PT2809669T - Pirroldicarboxamidas fundidas e seu uso como farmacêuticos - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "PIRROLDICARBOXAMIDAS FUNDIDAS E SEU USO COMO FARMACÊUTICOS" A presente invenção relaciona-se com pirroldicarboxamidas fundidas da fórmula I,
I na qual RI a R9, X, m e n são como definidos em baixo. Os compostos da fórmula I são inibidores do canal de potássio sensível a ácidos TASK-1 e adequados para o tratamento de doenças mediadas pelo canal TASK-1 tais como arritmias, em particular arritmias atriais como fibrilação atrial e palpitação atrial, e distúrbios respiratórios, em particular distúrbios respiratórios relacionados com o sono como apneia do sono, por exemplo.
Os canais de potássio são proteínas membranas disseminadas que, devido às suas influências nos potenciais membranares das células, desempenham um papel importante em muitos processos fisiológicos. Dentro das várias classes dos canais de potássio é desenhada uma distinção com base na sua estrutura molecular entre três grandes grupos que são caracterizados pelo número de domínios transmembranares, que é 2, 4 ou 6. 0 grupo dos canais de potássio com quatro segmentos transmembranares é delimitado dos outros dois na medida em que os seus representantes têm cada um dois domínios de poro, razão pela qual estes canais são também referidos como canais K2P (Coetzee W. J. et al., Molecular diversity of K+ channels, Ann. New York Acad. Sci. 1999, 868, 233-285) . Em termos funcionais, os canais K2p são caracterizados na medida em que as correntes de "fuga" ou "fundo" fluem através deles, o que desempenha um papel importante para o potencial membranar em repouso e consequentemente a excitabilidade de células nervosas ou musculares.
Uma família que tem particular interesse entre os canais K2P é que os canais TASK (tandem de domínios P num canal de K+ sensível a ácidos (TWIK) relacionado com canal de K+ que retifica para dentro fraco), que incluem os subtipos TASK-1, TASK-3, e TASK-5 (Bayliss D.A. et al., Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact, Trends in Pharmacological Sciences 2008, 29, 566-575). Outros termos usados na literatura para os genes subjacentes são KCNK3 ou K2P3.1 (TASK-1), KCNK9 ou K2P9.1 (TASK-3) e KCNK15 ou K2P15.1 (TASK-5). A maior homologia dentro desta família é possuída pelos canais TASK-1 e TASK-3 com uma identidade de aminoácidos de mais do que 50%. A dimerização de canais K2p forma canais de potássio funcionais com um total de quatro unidades de poros. As correntes que fluem através destes canais são referidas na literatura como corrente IKso. Adicionalmente a uma homodimerização de, por exemplo, duas proteínas TASK-1 ou duas TASK-3, a heterodimerização de TASK-1 e TASK-3 é também possível neste contexto (Berg A.P. et al., Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits, J. Neuroscience 2004, 24, 6693-6702).
Os canais TASK são notáveis em particular pela sua dependência muito forte no pH extracelular na gama fisiológica (ca. 6,5-7,5) . Os canais são inibidos a pH ácido e ativados a pH alcalino. Devido a esta dependência no pH, a função fisiológica de um sensor que transplanta pequenas mudanças no pH extracelular em sinais celulares correspondentes é atribuída aos canais TASK (Duprat F. et ai., TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH, EMBO J. 1997, 16, 5464-5471; Patel A. J. et al. , Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels, Trends Neurosciences 2001, 24, 339-346).
Camundongos com silenciamento de TASK-1 mostram um fenótipo ligeiro e parecem ter geralmente boa saúde e mostram comportamento de reprodução normal (Aller Μ. I. et al., Modifying the Subunit Composition of TASK Channels Alters the Modulation of a Leak Conductance in Cerebellar Granule Neurons, J. Neuroscience 2005, 25, 11455-11467). TASK-1 é expresso no cérebro e também nos gânglios espinhais e alguns tecidos periféricos, por exemplo pâncreas, placenta, útero, coração, rim, intestino delgado e estômago. Adicionalmente, TASK-1 foi detetado nas células quimiossensíveis do tronco cerebral e dos corpos carotídeos, e também dos neurónios motores do nervo hipoglossal (Medhurst A. D. et al., Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery, Mol. Brain Res. 2001, 86, 101-114).
Correntes elétricas que são causadas por canais de potássio TASK-1 foram detetadas em neurónios motores do nervo hipoglossal, um nervo craniano motor que possui a função mais importante para a manutenção e patência das vias respiratórias superiores, mastigação, deglutição, fonação e fala, e cerúleo. Além do mais, os canais de potássio TASK-1 foram encontrados em outros neurónios motores cranianos e espinhais (Lazarenko R. M. et al., Motoneuronal TASK Channels Contribute to Immobilizing Effects of Inhalational General Anesthetics, J. Neuroscience 2010, 30, 7691-7704). Foi descoberto que os canais TASK-1 estão envolvidos na regulação respiratória em neurónios respiratórios do tronco cerebral, em corpos carotideos e em neurónios motores do nervo hipoglossal, e também em células neuroepiteliais do pulmão. No caso de respiração inadequada (hipóxia, respiração dificultada) e no caso de stress fisico, através de um aumento na concentração de dióxido de carbono e na acidose resultante ou através de metabolitos ácidos, existe uma diminuição do pH e consequentemente um bloqueio dos canais TASK-1 dependentes do pH. Isto despolariza as células, o que leva à ativação dos neurónios envolvidos na regulação respiratória (Buckler K. J. et al. , An oxigen-, acid- and anesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells, J. Physiol. 2000, 525.1, 135-142; Bayliss D. A. et al., TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive "leak" K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons, Respiration Physiology 2001, 129, 159-174) .
Um aumento na atividade de neurónios quimiossensiveis em conjunção com uma ativação dos neurónios motores do nervo hipoglossal através do bloqueio do canal TASK-1 pode estimular a respiração e simultaneamente estabilizar as vias aéreas superiores para as proteger do colapso e oclusão. Além do mais, o ressonar pode ser inibido por estabilização da via aérea superior através de um aumento na atividade do músculo faríngeo. 0 bloqueio dos canais de iões TASK-1 é portanto útil no tratamento de distúrbios respiratórios, por exemplo da apneia do sono (WO 2007/124849) . A ativação dos neurónios motores do nervo hipoglossal e outros neurónios motores cranianos através do bloqueio do canal TASK-1 pode também melhorar a deglutição, e é portanto útil para o tratamento de disfagia e mastigação defeituosa, fala e função dos músculos faciais em doenças onde estas funções estão defeituosas, o que é o caso em muitas doenças neurodegenerativas, neuromusculares e musculares diferentes, demência e na velhice. Igualmente, nas doenças mencionadas, o bloqueio do canal TASK-1 em neurónios motores espinhais pode melhorar a função motora periférica dos membros, por exemplo no caso de paralisia, e tronco reduzindo o grau da deficiência motora.
Em células granulosas cultivadas do cerebelo foi mostrado que a inativação genética de canais TASK provoca uma ação neuroprotetora (Lauritzen I. et al. , K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels, J. Biol. Chem. 2003, 278, 32068-32076) . Foi também mostrado que os canais TASK-1 são responsáveis pela morte celular programada (apoptose) em células granulosas, e que a morte celular pode ser prevenida por bloqueio do TASK-3. Assim sendo, inibidores específicos de canais TASK-1 e/ou TASK-3 são úteis para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos (Patel A. J. et al., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. 2004, 448, 261-273). TASK-1 foi identificado como condutância de potássio em linfócitos T influenciando criticamente a função efetora de células T, e identificado como um possível alvo molecular para imunomodulação em distúrbios autoimunes mediados por células T (Meuth S. G. et al. , TWIK-related Acid-sensitive K+ Channel 1 (TASK1) and TASK3 Critically Influence T Lymphocyte Effector Functions, J. Biol. Chem. 2008, 283, 14559-14570). Foi afirmado que TASK-1 é relevante para definição do potencial membranar em repouso e equilíbrio da excitabilidade neuronal que é expressa em células T e neurónios, e é um modulador-chave da imunidade de células T e neurodegeneração na inflamação do sistema nervoso central autoimune. Após indução de encefalomielite autoimune experimental, um modelo experimental mimetizando a esclerose múltipla, camundongos TASK-1(-/-) mostraram uma gravidade clínica significativamente reduzida e degeneração axonal marcadamente reduzida em comparação com controlos de tipo selvagem. As células T de camundongos TASK-1(-/-) exibiram proliferação de células T e produção de citocinas defeituosas, enquanto o repertório imune é de outro modo normal. Adicionalmente a estes efeitos em respostas sistémicas de células T, TASK-1 exibe um efeito neuroprotetor independente que foi demonstrado usando tanto um modelo de pedaços de cérebro agudamente preparados cocultivado com células T ativadas bem como experiências de cultivo em vitro com nervos óticos isolados. O bloqueio preventivo de TASK-1 melhorou significativamente a encefalomielite autoimune experimental após imunização e reduziu significativamente a gravidade da doença e foi capaz de diminuir a perda progressiva do volume parenquimal do cérebro como avaliado por imagiologia de ressonância magnética. Assim sendo, os bloqueantes de TASK-1 são úteis para a terapia de distúrbios inflamatórios e do degenerativos do sistema nervoso central (Bittner S. et al., TASK1 modulates inflammation and neurodegeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system, Brain: a journal of neurology 2009, 132, 2501-2516). TASK-1, um membro da família de canais de potássio com dois domínios de poros (K2p) , tem emergido recentemente como um alvo para o tratamento farmacológico da fibrilação atrial. Os canais de potássio com dois domínios de poros (K2p) medeiam as correntes de potássio do fundo, estabilizando o potencial membranar em repouso e acelerando a repolarização do potencial de ação. No coração mostrou-se que os canais TASK-1 desempenham um papel na repolarização cardíaca (Donner B. C. et al. , Functional role of TASK-1 in the heart: studies in TASK-l-deficient mice show prolonged cardiac repolarization and reduced heart rate variability, Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 75-87; Putzke C. et al. , The acid-sensitive potassium channel TASK-1 in rat cardiac muscle, Cardiovascular Research 2007, 75, 59-68). A fibrilação atrial (AF) e a palpitação atrial são distúrbios do ritmo cardíaco muito comuns que causam morbidez substancial e contribuem para a mortalidade (Wakili R. et al., Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation, J. Clin. Invest. 2011, 121, 2955-2968). As abordagens terapêuticas presentemente disponíveis têm grandes limitações, incluindo eficácia limitada e efeitos secundários potencialmente graves tais como indução da arritmia ventricular maligna ou negativos. A ocorrência de AF aumenta com a idade e leva frequentemente a sequelas fatais tais como acidente vascular cerebral. Os antiarrítmicos das classes I e II que são usados no presente reduzem a taxa de recorrência de AF mas são usados até um grau limitado devido aos seus potenciais efeitos secundários pró-arrítmicos e eficácia limitada. A incidência crescente de AF enfatiza a importância da identificação de tratamentos, particularmente fármacos, apropriados que sejam seguros, eficazes, e associados a resultados clínicos melhorados.
Foi mostrado que na fibrilação atrial e palpitação atrial os mecanismos de re-entrada desempenham um papel importante na indução e manutenção da arritmia. Tais re-entradas ou ondas de re-entrada ocorrem quando o tecido cardíaco tem uma baixa velocidade de condução e, ao mesmo tempo, curtos períodos refratários. 0 aumento do período refratário do miocárdio por prolongamento do potencial de ação é um mecanismo reconhecido para terminação de arritmias ou para prevenção do seu desenvolvimento (Colatsky T. J. et al., Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action, Drug Dev. Res. 1990, 19, 129-140). A duração do potencial de ação é essencialmente determinada pela extensão das correntes de repolarização de K+ que fluem para fora das células através de vários canais de K+. TASK-1 constitui uma dessas correntes de potássio repolarizantes. A sua inibição prolonga o potencial de ação e deste modo a refratariedade. A maioria dos antiarrítmicos da classe III conhecidos, por exemplo dofetilida, E4031 e d-sotalol, bloqueia predominantemente ou exclusivamente o canal de potássio Ικγ rapidamente ativante que pode ser detetado tanto em células do ventrículo humano como no átrio. Tem emergido que estes compostos têm um risco pró-arrítmico aumentado a taxas cardíacas que são baixas ou normais, e arritmias referidas como torsades de pointes têm sido observadas em particular (Roden D. M., Current status of class III antiarrhythmic drug therapy, Am. J. Cardiol. 1993, 72, 44B-49B) . Para além deste risco pró-arrítmico descobriu-se que a eficácia terapêutica dos bloqueantes Ικγ diminui sob as condições de taquicardia (remodelação atrial taquicárdica elétrica).
Mostrou-se que a expressão de TASK-1 no coração humano está restrita à átria com nenhuma ou muito pouco expressão nos ventrículos. Uma vantagem adicional é que a expressão de TASK-1 não é diminuída mas mesmo ligeiramente aumentada em pacientes em fibrilação atrial em comparação com pacientes com ritmo sinusal. Por contraste, uma expressão diminuída de outros canais de K+ atriais foi relatada em pacientes em fibrilação atrial em comparação com pacientes com ritmo sinusal (Dobrev D. et al., Remodeling of cardiomyocyte ion channels in human atrial fibrillation, Basic Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148; Brundel B. J. J. M. et al., Alterations in Potassium Channel Gene Expression in Atria of Patients With Persistent and Paroxismal Atrial Fibrillation: Differential Regulation of Protein and mRNA Levels for K+ Channels, J. American College of Cardiology 2001, 37, 926- 932). Assim sendo, TASK-1 é ainda expresso na população de pacientes alvo (Kááb S. et al., Global gene expression in human myocardium - oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure, J. Molecular Medicine 2004, 82, 308-316; Barth A. S. et al., Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression, European J. Physiol. 2005, 450, 201-208; WO 2005/016965; Ellinghaus P. et al., Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array, J. Thoracic Cardiovascular Surgery 2005, 129, 1383- 1390) .
Apesar da grande significância fisiológica dos canais de TASK, somente muito poucos moduladores farmacológicos destes canais são conhecidos até à data na literatura. Foi afirmado que uma ativação do canal TASK-1 pode ser alcançada por concentrações terapêuticos dos anestésicos inalatórios halotano e isoflurano (Patel A. J. et al., Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels, Nature Neuroscience 1999, 2, 422-426). Além do mais, alguns canais Kvl.5 que também inibem o canal TASK-1 são descritos no estado da técnica (WO 2007/124849; WO 2006/136304, WO 2006/136305). Foi afirmado que o composto A1899, um bloqueante de Kvl.5 previamente descrito (Peukert S. et al., Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kvl.5, J. Med. Chem. 2003, 46, 486-498), era urn bloqueante de TASK-1 (Streit A. K. et al., A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore, J. Biol. Chem. 2011, 286, 13977-13984). Igualmente, a amida do ácido araquidónico anandamida, um ligando endógeno do recetor de canabinoides, e o seu homólogo de metanandamida, foram descritos como bloqueantes de TASK-1 (Maingret F. et al., The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1, EMBO J. 2001, 20, 47-54). Foi afirmado que o doxapram, que é usado para o tratamento de distúrbios respiratórios, era um bloqueante de TASK-1 (Cotten J. F. et al., The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration, Anesth. Analg. 2006, 102, 779-785). Descobriu-se que o carvedilol era urn bloqueante de TASK-1 não seletivo a concentrações micromolares (Staudacher K. et al., Carvedilol targets human K2P3.1 (TASK1) K+ leak channels, Brit. J. Pharmacol. 2011, 163, 1099-1110). Existe uma necessidade de compostos adicionais para o tratamento de condições relacionadas com TASK-1, que sejam inibidores de TASK-1 eficazes e tenham preferencialmente propriedades favoráveis adicionais, por exemplo exibam um perfil farmacocinético favorável, sejam seletivos quanto a TASK-1, ou estejam isentos de propriedades pró-arritmicas, em particular não inibam substancialmente o canal hERG. A presente invenção satisfaz esta necessidade pelo proporcionar dos compostos da fórmula I.
Um assunto da presente invenção é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
I em que n é selecionado da série consistindo em 0 e 1; m é selecionado da série consistindo em 0, 1 e 2, contanto que men não podem ser simultaneamente 0; X é selecionado da série consistindo em oxigénio, enxofre e (RIO)(Rll)C; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, halogénio e alquilo-(C1-C4) ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio, flúor e alquilo-(C1-C4) ; R20 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno ou um anel de Hetl está fundido, e (R21)(R22)(R23)C-, em que o cicloalquilo-(C5-C7) está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(Ci-C4)—0—, e o anel de benzeno e anel de Hetl fundidos estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que fenilo e Hetl estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes; R22 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , R25-alquilo-(C1-C4) -e fenilo; R23 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R24 é selecionado da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , HO-, alquilo-(Ci-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-S (0) P-, F5S-, NC-, alquilo-(C1-C4)-0-0(0)-, -alcano-(C3-C5) di-il-, -0-alcano-(C1-C4) di-il-0- e -alcano-(Ci-C4)di-il-0-C(0)-; R25 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4)-S-; R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) -alquilo- (C1-C4)-, H0-alquilo-(C1-C4) - e alquilo- (C1-C4) -0-alquilo- (C1-C4)-; R31 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno está fundido, fenilo, Het2 e (R32) (R33) (R34)C-, em que o cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquilo-(C5-C7) estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquilo-(C1-C4)-0- e o anel de benzeno fundido está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes; ou os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado que, adicionalmente ao átomo de nitrogénio transportando R30 e R31, compreende 0 ou 1 heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, e que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R36 idênticos ou diferentes; R32 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , R37-alquilo- (C1-C4) -e alquilo-(C1-C4)-0-C (0)-; ou R32 e R33, em conjunto com o átomo de carbono transportando-os, formam um anel de cicloalcano- (C3-C7) que, independentemente do grupo R34, está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4) ; R34 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(Ci-Cõ) , cicloalquilo- (C3-C7) , R38-cicloalquilo-(C3-C7)-, alquilo-(C1-C4)-0-C (0)-, (R39) (R40 ) N-C (0)-, fenilo e Het2, em que o alquilo-(Ci-Cõ) está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 idênticos ou diferentes, e o fenilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes; R35 é selecionado da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo- (C1-C4)-, alquilo-(C1-C4)-0-alquilo-(Ci-C4)-, alquilo-(Ci-C4) -0-C (O)-al quilo- (C1-C4) - , NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, alquilo- (C1-C4)-S (0) 2-NH-, R42-0-C (0) -, (R43)(R44)N-C(0)- e (R45)(R46)N-S(0)2-; R36 é selecionado da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C6) , alquenilo-(C2-C4) , alquinilo- (C2-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Het3, HO-, alquilo- (C1-C4) -0-, cicloalquilo-(C3-C7)-0-, cicloalquilo- (C3-C7) -alquilo-(Ci-C4)-0-, fenil-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, NC- e R47-0-C (0) —, em que o alquilo-(Ci-Cõ) está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes; R37 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4)-S-; R38 é selecionado da série consistindo em fenilo, HO- e alquilo- (C1-C4) -0-; R39, R40, R42, R47, R49, R50 e R51 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R41 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Hetl, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo-(C1-C4) -S-; R43, R44, R45 e R46 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo-(C1-C4) - e alquilo- (C1-C4) -0-alquilo-(C1-C4) -; R48 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Het3, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-C (0)-0-, alquilo-(C1-C4)-S (0) P-, alquilo-(C1-C4) -C(0)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(0)- e alquilo-(C1-C4)-0-C (0) p é selecionado da série consistindo em 0, 1 e 2, em que todos os números p são independentes uns dos outros;
Hetl é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monociclico, aromático compreendendo 1 ou 2 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e no resíduo R41 Hetl está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4) -S (0) P-;
Het2 é um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4), NC-, H0-e alquilo-(C1-C4)-0-;
Het3 é um heterociclo com 4 membros a 7 membros, monociclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , NC-, HO-, alquilo-(Ci-C4)-0- e alquilo-(C1-C4)-S (0) p-; em que todos os grupos fenilo nos resíduos R22, R31, R36, R38, R41, e R48 estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0-; em que todos os grupos cicloalquilo nos resíduos R22, R24, R25, R30, R33, R34, R36, R37, R41, R48, Hetl, e Het3, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo cicloalquilo, podem estar substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo- (C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, grupos alcanodi-ilo, grupos alquenilo e grupos alquinilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo alquilo, podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor.
Se elementos estruturais tais como grupos, substituintes ou números, por exemplo, possam ocorrer várias vezes nos compostos da fórmula I, eles são todos independentes uns dos outros e podem em cada caso ter qualquer um dos significados indicados, e podem em cada caso ser idênticos a ou diferentes de qualquer outro tal elemento. Num grupo dialquilamino, por exemplo, os grupos alquilo podem ser idênticos ou diferentes.
Os grupos alquilo, i.e., resíduos de hidrocarbonetos saturados, podem ter cadeia linear (lineares) ou ser ramificados. Isto aplica-se também se estes grupos estiverem substituídos ou sejam parte de outro grupo, por exemplo num grupo alquilo fluorado ou um grupo alcoxi (grupo alquiloxi, grupo alquil-O-, em que o hífen terminal neste último grupo, e do mesmo modo em todos os outros grupos onde ocorre, denota a ligação livre através da qual o grupo está ligado, e indica assim através de cujo átomo ou subgrupo um grupo composto por várias subunidades está ligado). Dependendo da respetiva definição, o número de átomos de carbono de um grupo alquilo pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, por exemplo. Numa forma de realização da invenção, o número de átomos de carbono de um grupo alquilo ocorrendo nos compostos da fórmula I é, independentemente de qualquer outra ocorrência, 1, 2, 3, ou 4, noutra forma de realização 1, 2 ou 3, noutra forma de realização 1 ou 2, noutra forma de realização 1. Exemplos de grupos alquilo são metilo, etilo, propilo incluindo n-propilo e isopropilo, butilo incluindo n-butilo, isobutilo, sec-butilo e tert-butilo, pentilo e hexilo. Um ou mais, por exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, átomos de hidrogénio em grupos alquilo nos compostos da fórmula I podem estar em geral estar substituídos por átomos de flúor, a não ser que especificado de outro modo. Exemplos de grupos alquilo fluorados são CF3 (trifluorometilo) , CF2H, CFH2, CF3-CH2-, CF2H-CH2-, CFH2-CH2-, ch3-cf2-, ch3-cfh-, cf3-cf2-, cf3-ch2-ch2-, cf2h-ch2-ch2-, cf3- CF2-CF2-, CF3-CF2-CH2-, CF3-CFH-CH2- e CF2H-CF2-CH2-. No que diz respeito a todos os grupos ou substituintes nos compostos da fórmula I que podem ser um grupo alquilo que pode geralmente conter um ou mais substituintes de flúor, como um exemplo de grupos ou substituintes contendo alquilo substituído por flúor, que pode estar incluído na definição do grupo ou substituinte, qualquer um ou mais dos grupos mencionados, por exemplo o grupo CF3 (trifluorometilo), pode ser mencionado na definição para além de quaisquer grupos alquilo não substituídos por flúor. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo em qualquer ocorrência no composto da fórmula I está, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes nele e independentemente de quaisquer outras ocorrências de grupos aquilo, não substituído por flúor, noutra forma de realização está não substituído ou substituído por flúor, e noutra forma de realização está substituído por flúor.
Exemplos de grupo alquil-O- são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, que podem em geral, e independentemente de quaisquer outros substituintes, estar também substituídos por um ou mais substituintes de flúor como delineado acima no que diz respeito às subunidades de alquilo compreendidas. Exemplos de grupos alquilo fluorado-O- são CF3-O-, CF2H-O-, CF3-CH2-O-e CF2H-CH2-O-. Um exemplo de um grupo alquilo substituído-O-é ciclopropilmetoxi- (ciclopropil-Ctb-O-) . Exemplos de grupos alquil-S(0)P- são metilsulfanilo (CH3-S-), metilsulfinilo (CH3-S(0)-), metanossulfonilo (CH3-S(0) 2-) , etilsulfanilo (CH3-CH2-S-) , etilsulfinilo (CH3-CH2-S(0)-), etanossulfonilo (CH3-CH2-S(0)2-) , metiletilsulfanilo ( (CH3) 2CH-S-) , metiletilsulf inilo ( (CH3) 2CH-S (0)-) e metiletanossulfonilo ( (CH3) 2CH-S (0) 2-) . Numa forma de realização da invenção, o número p é selecionado da série consistindo em 0 e 2, noutra forma de realização é 0, e noutra forma de realização é 2, em que todos os números p são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes. Um exemplo de um grupo alquilo fluorado -S(0)P-é CF3-S-.
Um grupo alquilo substituído pode estar substituído em quaisquer posições por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes como especificado na definição do respetivo grupo, contanto que o grupo resultante ou composto como um todo seja suficientemente estável e seja adequado como um composto farmaceuticamente aceitável. 0 pré-requisito de que um grupo específico e um composto da fórmula I sejam suficientemente estáveis e adequados como um composto farmaceuticamente ativo se aplica em geral no que diz respeito às definições de todos os grupos nos compostos da fórmula I. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo substituído em qualquer ocorrência dos compostos da fórmula I está, independentemente de qualquer outra ocorrência, substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, noutra forma de realização por 1 ou 2 substituintes, noutra forma de realização por 1 substituinte. Exemplos de grupos alquilo substituídos são cicloalquilo- (C3-C7) -alquilo- (Ci-Cõ)-, fenil-alquilo-(C1-C6)-, Het 1-alquilo- (C1-C6)-, Het3-alquilo-(C1-C6)-, HO-alquilo-(Ci-Cõ)-, alquilo- (C1-C4) -O-alquilo- (Ci-Ce) -, alquilo-(C1-C4)-C (0)-O-alquilo-(Ci-Cõ)-, alquilo-(Ci-C4) -0-C (0) -alquilo- (Οι-Οε) - , al quilo- (Ci-C4)-S(0)P-al quilo-(C1-C6)-, alquilo-(C1-C4)-C (0) - (R49) N-alquilo-(Ci-Cõ) - e (R50)(R51)N-C(0)-alquilo-(Ci-Cõ)-· Numa forma de realização, o grupo alquilo-(Ci-Cõ) terminal através do qual o grupo alquilo substituído como um todos está ligado é um grupo alquilo-(C1-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C1-C2) , noutra forma de realização um grupo alquilo Ci.
Exemplos de grupos cicloalquilo-(C3-C7)-alquilo-(Ci-Cõ)- são ciclopropil-metilo, ciclopropil-hidroxi-metil-, ciclopropil-fenil-metil-, 2-ciclopropil-etil-, 2-ciclopropil-l-fenil-etil-, ciclopentil-metil- e ciclohexil-metil-. Exemplos de grupos alquilo- (C1-C4) -O-alquilo-(Ci-Cõ) -são metoxi-metil-, etoxi-metil-, isopropoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, 2-metoxi-etil- e 3-metoxi-propil-. Um exemplo de um grupo alquilo-(C1-C4) fluorado-0-alquilo-(C1-C6) - é trifluorometoxi-metil-. Exemplos de grupos alquilo-(C1-C4)-S(O)p-alquilo-(Ci-Cõ) - são metil-S-metil-, etil-S-metil-, metil-S(0)2-metil- e etil-S(0)2-metil-. Um exemplo de um grupo alquilo (C1-C4) fluorado-S-alquilo-(Ci-Cõ)- é trifluorometilsulfanil-metil-. Exemplos de HO-alquilo-(Ci-Cõ)- são hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-l-metil-etil- e 2-hidroxi-l-metil-etil-. Exemplos de alquilo-(C1-C4)-C(0)-O-alquilo-(Ci-
Ce) - são metil-C(0)-0-metil-, etil-C(0)-0-metil- e isopropil-C(0)-0-metil-. Exemplos de alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-alquilo-(Ci-Cõ)- são metil-O-C(0)-metil-, etil-O-C(0)-metil-, isopropil-O-C(0)-metil-, 2-(etil-O-C(0)-)-etil- e 2-(metil-O-C(0)-)-etil-. Exemplos de grupos alquilo-(C1-C4) -C(0) — (R49)N—alquilo—(C1—C 6) — são metil-C(0)-NH-metil- e isopropil-C(0)-NH-metil-. Um exemplo de (R50)(R51)N-C(0)-alquilo-(Ci-Cõ) - é metil-NH-C(0)-metil-. Exemplos de grupos fenil-alquilo-(Ci-Cõ) - são fenil-metil-(benzil), 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-propil- e 1-fenil-butil-, nos quais o grupo fenilo pode estar não substituído ou substituído e, por exemplo, pode ser um grupo hidroxi-fenil-ou um grupo fluoro-fenil- e grupos tais como (hidroxi-fenil)-metil- e (fluoro-fenil)-metil-, incluindo (3-fluoro-fenil)-metilo e (4-fluoro-fenil)-metil-, por exemplo, podem estar presentes. Exemplos de grupos Hetl-alquilo-(Ci-Cõ)- são piridin-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-4-il-metil-, pirazin-2-il-metil-, pirimidin-2-il-metil- e pirimidin-4-il-metil-. Exemplos de grupos Het3-alquilo-(Ci-Ce) - são pirrolidin-l-il-metil-, piperidin-l-il-metil-, morfolin-4-il-metil-, piridin-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-4-il-metil-, pirazin-2-il-metil-, pirimidin-2-il-metil-, pirimidin-4-il-metil-, pirazol-l-il-metil- e 1-pirazol-l-il-etil-.
As explicações no que diz respeito a grupos alquilo aplicam-se correspondentemente a grupos alquilo que na definição de um grupo nos compostos da fórmula I estão ligados a dois grupos adjacentes, ou ligados a dois grupos, e podem ser considerados como grupos alquilo divalentes ou grupos alcanodi-ilo, que podem ser também grupos alquileno. Para além disso, no caso da parte de alquilo de um grupo alquilo substituído, que pode ser considerada como um grupo alquilo divalente, os grupos alquilo divalentes ocorrem nos grupos -alcano-(C3-C5)di-il-, -O-alcano-(C1-C4)di-il-O- e -alcano-(C1-C4) di-il-O-C(0)-, por exemplo, em cujos grupos os hlfens terminais denotam as ligações livres através das quais o grupo está ligado. Assim sendo, tais grupos alquilo divalentes podem ter também cadeia linear ou ser ramificados, as ligações aos grupos adjacentes podem estar localizadas em quaisquer posições e podem começar a partir do mesmo átomo de carbono ou a partir de átomos de carbono diferentes, e podem estar não substituídos ou substituídos por substituintes de flúor independentemente de quaisquer outros substituintes. Exemplos de tais grupos alquilo divalentes são metileno (-CH2-) , etano-1,1-di-ilo (1,1-etileno, -CH(CH3)-), etano-1,2-di-ilo (1,2-etileno, -CH2-CH2-) , propano-1,1-di-ilo (1,1-propileno, -CH(CH2-CH3)-) , propano-1,2-di-ilo (1,2-propileno, -CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH (CH3)-) , propano-2,2-di-ilo (2,2-propileno, -C(CH3)2-), propano-1,3-di-ilo (1,3-propileno, -CH2-CH2-CH2-) , butano-1,1-di-ilo (1,1-butileno, -CH(CH2-CH2-CH3)-) , ou butano-1,4-di-ilo (1,4-butileno, -CH2-CH2-CH2-CH2-). Exemplos de grupos alcanodi-ilo substituídos por flúor, que podem conter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes de flúor, por exemplo, são -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)- ou -c(cf3)2-.
As explicações dadas no que diz respeito a grupos alquilo aplicam-se correspondentemente a grupos alquenilo e grupos alquinilo, i.e., resíduos de hidrocarbonetos insaturados que contêm uma ligação dupla e uma ligação tripla, respetivamente. Assim sendo podem ter também cadeia linear ou ser ramificados, e podem em geral estar substituídos por flúor. A ligação dupla e ligação tripla podem estar presentes em qualquer posição. Exemplos de grupos alquenilo e grupos alquinilo são etenilo (vinilo), prop-l-enilo, prop-2-enilo (alilo), but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metil-prop-l-enilo, etinilo, prop-l-inilo, prop-2-inilo (propargilo), but-2-inilo. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquenilo é um grupo etenilo. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquinilo é um grupo etinilo. 0 número de átomos de carbono do anel num grupo cicloalquilo-(C3-C7) pode ser 3, 4, 5, 6 ou 7. Exemplos de cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. Numa forma de realização da invenção, um grupo cicloalquilo-(C3-C7) em qualquer ocorrência nos compostos da formula I é independentemente de qualquer outra ocorrência um grupo cicloalquilo-(C3-C6) , noutra forma de realização um grupo cicloalquilo-(C3-C5), noutra forma de realização um grupo cicloalquilo-(C3-C4) , noutra forma de realização um grupo cicloalquilo-(C5-C7) , noutra forma de realização um grupo cicloalquilo-(C5-C6) , noutra forma de realização um grupo ciclopropilo, noutra forma de realização um grupo ciclohexilo. Os grupos cicloalquilo podem geralmente, independentemente de quaisquer outros substituintes, em qualquer uma das suas ocorrências, independentemente de qualquer outra ocorrência, estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor e/ou substituintes de alquilo-(Ci-C4), por exemplo por 1, 2, 3 ou 4 substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4), tais como substituintes de flúor e metilo, cujos substituintes podem estar localizados em quaisquer posições, ou estar não substituídos por substituintes de alquilo e substituintes de flúor, i.e., não transportam substituintes de alquilo e substituintes de flúor, a não ser que qualquer outra substituição opcional seja especificada no que diz respeito a um grupo cicloalquilo numa posição específica nos compostos da fórmula I. Exemplos de grupos cicloalquilo substituídos por alquilo e substituídos por flúor são 1-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropil-, 1-metilciclopentil-, 2,3-dimetilciclopentil-, 1-metilciclohexil-, 4-metilciclohexil-, 4-isopropilciclohexil-, 4-tert-butilciclohexil-, 3,3,5,5-tetrametilciclohexil-, 1-fluorociclopropil-, 2,2-difluorociclopropil-, 3,3-difluorociclobutil-, 1-fluorociclohexil-, 4,4-difluorociclohexil-, 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexil-. 0 número de átomos de carbono do anel na fração de cicloalquilo de um grupo cicloalquilo- (C5-C7) ao qual um anel de benzeno ou anel de Hetl ou outro anel heterocíclico aromático está fundido, cujo grupo bicíclico fundido pode representar R20 ou R31 ou no caso de um grupo heterocíclico ser compreendido pelo grupo Het2, pode ser 5, 6 ou 7, e a fração de cicloalquilo pode ser assim derivada de ciclopentano, ciclohexano ou cicloheptano. Uma vez que formalmente uma ligação dupla do anel de benzeno aromático ou anel de Hetl ou outro anel heterocíclico aromático, que está presente entre os átomos de carbono do anel comuns a ambos os anéis fundidos, é considerada como pertencendo também à fração de cicloalquilo, esta última pode ser também considerada como uma fração de cicloalquenilo derivada de ciclopenteno, ciclohexeno ou ciclohepteno. No caso de um anel de benzeno estar fundido ao grupo cicloalquilo-(C5-C7) , o grupo bicíclico fundido resultante é um grupo indanilo, um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftalenilo ou um grupo 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloheptenilo, que podem estar todos substituídos como especificado. Numa forma de realização da invenção, um grupo cicloalquilo- (C5-C7) ao qual um anel de benzeno ou anel Hetl ou outro anel heterocíclico aromático está fundido, que pode representar R20 ou R31 ou no caso de um grupo heterocíclico ser compreendido pelo grupo Het2, é um grupo cicloalquilo (Cs-Ce) , e no caso de um anel de benzeno fundido o grupo biciclico resultante é selecionado da série consistindo em indanilo e 1,2,3,4-tetraidronaftalenilo, e noutra forma de realização é um grupo cicloalquilo-Cs, e no caso de um anel de benzeno fundido o grupo biciclico resultante é um grupo indanilo, que podem estar todos substituídos como especificado. Numa forma de realização da invenção, um grupo Hetl que está fundido a um grupo cicloalquilo-(C5-C7) para dar um grupo biciclico representando R20, é um heterociclo com 6 membros monocíclico aromático que compreende 1 ou 2 átomos de nitrogénio como heteroátomos do anel, noutra forma de realização é um heterociclo selecionado da série consistindo em piridina, pirimidina, e pirazina, noutra forma de realização é um heterociclo selecionado da série consistindo em piridina e pirazina, noutra forma de realização é um anel de piridina.
Um grupo cicloalquilo- (C5-C7) ao qual um anel, tal como um anel de benzeno ou anel de Hetl, está fundido, está ligado através de um átomo de carbono do anel no anel não aromático, por exemplo através da posição 1 ou posição 2 no caso de um grupo indanilo ou 1,2,3,4-tetraidronaftalenilo, da posição 5, posição 6 ou posição 7 no caso de um grupo 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloheptenilo, da posição 5, posição 6 ou posição 7 no caso de um grupo 6,7-di-idro-5H-[1]pirindinilo (ciclopenta[b]piridinilo) ou 6,7-di-idro-5H-[2]pirindinilo (ciclopenta[c]piridinilo), ou da posição 5 ou posição 6 no caso de um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinoxalinilo. Numa forma de realização da invenção, um grupo cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno ou anel de Hetl está fundido está ligado através de um átomo de carbono do anel no anel não aromático que está adjacente ao anel aromático, por exemplo através da posição 1 no caso de um grupo indanilo ou 1,2,3,4-tetraidronaf talenilo, da posição 5 no caso de um grupo 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloheptenilo, da posição 5 ou posição 7 no caso de um grupo 6,7-di-idro-5H-[1]pirindinilo ou 6, 7-di-idro-5H- [ 2 ] pirindinilo, ou da posição 5 no caso de um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinoxalinilo.
Numa forma de realização da invenção, o subgrupo cicloalquilo num grupo cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno ou um anel de Hetl está fundido e que representa R20, está não substituído ou substituído por 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização 1, 2 ou 3, noutra forma de realização 1 ou 2, noutra forma de realização 1, substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4), noutra forma de realização por substituintes de alquilo-(Ci-C4) , noutra forma de realização por substituintes de flúor, e noutra forma de realização por substituintes de alquilo-(Ci-C4)-0-. Numa forma de realização da invenção, o subgrupo cicloalquilo num grupo cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno está fundido e que representa R31, está não substituído ou substituído por 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização 1, 2 ou 3, noutra forma de realização 1 ou 2, noutra forma de realização 1, substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4), noutra forma de realização por substituintes de alquilo-(Ci-C4) , noutra forma de realização por substituintes de flúor, e noutra forma de realização por substituintes selecionados da série consistindo em HO- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização por substituintes de HO- (hidroxi), noutra forma de realização por substituintes de alquilo-(Ci-C4)—0—. Numa forma de realização, o número de substituintes R24 e R35, respetivamente, que podem estar presentes num anel de benzeno e anel de Hetl fundidos ao referido grupo cicloalquilo-(C5-C7) representando R20 ou R31, é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização 1 ou 2, noutra forma de realização 1. Numa forma de realização, os subst ituintes R24 e R35, respetivamente, que estão podem estar presentes num anel de benzeno e anel de Hetl fundidos ao referido grupo cicloalquilo-(C5-C7) representando R20 ou R31, são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4), alquilo-(C1-C4)-0-, HO- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , alquilo-(C1-C4)-0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(Ci-C4) e NC-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio e alquilo-(C1-C4) , onde todos os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais subst ituintes de flúor, como se aplica em geral, e noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, ciano (NC-), difluorometilo e trifluorometilo.
Exemplos de grupos éster de alquilo, a partir de qualquer um ou mais dos quais um grupo alquilo- (C1-C4) -0-C (0) - em qualquer ocorrência nos compostos da fórmula I é independentemente de qualquer outra ocorrência selecionado numa forma de realização da invenção, são metil-O-C(0)-, etil-O-C(0)-, isopropil-O-C(0)-, sec-butil-O-C(0)-, tert-butil-O-C(0)- e isobutil-O-C(0)-.
Halogénio é flúor (F) , cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). Numa forma de realização da invenção, halogénio é em qualquer uma das suas ocorrências nos compostos da fórmula I flúor, cloro ou bromo, noutra forma de realização flúor ou cloro, noutra forma de realização flúor, noutra forma de realização cloro, onde todas as ocorrências de halogénio são independentes umas das outras. A presente invenção compreende todas as formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I, por exemplo todos os enantiómeros e diastereómeros incluindo isómeros cis/trans. A invenção compreende do mesmo modo misturas de duas ou mais formas estereoisoméricas, por exemplo misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros incluindo isómeros cis/trans, em todas as razões. Os centros assimétricos contidos nos compostos da fórmula I podem todos independentemente uns dos outros ter configuração S ou configuração R. A invenção relaciona-se com enantiómeros, ambos os antípodas levorrotatório e dextrorrotatório, em forma enantiomericamente pura e forma essencialmente enantiomericamente pura, por exemplo com uma razão molar dos dois enantiómeros de 98:2, ou 99:1, ou maior, e na forma do seu racemato, i.e., uma mistura dos dois enantiómeros em razão molar de 1:1, e na forma de misturas dos dois enantiómeros em todas as razões. A invenção relaciona-se do mesmo modo com diastereómeros na forma de diastereómeros puros e essencialmente puros e na forma de misturas de dois ou mais diastereómeros em todas as razões. A invenção compreende também todos os isómeros cis/trans dos compostos da fórmula I em forma pura e forma essencialmente pura, por exemplo com uma razão molar dos isómeros cis/trans de 98:2, ou 99:1, ou maior, e na forma de misturas do isómero cis e do isómero trans em todas as razões. 0 isomerismo cis/trans pode ocorrer em anéis substituídos, por exemplo. A preparação de estereoisómeros individuais, se desejado, pode ser levada a cabo por resolução de uma mistura de acordo com métodos habituais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização, ou por uso de compostos de partida estereoquimicamente uniformes na síntese, ou por reações estereosseletivas. Opcionalmente, antes de uma separação de estereoisómeros, uma derivatização pode ser levada a cabo. A separação de uma mistura de estereoisómeros pode ser levada a cabo na etapa do composto da fórmula I ou na etapa de um intermediário no decurso da síntese. Por exemplo, no caso de um composto da fórmula I contendo um centro assimétrico, os enantiómeros individuais podem ser preparados por preparação do racemato do composto da fórmula I e sua resolução nos enantiómeros por cromatografia líquida de elevada pressão numa fase quiral de acordo com procedimentos padrão, ou resolução do racemato de qualquer intermediário no decurso da sua síntese por tal cromatograf ia ou por cristalização de um seu sal com uma amina ou ácido oticamente ativo e conversão dos enantiómeros do intermediário nas formas enantioméricas do composto final da fórmula I, ou por realização de uma reação enantiosseletiva no decurso da síntese. A invenção compreende também todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Se os compostos da fórmula I compreenderem um ou mais grupos ácidos ou básicos, por exemplo grupos heterocíclicos básicos, os correspondentes sais fisiologicamente ou toxicologicamente aceitáveis são também incluídos na invenção, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula I podem ser assim desprotonados num grupo ácido e ser usados por exemplo como sais de metais alcalinos ou como sais de amónio. Os compostos da fórmula I compreendendo pelo menos um grupo básico podem ser também preparados e usados na forma dos seus sais de adição ácida, por exemplo na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os sais podem em geral ser preparados a partir de compostos ácidos e básicos da fórmula I por reação com um ácido ou base num solvente ou diluente de acordo com procedimentos habituais. Se os compostos da fórmula I contiverem simultaneamente um grupo ácido e um básico na molécula, a invenção inclui também sais internos (betainas, zwitteriões) adicionalmente às formas de sal mencionadas. A presente invenção compreende também todos os sais dos compostos da fórmula I que, devido a baixa tolerabilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso como um farmacêutico, mas são adequados como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo por meio de permuta de aniões ou permuta de catiões.
Numa forma de realização da invenção, o número n é 0 (zero), e logo nesta forma de realização o grupo (R8)(R9)C não está presente e o grupo X está ligado diretamente ao átomo de carbono no anel de pirrol ilustrado na fórmula I. Noutra forma de realização da invenção, n é 1.
Numa forma de realização da invenção, o número m é 0, e logo nesta forma de realização nenhuns grupos (R4) (R5)C estão presentes e o átomo de carbono transportando os grupos R6 e R7 está ligado diretamente ao átomo de nitrogénio do anel de pirrol ilustrado na fórmula I. Noutra forma de realização, m é 1, noutra forma de realização m é selecionado da série consistindo em 0 e 1, e noutra forma de realização m é selecionado da série consistindo em 1 e 2. Noutra forma de realização, m é selecionado da série consistindo em 0 e 1 se X for enxofre ou (RIO)(Rll)C, e m é 1 se X for oxigénio.
Numa forma de realização da invenção, o grupo divalente X é selecionado da série consistindo em oxigénio (-0-) e enxofre (-S-), noutra forma de realização da série consistindo em oxigénio e (RIO)(Rll)C (-(RIO)(Rll)C-), noutra forma de realização da série consistindo em enxofre e (RIO)(Rll)C, noutra forma de realização X é oxigénio, noutra forma de realização X é enxofre, e noutra forma de realização X é (RIO)(RI1)C.
Numa forma de realização da presente invenção, o grupo RI nos compostos da fórmula I, como definida aqui em geral ou em qualquer forma de realização, é o grupo R20-NH- e o grupo R2 é o grupo (R30)(R31)N-, e o composto da fórmula I é assim um composto da fórmula Ia. Noutra forma de realização da presente invenção, o grupo R2 nos compostos da fórmula I, como definida aqui em geral ou em qualquer forma de realização, é o grupo R20-NH- e o grupo RI é o grupo (R30)(R31)N-, e o composto da fórmula I é assim um composto da fórmula lb. R3 a R9, R20, R30, R31, X, m e n nos compostos das fórmulas Ia e Ib são definidos como nos compostos da fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização.
Numa forma de realização da invenção, um átomo de halogénio representando o grupo R3 é selecionado da série consistindo em flúor, cloro e bromo, noutra forma de realização da série consistindo em flúor e cloro, noutra forma de realização da série consistindo em cloro e bromo, noutra forma de realização é flúor, e noutra forma de realização é cloro. Numa forma de realização, um grupo alquilo-(C1-C4) representando R3 é um grupo alquilo-(C1-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C1-C2) , noutra forma de realização é um grupo metilo. Numa forma de realização, R3 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e halogénio, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, flúor, cloro, metilo, etilo e isopropilo, e noutra forma de realização R3 é hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo-(Ci-C4) representando qualquer um dos grupos R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll é um grupo alquilo-(C1-C3) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C1-C2) , noutra forma de realização é um grupo metilo. Numa forma de realização, os grupos R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e flúor, noutra forma de realização da série consistindo hidrogénio e alquilo-(C1-C4) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e metilo. Numa forma de realização, os grupos R4 e R5 são hidrogénio. Noutra forma de realização, os grupos R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e metilo, contanto que pelo menos seis destes grupos sejam hidrogénio. Noutra forma de realização, os grupos R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são todos hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, R20 é cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno ou um anel de Hetl está fundido, em que o cicloalquilo-(C5-C7) está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, e o anel de benzeno e anel de Hetl fundidos estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-. Noutra forma de realização, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-, em que R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, que estão todos não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes R24 idênticos ou diferentes, e em que R22 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, •sec-butilo, isobutilo, tert-butilo e ciclopropilo, e em que R23 é hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes R24 que estão presentes num grupo fenilo ou grupo Hetl substituído representando R21, é 1, 2, 3, ou 4, noutra forma de realização é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, R21 é fenilo, e noutra forma de realização R21 é Hetl, em que fenilo e Hetl estão todos não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização, R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, que estão todos substituídos por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização, R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl está substituído por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes, e fenilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização, R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que fenilo está não substituído e Hetl está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização, R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, que estão todos não substituídos.
Numa forma de realização da invenção, R22 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) e R25-alquilo-(C1-C4)-, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(Ci-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) e R25-alquilo-(C1-C4) - em que R25 é cicloalquilo-(C3-C7) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo(C3-C7) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(Ci-C4) , noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo- (C3-C7) , noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo e ciclopropilo. Noutra forma de realização, R22 é alquilo-(Ci-C4), noutra forma de realização alquilo-(C1-C3) , noutra forma de realização alquilo-(C1-C2) , noutra forma de realização metilo.
Numa forma de realização da invenção, R23 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C2) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e metilo, e noutra forma de realização R23 é hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, R24 é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4), cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(Ci-C4)— S(0)p—, F5S-, NC- e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-S-, F5S- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4)-S-e NC-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-S- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , alquilo-(Ci-C4)-0- e NC-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, bromo e alquilo-(C1-C4), e noutra forma de realização R24 é alquilo-(C1-C4) , em que todos os grupos alquilo-(C1-C4) podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor. Noutra forma de realização, R24 é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, metoxi e etoxi, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, metilo, etilo, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi e etoxi. Numa forma de realização, um substituinte R24 num grupo fenilo ou grupo Hetl substituído representando R21 é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo, ciano, trifluorometilo e metoxi, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi, e um ou dois substituintes R24 adicionais idênticos ou diferentes, que podem estar presentes ou ausentes, i.e., um segundo e um terceiro substituintes se presentes, são selecionados da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo. Numa forma de realização, um substituinte R24 num grupo fenilo ou grupo Hetl substituído representando R21, i.e., um primeiro substituinte se presente, e um substituinte R24 adicional num grupo fenilo ou grupo Hetl substituído representando R21 que pode estar presente, i.e., um segundo substituinte se presente, são como definidos em geral ou em qualquer forma de realização, e quaisquer substituintes adicionais, i.e., um terceiro substituinte R24 e quaisquer substituintes adicionais R24 se presentes, são flúor. Numa forma de realização, os subst ituintes R24 num átomo de nitrogénio do anel num grupo Hetl substituído representando R21 são selecionados da série consistindo em alquilo-(Ci-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) e alquilo- (C1-C4)-S (0) p-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-S (0) P-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo- (C3-C7) , e noutra forma de realização são alquilo-(C1-C4) .
Numa forma de realização da invenção, R25 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização R25 é cicloalquilo-(C3-C7) ·
Numa forma de realização da invenção, R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4) - e HO-alquilo- (C1-C4)-, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e HO-alquilo- (C1-C4)-, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo- (C3-C7) -alquilo- (C1-C4)-, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C2) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e metilo, noutra forma de realização R30 é hidrogénio, e noutra forma de realização R30 é alquilo-(C1-C2) .
Numa forma de realização, R31 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquilo- (C5-C7) ao qual um anel de benzeno está fundido, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, noutra forma de realização da série consistindo em cicloalquilo- (C5-C7) ao qual um anel de benzeno está fundido, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, noutra forma de realização da série consistindo em cicloalquilo- (C5-C7) ao qual um anel de benzeno está fundido, e (R32)(R33)(R34)C-, noutra forma de realização R31 é cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno está fundido, e noutra forma de realização R31 é (R32) (R33) (R34)C-, em que em todas estas formas de realização o cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquilo-(C5-C7) estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquilo-(C1-C4)-0- e o anel de benzeno fundido está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes. Numa forma de realização, o número de substituintes num grupo cicloalquilo-(C3-C7) substituído representando R31 é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização 1, 2 ou 3, noutra forma de realização 1 ou 2, noutra forma de realização 1. Numa forma de realização, os substituintes num grupo cicloalquilo-(C3-C7) substituído representando R31 são selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(Ci-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4), noutra forma de realização da série consistindo em HO- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, e noutra forma de realização são grupos alquilo-(C1-C4) . 0 heterociclo que pode ser formado pelos grupos R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os pode ter 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Numa forma de realização da invenção, o heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os é um heterociclo monocíclico com 4 membros a 7 membros ou um heterociclo bicíclico com 6 membros a 10 membros, noutra forma de realização é um heterociclo monocíclico com 4 membros a 7 membros, noutra forma de realização é um heterociclo monocíclico com 4 membros a 6 membros, noutra forma de realização é um heterociclo monocíclico com 5 membros a 6 membros, noutra forma de realização é um heterociclo monocíclico com 5 membros, noutra forma de realização é um heterociclo monocíclico com 6 membros. Num heterociclo bicíclico que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, e do mesmo modo num heterociclo bicíclico representando Het2, os dois anéis podem estar em ponte ou fundidos ou formar um sistema de anéis espirocíclicos. Numa forma de realização, os dois anéis num tal heterociclo bicíclico estão em ponte ou fundidos. Um heterociclo parcialmente insaturado que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, e do mesmo modo um grupo Het2 e Het3 parcialmente insaturado, contém uma ou mais, por exemplo uma, duas, três ou quatro, ou uma, duas ou três, ligações duplas dentro do sistema de anéis, mas é não aromático, i.e., não compreende um sistema cíclico de seis eletrões pi deslocalizados no caso de um sistema de anéis monocíclicos ou dez eletrões pi deslocalizados no caso de um sistema de anéis bicíclicos, onde num sistema de anéis bicíclicos parcialmente insaturado as ligações duplas podem estar presentes num dos ou em ambos os anéis e um dos anéis pode ser também aromático. Numa forma de realização, um heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os está saturado. Numa forma de realização, o heteroátomo do anel adicional que pode estar presente num heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os é selecionado da série consistindo em nitrogénio e oxigénio, noutra forma de realização da série consistindo em oxigénio e enxofre, e noutra forma de realização é um átomo de nitrogénio. Numa forma de realização, um heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os não compreende um heteroátomo do anel adicional para além do átomo de nitrogénio que transporta R30 e R31 e através do qual o heterociclo está ligado. Exemplos de grupos heterocíclicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais um heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os é selecionado numa forma de realização da invenção, são azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, azepan-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperazin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilo, 1,3-di-idroisoindol-2-ilo e 2,3-di-idroindol-l-ilo, que estão todos não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R36 idênticos ou diferentes. Numa forma de realização, o grupo heterocíclico que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os é selecionado da série consistindo em pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo e morfolin-4-ilo, noutra forma de realização da série consistindo em pirrolidin-l-ilo e piperidin-l-ilo, noutra forma de realização da série consistindo em pirrolidin-l-ilo e piperazin-l-ilo, e noutra forma de realização é um grupo pirrolidin-l-ilo, que estão todos não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R36 idênticos ou diferentes. Numa forma de realização, o número de substituintes R36 num heterociclo substituído que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Os subst ituintes R36 podem estar presentes em quaisquer posições do heterociclo que pode ser formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, contanto que o grupo resultante ou composto como um todo seja suficientemente estável e seja adequado como um composto farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, num grupo pirrolidin-l-ilo representando o grupo (R30)(R31)N-, os substituintes podem estar presentes em qualquer uma ou mais das posições 2, 3, 4 e 5, e num grupo piperidin-l-ilo ou um grupo piperazin-l-ilo representando o grupo (R30)(R31)N- em qualquer uma ou mais das posições 2, 3, 4, 5 e 6. Numa forma de realização, o grupo (R30)(R31)N-é um grupo pirrolidin-l-ilo que transporta um substituinte na posição 2 do anel, i.e., num átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio do anel do anel de pirrolidina, em que noutra forma de realização um tal substituinte na posição 2 está ligado através de um átomo de carbono.
Numa forma de realização da invenção, R30 e R31 não formam um heterociclo em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, e têm somente os seus significados individuais, i.e., nesta forma de realização, o grupo R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(Ci-C4) , cicloalquilo-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4)-, HO-alquilo-(Ci-C4)- e alquilo-(C1-C4)-O-alquilo-(C1-C4)-, ou de quaisquer suas subséries, por exemplo uma série mencionada em qualquer forma de realização aqui, e o grupo R31 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno está fundido, fenilo, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, ou de quaisquer suas subséries, por exemplo uma série mencionada em qualquer forma de realização aqui, em que o cicloalquilo- (C3-C7) e cicloalquilo- (C5-C7) estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquilo-(C1-C4)-0- e o anel de benzeno fundido está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização, R30 e R31 não formam um heterociclo em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, e o grupo R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) , e o grupo R31 é o grupo (R32)(R33)(R34)C-. Noutra forma de realização, R30 e R31 não têm os seus significados individuais, e somente formam, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado que, adicionalmente ao átomo de nitrogénio transportando R30 e R31, compreende 0 ou 1 heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, e que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R36 idênticos ou diferentes . 0 anel de cicloalcano-(C3-C7) que pode ser formado por R32 e R33 em conjunto com o átomo de carbono transportando-os pode ter 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros. Numa forma de realização da invenção é um anel de cicloalcano-(C3-C6) , noutra forma de realização um anel de cicloalcano-(C3-C4), i.e., um anel de ciclopropano ou ciclobutano, e noutra forma de realização é um anel de ciclopropano. Uma vez que o átomo de carbono, que em conjunto com R30 e R31 pode formar um anel de cicloalcano e através do qual o anel de cicloalcano está ligado, transporta também o grupo R34, um grupo R34 diferente de hidrogénio pode ser considerado como um substituinte num tal anel de cicloalcano. Numa forma de realização, o número de substituintes de flúor e alquilo-(C1-C4) que podem estar presentes num anel de cicloalcano que pode ser formado por R32 e R33 em conjunto com o átomo de carbono transportando-os é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização é 1 ou 2, e noutra forma de realização um tal anel de cicloalcano não transporta substituintes de flúor ou alquilo-(C1-C4), mas somente o grupo R34.
Numa forma de realização da invenção, R32 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C2), noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e metilo, e noutra forma de realização R32 é hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) e R37-alquilo- (C1-C4)-, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(Ci-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) e R37-alquilo-(C1-C4) - em que R37 é cicloalquilo-(C3-C7) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo-(C3-C7) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) e alquilo-(C1-C4) -0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) , noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo- (C3-C7) , noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo, noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo e ciclopropilo. Noutra forma de realização, R33 é alquilo-(Ci-C4), noutra forma de realização alquilo-(C1-C3) , noutra forma de realização alquilo-(C1-C2) , noutra forma de realização metilo.
Numa forma de realização da invenção, R32 e R33 não formam um anel de cicloalcano em conjunto com o átomo de carbono transportando-os, e têm somente os seus significados individuais, i.e., nesta forma de realização, o grupo R32 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) , ou de uma série mencionada em qualquer forma de realização aqui, e o grupo R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , R37-alquilo-(C1-C4) - e alquilo- (C1-C4) -0-C (0)-, ou de uma série mencionada em qualquer forma de realização aqui. Noutra forma de realização, R32 e R33 não têm os seus significados individuais, e somente formam, em conjunto com o átomo de carbono transportando-os, um anel de cicloalcano- (C3-C7) que, independentemente do grupo R34, está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo- (C1-C4) .
Numa forma de realização da invenção, R34 é selecionado da série consistindo em alquilo-(C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , R3 8-cicloalquilo-(C3-C7)-, alquilo- (Ci-C4)-0-C(0)-, (R39)(R40)N-C(0)-, fenilo e Het2, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(Ci-Cõ) , cicloalquilo-(C3-C7), alquilo-(C1-C4)-o-c(0)-, (R39) (R40)N-C (0)-, fenilo e Het2, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(Ci-Cõ) , cicloalquilo- (C3-C7) , alquilo-(C1-C4) -0-C(0)—, fenilo e Het2, noutra forma de realização da série consistindo em cicloalquilo- (C3-C7) , alquilo- (C1-C4) -0-C (0) -, (R39)(R40)N-C(0)-, fenilo e Het2, noutra forma de realização da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, fenilo e Het2, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo- (C1-C4) -0-C(0)-, fenilo e Het2, noutra forma de realização da série consistindo em fenilo e Het2, noutra forma de realização R34 é alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, noutra forma de realização R34 é fenilo, e noutra forma de realização R34 é Het2, em que em todas estas formas de realização o alquilo-(Ci-Cõ) está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 idênticos ou diferentes, e o fenilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes. Numa forma de realização, R34 é selecionado da série consistindo em alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, ciclopropilo, fenilo e Het2, em que os grupos fenilo e Het2 estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-. Numa forma de realização, o número de substituintes R41 que estão presentes num grupo alquilo-(Ci-Cõ) substituído representando R34, é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de substituintes R35 que estão presentes num grupo fenilo substituído representando R34, é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1.
Numa forma de realização da invenção, R30 é hidrogénio e R31 é o grupo (R32)(R33)(R34)C-, i.e., o grupo (R30)(R31)N- nos compostos da fórmula I é o grupo (R32)(R33)(R34)C-NH-, em que R32 é hidrogénio, R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo e ciclopropilo, e R34 é selecionado da série consistindo em alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, ciclopropilo, fenilo e Het2, em que os grupos fenilo e Het2 estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C4) - e alquilo-(Ci-C4)-0-.
Numa forma de realização da invenção, R35 é selecionado da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4)-, NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4) S (0) P-, alquilo-(C1-C4)-S (0) 2-NH-, R42-0-C (0) -, (R43 ) (R44 ) N-C (0) -e (R45)(R46)N-S(0)2-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo-(Ci-C4)-, NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) p- e alquilo-(C1-C4)-S (0) 2-NH-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P- e alquilo-(C1-C4)-S(0)2-NH-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo- (C1-C4) , NC- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, em que todos os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor, como se aplica em geral. Noutra forma de realização, R35 é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e metoxi, e noutra forma de realização da série consistindo em flúor, cloro, metilo, trifluorometilo e metoxi.
Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes R48, que estão presentes num grupo alquilo-(C1-C6) substituído representando R36, é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, um grupo alquilo-(Ci-Cõ) representando R36 que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes é um grupo alquilo-(C1-C4) , noutra forma de realização um grupo alquilo-(C1-C2) , que estão todos não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes. Numa forma de realização, o número total de grupos cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, Het3, cicloalquilo-(C3-C7) —0—, cicloalquilo-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4)-0- e fenil-0-representando o substituinte R36 num heterociclo formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os é 1 ou 2, e noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, R36 é selecionado da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , alquenilo- (C2-C3) , alquinilo- (C2-C3) , cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, Het3, H0-, alquilo-(C1-C4)-0-, cicloalquilo- (C3-C6) -0-, cicloalquilo-(C3-C6)-alquilo-(C1-C2)-0-, fenil-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, NC- e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , etenilo, etinilo, cicloalquilo-(C3-C6) , fenilo, Het3, alquilo-(C1-C4)-0-, cicloalquilo-(C3-C6)-0-, cicloalquilo-(C3-C6)-alquilo-(Ci-C2)—0—, fenil-0-, alquilo-(C1-C4)-S(0)P-, NC- e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4), etenilo, etinilo, cicloalquilo-(C3-C6), fenilo, Het3, alquilo-(C1-C4)-0-, cicloalquilo- (C3-C6) -0-, cicloalquilo-(C3-C6)-alquilo-(C1-C2)-0-, fenil-0-, NC- e R47- 0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , etenilo, etinilo, cicloalquilo-(C3-Ce) , fenilo, Het3, alquilo-(C1-C4)-0-, NC- e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , etenilo, etinilo, cicloalquilo-(C3-C6) , fenilo, Het3, NC- e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C6) , fenilo, Het3, alquilo-(C1-C4)-0-, NC- e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, Het3, NC- e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C6) e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em flúor e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e R47-0-C(0)—, noutra forma de realização R36 é alquilo-(C1-C4), em que em todas estas formas de realização o grupo alquilo-(Ci-C4) representando R36 está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes e, independentemente disso, o grupo alquilo-(C1-C4) representando R36 pode esta substituído por um ou mais substituintes de flúor, e noutra forma de realização R36 é alquilo-(C1-C4) não substituído. Noutra forma de realização, R36 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, alquilo-(C1-C4)- 0-C(0)-metil- e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo e trifluorometilo, noutra forma de realização da série consistindo em metilo e trifluorometilo, noutra forma de realização R36 é metilo, noutra forma de realização R36 é selecionado da série consistindo em (Ci-C4)-0-C (0)-metil- e alquilo- (C1-C4) -0-C (0)-, e noutra forma de realização R36 é alquilo- (C1-C4) -0-C (0) -. Numa forma de realização, um substituinte R36 num átomo de nitrogénio adicional num heterociclo substituído formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os é selecionado da série consistindo em alquilo-(Ci-Cõ), alquenilo-(C2-C4) , alquinilo- (C2-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, Het3, alquilo- (C1-C4)-S(0) P- e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(Ci-Cõ) , cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Het3, alquilo- (C1-C4)-S(0) P- e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(Ci-Cõ) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, Het3 e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo e Het3, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(Ci-Cõ) , cicloalquilo-(C3-C7) e R47-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(Ci-Cõ) e cicloalquilo-(C3-C7) , e noutra forma de realização é alquilo-(C1-C6) , em que o alquilo-(Ci-Cõ) está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes e o Het3 está ligado através de um átomo de carbono do anel.
Exemplos de grupos que podem representar R36, e a partir de qualquer um ou mais dos quais R36 é selecionado numa forma de realização da invenção, são flúor, ciano, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, trifluorometilo, etinilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, etoxi, fenoxi, 4-fluoro-fenoxi-, ciclopropil-metil-O-, 2-metil-propil-0-, metil-O-C(0)—, etil-O-C(0)-, isopropil-O-C(0)-, metoxi-metil-, trifluorometoxi-metil-, metil-O-C(0)-metil-, etil-O-C(0)-metil-, isopropil-O-C(0)-metil-, metil-C(0)-0-metil-, etil-C(0)-0-metil-, metil-C(0)-NH-metil-, ciclopropil-metil-, hidroxi-metil-, ciclopropil-hidroxi-metil-, fenil-hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1-metoxi-etil-,1-hidroxi-l-metil-etil-, 1-pirazol-l-il-etil- e um grupo Het3 que é selecionado da série consistindo em piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo e pirazol-4-ilo, em que estes grupos Het3 estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes que são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em metilo, trifluorometilo e metoxi.
Exemplos de grupos não substituídos e substituídos que podem representar o grupo (R30) (R31)N- no qual R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os formam a heterociclo, e a partir de qualquer um ou mais dos quais um heterociclo formado por R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os é selecionado numa forma de realização da invenção, são pirrolidin-l-ilo, 2-metil-pirrolidin-l-ilo, 2-etil-pirrolidin-l-ilo, 2-isopropil-pirrolidin-l-ilo, 2-tert-butil-pirrolidin-l-ilo, 2,2-dimetil-pirrolidin-l-ilo, 2-fluoro-pirrolidin-l-ilo, 2-trifluorometil-pirrolidin-l-ilo, 2-ciano-pirrolidin-l-ilo, 2-etinil-pirrolidin-l-ilo, 2-metoxi-pirrolidin-l-ilo, 2-etoxi-pirrolidin-l-ilo, 2-trifluorometoxi-pirrolidin-l-ilo, 2-ciclopropil-pirrolidin-l-ilo, 2-fenil-pirrolidin-l-ilo, 2-metoximetil-pirrolidin-l-ilo, 2-trifluorometoximetil-pirrolidin-l-ilo, 2,5-bis-metoximetil-pirrolidin-l-ilo, 2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilo, 2-(1-hidroxi-etil) -pirrolidin-l-ilo, 2-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-l-ilo, 2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-pirrolidin-l-ilo, 2-(1-metoxi-etil)-pirrolidin-l-ilo, 2-(1-hidroxi-l-fenil-metil) -pirrolidin-l-ilo, 2-(ciclopropil-hidroxi-metil)-pirrolidin- 1- ilo, 2-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-l-ilo, 2-metoxicarbonil-pirrolidin-l-ilo, 2-etoxicarbonil-pirrolidin-l-ilo, 2-isopropoxicarbonil-pirrolidin-l-ilo, 2-metoxicarboniimetil-pirrolidin-l-ilo, 2-etoxicarboniimetil-pirrolidin-l-ilo, 2-isopropoxicarboniimetil-pirrolidin-l-ilo, 2-(acetilamino-metil)-pirrolidin-1-il-, 2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-l-ilo, 2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-pirrolidin-l-ilo, 2-(1-metil-lH-pirazol-3-il) -pirrolidin-l-ilo, 2-piridin-2-il-pirrolidin-l-ilo, 2-piridin-3-il-pirrolidin-l-ilo, 2-(6-metoxi-piridin-3-il) -pirrolidin-l-ilo, 2-(6-trifluorometil-piridin-3-il) -pirrolidin-l-ilo, 2-pirazin-2-il-pirrolidin-l-ilo, 2-pirimidin-2-il-pirrolidin-l-ilo, 2-(pirazol-l-il-metil) -pirrolidin-l-ilo, 2-(l-pirazol-l-il-etil)-pirrolidin-l-ilo, 2- (morfolin-4-il-metil)-pirrolidin-l-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-l-ilo, 3-ciano-pirrolidin-l-ilo, 3-metoxi-pirrolidin-l-ilo, 3-fenil-pirrolidin-l-ilo, 3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-ilo e 3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin- 1-ilo.
Numa forma de realização da invenção, R37 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) e alquilo-(C1-C4) -0-, noutra forma de realização R37 é cicloalquilo-(C3-C7) ·
Numa forma de realizaçao da invenção, R38 é selecionado da série consistindo em fenilo e HO-, noutra forma de realização R38 é HO-.
Numa forma de realização da invenção, R39, R40, R49, R50 e R51 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C2), noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e metilo, e noutra forma de realização são hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, R41 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Hetl, H0-e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo e Hetl, noutra forma de realização da série consistindo em fenilo e Hetl, e noutra forma de realização R41 é cicloalquilo-(C3-C7) ·
Numa forma de realização da invenção, R42 e R47 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C3) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(Ci-C3), noutra forma de realização são hidrogénio, noutra forma de realização são alquilo-(C1-C4), e noutra forma de realização são alquilo-(C1-C3).
Numa forma de realização da invenção, R43, R44, R45 e R46 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4), noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(Ci-C2) , noutra forma de realização da série consistindo em hidrogénio e metilo, e noutra forma de realização são hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, R48 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Het3, H0-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4) -C (0) -0-, alquilo-(Ci-C4)-C(0)-(R49) N-, (R50) (R51)N-C(0) - e alquilo- (C1-C4) -0- C(0)—, noutra forma de realização da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(Ci-C4)-C(0)-0-, alquilo- (C1-C4) -C (0) - (R49 ) N-, (R50 ) (R51) N-C (0)- e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , alquilo-(C1-C4) -0-, alquilo-(C1-C4)-C(0)-0-, alquilo- (C1-C4) -C(0)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(0)- e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-C(0)-0-, (R50)(R51)N- C(0)— e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, noutra forma de realização da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7), alquilo-(Ci-C4) —0—, alquilo-(C1-C4)-C (0)-0- e alquilo- (C1-C4) -0-C (0)-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(Ci-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-C (0)-0- e alquilo- (C1-C4) -0-C (0) -, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(Ci-C4)-0- e alquilo-(C1-C4)-C (0)-0-, noutra forma de realização R48 é cicloalquilo-(C3-C7) , e noutra forma de realização R48 é alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-.
Numa forma de realização da invenção, o grupo Hetl é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros monociclico, aromático, que está ligado através de um átomo de carbono do anel, e que compreende um heteroátomo do anel selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre ou um átomo de nitrogénio do anel e um heteroátomo do anel adicional que é selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, e noutra forma de realização Hetl é um heterociclo com 6 membros monociclico, aromático que compreende um ou dois átomos de nitrogénio do anel, em que em todas estas formas de realização Hetl está não substituído ou substituído como especificado. Exemplos de grupos heterocíclicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais Hetl é selecionado numa forma de realização da invenção, são piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo e tiofen-3-ilo, incluindo os grupos mais específicos piridin- 2- ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin- 3- ilo, piridazin-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol- 3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo, que estão todos não substituídos ou substituídos como especificado. Numa forma de realização, Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo e tiofenilo, noutra forma de realização da série consistindo em piridinilo e pirimidinilo, noutra forma de realização Hetl é piridinilo, e noutra forma de realização Hetl é pirimidinilo, incluindo estas formas de realização os grupos mais específicos piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo, que estão todos não substituídos ou substituídos como especificado. A não ser que especificado de outro modo, numa forma de realização, o número de substituintes que estão presentes num grupo Hetl substituído é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização 1 ou 2, noutra forma de realização 1. A não ser que especificado de outro modo, tal como no caso de um grupo Hetl representando R21 que pode estar substituído por R24, numa forma de realização, os substituintes num grupo Hetl substituído são selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo- (C1-C4) , NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(Ci-C4) , NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio e alquilo-(C1-C4), em que todos os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais subst ituintes de flúor. No caso de os substituintes num grupo Hetl substituído serem selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , NC-, HO-, alquilo-(Ci-C4)—0— e alquilo-(C1-C4)-S(0)P-, numa forma de realização os substituintes num átomo de nitrogénio do anel num grupo Hetl substituído são selecionados da série consistindo alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) e alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo-(C3-C7) , e noutra forma de realização são alquilo-(C1-C4) ·
Exemplos de grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos, a partir de qualquer um ou mais dos quais Hetl é selecionado numa forma de realização da invenção, são tiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-2-ilo, 5-trifluorometil-tiofen-2-ilo, 5-ciano-tiofen-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-trifluorometil-piridin-3- ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 6-bromo-piridin-3-ilo, 6-metilsulfanil-piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 2-trifluorometil-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 6-ciano-piridin-3-ilo, 5,6-dicloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilo, 4-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-fluoro-6-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4,6-bis-trifluorometil-piridin-3-ilo, 2-meti1-6-trifluorometi1-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-metoxi-6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-cloro-6-ciano-piridin-3-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-ciano-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-4-ilo, 3-fluoro-2-trifluorometil-piridin-4-ilo, 3,5-dicloro-piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 2-trifluorometil-pirimidin-5-ilo, 2-metoxi-pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo e piridazin-3-ilo. 0 grupo Het2 pode ter 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Numa forma de realização da invenção, Het2 é um heterociclo com 5 membros a 9 membros monociclico ou biciclico, noutra forma de realização é um heterociclo com 4 membros a 7 membros monociclico ou um heterociclo com 6 membros a 10 membros biciclico, noutra forma de realização é um heterociclo com 4 membros a 7 membros monociclico, noutra forma de realização é um heterociclo com 4 membros a 6 membros monociclico, noutra forma de realização é um heterociclo com 5 membros a 6 membros monociclico, noutra forma de realização é um heterociclo com 5 membros monociclico, noutra forma de realização é um heterociclo com 6 membros monocíclico, noutra forma de realização é um heterociclo com 9 membros a 10 membros bicíclico. Numa forma de realização, Het2 compreende 1, 2 ou 3, noutra forma de realização 1 ou 2, noutra forma de realização 1 heteroátomo do anel. Numa forma de realização, os heteroátomos do anel em Het2 são selecionados da série consistindo em nitrogénio e oxigénio, noutra forma de realização da série consistindo em nitrogénio e enxofre, noutra forma de realização da série consistindo em oxigénio e enxofre, e noutra forma de realização são átomos de nitrogénio. Numa forma de realização, Het2 compreende 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogénio do anel, ou 1 átomo de oxigénio do anel ou 1 átomo de enxofre do anel, ou 1 ou 2 átomos de nitrogénio do anel e 1 átomo de oxigénio do anel ou 1 átomo de enxofre do anel. Exemplos de grupos heterocíclicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais Het2 é selecionado numa forma de realização, são piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, [1, 2, 4]triazol-3-ilo, [1,2, 4] triazol-5-ilo, [1.2.4] oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1.2.4] tiadiazol-3-ilo, [1,2, 4]tiadiazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol- 4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, tetraidrofuran-2-ilo, tetraidrofuran-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetraidropiran-2-ilo, tetraidropiran-3-ilo, tetraidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolidin-5-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-l-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-5-ilo, quinoxalin-6-ilo e grupos piridinilo, pirazinilo e pirimidinilo fundido em ciclopenta, e grupos piridinilo, pirazinilo e pirimidinilo fundidos em ciclohexa, que estão todos não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0-. Numa forma de realização, os substituintes num grupo Het2 substituído são selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(Ci-C4) , HO- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio e alquilo-(C1-C4), em que todos os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor. Numa forma de realização, os substituintes num átomo de nitrogénio do anel num grupo Het2 substituído são alquilo-(C1-C4) · Numa forma de realização, o número de substituintes que estão presentes num grupo Het2 substituído é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1.
Numa forma de realização, um grupo Het2 representando R31 é um heterociclo com 4 membros a 6 membros, monocíclico, saturado que compreende um heteroátomo do anel que é um átomo de oxigénio, ou é cicloalquilo- (C5-C6) ao qual um anel de piridina, pirazina ou pirimidina está fundido, que está ligado através de um átomo de carbono do anel, em que o cicloalquilo-(C5-C6) está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo- (C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, e os anéis de piridina, pirazina e pirimidina fundidos estão todos não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0-. Exemplos de grupos heterocíclicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais um grupo Het2 representando o grupo R31 é selecionado noutra forma de realização, são piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, [ 1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, tetraidrofuran-2-ilo, tetraidrofuran-3-ilo, tetraidropiran- 2-ilo, tetraidropiran-3-ilo, tetraidropiran-4-ilo, grupos piridinilo, pirimidinilo e pirazinilo fundidos em ciclopenta, e grupos piridinilo, pirimidinilo e pirazinilo fundidos em ciclohexa incluindo 5,6,7,8-tetraidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetraidroquinoxalinilo e 5,6,7,8-tetraidroquinazolinilo, que estão todos não substituídos ou substituídos como especificado. Noutra forma de realização, um grupo Het2 representando o grupo R31 é selecionado da série consistindo em isoxazol-4-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol- 4-ilo, tiazol-2-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo e 5-fluoro-piridin-3-ilo.
Numa forma de realização, um grupo Het2 representando R34 é um heterociclo com 5 membros a 6 membros, monocíclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogénio, ou 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogénio e 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, como heteroátomos do anel, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4), NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0-. Exemplos de grupos heterocíclicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais um grupo Het2 representando o grupo R34 é selecionado noutra forma de realização, são tiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-2-ilo, 5-trifluorometil-tiofen-2-ilo, 5-ciano-tiofen-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, benzoxazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 2H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo, l-etil-lH-tetrazol-5-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-trifluorometil-piridin-3-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 6-bromo-piridin-3-ilo, 6-metilsulfanil-piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 2-trifluorometil-piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 6-ciano-piridin-3-ilo, 5,6-dicloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilo, 4-cloro-6-trifluorometil-piridin-3- ilo, 5-fluoro-6-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4,6-bis-trifluorometil-piridin-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 6-metoxi-5-trifluorometi1-piridin-3-ilo, 5-metoxi-6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-cloro-6-ciano-piridin-3-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-ciano-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-4-ilo, 3-fluoro-2-trifluorometil-piridin-4-ilo, 3,5-dicloro-piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 2-trifluorometil-pirimidin- 5-ilo, 2-metoxi-pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo (6-oxo-1,6-di-idro-piridin-2-il) e lH-indol-6-ilo. 0 grupo Het3 pode ter 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros. Numa forma de realização da invenção, Het3 é um heterociclo com 5 membros a 7 membros, noutra forma de realização é um heterociclo com 4 membros a 6 membros, noutra forma de realização um heterociclo com 5 membros a 6 membros, noutra forma de realização um heterociclo com 5 membros, noutra forma de realização um heterociclo com 6 membros. Numa forma de realização, Het3 é um heterociclo saturado ou aromático, noutra forma de realização é um heterociclo saturado, noutra forma de realização é um heterociclo aromático. Numa forma de realização, Het3 compreende 1 ou 2 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes, noutra forma de realização 1 heteroátomo do anel. Numa forma de realização, os heteroátomos do anel em Het3 são selecionados da série consistindo em nitrogénio e oxigénio, noutra forma de realização da série consistindo em nitrogénio e enxofre, noutra forma de realização da série consistindo em oxigénio e enxofre, e noutra forma de realização são átomos de nitrogénio. Numa forma de realização, Het3 compreende 1, 2 ou 3 átomos de nitrogénio do anel, ou 1 átomo de enxofre do anel ou 1 átomo de oxigénio do anel, ou 1 átomo de nitrogénio do anel e 1 um átomo de enxofre do anel ou 1 átomo de oxigénio do anel. Het3 pode estar ligado a qualquer átomo de carbono do anel ou átomo de nitrogénio do anel adequado. Numa forma de realização, Het3 está ligado através de um átomo de carbono do anel, noutra forma de realização Het3 está ligado através de um átomo de nitrogénio do anel. Exemplos de grupos heterocíclicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais Het3 é selecionado numa forma de realização da invenção, são piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tetraidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, que estão todos não substituídos ou substituídos como especificado. Exemplos de grupos heterocíclicos mais específicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais Het3 é selecionado noutra forma de realização, são piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tetraidropiran-2-ilo, tetraidropiran-3-ilo, tetraidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo e tiomorfolin-4-ilo e formas parcialmente insaturadas e saturadas de piridin-1-ilo, pirimidin-l-ilo, pirazin-l-ilo, isoxazol-2-ilo, oxazol- 3-ilo, isotiazol-2-ilo e tiazol-3-ilo incluindo piperidin-1-ilo e piperazin-l-ilo, que estão todos não substituídos ou substituídos como especificado. Numa forma de realização, o número de substituintes num grupo Het3 substituído é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, os subst ituintes num grupo Het3 são selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(Ci-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , NC-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo-(C1-C4)-S (0) P-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , NC- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(Ci-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio e alquilo-(C1-C4) , em que todos os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor. Numa forma de realização, os substituintes num átomo de nitrogénio do anel num grupo Het3 substituído são selecionados da série consistindo em alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) e alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, noutra forma de realização da série consistindo em alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo-(C3-C7) , e noutra forma de realização são alquilo-(C1-C4) ·
Os grupos fenilo em compostos da fórmula I, no que diz respeito aos quais nenhuma outra substituição é especificada tais como grupos fenilo representando o grupo R21 que estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes ou grupos fenilo representando o grupo R34 que estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes, estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo- (C1-C4) , NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0-, numa forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC- e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio, alquilo-(Ci-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização da série consistindo em halogénio e alquilo-(C1-C4), em que todos os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor, e em que todos os grupos fenilo são independentes uns dos outros.
Exemplos de grupos, a partir de qualquer um ou mais dos quais grupos fenilo ocorrendo nos compostos da fórmula, incluindo um grupo fenilo representando R21 e um grupo fenilo representando R34, são independentemente uns dos outros selecionados numa forma de realização da invenção, são fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2, 4-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-ciano-fenilo, 2-cloro-5-ciano-fenilo, 3-cloro-4-ciano-fenilo, 3-cloro-5-ciano-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-5-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-6-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-5-trifluorometil-fenilo, 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 2-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 3-ciano-4-fluoro-fenilo, 4-ciano-2-fluoro-fenilo, 3-ciano-4-trifluorometil-fenilo, 4-ciano- 2,6-difluoro-fenilo, 4-ciano-3,5-difluoro-fenilo, 2-fluoro- 4-trifluorometil-fenilo, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2,6-difluoro-4-trifluorometil-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-difluorometil-fenilo, 1,1-difluoroetil-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2,4-bis-trifluorometil-fenilo, 3,5-bis-trifluorometil-fenilo, indan-4-ilo, indan-5-ilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 2-difluorometoxi-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 4-difluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 2,3-metilenodioxi-fenilo (benzo[l,3]dioxol-4-il), 3,4-metilenodioxi-fenilo (benzo[l,3]dioxol-5-il), 2,3-(difluorometilenodioxi)-fenilo (2,2-difluoro-benzo[l,3]dioxol-4-il), 3,4-(difluorometilenodioxi)-fenilo (2,2-difluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il), 1-oxo-l,3-di-idro-isobenzofuran-5-ilo, 2-pentafluorossulfanil-fenilo, 3-pentafluorossulfanil-fenilo, 4-pentafluorossulfanil-fenilo, 2-metilsulfanil-fenilo, 3-metilsulfanil-fenilo, 4-metilsulfanil-fenilo, 2-etilsulfanil-fenilo, 3-etilsulfanil-fenilo, 4-etilsulfanil-fenilo, 2-trifluorometilsulfanil-fenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, 4-trifluorometilsulfanil-fenilo, 2-metanossulfonil-fenilo, 3-metanossulfonil-fenilo, 4-metanossulfonil-fenilo, 2-etanossulfonil-fenilo, 3-etanossulfonil-fenilo, 4-etanossulfonil-fenilo, 3-metanossulfonilamino-fenilo, 3-sulfamoi1-fenilo, 3-dimetilsulfamoil-fenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo e 4-etoxicarbonilfenilo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R20-NH- é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH- em que R23 é hidrogénio e em que o grupo resultante (R21)(R22)CH-NH- tem a estrutura estereoisomérica ilustrada na seguinte fórmula, na qual a linha cruzada pela linha tracejada denota a ligação pela qual o grupo (R21)(R22)CH-NH- está ligado ao grupo C(0) ilustrado na fórmula I.
Noutra forma de realização da invenção, o grupo R20-NH- é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH- em que R23 é hidrogénio e em que o grupo resultante (R21)(R22)CH-NH- tem a estrutura estereoisomérica ilustrada na seguinte fórmula, na qual a linha cruzada pela linha tracejada denota a ligação pela qual o grupo (R21)(R22)CH-NH- está ligado ao grupo C(0) ilustrado na fórmula I.
Numa forma de realização da invenção, os grupos R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os formam um heterociclo saturado, que transporta um substituinte R36 num átomo de carbono do anel adjacente ao átomo de nitrogénio do anel através do qual o heterociclo está ligado, e um ou dois substituintes R36 adicionais em quaisquer outras posições do anel cujos substituintes adicionais podem estar presentes ou ausentes, em que os grupos resultantes têm no que diz respeito ao átomo de carbono do anel adjacente ao referido átomo de nitrogénio do anel a estrutura estereoisomérica ilustrada nas seguintes fórmulas, nas quais a linha cruzada pela linha tracejada denota a ligação pela qual o grupo heterociclico representando o grupo (R30)(R31)N- está ligado ao grupo C(0) ilustrado na fórmula I.
Noutra forma de realização, os grupos R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os formam um anel de pirrolidina, que transporta um substituinte R36 num átomo de carbono do anel na posição 2, e um substituinte R36 adicional em qualquer outra posição do anel cujo substituinte adicional pode estar presente ou ausente, em que os grupos resultantes têm no que diz respeito ao átomo de carbono do anel na posição 2 a estrutura estereoisomérica ilustrada nas seguintes fórmulas, nas quais a linha cruzada pela linha tracejada denota a ligação pela qual o grupo pirrolidina representando o grupo (R30)(R31)N- está ligado ao grupo C(0) ilustrado na fórmula I.
Um assunto da invenção é todos os compostos da fórmula I em que qualquer um ou mais elementos estruturais tais como grupos, resíduos, substituintes e números são definidos como em qualquer uma das formas de realização ou definições dos elementos especificadas, ou têm um ou mais dos significados específicos que são mencionados aqui como exemplos de elementos, em que todas as combinações de uma ou mais definições de compostos ou elementos e/ou formas de realização especificadas e/ou significados específicos de elementos são um assunto da presente invenção. Também no que diz respeito a todos tais compostos da fórmula I, todas as suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são um assunto da presente invenção. Exemplos de tais combinações de uma ou mais definições de compostos ou elementos e/ou formas de realização especificadas e/ou significados específicos de elementos foram já dados acima.
Outro exemplo de tais compostos da invenção, que no que diz respeito a quaisquer elementos estruturais são definidos como numa ou mais formas de realização especificadas da invenção ou definições de tais elementos ou têm significados mencionados como exemplos de elementos, é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o número n é 1 e o número m é selecionado da série consistindo em 0 e 1. Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o número n é 1 e o número m é 1. Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 1; m é selecionado da série consistindo em 0 e 1 se X for enxofre ou (RIO)(Rll)C, e m é 1 se X for oxigénio; R3 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, flúor, cloro, bromo e alquilo-(C1-C4); R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) , contanto que pelo menos seis destes grupos sejam hidrogénio.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 1 ; m é 1 ; X é selecionado da série consistindo em oxigénio, enxofre e (RIO)(Rll)C; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que fenilo e Hetl estão não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes R24idênticos ou diferentes; R22 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo; R23 é hidrogénio; R24 é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7)-, HO-, alquilo-(Ci-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-S (0) P-, F5S-, NC- e alquilo-(Ci- C4) -0-C(0) -; R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , ciclopropil-alquilo- (C1-C2)HO-alquilo-(C1-C2)- e alquilo-(C1-C2)-O-alquilo-(C1-C2) R31 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , cicloalquilo-(C5-C6) ao qual um anel de benzeno está fundido, fenilo, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o cicloalquilo-(C3-C6) e cicloalquilo-(C5-C6) estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquilo-(C1-C4)-0- e o anel de benzeno fundido está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R35 idênticos ou diferentes; ou os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um heterociclo com 4 membros a 7 membros, monocíclico, saturado que, adicionalmente ao átomo de nitrogénio transportando R30 e R31, compreende 0 ou 1 heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, e que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes; R32 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , ciclopropilo e R37-alquilo-(C1-C2)-; R34 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(Ci-Cõ), cicloalquilo-(C3-C6), R38-cicloalquilo-(C3-C6)-, alquilo-(C1-C4)-0-C (0)-, (R39 ) (R40) N-C (0)-, fenilo e
Het2, em que o alquilo- (C1-C6) está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R41 idênticos ou diferentes, e o fenilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes; R35 é selecionado da série de flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo-(C1-C4)-, alquilo- (C1-C4) -O-alquilo- (Ci- C4)-, alquilo- (C1-C4) -0-C (0) -alquilo- (C1-C4)-, NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, alquilo-(C1-C4)-S(0)2-NH-, R42-0-C(0)-, (R43)(R44)N-C(0)- e (R45)(R46)N- S(0)2-; R36 é selecionado da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , etenilo, etinilo, cicloalquilo-(C3-C6) , fenilo, Het3, alquilo-(C1-C4)-0-, cicloalquilo- (C3-C6) -0-, cicloalquilo-(C3-C6)-alquilo-(C1-C2)-0-, fenil-0-, alquilo-(C1-C2)-S (0) P-, NC- e R47-0-C(0)-, em que o alquilo-(C1-C4) está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes; R37 é selecionado da série consistindo em ciclopropilo e alquilo- (C1-C2) -0-; R38 é selecionado da série consistindo em fenilo, HO- e alquilo- (C1-C2) -0-; R39, R40, R42, R47, R49, R50 e R51 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R41 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , fenilo, Hetl, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4) -S-; R43, R44, R45 e R46 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo-(C1-C4) - e alquilo- (C1-C4) -0-alquilo- (Ci- c4) R48 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , fenilo, Het3, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-0(0)-0-, alquilo-(C1-C4)-s (0)p-, alquilo-(C1-C4) -C (0) - (R49 ) N-, (R50)(R51)N-C(0)- e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, p é selecionado da série consistindo em 0 e 2, em que todos os números p são independentes uns dos outros;
Hetl é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monocíclico, aromático compreendendo um heteroátomo do anel selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre ou um átomo de nitrogénio do anel e um heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e no resíduo R41 Hetl está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4)-S (0) P-;
Het2 é um heterociclo com 5 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogénio, ou 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogénio e 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, como heteroátomos do anel, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(Ci-C4) , NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0-;
Het3 é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monocíclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogénio, ou 1 átomo de enxofre ou átomo de oxigénio, ou um átomo de nitrogénio e um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, como heteroátomos do anel, que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4) -0-; em que todos os grupos fenilo nos resíduos R31, R36, R38, R41, e R48 estão não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C2)-0-; em que todos os grupos cicloalquilo nos resíduos R24, R34, R36, R41, R48, e Hetl, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo cicloalquilo, podem estar substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo alquilo, podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 1 ; m é 1 ; X é selecionado da série consistindo em oxigénio, enxofre e (RIO)(Rll)C; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que fenilo e Hetl estão não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes R24 idênticos ou diferentes; R22 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo; R23 é hidrogénio; R24 é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7)-, alquilo-(Ci-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-s-, FsS- e NC-; R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R31 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , cicloalquilo-(C5-C6) ao qual um anel de benzeno está fundido, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o Het2, que está ligado através de um átomo de carbono do anel, é um heterociclo com 4 membros a 6 membros, monociclico, saturado que compreende um heteroátomo do anel que é um átomo de oxigénio, ou é cicloalquilo-(C5-C6) ao qual um anel de piridina, pirazina ou pirimidina está fundido, e em que o cicloalquilo-(C3-C6) e todos os cicloalquilos-(C5-C6) estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, e em que os anéis de benzeno, piridina, pirazina e pirimidina fundidos estão todos não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4), NC-, HO- e alquilo- (C1-C4) -0-, ou os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um heterociclo com 5 membros a 6 membros, monociclico, saturado que, adicionalmente ao átomo de nitrogénio transportando R30 e R31, compreende 0 ou 1 heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, e que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes; R32 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo; R34 é selecionado da série consistindo em alquilo-(C1-C6) , cicloalquilo-(C3-C6), alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, (R39)(R40)N- C (Ο) —, fenilo e Het2, em que o alquilo- (Ci-Cõ) está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R41 idênticos ou diferentes, e em que o fenilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes, e em que o Het2, que está ligado através de um átomo de carbono do anel, é um heterociclo com 5 membros a 6 membros, monocíclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogénio, ou 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogénio e 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, como heteroátomos do anel, e está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC-, HO- e alquilo- (C1-C4) -0-; R35 é selecionado da série de flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo-(C1-C4)-, alquilo- (C1-C4) -O-alquilo- (Ci-C4)-, alquilo-(C1-C4)-0-C (0)-alquilo-(C1-C4)-, NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, alquilo-(C1-C4)-S(0)2-NH-, R42-0-C(0)-, (R43)(R44)N-C(0)- e (R45)(R46)N-S(0)2-; R36 é selecionado da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , etenilo, etinilo, cicloalquilo-(C3-C6) , fenilo, Het3, alquilo-(C1-C4)-0-, cicloalquilo- (C3-C6) -0-, cicloalquilo-(C3-C6)-alquilo-(C1-C2)-0-, fenil-0-, alquilo-(C1-C2)-S (0) p-, NC- e R47-0-C(0)-, em que o alquilo- (C1-C4) está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes; R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50 e R51 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R41 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , fenilo e Hetl; R48 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , fenilo, Het3, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(C1-C4) -C(0)-0-, alquilo-(C1-C4)-s (0)p-, alquilo-(C1-C4) -C (0) - (R49 ) N-, (R50) (R51)N-C(0)- e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-; p é selecionado da série consistindo em 0 e 2, em que todos os números p são independentes uns dos outros;
Hetl é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monociclico, aromático compreendendo um heteroátomo do anel selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre ou um átomo de nitrogénio do anel e um heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e no resíduo R41 Hetl está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4)-S (0) P-;
Het3 é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monociclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogénio, ou 1 átomo de enxofre ou átomo de oxigénio, ou 1 átomo de nitrogénio e 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, como heteroátomos do anel, que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, NC-, alquilo-(C1-C2) e alquilo-(C1-C2) -0-; em que todos os grupos fenilo nos resíduos R36, R38, R41, e R48 estão não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, alquilo-(C1-C2) e alquilo-(C1-C2) -0-; em que todos os grupos cicloalquilo nos resíduos R24, R34, R36, R41, R48, e Hetl, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo cicloalquilo, podem estar substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4) , a não ser que especificado de outro modo; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo alquilo, podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 1 ; m é 1 ; X é selecionado da série consistindo em oxigénio e (RIO)(Rll)C; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo e tiofenilo, que estão todos ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que o fenilo e Hetl estão todos não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, em que os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor; R22 é hidrogénio, alquilo-(C1-C4) ou ciclopropilo; R23 é hidrogénio; R30 é hidrogénio ou alquilo-(C1-C4); R31 é (R32) (R33) (R34) C-; ou os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um anel de pirrolidina que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes, em que um dos substituintes R36 é selecionado da série consistindo em flúor, ciano, alquilo-(C1-C4) , ciclopropilo, alquilo-(C1-C4)-0-, fenilo, Het3 e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, e um segundo dos substituintes R36, se presente, é selecionado da série consistindo em flúor e alquilo- (C1-C4) , e em que os grupos alquilo-(C1-C4) representando R36 estão independentemente uns dos outros não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes, e em que os grupos alquilo podem independentemente uns dos outros estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor, e em que o fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, alquilo-(C1-C2) , alquilo-(Ci-C2)-0- e trifluorometilo, e em que o Het3 é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo e tiazolilo, que estão todos não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C2) , alquilo-(C1-C2)-0- e trifluorometilo; R32 é hidrogénio; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo; R34 é selecionado da série consistindo em alquilo-(C1-C4) -0-C(0)—, ciclopropilo, fenilo e Het2, em que Het2 é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo e tiofenilo, que estão todos ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que os grupos fenilo e Het2 estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C4) - e alquilo-(C1-C4)-0-, em que os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor; R48 é selecionado da série consistindo em ciclopropilo, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4) -C(0)-0- e alquilo-(Ci-C4) -0-C(0) -.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 1 ; m é 1 ; X é oxigénio; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo e tiofenilo, que estão todos ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que Hetl está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo, e em que fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e metoxi, e um segundo e terceiro substituintes são selecionados da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo; R22 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e ciclopropilo; R23 é hidrogénio; os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um anel de pirrolidina que está não substituído ou substituído na posição 2 do anel por um substituinte R36 selecionado da série consistindo em metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, alquilo-(C1-C4)-0-C (0)-CH2- e trif luorometilo; ou ou R30 é hidrogénio; e R31 é (R32)(R33)(R34)C-; e R34 é selecionado da série consistindo em fenilo e Het2, em que Het2 é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e tiofenilo, que estão ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que fenilo e Het2 estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e metoxi; ou R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, metilo e etilo; e R31 é (R32)(R33)(R34)C-; e R34 é alquilo-(C1-C4)-0-C (Ο) - . R32 é hidrogénio; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 1 ; m é 1 ; X é oxigénio; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo e tiofenilo, que estão todos ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que Hetl está substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo, e em que fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo e um terceiro substituinte é flúor; R22 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R23 é hidrogénio; os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um anel de pirrolidina que está não substituído ou substituído na posição 2 do anel por um substituinte R36 selecionado da série consistindo em metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo e trifluorometilo.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 1 ; m é 1 ; X é oxigénio; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo e tiofenilo, que estão ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que Hetl está substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo, e em que fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo e um terceiro substituinte é flúor; R22 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R23 é hidrogénio; R30 é hidrogénio; R31 é (R32) (R33) (R34) C-; R32 é hidrogénio; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R34 é selecionado da série consistindo em fenilo e Het2, em que Het2 é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e tiofenilo, que estão ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que o fenilo e Het2 estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e metoxi.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é o grupo (R30) (R31)N-, Ri é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 é hidrogénio, e o grupo resultante (R21)(R22)CH-NH- tem a estrutura estereoisomérica ilustrada na fórmula Ic.
Ic R3 a R9, R21, R22, R30, R31, X, m e n nos compostos da fórmula Ic são definidos como nos compostos da fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização. Para além da estrutura estereoisomérica no átomo de carbono transportando os grupos R21 e R22, os compostos da fórmula Ic podem estar presentes em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e como misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é o grupo (R30) (R31)N-, RI é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 é hidrogénio, e o grupo resultante (R21)(R22)CH-NH- tem a estrutura estereoisomérica ilustrada na fórmula Id.
Id R3 a R9, R21, R22, R30, R31, X, m e n nos compostos da fórmula Id são definidos como nos compostos da fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização. Para além da estrutura estereoisomérica no átomo de carbono transportando os grupos R21 e R22, os compostos da fórmula Id podem estar presentes em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e como misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, e os seus sais f armaceut icamente aceitáveis, em que Ri é o grupo (R30) (R31)N-, R2 é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 é hidrogénio, e o grupo resultante (R21)(R22)CH-NH- tem a estrutura estereoisomérica ilustrada na fórmula Ie.
le R3 a R9, R21, R22, R30, R31, X, m e n nos compostos da fórmula Ie são definidos como nos compostos da fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização. Para além da estrutura estereoisomérica no átomo de carbono transportando os grupos R21 e R22, os compostos da fórmula Ie podem estar presentes em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e como misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que RI é o grupo (R30) (R31)N-, R2 é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 é hidrogénio, e o grupo resultante (R21)(R22)CH-NH- tem a estrutura estereoisomérica ilustrada na fórmula If.
If R3 a R9, R21, R22, R30, R31, X, m e n nos compostos da fórmula If são definidos como nos compostos da fórmula I em geral ou em qualquer forma de realização. Para além da estrutura estereoisomérica no átomo de carbono transportando os grupos R21 e R22, os compostos da fórmula If podem estar presentes em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas e como misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão.
Outro exemplo de tais compostos é compostos da fórmula Ig, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, i.e., compostos da fórmula I em que R2 é o grupo (R30)(R31)N-, R30 e R31 em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os formam um anel de pirrolidina que transporta um substituinte R36 na posição 2 do anel, RI é o grupo R20-NH-, R20 é o grupo (R21) (R22) (R23)C-NH-, R23 é hidrogénio, e o anel de pirrolidina substituído e o grupo (R21)(R22)CH-NH- tem a estrutura estereoisomérica ilustrada na fórmula Ig,
ig em que R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo e tiofenilo, que estão ligados através de um átomo de carbono do anel, e Hetl está substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo, e fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo e um terceiro substituinte é flúor; R22 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R36 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo e trifluorometilo.
Um assunto da invenção é também um composto da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que é selecionado de qualquer um dos compostos específicos da fórmula I que são divulgados aqui, ou é qualquer um dos compostos específicos da fórmula I que são divulgados aqui, em que o composto da fórmula I é um assunto da invenção em qualquer uma duas suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, independentemente da configuração no composto específico divulgado aqui, e, se uma configuração específica estiver presente num ou mais átomos de carbono num composto específico que é divulgado aqui, uma forma de realização relaciona-se com este composto com a configuração ou configuração específicas divulgadas. Por exemplo, um assunto da invenção é um composto da fórmula I que é selecionado da série consistindo em ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-cloro-fenil)- propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)- propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-l-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1, 4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(4-ciano-2,β-difluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [ (R)-1-(4-ciano-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-l-(4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-etil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-butil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((R)-2- trifluorometil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-ciano-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-trifluorometil- tiazol-2-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [ (R)-1-(5-cloro-6-metoxi- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-cloro-6- trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-trifluorometil- tiofen-2-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-( (S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-fluoro-6- trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3,4-dicloro-fenil)- propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxilico, [(R)-1-(2,6-difluoro-4-trifluorometil-fenil) -propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxilico, [(R)-1-(6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-cloro-6-ciano- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-etil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 3-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico, [(R)-1-(β-trifluorometil-piridin-3-il)- propil]-amida do ácido 3-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico, [(R)-2-metil-l-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-l-(4- cloro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1, 4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3,5-dicloro-piridin- 4-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [ (R)-1-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1- (2,6-difluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, e [(R)-1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico; ou um composto da formula I que é selecionado da série consistindo em bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3.4- di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, bis-{[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][ 1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propil]- amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenilpropil)-amida] 6-[ (pirazin-2-ilmetil)-amida] do ácido 3.4- di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(S)-1-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-propil]-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{ [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida] 8-[((R)-1-fenil- propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(5-metoxi- pirazin-2-il)-propil]-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenilpropil)-amida] 6-[(1-pirazin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro- fenil)-2-metil-propil]-amida} 8-[(l-pirimidin-2-il-etil)- amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico, 6-[(l-isoxazol-3-il-etil)-amida] 8- [((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH- pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 8-[((R)-1-fenilpropil)-amida] 6-[((S)-l-pirazin-2-il-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 8-[((R)-1-fenilpropil)-amida] 6—[((S)—l— pirazin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{ [(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-amida] 8-[((R)-l-pirazin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 8-{[(R)-l-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-propil]-amida} 6-[(l-pirimidin-2-il-etil) -amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxilico, 8-{[(R)-l-(2-cloro-fenil)-propil]-amida} 6-[(l-pirimidin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{ [(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propil]-amida] 8-[((S)-l-pirimidin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida] 8-[((S)-l-pirimidin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-amida] 8-[((S)-l-pirazin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-l-pirimidin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida] 8-[((R)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6—{[(R)—l—(6— trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6- {[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-ΙΗ-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{ [(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{ [(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 8-[((R)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida] 6-{[(R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-[((R)-1-fenilpropil)-amida] 8-{[(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina- 6.8- dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((S)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-diciclopropilmetil-amida 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 3-[ ((S)-1-fenil-propil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina- 1,3-dicarboxilico, 6-{ [(R)-1-(6-metoxi-piridin-2-il) -propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-l-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 3-[ ((S)-1-ciclopropil-etil)-amida] 1-[ ( (R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5.6.7.8- tetraidro-indolizina-1,3-dicarboxilico, 8 - { [(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida] 6-[((R)-1-fenil-propil) -amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina- 6.8- dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-metoxi-pirazin-2-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-(S)-indan-l-ilamida 8-[((R)-1-fenil- propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 3-[((R)-ciclopropil- fenil-metil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5.6.7.8- tetraidro-indolizina-1,3-dicarboxilico, 6-{[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida] 8-[((R)-1-fenil-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5.6.7.8- tetraidro-indolizina-1,3-dicarboxilico, 3-{ [ (S)-1- (4-fluoro-fenil)-etil]-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil) - amida] do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l,3- dicarboxilico, 6-{[ (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH- pirrolo] 2 , 1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 3-[((R)-1-ciclopropil-etil)-amida] 1-[ ( (R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l,3-dicarboxilico, 3-[(4-fluoro-benzil)-metil-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil) - amida] do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l,3- dicarboxilico, 8-{[(R)-1-(2-cloro-fenil)-propil]-amida} 6- ciclopropilmetil-amida do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, e 3-[((R)-1-fenil- propil)-amida] 1-[ (tiazol-2-ilmetil)-amida] do ácido 5.6.7.8- tetraidro-indolizina-l,3-dicarboxilico; ou um composto da formula I que é selecionado da série consistindo em éster de etilo do ácido { [ 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, 1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético, éster de isopropilo do ácido (R)-l-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxilico, éster de etilo do ácido ((R)-1-{6-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carbonil}-pirrolidin-2-il)-acético, éster de etilo do ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)- 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico, éster de isopropilo do ácido (S)-2-{[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiónico, éster de isopropilo do ácido {metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí 1 ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético, éster de etilo do ácido [metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético, éster de etilo do ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí 1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiónico, éster de isopropilo do ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiónico, éster de etilo do ácido {(R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí 1 ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-il}-acético, éster de isopropilo do ácido {(R)-l-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-il}-acético, e éster de metilo do ácido (R)-1-{6-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propilcarbamoí1]-3, 4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-8-carbonil}-pirrolidina-2-carboxílico; ou que é qualquer um destes compostos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o composto da fórmula I é um assunto da invenção em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, a não ser que uma configuração ou forma estereoisomérica específica seja especificada no que diz respeito a quaisquer átomos de carbono ou elemento estrutural no respetivo composto.
Processos para a preparação dos compostos da fórmula I que são delineados em baixo e pelos quais os compostos da fórmula I e intermediários ocorrendo no decurso da sua síntese são obteníveis. Por exemplo, um tal processo começa com a formação de ésteres do ácido pirrolcarboxílico fundidos da fórmula V a partir de aminoácidos heterocíclicos da fórmula II seguindo um método sintético similar como descrito em Pizzorno Μ. T. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 909-910. Como mostrado no Esquema 1, neste processo, o composto da fórmula II é em primeiro lugar formilado para dar o composto da fórmula III, por exemplo por adição de acetanidrido a uma solução do aminoácido em ácido fórmico, por exemplo a temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 25°C, seguida por tratamento com água. O composto da fórmula III obtido é tratado com um excesso de acetanidrido e um éster do ácido propiólico da fórmula IV, opcionalmente na presença de dimetilformamida, por exemplo a temperaturas de cerca de 80°C a cerca de 120°C, para dar uma mistura dos ésteres do ácido pirrolcarboxílico fundidos isoméricos das fórmulas V e VI, na qual o composto da fórmula V desejado é usualmente o principal isómero e a partir da qual o composto da fórmula V pode ser isolado por técnicas padrão, por exemplo por cromatografia.
Esgueiaa I R4 a R9, X, m e n nos compostos das fórmulas II, III, V e VI são definidos como nos compostos da fórmula I. 0 grupo R3 nos compostos das fórmulas IV, V e VI é hidrogénio ou alquilo-(C1-C4) , em particular hidrogénio, o grupo R70 nos compostos das fórmulas IV, V e V pode ser alquilo-(C1-C4) , por exemplo alquilo-(C1-C3) tal como etilo. 0 método de acordo com o Esquema 1 é particularmente adequado para a preparação de compostos da fórmula V na qual X é oxigénio, enxofre ou C(R10)(Rll) e n e m são 1, e compostos nos quais X é enxofre e um deneméOeo outro é 1. Os aminoácidos heterociclicos da fórmula II usados como composto de partida estão comercialmente disponíveis ou foram descritos na literatura ou podem ser sintetizados de acordo com vários procedimentos descritos na literatura. Por exemplo, compostos da fórmula II na qual X é oxigénio e n e m são 1 podem ser preparado de acordo com o método descrito em Meinzer A. et al. , Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105 por reação de um ácido 2-benzilamino-3-hidroxi-alcanoico com um cloreto de 2-cloro-alcanoílo para dar, após esterificação, o respetivo éster do ácido 4-benzil-5-oxo-morfolina-3-carboxílico no qual a fração de lactama pode ser reduzida até à fração de amina cíclica, por exemplo por meio de um agente redutor de borano ou hidreto complexo, por exemplo o complexo de borano e dimetilsulfeto, o grupo protetor de benzilo depois clivado por hidrogenação catalítica, por exemplo sobre paládio em carvão vegetal, e a fração de éster saponifiçada, por exemplo com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de potássio, para originar o respetivo ácido morfolina-3-carboxílico. Os compostos da fórmula II na qual X é enxofre e n e m são 1 podem ser preparados pelos métodos descritos em WO 82/03860, por exemplo por reação de um derivado do ácido 2-amino-3-mercapto-alcanoico com uma 2-halo-alcanona e redução do intermediário de imina cíclico por meio de hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio ou um hidreto complexo. Métodos para a preparação de compostos da fórmula II na qual X é (RIO)(Rll)C e n e m são 1 são descritos em Shuman R. T. et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; Takahata H. et al., Amino Acids 2003, 24, 267-272; Maison W. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 3515-3525; ou EP 0447704, por exemplo.
Os ésteres do ácido pirrolcarboxílico da fórmula V podem ser depois reagidos com cloreto de 2,2,2-tricloroacetilo num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto clorado como diclorometano, a temperaturas de cerca de 10°C a cerca de 30°C para dar compostos da fórmula VII (Esquema 2).
Es-CfcteKa 2 R3 a R9, R70, X, m e n nos compostos da fórmula VII são definidos como nos compostos da fórmula V. Os derivados de tricloroacetilo podem ser adicionalmente reagidos de modos diferentes. Num deles, que é mostrado no Esquema 3 e pode no primeiro passo ser realizado de acordo com o procedimento descrito em Wood K. et al. , Tetrahedron 2011, 67, 4093-4102, o grupo tricloroacetilo é diretamente convertido num grupo carboxamida por reação do composto da fórmula VII com uma amina da fórmula (R30) (R31)NH ou com uma amina da fórmula R20-NH2 num
Esqaeiaa 3 solvente inerte, tal como um éter como tetraidrofurano ou dioxano, a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C, por exemplo à temperatura de refluxo do tetraidrofurano, para dar os compostos das fórmulas Villa e VlIIb, respetivamente. 0 grupo éster R70-0-C(0)- nos compostos das fórmulas Villa e VlIIb pode ser depois hidrolisado até ao grupo ácido carboxílico de acordo com procedimentos padrão, por exemplo por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente inerte tal como água ou uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um álcool como metanol ou etanol, a temperaturas de cerca de 50°C a cerca de 100°C, para dar os compostos das fórmulas IXa e IXb, respetivamente. R3 a R9, R70, X, m e n nos compostos das fórmulas Villa, VIII, IXa e IXb são definidos como nos compostos da fórmula V. R20, R30 e R31 nos compostos das fórmulas Villa, VlIIb, IXa e IXb e as aminas das fórmulas (R30) (R31)NH e R20-NH2 empregues são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que podem ser subsequentemente convertidos nos grupos finais.
Noutro modo para reação adicional dos compostos da fórmula VII, que é mostrado no Esquema 4, o grupo tricloroacetilo é em primeiro lugar convertido num grupo ácido carboxílico, cuja conversão foi em geral descrita na literatura, por exemplo em Hewlett N. M. et al., Organic Letters 2011, 13, 4550-4553, sem interferência com o grupo éster R70-O-C(O)-. Por exemplo, por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente inerte, tal como uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um éter como tetraidrofurano, aa temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30°C, pode ser alcançada hidrólise quimiosseletiva para dar os ácidos carboxílicos da fórmula X, na qual R3 a R9, R70, X, m e n são definidos como nos compostos da fórmula V.
EsqrieKsa 4
Os ácidos carboxilicos da formula X podem ser convertidos em carboxamidas das fórmulas Villa e VlIIb por reação com uma amina da fórmula (R30) (R31)NH ou com uma amina da fórmula R20-NH2 de acordo com os muitos métodos para a formação de amidas a partir de ácidos carboxilicos, por exemplo por meio dos vários agentes de acoplamento de péptido que são bem conhecidos na técnica, tais como N,N'-carbonildiazóis, carbodi-imidas ou agentes de acoplamento à base de urónio, num solvente inerte, por exemplo um hidrocarboneto como tolueno, um hidrocarboneto clorado como diclorometano, um éter como tetraidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, ou uma amida como dimetilformamida ou N-metilpirrolidin-2-ona, opcionalmente na presença de um agente auxiliar tal como 1-hidroxi-benzotriazol e/ou uma base tal como uma amina terciária. Num modo favorável para a formação das carboxamidas, um composto da fórmula X é tratado com uma carbodi-imida como hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDAC, EDC, EDCI) e 1-hidroxi-benzotriazol e depois com uma amina da fórmula (R30)(R31)NH ou R20-NH2 numa amida como dimetilformamida como solvente a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 60°C. 0 grupo éster R70-0-C(0)- nos compostos das fórmulas Villa e VlIIb pode ser depois hidrolisado de acordo com procedimentos padrão, por exemplo por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio como já delineado acima, para dar os ácidos carboxilicos das fórmulas IXa e IXb. As explicações dadas acima no que diz respeito aos compostos das fórmulas Villa, VlIIb, IXa e IXb e às aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 ocorrendo nos métodos do Esquema 3 aplicam-se do mesmo a estes compostos ocorrendo nos métodos do Esquema 4.
Para a conversão nos compostos finais da fórmula I, os ácidos carboxilicos das fórmulas IXa e IXb, que foram obtidos de acordo com qualquer um dos métodos delineados acima, são depois reagidos com aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 para dar os compostos das fórmulas Ia e Ib, respetivamente (Esquema 5). As explicações dadas acima no que diz respeito à conversão do grupo ácido carboxilico nos compostos da fórmula X num grupo carboxamida aplicam-se do mesmo modo à conversão do grupo ácido carboxilico nos compostos das fórmulas IXa e IXb num grupo carboxamida. Assim sendo, por exemplo, o grupo ácido carboxilico pode ser ativado por meio de um dos vários agentes de acoplamento de péptido bem conhecidos na técnica, tais como N,N'- carbonildiazol, uma carbodi-imida ou um agente de acoplamento à base de urónio, opcionalmente na presença de um agente auxiliar tal como 1-hidroxi-benzotriazol e/ou uma base tal como uma amina terciária, e depois tratado com uma amina da fórmula (R30)(R31)NH ou R20-NH2. Nesta reação, como na reação com os ácidos carboxílicos da fórmula X e noutras reações, as aminas das
Ssqp.eiaa 5 fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 podem ser também empregues na forma dos seus sais, por exemplo como hidrocloreto ou hidrobrometo, e em tal caso uma base auxiliar adequada ser adicionada para a libertação da amina livre, por exemplo uma amina terciária como trietilamina, N, N-di-isopropil-etilamina, ou N-metil-morfolina. Aplica-se em geral aos processos usados na preparação dos compostos da fórmula I que os compostos de partida e intermediários possam ser também empregues na forma dos seus sais, e intermediários bem como os compostos da fórmula I possam ser também isolados na forma dos seus sais. Favoravelmente, o grupo ácido carboxílico nos compostos das fórmulas IXa e IXb é ativado com uma carbodi-imida como hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidroxi-benzotriazol e depois tratado com uma amina da fórmula (R30)(R31)NH ou R20-NH2 numa amida como dimetilformamida como solvente a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 60°C. As explicações dadas acima no que diz respeito aos compostos das fórmulas IXa e IXb e às aminas das fórmulas (R30) (R31)NH e R20-NH2 ocorrendo nos métodos do Esquema 3 aplicam-se do mesmo modo a estes compostos ocorrendo nos métodos do Esquema 5. Nos compostos das fórmulas Ia e Ib que são inicialmente obtidos na reação dos compostos das fórmulas IXa e IXb com as aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 podem estar presentes quaisquer grupos funcionais em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que são subsequentemente convertidos nos grupos finais desejados para dar o composto alvo da fórmula Ia ou Ib.
Noutra abordagem sintética para a preparação de compostos da fórmula I, que é delineada no Esquema 6, os compostos da fórmula V, na qual R3 a R9, R70, X, m e n são definidos como acima, são em primeiro lugar convertidos nos ácidos carboxílicos da fórmula XI. Similarmente como delineado acima, a saponificação do grupo éster do ácido carboxílico R70-0-C(0)- pode ser realizada, por exemplo, por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente inerte tal como água ou uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um álcool como metanol ou etanol, a temperaturas de cerca de 50°C a cerca de 80°C. Para a reação subsequente do composto da fórmula XI com as aminas das fórmulas R20-NH2 e (R30)(R31)NH ou os seus sais para dar os compostos das fórmulas Xlla e Xllb, respetivamente, do mesmo modo os métodos delineados acima podem ser usados. Assim sendo, por exemplo, o composto da fórmula XI pode ser ativado com um agente ativante tal como uma carbodi-imida como hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidroxi-benzotriazol e depois tratado com a amina num solvente inerte tal como uma amida como dimetilformamida a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 60°C, opcionalmente na presença de uma base auxiliar tal como uma amina terciária como trietilamina. A reação dos compostos das fórmulas Xlla e Xllb obtidos com cloreto de tricloroacetilo, por exemplo num hidrocarboneto clorado como diclorometano a temperaturas de cerca de 10°C a cerca de 50°C, origina os compostos das fórmulas XlIIa e XlIIb.
Escpiescaa 6
Os compostos das fórmulas XlIIa e XlIIb podem ser convertidos nas bisamidas das fórmulas Ia e Ib por sua reação com a amina da fórmula (R30)(R31)NH ou R20-NH2, respetivamente, como delineado acima no que diz respeito à reação dos compostos da fórmula VII com estas aminas, por exemplo num éter como tetraidrofurano como solvente a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C, ou por conversão em primeiro lugar do grupo tricloroacetilo num grupo ácido carboxílico, por exemplo por reação com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente inerte, tal como uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um éter como tetraidrofurano, a temperaturas de cerca de 40°C a cerca de 80°C, para dar os compostos das fórmulas XlVa e XlVb, e depois ativação do composto da fórmula XlVa ou XlVb e seu tratamento com a amina da fórmula (R30)(R31)NH ou R20-NH2, respetivamente, por exemplo pela metodologia de carbodi-imida delineada acima, tal como por meio de hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidroxi-benzotriazol num solvente como dimetilformamida a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 60°C. R3 a R9, X, n e m nos compostos das formulas XI, Xlla, Xllb, Xllla, XlIIb, XlVa e XI Vb são definidos como nos compostos da formula V. R20, R30 e R31 nos compostos das formulas Xlla, Xllb, Xllla, XlIIb, XlVa e XlVb, os compostos das fórmulas la e lb inicialmente obtidos e as aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 empregues nas reações ilustradas no Esquema 6 são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que são subsequentemente convertidos nos grupos finais.
Numa abordagem sintética adicional para a preparação dos compostos da fórmula I, que é delineada no Esquema 7, as carboxamidas das fórmulas Xlla e Xllb são em primeiro lugar bromadas com N-bromo-succinimida num solvente inerte tal como um hidrocarboneto clorado como diclorometano a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 30°C para dar os compostos bromados das fórmulas XVa e XVb, que são depois sujeitos a uma aminocarbonilação catalisada por metais de transição para dar os compostos das fórmulas Ia e Ib, respetivamente.
Ssqyesía. 7 R3 a R9, X, n e m nos compostos das fórmulas XVa e XVb são definidos como nos compostos da fórmula V. R20, R30 e R31 nos compostos das fórmulas XVa e XVb, os compostos das fórmulas Ia e Ib inicialmente obtidos e as aminas das fórmulas (R30)(R31)NH e R20-NH2 empregues nas reações ilustradas no Esquema 7 são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que são subsequentemente convertidos nos grupos finais. A aminocarbonilação pode ser favoravelmente levada a cabo com um carbonilo de metal como fonte de monóxido de carbono, por exemplo hexacarbonilo de molibdénio Mo(C0)6, e a amina da fórmula R20-NH2 ou (R30)(R31)NH na presença de um catalisador de paládio como trans-di-(μ-acetato)bis[2-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaládio (II) e uma base como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) num solvente tal como um éter como tetraidrofurano ou dioxano a temperaturas de cerca de 100°C a cerca de 150°C sob pressão e irradiação de micro-ondas, em analogia ao procedimento descrito em Wannberg J. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 5750-5753.
Uma síntese alternativa de compostos da fórmula I na qual o número n é 0 e o grupo X é oxigénio ou enxofre, em particular oxigénio, i.e., compostos da fórmula Ih que é delineada no Esquema 8, começa a partir de diésteres do ácido 5-halo-pirrol-2,4-dicarboxílico
Estpuama. 8 da fórmula XVI, que podem ser obtidos a partir dos respeitos diésteres do ácido pirrol-2,4-dicarboxílico que não estão substituídos na posição 5 do anel, por halogenação com N-cloro-succinimida ou N-bromo-succinimida como descrito em US 2004/0209886. O composto da fórmula XVI é alquilado no átomo de nitrogénio do anel com um composto da fórmula XVII sob condições padrão para tais alquilações, por exemplo na presença de uma base tal como um carbonato de metal alcalino como carbonato de césio num solvente inerte tal como uma cetona como acetona ou cetona de metilo e etilo a temperaturas de cerca de 50°C a cerca de 80°C, para dar um composto da fórmula XVIII. O grupo Y2 nos compostos da fórmula XVII é um grupo lábil nucleofilicamente substituível, por exemplo halogénio tal como bromo ou um grupo sulfoniloxi tal como metanossulfoniloxi. Nos compostos das fórmulas XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI e Ih, os grupos R4 a R7 são definidos como nos compostos da fórmula I, o grupo R3 é hidrogénio ou alquilo-(C1-C4) , o grupo X é oxigénio ou enxofre, em particular oxigénio, o número m é 1 ou 2, o grupo Y1 é cloro ou bromo, e o grupo R73 é um grupo protetor adequado, por exemplo tert-butilo ou um grupo trialquilsilanilo como trimetilsilanilo, tri- isopropilsilanilo ou tert-butil-dimetilsilanilo. Os grupos R71 e R72 nos compostos das fórmulas XVI e XVIII podem ser grupos alquilo tais como alquilo-(C1-C4) como etilo, por exemplo, e podem ser idênticos ou diferentes. Em particular para a síntese de compostos da fórmula Ih na qual os dois grupos RI e R2 são idênticos, os grupos R71 e R72 podem ser idênticos e os grupos éster R71-0-C(0)- e R72-0-C(0)- no composto da fórmula XVIII simultaneamente ser hidrolisados, por exemplo por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente inerte tal como água ou uma mistura de água e um solvente orgânico, por exemplo uma mistura de água e um álcool como etanol ou isopropanol, a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30°C no caso de ésteres de etilo, para dar um composto da fórmula XIX na qual os grupos R74 e R75 são hidrogénio, i.e., os grupos R74-0-C(0)- e R75-0-C(0)- são grupos ácido carboxílico. Sob condições adequadas, os grupos éster em compostos da fórmula XVIII, na qual R71 e R72 são idênticos ou diferentes, podem ser hidrolisados sequencialmente ou seletivamente, para dar um composto da fórmula XIX na qual um dos grupos R74 e R75 é hidrogénio, i.e., um dos grupos éster no composto da fórmula XVIII é convertido num grupo ácido carboxílico, e o outro é definido como o grupo respetivo no composto da fórmula XVIII, i.e., o outro dos grupos éster é mantido. 0 grupo ou grupos ácido carboxílico nos compostos da fórmula XIX são reagidos com uma amina da fórmula Rl-H e/ou uma amina da fórmula R2-H para dar as biscarboxamidas da fórmula XX. Nos compostos das fórmulas XX e XXI, nas aminas das fórmulas Rl-H e R2-H empregues e nos compostos da fórmula Ih inicialmente obtidos, os grupos RI e R2 são definidos como nos compostos da fórmula I, i.e., um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro é o grupo (R30)(R31)N-, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que são subsequentemente convertidos nos grupos finais, em que os grupos RI e R2 podem ser idênticos ou diferentes, e numa forma de realização da invenção são idênticos. Para a conversão nas carboxamidas, o grupo ou grupos ácido carboxilico nos compostos da fórmula XIX podem ser ativados como delineado acima para outras formações de amida, por exemplo de acordo com a metodologia de carbodi-imida por tratamento com hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e um N-hidroxi-triazol tal como 1-hidroxi-benzotriazol ou l-hidroxi-7-azabenzotriazol num solvente como dimetilformamida a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30°C. No caso de um grupo ácido carboxilico e um éster estarem presentes no composto da fórmula XIX, após a conversão do grupo ácido carboxilico num grupo carboxamida, o grupo pode éster pode ser hidrolisado e o grupo ácido carboxilico obtido do mesmo modo reagido com uma amina, que pode ser diferente da amina empregue na primeira formação de amida, para dar um composto da fórmula XX na qual ambos os grupos R1-C(0)- e R2-C(0)-são grupos amida. No caso de uma mistura de compostos ser obtida após a reação ou reações de amidação, os compostos individuais podem ser separados por cromatografia. A desproteção da fração R73-X- no composto da fórmula XX, por exemplo por tratamento com um ácido como ácido clorídrico a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30°C no caso de um grupo protetor de trialquilsilanilo, origina um composto da fórmula XXI, cuja ciclização, por exemplo por tratamento com uma base tal como um carbonato de metal alcalino como carbonato de césio num solvente inerte tal como uma amida como dimetilformamida a temperaturas de cerca de 100°C a cerca de 150°C sob irradiação de micro-ondas, proporciona depois o composto da fórmula Ih.
As aminas das fórmulas R20-NH2 e (R30)(R31)NH, que são usadas como compostos de partida na síntese dos compostos da fórmula I, estão comercialmente disponíveis ou foram descritas na literatura ou podem ser sintetizadas de acordo com vários procedimentos para a síntese de tais compostos descritos na literatura. A título de exemplo, no que se segue, são delineados alguns procedimentos pelos quais tais aminas podem ser preparadas. Por exemplo, as aminas quirais das fórmulas XXIVa e XXIVa, que podem ser aminas da fórmula R20-NH2 na qual R20 é (R21)(R22)(R23)C- e R23 é hidrogénio, ou aminas da fórmula (R30)(R31)NH na qual R30 é hidrogénio, R31 é (R32) (R33) (R34)C- e R32 é hidrogénio, por exemplo, podem ser preparadas em analogia à síntese de Ellman com o auxílio de sulfinamida de (R)-ou (S)-tert-butilo enantiopura da fórmula (CH3) 3C-S (0) -NH2 (cf. Ellman J. A. et al. , Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995; Morton D. et al., Tetrahedron 2006, 62, 8869-8905), como delineado nos Esquemas 9 e 10. Os grupos R80 e R81 nos compostos
Es^esaa 3 das fórmulas XXII, XXIII, XXIVa e XXIVb e das fórmulas R80-C(0)-H e R81-MgY3 são definidos como R21 e R22, ou como R33 e R34, em que R21, R22, R33 e R34 são definidos como nos compostos da fórmula I e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que são subsequentemente convertidos nos grupos finais .
Por exemplo, começando a partir de um aldeído da fórmula R80-C(0)-H, em particular um aldeído aromático no qual R80 é um grupo fenilo ou grupo heterocíclico aromático não substituído ou substituído, por reação com sulfinamida de (R)- ou (S)-tert-butilo enantiopura na presença de um catalisador tal como um composto ácido como hidrogenossulfato de potássio num solvente inerte tal como um hidrocarboneto como tolueno a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C, podem ser obtidas iminas de N-tert- butilsulfinilo enantiopuras da fórmula XXII, que podem ser reagidas com reagentes de Grignard da fórmula R81-MgY3, na qual Y3 é halogénio, por exemplo cloro ou bromo, e R81 em particular é um grupo alifático ou alicíclico, por exemplo um grupo alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquil-, num solvente inerte tal como um éter como tetraidrofurano a baixas temperaturas, por exemplo a cerca de -80°C, para dar o intermediário da fórmula XXIII, que pode ser uma mistura de diastereómeros. Os diastereómeros individuais da fórmula XXIII, que podem ser separados por cromatografia, podem ser depois convertidos nas aminas quirais da fórmula XXIVa ou XXIVb ou os seus sais, por exemplo os seus hidrocloretos, por tratamento com um ácido, por exemplo cloreto de hidrogénio num álcool como metanol ou ácido trifluoroacético num hidrocarboneto clorado como diclorometano, a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 30° (Esquema 9).
Noutro método, começando a partir de um aldeído da fórmula R81-C(0)-H, em particular um grupo aldeído alifático ou alicíclico no qual R81 é um grupo alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquil-, por exemplo, por reação com sulfinamida de (R)- ou (S)-tert-butilo enantiopura enantiopuras, podem ser obtidas iminas de N-tert-butilsulfinilo da fórmula XXV como delineado acima no que diz respeito aos compostos da fórmula XXII.
Esqaejaa 10 A reação de um composto da fórmula XXV com um composto de organolítio da fórmula R80-LÍ, na qual R80 é em particular um grupo aromático como um grupo fenilo ou grupo heterocíclico aromático não substituído ou substituído e que pode ser obtido a partir dos respetivos halogenetos, por exemplo compostos da fórmula R80-Br, por tratamento com um composto de organolítio tal como n-butillítio num solvente inerte tal como um éter como éter de dietilo ou tetraidrofurano a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de -20°C, num solvente inerte tal como um éter como tetraidrofurano a baixas temperaturas, por exemplo a cerca de -80°C, proporciona o intermediário da fórmula XXIII, que pode ser uma mistura de diastereómeros. Como no caso da sua síntese a partir do composto da fórmula XXII, os diastereómeros individuais da fórmula XXIII, que podem ser separados por cromatografia, podem ser depois convertidos nas aminas quirais da fórmula XXIVa ou XXIVb ou os seus sais, por exemplo os seus hidrocloretos, por tratamento com um ácido tal como cloreto de hidrogénio ou ácido trifluoroacético (Esquema 10).
As aminas racémicas da fórmula (R80)(R81)CH-NH2, na qual R80 e R81 são definidos como nos compostos da fórmula XXIVa e XXIVb, podem ser preparadas a partir de nitrilos da fórmula R80-CN ou R81-CN por reação com um reagente de Grignard da fórmula R81-MgY3 ou R80-MgY3, respetivamente, na qual Y3 é halogénio, por exemplo cloro ou bromo, num solvente inerte tal como um éter como tetraidrofurano a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 30°C, e redução in situ do intermediário de imina da fórmula (R80)(R81)C=NH com hidreto complexo, por exemplo boroidreto de sódio, a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 30°C. Se desejado, uma mistura de formas estereoisoméricas de uma amina tal como um racemato pode ser separada nos estereoisómeros individuais por técnicas convencionais, tais como por cromatografia, por exemplo numa fase quiral, ou por formação de sal com um ácido carboxilico ou ácido sulfónico enantiopuro e cristalização fracionada de sais diastereoisoméricos.
As aminas secundárias da fórmula (R30)(R31)NH, na qual R30 é diferente de hidrogénio, podem ser preparadas a partir de aminas da fórmula R31-NH2, incluindo aminas da fórmula (R80) (R81)CH-NH2 enantiopuras e racémicas, por exemplo, por reação com um composto da fórmula R30-Y4, na qual R30 é definido como nos compostos da fórmula I exceto para a denotação hidrogénio, e Y4 é um grupo lábil nucleofilicamente substituível, por exemplo halogénio como bromo, num solvente tal como acetonitrilo na presença de uma base tal como uma amina terciária como trietilamina a temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C, ou por qualquer um dos outros métodos para a alquilação de aminas bem conhecidos na técnica, por exemplo por reaçao com um aldeído e redução da imina que é inicialmente obtida.
Como outro exemplo da preparação de aminas que podem ser empregues na síntese de compostos da fórmula I, a formação de certas aminas da fórmula (R30)(R31)NH na qual R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um heterociclo substituído por R36, pode ser mencionada. Por exemplo, aminas enantiopuras de tal tipo são heterociclos saturados não compreendendo heteroátomo do anel adicional e transporte num átomo de carbono do anel na posição 2 de um substituinte R36 que é um grupo fenilo ou grupo Het3 heterocíclico aromático não substituído ou substituído, i.e., compostos da fórmula XXVI, em particular pirrolidinas transportando um tal substituinte R36 na posição 2 do anel, podem ser obtidas a partir do respetivo heterociclo protegido por N-tert-butoxicarbonilo, por exemplo N-tert-butoxicarbonil-pirrolidina, em analogia ao procedimento descrito em WO 2008/053319 por desprotonação com sec-butillítio na presença de (-)-esparteína, tratamento com cloreto de zinco, reação com um composto da fórmula R36-Y4, na qual R36 é um grupo fenilo ou grupo Het3 aromático não substituído ou substituído e Y4 é um grupo lábil nucleofilicamente substituível, por exemplo halogénio como bromo, na presença de um composto de paládio tal como acetato de paládio e tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfónio num solvente inerte tal como um éter como éter de tert-butilo e metilo a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 30°C, e clivagem do grupo protetor, por exemplo por tratamento com cloreto de hidrogénio (Esquema 11).
Esq^eísia II
Para obtenção de compostos adicionais da fórmula I, incluindo os compostos das fórmulas Ia, Ib e Ih, cuja síntese é delineada acima, várias transformações de grupos funcionais podem ser levadas a cabo sob condições padrão em compostos da fórmula I obtidos como descritos acima, e em intermediários e compostos de partida da síntese dos compostos da fórmula I. Tais transformações podem em particular ser realizadas com grupos funcionais presentes nos grupos R20, R30 e R31, no caso de R20 ocorrer em RI e R30 e R31 ocorrer em R2 bem como no caso de R20 ocorrer em R2 e R30 e R31 ocorrer em RI. Alguns exemplos de tais transformações são brevemente delineados no gue se segue.
Para a preparação de compostos da fórmula I na gual R3 é halogénio, i.e., compostos da fórmula Ij na gual R3' é halogénio, por exemplo flúor, cloro ou bromo, em particular cloro ou bromo, os respetivos compostos da fórmula I na qual R3 é hidrogénio, i.e., compostos da fórmula li, podem ser halogenados, por exemplo por tratamento com uma N-halo-succinimida como N-cloro-succinimida ou N-bromo-succinimida num hidrocarboneto clorado como diclorometano ou clorofórmio a temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 50°C, ou por tratamento com um sal de N-fluoro-piridínio como triflato de 2,6-dicloro-l-fluoro-piridídio (Esquema 12). Rl, R2, R4 a R9, X, m e n nos compostos das fórmulas li e Ij são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que são subsequentemente convertidos nos grupos finais.
Esqaesa 12
Para a preparação de compostos da fórmula I na qual R3 é alquilo, i.e., compostos da fórmula Im na qual R'' é alquilo-(C1-C4) , por exemplo alquilo- (C1-C3) , em particular metilo ou etilo, os respetivos compostos da fórmula Ik podem ser reagidos com um reagente de tetra-alquilestanho (Sn(alquilo-(Ci—04))4) na presença de um catalisador tal como um composto de paládio como tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) num solvente inerte tal como dimetilformamida a temperaturas de cerca de 25°C a cerca de 150°C (Esquema 13), analogamente ao procedimento para a substituição de átomos de bromo em anéis aromáticos com grupos alquilo descrito em Macdonald, S. J. F. et al. , J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1987, 1528-1530, por exemplo. Rl, R2, R4 a R9, X, m e n nos compostos das fórmulas Ik e Ik são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que são subsequentemente convertidos nos grupos finais.
SsqT3«Bia 13
Os grupos hidroxi e grupos amino, incluindo átomos de nitrogénio do anel em heterociclos que podem estar acilados, em compostos da fórmula I obtidos como descrito acima, e em intermediários e compostos de partida podem ser acilados, i.e.f convertidos em grupos aciloxi e grupos acilamino, respetivamente, que podem ser também denominados como grupos éster do ácido carboxilico e grupos carboxamida, por tratamento com um respetivo derivado de ácido carboxilico reativo como um cloreto de ácido carboxilico, que pode ser obtido a partir de um ácido carboxilico com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, ou com um anidrido do ácido carboxilico, ou com um ácido carboxilico na presença de um agente ativante similarmente como já descrito acima, por exemplo na presença de um agente de acoplamento tal como um N,N'-carbonildiazol como N,N'-carbonildi-imidazol (CDI), uma carbodi-imida como 1,3-di-isopropilcarbodi-imida (DIC), 1,3-diciclohexilcarbodi-imida (DCC) ou hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDAC), ou um agente de acoplamento à base de urónio como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HATU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N tetrametilurónio (HBTU) ou tetrafluoroborato de 0- (ciano(etoxicarbonil) metilenoamino)-N,N,N',N'- tetrametilurónio (TOTU), num solvente inerte, por exemplo um hidrocarboneto como tolueno, um hidrocarboneto clorado como diclorometano, um éter como tetraidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, ou uma amida como dimetilformamida ou N-metilpirrolidin-2-ona, geralmente na presença de uma base, tal como uma amida terciária como trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina ou piridina, ou uma base inorgânica. Em tais reações de acilação, um catalisador de acilação como 4-dimetilaminopiridina pode ser adicionado. Similarmente, os grupos amino podem ser sulfonilados para dar grupos suitonilamino por reação com derivados de ácidos sulfónicos ativados tais como cloretos de ácido sulfónicos.
Os grupos hidroxi podem ser eterifiçados, por exemplo por alquilação ou arilação com um composto de halogénio como um brometo ou iodeto ou com um composto de sulfoniloxi, geralmente na presença de uma base, tal um carbonato de metal alcalino como carbonato de potássio ou carbonato de césio ou uma amida como bis(trimetilsilil)amida de sódio num solvente inerte tal como uma amida como dimetilf ormamida ou N-metilpirrolidin-2-ona ou uma cetona como acetona ou butan-2-ona ou um éter como tetraidrofurano, ou com um álcool sob as condições da reação de Mitsunobu na presença de uma fosfina como trifenilfosfina ou tributilfosfina e um derivado do ácido azodicarboxílico como azodicarboxilato de dietilo ou azodicarboxilato de di-isopropilo. Os grupos éter podem ser convertidos em grupos hidroxi por métodos padrão para clivagem de éter, por exemplo no caso de grupos metoxi em anéis de fenilo e anéis heterocíclicos aromáticos favoravelmente por tratamento com iodeto de trimetilsililo num solvente inerte como acetonitrilo.
Por tratamento com um agente de halogenação adequada, os átomos de hidrogénio em átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de halogénio para dar haletos, e os grupos funcionais de oxigénio como grupos hidroxi podem ser convertidos em haletos. Os átomos de halogénio podem ser substituídos por uma variedade de grupos em reações de substituição, que podem ser também reações catalisadas por metais de transição. Por exemplo, os haletos tais como brometos podem ser convertidos em compostos de alquilmercapto por tratamento com alquilmercaptanos na presença de uma base, ou com sais de alquilmercaptanos como os seus sais de sódio, num solvente inerte tal como uma amida como dimetilformamida, ou em nitrilos por tratamento com cianetos de metal alcalino, cianeto de trimetilsililo ou, no caso de brometos aromáticos, cianeto de cobre, cuja última reação pode ser favoravelmente realizada num solvente inerte tal como sulfóxido de dimetilo sob irradiação de micro-ondas, ou em outros haletos por permuta de halogénio. Ao invés de haletos, em reações para a preparação de tais compostos, podem ser empregues compostos de sulfoniloxi que podem ser obtidos a partir de compostos de hidroxi com cloretos de sulfonilo tais como cloreto de metanossulfonilo, por exemplo.
Os grupos amino, incluindo átomos de nitrogénio do anel em heterociclos que podem transportar um átomo ou substituinte de hidrogénio, tais como átomos de nitrogénio do anel em anéis de pirrolidina e anéis de piperidina ligados através de um átomo de carbono do anel, ou em anéis de piperazina ou anéis de tetrazol, por exemplo, podem ser modificados sob condições padrão para alquilação, por exemplo por reação com um composto de halogénio ou por aminação redutora com um composto de carbonilo. As misturas de produtos obtidos em tais reações podem ser separadas por cromatografia. Similarmente, o átomo de nitrogénio num grupo sulfonamida H2N-S(0) 2- pode ser alquilado, por exemplo com um haleto na presença de uma base tal como um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de potássio, para dar sulfonamidas N-monossubstituídas e N,N-dissubstituidas.
Os grupos éster do ácido carboxilico podem ser hidrolisados sob condições ácidas ou básicas, por exemplo por tratamento com um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente inerte tal como água ou um álcool como metanol, etanol ou isopropanol ou um éter como tetraidrofurano ou dioxano ou suas misturas, para dar ácidos carboxilicos. Os grupos ácido carboxilico podem ser ativados ou convertidos num derivado reativo como delineado acima, e reagidos com um álcool ou com amónia ou um amina para dar um éster ou amida, respetivamente. Os grupos nitrilo podem ser hidrolisados até grupos amida e grupos ácido carboxilico e reduzidos até grupos aminometil-.
Os grupos ácido carboxilico, grupos éster do ácido carboxilico e grupos cetona e grupos aldeído podem ser reduzidos, por exemplo com hidretos complexos tais como hidreto de lítio e alumínio, boroidreto de lítio ou boroidreto de sódio, e reagidos com compostos de Grignard e outros compostos de organometal para dar compostos de hidroxi. Os grupos hidroxi podem ser oxidados até grupos oxo por meio de clorocromato de piridínio ou do reagente de periodinano de Dess-Martin, por exemplo. Os átomos de enxofre em compostos de alquilmercapto e heterociclos de enxofre podem ser oxidados com um peróxido como peróxido de hidrogénio ou um perecido para dar frações de sulfóxido (S(0)) ou sulfona (S(0)2).
Todas tais reações, que podem ser usadas na preparação dos compostos da fórmula I, são conhecidas per se e podem ser levadas a cabo de um modo familiar de uma pessoa perita na técnica de acordo com, ou analogamente a, procedimentos que são descritos na literatura padrão, por exemplo em Houben-Weilo, Methods of Organic Chemistry, Thieme; ou Organic Reactions, John Wiley & Sons; ou R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, e as referências citadas nela.
Como já indicado pode ser vantajoso ou necessário em todas as reações que são levadas a cabo no decurso da preparação dos compostos da fórmula I, para proteger temporariamente os grupos funcionais ou tê-los inicialmente presentes na forma de grupos precursores, e posteriormente desprotegê-los ou convertê-los nos grupos desejados. Estratégias de síntese e grupos protetores e grupos precursores adequados que são adequados para o respetivo caso são conhecidos da pessoa perita na técnica e podem ser encontrados em P. G. M. Wuts e T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons, por exemplo. Exemplos de grupos protetores que podem ser mencionados são grupos protetores de benzilo, por exemplo éteres de benzilo de compostos de hidroxi e ésteres de benzilo de ácidos carboxílicos, a partir dos quais o grupo benzilo pode ser removido por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio, grupos protetores de tert-butilo, por exemplo ésteres de tert-butilo de ácidos carboxílicos, a partir dos quais o grupo tert-butilo pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético, grupos protetores de acilo, por exemplo éster e amidas de compostos de hidroxi e compostos de amino, que podem ser clivados por hidrólise ácida ou básica, grupos protetores de alcoxicarbonilo, por exemplo derivados de tert-butoxicarbonilo de compostos de amino, que podem ser clivados por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio. Exemplos de precursores que podem ser mencionados são átomos de halogénio que podem estar substituídos por muitos outros grupos como delineado acima, ou grupos nitro que podem se convertidos em grupos amino, por exemplo por hidrogenação catalítica.
Como é usual e se aplica a todas as reações realizadas no decurso da síntese de um composto da fórmula I, detalhes apropriados das condições aplicadas num processo de preparação específico, incluindo o solvente, uma base ou ácido, a temperatura, a ordem de adição, as razões molares e outros parâmetros, são rotineiramente escolhidos pela pessoa perita em vista das características dos compostos de partida e do composto alvo e das outras particularidades do caso específico. Como é também conhecido da pessoa perita, nem todos os processos descritos aqui serão do mesmo modo adequados para a preparação de todos os compostos da fórmula I e os seus intermediários, e têm de ser feitas adaptações. Em todos os processos para a preparação dos compostos da fórmula I, o processamento da mistura reacional e a purificação do produto são realizados de acordo com métodos habituais conhecidos da pessoa perita que incluem, por exemplo, extinção de uma mistura reacional com água, ajuste até um certo pH, precipitação, extração, secagem, concentração, cristalização, destilação e cromatografia incluindo cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC). Também para a caracterização dos produtos são usados métodos habituais tais como RMN, IR e espetroscopia de massa.
Outro assunto divulgado é os novos compostos de partida e intermediários ocorrendo na síntese dos compostos da fórmula I, incluindo os compostos das fórmulas II, III, IV, V, VII, Villa, VlIIb, IXa, IXb, X, XI, XIIa, Xllb, XIIIa, XlIIb, XlVa, XlVb, XVa, XVb, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIVa, XXIVb, XXV, XXVI e aminas das fórmulas R20-NH2 e (R30) (R31)NH, em que Rl a R9, R20, R30, R31, R36, R70 a R75, R80, R81, X, Y1 a Y4, men são definidos como acima, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais, e seu uso como intermediários sintéticos ou compostos de partida. Todas as explicações gerais, especificações de formas de realização e definições de números e grupos dadas acima no que diz respeito aos compostos da fórmula I aplicam-se correspondentemente aos referidos intermediários e compostos de partida. Em particular, os novos compostos de partida e intermediários específicos são descritos aqui. Independentemente de se são descritos como um composto livre e/ou como um sal específico são um assunto da invenção tanto na forma dos compostos livres e na forma dos seus sais, e se um sal específico for descrito, adicionalmente na forma deste sal específico.
Os compostos da fórmula I inibem canais de iões, especialmente TASK-1, e numa forma de realização da invenção têm propriedades favoráveis adicionais, por exemplo exibem um perfil farmacocinético favorável, são seletivos quanto a TASK-1, ou estão isentos de propriedades pró-arrítmicas, em particular não inibem substancialmente o canal hERG, como pode ser mostrado nos testes farmacológicos descritos em baixo e noutros testes farmacológicos que são conhecidos de uma pessoa perita na técnica, incluindo modelos animais nos quais o efeito dos compostos pode ser determinado ex vivo ou in vivo. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são portanto compostos farmaceuticamente ativos valiosos. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem em particular ser usados para bloqueio de canais TASK-1 com o objetivo de tratar doenças mediadas por canais TASK-1, incluindo distúrbios que são causados por ativação de canais TASK-1 ou por canais TASK-1 ativados, e também distúrbios nos quais danos relacionados com TASK-1 aparecem secundários em relação a outra causa primária, e mais geralmente em distúrbios nos quais uma inibição de TASK-1 é pretendida pelo médico para melhoria da condição do paciente. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser também empregues em casos onde somente uma certa inibição parcial da atividade de TASK-1 é pretendida, por exemplo por uma baixa dosagem. 0 tratamento de doenças é para ser entendido como significando tanto a terapia de mudanças patológicas existentes ou malfunções do organismo ou de sintomas existentes com o objetivo de consolo, alívio ou cura, e a profilaxia ou prevenção de mudanças patológicas ou malfunções do organismo ou de sintomas em humanos ou animais que são suscetíveis a elas e têm necessidade de uma tal profilaxia ou prevenção, com o objetivo de uma prevenção ou supressão da sua ocorrência ou de uma atenuação no caso da sua ocorrência. Por exemplo, em pacientes que devido ao seu historial de doença são suscetíveis a arritmias cardíacas, por meio do tratamento médico profilático ou preventivo, a ocorrência ou reocorrência de arritmias pode ser prevenida ou a sua extensão e sequelas diminuída. 0 tratamento de doenças pode ocorrer tanto em casos agudos como em casos crónicos.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, de arritmias, em particular arritmias atriais, taquiarritmias atriais, fibrilação atrial e palpitação atrial, e seus danos secundários, por exemplo acidente vascular cerebral. Mais especificamente podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de arritmias que respondem às mudanças na forma do potencial de ação, maioritariamente um prolongamento do potencial de ação, que é induzido por bloqueio de TASK-1. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregues para terminação da fibrilação atrial ou palpitação atrial existente e restauração do ritmo sinusal. Os compostos da fórmula I e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis reduzem a suscetibilidade a um novo desenvolvimento de eventos de fibrilação atrial, e são assim adequados para tratamento profilático por manutenção do ritmo sinusal (controlo do ritmo). As substâncias estão isentas de um risco pró-arrítmico ventricular.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são também adequados para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, de distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, apneia central do sono, apneia obstrutiva do sono, síndrome de resistência das vias aéreas superiores, respiração de Cheyne-Stokes, ressonar, drive respiratório central perturbado, morte súbita do lactente, hipóxia pós-operativa, apneia pós-operativa, distúrbios respiratórios relacionados com os músculos, distúrbios respiratórios após ventilação mecânica de longo prazo, distúrbios respiratórios durante adaptação em montanhas elevadas, distúrbios crónicos do pulmão com hipóxia ou hipercápnia, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e síndrome de hipoventilação por obesidade. Podem ser também usado como um estimulante respiratório para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, da depressão respiratória, tal como depressão respiratória associada à anestesia ou sedações processuais para pequenas intervenções ou para propósitos de diagnóstico, para o tratamento da depressão respiratória causada por opioides no tratamento da dor, por exemplo no cancro ou cuidados paliativos, e para desmame da ventilação mecânica de longo prazo.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são também adequados para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, da função motora perturbada e de doenças associadas à função motora perturbada. Podem ser usados para o tratamento de perturbações da função motora craniana, por exemplo para o tratamento de disfagia, sialorreia, disartria, paralisia facial e hipomimia, bem como para o tratamento de perturbações da função motora periférica, em doenças tais como acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, demência e doenças neuromusculares.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são adicionalmente adequados para o tratamento, incluindo terapia e prevenção, de distúrbios inflamatórios, distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central, distúrbios imunomoduladores, distúrbios imunomoduladores do sistema nervoso central, doenças autoimunes e esclerose múltipla.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem portanto ser usados em animais, em particular em mamíferos, especificamente em humanos, como um farmacêutico ou um medicamento por si próprios, em misturas uns com os outros, ou na foram de composições farmacêuticas. Um assunto da presente invenção é também os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como um farmacêutico. Um assunto da presente invenção é também composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem pelo menos um composto da fórmula I e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo, numa dose eficaz para o uso desejado, e um transportador farmaceuticamente aceitável, i.e., um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente inócuos, ou não perigosos, e opcionalmente um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos. Um assunto da presente invenção é também os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento das doenças mencionadas acima ou em baixo, incluindo o tratamento de qualquer uma ou mais das doenças mencionadas, por exemplo arritmias, arritmias atriais, fibrilação atrial, palpitação atrial, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, função motora perturbada, disfagia, distúrbios inflamatórios ou distúrbios imunomoduladores, em que o tratamento de doenças compreende a sua terapia e profilaxia como mencionado inibidor de canais TASK-1. Adicionalmente, os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o fabrico de um medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima ou em baixo, incluindo o tratamento de qualquer uma ou mais das doenças mencionadas, por exemplo arritmias, arritmias atriais, fibrilação atrial, palpitação atrial, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, função motora perturbada, disfagia, distúrbios inflamatórios ou distúrbios imunomoduladores, em que o tratamento de doenças compreende a sua terapia e profilaxia como mencionado acima, ou um medicamento para inibição canais TASK-1. São também descritos métodos para o tratamento das doenças mencionadas acima ou em baixo, incluindo o tratamento de qualquer uma ou mais das doenças mencionadas, por exemplo arritmias, arritmias atriais, fibrilação atrial, palpitação atrial, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, função motora perturbada, disfagia, distúrbios inflamatórios ou distúrbios imunomoduladores, em que o tratamento de doenças compreende a sua terapia e profilaxia como mencionado acima, e um método para inibição de canais TASK-1, que compreende administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a um humano ou um animal que está com sua necessidade.
Por exemplo, um assunto da presente invenção é um composto da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de arritmias, arritmias atriais, taquiarritmias atriais, fibrilação atrial, palpitação atrial, acidente vascular cerebral, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, apneia central do sono, apneia obstrutiva do sono, sindrome de resistência das vias aéreas superiores, respiração de Cheyne-Stokes, ressonar, drive respiratório central perturbado, morte súbita do lactente, hipóxia pós-operativa, apneia pós-operativa, distúrbios respiratórios relacionados com os músculos, distúrbios respiratórios após ventilação mecânica de longo prazo, distúrbios respiratórios durante adaptação em montanhas elevadas, distúrbios crónicos do pulmão com hipóxia ou hipercápnia, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndrome de hipoventilação por obesidade, função motora perturbada, disfagia, sialorreia, disartria, paralisia facial, hipomimia, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, demência, doenças neuromusculares, distúrbios inflamatórios, distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central, distúrbios imunomoduladores, distúrbios imunomoduladores do sistema nervoso central, doenças autoimunes ou esclerose múltipla, ou como um estimulante respiratório para o tratamento da depressão respiratória, um estimulante respiratório para o tratamento da depressão respiratória associada à anestesia ou sedações processuais ou causada por opioides, ou para desmame da ventilação mecânica de longo prazo.
Outro exemplo de um assunto da invenção é um composto da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, para uso no tratamento de arritmias, arritmias atriais, taquiarritmias atriais, fibrilação atrial, palpitação atrial, acidente vascular cerebral, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, apneia central do sono, apneia obstrutiva do sono, síndrome de resistência das vias aéreas superiores, respiração de Cheyne-Stokes, ressonar, drive respiratório central perturbado, morte súbita do lactente, hipóxia pós-operativa, apneia pós-operativa, distúrbios respiratórios relacionados com os músculos, distúrbios respiratórios após ventilação mecânica de longo prazo, distúrbios respiratórios durante adaptação em montanhas elevadas, distúrbios crónicos do pulmão com hipóxia ou hipercápnia, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndrome de hipoventilação por obesidade, função motora perturbada, disfagia, sialorreia, disartria, paralisia facial, hipomimia, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, demência, doenças neuromusculares, distúrbios inflamatórios, distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central, distúrbios imunomoduladores, distúrbios imunomoduladores do sistema nervoso central, doenças autoimunes ou esclerose múltipla, ou como um estimulante respiratório para o tratamento da depressão respiratória, um estimulante respiratório para o tratamento da depressão respiratória, um estimulante respiratório para o tratamento da depressão respiratória associada à anestesia ou sedações processuais ou causada por opioides, ou para desmame da ventilação mecânica de longo prazo.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo-os, podem ser administrados enteralmente, por exemplo por administração oral ou retal, parenteralmente, por exemplo por injeção ou infusão intravenosa, intramuscular ou subcutânea, ou por outro tipo de administração tal como administração tópica, percutânea, transcutânea, nasal, faringea ou inalatória, dependendo a forma preferencial de administração das particularidades do caso especifico. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser também usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos.
As composições farmacêuticas e medicamentos de acordo com a invenção contêm normalmente de cerca de 0,5 a cerca de 90 por cento por peso de um composto ou compostos da fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade de ingrediente ativo da fórmula I e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável que é em geral de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g, em particular de cerca de 0,2 mg a cerca de 500 mg, por exemplo de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, por unidade de dose. Dependendo do tipo da composição farmacêutica e outras particularidades do caso especifico, a quantidade pode derivada daquelas indicadas. A produção das composições farmacêuticas e medicamentos pode ser levada a cabo de um modo conhecido per se e familiar à pessoa perita na técnica. Para isto, os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são misturados em conjunto com um ou mais veículos e/ou excipientes sólidos ou líquidos, se desejado também em combinação com um ou mais compostos farmaceuticamente ativos, e colocados numa forma adequada para dosagem e administração, que podem ser depois usados em medicina humana ou medicina veterinária. Na produção de composições farmacêuticas sólidas, por exemplo, podem ser preparados grânulos secos ou grânulos húmidos. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser também liofilizados e os liofilizados resultantes ser usados, por exemplo para produção de medicamentos para injeção ou infusão.
Como veículos, que podem ser também considerados como diluentes ou solventes ou agentes de volume, e excipientes adequados podem ser usadas substâncias orgânicas e inorgânicas que não reagem de um modo indesejado com os compostos da fórmula I. Como exemplos de tipos de excipientes, ou aditivos, que podem estar contidos nas composições farmacêuticas e medicamentos, podem ser mencionados lubrificantes, conservantes, formadores de gel, solubilizantes, espessantes, estabilizantes, desintegrantes, agentes molhantes, emulsificantes, dispersantes, agentes antiespumantes, sais, substâncias de tampão, corantes, aromatizantes, antioxidantes ou agentes para alcance de um efeito de deposição. Exemplos de veículos e excipientes são água, salino fisiológico, óleos vegetais tais como óleo de girassol, óleos animais tais como óleo de fígado de peixe, ceras, álcoois tais como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerol, polióis, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, polivinilpirrolidona, gelatina, goma-arábica, celulose, carboidratos tais como glucose, lactose ou amido como amido de milho, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, cloreto de sódio, magnésia, ácido esteárico e os seus sais tais como estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina, ou suas misturas, por exemplo misturas de água ou salino com um ou mais solventes orgânicos tais como misturas de água com álcoois.
Para uso oral e retal podem ser usadas formas farmacêuticas tais como, por exemplo, comprimidos, comprimidos comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, cápsulas de gelatina duras e moles, supositórios, soluções, incluindo soluções oleosas, alcoólicas ou aquosas, ou gotas, além do mais suspensões ou emulsões. Para uso parenteral, por exemplo por injeção ou infusão, podem ser usadas formas farmacêuticas tais como soluções, suspensões ou emulsões, por exemplo soluções aquosas. Para uso tópico podem ser usadas formas farmacêuticas tais como pomadas, cremes, pastas, loções, géis, pulverizações, espumas, aerossóis, soluções ou pós. Adequadas como composições farmacêuticas para administração na forma de aerossóis ou pulverizações são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões do ingrediente ativo da fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável num solvente farmaceuticamente aceitável, tal como etanol ou água ou uma mistura de tais solventes, em que a formulação pode também compreender outros excipientes farmacêuticos tais como tensioativos, emulsificantes e estabilizantes, e um gás propulsor. Uma tal composição compreende o ingrediente ativo normalmente numa concentração de cerca de 0,1 por cento a cerca de 10 por cento, em particular de cerca de 0,3 por cento a cerca de 3 por cento, por peso.
Como usual, a dosagem dos compostos da fórmula I e a frequência de administração dependem das circunstâncias do caso específico e são ajustadas pelo médico de acordo com as regras e procedimentos habituais. Dependem, por exemplo, do composto da fórmula I administrado e a sua potência e duração de ação, da natureza e gravidade da síndrome individual, do género, idade, peso e da resposta individual do humano ou animal a ser tratado, de se o tratamento é agudo ou crónico ou profilático, ou de se compostos farmaceuticamente ativos adicionais são administrados adicionalmente a um composto da fórmula I. Normalmente, no caso da administração a um adulto pesando cerca de 75 kg, uma dose de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, em particular de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg por kg por dia (em cada caso em mg por kg de peso corporal), é suficiente. A dose diária pode ser administrada na forma de uma dose única ou dividida num número de doses individuais, por exemplo duas, três ou quatro doses individuais. A administração pode ser também levada a cabo continuamente, por exemplo por injeção ou infusão contínua. Dependendo do comportamento individual num caso específico pode ser necessário desviar-se para cima ou para baixo a partir das dosagens indicadas, por exemplo em episódios agudos de uma doença ou numa unidade de cuidados intensivos. Especialmente no tratamento de casos agudos de arritmias cardíacas, por exemplo numa unidade de cuidados intensivos, a administraçao parenteral por injeção ou infusão continua pode ser vantajosa.
Para além de como um composto f armaceut icamente ativo em medicina humana e medicina veterinária, os compostos da fórmula I podem ser também empregues como um auxiliar em investigações bioquímicas ou como uma ferramenta científica ou para propósitos de diagnóstico, por exemplo em diagnósticos em vitro de amostras biológicas, se for pretendida uma inibição de canais TASK. Os compostos da fórmula I e os seus sais podem ser também usados para a preparação de substâncias farmaceuticamente ativas adicionais.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Quando os compostos exemplares contendo um grupo básico foram purificados por cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) em material de coluna de fase reversa (RP) e, como habitual, o eluente foi uma mistura de gradientes de água e acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético foram em parte obtidos na forma de sais de adição ácida com ácido trifluoroacético, dependendo dos detalhes do processamento tais como condições de evaporação ou liofilização. Nos nomes e fórmulas estruturas dos compostos exemplares, tal ácido trifluoroacético contido não é especificado. Os compostos preparados foram em geral caracterizados por dados espetroscópicos e dados cromatográficos, em particular espetros de massa (MS) e tempos de retenção de HPLC (Rt; em min) que foram obtidos por caracterização por HPLC/MS analítica combinada (LC/MS), e/ou espetros de ressonância magnética nuclear (RMN). A não ser que especificado de outro modo, os espetros de 1H-RMN foram registados a 500 MHz em Ρε- sulfóxido de dimetilo como solvente à temperatura ambiente. Na caracterização por RMN, o desvio químico δ (em ppm), o número de átomos de hidrogénio (H) e a multiplicidade (s: singleto, bs: singleto amplo, d: dubleto, dd: dubleto duplo, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto) do pico são dados. Na caracterização por MS, em geral o número de massa detetado (m/z) do pico do ião molecular (M), por exemplo (M+) , ou de um ião relacionado tal como o ião (M+l), por exemplo (M+l + ) , i.e., o ião molecular protonado (M+H+) (MH+) , ou o ião (ΜΙ), por exemplo (M-l)-, i.e., o ião molecular desprotonado (Μ—H)_, que foi formado dependendo do método de ionização usado, é dado. Os particulares dos métodos LC/MS foram como se segue. "ACN" significa acetonitrilo, "TFA" significa ácido trifluoroacético, e "FA" significa ácido fórmico. A não ser que especificado de outro modo, o método de ionização de MS foi ionização por eletropulverização ES+. Método de LC/MS 1
Coluna: Waters UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 μ; temperatura: 55°C; eluente A: água + FA a 0,05%; eluente B: ACN + FA a 0, 035%; fluxo: 0,9 mL/min; gradiente: A a 95% : B a 5% (0 min) até A a 5% : B a 95% (1,1 min) até A a 5% : B a 95% (1,7 min) até A a 95% : B a 5% (1,9 min) até A a 95% : B a 5% (2 min) Método de LC/MS 2
Coluna: Waters UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 μ; temperatura: 55°C; eluente A: água + FA a 0,05%; eluente B: ACN + FA a 0, 035%; fluxo: 0,9 mL/min; gradiente: A a 95% : B a 5% (0 min) até A a 5% : A a 95% (1,1 min) até A a 5% : B a 95% (1,7 min) até A a 95% : B a 5% (1,8 min) até A a 95% : B a 5% (2 min) Método de LC/MS 3
Coluna: Waters UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 μ; temperatura: 55°C; eluente A: água + FA a 0,05%; eluente B: ACN + FA a 0,035%; fluxo: 0,9 mL/min; gradiente: A a 95% : B a 5% (0 min) até A a 5%: B a 95% (2 min) até A a 5%: B a 95% (2,6 min) até A a 95%: B a 5% (2,7 min) até A a 95% : B a 5% (3 min) Método de LC/MS 4
Coluna: Waters UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 μ; temperatura 55°C; eluente A: água + FA a 0,1%; eluente B: ACN + FA a 0,08%; fluxo: 0,9 mL/min; gradiente: A a 95% : B a 5% (0 min) até A a 5%: B a 95% (1,1 min) até A a 5% : B a 95% (1,7 min) até A a 95% : B a 5% (1,8 min) até A a 95% : B a 5% (2 min) Método de LC/MS 5
Coluna: Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 2,5 μ; temperatura 30°C; eluente A: água + FA a 0,1%; eluente B: ACN + FA a 0,1%; fluxo: 1,3 mL/min; gradiente: A a 97% : B a 3% (0 min) até A a 40% : B a 60% (3,5 min) até A a 2% : B a 98% (4 min) até A a 2% : B a 98% (5 min) até A a 97% : B a 3% (5,2 min) até A a 97% : B a 3% (6,5 min) Método de LC/MS 6
Coluna: YMC-Pack Jsphere H80, 2,1 x 33 mm, 4 μ; temperatura ambiente; eluente A: água + TFA a 0,05%; eluente B: metanol + TFA a 0,05%; fluxo: 1,0 mL/min; gradiente: A a 98% : B a 2% (0 min ) até A a 98% : B a 2% (1 min) até A a 5% : B a 95% (5,0 min) até A a 5% : B a 95% (6,25 min) Método de LC/MS 7
Coluna: YMC JSphere ODS H80, 2,1 x 20 mm; 4 μ; temperatura: 30°C; eluente A: água + TFA a 0,05%; eluente B: ACN + TFA a 0,05%; fluxo: 1,0 mL/min; gradiente: A a 96% : B a 4% (0 min) até A a 5%: B a 95% (2,0 min) até A a 5%: B a 95% (2,4 min) até A a 96% : B a 4% (2,45 min) Método de LC/MS 8
Coluna: Luna C18, 2,0 x 10 mm, 3 μ; temperatura ambiente; eluente A: água + TFA a 0,05%; eluente B ACN + TFA a 0,05%; fluxo: 1,1 mL/min; gradiente: A a 93% : B a 7% (0 min) até A a 5% : B a 95% (1,2 min) até A a 5% : B a 95% (1,4 min) até A a 93% : B a 7% (1,45 min) Método de LC/MS 9
Coluna: YMC JSphere ODS H80, 2,1 x 20 mm; 4 μ; temperatura ambiente; eluente A: água + TFA a 0,05%; eluente B: ACN + TFA a 0,05%; fluxo: 1,0 mL/min; gradiente: A a 96% : B a 4% (0 min) até A a 5%: B a 95% (2,4 min) até A a 96% : B a 4% (2,45 min)
Compostos exemplares Ácido 4-formil-morfolina-3-carboxílico (comp. no. 1)
A uma mistura de ácido morfolina-3-carboxílico (5 g, 38,1 mmol) e ácido fórmico (46,6 g, 1,01 mol) arrefecida a 0-5°C foi adicionado anidrido acético (26,7 g, 262 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Um excesso de água foi adicionado enquanto se arrefecia a mistura. A mistura resultante foi depois concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto ácido 4-formil-morfolina-3-carboxílico (6 g) foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. LC/MS (método 7): Rt = 0,13 min; m/z = 160,1 (M+H+) . Éster de etilo do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 2a)
A uma mistura de ácido 4-formil-morfolina-3-carboxílico (comp. no. 1) (43 g, 0,295 mol) e anidrido acético (410 g, 4 mol) foi adicionado propiolato de etilo (190 g, 1,94 mol). A mistura resultante foi aquecida lentamente até 120°C, que foi acompanhada por evolução de gás. Após aquecimento durante 2 h a 120°C, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (eluindo com acetato de etilo em heptano até 25%) para dar 21,4 g (37%) de éster de etilo do ácido 3,4- di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico puro. LC/MS (método 4) : Rt = 1,10 min; m/z = 196,1 (M+H+) . Éster de etilo do ácido 4-benzil-2-metil-morfolina-3-carboxilico (comp. no. 26)
Uma solução de éster de etilo do ácido 4-benzil-2-metil-5-oxo-morfolina-3-carboxílico (0,24 g, 0,865 mmol; preparado de acordo com o procedimento descrito em Meinzer A. et al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105) em tetraidrofurano (7 mL) foi arrefecida até -20°C e complexo de borano-sulfeto de metilo (0,246 mL, 2,595 mmol) foi adicionado gota a gota. Permitiu-se que a mistura resultante aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após a adição de metanol (5 mL) , a agitação foi continuada durante 1 h. A solução foi diluída com diclorometano, lavada com salmoura, e concentrada in vacuo. O éster de etilo do ácido 4-benzil-2-metil-morfolina-3-carboxílico resultante foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. LC/MS (método 8) : Rt = 0,54 min; m/z = 264,25 (M+H+) . Éster de etilo do ácido 2-metil-morfolina-3-carboxílico (comp. no. 27)
Uma solução do éster de etilo do ácido 4-benzil-2-metil-morfolina-3-carboxílico em bruto (comp. no. 26) obtido na experiência precedente em metanol (10 mL) foi tratada com uma quantidade catalítica de paládio em carvão vegetal (10% p/p; 25 mg) . O frasco foi purgado com hidrogénio e a atmosfera de hidrogénio foi mantida enquanto se agitava à temperatura ambiente. Após 5 h, o catalisador foi removido por filtração, a solução foi tratada com uma nova quantidade de paládio em carvão vegetal (10% p/p; 25 mg) e a atmosfera de hidrogénio foi restaurada. A agitação foi continuada durante 96 h adicionais. O catalisador foi separado por filtração, lavado com metanol e os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para dar 0,140 g de éster de etilo do ácido 2-metil-morfolina-3-carboxílico, que foram usados no passo seguinte sem purificação adicional. LC/MS (método 7): Rt = 0,45 min; m/z = 174,15 (M+H+) . Ácido 2-metil-morfolina-3-carboxílico (comp. no. 28)
A uma solução de éster de etilo do ácido 2-metil-morfolina-3-carboxílico (comp. no. 27) (0,180 g, 1,039 mmol) em metanol (4 mL) foram adicionados água (2 mL) e hidróxido de potássio (0,291 g, 5,195 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 75°C até a cor se ter tornado vermelho. Permitiu-se que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente, foi diluída com água e acidificada até pH = 1 com ácido clorídrico aquoso (2 M). A solução foi lavada com uma mistura de diclorometano e isopropanol (3:1) e liofilizada. O sólido branco resultante foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. LC/MS (método 7) : Rt = 0,11 min; m/z = 146,20 (M+H+) .
Os compostos exemplares na Tabela 1 foram obtidos em analogia à síntese do composto no. (comp, no.) 2a.
Tabela 1
Éster de etilo do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 4a)
A uma solução de éster de etilo do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, 1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 2a) (8,2 g, 42 mmol) em diclorometano anidro (50 mL) foi adicionado cloreto de tricloro-acetilo (15,2 g, 84 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, e depois evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (eluindo com acetato de etilo em heptano de 5 a 50%) para dar 11,3 g de éster de etilo do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 4) : Rt = 1,36 min; m/z = 340,08 (M+H+) . Éster de etilo do ácido 3-(2,2,2-tricloro-acetil)-5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico (comp. no. 4b)
A uma solução de éster de etilo do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico (comp. no. 2b) (2 g, 10,3 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) foi adicionado cloreto de tricloro-acetilo (4,7 g, 25,9 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, e depois evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etilo em heptano de 5 a 50%) para dar 2,74 g de éster de etilo do ácido 3-(2,2,2-tricloro-acetil)-5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico. LC/MS (método 5): Rt = 5,05 min; m/z = 338,02 (M+H+) . Éster de etilo do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]tiazina-8-carboxílico (comp. no. 4c)
A uma solução de éster de etilo do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, 1-c] [1,4]tiazina-8-carboxílico (comp. no. 2c) (0,5 g, 2,37 mmol) em diclorometano anidro (1,7 mL) foi adicionado cloreto de tricloro-acetilo (1,08 g, 5,9 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, após o que uma segunda porção de cloreto de tricloro-acetilo (0,43 g, 2,37 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 4 h, e depois evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (eluindo com acetato de etilo em heptano de 5 a 50%) para dar 0,592 g de Éster de etilo do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo [2, Ιο] [1, 4] tiazina-8-carboxílico. LC/MS (método 4) : Rt = 1,41 min; m/z = 356, 09 (M+H+) .
Os compostos exemplares na Tabela 2 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 4a.
Tabela 2
Éster de etilo do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 6a)
A uma solução de éster de etilo do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 4a) (1,2 g, 3,52 mmol) em tetraidrofurano anidro (7 mL) foi adicionada pirrolidina (0,376 g, 5,28 mmol). A mistura resultante foi agitada a 55°C durante 1,5 h, e depois evaporada até à secura. Ao resíduo foram adicionados 15 mL água e 30 mL acetato de etilo
e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com 15 mL acetato de etilo. As camadas aquosas foram combinadas e evaporadas até à secura. 0 produto foi purificado por cromatografia flash para dar 0,95 g (92%) de éster de etilo do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 4) : Rt = 1,14 min; m/z = 293,22 (M+H+) . Ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH- pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 7a)
Uma mistura de éster de etilo do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 6a) (0,95 g, 3,25 mmol) e hidróxido de potássio (0,91 g, 16,3 mmol) em água (33 mL) foi agitada a 100°C até à conversão completa de acordo com LC/MS (ca. 1 h) . Aproximadamente metade dos solventes foi evaporada in vacuo e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico em excesso. O precipitado em formação foi separado por filtração, lavado uma vez com água e seco in vacuo para dar 0,76 g (88%) de ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico como sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 0,92 min; m/z = 265,17 (M+H+) . Ácido 6-[(R)-l-(2,4-difluoro-fenil)-propilcarbamoí1]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 7b)
A uma solução de éster de etilo do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 4a) (1 g, 2,94 mmol) em tetraidrofurano anidro (9 mL) foram adicionadas (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-propilamina (0,5 g, 2.94 mmol) e trietilamina (1,22 mL, 8,8 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 24 h, depois outra porção de (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-propilamina (0,05 g) e trietilamina (0,8 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2 dias e depois evaporada até à secura. Ao resíduo foram adicionados 50 mL água, 50 mL metanol e hidróxido de potássio (0,84 g, 15 mmol) e a mistura foi aquecida até 80°C durante 15 h. Uma porção adicional de hidróxido de potássio (0,84 g) foi adicionada e a mistura foi aquecida até 80°C durante 17 h. Após evaporação do metanol, diluição com 70 mL água e acidificação com ácido clorídrico aquoso a 2 N em excesso, o precipitado foi filtrado e lavado com 50 mL água para dar 0,65 g (60% ao longo de 2 passos) de ácido 6-[(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-propilcarbamoí1]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1, 4]oxazina-8-carboxílico como pó amarelado. LC/MS (método 4): Rt = 1,19 min; m/z = 365, 1 (M+H+) . Éster de etilo do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 5a)
A uma solução de éster de etilo do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 4a) (11 g, 32,3 mmol) em tetraidrofurano (60 mL) foram adicionados água (110 mL) e hidróxido de potássio (1,72 g, 30,7 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min, depois uma porção adicional de hidróxido de potássio (250 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 2 h a 25°C. O tetraidrofurano foi evaporado in vacuo. Após adição de 50 mL água, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico aquoso a 10 Μ. O precipitado foi separado por filtração, lavado com uma pequena porção de água e seco in vacuo a 55°C para dar 6,56 g (85%) de éster de 8-etilo do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 3) : Rt = 1,34 min; m/z = 240,03 (M+H+) .
Os compostos exemplares na Tabela 3 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 5a.
Tabela 3
Éster de etilo do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 6c)
A uma solução de éster de-etilo do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 5a) (6,09 g, 25,5 mmol) em dimetilf ormamida (60 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (3,785 g, 0,028 mol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (5,37 g, 28 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h a 50°C, depois (S)-2-metilpirrolidina (2,385 g, 28 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Os solventes foram evaporados, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado contra hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado para dar 7,8 g (100%) de éster de etilo do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 2) : Rt = 1,06 min; m/z = 307, 19 (M+H+) . Ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 7c)
A uma solução de éster de etilo do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1, 4] oxazina-8-carboxílico (comp. no. 6c) (762 mg, 2,49 mmol) em metanol (10 mL) foram adicionados água (4 mL) e hidróxido de potássio aquoso a 2 N (6 mL, 12 mmol) . A mistura foi agitada durante 3 h a 80°C, depois arrefecida até 25°C e acidificada com ácido clorídrico aquoso em excesso a 10 M. Após extração (3 vezes com diclorometano), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e os solventes evaporados para dar 595 mg (86%) ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 2) : Rt = 0,98 min; m/z = 279, 06 (M+H+) . Ácido 6-[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoí1]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 7o)
A uma solução de éster de 8-etilo do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 5a) (6,09 g, 25,5 mmol) em dimetilf ormamida (60 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (3,785 g, 0,028 mol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (5,37 g, 28 mmol) . A mistura foi agitada durante 90 min a 50°C, depois (R)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (3,9 g, 28 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Um excesso de água foi adicionado, o sólido que precipitou foi separado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água para dar 9,0 g (98%) de éster de etilo do ácido 6-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoí1]- 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico. A uma solução de éster de etilo do ácido 6-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxilico (9,0 g, 25 mmol) em metanol (38 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 2 N (38 mL, 76 mmol). A mistura foi agitada durante lha 60°C, depois arrefecida até 25°C, acidificada com ácido clorídrico aquoso a 10 M em excesso. Após extração (3 vezes com diclorometano), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e os solventes evaporados para dar 7,2 g (85%) ácido 6-[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoí1]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 4) : Rt = 1,11 min; m/z = 333,06 (M+H+) .
Os compostos exemplares na Tabela 4 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 7b (método de síntese A) ou à síntese do comp. no. 7c (método de síntese B). Em alguns casos, os produtos foram purificados por HPLC preparativa de fase reversa. Alternativamente foram precipitados a partir de mistura reacional após evaporação do metanol por acidificação com um excesso de ácido clorídrico aquoso, separados por filtração, lavados com uma pequena quantidade de água e secos in vacuo.
Tabela 4
Ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico (comp. no. 8a)
A uma solução de éster de etilo do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 2a) (3,2 g, 16,4 mmol) em metanol (64 mL) foram adicionados água (64 mL) e hidróxido de sódio (3,3 g, 82 mmol) e a mistura foi agitada ao refluxo até à conversão completa de acordo com LC/MC (cerca de 4 h). Aproximadamente metade dos solventes foi evaporada in vacuo e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico em excesso. 0 precipitado em formação foi separado por filtração, lavado uma vez com água e seco in vacuo para dar 2,7 g (100%) de ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico como sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 0,77 min; m/z = 168, 02 (M+H+) . Ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico (comp. no. 8b)
A uma solução de éster de etilo do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico (2b) (3,0 g, 15,5 mmol) em metanol (46 mL) foram adicionados água (23 mL) e hidróxido de potássio (6,4 g, 97 mmol) e a mistura foi agitada ao refluxo até à conversão completa de acordo com LC/MS (ca. 3 h). 160 mL água foram adicionados, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico em excesso. O precipitado em formação foi separado por filtração, lavado uma vez com água e seco in vacuo para dar 2,02 g (79%) de ácido 5,6, 7, 8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico como sólido branco. LC/MS (método 5; MS método de ionização ES~) : Rt = 3,08 min; m/z = 164,06 (M-H-) . ((R)-1-Fenil-propil)-amida do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 9a)
A uma solução de ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1, 4] oxazina-8-carboxílico (comp. no. 8a) (5 g, 29,9 mmol) em dimetilformamida (50 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (4,45 g, 32,9 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (6,31 g, 32,9 mmol). A mistura foi agitada durante lha 50°C, depois (R)-1-fenil-propilamina (4,45 g, 32,9 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Um excesso de água foi adicionado, o precipitado foi separado por filtração, lavado com uma peguena guantidade de água e seco in vacuo para dar 5,05 g (59%) de ( (R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 3, 4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico como um sólido branco. LC/MS (método 2) : Rt = 1,05 min; m/z = 285,23 (M+H+) . ((R)-1-Fenil-propil)-amida do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico (comp. no. 9i)
A uma solução de ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico (comp. no. 8b) (6,22 g, 37,7 mmol) em dimetilformamida (125 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (5,60 g, 41,4 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (7,94 g, 41,4 mmol). A mistura foi agitada durante 30 min a 25°C, depois (R)-1-fenil-propilamina (6,11 g, 45,2 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite e a 45°C durante 24 h adicionais. A mistura foi concentrada in vacuo até 20% do seu volume, 70 mL água e 30 mL acetato de etilo foram adicionados e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL ácido clorídrico aguoso a 1 N, depois 50 mL hidrogenocarbonato de sódio aguoso, e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 9,33 g (88%) de ( (R)-1- fenil-propil)-amida do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-1-carboxilico como um sólido branco. LC/MS (método 5): Rt = 3,15 min; m/z = 283,15 (M+H+) . ((R)-1-Fenil-propil)-amida do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico (comp. no. 10a)
A uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 9a) (8,5 g, 29,9 mmol) em diclorometano anidro (33 mL) foi adicionado cloreto de tricloro-acetilo (16,3 g, 89,7 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, após o que uma segunda porção de cloreto de tricloro-acetilo (3 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 6 h a 40°C, e depois a 25°C ao longo de 2 dias, evaporada até à secura. Éter de metilo e tert-butilo (60 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada. O produto precipitou, foi separado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de éter de metilo e tert-butilo e seco in vacuo para dar 9,8 g (76%) de ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,34 min; m/z = 429, 01 (M+H+) . ((R)-1-Fenil-propil)-amida do ácido 3-(2,2,2-tricloro-acetil)-5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxilico (comp, no. lOi)
A ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 3-(2,2,2-tricloro-acetil)-5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxilico foi obtida em analogia ao comp. no. 10a, começando a partir de comp. no. 9i. LC/MS (método 5): Rt = 4,95 min; m/z = 427,27 (M+H+) . Ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH- pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico (comp. no. 11 a)
A uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1, 4] oxazina-8-carboxílico (comp. no. 10a) (9,8 g, 22,8 mmol) em tetraidrofurano (160 mL) foram adicionados água (160 mL) e hidróxido de sódio (4,5 g, 114 mmol) e a mistura foi agitada ao refluxo até à conversão completa de acordo com LC/MS (ca. 60 min). Aproximadamente metade dos solventes foi evaporada in vacuo e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico em excesso. 0 precipitado em formação foi separado por filtração, lavado uma vez com água e seco in vacuo para dar 6,29 g (84%) de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)- 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico como sólido branco. LC/MS (método 4) : Rt = 1,14 min; m/z = 329,26 (M+H+) .
Os compostos exemplares na Tabela 5 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 11 a. Em alguns casos, o produto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa.
Tabela 5
((R)-1-Fenil-propil)-amida do ácido 6-bromo-3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 12a)
A uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (9a) (2,50 g, 8,79 mmol) em diclorometano seco (245 mL) a -78°C foi adicionada N-bromo-succinimida (1,565 g, 8,79 mmol) em várias porções (ao longo de 2 min) e a mistura foi agitada durante 110 min a -78°C, depois hidróxido de sódio aquoso a 0,1 M foi adicionado, água foi adicionada, e a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e evaporadas para dar 2,98 g (93%) de ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-bromo-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,27 min; m/z = 363,07 (M+H+) . ((R)-1-Fenil-propil)-amida do ácido 3-bromo-5, 6, 7, 8-tetraidro-indolizina-1-carboxílico (comp. no. 12b)
A uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxilico (9i) (9,7 g, 34,35 mmol) em diclorometano seco (200 mL) a -78°C foi adicionada N-bromo-succinimida (6,11 g, 34,35 mmol) em várias porções (ao longo de 2 min) e a mistura foi agitada durante 1 h min a -78°C, lha 0°C e 30 min a 25°C. Depois, 500 mL hidróxido de sódio aquoso a 2% foi adicionado, e a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, evaporadas e o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 5,24 g (42%) de ( (R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 3-bromo-5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,33 min; m/z = 361,21 (M+H+) . l-Pirimidin-2-il-metilidenoamida do ácido (S)-2-metil- propano-2-sulfínico (comp. no. 13a)
Uma mistura de 2-pirimidina-carboxaldeído (11,5 g, 107 mmol), (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (12,9 g, 107 mmol) e hidrogenossulfato de potássio (14,5 g, 107 mmol) em tolueno (57 mL) foi aguecida a 50°C durante a noite. Após decantação da solução, o resíduo sólido é lavado 3 vezes com diclorometano, as lavagens combinadas com a solução decantada e os solventes são evaporados in vacuo para dar 18,2 g (81%) de l-pirimidin-2-il-metilidenoamida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico. LC/MS (método 3): Rt = 1,29 min; m/z = 212,09 (M+H+) .
Propilidenoamida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 13b)
A propilidenoamida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico foi sintetizada em analogia ao comp. no. 13a. LC/MS (método 5) : Rt = 3,36 min; m/z = 162,14 (M+H+) . ((S)-l-Pirimidin-2-il-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14a)
e ((R)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14b)
A uma solução de l-pirimidin-2-il-metilidenoamida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (18,2 g, 86,1 mmol) em tetraidrofurano seco a -78°C foi adicionada uma solução de brometo de etilmagnésio a 1,0 M em tetraidrofurano (95 mL, 95 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C durante 45 min. 120 mL de hidrogenocarbonato de sódio aquoso foram adicionados, a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano (200 mL) e após evaporação de todos os solventes o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 1,47 g de ( (S)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (LC/MS (método 5): Rt = 2,99 min; m/z = 242,21 (M+H+) ) e 2,6 g de ((R)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (LC/MS (método 2): Rt = 0,97 min; m/z = 242, 07 (M+H+) ) .
Hidrocloreto de (S)-l-pirimidin-2-il-propilamina (comp. no. 15a)
A uma solução de ((S)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14a) (1,4 g, 5,8 mmol) em metanol foi adicionado cloreto de hidrogénio a 4 M em dioxano (4,35 mL) e a mistura foi agitada durante lha 25°C. Água (100 mL) foi adicionada e a fase aquosa foi lavada com éter de metilo e tert-butilo. A camada aquosa foi liofilizada para dar 0,919 g (75%) de hidrocloreto de (S)-l-pirimidin-2-il-propilamina. LC/MS (método 5): Rt = 0,69 min; m/z = 138,15 (M+H+) .
Hidrocloreto de (R)-l-pirimidin-2-il-propilamina (comp. no. 15b)
A uma solução de ((R)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14b) (2,6 g, 10,8 mmol) em metanol foi adicionado cloreto de hidrogénio a 4 M em dioxano (4,35 mL) e a mistura foi agitada durante lha 25°C. Água (100 mL) foi adicionada e a fase aquosa foi lavada com éter de metilo e tert-butilo. A camada aquosa foi liofilizada para dar 1,7 g (75%) de hidrocloreto de (R)-1-pirimidin-2-il-propilamina. LC/MS (método 5): Rt = 0,68 min; m/z = 138,15 (M+H+) . ((S)-1-(2-Trifluorometil-pirimidin-5-il)-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14k)
e ((R)-1-(2-Trifluorometil-pirimidin-5-il)-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 141)
A uma solução de 5-bromo-2-trifluorometil-pirimidina (200 mg, 0,879 mmol) em éter de dietilo seco (1,5 mL) a -78°C foi adicionada uma solução de n-butillítio em hexano a 2,5 M (0,32 mL, 0,811 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C durante 15 min. Uma solução de propilidenoamida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 13b) (110 mg, 0,676 mmol) em tolueno seco (1 mL) foi adicionada a -78°C, a mistura foi agitada durante 5 min a -78°C e depois vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio, e após evaporação de todos os solventes o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluição com heptano/acetato de etilo) para dar 15 mg de ((R)-1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (LC/MS (método 7): Rt = 1,37 min; m/z = 310,1 (M+H+) ) e 20 mg de ((R)-1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-propil)-amida do ácido (S)-2-metilpropano-2-sulfínico (LC/MS (método 7) : Rt = 1,37 min; m/z = 310,1 (M+H+) ) .
Hidrocloreto de (S)-1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-propilamina (comp. no. 15k)
0 hidrocloreto de (S)-1-(2-tiifluorometil-pirimidin-5-il)-propilamina h foi obtido em analogia ao comp. no. 15a a partir de ((S)-1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14k) .
Hidrocloreto de (R)-1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-propilamina (comp. no. 151)
0 hidrocloreto de (R)-1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-propilamina foi obtido em analogia ao comp. no. 15a a partir de ((R)-1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-propil)-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 141).
[(S)-1-(4,6-Bis-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14m)
e [(R)-1-(4,6-Bis-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]- amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14n)
A uma solução de 5-bromo-2,4-bis-trifluorometil-piridina (200 mg, 0,685 mmol) em éter de dietilo seco (1,5 mL) a -78°C foi adicionada uma solução de n-butillítio em hexano a 2,5 M (0,25 mL, 0,685 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C durante 15 min. Uma solução de propilidenoamida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 13b) (85 mg, 0,527 mmol) em tolueno seco (1 mL) foi adicionada a -78°C, a mistura foi agitada durante 5 min a -78°C e depois vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio, e após evaporação de todos os solventes o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluição com heptano/acetato de etilo) para dar 27 mg (14%) de [(S)-1-(4,6-bis-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (LC/MS (método 2; método de ionização de MS ES~) : Rt = 1,3 min; m/z = 375, 1 (M-H-) ) e 29 mg (15%) de [ (R)-1-(4, 6-bis- trif luorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (LC/MS (método 2; método de ionização de MS ES~) : Rt = 1,3 min; m/z = 375, 12 (M-H-) ) .
Hidrocloreto de (S)-1-(4,6-bis-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamina (comp. no. 15m)
0 hidrocloreto de (S)-1-(4,6-bis-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamina foi obtido em analogia ao comp. no. 15a a partir de [(S)-1-(4,6-bis-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14m) . LC/MS (método 7) : Rt = 0,93 min; m/z = 273,1 (M+H+) .
Hidrocloreto de (R)-1-(4,6-bis-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamina (comp. no. 15n)
O hidrocloreto de (R)-1-(4,6-bis-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamina foi obtido em analogia ao comp. no. 15a a partir de [(R)-1-(4,6-bis-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (comp. no. 14n) . LC/MS (método 7) : Rt = 0,93 min; m/z = 273,1 (M+H+) . 1-(5-Metoxi-pirazin-2-il)-etilamina (comp. no. 15ac)
A uma solução de 5-metoxi-pirazina-2-carbonitrilo (1,0 g, 7,4 mmol) em tetraidrofurano a -78°C foi adicionado gota a gota brometo de metilmagnésio a 1 M (8,14 mL, 8,14 mmol) e a mistura foi agitada durante lha 25°C. Boroidreto de sódio (250 mg, 6,62 mmol) foi adicionado a -78°C e permitiu-se que a mistura aquecesse até 25°C. Cloreto de amónio aquoso foi adicionado e após adição de carbonato de potássio em excesso a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, os solventes foram evaporados para dar 0,05 g (4%) de l-(5-metoxi-pirazin-2-il)-etilamina em bruto. LC/MS (método 5): Rt = 1,26 min; m/z = 154,15 (M+H+) .
Os compostos exemplares na Tabela 6 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 15a e comp. no. 15b.
Tabela 6
Os compostos exemplares na Tabela 7 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 15k e comp. no. 151.
Tabela 7
Hidrocloreto do éster de etilo do ácido (R) -pirrolidin-2-il-acético (comp. no. 19a)
Uma solução de éster de tert-butilo do ácido (R)-2-carboximetil-pirrolidina-1-carboxílico em cloreto de hidrogénio a 2 N em dioxano (250 mg, 1,1 mmol) em cloreto de hidrogénio a 4 N em dioxano (2 mL, 8 mmol) foi agitada durante 2 h a 25°C e evaporada até à secura e redissolvida em etanol. Após adição de algumas gotas de ácido clorídrico aquoso a 12 M, a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Os solventes foram evaporados para dar 200 mg (95%) de hidrocloreto do éster de etilo do ácido (R) -pirrolidin-2-il-acético (25 mg, 55%).
Os compostos exemplares na Tabela 8 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 19a. 0 etanol foi substituído por isopropanol no passo de esterificação final.
Tabela 8
Ciclopropilmetil-(l-pirimidin-2-il-etil)-amina (comp. no. 20a)
Uma mistura de hidrocloreto de l-pirimidin-2-il-etilamina (50 mg, 0,313 mmol), trietilamina (95 mg, 1 mmol) e brometo de ciclopropilmetilo (0,034 mL, 0,344 mmol) em acetonitrilo foi agitada a 80°C durante a noite. Após evaporação dos solventes, adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporação dos solventes foi obtida ciclopropilmetil-(l-pirimidin-2-il-etil)-amina em bruto que foi usada imediatamente no próximo passo sem purificação adicional.
Ciclopropil-(R)-pirrolidin-2-il-metanol (comp. no. 21 a)
A uma solução de éster de tert-butilo do ácido (R)-2-formil-pirrolidina-l-carboxílico (200 mg, 1 mmol) em tetraidrofurano a -78°C foi adicionada uma solução de cloreto de ciclopropilmagnésio a 1 M (1,3 mL, 1,3 mmol) . Após agitação durante 1 h à temperatura ambiente e adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporação dos solventes, o produto em bruto foi aquecido com hidróxido de sódio aquoso a 100°C durante 3 dias para dar 20 mg de ciclopropil-(R) -pirrolidin-2-il-metanol em bruto que foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
Hidrocloreto de (R)-l-pirrolidin-2-il-etanol (comp. no. 21 b)
e hidrocloreto de (R)-2-(1-metoxi-etil)-pirrolidina (comp, no. 21c)
A uma solução de éster de tert-butilo do ácido (R)-2-formil-pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 1,5 mmol) em tetraidrofurano a -78°C foi adicionada uma solução de metilmagnésio a 3 Μ (0,753 mL, 2,1 mmol). Após agitação durante 1 h à temperatura ambiente e adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporação dos solventes, hexametildissilazida de sódio (194 mg, 1,06 mmol) foi adicionada e após 5 min iodometano (150 mg, 1,06 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite. Após processamento padrão aquoso, a mistura resultante foi dissolvida em diclorometano e tratada com cloreto de hidrogénio a 4 N em dioxano. Após 2 h, os solventes foram evaporados para dar uma mistura de hidrocloreto de (R)-1-pirrolidin-2-il-etanol e hidrocloreto de (R)-2-(1-metoxi-et il ) -pirrolidina que foi usada no passo seguinte sem purificação adicional.
Hidrocloreto de (S)-3-ciclopropilmetoxi-pirrolidina (comp. no. 22a)
A uma solução de éster de tert-butilo do ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidina-l-carboxílico (3,0 g, 16 mmol) em dimetilformamida seca a 0°C foi adicionada hexametildissilazida de sódio (3,5 g, 19 mmol) e após agitação durante 5 min brometo de ciclopropilmetilo (2,38 g, 17,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 40 min a 0°C, depois à temperatura ambiente durante 3 h. Após adição adicional de 1,5 g hexanometildissilazida de sódio e 1,4 g brometo de ciclopropilmetilo, a mistura foi aquecida a 100°C durante 1 h. Após adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, os solventes foram evaporados e a mistura em bruto foi dissolvida em diclorometano (20 mL) e cloreto de hidrogénio a 4 M em dioxano (42 mL, 168 mmol). Após adição de ácido clorídrico aquoso, a camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi liofilizada para dar 2,89 g de hidrocloreto de (S)-3-ciclopropilmetoxi-pirrolidina em bruto que foram usados no passo seguinte sem purificação adicional. LC/MS (método 7) : Rt = 0,34 min; m/z = 142,1 (M+H+) . (S)-3-Isobutoxi-pirrolidina (comp. no. 22b)
O composto como o seu sal de ácido trif luoroacético foi obtido a partir de éster de tert-butilo do ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidina-l-carboxílico após uma sequência de reações de acordo com a síntese do comp. no. 22a. 0 ácido trifluoroacético foi usado em vez de cloreto de hidrogénio na desproteção final. LC/MS (método 5): Rt = 0,78 min; m/z = 144,2 (M+H+) .
Hidrocloreto de N-(R)-l-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida (comp. no. 23a)
A uma solução de éster de tert-butilo do ácido (R)-2-aminometil-pirrolidina-l-carboxílico (125 mg, 0,624 mmol) em diclorometano seco a 0°C foram adicionados trietilamina (190 mg, 1,872 mmol) e cloreto de acetilo (54 mg, 0,686 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Após adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, e os solventes foram evaporados. A mistura em bruto foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente num excesso de cloreto de hidrogénio a 4 N em dioxano, os solventes foram evaporados para dar 100 mg de hidrocloreto de N-(R)-l-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida em bruto que foram usados no passo seguinte sem purificação adicional. LC/MS (método 5) : Rt = 0,48 min; m/z = 143,13 (M+H+) .
Hidrocloreto de (R)-2-pirrolidin-2-il-pirazina (comp. no. 24a)
De acordo com WO 2008/053319, a uma solução de (-)-esparteína (2,7 g, 11,7 mmol) e éster de tert-butilo do ácido pirrolidina-l-carboxílico (2 g, 11,7 mmol) em éter de metilo e tert-butilo seco foi adicionado a -78°C sec-butillitio a 1,4 M em ciclohexano (8,3 mL, 11,7 mmol) ao longo de 30 min e a mistura foi agitada a -78°C durante 3 h. Solução de cloreto de zinco a 0,5 M em tetraidrofurano (14 mL, 7 mmol) foi adicionada a -78°C e a mistura foi agitada durante 30 min a -78°C e 30 min a 25°C. Esta mistura foi adicionada através de uma seringa a uma solução de 2-bromopirazina (1.48 g, 9,34 mmol), acetato de paládio (II) (105 mg, 0,467 mmol) e aducto de ácido tetrafluorobórico e tri-tert-butilfosfina (169 mg, 0,584 mmol) a -78°C. A mistura foi agitada e permitiu-se que aquecesse lentamente até 25°C durante a noite. O sólido foi separado por filtração, à solução foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 750 mg de produto em bruto que foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e tratado com cloreto de hidrogénio a 4 N em dioxano (0,8 mL, 3,2 mmol) durante 2 dias, e após adição de água foi liofilizado para dar 200 mg (17%) de hidrocloreto de (R)-2-pirrolidin-2-il-pirazina em bruto que foram usados sem purificação no próximo passo. LC/MS (método 7) : Rt = 0,14 min; m/z = 150,1 (M+H+) . (S)-3-Metil-l-piridin-2-il-piperazina (comp. no. 25a)
Uma solução de éster de tert-butilo do ácido (S)-2-metil-piperazina-l-carboxílico (100 mg, 0,5 mmol), 2-bromopiridina (156 mg, 1 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (228 mg, 1,5 mmol) em N-metilpirrolidinona (10 mL) foi agitada a 130°C durante 2 h. O éster de tert-butilo do ácido (S)-2-metil-4-piridin-2-il-piperazina-l-carboxílico foi isolado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%), depois desprotegido com ácido trif luoroacét ico/diclorometano (1 h) para dar, após evaporação de todos os solventes, (S)-3-metil-l-piridin-2-il-piperazina como o seu sal de ácido trifluoroacético que foi usado sem purificação no próximo passo. (S)-3-Metil-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazina (comp. no. 25b)
Uma solução de éster de tert-butilo do ácido (S)-2-metil-piperazina-l-carboxílico (200 mg, 1 mmol), 1,1,1-trifluoro-3-iodo-propano (268 mg, 1,2 mmol) e trietilamina (200 mg, 2 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi agitada a 80°C durante 3 dias. Após processamento padrão (hidrogenocarbonato de sódio aquoso, diclorometano), o éster de tert-butilo do ácido (S)-2-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazina-l-carboxilico foi desprotegido sob condições padrão com ácido trifluoroacético (1 h) para dar sal de ácido trifluoroacético de (S)-3-metil-l-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazina que foi usado sem purificação no próximo passo. LC/MS (método 7) : Rt = 0,07 min; m/z = 197,2 (M+H+) . ((R)-1-Fenil-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16a)
A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxllico (comp. no. 7c) (300 mg, 0,914 mmol) em dimetilformamida (4 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (136 mg, 1 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (193 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada durante 90 min a 50°C, depois (R)-1-fenil-propilamina (85 mg, 1 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Um excesso de água foi adicionado, o sólido que precipitou foi separado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 243 mg (67%) de ( (R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16a; os compostos com um número de composto começando com "16" são compostos da fórmula I) como sólido branco. LC/MS (método 4) : Rt = 1,12 min; m/z = 396,22 (M+H+) . 1H-RMN: δ (ppm) = 8,07 (1H, d), 7,26-7, 35 (5H, m), 7,19-7,22 (1H, m) , 4,98 (1 H, d), 4,81-4,89 (2H, m), 4,17-4,30 (2H, m), 3,92-3,99 (2H, m) , 3,80-3,85 (1 H, m), 3,68 (2H, s 1), 2,03-2, 09 (1 H, m), 1, 92-1, 99 (1 H, m), 1, 74-1, 84 (3H, m), 1,53-1,59 (1 H, m) , 1,18 (3H, d), 0,88 (3H, t).
[(R)-1-(5-Cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16b)
A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico (comp. no. 7c) (75 mg, 0,270 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (58 mg, 0,30 mmol) . A mistura foi agitada durante 2 h a 50°C, depois hidrocloreto de (R)-1-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-propilamina (70 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (82 mg, 0,81 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura foi filtrada através de um pequeno cartucho de filtro e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 103 mg (83%) de [(R)-l-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico como sólido branco. LC/MS (método 2) : Rt = 1,24 min; m/z = 461,12 (M+H+) . 1H-RMN: δ (ppm) = 8,08 (2H, m), 7,86 (1 H, s), 7,19 (1 H, s), 4,97 (1 H, d) , 4, 83-4, 89 (2H, m) , 3,80-4,30 (8H, m), 3,68 (2H, s 1), 2,03-2,10 (1 H, m), 1, 99-1, 92 (1 H, m), 1, 72-1, 84 (3H, m) , I, 52-1,59 (1 H, m), 1,18-1,19 (3H, d), 0,87 (3H, t).
[(R)-1-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-ΙΗ-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16c)
A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxilico (comp. no. 7c) (75 mg, 0.270 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (58 mg, 0,30 mmol) . A mistura foi agitada durante 2 h a 50°C, depois hidrocloreto de (R)-1-(3-cloro-4-trifluorometilfenil) - propilamina (81 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (82 mg, 0,81 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura foi filtrada através de um pequeno cartucho de filtro e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 98 mg (73%) de [(R)-1-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico como sólido branco. LC/MS (método 3) : Rt = 2,03 min; m/z = 498,22 (M+H+) . 1H-RMN: δ (ppm) = 8,20 (1 H, d), 7,83 (1 H, d), 7,67 (1 Η, s) , 7,50 (1 H, d), 7,25 (1 H, s), 4,96 (1 H, d), 4,83-4,91 (m, 2H), 4,18-4,30 (2H, m), 3,92-4,01 (2H, m), 3,79-3,85 (1 H, m), 3,69 (2H, s 1), 2,07 (1 H, m), 1,96 (1 H, m), 1,76- I, 85 (3H, m) , 1,54-1,60 (1 H, m) , 1,19 (3H, d), 0,90 (3H, t) .
[(R)-1-(3-Cloro-4-ciano-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16d)
A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 7c) (75 mg, 0,270 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (58 mg, 0,30 mmol) . A mistura foi agitada durante 2 h a 50°C, depois hidrocloreto de 4-((R)-1-amino-propil)-2-cloro-benzonitrilo (68 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (60 mg, 0,6 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura foi filtrada através de um pequeno cartucho de filtro e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 82 mg (67%) de [ (R)-1-(3-cloro-4-ciano- fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico como sólido branco. LC/MS (método 2): Rt = 1,24 min; m/z = 455, 08 (M+H+) . 1H-RMN: δ (ppm) = 8,20 (1 H, d) , 7.94 (1 H, d), 7,70 (1 H, s), 7,50 (1 H, d), 7,24 (1 H, s), 4.95 (1 H, d), 4,82-4,92 (2H, m), 4,20-4,29 (2H, m), 3,70- 4,00 (5H, m) , 2,07 (1 H, m) , 1,97 (1 H, m) , 1, 74-1,85 (3H, m), 1,57 (1 H, m), 1,19 (3H, d), 0,89 (3H, t).
[(R)-1-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-ΙΗ-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16e)
A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxllico (comp. no. 7c) (50 mg, 0,180 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (27 mg, 0,197 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (38 mg, 0,197 mmol). A mistura foi agitada durante 90 min a 50°C, depois hidrocloreto de (R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il) -propilamina (48 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (55 mg, 0,54 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura foi filtrada através de um pequeno cartucho de filtro e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 45 mg (54%) de [(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico como sólido branco. LC/MS (método 5) : Rt = 4,12 min; m/z = 465,35 (M+H+) . 1H-RMN (400 MHz): δ (ppm) = 8,76 (1 H, s), 8,26 (1 H, d), 8,01 (1 H, d), 7,89 (1 H, d) , 7,24 (1 H, s), 4, 93-4, 98 (2H, m) , 4,84 (1 H, d), 4,20-4,29 (2H, m) , 3,92-3,99 (2H, m) , 3, 79-3, 84 (1 H, m), 3,69 (2H, s 1), 2,07 (1 H, m), 1,96 (1 H, m), 1,77-1,89 (3H, m), 1,56 (1 H, m), 1,19 (3H, d), 0,92 (3H, t).
[(R)-1-(4-Trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16f)
A uma solução de ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico (comp. no. 7c) (150 mg, 0,593 mmol) em dimetilformamida (4 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (80 mg, 0,593 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (114 mg, 0,593 mmol). A mistura foi agitada durante 90 min a 50°C, depois (R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propilamina (120 mg, 0,593 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 163 mg (65%) de [(R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico como sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 1,29 min; m/z = 464,22 (M+H+) . 1H-RMN: δ (ppm) = 8,18 (1 H, d) , 7,69 (2H, d) , 7,55 (2H, d) , 7,26 (1 H, s), 4,96 (1 H, d) , 4, 83-4, 92 (2H, m) , 4,20-4,30 (2H, m) , 3,92-3,99 (2H, m) , 3,80-3,85 (1 H, m), 3,69, (2H, s 1), 2,06 (1 H, m), 1,96 (1 H, m) , 1, 76-1,85 (3H, m) , 1,54-1,59 (1 H, m) , 1,19 (3H, d) , 0,90 (3H, t) . 6-{ [(R)-l-(4-Fluorofenil)-etil]-amida}8 — { [(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico (comp. no. 16g)
A uma solução de ácido 6-[(R)-1-(4-fluoro-fenil) -etilcarbamoí1]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico (comp. no. 7o) (100 mg, 0,301 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (45 mg, 0,331 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (64 mg, 0,331 mmol). A mistura foi agitada durante 90 min a 50°C, depois outra porção de 1-hidroxibenzotriazol (5 mg, 0,033 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (6 mg, 0,033 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 45 min a 50°C, depois hidrocloreto de (R) - 1- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilamina (80 mg, 0,331 mmol) e trietilamina (67 mg, 0,66 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Água e diclorometano foram adicionados, a camada orgânica foi lavada com água e hidrogenocarbonato de sódio aquoso e após evaporação dos solventes o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 89 mg (57%) de 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8—{[(R)—l—(6— trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico como sólido branco. LC/MS (método 2) : Rt = 1,28 min; m/z = 519,11 (M+H+) . ^-RMN: δ (ppm) = 8,77 (1 H, s), 8,52 (1 Η, d), 8,37 (1 H, d), 8,04 (1 H, d), 7,88 (1 H, d), 7,41-7,44 (2H, m) , 7,31 (1 H, s), 7,14 (2H, t), 5,07-5,12 (1 H, m) , 4, 85-4, 98 (3H, m) , 4,12-4,21 (2H, m) , 3,86-3,89 (2H, m) , 1,79-1,94 (2H, m), 1,43 (3H, d), 0,91 (3H, t). 6-{[(R)-l-(4-Fluorofenil)-etil]-amida}8-[((S)-1-pirimidin- 2- il-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16h)
A uma solução de ácido 6-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoí1]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 7o) (230 mg, 0,692 mmol) em dimetilformamida (4 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (103 mg, 0,761 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (146 mg, 0,761 mmol). A mistura foi agitada durante 90 min a 50°C, depois hidrocloreto de (S)-l-pirimidin-2-il-propilamina (comp. no. 15a) (120 mg, 0,331 mmol) e trietilamina (210 mg, 2,06 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Água e diclorometano foram adicionados, a camada orgânica foi lavada com água e hidrogenocarbonato de sódio aquoso e após evaporação dos solventes o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) . Após evaporação de acetonitrilo e adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), secagem sobre sulfato de sódio e evaporação dos solventes, o resíduo foi dissolvido em éter de metilo e tert-butilo, heptano foi adicionado e a mistura foi evaporada até à secura para dar 125 mg (40%) de 6-{ [ (R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida}8-[((S)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico como sólido branco. LC/MS (método 4) : Rt = 1,15 min; m/z = 452,1 (M+H+) . 1H-RMN (400 MHz) : δ (ppm) = 8,77 (1 H, d), 8,48 (1 H, d), 7,93 (1 H, d), 7,38-7,44 (4H, m), 7,14 (2H, t), 5,06-5,13 (1 H, m) , 4, 99-5, 04 (1 H, m), 4,91 (2H, q), 4,19 (2H, m) , 3,89 (2H, t), 1,78-1,99 (2H, m), 1,44 (3H, d), 0,88 (3H, t).
Bis-[((R)-1-fenilpropil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16 i)
Uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-bromo- 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 12a) (200 mg, 0,551 mmol), hexacarbonilo de molibdénio (0) (44 mg, 0,165 mmol), trans-di-(p- acetato)bis[2-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaládio (II) (52 mg, 0,055 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (500 mg, 3,31 mmol) e (R)-1-fenil-propilamina (745 mg, 5,51 mmol) em tetraidrofurano seco (5 mL) foi aquecida durante 30 min a 130°C num reator de micro-ondas, depois hidrogenocarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, evaporadas até à secura e o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 86 mg (35%) de bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, 1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico como sólido branco. LC/MS (método 4): Rt = 1,28 min; m/z = 446,38 (M+H+) . 1H-RMN: δ (ppm) = 8,44 (1H, d), 8,15 (1 H, d), 7,25-7,40 (9H, m) , 7,22 (2H, q) , 4,80- 5,00 (4H, m), 4,15 (2H, m), 3,87 (2H, m), 1,73-1,80 (4H, m), 0, 85-0, 90 (6H, m) . 6-{[(R)-1-(6-Metoxi-piridin-3-il)-propil]-amida}8—[((R)—1— fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico (comp. no. 16 j )
A uma solução de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6-carboxílico (comp, no. 11 a) (750 mg, 2,28 mmol) em dimetilformamida (25 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (339 mg, 2,51 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (482 mg, 2,51 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h a 25°C, depois outra porção de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (48 mg, 0,25 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 20 min adicionais. (R)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propilamina (418 mg, 2,52 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Outras 3 porções de (R)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propilamina (total de 160 mg, 0,963 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 6 h. Aproximadamente metade dos solventes foi evaporada, diclorometano em excesso foi adicionado e a mistura foi lavada consecutivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi evaporada até à secura. O resíduo foi agitado em 20 mL éter de dietilo durante 1 h, o sólido formado foi filtrado para dar 0,85 g (78%) de 6-{ [ (R)-1-(6-metoxi- piridin-3-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico como sólido branco. LC/MS (método 4) : Rt = 1,26 min; m/z = 477, 4 (M+H+) . 1H-RMN: δ (ppm) = 8,46 (1 H, d), 8,15-8,17 (2H, m) , 7,74 (1 H, d), 7,28-7,37 (5H, m) , 7,20 (1 H, t), 6,80 (1 H, d), 4, 80-4, 92 (4H, m) , 4,15 (2H, m), 3,86-3,89 (2H, m), 3,83 (3H, s), 1, 73-1, 88 (4H, m) , 0,80-0, 92 (6H, m) . Éster de etilo do ácido { [8-((R)-1-fenil-propilcarbamol1) - 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético (comp. no. 16k)
A uma solução de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carboxílico (comp, no. 11a) (50 mg, 0,168 mmol) em dimetilformamida (1,7 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (23 mg, 0,168 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (32 mg, 0,168 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h a 40°C, depois éster de etilo do ácido amino-acético (17 mg, 0,168 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Diclorometano em excesso foi adicionado e a mistura foi lavada consecutivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de acetonitrilo, água em excesso foi adicionada e a solução foi liofilizada para dar 52 mg (82%) de éster de etilo do ácido {[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, 1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético. LC/MS (método 4): Rt = 1,19 min; m/z = 414,2 (M+H+) . iH-RMN: δ (ppm) = 8,46 (1 H, t), 8,21 (1 H, d), 7,35-7,36 (3H, m), 7,30 (2H, t), 7,21 (1 H, t), 4,91 (2H, dd) , 4,82 (1 H, q) , 4,19 (2H, t), 4,11 (2H, q) , 3,90-3,92 (4H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 1,21 (3H, t), 0,88 (3H, t). Éster de etilo do ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiónico (comp. no. 161)
A uma solução de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6-carboxílico (comp. no. 11 a) (100 mg, 0,335 mmol) em dimetilformamida (2,2 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (45 mg, 0,335 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (64 mg, 0,335 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h a 25°C, depois hidrocloreto do éster de etilo do ácido (S)-2-metilamino-propiónico (56 mg, 0,335 mmol) (preparado a partir do ácido (S)-2-metilamino-propiónico por aquecimento em etanol e cloreto de hidrogénio a 4 M em dioxano durante 18 h e evaporação dos solventes) e trietilamina (62 mg, 0,61 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Outra porção de hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (13 mg, 0,067 mmol) e hidrocloreto do éster de etilo do ácido (S)-2-metilamino-propiónico (12 mg, 0,067 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1 h. Após filtração da mistura através de um curto cartucho de filtro, a solução foi purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 68 mg (51%) Éster de etilo do ácido (S)-2-{metil-[ 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiónico. LC/MS (método 2) : Rt = 1,11 min; m/z = 442,3 (M+H+) . 1H-RMN: δ (ppm) = 8,46 (1 H, t), 8,21 (1 H, d), 7,35-7,36 (3H, m), 7,30 (2H, t), 7,21 (1 H, t), 4,91 (2H, dd), 4,82 (1 H, q), 4,19 (2H, t), 4,11 (2H, q) , 3, 90-3,92 (4H, m) , 1,71-1,83 (2H, m) , 1,21 (3H, t), 0,88 (3H, t). Éster de metilo do ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí 1 ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico (comp. no. 16m)
A uma solução de ácido 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoíl)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6-carboxílico (comp. no. 11 a) (200 mg, 0,61 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (91 mg, 0,670 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (128 mg, 0,670 mmol). A mistura foi agitada durante 45 min a 25°C, depois hidrocloreto do éster de metilo do ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico (ill mg, 0,670 mmol) e trietilamina (123 mg, 1,218 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Diclorometano em excesso foi adicionado e a mistura foi lavada consecutivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (silica gel, eluição com heptano/acetato de etilo) para dar 55 mg (21%) de éster de metilo do ácido (R)-l-[8-( (R) -1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico. LC/MS (método 4) : Rt = 1,21 min; m/z = 440,29 (M+H+) . Éster de isopropilo do ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico (comp. no. 16n)
Uma mistura de éster de metilo do ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico (comp. no. 16m) (171 mg, 0,389 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (4 mL), e hidróxido de sódio aquoso a 2 Μ (1 mL, 2 mmol) foi submetida ao refluxo durante 3 h, arrefecida até à temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico aquoso em excesso, e extraída com diclorometano. Os solventes foram evaporados para dar 140 mg de ácido (R)-1-[ 8-( (R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico.
Uma solução de ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)- 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico em isopropanol e 2 gotas de ácido clorídrico aquoso concentrado foi aquecida até ao refluxo durante a noite. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de acetonitrilo, água em excesso foi adicionada e a solução foi liofilizada para dar 27 mg (49%) de éster de isopropilo do ácido (R) —1— [8 — ((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico. LC/MS (método 4) : Rt = 1,27 min; m/z = 468,35 (M+H+) . Éster de etilo do ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí 1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico (comp. no. 16ff)
0 composto foi obtido a partir do comp. no. 16m como composto de partida em analogia à síntese do comp. no. 16n. 0 isopropanol foi substituído por etanol para formar o éster. LC/MS (método 4): Rt = 1,24 min; m/z = 454,27 (M+H+) [(R)-1-(6-Tiifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((R)-2-trifluorometil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16o)
A uma solução de ácido 8-[(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propilcarbamoí1]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6-carboxílico (comp. no. 11 h) (62 mg, 0,187 mmol) em dimetilformamida (0,6 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (28 mg, 0,206 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (40 mg, 0,206 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h a 50°C, depois (R)-2-trifluorometil-pirrolidina (42 mg, 0,206 mmol) e trietilamina (38 mg, 0,37 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada a 25°C durante 24 h. Um excesso de água foi adicionado, o sólido que precipitou foi separado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e seco in vacuo para dar 66 mg (68%) de [(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((R)-2- trifluorometil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH- pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 5): Rt = 4,55 min; m/z = 519,13 (M+H+) . 6-[(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxllico (comp. no. 16pq)
Uma solução de ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-(2,2,2-tricloro-acetil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico (comp. no. 10a) (60 mg, 0,140 mmol) e C-(3,5- dimetil-isoxazol-4-il)-metilamina (21 mg, 0,167 mmol) em tetraidrofurano foi submetida ao refluxo durante 2 h. Outra porção de C-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metilamina (21 mg, 0,167 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Após adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, a mistura foi extraída 3 vezes com diclorometano, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado cromatografia flash (sílica gel, eluição com heptano/acetato de etilo) para dar 20 mg (33%) de 6-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,18 min; m/z = 437,16 (M+H+) .
Os compostos exemplares da fórmula I na Tabela 9 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 16pq. No caso de ter sido usado o sal de hidrocloreto da amina, um excesso de 3 equivalentes de trietilamina foi adicionalmente adicionado à mistura reacional.
Tabela 9
Os compostos exemplares da fórmula I na Tabela 10 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 16e. Onde mencionado na Tabela, a amina racémica foi usada na reação, e os produtos diastereoméricos foram separados por cromatografia numa fase quiral.
Tabela 10
Os compostos exemplares da fórmula I na Tabela 11 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 16i.
Tabela 11
[(R)-1-(6-Metilsulfanil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-ΙΗ-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16ra)
Uma mistura de [(R)-1-(6-bromo-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxilico (comp. no. 16al) (50 mg, 0,105 mmol) e metilmercaptida de sódio (9 mg, 0,126 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi aquecida a 120 °C durante 7 h. Após adição de uma segunda porção de metilmercaptida de sódio (9 mg), a mistura foi aquecida durante 8 h adicionais a 120°C. Após adição de 5 mL água, a mistura foi extraída com diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar [(R)-1-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (25 mg, 54%). LC/MS (método 4) : Rt = 1,18 min; m/z = 443,23 (M+H+) .
[(R)-1-(5-Cloro-tiofen-2-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16rb)
Uma mistura de [(R)-1-(5-bromo-tiofen-2-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16bg) (50 mg, 0,104 mmol) e cloreto de cobre (I) (21 mg, 0,208 mmol) em sulfóxido de dimetilo (0,7 mL) foi aquecida a 130°C durante 90 min num reator de micro-ondas. A mistura reacional em bruto foi purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar [(R)-1-(5-cloro-tiofen-2-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (25 mg, 55%). LC/MS: Rt = 1,28 min (método 2); m/z = 436,03 (M+H+) . ((R)-1-Tiofen-2-il-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16rc)
Durante a síntese do comp. no. 16rb, 8 mg (18%) de ((R)-1-tiofen-2-il-propil)-amida) do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico foram obtidos como produto secundário. LC/MS (método 2) : Rt = 1,21 min; m/z = 402,1 (M+H+) .
Os compostos exemplares da fórmula I na Tabela 12 foram obtidos em analogia à síntese do comp. no. 16rb. Em alguns casos foram necessárias temperaturas mais elevadas e tempos de reação mais longos (indicado na Tabela).
Tabela 12
Éster de (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetilo do ácido acético (comp. no. 16rg)
Uma mistura de ( (R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-((R)-2-hidroximetil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16ei) (0,213 mmol), trietilamina (31 mg, 0,31 mmol), cloreto de acetilo (24 mg, 0,31 mmol) e 4-dimetilamino-piridina (ca. 1 mg) em diclorometano seco foi agitada durante a noite. Após adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extração (3 vezes com diclorometano), e secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar éster de (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil do ácido acético (54 mg, 55%) . LC/MS (método 4) : Rt = 1,23 min; m/z = 454,31 (M+H+) . 6 - {[(R)-l-(6-Fidroxi-piridin-2-il)-propil]-amida} 8-[((R)- 1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16rh)
Uma solução de 6-{[(R)-1-(6-metoxi-piridin-2-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16ic) (50 mg, 0,105 mmol) e iodotrimetilsilano (32 mg, 0,157 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi aquecida a 80°C. Após completação da reação, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 6-{ [(R)-1-(6-hidroxi-piridin-2-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (24 mg, 49%). LC/MS (método 2) : Rt = 1,02 min; m/z = 463,4 (M+H+) . 6-{[(R)-1-(3-Metanossulfonilamino-fenil)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16ri)
Uma solução de 6-{[(R)-1-(3-amino-fenil)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (obtida a partir do comp. no. 11 a e 3-((R)-1-amino-propil)-fenilamina em analogia ao comp. no. 16e) (50 mg, 0,105 mmol) e cloreto de metanossulf onilo (15 mg, 0,13 mmol) foi agitada em piridina (1,5 mL) a 25°C durante 1 h. Após evaporação de todos os solventes, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 13 mg (22%) de 6—{[(R)—1— (3-metanossulfonilamino-fenil)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico. LC/MS (método 4) : Rt = 1,23 min; m/z = 539,41 (M+H+) . 6-{[1-(3-Dimetilsulfamoil-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico (comp. no. 16rj)
Uma solução de 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6—{[l—(3— sulfamoil-fenil)-etil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico (comp. no. 16ip) (50 mg, 0,100 mmol), iodometano (21 mg, 0,15 mmol) e carbonato de potássio (27 mg, 0,2 mmol) foi agitada em acetonitrilo a 50°C durante a noite. Após evaporação de todos os solventes, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 11 mg (21%) de 6-{ [ 1—(3 — dimetilsulfamoí1-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico. LC/MS (método 4) : Rt = 1,25 min; m/z = 539,41 (M+H+) . 6-[((S)-1-Dimetilcarbamoí1-etil)-metil-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16rk)
A uma solução de ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiónico (sintetizado a partir do comp. no. 161 por saponificação com hidróxido de sódio/água/metanol em analogia à síntese do comp. no. 7c) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol (18 mg, 0,133 mmol) e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (26 mg, 0,133 mmol). A mistura foi agitada durante 45 min a 25°C, depois dimetilamina a 2 M em tetraidrofurano (0,078 mL, 0,157 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 42 mg (79%) de 6-[ ( (S)-1-dimetilcarbamoí1-etil)-metil-amida] 8-[( (R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico. LC/MS (método 4): Rt = 1,13 min; m/z = 441,21 (M+H+) . 6-[((S)-1-Isopropilcarbamoíl-etil)-metil-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico (comp. no. 16rl)
0 composto foi obtido a partir do comp. no. 161 como composto de partida e isopropilamina em analogia à sintese do comp, no. 16rk. LC/MS (método 4) : Rt = 1,18 min; m/z = 455,22 (M+H)+. Ácido 3-((R)-l-{[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoi1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1 — c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propil)-benzoico (comp. no. 16rm)
Uma solução de éster de metilo do ácido 3-((R)-1-{[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoi1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propil)-benzoico (sintetizado a partir do comp. no. 11 a e éster de metilo do ácido 3-((R)-1-amino-propil)-benzoico) em metanol (0,5 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 2 N (0,5 mL) foi agitada ao refluxo durante 1 h, os solventes foram evaporados, água foi adicionada e a solução foi acidificada com ácido clorídrico aquoso em excesso. 0 sólido formado foi separado por filtração, lavado com água e seco in vacuo para dar 41 mg (73%) de ácido 3-((R)-1-{[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)- 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propil)-benzoico. LC/MS (método 2): Rt = 1,1 min; m/z = 490, 4 (M+H+) . 6-{[1-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-amida} 8-[((R)-1- fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16rn)
e 6-{[1-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-etil]-amida} 8-[((R)-l- fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16ro)
Uma mistura de 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6—{[1—(1H— tetrazol-5-il)-etil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH- pirrolo [2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (sintetizada a partir do comp. no. 11 a e 1-(lH-tetrazol-5-il)-etilamina em analogia ao comp. no. 16e) (152 mg, 0,360 mmol), iodometano
(77 mg, 0,54 mmol) e carbonato de potássio (149 mg, 1,08 mmol) foi agitada em acetonitrilo a 50°C durante a noite. Após filtração através de um curto cartucho, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 15 mg (10%) de 6-{ [ 1-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (LC/MS (método 4): Rt = 1,16 min; m/z = 438,24 (M+H+) ) e 17 mg (11%) de 6-{[1-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-etil]-amida} 8-[((R)-1-fenilpropil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico (LC/MS (método 4) : Rt = 1,14 min; m/z = 438,23 (M+H+) ) .
Os compostos exemplares da fórmula I na Tabela 13 foram obtidos em analogia à síntese dos comp. no. 16rn/16ro.
Tabela 13
[(R)-1-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 7-bromo-6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp, no. 16ru)
A uma solução de [(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16e) (200 mg, 0,43 mmol) em clorofórmio (5 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (76 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 h a 25°C. Depois, diclorometano em excesso foi adicionado e a mistura foi lavada consecutivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar 200 mg (86%) de [(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 7-bromo-6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 3) : Rt = 1,81 min; m/z = 543, 1 (M+H+) .
[(R)-1-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 7-cloro-6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16rv)
0 composto foi preparado a partir de [(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16e) e N-cloro-succinimida em analogia à síntese do comp. no. 16ru. LC/MS (método 3) : Rt = 1,94 min; m/z = 499,23 (M+H+) . ((R)-1-Fenil-propil)-amida do ácido 7-cloro-6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16rw)
0 composto foi preparado a partir de ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16a) e N-cloro-succinimida em analogia à síntese do comp. no. 16ru. LC/MS (método 3) : Rt = 1,86 min; m/z = 430,22 (M+H+) .
[(R)-1-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 7-metil-6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4- di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16rx)
Uma solução de [ (R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 7-bromo-6-((S)-2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (comp. no. 16ru) (55 mg, 0,101 mmol), tetrametilestanano (101 mg, 0,57 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 pmol) em dimetilformamida (2 mL) foi aquecida a 110°C sob irradiação de micro-ondas durante 1 h. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar 45 mg (92%) de [ (R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 7- metil-6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico. LC/MS (método 3) : Rt = 1,85 min; m/z = 479,32 (M+H+) .
Bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-2H-pirrolo[2,1-b] [ 1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16ry)
Uma solução de éster de dietilo do ácido 5-cloro-lH-pirrol-2, 4-dicarboxílico (500 mg, 2,035 mmol; preparado de acordo com o procedimento descrito em US 2004/0209886) em acetona seca (6 mL) foi tratada com (3-bromo-propoxi)tert- butildimetilsilano (1,063 g, 0,973 mL, 4,070 mmol) e carbonato de césio (663 mg, 2,035 mmol) e agitada durante 2,5 h a 65°C. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e dispersa entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. Parte do éster de dietilo do ácido 1-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-cloro-lH-pirrol-2,4-dicarboxílico em bruto obtido (110 mg, 0,263 mmol) foi dissolvida em uma mistura 1:1 de água e isopropanol (2 mL) , hidróxido de sódio (11,6 mg, 0,289 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água, o pH foi ajustado até pH 6 com ácido clorídrico aquoso a 0,1 M e a solução foi lavada com uma mistura 3:1 de diclorometano e isopropanol antes de ser liofilizada. O sólido branco resultante foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. O ácido 1-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5- cloro-lH-pirrol-2,4-dicarboxílico em bruto obtido (50,0 mg, 0,138 mmol) foi dissolvido em dimet ilf ormamida (2 mL) e, sequencialmente, l-hidroxi-7-azabenzotriazol (39,5 mg, 0,290 mmol), hidrocloreto de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (55,6 mg, 0,290 mmol) e, após 10 min, (R)-1-fenil-propilamina (39,2 mg, 0,290 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 48 h à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etilo, e lavada com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para originar bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 1—[3 —(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-cloro-lH-pirrol-2,4-dicarboxílico como um sólido branco. A bis-amida em bruto foi tratada com uma solução de ácido clorídrico a 4 M em dioxano (2 mL) , agitada durante 3 h à temperatura ambiente, evaporada e liofilizada a partir de água (10 mL).
Uma mistura da bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5-cloro-1-(3-hidroxi-propil)-lH-pirrol-2,4-dicarboxílico em bruto obtida (31,0 mg, 0,064 mmol) e carbonato de césio (21,0 mg, 0,064 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi aquecida num reator de micro-ondas a 130°C durante um período de 5,5 h até todo o material de partida ter sido consumido. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de fase reversa com um gradiente de água/acetonitrilo. As frações contendo o produto foram evaporadas e liofilizadas a partir de água (10 mL). 2,5 mg de bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-2H-pirrolo[2,1-b] [ 1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico foram isolados como pó branco. LC/MS (método 4) : Rt = 1,30 min; m/z = 446,24 (M+H+) .
Bis-[((S)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-2H-pirrolo[2,1-b][1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico (comp. no. 16r z)
6,0 mg de bis-[((S)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-2H-pirrolo[2,1-b] [ 1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico foram preparados em analogia à preparação de bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-2H-pirrolo[2,1-b] [1,3]oxazina-6,8-dicarboxílico, começando a partir de éster de dietilo do ácido 5-bromo-lH-pirrol-2,4-dicarboxílico (354 mg, 1,22 mmol; preparado de acordo com o procedimento descrito em US 2004/0209886), e (S)-l-fenil-propilamina (284 mg, 2,10 mmol). LC/MS (método 4): Rt = 1,31 min; m/z = 446,24 (M+H+) .
Determinação da atividade no canal TASK-1 em oócitos de Xenopus
Canais TASK-1 humanos foram expressos em oócitos de Xenopus. Para este propósito, oócitos foram isolados de Xenopus laevis e desfoliculados. Subsequentemente, RNA codificando TASK-1 sintetizado em vitro foi injetado nos oócitos. Após dois dias de expressão de proteína TASK-1, as correntes de TASK-1 foram medidas por grampo de tensão com dois microelétrodos. Os dados foram adquiridos e analisados usando um amplificador TEC-lOcx (NPI Electronic, Tamm, Alemanha) conectado a uma interface ITC-16 (Instrutech Corp., Long Island, EUA) e software Pulse (HEKA Elektronik, Lambrecht, Alemanha). Os oócitos foram fixados a -90 mV e as correntes mediadas por TASK-1 foram medidas durante pulsos de voltagem de 500 ms até 40 mV. Os oócitos foram continuamente superfundidos com tampão ND96 contendo cloreto de sódio a 96 mM, cloreto de potássio a 2 mM, cloreto de potássio a 1,8 mM, cloreto de magnésio a 1 mM, ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazina-1-etanossulfónico (HEPES; pH ajustado até 7,4 com hidróxido de sódio) a 5 mM. Todas as experiências foram realizadas à temperatura ambiente. Os compostos de teste foram consecutivamente adicionados à solução de banho a concentrações crescentes. Os efeitos dos compostos foram calculados como a percentagem de inibição da corrente de controlo de TASK-1 antes da adição dos compostos. Os valores de IC50 foram obtidos por ajuste dos dados à equação de resposta à dose geral.
Nas Tabelas 14 e 15 são mostradas as atividades determinadas neste ensaio com compostos da fórmula I dos exemplos acima (valores de IC50 em μΜ para inibição de TASK-1 na Tabela 14; inibições de TASK-1 em percentagem a uma concentração de composto de 5 μΜ na Tabela 15).
Tabela 14
Tabela 15
(a) a 10 μΜ
Investigação do período refratário e da vulnerabilidade atrial esquerda no porco
Os compostos foram testados quanto ao prolongamento do período refratário e atividade antiarrítmica no átrio do porco anestesiado como descrito em Knobloch K. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2002, 366, 482-487.
Aqui, a ação antiarrítmica relaciona-se com a inibição da ocorrência de episódios de arritmias atriais que são induzidos por um extraestímulo prematuramente colocado (S2) no átrio esquerdo (= vulnerabilidade atrial esquerda). O prolongamento do período refratário (refratariedade) é expresso como o aumento na percentagem do valor do período refratário 15 min após o final da administração do composto de teste vs. o valor basal antes da administração. Os valores médios do prolongamento do período refratário são mostrados a partir de três taxas (150/min, 200/min e 250/min). Os valores para a inibição da vulnerabilidade atrial esquerda (inibição de episódios de arritmias) em percentagem referem-se a três medições (três pontos temporais) antes da administração do composto de teste vs. pelo menos três medições durante a primeira hora após administração.
Na Tabela 16 é mostrada a ação de compostos da fórmula I dos exemplos acima no período refratário do átrio esquerdo e a sua atividade antiarritmica no porco anestesiado após administração intravenosa (i.v.) da dose descrita.
Tabela 16
Efeito na colapsibilidade das vias áereas superiores no porco A eficácia farmacológica contra apneias obstrutivas foi investigada em porcos anestesiados com cloralose-uretano (gama de pesos 20 a 35 kg), um modelo de grande animal para apneias obstrutivas. Pressão negativa gerada por um dispositivo de pressão negativa foi aplicada com uma cânula à parte superior da traqueia durante pelo menos três respirações tal que a via aérea superior estivesse exposta à pressão negativa gerada pelo dispositivo. Isto causou um colapso como numa apneia obstrutiva em animais de controlo tratados somente com veiculo, e em animais do grupo de tratamento antes de o composto de teste ser administrado (situação da linha de base). Foram usados diferentes niveis de pressão negativa para causar um colapso da via aérea (-50 mbar, -100 mbar e -150 mbar). Estes desafios com pressão negativa foram repetidos várias vezes antes de ter sido dado veiculo ou composto de teste, e a intervalos regulares após administração do veiculo ou composto de teste. Se a via aérea estava colapsada ou aberta foi julgado por medição do fluxo de ar e pela pressão traqueal na cânula inserida na traqueia superior. No caso de a via aérea tiver colapsado pela pressão negativa, o fluxo de ar para o dispositivo de pressão negativa era próximo de zero. Como um segundo parâmetro, a pressão traqueal aproximou-se da pressão negativa gerada pelo dispositivo durante colapso das vias aéreas. Os compostos de teste foram administrados por injeção intravenosa por bólus. Após administração de um composto de teste eficaz, a via superior estava aberta durante os desafios com pressão negativa, i.e., não colapsada, como indicado pelo fluxo de ar para o dispositivo de pressão negativa e pelo facto de a pressão traqueal se aproximar agora da pressão atmosférica na fase inspiratória onde os músculos das vias aéreas são ativados. Nos controlos tratados com veiculo, o colapso das vias aéreas ocorreu a cada desafio com pressão negativa a -50 mbar, -100 mbar e -150 mbar.
Na Tabela 17 é mostrado o período após administração de compostos da fórmula I dos exemplos acima durante o qual não ocorreu nenhum colapso das vias aéreas superiores (período de inibição da colapsibilidade) a uma pressão negativa de -150 mbar. Os dados mostram a eficácia dos compostos para inibição da colapsibilidade.
Tabela 17
Determinação do efeito no canal hERG em células CHO
Uma inibição do canal de potássio hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) é indesejada porque pode levar a arritmias perigosas. O efeito de compostos da fórmula I no canal hERG cardíaco humano clonado foi avaliado num modelo em vitro usando uma técnica de patch-clamping de células inteiras. Células CHO (ovário de hamster chinês) expressando estavelmente hERG, o canal de potássio subjacente a correntes IKr nos corações humanos, foram cultivadas em meio F-12 de HAM suplementado com soro fetal de bovino a 10%, 1 x penicilina/estreptomicina e G418 a 500 pg/mL (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) numa atmosfera de ar a 95% e dióxido de carbono a 5%. As células usadas para patch-clamping foram inoculadas em lamelas de vidro ou plástico 12 a 36 horas antes do uso. As correntes dos canais hERG foram registadas à temperatura ambiente usando a configuração de células inteiras da técnica de patch clamp com um amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA, EUA). Brevemente, elétrodos (resistência de 3 a 6 ΜΩ) foram formados a partir de tubos capilares de vidro TW150F (World Precision Instruments, Sarasota, FL, EUA) e cheios com solução de pipeta (contendo aspartato de potássio a 120 mM, cloreto de potássio a 20 mM, sal disódico de adenosina trifosfato a 4 mM, HEPES a 5 mM, cloreto de magnésio a 1 mM; pH ajustado até 7,2 com hidróxido de potássio) . As correntes de hERG foram iniciadas por um pulso de voltagem positivo (20 mV) seguido por um pulso negativo (-40 mV) e foram registadas para análise off-line. Logo que a corrente de hERG de uma célula perfundida com solução externa (contendo cloreto de sódio a 130 mM, cloreto de potássio a 5 mM, acetato de sódio a 2,5 mM, cloreto de magnésio a 1 mM, HEPES a 10 mM, glucose a 10 mM, cloreto de cálcio a 1 mM; pH ajustado até 7,4 com hidróxido de sódio) sem o composto de teste, i.e.f solução de controlo, foi estabilizada, a célula foi perfundida com solução externa contendo o composto de teste a concentrações especificas. Para cada concentração de cada célula, a amplitude do pico da corrente de cauda de hERG em estado estável a -40 mV foi medida em picoAmpere (pA). A amplitude do pico em pA para cada concentração (até uma concentração máxima de 10 μΜ) foi comparada com aquela para a solução de controlo da mesma célula e expressa como percentagem do valor do controlo. A partir das percentagens de valores a múltiplas concentrações, os valores de IC50 para inibição de hERG podem ser determinados.
Na Tabela 18 são mostrados os valores de IC50 em μΜ para inibição de hERG que resultam de medições com compostos da fórmula I dos exemplos acima. Os dados mostram que os compostos estão substancialmente isentos da inibição indesejada de canais hERG ou têm seletividade significativa quanto à inibição de TASK-1 vs. inibição de hERG.
Tabela 18
Lisboa,20 de abril de 2017

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
    I em que n é selecionado da série consistindo em 0 e 1; m é selecionado da série consistindo em 0, 1 e 2, contanto que men não podem ser simultaneamente 0; X é selecionado da série consistindo em oxiqénio, enxofre e (RIO)(Rll)C; um dos grupos Ri e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos Ri e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, halogénio e alquilo-(C1-C4) ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio, flúor e alquilo-(C1-C4) ; R20 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno ou um anel de Hetl está fundido, e (R21)(R22)(R23)C-, em que o cicloalquilo-(C5-C7) está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(Ci-C4)—O—, e o anel de benzeno e anel de Hetl fundidos estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que fenilo e Het 1 estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R24 idênticos ou diferentes; R22 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , R25-alquilo-(C1-C4) -e fenilo; R23 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R24 é selecionado da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , HO-, alquilo-(Ci-C4) —0—, alquilo-(C1-C4)-S (0) P-, F5S-, NC-, alquilo-(C1-C4)-0-0(0)-, -alcano-(C3-C5) di-il-, -0-alcano- (C1-C4) di-il-0- e -alcano-(Ci-C4)di-il-0-C(0)-; R25 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4)-S-; R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) -alquilo- (C1-C4)-, H0-alquilo-(C1-C4) - e alquilo- (C1-C4) -0-alquilo- (C1-C4)-; R31 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , cicloalquilo-(C5-C7) ao qual um anel de benzeno está fundido, fenilo, Het2 e (R32) (R33) (R34)C-, em que o cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquilo-(C5-C7) estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquilo-(C1-C4)-0- e o anel de benzeno fundido está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes; ou os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado que, adicionalmente ao átomo de nitrogénio transportando R30 e R31, compreende 0 ou 1 heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, e que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R36 idênticos ou diferentes; R32 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , R37-alquilo-(C1-C4)-e alquilo (C1-C4)-0-C (0) ou R32 e R33, em conjunto com o átomo de carbono transportando-os, formam um anel de cicloalcano- (C3-C7) que, independentemente do grupo R34, está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4) ; R34 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(Ci-Cõ) , cicloalquilo- (C3-C7) , R38-cicloalquilo-(C3-C7)-, alquilo- (C1-C4) -0-C (0)-, (R39) (R40 ) N-C (0)-, fenilo e Het2, em que o alquilo-(C1-C6) está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R41 idênticos ou diferentes, e o fenilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes; R35 é selecionado da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo- (C1-C4)-, alquilo- (C1-C4) -0-alquilo- (C1-C4) -, alquilo- (C1-C4) -0-C (0) -alquilo- (C1-C4) -, NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, alquilo- (C1-C4)-S (0) 2-NH-, R42-0-C (0) -, (R43)(R44)N-C(0)- e (R45)(R46)N-S(0)2-; R36 é selecionado da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C6) , alquenilo-(C2-C4) , alquinilo- (C2-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, Het3, HO-, alquilo- (C1-C4) -0-, cicloalquilo-(C3-C7)-0-, cicloalquilo- (C3-C7) -alquilo-(Ci-C4)-0-, fenil-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, NC- e R47-0-C (0)-, em que o alquilo-(Οι-Οε) está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R48 idênticos ou diferentes; R37 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4)-S-; R38 é selecionado da série consistindo em fenilo, HO- e alquilo- (C1-C4) -0-; R39, R40, R42, R47, R49, R50 e R51 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R41 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Hetl, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo-(C1-C4) -S-; R43, R44, R45 e R46 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo-(C1-C4) - e alquilo- (C1-C4) -0-alquilo-(C1-C4) -; R48 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Het3, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-C (0)-0-, alquilo-(C1-C4)-S (0) P-, alquilo-(C1-C4) -C(0)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(0)- e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, p é selecionado da série consistindo em 0, 1 e 2, em que todos os números p são independentes uns dos outros; Hetl é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monocíclico, aromático compreendendo 1 ou 2 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e no resíduo R41 Hetl está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4) -S (0) P-; Het2 é um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4), NC-, H0-e alquilo-(C1-C4)-0-, Het3 é um heterociclo com 4 membros a 7 membros, monociclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , NC-, HO-, alquilo-(Ci-C4)-0- e alquilo-(C1-C4)-S (0) P-; em que todos os grupos fenilo nos resíduos R22, R31, R36, R38, R41 e R48 estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC-, H0- e alquilo-(C1-C4)-0-; em que todos os grupos cicloalquilo nos resíduos R22, R24, R25, R30, R33, R34, R36, R37, R41, R48, Hetl e Het3, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo cicloalquilo, podem estar substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, grupos alcanodi-ilo, grupos alquenilo e grupos alquinilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo alquilo, podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor.
  2. 2. Um composto da fórmula I como reivindicado na reivindicação 1, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é 1 ; m é selecionado da série consistindo em 0 e 1 se X for enxofre ou (RIO)(Rll)C, e m é 1 se X for oxigénio; R3 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, flúor, cloro, bromo e alquilo-(C1-C4); R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) , contanto que pelo menos seis destes grupos sejam hidrogénio.
  3. 3. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 e 2, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é 1 ; m é 1 ; X é selecionado da série consistindo em oxigénio, enxofre e (RIO)(Rll)C; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que fenilo e Hetl estão não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes R24 idênticos ou diferentes; R22 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo; R23 é hidrogénio; R24 é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7)-, HO-, alquilo-(Ci-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-S (0) P-, F5S-, NC- e alquilo-(Ci- C4) -0-C(0)-; R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , ciclopropil-alquilo- (C1-C2)-, HO-alquilo-(C1-C2)- e alquilo-(C1-C2)-0-alquilo-(C1-C2)-; R31 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , cicloalquilo-(C5-C6) ao qual um anel de benzeno está fundido, fenilo, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o cicloalquilo-(C3-C6) e cicloalquilo-(C5-C6) estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquilo-(C1-C4)-0- e o anel de benzeno fundido está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R35 idênticos ou diferentes; ou os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um heterociclo com 4 membros a 7 membros, monocíclico, saturado que, adicionalmente ao átomo de nitrogénio transportando R30 e R31, compreende 0 ou 1 heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, e que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes; R32 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , ciclopropilo e R37-alquilo-(C1-C2) R34 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(Ci-Cõ), cicloalquilo-(C3-C6), R38-cicloalquilo-(C3-C6)-, alquilo-(C1-C4)-0-C (0)-, (R39 ) (R40) N-C (0)-, fenilo e Het2, em que o alquilo- (C1-C6) está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R41 idênticos ou diferentes, e o fenilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes; R35 é selecionado da série de flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo-(C1-C4)-, alquilo- (C1-C4) -0-alquilo- (Ci-C4)-, alquilo-(C1-C4)-0-C (0)-alquilo-(C1-C4)-, NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, alquilo-(C1-C4)-S(0)2-NH-, R42-0-C(0)-, (R43)(R44)N-C(0)- e (R45)(R46)N- S(0)2-; R36 é selecionado da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , etenilo, etinilo, cicloalquilo-(C3-C6) , fenilo, Het3, alquilo-(C1-C4)-0-, cicloalquilo- (C3-C6) -0-, cicloalquilo-(C3-C6)-alquilo-(C1-C2)-0-, fenil-0-, alquilo-(C1-C2)-S (0) P-, NC- e R47-0-C(0)-, em que o alquilo-(C1-C4) está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes; R37 é selecionado da série consistindo em ciclopropilo e alquilo- (C1-C2) -0-; R38 é selecionado da série consistindo em fenilo, HO- e alquilo- (C1-C2) -0-; R39, R40, R42, R47, R49, R50 e R51 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R41 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , fenilo, Hetl, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4) -S-; R43, R44, R45 e R46 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo-(C1-C4) - e alquilo- (C1-C4) -0-alquilo- (Ci-C4) R48 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , fenilo, Het3, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-C(0)-0-, alquilo-(C1-C4)-S (0)P-, alquilo-(C1-C4) -C (0) - (R49 ) N-, (R50) (R51)N-C(0)- e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-; p é selecionado da série consistindo em 0 e 2, em que todos os números p são independentes uns dos outros; Hetl é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monociclico, aromático compreendendo um heteroátomo do anel selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre ou um átomo de nitrogénio do anel e um heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e no resíduo R41 Hetl está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4)-S (0) P-; Het2 é um heterociclo com 5 membros a 10 membros, monociclico ou bicíclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogénio, ou 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogénio e 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, como heteroátomos do anel, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(Ci-C4) , NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0-; Het3 é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monociclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogénio, ou 1 átomo de enxofre ou átomo de oxigénio, ou um átomo de nitrogénio e um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, como heteroátomos do anel, que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4) -0-; em que todos os grupos fenilo nos resíduos R31, R36, R38, R41, e R48 estão não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C2)-0-; em que todos os grupos cicloalquilo nos resíduos R24, R34, R36, R41, R48, e Hetl, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo cicloalquilo, podem estar substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo alquilo, podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor.
  4. 4. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 to 3, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é 1; m é 1 ; X é selecionado da série consistindo em oxigénio, enxofre e (RIO)(Rll)C; um dos grupos Ri e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos Ri e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que fenilo e Hetl estão não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes R24 idênticos ou diferentes; R22 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo; R23 é hidrogénio; R24 é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7)-, alquilo-(Ci-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-S-, F5S- e NC-; R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R31 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , cicloalquilo-(C5-C6) ao qual um anel de benzeno está fundido, Het2 e (R32)(R33)(R34)C-, em que o Het2, que está ligado através de um átomo de carbono do anel, é um heterociclo com 4 membros a 6 membros, monocíclico, saturado que compreende um heteroátomo do anel que é um átomo de oxigénio, ou é cicloalquilo- (C5-C6) ao qual um anel de piridina, pirazina ou pirimidina está fundido, e em que o cicloalquilo-(C3-C6) e todos os cicloalquilos-(C5-C6) estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, e em que os anéis de benzeno, piridina, pirazina e pirimidina fundidos estão todos não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC-, HO- e alquilo- (C1-C4) -0-; ou os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um heterociclo com 5 membros a 6 membros, monociclico, saturado que, adicionalmente ao átomo de nitrogénio transportando R30 e R31, compreende 0 ou 1 heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, e que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes; R32 é selecionado da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo; R34 é selecionado da série consistindo em alquilo-(Ci-Cõ) , cicloalquilo-(C3-C6), alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, (R39)(R40)N- C (0) —, fenilo e Het2, em que o alquilo-(Ci-Cõ) está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R41 idênticos ou diferentes, e em que o fenilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R35 idênticos ou diferentes, e em que o Het2, que está ligado através de um átomo de carbono do anel, é um heterociclo com 5 membros a 6 membros, monociclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogénio, ou 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, ou 1 ou 2 átomos de nitrogénio e 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, como heteroátomos do anel, e está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , NC-, HO- e alquilo-(C1-C4)-0-, R35 é selecionado da série de flúor, cloro, bromo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquilo-(C1-C4)-, alquilo- (C1-C4) -0-alquilo- (Ci-C4)-, alquilo-(C1-C4)-0-C (0)-alquilo-(C1-C4)-, NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4)-S (0) P-, alquilo-(C1-C4)-S(0)2-NH-, R42-0-C(0)-, (R43)(R44)N-C(0)- e (R45)(R46)N- S(0)2-; R36 é selecionado da série consistindo em flúor, alquilo-(C1-C4) , etenilo, etinilo, cicloalquilo-(C3-C6) , fenilo, Het3, alquilo-(C1-C4)-0-, cicloalquilo- (C3-C6) -0-, cicloalquilo-(C3-C6)-alquilo-(C1-C2)-0-, fenil-0-, alquilo-(C1-C2)-S (0) P-, NC- e R47-0-C(0)-, em que o alquilo-(C1-C4) está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes; R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50 e R51 são independentemente uns dos outros selecionados da série consistindo em hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; R41 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , fenilo e Hetl; R48 é selecionado da série consistindo em cicloalquilo-(C3-Ce) , fenilo, Het3, HO-, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo-(C1-C4)-C(0)-0-, alquilo-(C1-C4)-S (0)P-, alquilo-(C1-C4) -C (0) - (R49 ) N-, (R50) (R51)N-C(0)- e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-; p é selecionado da série consistindo em 0 e 2, em que todos os números p são independentes uns dos outros; Hetl é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monocíclico, aromático compreendendo um heteroátomo do anel selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre ou um átomo de nitrogénio do anel e um heteroátomo do anel adicional selecionado da série consistindo em nitrogénio, oxigénio e enxofre, que está ligado através de um átomo de carbono do anel e no resíduo R41 Hetl está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em halogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , NC-, HO-, alquilo-(C1-C4)-0- e alquilo- (C1-C4)-S (0) P-; Het3 é um heterociclo com 5 membros ou 6 membros, monocíclico, saturado, parcialmente insaturado ou aromático compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogénio, ou 1 átomo de enxofre ou átomo de oxigénio, ou 1 átomo de nitrogénio e 1 átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, como heteroátomos do anel, que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, NC-, alquilo-(C1-C2) e alquilo-(C1-C2) -0-; em que todos os grupos fenilo nos resíduos R36, R38, R41 e R48 estão não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, alquilo-(C1-C2) e alquilo-(C1-C2) -0-; em que todos os grupos cicloalquilo nos resíduos R24, R34, R36, R41, R48, e Hetl, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo cicloalquilo, podem estar substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que podem estar presentes num grupo alquilo, podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor.
  5. 5. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é 1 ; m é 1; X é selecionado da série consistindo em oxigénio e (RIO)(Rll)C; um dos grupos Ri e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos Ri e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo e tiofenilo, que estão todos ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que o fenilo e Hetl estão todos não substituídos ou substituídos por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C4) e alquilo-(C1-C4)-0-, em que os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor; R22 é hidrogénio, alquilo-(C1-C4) ou ciclopropilo; R23 é hidrogénio; R30 é hidrogénio ou alquilo-(C1-C4); R31 é (R32) (R33) (R34) C-; ou os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um anel de pirrolidina que está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes R36 idênticos ou diferentes, em que um dos substituintes R36 é selecionado da série consistindo em flúor, ciano, alquilo-(C1-C4) , ciclopropilo, alquilo-(C1-C4)-0-, fenilo, Het3 e alquilo-(C1-C4)-0-C(0)-, e um segundo dos substituintes R36, se presente, é selecionado da série consistindo em flúor e alquilo- (C1-C4) , e em que os grupos alquilo-(C1-C4) representando R36 estão independentemente uns dos outros não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes R48 idênticos ou diferentes, e em que os grupos alquilo podem independentemente uns dos outros estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor, e em que o fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, alquilo-(C1-C2) , alquilo-(Ci-C2)-0- e trifluorometilo, e em que o Het3 é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo e tiazolilo, que estão todos não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C2) , alquilo-(C1-C2)-0- e trifluorometilo; R32 é hidrogénio; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e ciclopropilo; R34 é selecionado da série consistindo em alquilo-(C1-C4) -0-C(0)—, ciclopropilo, fenilo e Het2, em que Het2 é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo e tiofenilo, que estão todos ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que os grupos fenilo e Het2 estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C4) - e alquilo-(C1-C4)-0-, em que os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes de flúor; R48 é selecionado da série consistindo em ciclopropilo, alquilo-(C1-C4)-0-, alquilo- (C1-C4) -C(0)-0- e alquilo-(Ci-C4) -0-C(0) -.
  6. 6. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é 1 ; m é 1 ; X é oxigénio; um dos grupos Ri e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos Ri e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo e tiofenilo, que estão todos ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que Hetl está não substituído ou substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo, e em que fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e metoxi, e um segundo e terceiro substituintes são selecionados da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo; R22 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e ciclopropilo; R23 é hidrogénio; os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um anel de pirrolidina que está não substituído ou substituído na posição 2 do anel por um substituinte R36 selecionado da série consistindo em metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, alquilo-(C1-C4) -0-C (0) alquilo-(C1-C4)-0-C (0)-CH2- e trif luorometilo; ou ou R30 é hidrogénio; e R31 é (R32)(R33)(R34)C-; e R34 é selecionado da série consistindo em fenilo e Het2, em que Het2 é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e tiofenilo, que estão ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que fenilo e Het2 estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e metoxi; ou R30 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, metilo e etilo; e R31 é (R32)(R33)(R34)C-; e R34 é alquilo-(C1-C4)-0-C (0) - . R32 é hidrogénio; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
  7. 7. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é 1; m é 1 ; X é oxigénio; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo e tiofenilo, que estão todos ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que Hetl está substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo, e em que fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo e um terceiro substituinte é flúor; R22 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R23 é hidrogénio; os grupos R30 e R31, em conjunto com os átomos de nitrogénio transportando-os, formam um anel de pirrolidina que está não substituído ou substituído na posição 2 do anel por um substituinte R36 selecionado da série consistindo em metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo e trifluorometilo.
  8. 8. Um composto da fórmula Ig como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
    ig em que R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo e tiofenilo, que estão ligados através de um átomo de carbono do anel, e Hetl está substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo, e fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo e um terceiro substituinte é flúor; R22 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R36 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo e trifluorometilo.
  9. 9. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é 1 ; m é 1 ; X é oxigénio; um dos grupos RI e R2 é o grupo R20-NH- e o outro dos grupos RI e R2 é o grupo (R30)(R31)N-; R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogénio; R20 é (R21)(R22)(R23)C-; R21 é selecionado da série consistindo em fenilo e Hetl, em que Hetl é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo e tiofenilo, que estão ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que Hetl está substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo, e em que fenilo está não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes, um substituinte dos quais é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, ciano, trifluorometilo e metoxi e um segundo substituinte é selecionado da série consistindo em flúor, cloro, metilo e trifluorometilo e um terceiro substituinte é flúor; R22 é selecionado da série consistindo em metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R23 é hidrogénio; R30 é hidrogénio; R31 é (R32)(R33)(R34)C-; R32 é hidrogénio; R33 é selecionado da série consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R34 é selecionado da série consistindo em fenilo e Het2, em que Het2 é selecionado da série consistindo em piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e tiofenilo, que estão ligados através de um átomo de carbono do anel, e em que o fenilo e Het2 estão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados da série consistindo em flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e metoxi.
  10. 10. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é selecionado da série consistindo em ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-cloro-fenil)- propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico, ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)- propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-l-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(4-ciano-2,6-difluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [ (R)-1-(4-ciano-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3, 4-di-idro-lH-pirrolo [ 2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-l-(4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-( (S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-etil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-butil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((R)-2- trifluorometil-pirrolidina-l-carbonil)-3, 4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-ciano-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-trifluorometil- tiazol-2-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-cloro-6-metoxi- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-cloro-6- trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-trifluorometil- tiofen-2-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-fluoro-6- trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3,4-dicloro-fenil) - propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico, [(R)-1-(2,6-difluoro-4-trifluorometil-fenil) -propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxilico, [(R)-1-(6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxilico, [(R)-1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-cloro-6-ciano- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-( (S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-etil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 3-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxilico, [(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il) - propil]-amida do ácido 3-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico, [(R)-2-metil-l-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-ΙΗ-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-l-(4- cloro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3,5-dicloro-piridin- 4-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico, [(R)-1-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2,6-difluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)- propil]-amida do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico, e [(R)-1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico.
  11. 11. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é selecionado da série consistindo em ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-cloro-fenil)- propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico, ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)- propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8- carboxílico, [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-l-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1, 4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(4-ciano-2,6-difluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [ (R)-1-(4-ciano-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-l-(4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-etil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-butil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((R)-2- trifluorometil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-ciano-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-trifluorometil- tiazol-2-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [ (R)-1-(5-cloro-6-metoxi- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-cloro-6- trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-trifluorometil- tiofen-2-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil- pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2- metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-fluoro-6- trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3,4-dicloro-fenil) - propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico, [(R)-1-(2,6-difluoro-4-trifluorometil-fenil) -propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l- carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico, [(R)-1-(6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico, [(R)-1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(5-cloro-6-ciano- piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6—( (S)—2 — metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxílico, ((R)-1-fenil-propil)-amida do ácido 6-((S)-2-etil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 3-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil ) -5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxilico, [(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il) - propil]-amida do ácido 3-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l-carboxílico, [(R)-2-metil-l-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-l-(4- cloro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(3,5-dicloro-piridin- 4-il)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxilico, [ (R)-1-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2,6-difluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-((S)-2-metil-pirrolidina-l-carbonil ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carboxílico, [(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)- propil]-amida do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico, e [(R)-1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 6-(pirrolidina-l-carbonil)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [ 1,4]oxazina-8-carboxílico; ou um composto da formula I que é selecionado da série consistindo em bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, bis-{[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][ 1,4]oxazina-6,8- dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propil]- amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenilpropil)-amida] 6-[ (pirazin-2-ilmetil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(S)-1-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-propil]-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{ [(R)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil- propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-1-(5-metoxi- pirazin-2-il)-propil]-amida] 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenilpropil)-amida] 6-[(1-pirazin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro- fenil)-2-metil-propil]-amida} 8-[(l-pirimidin-2-il-etil)- amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarboxílico, 6-[ (l-isoxazol-3-il-etil)-amida] 8- [((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo [2,1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenilpropil)-amida] 6-[((S)-l-pirazin-2-il-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 8-[((R)-1-fenilpropil)-amida] 6—[((S)—l— pirazin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-{ [(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-amida} 8-[((R)-l-pirazin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 8-{[(R)-l-(2-cloro-4- fluoro-fenil)-propil]-amida} 6-[(l-pirimidin-2-il-etil)- amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina- 6,8-dicarbox!lico, 8-{[(R)-l-(2-cloro-fenil)-propil]-amida} 6-[(l-pirimidin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [l,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{ [(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propil]-amida} 8-[((S)-l-pirimidin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [l,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((S)-l-pirimidin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-amida} 8-[((S)-l-pirazin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-l-pirimidin-2-il-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] 6—{[(R)—l—(6— trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{ [(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{ [(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 8-[((R)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida] 6-{[(R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1- c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxílico, 6-[((R)-1-fenilpropil) -amida] 8-{[(R)-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propil]-amida} do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][ 1,4]oxazina- 6.8- dicarbox!lico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((S)-l-pirimidin-2-il-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-diciclopropilmetil-amida 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][ 1,4]oxazina-6,8- dicarboxilico, 3-[ ((S)-1-fenil-propil)-amida] 1-[((R)-1- fenil-propil)-amida] do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina- 1.3- dicarboxilico, 6-{ [(R)-1-(6-metoxi-piridin-2-il) - propil]-amida} 8-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-l-fenil- propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ι ο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 3-[ ((S)-1-ciclopropil-etil)-amida] 1-[ ( (R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5.6.7.8- tetraidro-indolizina-1,3-dicarboxilico, 8-{[(R)-1- (4-fluoro-fenil)-etil]-amida] 6-[((R)-1-fenil-propil) - amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 6.8- dicarboxilico, 6-{[(R)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-{[(R)-1-(5-metoxi-pirazin-2-il)-propil]-amida} do ácido 3.4- di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8- dicarboxilico, 6-(S)-indan-l-ilamida 8-[((R)-1-fenil- propil ) -amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 3-[((R)-ciclopropil- fenil-metil)-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5.6.7.8- tetraidro-indolizina-1,3-dicarboxilico, 6-{[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8-[((R)-l-fenil-etil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, bis-[((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5.6.7.8- tetraidro-indolizina-1,3-dicarboxilico, 3-{ [ (S)-1- (4-fluoro-fenil)-etil]-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil) - amida] do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l,3- dicarboxilico, 6-{ [ (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida} 8- [((R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [ 1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, 3-[((R)-1-ciclopropil-etil)-amida] 1-[ ( (R)-1-fenil-propil)-amida] do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l,3-dicarboxilico, 3-[(4-fluoro-benzil)-metil-amida] 1-[((R)-1-fenil-propil) - amida] do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l,3- dicarboxilico, 8-{[ (R)-1-(2-cloro-fenil)-propil]-amida} 6- ciclopropilmetil-amida do ácido 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, Ιο] [1,4]oxazina-6,8-dicarboxilico, e 3-[((R)-1-fenil- propil)-amida] 1-[ (tiazol-2-ilmetil)-amida] do ácido 5,6,7,8-tetraidro-indolizina-l,3-dicarboxilico.
  12. 12. Um composto da formula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é selecionado da série consistindo em éster de etilo do ácido { [ 8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético, éster de isopropilo do ácido (R)-l-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxilico, éster de etilo do ácido ((R)-1-{6-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,Ιο] [1,4]oxazina-8-carbonil}-pirrolidin-2-il)-acético, éster de etilo do ácido (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)- 3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico, éster de isopropilo do ácido (S)-2-{[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiónico, éster de isopropilo do ácido {metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí 1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético, éster de etilo do ácido {metil- [8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-acético, éster de etilo do ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2, 1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiónico, éster de isopropilo do ácido (S)-2-{metil-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-propiónico, éster de etilo do ácido {(R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí 1 ) -3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-il}-acético, éster de isopropilo do ácido { (R)-1-[8-((R)-1-fenil-propilcarbamoí1)-3,4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-6-carbonil]-pirrolidin-2-il}-acético, e éster de etilo do ácido (R)-1-{6-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propilcarbamoi1]-3, 4-di-idro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,4]oxazina-8-carbonil}-pirrolidina-2-carboxilico.
  13. 13. Uma composição farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Um composto da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para uso no tratamento de doenças mediadas por canais TASK-1.
  15. 15. Um composto da fórmula I, em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para uso no tratamento de arritmias, arritmias atriais, taquiarritmias atriais, fibrilação atrial, palpitação atrial, acidente vascular cerebral, distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apneia do sono, apneia central do sono, apneia obstrutiva do sono, síndrome de resistência das vias aéreas superiores, respiração de Cheyne-Stokes, ressonar, drive respiratório central perturbado, morte súbita do lactente, hipóxia pós-operativa, apneia pós-operativa, distúrbios respiratórios relacionados com os músculos, distúrbios respiratórios após ventilação mecânica de longo prazo, distúrbios respiratórios durante adaptação em montanhas elevadas, distúrbios crónicos do pulmão com hipóxia ou hipercápnia, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndrome de hipoventilação por obesidade, função motora perturbada, disfagia, sialorreia, disartria, paralisia facial, hipomimia, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, demência, doenças neuromusculares, distúrbios inflamatórios, distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central, distúrbios imunomoduladores, distúrbios imunomoduladores do sistema nervoso central, doenças autoimunes ou esclerose múltipla, ou como um estimulante respiratório para o tratamento da depressão respiratória, um estimulante respiratório para o tratamento da depressão respiratória associada à anestesia ou sedações processuais ou causada por opioides, ou para desmame da ventilação mecânica de longo prazo.
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