KR20090026217A - 치환된 5-옥사졸-2-일-퀴놀린 화합물의 크시나포에이트 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 사용하여 상부 및 하부 폐쇄성 기도 질환을 치료하는 방법, 이를 포함하는 제형, 및 다형체 및 이 다형체 형태의 합성방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009008042030-PCT00023
상부 및 하부 폐쇄성 기도 질환, 결정성 다형체, 크시나포에이트 염, 특징적인 피크 피크 위치, 분말 x-선 회절 패턴.

Description

치환된 5-옥사졸-2-일-퀴놀린 화합물의 크시나포에이트 염{XINAFOATE SALT OF A SUBSTITUTED 5-OXAZOL-2-YL-QUINOLINE COMPOUND}
본 발명은 1-[[5-(1(S)-아미노에틸)-2-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀릴]-4-옥사졸릴]카보닐]-4(R)-[(사이클로프로필-카보닐)아미노]-L-프롤린, 에틸 에스테르의 크시나포에이트 염, 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 염의 흡입에 의해 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
포스포디에스테라제는 사이클릭 AMP를 조절하는 것으로 공지되어 있으며, 포스포디에스테르 4(PDE4)는 호흡기 평활근 및 염증 세포에서 사이클릭 AMP의 주요 조절인자인 것으로 나타났다. PDE4의 억제제는 알레르기 및 염증 질환, 당뇨병, 중추 신경계 질환, 통증, 및 TNF를 생성하는 바이러스를 포함한 각종 질환을 치료하는 데 유용하다.
아미노-치환된 퀴놀릴 PDE4 억제제는 미국 특허 제5,804,588호에 기재되어 있고; 설폰아미드-치환된 퀴놀릴 PDE4 억제제는 미국 특허 제5,834,485호에 기재되어 있으며; (벤조-융합된)헤테로아릴-치환된 PDE4 억제제는 미국 특허 제6,069,151 호에 기재되어 있다. 옥사졸릴-치환된 퀴놀릴 PDE4 억제제는 제PCT/US2005/017134호에 기재되어 있다.
본원에서 화합물 A라고 하는 화합물은 국제 공개공보 제WO2005/116009A1호, 제95면, 실시예 26-347 및 제228면, 청구항 19에 이의 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 기재되어 있으며, 이러한 설명은 본원에 참고로 인용되어 있다.
발명의 요지
본 발명은 1-[[5-(1(S)-아미노에틸)-2-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀릴]-4-옥사졸릴]카보닐]-4(R)-[(사이클로프로필-카보닐)아미노]-L-프롤린, 에틸 에스테르의 크시나포에이트 염을 제공한다. 즉, 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009008042030-PCT00001
.
또한, 본 발명은 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물과 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 데 유용한 하나 이상의 추가의 제제와의 배합물 유효량을 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 추가의 제제는 베타-효능제, 무스카린성 길항제 또는 코르티코스테로이드이다.
추가로, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 데 유용한 하나 이상의 추가의 제제와의 배합물 유효량을 포함하는 흡입성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체 및 유사다형체(pseudopolymorph)(수화물)에 관한 것으로서, 상기 다형체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
도 1에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 형태 1;
도 2에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 형태 2; 및
도 3에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 이수화물 형태 1.
도 10에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 형태 3.
추가로, 본 발명은 6.1, 7.7, 13.0 및 15.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 화학식 I의 결정성 다형체 형태 1을 제공한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 결정성 다형체 형태 1은 5.6, 6.1, 7.7, 13.0, 15.9, 17.8, 18.4 및 26.1°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 결정성 다형체 형태 1은 5.6, 6.1, 7.7, 9.2, 13.0, 14.2, 15.9, 17.8, 18.4, 20.5, 22.9 및 26.1°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다.
추가로, 본 발명은 10.6, 13.6, 19.1 및 21.2°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 화학식 I의 결정성 다형체 형태 2를 제공한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 결정성 다형체 형태 2는 10.6, 13.6, 17.9, 18.8, 19.1, 20.2, 21.2 및 23.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 결정성 다형체 형태 2는 9.4, 10.6, 13.6, 17.9, 18.8, 19.1, 20.2, 21.2, 23.9, 26.0, 26.6 및 28.1°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다.
추가로, 본 발명은 8.2, 16.5, 18.5 및 24.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 화학식 I의 결정성 이수화물 형태 1을 제공 한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 결정성 이수화물 형태 1은 5.5, 8.2, 14.3, 16.5, 16.9, 18.5, 20.6 및 24.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 결정성 이수화물 형태 1은 5.5, 7.2, 8.2, 14.3, 14.7, 16.5, 16.9, 18.5, 20.6, 24.1, 24.9 및 26.8°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다.
추가로, 본 발명은 4.6, 7.9, 12.1 및 18.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 화학식 I의 결정성 다형체 형태 3을 제공한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 결정성 다형체 형태 3은 4.6, 7.9, 9.1, 12.1, 13.7, 15.8, 16.5 및 18.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 결정성 다형체 형태 3은 4.6, 7.9, 9.1, 12.1, 13.7, 15.8, 16.5, 18.9, 20.0, 23.9, 24.3 및 25.7°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다.
추가로, 본 발명은 화합물 A로부터 형태 1 다형체 크시나포에이트 염을 제조하기 위한 두 가지 방법을 제공한다.
제1 방법:
Figure 112009008042030-PCT00002
a) 화합물 A를 가열 에탄올(hot ethanol)에 용해시키고, 혼합물을 계속 가열하면서 크시나포산을 가하는 단계;
b) 추가의 에탄올과 물을 가하고, 혼합물을 거의 비등(boiling)되도록 가열하는 단계;
c) 가열 혼합물을 여과한 다음 실온으로 서서히 냉각시키고, 혼합물을 형태 1 결정이 침전될 때까지 실온에서 밤새 정치시키는 단계; 및
d) 여액을 0℃로 냉각시키고, 형태 1 결정을 여과하는 단계를 포함한다.
제2 방법:
Figure 112009008042030-PCT00003
a) 톨루엔과 메탄올을 화합물 A 및 크시나포산에 가하고 혼합하여 슬러리를 형성하는 단계;
b) 상기 슬러리를 혼합하면서 약 62℃로 가열하여, 균질 혼합물을 수득하는 단계;
c) 상기 균질 혼합물을 대기중에 증류시키고, 증류된 혼합물을 약 50℃로 냉각시키며, 상기 증류된 혼합물을 화합물 A 형태 1 시드(seed)로 시딩하여, 슬러리에 결정을 생성시키는 단계;
d) 상기 슬러리를 약 50℃에서 약 30분 동안 교반하고 슬러리를 약 10℃로 냉각시키는 단계;
e) 추가의 톨루엔을 냉각된 슬러리에 가하고 진공 증류시킨 다음, 추가의 톨루엔을 가하고 약 20℃에서 약 20분 동안 교반하여, 고체 물질을 형성하는 단계;
f) 생성된 고체를 진공하에 교반 건조기를 사용하여 수집하여, 습윤 케이크(wet cake)를 형성하고, 상기 습윤 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 진공하에 약 50℃에서 약 3시간 동안 교반없이 건조시킨 다음, 진공하에 약 80℃에서 12시간 동안 약 20R.P.M.에서 교반하면서 건조시키고, 이어서, 진공하에 약 80℃에서 약 12시간 동안 약 60R.P.M.에서 교반하면서 건조시키는 단계를 포함한다.
제3 방법:
Figure 112009008042030-PCT00004
a) 화합물 A와 크시나포산을 가열 메탄올에 별도로 용해시키는 단계;
b) 가열 용액 둘 다를 여과하고 두 용액을 혼합하는 단계;
c) 혼합물을 환류시키고 과량의 메탄올을 증류 제거하는 단계; 및
d) 혼합물을 O℃로 냉각시켜 침전물을 형성하고 형태 1 결정을 여과하는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명은 상기 방법의 생성물인 화합물 A의 결정성 다형체 형태 1을 제공한다.
추가로, 본 발명은
a) 화합물 A를 가열 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 계속 가열하면서 크시나포산을 가하는 단계;
b) 물을 가하고, 혼합물을 거의 비등되도록 가열하는 단계;
c) 가열 혼합물을 여과한 다음 실온으로 서서히 냉각시키고, 혼합물을 형태 2 결정이 침전될 때가지 실온에서 밤새 정치시키는 단계; 및
d) 여액을 0℃로 냉각시키고 형태 2 결정을 여과하는 단계를 포함하여, 화합 물 A로부터 형태 2 다형체 크시나포에이트 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112009008042030-PCT00005
추가로, 본 발명은 상기 방법의 생성물인 화합물 A의 결정성 형태 2 다형체 크시나포에이트 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은
a) 결정성 형태를 수득하기 위해서는 크시나포에이트 염 형성 동안 물의 첨가가 필요하다. 물과 메탄올의 혼합물에 화합물 A의 형태 1 다형체 크시나포에이트 염을 현탁시키는 단계;
b) 현탁액을 21시간 동안 교반하고, 현탁액을 원심분리하여 고체를 분리한 다음, 상청액을 경사여과하는 단계; 및
c) 고체를 실온에서 진공하에 건조시키는 단계를 포함하여, 화합물 A의 형태 1 다형체 크시나포에이트 염으로부터 이수화물 형태 1을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112009008042030-PCT00006
추가로, 본 발명은 상기한 방법의 생성물인 화합물 A의 결정성 이수화물 형태 2 크시나포에이트 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은
a) 2-프로판올 중의 화합물 A와 크시나포산의 혼합물을 배합하는 단계;
b) 혼합물을 환류되도록 가열하고, 2-프로판올을 더 가하며, 혼합물을 약 1시간 동안 환류하에 유지시킨 다음 실온으로 냉각시키는 단계; 및
c) 혼합물을 여과하고, 고체를 2-프로판올로 세척하며, 진공하에 건조시키는 단계를 포함하여, 화합물 A로부터 형태 3 다형체 크시나포에이트 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112009008042030-PCT00007
추가로, 본 발명은 상기 방법의 생성물인 화합물 A의 결정성 형태 3 다형체 크시나포에이트 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 형태 1 다형체의 정제된 형태를 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 형태 2 다형체의 정제된 형태를 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이수화물 형태 1의 정제된 형태를 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 형태 3 다형체의 정제된 형태를 제공한다.
또한, 본 발명은 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물의 형태 1 다형체 뿐만 아니라 유효량의 화학식 I의 화합물의 형태 1 다형체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 흡입성 약제학적 조성물을 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법을 청구한다.
또한, 본 발명은 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물의 형태 2 다형체 뿐만 아니라 유효량의 화학식 I의 화합물의 형태 2 다형체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 흡입성 약제학적 조성물을 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법을 청구한다.
또한, 본 발명은 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물의 이수화물 형태 1 뿐만 아니라 유효량의 화학식 I의 화합물의 이수화물 형태 1과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 흡입성 약제학적 조성물을 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법을 청구한다.
또한, 본 발명은 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물의 형태 3 다형체 뿐만 아니라 유효량의 화학식 I의 화합물의 형태 3 다형체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 흡입성 약제학적 조성물을 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 또는 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법을 청구한다.
도 1은 X선 회절계를 사용하여 생성된, 화학식 I의 화합물의 형태 1의 분말 x-선 회절(PXRD) 패턴의 그래프이다. 그래프는 초당 카운트(count per second)로 정의된 바와 같은 피크의 강도를 회절 각도(2°θ)에 대해 플롯팅한다.
도 2는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 화학식 I의 화합물의 형태 2의 PXRD 패턴의 그래프이다. 그래프는 초당 카운트로 정의된 바와 같은 피크의 강도를 회절 각도(2°θ)에 대해 플롯팅한다.
도 3은 X선 회절계를 사용하여 생성된, 화학식 I의 화합물의 이수화물 형태 1의 PXRD 패턴의 그래프이다. 그래프는 초당 카운트로 정의된 바와 같은 피크의 강도를 회절 각도(2°θ)에 대해 플롯팅한다.
도 4는 단계 8의 생성물인 화합물 10의 NMR 스펙트럼의 카피이다.
도 5는 화합물 A라고도 하는 화합물 11의 NMR 스펙트럼의 카피이다.
도 6은 시차 주사 열량법(Differential Scanning Calorimetry; DSC)에 의해 생성된, 화학식 I의 화합물의 형태 1의 열 분석 플롯이다.
도 7은 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 생성된, 화학식 I의 화합물의 형태 2의 열 분석 플롯이다.
도 8은 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 생성된, 화학식 I의 화합물의 이수화물 형태 1의 열 분석 플롯이다.
도 9는 열중량 분석(Thermogravimetric Analysis; TGA)에 의해 생성된, 화학식 I의 화합물의 이수화물 형태 1의 열 중량 분석 플롯이다.
도 10은 X선 회절계를 사용하여 생성된, 화학식 I의 화합물의 형태 3의 PXRD 패턴의 그래프이다. 그래프는 초당 카운트로 정의된 바와 같은 피크의 강도를 회절 각도(2°θ)에 대해 플롯팅한다.
도 11은 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 생성된, 화학식 I의 화합물의 형태 3의 열 분석 플롯이다.
이하 화합물 A라고도 하며 하기 구조식을 갖는 화학식 I의 화합물의 유리 염기는 본원에 참고로 인용되어 있는 제PCT/US2005/017134호에 실시예 26-381로서 기재되어 있다:
Figure 112009008042030-PCT00008
화학식 I의 화합물인 화합물 A의 크시나포에이트 염은 비-흡습성인 결정성 염이며 세 개의 다형체 및 1개의 수화물을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 예기치 못하게도, 화합물 A 또는 화합물 A의 또 다른 염에 비해, 흡입에 의해 투여되는 경우 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환을 치료하기 위한 보다 우수한 물리적 및 약동학적 프로파일을 갖는다. 포스페이트, 말레에이트 및 석시네이트 염은 무정형이고; 타르트레이트는 결정형이지만 흡습성이며; 푸마레이트는 결정성 형태이지만 이들 형태는 불안정한 수화물이다. 따라서, 크시나포에이트 염이 예상치 못하게도, 다른 염에 비해 흡입 제형에서 사용하기에 다른 염보다 더 우수하다. 더욱이, 크시나포에이트 염은 경구 투여에 비해 기관내 투여(intra-trachea administration)를 통해 염증 세포에 대해 25배 더 우수한 억제성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 세개의 별도의 결정성 다형체와 한 개의 수화물이 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 네개의 형태를 본원에서는 형태 1, 2, 3 및 이수화물 형태 1이라고 한다. 이 화합물의 의도되는 용도는 치료학적 활성 약제학적 제제로서의 용도이기 때문에, 화학식 I의 화합물의 가장 안정한 약제학적으로 허용되는 형태가 가장 중요할 것이다.
형태 1은 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 형태이다.
다형체성(Polymorphism)은 동일한 화학식을 유지하면서 상이한 결정 형태로 결정화되는 화합물의 능력을 특징으로 할 수 있다. 소정의 약물 성분의 결정성 다형체는 동일한 방식으로 서로 결합된 동일한 원자를 함유한다는 점에서 약물 성분의 또 다른 결정성 다형체와 화학적으로 동일하지만, 안정성, 용해도, 융점, 벌크 밀도, 유동성, 생체이용효율 등과 같은 하나 이상의 물리적 특성에 영향을 미칠 수 있는 결정 형태에 있어서는 상이하다.
명세서 전반에 걸쳐 사용되는 다음의 용어는, 달리 언급하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다:
"환자"는 사람과 기타의 동물 둘 다를 포함한다.
"포유류"는 사람 및 기타의 포유동물을 포함한다.
"다형체"는 다른 결정 형태와는 구별되지만 동일한 화학식을 공유하는 물질의 결정 형태를 의미한다.
"본 발명의 다형체"는 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체를 의미한다.
"알콜"은 하이드록실 그룹(-OH)을 함유하는 유기 화합물을 의미한다.
"부형제"는 희석제로서 사용되거나 또는 형태 또는 조도를 제형에 제공하기 위한 필수적으로 불활성인 물질을 의미한다.
"유효한" 또는 "치료학적으로 유효한"은 PDE4 억제제로서 유효하여 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 화합물의 다형체 또는 조성물을 기술하기 위한 것이다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 PDE4 억제제로서 유효하여 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 다형체 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.
화학식 I의 화합물에 의해 치료되는 상부 또는 하부 기도 폐쇄성 질환은 천식, COPD(만성 폐쇄성 폐질환), 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 알레르기성 비염, 비-알레르기성 비염, 비부비동염, 성인 호흡기 질환, 급성 호흡곤란 증후군, 호흡기 바이러스, 기침, 간질성 폐렴, 만성 부비동염, 기류 폐쇄(airflow obstruction), 기도 과민반응(즉, 기도 과민성), 기관지확장증, 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염(bronchiolitis obliterans)(즉, 세기관지 폐쇄 증후군), 호흡곤란, 폐기종, 고탄소증, 과도팽창, 저산소혈증, 고산소혈증-유도된 염증, 폐섬유증, 폐 고혈압, 소기도 질환(small airway disease), 천명 및 감기를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 천식, COPD, 기침, 기류 폐쇄, 기도 과민반응(즉, 기도 과민성), 세기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 폐섬유증, 폐 고혈압, 소기도 질환, 천명 및 알레르기성 비염을 치료하는 데 유용하다.
보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 COPD 및 천식을 치료하는 데 유용하다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 폐쇄성 기도 질환(예를 들면, COPD 또는 천식) 치료용의 기타의 제제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 스테로이드(예를 들면, 글루코코르티코이드), 5-리폭시게나제 억제제, β-2 아드레날린 수용제 효능제, α-아드레날린 수용제 효능제, 무스카린성 M1 길항제, 무스카린성 M3 길항제, 무스카린성 M2 길항제, LTB4 길항제, 시스테이닐 류코트리엔 길항제, 기관지확장제, PDE4 억제제, 엘라스타제 억제제, MMP 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 포스포리파제 D 억제제, 히스타민 H1 길항제, 히스타민 H3 길항제, 도파민 효능제, 아데노신 A2 효능제, NK1, NK2 및 NK3 길항제, GABA-b 효능제, 노시셉틴 효능제, 거담제, 점액용해제, 충혈제거제, 비만 세포 안정제, 항산화제, 항-IL-8 항체, 항-IL-5 항체, 항-IgE 항체, 항-TNF 항체, IL-10, 유착 분자 억제제, 성장 호르몬 및 기타의 PDE4 억제제.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용하는 경우, 항히스타민제의 비제한적인 예는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세르티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카르비녹사민, 데스카르보에톡시로라타딘, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 에퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌아민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘을 포함한다.
히스타민 H3 수용체 길항제의 비제한적인 예는 티오페라미드, 임프로미딘, 부림아미드, 클로벤프로피트, 임펜타민, 미페티딘, S-소프로미딘, R-소프로미딘, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 및 클로자핀을 포함한다. 기타의 화합물은 귀니 피그 뇌 막 분석 및 귀니 피크 신경세포 회장 수축 분석(neuronal ileum contraction assay)을 포함하는 공지된 방법으로 H3 수용체에서의 활성을 측정하기 위해 용이하게 평가할 수 있으며, 상기 두 가지 방법은 미국 특허 제5,352,707호에 기재되어 있다. 또 다른 유용한 분석은 랫트 뇌 막을 사용하며, 문헌[참조; West et al., "Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes," Molecular Pharmacology, Vol. 38, pages 610-613 (1990)]에 기재되어 있다.
용어 "류코트리엔 억제제"는 류코트리엔의 작용 또는 활성을 억제하거나 구속하거나 지연시키거나 달리 상호작용하는 제제 또는 화합물을 포함한다. 류코트리엔 억제제의 비제한적인 예는 몬텔루카스트 및 이의 나트륨염; 미국 특허 제5,270,324호에 기재된 바와 같은 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판아세트산 및 이의 나트륨염; 미국 특허 제5,472,964호에 기재된 바와 같은 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산 및 이의 나트륨염; 프란루카스트; 자피르루카스트; 및 미국 특허 제5,296,495호에 기재된 [2-[[2(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산을 포함한다.
β-아드레날린 수용제 효능제의 비제한적인 예는 알부테롤, 비톨테롤, 이소에타린, 마타프로테레놀, 페르부테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 이소프로테레놀, 에페드린 및 에피네프린을 포함한다. α-아드레날린 수용체 효능제의 비제한적인 예는 아릴알킬아민(예를 들면, 페닐프로판올아민 및 슈도에페드린), 이미다졸(예를 들면, 나파졸린, 옥시메타졸린, 테트라하이드로졸린 및 크실로메타졸린) 및 사이클로알킬아민(예를 들면, 프로필헥세드린)을 포함한다.
비만 세포 안정제의 비제한적인 예는 네도크로밀 나트륨이다. 거담제의 비제한적인 예는 구아이페네신이다. 충혈제거제의 비제한적인 예는 슈도에페드린, 페닐프로판올아민 및 페닐에프린이다.
기타의 PDE4 억제제의 비제한적인 예는 로플루밀라스트, 테오필린, 롤리프람, 피클라미스트, 실로밀라스트 및 CDP-840을 포함한다. 스테로이드의 예는 프레드니솔론, 플루티카손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 부디사미드, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 플루니솔리드 및 코르티손을 포함한다.
NK1, NK2 및 NK3 타키키닌 수용체 길항제의 비제한적인 예는 CP-99,994 및 SR 48968을 포함한다. 무스카린성 길항제의 비제한적인 에는 이프라트로퓸 브로마이드 및 티아트로퓸 브로마이드를 포함한다.
GABAB 효능제의 비제한적인 예는 바클로펜 및 3-아미노프로필-포스핀산을 포함한다. 도파민 효능제는 퀸피롤, 로피니롤, 프라미펙솔, 페르골리드 및 브로모크립틴을 포함한다.
"5-리폭시게나제 억제제"는 5-리폭시게나제의 효소 작용을 억제하거나 구속하거나 지연시키거나 달리 상호작용하는 제제 또는 화합물을 포함한다. 5-리폭시게나제 억제제의 비제한적인 예는 질레우톤, 데세베논, 피리포스트, ICI-D2318 및 ABT 761을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 또는 2에 요약되고 하기 실시예 1 또는 2에 상세하게 설명된 과정으로 제조된다. 실시예 1 및 그외의 경우에서, Et는 에틸을 의미하고, Me는 메틸을 의미하며, THF는 테트라하이드로푸란이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이며, t-BOC 및 BOC는 t-부톡시카보닐을 의미하고, RT는 실온이며, HATU는 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드이다.
Figure 112009008042030-PCT00009
단계 1:
O℃로 냉각시킨 EtOH(1000ml) 중의 화합물 1(100.6g, 0.767mol)의 기계적으로 교반된 현탁액에 SOCl2(136.9g, 1.15mol, 84.0ml)를, 내부 온도가 < 15℃로 되도록, 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열한 다음, O℃로 냉각시켰다. 에테르(1000ml)를 가하며, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 진공 여과에 의해 분리하고 에테르로 세척하였다. 생성물 2(HCl 염)를 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체 146.3g(97%)을 수득하였다. MS (M+1): m/e 160. 1H-NMR (DMSO) δ 1.25 (t, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.05 (d, 1H), 3.40 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.65 (광대역 s, 1H).
단계 2:
CH2Cl2(1600ml) 및 EtOH(100ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 화합물 2(HCl 염, 146.2g, 0.747mol)의 용액에 Et3N(113.4g, 1.12mol, 156.2ml)을 가하였다. t-BOC 무수물(195.6, 0.90mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 다음, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 ~800ml 용적으로 되도록 농축시키고 물로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: 20% EtOAc - CH2Cl2)로 정제하여 생성물 3(193.7g, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (M+Na): m/e 282. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.45 및 3.55 (d, 2개의 회전이성체에 대해 1H), 3.65 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.40 및 4.45 (t, 2개의 회전이성체에 대해 1H), 4.55 (광대역 s, 1H).
단계 3:
무수 THF(1000ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 화합물 3(36.5g, 0.141mol) 및 트리페닐 포스핀(46.2g, 0.176mol)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(30.7g, 0.176mol)를 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음, LiBr(61.1g, 0.704mol)를 한번에 가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(1500ml)을 가하며, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: 2% EtOAc - CH2Cl2 내지 5% EtOAc - CH2Cl2)로 정제하여 생성물 4(31.8g, 70%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 322 및 324. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (m, 3H), 1.45 및 1.50 (s, 두 개의 회전이성체에 대해 9H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.05 - 4.40 (m, 5H).
단계 4:
무수 DMSO(300ml)에 용해시킨 화합물 4(41.2g, 0.128mol)의 용액에 NaN3(9.15g, 0.141mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 물(300ml)을 가하고, 수용액을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 5(36.4g, 100%)를 오일로서 수득하였다. MS (M+Na): m/e 307. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (t, 3H), 1.45 및 1.50 (s, 두 개의 회전이성체에 대해 9H), 2.20 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.50 및 3.60 (m, 두 개의 회전이성체에 대해 1H), 3.75 (m, 1H), 4.15 - 4.45 (m, 4H).
단계 5:
THF(800ml)에 용해시킨 화합물 5(36.4g, 0.128mol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐 촉매(10.0g)를 가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기에서 40psi의 수소압하에 16시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 이소프로판올로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2에 이어 NH3을 갖는 10% MeOH - CH2Cl2)로 정제하여 생성물 6(24.2g, 73%)을 담회색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 259. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (t, 3H), 1.45 및 1.50 (3, 두 개의 회전이성체에 대해 9H), 2.00 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.10 및 3.20 (m, 두 개의 회전이성체에 대해 1H), 3.70 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.35 및 4.40 (m, 두 개의 회전이성체에 대해 1H).
단계 6:
무수 CH2Cl2(300ml)에 용해시킨 화합물 6(12.0g, 0.0464mol)의 용액에 Et3N(9.4g, 0.093mol, 13.0ml)을 가한 다음 사이클로프로판카보닐 클로라이드(5.3g, 0.051mol, 4.64ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 물(200ml)을 가하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: NH3를 갖는 5% MeOH - CH2Cl2)로 정제하여 생성물 7(14.3g, 94%)을 오일로서 수득하였다. MS (M+Na): m/e 349. 1H-NMR (CDCl3) δ 0.75 (d, 2H), 1.00 (광대역 s, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.45 및 1.50 (s, 두 개의 회전이성체에 대해 9H), 2.25 및 2.30 (m, 회전이성체에 대해 2H), 3.30 및 3.45 (dm, 회전이성체에 대해 1H), 3.80 (m, 1H), 4.15 - 4.45 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 5.95 및 6.10 (광대역 일중선, 회전이성체에 대해 1H).
단계 7:
CH2Cl2(550ml)에 용해시킨 화합물 7(40.0g, 0.123mol)의 용액에 디옥산 중의 4N HCl(153ml, 0.613mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켜 생성물 8(32.2g, 100%)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 227. 1H-NMR (CDCl3) δ 0.75 (d, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.55 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.05 (광대역 s, 1H).
단계 8:
무수 DMF(300ml) 중의 화합물 8(5.5g, 20.8mmol) 및 카복실산 9(10.0g, 20.8mmol)의 혼합물에 3A 시브(sieve)(10.0g), Et3N(6.3g, 62.3mmol, 8.7ml), 이어서 HATU(15.8g, 41.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 21시간 동안 교반한 다음, 용매를 농축시켰다. 물(400ml)을 가하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: 20% EtOAc - CH2Cl2 내지 60% EtOAc - CH2Cl2)로 정제하여 생성물 10(14.0g, 98%)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 690. NMR 스펙트럼에 대해 도 3 참조.
단계 9:
CH2Cl2(600ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 화합물 10(42.1g, 0.061mol)의 용액에 디옥산 중의 4N HCl(76ml, 0.305mol)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 조 생성물을 1:1 EtOH:H2O(120ml)에 용해시키고 25% 수성 NaOH를 사용하여 염기성(pH = 9 - 10)으로 되게 하였다. CH2Cl2(700ml)를 가하고, 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 추가의 CH2Cl2를 가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 에테르를 가하고, 혼합물을 농축시켜 화합물 11(화합물 A)(34.4g, 96%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1): m/e 590. NMR 스펙트럼에 대해 도 4 참조.
본 출원의 실시예 2 및 그외의 경우에서, Et는 에틸을 의미하고, Me는 메틸을 의미하며, ETOH는 에탄올을 의미하고, NMR은 핵 자기 공명을 의미하며, THF는 테트라하이드로푸란이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이며, t-BOC 및 BOC는 t-부톡시카보닐을 의미하고, RT는 실온이며, DMSO는 디메틸 설폭사이드를 의미하고, Et3N은 트리에틸아민을 의미하며, NaHMDS는 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드이고, HOBT 는 하이드록시벤즈트리아졸이며, EDCI HCl은 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드이고, NMP는 N-메틸피롤리디논이며, ca는 circa(약)이고, KF는 카를 피셔(Karl Fisher)이며, EtOAc는 에틸 아세테이트이다.
Figure 112009008042030-PCT00010
실시예 2
단계 1 :
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산 8.8kg(46.5moles, 2eq)을 열전대, N2 유입구 및 공급 탱크가 장착된 50L Hastelloy 반응기에 충전하였다. 무수 테트라하이드로푸란(90ℓ)(THF, KF < 0.05%)을 배취에 가하고 용해되도록 충전하였다. 디사이클로헥실아민 8.5kg(46.9moles, 2eq)을 배취에 가하고, -5 내지 5℃의 온도 범위에서 약 30분에 걸쳐 서서히 충전하였다. 배취를 -5 내지 5℃의 온도 범위에서 약 15분 동안 교반하였다. 트리메틸아세틸클로라이드 5.7kg(47.3moles, 2eq)를 배취에 가하고, -5 내지 5℃의 온도 범위에서 약 30분에 걸쳐 서서히 충전하였다. 배취를 -5 내지 5℃의 온도 범위에서 약 3시간 동안 교반하였다. 헵탄(27ℓ)을 배취에 가하고 충전한 다음 셀라이트 4.5kg을 충전하였다. 배취를 N2하에 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 중의 30% v/v THF로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 여액과 세척물은 약 36ℓ의 배취 용적으로 진공하에 배취를 함유하였다. THF(27ℓ)를 배취에 가하고 충전하였다. 배취의 온도를 약 20 내지 30℃로 조절하였다. 배취를 KF(< 0.06ppm)를 위해 샘플링하였다. 배취는 혼합된 무수물 THF 용액이며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물(1A) 9.0kg(23.3moles, 1eq)을 열전대, N2 유입구 및 공급 탱크가 장착된 50갤론 유리 라이닝된 반응기에 충전하였다. 무수 테트라하이드로푸란을 126ℓ(THF, KF < 0.05%) 배취에 가하고, 용해되도록 충전하였다. 배취를 1atm에서 배취 용적이 약 81L로 되도록 농축시켰다. 온도를 약 -60 내지 -70℃로 조절하였다. NaHMDS(THF 중의 2M, 2.70kg, 5.9moles, 0.25eq)를 가하고, -60 내지 -7O℃의 온도 범위에서 약 15분에 걸쳐 충전하였다. 배취를 -60 내지 -70℃의 온도 범위에서 약 5분 동안 교반하였다. 상기로부터의 THF 용액 중의 혼합된 무수물(0.83kg 활성, 3.2moles, 0.14eq)을 가하고, -60 내지 -7O℃의 온도 범위에서 약 15분에 걸쳐 충전하였다. 배취를 -60 내지 -70℃의 온도 범위에서 약 10분 동안 교반하였다. 두개의 충전물(THF 중의 NaHMDS 2M) 및 혼합된 무수물의 순서를 충전물의 총 8개 세트에 대해 7회 이상 또는 전환률이 ≥70%로 될 때까지 반복하였다. NaHMDS(THF 중 의 2M)를 계속 충전한 다음, 전환률이 ≥94%로 될 때까지 잔류하는 출발 물질의 양을 기준으로 하여 동일한 비로 혼합된 무수물을 충전하였다. 서서히, 15분에 걸쳐, 배취 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 배취를 H2O 90L에 용해시킨 13.5kg의 KH2PO4의 수용액으로 옮겼다. 에틸 아세테이트(59L)를 가하고, 충전한 다음 15분 동안 교반하고, 층을 침강시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 45L로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 w/v NaCl 32L로 2회 세척하였다. 유기 층을 1atm에서 배취 용적이 약 45L로 되도록 배취로서 농축시켰다. 메틸3급부틸에테르(MTBE) 90L를 배취에 가하고 충전하였다. 배취를 1atm에서 배취 용적이 약 54L로 되도록 농축시켰다. 메틸3급부틸에테르 45L를 55 내지 65℃의 온도에서 충전하였다. 헵탄 108L를 배취에 가하고, 55 내지 65℃의 온도에서 충전하였다. 온도를 약 45 내지 55℃로 조절하고 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 약 1시간에 걸쳐 약 -5 내지 5℃로 조절하였다. 배취를 -5 내지 5℃의 온도에서 약 30분 동안 교반하였다. 배취를 여과하여 필터 케이크를 형성하고, 헵탄 중의 33% v/v 메틸3급부틸에테르로 세척하였다. 배취를 진공 오븐에서 12시간 이상 동안 45 내지 55℃에서 건조시켜 화합물(2A) 8.4kg(72.2%)을 ee가 >99.0%인 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 9.89 (1H, d); 8.56 (1H, d); 7.94 (1H, d); 7.22 (1H, d); 5.91 (1H, s,b); 5.58 (1H, s, b); 4.47 (2H, q); 4.43 (3H, s); 3.75 (2H, t); 1.47 (9H, s); 1.19 (9H, s).
단계 2:
화합물(2A) 20g(39.3mmol, 1eq)을 가하고, 기계적 교반기, 첨가 깔대기 및 열전대가 장착된 500ml 3구 환저 플라스크에 충전하였다. THF(60ml), EtOH(20ml) 및 물(100ml)을 플라스크에 가하고, 반응 혼합물을 충전하였다. 이어서, 25% 수산화나트륨 용액 8ml을 반응 혼합물에 가하고 충전하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 판된되면, 물(100ml)을 혼합물에 가하고, 배취를 충전하여 50℃로 가열하였다. 일단 50℃에서, 1N HCl 용액(30ml)을 배취에 가하고, 30분에 걸쳐 충전하였다. 배취를 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl 용액 24ml를 배취에 가하고 배취를 30분에 걸쳐 충전하였다. 물(60ml)을 배취에 가하고, 배취를 50℃에서 30분에 걸쳐 충전하여 슬러리를 형성하였다. 생성된 슬러리를 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켜 생성물을 수득하고, 이를 흡인 여과에 의해 수집하여 습윤 케이크를 형성하였다. 습윤 케이크를 에탄올과 물의 용매 혼합물(1/5, v/v) 40ml로 세척하였다. 생성된 고체를 60℃에서 12시간 동안 진공하에 건조시켜 화합물(3A) 16.8g(90%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.97 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.48 (1H, d), 5.40 (1H, m), 4.07 (3H, s), 1.45 (3H, d), 1.30 (9H, s)
단계 3:
부분 A
(2R,4S)-4(사이클로프로판카보닐-아미노)-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-3급-부 틸 에스테르 2-에틸 에스테르(BP)(6Og, 184mmol, 1eq)를 EtOAc(1.2L)에 용해시키고, 샘플을 100%의 HPLC 표준으로서 취하였다. 배취를 20 내지 35℃로 냉각시키고, HCl(g)(36g, 980mmol, 5.3eq)을 배취에 가하며, 반응 온도를 20 내지 35℃로 유지시키면서 충전하였다. 반응이 진행됨에 따라 생성물의 HCl 염이 침전되었다. HCl 충전 말기에, 배취를 20 내지 30℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 샘플링하고 반응물의 HPLC 면적 반응을 상기 표준에 비교함으로써 반응의 완료 여부를 확인하였다. 표준에 대한 BP의 양이 ≤0.5면적%로 될 때까지 반응물을 샘플링하였다. 배취를 진공하에 35 내지 45℃에서 600ml로 되도록 농축시켜 증점성 슬러리를 형성하였다. 이어서, NMP(280ml)를 배취에 가하였다. 배취를 진공하에 35 내지 45℃에서 약 560ml의 용적으로 되도록 농축시켜, 투명 용액을 형성하였다. 투명 용액을 부분 B에서 커플링 단계에 직접 사용하였다.
부분 B:
화합물(3)을 1L 3구 환저 플라스크(80g, 166mmol, 1eq) 속에서 NMP(320ml) 및 EtOAc(320ml) 중의 HOBTㆍH2O(28g, 182mmol, 1.1eq) 및 EDCIㆍHCl(48g, 250mmol, 1.4eq)에 용해시켰다. 배취를 25℃에서 40분 동안 교반하였다. BP의 용액(부분 A로부터)을 배취에 가하고 10분 동안 교반하였다. N-메틸 모르폴린(80ml, 724mmol, 4.4eq)을, 온도를 35℃ 이하로 유지하는 속도로 반응에 가하였다. 일단 반응이 완료된 것으로 판단되면, EtOAc(320ml) 및 물(800ml)을 배취에 가하였다. 생성된 배취를 15분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1M HCl(400ml)에 이어 10% K2CO3(400ml) 및 물(400ml)로 세척하였다. 유기 층을 ~160ml로 되도록 농축시키고, 아세톤(800ml)을 유기 층에 가하였다. 배취를 다시 감압하에 ~40 내지 50℃에서 ~240ml로 되도록 농축시켰다. 반응물을 또 다른 800ml의 아세톤으로 희석시키고, 배취를 감압하에 40 내지 50℃에서 ~240ml로 되도록 농축시켰다. 배취 온도를 -40℃에서 유지시키고, 헵탄 800ml를 배취에 서서히 가하여, 약간의 고체를 형성하였다. 생성물 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에 5O℃에서 12시간 동안 건조시켜 화합물(4A)(103g, 90%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.55, 9.03, 8.18, 7.90, 7.77, 7.66, 7.10, 7.04, 6.70, 6.66, 6.10, 5.76, 5.36, 4.91, 4.80, 4.4-3.5, 2.58, 2.30, 1.82, 1.56, 1.47, 1.31, 1.07, 1.001.84, 0.74. 주의: 회전이성체의 존재로 인해, 관찰된 피크는 단지 관찰된대로 열거한다.
단계 4:
화합물(4A)(20g, 29mmol, 1eq)를 플라스크에 가하고, THF(60ml)에 용해되도록 충전하고, 용액을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 진한 HCl(20ml)을 서서히 가하여 온도를 0 내지 20℃에서 유지시켰다. 충전 말기에, 용액을 20 내지 30℃로 가온시키고 약 4시간 동안 교반하며, 이때 HPLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 배취를 2-Me-THF(120ml) 및 THF(40ml)로 희석시키고, 20% K2CO3(110ml)로 반응을 퀀칭시켜 pH 8 내지 8.5를 달성하였다. pH를 조절한 후, 보다 많은 물(80ml)을 가하고, 배취를 약 30℃로 가열하여 투명 상 분할을 달성하였다. 배취를 약 15 분 동안 침강시키고, 수성 하층을 분리하며, 유기 층을 물(80ml)로 세척하였다. 유기 상을 2-Me-THF(200ml)로 희석시킨 다음 환류하에 대기압에서 약 100ml로 되도록 농축시켰다. 고체 생성물이 이 용적에서 관찰되었다. 이어서, 배취를 0 내지 10℃로 냉각시키고 여과하면 습윤 케이크가 잔류하였다. 습윤 케이크를 2-Me-THF(매회 40ml)로 2회 세척하였다. 세척한 습윤 케이크를 60℃에서 진공하에 12시간 이상 동안 건조시켜, 본원에서 화합물 A라고도 하는 화합물(5A) 13.5Og(79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (스펙트럼은 회전이성체를 나타내며, 통합 또는 피크 다중성이 아니라 단지 화학적 이동만이 보고된다; 400 MHz, d6-DMSO) δ 9.82, 9.62, 8.51, 8.38, 8.07, 7.45, 5.46, 4.69, 4.57, 4.33, 4.15, 4.08, 3.99, 3.83, 2.39, 2.26, 2.16, 1.56, 1.44, 1.22, 0.82, 0.69; MSES+ m/z (상대적 상도) 590 (M+H).
크시나포에이트 염 형성:
다형체 형태 1: 방법 1:
비등 EtOH(800ml)에 용해시킨 화합물 A(34.4g, 0.0583mol)의 용액에, EtOH 용액을 계속 가열하면서, 크시나포산(10.98g, 0.0583mol)을 소량씩 나누어 주의해서 가하였다. 추가의 EtOH(200ml) 및 물(6ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 거의 비등되도록 가열하여 모든 고체를 용해시킨 다음 여과하였다. 여액을 RT로 서서히 냉각시키고, 이때 결정화가 일어나며, 혼합물을 RT에서 밤새 정치시켰다. 여액을 0℃로 냉각시키고, 고체 크시나포에이트 염을 진공 여과에 의해 분리하였다. 고체 크시나포에이트 염을 이소프로판올에 이어 에테르로 세척하고 고진공하에 60℃에서 건조시켜 백색 고체 36.8g(81%)을 수득하였다.
다형체 형태 1: 방법 2:
질소 유입구 및 환류 응축기가 장착된 500ml 3구 환저 플라스크에, 반응식 2, 실시예 2의 화합물(5A)(30g, 50.89mmol, 1eq) 및 1-하이드록시-2-나프토산(10.5g, 55.80mmol, 1.1eq)을 가하였다. 이어서, 이러한 플라스크에 톨루엔(154ml) 및 메탄올(103ml)을 가하고, 생성된 슬러리를 약 62℃로 가열하며, 이때 내용물이 균질화되었다. 15분 동안 교반한 후, 내용물을 210ml로 되도록 대기 증류시킨 다음 약 50℃로 냉각시키고, 이어서 형태 1 결정(10ml 톨루엔 중의 3g, 10중량%)으로 시딩하여 생성물 염을 결정화시켜 슬러리를 형성하였다. 이 슬러리를 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 내용물을 약 10℃로 냉각시키고, 이 시점에서 톨루엔(90ml)을 가하며, 슬러리를 약 210ml로 되도록 진공 증류시켰다. 톨루엔(90ml)의 2차 첨가를 수행하고, 내용물을 약 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 진공하에 교반 건조기를 사용하여 수집하고, 습윤 케이크를 톨루엔(60ml)으로 세척하였다. 이들 고체를 다음의 프로토콜을 사용하여 건조시켰다: (a) Tj=50℃, 압력=0.1bar, 교반 없음, 시간= 3h; (b) Tj=80℃, 압력= 0.1bar, 20rpm, 시간=12h; (c) Tj=80℃, 압력=0.1bar, 60rpm, 시간=12h. 반응식 2, 실시예 2의 화합물(6A) 총 35g(81%)을 고체로서 회수하였다.
1H NMR(스펙트럼은 회전이성체를 나타내며, 통합 또는 피크 다중성이 아니라 단지 화학적 이동만이 보고된다; 400 MHz, d6-DMSO) δ 9.86, 9.62, 8.55-8.41, 8.14, 8.03, 7.70, 7.45-7.37, 6.90, 5.46, 4.69, 4.57, 4.33, 4.15, 4.08, 3.99, 3.83, 2.39, 2.26, 2.16, 1.56, 1.44, 1.22, 0.82, 0.69
다형체 형태 1 방법 3: MeOH(75ml) 중의 화합물 A(5.Og, 0.00848mol)의 용액을 50℃로 가열하고 여과하고 MeOH(10ml)로 세정하였다. MeOH(35ml) 중의 크시나포산(1.76g, 0.00933mol)의 용액을 5O℃로 가열하고 화합물 A 용액으로 여과하였다. 혼합물을 환류하에 약 10분 동안 가열하고, 약 50ml로 되도록 대기 증류시키며, 약 1시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 약 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 냉각된 MeOH(20ml)로 세척하며, 진공하에 약 12시간 동안 실온에서 건조시켜 회백색 고체 5.63g(85.4%)을 수득하였다.
다형체 형태 2: 비등 CH3OH(800ml)에 용해시킨 화합물 A(34.4g, 0.0583mol)의 용액에, CH3OH 용액을 계속 가열하면서, 크시나포산(10.98g, 0.0583mol)을 소량씩 나누어 주의해서 가하였다. 물(6ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 거의 비등되도록 가열하여 모든 고체를 용해시킨 다음 여과하였다. 여액을 RT로 되도록 서서히 냉각시키며, 이때 결정화가 일어나고, 혼합물을 RT에서 밤새 정치시켰다. 여액 을 0℃로 냉각시키고, 고체 크시나포에이트 염을 진공 여과에 의해 분리시켰다. 고체 크시나포에이트 염을 이소프로판올에 이어 에테르로 세척하고 고진공하에 60℃에서 건조시켜 백색 고체 36.8g(81%)을 수득하였다.
이수화물 형태 1: 결정성 형태를 수득하기 위해서는 크시나포에이트 염 형성 동안 물의 첨가가 필수적이다. 이수화물 형태 1은 형태 1(504.83mg, 0.65mmol)을 물(0.9ml)과 메탄올(3.1ml)의 혼합물에 현탁시켜 제조하였다. 현탁액을 21시간 동안 교반하였다. 고체를 현탁액의 원심분리에 의해 분리한 다음 상청액을 경사여과하였다. 고체를 실온에서 진공하에 건조시켰다.
다형체 형태 3: 형태 3은 유리 염기, 화합물 A(3.0g, 5.1mmol) 및 크시나포산(0.96g, 5.1mmol)의 혼합물을 2-프로판올(90ml) 속에서 배합하여 제조하였다. 혼합물을 환류하에 가열하고 2-프로판올(30ml)을 더 가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 유지시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 2-프로판올(6ml)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 생성물 3.24g을 수득하였다.
분말 x-선 회절 샘플 제조
크시나포에이트 염의 형태 1, 2, 3, 및 형태 1의 이수화물을 분말 x-선 회절("PXRD") 분석을 위해 건조 분말로서 분석하였다. 형태 1은 다음의 과정을 사용하여 PXRD 분석 전에 제트 밀(jet mill)에서 미분시켰다.
제트 밀 분쇄(jet milling)에 의한 미분화
미분된 분말의 입자 크기 분포는 제트 압력 및 제트 밀(jet mill)로의 공급 속도를 조절함으로써 제어한다. 입자는 가압된 질소에 의해 벤추리 시스템(venturi system)을 통해 MC ONE JETMILL(Jetpharma Group, South Plainfield, NJ)의 밀링 챔버로 1g/min의 속도로 공급한다. 벤추리를 통한 압력 강하는 5bar로 설정한다. 입자는 밀링 챔버의 주위를 둘러싸고 위치한 4개의 노즐에 의해 밀링 챔버 내에서 나선형 이동이 가속화된다. 노즐을 통한 압력 강하는 4bar로 설정한다. 미분화 효과는 서서히 유입되는 입자와 나선형 스트림에서 이미 가속화된 입자 사이의 충돌에 의해 일어난다. 원심분리력이 밀링 챔버의 주변에 큰 입자를 유지시키는 반면, 작은 입자는 정적 분립기(static classifier)에 의해 챔버의 중심으로부터 배기 가스와 함깨 배출되며 제트 밀 바로 아래의 수집 용기에 회수된다.
샘플은 임의의 형태 변화를 방지하기 위해 소형으로 제조하여 분석하였다. 샘플을 약간 마찰시켜 입자가 응집되지 않도록 하였다. 당해 분석에서는 어떠한 용매, 건조 또는 기타의 제조 단계도 사용하지 않았다. PXRD 데이타는 특이적으로 수화물 및 다형체 형태를 확인할 수 있다.
분말 X-선 회절
형태 1 및 2의 X-선 분말 회절 패턴은 30kv, 15mA의 CuKα 방사선(λ=1.54056Å) 및 고체상 검출기(Rigaku MSC, The Woodlands, TX)가 장착된 Rigaku Miniflex 회절계에 수집하였다. 0.02°2θ의 스텝 크기 및 2°/분의 스캐닝 속도를 사용하여 모든 샘플에 대해 연속 스캔을 기록하였다.
이수화물 형태 1의 X-선 분말 회절 패턴은 40kv, 40mA의 CuKα1 공급원(λ=1.5406Å)을 갖는 Bruker D8 회절계에 수집하였다. 0.032°2θ의 스텝 크기 및 0.5초의 스텝 시간을 사용하여 연속 스캔을 기록하였다.
형태 3의 X-선 분말 회절 패턴은 Kratos XRD 6000에 수집하였다. 샘플은, 재료를 샘플 홀더에 약간 패킹시키고 부드럽게 평활화시켜 평평한 샘플 표면을 형성함으로써 제조하였다. 샘플을 0.02°의 스텝 크기 및 0.6초의 스텝 지속시간을 사용하여 2 내지 40°2θ에서 분석하였다. 데이타 분석은 크라토스(Kratos)에서 공급되는 Basic Process software, version 2.6을 사용하여 수행하였다. 데이타는 소프트웨어에서의 자동 평준화 공정을 사용하여 평준화시켰다.
상기한 방법 및 장치를 사용하여, 화합물 A의 형태 1, 형태 2 및 형태 3 다형체 크시나포에이트 염 및 이수화물 형태를 PXRD 분석하였다. PXRD 패턴이 발생하며, 도 1 내지 3 및 10에 도시되어 있다. 피크의 강도(y축은 초당 카운트이다)를 2θ 각도에 대해 플롯팅한다(x축은 2θ이다). 또한, 데이타를 스텝당 수집 시간에 대해 정규화된 검출기 카운트를 2θ 각도에 대해 플롯팅하였다. 이러한 프로파일과 일치하는 피크 위치(2θX축에서)가 표 1에 나타나 있다. 이들 PXRD 피크의 위치가 화학식 I의 화합물의 형태 1, 2, 3의 결정성 다형체 및 결정성 이수화물 형태 1을 특징지운다.
Figure 112009008042030-PCT00011
Figure 112009008042030-PCT00012
Figure 112009008042030-PCT00013
표 1에 나타낸 바와 같은 PXRD 피크 위치로부터 출발하여, 각각의 다형체 또는 수화물의 가장 특징적인 피크 위치를 선택하고, 상대 강도에 의해 그룹화하여 결정성 구조를 다른 것들로부터 편리하게 구분할 수 있다.
이러한 독특한 피크의 선택이 표 2에 나타나 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 형태 1의 결정성 구조는 4개의 특징적인 PXRD 피크 위치로 구성된 피크 위치 제1 그룹에 의해 확인할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 형태 1의 결정성 구조는 제1 그룹의 4개의 특징적인 PXRD 피크 위치와 추가의 4개의 피크 위치로 구성된 피크 위치 제2 그룹에 의해 확인할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 형태 1 결정성 구조는 제2 그룹의 8개의 특징적인 PXRD 피크 위치와 추가의 4개의 피크 위치로 구성된 피크 위치 제3 그룹에 의해 확인할 수 있다. 이러한 구성을 4개의 다형체 형태 각각에 적용하여 각각의 형태를 다른 것들로부터 확인하고 구분한다.
Figure 112009008042030-PCT00014
당해 기술분야의 숙련가들은 동일한 화합물의 소정의 결정성 형태에 대한 PXRD 피크 위치의 측정이 오차 한계내에서 다르다는 것을 인지할 것이다. 이러한 변동은 다른 요인들 중에서 샘플 제조, 기기 또는 분석 기술의 차이에 의해 도입될 수 있다. 개별 피크 위치의 측정은 작은 정도로 변할 수 있지만, 전체 피크 프로파일은, 예를 들면, 패킹된 샘플의 밀도에서의 변동으로 인해 큰 정도로 변할 수 있다.
다형체 순도
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체 형태 1, 2, 3 및 이수화물 형태 1은 화학적 불순물(예를 들면, 다형체의 제조 동안 생성된 부산물) 및 기타의 다형체 결정성 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해 화학적 불순물을 "실질적으로 함유하지 않는"이란 화학적 불순물이 약 5% w/w 이하, 바람직하게는 약 3% w/w 이하, 보다 바람직하게는 약 2% w/w 이하, 보다 더 바람직하게는 약 1% w/w 이하임을 의미한다. 다형체에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기재되어 있거나 숙련가들에게 널리 공지된 정제 방법(들)으로부터 수득된 후, 본원에 기재되어 있거나 숙련가들에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징지워질 수 있을 정도로 충분한 순도의 상기 다형체의 물리적 상태를 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 결정성 다형체 형태 1, 2 및 3 및 이수화물 형태 1의 정제된 형태는 화학적 불순물을 실질적으로 함유하지 않는다.
시차 주사 열량법
다형체 형태 1 및 2 샘플을 시험하는 데 사용되는 DSC 기기는, 냉장 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments® model 2920(2001년도에 제조)이었다. DSC 셀/샘플 챔버를 40ml/min의 초순도 질소 가스로 퍼징시켰다. 기기를 고순도 인듐으로 검량하였다. 이 방법으로 측정되는 샘플 온도의 정확도는 약 +/- 1℃ 이내이며, 융합 열은 약 +/- 5%의 상대 오차내에서 측정할 수 있다. 샘플은 압력 해제를 허용하도록 2개의 핀 홀을 함유하는 뚜껑이 있는 표준 알루미늄 DSC 팬에 배치하였다. 약 2mg의 샘플 분말을 팬의 바닥에 넣고 가볍게 두드려서 팬과 접촉시켰다. 샘플의 중량을 정확히 측정하고 100분의 1 mg까지 기록하였다. 기기는 빈 기준 팬을 사용하였다. DSC 분석은 10℃/min 가열 속도에서 수행하였다.
이수화물 형태 1 및 다형체 형태 3 샘플을 시험하는 데 사용되는 DSC 기기는 Q100 TAlnstrumentsR이었다. 다시, 샘플을 기밀 알루미늄 팬에 밀봉하고 2개의 핀홀을 샘플 팬의 뚜껑에 천공하였다. 분석은 분당 10℃의 가열 속도에서 질소 퍼지하에 수행하였다.
샘플 중량에 의해 정규화된 열류(heat flow)를 측정된 샘플 온도에 대해 플롯팅하였다. 데이타를 와트/그램("W/g") 단위로 기록하였다. 흡열성 피크가 표시되어 있는 플롯이 작성되었다. 흡열성 용융 피크를, 이 분석에서, 외삽된 개시 및 종료(착수) 온도, 피크 온도 및 융합열에 대해 평가하였다.
화학식 I의 형태 1에 대한 DSC 프로파일이 도 6에 도시되어 있다. 화학식 I의 화합물의 형태 1의 경우, 개시 온도가 192℃이고 피크 온도가 193℃인 단일 흡열 반응이 관찰되었다.
화학식 I의 형태 2에 대한 DSC 프로파일이 도 7에 도시되어 있다. 화학식 I의 화합물의 형태 2의 경우, 개시 온도가 152℃이고 피크 온도가 161 내지 181℃인 두 개의 중첩된 흡열 반응이 관찰되었다.
화학식 I의 이수화물 형태 1에 대한 DSC 프로파일이 도 8에 도시되어 있다. 화학식 I의 화합물의 이수화물 형태 1의 경우, 10℃/분에서, 이수화물 형태 1은 탈수에 착수하여 실온 준안정 무정형 형태로 변형된다. 이러한 현상은 73℃의 개시 온도와 143J/g의 열을 갖는 광범위한 흡열반응으로서 DSC 온도 기록도에 반영된다. 가열 동안 수화물 물의 손실량은 총 중량의 4.1%를 차지하며, 이는 TGA 데이타(도 9)에서 계단형 중량 손실로서 나타나는데, 이것은 이수화물 화학양론을 나타낸다. 실온 준안정 형태는 144℃의 개시 온도에서 용융된다. 융합열은 분해의 개시로 인해 측정할 수 없으며, 이것은 용융 완료 전에 TGA 데이타(도 9)에서 150℃ 후의 중량 손실에 상응한다.
화학식 I의 형태 3에 대한 DSC 프로파일이 도 11에 도시되어 있다. 화학식 I의 화합물의 형태 3의 경우, 개시 온도가 182℃이고 피크 온도가 186℃인 단일 흡열 반응이 관찰되었다.
흡입에 의해 치료하기 위한 전제는, 전신 부작용을 최소화하면서 약물을 작용 부위(폐)에 직접 전달한다는 것이다. 따라서, 흡입된 화합물은 흡입 또는 경구 투여 경로에 의해 제공되는 경우 낮은 경구 생체이용효율 및/또는 높은 제거율(clearance)로 인해 낮은 혈중 농도(AUC)를 갖는 약동학적 프로파일을 나타내야 한다. 흡입 동안 연하된 약물(swallowed drug)의 효과를 최소화하기 위해서는 경구 AUC가 낮은 것이 중요하다. 종종, 낮은 AUC 수준은 측정하기가 어렵다. 따라서, 재연 가능한 AUC 데이타가 바람직하다.
알레르기성 브라운-노르웨이 랫트(allergic Brown-Norway rat)에 대한 분석 프로토콜:
150 내지 200g 중량의 동종번식된 수컷 BN 랫트를 Charles River Laboratory(Wilmington, MA)로부터 입수하였다. 사용 전에, 동물에게 음식과 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 시험 화합물을, "시험 화합물의 전달" 부분에 상세하게 기재된 바와 같이 경구 또는 흡입 경로에 의해 항원 접종 5시간 전에 투여하였다.
감작화 및 항원 기관지 수축 유발 시험(bronchoprovocation)
동물을 백반(alum) 그룹 및 항원 그룹의 두 개의 주요 그룹으로 분류하였다. 항원 그룹에서는 0.9% 염수 비히클에 현탁된 난백알부민(OVA, grade III; Sigma chemical Co., St Louis, MO) 20㎍ 및 Al(OH)3 8mg을 함유하는 백반-침전된 항원 0.1ml의 복강내(i.p.) 주사에 의해 동물을 감작화하였다. 이러한 백반-OVA 혼합물의 추가 주사를 다시 7일 후에 제공하였다. 백반 그룹에 속하는 동물에게는 백반만 함유하는 주사를 제공하였다. 2차 주사한지 7일 후에, 동물을 에어로졸화된 항원 기관지 수축 유발 시험에 노출시키며, 이것은 랫트를 막힌 플렉시글라스 챔버(21L)에 넣고 랫트를 에어로졸화된 OVA(1%)에 30분 동안 노출시켜 수행하였다. 에어로졸화된 OVA는 대략 8L/min의 유량에서 초음파 분무기(DeVilbiss, Somerset, PA, USA; Model Ultra-Neb 99)에 의해 제조하였다. 에어로졸화된 OVA를 접종한지 24시간 후, 동물을 과용량의 펜토바르비탈 나트륨으로 안락사시켰다. 기관을 몸밖으로 꺼내어 관에 삽입하고, 폐를 2회 분취량의 3ml 생리식염수로 세척하였다. 이렇게 하여 수집된 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid; BALF)에서 세포를 계산하였다. 10㎕의 BALF를 이용하여 총 백혈구를 혈구계(hemocytometer)를 사용하여 수동으로 계산하였다. 100㎕의 BALF를 사용하여, Hema3TM 염색 시스템(Fisher Scientific, Springfield, NJ)으로 염색된 세포원심분리물(cytocentrifuge)을 준비하여 호산구, 호중구, 단핵 세포 및 상피 세포와 같은 특이한 백혈구 세포를 동정하고 계수하였다. 총 200개 세포가 각각의 세포원심분리로부터 계수되었다. 기도로의 염증 세포의 보충(recruitment)을 억제하는 화합물의 능력을 보고한다.
시험 화합물의 전달:
경구 투여: 화합물을 0.4% 메틸셀룰로즈에 용해시키고 3ml/kg로 동물에게 경구 전달하였다. 등용적의 0.4% 메틸셀룰로즈를 음성(백반 그룹) 및 양성(항원) 대조 그룹 둘 다에 제공하였다.
기관내 투여(intra-tracheal administration): 적당한 용량의 화합물을 락토즈 분말과 혼합하여 최종 3mg의 양을 달성하며, 이를 미세한 팁이 달린 미세분무기를 사용하여 마취 동물에 기관내 전달하였다. 동물을 3 내지 4분간 직립 위치로 유지시키고, 케이지로 보내기 전에 마취로부터 회복시켰다.
상기 시험 과정을 사용하여, 다음의 결과가 수득되었다:
타르트레이트 염: 0.02mpk(기관내 투여)에서 염증 세포의 52% 억제
크시나포에이트 염: 0.02mpk(기관내 투여)에서 염증 세포의 69% 억제
원숭이 PK 분석에 대한 분석 프로토콜:
두 마리의 공복 상태의 원숭이에게 0.4% HPMC 비히클 중의 시험 화합물을 3mpk으로 경구 투여하였다. 투여 용적은 2ml/kg 용량이었다. 혈장을 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 헤파린과 함께 수집하고 혈장을 EDTA와 함께 저장하였다. 각각의 개별 동물에 대한 혈액 샘플을 MS/MS 분석에 의해 확인하였다.
상기 시험 과정을 사용하여, 다음의 결과가 수득되었다:
타르트레이트 염: 원숭이 AUC = 10mpk po에서 30ng.h/mL
크시나포에이트 염: 원숭이 AUC = 10mpk po에서 0ng.h/mL
랫트 PK 분석에 대한 분석 프로토콜:
두 마리의 공복 상태의 스프라그 돌리 랫트(Sprague Dawley rat)에게 0.4% HPMC 비히클 중의 화합물을 10mpk으로 경구 투여하였다. 투여 용적은 5ml/kg 용량이었다. 혈장을 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 헤파린과 함께 수집하고 혈장을 EDTA와 함께 저장하였다. 각각의 시점에서 두 개의 혈액 샘플을 MS/MS 분석을 위해 모았다.
타르트레이트 염: AUC = 30mpk po에서 0 내지 1350ng.h/mL(가변적)
크시나포에이트 염: AUC = 30mpk po에서 350ng.h/mL
폐 기능 분석을 위한 분석 프로토콜:
폐 기능은 강제 호기법(forced expiratory maneuvers technique)을 사용하여 측정하였다. 이 과정에서, 랫트를 마취시키고, 기관 카테터를 삽입하였다. 랫트를 폐의 팽창과 수축을 분리할 수 있는 호흡 밸브를 함유한 전신 체적변동기록계(whole body plethysmograph) 내에 두었다. 이어서, 전체 폐 용량까지 폐를 강제 팽창시킨 다음 잔류 용적으로 신속하게 수축시켰다. 강제 폐활량(forced vital capacity) 및 최대 호기 유량(peak expiratory flow)의 측정을 사용하여 항원 접종의 효과를 측정하고 화학식 I의 화합물의 억제 효과를 평가하였다. 약제를 기관내 전달을 위해 락토즈와 혼합하고, 항원 접종하기 5시간 전에 미세분무기를 사용하여 기관내로 직접 제공하였다. 경구 전달된 화합물을 항원 접종하기 5시간전에 0.4% 메틸셀룰로즈 비히클에 제공하였다. 대조 동물에게는 각각 기관내 락토즈 또는 메틸셀룰로즈를 제공하였다. 항원 접종은 30분 동안 1% 난백 알부민으로의 에어로졸 노출로 이루어진다. 강제 호기성 폐 기능을 항원(난백 알부민) 노출시킨지 24시간 후에 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 0.02mpk it(기관내)에서 강제 폐활량(FVC)의 54% 억제율 및 3mpk po(경구)에서 FVC의 31% 억제율을 나타낸다.
약제학적 조성물
본 발명에 기재된 다형체로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조방법은 문헌[참조; A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾아볼 수 있다.
액체 형태 제제는 비내 투여를 위한 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 분말 형태의 고체 및 용액을 포함할 수 있으며, 이것은 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합할 수 있다.
투여량
제제의 단위 용량 중의 활성 화합물의 양은 특정 용도에 따라 약 0.01㎍ 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.01㎍ 내지 약 75mg, 보다 바람직하게는 약 0.01㎍ 내지 약 50mg, 가장 바람직하게는 약 0.01㎍ 내지 약 25mg으로 다양하거나 조절할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 다를 수 있다. 특정 상황에 대한 적합한 투여 섭생의 결정은 당업계의 숙련가들의 재량에 달려 있다. 편의상, 총 투여량을 필요에 따라 1일 동안 소량씩 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체격 뿐만 아니라 치료되는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 흡입을 위한 전형적인 권장 1일 투여 섭생은 1 내지 4회 용량으로 약 0.04㎍/일 내지 약 400mg/일일 수 있다.
작용 실시예에 나타낸 것 또는 달리 지시한 것 이외에는, 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는데 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 모든 숫자는 모든 예에서 용어 "약"에 의해 변경될 수 있는 것으로 이해된다. 상기한 설명은 발명의 모든 수정 및 변화를 상술하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 개념을 벗어나지 않으면서 상기한 양태에 변화가 이루어질 수 있음은 당업계의 숙련가들에 의해 인지될 것이다. 따라서, 본 발명은 상기한 특정 양태에 제한되는 것이 아니라, 다음의 청구의 범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 취지 및 범위내에 있는 변화를 포함하는 것으로 고려된다.

Claims (44)

  1. 화학식
    Figure 112009008042030-PCT00015
    의 화합물.
  2. 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 치료되는 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 방법.
  4. 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항의 화합물과 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 제제와의 배합물 유효량을 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 치료되는 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 추가의 제제가 베타-효능제, 무스카린성 길항제 및 코르티코스테로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 흡입성 약제학적 조성물.
  8. 제1항의 화합물과 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 제제와의 배합물 유효량을 포함하는 흡입성 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 추가의 제제가 베타-효능제, 무스카린성 길항제 및 코르티코스테로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 화학식
    Figure 112009008042030-PCT00016
    의 화합물의 결정성 다형체로서,
    상기 다형체가
    도 1에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 형태 1,
    도 2에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 형태 2,
    도 3에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 이수화물 형태 1 및
    도 10에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 형태 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 결정성 다형체.
  11. 6.1, 7.7, 13.0 및 15.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 제10항의 화합물의 결정성 다형체 형태 1.
  12. 제11항에 있어서, 5.6, 6.1, 7.7, 13.0, 15.9, 17.8, 18.4 및 26.1°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 결정성 다형체.
  13. 제11항에 있어서, 5.6, 6.1, 7.7, 9.2, 13.0, 14.2, 15.9, 17.8, 18.4, 20.5, 22.9 및 26.1°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 결정성 다형체.
  14. 제10항의 결정성 다형체 형태 1.
  15. 10.6, 13.6, 19.1 및 21.2°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 제10항의 화합물의 결정성 다형체 형태 2.
  16. 제15항에 있어서, 10.6, 13.6, 17.9, 18.8, 19.1, 20.2, 21.2 및 23.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 결정성 다형체.
  17. 제15항에 있어서, 9.4, 10.6, 13.6, 17.9, 18.8, 19.1, 20.2, 21.2, 23.9, 26.0, 26.6 및 28.1°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 결정성 다형체.
  18. 제10항의 결정성 다형체 형태 2.
  19. 8.2, 16.5, 18.5 및 24.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 제10항의 화합물의 결정성 이수화물 형태 1.
  20. 제19항에 있어서, 5.5, 8.2, 14.3, 16.5, 16.9, 18.5, 20.6 및 24.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 결정성 이수화물.
  21. 제19항에 있어서, 5.5, 7.2, 8.2, 14.3, 14.7, 16.5, 16.9, 18.5, 20.6, 24.1, 24.9 및 26.8°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 결정성 이수화물.
  22. 제10항의 결정성 이수화물 형태 1.
  23. 4.6, 7.9, 12.1 및 18.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 제10항의 화합물의 결정성 다형체 형태 3.
  24. 제23항에 있어서, 4.6, 7.9, 9.1, 12.1, 13.7, 15.8, 16.5 및 18.9°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 결정성 다형체.
  25. 제23항에 있어서, 4.6, 7.9, 9.1, 12.1, 13.7, 15.8, 16.5, 18.9, 20.0, 23.9, 24.3 및 25.7°2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 결정성 다형체.
  26. 제10항의 결정성 다형체 형태 3.
  27. a) 화합물 A를 가열 에탄올(hot ethanol)에 용해시키고, 혼합물을 계속 가열하면서 크시나포산을 가하는 단계;
    b) 추가의 에탄올과 물을 가하고, 혼합물을 거의 비등(boiling)되도록 가열하는 단계;
    c) 가열 혼합물을 여과한 다음 실온으로 서서히 냉각시키고, 혼합물을 형태 1 결정이 침전될 때까지 실온에서 밤새 정치시키는 단계; 및
    d) 여액을 0℃로 냉각시키고, 형태 1 결정을 여과하는 단계를 포함하여, 화합물 A로부터 제10항의 다형체 형태 1을 제조하는 방법:
    Figure 112009008042030-PCT00017
    .
  28. e) 톨루엔과 메탄올을 화합물 A 및 크시나포산에 가하고 혼합하여 슬러리를 형성하는 단계;
    f) 상기 슬러리를 혼합하면서 약 62℃로 가열하여, 균질 혼합물을 수득하는 단계;
    g) 상기 균질 혼합물을 대기중에 증류시키고, 증류된 혼합물을 약 50℃로 냉각시키며, 상기 증류된 혼합물을 화합물 A 형태 1 시드(seed)로 시딩하여, 슬러리에 결정을 생성시키는 단계;
    h) 상기 슬러리를 약 50℃에서 약 30분 동안 교반하고 슬러리를 약 10℃로 냉각시키는 단계;
    i) 추가의 톨루엔을 냉각된 슬러리에 가하고 진공 증류시킨 다음, 추가의 톨루엔을 가하고 약 20℃에서 약 20분 동안 교반하여, 고체 물질을 형성하는 단계; 및
    j) 생성된 고체를 진공하에 교반 건조기를 사용하여 수집하여, 습윤 케이크(wet cake)를 형성하고; 상기 습윤 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 진공하에 약 50℃에서 약 3시간 동안 교반없이 건조시킨 다음, 진공하에 약 80℃에서 12시간 동안 약 20R.P.M.에서 교반하면서 건조시키고, 이어서, 진공하에 약 80℃에서 약 12시간 동안 약 60R.P.M.에서 교반하면서 건조시키는 단계를 포함하여, 화합물 A로부터 제10항의 다형체 형태 1을 제조하는 방법:
    Figure 112009008042030-PCT00018
    .
  29. k) 화합물 A와 크시나포산을 가열 메탄올에 별도로 용해시키는 단계;
    l) 가열 용액 둘 다를 여과하고 두 용액을 혼합하는 단계;
    m) 혼합물을 환류시키고 과량의 메탄올을 증류 제거하는 단계; 및
    n) 혼합물을 O℃로 냉각시켜 침전물을 형성하고 형태 1 결정을 여과하는 단계를 포함하여, 화합물 A로부터 제10항의 다형체 형태 1을 제조하는 방법:
    Figure 112009008042030-PCT00019
    .
  30. 제10항의 형태 1의 결정성 다형체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 흡입성 약제학적 조성물.
  31. 제10항의 형태 1의 다형체의 정제된 형태.
  32. 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제10항의 형태 1의 다형체를 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법.
  33. o) 화합물 A를 가열 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 계속 가열하면서 크시나포산을 가하는 단계;
    p) 물을 가하고, 혼합물을 거의 비등되도록 가열하는 단계;
    q) 가열 혼합물을 여과한 다음 실온으로 서서히 냉각시키고, 혼합물을 형태 2 결정이 침전될 때가지 실온에서 밤새 정치시키는 단계; 및
    r) 여액을 0℃로 냉각시키고 형태 1 결정을 여과하는 단계를 포함하여, 화합물 A로부터 제10항의 다형체 형태 2를 제조하는 방법:
    Figure 112009008042030-PCT00020
    .
  34. 제10항의 형태 2의 결정성 다형체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 흡입성 약제학적 조성물.
  35. 제10항의 형태 2의 다형체의 정제된 형태.
  36. 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제10항의 형태 2의 다형체를 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법.
  37. r) 물과 메탄올의 혼합물에 화합물 A의 형태 1 다형체 크시나포에이트 염을 현탁시키는 단계;
    s) 현탁액을 21시간 동안 교반하고, 현탁액을 원심분리하여 고체를 분리한 다음, 상청액을 경사여과하는 단계; 및
    t) 고체를 실온에서 진공하에 건조시키는 단계를 포함하여, 화합물 A의 크시나포에이트 염 다형체 형태 1로부터 제10항의 이수화물 형태 1을 제조하는 방법:
    Figure 112009008042030-PCT00021
    .
  38. 제10항의 결정성 이수화물 형태 1과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 흡입성 약제학적 조성물.
  39. 제10항의 결정성 이수화물 형태 1의 정제된 형태.
  40. 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제10항의 이수화물 형태 1을 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법.
  41. u) 2-프로판올 중의 화합물 A와 크시나포산의 혼합물을 배합하는 단계;
    v) 혼합물을 환류되도록 가열하고, 2-프로판올을 더 가하며, 혼합물을 약 1 시간 동안 환류하에 유지시킨 다음 실온으로 냉각시키는 단계; 및
    w) 혼합물을 여과하고, 고체를 2-프로판올로 세척하며, 진공하에 건조시키는 단계를 포함하여, 화합물 A로부터 제10항의 다형체 형태 3을 제조하는 방법:
    Figure 112009008042030-PCT00022
    .
  42. 제10항의 형태 3의 결정성 다형체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 흡입성 약제학적 조성물.
  43. 제10항의 형태 3의 다형체의 정제된 형태.
  44. 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제10항의 형태 3의 다형체를 흡입에 의해 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 기도의 상부 및 하부 폐쇄성 질환을 치료하는 방법.
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