CN108601784A - 药物 - Google Patents

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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

本发明提供用于预防或治疗心力衰竭的药物。更具体而言，本发明提供用于心力衰竭的预防或治疗的药物，其含有选自以下的化合物：(5R)‑N‑[1‑乙基‑1‑(4‑乙基苯基)丙基]‑2,7,7‑三甲基‑5‑苯基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺、(5R)‑N‑[1‑乙基‑1‑(4‑甲氧基苯基)丙基]‑2,7,7‑三甲基‑5‑苯基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺、(5R)‑N‑[1‑乙基‑1‑(4‑乙基苯基)丙基]‑5‑(2‑氟苯基)‑2,7,7‑三甲基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺及它们的盐。

Description

药物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗心力衰竭的药物。
背景技术
心力衰竭是指以由心肌细胞的功能失调导致的心输出量降低的病症、及由心输出量的保持机构而造成的身体的负担所产生的病症为特征的疾病。心肌细胞的功能为收缩和舒张，Ca2+离子对收缩及舒张是必要的。心肌细胞的收缩是通过以下阶段所产生的：动作电位向T型小管传播，T型小管膜发生去极化的阶段，Ca2+离子从T型小管的电位依赖性L型Ca2+通路流入细胞内的阶段，及流入的Ca2+离子与肌浆网的Ca2+释放通路(Ryanodine受体，或RYR)结合，Ca2+离子从肌浆网向细胞质释放的阶段，被释放到细胞内的Ca2+离子与肌钙蛋白C结合而诱导心肌细胞的收缩的阶段。进一步，心肌细胞的舒张通过以下产生：Ca2+离子经由Ca2+释放泵(SERCA)被摄入肌浆网，细胞质内的Ca2+离子降低，Ca2+离子从肌钙蛋白C离解。因此，如果在上述的某些的阶段产生异常，Ca2+离子没有向细胞质释放，则心肌细胞发生功能失调，心力衰竭发病。
作为心力衰竭治疗药，为了改善短期的症状、稳定血液动力学，在临床实践中使用了β阻断剂、抗醛固酮药、利尿剂、洋地黄等强心药，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II拮抗药等。然而，这些药品对于改善再住院率、长期生活预后而言并不充分，最近，期盼提供改善再住院率、长期生活预后的新的心力衰竭治疗药。
Ca2+离子(以下也简称为钙)除了神经及肌肉以外，还用于维持、调节内分泌细胞、外分泌细胞等各种细胞的功能而发挥本质作用。因此，血中的钙浓度被严密保持在较窄的范围。甲状旁腺激素(PTH)在用于维持所述血中的钙浓度中发挥中心作用。因此，PTH从甲状旁腺的分泌对血中的钙浓度的变化的应答敏感，必需伴随其进行调节。事实上，如果血中的钙浓度发生变化，与其相应地，血中的PTH浓度急速发生变化。Brown等指出了这样的机理的可能性：细胞外的钙浓度由甲状旁腺细胞进行感知，将信息传递至细胞。在1993年，他们成功地进行从牛的甲状旁腺的钙敏感性受体(CaSR；以下简称为钙受体)的克隆，并确定性质(Nature,366,575-580(1993))。
钙受体由N末端全长达到600个氨基酸，并具有与其它G蛋白质共轭受体相同的七次跨膜区域的大的末端细胞外区域、和C末端包括200个以下的氨基酸的细胞内区域形成。
认为如果细胞外的钙浓度增加，则磷脂酶(PL)-C被活化，三磷酸肌醇(IP3)增加，细胞内的钙浓度增加而PTH分泌受到抑制。认为如果细胞外的钙浓度保持较高值，则细胞内钙浓度在之后连续增加，所以又促进了钙从细胞的外侧的流入。由于细胞外的钙的增加，PL-A2及D被活化，这些活化可能是介由通过介由钙受体同时被活化的蛋白激酶(PK)-C等。钙受体还利用PL-A2的活化而通过Gi蛋白或通过产生花生四烯酸来抑制腺苷酸环化酶，使细胞内的Cyclic AMP减少(Bone,20,303-309(1997))。
已知(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(以下也称为“化合物A”)、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(以下也称为“化合物B”)、及(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-5-(2-氟苯基)-2,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(以下也称为“化合物C”)参与钙敏感受体(CaSR)的活性调节，及参与甲状旁腺激素(PTH)的调节(专利文献1及专利文献2)。另外，在非专利文献1中公开了化合物A为CaSR的拮抗剂(非专利文献1)。
在非专利文献2及3中记载了通过甲状旁腺激素治疗而改善心脏功能，在非专利文献4中记载了通过甲状旁腺激素治疗而心脏功能变差。因此，甲状旁腺激素治疗与心脏功能改善的关系尚未充分阐明。
另外，在非专利文献5中，虽然记载了在主动脉结扎(TAC)模型中，作为CaSR抑制剂的Calhex231改善心脏肥大，但对于心脏功能降低之后的效果尚未阐明。在非专利文献6中示出给药Calhex231，结果在对心脏给予负荷后的给药中，心脏功能的降低没有得到改善。进一步，在非专利文献7中记载了：CaSR拮抗剂在缺血预处理模型中引起心脏保护作用的失效。因此，对于由CaSR阻碍所引起的对心脏功能降低的改善、生存率改善的关系尚未充分阐明。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2004/017908
专利文献2：日本特开2005-239611
非专利文献
非专利文献1：Bioorganic&Midicinal Chemistry 19:1881-1894,2011
非专利文献2：Cardiovascular research,77:722-731,2008
非专利文献3：Cardiovascular research,93:330-339,2012
非专利文献4：Experimental and molecular medicine 42,61-68,2010
非专利文献5：Cell Physiol.Biochem.,36:1597-1612,2015
非专利文献6：Cell Physiol.Biochem.,33:557-568,2014
非专利文献7：Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.,299:H1309-H1317,2010
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供用于预防或治疗心力衰竭的药物。
解决问题的方法
本发明人发现：选自化合物A、化合物B及化合物C及它们的盐的化合物对预防和/或治疗心力衰竭有效。本发明是基于上述见解而完成的发明。
即，根据本发明，提供以下发明。
[1]用于心力衰竭的预防或治疗的药物，其含有选自以下的化合物：(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-5-(2-氟苯基)-2,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺及它们的盐。
[2]上述[1]所述的药物，其用于治疗心力衰竭。
[3]上述[1]所述的药物，其中，心力衰竭为急性失代偿性心力衰竭。
[1a]对哺乳动物中的心力衰竭的预防或治疗的方法，其包括对该哺乳动物给药选自以下的化合物：(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-5-(2-氟苯基)-2,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺及它们的盐。
[2a]上述[1a]所述的方法，其为心力衰竭的治疗方法。
[3a]上述[1a]所述的方法，其中，心力衰竭为急性失代偿性心力衰竭。
[1b]用于心力衰竭的预防或治疗的选自以下的化合物：(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-5-(2-氟苯基)-2,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺及它们的盐。
[2b]上述[1b]所述的化合物，其用于治疗心力衰竭。
[3b]上述[1b]所述的化合物，其中，心力衰竭为急性失代偿性心力衰竭。
[1c]选自以下的化合物的用于制造心力衰竭的预防或治疗剂的用途：(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-5-(2-氟苯基)-2,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺及它们的盐。
[2c]上述[1c]所述的用途，其用于治疗心力衰竭。
[3c]上述[1c]所述的用途，其中，心力衰竭为急性失代偿性心力衰竭。
[发明效果]
根据本发明可以预防或治疗心力衰竭。
附图说明
[图1]图1示出给药了化合物A'或赋形剂(溶媒)的心力衰竭模型动物的Kaplan-Meier曲线。
具体实施方式
在本说明书中，术语“对象”是指哺乳动物，例如人。在本说明书中，“心力衰竭的对象”是指患有心力衰竭的对象。在对象为人的情况下，该对象称为“患者”。在患有心力衰竭的对象为人的情况下，该对象称为“心力衰竭患者”。
在本说明书中，术语“药学上可接受的盐”是指在给药活体的情况下允许的酸加成盐或碱加成盐。
在本说明书中，术语“心力衰竭”是指：由心脏输出的血液输出量(以下，称为“心输出量”)降低的状态、和/或由用于抑制心输出量的降低的调节机构所产生的症状，为无法保持充分血液的循环量的身体状态。在本说明书中，术语“心力衰竭的治疗”是指改善心输出量降低的状态、和/或由用于抑制心输出量的降低的调节机构所产生的症状。作为心力衰竭的处理之一，出于改善短期症状、血液动态的稳定的目的而使用了β阻断剂、抗醛固酮药等，但在本发明中可以不用这些药品而抑制射血分数的降低、改善生存率。因此，在本发明中，可以预防或治疗心力衰竭(即，心输出量的降低等)。
在本说明书中，术语“射血分数”(ejection fraction，EF)是心脏功能的评价指标之一，为用每次心脏搏动心脏所送出的血液量(射血量)除以心脏扩张时的左室容积而求得的值。在心力衰竭的对象(心力衰竭患者)中，观察射血分数的降低，射血分数的改善为治疗心力衰竭的一个目标。
对心力衰竭的临床状态而言，由纽约心脏协会(NYHA)按照严重程度分类为4个阶段。
表1心力衰竭的NYHA分类
※IIs度：存在对身体活动的轻度限制的情况
IIm度：存在对身体活动的中度限制的情况
另外，AHA/ACC阶段分类(American Heart Association/American CollegeofCardiology)按照严重程度分类为4个阶段。
表2心力衰竭的AHA/ACC阶段分类
阶段 定义
A 虽然有危险因素，但没有心脏功能障碍
B 无症状的左心室收缩功能障碍
C 症状性心力衰竭
D 治疗抵抗性心力衰竭
NYHA分类与AHA/ACC阶段分类的对应关系大致为如下所述。
表3 NYHA分类与AHA/ACC阶段分类的对应关系
在本说明书中，术语“心力衰竭”为与心肌梗塞不同的病症，治疗所用的药的种类也与心肌梗塞不同。具体而言，心肌梗塞为向心肌细胞的血液供应由于血管内产生的栓塞等而降低，心肌处于缺血状态而坏死的状态。因此，心肌梗塞的治疗、预防主要通过除去栓塞、阻碍栓塞形成来进行，具体而言例如通过给药溶栓剂、抗血小板药、抗凝血法、抗缺血疗法或治疗高脂血症来进行。与此相对，心力衰竭为由心脏输出的血液输出量降低的状态和/或由用于抑制心输出量的降低的调节机构所产生的症状，通过强心脏剂、利尿剂等来进行治疗，这样不同的病症，治疗方法不同。像这样，心力衰竭是与心肌梗塞不同的疾病。其中，在本说明书中，“心力衰竭”中包括罹患心肌梗塞的对象的心输出量的降低，这种心输出量的降低可以利用本发明来治疗。即，可认为罹患心肌梗塞的对象的一部分在心肌梗塞以外并发了心力衰竭，而在本发明中，可以预防或治疗罹患心肌梗塞的对象的由心力衰竭引起的病症。
在本说明书中，术语“代偿性心力衰竭”一般而言是指：对应于由与由心力衰竭引起的心输出量的降低，而由保持体内发生的血液循环的调节机构(代偿机制)所产生的状态。因此，代偿性心力衰竭也可以利用本发明来预防或治疗。作为代偿，可列举基于Frank-Starling定律的代偿、基于心肌重建的代偿及神经体液性的代偿。
(1)基于Frank-Starling的定律的代偿
在基于Frank-Starling的定律的代偿中，产生前负荷的增大及由此引起的每搏输出量的增大，代偿作用以改善心输出量的降低的方式运转。但是，由于动脉压的增大，该代偿作用的效果受到限制，进一步产生前负荷的增大，表现出肺充血、外周性水肿等症状。
(2)基于心肌重建的代偿
压力负载作用于心肌细胞，则心脏的壁厚增大、心室直径减小，表现出向心性肥大。即，向心性肥大是针对后负荷的增大而为了保持正常的收缩性的代偿机理。然而，如果由于向心性肥大而左室的心肌的弹性降低，则即使循环血液量较小，心房舒张压也增加、产生淤血。
容量负荷作用于心肌细胞，则心脏的内腔扩大，表现出离心性肥大。在离心性肥大中，心室的弹性提高，前负荷减少、心输出量降低。
这样的基于心肌重建的代偿如果过量运转，则会使心力衰竭恶化。
(3)神经体液性代偿
如果心力衰竭引起血液的心输出量降低、动脉压降低，则交感神经被活化而释放儿茶酚胺。儿茶酚胺引起心率的增大和心脏收缩力的增大、血管收缩及肾素分泌。由于动脉压的降低引起肾的肾小球输入小动脉压的降低，所以促进来自近肾小球细胞的肾素的分泌。肾素促进血管紧张素II的酸性、引起动脉的收缩，产生后负荷的增大。血管紧张素II还促进肾脏中的钠离子和水分的再吸收，因而血液量增加、使前负荷增大。血管紧张素II进一步促进儿茶酚胺的分泌。该反应暂时地引起心力衰竭的对象的血液循环的改善，但交感神经的刺激如果长期持续，则对刺激的反应性降低，该代偿不再发挥作用。
在本发明中，术语“急性心力衰竭”一般而言是指：心脏产生器质性及/或者功能性的异常，而心脏泵功能的代偿机制破坏，发生心室扩张末期压的升高、对主要脏器的灌注不充分，基于其的症状、症候急性出现，或发生恶化的病症。在本说明书中，在“急性心力衰竭”中包括慢性心力衰竭的急性恶化期。急性心力衰竭大致分为以下6种病症：急性失代偿性心力衰竭、高血压性急性心力衰竭、急性心源性肺水肿、心源性休克、高排出性心力衰竭及急性右心力衰竭。在本发明中，可以预防或治疗急性心力衰竭。
在本发明中，术语“慢性心力衰竭”一般而言是指由慢性的心肌损伤引起心输出量降低，绝对地或相对地不能输出尽可能符合外周脏器的氧需要的血液量的状态，由此，在肺、体静脉系统或这两方发生淤血，日常性地产生障碍。在慢性心力衰竭的对象的一部分中，心力衰竭与慢性的心肌损伤并发，在本发明中，可以预防或治疗其中的心力衰竭。
在本说明书中，术语“急性失代偿性心力衰竭”一般而言是指，心力衰竭的征兆、症状为轻度，且不满足心源性休克、肺水肿及高血压性急性心力衰竭等诊断基准的新型急性心力衰竭，或慢性心力衰竭急性恶化。
在本说明书中，术语“高血压性急性心力衰竭”是指以高血压为病因，伴随心力衰竭的征兆、症状，并伴随急性肺充血或肺水肿。
在本说明书中，术语“急性心源性肺水肿”是指确认为呼吸困难、端坐呼吸，呈现啰音，伴随肺水肿的病症。
在本说明书中，术语“心源性休克”是指由于心脏泵共济失调使外周及全身的重要脏器的微小循环显著受到伤害，组织灌注不足而继发的严重的病症。
在本说明书中，术语“高输出性心力衰竭”是指以甲状腺中毒症、贫血、分流疾病、脚气心、佩吉特病、医源性等为病因的疾病、和虽然四肢温暖但确认肺充血的病症。
在本说明书中，术语“急性右心力衰竭”是指呈现伴随静脉压的升高、肝肿大的低血压或低心脏输出状态的病症。
在本发明中，可以预防或治疗急性失代偿性心力衰竭。
对于心力衰竭，可列举缺血性心力衰竭和非缺血性心力衰竭。
缺血性心力衰竭为是指心肌中的氧的需要和供应的均衡破坏而发生的心力衰竭。作为缺血性心力衰竭，可列举由心绞痛、动脉硬化引起的那些。在本发明中，可以预防或治疗缺血性心力衰竭。
非缺血性心力衰竭指出了缺血性心力衰竭以外的心力衰竭。在本发明中还可以治疗非缺血性心力衰竭。
在本说明书中，“充血性心力衰竭”一般而言是指伴随心输出量的降低而在肺、外周的组织产生浮肿的状态。充血性心力衰竭包括由例如：心律失常、缺血性心脏病、急性心肌梗塞、高血压、心肌症、心肌炎、先天性心脏病、其它疾病等产生的心力衰竭。对于充血性心力衰竭，可列举急性心力衰竭及慢性心力衰竭。充血性心力衰竭也可以利用本发明来预防或治疗。
作为慢性心力衰竭的症状，可列举易疲劳程度的增大、伴随动作的气短、食欲不振、运动能力降低、咳嗽、心悸、小腿水肿、浮肿、伴随浮肿的体重增加、睡眠中的呼吸困难，本发明可以治疗例如选自这样的状态中的至少1个状态。另外，作为急性心力衰竭的症状，可列举上述慢性心力衰竭的症状的突发表达、呼吸困难、意识变模糊等症状，本发明可以治疗例如选自这种状态中的至少1个状态。
在本发明中，通过将选自以下的化合物A、化合物B及化合物C及它们的盐的化合物给药至对象，从而可以预防或治疗对象的心力衰竭的状态。
因此，通过本发明提供用于用来预防或治疗心力衰竭的药物，其包含选自化合物A、B及C以及它们的盐的化合物。
化合物A通过下式示出。
[化学式1]
化合物B通过下式示出。
[化学式2]
化合物C通过下式示出。
[化学式3]
在本发明中，化合物A、B及C以及它们的盐可以用于心力衰竭的预防或治疗。因此，根据本发明提供用于预防或治疗心力衰竭的药物，特别是用于用来使心力衰竭的对象的心输出量增大、或预防或治疗心输出量的降低的药物，其包含选自化合物A、B及C以及它们的盐的化合物。
在本发明中，化合物A、B及C以及它们的盐也可以预防或治疗心力衰竭的对象的心输出量的降低。因此，本发明的药物可以为心脏保护药，其包含选自化合物A、B及C以及它们的盐的化合物。
在本发明的特定的实施方式中，本发明的药物可以用于缺血性心力衰竭或非缺血性心力衰竭的预防或治疗。在本发明的特定的实施方式中，本发明的药物可以用于非缺血性心力衰竭的预防或治疗。在本发明的更特定的实施方式中，本发明的药物可以用于非缺血性心力衰竭的治疗。
在本发明的特定的实施方式中，本发明的药物可以用于失代偿性心力衰竭的预防或治疗。在本发明的特定的实施方式中，本发明的药物可以用于急性心力衰竭的预防或治疗。在本发明的特定的实施方式中，本发明的药物可以用于急性失代偿性心力衰竭的预防或治疗。在本发明的更特定的实施方式中，本发明的药物可以用于急性失代偿性心力衰竭的预防或治疗。
在本发明中，化合物A、B及C以及它们的盐还可以用于在心力衰竭的对象中改善射血分数(ejection fraction)的降低、或使射血分数增加。因此，本发明的药物可以是用于改善心力衰竭的对象的射血分数降低和射血分数降低所伴随的死亡的药物(改善药)，其包含选自化合物A、B及C以及它们的盐的化合物。
在本发明中，化合物A、B及C以及它们的盐也可以抑制心力衰竭的对象的心脏功能的恶化、或抑制恶化的发展。因此，本发明的药物可以为用于用来抑制心力衰竭的对象的心脏功能的恶化、或抑制恶化的进行的药物，其包含选自化合物A、B及C以及它们的盐的化合物。本发明的药物可以为用于心力衰竭的对象的心脏保护的药物，其包含选自化合物A、B及C以及它们的盐的化合物。在本发明中，化合物A、B及C以及它们的盐也可以在心力衰竭的对象中减轻心脏的负荷，可以抑制心脏肥大，可以抑制间质纤维化及抑制细胞凋亡增加。因此，本发明的药物可以为用于用来治疗心力衰竭的对象的选自以下的1个以上的状态的药物：心脏的负荷的增大、心脏肥大、间质纤维化和/或心肌细胞的细胞凋亡增加，其包含选自化合物A、B及C以及它们的盐的化合物。
在本发明的特定的实施方式中，本发明的药物可以用于按照NYHA分类的I度的心力衰竭、II度的心力衰竭、III度的心力衰竭或IV度的心力衰竭的预防或治疗。在本发明的特定的实施方式中，本发明的药物也可以用于以AHA/ACC阶段分类的A、B、C或D的心力衰竭的预防或治疗。
化合物A、B及C以及它们的盐可以为无溶剂合物，也可以为溶剂合物。溶剂合物可以为乙醇、水等溶剂。摄入的溶剂为水的溶剂合物为水合物。在水合物中，包括在化学计量学的水合物的基础上含有各种量的水。
化合物A、B及C以及它们的盐可以利用同位素(例，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等进行标记。
进一步，将1H转换为2H(D)的氘转换体也包括于化合物A、B及C以及它们的盐中。
进一步，化合物A、B及C以及它们的盐可以为药学上可允许的共结晶或共结晶盐。这里，共结晶或共结晶盐是指：分别具有不同的物理特性(例如：结构、熔点、熔融热、吸湿性、溶解性及稳定性等)，于室温由二种或二种以上的独特的固体所构成的结晶性物质。共结晶或共结晶盐可以按照本身公知的共结晶化法制造。
作为化合物A、B及C的盐，可列举例如：与无机碱的盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱式或酸性氨基酸的盐等。
作为与无机碱的盐的优选例，可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐、钡盐等碱土金属盐；铝盐等。
作为与有机碱的盐的优选例，可列举与：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺等的盐。
作为与无机酸的盐的优选例，可列举与：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
作为与有机酸的盐的优选例，可列举与：甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、乙二酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与碱性氨基酸的盐的优选例，可列举与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
作为与酸性氨基酸的盐的优选例，可列举与天门冬氨酸、谷氨酸等的盐。
这些盐中，优选药学上可接受的盐。
在本发明的特定的实施方式中，化合物A的盐可以为对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)(以下也称为“化合物A'”)。在本发明的特定的实施方式中，化合物B的盐可以为盐酸盐(以下也称为“化合物B'”)。在本发明的特定的实施方式中，化合物C的盐可以为对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)(以下也称为“化合物C'”)。
在本发明的特定的实施方式中，可以将选自化合物A、化合物A'、化合物B、化合物B'、化合物C及化合物C'中的1个化合物用于心力衰竭的预防或治疗。在本发明的特定的实施方式中，可以将化合物A或化合物A'用于心力衰竭的预防或治疗。在本发明的特定的实施方式中，可以将化合物A'用于心力衰竭的预防或治疗。
化合物A、B及C以及它们的盐可以通过本身公知的方法(例如，WO2004/017908及Yoshida M.et al.,Bioorg.Med.Chem.,19:1881-1894,2011中记载的方法，通过引用整体并入本说明书)进行制备。
给药量根据给药对象、给药途径、疾病、症状等而不同，例如，在对人(体重约50kg)口服给药时，作为化合物A、B或C，可以从约0.1mg～约500mg的范围、优选为约1mg～约100mg的范围，非口服给药的情况下，可以从约0.01mg～约100mg的范围、优选为约0.1mg～约10mg的范围进行选择。该量可以1天1次或分成多次(例如，1天1次或3次)给药。
本发明的药物可以包含选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物和药学可接受的载体。
作为药学可接受的载体，可使用作为制剂原料常用的各种有机或者无机载体物质，以固态制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂；液态制剂中的溶剂、增溶剂、悬浊化剂、等渗化剂、缓冲剂或去痛剂等形式配合。另外，根据需要，也可以使用防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂或甜味剂等制剂添加物。
本发明的药物在某实施方式中，可以制成非口服给药用或口服给药用的药物。本发明的药物还制成口服给药用的药物。
本发明的药物可以与其它心力衰竭治疗药等药物组合使用，例如可以与以下药物中的任一种以上组合使用。
(1)心力衰竭治疗药
(i)β受体拮抗药(β阻断剂)
卡维地洛、美托洛尔、阿替洛尔等。
(ii)利尿剂
氢氯噻嗪、安体舒通、速尿、吲达帕胺、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、布美他尼、依他尼酸等。
(iii)强心药
洋地黄、地高辛、多巴酚丁胺等。
(iv)抗醛固酮药
安体舒通、依普利酮
(v)心率降低药
伊伐布雷定等
(vi)静脉注射强心药
h-ANP等
(vii)血管紧张素转换酶抑制剂
卡托普利、依那普利、地拉普利(Delaprill)等
(viii)血管紧张素II拮抗药
坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦(Azilsartan)、阿齐沙坦酯等
(ix)其他
松弛素等
(2)其他
(x)Ca敏感性增强药
MCC-135等。
(xi)Ca通道拮抗药
硝苯地平、地尔硫维拉帕米、盐酸洛美利嗪、苯磺酸氨氯地平等。
(xii)抗血小板药、抗凝药
硫酸肝素、阿司匹林、华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班(Apixaban)、依度沙班(Edoxaban)等。
(xiii)HMG-CoA还原酶抑制剂
阿托伐他汀、辛伐他汀等。
(xiv)尿酸降低药
丙磺舒、别嘌呤醇、非布索坦等
(xv)阿尔法阻断剂
多沙唑嗪等
(xvi)口服吸附药
克里美净(KREMEZIN)等
(xvii)高钾血浆治疗药Calcicol(愈创木酚磺酸钙)等
(xviii)高磷血浆治疗药
司维拉姆、碳酸镧等
(xix)代谢酸中毒改善药
碳酸氢钠等
(xx)活性型维生素
在与本发明的药物配合或并用的药物包括：以包含选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物和并用药物的药物的形式，单一制剂化而成的药物；以及，将选自化合物A、B及C以及它们的盐的一个化合物和并用药物分别制剂化而成的药物(例如：组合药物)。以下，将它们总体简称为本发明的组合药。
对本发明的组合药而言，可以通过与包含上述选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物的药物同样的方法，将选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物及并用药物，分别(或同时)直接(或与药学上可允许的载体等混合)进行制剂化。对本发明的组合药的一天给药量而言，根据症状的程度；给药对象的年龄、性别、体重、敏感性差异；给药的时期、间隔、药物的性质、配药、种类；有效成分的种类等而不同，没有特别限定。
给药本发明的组合药时，可以将选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物和并用药物在同时期给药；也可以首先给药并用药物后，再给药选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物；也可以首先给药选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物，之后再给药并用药物。在间隔时间差给药时，时间差根据给药的有效成分、剂型、给药方法而不同，可列举例如：在首先给药并用药物时，在给药并用药物后1分钟～3天以内、优选为10分钟～1天以内、更优选为15分钟～1小时以内给药选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物的方法。在首先给药选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物时，可列举在给药该化合物后，在1分钟～1天以内、优选为10分钟～6小时以内、更优选为15分钟至1小时以内给药并用药物的方法。
在同时包含选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物和并用药物的本发明的组合药中，选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物及并用药物的分别的含量根据制剂的形态而不同，通常相对于制剂整体为约0.01～90重量％、优选为约0.1～50重量％，进一步优选为约0.5～20重量％左右。
该组合药中的载体的含量通常相对于制剂整体为约0～99.8重量％、优选为约10～99.8重量％、进一步优选为约10～90重量％左右。
另外，在分别包含选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物和并用药物的组合药中，对包含并用药物的组合药而言，可以与选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物同样进行制造而使用。
本发明的药物可以为散剂、颗粒剂、片剂或者胶囊剂等固态制剂，或糖浆剂或者乳剂等液体剂中的任一种。
本发明的药物可以根据制剂的形态而通过例如：混合、混炼、造粒、压片、包衣、灭菌处理、乳化等惯用方法来制造。需要说明的是，关于制剂的制造，可参考例如日本药局方制剂总则的各项等。另外，本发明的药物可以成型为包含有效成分和活体内分解性高分子化合物的缓释剂。
在本发明的某个实施方式中提供一种药物，其为用于在对其有需要的对象中预防或治疗心力衰竭的药物，其包含选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物，且用于与并用药物进行组合使用。
在本发明的另外的侧面中提供一种在对其有需要的对象中预防或治疗心力衰竭的方法，其包括将选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物给药至该对象。在本发明的方法中，作为治疗对象的心力衰竭可以为作为对本发明的药物的治疗对象所说明的疾病或状态中的任一个。在本发明的方法中，在给药选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物的情况下，也可以给药包含选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物的药物。
在本发明的另外的侧面中，提供选自化合物A、B及C以及它们的盐中的一个化合物的用途，用于制造用于在对其有需要的对象中预防或治疗心力衰竭的药物。作为上述药物的治疗对象的心力衰竭，可以为作为对本发明的药物的治疗对象所说明的疾病或状态中的任一个。
在本发明的某个特定的实施方式中，在所给药的化合物或药物中包含的化合物为化合物A的甲苯磺酸盐。
实施例
化合物A'利用WO2004/017908及Yoshida M.et al.,Bioorg.Med.Chem.,19:1881-1894,2011中记载的公知的方法制备。
肌集钙蛋白(calsequestrin，CSQ)的心脏特异性的转基因小鼠(CSQ-Tg小鼠)使用了Larry R.Jones et al.,J.Clin.Invest.101:1385-1393,1998中报告的小鼠，从宾夕法尼亚大学取得，在本公司使用了其繁殖鼠。试验中使用了雌雄小鼠，从5周龄开始给药。动物在室温20～26℃、湿度40～70％、照明时间12小时/天(7:00-19:00)的条件下，给予固态饲料(CE-2，日本CLAIR)及自来水。CSQ-Tg小鼠如已经报告的那样，Ca2+的细胞内释放受到抑制而心肌收缩降低，心输出量降低而发病心脏肥大和心力衰竭。
实施例1：心力衰竭模型动物中的化合物A′的心房重量降低作用
在本实施例中，将CSQ-Tg小鼠用作心力衰竭的模型动物，对化合物A′的心房重量的降低作用进行了评价。
将化合物A′悬浊于0.5％甲基纤维素水溶液(以下，在实施例中也称为“赋形剂”(溶媒))(10mL/kg)，以30mg/kg体重/天的用量、1天1次(QD)的频率、以14天时间经口给药于心力衰竭发病的5周龄的雄性CSQ-Tg小鼠(n＝7)。作为阴性对照(赋形剂给药组)，给药了0.5％甲基纤维素水溶液(n＝9)。之后，测定了心房重量。结果如表4所示。
表4
左心房重量 平均值(mg) 标准差(mg)
赋形剂给药组 12.6 4.4
化合物A′给药组 8.4 1.0
如表4所示，在给药化合物A′的组中，显示左心房的重量(mg)降低，通过T检验确认了有意义的差异(p＜0.05)。该结果显示：化合物A′具有对心力衰竭中的心脏重建(Heartremodeling)的改善作用(心房重量的降低作用)。
实施例2：基于化合物A′的心脏左室肥大及肺重量增加改善效果
在本实施例中，调查了化合物A′对由心力衰竭产生的左室肥大及肺重量增加的改善作用的效果。
将化合物A′悬浊于0.5％甲基纤维素水溶液(10mL/kg)，以30mg/kg体重/天的用量、1天1次(QD)的频率、以14天时间经口给药于心力衰竭发病的5周龄的雌性CSQ-Tg小鼠(n＝10)。作为阴性对照(赋形剂给药组)，给药了0.5％甲基纤维素水溶液(n＝10)。之后，分别测定了肺的重量(Lung)、左心室的重量(LV)及体重(BW)，利用体重(BW)进行标准化。结果如表5所示。
[表5]
平均值±标准差 LV/BW Lung/BW
赋形剂给药组 9.3±1.6 8.1±1.3
化合物A′给药组 7.9±1.0 6.8±1.3
如表5所示，在化合物A′给药组中，肺重量及左心室重量都在统计学上显著降低(t检验，均为p＜0.05)。该结果显示，化合物A′改善由心力衰竭引起的左室肥大及肺重量增加。
实施例3：化合物A'对心力衰竭模型动物的生存率的效果
本实施例使用心力衰竭动物模型调查了化合物A'对生存率的效果。
将化合物A'以30mg/kg体重/天的用量、1天1次(QD)的频率、以30天时间经口给药于5周龄的雌性CSQ-Tg小鼠(n＝30)。作为阴性对照(赋形剂给药组)，给药了0.5％甲基纤维素水溶液(n＝30)。结果如图1所示。
如图1所示，相对于赋形剂组，化合物A'给药组的生存率显著改善了(log-rank检验，p<0.001)。因此，显示化合物A'可以改善心力衰竭状态。这是化合物A'改善了由肌集钙蛋白的过量表达引起产生的心脏功能降低所导致的死亡的效果。
从上述实施例的结果可理解，化合物A'可以改善心力衰竭的对象的射血分数，由此可以治疗心力衰竭。可知化合物A'还至少起到减少心力衰竭时的心脏中的负荷的作用，及通过抑制心肌肥大、抑制间质纤维化及抑制细胞凋亡等起到抑制心脏功能的发展或恶化的作用。由此，可理解化合物A'除了心力衰竭的治疗效果以外，还具有心力衰竭的预防效果。
工业实用性
根据本发明可提供预防或治疗心力衰竭的药物，是有用的。
在本说明书中引用的学术文献、日本专利、日本专利申请等参考文献的整体，以与各自具体所记载的相同的程度作为参考援引于本说明书中。
本申请要求日本专利申请2015-253809号(2015年12月25日申请)的优先权，并将该内容通过参考并入本说明书。

Claims (3)

1.用于心力衰竭的预防或治疗的药物，其含有选自以下的化合物：(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-5-(2-氟苯基)-2,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺及它们的盐。
2.根据权利要求1所述的药物，其用于治疗心力衰竭。
3.根据权利要求1所述的药物，其中，心力衰竭为急性失代偿性心力衰竭。
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