ES2583528T3 - Compuesto de pirazoloquinolina - Google Patents

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ES2583528T3 ES11823618.1T ES11823618T ES2583528T3 ES 2583528 T3 ES2583528 T3 ES 2583528T3 ES 11823618 T ES11823618 T ES 11823618T ES 2583528 T3 ES2583528 T3 ES 2583528T3
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Hirofumi Yamamoto
Kazunori Kamijo
Mari Sugita
Ryushi Seo
Satoshi Yamamoto
Atsushi Ukai
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) o sal del mismo:**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, halógeno-alquilo C1-6, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6, R2 es un grupo de fórmula (II):**Fórmula** R3 es alquileno C1-6-(cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno u -O-alquilo C1-6); alquileno C1-6- heteroanillo saturado que contiene oxígeno; cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno u -Oalquilo C1-6; un heteroanillo saturado que contiene oxígeno; o un heteroanillo saturado monocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con alquilo C1-6, alquileno C1-6-arilo o -CO-alquileno C1-6-Oalquilo C1-6, R4, R5 y R6 son hidrógeno, Ra y Rb se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo monocíclico que contiene nitrógeno, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de: -OH; halógeno-alquilo C1-6; -O-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, halógeno-alquilo C1-6 y cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G1; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno C1-6-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo, -O-alquilo C1-6 y -O-halógeno-alquilo C1-6; y alquileno C1-6-O-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, halógeno-alquilo C1-6 y cicloalquilo, el grupo G1 consiste en halógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-heteroanillo, -O-alquileno C1-6-arilo, -O-alquileno C1-6-heteroanillo, -O-halógeno-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquileno C1-6-N(alquilo C1-6)2, alquileno C1-6-heteroanillo, arilo que puede estar sustituido con alquilo C1-6, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo C1-6, -COOH, -CO-O-alquilo C1-6, -CO-O-alquileno C1-6-Oalquilo C1-6, -CO-O-alquileno C1-6-arilo, -CO-O-alquileno C1-6-O-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-6, -CON( alquilo C1-6)2, -CO-N(alquilo C1-6)-arilo, -CO-N(alquilo C1-6)-heteroanillo, -CO-N(alquilo C1-6)-(alquileno C1- 6-arilo), -CO-NH-alquileno C1-6-OH y -CO-NH-heteroanillo, y el grupo G2 consiste en halógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-alquileno C1-6- arilo, -O-alquileno C1-6-heteroanillo, -O-halógeno-alquilo C1-6, ciano, -N(alquilo C1-6)2, -NH-CO-alquilo C1-6, alquileno C1-6 -O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-heteroanillo, arilo, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo C1-6, -COOH, -CO-O-alquilo C1-6, -CO-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, -CO-O-alquileno C1-6-arilo, -CO-O-alquileno C1-6-O-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-6, -CO-N(alquilo C1-6)2, -CO-N(alquilo C1-6)-arilo, -CO-N(alquilo C1-6)-heteroanillo, -CO-N(alquilo C1-6)-(alquileno C1-6-arilo), -CO-NH-alquileno C1-6-OH y -CONH- heteroanillo. en el que "arilo" se refiere a un grupo de anillo hidrocarbonado aromático C6-14 de monocíclico a tricíclico y el término "heteroanillo" se refiere a un grupo anillo que contiene (i) un anillo de 3 a 8 miembros monocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o (ii) un anillo de bicíclico a tricíclico que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, formado por la fusión entre anillos de un heteroanillo monocíclico con uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste en un heteroanillo monocíclico, un anillo de benceno, cicloalcano C5-8 y cicloalqueno C5-8.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto de pirazoloquinolina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto de pirazoloquinolina que es util como principio activo para una composicion farmaceutica, en particular, una composicion farmaceutica para tratar la disfuncion del almacenamiento, disfuncion de la miccion, enfermedades de la vejiga/uretra, y similares.
Tecnica anterior
Los importantes papeles de la miccion son el almacenamiento de la orina y la eliminacion, que se regulan por una accion coordinada de la vejiga y de la uretra. Es decir, durante el almacenamiento de la orina, el musculo liso de la vejiga se relaja y el esfmter de la uretra se contrae, por medio de lo cual se mantiene un estado en el que la resistencia de la uretra es alta, y tambien se mantiene la continencia urinaria. Por otra parte, durante la miccion, el musculo liso de la vejiga se contrae mientras que el musculo liso de la uretra se relaja, y tambien se inhibe la contraccion del esfmter uretral externo. Los ejemplos de disfuncion de la miccion incluyen una disfuncion del almacenamiento tal como vejiga hiperactiva y similares en los que la orina no puede retenerse durante el almacenamiento de la orina y una disfuncion de la miccion en la que la orina no puede evacuarse suficientemente debido a un aumento en la resistencia de la uretra y una disminucion en la fuerza de contraccion de la vejiga. Estas dos disfunciones pueden expresarse simultaneamente.
En el tratamiento de una disfuncion del almacenamiento tal como vejiga hiperactiva y similares, se han usado con frecuencia agentes anticolinergicos. Sin embargo, estos agentes no pueden proporcionar un efecto terapeutico suficiente, y ademas, aparecen efectos secundarios basados en la accion anticolinergica (boca seca, smtomas gastrointestinales, smtomas oculares, arritmias o similares), y por consiguiente, la administracion de los agentes se interrumpe con frecuencia. Ademas los agentes anticolinergicos reducen la fuerza de contraccion de la vejiga, y estan contraindicados por tanto para la polaquiuria/incontinencia que acompanan a la obstruccion de la uretra tal como hiperplasia prostatica benigna y similares.
La disfuncion de la miccion esta causada por un aumento en la resistencia de la uretra durante la miccion o una disminucion en la fuerza de contraccion de la vejiga. Como enfermedad que causa un aumento en la resistencia de la uretra, se conoce bien la disfuncion de la miccion que acompana a la hiperplasia prostatica benigna, que se caracteriza por obstruccion de la uretra debido a hipertrofia nodular de los tejidos de la prostata. Ahora se ha usado un antagonista del receptor a1 con el fin de tratar la disfuncion de la miccion que acompana a la hiperplasia prostatica benigna (vease, por ejemplo, el documento no de patente 1). Otras causas del aumento en la resistencia de la uretra incluyen obstrucciones funcionales tales como fallo en la relajacion de la uretra durante la miccion o disinergia del detrusor - esfmter uretral externo y similares debido a trastornos neurologicos tales como diabetes, envejecimiento, lesion en la medula osea, cirugfa pelvica, y similares. Con pacientes con estas enfermedades, existen muchos casos en los que el antagonista del receptor a1 es ineficaz. Por otra parte, una disminucion en la fuerza de contraccion de la vejiga durante la miccion, denominada vejiga hipoactiva, vejiga hipocontractil, vejiga neurogenica, o similares, tambien causa disfuncion de la miccion. Los factores conocidos que disminuyen la fuerza de contraccion de la vejiga incluyen envejecimiento, enfermedades neurologicas tales como diabetes, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple y similares, lesion en la medula osea, y trastornos neurologicos debidos a cirugfa pelvica. Los ejemplos de un agente para tratar una disminucion en la fuerza de contraccion de la vejiga durante la miccion incluyen cloruro de betanecol que es un agonista del receptor muscarmico y bromuro de distigmina que es un inhibidor de la colinesterasa. Ambos farmacos tienen efectos secundarios y por tanto su grado de satisfaccion es bajo (veanse, por ejemplo, los documentos no de patente 2 y 3). En la disfuncion de la miccion causada por un aumento en la resistencia de la uretra o una disminucion en la fuerza de contraccion de la vejiga tal como se describio anteriormente, se observa orina residual tras la miccion. Un aumento en la orina residual puede causar una disminucion en la capacidad eficaz de la vejiga, y por tanto, causar smtomas de vejiga hiperactiva tales como polaquiuria y similares, o smtomas graves, tales como hidronefrosis en algunos cases, y en este sentido, hay una demanda de un agente terapeutico que sea mas eficaz que el agente terapeutico actual.
Se sabe que en el musculo liso esta presente un sistema de relajacion debido al oxido mtrico (NO), y que el NO producido en las terminaciones nerviosas o de manera local activa la guanilato ciclasa soluble presente en las celulas del musculo liso. La guanilato ciclasa activada aumenta el monofosfato de guanosina dclico (GMPc) en las celulas. Por otra parte, el GMPc se degrada dando 5'-GMP por la fosfodiesterasa (PDE) que es una enzima que degrada el GMPc. Se considera que un aumento en la concentracion de GMPc intracelular contribuye significativamente a la relajacion del musculo liso. Por tanto, la disminucion del sistema NO-GMPc causa un fallo en la relajacion del musculo liso. Por ejemplo, en pacientes que mostraban la obstruccion de la uretra en hiperplasia prostatica benigna o en ancianos tal como se describio anteriormente, se indica que la produccion de NO disminuye significativamente (documentos no de patente 4 y 5).
Como subtipo de PDE que degrada espedficamente GMPc, se conocen PDE5, PDE6 y PDE9 y entre estas, PDE9
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tiene una afinidad por el sustrato mayor que PDE5 y PDE6 (documento no de patente 6). Ademas, desde el punto de vista de que en la distribucion de la expresion en diversos tejidos, se observa PDE9 en su mayor expresion en la prostata humana (documento no de patente 7), desempena un papel importante en la relajacion del musculo liso en el musculo liso de la uretra inferior y un inhibidor de PDE9 potencia la relajacion de la uretra a traves de GMPc en el tejido. Por tanto, se considera que el inhibidor de PDE9 muestra un efecto frente a la disfuncion de la miccion debido a un aumento en la resistencia de la uretra. Puesto que el inhibidor de PDE9 disminuye la resistencia de la uretra, puede esperarse un efecto frente a la disfuncion de la miccion porque la fuerza de contraccion de la vejiga disminuye. Ademas, la disminucion de la orina residual debido a una mejora en la disfuncion de la miccion conducira a la mejora de los smtomas de la vejiga hiperactiva tales como polaquiuria y similares o a evitar trastornos renales. Por tanto, se considera que el inhibidor de PDE9 es util como agente para prevenir y/o tratar disfuncion del almacenamiento, disfuncion de la miccion y enfermedades de la vejiga/uretra.
Por ejemplo, en los documentos de patente 1 y 2 se describen derivados de quinoxalina como compuesto que tiene una(s) accion/acciones inhibidora(s) de PDE5 y/o PDE9, representados por las siguientes formulas (A) y (B), respectivamente. Ademas, en los documentos de patente 3 y 4, se divulga un derivado de tienopirimidina y un derivado de quinazolina como compuestos que tienen una(s) accion/acciones inhibidora(s) de pDE5 y/o pDE9, respectivamente. Ademas, en los documentos de patente 5 a 12, se divulga un derivado de pirazolopiridina que tiene una accion inhibidora de PDE9.
Ademas, en los documentos de patente 13 a 17, se divulgan compuestos representados por las siguientes formulas (C) a (G), pero no hay una divulgacion espedfica de los compuestos de la presente invencion. Ademas, no hay una descripcion de que el compuesto tenga una accion inhibidora de PDE9 y pueda usarse para tratar trastornos en la miccion.
[Formula qmmica 1]
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[/ eojiujnb einiwoj]
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(Para los s^bolos en las formulas, se remite a cada una de las publicaciones de patente correspondientes.) Tecnica relacionada Documentos de patente
[Documento de patente 1] Documento de publicacion internacional WO 2008/072779 [Documento de patente 2] Documento de publicacion internacional WO 2008/072778 [Documento de patente 3] Documento de publicacion internacional WO 2006/135080 [Documento de patente 4] Documento de publicacion internacional WO 2008/018306 [Documento de patente 5] Documento de publicacion internacional WO 2010/026214 [Documento de patente 6] Documento de publicacion internacional WO 2010/084438 [Documento de patente 7] Documento de publicacion internacional WO 2009/068617 [Documento de patente 8] Documento de publicacion internacional WO 2009/121919 [Documento de patente 9] Documento de publicacion internacional WO 2008/139293 [Documento de patente 10] Documento de publicacion internacional WO 2004/018474 [Documento de patente 11] Documento de publicacion internacional WO 2003/037432 [Documento de patente 12] Documento de publicacion internacional WO 2003/037899 [Documento de patente 13] Documento de publicacion internacional WO 2005/028474 [Documento de patente 14] JP-A-2006-45118
[Documento de patente 15] Documento de publicacion internacional WO 2007/115232 [Documento de patente 16] JP-A-5-132484
[Documento de patente 17] Publicacion de patente europea No. 476544 Documentos no de patente
[Documento no de patente 1] Thiyagarajan, M., Pharmacology, 65: pags. 119-128 (2002)
[Documento no de patente 2] Shah, P. J. R., et al., A. J. Urol., 55: pags. 229-232 (1983)
[Documento no de patente 3] Finkbeiner, A.E., J. Urol., 134:pags. 443-449 (1985)
[Documento no de patente 4] Bloch, W., et al., Prostate, 33: pags. 1-8 (1997)
[Documento no de patente 5] Toprakqi, M., et al., Int. J. Clin. Lab. Res., 30: pags. 83-85 (2000)
[Documento no de patente 6] Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273: pags. 15559-15564(1998)
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[Documento no de patente 7] Rentero, C., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 301: pags. 686-692 (2003) Sumario de la invencion
Problemas que van a solucionarse mediante la invencion
Los presentes inventores pretenden proporcionar un compuesto que tiene una accion inhibidora de PDE9 y que es util como principio activo para una composicion farmaceutica para prevenir y tratar disfuncion del almacenamiento, disfuncion de la miccion, enfermedades de la vejiga/uretra, y similares.
Medios para solucionar los problemas
Los presentes inventores han investigado en profundidad un compuesto que tiene una accion inhibidora de PDE9, y como resultado han encontrado que un compuesto de formula (I) es util como compuesto que tiene una accion inhibidora de PDE9, completando de ese modo la presente invencion.
Es decir, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal del mismo, y a una composicion farmaceutica que incluye el compuesto de formula (I) o una sal del mismo, y un excipiente.
[Formula qmmica 8]
imagen8
en la que
R1 es hidrogeno, halogeno-alquilo C1-6, alquilo C1-6 u -O-alquilo C1-6, R2 es un grupo de formula (II):
[Formula qmmica 17]
R\
/Nnf'
Rb O (n)
R3 es alquileno C1-6-(cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo C1-6); alquileno C1-6- heteroanillo saturado que contiene oxfgeno; cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo C1-6; un heteroanillo saturado que contiene oxfgeno; o un heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con alquilo C1-6, alquileno C1-6-arilo o -CO-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6,
R4, R5 y R6 son hidrogeno,
Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de:
-OH; halogeno-alquilo C1-6; -O-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo C1-6 y cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G1; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno C1-6-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo, -O-alquilo C1-6 y -O-halogeno-alquilo C1-6; y alquileno C1-6-O- alquilo C1.6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno,
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halogeno-alquilo Ci-6 y cicloalquilo,
el grupo G1 consiste en halogeno, alquilo Ci-6, halogeno-alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo Ci-6, -O-heteroanillo, -O- alquileno C1-6-arilo, -O-alquileno C1-6-heteroanillo, -O-halogeno-alquilo C1.6, -N(alquilo C1-6)2,-alquileno C1-6-N(alquilo C1-6)2, alquileno C1-6-heteroanillo, arilo que puede estar sustituido con alquilo C1-6, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo C1.6, -COOH, -CO-O-alquilo C1.6, -CO-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, -CO-O-alquileno C1-6- arilo, -CO-O-alquileno C1-6-O-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1.6, -CO-N(alquilo C1-6)2, -CO-N(alquilo C1-6)-arilo, -CO-N(alquilo C1-6)-heteroanillo, -CO-N(alquilo C1-6)-(alquileno C1-6-arilo), -CO-NH-alquileno C1.6-OH y -cO-NH- heteroanillo, y
el grupo G2 consiste en halogeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1.6, -OH, -O-alquilo C1.6, -O-alquileno C1-6-arilo, -O- alquileno C1-6-heteroanillo, -O-halogeno-alquilo C1.6, ciano, -N(alquilo C1-6)2, -NH-CO-alquilo C1-6, alquileno C1-6-O- alquilo C1.6, alquileno C1-6-heteroanillo, arilo, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo C1-6 -, COOH, -CO-O-alquilo C1-6, -CO-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1.6, -CO-O-alquileno C1-6-arilo, -CO-O-alquileno C1-6-O-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-6, -CO-N(alquilo C1-6)2, -CO-N(alquilo C1-e)-arilo, -CO-N(alquilo C1-6)-heteroanillo, -CO- N(alquilo C1-6)-(alquileno C1-6-arilo), -CO-NH-alquileno C1.6-OH, y -CO-NH-heteroanillo
en el que “arilo” se refiere a un grupo de anillo hidrocarbonado aromatico C6-14 de monodclico a tricfclico y el termino “heteroanillo” se refiere a un grupo anillo que contiene (i) un anillo de 3 a 8 miembros monodclico que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno, o (ii) un anillo de bidclico a tricfclico que contiene de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno, formados por la condensacion de anillos de un heteroanillo monodclico con uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste en un heteroanillo monodclico, un anillo de benceno, cicloalcano C5-8 y cicloalqueno C5-8.
Ademas, a menos que se describa espedficamente lo contrario, en el caso en el que los sfmbolos de cualquiera de las formulas de la presente memoria descriptiva se usen tambien en otras formulas, los mismos sfmbolos indican los mismos significados.
Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para prevenir o tratar disfuncion del almacenamiento, disfuncion de la miccion y enfermedades de la vejiga/uretra, y similares, que incluye un compuesto de formula (I) o una sal del mismo. Ademas, la composicion farmaceutica incluye un agente para prevenir o tratar disfuncion del almacenamiento, disfuncion de la miccion y enfermedades de la vejiga/uretra, y similares, que incluye un compuesto de formula (I) o una sal del mismo.
La presente invencion se refiere ademas al uso del compuesto de formula (I) o una sal del mismo para la fabricacion de una composicion farmaceutica para prevenir o tratar disfuncion del almacenamiento, disfuncion de la miccion, enfermedades de la vejiga/uretra, y similares; y al compuesto de formula (I) o una sal del mismo para su uso en un metodo de prevencion o tratamiento de disfuncion del almacenamiento, disfuncion de la miccion, enfermedades de la vejiga/uretra, y similares, en el que el metodo incluye administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto de formula (I) o una sal del mismo. Ademas, el “sujeto” es un humano u otro animal que necesita tal prevencion o tratamiento, y en una determinada realizacion, un humano que necesita tal prevencion o tratamiento.
En la presente memoria descriptiva, la “disfuncion del almacenamiento” se refiere a “trastorno de la funcion de almacenamiento (disfuncion del almacenamiento)” en el que la orina no puede retenerse durante el almacenamiento, y la “disfuncion de la miccion” se refiere a “trastorno de la funcion de miccion (disfuncion de la miccion)” en el que la orina no se descarga suficientemente durante la miccion debido a un aumento de la resistencia de la uretra y una disminucion de la contraccion de la vejiga (Neurourol Urodynam, 21: pags. 167-178 (2002)).
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, las “enfermedades de la vejiga/uretra” incluyen “disfuncion de las vfas urinarias inferiores” y “smtomas de las vfas urinarias inferiores (LUTS)” (Neurourol Urodynam, 21: pags. 167178 (2002)), que son smtomas que se derivan de la disfuncion de las vfas urinarias inferiores. Por consiguiente, “enfermedades de la vejiga/uretra” tal como se usa en el presente documento incluyen “disfuncion del almacenamiento” y “disfuncion de la miccion”.
En la presente invencion, los ejemplos de la enfermedades de la vejiga/uretra incluyen, en una determinada realizacion, vejiga hipoactiva, vejiga hipotonica, vejiga hipocontractil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurogenica, fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esfmter uretral externo, vejiga hiperactiva, y smtomas de las vfas urinarias inferiores derivados de las mismas, e hiperplasia prostatica benigna, cistitis intersticial, prostatitis cronica, calculos uretrales, y smtomas de las vfas urinarias inferiores que los acompanan, y similares.
En otra realizacion, los ejemplos de la enfermedades de la vejiga/uretra incluyen vejiga hipoactiva, vejiga hipotonica, vejiga hipocontractil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurogenica, fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esfmter uretral externo, y smtomas de las vfas urinarias inferiores derivados de las mismas, e hiperplasia prostatica benigna, cistitis intersticial, prostatitis cronica, calculos uretrales, y smtomas de las vfas urinarias inferiores que los acompanan, y similares.
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En una realizacion adicional, los ejemplos de la enfermedades de la vejiga/uretra incluyen vejiga hipoactiva, vejiga hipotonica, vejiga hipocontractil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurogenica, fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esffnter uretral externo, y smtomas de las vfas urinarias inferiores derivados de las mismas, hiperplasia prostatica benigna y smtomas de las vfas urinarias inferiores que los acompanan, y similares.
En una realizacion todavfa adicional, los ejemplos de la enfermedades de la vejiga/uretra incluyen vejiga hipoactiva, vejiga hipotonica, vejiga hipocontractil, hipoactividad del detrusor, fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esffnter uretral externo, smtomas de las vfas urinarias inferiores derivados de las mismas, hiperplasia prostatica benigna y smtomas de las vfas urinarias inferiores que los acompanan, y similares.
En la presente invencion, los ejemplos espedficos de la disfuncion del almacenamiento incluyen vejiga hiperactiva, y smtomas de vejiga hiperactiva tales como urgencia urinaria, polaquiuria, incontinencia imperiosa, nicturia, y similares.
En la presente invencion, los ejemplos de la disfuncion de la miccion incluyen disfuncion de la miccion debida a un aumento en la resistencia de la uretra y disfuncion de la miccion debida a una disminucion en la fuerza de contraccion de la vejiga. En una determinada realizacion, los ejemplos espedficos de la misma incluyen disfuncion de la miccion en la vejiga hipoactiva, disfuncion de la miccion en la vejiga hipotonica, disfuncion de la miccion en la vejiga hipocontractil, disfuncion de la miccion en la vejiga neurogenica, disfuncion de la miccion en la hipoactividad del detrusor, disfuncion de la miccion en el fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esffnter uretral externo, disfuncion de la miccion que acompana a la hiperplasia prostatica benigna, disfuncion de la miccion que acompana a la prostatitis cronica, disfuncion de la miccion que acompana a calculos uretrales, disfuncion de la miccion que acompana a la cistitis intersticial, disfuncion de la miccion que acompana a la hipoactividad del detrusor, y similares.
En una realizacion adicional, los ejemplos de la disfuncion de la miccion incluyen disfuncion de la miccion en la vejiga hipoactiva, disfuncion de la miccion en la vejiga hipotonica, disfuncion de la miccion en la vejiga hipocontractil, disfuncion de la miccion en la hipoactividad del detrusor, disfuncion de la miccion en el fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esffnter uretral externo, disfuncion de la miccion que acompana a la hiperplasia prostatica benigna, y similares.
Efecto de la invencion
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo tiene una accion inhibidora de PDE9, y puede usarse como agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la degradacion de GMPc por PDE9, por ejemplo, disfuncion del almacenamiento, disfuncion de la miccion, y enfermedades de la vejiga/uretra, en otra realizacion, enfermedades tales como vejiga hipoactiva, vejiga hipotonica, vejiga hipocontractil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurogenica, fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esffnter uretral externo, vejiga hiperactiva, y smtomas de las vfas urinarias inferiores derivados de las mismas, e hiperplasia prostatica benigna, cistitis intersticial, prostatitis cronica, calculos uretrales, y smtomas de las vfas urinarias inferiores que los acompanan, y similares, y en una realizacion adicional, enfermedades tales como vejiga hipoactiva, vejiga hipotonica, vejiga hipocontractil, vejiga neurogenica, hipoactividad del detrusor, vejiga hiperactiva, polaquiuria, nicturia, incontinencia, hiperplasia prostatica benigna, smtomas de las vfas urinarias inferiores, disfuncion de la miccion que acompana a un fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esffnter uretral externo, cistitis intersticial, prostatitis cronica, calculos uretrales, y similares.
Realizaciones para llevar a cabo la invencion
El “alquilo inferior” tal como se usa en el presente documento es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (a continuacion en el presente documento denominado simplemente C-i-a), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, o similares, y en otra realizacion, alquilo C1-4, y en una realizacion adicional, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo.
El “alquileno inferior” tal como se usa en el presente documento es alquileno Ci-a de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno o 1,1,2,2-tetrametiletileno.
El “halogeno” significa F, Cl, Br o I.
El “halogeno-alquilo inferior” es alquilo C1-a sustituido con uno o mas atomos de halogeno, en otra realizacion, alquilo inferior sustituido con de 1 a 5 atomos de halogeno, y en una realizacion adicional, trifluorometilo.
El “cicloalquilo” es un grupo de anillo hidrocarbonado saturado C3-10, que puede tener un puente. Es decir, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, o similares, en otra realizacion, cicloalquilo C3-8, en una realizacion adicional, cicloalquilo C3-a, y en todavfa una realizacion adicional,
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ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
A menos que se especifique lo contario, “arilo” se refiere a un grupo de anillo hidrocarbonado aromatico Ca-14 de monodclico a tridclico, e incluye un grupo de anillo condensado con cicloalqueno C5-8 en su sitio de doble enlace. Es decir, por ejemplo, fenilo, naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 1-tetrahidronaftilo, 4-indenilo, 1 -fluorenilo, o similares. En otra realizacion, es fenilo o 1-tetrahidronaftilo.
A menos que se especifique lo contario, “heteroanillo” significa un grupo de anillo que contiene i) un heteroanillo monodclico de 3 a 8 miembros, y en otra realizacion, heteroanillo de 5 a 7 miembros, conteniendo cada uno de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno, y ii) un anillo de bi a tridclico que contiene de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno, formado por la fusion del anillo del heteroanillo monodclico con uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste en un heteroanillo monodclico, un anillo de benceno, cicloalcano C5-8 y cicloalqueno C5-8, e incluye un grupo anillo de espiro. El atomo del anillo, azufre o nitrogeno, puede oxidarse para formar un oxido o un dioxido.
Los ejemplos del “heteroanillo” incluyen las realizaciones siguientes:
(1) heteroanillos monodclicos saturados
(a) aquellos que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, azepanilo, diazepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperazinilo, azocanilo, y similares;
(b) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de nitrogeno y de 1 a 2 atomos de azufre y/o de 1 a 2 atomos de oxfgeno, por ejemplo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, y similares;
(c) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de azufre, por ejemplo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, y similares;
(d) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 2 atomos de oxfgeno, por ejemplo, oxatiolanilo y similares;
(e) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de oxfgeno, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, dioxiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, y similares;
(2) grupos heteroanillo monodclico insaturado
(a) aquellos que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, dihidrotriazinilo, azepinilo, y similares;
(b) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de nitrogeno y de 1 a 2 atomos de azufre y/o de 1 a 2 atomos de oxfgeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, dihidrotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazinilo, y similares;
(c) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de azufre, por ejemplo, tienilo, tiepinilo, dihidroditiopiranilo, dihidroditionilo, y similares;
(d) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 2 atomos de oxfgeno, por ejemplo, dihidroxatiopiranilo y similares;
(e) aquellos que contienen de 1 a 2 atomos de oxfgeno, por ejemplo, furilo, piranilo, oxepinilo, dioxolilo, y similares;
(3) grupos heteroanillo saturado polidclico condensado
(a) aquellos que contienen de 1 a 5 atomos de nitrogeno, por ejemplo, quinuclidinilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, diazabiciclo[3.2.1]octilo, diazabiciclo[3.3.1]nonilo, octahidropirrolopirazinilo, octahidropirrolopirrolilo, y similares;
(b) aquellos que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno y de 1 a 3 atomos de azufre y/o de 1 a 3 atomos de oxfgeno, por ejemplo, tritiadiazaindenilo, dioxoloimidazolidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, y similares;
(c) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de azufre y/o de 1 a 3 atomos de oxfgeno, por ejemplo, 2,6- dioxabiciclo[3.2.2]oct-7-ilo y similares;
(4) grupos heteroanillo insaturado polidclico condensado
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(a) aquellos que contienen de 1 a 5 atomos de nitrogeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolinil(2,3- dihidroindolilo), isoindolinil(1,3-dihidroisoindolilo), indolidinilo, benzoimidazolilo, dihidrobenzoimidazolilo, tetrahidrobenzoimidazolilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolopirimidinilo, quinolilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, imidazopiridilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroindazolilo, benzopirimidinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidropiridopirimidinilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidropirrolopirazinilo, hexahidropirrolopirazinilo, tetrahidroimidazopirazinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, tetrahidropiridonaftiridinilo, tetrahidropiridoindolilo, hexahidropiridoindolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrocarbolinilo, tetrahidrotriazolopirazinilo, y similares;
(b) aquellos que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno y de 1 a 3 atomos de azufre y/o de 1 a 3 atomos de oxfgeno, por ejemplo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiazolilo, imidazotiadiazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidropiridoxazinilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, tetrahidrotienopiridilo, tetrahidroxazolopiridilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tetrahidroisoquixazolopiridilo, y similares;
(c) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de azufre, por ejemplo, benzotienilo, benzoditiopiranilo, dibenzotienilo, y similares;
(d) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de oxfgeno, por ejemplo, benzoxatiopiranilo, fenoxazinilo, y similares;
(e) aquellos que contienen de 1 a 3 atomos de oxfgeno, por ejemplo, benzodioxolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, dibenzofuranilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y similares; y
(5) grupos anillo de espiro
(a) aquellos que contienen solo un enlace saturado, por ejemplo, azaespiro[4,4]nonilo, azaespiro[4,5]decilo, diazaespiro[4,5]decilo, triazaespiro[4,5]decilo, azaespiro[5,5]undecilo, diazaespiro[5,5]undecilo,
oxazaespiro[4,5]decilo, y similares; y
(b) aquellos que contienen un enlace insaturado, por ejemplo, 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidilo], espiro[1- benzofuran-3,4'-piperidilo], 2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidilo], 3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,3'-piperidilo], 1,2-dihidroespiro[indol-3,4'-piperidilo], y similares.
Los ejemplos espedficos del “heteroanillo” en el sustituyente para el heteroanillo polidclico que contiene nitrogeno formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente, o el “heteroanillo” en el “heteroanillo que puede estar sustituido” en Ra y Rb incluyen piridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, y similares.
Los ejemplos espedficos del “heteroanillo” en el sustituyente para el heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, morfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, indolinil(2,3-dihidroindolilo), dihidroquinolilo, y similares, y en otra realizacion, piridilo.
El “heteroanillo saturado” en R3 significa un grupo descrito en (1) Heteroanillos monodclicos saturados y (3) heteroanillos saturados polidclicos condensados del “heteroanillo” anterior. El atomo del anillo, azufre o nitrogeno, puede oxidarse para formar un oxido o un dioxido. En otra realizacion, el heteroanillo saturado es un heteroanillo saturado monodclico, y en otra realizacion, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo o piperidilo.
Los ejemplos espedficos del “heteroanillo saturado” en R3 incluyen “heteroanillos saturados que contienen oxfgeno”, y “ heteroanillos saturados monodclicos que contienen nitrogeno”.
El “heteroanillo saturado que contiene oxfgeno” como ejemplo del “heteroanillo saturado” en R3 significa un heteroanillo saturado que contiene al menos un atomo de oxfgeno, entre (1)(b), (1)(d), (1)(e), (3)(b), (3)(c), y similares del “heteroanillo” anterior, y en otra realizacion, el heteroanillo saturado que contiene oxfgeno es un heteroanillo saturado monodclico que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, y similares.
Los ejemplos espedficos del “heteroanillo saturado que contiene oxfgeno” como ejemplo del “heteroanillo saturado” en R3 incluyen tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo, en otra realizacion, tetrahidropiranilo, y en una realizacion adicional, tetrahidrofuranilo.
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El “heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno” como ejemplo del “heteroanillo saturado” en R3 significa un heteroanillo saturado monodclico que contiene al menos un atomo de nitrogeno y puede contener ademas un heteroatomo seleccionado de ox^geno y azufre, como el grupo descrito en (1)(a), (1)(b), y similares del “heteroanillo” anterior. El atomo del anillo, azufre o nitrogeno, puede oxidarse para formar un oxido o un dioxido. En otra realizacion, el heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo o diazepanilo.
Los ejemplos espedficos del “heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno” como ejemplo del “heteroanillo saturado” en R3 incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo y piperazinilo, y en otra realizacion, pirrolidinilo y piperidilo.
El “heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno” formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente significa un heteroanillo saturado monodclico o un heteroanillo insaturado monodclico, que contiene al menos un atomo de nitrogeno y puede contener ademas un heteroatomo seleccionado de oxfgeno y azufre, como el grupo descrito en (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), y similares del “heteroanillo” anterior, que es un grupo que tiene un brazo de union en un atomo de nitrogeno. El atomo del anillo, azufre o nitrogeno, puede oxidarse para formar un oxido o un dioxido. En otra realizacion, el heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo o diazepanilo.
Los ejemplos espedficos del “heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno” formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo y morfolinilo, en otra realizacion, piperidilo y piperazinilo, en una realizacion adicional, piperidilo, y en todavfa una realizacion adicional, piperazinilo.
El “heteroanillo polidclico que contiene nitrogeno” formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente significa un heteroanillo saturado polidclico condensado de bi a tridclico o un heteroanillo insaturado polidclico condensado de bi a tridclico, que contiene al menos un atomo de nitrogeno y puede contener ademas un heteroatomo seleccionado de oxfgeno y azufre, como el grupo descrito en (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4)(b), y similares del “heteroanillo” anterior, que es un grupo que tiene un brazo de union en un atomo de nitrogeno. Ademas, el heteroanillo polidclico que contiene nitrogeno tambien incluye grupos que tienen uno o mas atomos de nitrogeno entre los grupos descritos en (5) grupos anillo de espiro de los “heteroanillos” anteriores. El atomo del anillo, azufre o nitrogeno, puede oxidarse para formar un oxido o un dioxido. En otra realizacion, el heteroanillo polidclico que contiene nitrogeno es indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzoxadinilo, dihidropiridoxadinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidropiridopirimidinilo, tetrahidrotienopiridilo, tetrahidroxazolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidropirrolopirazinilo,
hexahidropirrolopirazinilo, hexahidropirrolopirrolilo, octahidropirrolopirrolilo,
tetrahidroimidazopirazinilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tetrahidrobenzoazepinilo,
hexahidropiridoindolilo, tetrahidroisoquixazolopiridilo, tetrahidropirrolopiridilo,
tetrahidropiridoindolilo, tetrahidrotriazolopirazinilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, diazabiciclo[3.2.1]octilo, 3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidilo], 1H-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidilo], 2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidilo], diazaespiro[4,5]decilo y diazaespiro[5,5]undecilo.
octahidropirrolopirazinilo,
tetrahidropiridonaftiridinilo,
tetrahidroimidazopiridilo,
Los ejemplos espedficos del “heteroanillo polidclico” formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen indolinil(2,3-dihidroindolilo), isoindolinil(1,3-dihidroisoindolilo), dihidropirrolopiridilo, hexahidropirrolopirazinilo, octahidropirrolopirazinilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, diazabiciclo[3.2.1]octilo, 3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidilo], espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidilo], diazaespiro[4,5]decilo, diazaespiro[5,5]undecilo, oxazaespiro[4,5]decilo y octahidropirrolopirrolilo;
en otra realizacion, indolinil(2,3-dihidroindolilo), isoindolinil(1,3-dihidroisoindolilo), dihidropirrolopiridilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, diazaespiro[5,5]undecilo, 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidilo], espiro[1-benzofuran-3,4'- piperidilo], oxazaespiro[4,5]decilo, octahidropirrolopirazinilo y octahidropirrolopirrolilo; y
en una realizacion adicional, diazabiciclo[2.2.1]heptilo.
El grupo “carboxilo protegido” tal como se usa en el presente documento se refiere a los grupos siguientes.
(1) Grupos ester: -CO-O-alquilo inferior, -CO-O-alquileno inferior-O-alquilo inferior, -CO-O-alquileno inferior-arilo, y -CO-O-alquileno inferior-O-arilo;
(2) grupos carbamoMo: -CO-NH2, -CO-NH-alquilo inferior, -CO-N(alquilo inferior)2,-CO-N(alquilo inferior)-arilo, -CO- N(alquilo inferior)-heteroanillo, -CO-N(alquilo inferior)-(alquileno inferior-arilo), -CO-NH-alquileno inferior-OH y -CO- NH-heteroanillo.
En la presente memoria descriptiva, la expresion “que puede estar sustituido” representa “que no esta sustituido” o “que esta sustituido con de 1 a 5 sustituyentes”. Ademas, si tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes
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pueden ser iguales o diferentes entre sf.
Los ejemplos del sustituyente para “alquilo inferior, -O-alquilo inferior o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido” en R1 y R2 incluyen -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, y un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con alquilo inferior. El sustituyente para el “alquilo inferior que puede estar sustituido” es, en otra realizacion, -O-alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el “alquilo inferior, cicloalquilo o un heteroanillo saturado, cada uno de los cuales puede estar sustituido” en R3 incluyen cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo inferior, halogeno, alquilo inferior, un heteroanillo saturado que contiene oxfgeno, -OH, oxo(=O), -O-alquilo inferior, alquileno inferior-arilo, y -CO-alquileno inferior-O-alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el “alquilo inferior que puede estar sustituido” en R3 incluyen, en otra realizacion, cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo inferior, y un heteroanillo saturado que contiene oxfgeno, en una realizacion adicional, ciclopropilo y ciclobutilo, en una realizacion todavfa adicional, cicloalquilo sustituido con halogeno, en una realizacion todavfa adicional, ciclobutilo sustituido con halogeno, y en una realizacion todavfa adicional, tetrahidropiranilo.
Los ejemplos del sustituyente para el “cicloalquilo que puede estar sustituido” en R3 incluyen, en otra realizacion, halogeno y -O-alquilo inferior, en una realizacion adicional, halogeno, y en una realizacion todavfa adicional, -O- alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo saturado que puede estar sustituido” en R3 incluyen, en otra realizacion, alquilo inferior, alquileno inferior-arilo, y -CO-alquileno inferior-O-alquilo inferior, y en una realizacion adicional, alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el “alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o un heteroanillo, cada uno de los cuales puede estar sustituido” en Ra y Rb incluyen halogeno; -OH; alquilo inferior; -O-alquilo inferior; halogeno-alquilo inferior; cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heteroanillo que puede estar sustituido con -O-alquilo inferior, y -N(alquilo inferior^; -NH2; -NH-alquilo inferior; -N(alquilo inferior^; -N(alquilo inferior)(cicloalquilo); -N(alquilo inferior)(arilo); arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); -CO-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); -CO-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); y -CON(alquilo inferior)(heteroanillo).
Los ejemplos del sustituyente para el “alquilo inferior que puede estar sustituido” en Ra y Rb incluyen, en otra realizacion, -OH; -O-alquilo inferior; cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heteroanillo que puede estar sustituido con -O-alquilo inferior y -N(alquilo inferior^; -NH2; -NH-alquilo inferior; -N(alquilo inferior^; -N(alquilo inferior)(cicloalquilo); -N(alquilo inferior)(arilo); arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; -CO-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); y -CO- N(alquilo inferior)(heteroanillo).
Los ejemplos del sustituyente para el “cicloalquilo que puede estar sustituido” en Ra y Rb incluyen, en otra realizacion, un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2, y en una realizacion adicional, un heteroanillo.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo que puede estar sustituido” en Ra y Rb incluyen, en otra realizacion, alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi), y en una realizacion sustituyente, alquileno inferior-arilo.
Los ejemplos del sustituyente para el “el heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno o el heteroanillo polidclico que contiene nitrogeno, cada uno de los cuales puede estar sustituido”, formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente, incluyen halogeno; -OH; oxo(=O); -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O- alquilo inferior, cicloalquilo y arilo; ciano; halogeno-alquilo inferior; cicloalquilo que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior y alquileno inferior-O-alquilo inferior; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-N(alquilo inferior^; alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-O-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior-O-(cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo
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seleccionado de un grupo Gi); alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -OH, -COOH, carboxilo protegido, ciano, arilo, heteroanillo, -O-arilo, -O-cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; -COOH; carboxilo protegido;-NH2; -NH-alquilo inferior; -N(alquilo inferior que puede estar sustituido con halogeno-alquilo inferior u -O-alquilo inferior^; -O-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); -O-cicloalquilo; -CO-alquilo inferior; -CO-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); -CO-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); y -CO-NH- heteroanillo.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, -OH; oxo(=O); -O-alquilo inferior; cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior- (arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); y alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH, -O-alquilo inferior o ciano.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, halogeno; -OH; oxo(=O); halogeno-alquilo inferior; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, cicloalquilo y arilo; cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior y alquileno inferior-O-alquilo inferior; -COOH; carboxilo protegido; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-N(alquilo inferior^; alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-O-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior-O-(cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); -N(alquilo inferior que puede estar sustituido con halogeno-alquilo inferior u -O-alquilo inferior^; -O-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); -O-cicloalquilo; -CO-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); -CO-NH-heteroanillo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -OH, -COOH, carboxilo protegido, ciano, arilo, heteroanillo, -O-arilo, -O-cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, halogeno; -OH; oxo(=O); halogeno-alquilo inferior; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, cicloalquilo y arilo; cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -Oh, alquilo inferior, -O- alquilo inferior y alquileno inferior-O-alquilo inferior; -COOH; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-N(alquilo inferior^; alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con alquileno inferior-O-alquilo inferior); alquileno inferior-O- (arilo); alquileno inferior-O-(heteroanillo); alquileno inferior-O-(cicloalquilo); -N(alquilo inferior que puede estar sustituido con halogeno-alquilo inferior u -O-alquilo inferior^; -O-(arilo que puede estar sustituido con -COOH); -O- (heteroanillo que puede estar sustituido con halogeno o alquilo inferior); -O-cicloalquilo; -CO-(heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo inferior); -CO-NH-heteroanillo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -OH, -COOH, ciano, arilo, un heteroanillo, -O-arilo, -O-cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, -OH; halogeno-alquilo inferior; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de i a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo
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seleccionado de un grupo G2); alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, -OH; halogeno-alquilo inferior; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; arilo; piridilo que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno y alquilo inferior; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(piridilo que puede estar sustituido con alquilo inferior); alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halogeno y cicloalquilo; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y -O-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 atomos de halogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, y -O- alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo polidclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, halogeno; -OH; oxo(=O); -O-alquilo inferior; ciano; halogeno-alquilo inferior; cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G1; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; y alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH, -O-alquilo inferior o ciano, en una realizacion adicional, halogeno; -OH; oxo(=O); -O-alquilo inferior; ciano; halogeno-alquilo inferior; cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G1; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G1); alquileno inferior-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior-cicloalquilo; y alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH, -O-alquilo inferior o ciano.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo polidclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G1); y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
Los ejemplos del sustituyente para el “heteroanillo polidclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” formado por Ra y Rb que se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen, en otra realizacion, halogeno, alquilo inferior y -O-alquilo inferior.
El grupo G1 consiste en halogeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -O-heteroanillo, -O-alquileno inferior-arilo, -O-alquileno inferior-heteroanillo, -O-halogeno-alquilo inferior, -N(alquilo inferior^, alquileno inferior-N(alquilo inferior^, alquileno inferior-heteroanillo, arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo inferior, -COOH y carboxilo protegido.
En otra realizacion, el grupo G1 consiste en -O-heteroanillo, -O-alquileno inferior-heteroanillo, -N(alquilo inferior^, alquileno inferior-N(alquilo inferior^, alquileno inferior-heteroanillo, alquileno inferior-N(alquilo inferior^ y un heteroanillo.
En una realizacion adicional, el grupo G1 consiste en halogeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -COOH y carboxilo protegido.
El grupo G2 consiste en halogeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-arilo, -O-alquileno inferior-heteroanillo, -O-halogeno-alquilo inferior, ciano, -N(alquilo inferior)2, -NH-CO- alquilo inferior, alquileno inferior-O-alquilo inferior, alquileno inferior-heteroanillo, arilo, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo inferior, -COOH y carboxilo protegido.
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En otra realizacion, el grupo G2 consiste en alquilo inferior, -O-alquilo inferior, arilo y un heteroanillo.
En una realizacion adicional, el grupo G2 consiste en halogeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OH, -O- alquilo inferior, ciano, -N(alquilo inferior)2, -NH-CO-alquilo inferior, alquileno inferior-O-alquilo inferior, alquileno inferior-heteroanillo y un heteroanillo, y en una realizacion todavfa adicional, halogeno y alquilo inferior.
Determinadas realizaciones del compuesto de formula (I) o una sal del mismo se presentan a continuacion.
(1)
El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo inferior; y en una realizacion todavfa adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es metilo.
(3)
(3-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo inferior), o alquileno inferior-heteroanillo saturado que contiene oxfgeno;
en una realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquileno inferior-ciclopropilo o alquileno inferior-ciclobutilo;
en una realizacion todavfa adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquileno inferior-(ciclobutilo sustituido con dos atomos de halogeno); y
en una realizacion todavfa adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquileno inferior- tetrahidropiranilo.
(3-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es cicloalquilo que puede estar sustituido;
en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo inferior;
en una realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es ciclobutilo o ciclopentilo; y
en una realizacion todavfa adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es ciclohexilo sustituido con dos atomos de halogeno.
(3-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es un heteroanillo saturado que contiene oxfgeno, o un heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno sustituido con alquilo inferior;
en una realizacion todavfa adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es piperidilo sustituido con alquilo inferior o pirrolidinilo sustituido con alquilo inferior; y
en una realizacion todavfa adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
(3-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquileno inferior-(cicloalquilo), alquileno inferior-(cicloalquilo sustituido con dos atomos de halogeno), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con dos atomos de halogeno, un heteroanillo saturado que contiene oxfgeno o un heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno sustituido con alquilo inferior;
en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, difluorociclobutilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo sustituido con difluoro, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piperidilo sustituido con metilo o pirrolidinilo sustituido con metilo;
en una realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es cicloalquilo o heteroanillo saturado que contiene oxfgeno;
en una realizacion todavfa adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y
en una realizacion todavfa adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo o ciclobutilo.
(9) El compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido;
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en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno; -OH; oxo(=O); halogeno-alquilo inferior; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, cicloalquilo y arilo; cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior y alquileno inferior-O- alquilo inferior; -COOH; carboxilo protegido; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-N(alquilo inferior^; alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior- (cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-O-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); alquileno inferior-O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior-O-(cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); -N(alquilo inferior que puede estar sustituido con halogeno-alquilo inferior u -O-alquilo inferior^; -O-(arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi); -O- (heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); -O-cicloalquilo; -CO- (heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); -CO-NH-heteroanillo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -OH, -COOH, carboxilo protegido, ciano, arilo, heteroanillo, -O-arilo, -O-cicloalquilo, -O- alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; y
en una realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OH; halogeno-alquilo inferior; -O- alquilo inferior que puede estar sustituido con de i a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-O- cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O- alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo.
(i0-i) El compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan cada uno con el atomo de nitrogeno adyacente para formar azetidinilo que puede estar sustituido; y
en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar azetidinilo que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo inferior; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de halogeno y alquilo inferior; -N(alquilo inferior que puede estar sustituido con halogeno-alquilo inferior u -O-alquilo inferior)2-O-(arilo); alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
(i0-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar morfolinilo que puede estar sustituido; y
en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar morfolinilo que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en arilo que puede estar sustituido con -O-alquilo inferior; un heteroanillo; y alquileno inferior- N(alquilo inferior^.
(i0-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar pirrolidinilo que puede estar sustituido; y
en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar pirrolidinilo que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OH; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con arilo; -O-arilo; un heteroanillo que puede estar sustituido con halogeno o alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
(i0-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperidilo que puede estar sustituido;
en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperidilo que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno; -OH; halogeno-alquilo inferior; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con
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un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, cicloalquilo y arilo; -COOH; carboxilo protegido; arilo que puede estar sustituido con -COOH o carboxilo protegido; un heteroanillo que puede estar sustituido con halogeno, alquilo inferior o alquileno inferior-O-alquilo inferior; alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con -COOH); alquileno inferior-heteroanillo; alquileno inferior-O-heteroanillo; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -N(alquilo inferior^; -O-(arilo que puede estar sustituido con -COOH); -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con halogeno o alquilo inferior); -O-cicloalquilo; -CO-(heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo inferior); -CO-NH-heteroanillo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -COOH, carboxilo protegido, -O-cicloalquilo y un heteroanillo; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; y
en una realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperidilo que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OH; halogeno-alquilo inferior; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo inferior); y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
(10-5) El compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperazinilo que puede estar sustituido;
en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperazinilo que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en oxo(=O); cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior y alquileno inferior-O-alquilo inferior; arilo que puede estar sustituido con halogeno o -COOH; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo inferior); alquileno inferior- heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con alquileno inferior-O-alquilo inferior); alquileno inferior-O-arilo; alquileno inferior-O- cicloalquilo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -OH, -COOH, carboxilo protegido, ciano, arilo, heteroanillo, -O-arilo, -O- cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; y
en una realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperazinilo que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G1; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de alquilo inferior y halogeno; alquileno inferior-O-cicloalquilo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo.
(10-6) El compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperidilo o piperazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; y
en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperidilo o piperazinilo, que puede estar sustituido, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halogeno y cicloalquilo; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y -O-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
(13) El compuesto o una sal del mismo, que es una combinacion de dos o mas grupos de los grupos descritos en de (1) a (12) anteriormente.
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo incluye un compuesto o una sal del mismo formado por uno o una combinacion de dos o mas grupos de los grupos descritos en de (1) a (12) anteriormente tal como se describio en (13) anteriormente, pero tambien incluyen las siguientes realizaciones incluyendo ejemplos espedficos del mismo.
(21) El compuesto o una sal del mismo, en el que
R1 es alquilo inferior,
R2 es un grupo de formula (II),
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R3 es tetrahidropiranilo,
R4, R5 y R6 son hidrogeno, y
Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno seleccionados de azetidinilo, piperidilo, piperazinilo y morfolinilo, y el heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -O-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido con halogeno), alquileno inferior-heteroanillo, alquileno inferior-cicloalquilo, alquileno inferior-O-alquilo inferior, alquileno inferior-N(alquilo inferior^, -O-alquilo inferior, -O-heteroanillo, -N(alquilo inferior)2,-CO-(heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo inferior) y alquilo inferior que puede estar sustituido con -O-alquilo inferior.
(23) El compuesto o una sal del mismo, en el que
R1 es hidrogeno, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior u -O-alquilo inferior,
R2 es un grupo de formula (II),
R3 es alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo inferior); alquileno inferior- heteroanillo saturado que contiene oxfgeno; cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo inferior; un heteroanillo saturado que contiene oxfgeno; o un heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquileno inferior-arilo o -CO-alquileno inferior-O-alquilo inferior,
R4, R5 y R6 son hidrogeno, y
Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
(24) El compuesto o una sal del mismo segun (23) anteriormente, en el que el heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente es piperidilo o piperazinilo.
(25) El compuesto o una sal del mismo segun (24) anteriormente, en el que piperidilo o piperazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido, formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente, pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
-OH; halogeno-alquilo inferior; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G1; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo.
(26) El compuesto o una sal del mismo segun (25) anteriormente, en el que piperidilo o piperazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido, formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente, pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en:
-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halogeno y cicloalquilo; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y -O-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
(27) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo inferior,
R2 es un grupo de formula (II),
R3 es alquileno inferior-(cicloalquilo), alquileno inferior-(cicloalquilo sustituido con dos atomos de halogeno), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con dos atomos de halogeno, un heteroanillo saturado que contiene oxfgeno o un heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno sustituido con alquilo inferior,
R4, R5 y R6 son hidrogeno, y
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Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperidilo o piperazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido, que pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en:
-OH; halogeno-alquilo inferior; -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y cicloalquilo.
(28) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo inferior,
R2 es un grupo de formula (II),
R3 es cicloalquilo o heteroanillo saturado que contiene oxfgeno,
R4, R5 y R6 son hidrogeno, y
Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperidilo o piperazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido, que pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en:
-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halogeno y cicloalquilo; alquileno inferior-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y -O-alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
(29) El compuesto o una sal del mismo segun (27) anteriormente, en el que R3 es ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, difluorociclobutilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo sustituido con difluoro, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piperidilo sustituido con metilo o pirrolidinilo sustituido con metilo.
(30) El compuesto o una sal del mismo segun (28) anteriormente, en el que R3 es ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
(31) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo inferior,
R2 es un grupo de formula (II),
R3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo o ciclobutilo,
R4, R5 y R6 son hidrogeno, y
Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar piperidilo o piperazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido, que pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en:
-O-alquilo inferior que puede estar sustituido con de 1 a 3 atomos de halogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo inferior y -O- alquilo inferior; y alquileno inferior-O-alquilo inferior.
Los ejemplos de los compuestos espedficos incluidos en la presente invencion incluyen los siguientes compuestos:
7- metil-8-[(4-propoxipiperidin-1-il)carbonil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- [(4-{[(2S)-2-fluoropropil]oxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona,
7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
8-{[4-(3-etoxipropil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-
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7- metil-8-[(4-propoxipiperidin-1-il)carbonil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- {[4-(2-etoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4- ona,
8-{[4-(cidobutiloxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-
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7- metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piperidin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona,
1-(4,4-difluorocidohexil)-8-{[(3S)-4-(3-metoxipropil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}}-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
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1-(cidobutilmetil)-8-{[(3S)-4-(3-metoxipropil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
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1-(cidopropilmetil)-7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
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7- metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-8-({4-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}carbonil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona,
8- {[(3S)-4-etil-3-fenilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4- ona,
8-{[4-(cidopropiloxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-
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7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-({4-[3-(trifluorometoxi)propil]piperazin-1-il}carbonil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]quinolin-4-ona,
1-cidobutil-7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]quinolin-4-ona,
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8-({4-[3-(ciclopropiloxi)propil]piperazin-1-il}carbonil)-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]quinolin-4-ona,
8-({4-[3-(ciclopropiloxi)propil]piperazin-1-il}carbonil)-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]quinolin-4-ona,
8-({4-[(ciclopropiloxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]quinolin-4-ona,
8-{[4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]quinolin-4-ona,
1-[(3,3-difluorocidobutil)metil]-8-{[(3S)-4-(4-metoxibutil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1,5-dihidro-4H-
pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
y sales de los mismos.
El compuesto de formula (I) puede existir en forma de tautomeros o isomeros geometricos dependiendo del tipo de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de formula (I) se describira solo en una forma de isomero, aunque la presente invencion incluye otros isomeros, formas aisladas de los isomeros, o una mezcla de los mismos.
Ademas, el compuesto de formula (I) puede tener atomos de carbono asimetricos o asimetna axial en algunos casos, y de manera correspondiente puede existir en forma de isomeros opticos. La presente invencion incluye tanto una forma aislada de los isomeros opticos del compuesto de formula (I) o una mezcla de los mismos.
Ademas, la presente invencion incluye tambien un profarmaco farmaceuticamente aceptable del compuesto representado por la formula (I). El profarmaco farmaceuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similares a traves de solvolisis o en condiciones fisiologicas. Los ejemplos del grupo que forma el profarmaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y en Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), vol. 7, 163-198.
Ademas, la sal del compuesto de formula (I) es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula (I) y puede formar una sal de adicion de acido o una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyentes. Los ejemplos espedficos de la misma incluyen sales de adicion de acido con acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, y similares, y con acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido mandelico, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoliltartarico, acido citrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido aspartico, acido glutamico, y similares, y sales con bases inorganicas tales como de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio, de aluminio, y similares o bases organicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, arginina, trometamina, ornitina, y similares, sales con diversos aminoacidos o derivados de aminoacidos tales como acetil-leucina y similares, sales de amonio, etc.
Ademas, la presente invencion tambien incluye diversos hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimorficas del compuesto de formula (I) y una sal del mismo. Ademas, la presente invencion tambien incluye compuestos marcados con diversos isotopos radioactivos o no radioactivos.
(Metodos de preparacion)
El compuesto de formula (I) y una sal del mismo puede prepararse usando las caractensticas basadas en la estructura basica o el tipo de sustituyente y aplicando diversos metodos de smtesis conocidos. Durante la preparacion puede ser eficaz sustituir el grupo funcional relevante con un grupo protector adecuado (un grupo que
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puede convertirse facilmente en el grupo funcional relevante) en la etapa de material de partida a producto intermedio, dependiendo del tipo del grupo funcional en la tecnologfa de produccion en algunos casos. El grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edicion, 2006)” escrito por P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y estos solo deben seleccionarse y usarse segun sea necesario dependiendo de las condiciones de reaccion. En este tipo de metodo, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector, llevando a cabo la reaccion y eliminando el grupo protector segun sea necesario.
Ademas, el profarmaco del compuesto de formula (I) puede producirse introduciendo un grupo espedfico o llevando a cabo la reaccion usando el compuesto obtenido de formula (I) en la etapa de material de partida a producto intermedio, solo en el caso del grupo protector anteriormente mencionado. La reaccion puede llevarse a cabo usando metodos conocidos para los expertos en la tecnica, tales como esterificacion, amidacion, deshidratacion ordinaria, y similares.
A continuacion en el presente documento, se describiran los metodos de preparacion representativos para el compuesto de formula (I). Cada uno de los procedimientos de produccion puede llevarse a cabo tambien con referencia a las referencias adjuntas en la presente descripcion. Ademas, los metodos de preparacion de la presente invencion no se limitan a los ejemplos mostrados a continuacion.
(Procedimiento de produccion 1)
[Formula qrnmica 12]
imagen12
(en la que Ra, Rb, R2, R3, R4, R5 y R6 representan los mismos significados definidos anteriormente. R representa alquilo inferior. Lo mismo se aplicara a continuacion en el presente documento.)
El compuesto (I) de la presente invencion puede obtenerse mediante la reaccion de un compuesto (1a) con un compuesto (1b).
En esta reaccion, se usan el compuesto (1a) y el compuesto (1b) en cantidades equivalentes, o con cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y se agita una mezcla de los mismos en cualquier condicion de temperatura desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente desde -20°C hasta 120°C, habitualmente durante 0,1 horas hasta 5 dfas, en un disolvente que es inerte a la reaccion, en presencia de un agente de fusion. El disolvente tal como se usa en el presente documento no esta limitado particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, y similares, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo o agua y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente de condensacion incluyen 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfonio, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), difenilfosforilazida y cloruro de fosforilo, pero no se limitan a estos. Ademas, puede usarse tambien una resina de poliestireno con un agente de condensacion soportado, por ejemplo, PS-carbodiimida (Biotage AB, Suecia). Puede ser preferible durante la reaccion en algunos casos usar un aditivo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol). Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reaccion llevar a cabo la reaccion en presencia de una base organica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, y similares, o una base inorganica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidroxido de potasio, y similares. Ademas, el uso de un reactor de microondas (Biotage AB) puede permitir el progreso suave de la reaccion en algunos casos. Dependiendo del caso, puede usarse tambien una resina de poliestireno con isocianato soportado, por ejemplo, PS-isocianato (Biotage AB, Suecia) y similares para eliminar una cantidad en exceso de amina despues de la finalizacion de la reaccion, y puede usarse tambien una resina de poliestireno con una sal de amonio soportada, por ejemplo, MP-carbonato (Biotage AB, Suecia) y similares para eliminar una cantidad en exceso de los aditivos tras finalizar la reaccion.
Ademas, puede usarse tambien un metodo en el que se convierte un acido carboxflico (1a) en su derivado reactivo y luego reacciona con una amina (1b). Los ejemplos de los derivados reactivos del acido carboxflico incluyen haluros
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de acido que pueden obtenerse mediante la reaccion de un agente de halogenacion tal como cloruro de fosforilo, cloruro de tionilo, y similares, anhidruros de acido mixtos que pueden obtenerse mediante la reaccion de cloroformiato de isobutilo o similares, esteres activos obtenidos mediante la fusion con 1-hidroxibenzotriazol o similares, etc. La reaccion del derivado reactivo y el compuesto (1b) puede llevarse a cabo en cualquier condicion de temperatura desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a de -20°C a 60°C, en un disolvente que es inerte para la reaccion, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromaticos, eteres, y similares.
Ademas, puede usarse tambien un metodo en el que un reactivo de amida de aluminio obtenido haciendo reaccionar un ester (1c) con trimetilaluminio y se deja que la amina (1b) experimente una reaccion.
Durante estas etapas, puede hacerse referencia a los metodos descritos en “Organic Functional Group Preparations”, escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edicion, vol. 1, Academic Press Inc., 1991, y “Courses in Experimental Chemistry (5a edicion)”, editados por The Chemical Society of Japan, vol. 16 (2005) (Maruzen).
Ademas, algunos de los compuestos representados por la formula (I) pueden producirse tambien a partir del compuesto segun la presente invencion producido tal como se describio anteriormente mediante procedimientos de combinacion de manera apropiada habitualmente usados por los expertos en la tecnica, tales como metodos conocidos de alquilacion, acilacion, sustitucion, oxidacion, reduccion, hidrolisis, desproteccion, halogenacion, y similares (vease, por ejemplo, “Courses in Experimental Chemistry” (5a edicion), editado por The Chemical Society of Japan, (2005) (Maruzen)). Ademas, un procedimiento que pueden usar habitualmente los expertos en la tecnica puede usarse tambien para la preparacion de productos intermedios.
(Smtesis de material de partida 1)
[Formula qmmica 13]
imagen13
La etapa representada por la etapa 1-1 es una reaccion para obtener un compuesto (2b) mediante una reaccion de un compuesto (2a) con (dimetoximetil)dimetilamina o una forma equivalente de la misma. En esta reaccion, se usan el compuesto (2a) y (dimetoximetil)dimetilamina o una forma equivalente de la misma en cantidades equivalentes, o con cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y se agita una mezcla de los mismos en cualquier condicion de temperatura desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a de 20°C a 200°C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 dfas, en un disolvente que es inerte para la reaccion o sin disolvente. Como ejemplo de la forma equivalente usada en el presente documento, se conocen metoxibis(dimetilamino)metano, (bisetilsulfanilmetil)dimetilamina, percloruro de bis(dimetilamino)monometinio, dietilacetal de N,N-dimetilformamida, cloruro de 3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-en-1-iliden-dimetilamonio, 2-aza-1,3-bis(dimetilamino)-3-metoxi-1-propeno, y similares. El disolvente tal como se usa en el presente documento no esta limitado particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo, N-etilpirrolidona y una mezcla de los mismos.
Para una etapa de este tipo, puede hacerse referencia a los metodos descritos en Bredereck, H. et al., Chemische Berichte, 97, 3397 (1964), Ivanova, I.A. et al., Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical
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Science, 1965, 2143, Arnold, Z., Zemlicka, J., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 25, 1302 (1960), Meerwein, H. et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie, 641, 1 (1961), Lin, Yang-i, Lang, Stanley, A., Journal of Organic Chemistry, 45(24), 4857 (1980), Cherif, Souheir El, Rene, Loic, Synthesis (1988)2, 138, Gupton, John T., Colon, Cesar et al., Journal of Organic Chemistry, 45(22), 4522 (1980), Kantlehner, Willi, Hauber, Michael, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 103(12), 697 (1994), Gorobets, Nikolay Yu. et al., Tetrahedron, 60(39), 8633 (2004), y similares.
La etapa 1-2 es una etapa para obtener un compuesto (2c) usando el compuesto (2b) y alquilhidrazina o una sal de la misma. Se agita la mezcla de los mismos en cualquier condicion de temperatura desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a de 20°C a 120°C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 dfas, en un disolvente que es inerte para la reaccion. Esta reaccion puede llevarse a cabo en cualquier condicion de una condicion acida, una condicion neutra y una condicion basica. El disolvente tal como se usa en el presente documento no esta limitado particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, acido acetico, acetato de etilo, acetonitrilo, N-etilpirrolidona y una mezcla de los mismos. Aunque no siempre esta claro, se generan isomeros de posicion durante la smtesis en la reaccion en algunos casos. Sin embargo, puede aislarse una mezcla de este tipo de los isomeros de posicion mediante, por ejemplo, HPLC preparativa, cromatograffa en columna de gel de sflice, recristalizacion, o similares. Para esta etapa, puede hacerse referencia a los metodos descritos en Tanaka, Akira et al., Journal of Medicinal Chemistry, 41(13), 2390 (1998), Hernandez, Susana et al., Journal of Organic Chemistry, 75(2), 434 (2010), Adams, Nicholas D. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 53(10), 3973 (2010), Speake, Jason D. et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 13(6), 1183 (2006), y similares.
La etapa representada por la etapa 1-3 es una etapa para obtener un compuesto (2d) mediante una reaccion de reduccion del compuesto (2c). En esta reaccion, se agita el compuesto (2c) en presencia de un catalizador metalico, habitualmente durante de 1 hora a 5 dfas, en un disolvente que es inerte para la reaccion. Se usa de manera adecuada como metal, hierro, zinc, estano, o similares. Esta reaccion se lleva a cabo en cualquier condicion de temperatura desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a de 40°C a 100°C. Esta reaccion se lleva a cabo habitualmente en una condicion acida, pero la reduccion puede llevarse a cabo tambien en una condicion neutra o basica en el caso de que se use polvo de zinc. Esta reaccion puede llevarse a cabo tambien usando hidrazina monohidratada en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso, en relacion con el compuesto (2c). En esta reaccion, se realiza la agitacion en presencia de un catalizador de hierro tal como cloruro de carbono/hierro (III) activado, y similares, habitualmente durante de 0,5 horas a 5 dfas, en un disolvente inerte para la reaccion. El disolvente tal como se usa en el presente documento no esta limitado particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, y similares, agua, acido acetico, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido y una mezcla de los mismos. Para estas etapas, puede hacerse referencia a los metodos descritos en “Courses in Experimental Chemistry” (4a edicion), editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen), y similares.
La etapa 1-4 es una etapa para obtener un compuesto (2e) mediante una reaccion de ciclacion del compuesto (2d) con 1,1'-carbonildiimidazol o trifosgeno. Se agita la mezcla de los mismos en presencia de una amina o una base, en cualquier condicion de temperatura desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a de 80°C a 200°C, en un disolvente que es inerte para la reaccion, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 dfas, mas preferiblemente usando un reactor de microondas.
Ademas, esta reaccion puede llevarse a cabo tambien en ausencia de una amina o una base. Los ejemplos de la amina o la base tal como se usa en el presente documento incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, imidazol, y similares. El disolvente tal como se usa en el presente documento no esta limitado particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno, 1,2-diclorobenceno, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2- dicloroetano, cloroformo, y similares, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N- etilpirrolidona, dimetilsulfoxido, sulfolano, acido acetico, acetato de etilo, acetonitrilo, y la mezcla de los mismos. Para esta etapa, puede hacerse referencia al metodo descrito en J. Med. Chem., 34(9), 2671 (1991).
La etapa representada por la etapa 1-5 es una reaccion para obtener un compuesto (2f) mediante una reaccion del compuesto (2e) con monoxido de carbono y alcohol en presencia de un catalizador de paladio. Para esta etapa, puede hacerse referencia al metodo descrito en Nicolaou, K. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442 (2005), “Topics in Organometallic Chemistry, vol. 14, Palladium in Organic Synthesis (2005)”.
La etapa representada por la etapa 1-6 es una reaccion para obtener un compuesto (2g) mediante una reaccion de hidrolisis del compuesto (2f). Por tanto, la reaccion de hidrolisis puede llevarse a cabo con referencia al metodo descrito en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edicion, 2006)”.
5
10
15
20
25
30
(Smtesis de material de partida 2)
[Formula qmmica 14]
imagen14
(en la que al menos uno de P1 y P2 representa un grupo protector).
La etapa representada por la etapa 2-1 es una reaccion para obtener un compuesto (3b) mediante la introduccion de un grupo protector en un grupo amino de un compuesto (3a). Puede usarse como grupo protector usado para la proteccion del grupo amino, carbamato, urea, amida, sulfonamida, o similares, y preferiblemente se usa acetilo, metanosulfonilo o p-toluenosulfonilo. Esta reaccion puede llevarse a cabo con referencia al metodo descrito en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edicion, 2006)”.
La etapa representada por la etapa 2-2 es una reaccion para obtener un compuesto (3c) mediante una reaccion del compuesto (3b) con (dimetoximetil)dimetilamina o una forma equivalente de la misma. Para esta etapa, puede incorporarse el metodo usado en la etapa 1-1 de (Smtesis de material de partida 1).
La etapa representada por la etapa 2-3 es una reaccion para obtener un compuesto (3d) mediante una reaccion de ciclizacion usando el compuesto (3c) y alquilhidrazina o una sal de la misma. Para esta etapa, puede incorporarse el metodo usado en la etapa 1-2 de (Smtesis de material de partida 1).
La etapa representada por la etapa 2-4 es una reaccion para obtener un compuesto (2d) mediante una reaccion de desproteccion del grupo protector del compuesto (3d). Esta reaccion puede llevarse a cabo con referencia al metodo descrito en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edicion, 2006)”.
(Smtesis de material de partida 3)
[Formula qmmica 15]
imagen15
(en la que R' representa alquilo inferior).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La etapa 3-1 es una etapa para obtener un compuesto (4b) mediante condensacion de un compuesto (4a) con un compuesto (4e).
En esta reaccion, se agitan el compuesto (4a) y el compuesto (4e) en presencia de un metal o una sal metalica, y una cantidad equivalente o una cantidad en exceso de una amina o una base, en un disolvente que es inerte para la reaccion, habitualmente durante de 1 hora a 5 dfas, bajo una atmosfera de nitrogeno. Esta reaccion se lleva a cabo en cualquier condicion de temperatura desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a de -20°C a temperatura ambiente. El metal o la sal metalica usado en el presente documento no esta limitado particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen magnesio, etoxido de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de samario, y similares. La amina o la base usada en el presente documento no esta limitada particularmente, pero los ejemplos de la misma incluyen trietilamina, N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, imidazol, piridina, 2,6-lutidina, quinolina, N,N-dimetilanilina, hidruro de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, t-butoxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y similares. El disolvente tal como se usa en el presente documento no esta limitado particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 2- propanol, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, y similares, benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tetracloruro de carbono, y la mezcla de los mismos. Para esta etapa, puede hacerse referencia a los metodos descritos en Arnould, J. C. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 35(14), 2631 (1992), Sato, Masayuki et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin, 31(6) 1896 (1983).
La etapa 3-2 es una etapa para obtener un compuesto (4c) mediante la descarboxilacion del compuesto (4b). En esta reaccion, los compuestos se agitan usando un acido en una cantidad que oscila entre una cantidad catalffica y una cantidad en exceso, habitualmente durante de 1 hora a 5 dfas, en un disolvente que es inerte para la reaccion bajo una atmosfera de nitrogeno. Esta reaccion se lleva a cabo habitualmente en cualquier condicion de temperatura desde enfriamiento hasta calentamiento. El acido tal como se usa en el presente documento no esta limitado particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen acido clorhffdrico, bromhffdrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido D-canforsulfonico, acido trifluoroacetico, y similares. El disolvente tal como se usa en el presente documento no esta limitado particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, dimetoxietano, y similares, benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo, agua, acido acetico, y una mezcla de los mismos. Ademas, puede obtenerse tambien un metodo para obtener el compuesto (4c) a partir del compuesto (4b) usando cloruro de sodio en dimetilsulfoxido. Tal etapa puede llevarse a cabo con referencia al metodo descrito en el documento WO2004/63197 A1, Cegne-Laage, Emmanuelle et al., Chemistry-A European Journal, 10(6), 1445 (2004).
La etapa 3-3 es una etapa para obtener un compuesto (4d) mediante una reaccion usando el compuesto (4c) con alquilhidrazina o una sal de la misma. Para esta etapa, puede incorporarse el metodo usado en la etapa 1-2 de (Smtesis de material de partida 1).
Los compuestos de formula (I) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos o sustancias cristalinas polimorficas de los mismos. Las sales del compuesto de formula (I) pueden prepararse tambien llevando a cabo el tratamiento de una reaccion de formacion de sal convencional.
El aislamiento y la purificacion se llevan a cabo empleando operaciones qmmicas habituales tales como extraccion, cristalizacion fraccional, diversos tipos de cromatograffa fraccional, y similares.
Pueden prepararse diversos isomeros seleccionando un compuesto de partida apropiado o separarse mediante el uso de la diferencia en las propiedades ffsico qmmicas entre los isomeros. Por ejemplo, pueden obtenerse los isomeros opticos por medio de un metodo general para disenar la resolucion optica de productos racemicos (por ejemplo, cristalizacion fraccional para inducir sales diastereomericas con bases o acidos opticamente activos, cromatograffa usando una columna quiral o similares, y otros), y ademas, pueden prepararse tambien los isomeros a partir de un material de partida opticamente activo apropiado.
Se confirmo la actividad farmacologica del compuesto de formula (I) mediante las pruebas mostradas a continuacion. Ejemplo de prueba 1: Actividad inhibidora de PDE9
(1) Adquisicion de PDE9
La PDE9 usada en el presente experimento se expreso/purifico mediante el metodo como en, por ejemplo, Guipponi et al., y Fisher et al. (Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273: pags. 15559-15564 (1998), Guipponi, M., et al., Hum. Genet., 103: pags. 386-392 (1998)).
(2) Evaluacion de la actividad inhibidora de PDE9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se midio la actividad inhibidora de PDE9 mediante el metodo siguiente. Es decir, a una disolucion tampon que contema acido tris(hidroximetil)aminometano-clorl'ndrico (40 mM, pH 8,0), cloruro de magnesio (5 mM) y 2- mercaptoetanol (4 mM) se le anadieron GMPc (1 |iM) y 3H-GMPc (0,33 |iCi/ml) para dar una disolucion tampon de sustrato.
Se anadieron al mismo una disolucion de la sustancia de prueba y una disolucion de enzima que se habfa ajustado a una concentracion optima para realizar una reaccion a 30°C. Se detuvo la reaccion enzimatica mediante la adicion de perlas para ensayo de proximidad de centelleo (SPA) (Perkin Elmer, EE.UU.) que conteman 3-isobutil-1- metilxantina 5 mM (IBMX). Para la actividad enzimatica, se midio la cantidad de 5'-GMP, que es un producto de degradacion de la reaccion unido a las perlas para SPA, con un lector de microplacas TopCount (Hewlett Packard, EE.UU.).
Se calculo la tasa de inhibicion tomando la radioactividad del control que no contema sustancia de de prueba como (A), tomando la radioactividad del blanco que no contema enzima como (B), y tomando la radioactividad de la sustancia de prueba como (C), y usando la ecuacion siguiente.
tasa de inhibicion = 100 -{(C)-(B)/(A)-(B)} x 100 (%)
Ademas, se calculo el valor de CI50 como la concentracion de compuesto que inhibe los resultados obtenidos en un 50% mediante un metodo de regresion logfstica.
(3) Otra evaluacion de la actividad inhibidora de PDE
Para PDE1, se adquirio una enzima recombinante (BPS Bioscience Inc., EE.UU.). La PDE2 se expreso/purifico mediante el metodo de Yang et al. (Yang, Q., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205: pags. 1850-1858 (1994)), y la PDE4 se expreso/purifico mediante el metodo de Nemoz et al. (Nemoz, G., et al., FEBS Lett., 384: pags. 97-102 (1996)). Se aislaron PDE3, PDE5 y PDE6 a partir de miocardio de conejo, prostata de conejo y retina de rata. Es decir, se seleccionaron los tejidos deseados de cada uno de los animales y se trocearon en una disolucion tampon que contema bis(2-hidroxietil)iminotris(hidroximetil)aminometano (20 mM), ditiotreitol (5 mM), acido glicoleterdiaminatetraacetico (2 mM) y acetato de sodio (50 mM). Entonces, se rompieron las celulas usando un homogeneizador Poritoron. Se ultracentrifugaron cada uno de los homogeneizados de tejido (100.000xg, 4°C, 60 minutos), y entonces, se anadio el sobrenadante a una columna de Q-Sepharose. Se realizo la elucion mediante el gradiente de concentracion de una disolucion tampon que contema acetato de sodio de 0,05 a 1,2 M, cloruro de sodio (140 mM), cloruro de potasio (5 mM), glucosa (5 mM) y acido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfonico (10 mM), mediante intercambio ionico para obtener una fraccion como fuente de enzimas. Se identificaron los subtipos de PDE para cada una de las fracciones eluidas por sus propiedades enzimaticas y su susceptibilidad al inhibidor selectivo.
Para la actividad enzimatica de PDE, se midio la degradabilidad para AMPc o GMPc mediante la cantidad de 5'-AMP o 5'-GMP, que es un producto de degradacion de la reaccion unido a perlas para SPA, mediante el metodo como en PDE9 anteriormente.
Para el compuesto de formula (I), se confirmo la accion de actividad inhibidora de PDE9 mediante el metodo de prueba anterior. En la tabla 1 se muestran las acciones de actividad inhibidora de PDE9 (valores de CI50: nM) de algunos compuestos, en la que Ej. indica el numero de ejemplo tal como se describe posteriormente (se aplicara lo mismo a continuacion en el presente documento).
Ej.
Inhibicion de PDE9 (nM)
16
9,1
17
2,1
22
2,2
23
0,4
28
9,1
40
8,9
150
8,0
152
53
154
32
161
31
162
7,0
166
10
168
4,3
169
2,5
173
6,3
Ej.
Inhibicion de PDE9 (nM)
63
8,4
66
4,3
70
17
74
12
79
23
84
9,3
210
1,3
211
1,2
212
2,4
213
11
214
16
217
4,4
218
17
219
15
220
16
Ej.
Inhibicion de PDE9 (nM)
41
5,7
49
3,9
50
7,5
53
3,9
55
15
56
4,4
186
3,8
187
8,4
188
14
189
6,9
190
7,5
191
9,5
192
11
193
5,7
195
4,4
Ej.
Inhibicion de PDE9 (nM)
1
18
2
12
6
7,6
12
8,6
13
85
14
81
86
3,3
87
12
92
6,1
94
1,7
95
14
103
13
107
15
109
5,8
119
8,9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
176
8,4
177
9,7
178
4,4
179
6,8
181
4,4
182
5,5
183
3,5
184
4,7
185
19
221
24
283
5,9
427
20
624
10
640
3,3
648
2,0
655
4,7
660
28
668
9,8
198
3,2
199
4,7
200
9,0
201
6,6
202
3,7
203
2,8
204
6,2
207
1,7
208
1,7
123
18
127
5,0
128
5,2
129
1,1
133
8,3
139
3,0
145
8,3
146
5,2
148
5,1
Ademas, se confirmo que una mayoiia de los compuestos de ejemplo incluidos en el compuesto de formula (I), en particular, “el compuesto, en el que R2 es un grupo de formula (II), y Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido” tienen una actividad inhibidora de PDE9 selectiva. La actividad inhibidora de PDE9 selectiva se refiere a una actividad inhibidora mas potente que la actividad inhibidora particularmente sobre PDE1, PDE3 y PDE6, es decir, por ejemplo, un caso en el que el valor de CI50 (nM) es 1/10 o inferior, en comparacion con cualquiera de PDE1, PDE3 y PDE6, preferiblemente un caso en el que el valor de CI50 (nM) es 1/50 o inferior, en comparacion con 1, 2 o con todas de PDE1, PDE3 y PDE6, y mas preferiblemente un caso en el que el valor de CI50 (nM) es 1/100 o inferior, en comparacion con 1,2 o todas de PDE1, PDE3 y PDE6.
Ejemplo de prueba 2: Evaluacion de la actividad inhibidora de PDE9 en celulas
Se introdujo de manera transitoria un gen CRE-luc en el que un gen de luciferasa (luc) estaba ligado al gen de PDE9 y el gen del elemento de respuesta a AMP dclico (CRE), en la celula HEK293 para preparar una celula que expresaba conjuntamente PDE9 y CRE-luc. Al dfa siguiente, se anadieron una disolucion de IBMX 0,5 mM y una de la sustancia de prueba a las celulas y se cultivaron a 37°C durante 6 horas, y entonces se retiro el sobrenadante de cultivo. Se anadio disolucion de tampon fosfato que contema Triton X-100 al 0,2% a lo anterior para romper las celulas. Se evaluo la actividad inhibidora de PDE9 en la celula anadiendo un lfquido de sustrato de luciferina a la disolucion celular obtenida rompiendo las celulas y midiendo la actividad luciferasa en un lector de placas de fluorescencia/luminiscencia.
Como resultado, se confirmo que hay algunos compuestos que presentan la actividad eficaz entre los compuestos de formula (I).
Ejemplo de prueba 3: Accion en el modelo de medicion simultanea para respuestas de contraccion de vejiga/relajacion de uretra de rata
Se llevo a cabo la medicion simultanea de las respuestas de contraccion de la vejiga y relajacion de la uretra usando una rata, con una modificacion parcial de un metodo descrito en Wibberley et al. (Wibberley, A., et al., A. J. Pharmacol., 136: pags. 399-414 (2002)). Es decir, se anestesio una rata Sprague-Dawley (SD) hembra (Charles River Laboratories Japon, Inc.) con uretano, y se expuso la vejiga mediante una incision en la lmea media en la parte inferior del abdomen. Se inserto una canula de doble luz (una canula que tiene una estructura dual mediante PE190 y PE50) desde el vertice vesical en la vejiga, y se fijaron el vertice vesical y la canula mediante suturas en un punto en el que la punta alcanzo la parte proximal de la uretra. Mientras se infundfa solucion salina fisiologica en la uretra a traves de la canula externa, se midio la presion interna uretral mediante un transductor de presion a traves de la canula interna con una solucion salina infundida al interior de la uretra a traves de la canula externa. Por otra parte, se inserto una unica canula (PE50) en la vejiga desde el vertice vesical y se coloco aht Se midio la presion interna de la vejiga a traves de esta canula. Tras haber transcurrido un periodo de estabilizacion posoperatorio, se infundio solucion salina fisiologica al interior de la vejiga a traves de la canula del vertice vesical para provocar una reaccion de contraccion de la vejiga, y provocar por tanto una respuesta de relajacion de la uretra que acompana al reflejo de contraccion de la vejiga. Se administro la sustancia de prueba por via intravenosa o por via intraduodenal.
Como resultado, se confirmo que hay algunos compuestos que presentan la actividad eficaz entre los compuestos de formula (I). Para algunos de los compuestos de formula (I), se muestra la razon con el aumento del tiempo de relajacion de la uretra durante la miccion a 1 mg/kg (aumento con relacion al grupo de administracion de disolvente (frente al vehnculo) (%)) en la tabla 2.
[Tabla 2]
Ej.
Razon con el aumento del tiempo de relajacion de la uretra durante la miccion (frente al vetnculo) (%)
22
142
23
168
40
138
41
159
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
53
145
55
166
56
158
79
139
84
154
95
166
109
158
128
136
Ejemplo de prueba 4: Accion en el modelo de disfuncion de la miccion inducida por farmacos en rata
Se anestesio una rata SD macho (Japan SLC, Inc.) con isoflurano para colocar una canula en la vejiga y la vena yugular y se desperto mas tarde en una jaula Ballman. Despues de un periodo de estabilizacion posoperatorio, se infundio solucion salina fisiologica en la vejiga para provocar la miccion. Se detuvo la infusion de la solucion salina fisiologica inmediatamente despues de la miccion, y se midio la cantidad de orina evacuada usando una balanza de plato colocada bajo una jaula Ballman. Despues de completarse la miccion, se recogio la orina residual por gravedad a traves de una canula colocada en la vejiga, y se midio el peso. Ademas, se midio la presion interna de la vejiga mediante un transductor de presion a traves de la canula de la vejiga. Se provoco disfuncion de la miccion mediante la administracion intravenosa de un agente o una combinacion de un agente anticolinergico, un agonista del receptor a1 y un inhibidor de la produccion de NO, y se observo la dinamica de la miccion despues de la administracion del farmaco. Se administro la sustancia de prueba por via intravenosa, por via oral o por via gastrica.
Como resultado, se confirmo que hay algunos compuestos que presentan la actividad eficaz entre los compuestos de formula (I).
Como resultado de la prueba anterior, se confirmo que algunos de los compuestos de formula (I) tienen una accion inhibidora de PDE9 y se confirmo que algunos de los compuestos de formula (I) tambien tienen una accion de relajacion de la uretra durante la miccion en los modelos animales. Por consiguiente, el compuesto de formula (I) puede usarse para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la degradacion de GMPc por PDE9, por ejemplo, enfermedades tales como disfuncion del almacenamiento, disfuncion de la miccion, enfermedades de la vejiga/uretra, en otra realizacion, vejiga hipoactiva, vejiga hipotonica, vejiga hipocontractil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurogenica, fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esfmter uretral externo, vejiga hiperactiva, y smtomas de las vfas urinarias inferiores derivados de las mismas, e hiperplasia prostatica benigna, cistitis intersticial, prostatitis cronica, calculos uretrales y smtomas de las vfas urinarias inferiores que los acompanan, y similares, y en una realizacion adicional, vejiga hipoactiva, vejiga hipotonica, vejiga hipocontractil, vejiga neurogenica, hipoactividad del detrusor, vejiga hiperactiva, polaquiuria, nicturia, incontinencia, hiperplasia prostatica benigna, smtomas de las vfas urinarias inferiores, disfuncion de la miccion que acompana a un fallo en la relajacion de la uretra o disinergia del detrusor - esfmter uretral externo, cistitis intersticial, prostatitis cronica, calculos uretrales, y similares.
Ademas, algunos compuestos, en los que R2 es un grupo de formula (II), R4 a R6 son hidrogeno, Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido, entre los compuestos de formula (I), tienen una actividad inhibidora selectiva de PDE9 y como resultado, pueden evitarse los efectos secundarios derivados de la accion de otros subtipos de PDE, por medio de lo cual los compuestos pueden ser agentes terapeuticos excelentes que tienen una mayor seguridad. Por ejemplo pueden evitarse el riesgo cardiovascular derivado de la accion inhibidora de PDE3 o el riesgo de ceguera derivado de la accion inhibidora de PDE6 (A. M. Laties Drug Safety 2009; 32, 1-18/J. B. Shipley et al., Am. J. Med. Sci., 1996; 311, 286-291/T. M. Vinogradova et al., Circ. Res., 2008; 102, 761-769).
Puede prepararse una composicion farmaceutica que contiene uno o dos o mas tipos del compuesto de formula (I) o una sal del mismo como principio activo usando excipientes que se usan habitualmente en la tecnica, es decir, excipientes para preparacion farmaceutica, portadores para preparacion farmaceutica, y similares segun los metodos usados habitualmente.
Puede lograrse la administracion o bien mediante administracion oral a traves de comprimidos, pfldoras, capsulas, granulos, polvos, disoluciones y similares, o bien inyecciones de administracion parenteral, tales como inyecciones intraarticulares, intravenosas o intramusculares, y similares, supositorios, disoluciones oftalmicas, pomadas oculares, preparaciones lfquidas transdermicas, pomadas, parches transdermicos, preparaciones lfquidas transmucosas, parches transmucosos, inhaladores y similares.
La composicion solida para su uso en la administracion oral segun la presente invencion se usa en forma de comprimidos, polvos, granulos, o similares. En composiciones solidas de este tipo, uno o dos o mas principios activos se mezclan con al menos un excipiente inactivo. En un metodo convencional, la composicion puede contener aditivos inactivos, tales como un lubricante, un agente disgregante, un estabilizador o un agente que ayuda a la disolucion. Si es necesario, pueden recubrirse los comprimidos o las pfldoras con azucar o una pelmula de una
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sustancia de recubrimiento gastrico o enterico.
La composicion Ifquida para administracion oral contiene emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmaceuticamente aceptables, o similares, y tambien contiene diluyentes inertes generalmente usados, por ejemplo, agua purificada o etanol. Ademas del diluyente inerte, la composicion Kquida puede contener tambien agentes auxiliares, tales como un agente que ayuda a la solubilidad, un agente humectante y un agente de suspension, edulcorantes, aromas, fragancias y antisepticos.
Las inyecciones para la administracion parenteral incluyen preparaciones, suspensiones y emulsiones esteriles de disolucion acuosa o no acuosa. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyeccion y solucion salina fisiologica. Los ejemplos de los disolventes no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, Polisorbate 80 (Farmacopea Japonesa), y similares. Una composicion de este tipo puede contener ademas un agente de tonicidad, un antiseptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un agente que ayuda a la solubilidad. Estos se esterilizan, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro que retiene bacterias, combinando con un bactericida, o irradiacion. Ademas, pueden usarse tambien mediante la preparacion de una composicion solida esteril, y disolviendola o suspendiendola en agua esteril o en un disolvente esteril para inyeccion antes de su uso.
El agente para uso externo incluye pomadas, apositos, cremas, gelatinas, parches, esprais, lociones, gotas oculares, pomadas oculares, y similares. Los agentes contienen bases de pomadas, bases para locion, preparaciones, suspensiones, emulsiones lfquidas acuosas o no acuosas generalmente usadas, y similares.
Como agentes transmucosos tales como un inhalador, un agente transnasal, y similares, se usan aquellos en forma de un estado solido, lfquido o semisolido, y pueden prepararse segun un metodo conocido convencionalmente. Por ejemplo, pueden anadirse apropiadamente a lo anterior un excipiente conocido, y tambien un agente de ajuste del pH, un antiseptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizante, un agente espesante o similares. Para su administracion, puede usarse un dispositivo apropiado para inhalacion o soplado. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto solo o como un polvo de mezcla formulada, o como una disolucion o suspension en combinacion con un portador farmaceuticamente aceptable, usando un dispositivo o pulverizador conocido convencionalmente, tal como un dispositivo de inhalacion de administracion medida, y similares. Un inhalador de polvo seco o similar puede ser para un uso de administracion unica o multiple y puede usarse un polvo seco o una capsula que contiene polvo. Alternativamente, esto puede estar en una forma tal como un pulverizador en forma de aerosol presurizado que usa un agente de eyeccion apropiado, por ejemplo, un gas apropiado tal como clorofluoroalcano, dioxido de carbono, y similares, u otras formas.
En la administracion oral, la dosis diaria es generalmente de desde aproximadamente 0,001 hasta 100 mg/kg, preferiblemente desde 0,1 hasta 30 mg/kg, y mas preferiblemente desde 0,1 hasta 10 mg/kg, de peso corporal, administrada en una porcion o en de 2 a 4 porciones divididas. En el caso de administracion intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente desde aproximadamente 0,0001 hasta 10 mg/kg de peso corporal, una vez al dfa o dos o mas veces al dfa. Ademas, un agente transmucoso se administra en una dosis de desde aproximadamente 0,001 hasta 100 mg/kg de peso corporal, una vez al dfa o dos o mas veces al dfa. La dosis se decide apropiadamente en respuesta al caso individual teniendo en consideracion los smtomas, la edad y el sexo, y similares.
Aunque vana dependiendo de las vfas de administracion, las formas de dosificacion, los sitios de administracion o los tipos de excipientes y aditivos, la composicion farmaceutica de la presente invencion contiene del 0,01 al 100% en peso, y en una determinada realizacion, del 0,01 al 50% en peso de uno o mas tipos del compuesto de formula (I) o una sal del mismo, que es un principio activo.
El compuesto de formula (I) puede usarse en combinacion con diversos agentes para tratar o prevenir enfermedades para las que se considera que el compuesto de formula (I) es eficaz. La preparacion combinada puede administrarse simultaneamente, o por separado y de manera continua, o a un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que van a administrarse conjuntamente pueden ser una combinacion, o pueden prepararse individualmente.
Ejemplos
Ha de entenderse que los compuestos de la presente invencion son aquellos definidos por la reivindicacion 1. Todos los demas compuestos se incluyen para fines de referencia. Por ejemplo, en las tablas 35 a 104 los compuestos siguientes se incluyen para fines de referencia: 1, 11, 12-16, 18-20, 23, 25, 26, 29, 36, 37, 74, 87, 118-120, 145, 151, 244-251, 253, 263-265, 282-332, 351-369, 382-385, 389, 408, 451-454 y 472. En las tablas 143 a 146 los compuestos siguientes se incluyen para fines de referencia: 1-40.
A continuacion en el presente documento, se describiran con mas detalle con referencia a los ejemplos los metodos de preparacion para el compuesto de formula (I) y otros compuestos de referencia. Ademas, cada uno de los procedimientos de produccion para los compuestos de partida se describiran en los ejemplos de preparacion.
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Ademas, los metodos de preparacion para el compuesto de formula (I) no se limitan a los metodos de preparacion de los ejemplos espedficos tal se indica a continuacion, sino que el compuesto de formula (I) puede prepararse mediante cualquier combinacion de los metodos de preparacion o los metodos que resultan evidentes a un experto en la tecnica.
Ademas, para las reacciones de formacion de sal que son evidentes para un experto en la tecnica, hay casos de adicion u omision a o de los metodos de preparacion espedficos de los ejemplos, o los ejemplos de preparacion. Ademas, hay casos en los que las temperaturas de reaccion vanan dentro de un intervalo evidente para un experto en la tecnica, considerando la produccion de la velocidad de reaccion del compuesto, la produccion de subproductos, y similares.
Pueden usarse las abreviaturas siguientes en algunos casos en los ejemplos, ejemplos de preparacion y en las tablas a continuacion: terc-: terciario, Pr: ejemplo de preparacion n.°, Ex: ejemplo n.°, N.°: compuesto n.°, Estructura: formula estructural, Sint.: Metodo de preparacion (el numero muestra que el compuesto de ejemplo se preparo de la misma manera que un compuesto que tiene su numero como el del ejemplo n.°), Datos: datos ffsicoqrnmicos, ESI+: valores de m/z en espectroscopfa de masas (ionizacion ESI, que representa (M+H)+ a menos que se especifique lo contrario), ESI-: valores de m/z en espectroscopfa de masas (ionizacion ESI, que representa (M-H)- a menos que se especifique lo contrario), EI+: valores de m/z en espectroscopfa de masas (ionizacion EI, que representa (M)+ a menos que se especifique lo contrario), FAB+: valores de m/z en espectroscopfa de masas (ionizacion FAB, que representa (M+H)+ a menos que se especifique lo contrario), FAB-: valores de m/z en espectroscopfa de masas (ionizacion FAB, que representa (M-H)" a menos que se especifique lo contrario), APCI+: valores de m/z en espectroscopfa de masas (Ionizacion APCI, que representa (M+H)+ a menos que se especifique lo contrario), APCI/ESI+: valores de m/z en espectroscopfa de masas (ionizacion APCI y ESI realizadas simultaneamente, que representa (M+H)+ a menos que se especifique lo contrario), APCI/ESI-: valores de m/z en espectroscopfa de masas (ionizacion APCI y ESI realizadas simultaneamente, que representa (M-H)- a menos que se especifique lo contrario), pf.: punto de fusion, dec.: descomposicion, RMN: 8 (ppm) de pico en 1H-RMN, s: singlete (espectro), d: doblete (espectro), t: triplete (espectro), q: cuartete (espectro) y a: lmea ancha (espectro) (ejemplo: s a). Ademas, HCl en la formula estructural representa clorhidrato (el numero como prefijo a HCl representa una razon molar). Ademas, [M] de la concentracion representa [mol/l]. Un caso en el que haya una descripcion de “quiral” en la formula estructural indica que el compuesto de ejemplo es una forma opticamente activa, pero hay algunos casos en los que no se determina la estereoqmmica. Un caso en el que no hay descripcion de “quiral” en la formula estructural indica que el compuesto de ejemplo es una mezcla de isomeros geometricos o un racemato. Por consiguiente, un caso en el que hay una descripcion de estereoqmmica pero no hay descripcion de “quiral” indica una mezcla racemica de diastereomeros que tienen configuraciones relativas, y un caso en el que no hay ni una descripcion de estereoqmmica ni una descripcion de “quiral” indica una mezcla de isomeros geometricos, o una mezcla de isomeros opticos.
Ejemplo de preparacion 1
A una mezcla lfquida de 980 mg de 5-(4-bromo-2-nitrofenil)-1-ciclopentil-1H-pirazol en 9,8 ml de tetrahidrofurano, 19,6 ml de etanol, y 2,9 ml de agua se anadio 102 mg de cloruro de amonio, seguido por calentamiento a 70°C. 1,03 g de hierro reducido se anadio a lo anterior, seguido por calentamiento a reflujo durante 4 horas, y enfriado hasta temperatura ambiente. Se separo el material insoluble por filtracion en celite, se concentro el filtrado, y una mezcla lfquida de cloroformo / agua se anadio a lo anterior. Se separo la capa acuosa, y entonces se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 815 mg de 5-bromo-2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)anilina.
Ejemplo de preparacion 2
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una disolucion de 1,15 g de (2E)-1-(4-bromo-2-nitrofenil)-3-(dimetilamino)prop-2- en-1-ona en 9,2 ml de acido acetico se anadio 1,05 g de clorhidrato de ciclopentilhidrazina, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 60 horas. Se vertio el lfquido de reaccion en una mezcla lfquida de agua/acetato de etilo, seguido del ajuste a pH 10 con una disolucion de hidroxido de sodio acuoso 6 M. Se separo la capa acuosa, y entonces se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida, y entonces se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 940 mg de 5-(4-bromo-2-nitrofenil)-1-ciclopentil-1H-pirazol.
Ejemplo de preparacion 3
A una disolucion de 100 mg de 5-bromo-2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)anilina en 2,5 ml de N-metilpirrolidona se anadio 105 mg de CDI, seguido por agitacion a 150°C durante 2 horas usando un reactor por microondas, y enfriado hasta temperatura ambiente. Se recogio el solido precipitado por filtracion, se lavo con acetato de etilo, y entonces se seco bajo presion reducida para obtener 73 mg de 7-bromo-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4- ona.
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Ejemplo de preparacion 4
Bajo una atmosfera de nitrogeno, una mezcla de 3,62 g de 1-(4-bromo-2-nitrofenil)etanona y 5,3 g de (dimetoximetil) dimetilamina se agito a 90°C durante 4 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se recogio el solido precipitado por filtracion. Se lavo el solido obtenido con diisopropil eter y se seco bajo presion reducida para obtener 3,93 g de (2E)-1-(4-bromo-2-nitrofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona.
Ejemplo de preparacion 5
A una disolucion de 735 mg de 7-bromo-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona en 6 ml de dimetilsulfoxido se anadieron de forma secuencial 49 mg de acetato de paladio, 91 mg de 1,3- bis(difenilfosfino)propano, 0,62 ml de trietilamina, y 3 ml de metanol, y se sustituyo la atmosfera en el contenedor de la reaccion con monoxido de carbono. Se agito la mezcla a 70°C durante 7 horas, se enfrio hasta temperatura ambiente, y entonces se vertio en una mezcla lfquida de agua y acetato de etilo. Se separo la capa acuosa, se lavo la capa organica con acido clorhffdrico diluido y salmuera saturada, y entonces se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente bajo presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener 551 mg de 1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-carboxilato de metilo.
Ejemplo de preparacion 6
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una disolucion de 6,95 g de 1-(2-amino-5-bromo-4-metilfenil)etanona y 8,5 ml de trietilamina en 104 ml de tetrahidrofurano se anadio lentamente 3,25 ml de cloruro de acetilo. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertio el lfquido de reaccion en una mezcla lfquida de agua/acetato de etilo, seguido por agitacion durante 30 minutos y se ajusto a pH 3 con acido clorhffdrico 6 M, y se separo la capa acuosa. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y entonces se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 6,33 g de N-(2-acetil-4-bromo-5-metilfenil)acetamida.
Ejemplo de preparacion 7
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadio 6,33 g de N-(2-acetil-4-bromo-5-metilfenil)acetamida a una mezcla ffquida de 3,3 g de (dimetoximetil)dimetilamina y 19 ml de tolueno, seguido por agitacion a 120°C durante 16 horas. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente, entonces se concentro la disolucion, y se anadio diisopropil eter a lo anterior y se trituro. Se recogio el polvo por filtracion, se lavo con diisopropil eter, y entonces se seco bajo presion reducida para obtener 6,92 g de N-{4-bromo-2-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metilfenil} acetamida.
Ejemplo de preparacion 8
A una disolucion de 3,37 g de clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-ilhidrazina en 120 ml de etanol se anadio 3,82 g de carbonato de potasio en polvo, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. A una mezcla se anadio 6 g de N-{4-bromo-2-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metilfenil}acetamida, seguido por agitacion a 80°C durante 16 horas y enfriado hasta temperatura ambiente. Se vertio la mezcla en una mezcla ffquida de agua/acetato de etilo, y se separo la capa acuosa. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 3,96 g de N-{4-bromo-5-metil- 2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil} acetamida.
Ejemplo de preparacion 9
Se suspendieron 3,96 g de N-{4-bromo-5-metil-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}acetamida en 18 ml de acido clortndrico 12 M, seguido por agitacion a 120°C durante 40 minutos. Se enfrio el ffquido de reaccion hasta temperatura ambiente, entonces se vertio en una mezcla ffquida de disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa /acetato de etilo, y se ajusto a pH 10 con una disolucion de hidroxido de sodio acuoso 6 M. Se separo la capa acuosa, y entonces se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y entonces se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano/ acetato de etilo) para obtener 3,36 g de 4-bromo-5-metil-2- [1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]anilina.
Ejemplo de preparacion 10
A una mezcla de 2,63 g de 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8- carboxilato de metilo en 52 ml de metanol se anadio 10,2 ml de una disolucion de hidroxido de sodio acuoso 3 M, seguido por agitacion a 60°C durante 20 horas. Se filtro el material insoluble, y el filtrado se ajusto a pH 2 con acido clorhffdrico concentrado, y se agito durante 1 hora tal como estaba. Se recogio el polvo precipitado por filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener 2,49 g de acido 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-
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pirazolo[4,3-c]quinolin-8-carbox^lico como un polvo.
Ejemplo de preparacion 11
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una disolucion de 1,0 g de 1-(4-bromo-2-nitrofenil)butano-1,3-diona en 10 ml de acido acetico se anadieron 501 mg de clorhidrato de ciclopentilhidrazina, seguido por agitacion a 100°C durante 1 hora y 30 minutos. Se concentro el ffquido de reaccion, y se anadio al residuo obtenido acetato de etilo. Se lavo la disolucion con disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y entonces se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener 770 mg de 5-(4-bromo-2-nitrofenil)- 1 -ciclopentil-3-metil-1H-pirazol.
Ejemplo de preparacion 12
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una disolucion de 4,95 g de 2-(4-bromo-2-nitrobenzoil)-3-oxobutanoato de terc- butilo en 30 ml de diclorometano se anadieron 20 ml de acido trifluoroacetico bajo enfriado en hielo. Se templo la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 2,5 horas, y entonces se evaporo el disolvente bajo presion reducida. Se anadio al residuo acetato de etilo, y se lavo la disolucion con disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 2,7 g de 1-(4-bromo-2-nitrofenil)butano-1,3-diona.
Ejemplo de preparacion 13
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una suspension de 2,28 g de cloruro de magnesio en 50 ml de tetrahidrofurano se anadieron 3,80 g de 3-oxobutanoato de terc-butilo a temperatura ambiente. Se enfrio la mezcla a -8°C, y se anadieron 3,9 ml de piridina a lo anterior, seguido por agitacion a la misma temperatura durante 30 minutos, templando hasta temperatura ambiente, y agitando de manera adicional durante 30 minutos. Se enfrio la mezcla a -8°C, y se anadio una disolucion de 5,3 g de cloruro de 4-bromo-2-nitrobenzoilo en 20 ml de tetrahidrofurano a lo anterior, seguido por agitacion a la misma temperatura durante 1 hora, templando hasta temperatura ambiente, y agitando de manera adicional durante 1,5 horas. Se vertio la mezcla en una mezcla lfquida de agua y acetato de etilo, y se ajusto a pH 3 con acido clorlffdrico concentrado. Se separo la capa acuosa, y entonces se lavo la capa organica con disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida para obtener 4,95 g de 2-(4-bromo-2- nitrobenzoil)-3-oxobutanoato de terc-butilo.
Ejemplo de preparacion 14
A una mezcla de 1,60 g de 1-(bencilpirrolidin-3-il)-8-bromo-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona en 80 ml de dimetilsulfoxido se anadieron 1,27 g de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0), 2,04 ml de trietilamina, y 3 ml de metanol. La atmosfera en el contenedor de la reaccion se sustituyo con monoxido de carbono, seguido por agitacion a 70°C durante 10 horas. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion, y entonces se anadio agua a lo anterior, seguido por extraccion con cloroformo/metanol. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida, y el solido obtenido se calento y se lavo con acetato de etilo, y entonces se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se recogio el solido por filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener 1,33 g de 1-(1-bencilpirrolidin-3-il)-7-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]quinolin-8-carboxilato de metilo.
Ejemplo de preparacion 15
Se anadieron 4,3 g de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 66 mg de 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, y 45 mg de acetato de paladio a 50 ml de butilvinil eter, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 15 minutos, y agitacion a 75°C durante 2 dfas. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de celite, y se concentro el filtrado bajo presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 4,4 g de 4-[(viniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo de preparacion 16
Se anadieron a una mezcla de 3,23 g de 4-bromo-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-5- (trifluorometil)anilina en 32 ml de N-metilpirrolidona 2,6 ml de DIPEA y 1,8 g de CDI, seguido por agitacion a 150°C durante 1,5 horas. Despues de enfriar en hielo, se anadieron diisopropil eter/acetato de etilo (4/1) y hielo a lo anterior, seguido por agitacion. Se recogio el solido precipitado por filtracion, y se lavo con agua y diisopropil eter/acetato de etilo (4/1). El solido obtenido se calento y se lavo con diisopropil eter/acetato de etilo (4/1), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se recogio el solido por filtracion, se lavo con dietil eter, y entonces se seco bajo presion reducida para obtener 2,95 g de 8-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7- (trifluorometil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
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Ejemplo de preparacion 17
A una mezcla de 11,6 g de 1-[2-amino-4-(trifluorometil)fenil]etanona, 60 ml de acetonitrilo, y 230 ml de dietil eter se anadieron 2,85 g de Amberlyst (marca registrada) 15, y 10,1 g de N-bromosuccinimida se anadio en porciones a lo anterior tres veces en un bano de hielo. Despues de agitar durante 30 minutos en un bano de hielo, se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro el material insoluble y se lavo con acetato de etilo. Se separo el filtrado por la adicion de agua y acetato de etilo. Se lavo la capa organica con una disolucion al 10% de tiosulfato de sodio acuoso y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 10,36 g de 1-[2-amino-5-bromo-4-(trifluorometil) fenil]etanona.
Ejemplo de preparacion 18
A una mezcla de 6,0 g de diclorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-ilhidrazina en 175 ml de N-metilpirrolidona se anadieron 11 ml de DIPEA, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reaccion se anadieron 8,86 g de N-{4-bromo-2-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-(trifluorometil)fenil}-2,2,2- trifluoroacetamida, seguido por agitacion a 110°C durante 1 hora. Al lfquido de reaccion se anadio agua, seguido por extraccion con acetato de isopropilo, y se lavo la capa organica con salmuera saturada. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol). Se trituro la sustancia oleosa obtenida con dietil eter/n-hexano para obtener 4,19 g de N-{4-bromo-2-[1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida.
Ejemplo de preparacion 19
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una disolucion de 330 mg de (3S)-3-fenilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo en 3,5 ml de DMF se anadieron 75,4 mg de hidruro de sodio (incluyendo aceite mineral al 40%) bajo enfriado en hielo, seguido por agitacion durante 30 minutos. A la mezcla se anadieron 0,27 ml de 2-bromoetil metil eter, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se anadieron 75,4 mg de hidruro de sodio (incluyendo 40% aceite mineral) y 0,6 ml de 2-bromoetil metil eter, seguido por agitacion adicional durante 8 horas. Se vertio la mezcla en una mezcla lfquida de agua y acetato de etilo, y se separo la capa acuosa. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener 330 mg de (3S)-4-(2-metoxietil)-3-fenilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo de preparacion 20
Se agito una mezcla de 3 g de p-toluenosulfonato de 4-etoxibutilo, 2,65 g de (3R)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo, 3,07 ml de trietilamina, y 30 ml de acetonitrilo a 90°C durante 3 horas. Se vertio el ffquido de reaccion en disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener 3,1 g de (3R)-4-(4-etoxibutil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo de preparacion 21
Se anadio a una disolucion de 420 mg de 4-[3-(piridin-3-il)propil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo en 6 ml de metanol 2 ml de una disolucion de cloruro de hidrogeno - dioxano 4 M, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida para obtener 395 mg de triclorhidrato de 1-[3- (piridin-3-il)propil]piperazina.
Ejemplo de preparacion 22
A una disolucion de 2,0 g de 4-[(ciclopropiloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 20 ml de diclorometano se anadieron 3,0 ml de acido trifluoroacetico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentro el lfquido de reaccion bajo presion reducida, y al residuo se anadieron disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa y acetato de etilo. Se separo la capa organica, entonces se lavo con salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente bajo presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basica (cloroformo/metanol) para obtener 756 mg de 4- [(ciclopropiloxi)metil]piperidina.
Ejemplo de preparacion 23
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una mezcla de 693 mg de hidruro de litio aluminio y 30 ml de tetrahidrofurano se anadio gota a gota una disolucion de 1,0 g de 1-(piperidin-1-il)ciclobutanocarbonitrilo en 18 ml de tetrahidrofurano bajo enfriado en hielo. Se agito el lfquido de reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. Bajo enfriado en
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hielo, se anadieron 1,5 ml de agua y 1,5 ml de una disolucion de hidroxido de sodio acuoso al 15% gota a gota a lo anterior. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo y se filtro el lfquido de reaccion. Se concentro el filtrado bajo presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener 932 mg de 1-[1-(piperidin-1-il)ciclobutil]metanamina.
Ejemplo de preparacion 24
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una disolucion de 1,5 g de 4-[3-(piridin-3-il)propanoil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo en 25 ml de tetrahidrofurano se anadieron 7 ml de una disolucion 1 M borano/tetrahidrofurano bajo enfriado en hielo. Se calento la mezcla a reflujo durante 6 horas, y entonces se enfrio hasta temperatura ambiente, y se anadieron 10 ml de metanol a lo anterior, seguido por calentamiento adicional a reflujo durante 16 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se concentro la mezcla bajo presion reducida, y se anadio un lfquido mezcla de disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa y acetato de etilo a lo anterior. Se separo la capa acuosa, y entonces se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener 1,43 g de 4-[3-(piridin-3-il)propil]piperazin-1- carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo de preparacion 25
A 3,9 g de (4,4-difluorociclohexil)metanol se anadieron 40 ml de tolueno. Se anadieron 10,2 g de trifenilfosfina a lo anterior a temperatura ambiente, seguido por agitacion durante un tiempo. Se enfrio la mezcla en hielo, y se anadieron 7,2 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo en porciones a lo anterior mientras que se mantema la temperatura interna a aproximadamente 10 a 15°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evaporo el disolvente y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n- hexano/acetato de etilo) para obtener 10,7 g de 1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc- butilo.
Ejemplo de preparacion 26
Se agito una disolucion de 1,5 g de 4-hidroxipiridina, 7,6 g de cianometilenotributilfosforano, y 1,4 g de (2S)-2-fluoro- 1-propanol en 20 ml de tolueno a 105°C durante la noche. Al residuo se anadieron acido clorhfdrico 1 M y acetato de etilo, y se separo la capa acuosa. Se ajusto la capa acuosa a pH 11 por la adicion de una disolucion 1 M de hidroxido de sodio acuoso, y se separo la capa organica por la adicion de acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente bajo presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener
2,2 g de 4-{[(2S)-2-fluoropropil]oxi}piridina.
Ejemplo de preparacion 27
A una mezcla de (3R)-1 -metilpirrolidin-3-ol en 35 ml de tetrahidrofurano se anadieron 18,2 g de trifenilfosfina, y una disolucion de 13,2 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano se anadio gota a gota a lo anterior bajo enfriado en hielo, seguido por agitacion durante 1 hora, y agitacion adicional a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadieron 40 ml de un acido clorlffdrico 6 M, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Al lfquido de reaccion se anadieron 40 ml de agua, se evaporo el tetrahidrofurano bajo presion reducida, y entonces se anadieron 20 ml de diclorometano a lo anterior para llevar a cabo la separacion lfquida. A la capa acuosa obtenida se anadieron 20 ml de diclorometano para llevar a cabo la separacion lfquida dos veces, y se separo la capa acuosa. Se evaporo el agua de la capa acuosa bajo presion reducida, y entonces se coevaporo con isopropanol. Se recogio el solido obtenido por filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener 7,92 g de diclorhidrato de (3S)-3-hidrazino-1 -metilpirrolidina.
Ejemplo de preparacion 28
A una disolucion de 357 mg de 2,2-difluoro-3-metoxipropionato de metilo en 7 ml de tetrahidrofurano se anadieron 2,7 ml de una disolucion 1 M de hidroxido de sodio acuoso, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se acidifico el ffquido de reaccion por la adicion de 3,0 ml de acido clorhffdrico 1 M y entonces se extrajo con acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro el disolvente bajo presion reducida. Al residuo se anadieron 7 ml de 1,2-dicloroetano y 25 |il de DMF, y 219 |il de cloruro de oxalilo se anadieron a lo anterior bajo enfriado en hielo, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se enfrio el lfquido de reaccion en hielo, y se anadieron 1,9 ml de trietilamina y 560 mg de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo a lo anterior, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reaccion se anadieron cloroformo y agua, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo la mezcla con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro el disolvente bajo presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 500 mg de 4-(2,2-difluoro-
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3-metoxipropanoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo de preparacion 29
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 63 ml de dietilzinc (disolucion de hexano 1,0 M) a 92 ml de 1,2- dicloroetano a -40°C, y de manera subsiguiente una disolucion de 2,5 g de 4-[(viniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 134 ml de 1,2-dicloroetano se anadio a lo anterior, seguido por agitacion a -4o°C durante 30 minutos. Se anadieron 7,5 ml de cloroiodometano a lo anterior, seguido por agitacion durante 4 horas mientras que se eleva la temperatura desde -40°C hasta -15°C. A la mezcla de reaccion se anadio en porciones una disolucion saturada acuosa de cloruro de amonio, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro bajo presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna sobre gel de sffice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 2,0 g de 4- [(ciclopropiloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo de preparacion 30
Se anadieron 2,2 g de 4-{[(2S)-2-fluoropropil]oxi}piridina a una disolucion de 22 ml de acido acetico en 22 ml de metanol, y 500 mg de paladio al 10% sobre carbono (tipo humedo) se anadieron a lo anterior bajo una atmosfera de argon. Se agito el ffquido de reaccion a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmosfera de hidrogeno de 3 atm. Se filtro el ffquido de reaccion a traves de celite y se concentro el filtrado bajo presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sffice basica (cloroformo/metanol) para obtener 988 mg de 4- {[(2S)-2-fluoropropil]oxi}piperidina.
Ejemplo de preparacion 31
A una mezcla de 500 mg de 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina, 580 mg de (3R)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc- butilo, 506 mg de terc-butoxido de sodio, y 61 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno en tolueno se anadieron 48 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), seguido por agitacion a 110°C durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se vertio el ffquido de reaccion en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sffice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 780 mg de (3R)-4-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo de preparacion 32
A una mezcla de 500 mg de 3-(ciclopropiloxi)propanol en 5 ml de diclorometano se anadieron 1,2 ml de trietilamina y
1,3 g de cloruro del acido p-toluenosulfonico bajo enfriado en hielo, seguido por agitacion durante 4 horas. Se diluyo el ffquido de reaccion con cloroformo, se lavo con acido clorhfdrico 1 M, disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa, y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces se concentro bajo presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna sobre gel de sffice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener 522 mg de p-toluenosulfonato de 3-(ciclopropiloxi)propilo.
Ejemplo de preparacion 33
A una disolucion de 12,8 g de 1-[2-amino-5-bromo-4-(trifluorometil)fenil]etanona de 190 ml de diclorometano se anadieron 8,82 ml de trietilamina, y una disolucion de 7,66 ml de anhfdrido trifluoroacetico en 5 ml de diclorometano se anadio gota a gota a lo anterior durante 10 minutos bajo enfriado en hielo, seguido por agitacion durante 30 minutos. Ademas, se anadieron 2,65 ml de trietilamina en 2,3 ml de anhfdrido trifluoroacetico gota a gota a lo anterior bajo enfriado en hielo, seguido por agitacion durante 30 minutos. Al ffquido de reaccion se anadio agua, seguido por extraccion con cloroformo, y se lavo la capa organica con disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa /hielo (1/1) y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo el material insoluble por filtracion, y entonces se evaporo el disolvente bajo presion reducida para obtener 18 g de N-[2- acetil-4-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida.
De la misma manera que en el metodo del ejemplo de preparacion 1, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 1-1 a 1-2 ; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 2, se preparo el compuesto del ejemplo de preparacion 2-1; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 3, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 3-1 a 3-13; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 5, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 5-1 a 5-19; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 6, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 6-1 a 6-2; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 7, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 7-1 a 7-3; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 8, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 8-1 a 8-18; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 9, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 9-1 a 9-17; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 10, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 10-1 a 10-21; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 14, se prepararon los compuestos de los ejemplos
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de preparacion 14-1 a 14-2; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 16, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 16-1 a 16-8; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 17, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 17-1 a 17-2; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 19, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 19-1 a 1916; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 20, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 20-1 a 20-3; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 21, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 21-1 a 21-39; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 24, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 24-1 a 24-2; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 25, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 25-1 a 25-4; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 26, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 26-1 a 26-2; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 28, se preparo el compuesto del ejemplo de preparacion 28-1; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 30, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 30-1 a 30-2; de la misma manera que el metodo del ejemplo de preparacion 31, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 31-1 a 312; de la misma manera que el metodo del ejemplo 7 a continuacion, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 34-1 a 34-14; de la misma manera que el metodo del ejemplo 4 a continuacion, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 35-1 a 35-6; de la misma manera que el metodo del ejemplo 2 a continuacion, se preparo el compuesto del ejemplo de preparacion 36; y de la misma manera que el metodo del ejemplo 5 a continuacion, se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 37-1 a 37-2; usando en cada uno los materiales de partida correspondientes.
En las tablas 3 a 26 se muestran las estructuras de los compuestos de los ejemplos de preparacion, y en las tablas 27 a 34 a continuacion se muestran los datos fisicoqmmicos de los compuestos de los ejemplos de preparacion.
Ejemplo 1
Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una disolucion de 148 mg de 5-cloroindolina en 1 ml de tolueno se anadieron 0,54 ml de una disolucion de trimetilaluminio 1,8 M en tolueno a 0°C, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas (solucion A). Bajo una atmosfera de nitrogeno, a una mezcla de 100 mg de 1-ciclopentil-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-carboxilato de metilo en 3 ml de tolueno se anadio la disolucion A, seguido por agitacion a 70°C durante 8 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, a la mezcla de reaccion se anadio acido clortndrico diluido, y se vertio la mezcla en una mezcla lfquida de agua y acetato de etilo. Se ajusto el pH a 10 con amoniaco acuoso al 28%. Se separo el material insoluble por filtracion. Se separo la capa acuosa, se lavo la capa organica con salmuera saturada y entonces se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente bajo presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol=100/0-92/8) para obtener 65 mg de 7-[(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbonil]-1 -ciclopentil-
1.5- dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona como un polvo blanco.
Ejemplo 2
A una mezcla de 120 mg de acido 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8- carboxflico en 2,4 ml de DMF se anadieron 130 mg de 1-(piridin-3-ilmetil)piperazina, 0,19 ml de DIPEA, y 177 mg de TBTU, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrio el lfquido de reaccion en hielo y se vertio en una disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol=100/0-92/8) para obtener polvo blanco. Se suspendio el polvo en 1 ml de metanol, y 0,37 ml de una disolucion de cloruro de hidrogeno - acetato de etilo 4 M se anadio a lo anterior, seguido por agitacion durante 30 minutos. Se recogio el polvo obtenido por filtracion, se lavo con metanol, y entonces se seco bajo presion reducida para obtener 82 mg de diclorhidrato de 7-metil-8-{[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona como un solido blanco.
Ejemplo 3
A una mezcla de 8,2 mg de acido 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8- carboxflico, 3,8 mg de 1-(2-aminoetil)piperidina, 13,1 |il de DIPEA, y 0,4 ml de DMF se anadio una mezcla de 9,8 mg de HATU y 0,1 ml de DMF, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se purifico el lfquido de reaccion por HPLC preparativa (metanol/disolucion de acido formico acuosa al 0,1%) para obtener 3,6 mg de 7- metil-4-oxo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8-carboxamida.
Ejemplo 4
A una mezcla de 224 mg de clorhidrato de 1-(1-bencilpirrolidin-3-il)-8-{[4-(etoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-
1.5- dihidro-4H-pirazolo [4,3-c]quinolin-4-ona en metanol se anadieron 23 mg de un polvo de hidroxido de paladio al 10%/carbono, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atmosfera de hidrogeno de 3 atm. Despues de volver a la presion normal y sustituir con argon, se elimino el material insoluble por filtracion, y se
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Ejemplo 5
A una mezcla de 110 mg de acido 1-ciclopentil-7-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8-carbox^lico en
4,4 ml de DMF se anadieron 73 mg de 1-(2-isopropoxietil)piperazina, 121 |il de DIPEA, y 202 mg de HATU, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reaccion se anadieron disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa y agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol=100/0-95/5). A la sustancia oleosa obtenida se anadieron 2 ml de metanol y 265 |il de una disolucion de cloruro de hidrogeno - acetato de etilo 4 M, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida, y 0,5 ml de metanol y 3 ml de dietil eter se anadieron a lo anterior, seguido por agitacion a temperatura ambiente para dar un polvo, que se recogio por filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener 140 mg de clorhidrato de 1-ciclopentil-8-{[4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il]carbonil}-7- metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona como un polvo blanco.
Ejemplo 6
A 95 mg de (3R)-1-{[7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8- il]carbonil}piperidin-3-carboxilato de etilo se anadieron 5 ml de etanol y 200 |il de una disolucion de hidroxido de sodio acuoso 3 M, seguido por agitacion a 70°C durante 9 horas. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion, y se anadieron agua y acetato de etilo a lo anterior para llevar a cabo la separacion ffquida. Se ajusto la capa acuosa a aproximadamente pH 4 con 1 ml de acido clorhfdrico 1 M, entonces la disolucion se coevaporo con tolueno, y se recogio el polvo precipitado por filtracion. Se seco el polvo obtenido bajo presion reducida para obtener 71 mg de acido (3R)-1-{[7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8-il]carbonil}piperidin-3- carboxflico como un polvo blanco.
Ejemplo 7
A una mezcla de 33 mg de clorhidrato de 8-{[4-(etoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-pirrolidin-3-il)-1,5-dihidro- 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona en 0,66 ml de 1,2-dicloroetano y 0,26 ml de acido acetico se anadieron 210 |il de una disolucion de formaldehffdo acuoso al 37% y 44 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertio el ffquido de reaccion en una disolucion 1M de hidroxido de sodio acuoso, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol=100/0-90/10). Se disolvio el compuesto obtenido en 1 ml de diclorometano, y 20 |il de una disolucion de cloruro de hidrogeno - acetato de etilo 4 M se anadio a lo anterior, seguido por agitacion durante 15 minutos. Entonces, se evaporo el disolvente bajo presion reducida, y se recogio el solido por filtracion, se lavo con dietil eter, y entonces se seco bajo presion reducida para obtener 24 mg de clorhidrato de 8-{[4-(etoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona como un solido blanco.
Ejemplo 8
A una mezcla de 8,2 mg de acido 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8- carboxflico, 7,7 mg de monoclorhidrato de 3-piperidin-4-il-benzoato de metilo, 3,4 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 7,0 |il de trietilamina, y 1,0 ml de DMF se anadieron 100 mg de PS-carbodiimida (Biotage), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reaccion se anadieron 75 mg de MP-Carbonato (Biotage), 50 mg de PS-isocianato (Biotage), y 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente, seguido por agitacion durante 2 horas. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro el filtrado bajo presion reducida. Al residuo obtenido se anadieron 0,5 ml de metanol, 0,5 ml de tetrahidrofurano, y 0,5 ml de una disolucion de hidroxido de sodio acuoso 1 M, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Al lfquido de reaccion se anadieron 0,5 ml de acido clorlffdrico 1 M y se evaporo el disolvente bajo presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante LC-EM preparativa (metanol/disolucion de acido formico acuosa al 0,1%) para obtener 5,8 mg de acido 3-(1-{[7-metil-4-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8-il]carbonil}piperidin-4-il)benzoico.
Ejemplo 9
A una mezcla de 11,9 mg de 7-metil-8-(piperazin-1-ilcarbonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
5
10
15
20
25
30
c]quinolin-4-ona, 15,9 mg de 6-(1-pirrolidinil)nicotinaldel'ndo, 0,3 ml de 1,2-dicloroetano, y 30 |il de acido acetico se anadieron 19,1 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Al lfquido de reaccion se anadio disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa, seguido por extraccion con cloroformo. Se evaporo el disolvente de la capa organica bajo presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por HPLC preparativa (metanol/ disolucion de acido formico acuosa al 0,1%) para obtener 9,7 mg de 7- metil-8-[(4-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-]metil}piperazin-1-il)carbonil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
Ejemplo 10
A una mezcla de 6,0 mg de (3S)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo, 17,3 mg de 6-morfolinopiridina-2- carbaldehndo, 0,3 ml de 1,2-dicloroetano, y 5,2 |il de acido acetico se anadieron 19,1 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Al lfquido de reaccion se anadio disolucion de hidrogeno carbonato de sodio saturada acuosa, seguido por extraccion con cloroformo. Se evaporo el disolvente de la capa organica bajo presion reducida. Al residuo obtenido se anadieron 300 |il de metanol y 100 |il de una disolucion de cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida, y al residuo obtenido se anadieron 8,2 mg de acido 7-metil-4- oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]quinolin-8-carboxflico, 26,1 |il de DIPEA, y 0,4 ml de DMF. Entonces, una mezcla de 9,5 mg de HATU y 0,1 ml de DMF se anadio a lo anterior, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se purifico el lfquido de reaccion por HPLC preparativa (metanol/ disolucion de acido formico acuosa al 0,1%) para obtener 11 mg de 7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2- il]metil}piperazin-1-il]carbonil}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
De la misma manera que en los metodos de los ejemplos 1 a 10, se prepararon los compuestos de los ejemplos 11 a 677 mostrados en las tablas a continuacion. Las estructuras de los compuestos de los ejemplos se muestran en las tablas 35 a 104, y los metodos de preparacion y los datos fisicoqmmicos de los compuestos de los ejemplos se muestran en las tablas 105 a 142.
Ademas, en las tablas 143 a 146 se muestran las estructuras de otros compuestos de los compuestos de formula (I). Estos pueden prepararse facilmente por cualquiera de los metodos de preparacion anteriores, los metodos descritos en los ejemplos, los metodos evidentes para los expertos en la tecnica, o metodos modificados de los mismos.
imagen16
Pr
Estructura
3-5
R N-N 3 H
3-6
^Vn HX'^N^O 3 H
3-7
°Q. N-N BrV/5V^:s:r HX'A^k'N'^0 3 H
3-8
HoC O-O-x V N-N BrV^V^r H-C'A^5^N'^0 3 H
3-9
Q N-N BrYYY H3WnA0 H
imagen17
imagen18
Pr
Estructura
5-4
Q O N-N ^°YvV H-C^N^O 3 H
5-5
f=L O N-N ^°YrY 3 H
5-6
? O N-N H>c'°VyV HX^^N^O 3 H
5-7
°a O N-N H3-°wy 3 H
5-8
o ^ sn-n Hs%YrY 3 H
imagen19
Pr
Estructura
5-18
P 0 N-N 3 H
5-19
¥ O N'N 3 H
6
ch3 “W, oAch3
6-1
ch3 °yCH3 OyV^H Br j ch3
6-2
HjO^O bA\° ch3
Pr
Estructura
7
0 h3c'^^nh ch3 O^CHj
7-1
^3^'—^Hg A h3c^o
7-2
BrY^Av^^CH3 9-V^NH CH3 ^H3 O^CHg
7-3
0 BrYY^^N"CH3 f3c^^nh ch3 o^cf3
8
Q N H c-\^nh o^ch3
imagen20
Pr
Estructura
8-11
Quiral O^J o^ch3
8-12
H3C\ ^ Q M H,C'^Vs^NH o^ch3
8-13
Quiral H3°-0, A o^ch3
8-14
■h. H-C^^NH A o^ch3
Pr
Estructura
8-15
H3C'^^"NH A o^ch3
8-16
F ~ F^N- H.C^^NH o^ch3
8-17
q bJ^Xj O^CH,
8-18
0-X^A.nh CH3 o^ch3
imagen21
Pr
Estructura
9-6
Q N-N Br\^wV H3C—^^NH2
9-7
Q. n-n H3cJO-NHj
9-8
Quiral b Sjo h3c'^'^"nh2
9-8
h3c'^v^vnh2
9-10
Quiral <0, h3c'^v^v'nh2
imagen22
Pr
Estructura
9-12
Quiral v-O. Vn h3c'^^nh2
9-13
’h„ n'N h3c^^v-nh2
9-14
9 n-n H3C'A^v'NH2
9-15
H3C'^^'NH2
9-16
q ^0 H h3c'^v^'nh2
Pr
Estructura
9-17
o CH,
10
Q O N-N 3 H
10-1
o O N-N hoqTT H^C'^'^N'^O 3 H
10-2
R O N-N Ho-VqqV H-C'^^N^O • 3 H
10-3
O N-N H-C^^N^O 3 H
Pr
Estructura
10-4
°cx Q N'N HO iTl 3 H
10-5
HgC'^^NHj
10-6
^—N M o n-n ho Vvy 3 H
10-7
h3c °o^n-n H0 rffi H,C^^N^O 3 H
10-8
o O N-N ho^yyV 3 N O H
10-9
R 0 n-n h3c^A^n^0 H
Pr
Estructura
10-10
o Quiral \—L O N-N HX^^N^O 3 H
10-11
ho^yvV HX^^N^O 3 H
10-12
O^l Quiral ^—v O N-N HX'^^N^O 3 H
10-13
H,C 3 \ Q O N-N HC^^N^O 3 H
10-14
Quiral h3c-n^ o ""n-n 3 H
imagen23
Pr
Estructura
13
HsC^3 HgC o CHg 0 Br'^s^N=0 l_ O
14
O N-N H3"°YrY 3 H
14-1
o O N-N H3"°YrY CH, H
14-2
Q O N-N FLC, X JL.} 3 o^rY|[ FX'^^'N'^O 3 H
Pr
Estructura
15
_ CH- A)cCH3
16
Q N-N F.C^'-^N'X) 3 H
16-1
Cl N-N h3c^X^XnX0 H
16-2
Quiral cX) N-N HX^^'N'^O 3 H
16-3
0>N Br^^L/ FLC^'^^'^N^O 3 H
imagen24
Pr
Estructura
17
BrX^AcH3 f3c>v^^nh2
17-1
hCOC° ch3
17-2
ch3 Br^f° ch3
18
Q „ n'N o^cf3
19
Quiral CH3 rf^ o''VCH3 ^V^n^oCH3 CT * I ch3
19-1
Quiral PH3 o^CH3 ch3
Pr
Estructura
19-2
Quiral CH3 q^CH3 CVnVHs H3c'N^
19-3
ch3 .Nk ^CHS l J ^ L CH3 h3c'n-J
19-4
Quiral • CrL O 3 _ )=o £°XJ
19-5
CH. o^ch3 1 CH» r'^N'XD r° ch3
19-6
CH, q^CH3 V ch3 rV*o 3 h3c^o ch3
Pr
Estructura
19-7
CH3 o^CH3 \CH, r^N^o rNs^ H3cJb i-lc^T 3 ch3
19-8
ch„ O^TCH3 V ch3 H.O H3cn °'ch3
19-9
Quiral o ch3 3
Q |
ch3
19-10
, CEL Quiral CH3 VyX
CT 1
CO X -o
Pr
Estruciura
19-11
ch3 QU'ral ?H3 0^H3 3
\ X o-o
19-12
Quiral CH3 q-VCH3 HP I CH3
r h3c"°
19-13
Quiral 0^c3h3 I CH3 H3CY^N^0
r ^0 h3c
19-14
CH3 Quiral CH3 o'^rCH3 p-lO
ch3
Pr
Estructura
19-15
aFs 9 /CHs 'i r^NAo^fCH3 L___N^J CH3
O ch3 /sk,A>cH3 r y o ch3
19-16
/
20
ch3 Quiral /tCH3 C)CH3 H3C'y^n^0 h3c^
20-1
ch3 Quiral AtCH3 o ch3 H3CY^N^O o—^ h3c^
Pr
Estructura
20-2
CH, ^~CH I CH» CH, r^N^O
20-3
ch3 Quiral A:ch3 o ch3 H3Cv^'n'^o
21
3HCI OuXr
21-1
Quiral 2HCI ch3
21-2
Quiral ^ 2HCI OT I ch3
Pr
Estructura
21-3
3HCI ch3
21-4
/N. 3HCI ^V'NH h3c'N^
21-5
2HCI r^NH f-0^ F
21-6
2hci r-NH <y ch3
21-7
Quiral yvNH HCI ^ £° F"' CH3
21-8
Quiral h3c ^
imagen25
imagen26
Pr
Estructura
21-30
Quiral 9H3 2HCI [ yn CT ch3
21-31
2HCI F .NH h2n
21-32
2HCI /s. f^NH F3C'°^—^
21-33
Quiral 2HCI H3GY^NH fTVN'^J ch3
21-34
Quirai 2HCI 3 "f^NH FAfN ch3
Pr
Estructura
21-35
F F- : 2HCI vnh2
21-36
2HCI r1 O ch3 CH3 Quiral rSH ,nJ ch3
21-37
2HCI GH3 Quiral r^NH rV F,CJ CH=
21-38
Quiral 2HCI H3Cy^NH f3c
21-39
Quiral 2HCI H3CY^NH
Pr
Estructura
22
r^NH
22-1
r> H,C>
r^NH
22-2
/ /
23
Qn^NH2
CO mx « lOl o^° o °=< 0 V
24
(fS
24-1
CH, o^—ch3 jL ch3 h3c^°
Pr
Estructura
24-2
H3<^CH3 O CH, r>Ao s H.O-0^
25
Fp> L X ch3 O^NH H3C O H3C CHg
25-1-
CH3 Quiral / i O^-NH h3c 0 H3CTh3
25-2
CH, H3CpCH3 OyO H3C^c> 0^0
Pr
Estructura
27
Quiral 2HCI HN,'-Q^'CH3
28
oh3 rv H3C'°
28-1
CH, 0^CH3 i CH3 Oyn^ h3c-°
O /CH3 X /vch3 ° Ch33
30
Quiral j^^NH v°
ch3
Pr
Estructura
25-3
Quiral ?5> °D, i ™3 "tji Ao O^NH H3C O H3C CH3
25-4
FXF ch3 V 0^CH’ T 1 CH3 O^NH h3c O H3C CH3
26
Quiral r^N V CHS
26-1
Quiral r^N V CH3
26-2
O ch3
Pr
Estructura
32
4.^ o
33
BrX5AcH3 f3c'Av^v'nh o^cf3
34-1
ch3 !fS ?^hHs ch3
34-2
ch3 0^cf3 OyNJ 3 h3c_o
34-3
Quiral 9 ^ 'N"\-Nr ^ ch3
Pr
Estructura
30-1
Quiral r^NH o'O V ch3
30-2
X Q Li. Li.
31
Quiral Ch3 H3C"r^'N^0CH33 ch3
31-1
Quiral N /CH3 Tryfe,' ,-f? ch3
31-2
_ . , CH, Qu,ral XJCH, fjQT* ch3
imagen27
Pr
Estructura
34-9
Quiral 9^ nA"CH3 ? CH, a ° CT ch3
34-10
CH, 0^-CH3 °"ch3
34-11
h3c ch3 HjC^OyO 0 V CH, O'
34-12
Quiral ch3 O 0H3 rV F3CJ CH3
Pr
Estructura
34-13
Quiral H3C O CH, O CH ch3
34-14
Quiral CH, q^-ch3 V CH, 3 h3cV^nAo F3Cj
35-1
CF, Quiral W "ch3
35-2
Quiral ^^CF3 ■o\
35-3
p'CH3 Quiral ,—' HN^\.... ^ ch3
Quiral o-CH3
35-4
HN"~\-N ^ CH,
Pr
Estructura
35-5
Quiral /"CF 3 "O'V
35-6
r-CFa Quiral I u-/ ch3
36
Q 0 n-n . 3 H
37-1
Quiral 0 n-n k''^,C'A‘v'^N'^0 3 H
37-2
rCH3 ovo V OQ Xvt'^n-n H,C'^V^N'X) 3 H
Pr
Datos
1
ESI+: 306,0, 308,0
1-1
ESI+: 322,1, 324,1
1-2
ESI+: 320,1, 322,1
2
ESI+: 336,0, 338,0
2-1
ESI+: 352,0, 354,0
3
ESI+: 332,0, 334,0
3-1
ESI+: 348,0, 350,0
3-2
ESI+: 362,2, 364,2
3-3
ESI+: 346,2, 348,2
3-4
ESI+: 346,1, 348,1
3-5
ESI+: 332,0
3-6
ESI+: 346,0, 348,0
3-7
ESI-: 346,1, 348,1
3-8
ESI+: 376,0, 378,0
3-9
ESI+: 376,0, 378,0
3-10
ESI+: 375,2, 377,2
3-11
ESI+: 361,1, 363,1
3-12
ESI+: 437,3, 439,1
3-13
ESI+: 362,0, 364,0
4
ESI+: 299,0, 301,0
5
ESI+: 312,1
5-1
ESI+: 328,1
5-2
ESI+: 342,3
5-3
ESI+: 326,2
5-4
ESI+: 326,3
5-5
ESI+: 312,0
5-6
ESI+: 326,2
5-7
ESI+: 328,0
5-8
APCI/ESI+: 312,1
5-9
ESI+: 356,1
5-10
ESI+: 356,1
5-11
ESI+: 326,1
5-12
ESI+: 328,1
Pr
Datos
5-13
ESI-: 354,3
5-14
ESI+: 328,2
5-15
ESI+: 355,2
5-16
APCI+: 341,1
5-17
ESI+: 376,1
5-18
ESI-: 388,3
5-19
ESI+: 362,1
6
ESI+: 269,9, 271,9
6-1
ESI+: 286,0, 288,0
6-2
ESI+: 2,84,0, 286,0
7
ESI+: 324,9, 326,9
7-1
ESI+: 339,0, 341,1
7-2
ESI+: 341,0, 343,0
7-3
ESI+: 433,1, 435,1
8
ESI-: 376,1, 378,1
8-1
ESI+ 362,2, 364,2
8-2
ESI+ 348,0, 350,0
8-3
ESI+ 362,2, 364,2
8-4
ESI+ 364,0, 366,0
8-5
ESI-: 346,2, 348,1
8-6
ESI+ 392,0, 394,0
8-7
ESI+ 392,0, 394,0
8-8
ESI+ 362,0, 364,1
8-9
ESI+ 364,1, 366,0
8-10
ESI+ 392,0, 394,0
8-11
ESI+ 364,1, 366,1
8-12
ESI+ 391,1, 393,1
8-13
ESI+ 377,3, 379,2
8-14
ESI+ 412,0, 414,0
8-15
ESI+ 426,0, 428,0
8-16
ESI+ 398,0, 400,0
8-17
ESI+ 453,2, 455,2
8-18
ESI+ 378,2, 380,2
Pr
Datos
9
ESI+: 336,0, 338,0
9-1
ESI+: 320,1, 322,1
9-2
ESI+: 306,1, 308,1
9-3
ESI+: 320,2, 322,2
9-4
ESI+: 322,0, 324,0
9-5
ESI+: 350,0, 352,0
9-6
ESI+: 350,0, 352,0
9-7
ESI+: 320,0, 322,0
9-8
ESI+: 322,0, 324,0
9-9
ESI+: 350,1, 352,0
9-10
ESI+: 322,1, 324,1
9-11
ESI+: 349,1, 351,1
9-12
ESI+: 335,2, 337,2
9-13
ESI+: 370,1, 372,0
9-14
ESI+: 384,1, 386,1
9-15
ESI+: 356,1, 358,1
9-16
ESI+: 411,2, 413,1
9-17
ESI+: 336,1, 338,1
10
ESI+: 328,2.
10-1
ESI+: 312,2
10-2
ESI+: 298,0
10-3
ESI+: 312,2
10-4
ESI+: 314,1
10-5
ESI+: 306,0, 308,0
10-6
ESI-: 296,2
10-7
ESI+: 342,1
10-8
ESI+: 342,1
10-9
ESI-: 310,2
10-10
ESI-: 312,3
10-11
ESI-: 340,3
10-12
ESI-: 312,2
10-13
ESI+: 341,2
10-14
ESI+: 327,1
Pr
Datos
10-15
ESI-: 360,2
10-16
ESI-: 374,2
10-17
ESI+: 403,2
10-18
ESI+: 328,1
10-19
ESI-: 346,2
10-20
ESI+: 390,1, 392,1
10-21
ESI+: 382,2
11
APCI/ESI+: 350,1, 352,1
12
APCI/ESI+: 287,0
13
APCI/ESI-: 384,0, 386,0
14
APCI+:417,2
14-1
ESI+: 342,1
14-2
ESI+: 396,1
15
ESI+(M+Na)+: 264,2
16
ESI+: 416,0, 418,0
16-1
ESI+: 346,0, 348,0
16-2
ESI+: 348,0, 350,0
16-3
ESI+: 376,0, 378,0
16-4
ESI+: 348,0,350,0
16-5
ESI+: 396,0,398,0
16-6
ESI-: 408,2,410,2
16-7
ESI-: 380,0,382,0
16-8
ESI+: 332,1,334,2
17
ESI+: 281,9, 284,0
17-1
ESI+: 242,0, 244,0
17-2
ESI+: 244,1, 246,1
18
ESI+: 485,9, 487,9
19
RMN-CDCI3: 1,46 (9H, s), 2,10-2,18 (2H, m), 2,25-2,33 (2H, m), 2,66-2,76 (2H, m), 3,11-3,20 (2H, m), 3,30-3,46 (3H, m), 7,22-7,43 (5H, m)
19-1
ESI+: 291,2
19-2
ESI+: 277,2
19-3
ESI+: 278,3
19-4
ESI+(M+Na)+: 298,1
Pr
Datos
19-5
ESI+: 273,2
19-6
ESI+: 287,2
19-7
ESI+: 301,3
19-8
ESI+: 287,2
19-9
ESI+: 287,2
19-10
ESI+: 287,3
19-11
ESI+: 287,2
19-12
ESI+: 273,2
19-13
ESI+: 273,2
19-14
ESI+: 287,2
19-15
ESI+: 313,2
19-16
ESI+: 285,2
20
ESI+:301,3
20-1
ESI+:301,1
20-2
ESI+:287,1
20-3
ESI+: 299,2
21
ESI+: 206,1
21-1
ESI+: 191,2
21-2
ESI+: 221,3
21-3
ESI+: 192,2
21-4
ESI+: 178,1
21-5
ESI+: 205,2
21-6
ESI+: 199,1
21-7
ESI+: 176,2
21-8
*
21-9
ESI+: 173,1
21-10
ESI+: 187,2
21-11
ESI+: 201,2
21-12
ESI+: 187,2
21-13
ESI+: 187,3
21-14
ESI+: 187,2
21-15
ESI+: 187,2
21-16
APCI+: 173,1
Pr
Datos
21-17
APCI+: 173,0
21-18
ESI+: 201,2
21-19
ESI+: 201,2
21-20
ESI+: 187,2
21-21
ESI+: 131,1
21-22
ESI+: 183,2
21-23
ESI+: 195,1
21-24
ESI+: 187,0
21-25
ESI+: 103,0
21-26
ESI+:185,1
21-27
ESI+: 208,2
21-28
ESI+: 103,0
21-29
ESI+: 199,1
21-30
ESI+: 187,2
21-31
ESI+: 165,2
21-32
ESI+: 213,1
21-33
ESI+: 210,1
21-34
ESI+: 210,1
21-35
ESI+: 137,2
21-36
ESI-: 201,1
21-37
ESI+: 211,1
21-38
ESI+: 197,1
21-39
ESI+: 199,2
22
ESI+: 156,2
22-1
ESI+: 185,2
22-2
ESI+: 185,3
23
ESI+: 169,2
24
ESI+: 306,1
24-1
ESI+: 295,2
24-2
ESI+: 285,2
25
ESI-: 363,2
25-1
ESI+(M+Na)+: 325,1
25-2
ESI+(M+Na)+: 353,1
Pr
Datos
25-3
ESI+(M+Na)+: 325,2
25-4
ESI+(M+Na)+: 359,1
26
ESI+ 156,1
26-1
ESI+ 156,1
26-2
ESI+ 174,1
27
ESI+ 116,0
28
ESI+(M+Na)+: 331,1
28-1
ESI+(M+Na)+: 321,1
29
ESI+(M+Na)+: 278,2
30
ESI+ 162,2
30-1
ESI+ 162,2
30-2
ESI+ 180,1
31
ESI+ 310,2
31-1
ESI+ 310,2
31-2
ESI+ 308,2
32
ESI+(M+Na)+: 293,1
33
ESI-: 376,0, 378,0
34-1
ESI+ 292,2
34-2
ESI+ 283,3
34-3
ESI+ 287,2
34-4
ESI+ 287,2
34-5
ESI+ 277,3
34-6
ESI+ 277,3
34-7
ESI+ 301,3
34-8
ESI+ 301,2
34-9
ESI+ 285,2
34-10
ESI+ 299,2
34-11
ESI+ 299,2
34-12
APCI+: 311,2
34-13
ESI+: 301,3
34-14
ESI+: 297,2
35-1
ESI+: 197,1
35-2
ESI+:197,1
Pr
Datos
35-3
ESI+:187,2
35-4
ESI+:187,2
35-5
ESI+:211,1
35-6
ESI+:211,1
36
ESI+:409,3
37-1
ESI+: 467,1
37-2
ESI+: 544,1
Ex
Estructura
1
Q N-N
2
2HC, Q v ^ ^-'TLC N O 3 H
3
^ Q, 3 H
4
HN^ HCI N—< ' 0 N-N HsX r^VrY °'-^X3c^1'N^o 3 H
5
HCI *0_ O N-N ch3 r^NVyr H3C o^NMiC/^vA'N^O 3 H
6
Quiral O N-N ho2c^nA^AJ 3 H
Ex
Estructura
7
h3C'n^7 HCI '—( O N-N 3 H
8
Q O N-N r^N iTii H02CyvVH c'^/'N-^o LJJ 3 H
9
Q / | O N-N a\Vt '^W.pWb * H
10
Quiral O N-N h3cy^n-X|^v^y rN^3c'^s:^N^o r^o H <u
11
Q N-N f^YOrCCNX0 U o H
imagen28
imagen29
Ex
Estructura
24
Q 0 n-n H C H.C'^^N^O n3° 3 |-|
25
HCl r-y o n-n ^nVrr 3 H
26
HCI Q r~\ o n-n T9hn\YI H,C'A^kN'^0 3 H
27
Q o n-n r^VrY 0'N-JH,CA>'N^O
28
HO, O o n-n 9h3 r^N'V^YT 3 H
Ex
Estructura
29
hc, n, N . O N-N rTT 3 H
30
o o n-n 3 H
31
Q O N-N r-NVYT 0-yN^h1o-J^N^o
32
2HCI <C\ 9H3 ° SN-N 3 H
33
Quiral fkk 0 n-n N kC 1 H,C‘ 3 3 H
Ex
Estructura
34
Quiral 0 N-N ch3 h
35
<X F Q o"xA 3 H
36
_ Q r^l O N-N OhYiM ^ HX'^^N'X) 3 H
37
h»c-n^) c Q O N-N . h n )h»c^M 0
38
Q O N-N ryYn /NyN^H c'^'n\ Cn h
Ex
Estructura
39
HO, □, CH, HCI Q N-N ^n^h3c'^^'n'^o 3 H
40
Q O N-N 3 H
41
Q O N-N ^O-Mi.C'^N'^O
42
2HGI 0( 9Hs 9 N'N ko r^N'rYr ^n^h3c'J^'n^o 3 H
43
o O N-N FXr"‘ « ° F
Ex
Estructura
44
Q O N-N A"N 3 H
45
Q 3 H
46
Q O N-N ^ rNVvV 3 H
47
Quiral Aji O N-N Y ch3
48
N Q A O N-N 0'^H3C'^v^N'^O 3 H
Ex
Estructura
49
„ Q hx'Ns/h,c'^vn^o 3 3 H
50
G O N-N r«YYT f'NjNAC'^'A° N
51
G O N-N aVty h
52
Q O N-N o'A 3 H
53
G O N-N ^O'^AHjC'^^N'^O 3 H
Ex
Estructura
54
Q 3 H
55
0 ^N-N 3 H
56
Q O N-N h3c^ j^nVyY 3 H
57
3HCI O N-N V^H 3 H
58
Q O N-N oYn
Ex
Estructura
59
vcrik 3 H
60
Quiral O N-N ch3 rNVrY 3 H
61
Q ^KhYjU L0J K.C^fAo
62
o ^N-N O-Q^oCC 3 H
63
Q H,C. „ ----\, .. 3 O N-N °i ^VyY 3 H
Ex
Estructura
64
Q H3CYCH3 o ^N-N °> rN'VrV 3 H
65
Q o n-n
66
Q O N-N H^° r-VvY 3 H
67
. 2HCI H^a O ' N'N S rjVry ^nYi3c^v;sn'^o 3 H
68
2HCI <^~X Kl O N-N cu^pcCC 3 H
69
2HCI \ J H3°o ^nYhx^n^o 3 H
Ex
Estructura
70
H3C. 2HCI n ^Y, m 3 O N-N WcWo 3 H
71
Quiral HCI 2 ±"> Jh■i3C'J^X'N'J^0 ci—<T y-O 3 H
72
Quiral hci c'^Cj-° h*c °
73
ch3 O'^Yh.C ^^N^O 3 H
74
Q O N-N CUCMh,c^^n^o ^ 3 H
75
Q ho'^Yhx'^^'n^o 3 H
Ex
Estructura
76
Q 0 N-N rNVyV J 3 H F
77
„c9H, Q H3 ■'f-CHj O N~N ^nX3c^^'n^o 3 H
78
Q o N-N h3c"° hx^^n^o 3 H
79
2HCI n H>c'o o S rVrYY 3 H
80
Quiral hci 9 n f 7—0 3 H
81
0 ^ h,c t°.jc^^xxX> ch3 h
Ex
Estructura
82
HCI El ■ O N-N ?”» r^v rYT H3C^O'^v-"N'^iH3C'^^v'N^O 3 3 H
83
HCI l O N-N 0X^n^XXnAo 3 H
84
h S « Q O N-N Xm C'^d--N-^0 3 H
85
Q O N-N hci r/YrY /'n^Mh,c/JvJsn^o h3c'°-^ 3 H
86
Q O N-N h3c^.o^C/n X X jC ~ H,C N O 3 H
87
d Q O N-N XH3C^^nX
Ex
Estructura
88
Q ch3 jj>^NY XXA qXXnAo 3 H
89
Q 0 N-N h3c'0^yJ^3c^aXnX0 ch3 h
90
2HCI A Hsc'o o n-n S ^YrY An'Y3c'AAnA0 3 H
91
N Q CX a N_> rNX3cX^X0 ch3 h
92
Q o n-n h3cA° h3cX^A
93
Q O N-N h c-A~° h3cXXnA n3^ 3 h
Ex
Estructura
94
Q O N-N fy^°XX3cXXnX0 F H
95
n Quiral V—( ON-N F pX^j!| CXXNX0 hY H h3c
96
? H3Cn^ o n-n X'n-^h cXXna0 3 H
97
? 9h3 jj>^N-N ^nXC'XsnX 3 H
98
a HCI O N-N YN'VyV H3C"°>C^^NXl3C"J^5%^N^O 3 h3c ch3 h
Ex
Estructura
99
Q hc i 9
100
HCI Q O N-N rYYYY 3 H
101
HCI P~~\ Xh3c'^^'n^o 3 H
102
HCI 0 ^N-N 9Hs Pv'VYt 3 H
103
H c HCI r>_^ 3 "o o N-N S r;YifY 3 H
104
CH3 HCI O ^ \|-N 6\ nNYn ^N"^H3C'^JvN'^0 3 H
Ex
Estructura
105
ch3 Q H3C-hCH3 0 N-N °i ^YrY 3 H
106
HCI Q 9H, 0 N-N ^jVtY
107
CH, HC, Q O o N-N S rjVYT 3 H
108
Quiral o-x ^Hs HCI O O N-N S CfYri ch3 h
109
ch3 Quiral P~”N) '"O HCI O ^N-N S rYWY k—NVlH,C'^AN'40 W h
Ex
Estructura
110
n HCI o ^n-n h3c'''^n'^!c^ 3 3 H
111
Quiral o-x HCI M O N-N h3c.o h3c^nVjV 3 H
112
Quiral P"\ HCI ^-------( O N-N h3c.o VyVwV 3 H
113
Quiral o n-N rVxVr H3Ci>n^c^°
114
Quiral HCI P^ h3c-o ch3 o ^n-n \ rVvvY ^Hc^N^o 3 H
Ex
Estructura i
115
Quiral o^\ HCI O h3c-o ch3 o ^n-n S (VyvV L^'N'-^H3C '^^'N'^O 3 H
116
q HCI ^nQ 9 N-lN HaC^ r>rYV °^M3c;vA'nAo 3 H
117
Quiral P"\ HCI \—\ o n-n 9H3H3crfYfY 3 H
118
9h3 O °Y^1 ° N-N h,c ch h L U A. 3 3 O'^^N O ch3 h
119
Q 0^1 O N-N H,C CH,H A. A A. 3 3 o^^NO ch3 h
Ex
Estructura
120
Q<>* IZ o-o V=o o crv
121
Quiral Q"\ HCI o N'N 3 H
122
HCI <CX ?H3 o n-n °i oVtY ch3 h
123
HCI o o ^N-N S rNVrV ch3 h
124
Quiral HCI o N'N H,c'? rywY o-v^A;, ch3 ch3 h
Ex
Estructura
125
H’9o O N-N °N/Mi3C'^sN'^o 3 H
126
H3C-0 O \ O N-N HC| \ A Quiral H rN'jC jT T M3u ^ H,C/^/VN^O 3 H
127
H»c-°v O V ° n-n HCI ^ Nn.AN'Y^Yy Quiral h,c 3 H
128
Q O N-N HCI o^YyY f3c^^n^3c'AA-N'^0 3 3 H
129
Quiral ?/ 2HCI o ' n-n H3c H3C„^NJwyU k^N^J JUAnA0 ch3 h
Ex
Estructura
130
Quirai HCI oV^N-N h3c.0 3 H
131
Quirai p-v HCI \J F3C__ 0 N-N H3C H3C'J^v'N'^0 3 H
132
Quirai p^\ HCI F3Cv__^ H3C H,C'^v^'N^O 3 H
133
2 HCI Q O N-N F F iPTT ^cWo ov H ch3
134
2HCI 0l O N-N fvf oYn 0„ H ch3
Ex
Estructura
135
CH, HC, Q °-| o n-n S oVn 3 H
136
2HCI d} CH3 p N-N ti rVrYi 3 H
137
HCI HC Q 3 "o o N-N S Otyt ch3 h
138
O HCI \—< O N-N oYiY fXt HsC » ° F
139
MCI Q O N-N ^ ryysfY ^'Nv-^h c'^^n'x) 3 H
Ex
Estructura
140
Q O N-N OfrYi ^^cWo N
141
Quiral o^j o im-N °s/M|3G/^n\ 3 H
142
Quiral Q^l H»c'o o "-‘•N-N S oVrY ^n^h3c n ^0 3 H
143
Quiral o-\ HCI <L< FaCA 9 h3° VJh3cA-Xn^o 3 H
144
Quiral o-x „ HCI \—\ F3C“\__^ O N'N h3c Six^n^o 3 H
Ex
Estructura
145
o~\ Quiral HCI ( O N'N H,C^ ^ k^^Nv-il3C"^A'N'J^0 3 H
146
Quiral Q HCI o Vn h3c-0 H3CY^n'\*>Y^X* 3 H
147
Q HCI j?T)
148
Quiral q^j O N-N ^ jTn^Vxt 3 H
149
Quiral o"ch3 o ^Vn S r^Vn W^N^C 3 H
150
hci Q O N-N V£o& CH3 3 H
imagen30
Ex
Estructura
156
Q o N-N tFsO^CCT 3 H
157
Quiral HCI I—\ O N-N h3c-0 ch3 h
158
~ Q CH, 5 « 9 I^VtY
159
» Q ch3 9 r\ J, j I II I
160
°-x HCI o ^N-N f c^oYrY ' X^F,C"i^A'N'^'0 3 H
Ex
Estructura
161
HCI o N-N f c^rNVrV 3 H
162
Q HCI O N-N f c^Om ch3 h
163
Quiral HCI O N-N h3c"o H3C,','r^N^Y:?Y^V> ^~n^h,c^^n^o 3 H
164
Quiral HCI <_ V-\ o v N-N Ha% H3CY^N'jS^vV kxx^N'N^H1C'Av;vN'^0 3 H
165
Q O N-N f3c^n [ J ^ F,C^^N O 3 H
Ex
Estructura
166
o Quiral ^—\ O n-N FvF ^jVYI H ch3
167
Q O N-N
168
Q ch3 o n-n k° 1 3 H
169
Q o N-N cx OaOTa O ^H,C^^N^O 3 H
170
Quiral . h3c-n^ HCI 9 Vn HaC^ Pt'VYl 3 H
Ex
Estructura
171
h3c, HO, Q O N-N H3C^ 3 H
172
h3cn 2HCI Q O N-N ?F» ^Vn 3 H
173
Q cf3 o n-n 3 H
174
H3Gn Quiral 'n-x 2HCI O N-N oVyY H3CyVM3o^n\ ch3 h
175
h3c. Quiral N"\ 2HCI o M^-n H3CI>N^C H^°
Ex
Estructura
176
Q O N-N ch3 h
177
Quiral o n-n ch3 h
178
Quiral °v^, Fyj 3 H h3c
179
Quiral □ HCI o N-N CH3 H3CY^nA^Y^Y 3 H
180
Quiral r—i HCI A Kl o n-n o^^^H30XJLnI0 3 H
Ex
Estructura
181
h,c-n^ Quiral v—\ 2HCI j? rrm fA^ CH3 H
182
h3c-n"~> ; Quiral N—\ 2HCI 9 M r»YifY H^0
183
HC| o-\ Quiral H,C^ ^—( 3 0 CH, 0 N-N S rWrV ^'NyHJc'J^NA ch3 h
184
HCI (Q Quiral ch3 o n-n rVrtY f3c^nYh3cAAn\ ch3 h
185
Quiral HCI o 'n-N f c^Cj^yy^I 3 H
Ex
Estructura
186
Quiral CH3 N K. / 3 O N-N 3 H
187
HCI Quiral iH> CH, 0 ^N-N S rSVrY A-'ny>I3C"1:^A'n'Ao ch3 h
188
h>__^Quiral HCI CH3 o n-n ryWr F3c/^YH3cAAro ch3 h
189
hci Quiral h3c^ O—X , | 3 O CH, o v n-n S fVrrV A^nyh3c'J^:,A-N'^o ch3 h
190
^ Quiral HCI CH3 O Vn rSVrY f3c^ W^n o ch3 h
imagen31
Ex
Estructura
196
Ftl 0 N-N ch3 °'^4i3C'K^N^O 3 H
197
P’ O N-N 9h3 ^Vn c'^v^'N'^O 3 H
198
Quiral o N-N y^o^^XCC 3 H
199
Quiral °\^1 ^ A^X> 3 H
200
Quiral cP^J o 'n-n FiC^»GNYn 3 H
imagen32
Ex
Estructura
206
O N-N 9HsjTj iYT 3 H
207
Quiral HCI O N-N ^nO^XXT ch3 h
208
Quiral f Ft) HCI \—\ K, O N-N ^O^XXT F,C^ Ykc^^N O ch3 h
209
Quiral F'>C3~a hci 9 n rmr F3C'^^N'VTH3C'^/k'N'^0 ch3 h
210
Quira! 0 HCI X rjYxi Fac'^-^N Vln3C"^/kN^O ch3 h
Ex
Estructura
211
Quiral hci 9 ryVrY F3C^^NViH3C'Asi^A'N'^0 ch3 h
212
Quiral 0^ HCI 9 ,N^ O xYi F3c^^N'riH3c'^A'N^o ch3 h
213
h3cs 2HC, Q o n-n Sl^O^^jC'^^N -O . H
214
Quiral h3cx 2HCI *C\ ° N~% h3c^n-^ cXjX.NX0 3 H
215
Quiral 0 n-n h3c.o n^YjA/ 3 H
Ex
Estructura
216
Quira! o x n-n h3c.d 3 H
217
Q Q N-N 3 H
218
. Quiral °vX OVN 3 H
219
Quiral cY) 9F3 o 'n-n °\ nNVrr ^N^3C''U;^N'^0 3 H
220
Quiral °vX O '"n-N ch3 h
221
Q O N-N hoO jGCT h3U 3 H
Ex
Estructura
222
Quiral oVn 3 H
223
Quiral l i jn ? ry-VvY 3 H
224
Quiral ^ Y o N~N °\ oVri 3 H
225
Quiral qq o "n-n y h3c^^nAv^yAY Y''^n^3c''^5^n'Yd 3 H
226
Quiral o 'n-n H3C.0 H3C^NA^y4Y 3 H
Ex
Estructura
227
Q O N-N 3 H
228
Q o n-n Y rjVrV 3 H
229
Q O N-N y rVYrY 3 H
230
Quiral O N-N v ^rNVrV ^0'^v-^n'^hLC'^^N'X) 3 H
231
a O N-N ch3 r^N^YYrr HoYrY^^gC'^^'N^O CH3 3 H
Ex
Estructura
232
Quiral HCI o n-n H3C'0 3 H
233
Quiral HCI o N-N H3c.0 H3c,..r^NAYYJ 'v-^n'^h,c'^sn^o 3 H
234
—\ 0 N-N Y OnVti k0~N'^H3CA^NA0 3 H
235
Quiral r>—s 0 v/ n-N Y h3cs^nA^AY 3 H
236
Quiral 0 N-N Y H3cY^N'^Y:!rY^y t-0-^N^H3C^^N'^0 3 H
EX
Estructura
237
Quirai Q <>^n_n Y H3CrNVrV ^o/vNvi3c/^N\ 3 H
238
Quiral o n-n Y h3cy^n'j1yyt H
239
Quiral O N-N Y 3 H
240
FV"F Quiral O N-N ch3 H3cY^N^Yri O^nJcVxn^o 3 H
Ex
Estructura
241
Quiral Y O N-N N J vis 3 3 H
242
VF Quiral Y\ o N-N y H^Vn 3 H
243
Quiral |— O N-N ^XfXXX J - 3 11 ch3 h
244
o O^) O N-N h1cAn^n'^o 3 H
245
Q Q N-N lYi °'^ h3c"'^5^n'x> 3 H
Ex
Estructura
246
Q O O N-N ^n^n\yY h3c'n^ h3c~^n^o
247
Q O N-N H3"n\yY II * '3 U WN H
248
Q O N-N H3"nJyyY cr^^V0
249
^■-o Q o • n-n v]yY h-c^^n^Sd 3 H
250
°\ Q 0 O N-N h,c'Av^'n'^o 3 H
Ex
Estructura
251
9 Q 0 N-N °y^h"VyV h.c'A^Jv'n'j^o . 3 H
252
Q »a 2 n jjT H3c^^H3C'i^N^O
253
Q 0 N-N '^H,C'^V^N 3 H
254
Q O N-N 3 H
255
Q O N-N oYn
Ex
Estructura
256
Q N O N-N H,C^ ^ X A> 3 o r 1N ill 3 H
257
Q ?H3 O N-N 3 H
258
o F O N-N (fS i^NVtt ^^nMh3c'^s'n'^o 3 H
259
Q O N-N rj^W h
260
oQ F^x_aio5o 3 H
Ex
Estructura
261
Q 0 n-n clc£cCC 3 H
262
O O N-N i^N ^'■'^nMh3c'^v^n^o 3 H
263
Quiral H c>^^^in-n i H-C^^N^O H 3 H
264
0"\ oxxw? H II H-Cy'^N O 3 H
265
Q o n-n 3 3 H
Ex
Estructura
266
Q O N-N H3C'0-''^^3C''^i^N^0 3 H
267
Q O^IN-N f/sN/Mt,C/^'N'^0 U H
268
Q O N-N
269
Q O N-N h3cjOCX iH, HSC^^C
270
Q O N-N C^cWo
Ex
Estructura
271
Q 0 n-n
272
Q j)IN-N r/NN^vtiC/^>'N/^0 O 3 H
273
Q o n-n Vyy k^N^A^ A^nAq H
274
C°) Q n c^^^n-n 3 H
275
Q o n-n pVtY H,c'^ H
Ex
Estructura
276
Q O N-N H3°'0 ry'VrY k/NY^^H3C-^s!^N^O O H
277
Q O N-N ^yx^3cx^A^xo N^A h
278
0 o O n-n 1 1H iYi 3 H
279
Q 0 n-n NJUAjC'O-nX0 . 3 H
280
Q H»C'N'CH. 0 ^n-n °^iH3C'^:^'N^O 3 H
Ex
Estructura
281
a °Mh,c^n^o 3 H
282
Q O^N-N \-0 3 H
283
Q QT 3 H
284
Q o n-n h3c - h3c^nAo
285
Q O N-n OfVYi H3C'° C 3 3 H
Ex
Estructura
286
Q CH, 0 N-N 3 H
287
0"\ 0 ^N-N rN^YrV CH3 Kc^N^O 3 H
288
p-v H.C^. \ m 3 n ^ o n-n On^^YyY H-C^^N^O 3 H
289
f> Q 0*^1 o N-n H L l[ I HX^^N^O 3 H
290
Q [f^Y^N-^ O N-N ^N'VyV H.C'^^N^O 3 H
Ex
Estructura
291
h>c'n~i n Y'0H> 0 Y-n H,C'JvA'N^O 3 H
292
Q O N-N AVaVrV O CHa h3c'^^v'n'^o 3 H
293
CH Q HP k/ 3 0 N-N H3C~N } i Y-X HX'^^N'^O 3 H
294
O Q \ 2 O N-N '~“N ¥ ! rVK iTi \____/ h,c''^''A'n'x> 3 H
295
^ Q ii ° n-n r'S h3c^n o XT
Ex
Estructura
296
0 Q Y 9 N-N h3c^^hAQC1 3 H
297
CX CH Q k%s^k'lvl'CH3 o n-N KC'^N'^O 3 H
298
O Q N o n-n H,C'^/kN^O 3 H
299
( ^ o n-n v^Vtyy 3 H
300
o Q O ^N-N ^VrV 3 H
Ex
Estructura
306
_ Q yy o n-n [ThTTi 3 H
307
Q o n-n ^VrY <U H
308
T’ O H3C ^ O N-N L:^ h,c'AvA'n'^o 3 H
309
Q . O N-N fYY rYi 3 H
310
ft Q n o n-n YT^hTYi 3 H
Ex
Estructura
301
p Q O Ct-N H-C^nY^VV h JL Jl L HX'^^'N O 3 H
302
Q O N-N h3c a3 CH3 HjC'^^N'^O 3 H
303
Q O N-N VnVyV i ph H JL II L ,N^3 HX ^^ N O y H
304
Q O N-N ^VrY N H Ysv Jk. QH»C K 0 N ch3
305
Q H,C O N-N ctn^YA HX^^N^O 3 H
Ex
Estructura
311
p Q ^N1 s MVW H-C^'^'N'X) 3 H
312
Q CH3 0 N-N H3C"rirK'VrV ^ h,c'^/nn'/^o 3 ,H
313
O Q N 0 N-N IMhTYl h,c'^/An^o 3 H
314
Q /—| 0 N-N ^"IThTYi 3 H
315
Q o N-N [ PTaVrY i
Ex
Estructura
316
c°y q N 0 N-N H1C'JvJxN^O 3 H
317
^ O ? 1 9 N"N ^ H,C'^^A'N^O 3 H
318
Q O N-N H,C'N^
319
CH, 6 Q N 0 N-N rVaVrY 3 H
320
c qn.„ 3 H
Ex
Estructura
321
0 Q CH^y o n-n H L II 1 3 H
322
9 o % h,c^ ____Jk JL } CH H AA X CH3 hx^^n^0 3 H
323
o Q ‘■~*S O ^N-N rAi h^tAil hx^AjX 3 H
324
Q o n-n ij^N ifA^H^TAlL H,C'^AN^fO 3 H
325
9- .Q„, h,c"^A'n'^o 3 H
Ex
Estructura
326
Q o N-N H,C'J^'AAo 1 3 H o
327
Q 0 N-N (iYn rYr LJ »cJkXNX0 3 H
328
Q 0 N-N [iAAhAAi^ 3 H
329
Q 0 N-N rYV nJt ”cXJCnX0 3 H
330
Q CH3 0 N-N A nVn An h3cAAn^0 3 H
Ex
Estructura
331
Q CH3 ° N-N 3 H
332
Q 9H3 9 N-N (Yr jTjCi 3 H
333
Q 0 N-N ry tT] h3c'^^v-n'^o 3 H
334
Q 0 N-N V ^Jh3C^^N^° h,0'n^ 1 H
335
0xtS?0
Ex
Estructura
336
Q 0 N-N n"% 3 H
337
Q O N-N N^ r^N 3 H
338
Q 0 N-N Nns^ C^'^'N'^O 3 H
339
Q 0 N-N h r>vw Qr'r^’C « 0
340
Q O N-N ^iVtV H
Ex
Estructura
341
Q F 0 N'N A 3 H
342
Q 0 N'N 3 H
343
Q O N-N r^vVrV H3cfyS3cW° H
344
Q O N-N ch3 ^YN^H3C^^N^O
345
Q 0 N-N ^vVtY H3C'y'N^J)^c^i^A.NA-0 ch3 h
Ex
Estructura !
346
Q O N-N OjCCl H3C"^Y V^H3c'^/^N 0 h3cJ '
347
Q 0 N-N (Vfn Q'n-Jh,c^J'nAo
348
Q 0 N-N ^VN'^H,CA=-AN'W0
349
Q 0 N-N c^nQyxX 3 H
350
tH> Q X^L X NA °A3cXanX0 H
Ex
Estructura
351
Q O N-M 3 H
352
o o H
353
Q o N-N ^^'YYy H,C'Xv^'N^O 3 H
354
H3C"n^ 0 ^N-N 3 H
355
Q oY o n-n °N^VrY H,C'Av^'N'^0 3 H
Ex
Estructura
356
^ o fl 0 N-N f"*N KC^^N^O V 3 H
357
Q Y"l O N-N Xv^'VVr H3C CH H XX X OM3 H,C^^nY 3 H
358
a oY O N-N H3C CH H XX X 3 H
359
a CH3 o n-n kX H-CT^^N^O 3 H
360
/ \ Q \_N/ on-n vX 3 H
Ex
Estructura
361
(°~\ Q w \^J H,C'^V'^N'X) 3 H
362
0 o n-n 3 H
363
a ch3 O N-N °-J ch3H 3 H
364
HC Q 3°vn^ o n-n 3 H
365
CH, 6 Q N 0 N-N o^hVti h,c'As^sn\ 3 H
Ex
Estructura
366
HC Q 3 "N^ o n-n h,c'A^^n'^o ■ 3 H
367
a O N-N (YVyvV h,c'A^v'n'^o 3 H
368
0 O N-N N'^V^N'yjY HX^^N^O 3 H
369
0 O N-n iYT H.C'^Nio 3 H
370
^ o h,c,Nv/h3c^sn'^o 3 3 H
Ex
Estructura
371
^ o (]\ 0 N-N °^1h3c"^v:^n^o 3 H
372
Q O N'N rjWf h3c"^n^3c’^v^n^o h3c J
373
Q 0 3 H
374
o 0 N-N oVrY /^j'n^hsc'^^'n^'o
375
Q 0 N-N lYT Q'n-Jh3cA^To
Ex
Estructura
376
Q O N-N h,c^ ^ AA 3 o r 1 ^N'^iH3C'^#^'N^O 3 H
377
O F O N-N fS ^'VVy ^*^n'^3c''^^n''^o 3 H
378
Q O N-N _ otVyi FYV^NN^H3CA^N^0 LIJ 3 H
379
Q F O N-N ifS ^n/s-'nTi3c^n\ 3 H
380
Q O N-N CXCCCO, 3 H
Ex
Estructura
381
a O N-N 3 H
382
Quiral h o n-n H 3 H
383
Q O N-N
384
Q o n-n oO^h jCuC 3 H
385
a r^i ° n-n 3 H
Ex
Estructura
386
Q O N-N ^H,C n "XD 3 H
387
a O N-N r^N^YvV h°vA^h c AAnA0 3 H
388
a o n-n rh,c'Jn^n^o HO 3 H
389
0 o n-n h°t"h 'jVti HO^ H1C'An^N'^0 3 H
390
Q o n-n ch3 °^-h3cA^nAo 3 H
Ex
Estructura
391
0 o n-n tnWV h3c.m>Cj II 1 L
392
Q CH3 0 N-n 3 H
393
Q 0 N-N \~JJxXx
394
' a 0 n-n o^j 3 H
395
Q O N-N rj^xxx o H ° H3C ^
Ex
Estructura
396
Q o« r^N'^HX'^^N'^O U H
397
.a O N-n I^N'^^-C'^^'N^O <U 3 H
398
a O N-N ^nWV H
399
o °-, 04m 3 H
400
Q 0 n-n HsCvO O'YyY O 3 ' H
Ex
Estructura
401
Q O N'N N'X nJ1 h
402
q O N-N n^LX^hcXanX0 . 3 H
403
' Q O N-N 3 H
404
■ a o n-n r^N i^N ij^T^T 3 H
405
Q O N-N N^ f^N' 3 H
Ex
Estructura
406
Q O N-N r^N r^N''jV] ^S^xh,c'^^n^o OH H
407
HX, xCH3 Cl 3 N 3 O N-N Y^niT^Tl 3 H
408
Q O N-N V-O 3 H
409
o ^ ^oO^oLXo ch3 h
410
Q O^N\~N 3 H
Ex
Estructura
416
Q O N-N LI) 3 H
417
Q n s i orn
418
Q O N-N OVrY "
419
Q 0 N-N f. yYty |^YN'^H3CA^NA0 k^N H
420
Q O N-N rjVrr H3CYNYN'^13C^^'N^° Y*N H ch3
Ex
Estructura
411
Q O N-N CI'V^N 3 H
412
Q n^o'Mi,c'/^n^o 3 H
413
o O N-N ^N--'0- '^hcL^L'J''0 kJ h
414
Q O N-N rfrrz HaC ^ YN^3C'^V^'N ^C) ki H
415
Q O N-N h3c. r^VvY rrNvi^c^^n^o
Ex
Estructura
421
Q O N-N ryVrT l^N 3 H
422
a O N-N ryVrY Br^-N H
423
Q 0 N-N H3CyVn^c'^i3 ° PT
424
Q O N-N oYti irVNv^H3CA^NA0 N^N M
425
o 0 N-N ^XfXXx HX'^' -v^H,G’^c#^N O 3 3 H
Ex
Estructura
426
Q O N-N ^nVtY H3C^^N'^3C'^'^N'X) ch3 h
427
Q O N-N ryVn F3C^Nv^ 3 H
428
■ Q 0 N-N H>cyi oVrr 3 H
429
Q O N-N u r ch, y f \\ lyCCW
430
Q O^3 O N-N r^N ^^n^n^c^n^o ch3 “
Ex
Estructura
431
Q O N'N |*l] 3 H
432
Q O N'N ?H rjYrY
433
Q 9h5 ° 3 H
434
o'CH= o An A ^vN-h!c^n\ 3 H
435
Q 9H3 o n-n 3 H
Ex
Estructura
436
Q O N'N H3CS ^ X^X> °~On'jCxx XH,C ^^N A) 3 H
437
o " *9"s Ajctf. 3 H
438
■% Q V/ J « aAX 3 H
439
~ Q \j 9 n ° \ J/^ jf jf X ht,C‘A''i?AAo 3 H
440
Q /-V ° n-n XH,C"J^^N^O 3 H
Ex
Estructura
441
3 H
442
o Q 0 n-n H3C''N'^H3C'J^N^O
443
Q CH3 0 N-N ' N QrN^c^AM^o
444
Q ch3 o N-N i N^n/5:TT h,c"n'v/h3c'^:^n^o 3 3 H
445
Q 0 N-N r^Vn f ..- N-' 0 UJ CH, H
Ex
Estructura
446
Q O N-N ^y^n-VvY h3c^n^A^nA0 3 H
447
Q 0 N-N ryfn CrN^c » °
448
O 0 N-N O VtY CTli)C o
449
O o N-N H3c'N^JH3c^^'N^o
450
^ o h3c'n^3c'^''^n''^o 3 3 H
Ex
Estructura
451
?"» Q °Y^ O N'N H,C qH H A A A 3 om3 h,C N O 3 H
452
?Hs Q °P 9 '—' 3 H
453
o. Q C) HaC'^^'N^O h3c
454
0 ° N X jl ^ /^Xh' ° 3 H
455
Q O N-N 3 H
Ex
Estructura
456
Q O N'N N 3 H
457
Q N o n-N o oYn 0AJ ’ H
458
Q ■ O N-N ifA C'A'n^O 3 H
459
■ Q O N-N OH
460
A O N-N h3c'o^n a5a ° l-LC^^N O 3 H
Ex
Estructura
461
Q O N-N rfVvY
462
Q O N-N )yJ«,cWo
463
Q O N-N n otti 3 H
464
a O N-N q,0^nQP0^Xo
465
Q n s n V QH r^'vYi A^v.nA0 3 H
Ex
Estructura
466
H-S O ^N-N ? (Ym ^nMi3c/Is^sn^o 3 H
467
a o n-N OH I^N^Sj^Vir h,c n T ^ j II JL L h;,o^0Wc
468
a o n-n r^Vn 'oh
469
q oh r^TYT
470
a 3 H
Ex
Estructura
471
a 9Hs 3 H
472
f\ Q W/ o n-n <NJ h3cA^n^o h3c ‘
473
Q O N-N 3 H
474
Chiral 0 n-n ho«c^nYyY L^h3cA^n^o
475
"'xsioS, 3 H
Ex
Estructura
476
Q L JJ H | H02C'^i/
477
Q O N-N r^N' L JL 3 h ^^co2h
478
p-\ H°aC^, X^TX> 3 H
479
Qn,n rNiUX> ^^-J^h3c'^v-n^o 3 H
480
Q co2h o n-n 3 H
Ex
Estructura
481
Q O N-N i 2 3 H
482
Q 0 N-N ryxYT 2 3 H
483
O N-N oVrr ho2c'^5^
484
a 0 N-N H02C'^^h C'^^'N'^O 3 H
485
Chiral 0 N-N ■ Ho2c,pNA^TA^) 3 H
Ex
Estructura
486
Quiral 0 N-N H°2TNJOi L^1h,c ^^nAo 3 H
487
o o n-N HOzC'^Y^N'JY<:V^[ 1''/H,CA^JvMA0 3 H
488
o ON-N r<::’:vy^^3C'^s^'N'^0 L Jj 3 H ho2c"^^
489
Q o n-n f^N iT'Vii ho2c c ' n'x) k>J H
490
a 0 N-N Crv ^'xo2h
Ex
Estructura
496
Q O N-N °
497
o o n-N S ryYrf 3 H
498
Q O N-N 3 H
499
O N o n-N oCXnOh CXXNX0 3 H
500
Q 0 N-N oVn
Ex
Estructura
491
h°2Ctx~ jiJrx> 3 H
492
qn.n HOaC'n r'NXrA 3 H
493
Q co2h o n-n 3 H
494
Q O N-N A XyTYT ho2c'Av^o'^^,c'Av^n'^o 2 3 H
495
a O N-N ^.OaCCi •2 3 H
Ex
Estructura
506
* Q ccojca 3 H
507
Q O N-N N ■ A
508
Q ?H3 O n-n 3 H
509
Q CH3 o n-n nQCiQIcXXnI0 3 H
510
Q N o n-n N<s^ii r^N'^r^Yr ch3 h
Ex
Estructura
501
O Q y^ o n-n S> oVn ^N^H3C 3 H
502
Q ch3 o n-n y n [^N Wvi,cWo 3 H
503
Q 0 N-N (pN r^N^y^V^y ch3 h
504
H;jC'0 0 l^^N-N ^s^N^3c'^^N'^o 3 H
505
o Q N O N-N y^N yN\Yy 3 H
Ex
Estructura
511
Q 0 N-N OCnQ^CCXo 3 H
512
0 Q N O N-N 3 H
513
Q OH O N-N N^X] f-NWy 3 H
514
CO /r~N ^n^YVY N'^N^h3C'A^nAo h3c h
515
Q 0 N-N h,c—4 "jL y T X 3 H
Ex
Estructura
516
°-x o O’ } JN-N ■xccco; 3 H
517
Q O N-N HaC'i oOVT Y'N'Xt3c"i^X"N^0 ch3 h
518
Q O N-N ch3 h
519
Q O N-N HaCo oVyY ynXc'Jn^vn^° ch3 h
520
0"\ o N-N °\ O iTT 1 3 i_i ch3 h
Ex
Estructura
521
a O N-N ryWr (/Vn'43c;^n\ HsC'^
522
O N-N oVrV o4J ' H 0
523
Q O N-N XXNI0 3 H
524
Q F O N-N 3 H
525
Q F O N-N itVf ^nVyV L-^^n^h3c'I^n^o 3 H
Ex
Estructura
526
Q h3c ch3 9 f-'i O lYl 3 H
527
Q O N-N oYrY. i^^N"^H3C"^v^N'^0 H3C 3 H h3c
528
Q O N-N ^wOJXXX h-°'C1' Hi°'
529
Quiral 0 n-n H3C rN -ic-' '’' N -o HOx>
530
Quiral O N-N h3c h ^h:,cA^n\ h3c-K-n^J\ h h,cT T] 3 O
Ex
Estructura
531
Quiral o—\ Q O N-N • 0
532
Quiral o-~\ n ^N'N ch, —H.C'^^N'^O 1 1 O u N A “ h3cyS
533
Quiral O N-N ^y^nVyY r'l A6
534
Quiral o n-N ^n'YyY °nyS h N-A
Ex
Estructura
535
Quiral PA 0 N-N H3CY^N'^Y^Y^[ rN'^3C'^N^'N^O ifS NyJ rA ch3 ch3
536
Quiral 0^ o N-N i $ ■ 0
537
Quiral 0^ O N-N H3CrNYfY rN'^H3C'^'N^O rS * N^ 0
Ex
Estructura
538
Quiral O^ ° 9H3 rN^HsC'J^i'N'i>0 °r> H Br
539
Quiral o n-N h3cY^n^'Y^5Y^] axS H N
540
Quiral ^^X o N-N h3c y^n'^y^y^T 0 H f3c
541
Quiral o"\ 0 ^n-n h3c-<0JL JL J X 3 H
Ex
Estructura
542
Quiral P*-"N 0 ^N-N ^ynVVy 1 3 H 0 H
543
0"\ Quiral o ^N-N H3C^n iyY X) H N—^ h3c'
544
Quiral XX O N-N KN'v-ii3c'^^'N'^o rN6 rt o
545
Quiral XX o n-N h>Yn\yY f'Ns/H3C'^s’N'^0 1 3 H ■Q ■ N-V H,C
Ex
Estructura
550
Quiral H3CS^~-N H,c r^C-^N^O vs N^
551
Quiral o ^_t\\ H^VrY r'N‘v^H3C'^v^N^O A H yN~N h3c
552
Quiral o n-n h3Cy^N'JJ^y^y^V f:n'^h3c H3CV> " N-N h3c
553
Quiral o n-n ^cy^n'j*yY] rN^3C'^!:^N'^0 A ! N-N ( ch3
Ex
Estructura
546
Quiral A) 0 N-N h3cy^n'^y^At J, j II J L f' V^H,C"^^N i 3 H A N-7 r ch3
547
Quiral o ^n-N H^NVfY A h N-' h/ CH3
548
Quiral o n-n rN''^3c'^AA h3c-nA h N=^
549
Quiral A-^ o n-n VnVyV J, j Jl JL L rN'^H3C'^5^'N'^0 h3c^nA h A ch3
Ex
Estructura
554
Quiral ° N-N h.°-yS ' rt N-N ch3
555
Quiral P^\ O N-N HsC^n ni rN'^H3C'^5^'N'^0 CI"A H N H
556
Quiral P'A ° N-N h3cy^n'^Y^Yj^ rN'-JH3c'J^SAo H N-N v-ch3
557
Quiral o N-N HjCy^nVyY |>J''~'1h3C''^''N'^0 H,C^k 1 3 v /r-CH, N-N 3 h3c
Ex
Estructura
558
Quiral P~\ o n-n H3CY^N'JSpV,i| H3CV> H N-N h5C /
559
Quiral o n-n h^\Vt rN's^H3C'^^'N'^0 H __^N-N h3c
560
Quiral o ^N-N H3c^N\yf H3C^iycl H N=^
561
Quiral o-^ o n-n h3c^-n r'N‘v^3c'^J#^'N^o CI"C^ N ch3
Ex
Estructura
562
Quiral 0 N-N H3C^nJyVi H,5 r^c-^N 0 °'tVch3 N-N 3 h3c
563
Quiral P~^ 0 N-N H3C*Y^N rN'^iH3C'^?1"N'^0 ciy^CH, H N-N h3c
564
Quiral o n-n H3CV ^ X r'N^3c''^'^N^o H3CVVcH3 H h,c^n_n h3c CH3
565
Quiral o n-n rNs/H3C'^'N'^0 Br-^4N ‘ ^ ch3
Ex
Estructura
566
Quiral p"\ o n-n h3cy^n'VyV rN'^H3C'J^^'N'^0 *o H ^-N H
567
Quiral Pr"\ o N-N h3cY—n^YYT rN^H3CA^N'^0 Ht^Svl
568
Quiral 0 N-N rN'^3c'^s^'N'^o N ch3
569
Quiral 0~~\ o n-n H3CY^N'^Y^Y^6^ rN^HX^^NA0 1 3 H Kv ^“N h3c h
Ex
Estructura ;
570
Quiral o N-N H3C Y^n rNA,c'^'Vi#AA> h3c^nh H N=/
571
Quiral ^\XX o n-N rN^3C'^#AA> ^'N 7 WN
572
Quiral 'XXX O N-N H3C y^n wy "fi'tfS H / N h3c
573
Quiral A-} 0 N_rA H3C Y^N VvY rNA3C'''^'^NA) H3CY^NH N=(^ h3c
Ex
Estructura
574
Quiral ^\XX O N-N |^NMh3C'^v^N'^0 nA " /-N /—/ H h3c~/
575
Quiral o N-N ^Y^nAvV rNAf3c ''^AAo i H •cs
576
Quiral ^\XX 0 N-N H3CY^N^YYT 1 H s6
577
Quiral P~^> o N-N rN—h3c'^s^n'^o h3c^s h nK ch3
Ex
Estructura
578
Quiral ^0 o n-n h3cy"nVyY rN^3c'^s^'N'^o u ch3
579
Quiral O N-N Hsc y^n rNvii3c'/^N^'o h3c->n ch3
580
Quiral o n-n ^yn^yY fN'^H3C'^v^'N'^'0 1 H hCS N-S
581
Quiral \J o n-n n^Wf
Ex
Estructura
582
Quiral P”~\ 0 N-N 3 H
583
Quiral o n-n H3Cy^n'^Y^V^| ^h3c^n\ H3cX)
584
Quiral o n-N h3cyn\Vy
585
Q Quiral 0 ^n-n h3cY^n'\^V |^Nv^H3C'^^N^O N'Y H ch3
Ex
Estructura
586
Quiral o n-n "•V^VYr I 3 H fj! CN^
587
Quiral o n-N H3C^nJVyi 1 J 1 O l_J °yS
588
Quiral 0 N-N J, j 111 ^ rN'^H3C'A^N^O S6
589
Quiral P^ o n-N N^sc'^^'N *9 H Os ch3
Ex
Estructura
590
Quiral P~^) o N-N H3Cy^n-^^Y^T rN^H3c^N^o N J (!)
591
Quiral P~~N o n-n H3C^nV*fl CH3 rN'^H3C'A^'N^O °iS
592
Quiral O N-N H3cY^N-j^YYi fN^3C'i^N^O H>cxS N
593
Quiral P~9 o N-N H3cY^N'^Y^Y^i ('"'A3cX^L'u'^o FtS H N
Ex
Estructura
594
Quiral P"~k O N'N h3Cy^-N'^y rN'-lH3c'A^N'^o Ck^ " k^o
595
Qijiral 0 N-N rNMi,c'^s'N'^o Nks h3c
596
Quiral 0^ O N-N r'Ns/HX'^'N\ 1 3 H M o
597
Quiral O N-N h3c y^n F^CW° F
Ex
Estructura
598
Quiral O N-N h,c,o£tn^h*c » 0
599
Quiral C J O N-N Ha^Y^ n '^ky^Y^k/ yN'^3C''^''^N'X) 9 . H cf3
600
Quiral P~k o N-N H3cY^N'^k<1V^:Y J, J 1 i 1 r''^H3C '^"N"^0 9ji ch3
601
Quiral k^ H3cY^N^y^yk5Y rNx-k3c^^k"N'^''o Fkk H
Ex
Estructura
606
Quiral ■ 0 N-N HscY^N'jlY^Yi rS H Nv^J ch3
607
Quiral 0 n-n ^nWt rN'^3c'^^'N'^o ifS <x ch3
608
Quiral {XX o N-N f"Nv^lH3C'^::^N^O 1 3 H N^N
609
Quiral O ^ni-n h3cv^nA^^A;J> fN'^3C''^'^N^O 1 3 H
Ex
Estructura
602
Quiral o N-N H3cY^N'\r^V^y rN^3c'^''^N''^o HSC^
603
Quiral \ J 0 N-N H3CY^N'^rf^YJ’S/> j, j jy J l r^N H V ch3
604
Quiral XXX. 0 N-N h3cy^n'^YV^^ CH3 rN^H3C'j^N^O °*
605
Quiral ^\-X o N-N V^O'CH3
Ex
Estructura
610
■ Q O N-N oVtt rN'^H3C'^^N'^0 4) H cf3
611
Q 0 N-N aV/y rN'^iH3C'Jv^'N'^0 9j6 h ch3
612
Q O N-N cf3 h
613
Q O N-N rTm rN‘^H3C'^v^'N^O I 3 H r^N h3o"^
Ex
Estructura
614
Q O N-N r?VfY r^N V ch3
615
Q O N-N CH3 rN-iH3C^^N'^0 0 JL H N
616
Q 0 N-N j-N^HP0CX0 Ov^
Ex
Estructura
617
Q O N'N rVVYY ch3
618
Q oVn °'ch3
619
Q 0 N-N fVm j^N^H3C'^s:^N'^0 u H
620
Q o n-N r^VrY I 3 H II NL ^
imagen33
imagen34
Ex
Estructura
629
ArF P O N-N rAVy f3c^n^ 3 H
630
. 2 3 H
631
Quiral 9H3 0 N-N ^nYJh,g'^'n^o ch3 h
632
F F Quiral 9Hs 0 Vn ^N>iH3C^^'N'^o £ 3 H ch3
Ex
Estructura
633
P H3C^ o n-n Xc£aX 3 H
634
P o n-n h3c. 11 . L > v^cncxx 3 H
635
P o n-n h.c'Av^'n'^o 3 H
636
p o n-n rYrn
Ex
Estructura
637
o n-n OYrY f3cvN^ca^Ana0 3 H
638
O ^ XN-N 0"^ (^n^Y^Y l'''~''"^NYt3C''^^N'Y> 3 H
639
Quiral ch3 o n-N s ^VrY ch3 h
640
Quiral CH, o n-N s oYyt 5 3 H ch3
641
o P^n-n VpoX 3 H
Ex
Estructura
642
o n-n h3c. 1 ^ JL > - ^ jxyiPTl hx'^'n'^'o 3 H
643
o X?~ Sn-N H,C^^NO 3 H
644
o X? Nn-n 0N^h3c;^Jsn\
645
0 O^N-N PC O^XX^X h3lvNMH3C^N^0 3 H
646
O N-N ^N'-jH3C^N^O 3 H
Ex.
Estructura
647
Quiral ch3 o O”^n-n ^/'NYH3C^n^'N'^D ch3 h
648
Quiral 9h3 o O nn-n W,cWNi0 £ 3 H ch3
649
3 H
650
O O N-N '°v^cCC 3 H
651
O O V|N-N 9H3oVti 3 H
Ex
Estructura
652
O O'""n-n rjWf
653
a o n-n oVrr V-'MA/ N^Q 3 H
654
Quiral CH3 0 N-N °\ fVWV k-NYH3CA^NA0 ch3 h •
655
Qijiral <C^\ 9H3 9 n-N °\ rYirf ch/ h
656
HC Q 3 ^ o n-N 3 H
Ex
Estructura
657
Q o n-n H-C. A ^ JO AO€a 3 H
658
Quiral °C^1 o ”'n-n fc oAAx f3c^n'Aisc'A^n^o 3 H
659
°A Quiral \—(. o 'n-n 9h3 rVSrVr 3 H
660
Quiral CH3 A) L O O O N-N S r/rvY ^'N'Wt3C'Jv^vN^O 3 H
661
Quiral ?h» °0„ o o n-n S yVYl k-'NYH,CA^NA0 CH, H
Ex
Estructura
662
Quiral °0. o o "n-n S r^Vf! gh3 «
663
Quiral ah’ “0. 0"j O 'n-N 3 H
664
Quiral cQj o "n-N (^VfY (VN^H,cX^1'N'4o
665
0^1 Quiral \—(, o *"n_n ryVtY sXr ^H*c « °
Ex
Estructura
666
Quiral Q-^j o *'n-n rVyYT "•CYY'ri.M^ CH3 H
667
Quiral °C^} CH, o \|-N °> rVyVv 3 H
668
Quiral °v2} o *N-N H3C^0 ^nWV 3 H
669
Quiral cQj ch3 3 H
Ex
Estructura
670
Quiral 0^7 j)^N-N 3 H
671
Quiral 0/~') —\ O N-N 3 H
672
Quiral o 'n-n rYm H3CY::^N'^3C^^'N^0 U^N H
673
Quiral °^j 0 N-N ryVvY "•w^c^A
Ex
Estructura
674
Quiral q^j o 'n-n rvF""0^0^ H
675
Quiral °\^] rj^N 3 H
676
Quiral cCx^crS, 3 H
677
Quiral O'''^ O n-N rp^N YnVyY kN^O¥^^,C'Av^'N^O 3 H
Ej.
Sint. Datos
1
1
ESI+: 433,2, 435,2 RMN-DMSO-d6: 1,65-1,95 (4H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 3,12 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,07 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,5-5,6 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,58 (1H, s) pf: 291-294
2
2
ESI+: 487,4 RMN-DMSO-d6: 1,82-2,43 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,83-3,86 (10H, m), 3,86-4,12 (2H, m), 4,29-4,56 (2H, m), 5,16-5,33 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,64-7,71 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,85 (1H, s), 11,54 (1H, s) pf: 259-263
3
3
ESI+: 438,1
4
4
ESI+:438,4 RMN-DMSO-d6: 0,89-1,92 (8H, m), 2,19-2,36 (3H, m), 2,54-2,58 (2H, m), 2,71-2,90 (1H, m), 2,90-3,09 (1H, m), 3,14-4,24 (9H, m), 4,50-4,64 (1H, m), 5,93-6,01 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,24 (1H, s), 9,14-9,32 (1H, a s), 9,50-9,66 (1H, a s), 11,57 (1H, s)
5
5
ESI+: 466,3 RMN-DMSO-d6: 1,11 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,70-1,91 (4H, m), 2,02-2,40 (7H, m), 2,89-3,20 (1H, m), 3,24-3,44 (5H, m), 3,48-3,65 (4H, m), 3,76 (2H, m), 4,63 (1H, a.), 5,52 (1H, m), 7,35 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,13 (1H, s), 10,79-11,08 (1H, a.), 11,51 (1H, s)
6
6
ESI+: 439,3 RMN-DMSO-d6: 1,20-2,77 (8H, m), 2,29 (3H, s), 2,90-4,62 (9H, m), 5,13-5,35 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,82-7,99 (1H, a.), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s), 12,23-12,53 (1H, a.)
7
7
ESI+:452,3 RMN-DMSO-d6: 0,81-1,94 (8H, m), 2,16-4,39 (19H, m), 4,48-4,72 (1H, m), 5,95-6,13 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,26 (1H, s), 11,58 (1H, s) pf: 195
8
8
ESI+:515,0
9
9
ESI+: 556,2
10
10
ESI+: 586,2
11
1 ESI+: 457,3 RMN-DMSO-d6: 1,5-2,3 (8H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,94-4,06 (2H, m), 4,45-4,65 (1H, m), 5,18-5,34 (1H, m), 7,08-7,40 (6H, m), 7,50 (1H, s), 8,16-8,33 (2H, m), 11,59 (1H, s) pf: 298301
Ej.
Sint. Datos
12
1 ESI+: 449,2, 451,2 RMN-DMSO-d6: 2,03-2,28 (4H, m), 3,12 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,66-3,76 (2H, m), 3,97-4,13 (4H, m), 5,24-5,36 (1H, m), 7,15-7,6 (4H, m), 7,64 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,61 (1H, s) pf: 341-343
13
1 ESI+: 472,2 RMN-DMSO-d6: 1,97 (3H, s), 2,0-2,35 (8H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 5,15-5,35 (1H, m), 7,16-7,49 (6H, m), 7,52 (1H, s), 8,13-8,33 (2H, m), 11,58 (1H, s) pf: 183-186
14
1 ESI+: 477,2 RMN-DMSO-d6: 1,97-2,29 (4H, m), 3,45-4,63 (11H, m), 5,19-5,36 (1H, m), 7,057,65 (6H, m), 8,14-8,40 (2H, m), 11,60 (1H, s) pf: 293-296
15
1 ESI+: 446,3 RMN-DMSO-d6: 2,04-2,27 (4H, m), 3,09-3,16 (2H, m), 3,66-3,75 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,97-4,11 (4H, m), 5,24-5,34 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,65 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,79 (1H, s), 11,62 (1H, s) pf: 337-340
16
2 ESI+: 554,5 RMN-DMSO-d6: 1,13-2,15 (10H, m), 2,29 (3H, s), 2,89-4,09 (10H, m), 4,22-4,34 (2H, m), 5,17-5,33 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,40-7,50 (3H, m), 7,53-7,65 (2H, m), 7,87-7,94 (1H, m), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s) pf: 221-224
17
2 ESI+: 473,2 RMN-DMSO-d6: 1,50-2,60 (4H, m), 2,33 (3H, s), 3,28-4,00 (12H, m), 5,20-5,30 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 4,8, 7,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, s), 7,53-7,59 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,10-8,14 (1H, m), 8,18 (1H, s), 11,52 (1H, s) pf: 272-275
18
1 ESI+: 431,1 RMN-DMSO-d6: 1,68-1,93 (4H, m), 2,10-2,27 (4H, m), 2,53 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,07 (2H, t, J = 8,2 Hz), 5,41-5,50 (1H, m), 7,04 (1H, a s), 7,17 (1H, dd, J = 2,7, 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, s), 8,05 (1H, a), 8,32 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,45 (1H, s) pf: 321323
19
1 ESI+: 433,3 RMN-DMSO-d6: 2,04-2,14 (2H, m), 2,14-2,29 (2H, m), 3,66-3,77 (2H, m), 3,99-4,06 (2H, m), 4,89 (2H, d, J = 11,3 Hz), 4,96 (2H, s), 5,25-5,35 (1H, m), 7,09-7,19 (1,5H, m), 7,257,30 (0,5H, m), 7,32-7,43 (1H, m), 7,53-7,61 (1H, m), 7,66-7,71 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,29-8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 11,59 (1H, s) pf 312-318 (dec.)
Ej.
Sint. Datos
20
1 ESI+: 477,4 RMN-DMSO-d6: 1,95-2,29 (4H, m), 2,84-4,92 (11H, m), 5,20-5,35 (1H, m), 7,017,64 (6H, m), 8,22-8,37 (2H, m), 11,60 (1H, s) pf: 174-176
21
2 ESI+: 486,4 RMN-DMSO-d6: 1,83-2,38 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,00-4,94 (11H, m), 4,16 (3H, s), 5,17-5,43 (1H, m), 7,17-8,26 (8H, m), 11,50, 11,57 (total 1H, both s) pf: 253-256
22
2 ESI+: 488,3 RMN-DMSO-d6: 1,46-2,20 (8H, m), 2,32 (3H, s), 3,15-4,35 (9H, m), 5,21-5,34 (1H, m), 6,77-6,87 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,35 (1H, s), 7,73 (1H, dt, J = 2,0, 7,1 Hz), 7,95 (1H, s), 8,13-8,19 (1H, m), 8,17 (1H, s), 11,52 (1H, s) pf:250-253
23
2 ESI+: 508,3 RMN-DMSO-d6: 1,11-2,34 (14H, m), 2,45 (3H, s), 3,21-3,74 (6H, m), 3,80-4,12 (8H, m), 5,37-5,49 (1H, m), 7,31 (1H, s), 8,17 (1H, m), 9,04-9,13 (1H, m), 10,23-10,40 (1H, m), 11,56 (1H, s) pf: 281-283
24
2 ESI+: 450,4 RMN-DMSO-d6: 1,37 (3H, s), 1,63-1,73 (4H, m), 2,00-2,30 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,50-2,64 (4H, m), 3,51-3,76 (4H, m), 3,93-4,14 (4H, m), 5,21-5,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,51 (1H, s)
25
2 ESI+: 478,4 RMN-DMSO-d6: 1,59-2,75 (19H, m), 3,02-4,21 (10H, m), 5,39-5,53 (1H, m), 7,31 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,90-9,00 (1H, m), 10,29-10,42 (1H, m), 11,55 (1H, s)
26
2 ESI+: 492,4 RMN-DMSO-d6: 1,18-1,33 (2H, m), 1,44-1,76 (6H, m), 1,84-2,04 (6H, m), 2,08-2,29 (4H, m), 2,45 (3H, s), 3,19-3,51 (4H, m), 3,58-3,70 (2H, m), 3,79-3,89 (2H, m), 3,97-4,09 (2H, m), 5,44-5,58 (1H, m), 7,31 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,86-8,99 (1H, m), 10,13-10,30 (1H, m), 11,55 (1H, s)
27
2 ESI+: 480,3 RMN-DMSO-d6: 1,32-1,46 (2H, m), 1,62-1,73 (2H, m), 1,91-2,12 (2H, m), 2,27-2,64 (6H, m), 2,29 (3H, s), 3,13-3,37 (5H, m), 3,56-4,10 (8H, m), 5,17-5,27 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s)
28
2 APCI/ESI+: 439,2 RMN-DMSO-d6: 0,89-2,16 (8H, m), 2,27 (3H, s), 2,69-4,24 (10H, m), 3,23 (3H, s), 4,51-4,66 (1H, m), 5,16-5,29 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s) pf: 253-255
Ej.
Sint. Datos
29
2 ESI+: 424,2 RMN-DMSO-d6: 1,77-2,08 (4H, m), 2,42-279 (7H, m), 2,95-3,22 (4H, m), 3,27-3,49 (4H, m), 3,64-4,03 (4H, m), 5,54-5,69 (1H, m), 7,26 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,57-8,67 (1H, m), 10,84 (1H, a s), 11,48 (1H, s)
30
2 ESI+: 494,4 RMN-DMSO-d6: 0,97-1,28 (2H, m), 1,51-2,90 (16H, m), 3,09-4,38 (12H, m), 5,075,39 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,5 (1H, s)
31
2 ESI+: 466,4 RMN-DMSO-d6: 1,65-1,80 (1H, m), 1,89-4,21 (25H, m), 5,18-5,32 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s)
32
2 ESI+: 452,4 RMN-DMSO-d6: 1,68-2,44 (13H, m), 2,83-4,13 (14H, m), 4,54-4,74 (1H, m), 5,475,60 (1H, m), 7,35 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,13 (1H, s), 10,80-11,30 (1H, m), 11,51 (1H, s) pf: 245 (dec.)
33
2 ESI+: 486,4 RMN-DMSO-d6: 1,62-2,55 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,69-4,17 (13H, m), 4,33-4,68 (1H, m), 5,09-5,42 (1H, m), 6,98-7,40 (6H, m), 7,79-8,23 (2H, m), 11,44-11,56 (1H, m)
34
2 ESI+: 500,4 RMN-DMSO-d6: 0,73-0,97 (3H, m), 1,88-2,57 (10H, m), 2,42 (3H, s), 2,72-4,73 (7H, m), 5,07-5,41 (1H, m), 6,99-8,25 (8H, m), 11,48, 11,52 (total 1H, both s)
35
2 ESI+: 514,4 RMN-DMSO-d6: 1,50-2,45 (12H, m), 2,54-3,06 (6H, m), 2,60 (3H, s), 3,12-3,76 (4H, m), 3,87-4,11 (2H, m), 4,53-4,68 (1H, m), 5,17-5,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,84-7,95 (1H, m), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
36
5 ESI+: 478,4 RMN-DMSO-d6: 1,24-.278 (19H, m), 2,99-4,17 (10H, m), 5,09-5,42 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,92-8,14 (1H, m), 8,20 (1H, s), 9,09 (0,5H, a s), 9,80 (0,5H, a s), 11,57 (1H, a s)
37
5 ESI+: 514,4 RMN-DMSO-d6: 1,85-2,70 (18H, m), 3,14-3,46 (2H, m), 3,58-3,77 (2H, m), 3,944,14 (2H, m), 5,08-5,28 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,35 (2H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,40-7,47 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,25-8,36 (1H, m), 11,50 (1H, s)
38
2 ESI+: 474,3 RMN-DMSO-d6: 2,0-2,1 (4H, m), 2,33 (3H, s), 3,28-3,38 (2H, m), 3,55-4,00 (10H, m), 5,20-5,30 (1H, m), 6,67 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,38 (2H, d, J = 4,8 Hz), 11,52 (1H, s)
Ej.
Sint. Datos
39
2 ESI+: 438,1 RMN-DMSO-d6: 1,73-2,05 (4H, m), 2,18-3,94 (20H, m), 4,56-4,77 (1H, m), 5,425,63 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,18 (1H, s), 9,88-10,40 (1H, m), 11,50 (1H, s)
40
2 ESI+: 439,0 RMN-DMSO-d6: 1,08-2,54 (14H, m), 2,89-4,35 (11H, m), 5,12-5,34 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, a s)
41
2 ESI+: 465,3 RMN-DMSO-d6: 0,09-0,21 (2H, m), 0,38-0,48 (2H, m), 0,89-1,04 (1H, m), 1,19-2,59 (11H, m), 2,89-4,35 (11H, m), 5,15-5,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s) pf: 206-208
42
2 ESI+: 452,4
43
2 ESI+: 498,4 pf: 274 (dec.)
44
2 ESI+: 489,3 RMN-DMSO-d6: 1,36-2,71 (11H, m), 3,00-4,40 (9H, m), 5,16-5,39 (1H, m), 7,127,14 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,89-8,04 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,60-8,61 (2H, m), 11,5 (1H, s)
45
2 ESI+: 474,3 RMN-DMSO-d6: 1,80-2,52 (9H, m), 3,13-4,17 (8H, m), 5,16-5,35 (1H, m), 5,39-5,47 (0,5H, m), 5,54-5,67 (0,5H, m), 6,75-6,84 (1 H, m), 6,90-6,98 (0,5H, m), 6,99-7,07 (0,5H, m), 7,26-7,38 (1H, m), 7,65-7,81 (1H, m), 7,92-8,08 (1,5H, m), 8,11-8,27 (1,5H, m), 11,43-11,56 (1H, m)
46
2 ESI+: 502,4 RMN-DMSO-d6: 1,37-2,53 (14H, m), 3,02-4,40 (8H, m), 5,13-5,38 (2H, m), 6,195,76 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,47-7,58 (1H, m), 7,89-8,00 (2H, m), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s)
47
2 ESI+: 530,3 RMN-DMSO-d6: 1,60-2,64 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,76-4,14 (14H, m), 3,11 (3H, s), 4,34-4,66 (1H, m), 5,11-5,39 (1H, m), 7,00-7,52 (6H, m), 7,80-8,02 (1H, m), 8,08-8,23 (1H, m), 11,44-11,56 (1H, m) pf: 218-220
48
2 ESI+: 474,2 RMN-DMSO-d6: 1,68-2,50 (6H, m), 3,00-4,20 (6H, m), 3,16 (3H, s), 4,36-4,84 (2H, m), 5,10-5,35 (2H, m), 7,25-7,50 (2H, m), 7,83-8,11 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,68 (1H, s), 11,52 (1H, s) pf: 266-268
Ej.
Sint. Datos
49
2 ESI+: 487,2 RMN-DMSO-d6: 1,89-2,53 (7H, m), 1,95 (3H, s), 2,79-4,15 (10H, m), 4,34-4,68 (1H, m), 5,07-5,37 (1H, m), 7,19-7,69 (2H, m), 7,77-8,00 (2H, m), 8,07-8,21 (1H, m), 8,37-8,68 (2H, m), 11,42-11,55 (1H, m) pf: 255-257
50
2 ESI+: 474,3 RMN-DMSO-d6 (measured a 60°C): 2,01-2,31 (4H, m), 2,34 (3H, s), 3,22-4,10 (12H, m), 5,16-5,25 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,85-7,89 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,07-8,11 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,29-8,33 (1H, m), 11,34 (1H, s)
51
2 ESI+: 473,3 RMN-DMSO-d6: 1,48-2,62 (7H, m), 3,00-4,31 (12H, m), 5,19-5,31 (1H, m), 6,796,86 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,13-8,23 (3H, m), 11,53 (1H, s)
52
2 ESI+: 478,4 RMN-DMSO-d6: 1,01-1,29 (2H, m), 1,48-2,71 (16H, m), 3,07-4,04 (12H, m), 5,435,56 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,46 (1H, s)
53
2 ESI+: 453,4 RMN-DMSO-d6: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-2,60 (13H, m), 2,87-4,39 (11H, m), 5,14-5,33 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s) pf: 216-218
54
2 ESI+: 469,4 RMN-DMSO-d6: 1,11-2,55 (11H, m), 2,93-4,24 (16H, m), 5,17-5,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s)
55
2 ESI+: 464,4 RMN-DMSO-d6: 1,01-4,14 (28H, m), 5,47-5,58 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,5 (1H, s)
56
2 ESI+: 453,4 RMN-DMSO-d6: 0,74-1,40 (5H, m), 1,46-2,55 (10H, m), 2,61-3,75 (9H, m), 3,804,12 (2H, m), 4,43-4,75 (1H, m), 5,12-5,35 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s) pf: 243
57
2 ESI+: 515,4 RMN-DMSO-d6: 1,84-2,43 (6H, m), 2,51 (3H, s), 2,80-4,07 (16H, m), 5,22-5,34 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,95-8,06 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,91 (1H, s), 11,55 (1H, s) pf: 254-256
58
2 ESI+: 464,4 RMN-DMSO-d6: 1,27-1,48 (2H, m), 1,58-1,94 (6H, m), 1,94-2,76 (10H, m), 2,30 (3H, s), 3,07-3,38 (3H, m), 3,54-3,95 (4H, m), 5,40-5,57 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,46 (1H, s) pf: 263-265
Ej.
Sint. Datos
59
2 ESI+: 479,4 RMN-DMSO-d6: 0,05-0,21 (2H, m), 0,31-0,52 (2H, m), 0,78-4,18 (24H, m), 4,454,58 (1H, m), 5,11-5,33 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s)
60
2 ESI+: 485,4 RMN-DMSO-d6: 0,82-1,43 (5H, m), 1,48-3,78 (19H, m), 3,81-4,20 (2H, m), 4,484,90 (2H, m), 5,16-5,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
61
5 ESI+: 494,3 RMN-DMSO-d6: 1,62-1,74 (8H, m), 2,06-2,27 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,74 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,45 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,55-3,71 (6H, m), 4,04 (2H, m), 5,20 (1H, m), 7,30 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,33 (1H, t, J = 6,2 Hz), 11,52 (1H, s)
62
5 ESI+: 464,4 RMN-DMSO-d6: 1,53 (1H, m), 1,70-1,93 (6H, m), 1,99-2,41 (10H, m), 2,89-3,23 (2H, m), 3,40-3,67 (7H, m), 4,29 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,53 (1H, m), 7,35 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,13 (1H, s), 10,60-10,86 (1H, a), 11,51 (1H, s)
63
2 ESI+: 482,2 RMN-DMSO-d6: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,90 (2H, m), 1,92-2,10 (4H, m), 2,262,38 (6H, m), 2,29 (3H, s), 3,00-4,07 (12H, m), 5,18-5,28 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s) pf: 217-219
64
2 ESI+: 496,3 RMN-DMSO-d6: 1,05 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,19-1,34 (2H, m), 1,54-1,66 (2H, m), 1,90-2,39 (4H, m), 2,29 (3H, s), 3,02-4,07 (15H, m), 5,16-5,28 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s) pf: 122-124
65
2 ESI+: 479,2 RMN-DMSO-d6: 0,77-1,68 (10H, m), 1,71-4,11 (18H, m), 4,54-4,70 (1H, m), 5,155,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
66
2 ESI+: 453,2 RMN-DMSO-d6: 0,69-3,56 (22H, m), 3,56-3,80 (2H, m), 3,83-4,18 (2H, m), 4,434,70 (1H, m), 5,11-5,35 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s) pf: 241242
67
2 ESI+: 466,2 pf: 234-236
68
2 ESI+: 464,2
Ej.
Sint. Datos
69
2 ESI+: 466,2 RMN-DMSO-d6: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,69-2,78 (10H, m), 2,58 (3H, s), 3,07-3,80 (14H, m), 5,49-5,57 (1H, m), 7,35 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,50 (1H, s)
70
2 ESI+: 452,4 RMN-DMSO-d6: 1,10 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,83-2,06 (4H, m), 2,23-2,62 (7H, m), 3,10-3,68 (14H, m), 5,51-5,61 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,18 (1H, s), 11,51 (1H, s)
71
2 ESI+: 508,3 RMN-DMSO-d6: 1,80-2,63 (9H, m), 3,12-3,46 (2H, m), 3,50-4,11 (6H, m), 5,14-5,34 (1H, m), 5,36-5,47 (0,5H, m), 5,50-5,68 (0,5H, m), 6,80-6,91 (1H, m), 7,25-7,38 (1H, m), 7,759,37 (4H, m), 11,42-11,59 (1H, m)
72
2 ESI+: 508,3 RMN-DMSO-d6: 1,85-2,64 (9H, m), 3,20-4,10 (8H, m), 5,18-5,34 (1H, m), 5,36-5,44 (0,5H, m), 5,50-5,61 (0,5H, m), 6,80-6,91 (1H, m), 6,97-7,38 (2H, m), 7,77-8,30 (3H, m), 11,4511,56 (1H, m)
73
2 ESI+: 439,3
74
2 ESI+: 512,4 RMN-DMSO-d6: 1,96-3,78 (21H, m), 3,89-4,05 (2H, m), 5,17-5,31 (1H, m), 7,177,37 (6H, m), 7,95 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
75
2 ESI+: 411,3
76
2 ESI+: 471,4
77
2 ESI+: 510,2 RMN-DMSO-d6: 1,10 (9H, s), 1,52-1,62 (2H, m), 1,89-2,54 (10H, m), 2,30 (3H, s), 3,10-3,36 (2H, m), 3,51-4,08 (8H, m), 5,18-5,28 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s) pf: 238-240
78
2 ESI+: 411,2 RMN-DMSO-d6: 1,97-2,15 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,76-2,87 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,52 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,65-3,83 (4H, m), 3,96-4,17 (4H, m), 5,20-5,30 (1H, m), 7,32 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,51 (1H, s)
79
2 ESI+: 452,4 RMN-DMSO-d6: 1,37-1,60 (2H, m), 1,61-1,81 (2H, m), 1,81-2,05 (2H, m), 2,06-4,15 (21H, m), 4,47-4,76 (1H, m), 5,49-5,64 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,7111,15 (1H, m), 11,51 (1H, s) pf: 161-163
80
2 ESI+: 474,2
81
2 ESI+: 467,4
Ej.
Sint. Datos
82
5 ESI+: 452,3 RMN-DMSO-d6: 1,10 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,85-2,05 (2H, m), 2,24-2,39 (4H, m), 2,51-2,62 (4H, m), 2,69-3,21 (2H, m), 3,30-3,65 (7H, m), 3,74 (2H, m), 4,65 (1H, m), 5,56 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,45-10,75 (1H, a.), 11,52 (1H, s)
83
5 ESI+: 450,2 RMN-DMSO-d6: 1,45-1,59 (1H, m), 1,73-2,10 (5H, m), 2,25-2,40 (4H, m), 2,49-2,63 (4H, m), 2,67-3,23 (4H, m), 3,28-3,65 (4H, m), 3,72 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,31 (1H, m), 4,63 (1H, m), 5,57 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,61-10,92 (1H, a.), 11,52 (1H, s)
84
2 ESI+: 482,2 RMN-DMSO-d6: 1,46-2,56 (11H, m), 2,73-4,09 (15H, m), 3,23 (3H, s), 4,56-4,72 (1H, m), 5,21-5,32 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,18 (1H, s), 11,55 (1H, s) pf:240-242
85
7 ESI+: 494,3 RMN-DMSO-d6: 1,88-2,43 (8H, m), 2,50 (3H, s), 2,69-4,22 (15H, m), 3,57 (3H, s), 4,51-4,71 (1H, m), 5,17-5,30 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,52 (1H, s)
86
2 ESI+: 425,3 RMN-DMSO-d6: 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,97-2,34 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,76-2,87 (1H, m), 3,47 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,55 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,60-3,80 (4H, m), 3,96-4,17 (4H, m), 5,21-5,31 (1H, m), 7,32 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,51 (1H, s) pf: 226-228
87
2 ESI+: 451,3 RMN-DMSO-d6: 1,27-2,19 (11H, m), 2,22-2,58 (4H, m), 3,06-3,48 (3H, m), 3,534,28 (7H, m), 5,14-5,38 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,83-8,00 (1H, m), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
88
2 ESI+: 467,4 RMN-DMSO-d6: 0,72-1,37 (4H, m), 1,38-1,69 (4H, m), 1,70-1,87 (1H, m), 1,87-2,16 (3H, m), 2,18-2,56 (4H, m), 2,62-3,02 (2H, m), 3,10-3,53 (6H, m), 3,56-3,79 (2H, m), 3,82-4,14 (2H, m), 4,38-4,72 (1H, m), 5,08-5,36 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s)
89
2 ESI+: 467,3
90
2 ESI+: 466,2 RMN-DMSO-d6: 1,48-1,59 (2H, m), 1,69-2,02 (8H, m), 2,23-2,40 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,80-3,68 (11H, m), 3,23 (3H, s), 4,68-4,81 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,52 (1H, s) pf: 178-180
Ej.
Sint. Datos
91
2 ESI+: 501,2 RMN-DMSO-d6: 0,75-1,06 (3H, m), 1,57-2,66 (10H, m), 2,42 (3H, s), 2,78-4,78 (7H, m), 5,05-5,44 (1H, m), 7,18-7,76 (2H, m), 7,76-8,05 (2H, m), 8,05-8,78 (3H, m), 11,45-11,55 (1H, m) pf: 272-274
92
2 ESI+: 439,2
93
2 ESI+: 453,2
94
2 ESI+:475,0 RMN-DMSO-d6: 1,12-1,83 (2H, m), 1,88-2,61 (9H, m), 2,92-4,31 (11H, m), 5,11-5,36 (1H, m), 5,93-6,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,5 (1H, a s)
95
2 ESI+: 471,3 RMN-DMSO-d6: 1,10-2,55 (14H, m), 2,84-4,32 (11H, m), 4,64-4,75 (0,5H, m), 4,764,88 (0,5H, m), 5,16-5,33 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s) pf: 209210
96
2 APCI/ESI+: 466,3 RMN-DMSO-d6: 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,76-2,02 (8H, m), 2,25-2,38 (3H, m), 2,50 (3H, s), 2,80-2,95 (1H, m), 3,08-3,65 (4H, m), 3,78-3,92 (6H, m), 4,65-4,85 (3H, s), 7,34 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,51 (1H, s)
97
2 ESI+: 452,2 RMN-DMSO-d6: 1,60-1,70 (2H, m), 1,76-2,03 (6H, m), 2,25-2,48 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,80-2,92 (1H, m), 3,12-3,39 (6H, m), 3,20 (3H, s), 3,56-3,80 (2H, m), 4,57-4,95 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,10 (1H, s), 11,47 (1H, s) pf: 186-188
98
5 ESI+: 480,2 RMN-DMSO-d6: 1,12 (6H, s), 1,70-1,96 (6H, m), 2,01-2,43 (7H, m), 2,84-2,91 (1H, m), 3,04-3,16 (5H, m), 3,35-3,46 (3H, m), 3,48-3,70 (3H, m), 4,59-4,72 (1H, m), 5,53 (1H, m), 7,35 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,13 (1H, s), 11,03-11,34 (1H, a.), 11,51 (1H, s)
99
5 ESI+: 496,2 RMN-DMSO-d6: 1,13 (6H, s), 1,81-2,13 (4H, m), 2,24-2,44 (3H, m), 2,77-2,96 (1H, m), 3,00-3,15 (5H, m), 3,35-3,80 (10H, m), 3,90-4,09 (2H, m), 4,59-4,60 (1H, m), 5,27 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,89-11,31 (1H, a.), 11,55 (1H, s)
100
5 ESI+: 452,2 RMN-DMSO-d6: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 (2H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 1,88-2,17 (3H, m), 2,22-2,45 (4H, m), 2,78-2,94 (1H, m), 2,98-3,14 (3H, m), 3,28-3,80 (7H, m), 3,91-4,08 (2H, m), 4,59-4,72 (1H, m), 5,27 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,85-11,27 (1H, a.), 11,55 (1H, s)
Ej.
Sint. Datos
101
2 ESI+: 474,2
102
2 ESI+: 409,3
103
2 ESI+: 452,4 RMN-DMSO-d6: 0..31-0,61 (4H, m), 1,20-1,36 (1H, m), 1,41-1,61 (2H, m), 1,64-1,85 (2H, m), 2,21-2,44 (3H, m), 2,76-3,90 (14H, m), 4,41-4,94 (3H, m), 7,35 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,12 (1H, s), 10,51-1098 (1H, m), 11,52 (1H, s) pf: 207-208
104
2 ESI+: 438,2 RMN-DMSO-d6: 0,32-0,60 (4H, m), 1,22-1,38 (1H, m), 1,86-2,07 (2H, m), 2,20-2,44 (3H, m), 2,76-2,87 (14H, m), 4,41-4,97 (3H, m), 7,35 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,13 (1H, s), 10,7211,20 (1H, m), 11,53 (1H, s)
105
5 ESI+: 496,2 ESI+: 496,2 RMN-DMSO-d6: 1,11 (9H, s), 1,56 (2H, m), 2,06-2,23 (1H, a.), 2,30 (3H, s), 2,30-2,42 (5H, m), 2,46-2,71 (4H, m), 3,12-3,25 (2H, m), 3,88-4,29 (4H, m), 5,81 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87-7,99 (1H, a.), 8,15 (1H, s), 11,50 (1H, s)
106
5 ESI+: 487,2 RMN-DMSO-d6: 1,00-1,39 (4H, m), 1,87-4,96 (14H, m), 2,33 (3H, s), 5,25 (1H, m), 6,91 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,86-8,03 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,19 (1H, s), 11,55 (1H, s)
107
2 ESI+:496,2 RMN-DMSO-d6: 1,11 (3H, t, J = 12,8 Hz), 1,46-2,47 (14H, m), 2,78-3,81 (12H, m), 3,92-4,07 (2H, m), 4,66 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,26-5,31 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,19 (1H, s), 11,55 (1H, s)
108
2 ESI+:510,3 RMN-DMSO-d6: 1,10-2,41 (20H, m), 2,96-4,14 (13H, m), 4,62 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,21-5,38 (1H, m), 7,35 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,18 (1H, s), 11,54 (1H, s)
109
2 ESI+:510,3 RMN-DMSO-d6: 1,11-2,40 (20H, m), 2,85-4,70 (14H, m), 5,27 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,98 (1H, m), 8,19 (1H, s), 11,55 (1H, s)
110
2 ESI+: 452,2 RMN-DMSO-d6: 0,99 (6H, d, J = 8,0 Hz), 1,74-3,81 (19H, m), 3,84-4,20 (2H, m), 4,45-4,77 (1H, m), 5,1.6-5,38 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,19 (1H, s), 9,91-10,65 (1H, m), 11,55 (1H, s)
111
2 ESI+:496,3 RMN-DMSO-d6: 0,95-2,54 (14H, m), 2,70-4,20 (17H, m), 4,31-4,77 (1H, m), 5,045,40 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,88-8,09 (1H, m), 8,19 (1H, s), 10,33-11,10 (1H, m), 11,45-11,67 (1H, m)
Ej.
Sint. Datos
112
2 ESI+:496,3 RMN-DMSO-d6: 0,94-2,59 (14H, m), 2,74-4,15 (17H, m), 4,34-4,79 (1H, m), 5,075,39 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,90-8,08 (1H, m), 8,19 (1H, s), 10,36-11,07 (1H, m), 11,50-11,60 (1H, m)
113
2 ESI+:519,4 RMN-DMSO-d6: 0,81-2,60 (13H, m), 2,62-4,14 (9H, m), 4,23-4,72 (2H, m), 5,22 (1H, m), 6,65-6,57 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,85-7,99 (1H, m), 8,18 (1H, s), 11,52 (1H, m) pf:168
114
2 ESI+: 496,4 RMN-DMSO-d6: 1,08-5,40 (33H, m), 7,36 (1H, s), 7,91-8,10 (1H, m), 8,19 (1H, s), 10,30-10,72 (1H, m), 11,55 (1H, s)
115
2 ESI+: 496,3 RMN-DMSO-d6: 1,05-4,32 (31H, m), 4,51-4,78 (0,5H, m), 4,91-5,40 (1,5H, m), 7,36 (1H, s), 7,92-8,11 (1H, m), 8,19 (1H, s), 10,41-10,87 (1H, m), 11,55 (1H, s)
116
2 ESI+:528,3 RMN-DMSO-d6: 1,01-1,98 (8H, m), 2,16-3,07 (7H, m), 3,16-4,12 (2H, m), 4,40-4,08 (7H, m), 4,33-4,69 (3H, m), 5,90-6,08 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,42-7,51 (3H, m), 7,56-7,67 (2H, m), 7,80-7,89 (1H, m), 8,22-8,33 (1H, m), 11,55 (1H, s)
117
2 ESI+: 482,4 RMN-DMSO-d6: 0,79-4,18 (29H, m), 4,26-4,70 (1H, m), 5,00-5,44 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,89-8,06 (1H, m), 8,19 (1H, s), 10,53-11,16 (1H, m), 11,50-11,60 (1H, m)
118
2 ESI+:496,4 RMN-DMSO-d6: 1,04 (6H, s), 1,37-1,48 (2H, m), 1,71-1,79 (2H, m), 1,83-1,94 (4H, m), 2,22 (4H, q, J = 6,8 Hz), 2,49-2,51 (2H, m), 2,77-2,84 (2H, m), 3,17-3,21 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,24-3,33 (2H, m), 4,03 (3H, s), 5,33-5,41 (1H, m), 7,19 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, m), 8,86 (1H, s), 11,48 (1H, s)
119
2 ESI+:468,4 RMN-DMSO-d6: 1,04 (6H, s), 1,71-1,82 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 2,19-2,27 (4H, q, J = 5,6 Hz), 2,52-2,54 (4H, m), 3,40-3,44 (2H, m), 3,63 (4H, m), 4,05 (3H, s), 5,34-5,42 (1H, m), 7,18 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, m), 8,84 (1H, s), 11,48 (1H, s) pf: 279
120
2 ESI+:515,4 RMN-DMSO-d6: 1,67-1,80 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,18-2,24 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,52-2,56 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,96 (3H, s), 4,61 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,34-5,43 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,13-7,16 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, s), 8,64 (1H, m), 8,70 (1H, s), 11,47(1H,s) pf: 210
Ej.
Sint. Datos
121
2 ESI+: 482,4 RMN-DMSO-d6: 0,86-4,16 (29H, m), 4,30-4,78 (1H, m), 4,98-5,42 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,89-8,06 (1H, m), 8..18-(1H, s), 10,33-11,11 (1H, m), 11,0-11,57 (1H, m)
122
2 ESI+:468,3 RMN-DMSO-d6: 1,67-2,27 (10H, m), 2,78-3,71 (13H, m), 3,82-3,93 (3H, m), 4,61 (2H, d, J = 13,6 Hz), 5,40-5,47 (1H, m), 7,13 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,10 (1H, s), 10,94 (1H, a s), 11,46 (1H, s)
123
2 ESI+:482,3 RMN-DMSO-d6: 1,49-1,59 (2H, m), 1,65-1,90 (6H, m), 2,06-2,24 (4H, m), 2,41-2,56 (6H, m), 2,79-2,97 (1H, m), 3,02-3,19 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,83-3,92 (3H, s), 4,55-4,65 (1H, m), 5,40-5,48 (1H, m), 7,13 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,10 (1H, s), 10,85 (1H, a s), 11,46 (1H, s)
124
2 ESI+:496,4 RMN-DMSO-d6: 1,07-2,27 (15H, m), 2,97-3,81 (12H, m), 3,81-3,98 (3H, m), 4,374,61 (1H, m), 5,38-5,53 (1H, m), 7,14 (1H, s), 8,05-8,09 (1H, m), 8,11 (1H, s), 10,68-11,02 (1H,m), 11,46 (1H, s)
125
2 ESI+:510,3 RMN-DMSO-d6: 1,09-1,85 (8H, m), 2,06-2,61 (5H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,23-3,30 (5H, m), 3,39 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,62-3,76 (2H, m), 3,734,21 (4H, m), 4,56-4,60 (1H, m), 5,71-5,83 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,15 (1H, s), 11,55 (1H, s)
126
2 ESI+:496,4 RMN-DMSO-d6: 1,31-4,10 (32H, m), 5,22-5,35 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,97-8,06 (1H, m), 8,18 (1H, s), 10,90-11,14 (1H, m), 11,53 (1H, s)
127
2 ESI+:496,4 RMN-DMSO-d6: 1,31-4,10 (32H, m), 5,23-5,34 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,96-8,06 (1H, m), 8,18 (1H, s), 10,74-10,96 (1H, m), 11,52 (1H, s)
128
2 ESI+:492,3 RMN-DMSO-d6: 1,80-2,65 (7H, m), 2,80-4,29 (15H, m), 4,52-4,82 (1H, m), 5,21-5,35 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,19 (1H, s), 11,33-11,80 (2H, m) pf: 174-176
129
2 ESI+: 510,4 RMN-DMSO-d6: 0,91-4,11 (33H, m), 4,28-4,79 (1H, m), 5,01-5,38 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,90-8,10 (1H, m), 8,14-8,30 (1H, m), 10,92-11,79 (2H, m)
130
2 ESI+: 510,4 RMN-DMSO-d6: 0,77-5,15 (35H, m), 7,35 (1H, s), 7,80-8,07 (1H, m), 8,10-8,20 (1H, m), 11,22-11,97 (2H, m)
131
2 ESI+:506,4 RMN-DMSO-d6: 1,90-4,20 (25H, m), 5,23-5,35 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,96-8,08 (1H, m), 8,18 (1H, s), 11,52 (1H, s), 11,55-11,67 (1H, m)
Ej.
Sint. Datos
132
2 ESI+:506,4 RMN-DMSO-d6: 1,91-4,18 (25H, m), 5,24-5,38 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,97-8,08 (1H, m), 8,18 (1H, s), 11,52 (1H, s), 11,71-11,89 (1H, m)
133
2 ESI+: 504,2 RMN-DMSO-d6: 1,86-5,70 (27H, m), 7,36 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,19 (1H, s), 11,54(1H,s) pf: 212-213
134
2 ESI+; 474,2 RMN-DMSO-d6: 1,76-4,51 (24H, m), 5,46-5,63 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,18 (1H, s), 11,05 (1H, s)
135
2 ESI+: 496,3 RMN-DMSO-d6: 1,10-2,57 (13H, m), 2,4-4,20 (18H, m), 4,46-4,87 (1H, m), 5,115,42 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,36-10,91 (1H, s), 11,54 (1H, s)v
136
2 ESI+: 494,3 RMN-DMSO-d6: 0,50-0,84 (4H, m), 1,93-2,46 (7H, m), 2,80-5,40 (10H, m), 7,36 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,18 (1H, s), 10,35-10,82 (1H, m), 11,55 (1H, s)
137
2 ESI+: 466,3 RMN-DMSO-d6: 0,92-2,15 (28H, m), 4,41-4,82 (1H, m), 5,45-5,73 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,20 (1H, s), 10,83-11,03 (0,5H, m), 11,10-11,36 (0,5H, m), 11,52 (1H, s)
138
2 ESI+:514,4 RMN-DMSO-d6: 1,02-1,35 (1H, m), 1,59-2,57 (14H, m), 2,80-3,82 (10H, m), 3,884,13 (2H, m), 4,50-4,84 (1H, m), 5,14-5,38 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,19 (1H, s), 11,54 (1H, s) pf: 210
139
2 ESI+:506,4 RMN-DMSO-d6: 1,24-1,30 (1H, m), 1,88-2,60 (10H, m), 2,75-3,81 (11H, m), 3,914,10 (2H, m), 4,59-4,73 (1H, m), 5,18-5,33 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,19 (1H, s), 11,04-11,44 (1H, m), 11,55 (1H, s) pf:192
140
2 ESI+: 491,2
141
5 ESI+: 439,1 RMN-DMSO-d6: 0,90-1,20 (2H, m), 1,09 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,50-1,87 (4H, m), 2,232,36 (6H, m), 2,56-3,09 (4H, m), 3,20-3,27 (2H, m), 3,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,86-4,36 (4H, m), 4,59 (1H, m), 5,82 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,86-8,00 (1H, a.), 8,15 (1H, s), 11,51 (1H, s)
Ej.
Sint. Datos
142
5 ESI,+: 468,1 RMN-DMSO-d6: 0,70-1,20 (2H, m), 1,47 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,08-2,70 (10H, m), 3,20 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,50-4,26 (4H, m), 5,81 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87-7,98 (1H, a.), 8,15 (1H, s), 11,52 (1H, s)
143
2 ESI+:520,4 RMN-DMSO-d6: 1,76-4,21 (27H, m), 5,23-5,38 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,97-8,09 (1H, m), 8,18 (1H, s), 11,52 (1H, s)
144
2 ESI+:520,4 RMN-DMSO-d6: 1,78-4,11 (27H, m), 5,23-5,38 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,98-8,07 (1H, m), 8,18 (1H, s), 11,52 (1H, s)
145
2 ESI+:494,4 RMN-DMSO-d6: 1,45-2,54 (15H, m), 2,95-3,41 (9H, m), 3,45-4,08 (4H, m), 4,17-5,00 (2H, m), 5,13-5,63 (1H, m), 7,29-7,39 (1H, m), 7,94-8,01 (1H, m), 8,15-8,24 (1H, m), 11,49-11,57 (1H, m) pf:203
146
2 ESI+:466,4 RMN-DMSO-d6: 0,96-2,10 (10H, m), 2,19-3,95 (19H, m), 4,33-4,78 (1H, m), 5,345,68 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,89-8,10 (1H, m), 8,19 (1H, s), 10,50-11,00 (1H, a s), 11,51 (1H, s)
147
2 ESI+:472,2 RMN-DMSO-d6: 1,98-2,38 (4H, m), 2,49 (3H, s), 3,10-4,41 (15H, m), 5,27-5,41 (1H, m), 7,32 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,18 (1H, s), 11,51 (1H,s)
148
5 ESI+: 439,4 0,90-1,20 (2H, m), 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50-1,87 (4H, m), 2,23-2,36 (3H, m), 2,56-3,09 (4H, m), 3,20-3,27 (2H, m), 3,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,86-4,36 (4H, m), 4,59 (1H, m), 5,81 (1H,m), 7,33 (1H, s), 7,85-7,98 (1H, a.), 8,15 (1H, s), 11,49 (1H, s)
149
5 ESI+: 468,1 0,70-1,20 (2H, m), 1,47 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,08-2,70 (10H, m), 3,20 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,50-4,26 (4H, m), 5,81 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87-7,98 (1H, a.), 8,15 (1H, s), 11,51 (1H, s)
150
2 ESI+:492,2 RMN-DMSO-d6: 0,79-4,73 (23H, m), 5,11-5,48 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,86-8,10 (1H, m), 8,19 (1H, s), 11,48-11,56 (1H, m)
151
2 ESI+: 517,2 RMN-DMSO-d6: 1,74-2,51 (12H, m), 2,95-4,31 (9H, m), 4,72-7,82 (1H, m), 5,045,36 (1H, m), 6,27-6,51 (1H, m), 7,22-7,47 (2H, m), 7,85-8,08 (1H, m), 8,13-8,20 (1H, m), 11,4711,55 (1H, m) pf: 224
Ej.
Sint. Datos
152
2 ESI+: 507,2 RMN-DMSO-d6: 0,80-1,42 (5H, m), 1,48-2,56 (7H, m), 2,60-3,10 (2H, m), 3,14-3,51 (5H, m), 3,60-3,78 (2H, m), 3,86-4,12 (2H, m), 4,49-4,61 (1H, m), 5,30-5,41 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,08-8,17 (1H, m), 8,26-8,30 (1H, m), 11,80 (1H, s)
153
2 ESI+:536,3
154
2 ESI+: 496,4 RMN-DMSO-d6: 1,07-1,88 (10H, m), 1,97-4,94 (22H, m), 7,35 (1H, s), 7,88-8,08 (1H, m), 8,14 (1H, s), 10,83-11,34 (1H, m), 11,55 (1H, s)
155
2 ESI+: 506,4 RMN-DMSO-d6: 1,18-5,00 (26H, m), 7,35 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,13 (1H, s), 11,54 (1H, s)
156
2 ESI+: 493,3, RMN-DMSO-d6: 1,25-2,63 (11H, m), 2,97-4,37 (11H, m), 5,15-5,33 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
157
2 ESI+:480,4 RMN-DMSO-d6: 0,93-2,13 (12H, m), 2,28-3,97 (19H, m), 4,20-4,80 (1H, m), 5,285,77 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,80-8,10 (1H, m), 8,19 (1H, s), 10,45-11,12 (1H, m), 11,49 (1H, s)
158
2 ESI+:508,4
159
2 ESI+: 508,4
160
2 ESI+: 546,4
161
2 ESI+: 462,4 RMN-DMSO-d6: 1,76-2,07 (2H, m), 2,13-3,79 (18H, m), 4,44-4,82 (1H, m), 5,445,63 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,18 (1H, s), 11,51 (1H, s)
162
2 ESI+: 476,4 RMN-DMSO-d6: 1,06-1,26 (3H, m), 1,80-2,06 (2H, m), 2,26-3,82 (17H, m), 4,444,82 (1H, m), 5,47-5,62 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,19 (1H, s), 11,20-11,71 (2H, m)
163
2 ESI+: 466,4 RMN-DMSO-d6: 1,00-2,11 (10H, m), 2,18-4,05 (19H, m), 4,26-4,78 (1H, m), 5,385,71 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,87-8,08 (1H, m), 8,19 (1H, s), 11,51 (1H, s)
164
2 ESI+: 480,4 RMN-DMSO-d6: 1,00-2,50 (16H, m), 2,78-4,05 (14H, m), 4,23-5,00 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,78-8,04 (1H, m), 8,12 (1H, s), 11,52 (1H, s)
165
2 ESI+: 532,2
166
5 ESI+:490,4 RMN-DMSO-d6: 2,30 (3H, s), 2,32-2,63 (6H, m), 2,81 (2H, t, J = 14,2 Hz), 3,35 (3H, s), 3,16-4,26 (8H, m), 3,66 (2H, t, J = 13,5 Hz), 5,81 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,89-7,98 (1H, a.), 8,15 (1H, s), 11,50 (1H, s)
Ej.
Sint. Datos
167
2 ESI+: 467,3 RMN-DMSO-d6: 0,76-1,38 (10H, m), 1,49-2,57 (10H, m), 2,59-3,47 (3H, m), 3,553,76 (2H, m), 3,84-4,16 (3H, m), 4,37-4,59 (1H, m), 5,15-5,32 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
168
2 ESI+: 467,3 RMN-DMSO-d6: 0,79-1,34 (5H, m), 1,36-2,58 (12H, m), 2,64-3,09 (2H, m), 3,193,52 (5H, m), 3,55-3,78 (2H, m), 3,85-4,13 (2H, m), 4,44-4,65 (1H, m), 5,13-5,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,89 (1H, a), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
169
2 ESI+: 465,3 RMN-DMSO-d6: 1,13-2,62 (17H, m), 2,80-4,30 (10H, m), 5,16-5,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
170
2 ESI+:452,3 RMN-DMSO-d6: 0,76-4,41 (27H, m), 4,49-4,72 (1H, m), 5,96-6,12 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,27 (1H, s), 11,58 (1H, s)
171
2 ESI+: 466,3 RMN-DMSO-d6: 0,88-1,95 (8H, m), 2,14-3,07 (11H, m), 3,15-4,26 (10H, m), 4,544,69 (1H, m), 5,16-5,57 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,20 (1H, s), 10,39-10,74 (1H, m), 11,55 (1H, s)
172
2 ESI+: 505,3 RMN-DMSO-d6: 2,14-4,83 (26H, m), 5,22-5,79 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,89-8,25 (2H, m), 11,59 (1H, s) pf: 218
173
2 ESI+: 522,3 RMN-DMSO-d6: 1,62-2,64 (9H, m), 2,73-4,38 (15H, m), 4,44-4,85 (1H, m), 5,085,38 (1H, m), 7,29-7,41 (1H, m), 7,87-8,05 (1H, m), 8,13-8,24 (1H, m), 11,47-11,60 (1H, m)
174
2 ESI+: 532,3 RMN-DMSO-d6: 0,76-1,31 (3H, m), 2,00-4,80 (23H, m), 5,14-5,60 (2H, m), 6,546,70 (1H, m), 7,30-7,51 (2H, m), 7,82-8,07 (1H, m), 8,21 (1H, s), 11,58 (1H, s)
175
2 ESI+: 532,3 RMN-DMSO-d6: 0,82-1,30 (3H, m), 2,02-5,08 (24H, m), 5,16-5,58 (1H, m), 6,536,64 (1H, m), 7,28-7,57 (2H, m), 7,83-8,05 (1H, m), 8,21 (1H, s), 11,59 (1H, s) pf: 233
176
2 ESI+ 489,3 RMN-DMSO-d6: 1,17-2,60 (14H, m), 2,89-4,50 (11H, m), 5,11-5,41 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,16 (1H, s), 11,49 (1H, s) pf: 210-211
177
2 ESI+:471,3 RMN-DMSO-d6: 0,99-2,57 (15H, m), 2,79-4,29 (10H, m), 4,64-4,75 (0,5H, m), 4,774,90 (0,5H, m), 5,14-5,32 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s) pf: 205206
178
2 ESI+: 457,2 RMN-DMSO-d6: 1,09-2,73 (13H, m), 3,00-3,69 (5H, m), 3,85-4,30 (5H, m), 4,654,89 (1H, m), 5,74-5,91 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,88-8,03 (1H, m), 8,16 (1H, s), 11,50 (1H, s)
179
2 ESI+: 452,3 RMN-DMSO-d6: 0,94-1,51 (3H, m), 1,75-2,03 (4H, m), 2,18-2,40 (3H, m), 2,41-3,78 (18H, m), 5,43-5,66 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,93-8,03 (1H, a s), 8,19 (1H, s), 11,51 (1H, s) pf: 183
180
2 ESI+: 452,3 RMN-DMSO-d6: 0,96-1,52 (3H, m), 1,79-2,09 (4H, m), 2,19-2,41 (3H, m), 2,42-3,95 (18H, m), 5,37-5,63 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87-8,06 (1H, a s), 8,18 (1H, s), 11,51 (1H, s) pf: 186
181
2 ESI+: 518,3 RMN-DMSO-d6: 0,82-1,28 (3H, m), 2,20-2,68 (8H, m), 2,76-4,70 (14H, m), 5,886,14 (1H, m), 6,55-6,68 (1H, m), 7,30-7,51 (2H, m), 7,84-8,08 (1H, m), 8,29 (1H, s), 11,62 (1H, s)
182
2 ESI+: 518,3 RMN-DMSO-d6: 0,84-1,31 (3H, m), 2,20-4,77 (22H, m), 5,94-6,11 (1H, m), 6,536,69 (1H, m), 7,33-7,50 (2H, m), 7,85-8,11 (1H, m), 8,28 (1H, s), 11,61 (1H, s) pf: 212
183
2 ESI+: 510,3 RMN-DMSO-d6: 0,98-2,54 (14H, m), 2,83-4,12 (20H, m), 4,95-5,30 (1H, m), 7,237,42 (1H, m), 7,67-8,11 (1H, m), 8,20 (1H, s), 11,56 (1H, s) pf:187
184
2 ESI+: 520,3 RMN-DMSO-d6: 0,85-1,70 (6H, m), 1,84-2,78 (9H, m), 2,85-4,16 (12H, m), 4,935,35 (1H, m), 7,28-7,40 (1H, m), 7,45-8,08 (1H, m), 8,19 (1H, s), 11,55 (1H, s) pf: 193
185
2 ESI+: 478,3 RMN-DMSO-d6: 2,06-2,74 (5H, m), 2,77-4,33 (15H, m), 4,41-4,88 (1H, m), 5,715,91 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,03 (1H, a s), 8,17 (1H, s), 11,41-11,98 (2H, m)
Ej.
Sint. Datos
186
2 ESI+:480,3 RMN-DMSO-d6: 0,70-1,17 (3H, m), 1,29-1,63 (4H, m), 1,64-3,67 (24H, m), 3,85-4,20 (1H, m), 5,41-5,53 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,46 (111, s)
187
2 ESI+:480,3 RMN-DMSO-d6: 0,27-0,70 (4H, m), 1,04-1,90 (12N, m), 2,14-2,62 (4H, m), 2,88-4,00 (11H, m), 4,27-4,81 (2H, m), 7,29-7,44 (1H, m), 7,44-8,06 (1H, m), 8,12 (1H, s), 11,56 (1H, s) pf:162
188
2 ESI+: 490,2 RMN-DMSO-d6: 0,34-0,64 (4H, m), 1,03-1,69 (7H, m), 2,19-2,44 (3H, m), 2,48-4,00 (10H, m), 4,25-4,83 (2H, m), 7,31-7,39 (1H, m), 7,75-8,05 (1H, m), 8,13 (1H, s), 11,54 (1H, s)
189
2 ESI+: 494,3 RMN-DMSO-d6: 0,88-2,08 (17H, m), 2,13-2,43 (3H, m), 2,58-4,01 (13H, m), 4,314,88 (2H, m), 7,27-7,39 (1H, m), 7,54-8,01 (1H, m), 8,12 (1H,s), 11,53 (1H, s) pf: 166
190
2 ESI+: 504,3 RMN-DMSO-d6: 1,00-1,61 (6H, m), 1,72-2,12 (7H, m), 2,14-2,42 (3H, m), 2,49-4,00 (10H, m), 4,42-4,88 (2H, m), 7,28-7,41 (1H, m), 7,47-8,02 (1H, m), 8,12 (1H, s), 11,53 (1H, s)
191
2 ESI+: 475,2 RMN-DMSO-d6: 1,14-2,10 (7H, m), 2,19-1,73 (5H, m), 2,95-3,80 (6H, m), 3,83-4,42 (5H, m), 5,73-5,98 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,88-8,03 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,49 (1H, s)
192
2 ESI+:463,2 RMN-DMSO-d6: 1,05-3,75 (17H, m), 3,78-4,24 (2H, m), 4,53-4,81 (1H, m), 5,155,36 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,85-8,02 (1H, m), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s)
193
5 ESI+:530,3 RMN-DMSO-d6: 0,75-1,12 (3H, m), 1,33-1,57 (4H, m), 2,29 (3H, s), 1,86-3,51 (21H, m), 3,92-4,18 (1H, m), 5,24 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,90-7,99 (1H, m), 8,16 (1H,s), 11,50 (1H, s)
194
5 ESI+:544,3
195
5 ESI+: 466,3 RMN-DMSO-d6: 0,36-0,55 (4H, m), 0,74-1,11 (3H, m), 1,29 (1H, m), 1,34-1,58 (4H, m), 2,02-3,42 (10H, m), 2,30 (3H, s), 3,21 (3H, s), 93-4,15 (1H, m), 4,41-4,79 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,50 (1H, s)
196
5 ESI+: 473,3
197
5 ESI+: 487,3
Ej.
Sint. Datos
198
2 ESI+: 451,3 RMN-DMSO-d6: 0,07-0,22 (2H, m), 0,37-0,51 (2H, m), 0,90-1,04 (1H, m), 1,14-2,05 (4H, m), 2,71-2,74 (5H, m), 2,94-3,63 (6H, m), 3,84-4,28 (5H, m), 5,75-5,88 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,88-8,01 (1H, en), 8,15 (1H, s), 11,49 (1H, s)
199
2 ESI+: 439,3 RMN-DMSO-d6: 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13-2,06 (6H, m), 2,08-2,71 (5H, m), 2,963,59 (6H, m), 3,82-4,29 (5H, m), 5,74-5,88 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,85-8,03 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,49 (1H, s)
200
2 ESI+: 492,3 RMN-DMSO-d6: 1,56-1,72 (2H, m), 2,02-2,84 (13H, m), 3,02-3,42 (2H, m), 3,474,31 (6H, m), 5,76-5,87 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,85-8,02 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,50 (1H, s)
201
2 ESI+: 453,3 RMN-DMSO-d6: 0,80-1,89 (10H, m), 2,08-3,10 (7H, m), 3,19-3,52 (5H, m), 3,814,35 (4H, m), 4,42-4,66 (1H, m), 5,73-5,90 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,82-8,01 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,49(1H,s)
202
2 ESI+: 451,2 RMN-DMSO-d6: 1,13-2,02 (8H, m), 2,03-2,73 (7H, m), 2,94-3,62 (4H, m), 3,80-4,32 (6H, m), 5,73-5,89 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,84-8,03 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,49 (1H, s)
203
2 ESI+:479,2 RMN-DMSO-d6: 0,87-2,73 (9H, m), 2,94-3,49 (3H, m), 3,65-3,82 (1H, m), 3,83-4,39 (7H, m), 5,68-5,93 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,80-8,06 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,49 (1H, s)
204
5 ESI+: 516,3 RMN-DMSO-d6: 0,76-1,12 (3H, m), 1,32-1,60 (4H, m), 1,99-3,44 (15H, m), 2,29 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,90-4,18 (1H, m), 4,66-5,02 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,15 (1H, s), 11,50 (1H, s)
205
5 ESI+:516,3
206
5 ESI+:459,2
207
2 ESI+:506,3 RMN-DMSO-d6: 1,01-1,57 (3H, m), 1,82-2,65 (7H, m), 2,79-3,84 (13H, m), 3,864,18 (2H, m), 5,09-5,35 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,19 (1H, s), 11,54(1H,s) pf:186
208
2 ESI+:540,3 RMN-DMSO-d6: 1,00-1,58 (3H, m), 1,83-3,10 (13H, m), 3,17-4,13 (9H, m), 5,12-5,36 (1H, m), 7,37 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, s), 11,55 (1H, s) pf:190
Ej.
Sint. Datos
209
2 ESI+:554,3 RMN-DMSO-d6: 1,02-2,55 (17H, m), 2,81-3,99 (9H, m), 4,43-4,80 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,87-8,03 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,55 (1H, s)
210
2 ESI+:476,2 RMN-DMSO-d6: 0,36-0,60 (4H, m), 1,02-1,57 (4H, m), 2,31-4,00 (14H, m), 4,44-4,74 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,9.1-8,03 (1H, a s), 8,13 (1H, s), 11,52 (1H, s) pf: 187
211
2 ESI+: 490,2 RMN-DMSO-d6: 0,96-1,58 (3H, m), 1,73-2,45 (12H, m), 2,50-3,96 (9H, m), 4,494,86 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,81-7,95 (1H, a s), 8,12 (1H, s), 11,52 (1H, s) pf:171
212
2 ESI+:490,3 RMN-DMSO-d6: 0,98-1,57 (3H, m), 1,65-4,00 (22H, m), 5,45-5,58 (1H, m), 7,34 (1H, s), 8,02-8,09 (1H, a s), 8,13 (1H, s), 11,51 (1H, s) pf: 176
213
2 ESI+:515,3 RMN-DMSO-d6: 1,40-2,42 (10H, m), 2,77-2,89 (3H, m), 3,14-3,72 (6H, m), 4,09-4,26 (1H, m), 4,91-5,57 (7H, m), 6,71-6,83 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,50-7,62 (1H, m), 7,88-8,02 (2H, m), 8,20 (1H, s), 11,56 (1H, s)
214
2 ESI+: 513,3 RMN-DMSO-d6: 1,01-1,22 (3H, m), 1,96-4,97 (23H, m), 5,21-5,72 (1H, m), 7,228,37 (7H, m), 10,08-10,26 (1H, a s), 11,45-11,67 (1H, m) pf: 221
215
2 ESI+:530,3 RMN-DMSO-d6: 0,73-1,16 (4H, m), 1,28-1,57 (4H, m), 1,81-3,69 (23H, m), 3,88-4,12 (1H, m), 5,12-5,33 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,85-7,99 (1H, m), 8,16 (1H, s), 11,50(1H,s)
216
2 ESI+: 544,3 RMN-DMSO-d6: 0,72-1,13 (3H, m), 1,25-1,87 (10H, m), 1,92-3,43 (19H, m), 3,914,17 (1H, m), 4,34-4,86 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,79-7,89 (1H, m), 8,14 (1H, s), 11,49 (1H, s)
217
2 ESI+: 465,2 RMN-DMSO-d6: 0,22-0,49 (4H, m), 0,65-3,77 (20H, m), 3,78-4,15 (2H, m), 4,394,76 (1H, m), 4,99-5,40 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s) pf: 210211
218
2 ESI+:437,3 RMN-DMSO-d6: 0,29-0,53 (4H, m), 0,97-2,69 (9H, m), 2,94-4,31 (10H, m), 5,71-5,91 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,85-8,01 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,49 (1H, s) pf: 197-198
Ej
Sint. Datos
219
2 ESI+:508,3 RMN-DMSO-d6: 1,75-1,88 (2H, m), 2,10-2,72 (7H, m), 3,11-4,42 (14H, m), 5,73-5,98 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,84-8,03 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,50 (1H, s)
220
2 ESI+:457,3 RMN-DMSO-d6: 1,59-2,72 (12H, m), 2,89-3,68 (6H, m), 3,71-4,32 (5H, m), 4,64-4,74 (0,5H, m), 4,77-4,90 (0,5H, m), 5,70-5,91 (1H, m), 7,3.3 (1H, s), 7,83-8,04 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,49 (1H, s) pf:194
221
2 ESI+:479,2 RMN-DMSO-d6: 1,31-2,54 (11H, m), 2,89-3,50 (3H, m), 3,53-3,76 (2H, m), 3,78-4,12 (2H, m), 4,46-4,68 (1H, m), 5,13-5,35 (1H, m), 6,15 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,88-8,03 (1H, m), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s)
222
2 ESI+:451,2 RMN-DMSO-d6: 0,18-0,51 (4H, m), 0,74-1,86 (6H, m), 1,95-3,46 (10H, m), 3,63-4,38 (4H, m), 4,40-4,72 (1H, m), 5,69-5,87 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,79-8,02 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,48 (1H, s)
223
2 ESI+:480,3 RMN-DMSO-d6: 0,07-0,17 (2H, m), 0,37-0,47 (2H, m), 0,87-1,02 (1H, m), 2,02-2,73 (11H, m), 3,00-4,28 (12H, m), 5,74-5,87 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,84-8,02 (1H, m), 8,15 (1H, s), 11,49 (1H, s)
224
2 ESI+: 480,1
225
2 ESI+: 494,1 RMN-DMSO-d6: 0,08-0,29 (2H, m), 0,38-0,55 (2H, m), 0,74-1,36 (4H, m), 2,10-3,63 (17H, m), 3,81-4,48 (5H, m), 5,72-5,91 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,92 (1H, a s), 8,15 (1H, s), 11,50 (1H, s)
226
5 ESI+: 482,3 RMN-DMSO-d6: 0,73-1,12 (3H, m), 131-1,57 (4H, m), 1,94-3,44 (12H, m), 2,29 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,81-4,41 (5H, m), 5,80 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,15 (1H, s), 11,50 (1H, s)
227
2 ESI+: 451,2 RMN-DMSO-d6: 0,35-0,55 (4H, m), 1,02-2,67 (11H, m), 2,87-4,34 (10H, m), 5,145,34 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,49 (1H, s)
228
2 ESI+: 494,3 RMN-DMSO-d6: 0,10-0,21 (2H, m), 0,39-0,52 (2H, m), 0,89-1,04 (1H, m), 1,86-2,75 (13H, m), 3,09-4,13 (12H, m), 5,16-5,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H,s), 11,49 (1H, s)________________________________________________________________________
Ej.
Sint. Datos
229
2 E5I+: 494,3 RMN-DMSO-d6: 0,36-0,55 (4H, m), 1,72-2,61 (9H, m), 2,69-3,83 (14H, m), 3,844,18 (2H, m), 4,50-4,81 (1H, m), 5,12-5,37 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,18 (1H, s), 11,54 (1H, m)
230
2 ESI+: 508. 1 RMN-DMSO-d6: 0,07-0,28 (2H, m), 0,38-0,61 (2H, m), 0,75-1,44 (4H, m), 1,82-3,57 (19H, m), 3,59-3,85 (2H, m), 3,89-4,44 (3H, m), 5,14-5,42 (1H, m), 7,33(1H, s), 7,78-7,99 (1H, m), 8,17(1H, s), 11,50 (1H, s)
231
2 ESI+: 451,1 RMN-DMSO-d6: 0,84-1,42 (10H, m), 1,53-2,44 (14H, m), 2,70-3,14 (2H, m), 3,243,44 (1H, m), 4,08 (1H, s), 4,35-4,61 (1H, m), 5,39-5,57 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,94(1H, s), 8,11 (1H, s), 11,44 (1H, s)
232
2 ESI+:466,3 RMN-DMSO-d6: 0,24-0,55 (4H, m), 0,93-1,85 (8H, m), 2,00-2,55 (3H, m), 2,67-3,97 (14H, m), 4,10-5,04 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,80-8,08 (1H, m), 8,14 (1H, s), 10,04-10,63 (1H, m), 11,51 (1H, m)
233
2 ESI+: 480,3 RMN-DMSO-d6: 1,00-2,43 (17H, m), 2,77-4,12 (13H, m), 4,36-4,98 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,80-8,07 (1H, m), 8,07-8,13 (1H, m), 10,58-11,18 (1H, m), 11,51 (1H, s)
234
2 ESI+: 464,3 RMN-DMSO-d6: 0,07-0,21 (2H, m), 0,34-0,57 (6H, m), 0,90-1,02 (1H, m), 1,23-1,36 (1H, m), 2,13-2,72 (9H, m), 3,00-3,41 (4H, m), 3,43-3,56 (2H, m), 3,57-3,84 (2H, m), 4,44-4,81 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,48 (1H, s)
235
2 ESI+:478,2 RMN-DMSO-d6: 0,07-0,26 (2H, m), 0,35-0,63 (6H, m), 0,73-1,19 (4H, m), 1,22-1,38 (1H, m), 2,18-3,67 (15H, m), 3,92-4,23 (1H, m), 4,35-4,84 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,48 (1H, s)
236
2 ESI+: 492,3 RMN-DMSO-d6: 0,09-0,23 (2H, m), 0,38-0,52 (2H, m), 0,78-1,17 (4H, m), 1,64-3,01 (12H, m), 3,10-3,55 (11H, m), 3,85-4,24 (1H, m), 5,40-5,53 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,46 (1H, s)
237
2 ESI+:492,3 RMN-DMSO-d6: 0,08-0,2.3 (2H, m), 0,35-0,51 (2H, m), 0,78-1,15 (4H, m), 1,76-2,06 (6H, m), 2,21-3,66 (16H, m), 3,92-4,20 (1H, m), 4,48-4,96 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,74-7,80 (1H, a s), 8,11 (1H, s), 11,47 (1H, s)
Ej.
Sint. Datos
238
2 ESI+:542,3 RMN-DMSO-d6: 0,05-0,19 (2H, m), 0,35-0,53 (2H, m), 0,73-1,20 (6H, m), 1,82-3,70 (21H, m), 3,90-4,26 (1H, m), 5,17-5,31 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,87-8,00 (1H, m), 8,16 (1H,s), 11,50 (1H, s)
239
2 ESI+:556,3
240
5 ESI+:502,3 RMN-DMSO-d6: 0,72-1,10 (3H, m), 1,62 (2H, m), 1,97-3,40 (15H, m), 2,29 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,90-4,16 (1H, m), 4,66-5,01 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,88 (1H, a.), 8,15 (1H,s), 11,50 (1H, s)
241
5 ESI+: 526,2 RMN-DMSO-d6: 0,76-1,12 (3H, m), 2,09-3,35 (15H, m), 2,30 (3H, s), 3,94-4,18 (1H, m), 4,67-4,99 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,15 (1H, s), 11,50 (1H, s)
242
5 ESI+:528,3 RMN-DMSO-d6: 0,13 (2H, m), 0,43 (2H, m), 0,75-1,12 (4H, m), 2,07-3,33 (15H, m), 2,29 (3H, s), 3,47 (2H, m), 3,93-4,17 (1H, m), 4,61-5,02 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,82-7,90 (1H, a.), 8,15 (1H, s), 11,50 (1H, s)
243
2 ESI+: 476,1
244
3 ES1+: 440,1
245
3 ESI+: 454,1
246
3 ESI+: 481,1
247
3 ESI+: 432,1
248
3 ESI+: 432,1
249
3 ESI+: 515,2
250
3 ESI+: 546,1
251
3 ESI+: 546,2
252
3 ESI+: 438,1
253
3 ESI+: 436,1
254
3 ESI+: 450,1
255
3 ESI+: 464,4 RMN-DMSO-d6: 1,25-1,83 (8H, m), 1,92-2,58 (5H, m), 2,31 (3H, s), 3,10-4,09 (12H, m), 5,18-5,28 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11,50 (1H, s) pf: 228-230
256
3 ESI+: 454,1
257
3 ESI+: 468,1
258
3 ESI+: 504,1
259
3 ESI+: 518,1
Ej.
Sint. Datos
260
3 ESI+ 532,1
261
3 ESI+ 487,1
262
3 ESI+ 487,1
263
3 ESI+ 498,1
264
3 ESI+ 500,1
265
3 ESI+ 438,1
266
3 ESI+ 425,1
267
3 ESI+ 478,1
268
3 ESI+ 526,2
269
3 ESI+ 410,1
270
3 ESI+ 450,1
271
3 ESI+ 526,2
272
3 ESI+ 480,1
273
3 ESI+ 494,2
274
3 ESI+ 494,1
275
3 ESI+ 493,1
276
3 ESI+ 521,2
277
3 ESI+ 472,1
278
3 ESI+ 472,1
279
3 ESI+ 486,1
280
3 ESI+ 454,1
281
3 ESI+ 473,1
282
3 ESI+ 499,1
283
3 ESI+ 499,1
284
3 ESI+ 341,0
285
3 ESI+ 385,0
286
3 ESI+ 398,1
287
3 ESI+ 426,1
288
3 ESI+ 453,1
289
3 ESI+ 468,1
290
3 ESI+ 472,1
Ej.
Sint. Datos
291
3 ESI+ 509,1
292
3 ESI+ 466,1
293
3 ESI+ 466,1
294
3 ESI+ 506,1
295
3 ESI+ 494,1
296
3 ESI+ 460,1
297
3 ESI+ 474,1
298
3 ESI+ 452,1
299
3 ESI+ 452,1
300
3 ESI+ 468,1
301
3 ESI+ 454,1
302
3 ESI+ 468,1
303
3. ESI+ 482,1
304
3 ESI+ 467,1
305
3 ESI+ 466,1
306
3 ESI+ 501,1
307
3 ESI+ 503,1
308
3 ESI+ 474,1
309
3 ESI+ 516,1
310
3 ESI+ 516,1
311
3 ESI+ 516,1
312
3 ESI+ 460,1
313
3 ESI+ 486,0
314
3 ESI+ 486,1
315
3 ESI+ 486,1
316
3 ESI+ 502,1
317
3 ESI+ 502,1
318
3 ESI+ 515,1
319
3 ESI+ 515,1
320
3 ESI+ 546,1
321
3 ESI+ 474,1
Ej.
Sint. Datos
322
3 ESI+ 488,1
323
3 ESI+ 516,1
324
3 ESI+ 10,0
325
3 ESI+ 510,0
326
3 ESI6 510,0
327
3 ESI+ 418,0
328
3 ES1+: 418,0
329
3 ESI+ 418,0
330
3 ESI+ 432,1
331
3 ESI+ 432,1
332
3 ESI+ 432,1
333
3 ESI+ 452,1
334
3 ESI+ 465,1
335
3 ESI+ 492,1
336
3 ESI+ 486,0
337
3 ESI+ 488,1
338
3 ESI+ 488,1
339
3 ESI+ 515,1
340
3 ESI+ 500,1
341
3 ESI+ 532,1
342
3 ESI+ 532,0
343
3 ESI+ 487,1
344
3 ESI+ 487,1
345
3 ESI+ 438,1
346
3 ESI+ 466,1
347
3 ESI6 478,1
348
3 ESI+ 492,1
349
3 ESI+ 492,1
350
3 ESI+ 503,1
351
3 ESI+ 325,1
352
3 ESI+ 450,1
Ej.
Sint. Datos
353
3 ESI+ 422,1
354
3 ESI+ 437,1
355
3 ESI+ 424,1
356
3 ESI+ 478,1
357
3 ESI+ 450,1
358
3 ESI+ 452,1
359
3 ESI+ 450,1
360
3 ESI+ 490,1
361
3 ESI+ 492,1
362
3 ESI+ 438,1
363
3 ESI+ 466,1
364
3 ESI+ 451,1
365
3 ESI+ 465,1
366
3 ESI+ 499,1
367
3 ESI+ 402,0
368
3 ESI+ 402,0
369
3 ESI+ 402,0
370
3 ESI+ 470,1
371
3 ESI+ 458,0
372
3 ESI+ 450,1
373
3 ESI+ 434,1
374
3 ESI+ 448,1
375
3 ESI+ 462,1
376
3 ESI+ 438,1
377
3 ESI+ 488,1
378
3 ESI+ 502,1
379
3 ESI+ 516,1
380
3 ESI+ 471,1
381
3 ESI+ 471,1
382
3 ESI+ 482,1
383
3 ESI+ 422,1
Ej.
Sint. Datos
384
3 ESI+ 409,1
385
3 ESI+ 538,2
386
3 ESI+ 379,1
387
3 ESI+ 409,1
388
3 ESI+ 397,0
389
3 ESI+ 385,1
390
3 ESI+ 423,1
391
3 ESI+ 394,1
392
3 ESI+ 422,1
393
3 ESI+ 434,1
394
3 ESI+ 436,1
395
3 ESI+ 449,1
396
3 ESI+ 462,1
397
3 ESI+ 464,1
398
3 ESI+ 477,1
399
3 ESI+ 478,1
400
3 ESI+ 505,1
401
3 ESI+ 456,1
402
3 ESI+ 470,1
403
3 ESI+ 470,1
404
3 ESI+ 472,1
405
3 ESI+ 472,1
406
3 ESI+ 486,1
407
3 ESI+ 438,1
408
3 ESI+ 483,1
409
3 ESI+ 467,1
410
3 ESI+ 487,0
411
3 ESI+ 522,0, 524,0
412
3 ESI+ 489,0
413
3 ESI+ 502,0
414
3 ESI+ 487,0
Ej.
Sint. Datos
415
3 ESI+ 503,0
416
3 ESI+ 507,0,509,0
417
3 ESI+ 498,0
418
3 ESI+ 498,0
419
3 ESI+ 541,0
420
3 ESI+ 502,0
421
3 ESI+ 542,0
422
3 ESI+ 551,9, 553,9
423
3 ESI+ 488,1
424
3 ESI+ 475,0
425
3 ESI+ 438,1
426
3 ESI+ 452,1
427
2 ESI+ RMN (1H, 478,3 -DMSO-d6: 1,86-2,88 (11H, m), 3,12-4,18 (10H, m), 5,16-5,31 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,88 s), 8,17 (1H, s),11,50 (1H, s)
428
3 ESI+ 507,1
429
3 ESI+ 509,1
430
3 ESI+ 548,0
431
3 ESI+ 501,1
432
3 ESI+ 516,1
433
3 ESI+ 544,1
434
3 ESI+ 544,1
435
3 ESI+ 544,1
436
3 ESI+ 411,1
437
3 ESI+ 473,0
438
3 ESI+ 488,1
439
3 ESI+ 474,0
440
3 ESI+ 487,0
441
3 ESI+ 425,0
442
3 ESI+ 486,0
443
3 ESI+ 486,0
444
3 ESI+ 424,1
Ej.
Sint. Datos
445
3 ESI+ 486,0
446
3 ESI+ 438,1
447
3 ESI+ 492,1
448
3 ESI+ 492,1
449
3 ESI+ 424,1
450
3 ESI+ 504,0
451
3 ESI+ 496,1
452
3 ESI+ 522,1
453
3 ESI+ 523,1
454
3 ESI+ 510,1
455
3 ESI+ 459,0
456
3 ESI+ 449,0
457
3 ESI+ 514,0
458
3 ESI+ 516,1
459
3 ESI+ 546,0
460
3 ESI+ 397,0
461
3 ESI+ 433,1
462
3 ESI+ 498,1
463
3 ESI+ 500,1
464
3 ESI+ 514,1
465
3 ESI+ 530,1
466
3 ESI+ 466,1
467
3 ESI+ 510,1
468
3 ESI+ 464,1
469
3 ESI+ 478,1
470
3 ESI+ 423,1
471
3 ESI+ 453,0
472
3 ESI+ 498,1
473
8 ESI+ 453,0
474
8 ESI+ 439,0
475
8 ESI+ 453,0
Ej.
Sint. Datos
476
8 ESI+ 515,0
477
8 ESI+ 515,0
478
8 ESI+ 515,0
479
8 ESI+ 529,0
480
8 ESI+ 529,0
481
8 ESI+ 531,0
482
8 ESI+ 468,0
483
6 ESI+ 516,0
484
8 ESI+ 437,0
485
8 ESI+ 423,0
486
8 ESI+ 423,0
487
8 ESI+ 437,0
488
8 ESI+ 499,0
489
8 ESI+ 499,0
490
8 ESI+ 499,0
491
8 ESI+ 499,0
492
8 ESI+ 513,1
493
8 ESI+ 513,1
494
8 ESI+ 515,1
495
8 ESI+ 452,1
496
8 ESI+ 500,1
497
9 ESI+ 480,1
498
9 ESI+ 480,1
499
9 ESI+ 494,1
500
9 ESI+ 508,1
501
9 ESI+ 530,1
502
9 ESI+ 501,1
503
9 ESI+ 501,1
504
9 ESI+ 517,1
505
9 ESI+ 556,2
506
9 ESI+ 517,1
Ej.
Sint. Datos
507
9 ESI+ 556,2
508
9 ESI+ 517,1
509
9 ESI+ 517,1
510
9 ESI+ 501,1
511
9 ESI+ 505,1
512
9 ESI+ 572,1
513
9 ESI+ 503,1
514
9 ESI+ 490,1
515
9 ESI+ 507,0
516
9 ESI+ 578,1
517
9 ESI+ 466,1
518
9 ESI+ 464,1
519
9 ESI+ 468,1
520
9 ESI+ 496,1
521
9 ESI+ 492,1
522
9 ESI+ 528,1
523
9 ESI+ 504,1
524
9 ESI+ 522,0
525
9 ESI+ 522,1
526
9 ESI+ 522,2
527
9 ESI+ 506,1
528
9 ESI+ 508,1
529
10 ESI+ 517,1
530
10 ESI+ 600,2
531
10 ESI+ 600,2
532
10 ESI+ 544,1
533
10 ESI+ 584,2
534
10 ESI+ 586,2
535
10 ESI+ 572,2
536
10 ESI+ 584,2
537
10 ESI+ 586,2
Ej.
Sint. Datos
538
10 ESI+ 609,0, 611,0
539
10 ESI+ 535,1, 537,1
540
10 ESI+ 558,1
541
10 ESI+ 520,1
542
10 ESI+ 489,1
543
10 ESI+ 503,1
544
10 ESI+ 602,2
545
10 ESI+ 504,1
546
10 ESI+ 518,1
547
10 ESI+ 518,1
548
10 ESI+ 504,1
549
10 ESI+ 518,1
550
10 ESI+ 518,1
551
10 ESI+ 504,1
552
10 ESI6 518,1
553
10 ESI+ 518,1
554
10 ES1+: 518,1
555
10 ESI+: 524,1, 526,1
556
10 ES1+: 532,2
557
10 ES1+: 532,2
558
10 ESI+ 532,2
559
10 ESI+ 532,2
560
10 ESI+ 538,1, 540,1
561
10 ESI+ 538,1, 540,1
562
10 ESI+ 548,2
563
10 ESI+ 552,1, 554,1
564
10 ESI+ 574,2
565
10 ESI+ 582,0, 584,0
566
10 ESI+ 490,1
567
10 ESI+ 490,1
568
10 ESI+ 504,1
Ej.
Sint. Datos
569
10 ESI+ 504,1
570
10 ESI+ 504,1
571
10 ESI+ 504,1
572
10 ESI+ 518,1
573
10 ESI+ 532,2
574
10 ESI+ 546,2
575
10 ESI+ 507,1
576
10 ESI+ 507,1
577
10 ESI+ 535,1
578
10 ESI+ 505,1
579
10 ESI+ 519,1
580
10 ESI+ 508,1
581
10 ESI+ 522,2
582
10 ESI+ 520,1
583
10 ESI+ 515,2
584
10 ESI+ 515,2
585
10 ESI+ 531,1
586
10 ESI+ 570,2
587
10 ESI+ 531,1
588
10 ESI+ 570,2
589
10 ESI+ 531,1
590
10 ESI+ 570,2
591
10 ESI+ 531,1
592
10 ESI+ 515,2
593
10 ESI+ 519,1
594
10 ESI+ 586,2
595
10 ESI+ 521,1
596
10 ESI+ 592,1
597
10 ESI+ 528,2
598
10 ESI+ 522,2
599
10 ESI+ 569,1
Ej.
Sint. Datos
600
10 ESI+ 531,1
601
10 ESI+ 569,2
602
10 ESI+ 515,2
603
10 ESI+ 515,2
604
10 ESI+ 531,1
605
10 ESI+ 531,1
606
10 ESI+ 516,2
607
10 ESI+ 532,1
608
10 ESI+ 502,1
609
10 ESI+ 502,1
610
10 ESI+ 555,1
611
10 ESI+ 517,1
612
10 ESI+ 555,1
613
10 ESI+ 501,1
614
10 ESI+ 501,1
615
10 ESI+ 517,1
616
10 ESI+ 517,1
617
10 ESI+ 502,2
618
10 ESI+ 518,1
619
10 ESI+ 488,1
620
10 ESI+ 488,1
621
3 ESI+ 512,1
622
3 ESI+ 528,2
623
3 ESI+ 516,2
624
3 ESI+ 516,2
625
3 ESI+ 517,2
626
3 ESI+ 459,1
627
3 ESI+ 445,1
628
3 ESI+ 514,2
629
3 ESI+ 526,1
630
3 ESI+ 542,2
Ej.
Sint. Datos
631
3 ESI+ 530,2
632
3 ESI+ 530,2
633
3 ESI+ 531,2
634
3 ESI+ 473,1
635
3 ESI+ 459,1
636
3 ESI+ 528,2
637
3 ESI+ 448,1
638
3 ESI+ 464,2
639
3 ESI+ 452,2
640
3 ESI+ 452,2
641
3 ESI+ 453,2
642
3 ESI+ 395,1
643
3 ESI+ 381,1
644
3 ESI+ 450,2
645
3 ESI+ 462,1
646
3 ESI+ 478,2
647
3 ESI+ 466,2
648
3 ESI+ 466,2
649
3 ESI+ 467,2
650
3 ESI+ 409,2
651
3 ES1+: 395,1
652
3 ESI+ 464,1
653
3 ESI+ 462,1
654
3 ESI+ 466,2
655
3 ESI+ 466,2
656
3 ESI+ 467,2
657
3 ESI+ 409,2
658
3 ESI+ 464,1
659
3 ESI+ 397,1
660
3 ESI+ 482,2
661
3 ESI+ 496,2
Ej.
Sint. Datos
662
3 ESI+ 496,2
663
3 ESI+ 482,2
664
3 ESI+ 459,1
665
3 ESI+ 505,1
666
3 ESI+ 505,1
667
3 ESI+ 480,1
668
3 ESI+ 439,1
669
3 ESI+ 453,2
670
3 ESI+ 465,2
671
3 ESI+ 425,2
672
3 ESI+ 473,1
673
3 ESI+ 473,1
674
3 ESI+ 493,1
675
3 ESI+ 493,1
676
3 ESI+ 507,1
677
3 ESI+ 507,1
No
Estructura No Estructura
1
Q N-N F .^yyY Kj o H 6 □, N-N H3C'N^3CYYY rV-N/^N^0 FJU o H
2
Q M-N KJ o H 7 Q N-N riJCrMr^"Xo
3
Q N-N 0^cyyV FXJ Q H 8 o N'N ^jh3Cy=wX2 O H
4
Q u r N-N F3 N^3CyVY rf^T^NYX^N'^0 KJ 0 H 9 Q N-N yJj^C Y^Tl fAn t^n^o F y^ o H F
5
□s N-N H3c.N^3cy^A3 Kj o h 10 Q H3Cyv4; r(rNY^N^o F \^N o H
No
Estructura No Estructura
11
G N-N jh3cyyY Br'A=N o H 16 G m-n H3CyyY c.AGT'V0
12
G N-N 17 G N-N y^H3CTYY /GrNrlULNX0 Br\=N o H
13
G N-N h3c JYny^nG ^\^N 0 H 18 G N-N ^h3c^yY ^■o/jr r°
14
G N-N H3ch/rNi^NG O H 19 °Q N-N ^h3cyyY a-OV^r0
15
p G Cr+Vrr o H 20 °Q n-n rVNrGAN^o Br^v=N o H
No
Estructura No Estructura
21
°Q N-N h3c^_-//'nY^^n'^o °UJ O H 26 h,c-n2) ^N-N JH3c^yY /VNy^-n^o
22
MeO \— N-N CI^W § H 27 h3c-iQ N-N _h3c y"yV H3C'oJ7 NT^n^o °^N=/ 0 H
23
MeO \____ N-N yUH3Crvy Br^/vNr^N^o Br \=N o H 28 O N-N X?nyXxnI0 Br^v=N £ H
24
MeO u N-N H3chirNY^^o 0 N^ O H 29 O N-N H3c.nxVNr^N^o 0 0 H
25
h3c-n^ N-N Y^aCYvV n^fVNr^N^o 30 CHQ I 3 N'N j-^N^CCNi0 Br-\^N £ H
imagen35
Aplicabilidad industrial
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo tiene una accion inhibidora de la PDE9, y puede usarse como un agente para prevenir y / o tratar enfermedades relacionadas con la degradacion de GMPc por la PDE9, por ejemplo, vejiga hipoactiva, vejiga hipotonica, vejiga hipocontractil, vejiga neurogenica, hipoactividad del detrusor, vejiga 5 hiperactiva, polaquiuria, nicturia, incontinencia, hiperplasia prostatica benigna, smtomas de las v^as urinarias bajas, disfuncion de descarga producida por un fallo en la relajacion de la uretra o disinergia detrusor - esfmter uretral externo, cistitis intersticial, prostatitis cronica, o calculos uretrales.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    Compuesto de formula (I) o sal del mismo:
    imagen1
    en la que
    R1 es hidrogeno, halogeno-alquilo C1-6, alquilo Ci-6, u -O-alquilo Ci-6, R2 es un grupo de formula (II):
    R\
    Rb ° (id
    R3 es alquileno Ci-6-(cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O-alquilo C1-6); alquileno Ci-6- heteroanillo saturado que contiene ox^geno; cicloalquilo que puede estar sustituido con halogeno u -O- alquilo Ci-6; un heteroanillo saturado que contiene ox^geno; o un heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con alquilo Ci-6, alquileno Ci-6-arilo o -CO-alquileno Ci-6-O- alquilo Ci-6,
    R4, R5 y R6 son hidrogeno,
    Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente para formar un heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de:
    -OH; halogeno-alquilo Ci-6; -O-alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con de i a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo Ci-6 y cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo Gi; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno Ci-6-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo Ci-6, -O-cicloalquilo, -O-alquilo Ci-6 y -O-halogeno-alquilo Ci-6; y alquileno Ci-6-O-alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo Ci-6 y cicloalquilo, el grupo Gi consiste en halogeno, alquilo Ci-6, halogeno-alquilo Ci-6, -OH, -O-alquilo Ci-6, -O-heteroanillo, -O-alquileno Ci-6-arilo, -O-alquileno Ci-6-heteroanillo, -O-halogeno-alquilo Ci-6, -N(alquilo Ci-6)2, alquileno Ci-6-N(alquilo Ci-6)2, alquileno Ci-6-heteroanillo, arilo que puede estar sustituido con alquilo Ci-6, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo Ci-6, -COOH, -CO-O-alquilo Ci-6, -CO-O-alquileno Ci-6-O- alquilo Ci-6, -CO-O-alquileno Ci-6-arilo, -CO-O-alquileno Ci-6-O-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo Ci-6, -CO- N(alquilo Ci-6)2, -CO-N(alquilo Ci-6)-arilo, -CO-N(alquilo Ci-6)-heteroanillo, -CO-N(alquilo Ci-6)-(alquileno Ci-
    6-arilo), -CO-NH-alquileno Ci-6-OH y -CO-NH-heteroanillo, y
    el grupo G2 consiste en halogeno, alquilo Ci-6, halogeno-alquilo Ci-6, -OH, -O-alquilo Ci-6, -O-alquileno Ci-6- arilo, -O-alquileno Ci-6-heteroanillo, -O-halogeno-alquilo Ci-6, ciano, -N(alquilo Ci-6)2, -NH-CO-alquilo Ci-6, alquileno Ci-6 -O-alquilo Ci-6, alquileno Ci-6-heteroanillo, arilo, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo Ci-6, -COOH, -CO-O-alquilo Ci-6, -CO-O-alquileno Ci-6-O-alquilo Ci-6, -CO-O-alquileno Ci-6-arilo, -CO-O-alquileno Ci-6-O-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo Ci-6, -CO-N(alquilo Ci-6)2, -CO-N(alquilo Ci-6)-arilo, -CO-N(alquilo Ci-6)-heteroanillo, -CO-N(alquilo Ci-6)-(alquileno Ci-6-arilo), -CO-NH-alquileno Ci-6-OH y -CO- NH-heteroanillo
    5
  2. 2.
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  3. 3.
    40
    45
    50 4.
    55
  4. 5.
    60
  5. 6. 65
    en el que “arilo” se refiere a un grupo de anillo hidrocarbonado aromatico Ca-14 de monodclico a tridclico y el termino “heteroanillo” se refiere a un grupo anillo que contiene (i) un anillo de 3 a 8 miembros monodclico que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno, o (ii) un anillo de bidclico a tridclico que contiene de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno, formado por la fusion entre anillos de un heteroanillo monodclico con uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste en un heteroanillo monodclico, un anillo de benceno, cicloalcano C5-8 y cicloalqueno C5-8.
    Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que el heteroanillo monodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido, formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente, es piperidilo o piperazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de:
    -OH; halogeno-alquilo C1-6; -O-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo C1-6 y cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G1; un heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2; alquileno C1-6-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; -O-(heteroanillo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G2); alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo, -O-alquilo C1-6 y -O-halogeno-alquilo C1-6; y alquileno C1-6-O-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo C1-6 y cicloalquilo,
    el grupo G1 consiste en halogeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1.6, -O-heteroanillo, -O-alquileno C1-6-arilo, -O-alquileno C1-6-heteroanillo, -O-halogeno-alquilo C1.6, -N(alquilo C1-6)2, alquileno C1-6-N(alquilo C1-6)2, alquileno C1-6-heteroanillo, arilo que puede estar sustituido con alquilo C1.6, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo C1-6, -COOH, -CO-O-alquilo C1-6, -CO-O-alquileno C1-6-O- alquilo C1.6, -CO-O-alquileno C1-6-arilo, -CO-O-alquileno C1-6-O-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-6, -CO- N(alquilo C1-6)2, -CO-N(alquilo C1-6)-arilo, -CO-N(alquilo C1-6)-heteroanillo, -CO-N(alquilo C1-6)-(alquileno C1-6-arilo), -CO-NH-alquileno C1.6-OH y -CO-NH-heteroanillo, y
    el grupo G2 consiste en halogeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1.6, -OH, -O-alquilo C1.6, -O-alquileno C1-6- arilo, -O-alquileno C1-6-heteroanillo, -O-halogeno-alquilo C1.6, ciano, -N(alquilo C1-6)2, -NH-CO-alquilo C1-6, alquileno C1-6-O-alquilo C1.6, alquileno C1-6-heteroanillo, arilo, un heteroanillo que puede estar sustituido con alquilo C1-6, -COOH, -CO-O-alquilo C1.6, -CO-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1.6, -CO-O-alquileno C1-6-arilo, -CO-O-alquileno C1-6-O-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1.6, -CO-N(alquilo C1-6)2, -CO-N(alquilo C1-6)-arilo, -CO-N(alquilo C1-6)-heteroanillo, -CO-N(alquilo C1-6)-(alquileno C1-6-arilo), -CO-NH-alquileno C1.6-OH y -CO- NH-heteroanillo.
    Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 2, en el que
    piperidilo o piperazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido, formado por Ra y Rb que se combinan con el atomo de nitrogeno adyacente, pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en:
    -O-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halogeno y cicloalquilo; alquileno C1-6-O-cicloalquilo; -O-cicloalquilo; alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en halogeno, halogeno-alquilo C1-6 y -O-alquilo C1-6; o alquileno C1-6- O-alquilo C1-6.
    Compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R1 es alquilo C1-6, y
    R3 es alquileno C1-6-(cicloalquilo), alquileno C1-6-(cicloalquilo sustituido con dos atomos de halogeno), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con dos atomos de halogeno, un heteroanillo saturado que contiene oxfgeno o un heteroanillo saturado monodclico que contiene nitrogeno sustituido con alquilo C1-6.
    Compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que
    R1 es alquilo C1-6, y
    R3 es cicloalquilo o un heteroanillo saturado que contiene oxfgeno.
    Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, que es
    8-[(4-{[(2S)-2-fluoropropil]oxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-
    pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    7- metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    5
    8- [(4-{[(2R)-2-fluoropropil]oxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    7- metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-
    10 pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    8- {[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona,
    15 7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-
    pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    o una sal del mismo.
    20 7. Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, que es
    7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil-1,5-dihidro-4H-
    pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    25 7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-
    pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]carbonil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
    c]quinolin-4-ona,
    30
    o una sal del mismo.
  6. 8. Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, que es
    35 8-[(4-{[(2S)-2-fluoropropil]oxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-
    4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    o una sal del mismo.
    40 9. Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, que es
    7- metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    45 o una sal del mismo.
  7. 10. Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, que es
    8- [(4-{[(2R)-2-fluoropropil]oxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-
    50 4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    o una sal del mismo.
  8. 11. Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, que es 55
    7- metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H- pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    o una sal del mismo.
    60
  9. 12. Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, que es
    8- {[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c]quinolin-4-ona,
    o una sal del mismo.
  10. 13.
    5
  11. 14.
    10
  12. 15.
    15 16.
  13. 17.
    20
  14. 18.
    25
  15. 19.
  16. 20. 30
  17. 21.
    35 22.
    Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, que es
    7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-
    pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    o una sal del mismo.
    Composicion farmaceutica que comprende el compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
    Uso del compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricacion de la composicion farmaceutica para prevenir o tratar vejiga hipoactiva.
    Uso del compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricacion de la composicion farmaceutica para prevenir o tratar disfuncion de la miccion en la vejiga hipoactiva.
    Uso del compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricacion de la composicion farmaceutica para prevenir o tratar hiperplasia prostatica benigna.
    Uso del compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricacion de la composicion farmaceutica para prevenir o tratar disfuncion de la miccion que acompana a la hiperplasia prostatica benigna.
    Compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en un metodo para prevenir o tratar vejiga hipoactiva.
    Compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en un metodo de prevencion o tratamiento de disfuncion de la miccion en la vejiga hipoactiva.
    Compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en un metodo de prevencion o tratamiento de hiperplasia prostatica benigna.
    Compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en un metodo de prevencion o tratamiento de disfuncion de la miccion que acompana a la hiperplasia prostatica benigna.
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