WO2016132483A1 - ヒトキマーゼ阻害剤及びヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤 - Google Patents

ヒトキマーゼ阻害剤及びヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤 Download PDF

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WO2016132483A1
WO2016132483A1 PCT/JP2015/054452 JP2015054452W WO2016132483A1 WO 2016132483 A1 WO2016132483 A1 WO 2016132483A1 JP 2015054452 W JP2015054452 W JP 2015054452W WO 2016132483 A1 WO2016132483 A1 WO 2016132483A1
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WO
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human chymase
activity
general formula
disease
angiotensin
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PCT/JP2015/054452
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English (en)
French (fr)
Inventor
秀則 浦田
理恵子 黒田
友彰 川口
吉男 平野
征次 阿部
Original Assignee
学校法人福岡大学
福岡県
株式会社エヌ・エル・エー
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin

Definitions

  • the present invention relates to a human chymase inhibitor, a drug for preventing and treating diseases associated with human chymase activity, and its application.
  • the renin-angiotensin system is one of endocrine mechanisms that maintain homeostasis such as systemic blood pressure and body fluid volume.
  • angiotensin I is produced from angiotensinogen by renin and further converted from angiotensin I to angiotensin II. This conversion is caused by angiotensin converting enzyme (ACE) in the circulating blood.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Angiotensin II is known to be a major causative factor in hypertensive diseases because of its strong vasoconstrictive action.
  • Angiotensin II is a growth factor that promotes fibroblast proliferation.
  • angiotensin II is the final active peptide of the renin-angiotensin system, and it can be expected to prevent or treat diseases caused by angiotensin II such as hypertension by suppressing the production of angiotensin II.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • human chymase (hereinafter sometimes referred to as “chymase”) is an enzyme that has the ability to produce angiotensin II in addition to ACE, and it does not depend on ACE for the production of angiotensin II in human tissue. It is attracting attention as an “ACE-dependent pathway”.
  • the present inventors have isolated and extracted an enzyme that produces angiotensin II from angiotensin I from the human heart, and revealed that human chymase is responsible for the production of angiotensin II from the chemical structure and gene cloning of the enzyme (non- Patent Documents 1 to 3).
  • Non-patent Document 4 It has been reported that the non-ACE-dependent angiotensin II production pathway by this chymase contributes more in humans than other animal species, and the production of angiotensin II in the human heart is about 80%. There is also a report that it bears (Non-Patent Document 5).
  • Human chymase is a chymotrypsin-like enzyme that exists mainly in human mast cell secretory granules such as human heart, skin, blood vessel wall, intestinal tract, etc. When these tissues are damaged, they are secreted from the secretory granules and released extracellularly. Then, angiotensin I in the tissue is converted to angiotensin II (Non-patent Documents 3 and 6). Angiotensin II is known to be deeply involved in cardiovascular hypertrophy and reconstruction, and it has been suggested that human chymase is deeply involved in cardiovascular lesions through the production of angiotensin II.
  • human chymase inhibitors that inhibit the activity of human chymase prevent or treat diseases caused by angiotensin II by inhibiting local production of angiotensin II in human tissues, especially various heart diseases and vascular diseases -It can be used as a therapeutic agent for kidney disease.
  • human chymase differs in the amount of sugar chain attached depending on the expression tissue, the substrate specificity as a serine enzyme is the same regardless of the difference in the expression tissue.
  • human chymase extracted from the heart see Non-Patent Document 1
  • human chymase extracted from the skin and lungs see Non-Patent Documents 7 and 8) have the same enzymatic properties. That is, angiotensin II is produced from angiotensin I at almost the same rate, and the isoelectric point and optimum pH are the same.
  • Triazine derivatives (Patent Document 1), substituted aminopyrimidinyl acetamide derivatives (Patent Document 2), benzimidazole derivatives (Patent Document 3) and the like have been reported as substances having an action of inhibiting the activity of human chymase.
  • the present inventors have found that chymase inhibitors are useful for the prevention and treatment of abnormal glucose tolerance (Patent Document 4) and diseases associated with abnormal vascular functions (Patent Document 5), and chymase inhibitors and ACE inhibitors. It has been reported that the combined use of these agents is useful for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as heart disease (Patent Document 6).
  • the chymase inhibitor suppresses angiotensin II production by chymase released from each tissue mast cell by some kind of stimulation, so it can prevent or improve both tissue lesions and systemic dysfunction (eg hypertension) even by oral administration. There is also an advantage that it is effective.
  • Non-Patent Document 5 hypertension due to excessive intake of salt tends to be drug-resistant hypertension.
  • conventional antihypertensive agents for hypertension for example, ACE inhibitors
  • ACE inhibitors have little blood pressure lowering action or insufficient blood pressure lowering action for hypertension caused by excessive salt intake. It is known.
  • chymase inhibitors are useful as preventive and therapeutic drugs for diseases involving the activity of human chymase other than the above-mentioned diseases involving angiotensin II production.
  • skin diseases such as atopic dermatitis, psoriasis and urticaria are diseases in which the activity of human chymase is involved. Therefore, chymase inhibitors are useful therapeutic drugs for atopic dermatitis by suppressing the activity of human chymase. It is suggested that it may become (refer nonpatent literature 9 and nonpatent literature 10).
  • JP-A-8-208654 JP 2003-104984 A Japanese Patent Laid-Open No. 2001-199983 International Publication No. 2005/018672 Pamphlet International Publication No. 2001/032214 Pamphlet International Publication No. 2003/018061 Pamphlet
  • the compounds that are the active ingredients of the chymase inhibitors reported so far have the fact that the activity inhibitory action on human chymase is insufficient, or many of them are difficult to obtain.
  • animal experiment data and human clinical data have been demonstrated so far. In reality, it is not sufficient to verify whether or not the component actually has a preventive and therapeutic action for the disease.
  • an object of the present invention is to provide a novel human chymase inhibitor containing an active ingredient that has not been reported so far, and a prophylactic / therapeutic drug for diseases involving the activity of human chymase containing the inhibitor. .
  • Another object of the present invention is to provide the use of a compound for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of diseases involving human chymase activity.
  • Another object of the present invention is to provide a compound for use as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving human chymase activity.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating a disease involving human chymase activity.
  • the present inventor discovered a compound having a specific skeleton that has not been reported so far on the activity inhibitory action of human chymase.
  • the inventors have found that it has an excellent inhibitory action and have completed the following invention.
  • the present invention relates to the following human chymase inhibitors and inventions for preventive and therapeutic agents for diseases involving the activity of human chymase containing the same.
  • R 1 to R 5 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group
  • X 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —OG group
  • G represents a sugar chain.
  • ⁇ 3> The human chymase according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the compound represented by the general formula (A) is at least one selected from the group consisting of quercitrin, isoquercitrin, hyperoside, kaempferol and luteolin. Inhibitor.
  • ⁇ 4> The human chymase inhibitor according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, comprising at least one selected from quercetin glycosides and quercetin derivatives.
  • ⁇ 5> The human chymase inhibitor according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, comprising a hyperoside.
  • a prophylactic / therapeutic agent for a disease involving the activity of human chymase comprising the human chymase inhibitor according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>.
  • the drug according to ⁇ 6>, wherein the disease associated with the activity of human chymase is a disease associated with angiotensin II production.
  • the drug according to ⁇ 7>, wherein the disease associated with angiotensin II production is hypertension and / or a disease caused by hypertension.
  • the drug according to ⁇ 8>, wherein the hypertension is hypertension due to excessive intake of salt.
  • the compound represented by the general formula (A) contains at least hyperoside, and is used so that 0.1 mg / kg body weight / day or more of hyperoside is orally administered to humans ⁇ 8> or ⁇ 9 > Drugs described in>.
  • the drug according to ⁇ 6>, wherein the disease involving the activity of human chymase is a disease not involving angiotensin II production.
  • the drug according to ⁇ 11>, wherein the disease not involving the production of angiotensin II is a skin disease selected from the group consisting of atopic dermatitis, psoriasis and urticaria, and any combination thereof.
  • the drug according to ⁇ 12>, wherein the skin disease is atopic dermatitis.
  • R 1 to R 5 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group, X 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —OG group, and G represents a sugar chain.
  • X 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —OG group
  • G represents a sugar chain.
  • ⁇ 3a> Use according to ⁇ 1a> or ⁇ 2a>, wherein the compound represented by the general formula (A) is at least one selected from the group consisting of quercitrin, isoquercitrin, hyperoside, kaempferol and luteolin .
  • ⁇ 4a> The use according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 3a>, wherein the compound represented by the general formula (A) is at least one selected from quercetin glycosides and quercetin derivatives.
  • ⁇ 5a> The use according to ⁇ 1a> to ⁇ 4a>, wherein the compound represented by the general formula (A) is a hyperoside.
  • ⁇ 6a> The use according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 5a>, wherein the disease associated with the activity of human chymase is a disease associated with angiotensin II production.
  • ⁇ 7a> The use according to ⁇ 6a>, wherein the disease involving angiotensin II production is hypertension and / or a disease caused by hypertension.
  • ⁇ 8a> The use according to ⁇ 7a>, wherein the hypertension is hypertension due to excessive intake of salt.
  • ⁇ 10a> The use according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 5a>, wherein the disease involving the activity of human chymase is a disease not involving angiotensin II production.
  • ⁇ 11a> The use according to ⁇ 10a>, wherein the disease not involving angiotensin II production is a skin disease selected from the group consisting of atopic dermatitis, psoriasis and urticaria, and any combination thereof.
  • ⁇ 12a> The use according to ⁇ 11a>, wherein the skin disease is atopic dermatitis.
  • ⁇ 1b> A compound represented by the following general formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a preventive or therapeutic drug for a disease involving the activity of human chymase.
  • R 1 to R 5 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group, X 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —OG group, and G represents a sugar chain.
  • X 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —OG group
  • G represents a sugar chain.
  • ⁇ 3b> The compound according to ⁇ 1b> or ⁇ 2b>, wherein the compound represented by the general formula (A) is at least one selected from the group consisting of quercitrin, isoquercitrin, hyperoside, kaempferol, and luteolin. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (A) is at least one selected from quercetin glycosides and quercetin derivatives, or a compound thereof according to any one of ⁇ 1b> to ⁇ 3b> Acceptable salt.
  • ⁇ 5b> The compound according to ⁇ 1b> to ⁇ 4b> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound represented by the general formula (A) is a hyperoside.
  • ⁇ 6b> The compound according to any one of ⁇ 1b> to ⁇ 5b> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease associated with the activity of human chymase is a disease associated with angiotensin II production.
  • ⁇ 7b> The compound according to ⁇ 6b> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease associated with angiotensin II production is hypertension and / or a disease caused by hypertension.
  • ⁇ 8b> The compound according to ⁇ 7b> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the hypertension is hypertension due to excessive intake of salt.
  • the compound represented by formula (A) contains at least hyperoside, and is used so that 0.1 mg / kg body weight / day or more of hyperoside is orally administered to humans ⁇ 7b> or ⁇ 8b Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ⁇ 10b> The compound according to any one of ⁇ 1b> to ⁇ 5b> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease involving the activity of human chymase is a disease not involving angiotensin II production.
  • ⁇ 11b> The compound according to ⁇ 10b> or a pharmacy thereof, wherein the disease not involving angiotensin II production is a skin disease selected from the group consisting of atopic dermatitis, psoriasis and urticaria, and any combination thereof Acceptable salt.
  • ⁇ 12b> The compound according to ⁇ 11b> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the skin disease is atopic dermatitis.
  • ⁇ 1c> A method for preventing or treating a disease associated with human chymase activity, comprising a step of administering a compound represented by the following general formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
  • R 1 to R 5 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group, X 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —OG group, and G represents a sugar chain.
  • X 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a —OG group
  • G represents a sugar chain.
  • ⁇ 3c> The prevention according to ⁇ 1b> or ⁇ 2c>, wherein the compound represented by the general formula (A) is at least one selected from the group consisting of quercitrin, isoquercitrin, hyperoside, kaempferol, and luteolin. Or a treatment method.
  • ⁇ 4c> The prevention or treatment method according to any one of ⁇ 1c> to ⁇ 3c>, wherein the compound represented by the general formula (A) is at least one selected from quercetin glycosides and quercetin derivatives.
  • ⁇ 5c> The method for prevention or treatment according to ⁇ 1c> to ⁇ 4c>, wherein the compound represented by the general formula (A) is a hyperoside.
  • ⁇ 6c> The prevention or treatment method according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 5a>, wherein the disease associated with the activity of human chymase is a disease associated with angiotensin II production.
  • ⁇ 7c> The prevention or treatment method according to ⁇ 6c>, wherein the disease associated with angiotensin II production is hypertension and / or a disease caused by hypertension.
  • ⁇ 8c> The method for prevention or treatment according to ⁇ 7c>, wherein the hypertension is hypertension due to excessive intake of salt.
  • the compound represented by formula (A) contains at least hyperoside, and is used so that 0.1 mg / kg body weight / day or more of hyperoside is orally administered to humans. Prevention or treatment method.
  • ⁇ 10c> The method for prevention or treatment according to any one of ⁇ 1c> to ⁇ 5c>, wherein the disease involving the activity of human chymase is a disease not involving angiotensin II production.
  • ⁇ 11c> The prevention or treatment method according to ⁇ 10c>, wherein the disease that does not involve production of angiotensin II is a skin disease selected from the group consisting of atopic dermatitis, psoriasis and urticaria, and any combination thereof. .
  • ⁇ 12c> The method for prevention or treatment according to ⁇ 11c>, wherein the skin disease is atopic dermatitis.
  • the human chymase inhibitor of the present invention exhibits an excellent enzyme activity inhibitory action against human chymase due to the compound contained as an active ingredient. Therefore, a drug containing the compound is useful for the prevention and treatment of diseases involving human chymase activity.
  • DLQI Dermatology Life Quality Index
  • Diseases involving human chymase activity means a disease in which symptoms are expressed, exacerbated, or progressed by an increase in the enzyme activity of human chymase. Diseases involving human chymase activity are roughly classified into diseases involving angiotensin II production and diseases not involving angiotensin II production.
  • the disease involving angiotensin II production means a disease in which symptoms are developed, exacerbated, or progressed by the production of angiotensin II. Specific examples include hypertension, diseases caused by hypertension, diseases caused by impaired glucose tolerance, and the like.
  • hypertension means hypertension caused by excessive intake of salt, lack of exercise, smoking, drinking, accumulation of stress, etc. )including.
  • diseases caused by hypertension include hypertensive arteriosclerotic diseases and hypertensive cardiovascular diseases.
  • Hypertensive arteriosclerotic diseases include diseases that develop due to vascular dysfunction caused by lipid deposition in blood vessels, diseases that worsen symptoms by causing vascular dysfunction due to vascular lipid deposition, Examples include diseases in which lipid deposition causes vascular dysfunction and delays healing.
  • acute coronary syndromes such as unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, restenosis after percutaneous coronary angioplasty, obstructive arteriosclerosis, occlusive thromboangiitis, atherosclerotic cerebral artery
  • examples include vascular dysfunction due to vascular lipid deposition in sclerosis, cerebral infarction, intermittent rupture, limb gangrene, renovascular hypertension, renal aneurysm, and renal infarction.
  • Hypertensive cardiovascular diseases include all hypertensive organ disorders. Specifically, heart disease such as coronary artery disease, heart failure, arteriosclerotic valvular disease; brain disease such as cerebrovascular lesion; arteriosclerosis of upper and lower limbs obstructive arteriosclerosis, hypertensive nephropathy and hypertensive diabetic nephropathy Examples include systemic vascular arteriosclerotic diseases such as chronic kidney disease.
  • examples of the disease caused by impaired glucose tolerance which is a disease involving angiotensin II production
  • diabetes and / or diabetic complications include diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic peripheral neuropathy, hyperinsulinemia, insulin resistance syndrome, arteriosclerosis, acute cardiac coronary syndrome, obstructive arteriosclerosis, vasculitis
  • Examples include cerebral infarction, hypertension, renal failure, nephropathy, renal aneurysm, renal infarction, or obesity.
  • the diseases not involving the production of angiotensin II include skin diseases such as atopic dermatitis, psoriasis and urticaria; fibrosis-related organ disorders such as fatty liver, cirrhosis and pulmonary fibrosis; Digestive system diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis; It should be noted that, even in diseases involving human chymase activity, skin diseases such as atopic dermatitis, psoriasis, and pigmented urticaria are highly associated with increased enzyme activity of human chymase.
  • the human chymase inhibitor of the present invention (hereinafter sometimes referred to as “the chymase inhibitor of the present invention”) is a compound represented by the following general formula (A) or a pharmacologically acceptable salt of the compound: Is contained as an active ingredient.
  • the compound represented by the general formula (A) has a flavonol skeleton or a flavonol-like skeleton, and is common in that it is substituted with a similar functional group.
  • a human chymase inhibitor may be referred to as a “chymase inhibitor”.
  • the compound represented by general formula (A) may be described as "compound (A)."
  • R 1 to R 5 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group
  • X 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an —OG group.
  • G is a sugar chain, and details will be described later.
  • the number of hydroxyl groups or methoxy groups constituting R 1 to R 5 is not limited, but preferably the hydroxyl group is 3 or more, more preferably 4 or more.
  • X 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an —OG group.
  • X 1 is an —OG group, the sugar chain is glycosidically bonded through an oxygen atom.
  • the structure of the sugar chain and the type of sugar constituting the sugar chain there is no particular limitation on the structure of the sugar chain and the type of sugar constituting the sugar chain.
  • the number of sugars constituting the sugar chain is not particularly limited, but is usually 1 to 4, preferably 1 or 2. In addition, when the number of sugar chains is 1, it is a so-called monosaccharide residue.
  • the sugar constituting the sugar chain may be a pentose sugar or a hexose sugar.
  • the hydroxyl group contained in the sugar chain may be modified with other groups. For example, the hydroxyl group may be esterified as described later or may be alkoxylated.
  • sugar constituting the sugar chain examples include ribose, glucose, mannose, galactose, rhamnose, xylose, arabinose, glucuronic acid, rutinose, sofolose, gentiobiose, zambubiose, latyrose, laminaribioose, gentiotriose, robinobiose, etc. Is mentioned.
  • the sugar may be a sugar (organic acid-bonded sugar) in which an organic acid is singly or plurally esterified.
  • an organic acid is singly or plurally esterified.
  • the bonding position of the organic acid There is no particular limitation on the bonding position of the organic acid.
  • Specific examples of the binding position of the organic acid include one or more of the 2-position, 3-position, and 6-position of the sugar.
  • the organic acid may be an aromatic organic acid or an aliphatic organic acid.
  • X 1 is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a rhamnose residue, a glucose residue, or a galactose residue in terms of excellent human chymase inhibitory activity.
  • the number of hydrogen atoms, hydroxyl groups or methoxy groups constituting R 1 to R 5 is not limited, but hydroxyl groups of 3 or more are preferable.
  • any one of quercetin, quercetin glycoside, and quercetin derivative having the following chemical formula is used as an active ingredient.
  • quercetin glycosides and quercetin derivatives having particularly good absorbability in the body are preferable.
  • quercetin glycosides and quercetin derivatives include quercitrin, isoquercitrin, and hyperoside.
  • examples of the compound (A) other than the quercetin, quercetin glycoside, and quercetin derivative include, for example, galangin, kaempferol, myricetin, luteolin, and luteolin. Is mentioned.
  • Compound (A) which is an active ingredient of the chymase inhibitor of the present invention has an action of inhibiting the activity of human chymase.
  • the evaluation method is arbitrary as long as the presence or absence of an inhibitory action on the enzyme activity of human chymase can be determined. A preferred example of a method for evaluating the inhibitory action of human chymase activity will be described later in Examples.
  • the compound (A) may be contained alone or in combination of two or more.
  • the chymase inhibitor of the present invention preferably contains at least one of quercitrin, isoquercitrin and hyperoside.
  • the chymase inhibitor of the present invention preferably contains hyperoside.
  • Compound (A) may be artificially synthesized or derived from natural products.
  • a natural product is used as a raw material
  • an extract obtained from a raw material animal or plant by a known extraction method may be used as it is, or further separation and purification may be performed.
  • Examples of natural products containing quercetin, which is one of the compounds suitable as compound (A), include citrus fruits, onions, buckwheat, apples, green tea, broccoli, morohaya, and willow.
  • examples of natural products containing a large amount of quercitrin, which is one of suitable compounds there may be mentioned dokudami, ginkgo, and willow.
  • natural products containing a large amount of isoquercitrin, which is one of suitable compounds include mango, dandelion, willow tree and the like.
  • examples of natural products rich in hyperoside include moths, hypericum perforatum, cypress, and willow.
  • the “dried product” is a material obtained by drying a raw material plant. Specifically, the raw material plant is dried by a known drying method. From the viewpoint of usability, the dried product is usually pulverized into powder and used as a dried pulverized product.
  • the pulverization method is not particularly limited, and a conventionally known pulverizer may be used.
  • the particle size of the powder is appropriately determined depending on the use mode.
  • the “extract” means that the raw material plant to be extracted is left unprocessed, or is dried and shredded as necessary to extract with a solvent to increase the content of active ingredients. It is a concept that summarizes various forms.
  • alkali metal salts sodium salt, potassium salt, lithium salt
  • alkaline earth metal salts calcium salt, magnesium salt, etc.
  • inorganic salts acetate salt, ammonium salt, etc.
  • organic amine salts dibenzylamine salt, glucosamine salt, ethylenediamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexyl
  • Amine salts diethanolamine salts, tetramethylammonium salts, etc.
  • amino acid salts glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, asparagine salts, etc.
  • the chymase inhibitor of the present invention can inhibit the activity of human chymase, it can prevent and treat diseases involving the activity of human chymase.
  • human chymase is an enzyme that produces angiotensin II from angiotensin I independently of ACE
  • a drug containing the chymase inhibitor of the present invention that can inhibit the activity of human chymase is a so-called “non-ACE-dependent”. It can be used as an angiotensin II production inhibitor ”, suppresses angiotensin II production due to inhibition of human chymase activity, and can use a disease caused by angiotensin II production as a prophylactic or therapeutic agent for prophylactic treatment.
  • diseases involving human chymase activity include diseases other than those caused by angiotensin II, and drugs containing the chymase inhibitor of the present invention prevent diseases other than those caused by angiotensin II. It can also be used as a therapeutic agent.
  • Specific types of diseases involving human chymase activity are described in ⁇ 1. This is as described in the section on diseases involving human chymase activity.
  • mice In addition to humans, there are animals having chymase. For example, several types of chymase have been reported in mice. Among them, mouse mast cell protease (MMCP) 4 is a chymase that has angiotensin II-producing ability and does not have angiotensin II resolving ability, similar to human chymase (Science. 1996; 271: 502-505). That is, MMCP4 is an angiotensin II-producing serine enzyme. For this reason, mice can be used to conduct model experiments for diseases involving human chymase activity.
  • MMCP 4 mouse mast cell protease 4
  • the chymase having the same properties as human chymase does not exist in rats that have been used in many animal experiments for hypertension, and it is not suitable for model experiments of diseases involving human chymase activity. This is because rat chymase degrades angiotensin I and II faster than it produces angiotensin II (The Journal of investigative dermatology. 1984; 83: 336-339).
  • An effective amount of the chymase inhibitor of the present invention can be blended with a pharmaceutically acceptable carrier, and can be administered orally or parenterally as a solid preparation or a liquid preparation.
  • the dosage form may be any dosage form used for normal oral administration or parenteral administration.
  • Specific examples of dosage forms used for oral administration or parenteral administration include powders, granules, tablets, capsules, troches and the like as solid preparations.
  • Examples of liquid preparations include internal solutions, external solutions, suspensions, emulsions, syrups, injection solutions, infusions, and the like, and these dosage forms and other dosage forms are appropriately selected according to the purpose.
  • adjuvants such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents and stabilizers may be used for the chymase inhibitor of the present invention which is the main agent.
  • the ratio of the main agent and the auxiliary agent is appropriately selected according to the purpose.
  • the excipient in the solid preparation include lactose, D-mannitol, starch and the like.
  • Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose and the like.
  • Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium and the like.
  • a solvent having dispersibility of the above-mentioned compound as an active ingredient and having biological safety is selected.
  • the solvent include water for injection, ethanol, propylene glycol and the like.
  • the liquid preparation may contain auxiliary components such as a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffering agent and an antioxidant together with the chymase inhibitor of the present invention which is the main agent.
  • a solubilizer include ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the suspending agent include sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, cahydroxymethyl cellulose and the like.
  • the buffer include buffers such as phosphates, acetates and carbonates.
  • the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • the chymase inhibitor of the present invention may contain any known component as long as the activity inhibitory action is not suppressed.
  • a stabilizer, a wetting agent or an emulsifier can be added, or a salt can be used as an auxiliary agent as an osmotic pressure adjusting agent or a pH adjusting agent.
  • the production method of the above-mentioned solid preparation and liquid preparation can be applied to the production of general pharmaceutical products and quasi drugs.
  • the dosage form, dosage, and administration method may be appropriately selected depending on the type of disease associated with human chymase activity and the degree of symptoms.
  • the administration method of the chymase inhibitor of the present invention is arbitrary, and is appropriately determined according to the target disease, including selection of oral administration and parenteral administration, and is not restrictive.
  • a typical example is a method of orally administering to humans at a dose of 0.0025 to 50 mg / kg body weight / day based on Compound (A).
  • the content of the above-mentioned compound (A) in the chymase inhibitor of the present invention is ingested in a necessary amount in consideration of the activity inhibitory action and administration method necessary for prevention, treatment or symptom improvement for the target disease. It is determined appropriately within a range where it can be done. That is, the determination of the optimum range of the effective amount of compound (A) is within the skill of those skilled in the art and is not limiting.
  • the compound (A) which is an active ingredient of the chymase inhibitor of the present invention includes a compound having poor bioabsorbability.
  • quercetin is water soluble but not highly bioabsorbable. Since the compound (A) having poor bioabsorbability cannot be expected to have the above-mentioned medicinal effect based on chymase inhibitory action, it is preferable to take a bioabsorption enhancer in order to enhance bioabsorbability.
  • the bioabsorption enhancer may be contained as a component of the drug of the present invention, or the bioabsorption enhancer may be used in combination with the drug of the present invention.
  • Any bioabsorption promoter may be used as long as it has an action of enhancing the bioabsorbability of the compound (A), and examples thereof include fats and oils and citrate.
  • Fats and oils are not particularly limited, but are vegetable oils obtained from cottonseed oil, soybean oil, palm oil, corn oil, sunflower oil, rapeseed oil, sesame oil, etc., and livestock products such as sardines, mackerel, fish, cows, pigs, etc.
  • Animal fats and oils obtained from Examples of the citrate include sodium citrate, potassium citrate and iron citrate.
  • One type of these bioabsorption promoters may be used, or two or more types may be mixed.
  • the chymase inhibitor of the present invention can contain other pharmaceutically effective ingredients as needed in addition to the above active ingredients in the treatment of various diseases.
  • the term “functional food” as used herein means foods and / or beverages ingested for the purpose of maintaining health, such as health foods, nutritional supplements, functional nutritional foods, nutrition insurance foods, in addition to general foods. Yes.
  • various additives used in food specifically, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidant bleaching agents, antibacterial and antifungal agents, A sour agent, a seasoning, an emulsifier, a reinforcing agent, a manufacturing agent, a fragrance and the like may be added.
  • the agent for preventing or treating a disease associated with the activity of the human chymase of the present invention (hereinafter sometimes referred to as “the agent for preventing or treating the present invention” or “the agent of the present invention”) inhibits the chymase of the present invention.
  • the agent for preventing or treating the present invention or “the agent of the present invention”
  • the agent of the present invention inhibits the chymase of the present invention.
  • the “prophylactic and therapeutic drug” means a drug useful for at least one of prevention, treatment and symptom improvement of a target disease.
  • the “medicine” includes not only pharmaceutical products but also quasi drugs.
  • the drug of the present invention may contain other drugs and arbitrary pharmacologically acceptable components as long as the efficacy thereof is not impaired in addition to the chymase inhibitor of the present invention.
  • medical agent of this invention should just contain the compound (A) which is a substantial active ingredient, and you may use the chymase inhibitor of this invention as a chemical
  • the chymase inhibitor of the present invention contains the compound (A) as an active ingredient, and the compound (A) has an action of inhibiting the activity of human chymase. Therefore, the prophylactic / therapeutic agent of the present invention is useful for at least one of the prevention, treatment and symptom improvement of diseases involving human chymase activity. It should be noted that diseases associated with human chymase activity, which are targets of the preventive and therapeutic drug of the present invention, are ⁇ 1. As described above in the section of diseases involving human chymase activity.
  • the compound (A) contained in the drug of the present invention inhibits the activity of human chymase.
  • Human chymase produces angiotensin II from angiotensin I independently of ACE. Therefore, the agent of the present invention becomes a non-ACE-dependent angiotensin II production inhibitor, suppresses angiotensin II production, and can prevent and treat diseases involving angiotensin II.
  • diseases involving angiotensin II include hypertension, diseases caused by hypertension, diseases caused by impaired glucose tolerance, and the like. As described above in the section of diseases involving human chymase activity.
  • the drug of the present invention can be used as a blood pressure lowering agent having an excellent blood pressure lowering action against hypertension, particularly hypertension due to excessive intake of salt.
  • the “blood pressure lowering action” in the present specification means a blood pressure lowering action on a hypertensive onset person and a reserve army (a person who is mildly hypertensive with respect to a healthy person). That is, it is an effect
  • hypertension due to excessive salt intake tends to be drug-resistant hypertension, and the blood pressure lowering effect is attenuated when taking blood pressure suppressants such as ACE inhibitors and angiotensin receptor antagonists (ARB) for a long period of time.
  • blood pressure suppressants such as ACE inhibitors and angiotensin receptor antagonists (ARB)
  • ARB angiotensin receptor antagonists
  • the agent of the present invention is based on suppressing angiotensin II production in the non-ACE pathway caused by human chymase by inhibiting the activity of human chymase rather than suppressing angiotensin II production in the ACE pathway. Therefore, an effective blood pressure lowering effect is observed even in hypertension due to excessive intake of salt. Therefore, the drug of the present invention is particularly suitable as a prophylactic / therapeutic agent for hypertension due to excessive intake of salt and diseases caused by hypertension caused thereby.
  • the agent of the present invention When used as an antihypertensive agent, it may be used in combination with an ACE inhibitor or an angiotensin II receptor antagonist if a synergistic preventive / therapeutic effect can be expected.
  • the agent of the present invention becomes a non-ACE-dependent angiotensin II production inhibitor due to chymase activity inhibitory action, but by using this in combination with an ACE inhibitor, the ACE inhibitor or chymase inhibitor is used alone.
  • ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists are known as drugs whose heart rate does not increase even after antihypertensive, but the effect of reducing heart rate has been proven. Absent.
  • ⁇ -blockers are the only drugs that reduce heart rate associated with hypotension, but have various side effects (excessive bradycardia, induction of asthma, induction of coronary spasm, induction of insulin secretion, deterioration of lipid metabolism) Etc.) Actual use is limited in practice.
  • the dosage when the agent of the present invention is used as an antihypertensive agent may be appropriately selected as long as it exhibits an antihypertensive action. As a typical example, it is 0. A method of orally administering at a dose of 01 mg / kg body weight / day or more is mentioned.
  • the drug of the present invention exhibits a heart rate lowering action together with a blood pressure lowering action when administered in a specific amount or more of the compound (A).
  • the “heart rate lowering action” in this specification refers to an action to lower the heart rate, particularly an action to lower the heart rate increased by an increase in the activity of the sympathetic nervous system. It should be noted that hypertensive patients and their reserves due to excessive salt intake tend to have increased sympathetic nervous system activity and increase the original heart rate. Has the effect of reducing the increased heart rate. As shown in Examples described later, in the results of clinical experiments, a significant blood pressure lowering effect was observed in addition to a significant blood pressure lowering effect by oral administration of the drug of the present invention, and a significant heart rate lowering effect was observed. In the case of conventional antihypertensive drugs, the heart rate usually does not increase or change with antihypertensive drugs, so this “heart rate lowering action” is specific to the drug of the present invention.
  • hypertension that is the target of the drug of the present invention is not particularly limited, among hypertension, hypertension caused by excessive intake of salt is one of the hypertensives for which the drug of the present invention is particularly effective.
  • Hypertension resulting from excessive salt intake tends to be drug-resistant hypertension. Therefore, conventional antihypertensive agents for hypertension (for example, ACE inhibitors) have little blood pressure lowering action or insufficient blood pressure lowering action against hypertension caused by excessive salt intake. There are many.
  • the drug of the present invention has a significant blood pressure lowering effect against hypertension caused by excessive salt intake.
  • “significant blood pressure lowering effect” means a statistically significant (risk rate P ⁇ 0.05) low value when comparing the blood pressure in the placebo period and the blood pressure in the intake period of the drug of the present invention. It means to show.
  • the drug of the present invention does not necessarily have the purpose of lowering blood pressure, and can also be a heart rate lowering agent utilizing the heart rate lowering effect by administration of a specific amount of compound (A).
  • a specific amount of compound (A) in addition to hypertension, an increase in heart rate can be suitably used for the purpose of lowering the heart rate (suppressing the increase in heart rate) in the onset disease.
  • other pharmaceutically effective components used for treatment of the target disease can be used in combination. Further, even when the target disease is hypertension, a synergistic preventive / therapeutic effect can be expected, and it can be used in combination with a known antihypertensive agent.
  • ACE inhibitors include ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, calcium channel antagonists, diuretics (including thiazide diuretics, loop diuretics, potassium-retaining diuretics), ⁇ blockers , Antihypertensive agents classified into ⁇ blockers, ⁇ blockers and the like.
  • the oral dosage for expressing the heart rate lowering action in combination with the blood pressure lowering action is 0.1 mg / kg body weight / day or more in terms of hyperoside for humans, although it depends on the type of compound (A). More preferably, it is 0.12-0.35 mg / kg body weight / day in terms of hyperoside.
  • “hyperoside equivalent weight” corresponds to the weight of hyperoside itself in the case of hyperoside, but in the case of compound (A) other than hyperoside, the relative value to the inhibition rate of human chymase by 0.5 mM hyperoside. It means the converted weight calculated from
  • the raw material plant may contain a plurality of types of compounds (A).
  • Yanagita Persicaria hydropiper
  • the dose may be determined by converting into a weight equivalent to hyperoside.
  • the drug of the present invention can be used as a drug useful for at least one of prevention, treatment, and symptom improvement of a disease that does not involve angiotensin II production among diseases that involve human chymase activity.
  • a disease not involving the production of angiotensin II ⁇ 1.
  • skin diseases such as atopic dermatitis, psoriasis and urticaria; fibrosis-related organ disorders such as fatty liver, cirrhosis and pulmonary fibrosis; Crohn's disease and ulcerative colitis Gastrointestinal diseases such as;
  • the dose of the drug of the present invention when the disease to be prevented or treated is appropriately selected in consideration of not only the type of disease but also individual differences such as the age and sex of the subject. Is done.
  • the drug of the present invention is particularly useful for at least one of prevention, treatment and symptom improvement of skin diseases such as atopic dermatitis, among the diseases not involving the production of angiotensin II.
  • any dosage form may be used as long as it is used for normal oral administration or parenteral administration.
  • the drug of the present invention is useful for the prevention, treatment, and symptom improvement of atopic dermatitis in oral administration, and has little toxicity and irritation to the human body and small side effects. Therefore, the dosage form for oral administration that can be taken on a daily basis is one of the preferred forms of the drug of the present invention. Since the specific dosage form is described above (form of chymase inhibitor), the explanation is omitted.
  • the pharmaceutical composition when used as a skin external preparation applied to the skin as a dosage form for parenteral administration, it is generally in a liquid or cream form.
  • the pharmaceutical composition is optionally mixed with optional ingredients such as oily ingredients, solubilizers, moisturizers, pigments, emulsifiers, thickeners, and fragrances, which are usually blended in pharmaceuticals and quasi drugs. Can be contained.
  • Such products are not particularly limited, and examples include bath compositions such as bath agents, body soaps, and shampoos.
  • the dosage form, dosage, and administration method may be appropriately selected depending on the type of skin disease involving human chymase and the degree of symptoms.
  • the content of the compound (A) in the chymase inhibitor of the present invention is a necessary amount in consideration of the activity inhibitory action and administration method necessary for prevention, treatment or symptom improvement for the target disease. Is appropriately determined within a range that can be consumed.
  • the administration method of the chymase inhibitor of this invention is arbitrary, and it determines suitably according to the disease made into object also including selection of oral administration or parenteral administration.
  • the raw material plant may contain a plurality of types of compounds (A).
  • Yanagita Persicaria hydropiper
  • the dose may be determined by converting into a weight equivalent to hyperoside.
  • Another aspect of the present invention is to provide a compound represented by the above general formula (A) (compound (A)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease involving human chymase activity. Used salt (hereinafter referred to as “use of the present invention”).
  • Use of the present invention About the compound represented by general formula (A), including the suitable aspect, ⁇ 2. Since it is as described above in ⁇ Human chymase inhibitor>, the description is omitted.
  • Human Chymase Inhibitor As detailed above, the compound represented by the general formula (A) (compound (A)) can inhibit the activity of human chymase. Can be preventive treatment. Specific diseases associated with human chymase activity include ⁇ 1. As described in detail in Diseases involving human chymase activity.
  • Human chymase inhibitor> The compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in detail in the above is used for the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease involving the activity of human chymase.
  • Another aspect of the present invention is the compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a prophylactic or therapeutic drug for diseases involving human chymase activity>
  • Another aspect of the present invention is a compound represented by the above general formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament for preventing or treating a disease involving the activity of human chymase.
  • the compound represented by the general formula (A) (compound (A)), including preferred embodiments thereof, ⁇ 2. Since it is as above-mentioned in human chymase inhibitor>, description is abbreviate
  • the compound (A) is ⁇ 2.
  • Human Chymase Inhibitor> As described in detail above, it is used as an active ingredient in a human chymase inhibitor, and further in a prophylactic / therapeutic drug for diseases involving the activity of human chymase containing the human chymase inhibitor. About the prophylactic and therapeutic drug, including its usage and the like, ⁇ 2. Since it is the same as the prophylactic and therapeutic agent of the present invention described in detail in ⁇ Human chymase inhibitor>, the description is omitted.
  • Another aspect of the present invention is a method for preventing or treating a disease associated with the activity of human chymase, comprising a step of administering the compound represented by the general formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient. It is.
  • the compound represented by the general formula (A) (compound (A)), including preferred embodiments thereof, ⁇ 2. Since it is as above-mentioned in human chymase inhibitor>, description is abbreviate
  • Human chymase inhibitor> Compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof detailed in section> is administered to a patient
  • the compound (A) is ⁇ 2.
  • Human Chymase Inhibitor> As described in detail above, it is used as an active ingredient in a human chymase inhibitor, and further in a prophylactic / therapeutic drug for diseases involving the activity of human chymase containing the human chymase inhibitor. About the prophylactic and therapeutic drug, including its usage and the like, ⁇ 2. Since it is the same as the prophylactic and therapeutic agent of the present invention described in detail in ⁇ Human chymase inhibitor>, the description is omitted.
  • ⁇ Evaluation 1 Evaluation of chymase activity inhibitory action (in vitro)>
  • the compound (A) used for the evaluation of chymase activity inhibitory action is as follows.
  • “Compound (A)” ⁇ Quercetin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ⁇ Quercitrin (SIGMA) ⁇ Isoquercitrin (SIGMA) ⁇ Hyperoside (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ⁇ Galangin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ⁇ Kaempferol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ⁇ Myricetin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ⁇ Luteolin (Funakoshi Co., Ltd.)
  • the chymase activity inhibitory action was also evaluated for compounds having the following flavanone skeleton, its similar skeleton, and flavanol-like skeleton.
  • chymase inhibitory activity was performed by the method described below with a modification to the method described in Eur J Biochem 268 (22), 5985-93 (2001).
  • This evaluation method is a simple method using a substrate in which angiotensin I, which is a substrate for human chymase, is Dnp / Nma-modified, and that the chymase cleaves this substrate to produce angiotensin II to produce fluorescence.
  • the outline of the evaluation method is described below.
  • the incubation buffer is 20 mM phosphate buffer containing 100 mM NaCl and the total incubation solution volume is 100 ⁇ L.
  • the compound to be measured is added to a final concentration of 0.1 mM, 0.2 mM, 0.5 mM, and 1 mM, and adjusted to contain 0.0012 units of standard human chymase (SIGMA) at room temperature.
  • SIGMA standard human chymase
  • Dnp / Nma modified angiotensin I prepared by Protein Research Institute
  • the incubation was terminated by adding 25 ⁇ L of 0.5M NaOH.
  • the luminescence fluorescence (460 nm) of the produced Dnp angiotensin II was measured, and the production amount was calculated from a standard curve prepared by standard Dnp angiotensin II. Using a control without an inhibitor as a control, the human chymase inhibitory activity and inhibition rate of the assay sample were determined.
  • the compound (A) has a chymase activity inhibitory action.
  • quercitrin, isoquercitrin, hyperoside, kaempferol and luteonin which are compounds (A) have an excellent chymase activity inhibitory action.
  • ⁇ Evaluation 2 Evaluation of the effect of improving hypertension in mice> Using the chymase inhibitor of the present invention (the drug of the present invention), the effect of improving hypertension due to excessive intake of salt was evaluated as a disease caused by angiotensin II. Note that hyperoside was used as an active ingredient of the chymase inhibitor.
  • systolic blood pressure SBP
  • DBP diastolic blood pressure
  • a wild-type mouse C57BL / 6J obtained from Japan SLC was reared in a laboratory animal breeding room in which the temperature was 24 ⁇ 1 ° C., the humidity was 50-60%, and the lighting was controlled by a 12-hour light / dark cycle.
  • CE-2 Nippon Kureha was used as the feed, and 2% by weight saline was used as the drinking water.
  • N 6 for each group, and no mouse died during the experiment. In each group, there was no difference in body weight, food intake and water intake.
  • Control group Salt-dependent hypertensive mice in which 6 mice were freely fed CE-2 (Kureha, Japan) as feed, 2% saline was used as drinking water, and 2% saline solution was loaded for 3 months Was made. Thereafter, the salt-dependent hypertensive mice were reared under the same conditions, and the evaluation was performed every week for 8 weeks.
  • Test group 1 hyperoside administration: 20 mg / kg body weight / day
  • 2% saline solution was given for 3 months to prepare salt-dependent hypertensive mice (6 mice).
  • the salt-dependent hypertensive mice (6 mice) were given hyperoside at 20 mg / kg body weight / day together with the above-mentioned feed and saline, and the above evaluation was performed every week for 8 weeks.
  • Test group 2 (hyperoside administration: 10 mg / kg body weight / day) Similar to the control group, 2% saline solution was given for 3 months to prepare salt-dependent hypertensive mice (6 mice). The salt-dependent hypertensive mice (6 mice) were given hyperoside at 10 mg / kg body weight / day together with the above feed and saline, and the above evaluation was performed every week for 8 weeks.
  • Test group 3 hyperoside administration: 5 mg / kg body weight / day
  • 2% saline solution was given for 3 months to prepare salt-dependent hypertensive mice (6 mice).
  • the salt-dependent hypertensive mice (6 mice) were given hyperoside at 5 mg / kg body weight / day together with the above feed and saline, and the above evaluation was performed every week for 8 weeks.
  • Test group 4 hyperoside administration: 2.5 mg / kg body weight / day
  • 2% saline solution was given for 3 months to prepare salt-dependent hypertensive mice (6 mice).
  • the salt-dependent hypertensive mice (6 mice) were given hyperoside at 2.5 mg / kg body weight / day together with the above-mentioned feed and saline, and the above evaluation was performed every week for 8 weeks.
  • FIG. 1 to 3 show the evaluation results of systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) in the control group and test groups 1 to 4.
  • SBP systolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • test groups 1 to 4 in which hyperoside was administered 3 months after administration of saline (after the onset of hypertension)
  • systolic blood pressure and diastolic blood pressure were observed from the first week of hyperoside administration compared to the control group. It can be seen that all increases started to be suppressed, and each of them was significantly suppressed after the second week. And it was confirmed that the hypotensive action of systolic blood pressure and diastolic blood pressure was greater as the amount of hyperoside was increased. That is, it was shown that hyperoside administration contributes to the improvement of salt-dependent hypertension.
  • salt-dependent hypertension becomes drug-resistant hypertension, and no antihypertensive effect is observed by inhibiting ACE. Therefore, it is considered that the antihypertensive action is expressed by suppressing the non-ACE-dependent angiotensin II production by the chymase activity inhibitory action by administration of hyperoside.
  • Control group Salt-dependent hypertensive mice in which 6 mice were freely fed CE-2 (Kureha, Japan) as feed, 2% saline was used as drinking water, and 2% saline solution was loaded for 3 months Was made. Thereafter, the salt-dependent hypertensive mice were reared under the same conditions, and the evaluation was performed every week for 8 weeks.
  • Test group 1A (Yanagita dried product administration: 500 mg / kg body weight / day) Salt-dependent hypertensive mice (six mice) prepared in the same manner as in the control group were given the dried ground willow with 500 mg / kg body weight / day together with the above feed and saline, and the above evaluation was performed every week for 8 weeks. .
  • Test group 2A (Yanagita dry matter administration: 250 mg / kg body weight / day) Salt-dependent hypertensive mice (6 mice) prepared in the same manner as in the control group were given 250 mg / kg body weight / day of the dry crocodile with the above feed and saline, and the above evaluation was performed every week for 8 weeks. .
  • Test group 3A (Yanagita dried product administration: 125 mg / kg body weight / day) Salt-dependent hypertensive mice (six mice) prepared in the same manner as in the control group were given 125 mg / kg body weight / day of the dry willow pulverized product together with the above feed and saline, and the above evaluation was performed every week for 8 weeks. .
  • Test group 4A (Yanagita dried product administration: 62.5 mg / kg body weight / day) Salt-dependent hypertensive mice (six mice) prepared in the same manner as in the control group were given 62.5 mg / kg body weight / day of the dried crocodile with the above feed and saline, and the above evaluation was performed every week for 8 weeks. went.
  • SBP systolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • heart rate heart rate of the control group and test groups 1A to 4A
  • SBP systolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • heart rate heart rate of the control group and test groups 1A to 4A
  • FIGS. A two-way analysis of variance was performed, and Bonferroni was used for the post-test. The significance level was P ⁇ 0.05.
  • mice were confirmed by oral administration of dry willow tide, similar to the oral administration of hyperoside in Evaluation 2 above. Furthermore, it was confirmed that when the dose increases, the heart rate lowering effect is exhibited together with the blood pressure lowering effect.
  • indigestible dextrin was administered at 400 mg / person / day for 2 weeks, followed by 200 mg / person / day of Yanagitade dried product for 2 weeks.
  • 200 mg / person / day of the dried willow tree corresponds to 3.1 mg / kg body weight / day of the dried willow tree, and 0.03 mg / kg body weight / day of the hyperoside.
  • the timing of taking placebo and dry willow after 1 day was after breakfast of the subjects.
  • Table 3 shows the relationship between the dry dose of willow tide and the dose of hyperoside.
  • Blood pressure measurement and heart rate measurement were performed using an automatic blood pressure monitor (HEM-7251G) manufactured by OMRON Healthcare.
  • HEM-7251G automatic blood pressure monitor
  • each blood pressure data and pulse data is automatically sent to the server via the Internet after the measurement, so that it does not depend on the subjectivity of the subject.
  • SBP systolic Blood Pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • the heart rate (Heart Rate) was taken from the pulse data of the morning of the next day after taking dried dried willow.
  • FIG. 7 shows evaluation results for systolic blood pressure (SBP), and FIG. 8 shows diastolic blood pressure (DBP).
  • FIG. 9 shows the results of heart rate.
  • the numerical values in FIGS. 7 to 9 are the average value of the 11 subjects in the placebo period (2 weeks) and the average value of the period of taking each dry willow (2 weeks each), and the dosage is the dry weight of the dry willow Expressed as the included hyperoside dose.
  • the systolic blood pressure significantly decreased from the hyperoside dose of 0.03 mg / kg body weight / day (200 mg / person / day of dry willow tree). It is recognized that Further, as shown in FIG.
  • the diastolic blood pressure was similar.
  • the heart rate was a hyperoside dose of 0.03 mg / kg body weight / day (200 mg / person / day of dried willow), 0.06 mg / kg body weight / day (400 mg / person of dried willow) / Day) was comparable to the placebo period, but the hyperoside dose was 0.12 mg / kg body weight / day (800 mg / person / day), 0.30 mg / kg body weight / day (2000 mg / day). (Per person / day), it was confirmed that the heart rate decreased.
  • the effectiveness against atopic dermatitis was evaluated by the following method. First, before the clinical trial started, the subject's subjective symptoms of atopic dermatitis were measured with a questionnaire regarding the skin condition (DLQI: Dermatology Life Quality Index) and the number of eosinophils as an index of atopic dermatitis. Subsequently, it was taken for 2 weeks each in the order of 800 mg / person / day (hyperoside 0.12 mg / kg body weight / day) and 2000 mg / person / day (hyperoside dose 0.30 mg / kg body weight / day). In addition, the timing of taking placebo and dry willow after 1 day was after breakfast of the subjects.
  • DLQI Dermatology Life Quality Index
  • FIG. 10 shows an example of a DLQI questionnaire sample.
  • DLQI is an index of inconvenience felt by the state of the skin, and the higher the value, the better the symptoms of atopic dermatitis.
  • FIG. 11 shows the evaluation results of a questionnaire (DLQI) regarding the skin condition before and after taking dried dried willow.
  • the dose was expressed as the hyperoside dose contained in the dried willow.
  • DLQI a questionnaire
  • the chymase inhibitor of the present invention has an excellent inhibitory action on human chymase activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases related to human chymase activity.

Landscapes

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Abstract

　新規のヒトキマーゼ阻害剤を提供する。下記一般式（Ａ）で表される化合物を有効成分として含有するヒトキマーゼ阻害剤は、ヒトキマーゼに対して、選択的、且つ、優れた酵素活性阻害作用を示す。当該化合物の中でも、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ケンフェロール及びルテオリンからなる群から選択される１種以上であることが好ましい。当該ヒトキマーゼ阻害剤を含有する薬剤は、ヒトキマーゼの活性を抑制することによって、ヒトキマーゼの活性と関与する各種疾患の予防と治療に用いられる医薬として有用である。（一般式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水酸基又は－ＯＧ基を示す。なお、Ｇは糖鎖を示す。）

Description

ヒトキマーゼ阻害剤及びヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤
　本発明は、ヒトキマーゼ阻害剤及びヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤、並びにその応用に関する。
　レニン－アンジオテンシン系は、全身血圧、体液量などの恒常性を保つ内分泌機構の一つである。レニン-アンジオテンシン系では、レニンによってアンジオテンシノーゲンからアンジオテンシンIを産生し、さらにアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへ変換される。この変換は循環血中ではアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）による。
　アンジオテンシンIIは、その強い血管収縮作用から高血圧性疾患における主要な原因因子であることが知られている。また、アンジオテンシンIIは、増殖因子として繊維芽細胞の増殖などを促し、特に心血管系疾患においては、心筋細胞の肥大、平滑筋細胞の遊走・増殖、線維芽細胞の細胞内マトリックス産生刺激、アポトーシス誘導など広く細胞機能の調節に関わり、線維化や腎硬化、動脈硬化巣の形成においても重要な役割を担う。
　このように、アンジオテンシンIIは、レニン－アンジオテンシン系の最終活性ペプチドであり、アンジオテンシンIIの産生を抑制することにより、高血圧等のアンジオテンシンIIに起因する疾患を予防することや治療することが期待できる。
　アンジオテンシンIIを産生する経路として、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIを産生する経路が知られている。そして、アンジオテンシン変換酵素の活性を阻害するＡＣＥ阻害剤は、アンジオテンシンIIに起因する疾患の予防治療薬として、その有効性は臨床において明確にされている。しかしながら、ＡＣＥ阻害剤には、空咳などの副作用があることも知られており、また、ＡＣＥ阻害剤は、高血圧症の予防や治療に有用とされているが、ＡＣＥ阻害剤を投与しても有効な降圧作用が認められない高血圧症（例えば、塩分過剰摂取による高血圧症）が存在している。
　一方、ヒトキマーゼ（以下、「キマーゼ」と記載する場合がある。）は、ＡＣＥ以外にアンジオテンシンIIを産生する能力を有する酵素であり、ヒト組織局所におけるアンジオテンシンIIの産生に、ＡＣＥに依存しない「非ＡＣＥ依存性経路」として注目されている。
　本願発明者らは、ヒト心臓よりアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIを産生する酵素を単離抽出し、その酵素の化学構造および遺伝子クローニングから、ヒトキマーゼがアンジオテンシンIIの産生を担うことを明らかにしている（非特許文献１～３）。また、ヒトキマーゼは組織結合型の肥満細胞で産生され分泌顆粒に保存され、分泌顆粒から分泌後組織局所において生理機能をもつとされる。血管壁において、正常時、ヒトキマーゼは外膜により多く、内膜にはむしろＡＣＥが局在しているが、一旦血管が障害をうけると、キマーゼは外膜の再構築および新生内膜増殖に関わると考えられている（非特許文献４）。このキマーゼによる非ＡＣＥ依存性のアンジオテンシンII産生経路は、ヒトにおいては他の動物種と比較して寄与が高いことが報告されており、ヒト心臓においてのアンジオテンシンIIの生成は約８０％をキマーゼが担うという報告もある（非特許文献５）。
　ヒトキマーゼは、主にヒトの心臓、皮膚、血管壁、腸管等の組織肥満細胞分泌顆粒内に存在するキモトリプシン様酵素であり、これらの組織が障害されると、分泌顆粒から分泌され細胞外へ放出され、組織中アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに変換する（非特許文献３，６）。
　アンジオテンシンIIは心血管の肥大や再構築に深く関与していることが知られており、ヒトキマーゼがアンジオテンシンIIの産生を介して心臓・血管病変に深く関与することが示唆されている。そのため、ヒトキマーゼの活性を阻害するヒトキマーゼ阻害剤は、人体組織におけるアンジオテンシンIIの局所産生を阻害することによって、アンジオテンシンIIに起因する疾患を予防することや治療すること、特には各種心臓疾患・血管疾患・腎疾患の治療剤として利用できる。
　なお、ヒトキマーゼは、その発現組織によって付着糖鎖量が異なるが、セリン酵素としての基質特異性はその発現組織の違いにかかわらず同一である。例えば、心臓から抽出したヒトキマーゼ（非特許文献１参照）と、皮膚や肺から抽出されたヒトキマーゼ（非特許文献７，８参照）は酵素学的には同一の性質を有する。すなわち、ほぼ同じ速度でアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIを産生し、等電点や至適pHもおなじである。
　これまで、いくつかのヒトキマーゼ阻害剤が報告されている。ヒトキマーゼの活性を阻害する作用を有する物質として、トリアジン誘導体（特許文献１）、置換アミノピリミジニルアセトアミド誘導体（特許文献２）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献３）等が報告されている。
　また、本発明者らは、キマーゼ阻害剤が糖耐能異常（特許文献４）や血管機能異常を伴う疾患（特許文献５）の予防や治療に有用であることや、キマーゼ阻害剤とＡＣＥ阻害剤を併用することにより、心臓病等の循環器系疾患（特許文献６）の予防や治療に有用であることを報告している。キマーゼ阻害剤は、何らかの刺激によって各組織肥満細胞から放出されたキマーゼによるアンジオテンシンII産生を抑制するため、経口投与によっても、組織病変及び全身血行機能障害（例えば、高血圧）の両方の予防・改善に有効であるという利点もある。
　さらに、本発明者らは、キマーゼ活性阻害により、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の活性抑制では降圧効果が認められない、塩分過剰摂取による高血圧症に対しても降圧作用が認められることを報告している（非特許文献５）。なお、塩分過剰摂取による高血圧症は、薬剤抵抗性の高血圧症になりやすい。そのため、塩分過剰摂取による高血圧症に対して、従来の高血圧症の予防治療剤（例えば、ＡＣＥ阻害剤）では、血圧降下作用がほとんど認められなかったり、血圧降下作用が不十分であることが多いことが知られている。
　また、キマーゼ阻害剤は、上述のアンジオテンシンII産生が関与する疾患以外のヒトキマーゼの活性が関与する疾患に対する予防治療用薬剤として有用であることが示唆されている。例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹等の皮膚疾患は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患であるため、キマーゼ阻害剤は、ヒトキマーゼの活性を抑制することにより、有用なアトピー性皮膚炎治療薬になりうることが示唆されている（非特許文献９、非特許文献１０参照）。
特開平８-２０８６５４号公報 特開２００３-１０４９８４号公報 特開２００１-１９９９８３号公報 国際公開第２００５/０１８６７２号パンフレット 国際公開第２００１/０３２２１４号パンフレット 国際公開第２００３/０１８０６１号パンフレット
Urata H et al., The Journal of Biological Chemistry. 1990; 265: 222348-22357 Urata H et al., The Journal of Biological Chemistry. 1991; 266: 17173-17179 Urata H et al., The Journal of Clinical Investigation. 1993; 91: 1269-1281 Uehara Y et al., Hypertension. 2000; 35: 55-60 Urata H et al.,Circulation Reaserch. 1990; 66: 883-890 Urata H et al., Journal of Hypertension. 1994;12:S17-22 Reilly CF et al., J Biol Chem. 1982;257:8619-8622 Wintroub BU et al., J Clin Invest. 1986;77:196-201 Tani K et al., Journal of Leukocyte Biology, 2000, 67, 585-589 Tomimori Y et al., Biochemical Pharmacology, 2002, 64, 1187-1193
　一方、これまで報告されているキマーゼ阻害剤の有効成分である化合物は、ヒトキマーゼへの活性阻害作用が不十分であったり、入手困難であるものも多かったりするのが実状である。また、キマーゼ阻害剤に含まれるヒトキマーゼの活性阻害作用を有する成分に起因する、上述したヒトキマーゼの活性が関与する疾患に対する予防や治療作用については、これまで動物実験データやヒト臨床データでの実証が十分とはいえず、当該成分が実際に当該疾患について予防治療作用を有するかについての検証が十分でないのが実状である。
　かかる状況下、本発明の目的は、これまで報告されていない有効成分含む、新規のヒトキマーゼ阻害剤及び当該阻害剤を含有するヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤を提供することである。
　また、本発明の目的は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤の製造のための化合物の使用を提供することである。
　また、本発明の目的は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤としての使用のための化合物を提供することである。
　また、本発明の目的は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防又は治療方法を提供することである。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでヒトキマーゼの活性阻害作用について報告されていない、特定の骨格を有する化合物を発見し、当該化合物がヒトキマーゼの活性に対して優れた阻害作用を有することを見出し、以下の発明を完成させた。
　本発明は、以下のヒトキマーゼ阻害剤、及びこれを含むヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤の発明に係るものである。
　＜１＞　下記一般式（Ａ）で表される化合物を有効成分として含有するヒトキマーゼ阻害剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（一般式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水素原子、水酸基又は－ＯＧ基を示し、Ｇは糖鎖を示す。）
　＜２＞　Ｘ1が、水酸基、ラムノース残基、グルコース残基、またはガラクトース残基である＜１＞に記載のヒトキマーゼ阻害剤。
　＜３＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ケンフェロール及びルテオリンからなる群から選択される１種以上である＜１＞または＜２＞に記載のヒトキマーゼ阻害剤。
　＜４＞　ケルセチン配糖体及びケルセチン誘導体から選択される少なくとも１種を含有する＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のヒトキマーゼ阻害剤。
　＜５＞　ヒペロシドを含有する＜１＞から＜４＞のいずれかにに記載のヒトキマーゼ阻害剤。
　＜６＞　＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のヒトキマーゼ阻害剤を含有するヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤。
　＜７＞　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与する疾患である＜６＞に記載の薬剤。
　＜８＞　前記アンジオテンシンII産生が関与する疾患が、高血圧症及び/又は高血圧症に起因する疾患である＜７＞に記載の薬剤。
　＜９＞　前記高血圧症が、塩分過剰摂取による高血圧症である＜８＞に記載の薬剤。
　＜１０＞　一般式（Ａ）で表される化合物として、少なくともヒペロシドを含有し、ヒトに対してヒペロシド０．１ｍｇ/ｋｇ体重/日以上を経口投与されるように用いられる＜８＞または＜９＞に記載の薬剤。
　＜１１＞　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与しない疾患である＜６＞に記載の薬剤。
　＜１２＞　前記アンジオテンシンII産生が関与しない疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬及び蕁麻疹、並びにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される皮膚疾患である＜１１＞に記載の薬剤。
　＜１３＞　前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である＜１２＞に記載の薬剤。
また、本発明の他の態様は、以下の発明に係るものである。
　＜１ａ＞　ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤の製造のための、下記一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（一般式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水素原子、水酸基又は－ＯＧ基を示し、Ｇは糖鎖を示す。）

　＜２ａ＞　一般式（Ａ）で表される化合物において、Ｘ1が水酸基、ラムノース残基、グルコース残基、またはガラクトース残基である＜１ａ＞に記載の使用。
　＜３ａ＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ケンフェロール及びルテオリンからなる群から選択される１種以上である＜１ａ＞または＜２ａ＞に記載の使用。
　＜４ａ＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ケルセチン配糖体及びケルセチン誘導体から選択される少なくとも１種である＜１ａ＞から＜３ａ＞のいずれかに記載の使用。
　＜５ａ＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ヒペロシドである＜１ａ＞から＜４ａ＞に記載の使用。
　＜６ａ＞　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与する疾患である＜１ａ＞から＜５ａ＞のいずれかに記載の使用。
　＜７ａ＞　前記アンジオテンシンII産生が関与する疾患が、高血圧症及び/又は高血圧症に起因する疾患である＜６ａ＞に記載の使用。
　＜８ａ＞　前記高血圧症が、塩分過剰摂取による高血圧症である＜７ａ＞に記載の使用。
　＜９ａ＞　一般式（Ａ）で表される化合物として、少なくともヒペロシドを含有し、ヒトに対してヒペロシド０．１ｍｇ/ｋｇ体重/日以上を経口投与されるように用いられる＜７ａ＞または＜８ａ＞に記載の使用。
　＜１０ａ＞　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与しない疾患である＜１ａ＞から＜５ａ＞のいずれかに記載の使用。
　＜１１ａ＞　前記アンジオテンシンII産生が関与しない疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬及び蕁麻疹、並びにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される皮膚疾患である＜１０ａ＞に記載の使用。
　＜１２ａ＞　前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である＜１１ａ＞に記載の使用。
　また、本発明の他の態様は、以下の発明に係るものである。
　＜１ｂ＞　ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤としての使用のための下記一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（一般式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水素原子、水酸基又は－ＯＧ基を示し、Ｇは糖鎖を示す。）

　＜２ｂ＞　一般式（Ａ）で表される化合物において、Ｘ1が水酸基、ラムノース残基、グルコース残基、またはガラクトース残基である＜１ｂ＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜３ｂ＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ケンフェロール及びルテオリンからなる群から選択される１種以上である＜１ｂ＞または＜２ｂ＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜４ｂ＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ケルセチン配糖体及びケルセチン誘導体から選択される少なくとも１種である＜１ｂ＞から＜３ｂ＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜５ｂ＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ヒペロシドである＜１ｂ＞から＜４ｂ＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜６ｂ＞　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与する疾患である＜１ｂ＞から＜５ｂ＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜７ｂ＞　前記アンジオテンシンII産生が関与する疾患が、高血圧症及び/又は高血圧症に起因する疾患である＜６ｂ＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜８ｂ＞　前記高血圧症が、塩分過剰摂取による高血圧症である＜７ｂ＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜９ｂ＞　一般式（Ａ）で表される化合物として、少なくともヒペロシドを含有し、ヒトに対してヒペロシド０．１ｍｇ/ｋｇ体重/日以上を経口投与されるように用いられる＜７ｂ＞または＜８ｂ＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜１０ｂ＞　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与しない疾患である＜１ｂ＞から＜５ｂ＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜１１ｂ＞　前記アンジオテンシンII産生が関与しない疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬及び蕁麻疹、並びにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される皮膚疾患である＜１０ｂ＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　＜１２ｂ＞　前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である＜１１ｂ＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　また、本発明の他の態様は、以下の発明に係るものである。
　＜１ｃ＞　下記一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防又は治療方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（一般式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水素原子、水酸基又は－ＯＧ基を示し、Ｇは糖鎖を示す。）

　＜２ｃ＞　一般式（Ａ）で表される化合物において、Ｘ1が水酸基、ラムノース残基、グルコース残基、またはガラクトース残基である＜１ｃ＞に記載の予防又は治療方法。
　＜３ｃ＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ケンフェロール及びルテオリンからなる群から選択される１種以上である＜１ｂ＞または＜２ｃ＞に記載の予防又は治療方法。
　＜４ｃ＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ケルセチン配糖体及びケルセチン誘導体から選択される少なくとも１種である＜１ｃ＞から＜３ｃ＞のいずれかに記載の予防又は治療方法。
　＜５ｃ＞　一般式（Ａ）で表される化合物が、ヒペロシドである＜１ｃ＞から＜４ｃ＞に記載の予防又は治療方法。
　＜６ｃ＞　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与する疾患である＜１ａ＞から＜５ａ＞のいずれかに記載の予防又は治療方法。
　＜７ｃ＞　前記アンジオテンシンII産生が関与する疾患が、高血圧症及び/又は高血圧症に起因する疾患である＜６ｃ＞に記載の予防又は治療方法。
　＜８ｃ＞　前記高血圧症が、塩分過剰摂取による高血圧症である＜７ｃ＞に記載の予防又は治療方法。
　＜９ｃ＞　一般式（Ａ）で表される化合物として、少なくともヒペロシドを含有し、ヒトに対してヒペロシド０．１ｍｇ/ｋｇ体重/日以上を経口投与されるように用いられる＜７ｃ＞に記載の予防又は治療方法。
　＜１０ｃ＞　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与しない疾患である＜１ｃ＞から＜５ｃ＞のいずれかに記載の予防又は治療方法。
　＜１１ｃ＞　前記アンジオテンシンII産生が関与しない疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬及び蕁麻疹、並びにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される皮膚疾患である＜１０ｃ＞に記載の予防又は治療方法。
　＜１２ｃ＞　前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である＜１１ｃ＞に記載の予防又は治療方法。
　本発明のヒトキマーゼ阻害剤は、有効成分として含有される化合物に起因して、ヒトキマーゼに対して優れた酵素活性阻害作用を示す。そのため、当該化合物を含む薬剤は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防と治療に有用である。
食塩依存性高血圧マウス（６匹）の収縮期血圧（ＳＢＰ）に対するヒペロシドの用量依存性の評価結果（８週間）である。 食塩依存性高血圧マウス（６匹）の拡張期血圧（ＤＢＰ）に対するヒペロシドの用量依存性の評価結果（８週間）である。 食塩依存性高血圧マウスの心拍数に対するヒペロシドの用量依存性の評価結果（８週間）である。 食塩依存性高血圧マウスの収縮期血圧（ＳＢＰ）に対するヤナギタデ乾燥物の用量依存性の評価結果（８週間）である。 食塩依存性高血圧マウスの拡張期血圧（ＤＢＰ）に対するヤナギタデ乾燥物の用量依存性の評価結果（８週間）である。 食塩依存性高血圧マウスの心拍数に対するヤナギタデ乾燥物の用量依存性の評価結果（８週間）である。 ヒトの収縮期血圧（ＳＢＰ）に対するヤナギタデ乾燥物の用量依存性の評価結果である。 ヒトの拡張期血圧（ＤＢＰ）に対するヤナギタデ乾燥物の用量依存性の評価結果である。 ヒトの心拍数に対するヤナギタデ乾燥物の用量依存性の評価結果である。 アトピー性皮膚炎の自覚症状を皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ：Dermatology Life Quality Index）のサンプルである。 ヤナギタデ乾燥物の服用前後の皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）の評価結果である。 ヤナギタデ乾燥物の服用前後の好酸球数（Eosinophil number）の評価結果である。
　以下、本発明について例示物等を示して詳細に説明するが、本発明は以下の例示物等に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において任意に変更して実施できる。
＜１．ヒトキマーゼの活性が関与する疾患＞
　本明細書において、「ヒトキマーゼの活性が関与する疾患」とは、ヒトキマーゼの酵素活性が増加することによって、症状が発現、増悪、進展する疾患を意味する。
　ヒトキマーゼの活性が関与する疾患は、アンジオテンシンII産生が関与する疾患と、アンジオテンシンII産生が関与しない疾患に大別される。
　アンジオテンシンII産生が関与する疾患とは、アンジオテンシンIIが産生することによって、症状が発現、増悪、進展する疾患を意味する。具体的には、高血圧症、高血圧症に起因する疾患、耐糖能異常に起因する疾患等が挙げられる。
　本明細書において、「高血圧症」は、塩分の過剰摂取、運動不足、喫煙、飲酒、ストレスの蓄積等に起因する高血圧症の発症者及びその予備軍（健常者に対して軽度に高血圧の者）を含む。また、高血圧症に起因する疾患として、具体的には、高血圧性動脈硬化性疾患、高血圧性循環器系疾患が挙げられる。
　高血圧性動脈硬化性疾患としては、血管への脂質沈着が原因となって血管機能異常が起こることによって発症する疾患、血管の脂質沈着が血管機能異常を起こすことで症状を悪化させる疾患、血管の脂質沈着が血管機能異常を起こすことで治癒を遅らせる疾患等が例として挙げられる。具体的には、例えば、不安定狭心症や急性心筋梗塞等の心臓急性冠症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、アテローム性脳動脈硬化症、脳梗塞、間欠性破行、下肢の壊疽、腎血管性高血圧症、腎動脈瘤、腎梗塞において血管の脂質沈着が関与して血管機能異常が起こる場合が挙げられる。
　高血圧性循環器系疾患としては、高血圧性臓器障害がすべて含まれる。具体的には、冠動脈疾患、心不全、動脈硬化性弁膜症等の心臓病；脳血管性病変等の脳疾患；上肢・下肢閉塞性動脈硬化症、高血圧性腎症と高血圧性糖尿病性腎症を含む慢性腎臓疾患等の全身血管の動脈硬化症疾患が例として挙げられる。
　また、アンジオテンシンII産生が関与する疾患である耐糖能異常に起因する疾患としては、糖尿病及び／又は糖尿病合併症が挙げられる。糖尿病合併症には、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢神経障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、動脈硬化症、心臓急性冠症候群、閉塞性動脈硬化症、血管炎、脳梗塞、高血圧症、腎不全、腎症、腎動脈瘤、腎梗塞、又は肥満症等が含まれる。
　ヒトキマーゼの活性が関与する疾患のうち、アンジオテンシンII産生が関与しない疾患としては、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹などの皮膚疾患；脂肪肝、肝硬変及び肺線維症等の線維症関連臓器障害；クローン病及び潰瘍性大腸炎等の消化器系疾患；等が挙げられる。なお、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患でも、アトピー性皮膚炎、乾癬、色素沈着性蕁麻疹等の皮膚疾患はヒトキマーゼの酵素活性増加の関連性が高い。
＜２．ヒトキマーゼ阻害剤およびこれを含む応用薬剤＞
（ヒトキマーゼ阻害剤）
　本発明のヒトキマーゼ阻害剤（以下、「本発明のキマーゼ阻害剤」と記載する場合がある。）は、下記一般式（Ａ）で表される化合物または当該化合物の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。なお、一般式（Ａ）で表される化合物は、フラボノール骨格またはフラボノール類似骨格を有し、類似する官能基によって置換されている点で共通する。
　以下、本明細書において、ヒトキマーゼ阻害剤を「キマーゼ阻害剤」と記載する場合がある。また、一般式（Ａ）で表される化合物を「化合物（Ａ）」と記載する場合がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　一般式（Ａ）中のＲ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水素原子、水酸基又は－ＯＧ基を示す。ここで、Ｇは糖鎖であり、詳細は後述する。
　上記一般式（Ａ）において、Ｒ1～Ｒ5を構成する水酸基又はメトキシ基の数の制限はないが、好適には水酸基が３以上であり、より好適には水酸基が４以上である。
　上記一般式（Ａ）において、Ｘ1は、水素原子、水酸基又は－ＯＧ基である。Ｘ1が－ＯＧ基である場合、糖鎖は酸素原子を介してグリコシド結合している。
　該糖鎖の構造及び該糖鎖を構成する糖の種類には特に限定はない。糖鎖を構成する糖の数には特に限定はないが、通常は１～４、好ましくは１又は２である。なお、糖鎖の数が１である場合はいわゆる単糖残基である。糖鎖を構成する糖は、五炭糖でもよく、六炭糖でもよい。
　上記糖鎖に含まれている水酸基は、他の基により修飾されていてもよい。例えば、上記水酸基は、後述のようにエステル化されていてもよく、アルコキシ化されていてもよい。
　上記糖鎖を構成する糖として具体的には、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、ラムノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ルチノース、ソフォロース、ゲンチオビオース、ザンブビオース、ラチロース、ラミナリビオノース、ゲンチオトリオース、ロビノビオース等が挙げられる。
　上記糖は、有機酸が単独又は複数エステル化結合した糖（有機酸結合糖）でもよい。該有機酸の結合位置には特に限定はない。該有機酸の結合位置として具体的には、例えば、糖の２位、３位、及び６位の１又は２以上が挙げられる。上記有機酸の種類及び構成には特に限定はない。上記有機酸は芳香族有機酸でもよく、脂肪族有機酸でもよい。
　ヒトキマーゼ阻害活性に優れる点で、一般式（Ａ）において、Ｘ1が、水素原子、水酸基、ラムノース残基、グルコース残基またはガラクトース残基であることが好ましい。この場合、Ｒ1～Ｒ5を構成する水素原子、水酸基又はメトキシ基の数の制限はないが、水酸基３以上が好ましい。
　本発明のキマーゼ阻害剤において、一般式（Ａ）で表される化合物（化合物（Ａ））として、以下に化学式を示すケルセチン（Quercetin）、ケルセチン配糖体、ケルセチン誘導体のいずれかを有効成分として含有することが好ましく、特に体内吸収性のよいケルセチン配糖体やケルセチン誘導体が好ましい。ケルセチン配糖体、ケルセチン誘導体としては、ケルシトリン（Quercitrin）、イソケルシトリン（Isoquercitrin）及びヒペロシド（Hyperoside）等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　また、本発明のキマーゼ阻害剤において、上記ケルセチン、ケルセチン配糖体、ケルセチン誘導体以外の化合物（Ａ）として、例えば、ガランギン（Galangin）、ケンフェロール(Kaempferol)、ミリセチン(Myricetin)、ルテオリン(Luteolin)が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　本発明のキマーゼ阻害剤の有効成分である化合物（Ａ）は、ヒトキマーゼの活性を阻害する作用を有する。なお、評価方法は、ヒトキマーゼの酵素活性の阻害作用の有無が判断できれば任意である。ヒトキマーゼの活性の阻害作用の評価方法の好適な一例を実施例にて後述する。
　本発明のキマーゼ阻害剤において、化合物（Ａ）は、単独でも２種以上で含有されていてもよい。化合物（Ａ）の中でも、優れたキマーゼ阻害活性を有するケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ケンフェロール及びルテオリンからなる群から選択される１種以上を有効成分として含有することが好ましい。
　また、ケルシトリン、イソケルシトリン及びヒペロシドは、キマーゼ活性阻害作用に優れると共に、Ｘ1に糖鎖を有する官能基を有しているため、高い生体吸収性が期待できる。そのため、本発明のキマーゼ阻害剤は、ケルシトリン、イソケルシトリン及びヒペロシドのいずれかを少なくとも含有することが好ましい。
　特に、ヒペロシドは、キマーゼ活性阻害作用が特に優れ、高い生体吸収性を有していることから、本発明のキマーゼ阻害剤は、ヒペロシドを含有することが好ましい。
　化合物（Ａ）は、人工的に合成したものでも、天然物由来のものでもよい。天然物を原料とする場合には、原料動植物から、公知の抽出方法によって得られる抽出物をそのまま用いてもよいし、さらに分離精製を行ってもよい。
　化合物（Ａ）として好適な化合物の一つであるケルセチンを含有する天然物として、例えば、柑橘類、タマネギ、ソバ、リンゴ、緑茶、ブロッコリー、モロヘイヤ、ヤナギタデ等が挙げられる。また、同様に好適な化合物の一つであるケルシトリンを多く含む天然物として、ドクダミ、イチョウ、ヤナギタデ等が挙げられる。また、同様に好適な化合物の一つであるイソケルシトリンを多く含む天然物として、マンゴー、タンポポ、ヤナギタデ等が挙げられる。また、ヒペロシド（ケルセチン-３－Ｏ－ガラクトシド）を多く含む天然物として、モウセンゴケ、セイヨウオトギリソウ、カンレンボク、ヤナギタデ等が挙げられる。これらの原料植物における使用できる部位としては特に制限はなく、例えば、地上部、根部、実等が挙げられる。これらの原料植物は、１種又は２種以上の化合物（Ａ）を含有する材料として、未加工のまま、又は乾燥物や抽出物として使用することができる。
　本明細書において、「乾燥物」とは原料植物を乾燥したものである。具体的には原料植物を公知の乾燥方法で乾燥したものである。乾燥物は、使用性の観点から、通常、粉砕して粉末化され、乾燥粉砕物として使用される。粉砕方法は、特に限定はなく従来公知の粉砕器を使用すればよい。粉末の粒径は、その使用態様によって適宜決定される。
　本明細書において、「抽出物」とは、抽出対象となる原料植物を未加工のまま、又はこれを必要に応じて乾燥、細切したものを溶媒抽出して、有効成分の含有率を高めた形態のものを総括した概念である。
　また、これらの化合物は、薬理学的に許容される塩として含有されていてもよく、その塩の形態としては、特に制限はないが、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、無機塩（酢酸塩、アンモニウム塩など）、有機アミン塩（ジベンジルアミン塩、グルコサミン塩、エチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、テトラメチルアンモニア塩など）、アミノ酸塩（グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、アスパラギン塩など）などが挙げられる。
　本発明のキマーゼ阻害剤は、ヒトキマーゼの活性を阻害できるため、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患を予防治療することができる。ヒトキマーゼは、ＡＣＥとは独立にアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIを産生する酵素であるため、ヒトキマーゼの活性を阻害することが可能な、本発明のキマーゼ阻害剤を含有する薬剤は、いわゆる「非ＡＣＥ依存性アンジオテンシンII産生抑制剤」として使用でき、ヒトキマーゼ活性阻害に起因してアンジオテンシンII産生を抑制し、アンジオテンシンII産生に起因する疾患を予防治療の予防治療用薬剤として使用できる。
　また、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患には、アンジオテンシンIIに起因する疾患以外の疾患も含まれ、本発明のキマーゼ阻害剤を含有する薬剤は、は当該アンジオテンシンIIに起因する疾患以外の疾患の予防治療用薬剤としても使用できる。
　具体的なヒトキマーゼの活性が関与する疾患の種類については上記＜１．ヒトキマーゼの活性が関与する疾患＞にて説明したとおりである。
　なお、ヒト以外にもキマーゼを有する動物が存在する。例えば、マウスには数種類のキマーゼが報告されている。そのうち、mouse mast cell protease (MMCP) 4はヒトキマーゼと同様に、アンジオテンシンII産生能を有し、アンジオテンシンII分解能のないキマーゼである（Science. 1996;271:502-505）。すなわち、MMCP４はアンジオテンシンII産生セリン酵素である。そのため、マウスを使用してヒトキマーゼの活性が関与する疾患のモデル実験を行うことができる。
　一方、多くの高血圧を対象とした動物実験に使用されてきたラットにはヒトキマーゼと同じ性質を持つキマーゼが存在せず、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患のモデル実験には適していない。というのは、ラットキマーゼはアンジオテンシンIIを産生するよりも速くアンジオテンシンIやIIを分解してしまうからである（The Journal of investigative dermatology. 1984;83:336-339）。
（キマーゼ阻害剤の形態）
　本発明のキマーゼ阻害剤は、その有効量を薬学的に許容される担体とともに配合し、固形製剤又は液状製剤として経口又は非経口的に投与することができる。剤形は通常の経口投与または非経口投与に使用されるものならどのような剤形でもよい。
　経口投与または非経口投与に利用される剤形としては、具体的には、固形製剤として、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ等が挙げられる。また、液状製剤として内用液剤、外用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射液、輸液等が例示され、これら剤形やその他の剤形が目的に応じて適宜選択される。
　固形製剤において、主剤である本発明のキマーゼ阻害剤に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、矯味剤、安定化剤などの補助剤を用いてもよい。主剤と補助剤の比率は目的に応じて適宜選択される。
　固形製剤における賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプンなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いてもよい。
　また、液状製剤として用いる場合、溶媒としては有効成分である上記化合物の分散性を有し、生体安全性があるものが選択される。溶媒の好適な例としては、例えば、注射用水、エタノール、プロピレングリコールなどが挙げられる。
　また、液状製剤は、主剤である本発明のキマーゼ阻害剤と共に、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤等の補助成分を含んでいてもよい。
　溶解補助剤の好適な例としては、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩等の緩衝液が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
　また、本発明のキマーゼ阻害剤には、その活性阻害作用を抑制しない範囲で、公知の任意の成分を含有してもよい。例えば、安定剤や湿潤剤や乳化剤を加えたり、浸透圧調製剤またはｐＨ調製剤として塩を補助薬として、適宜用いることができる。
　上記固形製剤や液状製剤の製法は、一般的な医薬品や医薬部外品の製法を適用することができる。
　本発明のキマーゼ阻害剤は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の種類や症状の程度によって、剤形、投与量、投与方法を適宜選択すればよい。また、本発明のキマーゼ阻害剤の投与方法は任意であり、経口投与、非経口投与の選択も含めて、対象となる疾患に応じて適宜決定され、制限的であるものではない。典型的の例を挙げると、ヒト対して、化合物（Ａ）基準で０．００２５～５０ｍｇ／ｋｇ体重/日の用量で経口的に投与する方法が挙げられる。
　本発明のキマーゼ阻害剤における上記化合物（Ａ）の含有量は、対象となる疾患に対する予防、治療又は症状の改善のために必要な活性阻害作用や投与方法等を勘案して、必要量が摂取できるような範囲で適宜決定される。すなわち、化合物（Ａ）の有効量の最適範囲の判定は当業者の技術の範囲内であり、制限的であるものではない。
　また、本発明のキマーゼ阻害剤の有効成分である化合物（Ａ）には生体吸収性が乏しい化合物も含まれる。例えば、ケルセチンは水溶性ではあるが、生体吸収性が高くない。生体吸収性に乏しい化合物（Ａ）では、キマーゼ阻害作用に基づく上記薬効が期待できないため、生体吸収性を高めるために生体吸収促進剤を服用することが好ましい。生体吸収促進剤は本発明の薬剤の成分として含有してもよいし、本発明の薬剤と併用して生体吸収促進剤を用いてもよい。
　生体吸収促進剤としては、化合物（Ａ）の生体吸収性を高める作用を有するものであればよく、例えば油脂類やクエン酸塩を挙げることができる。油脂類としては特に限定されないが、綿実油、大豆油、パーム油、コーン油、ヒマワリ油、菜種油、ごま油、等から得られる植物性油脂や、イワシ、サバ等の魚類や牛、豚等の畜産類から得られる動物性油脂が挙げられる。クエン酸塩として、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムおよびクエン酸鉄が挙げられる。これらの生体吸収促進剤は１種でもよいし、２種以上を混合してもよい。
　さらに、本発明のキマーゼ阻害剤は、種々の疾患の治療において、前記有効成分の他に、必要に応じて他の医薬として有効な成分を含有させることもできる。
　また、日常的に飲食することで、本発明のキマーゼ阻害剤を摂取したい場合には、該食品、飲料に含有させて機能性食品としてもよい。ここでいう「機能性食品」とは、一般食品に加えて、健康食品、栄養補助食品、栄養機能食品、栄養保険食品等、健康の維持の目的で摂取する食品および／又は飲料を意味している。なお、機能性食品として製品化する場合には、食品に用いられる様々な添加剤、具体的には、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤漂白剤、防菌防黴剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料等を添加していてもよい。
（キマーゼ阻害剤の応用薬剤）
　本発明のヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤（以下、「本発明の予防治療用薬剤」又は「本発明の薬剤」と記載する場合がある。）は、上記本発明のキマーゼ阻害剤を含有する。
　本明細書において、「予防治療用薬剤」とは、対象となる疾患の予防、治療、症状の改善の少なくともひとつに対して有用な薬剤を意味する。また、本明細書において、「薬剤」とは、医薬品のみならず、医薬部外品も含む。
　本発明の薬剤は、本発明のキマーゼ阻害剤以外にもその効能を損なわない範囲で他の薬剤や薬理学的に許容される任意の成分を含んでもよい。また、本発明の薬剤は、実質的な有効成分である化合物（Ａ）を含んでいればよく、本発明のキマーゼ阻害剤を、本発明の薬剤として使用してもよい。
　上述のとおり、本発明のキマーゼ阻害剤は、上記化合物（Ａ）を有効成分として含み、化合物（Ａ）は、ヒトキマーゼの活性を阻害する作用を有する。そのため、本発明の予防治療用薬剤は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防、治療、症状の改善の少なくともひとつに対して有用である。なお、本発明の予防治療用薬剤の対象となる、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患は、＜１．ヒトキマーゼの活性が関与する疾患＞で上述した通りである。
　本発明の薬剤に含有される化合物（Ａ）は、ヒトキマーゼの活性を阻害する。そして、ヒトキマーゼは、ＡＣＥとは独立にアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIを産生する。そのため、本発明の薬剤は、非ＡＣＥ依存性のアンジオテンシンII産生抑制剤となり、アンジオテンシンII産生を抑制し、アンジオテンシンIIが関与する疾患を予防治療することができる。なお、アンジオテンシンIIが関与する疾患としては、高血圧症、高血圧症に起因する疾患、耐糖能異常に起因する疾患等が挙げられ、その詳細は＜１．ヒトキマーゼの活性が関与する疾患＞で上述した通りである。
　本発明の薬剤は、高血圧症、特に塩分過剰摂取による高血圧症に対する優れた血圧降下作用を有する血圧降下剤として使用できる。なお、本明細書における「血圧降下作用」とは、高血圧症の発症者及びその予備軍（健常者に対して軽度に高血圧の者）に対する血圧降下作用を意味する。すなわち、高血圧症の発症者及びその予備軍に対しては血圧降下作用により正常に近い血圧に戻す作用である。
　なお、塩分過剰摂取による高血圧症は、薬剤抵抗性の高血圧になりやすく、ＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）等の血圧抑制剤の服用を長期間続けると、血圧降下作用が減弱することが多い。
　本発明の薬剤は、ＡＣＥ経路でのアンジオテンシンII産生を抑制するのではなく、ヒトキマーゼの活性を阻害することによって、ヒトキマーゼに起因する非ＡＣＥ経路でのアンジオテンシンII産生を抑制することを機序とするため、塩分過剰摂取による高血圧症であっても有効な血圧降下作用が認められる。
　そのため、本発明の薬剤は、特に塩分過剰摂取による高血圧症や、これによって発症する高血圧症に起因する疾患の予防治療剤として好適である。
　なお、本発明の薬剤を血圧降下剤として用いる際、相乗的な予防・治療効果が期待できる場合には、ＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンII受容体拮抗剤と併用して用いてもよい。
　本発明の薬剤は、キマーゼ活性阻害作用により、非ＡＣＥ依存性アンジオテンシンII産生抑制剤となるが、これとＡＣＥ阻害剤とを併用して用いることにより、ＡＣＥ阻害剤又はキマーゼ阻害剤を単独で用いるのに比べ、組織局所のアンジオテンシンIIの産生を完全に抑制し、ＡＣＥ阻害剤のブラジキニン分解抑制などの作用を維持し、且つ、キマーゼを媒介する様々な生理作用を抑制することにより、相乗的な治療効果を発揮するため効果的である。
　ところで、従来の血圧降下剤として頻用されている薬剤として、カルシウム拮抗薬がある。この薬剤は血管拡張性が強いので反射性に頻脈を伴うことが多い。心拍はその絶対数や変動が増加すると平均余命が短縮することが日本の疫学的研究で証明されている（例えば、田主丸研究や大迫研究）。
したがって、一般国民の長期予後を考えると心拍数を減少させるような血圧降下剤の開発が望まれる。現在使用されている血圧降下剤の内、降圧後も心拍数が増加しない薬剤として、ＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンII受容体拮抗薬などが知られているが、心拍数を減少させる効果は証明されていない。このような背景から十分な降圧とともに心拍数を減少させる降圧薬の開発が望まれている。唯一降圧に伴って心拍数を減少させる薬剤としてβ遮断薬が既存するが、副作用が多岐に渡り（過度の徐脈・喘息誘発・冠れん縮性狭心症誘発・インスリン分泌低下・脂質代謝悪化など）実臨床での使用は限られているのが実状である。
　本発明の薬剤を血圧降下剤として用いる際の投与量は、血圧降下作用を示す限り、適宜選択すればよいが、典型的の例を挙げると、ヒト対して、化合物（Ａ）基準で０．０１ｍｇ／ｋｇ体重/日以上の用量で経口的に投与する方法が挙げられる。
　また、本発明の薬剤は、化合物（Ａ）の特定量以上の投与により、血圧降下作用と併せて心拍数低下作用を発現する。
　本明細書における「心拍数低下作用」とは、心拍数を低下させる作用、特には交感神経系の活性上昇によって増加した心拍数を低下させる作用をいう。
　なお、塩分過剰摂取に起因する高血圧症の発症者及びその予備軍は、交感神経系の活性が上昇して、元々の心拍数を増加させている傾向にあるが、本発明の薬剤は、その増加した心拍数を低下させる作用を有する。後述する実施例で示すように臨床実験の結果では、本発明の薬剤の経口投与により有意な血圧降下作用を示した上に、有意な心拍数低下作用が観察された。従来の降圧薬であれば、降圧に伴い心拍数は増加もしくは変化しないのが普通であるから、この「心拍数低下作用」は本発明の薬剤に特異的である。
　本発明の薬剤の対象となる高血圧症は特に制限されるものではないが、高血圧症の中でも、塩分過剰摂取に起因する高血圧症は、本発明の薬剤が特に有効な高血圧症の一つである。塩分過剰摂取に起因する高血圧症は、薬剤抵抗性の高血圧症になりやすい。そのため、塩分過剰摂取に起因する高血圧症に対して、従来の高血圧症の予防治療剤（例えば、ＡＣＥ阻害剤）では、血圧降下作用がほとんど認められなかったり、血圧降下作用が不十分であることが多い。これに対し、本発明の薬剤は、塩分過剰摂取に起因する高血圧症に対して有意な血圧降下作用が認められる。ここで「有意な血圧降下作用」とは、プラセボ期の血圧と本発明の薬剤の摂取期の血圧とを比較したときに、統計的有意に（危険率がＰ＜０．０５）低値を示すことを意味する。
　また、本発明の薬剤は、血圧降下作用を必ずしも目的とする必要はなく、特定量の化合物（Ａ）の投与による、心拍数低下作用を利用した心拍数低下剤とすることもできる。この場合、高血圧症以外にも、心拍数の増加は発症する疾病における心拍数低下（心拍数増加の抑制）の用途に好適に使用することができる。そして、化合物（Ａ）の他に、対象となる疾患の治療に用いられる他の医薬として有効な成分を併用することもできる。
　また、対象となる疾患が高血圧症の場合においても、相乗的な予防・治療効果が期待できる場合には、公知の血圧降下剤と併用することもできる。公知の血圧降下剤としては、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、利尿剤（サイアザイド系利尿剤・ループ利尿剤・カリウム保持性利尿剤のいずれも含む）、α遮断剤、β遮断剤、αβ遮断剤等に分類される血圧降下剤が挙げられる。
　血圧降下作用と併せて心拍数低下作用を発現するための経口投与量は、化合物（Ａ）の種類にもよるが、ヒトに対してヒペロシド換算重量で０．１ｍｇ/ｋｇ体重/日以上であり、より好ましくはヒペロシド換算重量で０．１２～０．３５ｍｇ/ｋｇ体重/日である。
　ここで、「ヒペロシド換算重量」とは、ヒペロシドの場合はヒペロシド自体の重量がこれに相当するが、ヒペロシド以外の化合物（Ａ）の場合には、０．５ｍＭのヒペロシドによるヒトキマーゼ阻害率に対する相対値から算出した換算重量を意味する。
　また、上述の通り、天然物由来の化合物（Ａ）を用いる場合、原料植物には複数種類の化合物（Ａ）を含む場合がある。例えば、実施例にて詳述するが、ヤナギタデ（Persicaria hydropiper）は、ヒペロシドを主成分とし、ヒペロシド以外にも、ケルシトリン、ケルセチン等の化合物（Ａ）に相当する成分を少量含む。本発明の薬剤に含まれる化合物（Ａ）として、このような原料植物を使用する場合、ヒペロシド換算重量に変換して投与量を決定すればよい。
　また、本発明の薬剤は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患のうち、アンジオテンシンII産生が関与しない疾患の予防、治療、症状の改善の少なくとも一つに対して有用な薬剤として使用することができる。当該アンジオテンシンII産生が関与しない疾患として、＜１．ヒトキマーゼの活性が関与する疾患＞で上述した通り、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹などの皮膚疾患；脂肪肝、肝硬変及び肺線維症等の線維症関連臓器障害；クローン病及び潰瘍性大腸炎等の消化器系疾患；等が挙げられる。
　なお、予防治療対象である疾患が、これらの疾患である場合における本発明の薬剤の投与量は、疾患の種類のみならず、対象者の年齢、性別などの個別差を考慮して、適宜選択される。
　本発明の薬剤は、上記アンジオテンシンII産生が関与しない疾患の中でも、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の予防、治療、症状の改善の少なくとも一つに対して特に有用である。本発明の薬剤を皮膚疾患の予防治療用薬剤として使用する場合、通常の経口投与または非経口投与に使用されるものならどのような剤形でもよい。本発明の薬剤は、経口投与において、アトピー性皮膚炎の予防、治療、症状の改善に有用であり、かつ、人体に対する毒性や刺激性が少なく、副作用が小さい。そのため、本発明の薬剤は、日常的に摂取することが可能な経口投与用の剤形が好適な形態のひとつである。具体的な剤形は上記（キマーゼ阻害剤の形態）で記載したため、説明を省略する。
　また、非経口投与用の剤形として、皮膚に塗布する形の皮膚外用剤として用いられる場合には、一般的に液状やクリーム状の形態である。この場合、医薬組成物は、必要に応じて、通常医薬品、医薬部外品に配合される、油性成分、可溶化剤、保湿剤、色素、乳化剤、増粘剤、香料等の任意の成分を含有することができる。
　また、本発明の薬剤である有効成分である化合物（Ａ）は、医薬品、医薬部外品以外の製品に配合してもよい。このような製品は特に限定されず、例えば、入浴剤、ボディーソープ、シャンプー等の入浴用組成物が挙げられる。
　本発明の薬剤は、ヒトキマーゼの活性が関与する皮膚疾患の種類や症状の程度によって、剤形、投与量、投与方法を適宜選択すればよい。
　なお、本発明のキマーゼ阻害剤における上記化合物（Ａ）の含有量は、対象となる疾患に対する予防、治療又は症状の改善のために必要な活性阻害作用や投与方法等を勘案して、必要量が摂取できるような範囲で適宜決定される。また、本発明のキマーゼ阻害剤の投与方法は任意であり、経口投与、非経口投与の選択も含めて、対象となる疾患に応じて適宜決定される。
　また、上述の通り、天然物由来の化合物（Ａ）を用いる場合、原料植物には複数種類の化合物（Ａ）を含む場合がある。例えば、実施例にて詳述するが、ヤナギタデ（Persicaria hydropiper）は、ヒペロシドを主成分とし、ヒペロシド以外にも、ケルシトリン、ケルセチン等の化合物（Ａ）に相当する成分を少量含む。本発明の薬剤に含まれる化合物（Ａ）として、このような原料植物を使用する場合、ヒペロシド換算重量に変換して投与量を決定すればよい。
＜３．ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤の製造のための化合物（A）の使用＞
　本発明の他の態様は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤の製造のための、上述した一般式（Ａ）で表される化合物（化合物（A））又はその薬学的に許容される塩の使用（以下、「本発明の使用」と記載する。）である。
　一般式（Ａ）で表される化合物については、その好適な態様も含めて、＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で上述した通りであるため、説明を省略する。
　上記＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で詳述したように一般式（Ａ）で表される化合物（化合物（A））は、ヒトキマーゼの活性を阻害できるため、本発明の使用によって、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患を予防治療することができる。具体的なヒトキマーゼの活性が関与する疾患は、上記＜１．ヒトキマーゼの活性が関与する疾患＞で詳述した通りである。
　すなわち、本態様では、＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で詳述した化合物（A）又はその薬学的に許容される塩を、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤の製造のために使用する。当該予防治療用薬剤については、その使用方法等も含めて、＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で詳述した本発明の予防治療用薬剤と同一であるため、説明を省略する。
＜４．本発明の他の態様は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤としての使用のための化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩＞
　本発明の他の態様は、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤としての使用のための上述した一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。一般式（Ａ）で表される化合物（化合物（A））については、その好適な態様も含めて、＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で上述した通りであるため、説明を省略する。
　本態様において、化合物（A）は＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で詳述したようにヒトキマーゼ阻害剤、さらにはこれを含むヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤における有効成分として使用される。当該予防治療用薬剤については、その使用方法等も含めて、＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で詳述した本発明の予防治療用薬剤と同一であるため、説明を省略する
＜５．ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防又は治療方法＞
　本発明の他の態様は、上述した一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防又は治療方法である。一般式（Ａ）で表される化合物（化合物（A））については、その好適な態様も含めて、＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で上述した通りであるため、説明を省略する。
　すなわち、本態様では、＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で詳述した化合物（A）又はその薬学的に許容される塩を、患者に投与する
　本態様において、化合物（A）は＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で詳述したようにヒトキマーゼ阻害剤、さらにはこれを含むヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤における有効成分として使用される。当該予防治療用薬剤については、その使用方法等も含めて、＜２．ヒトキマーゼ阻害剤＞で詳述した本発明の予防治療用薬剤と同一であるため、説明を省略する
　以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を変更しない限り以下の実施例に限定されるものではない。
＜評価１：キマーゼ活性阻害作用の評価(in vitro)＞
　キマーゼ活性阻害作用の評価に使用した化合物（Ａ）は以下の通りである。
「化合物（Ａ）」
・ケルセチン（Quercetin）（和光純薬工業（株））
・ケルシトリン（Quercitrin）（ＳＩＧＭＡ）
・イソケルシトリン（Isoquercitrin）（ＳＩＧＭＡ）
・ヒペロシド（Hyperoside）（和光純薬工業（株））
・ガランギン（Galangin）（和光純薬工業（株））
・ケンフェロール(Kaempferol) （和光純薬工業（株））
・ミリセチン(Myricetin) （和光純薬工業（株））
・ルテオリン(Luteolin)（フナコシ（株））
　また、比較例として以下に示すフラバノン骨格及びその類似骨格、フラバノール類似骨格を有する化合物についてもキマーゼ活性阻害作用の評価を行った。
・エリオジクチオール（Eriodictyol）（フナコシ（株））
・(+)-タキシホリン((+)-Taxifolin) （ＳＩＧＭＡ）
・(±)-タキシホリン((±)-Taxifolin Hydrate)（ＳＩＧＭＡ）
・カテキン((+)-Catechin) （ＳＩＧＭＡ）
・エピカテキン(Epicatechin) （和光純薬工業（株））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　キマーゼ阻害活性の評価(in vitro)は、Eur J Biochem 268(22),5885-93(2001)に記載された方法に変更を加えた以下に記述する方法で行った。この評価方法では、ヒトキマーゼの基質となるアンジオテンシンＩをＤｎｐ/Ｎｍａ修飾した基質を用い、キマーゼがこの基質を切断し、アンジオテンシンIIを産生すると蛍光発色することを利用する簡易的な方法である。以下に当該評価方法の概要を記述する。
　インキュベーションバッファーは１００ｍＭ ＮａＣｌ含有２０ｍＭリン酸緩衝液で総インキュベーション溶液量は１００μＬである。まず、測定対象となる化合物を最終濃度０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭになるように加え、そこへ標準ヒトキマーゼ（ＳＩＧＭＡ)が０．００１２単位含まれるように調整し、室温で前インキュベーションを３０分施行後、基質であるＤｎｐ/Ｎｍａ修飾アンジオテンシンＩ(蛋白研にて依頼作成)を最終濃度が２００μＭになるように加え、３７℃で３０分インキュベーションする。０．５ＭＮａＯＨを２５μＬ加えてインキュベーションを終了した。産生されたＤｎｐアンジオテンシンIIの発光蛍光(４６０ｎｍ)を測定し、標準ＤｎｐアンジオテンシンIIによって作成した標準曲線から産生量を計算した。阻害剤を加えないコントロールを対照として、検定サンプルのヒトキマーゼ阻害活性及び阻害率を求めた。
　化合物（Ａ）であるケルセチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ガランギン、ケンフェロール、ミリセチン及びルテオリンをそれぞれ表１に示す濃度になるように添加して、上述の方法により、ヒトキマーゼ阻害活性率を評価した。
　また、比較例であるエリオジクチオール、(+)-タキシホリン、(±)-タキシホリン、カテキン及びエピカテキンを表１に示す濃度になるように添加して、上述の方法により、ヒトキマーゼ阻害活性率を評価した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　以上の結果から、化合物（Ａ）は、キマーゼ活性阻害作用を有していることが確認された。特に化合物（Ａ）であるケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ケンフェロール及びルテオニンは、優れたキマーゼ活性阻害作用を有することが分かった。
＜評価２：マウスの高血圧症の改善作用の評価＞
　本発明のキマーゼ阻害剤（本発明の薬剤）を使用し、アンジオテンシンIIに起因する疾患として、塩分過剰摂取による高血圧症の改善作用について評価を行った。なお、キマーゼ阻害剤の有効成分としてはヒペロシドを使用した。
　以下の５群（コントロール群、試験群１～４）で、収縮期血圧(Systolic Blood Pressure、ＳＢＰ)、及び拡張期血圧(Diastolic Blood Pressure、ＤＢＰ)の評価を行った。
　実験動物として、日本SLCより入手した野生型マウス(C57BL/6J)、温度２４±１℃、湿度５０-６０％、照明は１２時間明暗サイクルで調節された実験動物飼育室にて飼育した。飼料としてＣＥ-２（日本クレハ）を、飲料水として２重量％の食塩水を用い、自由摂食させた。例数は各群Ｎ＝６で実験を開始し、実験途中で死亡するマウスは認められなかった。また、各群において、体重、摂餌量および摂水量に差異は認められなかった。
コントロール群（食塩水のみ）
　６匹のマウスに、飼料としてＣＥ-２（日本クレハ）を自由摂食させ、飲料水として２重量％の食塩水を用いて、３か月間２％の食塩水溶液を負荷した食塩依存性高血圧マウスを作製した。食塩依存性高血圧マウスに対し、さらにその後、同条件で飼育を行い、８週間各週ごとに上記評価を行った。
試験群１（ヒペロシド投与：２０ｍｇ/ｋｇ体重/日）
　コントロール群と同様に、３か月間２％の食塩水溶液を与え食塩依存性高血圧マウス（６匹）を作製した。当該食塩依存性高血圧マウス（６匹）に対し、上記飼料及び食塩水と共に、ヒペロシドを２０ｍｇ/ｋｇ体重/日で与え、８週間各週ごとに上記評価を行った。
試験群２（ヒペロシド投与：１０ｍｇ/ｋｇ体重/日）
　コントロール群と同様に、３か月間２％の食塩水溶液を与え食塩依存性高血圧マウス（６匹）を作製した。当該食塩依存性高血圧マウス（６匹）に対し、上記飼料及び食塩水と共に、ヒペロシドを１０ｍｇ/ｋｇ体重/日で与え、８週間各週ごとに上記評価を行った。
試験群３（ヒペロシド投与：５ｍｇ/ｋｇ体重/日）
　コントロール群と同様に３か月間２％の食塩水溶液を与え食塩依存性高血圧マウス（６匹）を作製した。当該食塩依存性高血圧マウス（６匹）に対し、上記飼料及び食塩水と共に、ヒペロシドを５ｍｇ/ｋｇ体重/日で与え、８週間各週ごとに上記評価を行った。
試験群４（ヒペロシド投与：２．５ｍｇ/ｋｇ体重/日）
　コントロール群と同様に、３か月間２％の食塩水溶液を与え食塩依存性高血圧マウス（６匹）を作製した。当該食塩依存性高血圧マウス（６匹）に対し、上記飼料及び食塩水と共に、ヒペロシドを２．５ｍｇ/ｋｇ体重/日で与え、８週間各週ごとに上記評価を行った。
　図１～３にコントロール群及び試験群１～４の収縮期血圧(ＳＢＰ)及び拡張期血圧(ＤＢＰ)の評価結果を示す。なお、二元配置の分散分析を行い、事後検定にはボンフェローニを行った。有意水準はＰ＜０．０５とした。
　図１～３に示すように、コントロール群では食塩水投与３か月間、投与期間の経過とともに、収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数の上昇が認められ、その状態が試験期間持続していた。すなわち、２重量％の食塩水のみを与えたコントロール群では、塩分過剰摂取に起因する高血圧症を発症し、それに起因して心拍数が増加したと認められる。そして、その後の試験期間においても収縮期血圧、および拡張期血圧の上昇が認められた。
　一方、食塩水投与３か月間後（高血圧症を発症後）に、ヒペロシドを投与した試験群１～４では、ヒペロシド投与１週目から、コントロール群に比べて収縮期血圧、および拡張期血圧の上昇がいずれも抑制され始め、２週目以降では有意にそれぞれを抑制していることが分かる。そして、ヒペロシド投与量が多いほど収縮期血圧、および拡張期血圧の降圧作用が大きいことが確認された。すなわち、ヒペロシド投与によって食塩依存性の高血圧症の改善に寄与していることが示された。
　また、食塩依存性の高血圧症は、薬剤抵抗性高血圧となり、ＡＣＥを阻害することでは降圧作用が認められない。そのため、ヒペロシド投与によるキマーゼ活性阻害作用により、非ＡＣＥ依存性アンジオテンシンII産生が抑制されたことによって、降圧作用が発現していると考えられる。
＜評価３：ヤナギタデに含まれる成分の評価＞
　化合物（Ａ）を含む原料植物として、ヤナギタデ（Persicaria hydropiper）を使用し、これの乾燥物を後述する試験に使用した。
　ヤナギタデ（株式会社セイシン企業から購入）の芽部を、棚式乾燥機で乾燥させ、ヤナギタデの乾燥物を得た。得られた乾燥物を、気流式粉砕機で十分に粉砕した。得られた粉砕後のヤナギタデ乾燥物（５サンプル）の含有水分量を、加熱減量法で算出したところ、１．５重量％（平均値）であり、すべてのサンプルのサンプルで２重量％以下であった。
　ヤナギタデに含まれる成分の評価として、ヤナギタデ芽部の乾燥物（粉砕物）が含有する成分を下記の方法で評価した。
　まず、所定量のヤナギタデ乾燥物（ｎ＝３）に対して１０倍量（重量比）の５０体積％エタノール/水を加え、室温で２時間撹拌して、ヤナギタデに含まれる成分を抽出した。次いで、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分）により分離した上澄液を５０体積％エタノール/水で１０倍希釈し、フィルター（０．４５μｍ）ろ過を行った後、Alliance HPLC システム（Waters）を使用して分析した。
　表２にヤナギタデ乾燥物の溶媒抽出成分の分析結果を示す。表２に示すように、ヤナギタデ芽部の乾燥物における主成分は、ヒペロシドであった。そのため、以下の評価では、ヤナギタデ乾燥物に含まれる化合物（Ａ）はヒペロシドとみなして試験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
＜評価４：マウスの高血圧症の改善作用の評価＞
　ヤナギタデ乾燥物（粉砕物）を使用して、以下の５群（コントロール群、試験群１Ａ～４Ａ）で、食塩依存性高血圧症マウスに対するヤナギタデ乾燥物投与収縮期血圧(ＳＢＰ)、拡張期血圧(ＤＢＰ)及び心拍数(Heart Rate)の評価を行った。
　実験動物として、日本SLCより入手した野生型マウス(C57BL/6J)、温度２４±１℃、湿度５０-６０％、照明は１２時間明暗サイクルで調節された実験動物飼育室にて飼育した。飼料としてＣＥ-２（日本クレハ）を、飲料水として２重量％の食塩水を用い、自由摂食させた。例数は各群Ｎ＝６で実験を開始し、実験途中で死亡するマウスは認められなかった。また、各群において、体重、摂餌量および摂水量に差異は認められなかった。
コントロール群（食塩水のみ）
　６匹のマウスに、飼料としてＣＥ-２（日本クレハ）を自由摂食させ、飲料水として２重量％の食塩水を用いて、３か月間２％の食塩水溶液を負荷した食塩依存性高血圧マウスを作製した。食塩依存性高血圧マウスに対し、さらにその後、同条件で飼育を行い、８週間各週ごとに上記評価を行った。
試験群１Ａ（ヤナギタデ乾燥物投与：５００ｍｇ/ｋｇ体重/日）
　コントロール群と同様に作製した食塩依存性高血圧マウス（６匹）に対し、上記飼料及び食塩水と共に、ヤナギタデ乾燥粉砕物を５００ｍｇ/ｋｇ体重/日で与え、８週間各週ごとに上記評価を行った。
試験群２Ａ（ヤナギタデ乾燥物投与：２５０ｍｇ/ｋｇ体重/日）
　コントロール群と同様に作製した食塩依存性高血圧マウス（６匹）に対し、上記飼料及び食塩水と共に、ヤナギタデ乾燥粉砕物を２５０ｍｇ/ｋｇ体重/日で与え、８週間各週ごとに上記評価を行った。
試験群３Ａ（ヤナギタデ乾燥物投与：１２５ｍｇ/ｋｇ体重/日）
　コントロール群と同様に作製した食塩依存性高血圧マウス（６匹）に対し、上記飼料及び食塩水と共に、ヤナギタデ乾燥粉砕物を１２５ｍｇ/ｋｇ体重/日で与え、８週間各週ごとに上記評価を行った。
試験群４Ａ（ヤナギタデ乾燥物投与：６２．５ｍｇ/ｋｇ体重/日）
　コントロール群と同様に作製した食塩依存性高血圧マウス（６匹）に対し、上記飼料及び食塩水と共に、ヤナギタデ乾燥粉砕物を６２．５ｍｇ/ｋｇ体重/日で与え、８週間各週ごとに上記評価を行った。
　コントロール群及び試験群１Ａ～４Ａの収縮期血圧(ＳＢＰ)、拡張期血圧(ＤＢＰ)及び心拍数の評価結果を図４～６に示す。なお、二元配置の分散分析を行い、事後検定にはボンフェローニを行った。有意水準はＰ＜０．０５とした。
　図４～６に示すように、コントロール群では食塩水投与３か月間、時間の経過とともに、収縮期血圧、拡張期血圧および心拍数の増加の上昇が認められ、その状態が試験期間持続していた。一方、食塩水投与３か月間後に、ヤナギタデ乾燥物を投与した試験群１Ａ～３Ａでは、コントロール群に比べてヤナギタデ乾燥物投与１週目から、心拍数の増加、収縮期血圧、拡張期血圧の上昇がいずれも抑制され始め、２週目以降では有意にそれぞれを抑制した。試験群４Ａでは収縮期血圧には影響しなかったが、拡張期血圧の上昇は４週目からいずれも有意に抑制した。心拍数の増加の抑制にはほとんど影響しなかった。
　以上の結果により、上記評価２におけるヒペロシドの経口投与と同様に、ヤナギタデ乾燥物を経口投与することによるマウスにおける血圧降下作用が確認された。さらに投与量が多くなると血圧降下作用と併せて心拍数の低下作用が発現することが確認された。
＜評価５：ヒトの高血圧症の改善作用の評価＞
　福岡大学筑紫病院の倫理委員会の承認を経て、ヤナギタデ乾燥物の服用（経口投与）による有効性及び安全性を確認する目的で、高血圧症を発症した被験者１１人（平均体重：６５ｋｇ、標準偏差：１２．４）を対象にヒト試験を行った。
　プラセボとして難消化デキストリンを４００ｍｇ/人/日、２週間服用し、続いて、ヤナギタデ乾燥物２００ｍｇ/人/日を２週間服用した。なお、被験者の体重を６５ｋｇとして、ヤナギタデ乾燥物２００ｍｇ/人/日は、ヤナギタデ乾燥物３．１ｍｇ/ｋｇ体重/日に相当し、ヒペロシド０．０３ｍｇ/ｋｇ体重/日に相当する。
　続いて、ヤナギタデ乾燥物４００ｍｇ/人/日、８００ｍｇ/人/日、２０００ｍｇ/人/日の順番で各２週間服用した。また、１日におけるプラセボ及びヤナギタデ乾燥物を服用するタイミングは、被験者の朝食後とした。表３にヤナギタデ乾燥物投与量とヒペロシド投与量の関係を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　血圧測定及び心拍数測定は、オムロンヘルスケア株式会社製の自動血圧計（HEM-7251G）を使用して行った。なお、この自動血圧計では測定後、それぞれの血圧データ及び脈拍データが自動的にインターネットを介してサーバーに送られるため、被験者の主観に左右されない。被験者の血圧として、ヤナギタデ乾燥物を服用した翌日の朝の収縮期血圧（Systolic Blood Pressure、ＳＢＰ）及び拡張期血圧（Diastolic Blood Pressure、ＤＢＰ）を採用した。また、心拍数(Heart Rate)としてヤナギタデ乾燥物を服用した翌日の朝の脈拍データを採用した。
　図７に収縮期血圧（ＳＢＰ）、図８に拡張期血圧（ＤＢＰ）についての評価結果を示す。また、図９に心拍数の結果を示す。なお、図７～９における数値は、被験者１１人のプラセボ期（２週間）の平均値と、各ヤナギタデ乾燥物服用期（各２週間）の平均値であるり、投与量はヤナギタデ乾燥物に含まれるヒペロシド服用量として表記した。
　図７に示されるように、プラセボ期及びヤナギタデ乾燥物服用期を対比すると、ヒペロシド服用量０．０３ｍｇ/ｋｇ体重/日（ヤナギタデ乾燥物２００ｍｇ/人/日）から有意に収縮期血圧が低下していることが認められる。また、図８に示されるように拡張期血圧も同様の結果であった。
　一方、図９に示されるように、心拍数はヒペロシド服用量０．０３ｍｇ/ｋｇ体重/日（ヤナギタデ乾燥物２００ｍｇ/人/日）、０．０６ｍｇ/ｋｇ体重/日（ヤナギタデ乾燥物４００ｍｇ/人/日）ではプラセボ期と同程度であったが、ヒペロシド服用量０．１２ｍｇ/ｋｇ体重/日（ヤナギタデ乾燥物８００ｍｇ/人/日）、０．３０ｍｇ/ｋｇ体重/日（ヤナギタデ乾燥物２０００ｍｇ/人/日）では心拍数が低下していることが確認された。
　以上の結果から、ヒペロシド等の化合物（Ａ）を含むヤナギタデ乾燥物をヒトに対して経口投与することによる血圧降下作用が確認され、さらにヤナギタデ乾燥物服用量が多くなると血圧降下作用と併せて心拍数の低下作用が発現することが明らかとなった。
　また、評価２（マウス）と評価５（ヒト）との対比からわかるように、ヒトはマウスと比較して体重基準ではるかに少量のヒペロシド服用で、血圧降下作用及び心拍数の低下作用が発現することが確認された。
＜評価６：アトピー性皮膚炎への有効性の評価＞
　福岡大学筑紫病院の倫理委員会の承認を経て、ヤナギタデ乾燥物の服用（経口投与）によるアトピー性皮膚炎への有効性を確認する目的で、アトピー性皮膚炎を発症した被験者１１人（平均体重：６５ｋｇ、標準偏差：１２．４）を対象にヒト試験を行った。
　アトピー性皮膚炎への有効性については、以下の方法で評価した。
　まず、臨床試験が始まる前に、被験者のアトピー性皮膚炎の自覚症状を皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ：Dermatology Life Quality Index）および、アトピー性皮膚炎の指標となる好酸球数を測定した。
　続いて、ヤナギタデ乾燥物８００ｍｇ/人/日（ヒペロシド０．１２ｍｇ/ｋｇ体重/日）、２０００ｍｇ/人/日（ヒペロシド服用量０．３０ｍｇ/ｋｇ体重/日）の順番で各２週間服用した。また、１日におけるプラセボ及びヤナギタデ乾燥物を服用するタイミングは、被験者の朝食後とした。
（１）ＤＬＱＩアンケートによる評価
　図１０にＤＬＱＩアンケートのサンプル例を示す。ＤＬＱＩは、皮膚の状態によって感じる不便さの指標であり、高値を示すほどアトピー性皮膚炎の症状が改善されたことを意味する。
　図１１にヤナギタデ乾燥物の服用前後の皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）の評価結果を示す。なお、投与量はヤナギタデ乾燥物に含まれるヒペロシド服用量として表記した。
　図１１に示されるように臨床試験が始まる前に測定した被験者のＤＬＱＩを基準値にすると、ヤナギタデ乾燥物８００ｍｇ/人/日（ヒペロシド０．１２ｍｇ/ｋｇ体重/日）、２０００ｍｇ/人/日（ヒペロシド服用量０．３０ｍｇ/ｋｇ体重/日）摂取後は測定値が高値を示し、アトピー性皮膚炎の症状が改善されていた。
（２）好酸球数の評価
　また、ヤナギタデ乾燥物の服用前後のヤナギタデ乾燥物の服用前後の好酸球数（Eosinophil number）の評価を行った。被験者から所定量の血液サンプルを採取し、当該血液サンプルにおける白血球数（/ｍｍ３）と白血球分画（％）から、血液/ｍｍ３あたりの好酸球数を算出した。なお、好酸球数は、アトピー性皮膚炎の病態の指標として有用であり、症状悪化時は増加する。
　図１２に示すようにヤナギタデ乾燥物を服用前と比較して、ヤナギタデ乾燥物２０００ｍｇ服用（ヒペロシド服用量０．３０ｍｇ/ｋｇ体重/日）後の好酸球数は、低値を示した。
　以上の結果から、ヤナギタデ乾燥物の服用によって、アトピー性皮膚炎の症状を予防・改善する効果があり、ヒトキマーゼの活性を阻害するヒペロシドが有効成分であることが示唆された。
（３）安全性の確認
　安全性についてはヤナギタデ乾燥物４０００ｍｇ/人/日（ヒペロシド服用量０．６０ｍｇ/ｋｇ体重/日）の単回服用試験を行った。被験者は臨床試験のプロトコールや危険性の説明を十分に受けた後、本人の記名同意を得てヤナギタデ乾燥物服用による安全性試験に参加した。結果として、被験者１１人中全てにおいて、ヤナギタデ乾燥物４０００ｍｇ/人/日の単回服用試験を行っても、腹痛・悪心・嘔吐などの消化管不定愁訴や便通異常などの自覚症状は全く認められなかった。また血液検査、尿検査などにおいてもヤナギタデ乾燥物服用による代謝異常は全く認められなかった。以上の結果からヤナギタデ乾燥物の安全性が確認された。
　本発明のキマーゼ阻害剤は、優れたヒトキマーゼ活性阻害作用を有し、ヒトキマーゼの活性と関与する各種疾患の予防治療剤として有用である

Claims (16)

  1. 　下記一般式（Ａ）で表される化合物を有効成分として含有するヒトキマーゼ阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （一般式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水素原子、水酸基又は－ＯＧ基を示し、Ｇは糖鎖を示す。）
  2. 　一般式（Ａ）で表される化合物において、Ｘ1が水酸基、ラムノース残基、グルコース残基、またはガラクトース残基である請求項１に記載のヒトキマーゼ阻害剤。
  3. 　一般式（Ａ）で表される化合物が、ケルシトリン、イソケルシトリン、ヒペロシド、ケンフェロール及びルテオリンからなる群から選択される１種以上である請求項１または２に記載のヒトキマーゼ阻害剤。
  4. 　一般式（Ａ）で表される化合物が、ケルセチン配糖体及びケルセチン誘導体から選択される少なくとも１種である請求項１から３のいずれかに記載のヒトキマーゼ阻害剤。
  5. 　一般式（Ａ）で表される化合物が、ヒペロシドである請求項１から４のいずれかに記載のヒトキマーゼ阻害剤。
  6. 　請求項１から５のいずれかに記載のヒトキマーゼ阻害剤を含有するヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤。
  7. 　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与する疾患である請求項６に記載の薬剤。
  8. 　前記アンジオテンシンII産生が関与する疾患が、高血圧症及び/又は高血圧症に起因する疾患である請求項７に記載の薬剤。
  9. 　前記高血圧症が、塩分過剰摂取による高血圧症である請求項８に記載の薬剤。
  10. 　一般式（Ａ）で表される化合物として、少なくともヒペロシドを含有し、ヒトに対してヒペロシド０．１ｍｇ/ｋｇ体重/日以上を経口投与されるように用いられる請求項８または９に記載の薬剤。
  11. 　前記ヒトキマーゼの活性が関与する疾患が、アンジオテンシンII産生が関与しない疾患である請求項６に記載の薬剤。
  12. 　前記アンジオテンシンII産生が関与しない疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬及び蕁麻疹、並びにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される皮膚疾患である請求項１１に記載の薬剤。
  13. 　前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である請求項１２に記載の薬剤。
  14. 　ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤の製造のための、下記一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （一般式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水素原子、水酸基又は－ＯＧ基を示し、Ｇは糖鎖を示す。）
  15. 　ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤としての使用のための下記一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （一般式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水素原子、水酸基又は－ＯＧ基を示し、Ｇは糖鎖を示す。）
  16. 　下記一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む、ヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防又は治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （一般式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ5は、それぞれ独立に水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、Ｘ1は水素原子、水酸基又は－ＯＧ基を示し、Ｇは糖鎖を示す。）
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