	19963
249	12	300	19688
250	12	400	19588
251	12	500	19488
252	6	600	4394
253	6	800	4194
254	12	600	4388
255	12	800	4188
256	24	600	4376
257	24	800	4176
258	6	600	9394
259	6	800	9194
260	12	600	9388
261	12	800	9188
262	24	600	9376
263	24	800	9176
264	6	600	14394
265	6	800	14194
266	12	600	14388
267	12	800	14188
268	24	600	14376
269	24	800	14176
270	6	600	19394
271	6	800	19194
272	12	600	19388
273	12	800	19188
274	24	600	19376
275	24	800	19176
276	6	600	24394
277	6	800	24194
278	12	600	24388
279	12	800	24188
280	24	600	24376
281	24	800	24176

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

5 1. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje, oddelene alebo spoločne, ako zložku (A) formoterol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo solvát formoterolu, alebo solvát uvedenej soli a ako zložku (B) mometasone-furoát, na súbežné, postupné alebo oddelené podávanie na liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.
2. Liečivo podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že je ním farmaceutická kompozícia ob10 sahujúca zmes účinných množstiev zložiek (A) a (B), prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.

íl
3. Liečivo podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že ako zložku (A) obsahuje dihydrát formoterol-fumarátu.
4. Liečivo podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúce sa tým, že je v inhalovateľnej forme a je (i) vo forme aerosólu obsahujúceho zmes zložiek (A) a (B) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne, alebo vo forme kombinácie aerosólu obsahujúceho zložku (A) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne s aerosólom obsahujúcim zložku (B) v roztoku alebo disperzii v hnacom plyne; alebo (ii) vo forme nebulizovateľnej kompozície obsahujúcej disperziu zložiek (A) a (B) vo vodnom, organickom alebo vodno-organickom prostredí, alebo vo forme kombinácie disperzie zložky (A) v uvedenom prostredí s disperziou zložky (B) v uvedenom prostredí; alebo (iii) vo forme suchého prášku obsahujúceho jemne delené zložky (A) a/alebo (B) prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom v jemne delenej forme.
5. Liečivo podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že inhalovateľnou formou je aerosól (i) a hnacím plynom, v ktorom sú zložky (A) a/alebo (B) dispergované, je halogénsubstituovaný uhľovodík.
6. Liečivo podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že inhalovateľnou formou je suchý prášok (iii), v ktorom je prítomný nosič, ktorýmje sacharid.
7. Liečivo podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že inhalovateľnou formou je aerosól (i) alebo suchý prášok (iii) a zložky (A) a/alebo (B), v ňom prítomné, majú stredný priemer častíc až 10 gm.
8. Liečivo podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že hmotnostný pomer zložky (A) ku zložke (B), ktoré sú v ňom prítomné, je od 2 : 1 do 1 : 2000.
9. Liečivo podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že je vo forme suchého prášku v kapsule, pričom kapsula obsahuje od 3 do 36 pg zložky (A), ktorou je dihydrát formoterol-fumarátu, od 25 do 800 pg zložky (B) a farmaceutický prijateľný nosič v takom množstve, že celková hmotnosť suchého prášku je najviac medzi 5 mg a 50 mg.
10. Liečivo podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že je vo forme suchého prášku obsahujúceho 3 až 36 hmotnostných dielov zložky (A) vo forme dihydrátu formoterol-fumarátu, 25 až 800 hmotnostných dielov zložky (B) a 2164 až 24972 hmotnostných dielov farmaceutický prijateľného nosiča.
11. Farmaceutická súprava, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zložku (A), ako je definovaná v nároku 1 alebo 3, a zložku (B), ako je definovaná v nároku 1, v oddelených jednotkových dávkovacích formách, pričom tieto uvedené formy sú vhodné na podávanie zložky (A) a zložky (B) v účinných množstvách, spoločne s jedným alebo viacerými inhalačnými zariadeniami na podávanie zložiek (A) a (B).
12. Použitie zložky (A), ako je definovaná v nároku 1 alebo 3, a zložky (B), ako je definovaná v nároku 1, na prípravu liečiva na kombinovanú liečbu zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, pomocou súbežného, postupného alebo oddeleného podávania.