KR102017362B1 - 축합 피롤디카복사미드 및 약제로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 축합 피롤디카복사미드에 관한 것으로,
Figure 112014082191099-pct00283

화학식에서, R1 내지 R9, X, m 및 n은 청구범위에서 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 산-민감성 칼륨 채널 TASK-1의 억제제이며, TASK-1 채널 매개성 질환, 이를테면 부정맥, 특히 심방세동 및 심방조동과 같은 심방 부정맥, 및 호흡기 장애, 특히 예를 들어 수면 무호흡증과 같이 수면과 관련된 호흡기 장애를 치료하는데 적합하다.

Description

축합 피롤디카복사미드 및 약제로서의 그의 용도{FUSED PYRROLEDICARBOXAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS}
본 발명은 화학식 I의 축합 피롤카복사미드에 관한 것으로,
Figure 112014082191099-pct00001
화학식에서, R1 내지 R9, X, m 및 n은 아래에 정의되는 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 산-민감성 칼륨 채널 TASK-1의 억제제이며, TASK-1 채널 매개성 질환, 이를테면 부정맥, 특히 심방세동 및 심방조동과 같은 심방 부정맥, 및 호흡기 장애, 특히 예를 들어 수면 무호흡증과 같이 수면과 관련된 호흡기 장애를 치료하는데 적합하다.
칼륨 채널은 세포막 전위에 대한 이들의 영향에 기인하여 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하는 널리 보급된 막 단백질이다. 각종 부류의 칼륨 채널은 2, 4 또는 6개에 해당하는 막 도메인 수를 특징으로 한 3개의 거대 기 사이에서 그의 분자 구조에 기초하여 구별된다. 4개의 막 단편을 갖는 칼륨 채널 군은 이들의 대표가 각각 2개의 기공 도메인을 갖는다는 점에서 2개의 나머지로부터 범위가 정해지고, 이는 이들 채널이 또한 K2p 채널로 지칭되기도 하는 이유이다(Coetzee W.J. et al., Molecular diversity of K+ channels, Ann. New York Acad. Sci. 1999, 868, 233-285). 기능적 관점에서, K2p 채널은 소위 "누설" 또는 "배경" 전류가 이들을 통해 유동한다는 점을 특징으로 하고, 이는 휴지 막 전위에 중요한 역할을 하고, 따라서 신경 또는 근육 세포의 흥분도에 중요한 역할을 한다.
K2p 채널 중에서 특히 흥미로운 부류는 TASK 채널(약하게 내부로 정류시키는 K+ 채널 -(TWIK-)-관련 산-민감성 K+ 채널 내 P 도메인들의 쌍)로서, TASK-1, TASK-3, 및 TASK-5 아형을 포함한다(Bayliss D.A. et al., Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact, Trends in Pharmacological Sciences 2008, 29, 566-575). 기본적인 유전자용으로 문헌에 사용된 기타 용어는 KCNK3 또는 K2P3.1(TASK-1), KCNK9 또는 K2P9.1(TASK-3), 및 KCNK15 또는 K2P15.1(TASK-5)이다. 이 부류 내의 가장 큰 동족관계는 아미노산 동일성이 50% 이상인 TASK-1 및 TASK-3 채널이 가진다. K2P 채널의 이량체화는 총 4개의 기공 단위를 갖는 기능적 칼륨 채널을 형성한다. 이들 채널을 통해 유동하는 흐름을 문헌에서 IKso 흐름으로 칭명한다. 예를 들어, 2개의 TASK-1 또는 2개의 TASK-3 단백질의 동형 이량체화 이외에, TASK-1 및 TASK-3의 이형 이량체화도 또한 이러한 맥락에서 가능하다(Berg A.P. et al., Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1(KCNK3) 및 TASK-3(KCNK9) subunits, J. Neuroscience 2004, 24, 6693-6702).
TASK 채널은 특히 이들의 생리학적 범위(ca. 6.5 내지 7.5)의 세포외 pH에 대한 매우 강한 의존성이 주목된다. 채널은 산성 pH에서 억제되고, 알칼리성 pH에서 활성화된다. 이 pH 의존성에 기인하여, 세포외 pH에서의 작은 변화를 상응하는 세포상 시그널로 번역하는 센서의 생리학적 기능은 TASK 채널에 기인한다(Duprat F. et al., TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH, EMBO J. 1997, 16, 5464-5471; Patel A.J. et al., Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels, Trends Neurosciences 2001, 24, 339-346).
TASK-1로 의식을 잃은 마우스는 중간 정도의 표현형(phenotype)을 나타내며, 일반적으로 건강하고, 정상적인 번식 거동을 나타낸다(Aller M.I. et al., Modifying the Subunit Composition of TASK Channels Alters the Modulation of a Leak Conductance in Cerebellar Granule Neurons, J. Neuroscience 2005, 25, 11455-11467).
TASK-1은 뇌 및 또한 척수신경절 및 일부 말초 조직, 예를 들어, 췌장, 태반, 자궁, 폐, 심장, 신장, 소장 및 위에서 발현된다. 또한, TASK-1은 뇌간 및 경동맥 소체의 화학요법 민감성 세포, 및 또한 설하신경의 운동 신경세포에서 검출되었다((Medhurst A.D. et al., Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery, Mol. Brain Res. 2001, 86, 101-114).
TASK-1 칼륨 채널에 의해 유도되는 전류는 설하신경(상부 호흡기 경로 개방 유지, 씹기, 삼키기, 발성 및 말하기에 가장 중요한 기능을 갖는 운동 두개골 신경)의 운동 신경세포, 및 청반에서 검출되었다. 또한, TASK-1 칼륨 채널은 다른 두개골 운동 신경세포 및 척추 운동 신경세포에서도 발견되었다(Lazarenko R.M. et al., Motoneuronal TASK Channels Contribute to Immobilizing Effects of Inhalational General Anesthetics, J. Neuroscience 2010, 30, 7691-7704). TASK-1 채널이 뇌간의 호흡 신경세포, 경동맥 소체 및 설하신경의 운동 신경세포 및 또한 폐의 신경상피 세포에서의 호흡 조절에 연관되는 것으로 밝혀졌다. 이산화탄소 농도의 상승 및 그 결과에 따른 산혈증 또는 산성 대사산물을 통한 호흡량 부족(저산소증, 호흡 저해) 및 물리적 스트레스의 경우, pH가 낮아지고, 따라서 pH 의존성 TASK-1 채널이 차단(봉쇄)된다. 이는 세포를 탈분극화시켜, 호흡 조절에 관련된 신경세포의 활성화로 이어진다(Buckler K.J. et al., An oxygen-, acid- and anesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in ratarterial chemoreceptor cells, J. Physiol. 2000, 525, 135-142; Bayliss D.A. et al., TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons, Respiration Physiology 2001, 129, 159 - 174).
TASK-1 채널의 차단을 통한 설하신경의 운동 신경세포의 활성화와 더불어 화학요법 민감성 신경세포의 활성 증가는 호흡을 자극할 수 있는 동시에 상부 기도를 안정화시키고 이들이 붕괴 및 폐쇄되지 않도록 보호할 수 있다. 또한, 코골이는 인두근 활성 증가를 통해 상부 기도를 안정화시킴으로써 억제될 수 있다. 따라서, TASK-1 이온 채널의 차단은 호흡기 장애, 예를 들어, 수면 무호흡증 치료에 유용하다(WO2007/124849).
TASK-1 채널의 차단을 통한 설하신경의 운동 신경세포 및 다른 두개골 운동 신경세포의 활성화는 삼키기 동작도 향상시킬 수 있으므로, 연하 곤란(dysphagia) 및 씹기, 말하기 및 안면 근육 기능이 손상된 질환들에서 이들 기능을 치료하는데 유용하며, 이는 여러 다양한 신경변성, 신경근 및 근육성 질환들, 치매, 및 고령자의 경우에 해당된다. 마찬가지로, 상기 언급된 질환에서, 척추 운동 신경세포 내 TASK-1 채널의 차단은 가령 부전마비의 경우에, 사지의 말초 운동 기능을 향상시킬 수 있고, 신경줄기를 향상시킬 수 있어 운동 장애 등급을 낮춘다.
소뇌의 배양된 과립층 세포에서, TASK 채널이 유전적 불활성화되면 신경보호 작용이 발생하는 것으로 드러났다(Lauritzen I. et al., K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels, J. Biol. Chem. 2003, 278, 32068-32076). 또한, 과립층 세포 중의 계획된 세포사(아폽토시스)의 원인이 TASK-1 채널이며, TASK-3을 차단함으로써 세포사를 막을 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널의 특이적 억제제는 신경퇴행성 장애의 치료에 유용하다(Patel A.J. et al., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. 2004, 448, 261-273).
TASK-1은 T 세포 효과기의 기능에 상당히 영향을 미치는 T 림프구 상의 칼륨 전도체이며, T 세포-매개성 자가면역 장애에서의 면역제어를 위한 가능성 있는 분자 표적인 것으로 확인되었다(Meuth S.G. et al., TWIK-related Acid-sensitive K+ Channel 1 (TASK1) and TASK3 Critically Influence T Lymphocyte Effector Functions, J. Biol. Chem. 2008, 283, 14559-14570). TASK-1은 휴지 막 전위를 설정하고, T 세포 및 신경세포에 발현되는 신경세포 흥분성의 균형을 맞추는 것과 관련되어 있으며, 자가면역 중추신경계 염증에서 T 세포 면역성 및 신경 퇴화의 핵심 조절제인 것으로 공인되어 왔다. 다발성 경화증을 모방하는 실험용 모델로서 실험용 자가면역성 뇌척수염을 유도하였을 때, TASK1(-/-) 마우스는 야생형 대조군과 비교하여 현저하게 감소된 임상 위중도 및 주목할 만하게 낮아진 축삭변성을 나타내었다. TASK-1(-/-) 마우스로부터의 T 세포는 손상된 T 세포 증식과 시토킨 생성을 보인 한편, 이와 달리 면역 레파토리는 정상인 것으로 나타났다. 전신 T 세포 반응에 미치는 상기 영향들 외에, TASK-1은 독립적인 신경보호 효과를 나타내는데, 이는 활성화된 T 세포로 공배양시켜 정확하게 준비한 뇌절편의 모델에서뿐만 아니라 단리시킨 시신경을 사용한 시험관 내 배양 실험을 통해 증명되었다. TASK-1을 예방적 차단함으로써, 면역 조치된 후의 실험용 자가면역성 뇌척수염을 현저하게 개선시켰으며, 질환 중증도를 현저하게 낮추었고, (자기 공명 영상법으로 평가되는) 뇌실질 부피의 점진적인 손실을 줄일 수 있었다. 그러므로, TASK-1 차단제는 염증성 및 퇴행성 중추 신경계 장애의 치료에 유용하다(Bittner S. et al., TASK1 modulates inflammation and neurodegeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system, Brain: a journal of neurology 2009, 132, 2501-2516).
2-기공 도메인(K2P) 칼륨 채널 부류인 TASK-1은 최근 심방세동의 약리학적 요법을 위한 목표로 대두되었다. 2-기공 도메인(K2P) 칼륨 채널은 배경 칼륨 전류를 중재하며, 휴지 막 전위를 안정화시키고, 활동 전위 재분극화를 촉진한다. 심장에서, TASK-1 채널은 심장의 재분극화에서 역할을 한다는 것이 밝혀졌다(Donner B.C. et al., Functional role of TASK-1 in the heart: studies in TASK-1-deficient mice show prolonged cardiac repolarization and reduced heart rate variability, Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 75-87; Putzke C. et al., The acid-sensitive potassium channel TASK-1 in rat cardiac muscle, Cardiovascular Research 2007, 75, 59-68).
심방세동(AF) 및 심방조동은 매우 흔한 심박 장애로, 실질적인 질환 상태를 야기하며, 사망의 원인이 된다(Wakili R. et al., Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation, J. Clin. Invest. 2011, 121, 2955-2968). 현재 이용되고 있는 치료 접근법은 한정된 효능 및 잠재적으로 심각한 부작용(이를테면, 유해한 심실성 부정맥 유도 또는 부정적인 수축 효과)을 비롯하여 심각한 한계점들을 지니고 있다. AF의 발생률은 나이가 들면서 증가하고, 종종 뇌졸중과 같은 치명적인 후유증으로 이어진다. 현재 사용되는 Class I 및 II 항부정맥약은 AF의 재발생률을 낮추지만, 잠재적인 부정맥-유발성 부작용 및 한정된 효능성 때문에 제한된 범위로만 사용된다. AF 발병이 증가 추세에 있음에 따라, 특히 안전하고, 효과적이며, 임상적 결과 개선과 결부된 적절한 치료법, 구체적으로는 이러한 약물을 발견하는 것의 중요성이 강조된다.
심방세동 및 심방조동 재진입 기전이 부정맥의 유도 및 유지에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 재진입(reentry) 또는 재진입파(re-entrant wave)는 심장 조직의 전도속도가 느리고, 동시에 불응기가 짧은 경우에 발생한다. 활동 전위를 기간 연장시켜 심근 불응기를 증가시키는 방법은 부정맥을 종결시키거나 부정맥이 발전되지 않게 방지하는 것으로 인정받고 있는 기전이다(Colatsky T.J. et al., Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action, Drug Dev. Res. 1990, 19, 129-140). 기본적으로, 활동 전위의 기간은 다양한 K+ 채널을 통해 세포 외부로 흘러나오는 재분극화 K+ 전류 범위에 의해 결정된다. TASK-1은 이러한 재분극화 칼륨 전류들의 하나를 구성한다. TASK-1을 억제하면 활동 전위의 기간 및 이에 따른 불응기의 기간이 연장된다.
대부분의 공지된 Class III 항부정맥약(예컨대, 도페틸리드, E4031 및 d-소탈롤)은 인간의 심실 세포와 심방 모두에서 관찰될 수 있는 IKr 칼륨 채널의 빠른 활성화를 지배적으로 또는 독점적으로 차단한다. 이들 화합물은 낮거나 정상인 심박수에 부정맥 유발 위험을 증가시키는 것으로 드러났고, 특히 torsades de pointes로 불리는 항부정맥약이 주목을 받았다(Roden D.M., Current status of class III antiarrhythmic drug therapy, Am. J. Cardiol. 1993, 72, 44B-49B). 이러한 부정맥 유발 위험과 별도로, IKr 차단제의 치료적 효능이 심빈박증(전기 심방빈맥 리모델링) 상태 하에서는 감소하는 것으로 알려졌다.
인간의 심장에서의 TASK-1 발현은 심방에 제한되며, 심실에서는 전혀 발현되지 않거나 아주 약간만 발현되는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 장점은 TASK-1 발현이 줄어들지 않고, 동리듬 환자와 비교하여 심방세동 환자들에서는 심지어 약간 증가한다는 것으로; 이는 다른 심방 K+ 채널의 발현이 동리듬 환자와 비교하여 심방세동 환자들에서는 감소한다고 보고된 것과 대조적이다(Dobrev D. et al., Remodeling of cardiomyocyte ion channels in human atrial fibrillation, Basic Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148; Brundel B.J.J.M. et al., Alterations in Potassium Channel Gene Expression in Atria of Patients With Persistent and Paroxysmal Atrial Fibrillation: Differential Regulation of Protein and mRNA Levels for K+ Channels, J. American College of Cardiology 2001, 37, 926-932). 따라서, TASK-1은 여전히 표적이 되는 환자군에서 발현된다(Kaab S. et al., Global gene expression in human myocardium - oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure, J. Molecular Medicine 2004, 82, 308-316; Barth A.S. et al., Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression, European J. Physiol. 2005, 450, 201-208; WO 2005/016965; Ellinghaus P. et al., Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array, J. Thoracic Cardiovascular Surgery 2005, 129, 1383-1390).
TASK 채널의 커다란 생리학적 중요성에도 불구하고, 이들 채널의 약리학적 조절제들 중 겨우 몇 개만이 현재까지 문헌에 알려져 있다. TASK-1 채널의 활성화는 흡입성 마취제인 할로탄 및 이소플루란의 치료학적 농도에 따라 달성될 수 있다고 기술되어 있다(Patel A.J. et al., Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels, Nature Neuroscience 1999, 2, 422-426). 더 나아가, TASK-1 채널을 억제하기도 하는 일부 Kv1.5 차단제가 최근에 개시되었다(WO2007/124849; WO2006/136304). 이전에 개시된 Kv1.5 차단제인 A1899(Peukert S. et al., Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5., J. Med. Chem. 2003, 46, 486-498)가 TASK-1 차단제라는 것이 공지되었다(Streit A.K. et al., A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore, J. Biol. Chem. 2011, 286, 13977-13984). 또한, 칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드인 아라키돈산 아미드 아난다미드, 및 그의 메타난다미드 동족체 역시 TASK-1 차단제라는 것이 기재되었다(Maingret F. et al., The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1, EMBO J. 2001, 20, 47-54). 호흡기 장애 치료용으로 사용되는 독사프람 또한 TASK-1 차단제란 것이 기재되었다(Cotten J. F. et al., The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration, Anesth. Analg. 2006, 102, 779-785). 카르베딜롤은 마이크로몰 농도에서 비선택적 TASK-1 차단제인 것으로 밝혀졌다(Staudacher K. et al., Carvedilol targets human K2P3 .1 (TASK1) K+ leak channels, Brit. J. Pharmacol. 2011, 163, 1099-1110). TASK-1 관련 병태의 치료에 적합하고, 효율적인 TASK-1 억제제이면서, 바람직하게는 추가의 유리한 특성을 지닌, 예를 들면, 유리한 약동학적 프로파일을 나타내거나, TASK-1에 대해 선택적이거나, 심동 간혈증을 일으키는 특성이 없으며, 특히 hERG 채널을 실질적으로 억제하지 않는 다른 화합물이 요구된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 상기 요구를 충족시킨다.
본 발명의 주제는 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112014082191099-pct00002
화학식에서,
n은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
m은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되되, 단 m과 n은 동시에 0일 수 없으며;
X는 산소, 황 및 (R10)(R11)C로 이루어진 군에서 선택되고;
R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N-기이고;
R3은 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R20은 벤젠 고리 또는 Het1 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬, 및 (R21)(R22)(R23)C-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C5-C7)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠 고리 및 Het1 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되고;
R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되고;
R22는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R25-(C1-C4)-알킬- 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R23은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R24는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, F5S-, NC-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, -(C3-C5)-알칸디일-, -O-(C1-C4)-알칸디일-O- 및 -(C1-C4)-알칸디일-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R25는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S-로 이루어진 군에서 선택되고;
R30은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R31은 (C3-C7)-사이클로알킬, 벤젠 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het2 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C5-C7)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되며; 또는
R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4-원 내지 10-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 R30 및 R31이 속한 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환되며;
R32는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R33은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R37-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
R32 및 R33은, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하며, 상기 고리는, R34기와 상관없이, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R38-(C3-C7)-사이클로알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되고;
R35는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- 및 (R45)(R46)N-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R36은 불소, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고;
R37은 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S-로 이루어진 군에서 선택되고;
R38은 페닐, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R39, R40, R42, R47, R49, R50 및 R51은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R41은 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het1, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S-로 이루어진 군에서 선택되고;
R43, R44, R45 및 R46은, 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R48은 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되되, p의 모든 숫자는 서로 독립적이고;
Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 달리 명시되지 않는 한, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 10-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원, 모노사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
모든 페닐기는, 비치환되거나 또는 달리 명시되지 않는 한, 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기들과 독립적인 모든 사이클로알킬기는, 달리 명시되지 않는 한, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기들과 독립적인 모든 알킬기, 알칸디일기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
예를 들어, 기, 치환기 또는 숫자와 같은 구조 요소들이 화학식 I의 화합물에 여러 번 있을 수 있다면, 이들 모두는 서로 독립적이며, 각 경우에 상기 제공된 정의들 중 임의의 것을 가질 수 있으며, 각 경우에 다른 이러한 요소와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 디알킬아미노기에서, 알킬기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬기, 즉, 포화 탄화수소 잔기는 직쇄(선형) 또는 분지형일 수 있다. 이는, 알킬기가 치환되거나 또는 다른 기, 예를 들면, 플루오르화 알킬기 또는 알콕시기(알킬옥시기, 알킬-O-기(상기 알킬-O-기, 그리고 모든 다른 기에서도 마찬가지로, 끝에 하이픈이 있는 경우, 이 하이픈은 자유 결합을 표시하며, 이러한 자유 결합을 통해 해당 기가 결합됨에 따라, 여러 개의 하위 단위로 구성된 기가 어떤 원자 또는 하위기를 통해 결합되는지 표시함)) 내 다른 기의 일부인 경우에 동일하게 적용된다. 각각의 정의에 따라, 알킬기 내 탄소 원자들의 수는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개이거나, 또는 1, 2 또는 3개이거나, 또는 1 또는 2개이거나, 또는 1개일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물에 발생하는 알킬기 내 탄소 원자들의 수는, 다른 경우와 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 알킬기의 예로, 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸(n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸), 펜틸 및 헥실이 있다. 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 내 알킬기의 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 일반적으로 치환될 수 있다. 플루오르화 알킬기의 예로, CF3(트리플루오로메틸), CF2H, CFH2, CF3-CH2-, CF2H-CH2-, CFH2-CH2-, CH3-CF2-, CH3-CFH-, CF3-CF2-, CF3-CH2-CH2-, CF2H-CH2-CH2-, CF3-CF2-CF2-, CF3-CF2-CH2-, CF3-CFH-CH2- 및 CF2H-CF2-CH2-가 있다. 일반적으로 하나 이상의 불소 치환기를 함유할 수 있는 알킬기일 수 있는, 화학식 I의 화합물 내 모든 기 또는 치환기와 관련하여, 기 또는 치환기의 정의에 포함될 수 있는, 불소-치환된 알킬을 함유한 기 또는 치환기의 예로, 불소에 의해 치환되지 않은 임의의 알킬기 외에, 위에 언급된 기 중 임의의 하나 이상, 예를 들어 CF3기(트리플루오로메틸기)를 상기 정의 내에서 언급할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에서의 알킬기는, 화합물 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적으로, 그리고 알킬기의 다른 경우와 독립적으로, 불소에 의해 치환되지 않으며, 또 다른 구현예에서는 비치환되거나 불소에 의해 치환되고, 또 다른 구현예에서는 불소에 의해 치환된다.
알킬-O- 기의 예로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시가 있으며, 이들은 일반적으로, 그리고 다른 치환기와 상관없이, 상기 포함된 알킬 하위단위와 관련하여 위에 개략적으로 설명한 바와 같이 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수도 있다. 플루오르화 알킬-O- 기의 예로, CF3-O-, CF2H-O-, CF3-CH2-O- 및 CF2H-CH2-O-가 있다. 치환 알킬-O- 기의 예로, 사이클로프로필메톡시-(사이클로프로필-CH2-O-)가 있다. 알킬-S(O)p- 기의 예로 메틸설파닐(CH3-S-), 메틸설피닐(CH3-S(O)-), 메탄설포닐(CH3-S(O)2-), 에틸설파닐(CH3-CH2-S-), 에틸설피닐(CH3-CH2-S(O)-), 에탄설포닐(CH3-CH2-S(O)2-), 메틸에틸설파닐((CH3)2CH-S-), 메틸에틸설피닐((CH3)2CH-S(O)-) 및 메틸에탄설포닐((CH3)2CH-S(O)2-)이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 숫자 p는 0 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 0이고, 또 다른 구현예에서는 2이며, 모든 숫자 p는 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있다. 플루오르화 알킬-S(O)p- 기의 예로, CF3-S-가 있다.
치환 알킬기는 각각의 기에 대한 정의에서 명시된 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환될 수 있되, 단 이로 인해 생성되는 기 또는 전체적 화합물이 충분히 안정적이고, 약학적으로 활성인 화합물로서 적합해야 한다. 특정 기 및 화학식 I의 화합물이 충분히 안정적이고, 약학적으로 활성인 화합물로서 적합해야 한다는 전제조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물 내 모든 기의 정의에 대해 적용된다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에서의 치환 알킬기는, 다른 경우와 독립적으로, 1, 2 또는 3개의 치환기, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개의 치환기, 또 다른 구현예에서는 1개의 치환기에 의해 치환된다. 치환 알킬기의 예로, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬-, 페닐-(C1-C6)-알킬-, Het1-(C1-C6)-알킬-, Het3-(C1-C6)-알킬-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-(C1-C6)-알킬-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-알킬- 및 (R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-알킬-이 있다. 일 구현예에서, 그를 통해 치환 알킬기가 전체로 결합되는 말단 (C1-C6)-알킬기는 (C1-C4)-알킬기, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기, 또 다른 구현예에서는 C1-알킬기이다.
(C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 사이클로프로필-메틸, 사이클로프로필-하이드록시-메틸-, 사이클로프로필-페닐-메틸-, 2-사이클로프로필-에틸-, 2-사이클로프로필-1-페닐-에틸-, 사이클로펜틸-메틸- 및 사이클로헥실-메틸-이 있다. (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 메톡시-메틸-, 에톡시-메틸-, 이소프로폭시-메틸-, 1-메톡시-에틸-, 1-에톡시-에틸-, 2-메톡시-에틸- 및 3-메톡시-프로필- 기가 있다. 플루오르화 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 트리플루오로메톡시-메틸-이 있다. (C1-C4)-알킬-S(O)p-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 메틸-S-메틸-, 에틸-S-메틸-, 메틸-S(O)2-메틸- 및 에틸-S(O)2-메틸-이 있다. 플루오르화 (C1-C4)-알킬-S-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 트리플루오로메틸설파닐-메틸-이 있다. HO-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 하이드록시-메틸-, 1-하이드록시-에틸-, 2-하이드록시-에틸-, 1-하이드록시-1-메틸-에틸- 및 2-하이드록시-1-메틸-에틸-이 있다. (C1-C4)-알킬-C(O)-O-(C1-C6)-알킬- 기의 예로 메틸-C(O)-O-메틸-, 에틸-C(O)-O-메틸- 및 이소프로필-C(O)-O-메틸-이 있다. (C1-C4)-알킬-O-C(O)-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 메틸-O-C(O)-메틸-, 에틸-O-C(O)-메틸-, 이소프로필-O-C(O)-메틸-, 2-(에틸-O-C(O)-)-에틸- 및 2-(메틸-O-C(O)-)-에틸-이 있다. (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 메틸-C(O)-NH-메틸- 및 이소프로필-C(O)-NH-메틸-이 있다. (R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 메틸-NH-C(O)-메틸-이 있다. 페닐-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 페닐-메틸-(벤질), 1-페닐-에틸-, 2-페닐-에틸-, 1-페닐-프로필- 및 1-페닐-부틸-이 있으며, 이때 페닐기는 치환되거나 비치환될 수 있으며, 예를 들면, 하이드록시-페닐- 기 또는 플루오로-페닐- 기, 그리고 (하이드록시-페닐)-메틸- 및 (플루오로-페닐)-메틸-과 같은 기들(예컨대, (3-플루오로-페닐)-메틸 및 (4-플루오로-페닐)-메틸-을 포함함)일 수 있다. Het1-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 피리딘-2-일-메틸-, 피리딘-3-일-메틸-, 피리딘-4-일-메틸-, 피라진-2-일-메틸-, 피리미딘-2-일-메틸- 및 피리미딘-4-일-메틸-이 있다. Het3-(C1-C6)-알킬- 기의 예로, 피롤리딘-1-일-메틸-, 피페리딘-1-일-메틸-, 모르폴린-4-일-메틸-, 피리딘-2-일-메틸-, 피리딘-3-일-메틸-, 피리딘-4-일-메틸-, 피라진-2-일-메틸-, 피리미딘-2-일-메틸-, 피리미딘-4-일-메틸-, 피라졸-1-일-메틸- 및 1-피라졸-1-일-에틸-이 있다.
알킬기와 관련된 설명은, 화학식 I의 화합물 내 기의 정의에서, 2개의 인접한 기에 결합되거나 또는 2개의 기에 연결되며, 2가 알킬기 또는 알칸디일기(알킬렌기일 수도 있음)로도 간주될 수 있는 알킬기에도 동일하게 적용된다. 역시 2가 알킬기로 간주될 수 있는, 치환 알킬기 내 알킬 부분의 경우 외에도, 2가 알킬기는 예를 들어 -(C3-C5)-알칸디일-, -O-(C1-C4)-알칸디일-O- 및 -(C1-C4)-알칸디일-O-C(O)-에 존재하며, 이들 기의 끝에 있는 하이픈은 상기 기가 그를 통해 결합되는 자유 결합을 표시한다. 따라서, 이러한 2가 알킬기는 또한 직쇄 또는 분지형일 수 있으며, 인접한 기에 대한 결합은 임의의 위치에 있을 수 있고, 동일한 탄소 원자나 상이한 탄소 원자들로부터 시작할 수 있으며, 이들 2가 알킬기는 비치환되거나 또는 다른 치환기와 독립적으로 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 2가 알킬기의 예로, 메틸렌(-CH2-), 에탄-1,1-디일(1,1-에틸렌, -CH(CH3)-), 에탄-1,2-디일(1,2-에틸렌, -CH2-CH2-), 프로판-1,1-디일(1,1-프로필렌, -CH(CH2-CH3)-), 프로판-1,2-디일(1,2-프로필렌, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-), 프로판-2,2-디일(2,2-프로필렌, -C(CH3)2-), 프로판-1,3-디일(1,3-프로필렌, -CH2-CH2-CH2-), 부탄-1,1-디일(1,1-부틸렌, -CH(CH2-CH2-CH3)-), 또는 부탄-1,4-디일(1,4-부틸렌, -CH2-CH2-CH2-CH2-)이 있다. 가령 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환기를 함유할 수 있는 플루오로-치환 알칸디일 기의 예로, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)- 또는 -C(CF3)2-가 있다.
알킬기와 관련된 설명은 알케닐기 및 알키닐기, 즉, 이중 결합 및 삼중 결합을 각각 함유한 불포화 탄화수소 잔기에 동일하게 적용된다. 이에 따라, 알케닐기 및 알키닐기 또한 직쇄 또는 분지형일 수 있으며, 일반적으로 불소에 의해 치환될 수 있다. 이중 결합 및 삼중 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 알케닐기 및 알키닐기의 예로, 에테닐(비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(알릴), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸-프로프-1-에닐, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(프로파질), 부트-2-이닐이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 알케닐기는 에테닐기이다. 본 발명의 일 구현예에서, 알키닐기는 에티닐기이다.
(C3-C7)-사이클로알킬기 내 고리 탄소 원자들의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7개일 수 있다. 사이클로알킬의 예로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에 (C3-C7)-사이클로알킬기는 다른 경우와 독립적으로 (C3-C6)-사이클로알킬기, 또 다른 구현예에서는 (C3-C5)-사이클로알킬기, 또 다른 구현예에서는 (C3-C4)-사이클로알킬기, 또 다른 구현예에서는 (C5-C7)-사이클로알킬기, 또 다른 구현예에서는 (C5-C6)-사이클로알킬기, 또 다른 구현예에서는 사이클로프로필기, 또 다른 구현예에서는 사이클로헥실기이다. 사이클로알킬기는, 일반적으로 다른 치환기와 독립적으로, 자신의 경우들 중 임의의 하나에서 다른 경우와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기 및/또는 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해, 가령 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군, 이를테면 불소 및 메틸 치환기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의, 임의의 위치에 있을 수 있는 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 알킬 치환기 및 불소 치환기에 의해 치환되지 않을 수 있다(즉, 화학식 I의 화합물 내 특정 위치에 있는 사이클로알킬기에 대해 다른 선택적 치환기가 명시되지 않는 한, 알킬 치환기 및 불소 치환기를 갖지 않는다). 알킬-치환 및 불소-치환 사이클로알킬기의 예로, 1-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필-, 1-메틸사이클로펜틸-, 2,3-디메틸사이클로펜틸-, 1-메틸사이클로헥실-, 4-메틸사이클로헥실-, 4-이소프로필사이클로헥실-, 4-tert-부틸사이클로헥실-, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실-, 1-플루오로사이클로프로필-, 2,2-디플루오로사이클로프로필-, 3,3-디플루오로사이클로부틸-, 1-플루오로사이클로헥실-, 4,4-디플루오로사이클로헥실-, 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실-이 있다.
(C5-C7)-사이클로알킬기에 벤젠 고리 또는 Het1 고리 또는 다른 방향족 헤테로사이클릭 고리가 축합되었거나, 축합된 바이사이클릭 고리가 R20 또는 R31을 나타낼 수 있거나, 헤테로사이클릭기가 Het2기로 구성되는 경우, 이러한 (C5-C7)-사이클로알킬기의 사이클로알킬 모이어티 내 고리 탄소 원자들의 수는 5, 6 또는 7개일 수 있으며, 이에 따라 사이클로알킬 모이어티는 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄으로부터 유도될 수 있다. 방향족 벤젠 고리 또는 Het1 고리 또는 다른 방향족 헤테로사이클릭 고리의 이중 결합으로서 두 축합된 고리에 대해 공통적인 두 고리 원자 사이에 존재하는 이중 결합은 또한 형식상 사이클로알킬 모이어티에 속하는 것으로 간주되므로, 이때 사이클로알킬 모이어티 역시 사이클로펜텐, 사이클로헥센 또는 사이클로헵텐으로부터 유도된 사이클로알케닐 모이어티로 간주될 수 있다. 벤젠 고리가 (C5-C7)-사이클로알킬기에 축합된 경우, 이로써 생성되는 축합 바이사이클릭기는 인다닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐기 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐기이며, 이들 모두는 명시된 대로 치환될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, (C5-C7)-사이클로알킬기에 벤젠 고리 또는 Het1 고리 또는 다른 방향족 헤테로사이클릭 고리가 축합되었거나, (C5-C7)-사이클로알킬기가 R20 또는 R31을 나타낼 수 있거나, 헤테로사이클릭기가 Het2기로 구성되는 경우, 이러한 (C5-C7)-사이클로알킬기는(C5-C6)-사이클로알킬기이고, 축합 벤젠 고리인 경우에 이에 생성되는 바이사이클릭기는 인다닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 C5-사이클로알킬기이며, 축합 벤젠 고리의 경우에 이에 생성되는 바이사이클릭기는 인다닐기로서, 이들은 명시된 바와 같이 모두 치환될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, R20을 나타내는 바이사이클릭기를 제공하기 위해 (C5-C7)-사이클로알킬기에 축합되는 Het1기는 1 또는 2개의 질소 원자를 고리 헤테로원자로서 포함하는 6-원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 피리딘, 피리미딘 및 피라진으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클이며, 또 다른 구현예에서는 피리딘 및 피라진으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 피리딘 고리이다.
벤젠 고리 또는 Het1 고리와 같은 고리가 축합되는 (C5-C7)-사이클로알킬기는 비-방향족 고리 내 고리 탄소 원자를 통해 결합되는데, 예를 들어, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 기의 경우에는 제1 위치 또는 제2 위치의 탄소 원자를 통해 결합되고; 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐기의 경우에는 제5 위치, 제6 위치 또는 제7 위치의 탄소 원자를 통해 결합되고; 6,7-디하이드로-5H-[1]피린디닐(사이클로펜타[b]피리디닐) 또는 6,7-디하이드로-5H-[2]피린디닐(사이클로펜타[c]피리디닐) 기의 경우에는 제5 위치, 제6 위치 또는 제7 위치의 탄소 원자를 통해 결합되고; 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐기의 경우에는 제5 위치 또는 제6 위치의 탄소 원자를 통해 결합된다. 본 발명의 일 구현예에서, 벤젠 고리 또는 Het1 고리가 축합되는 (C5-C7)-사이클로알킬기는 방향족 고리에 인접한 비-방향족 고리 내 고리 탄소 원자를 통해 결합되는데, 예를 들어, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 기의 경우에는 제1 위치의 탄소 원자를 통해 결합되고; 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐기의 경우에는 제5 위치의 탄소 원자를 통해 결합되고; 6,7-디하이드로-5H-[1]피린디닐기 또는 6,7-디하이드로-5H-[2]피린디닐기의 경우에는 제5 위치 또는 제7 위치의 탄소 원자를 통해 결합되고; 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐기의 경우에는 제5 위치의 탄소 원자를 통해 결합된다.
본 발명의 일 구현예에서, 벤젠 고리 또는 Het1 고리가 축합되고, R20을 나타내는 (C5-C7)-사이클로알킬기 내의 사이클로알킬 하위기는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개의, 불소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 치환기, 또 다른 구현예에서는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 치환기, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 치환기, 또 다른 구현예에서는 불소 치환기, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬-O- 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된다. 본 발명의 일 구현예에서, 벤젠 고리가 축합되고, R31을 나타내는 (C5-C7)-사이클로알킬기 내의 사이클로알킬 하위기는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개의, 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 치환기, 또 다른 구현예에서는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 치환기, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 치환기, 또 다른 구현예에서는 불소 치환기, 또 다른 구현예에서는 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 치환기, 또 다른 구현예에서는 HO-(하이드록시) 치환기, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬-O- 치환기에 의해 치환되거나 비치환된다. 일 구현예에서, R20 또는 R31을 나타내는 상기 (C5-C7)-사이클로알킬기에 축합된 벤젠 고리 및 Het1 고리에 각각 존재할 수 있는 R24 및 R35 치환기의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R20 또는 R31을 나타내는 상기 (C5-C7)-사이클로알킬기에 축합된 벤젠 고리 및 Het1 고리에 각각 존재할 수 있는 R24 및 R35 치환기는, 서로 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, HO- 및 NC-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 NC-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군(모든 알킬기는 일반적으로 적용되듯이 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있음)에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시아노 (NC-), 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
알킬 에스테르기의 예로, 메틸-O-C(O)-, 에틸-O-C(O)-, 이소프로필-O-C(O)-, sec-부틸-O-C(O)-, tert-부틸-O-C(O)- 및 이소부틸-O-C(O)-이 있으며, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 그 중 임의의 하나 이상으로부터, 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에서의 (C1-C4)-알킬-O-C(O)- 기가 다른 경우와 독립적으로 선택된다.
할로겐은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)이다. 본 발명의 일 구현예에서, 할로겐은 화학식 I의 화합물 내 임의의 경우에서 불소, 염소 또는 브롬이고, 또 다른 구현예에서는 불소 또는 염소이고, 또 다른 구현예에서는 불소이고, 또 다른 구현예에서는 염소이며, 모든 경우에서 할로겐은 서로 독립적이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예를 들면 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 마찬가지로 본 발명은, 모든 비율의, 2종 이상의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 예를 들면 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 함유되어 있는 비대칭 중심들은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 순수한 거울상 형태 및 본질적으로 순수한 거울상 형태, 예를 들면 몰비 98:2 또는 99:1 또는 그 이상의 두 거울상 이성질체 및 이들의 라세미체 형태, 즉 몰비 1:1의 두 거울상 이성질체의 혼합물, 및 모든 비율의 두 거울상 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는, 좌선성 및 우선성 이성체인 거울상 이성질체에 관한 것이다. 마찬가지로 본 발명은 순수한 부분입체 이성질체 및 본질적으로 순수한 부분입체 이성질체 형태, 및 모든 비율의 둘 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순수한 형태 및 본질적으로 순수한 형태, 예를 들면 몰비 98:2 또는 99:1 또는 그 이상의 시스/트랜스 이성질체, 및 모든 비율의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는, 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성질체를 포함한다. 시스/트랜스 이성(질)(isomerism)은 예를 들어 치환된 고리 내에서 발생한다. 원한다면, 개별적 입체 이성질체들의 제조는 통상적 방법에 따라, 가령, 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의하거나, 또는 입체화학적으로 균일한 출발 화합물을 합성에 사용하거나, 또는 입체선택적 반응을 통해 혼합물을 분리함으로써 수행될 수 있다. 선택적으로는, 입체 이성질체를 분리하기 전에, 유도체화 반응을 수행할 수 있다. 입체 이성질체 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물 단계에서, 또는 합성 중 중간체 단계에서 수행가능하다. 예를 들어, 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 개별적 거울상 이성질체의 제조는 화학식 I의 화합물의 라세미체를 제조한 후, 이를 표준 절차에 따라 키랄상 고압 액체 크로마토그래피를 통해 거울상 이성질체로 분리하거나, 또는 합성 중에 이러한 크로마토그래피를 통해 임의의 중간체의 라세미체를 분리하거나, 또는 그의 염을 광학적 활성 아민 또는 활성 산을 사용하여 결정화시키고 중간체의 거울상 이성질체를 화학식 I의 최종 화합물의 거울상 이성질체 형태로 전환시키거나, 또는 합성 중에 입체선택적 반응을 수행함으로써 이루어질 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 1개 이상의 산성 또는 염기성 기, 예를 들면 염기성 헤테로사이클릭기를 포함한다면, 이에 상응하는 생리학적 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약학적으로 허용되는 염 역시 본 발명에 포함된다. 따라서 화학식 I의 화합물은 산성기 상에서 탈양성자화되고, 예를 들면 알칼리 금속염으로, 또는 암모늄염으로 사용가능하다. 또한, 1개 이상의 염기성기를 포함한 화학식 I의 화합물을 제조하여, 산-부가 염의 형태, 예를 들면 무기산 및 유기산과 결합된 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용가능하다. 일반적으로 염은 통상적 절차를 따라 용매 또는 희석액 내에서 출발물질인 화학식 I의 산성 화합물 및 염기성 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성기와 염기성기를 동시에 함유한다면, 본 발명은 언급한 염 형태 외에도 내부 염(internal salt)(베타인, 쌍성이온) 또한 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함하며, 이러한 염은 낮은 생리학적 내성으로 인해 약제로 직접 사용하기에 적합하지는 않지만, 예를 들면 음이온 교환 또는 양이온 교환을 통해, 화학 반응 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로 적합하다.
본 발명의 일 구현예에서, 숫자 n은 O(영)이고, 이에 따라 본 구현예에서는 (R8)(R9)C 기가 존재하지 않으며, X 기는 화학식 I에 도시된 피롤 고리 내 탄소 원자에 직접 결합된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, n은 1이다.
본 발명의 일 구현예에서, 숫자 m은 0이고, 이에 따라 본 구현예에서는 (R4)(R5)C 기가 존재하지 않으며, R6 및 R7 기가 속한 탄소 원자는 화학식 I에 도시된 피롤 고리의 질소 원자에 직접 결합된다. 또 다른 구현예에서, m은 1이고, 또 다른 구현예에서 m은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 m은 1 및 2로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, X가 황 또는 (R10)(R11)C이면 m은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고, X가 산소이면 m은 1이다.
본 발명의 일 구현예에서, 2가 기 X는 산소(-O-) 및 황(-S-)으로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 산소 및 (R10)(R11)C(-(R10)(R11)C-)로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 황 및 (R10)(R11)C로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 X는 산소이고, 또 다른 구현예에서 X는 황이고, 또 다른 구현예에서 X는 (R10)(R11)C이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 R1기는 일반적으로 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같이 R20-NH- 기이고, R2기는 (R30)(R31)N- 기이며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 R2기는 일반적으로 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같이 R20-NH- 기이고, R1기는 (R30)(R31)N- 기이며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 내 R3 내지 R9, R20, R30, R31, X, m 및 n은 일반적으로 또는 임의의 구현예에서의 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다
Figure 112014082191099-pct00003
본 발명의 일 구현예에서, R3기를 나타내는 할로겐 원자는 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소 및 염소로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 할로겐 원자는 불소, 또 다른 구현예에서는 염소이다. 일 구현예에서, R3을 나타내는 (C1-C4)-알킬기는 (C1-C3)-알킬기, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기, 또 다른 구현예에서는 메틸기이다. 일 구현예에서, R3은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R3은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 기 중 임의의 것을 나타내는 (C1-C4)-알킬기는 (C1-C3)-알킬기, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기, 또 다른 구현예에서는 메틸기이다. 일 구현예에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 기는, 서로 독립적으로, 수소 및 불소로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, R4 및 R5 기는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 기는, 서로 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 기의 적어도 여섯은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 기 모두는 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R20은 벤젠 고리 또는 Het1 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬이고, 이때 (C5-C7)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며, 축합된 벤젠 고리 및 Het1 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, R20은 (R21)(R22)(R23)C- 기이다. 또 다른 구현예에서, R20은 (R21)(R22)(R23)C- 기이고, 이때 R21은 페닐 및 Het1(이들 모두는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되며, R22는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고, R23은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R21을 나타내는 치환된 페닐기 또는 Het1기에 존재하는 치환기 R24의 수는 1, 2, 3, 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R21은 페닐이고, 또 다른 구현예에서 R21은 Het1이며, 이때 페닐 및 Het1 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 페닐 및 Het1 모두는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 Het1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 페닐은 비치환되고, Het1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 페닐 및 Het1 모두는 비치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R22는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 R25-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 R25-(C1-C4)-알킬-(화학식에서, R25는 (C3-C7)-사이클로알킬임)로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, R22는 (C1-C4)-알킬, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬, 또 다른 구현예에서는 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, R23은 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R23은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R24는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, F5S-, NC- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S-, F5S- 및 NC-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S- 및 NC-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S- 및 NC-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 브롬 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R24는 (C1-C4)-알킬이며, 이때 모든 (C1-C4)-알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R24는 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 메틸, 에틸, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, R21을 나타내는 치환된 페닐기 또는 Het1기 상의 하나의 치환기 R24는 불소, 염소, 메틸, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되며, 존재하거나 부재일 수 있는 하나 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 치환기 R24(즉, 존재한다면, 제2 및 제3 치환기)는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, R21을 나타내는 치환된 페닐기 또는 Het1기 상의 하나의 치환기 R24(즉, 존재한다면, 제1 치환기), 및 존재할 수 있는 경우, R21을 나타내는 치환된 페닐기 또는 Het1기 상의 하나의 추가 치환기 R24(즉, 존재한다면, 제2 치환기)는 일반적으로 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같으며, 임의의 추가 치환기(즉, 존재한다면, 제3 치환기 R24 및 또 다른 치환기 R24)는 불소이다. 일 구현예에서, R21을 나타내는 치환된 Het1기 내 고리 질소 원자 상의 치환기 R24는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, R25는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R25는 (C3-C7)-사이클로알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, R30은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 HO-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 HO-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R30은 수소이며, 또 다른 구현예에서 R30은 (C1-C2)-알킬이다.
일 구현예에서, R31은 (C3-C7)-사이클로알킬, 벤젠 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬, Het2 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 벤젠 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬, Het2 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 벤젠 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬, 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R31은 벤젠 고리가 축합된 C5-C7)-사이클로알킬이고, 또 다른 구현예에서 R31은 (R32)(R33)(R34)C-이며, 이들 모든 구현예에서 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C5-C7)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R31을 나타내는 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬기 상의 치환기들의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R31을 나타내는 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬기 상의 치환기는 불소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬기이다.
R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 헤테로사이클은 4-원, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원 헤테로사이클일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 헤테로사이클은 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 6-원 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 또 다른 구현예에서는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 바이사이클릭 헤테로사이클, 및 마찬가지로 Het2를 나타내는 바이사이클릭 헤테로사이클에서, 2개의 고리는 브릿지 연결되거나 축합되거나 스피로사이클릭 고리계를 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 이러한 바이사이클릭 헤테로사이클 내 2개의 고리는 브릿지 연결되거나 축합된다. R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 부분 불포화된 헤테로사이클, 및 마찬가지로 부분 불포화기 Het2 및 Het3은 고리계 내에 1개 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합, 또는 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 함유하지만, 부분 불포화 바이사이클릭 고리계에서 이중 결합이 고리들 중 하나 또는 양측에 존재할 수 있고, 고리들 중 하나가 방향족일 수도 있는 방향족이 아니다(즉, 모노사이클릭 고리계의 경우, 6개의 비국소 파이 전자들의 사이클릭계를 포함하지 않으며; 바이사이클릭 고리계의 경우, 10개의 비국소 파이 전자들의 사이클릭계를 포함하지 않음). 일 구현예에서, R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 헤테로사이클은 포화 헤테로사이클이다. 일 구현예에서, R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 헤테로사이클 내에 존재할 수 있는 추가 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 질소 원자이다. 일 구현예에서, R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 헤테로사이클은 R30 및 R31이 속하고 그를 통해 헤테로사이클이 결합되는 질소 원자 외에 추가 고리 헤테로원자를 포함하지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서 R30 및 R31과 함께 이들의 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 헤테로사이클의 임의의 하나 이상이 선택되는 것인 헤테로사이클릭기의 예로 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 티아졸리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일 및 2,3-디하이드로인돌-1-일이 있으며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 헤테로사이클릭기는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 피롤리딘-1-일 및 피페라진-1-일로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 피롤리딘-1-일기이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 치환된 헤테로사이클 내 치환기 R36의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 치환기 R36은 R30 및 R31 기와 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성될 수 있는 헤테로사이클의 임의의 위치에 존재할 수 있되, 위에 이미 언급한 바와 같이, 이로 인해 생성되는 기 또는 전체적 화합물이 충분히 안정적이고, 약학적으로 활성인 화합물로서 적합해야 한다. 예를 들어, (R30)(R31)N- 기를 나타내는 피롤리딘-1-일기 내에서 치환기는 제2, 제3, 제4 및 제5 위치 중 임의의 하나 이상에 존재할 수 있고, (R30)(R31)N- 기를 나타내는 피페리딘-1-일기 또는 피페라진-1-일기 내에서 치환기는 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 위치 중 임의의 하나 이상에 존재할 수 있다. 일 구현예에서, (R30)(R31)N- 기는 제2 고리 위치, 즉 피롤리딘 고리의 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에 치환기를 갖는 피롤리딘-1-일 기이며, 또 다른 구현예에서 제2 위치의 이러한 치환기는 탄소 원자를 통해 결합된다.
본 발명의 일 구현예에서, R30 및 R31은 자신들이 속한 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하는 것이 아니라, 각자 개별적 의미만 지닌다. 즉, 본 구현예에서 R30기는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나 또는 이들의 임의의 하부군, 예를 들면 본원의 임의의 구현예에서 언급된 군에서 선택되고; R31기는 (C3-C7)-사이클로알킬, 벤젠 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het2 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서 선택되거나 또는 이들의 임의의 하부군, 예를 들면 본원의 임의의 구현예에서 언급된 군에서 선택되며, 이때 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C5-C7)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 35에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, R30 및 R31은 자신들이 속한 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하지 않으며, R30기는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R31기는 (R32)(R33)(R34)C- 기이다. 또 다른 구현예에서, R30 및 R31은 각자 개별적 의미를 갖는 것이 아니라, 오로지, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4-원 내지 10-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클을 형성하며, 이들은 R30 및 R31이 속한 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환된다.
R32 및 R33과 함께 이들이 속한 탄소 원자로 형성될 수 있는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리는 3-원, 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 고리일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서는, (C3-C6)-사이클로알칸 고리이고, 또 다른 구현예에서는 (C3-C4)-사이클로알칸 고리, 즉, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄 고리이고, 또 다른 구현예에서는 사이클로프로판 고리이다. R30 및 R31과 함께 사이클로알칸 고리를 형성할 수 있고, 그를 통해 사이클로알칸 고리가 결합되는 상기 탄소 원자는 R34기 또한 갖기 때문에, 수소와 상이한 R34기는 이러한 사이클로알칸 고리 상의 치환기로 간주될 수 있다. 일 구현예에서, R32 및 R33과 함께 이들이 속한 탄소 원자로 형성될 수 있는 사이클로알칸 고리 상에 존재할 수 있는, 불소와 (C1-C4)-알킬 치환기들의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개이고, 또 다른 구현예에서 이러한 사이클로알칸 고리는 불소나 (C1-C4)-알킬 치환기를 갖지 않으며, 단지 R34기만 가진다.
본 발명의 일 구현예에서, R32는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R32는 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R33은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 R37-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 R37-(C1-C4)-알킬-(화학식에서, R37은 (C3-C7)-사이클로알킬임)로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, R33은 (C1-C4)-알킬, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬, 또 다른 구현예에서는 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, R32 및 R33은 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 사이클로알칸 고리를 형성하는 것이 아니라, 각자 개별적 의미만 지닌다. 즉, 본 구현예에서, R32기는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나 또는 본원의 임의의 구현예에서 언급된 군에서 선택되며; R33기는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R37-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되거나 또는 본원의 임의의 구현예에서 언급된 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, R32 및 R33은 각자 개별적 의미를 갖는 것이 아니라, 오로지, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하며, 이러한 고리는, R34기와 상관없이, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R34는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R38-(C3-C7)-사이클로알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 R34는 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-이고, 또 다른 구현예에서 R34는 페닐이고, 또 다른 구현예에서 R34는 Het2이며, 이들 모든 구현예에서 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R34는 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, 사이클로프로필, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 페닐 및 Het2 기는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R34를 나타내는 치환된 (C1-C6)-알킬기 상에 존재하는 치환기 R41의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R34를 나타내는 치환된 페닐기 상에 존재하는 치환기 R35의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R30은 수소이고, R31은 (R32)(R33)(R34)C- 기, 즉, 화학식 I의 화합물 내 (R30)(R31)N- 기는 (R32)(R33)(R34)C-NH- 기(화학식에서, R32는 수소임)이고, R33은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고, R34은 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, 사이클로프로필, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 페닐 및 Het2 기는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R35는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- 및 (R45)(R46)N-S(O)2-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 모든 알킬기는 일반적으로 적용되듯이 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R35는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R36을 나타내는 치환된 (C1-C6)-알킬기 내에 존재하는 치환기 R48의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되는 R36을 나타내는 (C1-C6)-알킬기는 (C1-C4)-알킬기, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R30 및 R31과 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성되는 헤테로사이클 상의 치환기 R36를 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O- 및 페닐-O- 기의 총 수는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R36은 불소, (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐, (C2-C3)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-O-, 페닐-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, (C1-C4)-알킬, 에테닐, 에티닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-O-, 페닐-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, (C1-C4)-알킬, 에테닐, 에티닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-O-, 페닐-O-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, (C1-C4)-알킬, 에테닐, 에티닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-O-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, (C1-C4)-알킬, 에테닐, 에티닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-O-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소, (C1-C4)-알킬 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R36은 (C1-C4)-알킬이며, 이들 모든 구현예에서 R36을 나타내는 (C1-C4)-알킬기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고, 이와 독립적으로, R36을 나타내는 (C1-C4)-알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 또 다른 구현예에서 R36은 비치환된 (C1-C4)-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R36은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-메틸- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 R36은 메틸이고, 또 다른 구현예에서 R36은 (C1-C4)-O-C(O)-메틸- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서 R36은 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-이다. 일 구현예에서, R30 및 R31과 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성되는 치환된 헤테로사이클 내 추가 고리 질소 원자 상의 치환기 R36은 (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-S(O)p- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-S(O)p- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 및 Het3로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬이며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고, Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합된다.
R36을 나타낼 수 있고, 본 발명의 일 구현예에서 R36이 그의 임의의 하나 이상 중에서 선택되는 기의 예로, 불소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 4-플루오로-페녹시-, 사이클로프로필-메틸-O-, 2-메틸-프로필-O-, 메틸-O-C(O)-, 에틸-O-C(O)-, 이소프로필-O-C(O)-, 메톡시-메틸-, 트리플루오로메톡시-메틸-, 메틸-O-C(O)-메틸-, 에틸-O-C(O)-메틸-, 이소프로필-O-C(O)-메틸-, 메틸-C(O)-O-메틸-, 에틸-C(O)-O-메틸-, 메틸-C(O)-NH-메틸-, 사이클로프로필-메틸-, 하이드록시-메틸-, 사이클로프로필-하이드록시-메틸-, 페닐-하이드록시-메틸-, 1-하이드록시-에틸-, 1-메톡시-에틸-,1-하이드록시-1-메틸-에틸-, 1-피라졸-1-일-에틸- 및 Het3기가 있으며, 이때 Het3은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 피라졸-3-일 및 피라졸-4-일로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 Het3 기는 비치환되거나, 또는 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 서로 독립적인 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
(R30)(R31)N- 기(화학식에서, R30 및 R31은 자신들이 속한 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성함)를 나타낼 수 있고, 본 발명의 일 구현예에서 R30 및 R31과 함께 이들이 속한 질소 원자로 형성되는 헤테로사이클이 그의 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 비치환 및 치환된 기의 예로, 피롤리딘-1-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 2-에틸-피롤리딘-1-일, 2-이소프로필-피롤리딘-1-일, 2-tert-부틸-피롤리딘-1-일, 2,2-디메틸-피롤리딘-1-일, 2-플루오로-피롤리딘-1-일, 2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일, 2-시아노-피롤리딘-1-일, 2-에티닐-피롤리딘-1-일, 2-메톡시-피롤리딘-1-일, 2-에톡시-피롤리딘-1-일, 2-트리플루오로메톡시-피롤리딘-1-일, 2-사이클로프로필-피롤리딘-1-일, 2-페닐-피롤리딘-1-일, 2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일, 2-트리플루오로메톡시메틸-피롤리딘-1-일, 2,5-비스-메톡시메틸-피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, 2-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일, 2-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일, 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일, 2-(1-메톡시-에틸)-피롤리딘-1-일, 2-(1-하이드록시-1-페닐-메틸)-피롤리딘-1-일, 2-(사이클로프로필-하이드록시-메틸)-피롤리딘-1-일, 2-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일, 2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일, 2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일, 2-이소프로폭시카보닐-피롤리딘-1-일, 2-메톡시카보닐메틸-피롤리딘-1-일, 2-에톡시카보닐메틸-피롤리딘-1-일, 2-이소프로폭시카보닐메틸-피롤리딘-1-일, 2-(아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-1-일-, 2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-일, 2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피롤리딘-1-일, 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일, 2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일, 2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일, 2-피라진-2-일-피롤리딘-1-일, 2-피리미딘-2-일-피롤리딘-1-일, 2-(피라졸-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일, 2-(1-피라졸-1-일-에틸)-피롤리딘-1-일, 2-(모르폴린-4-일-메틸)-피롤리딘-1-일, 3-플루오로-피롤리딘-1-일, 3-시아노-피롤리딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 3-페닐-피롤리딘-1-일, 3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일 및 3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일이 있다.
본 발명의 일 구현예에서, R37은 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R37은 (C3-C7)-사이클로알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, R38은 페닐 및 HO-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R38은 HO-이다.
본 발명의 일 구현예에서, R39, R40, R49, R50 및 R51은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R41은 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het1, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R41은 (C3-C7)-사이클로알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, R42 및 R47은, 서로 독립적이로, 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬이며, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, R43, R44, R45 및 R46은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R48은 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R48은 (C3-C7)-사이클로알킬이고, 또 다른 구현예에서 R48은 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-이다.
본 발명의 일 구현예에서, Het1기는 5-원 또는 6-원 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자 또는 하나의 고리 질소 원자와, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며; 또 다른 구현예에서 Het1은 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 6-원 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클이고, 이들 모든 구현예에서 Het1은 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다. 본 발명의 일 구현예에서 Het1이 그의 임의의 하나 이상 중에서 선택되는 헤테로사이클릭기의 예로, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 퓨라닐 및 티오펜-3-일이 있고, 더 구체적인 기로는, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일이 포함되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다. 일 구현예에서, Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 Het1은 피리디닐이며, 또 다른 구현예에서 Het1은 피리미디닐이고, 이들 구현예에서 더 구체적인 기로는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일이 포함되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다. 달리 명시되지 않는 한, 일 구현예에서 치환된 Het1기 상에 존재하는 치환기들의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 달리 명시되지 않는 한, R24에 의해 치환될 수 있는 R21을 나타내는 Het1기의 경우와 마찬가지로, 일 구현예에서, 치환된 Het1기 내 치환기는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 모든 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환된 Het1기 상의 치환기가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서 선택되는 경우, 일 구현예에서, 치환된 Het1기 내 고리 질소 원자 상의 치환기는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서 Het1이 그 중 임의의 하나 이상 중에서 선택되는 비치환 및 치환된 헤테로사이클릭기의 예로, 티아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 5-브로모-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-티오펜-2-일, 5-시아노-티오펜-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 6-메틸설파닐-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-하이드록시-피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 5,6-디클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일, 4-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-플루오로-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-클로로-6-시아노-피리딘-3-일, 3-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-시아노-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-메톡시-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-4-일, 3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일, 3,5-디클로로-피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일, 2-메톡시-피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일 및 피리다진-3-일이 있다.
Het2기는 4-원, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원 기일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, Het2는 5-원 내지 9-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 6-원 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 9-원 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 일 구현예에서, Het2는 고리 헤테로원자를 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개를 포함한다. 일 구현예에서, Het2 내 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 질소 원자이다. 일 구현예에서, Het2는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 고리 산소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 고리 황 원자를 포함하거나, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자와 1개의 고리 산소 원자 또는 1개의 고리 황 원자를 포함한다. 일 구현예에서 Het2가 그의 임의의 하나 이상 중에서 선택되는 헤테로사이클릭기의 예로, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-2-일, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-4-일, 티아졸리딘-5-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일. 인돌-6-일, 인돌-7-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 이소퀴놀린-8-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-5-일, 퀴녹살린-6-일 및 사이클로펜타-축합된 피리디닐, 피라지닐 및 피리미디닐 기 및 사이클로헥사-축합된 피리디닐, 피라지닐 및 피리미디닐 기가 있고, 이들 모두는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다. 일 구현예에서, 치환된 Het2기 상의 치환기는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 모든 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 치환된 Het2기 내 고리 질소 원자 상의 치환기는 (C1-C4)-알킬이다. 일 구현예에서, 치환된 Het2기 상에 존재하는 치환기들의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다.
일 구현예에서, R31을 나타내는 Het2기는 1개의 고리 헤테로원자로서 산소 원자를 포함하는 4-원 내지 6-원, 모노사이클릭, 포화 헤테로사이클이거나; 또는 피리딘, 피라진 또는 피리미딘 고리가 축합되고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C5-C6)-사이클로알킬이며, 상기 축합된 피리딘, 피라진 및 피리미딘 고리 모두는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, R31기를 나타내는 Het2기가 그의 임의의 하나 이상 중에서 선택되는 헤테로사이클릭기의 예로, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 사이클로펜타-축합된 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐 기, 및 사이클로헥사-축합된 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐 기가 있고, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐이 이에 포함되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다. 또 다른 구현예에서, R31기를 나타내는 Het2기는 이속사졸-4-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 5-플루오로-피리딘-3-일로 이루어진 군에서 선택된다.
일 구현예에서, R34를 나타내는 Het2기는 고리 헤테로원자로서 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함하거나, 또는 1 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, R34기를 나타내는 Het2기가 그의 임의의 하나 이상 중에서 선택되는 헤테로사이클릭기의 예로, 티아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 5-브로모-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-티오펜-2-일, 5-시아노-티오펜-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 벤족사졸-2-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 6-브로모-피리딘-3-일, 6-메틸설파닐-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 5,6-디클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일, 4-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-플루오로-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-클로로-6-시아노-피리딘-3-일, 3-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-시아노-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-메톡시-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-4-일, 3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일, 3,5-디클로로-피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일, 2-메톡시-피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 피리다진-3-일, 6-하이드록시-피리딘-2-일 (6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일) 및 1H-인돌-6-일이 있다.
Het3기는 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, Het3은 5-원 내지 7-원 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 5-원 내지 6-원 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 5-원 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 6-원 헤테로사이클이다. 일 구현예에서, Het3은 포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 포화 헤테로사이클, 또 다른 구현예에서는 방향족 헤테로사이클이다. 일 구현예에서, Het3은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 또 다른 구현예에서는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 일 구현예에서, Het3 내 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 질소 원자이다. 일 구현예에서, Het3은 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 고리 황 원자 또는 1개의 고리 산소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 고리 질소 원자와 1개의 고리 황 원자 또는 1개의 고리 산소 원자를 포함한다. Het3은 임의의 적합한 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 일 구현예에서 Het3은 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 또 다른 구현예에서 Het3은 고리 질소 원자를 통해 결합된다. 본 발명의 일 구현예에서 Het3이 그의 임의의 하나 이상 중에서 선택되는 헤테로사이클릭기의 예로, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐이 있으며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다. 또 다른 구현예에서 Het3이 그의 임의의 하나 이상 중에서 선택되는 더 구체적인 헤테로사이클릭기의 예로, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일, 그리고 피리딘-1-일, 피리미딘-1-일, 피라진-1-일, 이속사졸-2-일, 옥사졸-3-일, 이소티아졸-2-일 및 티아졸-3-일의 부분 불포화 및 포화 형태(피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일을 포함함)가 있으며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다. 일 구현예에서, 치환된 Het3기 상의 치환기들의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, Het3기 상의 치환기는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 모든 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 치환된 Het3기 내 고리 질소 원자 상의 치환기는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬이다.
그와 관련해서 다른 치환기가 전혀 명시되지 않은, 화학식 I의 화합물 내 페닐기, 이를테면 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되는 R21기를 나타내는 페닐기, 또는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35기에 의해 치환되는 R34기를 나타내는 페닐기는 비치환되거나 또는, 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며, 이때 모든 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있고, 모든 페닐기는 서로 독립적이다.
R21을 나타내는 페닐기 및 R34를 나타내는 페닐기를 비롯하여, 본 발명의 일 구현에에서 상기 화학식의 화합물 내 존재하는 페닐기가 그의 임의의 하나 이상 중에서 서로 독립적으로 선택되는 기의 예는, 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,4,6-트리플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 2-클로로-4-시아노-페닐, 2-클로로-5-시아노-페닐, 3-클로로-4-시아노-페닐, 3-클로로-5-시아노-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-5-플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-6-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 3-시아노-4-플루오로-페닐, 4-시아노-2-플루오로-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-시아노-2,6-디플루오로-페닐, 4-시아노-3,5-디플루오로-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,6-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-하이드록시-페닐, 3-하이드록시-페닐, 4-하이드록시-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 4-디플루오로메틸-페닐, 1,1-디플루오로에틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐, 인단-4-일, 인단-5-일, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 2-디플루오로메톡시-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,3-메틸렌디옥시-페닐 (벤조[1,3]디옥솔-4-일), 3,4-메틸렌디옥시-페닐 (벤조[1,3]디옥솔-5-일), 2,3-(디플루오로메틸렌디옥시)-페닐 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일), 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)-페닐 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일), 1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일, 2-펜타플루오로설파닐-페닐, 3-펜타플루오로설파닐-페닐, 4-펜타플루오로설파닐-페닐, 2-메틸설파닐-페닐, 3-메틸설파닐-페닐, 4-메틸설파닐-페닐, 2-에틸설파닐-페닐, 3-에틸설파닐-페닐, 4-에틸설파닐-페닐, 2-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 3-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 4-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 2-메탄설포닐-페닐, 3-메탄설포닐-페닐, 4-메탄설포닐-페닐, 2-에탄설포닐-페닐, 3-에탄설포닐-페닐, 4-에탄설포닐-페닐, 3-메탄설포닐아미노-페닐, 3-설파모일-페닐, 3-디메틸설파모일-페닐, 3-카복시페닐, 4-카복시페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-에톡시카보닐페닐 및 4-에톡시카보닐페닐이 있다.
본 발명의 일 구현예에서, R20-NH- 기는 (R21)(R22)(R23)C-NH- 기이며, 화학식에서, R23은 수소이고, 생성되는 (R21)(R22)CH-NH- 기는 하기 화학식에 나타낸 입체 이성질체 구조를 가지며, 여기서 점선이 가로지르고 있는 선은 그를 통해 (R21)(R22)CH-NH- 기가 화학식 I에 나타낸 C(O)기에 결합되는 결합(bond)을 표시한다.
Figure 112014082191099-pct00004
본 발명의 또 다른 구현예에서, R20-NH- 기는 (R21)(R22)(R23)C-NH- 기이며, 화학식에서 R23은 수소이고, 생성되는 (R21)(R22)CH-NH- 기는 하기 화학식에 나타낸 입체 이성질체 구조를 가지며, 여기서 점선이 가로지르고 있는 선은 그를 통해 (R21)(R22)CH-NH- 기가 화학식 I에 나타낸 C(O)기에 결합되는 결합을 표시한다.
Figure 112014082191099-pct00005
본 발명의 일 구현예에서, R30 및 R31 기는 자신들이 속한 질소 원자와 함께 포화 헤테로사이클을 형성하며, 이러한 포화 헤테로사이클은 자신이 그를 통해 결합되는 고리 질소 원자에 인접한 고리 탄소 원자 상에 치환기 R36와, 추가 치환기들이 존재하거나 부재일 수 있는 여타 고리 위치들에 1 또는 2개의 추가 치환기 R36을 가지고 있고, 이에 생성되는 기는 상기 고리 질소 원자에 인접한 고리 탄소 원자에 대해 하기 화학식들에 나타낸 입체 이성질체 구조를 가지며, 여기서 점선이 가로지르고 있는 선은 그를 통해 (R30)(R31)N- 기를 나타내는 헤테로사이클릭기가 화학식 I에 나타낸 C(O)기에 결합되는 결합을 표시한다.
Figure 112014082191099-pct00006
본 발명의 또 다른 구현예에서, R30 및 R31 기는 자신들이 속한 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하며, 이러한 피롤리딘 고리는 제2 위치의 고리 탄소 원자 상에 치환기 R36과, 추가 치환기들이 존재하거나 부재일 수 있는 여타 고리 위치에 하나의 추가 치환기 R36을 가지고 있고, 이에 생성되는 기는 제2 위치의 고리 탄소 원자에 대해 하기 화학식들에 나타낸 입체 이성질체 구조를 가지며, 여기서 점선이 가로지르고 있는 선은 그를 통해 (R30)(R31)N- 기를 나타내는 피롤리디닐기가 화학식 I에 나타낸 C(O)기에 결합되는 결합을 표시한다.
Figure 112014082191099-pct00007
본 발명의 주제는 화학식 I의 모든 화합물이며, 기, 잔기, 치환기 및 숫자와 같은 임의의 하나 이상의 구조적 요소는 상기 요소들의 특정 구현예들 또는 정의들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원에서 요소들의 예로 언급된 특정 의미들 중 하나 이상을 가지며; 화합물들 또는 요소들의 하나 이상의 정의들 및/또는 요소들의 특정 구현예들 및/또는 특정 의미들의 모든 조합이 본 발명의 주제이다. 또한, 화학식 I의 이러한 모든 화합물과 관련하여, 이들의 모든 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 주제이다. 화합물들 또는 요소들의 하나 이상의 정의들 및/또는 요소들의 특정 구현예들 및/또는 특정 의미들의 이러한 조합의 예에 대해서는 위에서 이미 설명하였다.
임의의 구조적 요소와 관련하여 본 발명의 하나 이상의 특정 구현예 또는 해당 요소의 정의에서 정의된 바와 같이 정의되며 해당 요소의 예로서 언급된 의미를 갖는 본 발명의 이러한 화합물의 또 다른 예로, 임의의 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있으며, 화학식에서 숫자 n은 1이고, 숫자 m은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택된다. 본 화합물의 또 다른 예는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로서, 화학식에서 숫자 n은 1이고, 숫자 m은 1이다. 본 화합물의 또 다른 예는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로서, 화학식에서,
n은 1이고;
m은 X가 황 또는 (R10)(R11)C이면 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고, X가 산소이면 1이고;
R3은 수소, 불소, 염소, 브롬 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 기 중 여섯 이상은 수소이다.
본 화합물의 또 다른 예는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로서, 화학식에서,
n은 1이고;
m은 1이고;
X는 산소, 황 및 (R10)(R11)C로 이루어진 군에서 선택되고;
R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소이고;
R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되고;
R22는 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R23은 수소이고;
R24는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, F5S-, NC- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R30은 수소, (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필-(C1-C2)-알킬-, HO-(C1-C2)-알킬- 및 (C1-C2)-알킬-O-(C1-C2)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R31은 (C3-C6)-사이클로알킬, 벤젠 고리가 축합된 (C5-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het2 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C3-C6)-사이클로알킬 및 (C5-C6)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되거나; 또는
R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4-원 내지 7-원, 모노사이클릭, 포화된 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 R30 및 R31이 속한 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환되며;
R32는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R33은 수소, (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필 및 R37-(C1-C2)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, R38-(C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되고;
R35는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- 및 (R45)(R46)N-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R36은 불소, (C1-C4)-알킬, 에테닐, 에티닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-O-, 페닐-O-, (C1-C2)-알킬-S(O)p-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C4)-알킬은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고;
R37은 사이클로프로필 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R38은 페닐, HO- 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R39, R40, R42, R47, R49, R50 및 R51은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R41은 (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het1, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S-로 이루어진 군에서 선택되고;
R43, R44, R45 및 R46은, 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R48은 (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0 및 2로 이루어진 군에서 선택되되, p의 모든 숫자는 서로 독립적이고;
Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자, 또는 하나의 고리 질소 원자와 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함한 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 또는 달리 명시되지 않는 한, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
Het2는 고리 헤테로원자로서 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함하거나 또는 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함하거나, 또는 1 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함한 5-원 내지 10-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
Het3은 고리 헤테로원자로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 황 원자 또는 산소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함한 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
모든 페닐기는 비치환되거나 또는 달리 명시되지 않는 한, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적으로, 달리 명시되지 않는 한, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 화합물의 또 다른 예는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로서, 화학식에서,
n은 1이고;
m은 1이고;
X는 산소, 황 및 (R10)(R11)C로 이루어진 군에서 선택되고;
R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소이고;
R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되고;
R22는 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R23은 수소이고;
R24는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S-, F5S- 및 NC-로 이루어진 군에서 선택되고;
R30은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R31은 (C3-C6)-사이클로알킬, 벤젠 고리가 축합된 (C5-C6)-사이클로알킬, Het2 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되는 Het2는 하나의 고리 헤테로원자로서 산소 원자를 포함한 4-원 내지 6-원, 모노사이클릭, 포화 헤테로사이클이거나, 또는 피리딘, 피라진 또는 피리미딘 고리가 축합된 (C5-C6)-사이클로알킬이며, 여기서 (C3-C6)-사이클로알킬 및 모든 (C5-C6)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠, 피리딘, 피라진 및 피리미딘 고리 모두는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나; 또는
R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 5-원 내지 6-원, 모노사이클릭, 포화 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은, R30 및 R31이 속한 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환되고;
R32는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R33은 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R34는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되며, 고리 탄소 원자를 통해 결합되는 Het2는 고리 헤테로원자로서 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함하거나, 또는 1 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함한 5-원 내지 6-원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R35는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- 및 (R45)(R46)N-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R36은 불소, (C1-C4)-알킬, 에테닐, 에티닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-O-, 페닐-O-, (C1-C2)-알킬-S(O)p-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C4)-알킬은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고;
R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50 및 R51은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R41은 (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되고;
R48은 (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0 및 2로 이루어진 군에서 선택되되, p의 모든 숫자는 서로 독립적이고;
Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자, 또는 하나의 고리 질소 원자와 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함한 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 또는 달리 명시되지 않는 한, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
Het3은 고리 헤테로원자로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 황 원자 또는 산소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함한 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 비치환되거나 또는 불소, 염소, NC-, (C1-C2)-알킬 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
모든 페닐기는 비치환되거나 또는 달리 명시되지 않는 한, 불소, 염소, (C1-C2)-알킬 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적으로, 달리 명시되지 않는 한, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 화합물의 또 다른 예는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로서, 화학식에서,
n은 1이고;
m은 1이고;
X는 산소 및 (R10)(R11)C로 이루어진 군에서 선택되고;
R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소이고;
R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 퓨라닐 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 페닐 및 Het1 모두는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R22는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 사이클로프로필이고;
R23은 수소이고;
R30은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
R31은 (R32)(R33)(R34)C-이거나; 또는
R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성하며, 이러한 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환되고, 치환기 R36 중 하나는 불소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필, (C1-C4)-알킬-O-, 페닐, Het3 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 치환기 R36 중 다른 하나(존재하는 경우)는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R36을 나타내는 (C1-C4)-알킬기는, 서로 독립적으로, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고, 알킬기는 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있고, 페닐기는 비치환되거나 또는 불소, 염소, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알킬-O- 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며, Het3은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 모두는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알킬-O- 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R32는 수소이고;
R33은 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R34는 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, 사이클로프로필, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het2는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 퓨라닐 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 페닐 및 Het2 기는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며, 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R48은 사이클로프로필, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택된다.
본 화합물의 또 다른 예는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로서, 화학식에서,
n은 1이고;
m은 1이고;
X는 산소이고;
R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이고;
R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, Het1은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되며, 다른 두 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R22는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R23은 수소이고;
R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성하며, 이러한 피롤리딘 고리는 비치환되거나 또는 고리의 제2 위치에서 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-CH2- 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기 R36에 의해 치환되거나; 또는
R30은 수소이고;
R31은 (R32)(R33)(R34)C-이고;
R34는 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het2은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들은 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 페닐 및 Het2는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나; 또는
R30은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R31은 (R32)(R33)(R34)C-이고;
R34는 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-이고;
R32는 수소이고;
R33은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
본 화합물의 또 다른 예는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로서, 화학식에서,
n은 1이고;
m은 1이고;
X는 산소이고;
R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이고;
R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, Het1은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 한 치환기는 불소이고;
R22는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R23은 수소이고;
R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성하며, 이러한 피롤리딘 고리는 비치환되거나 또는 고리의 제2 위치에서 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기 R36에 의해 치환된다.
본 화합물의 또 다른 예는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로서, 화학식에서,
n은 1이고;
m은 1이고;
X는 산소이고;
R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이고;
R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, Het1은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 한 치환기는 불소이고;
R22는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R23은 수소이고;
R30은 수소이고;
R31은 (R32)(R33)(R34)C-이고;
R32는 수소이고;
R33은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R34는 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het2는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들은 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 페닐 및 Het2는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
본 화합물의 또 다른 예는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 화학식에서 R2는 (R30)(R31)N- 기이고, R1은 R20-NH- 기이고, R20은 (R21)(R22)(R23)C-NH- 기이고, R23은 수소이고, 이에 생성되는 (R21)(R22)CH-NH- 기는 화학식 Ic에 나타낸 입체 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112014082191099-pct00008
화학식 Ic의 화합물 내 R3 내지 R9, R21, R22, R30, R31, X, m 및 n은 일반적으로 화학식 I의 화합물에 정의되거나 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. R21 및 R22 기가 속한 탄소 원자에서의 입체 이성질체 구조 외에, 화학식 Ic의 화합물은 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 화합물의 또 다른 예는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 화학식에서 R2는 (R30)(R31)N- 기이고, R1은 R20-NH- 기이고, R20은 (R21)(R22)(R23)C-NH- 기이고, R23은 수소이고, 이에 생성되는 (R21)(R22)CH-NH- 기는 화학식 Id에 나타낸 입체 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112014082191099-pct00009
화학식 Id의 화합물 내 R3 내지 R9, R21, R22, R30, R31, X, m 및 n은 일반적으로 화학식 I의 화합물에 정의되거나 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. R21 및 R22 기가 속한 탄소 원자에서의 입체 이성질체 구조 외에, 화학식 Id의 화합물은 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 화합물의 또 다른 예는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 화학식에서 R1은 (R30)(R31)N- 기이고, R2는 R20-NH- 기이고, R20은 (R21)(R22)(R23)C-NH- 기이고, R23은 수소이고, 이에 생성되는 (R21)(R22)CH-NH- 기는 화학식 Ie에 나타낸 입체 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112014082191099-pct00010
화학식 Ie의 화합물 내 R3 내지 R9, R21, R22, R30, R31, X, m 및 n은 일반적으로 화학식 I의 화합물에 정의되거나 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. R21 및 R22 기가 속한 탄소 원자에서의 입체 이성질체 구조 외에, 화학식 Ie의 화합물은 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 화합물의 또 다른 예는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 화학식에서 R1은 (R30)(R31)N- 기이고, R2는 R20-NH- 기이고, R20은 (R21)(R22)(R23)C-NH- 기이고, R23은 수소이고, 이에 생성되는 (R21)(R22)CH-NH- 기는 화학식 If에 나타낸 입체 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112014082191099-pct00011
화학식 If의 화합물 내 R3 내지 R9, R21, R22, R30, R31, X, m 및 n은 일반적으로 화학식 I의 화합물에 정의되거나 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. R21 및 R22 기가 속한 탄소 원자에서의 입체 이성질체 구조 외에, 화학식 If의 화합물은 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 화합물의 또 다른 예는 화학식 Ig의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 즉, 화학식 I의 화합물로서, 화학식에서 R2는 (R30)(R31)N- 기이고, R30 및 R31은, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성하며, 이러한 피롤리딘 고리는 고리의 제2 위치에 치환기 R36을 가지며, R1은 R20-NH- 기이고, R20은 (R21)(R22)(R23)C-NH- 기이고, R23은 수소이고, 치환된 피롤리딘 고리 및 (R21)(R22)CH-NH- 기는 화학식 Ig에 나타낸 입체 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112014082191099-pct00012
화학식에서,
R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들은 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, Het1은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 한 치환기는 불소이고;
R22는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R36은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
또한 본 발명의 주제는 본원에 개시된 화학식 I의 특정 화합물들 중 임의의 것 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이거나, 또는 본원에 개시된 화학식 I의 특정 화합물들 중 임의의 하나이고, 본 발명의 주제는, 본원에 개시된 특정 화합물에서의 배위(공간적 배치)와 상관없이, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물이며, 만일 특정 배위가 본원에 개시된 특정 화합물 내 하나 이상의 탄소 원자 상에 존재한다면, 본 발명의 일 구현예는 이와 같이 개시된 특정 배위 또는 배위들을 갖는 각 화합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 주제는
6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-클로로-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-시아노-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-에틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-부틸]-아미드,
6-((R)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-시아노-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-트리플루오로메틸-티오펜-2-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-플루오로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2,6-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-클로로-6-시아노-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-에틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드,
3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 [(R)-1-(6-시아노-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-클로로-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드, 및
6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물이거나, 또는
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 비스-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드},
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-[(피라진-2-일메틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(S)-1-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-시아노-피리딘-3-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(5-메톡시-피라진-2-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-[(1-피라진-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로필]-아미드} 8-[(1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-[(1-이속사졸-3-일-에틸)-아미드] 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-[((S)-1-피라진-2-일-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-[((S)-1-피라진-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-피라진-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-{[(R)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드} 6-[(1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-{[(R)-1-(2-클로로-페닐)-프로필]-아미드} 6-[(1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로필]-아미드} 8-[((S)-1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((S)-1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드} 8-[((S)-1-피라진-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-{[(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드},
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-프로필]-아미드},
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드},
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드},
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필]-아미드},
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드] 6-{[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드},
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 8-{[(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드},
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((S)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-디사이클로프로필메틸-아미드 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((S)-1-페닐-프로필)-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((S)-1-사이클로프로필-에틸)-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]티아진-6,8-디카복실산 8-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 6-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(5-메톡시-피라진-2-일)-프로필]-아미드},
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-(S)-인단-1-일아미드 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((R)-사이클로프로필-페닐-메틸)-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-에틸)-아미드],
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-{[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((R)-1-사이클로프로필-에틸)-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-{[(R)-1-(2-클로로-페닐)-프로필]-아미드} 6-사이클로프로필메틸-아미드, 및
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 1-[(티아졸-2-일메틸)-아미드]
로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물; 또는
{[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르,
(R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르,
((R)-1-{6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카보닐}-피롤리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르,
(R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르,
(S)-2-{[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르,
{메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-아세트산 이소프로필 에스테르,
{메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르,
(S)-2-{메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르,
(S)-2-{메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르,
{(R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르,
{(R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-일}-아세트산 이소프로필 에스테르, 및
(R)-1-{6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로필카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카보닐}-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물이거나,
또는 상기 화합물들 중 임의의 하나, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 각 화합물 내 임의의 탄소 원자 또는 구조적 요소와 관련하여 특정 배위 또는 입체 이성질체 형태가 명시되지 않는 한, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물이 본 발명의 주제이다.
본 발명의 또 다른 주제는 하기에 후술되는 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 이러한 방법에 의해 화학식 I의 화합물과, 그의 합성 과정에서 발생하는 중간체를 수득할 수 있다. 예를 들어, 그 중 한 방법은 Pizzorno M.T. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 909-910에 기재된 것과 유사한 합성법을 따라 화학식 II의 헤테로사이클릭 아미노산으로부터 화학식 V의 축합 피롤카복실산 에스테르를 형성하는 것으로 시작된다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 이러한 방법에서는, 예를 들어 포름산 내 아미노산의 용액에 무수초산을 예컨대 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 첨가한 다음, 물로 처리하는 방식으로, 먼저 화학식 II의 화합물을 포밀화시켜 화학식 III의 화합물을 생성한다. 이렇게 수득된 화학식 III의 화합물을, 선택적으로는 디메틸포름아미드의 존재 하에, 예컨대 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 초과량의 무수초산 및 화학식 IV의 프로피올산으로 처리하여, 화학식 V 및 VI의 이성질체 축합 피롤카복실산 에스테르의 혼합물을 생성하며, 이때 화학식 V의 바람직한 화합물이 주요 이성질체이며, 그로부터 화학식 V의 화합물을 표준 기법(예를 들어, 크로마토그래피)으로 단리시킬 수 있다.
Figure 112014082191099-pct00013
반응식 1
화학식 II, III, V 및 VI의 화합물 내 R4 내지 R9, X, m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다. 화학식 IV, V 및 VI의 화합물 내 R3기는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고, 구체적으로는 수소이며, 화학식 IV, V 및 V의 화합물 내 R70 기는 (C1-C4)-알킬, 예를 들면 에틸과 같은 (C1-C3)-알킬이다. 반응식 1에 따른 방법은 X가 산소, 황 또는 C(R10)(R11)이고, n 및 m은 1인 화학식 V의 화합물의 제조와, X가 황이고, n 및 m 중 하나는 0, 다른 하나는 1인 화합물을 제조하는데 특히 적합하다. 출발 화합물로 사용되는 화학식 II의 헤테로사이클릭 아미노산은 구입가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 문헌에 기재된 다양한 과정에 따라 합성가능하다. X가 산소이고, n 및 m이 1인 화학식 II의 화합물은, 예를 들어, Meinzer A. et al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105에 기재된 방법에 따라, 2-벤질아미노-3-하이드록시-알칸산을 2-클로로-알카노일 클로라이드와 반응시키고, 에스테르화시킨 후, 해당되는 4-벤질-5-옥소-모르폴린-3-카복실산 에스테르를 생성하고, 이때 락탐 모이어티는 예를 들어 보란 또는 착수소화물 환원제(가령, 보란 및 디메틸설파이드의 착체)를 통해 사이클릭 아민 모이어티로 환원될 수 있으며, 이어서 벤질 보호기를 예를 들면 활성탄에 담지된 팔라듐 상에서 촉매적 수소화 반응으로 절단시키고, 에스테르 모이어티를 예를 들면 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 비누화 반응시킴으로써 해당되는 모르폴린-3-카복실산을 수득하는 방식으로 제조될 수 있다. X가 황이고, n 및 m이 1인 화학식 II의 화합물은 WO 82/03860에 기재된 방법으로, 예를 들면 2-아미노-3-머캅토-알칸산 유도체를 2-할로-알카논과 반응시키고, 팔라듐 또는 착수화물과 같은 촉매의 존재 하에 수소를 통해 사이클릭 이민 중간체를 환원시키는 방식으로 제조될 수 있다. X가 (R10)(R11)C이고, n 및 m이 1인 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 예를 들어 Shuman R.T. et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; Takahata H. et al., Amino Acids 2003, 24, 267-272; Maison W. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 3515-3525; 또는 EP 0447704에 기재되어 있다.
그런 후에는 화학식 V의 축합 피롤카복실산 에스테르를 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도 하에 비활성 용매, 이를테면 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소 내에서 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜, 화학식 VII의 화합물을 생성한다 (반응식 2).
Figure 112014082191099-pct00014
반응식 2
화학식 VII의 화합물 내 R3 내지 R9, R70, X, m 및 n은 화학식 V의 화합물에서 정의된 바와 같다. 트리클로로아세틸 유도체는 다양한 방식으로 더 반응시킬 수 있다. 그 중 하나는 반응식 3에 나타낸 제1 단계로서 Wood K. et al., Tetrahedron 2011, 67, 4093-4102에 기재된 과정에 따라 수행되며, 화학식 VII의 화합물을 비활성 용매, 이를테면 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르의 존재 하에 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도, 예를 들면 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서, 화학식 (R30)(R31)NH의 아민과 반응시키거나 또는 화학식 R20-NH2의 아민과 반응시킴으로써 트리클로로아세틸기를 직접 카복사미드기로 전환시켜, 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 화합물을 각각 생성할 수 있다. 그런 후에는, 표준 과정에 따라, 예를 들면, 비활성 용매, 이를테면 물 또는 물과 유기 용매(예컨대, 에탄올)의 혼합물, 가령 물과 알코올(이를테면, 메탄올 또는 에탄올)의 혼합물 내에서 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도 하에, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 화합물 내 에스테르기 R70-O-C(O)-를 카복실산기로 가수분해시켜, 화학식 IXa 및 IXb의 화합물을 각각 생성할 수 있다.
Figure 112014082191099-pct00015
반응식 3
화학식 VIIIa, VIIIb, IXa 및 IXb의 화합물 내 R3 내지 R9, R70, X, m 및 n은 화학식 V의 화합물에서 정의된 바와 같다. 화학식 VIIIa, VIIIb, IXa 및 IXb의 화합물 및 여기서 사용된 화학식 (R30)(R31)NH 및 R20-NH2의 아민 내 R20, R30 및 R31은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 최종 기로 나중에 전환되는 전구체 형태로 존재할 수 있다.
반응식 4에 나타낸, 화학식 VII의 화합물을 더 반응시키기 위한 또 다른 방식에 의하면, 에스테르기 R70-O-C(O)-를 개입시키지 않으면서, 트리클로로아세틸기를 먼저 카복실산기로 전환시키는 것으로, 이러한 전환 방식에 대해 일반적으로 문헌에, 예를 들면 Hewlett N.M. et al., Organic Letters 2011, 13, 4550-4553에 기재되어 있다. 예를 들면, 비활성 용매, 이를테면 물과 유기 용매의 혼합물, 가령 물과 에테르(예컨대, 테트라하이드로퓨란)의 혼합물의 존재 하에, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 화학선택적 가수분해를 일으켜, 화학식 X의 카복실산을 생성할 수 있으며, 화학식에서 R3 내지 R9, R70, X, m 및 n은 화학식 V의 화합물에 정의된 바와 같다.
Figure 112014082191099-pct00016
반응식 4
카복실산으로부터 아미드를 형성하기 위한 여러 가지 방법에 따라, 예를 들면, 비활성 용매, 예를 들면, 탄화수소(이를테면, 톨루엔), 염소화 탄화수소(이를테면, 디클로로메탄), 에테르(이를테면, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄) 또는 아미드(이를테면, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온) 내에서, 선택적으로는 1-하이드록시-벤조트리아졸과 같은 보조 제제 및/또는 3차 아민과 같은 염기의 존재 하에, 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 다양한 펩타이드 커플링제, 이를테면 N,N'-카보닐디아졸, 카보디이미드 또는 우라늄-기반 커플링제를 통해, 화학식 X의 카복실산을 화학식 (R30)(R31)NH의 아민 또는 화학식 R20-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 카복사미드로 전환할 수 있다. 카복사미드를 형성하기 위한 유리한 방식에서는, 화학식 X의 화합물을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC, EDC, EDCI)와 같은 카보디이미드와 1-하이드록시-벤조트리아졸로 처리한 후, 용매로서의 디메틸포름아미드와 같은 아미드 내에서, 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도 하에, 화학식 (R30)(R31)NH 또는 R20-NH2의 아민으로 처리한다. 이어서, 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 화합물 내 에스테르기 R70-O-C(O)-를 표준 절차에 따라, 예를 들면, 이미 전술한 바와 같이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 가수분해시켜, 화학식 IXa 및 IXb의 카복실산을 생성할 수 있다. 화학식 VIIIa, VIIIb, IXa 및 IXb의 화합물과, 반응식 3의 방법에서 생성되는 화학식 (R30)(R31)NH 및 R20-NH2의 아민과 관련하여 위에 제공된 설명은 반응식 4의 방법에서 생성되는 상기 화합물들에도 마찬가지로 적용된다.
화학식 I의 최종 화합물로 전환시키기 위해, 전술된 방법들 중 임의의 것에 따라 수득된 화학식 IXa 및 IXb의 카복실산기를 화학식 (R30)(R31)NH 및 R20-NH2의 아민과 반응시켜, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 각각 생성한다(반응식 5). 화학식 X의 화합물 내 카복실산을 카복사미드기로 전환시키는 것과 관련하여 위에 제공된 설명은 화학식 IXa 및 IXb의 화합물 내 카복실산기를 카복사미드기로 전환시키는 것에도 마찬가지로 적용된다. 따라서, 예를 들면, 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 다양한 펩타이드 커플링제 중 하나, 이를테면 N,N'-카보닐디아졸, 카보디이미드 또는 우라늄-기반 커플링제를 통해, 선택적으로는 1-하이드록시-벤조트리아졸과 같은 보조 제제 및/또는 3차 아민과 같은 염기의 존재 하에, 카복실산기를 활성화시킨 다음, 화학식 (R30)(R31)NH 또는 R20-NH2의 아민으로 처리할 수 있다. 이러한 반응에서는, 화학식 X의 카복실산과의 반응 및 다른 반응들에서와 마찬가지로, 화학식 (R30)(R31)NH 또는 R20-NH2의 아민은 예를 들어 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드와 같이 그의 염 형태로 사용될 수도 있으며, 이러한 경우에는 유리 아민, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-에틸아민 또는 N-메틸-모르폴린과 같은 3차 아민을 자유롭게 하는데 적합한 보조 염기를 첨가할 수 있다. 이는 일반적으로 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이용되는 방법에 적용됨에 따라, 출발 화합물 및 중간체 또한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 중간체는 물론 화학식 I의 화합물 역시 염 형태로 단리될 수 있다. 유리하게는, 화학식 IXa 및 IXb의 화합물 내 카복실산기를 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 카보디이미드와 1-하이드록시-벤조트리아졸로 활성화시킨 후, 용매로서의 디메틸포름아미드와 같은 아미드 내에서, 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도 하에, 화학식 (R30)(R31)NH 또는 R20-NH2의 아민으로 처리한다. 화학식 IXa 및 IXb의 화합물과, 반응식 3의 방법에서 생성되는 화학식 (R30)(R31)NH 및 R20-NH2의 아민과 관련하여 위에 제공된 설명은 반응식 5의 방법에서 생성되는 상기 화합물들에도 마찬가지로 적용된다. 화학식 IXa 및 IXa의 화합물이 화학식 (R30)(R31)NH 및 R20-NH2의 아민과 반응하여 초기에 수득되는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 내에서, 모든 관능기는 보호된 형태로 존재하거나, 또는 나중에 원하는 최종 기로 전환되어 화학식 Ia 또는 Ib의 목표 화합물을 생성하는 전구체 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112014082191099-pct00017
반응식 5
아래의 반응식 6에 개략적으로 나타낸 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 합성 접근법에서, 화학식 V의 화합물(화학식에서, R3 내지 R9, R70, X, m 및 n은 위에 정의된 바와 같음)을 우선 화학식 XI의 카복실산으로 전환시킨다. 전술된 것과 유사하게, 카복실산 에스테르기 R70-O-C(O)-를, 예를 들면, 비활성 용매, 이를테면 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물, 가령 물과 알코올(이를테면, 메탄올 또는 에탄올)의 혼합물 내에서, 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도 하에, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 비누화 반응시킬 수 있다. 후속으로, 화학식 XI의 화합물을 화학식 (R30)(R31)NH 및 R20-NH2의 아민 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 XIIa 및 XIIb의 화합물을 각각 생성하기 위해서는, 전술된 방법을 마찬가지로 이용할 수 있다. 따라서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 카보디이미드와 1-하이드록시-벤조트리아졸과 같은 활성화 제제를 통해, 화학식 XI의 화합물을 활성화시킨 후, 예를 들면, 비활성 용매, 이를테면 디메틸포름아미드와 같은 아미드 내에서, 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도 하에, 선택적으로는 보조 염기, 이를테면 트리에틸아민과 같은 아미드의 존재 하에서 아민으로 처리할 수 있다. 이렇게 수득된 화학식 XIIa 및 XIIb의 화합물을 예컨대 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 내에서, 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도 하에, 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시키면, 화학식 XIIIa 및 XIIIb의 화합물이 생성된다.
Figure 112014082191099-pct00018
반응식 6
화학식 XIIIa 및 XIIIb의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 상기 아민의 반응과 관련하여 전술한 바와 같이, 예를 들면, 용매로서의 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 내에서, 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 하에, 화학식 (R30)(R31)NH 또는 R20-NH2의 아민과 각각 직접 반응킴으로써 화학식 Ia 및 Ib의 비스아미드로 전환시킬 수 있거나; 또는 우선 트리클로로아세틸기를, 예를 들면, 비활성 용매, 이를테면 물과 유기 용매의 혼합물, 가령 물과 에테르(예컨대, 테트라하이드로퓨란)의 혼합물 내에서, 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도 하에, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜 카복실산기로 전환시킴으로써 화학식 XIVa 및 XIVb의 화합물을 생성한 다음, 예를 들면, 전술한 바와 같은 카보디이미드 방법론으로, 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도 하에, 이를테면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 및 1-하이드록시-벤조트리아졸을 통해, 화학식 XIVa 및 XIVb의 화합물을 활성화시키고 화학식 (R30)R31)NH 또는 R20-NH2의 아민으로 각각 처리함으로써 화학식 Ia 및 Ib의 비스아미드로 전환시킬 수 있다. 화학식 XI, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa 및 XIVb의 화합물 내 R3 내지 R9, X, n 및 m은 화학식 V의 화합물에서 정의된 바와 같다. 화학식 XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa 및 XIVb의 화합물, 초기에 수득된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 반응식 6에 나타낸 반응에서 사용된 화학식 (R30)(R31)NH 및 R20-NH2의 아민 내 R20, R30 및 R31은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 최종 기로 나중에 전환되는 전구체 형태로 존재할 수 있다.
아래의 반응식 7에 개략적으로 나타낸 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 합성 접근법에서는, 우선 화학식 XIIa 및 XIIb의 카복사미드를 비활성 용매, 이를테면 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 내에서, 약 -80℃ 내지 약 30℃의 온도 하에 N-브로모-숙신이미드로 브롬화 반응시켜 화학식 XVa 및 XVb의 브롬화 화합물을 생성한 다음, 전이금속-촉매 아미노카보닐화 반응시킴으로써 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 각각 생성한다.
Figure 112014082191099-pct00019
반응식 7
화학식 XVa 및 XVb의 화합물 내 R3 내지 R9, X, n 및 m은 화학식 V의 화합물에서 정의된 바와 같다. 화학식 XVa 및 XVb의 화합물, 초기에 수득된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 반응식 7에 나타낸 반응에서 사용된 화학식 (R30)(R31)NH 및 R20-NH2의 아민 내 R20, R30 및 R31은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 최종 기로 나중에 전환되는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 유리하게, 아미노카보닐화 반응은 일산화탄소 공급원으로서의 금속 카보닐, 예를 들면 몰리브덴헥사카보닐 Mo(CO)6과, 화학식 R20-NH2 또는 (R30)(R31)NH의 아민을 사용하여, 트랜스-디-(μ-아세타토)비스[2-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)과 같은 염기의 존재 하에, 에테르, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 용매 내에서, 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 가압 및 극초단파 조사 조건 하에, Wannberg J. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 5750-5753에 기재된 과정과 유사하게 수행될 수 있다.
숫자 n이 0이고, X기는 산소 또는 황, 특히 산소인 화학식 I의 화합물, 즉, 아래의 반응식 8에 개략적으로 나타낸 화학식 Ih의 화합물의 대안적 합성은,
Figure 112014082191099-pct00020
반응식 8
US 2004/0209886에 기재된 바와 같이 고리 제5 위치에서 비치환되는 피롤-2,4-디카복실산 디에스테르를 N-클로로-숙신이미드 또는 N-브로모-숙신이미드와 할로겐화 반응시켜 수득될 수 있는 화학식 XVI의 5-할로-피롤-2,4-디카복실산 디에스테르를 출발물질로 한다. 화학식 XVI의 화합물은, 이러한 알킬화 반응을 위한 표준 조건 하에서, 예를 들면, 이러한 알칼리 금속 탄산염(예컨대, 탄산세슘)과 같은 염기의 존재 하에, 비활성 용매, 이를테면 케톤(예컨대, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤) 내에서, 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도 하에 고리 질소 원자에서 화학식 XVII의 화합물과 알킬화 반응되어, 화학식 XVIII의 화합물을 생성한다. 화학식 XVII의 화합물 내 Y2기는 친핵치환 가능한 이탈기로서, 예를 들면 브롬과 같은 할로겐 또는 메탄설포닐옥시와 같은 설포닐옥시기이다. 화학식 XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI 및 Ih의 화합물에서, R4 내지 R7 기는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, R3기는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고, X기는 산소 또는 황, 특히 산소이고, 숫자 m은 1 또는 2이고, Y1기는 염소 또는 브롬이고, R73기는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸 또는 트리알킬실라닐기(예컨대, 트리메틸실라닐기, 트리이소프로필실라닐기 또는 tert-부틸-디메틸실라닐기)이다. 화학식 XVI 및 XVIII의 화합물 내 R71 및 R72 기는 알킬기, 이를테면 (C1-C4)-알킬(예컨대, 에틸)일 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있다. 특히, R1 및 R2 두 기가 동일한 화학식 Ih의 화합물을 합성하기 위해, R71 및 R72 기는 동일할 수 있으며, 화학식 XVIII의 화합물 내 에스테르기 R71-O-C(O)- 및 R72-O-C(O)-를 동시에 가수분해시킬 수 있으며, 예를 들어, 에틸 에스테르의 경우에는, 비활성 용매, 이를테면 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물, 예컨대 물과 알코올(가령, 에탄올 또는 이소프로판올)의 혼합물 내에서, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도 하에, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 가수분해시킴으로써, R74 및 R75 기가 수소인, 즉 R74-O-C(O)- 및 R75-O-C(O)- 기가 카복실산기인 화학식 XIX의 화합물을 생성할 수 있다. 적합한 조건 하에, R71 및 R72이 동일하거나 상이한 화학식 XVIII의 화합물 내 에스테르기를 연속적으로 또는 선택적으로 가수분해시켜, R74 및 R75 중 하나가 수소이고(즉, 화학식 XVIII의 화합물 내 에스테르기의 하나가 카복실산기로 전환됨), 다른 하나는 화학식 XVIII의 화합물 내 각 기에 정의된 바와 같은(즉, 에스테르기의 다른 하나는 유지됨) 화학식 XIX의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 XIX의 화합물 내 카복실산기(들)는 화학식 R1-H의 아민 및/또는 화학식 R2-H의 아민과 반응하여, 화학식 XX의 비스카복사미드를 생성한다. 화학식 XX 및 XXI의 화합물, 사용된 화학식 R1-H 및 R2-H의 아민, 및 초기에 수득된 화학식 Ih의 화합물에서, R1 및 R2 기는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다. 즉, R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 최종 기로 나중에 전환되는 전구체 형태로 존재할 수 있으며, 이때 최종 기에서 R1 및 R2 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 발명의 일 구현예에서는 동일하다. 카복사미드로 전환시키기 위해, 화학식 XIX의 화합물 내 카복실산기(들)를 다른 아미드 형성과 관련하여 전술된 바와 같이, 예를 들면, 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도 하에, 카보디이미드 방법론에 따라 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 및 N-하이드록시-트리아졸(이를테면, 1-하이드록시-벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸)로 처리함으로써 활성화할 수 있다. 화학식 XIX의 화합물 내에 하나의 카복실산기와 하나의 에스테르기가 존재하는 경우에는, 카복실산기를 카복사미드기로 전환한 후, 에스테르기를 가수분해시킬 수 있고, 이렇게 수득된 카복실산기를 마찬가지로 아민과 반응시켜(이때의 아민은 첫 번째 아미드 형성 과정에서 사용된 아민과 상이할 수 있음), R1-C(O)- 및 R2-C(O)- 모두가 아미드기인 화학식 XX의 화합물을 생성한다. 아미드화 반응(들) 후에 수득되는 화합물들의 혼합물인 경우, 각각의 화합물을 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 트리알킬실라닐 보호기의 경우, 화학식 XX의 화합물 내 모이어티 R73-X-를 예를 들어 염산과 같은 산으로 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도 하에 처리하여 탈보호시킴으로써 화학식 XXI의 화합물을 얻고, 이를 예를 들면 비활성 용매, 이를테면 디메틸포름아미드와 같은 아미드 내, 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 극초단파 조사 하에, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기로 처리하여 결정화시킨 후, 화학식 Ih의 화합물을 얻는다.
화학식 I의 화합물을 합성할 때 출발 화합물로 사용되는 화학식 R20-NH2 및 (R30)(R31)NH의 아민은 구입가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 문헌에 기재되어 있는, 이러한 화합물의 다양한 합성 과정에 따라 합성가능하다. 예로서, 상기 아민이 제조될 있는 일부 과정을 아래에 후술하였다. 예를 들어, 화학식 R20-NH2(화학식에서, R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고, R23은 수소임)의 아민 또는 화학식 (R30)(R31)NH(화학식에서, R30은 수소이고, R31은 (R32)(R33)(R34)C-이고, R32는 수소임)의 아민일 수 있는 화학식 XXIVa 및 XXIVa의 키랄 아민은, 아래 반응식 9와 반응식 10에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 예를 들어 화학식 (CH3)3C-S(O)-NH2의 광학적 활성(enantiopure) (R)- 또는 (S)-tert-부틸 설핀아미드를 사용하는 Ellman 합성법과 유사하게 제조가능하다(cf. Ellman J.A. et al., Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995; Morton D. et al., Tetrahedron 2006, 62, 8869-8905). 화학식 XXII, XXIII, XXIVa 및 XXIVb의 화합물과, 화학식 R80-C(O)-H 및 R81-MgY3의 화합물 내 R80 및 R81 기는 R21 및 R22, 또는 R33 및 R34로 정의되며, 이때 R21, R22, R33 및 R34은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 최종 기로 나중에 전환되는 전구체 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112014082191099-pct00021
반응식 9
예를 들어, 화학식 R80-C(O)-H의 알데하이드, 특히 R80이 비치환 또는 치환된 페닐기 또는 방향족 헤테로사이클릭기인 방향족 알데하이드를 출발물질로 사용하고, 촉매, 이를테면 황산수소칼륨과 같은 산성 화합물의 존재 하에, 비활성 용매, 이를테면 톨루엔과 같은 탄화수소 내에서, 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 하에, 광학적 활성 (R)- 또는 (S)-tert-부틸설핀아미드와 반응시켜, 화학식 XXII의 광학적 활성 N-tert-부틸설피닐 이민을 수득할 수 있고, 이를 비활성 용매, 이를테면 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 내에서, 낮은 온도, 예를 들면 약 -80℃ 하에 화학식 R81-MgY3(화학식에서, Y3은 할로겐, 예를 들면 염소 또는 브롬이고, R81은 특히 지방족 또는 지환족 기, 예를 들면 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기임)의 그리냐드 시제와 반응시켜 화학식 XXIII의 중간체를 생성하며, 이때 중간체는 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 화학식 XXIII의 각각의 부분입체 이성질체는 크로마토그래피로 분리가능하며, 이어서, 예를 들면 약 20℃ 내지 약 30℃에서 이들을 메탄올과 같은 알코올 중의 산(예컨대, 염화수소), 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 화학식 XXIVa 또는 XXIVb의 키랄 아민 또는 이들의 염(예를 들어, 이들의 하이드로클로라이드)으로 전환시킬 수 있다(반응식 9).
또 다른 방법에서는, 화학식 XXII의 화합물과 관련하여 전술된 바와 같이, 화학식 R81-C(O)-H의 알데하이드, 특히 R81이 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기인 지방족 또는 지환족 기 알데하이드를 출발물질로 사용하고, 예를 들면, 화학식 XXV의 광학활성 (R)- 또는 (S)-tert-부틸설핀아미드와 반응시켜, 화학식 XXV의 광학활성 N-tert-부틸설피닐 이민을 수득할 수 있다.
Figure 112014082191099-pct00022
반응식 10
화학식 XXV의 화합물을 화학식 R80-Li의 유기리튬 화합물과 반응시키면 화학식 XXIII의 중간체가 생성되며, 이러한 중간체는 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 상기 화학식 R80-Li의 유기리튬 화합물에서, R80은 구체적으로 방향족기, 예컨대 비치환 또는 치환된 페닐기 또는 방향족 헤테로사이클릭기이고, 상기 화합물은 비활성 용매, 이를테면 에테르, 가령 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란 내에서, -80℃ 내지 약 -20℃의 온도 하에, 또는 비활성 용매, 이를테면 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 내에서, 가령 약 -80℃ 등의 낮은 온도 하에, 해당 할로겐화물, 예를 들면 화학식 R80-Br의 화합물을 n-부틸리튬과 같은 유기리튬 화합물로 처리함으로써 수득될 수 있다. 화학식 XXII의 화합물로부터 이들 부분입체 이성질체를 합성하는 경우에서와 같이, 화학식 XXIII의 각각의 부분입체 이성질체를 크로마토그래피로 분리할 수 있으며, 그런 후에는 염화수소 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여, 화학식 XXIVa 또는 XXIVb의 키랄 아민 또는 이들의 염(예를 들어, 이들의 하이드로클로라이드)으로 전환시킬 수 있다(반응식 10).
R80 및 R81이 화학식 XXIVa 및 XXIVb의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 (R80)(R81)CH-NH2의 라세미 아민은 화학식 R80-CN 또는 R81-CN의 니트릴을 비활성 용매, 이를테면 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 내에서, 약 -80℃ 내지 약 30℃의 온도 하에, 화학식 R81-MgY3 또는 R80-MgY3(화학식에서, Y3은 할로겐, 예를 들면 염소 또는 브롬임)의 그리냐드 시제와 각각 반응시키고, 화학식 (R80)(R81)C=NH의 이민 중간체를 약 -80℃ 내지 약 30℃의 온도에서 착수소화물, 예를 들면 소듐 보로하이드라이드(수소화붕소나트륨)를 통해 현장에서 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 원한다면, 라세미체와 같은, 아민의 입체 이성질체 형태들의 혼합물은 예를 들면 키랄 상 크로마토그래피, 또는 광학활성 카복실산이나 설폰산을 통해 염을 형성하고, 부분입체 이성질체 염들을 분별결정화하는 등의 통상적 기법에 의해 개별적 입체 이성질체로 분리될 수 있다.
R30이 수소가 아닌 화학식 (R30)(R31)NH의 2차 아민은 화학식 (R80)(R81)CH-NH2의 광학활성 및 라세미 아민을 비롯한 화학식 R31-NH2의 아민을 출발물질로 사용하고, 이를, 예를 들면, 아세토니트릴과 같은 용매 내에서, 염기, 이를테면 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하에, 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 하에, R30이 수소를 가리킨다는 것을 제외하고는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, Y4는 친핵치환성 이탈기, 예를 들면 브롬과 같은 할로겐인 화학식 R30-Y4의 화합물과 반응시켜 제조가능하거나, 또는 예를 들어 알데하이드와 반응시키고, 초기에 수득되는 이민을 환원시키는 등, 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 여타, 아민의 알킬화 방법들 중 임의의 방법으로 제조가능하다.
화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 아민의 제조법에 대한 또 다른 예로, R30 및 R31이 자신들이 속한 질소 원자와 함께, R36에 의해 치환되는 헤테로사이클을 형성하는 것인 화학식 (R30)(R31)NH의 특정 아민을 형성하는 것을 언급할 수 있다. 예를 들어, 추가의 고리 헤테로원자를 포함하지 않으며, 제2 위치의 고리 탄소 원자 상에, 비치환되거나 치환된 페닐기 또는 방향족 헤테로사이클릭기 Het3인 치환기 R36을 갖는 포화 헤테로사이클인 상기 유형의 광학활성 아민, 즉, 화학식 XXVI의 화합물, 구체적으로는 고리의 제2 위치에 이러한 치환기 R36을 갖는 피롤리딘은, 예를 들어 WO 2008/053319에 기재된 과정과 유사하게, 해당 N-tert-부톡시카보닐-보호된 헤테로사이클, 예컨대 N-tert-부톡시카보닐-피롤리딘을 출발물질로 사용하고, 이를 (-)-스파르테인의 존재 하에 sec-부틸리튬을 통해 탈양성자화시키고, 염화아연으로 처리한 후, 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 화합물과 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트의 존재 하에, 비활성 용매, 이를테면 tert-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르 내에서, 약 -80℃ 내지 약 30℃의 온도 하에, R36이 비치환되거나 치환된 페닐기 또는 방향족 Het3기에 의해 치환되며, Y4는 친핵치환성 이탈기, 예를 들면 브롬과 같은 할로겐인 화학식 R36-Y4의 화합물과 반응시키고, 예를 들면 염화수소로 처리하여 보호기를 절단시킴으로써 제조가능하다(반응식 11).
Figure 112014082191099-pct00023
반응식 11
그 합성법이 위에 개략적으로 설명된 화학식 Ia, Ib 및 Ih의 화합물을 비롯한, 화학식 I의 추가 화합물을 수득하기 위해, 표준 조건 하에, 전술된 바와 같이 수득된 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 합성할 때 발생하는 중간체 및 합성하기 위해 사용되는 출발 화합물 내 관능기들을 다양하게 변환시킬 수 있다. 이러한 변환은, 특히, R20이 R1에 발생하고, R30 및 R31이 R2에 발생하는 경우, 그리고 R20이 R2에 발생하고, R30 및 R31이 R1에 발생하는 경우에, R20, R30 및 R31 기에 존재하는 관능기들에 수행될 수 있다. 이러한 변환의 몇몇 예를 하기에 간략하게 설명하기로 한다.
R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물, 즉, R3'이 할로겐, 예를 들어 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소 또는 브롬인 화학식 Ij의 화합물을 제조하기 위해, R3이 수소인 화학식 I의 각 화합물, 즉, 화학식 Ii의 화합물을, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 내에서, 약 -80℃ 내지 약 50℃의 온도 하에 N-클로로-숙신이미드 또는 N-브로모-숙신이미드와 같은 N-할로-숙신이미드로 처리하거나, 또는 2,6-디클로로-1-플루오로-피리디늄 트리플레이트와 같은 N-플루오로-피리디늄 염으로 처리함으로써 할로겐화시킬 수 있다(반응식 12). 화학식 Ij 및 Ij의 화합물 내 R1, R2, R4 내지 R9, X, m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 최종 기로 나중에 전환되는 전구체 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112014082191099-pct00024
반응식 12
R3이 알킬인 화학식 I의 화합물, 즉, R"가 (C1-C4)-알킬, 예를 들면 (C1-C3)-알킬, 구체적으로는 메틸 또는 에틸인 화학식 Im의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 Ik의 각 화합물을, 예를 들면, Macdonald, S.J.F. et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1987, 1528-1530에 기재된, 방향족 고리 상의 브롬 원자를 알킬기로 치환시키기 위한 과정과 유사하게, 촉매, 이를테면 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(O)과 같은 팔라듐 화합물의 존재 하에, 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서, 약 25℃ 내지 약 150℃의 온도 하에, 테트라알킬주석 시제(Sn((C1-C4)-알킬)4)와 반응시킬 수 있다. 화학식 Ik 및 Ik의 화합물 내 R1, R2, R4 내지 R9, X, m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 최종 기로 나중에 전환되는 전구체 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112014082191099-pct00025
화학식 13
전술된 바와 같이 수득되는 화학식 I의 화합물, 중간체 및 출발 화합물에서, 아실화 반응될 수 있는 헤테로사이클 내 고리 질소 원자를 포함한, 하이드록시기 및 아미노기를 아실화 반응시킬 수 있다. 즉, 아실옥시기 및 아실아미노기(카복실산 에스테르기 및 카복사미드기로도 지칭될 수 있음)로 각각 전환시킬 수 있으며, 이는, 이미 전술된 것과 유사하게 활성화제의 존재 하에, 예를 들면, N,N'-카보닐디아졸(이를테면, N,N'-카보닐디이미다졸(CDI)), 카보디이미드(이를테면, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)) 또는 우로늄-기반 커플링 시제(이를테면, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU))와 같은 커플링제의 존재 하에, 비활성 용매, 가령 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온과 같은 아미드 중에, 일반적으로는 3차 아민, 이를테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 염기, 또는 무기 염기의 존재 하에, 염화카복실산(카복실산과 염화티오닐 또는 염화옥살릴로부터 수득될 수 있음)과 같은 반응성 카복실산 유도체로 처리하거나, 또는 카복실산 무수물로 처리하거나, 또는 카복실산으로 처리함으로써 이루어진다. 이러한 아실화 반응시, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 아실화 촉매를 첨가할 수 있다. 마찬가지로, 아미노기를 염화설폰산과 같은 활성화된 설폰산 유도체와 반응시키는 방식으로 설포닐화 반응시켜, 설포닐아미노기를 생성할 수 있다.
하이드록시기를, 일반적으로, 비활성 용매, 이를테면 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 또는 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부탄-2-온, 또는 에테르, 예컨대 테트라하이드로퓨란 내에서, 염기, 이를테면 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염이나, 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 아미드의 존재 하에, 예를 들면, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 할로겐화물이나 설포닐옥시 화합물을 사용하여 알킬화 또는 아릴화 반응시키거나; 또는 Mitsunobu 반응 조건으로, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀과, 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실산 유도체의 존재 하에, 알코올을 사용하여 알킬화 또는 아릴화 반응시킴으로써, 에테르화시킬 수 있다. 에테르기는 에테르 절단에 관한 표준 방법을 통해 하이드록시기로 전환가능하며, 예를 들어, 페닐 고리 및 방향족 헤테로사이클릭 고리 상의 메톡시기의 경우에는 바람직하게 아세토니트릴과 같은 비활성 용매 내에서 트리메틸실릴 요오드화물로 처리함으로써 하이드록시기로 전환가능하다.
적합한 할로겐화제를 사용하여 처리함으로써, 탄소 원자 상의 수소 원자를 할로겐 원자로 대체하여 할로겐화물을 생성할 수 있고, 하이드록시기와 같은 산소 관능기를 할로겐화물로 전환시킬 수 있다. 전이금속 촉매화 반응일 수도 있는 치환 반응에서, 할로겐 원자를 다양한 기로 대체할 수 있다. 예를 들어, 브롬화물과 같은 할로겐화물을 염기의 존재 하에 알킬머캅탄으로 처리하거나, 비활성 용매, 이를테면 디메틸포름아미드와 같은 아미드 내에서, 알킬머캅탄의 염(예컨대, 알킬머캅탄의 나트륨 염)으로 처리함으로써 알킬머캅토 화합물로 전환시킬 수 있거나, 또는 알칼리 금속 시안화물, 트리메틸실릴 시안화물, 또는 방향족 브롬화물의 경우에는 구리 시안화물로 처리함으로써 니트릴로 전환시킬 수 있거나(후자 반응을 비활성 용매, 이를테면 디메틸 설폭사이드 내에서, 극초단파 조사 조건 하에 수행하는 것이 유리할 수 있음), 또는 할로겐 교환을 통해 다른 할로겐화물로 전환시킬 수 있다. 상기 화합물을 제조하기 위한 반응에서는, 할로겐화물 대신에 설포닐옥시 화합물도 이용할 수 있으며, 여기서 설포닐옥시 화합물은 하이드록시 화합물과 염화설포닐(이를테면, 염화메탄설포닐)로부터 수득될 수 있다.
수소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클 내 고리 질소 원자들, 이를테면 고리 탄소 원자를 통해 결합된 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리 내 고리 질소 원자들, 또는 피페라진 고리 또는 테트라졸 고리 내 고리 질소 원자들을 포함하는 아미노기를 예를 들면 알킬화 반응을 위한 표준 조건 하에서, 할로겐 화합물과 반응시키거나 카보닐 화합물을 사용하여 환원 아민화 반응시킴으로써 개질시킬 수 있다. 이들 반응에서 수득되는 생성물들의 혼합물을 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 마찬가지로, 설폰아미드기 H2N-S(O)2- 내 질소 원자를 예를 들어 염기, 이를테면 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에 할로겐화물로 알킬화 반응시켜, N-일치환된 설폰아미드 및 N,N-이치환된 설폰아미드를 생성할 수 있다.
카복실산 에스테르기를, 예를 들면, 비활성 용매, 이를테면 물 또는 알코올(가령, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 또는 에테르(가령, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산) 또는 이들의 혼합물 내에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리하는 방식으로 산성 또는 염기성 조건 하에 가수분해시켜, 카복실산을 생성할 수 있다. 카복실산기를 전술된 바와 같이 활성화시키거나 반응성 유도체로 전환시키고, 알코올 또는 암모니아 또는 아민과 반응시킴으로써, 에스테르 또는 아미드를 각각 생성할 수 있다. 니트릴기를 아미드기 및 카복실산기로 가수분해하고, 아미노메틸-기로 환원시킬 수 있다.
카복실산기, 카복실산 에스테르기, 케톤기 및 알데하이드기를 착수소화물, 이를테면 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드를 통해 환원시키고, 그리냐드 화합물 및 다른 유기금속 화합물과 반응시킴으로써, 하이드록시 화합물을 생성할 수 있다. 하이드록시기를 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 또는 Dess-Martin 페리오디난 시제를 통해 옥소기로 산화시킬 수 있다. 알킬머캅토 화합물 및 황 헤테로사이클 내의 황 원자들을 과산화수소 또는 과산과 같은 과산화물로 산화시켜, 설폭사이드 모이어티(S(O)) 또는 설폰(S(O)2) 모이어티를 생성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조시 이용될 수 있는 이들 반응 모두는 전적으로 공지되어 있으며, 표준 문헌, 예를 들면, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; 또는 Organic Reactions, John Wiley & Sons; 또는 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons 및 여기에 인용된 참조 문헌에 기재된 절차에 따르거나 유사하게, 당업자가 잘 알고 있는 방식으로 수행될 수 있다.
이미 지적한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 제조하는 과정에서 수행되는 모든 반응에서 관능기들을 임시로 보호하거나 또는 관능기들이 초기에는 전구체 기 형태로 존재하도록 하고 나중에 탈보호시키거나 원하는 기로 전환시키는 조작이 유리하거나 필요할 수 있다. 적당한 합성 방식과, 각각의 경우에 적합한 보호기 및 전구체 기가 당업자에 공지되어 있으며, 예를 들면 P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons를 참조할 수 있다. 언급할 수 있는 보호기의 예로, 벤질 보호기, 이를테면 하이드록시 화합물의 벤질 에테르와 카복실산의 벤질 에스테르가 있으며, 이들로부터 벤질기를 제거하는 조작은 팔라듐 촉매, tert-부틸 보호기, 예컨대 카복실산의 tert-부틸 에스테르의 존재 하에 촉매적 수소화 반응을 수행함으로써 가능하고; 이러한 tert-부틸 에스테르로부터 tert-부틸기를 제거하는 조작은, 트리플루오로아세트산, 아실 보호기, 예컨대 하이드록시 화합물 및 아미노 화합물의 에스테르 및 아미드(산성 또는 염기성 가수분해에 의해 절단될 수 있음), 알콕시카보닐 보호기, 예를 들면 아미노 화합물의 tert-부톡시카보닐 유도체(트리플루오로아세트산을 사용한 처리법에 의해 절단될 수 있음), 또는 아미노 화합물의 벤질옥시카보닐 유도체(팔라듐 촉매의 존재 하에서 촉매적 수소화에 의해 절단될 수 있음)를 사용한 처리법으로 가능하다. 언급할 수 있는 전구체의 예로, 전술된 바와 같은 여러 다른 기에 의해 대체될 수 있는 할로겐 원자, 또는 예를 들어 촉매적 수소화 반응에 의해 아미노기로 전환될 수 있는 니트로기가 있다.
늘 그렇듯이, 그리고 화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 수행되는 모든 반응에 적용되는 바와 같이, 용매, 염기 또는 산, 온도, 첨가 순서, 몰비 및 다른 변수들을 포함한, 특정 제조 방법에서 적용되는 조건들의 적합한 세부사항은 출발 화합물들 및 목표 화합물의 특성들과 특정 경우의 다른 특수 사항들을 고려하여 당업자가 통상적으로 선택한다. 또한 당업자도 알고 있는 바와 같이, 본원에 기술되는 모든 방법이 화학식 I의 모든 화합물 및 그의 중간체를 제조하는데 똑같은 방식으로 적합할 수는 없으며, 조정이 불가피하다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 모든 방법에서, 반응 혼합물의 반응 후처리 및 생성물의 정제는 당업자가 숙지하고 있는 통상적 방법들에 따라 수행되며, 이러한 방법들로는 예를 들어 반응 혼합물을 물로 급냉시키는 방법, 특정 pH를 조절하는 방법, 침전법, 추출법, 건조법, 농축법, 결정화법, 증류법 및 크로마토그래피(고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 포함)가 있다. 또한 생성물의 특성을 분석하기 위해, NMR, IR 및 질량 분광분석법과 같은 통상적 방법이 사용된다.
본 발명의 또 다른 주제는, R1 내지 R9, R20, R30, R31, R36, R70 내지 R75, R80, R81, X, Y1 내지 Y4, m 및 n가 위에 정의된 바와 같은, 화학식 II, III, IV, V, VII, VIIIa, VIIIb, IXa, IXb, X, XI, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa, XIVb, XVa, XVb, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIVa, XXIVb, XXV, XXVI의 화합물들 및 화학식 R20-NH2 및 (R30)(R31)NH의 아민을 포함한, 화학식 I의 화합물을 합성할 때 발생하는 신규 출발 화합물 및 중간체, 그의 모든 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 및 그의 염, 및 합성 중간체 또는 출발 화합물로서의 그의 용도이다. 화학식 I의 화합물과 관련하여 위에 제공한 모든 전반적인 설명, 구현예의 세부 사항들 및 수치와 기들의 정의는 상기 중간체 및 출발 화합물에도 대등하게 적용된다. 구체적으로 본 발명의 주제는 본원에 기술된 신규 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 본 발명의 주제는 특히 본원에 기술된 신규 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 유리 화합물 및/또는 특정 염으로 기술되었는지의 여부와 상관없이, 상기 자유 화합물 형태와 이들의 염 형태 모두, 그리고 특정 염이 설명되는 경우에는 이러한 특정 염의 형태 역시 추가적으로 본 발명의 주제이다.
본 화합물의 효과의 생체 외 또는 생체 내 측정이 가능한 동물 모델을 비롯하여, 후술되는 약리학적 검사 및 당업자에 알려진 기타 약리학적 검사에서 증명될 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 TASK 이온 채널, 특히 TASK-1을 억제하며, 본 발명의 일 구현예에 의하면 추가의 유리한 특성들, 예를 들면 유리한 약동학 프로파일을 나타내거나, TASK-1에 대해 선택적이거나, 부정맥 유발 특정을 갖지 않는, 특히 hERG 채널을 실질적으로 억제한다. 이에 따라 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약학적 활성 화합물이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 활성인 염은, TASK-1 채널의 활성화 또는 활성화된 TASK-1 채널에 의해 생기는 장애는 물론, TASK-1-관련 손상이 다른 일차적 원인에 이차적으로 나타나는 장애, 그리고 더 보편적으로는 환자의 병태를 호전시키기 위해 의사가 TASK-1을 억제시키고자 하는 장애를 비롯한, TASK-1 채널 매개성 질환을 치료하기 위한 목적으로 TASK-1 채널을 차단시키는데 특히 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 낮은 투여량으로 TASK-1 활성을 임의로 부분적으로만 억제하고자 하는 경우에도 사용될 수 있다. 질환 치료란 완화, 경감 또는 치유를 목적으로 유기체의 기존의 병리학적 변화 또는 기능장애 또는 기존의 증상에 대한 치료; 및 발병의 방지 또는 억제, 또는 발병한 경우에 이를 약화시킬 목적으로 유기체의 병리학적 변화나 기능장애 또는 이들에 걸리기 쉬워 예방 또는 방지 효과를 필요로 하는 인간이나 동물에서의 증상을 예방 또는 방지하는 것을 의미하는 것으로 이해하면 된다. 예를 들어, 질환 이력 때문에 심동 간혈증에 걸리기 쉬운 환자에서, 예방 또는 방지 차원의 약물 치료를 통해, 부정맥이 발병하거나 재발되는 것을 막을 수 있거나, 그 정도와 후유증을 줄일 수 있다. 질환 치료는 급성 경우와 만성 경우 모두에서 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 부정맥, 구체적으로는 심방 부정맥, 심방 빈박성부정맥, 심방세동 및 심방조동, 그리고 이들의 이차적 손상(예를 들면, 뇌졸중)의 치료 및 예방을 포함한 처치법에 사용될 수 있다. 더 구체적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들면 활동 전위의 형태 변화에 반응하는 부정맥의 치료(주로, 활동 전위 기간 연장)에 사용될 수 있으며, 이는 TASK-1 차단을 통해 유도된다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 현재 진행 중인 심방세동 또는 심방조동을 종결시키고 동리듬(심장박동) 회복을 위해 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 심방세동이 새로 발전되는 것에 대한 민감성을 약화시키므로, 동리듬의 유지(리듬 조절)를 통한 예방 차원의 치료에 적합하다. 이들 물질에는 심실성 부정맥 위험성이 없다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 호흡기 장애, 특히 수면 관련 호흡기 장애, 수면 무호흡증, 중추성 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증, 수술후 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간의 인공 호흡기 사용 이후(호흡기를 뗀 후의) 장애, 고산 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 호흡 장애 및 만성 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 비만성 저환기 증후군의 치료와 예방을 포함한 처치법에도 적합하다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 호흡 억제, 이를테면 약간의 중재 또는 진단 목적의 마취 또는 절차상의 진정제 투여와 관련된 호흡 억제의 치료 및 예방을 포함한 처치용, 통증 치료, 예를 들면, 암 또는 고통 완화 처리시 오피오이드에 의해 생기는 호흡 억제의 치료용, 및 장기간 인공 호흡기를 떼기 위한, 호흡 자극제로서 사용가능하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 운동 기능 방해, 및 손상된 운동 기능과 관련된 질환의 치료와 예방을 포함한 처치법에도 적합하다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 두골 운동 기능의 방해 치료, 예를 들면, 연하장애, 타액분비 과잉증, 구음장애, 안면마비 및 표정감소증의 치료는 물론, 말초 운동 기능 방해의 치료로서, 뇌졸중, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축 측삭경화, 치매 및 신경근 질환과 같은 질환들의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 더 나아가 염증성 장애, 중추 신경계의 염증성 장애, 면역조절 장애, 중추 신경계의 면역조절 장애, 가자가면역 질환 및 다발성 경화증의 치료와 예방을 포함한 처치법에 적합하다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 동물, 구체적으로 포유동물, 특히 인간에게 약제 또는 의약으로서 그 자체로, 서로 혼합된 혼합물 또는 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 주제는 또한 약제로 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 주제는 또한 원하는 용도에 대한 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하고, 약학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약학적으로 무해하거나 위험하지 않은 매개체(vehicle) 및/또는 부형제, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 의약이다. 또한 본 발명의 주제는 언급된 질환, 예를 들면 부정맥, 심방 부정맥, 심방세동, 심방조동, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 수면 무호흡증, 운동 기능 장애, 연하장애, 염증성 장애 또는 면역조절 장애 중 임의의 하나 이상의 치료를 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 TASK-1 채널 억제제의 사용을 포함한다. 또한 본 발명의 주제는 언급된 질환, 예를 들면 부정맥, 심방 부정맥, 심방세동, 심방조동, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 수면 무호흡증, 운동 기능 장애, 연하장애, 염증성 장애 또는 면역조절 장애 중 임의의 하나 이상의 치료를 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도이며, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 TASK-1 채널 억제를 위한 의약을 포함한다. 또한 본 발명의 주제는 언급된 질환, 예를 들면 부정맥, 심방 부정맥, 심방세동, 심방조동, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 수면 무호흡증, 운동 기능 장애, 연하장애, 염증성 장애 또는 면역조절 장애 중 임의의 하나 이상의 치료를 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료 방법이며, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 TASK-1 채널 억제 방법을 포함하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 조작을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 주제는 부정맥, 심방 부정맥, 심방 빈박성부정맥, 심방세동, 심방조동, 뇌졸중, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 수면 무호흡증, 중추성 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증, 수술후 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간의 인공 호흡기 사용 이후(호흡기를 뗀 후의) 장애, 고산 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 만성 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만성 저환기 증후군, 운동 기능 장애, 연하장애, 타액분비 과잉증, 구음장애, 안면마비, 표정감소증, 파킨슨병, 근위축 측삭경화, 치매, 신경근 질환, 염증성 장애, 중추 신경계의 염증성 장애, 면역조절 장애, 중추 신경계의 면역조절 장애, 자가면역 질환 또는 다발성 경화증의 치료, 또는 마취 또는 절차상의 진정제 투여와 관련된 호흡 억제의 치료용, 오피오이드에 의해 생긴 호흡 억제의 치료용, 또는 장기간 인공 호흡기를 떼기 위한 호흡 자극제로서의, 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 주제의 또 다른 예는, 부정맥, 심방 부정맥, 심방 빈박성부정맥, 심방세동, 심방조동, 뇌졸중, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 수면 무호흡증, 중추성 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증, 수술후 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간의 인공 호흡기 사용 이후(호흡기를 뗀 후의) 장애, 고산 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 만성 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만성 저환기 증후군, 염증성 장애, 중추 신경계의 염증성 장애, 면역조절 장애, 중추 신경계의 면역조절 장애, 자가면역 질환 또는 다발성 경화증의 치료, 또는 마취 또는 절차상의 진정제 투여와 관련된 호흡 억제의 치료용, 오피오이드에 의해 생긴 호흡 억제의 치료용, 또는 장기간 인공 호흡기를 떼기 위한 호흡 자극제로서의, 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그리고 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들면, 경구, 직장 투여; 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 주사 또는 주입; 또는 국소, 경피(percutaneous/transcutaneous), 비강, 인두 또는 흡입 투여와 같은 기타 다른 투여 유형에 의해 투여될 수 있으며, 바람직한 투여 형태는 특정 경우의 세부 사항에 따라 결정된다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 다른 약학적 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 및 의약은 보통 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약 0.5 내지 약 90 중량% 함유하며, 화학식 I의 활성 성분 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 용량 단위 당 일반적으로 약 0.1 mg 내지 약 1 g, 구체적으로는 약 0.2 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면, 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 약학적 조성물의 종류 및 특정 경우의 기타 세부사항에 따라, 상기 용량은 제시된 양과 다를 수 있다. 약학적 조성물 및 의약의 제조는 전적으로 공지되어 있고 당업자에 친숙한 방식으로 수행될 수 있다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 고체 또는 액체 매개체 및/또는 부형제와 함께 혼합하고, 원한다면 또한 1종 이상의 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여, 복용 및 투여에 적합한 형태로 만든 후, 이를 인간용 약제 또는 수의과용 약제로 사용할 수 있다. 고형 약학적 조성물을 생산하는데 있어서, 예를 들면, 건조형 과립 또는 습윤형 과립으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사 또는 주입용 약제를 생산하기 위해, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 동결건조시킬 수 있으며, 그 결과로 얻은 동결건조체(lyophilizate)를 사용할 수 있다.
희석제 또는 용매 또는 벌크제로 간주될 수도 있는 매개체, 및 부형제로서, 화학식 I의 화합물과 바람직하지 않은 방식으로는 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 성분을 사용할 수 있다. 약학적 조성물 및 의약에 함유될 수 있는 부형제 또는 첨가제 유형의 예로, 윤활제, 방부제, 겔 형성제, 가용화제, 증점제, 안정제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 분산제, 소포제, 염, 버퍼 물질, 착색제, 방향제, 항산화제, 또는 저장소 작용을 위한 제제를 언급할 수 있다. 매개체 및 부형제의 예로는 물, 생리 식염수, 식물유(이를테면, 해바라기유), 동물유(이를테면, 어류의 간유), 왁스, 알콜(이를테면, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 셀룰로오스, 탄수화물(이를테면, 글루코오스, 락토오스 또는 옥수수 전분과 같은 전분), 탄산마그네슘, 인산칼륨, 염화나트륨, 마그네시아, 스테아르산 및 그의 염(이를테면, 마그네슘 스테아레이트), 활석, 라놀린, 페트롤륨 젤리, 또는 이들의 혼합물(이를테면, 염수 또는 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물, 예를 들면, 물과 알콜의 혼합물)이 있다.
경구 및 직장용 용도를 위해, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당이 코팅된 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 용액(유성, 알콜성 또는 수성 용액 포함), 또는 드롭제, 추가로 현탁액 또는 에멀젼과 같은 약학적 형태를 사용할 수 있다. 예를 들면, 주사 또는 주입에 의한 비경구 사용을 위해, 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 가령, 수용액과 같은 약학적 형태를 사용할 수 있다. 국소적 용도를 위해, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 발포체, 에어로졸, 용액 또는 분말과 같은 약학적 형태를 사용할 수 있다. 에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하는데 적합한 약학적 조성물은 예를 들어 약학적으로 허용되는 용매, 이를테면 에탄올 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물 중의, 화학식 I의 유효 성분 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용액, 현탁액 또는 에멀젼이며, 이러한 제제는 또한 계면활성제, 유화제 및 안정제와 같은 다른 약학적 부형제, 및 추진제 가스를 포함할 수 있다. 이와 같은 조성물은 유효 성분을 보통 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도, 구체적으로는 약 0.3 중량% 내지 약 3 중량%의 농도로 포함한다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물의 투여량 및 횟수는 특정 경우의 상황에 따라 결정되며, 통상적 규칙 및 절차에 따라 의사가 조절한다. 이는, 예를 들면, 투여되는 화학식 I의 화합물 및 그의 효능 및 작용의 지속시간, 개별 증상의 특성 및 중증도, 치료받는 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 치료가 급성 또는 만성 또는 예방용인지에 따라, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가의 약학적 활성 화합물이 투여되는 지의 여부에 따라 결정된다. 대개, 체중이 약 75 kg인 성인에게 투여되는 경우, (각각의 경우 체중 1 kg당 mg 단위로) 매일 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 용량, 구체적으로 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이면 충분하다. 1일 용량은 단일 용량의 형태로 투여되거나, 다수의 개별 용량으로, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 개별 용량으로 분할가능하다. 투여는 또한, 예를 들면, 연속 주사 또는 주입에 의해 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 경우에서의 개별적 행태에 따라, 예를 들면 질환의 급성 에피소드 또는 집중 치료실에 있는 경우, 제시된 투여량보다 많이 또는 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다. 특히 예를 들어 집중 치료실에서 급성 환자의 심동 간혈증을 치료할 때, 연속 주사 또는 주입에 의한 비경구적 투여가 유리할 수 있다.
인간 의약 및 수의과용 의약에서의 약학적 활성 화합물로서 외에도, 화학식 I의 화합물을 또한 생화학적 연구의 보조물로서 또는 과학적 도구로서 또는 진단, 예를 들면, TASK 채널의 억제가 의도되는 경우 생물학적 샘플의 시험관내 진단 목적으로 사용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 또한 추가의 약학적 활성 물질 제조를 위한 중간체로서 사용할 수도 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
염기성기를 함유하는 실시예 화합물을 역상(RP) 컬럼 물질 상에서 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 종래와 같이 용리제가 물과 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과의 구배 혼합물인 경우, 이들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부사항에 따라, 트리플루오로아세트산과의 산 부가염 형태로 부분적으로 수득된다. 실시예 화합물명 및 구조적 화학식에서는, 이들 함유된 트리플루오로아세트산을 명시하지 않았다. 제조되는 화합물은 일반적으로 복합 분석적 HPLC/MS 물성확인(LC/MS)을 통해 얻어지는 분광분석 데이터 및 크로마토그래피 데이터, 특히 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 분), 및/또는 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼으로 확인된다. 달리 명시되지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 D6-디메틸 설폭사이드를 용매로 사용하여 실온에서 500 MHz로 기록하였다. NMR 특성 분석에서는, 화학적 이동 d(단위: ppm), 수소 원자(H)의 수, 및 피크의 다중도(s: singlet, bs: broad singlet, d: doublet, dd: double doublet, t: triplet, q: quartet, m: multiplet)를 제공한다.
MS 특성 분석에서는, 일반적으로 사용되는 이온화 방법에 따라 형성되는, 분자 이온(M), 예를 들면 (M+), 또는 관련 이온, 예를 들면, 이온 (M+1), 예를 들면 (M+1+), 즉, 양성자화된 분자 이온(M+H+)(MH+), 또는 이온(M-1), 예를 들면, (M-1)- 즉, 탈양성자화된 분자 이온(M-H)-의 피크의 검출된 질량수(m/z)가 제공된다. 이용된 LC/MS 방법의 세부 사항은 다음과 같다. "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며, "FA"는 포름산을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, MS 이온화 방법은 전자분무 이온화 ES+로 하였다.
LC/MS 방법 1
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 μ; 온도: 55℃; 용리액: 물+ 0.05 % FA; 용리액 B: ACN + 0.035 % FA; 유량: 0.9 ml/분; 구배: 95 % A : 5 % B (0 분) 내지 5 % A : 95 % B (1.1 분) 내지 5 % A : 95 % B (1.7 분) 내지 95 % A : 5 % B (1.9 분) 내지 95 % A : 5 % B (2 분)
LC/MS 방법 2
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 μ; 온도: 55℃; 용리액 A: 물 + 0.05 % FA; 용리액 B: ACN + 0.035 % FA; 유량: 0.9 ml/분; 구배: 95 % A : 5 % B (0 분) 내지 5 % A : 95 % A (1.1 분) 내지 5 % A : 95 % B (1.7 분) 내지 95 % A : 5 % B (1.8 분) 내지 95 % A : 5 % B (2 분)
LC/MS 방법 3
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 μ; 온도: 55℃; 용리액 A: 물 + 0.05 % FA; 용리액 B: ACN + 0.035 % FA; 유량: 0.9 ml/분; 구배: 95 % A : 5 % B (0 분) 내지 5 % A : 95 % B (2 분) 내지 5 % A : 95 % B (2.6 분) 내지 95 % A : 5 % B (2.7 분) 내지 95 % A : 5 % B (3 분)
LC/MS 방법 4
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 μ; 온도: 55℃; 용리액 A: 물 + 0.1 % FA; 용리액 B: ACN + 0.08 % FA; 유량: 0.9 ml/분; 구배: 95 % A : 5 % B (0 분) 내지 5 % A : 95 % B (1.1 분) 내지 5 % A : 95 % B (1.7 분) 내지 95 % A : 5 % B (1.8 분) 내지 95 % A : 5 % B (2 분)
LC/MS 방법 5
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6x50 mm, 2.5 μ; 온도: 30℃; 용리액 A: 물 + 0.1 % FA; 용리액 B: ACN + 0.1 % FA; 유량: 1.3 ml/분; 구배: 97 % A : 3 % B (0 분) 내지 40 % A : 60 % B (3.5 분) 내지 2 % A : 98 % B (4 분) 내지 2 % A : 98 % B (5 분) 내지 97 % A : 3 % B (5.2 분) 내지 97 % A : 3 % B (6.5 분)
LC/MS 방법 6
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 2.1x33 mm, 4 μ; 실온; 용리액 A: 물 + 0.05 % TFA; 용리액 B: 메탄올 + 0.05 % TFA; 유량: 1.0 ml/분; 구배: 98 % A : 2 % B (0 분 ) 내지 98 % A : 2 % B (1 분) 내지 5 % A : 95 % B (5.0 분) 내지 5 % A : 95 % B (6.25 분)
LC/MS 방법 7
컬럼: YMC JSphere ODS H80, 2.1x20 mm; 4 μ; 온도: 30℃; 용리액 A: 물 + 0.05 % TFA; 용리액 B: ACN + 0.05 % TFA; 유량: 1.0 ml/분; 구배: 96 % A : 4 % B (0 분) 내지 5 % A : 95 % B (2.0 분) 내지 5 % A : 95 % B (2.4 분) 내지 96 % A : 4 % B (2.45 분)
LC/MS 방법 8
컬럼: Luna C18, 2.0x10 mm, 3 μ; 실온; 용리액 A: 물 + 0.05 % TFA; 용리액 B ACN + 0.05 % TFA; 유량: 1.1 ml/분; 구배: 93 % A : 7 % B (0 분) 내지 5 % A : 95 % B (1.2 분) 내지 5 % A : 95 % B (1.4 분) 내지 93 % A : 7 % B (1.45 분)
LC/MS 방법 9
컬럼: YMC JSphere ODS H80, 2.1x20 mm; 4 μ; 실온; 용리액 A: 물 + 0.05 % TFA; 용리액 B: ACN + 0.05 % TFA; 유량: 1.0 ml/분; 구배: 96 % A : 4 % B (0 분) 내지 5 % A : 95 % B (2.4 분) 내지 96 % A : 4 % B (2.45 분)
실시예 화합물
4-포밀-모르폴린-3-카복실산 (화합물 번호 1)
Figure 112014082191099-pct00026
모르폴린-3-카복실산 (5 g, 38.1 mmol) 및 포름산 (46.6 g, 1.01 mol)의 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시킨 후, 여기에 무수아세트산 (26.7 g, 262 mmol)을 적가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키면서, 초과량의 물을 첨가하였다. 그런 후에는, 이렇게 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 4-포르밀-모르폴린-3-카복실산 (6 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS (방법 7): Rt = 0.13 분; m/z = 160.1 (M+H+).
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 2a)
Figure 112014082191099-pct00027
4-포밀-모르폴린-3-카복실산 (화합물 번호 1) (43 g, 0.295 mol)과 무수아세트산 (410 g, 4 mol)의 혼합물에 에틸 프로피올레이트 (190 g, 1.94 mol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 서서히 120℃까지 가열하여, 이로써 기체가 방출되도록 하였다. 2시간 동안 120℃에서 가열한 다음, 이렇게 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 내 최대 25%의 에틸아세테이트를 용리액으로 사용함)로 정제시켜, 21.4 g (37 %)의 순수한 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.10 분; m/z = 196.1 (M+H+).
4-벤질-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 26)
Figure 112014082191099-pct00028
테트라하이드로퓨란 (7 ml)에 4-벤질-2-메틸-5-옥소-모르폴린-3-카복실산 에틸 에스테르 (0.24 g, 0.865 mmol; Meinzer A. et al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105에 기재된 과정에 따라 제조됨)를 용해시켜 얻은 용액을 -20℃까지 냉각시키고, 여기에 보란-메틸 설파이드 착체 (0.246 ml, 2.595 mmol)를 적가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온까지 승온시키고 밤새 교반하였다. 메탄올 (5 ml)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 염수로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 이렇게 얻은 4-벤질-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 에틸 에스테르를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 8): Rt = 0.54 분; m/z = 264.25 (M+H+)
2-메틸-모르폴린-3-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 27)
Figure 112014082191099-pct00029
메탄올 (10 ml)에 이전 실험에서 수득된 상기 미정제 4-벤질-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 26)를 용해시켜 얻은 용액을 촉매적 양의 활성탄에 담지된 팔라듐(10 % w/w; 25 mg)으로 처리하였다. 플라스크를 수소로 플러싱하고, 실온에서 교반하면서, 수소 분위기를 유지하였다. 5시간이 지난 후, 촉매를 여과법으로 제거하고, 용액을 새로운 함량의, 활성탄에 담지된 팔라듐 (10 % w/w; 25 mg)으로 처리하여, 수소 분위기를 회복시켰다. 추가로 96시간 동안 계속 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 메탄올로 세정한 다음, 합친 여과액들을 진공 하에 농축시켜, 이렇게 얻은 0.140 g의 2-메틸-모르폴린-3-카복실산 에틸 에스테르를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 7): Rt = 0.45 분; m/z = 174.15 (M+H+).
2-메틸-모르폴린-3-카복실산 (화합물 번호 28)
Figure 112014082191099-pct00030
메탄올 (4 ml)에 2-메틸-모르폴린-3-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 27) (0.180 g, 1.039 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 물 (2 ml)과 수산화칼륨 (0.291 g, 5.195 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물의 색상이 적색으로 변할때까지, 75℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석한 다음, 염산수용액(2 M)을 사용하여 pH = 1까지 산성화시켰다. 이 용액을 디클로로메탄과 이소프로판올 (3:1)의 혼합물로 세정하고, 동결건조시켰다. 이렇게 생성된 백색 고형물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 7): Rt = 0.11 분; m/z = 146.20 (M+H+).
표 1의 예시적 화합물들은 화합물 번호 2a의 합성법과 유사하게 수득하였다.
Figure 112014082191099-pct00031
6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 4a)
Figure 112014082191099-pct00032
무수 디클로로메탄 (50 ml)에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 2a) (8.2 g, 42 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 트리클로로-아세틸 클로라이드 (15.2 g, 84 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 건조상태로 될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 내 5 내지 50% 에틸아세테이트를 용리액으로 사용함)로 정제시켜, 11.3 g의 6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.36 분; m/z = 340.08 (M+H+).
3-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 4b)
Figure 112014082191099-pct00033
무수 디클로로메탄 (5 ml)에 5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 2b) (2 g, 10.3 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 트리클로로-아세틸 클로라이드 (4.7 g, 25.9 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 건조상태로 될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 내 5 내지 50%의 에틸아세테이트를 용리액으로 사용함)로 정제시켜 2.74 g의 3-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 5.05 분; m/z = 338.02 (M+H+).
6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]티아진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 4c)
Figure 112014082191099-pct00034
무수 디클로로메탄 (1.7 ml)에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]티아진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 2c) (0.5 g, 2.37 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 트리클로로-아세틸 클로라이드 (1.08 g, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 트리클로로-아세틸 클로라이드 (0.43 g, 2.37 mmol)의 제2 분량을 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 건조상태로 될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 내 5 내지 50% 에틸아세테이트를 용리액으로 사용함)로 정제시켜, 0.592 g의 6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]티아진-8-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.41 분; m/z = 356.09 (M+H+).
표 2의 실시예 화합물들은 화합물 번호 4a의 합성법과 유사하게 수득하였다.
Figure 112014082191099-pct00035
6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 6a)
Figure 112014082191099-pct00036
무수 테트라하이드로퓨란 (7 ml)에 6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 4a) (1.2 g, 3.52 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에 피롤리딘 (0.376 g, 5.28 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 55℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 건조상태로 될 때까지 증발시켰다. 잔여물에 15 ml의 물과 30 ml의 에틸아세테이트를 첨가하자, 층들이 분리되었다. 수용액층은 15 ml의 에틸아세테이트로 한 번 추출하였다. 유기층들은 합친 후, 건조상태로 될 때까지 증발시켰다. 생성물을 플래쉬(고속) 크로마토그래피로 정제시켜, 0.95 g (92 %)의 6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.14 분; m/z = 293.22 (M+H+).
6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7a)
Figure 112014082191099-pct00037
물 (33 ml) 중, 6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 6a) (0.95 g, 3.25 mmol)과, 수산화칼륨 (0.91 g, 16.3 mmol)의 혼합물을 LC/MS (ca. 1시간)로 분석하였을 때 완전히 전환될 때까지 100℃에서 교반하였다. 용매의 거의 절반을 진공 하에서 증발시키고, 혼합물을 초과량의 염산으로 산성화시켰다. 이렇게 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 한 번 세정한 다음, 진공 하에서 건조시켜, 0.76 g (88 %)의 6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산을 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 0.92 분; m/z = 265.17 (M+H+)
6-[(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로
[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7b)
Figure 112014082191099-pct00038
무수 테트라하이드로퓨란 (9 ml)에 6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 4a) (1 g, 2.94 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, (R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필아민 (0.5 g, 2.94 mmol) 및 트리에틸아민 (1.22 ml, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 (R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필아민 (0.05 g) 및 트리에틸아민 (0.8 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2일 동안 교반한 후, 건조상태로 될 때까지 증발시켰다. 잔여물에 50 ml의 물, 50 ml의 메탄올 및 수산화칼륨 (0.84 g, 15 mmol)을 첨가시키고, 이에 따른 혼합물을 80℃까지 15시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 수산화칼륨 (0.84 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃까지 17시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 70 ml의 물로 희석시키고, 초과량의 2N 염산 수용액으로 산성화시킨 후, 침전물을 여과시키고, 50 ml의 물로 세정시켜, 0.65 g (2 단계에 걸쳐 60 %)의 6-[(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산을 황색 분말 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.19 분; m/z = 365.1 (M+H+)
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-에틸 에스테르 (화합물 번호 5a)
Figure 112014082191099-pct00039
테트라하이드로퓨란 (60 ml)에 6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 4a) (11 g, 32.3 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 물 (110 ml)과 수산화칼륨 (1.72 g, 30.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 추가 분량의 수산화칼륨 (250 mg)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 진공 하에 증발시켰다. 50 ml의 물을 첨가한 다음, 혼합물을 10M 염산 수용액으로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 소량의 물로 세정한 다음, 55℃, 진공 하에서 건조시켜, 6.56 g (85 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-에틸 에스테르를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 3): Rt = 1.34 분; m/z = 240.03 (M+H+).
표 3의 예시적 화합물들은 화합물 번호 5a의 합성법과 유사하게 수득하였다.
Figure 112014082191099-pct00040
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 6c)
Figure 112014082191099-pct00041
디메틸포름아미드 (60 ml)에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-에틸 에스테르 (화합물 번호 5a) (6.09 g, 25.5 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (3.785 g, 0.028 mol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (5.37 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, (S)-2-메틸피롤리딘(2.385 g, 28 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정시켜, 7.8 g (100 %)의 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 1.06 분; m/z = 307.19 (M+H+).
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7c)
Figure 112014082191099-pct00042
메탄올 (10 ml)에 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 6c) (762 mg, 2.49 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 물 (4 ml)과 2N 수산화칼륨 수용액(6 ml, 12 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 25℃까지 냉각시키고, 초과량의 10M 염산 수용액으로 산성화시켰다. 유기층들을 합치고 추출(디클로로메탄으로 3회)한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 595 mg (86 %)의 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산을 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 0.98 분; m/z = 279.06 (M+H+).
6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7o)
Figure 112014082191099-pct00043
디메틸포름아미드 (60 ml)에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-에틸 에스테르 (화합물 번호 5a) (6.09 g, 25.5 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (3.785 g, 0.028 mol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (5.37 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반한 후, (R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (3.9 g, 28 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 초과량의 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과시킨 다음, 소량의 물로 세정하여, 9.0 g (98 %)의 6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
메탄올 (38 ml)에 6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (9.0 g, 25 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (38 ml, 76 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃까지 냉각시키고, 초과량의 10M 염산 수용액으로 산성화시켰다. 유기층들을 합치고 추출(디클로로메탄으로 3회)한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 7.2 g의 (85 %) 6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산을 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.11 분; m/z = 333.06 (M+H+).
표 4의 실시예 화합물들은 화합물 번호 7b의 합성법(합성 방법 A) 또는 화합물 번호 7c (합성 방법 B)와 유사하게 수득하였다. 일부 경우에서는 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 대안으로는, 메탄올을 증발시킨 후에 초과량의 염산 수용액을 사용하여 산성화시켜 반응 혼합물로부터 생성물을 침전시키고, 여과시키고, 소량의 물로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112014082191099-pct00044
Figure 112014082191099-pct00045
Figure 112014082191099-pct00046
Figure 112014082191099-pct00047
Figure 112014082191099-pct00048
Figure 112014082191099-pct00049
Figure 112014082191099-pct00050
Figure 112014082191099-pct00051
Figure 112014082191099-pct00052
Figure 112014082191099-pct00053
(a) MS 이온화 방법 ES-
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 8a)
Figure 112014082191099-pct00054
메탄올 (64 ml)에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 2a) (3.2 g, 16.4 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 물 (64 ml)과 수산화나트륨 (3.3 g, 82 mmol)을 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 LC/MS로 분석하였을 때 완전히 전환될 때까지(약 4시간) 환류 하에 교반하였다. 용매의 거의 절반을 진공 하에서 증발시키고, 혼합물을 초과량의 염산으로 산성화시켰다. 이렇게 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 한 번 세정한 다음, 진공 하에서 건조시켜, 2.7 g (100 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산을 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 0.77 분; m/z = 168.02 (M+H+).
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 (화합물 번호 8b)
Figure 112014082191099-pct00055
메탄올 (46 ml)에 5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 에틸 에스테르 (2b) (3.0 g, 15.5 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에 물 (23 ml)과 수산화칼륨 (6.4 g, 97 mmol)을 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 LC/MS로 분석하였을 때 완전히 전환될 때까지(ca. 3시간) 환류 하에 교반하였다. 160 ml의 물을 첨가하고, 이 혼합물을 초과량의 염산을 사용하여 산성화시켰다. 이렇게 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 한 번 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜, 2.02 g (79 %)의 5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산을 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 5; MS 이온화 방법 ES-): Rt = 3.08 분; m/z = 164.06 (M-H-).
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 9a)
Figure 112014082191099-pct00056
디메틸포름아미드 (50 ml)에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 8a) (5 g, 29.9 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (4.45 g, 32.9 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (6.31 g, 32.9 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, (R)-1-페닐-프로필아민 (4.45 g, 32.9 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 초과량의 물을 첨가하고, 침전물을 여과시키고, 소량의 물로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜, 5.05 g (59 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 1.05 분; m/z = 285.23 (M+H+).
5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 9i)
Figure 112014082191099-pct00057
디메틸포름아미드 (125 ml)에 5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 (화합물 번호 8b) (6.22 g, 37.7 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.60 g, 41.4 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (7.94 g, 41.4 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, (R)-1-페닐-프로필아민 (6.11 g, 45.2 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 45℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 전체 부피의 20%까지 진공하에 농축시키고, 70 ml의 물과 30 ml의 에틸아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층들을 합친 후, 50 ml의 1N 염산수용액에 이어, 50 ml의 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조상태로 될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 9.33 g (88 %)의 5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 3.15 분; m/z = 283.15 (M+H+)
6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 10a)
Figure 112014082191099-pct00058
무수 디클로로메탄 (33 ml)에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 9a) (8.5 g, 29.9 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에 트리클로로-아세틸 클로라이드 (16.3 g, 89.7 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 트리클로로-아세틸 클로라이드 (3 ml)의 제2 분량을 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 40℃에서 6시간 동안, 그리고 25℃에서 2일에 걸쳐 교반한 후, 건조상태로 될 때까지 증발시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르 (60 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하였다. 침전된 생성물을 여과시키고, 소량의 메틸 tert-부틸 에테르로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜, 9.8 g (76 %)의 6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.34 분; m/z = 429.01 (M+H+).
3-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 10i)
Figure 112014082191099-pct00059
3-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드는 화합물 번호 9i를 출발물질로 사용하여, 화합물 번호 10a와 유사하게 수득하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 4.95 분; m/z = 427.27 (M+H+).
8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카복실산 (화합물 번호 11a)
Figure 112014082191099-pct00060
테트라하이드로퓨란 (160 ml)에 6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 10a) (9.8 g, 22.8 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 물 (160 ml)과 수산화나트륨 (4.5 g, 114 mmol)을 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 LC/MS로 분석하였을 때 완전히 전환될 때까지(ca. 60분) 환류 하에 교반하였다. 용매의 거의 절반을 진공 하에서 증발시키고, 혼합물을 초과량의 염산으로 산성화시켰다. 이렇게 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜, 6.29 g (84 %)의 8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카복실산을 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.14 분; m/z = 329.26 (M+H+)
표 5의 실시예 화합물들은 화합물 번호 11a의 합성법과 유사하게 수득하였다. 일부 경우에서는 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제시켰다.
Figure 112014082191099-pct00061
Figure 112014082191099-pct00062
6-브로모-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 12a)
Figure 112014082191099-pct00063
건조 디클로로메탄 (245 ml)에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (9a) (2.50 g, 8.79 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, -78℃에서, N-브로모-숙신이미드 (1.565 g, 8.79 mmol)를 여러 분량으로 (2분에 걸쳐) 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 -78℃에서 110분 동안 교반한 후, 0.1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 물을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층들을 합친 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 2.98 g (93 %)의 6-브로모-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.27 분; m/z = 363.07 (M+H+).
3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 12b)
Figure 112014082191099-pct00064
건조 디클로로메탄 (200 ml)에 5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (9i) (9.7 g, 34.35 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, -78℃에서, N-브로모-숙신이미드 (6.11 g, 34.35 mmol)를 여러 분량으로(2분에 걸쳐) 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 0℃에서 1시간 동안, 그리고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 500 ml의 2% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층들을 합친 후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 5.24 g (42 %)의 3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.33 분; m/z = 361.21 (M+H+).
(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-피리미딘-2-일-메틸리덴아미드 (화합물 번호 13a)
Figure 112014082191099-pct00065
톨루엔 (50 ml) 중, 2-피리미딘-카복스알데하이드 (11.5 g, 107 mmol), (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (12.9 g, 107 mmol) 및 수소황산칼륨 (14.5 g, 107 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 옮겨 부은 후, 고형 잔여물을 디클로로메탄으로 3회 세정하고, 세정물을 옮겨 부은 용액과 합치고, 용매를 진공 하에 증발시켜, 18.2 g (81 %)의 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-피리미딘-2-일-메틸리덴아미드를 수득하였다. LC/MS (방법 3): Rt = 1.29 분; m/z = 212.09 (M+H+).
(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 프로필리덴아미드 (화합물 번호 13b)
Figure 112014082191099-pct00066
(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 프로필리덴아미드는 화합물 번호 13a와 유사하게 합성되었다. LC/MS (방법 5): Rt = 3.36 분; m/z = 162.14 (M+H+)
(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((S)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드 (화합물 번호 14a)
Figure 112014082191099-pct00067
및 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((R)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드 (화합물 번호 14b)
Figure 112014082191099-pct00068
건조 테트라하이드로퓨란에 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-피리미딘-2-일-메틸리덴아미드 (18.2 g, 86.1 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, -78℃에서, 테트라하이드로퓨란 (95 ml, 95 mmol) 중의 1.0M 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 120 ml의 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 3회 추출하고, 모든 용액을 증발시킨 다음, 미정제 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 1.47 g의 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((S)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드 (LC/MS (방법 5): Rt = 2.99 분; m/z = 242.21 (M+H+)) 및 2.6 g의 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((R)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드 (LC/MS (방법 2): Rt = 0.97 분; m/z = 242.07 (M+H+))를 수득하였다.
(S)-1-피리미딘-2-일-프로필아민 하이드로클로라이드 (화합물 번호 15a)
Figure 112014082191099-pct00069
메탄올에 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((S)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드 (화합물 번호 14a) (1.4 g, 5.8 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 디옥산 (4.35 ml) 중의 4M 염화수소를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 수용액층을 메틸 tert-부틸 에테르로 세정하였다. 수용액층을 동결건조시켜, 0.919 g (75 %)의 (S)-1-피리미딘-2-일-프로필아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 0.69 분; m/z = 138.15 (M+H+).
(R)-1-피리미딘-2-일-프로필아민 하이드로클로라이드 (화합물 번호 15b)
Figure 112014082191099-pct00070
메탄올에 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((R)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드 (화합물 번호 14b) (2.6 g, 10.8 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 디옥산 (4.35 ml) 중의 4M 염화수소를 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하고, 수용액층을 메틸 tert-부틸 에테르로 세정하였다. 수용액층을 동결건조시켜, 1.7 g (75 %)의 (R)-1-피리미딘-2-일-프로필아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 0.68 분; m/z = 138.15 (M+H+).
(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((S)-1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필)-아미드 (화합물 번호 14k)
Figure 112014082191099-pct00071
및 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((R)-1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필)-아미드 (화합물 번호 14l)
Figure 112014082191099-pct00072
건조 디에틸에테르 (1.5 ml)에 5-브로모-2-트리플루오로메틸-피리미딘 (200 mg, 0.879 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, -78℃에서, 헥산 (0.32 ml, 0.811 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬 용액을 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 건조 톨루엔 (1 ml)에 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 프로필리덴 아미드 (화합물 번호 13b) (110 mg, 0.676 mmol)를 용해시켜 얻은 용액을 -78℃에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 모든 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄/에틸아세테이트를 용리액으로 사용함)로 정제시켜, 15 mg의 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((R)-1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필)-아미드 (LC/MS (방법 7): Rt = 1.37 분; m/z = 310.1 (M+H+)) 및 20 mg의 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((R) -1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필)-아미드 (LC/MS (방법 7): Rt = 1.37 분; m/z = 310.1 (M+H+))를 수득하였다.
(S)-1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (화합물 번호 15k)
Figure 112014082191099-pct00073
(S)-1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필아민 하이드로클로라이드는 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((S)-1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필)-아미드 (화합물 번호 14k)를 출발물질로 사용하여, 화합물 번호 15a와 유사하게 수득하였다.
(R)-1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필아민 하이드로클로라이드(화합물 번호 15l)
Figure 112014082191099-pct00074
(R)-1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필아민 하이드로클로라이드는 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 ((R)-1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로필)-아미드 (화합물 번호 14l)를 출발물질로 사용하여, 화합물 번호 15a와 유사하게 수득하였다.
(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 14m)
Figure 112014082191099-pct00075
및 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 14n)
Figure 112014082191099-pct00076
건조 디에틸 에테르 (1.5 ml)에 5-브로모-2,4-비스-트리플루오로메틸-피리딘 (200 mg, 0.685 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, -78℃에서, 헥산 (0.25 ml, 0.685 mmol) 중의 2.5M n-부틸리튬 용액을 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 건조 톨루엔 (1 ml)에 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 프로필리덴아미드 (화합물 번호 13b) (85 mg, 0.527 mmol)를 용해시켜 얻은 용액을 -78℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 이에 따른 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 모든 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄/에틸아세테이트를 용리액으로 사용함)로 정제시켜, 27 mg (14 %)의 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (LC/MS (방법 2; MS 이온화 방법 ES-): Rt = 1.3 분; m/z = 375.1 (M-H-)) 및 29 mg (15 %)의 (S)- 2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (LC/MS (방법 2; MS 이온화 방법 ES-): Rt = 1.3 분; m/z = 375.12 (M-H-))를 수득하였다.
(S)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (화합물 번호 15m)
Figure 112014082191099-pct00077
(S)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아민 하이드로클로라이드는 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 14m)를 출발물질로 사용하여 화합물 번호 15a와 유사하게 수득하였다. LC/MS (방법 7): Rt = 0.93 분; m/z = 273.1 (M+H+).
(R)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (화합물 번호 15n)
Figure 112014082191099-pct00078
(R)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아민 하이드로클로라이드는 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(4,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 14n)를 출발물질로 사용하여 화합물 번호 15a와 유사하게 수득하였다. LC/MS (방법 7): Rt = 0.93 분; m/z = 273.1 (M+H+).
1-(5-메톡시-피라진-2-일)-에틸아민 (화합물 번호 15ac)
Figure 112014082191099-pct00079
테트라하이드로퓨란에 5-메톡시-피라진-2-카보니트릴 (1.0 g, 7.4 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, -78℃에서, 1M 메틸마그네슘 브로마이드(8.14 ml, 8.14 mmol)를 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드 (250 mg, 6.62 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 25℃까지 승온시켰다. 여기에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초과량의 탄산칼륨을 첨가한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 용매를 증발시켜, 0.05 g (4 %)의 미정제 1-(5-메톡시-피라진-2-일)-에틸아민을 수득하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 1.26 분; m/z = 154.15 (M+H+).
표 6의 실시예 화합물들은 화합물 번호 15a 및 화합물 번호 15b의 합성법과 유사하게 수득하였다 (표 6에서, enantiomer는 거울상 이성질체를 표시함)
Figure 112014082191099-pct00080
Figure 112014082191099-pct00081
Figure 112014082191099-pct00082
Figure 112014082191099-pct00083
표 7의 실시예 화합물들은 화합물 번호 15k 및 화합물 번호 15l의 합성법과 유사하게 수득하였다 (표 7에서, enantiomer는 거울상 이성질체를 표시함)
Figure 112014082191099-pct00084
Figure 112014082191099-pct00085
(R)-피롤리딘-2-일-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (화합물 번호 19a)
Figure 112014082191099-pct00086
디옥산 (250 mg, 1.1 mmol) 중의 2N 염화수소, 디옥산 (2 ml, 8 mmol) 중의 4N 염화수소 내 (R)-2-카복시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 건조상태로 될 때까지 증발시킨 후, 에탄올에 재용해시켰다. 12M 염산 수용액을 몇 방울 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜, 200 mg (95 %)의 (R)-피롤리딘-2-일-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (25 mg, 55 %)를 수득하였다.
표 8의 실시예 화합물들은 화합물 번호 19a의 합성법과 유사하게 수득하였다. 최종 에스테르화 단계에서, 에탄올은 이소프로판올로 치환되었다.
Figure 112014082191099-pct00087
사이클로프로필메틸-(1-피리미딘-2-일-에틸)-아민 (화합물 번호 20a)
Figure 112014082191099-pct00088
아세토니트릴 중의, 1-피리미딘-2-일-에틸아민 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.313 mmol), 트리에틸아민 (95 mg, 1 mmol) 및 사이클로프로필메틸 브로마이드 (0.034 ml, 0.344 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추출(디클로로메탄으로 3회)한 다음, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 미정제 사이클로프로필메틸-(1-피리미딘-2-일-에틸)-아민을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
사이클로프로필-(R)-피롤리딘-2-일-메탄올 (화합물 번호 21a)
Figure 112014082191099-pct00089
테트라하이드로퓨란에 (R)-2-포밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 1 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, -78℃에서, 1M 사이클로프로필마그네슘 클로라이드 용액 (1.3 ml, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 추출 (디클로로메탄으로 3회)하고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 100℃에서 3일 동안 수산화나트륨 수용액과 가열하여, 20 mg의 미정제 사이클로프로필-(R)-피롤리딘-2-일-메탄올을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(R)-1-피롤리딘-2-일-에탄올 하이드로클로라이드 (화합물 번호 21b)
Figure 112014082191099-pct00090
및 (R)-2-(1-메톡시-에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 (화합물 번호 21c)
Figure 112014082191099-pct00091
테트라하이드로퓨란에 (R)-2-포밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 1.5 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, -78℃에서, 3M 메틸마그네슘 클로라이드 (0.753 ml, 2.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 추출 (디클로로메탄으로 3회)하고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 소듐 헥사메틸디실아지드 (194 mg, 1.06 mmol)를 첨가하고, 5분 후에 요오드메탄 (150 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 밤새 교반하였다. 표준 수성 반응후 처리에 이어, 생성된 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디옥산 중의 4N 염화수소로 처리하였다. 2시간이 지난 후, 용매를 증발시켜, (R)-1-피롤리딘-2-일-에탄올 하이드로클로라이드와 (R)-2-(1-메톡시-에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘 하이드로클로라이드 (화합물 번호 22a)
Figure 112014082191099-pct00092
건조 디메틸포름아미드에 (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 16 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 0℃에서, 소듐 헥사메틸디실아지드 (3.5 g, 19 mmol)를 혼합하고, 5분 동안 교반한 후, 사이클로프로필메틸 브로마이드 (2.38 g, 17.6 mmol)를 혼합하고, 이렇게 생성된 혼합물을 0℃에서 40분 동안에 이어, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1.5 g의 소듐 헥사메틸디실아지드 및 1.4 g의 사이클로프로필메틸 브로마이드를 더 첨가하고 나서, 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 이에 따른 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 용매를 증발시킨 다음, 미정제 혼합물을 디클로로메탄 (20 ml), 및 디옥산 (42 ml, 168 mmol) 중의 4M 염화수소에 용해시켰다. 염산 수용액을 첨가한 다음, 유기층을 폐기하고, 수용액층을 동결건조시켜, 2.89 g의 미정제 (S)-3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘 하이드로클로라이드을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 7): Rt = 0.34 분; m/z = 142.1 (M+H+).
(S)-3-이소부톡시-피롤리딘 (화합물 번호 22b)
Figure 112014082191099-pct00093
(S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 출발물질로 사용하여, 화합물 번호 22a의 합성법에 따른 반응 순서를 따라, 트리플루오로아세트산염 형태로 상기 화합물을 수득하였다. 최종 탈보호 반응에서는 염화수소 대신에 트리플루오로아세트산을 사용하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 0.78 분; m/z = 144.2 (M+H+).
N-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 (화합물 번호 23a)
Figure 112014082191099-pct00094
건조 디클로로메탄에 (R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (125 mg, 0.624 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 0℃에서, 트리에틸아민 (190 mg, 1.872 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (54 mg, 0.686 mmol)을 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 이에 따른 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 혼합물을 실온에서 초과량의, 디옥산 중의 4N 염화수소를 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜, 100 mg의 미정제 N-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 0.48 분; m/z = 143.13 (M+H+).
(R)-2-피롤리딘-2-일-피라진 하이드로클로라이드 (화합물 번호 24a)
Figure 112014082191099-pct00095
WO 2008/053319에 따라, 건조 메틸 tert-부틸 에테르에 (-)-스파테인 (2.7 g, 11.7 mmol) 및 피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 11.7 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, -78℃에서, 사이클로헥산 (8.3 ml, 11.7 mmol) 중의 1.4 M sec-부틸리튬을 30분에 걸쳐 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 (14 ml, 7 mmol) 중의 0.5 M 염화아연 용액을 -78℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분에 이어서 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 주사기를 통해, -78℃에서, 2-브로모피라진 (1.48 g, 9.34 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (105 mg, 0.467 mmol) 및 테트라플루오로붕산 트리-tert-부틸포스핀 부가물 (169 mg, 0.584 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 교반하고, 밤새 25℃까지 서서히 승온시켰다. 고형물을 여과시키고, 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 용매를 증발시킨 다음, 잔여물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 750 mg의 미정제 생성물을 수득한 후, 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고, 디옥산 (0.8 ml, 3.2 mmol) 중의 4 N 염화수소로 2일 동안 처리하고, 여기에 물을 첨가한 다음, 동결건조시켜 200 mg (17 %)의 미정제 (R)-2-피롤리딘-2-일-피라진 하이드로클로라이드를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 7): Rt = 0.14 분; m/z = 150.1 (M+H+).
(S)-3-메틸-1-피리딘-2-일-피페라진 (화합물 번호 25a)
Figure 112014082191099-pct00096
N-메틸피롤리디논 (10 ml)에 (S)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.5 mmol), 2-브로모피리딘 (156 mg, 1 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (228 mg, 1.5 mmol)을 투입한 용액을 2시간 동안 130℃에서 교반하였다. (S)-2-메틸-4-피리딘-2-일-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 단리시킨 다음, 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1시간)으로 탈보호시키고, 모든 용매를 증발시킨 후, 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 (S)-3-메틸-1-피리딘-2-일-피페라진을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-3-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진 (화합물 번호 25b)
Figure 112014082191099-pct00097
아세토니트릴 (10 ml)에 (S)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 1 mmol), 1,1,1-트리플루오로-3-요오드-프로판 (268 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (200 mg, 2 mmol)을 용해시켜 얻은 용액을 3일 동안 80℃에서 교반하였다. 표준 반응 후처리(탄산수소나트륨 수용액, 디클로로메탄)를 이행한 후, (S)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 표준 조건 하에 트리플루오로아세트산 (1시간)으로 탈보호시켜, (S)-3-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진 트리플루오로아세트산염을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 7): Rt = 0.07 분; m/z = 197.2 (M+H+).
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 16a)
Figure 112014082191099-pct00098
디메틸포름아미드 (4 ml)에 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7c) (300 mg, 0.914 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (136 mg, 1 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (193 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반한 후, (R)-1-페닐-프로필아민 (85 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 초과량의 물을 첨가하고, 이에 따라 침전된 고형물을 여과시키고, 소량의 물로 세정한 다음, 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 243 mg (67 %)의 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 16a; 화합물 번호가 "16"으로 시작하는 화합물들은 화학식 I의 화합물임)을 백색 고형물로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.12 분; m/z = 396.22 (M+H+). 1H-NMR: d (ppm) = 8.07 (1H, d), 7.26-7.35 (5H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 4.98 (1H, d), 4.81-4.89 (2H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 3.80-3.85 (1H, m), 3.68 (2H, bs), 2.03-2.09 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 1.74-1.84 (3H, m), 1.53-1.59 (1H, m), 1.18 (3H, d), 0.88 (3H, t).
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16b)
Figure 112014082191099-pct00099
디메틸포름아미드 (2 ml)에 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7c) (75 mg, 0.270 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (41 mg, 0.30 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (58 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, (R)-1-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (82 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이에 따른 혼합물을 소형 필터 카트리지를 통해 여과시키고, 용액을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함함)로 정제시켜, 103 mg (83 %)의 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필]-아미드를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 1.24 분; m/z = 461.12 (M+H+). 1H-NMR: d (ppm) = 8.08 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.19 (1H, s), 4.97 (1H, d), 4.83-4.89 (2H, m), 3.80-4.30 (8H, m), 3.68 (2H, bs), 2.03-2.10 (1H, m), 1.99-1.92 (1H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 1.52-1.59 (1H, m), 1.18-1.19 (3H, d), 0.87 (3H, t).
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16c)
Figure 112014082191099-pct00100
디메틸포름아미드 (2 ml)에 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7c) (75 mg, 0.270 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (41 mg, 0.30 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (58 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, (R)-1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드 (81 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (82 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이에 따른 혼합물을 작은 필터 카트리지를 통해 여과시키고, 용액을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함함)로 정제시켜, 98 mg (73 %)의 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 3): Rt = 2.03 분; m/z = 498.22 (M+H+). 1H-NMR:δ(ppm) = 8.20 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.25 (1H, s), 4.96 (1H, d), 4.83-4.91 (m, 2H), 4.18-4.30 (2H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 3.69 (2H, bs), 2.07 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.76-1.85 (3H, m), 1.54-1.60 (1H, m), 1.19 (3H, d), 0.90 (3H, t).
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-시아노-페닐)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16d)
Figure 112014082191099-pct00101
디메틸포름아미드 (2 ml)에 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7c) (75 mg, 0.270 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (41 mg, 0.30 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (58 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 4-((R)-1-아미노-프로필)-2-클로로-벤조니트릴 하이드로클로라이드 (68 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (60 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이에 따른 혼합물을 작은 필터 카트리지를 통해 여과시키고, 용액을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함함)로 정제시켜, 82 mg (67 %)의 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-시아노-페닐)-프로필]-아미드를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 1.24 분; m/z = 455.08 (M+H+). 1H-NMR: δ (ppm) = 8.20 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.24 (1H, s), 4.95 (1H, d), 4.82-4.92 (2H, m), 4.20-4.29 (2H, m), 3.70-4.00 (5H, m), 2.07 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.74-1.85 (3H, m), 1.57 (1H, m), 1.19 (3H, d), 0.89 (3H, t).
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16e)
Figure 112014082191099-pct00102
디메틸포름아미드 (2 ml)에 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7c) (50 mg, 0.180 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (27 mg, 0.197 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (38 mg, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반한 후, (R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아민 하이드로클로라이드(48 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (55 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이에 따른 혼합물을 작은 필터 카트리지를 통해 여과시키고, 용액을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함함)로 정제시켜, 45 mg (54 %)의 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 4.12 분; m/z = 465.35 (M+H+). 1H-NMR (400 MHz): δ (ppm) = 8.76 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.24 (1H, s), 4.93-4.98 (2H, m), 4.84 (1H, d), 4.20-4.29 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 3.79-3.84 (1H, m), 3.69 (2H, bs), 2.07 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.77-1.89 (3H, m), 1.56 (1H, m), 1.19 (3H, d), 0.92 (3H, t).
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16f)
Figure 112014082191099-pct00103
디메틸포름아미드 (4 ml)에 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7c) (150 mg, 0.593 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (80 mg, 0.593 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (114 mg, 0.593 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반한 후, (R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필아민 (120 mg, 0.593 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이에 따른 혼합물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함함)로 정제시켜, 163 mg (65 %)의 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.29 분; m/z = 464.22 (M+H+).1H-NMR: δ (ppm) = 8.18 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.26 (1H, s), 4.96 (1H, d), 4.83-4.92 (2H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 3.80-3.85 (1H, m), 3.69, (2H, bs), 2.06 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.76-1.85 (3H, m), 1.54-1.59 (1H, m), 1.19 (3H, d), 0.90 (3H, t).
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드} (화합물 번호 16g)
Figure 112014082191099-pct00104
디메틸포름아미드 (2 ml)에 6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7o) (100 mg, 0.301 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (45 mg, 0.331 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (64 mg, 0.331 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반한 후, 추가 분량의 1-하이드록시벤조트리아졸 (5 mg, 0.033 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (6 mg, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 45분 동안 교반한 후, (R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아민 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.331 mmol) 및 트리에틸아민 (67 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 용매를 증발시킨 다음, 미정제 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 89 mg (57 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드}를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 1.28 분; m/z = 519.11 (M+H+). 1H-NMR: δ (ppm) = 8.77 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.41-7.44 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.14 (2H, t), 5.07-5.12 (1H, m), 4.85-4.98 (3H, m), 4.12-4.21 (2H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 1.43 (3H, d), 0.91 (3H, t).
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((S)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드] (화합물 번호 16h)
Figure 112014082191099-pct00105
디메틸포름아미드 (4 ml)에 6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 (화합물 번호 7o) (230 mg, 0.692 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (103 mg, 0.761 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (146 mg, 0.761 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 90분간 교반한 후, (S)-1-피리미딘-2-일-프로필아민 하이드로클로라이드 (화합물 번호 15a) (120 mg, 0.331 mmol) 및 트리에틸아민 (210 mg, 2.06 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 용매를 증발한 다음, 미정제 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켰다. 아세토니트릴을 증발시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 추출하고 (디클로로메탄으로 3회), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 헵탄을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 건조 상태로 될 때까지 증발시켜, 125 mg (40 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((S)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드]를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.15 분; m/z = 452.1 (M+H+). 1H-NMR (400 MHz): δ (ppm) = 8.77 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.38-7.44 (4H, m), 7.14 (2H, t), 5.06-5.13 (1H, m), 4.99-5.04 (1H, m), 4.91 (2H, q), 4.19 (2H, m), 3.89 (2H, t), 1.78-1.99 (2H, m), 1.44 (3H, d), 0.88 (3H, t).
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16i)
Figure 112014082191099-pct00106
건조 테트라하이드로퓨란 (5 ml)에 6-브로모-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 12a) (200 mg, 0.551 mmol), 몰리브덴(0) 헥사카보닐 (44 mg, 0.165 mmol), 트랜스-디-(μ-아세타토)비스[2-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II) (52 mg, 0.055 mmol), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (500 mg, 3.31 mmol) 및 (R)-1-페닐-프로필아민 (745 mg, 5.51 mmol)을 용해시켜 얻은 용액을 130℃에서 30분 동안 극초단파 반응기 내에서 가열한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합친 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 상태로 될 때까지 증발시키고, 미정제 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 86 mg (35 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.28 분; m/z = 446.38 (M+H+). 1H-NMR: δ (ppm) = 8.44 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.25-7.40 (9H, m), 7.22 (2H, q), 4.80-5.00 (4H, m), 4.15 (2H, m), 3.87 (2H, m), 1.73-1.80 (4H, m), 0.85-0.90 (6H, m).
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16j)
Figure 112014082191099-pct00107
디메틸포름아미드 (25 ml)에 8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카복실산 (화합물 번호 11a) (750 mg, 2.28 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (339 mg, 2.51 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (482 mg, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 1-하이드록시벤조트리아졸 (34 mg, 0.25 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (48 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 추가로 교반하였다. 여기에 (R)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아민 (418 mg, 2.52 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 (R)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아민 (총 160 mg, 0.963 mmol)을 3회 더 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 대략 절반의 용매를 증발시키고, 초과량의 디클로로메탄을 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수 순서대로 세정하였다. 유기층을 건조 상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 20 ml의 디에틸에테르에 1시간 동안 교반하고, 이에 형성된 고형물을 여과시켜, 0.85 g (78 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]를 백색 고형물 형태로 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.26 분; m/z = 477.4 (M+H+). 1H-NMR: δ (ppm) = 8.46 (1H, d), 8.15-8.17 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.28-7.37 (5H, m), 7.20 (1H, t), 6.80 (1H, d), 4.80-4.92 (4H, m), 4.15 (2H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 3.83 (3H, s), 1.73-1.88 (4H, m), 0.80-0.92 (6H, m).
{[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 번호 16k)
Figure 112014082191099-pct00108
디메틸포름아미드 (1.7 ml)에 8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카복실산 (화합물 번호 11a) (50 mg, 0.168 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (23 mg, 0.168 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (32 mg, 0.168 mmol)를 혼합하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아미노-아세트산 에틸 에스테르 (17 mg, 0.168 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 초과량의 디클로로메탄을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 물, 탄산수소나트륨수용액 및 염수 순서대로 세정하였다. 유기층을 건조 상태로 될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 소량의 아세토니트릴에 용해시키고, 초과량의 물을 첨가하고, 이렇게 생성된 용액을 동결건조시켜, 52 mg (82 %)의 {[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.19 분; m/z = 414.2 (M+H+). 1H-NMR: δ (ppm) = 8.46 (1H, t), 8.21 (1H, d), 7.35-7.36 (3H, m), 7.30 (2H, t), 7.21 (1H, t), 4.91(2H, dd), 4.82 (1H, q), 4.19 (2H, t), 4.11 (2H, q), 3.90-3.92 (4H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 1.21 (3H, t), 0.88 (3H, t).
(S)-2-{메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 번호 16l)
Figure 112014082191099-pct00109
디메틸포름아미드 (2.2 ml)에 8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카복실산 (화합물 번호 11a) (100 mg, 0.335 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (45 mg, 0.335 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (64 mg, 0.335 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, (S)-2-메틸아미노-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (56 mg, 0.335 mmol) (에탄올 중의 (S)-2-메틸아미노-프로피온산 및 디옥산 중의 4M 염화수소를 18시간 동안 가열하고, 용매를 증발시켜 제조됨) 및 트리에틸아민 (62 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (13 mg, 0.067 mmol) 및 (S)-2-메틸아미노-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (12 mg, 0.067 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이러한 혼합물을 소형 필터 카트리지를 통해 여과시킨 다음, 용액을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 68 mg (51 %) (S)-2-{메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 1.11 분; m/z = 442.3 (M+H+). 1H-NMR: δ (ppm) = 8.46 (1H, t), 8.21 (1H, d), 7.35-7.36 (3H, m), 7.30 (2H, t), 7.21 (1H, t), 4.91(2H, dd), 4.82 (1H, q), 4.19 (2H, t), 4.11 (2H, q), 3.90-3.92 (4H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 1.21 (3H, t), 0.88 (3H, t).
(R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 번호 16m)
Figure 112014082191099-pct00110
디메틸포름아미드 (2 ml)에 8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카복실산 (화합물 번호 11a) (200 mg, 0.61 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (91 mg, 0.670 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (128 mg, 0.670 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반한 후, (R)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (111 mg, 0.670 mmol) 및 트리에틸아민 (123 mg, 1.218 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 초과량의 디클로로메탄을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수 순서대로 세정시켰다. 유기층을 건조 상태로 될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄/에틸아세테이트를 용리액으로 사용함)로 정제시켜, 55 mg (21 %)의 (R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르)을 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.21 분; m/z = 440.29 (M+H+).
(R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 16n)
Figure 112014082191099-pct00111
테트라하이드로퓨란 (5 ml) 및 물 (4 ml)에 용해된 (R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 번호 16m) (171 mg, 0.389 mmol)와, 2 M 수산화나트륨 수용액 (1 ml, 2 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 다음, 초과량의 염산 수용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시켜, 140 mg의 (R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산을 수득하였다.
이소프로판올 중의 (R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 용액과, 고농도 염산 수용액 2 방울을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 소량의 아세토니트릴에 용해시키고, 초과량의 물을 첨가한 다음, 이 용액을 동결건조시켜 27 mg (49 %)의 (R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.27 분; m/z = 468.35 (M+H+).
(R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 번호 16ff)
Figure 112014082191099-pct00112
화합물 번호 16n의 합성법과 유사하게, 출발 화합물로서 화합물 번호 16m을 사용하여 본 화합물을 수득하였다. 이소프로판올을 에탄올로 대체하여 에스테르를 형성하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.24 분; m/z = 454.27 ( M+H+)
6-((R)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16o)
Figure 112014082191099-pct00113
디메틸포름아미드 (0.6 ml)에 8-[(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카복실산 (화합물 번호 11h) (62 mg, 0.187 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (28 mg, 0.206 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (40 mg, 0.206 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, (R)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘 (42 mg, 0.206 mmol) 및 트리에틸아민 (38 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 초과량의 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과시키고, 소량의 물을 세정한 후, 진공 하에 건조시켜, 66 mg (68 %)의 6-((R)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드를 수득하였다. LC/MS (방법 5): Rt = 4.55 분; m/z = 519.13 (M+H+).
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미드] 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16pq)
Figure 112014082191099-pct00114
테트라하이드로퓨란에 6-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 10a) (60 mg, 0.140 mmol) 및 C-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-메틸아민 (21 mg, 0.167 mmol)을 용해시켜 얻은 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 추가 분량의 C-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-메틸아민 (21 mg, 0.167 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄/에틸아세테이트를 용리액으로 사용함)로 정제시켜, 20 mg (33 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미드] 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.18 분; m/z = 437.16 (M+H+).
표 9의 화학식 I의 실시예 화합물들은 화합물 번호 16pq의 합성법과 유사하게 수득하였다. 아민의 하이드로클로라이드염을 사용한 경우, 상기 반응 혼합물에 3배 등가량의 트리에틸아민 초과량을 추가로 첨가하였다.
Figure 112014082191099-pct00115
Figure 112014082191099-pct00116
Figure 112014082191099-pct00117
Figure 112014082191099-pct00118
Figure 112014082191099-pct00119
표 10의 화학식 I의 실시예 화합물들은 화합물 번호 16e의 합성법과 유사하게 수득하였다. 표에 언급된 바와 같이, 라세미 아민을 반응에 사용하였으며, 부분입체 이성질체 생성물들은 키랄상 크로마토그래피로 분리하였다 (표 10에서, diastereomer는 부분입체 이성질체를 표시함).
Figure 112014082191099-pct00120
Figure 112014082191099-pct00121
Figure 112014082191099-pct00122
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표 11의 화학식 I의 실시예 화합물들은 화합물 번호 16i의 합성법과 유사하게 수득하였다.
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Figure 112014082191099-pct00247

Figure 112014082191099-pct00248

Figure 112014082191099-pct00249

Figure 112014082191099-pct00250

Figure 112014082191099-pct00251

Figure 112014082191099-pct00252
Figure 112014082191099-pct00253

Figure 112014082191099-pct00254
Figure 112014082191099-pct00255
Figure 112014082191099-pct00256
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16ra)
Figure 112014082191099-pct00257
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 내, 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-브로모-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16al) (50 mg, 0.105 mmol)와, 소듐 메틸머캅타이드 (9 mg, 0.126 mmol)의 혼합물을 120℃에서 7시간 동안 가열하였다. 제2 분량의 소듐 메틸머캅타이드 (9 mg)를 첨가한 다음, 이에 따른 혼합물을 120℃에서 추가로 8시간 동안 가열하였다. 5 ml의 물을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층들을 합친 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (25 mg, 54 %)를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.18 분; m/z = 443.23 (M+H+).
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16rb)
Figure 112014082191099-pct00258
디메틸 설폭사이드 (0.7 ml) 내, 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16bg) (50 mg, 0.104 mmol)와, 염화구리(I) (21 mg, 0.208 mmol)의 혼합물을 130℃에서 90분 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-아미드 (25 mg, 55 %)를 수득하였다. LC/MS: Rt = 1.28 분 (방법 2); m/z = 436.03 (M+H+)
6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-티오펜-2-일-프로필)-아미드 (화합물 번호 16rc)
Figure 112014082191099-pct00259
화합물 번호 16rb를 합성하는 동안, 8 mg (18 %)의 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-티오펜-2-일-프로필)-아미드)을 부산물로 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 1.21 분; m/z = 402.1 (M+H+).
표 12의 화학식 I의 실시예 화합물들은 화합물 번호 16rb의 합성법과 유사하게 수득하였다. 일부 경우에서는 더 높은 온도와 더 긴 반응 시간이 필요하였다 (표에 표시하였음).
Figure 112014082191099-pct00260
Figure 112014082191099-pct00261
아세트산 (R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 16rg)
Figure 112014082191099-pct00262
건조 디클로로메탄 내, 6-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 16ei) (0.213 mmol), 트리에틸아민 (31 mg, 0.31 mmol), 아세틸 클로라이드 (24 mg, 0.31 mmol) 및 4-디메틸아미노-피리딘 (ca. 1 mg)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 추출(디클로로메탄으로 3회)하고, 유기층들을 합친 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 아세트산 (R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 (54 mg, 55 %)를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.23 분; m/z = 454.31 (M+H+)
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-하이드록시-피리딘-2-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16rh)
Figure 112014082191099-pct00263
아세토니트릴 (3 ml)에 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16ic) (50 mg, 0.105 mmol) 및 요오드트리메틸실란 (32 mg, 0.157 mmol)을 용해시켜 얻은 용액을 80℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 다음, 반응 용매들을 증발시키고, 잔여물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-하이드록시-피리딘-2-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (24 mg, 49 %)를 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 1.02 분; m/z = 463.4 (M+H+).
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16ri)
Figure 112014082191099-pct00264
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(3-아미노-페닐)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16e와 유사하게 화합물 번호 11a 및 3-((R)-1-아미노-프로필)-페닐아민으로부터 수득함) (50 mg, 0.105 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (15 mg, 0.13 mmol)의 용액을 피리딘 (1.5 ml) 내에서 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 모든 용매를 증발시킨 다음, 잔여물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 13 mg (22 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.23 분; m/z = 539.41 (M+H+)
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[1-(3-디메틸설파모일-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16rj)
Figure 112014082191099-pct00265
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-{[1-(3-설파모일-페닐)-에틸]-아미드} (화합물 번호 16ip) (50 mg, 0.100 mmol), 요오드메탄 (21 mg, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨 (27 mg, 0.2 mmol)의 용액을 아세토니트릴 내에서 밤새 50℃에서 교반하였다. 모든 용매를 증발시킨 다음, 잔여물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 11 mg (21 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[1-(3-디메틸설파모일-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.25 분; m/z = 539.41 (M+H+)
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-[((S)-1-디메틸카바모일-에틸)-메틸-아미드] 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16rk)
Figure 112014082191099-pct00266
디메틸포름아미드 (2 ml)에 (S)-2-{메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 (화합물 번호 7c의 합성과 유사하게 화합물 번호 16l로부터 수산화나트륨/물/메탄올의 비누화 반응으로 합성됨)을 용해시켜 얻은 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (18 mg, 0.133 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (26 mg, 0.133 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 15℃에서 교반한 다음, 테트라하이드로퓨란 (0.078 mL, 0.157 mmol) 중의 2M 디메틸아민을 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함)로 정제시켜, 42 mg (79 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-[((S)-1-디메틸카바모일-에틸)-메틸-아미드] 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]를 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.13 분; m/z = 441.21 (M+H+)
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-[((S)-1-이소프로필카바모일-에틸)-메틸-아미드] 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16rl)
Figure 112014082191099-pct00267
화합물 번호 16 rk의 합성법과 유사하게, 출발 화합물로서의 화합물 번호 16l과 이소프로필아민으로부터 본 화합물을 수득하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.18 분; m/z = 455.22 (M+H)+.
3-((R)-1-{[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로필)-벤조산 (화합물 번호 16rm)
Figure 112014082191099-pct00268
메탄올 (0.5 ml) 및 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ml)에 3-((R)-1-{[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 11a 및 3-((R)-1-아미노-프로필)-벤조산 메틸 에스테르로부터 합성됨)를 용해시켜 얻은 용액을 1시간 동안 환류 하에 교반하고, 용매를 증발시키고, 물을 첨가한 다음, 이 용액을 초과량의 염산 수용액으로 산성화시켰다. 이에 형성된 고형물을 여과시키고, 물로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜, 41 mg (73 %)의 3-((R)-1-{[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로필)-벤조산을 수득하였다. LC/MS (방법 2): Rt = 1.1 분; m/z = 490.4 (M+H+).
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16rn)
Figure 112014082191099-pct00269
및
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16ro)
Figure 112014082191099-pct00270
3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-{[1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드} (화합물 번호 16e와 유사하게 화합물 번호 11a 및 1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸아민로부터 합성됨) (152 mg, 0.360 mmol), 요오드메탄 (77 mg, 0.54 mmol) 및 탄산칼륨 (149 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 아세토니트릴 내에서 교반하였다. 소형 필터 카트리지를 통해 여과시킨 후, 잔여물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 농도구배, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함함)로 정제시켜, 15 mg (10 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (LC/MS (방법 4): Rt = 1.16 분; m/z = 438.24 (M+H+)) 및 17 mg (11 %)의 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]를 수득하였다 (LC/MS (방법 4): Rt = 1.14 분; m/z = 438.23 (M+H+)).
표 13의 화학식 I의 실시예 화합물을 화합물 번호 16rn/16ro의 합성법과 유사하게 수득하였다.
Figure 112014082191099-pct00271
Figure 112014082191099-pct00272
Figure 112014082191099-pct00273
7-브로모-6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16ru)
Figure 112014082191099-pct00274
클로로포름 (5 ml)에 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16e) (200 mg, 0.43 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, N-브로모-숙신이미드 (76 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 이렇게 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 초과량의 디클로로메탄을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수의 순서대로 세정하였다. 유기층을 건조 상태로 될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제시켜, 200 mg (86 %)의 7-브로모-6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드를 수득하였다. LC/MS (방법 3): Rt = 1.81 분; m/z = 543.1 (M+H+).
7-클로로-6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16rv)
Figure 112014082191099-pct00275
본 화합물은 화합물 번호 16ru의 합성법과 유사하게 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16e) 및 N-클로로-숙신이미드로부터 제조하였다. LC/MS (방법 3): Rt = 1.94 분; m/z = 499.23 (M+H+).
7-클로로-6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 16rw)
Figure 112014082191099-pct00276
본 화합물은 화합물 번호 16ru의 합성법과 유사하게 6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드 (화합물 번호 16a) 및 N-클로로-숙신이미드로부터 수득하였다. LC/MS (방법 3): Rt = 1.86 분; m/z = 430.22 (M+H+).
7-메틸-6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16rx)
Figure 112014082191099-pct00277
디메틸포름아미드 (2 ml)에 7-브로모-6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드 (화합물 번호 16ru) (55 mg, 0.101 mmol), 테트라메틸스타난 (101 mg, 0.57 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (6 mg, 5 μmol)을 용해시켜 얻은 용액을 110℃에서 극초단파 조사 하에 1시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제시켜, 45 mg (92 %)의 7-메틸-6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드를 수득하였다. LC/MS (방법 3): Rt = 1.85 분; m/z = 479.32 (M+H+).
3,4-디하이드로-2H-피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-6,8-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16ry)
Figure 112014082191099-pct00278
건조 아세톤 (6 ml)에 5-클로로-1H-피롤-2,4-디카복실산 디에틸 에스테르 (500 mg, 2.035 mmol; US 2004/0209886에 기재된 과정에 따라 제조됨)를 용해시켜 얻은 용액을 (3-브로모-프로폭시)tert-부틸디메틸실란 (1.063 g, 0.973 ml, 4.070 mmol) 및 탄산세슘 (663 mg, 2.035 mmol)으로 처리하고, 65℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분산시켰다. 층들을 분리시키고, 수용액층은 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합친 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 증발시켰다.
이렇게 수득된 미정제 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-클로로-1H-피롤-2,4-디카복실산 디에틸 에스테르 (110 mg, 0.263 mmol)의 일부를 물과 이소프로판올 (2 ml)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 여기에 수산화나트륨 (11.6 mg, 0.289 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 0.1 M 염산 수용액을 사용하여 pH 6까지 조절하고, 용액을 디클로로메탄과 이소프로판올의 3:1 혼합물로 세정한 후, 동결건조시켰다. 이렇게 생성된 백색 고형물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 수득된 미정제 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-클로로-1H-피롤-2,4-디카복실산 (50.0 mg, 0.138 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시키고, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (39.5 mg, 0.290 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (55.6 mg, 0.290 mmol) 및, 10분 후에는 (R)-1-페닐-프로필아민 (39.2 mg, 0.290 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수 순서대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시켜, 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-클로로-1H-피롤-2,4-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]를 백색 고형물 형태로 수득하였다. 이러한 미정제 비스-아미드를 디옥산 (2 ml) 중의 4 M 염산 용액으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 증발시킨 다음, 물(10 ml)로 동결건조시켰다.
디메틸포름아미드 (2 ml) 내, 상기 수득된 미정제 5-클로로-1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피롤-2,4-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] (31.0 mg, 0.064 mmol)와 탄산세슘 (21.0 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 모든 출발 재료가 소모될 때까지 130℃에서 극초단파 반응기 내에서 5.5시간 동안 가열하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (물/아세토니트릴 농도구배)로 정제시켰다. 이러한 생성물을 함유한 분획물을 증발시키고, 물 (10 ml)로부터 동결건조시켰다. 2.5 mg의 3,4-디하이드로-2H-피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-6,8-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]를 백색 분말 형태로 단리시켰다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.30 분; m/z = 446.24 (M+H+).
3,4-디하이드로-2H-피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-6,8-디카복실산 비스-[((S)-1-페닐-프로필)-아미드] (화합물 번호 16rz)
Figure 112014082191099-pct00279
5-브로모-1H-피롤-2,4-디카복실산 디에틸 에스테르 (354 mg, 1.22 mmol; US 2004/0209886에 기재된 과정에 따라 제조됨) 및 (S)-1-페닐-프로필아민 (284 mg, 2.10 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 3,4-디하이드로-2H-피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-6,8-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드]의 제조와 유사하게, 6.0 mg의 3,4-디하이드로-2H-피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-6,8-디카복실산 비스-[((S)-1-페닐-프로필)-아미드]를 제조하였다. LC/MS (방법 4): Rt = 1.31 분; m/z = 446.24 (M+H+).
제노푸스 난모세포(Xenopus oocytes) 중의 TASK-1 채널에 대한 활성 측정
인간의 TASK-1 채널을 제노푸스 난모세포에서 발현시켰다. 이를 위해, 난모세포를 먼저 제노푸스 라에비스(Xenopus laevis)로부터 단리하고, 디폴리큘레트(defoliculation) 처리하였다. 그런 후에는, 시험관내에서 합성된 TASK-1-암호화 RNA를 이들 난모세포에 주입시켰다. TASK-1 단백질 발현 2일 후, 2개의 마이크로전극 전압 클램프 기법으로 TASK-1 전류를 측정하였다. ITC-16 인터페이스(Instrutech Corp., 미국 롱아일랜드 소재)에 연결된 TEC-10cx 증폭기(NPI Electronic, 독일 탐 소재) 및 펄스 소프트웨어(HEKA Elektronik, 독일 람브레흐트 소재)를 사용하여 데이터를 획득하고 분석하였다. 난모세포를 -90 mV까지 고정시키고, 500 ms 동안, 40 mV까지의 전압 펄스에서 TASK-1 중재 전류를 측정하였다. 96mM 염화나트륨, 2mM 염화칼륨, 1.8mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, HEPES 5mM (NaOH로 pH를 7.4로 조절함)을 함유한 ND96 완충액을 난모세포에 계속 부었다. 모든 실험은 실온에서 수행되었다. 농도를 올리면서, 테스트용 화합물들을 배쓰 용액에 연속하여 첨가하였다. 화합물의 효과는 화합물을 첨가하기 전의 TASK-1 대조 전류에 대한 억제율로서 계산하였다. 데이터를 일반 용량-반응 방정식에 대입하여 IC50 값을 구하였다.
표 14 및 표 15에는 본 검정에서 상기 실시예들의 화학식 I의 화합물을 사용한 경우에 측정된 활성을 나타내었다 (표 14에는 TASK-1 억제에 대한 IC50 값 (단위: μM); 표 15에는 화합물 농도 5 μM에서의 TASK-1 억제 (단위: %)).
화합물 번호 TASK-1 억제에 대한
IC50값 [μM]
16a 0.069
16aa 2.4
16ab 2.6
16ae 0.67
16ah 3.2
16ai 1.4
16aj 0.55
16ak 1.3
16am 0.92
16ap 0.076
16aq 0.46
16ar 0.44
16at 0.40
16au 0.34
16av 0.47
16aw 0.28
16ax 0.35
16ay 0.91
16az 0.12
16b 0.061
16ba 0.14
16bb 0.79
16bc 0.55
16bf 0.74
16bg 0.28
16bh 0.92
16bi 0.15
16bj 4.1
16bl 0.82
16bm 0.093
16bo 0.16
16br 0.88
16bu 0.21
16bv 0.14
16bw 1.2
16bx 0.48
16by 0.80
16bz 0.20
16c 0.013
16ca 0.34
16cb 0.14
16cc 0.065
16ce 0.28
16cf 0.021
16cg 0.015
16ch 0.073
16ci 0.03
16ck 0.83
16cl 0.05
16cn 0.10
16co 0.14
16cp 0.97
16cq 0.30
16cs 0.29
16ct 0.21
16cu 9.0
16cv 0.90
16cw 2.4
16cx 0.074
16cy 0.21
16cz 0.31
16d 0.24
16da 0.44
16db 0.09
16de 0.049
16df 1.91
16dg 0.30
16dh 0.29
16di 1.2
16dj 1.9
16dk 0.16
16dl 0.062
16dm 0.125
16dn 0.050
16do 0.19
16dq 0.22
16dt 1.0
16du 0.22
16dv 0.19
16dw 0.048
16dx 1.2
16dy 1.5
16dz 0.22
16e 0.47
16eb 0.25
16ec 0.60
16ed 0.30
16ee 0.35
16ef 0.82
16eg 0.054
16eh 1.7
16ei 5.0
16ej 0.26
16ek 0.56
16el 0.38
16em 0.60
16en 0.18
16eo 0.38
16ep 0.82
16eq 0.48
16er 0.32
16es 1.8
16et 1.3
16eu 0.049
16ev 0.33
16ew 3.7
16ex 0.18
16ey 4.7
16ez 0.50
16f 0.068
16fb 0.13
16fc 0.025
16fd 0.73
16fe 0.15
16ff 0.54
16fg 1.3
16fh 5.2
16fi 0.13
16fk 0.29
16fl 0.24
16fm 0.21
16fn 0.16
16fo 0.23
16fp 1.9
16fq 1.1
16fr 1.3
16fs 0.67
16ft 3.6
16fu 0.24
16fv 0.92
16fw 0.42
16fz 5.1
16g 0.29
16gb 0.45
16gc 0.10
16gd 5.4
16ge 0.69
16gf 0.34
16gg 0.23
16gh 2.2
16gi 1.3
16gj 0.048
16gk 0.036
16gl 0.042
16gm 0.49
16gn 0.25
16go 0.90
16gp 0.57
16gq 0.49
16gr 0.31
16gs 0.25
16gt 0.31
16gu 0.64
16gv 1.31
16gw 0.78
16gx 0.43
16gy 0.32
16gz 2.2
16h 0.24
16ha 0.35
16hb 0.013
16hc 0.18
16hd 0.56
16he 0.49
16hf 0.38
16hg 0.60
16hh 1.0
16hi 1.1
16hj 0.53
16hk 1.4
16hl 0.17
16hm 0.66
16hn 0.69
16ho 0.73
16hp 0.56
16hq 0.32
16hr 0.19
16hs 0.10
16ht 0.07
16hu 0.62
16hv 0.76
16hw 0.36
16hx 0.057
16hy 0.041
16hz 0.13
16i 0.16
16ia 0.12
16ib 1.0
16ic 0.04
16id 0.53
16ie 0.26
16if 1.1
16ig 0.24
16ih 0.20
16ii 0.65
16ij 0.17
16ik 0.71
16il 0.17
16im 0.14
16in 0.37
16io 0.94
16ip 1.8
16iq 0.33
16ir 0.35
16is 1.7
16it 0.13
16iu 0.12
16iv 0.12
16iw 0.62
16ix 0.36
16iy 0.27
16iz 1.9
16j 0.20
16ja 0.10
16jc 2.7
16jd 2.5
16jh 0.78
16ji 1.9
16jj 4.4
16jk 0.62
16jl 3.2
16jm 1.5
16jn 1.0
16jo 0.25
16jp 0.22
16jq 0.067
16jr 0.47
16js 0.54
16jt 0.15
16ju 0.94
16jv 0.21
16jw 2.86
16jx 0.22
16jy 0.18
16jz 0.30
16k 0.18
16ka 0.46
16kb 0.62
16kc 1.8
16kd 0.14
16ke 0.22
16kh 0.99
16ki 0.20
16kj 0.27
16kk 0.13
16kl 0.21
16km 0.39
16kn 0.13
16ko 0.31
16kp 0.28
16kq 0.046
16kr 0.47
16ks 0.037
16kt 0.027
16ku 0.087
16kv 0.32
16kw 0.095
16kx 0.10
16ky 0.033
16kz 0.27
16l 0.17
16la 0.15
16lb 0.065
16ld 0.08
16le 0.47
16lf 0.11
16lg 0.046
16lh 0.19
16li 0.90
16lj 0.20
16lk 0.31
16lm 0.27
16ln 0.14
16lo 0.42
16lp 0.55
16lq 0.70
16lr 0.36
16ls 0.47
16lt 0.058
16lu 0.45
16lv 2.1
16lw 0.60
16lx 0.20
16ly 0.092
16m 0.093
16m 1.6
16ma 0.051
16mb 0.013
16mc 0.62
16md 0.080
16me 0.34
16mf 0.26
16mg 0.84
16mh 0.16
16mi 0.59
16mk 0.55
16ml 0.13
16mm 0.12
16mo 1.9
16mp 0.093
16mq 0.31
16mr 0.20
16ms 0.55
16mt 0.32
16mu 0.075
16mv 0.048
16mw 0.074
16mx 0.097
16my 0.12
16mz 0.042
16n 0.14
16na 1.7
16nb 0.46
16nc 2.0
16nd 0.21
16nf 0.11
16nh 0.09
16ni 0.29
16nj 2.0
16nn 0.27
16no 0.17
16np 0.17
16nq 0.48
16nr 0.31
16ns 3.1
16nt 0.67
16nu 0.15
16nv 0.17
16nw 0.2
16nx 0.37
16ny 2.8
16nz 2.2
16o 0.41
16p 0.38
16pa 1.5
16pb 0.52
16pf 0.099
16pg 0.19
16ph 0.65
16pi 0.85
16pj 1.1
16pk 0.19
16pl 0.43
16pq 0.65
16q 0.064
16r 1.9
16rb 0.23
16rc 0.15
16rd 0.45
16rf 1.0
16rg 0.11
16rh 0.24
16ri 4.3
16rj 1.1
16rl 4.5
16rm 4.9
16rn 0.18
16ro 2.8
16rp 0.45
16rq 0.75
16rs 2.5
16ru 0.82
16rv 0.87
16rw 0.47
16rx 4.7
16ry 0.87
16s 0.25
16t 0.044
16u 0.049
16v 0.11
16w 0.04
16x 0.19
16y 1.0
16z 0.27
화합물 번호 5 μM에서의 TASK-1 억제율 [%]
16af 78
16ag 84
16an 81
16ao 83
16as 87
16bd 47
16be 85
16bk 53
16bn 63
16bp 90
16bs 80
16bt 47
16cj 69
16cm 85
16dr 84
16ds 89
16ea 72
16fj 89
16fx 90
16fy 59
16ga 67
16je 91
16jf 36
16jg 80
16kf 90
16kg 70
16ll 86
16lz 76
16mn 92
16ne 83
16ng 55
16nk 62
16nl 70
16nm 77
16pc 53
16pd 82
16pe 69
16po 71
16ra 60
16rk 70 (a)
16rr 71
16rt 72
돼지의 불응기 (refractory period) 및 좌심방 취약성에 대한 연구
문헌(Knobloch K et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2002, 366, 482-487)에 기재된 바와 같이, 마취시킨 돼지의 심방에 대한 불응기의 기간 연장 및 항부정맥 활성에 대해 화합물을 시험하였다. 여기서, 항부정맥 작용은 좌심방에서 정상보다 이르게 가해진 가외 자극(S2)에 의해 유도되는 부정맥 에피소드(=좌심방 취약성)의 발생을 억제하는 것과 관련이 있다. 불응기(무반응)의 연장은 테스트 화합물을 투여하기 전의 기초 값에 대해 테스트 화합물을 투여한 지 15분이 지난 후의 불응기 값의 퍼센트 증가를 표현한 것이다. 불응기에 대한 평균값을 세 가지 상태에서 나타내었다(150, 200 및 250/분). 부정맥 에피소드의 억제를 위한 억제값(%)은 본 화합물을 투여하기 전의 3개 측정값(3 시점) 대(vs) 본 화합물을 투여하고 1시간이 지난 후의 적어도 3개의 측정값을 가리킨다.
표 16에는, 주어진 용량을 정맥내 (i.v.) 투여한 다음, 상기 실시예들에 따른 화학식 I의 화합물이 마취된 돼지의 좌심방 불응기 및 항부정맥 활성에 미치는 작용을 나타내었다.
Figure 112014082191099-pct00280
돼지의 상기도 허탈(collapsibility)에 대한 효과
폐색성 무호흡증에 대한 대동물 모델인 클로랄로스-우레탄 마취된 돼지(체중 범위: 20 내지 35 kg)에서 폐색성 무호흡증에 대한 약리 효능을 조사하였다. 부압 장치에 의해 발생된 부압을 적어도 세 번의 입김에 대한 기도의 상부 부분에 캐뉼라를 이용하여 인가함으로써, 상기도를 상기 장치에 의해 발생된 부압에 노출시켰다. 이는 부형제로만 처치한 대조군 동물 및 테스트용 화합물을 투여하기 전의 치료군의 동물(기준 상황)에서 폐색성 무호흡증에서와 같이 상기도 허탈을 일으켰다. 상기도 허탈을 일으키기 위해 다양한 수준의 부압 (-50 mbar, -100 mbar 및 -150 mbar)을 사용하였다. 매개체 또는 테스트용 화합물을 주기 전과, 매개체 또는 테스트용 화합물을 투여한 후 규칙적인 간격으로, 상기 부압 시험들을 여러 번 반복하였다. 상기도가 허탈되었는지 또는 개방되었는지의 여부는 공기 유량의 측정값과 상부 기관 내에 삽입된 캐뉼러 내의 기관 압력으로 판단하였다. 부압 장치에 의해 상기도가 허탈된 경우, 부압에 대한 공기 유량을 영에 가깝게 하였다. 제2 매개변수 기관 압력이 장치에 의해 발생된 부압에 접근함에 따라, 상기도 허탈 현상이 일어난다. 급속정맥 주사로 테스트용 화합물을 투여하였다. 효과적인 테스트용 화합물을 투여한 후, 상기도는 부압 시험 도중 개방되었다. 즉, 부압 장치로의 공기 유량과, 상기도 근육이 활성화되는 흡입 단계에서 기관 압력이 대기압에 접근하였다는 사실을 통해 표시되는 것과 같이 상기도는 허탈되지 않았다. 부형제-처치 대조군에서, 상기도 허탈은 -50 mbar, -100 mbar 및 -150 mbar 등의 매 부압 시험에서 발생하였다.
표 17에는, -150 mbar의 부압에서, 상기 실시예들에 따른 화학식 I의 화합물을 투여한 후에 상기도 허탈이 일어나지 않는 시간 (허탈 억제 시간)을 나타낸다. 여기서의 데이터는 화합물들의 허탈성 억제 효능 나타낸다.
화합물번호 허탈성 억제 시간 (-150 mbar에서) 용량 동물 수
16i 90분 동안 10
μg/kg		 2
16j 120분 동안 100 μg/kg 2
16k 240분 초과 100 μg/kg 2
16l 120분 초과 100 μg/kg 2
16n 120분 동안 100 μg/kg 2
CHO 세포 내 hERG 채널에 대한 효과의 측정
hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) 칼륨 채널을 억제시키는 것은 위험한 부정맥증에 이를 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 복제된 인간 심장의 hERG 채널에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 전세포 패치-클램프 기법을 이용하여 시험관 모델에서 평가하였다.
인간의 심장에서 칼륨 채널이 IKr 전류를 조절하며, hERG를 안정적으로 발현시키는 CHO (중국 햄스터 난소) 세포를 10% 송아지 혈청, 1x 페니실린/스트렙토마이신 및 500 μg/ml G418 (미국 캘리포니아주 칼스배드에 소재한 Invitrogen사)이 첨가된 HAM의 F-12 매질 내에서, 95%의 공기와 5%의 이산화탄소로 된 분위기 하에 성장시켰다. 패치-클램프에 사용되는 세포들을 사용하기 전에 유리 또는 플라스틱 커버슬립 상에서 12 내지 36시간 동안 씨딩하였다. Axopatch 200B 증폭기 (미국 캘리포니아주 포스터시에 소재한 Axon Instruments사)와 함께 패치 클램프 기법의 전세포 형성을 이용하여 실온에서 hERG 채널 전류를 기록하였다. 간단하게 말하자면, TW150F 유리 모세관 (미국 플로리다주 사라소타에 소재한 World Precision Instruments사) 유형으로 전극 (3 내지 6 MΩ 저항)을 만들고, 피펫 용액 (120 mM 아스파르트산칼륨, 20 mM 염화칼륨, 4 mM 아데노신 트리포스페이트 이나트륨 염, 5 mM HEPES, 1 mM 염화마그네슘을 함유함; 수산화칼륨을 사용하여 pH를 7.2로 조절함)으로 충전시켰다. hERG 전류를 정압 펄스 (20 mV)에 이어 부(negative) 펄스 (-40 mV)를 통해 초기화시키고, 오프라인 분석을 위해 기록하였다. 테스트용 화합물이 함유되지 않은 세포외 관류액 (external solution) (130 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 2.8 mM 아세트산나트륨, 1 mM 염화마그네슘, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코오스, 1 mM 염화칼슘을 함유함; 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.4로 조절함), 즉 대조군 용액으로 판류고정(perfuse)된 세포로부터 hERG 전류가 안정화되었을 때, 세포는 특정 농도의 테스트용 화합물을 함유한 세포외 관류액으로 판류고정되었다. 각 세포로부터의 각 농도를 위해, -40 mV에서의 정상-상태 hERG 꼬리 전류의 피크 진폭을 피코암페어 (pA) 단위로 측정하였다. 각 농도에 대한 pA에서의 피크 진폭(최대 농도 10 μM까지)을 동일한 세포로부터의 대조군 용액에 대한 피크 진폭과 비교하고, 대조군의 퍼센트 값으로 표현하였다. 다수 농도에서의 퍼센트 값으로부터, hERG 억제에 대한 IC50값을 정할 수 있다.
표 18에서는 상기 실시예들에 따른 화학식 I의 화합물을 사용하였을 때의 측정값들로부터 구한, hERG 억제에 대한 μM 단위의 IC50값을 나타내었다. 당해 데이터는 이들 화합물에 있어서 hERG 채널의 원치 않은 억제성이 실질적으로 결여되어 있거나, 이들 화합물이 TASK-1 억제 대 hERG 억제에 대해 유의한 선택성을 가진다는 것을 보여 준다.
화합물 번호 hERG 억제에 대한 IC50값 [μM]
16a >10
16b >10
16c >10
16ci ca. 10
16d >10
16e >10
16eb >1
16f >10
16g >10
16h >10
16i >10
16j >10
16k >10
16l >10
16n >10
16o >10

Claims (15)

  1. 입체 이성질체 형태 중 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112019065262735-pct00281

    (화학식에서,
    n은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
    m은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되되, 단 m과 n은 동시에 0일 수 없으며;
    X는 산소, 황 및 (R10)(R11)C로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N-기이고;
    R3은 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R20은 벤젠 고리 또는 Het1 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬, 및 (R21)(R22)(R23)C-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C5-C7)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠 고리 및 Het1 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되고;
    R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되고;
    R22는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R25-(C1-C4)-알킬- 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R23은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R24는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, F5S-, NC-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, -(C3-C5)-알칸디일-, -O-(C1-C4)-알칸디일-O- 및 -(C1-C4)-알칸디일-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R25는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R30은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31은 (C3-C7)-사이클로알킬, 벤젠 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het2 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C3-C7)-사이클로알킬 및 벤젠 고리가 축합된 (C5-C7)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되며; 또는
    R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4-원 내지 10-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 R30 및 R31이 속한 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환되며;
    R32는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R33은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R37-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    R32 및 R33은, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하며, 상기 고리는, R34기와 상관없이, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R38-(C3-C7)-사이클로알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되고;
    R35는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- 및 (R45)(R46)N-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R36은 불소, (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-, 페닐-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고;
    R37은 (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R38은 페닐, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R39, R40, R42, R47, R49, R50 및 R51은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R41은 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het1, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R43, R44, R45 및 R46은, 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R48은 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    p는 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되되, p의 모든 숫자는 서로 독립적이고;
    Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 10-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원, 모노사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    모든 페닐기는, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기들과 독립적인 모든 사이클로알킬기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기들과 독립적인 모든 알킬기, 알칸디일기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있음).
  2. 제1항에 있어서,
    n은 1이고;
    m은 X가 황 또는 (R10)(R11)C이면 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고, X가 산소이면 1이고;
    R3은 수소, 불소, 염소, 브롬 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 기 중 여섯 이상은 수소인
    입체 이성질체 형태 중 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 1이고;
    m은 1이고;
    X는 산소, 황 및 (R10)(R11)C로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소이고;
    R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
    R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되고;
    R22는 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R23은 수소이고;
    R24는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, F5S-, NC- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R30은 수소, (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필-(C1-C2)-알킬-, HO-(C1-C2)-알킬- 및 (C1-C2)-알킬-O-(C1-C2)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31은 (C3-C6)-사이클로알킬, 벤젠 고리가 축합된 (C5-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het2 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C3-C6)-사이클로알킬 및 벤젠 고리가 축합된 (C5-C6)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되거나; 또는
    R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4-원 내지 7-원, 모노사이클릭, 포화된 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 R30 및 R31이 속한 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환되며;
    R32는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R33은 수소, (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필 및 R37-(C1-C2)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, R38-(C3-C6)-사이클로알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되고;
    R35는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- 및 (R45)(R46)N-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R36은 불소, (C1-C4)-알킬, 에테닐, 에티닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-O-, 페닐-O-, (C1-C2)-알킬-S(O)p-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C4)-알킬은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고;
    R37은 사이클로프로필 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R38은 페닐, HO- 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R39, R40, R42, R47, R49, R50 및 R51은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R41은 (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het1, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R43, R44, R45 및 R46은, 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R48은 (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    p는 0 및 2로 이루어진 군에서 선택되되, p의 모든 숫자는 서로 독립적이고;
    Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자, 또는 하나의 고리 질소 원자와 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함한 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    Het2는 고리 헤테로원자로서 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함하거나 또는 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함하거나, 또는 1 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함한 5-원 내지 10-원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    Het3은 고리 헤테로원자로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 황 원자 또는 산소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함한 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    모든 페닐기는 비치환되거나 또는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
    입체 이성질체 형태 중 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 1이고;
    m은 1이고;
    X는 산소, 황 및 (R10)(R11)C로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소이고;
    R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
    R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R24에 의해 치환되고;
    R22는 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R23은 수소이고;
    R24는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S-, F5S- 및 NC-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R30은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31은 (C3-C6)-사이클로알킬, 벤젠 고리가 축합된 (C5-C6)-사이클로알킬, Het2 및 (R32)(R33)(R34)C-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되는 Het2는 하나의 고리 헤테로원자로서 산소 원자를 포함한 4-원 내지 6-원, 모노사이클릭, 포화 헤테로사이클이거나, 또는 피리딘, 피라진 또는 피리미딘 고리가 축합된 (C5-C6)-사이클로알킬이며, 여기서 (C3-C6)-사이클로알킬 및 모든 (C5-C6)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 불소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 축합된 벤젠, 피리딘, 피라진 및 피리미딘 고리 모두는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 5-원 내지 6-원, 모노사이클릭, 포화 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은, R30 및 R31이 속한 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환되고;
    R32는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R33은 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R34는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R41에 의해 치환되고, 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R35에 의해 치환되며, 고리 탄소 원자를 통해 결합되는 Het2는 고리 헤테로원자로서 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함하거나, 또는 1 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함한 5-원 내지 6-원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NC-, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    R35는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- 및 (R45)(R46)N-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R36은 불소, (C1-C4)-알킬, 에테닐, 에티닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-O-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-O-, 페닐-O-, (C1-C2)-알킬-S(O)p-, NC- 및 R47-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C4)-알킬은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고;
    R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50 및 R51은, 서로 독립적으로, 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R41은 (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되고;
    R48은 (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐, Het3, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)p-, (C1-C4)-알킬-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    p는 0 및 2로 이루어진 군에서 선택되되, p의 모든 숫자는 서로 독립적이고;
    Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자, 또는 하나의 고리 질소 원자와 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함한 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클로서, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, NC-, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)p-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    Het3은 고리 헤테로원자로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 황 원자 또는 산소 원자를 포함하거나, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 황 원자를 포함한 5-원 또는 6-원, 모노사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로서, 비치환되거나 또는 불소, 염소, NC-, (C1-C2)-알킬 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    모든 페닐기는 비치환되거나 또는 불소, 염소, (C1-C2)-알킬 및 (C1-C2)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적으로, 불소, 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인,
    입체 이성질체 형태 중 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 1이고;
    m은 1이고;
    X는 산소 및 (R10)(R11)C로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소이고;
    R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
    R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 퓨라닐 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 페닐 및 Het1 모두는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R22는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 사이클로프로필이고;
    R23은 수소이고;
    R30은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    R31은 (R32)(R33)(R34)C-이거나; 또는
    R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성하며, 이러한 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R36에 의해 치환되고, 치환기 R36 중 하나는 불소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필, (C1-C4)-알킬-O-, 페닐, Het3 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 치환기 R36 중 다른 하나(존재하는 경우)는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R36을 나타내는 (C1-C4)-알킬기는, 서로 독립적으로, 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R48에 의해 치환되고, 알킬기는 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있고, 페닐기는 비치환되거나 또는 불소, 염소, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알킬-O- 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며, Het3은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 모두는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알킬-O- 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    R32는 수소이고;
    R33은 수소, (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R34는 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, 사이클로프로필, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het2는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 퓨라닐 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 페닐 및 Het2 기는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며, 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R48은 사이클로프로필, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-C(O)-O- 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    입체 이성질체 형태 중 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 1이고;
    m은 1이고;
    X는 산소이고;
    R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이고;
    R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
    R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, Het1은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되며, 다른 두 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    R22는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R23은 수소이고;
    R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성하며, 이러한 피롤리딘 고리는 비치환되거나 또는 고리의 제2 위치에서 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-, (C1-C4)-알킬-O-C(O)-CH2- 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기 R36에 의해 치환되거나; 또는
    R30은 수소이고;
    R31은 (R32)(R33)(R34)C-이고;
    R34는 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het2은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들은 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 페닐 및 Het2는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    R30은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31은 (R32)(R33)(R34)C-이고;
    R34는 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-이고;
    R32는 수소이고;
    R33은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    입체 이성질체 형태 중 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 1이고;
    m은 1이고;
    X는 산소이고;
    R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이고;
    R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
    R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, Het1은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 한 치환기는 불소이고;
    R22는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R23은 수소이고;
    R30 및 R31 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성하며, 이러한 피롤리딘 고리는 비치환되거나 또는 고리의 제2 위치에서 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기 R36에 의해 치환되는 것인,
    입체 이성질체 형태 중 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112018011646618-pct00282

    R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들은 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, Het1은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 한 치환기는 불소이고;
    R22는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R36은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되는 것인
    화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 1이고;
    m은 1이고;
    X는 산소이고;
    R1 및 R2 기 중 하나는 R20-NH- 기이고, R1 및 R2 기 중 다른 하나는 (R30)(R31)N- 기이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이고;
    R20은 (R21)(R22)(R23)C-이고;
    R21은 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het1은 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 모두는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, Het1은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는데, 이들 중 한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 한 치환기는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 한 치환기는 불소이고;
    R22는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R23은 수소이고;
    R30은 수소이고;
    R31은 (R32)(R33)(R34)C-이고;
    R32는 수소이고;
    R33은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R34는 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Het2는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 이들은 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 페닐 및 Het2는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 것인,
    입체 이성질체 형태 중 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-클로로-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-시아노-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-에틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-부틸]-아미드,
    6-((R)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-시아노-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-트리플루오로메틸-티오펜-2-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-플루오로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2,6-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(5-클로로-6-시아노-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-에틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드,
    3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 [(R)-1-(6-시아노-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카복실산 [(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-클로로-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
    6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드,
    6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드, 및
    6-(피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카복실산 [(R)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
    로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 비스-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드},
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-[(피라진-2-일메틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(S)-1-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-시아노-피리딘-3-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(5-메톡시-피라진-2-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-[(1-피라진-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로필]-아미드} 8-[(1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-[(1-이속사졸-3-일-에틸)-아미드] 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-[((S)-1-피라진-2-일-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-[((S)-1-피라진-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-피라진-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-{[(R)-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드} 6-[(1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-{[(R)-1-(2-클로로-페닐)-프로필]-아미드} 6-[(1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로필]-아미드} 8-[((S)-1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((S)-1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필]-아미드} 8-[((S)-1-피라진-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-피리미딘-2-일-에틸)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 6-{[(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드},
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-프로필]-아미드},
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드},
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드},
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필]-아미드},
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-[((R)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드] 6-{[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드},
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 8-{[(R)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아미드},
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((S)-1-피리미딘-2-일-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-디사이클로프로필메틸-아미드 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((S)-1-페닐-프로필)-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-프로필]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((S)-1-사이클로프로필-에틸)-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]티아진-6,8-디카복실산 8-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 6-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-{[(R)-1-(5-메톡시-피라진-2-일)-프로필]-아미드},
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-(S)-인단-1-일아미드 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((R)-사이클로프로필-페닐-메틸)-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-에틸)-아미드],
    5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 비스-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-{[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 6-{[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드} 8-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((R)-1-사이클로프로필-에틸)-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미드] 1-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드],
    3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6,8-디카복실산 8-{[(R)-1-(2-클로로-페닐)-프로필]-아미드} 6-사이클로프로필메틸-아미드, 및
    5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1,3-디카복실산 3-[((R)-1-페닐-프로필)-아미드] 1-[(티아졸-2-일메틸)-아미드]
    로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    {[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르,
    (R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르,
    ((R)-1-{6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카보닐}-피롤리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르,
    (R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르,
    (S)-2-{[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    {메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-아세트산 이소프로필 에스테르,
    {메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르,
    (S)-2-{메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르,
    (S)-2-{메틸-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    {(R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르,
    {(R)-1-[8-((R)-1-페닐-프로필카바모일)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-6-카보닐]-피롤리딘-2-일}-아세트산 이소프로필 에스테르, 및
    (R)-1-{6-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로필카바모일]-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카보닐}-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
    로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항 또는 제2항에 따른, 입체 이성질체 형태 중 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 부정맥, 심방 부정맥, 심방 빈박성부정맥, 심방세동, 심방조동, 뇌졸중, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 수면 무호흡증, 중추성 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증, 수술후 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간의 인공 호흡기 사용 이후의 호흡기 장애, 고산 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 또는 고탄산혈증을 동반한 만성 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만성 저환기 증후군, 운동 기능 장애, 연하장애, 타액분비 과잉증, 구음장애, 안면마비, 표정감소증, 파킨슨병, 근위축 측삭경화, 치매, 신경근 질환, 염증성 장애, 중추 신경계의 염증성 장애, 면역조절 장애, 중추 신경계의 면역조절 장애, 자가면역 질환 또는 다발성 경화증의 치료용, 또는 호흡 억제의 치료용 호흡 자극제, 마취 또는 절차상의 진정제 투여와 관련된 호흡 억제의 치료용, 오피오이드에 의해 생긴 호흡 억제의 치료용, 또는 장기간 인공 호흡기를 떼기 위한 호흡 자극제로서의 약학적 조성물.
KR1020147024134A 2012-02-03 2013-02-01 축합 피롤디카복사미드 및 약제로서의 그의 용도 KR102017362B1 (ko)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3386979B1 (de) 2015-12-10 2020-07-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-derivate als blocker der task-1 und task-2 kanäle zur behandlung von schlafbedingten atemstörungen
CA3007699A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
CN108601784A (zh) 2015-12-25 2018-09-28 武田药品工业株式会社 药物
ES2882175T3 (es) 2016-03-28 2021-12-01 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar
JOP20190005A1 (ar) * 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018089789A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 The Research Foundation For The State University Of New York System, method and biomarkers for airway obstruction
CA3061600A1 (en) * 2017-04-27 2019-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
US20210308103A1 (en) 2018-08-15 2021-10-07 Universität Heidelberg Task-1 inhibitors for treatment of atrial arrhythmias
WO2022166974A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 武汉人福创新药物研发中心有限公司 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
WO2023225177A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Enalare Therapeutics Inc. Methods and pharmaceutical compositions to treat respiratory depression in patients

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006136304A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis Substituted heterocycles, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
WO2006136305A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis SUBSTITUTED PYRR0LIDIN-2-0NES , PIPERIDIN-2-0NES AND ISOTHIAZOLIDINE-1, 1-DIOXIDES, THEIR USE AS KVl .5 POTASSIUM CHANNEL BLOCKERS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING THEM
WO2007124849A2 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU83327A1 (fr) 1981-04-29 1983-03-24 Midit Procede de preparation de derives de 1,4-thiazine,leur utilisation ainsi que compositions contenant ces derives
EP0447704A1 (en) 1990-03-21 1991-09-25 Smithkline Beecham Farmaceutici S.p.A. N-Acylated azacyclic compounds, processes for their preparations and their use as medications
US7030112B2 (en) 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
DE10332685A1 (de) 2003-07-18 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag Vorhof-selektiv exprimierte Kaliumkanäle
WO2008053319A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Pfizer Products Inc. Amide resorcinol compounds
BRPI0813094A2 (pt) * 2007-07-27 2014-12-23 Sanofi Aventis Derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro pirrolo (1,2-a) pirazina-6-carboxamidas e de 2,3,4,5-tetra hidro pirrolo (1,2-a) (1,4)-diazepina-7-carboxamidas, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006136304A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis Substituted heterocycles, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
WO2006136305A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis SUBSTITUTED PYRR0LIDIN-2-0NES , PIPERIDIN-2-0NES AND ISOTHIAZOLIDINE-1, 1-DIOXIDES, THEIR USE AS KVl .5 POTASSIUM CHANNEL BLOCKERS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING THEM
WO2007124849A2 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel

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