BR112014018767B1 - Compostos de pirroldicarboxamidas fundidas e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

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Abstract

pirroldicarboxamidas fundidas e seu uso como fármacos. a presente invenção refere-se a pirroldicarboxamidas fundidas da fórmula i, na qual r1 a r9, x, m e n têm as definições dadas nas reivindicações. os compostos da fórmula i são inibidores do canal de potássio task-1 sensível a ácidos e adequados para o tratamento de doenças mediadas pelo canal task-1 tais como arritmias, em particular arritmias atriais com fibrilação atrial ou taquicardia atrial, e distúrbios respiratórios, em particular distúrbios respiratórios relacionados com o sono como apneia do sono, por exemplo.

Description

[001] A presente invenção refere-se a pirroldicarboxamidas fundidas da fórmula I,
Figure img0001
[002] nas quais R1 a R9, X, m e n têm as definições dadas abaixo. Os compostos da fórmula I são inibidores do canal de potássio sensível a ácidos TASK-1 e são adequados para o tratamento de doenças mediadas pelo canal TASK tais como arritmias, em particular arritmias atriais como fibrilação atrial e flutter atrial, e distúrbios respiratórios, em particular distúrbios respiratórios relacionados com o sono como ap- neia do sono, por exemplo.
[003] Canais de potássio são proteínas membranares muito difundidas que, devido a suas influências sobre os potenciais da membrana celular, desempenham um papel importante em muitos processos fisiológicos. Nas várias classes dos canais de potássio, é traçada uma distinção com base em sua estrutura molecular entre três grandes grupos que são caracterizados pelo número de domínios transmem- branares, que é 2, 4 ou 6. O grupo dos canais de potássio com quatro segmentos transmembranares é delimitado dos outros dois pelo fato de que seus representantes possuem cada um dois domínios de poro, e é por isso que esses canais também são denominados canais de K2P (Coetzee W.J. et al., Molecular diversity of K+ channels, Ann. New York Acad. Sci. 1999, 868, 233-285). Em termos funcionais, os canais de K2P caracterizam-se pelo fato de que circulam por eles correntes de "fuga" ou de "fundo", que desempenham um papel importante para o potencial de respouso da membrana e por conseguinte para a excitabilidade de células nervosas ou musculares.
[004] Uma família que é de interesse particular entre os canais deK2P é aquela dos canais TASK (canais de K+ sensíveis a ácidos relacionados com uma série de domínios P em um canal de K+ fraco que retifica para dentro (TWIK-)), que incluem os subtipos TASK-1, TASK- 3, e TASK-5 (Bayliss D.A. et al., Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact, Trends in Pharmacological Sciences 2008, 29, 566-575). Outros termos usados na literatura para os genes subjacentes são KCNK3 ou K2P3.1 (TASK- 1), KCNK9 ou K2P9.1 (TASK-3) e KCNK15 ou K2P15.1 (TASK-5). A homologia mais alta nesta família é detida pelos canais TASK-1 e TASK-3 com uma identidade de aminoácidos de mais de 50%. A dime- rização de canais K2P foram canais de potássio funcionais com um total de quatro unidades de poro. As correntes que circulam por esses canais são chamadas na literatura de correntes IKso. Além de uma homodimerização de, por exemplo, duas proteínas TASK-1 ou duas proteínas TASK-3, a heterodimerização de TASK-1 e TASK-3 também é possível neste contexto (Berg A.P. et al., Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits, J. Neuroscience 2004, 24, 6693-6702).
[005] Os canais TASK são dignos de nota em particular por sua dependência muito forte do pH extracelular na faixa fisiológica (cerca de 6,5-7,5). Os canais são inibidos a um pH ácido e ativados a um pH alcalino. Devido a esta dependência do pH, a função fisiológica de um sensor que traduz pequenas alterações no pH extracelular em sinais celulares correspondentes é atribuída aos canais TASK (Duprat F. et al., TASK, a human background K+ channel to sense external pH varia tions near physiological pH, EMBO J. 1997, 16, 5464-5471; Patel A.J. et al., Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels, Trends Neurosciences 2001, 24, 339-346).
[006] Camundongos knockout para TASK-1 mostram um fenótipo moderado e geralmente parecem estar em bom estado de saúde e mostram comportamento de procriação normal (Aller M.I. et al., Modifying the Subunit Composition of TASK Channels Alters the Modulation of a Leak Conductance in Cerebellar Granule Neurons, J. Neuroscience 2005, 25, 11455-11467).
[007] TASK-1 é expresso no cérebro e também nos gânglios es pinhais e em alguns tecidos periféricos, por exemplo pâncreas, placenta, útero, pulmão, coração, rim, intestino delgado e estômago. Além disso, TASK-1 já foi detectado em células quimiossensíveis do tronco cerebral e de corpos carotídeos, e também nos neurônios motores do nervo hipoglosso (Medhurst A.D. et al., Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery, Mol. Brain Res. 2001, 86, 101-114).
[008] Correntes elétricas que são causadas por canais de potássio TASK-1 foram detectadas em neurônios motores do nervo hipo- glosso, um nervo motor do crânio que possui a função mais importante para a manutenção e desobstrução das vias respiratórios superiores, mastigação, deglutição, fonação e fala, e cerúleo. Além disso, os canais de potássio TASK-1 foram encontrados em outros motoneurônios do crânio e da espinha (Lazarenko R.M. et al., Motoneuronal TASK Channels Contribute to Immobilizing Effects of Inhalational General Anesthetics, J. Neuroscience 2010, 30, 7691-7704). Foi constatado que os canas TASK-1 estão envolvidos na regulação respiratória em neurônios respiratórios do tronco cerebral, em corpos carotídeos e em neurônios motores do nervo hipoglosso, e também em células neuroe- piteliais do pulmão. No evento de respoiração inadequada (hipoxia, respiração difícil) e no evento de estresse físico, seja via um aumento na concentração de dióxido de carbono e na acidose resultante ou via metabólitos ácidos, ocorre uma redução do pH e consequentemente um bloqueio dos canais TASK-1 pH-dependentes. Isto despolariza as células, o que leva à ativação dos neurônios envolvidos na regulação respiratória (Buckler K.J. et al., An oxigen-, acid- and anestheticsensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells, J. Physiol. 2000, 525,1, 135-142; Bayliss D.A. et al., TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons, Respiration Physiology 2001, 129, 159-174).
[009] Um aumento na atividade de neurônios quimiossensíveis em conjunto com uma ativação dos neurônios motores do nervo hipo- glosso através do bloqueio do canal TASK-1 pode estimular a respiração e simultaneamente estabilizar as vias aéreas superiores para protegê-las contra colapso e oclusão. Além disso, o ronco pode ser inibido por estabilização das vias aéreas superiores via um aumento na atividade do músculo faríngeo. O bloqueio dos canais iônicos TASK-1 é portanto útil no tratamento de distúrbios respiratórios, por exemplo de apneia do sono (WO 2007/124849).
[0010] A ativação dos neurônios motores do nervo hipoglossp e outros motoneurônios do crânio através do bloqueio do canal TASK-1 também pode melhorar a deglutição, e é portanto útil para o tratamento de disfagia e mastigação perturbada, fala e função dos músculos faciais em doenças nas quais essas funções ficam prejudicadas, o que é o caso em muitas doenças neurodegenerativas, neuromusculares e musculares diferentes, demência e na idade avançada. Da mesma forma, nas doenças mencionadas, o bloqueio do canal TASK-1 em motoneurônios da espinha pode melhorar a função motora periférica dos membros, por exemplo no caso de paralisia, e tronco reduzindo o grau de incapacidade motora.
[0011] Em células granulosas cultivadas do cerebelo, foi mostrado que a inativação genética de canais TASK provoca uma ação neuro- protetora (Lauritzen I. et al., K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels, J. Biol. Chem. 2003, 278, 32068-32076). Também já foi mostrado que os canais TASK-1 são responsáveis pela morte celular programada (apoptose) em células granulosas, e que a morte celular pode ser evitada pelo bloqueio do TASK-3. Assim sendo, inibidores específicos de canais TASK-1 e/ou TASK-3 são úteis para o tratamento de neurodegenerative disorders (Patel A.J. et al., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. 2004, 448, 261-273).
[0012] TASK-1 foi identificado como condutância de potássio em linfócitos T influenciando de forma crítica a função efetora das células T, e identificado como um possível alvo molecular para imunomodula- ção em distúrbios autoimunes mediados por células T (Meuth S.G. et al., TWIK-related Acid-sensitive K+ Channel 1 (TASK1) and TASK3 Critically Influence T Lymphocyte Effector Functions, J. Biol. Chem. 2008, 283, 14559-14570). Já foi estabelecido que o TASK-1 é relevante para regular o potencial de repouso da membrana e equilibrar a excitabilidade neuronal que é expressa nas células T e neurônios, e é um mo- dulador essencial da imunidade das células T e da neurodegeneração em inflamações autoimunes do sistema nervoso central. Depois da indução de encefalomielite autoimune experimental, um modelo experimental mimetizando a esclerose múltipla, camundongos TASK-1(-/-) mostraram uma severidade clínica significativamente reduzida e degeneração axonal acentuadamente reduzida em relação aos controles do tipo selvagem. As células T dos camundongos TASK-1(-/-) apresentaram proliferação de células T e produção de citocinas reduzidas, ao passo que, ao contrário, o repertório imunológico permanece normal. Além desses efeitos sobre as respostas sistêmicas das células T, o TASK-1 exibe um efeito neuroprotetor independente que foi demonstrado usando tanto um modelo de fatias de cérebro preparadas de forma aguda cocultivadas com células T quanto experiências de cultivo in vitro com nervos óticos isolados. O bloqueio preventivo do TASK-1 melhorou significativamente a encefalomielite autoimune experimental depois da imunização e reduziu significativamente a severidde da doença e foi capaz de diminuir a perda progressiva do volume parenqui- matoso do cérebro segundo avaliado imageamento por ressonância magnética. Assim sendo, boqueadores de TASK-1 são úteis para a terapia de distúrbios inflamatórios e degenerativos do sistema nervoso central (Bittner S. et al., TASK1 modulates inflammation and neurodegeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system, Brain: a journal of neurology 2009, 132, 2501-2516).
[0013] TASK-1, um membro da família de canais de potássio de domínio de dois poros (K2P), despontou recentemente como um alvo para o tratamento farmacológico de fibrilação atrial. Os canais de potássio de domínio de dois poros (K2P) medeiam as correntes de potássio de fundo, estabilizando o potencial de repouso de membranas e acelerando a repolarização do potencial de ação. No coração, foi mostrado que os canais TASK-1 desempenham um papel na repolar- ização cardíaca (Donner B.C. et al., Functional role of TASK-1 in the heart: studies in TASK-1-deficient mice show prolonged cardiac repolarization and reduced heart rate variability, Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 75-87; Putzke C. et al., The acid-sensitive potassium channel TASK-1 in rat cardiac muscle, Cardiovascular Research 2007, 75, 59-68).
[0014] Fibrilação atrial (AF) e flutter atrial são distúrbios muito comuns do ritmo cardíaco que causam substancial morbidez e contribuem para a mortalidade (Wakili R. et al., Recent advances in the mole cular pathophysiology of atrial fibrilation, J. Clin. Invest. 2011, 121, 2955-2968). As abordagens terapêuticos atualmente disponíveis apresentam limitações importantes, que incluem eficácia limitada e efeitos colaterais potencialmente sérios tais como indução de arritmia ventricular maligna ou efeitos inotrópicos negativos. A ocorrência de AF aumenta com a idade e frequentemente leva a sequelas fatais tais como derrame. Os antiarrítmicos classe I e III que se encontram atualmente em uso reduzem a taxa de recorrência de AF mas usados apenas em uma extensão limitada por causa de seus efeitos colaterais pró- arrítmicos em potencial em sua eficácia limitada. A crescente incidência de AF enfatiza a importância de se identificar tratamentos apropriados, particularmente drogas, que sejam seguros, eficazes, e associados com resultados clínicos melhorados.
[0015] Já foi mostrado que na fibrilação atrial e flutter atrial meca nismos reentrantes desempenham um papel importante na indução e manutenção da arritmia. Essas reentradas ou ondas reentrantes ocorrem quando o tecido cardíaco tem uma velocidade de conduçãoa baixa e, ao mesmo tempo, períodos refratários curtos. O aumento do período refratário miocardíaco prolongando o potencial de ação é um mecanismo reconhecido para terminar arritmias ou para prevenir o desenvolvimento das mesmas (Colatsky T.J. et al., Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action, Drug Dev. Res. 1990, 19, 129-140). A duração do potencial de ação é essencialmente determinada pela extensão das correntes de K+ repolarizantes que fluem para fora das células através de vários canais de K+. TASK-1 constitui uma daquelas correntes de potássio repolarizantes. Sua inibição prolonga o potgencial de ação e por conseguinte a refratariedade.
[0016] A maioria dos antiarrítmicos classe III conhecidos, por exemplo dofetilide, E4031 e d-sotalol, bloqueiam predominante ou ex-clusivamente o canal de potássio IKr rapidamente ativante que pode ser detectado tanto nas células do ventrículo humano quanto no átrio. Apresentou-se o fato de que esses compostos têm um risco pró- arrítmico aumentado nas frequências cardíacas que são baixas ou normais, e arritmias chamadas de torsades de pointes foram particularmente observadas (Roden D.M., Current status of class III antiar- rhythmic drug therapy, Am. J. Cardiol. 1993, 72, 44B-49B). além desse risco pró-arrítmico, foi constatado que a eficácia terapêutica dos blo- queadores de IKr baixa em condições de taquicardias (remodelagem atrial traquicárdica elétrica).
[0017] Já foi mostrado que a expressão de TASK-1 no curacao humano fica restrita aos átrios com nenhuma ou muito pouca expressão nos ventrículos. Uma outra vantagem é que a expressão de TASK-1 não é diminuída e sim até ligeiramente aumentada em pacientes com fibrilação atrial em comparação com pacientes com ritmo sinusal. Em contraste, uma expressão diminuída de outros canais de K+ atriais foi reportada em pacientes com fibrilação atrial em comparação com pacientes com ritmo sinusal (Dobrev D. et al., Remodeling of cardiomyocyte ion channels in human atrial fibrilation, Basic Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148; Brundel B.J.J.M. et al., Alterations in Potassium Channel Gene Expression in Atria of Patients With Persistent and Paroxismal Atrial Fibrilation: Differential Regulation of Protein and mRNA Levels for K+ Channels, J. American College of Cardiology 2001, 37, 926-932). Assim sendo, o TASK-1 ainda é expresso na população de pacientes alvo (Kaab S. et al., Global gene expression in human myocardium - oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure, J. Molecular Medicine 2004, 82, 308-316; Barth A.S. et al., Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression, European J. Physiol. 2005, 450, 201-208; WO 2005/016965; Ellinghaus P. et al., Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array, J. Thoracic Cardiovascular Surgery 2005, 129, 1383-1390).
[0018] Apesar da grande importância fisiológica dos canais TASK, apenas muito poucos moduladores farmacológicos desses canais são conhecidos até o momento na literatura. Já foi determinado que uma ativação do canal TASK-1 pode ser obtida por concentrações terapêuticas dos anestésicos inalativos halotano e isoflurano (Patel A.J. et al., Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels, Nature Neuroscience 1999, 2, 422-426). Além disso, alguns bloqueadores de Kv1.5 que também inibem o canal TASK-1 estão descritos no estado da técnica (WO 2007/124849; WO 2006/136304). Já foi estabelecido que o composto A1899, um bloqueador de Kv1.5 já descrito (Peukert S. et al., Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1,5., J. Med. Chem. 2003, 46, 486-498) é um bloqueador de TASK-1 (Streit A.K. et al., A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore, J. Biol. Chem. 2011, 286, 13977-13984). A amida anandamida de ácido araquidônico, um ligando endógeno do receptor canabinoide, e seu homólogo metanandami- da também já foram descritos como bloqueadores de TASK-1 (Main- gret F. et al., The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1, EMBO J. 2001, 20, 47-54). Doxapram, que é usado para o tratamento de distúrbios respiratórios, já foi estabelecido como um bloqueador de TASK-1 (Cotten J.F. et al., The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration, Anesth. Analg. 2006, 102, 779785). Foi constatado que o carvedilol é um bloqueador não seletivo de TASK-1 a concentrações micromolares (Staudacher K. et al., Carve- dilol targets human K2P3,1 (TASK1) K+ leak channels, Brit. J. Pharma col. 2011, 163, 1099-1110). Por conseguinte são ainda necessários compostos que sejam adequados para o tratamento de condições relacionadas com TASK-1, que sejam inibidores eficientes de TASK-1 e de preferência tenham outras propriedades vantajosas, por exemplo que exibam um perfil farmacocinético vantajoso, sejam seletivos para TASK-1, ou sejam destituídos de propriedades pró-arrítmicas, em particular que não inibam significativamente o canal de hERG. A presente invenção preenche esta necessidade oferecendo os compostos da fórmula I.
[0019] Constituem uma matéria da presente invenção os compos- tos da fórmula I, em qualquer de suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
Figure img0002
[0020] em que
[0021] n é selecionado da série que consiste em 0 e 1;
[0022] m é selecionado da série que consiste em 0, 1 e 2, com a condição de que m e n não podem ser simultaneamente 0;
[0023] X é selecionado da série que consiste em oxigênio, enxofre e (R10)(R11)C;
[0024] um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-;
[0025] R3 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, ha-logênio e (C1-C4)-alquila;
[0026] R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio, flúor e (C1-C4)-alquila;
[0027] R20 é selecionado da série que consiste em (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno ou um anel Het1 é fundido, e (R21)(R22)(R23)C-, em que o (C5-C7)-cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes sele-cionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)- alquil-O-, e o anel benzeno e o anel Het1 fundido é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes;
[0028] R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1,que são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais subs- tituintes R24 idênticos ou diferentes;
[0029] R22 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, R25-(C1-C4)-alquil- e fenila;
[0030] R23 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e(C1-C4)-alquila;
[0031] R24 é selecionado da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil- S(O)p-, F5S-, NC-, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, -(C3-C5)-alcanodiil-, -O-(C1- C4)-alcanodiil-O- e -(C1-C4)-alcanodiil-O-C(O)-;
[0032] R25 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S-;
[0033] R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C4)-alquil-, HO-(C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-;
[0034] R31 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno é fundido, fenila, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o (C3-C7)-cicloalquila e (C5- C7)-cicloalquila são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, HO- e (C1-C4)-alquil-O- e o anel benzeno fundido é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes;
[0035] ou os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado, de 4 membros a 10 membros que , além do átomo de nitrogênio que carrega R30 e R31, compreende 0 ou 1 outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R36 idênticos ou diferentes;
[0036] R32 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e(C1-C4)-alquila;
[0037] R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, R37-(C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil- O-C(O)-;
[0038] ou R32 e R33, junto com o átomo de carbono que os carrega, formam um (C3-C7)-cicloalcano ring que, independentemente do grupo R34, é não substituído ou substituído com um ou mais substi- tuintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquila;
[0039] R34 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, R38-(C3-C7)-cicloalquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, fenila e Het2, em que o (C1-C6)- alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R41, e o fenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes;
[0040] R35 é selecionado da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-(C1-C4)-alquil-, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N- C(O)- e (R45)(R46)N-S(O)2-;
[0041] R36 é selecionado da série que consiste em flúor, (C1-C6)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C3-C7)-cicloalquil-O-, (C3-C7)-cicloalquil- (C1-C4)-alquil-O-, fenil-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, NC- e R47-O-C(O)-, em que o (C1-C6)-alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes;
[0042] R37 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S-;
[0043] R38 é selecionado da série que consiste em fenila, HO- e(C1-C4)-alquil-O-;
[0044] R39, R40, R42, R47, R49, R50 e R51 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila;
[0045] R41 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, fenila, Het1, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S-;
[0046] R43, R44, R45 e R46 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, HO- (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-;
[0047] R48 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)-e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-;
[0048] p é selecionado da série que consiste em 0, 1 e 2, em que todos os números p são independentes um do outro;
[0049] Het1 é um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos anelares idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é ligado via um átomo de carbono anelar e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1- C4)-alquil-S(O)p-, a menos que especificado em contrário;
[0050] Het2 é um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado,parcialmente insaturado ou aromático, de 4 membros a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos anelares idênticos ou dife-rentes selecionados da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é ligado via um átomo de carbono anelar e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)- alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-;
[0051] Het3 é um heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 4 membros a 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos anelares idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)- alquila, (C3-C7)-cicloalquila, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)- alquil-S(O)p-;
[0052] em que todos os grupos fenila são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes se-lecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-, a menos que especificado em contrário;
[0053] em que todos os grupos cicloalquila, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo cicloalquila, podem ser substituídos com um ou mais substituin- tes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquila, a menos que especificado em contrário;
[0054] em que todos os grupos alquila, grupos alcanodiila, grupos alquenila e grupos alquinila, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo alquila, podem ser substituídos com one ou more flúor substituents.
[0055] Se elementos estruturais tais como grupos, substituintes ou números, por exemplo, puderem ocorrer vária vezes nos compostos da fórmula I, eles serão todos independentes um do outro e podem em cada caso ter qualquer um dos significados indicados, e eles podem em cada caso ser idênticos ou diferentes de qualquer outro elemento. Em um grupo dialquilamino, por exemplo, os grupos alquila podem ser idênticos ou diferentes.
[0056] Os grupos alquila, isto é, resíduos hidrocarboneto saturados, podem ser de cadeia reta (linear) ou ramificada. Isto também se aplica se esses grupos forem substituídos ou se fizerem parte de um outro grupo, por exemplo em um grupo alquila fluorado ou um grupo alcóxi (grupo alquilóxi, grupo alquila-O-, em que o hífen terminal no último grupo, e também em todos os outros grupos em que ele ocorre, denota a ligação livre via a qual o grupo está ligado, e portanto indica via qual átomo ou subgrupo um grupo composto de várias unidades está ligado). Dependendo da respectiva definição, o número de átomos de carbono de um grupo alquila pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, por exemplo. Em uma modalidade da invenção, o número de átomos de carbono de um grupo alquila que ocorre nos compostos da fórmula I é, independente de qualquer outra ocorrência, 1, 2, 3, ou 4, em uma outra modalidade 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade 1 ou 2, em uma outra modalidade 1. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila incluindo n-propila e isopro- pila, butila incluindo n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila, pentila e hexila. Um ou mais, por exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, átomos de hidrogênio nos grupos alquila nos compostos da fórmula I em geral podem ser substituídos por átomos de flúor, a menos que especificado em contrário. Exemplos de grupos alquila fluorados são CF3 (trifluoro- metila), CF2H, CFH2, CF3-CH2-, CF2H-CH2-, CFH2-CH2-, CH3-CF2-, CH3-CFH-, CF3-CF2-, CF3-CH2-CH2-, CF2H-CH2-CH2-, CF3-CF2-CF2-, CF3-CF2-CH2-, CF3-CFH-CH2- e CF2H-CF2-CH2-. Com relação a todos os grupos ou substituintes nos compostos da fórmula I que podem ser um grupo alquila que geralmente pode conter um ou mais substituintes flúor, como um exemplo de grupos ou substituintes contenda alquila flúor-substituído, que podem ser incluídos na definição do grupo ou substituinte, qualquer um ou mais dos grupos mencionados, por exemplo o grupo CF3 (trifluorometila), podem ser mencionados na definição além de quaisquer grupos alquila não substituídos com flúor. Em uma modalidade da invenção, um grupo alquila em qualquer ocorrência no composto da fórmula I é, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes no mesmo e inde-pendentemente de quaisquer outras ocorrência de grupos alquila, não substituído com flúor, em uma outra modalidade ele é não substituído ou substituído com flúor, e em uma outra modalidade ele é substituído com flúor.
[0057] Exemplos de grupos alquil-O- são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, que em geral, e independentemente de quaisquer outros substituintes, também podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor como mencionado acima em relação às subunidades alquil compreendidas. Exemplos de grupos alquil-O- fluorados são CF3-O-, CF2H-O-, CF3-CH2-O- e CF2H- CH2-O-. um de um grupo alquil-O- substituído é ciclopropilmetóxi- (ciclopropil-CH2-O-). Exemplos de grupos alquil-S(O)p- são metilsulfanil (CH3-S-), metilsulfinil (CH3-S(O)-), metanossulfonil (CH3-S(O)2-), etilsulfanil (CH3-CH2-S-), etilsulfinil (CH3-CH2-S(O)-), etanossulfonil (CH3-CH2-S(O)2-), metiletilsulfanil ((CH3)2CH-S-), metiletilsulfinil ((CH3)2CH-S(O)-) e metiletanossulfonil ((CH3)2CH-S(O)2-). Em uma modalidade da invenção, o número p é selecionado da série que consiste em 0 e 2, em uma outra modalidade ele é 0, e em uma outra mo- dalidade ele é 2, em que todos os números p são independentes um do outro e podem ser idênticos ou diferentes. Um exemplo de um grupo alquil-S(O)p- fluorado é CF3-S-.
[0058] Um grupo alquila substituído pode ser substituído em quaisquer posições com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como especificado na definição do respectivo grupo, contanto que o grupo resultante ou o composto como um todo seja suficientemente estável e seja adequado como um composto farmaceuticamente ativo. O pré-requisito de que um grupo específico e um composto da fórmula I sejam suficientemente estáveis e estáveis como um composto farma- ceuticamente ativo aplica-se em geral às definições de todos os grupos nos compostos da fórmula I. Em uma modalidade da invenção, um grupo alquila substituído em qualquer ocorrência dos compostos da fórmula I é, independentemente de qualquer outra ocorrência, substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, em uma outra modalidade com 1 ou 2 substituintes, em uma outra modalidade com 1 substituinte. Exemplos de grupos alquila substituídos são (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C6)-alquil-, fenil-(C1-C6)-alquil-, Het1-(C1-C6)-alquil-, Het3-(C1-C6)-alquil-, HO-(C1- C6)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-(C1-C6)-alquil-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O-(C1- C6)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-(C1-C6)-alquil-, (C1-C4)-alquil-S(O)p- (C1-C6)-alquil-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-alquil- e (R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-alquil-. Em uma modalidade, o grupo (C1- C6)-alquila terminal via o qual o grupo alquila substituído como um todo está ligado, é um grupo (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade um grupo (C1-C2)-alquila, em uma outra modalidade um grupo C1-alquila.
[0059] Exemplos de grupos (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C6)-alquil- são ciclopropil-metila, ciclopropil-hidróxi-metil-, ciclopropil-fenil-metil-, 2- ciclopropil-etil-, 2-ciclopropil-1-fenil-etil-, ciclopentil-metil- e ciclo-hexil- metil-. Exemplos de grupos (C1-C4)-alquil-O-(C1-C6)-alquil- são metóxi- metil-, etóxi-metil-, isopropóxi-metil-, 1-metóxi-etil-, 1-etóxi-etil-, 2- metóxi-etil- e 3-metóxi-propil-. Um exemplo de um grupo (C1-C4)-alquil- O-(C1-C6)-alquil- fluorado é trifluorometóxi-metil-. Exemplos de grupos (C1-C4)-alquil-S(O)p-(C1-C6)-alquil- são metil-S-metil-, etil-S-metil-, me- til-S(O)2-metil- e etil-S(O)2-metil-. Um exemplo de um grupo (C1-C4)- alquil-S-(C1-C6)-alquil- fluorado é trifluormetilsulfanil-metil-. Exemplos de grupos HO-(C1-C6)-alquil- são hidróxi-metil-, 1-hidróxi-etil-, 2-hidróxi-etil-, 1-hidróxi-1-metil-etil- e 2-hidróxi-1-metil-etil-. Exemplos de grupos (C1-C4)-alquil-C(O)-O-(C1-C6)-alquil- são metil-C(O)-O-metil-, etil-C(O)-O-metil- e isopropil-C(O)-O-metil-. Exemplos de grupos (C1- C4)-alquil-O-C(O)-(C1-C6)-alquil- são metil-O-C(O)-metil-, etil-O-C(O)- metil-, isopropil-O-C(O)-metil-, 2-(etil-O-C(O)-)-etil- e 2-(metil-O-C(O)-)- etil-. Exemplos de grupos (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-alquil- são metil-C(O)-NH-metil- e isopropil-C(O)-NH-metil-. Um exemplo de grupos (R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-alquil- é metil-NH-C(O)-metil-.Exemplos de grupos fenil-(C1-C6)-alquil- são fenil-metil- (benzil), 1- fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-propil- e 1-fenil-butil-, nos quais o grupo fenil pode ser não substituído ou substituído e, por exemplo, pode ser um grupo hidróxi-fenil- ou um grupo fluor-fenil- e grupos tais como (hi- droxi-fenil)-metil- e (fluor-fenil)-metil-, incluindo (3-fluor-fenil)-metila e (4-fluor-fenil)-metil-, por exemplo, podem estar presentes. Exemplos de grupos Het1-(C1-C6)-alquil- são piridin-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-4-il-metil-, pirazin-2-il-metil-, pirimidin-2-il-metil- e pirimidin-4-il- metil-. Exemplos de grupos Het3-(C1-C6)-alquil- são pirrolidin-1-il-metil- , piperidin-1-il-metil-, morfolin-4-il-metil-, piridin-2-il-metil-, piridin-3-il- metil-, piridin-4-il-metil-, pirazin-2-il-metil-, pirimidin-2-il-metil-, pirimidin- 4-il-metil-, pirazol-1-il-metil- e 1-pirazol-1-il-etil-.
[0060] As explicações em relação a grupos alquila aplicam-se de forma correspondente a grupos alquila que na definição de um grupo nos compostos da fórmula I estão presos a dois grupos adjacentes, ou ligados a dois grupos, e podem ser considerados como um grupo al- quila divalente ou grupos alcanodiila, que também podem ser grupos alquileno. Além disso, caso a alquila faça parte de um grupo alquilaa substituído, que também pode ser considerado com um grupo alquila divalente, grupos alquila divalentes ocorrem nos grupos -(C3-C5)- alcanodiil-, -O-(C1-C4)-alcanodiil-O- e -(C1-C4)-alcanodiil-O-C(O)-, por exemplo, em cujos grupos os hífens terminais denotam as ligações livres via a qual o grupo está ligado. Portanto, tais grupos alquila divalentes também podem ser de cadeia reta ou ramificada, as ligações aos grupos adjacentes podem estar localizadas em quaisquer posições e podem começar a partir do mesmo átomo de carbono ou de átomos de carbono diferentes, e eles podem ser não substituídos ou substituídos com substituintes flúor independentemente de quaisquer outros substituintes. Exemplos de tais grupos alquila divalentes são metileno (-CH2-), etano-1,1-diil (1,1-etileno, -CH(CH3)-), etano-1,2-diil (1,2-etileno, -CH2-CH2-), propano-1,1-diil (1,1-propilene, -CH(CH2- CH3)-), propano-1,2-diil (1,2-propilene, -CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH(CH3)-), propano-2,2-diil (2,2-propileno, -C(CH3)2-), propano- 1,3-diil (1,3-propileno, -CH2-CH2-CH2-), butano-1,1-diil (1,1-butileno, -CH(CH2-CH2-CH3)-), ou butano-1,4-diil (1,4-butileno,-CH2-CH2-CH2-CH2-). Exemplos de grupos alcanodiila flúor- substituídos, que podem conter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 flúor substituintes, por exemplo, são -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)- ou -C(CF3)2-.
[0061] As explicações dadas em relação a grupos alquila aplicam- se de forma correspondente a grupos alquenila e grupos alquinila, isto é, resíduos hidrocarboneto insaturados que contêm uma ligação dupla e uma ligação tripla, respectivamente. Assim sendo, eles também podem ser de cadeia reta ou ramificada, e em geral podem ser substituídos com flúor. A ligação dupla e a ligação tripla podem estar presentes em qualquer posição. Exemplos de grupos alquenila e grupos alquinila são etenila (vinila), prop-1-enila, prop-2-enila (alila), but-1-enila, but-2- enila, but-3-enila, 2-metil-prop-1-enila, etinila, prop-1-inila, prop-2-inila (propargila), but-2-inila. Em uma modalidade da invenção, um grupo alquenila é um grupo etenila. Em uma modalidade da invenção, um grupo alquinila é um grupo etinila.
[0062] O número de átomos de carbono anelares em um grupo (C3-C7)-cicloalquila pode ser 3, 4, 5, 6 ou 7. Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Em uma modalidade da invenção, um grupo (C3-C7)-cicloalquila em qualquer ocorrência nos compostos da fórmula I é independentemente de qualquer outra ocorrência um grupo (C3-C6)-cicloalquila, em uma outra modalidade um grupo (C3-C5)-cicloalquila, em uma outra modalidade um grupo (C3-C4)-cicloalquila, em uma outra modalidade um grupo (C5- C7)-cicloalquila, em uma outra modalidade um grupo (C5-C6)- cicloalquila, em uma outra modalidade um grupo ciclopropila, em uma outra modalidade um grupo ciclo-hexila. Os grupos cicloalquila geralmente podem, independentemente de quaisquer outros substituintes, em qualquer de suas ocorrências, independentemente de qualquer outra ocorrência, ser substituídos com um ou mais substituintes flúor e/ou substituintes (C1-C4)-alquila, por exemplo com 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquila, tais como substituintes flúor e metila, substituin- tes estes que podem estar localizados em quaisquer posições, ou ser não substituídos com substituintes alquil e substituintes flúor, isto é, não carregam substituintes alquil e substituintes flúor, a menos que qualquer outra substituição opcional seja especificada em relação a um grupo cicloalquila em uma posição específica nos compostos da fórmula I. Exemplos de grupos cicloalquila alquil-substituídos e flúor- substituídos são 1-metilciclopropila, 2,2-dimetilciclopropil-, 1-metilciclopentil-, 2,3-dimetilciclopentil-, 1-metilciclo-hexil-, 4-metilciclo- hexil-, 4-isopropilciclo-hexil-, 4-terc-butilciclo-hexil-, 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil-, 1-fluorciclopropil-, 2,2-difluorciclopropil-, 3,3- difluorciclobutil-, 1-fluorciclo-hexil-, 4,4-difluorciclo-hexil-, 3,3,4,4,5,5- hexafluorciclo-hexil-.
[0063] O número de átomos de carbono anelares na porção ciclo-alquila de um grupo (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno ou um anel Het1 ou um outro anel heterocíclico aromático é fundido, grupo bicíclico fundido este podendo representar R20 ou R31 ou no caso em que um grupo heterocíclico é compreendido pelo grupo Het2, pode ser 5, 6 ou 7, e a porção cicloalquila pode portanto ser derivada de ci- clopentano, ciclo-hexano ou ciclo-heptano. Como formalmente uma ligação dupla do anel benzeno aromático ou do anel Het1 ou de um outro anel heterocíclico aromático, que está presente entre os dois átomos anelares comuns aos dois anéis fundidos, é considerado como pertencente também à porção cicloalquila, esta última também pode ser considerada como uma porção cicloalquenil derivada ciclopenteno, ciclo-hexeno ou ciclo-hepteno. No caso em que um anel benzeno é fundido ao grupo (C5-C7)-cicloalquila, o grupo bicíclico fundido resultante é um grupo indanila, um grupo 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenil ou um grupo 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-heptenila, que podem ser todos substituídos como especificado. Em uma modalidade da invenção um grupo (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno ou um anel Het1 ou um outro anel heterocíclico aromático é fundido, que pode representar R20 ou R31 ou no caso em que um grupo heterocíclico é compreendido pelo grupo Het2, é um grupo (C5-C6)-cicloalquila, e no caso em que um anel benzeno fundido o grupo bicíclico resultante é selecionado da série que consiste em indanil e 1,2,3,4-tetra- hidronaftalenila, e em uma outra modalidade ele é um grupo C5- cicloalquila, e no caso de um anel benzeno fundido o grupo bicíclico resultante é um grupo indanila, que podem ser todos substituídos co mo especificado. Em uma modalidade da invenção, um grupo Het1 que é fundido a um grupo (C5-C7)-cicloalquila para dar um grupo bicí- clico representando R20, é um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros que compreende 1 ou 2 átomos de nitrogênio como heteroá- tomos anelares, em uma outra modalidade ele é um heterociclo sele-cionado da série que consiste em piridina, pirimidina, e pirazina, em uma outra modalidade ele é um heterociclo selecionado da série que consiste em piridina e pirazina, em uma outra modalidade ele é um anel piridina.
[0064] Um grupo (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel, tal como um anel benzeno ou um anel Het1 ring, é fundido, é ligado via um átomo de carbono anelar no anel não aromático, por exemplo via a posição 1 ou a posição 2 no caso de um grupo indanil ou 1,2,3,4-tetra- hidronaftalenila, a posição 5, a posição 6 ou a posição 7 no caso de um grupo 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-heptenila, a posição 5, a posição 6 ou a posição 7 no caso de um grupo 6,7-di-hidro-5H- [1]pirindinil (ciclopenta[b]piridinil) ou 6,7-di-hidro-5H-[2]pirindinil (ciclo- penta[c]piridinil), ou a posição 5 ou a posição 6 no caso de um grupo 5,6,7,8-tetra-hidroquinoxalinila. Em uma modalidade da invenção, um grupo (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno ou um anel Het1 é fundido, é ligado via um átomo de carbono anelar no anel não aromático que é adjacente ao anel aromático, por exemplo via a posição 1 no caso de um grupo indanil ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, a posição 5 no caso de um grupo 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-heptenila, a posição 5 ou a posição7 no caso de um grupo 6,7-di-hidro-5H- [1]pirindinil ou um grupo 6,7-di-hidro-5H-[2]pirindinila, ou a posição 5 no caso de um grupo 5,6,7,8-tetra-hidroquinoxalinila.
[0065] Em uma modalidade da invenção, o subgrupo cicloalquila em um grupo (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno ou um anel Het1 é fundido e que representa R20, é não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4, em uma outra modalidade 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade 1 ou 2, em uma outra modalidade 1, substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)- alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade com substituintes (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade com substituin- tes flúor, e em uma outra modalidade com substituintes (C1-C4)-alquil- O-. Em uma modalidade da invenção, o subgrupo cicloalquila em um grupo a (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno é fundido e que representa R31, é não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4, em uma outra modalidade 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade 1 ou 2, em uma outra modalidade 1, substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, HO- e (C1-C4)- alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade com substituintes (C1-C4)- alquila, em uma outra modalidade com substituintes flúor, e em uma outra modalidade com substituintes selecionados da série que consiste em HO- e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade com substituin- tes HO-(hidroxi), em uma outra modalidade com substituintes (C1-C4)- alquil-O-. Em uma modalidade, o número de substituintes R24 e R35, respectivamente. Que pode estar presente em um anel benzeno e um anel Het1 fundido ao referido grupo (C5-C7)-cicloalquila representando R20 ou R31, é 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade 1 ou 2, em uma outra modalidade 1. Em uma modalidade, os substituintes R24 e R35, respectivamente, que podem estar presentes em um anel benzeno e um anel Het1 fundidos ao referido grupo (C5-C7)-cicloalquila representando R20 ou R31, são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquil-O-, HO- e NC-, em uma outra modalidade da série que consiste em halo- gênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquil-O- e NC-, em uma outra modali- dade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)- alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogê- nio, (C1-C4)-alquila e NC-, em uma outra modalidade da série que con-siste em halogênio e (C1-C4)-alquila, em que todos os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor, como se aplica de modo geral, e em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, ciano (NC-), difluormetil e trifluorometila.
[0066] Exemplos de grupos alquila éster, dos quais qualquer um ou mais de um grupo (C1-C4)-alquil-O-C(O)- em qualquer ocorrência nos compostos da fórmula I é independentemente de qualquer outra ocorrência selecionado em uma modalidade da invenção, são metil-O- C(O)-, etil-O-C(O)-, isopropil-O-C(O)-, sec-butil-O-C(O)-, terc-butil-O- C(O)- e isobutil-O-C(O)-.
[0067] Halogênio é flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). Em uma modalidade da invenção, halogênio é em qualquer uma de suas ocorrências nos compostos da fórmula I flúor, cloro ou bromo, em uma outra modalidade flúor ou cloro, em uma outra modalidade flúor, em uma outra modalidade cloro, em que todas as ocorrências de halogê- nio são independentes uma da outra.
[0068] A presente invenção compreende todas as formas estere- oisoméricas dos compostos da fórmula I, por exemplo todos os enanti- ômeros e diastereômeros inclusive os isômeros cis/trans. A invenção também compreende misturas de duas ou mais formas estereoisomé- ricas, por exemplo misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros in-cluindo isômeros cis/trans isomers, em todas as proporções. Todos os centros assiméticos conteidos nos compostos da fórmula I podem in-dependentemente um do outro ter a configuração ou a configuração R. A invenção refere-se a enantiômeros, tanto os antípodas levogiratórios quanto os dextrogiratórios, na forma enantiomericamente pura e na forma essencialmente enantiomericamente pura, por exemplo com uma proporção molar dos dois enantiômeros de 98:2, ou 99:1, ou mais, e na forma de seu racemato, isto é, uma mistura dos dois enan- tiômeros na proporção molar de 1:1, e na forma de misturas dos dois enantiômeros em todas as proporções. A invenção também se refere a diastereômeros na forma pura e diastereômeros essencialmente puros e na forma de misturas de dois ou mais diastereômeros em todas as proporções. A invenção também compreende todos os isômeros cis/trans dos compostos da fórmula I na forma pura e na forma essencialmente pura, por exemplo com uma proporção molar dos isômeros cis/trans de 98:2, ou 99:1, ou mais, e na forma de misturas do isômero cis e do isômero trans em todas as proporções. A isomeria cis/trans pode ocorrer em anéis substituídos, por exemplo. A preparação de es- tereisômeros individuais, se desejado, pode ser realizada por resolução de uma mistura de acordo com métodos usuais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização, ou pelo uso de compostos de partida estereoquimicamente uniformes na síntese, ou por reações estereos- seletivas. Opcionalmente, antes da separação de estereoisômeros é possível realizar uma derivatização. A separação de uma mistura de estereoisômeros pode ser efetuada no estágio do composto da fórmula I ou no estágio de um intermediário no decorrer da síntese. Por exemplo, no caso de um composto da fórmula I contendo um centro assimétrico os enantiômeros individuais podem ser preparados preparando-se o racemato do composto da fórmula I e resolvendo-se o mesmo nos enantiômeros por cromatografia líquida de alta pressão em uma fase quiral de acordo com procedimentos tradicionais, ou resolvendo-se o racemato de qualquer intermediário no decorrer da síntese por tal cromatografia ou por cristalização de um sal do mesmo com uma amina ou ácido oticamente ativo e convertendo-se os enan- tiômeros do intermediário nas formas enantioméricas do composto da fórmula I final, ou realizando-se uma reação enantiosseletiva no decorrer da síntese. A invenção também compreende todas as formas tau- toméricas dos compostos da fórmula I.
[0069] Se os compostos da fórmula I compreenderem um ou mais grupos ácidos ou básicos, por exemplo grupos heterocíclicos básicos, os sais fisiologicamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes também estão incluídos na invenção, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula I podem por-tanto ser desprotonados em um grupo ácido e ser usados por exemplo como sais de metais alcalinos ou como sais de amônio. Compostos da fórmula I compreendendo pelo menos um grupo básico também podem ser preparados e usados na forma de seus sais de adição de ácido, por exemplo na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os sais geralmente podem ser preparados a partir de compostos da fórmula I ácidos e básicos por reação com um ácido ou base em um solvente ou diluente de acordo com procedimentos usuais. Se os compostos da fórmula I contiverem simultaneamente um grupo ácido e um grupo básico na molécula, a invenção também inclui sais internos (betaínas, zwiteríons) além das formas de sal mencionadas. A presente invenção também compreende todos os sais dos compostos da fórmula I que, por causa de sua baixa tolerabilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso como um fármaco, mas são adequados como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo por meio por meio de troca aniônica ou troca ca- tiônica.
[0070] Em uma modalidade da invenção, o número n é 0 (zero), e nesta modalidade portanto o grupo (R8)(R9)C não está presente e o grupo X é ligado diretamente ao átomo de carbono no anel pirrol re-presentado na fórmula I. Em uma outra modalidade da invenção, n é 1.
[0071] Em uma modalidade da invenção, o número m é 0, e nesta modalidade portanto nenhum grupo (R4)(R5)C está presente e o átomo de carbono carregando os grupos R6 e R7 é ligado diretamente ao átomo de nitrogênio do anel pirrol representado na fórmula I. Em uma outra modalidade, m é 1, em uma outra modalidade m é selecionado da série que consiste em 0 e 1, e em uma outra modalidade m é selecionado da série que consiste em 1 e 2. Em uma outra modalidade, m é selecionado da série que consiste em 0 e 1 se X for enxofre ou (R10)(R11)C, e m é 1 se X for oxigênio.
[0072] Em uma modalidade da invenção, o grupo divalente X é selecionado da série que consiste em oxigênio (-O-) e enxofre (-S-), em uma outra modalidade da série que consiste em oxigênio e (R10)(R11)C (-(R10)(R11)C-), em uma outra modalidade da série que consiste em enxofre e (R10)(R11)C, em uma outra modalidade X é oxigênio, em uma outra modalidade X é enxofre, e em uma outra modalidade X é (R10)(R11)C.
[0073] Em uma modalidade da presente invenção, o grupo R1 nos compostos da fórmula I, já definido neste relatório de modo geral ou em qualquer modalidade, é o grupo R20-NH- e o grupo R2 é o grupo (R30)(R31)N-, e o composto da fórmula I é portanto um composto da fórmula Ia. Em uma outra modalidade da presente invenção, o grupo R2 nos compostos da fórmula I, já definido neste relatório de modo geral ou em qualquer modalidade, é o grupo R20-NH- e o grupo R1 é o grupo (R30)(R31)N-, e o composto da fórmula I é portanto um composto da fórmula Ib. R3 a R9, R20, R30, R31, X, m e n nos compostos da fórmulas Ia e Ib têm as definições dadas nos compostos da fórmula I de modo geral ou em qualquer modalidade.
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[0074] Em uma modalidade da invenção, um átomo de halogênio representando o grupo R3 é selecionado da série que consiste em flúor, cloro e bromo, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor e cloro, em uma outra modalidade da série que consiste em cloro e bromo, em uma outra modalidade ele é flúor, e em uma outra modalidade ele é cloro. Em uma modalidade, um grupo (C1-C4)-alquila representando R3 é um grupo (C1-C3)-alquila, em uma outra modalidade um grupo (C1-C2)-alquila, em uma outra modalidade ele é um grupo metila. Em uma modalidade, R3 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e halogênio, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metila, etil e isopropila, e em uma outra modalidade R3 é hidrogênio.
[0075] Em uma modalidade da invenção, um grupo (C1-C4)-alquila representando qualquer um dos grupos R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 é um grupo (C1-C3)-alquila, em uma outra modalidade um grupo (C1-C2)-alquila, em uma outra modalidade ele é um grupo metila. Em uma modalidade, os grupos R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e flúor, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e metila. Em uma modalidade, os grupos R4 e R5 são hidrogênio. Em uma outra modalidade, os grupos R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente um do outro sele- cionados da série que consiste em hidrogênio e metila, com a condição de que pelo menos seis desses grupos são hidrogênio. Em uma outra modalidade, os grupos R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são todos hidrogênio.
[0076] Em uma modalidade da invenção, R20 é (C5-C7)- cicloalquila ao qual um anel benzeno ou um anel Het1 é fundido, em que o (C5-C7)-cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, e o anel benzeno fundido e o anel Het1 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes. Em uma outra modalidade, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-. Em uma outra modalidade, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-, em que R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, que são todos não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes R24 idênticos ou diferentes, e em que R22 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, meti- la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e ciclopropila, e em que R23 é hidrogênio.
[0077] Em uma modalidade da invenção, o número de substituin- tes R24 que está presente em um grupo fenila ou grupo Het1 substituído representando R21, é 1, 2, 3, ou 4, em uma outra modalidade ele é 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade ele é 1 ou 2, em uma outra modalidade ele é 1. Em uma modalidade, R21 é fenila, e em uma outra modalidade R21 é Het1, em que fenila e Het1 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes. Em uma outra modalidade, R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, que são todos substituídos com um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes. Em uma outra modalidade, R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que Het1 é substituído com um ou mais substituintes R24 idênticos ou dife- rentes, e fenila é não substituído ou substituído com um ou mais subs- tituintes R24 idênticos ou diferentes. Em uma outra modalidade, R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que fenila é não substituído e Het1 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes. Em uma outra modalidade, R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, que são todos não substituídos.
[0078] Em uma modalidade da invenção, R22 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e R25-(C1-C4)-alquil-, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e R25-(C1-C4)- alquil- em que R25 é (C3-C7)-cicloalquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, (C1- C4)-alquila e ciclopropila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C4)-alquila e ciclopropi- la, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, me- tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e ciclopropila. Em uma outra modalidade, R22 é (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade (C1-C3)-alquila, em uma outra modalidade (C1- C2)-alquila, em uma outra modalidade metila.
[0079] Em uma modalidade da invenção, R23 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C2)-alquila, em uma outra mo-dalidade da série que consiste em hidrogênio e metila, e em uma outra modalidade R23 é hidrogênio.
[0080] Em uma modalidade da invenção, R24 é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, F5S-, NC- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)- alquil-O-, (C1-C4)-alquil-S-, F5S- e NC-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-S- e NC-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, bromo, (C1-C4)- alquila, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-S- e NC-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquil-O- e NC-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, bromo e (C1- C4)-alquila, e em uma outra modalidade R24 é (C1-C4)-alquila, em que todos os grupos (C1-C4)-alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor. Em uma outra modalidade, R24 é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila, etila, isopropila, ciano, trifluorometila, difluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 2,2-difluoretila, metóxi e etóxi, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, metila, etila, ciano, trifluorometila, difluormetila, metóxi e etóxi. Em uma modalidade, um substituinte R24 em um grupo fenila ou grupo Het1 substituído representando R21 é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila, ciano, trifluorometila e metóxi, em uma outra moda-lidade da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluorometila e me- tóxi, e um ou dois outros substituintes R24 idênticos ou diferentes, que podem estar presentes ou ausentes, isto é, um terceiro e um terceiro substituinte se presentes, são selecionados da série que consiste em flúor, cloro, metil e trifluorometila. Em uma modalidade, um substituinte R24 em um grupo fenila ou grupo Het1 substituído representando R21, isto é, um primeiro substituinte se presente, e um outro substituinte R24 em um grupo fenila ou grupo Het1 substituído representando R21 que pode estar presente, isto é, um segundo substituinte se presente, têm as definições dadas de modo geral ou em qualquer modalidade, e quaisquer outros substituintes, isto é, um terceiro substituinte R24 e quaisquer outros substituintes R24 se presentes, são flúor. Em uma modalidade, substituintes R24 em um átomo de nitrogênio anelar em um grupo Het1 substituído representando R21 são selecionados da série que consiste em (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C1-C4)- alquil-S(O)p-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1- C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-S(O)p-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, e em uma outra modalidade eles são (C1-C4)-alquila.
[0081] Em uma modalidade da invenção, R25 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade R25 é (C3-C7)-cicloalquila.
[0082] Em uma modalidade da invenção, R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil- (C1-C4)-alquil- e HO-(C1-C4)-alquil-, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila e HO-(C1-C4)-alquil-, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)- alquila e (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C4)-alquil-, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e (C1-C2)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e metila, em uma outra modalidade R30 é hidrogênio, e em uma outra modalidade R30 é (C1-C2)-alquila.
[0083] Em uma modalidade, R31 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel ben-zeno é fundido, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno é fundido, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno é fundido, e (R32)(R33)(R34)C-, em uma outra modalidade R31 é (C5- C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno é fundido, e em uma outra modalidade R31 é (R32)(R33)(R34)C-, em que em todas essas moda-lidades o (C3-C7)-cicloalquila e o (C5-C7)-cicloalquila são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, HO- e (C1-C4)-alquil-O- e o anel benzeno fundido é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes. Em uma modalidade, o número de substituintes em um grupo (C3-C7)- cicloalquila substituído representando R31 é 1, 2, 3 ou 4, em uma outra modalidade 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade 1 ou 2, em uma outra modalidade 1. Em uma modalidade, os substituintes em um grupo (C3-C7)-cicloalquila substituído representando R31 são selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor e (C1-C4)- alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em HO- and(C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em da série que consiste em (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, e em uma outra modalidade eles são grupos (C1-C4)-alquila.
[0084] O heterociclo que pode ser formado pelos grupos R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, pode ter 4 mem-bros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Em uma modalidade da invenção, o heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, é um heterociclo monocíclico de 4 membros a 7 membros ou um heterociclo bicíclico de 6 membros a 10 membros, em uma outra modalidade ele é um heterociclo monocíclico de 4 membros a 7 mem-bros, em uma outra modalidade ele é um heterociclo monocíclico de 4 membros a 6 membros, em uma outra modalidade ele é um heteroci- clo monocíclico de 5 membros a 6 membros, em uma outra modalida- de ele é um heterociclo monocíclico de 5 membros, em uma outra mo-dalidade ele é um heterociclo monocíclico de 6 membros. Em um hete- rociclo bicíclico que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, e também em um heterociclo bicícli- co representando Het2, os dois anéis podem ser ligados por meio de ponte ou fundidos ou formam um sistema anelar espirocíclico. Em uma modalidade, os dois anéis em tal heterociclo bicíclico são ligados por meio de ponte ou fundido. Um heterociclo parcialmente insaturado que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, e e também um grupo Het2 e Het3 parcialmente insatura- do, contém um ou mais, por exemplo uma, duas, três ou quatro, ou uma, duas ou três, ligações duplas no sistema anelar, mas não é aromático, isto é, não compreende um sistema cíclico de seis elétrons pi deslocalizados no caso de um sistema anelar monocíclico ou dez elé-trons pi deslocalizados no caso de um sistema anelar bicíclico, em que em um sistema anelar bicíclico parcialmente insaturado as ligações duplas podem estar presentes em um dos anéis ou em ambos e um dos anéis também pode ser aromático. Em uma modalidade, um hete- rociclo que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, é saturado. Em uma modalidade, o outro he- teroátomo anelar que pode estar presente em um heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, é selecionado da série que consiste em nitrogênio e oxigênio, em uma outra modalidade da série que consiste em oxigênio e enxofre, e em uma outra modalidade ele é um átomo de nitrogênio. Em uma modalidade, um heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, não compreende outro heteroátomo anelar além do átomo de nitrogênio que carrega R30 e R31 e via o qual o heterociclo é ligado. Exemplos de grupos hetero- cíclicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais um heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega é selecionado em uma modalidade da invenção, são azeti- din-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila, imidazolidin-1-ila, tiazolidin-3-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 3-aza- biciclo[3,1,0]hex-3-ila, 1,3-di-hidroisoindol-2-ila e 2,3-di-hidroindol-1-ila, que são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais subs- tituintes R36 idênticos ou diferentes. Em uma modalidade, o grupo he- terocíclico que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, é selecionado da série que consiste em pir- rolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila e morfolin-4-ila, em uma outra modalidade da série que consiste em pirrolidin-1-ila e piperidin-1- ila, em uma outra modalidade da série que consiste em pirrolidin-1-ila e piperazin-1-ila, e em uma outra modalidade ele é um grupo pirrolidin- 1-ila, que são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes R36 idênticos ou diferentes. Em uma modalidade, o número de substituintes R36 em um heterociclo substituído que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, é 1, 2, 3 ou 4, em uma outra modalidade ele é 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade ele é 1 ou 2, em uma outra modalidade ele é 1. Substituintes R36 podem estar presentes em quaisquer posições do heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, contanto que o grupo ou composto resultante como um todo seja suficientemente estável e seja adequado como um composto farmaceuticamente ativo, como já mencionado acima. Por exemplo, em um grupo pirrolidin-1-ila representando o grupo (R30)(R31)N-, substituintes podem estar presentes em qualquer uma ou mais das posições 2, 3, 4 e 5, e em um grupo piperidin-1-ila ou um grupo piperazin-1-ila representando o grupo (R30)(R31)N- em qualquer uma ou mais das posições 2, 3, 4, 5 e 6. Em uma modalidade, o grupo (R30)(R31)N- é um grupo pirrolidin-1-ila que carrega um substi- tuinte na posição 2 anel, isto é, em um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogênio anelar do anel pirrolidina, em que em uma outra modalidade tal substituinte na posição 2 é ligado via um átomo de car-bono.
[0085] Em uma modalidade da invenção, R30 e R31 não formam um heterociclo junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, e pos-suem apenas seus significados individuais, isto é, nesta modalidade o grupo R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)- alquila, (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C4)-alquil-, HO-(C1-C4)-alquil- e (C1-C4)- alquil-O-(C1-C4)-alquil-, ou de qualquer subsérie da mesma, por exemplo uma série mencionada em qualquer modalidade desta invenção, e o grupo R31 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)- cicloalquila, (C5-C7)-cicloalquila ao qual um anel benzeno é fundido, fenila, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, ou de qualquer subsérie da mesma, por exemplo uma série mencionada em qualquer modalidade desta invenção, em que o (C3-C7)-cicloalquila e (C5-C7)-cicloalquila são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, HO- e (C1-C4)-alquil-O- e o anel benzeno fundido é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes. Em uma outra modalidade, R30 e R31 não formam um heterociclo junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, e o grupo R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, e o grupo R31 é o grupo (R32)(R33)(R34)C-. Em uma outra modalidade, R30 e R31 não possuem seus significados individuais, e só formam, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 membros a 10 membros que, além do átomo de nitrogênio que carrega R30 e R31, compreende 0 ou 1 outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R36 idênticos ou diferentes.
[0086] O anel (C3-C7)-cicloalcano que pode ser formado por R32 eR33 junto com o átomo de carbono que os carrega, pode ter 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros. Em uma modalidade da invenção, ele é um anel (C3-C6)-cicloalcano, em uma outra modalidade um anel (C3-C4)-cicloalcano, isto é, um anel ciclo- propano ou ciclobutano, e em uma outra modalidade ele é um anel ci- clopropano. Como o átomo de carbono, que junto com R30 e R31 pode formar um anel cicloalcano e via o qual o anel cicloalcano é ligado, também carrega o grupo R34, um grupo R34 diferente de hidrogênio pode ser considerado como um substituinte em tal anel cicloalcano. Em uma modalidade, o número de substituintes flúor e (C1-C4)-alquila que podem estar presentes em um anel cicloalcano que pode ser formado por R32 e R33 junto com o átomo de carbono que os carrega, é 1, 2, 3 ou 4, em uma outra modalidade ele é 1 ou 2, e em uma outra modalidade tal anel cicloalcano não carrega substituintes flúor ou (C1- C4)-alquila, mas apenas o grupo R34.
[0087] Em uma modalidade da invenção, R32 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C2)-alquila, em uma outra mo-dalidade da série que consiste em hidrogênio e metila, e em uma outra modalidade R32 é hidrogênio.
[0088] Em uma modalidade da invenção, R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e R37-(C1-C4)-alquil-, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e R37-(C1-C4)- alquil- em que R37 é (C3-C7)-cicloalquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, em uma outra modalidade da série que consiste na série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C1-C4)-alquil-O- C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila e ciclopropila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C4)-alquila e ciclopropi- la, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio, me- tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e ciclopropila. Em uma outra modalidade, R33 é (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade (C1-C3)-alquila, em uma outra modalidade (C1- C2)-alquila, em uma outra modalidade metila.
[0089] Em uma modalidade da invenção, R32 e R33 não formam um anel cicloalcano junto com o átomo de carbono que os carrega, e possuem apenas seus significados individuais, isto é, nesta modalidade o grupo R32 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, ou de uma série mencionada em qualquer modalidade desta invenção, e o grupo R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, R37-(C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, ou de uma série mencionada em qualquer modalidade desta invenção. Em uma outra modalidade, R32 e R33 não possuem seus significados individuais, e formam apenas, junto com o átomo de carbono que os carrega, um anel (C3-C7)-cicloalcano que, independentemente do grupo R34, é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquila.
[0090] Em uma modalidade da invenção, R34 é selecionado da série que consiste em (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, R38-(C3-C7)- cicloalquila-, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, fenila e Het2, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, fenila e Het2, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C6)- alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, fenila e Het2, em uma outra modalidade da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, fenila e Het2, em uma outra modalidade da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-, fenila e Het2, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, fenila e Het2, em uma outra modalidade da série que consiste em fenila e Het2, em uma outra modalidade R34 é (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, em uma outra modalidade R34 é feni- la, e em uma outra modalidade R34 é Het2, em que em todas essas modalidades o (C1-C6)-alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R41, e o fenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes. Em uma modalidade, R34 é selecionado da série que consiste em (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, ciclopropila, fenila e Het2, em que os grupos fenila e Het2 são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-. Em uma modalidade, o número de substituintes R41 que está presente em um grupo (C1-C6)-alquila substituído representando R34, é 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade ele é 1 ou 2, em uma outra modalidade ele é 1. Em uma modalidade, o número de substituintes R35 que está presente em um grupo fenila substituído representando R34, é 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade ele é 1 ou 2, em uma outra modalidade ele é 1.
[0091] Em uma modalidade da invenção, R30 é hidrogênio e R31 é o grupo (R32)(R33)(R34)C-, isto é, o grupo (R30)(R31)N- nos com-postos da fórmula I é o grupo (R32)(R33)(R34)C-NH-, em que R32 é hidrogênio, R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc- butila e ciclopropila, e R34 é selecionado da série que consiste em (C1- C4)-alquil-O-C(O)-, ciclopropila, fenila e Het2, em que os grupos fenila e Het2 são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituin- tes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-.
[0092] Em uma modalidade da invenção, R35 é selecionado da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil-, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-S(O)2- NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- e (R45)(R46)N-S(O)2-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil-, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p- e (C1-C4)-alquil-S(O)2-NH-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S(O)p- e (C1-C4)-alquil-S(O)2-NH-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC- e (C1-C4)-alquil- O-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em que todos os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor, como se aplica de modo geral. Em uma outra modalidade, R35 é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, trifluorometila e metóxi, e em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, cloro, metila, trifluorometila e metóxi.
[0093] Em uma modalidade da invenção, o número de substituin- tes R48, que está presente em um grupo (C1-C6)-alquila substituído representando R36, é 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade ele é 1 ou 2, em uma outra modalidade ele é 1. Em uma modalidade, um grupo (C1-C6)-alquila representando R36 que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes, é um grupo (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade um grupo (C1-C2)-alquila, que são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais subs- tituintes R48 idênticos ou diferentes. Em uma modalidade, o número total de grupos (C3-C7)-cicloalquila, fenila, Het3, (C3-C7)-cicloalquil-O-, (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C4)-alquil-O- e fenil-O- representando o substi- tuinte R36 em um heterociclo formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, é 1 ou 2, e em uma outra modalidade ele é 1. Em uma modalidade, R36 é selecionado da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, (C2-C3)-alquenila, (C2-C3)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C3-C6)- cicloalquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil-O-, fenil-O-, (C1-C4)- alquil-S(O)p-, NC- e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, etenila, etinila, (C3-C6)- cicloalquila, fenila, Het3, (C1-C4)-alquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-O-, (C3- C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil-O-, fenil-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, NC- e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, etenila, etinila, (C3-C6)-cicloalquila, fenila, Het3, (C1- C4)-alquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil-O- , fenil-O-, NC- e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, etenila, etinila, (C3-C6)-cicloalquila, fenila, Het3, (C1-C4)-alquil-O-, NC- e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, etenila, etinila, (C3-C6)-cicloalquila, fenila, Het3, NC- e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, (C3-C6)- cicloalquila, fenila, Het3, (C1-C4)-alquil-O-, NC- e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, fenila, Het3, NC- e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, (C3-C6)- cicloalquila e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em flúor e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C4)-alquila e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade R36 é (C1-C4)-alquila, em que em todas es- sas modalidades o grupo (C1-C4)-alquila representando R36 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes e, independentemente do mesmo, o grupo (C1-C4)-alquila representando R36 pode ser substituído com um ou mais substituintes flúor, e em uma outra modalidade R36 é (C1-C4)-alquila não substituído. Em uma outra modalidade, R36 é selecionado da série que consiste em metila, etila, isopropila, ciclopropila, trifluorometila, (C1-C4)-alquil- O-C(O)-metil- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em metila, etila, isopropila, ciclopropil e trifluorometi- la, em uma outra modalidade da série que consiste em metil e trifluo- rometila, em uma outra modalidade R36 é metila, em uma outra modalidade R36 é selecionado da série que consiste em (C1-C4)-O-C(O)- metil- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, e em uma outra modalidade R36 é (C1- C4)-alquil-O-C(O)-. Em uma modalidade, um substituinte R36 em um outro átomo de nitrogênio anelar em um heterociclo substituído formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, é selecionado da série que consiste em (C1-C6)-alquila, (C2-C4)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, fenila, Het3, (C1-C4)- alquil-S(O)p- e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, fenila, Het3, (C1-C4)- alquil-S(O)p- e R47-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, fenila, Het3 e R47-O- C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C6)- alquila, (C3-C7)-cicloalquila, fenila e Het3, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e R47-O- C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C6)- alquila e (C3-C7)-cicloalquila, e em uma outra modalidade ele é (C1- C6)-alquila, em que o (C1-C6)-alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes e o Het3 é ligado via um átomo de carbono anelar.
[0094] Exemplos de grupos que podem representar R36, e de qualquer um ou mais dos quais R36 é selecionado em uma modalidade da invenção, são flúor, ciano, metila, etila, isopropila, terc-butila, trifluorometila, etinila, ciclopropila, fenila, metóxi, etóxi, fenóxi, 4-fluor- fenóxi-, ciclopropil-metil-O-, 2-metil-propil-O-, metil-O-C(O)-, etil-O- C(O)-, isopropil-O-C(O)-, metóxi-metil-, trifluorometóxi-metil-, metil-O- C(O)-metil-, etil-O-C(O)-metil-, isopropil-O-C(O)-metil-, metil-C(O)-O- metil-, etil-C(O)-O-metil-, metil-C(O)-NH-metil-, ciclopropil-metil-, hidró- xi-metil-, ciclopropil-hidróxi-metil-, fenila-hidróxi-metil-, 1-hidróxi-etil-, 1- metóxi-etil-,1-hidróxi-1-metil-etil-, 1-pirazol-1-il-etil- e um grupo Het3 que é selecionado da série que consiste em piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, pirazol-3-ila e pirazol-4-ila, em que esses grupos Het3 são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes que são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em metila, trifluorometila e metóxi.
[0095] Exemplos de grupos não substituídos ou substituídos que podem representar o grupo (R30)(R31)N- no qual R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega formam um heterociclo, e de qualquer um ou mais dos quais um heterociclo formado por R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega é selecionado em uma modalidade da invenção, são pirrolidin-1-ila, 2-metil-pirrolidin-1- ila, 2-etil-pirrolidin-1-ila, 2-isopropil-pirrolidin-1-ila, 2-terc-butil-pirrolidin- 1-ila, 2,2-dimetil-pirrolidin-1-ila, 2-fluor-pirrolidin-1-ila, 2-trifluorometila- pirrolidin-1-ila, 2-ciano-pirrolidin-1-ila, 2-etinil-pirrolidin-1-ila, 2-metóxi- pirrolidin-1-ila, 2-etóxi-pirrolidin-1-ila, 2-trifluorometóxi-pirrolidin-1-ila, 2- ciclopropil-pirrolidin-1-ila, 2-fenila-pirrolidin-1-ila, 2-metoximetil-pirrolidin-1-ila, 2-trifluormetoximetil-pirrolidin-1-ila, 2,5-bis-metoximetil- pirrolidin-1-ila, 2-hidroximetil-pirrolidin-1-ila, 2-(1-hidróxi-etil)-pirrolidin- 1-ila, 2-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-1-ila, 2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-pirrolidin- 1-ila, 2-(1-metóxi-etil)-pirrolidin-1-ila, 2-(1-hidróxi-1-fenila-metil)-pirrolidin-1-ila, 2-(ciclopropil-hidróxi-metil)-pirrolidin-1-ila, 2-ciclopropilmetóxi-pirrolidin-1-ila, 2-metoxicarbonil-pirrolidin-1-ila, 2-etoxicarbonil-pirrolidin-1-ila, 2-isopropoxicarbonil-pirrolidin-1-ila, 2-metoxicarbonilmetil-pirrolidin-1-ila, 2-etoxicarbonilmetil-pirrolidin-1-ila, 2-isopropoxicarbonilmetil-pirrolidin-1-ila, 2-(acetilamino-metil)-pirrolidin- 1-il-, 2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-ila, 2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- pirrolidin-1-ila, 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirrolidin-1-ila, 2-piridin-2-il- pirrolidin-1-ila, 2-piridin-3-il-pirrolidin-1-ila, 2-(6-metóxi-piridin-3-il)-pirrolidin-1-ila, 2-(6-trifluorometila-piridin-3-il)-pirrolidin-1-ila, 2-pirazin- 2-il-pirrolidin-1-ila, 2-pirimidin-2-il-pirrolidin-1-ila, 2-(pirazol-1-il-metil)- pirrolidin-1-ila, 2-(1-pirazol-1-il-etil)-pirrolidin-1-ila, 2-(morfolin-4-il- metil)-pirrolidin-1-ila, 3-fluor-pirrolidin-1-ila, 3-ciano-pirrolidin-1-ila, 3- metóxi-pirrolidin-1-ila, 3-fenila-pirrolidin-1-ila, 3-(4-fluor-fenoxi)-pirrolidin-1-ila e 3-ciclopropilmetóxi-pirrolidin-1-ila.
[0096] Em uma modalidade da invenção, R37 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade R37 é (C3-C7)-cicloalquila.
[0097] Em uma modalidade da invenção, R38 é selecionado da série que consiste em fenila e HO-, em uma outra modalidade R38 é HO-.
[0098] Em uma modalidade da invenção, R39, R40, R49, R50 e R51 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C2)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e metila, e em uma outra modalidade eles são hidrogênio.
[0099] Em uma modalidade da invenção, R41 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, fenila, Het1, HO- e (C1-C4)- alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C3-C7)- cicloalquila, fenila e Het1, em uma outra modalidade da série que con- siste em fenila e Het1, e em uma outra modalidade R41 é (C3-C7)- cicloalquila.
[00100] Em uma modalidade da invenção, R42 e R47 são indepen-dentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidro-gênio e (C1-C3)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e (C1-C3)-alquila, em uma outra modalidade eles são hidrogênio, em uma outra modalidade eles são (C1-C4)-alquila, e em uma outra modalidade eles são (C1-C3)-alquila.
[00101] Em uma modalidade da invenção, R43, R44, R45 e R46 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e (C1-C2)-alquila, em uma outra modalidade da série que consiste em hidrogênio e metila, e em uma outra modalidade eles são hidrogênio.
[00102] Em uma modalidade da invenção, R48 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)- alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-,(R50)(R51)N-C(O)- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, HO-, (C1-C4)-alquil-O- , (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N- C(O)- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)- O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- e (C1-C4)-alquil-O- C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C3-C7)- cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, (R50)(R51)N- C(O)- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)- O- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O- e (C1-C4)-alquil- O-C(O)-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1-C4)- alquil-O- e (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, em uma outra modalidade R48 é (C3-C7)-cicloalquila, e em uma outra modalidade R48 é (C1-C4)-alquil- O-C(O)-.
[00103] Em uma modalidade da invenção, o grupo Het1 é um hete- rociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros, que é ligado via um átomo de carbono anelar, e que compreende um heteroá- tomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre ou um átomo de nitrogênio anelar e um outro heteroátomo anelar que é selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em uma outra modalidade Het1 é um heterociclo monocí- clico aromático de 6 membros que compreende um ou dois ring átomos de nitrogênio, em que em todas essas modalidades Het1 é não substituído ou substituído conforme especificado. Exemplos de grupos heterocíclicos, de qualquer um ou mais dos quais Het1 é selecionado em uma modalidade da invenção, são piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxa- zolila, pirrolila, furanil e tiofen-3-ila, incluindo os grupos mais específicos piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol- 5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4- ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tiofen-2-ila e tiofen-3-ila, que são todos não substituídos ou substituídos conforme especificado. Em uma modalidade, Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimidinila, tiazolila e tiofenila, em uma outra modalidade da série que consiste em piridinil e pirimidinila, em uma outra modalidade Het1 é piridinila, e em uma outra modalidade Het1 é pirimidinila, essas moda-lidades incluindo os grupos mais específicos piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, tiofen-2-ila e tiofen-3-ila, que são todos não substituídos ou substituídos conforme especificado. A menos que es-pecificado em contrário, em uma modalidade o número de substituin- tes que está presente em um grupo Het1 substituído, é 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade 1 ou 2, em uma outra modalidade 1. A menos que especificado em contrário, tal como no caso de um grupo Het1 representando R21 que pode ser substituído com R24, em uma moda-lidade os substituintes em um grupo Het1 substituído são selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC-, HO-, (C1-C4)- alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S(O)p-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil- O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1- C4)-alquila, NC- e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio e (C1-C4)-alquila, em que todos os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor. No caso em que os substituintes em um grupo Het1 substituído são selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1- C4)-alquil-S(O)p-, em uma modalidade os substituintes em um átomo de nitrogênio anelar em um grupo Het1 substituído são selecionados da série que consiste em (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C1-C4)- alquil-S(O)p-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1- C4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, e em uma outra modalidade eles são (C1-C4)-alquila.
[00104] Exemplos de grupos heterocíclicos não substituídos ou substituídos, de qualquer um ou mais dos quais Het1 é selecionado em uma modalidade da invenção, são tiazol-2-ila, 5-trifluormetil-tiazol- 2-ila, 4,5-dimetil-tiazol-2-ila, tiofen-2-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 5-bromo- tiofen-2-ila, 5-trifluormetil-tiofen-2-ila, 5-ciano-tiofen-2-ila, oxazol-2-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-5-ila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila, pi- ridin-2-ila, 6-metil-piridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-trifluormetil- piridin-3-ila, 5-trifluormetil-piridin-3-ila, 6-cloro-piridin-3-ila, 6-bromo- piridin-3-ila, 6-metilsulfanil-piridin-3-ila, 5-fluor-piridin-3-ila, 5-fluor- piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-3-ila, 2-trifluormetil-piridin-3-ila, 6-hidróxi- piridin-2-ila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 6-ciano-piridin-3-ila, 5,6-dicloro- piridin-3-ila, 5-cloro-6-metóxi-piridin-3-ila, 4-cloro-6-trifluormetil-piridin- 3-ila, 5-fluor-6-trifluormetil-piridin-2-ila, 4,6-bis-trifluormetil-piridin-3-ila, 2-metil-6-trifluormetil-piridin-3-ila, 2-cloro-6-trifluormetil-piridin-3-ila, 6- metóxi-5-trifluormetil-piridin-3-ila, 5-metóxi-6-trifluormetil-piridin-3-ila, 5- cloro-6-ciano-piridin-3-ila, 3-metóxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-ciano-piridin-2-ila, 6-trifluormetil-piridin-2-ila, 5-fluor-piridin-2-ila, 5- trifluormetil-piridin-2-ila, 3-metóxi-piridin-2-ila, 3-cloro-piridin-2-ila, 3- cloro-piridin-4-ila, 3-fluor-2-trifluormetil-piridin-4-ila, 3,5-dicloro-piridin-4- ila, pirimidin-2-ila, 5-trifluormetil-pirimidin-2-ila, 2-trifluormetil-pirimidin- 5-ila, 2-metóxi-pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metóxi-pirazin-2-ila e piri- dazin-3-ila.
[00105] O grupo Het2 pode ter 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Em uma modalidade da invenção, Het2 é um heterociclo monocíclico ou bicíclico de 5 membros a 9 membros, em uma outra modalidade ele é um heteroci- clo monocíclico de 4 membros a 7 membros ou um heterociclo bicícli- co de 6 membros a 10 membros, em uma outra modalidade ele é um heterociclo monocíclico de 4 membros a 7 membros, em uma outra modalidade ele é um heterociclo monocíclico de 4 membros a 6 mem-bros, em uma outra modalidade ele é um heterociclo monocíclico de 5 membros a 6 membros, em uma outra modalidade ele é um heteroci- clo monocíclico de 5 membros, em uma outra modalidade ele é um heterociclo monocíclico de 6 membros, em uma outra modalidade ele é um heterociclo bicíclico de 9 membros a 10 membros. Em uma mo- dalidade, Het2 compreende 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade 1 ou 2, em uma outra modalidade 1 heteroátomo anelar. Em uma modalidade, os heteroátomos anelares em Het2 são selecionados da série que consiste em nitrogênio e oxigênio, em uma outra modalidade da série que consiste em nitrogênio e enxofre, em uma outra modalidade da série que consiste em oxigênio e enxofre, e em uma outra modalidade eles são átomos de nitrogênio. Em uma modalidade, Het2 compreende 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio anelares, ou 1 átomo de oxigênio anelar ou 1 átomo de enxofre anelar, ou 1 ou 2 átomos de nitrogênio anelares e 1 átomo de oxigênio anelar ou 1 átomo de enxofre anelar. Exemplos de grupos heterocíclicos, de qualquer um ou mais dos quais Het2 é selecionado em uma modalidade, são piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-5-ila,[1,2,4]oxadiazol-3-ila, [1,2,4]oxadiazol-5-ila, [1,2,4]tiadiazol-3-ila, [1,2,4]tiadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, pirrol-2-ila, pir- rol-3-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, oxetan-2-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, tetra-hidropiran-2-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra- hidropiran-4-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazin- 2-ila, tiazolidin-2-ila, tiazolidin-4-ila, tiazolidin-5-ila, morfolin-2-ila, mor- folin-3-ila, tiomorfolin-2-ila, tiomorfolin-3-ila, indol-2-ila, indol-3-ila, in- dol-4-ila, indol-5-ila. indol-6-ila, indol-7-ila, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila, quinolin-8-ila, isoquinolin-1-ila, isoquinolin-3-ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-6-ila, isoquinolin-7-ila, isoquinolin-8-ila, quinoxalin-2-ila, quinoxalin-5-ila, quinoxalin-6-ila e grupos piridinila, pirazinila e pirimi- dinila ciclopenta-fundidos e grupos piridinila, pirazinila e pirimidinila ci- clo-hexa-fundidos, que são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil- O-. Em uma modalidade, os substituintes on em um grupo Het2 substituído são selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)- alquila, HO- e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC- e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)- alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio e (C1-C4)-alquila, em que todos os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor. Em uma modalidade, os substituintes em um átomo de nitrogênio anelar em um grupo Het2 substituído são (C1-C4)-alquila. Em uma modalidade, o número de substituintes que está presente em um grupo Het2 substituído, é 1, 2, 3 ou 4, em uma outra modalidade ele é 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade ele é 1 ou 2, em uma outra modalidade ele é 1.
[00106] Em uma modalidade, um grupo Het2 representando R31 é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 6 membros, que compreende um heteroátomo anelar que é um átomo de oxigênio, ou é (C5-C6)-cicloalquila ao qual um anel piridina, pirazina ou pirimidina é fundido, que é ligado via um átomo de carbono anelar, em que o (C5- C6)-cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou dois substi- tuintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, e os anéis piridina, pirazina e pirimidina fundidos são todos não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-. Exemplos de grupos heterocíclicos, de qualquer um ou mais dos quais um grupo Het2 representando o grupo R31 é selecionado em uma ou- tra modalidade, são piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2- ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-5-ila, ti-azol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol- 5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4- ila, isoxazol-5-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, oxetan-2-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-2-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, grupos piridinila, pirimidinil e pirazinila ciclopenta-fundidos, e grupos piri- dinila, pirimidinila e pirazinila ciclo-hexa-fundidos incluindo 5,6,7,8- tetra-hidroquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra- hidroquinoxalinila e 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinila, que são todos não substituídos ou substituídos conforme especificado. Em uma outra modalidade, um grupo Het2 representando o grupo R31 é selecionado da série que consiste em isoxazol-4-ila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila, ti- azol-2-ila, 4,5-dimetil-tiazol-2-ila, piridin-2-ila, 5-fluor-piridin-2-ila, piri- din-3-ila e 5-fluor-piridin-3-ila.
[00107] Em uma modalidade, um grupo Het2 representando R34 é um heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros a 6 membros, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio, ou 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, como heteroátomos anelares, que é ligado via um átomo de carbono anelar e que é não substituído ou substituído com um ou mais substi- tuintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-. Exemplos de grupos heterocíclicos, de qualquer um ou mais dos quais um grupo Het2 representando o grupo R34 é selecionado em uma outra modalidade, são tiazol-2-ila, 5-trifluormetil-tiazol-2-ila, 4,5-dimetil-tiazol-2-ila, tiofen-2-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 5-bromo-tiofen-2-ila, 5-trifluormetil- tiofen-2-ila, 5-ciano-tiofen-2-ila, oxazol-2-ila, oxazol-5-ila, benzoxazol- 2-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-5-ila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila, 2H- [1,2,4]triazol-3-ila, 1-metil-1H-tetrazol-5-ila, 1-etil-1H-tetrazol-5-ila, 2- metil-2H-tetrazol-5-ila, 2-etil-2H-tetrazol-5-ila, piridin-2-ila, 6-metil- piridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-trifluormetil-piridin-3-ila, 5- trifluormetil-piridin-3-ila, 6-cloro-piridin-3-ila, 6-bromo-piridin-3-ila, 6- metilsulfanil-piridin-3-ila, 5-fluor-piridin-3-ila, 5-fluor-piridin-2-ila, 5- cloro-piridin-3-ila, 2-trifluormetil-piridin-3-ila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 6- ciano-piridin-3-ila, 5,6-dicloro-piridin-3-ila, 5-cloro-6-metóxi-piridin-3-ila, 4-cloro-6-trifluormetil-piridin-3-ila, 5-fluor-6-trifluormetil-piridin-2-ila, 4,6- bis-trifluormetil-piridin-3-ila, 2-metil-6-trifluormetil-piridin-3-ila, 2-cloro-6- trifluormetil-piridin-3-ila, 6-metóxi-5-trifluormetil-piridin-3-ila, 5-metóxi-6- trifluormetil-piridin-3-ila, 5-cloro-6-ciano-piridin-3-ila, 3-metóxi-piridin-2- ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-ciano-piridin-2-ila, 6-trifluormetil-piridin-2-ila, 5-fluor-piridin-2-ila, 5-trifluormetil-piridin-2-ila, 3-metóxi-piridin-2-ila, 3- cloro-piridin-2-ila, 3-cloro-piridin-4-ila, 3-fluor-2-trifluormetil-piridin-4-ila, 3,5-dicloro-piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, 5-trifluormetil-pirimidin-2-ila, 2- trifluormetil-pirimidin-5-ila, 2-metóxi-pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, 5- metóxi-pirazin-2-ila, piridazin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-2-ila (6-oxo-1,6-di- hidro-piridin-2-il) e 1H-indol-6-ila.
[00108] O grupo Het3 pode ter 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros.
[00109] Em uma modalidade da invenção, Het3 é um heterociclo de 5 membros a 7 membros, em uma outra modalidade em uma outra modalidade ele é um heterociclo de 4 membros a 6 membros, em uma outra modalidade um heterociclo de 5 membros a 6 membros, em uma outra modalidade um heterociclo de 5 membros, em uma outra moda-lidade um heterociclo de 6 membros. Em uma modalidade, Het3 é um heterociclo saturado ou aromático, em uma outra modalidade ele é um heterociclo saturado, em uma outra modalidade ele é um heterociclo aromático. Em uma modalidade, Het3 compreende 1 ou 2 heteroáto- mos anelares idênticos ou diferentes, em uma outra modalidade 1 he- teroátomo anelar. Em uma modalidade, os heteroátomos anelares em Het3 são selecionados da série que consiste em nitrogênio e oxigênio, em uma outra modalidade da série que consiste em nitrogênio e enxofre, em uma outra modalidade da série que consiste em oxigênio e enxofre, e em uma outra modalidade eles são átomos de nitrogênio. Em uma modalidade, Het3 compreende 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio anelares, ou 1 átomo de enxofre anelar ou 1 átomo de oxigênio anelar, ou 1 átomo de nitrogênio anelar e 1 um átomo de enxofre anelar ou 1 átomo de oxigênio anelar. Het3 pode ser ligado via qualquer átomo de carbono anelar ou átomo de nitrogênio anelar adequado. Em uma modalidade, Het3 é ligado via um átomo de carbono anelar, em uma outra modalidade Het3 é ligado via um átomo de nitrogênio anelar. Exemplos de grupos heterocíclicos, de qualquer um ou mais dos quais Het3 é selecionado em uma modalidade da invenção, são piridinila, pirimi- dinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, furanila, tiofenila, tetra-hidropiranila, pi- peridinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila, que são todos não substituídos ou substituídos conforme especificado. Exemplos de grupos heterocíclicos mais específicos, de qualquer um ou mais dos quais Het3 é selecionado em uma outra modalidade, são piridin-2-ila, piridin- 3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2- ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isotiazol-3-ila, iso- tiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, tiofen-2- ila, tiofen-3-ila, tetra-hidropiran-2-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra- hidropiran-4-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazin- 2-ila, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-2-ila, tio- morfolin-3-ila e tiomorfolin-4-ila e formas parcialmente insaturadas e saturadas de piridin-1-ila, pirimidin-1-ila, pirazin-1-ila, isoxazol-2-ila, oxazol-3-ila, isotiazol-2-ila e tiazol-3-ila incluindo piperidin-1-ila e pipe- razin-1-ila, que são todos não substituídos ou substituídos conforme especificado. Em uma modalidade, o número de substituintes em em um grupo Het3 substituído é 1, 2, 3 ou 4, em uma outra modalidade ele é 1, 2 ou 3, em uma outra modalidade ele é 1 ou 2, em uma outra modalidade ele é 1. Em uma modalidade, os substituintes em um grupo Het3 substituído são selecionados da série que consiste em halo- gênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1- C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, NC-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil- S(O)p-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, NC- e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC- e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio e (C1-C4)-alquila, em que todos os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais subs- tituintes flúor. Em uma modalidade, os substituintes em um átomo de nitrogênio anelar em um grupo Het3 substituído são selecionados da série que consiste em (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C1-C4)- alquil-S(O)p-, em uma outra modalidade da série que consiste em (C1- C4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, e em uma outra modalidade eles são (C1-C4)-alquila.
[00110] Os grupos fenila nos compostos da fórmula I, em relação aos quais nenhuma outra substituição é especificada tais como grupos fenila representando o grupo R21 que são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes ou grupos fenila representando o grupo R34 que são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes, são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogê- nio, (C1-C4)-alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-, em uma modalidade da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC- e (C1-C4)- alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogê- nio, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em uma outra modalidade da série que consiste em halogênio e (C1-C4)-alquila, em que todos os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor, e em que todos os grupos fenila são independentes um do outro.
[00111] Exemplos de grupos, de qualquer um ou mais dos quais os grupos fenila ocorrendo nos composto da fórmula, incluindo um grupo fenila representando R21 e um grupo fenila representando R34, são independentemente um do outro selecionados em uma modalidade da invenção, são fenila, 2-fluor-fenila, 3-fluor-fenila, 4-fluor-fenila, 2,4- difluor-fenila, 3,4-difluor-fenila, 2,6-difluor-fenila, 2,4,6-trifluor-fenila, 2- cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 2,4-dicloro-fenila, 3,4-dicloro- fenila, 2,6-dicloro-fenila, 2-cloro-4-ciano-fenila, 2-cloro-5-ciano-fenila, 3-cloro-4-ciano-fenila, 3-cloro-5-ciano-fenila, 2-cloro-4-fluor-fenila, 2- cloro-5-fluor-fenila, 2-cloro-6-fluor-fenila, 3-cloro-4-fluor-fenila, 2-cloro- 4-trifluormetil-fenila, 2-cloro-5-trifluormetil-fenila, 2-cloro-6-trifluormetil- fenila, 3-cloro-4-trifluormetil-fenila, 3-cloro-5-trifluormetil-fenila, 4-cloro- 3-trifluormetil-fenila, 2-ciano-fenila, 3-ciano-fenila, 4-ciano-fenila, 3- ciano-4-fluor-fenila, 4-ciano-2-fluor-fenila, 3-ciano-4-trifluormetil-fenila, 4-ciano-2,6-difluor-fenila, 4-ciano-3,5-difluor-fenila, 2-fluor-4-trifluormetil-fenila, 3-fluor-4-trifluormetil-fenila, 4-fluor-3-trifluormetil- fenila, 2,6-difluor-4-trifluormetil-fenila, 2-hidróxi-fenila, 3-hidróxi-fenila, 4-hidróxi-fenila, 2-metil-fenila, 3-metil-fenila, 4-metil-fenila, 4- difluormetil-fenila, 1,1-difluoretil-fenila, 2-trifluormetil-fenila, 3- trifluormetil-fenila, 4-trifluormetil-fenila, 2,4-bis-trifluormetil-fenila, 3,5- bis-trifluormetil-fenila, indan-4-ila, indan-5-ila, 2-metóxi-fenila, 3-metóxi- fenila, 4-metóxi-fenila, 3,5-dimetóxi-fenila, 2-difluormetóxi-fenila, 2- trifluorometóxi-fenila, 4-difluormetóxi-fenila, 4-trifluorometóxi-fenila, 2,3- metilenodióxi-fenila (benzo[1,3]dioxol-4-il), 3,4-metilenodióxi-fenil (ben- zo[1,3]dioxol-5-il), 2,3-(difluormetilenodiíxi)-fenil (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-4-il), 3,4-(difluormetilenodióxi)-fenil (2,2-difluor- benzo[1,3]dioxol-5-il), 1-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-5-ila, 2-pentafluorsulfanil-fenila, 3-pentafluorsulfanil-fenila, 4-pentafluorsulfanil- fenila, 2-metilsulfanil-fenila, 3-metilsulfanil-fenila, 4-metilsulfanil-fenila, 2-etilsulfanil-fenila, 3-etilsulfanil-fenila, 4-etilsulfanil-fenila, 2-trifluormetilsulfanil-fenila, 3-trifluormetilsulfanil-fenila, 4-trifluormetilsulfanil-fenila, 2-metanossulfonil-fenila, 3-metanossulfonil- fenila, 4-metanossulfonil-fenila, 2-etanossulfonil-fenila, 3-etanossulfonil-fenila, 4-etanossulfonil-fenila, 3-metanossulfonilamino- fenila, 3-sulfamoil-fenila, 3-dimetilsulfamoil-fenila, 3-carboxifenila, 4- carboxifenila, 3-metoxicarbonilfenila, 4-metoxicarbonilfenila, 3- etoxicarbonilfenila e 4-etoxicarbonilfenila.
[00112] Em uma modalidade da invenção, o grupo R20-NH- é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH- em que R23 é hidrogênio e em que o grupo (R21)(R22)CH-NH- resultante tem a estrutura estereoisomérica representada na fórmula que se segue, na qual a linha atravessada pela linha tracejada denota a ligação por meio da qual o grupo (R21)(R22)CH-NH- está ligado ao grupo C(O) representado na fórmula I.
Figure img0004
[00113] Em uma outra modalidade da invenção, o grupo R20-NH- é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH- em que R23 é hidrogênio e em que o grupo (R21)(R22)CH-NH- resultante tem a estrutura estereoisomérica representada na fórmula que se segue, na qual a linha atravessada pela linha tracejada denota a ligação por meio da qual o grupo (R21)(R22)CH-NH- está ligado ao grupo C(O) representado na fórmula I.
Figure img0005
[00114] Em uma modalidade da invenção, os grupos R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega formam um heteroci- clo saturado, que carrega um substituinte R36 em um átomo de carbono anelar adjacente ao átomo de nitrogênio anelar via o uqual o hete- rociclo é ligado, e um ou dois outros substituintes R36 em quaisquer outras posições do anel, outros substituintes estes que podem estar presentes ou ausentes, em que os grupos resultante têm relação ao átomo de carbono anelar adjacente ao referido átomo de nitrogênio anelar a estrutura estereoisomérica representada nas fórmulas que se seguem, nas quais a linha atravessa pela linha tracejada denota a ligação por meio da qual o grupo heterocíclico representando o grupo (R30)(R31)N- está ligado ao grupo C(O) representado na fórmula I.
Figure img0006
[00115] Em uma outra modalidade, os grupos R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega formam um anel pirrolidina, que carrega um substituinte R36 em um átomo de carbono anelar na posição 2, e um outro substituinte R36 em qualquer outra posição do anel, outro substituinte este que pode estar presente ou ausente, em que os grupos resultantes têm em relação ao átomo de carbono anelar na posição 2 a estrutura estereoisomérica representada nas fórmulas que seguem, nas quais a linha atravessa pela linha tracejada denota a ligação por meio da qual o grupo pirrolidinil representando o grupo (R30)(R31)N- está ligado ao grupo C(O) representado na fórmula I.
Figure img0007
[00116] Constituem uma matéria da invenção todos os compostos da fórmula I em que qualquer um ou mais elementos estruturais tais como grupos, resíduos, substituintes e números têm as definições dadas em qualquer uma das modalidades ou definições específicas dos elementos, ou têm um ou mais dos significados específicos que estão mencionados neste relatório como exemplos de elementos, em que todas as combinações de uma ou mais definições de compostos ou elementos e/ou modalidades específicas e/ou significados específicos de elementos constituem uma matéria da presente invenção. Também com relação a todos esses compostos da fórmula I, todas as suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis constituem uma matéria da presente invenção. Exemplos de tais combinações de uma ou mais definições de compostos ou elementos e/ou modalidades específicas e/ou significados específicos dos elementos já foram dados acima.
[00117] Um outro exemplo de tais compostos da invenção, que com relação a quaisquer elementos estruturais são definidos como em um ou mais modalidades específicas da invenção ou definições de tais elementos ou têm os significados mencionados como exemplos de elementos, são composto da fórmula I, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que o número n é 1 e o número m é selecionado da série que consiste em 0 e 1. Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que o número n é 1 e o número m é 1. Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, em qualquer uma de suas formas estereoisoméri- cas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00118] n é 1;
[00119] m é selecionado da série que consiste em 0 e 1 se X for enxofre ou (R10)(R11)C, e m é 1 se X for oxigênio;
[00120] R3 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo e (C1-C4)-alquila;
[00121] R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, com a condição de que pelo menos seis desses grupos são hidrogênio.
[00122] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00123] n é 1;
[00124] m é 1;
[00125] X é selecionado da série que consiste em oxigênio, enxofre e (R10)(R11)C;
[00126] um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-;
[00127] R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são hidrogênio;
[00128] R20 é (R21)(R22)(R23)C-;
[00129] R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1,que são todos não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes R24 idênticos ou diferentes;
[00130] R22 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila e ciclopropila;
[00131] R23 é hidrogênio;
[00132] R24 é selecionado da série que consiste em flúor, cloro,bromo, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1- C4)-alquil-S(O)p-, F5S-, NC- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-;
[00133] R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C4)-alquila, ciclopropil-(C1-C2)-alquil-, HO-(C1-C2)-alquil- e (C1-C2)- alquil-O-(C1-C2)-alquil-;
[00134] R31 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-cicloalquila ao qual um anel benzeno é fundido, fenila, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o (C3-C6)-cicloalquila e o (C5-C6)-cicloalquila são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, HO- e (C1-C4)-alquil-O- e o anel benzeno fundido é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R35 idênticos ou diferentes;
[00135] ou os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que, além do átomo de nitrogênio que carrega R30 e R31, compreende 0 ou 1 outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes;
[00136] R32 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila;
[00137] R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C4)-alquila, ciclopropila e R37-(C1-C2)-alquil-;
[00138] R34 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, R38-(C3-C6)-cicloalquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, fenila e Het2, em que o (C1-C6)- alquila é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R41 idênticos ou diferentes, e o fenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes;
[00139] R35 é selecionado da série de flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-(C1-C4)-alquil-, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N- C(O)- e (R45)(R46)N-S(O)2-;
[00140] R36 é selecionado da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, etenila, etinila, (C3-C6)-cicloalquila, fenila, Het3, (C1-C4)-alquil- O-, (C3-C6)-cicloalquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil-O-, fenil-O-, (C1-C2)-alquil-S(O)p-, NC- e R47-O-C(O)-, em que o (C1-C4)-alquila é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes;
[00141] R37 é selecionado da série que consiste em ciclopropila e (C1-C2)-alquil-O-;
[00142] R38 é selecionado da série que consiste em fenila, HO- e (C1-C2)-alquil-O-;
[00143] R39, R40, R42, R47, R49, R50 e R51 são independente mente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila;
[00144] R41 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)- cicloalquila, fenila, Het1, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S-;
[00145] R43, R44, R45 e R46 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, HO- (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-;
[00146] R48 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)- cicloalquila, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-;
[00147] p é selecionado da série que consiste em 0 e 2, em que todos os números p são independentes um do outro;
[00148] Het1 é um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros compreendendo um heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre ou um átomo de nitrogênio anelar e um outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é ligado via um átomo de carbono anelar e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S(O)p-, a menos que especificado em contrário;
[00149] Het2 é um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio, ou 1 átomo de oxi-gênio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, como heteroátomos anelares, que é ligado via um átomo de carbono anelar e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-;
[00150] Het3 é um heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros ou 6 membros, compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, ou 1 átomo de enxofre ou átomo de oxigênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, como heteroátomos anelares, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes sele-cionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)- alquil-O-;
[00151] em que todos os grupos fenila são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, (C1-C4)-alquila e (C1-C2)-alquil-O-, a menos que especificado em contrário;
[00152] em que todos os grupos cicloalquila, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo cicloalquila, podem ser substituídos com um ou dois substituin- tes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquila, a menos que especificado em contrário;
[00153] em que todos os grupos alquila, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo alquila, podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor.
[00154] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00155] n é 1;
[00156] m é 1;
[00157] X é selecionado da série que consiste em oxigênio, enxofre e (R10)(R11)C;
[00158] um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-;
[00159] R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são hidrogênio;
[00160] R20 é (R21)(R22)(R23)C-;
[00161] R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1,que são todos não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes R24 idênticos ou diferentes;
[00162] R22 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C4)-alquila e ciclopropil;
[00163] R23 é hidrogênio;
[00164] R24 é selecionado da série que consiste em flúor, cloro,bromo, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S-, F5S- e NC-;
[00165] R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e(C1-C4)-alquila;
[00166] R31 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-cicloalquila ao qual um anel benzeno é fundido, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o Het2, que é ligado via um átomo de carbono anelar, é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 6 membros, que compreende one ring heteroatom que é um átomo de oxigênio, ou é (C5-C6)-cicloalquila ao qual um anel piridina, pirazina ou pirimidina é fundido, e em que o (C3-C6)-cicloalquila e todos os (C5-C6)-cicloalquila são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, e em que os anéis benzeno, piridina, pirazina e pirimidina fundidos são todos não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)- alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-;
[00167] ou os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um heterociclo monocíclico saturado de 5 membros a 6 membros que, além do átomo de nitrogênio que carrega R30 e R31, compreende 0 ou 1 outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes;
[00168] R32 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e(C1-C4)-alquila;
[00169] R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C4)-alquila e ciclopropil;
[00170] R34 é selecionado da série que consiste em (C1-C6)-alquila,(C3-C6)-cicloalquila, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, fenila e Het2, em que o (C1-C6)-alquila é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R41 idênticos ou diferentes, e em que o fenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes, e em que o Het2, que é ligado via um átomo de carbono anelar, é um heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros a 6 membros, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio, ou 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, como heteroátomos anelares, e é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-;
[00171] R35 é selecionado da série de flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-(C1-C4)-alquil-, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N- C(O)- e (R45)(R46)N-S(O)2-;
[00172] R36 é selecionado da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquila, etenila, etinila, (C3-C6)-cicloalquila, fenila, Het3, (C1-C4)-alquil- O-, (C3-C6)-cicloalquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil-O-, fenil-O-, (C1-C2)-alquil-S(O)p-, NC- e R47-O-C(O)-, em que o (C1-C4)-alquila é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes;
[00173] R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50 e R51são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquila;
[00174] R41 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)-cicloalquila, fenila e Het1;
[00175] R48 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)-cicloalquila, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)-e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-;
[00176] p é selecionado da série que consiste em 0 e 2, em que todos os números p são independentes um do outro;
[00177] Het1 é um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros compreendendo um heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre ou um átomo de nitrogênio anelar e um outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é ligado via um átomo de carbono anelar e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S(O)p-, a menos que especificado em contrário;
[00178] Het3 é um heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros ou 6 membros, compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, ou 1 átomo de enxofre ou átomo de oxigênio, ou 1 átomo de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, como heteroátomos anelares, que é não substituído ou substi-tuído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, NC-, (C1-C2)-alquila e (C1- C2)-alquil-O-;
[00179] em que todos os grupos fenila são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, (C1-C2)-alquila e (C1-C2)-alquil-O-, a menos que especificado em contrário;
[00180] em que todos os grupos cicloalquila, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo cicloalquila, podem ser substituídos com um ou dois substituin- tes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquila, a menos que especificado em contrário;
[00181] em que todos os grupos alquila, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo alquila, podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor.
[00182] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00183] n é 1;
[00184] m é 1;
[00185] X é selecionado da série que consiste em oxigênio e (R10)(R11)C;
[00186] um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-;
[00187] R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são hidrogênio;
[00188] R20 é (R21)(R22)(R23)C-;
[00189] R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1,em que Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, furanil e tiofenila, que são todos ligados via um átomo de carbono anelar, e em que o fenila e Het1 são todos não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em que os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor;
[00190] R22 é hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou ciclopropila;
[00191] R23 é hidrogênio;
[00192] R30 é hidrogênio ou (C1-C4)-alquila;
[00193] R31 é (R32)(R33)(R34)C-;
[00194] ou os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um anel pirrolidina que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes, em que um dos substituintes R36 é selecionado da série que consiste em flúor, ciano, (C1-C4)-alquila, ciclopropila, (C1-C4)-alquil-O-, fenila, Het3 e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, e e um segundo dos substituintes R36, se presente, é selecionado da série que consiste em flúor e (C1-C4)- alquila, e em que os grupos (C1-C4)-alquila representando R36 são independentemente um do outro não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes, e em que os grupos alquila podem ser independentemente um do outro substituídos com um ou mais substituintes flúor, e em que o fenila é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, (C1-C2)-alquila, (C1-C2)-alquil-O- e trifluorometila, e em que o Het3 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, oxazolila, isoxa- zolila, tiofenil e tiazolila, que são todos não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, (C1-C2)-alquila, (C1-C2)-alquil- O- e trifluorometila;
[00195] R32 é hidrogênio;
[00196] R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,(C1-C4)-alquila e ciclopropila;
[00197] R34 é selecionado da série que consiste em (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, ciclopropila, fenila e Het2, em que Het2 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pira- zolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, furanil e tiofenila, que são todos ligados via um átomo de carbono ane- lar, e em que os grupos fenila e Het2 são não substituídos ou substitu-ídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)- alquil-O-, em que os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor;
[00198] R48 é selecionado da série que consiste em ciclopropila,(C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-.
[00199] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00200] n é 1;
[00201] m é 1;
[00202] X é oxigênio;
[00203] um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-;
[00204] R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogênio;
[00205] R20 é (R21)(R22)(R23)C-;
[00206] R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1,em que Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, tiazolila e tiofenila, que são todos ligados via um átomo de carbono anelar, e em que Het1 é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, tri- fluorometila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metil e trifluorometila, e em que fenila é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, trifluorometila e metóxi, e o segundo e o terceiro substituinte são selecionados da série que con- siste em flúor, cloro, metila e trifluorometila;
[00207] R22 é selecionado da série que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila e ciclopropila;
[00208] R23 é hidrogênio;
[00209] os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um anel pirrolidina que é não substituído ou substituído na posição 2 do anel com um substituinte R36 selecionado da série que consiste em metila, etila, isopropila, ciclopropila, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-CH2- e trifluorometila; ou
[00210] ou R30 é hidrogênio; e
[00211] R31 é (R32)(R33)(R34)C-; e
[00212] R34 é selecionado da série que consiste em fenila e Het2,em que Het2 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila e tiofenila, que são ligados via um átomo de carbono anelar, e em que fenila e Het2 são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituin- tes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, trifluorometila e metóxi; ou
[00213] R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,metila e etila; e
[00214] R31 é (R32)(R33)(R34)C-; e
[00215] R34 é (C1-C4)-alquil-O-C(O)-.
[00216] R32 é hidrogênio;
[00217] R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,metila, etila, n-propila e isopropila.
[00218] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00219] n é 1;
[00220] m é 1;
[00221] X é oxigênio;
[00222] um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-;
[00223] R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogênio;
[00224] R20 é (R21)(R22)(R23)C-;
[00225] R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1,em que Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, tiazolila e tiofenila, que são todos ligados via um átomo de carbono anelar, e em que Het1 é substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluorometila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metil e trifluorometila, e em que fenila é não substituída ou substituída com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluorometila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila e trifluorometila e um terceiro substituinte é flúor;
[00226] R22 é selecionado da série que consiste em metila, etila, n-propila e isopropila;
[00227] R23 é hidrogênio;
[00228] os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um anel pirrolidina que é não substituído ou substituído na posição 2 do anel com um substituinte R36 selecionado da série que consiste em metila, etila, isopropila, ciclopropila e trifluoro- metila.
[00229] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00230] n é 1;
[00231] m é 1;
[00232] X é oxigênio;
[00233] um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-;
[00234] R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogênio;
[00235] R20 é (R21)(R22)(R23)C-;
[00236] R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1,em que Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, tiazolila e tiofenila, que são ligados via um átomo de carbono anelar, e em que Het1 é substituído com um ou dois substituintes idên-ticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluorometila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metil e trifluorometila, e em que fenila é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluorometila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila e trifluorometila e um terceiro substituinte é flúor;
[00237] R22 é selecionado da série que consiste em metila, etila, n-propila e isopropila;
[00238] R23 é hidrogênio;
[00239] R30 é hidrogênio;
[00240] R31 é (R32)(R33)(R34)C-;
[00241] R32 é hidrogênio;
[00242] R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio,metila, etila, n-propila e isopropila;
[00243] R34 é selecionado da série que consiste em fenila e Het2, em que Het2 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila e tiofenila, que são ligados via um átomo de carbono anelar, e em que o fenila e Het2 são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituin- tes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, trifluorometila e metóxi.
[00244] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R2 é o grupo (R30)(R31)N-, R1 é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 é hidrogênio, e o grupo (R21)(R22)CH- NH- resultante tem a estrutura estereoisomérica representada na fórmula Ic.
Figure img0008
[00245] R3 a R9, R21, R22, R30, R31, X, m e n nos compostos da fórmula Ic têm as definições dadas nos compostos da fórmula I em geral ou em qualquer modalidade. Além da estrutura estereoisomérica no átomo de carbono que carrega os grupos R21 e R22, os compostos da fórmula Ic podem estar presentes em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e como misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção.
[00246] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R2 é o grupo (R30)(R31)N-, R1 é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 é hidrogênio, e o grupo (R21)(R22)CH- NH- resultante tem a estrutura estereoisomérica representada na fór- mula Id.
Figure img0009
[00247] R3 a R9, R21, R22, R30, R31, X, m e n nos compostos da fórmula Id têm as definições dadas nos compostos da fórmula I em geral ou em qualquer modalidade. Além da estrutura estereoisomérica no átomo de carbono que carrega os grupos R21 e R22, os compostos da fórmula Id podem estar presentes em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e como misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção.
[00248] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 é o grupo (R30)(R31)N-, R2 é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 é hidrogênio, e o grupo (R21)(R22)CH- NH- resultante tem a estrutura estereoisomérica representada na fórmula Ie.
Figure img0010
[00249] R3 a R9, R21, R22, R30, R31, X, m e n nos compostos da fórmula Ie têm as definições dadas nos compostos da fórmula I em geral ou em qualquer modalidade. Além da estrutura estereoisomérica no átomo de carbono que carrega os grupos R21 e R22, os compostos da fórmula Ie podem estar presentes em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e como misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção.
[00250] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 é o grupo (R30)(R31)N-, R2 é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 é hidrogênio, e o grupo (R21)(R22)CH- NH- resultante tem a estrutura estereoisomérica representada na fórmula If.
Figure img0011
[00251] R3 a R9, R21, R22, R30, R31, X, m e n nos compostos da fórmula If têm as definições dadas nos compostos da fórmula I em geral ou em qualquer modalidade. Além da estrutura estereoisomérica no átomo de carbono que carrega os grupos R21 e R22, os compostos da fórmula If podem estar presentes em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas e como misturas de formas estereoisoméricas em qualquer proporção.
[00252] Um outro exemplo de tais compostos são composto da fórmula Ig, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, isto é, compostos da fórmula I em que R2 é o grupo (R30)(R31)N-, R30 e R31 junto com o átomo de nitrogênio que os carrega formam um anel pirrolidina que carrega um substituinte R36 na posição 2 do anel, R1 é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 é hidrogênio, e o anel pirrolidina substituído e o grupo (R21)(R22)CH-NH- têm a estrutura estereoisomérica representada na fórmula Ig,
Figure img0012
[00253] em que
[00254] R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1,em que Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, tiazolila e tiofenila, que são ligados via um átomo de carbono ane-lar, e Het1 é substituído com um ou dois substituintes idênticos ou dife-rentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluorometila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metil e trifluorometi- la, e fenila é não substituído ou substituído com um, dois ou três substi- tuintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluorometila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila e trifluorometila e um terceiro substituinte é flúor;
[00255] R22 é selecionado da série que consiste em metila, etila, n-propila e isopropila;
[00256] R36 é selecionado da série que consiste em metila, etila,isopropila, ciclopropila e trifluorometila.
[00257] Também constitui uma matéria da invenção um composto da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que é selecionado dentre qualquer um dos compostos da fórmula I específicos que estão divulgados neste relatório, ou que é qualquer um dos compostos da fórmula I específicos que estão divulgados neste relatório, em que o composto da fórmula I constitui uma matéria da invenção em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, independentemente da configuração do composto específico divulgado neste relatório, e, se uma configuração específica estiver presente em um ou mais átomos de carbono em um composto específico que está divulgado nesta invenção, uma modalidade da invenção refere-se a esse composto com a configuração ou configurações específicas divulgadas. Por exemplo, constitui uma matéria da invenção um composto da fórmula I que é selecionado da série que consiste em
[00258] ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-(pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00259] [(R)-1-(2-cloro-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00260] ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00261] [(R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00262] [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00263] [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00264] [(R)-1-(4-ciano-2,6-difluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00265] [(R)-1-(4-ciano-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00266] [(R)-1-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00267] [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-etil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00268] [(R)-1-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00269] [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-butil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00270] [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6- ((R)-2-trifluormetil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00271] [(R)-1-(3-cloro-4-ciano-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00272] [(R)-1-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00273] [(R)-1-(5-cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00274] [(R)-1-(2-cloro-6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00275] [(R)-1-(5-trifluormetil-tiofen-2-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00276] [(R)-1-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00277] [(R)-1-(5-fluor-6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida deácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00278] [(R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00279] [(R)-1-(2,6-difluor-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00280] [(R)-1-(6-metóxi-5-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00281] [(R)-1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00282] [(R)-1-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)- 2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 8-carboxílico,
[00283] [(R)-1-(5-cloro-6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00284] [(R)-1-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00285] ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-((S)-2-etil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00286] [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 3-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico,
[00287] [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 3- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1- carboxílico,
[00288] [(R)-2-metil-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00289] [(R)-1-(4-cloro-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00290] [(R)-1-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico,
[00291] [(R)-1-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)- 2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 8-carboxílico,
[00292] [(R)-1-(2-cloro-5-fluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00293] [(R)-1-(2,6-difluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico,
[00294] [(R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-(pirrolidina- 1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, e
[00295] [(R)-1-(2-cloro-4-fluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6- (pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico;
[00296] ou um composto da fórmula I que é selecionado da série que consiste em
[00297] bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00298] bis-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00299] 6-{[(R)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00300] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-[(pirazin-2-ilmetil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00301] 6-{[(S)-1-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico,
[00302] 6-{[(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-enil- propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00303] 6-{[(R)-1-(5-metóxi-pirazin-2-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil- propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00304] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-[(1-pirazin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00305] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-2-metil-propil]-amida} 8-[(1-pirimidin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00306] 6-[(1-isoxazol-3-il-etil)-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00307] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-[((S)-1-pirazin-2-il-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00308] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-[((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00309] 6-{[(R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propil]-amida} 8-[((R)-1-pirazin-2- il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00310] 8-{[(R)-1-(2-cloro-4-fluor-fenil)-propil]-amida} 6-[(1-pirimidin- 2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00311] 8-{[(R)-1-(2-cloro-fenil)-propil]-amida} 6-[(1-pirimidin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00312] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-2-metil-propil]-amida} 8-[((S)-1-pirimidin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00313] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((S)-1-pirimidin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00314] 6-{[(R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propil]-amida} 8-[((S)-1-pirazin-2- il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00315] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-pirimidin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00316] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00317] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-{[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin- 3-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico,
[00318] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-trifluormetil-pirimidin-2-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00319] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(4-trifluormetil- fenil)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico,
[00320] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00321] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00322] 8-[((R)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida] 6-{[(R)-1-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00323] 6-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 8-{[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin- 3-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico,
[00324] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((S)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00325] 6-diciclopropilmetil-amida 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00326] 3-[((S)-1-fenil-propil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico,
[00327] 6-{[(R)-1-(6-metóxi-piridin-2-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00328] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00329] 3-[((S)-1-ciclopropil-etil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico,
[00330] 8-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 6-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]tiazina-6,8-dicarboxílico,
[00331] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-metóxi-pirazin-2-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00332] 6-(S)-indan-1-ilamida 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00333] 3-[((R)-ciclopropil-fenil-metil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico,
[00334] 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico,
[00335] bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro- indolizina-1,3-dicarboxílico,
[00336] 3-{[(S)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico,
[00337] 6-{[(S)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico,
[00338] 3-[((R)-1-ciclopropil-etil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico,
[00339] 3-[(4-fluor-benzil)-metil-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico,
[00340] 8-{[(R)-1-(2-cloro-fenil)-propil]-amida} 6-ciclopropilmetil-amida de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, e
[00341] 3-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 1-[(tiazol-2-ilmetil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico;
[00342] ou um composto da fórmula I que é selecionado da série que consiste em
[00343] éster etílico de ácido {[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético,
[00344] éster isopropílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- pirrolidina-2-carboxílico,
[00345] éster etílico de ácido ((R)-1-{6-[(R)-1-(4-fluor-fenil)- etilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carbonil}- pirrolidin-2-il)-acético,
[00346] éster etílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico,
[00347] éster isopropílico de ácido (S)-2-{[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-propiônico,
[00348] éster isopropílico de ácido {metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-acético,
[00349] éster etílico de ácido {metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético,
[00350] éster etílico de ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-propiônico,
[00351] éster isopropílico de ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-propiônico,
[00352] éster etílico de ácido {(R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-il}- acético,
[00353] éster isopropílico de ácido {(R)-1-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- pirrolidin-2-il}-acético, e
[00354] éster metílico de ácido (R)-1-{6-[(R)-1-(4-fluor-fenil)-2-metil- propilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carbonil}- pirrolidina-2-carboxílico;
[00355] ou que é qualquer um desses compostos, e seus sais far- maceuticamente aceitáveis, em que o composto da fórmula I constitui uma matéria da invenção em qualquer de suas formas estereoisoméri- cas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer propor-ção, a menos que uma configuração ou forma estereoisomérica espe-cífica seja especificada em relação a qualquer átomo de carbono ou elemento estrutural no respectivo composto.
[00356] Constituem uma outra matéria da presente invenção processos para a preparação dos compostos da fórmula I que estão descritos abaixo e por meio dos quais os compostos da fórmula I e intermediários que ocorrem no decorrer de sua síntese podem ser obtidos. Por exemplo, um tal processo tem início com a formação de ésteres de ácidos pirrolcarboxílicos fundidos da fórmula V a partir de aminoácidos heterocíclicos da fórmula II seguindo um método de síntese semelhante àquele descrito por Pizzorno M.T. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 909-910. Como mostrado no Esquema 1,neste processo o composto da fórmula II é primeiro formilado para dar o composto da fórmula III, por exemplo por adição de acetanidrido a uma solução do aminoácido em ácido fórmico, por exemplo a temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 25°C, seguido por tratamento com água. O composto da fórmula III obtido é tratado com um excesso de acetanidrido e um éster de ácido propriólico da fórmula IV, opcionalmente na presença de dimetil- formamida, por exemplo a temperaturas de cerca de 80°C a cerca de 120°C, para dar uma mistura dos ésteres de ácidos pirrolcarboxílicos fundidos isoméricos das fórmulas V e VI, na qual o composto da fórmula V desejado geralmente é o isômero principal e a partir da qual o composto da fórmula V pode ser isolado por técnicas tradicionais, por exemplo por cromatografia.
Figure img0013
[00357] R4 a R9, X, m e n nos compostos das fórmulas II, III, V e VI têm as definições dadas nos compostos da fórmula I. O grupo R3 nos compostos das fórmulas IV, V e VI é hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, em particular hidrogênio, o grupo R70 nos compostos das fórmulas IV, V e V pode ser (C1-C4)-alquila, por exemplo (C1-C3)-alquila tal como etila. O método de acordo com o Esquema 1 é particularmente adequado para a preparação de compostos da fórmula V nos quais X é oxigênio, enxofre ou C(R10)(R11) e n e m são 1, e compostos nos quais X é enxofre e um de n e m é 0 e o outro é 1. Os aminoácidos heterocíclicos da fórmula II usados como compostos de partida encontram-se comercialmente disponíveis ou já foram descritos na literatura ou podem ser sintetizados de acordo com vários procedimentos descritos na literatura. Por exemplo, compostos da fórmula II nos quais X é oxigênio e n e m sãp 1, podem ser preparados de acordo com o método descrito por Meinzer A. et al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105 por reação de um ácido 2-benzilamino-3-hidróxi-alcanoico com um cloreto de 2-cloro- alcanoíla para dar, depois de esterificação, o respectivo éster de ácido 4-benzil-5-oxo-morfolina-3-carboxílico no qual a porção lactama pode ser reduzida para a porção amina cíclica, por exemplo por meio de um agente redutor tipo borano ou um hidreto complexo, por exemplo o complexo de borano e dimetil sulfeto, o grupo protetor do tipo benzil sendo então clivado por hidrogenação catalítica, por exemplo sobre paládio sobre carvão, e a porção éster sendo saponificada, por exemplo, com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de potássio, para dar o ácido morfolina-3-carboxílico respectivo. Compostos da fórmula II nos quais X é enxofre e n e m são 1, podem ser preparados pelos métodos descritos no documento WO 82/03860, por exemplo por reação de um derivado de ácido 2-amino-3-mercapto-alcanoico com uma 2-halo-alcanona e redução do intermediário imina cíclica por meio de hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio ou complexo de um hidreto. Métodos para a preparação dos compostos da fórmula II nos quais X é (R10)(R11)C e n e m são 1, estão descritos por Shuman R.T. et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; Takahata H. et al., Amino Acids 2003, 24, 267-272; Maison W. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 3515-3525; ou EP 0447704, por exemplo.
[00358] Os ésteres de ácidos pirrolcarboxílicos fundidos da fórmula V podem ser então reagidos com cloreto de 2,2,2-tricloroacetila em um solvente inerte, tal como hidrocarboneto clorado como diclorometano, a temperaturas de cerca de 10°C a cerca de 30°C para dar compostos da fórmula VII (Esquema 2).
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[00359] R3 a R9, R70, X, m e n nos compostos da fórmula VII é definido como nos compostos da fórmula V. Os derivados tricloroacetíli- cos podem ser ainda reagidos de diferentes maneiras. Em uma delas, que está mostrada no Esquema 3 e na primeira etapa pode ser efetuada de acordo com o procedimento descrito por Wood K. et al., Tetrahedron 2011, 67, 4093-4102, o grupo tricloroacetila é convertido diretamente em um grupo carboxamida por reação do composto da fórmula VII seja com uma amina da fórmula (R30)(R31)NH ou com uma amina da fórmula R20-NH2 em um
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[00360] solvente inerte, tal como um éter como tetra-hidrofurano ou dioxano, a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C, por exem- plo à temperatura de refluxo do tetra-hidrofurano, para dar os compostos das fórmulas VIIIa e VIIIb, respectivamente. O grupo éster R70-O- C(O)- nos compostos das fórmulas VIIIa e VIIIb pode ser então hidroli- sado para o grupo ácido carboxílico de acordo com procedimentos tra-dicionais, por exemplo por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente inerte tal como água ou uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um álcool como metanol ou eta- nol, a temperaturas de cerca de 50°C a cerca de 100°C, para dar os compostos das fórmulas IXa e IXb, respectivamente.
[00361] R3 a R9, R70, X, m e n nos compostos das fórmulas VIIIa, VIIIb, IXa e IXb têm as definições dadas nos compostos da fórmula V. R20, R30 e R31 nos compostos das fórmulas VIIIa, VIIIb, IXa e IXb e as aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 empregadas têm as definições dadas nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor grupos funcionais que são subsequentemente convertidos nos grupos finais.
[00362] Em ainda uma outra maneira para reagir os compostos da fórmula VII, que está mostrada no Esquema 4, o grupo tricloroacetil é primeiro convertido em um grupo ácido carboxílico, cuja conversão já foi descrita em linhas gerais na literatura, por exemplo por Hewlett N.M. et al., Organic Letters 2011, 13, 4550-4553, sem interferir com o grupo éster R70-O-C(O)-. Por exemplo, por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente inerte, tal como uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um éter como tetra- hidrofurano, a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30°C, é possível obter hidrólise quimiosseletiva para dar os ácidos carboxílicos da fórmula X, nos quais R3 a R9, R70, X, m e n têm as definições dadas nos compostos da fórmula V.
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[00363] Os ácidos carboxílicos da fórmula X podem ser convertidos em carboxamidas das fórmulas Vllla e Vlllb por reação seja com uma amina da fórmula (R30)(R31)NH ou com uma amina da fórmula R20- NH2 de acordo com os muitos métodos para a formação de amidas a partir de ácidos carboxílicos, por exemplo por meio dos vários agentes de acoplamento peptídicos que são bastante conhecidos na literatura, tais como N,N'-carbonildiazóis, carbodi-imidas ou agentes de acoplamento à base de urônio, em um solvente inerte, por exemplo um hi- drocarboneto como tolueno, um hidrocarboneto clorado como dicloro- metano, um éter como tetra-hidrofurano, dioxano ou 1,2- dimetoxietano, ou uma amida como dimetilformamida ou N- metilpirrolidin-2-ona, opcionalmente na presença de um agente auxiliar tal como 1-hidróxi-benzotriazol e/ou uma base tal como uma amina terciária. De uma maneira vantajosa para a formação das carboxami- das, um composto da fórmula X é tratado com uma carbodi-imida como cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDAC, EDC, EDCI) e 1-hidróxi-benzotriazol e em seguida com uma amina da fórmula (R30)(R31)NH ou R20-NH2 em uma amida como dimetilfor- mamida como solvente a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 60°C. O grupo éster R70-O-C(O)- nos compostos das fórmulas VIIIa e VIIIb pode ser então hidrolisado de acordo com procedimentos tradicionais, por exemplo por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio como já mencionado acima, para dar os ácidos carboxílicos das fórmulas IXa e IXb. As explicações dadas acima com relação aos compostos das fórmulas VIIIa, VIIIb, IXa e IXb e as aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 que ocorrem nos métodos do Esquema 3 também se aplicam àqueles compostos que ocorrem nos métodos do Esquema 4.
[00364] Para a conversão nos compostos da fórmula I finais, os ácidos carboxílicos das fórmulas IXa e IXb, que foram obtidos de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, são então reagidos com aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 para dar os compostos das fórmulas Ia e Ib, respectivamente (Esquema 5). As explicações dadas acima com relação à conversão do grupo ácido carboxílico nos compostos da fórmula X em um grupo carboxamida também se aplicam à conversão do grupo ácido carboxílico nos compostos das fórmulas IXa e IXb em um grupo carboxamida. Assim sendo, por exemplo, o grupo ácido carboxílico pode ser ativado por meio de um dos vários agentes de acoplamento peptídicos bastante conhecidos na literatura, tais como um N,N'-carbonildiazol, uma carbodi-imida ou um agente de acoplamento à base de urônio, opcionalmente na presença de um agente auxiliar tal como 1-hidróxi-benzotriazol e/ou uma base tal como uma amina terciária, e em seguida tratado com a amina da fórmula (R30)(R31)NH ou R20-NH2. Nesta reação, como na reação com os áci-dos carboxílicos da fórmula X e em outras reações, as aminas de
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[00365] fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 também podem ser empregadas na forma de seus sais, por exemplo como cloridrato ou bromidrato, e em tal caso uma base auxiliar adequada pode ser adici-onada para a liberação da amina livre, por exemplo uma amina terciária como trietilamina, N,N-diisopropil-etilamina, ou N-metil-morfolina. Isto em geral aplica-se aos processos usados na preparação dos compostos da fórmula I cujos compostos de partida e intermediários também podem ser empregados na forma de seus sais, e os intermediários assim como os compostos da fórmula I também podem ser isolados na forma de seus sais. Vantajosamente, o grupo ácido carboxí- lico nos compostos da fórmula IXa e IXb é ativado com uma carbodi- imida como cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidróxi-benzotriazol e em seguida tratado com uma amina da fórmula (R30)(R31)NH ou R20-NH2 em uma amida como dimetilformamida como solvente a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 60°C. As explicações dadas acima com relação aos compostos das fórmulas IXa e IXb e as aminas da fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 que ocorrem nos métodos do Esquema 3 também se aplicam àqueles compostos que ocorrem nos métodos do Esquema 5. Nos compostos das fórmulas Ia e Ib que são inicialmente obtidos na reação dos compostos das fórmulas IXa e IXb com as aminas da fórmula (R30)(R31)NH e R20-NH2, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que são subsequentemente convertidos nos grupos finais desejados para o composto da fórmula Ia ou Ib alvo.
[00366] Em uma outra abordagem de síntese para a preparação de compostos da fórmula I, que está representada no Esquema 6, os compostos da fórmula V, nos quais R3 s R9, R70, X, m e n têm as de-finições dadas acima, são primeiro convertidos nos ácidos carboxílicos da fórmula XI. De maneira similar ao descrito acima, a saponificação do grupo éster de ácido carboxílico R70-O-C(O)- pode ser efetuada, por exemplo, por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente inerte tal como água ou uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um álcool como metanol ou etanol, a temperaturas de cerca de 50°C a cerca de 80°C. Para a subsequente reação do composto da fórmula XI com as aminas das fórmulas R20- NH2 e (R30)(R31)NH ou seus sais para dar os compostos das fórmulas XIIa e XIIb, respectivamente, os métodos descritos acima podem ser igualmente usados. Assim sendo, por exemplo, o composto da fórmula XI pode ser ativado com um agente ativante tal como uma carbodi-imida como cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida e 1-hidróxi-benzotriazol e em seguida tratado com a amina em um solvente inerte tal como uma amida como dimetilformamida a tem- peraturas de cerca de 20°C a cerca de 60°C, opcionalmente na presença de uma base auxiliar tal como uma amina terciária como trieti- lamina. Reação dos compostos das fórmulas XIIa e XIIb obtidos com cloreto de tricloroacetila, por exemplo em um hidrocarboneto clorado como diclorometano a temperaturas de cerca de 10°C a cerca de50°C, dá os compostos das fórmulas XIIIa e XIIIb.
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[00367] Os compostos das fórmulas XIIIa e XIIIb podem ser convertidos nas bisamidas das fórmulas Ia e Ib seja por reação dos mesmos diretamente com a amina da fórmula (R30)(R31)NH ou R20-NH2, res-pectivamente, como descrito acima em relação à reação dos compostos da fórmula VII com essas aminas, por exemplo em um éter como tetra-hidrofurano como solvente a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C, ou convertendo primeiro o grupo em um grupo ácido carboxílico, por exemplo por reação com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente inerte, tal como uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um éter como tetra-hidrofurano, a temperaturas de cerca de 40°C a cerca de 80°C, para dar os compostos da fórmulas XIVa e XIVb, e em seguida ativação do composto da fórmula XIVa ou XIVb e tratamento do mesmo com a amina da fórmula (R30)R31)NH ou R20-NH2, respectivamente, por exemplo pela metodologia da carbodi-imida descrita acima, tal como por meio de cloridra- to de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidróxi-benzotriazol em um solvente como dimetilformamida a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 60°C. R3 a R9, X, n e m nos compostos das fórmulas XI, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa e XIVb têm as definições dadas nos compostos da fórmula V. R20, R30 e R31 nos compostos das fórmulas XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa e XIVb, os compostos da fórmula Ia e Ib obtidos inicialmente e as aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 empregadas nas reações apresentadas no Esquema 6 têm as definições dadas nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor grupos funcionais que são subsequentemente convertidos nos grupos finais.
[00368] Em uma outra abordagem de síntese para a preparação dos compostos da fórmula I, que está representada no Esquema 7, as carboxamidas das fórmulas XIIa e XIIb são primeiro bromadas com N- bromo-succinimida em um solvente inerte tal como um hidrocarboneto clorado como diclorometano a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 30°C para dar os compostos das fórmulas XVa e XVb bromados, que são então submetidos a uma aminocarbonilação catalisada por metal de transição para dar os compostos das fórmulas Ia e Ib, respec-tivamente.
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[00369] R3 a R9, X, n e m nos compostos das fórmulas XVa e XVb têm as definições dadas nos compostos da fórmula V. R20, R30 e R31 nos compostos das fórmulas XVa e XVb, os compostos da fórmula Ia e Ib obtidos inicialmente e as aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20- NH2 empregadas nas reações representadas no Esquema 7 têm as definições dadas nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor grupos funcionais que são subsequentemente convertidos nos grupos finais. A aminocarbonilação pode ser vantajosamente realizada com uma carbonila metálica como fonte de monóxido de carbono, por exemplo molibdênio-hexacarbonila Mo(CO)6, e a amina da fórmula R20-NH2 ou (R30)(R31)NH na presença de um catalisador à base de paládio como trans-di-(μ-acetato)bis[2-(di-o-tolHfosfino)benzH]dipatedio (II) e uma base como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) em um solvente tal como éter como tetra-hidrofurano ou dioxano a temperaturas de cerca de 100°C a cerca de 150°C sob pressão e radiação de micro-ondas, por analogia com o procedimento descrito por Wannberg J. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 5750-5753.
[00370] Uma síntese alternativa de compostos da fórmula I nos quais o número n é 0 e o grupo X é oxigênio ou enxofre, em particular oxigênio, isto é, compostos da fórmula Ih, que está representada no Esquema 8, tem início a partir de diésteres de ácidos 5-halo-pirrol-2,4- dicarboxílicos
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[00371] da fórmula XVI, que podem ser obtidos a partir dos respectivos diésteres de ácidos pirrol-2,4-dicarboxílicos que são não substituídos na posição 5 do anel, por halogenação com N-cloro-succinimida ou N-bromo-succinimida como descrito no documento US 2004/0209886. O composto da fórmula XVI é alquilado no átomo de nitrogênio anelar com um composto da fórmula XVII em condições padrão para tais alquilações, por exemplo na presença de uma base tal como um carbonato de metal alcalino como carbonato de césio em um solvente inerte tal como uma cetona como acetona ou metil etil cetona a temperaturas de cerca de 50°C a cerca de 80°C, para dar um composto da fórmula XVIII. O grupo Y2 nos compostos da fórmula XVII é um grupo deslocável nucleofilicamente substituível, por exemplo halo- gênio tal como bromo ou um grupo sulfonilóxi tal como metanossulfoni- lóxi. Nos compostos das fórmulas XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI e Ih, os grupos R4 a R7 têm as definições dadas nos compostos da fórmula I, o grupo R3 é hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, o grupo X é oxigênio ou enxofre, em particular oxigênio, o número m é 1 ou 2, o grupo Y1 é cloro ou bromo, e o grupo R73 é um grupo protetor adequado, por exemplo terc-butila ou um grupo trialquilsilanila como trimetilsilanila, tri- isopropilsilanila ou terc-butil-dimetilsilanila. Os grupos R71 e R72 nos compostos das fórmulas XVI e XVIII podem ser grupos alquila tais como (C1-C4)-alquila como etila, por exemplo, e podem ser idênticos ou diferentes. Em particular para a síntese de compostos da fórmula Ih nos quais os dois grupos R1 e R2 são idênticos, os grupos R71 e R72 podem ser idênticos e os grupos éster R71-O-C(O)- e R72-O-C(O)- no composto da fórmula XVIII podem ser simultaneamente hidrolisados, por exemplo por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente inerte tal como água ou uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um álcool como etanol ou isopropa- nol, a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30°C no caso de és-teres etílicos, para dar um composto da fórmula XIX no qual os grupos R74 e R75 são hidrogênio, isto é, os grupos R74-O-C(O)- e R75-O- C(O)- são grupos ácido carboxílico. Em condições adequadas, os grupos éster em compostos da fórmula XVIII, nos quais R71 e R72 são idênticos ou diferentes, podem ser sequencial ou seletivamente hidro- lisados, para dar um composto da fórmula XIX no qual um dos grupos R74 e R75 é hidrogênio, isto é, um dos grupos éster no composto da fórmula XVIII é convertido em um grupo ácido carboxílico, e o outro é definido como grupo respectivo no composto da fórmula XVIII, isto é, o outro dos grupos éster é mantido. O grupo ou grupos ácido carboxílico nos compostos da fórmula XIX são reagidos com uma amina da fórmula R1-H e/ou uma amina da fórmula R2-H para dar as biscarboxamidas da fórmula XX. Nos compostos das fórmulas XX e XXI, as aminas das fórmulas R1-H e R2-H empregadas e nos compostos da fórmula Ih ini-cialmente obtidos são os grupos R1 e R2 já definidos nos compostos da fórmula I, isto é, um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro é o grupo (R30)(R31)N-, e adicionalmente podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor grupos funcionais que são subsequentemente convertidos nos grupos finais, em que os grupos R1 e R2 podem ser idênticos ou difeentes, e em uma modalidade da invenção são idênticos. Para a conversão nas carbo- xamidas, o grupo ou grupos ácido carboxílico nos compostos da fórmula XIX podem ser ativados como já descrito acima para formações de outras amidas, por exemplo de acordo com a metodologia da car- bodi-imida por tratamento com cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e um N-hidróxi-triazol tal como 1- hidróxi-benzotriazol ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol em um solvente como dimetilformamida a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Caso um ácido carboxílico e um grupo éster esteja presente no composto da fórmula XIX, depois da conversão do grupo ácido carbo- xílico em um grupo carboxamida o grupo éster pode ser então hidroli- sado e o grupo ácido carboxílico obtido pode ser igualmente reagido com uma amina, que pode ser diferente da amina empregada na formação da primeira amida, para dar um composto da fórmula XX no qual ambos os grupos R1-C(O)- e R2-C(O)- são grupos amida. Caso uma mistura de compostos seja obtida depois da reação ou reações de amidação, os compostos individuais podem ser separados por cro- matografia. Desproteção da porção R73-X- no composto da fórmula XX, por exemplo por tratamento com um ácido como ácido clorídrico a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30°C no caso de um grupo protetor de trialquilsilanila, dá um composto da fórmula XXI, cuja cicli- zação, por exemplo por tratamento com uma base tal como um carbonato de metal alcalino como carbonato de césio em um solvente inerte tal como uma amida como dimetilformamida a temperaturas de cerca de 100°C a cerca de 150°C sob radiação de micro-ondas, dá então o composto da fórmula Ih.
[00372] As aminas das fórmulas R20-NH2 e (R30)(R31)NH, que são usadas como compostos de partida na síntese dos compostos da fórmula I, encontram-se comercialmente disponíveis ou já foram descritas na literatura ou podem ser sintetizadas de acordo com vários procedimentos para a síntese de tais compostos descritos na literatura. A título de exemplo, a seguir encontram-se apresentados alguns procedimentos por meio dos quais tais aminas podem ser preparadas. Por exemplo, aminas quirais das fórmulas XXIVa e XXIVa, que podem ser aminas da fórmula R20-NH2 nas quais R20 é (R21)(R22)(R23)C- e R23 é hidrogênio, ou aminas da fórmula (R30)(R31)NH nas quais R30 é hidrogênio, R31 é (R32)(R33)(R34)C- e R32 é hidrogênio, por exemplo, podem ser preparadas por analogia com a síntese de Ellman com o auxílio de (R)- ou (S)-terc-butila sulfinamida enantiopura da fórmula (CH3)3C-S(O)-NH2 (cf. Ellman J.A. et al., Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995; Morton D. et al., Tetrahedron 2006, 62, 8869-8905), como representado nos Esquemas 9 e 10. Os grupos R80 e R81 nos com-postos
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[00373] das fórmulas XXII, XXIII, XXIVa e XXIVb e nas formulae R80-C(O)-H e R8i-MgY3 têm as definições dadas para R2i e R22, ou para R33 e R34, em que R2i, R22, R33 e R34 têm as definições dadas nos compostos da fórmula I e adicionalmente podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor grupos funcionais que são subsequentemente convertidos nos grupos finais.
[00374] Por exemplo, partindo de um aldeído da fórmula R80-C(O)- H, em particular um aldeído aromático no qual R80 é um grupo fenila ou um grupo heterocíclico aromático não substituído ou substituído, por reação com (R)- ou (S)-terc-butilsulfinamida enantiopura na presença de um catalisador tal como um composto ácido como hidroge- nossulfato de potássio em um solvente inerte tal como um hidrocarbo- neto como tolueno a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C é possível obter N-terc-butilsulfinila iminas enantiopuras da fórmula XXII, que podem ser reagidas com reagentes de Grignard da fórmula R8i- MgY3, nos quais Y3 é halogênio, por exemplo cloro ou bromo, e R81 em particular é um grupo alifático ou alicíclico, por exemplo um grupo alquila, cicloalquila ou cicloalquil-alquil-, em um solvente inerte tal como um éter como tetra-hidrofurano a baixas temperaturas, por exemplo a cerca de -80°C, para dar o intermediário da fórmula XXIII, que pode ser uma mistura de diastereômeros. Os diastereômeros individuais da fórmula XXIII, que podem ser separados por cromatografia, podem ser então convertidos nas aminas quirais da fórmula XXIVa ou XXIVb ou seus sais, por exemplo seus cloridratos, por tratamento com um ácido, por exemplo cloreto de hidrogênio em um álcool como metanol ou ácido trifluoracético em um hidrocarboneto clorado como di- clorometano, a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30° (Es- quema 9).
[00375] Em um outro método, partindo de um aldeído da formula R81-C(O)-H, em particular um grupo aldeído alifático ou alicíclico no qual R81 é um grupo alquila, cicloalquila ou cicloalquil-alquil-, por exemplo, por reação com (R)- ou (S)-terc-butilsulfinamida enantiopura é possível obter N-terc-butilsulfinila iminas enantiopuras da fórmula XXV como descrito acima em relação aos compostos da fórmula XXII.
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[00376] Reação de um composto da fórmula XXV com um composto de organolítio da fórmula R80-Li, no qual R80 é em particular um grupo aromático como um grupo fenila ou grupo heterocíclico aromático não substituído ou substituído e que pode ser obtido a partir dos respectivos halogenetos, por exemplo compostos da fórmula R80-Br, por tratamento com um composto de organolítio tal como n-butil lítio em um solvente inerte tal como um éter como éter dietílico ou tetra- hidrofurano a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de -20°C, em um solvente inerte tal como um éter como tetra-hidrofurano a baixas temperaturas, por exemplo a cerca de -80°C, dá o intermediário da fórmula XXIII, que pode ser uma mistura de diastereômeros. Como no caso de sua síntese a partir do composto da fórmula XXII, os diaste- reômeros individuais da fórmula XXIII, que podem ser separados por cromatografia, podem ser então convertidos nas aminas quirais da fórmula XXIVa ou XXIVb ou seus sais, por exemplo seus cloridratos, por tratamento com um ácido tal como cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoracético (Esquema 10).
[00377] Aminas racêmicas da fórmula (R80)(R81)CH-NH2, nas quais R80 e R81 têm as definições dadas nos compostos da fórmula XXIVa e XXIVb, podem ser preparadas a partir de nitrilas da fórmula R80-CN ou R81-CN por reação com um reagente de Grignard da fórmula R81-MgY3 ou R80-MgY3, respectivamente, no qual Y3 é halogê- nio, por exemplo cloro ou bromo, em um solvente inerte tal como um éter como tetra-hidrofurano a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 30°C, e reação in situ da imina intermediária da fórmula (R80)(R81)C=NH com um hidreto complexo, por exemplo boro-hidreto de sódio, a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 30°C. Se desejado, uma mistura de formas estereoisoméricas de uma amina tal como como racemato pode ser separada nos estereoisômeros individuais por técnicas convencionais, tal como por cromatografia, por exem- plo em uma fase quiral, ou por formação de sal com um ácido carboxí- lico ou ácido sulfônico enantiopuro e cristalização fracionada dos sais diastereoméricos.
[00378] Aminas secundárias da fórmula (R30)(R31)NH, nas quais R30 é diferente de hidrogênio, podem ser preparadas a partir de aminas da fórmula R31-NH2, incluindo aminas enantiopuras e racêmicas da fórmula (R80)(R81)CH-NH2, por exemplo, por reação com um composto da fórmula R30-Y4, no qual R30 tem as definições dadas nos compostos da fórmula I à exceção da denominação hidrogênio, e Y4 é um grupo deslocável nucleofilicamente substituível, por exemplo halo- gênio como bromo, em um solvente tal como acetonitrila na presença de uma base tal como uma amina terciária como trietilamina a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C, ou por qualquer um dos outros métodos para alquilação de aminas bastante conhecidos na literatura, por exemplo por reação com um aldeído e redução da imina que é inicialmente obtida.
[00379] Como um outro exemplo para a preparação de aminas que podem ser empregadas na síntese de compostos da fórmula I, a for-mação de certas aminas da fórmula (R30)(R31)NH nas quais R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um he- terociclo substituído com R36, pode ser mencionada. Por exemplo, aminas enantiopuras desse tipo que são heterociclos saturados não compreendendo qualquer outro heteroátomo anelar e carregando em um átomo de carbono anelar na posição 2 um substituinte R36 que é um grupo fenila ou grupo heterocíclico aromático não substituído ou substituído Het3, isto é, compostos da fórmula XXVI, em particular pir- rolidinas carregando tal substituinte R36 na posição 2 do anel, podem ser obtidas a partir do respectivo heterociclo N-terc-butoxicarbonil- protegido, por exemplo N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina, por analogia com o procedimento descrito no documento WO 2008/053319 por desprotonação com sec-butil lítio na presença de (-)-esparteína, trata-mento com cloreto de zinco, reação com um composto da fórmula R36-Y4, no qual R36 é um grupo fenila ou grupo Het3 aromático não substituído ou substituído e Y4 é um grupo deslocável nucleofilicamen- te substituível, por exemplo halogênio como bromo, na presença de um composto de paládio tal como acetato de paládio e tetrafluorborato de tri-terc-butilfosfônio em um solvente inerte tal como um éter como éter terc-butila metílico a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 30°C, e clivagem do grupo protetor, por exemplo por tratamento com cloreto de hidrogênio (Esquema 11).
Figure img0023
[00380] Para obtenção de outros compostos da fórmula I, incluindo os compostos das fórmulas Ia, Ib e Ih, cuja síntese está descrita acima, várias transformações de grupos funcionais podem ser realizadas em condições padrão nos compostos da fórmula I obtidos da maneira descrita acima, e nos intermediários e compostos de partida da síntese dos compostos da fórmula I. Tais transformações podem em particular ser efetuadas com grupos funcionais presentes nos grupos R20, R30 e R31, caso R20 ocorra em R1 e R30 e R31 ocorram em R2 assim como caso R20 ocorra em R2 e R30 e R31 ocorram em R1. Alguns exemplos de tais transformações são descritas resumidamente a seguir.
[00381] Para a preparação de compostos da fórmula I nos quais R3 é halogênio, isto é, compostos da fórmula Ij nos quais R3' é halogênio, por exemplo flúor, cloro ou bromo, em particular cloro ou bromo, os respectivos compostos da fórmula I nos quais R3 é hidrogênio, isto é, compostos da fórmula Ii, pode ser halogenado, por exemplo por trata-mento com uma N-halo-succinimida como N-cloro-succinimida ou N- bromo-succinimida em hidrocarboneto clorado como diclorometano ou clorofórmio a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 50°C, ou por tratamento com um sal de N-fluor-piridínio como triflato de 2,6-dicloro- 1-fluor-piridínio (Esquema 12). R1, R2, R4 a R9, X, m e n nos compostos das fórmulas Ii e Ij têm as definições dadas nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor grupos funcionais que são subsequentemente convertidos nos grupos finais.
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[00382] Para a preparação de compostos da fórmula I nos quais R3 é alquila, isto é, compostos da fórmula Im nos quais R3'' é (C1-C4)- alquila, por exemplo (C1-C3)-alquila, em particular metil ou etila, os respectivos compostos da fórmula Ik podem ser reagidos com um reagente do tipo tetra-alquilestanho (Sn((C1-C4)-alquil)4) na presença de um catalisador tal como um composto de paládio como tetra- kis(trifenilfosfino)paládio (0) em um solvente inerte tal como dimetilfor- mamida a temperaturas de cerca de 25°C a cerca de 150°C (Esquema 13), de maneira análoga ao procedimento para a substituição de átomos de bromo em anéis aromáticos com grupos alquila descrito por Macdonald, S.J.F. et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1987, 15281530, por exemplo. R1, R2, R4 a R9, X, m e n nos compostos das fórmulas Ik e Ik têm as definições dadas nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um grupo precursor grupos funcionais que são subsequentemente convertidos nos grupos finais.
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[00383] Grupos hidróxi e grupos amino, incluindo átomos de nitrogênio anelares em heterociclos que podem ser acilados, em compostos da fórmula I obtidos da maneira descrita acima, e em intermediários e compostos de partida podem ser acilados, isto é, convertidos em grupos acilóxi e grupos acilamino, respectivamente, que também podem ser denominados grupos éster de ácido carboxílico e grupos car- boxamida, por tratamento com um derivado de ácido carboxílico reativo como um cloreto de ácido carboxílico, que pode ser obtido a partir de um ácido carboxílico com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, ou com anidrido de ácido carboxílico, ou com um ácido carboxílico na presença de um agente ativante de maneira semelhante àquela já descrita acima, por exemplo na presença de um agente de acoplamento tal como um N,N'-carbonildiazol como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), uma carbodi-imida como 1,3-diisopropilcarbodi-imida (DIC), 1,3-diciclo- hexilcarbodi-imida (DCC) ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (EDAC), ou um agente de acoplamento à base de urônio como hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU), hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU) ou tetrafluorborato de O- (ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TOTU), em um solvente inerte, por exemplo um hidrocarboneto como tolueno, um hidrocarboneto clorado como diclorometano, um éter como tetra- hidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, ou uma amida como dime- tilformamida ou N-metilpirrolidin-2-ona, geralmente na presença de uma base, tal como uma amina terciária como trietilamina, diisopropile- tilamina, N-metilmorfolina ou piridina, ou uma base inorgânica. Em tais reações de acilação, um catalisador de acilação como 4- dimetilaminopiridina pode ser acrescentado. Similarmente, grupos amino podem ser sulfonilados para dar grupos sulfonilamino por reação com derivados de ácidos sulfônicos ativados tais como cloretos de ácidos sulfônicos.
[00384] Grupos hidróxi podem ser eterificados, por exemplo por al- quilação ou arilação com um composto de halogênio como um brometo ou iodeto ou com um composto de sulfonilóxi, geralmente na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino como carbonato de potássio ou carbonato de césio ou uma amida como bis(trimetilsilil)amida de sódio em um solvente inerte tal como uma amida como dimetilformamida ou N-metilpirrolidin-2-ona ou uma ceto- na como acetona ou butan-2-ona ou um éter como tetra-hidrofurano, ou com um álcool nas condições da reação de Mitsunobu na presença de uma fosfina como trifenilfosfina ou tributilfosfina e um derivado de ácido azodicarboxílico como dietil azodicarboxilato ou di-isopropil azo- dicarboxilato. Grupos éter podem ser convertidos em grupos hidróxi por métodos tradicionais para clivagem de éter, por exemplo no caso de grupos metóxi em anéis fenila e anéis heterocíclicos aromáticos vantajosamente por tratamento com iodeto de trimetilsilila em um solvente inerte como acetonitrila.
[00385] Por tratamento com um agente halogenante adequado, átomos de hidrogênio em átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de halogênio para dar halogenetos, e grupos funcionais à base de oxigênio como grupos hidróxi podem ser convertidos em ha- logenetos. Átomos de halogênio podem ser substituídos por uma vari-edade de grupos em reações de substituição, que também podem ser reações catalisadas com metal de transição. Por exemplo, halogene- tos tais como brometos podem ser convertidos em alquilmercapto compostos por tratamento com alquilmercaptanas na presença de uma base, ou com sais de alquilmercaptanas como seus sais sódicos, em um solvente inerte tal como an amida como dimetilformamida, ou em nitrilas por tratamento com cianetos de metais alcalinos, cianetos de trimetilsilila ou, no caso de brometos aromáticos, cianeto de cobre, cuja reação posterior pode ser vantajosamente realizada em um solvente inerte tal como dimetil sulfóxido sob radiação de micro-ondas, ou em outros halogenetos por troca de halogênios. No lugar de halogenetos, em reações para a preparação de tais compostos também podem ser empregados sulfonilóxi compostos que podem ser obtidos a partir de hidróxi compostos com cloretos de sulfonila tais como cloreto de me- tanossulfonila, por exemplo.
[00386] Grupos amino, incluindo átomos de nitrogênio anelares em heterociclos que podem carregar um átomo de hidrogênio ou substi- tuinte, tal como átomos de nitrogênio anelares em anéis pirrolidina e em anéis piperidina ligados via um átomo de carbono anelar, ou em anéis piperazina ou anéis tetrazol, por exemplo, podem ser modificados em condições padrão para alquilação, por exemplo por reação com um composto de halogênio ou por aminação redutora com um composto carbonílico. As misturas de produtos obtidos em tais reações podem ser separadas por cromatografia. Similarmente, o átomo de nitrogênio em um grupo sulfonamida H2N-S(O)2- pode ser alquilado, por exemplo com um halogeneto na presença de uma base tal como um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de potássio, para dar N sulfonamidas-monossubstituídas e N,N-dissubstituídas.
[00387] Grupos éster de ácido carboxílico podem ser hidrolisados em condições ácidas ou básicas, por exemplo por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente inerte tal como água ou um álcool como me-tanol, etanol ou isopropanol ou um éter como tetra-hidrofurano ou dioxano ou misturas dos mesmos, para dar ácidos carboxílicos. Grupos ácido carboxílico podem ser ativados ou convertidos em um derivado reativo como já descrito acima, e reagidos com um álcool ou com amônia ou com uma amina para dar um éster ou amida, respectivamente. Grupos nitrila podem ser hidrolisados para dar grupos amida e grupos ácido carboxílico e reduzidos para grupos aminometil-.
[00388] Grupos ácido carboxílico, grupos éster de ácido carboxílico e grupos cetona e grupos aldeído podem ser reduzidos, por exemplo, com hidretos complexos tais como hidreto misto de lítio e alumínio, boro-hidreto de lítio ou boro-hidreto de sódio, e reagidos com compostos de Grignard e outros compostos organometálicos para dar hidróxi compostos. Grupos hidróxi podem ser oxidados para grupos oxo por meio de clorocromato de piridínio ou do reagente periodinano de DessMartin, por exemplo. Átomos de enxofre em alquilmercapto compostos e heterociclos à base de enxofre podem ser oxidados com um peróxi- do como peróxido de hidrogênio ou um perácido para dar porções sul- fóxido (S(O)) ou sulfona (S(O)2).
[00389] Todas essas reações, que podem ser usadas na preparação dos compostos da fórmula I, são conhecidas per se e podem ser realizadas de maneira familiar para o especialista na técnica de acordo com, ou por analogia com, procedimentos que estão descritos na literatura tradicional, por exemplo em Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; ou Organic Reactions, John Wiley & Sons; ou R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, e nas re- ferências ali citadas.
[00390] Como já indicado, pode ser vantajoso ou necessário em todas as reações que são realizadas no decorrer da preparação dos compostos da fórmula I, proteger temporariamente os grupos funcionais ou ter os mesmos inicialmente presentes na forma de grupos precursores, e posteriormente desproteger os mesmos ou convertê-los nos grupos desejados. Estratégias de síntese apropriadas e grupos protetores e grupos precursores que são adequados para o respectivo caso são conhecidos pelo especialista na técnica e podem ser encontrados em P. G. M. Wuts & T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons, por exemplo. Exemplos de grupos protetores que podem ser mencionados são grupos protetores do tipo benzila, por exemplo éteres benzílicos de hidróxi compostos e ésteres benzílicos de ácidos carboxílicos, dos quais o grupo benzila pode ser removido por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador à base de paládio, grupos protetores do tipo terc-butila, por exemplo ésteres terc-butílicos de ácidos carboxílicos, dos quais o grupo terc-butila pode ser removido por tratamento com ácido trifluoracético, grupos protetores do tipo acila, por exemplo éster e amidas de hidróxi compostos e amino compostos, que podem ser clivados por hidrólise ácida ou básica, grupos protetores do tipo alcoxi- carbonila, por exemplo derivados terc-butoxicarbonílicos de amino compostos, que podem ser clivados por tratamento com ácido trifluo- racético, ou derivados benziloxicarbonílicos de amino compostos, que podem ser clivados por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador à base de paládio. Exemplos de precursores que podem ser mencionados são átomos de halogênio que podem ser substituídos por muitos outros grupos mencionados acima, ou grupos nitro que podem ser convertidos em grupos amino, por exemplo por hidrogena- ção catalítica.
[00391] Como é usual e se aplica a todas as reações realizadas no decorrer da síntese de composto da fórmula I, detalhes apropriados das condições aplicadas em um processo de preparação específico, incluindo o solvente, a base ou ácido, a temperatura, a ordem de adição, as proporções molares e outros parâmetros, são escolhidos de forma rotineira pelo especialista na técnica tendo em vista as características dos compostos de partida e do composto alvo e outras particularidades do caso específico. Como também sabe o especialista na técnica, nem todos os processos descritos neste relatório serão adequados da mesma maneira para a preparação de todos os compostos da fórmula I e seus intermediários, e adaptações precisarão ser feitas. Em todos os processos para a preparação dos compostos da fórmula I, trabalho da mistura reacional e purificação do produto são efetuados de acordo com métodos usuais conhecidos pelo especialista na técnica que incluem, por exemplo, resfriamento brusco de uma mistura rea- cional com água, ajuste em um determinado pH, precipitação, extração, secagem, concentração, cristalização, destilação e cromatografia incluindo cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Também para a caracterização dos produtos, são usados métodos usuaiss tais como RMN, IV e espectroscopia de massa.
[00392] Constituem uma outra matéria da presente invenção os novos compostos de partida e intermediários que ocorrem na síntese dos compostos da fórmula I, incluindo os compostos das fórmulas II, III, IV, V, VII, VIIIa, VIIIb, IXa, IXb, X, XI, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa, XIVb, XVa, XVb, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIVa, XXIVb, XXV, XXVI e aminas das fórmulas R20-NH2 e (R30)(R31)NH, em que R1 a R9, R20, R30, R31, R36, R70 a R75, R80, R81, X, Y1 a Y4, m e n têm as definições dadas acima, em qualquer uma de suas formas estereoisoméricas ou como uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, e seus sais, e seu uso como intermediários de síntese ou como compostos de partida. Todas as explicações gerais, especificações de modalidades e definições de números e grupos dadas acima em relação aos compostos da fórmula I aplicam-se de forma correspondente aos referidos intermediários e compostos de partida. Constituem em particular uma matéria da invenção os novos compostos de partida e intermediários específicos descritos neste relatório. Independentemente do fato de eles serem descritos como um composto livre e/ou como um sal específico, eles constituem uma matéria da invenção tanto na forma dos compostos livres como na forma de seus sais, e se for descrito um sal específico, adicionalmente na forma deste sal específico.
[00393] Os compostos da fórmula I inibem os canais iônicos TASK, especialmente TASK-1, e em uma modalidade da invenção possuem outras propriedades vantajosas, exibem um perfil farmacocinético van-tajoso, são seletivos para TASK-1, ou são destituídos de propriedades pró-arrítmicas, em particular não inibem substancialmente o canal de hERG, como pode ser demonstrado nos testes farmacológicos desci- tos abaixo e em outros testes farmacológicos que são conhecidos pelo especialista na técnica, incluindo modelos animais nos quais o efeito dos compostos pode ser determinado ex vivo ou in vivo. Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são portanto compostos farmaceuticamente ativos valiosos. Os compostos da fórmula I e e seus farmaceuticamente ativos podem ser em particular usados para bloquear canais TASK-1 com o objetivo de tratar doenças mediadas pelo canal TASK-1, incluindo distúrbios que são causados pela ativação de canais TASK-1 ou por canais TASK-1 ativados, e também distúrbios nos quais danos relacionados com TASK aparecem como uma causa secundária a uma outra causa primária, e mais geralmente em distúrbios nos quais o médico deseja uma inibição de TASK-1 com a finalidade de melhorar a condição do paciente. Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser empregados em casos em que se deseja somente uma certa inibição parcial da atividade de TASK-1, por exemplo por uma dosagem baixa. Por tratamento de doenças entende-se que significa tanto a terapia de alterações patológicas ou disfunções existentes no organismo ou de sintomas existentes com o objetivo de atenuar, aliviar ou curar, quanto a profilaxia ou a prevenção de alterações patológicas ou disfunções existentes no organismo ou de sintomas em seres humanos e animais que são suscetíveis às mesmas e necessitam de tal profilaxia ou prevenção, com o objetivo de prevenção ou supressão de sua ocorrência ou de atenuação no caso de sua ocorrência. Por exemplo, em pacientes que devido ao seu histórico de doenças são suscetíveis a arritmias cardíacas, por meio do tratamento medicamentoso profilático ou preventivo a ocorrência ou recorrência de arritmias pode ser prevenida ou sua extensão e sequelas diminuídas. O tratamento de doenças pode ocorrer tanto em casos agudos quanto em casos crônicos.
[00394] Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, de arritmias, em particular arritmias atriais, taquiarritmias atriais, fibrilação atrial e flutter atrial, e danos secundários às mesmas, por exemplo derrame. Mais especificamente, eles podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de arritmias que respondem às alterações no formato do potencial de ação, principalmente um prolongamento do potencial de ação, que é induzido pelo bloqueio da TASK-1. Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados para interromper uma fibrilação atrial ou flutter atrial existente e restaurar o ritmo dos seios. Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis reduzem a suscetibilidade a um novo desenvolvimento de eventos de fibrilação atrial, e são por- tanto adequados para tratamento profilático por manutenção do ritmo dos seios (controle do ritmo). As substâncias são destituídas de um risco pró-arrítmico ventricular.
[00395] Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são adequados para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, de distúrbios respiratórios, em particular distúrbios respi-ratórios relacionados com o sono, apneia do sono, apneia central do sono, apneia obstrutiva do sono, síndrome da resistência das vias aéreas superiores, respiração de Cheyne-Stokes, ronco, impulso do centro respiratório interrompido, morte súbita infantil,, hipoxia pós- operatória, apneia pós-operatória, distúrbios respiratórios relacionados com músculos, distúrbios respiratórios depois de ventilação mecânica prolongada, distúrbios respiratórios durante adaptação em montanhas altas, distúrbios pulmonares crônicos com hipoxia ou hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e síndrome da hipoventila- ção relacionada com obesidade. Eles também podem ser usados como um estimulante respiratório para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, de depressão respiratória, tal como depressão respiratória associada com anestesia ou sedações relativas a um procedimento para intervenções pequenas ou com fins de diagnóstico, para o tratamento de depressão respiratória causada por opioides no tratamento de dor, por exemplo em câncer ou cuidados paliativos, e para desmame decorrente de ventilação mecânica prolongada.
[00396] Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são adequados para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, de função motora perturbada e de doenças associadas à função motora enfraquecida. Eles podem ser usados para o tratamento de distúrbios da função motora do crânio, por exemplo para o tratamento de disfagia, sialorreia, disartria, paralisia facial e hipomimia, assim como para o tratamento de distúrbios da função motora periférica, em doenças tais como derrame, mal de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, demência e doenças neuromusculares.
[00397] Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são ainda adequados para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, de distúrbios inflamatórios, distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central, distúrbios imunomoduladores, distúrbios imu- nomoduladores do sistema nervoso central, doenças autoimunes e esclerose múltipla.
[00398] Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser portanto usados em animais, em particular em mamíferos, especialmente em seres humanos, como um fármaco ou um medicamento por si só, em misturas uns com outros, ou na forma de composições farmacêuticas. Também constituem uma matéria da presente invenção os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis para uso como um fármaco. Também constituem uma matéria da presente invenção composições farmacêuticas e me-dicamentos que compreendem pelo menos um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um princípio ativo, em uma dose eficaz para o uso desejado, e um carreador far- maceuticamente aceitável, isto é, um ou mais veículos e/ou excipien- tes farmaceuticamente inóculos, ou não nocivos, e opcionalmente um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos. Também constituem uma matéria da presente invenção os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento das doenças mencionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer uma ou mais das doenças mencionadas, por exemplo arritmias, arritmias atriais, fibrilação atrial, flutter atrial, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, função motora perturbada, disfagia, distúrbios inflamatórios ou distúrbios imunomoduladores, em que tratamento de doenças compreende sua terapia e profilaxia como já mencionado acima, ou para uso como um inibidor de canais TASK-1. Também constitui uma matéria da presente invenção o uso dos compostos da fórmula I e seus sais farma- ceuticamente aceitáveis para a produção de um medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer uma ou mais das doenças mencionadas, por exemplo arritmias, arritmias atriais, fibrilação atrial, flutter atrial, distúr-bios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, função motora perturbada, disfagia, distúrbios inflama-tórios ou distúrbios imunomoduladores, em que tratamento de doenças compreende sua terapia e profilaxia como já mencionado acima, ou um medicamento para inibição de canais TASK-1. Também constituem uma matéria da presente invenção métodos para o tratamento das doenças mencionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer uma ou mais das doenças mencionadas, por exemplo arritmias, arritmias atriais, fibrilação atrial, flutter atrial, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, função motora perturbada, disfagia, distúrbios inflamatórios ou distúrbios imunomoduladores, em que tratamento de doenças compreende sua terapia e profilaxia como já mencionado acima, e um método para inibir canais TASK-1, que compreendem administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo a um ser humano ou um animal com necessidade do mesmo.
[00399] Por exemplo, constitui uma matéria da presente invenção um composto da fórmula I, em qualquer de suas formas estereoisomé- ricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de arritmias, arritmias atriais, taquiarritmias atriais, fibri- lação atrial, flutter atrial, derrame, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, apneia central do sono, apneia obstrutiva do sono, síndrome da resistência das vias aéreas superiores, respiração de Cheyne-Stokes, ronco, impulso do centro respiratório interrompido, morte súbita infantil,, hipoxia pós- operatória, apneia pós-operatória, distúrbios respiratórios relacionados com músculos, distúrbios respiratórios depois de ventilação mecânica prolongada, distúrbios respiratórios durante adaptação em montanhas altas, distúrbios pulmonares crônicos com hipoxia ou hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da hipoventilação relacionada com obesidade, função motora perturbada, disfagia, sialorreia, disartria, paralisia facial, hipomimia, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, demência, doenças neuromusculares, distúrbios infla-matórios, distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central, distúrbios imunomoduladores, distúrbios imunomoduladores do sistema nervoso central, doenças autoimunes ou esclerose múltipla, ou como um estimulante respiratório para o tratamento de depressão respiratória, um estimulante respiratório para o tratamento de depressão respiratória associada com anestesia ou sedações relativas a um procedimento ou causada por opioides, ou para desmame decorrente de ventilação mecânica prolongada.
[00400] Um outro exemplo de uma matéria da invenção é um composto da fórmula I, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, for use no tratamento de arritmias, arritmias atriais, taquiarritmias atriais, fibrilação atrial, flutter atrial, derrame, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios rela-cionados com o sono, apneia do sono, apneia central do sono, apneia obstrutiva do sono, síndrome da resistência das vias aéreas superiores, respiração de Cheyne-Stokes, ronco, impulso do centro respiratório interrompido, morte súbita infantil, hipoxia pós-operatória, apneia pós-operatória, distúrbios respiratórios relacionados com músculos, distúrbios respiratórios depois de ventilação mecânica prolongada, dis-túrbios respiratórios durante adaptação em montanhas altas, distúrbios pulmonares crônicos com hipoxia ou hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da hipoventilação relacionada com obesi-dade, distúrbios inflamatórios, distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central, distúrbios imunomoduladores, distúrbios imunomodulado- res do sistema nervoso central, doenças autoimunes ou esclerose múltipla, ou como um estimulante respiratório para o tratamento de depressão respiratória, um estimulante respiratório para o tratamento de depressão respiratória associada com anestesia ou sedações relativas a um procedimento ou causada por opioides, ou para desmame decorrente de ventilação mecânica prolongada.
[00401] Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas e medicamentos compreen-dendo os mesmos, podem ser administrados por via entérica, por exemplo por administração oral ou retal, por via parenteral, por exemplo por injeção ou infusão intravenosa, intramuscular ou subcutânea, ou por um outro tipo de administração tal como administração tópica, percutânea, transcutânea, nasal, faríngea ou inalativa, a forma de ad-ministração preferida dependendo das particularidades do caso espe-cífico. Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis também podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos.
[00402] As composições farmacêuticas e medicamentos de acordo com a invenção normalmente contêm de cerca de 0,5 a cerca de 90 por cento em peso de um composto ou compostos da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade de princípio ativo da fórmula I e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável que geralmente varia de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g, em particular de cerca de 0,2 mg a cerca de 500 mg, por exemplo de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, por dose unitária. Dependendo do tipo da composição farmacêutica e de outras particularidades do caso específico, a quantidade pode desviar-se daquelas indicadas. A produção das com-posições farmacêuticas e medicamentos pode ser efetuada de maneira conhecida per se e familiar para o especialista na técnica. Para tanto, os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são misturados junto com um ou mais veículos e/ou excipientes sólidos ou líquidos, se desejado também em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos, e colocados em uma forma adequada para dosagem e administração, que pode então ser usada na medicina humana ou na medicina veterinária. Na produção de composições farmacêuticas sólidas, por exemplo, grânulos secos ou grânulos podem ser preparados. Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser liofilizados e os liofilizados resultantes podem ser usados, por exemplo, para a produção de medicamentos para injeção ou infusão.
[00403] Como veículos, que também podem ser considerados como diluentes ou solventes ou agentes de volume, e excipientes é possível usar substâncias orgânicas e inorgânicas adequadas que não reagem de maneira indesejada com os compostos da fórmula I. Como exemplos de tipos de excipientes, ou aditivos, que podem estar contidos nas composições farmacêuticas e medicamentos, lubrificantes, preservativos, formadores de gel, solubilizantes, espessantes, estabilizantes, desintegrantes, agentes umectantes, emulsificantes, dispersantes, agentes antiespumantes, sais, substâncias tampão, corantes, flavori- zantes, antioxidantes ou agentes para obter um efeito de depósito podem ser mencionados. Exemplos de veículos e excipientes são água, solução salina fisiológica, óleos vegetais tais como óleo de girassol, óleos animais tais como óleo de fígado de peixe, ceras, álcoois tais como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerol, políóis, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, celulose, carboidratos tais como glicose, lactose ou amido como amido de milho, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, cloreto de sódio, magnésia, ácido esteárico e seus sais tais como estearato de magnésio, talco, lanolina, geleia de petróleo, ou misturas dos mesmos, por exemplo misturas de água ou solução salina com um ou mais solventes orgânicos tais como misturas de água com álcoois.
[00404] Para uso oral e retal, formas farmacêuticas tais como, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, cápsulas de gelatina duras e moles, supositórios, soluções, incluindo soluções oleosas, alcoólicas ou aquosas, ou gotas, e ainda suspensões ou emulsões, podem ser usadas. Para uso parenteral, por exemplo por injeção ou infusão, formas farmacêuticas tais como soluções, suspensões ou emulsões, por exemplo soluções aquosas, podem ser usadas. Para uso tópico, formas farmacêuticas tais como pomadas, cremes, pastas, loções, géis, sprays, espumas, aerossóis, soluções ou pós podem ser usadas. Adequadas como composições farmacêuticas para administração na forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões do princípio ativo da fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável em um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como etanol ou água ou uma mistura de tais solventes, em que a formulação também pode compreender outros excipientes farmacêuticos tais como tensoativos, emulsificantes e estabilizantes, e um gás propelente. Tal composição compreende o princípio ativo normalmente em uma concentração de cerca de 0,1 por cento a cerca de 10 por cento, em particular de cerca de 0,3 por cento a cerca de 3 por cento, em peso.
[00405] Como sempre, a dosagem dos compostos da fórmula I e a frequência de administração dependem das circunstâncias do caso específico e são ajustadas pelo médico de acordo com as normas e procedimentos de costume. elas dependem, por exemplo, do composto da fórmula I administrado e sua potência e duração de ação, da natureza e severidade da síndrome individual, do sexo, idade, peso e responsividade individual do ser humano ou animal a ser tratado, do fato de o tratamento ser agudo ou crônico ou profilático, ou do fato de outros compostos farmaceuticamente ativos serem administrados além de um composto da fórmula I. Normalmente, no caso de administração a um adulto pesando cerca de 75 kg, uma dose de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, em particular de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg por kg por dia (em cada caso em mg por kg de peso corporal), é suficiente. A dose diária pode ser administrada na forma de uma única dose ou fracionada em inúmeras doses individuais, por exemplo duas, três ou quatro doses individuais. A administração também pode ser feita continuamente, por exemplo por injeção ou infusão contínua. Dependendo do comportamento individual em um caso específico, pode ser necessária desviar para mais ou para menos da das dosagens indicadas, por exemplo em episódios agudos de uma doença ou em uma unidade de tratamento intensivo. Especialmente no tratamento de casos agudos de arritmias cardíacas, por exemplo em uma unidade de tratamento intensivo, a administração parenteral por injeção ou infusão contínua pode ser vantajosa.
[00406] Além de ser usado como um composto farmaceuticamente ativo na medicina humana e na medicina veterinária, os compostos da fórmula I também podem ser empregados como um auxiliar em investigações bioquímicas ou como uma ferramenta científica ou para fins de diagnóstico, por exemplo no diagnóstico in vitro de amostras biológicas, caso se pretenda uma inibição dos canais TASK. Os compostos da fórmula I e seus sais também podem ser usados como intermediários para a preparação de outras substâncias farmaceuticamente ati- vas.
[00407] Os exemplos a seguir ilustram a invenção.
[00408] Quando compostos exemplificativos contendo um grupo básico foram purificados por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) preparatória em um material de coluna em fase reversa (RP) e, como de costume, o eluente foi uma mistura em gradiente de água e acetonitrila contendo ácido trifluoracético, eles foram em parte obtidos na forma de sais de adição de ácido com ácido trifluoracético, dependendo dos detalhes do trabalho tal como condições de evaporação ou liofilização. Nos nomes e fórmulas estruturais dos compostos exemplificativos tal ácido trifluoracético contido não foi especificado. Os compostos preparados em geral foram caracterizados por dados espectroscópicos e dados cromatográficos, em particular espectros de massa (MS) e tempos de retenção em HPLC (Rt; in min) que foram obtidos por caracterização analítica por HPLC/MS combinadas (LC/MS), e/ou espectros de ressonância magnética nuclear (RMN). A menos que especificado em contrário, os espectros de 1H-RMN foram registrados a 500 MHz em D6-dimetil sulfóxido como solvente à temperatura ambiente. Na caracterização por RMN, estão dados o desvio químico δ (em ppm), o número de átomos de hidrogênio (H) e a multiplicidade (s: singleto, bs: singleto largo, d: dubleto, dd: dubleto duplo, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto) dos picos. Na caracterização por MS, em geral é dado o número de massa detectado (m/z) do pico do íon molecular (M), por exemplo (M+), ou de um íon relacionado tal como o íon (M+1), por exemplo (M+1+), isto é, o molecular protonado (M+H+) (MH+), ou o íon (M-1), por exemplo (M-1)-, isto é, o íon molecular desprotonado (M-H)-, que se formara dependendo do método de ionização usado. As particularidades dos métodos de LC/MS usados foram as seguintes. "ACN" significa acetonitrila, "TFA" significa ácido trifluoracético, e "FA" significa ácido fórmico. A menos que especifica- do em contrário, o método de ionização MS foi ionização por electrospray ES+.
Método de LC/MS 1
[00409] Coluna: Waters UPLC BEH C18, 2,1x50 mm, 1,7 μ; temperatura: 55°C; eluente A: água + 0,05 % de FA; eluente B: ACN + 0,035 % de FA; fluxo: 0,9 ml/min; gradiente: 95 % de A : 5 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,1 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,7 min) a 95 % de A : 5 % de B (1,9 min) a 95 % de A : 5 % de B (2 min)
Método de LC/MS 2
[00410] Coluna: Waters UPLC BEH C18, 2,1x50 mm, 1,7 μ; temperatura: 55°C; eluente A: água + 0,05 % de FA; eluente B: ACN + 0,035 % de FA; fluxo: 0,9 ml/min; gradiente: 95 % de A : 5 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de A (1,1 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,7 min) a 95 % de A : 5 % de B (1,8 min) a 95 % de A : 5 % de B (2 min)
Método de LC/MS 3
[00411] Coluna: Waters UPLC BEH C18, 2,1x50 mm, 1,7 μ; temperatura: 55°C; eluente A: água + 0,05 % de FA; eluente B: ACN + 0,035 % de FA; fluxo: 0,9 ml/min; gradiente: 95 % de A : 5 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (2 min) a 5 % de A : 95 % de B (2,6 min) a 95 % de A : 5 % de B (2,7 min) a 95 % de A : 5 % de B (3 min)
Método de LC/MS 4
[00412] Coluna: Waters UPLC BEH C18, 2,1x50 mm, 1,7 μ; temperatura 55°C; eluente A: água + 0,1 % de FA; eluente B: ACN + 0,08 % de FA; fluxo: 0,9 ml/min; gradiente: 95 % de A : 5 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,1 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,7 min) a 95 % de A : 5 % de B (1,8 min) a 95 % de A : 5 % de B (2 min)
Método de LC/MS 5
[00413] Coluna: Waters XBridge C18, 4,6x50 mm, 2,5 μ; temperatura 30°C; eluente A: água + 0,1 % de FA; eluente B: ACN + 0,1 % de FA; fluxo: 1,3 ml/min; gradiente: 97 % de A : 3 % de B (0 min) a 40 % de A : 60 % de B (3,5 min) a 2 % de A : 98 % de B (4 min) a 2 % de A : 98 % de B (5 min) a 97 % de A : 3 % de B (5,2 min) a 97 % de A : 3 % de B (6,5 min)
Método de LC/MS 6
[00414] Coluna: YMC-Pack Jsphere H80, 2,1x33 mm, 4 μ; temperatura ambiente; eluente A: água + 0,05 % de TFA; eluente B: metanol + 0,05 % de TFA; fluxo: 1,0 ml/min; gradiente: 98 % de A : 2 % de B (0 min ) a 98 % de A : 2 % de B (1 min) a 5 % de A : 95 % de B (5,0 min) a 5 % de A : 95 % de B (6,25 min)
Método de LC/MS 7
[00415] Coluna: YMC JSphere ODS H80, 2,1x20 mm; 4 μ; temperatura: 30°C; eluente A: água + 0,05 % de TFA; eluente B: ACN + 0,05 % de TFA; fluxo: 1,0 ml/min; gradiente: 96 % de A : 4 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (2,0 min) a 5 % de A : 95 % de B (2,4 min) a 96 % de A : 4 % de B (2,45 min)
Método de LC/MS 8
[00416] Coluna: Luna C18, 2,0x10 mm, 3 μ; temperatura ambiente; eluente A: água + 0,05 % de TFA; eluente B ACN + 0,05 % de TFA; fluxo: 1,1 ml/min; gradiente: 93 % de A : 7 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,2 min) a 5 % de A : 95 % de B (1,4 min) a 93 % de A : 7 % de B (1,45 min)
Método de LC/MS 9
[00417] Coluna: YMC JSphere ODS H80, 2,1x20 mm; 4 μ; temperatura ambiente; eluente A: água + 0,05 % de TFA; eluente B: ACN + 0,05 % de TFA; fluxo: 1,0 ml/min; gradiente: 96 % de A : 4 % de B (0 min) a 5 % de A : 95 % de B (2,4 min) a 96 % de A : 4 % de B (2,45 min) COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS Ácido 4-Formil-morfolina-3-carboxílico (composto n° 1)
Figure img0026
[00418] A uma mistura de ácido morfolina-3-carboxílico (5 g, 38,1 mmol) e ácido fórmico (46,6 g, 1,01 mol) resfriada a 0-5°C foi adicionado anidrido acético (26,7 g, 262 mmol) em gotas. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Um excesso de água foi acrescentado enquanto a mistura esfriava. A mistura resultante foi então concentrada à pressão reduzida. O produto bruto ácido 4- formil-morfolina-3-carboxílico (6 g) foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. LC/MS (método 7): Rt = 0,13 min; m/z = 160,1 (M+H+). Éster etílico de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico (composto n° 2a)
Figure img0027
[00419] A uma mistura de ácido 4-formil-morfolina-3-carboxílico (composto n° 1) (43 g, 0,295 mol) e anidrido acético (410 g, 4 mol) foi adicionado etil propiolato (190 g, 1,94 mol). A mistura resultante foi aquecida lentamente até 120°C, o que foi acompanhado por despren-dimento de gás. Depois de esquentar por 2 horas a 120°C, a mistura resultante foi concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com até 25 % de etil acetato em heptano) para dar 21,4 g (37 %) de éster etílico de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico puro. LC/MS (método 4): Rt = 1,10 min; m/z = 196,1 (M+H+). Éster etílico de ácido 4-Benzil-2-metil-morfolina-3-carboxílico (composto n° 26)
Figure img0028
[00420] Uma solução de éster etílico de ácido 4-benzil-2-metil-5- oxo-morfolina-3-carboxílico (0,24 g, 0,865 mmol; preparado de acordo com o procedimento descrito por Meinzer A. et al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105) em tetra-hidrofurano (7 ml) foi resfriada para -20°C e o complexo borano-metil sulfeto (0,246 ml, 2,595 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por uma noite. Depois da adição de metanol (5 ml), a agitação continuou por 1 hora. A solução com diluída com diclorome- tano, lavada com salmoura, e concentrada a vácuo. O éster etílico de ácido 4-benzil-2-metil-morfolina-3-carboxílico resultante foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. LC/MS (método 8): Rt = 0,54 min; m/z = 264,25 (M+H+).Éster etílico de ácido 2-Metil-morfolina-3-carboxílico (composto n° 27)
Figure img0029
[00421] Uma solução do éster etílico de ácido 4-benzil-2-metil- morfolina-3-carboxílico bruto (composto n° 26) obtido na experiência precedente em metanol (10 ml) foi tratada com uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão (10 % p/p; 25 mg). O balão foi purgado com hidrogênio e a atmosfera de hidrogênio foi mantida enquanto ele era agitado à temperatura ambiente. Depois de 5 horas, o catalisador foi removido por filtração, a solução foi tratada com uma nova quantidade de paládio sobre carvão (10 % p/p; 25 mg) e a atmosfera de hidrogênio foi restabelecida. A agitação continuou por mais 96 horas. O catalisador foi removido por filtração, lavado com metanol e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar 0,140 g de éster etílico de ácido 2-metil-morfolina-3-carboxílico, que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. LC/MS (método 7): Rt = 0,45 min; m/z = 174,15 (M+H+).Ácido 2-Metil-morfolina-3-carboxílico (composto n° 28)
Figure img0030
[00422] A uma solução de éster etílico de ácido 2-metil-morfolina-3- carboxílico (composto n° 27) (0,180 g, 1,039 mmol) em metanol (4 ml) foram adicionados água (2 ml) e hidróxido de potássio (0,291 g, 5,195 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 75°C até a cor ficar ver-melha. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, diluída com água e acidificada até atingir pH = 1 com ácido clorídrico aquoso (2 M). A solução foi lavada com uma mistura de diclorometano e isopropanol (3:1) e secada por congelamento. O sólido branco resultante foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. LC/MS (método 7): Rt = 0,11 min; m/z = 146,20 (M+H+).
[00423] Os compostos exemplificativos na Tabela 1 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° (composto n°) 2a.TABELA 1
Figure img0031
Figure img0032
Éster etílico de ácido 6-(2,2,2-Tricloro-aceti )-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 4a)
Figure img0033
[00424] A uma solução de éster etílico de ácido 3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 2a) (8,2 g, 42 mmol) em diclorometano anidro (50 ml) foi adicionado cloreto de triclo- ro-acetila (15,2 g, 84 mmol).A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias, e então evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 5 a 50 % de etil acetato em heptano) para dar 11,3 g de éster etílico de ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,36 min; m/z = 340,08 (M+H+).Éster etílico de ácido 3-(2,2,2-Tricloro-acetil)-5,6,7,8-tetra-hidro- indolizina-1-carboxílico (composto n° 4b)
Figure img0034
[00425] A uma solução de éster etílico de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro- indolizina-1-carboxílico (composto n° 2b) (2 g, 10,3 mmol) em dicloro- metano anidro (5 ml) foi adicionado cloreto de tricloro-acetila (4,7 g, 25,9 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias, e então evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 5 a 50 % de etil acetato em heptano) para dar 2,74 g de éster etílico de ácido 3-(2,2,2- tricloro-acetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico. LC/MS (método 5): Rt = 5,05 min; m/z = 338,02 (M+H+). Éster etílico de ácido 6-(2,2,2-Tricloro-acetil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]tiazina-8-carboxílico (composto n° 4c)
Figure img0035
[00426] A uma solução de éster etílico de ácido 3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]tiazina-8-carboxílico (composto n° 2c) (0,5 g, 2,37 mmol) em diclorometano anidro (1,7 ml) foi adicionado cloreto de triclo- ro-acetila (1,08 g, 5,9 mmol). A mistura resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, e depois disso uma segunda porção de cloreto de tricloro-acetila (0,43 g, 2,37 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 4 horas, e então evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 5 a 50 % de etil acetato em heptano) para dar 0,592 g de éster etílico de ácido 6-(2,2,2-Tricloro-acetil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]tiazina-8-carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,41 min; m/z = 356,09 (M+H+).
[00427] Os compostos exemplificativos na Tabela 2 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 4a.TABELA 2
Figure img0036
Figure img0037
Éster etílico de ácido 6-(Pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 6a)
Figure img0038
[00428] A uma solução de éster etílico de ácido 6-(2,2,2-tricloro- acetil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 4a) (1,2 g, 3,52 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (7 ml) foi adicio- nada pirrolidina (0,376 g, 5,28 mmol). A mistura resultante foi agitada a 55°C por 1,5 hora, e então evaporada até a secura. Ao resíduo foram adicionados 15 ml de água e 30 ml de etil acetato e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com 15 ml de etil acetato. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas até a secura. O produto foi purificado por cromatografia por flash para dar 0,95 g (92 %) de éster etílico de ácido 6-(pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,14 min; m/z = 293,22 (M+H+). Ácido 6-(Pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7a)
Figure img0039
[00429] Uma mistura de éster etílico de ácido 6-(pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico acid etil ester (composto n° 6a) (0,95 g, 3,25 mmol) e hidróxido de potássio (0,91 g, 16,3 mmol) em água (33 ml) foi agitada a 100°C até conversão completa de acordo com LC/MS (cerca de 1 hora). Aproximadamente metade dos solventes foi evaporada a vácuo e a mistura foi acidificada com um excesso de ácido clorídrico. O precipitado em formação foi removido por filtração, lavado uma vez com água e secado a vácuo para dar 0,76 g (88 %) de ácido 6-(pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro- 1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 0,92 min; m/z = 265,17 (M+H+).Ácido 6-[(R)-1 -(2,4-Difluor-fenila)-propilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7b)
Figure img0040
[00430] A uma solução de éster etílico de ácido 6-(2,2,2-tricloro- acetil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 4a) (1 g, 2,94 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (9 ml) foram adicionados (R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propilamina (0,5 g, 2,94 mmol) e trieti- lamina (1,22 ml, 8,8 mmol).A mistura resultante foi agitada por 24 horas, e então mais uma porção de (R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propilamina (0,05 g) e trietilamina (0,8 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 2 dias e então evaporada até a secura. Ao resíduo foram acrescentados 50 ml de água, 50 ml de metanol e hidróxido de potássio (0,84 g, 15 mmol) e a mistura foi aquecida até 80°C por 15 horas. Mais uma porção de hidróxido de potássio (0,84 g) foi acrescentada e a mistura foi aquecida até 80°C por 17 horas. Depois de evaporação do metanol, diluição com 70 ml de água e acidificação com um excesso ácido clorídrico aquoso 2 N, o precipitado foi filtrado e lavado com 50 ml de água para dar 0,65 g (60 % em 2 etapas) de ácido 6-[(R)-1-(2,4-difluor- fenil)-propilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico como um pó amarelado. LC/MS (método 4): Rt = 1,19 min; m/z = 365,1 (M+H+).Éster 8-etílico de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico (composto n° 5a)
Figure img0041
[00431] A uma solução de éster etílico de ácido 6-(2,2,2-tricloro- acetil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 4a) (11 g, 32,3 mmol) em tetra-hidrofurano (60 ml) foram adicionados água (110 ml) e hidróxido de potássio (1,72 g, 30,7 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos, e então mais uma porção de hidróxido de potássio (250 mg) foi acrescentada e a mistura foi agitada por 2 horas a 25°C. O tetra-hidrofurano foi evaporado a vácuo. Depois da adição de 50 ml de água, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 10 M. O precipitado foi removido por filtração, lavado com uma pequena porção de água e secado a vácuo a 55°C para dar 6,56 g (85 %) de éster 8-etílico de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 3): Rt = 1,34 min; m/z = 240,03 (M+H+).
[00432] Os compostos exemplificativos na Tabela 3 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 5a.TABELA 3
Figure img0042
Figure img0043
Éster etílico de ácido 6-((S)-2-Metil-pirrolidina-1-carboni )-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 6c)
Figure img0044
[00433] A uma solução de éster 8-etílico de ácido 3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 5a) (6,09 g, 25,5 mmol) em dimetilformamida (60 ml) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (3,785 g, 0,028 mol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (5,37 g, 28 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora a 50°C, e em seguida (S)-2-metilpirrolidina (2,385 g, 28 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Os solventes foram evaporados, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado para dar 7,8 g (100 %) de éster etílico de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 2): Rt = 1,06 min; m/z = 307,19 (M+H+).Ácido 6-((S)-2-Metil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7c)
Figure img0045
[00434] A uma solução de éster etílico de ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico (composto n° 6c) (762 mg, 2,49 mmol) em metanol (10 ml) foram adicionados água (4 ml) e hidróxido de potássio aquoso 2 N (6 ml, 12 mmol). A mistura foi agitada por 3 horas a 80°C, e em seguida resfriada para 25°C e acidificada com um excesso de ácido clorídrico aquoso 10 M. Depois de extração (3 vezes com diclorometano), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados para dar 595 mg (86 %) de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 2): Rt = 0,98 min; m/z = 279,06 (M+H+). Ácido 6-[(R)-1 -(4-Fluor-fenil)-etilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7o)
Figure img0046
[00435] A uma solução de éster 8-etílico de ácido 3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 5a) (6,09 g,25,5 mmol) em dimetilformamida (60 ml) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (3,785 g, 0,028 mol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (5,37 g, 28 mmol). A mistura foi agitada por 90 minutos a 50°C, e em seguida (R)-1-(4-fluor-fenil)- etilamina (3,9 g, 28 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Um excesso de água foi acrescentado, o sólido que precipitou foi removido por filtração, e lavado com uma pequena quantidade de água para dar 9,0 g (98 %) de éster etílico de ácido 6-[(R)-1- (4-fluor-fenil)-etilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico.
[00436] A uma solução de éster etílico de ácido 6-[(R)-1-(4-fluor- fenil)-etilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico (9,0 g, 25 mmol) em metanol (38 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 2 N (38 ml, 76 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora a 60°C, e em seguida resfriada para 25°C e acidificada com um excesso de ácido clorídrico aquoso 10 M. Depois de extração (3 vezes com diclorometano), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados para dar 7,2 g (85 %) de ácido 6-[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etilcarbamoil]-3,4-di-hidro- 1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 1,11 min; m/z = 333,06 (M+H+).
[00437] Os compostos exemplificativos na Tabela 4 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 7b (método de síntese A) ou com a síntese do composto n° 7c (método de síntese B). Em alguns casos os produtos foram purificados por HPLC preparatória em fase reversa. Alternativamente eles foram precipitados a partir da mistura reacional depois da evaporação de metanol por acidificação com um excesso de ácido clorídrico aquoso, removidos por filtração, lavados com uma pequena quantidade de água e secados a vácuo.TABELA 4
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Ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (com-posto n° 8a)
Figure img0054
[00438] A uma solução de éster etílico de ácido 3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 2a) (3,2 g, 16,4 mmol) em metanol (64 ml) foram adicionados água (64 ml) e hidróxido de sódio (3,3 g, 82 mmol) e a mistura foi agitada ao refluxo até conversão completa de acordo com LC/MC (cerca de 4 horas). Aproximadamente metade dos solventes foram evaporados a vácuo e a mistura foi acidificada com um excesso de ácido clorídrico. O precipitado em formação foi removido por filtração, lavado uma vez com água e secado a vácuo para dar 2,7 g (100 %) de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 0,77 min; m/z = 168,02 (M+H+).Ácido 5,6,7,8-Tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico (composto n° 8b)
Figure img0055
[00439] A uma solução de éster etílico de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro- indolizina-1-carboxílico (2b) (3,0 g, 15,5 mmol) em metanol (46 ml) foram adicionados água (23 ml) e hidróxido de potássio (6,4 g, 97 mmol) e a mistura foi agitada ao refluxo até conversão completa de acordo com LC/MS (cerca de 3 horas). 160 ml de água foram acrescentados e a mistura foi acidificada com um excesso de ácido clorídrico. O precipitado em formação foi removido por filtração, lavado uma vez com água e secado a vácuo para dar 2,02 g (79 %) of 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico acid como um sólido branco. LC/MS (método 5; MS método de ionização ES-): Rt = 3,08 min; m/z = 164,06 (M-H-). ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1- c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 9a)
Figure img0056
[00440] A uma solução de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 8a) (5 g, 29,9 mmol) em di- metilformamida (50 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (4,45 g, 32,9 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (6,31 g, 32,9 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora a 50°C, e em seguida (R)-1-fenil-propilamina (4,45 g, 32,9 mmol) foi acrescentada e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Um excesso de água foi acrescentado, o precipitado foi removido por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e secado a vácuo para dar 5,05 g (59 %) de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 2): Rt = 1,05 min; m/z = 285,23 (M+H+).((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 5,6,7,8-Tetra-hidro-indolizina-1- carboxílico (composto n° 9i)
Figure img0057
[00441] A uma solução de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1- carboxílico (composto n° 8b) (6,22 g, 37,7 mmol) em dimetilformamida (125 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (5,60 g, 41,4 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (7,94 g, 41,4 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos a 25°C, e em seguida (R)- 1-fenil-propilamina (6,11 g, 45,2 mmol) foi acrescentada e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite e a 45°C por mais 24 horas. A mistura foi concentrada a vácuo até atingir 20 % de seu volume, 70 ml de água e 30 ml de etil acetato foram acrescentados e a mistura foi extraída 3 vezes com etil acetato, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml de ácido clorídrico aquoso 1 N, e em seguida com 50 ml de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e evaporadas até a secura. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 9,33 g (88 %) de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 5): Rt = 3,15 min; m/z = 283,15 (M+H+).((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-(2,2,2-Tricloro-acetil)-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 10a)
Figure img0058
[00442] A uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 9a) (8,5 g, 29,9 mmol) em diclorometano anidro (33 ml) foi adicionado cloreto de tricloro-acetila (16,3 g, 89,7 mmol). A mistura resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, e depois disso uma segunda porção de cloreto de tricloro-acetila (3 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 6 horas a 40°C, e em seguida a 25°C durante 2 dias, e evaporada até a secura. Éter metil terc-butílico (60 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada. O produto precipitou, foi removido por filtração, lavado com uma pequena quantidade de éter metil terc- butílico e secado a vácuo para dar 9,8 g (76 %) de ((R)-1-fenil-propil)- amida de ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,34 min; m/z = 429,01 (M+H+).((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-(2,2,2-Tricloro-acetil)-5,6,7,8- tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico (composto n° 10i)
Figure img0059
[00443] ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-(2,2,2-Tricloro-acetil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico foi obtido por analogia com o composto n° 10a, partindo do composto n° 9i. LC/MS (método 5): Rt = 4,95 min; m/z = 427,27 (M+H+).Ácido 8-((R)-1 -Fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico (composto n° 11a)
Figure img0060
[00444] A uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6- (2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 10a) (9,8 g, 22,8 mmol) em tetra-hidrofurano (160 ml) foram adicionados água (160 ml) e hidróxido de sódio (4,5 g, 114 mmol) e a mistura foi agitada ao refluxo até conversão completa de acordo com LC/MS (cerca de 60 minutos). Aproximadamente metade dos solventes foram evaporados a vácuo e a mistura foi acidificada com um excesso de ácido clorídrico. O precipitado em formação foi removido por filtração, lavado uma vez com água e secado a vácuo para dar 6,29 g (84 %) de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 1,14 min; m/z = 329,26 (M+H+).
[00445] Os compostos exemplificativos na Tabela 5 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 11a. Em alguns casos o produto foi purificado por HPLC preparatória em fase reversa. TABELA 5
Figure img0061
Figure img0062
(R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-Bromo-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 12a)
Figure img0063
[00446] A uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (9a) (2,50 g, 8,79 mmol) em diclorometano seco (245 ml) a -78°C foi adicionada N-bromo- succinimida (1,565 g, 8,79 mmol) em várias porções (durante 2 minutos) e a mistura foi agitada por 110 minutos a -78°C, em seguida hidróxido de sódio aquoso 0,1 M foi adicionado, água foi adicionada, e a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, e evaporadas para dar 2,98 g (93 %) de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-bromo-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,27 min; m/z = 363,07 (M+H+).((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-Bromo-5,6,7,8-tetra-hidro- indolizina-1-carboxílico (composto n° 12b)
Figure img0064
[00447] A uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico (9i) (9,7 g, 34,35 mmol) em diclorometano seco (200 ml) a -78°C foi acrescentada N-bromo- succinimida (6,11 g, 34,35 mmol) em várias porções (durante 2 minutos) e a mistura foi agitada por 1 hora minuto a -78°C, 1 hora a 0°C e 30 minutos a 25°C. Em seguida 500 ml de hidróxido de sódio aquoso a 2 % foram adicionados, e a mistura foi extraída 3 vezes com dicloro- metano, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, evaporadas e o produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 5,24 g (42 %) de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,33 min; m/z = 361,21 (M+H+).
[00448] 1-pirimidin-2-il-metilidenoamida de ácido (S)-2-Metil- propano-2-sulfínico (composto n° 13a)
Figure img0065
[00449] Uma mistura de 2-pirimidina-carboxaldeído (11,5 g, 107 mmol), (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (12,9 g, 107 mmol) e hi- drogenossulfato de potássio (14,5 g, 107 mmol) em tolueno (57 ml) foi aquecida a 50°C por uma noite. Depois de decantação da solução, o resíduo sólido foi lavado 3 vezes com diclorometano, os líquidos de lavagem foram combinados com a solução decantada e os solventes foram evaporados a vácuo para dar 18,2 g (81 %) de 1-pirimidin-2-il- metilidenoamida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico. LC/MS (método 3): Rt = 1,29 min; m/z = 212,09 (M+H+).Propilidenoamida de ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfínico (composto n° 13b)
Figure img0066
[00450] Propilidenoamida de ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfínico foi sintetizado por analogia com o composto n° 13a. LC/MS (método 5): Rt = 3,36 min; m/z = 162,14 (M+H+).((S)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida de ácido (S)-2-Metil-propano-2- sulfínico (composto n° 14a)
Figure img0067
e ((R)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (composto n° 14b)
Figure img0068
[00451] A uma solução de 1-pirimidin-2-il-metilidenoamida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (18,2 g, 86,1 mmol) em tetra- hidrofurano seco a -78°C foi adicionada uma solução 1,0 M de brometo de etilmagnésio em tetra-hidrofurano (95 ml, 95 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C por 45 minutos. 120 ml de hidrogenocarbonato de sódio aquoso foram acrescentados, a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano (200 ml) e depois de evaporação de todos os solventes o produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 1,47 g de ((S)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico (LC/MS (método 5): Rt = 2,99 min; m/z = 242,21 (M+H+)) e 2,6 g de ((R)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida de ácido (S)-2-metil- propano-2-sulfínico (LC/MS (método 2): Rt = 0,97 min; m/z = 242,07 (M+H+)).Cloridrato de (S)-1-Pirimidin-2-il-propilamina (composto n° 15a)
Figure img0069
[00452] A uma solução de ((S)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (composto n° 14a) (1,4 g, 5,8 mmol) em metanol foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano (4,35 ml) e a mistura foi agitada por 1 hora a 25°C. Água (100 ml) foi adicio-nada e a fase aquosa foi lavada com éter metil terc-butílico. A camada aquosa foi secada por congelamento para dar 0,919 g (75 %) de clori- drato de (S)-1-pirimidin-2-il-propilamina. LC/MS (método 5): Rt = 0,69 min; m/z = 138,15 (M+H+).Cloridrato de (R)-1-Pirimidin-2-il-propilamina (composto n° 15b)
Figure img0070
[00453] A uma solução de ((R)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (composto n° 14b) (2,6 g, 10,8mmol) em metanol foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano (4,35 ml) e a mistura foi agitada por 1 hora a 25°C. Água (100 ml) foi adicionada e a fase aquosa foi lavada com éter metil terc-butílico. A fase aquosa foi secada por congelamento para dar 1,7 g (75 %) de clo- ridrato de (R)-1-pirimidin-2-il-propilamina. LC/MS (método 5): Rt = 0,68 min; m/z = 138,15 (M+H+). ((S)-1-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-propil)-amida de ácido (S)-2- Metil-propano-2-sulfínico (composto n° 14k)
Figure img0071
e ((R)-1-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-propil)-amida de ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfínico (composto n° 14l)
Figure img0072
[00454] A uma solução de 5-bromo-2-trifluormetil-pirimidina (200 mg, 0,879 mmol) em éter dietílico seco (1,5 ml) a -78°C foi adicionada uma solução 2,5 M de n-butil lítio em hexano (0,32 ml, 0,811 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C por 15 minutos. Uma solução de propilide- noamida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (composto n° 13b) (110 mg, 0,676 mmol) em tolueno seco (1 ml) foi acrescentada a - 78°C, a mistura foi agitada por 5 minutos a -78°C e em seguida despejada em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, secada sobre sulfato de sódio, e depois de evaporação de todos os solventes o produto bruto foi purificado por cromatografia por flash (sílica gel, eluição com hep- tano/etil acetato) para dar 15 mg de ((R)-1-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)- propil)-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (LC/MS (método 7): Rt = 1,37 min; m/z = 310,1 (M+H+)) e 20 mg de ((R) -1-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-propil)-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico (LC/MS (método 7): Rt = 1,37 min; m/z = 310,1 (M+H+)).Cloridrato de (S)-1 -(2-T rifluormetil-pirimidin-5-il)-propilamina (composto n° 15k)
Figure img0073
[00455] Cloridrato de (S)-1-(2-Trifluormetil-pirimidin-5-il)-propilamina foi obtido por analogia com o composto n° 15a a partir de ((S)-1-(2- trifluormetil-pirimidin-5-il)-propil)-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico (composto n° 14k).Cloridrato de (R)-1 -(2-T rifluormetil-pirimidin-5-il)-propilamina (composto n° 15l)
Figure img0074
[00456] Cloridrato de (R)-1-(2-Trifluormetil-pirimidin-5-il)-propilamina foi obtido por analogia com o composto n° 15a a partir de ((R)-1-(2- trifluormetil-pirimidin-5-il)-propil)-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico (composto n° 14l).[(S)-1-(4,6-bis-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido (S)-2- Metil-propano-2-sulfínico (composto n° 14m)
Figure img0075
e [(R)-1-(4,6-bis-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido (S)- 2-Metil-propano-2-sulfínico (composto n° 14n)
Figure img0076
[00457] A uma solução de 5-bromo-2,4-bis-trifluormetil-piridina (200 mg, 0,685 mmol) em éter dietílico seco (1,5 ml) a -78°C foi adicionada uma solução 2,5 M de n-butil lítio em hexano (0,25 ml, 0,685 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C por 15 minutos. Uma solução de propilide- noamida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (composto n° 13b) (85 mg, 0,527 mmol) em tolueno seco (1 ml) foi adicionada a -78°C, a mistura foi agitada por 5 minutos a -78°C e em seguida despejada em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi ex-traída 3 vezes com diclorometano, secada sobre sulfato de sódio, e depois de evaporação de todos os solventes o produto bruto foi purificado por cromatografia por flash (sílica gel, eluição com heptano/etil acetato) para dar 27 mg (14 %) de [(S)-1-(4,6-bis-trifluormetil-piridin-3- il)-propil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (LC/MS (método 2; MS método de ionização ES-): Rt = 1,3 min; m/z = 375,1 (M-H- )) e 29 mg (15 %) de [(R)-1-(4,6-bis-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]- amida de ácido (S)- 2-metil-propano-2-sulfínico (LC/MS (método 2; MS método de ionização ES-): Rt = 1,3 min; m/z = 375,12 (M-H-)).Cloridrato de (S)-1 -(4,6-Bis-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina (composto n° 15m)
Figure img0077
[00458] Cloridrato de (S)-1-(4,6-Bis-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina foi obtido por analogia com o composto n° 15a a partir de [(S)-1-(4,6-bis-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido (S)-2- metil-propano-2-sulfínico (composto n° 14m). LC/MS (método 7): Rt = 0,93 min; m/z = 273,1 (M+H+).Cloridrato de (R)-1 -(4,6-Bis-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina (composto n° 15n)
Figure img0078
[00459] Cloridrato de (R)-1-(4,6-Bis-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina foi obtido por analogia com o composto n° 15a a partir de [(R)-1-(4,6-bis-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido (S)-2- metil-propano-2-sulfínico (composto n° 14n). LC/MS (método 7): Rt = 0,93 min; m/z = 273,1 (M+H+).1-(5-Metóxi-pirazin-2-il)-etilamina (composto n° 15ac)
Figure img0079
[00460] A uma solução de 5-metóxi-pirazina-2-carbonitrila (1,0 g, 7,4 mmol) em tetra-hidrofurano a -78°C foi adicionado em gotas brometo de metilmagnésio 1 M (8,14 ml, 8,14 mmol) e a mistura foi agita- da por 1 hora a 25°C. Boro-hidreto de sódio (250 mg, 6,62 mmol) foi acrescentado a -78°C e a mistura foi deixada esquentar até 25°C. Cloreto de amônio aquoso foi acrescentado e depois da adição de um excesso de carbonato de potássio a mistura foi extraída 3 vezes com di- clorometano, e os solventes foram evaporados para dar 0,05 g (4 %) de 1-(5-metóxi-pirazin-2-il)-etilamina bruta. LC/MS (método 5): Rt = 1,26 min; m/z = 154,15 (M+H+).
[00461] Os compostos exemplificativos na Tabela 6 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 15a e do composto n° 15b.TABELA 6
Figure img0080
Figure img0081
Figure img0082
[00462] Os compostos exemplificativos na Tabela 7 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 15k e do composto n° 15l.TABELA 7
Figure img0083
Cloridrat to de éster etílico de ácido (R)-Pirrolidin-2-il-acético (composto n° 19a)
Figure img0084
[00463] Uma solução de éster terc-butílico de ácido (R)-2- carboximetil-pirrolidina-1-carboxílico em cloreto de hidrogênio 2 N em dioxano (250 mg, 1,1 mmol) em cloreto de hidrogênio 4 N em dioxano (2 ml, 8 mmol) foi agitada por 2 horas a 25°C e evaporada até a secura e redissolvida em etanol. Depois da adição de algumas gotas de ácido clorídrico aquoso 12 M a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Os solventes foram evaporados para dar 200 mg (95 %) de cloridrato de éster etílico de ácido (R)-pirrolidin-2-il-acético (25 mg, 55 %).
[00464] Os compostos exemplificativos na Tabela 8 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 19a. Etanol foi substituído por isopropanol na etapa de esterificação final.TABELA 8
Figure img0085
Ciclopropilmetil-(1-pirimidin-2-il-etil)-amina (composto n° 20 a)
Figure img0086
[00465] Uma mistura de cloridrato de 1-pirimidin-2-il-etilamina (50 mg, 0,313 mmol), trietilamina (95 mg, 1 mmol) e brometo de ciclopropi- lmetila (0,034 ml, 0,344 mmol) em acetonitrila foi agitada a 80°C por uma noite. Depois de evaporação dos solventes, adição de hidrogeno- carbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporação dos solventes, foi obtida a ciclopropilmetil-(1-pirimidin-2-il- etil)-amina bruta que foi usada imediatamente na etapa seguinte sem purificação posterior.Ciclopropil-(R)-pirrolidin-2-il-metanol (composto n° 21a)
Figure img0087
[00466] A uma solução de éster terc-butílico de ácido (R)-2-formil- pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 1 mmol) em tetra-hidrofurano a -78°C foi adicionada uma solução 1 M de cloreto de ciclopropilmagnésio (1,3 ml, 1,3 mmol). Depois de agitação por 1 hora à temperatura ambiente e adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporação dos solventes o produto bruto foi aquecido com hidróxido de sódio aquoso a 100°C por 3 dias para dar 20 mg de ciclopropil-(R)-pirrolidin-2-il-metanol bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior.Cloridrato de (R)-1-Pirrolidin-2-il-etanol (composto n° 21b)
Figure img0088
e cloridrato de (R)-2-(1-metóxi-etil)-pirrolidina (composto n° 21c)
Figure img0089
[00467] A uma solução de éster terc-butílico de ácido (R)-2-formil- pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano a - 78°C foi adicionada uma solução 3 M de cloreto de metilmagnésio (0,753 ml, 2,1 mmol). Depois de agitação por 1 hora à temperatura ambiente e adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporação dos solventes, hexame- tildissilazida sódica (194 mg, 1,06 mmol) foi adicionada e depois de 5 minutos iodometano (150 mg, 1,06 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por uma noite. Depois de trabalho aquoso padrão, a mistura resultante foi dissolvida em diclorometano e tratada cloreto de hidro- gênio 4 N em dioxano. Depois de 2 horas os solventes foram evaporados para dar uma mistura de cloridrato de (R)-1-pirrolidin-2-il-etanol e cloridrato de (R)-2-(1-metóxi-etil)-pirrolidina que foi usada na etapa seguinte sem purificação posterior.Cloridrato de (S)-3-Ciclopropilmetóxi-pirrolidina (composto n° 22a)
Figure img0090
[00468] A uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-3-hidróxi- pirrolidina-1-carboxílico (3,0 g, 16 mmol) em dimetilformamida seca a 0°C foi adicionada hexametildissilazida sódica (3,5 g, 19 mmol) e depois de agitação por 5 minutos brometo de ciclopropilmetila (2,38 g, 17,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 40 minutos a 0°C, e em seguida à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de uma nova adição de 1,5 g de hexametildissilazida sódica e 1,4 g de brometo de ciclopropilmetila a mistura foi aquecida a 100°C por 1 hora. Depois da adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, os solventes foram evaporados e a mistura bruta foi dissolvida em diclorometano (20 ml) e cloreto de hi-drogênio 4 M em dioxano (42 ml, 168 mmol). Depois da adição de ácido clorídrico aquoso a camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi secada por congelamento para dar 2,89 g de cloridrato de (S)-3-ciclopropilmetóxi-pirrolidina bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. LC/MS (método 7): Rt = 0,34 min; m/z = 142,1 (M+H+).(S)-3-Isobuóxi-tóxi-pirrolidina (composto n° 22b)
Figure img0091
[00469] O composto como seu sal de ácido trifluoracético foi obtido a partir de éster terc-butílico de ácido (S)-3-hidróxi-pirrolidina-1- carboxílico seguindo uma sequência reacional de acordo com a síntese do composto n° 22a. Ácido trifluoracético foi usado no lugar de cloreto de hidrogênio na desproteção final. LC/MS (método 5): Rt = 0,78 min; m/z = 144,2 (M+H+).Cloridrato de N-(R)-1-Pirrolidin-2-ilmetil-acetamida (composto n° 23a)
Figure img0092
[00470] A uma solução de éster terc-butílico de ácido (R)-2- aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (125 mg, 0,624 mmol) em dicloro- metano seco a 0°C foram adicionados trietilamina (190 mg, 1,872 mmol) e cloreto de acetila (54 mg, 0,686 mmol) e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Depois da adição de hidrogeno- carbonato de sódio aquoso, a mistura foi extraída 3 vezes com diclo- rometano, e os solventes foram evaporados. A mistura bruta foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente em um excesso de cloreto de hidrogênio 4 N em dioxano, e os solventes foram evaporados para dar 100 mg de cloridrato de N-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. LC/MS (método 5): Rt = 0,48 min; m/z = 143,13 (M+H+).Cloridrato de (R)-2-Pirrolidin-2-il-pirazina (composto n° 24a)
Figure img0093
[00471] De acordo com o documento WO 2008/053319, a uma solução de (-)-esparteína (2,7 g, 11,7 terc-butil éster (2 g, 11,7 mmol) em éter metil terc-butílico seco foi adicionado a -78°C sec-butil lítio 1,4 M em ciclo-hexano (8,3 ml, 11,7 mmol) durante 30 minutos e a mistura foi agitada a -78°C por 3 horas. Uma solução 0,5 M de cloreto de zinco em tetra-hidrofurano (14 ml, 7 mmol) foi adicionada a -78°C e a mistura foi agitada por 30 minutos a -78°C e 30 minutos a 25°C. Esta mistura foi adicionada via uma seringa a uma solução de 2-bromopirazina (1,48 g, 9,34 mmol), acetato de paládio (II) (105 mg, 0,467 mmol) e aduto de ácido tetrafluorbórico e tri-terc-butilfosfina (169 mg, 0,584 mmol) a -78°C. A mistura foi agitada e deixada esquentar lentamente até 25°C por uma noite. O sólido foi removido por filtração, à solução foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de ace- tonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 750 mg de produto bruto que foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e tratado com cloreto de hidrogênio 4 N em dioxano (0,8 ml, 3,2 mmol) por 2 dias, e depois da adição de água foi liofilizado para dar 200 mg (17 %) de clo- ridrato de (R)-2-pirrolidin-2-il-pirazina bruto que foi usado sem purificação na etapa seguinte. LC/MS (método 7): Rt = 0,14 min; m/z = 150,1 (M+H+). (S)-3-Metil-1-piridin-2-il-piperazina (composto n° 25a)
Figure img0094
[00472] Uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-2-metil- piperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,5 mmol), 2-bromopiridina (156 mg, 1 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (228 mg, 1,5 mmol) em N-metilpirrolidinona (10 ml) foi agitada a 130°C por 2 horas. Éster terc- butílico de ácido (S)-2-metil-4-piridin-2-il-piperazina-1-carboxílico foi isolado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético), e em seguida desprotegido com ácido trifluoracético/diclorometano (1 hora), para dar, depois de evaporação de todos os solventes, sal de ácido (S)-3-metil-1-piridin-2-il-piperazina as its trifluoracético que foi usado sem purificação na etapa seguinte.(S)-3-Metil-1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperazina (composto n° 25b)
Figure img0095
[00473] Uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-2-metil- piperazina-1-carboxílico (200 mg, 1 mmol), 1,1,1-trifluor-3-iodo- propano (268 mg, 1,2 mmol) e trietilamina (200 mg, 2 mmol) em ace- tonitrila (10 ml) foi agitada a 80°C por 3 dias. Depois de trabalho padrão (hidrogenocarbonato de sódio aquoso, diclorometano), éster terc- butílico de ácido (S)-2-metil-4-(3,3,3-trifluor-propil)-piperazina-1- carboxílico foi desprotegido em condições padrão com ácido trifluora- cético (1 h) para dar sal de ácido (S)-3-metil-1-(3,3,3-trifluor-propil)- piperazina trifluoracético que foi usado sem purificação na etapa seguinte. LC/MS (método 7): Rt = 0,07 min; m/z = 197,2 (M+H+).((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-((S)-2-Metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16a)
Figure img0096
[00474] A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7c) (300 mg, 0,914 mmol) em dimetilformamida (4 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (136 mg, 1 mmol) e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (193 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada por 90 minutos a 50°C, e em seguida (R)-1-fenil- propilamina (85 mg, 1 mmol) foi acrescentada e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Um excesso de água foi adicionado, o sólido que precipitou foi removido por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 243 mg (67 %) de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina- 1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16a; os compostos com um número de composto começando com "16" são compostos da fórmula I) como um sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 1,12 min; m/z = 396,22 (M+H+). 1H-RMN: δ (ppm) = 8,07 (1H, d), 7,26-7,35 (5H, m), 7,19-7,22 (1H, m), 4,98 (1H, d), 4,814,89 (2H, m), 4,17-4,30 (2H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 3,80-3,85 (1H, m), 3,68 (2H, bs), 2,03-2,09 (1H, m), 1,92-1,99 (1H, m), 1,74-1,84 (3H, m), 1,53-1,59 (1H, m), 1,18 (3H, d), 0,88 (3H, t).[(R)-1-(5-cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- Metil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16b)
Figure img0097
[00475] A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7c) (75 mg, 0,270 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol) e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (58 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas a 50°C, e em seguida cloridrato de (R)-1-(5- cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-propilamina (70 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (82 mg, 0,81 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. A mistura foi filtrada através de um pequeno cartucho de filtro e a solução foi purificada por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 103 mg (83 %) de [(R)-1-(5-cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 2): Rt = 1,24 min; m/z = 461,12 (M+H+). 1H-RMN: δ (ppm) = 8,08 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,19 (1H, s), 4,97 (1H, d), 4,83-4,89 (2H, m), 3,804,30 (8H, m), 3,68 (2H, bs), 2,03-2,10 (1H, m), 1,99-1,92 (1H, m), 1,721,84 (3H, m), 1,52-1,59 (1H, m), 1,18-1,19 (3H, d), 0,87 (3H, t).[(R)-1-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- Metil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16c)
Figure img0098
[00476] A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7c) (75 mg, 0,270 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol) e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (58 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas a 50°C, e em seguida cloridrato de (R)-1-(3- cloro-4-trifluormetil-fenil)-propilamina (81 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (82 mg, 0,81 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. A mistura foi filtrada através de um pequeno cartucho de filtro e a solução foi purificada por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 98 mg (73 %) de [(R)-1-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 3): Rt = 2,03 min; m/z = 498,22 (M+H+). 1H-RMN: δ (ppm) = 8,20 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,67 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,25 (1H, s), 4,96 (1H, d), 4,83-4,91 (m, 2H), 4,18-4,30 (2H, m), 3,92-4,01 (2H, m), 3,79-3,85 (1H, m), 3,69 (2H, bs), 2,07 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,76-1,85 (3H, m), 1,541,60 (1H, m), 1,19 (3H, d), 0,90 (3H, t).[(R)-1-(3-cloro-4-ciano-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-Metil- pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico (composto n° 16d)
Figure img0099
[00477] A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7c) (75 mg, 0,270 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol) e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (58 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas a 50°C, e em seguida cloridrato de 4-((R)-1- amino-propil)-2-cloro-benzonitrila (68 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (60 mg, 0,6 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. A mistura foi filtrada através de um pequeno cartucho de filtro e a solução foi purificada por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 82 mg (67 %) de [(R)-1-(3-cloro-4-ciano-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 2): Rt = 1,24 min; m/z = 455,08 (M+H+). 1H-RMN: δ (ppm) = 8,20 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,24 (1H, s), 4,95 (1H, d), 4,82-4,92 (2H, m), 4,20-4,29 (2H, m), 3,70-4,00 (5H, m), 2,07 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,741,85 (3H, m), 1,57 (1H, m), 1,19 (3H, d), 0,89 (3H, t).[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- Metil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16e)
Figure img0100
[00478] A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7c) (50 mg, 0,180 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (27 mg, 0,197 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (38 mg, 0,197 mmol). A mistura foi agitada por 90 minutos a 50°C, e em seguida cloridrato de (R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina (48 mg, 0,20 mmol) e trieti- lamina (55 mg, 0,54 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. A mistura foi filtrada através de um pequeno cartucho de filtro e a solução foi purificada por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 45 mg (54 %) de [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 5): Rt = 4,12 min; m/z = 465,35 (M+H+). 1H-RMN (400 MHz): δ (ppm) = 8,76 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,24 (1H, s), 4,934,98 (2H, m), 4,84 (1H, d), 4,20-4,29 (2H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 3,793,84 (1H, m), 3,69 (2H, bs), 2,07 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,77-1,89 (3H, m), 1,56 (1H, m), 1,19 (3H, d), 0,92 (3H, t).[(R)-1-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-Metil- pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico (composto n° 16f)
Figure img0101
[00479] A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7c) (150 mg, 0,593 mmol) em dimetilformamida (4 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (80 mg, 0,593 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (114 mg, 0,593 mmol). A mistura foi agitada por 90 minutos a 50°C, e em seguida (R)-1-(4- trifluormetil-fenil)-propilamina (120 mg, 0,593 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. A mistura foi purificada por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 163 mg (65 %) de [(R)-1-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico comoum sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 1,29 min; m/z = 464,22 (M+H+),1H-RMN: δ (ppm) = 8,18 (1H, d), 7,69 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,26 (1H, s), 4,96 (1H, d), 4,83-4,92 (2H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 3,923,99 (2H, m), 3,80-3,85 (1H, m), 3,69, (2H, bs), 2,06 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,76-1,85 (3H, m), 1,54-1,59 (1H, m), 1,19 (3H, d), 0,90 (3H, t).6-{[(R)-1 -(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1 -(6-trifluormetil-piridin- 3-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16g)
Figure img0102
[00480] A uma solução de ácido 6-[(R)-1-(4-fluor-fenil)- etilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7o) (100 mg, 0,301 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (45 mg, 0,331 mmol) e clori- drato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (64 mg, 0,331 mmol). A mistura foi agitada por 90 minutos a 50°C, e então mais uma porção de 1-hidroxibenzotriazol (5 mg, 0,033 mmol) e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (6 mg, 0,033 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 45 minutos a 50°C, e em seguida clo- ridrato de (R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina (80 mg, 0,331 mmol) e trietilamina (67 mg, 0,66 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Água e diclorometano foram adicionados, a camada orgânica foi lavada com água e hidrogenocarbonato de sódio aquoso e depois de evaporação dos solventes o produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitri- la/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 89 mg (57 %) de 8-{[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida} de 6-{[(R)-1-(4-fluor- fenil)-etil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 2): Rt = 1,28 min; m/z = 519,11 (M+H+). 1H-RMN: δ (ppm) = 8,77 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,41-7,44 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,14 (2H, t), 5,07-5,12 (1H, m), 4,85-4,98 (3H, m), 4,12-4,21 (2H, m), 3,86-3,89 (2H, m), 1,79-1,94 (2H, m), 1,43 (3H, d), 0,91 (3H, t). 6-{[(R)-1 -(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((S)-1 -pirimidin-2-il-propil)-amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico (composto n° 16h)
Figure img0103
[00481] A uma solução de ácido 6-[(R)-1-(4-fluor-fenil)- etilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 7o) (230 mg, 0,692 mmol) em dimetilformamida (4 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (103 mg, 0,761 mmol) e clori- drato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (146 mg, 0,761 mmol). A mistura foi agitada por 90 minutos a 50°C, e em seguida clo- ridrato de (S)-1-pirimidin-2-il-propilamina (composto n° 15a) (120 mg, 0,331 mmol) e trietilamina (210 mg, 2,06 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Água e diclorometano foram adicionados, a camada orgânica foi lavada com água e hidrogenocar- bonato de sódio aquoso e depois de evaporação dos solventes o produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de ace- tonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético). Depois da evaporação de acetonitrila e adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), secagem sobre sulfato de sódio e evaporação dos solventes, o resíduo foi dissolvido em éter metil terc-butílico, heptano foi adicionado e a mistura foi evaporada até a secura para dar 125 mg (40 %) de 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((S)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico como um sólido branco. LC/MS (méto- do 4): Rt = 1,15 min; m/z = 452,1 (M+H+). 1H-RMN (400 MHz): δ (ppm) = 8,77 (1H, d), 8,48 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,38-7,44 (4H, m), 7,14 (2H, t), 5,06-5,13 (1H, m), 4,99-5,04 (1H, m), 4,91 (2H, q), 4,19 (2H, m), 3,89 (2H, t), 1,78-1,99 (2H, m), 1,44 (3H, d), 0,88 (3H, t).bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16i)
Figure img0104
[00482] Uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6- bromo-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 12a) (200 mg, 0,551 mmol), molibdênio (0) hexacarbonil (44 mg, 0,165 mmol), trans-di-(μ-acetato)bis[2-(di-o-tolHfosfino)benzil]dipatedio (II) (52 mg, 0,055 mmol), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (500 mg, 3,31 mmol) e (R)-1-fenil-propilamina (745 mg, 5,51 mmol) em tetra- hidrofurano seco (5 ml) foi aquecida por 30 minutos a 130°C em um reator micro-ondas, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, evaporadas até a secura e o produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 86 mg (35 %) de bis-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 1,28 min; m/z = 446,38 (M+H+). 1H-RMN: δ (ppm) = 8,44 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,25-7,40 (9H, m), 7,22 (2H, q), 4,80-5,00 (4H, m), 4,15 (2H, m), 3,87 (2H, m), 1,73-1,80 (4H, m), 0,85-0,90 (6H, m).6-{[(R)-1 -(6-metóxi-piridin-3-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1 -fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico (composto n° 16j)
Figure img0105
[00483] A uma solução de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4- di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico (composto n° 11a) (750 mg, 2,28 mmol) em dimetilformamida (25 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (339 mg, 2,51 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (482 mg, 2,51 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas a 25°C, e em seguida mais uma porção de 1- hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (48 mg, 0,25 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 20 minutos. (R)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)- propilamina (418 mg, 2,52 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Mais 3 porções de (R)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)- propilamina (total of 160 mg, 0,963 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada por 6 horas. Aproximadamente metade dos solventes foi evaporada, um excesso de diclorometano foram adicionados e a mistura foi lavada consecutivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi evaporada até a secura. O resíduo foi agitado em 20 ml de éter dietílico por 1 hora, e o sólido formado foi filtrado para dar 0,85 g (78 %) de 6-{[(R)-1-(6- metóxi-piridin-3-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 1,26 min; m/z = 477,4 (M+H+). 1H- RMN: δ (ppm) = 8,46 (1H, d), 8,15-8,17 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,28-7,37 (5H, m), 7,20 (1H, t), 6,80 (1H, d), 4,80-4,92 (4H, m), 4,15 (2H, m), 3,86-3,89 (2H, m), 3,83 (3H, s), 1,73-1,88 (4H, m), 0,80-0,92 (6H, m).Éster etílico de ácido {[8-((R)-1-Fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro- 1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético (composto n° 16k)
Figure img0106
[00484] A uma solução de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4- di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico (composto n° 11a) (50 mg, 0,168 mmol) em dimetilformamida (1,7 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (23 mg, 0,168 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (32 mg, 0,168 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora a 40°C, e em seguida éster etílico de ácido amino- acético (17 mg, 0,168 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Um excesso de diclorometano foi adicionado e a mistura foi lavada consecutivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de ace- tonitrila, um excesso de água foi adicionado e a solução foi secada por congelamento para dar 52 mg (82 %) de éster etílico de ácido {[8-((R)- 1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6- carbonil]-amino}-acético. LC/MS (método 4): Rt = 1,19 min; m/z = 414,2 (M+H+). 1H-RMN: δ (ppm) = 8,46 (1H, t), 8,21 (1H, d), 7,35-7,36 (3H, m), 7,30 (2H, t), 7,21 (1H, t), 4,91(2H, dd), 4,82 (1H, q), 4,19 (2H, t), 4,11 (2H, q), 3,90-3,92 (4H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 1,21 (3H, t), 0,88 (3H, t).Éster etílico de ácido (S)-2-{Metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}- propiônico (composto n° 16l)
Figure img0107
[00485] A uma solução de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4- di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico (composto n° 11a) (100 mg, 0,335 mmol) em dimetilformamida (2,2 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (45 mg, 0,335 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (64 mg, 0,335 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora a 25°C, e em seguida cloridrato de éster etílico de ácido (S)-2-metilamino-propiônico (56 mg, 0,335 mmol) (preparado a partir de ácido (S)-2-metilamino-propiônico por aquecimento em etanol e cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano por 18 horas e evaporação dos solventes) e trietilamina (62 mg, 0,61 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Mais uma porção de cloridra- to de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (13 mg, 0,067 mmol) e cloridrato de éster etílico de ácido (S)-2-metilamino-propiônico (12 mg, 0,067 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois de filtração da mistura através de um cartucho de filtro curto a solução foi purificada por HPLC em fase reversa (gradiente de acetoni- trila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 68 mg (51 %) de éster etílico de ácido (S)-2-{Metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiônico. LC/MS (método 2): Rt = 1,11 min; m/z = 442,3 (M+H+). 1H-RMN: δ (ppm) = 8,46 (1H, t), 8,21 (1H, d), 7,35-7,36 (3H, m), 7,30 (2H, t), 7,21 (1H, t), 4,91(2H, dd), 4,82 (1H, q), 4,19 (2H, t), 4,11 (2H, q), 3,90-3,92 (4H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 1,21 (3H, t), 0,88 (3H, t).Éster metílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-Fenil-propilcarbamoil)-3,4- di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico (composto n° 16m)
Figure img0108
[00486] A uma solução de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4- di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico (composto n° 11a) (200 mg, 0,61 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (91 mg, 0,670 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (128 mg, 0,670 mmol). A mistura foi agitada por 45 minutos a 25°C, e em seguida cloridrato de éster metíli- co de ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico (111 mg, 0,670 mmol) e trieti- lamina (123 mg, 1,218 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Um excesso de diclorometano foi adicionado e a mistura foi lavada consecutivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia por flash (sílica gel, eluição com heptano/etil acetato) para dar 55 mg (21 %) de és- ter metílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro- 1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico).LC/MS (método 4): Rt = 1,21 min; m/z = 440,29 (M+H+). Éster isopropílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-Fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico (composto n° 16n)
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[00487] Uma mistura de éster metílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- pirrolidina-2-carboxílico (composto n° 16m) (171 mg, 0,389 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (4 ml), e hidróxido de sódio aquoso 2 M (1 ml, 2 mmol) foi refluxada por 3 horas, resfriada para a temperatura ambiente, acidificada com um excesso de ácido clorídrico aquoso, e extraída com diclorometano. Os solventes foram evaporados para dar 140 mg de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico.
[00488] Uma solução de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico em isopropanol e 2 gotas de ácido clorídrico aquoso concentrado foi aquecida até o refluxo por uma noite. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de acetonitrila, um excesso de água foi adicionado e a solução foi secada por congelamento para dar 27 mg (49 %) de éster isopropílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,27 min; m/z = 468,35 (M+H+).Éster etílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-Fenil-propilcarbamoil)-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico (composto n° 16ff)
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[00489] O composto foi obtido a partir de composto n° 16m como composto de partida por analogia com a síntese do composto n° 16n. Isopropanol foi substituído por etanol para formar o éster. LC/MS (método 4): Rt = 1,24 min; m/z = 454,27 ( M+H+)[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((R)-2- Trifluormetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16o)
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[00490] A uma solução de ácido 8-[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)- propilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico (composto n° 11h) (62 mg, 0,187 mmol) em dimetilformamida (0,6 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (28 mg, 0,206 mmol) e clori- drato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (40 mg, 0,206 mmol). A mistura foi agitada por 3 horas a 50°C, e em seguida (R)-2- trifluormetil-pirrolidina (42 mg, 0,206 mmol) e trietilamina (38 mg, 0,37 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por 24 horas. Um excesso de água foi acrescentado, o sólido que precipitou foi removido por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e secado a vácuo para dar 66 mg (68 %) de [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin- 3-il)-propil]-amida de ácido 6-((R)-2-trifluormetil-pirrolidina-1-carbonil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 5): Rt = 4,55 min; m/z = 519,13 (M+H+).6-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amida]8-[((R)-1 -fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16pq)
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[00491] Uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-(2,2,2- tricloro-acetil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico(composto n° 10a) (60 mg, 0,140 mmol) e C-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- metilamina (21 mg, 0,167 mmol) em tetra-hidrofurano foi refluxada por 2 horas. Mais uma porção de C-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metilamina (21 mg, 0,167 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. Depois da adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia por flash (sílica gel, eluição com heptano/etil acetato) para dar 20 mg (33 %) de 8- [((R)-1-fenil-propil)-amida] de 6-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,18 min; m/z = 437,16 (M+H+).
[00492] Os compostos exemplificativos da fórmula I na Tabela 9 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 16pq. No caso de ter sido usado o sal de cloridrato da amina, um excesso de 3 equivalentes de trietilamina foi adicionalmente acrescentado à mistura reacional.TABELA 9
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[00493] Os compostos exemplificativos da fórmula I na Tabela 10 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 16e. Onde mencionado na Tabela, a amina racêmica foi usada na reação, e os pro-dutos diastereoméricos foram separados por cromatografia em uma fase quiral.TABELA 10
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[00494] Os compostos exemplificativos da fórmula I na Tabela 11 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 16i. TABELA 11
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[(R)-1-(6-metilsu fanil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16ra)
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[00495] Uma mistura [(R)-1-(6-bromo-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16al) (50 mg, 0,105 mmol) e metilmercaptídeo de sódio (9 mg, 0,126 mmol) em N,N- dimetilformamida (1,5 ml) foi aquecida a 120°C por 7 hpras. Depois da adição de uma segunda porção de metilmercaptídeo de sódio (9 mg) a mistura foi aquecida por mais 8 horas a 120°C. Depois da adição de 5 ml de água, a mistura foi extraída com diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitri- la/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar [(R)-1-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina- 1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (25mg, 54 %). LC/MS (método 4): Rt = 1,18 min; m/z = 443,23 (M+H+).[(R)-1-(5-cloro-tiofen-2-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico (composto n° 16rb)
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[00496] Uma mistura de [(R)-1-(5-bromo-tiofen-2-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16bg) (50 mg, 0,104 mmol) e cloreto de cobre (I) (21 mg, 0,208 mmol) em dimetil sulfóxido (0,7 ml) foi aquecida a 130°C por 90 minutos em um reator micro-ondas. A mistura reacional bruta foi purificada por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar [(R)-1- (5-cloro-tiofen-2-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (25 mg, 55 %). LC/MS: Rt = 1,28 min (método 2); m/z = 436,03 (M+H+).((R)-1-tiofen-2-il-propil)-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16rc)
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[00497] Durante a síntese do composto n° 16rb, 8 mg (18 %) de ((R)-1-tiofen-2-il-propil)-amida) de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico foramobtidos como produto secundário. LC/MS (método 2): Rt = 1,21 min; m/z = 402,1 (M+H+).
[00498] Os compostos exemplificativos da fórmula I na Tabela 12 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 16rb. Em alguns casos temperaturas mais altas e tempos de reação mais longos foram necessários (indicados na Tabela).TABELA 12
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Éster(R)-1 -[8-((R)-1 -fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetílico de ácido acético (composto n° 16rg)
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[00499] Uma mistura de ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-((R)-2- hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16ei) (0,213 mmol), trietila- mina (31 mg, 0,31 mmol), cloreto de acetila (24 mg, 0,31 mmol) e 4- dimetilamino-piridina (ca. 1 mg) em diclorometano seco foi agitada por uma noite. Depois da adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), e secagem das camadas orgâ-nicas combinadas sobre sulfato de sódio, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar éster (R)- 1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetílico de ácido acético (54 mg, 55 %). LC/MS (método 4): Rt = 1,23 min; m/z = 454,31 (M+H+).6-{[(R)-1 -(6-hidróxi-piridin-2-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1 -fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c|[1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico (composto n° 16rh)
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[00500] Uma solução amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16ic) (50 mg, 0,105mmol) e iodotrimetilsilano (32 mg, 0,157 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi aquecida a 80°C. Depois de terminada a reação os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (gra-diente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 6-{[(R)-1-(6-hidróxi-piridin-2-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (24 mg, 49 %). LC/MS (método 2): Rt = 1,02 min; m/z = 463,4 (M+H+).6-{[(R)-1 -(3-metanossulfonilamino-fenil)-propil]-amida} 8-[((R)-1 -fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16ri)
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[00501] Uma solução de 6-{[(R)-1-(3-amino-fenil)-propil]-amida} 8- [((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (obtida a partir do composto n° 11a e 3-((R)-1-amino-propil)-fenilamina por analogia com o composto n° 16e) (50 mg, 0,105 mmol) e cloreto de metanossulfonila (15 mg, 0,13 mmol) foi agitada em piridina (1,5 ml) a 25°C por 1 hora. Depois de evaporação de todos os solventes o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracé- tico) para dar 13 mg (22 %) de 6-{[(R)-1-(3-metanossulfonilamino- fenil)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro- 1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,23 min; m/z = 539,41 (M+H+).6-{[1-(3-dimetilsulfamoil-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16rj)
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[00502] Uma solução de 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-{[1-(3- sulfamoil-fenil)-etil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16ip) (50 mg, 0,100 mmol), iodometano (21 mg, 0,15 mmol) e carbonato de potássio (27 mg, 0,2 mmol) foi agitada em acetonitrila a 50°C por uma noite. Depois de evaporação de todos os solventes o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 11 mg (21 %) de 6-{[1-(3- dimetilsulfamoil-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico. LC/MS (mé- todo 4): Rt = 1,25 min; m/z = 539,41 (M+H+).6-[((S)-1 -dimetilcarbamoil-etil)-metil-amida] 8-[((R)-1 -fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16rk)
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[00503] A uma solução de ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-propiônico (sintetizado a partir do composto n° 16l por saponifi- cação com hidróxido de sódio/água/metanol por analogia com a síntese do composto n° 7c) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (18 mg, 0,133 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (26 mg, 0,133 mmol). A mistura foi agitada por 45 minutos a 25°C, e em seguida dimetilamina 2 M em tetra-hidrofurano (0,078 ml, 0,157 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C por uma noite. A mistura foi purificada por HPLC em fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de ácido trifluo- racético) para dar 42 mg (79 %) de 6-[((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)- metil-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,13 min; m/z = 441,21 (M+H+).6-[((S)-1-isopropilcarbamoil-etil)-metil-amida]8-[((R)-1-fenil- propil)-amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c|[1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico (composto n° 16rl)
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[00504] O composto foi obtido a partir do composto n° 16l como composto de partida e isopropilamina por analogia com a síntese do composto n° 16rk. LC/MS (método 4): Rt = 1,18 min; m/z = 455,22 (M+H)+.Ácido 3-((R)-1 -{[8-((R)-1 -Fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propil)-benzoico (composto n° 16rm)
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[00505] Uma solução de éster metílico de ácido 3-((R)-1-{[8-((R)-1- fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-propil)-benzoico (sintetizado a partir do composto n° 11a e éster metílico de ácido 3-((R)-1-amino-propil)-benzoico) em metanol (0,5 ml) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,5 ml) foi agitada ao refluxo por 1 hora, os solventes foram evaporados, água foi adicionada e a solução foi aci-dificada com um excesso de ácido clorídrico aquoso. O sólido formado foi removido por filtração, lavado com água e secado a vácuo para dar 41 mg (73 %) de ácido 3-((R)-1-{[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propil)-benzoico. LC/MS (método 2): Rt = 1,1 min; m/z = 490,4 (M+H+).6-{[1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-amida} 8-[((R)-1 -fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c|[1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico (composto n° 16rn)
Figure img0243
e 6-{[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c|[1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico (composto n° 16ro)
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[00506] Uma mistura de 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-{[1-(1H- tetrazol-5-il)-etil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (sintetizado a partir do composto n° 11a e 1-(1H-tetrazol-5-il)-etilamina por analogia com o composto n° 16e) (152 mg, 0,360 mmol), iodometano (77 mg, 0,54 mmol) e carbonato de potássio (149 mg, 1,08 mmol) foi agitada em acetonitrila a 50°C por uma noite. Depois de filtração através de um cartucho curto o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (gradiente de acetoni- trila/água com 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar 15 mg (10 %) de 6-{[1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-Di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico(LC/MS (método 4): Rt = 1,16 min; m/z = 438,24 (M+H+)) e 17 mg (11 %) de 6-{[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico (LC/MS (método 4): Rt = 1,14 min; m/z = 438,23 (M+H+)).
[00507] Os compostos exemplificativos da fórmula I na Tabela 13 foram obtidos por analogia com a síntese do composto n° 16rn/16ro. TABELA 13
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[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 7-Bromo- 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16ru)
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[00508] A uma solução de amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16e) (200 mg, 0,43 mmol) em cloroformio (5 ml) foi adicionada N-bromo-succinimida (76 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi agitada por 18 horas a 25°C. Em seguida, um excesso de diclorometano foi adicionado e a mistura foi lavada consecutivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa para dar 200 mg (86 %) de [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 7-bromo-6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 3): Rt = 1,81 min; m/z = 543,1 (M+H+).[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 7-Cloro-6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c|[1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16rv)
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[00509] O composto foi preparado a partir de [(R)-1-(6-trifluormetil- piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n°16e) e N-cloro-succinimida por analogia com a síntese do composto n° 16ru. LC/MS (método 3): Rt = 1,94 min; m/z = 499,23 (M+H+).((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 7-Cloro-6-((S)-2-metil- pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico (composto n° 16rw)
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[00510] O composto foi preparado a partir de ((R)-1-fenil-propil)- amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16a) e N-cloro- succinimida por analogia com a síntese do composto n° 16ru. LC/MS (método 3): Rt = 1,86 min; m/z = 430,22 (M+H+).[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 7-Metil-6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16rx)
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[00511] Uma solução de [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]- amida de ácido 7-bromo-6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (composto n° 16ru) (55 mg, 0,101 mmol), tetrametilestanano (101 mg, 0,57 mmol) e tetra- kis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 μmol) em dimetilformamida (2 ml) foi aquecida a 110°C sob radiação de micro-ondas por 1 hora. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa para dar 45 mg (92 %) de [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 7-metil-6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 3): Rt = 1,85 min; m/z = 479,32 (M+H+).bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-Di-hidro-2H-pirrol[2,1- b][1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16ry)
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[00512] Uma solução de éster dietílico de ácido 5-cloro-1H-pirrol- 2,4-dicarboxílico (500 mg, 2,035 mmol; preparado de acordo com o procedimento descrito no documento US 2004/0209886) em acetona seca (6 ml) foi tratada com (3-bromo-propoxi)ter-butildimetilsilano (1,063 g, 0,973 ml, 4,070 mmol) e carbonato de césio (663 mg, 2,035 mmol) e agitada por 2,5 horas a 65°C. A mistura reacional foi concen-trada a vácuo e dispersada entre etil acetato e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas.
[00513] Parte do éster dietílico de ácido 1-[3-(ter-butil-dimetil- silaniloxi)-propil]-5-cloro-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico bruto obtido (110 mg, 0,263 mmol) foi dissolvida em uma mistura 1:1 de água e isopropanol (2 ml), hidróxido de sódio (11,6 mg, 0,289 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi diluída com água, o pH foi ajustado em pH 6 com ácido clorídrico aquoso 0,1 M e a solução foi lavada com uma mistura 3:1 de diclorometano e isopropanol antes de congelada por congelamento. O sólido branco resultante foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00514] O ácido 1-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-cloro-1H- pirrol-2,4-dicarboxílico bruto obtido (50,0 mg, 0,138 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 ml) e, em sequência foram adicionados 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (39,5 mg, 0,290 mmol), cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (55,6 mg, 0,290 mmol) e, depois de 10 minutos, (R)-1-fenil-propilamina (39,2 mg, 0,290 mmol). Depois de agitação por 48 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com etil acetato, e lavada com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para dar bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 1-[3-(ter-butil- dimetil-silaniloxi)-propil]-5-cloro-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico como um sólido branco. A bis-amida bruta foi tratada com ua solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (2 ml), agitada por 3 horas à temperatura ambiente, evaporada e secada por congelamento a partir de água (10 ml).
[00515] Uma mistura da acid bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5-cloro-1-(3-hidróxi-propil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico bruta obtida (31,0 mg, 0,064 mmol) e carbonato de césio (21,0 mg, 0,064 mmol) em di- metilformamida (2 ml) foi aquecida em um reator micro-ondas a 130°C por um período de 5,5 horas até que todo o material de partida fosse consumido. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em fase reversa com um gradiente de água/acetonitrila. As frações contendo o produto foram evaporadas e secadas por congelamento a partir de água (10 ml). 2,5 mg de bis- [((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-2H-pirrol[2,1-b][1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico foram isolados como um pó branco. LC/MS (método 4): Rt = 1,30 min; m/z = 446,24 (M+H+).bis-[((S)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-Di-hidro-2H-pirrol[2,1- b][1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico (composto n° 16rz)
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[00516] 6,0 mg de bis-[((S)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-2H-pirrol[2,1-b][1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico foram preparados por analogia com a preparação da bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-2H-pirrol[2,1-b][1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico, partindo de éster dietílico de ácido 5-bromo-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico (354 mg, 1,22 mmol; preparado de acordo com o procedimento descrito no documento US 2004/0209886), e (S)-1-fenil-propilamina (284 mg, 2,10 mmol). LC/MS (método 4): Rt = 1,31 min; m/z = 446,24 (M+H+).
[00517] Determinação da atividade sobre o canal TASK-1 em oóci- tos de Xenopus
[00518] Canais TASK-1 humanos foram expressos em oócitos de Xenopus. Para tanto, os oócitos foram isolados de Xenopus laevis e desfoliculados. Subsequentemente, RNA codificando TASK-1 sintetizado in vitro foi injetado nos oócitos. Depois de dois dias da expressão da proteína TASK-1, as correntes de TASK-1 foram medidas por um grampo de voltagem de dois microeletrodos. Os dados foram adquiridos e analisados usando um amplificador TEC-10cx (NPI Electronic, Tamm, Alemanha) conectado a uma interface ITC-16 (Instrutech Corp., Long Island, EUA) e o software Pulse (HEKA Elektronik, Lambrecht, Alemanha). Os oócitos foram grampeados a -90 mV e as correntes mediadas pela TASK-1 foram medidas durante pulsos de voltagem de 500 ms de 40 mV. Os oócitos foram continuamente superfundidos com tampão ND96 contendo 96 mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1,8 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 5 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazina-1- etanossulfônico (HEPES; pH ajustado em 7,4 com hidróxido de sódio). Todas as experiências foram realizadas à temperatura ambiente. Os compostos de teste foram consecutivamente adicionados à solução de banho em concentrações crescentes. Os efeitos dos compostos foram calculados como a percentagem de inibição da corrente de controle de TASK-1 antes da adição do composto. Os v alores de IC50 foram obtidos por ajuste dos dados à equação de dose-resposta geral.
[00519] Nas Tabelas 14 e 15, estão mostradas as atividades deter-minadas neste ensaio com compostos da fórmula I dos exemplos acima (os valores de IC50 estão dados em μM para inibição de TASK-1 na Tabela 14; as inibições de TASK-1 estão dadas em percentagem a uma concentração de composto de 5 μM na Tabela 15).TABELA 14
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(a) a 10 µM
[00520] Investigação do período refratário e da vulnerabilidade atrial esquerda no porco
[00521] Os compostos foram testados quanto ao prolongamento do período refratário e quanto à atividade antiarrítmica no átrio de porcos anestesiados da maneira descrita por Knobloch K. et al., Naunyn- Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2002, 366, 482-487. Aqui a ação antiarrítmica refere-se à inibição da ocorrência de episódios de arritmias atriais que são induzidas por um extra-estímulo (S2) colocado pre-maturamente no átrio esquerdo (=vulnerabilidade atrial esquerda). O prolongamento do período refratário (refratariedade) é expresso como o aumento na percentagem do valor do período refratário 15 minutos depois de terminada a administração do composto de teste vs. o valor basal antes da administração. Os valores médios do prolongamento do período refratário estão mostrados a partir de três frequências (150/min, 200/min e 250/min). Os valores para a inibição da vulnerabilidade atrial esquerda (inibição de episódios de arritmia) em percentagem referem-se a três medições (três pontos do tempo) antes da administração do composto de teste vs. pelo menos três medições durante a primeira hora depois da administração.
[00522] Na Tabela 16, está mostrada a ação de compostos da fórmula I dos exemplos acima sobre o período refratário do átrio esquerdo e sua atividade antiarrítmica no porco anestesiado depois da administração intravenosa (i.v.) da dose descrita.TABELA 16
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EFEITO SOB RE A COLAPSIBILI DADE DAS VIAS AÉREAS SUPERI ORES NO PORCO
[00523] A eficácia farmacológica contra apneias obstrutivas foi in-vestigada em porcos anestesiados com cloralose-uretano (faixa de peso 20 a 35 kg), um de modelo animal grande para apneias obstrutivas. Uma pressão negativa gerada por um dispositivo de pressão negativa foi aplicada com uma cânula à parte superior da traqueia por pelo menos três respirações para que a via áerea superior fosse exposta à pressão negativa gerada pelo dispositivo. Isto fez com que uma via aérea superior entrasse em colapso como em uma apneia obstrutiva nos animais de controle tratados apenas com veículo, e nos animais do grupo de tratamento antes de o composto de teste ser administrado (situação basal). Diferentes níveis de pressão negativa foram usados para provocar um colpaso da via aérea superior (-5 KPa, - 10 KPa e - 15 KPa(-50 mbar, -100 mbar e -150 mbar. Esses desafios com pressão negativa foram repetidos várias vezes antes de ser dado o veículo ou o composto de teste, e a intervalos regulares depois da administração do veículo ou composto de teste. Se a via aérea superior entrou em colapso ou ficou aberta foi avaliado por medição do fluxo de ar e pela pressão traqueal na cânula inserida na traqueia superior. No caso em que a via aérea superior ter entrado em colapso devido à pressão negativa, o fluxo de ar para o dispositivo de pressão negativa ficou próxima de zero. Como um segundo parâmetro a pressão traqueal ficou próxima da pressão negativa gerada pelo dispositivo durante o colapso da via aérea. Os compostos de teste foram administrados por injeção intravenosa de bolo. Depois da administração de um composto de teste eficaz a via aérea superior ficou aberta durante os desafios com pressão negative pressura, isto é, não entrou em colapso, conforme indicado pelo fluxo de ar para o dispositivo de pressão negativa e o pelo fato de que a pressão traqueal agora ficou próxima da pressão atmosférica na fase inspiratória quando os músculos das vias aéreas superiores são ativados. Nos controles tratados com veículo o colapso das vias aéreas superiores ocorreu em todo desafio com pressão negativa a -(-5 KPa, - 10 KPa e -15 KPa(-50 mbar, -100 mbar e -150 mbar)).
[00524] Na Tabela 17, está mostrado o tempo depois da administração de compostos da fórmula I dos exemplos acima durante o qual não ocorreu colapso das vias aéreas superiores (tempo de inibição da colapsibilidade) a uma pressão negativa de -15 KPa (-150 mbar). Os dados mostram a eficácia dos compostos para inibir a colapsibilidade.TABELA 17
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DETERMINAÇÃO DO EFEITO SOBRE O CANAL DE HERG EM CÉLULAS CHO
[00525] Uma inibição do canal de potássio de hERG (gene humano relacionado com éter a-go-go) é indesejada porque ela pode levar a arritmias perigosas. O efeito dos compostos da fórmula I sobre o canal de hERG cardíaco humano clonado foi avaliado em um modelo in vitro usando uma técnica de patch-clamp de células inteiras. Células CHO (ovário de hamster chinês) expressando estavelmente hERG, o canal de potássio estando subjacente a correntes IKr em corações humanos, foram cultivadas em meio F-12 de HAM suplementado com 10% de soro bovino fetal, 1x penicilina/estreptomicina e 500 μg/ml de G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) em uma atmosfera de 95 % de ar e 5 % de dióxido de carbono. As células usadas para patch-clamp foram semeadas em lamínulas de vidro ou plástico 12 a 36 horas antes de serem usadas. As correntes no canal de hERG foram registradas à temperatura ambiente usando a configuração de células inteiras da técnica de patch-clamp com um amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA, EUA). Em resumo, eletrodos (resistência de 3 a 6 MQ) foram moldados a partir de tubos capilares de vidro TW150F (World Precision Instruments, Sarasota, FL, EUA) e preenchidos com solução de pipeta (contendo 120 mM de aspartato de potássio, 20 mM de cloreto de potássio, 4 mM de sal sódico de trifosfato de adenosina, 5 mM de HEPES, 1 mM de cloreto de magnésio; pH ajustado em 7,2 com hidróxido de potássio). As correntes de hERG foram iniciadas por um pulso de voltagem positiva (20 mV) seguido por um pulso negativo (-40 mV) e foram registradas para análises off-line. Depois que a corrente de hERG de uma célula perfundida com uma solução externa (contendo 130 mM de cloreto de sódio, 5 mM de cloreto de potássio, 2,8 mM de acetato de sódio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de HEPES, 10 mM de glicose, 1 mM de cloreto de cálcio; pH ajustado em 7,4 com hidróxido de sódio) sem o composto de teste, isto é, solução de controle, foi estabilizada, a célula foi per- fundida com uma solução externa contendo o composto de teste a concentrações específicas. Para cada concentração de cada célula, a amplitude máxima da corrente residual de hERG no estado estacionário a -40 mV foi medida em picoAmpere (pA). A amplitude máxima em pA para cada concentração (até uma concentração máxima de 10 μM) foi comparada com aquela para a solução de controle a partir da mesma célula e expressa como um valor percentual do controle. A partir dos valores percentuais em múltiplas concentrações é possível determinar os valores de IC50 para inibição de hERG.
[00526] Na Tabela 18, estão mostrados valores de IC50 em μM para inibição de hERG que resultam de medições com compostos da fórmula I dos exemplos acima. Os dados mostram que os compostos são substancialmente destituídos da inibição indesejada de canais de hERG ou possuem seletividade significativa para inibição de TASK-1 vs. inibição de hERG.TABELA 18
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Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mis-tura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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em que n é selecionado da série que consiste em 0 e 1; m é selecionado da série que consiste em 0, 1 e 2, com a condição de que m e n não podem ser simultaneamente 0; X é selecionado da série que consiste em oxigênio, enxofre e (R10)(R11)C; um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, ha- logênio e (C1-C4)-alquil; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio, flúor e (C1-C4)-alquil; R20 é selecionado da série que consiste em (C5-C7)- cicloalquil ao qual um anel benzeno ou um anel Het1 é fundido, e (R21)(R22)(R23)C-, em que o (C5-C7)-cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes sele-cionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquil e (C1-C4)-alquil- O-, e o anel benzeno e o anel Het1 fundidos são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes; R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que fenila e Het1 são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes; R22 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-C7)-cicloalquil, R25-(C1-C4)-alquil- e fenila; R23 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquil; R24 é selecionado da série que consiste em halogênio, (C1- C4)-alquil, (C3-C7)-cicloalquil, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil- S(O)p-, F5S-, NC-, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, -(C3-C5)-alcanodiil-, -O-(C1- C4)-alcanodiil-O- e -(C1-C4)-alcanodiil-O-C(O)-; R25 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)- cicloalquil, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S-; R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C4)-alquil-, HO-(C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-; R31 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)- cicloalquil, (C5-C7)-cicloalquil ao qual um anel benzeno é fundido, feni- la, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o (C3-C7)-cicloalquil e (C5-C7)- cicloalquil são não substituídos ou substituídos com um ou mais subs- tituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquil, HO- e (C1-C4)-alquil-O- e o anel benzeno fundido é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes; ou os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado, de 4 membros a 10 membros que , além do átomo de nitrogênio que carrega R30 e R31, compreende 0 ou 1 outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R36 idênticos ou diferentes; R32 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquil; R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-C7)-cicloalquil, R37-(C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O- C(O)-; ou R32 e R33, junto com o átomo de carbono que os carrega, formam um anel (C3-C7)-cicloalcano que, independentemente do grupo R34, é não substituído ou substituído com um ou mais substi- tuintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquil; R34 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C6)-alquil, (C3-C7)-cicloalquil, R38-(C3-C7)-cicloalquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, fenila e Het2, em que o (C1-C6)- alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R41, e o fenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes; R35 é selecionado da série que consiste em halogênio, (C1- C4)-alquil, HO-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-(C1-C4)-alquil-, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N- C(O)- e (R45)(R46)N-S(O)2-; R36 é selecionado da série que consiste em flúor, (C1-C6)- alquil, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinil, (C3-C7)-cicloalquil, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C3-C7)-cicloalquil-O-, (C3-C7)-cicloalquil- (C1-C4)-alquil-O-, fenila-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, NC- e R47-O-C(O)-, em que o (C1-C6)-alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes; R37 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)- cicloalquil, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S-; R38 é selecionado da série que consiste em fenila, HO- e (C1-C4)-alquil-O-; R39, R40, R42, R47, R49, R50 e R51 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquil; R41 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)- cicloalquil, fenila, Het1, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S-; R43, R44, R45 e R46 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil, HO- (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-; R48 é selecionado da série que consiste em (C3-C7)- cicloalquil, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-; p é selecionado da série que consiste em 0, 1 e 2, em que todos os números p são independentes um do outro; Het1 é um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos anelares idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é ligado via um átomo de carbono anelar e nno resíduo R41 Het1 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-C7)-cicloalquil, NC-, HO-, (C1-C4)- alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S(O)p-; Het2 é um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, de 4 membros a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos anelares idênticos ou dife-rentes selecionados da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é ligado via um átomo de carbono anelar e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)- alquil, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-; Het3 é um heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, de 4 membros a 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos anelares idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)- alquil, (C3-C7)-cicloalquil, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil- S(O)p-; em que todos os grupos fenila nos resíduos R22, R31, R36, R38, R41 e R48 são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquil, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-; em que todos os grupos cicloalquil nos resíduos R22, R24, R25, R30, R33, R34, R36, R37, R41, R48, Het1 e Het3, independen-temente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo cicloalquil, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquil; em que todos os grupos alquila, grupos alcanodiila, grupos alquenila e grupos alquinila, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo alquila, podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1; m é selecionado da série que consiste em 0 e 1 se X for enxofre ou (R10)(R11)C, e m é 1 se X for oxigênio; R3 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo e (C1-C4)-alquil; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquil, com a condição de que pelo menos seis desses grupos são hidrogênio.
3. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1; m é 1; X é selecionado da série que consiste em oxigênio, enxofre e (R10)(R11)C; um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são hidrogênio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que fenila e Het1 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes R24 idênticos ou diferentes; R22 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil e ciclopropil; R23 é hidrogênio; R24 é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquil, (C3-C7)-cicloalquil-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1- C4)-alquil-S(O)p-, F5S-, NC- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-; R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil, ciclopropil-(C1-C2)-alquil-, HO-(C1-C2)-alquil- e (C1-C2)- alquil-O-(C1-C2)-alquil-; R31 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)- cicloalquil, (C5-C6)-cicloalquil ao qual um anel benzeno é fundido, feni- la, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o (C3-C6)-cicloalquil e o (C5-C6)- cicloalquil são não substituídos ou substituídos com um ou dois substi- tuintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquil, HO- e (C1-C4)-alquil-O- e o anel benzeno fundido é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R35 idênticos ou diferentes; ou os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 7 membros que, além do átomo de nitrogênio que carrega R30 e R31, compreende 0 ou 1 outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes; R32 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquil; R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil, ciclopropil e R37-(C1-C2)-alquil-; R34 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C6)-alquil, (C3-C6)-cicloalquil, R38-(C3-C6)-cicloalquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, fenila e Het2, em que o (C1-C6)- alquil é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R41 idênticos ou diferentes, e o fenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes; R35 é selecionado da série de flúor, cloro, bromo, (C1-C4)- alquil, HO-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-(C1-C4)-alquil-, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N- C(O)- e (R45)(R46)N-S(O)2-; R36 é selecionado da série que consiste em flúor, (C1-C4)- alquil, etenila, etinil, (C3-C6)-cicloalquil, fenila, Het3, (C1-C4)-alquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil-O-, fenil-O-, (C1- C2)-alquil-S(O)p-, NC- e R47-O-C(O)-, em que o (C1-C4)-alquil é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes; R37 é selecionado da série que consiste em ciclopropil e (C1-C2)-alquil-O-; R38 é selecionado da série que consiste em fenila, HO- e (C1-C2)-alquil-O-; R39, R40, R42, R47, R49, R50 e R51 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquil; R41 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)- cicloalquil, fenila, Het1, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S-; R43, R44, R45 e R46 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil, HO- (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-; R48 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)- cicloalquil, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-; p é selecionado da série que consiste em 0 e 2, em que todos os números p são independentes um do outro; Het1 é um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros compreendendo um heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre ou um átomo de nitrogênio anelar e um outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é ligado via um átomo de carbono anelar e no resíduo R41 Het1 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes sele-cionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-C7)- cicloalquil, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S(O)p-; Het2 é um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio, ou 1 átomo de oxi-gênio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, como heteroátomos anelares, que é ligado via um átomo de carbono anelar e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquil, NC-, HOe (C1-C4)-alquil-O-; Het3 é um heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros ou 6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, ou 1 átomo de enxofre ou átomo de oxigênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, como heteroátomos anelares, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes sele-cionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquil e (C1-C4)- alquil-O-; em que todos os grupos fenila nos resíduos R31, R36, R38, R41 e R48 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, (C1-C4)-alquil e (C1-C2)-alquil-O-; em que todos os grupos cicloalquil nos resíduos R24, R34, R36, R41, R48 e Het1, independentemente de quaisquer outros substi- tuintes que possam estar presentes em um grupo cicloalquil, podem ser substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquil; em que todos os grupos alquila, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo alquila, podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor.
4. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1; m é 1; X é selecionado da série que consiste em oxigênio, enxofre e (R10)(R11)C; um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são hidrogênio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que fenila e Het1 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes R24 idênticos ou diferentes; R22 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil e ciclopropil; R23 é hidrogênio; R24 é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquil, (C3-C7)-cicloalquil-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S-, F5S- e NC-; R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquil; R31 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)- cicloalquil, (C5-C6)-cicloalquil ao qual um anel benzeno é fundido, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o Het2, que está ligado via um átomo de carbono anelar, é um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros a 6 membros que compreende um heteroátomo anelar que é um átomo de oxigênio, ou é (C5-C6)-cicloalquil ao qual um anel piridina, pira- zina ou pirimidina é fundido, e em que o (C3-C6)-cicloalquil e todos os (C5-C6)-cicloalquil são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, (C1-C4)-alquil e (C1-C4)-alquil-O-, e em que os anéis benzeno, piridina, pirazina e pirimidina fundidos são todos não substi-tuídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquil, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-; ou os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um heterociclo monocíclico saturado de 5 membros a 6 membros que, além do átomo de nitrogênio que carrega R30 e R31, compreende 0 ou 1 outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes; R32 é selecionado da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquil; R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquil e ciclopropil; R34 é selecionado da série que consiste em (C1-C6)-alquil, (C3-C6)-cicloalquil, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, fenila e Het2, em que o (C1-C6)-alquil é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R41 idênticos ou diferentes, e em que o fenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes, e em que o Het2, que está ligado via um átomo de carbono anelar, é um heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros a 6 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio, ou 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, como heteroátomos anelares, e é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquil, NC-, HO- e (C1-C4)-alquil-O-; R35 é selecionado da série de flúor, cloro, bromo, (C1-C4)- alquil, HO-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-(C1-C4)-alquil-, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-S(O)2-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N- C(O)- e (R45)(R46)N-S(O)2-; R36 é selecionado da série que consiste em flúor, (C1-C4)- alquil, etenila, etinil, (C3-C6)-cicloalquil, fenila, Het3, (C1-C4)-alquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-O-, (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil-O-, fenil-O-, (C1- C2)-alquil-S(O)p-, NC- e R47-O-C(O)-, em que o (C1-C4)-alquil é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes; R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50 e R51 são independentemente um do outro selecionados da série que consiste em hidrogênio e (C1-C4)-alquil; R41 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)- cicloalquil, fenila e Het1; R48 é selecionado da série que consiste em (C3-C6)- cicloalquil, fenila, Het3, HO-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O-, (C1-C4)-alquil-S(O)p-, (C1-C4)-alquil-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-; p é selecionado da série que consiste em 0 e 2, em que todos os números p são independentes um do outro; Het1 é um heterociclo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros compreendendo um heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre ou um átomo de nitrogênio anelar e um outro heteroátomo anelar selecionado da série que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é ligado via um átomo de carbono anelar e no resíduo R41 Het1 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em halogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-C7)- cicloalquil, NC-, HO-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-S(O)p-; Het3 é um heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros ou 6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, ou 1 átomo de enxofre ou átomo de oxigênio, ou 1 átomo de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, como heteroátomos anelares, que é não substituído ou substi-tuído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, NC-, (C1-C2)-alquil e (C1-C2)- alquil-O-; em que todos os grupos fenila nos resíduos R36, R38, R41 e R48 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três subs- tituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, (C1-C2)-alquil e (C1-C2)-alquil-O-; em que todos os grupos cicloalquil nos resíduos R24, R34, R36, R41, R48 e Het1, independentemente de quaisquer outros substi- tuintes que possam estar presentes em um grupo cicloalquil, podem ser substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor e (C1-C4)-alquil; em que todos os grupos alquila, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes em um grupo alquila, podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor.
5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1; m é 1; X é selecionado da série que consiste em oxigênio e (R10)(R11)C; um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são hidrogênio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que Het1 é selecionado da série **que consiste em piridinila, piri- midinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazoli- la, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, furanila e tiofenila, que são todos li-gados via um átomo de carbono anelar, e em que o fenila e Het1 são todos não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituin- tes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em que os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor; R22 é hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou ciclopropila; R23 é hidrogênio; R30 é hidrogênio ou (C1-C4)-alquila; R31 é (R32)(R33)(R34)C-; ou os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um anel pirrolidina que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes, em que um dos substituintes R36 é selecionado da série que consiste em flúor, ciano, (C1-C4)-alquila, ciclopropila, (C1-C4)-alquil-O-, fenila, Het3 e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-, e e um segundo dos substituintes R36, se presente, é selecionado da série que consiste em flúor e (C1-C4)- alquila, e em que os grupos (C1-C4)-alquila representando R36 são in-dependentemente um do outro não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes, e em que os grupos alquila podem ser independentemente um do outro substituídos com um ou mais substituintes flúor, e em que o fenila é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, (C1-C2)-alquila, (C1-C2)-alquil-O- e trifluormetila, e em que o Het3 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, oxazolila, isoxazoli- la, tiofenila e tiazolila, que são todos não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, (C1-C2)-alquila, (C1-C2)-alquil- O- e trifluormetila; R32 é hidrogênio; R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, (C1-C4)-alquila e ciclopropila; R34 é selecionado da série que consiste em (C1-C4)-alquil- O-C(O)-, ciclopropila, fenila e Het2, em que Het2 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pira- zolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, furanila e tiofenila, que são todos ligados via um átomo de carbono anelar, e em que os grupos fenila e Het2 são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-, em que os grupos alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes flúor; R48 é selecionado da série que consiste em ciclopropila, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-C(O)-O- e (C1-C4)-alquil-O-C(O)-.
6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1; m é 1; X é oxigênio; um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogênio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, tiazolila e tiofenila, que são todos ligados via um átomo de carbono anelar, e em que Het1 é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, tri- fluormetila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila e trifluormetila, e em que fenila é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, trifluormetila e metóxi, e o segundo e terceiro substituinte são selecionados da série que consiste em flúor, cloro, metila e trifluormetila; R22 é selecionado da série que consiste em metila, etila, n- propila, isopropila e ciclopropila; R23 é hidrogênio; os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um anel pirrolidina que é não substituído ou substituído na posição 2 do anel com um substituinte R36 selecionado da série que consistem em metila, etila, isopropila, ciclopropila, (C1-C4)- alquil-O-C(O)-, (C1-C4)-alquil-O-C(O)-CH2- e trifluormetila; ou ou R30 é hidrogênio; e R31 é (R32)(R33)(R34)C-; e R34 é selecionado da série que consiste em fenila e Het2, em que Het2 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila e tiofenila, que são ligados via um átomo de carbono anelar, e em que fenila e Het2 são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituin- tes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, trifluormetila e metóxi; ou R30 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, metila e etila; e R31 é (R32)(R33)(R34)C-; e R34 é (C1-C4)-alquil-O-C(O)-. R32 é hidrogênio; R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, metila, etila, n-propila e isopropila.
7. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1; m é 1; X é oxigênio; um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogênio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, tiazolila e tiofenila, que são todos ligados via um átomo de carbono anelar, e em que Het1 é substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluormetila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila e trifluormetila, e em que fenila é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluormetila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila e trifluormetila e um terceiro substituinte é flúor; R22 é selecionado da série que consiste em metila, etila, n- propila e isopropila; R23 é hidrogênio; os grupos R30 e R31, junto com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um anel pirrolidina que é não substituído ou substituído na posição 2 do anel com um substituinte R36 selecionado da série que consiste em metila, etila, isopropila, ciclopropila e trifluormeti- la.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ig
Figure img0275
em que R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, tiazolila e tiofenila, que são ligados via um átomo de carbono anelar, e Het1 é substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluormetila e metóxi e um segundo substi- tuinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila e tri- fluormetila, e fenila é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluormetila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila e trifluormetila e um terceiro substituinte é flúor; R22 é selecionado da série que consiste em metila, etila, n- propila e isopropila; R36 é selecionado da série que consiste em metila, etila, isopropila, ciclopropila e trifluormetila.
9. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1; m é 1; X é oxigênio; um dos grupos R1 e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos R1 e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogênio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série que consiste em fenila e Het1, em que Het1 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, tiazolila e tiofenila, que são ligados via um átomo de carbono anelar, e em que Het1 é substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluormetila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, me- tila e trifluormetila, e em que fenila é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes dos quais um substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, ciano, trifluormetila e metóxi e um segundo substituinte é selecionado da série que consiste em flúor, cloro, metila e trifluormetila e um terceiro substituinte é flúor; R22 é selecionado da série que consiste em metila, etila, n- propila e isopropila; R23 é hidrogênio; R30 é hidrogênio; R31 é (R32)(R33)(R34)C-; R32 é hidrogênio; R33 é selecionado da série que consiste em hidrogênio, metila, etila, n-propila e isopropila; R34 é selecionado da série que consiste em fenila e Het2, em que Het2 é selecionado da série que consiste em piridinila, pirimi- dinila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila e tiofenila, que são ligados via um átomo de carbono anelar, e em que o fenila e Het2 são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituin- tes idênticos ou diferentes selecionados da série que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, trifluormetila e metóxi.
10. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser selecionado da série que consiste em ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-(pirrolidina-1-carbonil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-cloro-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina- 1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(4-ciano-2,6-difluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(4-ciano-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-etil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-butil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6- ((R)-2-trifluormetil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-ciano-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-cloro-6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-trifluormetil-tiofen-2-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-fluor-6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(2,6-difluor-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-metóxi-5-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)- 2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 8-carboxílico, [(R)-1-(5-cloro-6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, ((R)-1-fenil-propil)-amida de ácido 6-((S)-2-etil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 3-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 3- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1- carboxílico, [(R)-2-metil-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(4-cloro-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-propil]-amida de ácido 6- ((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-propil]-amida de ácido 6-((S)- 2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 8-carboxílico, [(R)-1-(2-cloro-5-fluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(2,6-difluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6-(pirrolidina- 1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, e [(R)-1-(2-cloro-4-fluor-fenil)-propil]-amida de ácido 6- (pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico.
11. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser selecionado da série que consiste em bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H- pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, acid bis-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} de ácido 3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil- propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-[(pirazin-2-ilmetil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(S)-1-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1- fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil- propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(5-metóxi-pirazin-2-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil- propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-[(1-pirazin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-2-metil-propil]-amida} 8-[(1-pirimidin- 2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-[(1-isoxazol-3-il-etil)-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-[((S)-1-pirazin-2-il-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-[((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propil]-amida} 8-[((R)-1-pirazin-2- il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 8-{[(R)-1-(2-cloro-4-fluor-fenil)-propil]-amida} 6-[(1-pirimidin- 2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 8-{[(R)-1-(2-cloro-fenil)-propil]-amida} 6-[(1-pirimidin-2-il- etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-2-metil-propil]-amida} 8-[((S)-1- pirimidin-2-il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((S)-1-pirimidin-2-il- etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(2,4-difluor-fenil)-propil]-amida} 8-[((S)-1-pirazin-2- il-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-pirimidin-2-il- etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-pirimidin-2-il- propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6-{[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin- 3-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-trifluormetil- pirimidin-2-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(4-trifluormetil- fenil)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(6-trifluormetil- piridin-3-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-trifluormetil- piridin-2-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 8-[((R)-1-pirimidin-2-il-propil)-amida] 6-{[(R)-1-(4- trifluormetil-fenil)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 8-{[(R)-1-(6-trifluormetil-piridin- 3-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((S)-1-pirimidin-2-il- propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-diciclopropilmetil-amida 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 3-[((S)-1-fenil-propil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(6-metóxi-piridin-2-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil- propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 3-[((S)-1-ciclopropil-etil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico, 8-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 6-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]tiazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-metóxi- pirazin-2-il)-propil]-amida} de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1- c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-(S)-indan-1-ilamida 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 3-[((R)-ciclopropil-fenil-metil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-etil)-amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro- indolizina-1,3-dicarboxílico, 3-{[(S)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 1-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico, 6-{[(S)-1-(4-fluor-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)- amida] de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 3-[((R)-1-ciclopropil-etil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico, 3-[(4-fluor-benzil)-metil-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico, 8-{[(R)-1-(2-cloro-fenil)-propil]-amida} 6-ciclopropilmetil- amida de ácido 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, e 3-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 1-[(tiazol-2-ilmetil)-amida] de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina-1,3-dicarboxílico.
12. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser selecionado da série que consiste em éster etílico de ácido {[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di- hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético, éster isopropílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- pirrolidina-2-carboxílico, éster etílico de ácido ((R)-1-{6-[(R)-1-(4-fluor-fenil)- etilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carbonil}- pirrolidin-2-il)-acético, éster etílico de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico, éster isopropílico de ácido (S)-2-{[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-propiônico, éster isopropílico de ácido {metil-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-acético, éster etílico de ácido {metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético, éster etílico de ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-propiônico, éster isopropílico de ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- amino}-propiônico, éster etílico de ácido {(R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)- 3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-il}- acético, éster isopropílico de ácido {(R)-1-[8-((R)-1-fenil- propilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]- pirrolidin-2-il}-acético, e éster metílico de ácido (R)-1-{6-[(R)-1-(4-fluor-fenil)-2-metil- propilcarbamoil]-3,4-di-hidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carbonil}- pirrolidina-2-carboxílico.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula I, em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
14. Composto da fórmula I, em qualquer de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doenças mediadas pelo canal TASK-1.
15. Composto da fórmula I, em qualquer de suas formas es- tereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de arritmias, arritmias atriais, taquiarritmias atriais, fibrilação atrial, flutter atrial, derrame, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, apneia central do sono, apneia obstrutiva do sono, síndrome da resistência das vias aéreas superiores, respiração de Cheyne-Stokes, ronco, impulso do centro respiratório interrompido, morte súbita infantil, hipoxia pós-operatória, apneia pós-operatória, distúrbios respiratórios relacionados com músculos, distúrbios respiratórios depois de ventilação mecânica prolongada, distúrbios respiratórios durante adaptação em montanhas altas, distúrbios pulmonares crônicos com hipoxia ou hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da hipoventilação relacionada com obesidade, função moto- ra perturbada, disfagia, sialorreia, disartria, paralisia facial, hipomimia, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, demência, doenças neuromusculares, distúrbios inflamatórios, distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central, distúrbios imunomoduladores, distúrbios imu- nomoduladores do sistema nervoso central, doenças autoimunes ou esclerose múltipla, ou como um estimulante respiratório para o trata-mento de depressão respiratória, um estimulante respiratório para o tratamento de depressão respiratória associada com anestesia ou se-dações relativas a um procedimento ou causada por opioides, ou para desmame decorrente de ventilação mecânica prolongada.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3007699A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2017110881A1 (ja) 2015-12-25 2017-06-29 武田薬品工業株式会社 医薬
CN109069510A (zh) 2016-03-28 2018-12-21 武田药品工业株式会社 药物
JOP20190005A1 (ar) * 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
US11844605B2 (en) 2016-11-10 2023-12-19 The Research Foundation For Suny System, method and biomarkers for airway obstruction
IL270155B (en) * 2017-04-27 2022-07-01 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
EP3836918A1 (en) 2018-08-15 2021-06-23 Universität Heidelberg Task-1 inhibitors for treatment of atrial arrhythmias
WO2022166974A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 武汉人福创新药物研发中心有限公司 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
WO2023225177A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Enalare Therapeutics Inc. Methods and pharmaceutical compositions to treat respiratory depression in patients

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU83327A1 (fr) 1981-04-29 1983-03-24 Midit Procede de preparation de derives de 1,4-thiazine,leur utilisation ainsi que compositions contenant ces derives
EP0447704A1 (en) 1990-03-21 1991-09-25 Smithkline Beecham Farmaceutici S.p.A. N-Acylated azacyclic compounds, processes for their preparations and their use as medications
US7030112B2 (en) 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
DE10332685A1 (de) 2003-07-18 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag Vorhof-selektiv exprimierte Kaliumkanäle
DE102005028862A1 (de) * 2005-06-22 2007-01-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE102005028845A1 (de) * 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
NZ572231A (en) * 2006-04-27 2010-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
WO2008053319A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Pfizer Products Inc. Amide resorcinol compounds
PT2185561E (pt) 2007-07-27 2011-09-07 Sanofi Aventis Derivados de 1,2,3,4-tetra-hidropirrolo(1,2-a)pirazina-6- carboxamidas e de 2,3,4,5-tetra-hidropirrolo(1,2-a)-diazepina-7- carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapia

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