MX2007012084A - Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada. - Google Patents
Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.Info
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Abstract
Se describen medicamentos inhalables y metodos basado en un anticolinergico en combinacion con un corticosteroide y un agonista beta de accion prologada para administracion simultanea o secuencial en la prevencion o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias; ademas se describe medicamentos inhalables y metodo basados en combinaciones de un anticolinergico y un corticosteroide; un anticolinergico y un agonista beta de accion prologada; o un corticosteroide y un agonista beta de accion prologada para administracion simultanea o secuencial en la prevencion o tratamiento de una enfermedad respiratoria,. Inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias; tambien se describen medicamento inhalables y metodo que comprenden un inhibidor de fosfodiesterasa IV para administracion en la prevencion o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
Description
MEDICAMENTOS Y MÉTODOS QUE COMBINAN UN ANT1COLINERG6CQ, UN CORTICOSTEROIDE Y UN AGONISTA BETA DE ACCIÓN
PROLONGADA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con medicamentos inhalables novedosos y métodos basados en una combinación anticolinérgica con un corticosteroide, un agonista ß de acción prolongada para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Además, la presente invención se relaciona con medicamentos inhalables novedosos y métodos basados en combinaciones de un anticolinérgico y un corticosteroide; un anticolinérgico y un agonista ß de acción prolongada; o un corticosteroide y un agonista ß de acción prolongada para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. La presente invención también se relaciona con medicamentos inhalables novedosos y métodos que comprenden un inhibidor de fosfodiesterasa IV para administración en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En consecuencia se describe un medicamento que comprende, de manera separada o junta: (A) un anticolinérgico, (B): un corticosteroide y (C) un agonista ß de acción prolongada para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, cada uno de (A), (B) y (C) está en una forma inhalable. En una modalidad, el medicamento es una composición farmacéutica que comprende una mezcla inhalable de cantidades eficaces de (A), (B) y (C) opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el medicamento es un aerosol que comprende una mezcla de (A), (B) y (C) en solución y dispersión en un propelente o una combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propelente con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propelente con un aerosol que contiene (C) en solución o dispersión en un propelente. De manera más preferible (A) o (B) o (C), o (A) y (B) o (C) están en dispersión en el propelente, el cual es un hidrocarburo sustituido con halógeno. De manera más preferible, (A) o (B) o (C) o cada uno de (A) y (B) y (C) tiene un diámetro de partícula promedio de hasta 10 mieras. En otra modalidad, el medicamento es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A), (B) y (C) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico o una combinación de una dispersión de
(A) en el medio con una dispersión de (B) en el medio con una dispersión de (C) en el medio. En una modalidad, el medicamento es un polvo seco que comprende (A) (B) o (C) finamente dividido, o (A), (B) y (C) finamente divididos, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable en forma finamente dividida. Preferiblemente, el portador está presente y es un sacárido. De manera más preferible el portador es lactosa. Prefepblemente (A), (B) o (C) o cada uno de (A), (B) y (C) tiene un diámetro de partícula promedio de hasta 10 mieras. También se describe un medicamento que comprende, de manera separada o junta, (A) un anticolinérgico, (B) un corticosteroide y (C) un agonista ß de acción prolongada para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, cada uno de (A), (B) y (C) está en una forma inhalable, en donde el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1-1 [2-(fenil)etil]-1 -azoniabic¡clo[2.2.2]octano o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y en donde el agonista ß de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. De igual manera, se describe un medicamento que comprende, de manera separable o junta, (A) un anticolinérgico, (B) un corticosteroide y
(C) un agonista ß de acción prolongada para acción simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, cada uno de (A), (B) y (C) está en forma inhalable, en donde el anticolinérgico es glicopirrolato o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y en donde el agonista ß de acción prolongada es carmoterol, indactaerol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. En una modalidad, el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidrox¡-2,2- (ditien-2-il)acetoxi]-1 -1 [2-(fenil)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, glicopirrolato, bromuro de ipatropio, bromuro de oxitropio, metilnitrato de atropina, sulfato de atropina, ipratropio, extracto de belladona, escopolamina, metobromuro de metoescopolamina, metobromuro de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloruro de benzalconio, bromuro de tiotropio, GSK202405 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. En una modalidad preferida el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1 -1 [2-(fenil)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]-octano o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida, el anticolinérgico es glicopirrolato o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, el corticosteroide es furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona; budenoside; fluticasona; dexametasona; flunisolide; triamcinolona; (22R)-6.a.,9a.-difluoro-1 ,1.ß.,21 -dihidroxi- 16.a.,17a.-propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona. Tipredano, GSK685698, GSK799943 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. En una modalidad preferida, el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1-1 [2-(fenil)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad preferida, el anticolinérgico es glicopirrolato o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el agonista ß de acción prolongada es carmoterol, indacaterol, TA-2005, albuterol, terbutalina, salmeterol, bitolterol, formoterol, denoterol, metaproterenol, GSK159802, GSK642444, GSK159797, GSK597901 , GSK678077 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. En una modalidad preferida, el agonista ß de acción prolongada es carmoterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida, el agonista ß de acción prolongada es indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad preferida, el agonista ß de acción prolongada es carmoterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida, el agonista ß de acción prolongada es indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el medicamento que comprende (A), (B) y (C) como se definen en lo anterior está en mezcla con un derivado de ß-ciclodextrina polianiónico con aproximadamente uno a aproximadamente 7 grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica por un derivado de ß-ciclodextrina polianiónico por al menos un grupo separador de butiléter. En otra modalidad, el medicamento comprende además: (D) un inhibidor de fosfodiesterasa IV, en donde (D) está en una forma inhalable. En una modalidad preferida, el inhibidor de fosfodiesterasa IV es cilomilast, roflumilast, tetomilast, éster etílico de 1-[[5-(1(S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)-[(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. Preferiblemente, el inhibidor de fosfodiesterasa IV es el éster etílico de 1 -[[5(1 (S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)-[(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera más preferible, el
inhibidor de fosfodiesterasa IV es una sal de xinafoato de éster etílico de 1- [[5(1(S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)-[(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina. En una modalidad, el anticolinérgico es glicopirrolato o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el agonista ß de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores en donde el inhibidor de fosfodiesterasa IV es una sal de xinafoato de éster etílico de 1-[[5(1(S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)-[(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina. En otra modalidad, el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-11 [2-(fenil)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el agonista ß de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores, y en donde el ¡nhibidor de fosfodiesterasa IV es una sal de xinafoato de éster etílico de 1 -[[5(1(S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)-[(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina.
En una modalidad, el medicamento que comprende (A), (B), (C) y (D) como se define en lo anterior está en mezcla con un derivado de ß-ciclodextrina polianiónico con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica del derivado de ß-ciclodextrina polianiónica por al menos un grupo separador butiléter. También se describe un medicamento que comprende inhibidor de fosfodiesterasa IV en una forma ¡nhalable. En una modalidad preferida, el inhibidor de fosfodiesterasa IV es cilomilast, roflumilast, tetomilast, éster etílico de 1 -[[5(1(S)-aminoet¡l)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)-[(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. Preferiblemente, el inhibidor de fosfodiesterasa IV es el éster etílico de 1-[[5(1(S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)-[(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. De manera más preferible, el inhibidor de fosfodiesterasa IV es una sal de xinafoato del éster etílico de 1-[[5(1(S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)-[(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina. En una modalidad, el medicamento que comprende inhibidor de fosfodiesterasa IV en una forma inhalable comprende además de manera separada o junta, uno o más de lo siguiente: (A) un anticolinérgico en una forma inhalable, (B) un corticosteroide en una forma inhalable, (C) un agonista
ß de acción prolongada en una forma inhalable para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. También se describe un equipo farmacéutico que comprende (A), (B) y (C) como se define en lo anterior en forma de dosificación unitaria separadas, dichas formas son adecuadas para administración de (A), (B) y (C) en cantidades eficaces, junto con uno o más dispositivos de inhalación para administración de (A), (B) y (C) e instrucciones para administrar (A), (B) y (C). También se describe un equipo farmacéutico que comprende (A), (B); (C) y (D) como se define en lo anterior en formas de dosificación unitaria separada, dichas formas son adecuadas para administración de (A), (B), (C) y (D) en cantidades eficaces, junto con uno o más dispositivos de inhalación para administración de (A), (B), (C) y (D) e instrucciones para administrar (AS), (B), (C) y (D). Además, se describe un medicamento que comprende, de manera separada o juntas: (A) un anticolinérgico 7 (B) un corticosteroide para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, cada uno de (A) y (B) está en una forma inhalable. En una modalidad, el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1-1[2-(fenil)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]-octano, glicopirrolato o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una
combinación de dos o más de los anteriores y el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, se describe un medicamento que comprende, de manera separada o junta; (A) un anticolinérgico y (C) un agonista ß de acción prolongada, para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, cada uno de (A) y (C) está en una forma inhalable. En una modalidad, el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1-1 [2-(fenil)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agonista ß de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. En otra modalidad, el anticolinérgico es glicopirrolato o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agonista ß de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. Además, se describe un medicamento que comprende, de manera separada o junta, (B) un corticosteroide y (C) un agonista ß de acción prolongada para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, cada uno de (B) y (C) está en una forma inhalable. En una modalidad, el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo y el agonista ß de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. En una modalidad, el medicamento es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades eficaces de (A) y (B); (A) y (C); o (B) y (C), opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos se pueden administrar profilácticamente de manera preventiva o durante el curso de una condición médica como un tratamiento o cura.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De manera más preferible, de acuerdo con la presente invención, el medicamento es o contiene un material capaz de ser administrado en forma de polvo seco inhalable al sistema respiratorio incluyendo los pulmones. Por ejemplo, un medicamento de acuerdo con la presente invención se puede administrar de manera que se absorba en la corriente sanguínea a través de los pulmones. No obstante, de manera más preferible, el medicamento es un medicamento pulverizado en forma de polvo seco que es eficaz para tratar alguna condición de los pulmones o del sistema respiratorio de manera directa y/o tópica.
Los corticosteroides particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación: furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona; budenoside; fluticasona; dexametasona; flunisolide; triamcinolona; (22R)-6.a.,9a.-difluoro-1 ,1.ß.,21 -dihidrox¡-16.a.,17a.-prop¡lmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona, Tipredano, GSK685698, GSK799943 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. El corticosteroide preferiblemente para uso en la presente invención es preferiblemente furoato de mometasona, el agente activo es NasonexMR y AsmanexMR. Estos productos están disponibles de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey. Es un corticosteroide antiinflamatorio que tiene el nombre químico 17-(2-furoato) de 9,21-dicloro-11(ß), 17-dihidroxi-16(a)-metilpregna-1 ,4-dieno-3,20-diona. Este agente activo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 1000 µg por accionamiento de un MDI o PDl. Se prefieren dosis de 25 µg, 50 µg, 75 µg, 100 µg, 125 µg, 150 µg, 175 µg, 200 µg, 250 µg, 300 µg, 400 µg y/o 500 µg. Otros corticosteroides inhalables para uso en la presente invención incluyen GSK685698 (también conocido como GW686698X y bajo el nombre comercial AvamysMR o AllernmistMR) y GSK799943 disponible de GlaxoSmithKIine. Un anticolinérgico preferido se conoce como LAS 34273 (identificado químicamente como (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1 -1 [2-
(fenil)etil]-1-azoniabic¡clo[2.2.2]octano disponible de Almurall Prodesfarma SA. Se puede preparar de acuerdo con los procedimientos que se establecen en WO 01/04118 y la patente de E.U.A. número 6,750,226, ambas incorporadas como referencia en la presente. Es un anticolinérgico nuevo de acción prolongada de eficacia de una vez al día. Este agente activo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 µg por día, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 µg al día. El glicopirrolato, también conocido como bromuro de glicopirronio es un medicamento anticolinérgico que disminuye las secreciones traqueobronquiales y faríngeas. No cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, como la atropina y la escopolamina y por lo tanto tiene menos efectos secundarios en el SNC. Este agente activo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 25 µg a aproximadamente 1000 µg por accionamiento de un MDI o DPI. El agonista ß de acción prolongada puede ser uno de numerosos agentes activos farmacéuticamente diferentes. Mediante el término de acción prolongada se quiere indicar que el medicamento tendrá un efecto en los bronquios que dure aproximadamente 6 horas o más, hasta aproximadamente 12 horas en algunos casos y hasta aproximadamente 24 horas en otros casos. El agente activo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 µg al día.
Los agonistas ß de acción prolongada para uso en la presente invención incluyen, sin limitación, carmoterol, indacterol, TA-2005, albuterol, terbutalina, salmeterol, bitolterol, formoterol, fenoterol, metaprotenerol, GSK159802, GSK642444, GSK159797, GSK597901 , GSK678077 o cualquiera de los descritos en las siguientes patentes los cuales se incorporan como referencia en su totalidad: 6,949,568, 6,919,482, 6,916,961 , 6,713,651 , 6,683,115, 6,670,376, 6,653,323, 6,593,497, 6,576,793 y 6,541 ,669, la totalidad de las cuales se han cedido a Theravance Inc., de California o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. El carmoterol, también conocido como Karmoterolis o Carmoterolum se identifica químicamente como 8-hidroxi-5-[(1 R)-1-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1 -metiletil[amino)+etil]quinolin-2(1 H)-ona. Es un agonista ß de acción prolongada nuevo disponible de Chiesi Farmaceutici, Parma, Italia. El formoterol (también conocido como eformoterol), por ejemplo como el fumarato o tartrato, es un agonista ß-adrenérgico de acción prolongada altamente selectivo que tiene un efecto broncoespasmolítico, es eficaz en el tratamiento de malestares pulmonares obstructivos reversibles de diversos orígenes, particularmente condiciones asmáticas. TA-2005, otro agonista ß de acción prolongada se identifica químicamente como 8-hidroxi-5-[1 -hidroxi-2-[[2-(4-(metoxifenil)-1 -metiletil]amino]etil]-monoclorhidrato [(R-(R*,R*)]- de 2(1 H)-quinolinona -también identificado por el Chemical Abstract Service Registry Number
137888-110 y descrito en la patente de E.U.A. número 4,579,854, cuyo texto se incorpora en la presente como referencia. Su nombre químico es fumarato de (±)-2-hidroxi-5-[(1 RS)-1 -hidroxi-2-[[(1 RS)-2-(4-metoxifenil)-1 -metiletil]-amino]etil]formanilida dihidratada. Este agente activo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 µg por accionamiento del MDI o DPI. Esta disponible bajo el nombre comercial de ForadilMR. Otro broncodilatador adrenérgico ß2 selectivo de acción prolongada para uso en la presente invención es indacaterol (también conocido como QAB149) que se afirma es útil para el tratamiento de asma y trastorno pulmonar obstructivo crónico el cual se ha desarrollado por Novartis Corporation, East Hanover, New Jersey. Este agente activo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 1000 µg al día. Otro broncodilatador ß2 adrenérgico selectivo de acción prolongada para uso en la presente invención es meta p rote re no I el cual es el objeto de la patente de E.U.A. número 3,341 ,594 y está disponible comercialmente bajo los nombres comerciales de Alotec, Alupent, Metraprel o Novasmasol. Otro broncodilatador adrenérgico ß2 selectivo de acción prolongada para uso en la presente invención es terbutalina, el cual se describe en la patente de E.U.A. número 3,938,838 y está disponible comercialmente como Brethine de Novartis. La preparación de fenoterol se
describe en la patente de E.U.A. número 4,341 ,593 se vende bajo diversos nombres comerciales que incluyen Airum, Berotec, Dosberotec y Partusisten. El albuterol (también conocido como salbutamol) se vende bajo el nombre comercial ProventilMR por Schering Corporation. Salmeterol se vende bajo el nombre comercial SereventMR' disponible de GlaxoSmithKIine. Otros agentes activos para uso en otra modalidad de la presente invención incluyen inhibidores de fosfodiesterasa IV. Uno de dichos agentes activos es SB 207499 (ácido carboxílico de (c-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-L-ciclohexano) disponible bajo el nombre comercial Ariflo R. Ariflo, también conocido como Cilomilast, es un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) IV selectivo oral bajo el desarrollo de GlaxoSmithKIine Pharmaceuticals para el tratamiento de COPD. En otra modalidad de la presente invención, las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente el inhibidor de fosfodiesterasa IV roflumilast, Roflumilast se ha desarrollado por Altana Pharma como un tratamiento potencial del asma y COPD. Espera aprobación regulatoria en Europa y actualmente se están llevando a cabo en los Estados Unidos ensayos clínicos en fase lll. Al igual que el cilomilast, este agente activo también es bien tolerado y no parece estar relacionado con náusea y vómito que se ha presentado como un problema con los inhibidores de PDE-IV anteriores. En un estudio aleatorizado de centros múltiples el perfil de tolerabilidad observado en 516 pacientes con COPD es equivalente al observado en quienes recibieron placebo después de 26 semanas de
dosificación. Altana afirma que roflumilast también puede tener un papel en el tratamiento de psoriasis y rinitis alérgica. En otra modalidad de la presente invención, las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente tetomilast. Testomilast (también conocido como OPC-6535) es un inhibidor de fosfodiesterasa-4 actualmente en desarrollo en fase II con Otsuka en los Estados Unidos como tratamiento para COPD. Los estudios preclínicos han demostrado la eficacia de tetomilast en la inhibición de inflamación de las vías respiratorias en COPD y en el modelo en cobayo de COPD inducido por exposición al humo de cigarro. Tetomilast resulta en mejoras en la resistencia específica de las vías respiratorias y neutrofilia (O'Mahoney, IDrugs, 8(6): 502-507 (2005). De acuerdo con una modalidad, todos los agentes activos de los medicamentos se pueden administrar al mismo tiempo o muy cercanos en el tiempo. De manera alternativa, un agente activo se puede tomar en la mañana y otro posteriormente en el día. En otro escenario, un agente activo puede tomarse dos veces al día y el otro una vez al día, ya sea al mismo tiempo como una dosificación de dos veces al día llevada a cabo, o de manera separada. Preferiblemente, la totalidad de los agentes activos se pueden tomar juntos al mismo tiempo. En una modalidad de la ¡nvención, la forma inhalable del medicamento es un polvo seco, es decir (A) y/o (B) y/o (C) están presentes en un polvo seco que comprende (A), (B) y (C) finamente dividido opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable finamente dividido el cual
preferiblemente está presente y puede ser uno o más materiales conocidos como portadores farmacéuticamente aceptables, que preferiblemente se seleccionan de materiales conocidos como portadores en composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos que incluyen monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano o manitol. Un portador preferible especialmente es lactosa. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o plástico o en ampollas para uso en un dispositivo de inhalación de polvo seco, preferiblemente en unidades de dosificación de (A) y/o (B) y/o (C) junto con el portador en cantidades que proporcionen el peso total del polvo por cápsulas desde 5 mg a 50 mg. De manera alternativa, el polvo seco puede estar contenido como un depósito en un dispositivo de inhalación en polvo seco de usos múltiples. La cantidad de uno o varios de los agentes activos en un dispositivo de inhalación de polvo seco de dosis múltiples puede ser tal que dos accionamientos al día puedan suministrar la cantidad necesaria de uno o varios de los agentes activos al día. En una modalidad, los medicamentos de la presente invención se preparan de acuerdo con los métodos de producción de un aglomerado de medicamento y un portador sólido descritos en la Patente de E.U.A. No. 6,503,537, incorporado en la presente como referencia en su totalidad. En una modalidad, los medicamentos de la presente invención se suministran utilizando un inhalador como se describe en la Patente de
E.U.A. Nos, 6,240,918, 6,687,710 ó 5,829,434, incorporada en la presente como referencia en su totalidad. En otra modalidad, los medicamentos de la presente invención se suspenden en un propelente licuado, como se describe en la Publicación de Patente EP No. 1 420 759, incorporado en la presente como referencia en su totalidad. En las formulaciones de la presente invención las cuales son adecuadas para tratar trastornos del sistema respiratorio inferior tales como asma, por lo menos una porción sustancial del agente activo está presente como partículas suspendidas que tienen tamaños respirables, por ejemplo, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mieras en su dimensión más grande. En las formulaciones las cuales son adecuadas para tratar trastornos del sistema respiratorio superior tales como rinitis, pueden ser permisibles partículas del agente activo un poco más grandes, pero permanece como preferido el intervalo de tamaño mencionado antes. Cuando el agente activo forma una suspensión, el tamaño de partícula debe ser relativamente uniforme en donde sustancialmente todas las partículas preferiblemente varían entre aproximadamente 0.1-25 mieras, preferiblemente 0.5-10 mieras, de manera más preferible 1-5 mieras. Se pueden mantener partículas más grandes de 25 mieras en la cavidad orofaríngea, mientras que partículas menores de aproximadamente 0.5 mieras preferiblemente no se utilizan. Dado que es más probable que se exhalen y por lo tanto no lleguen a los pulmones del paciente. En otra modalidad, el medicamento se puede administrar vía
nebulización. Las formulaciones de suspensión de la invención se pueden suministrar a un paciente utilizando cualquiera de los dispositivos nebulizadores habituales. Los dispositivos nebulizadores comerciales típicos producen dispersiones de gotitas en corriente de gas por uno de dos métodos. Los nebulizadores de chorro utilizan un suministro de aire comprimido para extraer un fluido por acción tipo venturi y lo introducen en una corriente de gas que fluye, después de lo cual se provoca que el fluido incida en uno o más deflectores estacionarios al eliminar las gotitas excesivamente grandes. Los nebulizadores ultrasónicos utilizan un transductor impulsado eléctricamente para someter un fluido a oscilaciones de alta frecuencia para producir una nube de gotitas las cuales pueden ser arrastradas en una corriente de gas que se mueve; estos dispositivos son menos preferidos para suministrar suspensiones. Existen nebulizadores portátiles los cuales atomizan el fluido con un suministro de aire de burbuja que se oprime, pero el equipo utilizado más ampliamente incorpora un compresor impulsado eléctricamente o que se conecta a un cilindro de gas comprimido. Aunque los diversos dispositivos los cuales están disponibles comercialmente varían de manera considerable en su eficiencia de suministro para un medicamento dado, todos son útiles para el tratamiento de la presente invención; es necesario para el médico que prescribe especificar una cantidad exacta de formulación de medicamento la cual se debe cargar a cada dispositivo particular dado que sus salidas respectivas de gotitas respirables están lejos de ser idénticas. Las formulaciones de suspensión adecuadas para nebulización,
por supuesto, deben contener partículas sólidas de un tamaño respirable (por ejemplo preferiblemente que promedien menos de aproximadamente 5 µm en su dimensión mas grande y de manera más preferible que promedien menos de aproximadamente 2 µm, y deben mantener su distribución de tamaño de partícula suspendida durante el almacenamiento Además, las gotitas que contienen partículas formadas durante la nebulización de las formulaciones deben tener tamaños apropiados para deposición en el área deseada del sistema respiratorio Dado que las formulaciones de la invención van a ser inhaladas, es necesario que estén libres de organismos patógenos Así, se pueden preparar y manejar bajo condiciones estériles o se pueden esterilizar antes o después del empacado Además, o en vista de la esterilización se puede incorporar un conservador para minimizar la posibilidad de contaminación microbiana Ademas, todos los agentes activos de las formulaciones deben seleccionarse para inhalación segura, dado que los tejidos tratados son muy sensibles a irritantes, se sabe comúnmente que muchos de los conservadores comunes tienen un potencial considerable para provocar irritación El agua para uso en las formulaciones debe satisfacer o exceder los requerimientos reguladores aplicables para uso en medicamentos inhalados Las especificaciones utilizadas en la farmacopeía de los Estados Unidos para "agua estéril para inyección" o "agua estéril para inhalación" son ejemplos de agua adecuada para uso para preparar formulaciones de la invención
Los tensioactivos con frecuencia se clasifican por su naturaleza química, es decir, como catiónicos, aniónicos o no iónicos. Los tensioactivos catiónicos tales como cloruro de cetilpiridinio y otros tensioctivos aniónicos tales como docusato de sodio no parecen proporcionar dispersiones apropiadas de partículas en las formulaciones nebulizables. Muchos tensioactivos no iónicos son adecuados para mantener las suspensiones particuladas de la invención. Estas incluyen tensioactivos identificados como "polisorbatos" en el CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary; tales tensioactivos son mezclas de esteres grasos (predominantemente monoésteres) de sorbitol y anhídrido de sorbitol, condensados con óxido de etileno. Aunque estos tensioactivos varían ampliamente en sus números de balance hidrofílico-lipofílico ("HLB"), todos parecen funcionar bien en la invención. Los polisorbatos disponibles comercialmente los cuales son útiles en la invención incluyen aquellos enumerados en el siguiente cuadro, el cual muestra la designación CTFA (número de polisorbato), identidad del ácido graso utilizado para producir el material y el número de moles de óxido de etileno que reaccionaron con cada mol de éster. Las composiciones identificadas con un asterisco son predominantemente triésteres.
Polisorbato Acido Moles de EtO 20 Láurico 20 21 Láurico 4
40 Palmítico 20 60 Esteárico 20 61 Esteárico 4 65* Esteárico 20 80 Oléico 20 81 Oléico 5 85* Oléico 20 En general, los tensioactivos de polisorbato estarán presentes en una formulación en aproximadamente 50 a 500 µg/ml. Cuando la concentración del tensioactivo está por debajo de aproximadamente 20 µg/ml, las partículas tienden a formar tortas las cuales no se redispersan fácilmente. Los tensioactivos adecuados incluyen poliéterglicoles tales como PluronicMR F-68 (Poloxámero 188, un copolímero de bloque de etilenglicol y propilenglicoles), PluronicMR F87 (Poloxámero 237), PluronicMR F108 (Poloxámero 338), PluronicMR F127 (Poloxámero 407) y similares. Se utiliza preferiblemente PluronicMR F-68. De acuerdo con el BASF Corporation's Technical Bulletin (1995), PluronicMR es un nombre comercial registrado para los copolímeros de bloque de BASF Corporation de óxido de etileno y óxido de propileno representados por la estructura química: HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H40)aH en donde, para: (a) PluronicMR F-68 a es 80 y b es 27; (b) PluronicMR F87, a es 64 y b es 37; (c) PluronicMR F108, a es 141 y b es 44; y PluronicMR F127, a es 101 y b es 56. Los pesos moleculares promedio de estos copolímeros de bloque
son: (a) PluronicMR F-68, 8400; (b) PluronicMR F87, 7700; (c) PluronicMR F108, 14600 y PluronicMR F127, 12600. Los tensioactivos de poloxámero se utilizan en concentraciones similares a los de los polisorbatos, aunque ciertos miembros son útiles a concentraciones de hasta aproximadamente 1 mg/ml. En general, el tensioactivo seleccionado no debe incrementar materialmente la viscosidad de la formulación en suspensión dado que la eficiencia del procedimiento de nebulización es particularmente sensible a la viscosidad. Muchos tensioactivos no iónicos son útiles para preparar formulaciones de medicamento para inhalación y/o inyectables y cualquiera de estos puede ser adecuado para uso en la presente invención. Las formulaciones incluyen adicionalmente una sal soluble. Esta sal realiza por lo menos dos funciones: minimiza los efectos de la formulación inhalada sobre el equilibrio de fluido normal de la célula en las células de las vías respiratorias y también estabiliza la suspensión del medicamento. Para la primera función, se prefiere utilizar concentraciones salinas suficientes para volver isotónica a la formulación; se prefieren para este propósito cloruro de sodio y cloruro de potasio. Se ha encontrado que se produce una estabilidad de suspensión adecuada por concentraciones isotónicas (es decir, aproximadamente 0.9 por ciento en peso) de cloruro de sodio, aunque son útiles concentraciones aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2 por ciento en peso. Cualquier sal soluble de metal alcalino o de metal alcalinotérreo fisiológicamente compatible se puede utilizar en la presente invención.
Opcionalmente, las formulaciones contendrán un amortiguador de pH para mantener el pH de la formulación entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7. Se ha encontrado que la estabilidad del medicamento (medido por la ausencia de productos de reacción de degradación) en la suspensión mejora al mantener las condiciones de pH por debajo de aproximadamente 6. Por razones de compatibilidad de tejido no se desean productos excesivamente ácidos de manera que el pH no debe producirse para que se encuentre por debajo de aproximadamente 3. Puede ser necesaria cierta experimentación para calificar amortiguadores específicos para uso en la invención; amortiguadores de fosfato en concentraciones de 1 a 50 milimolar no parecen evitar adecuadamente la formación de torta de las partículas en la suspensión cuando no hay sal soluble agregada. Se ha utilizado un amortiguador de citrato-ácido cítrico que mantiene el pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5 con un efecto particularmente bueno para mantener el pH durante el almacenamiento y evitar la formación de cualquier torta de material particulado en ausencia de sales solubles. El amortiguador de citrato-ácido cítrico puede estar presente en formulaciones de suspensión en concentraciones de por lo menos aproximadamente 2 y hasta aproximadamente 50 milimolar. Aunque en la literatura hay algunos informes de que se induce dos por dichos sistemas de amortiguadores parecen producirse principalmente a concentración de 150-200 milimolar, aunque otros informes atribuyen tos únicamente a una concentración de 35 milimolar.
La esterilidad o la conservación antimicrobiana adecuada de la formulación empacada final es necesaria para protección del paciente. El uso de conservadores antimicrobianos es menos deseable dado que algunos de estos se han asociado con efectos clínicos adversos tales como broncoespasmos. Los procedimientos alternativos los cuales se pueden considerar para obtener esterilidad habitualmente no incluirán etapas de esterilización para la sustancia o formulación de medicamento micronizado dado que se ha encontrado que el medicamento experimenta degradación bajo la influencia de irradiación de rayos gamma y condiciones de esterilización por calor. La esterilización por filtración habitualmente no suena factible debido a la naturaleza de suspensión de la formulación. Por lo tanto, se prefiere elaborar al agente farmacológicamente activo, tal como furoato de asmometasona monohidratado bajo condiciones estériles que lleven a la micronización del medicamento en un ambiente estéril y realizar una operación de empacado estéril. Se conocen métodos para reducir los tamaños de partícula en el intervalo de mieras que incluyen molido mecánico, aplicación de energía ultrasónica y ultratécnicas. El molido mecánico con frecuencia genera temperaturas elevadas en la superficie sobre las partículas y esto es indeseable para el furoato de mometasona monohidratado, un agonista ß de acción prolongada y/o glicopirrolato el cual tiende a perder parte de su hidratación bajo la influencia de altas temperaturas. Las técnicas ultrasónicas son demasiado lentas en su acción y generalmente requieren tiempos de
procesamiento muy prolongados pero son capaces de producir suspensiones aceptables. Las suspensiones de partículas de medicamento pueden experimentar rápidamente reducción de tamaño de material particulado cuando se someten a técnicas de "molido de chorro" (partícula de alta presión en un molido líquido). Un procedimiento de molido de chorro preferido actualmente para la elaboración de las formulaciones de la invención involucra el uso del sistema "microfluidizador" vendido por Microfluidics International Corporation of Newton, Mass, E.U.A. Este dispositivo divide una corriente de fluido, que fluye bajo altas presiones (hasta aproximadamente 2.76 x 108 N/m2 (40,000 libras por pulgada cuadrada)) entre dos trayectorias de microcanal separadas y después se recombinan a partir de direcciones generalmente perpendiculares para crear fuerzas muy grandes de cizallamiento, impacto y cavilación. Al hacer recircular de manera continua suspensiones a través del sistema durante un período de tiempo predeterminado, es posible crear de manera reproducible distribuciones deseadas de partículas de tamaño de mieras y submicras. Dado que estas partículas siempre están rodeadas por completo por líquido, sus superficies no desarrollaran altas temperaturas bajo la influencia de las fuerzas de reducción de tamaño y el agua de hidratación en los cristales de medicamento permanecerá intacta. Otro equipo útil el cual utiliza tecnología relacionada está disponible de Avestin Inc., Ottawa, Ontario, Canadá. En otra modalidad, los agentes farmacéuticamente activos se
pueden solubilizar utilizando ciclodextrinas. Una de dichas ciclodextrinas, por ejemplo, se vende bajo el nombre Captisol. De manera más específica, CaptisolMR es un derivado de sulfobutil éter de ß-ciclodextrina con un promedio de siete grupos sulfobutiléter por molécula de ciclodextrina. Debido a la pKa muy baja de los grupos de ácido sulfónico, CaptisolMR presenta cargas negativas múltiples a valores de pH fisiológicamente compatibles. Las cadenas butilo de cuatro carbonos acopladas con la repulsión de las cargas negativas del grupo de extremo permite una extensión de la cavidad de ciclodextrina. Esto con frecuencia resulta en una posibilidad aumentada de inclusión en la formación de complejos de los agentes activos con un volumen molecular relativamente grande que se ha demostrado con otras ciclodextrinas modificadas. Además, estos derivados imparten solubilidad excepcional a la molécula. El producto está disponible de Cydex Inc, de Overland Park, Kansas. Se puede preparar de acuerdo con los procedimientos establecidos en la Solicitud de Patente Internacional WO 91/11172, incorporada como referencia en su totalidad. Las descripciones precedentes de las diversas modalidades de la invención son representativas de los diversos aspectos de la invención y no se pretende que sean exhaustivas o limitantes de las formas precisas descritas. Muchas modificaciones y variaciones indudablemente se le ocurrirán a aquellos con habilidad en la técnica. Se pretende que el alcance de la invención esté definido en su totalidad sólo por las reivindicaciones anexas.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un medicamento que comprende, de manera separada o junta, (A) un anticolinérgico, (B) un corticosteroide y (C) un agonista beta de acción prolongada, útil para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, cada uno de (A), (B) y (C) está en una forma inhalable. 2.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es una composición farmacéutica que comprende una mezcla inhalable de cantidades eficaces de (A) y (B) y (C) opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 3.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es un aerosol que comprende una mezcla de (A), (B) y (C) en solución o dispersión en un propelente, o una combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propelente con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propelente con un aerosol que contiene (C) en solución o dispersión en un propelente. 4.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque (A) o (B) o (C), o (A) y (B) y (C) están en dispersión en el propelente, el cual es un hidrocarburo sustituido con halógeno. 5.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque (A) o (B) o (C), o cada uno de (A), (B) y (C) tiene un diámetro de partícula promedio de hasta 10 mieras. 6.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A), (B) y (C) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico o una combinación de una dispersión de (A) en dicho medio con una dispersión de (B) en dicho medio con una dispersión de (C) en dicho medio. 7 '.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es un polvo seco que comprende (A), (B) o (C) finamente divididos, o (A), (B) y (C) finamente divididos opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable en forma finamente dividida. 8.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado además porque el portador está presente y es un sacárido. 9.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el portador es lactosa. 10.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque (A) o (B) o (C), o cada uno de (A), (B) y (C) tiene un diámetro de partícula promedio de hasta 10 mieras. 11.- Un medicamento que comprende, de manera separada o junta, (A) un anticolinérgíco, (B) un corticosteroide y (C) un agonista beta de acción prolongada, útil para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, cada uno de (A), (B) y (C) está en forma inhalable, en donde el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1 -1 [2-(fenil)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde el agonista beta de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. 12.- Un medicamento que comprende, de manera separada o junta, (A) un anticolinérgico, (B) un corticosteroide y (C) un agonista beta de acción prolongada, útil para administración simultánea o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, cada uno de (A), (B) y (C) está en forma inhalable, en donde el anticolinérgico es glicopirrolato o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde el agonista beta de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. 13.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien- 2-il)acetox¡]-1 -1 [2-(fenil)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, metilnitrato de atropina, sulfato de atropina, ipratropio, extracto de belladona, escopolamina, metrobromuro de escopolamina, metescopolamina, metobromuro de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloruro de benzalconio, bromuro de tiotropio, GSK202405 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores. 14.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1 -1 [2-(fenil)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 15.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anticolinérgico es glicopirrolato o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 16.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el corticosteroide es furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; (22R)-6-alfa.,9.alfa.-difluoro-11.beta.,21-dihidroxi-16-alfa.,17.alfa.-propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona, Tipredano, GSK685698, GSK799943 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores. 17.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 18.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agonista beta de acción prolongada es carmoterol, indacaterol, TA-2005, Albuterol, Terbutalina, Salmeterol, Bitolterol, Formoterol, Fenoterol, Metaprotenerol, GSK159802, GSK642444, GSK159797, GSK597901 , GSK678077 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. 20.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agonista beta de acción prolongada es carmoterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 21.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agonista beta de acción prolongada es indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 22.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 23.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 24.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en mezcla con un derivado de beta-ciclodextrina polianiónico con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica del derivado de beta-ciclodextrina polianiónico por al menos un grupo separador butiléter. 25.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende: (D) un inhibidor de fosfodiesterasa IV, en donde (D) está en una forma inhalable. 26.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el inhibidor de fosfodiesterasa IV es cilomilast, roflumilast, tetomilast, éster etílico de 1-[[5-(1-(S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4-(R)- [(ciclopropilcarbonil)amino]-L-prolina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores o una combinación de dos o más de los anteriores. 27.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el inhibidor de fosfodiesterasa IV es el éster etílico de 1 -[[5-(1(S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4-(R)-[(ciclopropilcarbonil)amino]-L-prolina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. El medicamento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el inhibidor de fosfodiesterasa IV es una sal de xinafoato del éster etílico de 1 -[[5-(1 (S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2- (trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4-(R)-[(ciclopropilcarbonil)amino]-L-prolina. 29.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el anticolinérgico es Glicopirrolato o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el agonista beta de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores y en donde el inhibidor de fosfodiesterasa IV es una sal de xinafoato del éster etílico de 1-[[5-(1 (S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4-(R)-[(ciclopropilcarbonil)amino]-L-prolina. 30.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el anticolinérgico es (R)-3-[2-hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1-1 [2-(fenil)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el corticosteroide es furoato de mometasona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el agonista beta de acción prolongada es carmoterol, indacaterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores y en donde el inhibidor de fosfodiesterasa IV es una sal de xinafoato del éster etílico de 1 -[[5-(1 (S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4-(R)-[(ciclopropilcarbonil)amino]-L-prolina. 31.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 25, en mezcla con un derivado beta-ciclodextrina polianiónico con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos de sulfonato de sodio separado de la cavidad lipolítica del derivado de beta-ciclodextrina polianiónico por al menos un grupo separador de butiléter. 32.- Un medicamento que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa IV en una forma inhalable. 33.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el inhibidor de fosfodiesterasa IV es cilomilast, roflumilast, tetomilast, éster etílico de 1-[[5-(1 (S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4-(R)- [(ciclopropilcarbonil)amino]-L-prolina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores. 34.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el inhibidor de fosfodiesterasa IV es éster etílico de 1 -[[5-(1 (S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4-(R)-[(ciclopropilcarbonil)amino]-L-prolina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 35.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el inhibidor de fosfodiesterasa IV es una sal de xinafoato del éster etílico de 1 -[[5-(1(S)-aminoetil)-2-[8-metox¡-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4-(R)- [(ciclopropilcarbonil)amino]-L-prolina. 36.- Un equipo farmacéutico que comprende: (A) de conformidad con la reivindicación 1 , y (B) de conformidad con la reivindicación 1 , y (C) de conformidad con la reivindicación 1 , en formas de dosificación unitaria separadas, las formas son adecuadas para administración de (A) y (B) y (C) en cantidades eficaces, junto con uno o más dispositivos de inhalación para administración de (A) y (B) y (C) e instrucciones para administrar (A) y (B) y (C). 37.- Un equipo farmacéutico que comprende: (A) de conformidad con la reivindicación 25, (B) de conformidad con la reivindicación 25, y (C) de conformidad con la reivindicación 25 y (D) de conformidad con la reivindicación 25 en formas de dosificación unitaria separadas, las formas son adecuadas para administración de (A) y (B) y (C) y (D) en cantidades eficaces, junto con uno o más dispositivos de inhalación de (A) y (B) y (C) y (D) e instrucciones para administrar (A) y (B) y (C) y (D).
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