CN109700797A

CN109700797A - 一种减肥的药物组合物及其制备方法与用途

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Publication number: CN109700797A
Application number: CN201711012651.2A
Authority: CN
Inventors: 温尧林
Original assignee: NANJING BAOHE BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: NANJING BAOHE BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2017-10-25
Filing date: 2017-10-25
Publication date: 2019-05-03
Anticipated expiration: 2037-10-25
Also published as: CN109700797B

Abstract

本发明涉及一种减肥的药物组合物及其制备方法与用途。该药物组合物，包括以下原料药：以二氢杨梅素的重量计，二氢杨梅素或其药学上可接受的盐23‑62重量份；以异槲皮苷的重量计，异槲皮苷或其药学上可接受的盐25‑71重量份。该药物组合物不仅具有显著的减肥效果，而且其减肥效果显著优于单一原料药的减肥效果，具有协同增效的作用；此外，该药物组合物的毒副作用较小，安全性较高。

Description

一种减肥的药物组合物及其制备方法与用途

技术领域

本发明属于保健品或药品领域，涉及一种减肥的药物组合物及其制备方法与用途。

背景技术

肥胖症作为一种最常见的慢性内分泌代谢疾病，发病率呈逐年上升的趋势，已成为全球性的公共健康难题。一般用体重指数(BMI)来表示肥胖的程度，按世界卫生织(WHO)的专家会议制订的国际标准，24≤BMI<28为超重，BMI>30为肥胖。WHO的统计结果表明，目前全球有超过10亿成年人超重，其中至少3亿人肥胖。如果不采取任何有效措施，到2015年超重人数将达到15亿。肥胖症能引发许多健康问题，不仅会增加高血压、冠心病、2型糖尿病的发病率和死亡率，还易引起呼吸系统并发症、骨关节炎和精神方面的疾病。

目前，减肥主要采用药物减肥和饮食减肥两种方法。当前的减肥药主要包括以下两大类：胰脂肪酶抑制剂和食欲抑制剂；胰脂肪酶抑制剂他通过抑制胰脂肪酶活性、进而抑制食物中脂肪的分解吸收而减肥，食欲抑制剂由于可引起神经系统不良反应而被限制使用。迄今为止，经FDA批准可长期使用的减肥药只有脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)、5-羟色胺2C受体激动剂氯卡色林(lorcaserin)和复方减肥药Qsymia(含有苯丁胺和托吡酯的缓释剂)。然而，上述减肥药可引起脂肪泻、脂溶性维生素缺乏等不良反应，而且对大脑中枢和心血管系统等是否有毒副作用尚存在很大的不确定性。

尽管现有技术中有文献报道二氢杨梅素能明显减轻高血脂小鼠的体重，也有文献报道异槲皮苷可作为肥胖及相关代谢疾病的潜在治疗药物，但是尚没有二氢杨梅素和异槲皮苷二者组成的药物组合物具有减肥作用的相关报道。

发明内容

为此，第一方面，本发明实施例提供了一种药物组合物，包括以下原料药：

以二氢杨梅素的重量计，二氢杨梅素或其药学上可接受的盐23-62重量份；

以异槲皮苷的重量计，异槲皮苷或其药学上可接受的盐25-71重量份。

优选地，上述药物组合物，包括以下原料药：

以二氢杨梅素的重量计，二氢杨梅素或其药学上可接受的盐29-59重量份；

以异槲皮苷的重量计，异槲皮苷或其药学上可接受的盐41-71重量份。

进一步优选地，上述药物组合物，包括以下原料药：

二氢杨梅素29重量份，异槲皮苷71重量份；或者

二氢杨梅素42重量份，异槲皮苷58重量份；或者

二氢杨梅素59重量份，异槲皮苷41重量份。

优选地，上述药物组合物，还包括如下原料药：赤芍提取物19-37重量份。

进一步优选地，上述药物组合物，包括以下原料药：

以二氢杨梅素的重量计，二氢杨梅素或其药学上可接受的盐35-43重量份；

以异槲皮苷的重量计，异槲皮苷或其药学上可接受的盐28-35重量份；

赤芍提取物22-37重量份。

进一步优选地，上述药物组合物，包括以下原料药：

二氢杨梅素35重量份，异槲皮苷28重量份，赤芍提取物37重量份；或者

二氢杨梅素43重量份，异槲皮苷35重量份，赤芍提取物22重量份；或者

二氢杨梅素40重量份，异槲皮苷31重量份，赤芍提取物29重量份。

优选地，所述赤芍提取物的制备方法包括以下步骤：取赤芍，醇提，合并提取液，浓缩，即得。

进一步优选地，所述赤芍提取物的制备方法包括以下步骤：取赤芍，加热回流提取1-5次，每次加入5-10倍重量的体积分数为40-80％的乙醇水溶液提取0.5-3小时，合并提取液，浓缩，干燥，即得。

更进一步优选地，所述赤芍提取物的制备方法包括以下步骤：取赤芍，加热回流提取2次，每次加入8倍重量的体积分数为60％的乙醇水溶液提取1小时，合并提取液，浓缩，干燥，即得。

优选地，上述药物组合物，还包括如下原料药：薏苡仁提取物13-40重量份。

进一步优选地，上述药物组合物，包括以下原料药：

以异槲皮苷的重量计，异槲皮苷或其药学上可接受的盐25-37重量份；

薏苡仁提取物13-40重量份。

进一步优选地，上述药物组合物，包括以下原料药：

二氢杨梅素23重量份，异槲皮苷37重量份，薏苡仁提取物40重量份；或者

二氢杨梅素62重量份，异槲皮苷25重量份，薏苡仁提取物13重量份；或者

二氢杨梅素48重量份，异槲皮苷27重量份，薏苡仁提取物25重量份。

优选地，所述薏苡仁提取物的制备方法包括以下步骤：取薏苡仁，醇提，合并提取液，浓缩，即得。

进一步优选地，所述薏苡仁提取物的制备方法包括以下步骤：取薏苡仁，加热回流提取1-5次，每次加入8-12倍重量的体积分数为10-50％的乙醇水溶液提取0.5-3小时，合并提取液，浓缩，干燥，即得。

更进一步优选地，所述薏苡仁提取物的制备方法包括以下步骤：取薏苡仁，加热回流提取2次，每次加入10倍重量的体积分数为30％的乙醇水溶液提取1小时，合并提取液，浓缩，干燥，即得。

优选地，上述药物组合物，还包括如下原料药：赤芍提取物19-37重量份，薏苡仁提取物13-40重量份。

进一步优选地，上述药物组合物，包括以下原料药：

以二氢杨梅素的重量计，二氢杨梅素或其药学上可接受的盐26-32重量份；

以异槲皮苷的重量计，异槲皮苷或其药学上可接受的盐28-34重量份；

赤芍提取物17-21重量份；

薏苡仁提取物19-23重量份。

进一步优选地，上述药物组合物，包括以下原料药：

二氢杨梅素29重量份，异槲皮苷31重量份，赤芍提取物19重量份，薏苡仁提取物21重量份；或者

二氢杨梅素26重量份，异槲皮苷34重量份，赤芍提取物17重量份，薏苡仁提取物23重量份；或者

二氢杨梅素32重量份，异槲皮苷28重量份，赤芍提取物21重量份，薏苡仁提取物19重量份。

第二方面，本发明实施例还提供了上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

分别取选定重量份的二氢杨梅素或其药学上可接受的盐、异槲皮苷或其药学上可接受的盐，研磨，混合均匀，即得；或者

分别取选定重量份的二氢杨梅素或其药学上可接受的盐、异槲皮苷或其药学上可接受的盐、赤芍提取物，研磨，混合均匀，即得；或者

分别取选定重量份的二氢杨梅素或其药学上可接受的盐、异槲皮苷或其药学上可接受的盐、薏苡仁提取物，研磨，混合均匀，即得；或者

分别取选定重量份的二氢杨梅素或其药学上可接受的盐、异槲皮苷或其药学上可接受的盐、赤芍提取物、薏苡仁提取物，研磨，混合均匀，即得。

第三方面，本发明实施例还提供了一种药物制剂，以上述药物组合物为活性成分，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、溶液剂、合剂、洗剂、涂剂、膜剂、贴膏剂、软膏剂、栓剂、糊剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂。

所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。

第四方面，本发明实施例还提供了上述药物组合物或者上述药物制剂在制备具有减肥作用的药品或保健品中的应用。

本发明的技术方案具有如下优点：

(1)本发明研究发现，以二氢杨梅素或其药学上可接受的盐、异槲皮苷或其药学上可接受的盐为原料药制成药物组合物，二者在特定的配比下相互配合、共同作用，使得该药物组合物不仅具有显著的减肥效果，其减肥效果显著优于单一原料药的减肥效果，具有协同增效的作用；而且，该药物组合物的毒副作用较小，安全性较高。

(2)本发明进一步研究发现，以二氢杨梅素或其药学上可接受的盐、异槲皮苷或其药学上可接受的盐、赤芍提取物为原料药制成药物组合物，三者在特定的配比下相互配合、共同作用，使得该药物组合物不仅具有显著的减肥效果，其减肥效果显著优于单一原料药的减肥效果，具有协同增效的作用；而且，该药物组合物的毒副作用较小，安全性较高。

(3)本发明进一步研究发现，以二氢杨梅素或其药学上可接受的盐、异槲皮苷或其药学上可接受的盐、薏苡仁提取物为原料药制成药物组合物，三者在特定的配比下相互配合、共同作用，使得该药物组合物不仅具有显著的减肥效果，其减肥效果显著优于单一原料药的减肥效果，具有协同增效的作用；而且，该药物组合物的毒副作用较小，安全性较高。

(4)本发明进一步研究发现，以二氢杨梅素或其药学上可接受的盐、异槲皮苷或其药学上可接受的盐、赤芍提取物、薏苡仁提取物为原料药制成药物组合物，四者在特定的配比下相互配合、共同作用，使得该药物组合物不仅具有显著的减肥效果，其减肥效果显著优于单一原料药的减肥效果，具有协同增效的作用；而且，该药物组合物的毒副作用较小，安全性较高。

(5)本发明更进一步研究发现，以特定浓度40-80％的乙醇水溶液为提取溶剂提取制备的赤芍提取物，可以使得赤芍中的活性成分最大程度地被提取出来，以上述方法制备的赤芍提取物联合其他原料药制成药物组合物，其减肥的效果更显著。

(6)本发明更进一步研究发现，以特定浓度10-50％的乙醇水溶液为提取溶剂提取制备的薏苡仁提取物，可以使得薏苡仁中的活性成分最大程度地被提取出来，以上述方法制备的薏苡仁提取物联合其他原料药制成药物组合物，其减肥的效果更显著。

具体实施方式

本发明以下实施例和实验例中，(1)赤芍提取物的制备方法包括以下步骤：取干燥的赤芍，粉碎，加热回流提取2次，每次加入8倍重量的体积分数为60％的乙醇水溶液提取1小时，合并提取液，浓缩，干燥，即得。(2)薏苡仁提取物的制备方法包括以下步骤：取干燥的薏苡仁，粉碎，加热回流提取2次，每次加入10倍重量的体积分数为30％的乙醇水溶液提取1小时，合并提取液，浓缩，干燥，即得。(3)二氢杨梅素和异槲皮苷均为市售，且纯度≥98％。

实施例1

本实施例的药物组合物的原料药组成为：二氢杨梅素29g，异槲皮苷71g。

该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的二氢杨梅素、异槲皮苷，研磨，混合均匀，即得。

本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。

实施例2

本实施例的药物组合物的原料药组成为：二氢杨梅素42g，异槲皮苷58g。

本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂。

实施例3

本实施例的药物组合物的原料药组成为：二氢杨梅素59g，异槲皮苷41g。

本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成颗粒剂。

实施例4

本实施例的药物组合物的原料药组成为：二氢杨梅素35g，异槲皮苷28g，赤芍提取物37g。

该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的二氢杨梅素、异槲皮苷、赤芍提取物，研磨，混合均匀，即得。

实施例5

本实施例的药物组合物的原料药组成为：二氢杨梅素43g，异槲皮苷35g，赤芍提取物22g。

实施例6

本实施例的药物组合物的原料药组成为：二氢杨梅素23g，异槲皮苷37g，薏苡仁提取物40g。

该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的二氢杨梅素、异槲皮苷、薏苡仁提取物，研磨，混合均匀，即得。

实施例7

本实施例的药物组合物的原料药组成为：二氢杨梅素62g，异槲皮苷25g，薏苡仁提取物13g。

实施例8

本实施例的药物组合物的原料药组成为：二氢杨梅素29g，异槲皮苷31g，赤芍提取物19g，薏苡仁提取物21g。

该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的二氢杨梅素、异槲皮苷、赤芍提取物、薏苡仁提取物，研磨，混合均匀，即得。

实验例1本发明组合物减肥作用的研究

1、实验材料

胆固醇与胆酸钠购自长城药业有限公司(中国，上海)。

饲料为市售，高脂饲料包括75％基础饲料、2％胆固醇、0.5％胆酸钠、15％猪油和7.5％蛋黄。

清洁级4周龄雄性SD大鼠150只(由上海灵畅生物科技有限公司提供；初始体重为150-180g；在塑料笼具内分笼饲养，自由摄食与饮水7天，使其适应环境并检疫)。

2、实验方法

2.1实验分组

从150只大鼠中选取体重集中的140只，随机平均分为14组，每组10只，分别为实验组1-8组、对照组1-4组、模型对照组和空白对照组。空白对照组喂饲基础饲料，其他各组均喂饲高脂饲料。

2.2给药方法

实验组1-8组分别灌胃给予实施例1-8制备的药物组合物80mg/kg；对照组1-4组分别给予二氢杨梅素80mg/kg、异槲皮苷80mg/kg、赤芍提取物80mg/kg、薏苡仁提取物80mg/kg；模型对照组和空白对照组均给予等量生理盐水。

各组均给药1次/天，连续给药7周。

3、实验数据检测与处理

3.1检测指标

(1)给药7周后，观察并记录各组的体重及增重；

(2)乙醚麻醉后，分离生殖器周围、肾脏周围脂肪垫及网膜脂肪称重，按照公式脂体比(％)＝(生殖器周围脂肪+肾周脂肪+网膜脂肪)/体重×100％计算脂体比。

3.2统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行数据处理，组间差异采用单因素方差分析。

4、实验结果

给药7周后，各组大鼠的体重增重、脂体比的实验数据结果如表1所示。

表1各组大鼠体重增重、脂体比(n＝10)

^##表示和空白对照组相比P<0.01，^**表示和模型对照组相比P<0.01，^*表示和模型对照组相比P<0.05

由表1可知：(1)大鼠喂饲7周以后，与空白对照组相比，模型对照组大鼠体重增重、脂体比具有极显著差异(P＜0.01)，这表明肥胖模型造模成功；

(2)与模型对照组相比，实验组1-8组大鼠体重增重均显著降低(P＜0.01)，这表明实施例1-8制备的药物组合物均能够显著减轻体重，减缓体重增长；

(3)与模型对照组相比，对照组1-4组有减轻体重的趋势，但是其减轻体重的效果不如实验组1-8组减轻体重的效果显著。

5、实验结论

本发明药物组合物具有显著的减肥作用，该药物组合物的减肥效果显著优于单一原料药的减肥效果，具有协同增效的作用。

实验例2本发明药物组合物的急性毒性和安全性研究

1、实验仪器与材料

KM小鼠(由上海灵畅生物科技有限公司提供)；

生化仪(BECKMAN COULTER AU480)。

2、实验方法

2.1实验分组

健康的KM小鼠50只，雌雄各半，体重为15-18g，随机分为5组，雌雄各半，每组10只，分别为空白对照组、实验组1-4组。

2、给药方法

实验组1-4组：给药前禁食12小时，分别给予实施例1、4、6、8制备的药物组合物，按最大浓度，最大体积一次灌胃30mL/kg，最终给药10g/kg。

空白对照组：用等体积生理盐水进行灌胃。

各组均连续给药14天。

3、实验数据检测

3.1检测指标

(1)连续给药14天后，观察记录动物体重、中毒情况和死亡情况；

(2)实验期间，对中毒死亡的动物进行解剖做病理组织学检查，器官有无充血、出血、水肿或者其他改变，并对有变化的脏器做病理组织学检查；

(3)实验结束后，对存活小鼠进行病理学检查观察指标(参考卫生部《保健食品检验与评价技术规范实施手册(2003版)》，如表2所示)；

(4)给药第14天观察结束后，摘眼球采血，采血容量不低于0.5mL；血样采集后于室温放置约1h，待血液完全凝固后于3500rpm/4条件下离心10min，取血清在同等条件下复离5min，取0.2mL血清上生化仪检测丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)、体重等。

表2啮齿类动物急性毒性实验的主要观察指标

3.2统计学分析

4、实验结果

给药7周后，各组小鼠的体重、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的实验数据结果如表3所示。

表3对小鼠体重、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)的影响(n＝10)

组号	体重(g)	ALT(U/L)	AST(U/L)	CRE(μmol/L)
					空白对照组	32.5±1.9	33.7±4.8	120.6±16.4	32.1±5.3
实验组1组	29.8±2.3	32.4±5.7	119.6±15.8	36.9±5.8
					实验组2组	30.7±2.4	33.9±6.4	123.4±14.9	32.8±4.6
实验组3组	32.6±2.0	34.6±4.9	121.1±17.6	31.3±5.7
					实验组4组	30.9±1.8	30.5±5.8	125.7±16.3	35.2±4.4

由表3可知：与空白对照组相比，实验组1-4组小鼠的丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)均无显著差异；

此外，实验结束后，解剖小鼠，空白对照组、实验组1-4组均未见脏器异常；实验期间，空白对照组、实验组1-4组均未出现死亡现象，活动正常，毛发正常，未见呼吸，排尿，排便及腺体分泌异常。

5、实验结论

本发明药物组合物的毒副作用较小，安全性较高。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，包括以下原料药：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包括以下原料药：

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，还包括如下原料药：赤芍提取物19-37重量份。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，包括以下原料药：

赤芍提取物22-37重量份。

5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，还包括如下原料药：薏苡仁提取物13-40重量份。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，包括以下原料药：

薏苡仁提取物13-40重量份。

7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，还包括如下原料药：赤芍提取物19-37重量份，薏苡仁提取物13-40重量份。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，包括以下原料药：

赤芍提取物17-21重量份；

薏苡仁提取物19-23重量份。

9.一种药物制剂，以权利要求1-8任一项所述的药物组合物为活性成分，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、溶液剂、合剂、洗剂、涂剂、膜剂、贴膏剂、软膏剂、栓剂、糊剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂。

10.权利要求1-8任一项所述的药物组合物或者权利要求9所述的药物制剂在制备具有减肥作用的药品或保健品中的应用。