KR20140077912A - 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 약물로서의 그 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 약물로서의 그의 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물은 TASK-1 칼륨 채널에 작용한다. 본 화합물은 심방성 부정맥, 예를 들면 심방세동(AF) 또는 심방조동의 치료 또는 예방에 특히 적합하다.

Description

치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 약물로서의 그 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제{SUBSTITUTED 4,5,6,7-TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDINES, THEIR USE AS MEDICAMENT, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING THEM}
본 발명은 화학식 I의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 I의 화합물은 TASK-1(KCNK3) 칼륨 채널에 작용한다. 상기 화합물은 여러 병리의 치료에 적합하며, 항부정맥약(antiarrhythmic)의 유효 성분으로 특히 적합하고, 구체적으로 심방성 부정맥, 예를 들면 심방세동(AF) 또는 심방조동의 치료 및 예방에 적합하다.
칼륨 채널은 세포막 전위에 대한 이들의 영향에 기인하여 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하는 널리 보급된 막 단백질이다. 각종 부류의 칼륨 채널은 막 도메인 수(2, 4 또는 6개)를 특징으로 하는 3개의 거대 기 사이에서 그의 분자 구조에 기초하여 구별된다. 4개의 막 단편을 갖는 칼륨 채널 군은 이들의 대표가 각각 2개의 기공 도메인을 갖는다는 점에서 2개의 나머지로부터 범위가 정해지고, 이는 이들 채널이 또한 K2p 채널로 지칭되기도 하는 이유이다(Coetzee W.J. et al; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285). 기능적 관점에서, K2p 채널은 소위 "누설" 또는 "배경" 전류가 이들을 통해 유동한다는 점을 특징으로 하고, 이는 휴지 막 전위에 중요한 역할을 하고, 따라서 신경 또는 근육 세포의 흥분도에 중요한 역할을 한다.
K2p 채널 중에서 특히 흥미로운 부류는 TASK 채널(약하게 내부로 정류시키는 K+ 채널 내 P 도메인들 쌍, [TWIK]-관련 산-민감성 K+ 채널)로서, TASK-1, TASK-3, 및 TASK-5 아형을 포함한다(D.A. Bayliss, P. Barrett, Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 29(11), 566-575). 기본적인 유전자용으로 문헌에 사용된 기타 용어는 KCNK3 또는 K2P3.1(TASK-1), KCNK9 또는 K2P9.1(TASK-3), 및 KCNK15 또는 K2P15.1(TASK-5)이다. 이 부류 내의 가장 큰 동족관계는 아미노산 동일성이 50% 이상인 TASK-1 및 TASK-3 채널이 가진다. K2P 채널의 이량체화는 총 4개의 기공 단위를 갖는 기능적 칼륨 채널을 형성한다. 이들 채널을 통해 유동하는 스트림을 문헌에서 IKso 스트림으로서 칭명한다. 예를 들어, 2개의 TASK-1 또는 2개의 TASK-3 단백질의 동형 이량체화 이외에, TASK-1 및 TASK-3의 이형 이량체화도 또한 이러한 맥락에서 가능하다(Berg A.P., Talley E. M., Manger J. P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1(KCNK3) 및 TASK-3(KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693 - 6702).
TASK 채널은 특히 이들의 생리학적 범위(pK ca. 6.5 내지 7.5)의 세포외 pH에 대한 매우 강한 의존성이 주목된다. 채널은 산성 pH에서 억제되고, 알칼리성 pH에서 활성화된다. 이 pH 의존성에 기인하여, 세포외 pH에서의 작은 변화를 상응하는 세포상 시그널로 번역하는 센서의 생리학적 기능은 TASK 채널에 기인한다(Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C, Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464 - 5471 ; Patel A.J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339 - 346).
TASK-1로 의식을 잃은 마우스는 중간 정도의 표현형(phenotype)을 나타내며, 일반적으로 건강하고, 정상적인 번식 거동을 나타낸다(Journal of Neuroscience (2005), 25(49), 11455-11467).
TASK-1은 뇌 및 또한 척수신경절 및 일부 말초 조직, 예를 들어, 췌장, 태반, 자궁, 폐, 심장, 신장, 소장 및 위에서 발현된다. 또한, TASK-1은 뇌간 및 경동맥 소체의 화학요법 민감성 세포, 및 또한 설하신경의 운동 신경세포에서 검출되었다(Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.; Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101 - 114).
TASK-1 칼륨 채널에 의해 유도되는 전류는 설하신경(상부 호흡기 경로 개방 유지에 가장 중요한 기능을 갖는 운동 두개골 신경)의 운동 신경세포 및 청반에서 검출되었다. TASK-1 채널이 뇌간의 호흡 신경세포, 경동맥 소체 및 설하신경의 운동 신경세포 및 또한 폐의 신경상피 세포에서의 호흡 조절에 연관되는 것으로 밝혀졌다. CO2 농도의 상승 및 그 결과에 따른 산혈증 또는 산성 대사산물을 통한 호흡량 부족(저산소증, 호흡 저해) 및 물리적 스트레스의 경우, pH가 낮아지고, 따라서 pH 의존성 TASK-1 채널이 차단(봉쇄)된다. 이는 세포를 탈분극화시켜, 호흡 조절에 관련된 신경세포의 활성화로 이어진다(Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.; An oxygen-, acid- and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in ratarterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135 - 142; Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159 - 174).
TASK-1 채널의 차단을 통해 설하신경의 운동 신경세포의 활성화와 더불어 화학요법 민감성 신경세포의 활성 증가는 호흡을 자극할 수 있는 동시에 상부 호흡기 경로를 안정화시키고 이들이 붕괴 및 폐쇄되지 않도록 보호할 수 있다. 또한, 코골이는 인두근 활성 증가를 통해 상부 기도를 안정화시킴으로써 억제될 수 있다. 따라서, TASK-1 이온 채널의 차단은 호흡기 장애, 예를 들어, 수면 무호흡증 치료에 유용하다(Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., WO 2007/124849).
소뇌의 배양된 과립층 세포에서, TASK 채널이 유전적 불활성화되면 신경보호 작용이 발생하는 것으로 드러났다(Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F., Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels; J. Biol. Chem. 2003
(278), 32068-32076). 또한, 과립층 세포 중의 계획된 세포사(아폽토시스)의 원인이 TASK-1 채널이며, TASK-3을 차단함으로써 세포사를 막을 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, TASK-1/3 채널의 특이적 억제제의 개발은 신경퇴행성 장애의 치료에 유용할 수 있다(Patel A.J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273).
TASK-1은 휴지 막 전위를 설정하고, T 세포 및 신경세포에 발현되는 신경세포 흥분성의 균형을 맞추는 것과 관련되어 있으며, 자가면역 중추신경계 염증에서 T 세포 면역성 및 신경 퇴화의 핵심 조절제로 공인되어 왔다. 다발성 경화증을 모방하는 실험용 모델로서 실험용 자가면역성 뇌척수염을 유도하였을 때, TASK1(-/-) 마우스는 야생형 대조군과 비교하여 현저하게 감소된 임상 위중도 및 주목할 만하게 낮아진 축삭변성을 나타내었다. TASK1(-/-) 마우스로부터의 T 세포는 손상된 T 세포 증식과 시토킨 생성을 보인 한편, 이와 달리 면역 레파토리는 정상인 것으로 나타났다. 전신 T 세포 반응에 미치는 상기 영향들 외에, TASK1은 독립적인 신경보호 효과를 나타내는데, 이는 활성화된 T 세포로 공배양시켜 정확하게 준비한 뇌절편의 모델에서뿐만 아니라 단리시킨 시신경을 사용한 시험관 내 배양 실험을 통해 증명되었다. TASK1을 예방적 차단함으로써, 면역 조치된 후의 실험용 자가면역성 뇌척수염을 현저하게 개선시켰으며, 질환 중증도를 현저하게 낮추었고, (자기 공명 영상법으로 평가되는) 뇌실질 부피의 점진적인 손실을 줄일 수 있었다. 그러므로, TASK-1 차단제는 염증성 및 퇴행성 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 강력 화합물이다(Bittner Stefan; Meuth Sven G; Gobel Kerstin; Melzer Nico; Herrmann Alexander M; Simon Ole J; Weishaupt Andreas; Budde Thomas; Bayliss Douglas A; Bendszus Martin; Wiendl Heinz , Brain : a journal of neurology (2009), 132(Pt 9), 2501-16).
2-기공 도메인(K2P) 칼륨 채널 부류인 TASK-1은 최근 심방세동의 약리학적 요법을 위한 목표로 대두되었다. 2-기공 도메인(K2P) 칼륨 채널은 배경 칼륨 전류를 중재하며, 휴지 막 전위를 안정화시키고, 활동 전위 재분극화를 촉진한다. 심장에서, TASK-1 채널은 심장의 재분극화에서 역할을 한다는 것이 밝혀졌다(Basic Res Cardiol. 2011 Jan;106(1):75-87, Putzke C, Wemhoner K, Sachse FB, Rinne S, Schlichthorl G, Li XT, Jae L, Eckhardt I, Wischmeyer E, Wulf H, Preisig-Muller R, Daut J, Decher N (2007), Cardiovascular Research, 75: 59-68).
심방세동(AF) 및 심방조동은 매우 흔한 심박 장애로, 실질적인 질환 상태를 야기하며, 사망의 원인이 된다(Journal of Clinical Invest. 2011;121(8):2955-2968). 현재 이용되고 있는 치료 접근법은 한정된 효능 및 잠재적으로 심각한 부작용(이를테면, 유해한 심실성 부정맥 유도 또는 부정적인 수축 효과)을 비롯하여 심각한 한계점들을 지니고 있다. AF의 발생률은 나이가 들면서 증가하고, 종종 뇌졸중과 같은 치명적인 후유증으로 이어진다. 현재 사용되는 Class I 및 II 항부정맥약은 AF의 재발생률을 낮추지만, 잠재적인 부정맥-유발성 부작용 및 한정된 효능성 때문에 제한된 범위로만 사용된다. AF 발병이 증가 추세에 있음에 따라, 특히 안전하고, 효과적이며, 임상적 결과 개선과 결부된 적절한 치료법, 구체적으로는 이러한 약물을 발견하는 것의 중요성이 강조된다. 심방세동 및 심방조동 재진입 기전이 부정맥의 유도 및 유지에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 재진입(reentry) 또는 재진입파(re-entrant wave)는 심장 조직의 전도속도가 느리고, 동시에 불응기가 짧은 경우에 발생한다. 활동 전위를 기간 연장시켜 심근 불응기를 증가시키는 방법은 부정맥을 종결시키거나 부정맥이 발전되지 않게 방지하는 것으로 인정받고 있는 기전이다(T. J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). 기본적으로, 활동 전위의 기간은 다양한 K+ 채널을 통해 세포 외부로 흘러나오는 재분극화 K+ 전류 범위에 의해 결정된다. TASK-1은 이러한 재분극화 칼륨 전류들의 하나를 구성한다. TASK-1을 억제하면 활동 전위의 기간 및 이에 따른 불응기의 기간이 연장된다.
대부분의 공지된 Class III 항부정맥약(예컨대, 도페틸리드, E4031 및 d-소탈롤)은 인간의 심실 세포와 심방 모두에서 관찰될 수 있는 칼륨 채널 IKr의 빠른 활성화를 지배적으로 또는 독점적으로 차단한다. 이들 화합물은 낮거나 정상인 심박수에 부정맥 유발 위험을 증가시키는 것으로 드러났고, 특히 torsades de pointes로 불리는 항부정맥약이 주목을 받았다(D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; Current status of class III antiarrhythmic drug therapy). 이러한 부정맥 유발 위험과 별도로, IKr 차단제의 치료적 효능이 심빈박증(전기 심방빈맥 리모델링) 상태 하에서는 감소하는 것으로 알려졌다.
인간의 심장에서의 TASK-1 발현은 심방에 제한되며, 심실에서는 전혀 발현되지 않거나 아주 약간만 발현되는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 장점은 TASK-1 발현이 줄어들지 않고, 동리듬 환자와 비교하여 심방세동 환자들에서는 심지어 약간 증가한다는 것으로; 이는 다른 심방 K+ 채널의 발현이 동리듬 환자와 비교하여 심방세동 환자들에서는 감소한다고 보고된 것과 대조적이다: 예를 들어, Basic. Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148, JACC Vol. 37, No. 3, 2001)를 참조한다. 따라서, TASK-1은 여전히 표적이 되는 환자군에서 발현된다(Journal of Molecular Medicine 2004, 308-316; European Journal of Physiology 2005, 450, 201-208, WO 2005/016965; Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005).
TASK 채널의 커다란 생리학적 중요성에도 불구하고, 이들 채널의 약리학적 조절제들 중 겨우 몇 개만이 현재까지 문헌에 알려져 있다. TASK-1 채널의 활성화는 흡입성 마취제인 할로탄 및 이소플루란의 치료학적 농도에 따라 달성될 수 있다고 기술되어 있다(Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; lnhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels; Nature Neurosci. 1999 (2), 422- 426). 더 나아가, TASK-1 채널을 억제하기도 하는 일부 Kv1.5 차단제가 최근에 개시되었다(Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., WO 2007/124849, Brendel, J.; Englert, H. C.; Wirth, K.; Wagner, M.; Ruxer, J.-M.; Pilorge, F., WO 2006/136304). 이전에 개시된 Kv1.5 차단제인 A1899(Peukert, S., Brendel, J., Pirard, B., Brueggemann, A., Below, P., Kleemann, H.-W., Hemmerle, H., Schmidt, W.; Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.; Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(4), 486-498)가 TASK-1 차단제라는 것이 공지되었다(Streit, A. K.; Netter, M. F., Kempf, F., Walecki, M., Rinne, S., Bollepalli, M. K.; Preisig-Mueller, R.; Renigunta, V.; Daut, J.; Baukrowitz, T.; Sansom, M. S. P.; Stansfeld, P. J.; Decher, N.. A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore; Journal of Biological Chemistry (2011), 286(16), 13977-13984). 또한, 아라키돈아미드 아난다미드(칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드) 및 그의 메타난다미드 동족체 역시 TASK-1 차단제라는 것이 기재되었다(Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54). 호흡기 장애 치료용으로 사용되는 독사프람 또한 TASK-1 차단제란 것이 기재되었다(Cotten J. F., Keshavaprasad B., Laster M. J., Eger E.I., Yost C.S. ; The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785).
EP 0 086 422 A2는 일부 N-아세틸화 테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 화합물에 대해 기재한다. 그러나, 상기 문헌에는 이들 화합물의 생물학적 활성에 대해 전혀 설명하고 있지 않다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 TASK-1 관련 병태의 치료 및 예방에 적합한 효율적인 TASK-1 억제제를 제공하는 데에 있다. 본 발명은 화학식 I의 TASK-1 차단제, 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00002
화학식에서,
A = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
이때 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
X = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
이때 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C6)-알킬- 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
R3 = H, (C1-C4)-알킬-이고;
R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
R5 = H, (C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 산소 원자를 포함한 4 내지 7-원 지방족 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고,
이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있으며,
알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R7 = H, 또는 (C1-C6)-알킬-이고,
이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-아세톡시페닐, 2-클로로-페닐 또는 3,4-디클로로페닐이 아니고,
단, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, X가 페닐 잔기인 경우에, 잔기 A는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 2-티오페닐 또는 4-메틸티오페닐이 아니고,
단, R5가 메틸이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐이 아니다.
본 발명의 바람직한 일 구현예는 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 가능한 염에 관한 것으로,
화학식에서,
A = 페닐이거나, 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일로 이루어진 군에서 선택된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
이때, 페닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
X = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한 5 또는 6-원 헤테로아릴이며,
이때, 헤테로아릴기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
R3 = H 또는 (C1-C2)-알킬-이고;
R4 = H 또는 (C1-C2)-알킬-이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
R5 = H, (C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 산소 원자를 포함한 4 내지 7-원 지방족 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고,
이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있으며,
알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R7 = H, 또는 (C1-C6)-알킬-이고,
이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있다.
바람직한 화합물은,
A = 페닐이고,
이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
X = 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
이때, 헤테로아릴기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
R3 = H 또는 메틸-이고;
R4 = H 또는 메틸-이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
R5 = H, (C1-C4)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C4)-알킬-O-메틸-, HO-(C1-C2)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-, 페닐, 페닐-(C1-C2)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
이때 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되고,
헤테로아릴 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필이며,
이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH, 메톡시 또는 에톡시 잔기로 대체될 수 있고;
R7 = H, 메틸-, 또는 에틸인
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 화합물은,
A = 페닐이고,
이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
X = 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일로 이루어진 군에서 선택된 5 또는 6-원 헤테로아릴이며,
이때, 이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이고;
R3 및 R4 = H이고;
R5 = 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸인
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는
A = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
이때, 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 치환되며,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
X = 페닐, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이고,
이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이고;
R3 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이고;
R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
R5 = H, (C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고,
지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 1개의 산소 원자를 포함하는 4 내지 7-원 지방족 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고,
이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH- 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있으며;
알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R7 = H 또는 (C1-C6)-알킬-이고,
이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있는
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이며, 단 화학식 I의 화합물에서 R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 페닐인 경우에 A는 4-메틸티오페닐이 아니다.
바람직한 화합물은,
A = 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
이때, 피리딜 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
X = 페닐, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이고,
이때, 이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이고;
R3 및 R4 = H이고;
R5 = H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이거나; 또는
R5 = 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-이거나; 또는
R5 = (C1-C2)-알킬-O-, (C1-C2)-알킬-S-, 또는 OCF3이거나; 또는
R5 = (C1-C4)-알킬-O-메틸- 또는 HO-(C1-C2)-알킬-이거나; 또는
R5 = 페닐 또는 페닐메틸-
(이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환됨)이거나; 또는
R5 = R7R6N-
(이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필이고,
알킬기의 1개의 수소 원자는 OH, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있으며,
R7 = H, 메틸- 또는 에틸-임)이거나; 또는
R5 = 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
(이때, 헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되고,
헤테로아릴 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환됨)이거나; 또는
R5 = 지방족 헤테로사이클,
(이때, 지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)인
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는
A = 페닐이고,
이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
X = 페닐이고,
이때, 페닐기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
R3 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이고;
R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나, 또는
R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
R5 = H, (C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고,
지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 산소 원자를 포함한 4 내지 7-원 지방족 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고,
이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH- 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있으며,
알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R7 = H 또는 (C1-C6)-알킬-이고
이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-아세톡시페닐, 2-클로로-페닐 또는 3,4-디클로로페닐이 아니고,
단, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, X가 페닐 잔기인 경우에, 잔기 A는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐 또는 3-트리플루오로메틸-페닐이 아니고,
단, R5가 메틸이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐이 아닌,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 화합물은
A = 페닐이고,
이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
X = 페닐이고,
이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 메틸-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
R3 = H 또는 메틸-이고;
R4 = H 또는 메틸-이거나, 또는
R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
(이때, 헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되고,
이들 잔기는 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환됨)이거나; 또는
R5는 H이거나; 또는
R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-이거나; 또는
R5는 (C1-C2)-알킬-O- 또는(C1-C2)-알킬-S-이거나; 또는
R5는 (C1-C4)-알킬-O-메틸- 또는 HO-(C1-C2)-알킬-이거나; 또는
R5는 페닐- 또는 페닐메틸-,
(이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R5는 R7R6N-
(이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬- 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
R7 = H, 메틸-, 또는 에틸-임)이거나; 또는
R5는 지방족 헤테로사이클
(이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)인
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 화합물은
A = 페닐이고,
이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
X = 페닐이고,
이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
R1 = R5-C(=O)-이고;
R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
R3 = H 또는 메틸-이고;
R4 = H 또는 메틸-이거나, 또는
R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
R5는 (C2-C4)-알킬인
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는
A = N, O 및 S으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
이때, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
X = N, O 및 S으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
이때, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
R3 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이고;
R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나, 또는
R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
(이때, 헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리 시스템이고,
헤테로아릴 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서 A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일 또는 1-메틸-이미다졸-2-일이 아님)이거나; 또는
R5는 메틸
(이때, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, A는 피리딘-3-일, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로페닐, 3-시아노-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 또는 2-플루오로-5-메톡시-페닐이 아니고;
화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 3-시아노페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로페닐 잔기가 아니고;
화학식 I의 화합물에서, R3이 메틸이고, R2 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로-페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로-페닐이 아니고;
화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 페닐인 경우에, A는 페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐, 4-메틸-티오페닐, 또는 2-티오페닐이 아니고;
화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, X는 페닐, 2-클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-에틸옥시-페닐, 또는 4-아세톡시페닐이 아니고;
R5가 메틸이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐이 아님)이거나; 또는
R5는 H, (C2-C6)-알킬, CF3, CF2H, 또는 CFH2,
(이때, 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R5는 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-
(단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 사이클로프로필이 아님)이거나; 또는
R5는 (C1-C4)-알킬-O- 또는 (C1-C4)-알킬-S-
(이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R5는 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C2)-알킬-, 또는 HO-(C1-C4)-알킬-이거나; 또는
R5은 페닐- 또는 페닐-(C1-C4)-알킬-
(이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸설포닐-페닐 또는 4-메틸설포닐-페닐이 아님) 이거나; 또는
R5은 R7R6N-
(이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
R7 = H 또는 (C1-C2)-알킬-임)이거나; 또는
R5는 지방족 헤테로사이클
(이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이 아님)인
화학식 I의 화합물이다.
바람직한 화합물은
A = 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이고,
이때, 이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
X = 페닐(이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환됨), 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일(이때, 이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환됨)이고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
R3 = H 또는 (C1-C2)-알킬-이고;
R4 = H 또는 (C1-C2)-알킬-이거나, 또는
R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
(이때, 헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되며; 이들 잔기는 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고; 단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일 또는 1-메틸-이미다졸-2-일이 아님) 이거나; 또는
R5는 메틸
(단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, A는 피리딘-3-일, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로페닐, 3-시아노-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 또는 2-플루오로-5-메톡시-페닐이 아니고;
단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 3-시아노페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로페닐 잔기가 아니고;
단, 화학식 I의 화합물에서, R3이 메틸이고, R2 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로-페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로-페닐이 아니고;
단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 페닐인 경우에, A는 페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에톡시-페닐, 2-티오페닐, 또는 4-메틸티오페닐이 아니고;
단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, X는 2-클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-아세톡시페닐 또는 4-에톡시-페닐이 아님)이거나; 또는
R5는 H, (C2-C4)-알킬, 또는 CF3이거나; 또는
R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-
(단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 사이클로프로필이 아님)이거나; 또는
R5는 (C1-C2)-알킬-O- 또는 (C1-C2)-알킬-S-
(이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R5는 (C1-C4)-알킬-O-메틸- 또는 HO-(C1-C2)-알킬-
(이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R5는 페닐- 또는 페닐-(C1-C2)-알킬-
(이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸설포닐-페닐 또는 4-메틸설포닐-페닐이 아님)이거나; 또는
R5는 R7R6N-
(이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
R7 = H, 메틸-, 또는 에틸-임)이거나; 또는
R5는 지방족 헤테로사이클
(이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이 아님)인
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 바람직한 화합물은
A는 페닐이고,
이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
X는 페닐이고,
이때, 페닐기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
R3 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이고;
R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나, 또는
R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
(이때, 헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
헤테로아릴 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일 또는 1-메틸-이미다졸-2-일이 아님)이거나; 또는
R5는 메틸
(단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, A는 피리딘-3-일, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로페닐, 3-시아노-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 또는 2-플루오로-5-메톡시-페닐이 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 3-시아노페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로페닐 잔기가 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R3은 메틸이고, R2 및 R4가 수소이고, X는 2,4-디플루오로-페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로-페닐이 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 페닐인 경우에, A는 페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐, 4-메틸-티오페닐, 또는 2-티오페닐이 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, X는 페닐, 2-클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-에톡시-페닐, 또는 4-아세톡시페닐이 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R2는 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐 잔기인 경우에, X는 페닐이 아님)이거나; 또는
R5는 H, (C2-C6)-알킬, CF3, CF2H, 또는 CFH2
(이때, 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R5는 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-,
(단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 사이클로프로필이 아님)이거나; 또는
R5는 (C1-C4)-알킬-O- 또는 (C1-C4)-알킬-S-
(이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R5는 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C2)-알킬- 또는 HO-(C1-C4)-알킬-이거나; 또는
R5는 페닐- 또는 페닐-(C1-C4)-알킬-
(이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸설포닐-페닐 또는 4-메틸설포닐-페닐이 아님)이거나; 또는
R5는 R7R6N-
(이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
R7 = H 또는 (C1-C2)-알킬-임)이거나; 또는
R5는 지방족 헤테로사이클
(이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이 아님)이고;
R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고
이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH- 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있고,
알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R7 = H 또는 (C1-C6)-알킬-이고
이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있는,
화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은
A = 페닐이고,
이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
X = 페닐이고,
이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
R1 = R5-C(=O)- 또는 메틸-SO2-이고;
R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
R3 = H 또는 메틸-이고;
R4 = H 또는 메틸-이거나, 또는
R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-(이때, 헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되고; 이들 잔기는 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고; 단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일 또는 1-메틸-이미다졸-2-일이 아님)이거나; 또는
R5는 메틸
(단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, A는 피리딘-3-일, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로페닐, 3-시아노-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 또는 2-플루오로-5-메톡시-페닐이 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 3-시아노페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로페닐 잔기가 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R3가 메틸이고, R2 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로-페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로-페닐이 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 페닐인 경우에, A는 페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐, 2-티오페닐, 또는 4-메틸-티오페닐이 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, X는 2-클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-에톡시-페닐, 또는 4-아세톡시페닐이 아니고,
단, 화학식 I의 화합물에서, R2는 메틸이고, R3 및 R4는 수소이고, A가 4-플루오로-페닐 잔기인 경우에, X는 페닐이 아님)이거나; 또는
R5는 H, (C2-C4)-알킬, 또는 CF3이거나; 또는
R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-
(단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 사이클로프로필이 아님)이거나; 또는
R5는 (C1-C2)-알킬-O- 또는 (C1-C2)-알킬-S-
(이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R5는 (C1-C4)-알킬-O-메틸- 또는 HO-(C1-C2)-알킬-
(이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R5는 페닐- 또는 페닐-(C1-C2)-알킬-
(이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸설포닐-페닐 또는 4-메틸설포닐-페닐이 아님)이거나; 또는
R5는 R7R6N-
(이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
R7 = H, 메틸-, 또는 에틸-임)이거나; 또는
R5는 지방족 헤테로사이클
(이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이 아님)인
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
TASK-1 억제제로 적합한 또 다른 바람직한 화합물은,
A = 페닐이고,
이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고,
X = 페닐이고,
이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
R1 = R5-C(=O)-이고;
R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
R3 = H 또는 메틸-이고;
R4 = H 또는 메틸-이거나, 또는
R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
R5는 (C2-C4)-알킬인,
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
알킬 라디칼은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 치환되거나, 또는 다른 라디칼, 예를 들어 알킬옥시 라디칼(알콕시 라디칼) 또는 불소화 알킬 라디칼에 존재하는 경우에도 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 알킬 라디칼의 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다. 알킬 라디칼 내 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 수소 원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있다. 바람직한 불소화 알킬 라디칼은 CF3, CF2H 및 CFH2이다. 치환 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 바람직한 알킬옥시 라디칼은 메톡시 및 에톡시이다. 알킬 라디칼과 관련된 위의 설명은, 화학식 I의 화합물 내 기의 정의에서 2개의 인접한 기에 결합되거나 2개의 기에 연결되며, 치환된 알킬기, 예를 들면 (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C6)-알킬기 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-기의 알킬 부분의 경우에서와 같이, 2가 알킬기(알칸디일 라디칼, 알킬렌 라디칼)로 간주될 수 있는 알킬 라디칼에 대등하게 적용되고, 이때 이러한 기들과 다른 기에서도 마찬가지로, 끝의 하이픈(-)은 자유 결합을 가리키며, 이러한 자유 결합을 통해 해당 기가 결합되고, 이에 따라 어떤 하부기를 통해 하부기들로 구성된 기가 결합되는 지 표시한다. 따라서, 이들 라디칼은 또한 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 이때 인접한 기들로의 결합은 임의의 위치에 자리할 수 있고 동일한 탄소 원자나 상이한 탄소 원자들로부터 출발할 수 있으며, 상기 라디칼들은 비치환되거나 여타 치환기와 독립적으로 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 2가 알킬 라디칼의 예로, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 2,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,1-부틸렌, 1,4-부틸렌, 등이 있다.
3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 라디칼의 예로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-메틸사이클로프로필-, 2-메틸사이클로프로필-, 사이클로부틸, 2-메틸사이클로부틸-, 3-메틸사이클로부틸-, 사이클로펜틸, 2-메틸사이클로펜틸-, 3-메틸사이클로펜틸-, 사이클로헥실 등이 있다.
바람직한 헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리이며, 헤테로아릴 고리는 바람직하게 O 또는 S 원자만 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴이고, 특히 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이다.
A기에 바람직한 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 치환된 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일이고, 특히 바람직하게는 치환된 헤테로아릴 잔기이다.
A기에 바람직한 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 치환된 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일이고, 특히 바람직하게는 치환된 헤테로아릴 잔기이다.
R5에 바람직한 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 치환된 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일이다.
헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 바람직한 치환기는 F, Cl, Br, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, NC-, CF3O-, CF3이다.
바람직한 아릴 잔기는 페닐이며, 이때 1 또는 2개의 수소는 바람직하게는 F, Cl, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, NC-, CF3O-, CF3, CH3- 및 SO2-로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의해 대체될 수 있다.
바람직한 지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 지방족 헤테로사이클은 바람직하게는 F, OH, 메톡시, 에톡시, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
라디칼이 이치환 또는 삼치환된 경우, 해당 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 1개 이상의 염기성 기 또는 1개 이상의 염기성 헤테로사이클을 포함하는 경우, 본 발명은 이에 따라 트리플루오로아세테이트를 포함한 생리학적으로 허용되는 염, 구체적으로는 약제학적으로 허용되는 염을 또한 포함한다. 그러므로, 1개 이상의 염기성, 즉 양성자성 기를 갖거나 1개 이상의 염기성 헤테로사이클릭 고리를 포함한 화학식 I의 화합물은 또한 무기산 또는 유기산을 포함한 생리학적으로 내성인 산 부가염의 형태로, 예를 들면 염산염(hydrochloride), 인산염, 황산염, 메탄설폰산염, 아세트산염, 젖산염, 말레인산염, 푸마르산염, 말산염, 글루콘산염 등의 형태로 사용될 수 있다. 통상적인 방법, 예를 들면 용매 또는 분산제 중에서 산과 배합하거나, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물로부터 염을 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 산성기 상에서 탈양성자화되어, 예를 들면 알칼리 금속염(바람직하게는, 나트륨염 또는 칼륨염) 또는 암모늄염(예를 들어, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산을 포함한 염)으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 함유되어 있는 비대칭 중심들은 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 입체 이성질체, 이를테면 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 임의 비율의 2가지 이상의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 예를 들면 임의 비율의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 예를 들면 좌선성 및 우선성 거울상 이성질체로서의 순수한 거울상 형태, 다양한 비율의 두 거울상 이성질체의 혼합물 형태, 및 라세미체 형태로 존재하는 거울상 이성질체를 포함한다. 개별적 입체 이성질체는 통상적 방법에 따라, 또는 가령, 입체선택적 합성을 통해 혼합물을 분별함으로써 제조가능하다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 방법들을 이용할 수 있다.
이하 설명되는 다양한 화학적 방법에서, 잔기 A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각 잔기에 대해 특정한 정의를 언급하지 않는 한 화학식 I의 화합물에서와 동일한 의미를 가진다.
다양한 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체의 제조는 전술된 합성법(EP 0 086 422 A2)을 따라 반응식 1(A 방법)에 근거하여 수행될 수 있다. 본 합성법은 매우 다양한 여러 A기에 적용될 수 있다. 따라서, 시판 중인 1-아세틸-4-피페리돈을 출발물질로 하여 1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논(에나민 1)을 수득하였다. 이에 따라, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(촉매적 PTSA)의 존재 하에 모르폴린을 1-아세틸-4-피페리돈 용액에 첨가하였다. 시판 중인 염화아실과의 아실화 반응에 이어, 수용성 산 가수분해를 통해 디케톤 2를 수득하고, 이를 하이드라진 수화물과 폐환반응시켜, 이에 따른 다양한 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 3을 생성할 수 있다.
A 방법
Figure pct00003
B 방법
Figure pct00004
반응식 1
대안으로, 염화아실은 해당되는 산으로부터 표준 과정을 통해, 예컨대, 촉매량의 DMF의 존재 하에 산을 염화티오닐과 반응시켜(예를 들어, Dalisay, D. S.; Quach, T.; Nicholas, G. N.; Molinski, T. F., Angewandte Chemie, International Edition, 2009, vol. 48, 4367 - 4371 참조) 제조할 수 있다. A가 헤테로아릴이라면, 때때로 대안적 합성법이 바람직할 수 있으며, 반응식 1(B 방법)에 나타낸 바와 같이 이용될 수 있다. 따라서, 시판 중인 산을 출발물질로 하여, 이소부틸클로로포르메이트와 반응시킴으로써, 혼합 무수물을 형성한다. 1-아세틸-4-피페리돈 1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논을 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기로 탈양성자화시키고, 전술된 혼합 무수물과 반응시킨다. 디케톤 2을 수득하고, 이를 하이드라진 수화물과 폐환반응시켜, 이에 따른 다양한 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 3을 생성할 수 있다.
Figure pct00005
반응식 2
R3,R4 치환된 중간체 5는 반응식 2에 나타낸 것과 유사하게 제조될 수 있다. 이에 따라, 시판 중이거나 공지된 피페리돈의 아세틸화 반응이 끝나면 N-아세틸-피페리돈 4가 수득된다. 이를 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 강염기로 탈양성자화시키고, 전술한 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴탄산과 이소부틸클로로포메이트와의 반응에 의해 형성된 혼합 무수물과 반응시킬 수 있다. 수득된 디케톤을 하이드라진 수화물과 폐환반응시켜, 이에 따른 R3,R4 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 5를 생성할 수 있다.
반응식 3에 나타낸 바와 같이 CH3CN과 같은 비활성 용매 내 초과량의 K2CO3 와 같은 염기의 존재 하에 가열함으로써, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체를 아주 다양한 아릴- 및 헤테로아릴 할로겐화물과 성공적으로 알킬화시킬 수 있다. 이에 따른 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 6이 TASK-1 차단제인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00006
반응식 3
Figure pct00007
반응식 4
다른 접근법(반응식 4)에 의하면, Boc-보호된 피페리돈을 출발물질로 하여, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기에 의한 탈양성자화 반응 및 다양한 염화아실과의 반응 후에 수득된 디케톤을 치환된 벤질하이드라진과 반응시키고, 이어서 탈보호시킴으로써, TASK-1 차단제 합성에서 중간체인 화합물 7을 생성하였다.
반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물의 R1기를 합성적으로 다채롭게 할 수 있다. 화합물 6의 산성 수용액을, 예를 들면 에탄올과 2N HCl 수용액의 혼합물에서 가열함으로써 N-아세틸기를 분리(cleave)할 수 있다. 이에 따른 아민 7은 다양한 방식으로, 예를 들면 반응식 6에 나타낸 것과 같이 아실화 반응을 통해 개질될 수 있다. 이는 여러 방법으로 행해질 수 있다: 예를 들어, 카복실산과의 반응을, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 EDC(1-에틸-3-(3-디메틸-아미노-프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드)(Nozaki, S. J. Peptide Res. 1999, 54, 162) (A 방법) 또는 TOTU(O-[(에톡시카보닐) 시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927)(D 방법)의 존재 하에 수행하거나; CH3CN에서 K2CO3의 존재 하에 염화아실 또는 알킬 클로로포메이트와 반응시키거나(B 방법); "쇼텐-바우만" 반응 유형으로, 물-에틸 아세테이트 혼합물에서 NaHCO3의 존재 하에 염화아실과 반응시키거나(C 방법); CH2Cl2에서 트리에틸아민의 존재 하에 염화아실과 반응시키거나(E 방법); 피리딘에서 무수초산과 반응시킨다(F 방법). R5기는 보호기를 지닐 수 있으며, 이러한 보호기는 종래 기술에 공지되어 있는 방법으로 분리시킬 수 있다. 예를 들어, R5 내의 하이드록실기는 tert-부틸에테르로 보호될 수 있으며, 이를 HCl과 같은 산으로 분리시켜, 탈보호된 화합물 14를 생성할 수 있다(반응식 11). 물론, 본 반응은 폭넓게 적용될 수 있으며, 반응식 11에 나타낸 구조와 똑같은 구조에만 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00008
반응식 5
Figure pct00009
반응식 6
Figure pct00010
반응식 7
대안으로, TASK-1 차단제 8은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2와 같은 비활성 용매에서 알킬설포닐 할로겐화물((C1-C6)-알킬-SO2-)과의 설포닐화 반응을 통해 수득될 수 있다.
Figure pct00011
반응식 8
또 다른 반응(반응식 8)에서는, CH2Cl2와 같은 비활성 용매에서 중간체 7을 다양한 이소시아네이트와 반응시켜, TASK-1 차단제로 밝혀진 우레아 11을 형성하였다.
Figure pct00012
반응식 9
또 다른 반응(반응식 9)에서는, 중간체 7과 4-니트로페닐클로로포메이트의 반응의 결과로 형성된 중간체가 다양한 아민과 반응함으로써, 이전에 개시되지 않은 신규 화합물이면서 TASK-1 차단제로 밝혀진 우레아 12를 형성할 수 있다.
Figure pct00013
반응식 10
촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 Zn(CN)2와의 반응을 통해 반응식 10에 나타낸 것과 같은 니트릴을 생성하도록, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 A를 브롬화물에 의한 치환으로 개질시킬 수 있다(Alterman, M.; Anders, H. Journal of Organic Chemistry, 2000, vol. 65, 23 p. 7984 - 7989와 유사함). 본 반응은 반응식 10에 도시된 피리딘에 한정되지 않으며, 다양한 아릴 및 헤테로아릴 시스템에 적용될 수 있다. 이전에 개시된 적 없는 신규 화합물 13은 TASK-1 차단제인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00014
반응식 11
HCl과 같은 산으로 tert-부틸에테르 8을 분리시켜, 탈보호된 화합물 14(반응식 11)를 생성할 수 있다. 본 반응은 폭넓게 적용될 수 있으며, 반응식 11에 나타낸 구조와 똑같은 구조에만 한정되는 것은 아니다.
생성물 및/또는 중간체의 반응후 처리 및, 원한다면, 정제 조작은 추출, 크로마토그래피 또는 결정화법과 같은 통상적인 방법과 통상적인 건조법을 통해 수행된다.
TASK-1 억제 특성 덕분에, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 적합한(compatible) 염은 TASK-1의 활성화 또는 작용에 의해 발생하는 장애와, TASK-1-관련 손상이 다른 일차적 원인 다음으로 나타나는 경우의 장애를 예방 및 치료하는데 적합하다.
화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 적합한 염은 또한 TASK-1을 부분적으로만 억제할 필요가 있는, 예를 들면 더 적은 용량을 사용하는 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있으며, 후술되는 장애들의 치료 및 예방을 위한 화학식 I의 화합물은:
R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐이고, 잔기 X가 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-아세톡시페닐, 2-클로로-페닐, 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물,
R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, X가 페닐 잔기이고, 잔기 A가 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 2-티오페닐, 또는 4-메틸티오페닐인 화합물,
R5가 메틸이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐이고, 잔기 X가 페닐인 화합물을 포함한다.
이들 화합물은 TASK-1 채널-중재형 질환의 치료 및 예방을 위해 TASK-1 채널 차단 효과를 갖는 약물을 제조하는데 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 심부정맥, 예컨대 활동 전위의 형태 변화에 반응하는 부정맥의 치료 또는 예방(주로, 활동 전위 기간 연장)에도 사용될 수 있으며, 이는 TASK-1 차단을 통해 유도된다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 동리듬(심장박동) 회복을 위해 현재 진행 중인 심방세동 또는 심방조동을 종결시키도록 사용될 수 있다. 아울러, 본 화합물은 심방세동이 새로 발전되는 것에 대한 민감성을 약화시키므로, 동리듬(리듬 조절)의 유지를 통한 예방 차원의 치료에 적합하다. 이들 물질은 심실성 부정맥 위험(QT-간격의 증가 및 비틀림성 심실 빈맥)을 갖지 않는다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 부정맥, 특히심방빈맥, 심방세동 및 심방조동의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간의 인공 호흡기 사용 이후(호흡기를 뗀 후의) 장애, 고산 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 호흡 장애 및 만성 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 비만성 저환기 증후군의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 약간의 중재 또는 진단 목적의 마취 또는 절차상의 진정제 투여와 관련된 호흡 억제의 예방 및 치료, 만성 통증 치료, 예컨대 암에서의 치료, 또는 완화 치료 또는 절차상의 진정제 투여에 있어서 오피오이드에 의한 호흡 억제의 치료 및 예방, 및/또는 장기간 인공 호흡기를 떼기 위한 호흡 자극제로 적합하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 중추 신경계의 다발성 경화증 및 염증성, 퇴행성 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로, 서로 상호간의 혼합물로, 또는 약제학적 제제(약제학적 조성물)의 형태로 동물, 바람직하게는 포유 동물, 그리고 특히 인간에 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 단독으로 또는 다른 약리학적으로 활성인 성분 또는 약제들과 조합된 상태로 포함하는 약제학적 제제이다. 약제학적 제제는 보통 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 90 중량% 포함한다. 약제학적 제제는 전적으로 공지되어 있는 방식으로 제조될 수 있다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 고체 또는 액체 약제학적 매개체 및/또는 부형제와 함께, 그리고 원한다면 다른 약제학적 유효 성분과 배합하여 적절한 복용 형태로 전환한 후, 인간용 약제 또는 수의과용 약제로 사용할 수 있다
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 적합한 염을 포함하는 약제는 예를 들면 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 비내, 국소, 인두 또는 흡입 투여될 수 있으며, 바람직한 투여법은 개개의 경우에 따라, 가령 질환의 특정 징후에 따라 결정된다. 또한 화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 약제학적 부형제와 함께, 특히 수의과용 및 인간용 약물에 사용가능하다. 이러한 약제는 화학식 I의 유효 성분 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 용량 단위 당 대체로 0.01 mg 내지 1 g의 양으로 포함한다.
당업자는 자신의 전문 지식에 근거하여 어떤 부형제가 바람직한 약제학적 제형에 적합한지 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기질, 정제 부형제 및 기타 활성 성분 담체 이외에, 예를 들어, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미제, 방부제, 가용화제, 저장 효과를 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구 투여 형태의 경우, 활성 화합물을 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들어, 담체, 가용화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상적인 방법으로 적합한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 피복정, 경질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액으로 전환한다. 사용가능한 불활성 담체의 예로, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오스, 글루코오스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 제제는 건식 또는 습식 과립 형태로 만들어질 수 있다. 적합한 유성 담체 또는 적합한 용매의 예로, 식물성 또는 동물성 오일, 이를테면, 해바라기 오일 또는 대구 간유가 있다. 수성 또는 알콜성 용액에 적합한 용매로, 예를 들면, 물, 에탄올 또는 당 용액 또는 이의 혼합물이 있다. 또한 기타 투여 형태를 위한 또 다른 부형제의 예로, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 있다.
피하, 근육내 또는 정맥내 투여의 경우, 활성 화합물을, 원한다면, 이러한 목적에 통상적인 물질, 이를테면, 가용화제, 유화제 또는 추가의 부형제와 함께, 용액, 현탁액 또는 유화액으로 전환한다. 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 동결건조시키고, 이렇게 생성된 동결건조물을 예를 들면 주사용 또는 주입(침제)용 제품 생산에 사용할 수도 있다. 적합한 용매의 예로, 물, 생리식염수 또는 알코올, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 글리세롤은 물론, 당 용액, 이를테면 글루코오스 또는 만니톨 용액, 또는 상기 언급한 다양한 용매의 혼합물이 있다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제제로, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매, 이를테면 구체적으로 에탄올 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물 내, 화학식 I의 유효 성분 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용액, 현탁액, 또는 유화액이 있다. 필요하다면, 본 제제는 계면활성제, 유화제 및 안정화제와 같은 다른 약제학적 부형제, 및 추진체 가스를 또한 포함할 수 있다. 이러한 제제는 유효 성분을 통상적으로 약 0.1 내지 10 중량%, 구체적으로는 약 0.3 내지 3 중량%의 농도로 포함한다.
투여 대상 유효 성분 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 개개의 경우에 따라 결정되며, 최상의 효과를 위해 개개의 경우의 상황에 맞게 조절되어야 한다. 그러므로, 말할 나위 없이, 용량은 치료 또는 예방용으로 사용되는 특정 화합물의 투여 횟수 및 효능 및 작용 지속기간뿐만 아니라, 치료 대상 질환의 유형 및 중증도, 그리고 치료 대상인 인간 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 개별적 반응성, 그리고 치료법이 급성 또는 예방 처치로 이루어졌는 지에 따라 결정된다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은, 체중이 약 75 kg인 환자의 경우, 통상적으로 체중 1 kg당 mg 단위로, 0.001 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 20 mg이다. 질환이 예를 들면 집중 치료부에서와 같이 급성 에피소드인 경우에는 더 높은 용량이 요구될 수도 있다. 매일 최대 800 mg이 요구될 수도 있다. 용량은 1 회분 형태일 수 있거나, 또는 복수 회분, 예를 들면 2, 3 또는 4 회분 용량으로 분할될 수 있다. 주사 또는 주입을 통한 비경구적 투여, 예를 들면 지속적 정맥 주입은 예를 들면 집중 치료실에서 특히 급성 심부정맥 경우를 치료하는 데에도 유리할 수 있다.
이하 실시예들은 본 발명의 다양한 구현예를 설명하며, 본 발명의 일부이다.
1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논 (1)
Figure pct00015
반응식 1에 따라, 1 단계: 톨루엔(300 ml)에 용해된 모르폴린(67.85 g, 0.779 mol), 1-아세틸-4-피페리돈(99.95 g, 0.708 mol) 및 파라-툴루엔설폰산(0.366 g, 2.1 mmol) 혼합물을 Dean-Stark 트랩 장치에서 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 149 g의 1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논 (1)을 생성하고, 어떠한 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-벤조니트릴 (3a)
Figure pct00016
반응식 1에 따라, A 방법: 2 내지 3 단계: 건조한 디클로로메탄(30 ml)에 용해된 1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논 (1)(6.35 g, 30.2 mmol) 용액에 0℃에서 트리에틸아민(3.056 g, 30.2 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 여기에 3-시아노염화벤조일(5 g, 30.2 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고 나서, 혼합물이 실온까지 승온되도록 둔 후, 밤새 교반하였다. 5% HCl 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 실리카겔 숏 패드 상에서 여과시킨 다음, 건조 상태로 될 때까지 증발시켜, 8 g의 3-(1-아세틸-4-옥소-피페리딘-3-카보닐)-벤조니트릴 (2a)을 생성하고, 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
에탄올(26 ml)에 용해된 3-(1-아세틸-4-옥소-피페리딘-3-카보닐)-벤조니트릴 (2a)(8 g, 29.6 mmol) 혼합물에, 10℃에서 하이드라진 수화물(4.44 g, 88.8 mmol)을 5분 내로 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 밤새 방치하여 실온까지 승온되도록 하였다. 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 1/4 부피까지 농축시켰다. 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 여과시켰다. 고형물을 소량의 에탄올로 세정하였다. 이러한 여과액으로부터 제2 분획의 생성물을 밤새 침전시키고, 제1 분획의 고형물과 조합하여, 4.02 g의 3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-벤조니트릴 (3a)을 고형물 형태로 수득하였다.
Rt = 1.20분 (LC-방법 7). 검출된 질량: 267.15 [M+H+]
1-[3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (3m)
Figure pct00017
반응식 1에 따라, B 방법: 건조한 테트라하이드로퓨란에 용해된 4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카복실산(0.42 g, 1.54 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(163 mg, 1.62 mmol) 및 이소부틸클로로포메이트(221 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 고형물을 여과시켰다. 이렇게 얻은 여과액을 후속 반응에 사용하였다.
테트라하이드로퓨란에 용해된 1-아세틸-4-피페리돈(0.207g, 1.466 mmol) 용액을 테트라하이드로퓨란(1.54 mmol, 1.54 ml)에 용해된 1M 리튬 비스(트리메틸디실라자이드) 용액에 0℃에서 적가하고, 그 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각시켰다. -78℃의 이 혼합물에 이전에 생성된 혼합 무수 용액을 첨가하고, 그 혼합물이 실온까지 승온되도록 한 후 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 10℃에서 에탄올(5 ml) 및 하이드라진 수화물(0.603 g, 7.72 mmol)을 첨가하고, 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 및 수성 NaHCO3을 첨가한 후, 그 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기층들을 모은 후 염수(brine)로 세정한 다음, NaCl 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액이 건조 상태로 될 때까지 증발시켜, 323 mg의 1-[3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (3m)을 수득하였다. 이 생성물을 미정제 상태로, 추가 정제 없이 다음 반응 단계들에서 사용하였다.
Rt = 1.61분 (LC-방법 1). 검출된 질량: 311.18 [M+H+]
하기 표에 제공된 실시예들은 ((3a)의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 따라) 특정 출발 화합물(SC)로부터 명시된 대로 반응식 1의 A 방법 또는 B 방법에 기초하여 수득되었으며; 일부, 화합물들을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켰다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
8-아세틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (4a)
Figure pct00023
반응식 2에 따라, 1 단계: 무수 아세트산 중의 노르트로피논 하이드로클로라이드(1 g, 6.187 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 끓인 후, 실온까지 냉각시켰다. pH 9에 이를 때 까지 CH2Cl2 및 1N NaOH 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 유기층들을 모은 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 건조 상태로 될 때까지 용액을 증발시켜, 0.7 g의 8-아세틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (4a)을 수득하였다.
Rt = 1.76분 (LC-방법 2). 검출된 질량: 168.24 [M+H+]
1-(3-페닐-4,5,11-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0*2,6*]운데카-2(6),3-디엔-11-일)-에타논 (5a)
Figure pct00024
반응식 2에 따라, 2+3 단계: 건조한 테트라하이드로퓨란에 용해된 8-아세틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (4a)(350 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 0℃에서 1N 리튬 헥사메틸디실라자이드(2.2 ml, 2.2 mmol)를 첨가하고, 5분 후에 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다.
테트라하이드로퓨란에 용해된 3-시아노벤조산(323 mg, 2.2 mmol) 및 N-메틸-모르폴린(232 mg, 2.3 mmol) 용액에 이소부틸클로로포메이트(300 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 25℃에서 교반하고, 여과시키고, 건조 테트라하이드로퓨란으로 세정하였다. 이 용액을 상기 -78℃의 혼합물에 적가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 1시간 동안 25℃까지 승온시켰다. 용매를 증발시키고, CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과시킨 다음, 건조 상태로 될 때까지 용액을 증발시키고, 에탄올(10 ml)에 재용해시켰다. 하이드라진 수화물(245 mg, 3.14 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 70/30)로 정제시켜, 45 mg의 1-(3-페닐-4,5,11-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0*2,6*]운데카-2(6),3-디엔-11-일)-에타논 (5a)을 수득하였다.
Rt = 1.01분 (LC-방법 4). 검출된 질량: 293.18 [M+H+]
1-[3-(4-플루오로-페닐)-4,5,11-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0*2,6*]운데카-2(6),3-디엔-11-일]-에타논 (5b)
Figure pct00025
(5a)의 합성에서 사용된 것과 유사한 반응을 따라, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-4,5,11-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0*2,6*]운데카-2(6),3-디엔-11-일]-에타논 (5b)을 수득하였다.
Rt = 1.06분 (LC-방법 4). 검출된 질량: 286.18 [M+H+]
3-[5-아세틸-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (6a)
Figure pct00026
반응식 3에 따름: 14 ml CH3CN에 용해된 3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-벤조니트릴 (3a)(0.48 g, 1.8 mmol), 2,4-디플루오로벤질 브로마이드(0.41 g, 1.99 mmol) 및 K2CO3(498 mg, 3.6 mmol) 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 2,4-디플루오로벤질 브로마이드(0.41 g, 1.99 mmol)의 제2 분획을 첨가하고, 그 혼합물을 추가로 7시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층들을 모은 후 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 건조 상태로 될 때까지 용액을 증발시켰다. 조 생성물을 10 ml 2-프로판올로부터 결정화시키고, 진공 하에 건조시켜, 0.364 g의 3-[5-아세틸-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (6a)을 수득하였다.
Rt = 1.62분 (LC 방법 7). 검출된 질량: 393.15 [M+H+].
하기 표에 제공된 실시예들은 (6a)의 합성에 사용된 것과 유사한 반응을 따라 반응식 4에 기초하여 수득되었다. 이에 따라 사용된 해당 할로겐화물(Hal-CH2-X; 특히 해당 브롬화물 또는 염화물)은 당업자에 명백하며, 상업적으로 입수가능하였다. 반응 조건들은 반응 시간(1 내지 3일) 및 온도(50 내지 80℃)에서 약간씩 차이를 두었다. 생성물은 관례대로 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켰다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 트리플루오로아세테이트 염 (7a)
Figure pct00042
반응식 4에 따름:
건조 테트라하이드로퓨란(4.69 ml, 4.69 mmol)에 용해된 1N 리튬 헥사메틸디실라자이드 용액에 -78℃에서, 건조 디에틸 에테르(9 ml)에 용해된 N-tert-부톡시카보닐-4-피페리돈(1.0 g, 4.69 mmol) 용액을 적가하고, 그 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 건조 디에틸 에테르에 용해된 4-플루오로염화벤조일(743 mg, 4.69 mmol) 용액을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 밤새 방치하여 25℃까지 승온되도록 하였다. 여기에 물을 첨가하여 얻은 용액을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기층들을 모은 후 염수로 1회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 건조 상태로 될 때까지 용액을 증발시키고, 에탄올(25 ml) 및 테트라하이드로퓨란(11 ml)에 재용해시키고, 여기에 (2,4-디플루오로-벤질)-하이드라진(731 mg, 4.62 mmol)을 첨가한 후, 그 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층들을 모은 후 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 건조 상태로 될 때까지 증발시켜 용액을 증발시켰다. 잔류물을 4N HCl/디옥산(3 ml, 12 mmol)에 용해시키고, 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 257 mg의 1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 트리플루오로아세테이트 염 (7a)을 수득하였다.
Rt = 1.05분 (LC-방법 4). 검출된 질량: 358.24 [M+H+]
1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘; 하이드로클로라이드 (7b)
Figure pct00043
반응식 5에 따름:
1-[1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (6e)(6.9 g, 20 mmol), 에탄올(73ml) 및 10N HCl 수용액(137 ml)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 밤새 실온에 두었다. 진공 하에서 혼합물을 농축하고, 이에 얻은 생성물을 여과시킨 다음, 소량의 냉각수로 세정시켜, 4.87 g의 1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘; 하이드로클로라이드 (7b)를 수득하였다.
Rt = 1.80분 (LC-방법 12). 검출된 질량: 308.17 [M+H+]
하기 표에 제공된 실시예들은 (7b)의 합성에 사용된 것과 유사한 반응을 따라 반응식 5에 기초하여 수득되었다. 반응 조건들은 반응 시간(2시간 내지 3일), HCl 수용액의 농도(2 내지 10M) 및 반응후 처리과정(때때로, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켰다)에 약간 차이를 두었다. NaHCO3 수용액을 첨가하고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기층을 모은 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 건조 상태로 될 때까지 여과액의 용매를 증발시켜, 유리 아민을 용이하게 수득하였다.
Figure pct00044
3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8a)
Figure pct00045
반응식 6에 따른, A 방법:
N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해된 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴트리플루오로아세테이트 (7c)(0.055 g, 0.118 mmol)의 10℃ 차가운 용액에, 트리에틸아민 (18 μl, 0.13 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(17 mg, 0.124 mmol), 3-메틸-3-옥세탄 카복실산 (13.8 mg) 및 끝으로 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(24 mg, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 25℃까지 승온시키고, 16시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 38 mg의 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8a)을 수득하였다.
Rt = 1.23분 (LC-방법 4). 검출된 질량: 449.27 [M+H+]
3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-이소부티릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8b)
Figure pct00046
반응식 6에 따른, B 방법:
건조 CH3CN (1.5 ml) 내, 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (7c)(0.057 g, 0.163 mmol), K2CO3(45 mg, 0.327 mmol) 및 염화이소부티릴(21 mg, 0.196 mmol) 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 그 용액을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기층들을 모은 후 염수로 1회 세정하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 잔류물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 48 mg의 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-이소부티릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8b)을 수득하였다.
Rt = 1.18분 (LC-방법 1). 검출된 질량: 421.29 [M+H+]
3-[5-사이클로프로판카보닐-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8c)
Figure pct00047
반응식 6에 따른, C 방법:
3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴, 염산염 (7c)(0.050 g, 0.129 mmol), NaHCO3 (44 mg, 0.517 mmol), 물(2 ml) 및 에틸 아세테이트(2 ml)를 포함한 0℃의 차가운 혼합물에, 사이클로프로판염화카보닐(13.5 mg, 0.129 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 얻은 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층들을 모은 후 염수로 1회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 21 mg의 3-[5-사이클로프로판카보닐-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8c)을 수득하였다.
Rt = 4.14 min (LC-방법 13). 검출된 질량: 419.18 [M+H+]
3-[5-(2-tert-부톡시-아세틸)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8d)
Figure pct00048
반응식 6에 따른, D 방법:
3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (7c)(0.4 g, 1.142 mmol) 및 2-tert-부톡시아세트산(196 mg, 1.485 mmol)을 포함한 0℃의 차가운 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.59 g, 4.57 mmol) 및 TOTU(O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트, 562 mg, 1.71 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 120 mg의 3-[5-(2-tert-부톡시-아세틸)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8d)을 수득하였다.
Rt = 1.34분 (LC-방법 4). 검출된 질량: 465.3 [M+H+]
3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8w)
Figure pct00049
반응식 6에 따른, 방법 E:
CH2Cl2에 용해된 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (7c)(0.04 g, 0.114 mmol), 3-메틸-3H-이미다졸-4-염화카보닐(0.083 g, 0.457 mmol) 및 트리에틸아민 (138 mg, 1.37 mmol) 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 43 mg의 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8w)을 수득하였다.
Rt = 3.53분 (LC-방법 2). 검출된 질량: 459.24 [M+H+]
1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (8z)
Figure pct00050
반응식 6에 따른, F 방법 F:
1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (7a)(0.53 g, 1.35 mmol), 무수 아세트산(5.5 ml) 및 피리딘(5.5 ml)의 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 50 ml 물에 붓고, 150 ml 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 모은 후 0.5N NaOH(50 ml)로 3회 및 염수로 1회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 건조 상태로 될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 / 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 156 mg의 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (8z)을 수득하였다.
Rt = 1.3분 (LC-방법 4). 검출된 질량: 400.22 [M+H+]
하기 표에 제공된 실시예들은 8a 내지 8c(8a에 따른(A) 방법, 8c에 따른 (B) 방법 및 (C) 방법)의 합성에 대해 설명된 방법들 중 하나를 따라 반응식 6에 기초하여 수득되었다. 아실화제는 당업자에 명백하므로, 언급하지 않기로 한다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
3-(4-플루오로-페닐)-1-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 거울상 이성질체 1 (9a)
Figure pct00055
거울상 이성질체 1
반응식 7에 따름:
0℃, CH2Cl2 내, 3-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(거울상 이성질체 1) (7e)(0.120 g, 0.353 mmol) 및 트리에틸아민(0.135 ml, 1.06 mmol) 혼합물에 염화 메탄설포닐(49 mg, 0.424 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 96 mg의 3-(4-플루오로-페닐)-1-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (9a)을 수득하였다.
Rt = 3.58분 (LC-방법 8). 검출된 질량: 418.09 [M+H+]
3-(4-플루오로-페닐)-1-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 거울상 이성질체 2 (9b)
Figure pct00056
거울상 이성질체 2
3-(4-플루오로-페닐)-1-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 거울상 이성질체 2 (9b)는 3-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (거울상 이성질체 2) (7f)을 출발물질로 하여, (9a)의 합성에서 사용된 것과 유사한 반응을 따라 수득되었다.
Rt = 3.58분 (LC-방법 8). 검출된 질량: 418.09 [M+H+]
3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 이소프로필아미드 (11a)
Figure pct00057
반응식 8에 따름:
0℃, 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (7c)(0.060 g, 0.171 mmol) 및 트리에틸아민(138 mg, 1.37 mmol) 혼합물에 이소프로필이소시아네이트(17.5 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 19 mg의 3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 이소프로필아미드 (11a)를 수득하였다.
Rt = 1.16분 (LC-방법 1). 검출된 질량: 436.25 [M+H+]
하기 표에 제공된 실시예들은 (11a)의 합성에 사용된 것과 유사한 반응을 따라 반응식 9에 기초하여 수득되었다.
Figure pct00058
3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸아미드 (12a)
Figure pct00059
반응식 9에 따름:
0℃, CH2Cl2 내, 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (7c)(0.060 g, 0.171 mmol) 및 트리에틸아민 (60 mg, 0.60 mmol) 혼합물에 파라-니트로페닐클로로포메이트(38 mg, 0.188 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(2ml, 4 mmol)에 용해된 2M 메틸아민을 첨가하고, 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 조생성물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 3.4 mg의 3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸아미드 (12a)를 수득하였다.
Rt = 1.11분 (LC-방법 1). 검출된 질량: 408.15 [M+H+]
하기 표에 제공된 실시예들은 반응 온도를 80℃로 한 것을 제외하고, (12a)의 합성에 사용된 것과 유사한 반응을 따라 반응식 10에 기초하여 수득하였다.
Figure pct00060
2-[5-아세틸-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-이소니코티노니트릴 (13a)
Figure pct00061
반응식 10에 따름:
150℃, 건조한 N,N-디메틸포름아미드(0.6 ml)에 용해된 Zn(CN)2(39 mg, 0.335 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(19 mg, 0.016 mmol) 용액에, 건조 N,N-디메틸포름아미드(1 ml)에 용해된 1-[3-(4-브로모-피리딘-2-일)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (6j)(0.15 g, 0.335 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 3시간 동안 150℃에서 교반한 후, 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 메틸-tert-부틸에테르로 희석하고, 셀라이트(Celite) 상에서 여과시킨 다음, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 건조 상태로 될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 현탁시키고, 고형물을 여과시켜, 67 mg의 2-[5-아세틸-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-이소니코티노니트릴 (13a)을 수득하였다.
Rt = 1.11분 (LC-방법 1). 검출된 질량: 394.22 [M+H+]
하기 표에 제공된 실시예들은 (13a)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 반응을 따라 반응식 1에 기초하여 수득되었다. 때때로, 생성물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켰다.
Figure pct00062
3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(2-하이드록시-아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (14a)
Figure pct00063
CH2Cl2에 용해된 3-[5-(2-tert-부톡시-아세틸)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (8d)(90 mg, 0.193 mmol) 및 트리플루오로아세트산(221 mg, 1.94 mmol)의 용액을 1일 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 48 mg의 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(2-하이드록시-아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (14a)을 수득하였다.
Rt = 1.19분 (방법 4). 검출된 질량: 409.21 [M+H+]
하기 LC 방법을 이용하여, 예시적 구현예들을 분석하였다.
아래와 같은 약어들이 사용되었다:
FA: 포름산
TFA: 트리플루오로아세트산
ACN: 아세토니트릴
LC 방법 1:
고정상: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm; 1.7 μ
구배: H2O+0.05% FA : ACN+0.035% FA 95:5 (0분) to 5:95(1.1분) to 5:95(1.7분) to 95:5 (1.9분) to 95:5 (2분)
유량: 0.9 mL/분, 55℃
LC 방법 2:
고정상: Waters XBridge C18 4.6*50 mm; 2.5 μ
구배: H2O+0.1%FA : AcN+0.1%FA 97:3 (0분) to 40:60 (3.5 분) to
2:98(4분) to 2:98(5분) to 97:3 (5.2분) to 97:3 (6.5분);
유량: 1.3 mL/분
LC 방법 3:
고정상: Waters XBridge C18, 4.6*50; 2.5μ
구배: H2O+0.05%TFA : ACN+0.05%TFA 95:5(0분) to 95:5(0.2 분) to
5:95(2.4분) to 5:95(3.2분) to 95:5(3.3분) to 95:5(4.0분)
유량: 1.7 mL/분, 40℃
LC 방법 4:
고정상: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm; 1.7μ
구배: H2O+0.1%FA : ACN+0.08%FA 95:5 (0분) to 5:95(1.1분) to
5:95(1.7분) to 95:5 (1.8분) to 95:5 (2분)
유량: 0.9 mL/분, 55℃
LC 방법 5:
고정상: Waters XBridge C18, 4.6*50, 2.5μ
구배: H2O+0.05%TFA : ACN+0.05%TFA 95:5(0분) to 95:5(0.2 분) to
5:95(2.4분) to 5:95(3.5분) to 95:5(3.6분) to 95:5(4.5분)
유량: 1.7 mL/분, 50℃
LC 방법 6:
고정상: Waters XBridge C18,4.6*50, 2,5μ
구배: H2O+0.05%TFA : ACN+0.05%TFA 95:5(0분) to 5:95(2.6 분) to
5:95(3.0분) to 95:5(3.1분), to 95:5(4.0분)
유량: 1.7 mL/분, 40℃
LC 방법 7:
고정상: Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, 50x2mm
구배: H2O+0.05% TFA : ACN+0.05% TFA 98:2(0 분) to 98:2(0.2 분) to
2:98(2.4 분) to 2:98(3.2 분) to 98:2(3.3 분) to 98:2(4 분)
유량: 2 mL/분, 50℃
LC 방법 8:
고정상: Waters XBridge C18,4.6*50,2,5μ
구배: H2O+0.05%TFA : ACN+0.05%TFA 95:5(0분) to 95:5(0.3분) to
5:95(3.5 분) to 5:95(4분)
유량: 1.3ml/분, 40℃
LC 방법 9:
고정상: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm; 1.7μ
구배: H2O+0.05%FA : ACN+0.035%FA 98:2 (0분) to 5:95(2분) to
5:95(2.6분) to 95:5 (2.7분) to 95:5 (3분)
유량: 0.9 ml/분 55℃
LC 방법 10:
고정상: 0.2μ 10 X2 0 LunaC18, 3μ
구배: 0분 93%H2O (0.05%TFA)-1.0분- 95%ACN; 95%ACN to 1.45분; 7%ACN
1.50분
유량: 1 ml/분 55℃
LC 방법 11:
고정상: Waters XBridge C18 4.6*50 mm; 2.5μ
구배: H2O+0.1%FA : ACN+0.08%FA 97:3 (0분) to 40:60 (3.5 분) to
2:98(4분) to 2:98(5분) to 97:3 (5.2분) to 97:3 (6.5분)
유량: 1.3 ml, 45℃
LC 방법 12:
고정상: YMC JSphere33*2, 4μ
구배: H2O+0.05%FA : ACN+0.05%FA 95:5(0분) to 95:5(0.5분) to
5:95(3.5 분) to 5:95(4분)
유량: 1.3 ml/분, 실온
LC 방법 13:
고정상: YMC-Pack JSphere H80 33*2
구배: H2O+0.05%TFA : CH3OH+0.05%TFA 98:2(1분) to 5:95(5.0분) to
5:95(6.25분)
유량: 1.0 ml/분, 실온
LC 방법 14:
고정상: YMC-JSphere-ODS-H80 (20 x 2 1 4 μ)
구배: 0분 96 % H2O (0.05%TFA) to 95 % CH3CN (2.4분) to 4 % CH3CN
(2.45분)
유량: 1.0 ml/분, 30℃
LC 방법 15:
고정상: YMC JSphere33*2,4μ
구배: (AcN+0.05% TFA) : H2O+0.05% TFA; 5:95(0분)to 5:95(0.5분) to
95:5(3.5분) to 95:5(4분)
유량: 1.3 ml/분
제노푸스 난모세포(Xenopus oocytes) 중의 TASK-1 채널에 대한 활성 측정
인간의 TASK-1 채널을 제노푸스 난모세포에서 발현시켰다. 이를 위해, 난모세포를 먼저 제노푸스 라에비스(Xenopus laevis)로부터 단리하고, 디폴리큘레트(defoliculation) 처리하였다. 그런 후에는, 시험관내에서 합성된 TASK-1-암호화 RNA를 이들 난모세포에 주입시켰다. TASK-1 단백질 발현 2일 후, 2개의 마이크로전극 전압 클램프 기법으로 TASK-1 전류를 측정하였다. ITC-16 인터페이스(Instrutech Corp., 미국 롱아일랜드 소재)에 연결된 TEC-10cx 증폭기(NPI Electronic, 독일 탐 소재) 및 펄스 소프트웨어(HEKA Elektronik, 독일 램프렛트 소재)를 사용하여 데이터를 획득하고 분석하였다. 난모세포를 -90 mV까지 고정시키고, 500 ms 동안, 40 mV까지의 전압 펄스에서 TASK-1 중재 전류를 측정하였다. NaCl 96mM, KCl 2mM, CaCl2 1.8mM, MgCl2 1mM, HEPES 5mM(NaOH로 pH를 7.4로 조절함)를 함유한 ND96 완충액을 난모세포에 계속 부었다. 모든 실험은 실온에서 수행되었다.
테스트용 물질들을 순차적으로 배쓰 용액에 넣고, 농도를 증가시켰다. 화합물이 적용되기 전인 TASK-1 대조군 전류의 억제율을 기준으로 화합물 효과를 계산하였다. 일반적 용량-반응 등식에 데이터를 맞추어 IC50값을 구하였다.
상기 분석에서는, 전술된 실시예들에서와 같이 수득된 각 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 아래와 같은 생성물들/화합물들을 테스트하고, 활성을 측정하였다( 5 μM에서의 IC50값 또는 억제율(단위: %)).
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
돼지의 불응기(refractory period) 및 좌심방 취약성에 대한 연구
문헌(Knobloch et al. 2002. Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 366; 482-487)에 기재된 바와 같이 마취시킨 돼지의 심방에 대한 불응기의 기간 연장 및 항부정맥 활성에 대해 화합물을 테스트하였다. 여기서, 항부정맥 작용은 좌심방에서 정상보다 이르게 가해진 가외 자극(S2)에 의해 유도되는 부정맥 에피소드(=좌심방 취약성)의 발생을 억제하는 것과 관련이 있다. 불응기 값은 주사한 지 15분이 지난 후의 기초값을 퍼센트로 나타낸 것이다. 불응기에 대한 평균값을 세 가지 상태에서 나타내었다(150, 200 및 250/분). 부정맥 에피소드의 억제를 위한 억제값은 본 화합물을 투여하기 전의 3개 측정값(3 시점) 대(vs) 본 화합물을 투여하고 1시간이 지난 후의 3개 측정값을 가리킨다.
1회분 1 mg/kg을 투여한 다음, 3-[5-아세틸-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (6a)가 마취된 돼지의 좌심방 불응기 및 항부정맥 활성에 미치는 작용을 표 1에 나타내었다. 표 1에 나타낸 결과로부터, 유도된 부정맥의 61%를 막을 수 있었음을 알 수 있다.
평균값
불응기 증가율 (%) 14%
부정맥 억제율 (%) 61%
동물 수 n = 3

Claims (19)

  1. Figure pct00067

    화학식에서,
    A = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    이때 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    X = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    이때 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C6)-알킬- 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
    R3 = H, (C1-C4)-알킬-이고;
    R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나; 또는
    R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
    R5 = H, (C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
    이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 산소 원자를 포함한 4 내지 7-원 지방족 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
    아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고,
    이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있으며,
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R7 = H, 또는 (C1-C6)-알킬-이고,
    이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-아세톡시페닐, 2-클로로-페닐 또는 3,4-디클로로페닐이 아니고,
    단, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, X가 페닐 잔기인 경우에, 잔기 A는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 2-티오페닐 또는 4-메틸티오페닐이 아니고,
    단, R5가 메틸이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐이 아닌 것인,
    화학식 I의 화합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서,
    A = 페닐이거나, 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일로 이루어진 군에서 선택된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    이때, 페닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    X = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한 5 또는 6-원 헤테로아릴이며,
    이때, 헤테로아릴기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
    R3 = H 또는 (C1-C2)-알킬-이고;
    R4 = H 또는 (C1-C2)-알킬-이거나; 또는
    R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
    R5 = H, (C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
    이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 산소 원자를 포함한 4 내지 7-원 지방족 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
    아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고,
    이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있으며,
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R7 = H, 또는 (C1-C6)-알킬-이고,
    이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있는 것인,
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A = 페닐이고,
    이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    X = 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일로 이루어진 군에서 선택된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    이때, 헤테로아릴기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
    R3 = H 또는 메틸-이고;
    R4 = H 또는 메틸-이거나; 또는
    R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
    R5 = H, (C1-C4)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C4)-알킬-O-메틸-, HO-(C1-C2)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-, 페닐, 페닐-(C1-C2)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
    이때 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되고,
    헤테로아릴 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필이며,
    이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH, 메톡시 또는 에톡시 잔기로 대체될 수 있고;
    R7 = H, 메틸-, 또는 에틸인,
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A = 페닐이고,
    이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    X = 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일로 이루어진 군에서 선택된 5 또는 6-원 헤테로아릴이며,
    이때, 이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이고;
    R3 및 R4 = H이고;
    R5 = 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸인,
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    이때, 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    X = 페닐, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이고,
    이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이고;
    R3 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이고;
    R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나; 또는
    R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
    R5 = H, (C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
    이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고,
    지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 1개의 산소 원자를 포함하는 4 내지 7-원 지방족 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
    아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고,
    이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH- 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있으며;
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고
    R7 = H 또는 (C1-C6)-알킬-이고,
    이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 페닐인 경우에 A는 4-메틸티오페닐이 아닌 것인,
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    A = 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
    이때, 피리딜 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    X = 페닐, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이고,
    이때, 이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이고;
    R3 및 R4 = H이고;
    R5 = H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이거나; 또는
    R5 = 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-이거나; 또는
    R5 = (C1-C2)-알킬-O-, (C1-C2)-알킬-S-, 또는 OCF3이거나; 또는
    R5 = (C1-C4)-알킬-O-메틸- 또는 HO-(C1-C2)-알킬-이거나; 또는
    R5 = 페닐 또는 페닐메틸-
    (이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환됨)이거나; 또는
    R5 = R7R6N-
    (이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필이고,
    알킬기의 1개의 수소 원자는 OH, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있으며,
    R7 = H, 메틸- 또는 에틸-임)이거나; 또는
    R5 = 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
    (이때, 헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되고,
    헤테로아릴 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환됨)이거나; 또는
    R5 = 지방족 헤테로사이클,
    (이때, 지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)인,
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A = 페닐이고,
    이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    X = 페닐이고,
    이때, 페닐기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
    R3 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이고;
    R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
    R5 = H, (C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
    이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고,
    지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 산소 원자를 포함한 4 내지 7-원 지방족 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
    아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고,
    이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH- 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있으며,
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R7 = H 또는 (C1-C6)-알킬-이고
    이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-아세톡시페닐, 2-클로로-페닐 또는 3,4-디클로로페닐이 아니고,
    단, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, X가 페닐 잔기인 경우에, 잔기 A는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐 또는 3-트리플루오로메틸-페닐이 아니고,
    단, R5가 메틸이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐이 아닌 것인,
    화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    A = 페닐이고,
    이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    X = 페닐이고,
    이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 메틸-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
    R3 = H 또는 메틸-이고;
    R4 = H 또는 메틸-이거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
    R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
    (이때, 헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되고,
    이들 잔기는 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환됨)이거나; 또는
    R5는 H이거나; 또는
    R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-이거나; 또는
    R5는 (C1-C2)-알킬-O- 또는(C1-C2)-알킬-S-이거나; 또는
    R5는 (C1-C4)-알킬-O-메틸- 또는 HO-(C1-C2)-알킬-이거나; 또는
    R5는 페닐- 또는 페닐메틸-,
    (이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R5는 R7R6N-
    (이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬- 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
    R7 = H, 메틸-, 또는 에틸-임)이거나; 또는
    R5는 지방족 헤테로사이클
    (이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)인
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서,
    A = 페닐이고,
    이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    X = 페닐이고,
    이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    R1 = R5-C(=O)-이고;
    R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
    R3 = H 또는 메틸-이고;
    R4 = H 또는 메틸-이거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
    R5는 (C2-C4)-알킬이거나, 또는
    R5는 메틸이고,
    단, R5가 메틸이고, R2, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-아세톡시페닐, 2-클로로-페닐 또는 3,4-디클로로페닐이 아닌 것인,
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    A = N, O 및 S으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    이때, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    X = N, O 및 S으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    이때, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
    R3 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이고;
    R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
    R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
    (이때, 헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리 시스템이고,
    헤테로아릴 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서 A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일 또는 1-메틸-이미다졸-2-일이 아님)이거나; 또는
    R5는 메틸
    (이때, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, A는 피리딘-3-일, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로페닐, 3-시아노-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 또는 2-플루오로-5-메톡시-페닐이 아니고;
    화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 3-시아노페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로페닐 잔기가 아니고;
    화학식 I의 화합물에서, R3이 메틸이고, R2 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로-페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로-페닐이 아니고;
    화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 페닐인 경우에, A는 페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐, 4-아세톡시페닐, 4-메틸-티오페닐, 또는 2-티오페닐이 아니고;
    화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, X는 페닐, 2-클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 또는 4-에틸옥시-페닐이 아니고;
    R5가 메틸이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 H이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, 잔기 X는 페닐이 아님)이거나; 또는
    R5는 H, (C2-C6)-알킬, CF3, CF2H, 또는 CFH2,
    (이때, 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R5는 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-
    (단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 사이클로프로필이 아님)이거나; 또는
    R5는 (C1-C4)-알킬-O- 또는 (C1-C4)-알킬-S-
    (이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R5는 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C2)-알킬-, 또는 HO-(C1-C4)-알킬-이거나; 또는
    R5은 페닐- 또는 페닐-(C1-C4)-알킬-
    (이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸설포닐-페닐 또는 4-메틸설포닐-페닐이 아님)이거나; 또는
    R5은 R7R6N-
    (이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
    R7 = H 또는 (C1-C2)-알킬-임)이거나; 또는
    R5는 지방족 헤테로사이클
    (이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이 아님)인
    화학식 I의 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    A = 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이고,
    이때, 이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    X = 페닐(이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환됨), 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일(이때, 이들 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환됨)이고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
    R3 = H 또는 (C1-C2)-알킬-이고;
    R4 = H 또는 (C1-C2)-알킬-이거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
    R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
    (이때, 헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되며; 이들 잔기는 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고; 단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일 또는 1-메틸-이미다졸-2-일이 아님) 이거나; 또는
    R5는 메틸
    (단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, A는 피리딘-3-일, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로페닐, 3-시아노-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 또는 2-플루오로-5-메톡시-페닐이 아니고;
    단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 3-시아노페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로페닐 잔기가 아니고;
    단, 화학식 I의 화합물에서, R3이 메틸이고, R2 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로-페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로-페닐이 아니고;
    단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 페닐인 경우에, A는 페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에톡시-페닐, 2-티오페닐, 또는 4-메틸티오페닐이 아니고;
    단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, X는 2-클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-아세톡시페닐 또는 4-에톡시-페닐이 아님)이거나; 또는
    R5는 H, (C2-C4)-알킬, 또는 CF3이거나; 또는
    R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-
    (단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 사이클로프로필이 아님)이거나; 또는
    R5는 (C1-C2)-알킬-O- 또는 (C1-C2)-알킬-S-
    (이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R5는 (C1-C4)-알킬-O-메틸- 또는 HO-(C1-C2)-알킬-
    (이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R5는 페닐- 또는 페닐-(C1-C2)-알킬-
    (이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸설포닐-페닐 또는 4-메틸설포닐-페닐이 아님)이거나; 또는
    R5는 R7R6N-
    (이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
    R7 = H, 메틸-, 또는 에틸-임)이거나; 또는
    R5는 지방족 헤테로사이클
    (이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이 아님)인
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제10항에 있어서,
    A는 페닐이고,
    이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    X는 페닐이고,
    이때, 페닐기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
    R3 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이고;
    R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
    R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-
    (이때, 헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
    헤테로아릴 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일 또는 1-메틸-이미다졸-2-일이 아님)이거나; 또는
    R5는 메틸
    (단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, A는 피리딘-3-일, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로페닐, 3-시아노-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 또는 2-플루오로-5-메톡시-페닐이 아니고,
    단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 3-시아노페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로페닐 잔기가 아니고,
    단, 화학식 I의 화합물에서, R3은 메틸이고, R2 및 R4가 수소이고, X는 2,4-디플루오로-페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로-페닐이 아니고,
    단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 페닐인 경우에, A는 페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸옥시-페닐, 4-메틸-티오페닐, 또는 2-티오페닐이 아니고,
    단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, X는 페닐, 2-클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-에톡시-페닐, 또는 4-아세톡시페닐이 아니고,
    단, 화학식 I의 화합물에서, R5가 메틸이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐 잔기인 경우에, X는 페닐이 아님)이거나; 또는
    R5는 H, (C2-C6)-알킬, CF3, CF2H, 또는 CFH2
    (이때, 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R5는 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-,
    (단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 사이클로프로필이 아님)이거나; 또는
    R5는 (C1-C4)-알킬-O- 또는 (C1-C4)-알킬-S-
    (이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R5는 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C2)-알킬- 또는 HO-(C1-C4)-알킬-이거나; 또는
    R5는 페닐- 또는 페닐-(C1-C4)-알킬-
    (이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸설포닐-페닐 또는 4-메틸설포닐-페닐이 아님)이거나; 또는
    R5는 R7R6N-
    (이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
    R7 = H 또는 (C1-C2)-알킬-임)이거나; 또는
    R5는 지방족 헤테로사이클
    (이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이 아님)이고;
    R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고
    이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH- 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있고,
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R7 = H 또는 (C1-C6)-알킬-이고
    이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있는 것인,
    화학식 I의 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    A = 페닐이고,
    이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    X = 페닐이고,
    이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 메틸-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필이고;
    R3 = H 또는 메틸-이고;
    R4 = H 또는 메틸-이거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
    R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-(이때, 헤테로아릴 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일 및 피라진-3-일로 이루어진 군에서 선택되고; 이들 잔기는 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고; 단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일 또는 1-메틸-이미다졸-2-일이 아님)이거나; 또는
    R5는 메틸
    (단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, A는 피리딘-3-일, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로페닐, 3-시아노-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 또는 2-플루오로-5-메톡시-페닐이 아니고,
    단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, X가 3-시아노페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로페닐 잔기가 아니고,
    단, 화학식 I의 화합물에서, R3가 메틸이고, R2 및 R4가 수소이고, X가 2,4-디플루오로-페닐 잔기인 경우에, A는 4-플루오로-페닐이 아니고,
    단, 화학식 I의 화합물에서, R2, R3 및 R4가 수소이고, A가 4-플루오로-페닐인 경우에, X는 2-클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-에톡시-페닐, 또는 4-아세톡시페닐이 아님)이거나; 또는
    R5는 H, (C2-C4)-알킬, 또는 CF3이거나; 또는
    R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-
    (단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 사이클로프로필이 아님)이거나; 또는
    R5는 (C1-C2)-알킬-O- 또는 (C1-C2)-알킬-S-
    (이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R5는 (C1-C4)-알킬-O-메틸- 또는 HO-(C1-C2)-알킬-
    (이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R5는 페닐- 또는 페닐-(C1-C2)-알킬-
    (이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-알킬-, (C1-C2)-알킬-O-, CN, 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸설포닐-페닐 또는 4-메틸설포닐-페닐이 아님)이거나; 또는
    R5는 R7R6N-
    (이때, R6 = H, (C1-C4)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고, 알킬기의 1개의 수소 원자는 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시 잔기에 의해 대체될 수 있고,
    R7 = H, 메틸-, 또는 에틸-임)이거나; 또는
    R5는 지방족 헤테로사이클
    (이때, 지방족 헤테로사이클은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C2)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있으며,
    단, 화학식 I의 화합물에서, A가 3-시아노페닐 잔기이고, X가 2,4-디플루오로페닐 잔기인 경우에, R5는 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이 아님)인
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제10항에 있어서,
    A = 페닐이고,
    이때, 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3 및 (C1-C2)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고,
    X = 페닐이고,
    이때 페닐 잔기는 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-알킬-, CF3, CF2H, CFH2, 메톡시, 에톡시, OCF3, (C1-C2)-알킬-S-, (C1-C2)-알킬-O-C(O)- 및 메틸-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    R1 = R5-C(=O)-이고;
    R2 = H, (C1-C2)-알킬-, 또는 사이클로프로필-이고;
    R3 = H 또는 메틸-이고;
    R4 = H 또는 메틸-이거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 에틸렌 가지를 형성하고;
    R5는 (C2-C4)-알킬인,
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 이소프로필아미드; 3-(4-플루오로-페닐)-1-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸아미드; 3-(4-플루오로-페닐)-1-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸아미드; 3-(4-플루오로-페닐)-1-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 tert-부틸아미드; 3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸아미드; 3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸아미드; {3-(4-플루오로-페닐)-1-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-모르폴린-4-일-메타논; {3-(4-플루오로-페닐)-1-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 디메틸아미드; 3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드; 2-[5-아세틸-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-이소니코티노니트릴; 6-[5-아세틸-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-피리딘-2-카보니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(2-하이드록시-아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-아세틸-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-티아졸-2-일메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-티오펜-2-일-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-3-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[5-아세틸-1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[3-(3-클로로-페닐)-1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-티오펜-3-일-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 4-[5-아세틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일메틸]-벤조니트릴; 3-{5-아세틸-1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}-벤조니트릴; 1-[1-[사이클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸]-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-{3-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논; 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[5-아세틸-1-(2,5-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(3-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-2-메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2-플루오로-벤질)-3-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2-메톡시-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(3-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 5-[5-아세틸-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(3-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-프로필]-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-프로필]-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(4-클로로-피리딘-3-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(4-플루오로-벤질)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(4-브로모-피리딘-2-일)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(2-브로모-피리딘-4-일)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[11-아세틸-5-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,11-트리아자-트리사이클로[6.2.1.02,6]운데카-2(6),3-디엔-3-일]-벤조니트릴; 1-[5-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-4,5,11-트리아자-트리사이클로[6.2.1.02,6]운데카-2(6),3-디엔-11-일]-에타논; 1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-3-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(4-메톡시-피리딘-2-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(4-클로로-피리딘-3-일메틸)-3-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(3-메톡시-피리딘-2-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(3-클로로-페닐)-1-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(6-메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(6-클로로-5-메톡시-피리딘-2-일)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-이소부티릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-사이클로프로판카보닐-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-(2-tert-부톡시-아세틸)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(3-메탄설포닐-벤조일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; [1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논; [1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논; [1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-페닐-메타논; 3-[5-사이클로부탄카보닐-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-사이클로펜탄카보닐-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(4-메탄설포닐-벤조일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(테트라하이드로-퓨란-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(2-메톡시-아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-프로피오닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-((S)-2-하이드록시-프로피오닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-페닐-에타논; 3-[5-부티릴-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(피리딘-2-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(3-플루오로-피리딘-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(피리미딘-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-(3-시아노-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸 에스테르; 1-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-(4-플루오로-페닐)-1-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘; 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 입체 이성질체 형태 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물.
  17. Figure pct00068

    화학식에서,
    A = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    이때 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    X = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    이때 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C1-C6)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R5-C(=O)- 또는 (C1-C6)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, (C1-C6)-알킬- 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고;
    R3 = H, (C1-C4)-알킬-이고;
    R4 = H 또는 (C1-C4)-알킬-이거나; 또는
    R3 및 R4는 함께 (C2-C3)-알킬렌 가지를 형성하고;
    R5 = (C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-, R7R6N-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, 또는 지방족 헤테로사이클이고,
    이때, 지방족 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 산소 원자를 포함한 4 내지 7-원 지방족 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고,
    지방족 헤테로사이클은 F, OH, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리 시스템이고,
    아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-, CN, 및 (C1-C2)-알킬-SO2- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고
    R6 = H, (C1-C6)-알킬-, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-이고,
    이때, 알킬기의 1개의 수소 원자는 OH 또는 (C1-C6)-알킬-O- 잔기에 의해 대체될 수 있으며,
    알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R7 = H, 또는 (C1-C6)-알킬-이고,
    이때, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있는 것인,
    TASK-1 채널-중재 질환의 질환 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 또는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 부정맥, 구체적으로 심방빈맥, 심방세동 또는 심방조동의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 제16항에 따른 약물, 또는 제17항에 따른 화합물.
  19. 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간의 인공 호흡기 사용 이후(호흡기를 뗀 후의) 장애, 고산 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 호흡 장애 및 만성 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 비만성 저환기 증후군의 치료 또는 예방을 위하거나; 또는 약간의 중재 또는 진단 목적의 마취 또는 절차상의 진정제 투여와 관련된 호흡 억제의 예방 및 치료, 만성 통증 치료, 구체적으로는 암에서의 치료, 또는 완화 치료 또는 절차상의 진정제 투여에 있어서 오피오이드에 의한 호흡 억제의 치료 및 예방, 및/또는 장기간 인공 호흡기를 떼기 위한 호흡 자극제로서; 또는 중추 신경계의 다발성 경화증 및 염증성, 퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한,
    제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 제16항에 따른 약물, 또는 제17항에 따른 화합물.
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