JP5957525B2 - 置換された、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、医薬としてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬製剤 - Google Patents
置換された、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、医薬としてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬製剤 Download PDFInfo
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Description
A= (C6−C10)−アリール、又はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= (C6−C10)−アリール、又はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
R5= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−,脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む4〜7員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−の基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
R6= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH又は(C1−C6)−アルキル−O−残基により置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R7= H、(C1−C6)−アルキル−;
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩、及び
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−アセトキシフェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロフェニルではない条件であり、及び
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり、及びXがフェニル残基である場合、残基Aは、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、2−チオフェニル又は4−メチルチオフェニルではない条件であり、 及び
R5がメチルで、R2がメチルであり、R3及びR4がHであり、及びAが、4−フルオロフェニルである場合、残基Xは、フェニルではない条件である。
A= フェニル、又はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル又はチオフェン−3−イルから成る基から選択される5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C4)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C2)−アルキル−;
R4= H、(C1−C2)−アルキル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
R5= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む4〜7員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−の基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
R6= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH−又は(C1−C6)−アルキル−O−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素に置換されてもよく;
R7= H、(C1−C6)−アルキル−;
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩、に関する。
A= フェニル、
ここでフェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素に置換されてもよく;
X= ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イルから成る基から選択される5員環又は6員環、
ここで、ヘテロアリール基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素に置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで
R5= H、(C1−C4)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−C2)−アルキル−O−、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C4)−アルキル−O−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−、フェニル、フェニル−(C1−C2)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素に置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここでヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル 及びピラジン−3−イルから成る基から選択され、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
R6=H、(C1−C4)−アルキル−シクロプロピル、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく;及び
R7=H、メチル−、エチル;
であり、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
A= フェニル、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イルから成る基から選択される5員環又は6員環のヘテロアリール、
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、メチル、エチル、シクロプロピル;
R3及びR4=H、及び
R5= メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチル;
であり、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
ここで
A= N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリールは、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= フェニル、チオフェン−2−イル又はチオフェン−3−イル、
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又はここで、R3とR4は一緒に、(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
R5= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む4〜7員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−の基から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
R6=H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH−又は(C1−C6)−アルキル−O−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R7=H、(C1−C6)−アルキル−、
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい;
化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩に関し、
式Iの化合物において、R5がメチルであり、R2、R3及びR4が水素であり、及びXがフェニルである場合、Aは、4−メチルチオフェニルではない条件である。
A= 2−ピリジル、3−ピリジル又は4−ピリジル、
ここで、ピリジル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル、チオフェン−2−イル又はチオフェン−3−イル、
ここで、これらの残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、メチル、エチル、シクロプロピル;
R3及びR4= H;及び、
R5= H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル;
又はここで、
R5= シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−;
又はここで、
R5= (C1−C2)−アルキル−O−、(C1−C2)−アルキル−S−又はOCF3;
又はここで、
R5= (C1−C4)−アルキル−O−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−;
又はここで、
R5= フェニル又はフェニルメチル−、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C2)−アルキル−、(C1−C2)−アルキル−O−、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
又はここで、
R5= R7R6N−、ここで、
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH、メトキシ又はエトキシ残基により置換されてもよく、及び
R7= H、メチル−、エチル;
又はここで、
R5= ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、
ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル及びピラジン−3−イルから成る基から選択され、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
又はここで、
R5= 脂肪族ヘテロ環、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルの基から選択され;及びここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよい;であり、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
ここで
Aは、フェニルであり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;及び
Xは、フェニルであり、
ここで、フェニル基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から独立して選択される1、2又は3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、(C2−C3)−アルキキレン架橋を形成し;
R5= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O
−(C1−C6)−アルキル−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む4〜7員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−の基から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリール環は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
R6=H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH−又は(C1−C6)−アルキル−O−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R7=H、(C1−C6)−アルキル−;
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい;
の化合物に関し;
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり、及びAが、4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−アセトキシフェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロフェニルではない条件であり;及び、
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり、及びXが、フェニル残基である場合、残基Aは、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル又は3−トリフルオロメチル−フェニルではない条件であり;及び
R5がメチルであり、R2がメチルであり、R3及びR4がHであり、及びAが、4−フルオロフェニル残基である場合、残基Xは、フェニルではない条件である。
A= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−又はメチル−SO2−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで、
R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル及びピラジン−3−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
又はここで
R5は、Hであり;
又はここで
R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−であり、
又はここで、
R5は、(C1−C2)−アルキル−O−、(C1−C2)−アルキル−S−であり、
又はここで、
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−であり、
又はここで、
R5は、フェニル−又はフェニルメチル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C2)−アルキル−、(C1−C2)−アルキル−O−、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1個〜3個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
又はここで
R5は、R7R6N−であり、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
R7= H、メチル−、エチル−、
又はここで
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及びここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい;
であり、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、薬学的に許容可能なその塩である。
A= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−から、独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル、
ここで、フェニ残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで、
R5は、(C2−C4)−アルキルである;
であり、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、薬学的に許容可能なその塩である。
A= (C6−C10)−アリール、又は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= (C6−C10)−アリール、又は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又は、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで、
R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル又は1−メチル−イミダゾール−2−イルではない条件であり、
又はここで、R5がメチルであり、
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、Aは、ピリジン−3−イル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが3−シアノフェニル残基である場合、Aは、4−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び、
式Iの化合物において、R3がメチルであり、R2及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Aは、4−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXがフェニルである場合、Aは、フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル、4−メチル−チオフェニル、2−チオフェニルでない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びAが4−フルオロフェニルである場合、Xは、フェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル、又は4−アセトキシフェニルでない条件であり、及び
R5がメチルであり、R2がメチルであり、R3及びR4がHであり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニルではない条件であり、及び
又はここで、
R5は、H、(C2−C6)−アルキル、CF3、CF2H、CFH2であり、
ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
又はここで
R5は、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−であり、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、シクロプロピルでない条件であり;
又はここで、
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−又は(C1−C4)−アルキル−S−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
又はここで、
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C2)−アルキル−、HO−(C1−C4)−アルキル−であり、
又はここで
R5は、フェニル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチルスルホニル−フェニル、4−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり;
又はここで、
R5は、R7R6N−であり、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
R7= H、(C1−C2)−アルキル−、
又はここで、
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、
ここでアルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル又は1−メチル−ピペリジン−4−イルではない条件である、
上記化合物である。
A= フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル又はチオフェン−3−イル、
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
又は、
ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、(C1−C2)−アルキル−;
R4= H、(C1−C2)−アルキル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで
R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、
ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、 チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、 イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル及びピラジン−3−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル又は1−メチル−イミダゾール−2−イルでない条件であり、
又はここで、R5がメチルであり、
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素でり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、Aは、ピリジン−3−イル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素でり、及びXが3−シアノフェニル残基である場合、Aは、4−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R3がメチルであり、R2及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Aは、4−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXがフェニルである場合、Aは、フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、2−チオフェニル、4−メチルチオフェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、Xは、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−アセトキシフェニル又は4−エトキシ−フェニルではない条件であり、及び
又はここで
R5は、H、(C2−C4)−アルキル、CF3であり;
又はここで
R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−であり、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
R5は、(C1−C2)−アルキル−O−又は(C1−C2)−アルキル−S−であり、
ここでアルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで、
R5は、フェニル−、フェニル−(C1−C2)−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C2)−アルキル−、(C1−C2)−アルキル−O−、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチルスルホニル−フェニル、4−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり、
又はここで
R5は、R7R6N−であり、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
R7= H、メチル−、エチル−、
又はここで
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され;及びここで、脂肪族ヘテロ環 は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが、2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル又は1−メチル−ピペリジン−4−イルではない条件である、
であり、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、薬学的に許容可能なその塩である。
Aは、フェニルであり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
Xは、フェニルであり、
ここで、フェニル基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から独立して選択される1、2又は3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;及び
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
及びここで、
R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合によりF、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iにおいて、Aが3−シアノフェニル残基であり、そしてXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル又は1−メチル−イミダゾール−2−イルではない条件であり、
又はここで、R5はメチルであり、
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、Aは、ピリジン−3−イル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが3−シアノフェニル残基である場合、Aは、4−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R3がメチルであり、R2及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Aは、4−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXがフェニルである場合、Aは、フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル、4−メチル−チオフェニル、2−チオフェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、Xは、フェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル又は4−アセトキシフェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2がメチルであり、R3及びR3が水素であり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニルではない条件であり、及び
又はここで、
R5は、H、(C2−C6)−アルキル、CF3、CF2H、CFH2であり、
ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで
R5は、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−であり、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−又は(C1−C4)−アルキル−S−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで、
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C2)−アルキル−、HO−(C1−C4)−アルキル−であり、
又はここで
R5は、フェニル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチルスルホニル−フェニル、4−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり、
又はここで、
R5は、R7R6N−であり、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
R7= H、(C1−C2)−アルキル−、
又はここで
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル又は1−メチル−ピペリジン−4−イルではない条件であり;
R6= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH−又は(C1−C6)−アルキル−O−残基により置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R7= H、(C1−C6)−アルキル−;
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい。
A= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され、
X= フェニル、
ここでフェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され、
R1= R5−C(=O)−又はメチル−SO2−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで
R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル及びピラジン−3−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル又は1−メチル−イミダゾール−2−イルではない条件であり、
又はここで、R5はメチルであり、
式Iの化合物において、R2,R3及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、Aは、ピリジン−3−イル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2,R3及びR4が水素であり、及びXが3−シアノフェニル残基である場合、Aは、4−フルオロフェニル残基でない条件であり、及び
式Iの化合物において、R3がメチルであり、R2及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Aは、4−フルオロ−フェニルでない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2,R3及びR4が水素であり、及びXがフェニルである場合、Aは、フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、2−チオフェニル、4−メチルチオフェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、Xは、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル又は4−アセトキシフェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2がメチルであり、R3及びR4が水素であり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xはフェニルではない条件であり、および
又はここで
R5は、H、(C2−C4)−アルキル、CF3であり;
又はここで
R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−であり、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
R5は、(C1−C2)−アルキル−O−又は(C1−C2)−アルキル−S−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
又はここで
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−であり、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで、
R5は、フェニル−、フェニル−(C1−C2)−アルキル−であり、
ここでフェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C2)−アルキル−、(C1−C2)−アルキル−O−、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチルスルホニル−フェニル、4−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり;
又はここで、
R5は、R7R6N−であり、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−;ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
R7= H、メチル−、エチル−、
又はここで、
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aは、3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル又は1−メチル−ピペリジン−4−イルではない条件である、
化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。
A= フェニル、
ここでフェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで
R5は、(C2−C4)−アルキルである;
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩である。
S.; Quach, T.; Nicholas, G. N.; Molinski, T. F., Angewandte Chemie, International Edition, 2009, vol. 48, 4367 - 4371)。Aが、しばしば、ヘテロアリールである場合、時には、代替の合成が好ましく、そしてスキーム1(方法B)で示す通りに、使用することができる。それ故、市販の酸から出発して、混合酸無水物が、クロロギ酸イソブチルとの反応により生成される。1−アセチル−4−ピペリドン、1−(4−モルホリン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−エタノンは、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基で脱プロトン化し、そして上記の混合酸無水物と反応することが可能である。ジケトン2が入手され、そしてヒドラジン水和物で閉環して、対応する多様な、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン中間体3を得ることができる。
ここで、以下に記載する疾患の処置及び予防のために、式Iの化合物は、
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり、Aが4−フルオロ−フェニルであり、及び残基Xが、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−アセトキシフェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロフェニルである化合物、及び
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり、Xがフェニル残基であり、及び残基Aが、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、2−チオフェニル又は4−メチルチオフェニルである化合物、及び
R5がメチルであり、R2がメチルであり、R3及びR4がHであり、Aが4−フルオロ−フェニルであり、及び残基Xがフェニルである化合物、
を含む。
エタノール(26ml)中の、3−(1−アセチル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボニル)−ベンゾニトリル(2a)(8g、29.6mmol)の混合物に、10℃でヒドラジン水和物(4.44g、88.8mmol)をゆっくり、5分以内で加えた。混合物を3時間撹拌し、そして終夜にかけて、室温まで温められた。沈殿物が生成するまで、混合物をその容量を1/4まで濃縮した。懸濁液を2時間撹拌し、冷却し、そして濾過した。固体を少量のエタノールで洗浄した。濾液から終夜沈殿させた生成物の第二の部分を固体の第一の部分と一緒に集めて、3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−ベンゾニトリル(3a)(4.02g)を固体として得た。
Rt=1.20min(LC方法7)、検出質量:267.15[M+H+]。
テトラヒドロフラン中の1−アセチル−4−ピペリドン(0.207g、1.466mmol)の溶液に、0℃で、テトラヒドロフラン(1.54mmol、1.54ml)中の1Mのリチウムビス(トリメチルジシラジド)を滴下しながら加え、混合物を0℃で、15分間撹拌し、その後、混合物を−78℃まで冷却した。上記の通り生成した混合酸無水物をこの混合物に、−78℃で加え、混合物を室温まで暖めることを可能にし、そして90分間撹拌した。この混合物に、10℃で、エタノール(5ml)及びヒドラジン水和物(0.603g、7.72mmol)を加え、そして混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてCH2Cl2及びNaHCO3水溶液を加えた後、混合物をCH2Cl2で3回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaClで乾燥し、濾過し、そして濾過液を蒸発乾固させ、1−[3−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(3m)(323mg)を得た。生成物は、更なる精製をせずに次の反応工程において、粗製のまま用いた。
Rt=1.61min(LC方法1)。検出質量:311.18[M+H+]
無水酢酸中のノルトロピノン塩酸塩(1g、6.187mmol)の懸濁液を70℃、3時間撹拌した。水を加え、混合物を30分間沸騰させ、そして室温まで冷却した。CH2Cl2及び1NのNaOH水溶液を、pH9になるまで加えた。混合物を2回CH2Cl2で抽出し、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶液を蒸発乾固させ、8−アセチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(4a)(0.7g)を得た。
Rt=1.76min(LC方法 2)。検出質量:168.24[M+H+]。
無水テトラヒドロフラン中の8−アセチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(4a)(350mg、2.1mmol)の混合物に、0℃で、1Nのリチウムヘキサメチルジシラジド(2.2ml、2.2mmol)を加えた。5分後、混合物を−78℃に冷却した。
テトラヒドロフラン中の3−シアノ安息香酸(323mg、2.2mmol)及びN−メチル−モルホリン(232mg、2.3mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(300mg、2.2mmol)を加えた。混合物を25℃、5分間撹拌し、濾過し、そして無水テトラヒドロフランで洗浄した。この溶液を、−78℃で上記の混合物に滴下しながら加え、そして混合物を、その後、25℃で、1時間暖めることを可能にした。溶媒を蒸発させ、CH2Cl2及び水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶液を蒸発乾固させ、エタノール(10ml)に再溶解した。ヒドラジン水和物(245mg、3.14mmol)を加え、そして、溶液を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100/0〜70/30)で精製し、1−(3−フェニル−4,5,11−トリアザ−トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ−2(6),3−ジエン−11−イル)−エタノン(5a)(45mg)を得た。
Rt=1.01min(LC方法4)。検出質量:293.18[M+H+]。
.1.02,6]ウンデカ−2(6),3−ジエン−11−イル]−エタノン(5b)
Rt=1.06min(LC方法4)。検出質量:286.18[M+H+]。
CH3CN(14ml)中の、3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−ベンゾニトリル(3a)(0.48g、1.8mmol)、2,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.41g、1.99mmol)及びK2CO3(498mg、3.6mmol)の混合物を、80℃、16時間撹拌した。2,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.41g、1.99mmol)の第二の部分を加え、そして混合物を、更に、7時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶液を蒸発乾固させた。粗生成物を2−プロパノール(10ml)から結晶化し、減圧下で乾燥し、3−[5−アセチル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(6a)(0.364g)を得た。
Rt=1.62min(LC方法7)。検出質量:393.15[M+H+]。
無水テトラヒドロフラン(4.69ml、4.69mmol)中の、1Nのリチウムヘキサメチルジシラジド溶液に、−78℃、無水ジエチルエーテル(9ml)中のN−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(1.0g、4.69mmol)溶液を滴下しながら加え、そして混合物を−78℃、30分間撹拌した。無水ジエチルエーテル中の4−フルオロベンゾイルクロリド(743mg、4.69mmol)の溶液を加えた。混合物を終夜25℃まで暖めることを可能にした。水を加え、溶液をCH2Cl2で3回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、溶液を蒸発乾固させ、エタノール(25ml)及びテトラヒドロフラン(11ml)に再溶解し、(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−ヒドラジン(731mg、4.62mmol)を加え、そして混合物を25℃、10分間撹拌した。混合物を1NのNaOH水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、溶液を蒸発乾固させた。残留物を4NのHCl/ジオキサン(3ml、12mmol)に溶解し、2日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン・トリフルオロ酢酸塩(7a)(257mg)を得た。
Rt=1.05min(LC方法 4)。検出質量:358.24[M+H+]。
1−[1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(6e)(6.9g、20mmol)、エタノール(73ml)及び10NのHCl(137ml)水溶液の混合物を、80℃、2時間撹拌し、その後、終夜室温で放置した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物を濾過し、少量の氷水で洗浄し、1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン・塩酸塩(7b)(4.87g)を得た。
Rt=1.80min(LC方法12)。検出質量:308.17[M+H+]。
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の、3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩(7c)(0.055g、0.118mmol)の10℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン(18μl、0.13mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(17mg、0.124mmol)、3−メチル−3−オキセタンカルボン酸(13.8mg)及び、最後に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(24mg、0.124mmol)を加えた。混合物を25℃まで暖めることを可能にし、16時間撹拌し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3−メチル−オキセタン−3−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(8a)(38mg)を得た。
Rt=1.23min(LC方法4)。検出質量:449.27[M+H+]。
無水CH3CN(1.5ml)中の、3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(7c)(0.057g、0.163mmol)、K2CO3(45mg、0.327mmol)及びイソブチリルクロリド(21mg、0.196mmol)の混合物を、60℃、1時間撹拌した。水を加え、溶液をCH2Cl2で3回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、残留物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−イソブチリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(8b)(48mg)を得た。
Rt=1.18min(LC方法1)。検出質量:421.29[M+H+]。
3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル・塩酸塩(7c)(0.050g、0.129mmol)、NaHCO3(44mg、0.517mmol)、水(2ml)及び酢酸エチル(2ml)の0℃に冷却した混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド(13.5mg、0.129mmol)を加え、そして混合物を25℃、16時間撹拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして逆相HPLC(CH3CN/水+0.1%のトリフルオロ酢酸で傾斜溶出)で精製し、3−[5−シクロプロパンカルボニル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(8c)(21mg)を得た。
Rt=4.14min(LC方法13)。検出質量:419.18[M+H+]。
3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(7c)(0.4g、1.142mmol)及び2−tert−ブトキシ酢酸(196mg、1.485mmol)の0℃に冷却した混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.59g、4.57mmol)及びTOTU(O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート(562mg、1.71mmol)を加え、そして、混合物を25℃、1時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、3−[5−(2−tert−ブトキシ−アセチル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(8d)(120mg)を得た。
Rt=1.34min(LC方法4)。検出質量:465.3[M+H+]。
CH2Cl2中、3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(7c)(0.04g、0.114mmol)、3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニルクロリド(0.083g、0.457mmol)及びトリエチルアミン(138mg、1.37mmol)の混合物を、25℃、16時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(8w)(43mg)を得た。
Rt=3.53min(LC方法2)。検出質量:459.24[M+H+]。
1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(7a)(0.53g、1.35mmol)、無水酢酸(5.5ml)及びピリジン(5.5ml)の混合物を、25℃、16時間撹拌した。混合物を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(150ml)で抽出し、組み合わせた有機層を、0.5NのNaOH水溶液(50ml)で3回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチルで溶出)で精製し、1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(8z)(156mg)を得た。
Rt=1.3min(LC方法4)。検出質量:400.22[M+H+]。
CH2Cl2中の、3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[1−(4−フルオロ−フェ
ニル)−エチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマ1)(7e)(0.120g、0.353mmol)及びトリエチルアミン(0.135ml、1.06mmol)の混合物に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(49mg、0.424mmol)を加え、混合物を25℃、16時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(9a)(96mg)を得た。
Rt=3.58min(LC方法8)。検出質量:418.09[M+H+]。
Rt=3.58min(LC方法8)。検出質量:418.09[M+H+]。
3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(7c)(0.060g、0.171mmol)及びトリエチルアミン(138mg、1.37mmol)の混合物に、0℃で、イソプロピルイソシアネート(17.5mg、0.21mmol)を加え、そして、混合物を室温で16時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、3−(3−シアノ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸イソプロピルアミド(11a)(19mg)を得た。
Rt=1.16min(LC方法1)。検出質量:436.25[M+H+]。
CH2Cl2中の、3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(7c)(0.060g、0.171mmol)及びトリエチルアミン(60mg、0.60mmol)混合物に、0℃で、クロロギ酸p−ニトロフェニル(38mg、0.188mmol)を加え、そして、混合物を、0℃、45分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の2Mのメチルアミン(2ml、4mmol)を加え、そして、混合物を、室温で、3日撹拌した。粗生成物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、3−(3−シアノ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルアミド(12a)(3.4mg)を得た。
Rt=1.11min(LC方法1)。検出質量:408.15[M+H+]。
無水のN,N−ジメチルホルムアミド(0.6ml)中の、Zn(CN)2(39mg、0.335mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.016mmol)の溶液に、150℃で、無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の、1−[3−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(6j)(0.15g、0.335mmol)溶液を徐々に加えた。混合物を150℃で、3時間、その後、25℃で、16時間撹拌した。 混合物を、メチルtert−ブチルエーテルで希釈し、Celiteで濾過し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をメタノール中に懸濁し、固体を濾過して、2−[5−アセチル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−イソニコチノニトリル(13a)(67mg)を得た。
Rt=1.11min(LC方法1)。検出質量:394.22[M+H+]。
Rt=1.19min(方法4)。検出質量:409.21[M+H+]。
次の略号を用いた:
FA:ギ酸
TFA:トリフルオロ酢酸
ACN:アセトニトリル
LC方法1:
固定相:Waters UPLC BEH C18 2,1×50 mm;1.7μ;
傾斜溶出条件:H2O+0.05%FA:ACN+0.035%FA=95:5(0min)〜5:95(1.1min)〜5:95(1.7min)〜95:5(1.9min)〜95:5(2min);
流速:0.9mL/min、55℃;
LC方法2:
固定相:Waters XBridge C18 4.6×50mm;2.5μ;
傾斜溶出条件:H2O+1%FA:AcN+0.1%FA=97:3(0min)〜40:60(3.5min)〜2:98(4min)〜2:98(5min)〜97:3(5.2min)〜97:3(6.5min);
流速:1.3 mL/min;
LC方法 3:
固定相:Waters XBridge C18、4,6×50;2,5μ:
傾斜溶出条件:H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=95:5(0min)〜95:5(0.2 min)〜5:95(2,4min)〜5:95(3,2min)〜95:5(3,3min)〜95:5(4,0min);
流速:1.7 mL/min、40℃;
LC方法4:
固定相:Waters UPLC BEH C18 2,1×50mm;1.7μ;
傾斜溶出条件:H2O+0.1%FA:ACN+0.08%FA=95:5(0min)〜5:95(1.1min)〜5:95(1.7min)〜95:5(1.8min)〜95:5(2min);
流速:0.9mL/min、55℃;
LC方法5:
固定相:Waters XBridge C18、4,6×50、2,5μ;
傾斜溶出条件:H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=95:5(0min)〜95:5(0.2min)〜5:95(2,4min)〜5:95(3,5min)〜95:5(3,6min)〜95:5(4,5min);
流速:1.7 mL/min、50℃;
LC方法 6:
固定相:Waters XBridge C18、4,6×50、2,5μ;
傾斜溶出条件:H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=95:5(0min)〜5:95(2,6min)〜5:95(3,0min)〜95:5(3,1min)〜95:5(4.0min);
流速:1.7mL/min、40℃;
LC方法7:
固定相:Merck Chromolith FastGrad、RP−18e、50×2mm;
傾斜溶出条件:H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=98:2(0min)〜98:2(0.2min)〜2:98(2.4min)〜2:98(3.2min)〜98:2(3.3min)〜98:2(4min);
流速:2mL/min、50℃;
LC方法8:
固定相:Waters XBridge C18、4,6×50、2,5μ;
傾斜溶出条件:H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=95:5(0
min)〜95:5(0.3min)〜5:95(3.5min)〜5:95(4min);
流速:1.3ml/min、40℃;
LC方法9:
固定相:Waters UPLC BEH C18、2,1×50mm;1.7μ;
傾斜溶出条件:H2O+0.05%FA:ACN+0.035%FA=98:2(0min)〜5:95(2min)〜5:95(2.6min)〜95:5(2.7min)〜95:5(3min);
流速:0.9ml/min、55℃;
LC方法10:
固定相:0.2μl、10×2 0 Luna C、18、3μ;
傾斜溶出条件:0min、93%H2O(0.05%TFA)−1.0min−95%ACN;95%ACN−1.45min;7%ACN−1.50min;
流速:1ml/min、55℃;
LC方法11:
固定相:Waters XBridge C18、4.6×50mm;2.5μ;
傾斜溶出条件:H2O+0.1%FA:ACN+0.08%FA=97:3(0min)〜40:60(3.5min)〜2:98(4min)〜2:98(5min)〜97:3(5.2min)〜97:3(6.5min);
流速:1.3ml、45℃;
LC方法12:
固定相:YMC JSphere、33×2、4μ;
傾斜溶出条件:H2O+0.05%FA:ACN+0.05%FA=95:5(0min)〜95:5(0.5min)〜5:95(3.5min)〜5:95(4min);
流速:1.3ml/min、室温;
LC方法 13:
固定相:YMC−Pack JSphere H80、33×2;
傾斜溶出条件:H2O+0.05%TFA:CH3OH+0.05%TFA 98:2(1min)〜5:95(5.0min)〜5:95(6.25min);
流速:1.0ml/min、室温;
LC方法14:
固定相:YMC−JSphere−ODS−H80(20×214μ);
傾斜溶出条件:0min、96%H2O(0.05%TFA)〜95%CH3CN(2.4min)〜4%CH3CN(2.45min);
流速:1.0ml/min、30℃;
LC方法15:
固定相:YMC JSphere、33×2,4μ;
傾斜溶出条件:(AcN+0.05%TFA):H2O+0.05%TFA= 5:95(0min)〜5:95(0.5min)〜95:5(3.5min)〜95:5(4min);
流速:1.3ml/min;
ヒトTASK−1チャネルはXenopus卵母細胞中に発現した。このために、卵母細胞をアフリカツメガエルから分離してデフォリクレート化した。次いで、インビトロで合成したTASK−1コード化RNAを卵母細胞に注入した。TASK−1タンパク質発現の2日後に、TASK−1電流を2微小電極ボルテージクランプ法によって測定した。データを取得して、そしてITC−16インターフェース(Instrutech Corp., Long Island, USA)及びパルスソフトウェア(HEKA Elektronik, Lambrecht, Germany)に接続したTEC−10cx増幅器(NPI Electronic, Tamm, Germany) を用いて解析した。卵母細胞を−90mVにクランプし、そしてTASK−1媒介電流を 500ms電圧パルス間で40mVまで測定した。卵母細胞を、NaCl96mM、KCl2mM、CaCl21.8mM、MgCl21mM、HEPES5mM(NaOHでpHを7.4に調整)を含有するND96緩衝液で連続的に過融解した。すべての実験は室温で行った。
文献記載のように麻酔ブタの不応期の延長及び心房に対する抗不整脈活性について化合物を試験した(Knobloch et al. 2002. Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 366; 482-487)。ここでは、抗不整脈作用は、左心房における早期に設定された過剰刺激(S2)によって誘導される不整脈のエピソード発生の阻害に関する(=左心房脆弱性)。不応期値は注射の15分後での基礎値のパーセントで表される。不応期の平均値は3つの変化率(150、200及び250/分)から示される。不整脈のエピソードの阻害に対する阻害値は、投与前の3測定値(3時点)vs.化合物投与後の第1時間中の3測定値をいう。
Claims (20)
- 式Iの化合物であって:
A= (C6−C10)−アリール、又はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ
原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール;
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1
−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−ア ルキル−S
−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= (C6−C10)−アリール、又はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ
原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1
−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−
、(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から
独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−叉は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又は、R3及びR4は一緒に(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
R5= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−
C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O
−(C1−C6)−アルキル−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル及び酸素原子を含む4〜7員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−の基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル
−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
R6= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH又は(C1−C6)−アルキル−O−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R7= H、(C1−C6)−アルキル−、
ここでアルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体及び/又はその形体の混合物、及び/又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−アセトキシフェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロフェニルではない条件であり、及び
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり、及びXがフェニル残基である場合、残基Aは、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、2−チオフェニル叉は4−メチルチオフェニルではない条件であり、及び
R5がメチルであり、R2がメチルであり、R3及びR4がHであり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニルではない条件である、
上記化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
A= フェニル、又はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル叉はチオフェン−3−イルから成る基から選択される5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1
−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S
−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−
C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−叉は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C4)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C2)−アルキル−;
R4= H、(C1−C2)−アルキル−;
又は、R3及びR4は一緒に、(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
R5= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−
C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O
−(C1−C6)−アルキル−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル及び酸素原子を含む4〜7員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−の基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル
−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
R6= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH−又は(C1−C6)−アルキル−O−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R7= H、(C1−C6)−アルキル−;
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1又は2に記載の化合物であって、ここで
A= フェニル、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イルから成る基選択される5員環又は6員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリール基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−
C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から独立して選
択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで
R5= H、(C1−C4)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−
C2)−アルキル−O−、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C4)−アルキル−O
−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1
−C2)−アルキル−、フェニル、フェニル−(C1−C2)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C4)−アル
キル−、(C1−C4)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から
独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここでヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル及びピラジン−3−イルから成る基選択され、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C4)
−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2
−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく;及び
R7= H、メチル−、エチル;
である上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで
A= フェニル、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、及び(C1−C2)−アルキル−S−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イルから成る基から選択される5員環又は6員環のヘテロアリール、
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキ
ル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して
選択される1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、メチル、エチル、シクロプロピル;
R3及びR4=H、及び
R5= メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチル;
である上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで
A= N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環のヘテロアリール、
ここで、ヘテロアリールは、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= フェニル、チオフェン−2−イル又はチオフェン−3−イル、
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から独立して選択さ
れる1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又は、R3及びR4は一緒に、(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
R5= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−
C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O
−(C1−C6)−アルキル−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む4〜7員環の脂肪族ヘテロ環から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−の基から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル
−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
R6= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH−又は(C1−C6)−アルキル−O−残
基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R7= H、(C1−C6)−アルキル−;
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよい、
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩、
但し、式Iの化合物において、R5がメチルであり、R2、R3及びR4が水素であり、及びXがフェニルである場合、Aは、4−メチルチオフェニルではない条件である。 - 請求項5に記載の化合物であって、ここで
A= 2−ピリジル、3−ピリジル又は4−ピリジル、
ここで、ピリジル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3
、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−
から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル,チオフェン−2−イル又はチオフェン−3−イル、
ここで、これらの残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3
、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、
(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される
1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、メチル、エチル、シクロプロピル;
R3及びR4=H;及び
R5= H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル、
又はここで
R5= シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−;
又はここで
R5= (C1−C2)−アルキル−O−、(C1−C2)−アルキル−S−又はOCF3
、
又はここで
R5= (C1−C4)−アルキル−O−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−、
又はここで
R5= フェニル又はフェニルメチル−、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C2)−アル
キル−、(C1−C2)−アルキル−O−、CN、メチル−SO2−から独立して選択され
る1〜3個の残基で置換され;
又はここで
R5= R7R6N−、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく;及び
R7= H、メチル−、エチル;
又はここで
R5= ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、
ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イ
ル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル及びピラジン−3−イルから成る基から選択され、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C4)
−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2
−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
又はここで
R5= 脂肪族ヘテロ環、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよい;
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで
Aはフェニルであり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
Xはフェニルであり、
ここで、フェニル基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から独立して選択される
1、2又は3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
R5= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−
C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O
−(C1−C6)−アルキル−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及び酸素原子を含む4〜7員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−の基から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を
含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル
−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
R6= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH−又は(C1−C6)−アルキル−O−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R7= H、(C1−C6)−アルキル−;
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−アセトキシフェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロフェニルではない条件であり;及び
R5がメチルであり、R2、R3及びR4がHであり、及びXがフェニル残基である場合、残基Aは、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル又は3−トリフルオロメチル−フェニルではない条件であり、及び
R5がメチルであり、R2がメチルであり、R3及びR4がHであり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニルではない条件である;
上記化合物。 - 請求項7に記載の化合物であって、ここで:
A= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3
、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−
から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3
、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、
(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される
1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−又はメチル−SO2−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又は、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで
R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル及びピラジン−3−イルからなる成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基
で置換され、
又はここで
R5はHであり
又はここで
R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は(C3
−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−であり、
又はここで
R5は、(C1−C2)−アルキル−O−又は(C1−C2)−アルキル−S−であり、
又はここで、
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−であり、
又はここで
R5はフェニル−又はフェニルメチル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C2)−アル
キル−、(C1−C2)−アルキル−O−、CN、メチル−SO2−から独立して選択され
る1〜3個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
又はここで、
R5はR7R6N−であり、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
R7= H、メチル−、エチル−;
又はここで
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及びここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい;
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項7に記載の化合物であって、ここで
A= フェニル、
ここでフェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、
CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−か
ら独立して選択される1個〜2個の残基で置換され:
X= フェニル、
ここでフェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、
CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(
C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1
個〜2個の残基で置換され、
R1= R5−C(=O)−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又はここで、R3及びR4はエチレン架橋を形成し;
及びここで、
R5は、(C2−C4)−アルキルであり;
又はここで、
R5がメチルであり、
R5がメチルであり、及びR2、R3及びR4がHであり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−アセトキシフェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロフェニルではない条件である;
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで
A= (C6−C10)−アリール、又はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ
原子を含む5員環又は6員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1
−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S
−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= (C6−C10)−アリール、又はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ
原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−
C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−
、(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から
独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
及びここで、
R5は、ヘテロアリール、又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環若しくは6員環の環系であり、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)
−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2
−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル又は1−メチル−イミダゾール−2−イルではない条件であり、
又はここで、R5はメチルであり;
式Iの化合物において、R2、R3及びR4は水素であり、Xが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、Aは、ピリジン−3−イル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが3−シアノフェニル残基である場合、Aは、4−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R3がメチルであり、R2及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Aは4−フルオロ−フェニルではない条件
であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXがフェニルである場合、Aは、フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル、4−アセトキシフェニル、4−メチル−チオフェニル、2−チオフェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びAが4−フルオロフェニルである場合、Xは、フェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−エチルオキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R5がメチルであり、R2がメチルであり、R3及びR4がHであり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xはフェニルではない条件であり、及び
又はここで
R5は、H、(C2−C6)−アルキル、CF3、CF2H、CFH2であり、ここで、ア
ルキル残基の一つ叉はそれ以上の水素原子が、フッ素で置換されてもよく;
又はここで
R5は、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−
C4)−アルキル−であり、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが、2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−又は(C1−C4)−アルキル−S−であり、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
又はここで
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C2)−アルキル−、HO−(C1−C4)−アルキル−であり;
又はここで、
R5は、フェニル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アル
キル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から
独立して選択される1〜3個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチルスルホニル−フェニル又は4−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり;
又はここで、
R5は、R7R6N−であり、ここで、
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−;ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び、
R7= H、(C1−C2)−アルキル−、
又はここで
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒド
ロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル又は1−メチル−ピペリジン−4−イルではない条件である、
上記化合物。 - 請求項10に記載の化合物であって、ここで
A= フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル又はチオフェン−3−イル、
ここでこれらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル、
ここでフェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、
CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(
C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される1
個又は2個の残基で置換され、
又は
ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、
ここでこれらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選
択される1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、(C1−C2)−アルキル−;
R4= H、(C1−C2)−アルキル−;
又はR3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで
R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル及びピラジン−3−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基
で置換され、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル又は1−メチル−イミダゾール−2−イルではない条件であり、
又はここで、R5は メチルであり、
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、Aは、ピリジン−3−イル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが3−シアノフェニル残基である場合、Aは、4−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R3がメチルであり、R2及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Aは、4−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXがフェニルである場合、Aは、フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、2−チオフェニル、4−メチルチオフェニルではない条件であり;及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びAが4−フルオロフェニルである場合、Xは、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル又は4−アセトキシフェニルではない条件であり、及び
又はここで
R5は、H、(C2−C4)−アルキル、CF3であり、
又はここで
R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は(C3
−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−であり、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで、
R5は、(C1−C2)−アルキル−O−又は(C1−C2)−アルキル−S−であり、
ここでアルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよく、
又はここで、
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−であり、
ここでアルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよく、
又はここで、
R5は、フェニル−、フェニル−(C1−C2)−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C2)−アル
キル−、(C1−C2)−アルキル−O−、CN、メチル−SO2−から独立して選択され
る1〜3個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチルスルホニル−フェニル又は4−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり、
又はここで、
R5は、R7R6N−であり、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
R7= H、メチル−、エチル−、
又はここで、
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、 モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが、2,4−ジフ
ルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル又 は1−メチル−ピペリジン−4−イルではない条件である、
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項10に記載の化合物であって、ここで
Aは、フェニルであり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から独立して選択される1、2又は3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
Xは、フェニルであり、
ここで、フェニル基は、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から独立して選択される
1、2又は3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
R1= R5−C(=O)−又は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し、
及びここで
R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)
−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2
−から独立して選択される1〜3個の残基で置換さ れ、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル又は1−メチル−イミダゾール−2−イルではない条件であり、
又はここで、R5はメチルであり、
式Iの化合物に置いて、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、Aは、ピリジン−3−イル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが3−シアノフェニル残基である場合、Aは、4−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R3がメチルであり、R2及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Aは、4−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXがフェニルである場
合、Aは、フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル、4−メチル−チオフェニル、2−チオフェニルではない条 件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、Xは、フェニル、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−エチルオキシ−フェニル、4−アセトキシフェニルではない条件であり、及び
R5がメチルであり、R2がメチルであり、R3及びR4がHであり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、残基Xは、フェニルではない条件であり;及び
又はここで
R5は、H、(C2−C6)−アルキル、CF3、CF2H、CFH2でありここで、アル
キル残基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
又はここで
R5は、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−
C4)−アルキル−であり、
Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−又は(C1−C4)−アルキル−S−であり、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
又はここで、
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C2)−アルキル−、HO−(C1−C4)−アルキル−であり、
又はここで、
R5は、フェニル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アル
キル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル−SO2−から
独立して選択される1〜3個の残基で置換され、及 びここで
アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチルスルホニル−フェニル、4−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり;
又はここで、
R5は、R7R6N−であり、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
R7= H、(C1−C2)−アルキル−、
又はここで、
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル又は1−メチル−ピペリジン−4−イルではない条件であり、
R6= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH−又は(C1−C6)−アルキル−O−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
R7= H、(C1−C6)−アルキル−;
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子はフッ素で置換されてもよい;
上記化合物。 - 請求項12に記載の化合物であって、ここで
A= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3
、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−
から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3
、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、
(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される
1個又は2個の残基で置換され、
R1= R5−C(=O)−又はメチル−SO2−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで、
R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−であり、ここで、ヘテロアリール残基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル及びピラジン−3−イルから成る基から選択され、及び
ここで、これらの残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、CN、メチル−SO2−から独立して選択される1個又は2個の残基
で置換され、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル又は1−メチル−イミダゾール−2−イルではない条件であり、
又はここで、R5はメチルであり、
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、Aは、ピリジン−3−イル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びXが3−シアノフェニル残基である場合、Aは、4−フルオロフェニル残基ではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R3がメチルであり、R2及びR4が水素であり、及びXが2,4−ジフルオロ−フェニル残基である場合、Aは、4−フルオロ−フェニルではない条件であり、及び
式Iの化合物において、R2、R3及びR4が水素であり、及びAが4−フルオロ−フェニルである場合、Xは、2−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル又は4−アセト キシフェニルではない条件であり、
又はここで
R5は、H、(C2−C4)−アルキル、CF3であり;
又はここで
R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は(C3
−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−であり、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、シクロプロピルではない条件であり、
又はここで
R5は、(C1−C2)−アルキル−O−又は(C1−C2)−アルキル−S−であり、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
又はここで
R5は、(C1−C4)−アルキル−O−メチル−、HO−(C1−C2)−アルキル−であり、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
又はここで、
R5は、フェニル−、フェニル−(C1−C2)−アルキル−であり、
ここで、フェニル残基は、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C2)−アル
キル−、(C1−C2)−アルキル−O−、CN、メチル−SO2−から独立して選択され
る1〜3個の残基で置換され、及び
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチルスルホニル−フェニル、4−メチルスルホニル−フェニルではない条件であり;
又はここで、
R5は、R7R6N−であり、ここで
R6= H、(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−、ここで、アルキル基の一つの水素原子は、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ残基で置換されてもよく、及び
R7= H、メチル−、エチル−、
又はここで、
R5は、脂肪族ヘテロ環であり、
ここで、脂肪族ヘテロ環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルの基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C2)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−の基から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよく、及びここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、
式Iの化合物において、Aが3−シアノフェニル残基であり、及びXが2,4−ジフルオロフェニル残基である場合、R5は、3−メチル−オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル又は1−メチル−ピペリジン−4−イルではない条件である、
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項10に記載の化合物であって、ここで:
A= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3及び(C1−C2)−アルキル−S−
から独立して選択される1個又は2個の残基で置換され;
X= フェニル、
ここで、フェニル残基は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル−、CF3、CF2H、CFH2、メトキシ、エトキシ、OCF3、(C1−C2)−アルキル−S−、
(C1−C2)−アルキル−O−C(O)−及びメチル−SO2−から独立して選択される
1個又は2個の残基で置換され;
R1= R5−C(=O)−;
R2= H、(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−;
R3= H、メチル−;
R4= H、メチル−;
又はここで、R3及びR4は一緒に、エチレン架橋を形成し;
及びここで
R5は、(C2−C4)−アルキルである;
上記化合物、
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、その形体の混合物、及び/又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
3−(3−シアノ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸 イソプロピルアミド;3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド;3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド;3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルアミド;3−(3−シアノ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド;3−(3−シアノ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルアミド;{3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;{3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;3−(3−シアノ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸ジメチルアミド;3−(3−シアノ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;2−[5−アセチル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−イソニコチノニトリル;6−[5−アセチル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−アセチル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ
[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−チアゾール−2−イルメチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−チオフェン−2−イル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−3−m−トリル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[5−アセチル−1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[3−(3−クロロ−フェニル)−1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−チオフェン−3−イル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;4−[5−アセチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−ベンゾニトリル;3−{5−アセチル−1−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル;1−[1−[シクロプロピル−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−{3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル}−エタノン;1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[5−アセチル−1−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−m−トリル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジ
ン−5−イル]−エタノン;1−[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(3−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2−フルオロ−ベンジル)−3−m−トリル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2−メトキシ−ベンジル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(3−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(4−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;5−[5−アセチル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;
3−[11−アセチル−5−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,11−トリアザ−トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ−2(6),3−ジエン−3−イル]−
ベンゾニトリル;1−[5−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−
フェニル)−4,5,11−トリアザ−トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ−2
(6),3−ジエン−11−イル]−エタノン;1−[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−m−トリル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−m−トリル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(3−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(3−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(6−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3−メチル−オキセタン−3−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−イソブチリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−シクロプロパンカルボニル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−(2−tert−ブトキシ−アセチル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3−メタンスルホニル−ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;[1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;[1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン;[1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−フェニル−メタノン;3−[5−シクロブタンカルボニル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−シクロペンタンカルボニル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(4−メタンスルホニル−ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4
,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−メトキシ−アセチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−((S)−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−フェニル−エタノン;3−[5−ブチリル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(ピリジン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;同化合物のトリフルオロ酢酸塩;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3−フルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;同化合物のトリフルオロ酢酸塩;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(ピリミジン−4−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−(3−シアノ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル;1−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;から成る基から選択される上記化合物、それらの立体異性体及び/又は薬学的許容可能なその塩。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の、式Iの化合物及び/又は薬学的に許容可能なその塩を含んでなる薬剤。
- TASK−1チャネル媒介疾患の処置又は予防のための、式Iの化合物及び/又は薬学的に許容可能なその塩を含んでなる薬剤であって、
A= (C6−C10)−アリール、又はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ
原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール;
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1
−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S−
から独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
X= (C6−C10)−アリール、又はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ
原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CN、(C1
−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S
−、(C1−C6)−アルキル−O−C(O)−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−か
ら独立して選択される1〜3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R5−C(=O)−叉は(C1−C6)−アルキル−SO2−;
R2= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−;
R3= H、(C1−C4)−アルキル−;
R4= H、(C1−C4)−アルキル−;
又は、R3、R4は一緒に(C2−C3)−アルキレン架橋を形成し;
R5= H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−
C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S−、(C1−C6)−アルキル−O
−(C1−C6)−アルキル−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、R7R6N−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル−、脂肪族ヘテロ環、
ここで、アルキル部分の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル及び酸素原子を含む4〜7員環の脂肪族ヘテロ環の基から選択され、及び
ここで、脂肪族ヘテロ環は、場合により、F、OH、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−の基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、及び
ここで、ヘテロアリール残基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環系であり、及び
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、CF3、(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−、CN、(C1−C2)−アルキル
−SO2−から独立して選択される1〜3個の残基で置換され;
R6=H、(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−、
ここで、アルキル基の一つの水素原子は、OH又は(C1−C6)−アルキル−O−残基で置換されてもよく、及び
ここで、アルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R7=H、(C1−C6)−アルキル−、
ここでアルキル基の一つ叉はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい、
上記薬剤。 - 式Iの化合物が請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物である、請求項17に記載の薬剤。
- 不整脈、特に心房頻脈性不整脈、心房細動及び心房粗動の処置又は予防のための、請求項16〜18のいずれか1項に記載の薬剤。
- 睡眠関連呼吸障害、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸症、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児突然死、術後低酸素症及び無呼吸症、筋肉関連呼吸障害、長期人工呼吸(離脱)後呼吸障害、高山順応時呼吸障害、急性呼吸障害、低酸素症及び高炭酸症を伴う慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び肥満低換気症候群の、処置又は予防のため;
又は小さな治療介入のため又は診断目的のための麻酔又は鎮静処置に伴う呼吸抑制の処置又は予防のための呼吸促進剤として、特に癌の慢性疼痛処置又は緩和ケア若しくは鎮静処置におけるオピオイドによる呼吸抑制の処置又は予防のため及び/又は長期人工呼吸からの離脱のための呼吸促進剤として;
又は多発性硬化症及び中枢神経系の炎症性又は変性疾患の処置又は予防のための、請求項16〜18のいずれか1項に記載の薬剤。
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