TW201339159A - 稠合吡咯二甲醯胺及其作為醫藥品之用途 - Google Patents

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本發明係關於式I之稠合吡咯二甲醯胺，□其中R1至R9、X、m及n係如申請專利範圍中所定義。式I之化合物為酸敏感鉀通道TASK-1之抑制劑並適用於治療TASK-1通道-媒介之疾病，例如心律不整，特別是心房性心律不整如心房纖維顫動或心房撲動，以及呼吸病症，特別是睡眠有關的呼吸病症如，例如睡眠呼吸中止症。

Description

稠合吡咯二甲醯胺及其作為醫藥品之用途
本發明係關於式I之稠合吡咯二甲醯胺， 其中R1至R9、X、m及n係如下文所定義。式I之化合物為酸敏感鉀通道TASK-1之抑制劑並適用於治療TASK-1通道-媒介之疾病，例如心律不整，特別是心房性心律不整如心房纖維顫動或心房撲動，以及呼吸病症，特別是睡眠有關的呼吸病症如，例如睡眠呼吸中止症。
鉀通道為分布廣泛的膜蛋白，由於其對細胞膜電位之影響，在許多生理過程中扮演重要的角色。在各種類的鉀通道中，其一區別係以介於三個特徵為跨膜區數目2、4或6之大基團間的分子結構為基礎來劃分。帶有四個跨膜片段之鉀通道基團與其代表各自具有二個孔域之其他二者劃分開，此乃這些 通道亦稱為K2P通道之原因(Coetzee W.J.等人，Molecular diversity of K+ channels, Ann.New York Acad.Sci.1999,868,233-285)。就功能方面，K2P通道其特徵在於「漏」或「背景」電流流經其中，其就靜止膜電位及(因而)在神經或肌肉細胞之刺激上扮演著重要角色。
在K2P通道中特別有利的家族為TASK通道家族(弱內向整流K+通道之P區串聯-(TWIK-)-相關的酸敏感K+通道)，其包括TASK-1、TASK-3和TASK-5亞型(Bayliss D.A.等人，Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact,Trends in Pharmacological Sciences 2008,29,566-575)。就潛在基因，該文獻中所用的其他術語為KCNK3或K2P3.1(TASK-1)、KCNK9或K2P9.1(TASK-3)以及KCNK15或K2P15.1(TASK-5)。在此家族中最大的同源性係擁有具超過50%胺基酸相同度之TASK-1和TASK-3通道。K2P通道之二聚化形成帶有總計四個孔單位之功能性鉀通道。流經這些通道之電流在該文獻中稱為IKso電流。除了例如二個TASK-1或二個TASK-3蛋白之同源二聚化作用外，在此內文中亦可能有TASK-1和TASK-3之異源二聚化作用(Berg A.P.等人，Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+(TASK)Channels containing TASK-1(KCNK3)and TASK-3(KCNK9)subunits,J.Neuroscience 2004,24,6693-6702)。
TASK通道特別以其非常強烈依賴生理範圍之胞外pH(約6.5-7.5)而著稱。此通道在酸性pH下受到抑制而在鹼性pH下 活化。由於此pH依賴性，轉譯胞外pH之小量變化對應胞外訊號之感應器的生理功能係歸因於TASK通道(Duprat F.等人，TASK,a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH,EMBO J.1997,16,5464-5471；Patel A.等人，Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels, Trends Neurosciences 2001,24,339-346)。
TASK-1剔除小鼠顯示輕度表型且一般似乎健康良好及顯現正常的繁殖行為(Aller M.I.等人.,Modifying the Subunit Composition of TASK Channels Alters the Modulation of a Leak Conductance in Cerebellar Granule Neurons,J.Neuroscience 2005,25,11455-11467)。
TASK-1係表現在腦中以及脊神經節和一些周圍組織中，例如胰臟、子宮、肺、心臟、腎臟、小腸和胃。此外，已在腦幹和頸動脈體的化學敏感細胞中，以及舌下神經的運動神經元中偵測到TASK-1(Medhurst A.D.等人，Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery,Mol.Brain Res.2001,86,101-114)。
已在舌下神經的運動神經元(一種具有維持和暢通上呼吸道、咀嚼、吞嚥、發聲和說話以及藍斑核之最重要功能的運動性腦神經)偵測到TASK-1鉀通道所造成的電流。再者，已在其他腦和脊椎的運動神經元中發現TASK-1鉀通道(Lazarenko R.M.等人，Motoneuronal TASK Channels Contribute to Immobilizing Effects of Inhalational General Anesthetics,J.Neuroscience 2010,30,7691-7704)。已發現TASK-1通道係涉及腦幹的呼吸神經元、頸動脈體和舌下神經的運動神經元，以及肺的神經上皮細胞之呼吸調節。在呼吸不當的事件(缺氧、呼吸受阻)和經由二氧化碳濃度增加而造成酸中毒或經由酸性代謝物之身體壓力事件中，有較低的pH而因此阻斷pH-依賴的TASK-1通道。由此將細胞去極化，導致涉及呼吸調節的神經元活化(Buckler K.J.等人，An oxygen-,acid- and anesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells,J.Physiol.2000,525.1,135-142；Bayliss D.A.等人，TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons,Respiration Physiology 2001,129,159-174)。
化學敏感神經元之活性增加連同經由阻斷TASK-1通道之舌下神經的運動神經元活化可刺激呼吸作用及同時安定上呼吸道，保護其免於塌陷和閉塞。再者，可經由增加咽肌活性來安定上呼吸道而抑制打鼾。因此阻斷TASK-1離子通道可用於治療呼吸道病症，例如睡眠呼吸中止症(WO 2007/124849)，經由阻斷TASK-1通道活化舌下神經的運動神經元和其他腦運動神經元亦可改善吞嚥，且因此可用於治療其中具吞嚥困難和咀嚼障礙、說話和臉部肌肉功能障礙之疾病，如許多不同的神經退化性、神經肌肉和肌肉疾病、失智症和老年人之情況。同樣地，在所提的疾病中，阻斷脊椎運動神經元之TASK-1通道可改善四肢之周圍運動功能，例如麻痺之情況，以及降低 身軀之運動殘障程度。
在培養的小腦顆粒細胞中，已顯現TASK通道之遺傳性失活帶來神經保護作用(Lauritzen I.等人，K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis-Role of Task leak K+ channels,J.Biol.Chem.2003,278,32068-32076)。其亦顯示，TASK-1通道負責顆粒細胞中計畫性細胞死亡(細胞凋亡)，且可藉由阻斷TASK-3來防止細胞死亡。因此，TASK-1及/或TASK-3通道之專一性抑制劑可用於治療神經退化性病症(Patel A.J.等人，The 2P-domain K+ channels：role in apoptosis and tumorigenesis,Pflugers Arch.-Eur.J.Physiol.2004,448,261-273)。
TASK-1已鑑定為嚴重影響T細胞效應子功能之T淋巴細胞上的鉀電導，及鑑定為T-細胞媒介的自體免疫病症中可能的免疫調節之分子目標(Meuth S.G.等人，TWIK-related Acid-sensitive K+ Channel 1(TASK1)and TASK3 Critically Influence T Lymphocyte Effector Functions,J.Biol.Chem.2008,283,14559-14570)。其已陳述TASK-1係與設定靜止膜電位和平衡表現在T細胞和神經元上的神經元興奮性有關，且為T細胞免疫性和自體免疫中樞神經系統發炎之神經退化的關鍵調節劑。在誘發實驗性自體免疫腦脊髓炎(一種模擬多發性硬化症之實驗模型)後，相較於野生型的對照組，TASK-1(-/-)小鼠顯現臨床上嚴重度顯著降低及軸突退化明顯減低。TASK-1(-/-)小鼠之T細胞顯現T細胞增生和細胞激素製造障礙，而免疫系統則全部正常。除了這些對全身性T細胞反應之效應外，TASK-1展現獨立的神經保護效應，其已使用與活化 的T細胞共培養之敏銳製備腦切片模型以及分離的視神經之體外培養實驗二者來驗證。接種後，預防性阻斷TASK-1顯著地改善實驗性自體免疫腦脊隨炎並顯著地降低疾病嚴重度，且如核磁共振造影所評估，能減少腦實質體積之漸進性流失。因此，TASK-1阻斷劑可用於治療發炎性和退化性中樞神經系統病症(Bittner S.等人，TASK1 modulates inflammation and neurodegeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system,Brain：a journal of neurology 2009,132,2501-2516)。
TASK-1，雙孔域(K2P)鉀通道家族之一成員，最近已成為心房纖維顫動之藥理學治療的目標。雙孔域(K2P)鉀通道媒介背景鉀電流，穩定靜止膜電位及加速動作電位再極化。在心臟中，TASK-1通道已顯示參與心臟再極化作用(Donner B.C.等人，Functional role of TASK-1 in the heart：studies in TASK-1-deficient mice show prolonged cardiac repolarization and reduced heart rate variability,Basic Res.Cardiol.2011,106,75-87；Putzke C.等人，The acid-sensitive potassium channel TASK-1 in rat cardiac muscle,Cardiovascular Research 2007,75,59-68)。
心房纖維顫動(AF)及心房撲動為導致大量發病率和造成死亡率之非常常見的心律不整病症(Wakili R.等人，Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation,J.Clin.Invest.2011,121,2955-2968)。目前可取得的治療方法具有較大的限制，包括有限的效力和潛在嚴重的副作用例如引發 惡性心室心律不整或負性肌力效應。AF的發生隨年齡而增加且常常導致致命的後遺症，例如中風。目前所用的第I和III類抗心律不整藥物降低AF的發生率，但因為其可能的致心律不整副作用和有限的效力，僅用於有限的範圍內。逐漸增加的AF發生率凸顯鑑別出適當的治療，特別是安全、有效及結合改良臨床結果之藥物的重要。
在心房纖維顫動及心房撲動中已顯示，折返機制在誘發和持續心律不整上扮演著重要角色。當心臟組織具有低的傳導速度且同時不應期短時，則發生此重返或折返波動。藉由延長動作電位增加心肌不應期為一已知的治療心律不整或預防其發生之機制(Colatsky T.J.等人.,Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action,Drug Dev.Res.1990,19,129-140)。動作電位之長度基本上係由通過各種K+通道流出細胞之再極化K+電流之範圍來決定。TASK-1構成這些再極化鉀電流之一。其抑制延長了動作電位並因而不起反應。
大部分已知的第III類抗心律不整藥物，例如多非利特(dofetilide)、E4031和d-索他洛爾(d-sotalol)係優先或單獨阻斷快速活化的IKr鉀通道，其可於人類心室和心房的細胞中偵測到。已發現這些化合物對於低的或正常的心跳速率具有增加致心律不整之風險，且已特別觀察到稱為多形性心室頻脈(torsades de pointes)之心律不整(Roden D.M.,Current status of class III antiarrhythmic drug therapy,Am.J.Cardiol.1993,72,44B-49B)。除了致心律不整的風險，已發現在心動過速(電頻脈性心房重塑)的情況下，IKr阻斷劑之治療效用下降。
人類心臟中TASK-1表現已顯示係局限於心房，在心室中無表現或非常少。另一項好處為，相較於竇性節律的病患，在心房纖維顫動的病患中TASK-1表現不會減少而甚至些微增加。相反的，相較於竇性節律的病患，在心房纖維顫動的病患中已有報告提出其他的心房K+通道之表現下降(Dobrev D.等人，Remodeling of cardiomyocyte ion channels in human atrial fibrillation,Basic Res.Cardiol.2003,98,137-148；Brundel B.J.J.M.等人，Alterations in Potassium Channel Gene Expression in Atria of Patients With Persistent and Paroxysmal Atrial Fibrillation：Differential Regulation of Protein and mRNA Levels for K+ Channels,J.American College of Cardiology 2001,37,926-932)。因此，TASK-1仍表現在目標病患族群中(Kääb S.等人，Global gene expression in human myocardium-oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure,J.Molecular Medicine 2004,82,308-316；Barth A.S.等人，Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression,European J.Physiol.2005,450,201-208；WO 2005/016965；Ellinghaus P.等人，Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array,J.Thoracic Cardiovascular Surgery 2005,129,1383-1390)。
儘管TASK通道之重大的生理意義，但截至目前在文獻中僅有非常少的這些通道的藥理學調節劑。可藉由吸入性麻醉劑 三氟溴氯乙烷(halothane)和異氟烷(isoflurane)之治療濃度來達到TASK-1通道活化已有陳述(Patel A.J.等人，Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels,Nature Neuroscience 1999,2,422-426)。再者，在最新技術中描述了某些同樣抑制TASK-1通道之Kv1.5阻斷劑(WO 2007/124849；WO 2006/136304)。化合物A1899，一種先前描述的Kv1.5阻斷劑(Peukert S.等人，Identification,Synthesis,and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.,J.Med.Chem.2003,46,486-498)已確定為一種TASK-1阻斷劑(Streit A.K.等人，A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore,J.Biol.Chem.2011,286,13977-13984)。又花生四烯酸醯胺花生四烯酸乙醇胺(anandamide)，一種大麻素受體之內生性配體，及其甲基花生四烯酸乙醇胺(methanandamide)同系物已描述為TASK-1阻斷劑(Maingret F.等人，The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1,EMBO J.2001,20,47-54)。用於治療呼吸病症之多沙普崙(doxapram)已被指為TASK-1阻斷劑(Cotten J.F.等人，The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore(K2P)Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration,Anesth.Analg.2006,102,779-785)。已發現卡維地洛(carvedilol)在微莫耳濃度時為無選擇性TASK-1阻斷劑(Staudacher K.等人，Carvedilol targets human K2P3.1(TASK1) K+ leak channels,Brit.J.Pharmacol.2011,163,1099-1110)。對於適合治療TASK-1相關症狀之其他化合物有其需要，而該化合物係為有效的TASK-1抑制劑且較佳地具有其他有利的性質，例如具有有利的藥物動力學性質、對TASK-1具選擇性或無致心律不整性質，特別是不會實質抑制hERG通道。本發明藉由提供式I化合物滿足此項需求。
本發明之主題為式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物以及其醫藥上可接受鹽類， 其中n係由0和1組成之系列中選出；m係由0、1和2組成之系列中選出，其限制條件為m和n不能同時為0；X係由氧、硫和(R10)(R11)C組成之系列中選出；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3係由氫、鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11相互獨立地係由氫、氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出； R20係由與苯環或Het1稠合之(C5-C7)-環烷基及(R21)(R22)(R23)C-組成之系列中選出，其中(C5-C7)-環烷基為未取代或經一或多個由氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠合的苯環和Het1環為未取代或經一或多個相同或不同的R24取代基取代；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其全部為未取代或經一或多個相同或不同的R24取代基取代；R22係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R25-(C1-C4)-烷基-和苯基組成之系列中選出；R23係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R24係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、-(C3-C5)-烷二基-、-O-(C1-C4)-烷二基-O-和-(C1-C4)-烷二基-O-C(O)-組成之系列中選出；R25係由(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-組成之系列中選出；R30係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出；R31係由(C3-C7)-環烷基、與苯環稠合之(C5-C7)-環烷基、苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，其中(C3-C7)-環烷基和(C5-C7)-環烷基為未取代或經一或多個由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠和的苯環為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取 代；或R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個4-員至10-員單環或雙環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R30和R31之氮原子外係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未取代或經一或多個相同或不同的R36取代基取代；R32係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R33係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R37-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；或R32和R33與帶有彼等之碳原子共同形成一(C3-C7)-環烷環，其與R34基相互獨立地，為未取代或經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R34係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R38-(C3-C7)-環烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未取代或經一或多個相同或不同的R41取代基取代，且苯基為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代；R35係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-組成之系列中選出；R36係由氟、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、NC- 和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未取代或經一或多個相同或不同的R48取代基取代；R37係由(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-組成之系列中選出；R38係由苯基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出；R39、R40、R42、R47、R49、R50和R51相互獨立地係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R41係由(C3-C7)-環烷基、苯基、Het1、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-組成之系列中選出；R43、R44、R45和R46相互獨立地係由氫、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出；R48係由(C3-C7)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；p係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字p為相互獨立的；Het1為5-員或6-員單環芳香雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；Het2為4-員至10-員、單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2、3或4個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多 個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；Het3為4-員至7-員、單環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的苯基基團為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的環烷基基團，與任何其他可存在環烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的烷基基團、烷二基基團、烯基基團和炔基基團，與任何其他可存在烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或多個由氟取代基取代。
若結構元素如基團、取代基或數字，例如可在式I化合物中出現數次，則其全部係相互獨立的，且在各情況下可具有任何所指的定義，及其在各情況下可與任何其他此元素相同或不同。例如，在二烷基胺基基團中，烷基基團可相同或不同。
烷基基團，亦即飽和的烴殘基，可為直鏈(線性)或支鏈。若這些基團為經取代或為另一基團的部分時，亦適用，例如氟化烷基基團或烷氧基基團(烷基氧基基團、烷基-O-基團，其中烷基-O-基團末端的連字符號，及同樣在所有其他的基團中出 現時，係指經由該鍵與基團相鍵結之游離鍵，且因此係指經由該鍵與原子和由數個亞單元組成之亞基團鍵結)。依照個別的定義，例如烷基基團中碳原子之數目可為1、2、3、4、5或6個；或1、2、3或4個；或1、2或3個；或1或2個；或1個。在本發明一實施例中，存在式I化合物中之烷基基團的碳原子數目，與任何其他出現相互獨立地，為1、2、3或4個，在另外的實施例中為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個。烷基之實例有甲基、乙基、丙基包括正丙基和異丙基、丁基包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基、戊基和己基。除非另有說明，否則式I化合物之烷基基團中一或多個，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個氫原子一般可經氟原子取代。氟化烷基基團之實例有CF3(三氟甲基)、CF2H、CFH2、CF3-CH2-、CF2H-CH2-、CFH2-CH2-、CH3-CF2-、CH3-CFH-、CF3-CF2-、CF3-CH2-CH2-、CF2H-CH2-CH2-、CF3-CF2-CF2-、CF3-CF2-CH2-、CF3-CFH-CH2-和CF2H-CF2-CH2-。就式I化合物中可為烷基基團之所有的基團或取代基而言，其一般可含有一或多個氟取代基，作為可包括在此基團或取代基定義中之含有經氟取代的基團或取代基之實例，除了未經氟取代的任何烷基基團外，在定義中可提及的有，任何一或多個所提及的基團，例如CF3(三氟甲基)基團。在本發明一實施例中，任何存在式I化合物中之烷基基團，與任何其他可存在其上的取代基相互獨立地及與任何其他出現的烷基基團相互獨立地，係未經氟取代；在另外的實施例中，其為未取代或經氟取代；而在另外的實施例中，其係經氟取代。
烷基-O-基團之實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基，其一般與任何其他取代基無關的，就所包括的烷基亞單元而言，亦可如上述經一或多個氟取代基取代。氟化烷基-O-基團的實例有CF3-O-、CF2H-O-、CF3-CH2-O-和CF2H-CH2-O-。經取代的烷基-O-基團之實例有環丙基甲氧基-(環丙基-CH2-O-)。烷基-S(O)p-基團之實例有甲硫基(CH3-S-)、甲基亞硫醯基(CH3-S(O)-)、甲磺醯基(CH3-S(O)2-)、乙硫基(CH3-CH2-S-)、乙基亞硫醯基(CH3-CH2-S(O)-)、乙磺醯基(CH3-CH2-S(O)2-)、甲基乙基硫基((CH3)2CH-S-)、甲基乙基亞硫醯基((CH3)2CH-S(O)-)和甲基乙磺醯基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本發明一實施例中，數字p係由0和2組成之系列中選出；在另外的實施例中，其為2，其中所有的數字p為相互獨立的且可相同或不同。氟化烷基-S(O)p-基團之一實例為CF3-S-。
經取代的烷基基團可於任何位置如個別基團之定義中所指，經一或多個相同或不同的取代基取代，其限制條件為所產生的基團或化合物整體要夠安定並適合作為醫藥活性化合物。特定基團和式I化合物要夠安定並適用作醫藥活性化合物之先決條件一般乃就式I化合物中所有的基團之定義而言。在本發明一實施例中，任何存在式I化合物中之經取代烷基基團，與任何其他出現事件無關，係經1、2或3個取代基取代；在另外的實施例中，係經1或2個取代基取代；在另外的實施例中，係經1個取代基取代。經取代烷基基團之實例有(C3-C7)-環烷基-(C1-C6)-烷基-、苯基-(C1-C6)-烷基-、Het1-(C1-C6)-烷基 -、Het3-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-烷基-和(R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-烷基-。在一實施例中，與整個經取代烷基基團相鍵結之末端(C1-C6)-烷基基團為(C1-C4)-烷基基團；在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基基團；在另外的實施例中為C1-烷基基團。
(C3-C7)-環烷基-(C1-C6)-烷基-基團之實例有環丙基-甲基、環丙基-羥基-甲基-、環丙基-苯基-甲基-、2-環丙基-乙基-、2-環丙基-1-苯基-乙基-、環戊基-甲基-和環己基-甲基-。(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-基團之實例有甲氧基-甲基-、乙氧基-甲基-、異丙氧基-甲基-、1-甲氧基-乙基-、1-乙氧基-乙基-、2-甲氧基-乙基-和3-甲氧基-丙基-。氟化(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-基團之一實例為三氟甲氧基-甲基-。(C1-C4)-烷基-S(O)p-(C1-C6)-烷基-基團之實例有甲基-S-甲基-、乙基-S-甲基-、甲基-S(O)2-甲基-和乙基-S(O)2-甲基-。氟化(C1-C4)-烷基-S-(C1-C6)-烷基-基團之一實例為三氟甲基硫基-甲基-。HO-(C1-C6)-烷基-基團之實例有羥基-甲基-、1-羥基-乙基-、2-羥基-乙基-、1-羥基-1-甲基-乙基-和2-羥基-1-甲基-乙基-。(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C6)-烷基-基團之實例有甲基-C(O)-O-甲基-、乙基-C(O)-O-甲基-和異丙基-C(O)-O-甲基-。(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C6)-烷基-基團之實例有甲基-O-C(O)-甲基-、乙基-O-C(O)-甲基-、異丙基-O-C(O)-甲基-、2-(乙基-O-C(O)-)- 乙基-和2-(甲基-O-C(O)-)-乙基-。(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-烷基-基團之實例有甲基-C(O)-NH-甲基-和異丙基-C(O)-NH-甲基-。(R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-烷基-基團之實例為甲基-NH-C(O)-甲基-。苯基-(C1-C6)-烷基-基團之實例有苯基-甲基-(苄基)、1-苯基-乙基-、2-苯基-乙基-、1-苯基-丙基-和1-苯基-丁基-，其中苯基基團可為未取代或經取代，及例如為羥基-苯基-基團或氟-苯基-基團和例如可存有(羥基-苯基)-甲基-和(氟-苯基)-甲基-基團，包括例如(3-氟-苯基)-甲基和(4-氟-苯基)-甲基-。Het1-(C1-C6)-烷基-基團之實例有吡啶-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-甲基-、吡-2-基-甲基-、嘧啶-2-基-甲基-和嘧啶-4-基-甲基-。Het3-(C1-C6)-烷基-基團之實例有吡咯啶-1-基-甲基-、哌啶-1-基-甲基-、嗎福啉-4-基-甲基-、吡啶-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-甲基-、吡-2-基-甲基-、嘧啶-2-基-甲基-、嘧啶-4-基-甲基-、吡唑-1-基-甲基-和1-吡唑-1-基-乙基-。
有關烷基基團之說明同樣適用於其在式I化合物之基團定義中與二個相鄰基團鍵結或與二個基團連結且可視為二價烷基基團或烷二基基團)之烷基基團，其亦可為伸烷基基團。除了經取代烷基基團的烷基部分之情況，其亦可視為二價烷基基團，例如出現在-(C3-C5)-烷二基-、-O-(C1-C4)-烷二基-O-和-(C1-C4)-烷二基-O-C(O)-基團之二價烷基基團，其中末端的連字符號係指經由該鍵與基團相鍵結之游離鍵。因此，此二價烷基基團亦可為直鏈或支鏈，與相鄰基團連接之鍵可位於任何位置並可由相同的碳原子或由不同的碳原子開始，且其可為未經 取代或，與任何其他取代基相互獨立地，經氟取代基取代。此等二價烷基基團之實例有伸甲基(-CH2-)、乙-1,1-二基(1,1-伸乙基，-CH(CH3)-)、乙-1,2-二基(1,2-伸乙基，-CH2-CH2-)、丙-1,1-二基(1,1-伸丙基，-CH(CH2-CH3)-)、丙-1,2-二基(1,2-伸丙基，-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-)、丙-2,2-二基(2,2-伸丙基-C(CH3)2-)、丙-1,3-二基(1,3-伸丙基，-CH2-CH2-CH2-)、丁-1,1-二基(1,1-伸丁基，-CH(CH2-CH2-CH3)-)或丁-1,4-二基(1,4-伸丁基，-CH2-CH2-CH2-CH2-)。經氟取代之烷二基基團之實例，其可含有1、2、3、4、5或6個氟取代基，例如有-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-或-C(CF3)2-。
有關所給予的烷基基團之說明同樣適用於烯基基團和炔基基團，亦即分別含有一個雙鍵或一個叁鍵之不飽和烴殘基。因此，其亦可為直鏈或支鏈，且一般可經氟取代。叁鍵或雙鍵可存在任何位置。烯基集團和炔基集團之實例有乙烯基(乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-2-炔基。在本發明一實施例中，烯基基團為乙烯基基團。在本發明一實施例中，炔基基團為乙炔基基團。
(C3-C7)-環烷基基團中環碳原子之數目可為3、4、5、6或7個。環烷基之實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。在本發明一實施例中，任何出現在式I化合物之(C3-C7)-環烷基基團，與任何其他出現事件無關，係為(C3-C6)-環烷基基團；在另外的實施例中為(C3-C5)-環烷基基團；在另外的實施例中為(C3-C4)-環烷基基團；在另外的實施例中為(C5-C7)-環 烷基基團；在另外的實施例中為(C5-C6)-環烷基基團；在另外的實施例中為環丙基基團；在另外的實施例中為環己基基團。環烷基一般，與任何其他取代基相互獨立地，在任何其出現時與任何其他出現事件無關，可經一或多個氟取代基及/或(C1-C4)-烷基取代基取代，例如經1、2、3或4個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基，例如氟和甲基取代基取代，其取代基可位於任何位置，或不經烷基取代基和氟取代基取代，亦即不帶有烷基取代基和氟取代基取代，除非就有關式I化合物中特定位置之環烷基基團，指出任何其他視需要的取代。經烷基-取代和經氟-取代的環烷基基團之實例有1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基-、1-甲基環戊基-、2,3-二甲基環戊基-、1-甲基環己基-、4-甲基環己基-、4-異丙基環己基-、4-第三丁基環己基-、3,3,5,5-四甲基環己基-、1-氟環丙基-、2,2-二氟環丙基-、3,3-二氟環丁基-、1-氟環己基-、4,4-二氟環己基-、3,3,4,4,5,5-六氟環己基-。
與苯環或Het1環稠合之(C5-C7)-環烷基基團的環烷基中環碳原子數目，其稠合的雙環基團可代表R20或R31或就雜環基團係由Het2基團所組成的情況，可為5、6或7個，且該環烷基因此係衍生自環戊烷、環己烷或環庚烷。因為形式上存在二個稠合環共有的二個環原子間之芳香苯環或Het1環或另外芳香雜環的雙鍵，被認為亦屬於環烷基，後者亦可視為衍生自環戊烯、環己烯或環庚烯的環烯基。若苯環與(C5-C7)-環烷基基團稠合，則所生成的稠合雙環基為二氫茚基基團、1,2,3,4-四氫萘基基團或6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚基基團，其全部如 所述可經取代。在本發明一實施例中，與苯環或Het1環或另外芳香雜環稠合之(C5-C7)-環烷基基團，其可代表R20或R31或就雜環基團係由Het2基團所組成的情況，為(C5-C6)-環烷基基團，及就稠合苯環之情況所生成的雙環基團係由二氫茚基和1,2,3,4-四氫萘基組成之系列中選出，而在另外的實施例中其為C5-環烷基基團，且及就稠合苯環之情況所生成的雙環基團為二氫茚基基團，其全部如所述可經取代。在本發明一實施例中，與(C5-C7)-環烷基基團稠合得到代表R20之雙環基團的Het1基團為包括1或2個氮原子作為雜原子之6-員單環芳香雜環；在另外的實施例中，其為由吡啶、嘧啶和吡組成之系列中選出的雜環；在另外的實施例中，其為由吡啶和吡組成之系列中選出的雜環；在另外的實施例中，其為吡啶環。
與一環，例如苯環或Het1環稠合之(C5-C7)-環烷基，係經由非芳香環上的環碳原子相鍵結，例如就二氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基之情況係經由1位置或2-位置；就6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚基基團之情況為5-位置、6-位置或7-位置；就6,7-二氫-5H-[1]吡啶基(環戊[b]吡啶基)或6,7-二氫-5H-[2]吡啶基(環戊[c]吡啶基)基團之情況為5-位置、6-位置或7-位置；或就5,6,7,8-四氫喹啉基基團之情況為5-位置或6-位置。在本發明一實施例中，與苯環或Het1環稠合之(C5-C7)-環烷基基團係經由與芳香環相鄰的非芳香環上的環碳原子相鍵結，例如就二氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基之情況係經由1位置；就6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚基基團之情況為5-位置；就6,7-二氫-5H-[1]吡啶基(環戊[b]吡啶基)或6,7-二氫-5H-[2]吡啶基(環戊[c]吡啶 基)基團之情況為5-位置或7-位置；或就5,6,7,8-四氫喹啉基基團之情況為5-位置。
在本發明一實施例中，與苯環或Het1環稠合及代表R20之(C5-C7)-環烷基中的環烷基亞基團，為未取代或經1、2、3或4個；在另外的實施例中1、2或3個；在另外的實施例中1或2個；在另外的實施例中1個由氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；在另外的實施例係選自氟和(C1-C4)-烷基組成之系列；在另外的實施例係經(C1-C4)-烷基取代基取代；在另外的實施例係經氟取代基取代；及在另外的實施例係經(C1-C4)-烷基-O-取代基取代。在本發明一實施例中，與苯環稠合及代表R31之(C5-C7)-環烷基中的環烷基亞基團，為未取代或經1、2、3或4個；在另外的實施例中1、2或3個；在另外的實施例中1或2個；在另外的實施例中為1由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；在另外的實施例係選自氟和(C1-C4)-烷基組成之系列；在另外的實施例係經(C1-C4)-烷基取代基取代；在另外的實施例係經氟取代基取代；及在另外的實施例係經由HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之取代基取代；在另外的實施例係經HO-(羥基)取代基取代；在另外的實施例係經(C1-C4)-烷基-O-取代基取代。在一實施例中，可存在於與該代表R20或R31之(C5-C7)-環烷基基團稠合的苯環和Het1環中之R24和R35取代基的數目分別為1、2或3個；在另外的實施例為1或2個；在另外的實施例為1個。在一實施例中，可存在於與該代表R20或 R31之(C5-C7)-環烷基基團稠合的苯環和Het1環中之R24和R35取代基，相互獨立地係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、HO-和NC-組成之系列中選出；在另外的實施例中，係從鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-組成之系列中選出；在另外的實施例中，係從鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出；在另外的實施例中，係從鹵素、(C1-C4)-烷基和NC-組成之系列中選出；在另外的實施例中，係從鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；其中所有的烷基基團，如一般應用，可經一或多個氟取代基取代，而在另外的實施例中，係從氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氰基(NC-)、二氟甲基和三氟甲基組成之系列中選出。
烷基酯基團之實例，任何存在式I化合物中的(C1-C4)-烷基-O-C(O)-基團係從其任何一或多個中選出，與任何其他出現事件相互獨立地，在本發明一實施例中為甲基-O-C(O)-、乙基-O-C(O)-、異丙基-O-C(O)-、第二-丁基-O-C(O)-、第三-丁基-O-C(O)-和異丁基-O-C(O)-。
鹵素為氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在本發明一實施例中，鹵素在其任何出現在式I化合物時，為氟、氯或溴，在另外的實施例中為氟或氯，在另外的實施例中為氟，在另外的實施例中為氯，其中所有出現的鹵素相互為獨立的。
本發明包括所有式I化合物之立體異構物形式，例如所有鏡像異構物和非對映異構物，包括順式/反式異構物。本發明同樣地包括二或多種立體異構物形式之混合物，例如鏡像異構物及/或非對映異構物(包括順式/反式異構物)之所有比例的混 合物。包含在式I化合物中的不對稱中心皆相互獨立地可具有S組態或R組態。本發明係關於鏡像異構物，左旋和右旋對映體二者，鏡像異構上純形式和基本上鏡像異構上純形式，例如98：2或99：1或更大之莫耳比例的二種鏡像異構物，以及其外消旋物之形式，亦即二種鏡像異構物之1：1莫耳比例的混合物，和二種鏡像異構物之所有比例的混合物形式。本發明同樣地係關於純形式之非對映異構物和基本上純的非對映異構物，以及二或多種非對映異構物之所有比率的混合物形式。本發明亦包括所有純形式和基本上純形式之式I化合物的順式/反式異構物，例如98：2或99：1或更大莫耳比之順式/反式異構物，以及順式異構物和反式異構物之所有比例的混合物形式。例如，順式/反式異構物可出現在經取代的環中。製備個別的立體異構物，若需要，可根據習用方法，藉由解析混合物來進行，例如以層析或結晶，或於合成中使用立體化學上均勻的起始化合物，或以立體選擇性反應。視需要，在分離立體異構物之前可進行衍生化。立體異構物之混合物的分離可於式I化合物階段或於合成期間的中間物階段來進行。例如，就式I化合物含有一個不對稱中心之情況下，個別的鏡像異構物可藉由製備式I化合物的外消旋物並將其以高壓液相層析於對掌相上根據標準製程解析來製備，或於合成期間以此層析將任何中間物的外消旋物解析，或藉由將其鹽以光學活性胺或酸結晶，並將中間物之鏡像異構物轉變成最終式I化合物之鏡像異構物形式，或於合成期間藉由進行鏡像選擇性反應來製備。本發明亦包括所有式I化合物之互變異構物形式。
若式I化合物包括一或多個酸性或鹼性基團，例如鹼性雜環基團，則本發明亦包括對應的生理上或毒物學上可接受的鹽類，特別是醫藥上可接受的鹽類。式I化合物因此可於酸性基團上去質子化，並例如作為鹼金屬鹽或銨鹽來使用。亦可製備包括至少一個鹼性基團之式I化合物並以其酸加成鹽的形式來使用，例如帶有無機酸和有機酸之醫藥上可接受鹽形式。一般而言，鹽類可由酸性和鹼性的式I化合物，藉由與酸或鹼在溶劑或稀釋劑中，根據習用的製程來製備。若式I化合物於分子中同時含有一酸性和一鹼性基團，則本發明除了所提的鹽類形式外亦包括內鹽[內鹽(betaine)、兩性離子]。本發明亦包括因為低生理耐受性不適合直接用作為醫藥，但適合用做化學反應之中間物或供例如以陰離子交換或陽離子交換製備生理上可接鹽類之所有式I化合物的鹽類。
在本發明一實施例中，數字n為0(零)，而因此在此實施例中(R8)(R9)C基團並不存在，且X基團係直接與式I中所描述之吡咯環中的碳原子相鍵結。在本發明另外的實施例中，n為1。
在本發明一實施例中，數字m為0，而因此在此實施例中並無(R4)(R5)C基團存在，且帶有R6和R7基團之碳原子係直接與式I中所描述的吡咯環之氮原子相鍵結。在另外的實施例中，m為1，在另外的實施例中，m係由0和1組成之系列中選出，及在另外的實施例中，m係由1和2組成之系列中選出。在另外的實施例中，若X為硫或(R10)(R11)C，則m係由0和1所組成之系列中選出，若X為氧，則m為1。
在本發明一實施例中，二價基團X係由氧(-O-)和硫(-S-)組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氧和(R10)(R11)C(-(R10)(R11)C-)組成之系列中選出，及在另外的實施例中，係由硫和(R10)(R11)C組成之系列中選出，在另外的實施例中，X為氧，在另外的實施例中，X為硫，及在另外的實施例中，X為(R10)(R11)C。
在本發明一實施例中，式I化合物中之R1基團，一般如文中或任何實施例中所定義，為R20-NH-基團，且R2為(R30)(R31)N-基團，而因此式I化合物為式Ia化合物。在本發明另外的實施例中，式I化合物中之R2基團，一般如文中或任何實施例中所定義，為R20-NH-基團，且R1基團為(R30)(R31)N-基團，而因此式I化合物為式Ib化合物。式Ia和Ib化合物中之R3至R9、R20、R30、R31、X、m和n，一般係如式I化合物或任何實施例中所定義。
在本發明一實施例中，代表R3基團之鹵素原子係由氟、氯和溴組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氟和氯組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氯和溴組成之系列中選出，在另外的實施例中，其為氟，及在另外的實施例中，其為氯。在一實施例中，代表R3的(C1-C4)-烷基基團為(C1-C3)- 烷基基團，在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基基團，在另外的實施例中，其為甲基基團。在一實施例中，R3係由氫和鹵素組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫、氟、氯、甲基、乙基和異丙基組成之系列中選出，及在另外的實施例中R3為氫。
在本發明一實施例中，代表任何R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11基之(C1-C4)-烷基基團為(C1-C3)-烷基基團，在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基基團，在另外的實施例中，其為甲基基團。在一實施例中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11基相互獨立地係由氫和氟組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫和甲基組成之系列中選出。在一實施例中，R4和R5基為氫。在另外的實施例中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11基相互獨立地係由氫和甲基組成之系列中選出，其限制條件為至少六個這些基團為氫。在另外的實施例中，所有的R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11基皆為氫。
在本發明一實施例中，R20為與苯環或Het1環稠合之(C5-C7)-環烷基，其中(C5-C7)-環烷基為未取代或經一或多個由氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠合的苯環和Het1環為未取代或經一或多個相同或不同的R24取代基取代。在另外的實施例中，R20為(R21)(R22)(R23)C-基團。在另外的實施例中，R20為 (R21)(R22)(R23)C-基團，其中R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其全部為未取代或經一、二或三個相同或不同的R24取代基取代，且其中R22係由氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基和環丙基組成之系列中選出，且其中R23為氫。
在本發明一實施例中，存在代表R21之經取代苯基基團或Het1基團中的R24取代基之數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中，其為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1個。在一實施例中，R21為苯基，及在另外的實施例中，R21為Het1，其中苯基和Het1全部為未取代或經一或多個相同或不同的R24取代基取代。在另外的實施例中，R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其全部係經一或多個相同或不同的R24取代基取代。在另外的實施例中，R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係經一或多個相同或不同的R24取代基取代，而苯基為未取代或經一或多個相同或不同的R24取代基取代。在另外的實施例中，R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中苯基為未取代而Het1為未取代或經一或多個相同或不同的R24取代基取代。在另外的實施例中，R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其全部為未取代。
在本發明一實施例中，R22係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和R25-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和R25-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，其中R25為(C3-C7)-環烷基，在另外 的實施例中係由氫、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基和環丙基組成之系列中選出。在另外的實施例中，R22為(C1-C4)-烷基，在另外的實施例中為(C1-C3)-烷基，在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基，在另外的實施例中為甲基。
在本發明一實施例中，R23係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另外的實施例中，R23為氫。
在本發明一實施例中，R24係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、F5S-和NC-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-和NC-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-和NC-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)- 烷基-O-和NC-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、溴和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中R24為(C1-C4)-烷基，其中所有的(C1-C4)-烷基基團可經一或多個氟取代基取代。在另外的實施例中，R24係由氟、氯、甲基、乙基、異丙基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、甲氧基和乙氧基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、甲基、乙基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基和乙氧基組成之系列中選出。在一實施例中，代表R21之經取代苯基基團或Het1基團上的一R24取代基係由氟、氯、甲基、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，而可存在或不存在之一或二個另外相同或不同的R24取代基，亦即若存在時為第二或第三個取代基，係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出。在一實施例中，代表R21之經取代苯基基團或Het1基團上的一R24取代基，亦即若存在時為第一取代基，及代表R21之經取代苯基基團或Het1基團上可存在的另一R24取代基，亦即若存在時為第二取代基，係如一般或任何實施例中所定義，以及任何另外的取代基，亦即若存在時為第三個R24取代基和任何另外的R24取代基(若存在)為氟。在一實施例中，代表R21之經取代Het1基團的環氮原子上之R24取代基，係由(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷 基-S(O)p-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中其為(C1-C4)-烷基。
在本發明一實施例中，R25係由(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中R25為(C3-C7)-環烷基。
在本發明一實施例中，R30係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-和HO-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C4)-烷基和HO-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，在另外的實施例中R30為氫，及在另外的實施例中R30為(C1-C2)-烷基。
在一實施例中，R31係由(C3-C7)-環烷基、與苯環稠合之(C5-C7)-環烷基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由苯環稠合之(C5-C7)-環烷基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由與苯環稠合之(C5-C7)-環烷基和(R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，在另外的實施例中R31為與苯環稠合之(C5-C7)-環烷基，及在另外的實施例中R31為(R32)(R33)(R34)C-，其中在所有這些實施例中，(C3-C7)-環烷基和(C5-C7)-環烷基為未取代或經一或多個由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成 之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠合的苯環為為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代。在一實施例中，代表R31之經取代(C3-C7)-環烷基基團上的取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個。在一實施例中，代表R31之經取代(C3-C7)-環烷基基團上的取代基係由氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，及在另外的實施例中其為(C1-C4)-烷基基團。
可由R30和R31基與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環可為4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明一實施例中，可由R30和R31基與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環為4-員至7-員單環雜環或6-員至10-員雙環雜環，在另外的實施例中，其為4-員至7-員單環雜環，在另外的實施例中，其為4-員至6-員單環雜環，在另外的實施例中其為5-員至6-員單環雜環，在另外的實施例中，其為5-員單環雜環，在另外的實施例中，其為6-員單環雜環。可由R30和R31基與帶有彼等之氮原子所共同形成的雙環雜環，及同樣在代表Het2之雙環雜環中，此二環可橋聯或稠合，或形成螺環系。在一實施例中，此雙環雜環之二個環為橋聯或稠合。可由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的部分不飽和雜環，及同樣地部分不飽和基團Het2和Het3，在環系內含有一或多 個，例如一、二、三或四個，或一、二或三個雙鍵，但不為芳香性，亦其即在單環系的情況下不包括六個離域π電子之環系，或在雙環系的情況下不包括十個離域π電子之環系，其中在部分不飽和雙環系中，雙鍵可存在一或二個環中且其中一個環亦可為芳香性。在一實施例中，可由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環為飽和的。在一實施例中，可由R30和R31基與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環中可存有之另外的環雜原子，係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氧和硫組成之系列中選出，及在另外的實施例中，其為氮原子。在一實施例中，可由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環，除了帶有R30和R31之氮原子外，不包括另外的環雜原子，且其係經由該氮原子與雜環相鍵結。雜環基團之實例，可由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環係從其任何一或多個中選出，在本發明一實施例中有氮呾-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、氮-1-基、咪唑啶-1-基、噻唑啶-3-基、哌-1-基、嗎福啉-4-基、噻嗎福啉-4-基、3-吖雙環[3.1.0]己-3-基、1,3-二氫異吲哚-2-基和2,3二氫吲哚-1-基，其全部為未取代或經一或多個相同或不同的R36取代基取代。在一實施例中，可由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環，係由吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌-1-基和嗎福啉-4-基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由吡咯啶-1-基和哌啶-1-基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由吡咯啶-1-基和哌-1-基組成之系列中選出，及在另外的實施例中，其為吡咯啶-1-基基團，其全部為未 取代或經一或多個相同或不同的R36取代基取代。在一實施例中，可由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的經取代雜環中，R36取代基的數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中，其為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1個。R36取代基可存在可由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環中之任何位置，其限制條件為所生成的基團或化合物整體，如上文已提及，要夠安定並適合作為醫藥活性化合物。例如，代表(R30)(R31)N-基團之吡咯啶-1-基基團中，取代基可存在任何一或多個位置2、3、4和5中，及代表(R30)(R31)N-基團之哌啶-1-基基團或哌-1-基基團係在任何一或多個位置2、3、4、5和6中。在一實施例中，(R30)(R31)N-基團為在位置2帶有一取代基之吡咯啶-1-基基團，亦即在吡咯啶環之氮原子相鄰的碳原子上，其中在另外的實施例中此位置2上的取代基係經由碳原子相鍵結。
在本發明一實施例中，R30和R31不與帶有彼等之氮原子共同形成一雜環，且僅具有其個別意義，亦即在此實施例中R30基團係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，或來自任何其子系列，例如在內文任何實施例中所提及的系列，而R31基團係由(C3-C7)-環烷基、與苯環稠合之(C5-C7)-環烷基、苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，或來自任何其子系列，例如在內文任何實施例中所提及的系列，其中(C3-C7)-環烷基和(C5-C7)-環烷基為未取代或經 一或多個由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠合的苯環為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代。在另外的實施例中，R30和R31不與帶有彼等之氮原子共同形成一雜環，且R30基團係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，而R31基團為(R32)(R33)(R34)C-基團。在另外的實施例中，R30和R31不具有其個別的意義，並僅與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至10-員、單環或雙環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R30和R31之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未取代或經一或多個相同或不同的R36取代基取代。
可由R32和R33與帶有彼等之碳原子所共同形成的(C3-C7)-環烷環，可為3-員、4-員、5-員、6-員或7-員。在本發明一實施例中，其為一(C3-C6)-環烷環，在另外的實施例中為(C3-C4)-環烷環，亦即環丙烷或環丁烷環，及在另外的實施例中其為環丙烷環。因為與R30和R31可共同形成一環烷環並由此與環烷環相鍵結之碳原子，亦帶有R34基團，非氫之R34基團可視為此環烷環上的取代基。在一實施例中，可存在可由R32和R33與帶有彼等之碳原子所共同形成的環烷環上的氟和(C1-C4)-烷基取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中其為1或2個，及在另外的實施例中，此環烷環不帶有氟或(C1-C4)-烷基取代基，而僅有R34基團。
在本發明一實施例中，R32由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由氫和甲基組成之系列中選 出，及在另外的實施例中R32為氫。
在本發明一實施例中，R33係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和R37-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和R37-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，其中R37為(C3-C7)-環烷基、在另外的實施例中係由氫、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基和環丙基組成之系列中選出。在另外的實施例中，R33為(C1-C4)-烷基、在另外的實施例中為(C1-C3)-烷基，在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基、在另外的實施例中為甲基。
在本發明一實施例中，R32和R33不與帶有彼等之碳原子所共同形成環烷環，且僅具有其個別的意義，亦即在此實施例中R32基團係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列或文中任何實施例所提及的系列中選出，而R33基團係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R37-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列或文中任何實施例所提及的系列中選出。在另外的實施例中，R32和R33不具有其個別的意義，且僅與帶有彼等之 碳原子所共同形成一(C3-C7)-環烷環，其與R34無關的，為未取代或經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。
在本發明一實施例中，R34係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R38-(C3-C7)-環烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R4O)N-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R4O)N-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由苯基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中R34為(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另外的實施例中為R34為苯基，及在另外的實施例中為R34為Het2，其中在所有這些實施例中，(C1-C6)-烷基為未取代或經一或多個相同或不同的R41取代基取代，且苯基為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代。在一實施例中，R34係由(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、環丙基、苯基和Het2組成之系列中選出，其中苯基和Het2基團為未取代或經一或多個由氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取 代。在一實施例中，存在代表R34之經取代(C1-C6)-烷基基團中的R41取代基數目為1、2或3個，在另外的實施例中其為1或2個，在另外的實施例中其為1個。在一實施例中，存在代表R34之經取代苯基基團中的R35取代基數目為1、2或3個，在另外的實施例中其為1或2個，在另外的實施例中其為1個。
在本發明一實施例中，R30為氫而R31為(R32)(R33)(R34)C-基團，亦即式I化合物中(R30)(R31)N-基團為(R32)(R33)(R34)C-NH-基團，其中R32為氫，R33係由氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基和環丙基組成之系列中選出，而R34係由(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、環丙基、苯基和Het2組成之系列中選出，其中苯基和Het2基團為未取代或經一或多個由氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。
在本發明一實施例中，R35係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-和(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-和(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-組成之系列中選出，在另外的實施例 中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，其中所有的烷基基團，如一般應用，可經一或多個氟取代基取代。在另外的實施例中，R35係由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，及在另外的實施例中係由氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出。
在本發明一實施例中，存在代表R36之經取代(C1-C6)-烷基基團中的R48取代基數目為1、2或3個，在另外的實施例中其為1或2個，在另外的實施例中其為1個。在一實施例中，為未取代或經一或多個相同或不同的R48取代基取代之代表R36的(C1-C6)-烷基基團為(C1-C4)-烷基基團，在另外的實施例中基團為(C1-C2)-烷基，其全部為未取代或經一或多個相同或不同的R48取代基取代。在一實施例中，在由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環上，代表R36之(C3-C7)-環烷基、苯基、Het3、(C3-C7)-環烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-和苯基-O-基團的總數為1或2個，及在另外的實施例中其為1個。在一實施例中，R36係由氟、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、(C2-C3)-炔基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、 (C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟、(C1-C4)-烷基和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氟和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中R36為(C1-C4)-烷基，其中在所有的這些實施例中，代表R36之(C1-C4)-烷基為未取代或經一或多個相同或不同的R48取代基取代，且其獨立地，代表R36之(C1-C4)-烷基基團可經一或多個氟取代基取代，及在另外的實施例中R36為未取代(C1-C4)-烷基。在另外的實施例 中，R36係由甲基、乙基、異丙基、環丙基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-甲基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由甲基、乙基、異丙基、環丙基和三氟甲基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由甲基和三氟甲基組成之系列中選出，在另外的實施例中R36為甲基，在另外的實施例中R36係由(C1-C4)-O-C(O)-甲基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，及在另外的實施例中R36為(C1-C4)-烷基-O-C(O)-。在一實施例中，由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的經取代雜環之另外環氮原子上的R36取代基，係由(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-S(O)p-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-S(O)p-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het3和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基和Het3組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中其為(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基為未取代或經一或多個相同或不同的R48取代基取代，且Het3係經由環碳原子相鍵結。
可代表R36基團之實例，且R36係從其任何一或多個中選出，在本發明一實施例中有氟、氰基、甲基、乙基、異丙基、 第三丁基、三氟甲基、乙炔基、環丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、4-氟-苯氧基-、環丙基-甲基-O-、2-甲基-丙基-O-、甲基-O-C(O)-、乙基-O-C(O)-、異丙基-O-C(O)-、甲氧基-甲基-、三氟甲氧基-甲基-、甲基-O-C(O)-甲基-、乙基-O-C(O)-甲基-、異丙基-O-C(O)-甲基-、甲基-C(O)-O-甲基-、乙基-C(O)-O-甲基-、甲基-C(O)-NH-甲基-、環丙基-甲基-、羥基-甲基-、環丙基-羥基-甲基-、苯基-羥基-甲基-、1-羥基-乙基-、1-甲氧基-乙基-、1-羥基-1-甲基-乙基-、1-吡唑-1-基-乙基-，而Het3基團係由吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡-2-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、吡唑-3-基和吡唑-4-基組成之系列中選出，其中這些Het3基團為未取代或經一或二個相互獨立地由甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出的取代基取代。
可代表(R30)(R31)N-基團之未取代或經取代基團之實例，其中R30和R31係與帶有彼等之氮原子共同形成一雜環，且由R30和R31與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環係從其任何一或多個中選出，在本發明一實施例中有吡咯啶-1-基、2-甲基-吡咯啶-1-基、2-乙基-吡咯啶-1-基、2-異丙基-吡咯啶-1-基、2-第三丁基-吡咯啶-1-基、2,2-二甲基-吡咯啶-1-基、2-氟-吡咯啶-1-基、2-三氟甲基-吡咯啶-1-基、2-氰基-吡咯啶-1-基、2-乙炔基-吡咯啶-1-基、2-甲氧基-吡咯啶-1-基、2-乙氧基-吡咯啶-1-基、2-三氟甲氧基-吡咯啶-1-基、2-環丙基-吡咯啶-1-基、2-苯基-吡咯啶-1-基、2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基、2-三氟甲氧基甲基-吡咯啶-1-基、2,5-雙-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基、2-羥基 甲基-吡咯啶-1-基、2-(1-羥基-乙基)-吡咯啶-1-基、2-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-1-基、2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基、2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯啶-1-基、2-(1-羥基-1-苯基-甲基)-吡咯啶-1-基、2-(環丙基-羥基-甲基)-吡咯啶-1-基、2-環丙基甲氧基-吡咯啶-1-基、2-甲氧基羰基-吡咯啶-1-基、2-乙氧基羰基-吡咯啶-1-基、2-異丙氧基羰基-吡咯啶-1-基、2-甲氧基羰基甲基-吡咯啶-1-基、2-乙氧基羰基甲基-吡咯啶-1-基、2-異丙氧基羰基甲基-吡咯啶-1-基、2-(乙醯胺基-甲基)-吡咯啶-1-基-、2-(3-甲基-異唑-5-基)-吡咯啶-1-基、2-(3,5-二甲基-異唑-4-基)-吡咯啶-1-基、2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯啶-1-基、2-吡啶-2-基-吡咯啶-1-基、2-吡啶-3-基-吡咯啶-1-基、2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-基、2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-基、2-吡-2-基-吡咯啶-1-基、2-嘧啶-2-基-吡咯啶-1-基、2-(吡唑-1-基-甲基)-吡咯啶-1-基、2-(1-吡唑-1-基-乙基)-吡咯啶-1-基、2-(嗎福啉-4-基-甲基)-吡咯啶-1-基、3-氟-吡咯啶-1-基、3-氰基-吡咯啶-1-基、3-甲氧基-吡咯啶-1-基、3-苯基-吡咯啶-1-基、3-(4-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-基和3-環丙基甲氧基-吡咯啶-1-基。
在本發明一實施例中，R37係由(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中R37為(C3-C7)-環烷基。
在本發明一實施例中，R38係由苯基和HO-組成之系列中選出，在另外的實施例中R38為HO-。
在本發明一實施例中，R39、R40、R49、R50和R51相互獨立地係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實 施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另外的實施例中其為氫。
在本發明一實施例中，R41係由(C3-C7)-環烷基、苯基、Het1、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C3-C7)-環烷基、苯基和Het1組成之系列中選出，在另外的實施例中係由苯基和Het1組成之系列中選出，及在另外的實施例中R41為(C3-C7)-環烷基.在本發明一實施例中，R42和R47相互獨立地係由氫和(C1-C3)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C3)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中其為氫，在另外的實施例中其為(C1-C4)-烷基，及在另外的實施例中其為(C1-C3)-烷基。
在本發明一實施例中，R43、R44、R45和R46相互獨立地係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另外的實施例中其為氫。
在本發明一實施例中，R48係由(C3-C7)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C3-C7)- 環烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中R48為(C3-C7)-環烷基，及在另外的實施例中R48為(C1-C4)-烷基-O-C(O)-。
在本發明一實施例中，Het1基團為5-員或6-員單環芳香雜環，其係經由環碳原子相鍵結，且其包括一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子或一個環氮原子，及另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，及在另外的實施例中Het1為6-員單環芳香雜環，其包括一或二個環氮原子，其中在所有的這些實施例中，Het1為未取代或如所述經取代。雜環基之實例，Het1係從其任何一或多個中選出，在本發明一實施例中為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩-3-基，包括更特定的基團吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡-2-基、嗒-3-基、嗒-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻唑 -2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基，其全部為未取代或如所述經取代。在一實施例中、Het1係由吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由吡啶基和嘧啶基組成之系列中選出，在另外的實施例中Het1為吡啶基，及在另外的實施例中Het1為嘧啶基，這些實施例包括更特定的基團吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基，其全部為未取代或如所述經取代。除非另有說明，否則在一實施例中，存在經取代Het1基團上的取代基數目為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個。除非另有說明，否則，例如在Het1基團代表R21之情況下(其可經R24取代)，在一實施例中，經取代Het1基團之取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，其中所有的烷基基團可經一或多個氟取代基取代。若經取代Het1基團上的取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)- 環烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出，在一實施例中，則經取代Het1基團之環氮原子上的取代基係由(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中其為(C1-C4)-烷基。
未取代和經取代雜環基團之實例，Het1係從其任何一或多個中選出，在本發明一實施例中有噻唑-2-基、5-三氟甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-三氟甲基-噻吩-2-基、5-氰基-噻吩-2-基、唑-2-基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-5-基、3,5-二甲基-異唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、6-溴-吡啶-3-基、6-甲基硫基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、5,6-二氯-吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、4-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氟-6-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氯-6-氰基-吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-4-基、3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基、 3,5-二氯-吡啶-4-基、嘧啶-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、吡-2-基、5-甲氧基-吡-2-基和嗒-3-基。
Het2基團可為4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明一實施例中，Het2為5-員至9-員單環或雙環雜環，在另外的實施例中其為4-員至7-員單環雜環或6-員至10-員雙環雜環，在另外的實施例中其為4-員至7-員單環雜環，在另外的實施例中其為4-員至6-員單環雜環，在另外的實施例中其為5-員至6-員單環雜環，在另外的實施例中其為5-員單環雜環，在另外的實施例中其為6-員單環雜環，在另外的實施例中其為9-員至10-員雙環雜環。在一實施例中，Het2包括1、2或3個，在另外的實施例中1或2個，在另外的實施例中1個環雜原子。在一實施例中，Het2之環雜原子係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氮和硫組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氧和硫組成之系列中選出，及在另外的實施例中其為氮原子。在一實施例中，Het2包括1、2、3或4個環氮原子，或1個環氧原子或1個環硫原子，或1或2個環氮原子和1個環氧原子或1個環硫原子。雜環基團之實例，Het2係從其任何一或多個中選出，在一實施例中有吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡-2-基、嗒-3-基、嗒-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-5-基、[1,2,4]二唑-3-基、[1,2,4]二唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基、四唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑 -5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、氮呾-2-基、氮呾-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌-2-基、噻唑啶-2-基、噻唑啶-4-基、噻唑啶-5-基、嗎福啉-2-基、嗎福啉-3-基、噻嗎福啉-2-基、噻嗎福啉-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹啉-2-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基和環戊-稠合吡啶基、吡基和嘧啶基基團和環己稠合吡啶基、吡基和嘧啶基基團，其全部為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。在一實施例中，經取代Het2基團上的取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，其中所有的烷基基團可經一或多個氟取代基取代。在一實施例中，經取代Het2之環氮原子上的取代基為(C1-C4)-烷基。在一實施例 中，存在經取代Het2基團上的取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中其為1、2或3個，在另外的實施例中其為1或2個，在另外的實施例中其為1個。
在一實施例中，代表R31之Het2基團為4-員為6-員、單環飽和雜環，其包括一個為氧原子之環雜原子，或為與吡啶、吡或嘧啶環稠合之(C5-C6)-環烷基，其係經由環碳原子相鍵結，其中(C5-C6)-環烷基為未取代或經一或多個由氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠合的吡啶、吡和嘧啶環全部為未取代或經一或二個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。雜環基團之實例，代表R31基團之Het2基團係從其任何一或多個中選出，在另外的實施例中為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、氮呾-2-基、氮呾-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、環戊-稠合吡啶基、嘧啶基和吡基基團，和環己-稠合吡啶基、嘧啶基和吡基基團包括5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基和5,6,7,8-四氫喹唑啉基，其全部為未取代或如所述經取代。在另外的實施例 中，代表R31基之Het2基團係由異唑-4-基、3,5-二甲基-異唑-4-基、噻唑-2-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、吡啶-3-基和5-氟-吡啶-3-基組成之系列中選出。
在一實施例中，代表R34之Het2基團為5-員至6-員單環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2、3或4個氮原子，或1個氧原子或硫原子，或1或2個氮原子和1個氧原子或硫原子作為環雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。雜環基團之實例，代表R34基團之Het2基團係從其任何一或多個中選出，在另外的實施例中有噻唑-2-基、5-三氟甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-三氟甲基-噻吩-2-基、5-氰基-噻吩-2-基、唑-2-基、唑-5-基、苯并唑-2-基、異唑-3-基、異唑-5-基、3,5-二甲基-異唑-4-基、2H-[1,2,4]三唑-3-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、6-溴-吡啶-3-基、6-甲基硫基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、5,6-二氯-吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、4-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氟-6-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-5- 三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氯-6-氰基-吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-4-基、3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基、3,5-二氯-吡啶-4-基、嘧啶-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、吡-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、嗒-3-基、6-羥基-吡啶-2-基(6-側氧-1,6-二氫-吡啶-2-基)和1H-吲哚-6-基。
Het3基團可為4-員、5-員、6-員或7-員。在本發明一實施例中，Het3為5-員至7-員雜環，在另外的實施例中其為4-員至6-員雜環，在另外的實施例中為5-員至6-員雜環，在另外的實施例中為5-員雜環，在另外的實施例中為6-員雜環。在一實施例中，Het3為飽和或芳香雜環，在另外的實施例中其為飽和雜環，在另外的實施例中其為芳香雜環。在一實施例中，Het3係包括1或2個相同或不同的環雜原子。在另外的實施例中包括1個環雜原子。在一實施例中，Het3之環雜原子係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氮和硫組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氧和硫組成之系列中選出，及在另外的實施例中其為氮原子。在一實施例中，Het3係包括1、2或3個環氮原子，或1個環硫原子或1個環氧原子，或1個環氮原子和1個環硫原子或1個環氧原子。Het3可經由任何適合的環碳原子或環氮原子相鍵結。在一實施例中，Het3係經由環碳原子相鍵結，在另外的實施例中，Het3係經由環氮原子相 鍵結。雜環基團之實例，Het3基團係從其任何一或多個中選出，在本發明一實施例中有吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、哌基、嗎福啉基和噻嗎福啉基，其全部為未取代或如所述經取代。更特定的雜環基團之實例，Het3係從其任何一或多個中選出，在另外的實施例中有吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡-2-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌-2-基、嗎福啉-2-基、嗎福啉-3-基、嗎福啉-4-基、噻嗎福啉-2-基、噻嗎福啉-3-基和噻嗎福啉-4-基，和部分不飽和及飽和形式的吡啶-1-基、嘧啶-1-基、吡-1-基、異唑-2-基、唑-3-基、異噻唑-2-基和噻唑-3-基，包括哌啶-1-基和哌-1-基，其全部為為未取代或如所述經取代。在一實施例中，在經取代Het3基團上的取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中其為1、2或3個，在另外的實施例中其為1或2個，在另外的實施例中其為1個。在一實施例中，Het3基團上的取代基係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-、在另外的實施例中係由 鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，其中所有的烷基基團可經一或多個氟取代基取代。在一實施例中，在經取代Het3基團之環氮原子上的取代基係由(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中其為(C1-C4)-烷基。
式I化合物之苯基基團，有關未指出其他的取代而言，例如未取代或經一或多個相同或不同的R24取代基取代之代表R21的苯基基團，或未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代之代表R34的苯基基團，係為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，在一實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，其中全部的烷基基團可經一或多個氟取代基取代，且其中所有的苯基基團皆為相互獨立的。
基團之實例，出現在式I化合物中之苯基基團，包括代表R21的苯基基團和代表R34的苯基基團相互獨立地係從其任何一或多個中選出，在本發明一實施例中有苯基、2-氟-苯基、3- 氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,4-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氯-5-氰基-苯基、3-氯-4-氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、3-氰基-4-氟-苯基、4-氰基-2-氟-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、4-氰基-2,6-二氟-苯基、4-氰基-3,5-二氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、2,6-二氟-4-三氟甲基-苯基、2-羥基-苯基、3-羥基-苯基、4-羥基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-二氟甲基-苯基、1,1-二氟乙基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2,4-雙-三氟甲基-苯基、3,5-雙-三氟甲基-苯基、二氫茚-4-基、二氫茚-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、2,3-伸甲基二氧-苯基(苯并[1,3]間二氧雜戊烯-4-基)、3,4-伸甲基二氧-苯基(苯并[1,3]間二氧雜戊烯-5-基)、2,3-(二氟伸甲基二氧)-苯基(2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜戊烯-4-基)、3,4-(二氟伸甲基二氧)-苯基(2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜戊烯-5-基)、1-側氧-1,3-二氫-異苯并呋喃-5-基、2-五氟硫基-苯基、3-五氟硫基-苯基、4-五氟硫基-苯基、2-甲基硫基-苯基、 3-甲基硫基-苯基、4-甲基硫基-苯基、2-乙基硫基-苯基、3-乙基硫基-苯基、4-乙基硫基-苯基、2-三氟甲基硫基-苯基、3-三氟甲基硫基-苯基、4-三氟甲基硫基-苯基、2-甲磺醯基-苯基、3-甲磺醯基-苯基、4-甲磺醯基-苯基、2-乙磺醯基-苯基、3-乙磺醯基-苯基、4-乙磺醯基-苯基、3-甲磺醯基胺基-苯基、3-胺磺醯基-苯基、3-二甲基胺磺醯基-苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基和4-乙氧基羰基苯基。
在本發明一實施例中，R20-NH-基團為(R21)(R22)(R23)C-NH-基團，其中R23為氫且其中所生成的(R21)(R22)CH-NH-基團具有下式所描述之立體異構性結構，其中與虛線交叉的線係指(R21)(R22)CH-NH-基團經由此鍵與式I中所示的C(O)基團相鍵結。
在另外的實施例中，R20-NH-基團為(R21)(R22)(R23)C-NH-基團，其中R23為氫且其中所生成的(R21)(R22)CH-NH-基團具有下式所描述之立體異構性結構，其中與虛線交叉的線係指(R21)(R22)CH-NH-基團經由此鍵與式I中所示的C(O)基團相鍵結。
在本發明一實施例中，R30和R31基團與帶有彼等之氮原子共同形成一飽和雜環，其在與雜環相鍵的環氮原子相鄰的環 碳原子上帶有一R36取代基，且在任何其他環位置上(其可有或無另外取代基存在)的一或二個另外的R36取代基，其中所生成的基團就與該環氮原子相鄰的環碳原子而言，具有下式所示之立體異構結構，其中與虛線交叉的線係指代表(R30)(R31)N-基團經之雜環基團經由此鍵與式I中所示的C(O)基團相鍵結。
在另外的實施例中，由R30和R31與帶有彼等之氮原子共同形成一吡咯啶環，其在位置2的碳原子上帶有一R36取代基，及在任何其他環位置上(其可有或無另外的取代基存在)的另一個R36取代基，其中所生成的基團就位置2上的環碳原子而言，具有下式所示之立體異構結構，其中與虛線交叉的線係指代表(R30)(R31)N-基團經之吡咯啶基基團經由此鍵與式I中所示的C(O)基團相鍵結。
本發明之主題為所有其中任何一或多個結構元素例如基團、取代基或數字係如任何所述的實施例或元素定義中所定義，或具有一或多項文中所提及作為元素實例之特定意義的式I化合物，其中所有一或多個化合物或元素及/或特定實施例及/或特定元素定義之組合係為本發明之主題。就所有此等式I化合物而言，所有其立體異構物形式和任何比例的立體異構物 形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽類，亦為本發明之主題。此等一或多個化合物或元素之定義及/或特定實施例及/或特定元素意義組合之實例已提供於上文中。
此等本發明化合物另外的實例，其就有關任何結構元素係如一或多個本發明所述之實施例或此等元素定義中所定義或具有元素實例所提及之意義而言，為式I化合物，任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽，其中數字n為1而數字m係由0和1組成之系列中選出。此等化合物之另外的實例為式I化合物，任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽，其中數字n為1而數字m為1。此等化合物之另外的實例為式I化合物，任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽，其中n為1；若X為硫或(R10)(R11)C則m係由0和1組成之系列中選出，而若X為氧則m為1；R3係由氫、氟、氯、溴和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11個自獨立地係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，其限制條件為至少六個這些基團為氫。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1； X係由氧、硫和(R10)(R11)C組成之系列中選出，；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團，而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其全部為未取代或經一、二或三個相同或不同的R24取代基取代；R22係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出；R23為氫；R24係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；R30係由氫、(C1-C4)-烷基、環丙基-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C2)-烷基-和(C1-C2)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-組成之系列中選出；R31係由(C3-C6)-環烷基、與苯環稠合之(C5-C6)-環烷基、苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，其中(C3-C6)-環烷基和(C5-C6)-環烷基為未取代或經一或二個由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠合的苯環為未取代或經一或二個相同或不同的R35取代基取代；或R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個4-員至7-員單環飽和雜環，其除了帶有R30和R31之氮原子外係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的雜原子，且其為未取代或經一或二個相同或不同的R36取代基取代； R32係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R33係由氫、(C1-C4)-烷基、環丙基和R37-(C1-C2)-烷基-組成之系列中選出；R34係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、R38-(C3-C6)-環烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未取代或經一或二個相同或不同的R41取代基取代，而苯基為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代；R35係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-組成之系列中選出；R36係由氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C2)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，其中(C1-C4)-烷基為未取代或經一或二個相同或不同的R48取代基取代；R37係由環丙基和(C1-C2)-烷基-O-組成之系列中選出；R38係由苯基、HO-和(C1-C2)-烷基-O-組成之系列中選出；R39、R40、R42、R47、R49、R50和R51相互獨立地係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R41係由(C3-C6)-環烷基、苯基、Het1、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-組成之系列中選出； R43、R44、R45和R46相互獨立地係由氫、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出；R48係由(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；p係由0和2組成之系列中選出，其中所有的數字p為相互獨立的；Het1為5-員或6-員單環芳香雜環，其包括1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之雜原子或一個環氮原子，及另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；Het2為5-員至10-員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2、3或4個氮原子，或1個氧原子或硫原子，或1或2個氮原子和1個氧原子或硫原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；Het3為5-員或6-員、單環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2或3個由氮原子，或1個硫原子或氧原子，或一個氮原子和一個氧原子或硫原子作為環雜原子，其為未取代或經一或二個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的苯基基團為未取代或經一、二或三個由氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取 代，除非另有說明；其中所有的環烷基基團與任何其他可存在環烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或二個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的烷基基團，與任何其他可存在烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或多個由氟取代基取代。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1；X係由氧、硫和(R10)(R11)C組成之系列中選出；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團，而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其全部為未取代或經一、二或三個相同或不同的R24取代基取代；R22係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出；R23為氫；R24係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、F5S-和NC-組成之系列中選出；R30係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R31係由(C3-C6)-環烷基、與苯環稠合之(C5-C6)-環烷基、Het2和 (R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，其中經由環氮原子相鍵結之Het2為4-員至6-員單環飽和雜環其包括一個氧原子之環雜原子，或為與吡啶、吡或嘧啶環稠合之(C5-C6)-環烷基，且其中(C3-C6)-環烷基和所有的(C5-C6)-環烷基為未取代或經一或二個由氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且其中該稠合的苯、吡啶、吡和嘧啶環全部為未取代或經一或二個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；或R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個5-員至6-員單環飽和雜環，其除了帶有R30和R31之氮原子外係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未取代或經一或二個相同或不同的R36取代基取代；R32係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R33係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出；R34係由(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未取代或經一或二個相同或不同的R41取代基取代，且其中苯基為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代，且其中經由環碳原子相鍵結之Het2為5-員至6-員、單環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其含有1、2、3或4個氮原子，或1個氧原子或硫原子，或1或2個氮原子和1個氧原子或硫原子作為環雜原子，且為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R35係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷 基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-組成之系列中選出；R36係由氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C2)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，其中(C1-C4)-烷基為未取代或經一或多個相同或不同的R48取代基取代；R39、R40、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50和R51相互獨立地係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R41係由(C3-C6)-環烷基、苯基和Het1組成之系列中選出；R48係由(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；p係由0和2組成之系列中選出，其中所有的數字p為相互獨立的；Het1為5-員或6-員單環芳香雜環，其包括1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子或一個環氮原子及另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出之相同或不同取代基取代，除非另有說明；Het3為5-員或6-員、單環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2或3個氮原子，或1個硫原子或氧原子，或1個氮原子和1個 氧原子或硫原子作為環雜原子，其為未取代或經一或二個由氟、氯、NC-、(C1-C2)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同取代基取代；其中所有的苯基基團為未取代或經一、二或三個由氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的環烷基基團與任何其他可存在環烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或二個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的烷基基團，與任何其他可存在烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或多個氟取代基取代。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1；X係由氧和(R10)(R11)C組成之系列中選出；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團，而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基組成之系列中選出， 其全部係經由環碳原子相鍵結，且其中苯基和Het1皆為未取代或經一、二或三個由氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，其中烷基基團可經一或多個氟取代基取代；R22為氫、(C1-C4)-烷基或環丙基；R23為氫；R30為氫或(C1-C4)-烷基；R31為(R32)(R33)(R34)C-；或R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個吡咯啶環，其為未取代或經一或二個相同或不同的R36取代基取代，其中R36取代基之一係由氟、氰基、(C1-C4)-烷基、環丙基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基、Het3和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，而第二個R36取代基(若存在)係由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，且其中代表R36之(C1-C4)-烷基基團相互獨立地為未取代或經一或二個相同或不同的R48取代基取代，且其中烷基基團相互獨立地可經一或多個氟取代基取代，且其中苯基為未取代或經一、二或三個由氟、氯、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷基-O-和三氟甲基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且其中Het3係由吡啶基、嘧啶基、吡基、唑基、異唑基、噻吩基和噻唑基組成之系列中選出，其全部為未取代或經一或二個由氟、氯、氰基、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷基-O-和三氟甲基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R32為氫；R33係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出；R34係由(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、環丙基、苯基和Het2組成之系列中 選出，其中Het2係由吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基組成之系列中選出，其全部係經由環碳原子相鍵結，且其中苯基和Het2基團為未取代或經一或二個由氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，其中烷基可經一或多個氟取代基取代；R48係由環丙基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1；X為氧；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團，而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其全部係經由環碳原子相鍵結，且其中Het1為未取代或經一或二個相同或不同取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，且其中苯基為未取代或經一、二或三個相同 或不同的取代基取代，其中一個取代基係由由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之，而第二和第三個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出；R22係由甲基、乙基、正丙基、異丙基和環丙基組成之系列中選出；R23為氫；R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一吡咯啶環，其為未取代或在2位置經一個由甲基、乙基、異丙基、環丙基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-CH2-和三氟甲基組成之系列中選出之R36取代基取代；或或R30為氫；及R31為(R32)(R33)(R34)C-；及R34係由苯基和Het2組成之系列中選出，其中Het2係由吡啶基、嘧啶基、吡基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其係經由環碳原子相鍵結，且其中苯基和Het2為未取代或經一或二個由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；或R30係由氫、甲基和乙基組成之系列中選出；及R31為(R32)(R33)(R34)C-；及R34為(C1-C4)-烷基-O-C(O)-.R32為氫；R33係由氫、甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之系列中選出。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽，其中 n為1；m為1；X為氧；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團，而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其全部係經由環碳原子相鍵結，且其中Het1係經一或二個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之，而第二取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，且其中苯基為未取代或經一、二或三個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，及第三個取代基為氟；R22係由甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之系列中選出；R23為氫；R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一吡咯啶環，其為未取代或在2位置經一個由甲基、乙基、異丙基、環丙基和三氟甲基組成之系列中選出之R36取代基取代。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽類，其中 n為1；m為1；X為氧；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團，而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其係經由環碳原子相鍵結，且其中Het1係經一或二個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，且其中苯基為未取代或經一、二或三個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，及第三個取代基為氟；R22係由甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之系列中選出；R23為氫；R30為氫；R31為(R32)(R33)(R34)C-；R32為氫；R33係由氫、甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之系列中選出；R34係由苯基和Het2組成之系列中選出，其中Het2係由吡啶基、嘧啶基、吡基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基和噻吩基 組成之系列中選出，其係經由環碳原子相鍵結，且其中苯基和Het2為未取代或經一或二個由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，及其醫藥上可接受鹽類，其中R2為(R30)(R31)N-基團，R1為R20-NH-基團，R20為(R21)(R22)(R23)C-NH-基團，R23為氫，且所生成的(R21)(R22)CH-NH-基團具有式Ic所示之立體異構性結構。
式Ic化合物中之R3至R9、R21、R22、R30、R31、X、m和n一般係如式I化合物或任何實施例中所定義。除了在帶有R21和R22基之碳原子的立體異構性結構外，式Ic化合物可以任何其立體異構物形式存在或為任何比例之立體異構物形式之混合物。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，及其醫藥上可接受鹽類，其中R2為(R30)(R31)N-基團，R1為R20-NH-基團，R20為(R21)(R22)(R23)C-NH-基團，R23為氫，且所生成的(R21)(R22)CH-NH-基團具有式Id所示之立體異構性結構。
式Id化合物中之R3至R9、R21、R22、R30、R31、X、m和n一般係如式I化合物或任何實施例中所定義。除了在帶有R21和R22基之碳原子的立體異構性結構外，式Id化合物可以任何其立體異構物形式存在或為任何比例之立體異構物形式之混合物。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，及其醫藥上可接受鹽類，其中R1為(R30)(R31)N-基團，R2為R20-NH-基團，R20為(R21)(R22)(R23)C-NH-基團，R23為氫，且所生成的(R21)(R22)CH-NH-基團具有式Ie所示之立體異構性結構。
式Ie化合物中之R3至R9、R21、R22、R30、R31、X、m和n一般係如式I化合物或任何實施例中所定義。除了在帶有R21和R22基之碳原子的立體異構性結構外，式Ie化合物可以任何其立體異構物形式存在或為任何比例之立體異構物形式之混合物。
此等化合物之另外的實例為式I化合物，及其醫藥上可接受鹽類，其中R1為(R30)(R31)N-基團，R2為R20-NH-基團， R20為(R21)(R22)(R23)C-NH-基團，R23為氫，且所生成的(R21)(R22)CH-NH-基團具有式If所示之立體異構性結構。
式If化合物中之R3至R9、R21、R22、R30、R31、X、m和n一般係如式I化合物或任何實施例中所定義。除了在帶有R21和R22基之碳原子的立體異構性結構外，式If化合物可以任何其立體異構物形式存在或為任何比例之立體異構物形式之混合物。
此等化合物之另外的實例為式Ig化合物，及其醫藥上可接受鹽類，亦即式I化合物，其中R2為(R30)(R31)N-基團，R30和R31與帶有彼等之氮原子共同形成一吡咯啶環，其在環的2位置帶有一個R36取代基，R1為R20-NH-基團，R20為(R21)(R22)(R23)C-NH-基團，R23為氫，而經取代吡咯啶環和(R21)(R22)CH-NH-基團具有式Ig所示之立體異構性結構， 其中 R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其係經由環碳原子相鍵結，且Het1係經一或二個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之，而第二取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，且苯基為未取代或經一、二或三個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，及第三個取代基為氟；R22係由甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之系列中選出；R36係由甲基、乙基、異丙基、環丙基和三氟甲基組成之系列中選出。
本發明之主題亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類，其係由任何文中所揭示的特定式I化合物中選出，或為任一文中所揭示之特定式I化合物，其中式I化合物之任何其立體異構形式或任何比例之立體異構形式的混合物為本發明之主題，與文中所揭示之特定化合物的組態無關，且若特定組態係存在文中所揭示的特定化合物之一或多個碳原子上，則本發明一實施例係關於此帶有所揭示特定組態之化合物。例如，本發明之主題為由下列組成系列中選出之式I化合物：6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-醯胺，， 6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-氰基-2,6-二氟-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-氰基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-乙基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁基]-醯胺，6-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-氰基-苯基)-丙基]-醯胺， 6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氟-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2,6-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并 [2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氯-6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-乙基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺，3-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，3-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氯-5-氟-苯基)-丙基]-醯胺， 6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-丙基]-醯胺，6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-醯胺，及6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基]-醯胺；或由下列組成之系列中選出之式I化合物：3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸雙-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-[(吡-2-基甲基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(S)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(5-甲氧基-吡-2-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-[(1-吡-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯 基)-2-甲基-丙基]-醯胺}8-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-[(1-異唑-3-基-乙基)-醯胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-[((S)-1-吡-2-基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-[((S)-1-吡-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-吡-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-{[(R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基]-醯胺}6-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-{[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-醯胺}6-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基]-醯胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-醯胺}8-[((S)-1-吡-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙 基)-醯胺]6-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺]6-{[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-二環丙基甲基-醯胺8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((S)-1-苯基-丙基)-醯胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((S)-1-環丙基-乙基)-醯 胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻-6,8-二羧酸8-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}6-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(5-甲氧基-吡-2-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-(S)-二氫茚-1-基醯胺8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((R)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-乙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((R)-1-環丙基-乙基)-醯胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[(4-氟-苄基)-甲基-醯胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-{[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-醯胺}6-環丙基甲基-醯胺，及5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]1-[(噻唑-2-基甲基)-醯胺]； 或由下列組成之系列中選出之式I化合物：{[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-乙酸乙酯，(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸異丙酯，((R)-1-{6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羰基}-吡咯啶-2-基)-乙酸乙酯，(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸乙酯，(S)-2-{[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙酸異丙酯，{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-乙酸異丙酯，{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-乙酸乙酯，(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙酸乙酯，(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙酸異丙酯，{(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-基}-乙酸乙酯，{(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-基}-乙酸異丙酯，及(R)-1-{6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡 咯并[2,1-c][1,4]-8-羰基}-吡咯啶-2-羧酸甲酯；或任一這些化合物，及其醫藥上可接受鹽類，其中，除非就個別化合物中之任何碳原子或結構元素指出特定的組態或立體異構物形式，否則式I化合物，其立體異構物形式和任何比例的立體異構物形式之混合物為本發明之主題。
本發明另外的主題為簡述於下之製備式I化合物之方法，且藉此可得到式I化合物和出現在其合成期間的中間物。例如，一此方法係藉由依照類似Pizzorno M.T.等人，J.Org.Chem.1977,42,909-910中所述的合成方法，由式II之雜環胺基酸形成式V之稠合的吡咯羧酸酯開始。如流程1所示，在此方法中係先將式I化合物甲醯化，得到式III化合物，例如藉由將乙酸酐加入胺基酸之甲酸溶液中，例如在約0℃至約25℃的溫度，接著以水處理。將所得到的式III化合物以過量的乙酸酐和式IV之丙炔酸酯處理，視需要在二甲基甲醯胺的存在下，例如在約80℃至約120℃之溫度，得到式V和VI之異構性稠合吡咯羧酸酯，其中所欲的式V化合物通常為主要的異構物且藉由標準技術，例如以層析，可由其中分離出式V化合物。
式II、III、V和VI化合物中之R4至R9、X、m和n係如式I化合物中所定義。式IV、V和VI化合物中之R3基為氫或(C1-C4)-烷基，特別是氫，式IV、V和VI化合物中之R70基可為(C1-C4)-烷基，例如(C1-C3)-烷基，如乙基。流程1之方法特別適合用於製備其中X為氧、硫或C(R10)(R11)，而n和m為1之式V化合物，及其中X為硫，而n和m其中之一為0且另一項為1之化合物。用做起始物之式II雜環胺基酸可從市面上購得或已描述於文獻中或可根據文獻中所述的各種製程來合成。例如，其中X為氧，而n和m為1之式II化合物可根據Meinzer A.等人，Helv.Chim.Acta 2004,87,90-105中所述之方法來製備，藉由將2-苄基胺基-3-羥基-烷酸與2-氯-烷醯氯反應，酯化後得到個別的4-苄基-5-側氧-嗎福啉-3-羧酸酯， 其中內醯胺基可還原成環胺基，例如藉由硼烷或複合氫化物還原劑，例如硼烷和二甲基硫醚之複合物，然後以催化性氫化作用裂解苄基保護基團，例如於炭上鈀上，並將酯基皂化，例如以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鉀，得到個別的嗎福啉-3-羧酸。其中X為硫，而n和m為1之式II化合物可根據WO 82/03860中所述之方法來製備，例如藉由將2-胺基-3-巰基-烷酸衍生物與2-鹵基-烷酮反應，並藉由氫於催化劑例如鈀或複合氫化物之存在下，將環亞胺中間物還原。製備其中X為(R10)(R11)C，而n和m為1之式II化合物之方法係描述於例如，Shuman R.T.等人，J.Org.Chem.1990,55,738-741；Takahata H.等人，Amino Acids 2003,24,267-272；Maison W.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1999,3515-3525；或EP 0447704中。
然後式V之稠合的吡咯羧酸酯可與2,2,2-三氯乙醯氯，在惰性溶劑如二氯甲烷中，於約10℃至約30℃之溫度反應，得到式VII化合物(流程2)。
式VII化合物中之R3至R9、R70、X、m和n係如式V化合物中所定義。三氯乙醯基衍生物可進一步以不同的方式反應。其中之一係如流程3所示及可根據Wood K.等人， Tetrahedron 2011,67,4093-4102中所述的製程進行第一步驟，藉由式VII化合物與式(R30)(R31)NH之胺或與式R20-NH2之胺，
在惰性溶劑例如醚如四氫呋喃或二烷中，於約20℃至約80℃之溫度，例如於四氫呋喃的回流溫度反應，將三氯乙醯基轉變成甲醯胺基，分別得到式VIIIa和VIIIb化合物。然 後可根據標準製程，例如以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在惰性溶劑例如水或水和有機溶劑之混合物，例如水和醇如甲醇或乙醇之混合物中，於約50℃至約100℃之溫度處理，將式VIIIa和VIIIb化合物中之酯基R70-O-C(O)-水解成羧酸基，分別得到式IXa和IXb之化合物。
式VIIIa、VIIIb、IXa和IXb化合物中之R3至R9、R70、X、m和n係如式V化合物中所定義。式VIIIa、VIIIb、IXa和IXb中之R20、R30和R31以及所用的式(R30)(R31)NH和R20-NH2之胺係如式I化合物中所定義，且另外功能基團可以保護的形式或前驅物基團存在，隨後將其轉變為最終的基團。
另一種進一步反應式VII化合物之方式係如流程4所示，在無干擾酯基R70-O-C(O)-下，先將三氯乙醯基轉變成羧酸基，其轉化一般已描述於文獻中，例如於Hewlett N.M.等人，Organic Letters 2011,13,4550-4553中。例如，藉由以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，於惰性溶劑例如水和有機溶劑之混合物，例如水和醚如四氫呋喃之混合物中，於約20℃至約30℃之溫度處理，可進行化學選擇性水解，得到式X之羧酸，其中R3至R9、R70、X、m和n係如式V化合物中所定義。
式X之羧酸可根據許多由羧酸形成醯胺之方法，例如藉由各種本項技術中熟知的胜肽偶合劑，例如N,N'-羰基二唑、碳二亞胺或基偶合劑，在惰性溶劑，例如烴如甲苯，氯化烴如二氯甲烷，醚如四氫呋喃、二烷或1,2-二甲氧基乙烷，或醯胺如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮中，視需要在佐劑例如1-羥基-苯并三唑及/或鹼例如三級胺之存在下，藉由與式 (R30)(R31)NH之胺或式R20-NH2之胺反應，轉變成式VIIIa和VIIIb之甲醯胺。在一形成甲醯胺之有利的方法中，係以碳二亞胺如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC、EDC、EDCI)和1-羥基-苯并三唑處理式V化合物，及然後以式(R30)(R31)NH或R20-NH2之胺，於醯胺中如二甲基甲醯胺作為溶劑，在約20℃至約60℃之溫度處理。然後式VIIIa和VIIIb化合物中之酯基R70-O-C(O)-可根據標準製程水解，例如以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀如上所述處理，得到式IXa和IXb之羧酸。上述有關式VIIIa、VIIIb、IXa和IXb化合物以及出現在流程3方法中之式(R30)(R31)NH和R20-NH2之解釋同樣適用於出現在流程4方法中的這些化合物。
對於轉變成最終的式I化合物，然後係將已根據上述任何方法所得到的式IXa和IXb之羧酸與式(R30)(R31)NH和R20-NH2之胺反應，分別得到式Ia和Ib化合物(流程5)。上述有關式X化合物中羧酸基團轉變成甲醯胺基團之說明同樣亦適用式IXa和IXb化合物的羧酸基團轉變成甲醯胺基團。因此，例如羧酸基團可藉由各種本項技術中熟知的一種胜肽偶合劑活化，例如N,N'-羰基二唑、碳二亞胺或基偶合劑，視需要在佐劑例如1-羥基-苯并三唑及/或鹼例如三級胺之存在下，及然後與式(R30)(R31)NH或R20-NH2之胺反應。在此反應中，如與式X之羧酸的反應和其他反應，
式(R30)(R31)NH和R20-NH2之胺亦可以其鹽之形式來應用，例如以鹽酸或氫溴酸鹽，且在此情況下可加入適合的佐劑鹼供釋放游離胺，例如三級胺如三乙胺、N,N-二異丙基-乙基胺或N-甲基-嗎福啉。一般適用於製備式I化合物所用的製程，其起始物和中間物亦可以其鹽類的形式來使用，且中間物以及式I化合物亦可以其鹽類的形式分離。有利地，式IXa和IXb化合物之羧酸基團亦可以碳二亞胺如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基-苯并三唑活化，及然後在醯胺如二甲基甲醯胺作為溶劑下，於約20℃至約60℃之溫度，以式(R30)(R31)NH或R20-NH2之胺處理。上述有關出現在流程3之式IXa和IXb化合物及式(R30)(R31)NH和R20-NH2胺之說明，同樣適用於出現在流程5方法中的這些化合物。起初在式 IXa和IXb化合物與式(R30)(R31)NH和R20-NH2之胺的反應中所得到的式Ia和Ib化合物，可以保護形式或前驅物基團之形式存在，隨後將其轉變成所欲的最終基團，得到式Ia或Ib之目標化合物。
在流程6所述之製備式I化合物的另外合成方法中，式V化合物，其中R3至R9、R70、X、m和n係如上所定義，係先轉變成式XI之羧酸。類似上述，羧酸酯基團R70-O-C(O)-之皂化可，例如藉由以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，在惰性溶劑例如水或水和有機溶劑之混合物，例如水和醇如甲醇或乙醇之混合物中，於約50℃至約80℃之溫度來進行。就式XI化合物與式R20-NH2和(R30)(R31)NH之胺或其鹽類之後續反應，分別得到式XIIa和XIIb化合物，同樣可使用上述方法。因此，例如式XI化合物亦可以活化劑例如碳二亞胺如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽和1-羥基-苯并三唑活化，及然後在惰性溶劑例如醯胺如二甲基甲醯胺中，於約20℃至約60℃之溫度，視需要在佐劑鹼例如例如三級胺如三乙胺之存在下，以胺處理。將得到的式XIIa和XIIb化合物與三氯乙醯氯反應，例如在氯化烴如二氯甲烷中，於約10℃至約50℃之溫度下，得到式XIIIa和XIIIb化合物。
式XIIIa和XIIIb化合物可藉由將其直接分別與式(R30)(R31)NH或R20-NH2之胺反應，如上述有關式VII化合 物與這些胺之反應，例如以醚如四氫呋喃作為溶劑，於約20℃至約80℃之溫度，轉變為式Ia和Ib之二醯胺；或先將三氯乙醯基基團轉變為羧酸基團，例如藉由與鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在惰性溶劑例如水或水和有機溶劑之混合物，例如水和醚如四氫呋喃之混合物中，於約40℃至約80℃之溫度，得到式XIVa和XIVb化合物，及然後將式XIVa或XIVb化合物活化並將其分別以式(R30)R31)NH或R20-NH2之胺處理，例如上述之碳二亞胺方法，例如藉由1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基-苯并三唑，在溶劑如二甲基甲醯胺中，於約20℃至約60℃之溫度下。式XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIVa和XIVb化合物中之R3至R9、X、n和m係如式V化合物中所定義。在流程6所述的反應中，式XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIVa和XIVb化合物之R20、R30和R31，最先得到的式Ia和Ib化合物以及所用的式(R30)(R31)NH和R20-NH2之胺，係如式I化合物中所定義，且另外功能基可以保護形式或前驅物基團之形式存在，隨後將其轉變為最終基團。
在流程7所述之製備式I化合物的另外合成方法中，式XIIa和XIIb之甲醯胺係先以N-溴-琥珀醯亞胺，在惰性溶劑例如氯化烴如二氯甲烷中，於約-80℃至約30℃之溫度溴化，得到式XVa和XVb化合物，然後將其進行過渡金屬催化胺基羰基化，分別得到式Ia和Ib化合物。
式XVa和XVb化合物中之R3至R9、X、n和m係如式V化合物中所定義。在流程7所述的反應中，式XVa和XVb化合物之R20、R30和R31，最先得到的式Ia和Ib化合物以及所用的式(R30)(R31)NH和R20-NH2之胺，係如式I化合物中所定義，且另外功能基可以保護形式或前驅物基團之形式存在，隨後將其轉變為最終基團。胺基羰基化有利地可以金屬羰基作為一氧化碳來源，例如六羰鉬Mo(CO)6與式R20-NH2或(R30)(R31)NH之胺，在鈀催化劑如反式-二-(μ-乙酸根并)雙[2-(二-鄰-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)和鹼如1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之存在下，於溶劑例如醚如四氫呋喃或二烷中，於約100℃至約150℃之溫度，在壓力和微波照射下，以類似Wannberg J.等人，J.Org.Chem.2003,68,5750-5753中所 述的製程來進行。
另一種其中數字n為0，而X基為氧或硫，特別是氧之式I化合物，亦即流程8所述之式Ih化合物之合成，係由式XVI之5-鹵素-吡咯-2,4-二羧羧二酯開始，
其可藉由如US 2004/0209886所述以N-氯-琥珀醯亞胺或N-溴-琥珀醯亞胺鹵素化，由其環位置5為未取代之個別的吡咯-2,4-二羧酸二酯來製得。將式XVI化合物在環氮原子上以式XVII化合物，於烷化之標準條件下烷化，例如在鹼例如鹼金 屬碳酸鹽如碳酸銫之存在下，在惰性溶劑例如酮如丙酮或甲基乙基酮中，於約50℃至約80℃之溫度下，得到式XVIII化合物。在此式之化合物中的Y2為一親核性可取代的離去基，例如鹵素如溴或磺醯基氧基例如甲磺醯基氧基。在式XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI和Ih化合物中，R4至R7基係如式I化合物中所定義，R3基為氫或(C1-C4)-烷基，X基為氧或硫，特別是氧，數字m為1或2，Y1基為氯或溴，而R73基為適合的保護基，例如第三丁基或三烷基矽烷基如三甲基矽烷基、三異丙基矽烷基或第三丁基-二甲基矽烷基。式XVI和XVIII化合物中之R71和R72基可為烷基，例如(C1-C4)-烷基如乙基，且可相同或不同。特言之，就其中二個R1和R2基為相同之式Ih化合物的合成，R71和R72基可相同且式XVIII化合物之酯基R71-O-C(O)-和R72-O-C(O)-係同時水解，例如以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在惰性溶劑例如水或水和有機溶劑之混合物，例如水和醇如乙醇或異丙醇之混合物中，於約20℃至約30℃之溫度下，得到其中R74和R75基為氫之式XIX化合物，亦即R74-O-C(O)-和R75-O-C(O)-為羧酸基團。於適合的條件下，其中R71和R72為相同或不同之式XVIII化合物的酯基可連續或選擇性水解，得到其中一個R74和R75基為氫之式XIX化合物，亦即其中一個式XVIII化合物的酯基轉變為羧酸基團，而另一個係如式XVIII化合物中個別基團之定義，亦即另一個酯基團維持不變。式XIX化合物之一或多個羧酸基團係與式R1-H之胺及/或式R2-H之胺反應，得到式XX之雙甲醯胺。在式XX和XXI化合物中，所用 的式R1-H和R2-H之胺和最初所得到的式Ih化合物，R1和R2基係如式I化合物中所定義，亦即其中R1和R2基之一為R20-NH-基團，而另一個為(R30)(R31)N-基團，且另外功能基可以保護形式或前驅物基團之形式存在，隨後將其轉變為最終基團，其中R1和R2基可相同或不同，且在本發明一實施例中為相同的。就轉變成甲醯胺，可將式XIX化合物之一或多個羧酸基團如上述活化，形成其他的醯胺，例如根據碳二亞胺方法，以1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基-三唑例如1-羥基-苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，在溶劑如二甲基甲醯胺中，於約20℃至約30℃之溫度下處理。就式XIX化合物中存有一個羧酸和一個酯基之情況，在羧酸基轉變為甲醯胺基後，酯基可經水解並將得到的羧酸基同樣地與胺反應，其可與用於形成第一醯胺之胺不同，得到其中R1-C(O)-和R2-C(O)-二者為醯胺基之式XX化合物。若化合物之混合物係在一或多個醯胺化反應後得到，則個別的化合物可以層析分離。式XX化合物之R73-X-基的去保護，就三烷基矽烷基保護基之情況，例如藉由以酸如鹽酸，於約20℃至約30℃之溫度處理，得到式XXI化合物，其環化，例如藉由以鹼例如鹼金屬碳酸鹽如碳酸銫，於惰性溶劑例如醯胺如二甲基甲醯胺中，在約100℃至約150℃之溫度於微波照射下處理，然後得到式Ih化合物。
用做合成式I化合物中之起始物的式R20-NH2和(R30)(R31)NH之胺係從市面上購得或已描述於文獻中或可根據文獻中所述供合成此等化合物的各種製程來合成。例如，此 等胺可藉由下列某些製程中所概述來製備。例如，式XXIVa和XXIVa之對掌胺，其可為式R20-NH2之胺，其中R20為(R21)(R22)(R23)C-而R23為氫，或式(R30)(R31)NH之胺，其中R30為氫，R31為(R32)(R33)(R34)C-及R32為氫，例如，可類似艾爾曼合成(Ellman synthesis)，在式(CH3)3C-S(O)-NH2之鏡像純的(R)-或(S)-第三丁基亞磺醯胺之輔助下製備(參照Ellman J.A.等人，Acc.Chem.Res.2002,35,984-995；Morton D.等人，Tetrahedron 2006,62,8869-8905)，如流程9和10所述。式XXII、XXIII、XXIVa和XXIVb化合物及式R80-C(O)-H和R81-MgY3中之R80和R81基
係如R21和R22，或如R33和R34所定義，其中R21、R22、R33和R34係如式V化合物中所定義，且另外功能基可以保護形式或前驅物基團之形式存在，隨後將其轉變為最終基 團。
例如，由式R80-C(O)-H之醛開始，特別是其中R80為未取代或經取代苯基或芳香雜環基之芳香醛，藉由與鏡像純的(R)-或(S)-第三丁基亞磺醯胺，在催化劑之存在下例如酸性化合物如硫酸氫鉀，在惰性溶劑例如烴如甲苯中，於約20℃至約80℃之溫度反應，可得到式XXII之鏡像純的N-第三丁基亞硫醯基亞胺，其可與式R81-MgY3之格里納試劑(Grignard reagent)，其中Y3為鹵素，例如氯或溴，而R81特言之為脂系或脂環系基團，例如烷基、環烷基或環烷基-烷基-基團，在惰性溶劑例如醚如四氫呋喃中，於低溫，例如於約-80℃反應，得到式XXIII之中間物，其可為非對映異構物之混合物。可藉由層析分離的式XXIII之個別的非對映異構物，然後藉由以酸例如鹽酸於醇如甲醇中，或三氟乙酸於氯化烴如二氯甲烷中，在約20℃至約30℃之溫度處理，可轉變成式XXIVa或XXIVb之對掌胺或其鹽類例如其鹽酸鹽(流程9)。
在另外的方法，係由式R81-C(O)-H之醛開始，特別是其中R81為烷基、環烷基或環烷基-烷基-基之脂系或脂環系醛，藉由與鏡像純的(R)-或(S)-第三丁基亞磺醯胺反應，如上有關式XXII化合物所述，可得到式XXV之鏡像純的N-第三丁基亞硫醯基亞胺。
式XXV化合物與式R80-Li之有機鋰化合物之反應，其中R80特言之為芳香基如未取代或經取代苯基基團或芳香雜環基，且其可由個別的鹵化物例如式R80-Br之化合物製得，係藉由以有機鋰化合物，例如正丁基鋰，在惰性溶劑例如醚如乙醚或四氫呋喃中，於約-80℃至約-20℃之溫度，在惰性溶劑例如醚如四氫呋喃，於低溫，例如約-80℃處理，得到式XXIII中間物，其可為非對映異構物之混合物。就其合成係由式XXII化合物開始之情況，可藉由層析分離的式XXIII之個別的非對映異構物，然後藉由以酸例如鹽酸或三氟乙酸處理，可轉變成式XXIVa或XXIVb之對掌胺或其鹽類例如其鹽酸鹽(流程10)。
式(R80)(R81)CH-NH2之外消旋胺，其中R80和R81係如式XXIVa和XXIVb化合物中所定義，可由式R80-CN或R81-CN之腈，藉由分別與式R81-MgY3或R80-MgY3之格里 納試劑，其中Y3為鹵素，例如氯或溴，在惰性溶劑例如醚如四氫呋喃中，於約-80℃至約30℃之溫度反應，以及式(R80)(R81)C=NH之亞胺中間物與複合氫化物，例如硼氫化鈉，於約-80℃至約30℃溫度下之原位反應來製備。若需要，胺之立體異構物形式的混合物可藉由習用技術，例如以層析例如於對掌相上，或藉由與鏡像純的羧酸或磺酸形成鹽，及非對映異構性鹽類之部分結晶，分離成個別的立體異構物。
式(R30)(R31)NH之二級胺，其中R30不為氫，可由式R31-NH2之胺，包括式(R80)(R81)CH-NH2之鏡像純的和外消旋胺，例如藉由與式R30-Y4化合物，其中R30除了代表氫外，係如式I化合物中所以定義，而Y4為一親核性可取代的離去基，例如鹵素如溴，在溶劑例如乙腈中，於鹼例如三級胺如三乙胺之存在下，於約20℃至約80℃之溫度反應，或藉由任何其他本項技術熟知之胺的烷化方法，例如藉由與醛反應並將最初製得的亞胺還原，來製備。
製備可用於合成式I化合物之胺的另一實例，可提及的為形成特定式(R30)(R31)NH之胺，其中R30和R3與帶有彼等之氮原子共同形成一經R36取代之雜環。例如，此等為飽和雜環類型，不包括另外的環雜原子及在位置2的環碳上帶有R36取代基，其為未取代或經取代苯基或芳香雜環基Het3之鏡像純的胺，亦即式XXVI化合物，特別是在環的2位置帶有此一R36取代基之吡咯啶，可由個別的N-第三丁氧基羰基-保護的雜環，例如羰基-吡咯啶，以類似WO 2008/053319中所述的製程，藉由以第二-丁基鋰於(-)-鷹爪豆鹼之存在下去質子化，以 氯化鋅處理，與式R36-Y4化合物，其中R36為未取代或經取代苯基基團或芳香Het3基團，而Y4為一親核性可取代的離去基，例如鹵素如溴，在鈀化合物例如乙酸鈀和三第三丁基四氟硼酸鏻之存在下，在惰性溶劑例如醚如第三丁基甲基醚，於約-80℃至約30℃之溫度反應，並將保護基裂解，例如藉由以鹽酸處理來製得(流程11)。
就得到另外的式I化合物，包括式Ia、Ib和Ih化合物，其合成係如上述，可於標準條件下，以上述所得到的式I化合物、合成式I化合物之中間物和起始物進行各種功能基轉化。若R20出現在R1而R30和R31出現在R2，以及R20出現在R2而R30和R31出現在R1，則此等轉化可特別以存在R20、R30和R31基上的功能基來進行。此等轉化之一些實例係簡述於下。
對於製備其中R3為鹵素之式I化合物，亦即其中R3'為鹵素，例如氟、氯或溴，特別是氯或溴之式Ij化合物，可將其中R3為氫之各別的式I化合物，亦即式Ii化合物鹵化，例如藉由以N-鹵基-琥珀醯亞胺如N-氯-琥珀醯亞胺或N-溴-琥珀醯亞胺，於氯化烴如二氯甲烷或氯仿中，於約-80℃至約50℃之溫度下處理，或藉由以N-氟-吡錠鹽如2,6-二氯-1-氟-吡錠三氟鉀磺酸鹽來處理(流程12)。式Ii和Ij化合物中之R1、R2、R4 至R9、X、m和n係如式I化合物中所定義，且另外功能基團可以保護的形式或前驅物基團存在，隨後將其轉變為最終的基團。
對於製備其中R3為烷基之式I化合物，亦即其中R3"為(C1-C4)-烷基，例如(C1-C3)-烷基，特別是甲基或乙基之式Im化合物，可將個別的式Ik化合物與四烷基錫試劑(Sn((C1-C4)-烷基)4)，在催化劑例如鈀化合物如肆(三苯基膦基)鈀(0)之存在下，於惰性溶劑例如二甲基甲醯胺中，於約25℃至約150℃之溫度反應(流程13)，類似如Macdonald,S.J.F.等人，J.Chem.Soc.,Chem.Comm.1987,1528-1530中所述之芳香環上溴原子的烷基取代製程，例如式Ik化合物中之R1、R2、R4至R9、X、m和n係如式I化合物中所定義，且另外功能基團可以保護的形式或前驅物基團存在，隨後將其轉變為最終的基團。
羥基基團和胺基基團，包括雜環中可醯化之氮原子，在如上述所得到的式I化合物及中間物和起始物中，藉由以反應性羧酸衍生物如羧酸氯化物處理(其可由羧酸與亞硫醯氯或草醯氯，或以羧酸酐，或以同樣如上所述之羧酸於活化劑的存在下，例如在偶合劑例如N,N'-羰基二唑如N,N'-羰基二咪唑(CDI)，碳二亞胺如1,3-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)或基偶合劑如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)伸甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸(TOTU)，在惰性溶劑例如烴如甲苯，氯化烴如二氯甲烷，醚如四氫呋喃、二烷或1,2-二甲氧基乙烷，或醯胺如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮中，一般在鹼，例如三級胺如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉或吡啶或無機鹼之存在下製得)，可被醯化，亦即分別轉變成醯基氧基基團和醯基胺基基團，其亦可稱為羧酸酯基團和甲醯胺基團。在此等醯化反應中，可加入醯化催化劑如4-二甲基胺基吡啶。同樣地，胺基基團可經磺醯化，藉由與活化的磺酸衍生物例如磺酸氯化物反應，得到磺醯基胺基基團。
羥基基團可被醚化，例如以鹵素化合物物如溴化物或碘化物或以磺醯基氧基化合物，一般係在鹼例如鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸銫，或醯胺如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮，或酮如丙酮或丁-2-酮，或醚如四氫呋喃之存在下，或與醇 於光延反應(Mitsunobu reaction)之條件下，在膦如三苯基膦或三丁基膦和偶氮二羧酸衍生物如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯之存在下，烷化或芳基化。醚基可藉由醚裂解之標準方法轉變為羥基基團，例如就苯基環和芳香雜環上之甲氧基基團之情況，有利地係以三甲基碘矽烷，在惰性溶劑例如乙腈中處理。
藉由以適合的鹵化劑處理，碳原子上的氫原子可被鹵素原子取代，得到鹵化物，及氧功能基如羥基基團可轉變成鹵化物。鹵素原子可在取代反應(其亦可為過渡金屬催化性反應)，被各種基團取代。例如，鹵化物例如溴化物可藉由以烷基硫醇，在鹼之存在下處理，或以烷基硫醇之鹽類如其鈉鹽，在惰性溶劑例如醯胺如二甲基甲醯胺中處理，轉變成烷基巰基，或藉由以鹼金屬氰化物、三甲基矽基氰化物，或在芳香系溴化物之情況下以氰化銅處理，轉變為腈，後者之反應有利地可在惰性溶劑例如二甲基亞碸中，於微波照射下進行，或藉由鹵素交換，轉變成其他的鹵化物。在製備此等化合物之反應中，亦可應用磺醯基氧基化合物取代鹵化物，而該磺醯基氧基化合物可由羥基化合物，以磺醯氯例如甲磺醯氯來製得。
胺基基團，包括可帶有氫原子或取代基之雜環中的環氮原子，例如吡咯啶環和經由環碳原子相鍵結之哌啶環，或哌環或四唑環中的氮原子，可於烷化的標準條件下經修飾，例如藉由與鹵素化合物反應或藉由與羰基化合物之還原性胺化作用。在此等反應中所得到的產物之混合物可以層析分離。同樣地，磺醯胺基團H2N-S(O)2-之氮原子可，例如以鹵化物，在鹼 例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鉀之存在下烷化，得到N-單取代和N,N-雙取代磺醯胺。
羧酸酯基團可於酸性或鹼性條件下水解，例如藉由以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，於惰性溶劑例如水或醇如甲醇、乙醇或異丙醇，或醚如四氫呋喃或二烷或其混合物中處理，得到羧酸。羧酸基團可如上述經活化或轉變成反應性衍生物，並與醇或與氨或胺反應，分別得到酯或醯胺。腈基團可水解成醯胺基和羧酸基並還原成胺基甲基-基團。
羧酸基、羧酸酯基及酮基和醛基可，例如以複合氫化物例如氫化鋰鋁、硼氫化鋰或硼氫化鈉還原，並與格里納化合物和其他有機金屬化合物反應，得到羥基化合物。羥基基團可藉由例如吡錠氯鉻酸鹽或戴斯-馬汀過碘烷試劑(Dess-Martin periodinane reagent)氧化成側氧基。烷基巰基化合物和硫雜環中之硫原子可以過氧化物如過氧化氫或過氧酸氧化，得到亞碸(S(O))或碸(S(O)2)基。
可用於製備式I化合物之所有的此等反應，本身已為所知且可以熟習本項技術者熟悉的方法，根據或類似標準文獻中所述的製程，例如Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme；或Organic Reactions,John Wiley & Sons；或R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2.ed.(1999),John Wiley & Sons及文中所引用的參考文獻來進行。
如已指出的，在製備式I化合物期間所進行的所有反應中，暫時保護功能基或最初使其以前驅物基團之形式存在，及 之後將其去保護或將其轉變為所欲的功能基，為有利的或必須的。適當的合成策略和適用於個別案例之保護基和前驅物基團已為熟習本項技術者所知，並可例如參見P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4.ed.(2007),John Wiley & Sons。可提及之保護基的實例有苄基保護基，例如羥基化合物之苄基醚和羧酸之苄基酯，藉由催化性氫化作用在鈀催化劑的存在下可將苄基基團從其中移除；第三丁基保護基，例如羧酸之第三丁基酯，藉由以三氟乙酸處理可將第三丁基基團從其中移除；醯基保護基，例如羥基化合物和胺基化合物之酯和醯胺，其可藉由酸性或鹼性水解來裂解；烷氧基羰基保護基，例如胺基化合物之第三丁氧基羰基衍生物，其可藉由以三氟乙酸處理來裂解；或胺基化合物之苄氧基羰基衍生物，其可藉由催化性氫化作用於鈀催化劑之存在下來裂解。可提及的前驅物基團之實例有可被許多上述基團取代之鹵素原子，或例如可藉由催化性氫化作用轉變為胺基之硝基基團。
因通常和適用於式I化合物合成期間所進行的所有反應，用於特定製備方法之條件的適當詳情，包括溶劑、鹼或酸、溫度、添加順序、莫耳比率和其他參數係由熟習本項技術者參照起始化合物和目標化合物之特性及特定情況之其他特殊性，例行地作選擇。亦如熟習本項技術者所知，並非所有文中所述的方法能以同樣的方式適用於製備所有的式I化合物及其中間物，且必需做調整。在製備式I化合物之所有方法中，反應混合物之後續處理和產物之純化係根據熟習本項技術者已知之習用方法來進行，包括，例如以水使反應混合物驟冷、調整特 定pH、沉澱、萃取、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾和層析，包括高效液相層析(HPLC)。又就產物之定性，係使用習用的方法，例如NMR、IR和質譜。
本發明另外的主題為出現在式I化合物合成中之新穎的起始化合物和中間物，其包括式II、III、IV、V、VII、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、X、XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIVa、XIVb、XVa、XVb、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIVa、XXIVb、XXV、XXVI化合物和式R20-NH2和(R30)(R31)NH之胺，其中R1至R9、R20、R30、R31、R36、R70至R75、R80、R81、X、Y1至Y4、m和n係如上述之定義，其任何立體異構物形式或任何比例的立體異構物之混合物和其鹽類，以及其作為合成中間物或起始化合物之用途。上文所給予有關式I化合物之所有通用解釋、實施例之說明及數字和基團之定義，係等同適用於該中間物和起始化合物。本發明之一主題特言之為文中所述之新穎的特定起始物化合物和中間物。其獨立地，無論其係描述為游離化合物及/或為特定鹽，本發明之主題為此游離化合物形式和其鹽類形式二者，且若所描述的為一特定鹽，另外地則為此特定鹽之形式。
式I化合物抑制TASK離子通道，特別是TASK-1，及在本發明一實施例中具有另外有利的性質，例如展現有利的藥物動力學特性、對TASK-1具選擇性或無致心律不整性，特別是實質上不會抑制hERG通道，可如下文所述的藥物學試驗中所示及其他熟習本項技術者所知的藥物學試驗，包括其中可於活體外或活體內測定化合物效用之動物模型。式I及其醫藥上可 接受鹽類因此為有價值的醫藥活性化合物。式I及其醫藥活性鹽類特別可用於阻斷TASK-1通道，以治療TASK-1通道媒介的疾病為目標，包括因TASK-1通道活化或活化的TASK-1通道所引起的病症，以及其中TASK-1-相關損傷顯示為另一主要因素之續發病症，及更一般而言，其中醫師希望抑制TASK-1以改善病患症狀之病症。式I及其醫藥上可接受鹽類亦可用於其中僅希望抑制特定部分TASK-1活性之情況，例如以低劑量。疾病之治療應了解係指治療現有的病變或生物體功能障礙或現有癥狀之減輕、緩和或治癒，及於易患有或需要此預防或防止之人類或動物中，預防或防止病變或生物體之功能障礙或癥狀，以防止或抑制其發生或在其發生的情況下以減弱為目標。例如，在基於其病史為易罹患心律不整之病患中，藉由預防性或防止性的藥物治療，可防止心律不整的發生和再發生或減低其程度及後遺症。疾病治療可用於急性情況和慢性情況。
式I化合物及其醫藥上可接受鹽類可用於治療，包括治療和預防心律不整，特別是心房性心律不整、心房性頻脈、心房纖維顫動和心房撲動以及其續發性損傷，例如中風。更特言之，其可用於，例如治療回應動作電位形狀改變，主要為延長動作電位，其係由TASK-1阻塞所引發之心律不整。式I化合物及其醫藥上可接受鹽類可用於終止現存的心房纖維顫動或心房撲動及恢復竇性心律。式I化合物及其醫藥上可接受鹽類降低了新的心房纖維顫動事件發生之敏感性，且因此適用於藉由維持竇性心律(心律控制)預防性治療。此等物質無致心室性心律不整之風險。
式I化合物及其醫藥上可接受鹽類亦適用於治療，包括治療和預防呼吸病症，特別是睡眠-相關的呼吸病症、睡眠呼吸中止症、中樞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻礙症候群、陳-施氏呼吸(Cheyne-Stokes respiration)、打鼾、中斷中輸呼吸驅動、兒童猝死症、術後低氧血症、術後呼吸中止、肌肉-相關的呼吸病症、長期呼吸器後之呼吸病症、高山適應期間之呼吸病症、帶有缺氧和高碳酸血症之慢性肺病症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及肥胖換氧不足症候群。其亦可用作呼吸刺激劑，供治療，包括治療和預防呼吸窘迫，例如與麻醉或小型侵入性或診斷目的之程序鎮定有關的呼吸窘迫、供治療因疼痛治療之鴉片類所造成的呼吸窘迫，例如癌症或安寧照護中，以及供脫離長期的呼吸器。
式I及其醫藥上可接受鹽類亦適用於治療，包括治療和預防運動功能失常和與運動功能障礙有關的疾病。其可用於治療頭顱運動功能失常，例如於疾病例如中風、帕金森氏症、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、失智症和神經肌肉疾病中，供治療吞嚥困難、流涎、發音困難、顏面麻痺和缺乏表情，以及供治療週圍運動功能失常。
式I化合物及其醫藥上可接受鹽類另外係適用於治療，包括治療和預防發炎性病症、中樞神經系統之發炎性病症、免疫調節病症、中樞神經系統之免疫調節病症、自體免疫疾病和多發性硬化症。
式I化合物及其醫藥上可接受鹽類因此可用於動物，特別是哺乳動物，特別是人類，以本身、彼此之混合物或醫藥組成 物之形式作為醫藥或醫藥品。本發明之主題亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類用作為醫藥。本發明之主題亦為醫藥組成物和醫藥品，其包括至少一種供所欲用途之有效劑量的式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽作為活性成份，及醫藥上可接受載劑，亦即一或多種醫藥上無害或無危險的媒劑及/或賦形劑，和視需要一或多種其他的醫藥活性化合物。本發明之主題亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類供用於治療上文或下文所提及之疾病，其包括治療任何一或多種所提及的疾病，例如心律不整、心房性心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、呼吸病症、睡眠-相關的呼吸病症、睡眠呼吸中止症、運動功能失常、吞嚥困難、發炎性病症或免疫調節病症，其中疾病的治療係如上述包括其治療和預防，或用作TASK-1通道之抑制劑。本發明之主題亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類用於製造醫藥品供治療上文或下文所提及之疾病之用途，其包括治療任何一或多種所提及的疾病，例如心律不整、心房性心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、呼吸病症、睡眠-相關的呼吸病症、睡眠呼吸中止症、運動功能失常、吞嚥困難、發炎性病症或免疫調節病症，其中疾病的治療係如上述包括其治療和預防，或供抑制TASK-1通道之醫藥品。本發明之主題亦為治療上文或下文所提及之疾病之方法，其包括治療任何一或多種所提及的疾病，例如心律不整、心房性心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、呼吸病症、睡眠-相關的呼吸病症、睡眠呼吸中止症、運動功能失常、吞嚥困難、發炎性病症或免疫調節病症，其中疾病的治療係如上述包括其治療和預防，以及抑制TASK-1通 道之方法，該方法包括將一有效量之至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類或動物中。
例如，本發明之主題為式I化合物，任何其立體異構形式或其任何比例的立體異構物形式之混合物，或其醫藥上可接受鹽，用於治療心律不整、心房性心律不整、心房頻脈、心房纖維顫動、心房撲動、中風、呼吸病症、睡眠-相關的呼吸病症、睡眠呼吸中止症、中樞性睡眠呼吸中止症、阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻礙症候群、陳-施氏呼吸、打鼾、中斷中樞呼吸驅動、兒童猝死症、術後低氧血症、術後呼吸中止、肌肉-相關的呼吸病症、長期呼吸器後之呼吸病症、高山適應期間之呼吸病症、帶有缺氧和高碳酸血症之慢性肺病症、慢性阻塞性肺疾病、肥胖換氧不足症候群、運動功能失常、吞嚥困難、流涎、發音困難、顏面麻痺和缺乏表情、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、失智症、神經肌肉疾病、發炎性病症、中樞神經系統之發炎性病症、免疫調節病症、中樞神經系統之免疫調節病症、自體免疫疾病或多發性硬化症，或作為治療呼吸窘迫之呼吸刺激劑，供治療與麻醉或程序鎮定有關或由鴉片類造成的呼吸窘迫之呼吸刺激劑，或用於脫離長期的呼吸器。
本發明主題之另外的實例為式I化合物，任何其立體異構形式或其任何比例的立體異構物形式之混合物，或其醫藥上可接受鹽，用於治療心律不整、心房性心律不整、心房頻脈、心房纖維顫動、心房撲動、中風、呼吸病症、睡眠-相關的呼吸病症、睡眠呼吸中止症、中樞性睡眠呼吸中止症、阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻礙症候群、陳-施氏呼吸、打鼾、中 斷中樞呼吸驅動、兒童猝死症、術後低氧血症、術後呼吸中止、肌肉-相關的呼吸病症、長期呼吸器後之呼吸病症、高山適應期間之呼吸病症、帶有缺氧和高碳酸血症之慢性肺病症、慢性阻塞性肺疾病、肥胖換氧不足症候群、發炎性病症、中樞神經系統之發炎性病症、免疫調節病症、中樞神經系統之免疫調節病症、自體免疫疾病或多發性硬化症，或作為治療呼吸窘迫之呼吸刺激劑，供治療與麻醉或程序鎮定有關或由鴉片類造成的呼吸窘迫之呼吸刺激劑，或用於脫離長期的呼吸器。
式I化合物及其醫藥上可接受鹽類，以及包含彼等之醫藥組成物和醫藥品可經腸給藥，例如以口服或直腸給藥，非經腸給藥，例如靜脈內、或皮下注射或輸注，或以另外的給藥形式，例如局部、經皮、透皮、鼻內、咽內或吸入給藥，較佳的給藥形式係依照特定情況的細節而定。式I化合物和其醫藥上可接受鹽類亦可與其他醫藥活性化合物組合使用。
本發明之醫藥組成物和醫藥品一般係含有從約0.5至90重量百分比之一或多種式I化合物或其醫藥上可接受鹽，且醫藥組成物中式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽之活性成份的量一般每單位劑量係從約0.1 mg至約1 g，特別是從約0.2 mg至約500 mg，例如從約1 mg至約300 mg。依照醫藥組成物的種類和特定案例之其他細節，其量可偏離所指之量。醫藥組成物和醫藥品之製作可以本身已知和熟習本項技術者熟悉的方法來進行。就此，係將式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽類與一或多種固體或液體媒劑及/或賦形劑混合，若需要亦可與一或多種其他的醫藥活性化合組合，並轉成適合的劑量和給藥形 式，然後將其用於人類藥物或獸藥。就固體醫藥組成物之製造，例如可製備乾燥顆粒和濕式顆粒。式I化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可凍乾並將所生成的凍乾物，例如用於製造注射或輸注用之藥物。
可使用不會以不欲的方式與式I化合物反應之適合的有機和無機物質作為媒劑(亦可視為稀釋劑或溶劑或增積劑)和賦形劑。可包含在醫藥組成物和醫藥品中之賦形劑或添加劑類型之實例，可提及的有潤滑劑、防腐劑、成膠劑、增溶劑、增稠劑、安定劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、抗泡劑、鹽類、緩衝物質、色劑、調味劑、抗氧化劑或達到儲存效用之試劑。媒劑和賦形劑之實例有水、生理食鹽水、蔬菜油例如葵花油、動物油例如魚肝油、蠟、醇類例如乙醇、異丙醇1,2-丙二醇、甘油、多醇類、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯酮、明膠、阿拉伯膠、纖維素、碳水化合物例如葡萄糖、乳糖或澱粉如玉米澱粉、碳酸鎂、磷酸鉀、氯化鈉、氧化鎂、硬脂酸及其鹽類例如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、凡士林或其混合物，例如水或食鹽水與一或多種有機溶劑之混合物，例如水與醇類之混合物。
就口服和直腸用途，可使用例如錠劑、膜衣錠、糖衣錠、顆粒、硬式和軟式明膠膠囊、栓劑、溶液包括油性、醇性或水性溶液，或滴劑，另外懸浮液或乳液之醫藥形式。就非經腸用途，例如以注射或輸注，可使用例如溶液、懸浮液或乳液，例如水溶液之醫藥形式。就局部用途，可使用例如軟膏、乳霜、糊劑、乳液、凝膠、噴霧、泡沫、氣霧、溶液或散劑之醫藥形 式。適合作為醫藥組成物供以氣霧或噴霧之形式給藥的有，例如溶於醫藥上可接受溶劑，例如乙醇或水或此等溶劑之混合物中的式I活性成份或其醫藥上可接受鹽的溶液、懸浮液或乳液，其中調配物亦可包括其他醫藥賦形劑例如介面活性劑、乳化劑和安定劑，以及推進氣體。此一組成物係包括一般以重量計濃度約0.1百分比至約10百分比，特別是約0.3百分比至約3百分比之活性成份。
通常式I化合物及其投予頻率係依照特定案例之狀況並由醫師根據常規和程序來調整。其依照，例如所投予的式I化合物及其效力和作用效期、個體癥狀之性質和嚴重度、性別、年齡、體重和所欲治療的人類或動物之個別反應、此治療是否為急性或慢性或預防性，或除了式I化合物之外是否給予另外的醫藥活性化合物而定。一般，就投予重約75 kg的成人之案例，每公斤每天從約0.01 mg至約100 mg，特別是每公斤每天從約0.1 mg至約20 mg(在各案例中為每公斤體重之mg)之劑量為足夠的。每日劑量可以單一劑量的形式來給藥或分成數個個別劑量，例如二、三或四個個別劑量。給藥亦可連續進行，例如連續注射或輸注。依照特定案例中個體的表現，其可能必須上調或下調所指的每日劑量，例如在疾病急性發作或加護病房中。特別是在心律不整的急性狀況下，例如加護病房，以連續注射或輸注之非經腸給藥可能為有利的。
除了作為人類醫藥和獸藥之醫藥活性化合物，式I化合物亦可用作生化檢驗之輔助劑或作為科學工具或用於診斷目的，例如用於活體外生物樣本之診斷，若抑制TASK通道為所 希望的。式I化合物及其鹽類亦可用作製備其他醫藥活性物質之中間物。
下列實例係說明本發明。
當含有一鹼性基團之實例化合物係以製備式高效液相層析(HPLC)於逆相(RP)管柱材料上純化，且照例，溶離劑為含有三氟乙酸之水和乙腈的梯度混合物，依照後續處理的細節，例如蒸發或冷凍乾燥條件，其係部分得到含三氟乙酸之酸加成鹽形式。在實例化合物之名稱和結構式中，此包含的三氟乙酸並未指出。製備的化合物一般係以光譜數據和層析數據來定性，特別是質譜(MS)，和由組合的分析性HPLC/MS定性所得來的HPLC滯留時間(Rt；以min表示)(LC/MS)，及/或核磁共振(NMR)光譜。除非另有說明，否則1H-NMR光譜係以500 MHz於D6-二甲基亞碸作為溶劑於室溫下所記錄。在NMR定性中，係給予化學位移δ(以ppm表示)、氫原子(H)數目和波峰之多重性(s：單峰，bs：廣單峰，d：雙重峰，dd：二雙重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。在MS定性中，一般係給與所偵測的分子離子(M)，例如(M+)，或相關離子，例如離子(M+1)，例如(M+1+)，亦即質子化分子離子(M+H+)(MH+)，或離子(M-1)，例如(M-1)-，亦即去質子化的分子離子(M-H)-之波峰的質量數(m/z)，其係依照所用的離子化方法所形成。所用的 LC/MS法之特定細節係如下。「ACN」係指乙腈，「TFA」係指三氟乙酸，而「FA」係指甲酸。除非另有說明，否則MS離子化法為電噴灑離子化ES+。
LC/MS方法1
管柱：Waters UPLC BEH C18,2.1x50 mm,1.7 μ；溫度：55℃；溶離劑A：水+0.05% FA；溶離劑B：ACN+0.035% FA；流速：0.9 ml/min；梯度：95% A：5% B(0 min)至5% A：95% B(1.1 min)至5% A：95% B(1.7 min)至95% A：5% B(1.9 min)至95% A：5% B(2 min)
LC/MS方法2
管柱：Waters UPLC BEH C18,2.1x50 mm,1.7 μ；溫度：55℃；溶離劑A：水+0.05% FA；溶離劑B：ACN+0.035% FA；流速：0.9 ml/min；梯度：95% A：5% B(0 min)至5% A：95% A(1.1 min)至5% A：95% B(1.7 min)至95% A：5% B(1.8 min)至95% A：5% B(2 min)
LC/MS方法3
管柱：Waters UPLC BEH C18,2.1x50 mm,1.7 μ；溫度：55℃；溶離劑A：水+0.05% FA；溶離劑B：ACN+0.035% FA；流速：0.9 ml/min；梯度：95% A：5% B(0 min)至5% A：95% B(2 min)至5% A：95% B(2.6 min)至95% A：5% B(2.7 min)至95% A：5% B(3 min)
LC/MS方法4
管柱：Waters UPLC BEH C18,2.1x50 mm,1.7 μ；溫度55℃；溶離劑A：水+0.1% FA；溶離劑B：ACN+0.08% FA；流速：0.9 ml/min；梯度：95% A：5% B(0 min)至5% A：95% B(1.1 min)至5% A：95% B(1.7 min)至95% A：5% B(1.8 min)至95% A：5% B(2 min)
LC/MS方法5
管柱：Waters XBridge C18,4.6x50 mm,2.5 μ；溫度30℃；溶離劑A：水+0.1% FA；溶離劑B：ACN+0.1% FA；流速：1.3 ml/min；梯度：97% A：3% B(0 min)至40% A：60% B(3.5 min)至2% A：98% B(4 min)至2% A：98% B(5 min)至97% A：3% B(5.2 min)至97% A：3% B(6.5 min)
LC/MS方法6
管柱：YMC-Pack Jsphere H80,2.1x33 mm,4 μ；室溫；溶離劑A：水+0.05% TFA；溶離劑B：甲醇+0.05% TFA；流速：1.0 ml/min；梯度：98% A：2% B(0 min)至98% A：2% B(1 min)至5% A：95% B(5.0 min)至5% A：95% B(6.25 min)
LC/MS方法7
管柱：YMC JSphere ODS H80,2.1x20 mm；4 μ；溫度：30℃；溶離劑A：水+0.05% TFA；溶離劑B：ACN+0.05% TFA；流速：1.0 ml/min；梯度：96% A：4% B(0 min)至5% A：95% B(2.0 min)至5% A：95% B(2.4 min)至96% A：4% B(2.45 min)
LC/MS方法8
管柱：Luna C18,2.0x10 mm,3 μ；室溫；溶離劑A：水+0.05% TFA；溶離劑B ACN+0.05% TFA；流速：1.1 ml/min；梯度：93% A：7% B(0 min)至5% A：95% B(1.2 min)至5% A：95% B(1.4 min)至93% A：7% B(1.45 min)
LC/MS方法9
管柱：YMC JSphere ODS H80,2.1x20 mm；4 μ；室溫；溶離劑A：水+0.05% TFA；溶離劑B：ACN+0.05% TFA；流速：1.0 ml/min；梯度：96% A：4% B(0 min)至5% A：95% B(2.4 min)至96% A：4% B(2.45 min)
實例化合物 4-甲醯基-嗎福啉-3-羧酸(化合物編號1)
於0-5℃冷卻的嗎福啉-3-羧酸(5 g,38.1 mmol)和甲酸(46.6 g,1.01 mol)混合物中逐滴加入乙酸酐(26.7 g,262 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌2 h。加入過量的水同時冷 卻混合物。然後將生成的混合物於減壓下濃縮。將粗產物4-甲醯基-嗎福啉-3-羧酸(6 g)用於下個步驟無進一步純化。LC/MS(方法7)：Rt=0.13 min；m/z=160.1(M+H+).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號2a)
於4-甲醯基-嗎福啉-3-羧酸(化合物編號1)(43 g,0.295 mol)和乙酸酐(410 g,4 mol)之混合物中加入丙炔酸乙酯(190 g,1.94 mol)。將生成的混合物緩慢加熱至120℃，其伴隨著氣體釋放。於120℃加熱2 h後，將生成的混合物於減壓下濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(以至高25%乙酸乙酯之庚烷溶液溶離)得到21.4 g(37%)純的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯。LC/MS(方法4)：Rt=1.10 min：m/z=196.1(M+H+).
4-苄基-2-甲基-嗎福啉-3-羧酸乙酯(化合物編號26)
將4-苄基-2-甲基-5-側氧-嗎福啉-3-羧酸乙酯(0.24 g,0.865 mmol；根據Meinzer A.等人，Helv.Chim.Acta 2004,87,90-105中所描述之製程製備)之四氫呋喃(7 ml)溶液冷卻至-20℃並逐滴加入硼烷-甲硫醚複合物(0.246 ml,2.595 mmol)。讓生成的混 合物升溫至室溫並攪拌至隔夜。添加甲醇(5 ml)後，持續攪拌1 h。將溶液以二氯甲烷稀釋，以鹽水清洗並於真空濃縮。將生成的4-苄基-2-甲基-嗎福啉-3-羧酸乙酯用於下個步驟無進一步純化。LC/MS(方法8)：Rt=0.54 min；m/z=264.25(M+H+).
2-甲基-嗎福啉-3-羧酸乙酯(化合物編號27)
將先前實驗所得到的粗4-苄基-2-甲基-嗎福啉-3-羧酸乙酯(化合物編號26)之甲醇(10 ml)溶液以催化量的碳上鈀(10% w/w；25 mg)處理。將燒杯通入氫並維持氫氣壓，同時於室溫下攪拌。5 h後，以過濾移除催化劑，以新量的碳上鈀(10% w/w；25 mg)處理溶液並恢復氫氣壓。另持續攪拌96 h。將催化劑濾出，以甲醇清洗並將組合的濾液於真空濃縮，得到0.140 g的2-甲基-嗎福啉-3-羧酸乙酯，將其用於下個步驟無進一步純化。LC/MS(方法7)：Rt=0.45 min；m/z=174.15(M+H+).
2-甲基-嗎福啉-3-羧酸(化合物編號28)
於2-甲基-嗎福啉-3-羧酸乙酯(化合物編號27)(0.180 g,1.039 mmol)之甲醇(4 ml)溶液中加入水(2 ml)和氫氧化鉀(0.291 g,5.195 mmol)。將生成的混合物加熱至75℃直到顏色 轉成紅色。讓混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以鹽酸水溶液(2 M)酸化至pH=1。以二氯甲烷和異丙醇(3：1)之混合物清洗溶液並冷凍乾燥。將生成的白色固體用於下個步驟無進一步純化。LC/MS(方法7)：Rt=0.11 min；m/z=146.20(M+H+).
以類似化合物編號2a之合成，得到表1之實例化合物。
6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號4a)
於3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號2a)(8.2 g,42 mmol)之無水二氯甲烷(50 ml)溶液中加入三氯-乙醯氯(15.2 g,84 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌3天及然後蒸發至乾。將粗產物以矽膠層析純化(以5至50%乙酸乙酯之庚烷溶液溶離)得到11.3 g的6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯。LC/MS(方法4)：Rt=1.36 min；m/z=340.08(M+H+).
3-(2,2,2-三氯-乙醯基)-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸乙酯(化合物編號4b)
於5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸乙酯(化合物編號2b)(2 g,10.3 mmol)之無水二氯甲烷(5 ml)溶液中加入三氯-乙醯氯(4.7 g,25.9 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌3天，及然後蒸發至乾。將粗產物以矽膠層析純化(以5至50%乙酸乙酯之庚烷溶液溶離)得到2.74 g的3-(2,2,2-三氯-乙醯基)-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸乙酯。LC/MS(方法5)：Rt=5.05 min；m/z=338.02(M+H+).
6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻-8-羧酸乙酯(化合物編號4c)
於3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻-8-羧酸乙酯(化合物編號2c)(0.5 g,2.37 mmol)之無水二氯甲烷(1.7 ml)溶液中加入三氯-乙醯氯(1.08 g,5.9 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌至隔夜，之後加入第二部分的三氯-乙醯氯(0.43 g,2.37 mmol)。將生成的混合物攪拌4 h，及然後蒸發至乾。將粗產物以矽膠層析純化(以5至50%乙酸乙酯之庚烷溶液溶離)得到 0.592 g的6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻-8-羧酸乙酯。LC/MS(方法4)：Rt=1.41 min；m/z=356.09(M+H+).
以類似化合物編號4a之合成，得到表2之實例化合物。
6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號6a)
於6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號4a)(1.2 g,3.52 mmol)之無水四氫呋喃(7 ml)溶液中加入吡咯啶(0.376 g,5.28 mmol)。將生成的混合物於55℃攪拌1.5 h，及然後蒸發至乾。於殘餘物中加入15 ml水和30 ml乙酸乙酯並進行分層。以15 ml乙酸乙酯萃取水層一次。將有機層組合並蒸發至乾。將產物以快速層析純化，得到0.95 g(92%)的6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯。LC/MS(方法4)：Rt=1.14 min；m/z=293.22(M+H+).
6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7a)
將6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號6a)(0.95 g,3.25 mmol)和氫氧化鉀(0.91 g,16.3 mmol)於水(33 ml)中之混合物於100℃攪拌，直到LC/MS顯示已完全轉化(約1 h)。在真空中蒸發約一半的溶劑並將混合物以過量的鹽酸酸化。將形成的沉澱濾出，以水清洗一次並於真空乾燥，得到0.76 g(88%)的6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸為白色固體。LC/MS(方法4)：Rt=0.92 min；m/z=265.17(M+H+).
6-[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7b)
於6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并 [2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號4a)(1 g,2.94 mmol)之無水四氫呋喃(9 ml)溶液中加入(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基胺(0.5 g,2.94 mmol)和三乙胺(1.22 ml,8.8 mmol)。將生成的混合物攪拌24 h，然後加入另一部分的(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基胺(0.05 g)和三乙胺(0.8 ml)。將混合物攪拌2天及然後蒸發至乾。於殘餘物中加入50 ml水、50 ml甲醇和氫氧化鉀(0.84 g,15 mmol)並將混合物加熱至80℃歷時15 h。加入另一部分的氫氧化鉀(0.84 g)並將混合物加熱至80℃歷時17 h。待甲醇蒸發後，以70 ml水稀釋並以過量的2N鹽酸水溶液酸化，將沉澱過濾並以50 ml水清洗，得到0.65 g(60% over 2 steps)的6-[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸為黃色粉末。LC/MS(方法4)：Rt=1.19 min；m/z=365.1(M+H+).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-乙酯(化合物編號5a)
於6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號4a)(11 g,32.3 mmol)之四氫呋喃(60 ml)溶液中加入水(110 ml)和氫氧化鉀(1.72 g,30.7 mmol)。將混合物攪拌5 min，然後加入另一份的氫氧化 鉀(250 mg)並將混合物於25℃攪拌2 h。於真空蒸發四氫呋喃。加入50 ml水後，將混合物以10 M鹽酸水溶液酸化。將沉澱濾出，以小量的水清洗並於55℃真空乾燥，得到6.56 g(85%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-乙酯為白色固體。LC/MS(方法3)：Rt=1.34 min；m/z=240.03(M+H+).
以類似化合物編號5a之合成，得到表3之實例化合物。
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號6c)
於3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-乙酯(化合物編號5a)(6.09 g,25.5 mmol)之二甲基甲醯胺(60 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(3.785 g,0.028 mol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(5.37 g,28 mmol)。將混合物於50℃攪拌1 h，然後加入(S)-2-甲基吡咯啶(2.385 g,28 mmol) 並將混合物於25℃攪拌至隔夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，得到7.8 g(100%)的6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯。LC/MS(方法2)：Rt=1.06 min：m/z=307.19(M+H+).
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7c)
於6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號6c)(762 mg,2.49 mmol)之甲醇(10 ml)溶液中加入水(4 ml)和2 N氫氧化鉀水溶液(6 ml,12 mmol)。將混合物於80℃攪拌3 h，然後冷卻至25℃和並以過量的10 M鹽酸水溶液酸化。萃取後(3次，以二氯甲烷)，將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，得到595 mg(86%)6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸為白色固體。LC/MS(方法2)：Rt=0.98 min；m/z=279.06(M+H+).
6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并 [2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7o)
於3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-乙酯(化合物編號5a)(6.09 g,25.5 mmol)之二甲基甲醯胺(60 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(3.785 g,0.028 mol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(5.37 g,28 mmol)。將混合物於50℃攪拌90 min，然後加入(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(3.9 g,28 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。加入過量的水，將沉澱的固體濾出，以小量的水清洗，得到9.0 g(98%)的6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯。
於6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(9.0 g,25 mmol)之甲醇(38 ml)溶液中加入2 N氫氧化鈉水溶液(38 ml,76 mmol)。將混合物於60℃攪拌1 h，然後冷卻至25℃，以過量的10M鹽酸水溶液酸化。萃取後(3次，以二氯甲烷)，將組合的有機層以硫酸鈉乾燥和蒸發溶劑得到7.2 g(85%)6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸為白色固體。LC/MS(方法4)：Rt=1.11 min；m/z=333.06(M+H+).
以類似化合物編號7b之合成(合成方法A)或編號7c之合 成(合成方法B)，得到表4之實例化合物。在某些案例中，產物係以製備式逆相HPLC純化。另外，在蒸發甲醇後以過量的鹽酸水溶液酸化，將其從反應混合物沉澱出，過濾，以小量的水清洗並真空乾燥。
(a)MS離子化法ES-
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號8a)
於3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸乙酯(化合物編號2a)(3.2 g,16.4 mmol)之甲醇(64 ml)溶液中加入水(64 ml)和氫氧化鈉(3.3 g,82 mmol)並將混合物於回流下攪拌直到LC/MC顯示轉化完成(約4 h)。於真空蒸發約一半的溶劑並將混合物以過量的鹽酸酸化。將形成的沉澱濾出，以水清洗一次並真空乾燥，得到2.7 g(100%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸為白色固體。LC/MS(方法4)：Rt=0.77 min；m/z=168.02(M+H+).
5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸(化合物編號8b)
於5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸乙酯(2b)(3.0 g,15.5 mmol)之甲醇(46 ml)溶液中加入水(23 ml)和氫氧化鉀(6.4 g,97 mmol)並將混合物於回流下攪拌直到LC/MC顯示轉化完成(約3 h)。加入160 ml水，將混合物以過量的鹽酸酸化。將形成的沉澱濾出。以水清洗一次並真空乾燥，得到2.02 g(79%)的5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸為白色固體。LC/MS(方法5；MS離子化 法ES-)：Rt=3.08 min；m/z=164.06(M-H-).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號9a)
於3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號8a)(5 g,29.9 mmol)之二甲基甲醯胺(50 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(4.45 g,32.9 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(6.31 g,32.9 mmol)。將混合物於50℃攪拌1 h，然後加入(R)-1-苯基-丙基胺(4.45 g,32.9 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。加入過量的水，將沉澱濾出，以小量的水清洗並真空乾燥，得到5.05 g(59%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺為白色固體。LC/MS(方法2)：Rt=1.05 min；m/z=285.23(M+H+).
5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號9i)
於5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸(化合物編號8b)(6.22 g,37.7 mmol)之二甲基甲醯胺(125 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(5.60 g,41.4 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞 胺鹽酸鹽(7.94 g,41.4 mmol)。將混合物於25℃攪拌30 min，然後加入(R)-1-苯基-丙基胺(6.11 g,45.2 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜及於45℃另再攪拌24 h。將混合物真空濃縮至其體積的20%，加入70 ml水和30 ml乙酸乙酯，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次，將組合的有機層50 ml 1 N鹽酸水溶液清洗，然後以50 ml碳酸氫鈉水溶液清洗並蒸發至乾。將粗產物以逆相HPLC純化(乙腈/水梯度with 0.1%三氟乙酸)，得到9.33 g(88%)的5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺為白色固體。LC/MS(方法5)：Rt=3.15 min；m/z=283.15(M+H+).
6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號10a)
於3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號9a)(8.5 g,29.9 mmol)之無水二氯甲烷(33 ml)溶液中加入三氯-乙醯氯(16.3 g,89.7 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌至隔夜，之後加入第二部分的三氯-乙醯氯(3 ml)。將生成的混合物於40℃攪拌6 h，及然後於25℃攪拌2天期間，蒸發至乾。加入甲基第三-丁基醚(60 ml)並攪拌混合 物。將沉澱的產物濾出，以小量的甲基第三丁基醚清洗並真空乾燥，得到9.8 g(76%)的6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺。LC/MS(方法4)：Rt=1.34 min；m/z=429.01(M+H+).
3-(2,2,2-三氯-乙醯基)-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號10i)
類似化合物編號10a，以化合物編號9i為起始物，得到3-(2,2,2-三氯-乙醯基)-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺。LC/MS(方法5)：Rt=4.95 min；m/z=427.27(M+H+).
8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羧酸(化合物編號11a)
於6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并 [2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號10a)(9.8 g,22.8 mmol)之四氫呋喃(160 ml)溶液中加入水(160 ml)和氫氧化鈉(4.5 g,114 mmol)，並將混合物於回流下攪拌，直到LC/MC顯示轉化完成(ca.60 min)。於真空蒸發約一半的溶劑並將混合物以過量的鹽酸酸化。將形成的沉澱濾出，以水清洗一次並真空乾燥，得到6.29 g(84%)的8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羧酸為白色固體。LC/MS(方法4)：Rt=1.14 min；m/z=329.26(M+H+).
以類似化合物編號11a之合成，得到表5之實例化合物。在某些案例中，產物係以製備式逆相HPLC純化。
6-溴-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號12a)
於3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(9a)(2.50 g,8.79 mmol)之無水二氯甲烷(245 ml)溶液中，於-78℃分成數次加入N-溴-琥珀醯亞胺(1.565 g,8.79 mmol)(2 min內)並將混合物於-78℃攪拌110 min，然後加入0.1 M氫氧化鈉水溶液，加入水及將混合物以二氯甲烷萃取三次，將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到2.98 g(93%)的6-溴-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺。LC/MS(方法4)：Rt=1.27 min；m/z=363.07(M+H+).
3-溴-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號12b)
於5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(9i)(9.7 g,34.35 mmol)之無水二氯甲烷(200 ml)溶液中，於-78℃分成數次加入N-溴-琥珀醯亞胺(6.11 g,34.35 mmol)(於2 min內)並將混合物於-78℃攪拌1 h，於0℃攪拌1 h及於25℃攪拌30 min。然後加入500 ml的2%氫氧化鈉水溶液，並將混合物以二氯甲烷萃取3次，將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，蒸發及將粗產物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到5.24 g(42%)的3-溴-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺。LC/MS(方法4)：Rt=1.33 min；m/z=361.21(M+H+).
(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-嘧啶-2-基-亞甲基醯胺(化合物編號13a)
將2-嘧啶-甲醛(11.5 g,107 mmol)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙亞磺醯胺(12.9 g,107 mmol)和硫酸氫鉀(14.5 g,107 mmol)於甲苯 (57 ml)中之混合物於50℃加熱至隔夜。將溶液傾析出後，以二氯甲烷將固體殘餘物清洗3次，將清洗液與傾析溶液組合並於真空蒸發溶劑，得到18.2 g(81%)的(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-嘧啶-2-基-亞甲基醯胺。LC/MS(方法3)：Rt=1.29 min；m/z=212.09(M+H+).
(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸亞丙基醯胺(化合物編號13b)
類似化合物編號13a，合成(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸亞丙基醯胺。LC/MS(方法5)：Rt=3.36 min；m/z=162.14(M+H+).
(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺(化合物編號14a)
及(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺(化合物編號14b)
於(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-嘧啶-2-基-亞甲基醯胺(18.2 g,86.1 mmol)之無水四氫呋喃溶液中於-78℃加入1.0 M的乙基溴化鎂之四氫呋喃溶液(95 ml,95 mmol)並將混合物於-78℃攪拌45 min。加入120 ml的碳酸氫鈉水溶液，將混合物以二氯甲烷(200 ml)萃取3次，蒸發所有的溶劑後，將粗產物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到1.47 g的(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺(LC/MS(方法5)：Rt=2.99 min；m/z=242.21(M+H+))和2.6 g的(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺(LC/MS(方法2)：Rt=0.97 min；m/z=242.07(M+H+))。
(S)-1-嘧啶-2-基-丙基胺鹽酸鹽(化合物編號15a)
於(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺(化合物編號14a)(1.4 g,5.8 mmol)之甲醇溶液中加入4 M鹽酸之二烷溶液(4.35 ml)並將混合物於25℃攪拌1 h。加入水(100 ml)並以甲基第三-丁基醚清洗水層。將水層冷凍乾燥得到0.919 g(75%)的(S)-1-嘧啶-2-基-丙基胺鹽酸鹽。LC/MS(方法5)：Rt=0.69 min；m/z=138.15(M+H+).
(R)-1-嘧啶-2-基-丙基胺鹽酸鹽(化合物編號15b)
於(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺 (化合物編號14b)(2.6 g,10.8 mmol)之甲醇溶液中加入4 M鹽酸之二烷溶液(4.35 ml)並將混合物於25℃攪拌1 h。加入水(100 ml)並以甲基第三-丁基醚清洗水層。將水層冷凍乾燥得到1.7 g(75%)的(R)-1-嘧啶-2-基-丙基胺鹽酸鹽。LC/MS(方法5)：Rt=0.68 min；m/z=138.15(M+H+).
(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((S)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-醯胺(化合物編號14k)
及(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-醯胺(化合物編號14l)
於5-溴-2-三氟甲基-嘧啶(200 mg,0.879 mmol)之無水乙醚(1.5 ml)溶液中於-78℃加入2.5 M正丁基鋰之己烷溶液(0.32 ml,0.811 mmol)並將混合物於-78℃攪拌15 min。於78℃加入(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸亞丙基醯胺(化合物編號13b)(110 mg,0.676 mmol)之無水甲苯溶液(1 ml)，將混合物於-78℃攪拌5 min，及然後倒入飽和的氯化銨水溶液。將混合物以二氯甲烷萃取3次，以硫酸鈉乾燥及蒸發所有的溶劑後，將粗產物以快速層析純化(矽膠，以庚烷/乙酸乙酯溶離)，得到15 mg的(S)-2- 甲基-丙烷-2-亞磺酸((R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-醯胺(LC/MS(方法7)：Rt=1.37 min；m/z=310.1(M+H+))和20 mg的(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-醯胺(LC/MS(方法7)：Rt=1.37 min；m/z=310.1(M+H+))。
(S)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基胺鹽酸鹽(化合物編號15k)
類似化合物編號15a，由(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((S)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-醯胺(化合物編號14k)得到(S)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基胺鹽酸鹽。
(R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基胺鹽酸鹽(化合物編號15l)
類似化合物編號15a，由(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸((R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-醯胺(化合物編號14l)得到(R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基胺鹽酸鹽。
(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號14m)
及(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙 基]-醯胺(化合物編號14n)
於5-溴-2,4-雙-三氟甲基-吡啶(200 mg,0.685 mmol)之無水乙醚(1.5 ml)溶液中於-78℃加入2.5 M正-丁基鋰之己烷溶液(0.25 ml,0.685 mmol)並將混合物於-78℃攪拌15 min。於-78℃加入(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸亞丙基醯胺(化合物編號13b)(85 mg,0.527 mmol)之無水甲苯(1 ml)溶液，將混合物於-78℃攪拌5 min，及然後倒入飽和的氯化銨水溶液。將混合物以二氯甲烷萃取3次，以硫酸鈉乾燥及蒸發所有的溶劑後，將粗產物以快速層析純化(矽膠，以庚烷/乙酸乙酯溶離)，得到27 mg(14%)的(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(LC/MS(方法2；MS離子化法ES-)：Rt=1.3 min；m/z=375.1(M-H-))和29 mg(15%)的(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(LC/MS(方法2；MS離子化法ES-)：Rt=1.3 min；m/z=375.12(M-H-))。
(S)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺鹽酸鹽(化合物編號15m)
類似化合物編號15a，由(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號 14m)得到(S)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺鹽酸鹽。LC/MS(方法7)：Rt=0.93 min；m/z=273.1(M+H+).
(R)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺鹽酸鹽(化合物編號15n)
類似化合物編號15a，由(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號14n)得到(R)-1-(4,6-雙-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺鹽酸鹽。LC/MS(方法7)：Rt=0.93 min；m/z=273.1(M+H+).
1-(5-甲氧基-吡-2-基)-乙基胺(化合物編號15ac)
於5-甲氧基-吡-2-甲腈(1.0 g,7.4 mmol)之四氫呋喃溶液中於-78℃逐滴加入1 M甲基溴化鎂(8.14 ml,8.14 mmol)並將混合物於25℃攪拌1 h。於-78℃加入硼氰化鈉(250 mg,6.62 mmol)並讓混合物升至25℃。加入氯化銨水溶液及添加過量的碳酸鉀後，將混合物以二氯甲烷萃取3次，蒸發溶劑，得到0.05 g(4%)粗的1-(5-甲氧基-吡-2-基)-乙基胺。LC/MS(方法5)：Rt=1.26 min；m/z=154.15(M+H+).
類似化合物編號15a和化合物編號15b之合成，得到表6之實例化合物。
表6
類似化合物編號15k和化合物編號15l之合成，得到表7之實例化合物。
表7
(R)-吡咯啶-2-基-乙酸乙酯鹽酸鹽(化合物編號19a)
將(R)-2-羧基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯於2N鹽酸之二烷溶液(250 mg,1.1 mmol)於4 N鹽酸之二烷溶液(2 ml,8 mmol)中之溶液，於25℃攪拌2 h並蒸發至乾及再溶解於乙醇。加入數滴的12 M鹽酸水溶液後，將混合物於25℃攪拌至隔夜。蒸發溶劑，得到200 mg(95%)的(R)-吡咯啶-2-基-乙酸 乙酯鹽酸鹽(25 mg,55%)。
類似化合物編號19a之合成，得到表8之實例化合物。在最終的酯化步驟以異丙醇取代乙醇。
環丙基甲基-(1-嘧啶-2-基-乙基)-胺(化合物編號20a)
將1-嘧啶-2-基-乙基胺鹽酸鹽(50 mg,0.313 mmol)、三乙胺(95 mg,1 mmol)和環丙基甲基溴(0.034 ml,0.344 mmol)於乙腈中之混合物在80℃攪拌至隔夜。蒸發溶劑後，加入碳酸氫鈉水溶液，萃取(3次，以二氯甲烷)，將組合的有機層以硫 酸鈉乾燥並蒸發溶劑，得到粗的環丙基甲基-(1-嘧啶-2-基-乙基)-胺，將其立即用於下個步驟無進一步純化。
環丙基-(R)-吡咯啶-2-基-甲醇(化合物編號21a)
於(R)-2-甲醯基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg,1 mmol)之四氫呋喃溶液中於-78℃加入1 M環丙基氯化鎂溶液(1.3 ml,1.3 mmol)。於室溫攪拌1 h後，加入碳酸氫鈉水溶液，萃取(3次，以二氯甲烷)，將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，將粗產物與氫氧化鈉水溶液於100℃加熱3天，得到20 mg粗的環丙基-(R)-吡咯啶-2-基-基甲醇，將其用於下個步驟無進一步純化。
(R)-1-吡咯啶-2-基-乙醇鹽酸鹽(化合物編號21b)
和(R)-2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯啶鹽酸鹽(化合物編號21c)
於(R)-2-甲醯基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(300 mg,1.5 mmol)之四氫呋喃溶液中於-78℃加入3M甲基氯化鎂溶液(0.753 ml,2.1 mmol)。於室溫攪拌1 h後，加入碳酸氫鈉水溶液，萃取(3次，以二氯甲烷)，將組合的有機層以硫酸鈉乾燥 並蒸發溶劑，加入六甲基二矽胺化鈉(194 mg,1.06 mmol)及5 min後加入碘甲烷(150 mg,1.06 mmol)。將混合物攪拌至隔夜。在標準的水性後續處理後，將生成的混合物溶於二氯甲烷並以4 N的鹽酸之二烷溶液處理。2 h後。蒸發溶劑，得到(R)-1-吡咯啶-2-基-乙醇鹽酸鹽和(R)-2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯啶鹽酸鹽之混合物，將其用於下個步驟無進一步純化。
(S)-3-環丙基甲氧基-吡咯啶鹽酸鹽(化合物編號22a)
於(S)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.0 g,16 mmol)之無水二甲基甲醯胺溶液中於0℃加入六甲基二矽胺化鈉(3.5 g,19 mmol)及攪拌5 min後加入環丙基甲基溴(2.38 g,17.6 mmol)，並將混合物於0℃攪拌40 min，然後於室溫攪拌3 h。另再加入1.5 g六甲基二矽胺化鈉和1.4 g環丙基甲基溴後，將混合物於100℃加熱1 h。加入碳酸氫鈉水溶液後，將混合物以二氯甲烷萃取3次，，蒸發溶劑並將粗混合物溶於二氯甲烷(20 ml)和4 M鹽酸之二烷溶液(42 ml,168 mmol)。加入鹽酸水溶液後，將有機層丟棄並將水層冷凍乾燥，得到2.89 g粗的(S)-3-環丙基甲氧基-吡咯啶鹽酸鹽，將其用於下個步驟無進一步純化。LC/MS(方法7)：Rt=0.34 min；m/z=142.1(M+H+).
(S)-3-異丁氧基-吡咯啶(化合物編號22b)
由(S)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，依照合成化合物編號22a之反應程序，得到此化合物之三氟乙酸鹽。在最後去保護時以三氟乙酸取代鹽酸。LC/MS(方法5)：Rt=0.78 min；m/z=144.2(M+H+).
N-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-乙醯胺鹽酸鹽(化合物編號23a)
於(R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(125 mg,0.624 mmol)之無水二氯甲烷溶液中於0℃加入三乙胺(190 mg,1.872 mmol)和乙醯氯(54 mg,0.686 mmol)，並將混合物於室溫攪拌1 h。加入碳酸氫鈉水溶液後，將混合物以二氯甲烷萃取3次並蒸發溶劑。將粗混合物於室溫在過量的4 N鹽酸之二烷溶液中攪拌2 h，蒸發溶劑，得到100 mg粗的N-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-乙醯胺鹽酸鹽，將其用於下個步驟無進一步純化。LC/MS(方法5)：Rt=0.48 min；m/z=143.13(M+H+).
(R)-2-吡咯啶-2-基-吡鹽酸鹽(化合物編號24a)
根據WO 2008/053319，於(-)-鷹爪豆鹼(2.7 g,11.7 mmol)和吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2 g,11.7 mmol)之無水甲基第三丁基醚溶液中，於-78℃在30 min內加入1.4 M第二丁基鋰之環己烷溶液(8.3 ml,11.7 mmol)，並將混合物於-78℃攪拌3 h。於-78℃加入0.5 M氯化鋅之四氫呋喃(14 ml,7 mmol)溶液並將 混合物於-78℃攪拌30 min及於25℃攪拌30 min。將此混合物經由注射器於-78℃加到2-溴吡(1.48 g,9.34 mmol)、乙酸鈀(II)(105 mg,0.467 mmol)和四氟硼酸三-第三丁基膦加合物(169 mg,0.584 mmol)之溶液中。攪拌混合物並此其緩慢升溫至25℃至隔夜。將固體濾出，與此溶液加入碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以二氯甲烷萃取3次，蒸發溶劑並將殘餘物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到750 mg粗產物，將其溶於二氯甲烷(5 ml)及以4 N鹽酸之二烷溶液(0.8 ml,3.2 mmol)處理2天，及加入水冷凍乾燥後，得到200 mg(17%)粗的(R)-2-吡咯啶-2-基-吡鹽酸鹽，無純化將其用於下個步驟。LC/MS(方法7)：Rt=0.14 min；m/z=150.1(M+H+).
(S)-3-甲基-1-吡啶-2-基-哌(化合物編號25a)
將(S)-2-甲基-哌-1-羧酸第三丁酯(100 mg,0.5 mmol)、2-溴吡啶(156 mg,1 mmol)和1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(228 mg,1.5 mmol)之N-甲基吡咯啶酮(10 ml)溶液於130℃攪拌2 h。將(S)-2-甲基-4-吡啶-2-基-哌-1-羧酸第三丁酯以逆相HPLC分離(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，然後以三氟乙酸/二氯甲烷去保護(1 h)，蒸發所有的溶劑後，得到(S)-3-甲基-1-吡啶-2-基-哌為其三氟乙酸，無純化將其用於下個步驟。
(S)-3-甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌(化合物編號25b)
將(S)-2-甲基-哌-1-羧酸第三丁酯(200 mg,1 mmol)、1,1,1-三氟-3-碘-丙烷(268 mg,1.2 mmol)和三乙胺(200 mg,2 mmol)之乙腈(10 ml)溶液於80℃攪拌3天。在標準的後續處理後(碳酸氫鈉水溶液、二氯甲烷)將(S)-2-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-哌-1-羧酸第三丁酯於標準條件下以三氟乙酸去保護(1 h)，得到(S)-3-甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌三氟乙酸鹽，無純化將其用於下個步驟。LC/MS(方法7)：Rt=0.07 min；m/z=197.2(M+H+).
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號16a)
於6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7c)(300 mg,0.914 mmol)之二甲基甲醯胺(4 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(136 mg,1 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(193 mg,1 mmol)。將混合物於50℃攪拌90 min，然後加入(R)-1-苯基- 丙基胺(85 mg,1 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。加入過量的水，將沉澱的固體濾出，以小量的水清洗並以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到243 mg(67%)的6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯(化合物編號16a；帶有「16」起始編號之化合物為式I化合物)為白色固體。LC/MS(方法4)：Rt=1.12 min；m/z=396.22(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.07(1H,d),7.26-7.35(5H,m),7.19-7.22(1H,m),4.98(1H,d),4.81-4.89(2H,m),4.17-4.30(2H,m),3.92-3.99(2H,m),3.80-3.85(1H,m),3.68(2H,bs),2.03-2.09(1H,m),1.92-1.99(1H,m),1.74-1.84(3H,m),1.53-1.59(1H,m),1.18(3H,d),0.88(3H,t).
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16b)
於6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7c)(75 mg,0.270 mmol)之二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(41 mg,0.30 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(58 mg,0.30 mmol)。將混合物於50℃攪拌2 h，然後加入(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基胺鹽酸鹽(70 mg,0.3 mmol)和三乙胺(82 mg,0.81 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。將混合物經由一小過濾器濾心過濾並將溶液以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到103 mg(83%)的6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺為白色固體。LC/MS(方法2)：Rt=1.24 min；m/z=461.12(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.08(2H,m),7.86(1H,s),7.19(1H,s),4.97(1H,d),4.83-4.89(2H,m),3.80-4.30(8H,m),3.68(2H,bs),2.03-2.10(1H,m),1.99-1.92(1H,m),1.72-1.84(3H,m),1.52-1.59(1H,m),1.18-1.19(3H,d),0.87(3H,t).
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺(化合物編號16c)
於6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7c)(75 mg,0.270 mmol)之 二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(41 mg,0.30 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(58 mg,0.30 mmol)。將混合物於50℃攪拌2 h，然後加入(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙基胺鹽酸鹽(81 mg,0.3 mmol)和三乙胺(82 mg,0.81 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。將混合物經由一小過濾器濾心過濾並將溶液以逆相HPLC純化(含0.1% 三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到98 mg(73%)的6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺為白色固體。LC/MS(方法3)：Rt=2.03 min；m/z=498.22(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.20(1H,d),7.83(1H,d),7.67(1H,s),7.50(1H,d),7.25(1H,s),4.96(1H,d),4.83-4.91(m,2H),4.18-4.30(2H,m),3.92-4.01(2H,m),3.79-3.85(1H,m),3.69(2H,bs),2.07(1H,m),1.96(1H,m),1.76-1.85(3H,m),1.54-1.60(1H,m),1.19(3H,d),0.90(3H,t).
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-氰基-苯基)-丙基]-醯胺(化合物編號16d)
於6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并 [2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7c)(75 mg,0.270 mmol)之二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(41 mg,0.30 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(58 mg,0.30 mmol)。將混合物於50℃攪拌2 h，然後加入4-((R)-1-胺基-丙基)-2-氯-苯甲腈鹽酸鹽(68 mg,0.3 mmol)和三乙胺(60 mg,0.6 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。將混合物經由一小過濾器濾心過濾並將溶液以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到82 mg(67%)的6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-氰基-苯基)-丙基]-醯胺為白色固體。LC/MS(方法2)：Rt=1.24 min；m/z=455.08(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.20(1H,d),7.94(1H,d),7.70(1H,s),7.50(1H,d),7.24(1H,s),4.95(1H,d),4.82-4.92(2H,m),4.20-4.29(2H,m),3.70-4.00(5H,m),2.07(1H,m),1.97(1H,m),1.74-1.85(3H,m),1.57(1H,m),1.19(3H,d),0.89(3H,t).
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16e)
於6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并 [2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7c)(50 mg,0.180 mmol)之二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(27 mg,0.197 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(38 mg,0.197 mmol)。將混合物於50℃攪拌90 min，然後加入(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺鹽酸鹽(48 mg,0.20 mmol)和三乙胺(55 mg,0.54 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。將混合物經由一小過濾器濾心過濾並將溶液以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到45 mg(54%)的6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺為白色固體。LC/MS(方法5)：Rt=4.12 min；m/z=465.35(M+H+).1H-NMR(400 MHz)：δ(ppm)=8.76(1H,s),8.26(1H,d),8.01(1H,d),7.89(1H,d),7.24(1H,s),4.93-4.98(2H,m),4.84(1H,d),4.20-4.29(2H,m),3.92-3.99(2H,m),3.79-3.84(1H,m),3.69(2H,bs),2.07(1H,m),1.96(1H,m),1.77-1.89(3H,m),1.56(1H,m),1.19(3H,d),0.92(3H,t).
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺(化合物編號16f)
於6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7c)(150 mg,0.593 mmol)之二甲基甲醯胺(4 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(80 mg,0.593 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(114 mg,0.593 mmol)。將混合物於50℃攪拌90 min，然後加入(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(120 mg,0.593 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。將混合物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到163 mg(65%)的6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺為白色固體。LC/MS(方法4)：Rt=1.29 min；m/z=464.22(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.18(1H,d),7.69(2H,d),7.55(2H,d),7.26(1H,s),4.96(1H,d),4.83-4.92(2H,m),4.20-4.30(2H,m),3.92-3.99(2H,m),3.80-3.85(1H,m),3.69,(2H,bs),2.06(1H,m),1.96(1H,m),1.76-1.85(3H,m),1.54-1.59(1H,m),1.19(3H,d),0.90(3H,t).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}(化合物編號16g)
於6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7o)(100 mg,0.301 mmol)之二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(45 mg,0.331 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(64 mg,0.331 mmol)。將混合物於50℃攪拌90 min，然後加入另一份1-羥基苯并三唑(5 mg,0.033 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(6 mg,0.033 mmol)。將混合物於50℃攪拌45 min，然後加入(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺鹽酸鹽(80 mg,0.331 mmol)和三乙胺(67 mg,0.66 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。加入水和二氯甲烷，將有機層以水和碳酸氫鈉水溶液清洗，及蒸發溶劑後將粗產物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到89 mg(57%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}為白色固體。LC/MS(方法2)：Rt=1.28 min；m/z=519.11(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.77(1H,s),8.52(1H,d),8.37(1H,d),8.04(1H,d),7.88(1H,d),7.41-7.44(2H,m),7.31(1H,s),7.14(2H,t),5.07-5.12(1H,m),4.85-4.98(3H,m),4.12-4.21(2H,m),3.86-3.89(2H,m),1.79-1.94(2H,m),1.43(3H,d),0.91(3H,t).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺](化合物編號16h)
於6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸(化合物編號7o)(230 mg,0.692 mmol)之二甲基甲醯胺(4 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(103 mg,0.761 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(146 mg,0.761 mmol)。將混合物於50℃攪拌90 min，然後加入(S)-1-嘧啶-2-基-丙基胺鹽酸鹽(化合物編號15a)(120 mg,0.331 mmol)和三乙胺(210 mg,2.06 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。加入水和二氯甲烷，將有機層以水和碳酸氫鈉水溶液清洗，及蒸發溶劑後將粗產物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)。蒸發乙腈後，加入碳酸氫鈉水溶液，萃取(3次，以二氯甲烷)，以硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，將殘餘物溶於甲基第三丁基醚，加入庚烷並和將混合物蒸發至乾，得到125 mg(40%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺]為白色固體。LC/MS(方法4)：Rt=1.15 min；m/z=452.1(M+H+).1H-NMR(400 MHz)：δ(ppm)=8.77(1H,d),8.48(1H,d),7.93(1H,d),7.38-7.44(4H,m),7.14(2H,t),5.06-5.13(1H,m),4.99-5.04(1H,m),4.91(2H,q),4.19(2H,m),3.89(2H, t),1.78-1.99(2H,m),1.44(3H,d),0.88(3H,t).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16i)
將6-溴-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號12a)(200 mg,0.551 mmol)、六羰基鉬(0)(44 mg,0.165 mmol)、反式-二-(μ-乙酸根)雙[2-(二-鄰-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)(52 mg,0.055 mmol)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(500 mg,3.31 mmol)和(R)-1-苯基-丙基胺(745 mg,5.51 mmol)之無水四氫呋喃(5 ml)溶液以微波反應器於130℃加熱30 min，然後加入碳酸氫鈉水溶液並將混合物以二氯甲烷萃取3次。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，蒸發至乾並將粗產物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到86 mg(35%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]為白色固體。LC/MS(方法4)：Rt=1.28 min；m/z=446.38(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.44(1H,d),8.15(1H,d),7.25-7.40(9H,m),7.22(2H,q),4.80-5.00(4H,m),4.15(2H,m),3.87(2H,m),1.73-1.80(4H,m),0.85-0.90(6H,m).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16j)
於8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羧酸(化合物編號11a)(750 mg,2.28 mmol)之二甲基甲醯胺(25 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(339 mg,2.51 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(482 mg,2.51 mmol)。將混合物於25℃攪拌2 h，然後加入另一份1-羥基苯并三唑(34 mg,0.25 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(48 mg,0.25 mmol)並將混合物另再攪拌20 min。加入(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基胺(418 mg,2.52 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。另加入3份(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基胺(總計160 mg,0.963 mmol)並將混合物攪拌6 h。蒸發約一半的溶劑，加入過量的二氯甲烷並將混合物連續以水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗。將有機層蒸發至乾。將殘餘物置於20 ml乙醚中攪拌1 h，將所形成的固體過濾，得到0.85 g(78%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]為白色固體。LC/MS(方法 4)：Rt=1.26 min；m/z=477.4(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.46(1H,d),8.15-8.17(2H,m),7.74(1H,d),7.28-7.37(5H,m),7.20(1H,t),6.80(1H,d),4.80-4.92(4H,m),4.15(2H,m),3.86-3.89(2H,m),3.83(3H,s),1.73-1.88(4H,m),0.80-0.92(6H,m).
{[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-乙酸乙酯(化合物編號16k)
於8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羧酸(化合物編號11a)(50 mg,0.168 mmol)之二甲基甲醯胺(1.7 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(23 mg,0.168 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(32 mg,0.168 mmol)。將混合物於40℃攪拌1 h，然後加入胺基-乙酸乙酯(17 mg,0.168 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。加入過量的二氯甲烷並將混合物連續以水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗。將有機層蒸發至乾。將殘餘物溶於小量的乙腈，加入過量的水並將溶液冷凍乾燥，得到52 mg(82%)的{[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-乙酸乙酯。LC/MS(方法4)：Rt=1.19 min；m/z=414.2(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.46(1H, t),8.21(1H,d),7.35-7.36(3H,m),7.30(2H,t),7.21(1H,t),4.91(2H,dd),4.82(1H,q),4.19(2H,t),4.11(2H,q),3.90-3.92(4H,m),1.71-1.83(2H,m),1.21(3H,t),0.88(3H,t).
(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙酸乙酯(化合物編號16l)
於8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羧酸(化合物編號11a)(100 mg,0.335 mmol)之二甲基甲醯胺(2.2 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(45 mg,0.335 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(64 mg,0.335 mmol)。將混合物於25℃攪拌1 h，然後加入(S)-2-甲基胺基-丙酸乙酯鹽酸鹽(56 mg,0.335 mmol)(由(S)-2-甲基胺基-丙酸藉由於乙醇和4M鹽酸之二烷溶液中加熱18 h並蒸發溶劑所製備)和三乙胺(62 mg,0.61 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。加入另一份1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(13 mg,0.067 mmol)和(S)-2-甲基胺基-丙酸乙酯鹽酸(12 mg,0.067 mmol)並將混合物攪拌1 h。將混合物經由一小過濾器濾心過濾後，將溶液逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到68 mg(51%)(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙 基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙酸乙酯。LC/MS(方法2)：Rt=1.11 min；m/z=442.3(M+H+).1H-NMR：δ(ppm)=8.46(1H,t),8.21(1H,d),7.35-7.36(3H,m),7.30(2H,t),7.21(1H,t),4.91(2H,dd),4.82(1H,q),4.19(2H,t),4.11(2H,q),3.90-3.92(4H,m),1.71-1.83(2H,m),1.21(3H,t),0.88(3H,t).
(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸甲酯(化合物編號16m)
於8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羧酸(化合物編號11a)(200 mg,0.61 mmol)之二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(91 mg,0.670 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(128 mg,0.670 mmol)。將混合物於25℃攪拌45 min，然後加入(R)-吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(111 mg,0.670 mmol)和三乙胺(123 mg,1.218 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。加入過量的二氯甲烷並將混合物連續以水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗。將有機層蒸發至乾。將粗產物以快速層析純化(矽膠，以庚烷/乙酸乙酯溶離)，得到55 mg(21%)的(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲 醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸甲酯)。LC/MS(方法4)：Rt=1.21 min；m/z=440.29(M+H+).
(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸異丙酯(化合物編號16n)
將(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸甲酯(化合物編號16m)(171 mg,0.389 mmol)於四氫呋喃(5 ml)和水(4 ml)以及2 M氫氧化鈉水溶液(1 ml,2 mmol)中之混合物回流3 h，冷卻至室溫，以過量的鹽酸水溶液酸化，並以二氯甲烷萃取。蒸發溶劑，得到140 mg的(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸。
將(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸之異丙醇和2滴濃鹽酸水溶液之溶液加熱回流至隔夜。蒸發溶劑。將殘餘物溶於小量的乙腈，加入過量的水並將溶液冷凍乾燥，得到27 mg(49%)的(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸異丙酯。LC/MS(方法4)：Rt=1.27 min；m/z=468.35(M+H+).
(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸乙酯(化合物編號16ff)
此化合物係由化合物編號16m作為起始化合物，以類似化合物編號16n之合成所製得。以乙醇取代異丙醇形成酯。LC/MS(方法4)：Rt=1.24 min；m/z=454.27(M+H+)
6-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16o)
於8-[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羧酸(化合物編號11h)(62 mg,0.187 mmol)之二甲基甲醯胺(0.6 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(28 mg,0.206 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞 胺鹽酸鹽(40 mg,0.206 mmol)。將混合物於50℃攪拌3 h，然後加入(R)-2-三氟甲基-吡咯啶(42 mg,0.206 mmol)和三乙胺(38 mg,0.37 mmol)並將混合物於25℃攪拌24 h。加入過量的水，將沉澱的固體濾出，以小量的水清洗和真空乾燥，得到66 mg(68%)的6-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺。LC/MS(方法5)：Rt=4.55 min；m/z=519.13(M+H+).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-[(3,5-二甲基-異唑-4-基甲基)-醯胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16pq)
將6-(2,2,2-三氯-乙醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號10a)(60 mg,0.140 mmol)和C-(3,5-二甲基-異唑-4-基)-甲基胺(21 mg,0.167 mmol)之四氫呋喃溶液回流2 h。加入另一份C-(3,5-二甲基-異唑-4-基)-甲基胺(21 mg,0.167 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。加入碳酸氫鈉水溶液後，將混合物以二氯甲烷萃取3次，蒸發溶劑並將殘餘物以快速層析純化(矽膠，以庚烷/乙酸乙酯溶離)，得到20 mg(33%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-[(3,5-二甲基-異唑-4-基甲基)-醯胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]。LC/MS(方法4)：Rt= 1.18 min；m/z=437.16(M+H+).
類似化合物編號16pq之合成，得到表9之式I實例化合物。若使用胺的鹽酸鹽，則於反應混合物中另外加入過量之3當量的三乙胺。
類似化合物編號16e之合成，得到表10之式I實例化合物。當在表中提及反應係使用外消旋胺時，則非對映異構物產物係以層析於對掌相上分離。
類似化合物編號16i之合成，得到表11之式I實例化合物。
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-甲基硫基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16ra)
將6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-溴-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16al)(50 mg,0.105 mmol)和甲基硫醇鈉(9 mg,0.126 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 ml)中之混合物於120℃加熱7 h。加入第二份甲基硫醇鈉(9 mg)後將混合物於120℃另再加熱8 h。加入5 ml水後，以二氯甲烷萃取混合物，將有機層組合，蒸發溶劑並將殘餘物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-甲基硫基-吡啶-3- 基)-丙基]-醯胺(25 mg,54%)。LC/MS(方法4)：Rt=1.18 min；m/z=443.23(M+H+).
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氯-噻吩-2-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16rb)
將6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-溴-噻吩-2-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16bg)(50 mg,0.104 mmol)和氯化銅(I)(21 mg,0.208 mmol)於二甲基亞碸(0.7 ml)中之混合物以微波反應器於130℃加熱90 min。將粗反應混合物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氯-噻吩-2-基)-丙基]-醯胺(25 mg,55%)。LC/MS：Rt=1.28 min(方法2)；m/z=436.03(M+H+).
6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-噻吩-2-基-丙基)-醯胺(化合物編號16rc)
於合成化合物編號16rb期間，得到8 mg(18%)的6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-噻吩-2-基-丙基)-醯胺)為副產物。LC/MS(方法2)：Rt=1.21 min；m/z=402.1(M+H+).
類似化合物編號16rb之合成，得到表12之式I實例化合物。在某些案例中需要較高的溫度和較長的反應時間(如表中所示)。
乙酸(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并 [2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-基甲酯(化合物編號16rg)
將6-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號16ei)(0.213 mmol)、三乙胺(31 mg,0.31 mmol)、乙醯氯(24 mg,0.31 mmol)和4-二甲基胺基-吡啶(約1 mg)於無水二氯甲烷中之混合物攪拌至隔夜。添加碳酸氫鈉水溶液後，萃取(3次，以二氯甲烷)並將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑並將殘餘物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到乙酸(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-基甲酯(54 mg,55%)。LC/MS(方法4)：Rt=1.23 min；m/z=454.31(M+H+).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-羥基-吡啶-2-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16rh)
將3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16ic)(50 mg,0.105 mmol)和碘三甲基矽烷(32 mg,0.157 mmol)之乙腈(3 ml)溶液於80℃加熱。待反應完成後，蒸發溶劑並將殘餘物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-羥基-吡啶-2-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](24 mg,49%)。LC/MS(方法2)：Rt=1.02 min；m/z=463.4(M+H+).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(3-甲磺醯基胺基-苯基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16ri)
將3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(3-胺基-苯基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](由化合物編號11a和3-((R)-1-胺基-丙基)-苯基胺，類似化合物編號16e所製得)(50 mg,0.105 mmol)和甲磺醯氯(15 mg,0.13 mmol)之溶液於25℃在吡啶(1.5 ml)中攪拌1 h。蒸發所有的溶劑後，將殘餘物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到13 mg(22%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(3-甲磺醯基胺基-苯基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]。LC/MS(方法4)：Rt=1.23 min；m/z=539.41(M+H+).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[1-(3-二甲基胺磺醯基-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16rj)
將3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-{[1-(3-胺磺醯基-苯基)-乙基]-醯胺}(化合物編號16ip)(50 mg,0.100 mmol)、碘甲烷(21 mg,0.15 mmol)和碳酸鉀(27 mg,0.2 mmol)之溶液於50℃乙腈中攪拌至隔夜。蒸發所有的溶劑後，將殘餘物以逆相HPLC純化(含0.1% 三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到11 mg(21%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[1-(3-二甲基胺磺醯基-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]。LC/MS(方法4)：Rt=1.25 min；m/z=539.41(M+H+).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-[((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-甲基-醯胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16rk)
於(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙酸(類似化合物編號7c之合成，由化合物編號16l藉由以氫氧化鈉/水/甲醇皂化所合成)之二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(18 mg,0.133 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(26 mg,0.133 mmol)。將混合物於25℃攪拌45 min，然後加入2 M二甲胺之四氫呋喃溶液(0.078 ml,0.157 mmol)並將混合物於25℃攪拌至隔夜。將混合物以逆相HPLC純化(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到42 mg(79%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-[((S)-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-甲基-醯胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]。LC/MS(方法 4)：Rt=1.13 min；m/z=441.21(M+H+).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-[((S)-1-異丙基胺甲醯基-乙基)-甲基-醯胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16rl)
此化合物係由化合物編號16l作為起始化合物及異丙基胺，類似化合物編號16rk之合成所製得。LC/MS(方法4)：Rt=1.18 min；m/z=455.22(M+H)+.
3-((R)-1-{[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙基)-苯甲酸(化合物編號16rm)
將3-((R)-1-{[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙基)-苯甲酸甲酯(由化合物編號11a和3-((R)-1-胺基-丙基)-苯甲酸甲酯所合成)於甲醇(0.5 ml)和2 N氫氧化鈉水溶液(0.5 ml)中之溶液於回流下攪拌1 h，蒸發溶劑，加入水並已過量的鹽酸水溶液酸化溶液。 將形成的固體濾出，以水清洗並真空乾燥，得到41 mg(73%)的3-((R)-1-{[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙基)-苯甲酸。LC/MS(方法2)：Rt=1.1 min；m/z=490.4(M+H+).
3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16rn)
和3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16ro)
將3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-{[1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺}(由化合物編號11a和1-(1H-四唑-5-基)-乙基胺，類似化合物編號16e所合成)(152 mg,0.360 mmol)、碘甲烷(77 mg,0.54 mmol)和碳酸鉀(149 mg,1.08 mmol)中之混合物於50℃攪拌至隔夜。經由短濾心過濾後，將殘餘物以逆相HPLC純化(含0.1% 三氟乙酸之乙腈/水梯度)，得到15 mg(10%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](LC/MS(方法4)：Rt=1.16 min；m/z=438.24(M+H+))和17 mg(11%)的3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](LC/MS(方法4)：Rt=1.14 min；m/z=438.23(M+H+))。
類似化合物編號16rn/16ro之合成，得到表13之式I實例化合物。
7-溴-6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺 (化合物編號16ru)
於6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16e)(200 mg,0.43 mmol)之氯仿(5 ml)溶液中加入N-溴-琥珀醯亞胺(76 mg,0.43 mmol)並將混合物於25℃攪拌18 h。加入過量的二氯甲烷並將混合物連續以水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗。將有機層蒸發至乾。將粗產物以逆相HPLC純化，得到200 mg(86%)的7-溴-6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺。LC/MS(方法3)：Rt=1.81 min；m/z=543.1(M+H+).7-氯-6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16rv)
此化合物係由6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H- 吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16e)和N-氯-琥珀醯亞胺，類似化合物編號16ru之合成所製備。LC/MS(方法3)：Rt=1.94 min；m/z=499.23(M+H+).
7-氯-6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號16rw)
此化合物係由6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺(化合物編號16a)和N-氯-琥珀醯亞胺，類似化合物編號16ru之合成所製備。LC/MS(方法3)：Rt=1.86 min；m/z=430.22(M+H+).
7-甲基-6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16rx)
將7-溴-6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并 [2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺(化合物編號16ru)(55 mg,0.101 mmol)、四甲基錫烷(101 mg,0.57 mmol)和肆(三苯基膦基)鈀(0)(6 mg,5 μmol)之二甲基甲醯胺(2 ml)溶液於110℃微波照射下加熱1 h。將粗產物以逆相HPLC純化，得到45 mg(92%)的7-甲基-6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺。LC/MS(方法3)：Rt=1.85 min；m/z=479.32(M+H+).
3,4-二氫-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]-6,8-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16ry)
將5-氯-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(500 mg,2.035 mmol；根據US 2004/0209886中所描述的製程加以製備)之無水丙酮(6 ml)溶液以(3-溴-丙氧基)第三丁基二甲基矽烷(1.063 g,0.973 ml,4.070 mmol)和碳酸銫(663 mg,2.035 mmol)處理並於65℃攪拌2.5 h。將反應混合物於真空濃縮並分散於乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液間。進行分層並以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。
將部分得到的粗1-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙 基]-5-氯-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(110 mg,0.263 mmol)溶於1：1的水和異丙醇之混合物(2 ml)，加入氫氧化鈉(11.6 mg,0.289 mmol)並將混合物於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以水稀釋，以0.1 M鹽酸水溶液調整pH至pH 6並以3：1的二氯甲烷和異丙醇混合物清洗溶液，之後冷凍乾燥。將生成的白色固體用於下個步驟無進一步純化。
將得到的1-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-5-氯-1H-吡咯-2,4-二羧酸(50.0 mg,0.138 mmol)溶於二甲基甲醯胺(2 ml)及，繼續，1-羥基-7-氮苯并三唑(39.5 mg,0.290 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(55.6 mg,0.290 mmol)，及10 min後，加入(R)-1-苯基-丙基胺(39.2 mg,0.290 mmol)。於室溫攪拌48 h後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮，得到1-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-5-氯-1H-吡咯-2,4-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]為白色固體。將粗的雙-醯胺以4 M鹽酸之二烷溶液(2 ml)處理，於室溫攪拌3 h，蒸發並以水(10 ml)冷凍乾燥。
將得到的粗5-氯-1-(3-羥基-丙基)-1H-吡咯-2,4-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺](31.0 mg,0.064 mmol)和碳酸銫(21.0 mg,0.064 mmol)於二甲基甲醯胺(2 ml)中之混合物以微波反應器於130℃加熱5.5 h的時間，直到起始物質消耗。將生成的混合物於真空濃縮並藉由逆相層析以水/乙腈梯度純化。將含產物之溶離份蒸發並由水(10 ml)冷凍乾燥。分離出2.5 mg的3,4-二氫-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]-6,8-二羧酸雙-[((R)-1-苯 基-丙基)-醯胺]為白色粉末。LC/MS(方法4)：Rt=1.30 min；m/z=446.24(M+H+).
3,4-二氫-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]-6,8-二羧酸雙-[((S)-1-苯基-丙基)-醯胺](化合物編號16rz)
類似3,4-二氫-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]-6,8-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]之製備，以5-溴-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(354 mg,1.22 mmol；根據US 2004/0209886所述之製程加以製備)和(S)-1-苯基-丙基胺(284 mg,2.10 mmol)為起始物，製備6.0 mg的3,4-二氫-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]-6,8-二羧酸雙-[((S)-1-苯基-丙基)-醯胺]。LC/MS(方法4)：Rt=1.31 min；m/z=446.24(M+H+).
測定非洲爪蟾卵母細胞(Xenopus oocytes)中TASK-1通道之活性。
將人類的TASK-1通道表現在非洲爪蟾卵母細胞中。就此目的，將卵母細胞自非洲爪蟾中分離出並去除濾泡。隨後，將活體外合成的TASK-1-編碼RNA注射到卵母細胞中。TASK-蛋白表現二天後，以雙電極電壓鉗測量TASK-1電流。得到數據並使用TEC-10cx增幅器(德國塔姆NPI Electronic公司)連接ITC-16介面(美國長島Instrutech公司)和Pulse軟體(德國蘭博 瑞HEKA Elektronik公司)分析。將卵母細胞鉗至-90 mV並於500 ms脈衝電壓至40 mV期間測量TASK-1媒介的電流。以含有96 mM氯化鈉、2 mM氯化鉀、1.8 mM氯化鈣、1 mM氯化鎂、5 mM 4-(2-羥基乙基)-哌-1-乙磺酸(HEPES；pH以氫氧化鈉調整至7.4)之ND96緩衝液連續灌注卵母細胞。所有的實驗皆在室溫下進行。試驗化合物係以漸升的濃度連續加到二種溶液中。化合物效用係計算為添加化合物之前，抑制TASK-1控制電流之百分比。藉由將此數據與通用劑量-反應方程式擬合，得到IC50值。
在表14和15中係顯示在此分析中以上述實例之式I化合物所測定的活性(表14中TASK-1抑制之IC50值係以μM表示；表15中為5 μM化合物濃度之TASK-1抑制百分比)。
豬隻中不應期和左心房易損性之調查
如Knobloch K.等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.2002,366,482-487中所述，將化合物就麻醉豬隻之心房進行延長不應期和抗心律不整活性之試驗。本處抗心律不整作用係關於抑制由左心房早搏刺激(S2)所引發的心房性心律不整事件發生(=左心房易損性)。延長不應期(不應性)係以在投予試驗化合物結束後15 min不應期之值對投藥前之基線值所增加的百分比。延長不應期之平均值係由三種速率來顯示(150/min,200/min和250/min)。抑制左心室易損性之百分比值(抑制心律不整事件)係指在投予試驗化合物前之三個測量值對照給藥後一小時期間至少三個測量值。
表16中係顯示在靜脈內(i.v.)給予所述的劑量後，上述實例之式I化合物在麻醉的豬隻中對左心房的不應期和抗心律不整活性之作用。
對豬隻上呼吸道塌陷之效應
於氯醛糖-烏拉坦(chloralose-urethane)麻醉的豬隻(體重範圍20至35 kg)，一種用於阻塞性呼吸停止之大型動物模型，評估抗阻塞性呼吸停止之藥理學效用。將以負壓裝置產生的負壓以插管應用至上部氣管至少3次呼吸，使上呼吸道暴露在由此裝置產生的負壓中。在僅以媒劑治療之對照組動物及投予試驗化合物前之治療組動物中(基線狀況)，由此造成如同阻塞性呼吸停止之上呼吸道塌陷。使用不同程度的負壓引起上呼吸道塌陷(-50毫巴、-100毫巴和-150毫巴)。在給予媒劑或試驗化合物之前，及給予媒劑或試驗化合物後以規律的間隔，重覆施予這些負壓數次。以氣流測量值及以插入上氣管中插管的氣管壓力判斷上呼吸道是否為塌陷或開放。若上呼吸道因負壓塌陷，則通到負壓裝置之氣流為接近零。在上呼吸道塌陷期間，第二參數氣管壓力接近此裝置所產生的負壓。以靜脈團注投予試驗化合物。投予一有效的試驗化合物後，在施予負壓期間，上呼吸道為開放的，亦即未塌陷，如通至負壓裝置的氣流及在吸入階段當上呼吸道肌肉活化時氣管壓目前接近大氣壓之事實所示。媒劑治療的對照組在每次施予-50毫巴、-100毫巴和 -150毫巴負壓時，發生上呼吸道塌陷。
在表17中係顯示在投予上述實例之式I化合物後，於150毫巴的負壓，未發生上呼吸道塌陷之時間(抑制塌陷之時間)。數據係顯示化合物抑制塌陷之效用。
於CHO細胞測定對hERG通道之效應
抑制hERG[人類乙醚舞蹈症相關基因(Ether-a-go-go-Related Gene)]鉀離子通道為不欲的，因為可能導致危險的心律不整。於活體外模型使用全細胞膜片箝定技術，評估式I化合物對人類心臟hERG通道之效應。將穩定表現hERG之CHO(中國倉鼠卵巢)細胞，人類心臟中鉀離子通道潛在IKr電流，置於添補10%胎牛血清、1x青黴素/鏈黴素和500 μg/ml G418(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)之HAM's F-12培養基，以95%空氣和5%二氧化碳之氣壓培養。在使用前，將用於膜片箝定之細胞接種在玻璃或塑膠蓋片上12至36小時。於室溫使用膜片箝定技術之全細胞模式，以Axopatch 200B增幅器(美國加州福斯特市Axon Instruments公司)記錄hERG 通道電流。簡言之，電極(3至6 MΩ電阻)係由TW150F玻璃毛細管(美國佛羅里達薩拉索塔之World Precision Instruments公司)製成並填入電極內液(含有120 mM天門冬胺酸鉀、20 mM氯化鉀、4 mM腺苷三磷酸二鈉鹽、5 mM HEPES、1 mM氯化鎂；以氫氧化鉀將pH調整至7.2)。以正電脈衝電壓(20 mV)引發hERG電流，接著以負電脈衝電壓(-40 mV)，並記錄供離線分析。一旦來自灌注外用溶液(含130 mM氯化鈉、5 mM氯化鉀、2.8 mM乙酸鈉、1 mM氯化鎂、10 mM HEPES、10 mM葡萄糖、1 mM氯化鈣；以氫氧化鈉將pH調整至7.4)無試驗化合物，亦即對照溶液之細胞的hERG電流穩定，將細胞灌注含特定濃度之試驗化合物的外用溶液。就各細胞之各個濃度，於-40 mV測定穩態的hERG尾電流之微微安培(pA)最大幅度。將各濃度之PA的最大幅度(至高10 μM之最大濃度)與相同細胞之對照溶液相比較，並以對照組的百分比值表示。從多個濃度的百分比值，決定抑制hERG之IC50值。
在表18中係顯示hERG抑制之μM的IC50值，其係由上述實例之式I化合物的測量值所產生。數據顯示化合物實質上並無不欲的hERG通道抑制作用或對TASK-1抑制與hERG抑制具有顯著的選擇性。

Claims (15)

  1. 一種式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽， 其中n係由0和1組成之系列中選出；m係由0、1和2組成之系列中選出，其限制條件為m和n不能同時為0；X係由氧、硫和(R10)(R11)C組成之系列中選出；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3係由氫、鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11相互獨立地係由氫、氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R20係由與苯環或Het1稠合之(C5-C7)-環烷基及(R21)(R22)(R23)C-組成之系列中選出，其中(C5-C7)-環烷基為未取代或經一或多個由氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠合的苯環和Het1環為未取代或經一或多個相同或不同的R24取代基取代；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其全部為未取代或經一或多個相同或不同的R24取代基取代； R22係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R25-(C1-C4)-烷基-和苯基組成之系列中選出；R23係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R24係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、-(C3-C5)-烷二基-、-O-(C1-C4)-烷二基-O-和-(C1-C4)-烷二基-O-C(O)-組成之系列中選出；R25係由(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-組成之系列中選出；R30係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出；R31係由(C3-C7)-環烷基、與苯環稠合之(C5-C7)-環烷基、苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，其中(C3-C7)-環烷基和(C5-C7)-環烷基為未取代或經一或多個由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠合的苯環為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代；或R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個4-員至10-員、單環或雙環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R30和R31之氮原子外係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未取代或經一或多個相同或不同的R36取代基取代；R32係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出； R33係由氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R37-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；或R32和R33與帶有彼等之碳原子共同形成一(C3-C7)-環烷環，其與R34基相互獨立地，為未取代或經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R34係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R38-(C3-C7)-環烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未取代或經一或多個相同或不同的R41取代基取代，且苯基為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代；R35係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-組成之系列中選出；R36係由氟、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未取代或經一或多個相同或不同的R48取代基取代；R37係由(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-組成之系列中選出；R38係由苯基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出；R39、R40、R42、R47、R49、R50和R51相互獨立地係由氫和(C1-C4)- 烷基組成之系列中選出；R41係由(C3-C7)-環烷基、苯基、Het1、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-組成之系列中選出；R43、R44、R45和R46相互獨立地係由氫、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出；R48係由(C3-C7)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；p係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字p為相互獨立的；Het1為5-員或6-員單環芳香雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；Het2為4-員至10-員、單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2、3或4個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；Het3為4-員至7-員、單環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環 雜原子，其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的苯基基團為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的環烷基基團，與任何其他可存在環烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的烷基基團、烷二基基團、烯基基團和炔基基團與任何其他可存在烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或多個氟取代基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；若X為硫或(R10)(R11)C，則m係由0和1組成之系列中選出，而若X為氧則m為1；R3係由氫、氟、氯、溴和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11相互獨立地係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，其限制條件為至少六個這些基團為氫。
  3. 如申請專利範圍第1和2項中任一項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1； m為1；X係由氧、硫和(R10)(R11)C組成之系列中選出；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其全部為未取代或經一、二或三個相同或不同的R24取代基取代；R22係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出；R23為氫；R24係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；R30係由氫、(C1-C4)-烷基、環丙基-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C2)-烷基-和(C1-C2)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-組成之系列中選出；R31係由(C3-C6)-環烷基、與苯環稠合之(C5-C6)-環烷基、苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，其中(C3-C6)-環烷基和(C5-C6)-環烷基為未取代或經一或二個由氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且該稠合的苯環為未取代或經一或二個相同或不同的R35取代基取代；和R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個4-員至7-員單環飽和雜環，其除了帶有R30和R31之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其 為未取代或經一或二個相同或不同的R36取代基取代；R32係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R33係由氫、(C1-C4)-烷基、環丙基和R37-(C1-C2)-烷基-組成之系列中選出；R34係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、R38-(C3-C6)-環烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未取代或經一或二個相同或不同的R41取代基取代，且苯基為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代；R35係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-組成之系列中選出；R36係由氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C2)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，其中(C1-C4)-烷基為未取代或經一或二個相同或不同的R48取代基取代；R37係由環丙基和(C1-C2)-烷基-O-組成之系列中選出；R38係由苯基、HO-和(C1-C2)-烷基-O-組成之系列中選出；R39、R40、R42、R47、R49、R50和R51相互獨立地係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R41係由(C3-C6)-環烷基、苯基、Het1、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和 (C1-C4)-烷基-S-組成之系列中選出；R43、R44、R45和R46相互獨立地係由氫、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出；R48係由(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；p係由0和2組成之系列中選出，其中所有的數字p為相互獨立的；Het1為5-員或6-員單環芳香雜環，其包括一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，或一個環氮原子和另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；Het2為5-員至10-員、單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2、3或4個氮原子，或1個氧原子或硫原子，或1或2個氮原子和1個氧原子或硫原子作為環雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；Het3為5-員或6-員、單環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2或3個氮原子，或1個硫原子或氧原子，或一個氮原子和 一個氧原子或硫原子作為環雜原子，其為未取代或經一或二個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同取代基取代；其中所有的苯基基團為未取代或經一、二或三個由氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的環烷基基團與任何其他可存在環烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或二個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的烷基基團，與任何其他可存在烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或多個氟取代基取代。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1；X係由氧、硫和(R10)(R11)C組成之系列中選出；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其全部為未取代或經一、二或三個相同或不同的R24取代基取代；R22係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出； R23為氫；R24係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、F5S-和NC-組成之系列中選出；R30係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R31係由(C3-C6)-環烷基、與苯環稠合之(C5-C6)-環烷基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-組成之系列中選出，其中經由碳原子相鍵結之Het2為4-員至6-員、單環、飽和雜環，其包括一個為氧原子之環碳原子，或與吡啶、吡或嘧啶環稠合之(C5-C6)-環烷基，且其中(C3-C6)-環烷基和所有的(C5-C6)-環烷基為未取代或經一或二個由氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且其中該稠合的苯環、吡啶、吡和嘧啶環全部為未取代或經一或二個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；或R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個5-員至6-員單環飽和雜環，其除了帶有R30和R31之氮原子外係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未取代或經一或二個相同或不同的R36取代基取代；R32係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R33係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出；R34係由(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未取代或經一或二個相同或不同的R41取代基取代，且其中苯基為未取代或經一或多個相同或不同的R35取代基取代，且其中經由碳原子相鍵結之Het2為5-員至6-員、單環、飽和、部分 不飽和或芳香雜環，其包括1、2、3或4個氮原子，或1個氧原子或硫原子，或1或2個氮原子和1個氧原子或硫原子作為環雜原子，且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R35係由氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-組成之系列中選出；R36係由氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-O-、(C3-C6)-環烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C2)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-組成之系列中選出，其中(C1-C4)-烷基為為未取代或經一或二個相同或不同的R48取代基取代；R39、R40、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50和R51相互獨立地係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R41係由(C3-C6)-環烷基、苯基和Het1組成之系列中選出；R48係由(C3-C6)-環烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出；p係由0和2組成之系列中選出，其中所有的數字p為相互獨立的； Het1為5-員或6-員單環芳香雜環，其包括一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，或一個環氮原子和另一個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，其係經由環碳原子相鍵結且其為未取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；Het3為5-員或6-員、單環、飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1、2或3個氮原子，或1個硫原子或氧原子，或1個氮原子和1個氧原子或硫原子作為環雜原子，其為未取代或經一或二個由氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的苯基基團為未取代或經一、二或三個由氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，除非另有說明；其中所有的環烷基基團與任何其他可存在環烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或二個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同取代基取代，除非另有說明；其中所有的烷基基團，與任何其他可存在烷基基團上的取代基相互獨立地，可經一或多個氟取代基取代。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1； X係由氧和(R10)(R11)C組成之系列中選出；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基組成之系列中選出，其全部係經由環碳原子相鍵結，且其中苯基和Het1皆為未取代或經一、二或三個由氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，其中烷基基團可經一或多氟取代基取代；R22為氫、(C1-C4)-烷基或環丙基；R23為氫；R30為氫或(C1-C4)-烷基；R31為(R32)(R33)(R34)C-；或R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個吡咯啶環，其為未取代或經一或二個相同或不同的R36取代基取代，其中一R36取代基係由氟、氰基、(C1-C4)-烷基、環丙基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基、Het3和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出，而第二個R36取代基，若存在，係由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，且其中代表R36之(C1-C4)-烷基基團相互獨立地為未取代或經一或二個相同或不同的R48取代基取代，且其中烷基基團相互獨立地可經一或多氟取代基取代，且其中苯基為未取代或經一、二或 三個由氟、氯、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷基-O-和三氟甲基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，且其中Het3係由吡啶基、嘧啶基、吡基、唑基、異唑基、噻吩基和噻唑基組成之系列中選出，其全部皆為未取代或經一或二個由氟、氯、氰基、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷基-O-和三氟甲基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R32為氫；R33係由氫、(C1-C4)-烷基和環丙基組成之系列中選出；R34係由(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、環丙基、苯基和Het2組成之系列中選出，其中Het2係由吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基組成之系列中選出，其全部係經由環碳原子相鍵結，且其中苯基和Het2基團為未取代或經一或二個由氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代，其中烷基基團可經一或多個氟取代基取代；R48係由環丙基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-組成之系列中選出。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1；X為氧；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團而另一個R1和R2基為 (R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其全部係經由環碳原子相鍵結，且其中Het1為未取代或經一或二個相同或不同取代基取代，其一個取代基係由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，且其中苯基為未取代或經一、二或三個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，而第二和第三個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出；R22係由甲基、乙基、正丙基、異丙基和環丙基組成之系列中選出；R23為氫；R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個吡咯啶環，其為未取代或在環位置2上經一個由甲基、乙基、異丙基、環丙基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-CH2-和三氟甲基組成之系列中選出之R36取代基取代；或或R30為氫；及R31為(R32)(R33)(R34)C-；及R34係由苯基和Het2組成之系列中選出，其中Het2係由吡啶基、嘧啶基、吡基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其係經由環碳原子相鍵結，且其中苯基和 Het2為未取代或經一或二個由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；或R30係由氫、甲基和乙基組成之系列中選出；及R31為(R32)(R33)(R34)C-；及R34為(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；R32為氫；R33係由氫、甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之系列中選出。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1；X為氧；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其全部係經由環碳原子相鍵結，且其中Het1為未取代或經一或二個相同或不同的取代基，其一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，且其中苯基為未取代或經一、二或三個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲 基和甲氧基組成之系列中選出，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，及第三個取代基為氟；R22係由甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之系列中選出；R23為氫；R30和R31基係與帶有彼等之氮原子共同形成一個吡咯啶環，其為未取代或在環位置2上經一個由甲基、乙基、異丙基、環丙基和三氟甲基組成之系列中選出之R36取代基取代。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項中之式Ig化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其係經由環碳原子相鍵結，且Het1係經一或二個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，且苯基為未取代或經一、二或三個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組 成之系列中選出，及第三個取代基為氟；R22係由甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之系列中選出；R36係由甲基、乙基、異丙基、環丙基和三氟甲基組成之系列中選出。
  9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1；X為氧；其中R1和R2基之一為R20-NH-基團而另一個R1和R2基為(R30)(R31)N-基團；R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫；R20為(R21)(R22)(R23)C-；R21係由苯基和Het1組成之系列中選出，其中Het1係由吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其係經由環碳原子相鍵結，且其中Het1係經一或二個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，且其中苯基為未取代或經一、二或三個相同或不同的取代基取代，其中一個取代基係由氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出，而第二個取代基係由氟、氯、甲基和三氟甲基組成之系列中選出，及第三個取代基為氟；R22係由甲基、乙基、正丙基和異丙基； R23為氫；R30為氫；R31為(R32)(R33)(R34)C-；R32為氫；R33係由氫、甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之系列中選出；R34係由苯基和Het2組成之系列中選出，其中Het2係由吡啶基、嘧啶基、吡基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基和噻吩基組成之系列中選出，其係經由環碳原子相鍵結，且其中苯基和Het2為未取代或經一或二個由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。
  10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受鹽，其中該化合物係由下列組成之系列中選出：6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯 胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-氰基-2,6-二氟-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-氰基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-乙基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁基]-醯胺，6-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-氰基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-丙基]-醯 胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氟-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2,6-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺， 6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(5-氯-6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-乙基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-醯胺，3-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，3-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-吲哚-1-羧酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺， 6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氯-5-氟-苯基)-丙基]-醯胺，6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-丙基]-醯胺，6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-醯胺，及6-(吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羧酸[(R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基]-醯胺。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之式I化合物或其醫藥上可羧受鹽，其中該化合物係由下列組成之系列中選出：3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸雙-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-[(吡-2-基甲基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(S)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]， 3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(5-甲氧基-吡-2-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-[(1-吡-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基]-醯胺}8-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-[(1-異唑-3-基-乙基)-醯胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-[((S)-1-吡-2-基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-[((S)-1-吡-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-吡-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-{[(R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基]-醯胺}6-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-{[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-醯胺}6-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基]-醯胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-醯胺}8-[((S)-1-吡-2-基-乙基)-醯胺]， 3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-嘧啶-2-基-乙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]6-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-[((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺]6-{[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-二環丙基甲基- 醯胺8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((S)-1-苯基-丙基)-醯胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((S)-1-環丙基-乙基)-醯胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻-6,8-二羧酸8-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}6-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-{[(R)-1-(5-甲氧基-吡-2-基)-丙基]-醯胺}，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-(S)-二氫茚-1-基醯胺8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((R)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-乙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸雙-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸6-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-醯胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]， 5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((R)-1-環丙基-乙基)-醯胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[(4-氟-苄基)-甲基-醯胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]，3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6,8-二羧酸8-{[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-醯胺}6-環丙基甲基-醯胺，及5,6,7,8-四氫-吲哚-1,3-二羧酸3-[((R)-1-苯基-丙基)-醯胺]1-[(噻唑-2-基甲基)-醯胺]。
  12. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受鹽，其中該化合物係由下列組成之系列中選出：{[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-乙酸乙酯，(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸異丙酯，((R)-1-{6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羰基}-吡咯啶-2-基)-乙酸乙酯，(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-羧酸乙酯，(S)-2-{[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙酸異丙酯，{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-乙酸異丙酯，{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-乙酸乙酯， (S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙酸乙酯，(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-胺基}-丙酸異丙酯，{(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-基}-乙酸乙酯，{(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-6-羰基]-吡咯啶-2-基}-乙酸異丙酯，及(R)-1-{6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-8-羰基}-吡咯啶-2-羧酸甲酯。
  13. 一種醫藥組成物，係包括如申請專利範圍第1至12項中任一項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，以及其醫藥上可接受之載劑。
  14. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，係用於治療TASK-1通道所媒介之疾病。
  15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之式I化合物、任何其立體異構形式和其任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，係用於治療心律不整、心房性心律不整、心房頻脈、心房纖維顫動、心房撲動、中風、呼吸病症、睡眠-相關的呼吸病症、睡眠呼吸中止症、中樞性睡眠呼吸中止症、阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻礙症候群、陳-施氏呼吸、打鼾、中斷中樞呼吸驅動、兒童猝死症、術後低氧血症、術後呼吸中止、肌肉- 相關的呼吸病症、長期呼吸器後之呼吸病症、高山適應期間之呼吸病症、帶有缺氧和高碳酸血症之慢性肺病症、慢性阻塞性肺疾病、肥胖換氧不足症候群、運動功能失常、吞嚥困難、流涎、發音困難、顏面麻痺、缺乏表情、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、失智症、神經肌肉疾病、發炎性病症、中樞神經系統之發炎性病症、免疫調節病症、中樞神經系統之免疫調節病症、自體免疫疾病或多發性硬化症，或作為治療呼吸窘迫之呼吸刺激劑，供治療與麻醉或程序鎮定有關或由鴉片類造成的呼吸窘迫之呼吸刺激劑，或用於脫離長期的呼吸器。
TW102103865A 2012-02-03 2013-02-01 稠合吡咯二甲醯胺及其作為醫藥品之用途 TW201339159A (zh)

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TW102103865A TW201339159A (zh) 2012-02-03 2013-02-01 稠合吡咯二甲醯胺及其作為醫藥品之用途

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