ES2913088T3

ES2913088T3 - Medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca

Info

Publication number: ES2913088T3
Application number: ES16878768T
Authority: ES
Inventors: Takahisa Matsuda; Takashi Motoyaji; Shuji Kitamura; Masato Yoshida
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-12-25
Filing date: 2016-12-21
Publication date: 2022-05-31
Anticipated expiration: 2036-12-21
Also published as: CA3009609C; CN108601784A; JPWO2017110881A1; EP3395344A4; EP3395344B1; US10849902B2; CA3009609A1; US20200054637A1; EP3395344A1; JP6839097B2; WO2017110881A1

Abstract

Compuesto para su uso en el tratamiento terapéutico de la insuficiencia cardiaca en un sujeto que padece insuficiencia cardiaca, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en (5R)-N-[1-etil-1-(4- etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4- metoxifenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1- (4-etilfenil)propil]-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, y sales de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento terapéutico de la insuficiencia cardiaca en un sujeto que padece insuficiencia cardiaca, en el que los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-metoxifenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, y sales de los mismos.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardiaca es una enfermedad caracterizada por un estado patológico en el que el gasto cardiaco disminuye debido a una disfunción de los cardiomiocitos y a un estado patológico provocado por la carga física producida por un mecanismo de mantenimiento del gasto cardiaco. Los cardiomiocitos desempeñan un papel en la contracción y relajación. Para la contracción y relajación, se requieren iones Ca²⁺. La contracción de cardiomiocitos tiene lugar a través de las etapas de: un potencial de acción que se propaga a los túbulos transversales para despolarizar la membrana de los túbulos transversales; permitir que los iones Ca²⁺fluyan hacia las células a partir de un canal de Ca²⁺de tipo L dependiente de potencial de los túbulos transversales; el aflujo de iones Ca²⁺que se unen a un canal de liberación de Ca²⁺(receptor de rianodina o RYR) del retículo sarcoplásmico para liberar iones Ca²⁺del retículo sarcoplásmico al citoplasma; y los iones Ca²⁺liberados dentro de la célula se unen a troponina C para inducir la contracción de los cardiomiocitos. Además, la relajación de los cardiomiocitos tiene lugar al llevar los iones Ca²⁺al retículo sarcoplásmico a través de una bomba de liberación de Ca²⁺(SERCA) para reducir el nivel citoplásmico de los iones Ca²⁺y disociar los iones Ca²⁺de la troponina C. Por consiguiente, si algo sale mal en una cualquiera de las etapas y no se liberan los iones Ca²⁺al citoplasma, los cardiomiocitos no funcionan, con el resultado de que se produce insuficiencia cardiaca.

Como fármaco terapéutico para la insuficiencia cardiaca, por ejemplo, se usan un fármaco cardiotónico, tal como un bloqueante p, un fármaco anti-aldosterona, un fármaco diurético y digitálicos, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y un antagonista de angiotensina II en centros clínicos para la mejora de los síntomas a corto plazo y la estabilización hemodinámica. Sin embargo, estos fármacos son insuficientes para mejorar la tasa de rehospitalización y el pronóstico de vida a largo plazo. En los últimos años, se ha deseado proporcionar un fármaco terapéutico novedoso para la insuficiencia cardiaca para mejorar la tasa de rehospitalización y el pronóstico de vida a largo plazo.

Los iones Ca²⁺(también denominados a continuación en el presente documento simplemente calcio) desempeñan un papel esencial en las funciones de mantenimiento/regulación de diversas células, incluyendo no sólo células nerviosas y musculares, sino también células endocrinas y células exocrinas. Por tanto, la calcemia se controla de manera precisa para que se encuentre dentro de un intervalo estrecho. La hormona paratiroidea (PTH) desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la calcemia. Por tanto, debe controlarse de manera sensible la secreción de PTH a partir de la glándula paratiroidea en respuesta a un cambio en la calcemia. En realidad, cuando cambia la calcemia, la concentración sanguínea de PTH cambia rápidamente en consonancia con la misma. Brown et al., señalaron la posibilidad de la existencia de un mecanismo en el que las células paratiroideas detecten la concentración de calcio extracelular y la información de la misma se transmita a las células. En 1993, clonaron con éxito un receptor sensible al calcio (CaSR; denominado a continuación en el presente documento simplemente receptor de calcio) a partir de la glándula paratiroidea bovina y determinaron las propiedades del mismo (Nature, 366, 575-580 (1993)).

El receptor de calcio tiene el extremo N-terminal de 600 aminoácidos de longitud completa y está constituido por una región extracelular terminal larga que tiene 7 regiones transmembrana de manera similar a otros receptores acoplados a proteínas G y una región intracelular que tiene el extremo C-terminal que consiste en 200 aminoácidos o menos.

Si aumenta la concentración de calcio extracelular, se activa la fosfolipasa (PL)-C y entonces aumenta el nivel de inositol trifosfato (IP³), con el resultado de que aumenta la concentración de calcio intracelular. En este mecanismo, supuestamente se suprime la secreción de PTH. Si se mantiene la concentración de calcio extracelular a un alto nivel, aumenta de manera posterior y continua la concentración de calcio intracelular. Es concebible que también se promueva el aflujo de calcio desde el exterior de la célula. Si aumenta la concentración de calcio extracelular, se activan PL-A²y D. Probablemente, estas se activan a través de, por ejemplo, la proteína cinasa (PK)-C, que se activa simultáneamente a través de un receptor de calcio. El receptor de calcio suprime la adenilil ciclasa a través de la producción de proteína Gi o ácido araquidónico a través de la de activación de PL-A²para reducir el nivel de AMP cíclico intracelular (Bone, 20, 303-309 (1997)).

Se sabe que la (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (también denominada a continuación en el presente documento “compuesto A”), la (5R)-N-[1-etil-1-(4-metoxifenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (también denominada a continuación en el presente documento “compuesto B”) y la (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (también denominada a continuación en el presente documento “compuesto C”) están implicadas en la regulación de la actividad del receptor sensible al calcio (CaSR) y en la regulación de la hormona paratiroidea (PTH) (documento de patente 1 y documento de patente 2). Además, el documento no de patente 1 da a conocer que el compuesto A sirve como antagonista de CaSR (documento no de patente 1).

El documento de patente 3 describe moduladores del receptor sensible al calcio que tienen la fórmula:

En los documentos no de patente 2 y 3, se describe que la función cardiaca se mejora mediante el tratamiento con hormona paratiroidea; mientras que en el documento no de patente 4, se describe que la función cardiaca se agrava mediante el tratamiento con hormona paratiroidea. Por tanto, aún no se ha revelado suficientemente la relación entre una terapia con hormona paratiroidea y la mejora de la función cardiaca.

En el documento no de patente 5, se describe que la hipertrofia cardiaca se mejora mediante un inhibidor de CaSR, es decir, Calhex231, en un modelo de constricción de la aorta transversal (CAT); sin embargo, no se aclara si el fármaco es eficaz o no después del deterioro de la función cardiaca. El documento no de patente 6 da a conocer que, si se administra Calhex231, más específicamente, si se administra el fármaco después de administrar la carga cardiaca, no se mejora la hipofunción cardiaca. Además, en el documento no de patente 7, se describe que un antagonista de CaSR invalida el efecto cardioprotector en un modelo de preacondicionamiento de isquemia. Por tanto, aún no se ha aclarado suficientemente la relación de la inhibición de CaSR con la mejora de la hipofunción cardiaca o la mejora de la tasa de supervivencia.

El documento no de patente 8 se refiere al papel del receptor sensible al calcio en la apoptosis de cardiomiocitos a través del retículo sarcoplásmico y la ruta de muerte mitocondrial en hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca.

Lista de referencias

Bibliografía de patentes

Documento de patente 1: documento WO2004/017908

Documento de patente 2: patente japonesa abierta a consulta por el público n.° 2005-239611

Documento de patente 3: documento US 2004/242602 A1

Bibliografía no de patente

Documento no de patente 1: Bioorganic & Medicinal Chemistry 19: 1881 -1894, 2011

Documento no de patente 2: Cardiovascular research, 77: 722-731,2008

Documento no de patente 3: Cardiovascular research, 93: 330-339, 2012

Documento no de patente 4: Experimental and molecular medicament 42, 61-68, 2010

Documento no de patente 5: Cell Physiol. Biochem., 36: 1597-1612, 2015

Documento no de patente 6: Cell Physiol. Biochem., 33: 557-568, 2014

Documento no de patente 7: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 299: H1309-H1317, 2010

Documento no de patente 8: Cell Physiol. Biochem., 31: 728-743, 2013

Sumario de la invención

Problema técnico

La presente invención proporciona un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca.

Solución al problema

Los presentes inventores hallaron que un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuesto A, compuesto B, compuesto C, y sales de los mismos, es eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La presente invención se logró basándose en el hallazgo.

Efectos ventajosos de la invención

Según la presente invención, es posible prevenir o tratar la insuficiencia cardiaca.

Breve descripción de los dibujos

[Figura 1] La figura 1 muestra la curva de Kaplan-Meier de un modelo animal de insuficiencia cardiaca al que se administró el compuesto A' o un vehículo.

Descripción de las realizaciones

En la memoria descriptiva, el término “sujeto” se refiere a un mamífero, por ejemplo, un ser humano. En la memoria descriptiva, un “sujeto con insuficiencia cardiaca” se refiere a un sujeto que padece insuficiencia cardiaca. Si el sujeto es un ser humano, el sujeto se denomina “paciente”. Si el sujeto con insuficiencia cardiaca es un ser humano, el sujeto se denomina “paciente con insuficiencia cardiaca”.

En la memoria descriptiva, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de adición de ácido o a una sal de adición de base, que es una sal aceptable si se administra a un organismo vivo.

En la memoria descriptiva, el término “insuficiencia cardiaca” se refiere a un estado en el que se deteriora el gasto de sangre a partir del corazón (denominado a continuación en el presente documento “gasto cardiaco”) y/o un síntoma producido por un mecanismo regulador de supresión del deterioro en el gasto cardiaco, y significa un estado físico en el que no puede garantizarse un volumen de circulación sanguínea suficiente. En la memoria descriptiva, el término “tratamiento de la insuficiencia cardiaca” se refiere a mejorar el estado en el que se deteriora el gasto cardiaco y/o el síntoma producido por un mecanismo regulador de supresión del deterioro en el gasto cardiaco. Como tratamiento de la insuficiencia cardiaca para la mejora de los síntomas a corto plazo y la estabilización hemodinámica, por ejemplo, se usan un bloqueante p y un fármaco anti-aldosterona; sin embargo, en la presente invención, puede suprimirse la disminución de la fracción de expulsión y puede mejorarse la tasa de supervivencia sin usar estos fármacos. Por tanto, en la presente invención, puede tratarse la insuficiencia cardiaca (más específicamente, por ejemplo, el deterioro en el gasto cardiaco).

En la memoria descriptiva, el término “fracción de expulsión” (EF), que es un índice de evaluación de la función cardiaca, es un valor obtenido dividiendo el volumen sanguíneo (volumen de expulsión) alimentado por el corazón por latido entre el volumen del ventrículo izquierdo en el momento de la dilatación cardiaca. En un sujeto con insuficiencia cardiaca (paciente con insuficiencia cardiaca), se observa una disminución de la fracción de expulsión. Por tanto, la mejora de la fracción de expulsión es uno de los objetivos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

El estado clínico de insuficiencia cardiaca se clasifica en cuatro estadios dependiendo de la gravedad de la misma por la New York Heart Association (NYHA).

[Tabla 1]

Tabla 1: Clasificación de la insuficiencia cardiaca según la NYHA

Clase Síntomas del paciente

Según la clasificación por estadios según la AHA/ACC (American Heart Association/American College of Cardiology), el estado clínico de insuficiencia cardiaca se clasifica en cuatro estadios dependiendo de la gravedad de la misma.

[Tabla 2]

Tabla 2: Clasificación por estadios de la insuficiencia cardiaca según la AHA/ACC

La relación de correspondencia entre la clasificación según la NYHA y la clasificación por estadios según la AHA/ACC es aproximadamente la siguiente.

[Tabla 3]

Tabla 3: Relación de correspondencia entre la clasificación según la NYHA y la clasificación por estadios según la AHA/ACC

En la memoria descriptiva, el término “insuficiencia cardiaca” es un estado patológico diferente del infarto de miocardio, y el tipo de medicamento que va a usarse para el tratamiento difiere del usado en el infarto de miocardio. Más específicamente, infarto de miocardio se refiere a un estado isquémico (necrosis) del músculo cardiaco que está provocado por una disminución en el aporte de sangre a los cardiomiocitos debido, por ejemplo, a émbolos producidos dentro del vaso sanguíneo. Debido a esto, el infarto de miocardio se trata o previene eliminando los émbolos o inhibiendo la embolización; más específicamente, mediante la administración de un agente trombolítico o un agente antitrombocítico, un método anticoagulación, una terapia antiisquémica o un tratamiento de la hiperlipidemia. En cambio, insuficiencia cardiaca se refiere a un estado en el que se deteriora el gasto cardiaco y/o el síntoma producido por un mecanismo regulador de supresión del deterioro en el gasto cardiaco, y se trata, por ejemplo, mediante un agente cardiotónico y/o un agente diurético. Del mismo modo, puesto que los estados patológicos difieren, las terapias difieren. Para reiterar, la insuficiencia cardiaca es una enfermedad diferente del infarto de miocardio. Obsérvese que, en la memoria descriptiva se incluye el deterioro en el gasto cardiaco en un sujeto con infarto de miocardio en “insuficiencia cardiaca” y puede tratarse mediante la presente invención. Más específicamente, algunos de los sujetos con infarto de miocardio padecen presumiblemente insuficiencia cardiaca distinta del infarto de miocardio. En la presente invención, puede tratarse un estado patológico provocado por la insuficiencia cardiaca en sujetos con infarto de miocardio.

En la memoria descriptiva, el término “insuficiencia cardiaca compensada” se refiere generalmente a un estado producido in vivo por un mecanismo regulador (mecanismo de compensación) para mantener la circulación sanguínea en respuesta al deterioro en el gasto cardiaco provocado por la insuficiencia cardiaca. Por consiguiente, la insuficiencia cardiaca compensada puede tratarse mediante la presente invención. Los ejemplos de la compensación incluyen la compensación según la ley de Frank-Starling, compensación por remodelación miocárdica y compensación humoral nerviosa.

(1) Compensación según la ley de Frank-Starling. En la compensación según la ley de Frank-Starling, el mecanismo de compensación funciona de tal manera que se mejora el deterioro en el gasto cardiaco al aumentar la precarga, y de ese modo aumenta el gasto cardiaco por latido. Sin embargo, el efecto de compensación está limitado por el aumento de la presión arterial. Como resultado, aumenta adicionalmente la precarga, se desarrollan síntomas tales como congestión pulmonar y edema periférico.

(2) Compensación por remodelación miocárdica. Cuando se aplica carga de presión a los cardiomiocitos, aumenta el grosor de las paredes del corazón y disminuye el diámetro del ventrículo del corazón, es decir, se desarrolla hipertrofia concéntrica. En el presente documento, la hipertrofia concéntrica es un mecanismo de compensación para mantener la contractilidad normal frente a un aumento en la poscarga. Sin embargo, cuando se reduce la retractilidad del músculo cardiaco del ventrículo izquierdo debido a la hipertrofia concéntrica, incluso si el volumen sanguíneo circulante es bajo, aumenta la presión diastólica ventricular y se produce congestión. Debido a la sobrecarga de volumen en los cardiomiocitos, se agranda la cavidad interna del corazón desarrollando hipertrofia excéntrica. En la hipertrofia excéntrica, se mejora la retractilidad del ventrículo y disminuye la precarga, y se deteriora el gasto cardiaco.

Tal como se describió anteriormente, si la compensación por remodelación miocárdica es excesiva, puede agravarse la insuficiencia cardiaca.

(3) Compensación humoral nerviosa

Cuando se deteriora el gasto cardiaco de la sangre debido a la insuficiencia cardiaca, disminuye la presión arterial. Si es así, se activa el nervio simpático para liberar una catecolamina. La catecolamina aumenta la frecuencia cardiaca y la contractilidad cardiaca e induce la vasoconstricción y la secreción de renina. Cuando disminuye la presión arterial, disminuye la presión de las arteriolas glomerulares aferentes del riñón, con el resultado de que se acelera la secreción de renina a partir de las células yuxtaglomerulares. La renina promueve la producción de angiotensina II, contrae la arteria y aumenta la poscarga. La angiotensina II también promueve la resorción de iones de sodio y agua en el riñón y, por tanto, aumenta el volumen sanguíneo y aumenta la precarga. La angiotensina II promueve además la secreción de una catecolamina. Esta reacción mejora de manera transitoria la circulación sanguínea en un sujeto con insuficiencia cardiaca; sin embargo, si la estimulación simpática dura un largo periodo de tiempo, la capacidad de respuesta a la estimulación se vuelve escasa y no funcionará el sistema de compensación.

En la presente invención, el término “insuficiencia cardiaca aguda” generalmente se refiere a un estado patológico en el que se produce una anomalía orgánica y/o funcional en el corazón; el mecanismo de compensación por una bomba cardiaca (función) deja de funcionar inmediatamente; aumenta la presión telediastólica ventricular; y falla la perfusión hacia los órganos principales, con el resultado de la aparición abrupta de síntomas y signos a partir de estos fenómenos, o su empeoramiento. La “insuficiencia cardiaca aguda” en el presente documento incluye un periodo de empeoramiento agudo de la insuficiencia cardiaca crónica. La insuficiencia cardiaca aguda se divide a grandes rasgos en los siguientes seis estados patológicos: insuficiencia cardiaca descompensada aguda, insuficiencia cardiaca aguda hipertensiva, edema pulmonar cardiogénico agudo, choque cardiogénico, insuficiencia cardiaca de alto gasto e insuficiencia cardiaca derecha aguda. En la presente invención, puede tratarse la insuficiencia cardiaca aguda.

En la presente invención, el término “insuficiencia cardiaca crónica” se refiere generalmente a un estado en el que se deteriora el gasto cardiaco por un daño miocárdico crónico y el volumen sanguíneo que satisface la demanda de oxígeno por parte de los órganos periféricos no se bombea ni absoluta ni relativamente, con el resultado de la congestión del pulmón, del sistema venoso sistémico o de ambos, y se produce un problema en la vida cotidiana. Algunos de los sujetos con insuficiencia cardiaca crónica padecen tanto insuficiencia cardiaca como daño miocárdico crónico en combinación. De ellos, puede tratarse la insuficiencia cardiaca en la presente invención.

En la memoria descriptiva, el término “insuficiencia cardiaca descompensada aguda” se refiere generalmente a una insuficiencia cardiaca aguda de nuevo tipo, que se asocia con signos y síntomas leves de insuficiencia cardiaca y no satisface criterios de diagnóstico tales como choque cardiogénico, edema pulmonar e insuficiencia cardiaca aguda hipertensiva, o se refiere a una con empeoramiento agudo de la insuficiencia cardiaca crónica. En la memoria descriptiva, el término “insuficiencia cardiaca aguda hipertensiva” se refiere a un estado patológico provocado por hipertensión y se asocia con signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, congestión pulmonar aguda o edema pulmonar.

En la memoria descriptiva, el término “edema pulmonar cardiogénico agudo” se refiere a un estado patológico en el que se observan disnea y respiración ortésica, y se asocian estertores y edema pulmonar.

En la memoria descriptiva, el término “choque cardiogénico” se refiere a un estado patológico grave en el que se ve dañada significativamente la microcirculación de los órganos principales periféricos y sistémicos por insuficiencia de la bomba del corazón y se desarrolla secuencialmente hipoperfusión tisular.

En la memoria descriptiva, el término “insuficiencia cardiaca de alto gasto” se refiere a un estado patológico provocado por, por ejemplo, tirotoxicosis, anemia, enfermedad por derivación, beriberi cardiaco, enfermedad de Paget y factores yatrógenos, y asociado con congestión pulmonar, aunque las extremidades estén calientes. En la memoria descriptiva, el término “insuficiencia cardiaca derecha aguda” se refiere a un estado patológico de baja presión sanguínea o bajo gasto cardiaco asociado con presión venosa elevada o hepatomegalia.

En la presente invención, puede tratarse la insuficiencia cardiaca descompensada aguda.

La insuficiencia cardiaca incluye insuficiencia cardiaca isquémica e insuficiencia cardiaca no isquémica.

La insuficiencia cardiaca isquémica se refiere a insuficiencia cardiaca provocada por la pérdida del equilibrio entre la demanda y el suministro de oxígeno en el músculo cardiaco. La insuficiencia cardiaca isquémica incluye aquellas provocadas por angina de pecho y arteriesclerosis. En la presente invención, puede tratarse la insuficiencia cardiaca isquémica.

La insuficiencia cardiaca no isquémica es insuficiencia cardiaca excepto insuficiencia cardiaca isquémica. Además, en la presente invención, puede tratarse la insuficiencia cardiaca no isquémica.

En la memoria descriptiva, “insuficiencia cardiaca congestiva” se refiere generalmente a un estado patológico en el que se deteriora el gasto cardiaco con tumefacción en el tejido pulmonar y periférico. La insuficiencia cardiaca congestiva incluye insuficiencias cardiacas provocadas, por ejemplo, por arritmia, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio agudo, hipertensión, miopatía cardiaca, miocarditis, cardiopatía congénita y otras enfermedades. La insuficiencia cardiaca congestiva incluye insuficiencia cardiaca aguda e insuficiencia cardiaca crónica. También puede tratarse la insuficiencia cardiaca congestiva mediante la presente invención.

Los ejemplos de los síntomas de insuficiencia cardiaca crónica incluyen fatiga aumentada, dificultad para respirar con el movimiento, anorexia, hipanacinesia, tos, palpitación, edema de la parte inferior de las piernas, tumefacción, aumento del peso corporal con tumefacción y disnea durante el sueño. La presente invención puede tratar al menos un estado seleccionado de los estados anteriores. Los ejemplos de los síntomas de insuficiencia cardiaca aguda incluyen aparición repentina de síntomas de insuficiencia cardiaca crónica tal como se mencionó anteriormente, disnea y mareos. La presente invención puede tratar al menos un estado seleccionado de, por ejemplo, estos estados.

En la presente invención, se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento terapéutico de la insuficiencia cardiaca en un sujeto que padece insuficiencia cardiaca, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en compuesto A, compuesto B, compuesto C, y sales de los mismos.

Según la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

El compuesto A está representado por la siguiente fórmula:

[Fórmula 1]

El compuesto B está representado por la siguiente fórmula:

[Fórmula 2]

El compuesto C está representado por la siguiente fórmula:

[Fórmula 3]

En la presente invención, los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, pueden usarse para tratar la insuficiencia cardiaca. Según la presente invención, se proporciona un medicamento para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y particularmente un medicamento para su uso en aumentar el gasto cardiaco o tratar la disminución en el gasto cardiaco en un sujeto con insuficiencia cardiaca, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos A, B y C, y sales de los mismos.

En la presente invención, los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, pueden usarse para tratar el deterioro en el gasto cardiaco en un sujeto con insuficiencia cardiaca. Por consiguiente, el medicamento de la presente invención puede ser un fármaco cardioprotector que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos.

En una realización específica de la presente invención, el medicamento de la presente invención puede usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca isquémica o insuficiencia cardiaca no isquémica. En una realización específica adicional de la presente invención, el medicamento de la presente invención puede usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca no isquémica.

En una realización específica de la presente invención, el medicamento de la presente invención puede usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca descompensada. En una realización específica de la presente invención, el medicamento de la presente invención puede usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda. En una realización específica de la presente invención, el medicamento de la presente invención puede usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca descompensada aguda. En una realización específica adicional de la presente invención, el medicamento de la presente invención puede usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca descompensada aguda.

En la presente invención, los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, mejora la disminución en la fracción de expulsión en un sujeto con insuficiencia cardiaca o aumenta la fracción de expulsión. El medicamento de la presente invención puede ser un medicamento (fármaco mejorador) que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, para mejorar la disminución en la fracción de expulsión y la muerte provocada por la disminución en la fracción de expulsión en un sujeto con insuficiencia cardiaca.

En la presente invención, los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, pueden suprimir el empeoramiento de la función cardiaca o el empeoramiento adicional de la misma en un sujeto con insuficiencia cardiaca. El medicamento de la presente invención puede ser un medicamento que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, para su uso en la supresión del empeoramiento de la función cardiaca o el empeoramiento adicional de la misma en un sujeto con insuficiencia cardiaca. El medicamento de la presente invención puede ser un medicamento que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, para proteger el corazón en un sujeto con insuficiencia cardiaca. En la presente invención, los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, pueden reducir la carga cardiaca y suprimir la hipertrofia cardiaca, la fibrosis intersticial y el aumento de apoptosis en un sujeto con insuficiencia cardiaca. El medicamento de la presente invención puede ser un medicamento que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, para su uso en el tratamiento de al menos un estado (enfermedad) seleccionado de aumento en la carga cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis intersticial y/o aumento en la apoptosis de cardiomiocitos, en un sujeto con insuficiencia cardiaca.

En una realización específica de la presente invención, el medicamento de la presente invención puede usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca de estadio de clase I, II, III o IV según la clasificación según la NYHA. En una realización específica de la presente invención, el medicamento de la presente invención puede usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca de estadio A, B, C o D según la clasificación por estadios según la AHA/ACC.

Los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, pueden ser un solvato o no. El solvato puede ser un disolvente tal como etanol y agua. Si el disolvente que va a estar comprendido es agua, el solvato es un hidrato. El hidrato incluye no sólo un hidrato estequiométrico, sino también hidratos diferentes en cuanto al contenido de agua. Los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, pueden marcarse con un isótopo (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I).

También se incluyen los deuteruros de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, obtenidos mediante la conversión de 1H en 2H (D).

Los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, pueden estar en forma de una sal cocristalina o un cocristal farmacéuticamente aceptable. En el presente documento, sal cocristalina o cocristal se refiere a una sustancia cristalina constituida por dos tipos o más de sólidos distintos a temperatura ambiente y que tienen propiedades físicas mutuamente diferentes (por ejemplo, estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad y estabilidad). La sal cocristalina o el cocristal pueden producirse mediante un método de cocristalización conocido por sí mismo.

Los ejemplos de las sales de los compuestos A, B y C incluyen una sal con una base inorgánica, una sal de amonio, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico y una sal con un aminoácido básico o ácido.

Los ejemplos preferibles de la sal con una base inorgánica incluyen una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio y una sal de potasio; una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de bario; y una sal de aluminio.

Los ejemplos preferibles de la sal con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y N,N'-dibenciletilendiamina.

Los ejemplos preferibles de la sal con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.

Los ejemplos preferibles de la sal con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.

Los ejemplos preferibles de la sal con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina y omitina.

Los ejemplos preferibles de la sal con un aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico y ácido glutámico. De estas sales, se prefiere una sal farmacéuticamente aceptable.

En una realización específica de la presente invención, una sal del compuesto A puede ser un p-toluenosulfonato (tosilato) (también denominado a continuación en el presente documento “compuesto A'”). En una realización específica de la presente invención, una sal del compuesto B puede ser un clorhidrato (también denominado a continuación en el presente documento “compuesto B'”). En una realización específica de la presente invención, una sal del compuesto C puede ser un p-toluenosulfonato (tosilato) (también denominado a continuación en el presente documento “compuesto C'”).

En una realización específica de la presente invención, puede usarse un compuesto seleccionado del compuesto A, compuesto A', compuesto B, compuesto B', compuesto C y compuesto C' para tratar la insuficiencia cardiaca. En una realización específica de la presente invención, puede usarse el compuesto A o el compuesto A' para tratar la insuficiencia cardiaca. En una realización específica de la presente invención, puede usarse el compuesto A' para tratar la insuficiencia cardiaca.

Los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, pueden prepararse mediante un método conocido por sí mismo (por ejemplo, el método descrito en el documento WO2004/017908 y en Yoshida M. et al., Bioorg. Med. Chem., 19: 1881-1894, 2011.

La dosificación varía dependiendo de, por ejemplo, el sujeto al que va a administrársele, la vía de administración, la enfermedad y los síntomas. Por ejemplo, en el caso de la administración oral a un ser humano (peso corporal de aproximadamente 50 kg), la dosificación se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg en cuanto al compuesto A, B o C y preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg. En el caso de la administración parenteral, la dosificación puede seleccionarse del intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg y preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg. La dosificación se administra en una dosis única o en varias dosis (por ejemplo, de una a tres al día).

El medicamento de la presente invención puede comprender un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Como portador farmacéuticamente aceptable, diversas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas, habitualmente usadas como principio activo, se usan y mezclan como excipiente, lubricante, aglutinante o disgregante en una preparación sólida; un disolvente, un solubilizador, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un tampón o un agente calmante en una preparación líquida. Si es necesario, puede usarse un aditivo de formulación tal como un conservante, un antioxidante, un estabilizador, colorantes o un edulcorante.

En una realización, el medicamento de la presente invención puede ser un medicamento para administración parenteral o administración oral. El medicamento de la presente invención puede ser un medicamento para administración oral.

El medicamento de la presente invención puede usarse en combinación con otro fármaco tal como un fármaco para la insuficiencia cardiaca, por ejemplo, al menos uno de los siguientes fármacos:

(1) Agente terapéutico para insuficiencia cardiaca

(i) Antagonista del receptor p (bloqueante p): carvedilol, metoprolol, atenolol, etc.

(ii) Agente diurético: hidroclorotiazida, espironolactona, furosemida, indapamida, bendrofluazida, ciclopentiazida, bumetanida, ácido etacrínico, etc.

(iii) Fármaco cardiotónico: digitálicos, digoxina, dobutamina, etc.

(iv) Fármaco anti-aldosterona: espironolactona, eplerenona.

(v) Fármaco reductor de la frecuencia cardiaca: ivabradina, etc.

(vi) Fármaco cardiotónico intravenoso: h-ANP, etc.

(vii) Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina: captopril, enalapril, delapril, etc.

(viii) Antagonista de angiotensina II: candesartán cilexetilo, candesartán, losartán, eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán, tasosartán, olmesartán, olmesartán medoxomilo, azilsartán, azilsartán medoxomilo, etc.

(ix) Otros: relaxina, etc.

(2) Otros

(x) Agente potenciador de la sensibilidad al Ca: MCC-135, etc.

(xi) Antagonista de los canales de Ca: nifedipina, diltiazem, verapamilo, clorhidrato de lomerizina, besilato de amlodipina, etc.

(xii) Fármaco antiplaquetario, anticoagulante: heparina, aspirina, warfarina, dabigatrán, rivaroxabán, pixabán, edoxabán, etc.

(xiii) Inhibidor de HMG-CoA reductasa: atorvastatina, simvastatina, etc.

(xiv) Fármaco reductor del ácido úrico: probenecid, alopurinol, febuxostat, etc.

(xv) Agente bloqueante alfa: doxazosina, etc.

(xvi) Adsorbente oral: Kremezin, etc.

(xvii) Agente terapéutico para la hiperpotasemia: calcicol, etc.

(xviii) Agente terapéutico para la hiperfosfatemia: sevelamer, carbonato de lantano, etc.

(xix) Fármaco mejorador de la acidosis metabólica: bicarbonato de sodio, etc.

(xx) Vitamina activada.

El medicamento (fármaco) que va a mezclarse o usarse en combinación con el medicamento de la presente invención incluye tanto un medicamento que se formula como preparación individual que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y un fármaco en combinación (fármaco de combinación), como un medicamento que se formula como preparaciones independientes: una preparación que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y una preparación que comprende un fármaco de combinación (por ejemplo, medicamento combinado). A continuación en el presente documento, estos se denominarán en conjunto simplemente medicamento combinado de la presente invención.

El medicamento combinado de la presente invención puede formularse mediante un método similar al del medicamento anteriormente mencionado que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, mezclando por separado o simultáneamente un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y un fármaco de combinación con o sin un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del medicamento combinado de la presente invención al día varía dependiendo de, por ejemplo, el síntoma; la edad, el sexo, el peso corporal y la diferencia en cuanto a sensibilidad del sujeto al que va a administrarse; el momento y el intervalo de administración, la característica, la receta y el tipo del medicamento; y el tipo de principio activo, y no está particularmente limitado.

Al administrar un medicamento combinado de la presente invención, un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y un fármaco de combinación pueden administrarse al mismo tiempo. Además, en primer lugar se administra un fármaco de combinación, y luego puede administrarse un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos. Alternativamente, en primer lugar se administra un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y luego puede administrarse un fármaco de combinación. En el caso de administrarlos a intervalos de tiempo, el intervalo de tiempo varía dependiendo del principio activo, la forma de dosificación y el método de administración. Por ejemplo, si en primer lugar se administra un fármaco de combinación, como enfoque se menciona un método de administración de un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, en el plazo de un minuto a tres días, preferiblemente de 10 minutos a un día, más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora después de administrar un fármaco de combinación. Si en primer lugar se administra un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, como enfoque se menciona un método de administración de un fármaco de combinación en el plazo de un minuto a un día, preferiblemente de 10 minutos a 6 horas, más preferiblemente de 15 minutos a una hora después de administrar el compuesto.

En el medicamento combinado de la presente invención que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, simultáneamente con un fármaco de combinación, el contenido individual del compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y del fármaco de combinación varían dependiendo de la forma de dosificación de la preparación del medicamento combinado; sin embargo, el contenido se encuentra habitualmente en el intervalo de aproximadamente el 0,01 al 90% en peso relativo, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 al 50% en peso y de manera adicionalmente preferible de aproximadamente el 0,5 al 20% en peso con respecto a la cantidad total de la preparación.

El contenido del portador en el medicamento combinado es habitualmente de aproximadamente el 0 al 99,8% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 10 al 99,8% en peso y de manera adicionalmente preferible de aproximadamente el 10 al 90% en peso relative con respecto a la cantidad total de la preparación.

En el caso de un medicamento combinado, que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y un fármaco de combinación como preparaciones independientes, la preparación que comprende un fármaco de combinación puede producirse de la misma manera que en el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y usarse.

El medicamento de la presente invención puede ser o bien una preparación sólida, tal como un polvo, un gránulo, un comprimido o una cápsula, o bien un líquido tal como un jarabe o una emulsión.

El medicamento de la presente invención puede producirse según un método de rutina incluyendo mezclado, amasado, granulación, preparación de comprimidos, recubrimiento, esterilización y emulsificación, dependiendo de la forma de dosificación de la preparación. En este caso, en lo que se refiere a la producción de la preparación, puede hacerse referencia a cada sección de las Reglas Generales para Preparaciones de la Farmacopea Japonesa, por ejemplo. El medicamento de la presente invención puede formarse como agente de liberación sostenida que comprende un principio activo y un compuesto polimérico biodegradable.

En una realización de la presente invención, se proporciona un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca en un sujeto que lo necesita, que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, y que va a usarse en combinación con un fármaco de combinación.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y sales de los mismos, para producir un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca en un sujeto que lo necesita. La insuficiencia cardiaca que va a tratarse con el medicamento puede ser una cualquiera de las enfermedades o los estados ya descritos como aquellos que van a tratarse con el medicamento de la presente invención.

Según una realización específica de la presente invención, el compuesto para su uso tal como se define en el presente documento o el compuesto que va a estar comprendido en el medicamento es un tosilato del compuesto A.

Ejemplos

Se preparó el compuesto A' según el método conocido en la técnica y descrito en el documento WO2004/017908 y en Yoshida M. et al., Bioorg. Med. Chem., 19: 1881-1894, 2011.

Se obtuvieron ratones transgénicos específicos de calsecuestrina (CSQ) cardiaca (ratones CSQ-Tg), que se notificaron en Larry R. Jones et al., J. Clin. Invest. 101: 1385-1393, 1998, de la Universidad de Pensilvania, se criaron en la presente empresa y se usaron. En las pruebas, usando ratones macho y hembra, se inició la administración de un medicamento en y después de que los ratones alcanzaran las 5 semanas de edad. Se criaron los animales en las condiciones: temperatura ambiente: de 20 a 26°C, humedad: del 40 al 70%, tiempo de iluminación: 12 horas/día (7:00-19:00) proporcionándoles un pienso sólido (CE-2, fabricado por CLEA Japan, Inc.) y agua del grifo. En los ratones CSQ-Tg, tal como ya se notificó, se suprimió la liberación de Ca2+ intracelular; disminuyó la contracción miocárdica y se redujo el gasto cardiaco. Se desarrollaron hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca.

Ejemplo 1: efecto de reducción del peso auricular del compuesto A' en el animal de modelo de insuficiencia cardiaca

En este ejemplo, usando ratones CSQ-Tg como animal de modelo de insuficiencia cardiaca, se evaluó el efecto de reducción del peso auricular del compuesto A'.

Se suspendió el compuesto A' (10 ml/kg) en una disolución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (algunas veces denominada a continuación en el presente documento en los ejemplos “vehículo”) y se administró por vía oral a ratones CSQ-Tg macho de 5 semanas de edad con insuficiencia cardiaca a una dosificación de 30 mg/kg de peso corporal/día una vez al día (q.d.) durante 14 días (n = 7). A los ratones de control negativo (grupo de administración de vehículo) se les administró una disolución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (n = 9). Después de eso, se midió el peso auricular de los ratones. Los resultados fueron tal como se muestra en la tabla 4.

[Tabla 4]

Tal como se muestra en la tabla 4, se halló que, en el grupo de administración de compuesto A', disminuye el peso de la aurícula izquierda (mg), y se confirmó una diferencia significativa mediante la prueba de la t (p < 0,05). A partir de los resultados, se demostró que el compuesto A' presenta un efecto de mejora (efecto de reducción del peso auricular) sobre la remodelación del corazón en insuficiencia cardiaca.

Ejemplo 2: efecto de mejora del compuesto A' sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo y el aumento del peso pulmonar

En este ejemplo, se examinó el efecto del compuesto A' sobre la mejora de la hipertrofia del ventrículo izquierdo y el aumento del peso pulmonar provocados por la insuficiencia cardiaca.

Se suspendió el compuesto A' en una disolución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (10 ml/kg) y se administró por vía oral a ratones CSQ-Tg hembra de 5 semanas de edad con insuficiencia cardiaca a una dosificación de 30 mg/kg de peso corporal/día una vez al día (q.d.) durante 14 días (n = 10). A los ratones de control negativo (grupo de administración de vehículo) se les administró una disolución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (n = 10). Después de eso, se midieron individualmente el peso pulmonar (Pulmón), el peso del ventrículo izquierdo (VI) y el peso corporal (PC) y se normalizaron con el PC. Los resultados fueron tal como se muestra en la tabla 5.

[Tabla 5]

Tal como se muestra en la tabla 5, en el grupo de administración de compuesto A', el peso pulmonar y el peso del ventrículo izquierdo disminuyeron ambos de manera estadísticamente significativa (prueba de la t, ambos p < 0,05). A partir de los resultados, se demostró que el compuesto A' mejora la hipertrofia del ventrículo izquierdo y el aumento del peso pulmonar.

Ejemplo 3: Efecto del compuesto A' sobre la tasa de supervivencia de animales de modelo de insuficiencia cardiaca

En este ejemplo, se examinó el efecto del compuesto A' sobre la tasa de supervivencia de animales de modelo de insuficiencia cardiaca.

Se administró por vía oral el compuesto A' a ratones CSQ-Tg hembra (n = 30) de 5 semanas de edad a una dosificación de 30 mg/kg de peso corporal/día una vez al día (q.d.) durante 30 días. A los ratones de control negativo (grupo de administración de vehículo) se les administró una disolución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (n = 30). Los resultados fueron tal como se muestra en la figura 1.

Tal como se muestra en la figura 1, se mejoró significativamente la tasa de supervivencia del grupo de administración de compuesto A' en comparación con el grupo de vehículo (prueba del orden logarítmico, p < 0,001). A partir de esto, se demostró que el compuesto A' mejora el estado de insuficiencia cardiaca. Este es el efecto del compuesto A' sobre la mejora de la muerte por disminución de la función cardiaca mediante la sobreexpresión de calsecuestrina.

A partir de los resultados anteriores de los ejemplos, se entiende que el compuesto A' mejora la fracción de expulsión en un sujeto con insuficiencia cardiaca y puede tratar la insuficiencia cardiaca en este mecanismo. Se halló que el compuesto A' al menos tiene el efecto de reducir la carga cardiaca del corazón con insuficiencia y el efecto de mejorar la función cardiaca o inhibir el empeoramiento de la función cardiaca al suprimir la hipertrofia miocárdica, la fibrosis intersticial, la apoptosis, y similares. Basándose en esto, se interpreta que el compuesto A' no sólo tiene un efecto terapéutico sino también un efecto preventivo sobre la insuficiencia cardiaca.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto para su uso en el tratamiento terapéutico de la insuficiencia cardiaca en un sujeto que padece insuficiencia cardiaca, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-metoxifenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, y sales de los mismos.

2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la insuficiencia cardiaca comprende insuficiencia cardiaca isquémica e insuficiencia cardiaca no isquémica.

3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la insuficiencia cardiaca comprende insuficiencia cardiaca descompensada, en el que opcionalmente la insuficiencia cardiaca descompensada es insuficiencia cardiaca descompensada aguda.

4. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto está comprendido en un medicamento que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se administra por vía parenteral o por vía oral.

6. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se administra en combinación con otro agente terapéuti