UA125186C2 - Діазабіциклічні заміщені імідазопіримідини та їх застосування - Google Patents

Діазабіциклічні заміщені імідазопіримідини та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125186C2
UA125186C2 UAA202000222A UAA202000222A UA125186C2 UA 125186 C2 UA125186 C2 UA 125186C2 UA A202000222 A UAA202000222 A UA A202000222A UA A202000222 A UAA202000222 A UA A202000222A UA 125186 C2 UA125186 C2 UA 125186C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
imidazo
methyl
diazabicyclo
group
Prior art date
Application number
UAA202000222A
Other languages
English (en)
Inventor
Мартіна Дельбекк
Мартина Дельбекк
Міхаель Хан
Михаэль Хан
Томас Мюллер
Клеменс Люстіг
Клеменс ЛЮСТИГ
Карл Коллінз
Карл Коллинз
Нільс Лінднер
Нильс Линднер
Янін Ніколаі
Янин Николаи
Морітц Бек-Бройхзіттер
Моритц Бек-Бройхзиттер
Удо АЛЬБУС
Доріс Герінг
Дорис Геринг
Бйорн Розенштайн
Original Assignee
Баєр Акціенгезельшафт
Баер Акциенгезельшафт
Баєр Фарма Акціенгезельшафт
Баер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баєр Акціенгезельшафт, Баер Акциенгезельшафт, Баєр Фарма Акціенгезельшафт, Баер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Баєр Акціенгезельшафт
Publication of UA125186C2 publication Critical patent/UA125186C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Представлена заявка стосується діазабіциклічних заміщених похідних імідазо[1,2-а]піримідину, способів їх отримання, їх застосування самостійно або в комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для отримання лікарських препаратів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики респіраторних розладів, включаючи обумовлених сном респіраторних розладів, таких як обструктивне та центральне апное під час сну та хропіння.

Description

Дана заявка стосується нових діазабіциклічних заміщених похідних імідазо(1,2-а|піримідину, способів їх отримання, їх застосування самостійно або в комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для отримання Лікарських препаратів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики респіраторних розладів, включаючи обумовлених сном респіраторних розладів, такі як обструктивне та центральне апное під час сну та хропіння.
Калієві канали представляють собою майже повсюди поширені мембранні протеїни, які беруть участь у різноманітних фізіологічних процесах. Сюди входить регуляція мембранного потенціалу та електричної збудливості нейронів та м'язових клітин. Калієві канали поділяються на три великі групи, які відрізняються кількістю трансмембранних доменів (2, 4 або 6). Група калієвих каналів, що поєднують два пороутворюючих домени з чотирьох трансмембранних доменів, називається каналами КОР. Функціонально канали КОР значною мірою опосередковують фонові струми К" незалежно від часу та напруги, та суттєво сприяють підтримці мембранного потенціалу спокою. Родина каналів К2Р складається з 15 членів, поділених на шість підродин на основі схожості послідовності, структури та функцій: ТУМІК,
ТАЕК, ТАБК, ТАГК, ТНІК та ТРЕ5К.
Особливий інтерес представляють ТАБК-1 (КСМКЗ або К2РЗ.1) та ТА5К-3 (КСМКУ або
К2РОУ.1) підродини ТАБК (ТУМІК-пов'язаний кислоточутливий К" канал). Дані канали функціонально характеризуються потоком так званих "протікаючих" або "фонових" струмів, оскільки вони підтримують незалежну від напруги кінетику, тим самим реагуючи на різноманітні фізіологічні та патологічні впливи зі збільшенням або зниженням активності. Характерною ознакою для каналів ТА5К є чутлива реакція на зміну позаклітинного рН: канали гальмуються при кислотному рН та активуються при лужному рН.
ТАБК-1 експресується переважно в центральній нервовій системі та в серцево-судинній системі. Відповідна експресія ТАБК-1 спостерігалася в головному мозку, в спинномозкових гангліях, в моторних нейронах Мегмив Пуродіоз5ив та Мегуив Мідетіпив, у серці, Ссіотив сагоїїсит, легеневій артерії, аорті, легені, підшлунковій залозі, плаценті, матці, нирках, наднирковій залозі, топкому кишечнику та шлунку, а також виявляються на Т-лімфоцитах.
ТАБК-3 головним чином експресується в центральній нервовій системі. Відповідна експресія
Зо ТАБК-3 була продемонстрована в головному мозку, моторних нейронах Мегиив Нуроаіов55ив5 (під'язикового нерва, ) та Мегмив іідетіпив та нейроепітеліальних клітинах Сіотив сагоїїсит та легені, а також виявляються на Т-лімфоцитах. Незначна експресія виявляється в серці, шлунку, яєчках та наднирках.
Канали ТА5К-1 та ТА5БК-3 відіграють роль у регуляції дихання. Обидва канали експресуються в респіраторних нейронах дихального центру в стовбурі мозку, серед інших у нейронах, що генерують дихальний ритм (вентральна респіраторна група з комплексом пре-
Беттзінгера), та в норадренергічному локусі Госибв саегцеи5, а також в серотонінергічних нейронах ядер шва. Через залежність від рН канали ТАБК в даному випадку приймають функцію датчика, який перетворює позаклітинні зміни рН у відповідні клітинні сигнали |Вауїїб5 єї а!., Ріидетв Агсп. 467, 917-929 (2015)). ТАБК-1 та ТА5К 3 також експресуються в каротидному тілі (діотив сагоїїсит), периферичному хеморецепторі, який вимірює рівень рН, Ог» та СОг в крові та передає сигнали до дихального центру в стовбурі мозку для регулювання дихання.
Було показано, що нокаутовані миші з ТАБК-1 мають знижену вентиляційну реакцію (збільшення частоти дихання та дихального об'єму) на гіпоксію та нормоксичну гіперкапнію
Птарр еї аї., У. Мейтовсі. 28, 8844-8850 (2008)). Крім того, були виявлені ТАБК-1- та ТАБК-3- канали в моторних нейронах Мег/иб5 Ппуродіоззив (під'язикового нерва), ХІЇ. Черепно-мозкової нерв, як було продемонстровано, виконує важливу функцію щодо підтримування відкритими верхні дихальні шляхи |Вего еї аї., у). Мешиговсі. 24, 6693-6702 (2004)|.
В моделі апное сну на анестезованих свинях інтраназальне введення блокатора калієвих каналів, який блокує канал ТА5К-1 в наномолярному діапазоні, призвело до пригнічення колапсу глоткових м'язів дихальних шляхів та сенсибілізації рефлексу негативного тиску верхніх дихальних шляхів. Вважається, що інтраназальне введення блокатора калієвих каналів деполяризує механорецептори у верхніх дихальних шляхах та, активуючи рефлекс негативного тиску, призводить до посилення активності м'язів верхніх дихальних шляхів, що стабілізує верхні дихальні шляхи та запобігає колапсу. Через таку стабілізацію верхніх дихальних шляхів блокада каналів ТАЗК може мати велике значення при обструктивному апное сну, а також при хропінні (ММйН еї а!., 5Іеер 36, 699-708 (2013); Кірег єї аІ., Рішдетгв Агсп. 467, 1081-1090 (2015)).
Обструктивне апное сну (О5А) являє собою порушення дихання, пов'язане зі сном, яке характеризується повторними епізодами обструкції верхніх дихальних шляхів. Під час вдиху бо гарантується прохідність верхніх дихальних шляхів взаємодією двох протилежних сил.
Розширювальний вплив м'язів верхніх дихальних шляхів протидіє негативному внутрішньолюмінальному тиску, який звужує просвіт. Активне скорочення діафрагми та інших дихальних м'язів створює негативний тиск при диханні та є рушійною силою дихання. Стійкість верхніх дихальних шляхів багато в чому визначається координаційними та скорочувальними властивостями розширюваних м'язів верхніх дихальних шляхів.
Мис депіодіоб5и5 (м'яз геніоглосса) відіграє вирішальну роль у патогенезі обструктивного апное сну. Активність Мивсшціи5 депіодіоззивє зростає зі зменшенням тиску в глотці в сенсі розширювального компенсаційного механізму. Інервований Мег/и5 пуродіов55и5 він тягне язик вперед та вниз, розширюючи тим самим глотковий дихальний шлях |Мегзе еї аї.,
Зотпоіодіє 3, 14-20 (19993). Напруження в розширених м'язах верхніх дихальних шляхів модулюється, серед іншого, за допомогою механорецепторів/рецепторів розтягування в носоглотці (ВошШейне еї аї., У. Аррі Рпузіо! Незріг. Епмігоп. Ехегс. РНузіо!ї 46, 772-779 (1979)|.
Додаткове зниження активності м'язів Ми5зсши5 депіодіозбвиб5 може спостерігатися у пацієнтів із сильним апное сну під час сну через місцеву анестезію верхніх дихальних шляхів |Ве!ту ї аї.,
Ат. у). Везріг. Стії. Саге Мед. 156, 127-132 (1997))Ї. Пацієнти з обструктивної апное сну мають високу смертність та захворюваність через серцево-судинні захворювання, такі як, наприклад, високий кров'яний тиск, серцевий напад та інсульт |Мгіпів єї аї!., Асіа Сііп. Вед. 68, 169-178 (2013).
При центральному апное сну виникають епізодичні гальмування дихального імпульсу внаслідок порушення функції мозку або порушеної регуляції дихання. Центральні розлади дихання призводять до механічної зупинки дихання, тобто під час цих епізодів відсутня дихальна діяльність, всі дихальні м'язи, включаючи діафрагму, тимчасово зупиняються. При центральному апное сну, обструкція верхніх дихальних шляхів відсутня.
Первинне хропіння також не призводить до обструкції верхніх дихальних шляхів. Звуження верхніх дихальних шляхів збільшує швидкість потоку вдихуваного та видихуваного повітря. У поєднанні зі слабкою мускулатурою це призводить до того, що м'які тканини рота та горла вібрують в потоці повітря. Потім така незначна вібрація породжує типові шуми при хропінні.
Обструктивне хропіння (синдром підвищеної резистентності верхніх дихальних шляхів, сильне хропіння, синдром гіпоное сну) викликається періодичною частковою обструкцією верхніх дихальних шляхів під час сну. Це призводить до збільшення опору дихальних шляхів і, отже, до збільшення дихальної роботи зі значними коливаннями внутрішньогрудного тиску.
Негативний розвиток внутрішньогрудного тиску під час вдиху може досягати значень, які виникають внаслідок повної обструкції дихальних шляхів при обструктивному апное сну.
Патофізіологічний вплив на серце, кровообіг та якість сну відповідають тим, що виникають при обструктивному апное сну. Як і у випадку обструктивного апное сну, патогенез може обумовлюватися порушенням рефлекторного механізму м'язів, що розширюють глотку під час сну під час вдиху, Обструктивне хропіння часто є попередньою стадією обструктивного апное сну І(Ноїапаї еї аї., НМО 48, 628-634 (2000)|.
Канали ТА5К також відіграють роль у загибелі нейрональних клітин. У тваринній моделі аутоїмунного енцефаломієліту, індукованого мієліновим олігодендроцитарним глікопротеїном (МОСС), тваринній моделі розсіяного склерозу, нокаутовані миші ТАБК-1 показали зменшення дегенерації нейронів. Інгібування каналів ТА5К, мабуть, має нейропротекторну дію через зміну апоптозу нейронів, та тому може представляти зацікавленість щодо лікування нейродегенеративних захворювань |ВШнег еї а!., Вгаіп 132, 2501-2516 (2009)|.
Крім того, було описано, що Т-лімфоцити експресують канали ТАБК-1 та ТА5БК-3 та що інгібування цих каналів призводить до зменшення вироблення цитокінів та проліферації після стимуляції Т-лімфоцитів. Селективне пригнічення ТАЗК-каналів на Т-лімфоцитах покращило перебіг захворювання в тваринній моделі розсіяного склерозу. Блокада ТА5К-каналів також може бути важливою для лікування аутоїмунних захворювань ІМецій еї аї.,.. ВіоїЇ Спет, 283, 14559-14579 (2008)|.
ТАБК-1 та ТАБК-3 також експресуються в серці |Віппе еї аї., У. Мої СеїІ. Сагаїйо!. 81, 71-80 (20153). Оскільки ТА5К-1 особливо сильно експресується в нервових шляхах, які проводять збудження та в передсердях, цей канал може відігравати певну роль у виникненні порушень провідності або надшлуночкової аритмії. У серці, схоже, ТА5К-1 сприяє фоновому струму, що, в свою чергу, сприяє підтримуванню потенціалу спокою, тривалості потенціалу дії та поляризації
ЇКіт єї а!., Ат. У). РНувзіо! 277, НІ669-1678 (1999)). В клітинах серцевих м'язів людини, як було показано, блокада іонного струму ТАСК-1 призводить до розширення потенціалу дії (І ітбрегу еї а!., СеїІ. Ріузіо!. Віоснет. 28, 613-624 (2011)). Крім того, подовжений ОтТ-час також спостерігався у нокаутних мишей ТА5К-1 (Оєснег єї аї., СеїІ. Рнузіої. Віоспет. 28, 77-86 (2011)). Пригнічення каналів ТА5К може, таким чином, мати важливе значення для лікування серцевих аритмій, особливо фібриляції передсердь.
ТАБК-канали також, схоже, відіграють певну роль у регуляції судинного тонусу в певних судинах. Відповідна експресія ТАБК-1 може бути виявлена в гладких м'язах легеневих та брижових артерій. Дослідження клітин гладкої мускулатури легеневих артерій людини показали, що ТАБК-1 відіграє певну роль у регуляції тонусу легеневих судин. ТАБК-1 може бути залучений до гіпоксичної та ацидозної легеневої вазоконстрикції (Тапа еї а!., Ат. .). Везріг. Сеї.
Мо). Віої. 41, 476-483 (2009)|.
В клітинах гломерулози кори надниркових залоз ТАБК-1 відіграє роль у провідності калію
ІСгіцак еї а. Мої Епадостііпої 14, 863-874 (2000)|.
ТАБК-канали також можуть мати важливе значення при апоптозі та пухлиногенезі. ТА5К-3, як було встановлено при біопсіях, є сильно надекспресованими раку молочної залози, раку товстої кишки та раку легенів, а також у метастатичному раку передміхурової залози та в клітинах меланоми Ми єї аї., Сапсег СеїІ 3, 297-302 (2003); Кіт єї аіІ., АРМІ5 112, 588-594 (2004); Росзаї єї аї., СеїЇ Мої І їе бсі. 63, 2364-2376 (2006)). Точкова мутація на каналі ТАБК-3, яка вимикає функцію каналу, одночасно скасовує пухлиноутворюючий ефект (проліферація, ріст пухлини, стійкість до апоптозу) (Ми єї а)І., Сапсег Сеї! 3, 297-302 (2003)). Надмірна експресія
ТАБК-3 та ТА5К-1 в клітинній лінії мишачого фібробласта (клітини С8) інгібує внутрішньоклітинний апоптоз (іш єї аЇ., Вгаїпй РКев5. 1031, 164-173 (2005). Блокування ТА5К- каналів може бути також важливим для лікування різних онкологічних захворювань.
Завданням представленого винаходу є створення нових речовин, які діють як потужні та селективні блокатори каналів ТАБК-Ї та ТА5К-3 і, як такі, які є особливо прийнятними для лікування та/"або попередження респіраторних розладів, включаючи порушення дихання, пов'язані зі сном, такі як обструктивні та центральні апное сну та хропіння, а також інші захворювання. 05 2002/0022624-А1 описує різні похідні азаіндолу, включаючи також імідазо|1,2-а|піридин, як антагоністи речовини Р для лікування захворювань ЦНС. З УМО 02/02557-А2 та МО 2009/143156-А2 відомі похідні 2-фенілімідазо|1,2-а|піридину, які також є прийнятними як модулятори САВААд-рецепторів для лікування захворювань ЦНС. МО 2011/113606-А1 та МО
Зо 2012/143796-А2 розкривають біциклічні похідні імідазолу, які є прийнятними, для лікування бактеріальних інфекцій, зокрема, запальних захворювань. ЕР 2 671 582-А1 розкриває ще деякі біциклічні похідні імідазолу та їх терапевтичне застосування як інгібіторів кальцієвих каналів Т- типу. УМО 2012/130322-А1 розкриває похідні 2,6-діарил-3-(піперазинометил)імідазо|1,2- а|Іпіридину, які завдяки своїй активності щодо інгібування НІЕ-1 є, зокрема, прийнятними для лікування запальних та гіперпроліферативних захворювань. МО 2014/187922-А1 розкриває різні похідні 2-феніл-3-(гетероциклометил)імідазо(1,2-а|піридину та -імідазо|1,2-а|піразину, які представляють собою інгібітори транспорту глюкози (СІ ОТ), які можуть використовуватись для лікування запальних, проліферативних, метаболічних, неврологічних та/або аутоімунних захворювань. Серед інших, МО 2015/144605-А1 та МО 2017/050732-А1 розкривають ацильовані біциклічні аміно-сполуки, які є прийнятними як інгібітори продукування автотоксину та лізофосфатидової кислоти лікування різних захворювань. МО 2016/084866-А1, МО 2016/085783-А1 та МО 2016/088813-А1 розкривають ацильовані діазабіциклічні сполуки, які внаслідок свого антагоністичного впливу на рецептори орексину використовуються для лікування нейродегенеративних, неврологічних та психіатричних захворювань, зокрема, можуть застосовуватися при психічних розладах та порушення харчування та сну, особливо безсонні.
Крім того, сполука етил-4-((2-фенілімідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)уметил|піперазин-1- карбоксилат ІСАЄ едівігу-Ме 1783141-19-4 за Спетіса! АбБвігасівє як "Спетіса! Гіргагу" представляє собою речовину, індексовану без посилання на літературу; медично-терапевтичне застосування якої до цього часу ще не описане.
Об'єктом представленого винаходу є сполуки загальної формули (І)
Щ- Ше на М А шт
Ка т К я У ку ї. М я х є
Ж ші і екснкеиц
Я М
Ще й
Вон хх м (), в якій кільце О представляє собою діаза-гетеробіцикл формули дя я се дет ; з | Ж і В й кро шен кі і я
Мін Їх ще І Її ві й М мекв й | я | Ка | жк ж же Як ЖЖ 9 і х
К
М
СЯ
Ок Мня» або 5ІЄйі, в яких " позначає місце зв'язування з суміжною СНЕАг-групою та "" місце зв'язування з карбонільною групою позначає,
А представляє собою СН або М,
ВЕ" представляє собою галоген, ціано, (С1-Са)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, при цьому (С1-С4)-алкіл може бути заміщений аж до трьох разів фтором, та циклопропіл та циклобутил може бути заміщений аж до двох разів фтором,
В: представляє собою водень або метил, та
ВАЗ представляє собою (Са4-Св)-циклоалкіл, в якому група кільце-СНго- може бути заміщена на -с-, або
ВЗ представляє собою фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або (с) або азольну групу формули (а), (є) або (1) що В пд
М 7 Н І й
ЕД Ко й о ж й
Кай ОМ ЩО й ие
Зв, ! | В сення Й
Я й ч-- з ; ий жк Кай що Ж ЖЖ ; миши
В щ т ще ет щ в (а! (8 й (с (Щ)
д'я Щі іч А ; ї2 дим ; М
В їй у ), "жи яри че ЖЖ
КО в Ф в ' яких 7 місце зв'язування з суміжною карбонільною групою позначає та В" представляє собою водень, фтор, хлор, бром або метил,
В? представляє собою водень, фтор, хлор, бром, ціано, (С1-Сз)-алкіл або (С1-Сз)-алкокси, при цьому (Сі1-Сз)-алкіл та (С1-Сз)-алкокси в кожному випадку може бути заміщений аж до трьох разів фтором,
ВУ представляє собою водень, фтор, хлор, бром або метил,
В представляє собою водень, (С:1-Сз)-алюкокси, циклобутилокси, оксетан-3-ілокси, тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси, моно-(Сі-Сз)-алкіламіно, ді-(С1-Сз)- алкіламіно або (С1-Сз)-алкілсульфаніл, при цьому (С1-Сз)-алюокси може бути заміщений аж до трьох разів фтором, А? представляє собою водень, фтор, хлор, бром, (С1-Сз)-алкіл або (С1-Сз)-алкокси,
ВА та ВВ є однаковими або різними та незалежно один від одного представляють собою водень, фтор, хлор, бром, (С1-Сз)-алкіл, циклопропіл або (С1-Сз)-алкокси, при цьому (Сі1-Сз)-алкіл та (С1-Сз)-алкокси в кожному випадку може бути заміщений аж до трьох разів фтором, та
У Представляє собою О або 5, або
ВЗ представляє собою групу -ОВ'О або -МА "В", в якій
В"о представляє собою (С1-Св)-алкіл, (С4-Св)-циклоалкіл або (Сз-Св)-циклоалкіл|метил,
В" представляє собою водень або (С1-Сз)-алкіл та
В"? представляє собою (С1-Св)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, феніл або бензил, при цьому (С1-Св)-алкіл може бути заміщений аж до трьох разів фтором та при цьому феніл, а також фенільна група в бензилі, може бути заміщений аж до трьох разів, однаковими або різними, радикалами, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, метилу, етилу, трифторметилу, метокси, етокси, трифторметокси та (трифторметил)сульфанілу, або
В" та В": є зв'язаними разом та зв'язаними з атомом азоту, до якого вони приєднаними, з утворенням піролідинового, піперидинового, морфолінового або тіоморфолінового кільця, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Сполуки відповідно до представленого винаходу являють собою сполуки формули (І) та їх солі, сольвати та сольвати солей, які містять сполуки формул (І-А), (І-В), (1-С), (І-Ю0) та (І-Е) нижче та їх солі, сольвати та сольвати солей, а також сполуки, охоплені формулою (І), далі в даному документі називаються ілюстративними сполуками та їх солями, сольватами та сольватами солей, які стосуються сполук формули (І), наступні сполуки вже не представляють собою солі, сольвати та сольвати солей.
Солі, які є переважними в контексті представленого винаходу, представляють собою фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу. Також включеними є солі, які не є прийнятними для самих фармацевтичних застосувань, але можуть використовуватися, наприклад, для виділення, очищення або зберігання сполук відповідно до винаходу.
Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу включають кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот та сульфонових кислот, наприклад, солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, бурштинової кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, глюконової кислоти, бензойної кислоти та ембонової кислоти.
В контексті винаходу сольвати представляють собою форми сполук відповідно до винаходу, які утворюють комплекс у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами до розчинника. Гідрати представляють собою особливу форму сольватів, в яких відбувається координація з водою. Як сольвати в контексті представленого винаходу переважними є гідрати.
В залежності від їх структури сполуки згідно винаходу можуть існувати в різних стереоіїзомерних формах, тобто, у формі конфігураційних ізомерів або, необов'язково, також у формі конформаційних ізомерів (енантіомерів та/або діастереомерів, включаючи такі, які стосуються атропоізомерів). Таким чином, представлений винахід охоплює енантіомери та діастереоїзомери, а також їх відповідні суміші. З таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів стереоїзомерні компоненти можуть бути виділені за відомим способом; для даної мети переважно використовуються хроматографічні методи, зокрема хроматографія
ВЕРХ на фазах ахіральних або хіральних фазах розділення. Альтернативно, що стосується хіральних амінів як проміжних продуктів або кінцевих продуктів, то розділення також може здійснюватися через діастереомерні солі з використанням енантіомерно чистих карбонових ее
Якщо сполуки за представленим винаходу можуть знаходитись в таутомерних формах, то представлений винахід охоплює всі таутомерні форми.
Представлений винахід також включає всі відповідні ізотопні варіанти сполук згідно винаходу. Ізотопний варіант сполуки відповідно до винаходу слід розуміти, як такий, що означає, сполуку, в якій щонайменше один атом в межах сполуки відповідно до винаходу є заміненим на інший атом з таким самим атомним числом, але з іншою атомною масою, ніж атомна маса, яка звичайна або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуку згідно винаходу, включають водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, сірку, фтор, хлор, бром та йод, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 19С, 196, 15М, 170, 180, згр, 83р, 8335, 345, 555, 65 18, 60, 82Ву, 123, 124), 129| та 1У1І, Деякі ізотопні варіанти сполуки згідно винаходу, такі як, зокрема, ті, в які введеними є один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілення
Зо лікарського засобу в організмі. Зважаючи на порівняно просте отримання та здатність до детектування, для даної мети, зокрема, є прийнятними сполуки, мічені ізотопами ЗН або "С.
Більше того, включення ізотопів, таких як, наприклад, дейтерій, може в результаті призвести до певних терапевтичних переваг як наслідок більшої метаболічної стабільності сполуки, таких як, наприклад, подовження періоду напіввиведення з організму або зниження необхідної ефективної дози; таким чином, такі модифікації сполук згідно винаходу можуть, якщо це доречно, також являти собою переважний варіант здійснення представленого винаходу.
Ізотопні варіанти сполук відповідно до представленого винаходу можуть бути отримані за загальноприйнятими способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі, наприклад за способами, описаними нижче та правилами відтворення в ілюстративних варіантах здійснення за рахунок використання відповідних ізотопних модифікацій відповідних реагентів та/або вихідних сполук.
Крім того, представлений винахід також включає проліки сполук за винаходом. Термін "проліки" в даному документі позначає сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але перетворюються під час перебування в організмі, наприклад, метаболічними або гідролітичними засобами, в сполуки згідно з винаходом.
Якщо не вказано інше, в контексті представленого винаходу замісники та радикали мають наступні значення: (С1-Св)-алкіл в контексті представленого винаходу представляє собою алкільний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом з від 1 до б атомами вуглецю. Ілюстративні приклади
БО включають: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н- пентил, 2-пентил, З-пентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил та 3-гексил. (С1-С4)-алкіл в контексті представленого винаходу представляє собою алкільний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом з від 1 до 4 атомами вуглецю. Ілюстративні приклади включають: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. (С1-Сз)-алкіл в контексті представленого винаходу представляє собою алкільний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом з від 1 до З атомами вуглецю. Ілюстративні приклади включають: метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. (С1-Сз)-алкокси в контексті представленого винаходу представляє собою алкокси-радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом з від 1 до З атомами вуглецю. Ілюстративні приклади 60 включають: метокси, етокси, н-пропокси та ізопропокси.
Моно-(С1-Сз)-алкіламіно представляє собою в контексті представленого винаходу аміно- групу з алкільним замісником з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має від 1 до З атомів вуглецю. Ілюстративні приклади включають: метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно та ізопропіламіно.
Ді-(С1-Сз)-алкіламіно представляє собою в контексті представленого винаходу аміно-групу з двома однаковими або різними алкільними замісниками з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має, в кожному випадку, від 1 до З атомів вуглецю. Ілюстративні приклади включають: М,
М-диметиламіно, М, М-діетиламіно, М-етил-М-метиламіно, М-метил-М-н-пропіламіно, М-ізопропіл-
М-метиламіно, М, М-ди-н-пропіламіно, М-ізопропіл-М-н-пропіламіно та М, М-діїзопропіламіно. (С1-Сз)-алкілсульфаніл |який також зазначається як (Сі-Сз)-алкілтіо| в контексті представленого винаходу представляє собою алкільний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом з від 1 до З атомами вуглецю, який зв'язаний з рештою молекули через атом 5.
Ілюстративні приклади включають: метилсульфаніл, етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл та ізопропілсульфаніл. (Сз-Св)-циклоалкіл представляє собою в контексті представленого винаходу їйг вєїпе моноциклічну, насичену циклоалкільну групу з від З до б кільцевими атомами вуглецю.
Ілюстративні приклади включають: циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. (С4-Св)-циклоалкіл представляє собою в контексті представленого винаходу моноциклічну, насичену циклоалкільну групу з від 4 до 6 атомами вуглецю. Ілюстративні приклади включають: циклобутил, циклопентил та циклогексил.
Галоген в контексті представленого винаходу представляє собою фтор, хлор, бром та йод.
Перевага надається фтору, хлору або брому.
В контексті представленого винаходу значення є незалежними один від одного для всіх радикалів, які виникають неодноразово. Якщо радикали в сполуках відповідно до винаходу є заміщеними, то радикали можуть, якщо не зазначено інше, бути монозаміщеними або полізаміщеними. Переважним є заміщення одним або двома однаковими або різними замісниками. Особливо переважним є заміщення одним замісником.
Переважною в контексті представленого винаходу є сполука формули (І), в якій: кільце О представляє собою діаза-гетеробіцикл формули
Зо рі Ж рі Ж ' я є й со ЖК щ ее некнн, Ж ще дм и АД --м с. кон
С Ншще МОЯ МО ен : я ; зош М жж й - й п нн
ЖЖ ЖЖ ЖЖ Ман
З х в яких " місце зв'язування з суміжною СНВА--групою та "7 місце зв'язування з карбонільною групою позначає,
А представляє собою СН,
В' їйг фтор, хлор, бром, метил, ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл або циклобутил представляє собою.
В2 представляє собою водень, та
ВЗ представляє собою циклобутил, циклопентил або циклогексил або
ВАЗ представляє собою фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Бр) або азольну групу формули (а), (є) або (1)
в й. до Кк
Н у / Н. Ко Щ Ум с и М - А я ще ч а х жижлжиньй У і Кока ; ча Я і мн кож й ЖЖ Я я жаеж Зултжже у ях ї г, що В -В
Кк ; я пл ; В (ві Кк (І (4) (2) в
М... гас З й в-/ х 0 в яких 7" позначає місце зв'язування з суміжною карбонільною групою та В" представляє собою водень, фтор або хлор,
В? представляє собою фтор, хлор, ціано, (С1-Сз)-алкіл, (С1-Сз)-алкокси або трифторметокси,
ВУ представляє собою водень, фтор, хлор, бром або метил,
АВ" представляє собою (С1-Сз)-алкокси, циклобутилокси або (Сі1-Сз)-алкілсульфаніл, при цьому (С1-Сз)-алкокси може бути заміщений аж до трьох разів фтором,
ВА та ВВ є однаковими або різними та незалежно один від одного представляють собою водень, хлор, бром, (С1-Сз)-алкіл або циклопропіл, при цьому (С:і-Сз)-алкіл може бути заміщений аж до трьох разів фтором, та У представляє собою О або 5, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій кільце О представляє собою діаза-гетеробіцикл формули й й ще
КО,
ВА жк з в якій " позначає місце зв'язування з суміжною СНА:-групою, та "и" позначає місце зв'язування з карбонільною групою, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Наступний конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій кільце О представляє собою діаза-гетеробіцикл формули
Жх ж й а 9 -
Що ЕН в яких " позначає місце зв'язування з суміжною СНАг-групою, та "" позначає місце зв'язування з карбонільною групою, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Наступний конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій кільце О представляє собою діаза-гетеробіцикл формули й щи шк ра
СК а ке ЖЖ ще ; в якій " позначає місце зв'язування з суміжною СНА:-групою, та "7" позначає місце зв'язування з карбонільною групою, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Наступний конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
А представляє собою СН, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Наступний конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
В' представляє собою хлор, бром, ізопропіл або циклопропіл, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Наступний конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
В? представляє собою водень, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Наступний конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
ВЗ представляє собою циклопентил або циклогексил,
Зо а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Наступний конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
ВЗ представляє собою фенільну групу формули (а)
Кк
Н. ї с кни Теж 7 в 5 І (8) в якій "є позначає місце зв'язування з суміжною карбонільною групою,
В" представляє собою водень, фтор або хлор та
В? представляє собою фтор, хлор, (С1-Сз)-алкіл або (С1-Сз)-алкокси, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Наступний конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
ВЗ представляє собою піридильну групу формули (Б) - ї но А. ; і
Б жжж ї
В
К (ві в якій "є позначає місце зв'язування з суміжною карбонільною групою,
ВУ представляє собою водень, фтор, хлор, бром або метил та
В" представляє собою (С1-Сз)-алкокси, циклобутилокси або (С1-Сз)-алкілсульфаніл, при цьому (С1-Сз)-алюокси може бути заміщений аж до трьох разів фтором, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Наступний конкретний варіант здійснення представленого винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
ВЗ представляє собою азольну групу формули (а), (є) або (ї)
А
ЗА Кк ад
В у вд і
Мч рек Мо щк й у ща З НК зво. х | дов й ; зе Й 1 : со я
К- з у тняяа » А щк в се Ж і У ЖЖ за ух й сх (4) Кв Ф з в яких 77" позначає місце зв'язування з суміжною карбонільною групою,
ВА та ВВ є однаковими або різними та незалежно один від одного представляють собою водень, хлор, бром, (С1-Сз)-алкіл або циклопропіл, при цьому (С1-Сз)-алкіл може бути заміщений аж до трьох разів фтором, та
У представляє собою О або 5, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Більш переважними в межах представленого винаходу є сполуки формули (І), в яких кільце
Зо О представляє собою діаза-гетеробіцикл формули
Ж щі ча со чо й ; їА | у збо Й й Ж шт С М с ж ж
ЖЖ ж ай
Ка в яких " позначає місце зв'язування з суміжною СНАг-групою, та "" позначає місце зв'язування з карбонільною групою,
А представляє собою СН,
В' представляє собою хлор, бром, ізопропіл або циклопропіл,
В2 представляє собою водень, та
ВЗ представляє собою циклопентил або циклогексил або
ВАЗ представляє собою фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Бр) або азольну групу формули (а), (є) або (ї) - х ! А
Н / но АК х у ие а З , ях М пе ши г шо 4 ! Й ЛВ дев й У
ЩО І. щ- МО І ' мк ик ж
Ж: де бевжж Ж зежже х же А жк В; ше
К й ку ГЕУ гр зах і їх ще 10; ЦО ЦБ «А
Кк
Мн
ЗВ Й
К -ї у ЖЖ ц, в яких 77" позначає місце зв'язування із суміжною карбонільною групою, та
В" представляє собою водень, фтор або хлор,
В» представляє собою фтор, хлор, метил, ізопропіл, метокси або етокси,
ВУ представляє собою водень, фтор, хлор, бром або метил,
В' представляє собою метокси, дифторметокси, трифторметокси, ізопропокси, циклобутилокси або метилсульфаніл,
ВА та ВВ є однаковими або різними та незалежно один від одного представляють собою водень, метил, трифторметил, етил, ізопропіл або циклопропіл та
У представляє собою О або 5, а також її солі, сольвату та сольвату солі.
Визначення залишків, детально наведені у відповідних комбінаціях або переважних комбінаціях залишків, також замінюються визначенням залишків інших комбінацій, незалежно від відповідних конкретних комбінацій зазначених залишків. Більш переважними є комбінації з двох або більше із зазначених вище переважних діапазонів.
Винахід, крім того, передбачає спосіб отримання сполуки формули (І) у відповідності з винаходом, в якому радикал В представляє собою водень, який відрізняється тим, що сполуку
Зо формули (І):
М лк Дн се: І ШЕ Чч ! ж нн
ОДН, ре
Ін т (1), в якій А та В' мають значення, наведені вище, в присутності відповідного відновника або
ІАЇ піддають взаємодії зі сполукою формули (ІП)
це й ки (о)
З г
Мо - р. Хелм в-К що (1, в якій ВЗ та кільце С) мають значення, наведені вище, з отриманням сполуки формули (І-А)
М І о й в р У - ух м - шт у
Кі
ТМ, (г)
Мо ду
У й (І-А), в якій А, В", ВЗ та кільце С) мають значення, наведені вище, або
ІВ) піддають взаємодії із захищеним діаза-гетеробіцикл формули (ІМ)
Н и "М ї (а) міш /
ЕК: (М), в якій кільце СО має значення, наведене вище та
РО представляє собою відповідну аміно-захисну групу таку як, наприклад, трет- бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або (9ЗН-флуорен-9-ілметокси)карбоніл, спочатку з отриманням сполуки формули (М) же 7, дк ме чо й их ее К ц х
Ї й- ря ви М -- ли у ; г я и
КЕ нний й (М), в якій А, РО, В! та кільце С) мають значення, наведені вище, потім захисну групу Ра відщеплюють та в результаті отримують сполуку формули (МІ)
М кі Й осняня -- бере М А хх Е он
Зв і -- Я х у; а й
А о) о
Ж т ге й (м). в якій А, ВА" та кільце О) мають значення, наведені вище, крім того, в залежності від конкретного значення радикалів ВЗ
ІВ-1| піддають взаємодії з карбоновою кислотою формули (МІЇ) о і
К- он (МІ), в якій
ВЗА представляє собою (Са4-Св)-циклоалкіл, в якому кільцева СНе-група може бути заміщена на -С-, або фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або (с) або азольну групу формули (а), (є) або (Її), як описано вище, з активацією функції карбонової кислоти в (МІІ) або з відповідним хлорангідридом кислоти формули (МІП) о
ЗА К ц
ОО
(МІП), в якій ВЗА має значення, наведене вище, з отриманням сполуки формули (І-В) не Я А шк рих ул виь йх У 4 ри а:
З М -й х СО, й х й
М, (а) шин
АК
Кк -
З
І (-в), в якій А, В', ВЗА та кільце О мають значення, наведені вище, або
ІВ-2)| піддають взаємодії з хлорформіатом, зокрема, карбамоїлхлоридом формули (ІХ) о
А ХК ст ге Сі (ІХ),
в якій
ВЗВ представляє собою групу -ОВ'О або -МА "АВ"2, в яких
В"? та В"? мають значення, наведені вище та
А" має значення, наведене вище В", однак не є такими, як водень, з отриманням сполуки формули (І-С)
М ; г
А ЧИ І Анн-нх т М р гл .. Ге
ЧІ х г з Я шо й у; я (а) -угУ М --е д'ї Щ А ї г о (І-С), в якій А, В", ВЗВ та кільце СО) мають значення, наведені вище, або
ІВ-3) піддають взаємодії з ізоціанатом формули (Х) й ві у
КМ ее ЕС (Х), в якій "2 має значення, наведене вище, з отриманням сполуки формули (1-0)
Ще вм й пе те М Ех ЩЕ чедОод; а т дккжннжж ' мі ше ДІ гли З
У Я
А, Ми и м- їх ШИЯ
ГО) (І-0), в якій А, В, В": та кільце СО) мають значення, наведені вище, та, таким чином, отримуючи сполуки формул (І-А), (І-В), (І-С) або (І-0), в деяких випадках, необхідності розділяють на їх енантіомери та/або діастереомери та/або, в деяких випадках, перетворюють з відповідними (ї) до розчинниками та/або (ії) кислотами в їх сольват, сіль та/або сольват солі.
Відповідні відновлювачі для стадій процесу ІА) (1) я- (ПП) - (І-А) та ІВ) (1) - (ІМ) - (М)
Івідновне амінування| представляють собою прийнятні борогідриди лужних металів, такі як натрію боргідрид, натрію ціаноборгідрид або натрію триацетоксиборгідрид; переважно використовується натрію триацетоксиборгідрид. Додавання кислоти, зокрема оцтової кислоти, та/або дегідратуючого реагента, такого як, наприклад, молекулярне сито або триметил- або
Зо триетилортоформіат, може бути вигідним в даних реакціях.
Особливо прийнятними до розчинниками для даних реакцій є спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол або ізопропанол, прості ефіри, такі як діїізопропіловий ефір, метил-трет- бутиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або 1,2-диметоксіеєтан, полярно-апротонні до розчинники, такі як ацетонітрил або М, М-диметилформамід (ДМФ) або суміші таких до розчинників; переважним є тетрагідрофуран. Реакції як правило, відбуваються в температурному діапазоні від 0 "С до ж 50 "С.
Як захисна група Ра в сполуці (ІМ) може використовуватися звичайна аміно-захисна група, така як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (7) або (9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл (Етос); переважним є використовувати трет-бутоксикарбоніл (Вос).
Відщеплення захисної групи на стадії процесу |В) (М) -- (МІ) здійснюють за відомими способами.
Таким чином, трет-бутоксикарбонільна група зазвичай відщеплюється шляхом обробки сильною кислотою, такою як хлороводнева, бромоводнева або трифтороцтова кислоти, в інертному до розчиннику, такому як діетиловий ефір, 1,4-діоксан, діхлорметан або оцтова кислота. У випадку бензилоксикарбонілу, як захисної групи, переважно видаляється гідрогенолізом в присутності віпе5 відповідного паладієвого каталізатору, такого як, наприклад, паладій на активованому вугіллі. (9Н-Флуорен-9-ілметокси)карбонільна група, як правило, відщеплюється з використанням амінної основи, такої як діетиламін або піперидин І(Ідивіться, наприклад, Т.М/.
Стеєпе та Р.С.М. МУцшів, Ргоїесіїме Стоцрбе іп Огдапіс 5Зупіпевзів, ММіеу, Мем мок, 1999; Р...
Косіепз»кі, Ргоїесіїпуд Стоирв, 3 вайіоп, Тніете, 20051.
Деякі сполуки формули (М), зокрема ті, в яких РО представляє собою трет- бутоксикарбоніл, також мають значну інгібіторну активність щодо ТАБК-1 та/або ТАБК-3 та також знаходяться в межах представленого винаходу, тобто охоплюються сполуками формули ().
Стадія процесу (В-1| (МІ) -- (МІ) - «І-В) (утворення аміду) проводиться за відомою методикою з використанням конденсуючих або активуючих агентів. Як такі агенти прийнятними є, наприклад, карбодіїміди, такі як М, М'-діетил-, М, М'-дипропіл-, М, М'-діїззопропіл-, М, М'- дициклогексилкарбодіїмід (ОСС) або М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду-гідрохлорид (ЕЮС), похідні оксихлориду вуглецю, такі як М, М'-карбонілдімідазол (СОЇ) або ізобутилхлорформіат, сполуки 1,2-оксазолію, такі як 2-етил-5-феніл-1,2-оксазолій-3-сульфат або 2-трет-бутил-5-метилізоксазолію-перхлорат, ациламіно-сполуки, такі як 0 2-етоксі-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, а-хлоренамін, такий як 1-хлор-М, М,2-триметилпроп-1-ен-1- амін, похідні 1,3,5-триазуну, такі як 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінію хлорид, сполуки фосфору, такі як ангідрид н-пропанфосфонової кислоти (РРА), діетиловий
Зо складний ефір ціанофосфонової кислоти, дифенілфосфорилазид (ОРРА), біс-(2-оксо-3- оксазолідиніл)у-фосфорилхлорид, бензотриазол-1-ілокси-триїдиметиламіно)фосфонію гексафторофосфат або бензотриазол-1-ілокси-три(піролідино)фосфонію гексафторофосфат (РУВОР), або сполуки уронію, такі як (9-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію- тетрафтороборат (ТВ), О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію- гексафторофосфат (НВТИ), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М';М'-тетраметилуронію- гексафторофосфат (НАТО) або 2-(2-оксо-1-(2Н)-піридил)-1,1,3,3-тетраметилуронію- тетрафтороборат(ТРТІ)), в деяких випадках в комбінації з іншими допоміжними засобами, такими як 1-гідроксибензотриазол (НОВІ) або М-гідроксисукцинімід (НОБИи), а також основою, такою як карбонати лужних металів, наприклад, карбонат натрію або карбонат калію, або третинною амінною основою, такою як триетиламін, М, М-діїіззопропілетиламін, М-метилморфолін (МММ), М-метилпіперидин (ММР), піридин або 4-М, М-диметиламінопіридин (ОМАР). Як конденсуючі або активуючі агенти переважно використовуються О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,
М.М, М'-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТ/) в комбінації з М, М-діїізопропілетиламіном, як основою.
Альтернативний процес здійснюють, як правило, з використанням хлорангідриду карбонової кислоти (МП) (МІ) я- (МІ) - (І-В)) в присутності основи, такої як, наприклад, натрію карбонат, калію карбонат, триетиламін, М, М-діїззопропілетиламін, М-метилморфолін (МММ), М- метилпіперидин (ММР), піридин, 2,6-диметилпіридин, 4-М, М-диметиламінопіридин (ОМАР), 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ен (ОВМ) або 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундек-7-ен (ОВ); переважним є використовувати триетиламін або М, М-діїзопропілетиламін.
Відповідні інертні до розчинники для даних реакцій утворення амідів представляють собою. наприклад, простий ефір, такий як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіеєтан або біс(2-метоксіетил)уовий ефір, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан або циклогексан, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або полярний апротонний до розчинник, такий як ацетон, метилетилкетон, етилацетат, ацетонітрил, бутиронітрил, піридин, диметилсульфоксид (ДМСО),
М, М-диметилформамід (ДМФ), М, М'-диметилпропіленсечовину (ОМРУ)) або М-метилпіролідинон (ММР); також може використовуватись суміш таких до розчинників. Переважним є бо використовувати діхлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрагідрофуран, М, М-диметилформамід або їх суміші. Сполучення, як правило, проводять при температурі від -20 "С до їб60 "С, переважно при від 0 "С до 40 "с.
Процес |ІВ-21 (МІ) ж- (ІХ) - (І-С) (утворення уретанів або заміщених сечовині проводиться за аналогічних умов реакції щодо до розчинника, додавання основи та температури проводиться, як наприклад, раніше описувалось щодо утворення аміду (В-11 (МІ) - (МП) - (І-В).
Реакцію ІВ-З3| (МІ) «- (Х) -- (І-Ю0) також здійснюють в одному з інертних до розчинників або сумішей до розчинників, перерахованих вище, при температурі в діапазоні від 0 "С до -60 с; додавання основи необов'язково може здійснюватися в даній реакції в деяких випадках.
Амінова сполука (МІ) може використовуватися на стадіях процесу (В-1) (МІ) -- (МІ) або (МП) -(І1-В), ІВ-2) (МІ) ж- (ІХ) - (І-С) та (В-3| (МІ) - (Х) -- (І-О) у вигляді солі, наприклад, гідрохлориду або трифторацетату. В такому випадку реакція відбувається в присутності відповідно збільшеної кількості основи, яка використовується в кожному конкретному випадку.
Відповідно до представленого винаходу сполука формули (І), в якій радикал В представляє собою метил, може бути отримана шляхом взаємодії карбальдегіду формули (ІЇ)
М М А ин 7 ве ми
У. 0 ул я ! Й ти у, дійсні, - Н (1), в якій А та В' мають значення, наведені вище, спочатку з метилмагнію бромідом з отриманням вторинного спирту формули (ХІ) «М ві Дн фе У-ї У з
Н КХ. К на Ше ванна сх ке я- Н. но й (ХІ), в якій А та В! мають значення, наведені вище, потім перетворюють у відповідний бромід формули (ХІЇ) з використанням трифенілфосфіну та тетраброміду вуглецю
М. М А ие! ЗИ
ПО Уві! їм М. ж ке Я і вам Ше у
М есн
Вт З (ХІ)), в якій А та В! мають значення, наведені вище,
Зо із наступним проведенням взаємодії із захищеним діаза-гетеробіциклом формули (ІМ)
Н й уж М (Се)
Мо г во (М), в якій кільце СО має значення, наведене вище та
РО представляє собою відповідну аміно-захисну групу таку як, наприклад, трет- бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або (9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл, з отриманням сполуки формули (ХІІ) «М. А мх те Х Я У. в! і кран й паванннй в . Й х и Й я А
Ус нн. гони ї й им, ( в)
Мо ж г3 ? (ХП), в якій А, РО, В! та кільце О мають значення, наведені вище, після чого захисну групу Ра відщеплюють та в результаті отримують сполуку формули (ХІМ)
Пе : п в й ЩЕ 1
І Ш 5-8 с М шен у енз я іа)
Мо я
Н
(ХІМ), в якій А, ВА" та кільце ОО) мають значення, наведені вище, крім того, в залежності від конкретного значення радикалів ВЗ в цільовій сполуці формули (1-Е) згідно з одним із вищезазначених процесів (В-11, (В-21 або ІВ-3)
М АН, і. те ре р ов а й -й хи
У. Сн. нан 7 й
Кк М (о)
Мн в-
М
ЕФ) (Є), в якій А, В", ВЗ та кільце О мають значення, наведені вище, та останні, за необхідності, розділяють на її енантіомери та/або діастереомери, та/або необов'язково піддають взаємодії з відповідними (ї) до розчинниками та/або (ії) кислотами або основами в її сольват, сіль та/або сольват солі.
Реакцію карбальдегіду (ІІ) з метилмагнію бромідом з отриманням вторинного спирту (ХІ) здійснюють, як правило, в ефірному до розчиннику такому як діетиловий ефір, дізопропіловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран або як правило, в ефірному до розчиннику в температурному діапазоні від -20С до --40 "С. Подальше перетворення в бромід (ХІЇ) переважно здійснюється в м'яких умовах за допомогою комбінації реагентів трифенілфосфіну та тетраброміду вуглецю в присутності триетиламіну як основи ("реакція Аппеля"). Реакція переважно проводиться в діхлорметані як інертному до розчиннику в температурному діапазоні від -10 "С до «30 "С. Для подальшої реакції з діаза-гетеробіциклом (ІМ) бромід (ХІІ) переважно попередньо не виділяється, а використовується безпосередньо як сирий продукт в одностадійному процесі зі зміною до розчинника. Для цієї реакції (ХІЇ) -- (ІМ) -» (ХІЇ) переважним є використовувати ацетонітрил як до розчинника, та реакцію здійснюють, як правило, в температурному діапазоні від 420 "С до -60 "С.
Для подальшої реакції з гетеробніциклічною діазою (ІМ), бромід (ХІЇ) переважно не виділяється заздалегідь, а використовується безпосередньо як сирий продукт при одностадійному процесі зі зміною до розчинника. Для цієї реакції (ХІІ) -- (ІМ) о (ХІІ) переважно в якості до розчинника використовують ацетонітрил, і реакція зазвичай проходить у температурному діапазоні від - 20 "С до ї- 60 "С.
Стадії процесу (ХІІ) -з (ХІМ) та (ХІМ) - (1-Е), нарешті, здійснюються за способом, аналогічним до способу, за яким проводиться, як наприклад, раніше описаний процес |В| (М) - (МІ), а також ІВ-11, ІВ-21) або ІВ-ЗІ.
Описані вище процеси можуть здійснюватися при нормальному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, в межах від 0,5 до 5 бар); як правило, здійснюються при нормальному тиску.
Розділення сполук відповідно до представленого винаходу на відповідні енантіомери та/або діастереомери може, в деяких випадках, залежно від доцільності, здійснюватися навіть на рівні сполуки (ІП), (ІМ), (М) або (МІ) або (ХІ), (ХІІ) або (ХІМ), які потім реалізуються в окремій формі відповідно до попереднього описаних стадій способу. Таке розділення стереоізомерів може бути здійснено за звичайними методами, відомими фахівцям у даній галузі В межах представленого винаходу переважно застосовуються хроматографічні способи з хіральною або ахіральною фазами розділення; у випадку хіральних амінів як проміжних продуктів або кінцевих продуктів розділення альтернативно може бути також здійснено, використовуючи діастереомерні солі з використанням енантіомерно чистих карбонових кислот.
Сполуки формули (Ії) в свою чергу можуть бути отримані за способом, відомим з літератури, який включає конденсацію 2-амінопіримідину (ХМ)
М Мн. п й (ХУ) під дією основи зі сполукою формули (ХМІ)
зон ЧО
Я хх и
Ж сн А (ХМІ), в якій А та В' мають значення, наведені вище та
Х представляє собою відповідну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, хлор, бром або йод, з отриманням похідної імідазо|1,2-а|піримідину формули (ХМІЇ) 2 денні -В - М я Шу; (ХМІЇ), в якій А та В' мають значення, наведені вище, та формілювання із сумішшю з М, М-диметилформаміду та оксихлориду фосфору з отриманням (І).
Реакція конденсації (ХМ) -- (ХМІ) -» (ХМІІ) зазвичай проводиться в спиртовому до розчиннику, такому як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол або н-бутанол, в простому ефірі, такому як діетиловий ефір, дізопропіловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4- діоксан, 1,2-диметоксієтан або біс(2-метоксіетил)уовий простий ефір, в диполярному апротонному до розчиннику, такому як М, М-диметил формамід (ДМФ), М, М'- диметилпропіленсечовина (ОМРИ) або М-метилпіролідинон (ММР), або у воді при температурі в діапазоні від -50 С до 150 С; переважним є використовувати етанол або воду як до розчинник.
Основами, прийнятними для цієї реакції, є, зокрема, гідрокарбонати або карбонати лужних металів, такі як натрію гідрокарбонат або калію гідрокарбонат або карбонат літію, натрію, калію або цезію, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію або гідроксид калію, або ще також оксид алюмінію; переважним є використовувати натрію гідрокарбонат або натрію гідроксид. В деяких випадках перетворення може проводитись - з відповідним підвищенням температури реакції - без додавання основи.
Регіоселективне формілювання (ХМІЇ) -» (ІЇ) здійснюють в загальноприйнятих умовах реакції
Вільсмаєра-Хака шляхом обробки (ХМІІ) попередньо отриманою сумішшю з М, М-
Зо диметилформаміду та оксихлориду фосфору, яка використовується у великій кількості та одночасно використовується як до розчинник. Реакція, як правило, проводиться в температурному діапазоні від 0 "С до 100 "С.
Сполуки формул (ІІІ), (ІМ), (МІ), (МІ), (ІХ), (Х), (ХМ) та (ХМІ) є або комерційно доступними, або описаними як такі в літературі, або вони можуть бути отримані, виходячи з інших комерційно доступних сполук, за простим способом, відомим фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Численні детальні регламенти та додаткові посилання на літературу також можуть бути знайдені в експериментальній частині в розділі отримання вихідних сполук та проміжних продуктів.
Отримання сполук відповідно до представленого винаходу може бути проілюстрованим наступними реакційними схемами:
Схема 1
; са
Щі МН. НВ рення ре і кла М иТХ Сюмова М ях шо » - У
М ли о пен дну я Хан ху ви и 00 їж Я, В бо - бкдик М а й - У Ох у? «
К. дня чу і ни чн Ін пе Я Й й зей Хо НМ и МеВос АКА ИЙ й
ОСІ. Я ДМ оон КВ МА І хи мя з | , ке х ; х мая х
Дн и чу ші І нн о СИНЯ М ен А ес МаВНюдсь о АСОМ раки
Я І гі
Щ ов
У дю
Не ее Що и Кк :
Око ЗІ пор я ше ше Ів: І шій
Енантпосюкаерне М чний ОХ гли що ї ази ча їм ЛП. жо ин роздінення ма ВЕВУХ й у М ї чия «и Кай ше г
Моїх хе пила Ме мох Во
НЯ НОВ дкжеан діокеан
М М ше Кт, щем шу ле я ре : не зе, рах фен 0 М-В у ж
ДИН ве й М Мой У гами как рес ення кдд
Й у я А же АК я ТО кашу я 1 г
КА:
У х НО 1 х В Но
В и
К Но а шо о
Ї НАТИ); | мА; кВА ки: | НОВЕ пий Земне ве хавіне дохетеоро нова
М чо М
Мом денну М м бочку ях ; о жве чиК Пл і Ї дн хв Г том У кй ки М т КоннК рані:
Бе - ве ех я дв і у г МН Ка ї 1 ше шк; з МАК Воч-й
АННИ вх йно жу Хом
І й т І. 0 Не
Схема 2
«М. со дення вод Ех
Б- ИАШИ их т МИХ
З ша ит ою
Ів) ) і: й н о й ;
Ї. ; Я З Н Я ще ра в І Й ся зи ес няних во 4 зв ие (основа А Мо я Обмоваї КО ТІ я
Ж т Кк ях коня снах Ана -1 Бик ке М шенні
Ми НО ЧА се Ех - са НИХ КУЄ:
Чо не а І я | нн ШИЯ ва й шо сей и - Кене й За Хей
А З 3 пекти й ня м 2 ще й г т А р М рай У ;
ШК її о і о Я с й | х Ме З ря Мія ц Мних «АЙ ОЗ я
МК сн Кк 4 ше х їм й БА
ГА ЕВ їз Ні:
ЯН
Схема З
М. М не х
МО, ех І ро, рн 7 На лй і: я щі ро ЖК Я дея ї нн -В СНумМоВі Й і д- рі БАР СВ,
Хе к ЕХ С Хлннй з Ж г - Уся З щи С м ча АЙ ЕН. й
Те на се ші ре вки ПОТУ У в
М г мае ой га: де ше я я Вош-М | Ми нь шнй ке шо й ран д-еВ ев Й у нене
Уа Ше пет Ина пнннннннюнндж ; мн ві З пу і ее т дяка я. М ж М В р Шк йо
З М птн о я ХМ
М. М к- У Оу 4 а і й ех і Арені й я - В и Гах Кк а і ї МИ і: Кк їй -8 їй і и нн ех М шнннвй А А Ше й. -- ан шини викон р м - меч х сІиИт сн; пт ТМ ї
А 7 НАТО лОснова С с т Е кі Я Я ї з 3 А МО -к х З НО Ко 3. В
Відповідно до представленого винаходу сполуки демонструють цінні фармакологічні властивості та можуть застосовуватися для профілактики та лікування захворювань у людей та тварин.
Відповідно до представленого винаходу п сполуки представляють собою потужні та селективні блокатори ТАБК-1- та ТА5К-3-каналів та тому є прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань та патологічних процесів, зокрема тих, які активуються за допомогою ТА5К-1 та/або ТАБ5К-3 або спричинені активованим ТАБ5К-1 та/або ТА5К-3, а також захворювань, які викликаються вторинними пошкодженнями, обумовленими ТАБ5К-1- та/або
ТАБК-3.
Для цілей представленого винаходу включеними є, зокрема, захворювання із групи респіраторних розладів та порушення дихання, пов'язані зі сном, такі як обструктивна апное сну (у дорослих та дітей), первинне хропіння, обструктивне хропіння (синдром підвищеної резистентності верхніх дихальних шляхів, сильне хропіння, синдром гіпоное сну), центральне апное сну, змішане апное під час сну, дихання Чейна-Стока, первинне апное сну в дитячому віці, апное у передчасно народжених дітей, центральне апное сну внаслідок вживання ліків або інших речовин, синдром гіповентиляції при ожирінні, порушення центрального дихального імпульсу, раптова смерть дитини, синдром первинної альвеолярної гіповентиляції, післяопераційна гіпоксія та апноє, м'язово-обумовлені респіраторні розлади, порушення дихання після тривалої респірації, респіраторні розлади з адаптацією у високогір'ї, гострі та хронічні захворювання легенів з гіпоксією та гіперкапнією, пов'язана зі сном не обструктивна альвеолярна гіповентиляція та синдром вродженої центральної альвеолярної гіповентиляції.
Відповідно до представленого винаходу сполуки можуть, крім того, використовуватися для лікування та/або профілактики нейродегенеративних захворювань, таких як, наприклад, деменція, деменція з тілами Леві, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба
Хантінгтона, хвороба Піка, хвороба Вільсона, прогресуючий надядерний парез, кортикобазальна дегенерація, захворювання, яке характеризується появою аргирофільних зерен, фронтотемпоральна деменція та паркінсонізм хромосоми 17, багатосистемна атрофія, спиноцеребелярна атаксія, атрофія спинобульбарної мускулатури типу Кеннеді, атаксія
Фрідрейха, дентаторубро-паллідулейна атрофія, аміотрофічний латеральний склероз, первинний латеральний склероз, спінальна аміотрофія, хвороба Крейтцфельда-Якоба та варіанти хвороби Крейтцфельда-Якоба, дитяча нейроаксональна дистрофія, нейродегенерація із відкладенням заліза в мозку, дегенерація фронтотемпоральної долі з системою убиквітин-
Зо протеасоми та сімейна енцефалопатія з включенням нейросерпіну.
Відповідно до представленого винаходу п сполуки можуть, крім того, використовуватися для лікування та/(або профілактики нейрозапальних та нейроімунологічних захворювань центральної нервової системи (ЦНС), таких як, наприклад, розсіяний склероз (множинний склероз), поперечний мієліт, нейромієліт оптики, гострий дисемінований енцефаломієліт, оптичний неврит, менінгіт, енцефаліт, демієлінізуюче захворювання, а також запальні судинні зміни в центральній нервовій системі.
Відповідно до представленого винаходу сполуки є також прийнятними для лікування та/або профілактики ракових захворювань, таких як, наприклад, рак шкіри, рак молочної залози, рак легені, рак товстої кишки та рак передміхурової залози.
Відповідно до представленого винаходу сполуки є також прийнятними для лікування та/або профілактики порушення серцевого ритму та аритмій, таких як, наприклад, порушення ритму передсердь та шлуночків, порушення провідності, такої як передсердно-шлуночкові блокади І-І ступеня, надшлуночкова тахіаритмія, фібриляція передсердь, миготіння передсердь, фібриляція шлуночків, миготіння шлуночків, шлуночкова тахіаритмія, піруетна тахікардія - тахікардія, екстрасистолія передсердь та шлуночків, передчасна деполяризація, яка виходить з
АВ з'єднання, синдром слабкості синусового вузла, непритомний стан та атриовентрикулярна вузлова реципрокна тахікардія.
Відповідно до представленого винаходу сполуки можуть використовуватися для лікування та/або профілактики інших серцево-судинних захворювань, таких як, наприклад, серцева
БО недостатність, ішемічна хвороба серця, стабільна та нестабільна стенокардія, високий артеріальний тиск (), легенева артеріальна гіпертензія (РАН) та інші форми легеневої гіпертензії (РН), ниркова гіпертонія, периферичні та серцеві захворювання судин, синдром Вольфа-
Паркінсона-Уайта, гострий коронарний синдром (АС5), аутоїмунні захворювання серця (перикардит, ендокардит, вальволіт, аортит, кардіоміопатія), кардіоміопатія боксера, аневризми, шок, такі як кардіогенний шок, септичний шок та анафілактичний шок, а також для лікування та/або запобігання тромбоемболічних порушень та ішемій, таких як ішемія міокарда, інфаркт міокарда, інсульт, гіпертрофія серця, транзисторні та ішемічні напади, прееклампсія, запальні серцево-судинні захворювання, спазми коронарної артерії та периферичних артерій, набрякові утворення, такі як набряк легенів, набряк мозку, нирковий набряк або застійний набряк при бо серцевій недостатності порушення периферичного кровообігу, реперфузійні травми,
артеріальні та венозні тромбози, мікроальбумінурія, недостатність міокарда, ендотеліальна дисфункція, ураження мікросудин та макросудин (васкуліт), а також для профілактики рестенозу, наприклад, після тромболітичної терапії, черезшкірних транслюмінальних ангіопластик (РТА), черезшкірних транслюмінальних коронарних ангіопластик (РТСА), трансплантації серця та обхідних операцій.
Для цілей представленого винаходу термін серцева недостатність охоплює як гострі та хронічні прояви серцевої недостатності, так і специфічні або споріднені форми захворювання, такі як гостра декомпенсована серцева недостатність, правостороння серцева недостатність, лівостороння серцева недостатність, глобальна недостатність, ішемічна кардіоміопатія, розширена кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, ідіопатична кардіоміопатія, діабетична кардіоміопатія, вроджена вада серця, клапанно-серцева недостатність, серцево-серцева недостатність, стеноз мітрального клапана, недостатність мітрального клапана, аортальний клапан, недостатність аортального клапана стеноз, трикуспідальна недостатність, стеноз легеневого клапана, недостатність легеневого клапана, комбіновані вади серцевого клапана, запалення серцевого м'яза (міокардит), хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкогольна кардіоміопатія, порушення зберігання серця та діастолічна та систолічна серцева недостатність.
Відповідно до представленого винаходу сполуки можуть, крім того, застосовуватись для лікування та/ або профілактики астматичних захворювань різних ступенів тяжкості з переміжним або персистуючим перебігом (рефрактивна астма, бронхіальна астма, алергічна астма, внутрішня астма, зовнішня астма, спричинена медикаментами або пилом астма), різних форм бронхіту (хронічний бронхіт, інфекційний бронхіт, еозинофільний бронхіт), бронхоектазії, пневмонії, "легень фермера" та споріднених захворювань, кашлю та застудних захворювань (хронічного запального кашлю, іатрогенного кашлю), запалень слизової оболонки носа (включаючи медикаментозний риніт, вазомоторний риніт та сезонний алергічний риніт, наприклад сінну лихоманку) та поліпів.
Сполуки відповідно до винаходу, крім того, є прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань нирок, зокрема ниркової недостатності та гострого порушення функції нирок. Для цілей представленого винаходу терміни ниркова недостатність та порушення
Зо функції нирок включають як гострі, так і хронічні їх прояви, а також основні або пов'язані з ними ниркові захворювання, такі як гіпоперфузія нирок, внутрішньодіалітична гіпотензія, обструктивна уропатія, гломерулопатії, гломерулонефрит, гострий гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоінтерстиціальні захворювання, нефропатичні захворювання, такі як первинне та вроджене захворювання нирок, нефрит, імунологічні захворювання нирок, такі як відторгнення трансплантатів нирок та спричинене імунним комплексом захворювання нирок, токсикологічна нефропатія, нефропатія, викликана контрастними агентами, діабетична та недіабетична нефропатія, пієлонефрит, кісти нирок, нефросклероз, гіпертензивний нефросклероз та нефротичний синдром, які діагностично можуть бути охарактеризовані, наприклад, аномальним зменшенням виділення креатиніну та/або води, аномальним підвищенням концентрації сечовини, азоту, калію та/або креатиніну в крові, зміненою активністю ниркових ферментів, таких як, наприклад, глутамілсинтетаза, зміненою осмолярністю або кількістю сечі, збільшеною мікроальбумінурією, макроальбумінурією, ураженням клубочків та артеріол, тубулярною дилатацією, гіперфосфатемією та/або необхідністю в діалізі. Представлений винахід включає також застосування сполук у відповідності з винаходом для лікування та/або профілактики наслідків ниркової недостатності, таких як, наприклад, гіпертонія, набряк легень, серцева недостатність, уремія, анемія, порушення електролітного обміну (наприклад гіперкаліємія, гіпонатріємія) та порушення кісткового метаболізму та вуглеводневого обміну.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу є прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань сечостатевої системи, таких як, наприклад, доброякісний синдром передміхурової залози (ВРБ), доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ВРН), доброякісне збільшення передміхурової залози (ВРЕ), порушення спорожнення сечового міхура (ВОО), синдроми нижніх сечовивідних шляхів (І ОТ5), нейрогенний гіперактивний сечовий міхур (ОАВ), нетримання сечі, таке як змішане, позивне, стресове або перенаповнене нетримання сечі (МОЇІ, ОШІ, БЦ, ОЦІ), тазові болі, а також еректильна дисфункція та жіноча сексуальна дисфункція.
Відповідно до представленого винаходу п сполуки є, крім того, прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань та аутоїмунних захворювань, таких як, наприклад, ревматоїдні захворювання, запальні захворювання очей, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), гострий респіраторний синдром (АНОБ), гостра травма легенів (АГ), дефіцит альфа-1-антитрипсину (ААТО), легенева емфізема (наприклад, легенева емфізема, викликана 60 сигаретним димом), кістозний фіброз (СЕ), сепсис (5ІВ5), поліорганна недостатність (МОЮ5,
МОР), запальних захворювань нирок, хронічне запалення кишечника (ІВО, хвороба Крона, виразковий коліт), панкреатит, перитоніт, цистит, уретрит, простатит, епідиміт, оофорит, сальпінгіт та вульвовагініт, а також для лікування та/або профілактики моп фіброзних захворювань внутрішніх органів, таких як, наприклад легені, серце, нирка, кістковий мозок та, зокрема, печінка, а також дерматологічних фіброзів та фіброзних захворювань ока. Для цілей представленого винаходу термін фіброзні захворювання включає, зокрема, захворювання, такі як фіброз печінки, цироз печінки, легеневий фіброз, ендоміокардіальний фіброз, нефропатія, гломерулонефрит, інтерстиціальний фіброз нирок, фіброзне ураження внаслідок діабету, фіброз кісткового мозку, перитонеальний фіброз та подібні фіброзні захворювання, склеродермія, локалізована склеродермія, келоїди, гіпертрофічні рубці, невуси, діабетична ретинопатія, проліферативна вітроретінопатія та захворювання сполучної тканини (наприклад, саркоїдоз). Відповідно до представленого винаходу п сполуки також можуть використовуватись для сприяння загоєнню ран, для боротьби з післяопераційними рубцями, наприклад, після хірургічної глаукоми та в косметичних цілях при процесах старіння або ороговіння шкіри.
Крім того, сполуки відповідно до представленого винаходу можуть використовуватись для лікування та/або профілактики захворювань, таких як артеріосклероз, порушення метаболізму ліпідів та дисліпідемія (гіполіпопротеїнемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія, комбінована гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, абеталіпопротеїнемія, ситостеролемія), ксантоматоз, хвороба Танжера, жирова залежність (адипозитас), гладкість (ожиріння), метаболічні порушення (метаболічний синдром, гіперглікемія, інсулінозалежний діабет, неінсулінозалежний діабет, гестаційний діабет, гіперінсулінемія, резистентність до інсуліну, непереносимість глюкози та діабетичні наслідки, такі як ретинопатія, нефропатія та нейропатія), анемія, така як гемолітична анемія, зокрема. гемоглобінопатіяї, така як серповидноклітинна анемія та таласемія, мегалобластичні анемії, анемії з дефіцитом заліза, гостра анемія при втраті крові, перколяційні анаємії та апластичні анемії, шлунково-кишкові та черевні розлади (глосит, гінгівіт, періодонтит, езофагіт, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт, проктит, прурит ані, діарея, целіакія, гепатит, фіброз печінки, цироз печінки, панкреатит та холецистит), захворювань центральної нервової системи (інсульт, епілепсія, депресія), імунних захворювань, захворювань щитоподібної залози (гіпертиреоз), шкірних захворювань (псоріаз, акне, екзема,
Зо нейродерміт, численні форми дерматиту, кератит, бульоз, васкуліт, целюліт, панікуліт, червоний вовчак, еритема, лімфома, рак шкіри, синдром-солодкого, синдром Вебер-Крістіаніна, рубцювання, формування бородавок, обморожування), запальних очних захворювань (сакоїдоз, блефарит, кон'юнктивіт, ірит, увеїт, хороїдит, офтальміт), вірусних захворювань (грип, адено- та коронавіруси, такі як, наприклад, НРУ, НСМУ, ВІЛ, ГРВІ), захворювань скелета та суглобів та скелетних м'язів, запальних новоутворень артерій (різні форми артериту, такі як, наприклад, ендартерит, мезартерит, периартериїт, панартерит, ревматоїдна артерія, деформаційна артерія, скронева артерія, черепна артерія, гігантацелюлярна артерія та гранулематозний артерит, а також синдром Гортона, синдром Чурга-Стросса та артрит Такайясу), синдром
Мукла-Велла, захворювання Кікучі, поліхондрит, склеродермія та інші запальні захворювання із запальними або імунологічними компонентами, такі як, наприклад, катаракта, кахексія, остеопороз, подагра, нетримання сечі, проказа, синдром Сезарі та паранеопластичний синдром, відповіді на відторгнення після трансплантації органів, та загоєння рани та ангіогенез, особливо при хронічних ранах.
Через їх профіль властивості сполуки відповідно до представленого винаходу переважно є прийнятними для лікування та/(або профілактики респіраторних розладів, зокрема респіраторних розладів, пов'язаних зі сном, таких як обструктивні та центральні апное під час сну, а також первинне та обструктивне хропіння, для лікування та/або профілактики порушення серцевого ритму та аритмій, а також для лікування та/або профілактики нейродегенеративних, нейрозапальних та нейроімунологічних захворювань.
Зазначені вище, добре охарактеризовані захворювання у людей зі співставимою етіологією також можуть спостерігатись у тварин-ссавців, та для їх лікування може застосовуватись сполука за представленим винаходом.
В контексті представленого винаходу включений термін "лікування" або "лікувати" охоплює гальмування, уповільнення, затримання, полегшення, ослаблення, обмеження, зменшення, пригнічення, витиснення або виліковування хвороби, недуги, захворювання, ураження або медичного стану, розвитку, прогресування або поширення таких станів та/(або симптомів таких станів. Термін "терапія" при цьому слід розуміти як синонім терміну "лікування".
Терміни "попередження", "профілактика" або "запобігання" в контексті представленого винаходу застосовуються як синоніми та означають уникнення або зменшення ризику, набути,
зазнати, перенести або мати хворобу, недугу, захворювання, травму або порушення здоров'я, поширення або прогресування таких станів та/або симптомів таких станів.
Лікування або профілактика хвороби, недуги, захворювання, травми або пошкодження здоров'я можуть бути здійснені частково або повністю.
Наступним об'єктом представленого винаходу є, таким чином, застосування сполуки відповідно до винаходу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є застосування сполуки відповідно до винаходу для отримання лікарського засобу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є лікарський засіб, який містить щонайменше одну зі сполук відповідно до представленого винаходу, для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є застосування сполуки відповідно до представленого винаходу в способі лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є спосіб для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань, із застосуванням ефективної кількості щонайменше однієї із сполук відповідно до представленого винаходу.
Відповідно до представленого винаходу п сполуки можуть застосовуватися самостійно або, в разі необхідності, в комбінації з однією або декількома іншими фармакологічно активними речовинами, якщо дана комбінація не призводить до небажаних та неприйнятних побічних ефектів. Наступним об'єктом представленого винаходу є лікарський засіб, який містить щонайменше одну зі сполук відповідно до винаходу та одну або декілька додаткових активних речовин, зокрема для лікування та/(або профілактики зазначених вище захворювань. Як прийнятні для застосування в таких комбінаціях можуть бути зазначені як приклад або як переважні наступні активні інгредієнти: - стимулятори дихання такі як, наприклад, та переважно теофілін, доксапрам, ніцетамід або кофеїн; - психостимулюючі сполуки, такі як, наприклад, та переважно модафініл або армодафініл; - амфітамін та похідні амфітаміну, такі як, наприклад, та переважно амфітамін, метамфітамін або метилфенідат; - селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, такий як, наприклад, та переважно флуоксетин, пароксетин, циталопрам, есциталопрам, серталін, флувоксамін або тразодон; - попередник серотоніну, такі як, наприклад, та переважно І -триптофан; - селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, такий як, наприклад, та переважно венлафаксин або дулоксетин; - норадренергічні та специфічні серотонінергічні антидепресанти, такі як, наприклад, та переважно міртазапін; - селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, такий як, наприклад, та переважно ребоксетин; - трициклічні антидепресанти, такі як, наприклад, та переважно амітриптилін, протриптилін, доксепін, триміпрамін, іміпрамін, кломіпрамін або дезипрамін; - альфа2-адренергічні агоністи, такі як, наприклад, та переважно клонідин; - агоністи ГАМК, такі як, наприклад, та переважно баклофен; - альфа-симпатоміметики, такі як, наприклад, та переважно ксилометазолін, оксиметазолін, фенілефрін, нафазолін, тетризолін або трамазолін; - глюкокортикоїди, такі як, наприклад, та переважно флутиказон, будесонід, беклометазон, мометазон, тиксокортол або триамцинолон; - агоністи каннабіоїдних рецепторів; - інгібітор карбоангідрази, такий як, наприклад, та переважно ацетазоламід, метазоламід або диклофенамід; - антагоністи опіоїдних та бенздіазепінових рецепторів, такі як, наприклад, та переважно флумазеніл, налоксон або налтрексон; - інгібітор холінестерази, такий як, наприклад, та переважно неостигмін, піридостигмін, фізостигмін, донепезил, галантамін або рівастигмін; - М-метил-О-аспартатні та глутаматні антагоністи, такі як, наприклад, та переважно амантадин, мемантин або сабелузол; бо - агоністи нікотинових рецепторів;
- антагоністи лейкотриєнового рецептора, такі як, наприклад, та переважно монтелукаст або трипелукаст; - антагоністи допамінового рецептора, такі як, наприклад, та переважно дромперідон, метоклопрамід або похідні бензаміду, бутирофенону або фенотіазину; - знижуючий апетит засіб, такий як, наприклад, та переважно сибутрамін, топірамат, фентермін, інгібітори ліпази або антагоністи каннабіоїдних рецепторів; - інгібітори протонного насосу, такі як, наприклад, та переважно пантопразол, омепразол, есомепразол, лансопразол або рабепразол; - органічні нітрати та МО-донори, такі як, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду, молсидомін або 51ІМ-1, а також інгаляційний МО; - сполуки, які інгібують розкладання циклічного гуанозинмонофосфата (СОМР) та/або циклічного аденозинмонофосфата (СсАМР), такі як, наприклад, інгібітори фосфодіестерази (РОЕ) 1,2, 3, 4 та/"або 5, зокрема РОЕ б5Б-інгібітори, такі як сілденафіл, варденафіл, тадалафіл, уденафіл, дасантафіл, аванафіл, міроденафіл або лоденафіл; - МО-незалежні, але гем-незалежні активатори до розчинуної гуанілатциклази (5240), як приклад та з наданням переваги сполукам, описаним в УУО 01/19355, МО 01/19776, МО 01/119778, МО 01/19780, МО 02/070462 та МО 02/070510; - МО-незалежні, але гем-залежні стимулятори до розчинуної гуанілатциклаз (5250), такі як, зокрема, ріоцигуат, веріцигуат, а також сполуки, описані в МУО 00/06568, ХО 00/06569, МО 02/42301, МО 03/095451, УМО 2011/147809, МО 2012/004258, МО 2012/028647 та МО 2012/059549; - аналоги простацикліну та агоніст ІР-рецептор, такий як, наприклад та переважно ілопрост, берапрост, трепростиніл, епопростенол або селексипаг; - антагоніст ендотелінового рецептора, такий як наприклад та переважно босентан, дарусентан, амбрісентан або ситакссентан; - сполуки, які інгібують людську нейтрофілеластазу (НМЕ), такі як наприклад та переважно сивелестат або ЮХ-890 (Неїггап); - сполуки, які інгібують деградацію та модифікацію позаклітинного матриксу, сентан матрикс- металлопротеаз (ММР), зокрема, інгібітори стромелізину, колагеназ, желатиназ та агреканаз (з наданням переваги групі з ММР-1, ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11 та ММР-13), а також метало-еластази (ММР-12); - сполуки, які блокують зв'язування серотоніну з його рецептором, наприклад та переважно антагоніст 5-НТгв-рецепторів, такий як РАХ-08066; - антагоніст факторів росту, цитокінів та хемокінів, наприклад та переважно, антагоніст ТОаЕ-
В, Стат, 1-1, 114,11 -5, 11 -6, 11 -8, 1-13 та інтегрини; - сполуки, які інгібують Впо-кіназу, такі як наприклад та переважно фасудил, У-27632, 51 х-21 19, ВЕ-66851, ВЕ-66852, ВЕ-66853, КІ-23095 або ВА-1049; - сполуки, які впливають на енергетичний метаболізм серця, такі як, наприклад та переважно етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин; - сполуки, які інгібують каскад сигнальних трансдукцій, як приклад та з наданням переваги групі з інгібіторів кіназ, як приклад та переважно, із групи інгібіторів тирозинкінази та/або серин/треонінкінази, такі як, наприклад та переважно нінтеданіб, дасатиніб, нілотиніб, босутиніб, регорафеніб, сорафеніб, сунітиніб, седираніб, акситиніб, телатиніб, іматиніб, бриваніб, пазопаніб, ваталаніб, гефитиніб, ерлотиніб, лапатиніб, канертиніб, лестауртиніб, пелітиніб, семаксаніб або тандутиніб; - протиобструктивні агенти, такі як ті, які використовують для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) або бронхіальної астми, наприклад та переважно з групи інгаляційних препаратів або препаратів для системного введення на основі агоністів бета-адренергічного рецептора (бета-міметики) та інгаляційних антимускаригенних речовин; - протизапальні, імуномодулюючі, імуносупресивні та/або цитотоксичні агенти, наприклад та переважно з групи системних або інгаляційних кортикостероїдів, а також диметилфумарат, фінголімод, глатирамерацетат, В-інтерферон, наталізумаб, терифлуномід, мітоксантрон, імуноглобулін, ацетилцистеїн, монтелукаст, трипелукаст, азатіоприн, циклофосфамід, гідроксикарбамід, азитроміцин, інтерферон-у пірфенідон або етанерсепт; - антифібротичні агенти, такі як, наприклад та переважно (ІРА-1)-антагоніст лізофосфатидкислотного рецептора 1, СТОаР-інгібітори, ІІ -4-антагоніст, ІІ -13-антагоніст, ТО Б-Д- антагоніст або пірфенідон; - антитромботичні агенти, як приклад та з наданням переваги групі інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин;
- активні речовини, які знижують кров'яний тиск, як приклад та з наданням переваги групі антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇЇ, інгібіторів АСЕ, інгібіторів вазопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета- рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів та діуретиків; та/або - активні інгредієнти, які модифікують метаболізм ліпідів, як приклад та з наданням переваги групі з агоністів тиреоїдного рецептора, інгібіторів синтезу холестерину, таких як, наприклад, та переважно, інгібіторів редуктази НМОИ-СоА, інгібіторів синтезу сквалену, інгібіторів АСАТ, інгібіторів СЕТР, інгібіторів МТР, агоністів РРАВ-альфа, РРАВ-гамма та/або РРАВ-дельта, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ліпази, полімерних адсорбентів жовчних кислот, інгібіторів реабсорбції жовчних кислот та антагоністів ліпопротеїну(ів).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з агоністами бета-адренергічних рецепторів, таких як, наприклад та переважно, альбутерол, ізопротеренол, метапротеренол, тербуталін, фенотерол, формотерол, репротерол, сальбутамол або сальметерол.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з антихолінергенними речовинами, такими як, наприклад, та переважно, іпратропіуму бромід, тіотропіуму бромід або окситропіуму бромід.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з кортикостероїдами, такими як, наприклад та переважно, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон, беклометазон, флунізолід, будесонід або флутикасон.
Антитромботичні агенти переважно, як мається на увазі, означають сполуки із групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором агрегації тромбоцитів, такі як, наприклад, та з наданням переваги аспірину, клопідогрелю, тиклопідину або дипіридамолу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором тромбіну, як приклад та з наданням переваги ксемелагатрану, мелагатрану, дабігатрану, бівалирудину або клексану.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з антагоністом СРІЇБ/Па, таким як, наприклад, та з наданням переваги, тирофібану або абциксимабу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором фактора Ха, таким як, наприклад, та з наданням переваги ривароксабану, апіксабану, фідексабану, разаксабану, фондапаринуксу, ідрапаринуксу, 0О-1766, РМО-3112, ММ-150, КЕА-1982, ЕМО-503982, МОМ-17, МЛМ-1021, ОХ 9065а, ОРОС 906, УТМ 803, 558-126512 або 558-128428.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з гепарином або з низькомолекулярною (І ММУ) похідною гепарину.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з антагоністом вітаміну К, таким як, наприклад, та з наданням переваги кумарину.
Серед протигіпертензивних агентів перевага надається сполукам із групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇЇ, інгібіторів АСЕ, ангіотензину ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, та діуретиків.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з антагоністом кальцію, таким як, наприклад, та з наданням переваги ніфедипіну, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з блокатором альфа-1-рецепторів, таким як, наприклад, та з наданням переваги празосину.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з блокатором бета-рецепторів, таким як, наприклад, та з наданням переваги пропранололу, атенололу, тимололу, піндололу, альпренололу, окпренололу, пенбутололу, бупранололу, метипранололу, надололу, мепіндололу, каразалолу, соталолу, метопрололу, бетаксололу, целіпрололу, бісопрололу, картеололу, есмололу, лабеталолу, карведілолу, адапрололу, ландіололу, небівололу, епанололу або буциндололу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ангіотензину АЇЇ, таким як, наприклад, та з наданням переваги лосартану, кандесартану, валсартану, телмісартану або ембусартану.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором АСЕ, таким як, наприклад, та з наданням переваги еналаприлу, каптоприлу, лізиноприлу, раміприлу, делаприлу, фозиноприлу, хіноприлу, периндоприлу або трандоприлу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ендотеліну, таким як, наприклад, та з наданням переваги босентану, дарусентану, амбрисентану або ситаксентану.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором реніну, таким як, наприклад, та з наданням переваги аліскірену, ФРР-600 або 5РР-800.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з антагоністом мінералокортикоїдного рецептора, таким як, наприклад, та з наданням переваги спіронолактону, еплеренону або фінеренону.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з петлевим діуретиком, наприклад, фуросемідом, буметанідом, торасемідом, бендофлуметіазидом, хлортіазидом, гідрохлортіазидом, гідрофлуметіазидом, метиклотіазидом, політіазидом, трихлорметіазидом, хлорталідоном, індапамідом, метолазоном, хінетазоном, ацетазоламідом, дихлорфенамідом, метазоламідом, гліцерином, ізосорбідом, манітом, амілоридом або триамтереном.
Серед агентів ліпідного метаболізму перевага надається сполукам із групи інгібіторів СЕТР, агоністів тиреоїдного рецептора, інгібіторів синтезу холестерину, таких як інгібітори редуктази
НМа-СоА або інгібітори синтезу сквалену, інгібіторів АСАТ, інгібіторів МТР, РРАВ-альфа, РРАВ- гама та/або РРАВ-дельта агоністів, інгібіторів абсорбції холестерину, адсорбентів полімерних жовчних кислот, інгібіторів реабсорбції жовчних кислот, інгібіторів ліпази та антагоністів ліпопротеїнаків).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором СЕТР, таким як, наприклад, та з наданням переваги торцетрапібу (СР-529 414), 2971-7005 або вакцині СЕТР (Амапі).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з агоністами тиреоїдного рецептора, такими як, наприклад, та з наданням переваги Ю-тироксин, 3,5,3-трийодотироніну (Т3), б25 23425 або акситирому (СОа5 26214).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором редуктази НМа-СоА з класу статинів, таким як, наприклад, та з наданням переваги ловастатину, симвастатину, правастатина, флувастатину, аторвастатину, розувастатину або питавастатину.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором синтезу сквалену, таким як, наприклад, та з наданням переваги ВМ5-188494 або ТАК-475.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором АСАТ, таким як, наприклад, та з наданням переваги авасимібу, мелинаміду, пактимібу, ерлюцимібу або ЗМР-797.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором МТР, таким як, наприклад, та з наданням переваги імплітапіду, ВМ5-201038, А-103757 або УТТ-130.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з РРАВ-гама-агоністом, таким як, наприклад, та з наданням переваги піоглітазону або розиглітазону.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з РРАВ-дельта-агоністом, таким як, наприклад, та з наданням переваги СУУ 501516 або ВАМ 68-5042.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, таким як, наприклад, та з наданням переваги езетимібу, тиквезиду або памаквезиду.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором ліпази, таким як, наприклад, та з наданням бо переваги орлістату.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з полімерним адсорбентом жовчних кислот, таким як, наприклад, та з наданням переваги холестираміну, колестиполу, колесольваму, холестагелю або колестиміду.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з інгібітором реабсорбції жовчних кислот, таким як, наприклад, та з наданням переваги інгібіторам А5ВТ (:- ІВАТ), наприклад, А2О-7806, 5-8921, АК-105, ВАВІ- 1741, 560-435 або 506-635.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до представленого винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ліпопротеїна(ів), таким як, наприклад, та з наданням переваги, гемкабену кальцію (СІ-1027) або нікотиновій кислоті.
Більш переважними є комбінації сполук відповідно до представленого винаходу з одним або більше наступними активними сполуками, вибраними з групи, що складається з стимуляторів дихання, психостимулюючих сполук, селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну, норадренергічних, серотонінергічних та трициклічних антидепресантів, 5010-стимуляторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, протизапальних засобів, імуномодулюючих засобів, імуносупресивних засобів та цитотоксичних засобів.
Відповідно до представленого винаходу речовини, за необхідності, можуть також використовуватися у зв'язку з призначенням одного або декількох медико-технічних пристроїв або засобів, доки це не призведе до небажаних та неприйнятних побічних ефектів. Медичні прилади та засоби, які є прийнятними для такого комбінованого застосування, є такими як, наприклад, та переважно: - прилад для вентиляції з позитивним тиском дихальних шляхів, такий як, наприклад, та переважно СРАР (позитивного постійного тику в дихальних шляхах)-прилад, ВіРАР (двофазної вентиляції з позитивним тиком в дихальних шляхах)-прилад та ІРРМ (переміненої вентиляції з позитивним тиском)-прилад; - нейростимулятори підязикового нерва (Мегми5 пуродіозз5ив); - внутрішньооральні засоби, такі як, наприклад, та переважно виступаючі вперед брекети; - назальний клапан односторонньої дії;
Зо - назальні стенти.
Наступним об'єктом представленого винаходу є фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку відповідно до представленого винаходу, як правило, разом з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними ексципієнтами, а також їх застосування для цілей зазначених вище.
Сполуки відповідно до винаходу можуть діяти системно та/або місцево. Для даної мети вони можуть застосовуватися прийнятним способом, наприклад, пероральним, парентеральним, легеневим, інтрапульмональним (інгаляційним), назальним, інтраназальним, фарингальним, лінгвальним, сублінгвальним, букальним, ректальним, дермальним, трансдермальним, очним, у вухо або із застосуванням імпланта або стента.
Для таких шляхів введення, сполуки відповідно до винаходу можуть вводитись в прийнятних для введення формах.
Для перорального введення, можливим є сформулювати сполуки відповідно до представленого винаходу в лікарські форми, відомі в даній галузі, які доставляють сполуки за винаходом швидким та/або модифікованим способом, та які містять сполуки відповідно до представленого винаходу в кристалічній, та/або аморфній, та/або до розчинуеній формі, такі як, наприклад, таблетки (таблетки без покриття або таблетки з покриттям, наприклад, покриттям стійким до шлункового соку, або контрольованим вивільненням, які до розчинуяються з затримкою або є недо розчинуними), таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, плівки/пастилки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), драже, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або до розчинуи.
Парентеральне введення може бути здійснене з уникненням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньосерцеве, інтраспинальне або внутрішньом'язове) або з включенням абсорбції (інгаляційне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньошкірне, крізшкірне або внутрішньочеревне). Форми введення, які є прийнятними для парентерального введення, включають, серед іншого, препарати для ін'єкцій та інфузій у формі до розчинуїв, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Приклади, які є прийнятними для інших шляхів введення представляють собою фармацевтичні форми для інгаляції (зокрема, порошкові інгалятори, небулайзери, дозовані аерозолі), назальні краплі, назальні до розчинуи, назальні спреї, спреї для горла таблетки, 60 плівки"вафлі або капсули для лінгвального, сублінгвального або буккального введення;
супозиторії; очні краплі, мазі для очей, ванни для очей, очні вставки, краплі для вух, спреї для вух, порошки для вух, вушні промивки, тампони для вух; вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, взбовтані суміші), ліпофільні суспензії, емульсії, мікроемульсії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, порошки, імпланти або стенти.
Перевага надається пероральному, внутрішньовенному, інтраназальному (та фарингальному застосуванню.
Відповідно до одного з варіантів здійснення, застосування є інтраназальним. Відповідно до одного з варіантів здійснення, інтраназальне застосування здійснюється з використанням назальних крапель або назального спрею. Відповідно до одного з варіантів здійснення, інтраназальне застосування здійснюється з використанням назального спрею.
Сполуки, відповідно до винаходу, можуть бути включені в зазначені форми введення. Це може бути здійснено за відомим способом, безпосередньо шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Фармацевтично прийнятні ексципієнтів включають, серед іншого, - наповнювачі та носії (наприклад, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, таку як, наприклад, Амісе!є, лактозу, маніт, крохмаль, фосфат кальцію, такий як, наприклад, ди-Саїо52); - мазеві основи (наприклад, вазелін, парафіни, тригліцериди, воски, вовновий віск, вовнові воскові спирти, ланолін, гідрофільну мазь, поліетиленгліколі); - основи для супозиторіїв (наприклад, поліетиленгліколі, масло какао, твердий жир); - до розчинники (наприклад, воду, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, середньоланцюгові тригліцериди жирних олій, рідкі поліетиленгліколі, парафіни); - поверхнево-активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочуючі агенти (наприклад, натрію додецилсульфат, лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти, такі як, наприклад, іапейнег?, складні ефіри сорбітанових жирних кислот, такі як, наприклад, брап?, складні ефіри поліоксіеєтиленсорбітанових жирних кислот, такі як, наприклад, Тмееп?, гліцериди поліоксієтиленових жирних кислот, такі як, наприклад, Кремофор-, складні ефіри гліцеридів поліоксіетиленових жирних кислот, прості ефіри поліоксіетиленових жирних спиртів, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, полоксамери, такі як, наприклад, Рішгопісе;
Зо - буфери, а також кислоти та основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонну кислоту, оцтову кислоту, хлористоводневу кислоту, до розчину гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін); - ізотонічні агенти (наприклад, глюкозу, хлорид натрію); - адсорбенти (наприклад, високодисперсні кремнеземи); - агенти, які підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники, зокрема, зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу-натрію, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти, такі як, наприклад, СагбороїЄ, альгінати, желатин); - розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, карбоксиметилцелюлоза-натрію, натрієвий гліколят крохмалю, такий як, наприклад, ЕхріоїарУ, перехресно-зшитий полівінілпіролідон, кроскармелозу-натрію, така як, наприклад, Асрівоїє); - регулятори текучості, мастильні матеріали, ковзні речовини та анти-адгезивні мастильні агенти для покращення вивільнення із прес-форми (наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, високодисперсні кремнеземи (такі як, наприклад, АегозіїЄ)); - покривні матеріали (наприклад, цукор, шеллак) та плівкоутворювачі для плівок або плівок з модифікованим до розчинуенням, зокрема, дифузійних мембран (наприклад, полівінілпіролідони, такі як, наприклад, КоППаопФбт», полівініловий спирт, етилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлози фталат, ацетат целюлози, фталат-ацетат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад,
Енпагасдіїє)); - матеріали для капсул (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлозу); - природні полімери (наприклад альбумін); - синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати (такі як, наприклад, Ешгадії"), полівінілпіролідони (такі як, наприклад,
КоїПдопе), полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі та їх співполімери та блок-співполімери); - пластифікатори (наприклад, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат); - підсилюють проникнення;
Зо
- стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбат натрію, аскорбілпальмітат, бутилгідроксіанизол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат); - консерванти (наприклад, парабени, сорбінову кислоту, бензоат натрію, тіомерсал, хлорид бензалконію, ацетат хлоргексидину); - барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану); - ароматизатори, підсолоджувачі, агенти для маскування аромату та/або запаху.
Як правило, при парентеральному застосуванні, як є прийнятим, сполуку слід вводити в кількості активного інгредієнта приблизно від 0,001 до 1 мг/кг, переважно приблизно від 0,01 до 0,5 мг/кг маси тіла, для досягнення ефективних результатів. При пероральному введенні дозування становить приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, переважно приблизно від 0,01 до 20 мг/кг та найбільш переважно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла. Для внутрішньолегеневого введення кількість активного інгредієнта зазвичай становить приблизно від 0,1 до 50 мг на інгаляцію.
Відповідно до одного з варіантів здійснення дозування для інтраназального застосування становить приблизно від 0,1 мкг до 500 мкг на добу. Відповідно до наступного варіанту здійснення дозування для інтраназального застосування становить приблизно від 1 мкг до 250 мкг на добу. Відповідно до наступного варіанту здійснення дозування для інтраназального застосування становить приблизно від 1 мкг до 120 мкг на добу. Відповідно до наступного варіанту здійснення дозування становить приблизно від 0,1 мкг до 500 мкг на добу, або приблизно від 1 мкг до 250 мкг на добу, або приблизно від 1 мкг до 120 мкг на добу, яке застосовують інтраназально один раз на день перед сном. Відповідно до одного з варіантів здійснення дозування становить приблизно від 0,1 мкг до 500 мкг на добу, або приблизно від 1 мкг до 250 мкг на добу, або приблизно від 1 мкг до 120 мкг на добу, яке застосовують щоденно в кожну ніздрю один раз на день. Відповідно до одного з варіантів здійснення дозування становить приблизно від 0,1 мкг до 500 мкг на добу, або приблизно від 1 мкг до 250 мкг на добу, або приблизно від 1 мкг до 120 мкг на добу, яке застосовують щоденно в кожну ніздрю один раз на день перед сном.
Незважаюючи на це, в залежності від конкретних обставин, може виявитися необхідним відхилення від наведеної кількості, а саме в залежності від маси тіла, способу застосування,
Зо індивідуальної реакції на активний інгредієнт, виду препарату та часу або інтервалу введення.
Таким чином, в деяких випадках може виявитися достатнім введення меншої кількості, ніж зазначена вище мінімально допустима кількість, в той час як в інших випадках доводиться перевищувати зазначене вище обмеження. У випадку застосування більшої кількості може виявитися доцільним розділення загальної дози на декілька прийомів протягом доби.
Наступні приклади варіантів здійснення ілюструють винахід. Винахід не обмежується даними прикладами.
А. Приклади Скорочення та абривіатури: абс. абсолютний
Ас ацетил водн. водний, водний до розчину
Вос трет-бутоксикарбоніл ш. широкий (в ЯМР-сигналах)
Прик. приклад
Ви бутил с концентрація прибл. близько, приблизно кат. каталізатор
ХІ хімічна іонізація (в МС) д дублет (в ЯМР) д доба(діб)
ОСІ пряма хімічна іонізація (в МС) дд дублет дублетів (в ЯМР) дМиФ ДА"-диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид д кв. дублет квартетів (в ЯМР) дт дублет триплетів (в ЯМР) теорет. теоретичний (в хімічних виходах)
Е! іонізація при електронному бомбардуванні (в МС) екв. еквівалент(и)
ЕСІ електроспрей іонізація (в МС)
КЕ Етил год. годинаси)
НАТО О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М.,М';,М'-тетраметилуронію-гексафторофосфат
НОВІ 1-гідрокси-1Н-бензотриазол-гідрат
ВЕРХ високого тиску-, високоефективна рідинна хроматографія іРг ізопропіл конц. концентрований (для до розчинуу)
РХ рідинна хроматографія
РХ-МС рідинна хроматографія - комбінова мас-спектрометрія літ. Джерела інформації: (посилання)
М мультиплет (в ЯМР)
Ме Метил
ХВ. хвилинаси)
Мо мас-спектрометрія
ЯМР спектроскопія ядерно-магнітного резонансу
РП феніл
Рі пропіл
КВ. квартет (в ЯМР) кільк. кількісний (щодо хімічного виходу)
ОоФ обернена фаза (з оберненою фазою, в ВЕРХ)
К.т. кімнатна температура
Ві час утримування (в ВЕРХ, РХ-МС) с синглет (в ЯМР)
ЗЕб надкритична рідинна хроматографія т триплет (в ЯМР)
ІВи трет-бутил тФо трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран
УФ ультрафіолетова спектрометрія об./о6. відношення об'єму до об'єму (щодо до розчину) раз. разом
РХ-МС- та ВЕРХ-способи:
Спосіб 1 (РХ-МС):
Інструмент: УУаїєт Асдийу 500 УЕРХ система; Колонка: М/аїег5 Асдийу ОРІ С Н5З5 ТЗ 1,8 мкм, 50 мм х 1 мм; Елюент А: 1 л води -- 0,25 мл 99 95-ої мурашиної кислоти, Елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0,25 мл 99 Фо-ої мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 90 Фо А -» 1,2 хв. 5 95 А -- 2,0 хв. 5 95 А; Температура: 50 "С; Потік: 0,40 мл/хв.; УФ-детектування: 208-400 нм.
Спосіб 2 (РХ-МС):
Інструмент МС: ТНепто 5сієпіййс ЕТ-М5; Сегагеур ОВЕРХ: Тнпегто 5сіепійіс ОпіМаїте 3000;
Колонка: М/аїегт5 Н5О5 ТЗ С18 1,8 мкм, 75 тт х 2.1 тт; Елюент А: 1 л води -- 0,01 95 мурашиної кислоти, Елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0,01 956 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 2,5 хв. 9595 В -- 3,5 хв. 95 95 В; Температура: 50 "С; Потік: 0,90 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм / оптимальна траєкторія детектування 210-300 нм.
Спосіб З (РХ-МС):
Інструмент МС: УМаїетв Місготав55 ОМ; Інструмент ВЕРХ: Адіїепі 1100 бепе; Колонка: Адіїепі 7ОВВАХ Ехієпа-С18 3,5 мкм, 50 мм х 3,0 мм; Елюент А: 1 л води -- 0,01 моль амонію карбонату,
Елюент В: 1 л ацетонітрилу; Градієнт: 0,0 хв. 98 95 А -» 0,2 хв. 98 95 А -- 3,0 хв. 5 95 А -» 4,5 хв. 5 95 А; Температура: 40 "С; Потік: 1.75 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 4 (РХ-МС):
Інструмент МС: УМаїєте Місготаз5 Оцайто Місто; Інструмент ВЕРХ: У/аїегтз ОРІ С Асдийу;
Колонка: Маїєїтє ВЕН С18 1,7 мкм, 50 мм х 2,1 мм; Елюент А: 1 л води ї- 0,01 моль амонію форміату, Елюент В: 1 л ацетонітрилу; Градієнт: 0,0 хв. 95 90 А -» 0,1 хв. 95 905 А -» 2,0 хв. 15 95
А -- 2,5 хв. 1595 А -» 2,51 хв. 10 95 А -» 3,0 хв. 10 95 А; Температура: 40 "С; Потік: 0,5 мл/хв.;
УФ - детектування: 210 нм.
Спосіб 5 (РХ-МС):
Інструмент: Адіїепї М5 Оцайд 6150 ВЕРХ Адіїепі 1290; Колонка: М/аїег5 Асдийу ОРІ С Н5З5 ТЗ 1,8 мкм, 50 мм х 2,1 мм; Елюент А: 1 л води -- 0,25 мл 99 95-ої мурашиної кислоти, Елюент В: 1 л ацетонітрилу т 0,25 мл 99 Фо-ої мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 90 95 А -» 0,3 хв. 90 905 А -- 1,7 хв. 5 95 А -» 3,0 хв. 5 95 А; Потік: 1,20 мл/хв.; Температура: 50 "С; УФ-детектування: 205-305 нм.
Спосіб 6 (РХ-МС):
Інструмент МС: УМаїєгте біпдіє Оцай МеС-система; Інструмент ВЕРХ: УМаїєтз ОРІ С Асдийу;
Колонка: Маїеї5 ВЕН С18 1,7 мкм, 50 мм х 2,1 мм; Елюент А: 1 л води « 1,0 мл 25 95 аміаку,
Елюент В: 1 л ацетонітрилу; Градієнт: 0,0 хв. 92 95 А --» 0,1 хв. 92 905 А -» 1,8 хв. 5 95 А -» 3,5 хв. 5 95 А; Температура: 50 "С; Потік: 0,45 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм (208-400 нм).
Спосіб 7 (РХ-МС):
Інструмент МС: УМу/аїет5 500; Інструмент ВЕРХ: УУаїегт5 ОРІ С; Колонка: 7оїбах 5В-Ад (Адіїеп), 50 мм х 2,1 мм, 1,8 мкм; Елюент А: воду -- 0,025 96 мурашиної кислоти, Елюент В: ацетонітрил ж 0,025 95 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 98 95 А -» 0,9 хв. 25 95 А -» 1,0 хв. 590 А -- 1,4 хв. 595 А -» 1,41 хв. 98 95 А -» 1,5 хв. 9895 А; Температура: 40 "С; Потік: 0,60 мл/хв.; УФ-детектування: ЮАБ, 210 нм.
Спосіб 8 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Арітей сіївзоп 305; Колонка: Верговзії С18 10 мкм, 250 тт х 30 тт; Елюент А: воду, Елюент В: ацетонітрил; Градієнт: 0-3 хв. 10 95 В, 3-27 хв. 1095 В -» 9595 В, 27-34,5 хв. 9595 В, 34,5-35,5 хв. 95595 В - 1095 В, 35,5-36,5 хв. 1095 В; Потік: 50 мл/хв.; Кімнатна температура; УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 9 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Уаїег5 Ргер РХ-МСОС-система; Колонка: ХВгідде С18 5 мкм, 100 мм х 30 мм;
Елюент А: воду, Елюент В: ацетонітрил; Градієнтний профіль: 0-2 хв. 10 905 В, 2-2,2 хв. 30 95 В, 2,2-1 хв. 70 95 В, 7-7,5 хв. 92 95 В, 7,5-9 хв. 92 95 В; Потік: 65 мл/хв. т 5 мл 2 95 аміаку у воду ії;
Кімнатна температура; УФ-детектування: 200-400 нм; Впорскування в колонку (повне впорскування).
Додаткова інформація:
Відсотки у наведених нижче приклада та описі досліджень є масовими, якщо не вказано інше; частини являють собою масові частини. Коефіцієнти до розчинників, коефіцієнти розведення та дані про концентрацію рідких/рідких до розчину ів залежать у кожному випадку від об'єму.
Дані про чистоту зазвичай стосуються відповідних пікових інтегрувань в хроматограмі РХ-
МС, але також можуть бути визначені за допомогою спектру Н-ЯМР. Якщо чистота не вказана, вона зазвичай є чистотою » 95 95 відповідно до автоматичного пікового інтегрування в РХ-МС хроматограмі, або чистота не визначалася явно.
Дані про вихід у до від теоретичного, як правило, коригується з чистотою за умови, що визначено чистоту «100 95. Для партій, що містять до розчинники або є забрудненими, вихід може бути формально "»100 95"; в даних випадках вихід не є скорегованим за до розчинником або за чистотою.
У випадках, коли продукти реакції отримували шляхом розтирання, перемішування або перекристалізації, часто можливим є виділити подальшу кількість продукту із відповідного маточного до розчинуу шляхом хроматографії. Однак, опис цієї хроматографії не наводиться нижче, оскільки значна частина загального виходу могла бути виділена лише на цьому етапі.
Температури плавлення та діапазон плавлення, де зазначено, не були відкоригованими.
Наведені нижче описи типів взаємодії сигналів "Н ЯМР частково безпосередньо дотримуються пропозицій АСО З5ресМападег (АСО / І арз ВеїІєазе 12.00, версія продукту 12.5) та не обов'язково ретельно перевіряються. Частково пропозиції 5ресМападег були відкориговані вручну. Відкориговані вручну або прописані описи, як правило, грунтуються на візуальній зовнішності відповідних сигналів та не обов'язково відповідають чіткій, фізично правильній інтерпретації. Як правило, вказівка хімічного зсуву стосується центру відповідного сигналу. У випадку широких мультиплетів задається інтервал. Сигнали, які містять до розчинник або воду або частково затемнюються, призначалися попередньо, або не вносились до переліку.
Дані 1ІН-ЯМР синтезних проміжних продуктів та ілюстративних варіантів здійснення також можуть бути наведені у вигляді переліків "Н-ЯМР-піків. Для кожного піка сигналу вказується значення 5 в м.ч. та інтенсивність сигналу повідомляється в круглих дужках. Між чисельними парами значення б / інтенсивність сигналу різних піків сигналу ставлять крапку з комою як роздільники; таким чином, перелік піків описується, використовуючи загальну форму: бі (інтенсивність), б2 (інтенсивністьг),..., бі (інтенсивність/),..., Оп (Іінтенсивністьй).
Інтенсивність гострих сигналів корелює з висотою (в см) сигналів у друкованому вигляді спектру ЯМР, та при порівнянні з іншими сигналами ці дані можуть корелюватися з реальними співвідношеннями інтенсивностей сигналу. У випадку широких сигналів перераховується декілька піків, або наводиться центр сигналу разом з їх відносною інтенсивністю, в порівнянні з найбільш інтенсивним сигналом, який відображається в спектрі. Перелік "Н-ЯМР піків є 60 аналогічним до класичного "Н-ЯМР зчитування, та, таким чином, як правило, включає всі піки,
наведені в класичній ЯМР інтерпретації. Більш того, аналогічно до класичних "Н-ЯМР роздруківок, перелік піків може показувати сигнали до розчинника, сигнали, отримані від стереоізомерів цільових сполук, піки домішок "ЗС-сателітні піки та/або обертові бічні смуги. Піки стереоізомерів цільових сполук та/або піки домішок зазвичай демонструють в середньому більш низьку інтенсивність при порівнянні з піками цільових сполук (наприклад, з чистотою » 90 Ор).
Такі стереоіїзомери та/або домішки можуть бути типовими для конкретного способа отримання.
Таким чином, їх піки можуть допомогти розпізнати відтворення технологічного способа отримання на основі "відбитків пальців побічних продуктів". Фахівець, який обчислює піки цільових сполук з використанням відомих способів (МезітеС, АСО-моделювання або використовуючи емпірично оцінені очікувані значення), може відокремити піки цільових сполук, якщо необхідно, використовуючи додаткові фільтри інтенсивності, якщо це необхідно. Така операція буде подібною до відповідного вибору піку при класичній "Н-ЯМР інтерпретації.
Детальний опис представлення ЯМР даних у вигляді переліків піків може бути знайденим в публікації "Сйайоп о ої ММА ПіКіз! о Оайа ом/ййіп о Раїепі Арріїсайоп5" (дивіться
Нпер/Лумли гезеагспаївзсіозиге.сот/веагспіпд-дієсіовигез, або Везеагсі Оібвсіобвите Оаїаразе
Митрег 605005, 2014, 01 Ацду 2014). При рутинному підборі піку, як описано в ВРезвєагсп різсіозиге, параметр "Мінімальна висота" може бути скоригований між 1 95 та 4 95. В залежності від типу хімічної структури та/або в залежності від концентрації вимірюваної сполуки може бути доцільним встановити параметр "Мінімальна висота" «1 95.
Для всіх реактивів або реагентів, підготовка яких не є описаною чітко нижче, застосовується те, що їх комерційно отримують із загальнодоступних джерел. Для всіх інших реактивів або реагентів, приготування яких також не є описаним нижче і які не були комерційно доступними або отримані з джерел, які зазвичай не доступні, описується посилання на опубліковану літературу, в якій описано їх приготування.
Вихідні сполуки та проміжні сполуки:
Приклад ТА 2-(4-Хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин мА, З кож й ГУ Є Ус
Бе о шій
Коо)
До розчину 2-бром-1-(4-хлорфеніл)етанону (20,0 г, 85,7 ммоль) та піримідин-2-аміну (8,96 г, 94,2 ммоль) в 200 мл етанолу додавали натрію гідрокарбонат (10,8 г, 128 ммоль) та перемішували протягом 5 годин при 80 "С. Після цього реакційну суміш охолоджували до 0 "С (крижана баня). Отриманий осад відфільтровували та двічі промивали сумішшю етанол/вода (171). Тверду речовину сушили в вакуумі протягом ночі при 40 "С. Отримували 15,9 г (69,23 ммоль, 80,8 95 від теоретичного) цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 2): Не1,25 хв.; т/2-5:230 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав, б/м.ч.): 7,07 (дд, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,54 (дд, 1Н), 8,97 (дд, 1Н).
Приклад 2А 2-(4-Ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин я ШМ р сн. птУДАУ сор кН я
Що шай ОНУ
До розчину 2-бром-1-(4-ізопропілфеніл)етанону (1,0 г, 4,15 ммоль) та піримідин-2-аміну (0,43 г, 4,6 ммоль) в 50 мл етанолу додавали натрію гідрокарбонат (0,52 г, 6,22 ммоль), та перемішували протягом 5 годин при 80 "С. Після цього реакційну суміш концентрували досуха.
Залишок перемішували з діетиловим ефіром, та тверду речовину, яка залишилась, відфільтровували та сушили в вакуумі протягом ночі при 40 "С. Отримували 1,15 г сирого цільового продукту, який без додаткової очистки використовували в наступних реакціях.
РХ-МС (Спосіб 2): Не1,48 хв.; т/2-:238 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б/м.ч.): 1,24 (д, 6Н), 2,87-3,00 (м, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,51 (дд, 1Н), 8,95 (дд, 1Н).
Аналогічно до прикладів ТА та 2А наступна сполука була отримана із зазначених вихідних речовин: 2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин
М | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б ле ва ях (м-ч1- 7,07 (дд, 1Н), 7,67 (д, 2Н),
ЗА й уся Вт 7,97 (д, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,54 (дд, се Я с-и 1Н), 8,97 (дд, 1Н). й РХ-МС (Спосіб 2): Ве-1,34 хв.; із 2-бром-1-(4-бромфеніл)етанону та піримідин-2-| т/г-274/276 (МАН). аміну
Приклад 4А 2-(4-Хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-карбальдегід се, ше М й ша вах кни Я в шо сли у жо 300 мл ДМФ завантажували та охолоджували до 0 "С. Після цього повільно по краплям додавали фосфору оксихлорид (16 мл, 173 ммоль). Розчин потім повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували при даній температурі протягом однієї години. Потім порціями додавали 2-(4-хлорфеніл)імідазо(1,2-а|)іпіримідин (15,9 г, 69,2 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 80 С та перемішували при даній температурі протягом 1 години. Після цього реакційну суміш охолоджували до 0 "С (крижана баня). Отриману тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням, неодноразово промивали водою та сушили протягом ночі в сушильній шафі з високим вакуумом при 40 "С. Отримували 13,75 г (53,36 ммоль, 77 95 від теоретичного) цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 2): ВНе1,44 хв.; т/2-:258 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 7,46 (дд, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 8,91 (дд, 1Н), 9,83 (дд, 1Н), 10,07 (с, 1Н).
Приклад 5А 2-(4-Ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-карбальдегід
М о що они с Н. од в Ше: ДИ оижчо
НН
50 мл ДМФ завантажували та охолоджували до 0 "С. Після цього повільно по краплям додавали фосфору оксихлорид (2,86 мл, 30,66 ммоль). Розчин потім повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували при даній температурі протягом однієї години. Потім порціями додавали 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|/1,2-а|Іпіримідин (2,91 г, 12,26 ммоль). Після
Зо завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 80"С та перемішували при даній температурі протягом 1 години. Після цього реакційну суміш охолоджували до 0 "С (крижана баня). Отриману тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням та сушили в вакуумі.
Отриманий в результаті сирий продукт потім двічі чистили з використанням колонкової хроматографії (Віоїаде Ізоієгта, Віоїаде ЗМАР-КР-МН-Колонка, градієнт розчинників циклогексан/складний ефір оцтової кислоти). Отримували З г (11,3 ммоль, 92965 від теоретичного) цільової сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Не1,75 хв.; т/2-:266 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.І - 1,27 (д, 6Н), 2,92-3,07 (м, 1Н), 7,39-7,52 (м, ЗН), 7,90 (д, 2Н), 8,89 (дд, 1Н), 9,83 (дд, 1Н), 10,08 (с, 1Н).
Аналогічно до прикладів 4А та 5А була отримана наступна сполука із зазначеної вихідної сполуки:
Назва / структура / вихідна речовина 2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|Іпіримідин-3- карбальдегід й М сля, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б
С вчи (м.ч.1- 7,46 (дд, 1Н), 7,79 (д, 2Н), ! я Що 7,94 (д, 2Н), 8,91 (дд, 1Н), 9,83 (дд,
І бА ха Хот 1Н), 10,07 (с, 1). р РХ-МС (Спосіб 1):
Н КО АВі-0,78 хв.; т/2-:302/304 (МАН). із 2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин
Приклад 7А 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|іметил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3,3,нонану дигідрохлорид м. М. М УМА
ТУ с ши КИ дині Хо
Х
Ш- їй х НО ос, Ми
До трет-бутил-7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|іметил)-3-окса-7,9- діазабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилату (1,52 г, 3,23 ммоль) при перемішуванні додавали 12 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього отриману тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням, декілька разів промивали діетиловим ефіром та сушили у високому вакуумі при 40 "с.
Отримували 1,76 г цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 2): Не-0,71 хв.; т/2-:370 (МАН) ».
Приклад ВА 7-Ц2-(4-Ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9- діазабіцикло|3,3,1|нонану дигідрохлорид и: шу
БУ ре М щі КУ І Е м з - ре х я НА рр УМ
ВК и
До трет-бутил-7-(2-(4-ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|Іпіримідин-3-ілметил)-З-окса-7,9- діазабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилату (420 мг, 0,88 ммоль) при перемішуванні додавали 2,2 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього отриману тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням, декілька разів промивали діетиловим ефіром та сушили у високому вакуумі при 40 "с.
Отримували 430 мг цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 2): Не0,87 хв.; т/2-:378 (МАН).
Приклад 9А
Зо 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіциклоїЇ3,2.1|окт-3-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлорид сеї, шко Я х, ж -й кн у ек
СУ ) х й НО
До трет-бутил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату (2,72 г, 6,00 ммоль) при перемішуванні додавали 15 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього отриману тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням, декілька разів промивали діетиловим ефіром та сушили у високому вакуумі при 40 с,
Отримували 3,5 г цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 6): Ве-1,36 хв.; т/2-354 (М--НУ.
ПрикладібоА 3-(3,8-діазабіцикло!|3,2,1|окт-З-ілметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлорид 2 Зо Ж ст
І Пож- й си І ЧНО ДИ: хе Шк Ух ен. і і / х НО -
До трет-бутил-3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|піримідин-З3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату (493 мг, 1,03 ммоль) при перемішуванні додавали 2,57 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього до реакційного розчину концентрували досуха, та отриманий в результаті залишок сушили у високому вакуумі при 40 "С. Отримували 393 мг цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 2): Н-0,93 хв.; т/2-362 (МН).
Приклад 11А 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлорид (Енантіомер 1) й ле й, ши бен - Мн
А а у х ЗНУ я
До трет-бутил-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-2,5-
Зо діазабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату (Енантіомер 1; 1,29 г, 2,84 ммоль) при перемішуванні додавали 7,1 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього отриману тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням, декілька разів промивали діетиловим ефіром та сушили у високому вакуумі при 40 "С. Отримували 1,4 г цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 2): Не0,79 хв.; т/2-:354 (МН).
Приклад 12А 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлорид (Енантіомер 2)
де шк гли
Й г й-ї Усе
Бе їх - чн
З рай з не х З Но я
До трет-бутил-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату (Енантіомер 2; 710 мг, 1,56 ммоль) при перемішуванні додавали 3,9 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Після цього отриману тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням, декілька разів промивали діетиловим ефіром та сушили у високому вакуумі при 40 "С. Отримували 740 мг цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 1): Не0,49 хв.; т/2-354 (МН).
Приклад 13А 3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлорид (Енантіомер 1)
М я сн.
Хор ооо сн.
Х ах я х З НК й
До трет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-З-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилат (Енантіомер 1; 774 мг, 1,88 ммоль) при перемішуванні додавали 4,2 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього отриману тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням, декілька разів промивали діетиловим ефіром та сушили у високому вакуумі при 40 "С. Отримували 850 мг цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 1): Не0,54 хв.; т/2-362 (МН);
Приклад14А 3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1 ,2-а|піримідину дигідрохлорид (Енантіомер 2)
М м дя сн,
Г те й У 13
ЗИ о Ма св, р; ВУ
Баш ще х 2 Не еВ
До трет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-З-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилат (Енантіомер 2; 734 мг, 1,59 ммоль) при перемішуванні додавали 4,0 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього отриману тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням, декілька разів промивали діетиловим ефіром та сушили у високому вакуумі при 40 "С. Отримували 761 мг цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 1): В-0,55 хв.; т/2-362 (МН).
Приклад 15А 1-(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|єтанол (Рацемат)
я ше Са нн уої
Жди Моя ей ще 1
Не п т 2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-карбальдегід (500 мг, 1,94 ммоль) суспендували в 5 мл ТГФ. Після цього при охолодженні кригою додавали метилмагнію бромід в діетиловому ефірі (3,0 М, 710 мкл, 2,1 ммоль) та перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Після цього додавали 4 мл ТГФ та знову метилмагнію бромід в діетиловому ефірі (3,0 М, 237 мкл, 0,7 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім додавали водний розчин амонію хлориду та воду, та додавали складний ефір оцтової кислоти. В результаті отриману органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим розчином натрію хлорид, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували досуха в вакуумі з використанням вакуумного випарника. Залишок перемішували в діетиловому ефірі. Тверду речовину, яка залишилась, відфільтровували відсмоктуванням та протягом ночі сушили в сушильній шафі з високим вакуумом при 40 "С. Отримували 370 мг (1,35 ммоль, 70 95 від теоретичного) цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 2): Ві-1,22 хв.; т/2-274 (МАН):
Приклад 16А 2-(4-хлорфеніл)-3-11-(3,8-діазабіцикло|3,2, Цокт-З-іл)етиліімідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлорид (Рацемат) т шах й хх
КИ нн: я М Злий пащі я м й С з у в х п НОЇ й
До трет-бутил-3-11-(2-(4-хлорфеніл)імідазо(|1,2-а|піримідин-З3-іл|Іетил)-3,8-діазабіцик- ло|3,2,Цоктан-8-карбоксилату (Рацемат; 39,8 мг, 0,09 ммоль) при перемішуванні додавали 0,21 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані та 0,2 мл діоксану. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційний розчин концентрували досуха, та отриманий в результаті залишок сушили у високому вакуумі при 40 "С. Отримували 41 мг цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 2): В-0,86 хв.; т/2-:256/258 (МН).
Аналогічно до прикладів 7А-14А в кожному випадку із зазначеної вихідної сполуки отримували наступні сполуки:
Коо)
Назва / структура / вихідна сечовина 2-(4-бромфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлорид (Рацемат)
М. М - пох и
ВІ / О--Вг до ий шт 17А р РХ-МС (Спосіб 6): а Ві-1,65 хв.; т/2-398/400 (МЕН) ге НО
М. й із трет-бутил-5-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|(1,2- а|піримідин-3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2,2,2октан-2-карбоксилату (Рацемат)
Назва / структура / вихідна речовина 2-(4-бромфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2.1|окт-3- ілметил)імідазо|/1,2-а|піримідину дигідрохлорид «М м яті
Фо /й
С9-У»
КУ т М й ит 18А р. РХ-МС (Спосіб 6):
М Ві-1,56 хв.; т/2-398/400 (МАН).
Су о хансі
М
Н із трет-бутил-3-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату
Приклад 19А 2-(4-циклопропілфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,октан-3-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлорид «М М нн
Сак ее ХХ й х
Ї р; гл їх вай і и 4 є х 2 ній и
Трет-бутил-3-Ц2-(4-циклопрогіллфеніл)імідазо(1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилат (720 мг, 1,57 ммоль) розчиняли в З мл діоксану та при перемішуванні додавали 3,92 мл 4 М розчину хлорводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційний розчин концентрували досуха, та отриманий в результаті залишок сушили у високому вакуумі при 40 "С. Отримували 808 мг цільового продукту.
РХ-МС (Спосіб 1): Н-0,48 хв.; т/2-360 (МН)
Здійснення прикладів:
Приклад 1 трет-бутил-7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо(1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9- діазабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилат «М м рент св те г АХ
І х ля х у ад Й п я Кс й ет зн. ок Ше На це Сн. о
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- карбальдегід (1,50 г, 5,82 ммоль) розчиняли в 25 мл ТГФ та додавали шрет-бутил-3-окса-7,9- діазабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилат (1,59 г, 6,99 ммоль) та оцтову кислоту (670 мкл, 12 ммоль). Після цього порціями додавали натрію триацетоксиборгідрид (1,85 г, 8,73 ммоль), та реакційний розчин протягом ночі перемішували при кімнатній температурі. Потім по краплям повільно та обережно додавали воду (Обережно: відбувається утворення газу), та після цього додавали складний ефір оцтової кислоти. В результаті отриману органічну фазу відокремлювали, та водну фазу двічі екстрагували складним ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином натрію хлорид, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували досуха в вакуумі з використанням вакуумного випарника.
Отриманий залишок кристалізували з діетилового ефіру. Кристали, які утворилися, відфільтровували відсмоктуванням та протягом ночі сушили в сушильній шафі з високим вакуумом при 40 "С. Отримували 1,52 г (3,23 ммоль, 56 95 від теоретичного) цільової сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): В-1,65 хв.; т/2-470/472 (МЕН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1,40 (с, 9Н), 2,42 (ш. д, 2Н), 2,87 (ш. д, 2Н), 3,57 (ш. д, 10. 2Н), 3,72 (ш. дд, 2Н), 3,84 (ш. д, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 8,58 (дд, 1Н), 9,28 (дд, 1Н).
Приклад 2 трет-бутил-7-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9- діазабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилат
Мом ре сн. ву Уу
М р ї х
Б Шк хш/ сна й -й і;
ЛО оси пешня «Ме СУС. шен ж пн. о 7
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- карбальдегід (500 мг, 1,89 ммоль) розчиняли в 10 мл ТГФ та додавали трет-бутип-3-окса-1,9- діазабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилат (516 мг, 2,26 ммоль) та оцтову кислоту (220 мкл, 3,77 ммоль). Після цього порціями додавали натрію триацетоксиборгідрид (599 мг, 2,83 ммоль), та реакційний розчин протягом ночі перемішували при кімнатній температурі. Потім по краплям повільно та обережно додавали воду (Обережно: відбувається утворення газу), та після цього додавали складний ефір оцтової кислоти. В результаті отриману органічну фазу відокремлювали, та водну фазу двічі екстрагували складним ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували досуха в вакуумі з використанням вакуумного випарника.
Отриманий залишок чистили з використанням методу колонкової хроматографії (Віоїаде Ізоїега,
Віоїаде 5МАР-КР-МН-Колонка, градієнт розчинників циклогексан/ складний ефір оцтової
Зо кислоти). Отримували 431 мг (0,9 ммоль, 48 95 від теоретичного) цільової сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Не1,79 хв.; т/2-478 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1,25 (д, 6Н), 1,40 (с, 9Н), 2,39 (ш. д, 2Н), 2,87 (ш. д, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 3,57 (ш. д, 2Н), 3,72 (ш. дд, 2Н), 3,84 (ш. д, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,55 (дд, 1Н), 9,27 (дд, 1Н).
Приклад З трет-бутил-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-З3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилат (Рацемат) «М М щ
С их Ус зи дей ду я не - й -
НЄ св, 7
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- карбальдегід (4,00 г, 15,5 ммоль) розчиняли в 100 мл ТГФ, та додавали трет-бутил-2,5- діазабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилат (3,95 г, 18,6 ммоль) та оцтову кислоту (1,8 мл, 31 ммоль). Після цього порціями додавали натрію триацетоксиборгідрид (4,93 г, 23,3 ммоль), та реакційний розчин протягом ночі перемішували при кімнатній температурі. Після цього додавали ітрет-бутил-2,5-діазабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилат (1,6 г, 7,76 ммоль) та натрію триацетоксиборгідрид (1,2 г, 5,8 ммоль), та реакційний розчин знову перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім по краплям повільно та обережно додавали воду (Обережно: відбувається утворення газу), та після цього додавали складний ефір оцтової кислоти. В результаті отриману органічну фазу відокремлювали, та водну фазу двічі екстрагували складним ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували досуха в вакуумі з використанням вакуумного випарника. Отриманий залишок чистили з використанням методу колонкової хроматографії (Віоїаде ІзоІега, Віотаде ЗМАР-КР-МН-Колонка, градієнт розчинників циклогексан/ складний ефір оцтової кислоти). Отримували 3,17 г (6,7 ммоль, 43 95 від теоретичного) цільової сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): В-1,55 хв.; т/2-454/456 (МН).
Приклад 4 та Приклад 5 трет-бутил-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|-піримідин-З3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилат (Енантіомер 1 та 2) я" щої г й йо З-и Ус их М - і хай й Мч
Ля нас - й ш
НЄ сн. З 3,17 г (6,70 ммоль) рацемічних трет-бутил-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилатів (Приклад 3) розділяли з використанням препаративної 5ЕС-ВЕРХ на хіральній фазі на енантіомери (Колонка: Оаїсе! Спігаїрак 0О-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; Елюент: Діоксид вуглецю/Етанол 85:15 (об./06.); Потік: 150 мл/хв.; Тиск: 135 бар; УФ-детектування: 210 нм; Температура: 38 "СІ:
Приклад 4 (Енантіомер 1):
Вихід: 1,29 г
Ко) Ве-4,15 хв.; хімічна чистота »99 95; »99 9о е.н.
ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак 0.-Н, З мкм, 100 мм х 4,6 мм; Елюент: Діоксид вуглецю/Етанол 85:15 (0б./06.); Потік: З мл/хв.; Тиск: 130 бар; Температура: 40 "С; УфФ-детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Спосіб 2): В-1,55 хв.; т/2-454/456 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б Ім.ч.| - 1,36 (д, 9Н), 1,42-1,55 (м, 1Н), 1,57-1,73 (м, 2Н), 1,79- 1,92 (м, 1Н), 2,63-2,80 (м, ЗН), 3,09-3,17 (м, 1Н), 3,47-3,56 (м, 1Н), 3,80 (ш. д, 1Н), 4,18-4,29 (м, 2Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,84-7,93 (м, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,02 (ш. д, 1Н).
Приклад 5 (Енантіомер 2):
Вихід: 720 та
Ве6,6 хв.; хімічна чистота »99 95; »99 95 е.н.
ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак 0.-Н, З мкм, 100 мм х 4,6 мм; Елюент: Діоксид вуглецю/Етанол 85:15 (об./06.); Потік: З мл/хв.; Тиск: 130 бар; Температура: 40 "С; УФ-детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Спосіб 2): Ве-1,56 хв.; т/2-454/456 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,36 (д, 9Н), 1,43-1,55 (м, 1Н), 1,57-1,73 (м, 2Н), 1,80- 1,92 (м, 1Н), 2,63-2,80 (м, ЗН), 3,14 (ш. дд, 1Н), 3,47-3,56 (м, 1Н), 3,80 (ш. д, 1Н), 4,18-4,29 (м, 2Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,84-7,94 (м, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,02 (ш. д, 1Н).
Приклад 6 трет-бутил-3-2-(4-хлорфеніл)імідазо|(1,2-а|піримідин-З3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилат що -- М ОХ рин хи ле я й ч-Е ною нс оон. З
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- карбальдегід (1,50 г, 5,82 ммоль) розчиняли в 25 мл ТГФ, та додавали трет-бутил-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилат (1,48 г, 6,99 ммоль) та оцтову кислоту (670 мкл, 12 ммоль). Після цього порціями додавали натрію триацетоксиборгідрид (1,85 г, 8,73 ммоль), та реакційний розчин протягом ночі перемішували при кімнатній температурі. Потім по краплям повільно та обережно додавали воду (Обережно: відбувається утворення газу), та після цього додавали складний ефір оцтової кислоти. В результаті отриману органічну фазу відокремлювали, та водну фазу двічі екстрагували складним ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували досуха в вакуумі з використанням вакуумного випарника.
Отриманий залишок кристалізували з діетилового ефіру. Кристали, які утворилися, завантажували в ацетонітрил, та осад, який залишився, відфільтровували відсмоктуванням та протягом ночі сушили в сушильній шафі з високим вакуумом при 40 "С. Отримували 840 мг (1,85 ммоль, 32 95 від теоретичного) цільової сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): В-2,06 хв.; т/2-454/456 (МАН): "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1,39 (с, 9Н), 1,64 (ш. с, 4Н), 2,26 (ш. д, 2Н), 2,42-2,60 (м, 2Н, маскується сигналом ДМСО), 3,96-4,05 (м, 4Н), 7,14 (дд, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,03 (дд, 1Н).
Приклад 7 трет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-З3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилат(Рацемат) пеня Мо ях сна : ГТ зни уд Мч син Хсшй н. ще о. Я- пс й ни ен, З й
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- карбальдегід (1,50 г, 5,65 ммоль) розчиняли в 20 мл ТГФ та додавали трет-бутил-2,5- діазабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилат (Рацемат; 1,44 г, 6,78 ммоль) та оцтову кислоту (650
Зо мкл, 11,31 ммоль). Після цього порціями додавали натрію триацетоксиборгідрид (1,8 г, 8,48 ммоль), та реакційний розчин протягом ночі перемішували при кімнатній температурі. Потім по краплям повільно та обережно додавали воду (Обережно: відбувається утворення газу), та після цього додавали складний ефір оцтової кислоти. В результаті отриману органічну фазу відокремлювали, та водну фазу двічі екстрагували складним ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували досуха в вакуумі з використанням вакуумного випарника.
Отриманий залишок чистили з використанням методу колонкової хроматографії (Віоїаде Ізоїега,
Віоїаде 5МАР-КР-МН-Колонка, градієнт розчинників циклогексан/ складний ефір оцтової кислоти). Отримували 1760 мг (3,81 ммоль, 67 95 від теоретичного) цільової сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ве1,71 хв.; т/2-462 (МН).
Приклад 8 та Приклад 9 трет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-З3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилат (Енантіомер 1 та 2) ши оч че
Ці чий Ж дя М -4 дн, у; щі на
І а ре - й іх бак ср «3
НЄ он, й 1,66 г (3,59 ммоль) рацемічних трет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилатів (Приклад 7) розділяли з використанням препаративної ЗЕС-ВЕРХ на хіральній фазі на енантіомери |(Колонка: Оаїсе! СНігаїрак ОХ-Н (5ЕС), 5 мкм, 250 мм х 30 мм; Елюент: Діоксид вуглецю/Метанол 62:38 (об./06.); Потік: 80 г/хв.;
Тиск: 120 бар; УФ-детектування: 210 нм; Температура: 38 "СІ.
Приклад 8 (Енантіомер 1): Вихід: 774 мг
Ве4,91 хв.; хімічна чистота »99 95; »99 9о е.н.
ЇКолонка: ОЮаїсеІ СПігаврак ОХ-3 (5ЕС), З мкм, 100 мм х 4,6 мм; Елюент: Діоксид вуглецю/етанол 70:30 (06./06.); Потік: З мл/хв.; Тиск: 130 бар; Температура: 40 "С; УФф- детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Спосіб 1): Не0,85 хв.; т/2-462 (МН).
ІФого - 16,21 (с-0,270, метанол). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1,25 (д, 6Н), 1,36 (2с, 9Н), 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,66 (ш. с, 20. 2Н), 1,79-1,95 (м, 1Н), 2,65-2,83 (м, ЗН), 2,89-3,03 (м, 1Н), 3,09-3,20 (м, 1Н), 3,53 (ш. д, 1Н), 3,81 (ш. д, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,78 (дд, 2Н), 8,56 (дд, 1Н), 8,99 (ш. д, 1Н).
Приклад 9 (Енантіомер 2):
Вихід: 734 та
В-6,88 хв.; хімічна чистота »99 95; »99 9о е.н.
ЇКолонка: Оаїсе! СНігаврак ОХ-3 (5ЕС), З мкм, 100 мм х 4,6 мм; Елюент: Діоксид вуглецю/етанол 70:30 (об./06.); Потік: З мл/хв.; Тиск: 130 бар; Температура: 40 "С; УФ- детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Спосіб 1): Не0,85 хв.; т/2-462 (МН).
ІФого - -15,677 (с - 0,270, метанол).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав: б |м.ч.| - 1,25 (д, 6Н), 1,36 (2с, 9Н), 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,66 (ш. с, 2Н), 1,79-1,94 (м, 1Н), 2,64-2,83 (м, 3), 2,95 (дії, 1Н), 3,09-3,20 (м, 1Н), 3,53 (ш. д, 1Н), 3,81 (ш. д, 1НУ, 4,24 (с, 2Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,79 (дд, 2Н), 8,56 (дд, 1Н), 8,99 (ш. д, 1Н).
Приклад 10 трет-метил-3-11-12-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-З3-іл|етил)-3,8- діазабіциклоїЇ3,2.1|октан-8-карбоксилат (Рацемат)
Я, сей лиш
СО іс А мя - ї ще Хі ши ТОН, м а М
Нас т нас вну З 1-(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|єтанол (473 мг, 1,73 ммоль) та трифенілфосфіну (906 мг, 3,46 ммоль) завантажували в 10 мл діхлорметану, та при охолодженні (Крижана баня) порціями додавали тетрабромід вуглецю (1,15 г, 3,46 ммоль).
Після цього додавали триетиламін (480 мкл, 3,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш після цього випаровували, та залишок розчиняли в 10 мл ацетонітрилу. Додавали трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилат (734 мг, 3,46 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом ночі при 40 "С. Суміш потім концентрували досуха. 400 мг отриманого таким чином залишку розділяли безпосередньо на компоненти з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Залишкову кількість залишку завантажували на силікагель та попередньо чистили з використанням колонкової хроматографії (Віоїаде ІзоІега, Віотаде ЗМАР-КР-МН-Колонка, градієнт розчинників циклогексан/ складний ефір оцтової кислоти). Таким чином, попередньо очищений продукт потім чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували дані зазначені 50 мг (0,11 ммоль, 6 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ве-2,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-468/470 МАНІ.
Аналогічно до прикладів 1-3 а також 6-7 отримували наступні сполуки в кожному випадку із зазначених вихідних сполук: трет-бутил-5- Ц2-(4-бромфеніл)імідазо(1,2- | "Н-'ЯМР (400 МГу, ДМСО дв): б а|Іпіримідин-З-іл|метил)-2,5- (м.ч.41 2 -0,149 (0,44), -0,008 (3,64), діазабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилат 0,008 (3,55), 0,146 (0,45). 1,345 (Рацемат) (14,48), 1,374 (16,00), 1,402 (4,45),
Мк 1,489 (0,55), 1,654 (0,95), 1,859
Фе ЧЕ х ра й (0,54), 2,328 (0,58), 2,670(1,91), щ М. РА у--ве 2,709(1,58), 2,774 (0,64), 3,118 7 в я (0,57), 3,146 (0,65), 3,155 (0,60), й р, 3,515 (0,56), 3,774 (0,61), 3,827 11 в (0,68), 4,235 (4,16), 5,754 (5,06), і їз 7,108 (1,24), 7,119 (1,32), 7,125 го Моя (1,91), 7,136 (1,29), 7,679 (3,52), ой в 7,700 (4,83), 7,812 (1,99), 7,824
Нас ен. З (1,97), 7,833 (1,62), 7,845 (1,39), , 7 , , 8,579 (1,48), 8,584 (1,62), 8,590
ІЗ трет-бутил-2,5-діазабіцикло(|2,2,2|октан-2- (1 253), 8,594 (1 АБ), 9,013 (1 24), карбоксилату (Рацемат) та 2-(4- 9,030 (1,21). бромфеніл)імідазо|(1,2-а|Іпіримідин-3- РХ-МС (Спосіб 2): карбальдегіду Віе-1,68 хВ.; т/2-498/500 (МАН). трет-бутил-3-2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилат се Ж а "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б щ ч ГА чи рани Ім.ч.) - 1,39 (с, 9Н), 1,56-1,73 (м, ж - шу АН), 2,26 (ш. д, 2Н), 2,46-2,60 (м,
А 2Н, маскується сигналом ДМСО), 12 ТМ 3,98 (с, 2Н), 4,02 (ш. с, 2Н), 7,14
Що; (дд, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), зл 8,59 (дд, 1Н), 9,03 (дд, 1Н).
НС М РХ-МС (Спосіб 5):
НУЄ сн о Ве1,42 хв.; т/2-498/500 (МН). із трет-бутил-3,8-діазабіцикло!|3,2,октан-8- карбоксилату та 2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-карбальдегіду
Приклад 13 (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло!|3,2,1|нон-9- іл)(б-метоксипіридин-2-іл)уметанон щи» я ра
ГО а
Мих М хто ме, 3 ше я т АК е ие ка: ШИИ : 5 сн.
Х р дет» су З б-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (35,1 мг, 230 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (119 мг, 313 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-П2-(4-хлорфеніл)імідазо(|1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-З-окса-7,9- діазабіцикло|3,3,1|нонану дигідрохлорид (100 мг), а також М, М-діїізопропілетиламін (180 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 74 мг (0,15 ммоль, 70 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): В-1,48 хв.; т/2-505/507 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч - 2,46-2,66 (м, 2Н, частково маскується сигналом
ДМСО), 2,91 (ш. д, 1Н), 3,05 (ш. д, 1Н), 3,66-3,83 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,89 (д, 1Н), 3,93-4,03 (м, 2Н), 4,20 (ш. с, 1Н), 4,44 (ш. с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,54 (д, 2Н), 7,83 (т, 15....1Н), 7,97 (д, 2Н), 8,58 (дд, 1Н), 9,28 (дд, 1Н).
Приклад 14 (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|метил)у-3-окса- 7,9-діазабіциклоїЇ3,3,1|нон-9-ілуметанон й вар У а хан ой І
М
Ш- я і ке окт нн
Й 3 а св
КАК
7
З-Хлор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (43,1 мг, 230 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (119 мг, 313 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-П2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9- діазабіциклоЇ3,3,1|нонану дигідрохлорид (100 мг), а також М, М-діізопропілетиламін (180 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 78 мг (0,15 ммоль, 70 95 від теоретичного) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Р-0,86 хв.; т/2-:539/541 (МН).
Приклад 15 (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло!ї3,3,1|нон-9- іл)(3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)метанон
А рн
ТАЙ а с ж М - Хсттой --
ЩЕ о: ще й х м де ге
З-Фтор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (39,3 мг, 230 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (119 мг, 313 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-П2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9- діазабіциклоЇ3,3,1|нонану дигідрохлорид (100 мг), а також М, М-діізопропілетиламін (180 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 82 мг (0,16 ммоль, 76 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): В-0,82 хв.; т/2-523/525 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 2,45-2,60 (м, 2Н, маскується сигналом ДМСО), 2,90 (ш. д, 1Н), 3,05 (ш. д, 1Н), 3,58-3,70 (м, ЗН), 3,72-3,84 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,89 (д, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,45 (ш. с, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,80 (т, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 8,58 (дд, 15. 1Н), 9,28 (дд, 1Н).
Приклад 16 (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло!ї3,3,1|нон-9- іл)/|)б-(метилсульфаніл)піридин-2-іл|метанон ні ! дну яд ва шо іч бий хи Й ок ситно
ШК І клем ц 3 й ке НУ еще 6-«(Метилсульфаніл)піридин-2-карбонову кислоту (38,8 мг, 230 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (119 мг, 313 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-П2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9- діазабіцикло|3,3,ї|Інонану дигідрохлорид (100 мг), а також М, М-діазабіциклоїЇ3,2,11- діізопропілетиламін (180 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 84 мг (0,16 ммоль, 77 95 від
Зо теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): В-0,85 хв.; т/2-:521/523 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 2,46 (с, ЗН), 2,56-2,65 (м, 2Н), 2,91 (ш. д, 1Н), 3,06 (ш. д, 1Н), 3,65-3,81 (м, ЗН), 3,86-4,03 (м, ЗН), 4,15 (ш. с, 1Н), 4,46 (ш. с, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 7,40 (дд, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 8,58 (дд, 1Н), 9,28 (дд, 1Н).
Приклад 17 (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло!ї3,3,1|нон-9- ілууциклопентил)метанон
Н я плавник г гав Зроєв
Кше М Я хе й Й і на
Й КК вч
Циклопентанкарбонову кислоту (18 мкл, 230 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл ДМФ, додавали 2- (7-аза-1Н-бензотриазол-1 -іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (119 мг, 313 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 7-
Це-(4-хлорфеніл)імідазо(1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3,3,1|нонану дигідрохлорид (100 мг), а також М, М-дізопропілетиламін (180 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 72 мг (0,15 ммоль, 74 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): В-0,81 хв.; т/2-466/468 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв): б Ім.ч| - 1,43-1,81 (м, 8Н), 2,31-2,61 (м, 2Н, частково маскується сигналом ДМСО), 2,86-2,97 (м, ЗН), 3,47-3,54 (м, 1Н), 3,56-3,63 (м, 1Н), 3,77 (дд, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,04 (ш. с, 1Н), 4,32 (ш. с, 1Н), 7,08 (лд, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 15. 9,27 (дд, 1Н).
Приклад 18 (3-Фтор-6-метоксипіридин-2-іл)(7-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-З3-іл|метил)-3- окса-7,9-діазабіцикло!Ї3,3,1|нон-9-іл)уметанон се ШИ ак ИШ с п. ших в 2-х ї і з око вк ко М и що дн й
З-Фтор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (39 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в 1,5 мл ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (117 мг, 0,91 ммоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-П2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|Іметил)-3З-окса-7,9- діазабіциклоЇ3,3,1|нонану дигідрохлорид (100 мг) а також М, М-діїізопропілетиламін (180 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 83 мг (0,16 ммоль, 76 95 від теоретичного) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): НеО,84 хв.; т/2-531 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,26 (д, ЄН), 2,46-2,58 (м, 2Н, маскується сигналом
ДМСО), 2,86-3,01 (м, 2Н), 3,06 (ш. д, 1Н), 3,57-3,70 (м, ЗН), 3,75 (ш. д, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,89 (д, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,46 (ш. с, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,74-7,84 (м, ЗН), 8,55 (дд, 1Н), 9,26 (дд, 1Н).
Приклад 19
І6-«Дифторметокси)піридин-2-іл)(7-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-
З-окса-7,9-діазабіциклої/3,3,1|нон-9-іл)уметанон п тру, ; ту Кк ті і, М І чия ; й їх ! сн.
ША й : осн ре й в ї р
Кто 6-«Дифторметокси)піридин-2-карбонову кислоту (43 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-121,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТО) (117 мг» 0,31 ммоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ц2-(4-Ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9- діазабіциклоЇ3,3,1|нонану дигідрохлорид (100 мг) а також М, М-діїізопропілетиламін (180 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 72 мг (0,13 ммоль, 61 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Не0,89 хв.; т/2-549 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,25 (д, 6Н), 2,45-2,64 (м, ЗН, частково маскується сигналом ДМСО), 2,86-2,99 (м, 2Н), 3,05 (ш. д, 1Н), 3,65-3,79 (м, ЗН), 3,89 (д, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,09 (ш. с, 1Н), 4,44 (ш. с, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 8,06 (т, 1Н), 8,55 (дд, 1Н), 9,28 (дд, 1Н).
Приклад 20 (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)(6- метоксипіридин-2-іл)уметанон
КЗ шнех й се й У щ-
ДИ кал ЧА;
А х сен нано дви ен 0
Аню ей щу це 6-Метоксипіридин-2-карбонову кислоту (36,4 мг, 237 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (119 мг, 313 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло/3,2 1|окт-З-ілметил)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлорид (100 мг), а також М, М-дізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 79 мг (0,16 ммоль, 74 95 від теоретичного) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): В-1,76 хв.; т/2-489/491 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,63-1,84 (м, 4Н), 2,45 (ш. д, 1Н), 2,56-2,65 (м, 2Н), 2,73 (дд, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 4,00-4,12 (м, 2Н), 4,67 (ш. д, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,82 (т, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,06 (дд, 1Н).
Приклад 21 (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло!|3,2,1|окт-8-іл)уметанон с як щі Ви тя
Наб-а реч Я р в нн 0 2
З-Хлор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (44,5 мг, 237 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (119 мг, 313 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2, Цокт-З-ілметил)імідазо(1,2-а|Іпіримідину дигідрохлорид (100 мг), а також М, М-дізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 56 мг (0,11 ммоль, 49 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): В-1,81 хв.; т/2-:523/524/525 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,62-1,82 (м, 4Н), 2,34-2,46 (м, 2Н), 2,47-2,59 (м, 1Н, маскується сигналом ДМСО), 2,69-2,78 (м, 1Н), 3,62 (ш. с, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 4,06 (с, 2Н), 4,59 (Щщ. с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,04 (дд, 1н).
Приклад 22 (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)(3- фтор-6-метоксипіридин-2-іл)уметанон
КА дну и: СЯ
З ї
Но я ї М йен
А чн ера че
З-Фтор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (40,6 мг, 237 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (123 мг, 324 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2 1|окт-З-ілметил)імідазо(1,2-а|Іпіримідину дигідрохлорид (100 мг), а також М, М-дізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 93 мг (0,18 ммоль, 85 95 від теоретичного) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): В-1,73 хв.; т/2-507/509 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1,62-1,83 (м, 4Н), 2,44 (ш. т, 2Н), 2,48-2,58 (м, 1Н, частково маскується сигналом ДМСО), 2,75 (дд, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,92 (ш. с, 1Н), 4,01-4,12 (м, 2Н), 4,61 (ш.с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,06 (дд, 1Н).
Приклад 23 (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(2,2,2|окт-2-іл)уметанон (Енантіомер 1) 5О0 їй - М. яТтАХ щі Ай й
На о ній ї дл М хм ( 1 іі ї ; Ян жк ха
С
З-Хлор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (44,5 мг, 237 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (123 мг, 324 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)імідазо(1,2-а|Іпіримідину дигідрохлорид (Енантіомер 1; 100 мг), а також М, М-діізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8).
Отримували 87 мг (0216 ммоль, 74 90 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): В-1,62 хв.; т/2-523/524/525 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| 2 1,52-2,00 (м, 4Н), 2,57-3,24 (м, 3,75Н), 3,35-3,46 (м, 1,25Н), 3,70-3,86 (м, 3,75Н), 4,20-4,40 (м, 2,25Н), 6,84-6,96 (м, 1Н), 7,08-7,19 (м, 1Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,79-7,93 (м, ЗН), 8,56-8,64 (м, 1Н), 8,98-9,07 (м, 1Н).
Приклад 24 (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(3- фтор-6-метоксипіридин-2-іл)метанон (Енантіомер 2) ре сеї дО
ЩІ Мч ІН ч ки Й й най. 4 зс а ра й
Ки ть
Е АК
З-Фтор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (40,6 мг, 237 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафіорофосфат (НАТИ) (123 мг, 324 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідиму дигідрохлорид (Енантіомер 2; 100 мг), а також М, М-діізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8).
Отримували 84 мг (0,17 ммоль, 77 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 6): В-1,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-507/509 МАНІ".
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,50-2,00 (м, 4Н), 2,62-2,87 (м, 2,25Н), 2,92 (ш. с, 0,75Н), 3,15 (ш. д, 0,25Н), 3,38-3,50 (м, 1,5Н), 3,56 (ш. д, 0,25Н), 3,70-3,83 (м, 3,75Н), 4,20-4,35 (м, 2Н), 4,38 (ш. с, 0,25Н), 6,89-6,99 (м, 1Н), 7,07-7,17 (м, 1Н), 7,49-7,60 (м, 2Н), 7,70-7,83 (м, 1Н), 7,84-7,95 (м, 2Н), 8,56-8,63 (м, 1Н), 8,99-9,09 (м, 1Н).
Приклад 25 (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло(2,2 2|окт-2-іл)(6- метокси-З-метилпіридин-2-іл)уметанон (Енантіомер 1)
-ї не М рн 17 . лк а: щ що ч Ай т т
На я
З дк лк ЦІ ря Мотя -й Ки і Го, сн. 3-Метокси-3-метилпіридин-2-карбонову кислоту (39,7 мг, 237 мкмоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (123 мг, 324 мкмоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлорид (Енантіомер 1; 100 мг), а також М, М-діізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8).
Отримували 25 мг (0,05 ммоль, 23 9о від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): В-1,55 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-503/505 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,49-1,97 (м, 4Н), 2,02-2,12 (м, ЗН), 2,58-2,84 (м, 2,25Н), 2,91-3,02 (м, 1Н), 3,23 (ш. с, 0,75Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 3,65-3,83 (м, 3,75Н), 4,19-4,42 (м, 2,25Н), 6,71-6,81 (м, 1Н), 7,06-7,17 (м, 1Н), 7,49-7,65 (м, ЗН), 7,82-7,94 (м, 2Н), 8,56-8,63 (м, 1Н), 8,97-9,08 (м, 1Н).
Приклад 26 (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3--ілметил)- 2,5-діазабіциклої|2,2,2|окт-2-ілуметанон (Енантіомер 2) я У ГРА сн й ач хі і, ви КЕ ДЯ не ) гІдУ то й й
АН
Мт т у рої
З-Хлор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (43 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в 1,5 мл ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (121 мг, 0,32 ммоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 3-(2,5-діазабіцикло(2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлорид (Енантіомер 2; 100 мг), а також М, М-діізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8).
Отримували 82 мг (0,15 ммоль, Сепаї! 96 Фо, 70 95 від теоретичного) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): В-1,73 хв.; т/2-531/533 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,20-1,31 (м, 6Н), 1,53-2,01 (м, 4Н), 2,62 (ш. д, 0,75Н), 2,69-2,85 (м, 1,5Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), 3,21 (ш. с, 0,75Н), 3,43 (ш. д, 1Н), 3,70-3,85 (м, 3,75Н), 4,21- 4,35 (м, 2Н), 4,39 (ш. с, 0,25Н), 6,85-6,96 (м, 1Н), 7,05-7,14 (м, 1Н), 7,30-7,43 (м, 2Н), 7,70-7,87 (м, 2,75Н), 7,90 (д, 0,25Н), 8,56 (дд, 1Н), 8,95-9,04 (м, 1Н).
Приклад 27 (5-циклопропіл-1,3-оксазол-4-іл)(5-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|Іметил)- 2,5-діазабіциклої|2,2,2|окт-2-ілуметанон (Енантіомер 2)
я ОМ ; сн, її че --- 3
ЗИМ Й о чшени оф,
В. и де ї Са
ГІ щ ск й я 5Б-Циклопропіл-1,3-оксазол-4-карбонову кислоту (32 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в 1,35 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТ)И) (109 мг, 0,29 ммоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2- а|піримідину дигідрохлорид (Енантіомер 2; 90 мг), а також М, М-дізопропілетиламін (170 мкл, 0,96 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 67 мг (0,14 ммоль, 71 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ве1,51 хв.; т/2-497 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0,83-0,95 (м, 2Н), 0,96-1,08 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н), 1,51- 1,61 (м, 1Н), 1,67-1,99 (м, ЗН), 2,44-2,57 (м, 0,7Н, частково маскується сигналом ДМСО), 2,57- 2,66 (м, 0,3Н), 2,73-3,01 (м, 4Н), 3,37 (дд, 0,7Н), 3,64-3,76 (м, 1Н), 4,03 (ш. д, 0,3Н), 4,23-4,33 (м, 2Н), 4,37 (ш. с, 0,ЗН), 4,59 (ш. с, 0,7Н), 7,06-7,14 (м, 1Н), 7,31-7,40 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 2Н), 8,12- 8,20 (м, 1Н), 8,53-8,59 (м, 1Н), 8,98-9,06 (м, 1Н).
Приклад 28 (3-Фтор-6-метоксипіридин-2-іл)(3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|/1,2-а|піримідин-З3-іл|метил)-
З3,8-діазабіциклоїЇ3,2,1|окт-8-ілумегафон и цу и ши
Зарі Хай є на не. )
КЗ то Май кн СИ они - 7
Ь І
З-Фтор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (39,2 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (119 мг, 0,31 ммоль), та перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 3-(3,8-діазабіцикло!|3,2, Цокт-З-ілметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2- а|піримідину дигідрохлорид (98 мг), а також М, М-діїізопропілетиламін (180 мкл, 1,04 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8).
Зо Отримували 65 мг (0,13 ммоль, 61 90 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 5): В-1,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-515 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1,26 (д, 6Н), 1,63-1,86 (м, 4Н), 2,44 (ш. т, 2Н), 2,48- 2,60 (м, 1Н, частково маскується сигналом ДМСО), 2,76 (дд, 1Н), 2,96 (квін., 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,92 (ш. с, 1Н), 4,00-4,11 (м, 2Н)» 4,61 (ш. с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,57 (дд, 1Н), 9,02 (дд, 1Н).
Приклад 29 (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-З3-іл|метил)-
З3,8-діазабіцикло!|3,2,1|окт-8-іл)уметанон
М. дит На
С т м Й У Е в ще М і Хі є ЕН
Нео ря
ТМ
« ря мн -
С
З-Хлор-6-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (43 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в 1,5 мл ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТИ) (118 мг, 0,931 ммоль), та перемішували протягом З0 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 3-(3,8-діазабіциклоїЇ3,2,1|окт-3-ілметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлорид (98 мг), а також М, М-діїззопропілетиламін (180 мкл, 1,04 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Отримували 67 мг (0,13 ммоль, 60 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 5): В-1,27 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-531/533 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1,26 (д, 6Н), 1,63-1,84 (м, 4Н), 2,41 (ш. т, 2Н), 2,46- 2,57 (м, 1Н, маскується сигналом ДМСО), 2,75 (ш. д, 1Н), 2,96 (квін., 1Н), 3,63 (ш. с, 1Н), 3,79 (с,
ЗН), 4,00-4,11 (м, 2Н), 4,60 (ш. с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 7,87 (д, 15... 1Н), 8,56 (дд, 1Н), 9,01 (дд, 1Н).
Аналогічно до прикладів 13-29 отримували наступні сполуки в кожному випадку із зазначених вихідних сполук: (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіциклої3,3,1|нон-9- іл)(2-фторфеніл)метанон ее ях "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б с Я нн о (м.ч.1 - 2,43 (ш. д, 1Н), 2,47-2,59 хи Хо (м, 1Н, частково маскується у сигналом ДМСО), 2,87 (ш. д, 1Н), й 3,02 (ш.д, 1Н), 3,37 (икс, 1Н), 3,59 й (ш. д, 1Н), 3,65-3,76 (м, 2Н), 3,87 ще о (д, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,47 (ш. с, 1Н), оси щи 7,08 (дд, 1Н), 7,24-7,34 (м, 2Н), й 7,41-7,53 (м, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 7,95 хо (д, 2Н), 8,58 (дд, 1Н), 9,27 (дд, 1Н). а РХ-МС (Спосіб 2): чл Ві-1,53 хв.; т/2-492/494 (МАН). із 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3,3,Т|нонану дигідрохлориду та 2-фторбензойної кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б
Ім.ч.| - 2,46-2,55 (м, 1Н, маскується сигналом ДМСО), 2,59 (ш. д, 1Н), 2,86 (ш. д, 1Н), 2,99 (ш. (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- д, 1Н), 3,54-3,75 (м, 4Н), 3,77 (с, 31 іл|Іметил)-3-окса-7,9-діазабіцикло!|3,3,1|нон-9- ЗН), 3,85 (д, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,39 іл)/ХУЗ-метоксифеніл)метанон (ш. с, 1Н), 6,91-7,12 (м, 4Н), 7,36 (т, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,57 (дд, 1Н), 9,29 (дд, 1Н).
РХ-МС (Спосіб 2):
Ві-1,53 хв.; т/2-504/506 (МАН).
«м й
ЯРУ У о що Мой
А
-
Хр ошю - во ї Шо пн, із 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3,3,Т|нонану дигідрохлориду та З-метоксибензойної кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,21|окт-8-іл)(2- фторфеніл)метанон
Я, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б т вч, Же Ім.ч.| - 1,60-1,79 (м, 4Н), 2,25 (ш. с Кн Хннй д, 1Н), 2,42 (ш. д, 1Н), 2,47-2,60 (м, 7 х т 1Н, частково маскується сигналом ри ДМСО), 2,68 (ш. д, 1Н), 3,66 (ш. с, 32 М 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,59 (ш. с, 1Н), ут ій рх 7,14 (дд, 1Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), х о 7,40-7,53 (м, 2Н), 7,57 (д, 2Н), 7,95
Ви - (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,04 (дд, 1Н).
М Не РХ-МС (Спосіб 2):
Е Віе-1,73 хв.; т/2-476/478 (МН). із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 2-фторбензойної кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил )-3,8-діазабіциклоїЇ3,2,11 окт-8-іл)|б- (метилсульфаніл)піридин-2-іл|метанон
М Дт "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Г тре -« Ус Ім.ч.) - 1,64-1,83 (м, 4Н), 2,40-2,63 си шій (м, ЗН, частково маскується у сигналом ДМСО), 2,43 (с, ЗН), 2,74
Нас ск (ш. д, 1Н), 3,99-411 (м, 2Н), 4,63
З3 ї ек (ш. с, 2Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,42 (дд, мен - ви 2Н), 7,57 (д, 2Н), 7,75 (т, 1Н), 7,97
В рон (д, 2Н), 8,55-8,62 (м, 1Н), 9,06 (д, 2 Шк 1н). о РХ-МС (Спосіб 2): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3-| Н-1,86 хв.; т/2-505/507 (МН). ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 6-(метилсульфаніл)піридин-2-карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім.ч.) - 1,44-1,66 (м, 7Н), 1,66-1,80 (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- 00 5 ЗА), 2,26 (ш. д, 2Н), 2,47-2,66 34 |іл|метилу3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8- (м, 2Н, частково маскується іл)(циклопентил)метанон бо сигналом ДМСО), 2,80-2,92 (м, 1Н), 3,94-4,06 (м, 2Н), 4,28 (ш. с, 1Н),4,41 (ш. д, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 8,59 (дд,
ЯМ ж рик 1Н), 9,05 (дд, 1Н). т каш, з РХ-МС (Спосіб 2): я ие ї кі Віе-1,83 хв.; т/2-450/452 (МН).
А птн з, 7 у. м із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та циклопентанкарбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)(6- (метиламіно)піридин-2-іл|метанон "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО -ав): б м Я р Ім.ч.) 2 1,63-1,81 (м, 4Н), 2,42 (ш. д, пи т ши я же 1Н), 2,47-2,62 (м, 2Н, частково й АТ маскується сигналом ДМСО), 2,64- й що й 2,75 (м, 1Н), 2,67 (д, ЗН), 3,97-4,09
Нею р: (м, 2Н), 4,60 (ш. с, 1Н), 4,76 (ш. с, що що Кл й 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,65 (9, 1Н), 6,82 ще С Як х (д, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 7,44 (т, 1Н),
Я іє ща 7,56 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 8,59 (дд,
Пс - 1Н), 9,05 (дд, 1Н).
Шо о, РХ-МС (Спосіб 2):
Що | | Ві-1,51 хв.; т/2-532/534 (М- із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2.1|окт-3-Ї НАНСООНУ-. ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 6-(метиламіно)піридин-2-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)(3- метоксифеніл)метанон
ЧИ, уснкх "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-об): б й Дн У се Ім-ч.| - 1,64-1,80 (м, 4Н), 2,30-2,47 ин Мой (м, 2Н), 2,57-2,74 (м, 2Н), 3,78 (с, щк М ЗН), 3,92 (ш. с, 1Н),4,05 (с, 2Н), зв На ща 4,54 (ш. с, 1Н), 6,92-7,08 (м, ЗН), х ек 7,30 (ш. т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,61 (д, ман Не с 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,71 (ш. д, 1Н),
Ж дн 9,15 (ш. д, 1Н). й м РХ-МС (Спосіб 2): о Ві-1,73 хв.; т/7-488/490 (МН). із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3.2,1) окт-
З-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та З-метоксибензойної кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім-ч.| - 1,38-1,79 (м, 11Н), 1,82-1,96 (м, 1Н), 2,63-2,86 (м, 4Н), 3,19 (дд, (5-(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-аІпіримідин-3- Овну У ОН За (Шд 37 іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2- 0, БН), 4 18-4 31 (м. 2 5Н), 712 (дд іл)ууциклопентил)метанон (Енантіомер 1) 1н) 7 56 (д 2н) 7 89 (д 2н) 8 59 (дд, 1Н), 9,03 (с, 1Н).
РХ-МС (Спосіб 2):
Ві-1,42 хв.; т/2-450/452 (МН).
«ІЗ. їі нт, шва, Ус ко А у; а
ГУ - У
ЕФ із 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло(|2,2,2|окт-2- ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду (Енантіомер 7) та циклопентанкарбонової кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(3- метоксифеніл)метанон (Енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО аб): б
К, м як Ім-ч.| - 1,44-1,99 (м, 4Н), 2,61-2,72 п Ше ; ОО, (м, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 2,90 (ш. дк в ра ля с, 1Н), 3,17 (ш. д, 0,25Н), 3,37 (ш. дани Шк ее д, 0,75Н), 3,53 (ш. с, 0,75Н), 3,63
Мб й (ш. д, 0,25Н), 3,69-3,82 (м, 3,75Н), 38 МУ в 4,21-4,34 (м, 2,25Н), 6,80-6,88 (м,
М а М 1,5Н), 6,94-7,06 (м, 1,5Н), 7,08-7,17
С пи ча (м, ТН), 7,26-7,39 (м, 1Н), 7,50-7,61 а д- (м, 2Н), 7,86-7,96 (м, 2Н), 8,55-8,63
Шк це (м, 1Н), 9,00-9,09 (м, 1Н).
І 7 І І РХ-МС (Спосіб 2): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-| д--1 "Ав хв.; т/2-488/490 (МАН) ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду
Енантіомер 7) та З-метоксибензойної кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(2- фторфеніл)метанон (Енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
МО М шк Ім.ч.| 2 1,47-1,82 (м, ЗН), 1,84-1,98 т тре Шу сі (м, 1Н), 2,46-2,57 (м, 0,75Н, у и чи и маскується сигналом ДМСО), 2,60- ж М 2,87 (м, 2,25Н), 2,92 (ш. с, 0,75Н),
А 3,02 (ш. д, 0,25Н), 3,42 (ш. д, 1Н), 39 каш 3,77 (ш. д, 0,75Н), 4,20-4,33 (м, хо ! 13 2Н), 4,37 (ш. с, 0,25Н), 7,09-7,17 (м, ф і ою 1Н), 7,20-7,40 (м, ЗН), 7,41-7,61 (м, у 7 ЗН), 7,83-7,95 (м, 2Н), 8,56-8,63 (м, й Не 1Н), 8,98-9,08 (м, 1Н).
К РХ-МС (Спосіб 2): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло(|2,2,2|окт-2-| Ві-1,49 хв.; т/2-476/478 (МН) ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду
Енантіомер 1) та 2-фторбензойної кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б
Ім-ч.| - 1,46-1,99 (м, 4Н), 2,63-2,73 (м, 1Н), 2,80-2,94 (м, 2Н), 3,39 (дд, (5-(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-аІпіримідин-3- Св лив, вто | іл|метилу-2,5-діазабіцикло|2,2,2Іокт-2-іл)(в- (м, 3,75Н), 3,92 (ш. д, 0,25Н), З, . . : (ш. с, 0,75Н), 4,24-4,35 (м, 2Н), 4,38 метоксипіридин-2-іл)метанон (Енантіомер 1) (ш. с, 0,25Н), 6,84-6,94 (м, 1Н) 7,08-7,20 (м, 1,75Н), 7,29 (д, 0,25Н), 7,49-7,60 (м, 2Н), 7,74-7,94 (м, ЗН), 8,55-8,62 (м, 1Н), 9,00-9,08
М, є сосссссс (м, 1Н). в вч й іч с РХ-МС (Спосіб 2): сі Хшй Ве-1,41 хв.; т/2-489/491 (МН).
НУ ЩІ
Я я ц х. дб
Ма я Шу о із 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло(|2,2,2|окт-2- ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду (Енантіомер 1) та б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(3-фтор- б-метоксипіридин-2-іл)метанон (Енантіомер 1)
М в ря "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
ЕК В шо мч. Меч Ім-ч.| - 1,49-2,01 (м, 4Н), 2,62-2,87 щ ГР х Р М (м, 2,25Н), 2,92 (ш. с, 0,75Н), 3,15 йо х Мн (ш. д, 0,25Н), 3,38-3,50 (м, 1,5Н),
На я 3,56 (ш. д, 0,25Н), 3,69-3,84 (м, ді Й х у 3,75Н), 4,20-4,35 (м, 2Н), 4,38 (ш. с, сем ї їв 0,25Н), 6,87-6,99 (м, 1Н), 7,08-7,17 й ї. б (м, 1Н), 7,49-7,59 (м, 2Н), 7,70-7,82
Я ще (м, 1Н), 7,83-7,95 (м, 2Н), 8,56-8,63 у З (м, 1Н), 8,98-9,08 (м, 1Н).
Е РХ-МС (Спосіб 2): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-| Ві-1,51 хв.; т/2-507/509 (МАН). ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду (Енантіомер 1) та З-фтор-6-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(2- фторфеніл)метанон (Енантіомер 2) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б
Мо м рних Ім-ч.| - 1,48-1,83 (м, ЗН), 1,83-1,98 й ча Ле (м, 1Н), 2,46-2,57 (м, 0,75Н, и ОД ЧУ ДН маскується сигналом ДМСО), 2,60- о ї 77 2,88 (м, 2,25Н), 2,92 (ш. с, 0,75Н), шк 3,02 (ш. д, 0,25Н), 3,43 (ш. д, 1Н), 42 А 3,77 (ш. д, 0,75Н), 4,20-4,34 (м, ях у 1 2Н), 4,38 (ш. с, 0,25Н), 7,08-7,17 їх з Ко (м, 1Н), 7,19-7,40 (м, ЗН), 7,41-7,60 ек (м, ЗН), 7,83-7,95 (м, 2Н), 8,55-8,63 ї а (м, 1Н), 8,97-9,08 (м, 1Н).
К РХ-МС (Спосіб 2): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло(2,2,2|окт-2- | Н1,50 хв.; т/2-476/478 (МН). ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду (Енантіомер 2) та 2-фторбензойної кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім-ч.| - 1,44-1,99 (м, 4Н), 2,61-2,72 (5-(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а)піримідин-3- С мТл лав (МДЕ, зви (ш. 43 іл|метилу-2,5-діазабіцикло!|2,2,2окт-2-іл)(3- с, 1Н), 3,17 (ш. д, 0,25Н), 3,37 (ш. метоксифеніл)метанон (Енантіомер 2) д, 0,75Н), 3,53 (ш. с, 0,75Н), 3,63 (ш. д, 0,25Н), 3,67-3,82 (м, 3,75Н), 4,18-4,35 (м, 2,25Н), 6,76-6,87 (м, 1,5Н), 6,92-7,05 (м, 1,5Н), 7,08-7,17
М М ння (м, 1Н), 7,25-7,39 (м, 1Н), 7,49-7,61 по тре ра уд іще (м, 2Н), 7,84-7,96 (м, 2Н), 8,52-8,63 іже, Ж, г м п М (м, 1Н), 8,98-9,09 (м, 1Н). з УМ РХ-МС (Спосіб 2):
Нас В. Ві-1,46 хв.; т/7-488/490 (МН).
А. «Аня и
Е9; із 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло(|2,2,2|окт-2- ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду (Енантіомер 2) та З-метоксибензойної кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(6- метоксипіридин-2-іл)уметанон (Енантіомер 2) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): б ой ту Ім-ч.| - 1,46-1,99 (м, 4Н), 2,63-2,74 й г ре рн (В (м, 1Н), 2,80-2,94 (м, 2Н), 3,39 (дд, ин Хо 0,75Н), 3,49 (ш. д, 0,25Н), 3,69-3,83
Х (м, 3,75Н), 3,92 (ш. д, 0,25Н), 3,98
Ну ко щ (ш. с, 0,75Н), 4,24-4,35 (м, 2Н), 4А 3 я 4,38 (ш. с, 0,25Н), 6,84-6,94 (м, дих у 1 1Н), 7,08-7,20 (м, 1,75Н), 7,29 (д, і м ян 0,25Н), 7,48-7,60 (м, 2Н), 7,73-7,95 шт (м, ЗН), 8,54-8,63 (м, 1Н), 9,00-9,09 й (м, 1Н). із 2-(А-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло(2,2,2|окт-2- | РХ-МС (Спосіб 2): ілметил)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду | Ні-1,41 хв.; т/2-489/491 (МНН). (Енантіомер 2) та б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Ц2-(4- хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)- 2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)уметанон (Енантіомер 2) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б і дея, Ім-ч.| - 1,52-2,00 (м, 4Н), 2,72 (ш. й тре р ев д, 0,75Н), 2,73 (ш. д, 1Н), 2,80 (ш.
Се. У Уш-й Й с, 0,5Н), 2,94-3,01 (м, 1Н), 3,20 (ш. п | 7 с, 0,75Н), 3,35-3,47 (м, 1Н), 3,70-
Над Щ К 3,86 (м, 3,75Н), 4,20-4,33 (м, 2Н), їх я 4,38 (ш. с, 0,25Н), 6,85-6,97 (м, ем 1 1Н), 7,08-7,19 (м, 1Н), 7,49-7,61 (м, х ц й 2Н), 7,79-7,94 (м, ЗН), 8,56-8,64 (м, ки 1Н), 8,97-9,08 (м, 1Н). її. а РХ-МС (Спосіб 2): й Ве-1,63 хв.; МС(ЕСІ поз.): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2- | т/2-523/524/525 МАНІ. ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду (Енантіомер 2) та З-хлор-б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім-ч.| - 0,88-0,97 (м, 2Н), 1,03-1,13 і (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- аскувться ситчалом ДМСО) 2 92. іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3,3,1|нон-9- іл)(5-циклопропіл-1,3-оксазол-4-іл)уметанон 3.06 (м, 2Н)), 3,62-3,73 (м, 2Н), ' 3,77-3,90 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,41 (ш. с, 1Н), 4,75 (ш. с, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,54 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 8,20 я -М р (с, 1Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,29 (дд, 1Н). бе РХ-МС (Спосіб 1): и С ДИ чу ДИ Ве-0,76 хв.; МС (ЕСІ поз.): с ї Шо т/2-505/507 (М.-НІ". - М
Ії в г шо М я
Хенкс ї А обосююсй
Ан
МО вн із 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3,3,Т|нонану дигідрохлориду та 5-циклопропіл-1,3-оксазол-4- карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,21|окт-8-іл)(2- циклопропіл-1,3-оксазол-4-іл)уметанон ші ях "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
ГТ те ри хе Ім.ч.) - 0,89-0,98 (м, 2Н), 1,00-1,09
А (м, 2Н), 1,57-1,87 (м, 4Н), 2,08-2,18
Я ї шо (м, 1Н), 2,30-2,42 (м, 2Н), 2,58-2,70
Ка го Що (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,53 (ш. с, 47 Є же Ше 1Н), 5,15 (ш.с, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), бан С 7,56 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,37 (с, я А, М 1Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,05 (дд, 1Н). мес й РХ-МС (Спосіб 2):
З Ві-1,75 хв.; МС (ЕСІ поз.): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1) окт-3-| п/2-489/491 |МЖНІ". ілметил)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду та 2-циклопропіл-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)(5- метил-1,3-оксазол-4-іл)уметанон
М М дтх "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б й й х- Усе Ім.ч.1 - 1,59-1,84 (м, 4Н), 2,35-2,44 ун вч; | (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН, частково маскується сигналом ДМСО), 2,60- у 2,69 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,57 (ш. с, 48 кА 1Н), 5,12 (ш. с, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), ке М х , | 7,56 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,29 (с, ки М 1Н), 8,56 (дд, 1Н), 9,06 (дд, 1Н). щи РХ-МС (Спосіб 2): ше Ве-1,59 хв.; МС(ЕСІ поз.): сн, т/2-463/465 МАНІ". із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 5-метил-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім.ч.) - 1,21 (т, 6Н), 1,63-1,82 (м, (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- АН), 2,39 (ш. т, 2Н), 2,64 (ш. т, 2Н), 49 іл|метил)-3,8-діазабіциклоїЇ3,2, Цокт-8-іл)(5- 3,62 (квін., 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,57 ізопропіл-1,3-оксазол-4-іл)уметанон (ш. с, 1Н), 4,97 (ш.с, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7.96 (д, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,05 (дд, 1Н). бо
«М. М дм РХ-МС (Спосіб 2):
Й буре уч й Хосе Ве1,86 хв.; МС (ВСІ поз.): в шо т/2-491/493 МАНІ. 3
ДУ а дб Шо ваш: ій о нат тону із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіциклоїЇ3,2,1|окт-3- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 5-ізопропіл-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло!|3,2, Покт-8-іл)(2,4- диметил-1,3-оксазол-5-ілуметанон
М. ЩЕ ке г я хх р ще 7 К усу "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б й Що деко Ім.ч.) - 1,74 (ш.с, 4Н), 2,27 (с, ЗН), і 2,34-2,45 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,60- що АД 2,70 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,58 (ш. с,
Бк М С у 2Н), 7,17 (дд, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,97
Шк що (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Нн), 9,07 (дд, 1н).
М дн | РХ-МС (Спосіб 2):
ІЙ У. Ве-1,53 хв.; МС(ЕСІ поз.): н.с т/2-477/479 МАНІ" із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло!|3,2,11 окт-
З-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 2,4-диметил-1,3-оксазол-5- карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)(5-етил- 1,3-оксазол-4-іл)уметанон й ТУ Я я щ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): б й в я шо ри Ім.ч.) 21,17 (т, ЗН), 1,61-1,83 (м, о нс жо що Що АН), 2,39 (ш. д, 2Н), 2,64 (ш. д, 2Н), у. 2,95 (а, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,57 (ш. с, ві се 1Н), 5,07 (ш. с, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), ше С т. у 7,56 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 8,30 (с, й 1Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,05 (дд, 1Н),
Он РХ-МС (Спосіб 2): й 8 Ве-1,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): де й т/2-477/479 (МАНІ.
Я із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3- ілметил)імідазо (1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду та 5-етил-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сіб): б
Ім.ч.) - 1,67-1,77 (м, 2Н), 1,79-1,91 (4-бром-5-метил-1,3-тіазол-2-іл)(3-2-(4- (м, 2Н), 2,39-2,48 (м, 2Н), 2,43 (с, 52 хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)- ЗН), 2,66 (ш. д, 1Н), 2,72 (ш. д, 1Н),
З,8-діазабіцикло!|3,2,1|окт-8-іл)уметанон 4,04 (с, 2Н), 4,57 (ш. с, 1Н), 5,46 (ш. с, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 71,97 (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,06 (дд,
Мох полк, 1Н). оре КИ, Хе РХ-МС (Спосіб 1):
А ДЯ Ві-1,10 хв.; МС(ЕСІ поз.): ж же т/2-557/559 (МЕНЕ. то Кай нен що
Е: Ух -
Нуситви ТК із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 4-бром-5-метил-1,3-тіазол-2-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)(5- циклопропіл-1,3-оксазол-4-іл)уметанон її в -ї У. вч "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ще «Во ши т Ім.ч.1 - 0,86-0,99 (м, 2Н), 1,02-1,13 й М ши (м, 2Н), 1,61-1,85 (м, 4Н), 2,36-2,46
КЕ. (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, ЗН), 4,03 (с, р 2Н), 4,58 (ш. с, 1Н), 5,12 (ш. с, 1Н), 53 -м З) 7,15 (дд, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,97 (д,
АХ --и 2Н), 8,18 (с, 1Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,06 мае ак (дд, 1Н). 7 у, РХ-МС (Спосіб 1): ; й Ве-0,91 хв.; МС (ЕСІ поз.):
Кх т/2-489/491 МАНІ". із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 5-циклопропіл-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,21|окт-8-іл)(2- ізопропіл-1,3-тіазол-4-іл)уметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- в): б очи ня (м.ч.) - 1,31 (д, ОН), 1,63-1,85 (м,
От не ДН: АН), 2,40-2,48 (м, 2Н), 2,65 (Ш. д, с Я ше 2Н), 3,23-3,33 (м, 1Н, частково що йо і Шо перекривається з НгО-сигналом),
Ба УН, що 4,04 (с, 2Н), 4,59 (ш. с, 1Н), 4,99 ни а (ш.с, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 7,55 (д, ях а і. з, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,59 й ря Кк (дд, 1Н), 9,05 (дд, 1Н). нс РХ-МС (Спосіб 1):
З Ві-1,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3-| т/2-507/509 (МАНІ ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 2-ізопропіл-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім.ч.1 - 1,62-1,94 (м, 4Н), 2,39-2,59 (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо(1,2-а|піримідин-3- 0 | М» 2Н, частково маскується
БО іліметилу3,8-діазабіцикло|3,2, Цокт-8-іл)(1,3- | Сигналом ДМСО), 2,68 (дд, 2Н), тіазол-5-ілуметанон 7 ' 4,06 (с, 2Н), 4,37-4,65 (м, 2Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 9,07 (дд, 1Н), 9,23 (с, 1Н).
«М м ден, РХ-МС (Спосіб 1): ши Ли Ве-0,77 хв.; МС (ЕСІ поз.): ща В. ї й М т/2-465/467 (М'-НІ".
Ох есе із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 1,3-тіазол-5-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)(2,5- диметил-1,3-оксазол-4-іл)уметанон мне, ря "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б . оАн-ї ри Ім.ч.1 - 1,60-1,81 (м, 4Н), 2,31-2,42 в: и М (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН),
М 2,63 (ш. д, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,54 5Бв шк а (ш. с, 1Н), 5,18 (ш. с, 1Н), 7,14 (дд, шк І т х 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,59 з ШІ чЩ (дд, 1Н), 9,05 (дд, 1Н).
С дн РХ-МС (Спосіб 5):
І ї Ве1,16 хв.; МС (ЕСІ поз): сн. З т/2-477/4719 МЕНІ. із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-3- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 2,5-диметил-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1окт-8-іл)(2- метокси-4-(трифторметил)-1,3-тіазол-5- іл|Іметанон ск й Ж "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б їх в МТА дя Ім-ч.| 2 1,62-1,77 (м, 4Н), 2,21-2,40
Ме Шк ес (м, 2Н), 2,63 (ш. д, 2Н), 3,92 (ш. с, ї 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,10 (с, ЗН), 4,51 57 й еВ (ш. с, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,57 (д, ту е ек ц 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,03 г що (дд, 1Н).
М ин | РХ-МС (Спосіб 5): вищ: Ве-1 протягом 30 хв.; МС (ЕСІ
СЕУ м поз3.): т/2-563/565 МАНІ". із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2, Цокт-3- ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 2-метокси-4-(трифторметил)-1,3-тіазол-5- карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім-ч.| - 1,65-1,89 (м, 4Н), 2,45 (ш. (3-(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-аІпіримідин-3- дво, 4 та тк КУ 7Н), 58 іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1окт-8-іл)(2- (дд 1н) 7 56 (д, 2н) 797 (д 2н) (трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|метанон 8 59 (дд, 1н) 8 во (с, 1н) 9 06 (дд 1Н).
РХ-МС (Спосіб 5):
я шМ р Віе1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.):
Ш тре Мч Хе т/2-533/535 МАНІ". 2 їй ї Зшй ; у. шк і
Каб я що
Є із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2, Цокт-3- ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 2-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)у(5-метил- 1,5 тіазол-ал)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б яке шко Ех ЩІ Ім-ч.| - 1,63-1,79 (м, 4Н), 2,34-2,45 н р дені (м, 2Н), 2,46-2,61 (м, 1Н, частково ик Шк дня маскується сигналом ДМСО), 2,55 й (с, ЗН), 2,68 (дд, 1Н), 4,04 (с, 2Н),
Ба те 4,34 (ш. с, 1Н), 4,60 (ш. с, 1Н), 7,15 м СТ х (дд, 1Н),7,57 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н),
ПН у. М 8,59 (дд, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,06 (дд, я й 1Н). у РХ-МС (Спосіб 5): вн. Ві-1,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,Покт-3- | 271948 1ІМеНГ. ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 5-метил-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти
Назва / структура / вихідна речовина (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1окт-8-іл)|4- (трифторметил)-1,3-тіазол-2-іл|Іметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): 5
М. ; денною т з -46). п нач й У з Ім.ч.) - 1,68-1,80 (м, 2Н), 1,83-1,95 я ол (м, 2Н), 2,45 (Ш. д, 1Н), 2,48-2,57 с «М сей й і Ух (м, ТН, частково маскується р; сигналом ДМСО), 2,65 (Ш. д, 1Н), г. те 2,80 (ш. д, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 4,61
БАЧ ек ; (Ш. с, 1Н), 5,43 (ш. с, 1Н), 7,15 (дд,
Я у Ех НК 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,60 ще Ше й (дд, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 9,06 (дд, 1Н).
У РХ-МС (Спосіб 2): . Й я Ве-2,00 хв.; МС (ЕСІ поз): із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2, Цокт-3- т/2-533/535 МАНІ. ілметил)імідазо|!1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 4-(трифторметил)-1,3-тіазол-2-карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім.ч.) - 1,75 (ш. д, АН), 2,44 (ш. т, 2Н), 2,66 (ш. т, 2Н), 4,03 (с, 2Н), нич . . 4,62 (ш. с, 1Н), 5,02 (ш. с, 1Н), 7,14 (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- (дд Ін 7 Бб(д з, 797 (д 61 іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1окт-8-іл)(1,3- 2н) 8 27 ' 1н) 8 БІ ' 1н) 9 Ов тіазол-4-іл)уметанон (дд, 1н) 915 (д 1 не ши
РХ-МС (Спосіб 5):
Ве-1,07 хв.; МС(ЕСІ поз.): т/2-465/467 (МАНІ.
й й - я ме о у тм з із 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2, Цокт-3- ілметил)імідазо (1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-
З-іл|метил)-3,8-діазабіциклоїЇ3,21|окт-8-іл)|6- (метиламіно)піридин-2-іл|метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б ек М дет, сн. Ім.ч.) - 1,25 (д, 6Н), 1,64-1,81 (м, г й р К й І АН), 2,41 (ш. д, 1Н), 2,58 (ш. с, ин ке зем. 1,75Н), 2,65-2,76 (м, 4,25Н), 2,88- ї | ше: 3,01 (м, 1Н), 3,98-4,09 (м, 2Н), 4,60
Небом до (ш. с, 1Н), 4,76 (ш. с, 1Н), 6,51 (д, 62 і еще 1Н), 6,65 (ад, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,12
ТЕМ і В. (дд, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), ши ння 7,84 (д, 2Н), 8,56 (дд, 1Н), 9,02 (дд, шо й 1Н). о РХ-МС (Спосіб 2): із 3-(3,8-діазабіцикло!|3,2,1|окт-З-ілметил)-2-(4- | Не1,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-496 ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідину ІМАНІ.. дигідрохлориду та 6-(метиламіно)піридин-2- карбонової кислоти (3-Ц2-(4-Ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-
З-іл|метил)-3,8-діазабіциклоїЇ3,21|окт-8-іл)(6- метоксипіридин поп)метанон що "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б т ше ях а Ім-ч.| - 1,25 (д, 6Н), 1,66-1,84 (м,
Її є ТУ, Кай АН), 2,44 (ш. д, 1Н), 2,56-2,66 (м,
Ше ей ее їх. 2Н), 2,74 (дд, 1Н), 2,95 (квін., 1Н), на й | 3,77 (с, ЗН), 3,99-4,11 (м, 2Н), 4,64 63 хто раз (ш. с, 1Н), 4,69 (ш. с, 1Н), 6,93 (д, ден ку 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,31-7,40 (м, й ї Моя ЗН), 7,77-7,88 (м, ЗН), 8,57 (дд,
І-й лк 1ТН), 9,03 (дд, 1Н).
Ше ря РХ-МС (Спосіб 5): із 3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-З-ілметил)-2-(4- Мен хв.; МО (ЕС поз.у: пув-а97 ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду та б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім-ч.1 - 1,26 (д, 6Н), 1,64-1,81 (м,
АН), 2,26 (ш. д, 1Н), 2,42 (ш. д, 1Н), 2,58 (ш. д, 1Н), 2,68 (ш. д, 1Н), 2,96 (2-фторфеніл)(3-Ц2-(4- (квін., 1Н), 3,67 (ш. с, 1Н), 4,04 (с, 64 ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- 2Н), 4,59 (ш. с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), іл|метил)-3,8-діазабіциклої3,2, Цокт-8-іл)уметанон | 7,23-7,32 (м, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 7,41- 7,54 (м, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,56 (дд, 1Н), 9,01 (дд, 1Н).
РХ-МС (Спосіб 5):
Ві-1,23 хв.; МС(ЕСІ поз.): т/2-484
Чи ШИ и Є (мен.
Шу що М І е н. де га й у й і ЩО із 3-(3,8-діазабіцикло|3,2,окт-З-ілметил)-2-(4- ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду та 2-Фторбензойної кислоти (3-11-(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл)етил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1окт-8-іл)(З-фтор-6- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае): б метоксипіридин-2-іл)метанон (Рацемат) (м.ч1- 1,41-1,60 (м, 4Н)У, 1,61-1,75 я нний ре (м, 1Н), 1,76-1,90 (м, 1Н), 2,01 (ш. ї вчи ра д, 0,5Н), 2,06-2,24 (м, 2,5Н), 2,34 сн Хо (ш. д, 1Н), 3,12 (ш.д, 0,5Н), 3,23 (ш. од і дд, 0,5Н), 3,59 (с, 1,5Н), 3,75 (ш.д,
Но ем еВ, 0,5Н), 3,85 (с, 1,5Н), 4,04 (ш. д, 65 ри Щ ее 0,5Н), 4,07-4,17 (м, 1Н), 4,43 (ш. д, ма м зе О,5Н), 4,71 (ш. д, 0,5Н), 6,89 (дд, іще чані 0,5Н), 6,98 (дд, 0,5Н), 7,08-7,15 (м, - ве 1Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 7,66-7,84 (м, о ЗН), 8,53-8,63 (м, 1Н), 9,27 (д, 1Н). із 2-(4-хлорфеніл)-3-(1-(3,8- ве ме Ка МОСС позу: діазабіцикло|3,2,1|окт-3-іл)етиліімідазо (1,2- т/7-521/523 (МЕНЕ що а|Іпіримідину дигідрохлорид (Рацемат) та З-фтор- І б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (7-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3,3,1|нон-9- іл)ухб-метоксипіридин-2-іл)уметанон яр У Ех я "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б - м ТК я н Ім.ч.) - 1,25 (д, 6Н), 2,44-2,65 (м, ай те М шН, 2Н, частково маскується сигналом
А ДМСО), 2,86-3,00 (м, 2Н), 3,05 (ш. се д, 1Н), 3,66-3,82 (м, ЗН), 3,80 (с,
Я ЗН), 3,89 (д, 1Н), 3,94-4,06 (м, 2Н), «ім що 4,20 (ш. с, 1Н), 4,45 (ш. с, 1Н), 6,92 св - (д, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), в 7,36 (д, 2Н), 7,75-7,87 (м, ЗН), 8,55
Є У, бну (дд, 1Н), 9,28 (дд, 1Н).
Кожнчи РХ-МС (Спосіб 1):
Шк Ве-0,82 хв.; т/2-513 (М.-Н)». із 7-Ц2-(4-Ізопропілфеніл)імідазо|(1,2-а|піримідин-
З-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3,3,1|нонану дигідрохлориду та б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(7-Ц2-(4- Ім.ч.| - 1,26 (д, 6Н), 2,44-2,57 (м. 67 ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- 2Н, маскується сигналом ДМСО), іл|Іметил)-3-окса-7,9-діазабіцикло!|3,3,1|нон-9- 2,84-3,00 (м, 2Н), 3,06 (ш. д, 1Н), іл)уметанон 3,34 (ш. с, 1Н, частково перекривається із НгО-сигналом),
в іх р сн. 3,61-3,75 (м, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,88 7 пош чи я шк; Й (д, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,44 (ш. с, щ р - чик Й У н. 1Н),6,93(д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,36 х ше: (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,55 (дд, 1Н), я 9,28 (дд, 1Н). ше М РХ-МС (Спосіб 1):
І х Ве-0,88 хв.; т/2-547/549 (МаН)».
ЕУК -й щем | е не чне із 7-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-
З-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3,3,Тнонану дигідрохлориду та З-хлор-6-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (2-фторфеніл)(7-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2- а|піримідин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9- діазабіцикло!|3,3,1|нон-9-іл)уметанон
Шо Я лиш СВ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б й т Зрннйй ж Ім.ч.| - 1,26 (д, 6Н), 2,41 (ш. д, 1Н), оду лий с щу ха 2,46-2,58 (м, 1Н, маскується
Щі Щі. о а сигналом ДМСО), 2,84-3,06 (м, я ЗН), 3,37 (ш. с, 1Н), 3,59 (ш. д, 1Н), ей 3,71 (ш. т, 2Н), 3,87 (д, 1Н), 3,99 (с, щі З 2Н), 4,47 (ш. с, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), сет Моя 7,2А-7,33 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,42-
Шо І Е 7,54 (м, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 8,55 (дд, ес 1Н), 9,28 (дд, 1Н).
Аа РХ-МС (Спосіб 1): іч Ве-0,84 хв.; т/2-500 (Ма-НУ». із 7-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-
З-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3,3,нонану дигідрохлориду та 2-фторбензойної кислоти (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Д2-(4- ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілуметанон (Енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б бі шМ рн см. Ім-ч.| - 1,19-1,31 (м, ЄН), 1,52-2,00 не ле (м, 4Н), 2,62 (ш. дд, 0,75Н), 2,70- --- АВ. г Уж м 2,85 (м, 1,5Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), ж щ ш м: 3,21 (ш. с, 0,75Н), 3,43 (ш. д, 1Н),
Нав Й я 3,70-3,86 (м, 3,75Н), 4,22-4,35 (м, х «о 2Н), 4,38 (ш. с, 0,25Н), 6,85-6,96 ет хо (м, 1Н), 7,05-7,15 (м, 1Н), 7,30-7,40 ви (м, 2Н), 7,70-7,86 (м, 2,7Н), 7,90 (д, і ча О,ЗН), 8,56 (дд, 1Н), 8,94-9,04 (м, і о 1). мі РХ-МС (Спосіб 2): із 3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4- Ві-1,73 хв.; т/2-531/533 (МАН); ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду (Енантіомер 1) та З-хлор-6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (Б-циклопропіл-1,3-оксазол-4-іл)(5-Т2-(4- ізопропілфеніл)імідазо|(1,2-а|Іпіримідин-3- Ім.ч.| - 0,81-0,95 (м, 2Н), 0,96-1,09 іл|метил)-2,5-діазабіциклої|2,2,2|окт-2-ілуметанон | (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н), 1,49-1,63 (м, (Енантіомер 1) 1Н), 1,66-2,00 (м, ЗН), 2,44-2,57 (м,
М м нн ен. 0,7Н, частково маскується са пр Кк АХ іч Ше сигналом ДМСО), 2,57-2,65 (м, щ М. А А О,ЗН), 2,73-3,02 (м, 4Н), 3,36 (дд,
Б т мн сн, 0,7Н), 3,63-3,76 (м, 1Н), 4,04 (ш. д,
Я 0,ЗН), 4,22-4,33 (м, 2Н), 4,36 (ш. с, те О,ЗН), 4,59 (ш. с, 0,7Н), 7,06-7,14 - і 1 ї (м, 1Н), 7,31-7,40 (м, 2Н), 7,75-7,83 та М (м, 2Н), 8,12-8,19 (м, 1Н), 8,53-8,60
Он (м, 1Н), 8,98-9,06 (м, 1Н). ! у, РХ-МС (Спосіб 2):
А і Ве-1,52 хв.; т/2-497 (МАН): ях із 3-(2,5-діазабіцикло(|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4- ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду (Енантіомер 1) та 5-циклопропіл- 1,3-оксазол-4-карбонової кислоти (3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Ц2-(4- ізопропілфеніл)імідазо П,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілуметанон (Енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б м м нщ си, Ім.ч.) - 1,20-1,30 (м, 6Н), 1,50-2,01
ВО бу Ка К Є я (м, 4Н), 2,69 (ш. дд, 0,75Н), 2,74 (ш. - з рі у, лю | с, 0,25Н), 2,77-2,88 (м, 1,25Н), 2,90- п й ен, 3,01 (м, 1,75Н), 3,13 (ш. д, 0,25Н),
Набея р. 3,39-3,52 (м, 1,5Н), 3,61 (д, 0,25Н), 71 Ох ж 3,69-3,84 (м, 3,75Н), 4,21-4,35 (м, рН їх ія 2Н), 4,36-4,42 (м, 0,25Н), 6,88-6,98 і вія (м, 1Н), 7,05-7,15 (м, 1Н), 7,30-7,40 ік (м, 2Н), 7,70-7,83 (м, ЗН), 8,52-8,60 3 З (м, 1Н), 8,96-9,06 (м, 1Н).
Щі РХ-МС (Спосіб 2): із /3-(2,5-діазабіцикло(|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(44 ді-1,62 хв.; т/2-515 (МАН). ізопропілфеніл)імідазо П,2-а|Іпіримідин дигідрохлориду (Енантіомер 1) та З-фтор-6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Ц2-(4- ізопропілфеніл)імідазо П,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілуметанон (Енантіомер 2) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б
М. М ще сн. Ім.ч.) - 1,20-1,31 (м, 6Н), 1,51-2,01 т Шк Б х гл (м, 4Н), 2,69 (ш. дд, 0,75Н), 2,74 (ш. - Не ША, с, 0,25Н), 2,77-2,87 (м, 1,25Н), 2,89- в М ММ Ст 3,02 (м, 1,75Н), 3,14 (ш. д, 0,25Н),
Нєо и 3,39-3,52 (м, 1,5Н), 3,61 (д, 0,25Н), 72 | Н як 3,69-3,83 (м, 3,75Н), 4,21-4,35 (м, ев 15 2Н), 436-442 (м, 0,25Н), 6,88-6,98
А и (м, 1Н), 7,05-7,15 (м, 1Н), 7,30-7,41 пЯщЩея що (м, 2Н), 7,70-7,84 (м, ЗН), 8,53-8,60 ї. їз (м, 1Н), 8,96-9,05 (м, 1Н).
К РХ-МС (Спосіб 2): із 3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4- Ві-1,63 хв.; т/2-515 (МАН): ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду (Енантіомер 2) та З-фтор-6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо (|1,2-а|піримідин- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 73 З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(6- Ім.ч.1 У 1,25 (д, 6Н), 1,49-2,01 (м, метоксипіридин-2-іл)уметанон (Енантіомер 1) АН), 2,69-2,76 (м, 1Н), 2,83-3,02 (м,
й, Ше жень, В. ЗН), 3,39 (дд, 0,75Н), 3,47 (ш. д, й г р Ка іч; Й 0,25Н), 3,70-3,86 (м, 3,75Н), 3,93- - АВ Ушннй о. 4,04 (м, 1Н), 4,23-4,35 (м, 2Н), 4,39 що 4ї що сту (ш. с, 0,25Н), 6,84-6,95 (м, 1Н),
Нєо щі й 7,05-7,14 (м, 1Н), 7,17 (д, 0,75Н), і а і 7,26-7,40 (м, 2,25Н), 7,73-7,85 (м, ем Мт ЗН), 8,52-8,60 (м, 1Н), 8,97-9,06 (м, с д- Я 1н). с РХ-МС (Спосіб 2): 2 Ве-1,56 хв.; т/2-497(М--Н)». із 3-(2,5-діазабіциклої|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4- ізопропілфеніл)імідазо І1,2-а|піримідин дигідрохлорид (Енантіомер 1) та 6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(6- метоксипіридин-2-іл)уметанон (Енантіомер 2) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ей. ОМ дн СМ. Ім.ч.) - 1,25 (д, 6Н), 1,49-2,01 (м, б тр нн В КО 4Н), 2,69-2,76 (м, 1Н), 2,82-3,01 (м,
Чи Хей а ЗН), 3,39 (дд, 0,75Н), 3,47 (ш. д,
Й ї й я 0,25Н), 3,70-3,85 (м, 3,75Н), 3,93-
Ну ще 4,02 (м, 1Н), 4,23-4,35 (м, 2Н), 4,39 74 іч вон, й (ш. с, 0,25Н), 6,84-6,94 (м, 1Н),
М у. а 7,05-7,14 (м, 1Н), 7,17 (д, 0,75Н), іч р рий 7,25-7,40 (м, 2,25Н), 7,73-7,85 (м,
Є г ЗН), 8,52-8,60 (м, 1Н), 8,97-9,05 (м, о 1Н). із 3-(2,5-діазабіциклої|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4- РХ.МС (Спосіб 2): ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідину Віе1,55 хв.; т/2-497 (Ма-Н)». дигідрохлориду (Енантіомер 2) та 6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти
Іб-«дифторметокси)піридин-2-іл)(5-(2-(4- ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілуметанон | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (Енантіомер 2) Ім.ч.) - 1,20-1,29 (м, 6Н), 1,50-2,01 ето у сн (м, 4Н), 2,71 (дд, 0,75Н), 2,75 (ш. с, : й р - 0,25Н), 2,83-3,01 (м, ЗН), 3,39 (дд, й бе ВИЙ пон ем 0,75Н), 3,47 (ш.д, 0,25Н), 3,73 (д,
КЕ з Ше а 0О,75Н), 3,93 (ш. с, 1Н), 4,23-4,34 75 йно --щ-й (м, 2Н), 4,39 (ш. с, 0,25Н), 7,05-
КЕ ї г й 7,13 (м, 1Н), 7,14-7,22 (м, 1Н), дм ої 7,31-7,41 (м, 2,25Н), 7,45 (д, 3 ЖК й 0,75Н), 7,48-7,71 (м, 1Н), 7,75-7,82 й Еч (м, 2Н), 7,97-8,09 (м, 1Н), 8,53-8,60
Но (м, 1Н), 8,96-9,05 (м, 1Н). із 3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл метил). -2-(44 РХ-МС (Спосіб 2): ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідину Ае1,68 хв.; т/2-533 (МН). дигідрохлориду (Енантіомер 2) та 6- (дифторметокси)піридин-2-карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б
Ім-ч.| - 1,20-1,30 (м, 6Н), 1,50-2,01 (6-(дифторметокси)піридин-2-ілі(5-((2-(4- в и зд ізопропілфеніл)імідазо|12-а|піримідин-3- "29Н), 2,82-3,02 (м, ЗН), 3,39 (дд, 16 ілметил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-ілуметанон 0,75Н), 3,47 (ш. д, 0,25Н), 3,73 (д, (Енантіомер у 7 0,75Н), 3,93 (ш. с, 1Н), 4,23-4,35 (м, 2Н), 4,38 (ш. с, 0,25Н), 7,05-7,13 (м, 1Н), 7,14-7,23 (м, 1Н), 7,31-7,41 (м, 2,25Н), 7,45 (д, 0,75), 7,49-7,71 яке рам (м, 1Н), 7,75-7,83 (м, 2Н), 7,97-8,09 й ці Я р-н (м, 1Н), 8,52-8,60 (м, 1Н), 8,96-9,07
Е бе в шв. (м, 1Н). й-з Я РХ-МС (Спосіб 2): кої я Ві-1,69 хв.; т/2-533 (МН). кн із 3-(2,5-діазабіцикло(|2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4- ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду (Енантіомер 1) та 6- (дифторметокси)піридин-2-карбонової кислоти (5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-
З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(6- метокси-З3-метилпіридин-2-іл)метанон (Енантіомер 2) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б
ЯМ М ден 2. Ім-ч.| - 1,20-1,31 (м, 6Н), 1,51-2,00 т тре мч ДИНИ (м, 4Н), 2,03-2,12 (м, ЗН), 2,63 (дд,
І М НО І 0,75Н), 2,70-2,77 (м, 1Н), 2,81 (д, хо ї я мне 0,5Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), 3,24 (ш. с,
МНенегу ж 0,75Н), 3,42 (ш. д, 1Н), 3,65-3,84 77 І К а (м, 3,75Н), 4,20-4,34 (м, 2Н), 4,37- ун ій що! 4,43 (м, 0,25Н), 6,71-6,80 (м, 1Н), й дя й 7,06-7,14 (м, 1Н), 7,29-7,41 (м, 2Н), -й В 7,54-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,83 (м, 2Н), ин Не 8,52-8,60 (м, 1Н), 8,95-9,05 (м, 1Н). я РХ-МС (Спосіб 6): із 0/0 3-(2,5-діазабіцикло(2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(4- В-1,68 хв.; т/2-:511 (МАН). ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду (Енантіомер 2) та 6б-метокси-3- метилпіридин-2-карбонової кислоти (5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-
З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(6- метокси-З3-метилпіридин-2-іл)метанон "НЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв: 6
Енантіомер 1 7 Ц, -О0в): і РУ «М ся. Ім-ч.| - 1,19-1,31 (м. 6Н), 1,51-2,00 г пе з ОК (м, 4Н), 2,02-2,14 (м, ЗН), 2,63 (дд, -- г ший и 0,75Н), 2,69-2,78 (м, 1Н), 2,81 (д, т у т 0,5Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), 3,24 (ш. с,
На шк 0,75Н), 3,42 (ш. д, 1Н), 3,65-3,84 78 у р М (м, 3,75Н), 4,20-4,35 (м, 2Н), 4,37- у ЇМ ще 4,43 (м, 0,25Н), 6,70-6,80 (м, 1Н),
З р я 7,06-7,15 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), - х 7,54-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,83 (м, 2Н), ще Іо) 8,53-8,60 (м, 1Н), 8,94-9,05 (м, 1Н). а РХ-МС (Спосіб 6): із 3-(2,5-діазабіцикло(2,2,2|окт-2-ілметил)-2-(44 В-1,68 хв.; т/2-511 (Ма-Н)». ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду (Енантіомер 1) та б-метокси-3- метилпіридин-2-карбонової кислоти
(5-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(2- фторфеніл)метанон (Рацемат) дей. ше ра "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б т - Ху -ВІ Ім.ч.) - 1,45-2,01 (м, 4Н), 2,44-2,57 вн мо (м, 0,5Н), 2,59-2,86 (м, 2,5Н), 2,89- х 3,07 (м, 1Н), 3,36-3,49 (м, 1Н), 3,77 ян (ш. д, 0,7Н), 4,17-4,43 (м, 2,3Н), 79 шк --х 7,04-7,19 (м, 1Н), 7,18-7,39 (м, ЗН), маш М. ше 7,40-7,58 (м, 1Н), 7,62-7,75 (м, 2Н), і ря 7,76-7,91 (м, 2Н), 8,54-8,63 (м, 1Н), 7 В 8,96-9,07 (м, 1Н). х М РХ-МС (Спосіб 2): із 2-(4-бромфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло(2,2,2|окт- | Н-1,54 хв.; т/2-520/522 (МЕН. 2-ілметил)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду (Рацемат) та 2-фторбензойної кислоти (5-ЩЦ2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піримідии-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2- ілууциклопентил)метанон (Рацемат) я" ее М ра
Оу ре М... СЯ К- лм КІ і я я а сі: із 2-(4-бромфеніл)-3-(2,5-діазабіциклої(2,2,2|окт-2-ілметил)імідазо (1,2-а|піримідин дигідрохлориду (Рацемат) та циклопентанкарбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - -0,149 (0,54), -0,008 (4,35), 0,008 (3,57), 0,146 (0,49), 1,468 (2,71), 1,487 (3,20), 1,501 (3,94), 1,516 (4,35), 1,528 (4,98), 1,538 (4,91), 1,552 (4,91), 1,578 (3,45), 1,589 (3,88), 1,605 (4,88), 1,624 (5,35), 1,643 (3,91), 1,685 (3,00), 1,707 (4,06), 1,726 (3,25), 1,750 (1,24), 1,876 (1,41), 2,328 (0,63), 2,646 (0,95), 2,671 (2,30), 2,714 (7,91), 2,746 (4,33), 2,775 (1,34), 2,793 (1,64), 2,822 (3,00), 3,172 (2,01), 3,199 (2,37), 3,359 (1,56), 3,382 (1,69), 3,527 (1,95), 3,558 (1,66), 3,791 (1,41), 3,757 (1,20), 3,926 (2,76), 4,199 (1,20), 4,236 (6,26), 4,243 (9,84), 4,251 (6,91), 4,287 (1,22), 7,110 (4,45), 7,120 (4,69), 7,127 (4,62), 7,138 (4,61), 7,680 (11,67), 7,701 (16,00), 7,815 (8,75), 7,818 (11,65), 7,836 (7,72), 7,839 (7,96), 8,585 (4,37), 8,591 (4,13), 8,595 (4,20), 9,014 (3,08), 9,018 (5,06), 9,023 (2,68), 9,091 (3,23), 9,036 (4,89), 9,040 (2,42).
РХ-МС (Спосіб 2): В-1,45 хв.; т/27-494/496 (МАН): "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б
Ім-ч.| - 1,52-1,99 (м, 4Н), 2,67 (дд, 0,75Н), 2,72 (ш. с, 0,25Н), 2,77-2,86 (м, 1,25Н), 2,93 (ш. с, 0,75Н), 3,15 (5-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- |. Д, ОтвН зв (дд, щд ов 3,48 81. | іл|метилу-2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт-2-іл)(3-фтор- | (У. с, 0,75Н), 3,57 (ш. д, 0,25Н), б-метоксипіридин-2-іл)метанон (Рацемат) 3,70-3,83 (м, 3,75Н), 4,22-4,34 (м, 2Н), 4,36-4,41 (м, 0,25Н), 6,89-6,99 (м, 1Н), 7,08-7,17 (м, 1Н), 7,64-7,88 (м, 5Н), 8,57-8,62 (м, 1Н), 9,00-9,08 (м, 1Н).
РХ-МС (Спосіб 2):
М й Ві-1,55 хв.; т/2-551/553 (МН). и -х пан
Ніб-а ра Кая з дет х
В дня слой в із 2-(4-бромфеніл)-3-(2,5-діазабіцикло|2,2,2|окт- 2-ілметил)імідазо (1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду (Рацемат) та 3-фтор-6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло!|3,2,1| окт-8-іл)(3-фтор- б-метоксипіридин-2-іл)метанон с г в М ре "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ї ран Ч ВЕ Ім-ч.| - 1,60-1,83 (м, 4Н), 2,39-2,58 ня ве (м, ЗН, частково маскується н.п і сигналом ДМСО), 2,75 (дд, 1Н), з) те 3,76 (с, ЗН), 3,91 (ш. с, 1Н), 4,00- 82 у ет ї 4,13 (м, 2Н), 4,60 (ш. с, 1Н), 6,95
Км У (дд, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 7,70 (д, 2Н), і яке 7 7,77 (т, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 8,59 (дд, ш- ШИН 1Н), 9,06 (дд, 1Н).
Е м РХ-МС (Спосіб 1): із 2-(4-бромфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,окт- | 70599 хв.; т/2-551/553 (МЕН).
З-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та З-фтор-6-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (3-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8-іл)(2- фторфеніл)метанон І
М км і Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б й зе М в (м.ч.1- 1,64-1,81 (м, 4Н), 2,24 (Ш. д, е- я щЯ шій Й 1Н), 2,42 (ш. д, 1Н), 2,47-2,60 (м, - їх т 1Н, частково маскується сигналом й ДМСО), 2,68 (ш. д, 1Н), 3,66 (ш. с, 83 ка, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,59 (ш. с, 1Н), и Є а 7,14 (дд, 1Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), в у Ес 7,40-7,55 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,88
І дк (д, 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,04 (дд, 1Н). ї ІЗ РХ-МС (Спосіб 1):
КЕ Ві-0,93 хв.; т/2-520/522 (МН). із 2-(4-бромфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2, Цокт-
З-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та 2-фторбензойної кислоти
(3-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8- ілууциклопентил)метанон - м р "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Оу й їх Й Й . Поожн- йо ту Ве Ім.ч.) - 1,44-1,66 (м, 7Н), 1,66-1,80 к АВ Хей (м, 5Н), 2,26 (ш. дд, 2Н), 2,46-2,65 т і | (м, 2Н, частково маскується ши сигналом ДМСО), 2,80-2,91 (м, 1Н), 84 є ще 3,95-4,05 (м, 2Н), 4,28 (ш. с, 1Н), зр 3 й А 4,37-4,44 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), і Ах -К 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,59 (дд, ай Ще 1Н), 9,05 (дд, 1Н). в РХ-МС (Спосіб 1): із 2-(4-бромфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт- | Н0,97 хв.; т/2-494/496 (МЕН).
З-ілметил)імідазо|1,2-а|піримідину дигідрохлориду та циклопентанкарбонової кислоти
Приклад 85 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іліметил)-М-(2,4-дифторфеніл)-3,8- діазабіциклоЇ3,2, Цоктан-8-карбоксамід ще ни ДИМ, дя ши шо:
Е нови ре шшня х і: У 15,5 мг (0,10 ммоль) 2,4-дифторфенілізосукцинату завантажували в лунку 96-ти лункового планшету та охолоджували до 0"С. Окремо 46,3 мг 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8- діазабіцикло|3,2,1|окт-З-ілметил)імідазо|1,2-а|Іпіримідину дигідрохлориду розчиняли в 0,8 мл 1,2- дихлоретан, додавали 0,052 мл (0,3 ммоль) М, М-діззопропілетиламіну, та охолоджували до 8 "С. Обидва розчина об'єднували в багатолунковому планшеті, додавали 4А-Молекулярні сита, та спочатку струшували протягом 1 год. при 0 "С. Після цього давали нагрітися до к.т., та додатково струшували при к.т. протягом ночі. Після цього розчинник повністю видаляється віддентровою сушаркою. Залишок розчиняли в 0,6 мл ДМФ, фільтрували, та фільтрат розділяли на компоненти з використанням препаративної РХ-МС за одним з наступних способів:
Інструмент МС: МУ/аїег5, Інструмент ВЕРХ: У/аїег5; Колонка: Рпепотепех І па 5мк С18(2) 100А, АХІА Тесі., 50 мм х 21,2 мм; Елюент А: воду, Елюент В: ацетонітрил, з градієнтом елюентів; Потік: 38,5 мл/хв. - 1,5 мл/хв. 10 95 водн. мурашиної кислоти; УФ-детектування: САО, 210-400 нм або
Інструмент МС: МУ/аїег5, Інструмент ВЕРХ: У/аїег5; Колонка: Рпепотепех І па 5мк С18(2) 100А, АХІА Тесі., 50 мм х 21,2 мм; Елюент А: воду, Елюент В: метанол, з градієнтом елюентів;
Потік: 38,5 мл/хв. «т 1,5 мл/хв. 10 95 аміаку в воді; УФ-детектування: САО, 210-400 нм.
Отримували, таким чином, 17,9 мг (35 95 від теоретичного, чистота 100 95) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 7, ЕСІ поз.): В-1,14 хв.; т/2-509 (МАН).
Паралельним способом синтезу, аналогічним прикладу 85, отримували наступні сполуки, виходячи 3 0/0 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діазабіцикло|3,2 1|окт-З-ілметил)імідазо(1,2-а|Іпіримідину
Зо дигідрохлориду та відповідного ізосукцинату, карбамоїлхлориду або хлорформіату:
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-ізопропіл-3,8- діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-8-карбоксамід вл де
Й г р Ус и ре гу -й в й Ве-1,03 хв.; т/2-439 МЕНІ" ру я-
У.
Надя 7 о
Сн, 11,1 мг (90 95 чистота, 23 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-циклопропіл-3,8- діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-8-карбоксамід р ее я Й й Ї й- Ус зи і 87 А Віе0,99 хв.; т/2-437 МАНІ" «с
КО о 900 мкг (100 95 чистота, 2 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(2,5-дихлор-4-метоксифеніл)-3,8- діазабіциклоїЇ3,2,1| октан-8-карбоксамід
М. т секекесек що Ше я хх й в Шк хи х вн 88 ко Ве1,22 хв.; т/2-571 МЕНІ"
Є Во му как с н, Щ 8,3 мг (90 95 чистота, 13 95 від теоретичного)
М-(З-хлорфеніл)-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- Ві-1,19 хв.; т/2-507 |МАНІ" діазабіцикло/3,2,1|октан-8-карбоксамід г тре Ко й Х ті
ИЙ киш де
Ще:
Мом ск с
Є і: ЕВ) р
С
9,7 мг (100 95 чистота, 19 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(2,6-дифторбензил)-3,8- діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-8-карбоксамід за й тк. Шк М І ден
Еш лей --й Ве-1,14 хв.; т/2-523 МАНІ: б. С ме: М: ШЕ З х ри ік - Е г 17,2 мг (100 95 чистота, 33 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(2,6-дихлорфеніл)-3,8- діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-8-карбоксамід се ее кх
СО-е и В - дж 91 ци Ве-1,15 хв.; т/2-541 МАНІ" т м М. і б ,
Я ь ї же і ее Ми 16,4 мг (98 95 чистота, 30 95 від теоретичного 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- 92 іл|метил)-М-(2,6-диметилфеніл)-3,8- Віе1,14 хв.; т/2-501 |МАНІ діазабіцикло/3,2,1|октан-8-карбоксамід ше ние В КН
Зх х с х З ра тен, 18,5 мг (99 95 чистота, 37 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(2-фторфеніл)-3,8- діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-8-карбоксамід
Ще М дих ге Ше: ту м є ши; 93 ра й Віе-1,13 хв.; т/2-491 (МАНІ
Ам у; й К Я-К
КМ денній В ж о 24,8 мг (98 95 чистота, 49 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|Іметил)-М-(2,3-дихлорфеніл)-3,8- діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-8-карбоксамід «М дит ши чле . лини х ро ин У дту не ї У 94 щи Ві-1,24 хв.; т/2-541 МАНІ:
С Х
Сі нон. ЩА
С Я
20,8 мг (99 95 чистота, 38 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- 95 іл|метил)-М-(2-етилфеніл)-3,8- Ві-1,17 хв.; т/2-501 |МАНІ: діазабіцикло/3,2,1|октан-8-карбоксамід ей Ше М. Ех одн й С й М у яні --- н.с. ши ще
А ИН с я у З ей 6,0 мг (100 95 чистота, 12 95 від теоретичного)
М-(2-хлорфеніл)-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-8-карбоксамід ей ем лих ши
У й му у; дат Ві-1,17 хв.; т/2-507 (МАНІ ян ше
СІ ій М і. М. с ти жа у ми 600 мкг (100 95 чистота, 1 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(2-хлор-5-(трифторметил)феніл|-3,8- діазабіциклоЇ3,2, Цоктан-8-карбоксамід в нення а оо ее ше ни й хдщой і ям 97 - с Ве1,29 хв.; т/2-575 |МАНІ" р Шк й г а ск ке ока 26,9 мг (99 95 чистота, 47 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(2-етил-б-метилфеніл)-3,8- Ві-1,18 хв.; т/2-515 |МАНІ" діазабіцикло/3,2,октан-8-карбоксамід яв бе ЩЕ й У ті 7 ї -ї було ї
Кей -ї ей 4
ДО ще н с М м - й й ще іш с, 7,8 мг (97 95 чистота, 15 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(2,5-диметилфеніл)-3,8- діазабіциклоЇ3,2, Цоктан-8-карбоксамід м уолксого й в й Ж м х ж зн М пн ие М шо й Ходи ех Ве-1,17 хв.; т/2-501 |МЕНІ" кн: ши Я г цу що. и ее ї он, 16,1 мг (94 95 чистота, 30 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-циклогексил-3,8- діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-8-карбоксамід --т Сушко ож ше М - ди 100 я- Ве-1,14 хв.; т/2-479 |МАНІ" я ї -ОО В
Є З о ща 27,3 мг (100 95 чистота, 57 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- 101 іл|метил)-М-ізобутил-3,8-діазабіцикло!|3,2, Цоктан-| Ве-1,09 хв.; т/2-453 МАНІ" 8-карбоксамід
ІЗ т УУУУУХ р ш чок
Б Мо А ши я дите В ря, й й на о 5,1 мг (100 95 чистота, 11 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(3,4-диметоксифеніл)-3,8- діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-8-карбоксамід шій г дО ох
Е |; вч уні
Зк М я У ї ши - - с оозае
Ма й 102 ше ї Ве-1,07 хв.; т/2-533 МАНІ"
Но А не й ев їі рез р а у бен шну ТеН,; 14,6 мг (90 95 чистота, 25 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-4-Ктрифторметил)сульфаніл|феніл)-
З3,8-діазабіцикло!/3,2,1|октан-8-карбоксамід ще бук Ех ! ТЕ ра К. -
Б й - Хей --
ДИ
103 Ст Х Ве1,27 хв.; т/2-573 МАНІ"
Мо ре
СЕЗ
2,0 мг (100 95 чистота, З 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- 104 іл|метил)-М-(З-фторфеніл)-3,8- Ві-1,16 хв.; т/2-491 МАНІ: діазабіцикло/3,2,октан-8-карбоксамід мн НН ча К. з ї й х Е І:
І ит М - ме деки и р ШЕ
КЕ
26,2 мг (97 95 чистота, 52 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(2,6-дифторфеніл)-3,8- діазабіциклоЇ3,2, Цоктан-8-карбоксамід
М м дон
Ко ект, я ин доші і 105 й Ве-1,10 хв.; т/2-509 МАНІ: дж . і
ЕЕ це В. щ ке ШИ
С.- З 12,8 мг (100 95 чистота, 25 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(4-хлор-2-(«трифторметил)феніл|-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксамід уд ОХ
Ки ху у пою 106 и Ве1,25 хв.; т/2-575 (МАНІ у
Бк і КУ о ше
С
20,6 мг (92 95 чистота, 33 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-З-і л 107 метил)-М-(2-метилбензил)-3,8- Ві-1,16 хв.; т/2-501 МАНІ діазабіцикло|3,2,октан-в-карбоксамід ше їх й ет й г з ї с ШЕ Що ї Я ее 20,1 мг (100 95 чистота, 40 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-метил-М-феніл-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксамід
Я. М ра
Ще бчую Я їх ше - жен
А
108 - Ві-1,22 хв.; т/2-487 |МАНІ г: - Ге зв у В ее 16,6 мг (100 95 чистота, 34 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) -Д2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|Іметил)-М, М-діетил-3,8- діазабіцикло|3,2, Цоктан-8-карбоксамід «М. Не екеюення сиве НИ ше бе й Зо! 109 | Ве-1,16 хв.; т/2-453 МАНІ" вв їжу що слокн, С у
І в
Ко) 1,3 мг (100 95 чистота, 47 95 від теоретичного) (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8- ілуморфолін-4-іл)уметанон
МЕ . я вл Е ке ко ней лих
Й тре че Хе ши КЕ Я
Ше щі Я 110 А Ве1,03 хв.; т/2-467 МАНІ. нн ї і: х
Ка х СЯ о ЩІ. , В чо 2,7 мг (100 95 чистота, 6 95 від теоретичного) -ЦТ2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- Ве-1,23 хв.; т/2-481 МАНІ:
іл|Іметил)-М-діїзопропіл-З,8- діазабіцикло|3,2, Цоктан-8-карбоксамід
М ві дня коли ж г тре Яшннйй ще ; щи ман нн ий я то М щ ер,
Ну ій з і
Н 3 с М -К
Найди 7 шк ще »4 мг (100 95 чистота, 5 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота РХ-МС (Спосіб 7 -Д2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|Іметил)-М-циклогексил-М-етил-3,8- діазабіцикло|3,2, Цоктан-8-карбоксамід
Гей ре х я Хе
Кк й ; сл
ШИ ни; ж х МУ 112 р Ве-1, протягом 30 хв.; т/2-507 гаї ІМЕНІ" не у в й ке
Ся й 16,8 мг (100 95 чистота, 33 95 від теоретичного) (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8- ілУпіролідин-1-іл)уметанон «В М ц
Добери й ще ши чай ще
Ми ї ен 113 І Ве-1,10 хв.; т/2-451 МАНІ: я і Ме г «М та кое й
І: 22,8 мг (98 95 чистота, 50 95 від теоретичного -Д2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- 114 іл|Іметил)-М-етил-М-феніл-3,8- Ві-1,25 хв.; т/2-501 |ІМАНІ: діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксамід
- У ав; кох Кч. Ж с ї і, ра пан ки М І ню, С
МА
М т - в 14,9 мг (100 95 чистота, 30 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) -Д2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|Іметил)-М-ізопропіл-М-метил-3,8- діазабіцикло|3,2, Цоктан-8-карбоксамід
Й те й У. (Ід
ЗауиЙ р й 115 юн нк Ве-1,14 хв.; т/2-453 (МАНІ. ме бу
Но сот 4,3 мг (100 95 чистота, 9 95 від теоретичного) (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8- іл)Ухпіперидин-1-іл)уметанон «м ли 116 у Ве-1,16 хв.; т/2-465 МАНІ: як пон, 3 , у
КА іш чо шк щі 3,0 мг (100 95 чистота, 6 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- Ш й Ш 117 іл|метил)-М-етил-М-(4-метилфеніл)-3,8- МН Зо хво т/й-В15 діазабіцикло/3,2,1|октан-8-карбоксамід о Зун гл
ПОТ Усе - щ й хо я б Шк ее р ке ШУ);
Май ом 5,2 мг (98 95 чистота, 10 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7)
М-(4-хлорфеніл)-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|Іметил)-М-ізопропіл-3,8- діазабіциклоЇ3,2, Цоктан-8-карбоксамід щої де М гуни й 7 | Гл х дя їі
З Ше й У
І
118 м -е Ві-1,33 хв.; т/2-549 МАНІ тя На ц ща як ШЕ ї У Б
Ме с 3,4 мг (100 95 чистота, 6 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М, М-диметил-3,8- діазабіциклоЇ3,2, Цоктан-8-карбоксамід до" й
Й)-« у--сї и, 119 р; Ві-1,05 хв.; т/2-425 | МАНІ
М не
Не А
Ки - : г ї 6,6 мг (100 95 чистота, 16 95 від теоретичного) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- 120 іл|метил)-М-(4-етоксифеніл)-М-метил-3,8- Ві-1,26 хв.; т/2-531 |МАНІ діазабіцикло/3,2,октан-8-карбоксамід
«М. І дл код й т рі Х..сі 3
Кк
ДТ не С
Ще М
У М о щи я 0;
М сн, 35,4 мг (100 95 чистота, 67 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) -Д2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-М-(З-метоксибензил)-М-метил-3,8- діазабіцикло|3,2,октан-8-карбоксамід
ЯМ М днк вод ; й, М не ДИ, 121 сн. р: Ве-1,23 хв.; т/2-531 МАНІ ей Кл ї й ит ї ре нс ІЙ хо | Мі ї Мо. 35,0 мг (96 95 чистота, 63 95 від теоретичного) (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|окт-8- ілУтіоморфолін-4-іл)уметанон ри; і ко - ще ши и пи Я в т-х Мом 122 3 Ві-1,13 хв.; т/2-483 МАНІ: рик якй ун С з я и и
Ще ш-я 5,4 мг (100 95 чистота, 11 95 від теоретичного) метил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин- 123 З-іл|метил)-3,8-діазабіцикло!|3,2,1|октан-8- Віе1,10 хв.; т/2-412 |МАНІ карбоксилат
М. М пннннннн пани ЕК с лани г;
С0О-» я м х чі
В:
М
Ще о о пане н.с М й о 20,7 мг (100 95 чистота, 50 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) етил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-
З-іл|метил)-3,8-діазабіциклоїЇ3,21|октан-8- карбоксилат
ЩІ М ни
УЮ жі пл
СО а й Я є ун ху 124 у Ві-1,15 хв.; т/2-426 МАНІ. ра
М
С
Мо наши (Ф) 17,8 мг (98 95 чистота, 41 95 від теоретичного) циклопентил-3-/(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|піримідин-З3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло!|3,2,11 октан-8-карбоксилат
ММ р -- М й У-ї М в т ДИ, 125 Що Віе-1,26 хв.; т/2-466 (МАНІ най х 2
М М ак с 19,7 мг (100 95 чистота, 42 95 від теоретичного) пропіл-3-(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилат
М. м я ре ох с й У
З х-ї чув хх и Хдая 126 |! Ві-1,21 хв.; т/2-440|М--НІ ра й
Се
МО рн нас о 22,5 мг (98 95 чистота, 50 95 від теоретичного)
Назва / структура (Вихід, чистота) РХ-МС (Спосіб 7) циклогексил метил-3-Д2-(4- хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-
З,8-діазабіцикло!/3,2,1|октан-8-карбоксилат я я щ ляллляя й Худо
І, мя / 127 р Ві-1,35 хв.; т/2-494 МАНІ" у
У
М ши ва:
Щі 11,7 мг (92 95 чистота, 22 95 від теоретичного) циклогексил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіциклої|3,2,1|октан-8-карбоксилат ' Ж шМм тт щи й -й сш
Ве-1, протягом 30 хв.; т/2-480 128 У ІМЕНІ ку
Ми ж
З ХА і Ів. що 4,0 мг (91 95 чистота, 8 95 від теоретичного) 2,2-диметилпропіл-3-Д2-(4- хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-
З,8-діазабіцикло!/3,2,1|октан-8-карбоксилат «МОМ - ка й У-Ї У в и чу 129 р, Ве1,29 хв.; т/2-468 (МАНІ -М 2 св, Мі ще ана н.с пря є нує о 10,9 мг (96 95 чистота, 22 95 від теоретичного)
Приклад 130 трет-бутил-3-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-З3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилат
М ти ит УкоояноЯ лик ОА
СА ке У чт ха її 3 сх сн,
Є
3 нашо ву -К но-у що
Й ІФ) сн.
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- карбальдегід (700 мг, 2,64 ммоль) розчиняли в 14 мл ТГФ, та додавали трет-бутил-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилат (672 мг, 3,17 ммоль). Після цього порціями додавали натрію триацетоксиборгідрид (839 мг, 3,96 ммоль), та реакційний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім по краплям повільно та обережно додавали воду (Обережно: відбувається утворення газу), та після цього додавали складний ефір оцтової кислоти. В результаті отриману органічну фазу відокремлювали, та водну фазу двічі екстрагували складним ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували досуха в вакуумі з використанням вакуумного випарника. Отриманий залишок чистили з використанням методу колонкової хроматографії (Віоїаде Ізоієга, Віяйїаде БМАР-КР-МН-Колонка, градієнт розчинників циклогексан/ складний ефір оцтової кислоти). Отримували 896 мг (1,94 ммоль, 74 9о від теоретичного) цільової сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): В-2,14 хв.; т/2-462 (МН) ». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,25 (д, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,65 (ш. с, 4Н), 2,26 (ш. д, 2Н), 2,47-2,60 (м, 2Н, частково маскується сигналом ДМСО), 2,95 (квін., 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,02 (ш. с, 2Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,56 (дд, 1Н), 8,99 (дд, 1Н).
Приклад 131 (5-циклопропіл-1,3-оксазол-4-іл)(3-12-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл|Іметил)-
З3,8-діазабіцикло!|3,2,1|окт-8-іл)уметанон им ду сн. се КД у; «соя се М 3
У А й
А -Е ка 5Б-Циклопропіл-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти (39 мг, 0,26 ммоль) розчиняли в 1,5 мл
ДМФ, додавали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію-гексафторофосфат (НАТ)И) (121 мг, 0,32 ммоль) та перемішували протягом З0 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 3-(3,8-діазабіцикло!|3,2, Цокт-З-ілметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-
Зо а|Іпіримідину дигідрохлорид (100 мг), а також М-діїізопропілетиламін (190 мкл, 1,06 ммоль) та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розділяли на компоненти безпосередньо з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9).
Отримували 65 мг (0,13 ммоль, 61 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): В-1,81 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2-497 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0,85-0,99 (м, 2Н), 1,01-1,13 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н), 1,63- 1,85 (м, 4Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,60-2,74 (м, ЗН), 2,88-3,01 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,53-4,64 (м, 1Н), 5,12 (ш. с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 8,57 (дд, 1Н), 9,03 (дд, 1Н).
Приклад 132 трет-бутил-3-Ц2-(4-циклопропілфеніл)імідазо(1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилат
Що шх дення
ГО тре р Є й 2 ! соня й Хшй Шш-
Зх З Вжкесені
М Й а
ГБх с пис нн
На щу я ї Я
НЄ св
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 1090 мг (2,19 ммоль) трет-бутил-3-(Ц2-(4- бромфеніл)імідазо|(1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату завантажували в 15 мл толуолу та З мл води в 30 мл-мікрохвильовій ємності, та після цього додавали циклопропілборонову кислоту (376 мг, 4,37 ммоль), калію фосфат (1625 мг, 7,65 ммоль), паладію (ІІ) ацетат (49 мг, 0,22 ммоль) та трициклогексилфосфіну (123 мг, 0,44 ммоль).
Мікрохвильову ємність потім закривали, та суміш нагрівали до 120 "С, та протягом ночі перемішували при даній температурі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через силікагель, та залишок промивали порціями складного ефіру оцтової кислоти. До отриманого в результаті фільтрату додавали додаткову кількість складного ефіру оцтової кислоти, а також воду, та фази розділяли. Органічну фазу промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію та концентрували досуха. Залишок після цього перемішували з діетиловим ефіром. Після фільтрування отриману тверду речовину сушили протягом ночі у високому вакуумі. Отримували 667 мг (1,36 ммоль, 62 95 від теоретичного) цільової сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Не2,00 хв.; т/2-460 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 0,69-0,77 (м, 2Н), 0,95-1,03 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,65 (ш. с, 4Н), 1,93-2,03 (м, 1Н), 2,24 (ш. д, 2Н), 2,45-2,61 (м, 2Н, частково маскується сигналом
ДМСО), 3,97 (с, 2Н), 4,02 (ш. с, 2Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 8,55 (дд, 1Н), 8,99 (дд, 1Н).
Аналогічно до прикладів 13-29 отримували наступні сполуки в кожному випадку із зазначених вихідних сполук: (3-Ц2-(4-циклопропілфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2, Цоктан-в-ілу(2- фторфеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): б м: в шекем, Ім.ч.І - 0,70-0,77 (м, 2Н), 0,95-1,02 т ї" чу Ме ки (м, 2Н), 1,65-1,79 (м, 4Н), 1,93-2,02 іу кл Я ше (м, 1Н), 2,24 (ш. д, 1Н), 2,41 (ш. д, і Х 1Н), 2,56 (дд, 1Н), 2,68 (дд, 1Н), 133 Я 3,66 (ш. с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,59 яко а (ш. с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,20 (д,
Є ще М. г 2Н), 7,25-7,32 (ш. с, 1Н), 7,41-7,53 іч - - й (м, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 8,55 (дд, 1Н), т а 9,00 (дд, 1Н).
КЕ | РХ-МС (Спосіб 1): із 2-(4-циклопропілфеніл)-3-(3,8- Ве-0,87 хв.; т/2-482 (М.-Н)». діазабіцикло|3,2, Цоктан-3-ілметил)імідазо (|1,2- а|Іпіримідину дигідрохлориду та 2-фторбензойної кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б циклопентил(З-(2-(4- с. (м.ч.1 - 0,68-0,79 (м, 2Н), 0,94-1,03 циклопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- 134 ілметил)-3,8-діазабіцикло!|3,2,1|октан-8- (м, 2Н), Т,44-1,68 (м, 7Н), 1,68-1,78 іл)метанон. 7 (м, 5Н), 1,97 (НК, 1Н), 2,18-2,30 (м, 2Н), 2,53-2,65 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м,
«М шен 1Н), 3,94-4,03 (м, 2Н), 4,28 (ш. с, ни ен чи 1Н), 4,41 (ш. д, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), - Й кн 7,20 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 8,56 (дд, й х 1Н), 9,01 (дд, 1Н). не РХ-МС (Спосіб 1): гани х Ве-0,90 хв.; т/2-5456 (МАН): ин ж із 2-(4-циклопропілфеніл)-3-(3,8- діазабіцикло!/3,2,1|октан-З-ілметил)імідазо (|(1,2- а|піримідину дигідрохлориду та циклопентанкарбонової кислоти (3-Ц2-(4-циклопропілфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2, Цоктан-8-іл)(3-фтор-6- метоксипіридин-2-ілуметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б ди ту -щ Ім.ч.) - 0,69-0,78 (м, 2Н), 0,95-1,04
Й й ра рий (м, 2Н), 1,63-1,84 (м, 4Н), 1,93-2,02
З ее (м, 1Н), 2,43 (ш. т, 2Н), 2,52-2,57
МНабеогя й (м, 1Н), 2,76 (дд, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 135 з ек 3,91 (ш. с, 1Н), 3,99-4,09 (м, 2Н),
Ка: ШВУ. 4,61 (ш. с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,12 і. ря шо (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,73-7,81 (м, ні щу ЗН), 8,56 (дд, 1Н), 9,01 (дд, 1Н).
ОО РХ-МС (Спосіб 1): із 2-(4-циклопропілфеніл)-3-(3,8- Н-0,86 хв.; т/2-513 (МЕН) діазабіцикло!Ї3,2,1| октан-3-ілметил)імідазо|1,2- а|Іпіримідину дигідрохлориду та 3-фтор-6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(3-Ц2-(4- циклопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|октан-8- "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-в): б ілуметанон и (м-ч.1 - 0,68-0,78 (м, 2Н), 0,94-1,03 я ші ЯК (м, 2Н), 1,62-1,83 (м, 4Н), 1,93-2,02 с я кн я (м, 1Н), 2,33-2,44 (м, 2Н), 2,45-2,56
Баш УМ (м, 1Н, частково маскується
Ну я сигналом ДМСО), 2,75 (дд, 1Н), 136 І Й 3,62 (ш. с, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,99- кл ія з 4,10 (м, 2Н), 4,60 (ш. с, 1Н), 6,92 (д, іч дб Шк 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,19 (д, 2Н), 7,77 ей ія (д, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 8,56 (дд, 1Н), о 9,00 (дд, 1Н). : : : РХ-МС (Спосіб 1): із 2-(4-циклопропілфеніл)-3-(3,8- І й діазабіцикло!Ї3,2,11| октан-3-ілметил)імідазо (1,2- Не-0,90 хв.; т/2-529/551 (МЕН. а|Іпіримідину дигідрохлориду та З-хлор-6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім.ч.) - 0,65-0,79 (м, 2Н), 0,94-1,04 (3-(2-(4-циклопропілфеніл)імідазо|1,2- м ну у ша чна вв 137 піазабіцнкної, 2 Поктан-о іл (б-метоксипі идин- (м. он), 2.73 (дд, ' М), 37 (с, зн), очліметанон м. ридин- | 398-409 (м, 2Н), 4,63 (ш. с, 1Н), 4,69 (ш. с, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,15-1,85 (м, ЗН), 8,56 (дд, 1Н), 9,02
ОМ ЯМ (дд, 1Н).
С ле р В РХ-МС (Спосіб 1): зо Оу Де Ві-0,87 хв.; т/2-495 (МН)».
ЕЕ дічня з р но дич М С З і: із 2-(4-циклопропілфеніл)-3-(3,8- діазабіциклої3,2,1|октан-З-ілметил)імідазо|1,2- а|піримідину дигідрохлориду та 6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-циклопропілфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-8-іл)|6- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (дифторметокси)піридин-2-іл|метанон Ім.ч.) - 0,68-0,76 (м, 2Н), 0,94-1,02 ово, лиш й (м, 2Н), 1,67-1,83 (м, 4Н), 1,92-2,01 нише не (м, 1Н), 2,42 (ш. д, 1Н), 2,53-2,59
К ко й Хай й (м, 1Н), 2,60-2,66 (м, 1Н), 2,72 (дд,
Га |! 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,57 (ш. с, 1Н), 138 ЕТ Ще Ка 4,64 (ш. с, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,16- ре С 7,24 (м, ЗН), 7,44 (с, 0,25Н), 7,56- га 4 ві 7,64 (м, 1,5Н), 7,73 (с, 0,25Н), 7,79
Кон (д, 2Н), 8,05 (т, 1Н), 8,57 (дд, 1Н),
Що НЕ 9,03 (дд, 1Н). із 2-(4-циклопропілфеніл)-3-(3,8- РХ-МС (Спосіб 1): діазабіцикло|3,2,1) октан-З-ілметил)імідазо(1,2- | Не-0,91 хв.; т/2-531 (М'еНу». а|піримідину дигідрохлориду та 6- (дифторметокси)піридин-2-карбонової кислоти (5-циклопропіл-1,3-оксазол-4-іл)(3-(12-(4- циклопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піримідин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3,2,1|октан-8- іл)уметанон о щ рок "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б г т нн Еш Ім-ч.| - 0,69-0,77 (м, 2Н), 0,87-1,01 ев нє ДН: (м, 4Н), 1,02-1,12 (м, 2Н), 1,61-1,85 й і о (м, 4Н), 1,92-2,01 (м, 1Н), 2,39 (ш. --К т, 2Н), 2,60-2,74 (м, ЗН),4,01 (с, 139 | в 2Н), 4,59 (ш. д, 1Н), 5,11 (ш. с, 1Н), тек чщЯ 7,12 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,80 (д, бо 2Н), 8,17 (с, 1Н), 8,56 (дд, 1Н), 9,02
І В (дд, 1Н).
А І РХ-МС (Спосіб 1): г Ве-0,87 хв.; т/2-495 (МАН): із 2-(4-циклопропілфеніл)-3-(3,8- діазабіциклої3,2,1|октан-З-ілметил)імідазо|1,2- а|піримідину дигідрохлориду та 5-циклопропіл- 1,3-оксазол-4-карбонової кислоти
В. Оцінка фармакологічної активності
Фармакологічна активність сполук відповідно до представленого винаходу може бути продемонстрована іп міїко- та іп мімо-аналізами, які є відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі. Подальші приклади застосування описують біологічну активність сполук відповідно до представленого винаходу, причому винахід не обмежується даними прикладами.
В-1. Іпй міго-електрофізіологічний аналіз ТА5К-1- та ТАБК-З-каналів людини за способом двохелектродного режиму фіксації потенціалу в ооцитах Хепоризх Іаємів
Ооцити Хепориє Іаєміз були відібрані в будь-якому іншому місці, як приклад, який описувався (Оєснег єї а)., РЕВЗ5 І ей. 492, 84-89 (2001)). Згодом ооцити ін'єкційно вводили з 0,5-5 нг розчину КРНК, яка кодує ТАБК-1 або ТА5К-3. Спосіб двохелектродного режиму фіксації потенціалу використовувати для електрофізіологічного аналізу канальних протеїнів, які експресується в ооцитах |ЗШНтег, метод Еплутоії 207, 319-339 (1992)). Вимірювання проводили, як описано (Оеєснег еї а!., РЕВ5 І ей 492, 84-89 (2001)| при кімнатній температурі (21- 2270) за допомогою підсилювача Тигро-ТЕС-10СО (МРІ), записаного на частоті 2 кГц, та відфільтрованого на 0,4 кГц. Нанесення речовини здійснювалося за допомогою гравітаційної перфузійної системи. Ооцит знаходиться в вимірювальній камері і піддається впливу потоку розчину 10 мл/хв. Рівень вимірювальної камери перевіряється та регулюється відсмоктуванням розчину перистальтичним насосом.
В таблиці 1 нижче показано напівмаксимальне інгібування каналів ТАБК-1 та ТАБК-З людини (значення ІСзо), визначених в даному документі, з використанням репрезентативних ілюстративних варіантів здійснення винаходу:
Таблиця 1
З даних таблиці 1 видно, що блокування досягається як щодо ТА5К-1, так і щодо ТАБК-3.
Результати в Таблиці 1, таким чином, демонструють механізм дії сполук відповідно до представленого винаходу, як подвійних інгібіторів ТА5К-1/3.
В-2. Інгібування рекомбінантних ТА5К-1 та ТАБК-З іп міго
Дослідження інгібування рекомбінантних каналів ТА5К-1 та ТАБК-З проводили на стабільно трансфікованих клітинах СНО. Сполуки відповідно до представленого винаходу п були досліджені в даному документі з використанням 40 мМ хлориду калію в присутності чутливого до напруги барвника за методом, детально описаним у наступних посиланнях (М/Ніеакег еї аї.,
Маїїдайоп ої ЕРА тетбгапе роїепійаІ дуе Тог підн-ійгопдприї 5стеєпіпд ої роїазбвішт сНпаппеї тоашіайюгтв, ). Віото! Зстееп. 6 (5), 305-312 (2001); МоіІесшаг Оемісез ЕІРА Арріїсайоп Моїе:
Меазигіпд тетбгапе роїепійаІ изіпуд Ше ЕСІРКФ тетрбгапе роїепійаІ аззау КИ оп (дугоротеїгіс
Ітадіпоу Ріаїє ВНеадег (ЕГІРВА-) взувіетв, пИр:/Лумлиу. тоїесцагадемісе5.сот/геадепів-зирріїез/аззау-
КивЛоп-спаппе!5ЛПІїрі-тетбргапе-роїепііаІ-аззау-Ккіїв|. Активність досліджуваних сполук визначали
Зо як їх здатність інгібувати деполяризацію, індуковану в рекомбінантних клітинах 40 мМ розчином хлориду калію. Концентрація, яка може наполовину блокувати цю деполяризацію, називається
ІСво.
В таблиці 2 нижче показані значення ІСозо з даного аналізу, визначені для окремих ілюстративних варіантів здійснення винаходу (частково як середні значення з декількох незалежних індивідуальних визначень):
Таблиця 2 Таблиця 2
Мо ІСво (НМ ІСво, ІНМІ Мо ІСво (НМ ІСво, ІНМІ 76 | 1400 | 4 18 | мо | 86
Таблиця 2 Таблиця 2
Мо ІСво (НМ ІСво, ІНМІ Мо ІСво (НМ ІСво, ІНМІ 86 | 7700 | 430 89 | з0000 | во 936 | з0 | 80 98 | 9000 | 160 89 | з0000 | 750 103 | з0000 | 690 106 | з0000 | 89 108 | 700 | 9 60 | 670 | 430 66 | 3700 | 20 68 | 9400 | 87 7.69 | 2800 | 22
З даних таблиці 2 видно, що блокування досягається як щодо ТА5К-1, так і, зокрема, щодо
ТАБК-3. Результати в Таблиці 2, таким чином, демонструють механізм дії сполук відповідно до представленого винаходу, як подвійних інгібіторів ТА5К-1/3.
В-3. Тваринна модель обструктивного апное сну у свиней
Застосування негативного тиску може спричинити колапс та, таким чином, закриття верхніх дихальних шляхів у знеболених, спонтанно дихаючих свиней |М/їйй еї а!Ї, бієєр 36, 699-708 (2013).
Німецькі сільські свині використовуються для моделі. Свиней знеболюють та трахеотомізують. Канюля прикріплена до кожної ростральної та каудальної частин трахеї.
Ростральна канюля з'єднується за допомогою трійника з одного боку з пристроєм, який створює негативний тиск, а з іншого - з каудальною канюлею. Каудальна канюля з'єднується з ростральною канюлею за допомогою Т-шматка та шланга, який дозволяє мимовільному диханню обходити верхні дихальні шляхи. Відповідно закриваючи та відкриваючи трубку, свиня може переходити від нормального носового дихання до дихання через каудальну канюлю, тоді як верхні дихальні шляхи ізолюються та підключаються до пристрою для створення негативних тисків. М'язова активність Мизсшив5 депіодіозвив (м'язів геніоглосса) реєструється за допомогою електроміограми (ЕМГ).
В певний час випробовується здатність до колапсу верхніх дихальних шляхів шляхом вдихання свині через каудальну канюлю та застосування негативного тиску водного стовпа -50, 100 та 150 см (смН2О) до верхніх дихальних шляхів. Це призводить до колапсу верхніх дихальних шляхів, як вказується перериванням потоку повітря та падіння тиску в трубній системі. Цей тест проводять до введення досліджуваної речовини та через певні проміжки часу після введення досліджуваної речовини. Відповідно ефективна досліджувана речовина може запобігти цьому колапсу дихальних шляхів у фазі вдиху.
Після переходу з носового дихання на дихання через каудальну канюлю, у анестезованої свині не вимірюється активність ЕМГ Мизсшиши5 депіодіоззив (м'язів геніоглосса). Як подальше випробування, визначається негативний тиск, при якому активність ЕМГ починається знову. Цей поріг зміщується до більш позитивних значень, коли досліджувана речовина є ефективною.
Зо Випробування також проводиться перед введенням досліджуваної речовини та через певний час після введення досліджуваної речовини. Випробувана речовина може вводитись інтраназально, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревно або внутрішньошлунково.
С. Варіанти здійснення фармацевтичних композицій
Сполуки відповідно до представленого винаходу можуть бути перетворені в фармацевтичні препарати наступним чином:
Таблетки:
Склад: 100 мг сполуки відповідно до винаходу, 50 мг лактози (моногідрат), 50 мг кукурудзяного крохмалю (природний), 10 мг полівінілпіролідону (РМР 25) (Ра. ВАБЕ, ІцдміазНаїгеп,
Решвспіапа) та 2 мг магнію стеарату.
Таблетки масою 212 мг. Діаметром 8 мм, радіус кривизни 12 мм.
Отримання:
Суміш сполуки відповідно до представленого винаходу, лактози та крохмалю гранулювали з 5 95 розчином (мас/мас.) РУР у воді. Гранулят після висушування змішували з магнію стеаратом протягом 5 хвилин. Отриману суміш завантажували в стандартну пресувальну таблеткову машину та пресували (формат таблеток дивіться вище). Рекомендації щодо пресування - сила пресування, яка використовується, становить 15 кН.
Суспензія для перорального застосування:
Склад: 1000 мг сполуки відповідно до представленого винаходу, 1000 мг етанолу (96 95), 400 мг
АВподіде!? (ксантанова камедь від компанії Ріпта ЕМС, Реппзуїмапіа, ОА) та 99 г води.
Одноразова доза 100 мг сполуки відповідно до представленого винаходу відповідає 10 мл пероральної суспензії.
Отримання:
Вподіде! суспендують в етанолі, до суспензії додають сполуку відповідно до представленого винаходу. При перемішуванні, додають воду. До завершення набухання ННоаідє! перемішують протягом приблизно 6 годин.
Розчин для перорального застосування:
Склад:
500 мг сполуки відповідно до представленого винаходу, 2,5 г полісорбату та 97 г поліетиленгліколю 400. Одноразова доза 100 мг сполуки відповідно до представленого винаходу відповідає 20 г перорального розчину.
Отримання:
Сполуку відповідно до представленого винаходу суспендують в суміші з поліетиленгліколю та полісорбату при перемішуванні. Перемішування продовжують до повного розчинення сполуки відповідно до представленого винаходу. в.в. - Водний розчин:
Сполуку відповідно до винаходу розчиняють в концентрації нижче розчинності насичення в фізіологічно сумісному розчиннику (наприклад, ізотонічному сольовому розчині, 5 9о розчині глюкози та/або 30 9У5-вому розчині ПЕГ 400). Розчин стерильно фільтрують та розливають в стерильні та апірогенної контейнери для ін'єкцій.
Розчин для назального застосування:
Відповідно до представленого винаходу сполука розчиняють в концентрації нижче розчинності насичення в фізіологічно сумісному розчиннику (наприклад, очищеній воді, фосфатному буфері, цитратному буфері). Розчин може містити додаткові добавки для ізотонізації, для консервування, для регулювання рН, для покращення розчинності та/або для стабілізації.

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) М Го Для Ту і У в
І. ві я й Си у Як м Кк и (а) х / й рх дн о ;() в якій кільце О являє собою діаза-гетеробіцикл формули: й « ши ж 3 98 су як р жк й або Кі Шите Кая ре ін в яких " означає місце зв'язування з суміжною СНВА2-групою та "" означає місце зв'язування з Зо карбонільною групою, А являє собою СН або М, ВА' являє собою галоген, ціано, (С1-Са)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, при цьому (С1-С4)-алкіл може бути заміщений аж до трьох разів фтором, та циклопропіл та циклобутил можуть бути заміщені аж до двох разів фтором, В: являє собою водень або метил, та ВЗ являє собою (С4-Св)-циклоалкіл, в якому кільцева СНо-група може бути заміщена на -О-, або
ВЗ являє собою фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або (с) або азольну групу формул (а), (є) або (1): з З що щи В те до М Й Н. АХ ше | ее : Н й АВ їх з Кв Є в (з А К ЗА й ее М як - й жжж " уж ВВ Кв в в яких "7 означає місце зв'язування із суміжною карбонільною групою, та В" являє собою водень, фтор, хлор, бром або метил, В: являє собою водень, фтор, хлор, бром, ціано, (С1-Сз)-алкіл або (С1-Сз)-алкокси, при цьому (С1-Сз)-алкіл та (С1-Сз)-алкокси в кожному випадку можуть бути заміщені аж до трьох разів фтором, Ве являє собою водень, фтор, хлор, бром або метил, В" являє собою водень, (С1-Сз)-алкокси, циклобутилокси, оксетан-3-ілокси, тетрагідрофуран-3- ілокси, тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси, моно-(С1-Сз)-алкіламіно, ді-(С1-Сз)-алкіламіно або (С1-Сз)- алкілсульфаніл, при цьому (С1-Сз)-алюокси може бути заміщений аж до трьох разів фтором, В? являє собою водень, фтор, хлор, бром, (С1-Сз)-алкіл або (С1-Сз)-алкокси, ВА та ЕВ є однаковими або різними та незалежно один від одного являють собою водень, фтор, хлор, бром, (С1-Сз)-алкіл, циклопропіл або (С1-Сз)-алкокси, при цьому (С1-Сз)-алкіл та (С1-Сз)-алкокси в кожному випадку можуть бути заміщені аж до трьох разів фтором, та У являє собою О або 5, або ВЗ являє собою групу -ОВ'О або -МА" В", в якій В"? являє собою (Сі-Св)-алкіл, (С4-Св)-циклоалкіл або (Сз-Св)-циклоалкіл|метил, А" являє собою водень або (С1-Сз)-алкіл, та В": являє собою (С1-Св)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, феніл або бензил, при цьому (С1-Св)-алкіл може бути заміщений аж до трьох разів фтором та Зо при цьому феніл, а також фенільна група в бензилі, можуть бути заміщені аж до трьох разів, однаковими або різними, радикалами, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, метилу, етилу, трифторметилу, метокси, етокси, трифторметокси та (трифторметил)сульфанілу, або А" та В": є зв'язаними разом та зв'язаними з атомом азоту, до якого вони є приєднаними, з утворенням піролідинового, піперидинового, морфолінового або тіоморфолінового кільця, а також її сіль, сольват та сольват солі.
2. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій кільце О являє собою діаза-гетеробіцикл формули: к Ні й х бай Кл вд й А ОО ОО» дД щи 60 «0 й в яких " означає місце зв'язування з суміжною СНЕ--групою, та "7 означає місце зв'язування з карбонільною групою, А являє собою СН, В' являє собою фтор, хлор, бром, метил, ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл або циклобутил, В: являє собою водень, та ВЗ являє собою циклобутил, циклопентил або циклогексил або ВЗ являє собою фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або азольну групу формул (9), (е) або (5): В дк щ в і / 1 Ко вч ій їх н ек соки , Пританься й Й х ТК те й ! т ! і ФА ри 7 ваша Вшш й жжж «дих жЖжжж щи чежжж і в' де в ів) й ФІ в ів сш М оз ; ве ЩІ фттже, () в яких 77 означає місце зв'язування з суміжною карбонільною групою, та В" являє собою водень, фтор або хлор, В: являє собою фтор, хлор, ціано, (С1-Сз)-алкіл, (С1-Сз)-алкокси або трифторметокси, Ве являє собою водень, фтор, хлор, бром або метил, В" являє собою (С1-Сз)-алкокси, циклобутилокси або (С1-Сз)-алкілсульфаніл, при цьому (С1-Сз)-алюокси може бути заміщений аж до трьох разів фтором, ВА та ЕВ є однаковими або різними та незалежно один від одного являють собою водень, хлор, бром, (С1-Сз)-алкіл або циклопропіл, при цьому (С1-Сз)-алкіл може бути заміщений аж до трьох разів фтором, та У являє собою О або 5, а також її сіль, сольват та сольват солі.
3. Сполука формули (І) за пунктом 1 або 2, в якій кільце О являє собою діаза-гетеробіцикл формули: Ж Ка х са ем, щи для 4 Коша ще у 1 | В 3 або ї А В те «е Я СТ. х же Ж
ЖЖ . ок й в яких " означає місце зв'язування з суміжною СНЕ-:-групою, та "7" означає місце зв'язування з карбонільною групою, Ко) А являє собою СН, В' являє собою хлор, бром, ізопропіл або циклопропіл, В2 являє собою водень, та ВЗ являє собою циклопентил або циклогексил або ВЗ являє собою фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або азольну групу формул (а), (є) або (0):
« Й ЗА В і дій В х з н ї н х р й ще дм В ий шо У кое ав : х ; | КЩ с- | ре Ж тежжж м М. | АК у их ї Її ! Що бе й 5 АВ В , ГЕЙ Й ; В . ві в (в) (2) в Моя що -ї ЩІ мита Ф в яких 777 означає місце зв'язування з суміжною карбонільною групою, та В" являє собою водень, фтор або хлор, 5 В» являє собою фтор, хлор, метил, ізопропіл, метокси або етокси, Ве являє собою водень, фтор, хлор, бром або метил, В' являє собою метокси, дифторметокси, трифторметокси, ізопропокси, циклобутилокси або метилсульфаніл, ВА та Е8В є однаковими або різними та незалежно один від одного являють собою водень, метил, трифторметил, етил, ізопропіл або циклопропіл, та У являє собою О або 5, а також її сіль, сольват та сольват солі.
4. Сполука формули (І) за пунктом 71, яка являє собою (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|(1,2- а|піримідин-З3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2,2,2окт-2-іл)(3-фтор-6-метоксипіридин-2-ілуметанон (Енантіомер 2) формули я це 3 й дех си ОД чЯ ода Ну Й я 1 тА ре и и я ще
5. Сполука формули (І) за пунктом 1, яка являє собою (3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)(3-(Т2-(4- ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8-діазабіциклоїЇ3,2,1|окт-в-ілуметанон формули «Мк р-н пн. Се У со дк і ней сн з ; в в Х и х ре й й Д ша:
К .
6. Сполука формули (І) за пунктом 1, яка являє собою (3-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(3-Т2-(4- ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|метил)-3,8-діазабіциклоїЇ3,2,1|окт-в-ілуметанон формули
М ; клчннкку си. они р АК мн І ІН ЧИ г ц я с у; х кА Я шо хосннняй ях ва Ще іш шт. Мзсду й КЕ ес жено БЕ а нн Я її о с
7. Спосіб отримання сполуки формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-6, в якій радикал Кг являє собою водень, який характеризується тим, що сполуку формули (ІЇ) щі «М и С й н- й Що в я ря Хе Ох ен и ие са, й ; (І) в якій А та К! мають значення, представлені в пунктах 1-3, в присутності відповідного відновлюючого агента піддають взаємодії або ІАЇ зі сполукою формули (ІП) н -К Ї о) М Я М 5 и о ; (у в якій ЕЗ та кільце О мають значення, представлені в пунктах 1-3, з отриманням сполуки формули (І-А) с А-у и есе г 4 ши шу щ А М дн т Зх : дотм І: ше и, Ї о ВШ ї й і Що о ; (І-А) в якій А, В", ВЗ та кільце О мають значення, наведені вище, або ІВІ піддають взаємодії із захищеним діаза-гетеробіциклом формули (ІМ) НН є У (а) Мо Е й ще і М в якому кільце СО має значення, представлене в пунктах 1-3, та РО являє собою відповідну аміно-захисну групу таку як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або (9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл, спочатку з отриманням сполуки формули (М)
їй.
М Аня т Фе : ! тА У є Жди М Я хи Й я М і е) М ца Ра Що в якій А, РО, Е! та кільце О мають значення, наведені вище, потім захисну групу РО відщеплюють та в результаті отримують сполуку формули (МІ) Ох М Ах у Уу ; Ух що М - І у й ТМ ії о) Мн щ й (М) в якій А, В' та кільце 0 мають значення, наведені вище, потім в залежності від конкретного значення радикалів РУ, ІВ-1)| піддають взаємодії з карбоновою кислотою формули (МІЇ) о К ЗА их ШИ он ; (МІ) в якій ВЗА являє собою (Са4-Св)-циклоалкіл, в якому кільцева СНо-групою може бути заміщена на -О-, або фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або (с) або азольну групу формули (а), (е) або (Є), які є описаними в пунктах 1-3, з активацією функції карбонової кислоти в (МІЇ) або з відповідним хлорангідридом кислоти формули (МІП) «А І - Ото ; СМ) в якій ЕЗА має значення, наведене вище, з отриманням сполуки формули (І-В) М М Ан Г- У ваш шт - а) Мі Мн ЗА Е МК ясеня і 9 8) в якій А, В", ВЗА та кільце О мають значення, наведені вище, або ІВ-21 піддають взаємодії з хлорформіатом або карбамоїлхлоридом формули (ІХ)
Ед: в В ри СІ ; (ІХ) в якій ВЗВ являє собою групу -ОВ'О або -МА "АВ"е, в якій В" та 22 мають значення, представлені в пунктах 1-3, та А" має значення, представлені в пунктах 1-3 для К', однак не є такими, як водень, з отриманням сполуки формули (1І-С) «М -М Ася, «од . й й -о хв ва Мій ит (а) зв р, пи в тк й дво) в якій А, В", ВЗВ та кільце О мають значення, наведені вище, або ІВ-3) піддають взаємодії з ізоціанатом формули (Х) З еМесо Берци (0) в якій В? має значення, представлені в пунктах 1-3, з отриманням сполуки формули (1-0) в шо Ден 7 тре чих д! і тА я х ший чений ); я КЯ ч« (а) В Мой х Гл - н о ; (І-0) в якій А, К", В": та кільце О мають значення, наведені вище, та необов'язково розділяють сполуки формул (І-А), (І-В), (І-С) або (1-2), отримуючи їх енантіомери та/або діастереомери, та/або необов'язково перетворюють в сольват, сіль та/або сольват солі з відповідним (ї) розчинником та/або (ії) кислотою.
8. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-6, для лікування та/або профілактики захворювань.
9. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-6, для застосування в способі лікування та/або профілактики респіраторних розладів, пов'язаних зі сном розладів дихання, обструктивного апное під час сну, центрального апное під час сну, хропіння, порушення серцевого ритму, аритмії, нейродегенеративних захворювань, нейрозапальних захворювань та нейроімунологічних захворювань.
10. Застосування сполуки за будь-яким одним з пунктів 1-6, для отримання лікарського засобу для лікування та/або профілактики респіраторних розладів, пов'язаних зі сном розладів дихання, обструктивного апное під час сну, центрального апное під час сну, хропіння, порушення серцевого ритму, аритмії, нейродегенеративних захворювань, нейрозапальних Зо захворювань та нейроімунологічних захворювань.
11. Лікарський засіб, який містить сполуку, за будь-яким одним з пунктів 1-6, в поєднанні з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
12. Лікарський засіб, який містить сполуку, за будь-яким одним з пунктів 1-6, в поєднанні з одним або декількома активними інгредієнтами, вибраними з групи, що складається із стимуляторів дихання, психостимулюючих сполук, селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну, норадренергічних, серотонінергічних та трициклічних антидепресантів, заб-стимуляторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, протизапальних засобів, імуномодулюючих засобів, імуносупресивних засобів та цитотоксичних засобів.
13. Лікарський засіб за пунктом 11 або 12 для лікування та/або профілактики респіраторних розладів, пов'язаних зі сном розладів дихання, обструктивного апное під час сну, центрального апное під час сну, хропіння, порушення серцевого ритму, аритмії, нейродегенеративних захворювань, нейрозапальних захворювань та нейроімунологічних захворювань.
14. Спосіб лікування та/або профілактики респіраторних розладів, пов'язаних зі сном розладів дихання, обструктивного апное під час сну, центрального апное під час сну, хропіння, порушення серцевого ритму, аритмії, нейродегенеративних захворювань, нейрозапальних захворювань та нейроіїмунологічних захворювань у людей та тварин, який включає введення ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за будь-яким одним з пунктів 1-6 або лікарського засобу за будь-яким одним з пунктів 11-13.
UAA202000222A 2017-06-14 2018-06-07 Діазабіциклічні заміщені імідазопіримідини та їх застосування UA125186C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17176046 2017-06-14
EP17193252 2017-09-26
PCT/EP2018/064977 WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-06-07 Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125186C2 true UA125186C2 (uk) 2022-01-26

Family

ID=62492660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202000222A UA125186C2 (uk) 2017-06-14 2018-06-07 Діазабіциклічні заміщені імідазопіримідини та їх застосування

Country Status (29)

Country Link
US (2) US11098063B2 (uk)
EP (1) EP3638675B1 (uk)
JP (2) JP6896113B2 (uk)
KR (1) KR102364134B1 (uk)
CN (4) CN115554300A (uk)
AR (1) AR112099A1 (uk)
AU (1) AU2018283331B2 (uk)
BR (1) BR112019026450A2 (uk)
CA (1) CA3066942A1 (uk)
CL (1) CL2019003650A1 (uk)
CO (1) CO2019014047A2 (uk)
CR (1) CR20190563A (uk)
CU (1) CU24603B1 (uk)
DO (1) DOP2019000308A (uk)
EA (1) EA202090043A1 (uk)
EC (1) ECSP19088492A (uk)
GE (1) GEP20227366B (uk)
IL (1) IL271117B (uk)
JO (1) JOP20190284A1 (uk)
MA (1) MA49368A (uk)
MX (2) MX2019014983A (uk)
NI (1) NI201900126A (uk)
PE (1) PE20200016A1 (uk)
PH (1) PH12019502828A1 (uk)
SG (1) SG11201911508XA (uk)
TW (1) TWI801388B (uk)
UA (1) UA125186C2 (uk)
UY (1) UY37773A (uk)
WO (1) WO2018228907A1 (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108290887A (zh) 2015-12-10 2018-07-17 拜耳制药股份公司 用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为task-1和task-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) * 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
CA3139298A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Combination of an a2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea
WO2020225185A1 (en) * 2019-05-09 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft COMBINATION OF AN α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C (ALPHA-2C) ANTAGONISTS WITH A TASK1/3 CHANNEL BLOCKER FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
JP2023532658A (ja) 2020-07-06 2023-07-31 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 睡眠時無呼吸の治療のためのアルファ２－アドレナリン受容体サブタイプｃ（アルファ－２ｃ）拮抗薬とｔａｓｋ１／３チャネル遮断薬の組合せ
GB202101734D0 (en) * 2021-02-08 2021-03-24 Cerevance Inc Novel Compounds
TW202342052A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療睡眠呼吸中止之ｔａｓｋ１／３通道阻斷劑與正腎上腺素再吸收抑制劑之組合
TW202342053A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療睡眠呼吸中止之ｔａｓｋ１／３通道阻斷劑及蕈毒鹼受體拮抗劑之組合
TW202342045A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療睡眠呼吸中止之ｔａｓｋ１／３通道阻斷劑與ｐ２ｘ３受體拮抗劑之組合
WO2023131638A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Bayer Aktiengesellschaft 2,3-dihydrobenzo [b][1, 4]dioxin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl derivates for the treatment of sleep apnea
WO2023131640A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Bayer Aktiengesellschaft α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
AU2001270297A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands
GB0017256D0 (en) 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10247269A1 (de) 2002-10-10 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
NZ572231A (en) * 2006-04-27 2010-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
AU2007272854B2 (en) * 2006-07-14 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
EP1974729A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
AU2009249186B2 (en) 2008-05-19 2014-05-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo [1, 2-a] pyridine compounds as GABA-A receptor modulators
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
CA2793086C (en) 2010-03-18 2018-08-21 Institut Pasteur Korea Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds and their use in the treatment of bacterial infections
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
AU2011275825A1 (en) 2010-07-09 2013-02-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Ring-fused pyrimidines and triazines and use thereof for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular diseases
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
TW201242965A (en) 2011-02-01 2012-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Ring-fused heterocyclic derivative
EP2691392A1 (en) 2011-03-31 2014-02-05 EMBLEM Technology Transfer GmbH Imidazo [1,2-a]pyridine compounds for use in therapy
KR102104125B1 (ko) 2011-04-21 2020-05-29 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
BR112014005583A2 (pt) 2011-09-12 2017-03-21 Sanofi Sa 4,5,6,7-tetra-hidro-1h-pirazolo[4,3-c]piridinas substituídas com indanila, seu uso como medicamento, e preparações farmacêuticas que as contêm
MX2014003181A (es) 2011-09-16 2015-08-05 Sanofi Sa 4,5,6,7-tetrahidro-1h-pirazolo [4,3-c] piridinas sustituidas, su uso como medicamento y preparaciones farmacéuticas que las comprenden.
KR20140077912A (ko) 2011-09-16 2014-06-24 사노피 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 약물로서의 그 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제
DK2809669T3 (da) 2012-02-03 2017-05-01 Sanofi Sa Kondenserede pyrroldicarboxamider og deres anvendelse som farmaceutika
SG11201509650YA (en) * 2013-05-24 2015-12-30 Iomet Pharma Ltd Slc2a transporter inhibitors
ES2753549T3 (es) 2014-03-26 2020-04-13 Hoffmann La Roche Compuestos bicíclicos como inhibidores de la producción de autotaxina (ATX) y ácido lisofosfatídico (LPA)
TWI585785B (zh) 2014-11-26 2017-06-01 Murata Manufacturing Co Electronic parts manufacturing methods, electronic components and electronic devices
WO2016085784A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Methyl diazepane orexin receptor antagonists
JP2018012645A (ja) * 2014-11-26 2018-01-25 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ誘導体
US9994570B2 (en) * 2014-11-26 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepane orexin receptor antagonists
JP2018016544A (ja) 2014-12-03 2018-02-01 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体
KR20180054830A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
CN108290887A (zh) 2015-12-10 2018-07-17 拜耳制药股份公司 用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为task-1和task-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
JP2018538296A (ja) * 2015-12-10 2018-12-27 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその使用
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) * 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
CA3139298A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Combination of an a2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea
WO2020225185A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft COMBINATION OF AN α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C (ALPHA-2C) ANTAGONISTS WITH A TASK1/3 CHANNEL BLOCKER FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA

Also Published As

Publication number Publication date
PE20200016A1 (es) 2020-01-06
EA202090043A1 (ru) 2020-04-02
GEP20227366B (en) 2022-03-25
CL2019003650A1 (es) 2020-07-10
US20200109155A1 (en) 2020-04-09
CA3066942A1 (en) 2018-12-20
BR112019026450A2 (pt) 2020-07-14
EP3638675B1 (de) 2024-04-17
CN115583959A (zh) 2023-01-10
CN110719911A (zh) 2020-01-21
PH12019502828A1 (en) 2020-10-26
IL271117B (en) 2022-03-01
KR20200014915A (ko) 2020-02-11
TW201919638A (zh) 2019-06-01
TWI801388B (zh) 2023-05-11
SG11201911508XA (en) 2020-01-30
MX2019014983A (es) 2020-02-24
CN110719911B (zh) 2022-10-21
US20220017540A1 (en) 2022-01-20
CN115554300A (zh) 2023-01-03
JP2020523388A (ja) 2020-08-06
CR20190563A (es) 2020-04-22
KR102364134B1 (ko) 2022-02-18
CN115554299A (zh) 2023-01-03
JOP20190284A1 (ar) 2019-12-11
JP6896113B2 (ja) 2021-06-30
AU2018283331A1 (en) 2019-12-19
WO2018228907A1 (de) 2018-12-20
US11098063B2 (en) 2021-08-24
AR112099A1 (es) 2019-09-18
MX2022012716A (es) 2022-11-07
JP2021127346A (ja) 2021-09-02
MA49368A (fr) 2021-04-14
NI201900126A (es) 2020-04-02
CO2019014047A2 (es) 2020-01-17
CN115583959B (zh) 2024-04-26
ECSP19088492A (es) 2019-12-27
EP3638675A1 (de) 2020-04-22
DOP2019000308A (es) 2020-01-31
IL271117A (en) 2020-01-30
CU24603B1 (es) 2022-06-06
UY37773A (es) 2019-01-02
CU20190101A7 (es) 2020-10-20
AU2018283331B2 (en) 2022-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125186C2 (uk) Діазабіциклічні заміщені імідазопіримідини та їх застосування
KR102444687B1 (ko) 치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물 및 그의 용도
US10414765B2 (en) Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
EP3638676B1 (en) Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
TW201734012A (zh) 經取代２－苯基－３－（哌甲基）咪唑并吡啶類及其用途
JP2023500263A (ja) アドレナリン受容体ａｄｒａｃ２の阻害剤
US10117864B2 (en) Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
EA040559B1 (ru) Диазабициклические замещенные имидазопиримидины и их применение