JP6126135B2 - 縮合ピロールカルボキサミド及びその医薬としてのその使用 - Google Patents
縮合ピロールカルボキサミド及びその医薬としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6126135B2 JP6126135B2 JP2014555214A JP2014555214A JP6126135B2 JP 6126135 B2 JP6126135 B2 JP 6126135B2 JP 2014555214 A JP2014555214 A JP 2014555214A JP 2014555214 A JP2014555214 A JP 2014555214A JP 6126135 B2 JP6126135 B2 JP 6126135B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- series consisting
- amide
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*[C@@](c1c(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)nc1)N[S@@](C(C)(C)C)=O Chemical compound C*[C@@](c1c(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)nc1)N[S@@](C(C)(C)C)=O 0.000 description 6
- WVNFJBHPWQKNAG-MRXNPFEDSA-N CC[C@H](c1ccccc1)NC(c1c(CCCC2)[n]2cc1)=O Chemical compound CC[C@H](c1ccccc1)NC(c1c(CCCC2)[n]2cc1)=O WVNFJBHPWQKNAG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- KUKDIWYMSLUVLQ-QMMMGPOBSA-N C(C1CC1)O[C@@H]1CNCC1 Chemical compound C(C1CC1)O[C@@H]1CNCC1 KUKDIWYMSLUVLQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BRUPCLNAJKBMLS-QMMMGPOBSA-N CC(C)CO[C@@H]1CNCC1 Chemical compound CC(C)CO[C@@H]1CNCC1 BRUPCLNAJKBMLS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IEBYUZARWOFDSE-PRJDIBJQSA-N CC([C@@H]1NCCC1)O Chemical compound CC([C@@H]1NCCC1)O IEBYUZARWOFDSE-PRJDIBJQSA-N 0.000 description 1
- VKSZONXKXVLIFI-CCGUKBGLSA-N CC[C@@H](c1c(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)nc1)N[S@@](C(C)(C)C)=O Chemical compound CC[C@@H](c1c(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)nc1)N[S@@](C(C)(C)C)=O VKSZONXKXVLIFI-CCGUKBGLSA-N 0.000 description 1
- POUKCXLAUORRHL-AWKYBWMHSA-N CC[C@H](c([s]1)ccc1Cl)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2C(C)CCC2)=O)c1)=O Chemical compound CC[C@H](c([s]1)ccc1Cl)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2C(C)CCC2)=O)c1)=O POUKCXLAUORRHL-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- HHOVMBFTSSHMBV-MGPUTAFESA-N CC[C@H](c(cc1Cl)ccc1C#N)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2[C@@H](C)CCC2)=O)c1)=O Chemical compound CC[C@H](c(cc1Cl)ccc1C#N)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2[C@@H](C)CCC2)=O)c1)=O HHOVMBFTSSHMBV-MGPUTAFESA-N 0.000 description 1
- UBUZPRWNQWEPLH-KBXCAEBGSA-N CC[C@H](c(cn1)cc(Cl)c1OC)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2[C@@H](C)CCC2)=O)c1)=O Chemical compound CC[C@H](c(cn1)cc(Cl)c1OC)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2[C@@H](C)CCC2)=O)c1)=O UBUZPRWNQWEPLH-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- ZNBSJBVXMYBUPB-WMLDXEAASA-N CC[C@H](c1ccc(C(F)(F)F)nc1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2[C@@H](C)CCC2)=O)c1C)=O Chemical compound CC[C@H](c1ccc(C(F)(F)F)nc1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2[C@@H](C)CCC2)=O)c1C)=O ZNBSJBVXMYBUPB-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- PVVOYBGFWPJFHU-BZSJEYESSA-N CC[C@H](c1ccc[s]1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2C(C)CCC2)=O)c1)=O Chemical compound CC[C@H](c1ccc[s]1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2C(C)CCC2)=O)c1)=O PVVOYBGFWPJFHU-BZSJEYESSA-N 0.000 description 1
- ZVIGTEULNIBZJG-CQSZACIVSA-N CC[C@H](c1ccccc1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(C(Cl)(Cl)Cl)=O)c1)=O Chemical compound CC[C@H](c1ccccc1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(C(Cl)(Cl)Cl)=O)c1)=O ZVIGTEULNIBZJG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JYNQLLDNMKYGLY-NHCUHLMSSA-N CC[C@H](c1ccccc1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N(CCC2)[C@H]2C(OC(C)C)=O)=O)c1)=O Chemical compound CC[C@H](c1ccccc1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N(CCC2)[C@H]2C(OC(C)C)=O)=O)c1)=O JYNQLLDNMKYGLY-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- RDSKQGGVBPNHBV-DOTOQJQBSA-N CC[C@H](c1ccccc1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2[C@@H](C)CCC2)=O)c1Cl)=O Chemical compound CC[C@H](c1ccccc1)NC(c1c(COCC2)[n]2c(C(N2[C@@H](C)CCC2)=O)c1Cl)=O RDSKQGGVBPNHBV-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- OBZXDJDGDLXSIH-ZCFIWIBFSA-N CC[C@H](c1cnc(C(F)(F)F)nc1)N Chemical compound CC[C@H](c1cnc(C(F)(F)F)nc1)N OBZXDJDGDLXSIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SBWHBZQGSQULRI-UHFFFAOYSA-N OC(C(COCC1)N1C=O)=O Chemical compound OC(C(COCC1)N1C=O)=O SBWHBZQGSQULRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
nは、0及び1から成る系列から選択され;
mは、0、1及び2から成る系列から選択され、但し、m及びnは同時に0ではありえない;
Xは、酸素、硫黄及び(R10)(R11)Cから成る系列から選択され;
基R1及びR2の一つは、基R20−NH−であり、基R1及びR2の他方は、(R30)(R31)N−であり;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、互いに独立して、水素、フッ素、及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R20は、ベンゼン環又はHet1環が縮合する(C5−C7)−シクロアルキル、及び(R21)(R22)(R23)C−から成る系列から選択され、ここで、(C5−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環及びHet1環は、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R24で置換され;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の、同一又は相異なる置換基R24で置換され;
R23は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R24は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、F5S−、NC−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、−(C3−C5)−アルカンジイル−、−O−(C1−C4)−アルカンジイル−O−及び−(C1−C4)−アルカンジイル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
R25は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から成る系列から選択され;
R30は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O
−(C1−C4)−アルキル−から成る系列から選択され;
R31は、(C3−C7)−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する(C5−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het2及び(R32)(R33)(R34)C−から成る系列から選択され、ここで、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C5−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の、同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環は、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の、同一又は相異なる置換基R35で置換され;
又は、基R30及びR31は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員環〜10員環の、単環又は二環の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、R30及びR31を担持する窒素原子に加えて、0又は1個の更なる窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R36で置換され;
R32は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R33は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R37−(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
又は、基R32及びR33は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、(C3−C7)−シクロアルカン環を形成し、それはR34とは関係なく、非置換であるか、又は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
R35は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、R42−O−C(O)−、(R43)(R44)N−C(O)−及び(R45)(R46)N−S(O)2−から成る系列から選択され;
R36は、フッ素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het3、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、NC−及びR47−O−C(O)−から成る系列から選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R48で置換され;
R37は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から成る系列から選択され;
R38は、フェニル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択され;
R39、R40、R42、R47、R49、R50及びR51は、互いに独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R41は、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het1、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から成る系列から選択され;
R43、R44、R45及びR46は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−から成る系列から選択され;
pは、0,1及び2から成る系列から選択され、ここで、全ての数pは、互いに独立し;
Het1は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つ又は二つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、5員環又は6員環の、単環の芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、別途明記しない限り、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
Het2は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される、1、2、3又は4個の、同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、4員環〜10員環の、単環又は二環の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族のヘテロ環であり、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてそれらは、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される、1、2又は3個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、4員環〜7員環の、単環の、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族のヘテロ環であり、そしてそれは非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
ここで、全てのフェニル基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択される一つ又はそれ以上の、同一又は相異なる置換基で置換され;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるその任意の他の置換基とは独立して、別途明記しない限り、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基、アルカンジイル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、アルキル基上に存在し得るその任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてよい]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である。
−C4)−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及び(C1−C2)−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択され、別の実施態様では、R30は水素であり、及び別の実施態様では、R30は、(C1−C2)−アルキルである。
C(O)−、(R43)(R44)N−C(O)−及び(R45)(R46)N−S(O)2−から成る系列から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択され、ここで、全てのアルキル基は、一般的に適用される通り、一つ若しくはそれ以上のフッ素置換基で置換することができる。別の実施態様では、R35は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択される。
式中:
nは、1であり;
Xが硫黄又は(R10)(R11)Cである場合、mは、0及び1から成る系列から選択され、そしてXが酸素である場合、mは、1であり;
R3は、水素、フッ素、塩素、臭素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、互いに独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
但し、これらの基の少なくとも6個は水素である条件である。
式中:
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは、酸素、硫黄及び(R10)(R11)Cから成る系列から選択され;
基R1及びR2の内ひとつは、基R20−NH−であり、基R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、それらは、全て非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基R24で置換され;
R22は、水素、(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R23は水素であり;
R24は、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、F5S−、NC−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
R30は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル−(C1−C2)−アルキル−、HO−(C1−C2)−アルキル−及び(C1−C2)−アルキル−O−(C1−C2)−アルキル−から成る系列から選択され;
R31は、(C3−C6)−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する(C5−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het2及び(R32)(R33)(R34)C−から成る系列から選択され、ここで、(C3−C6)−シクロアルキル及び(C5−C6)−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、及び縮合ベンゼン環は非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基R35で置換され;
又は基R30及びR31は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員環〜7員環の、単環の、飽和ヘテロ環を形成し、それは、基R30及びR31を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、及びそれは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基R36で置換され;
R33は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル及びR37−(C1−C2)−アルキル−から成る系列から選択され;
R34は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、R38−(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、(R39)(R40)N−C(O)−、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基R41で置換され、そしてフェニルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基R35で置換され;
R35は、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、R42−O−C(O)−、(R43)(R44)N−C(O)−及び(R45)(R46)N−S(O)2−から成る系列から選択され;
R36は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、エテニル、エチニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het3、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−O−、フェニル−O−、(C1−C2)−アルキル−S(O)p−、NC−及びR47−O−C(O)−から成る系列から選択され、ここで、(C1−C4)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基R48で置換され;
R37は、シクロプロピル及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択され;
R38は、フェニル、HO−及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択され;
R39、R40、R42、R47、R49、R50及びR51は、互いに独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R41は、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het1、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から成る系列から選択され;
R43、R44、R45及びR46は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−から成る系列から選択され;
pは、0及び2から成る系列から選択され、ここで、全てのpは、互いに独立し;
Het1は、窒素、酸素及び 硫黄から成る系列から選択される一つの環ヘテロ原子、又は一つの環窒素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの更なる環ヘテロ原子を含む5員環又は6員環で、単環、芳香族のヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、別途明記しない限り、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)p−から成る系列から選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され;
Het2は、1、2、3又は4個の窒素原子、又は1個の酸素原子若しくは硫黄原子、又は1個若しくは2個の窒素原子及び1個の酸素原子若しくは硫黄原子をヘテロ原子として含む、5員環〜10員環の単環又は二環の、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族のヘテロ環であり,それは、環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され;
Het3は、1、2又は3個の窒素原子、又は1個の硫黄原子若しくは酸素原子、又は1個の窒素原子及び1個の酸素原子若しくは硫黄原子をヘテロ原子として含む5員環又は6員環の単環の、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族のヘテロ環であり、それは非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され;
ここで全てのフェニル基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又はフッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアリキル基上に存在し得る他の置換から独立して、別途明記しない限り、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換することができ;
ここで、全てのアルキル基はシクロアリキル基上に存在し得る他の置換から独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換することができる。
式中:
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは、酸素、硫黄及び(R10)(R11)Cから成る系列から選択され;
R1及びR2の一つが、基R20−NH−であり、R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、それらは、全て非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの、同一若しくは相異なる置換基R24で置換され;
R22は、水素、(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R23は水素であり;
R24は、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S−、F5S−及びNC−から成る系列から選択され;
R30は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R31は、(C3−C6)−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する(C5−C6)−シクロアルキル、Het2及び(R32)(R33)(R34)C−から成る系列から選択され、ここで、環炭素原子を介して結合するHet2は、酸素原子である一つの環ヘテロ原子を含む、4員環〜6員環の単環飽和のヘテロ環、又はピリジン、ピラジン又はピリミジン環が縮合する(C5−C6)−シクロアルキルであり、そして、ここで、(C3−C6)−シクロアルキル及び全ての(C5−C6)−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、そして、ここで、縮合ベンゼン、ピリジン、ピラジン及びピリミジ環は、全て、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され;
又は基R30及びR31は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、R30及びR31を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含む5員環〜6員環の単環飽和のヘテロ環を形成し、そしてそれは非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基R36で置換され;
R33は、水素、(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R34は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、(R39)(R40)N−C(O)−、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基R41で置換され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基R35で置換され、そしてここで、環炭素原子を介して結合するHet2は、1、2、3又は4個の窒素原子、又は1個の酸素原子若しくは硫黄原子、又は1若しくは2個の窒素原子及び1個の酸素原子若しくは硫黄原子を環ヘテロ原子として含む、5員環〜6員環の単環で飽和、部分的に不飽和又は芳香族のヘテロ環であり、それは非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され;
R35は、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、R42−O−C(O)−、(R43)(R44)N−C(O)−及び(R45)(R46)N−S(O)2−から成る系列から選択され;
R36は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、エテニル、エチニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het3、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−O−、フェニル−O−、(C1−C2)−アルキル−S(O)p−、NC−及びR47−O−C(O)−から成る系列から選択され;
ここで、(C1−C4)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基R48で置換され;
R41は、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル及びHet1から成る系列から選択され;
R48は、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het3、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−(R49)N−、(R50)(R51)N−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
pは、0及び1から成る系列から選択され、ここで全ての数pは、互いに独立し;
Het1は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの環ヘテロ原子、又は一つの環窒素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される一つの更なる環ヘテロ原子を含む5員環又は6員環の単環の芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、別途明記しない限り、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)p−から成る系列から選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され;
Het3は、1、2又は3個の窒素原子、又は1個の硫黄原子若しくは酸素原子、又は1個の窒素原子及び1個の酸素原子若しくは硫黄原子を環ヘテロ原子として含む、5員環又は6員環で、単環、飽和、部分的不飽和、又は芳香族のヘテロ環であり、それは非置換であるか、又はフッ素、塩素、NC−、(C1−C2)−アルキル及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され;
ここで、全てのフェニル基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又はフッ素、塩素、(C1−C2)−アルキル及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるその任意の他の置換基とは独立して、別途明記しない限り、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択される選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るその任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換することができる。
式中:
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは、酸素及び(R10)(R11)Cから成る系列から選択され;
R1及びR2の一つが、基R20−NH−であり、R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここでHet1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それは、全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びHet1は、全て非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され;
R22は、水素、(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R23は、水素であり;
R30は、水素又は(C1−C4)−アルキルであり;
R31は、(R32)(R33)(R34)C−であり;
又は、基R30及びR31は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基R36で置換されるピロリジン環を形成し、ここで、置換基R36の内の一つは、フッ素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル、Het3及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され、第二の置換基R36は、存在すれば、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され、そして、ここで、R36に相当する(C1−C4)−アルキル基は、互いに独立して、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基R48で置換され、そしてここで、アルキル基は互いに独立して一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又はフッ素、塩素、(C1−C2)−アルキル、(C1−C2)−アルキル−O−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、そしてここで、Het3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル及びチアゾリルから成る系列から選択され、それは全て非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、(C1−C2)−アルキル、(C1−C2)−アルキル−O−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され;
R32は、水素であり;
R33は、水素、(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R34は、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、シクロプロピル、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここで、Het2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは全て環炭素原子を介して結合し、ここでフェニル及びHet2基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、ここで、アルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換することができ;
R48は、シクロプロピル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択される。
式中:
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは酸素であり;
基R1及びR2の一つは、基R20−NH−であり、基R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここで、Het1は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチオフェニルから成る系 列から選択され、それらは全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Het1は非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換 基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基はフッ素、塩 素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二及び第三の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され;
R22は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R23は、水素であり;
基R30及びR31は、それら担持する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−CH2−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つの置換基R36で環の位置2に置換されるピロリジン環を形成し;又は
R30は、水素であり;及び
R31は、(R32)(R33)(R34)C−であり;及び
R34は、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここで、Het2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びHet2基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され;又は
R30は、水素、メチル及びエチルから成る系列から選択され;及び
R31は、(R32)(R33)(R34)C−であり;及び
R34は、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−であり;
R32は、水素であり;
R33は、水素、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択される。
式中:
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは、酸素であり;
基R1及びR2の一つは、基R20−NH−であり、基R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここでHet1は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Het1は、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基はフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、及び第三の置換基はフッ素であり;
R22は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され;
R23は、水素であり;
基R30及びR31は、それら担持する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つの置換基R36で環の位置2に置換されるピロリジン環を形成する。
式中:
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは、酸素であり;
基R1及びR2の一つは、基R20−NH−であり、基R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここでHet1は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Het1は、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、及び第三の置換基はフッ素であり;
R22は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され;
R23は水素であり;
R30は水素であり;
R31は、(R32)(R33)(R34)C−であり;
R32は、水素であり;
R33は、水素、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され;
R34は、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここでHet2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びHet2は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換される。
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここで、Het1は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それは環炭素原子を介して結合され、及びHet1は、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、及び第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され;及びフェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、及び第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され;及び第三の置換基は、フッ素であり;
R22は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され;
R36は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される。
6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 ((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(4−シアノ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド、
6−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(5−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(5−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−エチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 ((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド、
3−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1−カルボン酸[(R)−1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
3−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸 [(R)−1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、及び
6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド;
から成る系列から選択さる式Iの化合物、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸ビス−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸ビス−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸 8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]6−[(ピラジン−2−イルメチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(S)−1−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸 6−{[(R)−1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(5−メトキシ−ピラジン−2−イル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]6−[(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピル]−アミド}8−[(1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]6−[((S)−1−ピラジン−2−イル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]6−[((S)−1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−{[(R)−1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド}6−[(1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−{[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド}6−[(1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピル]−アミド}8−[((S)−1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((S)−1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド}8−[((S)−1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−ピリミジン−2−イル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−ピリミジン−2−イル−プロピル)−アミド]6−{[(R)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]8−{[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((S)−1−ピリミジン−2−イル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−ジシクロプロピルメチル−アミド8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド]1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]チアジン−6,8−ジカルボン酸8−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}6−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(5−メトキシ−ピラジン−2−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−(S)−インダン−1−イルアミド8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[((R)−シクロプロピル−フェニル−メチル)−アミド]1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−エチル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸ビス−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−{[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[((R)−1−シクロプロピル−エチル)−アミド]1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミド]1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−{[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド}6−シクロプロピルメチル−アミド、及び
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]1−[(チアゾール−2−イルメチル)−アミド];
から成る系列から選択される式Iの化合物であり、
{[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル、
(R)−1−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸イソプロピルエステル、
((R)−1−{6−[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボニル}−ピロリジン−2−イル)−酢酸エチルエステル、
(R)−1−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル、
(S)−2−{[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル、
{メチル−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−酢酸イソプロピルエステル、
{メチル−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル、
(S)−2−{メチル−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−2−{メチル−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル、
{(R)−1−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−ピロリジン−2−イル}−酢酸エチルエステル、
{(R)−1−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−ピロリジン−2−イル}−酢酸イソプロピルエステル、及び
(R)−1−{6−[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボニル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
から成る系列から選択される式Iの化合物、
又は、これらの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって、ここで、式Iの化合物は、そのいずれかの立体異性体形態、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物において、もし特定の構成又は立体異性形態が、個々の化合物におけるいずれかの炭素原子又は構造エレメントに関して特定されないならば、発明の対象になる。
et al., Organic Letters 2011, 13, 4550-4553に記載の通りであり、エステル基R70−O−C(O)−の妨害はない。例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物と、水と有機溶媒の混合物など、例えば、水とテトラヒドロフラン等のエーテルとの混合物などの不活性溶媒中、約20℃〜約30℃の温度で処理することによって、化学選択的加水分解を達成することができ、R3〜R70、X、m及びnが、式Vの化合物で定義した通りである、式Xのカルボン酸を得る。
Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, 及びその中に引用された参考文献に記載された手法に従って、又はそれに準じて、当業者に公知の方式で実施することができる。
れにかかりやすく(susceptible)、そしてそのような予防又は防止を必要としているヒト又は動物における症状(symptom)の予防又は防止の双方を意味するものとして理解するべきである。例えば、病歴のために、心不整脈に影響を受けやすい(susceptible)患者において、予防(prophylactic)即ち防止的な(preventive)薬物療法(medicinal treatment)を用いて、不整脈の発生又は再発生を防止(prevent)し、又はその程度と後遺症を低下することができる。疾患の処置は、急性症例及び慢性症例の両方で生じ得る(occur)。
カラム:Waters UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μ;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035%FA;流速:0.9ml/分;グラジエント:95%A:5%B(0分)〜5%A:95%B(1.1分)〜5%A:95%B(1.7分)〜95%A:5%B(1.9分)〜95%A:5%B(2分)。
カラム:Waters UPLC BEH C18、2.1×50mm;1.7μ;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035%FA;流速:0.9ml/分;グラジエント:95%A:5%B(0分)〜5%A:95%A(1.1分)〜5%A:95%B(1.7分)〜95%A:5%B(1.8分)〜95%A:5%B(2分)。
カラム:Waters UPLC BEH C18、2.1×50mm;1.7μ;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035%FA;流速:0.9ml/分;グラジエント:95%A:5%B(0分)〜5%A:95%B(2分)〜5%A:95%B(2.6分)〜95%A:5%B(2.7分)〜95%A:5%B(3分)。
カラム:Waters UPLC BEH C18、2.1×50mm;1.7μ;温度:55℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;流速:0.9ml/分;グラジエント:95%A:5%B(0分)〜5%A:95%B(1.1分)〜5%A:95%B(1.7分)〜95%A:5%B(1.8分)〜95%A:5%B(2分)。
カラム:Waters XBridge C18、4.6×50mm;2.5μ;温度:30℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;流速:1.3ml/分;グラジエント:97%A:3%B(0分)〜40%A:60%B(3.5分)〜2%A:98%B(4分)〜2%A:98%B(5分)〜97%A:3%B(5.2分)〜97%A:3%B(6.5分)。
カラム:YMC-Pack Jsphere H80、2.1×33mm;4μ;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:メタノール+0.05%TFA;流速:1.0ml/分;グラジエント:98%A:2%B(0分)〜98%A:2%B(1分)〜5%A:95%B(5.0分)〜5%A:95%B(6.25分)。
カラム:YMC JSphere ODS H80、2.1×20mm;4μ;温度:30℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:1.0ml/分;グラジエント:96%A:4%B(0分)〜5%A:95%B(2.0分)〜5%A:95%B(2.4分)〜96%A:4%B(2.45分)。
カラム:Luna C18、2.0×10mm;3μ;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:1.1ml/分;グラジエント:93%A:7%B(0分)〜5%A:95%B(1.2分)〜5%A:95%B(1.4分)〜93%A:7%B(1.45分)。
カラム:YMC JSphere ODS H80、2.1×20mm;4μ;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:1.0ml/分;グラジエント:96%A:4%B(0分)〜5%A:95%B(2.4分)〜96%A:4%B(2.45分)。
4−ホルミル−モルホリン−3−カルボン酸(化合物No.1)
al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105に記載の手法に従って合成された) 溶液を、−20℃に冷却し、ボラン−メチルスルフィド錯体(0.246ml,2.595mmol)を滴下しながら加えた。生成した混合物を室温まで温め、そして終夜撹拌した。メタノール(5ml)を加えた後、撹拌を1時間継続した、溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、減圧濃縮した。生成した4−ベンジル−2−メチル−モルホリン−3−カルボン酸エチルエステルを更なる精製なしで次の工程で用いた。LC/MS(方法8):Rt=0.54分;m/z=264.25(M+H+)。
LC/MS(方法2):Rt=0.98分;m/z=279.06(M+H+)。
幾つかのケースにおいて、生成物は分取型逆相HPLCで精製した。
LC/MS(方法4):Rt=1.24分;m/z=454.27(M+H+)。
LC/MS(方法5):Rt=4.55分;m/z=519.13(M+H+)。
中の、3−((R)−1−{[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−安息香酸メチルエステル(化合物no.11a及び3−((R)−1−アミノ−プロピル)−安息香酸メチルエステルから合成した)の溶液を1時間還流下で撹拌し、溶媒を蒸発させ、水を加え、溶液を過剰の塩酸水溶液で酸性にした。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、3−((R)−1−{[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−安息香酸(41mg、73%)を得た。LC/MS(方法2):Rt=1.1分;m/z=490.4(M+H+)。
ヒトTASK−1チャンネルをアフリカツメガエル卵母細胞中で発現させた。この目的ために、卵母細胞をアフリカツメガエルから単離して濾胞除去した。次いで、インビトロで合成したTASK−1コード化RNAを卵母細胞に注入した。TASK−1タンパク質発現の2日後に、TASK−1電流を2本の微小電極による電圧固定法によって測定した。データを取得して、そしてITC−16インターフェース(Instrutech Corp., Long Island, USA)及びパルスソフトウェア(HEKA Elektronik, Lambrecht, Germany)に接続したTEC−10cx増幅器(NPI Electronic, Tamm, Germany) を用いて解析した。卵母細胞を−90mVに固定し、そしてTASK−1媒介電流を500ms電圧パルス間で40mVまで測定した。卵母細胞を、96mM塩化ナトリウム、2mM塩化カリウム、1.8mM塩化カルシウム、1mM塩化マグネシウム、5mMの4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−エタンスルホン酸(HEPES;水酸化ナトリウムでpHを7.4に調整)を含有するND96緩衝液で連続的に灌流した。すべての実験は室温で行った。試験化合物は上昇する濃度(rising concentrations)で連続的に浴溶液に加えた。化合物の効果は化合物添加前のTASK−1制御電流の百分率阻害として算出した。IC50値は一般的用量反応にデータを当てはめることによって得た。
Knobloch et al. Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 2002. 366, 482-487に記載のように、麻酔をかけたブタの不応期の延長及び心房に対する抗不整脈活性について化合物を試験した。ここでは、抗不整脈作用は、左心房における早期に設定された過剰刺激(S2)によって誘発される心房性不整脈の発症の発生の阻害に関する(=左心房脆弱性)。不応期の延長(不応性)は、試験化合物の投与終了の15分後の不応期値vs.投与前の基礎値のパーセント増加として表される。不応期の延長の平均値は、3つの率(rate)(150/分、200/分及び250/分)から示される。パーセントでの左心房脆弱性の阻害(不整脈の発症の阻害)に対する値は、試験化合物の投与前の3測定値(3時点)vs.投与後の最初の1時間時点を通じての少なくとも3測定値をいう。
閉塞性無呼吸に対する薬理効果を、閉塞性無呼吸のための大動物モデルである、クロラロース−ウレタン麻酔したブタ(20〜35kgの体重範囲)で調べた。陰圧デバイスで発生させた陰圧を、上気道がデバイスで発生させた陰圧に曝されるように、少なくとも3呼吸用の気管の上部にカニューレによってかけた。これは、ビヒクルだけで処置した対照動物における、そして試験化合物を投与する前の処置群の動物における閉塞性無呼吸におけるように上気道虚脱をもたらした(ベースライン状態)。上気道の虚脱をもたらすのに異なるレベルの陰圧を使用した(−50mbar、−100mbar及び−150mbar)。これらの陰圧負荷は(negative pressure challenge)、ビヒクル又は試験化合物を与える前に数回、そしてビヒクル又は試験化合物の投与後に一定の間隔をおいて反復した。上気道が崩壊又は開口したかどうかは、気流測定によってそして上部気管に挿入したカニューレ中の気管圧によって判断した。上気道が陰圧によって崩壊した場合には、陰圧デバイスへの気流はゼロに近かった。第2のパラメータとして気管圧は上気道虚脱中にデバイスで発生した陰圧に近づいた。試験化合物を静脈内ボーラス注射によって投与した。有効な試験化合物の投与後、陰圧デバイスへの気流、及び上気道筋が活性化される吸気相の気圧に直ぐに近づいたという事実によって示されるように、上気道は陰圧負荷の間開口し、即ち崩壊しなかった。ビヒクル処置対照では、上気道虚脱は−50mbar、−100mbar及び−150mbarでの陰圧負荷毎に生じた。
hERG(ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル関連遺伝子)カリウムチャンネルの阻害は、それが危険な不整脈をもたらし得ることから望ましくない。クローン化ヒト心臓hERGチャンネルに対する式I化合物の効果を、全細胞パッチクランプ法を用いてインビトロモデルで評価した。ヒト心臓のIKr電流の基礎となるカリウムチャンネルとしての、hERGを安定的に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞は、95%空気及び5%二酸化炭素の雰囲気中で、10%ウシ胎児血清、1xペニシリン/ストレプトマイシン及び500μg/mlのG418(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)で補足したHAMのF−12培地中で増殖した。パッチクランプ法に使用した細胞は、使用の12〜36時間前にガラス又はプラスチックカバースリップ上に播種した。hERGチャンネル電流は、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments, Foster City, CA, USA)でパッチクランプ法の全細胞構成を用いて室温で記録した。簡潔には、電極(3〜6MΩ抵抗)を、TW150Fガラスキャピラリーチューブ(World Precision Instruments, Sarasota, FL, USA)から作り出し、そしてピペット液(120mMアスパラギン酸カリウム、20mM塩化カリウム、4mMアデノシン三リン酸ジナトリウム塩、5mMHEPES、1mM塩化マグネシウムを含有;水酸化カリウムでpHを7.2に調整)で満たした。hERG電流を正電圧パルス(20mV)で、続いて負電圧パルス(−40mV)で起動し、そしてオフライン解析のために記録した。一度、試験化合物なしでの外部液(130mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム、2.8mM酢酸ナトリウム、1mM塩化マグネシウム、10mMHEPES、10mMグルコース、1mM塩化カルシウムを含有;水酸化ナトリウムでpHを7.4に調整)で、即ち対照液で潅流した細胞からのhERG電流を安定化させると、特定の濃度での試験化合物を含有する外部液で、細胞を潅流した。各セルからの各濃度に対して、−40mVでの安定状態hERGテール電流のピーク振幅をピコアンペア(pA)で測定した。各濃度に対するpAでのピーク振幅(10μMの最大濃度まで)を同じセルからの対照液に対するそれと比較し、そして対照の%値として表した。複数濃度での%値から、hERGの阻害に対するIC50値を決定することができる。
Claims (14)
- 任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式I:
nは、0及び1から成る系列から選択され;
mは、0、1及び2から成る系列から選択され、但し、m及びnは同時に0ではありえない;
Xは、酸素、硫黄及び(R10)(R11)Cから成る系列から選択され;
基R1及びR2の一つは、基R20−NH−であり、そして基R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、互いに独立して、水素、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R20は、ベンゼン環又はHet1環が縮合する(C5−C7)−シクロアルキル、及び(R21)(R22)(R23)C−から成る系列から選択され、ここで、(C5−C7)−シクロアルキルは非置換であるか、又は、フッ素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環及びHet1環は、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R24で置換され;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、それは全て非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R24で置換される;
R22は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R25−(C1−C4)−アルキル−及びフェニルから成る系列から選択され;
R23は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R24は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、F5S−、NC−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、−(C3−C5)−アルカンジイル−、−O−(C1−C4)−アルカンジイル−O−及び−(C1−C4)−アルカンジイル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
R25は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から成る系列から選択され;
R30は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−から成る系列から選択され;
R31は、(C3−C7)−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する(C5−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het2及び(R32)(R33)(R34)C−から成る系列から選択され、ここで、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C5−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環は、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R35で置換され;
又は、基R30及びR31は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員環〜10員環の、単環又は二環の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、R30及びR31を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R36で置換され;
R32は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R33は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R37−(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
又は、R32及びR33は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、(C3−C7)−シクロアルカン環を形成し、それは、基R34と関係なく、非置換であるか、又は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
R34は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R38−(C3−C7)−シクロアルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、(R39)(R40)N−C(O)−、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R41で置換され、そしてフェニルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R35で置換され;
R35は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、R42−O−C(O)−、(R43)(R44)N−C(O)−及び(R45)(R46)N−S(O)2−から成る系列から選択され;
R36は、フッ素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het3、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、NC−及びR47−O−C(O)−から成る系列から選択され、ここで
、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R48で置換され;
R37は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−O− 及び(C1−C4)−アルキル−S−から成る系列から選択され;
R38は、フェニル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択され;
R39、R40、R42、R47、R49、R50及びR51は、互いに独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R41は、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het1、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から成る系列から選択され;
R43、R44、R45及びR46は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−から成る系列から選択され;
R48は、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het3、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−(R49)N−、(R50)(R51)N−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
pは、0、1及び2から成る系列から選択され、ここで、全てのpは互いに独立し;
Het1は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される1個又は2個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む5員環又は6員環の、単環の芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そして残基R41においてHet1は、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)p−から成る系列から選択される置換基で置換され;
Het2は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される1、2、3又は4個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む4員環〜10員環の、単環又は二環の、飽和、部分的に不飽和の又は芳香族ヘテロ環であり、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてそれらは、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基され;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される、1、2又は3個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む4員環〜7員環の、単環の、飽和、部分的に不飽和の又は芳香族ヘテロ環であり、それは非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
ここで、残基R22、R31、R36、R38、R41及びR48において全てのフェニル基は、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
ここで、残基R22、R24、R25、R30、R33、R34、R36、R37、R41、R48、Het1及びHet3において全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換されていてもよく;
ここで、全てのアルキル基、アルカンジイル基、アルケニル基及びアルキニル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよい]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - 任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項1に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
nは、1であり;
Xが硫黄又は(R10)(R11)Cの場合、mは、0及び1から成る系列から選択され、及びXが酸素の場合、mは、1であり;
R3は、水素、フッ素、塩素、臭素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、互いに独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択される、但し、これらの基の少なくとも6個が水素である、
請求項1に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは、酸素、硫黄及び(R10)(R11)Cから成る系列から選択され;
基R1及びR2の一つが、基R20−NH−であり、基R1及びR2の他方が、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、それは、全て非置換であるか、又は一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基R24で置換され;
R22は、水素、(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R23は、水素であり;
R24は、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、F5S−、NC−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
R30は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル−(C1−C2)−アルキル−、HO−(C1−C2)−アルキル−及び(C1−C2)−アルキル−O−(C1−C2)−アルキル−から成る系列から選択され;
R31は、(C3−C6)−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する(C5−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het2及び(R32)(R33)(R34)C−から成る系列から選択され、ここで(C3−C6)−シクロアルキル及び(C5−C6)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環は、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基R35で置換され;
又は、基R30及びR31は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員環〜7員環の、単環の、飽和のヘテロ環を形成し、それはR30及びR31を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基R36で置換され;
R32は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R33は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル及びR37−(C1−C2)−アルキル−から成る系列から選択され;
R34は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、R38−
(C3−C6)−シクロアルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、(R39)(R40)N−C(O)−、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここで(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基R41で置換され、そしてフェニルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R35で置換され;
R35は、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、R42−O−C(O)−、(R43)(R44)N−C(O)−及び(R45)(R46)N−S(O)2−から成る系列から選択され;
R36は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、エテニル、エチニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het3、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−O−、フェニル−O−、(C1−C2)−アルキル−S(O)p−、NC−及びR47−O−C(O)−から成る系列から選択され、ここで、(C1−C4)−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基R48で置換され;
R37は、シクロプロピル及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択され;
R38は、フェニル、HO−及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択され;
R39、R40、R42、R47、R49、R50及びR51は、互いに独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R41は、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het1、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S−から成る系列から選択され;
R43、R44、R45及びR46は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−から成る系列から選択され;
R48は、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het3、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−(R49)N−、(R50)(R51)N−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
pは、0及び2から成る系列から選択され、ここで、全てのpは、互いに独立し;
Het1は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの環ヘテロ原子、又は一つの環窒素原子及び窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの更なる環ヘテロ原子を含む、5員環又は6員環の、単環の、芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そして残基R41においてHet1は、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
Het2は、環ヘテロ原子として、1、2、3又は4個の窒素原子、又は、1個の酸素原子又は硫黄原子、又は、1個又は2個の窒素原子及び1個の酸素原子又は硫黄原子を含む、5員環〜10員環の、単環又は二環の、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族環であり、それは、環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
Het3は、環ヘテロ原子として、1、2又は3個の窒素原子、又は、1個の硫黄原子又は酸素原子、又は、1個の窒素原子及び1個の酸素原子又は硫黄原子を含む、5員環又は6員環の、単環の、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族ヘテロ環であり、それは、非
置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され;
上記において、残基R31、R36、R38、R41及びR48において全てのフェニル基は、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なる置換基で置換され;
上記において、残基R24、R34、R36、R41、R48及びHet1において全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換されていてもよく;
上記において、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよい、
請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは酸素、硫黄及び(R10)(R11)Cから成る系列から選択され;
基R1及びR2の一つが基R20−NH−であり、そして基R1及びR2の他方が、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は。水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、それは全て非置換であるか、又は、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基R24で置換され;
R22は、水素、(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R23は、水素であり;
R24は、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S−、F5S−及びNC−から成る系列から選択され;
R30は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R31は、(C3−C6)−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する(C5−C6)−シクロアルキル、Het2及び(R32)(R33)(R34)C−から成る系列から選択され、ここで、環炭素原子を介して結合するHet2は、酸素原子である一つの環ヘテロ原子を含む、4員環〜6員環の、単環の、飽和ヘテロ環、又はピリジン、ピラジン又はピリミジン環が縮合する(C5−C6)−シクロアルキルであり、そしてここで、(C3−C6)−シクロアルキル及び全ての(C5−C6)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は、フッ素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、そしてここで、縮合ベンゼン、ピリジン、ピラジン及びピリミジン環は、全て、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され;
又は、基R30及びR31はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、5員環〜6員環の、単環の、飽和ヘテロ環を形成し、それは、R30及びR31を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基R36で置換され;
R32は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R33は、水素、(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R34は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、(R39)(R40)N−C(O)−、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここで(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基R41で置換され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基R35で置換され、そしてここで、環炭素原子を介して結合するHet2は、1、2、3又は4個の窒素原子、又は1個の酸素原子又は硫黄原子、又は1個又は2個の窒素原子及び1個の酸素原子又は硫黄原子を環ヘテロ原子として含む、5員環〜6員環の、単環の、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族のヘテロ環であり、そして、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NC−、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
R35は、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、R42−O−C(O)−、(R43)(R44)N−C(O)−及び(R45)(R46)N−S(O)2−から成る系列から選択され;
R36は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、エテニル、エチニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het3、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−O−、フェニル−O−、(C1−C2)−アルキル−S(O)p−、NC−及びR47−O−C(O)−から成る系列から選択され、ここで、(C1−C4)−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基R48で置換され;
R39、R40、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50及びR51は、互いに独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され;
R41は、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル及びHet1から成る系列から選択され;
R48は、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、Het3、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)p−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−(R49)N−、(R50)(R51)N−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され;
pは、0及び2から成る系列から選択され、ここで全ての数pは、互いに独立し;
Het1は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの環ヘテロ原子、又は一つの環窒素原子及び窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの更なる環ヘテロ原子を含む、5員環又は6員環の、単環の、芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そして残基R41においてHet1は、非置換であるか、又は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、NC−、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され;
Het3は、環ヘテロ原子として、1、2又は3個の窒素原子、又は、1個の硫黄原子又は酸素原子、又は、1個の窒素原子及び1個の酸素原子又は硫黄原子を含む、5員環又は6員環の、単環の、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族ヘテロ環であり、それは、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、NC−、(C1−C2)−アルキル及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され;
上記において、残基R36、R38、R41及びR48において全てのフェニル基は、
非置換であるか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C2)−アルキル−O−から成る系列から選択される一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なる置換基で置換され;
上記において、残基R24、R34、R36、R41、R48及びHet1において全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換されていてもよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは、酸素及び(R10)(R11)Cから成る系列から選択され;
基R1及びR2の一つは、基R20−NH−であり、及び基R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここで、Het1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びHet1は全て、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、ここで、アルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよく;
R22は、水素、(C1−C4)−アルキル又はシクロプロピルであり;
R23は、水素であり;
R30は、水素又は(C1−C4)−アルキルであり;
R31は、(R32)(R33)(R34)C−であり;
又は、基R30及びR31は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、それは非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基R36で置換され、ここで、置換基R36の一つが、フッ素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル、Het3及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択され、そして置換基R36の第二は、もし存在すれば、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列から選択され、そしてここで、R36に相当する(C1−C4)−アルキル基は、互いに独立して、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基R48で置換され、そしてここで、アルキル基は、互いに独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよく、そしてここでフェニルは、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、(C1−C2)−アルキル、(C1−C2)−アルキル−O−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、そしてここで、Het3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル及びチアゾリルから成る系列から選択され、それらは非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C2)−アルキル、(C1−C2)−アルキル−O−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され;
R32は、水素であり;
R33は、水素、(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R34は、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、シクロプロピル、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここでHet2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びHet2は、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、ここでアルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されてもよく;
R48は、シクロプロピル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−及び(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−から成る系列から選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは、酸素であり;
基R1及びR2の一つは、基R20−NH−であり、及び基R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここでHet1は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Het1は、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二及び第三の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され;
R22は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから成る系列から選択され;
R23は、水素であり;
基R30及びR31は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、それは非置換であるか、又は環位置2で、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−CH2−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つの置換基R36で置換され;又は
R30は、水素であり;及び
R31は、(R32)(R33)(R34)C−であり;及び
R34は、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここで、Het2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びHet2は、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択される、
一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され;又は
R30は、水素、メチル及びエチルから成る系列から選択され;及び
R31は、(R32)(R33)(R34)C−であり;及び
R34は、(C1−C4)−アルキル−O−C(O)−であり;
R32は、水素であり;
R33は、水素、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択される;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは酸素であり;
基R1及びR2の一つは、基R20−NH−であり、及び基R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここでHet1は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Het1は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基はフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、第三の置換基はフッ素であり;
R22は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され;
R23は、水素であり;
基R30及びR31はそれらを担持する窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成し、それは非置換であるか、又は環位置2で、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つの置換基R36により置換される、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Ig:
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここでHet1は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、環炭素原子を介して結合し、そしてHet1は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そして、フェニルは、非置換であるか、又は、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、第三の置換基はフッ素であり;
R22は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され;
R36は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
nは、1であり;
mは、1であり;
Xは、酸素であり;
基R1及びR2の一つは、基R20−NH−であり、及び基R1及びR2の他方は、基(R30)(R31)N−であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素であり;
R20は、(R21)(R22)(R23)C−であり;
R21は、フェニル及びHet1から成る系列から選択され、ここでHet1は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、環炭素原子を介して結合し、そしてHet1は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基はフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、第三の置換基はフッ素であり;
R22は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され
;
R23は、水素であり;
R30は、水素であり;
R31は、(R32)(R33)(R34)C−であり;
R32は、水素であり;
R33は、水素、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され;
R34は、フェニル及びHet2から成る系列から選択され、ここで、Het2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びHet2は、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換される、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 化合物が、次の化合物:
6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(4−シアノ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−エチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H
−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド、
6−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(5−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(5−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−エチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド、
3−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1−カルボン酸[(R)−1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
3−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−2−メチル−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、及び
6−(ピロリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸[(R)−1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
から成る系列から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 化合物が、次の化合物:
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸ビス−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸ビス−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]6−[(ピラジン−2−イルメチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(S)−1−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(5−メトキシ−ピラジン−2−イル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]6−[(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピル]−アミド}8−[(1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−[(1−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−アミド]8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]6−[((S)−1−ピラジン−2−イル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]6−[((S)−1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド}8−[((R)−1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−{[(R)−1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド}6−[(1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−{[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド}6−[(1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピル]−アミド}8−[((S)−1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((S)−1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド}8−[((S)−1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−ピリミジン−2−イル−エチル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−ピリミジン−2−イル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]6−{[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカ
ルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−[((R)−1−ピリミジン−2−イル−プロピル)−アミド]6−{[(R)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]8−{[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((S)−1−ピリミジン−2−イル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−ジシクロプロピルメチル−アミド8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド]1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−プロピル]−アミド8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[((S)−1−シクロプロピル−エチル)−アミド]1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]チアジン−6,8−ジカルボン酸8−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}6−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−{[(R)−1−(5−メトキシ−ピラジン−2−イル)−プロピル]−アミド}、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−(S)−インダン−1−イルアミド8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[((R)−シクロプロピル−フェニル−メチル)−アミド]1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−エチル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸ビス−[((R
)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−{[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸6−{[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}8−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[((R)−1−シクロプロピル−エチル)−アミド]1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸3−[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミド]1−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド]、
3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジカルボン酸8−{[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド}6−シクロプロピルメチル−アミド、及び
5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−1,3−ジカルボン酸 3−[((R)−1−フェニル−プロピル)−アミド] 1−[(チアゾール−2−イルメチル)−アミド]、
から成る系列から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 化合物が、次の化合物:
{[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル、
(R)−1−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸イソプロピルエステル、
((R)−1−{6−[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボニル}−ピロリジン−2−イル)−酢酸エチルエステル、
(R)−1−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル、
(S)−2−{[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル、
{メチル−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−酢酸イソプロピルエステル、
{メチル−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル、
(S)−2−{メチル−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−2−{メチル−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル、
{(R)−1−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−ピロリジン−2−イル}−酢酸エチルエステル、
{(R)−1−[8−((R)−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−カルボニル]−ピロリジン−2−イル}−酢酸イソプロピルエステル、及び
(R)−1−{6−[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボニル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
から成る系列から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 不整脈、心房性不整脈、心房性頻拍、心房細動、心房粗動、脳卒中、 呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸症、閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後低酸素症、術後無呼吸、筋肉関連呼吸器障害、長期人工呼吸後の呼吸器障害、高山での順応する間の呼吸器障害、低酸素症又は高炭酸ガス血症を伴う慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、肥満低換気症候群、運動機能障害、嚥下障害、流涎症、構音障害、顔面麻痺、ハイポミミア(hypomimia)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、神経筋疾患、炎症性疾患、中枢神経系の炎症性障害、免疫調節障害、中枢神経系の免疫調節障害、自己免疫疾患又は多発性硬化症の処置における使用、又は、呼吸抑制の処置のための呼吸興奮薬、麻酔又は鎮静処置に関連する又はオピオイドに起因する呼吸抑制の処置のための呼吸興奮薬として、又は長期人工呼吸療法からの離脱のための呼吸興奮薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12305129 | 2012-02-03 | ||
EP12305129.4 | 2012-02-03 | ||
PCT/EP2013/051996 WO2013113860A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-02-01 | Fused pyrroledicarboxamides and their use as pharmaceuticals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015521155A JP2015521155A (ja) | 2015-07-27 |
JP6126135B2 true JP6126135B2 (ja) | 2017-05-10 |
Family
ID=47631438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014555214A Active JP6126135B2 (ja) | 2012-02-03 | 2013-02-01 | 縮合ピロールカルボキサミド及びその医薬としてのその使用 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9284333B2 (ja) |
EP (1) | EP2809669B1 (ja) |
JP (1) | JP6126135B2 (ja) |
KR (1) | KR102017362B1 (ja) |
CN (1) | CN104169281B (ja) |
AR (1) | AR089863A1 (ja) |
AU (1) | AU2013214226B2 (ja) |
BR (1) | BR112014018767B1 (ja) |
CA (1) | CA2860933C (ja) |
CY (1) | CY1119108T1 (ja) |
DK (1) | DK2809669T3 (ja) |
ES (1) | ES2623167T3 (ja) |
HR (1) | HRP20170618T1 (ja) |
HU (1) | HUE031729T2 (ja) |
LT (1) | LT2809669T (ja) |
MX (1) | MX350793B (ja) |
PL (1) | PL2809669T3 (ja) |
PT (1) | PT2809669T (ja) |
RU (1) | RU2650111C2 (ja) |
SG (1) | SG11201403852UA (ja) |
SI (1) | SI2809669T1 (ja) |
UY (1) | UY34610A (ja) |
WO (1) | WO2013113860A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3386993A1 (de) | 2015-12-10 | 2018-10-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung |
GEP20207104B (en) | 2015-12-10 | 2020-05-11 | Bayer Pharma AG | 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders |
EP3395344B1 (en) | 2015-12-25 | 2022-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Medicine for treating heart failure |
JP7002444B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
JOP20190005A1 (ar) * | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
CN110325110B (zh) | 2016-11-10 | 2022-08-09 | 纽约州立大学研究基金会 | 用于气道阻塞的系统、方法和生物标记 |
MX2019012808A (es) | 2017-04-27 | 2022-02-21 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuesto heterociclico. |
JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
US20210308103A1 (en) | 2018-08-15 | 2021-10-07 | Universität Heidelberg | Task-1 inhibitors for treatment of atrial arrhythmias |
AU2022217353A1 (en) * | 2021-02-08 | 2023-09-14 | Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Limited Company | Pyridopyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof |
WO2023225177A1 (en) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Enalare Therapeutics Inc. | Methods and pharmaceutical compositions to treat respiratory depression in patients |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU83327A1 (fr) | 1981-04-29 | 1983-03-24 | Midit | Procede de preparation de derives de 1,4-thiazine,leur utilisation ainsi que compositions contenant ces derives |
EP0447704A1 (en) | 1990-03-21 | 1991-09-25 | Smithkline Beecham Farmaceutici S.p.A. | N-Acylated azacyclic compounds, processes for their preparations and their use as medications |
US7030112B2 (en) | 2003-03-25 | 2006-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
DE10332685A1 (de) | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Bayer Healthcare Ag | Vorhof-selektiv exprimierte Kaliumkanäle |
DE102005028862A1 (de) | 2005-06-22 | 2007-01-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE102005028845A1 (de) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
NZ572231A (en) * | 2006-04-27 | 2010-12-24 | Sanofi Aventis Deutschland | Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel |
WO2008053319A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Pfizer Products Inc. | Amide resorcinol compounds |
ATE512968T1 (de) * | 2007-07-27 | 2011-07-15 | Sanofi Aventis | 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrazin-6- carboxamid und 2,3,4,5-tetrahydropyrrolo(1,2-a)- diazepin-7-carboxamid- derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung |
-
2013
- 2013-02-01 WO PCT/EP2013/051996 patent/WO2013113860A1/en active Application Filing
- 2013-02-01 JP JP2014555214A patent/JP6126135B2/ja active Active
- 2013-02-01 SI SI201330622A patent/SI2809669T1/sl unknown
- 2013-02-01 EP EP13702225.7A patent/EP2809669B1/en active Active
- 2013-02-01 AU AU2013214226A patent/AU2013214226B2/en active Active
- 2013-02-01 RU RU2014135759A patent/RU2650111C2/ru active
- 2013-02-01 SG SG11201403852UA patent/SG11201403852UA/en unknown
- 2013-02-01 PT PT137022257T patent/PT2809669T/pt unknown
- 2013-02-01 LT LTEP13702225.7T patent/LT2809669T/lt unknown
- 2013-02-01 DK DK13702225.7T patent/DK2809669T3/da active
- 2013-02-01 US US14/375,273 patent/US9284333B2/en active Active
- 2013-02-01 MX MX2014009356A patent/MX350793B/es active IP Right Grant
- 2013-02-01 KR KR1020147024134A patent/KR102017362B1/ko active IP Right Grant
- 2013-02-01 UY UY0001034610A patent/UY34610A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-02-01 BR BR112014018767-3A patent/BR112014018767B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-01 HU HUE13702225A patent/HUE031729T2/en unknown
- 2013-02-01 PL PL13702225T patent/PL2809669T3/pl unknown
- 2013-02-01 CN CN201380007669.7A patent/CN104169281B/zh active Active
- 2013-02-01 ES ES13702225T patent/ES2623167T3/es active Active
- 2013-02-01 CA CA2860933A patent/CA2860933C/en active Active
- 2013-02-01 AR ARP130100297A patent/AR089863A1/es unknown
-
2016
- 2016-02-11 US US15/041,541 patent/US9884860B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-19 HR HRP20170618TT patent/HRP20170618T1/hr unknown
- 2017-04-25 CY CY20171100459T patent/CY1119108T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6126135B2 (ja) | 縮合ピロールカルボキサミド及びその医薬としてのその使用 | |
JP5636434B2 (ja) | アルファ7正のアロステリックモジュレーターとしてのモルホリノチアゾール | |
TWI655187B (zh) | 作爲鈉通道調節劑之吡啶酮醯胺 | |
CA2898650C (en) | Quinoline and quinoxaline amides as modulators of sodium channels | |
JP5277256B2 (ja) | maxi−Kチャネル開口薬としてのピリミジン、ピリジン及びトリアジン誘導体 | |
JP2010518026A (ja) | ナトリウムチャネルが介在する疾患または状態の治療に有用なピリドピリミジノン化合物 | |
TWI664166B (zh) | Kcnq2至5通道活化劑 | |
TW201329050A (zh) | Trpv1拮抗劑 | |
WO2019205983A1 (zh) | 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途 | |
KR20210054510A (ko) | 헤테로아릴-치환된 술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 | |
TW201321353A (zh) | 胺基甲酸酯/尿素衍生物 | |
WO2017012489A1 (zh) | 具有β2受体激动及M3受体拮抗活性的苯并环衍生物及其在医药上的用途 | |
JP7041141B2 (ja) | 置換された二環式ヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤 | |
TW202216141A (zh) | 用以治療睡眠呼吸終止之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑的組合 | |
KR20100031610A (ko) | 아데노신 A3 수용체 리간드로서의 트리아졸로[1,5-a]퀴놀린 | |
JP2014518281A (ja) | 電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬 | |
CN112368274A (zh) | 作为钠通道抑制剂的吡啶-磺胺衍生物 | |
KR20140075723A (ko) | 인다닐-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3,c]피리딘, 약물로서 그의 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제 | |
TW201339159A (zh) | 稠合吡咯二甲醯胺及其作為醫藥品之用途 | |
EP3196200B1 (en) | 2-aminothiazole derivatives or salt thereof as muscarinic m3 ligands for the treatment of bladder diseases | |
NO177532B (no) | Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160122 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160810 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170104 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170321 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170406 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6126135 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |