BR112013005444B1 - Composto de pirazoloquinolina - Google Patents

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Hirofumi Yamamoto
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Mari Sugita
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Abstract

composto de pirazoloquinolina problema é fornecido um composto que possui ação inibidora de pde9 e é útil como um ingrediente ativo para um agente para o tratamento e/ou para a prevenção de disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra e similares. meios para a solução os presentes inventores investigaram um composto que possui uma ação inibidora de pde9 e é útil como um ingrediente ativo para o tratamento e/ou para a prevenção de disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra e similares e assim, descobriram que um composto de pirazoloquinolina possui uma ação inibidora de pde9, completando assim a presente invenção. o composto de pirazoloquinolina da presente invenção possui uma ação inibidora de pde9 e pode ser utilizado como um agente para a prevenção e/ou para o tratamento de disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra e similares.

Description

Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um composto de pirazoloquinolina que é útil como um ingrediente ativo para uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para o tratamento de disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra e similares.
Arte Fundamental
Os papéis importantes da função de esvaziamento são armazenamento e esvaziamento da urina, que são regulados por uma ação coordenada da bexiga e da uretra. Ou seja, durante o armazenamento da urina, o músculo liso da bexiga é relaxado e o esfíncter da uretra é contraído, através do que um estado em que a resistência da uretra é alta é mantido e a continência urinária também é mantida. Por outro lado, durante o esvaziamento, o músculo liso da bexiga é contraído enquanto que o músculo liso da uretra é relaxado e a contração do esfíncter externo da uretra é também inibida. Os exemplos de disfunção de esvaziamento incluem uma disfunção de armazenamento tal como bexiga superativa e similares em que a urina não pode ser retida durante o armazenamento da urina e uma disfunção de esvaziamento em que urina não pode ser drenada suficientemente de vido ao aumento na resistência da uretra e ao decréscimo na força de contração da bexiga. Estas duas disfunções podem ser expressas simultaneamente.
No tratamento de uma disfunção de armazenamento tal como bexiga superativa e similares, têm sido frequentemente utilizados agentes anticolinérgicos. Entretanto, estes agentes não podem fornecer um efeito terapêutico suficiente e ainda, efeitos colaterais baseados na ação anticolinérgica (boca seca, sintomas gastrointestinais, sintomas oculares, arritmias ou similar) aparecem e consequentemente, a administração dos agentes pode ser frequentemente interrompida. Ainda, os agentes anticolinérgicos reduzem a força contrátil da bexiga e são, portanto, contraindicados para frequência/incontinência urinária que acompanham a obstrução da uretra tal como hiperplasia benigna da próstata e similares.
A disfunção de esvaziamento é causada por um aumento na resistência da uretra durante o esvaziamento ou um decréscimo na força contrátil da bexiga. Como uma doença que causa um aumento na resistência da uretra, é bem conhecida a disfunção de esvaziamento que acompanha hiperplasia benigna da próstata, que é caracterizada pela obstrução da uretra devido à hipertrofia nodular dos tecidos da próstata. Um agonista do receptor α1 tem sido usado agora com a finalidade de tratamento da disfunção de esvaziamento que acompanha a hiperplasia benigna da próstata (ver, por exemplo, o Documento Sem Ser de Patente 1). Outras causas do aumento na resistência da uretra incluem obstruções funcionais tal como falha no relaxamento da uretra durante o esvaziamento ou dissinergia do esfíncter da uretra externo detrusor e similares devido a distúrbios neurológicos tais como diabetes, envelhecimento, danos na medula óssea,
2/216 cirurgia pélvica e similares. Com pacientes com estas doenças, há muitos casos em que o antagonista do receptor α1 é ineficiente. Por outro lado, um decréscimo na força contrátil da bexiga durante o esvaziamento, referido como bexiga subativa, bexiga não contrátil, bexiga neurogênica ou similar, também causa disfunção de esvaziamento. Os fatores conhecidos para a diminuição da força contrátil da bexiga incluem envelhecimento, doenças neurológicas tais como diabetes, doença de Parkinson, esclerose múltipla e similares, danos na medula óssea e distúrbios neurológicos devidos à cirurgia pélvica. Os exemplos de um agente para o tratamento de um decréscimo na força contrátil da bexiga durante o esvaziamento incluem cloreto de betanecol que é um agonista de receptor muscarínico e brometo de distigmina que é um inibidor de colinesterase. Ambos estes fármacos possuem efeitos colaterais e assim, sua qualidade de ser satisfatórios é baixa (ver, por exemplo, os Documentos Sem Ser de Patente 2 e 3). Na disfunção de esvaziamento causada por um aumento na resistência da uretra ou um decréscimo na força contrátil da bexiga como descrito anteriormente, é observada urina residual após o esvaziamento. A urina residual aumentada pode causar um decréscimo na capacidade eficiente da bexiga e assim, causar sintomas de bexiga superativa tal como frequência urinária e similares ou sintomas graves, tal como hidronefrose e alguns casos e sob este aspecto, há uma demanda de um agente terapêutico que seja mais eficiente que um agente terapêutico atual.
É sabido que um sistema de relaxamento causado pelo óxido nítrico (NO) está presente no músculo liso e o NO produzido nos terminais nervosos ou ativa localmente guanilato ciclase solúvel presente nas células de músculo liso. A guanilato ciclase ativada aumenta o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) nas células. Por outro lado, o cGMP é degradado em 5'-GMP pela fosfodiesterase (PDE) que é uma enzima que degrada o cGMP. É considerado que um aumento na concentração cGMP intracelular contribua significativamente para o relaxamento do músculo liso. Portanto, a diminuição do sistema NO-cGMP causa falha no relaxamento do músculo liso. Por exemplo, em pacientes que exibem obstrução da uretra na hiperplasia benigna da próstata ou em idosos como descrito anteriormente, é relatado que a produção de NO é significativamente diminuída (Documentos Sem Ser de Patente 4 e 5).
Como um subtipo de PDE que degrada especificamente cGMP, PDE5, PDE6 e PDE9 são conhecidos e dentre estes, PDE9 possui uma maior afinidade pelo substrato que PDE5 e PDE6 (Documento Sem Ser de Patente 6). Ainda, partindo do ponto de vista de que na distribuição de expressão em vários tecidos, a PDE9 é observada em sua expressão mais alta na próstata humana (Documento Sem Ser de Patente 7), esta desempenha uma função importante no relaxamento do músculo liso no músculo liso da uretra inferior e um inibidor de PDE9 aumenta o relaxamento da uretra através de cGMP no tecido. Portanto, é considerado que o inibidor de PDE9 exibe um efeito contra a disfunção de esvaziamento devido a um aumento na resistência da uretra. Uma vez que o inibidor de PDE9 diminui a
3/216 resistência da uretra, pode ser esperado um efeito contra a disfunção de esvaziamento em que as forças contráteis da bexiga são diminuídas. Em adição, a diminuição na urina residual devido a um aprimoramento da disfunção de esvaziamento levará à melhora de sintomas de bexiga superativa tal como frequência urinária e similares ou evitará distúrbios renais. Portanto, é considerado que o inibidor de PDE9 é útil como um agente para a prevenção e/ou para o tratamento de disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento e doenças da bexiga/uretra.
Por exemplo, como um composto que possui ação(ões) inibidora(s) de PDE5 e/ou PDE9, nos Documentos de Patente 1 e 2, são divulgados derivados de quinoxalina representados pelas fórmulas (A) e (B) a seguir, respectivamente. Ainda, nos Documentos de Patente 3 e 4, são divulgados um derivado de tienopirimidina e um derivado de quinazolina como compostos que possuem ação(ões) inibidora(s) de PDE5 e/ou PDE9, respectivamente. Em adição, nos Documentos de Patente 5 até 12, é divulgado um derivado de pirazolopiridina que possui uma ação inibidora de PDE9.
Além disso, nos Documentos de Patente 13 até 17, são divulgados compostos representados pelas fórmulas (C) até (G) a seguir, mas não há divulgação específica dos compostos da presente invenção. Em adição, não há descrição de que o composto possui uma ação inibidora de PDE9 e pode ser utilizado para o tratamento de distúrbios na função de esvaziamento.
[Reagente Químico 3]
4/216
[Reagente Químico 4]
[Reagente Químico 6]
R2
[Reagente Químico 7]
R4
(Para os símbolos nas fórmulas, fazer referência a cada uma das publicações de patente correspondentes.)
Arte Relacionada
Documento de Patente [Documento de Patente 1] Panfleto da Publicação Internacional WO 2008/072779
5/216 [Documento de Patente 2] Panfleto da Publicação Internacional WO 2008/072778 [Documento de Patente 3] Panfleto da Publicação Internacional WO 2006/135080 [Documento de Patente 4] Panfleto da Publicação Internacional WO 2008/018306 [Documento de Patente 5] Panfleto da Publicação Internacional WO 2010/026214 [Documento de Patente 6] Panfleto da Publicação Internacional WO 2010/084438 [Documento de Patente 7] Panfleto da Publicação Internacional WO 2009/068617 [Documento de Patente 8] Panfleto da Publicação Internacional WO 2009/121919 [Documento de Patente 9] Panfleto da Publicação Internacional WO 2008/139293 [Documento de Patente 10] Panfleto da Publicação Internacional WO 2004/018474 [Documento de Patente 11] Panfleto da Publicação Internacional WO 2003/037432 [Documento de Patente 12] Panfleto da Publicação Internacional WO 2003/037899 [Documento de Patente 13] Panfleto da Publicação Internacional WO 2005/028474 [Documento de Patente 14] JP-A-2006-45118 [Documento de Patente 15] Panfleto da Publicação Internacional WO 2007/115232 [Documento de Patente 16] JP-A-5-132484 [Documento de Patente 17] Publicação de Patente Europeia No. 476544
Documento Sem Ser de Patente [Documento Sem Ser de Patente 1] Thiyagarajan, M., Pharmacology, 65:pp. 119128 (2002) [Documento Sem Ser de Patente 2] Shah, P. J. R. e outros, Br. J. Urol., 55:pp. 229232 (1983) [Documento Sem Ser de Patente 3] Finkbeiner, A.E., J. Urol., 134:pp. 443-449 (1985) [Documento Sem Ser de Patente 4] Bloch, W. e outros, Prostate, 33:pp. 1-8 (1997) [Documento Sem Ser de Patente 5] Toprakqi, M. e outros, Int. J. Clin. Lab. Res., 30:pp. 83-85 (2000) [Documento Sem Ser de Patente 6] Fisher, D.A. e outros, J. Biol. Chem., 273:pp. 15559-15564 (1998) [Documento Sem Ser de Patente 7] Rentero, C. e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 301:pp. 686-692 (2003)
Sumário da Invenção
Problemas Que Devem Ser Resolvidos Pela Invenção
Os presentes inventores têm o objetivo de fornecer um composto que possui uma ação inibidora de PDE9 e seja útil como um ingrediente ativo para uma composição farmacêutica para prevenir e para tratar disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra e similares.
Meios Para Resolver Os Problemas
6/216
Os presentes inventores investigaram extensivamente um composto que possui uma ação inibidora de PDE9 e como um resultado, descobriram que um composto da fórmula (I) é útil como um composto que possui uma ação inibidora de PDE9, completando assim a presente invenção.
Ou seja, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo e uma composição farmacêutica que inclui o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo e um excipiente.
[Reagente Químico 8]
(em que um de R1 e R2 é hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila inferior ou alquila inferior, O-alquila inferior ou cicloalquila, dos quais cada um pode ser substituído e o outro é um grupo da fórmula (II):
[Reagente Químico 9] R\ / /N_lT
Rb O (ID
R3 é alquila inferior, cicloalquila ou um anel hétero saturado, dos quais cada um pode ser substituído,
R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes de cada outro e cada um é hidrogênio ou alquila inferior e
Ra e Rb são os mesmos ou diferentes de cada outro e cada um é hidrogênio ou alquila inferior, cicloalquila, arila ou um anel hétero, dos quais cada um pode ser substituído ou
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico ou um anel hétero que contém nitrogênio policíclico, dos quais cada um pode ser substituído).
Além disso, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I-1) ou um sal do mesmo e uma composição farmacêutica que inclui o composto da fórmula (I-1) ou um sal do mesmo e um excipiente.
Um composto da fórmula (I-1) ou um sal do mesmo:
[Reagente Químico 10]
7/216
(em que um de R11 e R21 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior, -O-alquila inferior ou cicloalquila, dos quais cada um pode ser substituído e o outro é um grupo da fórmula (11-1):
[Reagente Químico 11]
Ra1
Rh1 ° (I 1-1)
R31 é alquila inferior, cicloalquila ou anel hétero saturado, dos quais cada um pode ser substituído,
R41, R51 e R61 são os mesmos ou diferentes de cada outro e cada um é hidrogênio ou alquila inferior e
Ra1 e Rb1 são os mesmos ou diferentes de cada outro e cada um é hidrogênio ou alquila inferior, cicloalquila, arila ou um anel hétero, dos quais cada um pode ser substituído ou
Ra1 e Rb1 são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico ou um anel hétero que contém nitrogênio policíclico, dos quais cada um pode ser substituído).
Além disso, a não ser que seja descrito especificamente o contrário, no caso em que os símbolos em qualquer uma das fórmulas no presente relatório descritivo são também utilizados nas outras fórmulas, os mesmos símbolos apresentam os mesmos significados.
Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para prevenir ou para tratar disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento e doenças da bexiga/uretra e similares, que inclui um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo ou um composto da fórmula (1-1) ou um sal do mesmo. Ainda, a composição farmacêutica inclui um agente para prevenir ou para tratar disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento e doenças da bexiga/uretra e similares, que inclui um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo ou um composto da fórmula (1-1) ou um sal do mesmo.
A presente invenção refere-se ainda ao uso do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo ou do composto da fórmula (1-1) ou um sal do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica para prevenir ou para tratar disfunção de armazenamento,
8/216 disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra e similares; uso do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo ou do composto da fórmula (I-1) ou um sal do mesmo para prevenir ou para tratar disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra e similares; do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo ou do composto da fórmula (I-1) ou um sal do mesmo para o tratamento de disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra e similares; e um método para prevenir ou para tratar disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra e similares, que inclui a administração a um indivíduo de uma quantidade eficiente do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo ou do composto da fórmula (I-1) ou um sal do mesmo. Ainda, o “indivíduo” é um ser humano ou outro animal que necessita de tal prevenção ou tratamento e em uma certa modalidade, um ser humano que necessita de tal prevenção ou tratamento.
Além disso, o composto da fórmula (I-1) ou um sal do mesmo é incluído no composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo. Consequentemente, no presente relatório descritivo, a descrição do composto da fórmula (I) inclui ainda a descrição do composto da fórmula (I-1).
No presente relatório descritivo, a “disfunção de armazenamento” refere-se a “distúrbio de função de armazenamento (disfunção de armazenamento)” com o qual a urina não pode ser mantida durante o armazenamento e a “disfunção de esvaziamento” refere-se a “distúrbio de função de esvaziamento (disfunção de esvaziamento)” com o qual a urina não pode ser descarregada suficientemente durante o esvaziamento devido à maior resistência da uretra e à contração diminuída da bexiga (Neurourol Urodynam, 21: pp. 167178 (2002)).
Como utilizado no presente relatório descritivo, as “doenças da bexiga/uretra” incluem “disfunção no trato urinário inferior” e “sintomas do trato urinário inferior (LUTS)” (Neurourol Urodynam, 21: pp. 167-178 (2002)), que são sintomas derivados da disfunção no trato urinário inferior. Consequentemente, “doenças da bexiga/uretra” como utilizado aqui incluem “disfunção de armazenamento” e “disfunção de esvaziamento”.
Na presente invenção, os exemplos das doenças da bexiga/uretra incluem, em uma certa modalidade, bexiga subativa, bexiga hipotônica, bexiga não contrátil, subatividade do detrusor, bexiga neurogênica, falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor, bexiga superativa e sintomas do trato urinário inferior dos mesmos e hiperplasia benigna da próstata, cistite intersticial, prostatite crônica, cálculo na uretra e sintomas do trato urinário inferior que acompanham os mesmos e similares.
Em outra modalidade, os exemplos das doenças da bexiga/uretra incluem bexiga subativa, bexiga hipotônica, bexiga não contrátil, subatividade do detrusor, bexiga neurogênica, falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo
9/216 detrusor e sintomas do trato urinário inferior dos mesmos e hiperplasia benigna da próstata, cistite intersticial, prostatite crônica, cálculo na uretra e sintomas do trato urinário inferior que acompanham os mesmos e similares.
Em uma modalidade adicional, os exemplos das doenças da bexiga/uretra incluem bexiga subativa, bexiga hipotônica, bexiga não contrátil, subatividade do detrusor, bexiga neurogênica, falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor e sintomas do trato urinário inferior dos mesmos, hiperplasia benigna da próstata e sintomas do trato urinário inferior que acompanham os mesmos e similares.
Ainda uma modalidade adicional, os exemplos das doenças da bexiga/uretra incluem bexiga subativa, bexiga hipotônica, bexiga não contrátil, subatividade do detrusor, falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor, sintomas do trato urinário inferior dos mesmos, hiperplasia benigna da próstata e sintomas do trato urinário inferior que acompanham os mesmos e similares.
Na presente invenção, os exemplos específicos da disfunção de armazenamento incluem bexiga superativa e bexiga superativa sintomas tais como urgência urinária, frequência urinária, incontinência de urgência, noctúria e similares.
Na presente invenção, os exemplos da disfunção de esvaziamento incluem disfunção de esvaziamento devida a um aumento na resistência da uretra e disfunção de esvaziamento devida a um decréscimo na força contrátil da bexiga. Em uma certa modalidade, os exemplos específicos dos mesmos incluem disfunção de esvaziamento na bexiga subativa, disfunção de esvaziamento na bexiga hipotônica, disfunção de esvaziamento na bexiga não contrátil, disfunção de esvaziamento na bexiga neurogênica, disfunção de esvaziamento na subatividade do detrusor, disfunção de esvaziamento na falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor, disfunção de esvaziamento que acompanha a hiperplasia benigna da próstata, disfunção de esvaziamento que acompanha prostatite crônica, disfunção de esvaziamento que acompanha cálculo na uretra, disfunção de esvaziamento que acompanha cistite intersticial, disfunção de esvaziamento que acompanha subatividade do detrusor e similares.
Em uma modalidade adicional, os exemplos da disfunção de esvaziamento incluem disfunção de esvaziamento na bexiga subativa, disfunção de esvaziamento na bexiga hipotônica, disfunção de esvaziamento na bexiga não contrátil, disfunção de esvaziamento na subatividade do detrusor, disfunção de esvaziamento na falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor, disfunção de esvaziamento que acompanha a hiperplasia benigna da próstata e similares.
Efeito da Invenção
O composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo possui uma ação inibidora de PDE9 e pode ser utilizado como um agente para a prevenção e/ou para o tratamento de doenças
10/216 relacionadas à degradação de cGMP pela PDE9, por exemplo, disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento e doenças da bexiga/uretra, em outra modalidade, doenças tais como bexiga subativa, bexiga hipotônica, bexiga não contrátil, subatividade do detrusor, bexiga neurogênica, falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor, bexiga superativa e sintomas do trato urinário inferior dos mesmos e hiperplasia benigna da próstata, cistite intersticial, prostatite crônica, cálculo na uretra e sintomas do trato urinário inferior que acompanham os mesmos e similares e em uma modalidade adicional, doenças tais como bexiga subativa, bexiga hipotônica, bexiga não contrátil, bexiga neurogênica, subatividade do detrusor, bexiga superativa, frequência urinária, noctúria, incontinência, hiperplasia benigna da próstata, sintomas do trato urinário inferior, disfunção de esvaziamento que acompanha falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor, cistite intersticial, prostatite crônica, cálculo na uretra e similares.
Modalidades para a Realização da Invenção
O “alquila inferior” é alquila de cadeia reta ou ramificada que possui 1 até 6 átomos de carbono (posteriormente simplesmente referido como C1-6), por exemplo, metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, n-pentila, sec-pentila, n-hexila ou similar e em outra modalidade, C1-4 alquila e em uma modalidade adicional, metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, sec-butila ou tert-butila.
O “alquileno inferior” é C1-6 alquileno de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno ou 1,1,2,2-tetrametiletileno.
O “halogênio” significa F, Cl, Br ou I.
O “halogênio-alquila inferior” é C1-6 alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio, em outra modalidade, alquila inferior substituído por 1 até 5 átomos de halogênio e em uma modalidade adicional, trifluormetila.
O “cicloalquila” é um grupo de anel de hidrocarboneto saturado C3-10, que pode ter uma ponte. Este é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, adamantila ou similar, em outra modalidade, C3-8 cicloalquila, em uma modalidade adicional, C3-6 cicloalquila e ainda uma modalidade adicional, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
O “arila” refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico a tricíclico C6-14 e inclui um grupo de anel fundido com C5-8 cicloalceno em seu sítio de ligação dupla site. É, por exemplo, fenila, naftila, 5-tetrahidronaftila, 1-tetrahidronaftila, 4-indenila, 1fluorenila ou similar. Em outra modalidade, é fenila ou 1-tetrahidronaftila.
O “anel hétero” significa um grupo de anel que contém i) um anel hétero de 3 até 8 membros monocíclico e em outra modalidade, anel hétero de 5 até 7 membros, cada um
11/216 contendo 1 até 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e ii) um anel hétero bi até tricíclico que contém 1 até 5 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, formado através da fusão do anel do anel hétero monocíclico com um ou dois anéis selecionados do grupo que consiste de um anel hétero monocíclico, um anel benzeno, C5-8 cicloalcano e C5-8 cicloalceno e inclui um grupo de anel spiro. O átomo do anel, enxofre ou nitrogênio, pode ser oxidado para formar um óxido ou um dióxido.
Os exemplos do “anel hétero” incluem as modalidades a seguir:
(1) Anéis hétero monocíclicos saturados (a) aqueles que contêm 1 até 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, azepanila, diazepanila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidila, pirazolidinila, piperazinila, azocanila e similares;
(b) aqueles que contêm 1 até 3 átomos de nitrogênio e 1 até 2 átomos de enxofre e/ou 1 até 2 átomos de oxigênio, por exemplo, tiomorfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, morfolinila e similares;
(c) aqueles que contêm 1 até 2 átomos de enxofre, por exemplo, tetrahidrotiopiranila, tetrahidrotiofenila e similares;
(d) aqueles que contêm 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 2 átomos de oxigênio, por exemplo, oxatiolanila e similares;
(e) aqueles que contêm 1 até 2 átomos de oxigênio, por exemplo, oxiranila, oxetanila, dioxiranila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, 1,4-dioxanila e similares;
(2) Grupos de anel hétero insaturado monocíclico (a) aqueles que contêm 1 até 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, dihidropiridila, tetrahidropiridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, triazinila, dihidrotriazinila, azepinila e similares;
(b) aqueles que contêm 1 até 3 átomos de nitrogênio e 1 até 2 átomos de enxofre e/ou 1 até 2 átomos de oxigênio, por exemplo, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, dihidrotiazinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazinila e similares;
(c) aqueles que contêm 1 até 2 átomos de enxofre, por exemplo, tienila, tiepinila, dihidroditiopiranila, dihidroditionila e similares;
(d) aqueles que contêm 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 2 átomos de oxigênio, por exemplo, dihidroxatiopiranila e similares;
(e) aqueles que contêm 1 até 2 átomos de oxigênio, por exemplo, furila, piranila, oxepinila, dioxolila e similares;
(3) Grupos de anel hétero saturado policíclico fundido (a) aqueles que contêm 1 até 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, quinuclidinila, azabiciclo[2.2.1]heptila, diazabiciclo[2.2.1]heptila, azabiciclo[3.2.1]octila, diazabiciclo[3.2.1]octila, diazabiciclo[3.3.1]nonila, octahidropirrolopirazinila,
12/216 octahidropirrolopirrolila e similares;
(b) aqueles que contêm 1 até 4 átomos de nitrogênio e 1 até 3 átomos de enxofre e/ou 1 até 3 átomos de oxigênio, por exemplo, tritiadiazaindenila, dioxoloimidazolidinila, 2oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptila e similares;
(c) aqueles que contêm 1 até 3 átomos de enxofre e/ou 1 até 3 átomos de oxigênio, por exemplo, 2,6-dioxabiciclo[3.2.2]oct-7-ila e similares;
(4) Grupos de anel hétero insaturado policíclico fundido (a) aqueles que contêm 1 até 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolinil(2,3-dihidroindolil), isoindolinil(1,3-dihidroisoindolil), indolidinila, benzoimidazolila, dihidrobenzoimidazolila, tetrahidrobenzoimidazolila, dihidropirrolopiridila, dihidropirrolopirimidinila, quinolila, dihidroquinolila, tetrahidroquinolila, isoquinolila, tetrahidroisoquinolila, indazolila, imidazopiridila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila, carbazolila, acridinila, quinoxalinila, dihidroquinoxalinila, tetrahidroquinoxalinila, ftalazinila, dihidroindazolila, benzopirimidinila, naftiridinila, quinazolinila, cinnolinila, tetrahidronaftiridinila, tetrahidropirrolopirazinila, tetrahidrobenzoazepinila, tetrahidropiridopirimidinila, hexahidropirrolopirazinila, tetrahidropiridonaftiridinila, tetrahidropirazolopiridila, tetrahidroimidazopirazinila, tetrahidropiridoindolila, hexahidropiridoindolila, tetrahidropirrolopiridila, tetrahidroimidazopiridila, tetrahidrocarbolinila, tetrahidrotriazolopirazinila e similares;
(b) aqueles que contêm 1 até 4 átomos de nitrogênio e 1 até 3 átomos de enxofre e/ou 1 até 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzotiazolila, dihidrobenzotiazolila, benzotiadiazolila, imidazotiazolila, imidazotiadiazolila, benzoxazolila, dihidrobenzoxazolila, dihidrobenzoxazinila, dihidropiridoxazinila, benzoxadiazolila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, tetrahidrotienopiridila, tetrahidroxazolopiridila, tetrahidrotiazolopiridila, tetrahidroisoquixazolopiridila e similares;
(c) aqueles que contêm 1 até 3 átomos de enxofre, por exemplo, benzotienila, benzoditiopiranila, dibenzotienila e similares;
(d) aqueles que contêm 1 até 3 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzoxatiopiranila, fenoxazinila e similares;
(e) aqueles que contêm 1 até 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzodioxolila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila, isobenzofuranila, cromanila, cromenila, dibenzofuranila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila e similares; e (5) Grupos de anel spiro (a) aqueles que contêm apenas uma ligação saturada, por exemplo, azaspiro[4,4]nonila, azaspiro[4,5]decila, diazaspiro[4,5]decila, triazaspiro[4,5]decila, azaspiro[5,5]undecila, diazaspiro[5,5]undecila, oxazaspiro[4,5]decila e similares; e (b) aqueles que contêm uma ligação insaturada, por exemplo, 3H-spiro[2
13/216 benzofuran-1,4’-piperidil], spiro[1-benzofuran-3,4’-piperidil], 2,3-dihidrospiro[indeno-1,4’piperidil], 3,4-dihidro-2H-spiro[naftaleno-1,3’-piperidil], 1,2-dihidrospiro[indol-3,4’-piperidil] e similares.
Os exemplos específicos do “anel hétero” no substituinte para o anel hétero que contém nitrogênio policíclico formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente ou o “anel hétero” no “anel hétero que pode ser substituído” em Ra e Rb incluem piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolinila e similares.
Os exemplos específicos do “anel hétero” no substituinte para o anel hétero que contém nitrogênio monocíclico formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, azepanila, morfolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isooxazolila, furanila, tienila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, tetrahidrotiofenila, indolinil(2,3-dihidroindolil), dihidroquinolila e similares e em outra modalidade, piridila.
O “anel hétero saturado” em R3 significa um grupo descrito em (1) Anéis hétero monocíclicos saturados e (3) Anéis hétero saturados policíclicos fundidos do “anel hétero” anterior. O átomo do anel, enxofre ou nitrogênio, pode ser oxidado para formar um óxido ou um dióxido. Em outra modalidade, o anel hétero saturado é um anel hétero monocíclico saturado e em outra modalidade, oxetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, pirrolidinila ou piperidila.
Os exemplos específicos do “anel hétero saturado” em R3 incluem “anéis hétero saturados que contêm oxigênio” e “anéis hétero saturados que contêm nitrogênio monocíclicos”.
O “anel hétero saturado que contém oxigênio” como um exemplo do “anel hétero saturado” em R3 significa um anel hétero saturado que contém pelo menos um átomo de oxigênio, dentre (1)(b), (1)(d), (1)(e), (3)(b), (3)(c) e similares do “anel hétero” anterior e em outra modalidade, o anel hétero saturado que contém oxigênio é um anel hétero monocíclico saturado que contém 1 até 2 átomos de oxigênio, por exemplo, oxiranila, oxetanila, dioxolanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, 1,4-dioxanila e similares.
Os exemplos específicos do “anel hétero saturado que contém oxigênio” como um exemplo do “anel hétero saturado” em R3 incluem tetrahidropiranila e tetrahidrofuranila, em outra modalidade, tetrahidropiranila e em uma modalidade adicional, tetrahidrofuranila.
O “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico saturado” como um exemplo do “anel hétero saturado” em R3 significa um anel hétero monocíclico saturado que contém pelo menos um átomo de nitrogênio e pode conter ainda um heteroátomo selecionado de oxigênio e enxofre, como o grupo descrito em (1)(a), (1)(b) e similares do “anel hétero” anterior. O átomo do anel, enxofre ou nitrogênio, pode ser oxidado para formar um óxido ou
14/216 um dióxido. Em outra modalidade, o anel hétero que contém nitrogênio monocíclico saturado é azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila ou diazepanila.
Os exemplos específicos do “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico saturado” como um exemplo do “anel hétero saturado” em R3 incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidila e piperazinila e em outra modalidade, pirrolidinila e piperidila.
O “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico” formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente significa um anel hétero monocíclico saturado ou um anel hétero insaturado monocíclico, que contém pelo menos um átomo de nitrogênio e pode conter ainda um heteroátomo selecionado de oxigênio e enxofre, como o grupo descrito em (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b) e similares do “anel hétero” anterior, que é um grupo que possui um braço de ligação em um átomo de nitrogênio. O átomo do anel, enxofre ou nitrogênio, pode ser oxidado para formar um óxido ou um dióxido. Em outra modalidade, o anel hétero que contém nitrogênio monocíclico é azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila ou diazepanila.
Os exemplos específicos do “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico” formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila e morfolinila, em outra modalidade, piperidila e piperazinila, em uma modalidade adicional, piperidila e ainda uma modalidade adicional, piperazinila.
O “anel hétero que contém nitrogênio policíclico” formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente significa um anel hétero saturado policíclico fundido bi a tricíclico ou um anel hétero insaturado policíclico fundido bi a tricíclico, que contém pelo menos um átomo de nitrogênio e pode conter ainda um heteroátomo selecionado de oxigênio e enxofre, como o grupo descrito em (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4)(b) e similares do “anel hétero” anterior, que é um grupo que possui um braço de ligação em um átomo de nitrogênio. Ainda, o anel hétero que contém nitrogênio policíclico inclui ainda grupos que possuem um ou mais átomos de nitrogênio dentre os grupos descritos em (5) Grupos de anel spiro dos “anéis hétero” anteriores. O átomo do anel, enxofre ou nitrogênio, pode ser oxidado para formar um óxido ou um dióxido. Em outra modalidade, o anel hétero que contém nitrogênio policíclico é indolinila, isoindolinila, dihidropirrolopiridila, dihidropirrolopirimidinila, tetrahidroquinolila, tetrahidroisoquinolila, dihidrobenzoxadinila, dihidropiridoxadinila, tetrahidronaftiridinila, tetrahidropiridopirimidinila, tetrahidrotienopiridila, tetrahidroxazolopiridila, hexahidropirrolopirazinila, octahidropirrolopirazinila, tetrahidrobenzoazepinila, tetrahidropirazolopiridila, hexahidropirrolopirrolila, tetrahidroimidazopirazinila, tetrahidropiridonaftiridinila, tetrahidropirrolopirazinila octahidropirrolopirrolila tetrahidrotiazolopiridila hexahidropiridoindolila
15/216 tetrahidroisoquixazolopiridila, tetrahidropirrolopiridila, tetrahidroimidazopiridila, tetrahidropiridoindolila, tetrahidrotriazolopirazinila, diazabiciclo[2.2.1]heptila, diazabiciclo[3.2.1]octila, 3H-spiro[2-benzofuran-1,4’-piperidil], 1H-spiro[1-benzofuran-3,4’piperidil], 2,3-dihidrospiro[indeno-1,4’-piperidil], diazaspiro[4,5]decila e diazaspiro[5,5]undecila.
Os exemplos específicos do “anel hétero policíclico” formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem indolinil(2,3-dihidroindolil), isoindolinil(1,3-dihidroisoindolil), dihidropirrolopiridila, hexahidropirrolopirazinila, octahidropirrolopirazinila, diazabiciclo[2.2.1]heptila, diazabiciclo[3.2.1]octila, 3H-spiro[2benzofuran-1,4’-piperidil], spiro[1-benzofuran-3,4’-piperidil], diazaspiro[4,5]decila, diazaspiro[5,5]undecila, oxazaspiro[4,5]decila e octahidropirrolopirrolila;
em outra modalidade, indolinil(2,3-dihidroindolil), isoindolinil(1,3-dihidroisoindolil), dihidropirrolopiridila, diazabiciclo[2.2.1]heptila, diazaspiro[5,5]undecila, 3H-spiro[2benzofuran-1,4’-piperidil], spiro[1-benzofuran-3,4’-piperidil], oxazaspiro[4,5]decila, octahidropirrolopirazinila e octahidropirrolopirrolila; e em uma modalidade adicional, diazabiciclo[2.2.1]heptila.
O grupo “carboxila protegido” pode incluir os grupos a seguir.
(1) Grupos éster. Os exemplos específicos dos mesmos incluem -CO-O-alquila inferior, -CO-O-alquileno inferior-O-alquila inferior, -CO-O-alquileno inferior-arila, -CO-Oalquileno inferior-O-arila e similares e em outra modalidade, -CO-O-alquila inferior.
(2) Grupos carbamoíla. Os exemplos específicos dos mesmos incluem -CO-NH2, CO-NH-alquila inferior, -CO-N(alquila inferior)2, -CO-N(alquila inferior)-arila, -CO-N(alquila inferior)-anel hétero, -CO-N(alquila inferior)-(alquileno inferior-aril), -CO-NH-alquileno inferiorOH, -CO-NH-anel hétero e similares e em outra modalidade, -CO-NH2, -CO-NH-alquila inferior, -CO-N(alquila inferior)2 e -CO-NH-anel hétero.
No presente relatório descritivo, a expressão “que pode ser substituído” representa “que é não substituído” ou “que é substituído por 1 até 5 substituintes”. Ainda, se houver um grande número de substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes de cada outro.
Os exemplos do substituinte para “alquila inferior, -O-alquila inferior ou cicloalquila, dos quais cada um pode ser substituído” em R1 e R2 incluem -OH, -O-alquila inferior, -NH2, NH-alquila inferior, -N(alquila inferior)2 e um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído por alquila inferior. O substituinte para o “alquila inferior que pode ser substituído” é, em outra modalidade, -O-alquila inferior.
Os exemplos do substituinte para o “alquila inferior, cicloalquila ou um anel hétero saturado, dos quais cada um pode ser substituído” em R3 incluem cicloalquila que pode ser substituído por halogênio ou -O-alquila inferior, halogênio, alquila inferior, um anel hétero
16/216 saturado que contém oxigênio, -OH, oxo(=O), -O-alquila inferior, alquileno inferior-arila e CO-alquileno inferior-O-alquila inferior.
Os exemplos do substituinte para o “alquila inferior que pode ser substituído” em R3 incluem, em outra modalidade, cicloalquila que pode ser substituído por halogênio ou -Oalquila inferior e um anel hétero saturado que contém oxigênio, em uma modalidade adicional, ciclopropila e ciclobutila, ainda uma modalidade adicional, cicloalquila substituído por halogênio, ainda uma modalidade adicional, ciclobutila substituído por halogênio e ainda uma modalidade adicional, tetrahidropiranila.
Os exemplos do substituinte para o “cicloalquila que pode ser substituído” em R3 incluem, em outra modalidade, halogênio e -O-alquila inferior, em uma modalidade adicional, halogênio e ainda uma modalidade adicional, -O-alquila inferior.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero saturado que pode ser substituído” em R3 incluem, em outra modalidade, alquila inferior, alquileno inferior-arila e -CO-alquileno inferior-O-alquila inferior e em uma modalidade adicional, alquila inferior.
Os exemplos do substituinte para o “alquila inferior, cicloalquila, arila ou um anel hétero, dos quais cada um pode ser substituído” em Ra e Rb incluem halogênio; -OH; alquila inferior; -O-alquila inferior; halogênio-alquila inferior; cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um anel hétero que pode ser substituído por -O-alquila inferior e -N(alquila inferior)2; -NH2; -NH-alquila inferior; -N(alquila inferior)2; N(alquila inferior)(cicloalkil); -N(alquila inferior)(aril); arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); -CO-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); -CO-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); e -CO-N(alquila inferior)(anel hétero).
Os exemplos do substituinte para o “alquila inferior que pode ser substituído” em Ra e Rb incluem, em outra modalidade, -OH; -O-alquila inferior; cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um anel hétero que pode ser substituído por -O-alquila inferior e -N(alquila inferior)2; -NH2; -NH-alquila inferior; N(alquila inferior)2; -N(alquila inferior)(cicloalquil); -N(alquila inferior)(aril); arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; -CO-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); e -CO-N(alquila inferior)(anel hétero).
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Os exemplos do substituinte para o “cicloalquila que pode ser substituído” em Ra e Rb incluem, em outra modalidade, um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2 e em uma modalidade adicional, um anel hétero.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que pode ser substituído” em Ra e Rb incluem, em outra modalidade, alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1) e em uma modalidade substituinte, alquileno inferiorarila.
Os exemplos do substituinte para “o anel hétero que contém nitrogênio monocíclico ou o anel hétero que contém nitrogênio policíclico, dos quais cada um pode ser substituído”, formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo de nitrogênio adjacente, incluem halogênio; -OH; oxo(=O); -O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -Oalquila inferior, cicloalquila e arila; ciano; halogênio-alquila inferior; cicloalquila que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, -OH, alquila inferior, -O-alquila inferior e alquileno inferior-O-alquila inferior; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-N(alquila inferior)2; alquileno inferior(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-O-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-O-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-O-(cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -OH, COOH, carbóxi protegido, ciano, arila, anel hétero, -O-arila, -O-cicloalquila, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; -COOH; carbóxi protegido; -NH2; -NH-alquila inferior; -N(alquila inferior que pode ser substituído por halogênio-alquila inferior ou -O-alquila inferior)2; -O-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); -O-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); -O-cicloalquila; -CO-alquila inferior; -CO-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); CO-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); e CO-NH-anel hétero.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo
18/216 de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, -OH; oxo(=O); -O-alquila inferior; cicloalquila; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); e alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -O-alquila inferior ou ciano.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, halogênio; -OH; oxo(=O); halogênioalquila inferior; -O-alquila inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -O-alquila inferior, cicloalquila e arila; cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio, -OH, alquila inferior, -O-alquila inferior e alquileno inferior-O-alquila inferior; COOH; carbóxi protegido; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-N(alquila inferior)2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-O-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-O(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-O-(cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); -N(alquila inferior que pode ser substituído por halogênio-alquila inferior ou -O-alquila inferior)2; -O-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); -O(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); -Ocicloalquila; -CO-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); -CO-NH-anel hétero; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -OH, COOH, carbóxi protegido, ciano, arila, anel hétero, -O-arila, -O-cicloalquila, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, halogênio; -OH; oxo(=O); halogênioalquila inferior; -O-alquila inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -O-alquila inferior, cicloalquila e
19/216 arila; cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio, -OH, alquila inferior, -O-alquila inferior e alquileno inferior-O-alquila inferior; COOH; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-N(alquila inferior)2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído por alquileno inferior-O-alquila inferior); alquileno inferior-O-(aril); alquileno inferior-O-(anel hétero); alquileno inferior-O-(cicloalquila); -N(alquila inferior que pode ser substituído por halogênio-alquila inferior ou -O-alquila inferior)2; -O-(arila que pode ser substituído por COOH); -O-(anel hétero que pode ser substituído por halogênio ou alquila inferior); -Ocicloalquila; -CO-(anel hétero que pode ser substituído por alquila inferior); -CO-NH-anel hétero; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -OH, -COOH, ciano, arila, um anel hétero, -O-arila, -O-cicloalquila, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, -OH; halogênio-alquila inferior; -Oalquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-O-cicloalquila; -O-cicloalquila; -O-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -O-cicloalquila, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, -OH; halogênio-alquila inferior; -Oalquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; arila; piridila que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio e alquila inferior; alquileno inferior-O-cicloalquila; -O-cicloalquila; -O-(piridila que pode ser substituído por alquila inferior); alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos
20/216 selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -O-cicloalquila, O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, -O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados de halogênio e cicloalquila; alquileno inferior-Ocicloalquila; -O-cicloalquila; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e -O-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, -O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 átomos de halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e -O-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio policíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, halogênio; -OH; oxo(=O); -O-alquila inferior; ciano; halogênio-alquila inferior; cicloalquila; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; e alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -O-alquila inferior ou ciano, em uma modalidade adicional, halogênio; -OH; oxo(=O); -O-alquila inferior; ciano; halogênio-alquila inferior; cicloalquila; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-cicloalquila; e alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -O-alquila inferior ou ciano.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio policíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); e alquileno inferior-O-alquila inferior.
Os exemplos do substituinte para o “anel hétero que contém nitrogênio policíclico que pode ser substituído” formado por Ra e Rb que são cada um combinados com o átomo
21/216 de nitrogênio adjacente incluem, em outra modalidade, halogênio, alquila inferior e -O-alquila inferior.
O grupo G1 consiste de halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OH, O-alquila inferior, -O-anel hétero, -O-alquileno inferior-arila, -O-alquileno inferior-anel hétero, -O-halogênio-alquila inferior, -N(alquila inferior)2, alquileno inferior-N(alquila inferior)2, alquileno inferior-anel hétero, arila que pode ser substituído por alquila inferior, um anel hétero que pode ser substituído por alquila inferior, -COOH e carbóxi protegido.
Em outra modalidade, o grupo G1 consiste de -O-anel hétero, -O-alquileno inferioranel hétero, -N(alquila inferior)2, alquileno inferior-N(alquila inferior)2, alquileno inferior-anel hétero e um anel hétero.
Em uma modalidade adicional, o grupo G1 consiste de halogênio, alquila inferior, O-alquila inferior, -COOH e carbóxi protegido.
O grupo G2 consiste de halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OH, O-alquila inferior, -O-alquileno inferior-arila, -O-alquileno inferior-anel hétero, -O-halogênioalquila inferior, ciano, -N(alquila inferior)2, -NH-CO-alquila inferior, alquileno inferior-O-alquila inferior, alquileno inferior-anel hétero, arila, um anel hétero que pode ser substituído por alquila inferior, -COOH e carbóxi protegido.
Em outra modalidade, o grupo G2 consiste de alquila inferior, -O-alquila inferior, arila e um anel hétero.
Em uma modalidade adicional, o grupo G2 consiste de halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, ciano, -N(alquila inferior)2, -NH-CO-alquila inferior, alquileno inferior-O-alquila inferior, alquileno inferior-anel hétero e um anel hétero e ainda uma modalidade adicional, halogênio e alquila inferior.
Certas modalidades do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo são apresentadas a seguir.
(1) (1-1) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é um grupo da fórmula (II).
(1-2) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila inferior ou alquila inferior, -O-alquila inferior ou cicloalquila, dos quais cada um pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, -O-alquila inferior ou alquileno inferior-Oalquila inferior;
em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é halogênio-alquila inferior, alquila inferior ou -O-alquila inferior;
ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior; e
22/216 ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é metila.
(2) (2-1) O composto ou um sal do mesmo, em que R2 é um grupo da fórmula (II).
(2-2) O composto ou um sal do mesmo, em que R2 é hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila inferior ou alquila inferior, -O-alquila inferior ou cicloalquila, dos quais cada um pode ser substituído; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R2 é hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, -O-alquila inferior ou alquileno inferior-Oalquila inferior.
(3) (3-1) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alquila inferior que pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído por halogênio ou -O-alquila inferior) ou alquileno inferior-anel hétero saturado que contém oxigênio;
em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alquileno inferior-ciclopropila ou alquileno inferior-ciclobutila;
ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alquileno inferior-(ciclobutila substituído por dois átomos de halogênio); e ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alquileno inferior-tetrahidropiranila.
(3-2) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é cicloalquila que pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é cicloalquila que pode ser substituído por halogênio ou -O-alquila inferior;
em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é ciclobutila ou ciclopentila; e ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é ciclohexila substituído por dois átomos de halogênio.
(3-3) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é um anel hétero saturado que pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é um anel hétero saturado que pode ser substituído por alquila inferior, alquileno inferior-arila ou -COalquileno inferior-O-alquila inferior;
em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é um anel hétero saturado que contém oxigênio ou um anel hétero que contém nitrogênio
23/216 monocíclico saturado substituído por alquila inferior;
ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é piperidila substituído por alquila inferior ou pirrolidinila substituído por alquila inferior; e ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é tetrahidrofuranila ou tetrahidropiranila.
(3-4) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alquileno inferior-(cicloalquila), alquileno inferior-(cicloalquila substituído por dois átomos de halogênio), cicloalquila, cicloalquila substituído por dois átomos de halogênio, um anel hétero saturado que contém oxigênio ou um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico saturado substituído por alquila inferior;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, difluorciclobutilmetila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila substituído por difluor, tetrahidro-2H-piran-4-ila, tetrahidrofuran-3-ila, piperidila substituído por metila ou pirrolidinila substituído por metila;
em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é cicloalquila ou anel hétero saturado que contém oxigênio;
ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é ciclobutila, ciclopentila, tetrahidrofuran-3-ila ou tetrahidro-2H-piran-4-ila; e ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R3 é tetrahidro-2H-piran-4-ila ou ciclobutila.
(4) O composto ou um sal do mesmo, em que R4 é hidrogênio; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R4 é alquila inferior.
(5) O composto ou um sal do mesmo, em que R5 é hidrogênio; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R5 é alquila inferior.
(6) O composto ou um sal do mesmo, em que R6 é hidrogênio; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R6 é alquila inferior.
(7) (7-1) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra é alquila inferior que pode ser substituído; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra é alquila inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de -OH; -Oalquila inferior; cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um anel hétero que pode ser substituído por -O-alquila inferior e -N(alquila inferior)2; -NH2; -NH-alquila inferior; -N(alquila inferior)2; -N(alquila inferior)(cicloalquila);
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N(alquila inferior)(aril); arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; CO-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); e CO-N(alquila inferior)(anel hétero).
(7-2) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra é cicloalquila que pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra é cicloalquila que pode ser substituído por um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; e em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra é cicloalquila que pode ser substituído por um anel hétero.
(7-3) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra é arila que pode ser substituído.
(7-4) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra é um anel hétero que pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra é um anel hétero que pode ser substituído por alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); e em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra é um anel hétero que pode ser substituído por alquileno inferior-arila.
(8) O composto ou um sal do mesmo, em que Rb é hidrogênio ou alquila inferior; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Rb é hidrogênio.
(9) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb cada um combinado com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio; -OH; oxo(=O); halogênio-alquila inferior; O-alquila inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -O-alquila inferior, cicloalquila e arila; cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio, -OH, alquila inferior, -O-alquila inferior e alquileno inferior-O-alquila inferior; -COOH; carbóxi protegido; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-N(alquila inferior)2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído
25/216 por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-O-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-O-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-O(cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); -N(alquila inferior que pode ser substituído por halogênio-alquila inferior ou -O-alquila inferior)2; -O(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); -O-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); -O-cicloalquila; -CO(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); -CO-NHanel hétero; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -OH, -COOH, carbóxi protegido, ciano, arila, anel hétero, -O-arila, -O-cicloalquila, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; e em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de -OH; halogênio-alquila inferior; -O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-O-cicloalquila; -O-cicloalquila; -O-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -O-cicloalquila, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila.
(10-1) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são cada um combinado com o átomo de nitrogênio adjacente para formar azetidinila que pode ser substituído; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar azetidinila que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de O-alquila inferior; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de halogênio e alquila inferior; -N(alquila inferior que pode ser substituído por halogênio-alquila inferior ou -O-alquila inferior)2, -O-(arila); alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior.
(10-2) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar morfolinila que pode ser substituído; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são
26/216 combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar morfolinila que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de arila que pode ser substituído por -O-alquila inferior; um anel hétero; e alquileno inferiorN(alquila inferior)2.
(10-3) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar pirrolidinila que pode ser substituído; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar pirrolidinila que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de OH; -O-alquila inferior que pode ser substituído por arila; -O-arila; um anel hétero que pode ser substituído por halogênio ou alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior.
(10-4) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperidila que pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperidila que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio; -OH; halogênio-alquila inferior; -O-alquila inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -O-alquila inferior, cicloalquila e arila; -COOH; carbóxi protegido; arila que pode ser substituído por COOH ou carbóxi protegido; um anel hétero que pode ser substituído por halogênio, alquila inferior ou alquileno inferior-O-alquila inferior; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por -COOH); alquileno inferior-anel hétero; alquileno inferior-O-anel hétero; alquileno inferior-O-cicloalquila; -N(alquila inferior)2; -O-(arila que pode ser substituído por COOH); -O-(anel hétero que pode ser substituído por halogênio ou alquila inferior); -Ocicloalquila; -CO-(anel hétero que pode ser substituído por alquila inferior); -CO-NH-anel hétero; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de -OH, -COOH, carbóxi protegido, -O-cicloalquila e um anel hétero; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; e em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperidila que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de OH; halogênio-alquila inferior; -O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; alquileno inferior-O-cicloalquila; -O-cicloalquila; -O-(anel hétero que pode ser substituído por alquila inferior); e alquileno inferior-O-alquila inferior.
(10-5) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o
27/216 átomo de nitrogênio adjacente para formar piperazinila que pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperazinila que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de oxo(=O); cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio, -OH, alquila inferior, -O-alquila inferior e alquileno inferior-O-alquila inferior; arila que pode ser substituído por halogênio ou -COOH; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por halogênio ou -O-alquila inferior); alquileno inferior-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído por alquileno inferior-O-alquila inferior); alquileno inferior-O-arila; alquileno inferior-O-cicloalquila; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -OH, COOH, carbóxi protegido, ciano, arila, anel hétero, -O-arila, -O-cicloalquila, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; e em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperazinila que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de alquila inferior e halogênio; alquileno inferior-O-cicloalquila; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -O-cicloalquila, O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila.
(10-6) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperidila ou piperazinila, dos quais cada um pode ser substituído; e em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperidila ou piperazinila, que pode ser substituído, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de -O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados de halogênio e cicloalquila; alquileno inferior-O-cicloalquila; -O-cicloalquila; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e -O-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior.
28/216 (11) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar a anel hétero que contém nitrogênio policíclico que pode ser substituído;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente e pode ser substituído por um substituinte selecionado de halogênio; -OH; oxo(=O); -O-alquila inferior; ciano; halogênio-alquila inferior; cicloalquila; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; e alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -O-alquila inferior ou ciano;
em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que o anel hétero que contém nitrogênio policíclico forma um anel hétero que contém nitrogênio policíclico que pode ser substituído por 1 até 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio; -OH; oxo(=O); -O-alquila inferior; ciano; halogênio-alquila inferior; cicloalquila; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquileno inferior-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquileno inferior-cicloalquila; e alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -O-alquila inferior ou ciano;
ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio policíclico que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste de um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); e alquileno inferior-O-alquila inferior; e ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio policíclico que pode ser substituído por halogênio, alquila inferior ou -Oalquila inferior.
(12) (12-1) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio bicíclico que pode ser substituído e em outra modalidade, um anel hétero que contém nitrogênio bicíclico que possui uma ligação spiro;
em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar dihidroindolinila, dihidroisoindolinila ou dihidropirrolopiridila, dos quais cada um pode ser substituído;
29/216 em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar diazabiciclo[2.2.1]heptila, diazaspiro[5,5]undecila ou oxazaspiro[4,5]decila, dos quais cada um pode ser substituído; e ainda uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar diazabiciclo[2.2.1]heptila que pode ser substituído.
(12-2) O composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio tricíclico que pode ser substituído e em outra modalidade, um anel hétero que contém nitrogênio tricíclico que possui uma ligação spiro e em uma modalidade adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar 3H-spiro[2-benzofuran-1,4’-piperidil].
(13) O composto ou um sal do mesmo, que é uma combinação de dois ou mais grupos dos grupos descritos em (1) até (12) anteriores.
O composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo inclui um composto ou um sal do mesmo formado por um ou uma combinação de dois ou mais grupos dos grupos descritos em (1) até (12) anteriores como descrito em (13) anterior, mas inclui ainda as modalidades a seguir incluindo exemplos específicos das mesmas.
(14) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é um grupo da fórmula (II) e R2 é (a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) alquila inferior que pode ser substituído por -O-alquila inferior, -NH-alquila inferior ou -N(alquila inferior)2 ou (d) -O-alquila inferior, Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico ou um anel hétero que contém nitrogênio policíclico, dos quais cada um pode ser substituído.
(15) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (14), em que R3 é alquila inferior, cicloalquila ou um anel hétero saturado, dos quais cada um pode ser substituído e R4, R5 e R6 são hidrogênio.
(16) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é um grupo da fórmula (II), R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior que pode ser substituído por -O-alquila inferior ou -O-alquila inferior, R3 é cicloalquila ou um anel hétero saturado, que pode ser substituído por um ou dois substituintes selecionados de halogênio, alquila inferior, -OH, oxo(=O) e -O-alquila inferior; ou alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio policíclico que pode ser substituído por 1 até 3 substituintes selecionados de halogênio; -OH; oxo(=O); -O-alquila inferior; ciano; halogênio-alquila
30/216 inferior; cicloalquila; arila; um anel hétero; e alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -O-alquila inferior ou ciano (aqui, arila pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1 e o anel hétero pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2).
(17) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é um grupo da fórmula (II),
R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior que pode ser substituído por -O-alquila inferior ou -O-alquila inferior,
R3 é ciclobutila ou ciclopentila que pode ser substituído por -O-alquila inferior ou pirrolidinila, tetrahidrofuranila ou tetrahidropiranila que pode ser substituído por alquila inferior,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio policíclico selecionados de indolinila, isoindolinila e dihidropirrolopiridila e o anel hétero que contém nitrogênio policíclico pode ser substituído por 1 até 2 substituintes selecionados de halogênio, alquila inferior e -O-alquila inferior.
(18) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é um grupo da fórmula (II),
R2 é (a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) alquila inferior que pode ser substituído por O-alquila inferior ou (d) -O-alquila inferior,
R3 é cicloalquila ou um anel hétero saturado, que pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados de alquila inferior, -OH e -O-alquila inferior; ou alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído por 1 até 3 substituintes selecionados de -OH; oxo(=O); -O-alquila inferior; cicloalquila; arila; um anel hétero; alquileno inferior-arila; alquileno inferior-anel hétero; e alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -O-alquila inferior ou ciano (aqui, arila pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1 e o anel hétero pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2).
(19) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é um grupo da fórmula (II),
R2 é hidrogênio ou alquila inferior,
R3 é ciclobutila ou tetrahidropiranila,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico selecionados de piperidinila, piperazinila e
31/216 morforila e o anel hétero que contém nitrogênio monocíclico pode ser substituído por 1 até 2 substituintes selecionados de arila que pode ser substituído por halogênio e alquila inferior.
(20) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior,
R2 é um grupo da fórmula (II),
R3 é cicloalquila ou grupo hétero saturado, que pode ser substituído por um ou dois substituintes selecionados de halogênio, alquila inferior, -OH, oxo(=O) e -O-alquila inferior ou alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído por 1 até 3 substituintes selecionados de -OH; oxo(=O); -O-alquila inferior; cicloalquila; carbóxi protegido; arila; um anel hétero; alquileno inferior-N(alquila inferior)2; alquileno inferior-arila; alquileno inferioranel hétero; alquileno inferior-cicloalquila; -NH-alquila inferior; -N(alquila inferior)2; -O-arila; O-anel hétero; -CO-alquila inferior; -CO-anel hétero; ou alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -O-alquila inferior ou ciano (aqui, arila pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1 e o anel hétero pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2).
(21) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é alquila inferior,
R2 é um grupo da fórmula (II),
R3 é tetrahidropiranila,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico selecionados de azetidinila, piperidila, piperazinila e morfolinila e o anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído por 1 até 3 substituintes selecionados de -O-alquila inferior, cicloalquila, arila, um anel hétero que pode ser substituído por alquila inferior, alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por halogênio), alquileno inferior-anel hétero, alquileno inferior-cicloalquila, alquileno inferiorO-alquila inferior, alquileno inferior-N(alquila inferior)2, -O-alquila inferior, -O-anel hétero, N(alquila inferior)2, -CO-(anel hétero que pode ser substituído por alquila inferior) e alquila inferior que pode ser substituído por -O-alquila inferior.
(22) O composto ou um sal do mesmo, em que um de R1 e R2 é hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, -Oalquila inferior ou alquileno inferior-O-alquila inferior e o outro é um grupo da fórmula (II),
R3 é alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído por halogênio ou -Oalquila inferior); alquileno inferior-anel hétero saturado que contém oxigênio; cicloalquila que
32/216 pode ser substituído por halogênio ou -O-alquila inferior; um anel hétero saturado que contém oxigênio; ou um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico saturado que pode ser substituído por alquila inferior, alquileno inferior-arila ou -CO-alquileno inferior-O-alquila inferior,
R4 e R5 são hidrogênio,
R6 é hidrogênio ou alquila inferior, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é alquila inferior que pode ser substituído; cicloalquila que pode ser substituído por um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; ou um anel hétero que pode ser substituído por alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1) ou
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído ou um anel hétero que contém nitrogênio policíclico que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio; -O-alquila inferior; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-(arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1); alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior.
(23) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é hidrogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior ou -O-alquila inferior,
R2 é um grupo da fórmula (II),
R3 é alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído por halogênio ou -Oalquila inferior); alquileno inferior-anel hétero saturado que contém oxigênio; cicloalquila que pode ser substituído por halogênio ou -O-alquila inferior; um anel hétero saturado que contém oxigênio; ou um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico saturado que pode ser substituído por alquila inferior, alquileno inferior-arila ou -CO-alquileno inferior-O-alquila inferior,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico, dos quais cada um pode ser substituído.
(24) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (23) anterior, em que o anel hétero que contém nitrogênio monocíclico formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente é piperidila ou piperazinila, cada uma das quais pode ser substituída.
(25) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (24) anterior, em que piperidila ou piperazinila, dos quais cada um pode ser substituído, formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente, pode ser substituído por 1 até 3 substituintes selecionados de:
33/216
-OH; halogênio-alquila inferior; -O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-O-cicloalquila; -O-cicloalquila; -O-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -Ocicloalquila, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila.
(26) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (25) anterior, em que piperidila ou piperazinila, dos quais cada um pode ser substituído, formado por Ra e Rb que são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente, pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de:
-O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados de halogênio e cicloalquila; alquileno inferior-O-cicloalquila; -O-cicloalquila; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e -O-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior.
(27) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é alquila inferior,
R2 é um grupo da fórmula (II),
R3 é alquileno inferior-(cicloalquila), alquileno inferior-(cicloalquila substituído por dois átomos de halogênio), cicloalquila, cicloalquila substituído por dois átomos de halogênio, um anel hétero saturado que contém oxigênio ou um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico saturado substituído por alquila inferior,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperidila ou piperazinila, dos quais cada um pode ser substituído, que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de:
-OH; halogênio-alquila inferior; -O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila; arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; alquileno inferior-O-cicloalquila; -O-cicloalquila; -O-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior, -Ocicloalquila, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila
34/216 inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e cicloalquila.
(28) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é alquila inferior,
R2 é um grupo da fórmula (II),
R3 é cicloalquila ou anel hétero saturado que contém oxigênio,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperidila ou piperazinila, dos quais cada um pode ser substituído, que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de:
-O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados de halogênio e cicloalquila; alquileno inferior-O-cicloalquila; -O-cicloalquila; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e -O-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior.
(29) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (27) anterior, em que R3 é ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, difluorciclobutilmetila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila substituído por difluor, tetrahidro-2H-piran-4-ila, tetrahidrofuran-3-ila, piperidila substituído por metila ou pirrolidinila substituído por metila.
(30) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (28) anterior, em que R3 é ciclobutila, ciclopentila, tetrahidrofuran-3-ila ou tetrahidro-2H-piran-4-ila.
(31) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é alquila inferior,
R2 é um grupo da fórmula (II),
R3 é tetrahidro-2H-piran-4-ila ou ciclobutila,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e
Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperidila ou piperazinila, dos quais cada um pode ser substituído, que pode ser substituído por 1 até 3 grupos selecionados do grupo que consiste de:
-O-alquila inferior que pode ser substituído por 1 até 3 átomos de halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, halogênio-alquila inferior e -O-alquila inferior; e alquileno inferior-O-alquila inferior.
(32) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é hidrogênio ou alquila inferior,
R2 é um grupo da fórmula (II),
R3 é alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído por halogênio ou -Oalquila inferior); alquileno inferior-anel hétero saturado que contém oxigênio; cicloalquila que
35/216 pode ser substituído por halogênio ou -O-alquila inferior; um anel hétero saturado que contém oxigênio; ou um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico saturado que pode ser substituído por alquila inferior, alquileno inferior-arila ou -CO-alquileno inferior-O-alquila inferior,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é, (a) alquila inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de -OH; -O-alquila inferior; cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um anel hétero que pode ser substituído por -O-alquila inferior e -N(alquila inferior)2; -NH2; -NH-alquila inferior; -N(alquila inferior)2; -N(alquila inferior)(cicloalquila); -N(alquila inferior)(aril); arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; -CO-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); e -CO-N(alquila inferior)(anel hétero), (b) cicloalquila que pode ser substituído por um anel hétero ou (c) um anel hétero que pode ser substituído por alquileno inferior-arila.
(33) O composto ou um sal do mesmo, em que
R1 é alquila inferior,
R2 é um grupo da fórmula (II),
R3 é tetrahidropiranila ou cicloalquila,
R4, R5 e R6 são hidrogênio e um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é (a) alquila inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de -OH; -O-alquila inferior; cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um anel hétero que pode ser substituído por -O-alquila inferior e -N(alquila inferior)2; -NH2; -NH-alquila inferior; -N(alquila inferior)2; -N(alquila inferior)(cicloalquila); -N(alquila inferior)(aril); arila que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G1; um anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2; -CO-(anel hétero que pode ser substituído por um grupo selecionado de um grupo G2); e -CO-N(alquila inferior)(anel hétero).
Os exemplos dos compostos específicos incluídos na presente invenção incluem os compostos a seguir:
7- metil-8-[(4-propoxipiperidin-1-il)carbonil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- [(4-{[(2S)-2-fluorpropil]óxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
36/216
7- metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(4,4,4-trifluorbutil)piperazin-1-il]carbonil}-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- {[4-(2,2-difluor-3-metoxipropil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-ciclobutil-8-{[(3S)-4-(4-metoxibutil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, e sais dos mesmos.
Em outra modalidade, os exemplos dos compostos específicos incluídos na presente invenção incluem os compostos a seguir:
8-[(4-etoxipiperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(etoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(4-etoxibutil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(etoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(ciclobutilóxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-[(4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-[(4-{[(2S)-2-fluorpropil]óxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-ciclobutil-8-{[(3S)-4-(3-metoxipropil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7- metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(4,4,4-trifluorbutil)piperazin-1-il]carbonil}-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- [(4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-({4-[(ciclopropilóxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-ciclopentil-8-{[(3S)-4-(3-metoxipropil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, e sais dos mesmos.
Em uma modalidade adicional, os exemplos dos compostos específicos incluídos
37/216 na presente invenção incluem os compostos a seguir:
8-{[4-(metoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(3-etoxipropil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-ciclobutil-8-{[4-(3-etoxipropil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-ciclobutil-8-{[4-(4-metoxibutil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(4-metoxibutil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(2,2-difluoretóxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclopropilmetil)-8-{[4-(4-metoxibutil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-ciclobutil-7-metil-8-{[4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(2,2-difluor-3-metoxipropil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(2-etoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7- metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-({4-[3-(trifluormetóxi)propil]piperazin-1il}carbonil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- {[4-(2,2-difluorpropóxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[(3S)-4-(5-fluor-6-metilpiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-1metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[(3R)-4-(5-fluor-6-metilpiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-1metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[(2S,5R)-4-(4-metoxibutil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
38/216
1-ciclopentil-8-{[(3S)-4-(4-metoxibutil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclopropilmetil)-8-{[(2S,5R)-4-(4-metoxibutil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-7metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclopropilmetil)-8-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1il]carbonil}-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclobutilmetil)-8-{[(2S,5R)-4-(4-metoxibutil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-7metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclobutilmetil)-8-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1il]carbonil}-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(2,2-difluorpropóxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(4,4-difluorciclohexil)-8-{[(3S)-4-(4-metoxibutil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclopropilmetil)-8-{[(3S)-4-(4-metoxibutil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7- metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(trifluormetil)piperidin-1-il]carbonil}-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- {[4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7- metil-8-[(4-propoxipiperidin-1-il)carbonil]-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5-dihidro-
4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- {[4-(2-etoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5- dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(ciclobutilóxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7- metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2,2,2-trifluoretóxi)piperidin-1-il]carbonil}-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(4,4-difluorciclohexil)-8-{[(3S)-4-(3-metoxipropil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclopropilmetil)-8-{[(3S)-4-(3-metoxipropil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclobutilmetil)-8-{[(3S)-4-(3-metoxipropil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- {[4-(4-etoxibutil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5- dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,539/216 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(4,4-difluorciclohexil)-7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclopropilmetil)-7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclobutilmetil)-7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1il]carbonil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-ciclopentil-7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7- metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-8-({4-[(5-metilpiridin-2-il)óxi]piperidin-1-il}carbonil)-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- {[(3S)-4-etil-3-fenilpiperazin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1,5- dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(ciclopropilóxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
7- metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-({4-[3-(trifluormetóxi)propil]piperazin-1il}carbonil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-ciclobutil-7-metil-8-{[(3S)-3-metil-4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-(ciclobutilmetil)-8-({(3S)-4-[2-(ciclopropilmetóxi)etil]-3-metilpiperazin-1-il}carbonil)7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8- ({4-[2-(ciclopropilmetóxi)etil]piperazin-1-il}carbonil)-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-
4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-({4-[2-(ciclopropilmetóxi)etil]piperazin-1-il}carbonil)-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-({(3S)-4-[2-(ciclopropilmetóxi)etil]-3-metilpiperazin-1-il}carbonil)-1(ciclopropilmetil)-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-{[4-(ciclopropilóxi)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-({4-[3-(ciclopropilóxi)propil]piperazin-1-il}carbonil)-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-({4-[3-(ciclopropilóxi)propil]piperazin-1-il}carbonil)-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
8-({4-[(ciclopropilóxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
40/216
8-{[4-hidróxi-4-(trifluormetil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
1-[(3,3-difluorciclobutil)metil]-8-{[(3S)-4-(4-metoxibutil)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, e sais dos mesmos.
O composto da fórmula (I) pode existir na forma de tautômeros ou isômeros geométricos dependendo do tipo de substituintes. No presente relatório descritivo, o composto da fórmula (I) deve ser descrito em apenas uma forma de isômero, embora a presente invenção inclua outros isômeros, formas isoladas dos isômeros ou uma mistura dos mesmos.
Em adição, o composto da fórmula (I) pode possuir átomos de carbono assimétricos ou assimetria axial em alguns casos e de forma correspondente, pode existir na forma de isômeros ópticos. A presente invenção inclui tanto uma forma isolada dos isômeros ópticos do composto da fórmula (I) ou uma mistura dos mesmos.
Além disso, a presente invenção inclui ainda um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto represenado pela fórmula (I). O pró-fármaco farmaceuticamente aceitável é um composto que possui um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila ou similar através de solvólise ou sob condições fisiológicas. Os exemplos do grupo que forma o pró-fármaco incluem os grupos descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) e Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, 163-198.
Além disso, o sal do composto da fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) e pode formar um sal de adição ácida ou um sal com uma base dependendo do tipo de substituintes. Os exemplos específicos dos mesmos incluem sais de adição ácida com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares e com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares e sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio e similares ou bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, arginina, trometamina, ornitina e similares, sais com vários aminoácidos ou derivados de aminoácidos tais como acetilleucina e similares, sais de amônio etc.
Em adição, a presente invenção inclui ainda vários hidratos ou solvatos e substâncias de cristal polimórfico do composto da fórmula (I) e um sal do mesmo. Em adição, a presente invenção inclui ainda compostos marcados com vários isótopos
41/216 radioativos ou não radioativos.
(Métodos de Preparação)
O composto da fórmula (I) e um sal do mesmo podem ser preparados utilizando as características baseadas na estrutura básica ou no tipo de substituinte e através da aplicação vários métodos de síntese conhecidos. Durante a preparação a reposição do grupo funcional relevante por um grupo protetor adequado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional relevante) no estátio de material de partida para um intermediário pode ser eficiente dependendo do tipo do grupo funcional na tecnologia de produção em alguns casos. O grupo protetor para tal grupo funcional pode incluir, por exemplo, os grupos protetores descritos em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4- edição, 2006)” escrito por P. G. M. Wuts e T. W. Greene e um destes deve ser apenas selecionado e utilizado quando necessário dependendo das condições de reação. Neste tipo de método, um composto desejado pode ser obtido através da introdução do grupo protetor, através da realização de uma reação e através da eliminação do grupo protetor quando necessário.
Em adição, o pró-fármaco do composto da fórmula (I) pode ser produzido através da introdução de um grupo específico ou através da realização da reação utilizando o composto da fórmula (I) obtido no estágio de um material de partida para um intermediário, igual ao no caso do grupo protetor mencionado anteriormente. A reação pode ser realizada utilizando métodos conhecidos pelos peritos na arte, tais como esterificação, amidação, desidratação comuns e similares.
Posteriormente aqui, os Métodos de Preparação representativos para o composto da fórmula (I) serão descritos. Cada um dos processos de produção também pode ser realizado com referência às Referências em anexo na presente descrição. Ainda, os métodos de preparação da presente invenção não são limitados aos exemplos que são mostrados a seguir.
(Processo de Produção 1) [Reagente Químico 12]
(em que Ra, Rb, R2, R3, R4,
R5 e R6 representam os mesmos significados que os definidos anteriormente. R representa alquila inferior. O mesmo deve ser aplicado posteriormente aqui.)
42/216
O composto (I) da presente invenção pode ser obtido através da reação de um composto (1a) com um composto (1b).
Nesta reação, o composto (1a) e o composto (1b) em quantidades equivalentes ou com qualquer um dos mesmos em uma quantidade em excesso são utilizados e uma mistura dos mesmos é agitada sob qualquer condição de temperatura desde o resfriamento até o aquecimento, preferencialmente a -20°C até 120°C, geralmente durante 0,1 hora até 5 dias, em um solvente que é inerte à reação, na presença de um agente de fusão. O solvente como utilizado aqui não é particularmente limitado, mas os exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e similares, N,Ndimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, acetato de etila, acetonitrila ou água e uma mistura dos mesmos. Os exemplos do agente de condensação incluem 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluroniotetrafluorborato (TBTU), hexafluorfosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfônio, 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), difenilfosforil azida e cloreto de fosforila, mas não são limitados a estes. Ainda, uma resina de poliestireno sustentada por um agente de condensação, por exemplo, PS-Carbodiimida (Biotage AB, Suécia) também pode ser utilizada. Pode ser preferível que a reação em alguns casos utilize um aditivo (por exemplo, 1hidroxibenzotriazol). Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina e similares ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e similares. Ainda, o uso de um reator de micro-ondas (Biotage AB) pode permitir o progresso suave da reação em alguns casos. Dependendo do caso, uma resina de poliestireno sustentada por isocianato, por exemplo, PS-Isocianato (Biotage AB, Suécia) e similares também pode ser utilizada para remover uma quantidade em excesso de amina após completar a reação e ainda, uma resina de poliestireno sustentada por amônio quaternário, por exemplo, MP-Carbonato (Biotage AB, Suécia) e similares também pode ser utilizada com a finalidade de remover uma quantidade em excesso dos aditivos após completar a reação.
Além disso, um método em que um ácido carboxílico (1a) é convertido em seu derivado reativo e então reagido com uma amina (1b) também pode ser utilizado. Os exemplos do derivado reativo do ácido carboxílico incluem halogenetos ácidos que podem ser obtido através da reação de um agente halogenante tal como cloreto de fosforila, cloreto de tionila e similares, anidridos ácidos mistos que podem ser obtidos através da reação de cloroformato isobutila ou similar, ésteres ativos através da fusão com 1-hidroxibenzotriazol
43/216 ou similar etc. A reação do derivado reativo e o composto (1b) pode ser realizada sob qualquer condição de temperatura desde o resfriamento ao aquecimento, preferencialmente a -20°C até 60°C, em um solvente que é inerte à reação, tal como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres e similares.
Em adição, um método em que um reagente de amida de alumínio obtido através da reação de um éster (1c) com trimetilalumínio e a amina (1b) que se permite sofrer uma reação também pode ser utilizado.
Para estas etapas, pode-se fazer referência aos métodos descritos em “Organic Functional Group Preparations”, escrito por S. R. Sandler e W. Karo, 2a edição, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991 e “Courses in Experimental Chemistry (5a edição)”, editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen).
Em adição, alguns dos compostos representados pela fórmula (I) também podem ser produzidos partindo do composto de acordo com a presente invenção produzido como descrito anteriormente através da combinação de forma apropriada de processos geralmente utilizados pelos peritos na arte, tais como alquilação, acilação, substituição, oxidação, redução, hidrólise, desproteção, halogenação conhecidas e similares (ver, por exemplo, “Courses in Experimental Chemistry” (5a edição), editado por The Chemical
Society of Japan, (2005) (Maruzen)). Além disso, um processo que pode ser geralmente utilizado pelos peritos na arte também pode ser utilizado para intermediários para preparação.
(Síntese do Material de Partida 1) [Reagente Químico 13]
A etapa representada pela Etapa 1-1 é uma reação para a obtenção de um composto (2b) através de uma reação de um composto (2a) com (dimetoximetil)dimetilamina
44/216 ou uma forma equivalente da mesma. Nesta reação, o composto (2a) e (dimetoximetil)dimetilamina ou uma forma equivalente da mesma em quantidades equivalentes ou com qualquer uma da mesma em uma quantidade em excesso são utilizados e uma mistura dos mesmos é agitada sob qualquer condição de temperatura desde o resfriamento ao aquecimento, preferencialmente a 20°C até 200°C, geralmente durante 0,1 hora até 5 dias, em um solvente que é inerte à reação ou sem um solvente. Como um exemplo da forma equivalente utilizada aqui, metoxibis(dimetilamino)metano, (bisetilsulfanilmetil)dimetilamina, percloreto de bis(dimetilamino)monometínio, N,Ndimetilformamida dietilacetal, cloreto de 3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-en-1-ilideno dimetilamônio, 2-aza-1,3-bis(dimetilamino)-3-metóxi-1-propeno e similares são conhecidos. O solvente como utilizado aqui não é particularmente limitado, mas os exemplos do mesmo incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, éteres tais como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila, acetonitrila, Netilpirrolidona e uma mistura dos mesmos.
Para tal etapa, pode-se fazer referência aos métodos descritos em Bredereck, H. e outros, Chemische Berichte, 97, 3397 (1964), Ivanova, I.A. e outros, Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Science, 1965, 2143, Arnold, Z., Zemlicka, J., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 25, 1302 (1960), Meerwein, H. e outros, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 641, 1 (1961), Lin, Yang-i, Lang, Stanley, A., Journal of Organic Chemistry, 45(24), 4857 (1980), Cherif, Souheir El, Reno, Loic, Synthesis (1988)2, 138, Gupton, John T., Colon, Cesar e outros, Journal of Organic Chemistry, 45(22), 4522 (1980), Kantlehner, Willi, Hauber, Michael, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 103(12), 697 (1994), Gorobets, Nikolay Yu. e outros, Tetrahedron, 60(39), 8633 (2004) e similares.
A Etapa 1-2 é uma etapa para a obtenção de um composto (2c) utilizando o composto (2b) e alquilhidrazina ou um sal da mesma. A mistura dos mesmos é agitada sob qualquer condição de temperatura desde o resfriamento ao aquecimento, preferencialmente a 20°C até 120°C, geralmente durante 0,1 hora até 5 dias, em um solvente que é inerte à reação. Esta reação pode ser realizada sob qualquer condição de uma condição ácida, uma condição neutra e uma condição básica. O solvente como utilizado aqui não é particularmente limitado, mas exemplos do mesmo incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, éteres tais como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, ácido acético, acetato de etila, acetonitrila, N-etilpirrolidona e uma mistura
45/216 dos mesmos. Embora nem sempre esclarecido, isômeros de posição são gerados durante a síntese na reação em alguns casos. Entretanto, tal mistura dos isômeros de posição pode ser isolada, por exemplo, por HPLC preparatória, cromatografia em coluna de sílica gel, recristalização ou similar. Para esta etapa, pode-se fazer referência aos métodos descritos em Tanaka, Akira e outros, Journal of Medicinal Chemistry, 41(13), 2390 (1998), Hernandez, Susana e outros, Journal of Organic Chemistry, 75(2), 434 (2010), Adams, Nicholas D. e outros, Journal of Medicinal Chemistry, 53(10), 3973 (2010), Speake, Jason D. e outros, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 13(6), 1183 (2006) e similares.
A etapa representada pela Etapa 1-3 é uma etapa para a obtenção de um composto (2d) através de uma reação de redução do composto (2c). Nesta reação, o composto (2c) é agitado na presença de um catalisador metálico, geralmente durante 1 hora até 5 dias, em um solvente que é inerte à reação. Como o metal, ferro, zinco, estanho ou similar é adequadamente utilizado. Esta reação é realizada sob qualquer condição de temperatura desde o resfriamento ao aquecimento, preferencialmente a 40°C até 100°C. Esta reação é geralmente realizada sob uma condição ácida, mas a redução também pode ser realizada sob uma condição neutra ou básica em um caso de utilizar pó de zinco. Esta reação também pode ser realizada utilizando hidrazina monohidratada em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso, em relação ao composto (2c). Nesta reação, a agitação é realizada na presença de um catalisador de ferro tal como cloreto de carbono/ferro (III) ativado e similares, geralmente durante 0,5 hora até 5 dias, em um solvente inerte à reação. O solvente como utilizado aqui não é particularmente limitado, mas os exemplos dos mesmos incluem alcoóis tais como metanol, etanol, 2-propanol e similares, éteres tais como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e similares, água, ácido acético, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e uma mistura dos mesmos. Para estas etapas, pode-se fazer referência aos métodos descritos em “Courses in Experimental Chemistry” (4a edição), editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 20 (1992) (Maruzen) e similares.
A Etapa 1-4 é uma etapa para a obtenção de um composto (2e) através de uma reação de ciclização do composto (2d) com 1,1’-carbonildiimidazol ou trifosgênio. A mistura dos mesmos é agitada na presença de uma amina ou uma base, sob qualquer condição de temperatura desde o resfriamento ao aquecimento, preferencialmente a 80°C até 200°C, em um solvente que é inerte à reação, geralmente durante 0,1 hora até 5 dias, mais preferencialmente utilizando um reator de micro-ondas.
Ainda, esta reação também pode ser realizada na ausência de uma amina ou uma base. Os exemplos da amina ou da base que são utilizadas aqui incluem trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, imidazol e similares. O solvente que é utilizado aqui não é particularmente limitado, mas os exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos aromáticos
46/216 tais como benzeno, tolueno, xileno, 1,2-diclorobenzeno e similares, éteres tais como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, dimetilsulfóxido, sulfolano, ácido acético, acetato de etila, acetonitrila e a mistura dos mesmos. Para esta etapa, pode-se fazer referência ao método descrito em J. Med. Chem., 34(9), 2671 (1991).
A etapa representada pela Etapa 1-5 é uma reação para a obtenção de um composto (2f) através de uma reação do composto (2e) com monóxido de carbono e álcool na presença de um catalisador de paládio. Para esta etapa, pode-se fazer referência ao método descrito em Nicolaou, K. C. e outros, Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442 (2005), “Topics in Organometallic Chemistry, Vol. 14, Palladium in Organic Synthesis (2005)”.
A etapa representada pela Etapa 1-6 é uma reação para a obtenção de um composto (2g) através de uma reação de hidrólise do composto (2f). Aqui, a reação de hidrólise pode ser realizada com referência ao método descrito em “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edição, 2006)”.
(Síntese do Material de Partida 2) [Reagente Químico 14]
(em que pelo menos um de P1 e P2 representa um grupo protetor).
A etapa representada pela Etapa 2-1 é uma reação para a obtenção de um composto (3b) através da introdução de um grupo protetor dentro de um grupo amino de um composto (3a). Como o grupo protetor utilizado para a proteção do grupo amino, carbamato, uréia, amida, sulfonamida ou similar pode ser utilizada e preferencialmente acetila, metanossulfonila ou ptoluenossulfonila é utilizado. Esta reação pode ser realizada com referência ao método descrito em “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edição, 2006)”.
A etapa representada pela Etapa 2-2 é uma reação para a obtenção de um composto (3c) através de uma reação do composto (3b) com (dimetoximetil)dimetilamina ou uma forma equivalente da mesma. Para esta etapa, o método utilizado na Etapa 1-1 de
47/216 (Síntese do Material de Partida 1) pode ser incorporado.
A etapa representada pela Etapa 2-3 é uma reação para a obtenção de um composto (3d) através de uma reação de ciclização utilizando o composto (3c) e alquilhidrazina ou um sal da mesma. Para esta etapa, o método utilizado na Etapa 1-2 de (Síntese do Material de Partida 1) pode ser incorporado.
A etapa representada pela Etapa 2-4 é uma reação para a obtenção de um composto (2d) através de uma reação de desproteção do grupo protetor do composto (3d). Esta reação pode ser realizada com referência ao método descrito em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4a edição, 2006)”.
(Síntese do Material de Partida 3) [Reagente Químico 15]
(em que R' representa alquila inferior).
A Etapa 3-1 é uma etapa para a obtenção de um composto (4b) através da condensação de um composto (4a) com um composto (4e).
Nesta reação, o composto (4a) e o composto (4e) são agitados na presença de um metal ou um sal metálico e uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso de uma amina ou uma base, em um solvente que é inerte à reação, geralmente durante 1 hora até 5 dias, sob uma atmosfera de nitrogênio. Esta reação é realizada sob qualquer condição de temperatura desde o resfriamento ao aquecimento, preferencialmente a -20°C até a temperatura ambiente. O metal ou um sal metálico utilizado aqui não é particularmente limitado, mas os exemplos dos mesmos incluem magnésio, etóxido de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de samário e similares. A amina ou a base utilizada aqui não é particularmente limitada, mas os exemplos das mesmas incluem trietilamina, N-etil-Nisopropilpropan-2-amina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, imidazol, piridina, 2,6-lutidina, quinolina, N,N-dimetilanilina, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de
48/216 sódio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e similares. O solvente que é utilizado aqui não é particularmente limitado, mas os exemplos dos mesmos incluem alcoóis tais como metanol, etanol, 2-propanol e similares, éteres tais como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e similares, benzeno, tolueno, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tetracloreto de carbono e a mistura dos mesmos. Para esta etapa, pode-se fazer referência aos métodos descritos em Arnould, J. C. e outros, Journal of Medicinal Chemistry, 35(14), 2631 (1992), Sato, Masayuki e outros, Chemical Pharmaceutical Bulletin, 31(6) 1896 (1983).
A Etapa 3-2 é uma etapa para a obtenção de um composto (4c) através da descarboxilação do composto (4b). Nesta reação, os compostos são agitados utilizando um ácido em uma quantidade que varia desde uma quantidade catalítica até uma quantidade em excesso, geralmente durante 1 horas até 5 dias, em um solvente que é inerte à reação sob uma atmosfera de nitrogênio. Esta reação é geralmente realizada sob qualquer condição de temperatura desde o resfriamento ao aquecimento. O ácido que é utilizado aqui não é particularmente limitado, mas os exemplos dos mesmos incluem ácido clorídrico, bromidrato, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido Dcanforsulfônico, ácido trifluoracético e similares. O solvente que é utilizado aqui não é particularmente limitado, mas os exemplos dos mesmos incluem alcoóis tais como metanol, etanol, 2-propanol e similares, éteres tais como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e similares, benzeno, tolueno, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, acetonitrila, água, ácido acético e uma mistura dos mesmos. Ainda, um método para a obtenção do composto (4c) partindo do composto (4b) utilizando cloreto de sódio em dimetilsulfóxido também pode ser obtido. Tal etapa pode ser realizada com referência ao método descrito em WO2004/63197 A1, Cegne-Laage, Emmanuelle e outros, Chemistry-A European Journal, 10(6), 1445 (2004).
A Etapa 3-3 é uma etapa para a obtenção de um composto (4d) através de uma reação utilizando o composto (4c) com alquilhidrazina ou um sal da mesma. Para esta etapa, o método utilizado na Etapa 1-2 de (Síntese do Material de Partida 1) pode ser incorporado.
Os compostos da fórmula (I) podem ser isolados e purificados na forma de seus compostos, sais, hidratos, solvatos livres ou substâncias de cristal polimórfico dos mesmos. Os sais do composto da fórmula (I) também podem ser preparados através da realização do tratamento de uma reação de formação de sal convencional.
O isolamento e a purificação são realizados através do emprego de operações químicas comuns tais como extração, cristalização fracionada, vários tipos de cromatografia fracionada e similares.
Vários isômeros podem ser preparados através da seleção de um composto de partida apropriado ou separados utilizando a diferença nas propriedades fisicoquímicas entre os
49/216 isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser obtidos por meio de um método geral para planejamento da resolução óptica de produtos racêmicos (por exemplo, cristalização fracionada para indução de sais de diastereoisômero com bases ou ácidos opticamente ativos, cromatografia utilizando uma coluna quiral ou similar e outros) e ainda, os isômeros também podem ser preparados partindo de um material de partida opticamente ativo apropriado.
A atividade farmacológica do composto da fórmula (I) foi confirmada através dos testes mostrados a seguir.
Exemplo de Teste 1: Atividade de Inibição pela PDE9 (1) Aquisição de PDE9
A PDE9 utilizada no presente experimento foi expressa/purificada através do método como, por exemplo, em Guipponi e outros e Fisher e outros (Fisher, D.A. e outros, J. Biol. Chem., 273: pp. 15559-15564 (1998), Guipponi, M. e outros, Hum. Genet., 103: pp. 386-392 (1998)).
(2) Avaliação da Atividade de Inibição pela PDE9
A atividade de inibição pela PDE9 foi medida através do método a seguir. Isto é, a uma solução tampão que contém ácido tris(hidroximetil)aminometano-clorídrico (40 mM, pH 8,0), cloreto de magnésio (5 mM) e 2-mercaptoetanol (4 mM) foram adicionados cGMP (1 pM) e 3H-cGMP (0,33 pCi/mL) para fornecer uma solução tampão de substrato.
Uma solução de substância de teste e uma solução de enzima que tinha sido ajustada a uma concentração ótima foram adicoinadas à mesma para realizar uma reação a 30°C. A reação enzimática foi interrompida pela adição de Scintillation Proximity Assay (SPA) Beads (Perkin Elmer, USA) contendo 5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX). Para a atividade enzimática, a quantidade de 5’-GMP, que é um produto de degradação da reação ligado a esferas de SPA, foi medida com uma leitora de microplascas TopCount (Hewlett Packard, USA).
A taxa de inibição foi calculada considerando a radioatividade do controle que não contém substância de teste como (A), considerando a radioatividade do branco que na contém enzima como (B) e considerando a radioatividade da substância de teste como (C) e utilizando a equação a seguir.
Taxa de inibição=100-{(C)-(B)/(A)-(B)}x100 (%)
Em adição, o valor de IC50 foi calculado na forma de uma concentração do composto que inibe os resultados obtidos em 50% através de um método de regressão logística.
(3) Outra Avaliação da Atividade Inibidora de PDE
Para a PDE1, uma enzima recombinante foi obtida (BPS Bioscience Inc., USA). A PDE2 foi expressa/purificada através de um método de Yang e outros (Yang, Q. e outros, BioChem. Biophys. Res. Commun., 205: pp. 1850-1858 (1994)) e a PDE4 foi expressa/purificada através de um método de Nemoz e outros (Nemoz, G. e outros, FEBS
50/216
Lett., 384: pp. 97-102 (1996)). As PDE3, PDE5 e PDE6 foram isoladas de miocárdio de coelho, próstata de coelho e retina de rato. Ou seja, os tecidos desejados foram selecionados de cada um dos animais e fatiados dentro de uma solução tampão que contém bis(2-hidroxietil)iminotris(hidroximetil)aminometano (20 mM), ditiotreitol (5 mM), ácido glicol éter diamina tetraacético (2 mM) e acetato de sódio (50 mM). Então, as células foram trituradas utilizando um homogeneizador Poritoron. Cada um dos homogenados de tecido foi ultracentrifugado (100.000xg, 4°C, 60 minutos) e então, o sobrenadante foi adicionado a uma coluna Q Sepharose. Através do gradiente de concentração de uma solução tampão que contém 0,05 até 1,2 M de acetato de sódio, cloreto de sódio (140 mM), cloreto de potássio (5 mM), glicose (5 mM) e ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico (10 mM), a eluição foi realizada por troca iônica para a obtenção de uma fração como uma fonte de enzimas. Para cada uma das frações do eluato, os subtipos de PDE foram identificados pelas propriedades enzimáticas e suscetibilidade ao inibidor seletivo.
Para a atividade da enzima PDE, a capacidade de degradação em relação a cAMP ou cGMP foi medida através da quantidade de 5’-AMP ou 5’-GMP, que é um produto de degradação da reação ligado a esferas de SPA, através do método como na PDE9 anteriormente.
Para o composto da fórmula (I), a atividade de inibição pela ação de PDE9 foi confirmada através do método de teste anterior. A atividade de inibição pelas ações de PDE9 (valores de IC50: nM) de alguns compostos é mostrada na Tabela 1, em que Ex significa Nos. de Exemplo como descrito posteriormente (o mesmo se aplica posteriormente aqui).
[Tabela 1]
Ex Inibição de PDE9 (nM)
1 18
2 12
6 7,6
12 8,6
13 85
14 81
16 9,1
17 2,1
22 2,2
23 0,4
28 9,1
Ex Inibição de PDE9 (nM)
40 8,9
41 5,7
49 3,9
50 7,5
53 3,9
55 15
56 4,4
63 8,4
66 4,3
70 17
74 12
Ex Inibição de PDE9 (nM)
79 23
84 9,3
86 3,3
87 12
92 6,1
94 1,7
95 14
103 13
107 15
109 5,8
119 8,9
Ex Inibição de PDE9 (nM)
123 18
127 5,0
128 5,2
129 1,1
133 8,3
139 3,0
145 8,3
146 5,2
148 5,1
150 8,0
152 53
51/216
Ex Inibição de PDE9 (nM)
154 32
161 31
162 7,0
166 10
168 4,3
169 2,5
173 6,3
176 8,4
177 9,7
178 4,4
179 6,8
181 4,4
182 5,5
Ex Inibição de PDE9 (nM)
183 3,5
184 4,7
185 19
186 3,8
187 8,4
188 14
189 6,9
190 7,5
191 9,5
192 11
193 5,7
195 4,4
198 3,2
Ex Inibição de PDE9 (nM)
199 4,7
200 9,0
201 6,6
202 3,7
203 2,8
204 6,2
207 1,7
208 1,7
210 1,3
211 1,2
212 2,4
213 11
214 16
Ex Inibição de PDE9 (nM)
217 4,4
218 17
219 15
220 16
221 24
283 5,9
427 20
624 10
640 3,3
648 2,0
655 4,7
660 28
668 9,8
Além disso, foi confirmado que uma maioria dos compostos de Exemplo incluídos no composto da fórmula (I), em particular, “o composto, em que R2 é um grupo da fórmula (II) e Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído” possui uma atividade inibidora de PDE9 seletiva. A atividade de inibição seletiva pela PDE9 refere-se a uma atividade de inibição mais potente que a atividade de inibição particularmente sobre PDE1, PDE3 e PDE6 e é, por exemplo, um caso em que o valor de IC50 (nM) é 1/10 ou menor, quando comparado com qualquer uma de PDE1, PDE3 e PDE6, preferencialmente um caso em que o valor de IC50 (nM) é 1/50 ou menor, quando comparado com 1, 2 ou todas as PDE1, PDE3 e PDE6 e mais preferencialmente um caso em que o valor de IC50 (nM) é 1/100 ou menor, quando comparado com 1, 2 ou todas as PDE1, PDE3 e PDE6.
Exemplo de Teste 2: Avaliação da atividade de inibição pela PDE9 nas Células
Um gene CRE-luc em que um gene da luciferase (luc) foi ligado ao gene de PDE9 e ao gene do elemento de resposta (CRE) de AMP cíclico na célula HEK293 foi introduzido de forma transitória para preparar uma célula que expressa PDE9 e CRE-luc. No dia seguinte, um IBMX a 0,5 mM e uma solução de substância de teste foram adicionados às células e cultivados a 37°C durante 6 horas e então o sobrenadante de cultura foi removido. Uma solução de tampão fosfato contendo 0,2% de Triton X-100 foi adicionada às mesmas para triturar as células. A atividade de inibição pela PDE9 na célula foi avaliada através da adição de um líquido de substrato de luciferina à solução de células obtida através da trituração das
52/216 células e da medida da atividade da luciferase em uma leitora de placas de fluorescência/luminescência.
Como um resultado, foi confirmado que há alguns compostos que exibem a atividade eficiente dentre os compostos da fórmula (I).
Exemplo de Teste 3: Ação no Modelo de Medida Simultânea para Respostas de Contração da Bexiga/Relaxamento da Uretra de Rato
A medida simultânea das respostas de contração da bexiga e relaxamento da uretra utilizando um rato foi realizada com uma modificação parcial de um método em Wibberley e outros (Wibberley, A. e outros, Br. J. Pharmacol., 136: pp. 399-414 (2002)). Ou seja, uma fêmea de rato Sprague-Dawley (SD) (Charles River Laboratories Japão, Inc.) foi anestesiada com uretano e a bexiga foi exposta através de uma incisão na linha média no abdômen inferior. Uma cânula de lúmen duplo (uma cânula que possui uma estrutura dual por PE190 e PE50) desde o ápice da bexiga foi inserida dentro da bexiga e o ápice da bexiga e a cânula foram fixados por suturas em um ponto onde a ponta atingia a uretra proximal. Enquanto era infundida solução salina fisiológica dentro da uretra através da cânula externa, a pressão interna da uretra foi medida por um transdutor de pressão através da cânula interna com uma solução salina fisiológica infundida dentro da uretra através da cânula externa. Por outro lado, uma cânula única (PE50) foi inserida dentro da bexiga desde o ápice da bexiga e fixada ali. A pressão interna da bexiga foi medida através desta cânula. Após um período de estabilização pós-operatório ter passado, foi infundida solução salina fisiológica para dentro da bexiga através da cânula do ápice da bexiga para causar uma reação de contração da bexiga e assim causar uma resposta de relaxamento da uretra que acompanha o reflexo de contração da bexiga. A substância de teste foi administrada de forma intravenosa e intraduodenal.
Como um resultado, foi confirmado que há alguns compostos que exibem atividade eficiente dentre os compostos da fórmula (I). Para alguns dos compostos da fórmula (I), a taxa com maior tempo de relaxamento da uretra durante o esvaziamento a 1 mg/kg (aumento relativo ao grupo de administração do solvente (vs veículo) (%)) é mostrada na Tabela 2.
[Tabela 2]
Ex Taxa com maior tempo de relaxamento da uretra durante o esvaziamento (vs veículo) (%)
22 142
23 168
40 138
41 159
53/216
53 145
55 166
56 158
79 139
84 154
95 166
109 158
128 136
Exemplo de Teste 4: Ação no Modelo de Disfunção de Esvaziamento Induzida por Fármaco em Rato
Um rato macho SD (Japan SLC, Inc.) foi anestesiado com isoflurano para colocar uma cânula dentro da bexiga e da veia jugular e foi posteriormente acordado em uma gaiola Ballman. Após um período de estabilização pós-operatório, solução salina fisiológica foi infundida dentro da bexiga para causar o esvaziamento. A infusão da solução salina fisiológica foi interrompida imediatamente após o esvaziamento e a quantidade de urina drenada foi medida utilizando uma balança coletora colocada sob uma gaiola Ballman. Após completar o esvaziamento, a urina residual foi coletada por gravidade através de uma cânula colocada na bexiga e o peso foi medido. Ainda, a pressão interna da bexiga foi medida por um transdutor de pressão através da cânula da bexiga. A disfunção de esvaziamento foi causada através da administração intravenosa de um ou uma combinação de agentes anticolinérgicos, um agonista de receptor α1 e um inibidor de produção de NO e a dinâmica do esvaziamento foi observada após a administração dos fármacos. A substância de teste foi administrada de forma intravenosa, oral ou gástrica.
Como um resultado, foi confirmado que há alguns compostos que exibem a ativade eficiente dentre os compostos da fórmula (I).
Como um resultado do teste anterior, foi confirmado que algum do composto da fórmula (I) possui uma ação inibidora de PDE9 e foi confirmado que parte dos compostos da fórmula (I) possui uma ação de relaxamento da uretra durante o esvaziamento nos modelos de animais também. Consequentemente, o composto da fórmula (I) pode ser utilizado para prevenir ou para tratar doenças relacionadas à degradação de cGMP pela PDE9, por exemplo, doenças tais como disfunção de armazenamento, disfunção de esvaziamento, doenças da bexiga/uretra, em outra modalidade, bexiga subativa, bexiga hipotônica, bexiga não contrátil, subatividade do detrusor, bexiga neurogênica, falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor, bexiga superativa e sintomas do trato urinário inferior dos mesmos e hiperplasia benigna da próstata, cistite intersticial, prostatite
54/216 crônica, cálculo na uretra e sintomas do trato urinário inferior que acompanham os mesmos e similares e em uma modalidade adicional, bexiga subativa, bexiga hipotônica, bexiga não contrátil, bexiga neurogênica, subatividade do detrusor, bexiga superativa, frequência urinária, noctúria, incontinência, hiperplasia benigna da próstata, sintomas do trato urinário inferior, disfunção de esvaziamento que acompanha falha no relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor, cistite intersticial, prostatite crônica, cálculo na uretra e similares.
Além disso, alguns compostos, em que R2 é um grupo da fórmula (II), R4 até R6 são hidrogênio, Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hétero que contém nitrogênio monocíclico que pode ser substituído, dentre os compostos da fórmula (I), possuem uma atividade inibidora de PDE9 seletiva e como um resultado, os efeitos colaterais derivados da ação de outros subtipos de PDE podem ser evitados, para os quais os compostos podem ser agentes terapêuticos excelentes que possuem maior segurança. Por exemplo, o risco cardiovascular derivado da ação inibidora de PDE3 ou o risco de cegueira derivado da ação inibidora de PDE6 pode ser evitado (A. M. Laties Drug Safety 2009; 32, 1-18/J. B. Shipley e outros, Am. J. Med. Sci., 1996; 311, 286291/T. M. Vinogradova e outros, Circ. Res., 2008; 102, 761-769).
Uma composição farmacêutica que contém um ou dois ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo pode ser preparada utilizando excipientes que são geralmente utilizados na arte, isto é, excipientes para preparação farmacêutica e similares de acordo com os métodos geralmente utilizados.
A administração pode ser realizada através de administração oral através de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções e similares ou através de injeções para administração parenteral, tais como injeções intraarticulares, intravenosas ou intramusculares e similares, supositórios, soluções oftálmicas, unguentos oftálmicos, preparações líquidas transdermais, unguentos, adesivos transdermais, preparações líquidas transmucosa, adesivos transmucosa, inaladores e similares.
A composição sólida para uso na administração oral de acordo com a presente invenção é utilizada na forma de comprimidos, pós, grânulos ou similares. Em tal composição sólida, um ou dois ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inativo. Em um método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, tais como um lubrificante, um agente de desintegração, um estabilizante ou um agente auxiliador da solubilização. Se necessário, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar ou um filme de uma substância de revestimento gástrico ou entérico.
A composição líquida para administração oral contém emulsions, soluções, suspensões, xaropes, elixires farmaceuticamente aceitáveis ou similares e contém ainda diluentes inertes geralmente utilizados, por exemplo, água purificada ou etanol. Em adição
55/216 ao diluente inerte, a composição líquida pode conter ainda agentes auxiliadores, tais como um agente que ajuda na solubilização, um agente de umedecimento e um agente de suspensão, adoçantes, aromatizantes, aromáticos e antissépticos.
As injeções para administração parenteral incluem preparações, suspensões e emulsões de solução aquosa ou não aquosa esterilizadas. O solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injeção e solução salina fisiológica. Os exemplos do solvente não aquoso incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tal como azeite de oliva, alcoóis tal como etanol, Polissorbato 80 (Farmacopeia Japonesa) e similares. Tal composição pode conter ainda um agente de tonicidade, um antisséptico, um agente de umedecimento, um agente emulsificante, um agente de dispersão, um agente estabilizante ou um agente que ajuda na solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bactérias, mistura de um bactericida ou irradiação. Em adição, estes também podem ser utilizados através da preparação de uma composição sólida esterilizada e da dissolução ou da suspensão da mesma em água esterilizada ou um solvente esterilizado para injeção antes do uso.
O agente para uso externo incluem unguentos, emplastros, cremes, geleias, adesivos, sprays, loções, colírios, unguentos oftálmicos e similares. Os agentes geralmente contêm bases de unguento utilizadas, bases de loção, preparações líquidas aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões e similares.
Como os agentes transmucosa tais como um inalador, um agente transnasal e similares, aqueles na forma de um estado sólido, líquido ou semissólido são utilizados e podem ser preparados de acordo com um método conhecido convencionalmente. Por exemplo, um excipiente conhecido e também um agente de ajuste de pH, um antisséptico, um tensoativo, um lubrificante, um agente estabilizante, um agente espessante ou similar pode ser apropriadamente adicionado aos mesmos. Para sua administração, um dispositivo apropriado para inalação ou assopro pode ser utilizado. Por exemplo, um composto pode ser administrado isoladamente ou na forma de um pó de mistura formulada ou na forma de uma solução ou uma suspensão em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, utilizando um dispositivo ou um borrifador conhecido convencionalmente, tal como um dispositivo de inalação com administração medida e similares. Um inalador de pó seco ou similar pode ser para uso com administração única ou múltipla ou uma cápsula contendo pó pode ser utilizada. Alternativamente, isto pode estar em uma forma tal como um spray de aerossol pressurizado que utilização um agente de ejeção apropriado, por exemplo, um gás adequado tal como clorofluoralcano, dióxido de carbono e similares ou outras formas.
Na administração oral, a dose diária é geralmente de aproximadamente 0,001 até 100 mg/kg, preferencialmente de 0,1 até 30 mg/kg e mais preferencialmente de 0.1 até 10 mg/kg, por peso corporal, administrada em uma porção ou em 2 até 4 porções divididas. No
56/216 caso de administração intravenosa, a dose diária é adequadamente administrada de aproximadamente 0,0001 até 10 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Em adição, um agente transmucosa é administrado em uma dose de aproximadamente 0,001 até 100 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A dose é decidida apropriadamente em resposta ao caso individual levando em consideração os sintomas, a idade e o gênero e similares.
Embora varie dependendo das rotas de administração, das formas de dosagem, dos locais de administração ou dos tipos de excipientes e aditivos, a composição farmacêutica da presente invenção contém 0,01 até 100% em peso e em certa modalidade, 0,01 até 50% em peso de um ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, que é um ingrediente ativo.
O composto da fórmula (I) pode ser utilizado em combinação com vários agentes para o tratamento ou para a prevenção de doenças para as quais o composto da fórmula (I) é considerado como sendo eficiente. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente ou separadamente e continuamente ou em um intervalo de tempo desejado. As preparações que serão coadministradas podem ser uma mistura ou podem ser obtidas individualmente.
Exemplos
Aqui a seguir, os métodos de Preparação para o composto de fórmula (I) serão descritos com mais detalhe com referência aos Exemplos. Além disso, a presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos como descrito a seguir. Além disso, cada um dos processos de produção para os compostos de partida será descrito nos Exemplos de Preparação. Também, os métodos de Preparação para o composto de fórmula (I) não estão limitados aos métodos de Preparação dos Exemplos específicos como a seguir, porém o composto de fórmula (I) pode ser preparado por qualquer combinação dos métodos de Preparação ou dos métodos que são evidentes para uma pessoa perita na técnica.
Além disso, para as reações que formam sal que são evidentes para uma pessoa perita na técnica, há casos em que a adição ou a omissão a ou dos métodos de Preparação específicos dos Exemplos ou dos Exemplos de Preparação. Além disso, há casos em que as temperaturas da reação variam dentro de uma faixa evidente para uma pessoa perita na técnica, considerando a produção da velocidade da reação do composto, da produção de subprodutos e similares.
As abreviações a seguir podem ser utilizadas em alguns casos nos Exemplos, nos Exemplos de Preparação e nas Tabelas a seguir. tert-: Tertiário, Pr: Exemplo de Preparação No., Ex: Exemplo No., No: No. Composto, Estrutura: Fórmula estrutural, Sin: Método de preparação (o numeral mostra que o composto do Exemplo foi preparado da mesma
57/216 maneira que um composto que possui seu número como o Exemplo No.), Dados: Dados fisicoquímicos, ESI+: valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização ESI, representando (M+H)+ a não ser que seja especificado de outra maneira), ESI-: valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização ESI, representando (M-H)- a não ser que seja especificado de outra maneira), EI+: valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização EI, representando (M)+ a não ser que seja especificado de outra maneira), FAB+: valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização FAB, representando (M+H)+ a não ser que seja especificado de outra maneira), FAB-: valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização FAB, representando (M-H)- a não ser que seja especificado de outra maneira), APCI+: valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização APCI, representando (M+H)+ a não ser que seja especificado de outra maneira), APCI/ESI+: valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização APCI e ESI realizadas simultaneamente, representando (M+H)+ a não ser que seja especificado de outra maneira), APCI/ESI-: valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização APCI e ESI realizadas simultaneamente, representando (M-H)- a não ser que seja especificado de outra maneira), mp.: Ponto de fusão, dec.: decomposição, RMN: δ (ppm) do pico em 1H RMN, s: singleto (espectro), d: dupleto (espectro), t: tripleto (espectro), q: quarteto (espectro) e br: linha ampla (espectro) (exemplo: br s). Ainda, HCl na fórmula estrutural representa cloridrato (o numeral prefixado em HCl representa uma proporção molar). Em adição, [M] da concentração representa [mol/L]. Um caso em que há uma descrição de “Quiral” na fórmula estrutural indica que o composto do exemplo é uma forma opticamente ativa, mas há alguns casos em que a estereoquímica não é determinada. Um caso em que não há descrição de “Quiral” na fórmula estrutural indica que o composto do exemplo é uma mistura de isômeros geométricos ou um racemato. Consequentemente, um caso em que há uma descrição da estereoquímica, mas não há descrição de “Quiral” indica uma mistura racêmica dos diastereoisômeros que possuem configurações relativas e um caso em que não há uma descrição da estereoquímica nem uma descrição de “Quiral” indica uma mistura de isômeros geométricos ou uma mistura de isômeros ópticos.
Exemplo de Preparação 1
A um líquido misto de 980 mg de 5-(4-bromo-2-nitrofenil)-1-ciclopentil-1H-pirazol em 9,8 mL de tetrahidrofurano, 19,6 mL de etanol e 2,9 mL de água foram adicionados 102 mg de cloreto de amônio, seguidos por aquecimento a 70°C. 1,03 g de ferro reduzido foi adicionado, seguido por aquecimento até refluxo durante 4 horas e resfriamento até a temperatura ambiente. O material insolúvel foi separado por por filtração em celite, o filtrado foi concentrado e um líquido misto de clorofórmio/água foi adicionado. A camada aquosa foi separada e então a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi
58/216 purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 815 mg de 5-bromo-2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il) anilina.
Exemplo de Preparação 2
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 1,15 g de (2E)-1-(4-bromo-2nitrofenil)-3-(dimetilamino) prop-2-en-1-ona em 9,2 mL de ácido acético foi adicionado 1,05 g de cloridrato de ciclopentilhidrazina, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 60 horas. O líquido da reação foi despejado em um líquido misto de água/acetato de etila, seguido por ajuste até pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 6 M. A camada aquosa foi separada e então a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 940 mg de 5-(4-bromo-2-nitrofenil)-1-ciclopentil-1H-pirazol.
Exemplo de Preparação 3
A uma solução de 100 mg de 5-bromo-2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il) anilina em 2,5 mL de N-metilpirrolidona foram adicionados 105 mg de CDI, seguidos por agitação a 150°C durante 2 horas usando-se um reator de microondas e resfriamento até a temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e então seco sob pressão reduzida para obter 73 mg de 7-bromo-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] quinolin-4-ona.
Exemplo de Preparação 4
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 3,62 g de 1-(4-bromo-2-nitrofenil) etanona e 5,3 g de (dimetoximetil) dimetilamina foram agitados a 90°C durante 4 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com diisopropil éter e seco sob pressão reduzida para obter 3,93 g de (2E)-1-(4-bromo-2-nitrofenil)-3-(dimetilamino) prop-2-en-1-ona.
Exemplo de Preparação 5
A uma solução de 735 mg de 7-bromo-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] quinolin-4-ona em 6 mL de sulfóxido de dimetila foram adicionados sequencialmente 49 mg de acetato de paládio, 91 mg de 1, 3-bis (difenilfosfino) propano, 0,62 mL de trietilamina e 3 mL de metanol e a atmosfera no recipiente para a reação foi substituída com monóxido de carbono. A mistura foi agitada a 70°C durante 7 horas, resfriada até a temperatura ambiente e então despejada em um líquido misto de água e acetato de etila. A camada aquosa foi separada, a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluido e salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter 551 mg de 1-ciclopentil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol [4, 3-c] quinolina-7-carboxilato de metila.
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Exemplo de Preparação 6
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 6,95 g de 1-(2-amino-5-bromo4-metilfenil) etanona e 8,5 mL de trietilamina em 104 mL de tetrahidrofurano foram adicionados lentamente 3,25 mL de cloreto de acetila. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, o líquido da reação foi despejado em um líquido misto de água/acetato de etila, seguido por agitação durante 30 minutos e ajuste do pH 3 com ácido clorídrico 6 M e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 6,33 g de N-(2-acetil-4-bromo-5-metilfenil) acetamida.
Exemplo de Preparação 7
Sob uma atmosfera de nitrogênio, 6,33 g de N-(2-acetil-4-bromo-5-metilfenil) acetamida foram adicionados a um líquido misto de 3,3 g de (dimetoximetil) dimetilamina e 19 mL de tolueno, seguido por agitação a 120°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, então a solução foi concentrada e diisopropil éter foi adicionado e triturado. O pó foi coletado por filtração, lavado com diisopropil éter e então seco sob pressão reduzida para obter 6,92 g de N-{4-bromo-2-[(2E)-3-(dimetilamino) prop-2-enoil]-5metilfenil}-acetamida.
Exemplo de Preparação 8
A uma solução de 3,37 g de cloridrato de tetrahidro-2H-piran-4-ilhidrazina em 120 mL de etanol foram adicionados 3,82 g de carbonato de potássio pulverizado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura foram adicionados 6 g de N{4-bromo-2-[(2E)-3-(dimetilamino) prop-2-enoil]-5-metilfenil}-acetamida, seguidos por agitação a 80°C durante 16 horas e resfriamento até a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em um líquido misto de água/acetato de etila e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 3,96 g de N{4-bromo-5-metil-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il] fenil} acetamida.
Exemplo de Preparação 9
3,96 g de N-{4-bromo-5-metil-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il] fenil} acetamida foram suspensos em 18 mL de ácido clorídrico 12 M, seguidos por agitação a 120°C durante 40 minutos. O líquido da reação foi resfriado até a temperatura ambiente, então despejado em um líquido misto de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio / acetato de etila e ajustado até pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 6 M. A camada aquosa foi separada e então a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão
60/216 reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (nhexano/acetato de etila) para obter 3,36 g de 4-bromo-5-metil-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1H-pirazol-5-il] anilina.
Exemplo de Preparação 10
A uma mistura de 2,63 g de 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4, 5-dihidro1H-pirazol [4, 3-c] quinolina-8-carboxilato de metila em 52 mL de metanol foram adicionados 10,2 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 M, seguido por agitação a 60°C durante 20 horas. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi ajustado até pH 2 com ácido clorídrico concentrado e agitado durante 1 hora no estado em que se encontrava. O pó precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter 2,49 g de ácido 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4, 5-dihidro-1H-pirazol [4, 3-c] quinolina-8carboxílico como pó.
Exemplo de Preparação 11
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 1,0 g de 1-(4-bromo-2nitrofenil) butano-1, 3-diona em 10 ml de ácido acético foram adicionados 501 mg de cloridrato de ciclopentilhidrazina, seguido por agitação a 100°C durante 1 hora e 30 minutos. O líquido da reação foi concentrado e ao resíduo obtido foi adicionado acetato de etila. A solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter 770 mg de 5-(4-bromo-2-nitrofenil)-1-ciclopentil-3-metil-1Hpirazol.
Exemplo de Preparação 12
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 4,95 g de 2-(4-bromo-2nitrobenzoil)-3-oxobutanoato de tert-butila em 30 mL de diclorometano foram adicionados 20 mL de ácido trifluoracético sob resfriamento com gelo. A mistura foi aquecia até a temperatura ambiente e agitada durante 2,5 horas e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e a solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 2,7 g de 1-(4-bromo-2-nitrofenil) butano-1, 3-diona.
Exemplo de Preparação 13
Sob uma atmosfera de nitrogênio, to uma suspensão de 2,28 g de cloreto de magnésio em 50 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 3,80 g de 3-oxobutanoato de tert-butila à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada até -8°C e foram adicionados
3,9 mL de piridina, seguidos por agitação à mesma temperatura durante 30
61/216 minutos, aquecendo-se até a temperatura ambiente e agitando-se ainda durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até -8°C e uma solução de 5,3 g de cloreto de 4-bromo-2nitrobenzoila em 20 mL de tetrahidrofurano foi adicionada, seguida por agitação à mesma temperatura durante 1 hora, aquecendo até a temperatura ambiente e agitando ainda durante 1,5 hora. A mistura foi despejada em um líquido misto de água e acetato de etila e ajustada até pH 3 com ácido clorídrico concentrado. A camada aquosa foi separada e então a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4,95 g de 2-(4-bromo-2-nitrobenzoil)-3-oxobutanoato de tertbutila.
Exemplo de Preparação 14
A uma mistura de 1,60 g de 1-(benzilpirrolidin-3-il)-8-bromo-7-metil-1,5-dihidro-4Hpirazol [4, 3-c] quinolin-4-ona em 80 mL de sulfóxido de dimetila foi adicionado 1,27 g de tetrakis (trifenilfoisfina) paládio (0), 2,04 mL de trietilamina e 3 mL de metanol. A atmosfera no recipiente para a reação foi substituída por monóxido de carbono, seguido por agitação a 70°C durante 10 horas. A mistura da reação foi deixada para ser resfriada e então foi adicionada água, seguida por extração com clorofórmio/metanol. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido obtido foi aquecido e lavado com acetato de etila e então agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. O sólido foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter 1,33 g de 1-(1-benzilpirrolidin-3-il)-7-metil-4oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol [4, 3-c] quinolina-8-carboxilato de metila.
Exemplo de Preparação 15
4,3 g de 4-(hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de tert-butila, 66 mg de 4,7-difenil1, 10-fenantrolina e 45 mg de acetato de paládio foram adicionados a 50 mL de butilvinil éter, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos e agitação a 75°C durante 2 dias. A mistura da reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (nhexano/acetato de etila) para obter 4,4 g de 4-[(vinilóxi) metil] piperidina-1-carboxilato de tert-butila.
Exemplo de Preparação 16
A uma mistura de 3,23 g de 4-bromo-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]5-(trifluormethil) anilina em 32 mL de N-metilpirrolidona foram adicionados 2,6 mL de DIPEA e 1,8 g de CDI, seguido por agitação a 150°C durante 1,5 hora. Depois de resfriamento com gelo, foram adicionados diisopropil éter/acetato de etila (4/1) e gelo, seguidos por agitação. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e diisopropil éter/acetato de etila (4/1). O sólido obtido foi aquecido e lavado com diisopropil éter/acetato de etila (4/1),
62/216 seguido por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos e o sólido foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e então seco sob pressão reduzida para obter 2,95 g de 8bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(trifluormetil)-1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] quinolin-4ona.
Exemplo de Preparação 17
A uma mistura de 11,6 g de 1-[2-amino-4-(trifluormetil) fenil] etanona, 60 mL de acetonitrila e 230 mL de dietil éter foram adicionados 2,85 g de Amberlyst (marca comercial registrada) 15 e 10,1 g de N-bromossuccinimida foram adicionados em porções três vezes em um banho de gelo. Depois da agitação durante 30 minutos em um banho de gelo, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. O material insolúvel foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado foi separado pela adição de água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10 % de tiossulfato de sódio e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 10,36 g de 1-[2-amino-5-bromo-4-(trifluormetil)fenil] etanona.
Exemplo de Preparação 18
A uma mistura de 6,0 g de dicloridrato de tetrahidro-2H-piran-4-ilhidrazina em 175 mL de N-metilpirrolidona foram adicionados 11 mL de DIPEA, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. À mistura da reação foram adicionados 8,86 g de N-{4-bromo-2-[(2E)-3-(dimetilamino) prop-2-enoil]-5-(trifluormetil) fenil}-2, 2, 2trifluoracetamida, seguido por agitação a 110°C durante 1 hora. Ao líquido da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de isopropila e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol). A substância oleosa obtida foi triturada com dietil éter/n-hexano para obter 4,19 g de N-{4-bromo-2-[1(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-5-(trifluormetil) fenil}-2, 2, 2-trifluoracetamida.
Exemplo de Preparação 19
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 330 mg de (3S)-3fenilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila em 3,5 mL de DMF foram adicionados 75.4 mg de hidreto de sódio (que inclui 40 % de óleo mineral) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 30 minutos. À mistura foi adicionado 0,27 mL de 2-bromoetil metil éter, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. À mistura foram adicionados 75,4 mg de hidreto de sódio (que inclui 40 % de óleo mineral) e 0,6 mL de 2-bromoetil metil éter, seguido por agitação adicional durante 8 horas. A mistura foi despejada em um líquido misto de água e acetato de etila e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de
63/216 sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter 330 mg de (3S)-4-(2-metoxietil)-3-fenilpiperazina-
1-carboxilato de tert-butila.
Exemplo de Preparação 20
Uma mistura de 3 g de p-toluenosulfonato de 4-etoxibutila, 2,65 g de (3R)-3metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila, 3,07 mL de trietilamina e 30 mL de acetonitrila foi agitada a 90°C durante 3 horas. O líquido da reação foi despejado em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter 3,1 g de (3R)-4-(4-etoxibutil)-3metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila.
Exemplo de Preparação 21
A uma solução de 420 mg de 4-[3-(piridin-3-il) propil] piperazina-1-carboxilato de tert-butila em 6 mL de metanol foram adicionados 2 mL de uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio-dioxana, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 395 mg de tricloridrato de 1-[3(piridin-3-il) propil] piperazina.
Exemplo de Preparação 22
A uma solução de 2,0 g de 4-[(ciclopropilóxi) metil] piperidina-1-carboxilato de tert-butila em 20 mL de diclorometano foram adicionados 3,0 mL de ácido trifluoracético, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. O líquido da reação foi concentrado sob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, então lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter 756 mg de 4-[(ciclopropilóxi) metil] piperidina.
Exemplo de Preparação 23
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma mistura de 693 mg de hidreto de lítio e alumínio e 30 mL de tetrahidrofurano foram adicionados gota a gota uma solução de 1,0 g de 1-(piperidin-1-il) ciclobutanocarbonitrila em 18 mL de tetrahidrofurano sob resfriamento com gelo. O líquido da reação foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. Sob resfriamento com gelo, 1,5 mL de água e 1,5 mL de uma uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio foi adicionado gota a gota. A mistura foi diluída com acetato de etila e o líquido da reação foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter 932 mg de 1-[1-(piperidin-1-il) ciclobutil] metanamina.
Exemplo de Preparação 24
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Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 1,5 g de 4-[3-(piridin-3-il) propanoil] piperazina-1-carboxilato de tert-butila em 25 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 7 mL de uma solução 1 M de borano/tetrahidrofurano sob resfriamento com gelo. A mistura foi aquecida até refluxo durante 6 horas e então resfriada até a temperatura ambiente e foram adicionados 10 mL de metanol, seguido por aquecimento adicional até refluxo durante 16 horas. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e um líquido misto de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foram adicionados. A camada aquosa foi separada e então a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter 1,43 g de 4-[3(piridin-3-il) propil] piperazina-1-carboxilato de tert-butila.
Exemplo de Preparação 25
A 3,9 g de (4, 4-difluorciclohexil) metanol foram adicionados 40 mL de tolueno. Foram adicionados 10,2 g de trifenilfoisfina à temperatura ambiente, seguido por agitação durante algum tempo. A mistura foi resfriada com gelo e 7,2 g de azodicarboxilato de di-tertbutila foram adicionados em porções enquanto se mantém a temperatura interna em torno de 10 a 15°C. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 10,7 g de 1-[(4,4-difluorciclohexil) metil] hidrazina-1, 2dicarboxilato de di-tert-butila.
Exemplo de Preparação 26
A solução de 1.5 g de 4-hydroxypiridina, 7,6 g de cianometilenotributilfosforano e
1,4 g de (2S)-2-fluor-1-propanol em 20 mL de tolueno foi agitada a 105°C durante toda a noite. Ao resíduo foram adicionados ácido clorídrico 1 M e acetato de etila e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi ajustada até pH 11 pela adição de uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e a camada orgânica foi separada pela adição de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter 2,2 g de 4-{[(2S)-
2-fluorpropil] óxi} piridina.
Exemplo de Preparação 27
A uma mistura de (3R)-1-metilpyrrolidin-3-ol em 35 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 18,2 g de trifenilfosfina e uma solução de 13,2 g de azodicarboxilato de di-tertbutila em 10 mL de tetrahidrofurano foram adicionados gota a gota sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 1 hora e agitação adicional à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura da reação foram adicionados 40 mL de ácido clorídrico 6 M,
65/216 seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. Ao líquido da reação foram adicionados 40 mL de água, o tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida e então 20 mL de diclorometano foram adicionados para realizar a separação do líquido. À camada aquosa obtida foram adicionados 20 mL de diclorometano para realizar duas vezes a separação de líquido e a camada aquosa foi separada. A água foi evaporada da camada aquosa sob pressão reduzida e então coevaporada com isopropanol. O sólido obtido foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter 7,92 g de dicloridrato de (3S)-
3-hidrazino-1-metilpirrolidina.
Exemplo de Preparação 28
A uma solução de 357 mg de 2, 2-difluor-3-metoxipropionato de metila em 7 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 2,7 mL de uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. O líquido da reação foi acidificado pela adição de 3,0 mL de ácido clorídrico 1 M e então extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 7 mL de 1, 2-dicloroetano e 25 μL de DMF e 219 μL de cloreto de oxalila foram adicionados sob resfriamento com gelo, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora.
O líquido da reação foi resfriado com gelo e 1,9 mL de trietilamina e 560 mg de piperazina-1-carboxilato de tert-butila foram adicionados, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foram adicionados clorofórmio e água, seguidos por extração com clorofórmio. A mistura foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (nhexano/acetato de etila) para obter 500 mg de 4-(2, 2-difluor-3-metoxipropanoil) piperazina1-carboxilato de tert-butila.
Exemplo de Preparação 29
Sob uma atmosfera de nitrogênio, 63 mL de dietil zinco (solução 1,0 M em hexano) foram adicionados to 92 mL de 1, 2-dicloroetano a -40°C e subsequentemente a solução de
2,5 g de 4-[(vinilóxi) metil] piperidina-1-carboxilato de tert-butila em 134 mL de 1, 2dicloroetano foram adicionados, seguidos por agitação a -40°C durante 30 minutos. Foram adicionados 7,5 mL de cloroiodometano, seguidos por agitação durante 4 horas enquanto se eleva a temperatura de -40°C até -15°C. À mistura da reação foi adicionada em porções uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 2,0 g de 4
66/216 [(ciclopropilóxi) metil]piperidina-1-carboxilato de tert-butila.
Exemplo de Preparação 30
2,2 g de 4-{[(2S)-2-fluorpropil] óxi} piridina foram adicionados a uma solução de 22 mL de ácido acético em 22 mL de metanol e 500 mg de paládio sobre carvão a 10% (tipo úmido) sob uma atmosfera de argônio. O líquido da reação foi agitado à temperatura ambiente durante toda a noite sob uma atmosfera de hidrogênio de 3 atm. O líquido da reação foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia básica emm coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter 988 mg de 4-{[(2S)-2-fluorpropil] óxi} piperidina.
Exemplo de Preparação 31
A uma mistura de 500 mg de 6-bromo-3-fluor-2-metilpiridina, 580 mg de (3R)-3metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila, 506 mg de tert-butóxido de sódio e 61 mg de 4, 5bis(difenilfosfino)-9, 9-dimetilxanteno em tolueno foram adicionados 48 mg de tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (0), seguido por agitação a 110°C durante 3 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, o líquido da reação foi despejado em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 780 mg de (3R)-
4-(5-fluor-6-metilpiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila.
Exemplo de Preparação 32
A uma mistura de 500 mg de 3-(ciclopropilóxi) propanol em 5 mL de diclorometano foram adicionados 1,2 mL de trietilamina e 1.,3 g de cloreto de ácido p-toluenossulfônico sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 4 horas. O líquido da reação foi diluido com clorofórmio, lavado com ácido clorídrico1 M, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etila) para obter 522 mg de p-toluenossulfonato 3(ciclopropilóxi) propila.
Exemplo de Preparação 33
A uma solução de 12,8 g de 1-[2-amino-5-bromo-4-(trifluormetil) fenil] etanona de 190 mL de diclorometano foram adicionados 8,82 mL de trietilamina e uma solução de 7,66 mL de anidrido trifluoracético em 5 mL de diclorometano diclorometano foi adicionada gota a gota durante 10 minutos sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 30 minutos. Além disso, 2,65 mL de trietilamina em 2,3 mL de anidrido trifluoracético foram adicionados gota a gota sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 30 minutos. Ao líquido da reação foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio /
67/216 gelo (1/1) e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 18 g de N-[2-acetil-4-bromo-5-(trifluormetil) fenil]-2, 2, 2-trifluoracetamida.
Da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 1, foram preparados os compostos dos Exemplos de Preparação 1-1 até 1-2; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 2, foi preparado o composto de Exemplo de Preparação 2-1; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 3, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 3-1 a 3-13; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 5, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 5-1 a 5-19; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 6, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 6-1 a 6-2; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 7, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 7-1 a 7-3; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 8, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 8-1 a 8-18; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 9, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 9-1 a 9-17; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 10, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 10-1 a 10-21; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 14, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 14-1 a 14-2; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 16, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 16-1 a 16-8; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 17, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 17-1 a 17-2; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 19, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 19-1 a 19-16; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 20, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 20-1 a 20-3; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 21, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 21-1 a 21-39; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 24, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 24-1 a 24-2; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 25, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 25-1 a 254; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 26, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 26-1 26-2; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 28, foi preparado o composto de Exemplo de Preparação 28-1; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 30, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 30-1 a 30-2; da mesma maneira como no método do Exemplo de Preparação 31, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 31-1 a 31-2; da mesma maneira como no método do Exemplo 7 a seguir, foram
68/216 preparados os compostos de Exemplos de Preparação 34-1 a 34-14; da mesma maneira como no método do Exemplo 4 a seguir, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 35-1 a 35-6; da mesma maneira como no método do Exemplo 2 a seguir, foi preparado o composto do Exemplo de Preparação 36 e da mesma maneira como no método do Exemplo 5 a seguir, foram preparados os compostos de Exemplos de Preparação 37-1 a 37-2; cada um usando os materiais de partida correspondentes.
As estruturas de Preparação dos compostos dos Exemplos são apresentadas nas Tabelas 3 a 26 e os dados físico-químicos de Preparação do composto dos Exemplos são apresentados nas Tabelas 27 a 34 a seguir.
Exemplo 1
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 148 mg de 5-cloroindolina em 1 mL de tolueno foi adicionado 0,54 mL de uma solução 1,8 M de trimetil alumínio em tolueno a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas (solução A). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma mistura de 100 mg de 1-ciclopentil-4-oxo-4, 5dihidro-1H-pirazol [4, 3-c] quinolina-7-carboxilato de metila em 3 mL de tolueno foi adicionada a solução A, seguida por agitação a 70°C durante 8 horas. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foi adicionado ácido clorídrico diluido e a mistura foi despejada em um líquido misto de água e acetato de etila. O pH foi ajustado a 10 com amônia aquosa a 28%. O material insolúvel foi separado por filtração. A camada aquosa foi separada, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol=100/0-92/8) para obter 65 mg de 7-[(5-cloro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) carbonil]-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] quinolin-4-ona como um pó branco.
Exemplo 2
A uma mistura de 120 mg de ácido 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5dihidro-1H-pirazol [4, 3-c] quinolina-8-carboxílico em 2,4 mL de DMF foram adicionados 130 mg de 1-(piridin-3-ilmetil) piperazina, 0,19 mL de DIPEA e 177 mg de TBTU, seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. O líquido da reação foi resfriado com gelo e despejado em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol=100/092/8) para obter um pó branco. O pó foi suspenso em 1 mL de metanol e 0,37 mL de uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio -acetato de etila foi adicionado, seguido por agitação durante 30 minutos. O pó obtido foi coletado por filtração, lavado com metanol e então seco sob pressão reduzida para obter 82 mg de dicloridrato de 7-metil-8-{[4-(piridin-3-ilmetil)
69/216 piperazin-1-il] carbonil}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c]quinolin-4ona como um sólido branco.
Exemplo 3
A uma mistura de 8,2 mg de ácido 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4, 5dihidro-1H-pirazol [4, 3-c] quinolina-8-carboxílico, 3,8 mg de 1-(2-aminoetil) piperidina, 13,1 μL de DIPEA e 0,4 mL de DMF foi adicionada uma mistura de 9,8 mg de HATU e 0,1 mL de DMF, seguida por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. O líquido da reação foi purificado por HPLC preparativa (solução de metanol / ácido fórmico aquoso a 0,1%) para obter 3,6 mg de 7-metil-4-oxo-N-[2-(piperidin-1-il) etil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4, 5-dihidro1H-pirazol [4, 3-c] quinolina-8-carboxamida.
Exemplo 4
A uma mistura de 224 mg de cloridrato de 1-(1-benzilpirrolidin-3-il)-8-{[4-(etoximetil) piperidin-1-il] carbonil}-7-metil-1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3-c] quinolin-4-ona em metanol foram adicionados 23 mg de um pó com 10% de hidróxido de paládio / carvão, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 20 horas sob uma atmosfera de hidrogênio de 3 atm. Depois do retorno à pressão normal e substituição com argônio, o material insolúvel foi removido por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com fase reversa (acetonitrila/água=0/10035/65). O composto obtido foi dissolvido em 4 mL de metanol e 1 mL de uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio-acetato de etila foi adicionado, seguido por agitação durante 1 hora. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e então seco sob pressão reduzida para obter 180 mg de cloridrato de 8-{[4-(etoximetil) piperidin-1-il] carbonil}-7-metil-1-pirrolidin-3-il)-1, 5-dihidro-4H-pirazol [4, 3c] quinolin-4-ona como um sólido branco.
Exemplo 5
A uma mistura de 110 mg de ácido 1-ciclopentil-7-metil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol [4, 3-c] quinolina-8-carboxílico em 4,4 mL de DMF foram adicionados 73 mg de 1-(2isopropoxietil) piperazina, 121 μL de DIPEA e 202 mg de HATU, seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foram adicionadas uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol=100/0-95/5). À substância oleosa obtida foram adicionados 2 mL de metanol e 265 μL de uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio - acetato de etila, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e foram adicionados 0,5 mL de metanol e 3 mL de dietil éter, seguidos por agitação à temperatura ambiente para fornecer
70/216 pó, que foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter 140 mg de cloridrato de 1-ciclopentil-8-{[4-(2-isopropoxietil) piperazin-1-il] carbonil}-7-metil-1, 5-dihidro4H-pirazol [4, 3-c] quinolin-4-ona como um pó branco.
Exemplo 6
A 95 mg de (3R)-1-{[7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1Hpirazolo[4,3-c]quinolin-8-yl]carbonyl}piperidina-3-carboxilato de etila foram adicionados 5 mL de etanol e 200 uL de uma solução aquosa 3 M de hidróxido de sódio, seguida por agitação a 70°C durante 9 horas. A mistura da reação foi deixada resfriar e foram adicionados água e acetato de etila para realizar a separação do líquido. A camada aquosa foi ajustada até em torno de pH 4 com 1 mL de ácido clorídrico 1 M, então a solução foi coevaporada com tolueno e o pó precipitado foi coletado por filtração. O pó obtido foi seco sob pressão reduzida para obter 71 mg de ácido (3R)-1-{[7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin8-yl]carbonil}piperidina-3-carboxílico na forma de um pó branco.
Exemplo 7
A uma mistura de 33 mg de cloridrato de 8-{[4-(etoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7metil-1-pirrolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona em 0,66 mL de 1,2dicloroetano e 0,26 mL de ácido acético foram adicionados 210 uL de uma solução de formaldeído aquosa a 37% e 44 mg de triacetoxiborohidreto de sódio, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. O líquido de reação foi vertido dentro de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M, seguida pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol=100/0-90/10). O composto obtido foi dissolvido em 1 mL de diclorometano e 20 uL de uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4 M foram adicionados ao mesmo, seguidos por agitação durante 15 minutos. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e sólido foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico e então seco sob pressão reduzida para a obtenção de cloridrato de 24 mg de 8-{[4-(etoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona na forma de um sólido branco.
Exemplo 8
A uma mistura de 8,2 mg de ácido 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxílico, 7,7 mg de 3-piperidin-4-il-benzoato monocloridrato de metila, 3,4 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 7,0 uL de trietilamina e 1,0 mL de DMF foram adicionados 100 mg de PS-Carbodiimida (Biotage), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados 75 mg de MP-Carbonato (Biotage), 50 mg de PS-Isocianato (Biotage) e 0,5 mL de DMF à temperatura ambiente, seguidos por agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi
71/216 concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado 0,5 mL de metanol, 0,5 mL de tetrahidrofurano e 0,5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante a noite. Ao líquido de reação foi adicionado 0,5 mL de ácido clorídrico a 1 M e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por LC-MS preparatória (metanol/solução aquosa de ácido fórmico a 0,1%) para a obtenção de 5,8 mg de ácido 3-(1-{[7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1Hpirazolo[4,3-c]quinolin-8-il]carbonil}piperidin-4-il)benzóico.
Exemplo 9
A uma mistura de 11,9 mg de 7-metil-8-(piperazin-1-ilcarbonil)-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, 15,9 mg de 6-(1pirrolidinil)nicotinaldeído, 0,3 mL de 1,2-dicloroetano e 30 μL de ácido acético foram adicionados 19,1 mg de triacetoxiborohidreto de sódio, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante a noite. Ao líquido de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarnato de sódio, seguida pela extração com clorofórmio. O solvente da camada orgânica foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparatória (metanol/solução aquosa de ácido fórmico a 0,1%) para a obtenção de 9,7 mg de 7-metil-8-[(4-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)carbonil]-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
Exemplo 10
A uma mistura de 6,0 mg de (3S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de tert-butila, 17,3 mg de 6-morfolinopiridina-2-carbaldeído, 0,3 mL de 1,2-dicloroetano e 5,2 μL de ácido acético foram adicionados 19,1 mg de triacetoxiborohidreto de sódio, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante a noite. Ao líquido de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarnato de sódio, seguida pela extração com clorofórmio. O solvente da camada orgânica foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados 300 μL de metanol e 100 μL de uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4 M, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e ao resíduo obtido foram adicionados 8,2 mg de ácido 7-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxílico, 26,1 μL de DIPEA e 0,4 mL de DMF. Então, uma mistura de 9,5 mg de HATU e 0,1 mL de DMF foi adicionada ao mesmo, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante a noite. O líquido de reação foi purificado por HPLC preparatória (metanol/solução aquosa de ácido fórmico 0,1%) para a obtenção de 11 mg de 7metil-8-{[(3S)-3-metil-4-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperazin-1-il]carbonil}-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
Da mesma maneira que nos métodos dos Exemplos 1 até 10, foram preparados os compostos dos Exemplos 11 até 677 mostrados nas Tabelas a seguir. As estruturas dos compostos de exemplo são mostradas nas Tabelas 35 até 104 e os Métodos de Preparação e
72/216 os dados fisicoquímicos dos compostos de exemplo são mostrados nas Tabelas 105 até 142.
Em adição, as estruturas de outros compostos dos compostos da fórmula (I) são mostradas nas Tabelas 143 até 146. Estes podem ser facilmente preparados através de qualquer um dos Métodos de Preparação anteriores, dos métodos descritos em Exemplos, 5 dos métodos evidentes aos peritos na arte ou dos métodos modificados dos mesmos.
[Tabela 3]
73/216 [Tabela 4]
Pr Estrutura
3-5 Biz R n-n / \\
h3u \ZR N^O H
3-6 Βκ /Rz > \-Ν ΖϊγΖ
h3q ΝΌ H
N-N
3-7 Βιζ ΖγΖ
η3(/ Ν'Χ) H
h3c 0“ ^N-N
3-8 Βζ \\
h 3G' Az Ή ΊΟ H
0- )
3-9 Br-x V- N-N γ Ã ζΖγΖ
H ^N^O H
Pr Estrutura
h3c )
3-10 Brz V- χ N-N /R/
h3cA xz^ N^X) H
Quiral
3-11 H3C- NZ^ V — [ Z,N-N 1 \\ R-r/
Biz ^Ζγ
h3c xN^0 H
Q -N^ /
3-12 Biz \-—— N-n 1 \\ /RR
h3ct ΝΛ0 H
3-13 Βιχ. c \-N ΖγΖ
I CH Ζ< Ν'ΊΟ H
74/216 [Tabela 5]
Pr Estrutura
|-LCX 3 N A
a
4 AA ^A
Br Ta XN=0 I
0
5 c aa N-N / \y A/
h3cx °Ά AA Ao
0 11
O''
5-1 A- AA NN / \\ AA
h3c 0,/ 0 aa Ao H
0-Ά )
5-2 0 haT 3 0 A- AAr \ N-N / \\
h3A AA Ao H
c N-N
5-3 ChL I 3 A^ Aa Ach3
/=O -o A^ SA H A
Pr Estrutura
0 c N-N
5-4 H3C xcA / \\ A/
η3Α AA Ao H
0 N-N
5-5 h3c xcA At / \\ AA
h3A AA Ao H
5-6 H3C / o \..............θ AAr ? N-N AA
Ά -AA Ao h
(A /
0 N-N
5-7 HgC A^ A / \\ AA
h3A Ao H
0 A— x n-n
5-8 h3c xcA AAr” i \\ AA
h3A AA Ao H
75/216 [Tabela 6]
Pr Estrutura
5-9 HX 3 \ 0 H3C^A 3 0 a- XXr \-N / Á zA/
h3c AA nAd H
0^ )
5-10 0 l~LCx JL 3 0^ V AA N~N X A/
h3c^ AA Ao H
5-11 0 h3c^ X 3 0^ a NN ΆΑι
h3c^ AA Ao H
Chiral cA 7
5-12 0 h3c^ ã 3 0^ XA N-N XA
h3c Ao H
ζ
5-13 0 hxv X 3 0^ l íAA Αχ Χχ
h 3Cx AA Ao H
Pr Estrutura
Chiral A l
0 & 1 NN
5-14 H3Cx A/^ 3 oAA / Á /Χχ
AL zX
h3c^^ Ao
o H
H-C 3 \
)
5-15 A 0 N-N / \\ A=xz
H3C'qA\z
η3οΛ^Λ Ao H
Quiral
HaC~NC *>
5-16 0 N-N 1 \\ χχ
h3cx A 3 O^Xj
HX^ AAd
o H
p /
X )
5-17 V- 0 A N-N / Á /XX
3 0 j| A
AL X
h3c Ao H
76/216 [Tabela 7]
Pr Estrutura
F ôF
5-18 0 Γ n-n
h,cx A 3 0 ΆΑ / \\ /Az
h3c -A^A Ao H
F p d
5-19 0 Γ N-N
H,,CX A 3 0 άα· ÁíxZ
H3C Ao H
9H3
6 Br,Z A. > 0 II x N CH3 H 3
C> 'ch3
0—0 / τ
6-1 Br' .0
ch3
6-2 HgC^ B< H3C ,NH ^0
ch3
Pr Estrutura
0
Brz. /GH3 N 3
7 h3c ''^ΉΗ eXCHg ch3
Br\ 0 7CH3 N
7-1 h3c^/ A h3c 0 ch3
7-2 0 Br·. A/^ XX o^^nh /CHq N “ ch3
ch3 A o ch3
0
Bl'\. XA . zCH. N 3
7-3 F3C Άμη cXcf3 ch3
Π
A-A N N \\
8
A o^ch3
77/216 [Tabela 8]
Pr Estrutura
< Vn
8-1 Βιχ/
XNH
□ A
o ch3
\'N
I \\
8-2 Βγ\/- II Αγ
II H,cA Ί\ιη
0
ch3
7 Vn
8-3
Jl y/·
H,C XNH
O 0
ch3
0\ \'N
8-4
H-C^ Ί\ΙΗ
O 0
ch3
XN'N
I x)
8-5 XNH
o
0 ch3
Pr Estrutura
H,C 3 \ o- ^O^jxrN
8-6 Bn
h3c 'NH A o^oh3
Ό n-n / \\
8-7 Bk
h3c^ H3C^O
O. ^n-n / \\
Br^
8-8 h3c^ ^'^NH A H3c 0
Quiral %
8-9 Br\
h3g ^NH o^ch3
°C^N-N
8-10 Biv /yV
h3c/ ^NH A H3c 0
78/216 [Tabela 9]
Pr Estrutura
Quiral °o„ 'n-n I \\
8-11 Br-s
H3C' Λ οόη3
h3c
8-12 Br\ ΑΑ Μ Ν'Ν
h3c ^Ί\ΙΗ O^CH3
Quiral
H3C- -ν^Ί Α-ν
8-13 Βγ\ I \\
H3°X o^ch3
F F Ή
8-14 Br\ ^ν--ν
h3c ^Αη Α ο ch3
Pr Estrutura
ÒF
8-15 Βιχ /%A/
H3cr ^AmH o^ch3
fK^n-n
8-16 Br^ pyW
H3(A °^CH3
q
8-17 Br\ -ν^Ί VA M n'N
h3ct -K^nh 0 ch3
%
8-18 Brv
C) ch3 ^NH 0^CH3
79/216 [Tabela 10]
Pr Estrutura
0 X )
9 \ Br^/ n-n
HgC^ xnh2
9-1 < Br^/ Vn
HgC^ ^nh2
9-2 Br-,/- \'N
HgC^ nh2
9-3 Br > \'N
H3C^ nh2
o'
9-4 Br^^ Vn
η3ο^ yÀ' nh2
hLC Λ '°XVvn
9-5 Br-, Ά
HgC^
Pr Estrutura
0— )
9-6 Br-, X N-N / \\
h3c^ nh2
9-7 Br-, Vn
h3c^ jíA ^nh2
Quiral d 21
9-8 Br-, \ ‘n'N
h3cx J^-X 'nh2
9-8 cT Br-, > /X N'N
H3C nh2
Quiral O/ 2)
9-10 Br-, \. Vn
h3c' íd ^nh2
h3cx Ν' A
9-11 Br^ V /X -Λ NN
h3c nh2
80/216 [Tabela 11]
Pr Estrutura
Quiral
h3c- n0
9-12 N'N
h3c nh2
F- F Ή
9-13 Br\ N-N
h3c^ \íí^ nh2
F. c
9-14 Br\ k Ν'Ν
H3C^ nh2
9-15 N'N
h3cT nh2
o
9-16 Bk Vn
h3c' nh2
Pr Estrutura
9-17 Br^. c n-n
Cl ήη2
ch3
0 · )
10 0 HO^ \ — \ n-n / \\ Ax/
h3cx 'N^O H
10-1 0 HCT ki-N / \\
h3c k^. 'N^O H
10-2 0 HO^ \-N / \\
h3c k^ 'ΝΌ H
o
10-3 0 k n-n
HO^ T AA
h3c k^ N^O H
81/216 [Tabela 12]
Pr Estrutura
o' 1
10-4 0 HO>k γΥ/ \-N Y/
h3ct IY 0 H
10-5 Βιχ D>—\ Υγ n-n
h3c^ nh2
10-6 0 HO^ o- YYZ N-N / \\ Y/
h3cx Y^. N^O H
KC 3 \ (X 0 Y— \-N
10-7 HC3 γ 1 \\ A/
H3C' Y^ 'N^O H
0 —\ )
10-8 0 HC) YY \ N-N Y Y>Y
h3c^ Y^xjY O ZI
0 N-N Y J YY
10-9 HCI YY
h3cv Y^Y ‘ΝΛΟ H
Pr Estrutura
Quiral
O \—. \ Kl N-N
10-10 HO^S / \\ Υγ/
H3C' ^N' 0 H
Y
cl· S Vn Ύ/
10-11 HO^Y -Ύγ
h3c \íY XN^O H
Quiral O )
O 4 'n-n
10-12 HO^S i \\ YYZ
Hac/ o ZI /
h3c
N'' )
10-13 O \ N-N / \\
HO^jT Πί Υγ/
h3q Va o ZI | /
Quiral
h3c- nyZ )
10-14 O 4 Vl-N ΥγΥ
ΗΟ'η YY
Hsc> Y/ XN^O H
82/216 [Tabela 13]
Pr Estrutura
F
F )
10-15 0 h<A Π X N-N
H3C^ XN^O H
F 0
10-16 0 r N-N / \\
h3c ^N^X) H
9 N )
10-17 0 ΗΟ'η \—- 'n-n / \\
h3cJ H
10-18 0 HO η c N-N 1 \\ /\/
(y I CH, XN^O H
Pr Estrutura
F c
10-19 O N-N
h3c H
Π
10-20 BlX N-N
f3c' ^'NHk
D
10-21 0 HO^ N-N / \\
r- /~x r 3Vz ' IN U H
11 < N-N
Br' AN’=O 1
o-
O 0
12 Br^ ^γ^ΌΗ3 ^N=O 1
0
83/216 [Tabela 14]
84/216 [Tabela 15]
Pr Estrutura
Chiral cA
16-4 Brx YY n-n 1 \\ /W
h3c ΧΝΛ0 H
F
F A )
16-5 Br\ V-— n-n / \\
H3C> \A H
/ p 0F
16-6 Bix r N-N A/
HsC^ \A IZ ¥ O
F\A /X / \-N
16-7 Brx ^Αγ / \\ Αγγ
h3cT 'ΝΛ0 H
16-8 Brx ^Αγ xn-n
h3cJ 'N^O H
Pr Estrutura
17 0 ΒγΑ f3c>x^xnh2
17-1. H3cYY|-NH3 ch3
17-2 CH3 θγΑγ-ΝΗ2 ch3
18 0^\ M N n-n Βγ^χγ^γΑ/ FoC^^^^NH A oof3
19 Quiral ÇH3 YY oVCH3 Αγ~-ΝΑ0 0Η3 0 I ch3
19-1 Quiral QH3 ífA 0Á~ CH3 CUv ch3
85/216 [Tabela 16]
Pr Estrutura
19-2 Quiral CH3 znA h3c
19-3 CH3 0^TCH3 UVmaah3 γ n o h3c'n^
19-4 h3c Ph3 Quiral CH3 Ao 4XG
19-5 CH, 0-Ach3 I CH3 A^N^O r° ch3
19-6 ch3 O-4“CH3 Y CH3 ΑνΛ0 H3Cy-° ch3
Pr Estrutura
19-7 CH„ Xch3 VCH3 ^nAo Çn\A η3ο b hxA 3 ch3
19-8 CH3 Ach3 Y CH3 Αν υ /N^A H,C J HgCA ox ch3
19-9 Quiral 0 ch3 Η3°^ΝΛΟ^™3 A 3 0^ I ch3
19-10 Quiral 9^3 0Ach3 c> I ch3
86/216 [Tabela 17]
Pr Estrutura
19-11 CH Quiral CH3 n. - C- = 3 ? CH, ^νΛο r
C> ch3
19-12 Quiral q^VCH3 μ p Y ch3 H3C'-<'nAo
h3c
19-13 Quiral 9¾, _x^CH3 ? ch3 h3c^^\nA?0
/0 h3c
19-14 ch3 Quiral CH3 O '4 cH3 I 3 Y ch3 ΑΛο
Ύ ch3
Pr Estrutura
19-15 9Fa 0 ch3 0 r^NA 04CH3 ch3
19-16 0 çh3 Π 0 CH3 v°
20 ch3 Quiral /ρΕί-*3 0 ^Η3 H3C'-.(^nJ%0 ο-Δ h3c^
20-1 CH3 Quiral ΑχΥ,Υ3 0 CH3 ηχ^νΛο Λ/1 H3C^
87/216 [Tabela 18]
Pr Estrutura
20-2 CH, oXCH3 I CH3 CHs
20-3 CH3 Quiral 'UH o ch3 N>
21 3HCI f^NH
21-1 Quiral 2HCI ch3
21-2 Quiral 2HCI CT ch3
Pr Estrutura
21-3 3HCI A ,N,J ch3
21-4 3HCI h3c
21-5 2HCI Í^NH 'Ν' F
21-6 2HCI <'NH α; ch3
21-7 Quiral Χ^'ΝΗ HCI γ> ,c° F CH3
21-8 Quiral γγ 2HCI h3c
88/216 [Tabela 19]
Pr Estrutura
21-14 Quiral 2HCI h C 3 Anh ? ch3
21-15 Quiral ÇA 2HCI ÃNH CJ I ch3
21-16 Quiral 2HCI π^-ζνη h3c-°
21-17 Quiral 2HCI 3 <^NH
21-18 Quiral 2HCI u r H3G-^NH h3cAo/x/VzN'^
89/216 [Tabela 20]
Pr Estrutura
21-19 Quiral 2HCI H C H3U^^NH
21-20 2HCI ^NH
21-21 HCI xx /NH, N A-J H r\ ch3
21-22 2HCI CH, I 3 _/Νχ/Χ rf cf3 N—1 H
21-23 2HCI Z^NH xJ A-f 1 F /0 H3C
21-24 oum r^NH 2HCI 1 i /0 h3c
Pr Estrutura
Quiral
HCI
21-25 0
N-NH, H 2
2HCI v Quiral
21-26 Ç)
ch3
Quiral
21-27 2HCI A ΉΗ
ch3
Quiral
21-28 HC H O'a V NH2
2HC H.C 3'o
21-29 HN^__/N^ )
90/216 [Tabela 21]
Pr Estrutura
21-30 Quiral 2HCI çr CH, CH, Λη
2HCI
F
21-31 F' ,NH h2n
21-32 2HCI f^NH
f3c0^
Quiral
2HCI H3CX^NH
21-33
F
ch3
Quiral H=crNH
2HCI
21-34 r
F
ch3
Pr Estrutura
21-35 F 2HCI F-- U H Νχ xnh2
21-36 ch3 Quiral 2HCI <'nh rV > CH3 0 ch3
21-37 o. CH, Quiral 2HCI - 3 r^NH J-V F3c CH3
21-38 Chiral 2HCI H,CyNH f 3c
21-39 Quiral 2HCI H3cy^NH
91/216 [Tabela 22]
Pr Estrutura
22 χΝΗ ^θΑχ
22-1 Anh A h3c-°
22-2 XXh
23 qnAnh2
24 0 PH3 rAoA X 1 ίίη nA
24-1 ch3 A“CH3 Ϊ CH3 xAo X XF /0 h3c
Pr Estrutura
24-2 H3XCH3 0 CH3 rA H3C-0
2.5 p p Õ 0Xh3 V°CH3 O^NH H3C^zO H3C CH3
25-1- Quiral PH3 / oX 0 I L CHg O^NH H3C.,0 /,
25-2 ch3 h3c4-ch3 OyO οΆο hqc^ch3 3 ch3 3
92/216 [Tabela 23]
Pr Estrutura
25-3 Quiral CH„ oA-ch3 °A X CHs N^O ΟγΝΗ H3C\/O H3C CH3
25-4 F F X CH3 l χΑ I CK/NH T HoC.^0 n3° CH3
26 Quiral V ch3
26-1 Quiral ch3
26-2 An z ch3
Pr Estrutura
27 Quiral 2HCI nh2 HN, nu '/VCH3 Vj
28 CH3 oXch3 ι CH„ XF h3c'°
28-1 CH3 OX“CH3 Y CH, pA ΟγΝ-Α Λ h3c-o
29 Ω CFL A Ych3 /n o ch3 X
30 Quiral Χ^ΝΗ 0A FV ch3
93/216 [Tabela 24]
Pr Estrutura
30-1 Quiral j^^NH fA ch3
30-2 r^NH X ch3
31 Quiral CH, 9 ACH3 H3C,,.^^n^O ch3 ρΑ^Ν CH3
31-1 Quiral o ch3 H3CVnAO-TCH3 pA CH= r JAn Γ | ch3
31-2 ch3 Quiral rA^ACA l CH, rA cJLx>n Γ | ch3
Pr Estrutura
32 o rrCH3 /A Ζ - 0
33 BrfA^ AYNH A o cf3
34-1 ch3 0Ach3 Η I L CH- ch3
34-2 ch3 . ÁA/x. Γη cf- OyhH 3 H3CyO H Ci 3 ch3
34-3 Quiral 0 Οχ
94/216 [Tabela 25]
Pr Estrutura
Quiral
34-4 \y A CF, Α-γ xch3
0 Quiral ^^O-CH3
34-5 υ Ύ ch3
Quiral
34-6 0 r-TjQ'^
i—«®|\| ch3
Quiral
A
34-7 I r-CF3
A^ L v ch3
Quiral
34-8 Y ^j-cf3
A^ k Vn J ch3
Pr Estrutura
34-9 ch3 Quiral Λ.ΑθΗ3 1 CH3 A °
ch3
34-10 CH3 Ych3 L CH3 f^lxAo ar ch3
34-11 K3c CH, H3C O^O 0 y ^ch3 0
34-12 ρμ π CH, Quiral = 3 II aCH, <->/0 ch3 3 fV CH, f3c 3
95/216 [Tabela 26]
Pr Estrutura
34-13 Quiral h3c 0 CHo 0 qli A-' ch3
34-14 Quiral CH3 0lAhT3 H3C*An 0 AJ F3C^
35-1 Quiral PA /— ΗΝΛ,„ηΝχ xch3
35-2 CF Quiral / 3 hnA-nx '—' xch3
35-3 o-ch3 Quiral 1 HNA..... w ch3
35-4 Quiral O'CH 3 hnA--n\ xch3
Pr Estrutura
Quiral -cf3
35-5 HtrVbf ch3
Quiral cf3
35-6 hiA^A ch3
O-\ )
0 A- N-N
36 II
m Ur V
oApha ll 'nAd
o H
Quiral 0- \
37-1 CH, c 0 0 T Π N-N
1 \\
cr^AN 1 AA A/
A AT 'ΧΝΌ H
/CH 3
°v°
zA
Aa
37-2 ΑΓ
A N~ N
D
° A
h3c tA H A
96/216 [Tabela 27]
Pr Dados
1 ESI+: 306.0, 308.0
1-1 ESI+: 322.1, 324.1
1-2 ESI+: 320.1, 322.1
2 ESI+: 336.0, 338.0
2-1 ESI+: 352.0, 354.0
3 ESI+: 332.0, 334.0
3-1 ESI+: 348.0, 350.0
3-2 ESI+: 362.2, 364.2
3-3 ESI+: 346.2, 348.2
3-4 ESI+:346.1, 348.1
3-5 ESI+: 332.0
3-6 ESI+: 346.0, 348.0
3-7 ESI-: 346.1,348.1
3-8 ESI+: 376.0, 378.0
3-9 ESI+: 376.0, 378.0
3-10 ESI+: 375.2, 377.2
3-11 ESI+: 361.1,363.1
3-12 ESI+:437.3, 439.1
3-13 ESI+:362.0, 364.0
4 ESI+: 299.0, 301.0
5 ESI+: 312.1
5-1 ESI+: 328.1
5-2 ESI+: 342.3 .
5-3 ESI+: 326.2
5-4 ESI+: 326.3
5-5 1 SI : 312.0
5-6 ESI+: 326.2 '
5-7 ESI+: 328.0
5-8 APCVESI+: 312.1
5-9 ESI+: 356.1
5-10 ESI+: 356.1
5-11 ESI+: 326.1 ·
5-12 ESI+: 328.1
97/216 [Tabela 28]
Pr Dados
5-13 ESI-: 354.3
5-14 ESI+: 328.2
5-15 ESI+: 355.2
5-16 APCI+: 341.1
5-17 ESI+: 376.1
5-18 ESI-: 388.3
5-19 ESI+: 362.1
6 ESI+: 269.9, 271.9
6-1 ESI+: 286.0,288.0
6-2 ESI+: 284.0, 286.0
7 ESI+: 324.9, 326.9
7-1 ESI+: 339.0, 341.1
7-2 ESI+: 341.0, 343.0
7-3 ESI+: 433.1,435.1
8 ESI-: 376.1,378.1
8-1 ESI+: 362.2, 364.2
8-2 ESI+: 348.0, 350.0
8-3 ESI+: 362.2, 364.2
8-4 ESI+: 364.0, 366.0
8-5 ESI-: 346.2, 348.1
8-6 ESI+: 392.0, 394.0
8-7 ESI+: 392.0, 394.0
8-8 ESI+: 362.0, 364.1
8-9 ESI+: 364.1,366.0
8-10 ESI+: 392.0, 394.0
8-11 ESI+: 364.1,366.1
8-12 ESI+: 391.1,393.1
8-13 ESI+: 377.3, 379.2
8-14 ESI+: 412.0,414.0
8-15 ESI+: 426.0, 428.0
8-16 ESI+: 398.0, 400.0
8-17 ESI+: 453.2, 455.2
8-18 ESI+: 378.2, 380.2
98/216 [Tabela 29]
Pr Dados
9 ESI+: 336.0, 338.0
9-1 ESI+: 320.1, 322.1
9-2 ESI+: 306.1,308.1
9-3 ESI+: 320.2, 322.2
9-4 ESI+: 322.0, 324.0
9-5 ESI+: 350.0, 352.0
9-6 ESI+: 350.0, 352.0
9-7 ESI+: 320.0, 322.0
9-8 ESI+: 322.0, 324.0
9-9 ESI+: 350.1,352.0
9-10 ESI+: 322.1,324.1
9-11 ESI+: 349.1,351.1
9-12 ESI+: 335.2, 337.2
9-13 ESI+: 370.1,372.0
9-14 ESI+: 384.1, 386.1
9-15 ESI+: 356.1, 358.1
9-16 ESI+: 411.2, 413.1 ’
9-17 ESI+: 336.1, 338.1
10 ESI+: 328.2
10-1 ESI+: 312.2
10-2 ESI+: 298.0
10-3 ESI+: 312.2
10-4 ESI+: 314.1
10-5 ESI+: 306.0, 308.0
10-6 ESI-: 296.2
10-7 ESI+: 342.1
10-8 ESI+: 342.1
10-9 ESI-: 310.2
10-10 ESI-: 312.3
10-11 ESI-: 340.3
10-12 ESI-: 312.2
10-13 ESI+: 341.2
10-14 ESI+: 327.1
99/216 [Tabela 30]
Pr Dados
10-15 ESI-: 360.2
10-16 ESI-: 374.2
10-17 ESI+:403.2
10-18 ESI+:328.1
10-19 ESI-: 346.2
10-20 ESI+: 390.1,392.1
10-21 ESI+: 382.2
11 APCEESI+: 350.1, 352.1
12 APCI/ESI+: 287.0
13 APCI/ESI-: 384.0, 386.0
14 APCI+:417.2
14-1 ESI+:342.1
14-2 ESI+: 396.1
15 ESI+(M+Na)+: 264.2
16 ESI+: 416.0,418.0
16-1 ESI+: 346.0, 348.0
16-2 ESI+: 348.0, 350.0
16-3 ESI+: 376.0, 378.0
16-4 ESI+: 348.0,350.0
16-5 ESI+: 396.0,398.0
16-6 ESI-: 408.2,410.2
16-7 ESI-: 380.0,382.0
16-8 ESI+: 332.1, 334.2
17 ESI+: 281.9, 284.0
17-1 ESI+: 242.0, 244.0
17-2 ESI+: 244.1, 246.1
18 ESI+: 485.9, 487.9
19 NMR-CDC13: 1.46 (9H, s), 2.10-2.18 (2H, m), 2.25-2.33 (2H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.30-3.46 (3H, m), 7.22-7.43 (5H, m)
19-1 ESI+: 291.2
19-2 ESI+: 277.2
19-3 ESI+: 278.3
19-4 ESI+(M+Na)+: 298.1
100/216 [Tabela 31]
101/216 [Tabela 32]
Pr Dados
21-17 APCI+: 173.0
21-18 ESI : 201.2
21-19 ESI+: 201.2
21-20 ESI+: 187.2
21-21 ESI : 131.1
21-22 ESI : 183.2 .
21-23 ESI : 195.1
21-24 ESI+: 187.0 '
21-25 ESI+: 103.0
21-26 ESI+: 185.1
21-27 ESI : 208.2
21-28 ESI : 103.0
21-29 ESI+: 199.1
21-30 ESI : 187.2
21-31 ESI+: 165.2
21-32 ESI+: 213.1
21-33 ESI+: 210.1
21-34 ESI : 210.1
21-35 ESI : 137.2
21-36 ESI-: 201.1
21-37 ESI : 211.1
21 -38 ESI+: 197.1
21-39 ESI+: 199.2
22 ESI 4156.2
22-1 ESI+: 185.2
22-2 ESI+: 185.3
23 ESI+: 169.2
24 ESI -: 306.1
24-1 ESI+: 295.2
24-2 ESI+: 285.2
25 ESI-: 363.2
25-1 ESI+(M+Na)+: 325.1
25-2 ESI+(M+Na)+: 353.1
102/216 [Tabela 33]
Pr Dados
25-3 ESI+(M+Na)+: 325.2
25-4 ESI+(M+Na)+: 359.1
26 ESI+: 156.1
26-1 ESI+: 156.1
26-2 ESI+: 174.1
27 ESI+: 116.0
28 ESI+(M+Na)+: 331.1
28-1 ESI+(M+Na)+: 321.1
29 ESI+(M+Na)+: 278.2
30 ESI+: 162.2
30-1 ESI+: 162.2
30-2 ESI+: 180.1
31 ESI+: 310.2
31-1 ESI+: 310.2
31-2 ESI+: 308.2
32 ESI+(M+Na)+: 293.1
33 ESI-: 376.0, 378.0
34-1 ESI+: 292.2
34-2 ESI+: 283.3
34-3 ESI+: 287.2
34-4 ESI+: 287.2
34-5 ESI+: 277.3
34-6 ESI+: 277.3
34-7 ESI+: 301.3
34-8 ESI+: 301.2
34-9 ESI+: 285.2
34-10 ESI+: 299.2
34-11 ESI+: 299.2 -
34-12 APCI+: 311.2
34-13 ESI+: 301.3
34-14 ESI+: 297.2
35-1 ESI+:197.1 '
35-2 ESI+: 197.1
[Tabela 34]
103/216 [Tabela 35]
104/216 [Tabela 36]
105/216 [Tabela 37]
Ex Estrutura
0— )
24 An 0 A~ XA N-N / \\ zW
H3C H3C A>A Ao H
HCI 0
25 α 0 A Ά N-N χρ
h3cx LXo H
HCI 0 )
26 a. 0 xXn^ A N-N / \\ Χχζ
1 H
X h3c xX'' Ao H
)
0 A -\ N-N XzX Ή A) H
27 O /νΛ NXc- •/P X^z
θχ
HCI A
28 CHL 1 3 0 XnA N-N PX
0^/ Ά3Χ xA d
106/216 [Tabela 38]
107/216 [Tabela 39]
108/216 [Tabela 40]
109/216 [Tabela 41]
Ex Estrutura
0' A
H,C. CH, A. R N-N RR
64 3 'y' Ox 3 0 /R X J\k J. γΧ
X _ N '0 H
~ -h3c
0-^ >
0 A- N-n Xx/
65 RnA
X Rx
N X)
OA 3 H
0 )
0 A R n-n
66 H3% pR A X
k K/ Vo
H
2HCI ( R
H,CX \- N-N
3 0 0
67 Γ~νΛ V Vx
RnR „ Rx Ή Ί3
H
2HCI 0 c k n-n
68 /V ΑνΛ zx xR/
RA N J
VO
H
2HCI R
H,X N-N
3 X 0
69 R /R γχ- / \\ VR
L ^M3c R nÁ H
Ex Estrutura
u r- 2HCI X 0 c N-N 1 A XX/
70 0 vv
/fM3Cz RR vo
n
Quiral 0~x
71 HCI 0 zv N-N / \\ -VZ
«O RR vo H
ο-χ
Quiral \__ )
72 HCI 0 RnR Vx n-n V/
V Y ”^3θ xRk NVD H
73 CH, I <5 X i 0 /Ay R N-N X
x Va H
o-^ )
74 XV r 0 R^N^ A \ N-N ΧχΖ
Mv V h3cx χνχΑ 'NV) H
0' R
75 r A 0 χΝ^γ^ R A N >
HO^ 43C^ H R
110/216 [Tabela 42]
111/216 [Tabela 43]
Ex Estrutura
0-^ )
CH, 0 Y- X n-n
88 °Ί y
γ Y j . Y, A X
-h3c N O H
o Λ
o \ —-\ N-N / 2 YY
89 rYr YY,c' Y
JL x
3 0 N O
ch3 H
2HCI v
HQC,~ N-N / \\
90 3 0 0
rY γ YY/ ιΓ Τ
'a/NxYh3c' II I ιΥο Η
Y )
A 0 II ΧΝ-Ν l W
91 Y>jYY/ γ/
ch3 νΥ Η
0' 2
0 V —\ ν-ν
92 Y>Y γ / 2 γγζ
/—0 h3Y Y^ ΥΎ Η
h3c
0 Λ
0 \ Υ ν-ν
93 /__/Yr \γ 1 2 ύΥΥ
0 h3c !L X
h3c-Y~ N O Η
Ex Estrutura
0' 2
0 Y —X N-N
94 1 Va- / 2 γΥΥ
Fr'o' Γ“ Γ y<Y ΉΥ3 H
Quiral 0
95 0 0a Y- •Y n-n ΙΪ
Y° A/ Vo H
h3c
96 κγ 1 0 γΝ^ Y^ N-N 1 \\ yY/
'NYc' Y^ YY H
< X Λ r
97 ch3 1 o / r 0 \-N 1 2 YY
Yn ^h3c^ nY H
HCI 0 2/ N-N / 2 YY
98 Yf \γ
H,C X H3c CH -Ysc 3 ^nY H
112/216 [Tabela 44]
113/216 [Tabela 45]
Ex Estrutura
A
HCI _ AA \-N
0
110 / \\
CH3 Ay Y/
xiA a „χΑ γΑ
h3c ^h3c NA) H
Quiral 0 0
HCI A n-n
O
111 H3C^o H3C«Y^Nkk yA ZA
L ,hk J, „
H
Quiral 0 0
HCI V N-N
0
112 H3c,.rNA yA / A Ayz
L j\k J kxyA
ήΎ
H
0\ )
Quiral /
0 N-N Á/
113 rA A/
FAr ch3 NA H
Quiral o-\
HCI )
H,C^ \—- \ N-N
114 3 0 ch3 0
A | N ] /A Ay
Α-νΆ c 'xA' -νλο
H
Ex Estrutura
Quiral Q
HCI
115 H,Cx_ 3 0 Ro N-N /
Ar Yjí ΆαΑνΑ0
Η
q
116 HCI 0 γ \___( N-N AA
H3Cx γΛ
Οχ
N O
H
Quiral A
HCI 0 n-n
117 H,C CH, 3 ι O 'ΎνΑ / N\ azA
nYí3c \ AA
N O
H
0 0-0 0
0 N-N / \\ ζΥγ
118 X/N
H,C CH1
' 0 N^O
CH H 3
Q
O^A 0 N-N
119 A/N^nAx^AA
H,C CH Η A A Jx
° 0 N 0
ch3 H
114/216 [Tabela 46]
Ex Estrutura
CH, i 3
õ c n-n
N 0
120 Ay^ A^A
\A H A'A)
0
ch3 H
Quiral O
HCI 0 \—A N-N
121 ÇH3 H3C^ AnA / \\ λαυ
^AuA aA
N^O
H
HCI Q
CH, I 3 0 N-N / \\
122 °Ί r ^nA^
J r>A AA
I r>i i H
^rl3
HCI q
H,C^ n-n
3 0 0
/ \\
123 pA Afi
-N-A / 5íi-A A
ch3 H
Quiral Q
HCI o N-N 1 \\ AYi
124 H,C^ 3 0 r/
J\k > A Jk A-
'X/ N^Q
CH3 CH H 3
Ex Estrutura
n
H3C A
CA An
125 o -N
h3c I W
AA V -v
0, AAHsCA A
N' H A
o ---s
H3C~O 0 k -——— N-N
126 HCI N»A~ ò Ϊ V
Quiral h3c v- h3c A nA
H
0
H3C~o 0 <. ——— n-n
127 HCI Ν·Α N 1 γ A/
-LC h3A A, A 'nA> H
Quiral 3
0 \
0 —* XN -N
128 HCI A A7
f3c^ Al3A N' H A
Quiral O' \
2HCI 0 V n-n
129 H,CX 3 0 A; A/
ch3 nA) H
115/216 [Tabela 47]
Ex Estrutura
Quiral h3c 3 V
HCI °XA 0 n-n
130 h3% h3c„,^n. / ΎΎι
3 H
Quiral O- A
HCI k A
131 F3C 0 N-N A
h3cz V hA A
H
Quiral 0' A
HCI
132 F,C / z Ν·< 0 lA γ/ n-n vA/
h3c v H,C Ax A Xo
H
O—'
2HCI 0 A n-n
/ \\
133 F F A N lí ^A
HX''' Xo
0. H
ch3
2HCI R
0 n-n
134 F F A N lí Ά /AZ
Χ/χ-Νχ^χ h,A >Ao
0. H
ch3
Ex Estrutura
çh3 HCI 0- R
°> 0 -—X N-N
135 / \\
AfA ΑΎ
AA> H
0 \
2HCI J
CH3 0 \ N-N
136 I R nGA ^A / \\ zX7
A nArr Ή A
H
HCI
H,C. 3 0 0 r N-N 1 Y Vi
137 aX
x/NJ A AA
ch3 H
0' A
HCI 0 N-N
138 A?X A'
rA A3r X AXd
f/Xx H
F
0' A
HCI 0 X N-N
139 F3C. aà / \\ /w
X A/ A^x XA H
116/216 [Tabela 48]
Ex Estrutura
O-X )
140 0 anA v-g \-Ν / 'ύ Ύ
pA nA Η
Quiral q/\ ?
0 Vn
141 ΗΑ ρΛ ΓΎ I
'ΐΑο H
Quiral 0^
H,Cs 3 O 0 V N-N
142 S
γ AAd H
Quiral 0 \
HCI A. 4
143 s NAr/ ΤΊ n-n .>Y
n3C ^h3G- AA o ZI J
Quiral 0 0
144 HCI F3CY JD zN A h3c li3C V ΆΑ A^ n-n / \\ A^A Ao H
Ex Estrutura
,o^\ Quiral
HCI
0 n-n
145 τύΥ
Mix N O
H
Quiral R
HCI 0 n-n
146 HgC. 3 0 II / \\ ιΎι
Η
ο
HCI 0 AA n-n
147 γίΑ Aj / \\ Υ^ΑοΑ
A JN H3C H
Quiral A
0 N-n
148 H,C. I Ανλ / \\ ΪΊΙ
Οχ AA' A A A
N O
3 H
Quiral CH oA \__J
0 3 0 N-N
149 / A fil
/Nx/h3c
H
PA
HCI 0 Q N-N
150 γΑ / ΓΎι
H,C' Αν Λ ο
ch3 3 H
117/216 [Tabela 49]
Ex Estrutura
0 >
Quiral θ V Λ ν-ν / χΧγ
151 yy
Η3°γΝγΝΑγα- ΎΥ ΥΆ Η
o-^ )
H3CX 0 A- χ Ν-Ν
152 / \\
/ °x Y^ nA ΧχΖ
f3c> Αο Η
HCI
0^
HC, 3 0 L
153 0 Ν-Ν / \\ γΧΖ
Y^ NA γγ
A, J
f3c' ΑΆ> Η
2HCI 9 γ
RC, 3 0 V 0 X Ν-Ν
154 Ί Y>M^ γΧ / \\ γχγ
^n^h3c' Y^ ΑΑ
Η
z~ 0 γ
HCI 0 \-Ν
155 γΛ Ύ χγ
f3c^ \χΧ ΝΛ0 Η
Εχ Estrutura
o-x )
0 A- N-N
156 CF- AnAí A V
Υ Λ A A
ο ^-4-lc N O
H
Quiral HCI R
0 N-N
157 H,X H,CZ/ x\ 3 o 3 Yn / \\ γΑγ
\/\/NX ,Λ ,<zY, Y„
ch3 N O H
0
HCI V X
, o N-N
CH, li i \\
158 ι 3 x-\ A 0 γγ γχγ
zANAcz X/ A A
u H
0 \
HCI L
ch3 9 N-N / W
159 Q Y YV ζγ γχγ χνλο H
0' X
HCI 0 k N-N
160 A N^ γ^ / \\ χχ-χΖ
F 3 C N Ij μ
f3c Y Ό H
118/216 [Tabela 50]
Ex Estrutura
R
HCI 0 n-n
161 A n-A^
F3C^
H,C AA
H
R
HCI 0 N-N \RRr
162 A
f3c^ ll L
/xnA
ch3 H
Quiral
HCI R
0 N-N
163 H3C-^ 3 0 / \\ Aíi
j, R
M-lc Ν Ό
H
Quiral
HCI < 0 N-N
164 RC 3 0 / \\ AV
Ai,c ^AA
3 H
0' R
V 0 N-N
165 f3A ό .-A / A ,Rrr
F3C AAo H
Ex Estrutura
Quiral 0^ i
0 N-N
/ \\
166 F F A^^ Ar
rr
( ^h3c Ao
H
ch3
0- )
0 A n-n
167 ch3 An>< rA / A Rrr
hoAAAh C' rA Α·Αί H ~
ch3 ·3~·
O''' )
ch3 0 A X N-N
168 ° rA Rr Ύ
AAA3c rA A
H
0 )
0 A -X N-N
169 Αλ 0 R
o ^Ac N^O H
Quiral R^A ' \ J
HCI
O N-N
170 H3C. /^A a r N ylf· / \\ .XA
o. A\ R, _ Rr^ AA
3 H
119/216 [Tabela 51]
Ex Estrutura
H,C 3 \ Ν' Λ
HCI 4
171 h3c^ o r?
crX ^h3c^ Ύ X. N O H
h3c N\ >
172 2HCI Vr 0 / Y-N / w
çf, CnJH3Câa RR N^O H
0—
173 CF, V- u Λ n-n 1 R Ps/
H
Quiral H,C 3 \ N\
2HCI r
174 0 5h3 N-N / \\ \RR Al Ό H
Quiral H,C 3 x N' 7
175 2HCI H3CX^-N<, F-XX 0 nYh3c^ ch3 4 N-N 1 \\ RR ΉΛΟ Η
Ex Estrutura
D
0 N-n pRR
176 F οΛ
f-Axt ^νΛο
ch3 H
Π
Quiral 0 X__\ n-n rrV
177 ρΛ
FY^o' VXNX0
ch3 H
°0 N-N
Quiral 0
/
178 RRr ΐ4ιι
1 J , X A -A
c o' VH,C' 'Ν' O
FR H
h3c
Quiral R
HCI 0 N-N
179 ÇH3 H3C* / \\ rXfi
N4,cz Ύζ^ν-^ο
H
Quiral HCI 0 R N-N / R ΓΠΓι
180 CH3 HsC/' I O γλ
m--43y ^AA H
120/216 [Tabela 52]
Ex Estrutura
ΗΆ
Quiral V
2HCI 0 N-N 1 \\
181 aa
h3c n νΖη3ο fÁA ch3 ^AA H
Quiral h,c-nQ
2HCI 0 N-N / w
182
Η3°γΝγΝγΗ3ο fA> ch3 H
HCI O^\ Quiral
H„C, V
3 0 CH, 0 “ 11 N-N Av ii T
183 ã γ
-NA II 1 H
ch3
p—\ Quiral
HCI θΗ3θ u N-N
184 ãaAV
f3c^ VA ^AA) H
ch3
Quiral °v
HCI 0 N-N
185 A / \\ mY
F3CA
H,CZ N O
3 H
Ex Estrutura
Quiral )
CH, V- (
I 3 0 N-N
186 0 H,C. μ 3 AnAA / \\ -vv
\-NZ Ll
H,C 'nA>
H
HCI
ÇH3 Quiral
A—\ .
0 CH, 0 N-N
187
Zn w VA7 ch3 h V
HCI A—\ Quiral
CH3 0 N -N
ÃvAt
188 A ^nAh3cA^ ch3 h A
HCI H,C, 3 0 0- CH, 0 ^ N Quiral -N
189 Ί VrYY
^Vhsc^n· ch3 h A
HCI Ta çh3 0 v N“ Quiral N
190 A ^nAA '-ζΝΥη3Οζ^ΝΖ ch3 h
121/216 [Tabela 53]
Ex Estrutura
Quiral X
0 N-N Ϊ N^O H
191 F F XjX h3c ó α
0- P
192 0 N- -N
f3c <Ai3c'—' H A
F L_
Quiral 0 Ft N-N Xpz
193 H,C„ 3 0 H γζ
—NA3c Pz >Xo H
Quiral A
194 0 x zpp
K„(Z 3 0 X
—NAc' / IZ 0
195 Quiral H,C,. 3 0 0 XX ΐ N-N 1 \\ Zp/
—nAHsC' XX xnX H
Ex Estrutura
F /
Ί X
196 0 N-N 1 W
CHg < At
oXX xA z-P .X-
/ N^o
H
F η-
ò
197 0 r N-N
/ A
CH, P i 3 xA γγ
Ο^Ζχ A3cA zZP Pz
N^O H
Quiral X
0 N-N
198 pA xyV
VZ A rz AANA
1 <3^ H
Quiral X
h3c 0 ZN-N / \\ zxPpP
199 A A
cX H,CZ X JX.zX
— N^O
H
Quiral X
0 N-N
200 F3C^^ na A / \\ χ/γΧγΡ
^HgC —Ao
Η
122/216 [Tabela 54]
Ex Estrutura
Quiral Y
CH, 0 ZN-N
201 nYYr
YcYÓ) 3 H
Quiral °c?
0 N-N
202 Y 3 H
Quiral °0
0 N-N
203
f3c^o 3 H
F p XF
Quiral Ϊ
204 H3C'O 0 n-n
3 H
Quiral LL·
205 H,CX 3 0 0 N-N H3c'<.^N^YYy
3 H
Ex Estrutura
F rr d
206 0 Ϊ N-N / 2
9Hs r Y γ/
ο.γ YY N '0
H
Quiral 0 Ί
HCI O \ -—\ N-N / 2 γγ
207 Yn^ γ~
RY /ΝΥηΥ Y H
ch3
F
Quiral HCI F 0 t N-N
208 / 2
xY w
f3c^ zNYh3cz Y/ \Y
ch3 H
Quiral Y Y
HCI 0 n-n / 2
209 f3c^ Yn^ /NYhY ch3 Yy YYo H
Quiral γ
0 n-n
210 HCI ΥνΛ Y / 2 γγ
zNyh3cz ch3 YYo Η
123/216 [Tabela 55]
Ex Estrutura
211 Quiral A—x hci ? /NA GN AA f.o^Nyh.cAAA ch3 h
212 Quiral HCI Ϊ Π Orn F„C YKC^AA ch3 h
213 h3cx 'n-\ 2HCI Q 0 n-n VoAíAAo . H
214 Quiral H3Cx 2HCi A/J H3C^N\Á3C^^^N^O 3 H
215 ' F Quiral F^\Z^ 0 n-n H,CY H C. Ã Á\ 7 o 0 . -3-y ·Ν· γ,γ γ A^/nAi c AAnA0 3 H
Ex Estrutura
Quiral f f <A
216 Η,Υ 3 0 o n-n H3CpNAA At cAAnAd 4 LJ I 1
D
217 0 ANA An i \\ yAA
0^- Mi3c A-nA0 H
218 Quiral ^0' 0 AA A N-N / \\ AYi ^^AA> H
Chiral A
219 9F3 °Ί 0 yA N-N yaa
A -M3a '^AA H
220 Quiral 0 YnA A 'n-n tA?
FA° ch3 aana0 H
n
221 h°A 0 yA N-N ΥΪ
Y· f3c a3a AA H
124/216 [Tabela 56]
Ex Estrutura
Quiral °Ω
0 N-N
222 Y rA / Υ ζγγ
Ν 0
Η
Quiral V7 X
Y 0 ΝΝ
223 / Υ Αγ
Χ\Χθ
Η
Quiral X
Y 0 'ν-ν
224 γ A^ / Υ αυ
x zNYí3cz χΑλο
Η
Quiral °ω
0 ζν-ν
225 Y H 3cy^X / Υ γγγ
cX ΧχΛο
Η
Quiral Α
o n-n
226 h3c.o Η3€*γΧΧ^'^-' II \\ αα
Η
Εχ Estrutura
O-\
0 A- N-N
227 / Y
oY Ry A^X RAxZ
0 Xh3c 'no H
o- R
0 \ —\ Ν-Ν
V~7 / Y
228 Υ zA γ/^ /R/
'M,c A/ λνλο H
0 Y
0 V X N-N
229 Υ AnA γΖΧ / Y XX
Αγο' S ό H
0 X
Quiral 0 Y Y N-N / Y χχ
230 V H3C Xw '
O^NY.c Υν X ό
3 H
0 c N-N
231 ch3 A RX / Y XX
ηο'Α^ nu ch3 Mí3c /X Ao H
125/216 [Tabela 57]
Ex Estrutura
Quiral
HCI 0 n-n
232 A H3C„.pNX rR \\ AA/
AR/NAlC ΑΆ
H
Quiral
HCI 0 \A N-N
233 h3C'O h3c'A? rR~ \\ xrÁ/
xA
H
A—\ ..
0 N-N
_—_ II / \\
234 Y m rr RrX
OZX/Ns/H3C rA Ao
H
Quiral 0 n-N
235 V Αχ o^x/Nx^hcz A Rrr xAo
3 H
Quiral c z
0 n-n
236 Y H3Cy^NA RR RrX
rA Ao
H
Ex Estrutura
Chiral 0 N-N
237 γ h3c^^nA rR^ xAAA
O'x\zN^H3C A^ AAd H
Quiral 4 R
0 \ A N-N / \\ AA
238 γ fA*a^n^ rR^
O^NxY3C A^ AA H
F c VF
Quiral ô
239 0 Γ N-N / \\ AX
Y H3Cy^NA r
O^/Ns/H3C' A^ AAo H
Chiral R
240 O ( N-N / \\ Rrr
ÇH3 H3CAn^ AX
°^RR/nMh3cz AZ xA H
126/216 [Tabela 58]
Ex Estrutura
Quiral r
241 0 N-N / \\
H3C yvA
A A Ml A H
p ρ
Quiral 0 r N-N
242 / \\ ΥΊμ
/Nx/h3c
H
Quiral R
0 N-N
243
A nMh3c ch3 W, Rs
N O H
o-\ O
oA 0 N-N
244 k/N,
H
Q
0 N-N
245
AA ~^A zVv
oj H H,C
H
Ex Estrutura
O
0 0 N-N
246 AR A ΆΑ / \\ zv
znA h3c H H3C' AA xAo H
O- )
Τ- Ο N-N
247 h3c. 'nArm zA
Zy ZH3CZTA O
P/N H
O-'· a
0 N-N
248 h3c. 'nAa / V AA
> A A
NTr h3c A □
AA Π
H3%M
An Π o-z )
249 \--- \-N A/
A -Az
H R 1
h3c \ZZ nAi H
Ci Ο'·'\ )
250 Ό 0 >v---A \-N A/
A AN τ
A/ jj H II A^ nA
H,C
H
127/216 [Tabela 59]
128/216
129/216 [Tabela 60]
130/216 [Tabela 61]
131/216 [Tabela 62]
132/216 [Tabela 63]
133/216 [Tabela 64]
134/216 [Tabela 65]
135/216 [Tabela 66]
136/216 [Tabela 67]
137/216 [Tabela 68]
138/216 [Tabela 69]
Ex Estrutura
c o N- N
351 H„CV 3 N AYY zA R
H ll J
h3c v YY H A
0 0 c ^n-n
352 h3c ^nAí H JL Χγ / \\ Zpp
h3c Ao H
o 0 c ^n-n
353 N^A / R zpp
H JL
h3c .XÍzX Ao H
0 c n-n
354 A γΑ
H I
h3c' xAo H
0 c Y-N
355 / \\ P/
H II
h3c^ nA) H
Ex Estrutura
356 0 Q ΎγΖ N-N / \\ Yz
Φ h X hc' VnV H
0 c N-N
357 H3C ' H GM3 H3C 1YY Xp / \\ Pp/ Ao H
O 0 c N-N / \\ pp/ Ή A) H
358 N N HYh3 R Ar
CH c N-N
359 A h3c ? 3 H RYn^ I H / A pW
J h3c' AAd H
o 0 c ^N-N
360 zr zY/
Η 1
h3c Ao H
139/216 [Tabela 70]
Ex Estrutura
Ay c 7
0 N -N
361 \\ ,/X/
S.cA ^0
o H
o c / \-N
362 ΥνΆ oj Ya YY
H JL h3c^ γ< N X) H
CH„ 9 c \-N / A\ /
363 J H
Yq
o ™sHjCA yY N X) H
Η7'ΝΑ O c z n-n
364 Yn yA O H. Y 'Y ! q YY
h3c YO H
CH3
rY q A
365 Sí 0 cA''-''~''n Y/A Λ N- Αχ -N
H Xr· h3c-ax Sr H %
Ex Estrutura
366 Ya Ln YqXx 0 N^S 0 n-n rYY
Ya H J h3c XA H
0 c \'N
367 A ^Ν·η Y 1 YY
aY^ Η J h3c XY^ N^O H
0 c / \-N
368 N^Y Ya Αγ H YY
h3c Ή X) Η
0 c / \-N
369 íTy Yq YY
NyJ H J h3c \ζΛ ΆΥ0 H
zx 0 c 7 N-N
370 aYa y^hf Y^ ΥχΥ
h3A A3c Y ΉΧ) Η
140/216 [Tabela 71]
Ex Estrutura
Q
ιΑι 0 N-N
371 nRUA / \\ Αγ
O CO -o xAAo Η
Q
0 N-N líVi
372 aA
h3cVnRh3cz H
h3cL
0
0 N-N
373 Λ / Al
J, R
Vx N O
3 H
0
0 N-N / \\ γγ
374 RnA
<Q^n^h3c A^nAd H
Q
0 n-n / \\ χγΑζ
375 rnA
RA
u Η
Ex Estrutura
0 o N-N
376 HX 3 O VnA / A vV
ANA3c A^NA0 H
0
F 0 N-N
377 A Ry / \\ At
AL -nA3cA W
H
0
0 N-N / \\ AYi
378 AÂ
Yy ^nA3c' AAnA0
u H
Q
F 0 N-N
379 (Γί rA / \\ ϊΎι
xZxx ^nAi3c' ΑΑνΑ0
H
0 o N-N
380 1 A
Zn R^nAt zzz/
/N. J, .XX
H,C N 0
H
141/216 [Tabela 72]
Ex Estrutura
O G / An
381 / a/g A J* a
AA aaHsCa IZ A O
Quiral H 9 c ^N-N
382 f J1 A/ i A Αχ/
íí A A ií
>4 A JL -- HX AA^'0
H ° H
0 G SN'N
383 Ax / k Ax/
,N h h γΑ
h3c X - N^X H
c 0 í N -N
384 Ax /
ç T N A
O^ J H A HX N' X
H
// 0 c n-n
385 k/Y N-v/ XA 1 % xA/
Ah X A K X
H
Ex Estrutura
o 0. N -N
386 xxA/
H3cA H Χϊ
0 c / n-n
387 Ai
HO^J A3c' AA Ίμχ H
o g N-N
388 HO*-/ γΑ xA/
HO a3g \A^ N XJ H
0 G Gi-n
389 HO ^Ν'Α i \\ AA
Η 1 1 J
HO^ h3c \ZX NA) H
0 g ^N-N
390 CH. x i 3 Γ Ay / \\ As/
o^A /g N A) H
142/216 [Tabela 73]
Ex Estrutura
0 c N-N ΛΑ Ν'ΊΟ
391 η3%Χ/νΛι Y H3C ch3
H
ch3 0 c z N-N
392 A. γ~χκ1>< H3C Yj Jj ''Άγ I A ApZ
Ac> A Ό H
0 c NN AxZ
393 ZA
O HaC Ή^Ο Η
o c ? \-Ν Ζρζ
394 PN if ^Αγ
00 H’C ’ΝΛ0 Η
0 < k Ν“Ν ι Α
395 pA Xn h C' HsC h3c χ-Ά I Ar ¥X) Η
Εχ Estrutura
Ο Q Ν-Ν / Άι
396 'j jf
Gx ΑθΑ Η
0 Q Ν-Ν ι \\ γ,Λ/
397 'Np
AnAοΛ Αα '<^ΝΛ>0 Η
0 q Ν-Ν ΑΤι
398
A3C' Η
399 ΟΥ 0 0 Ν-Ν 1 CXx Η
400 ΗΧχ .χ·\ 3 ο Α/Νγ 0 ο AAr APd3C 0 Ν-Ν Αχ Ν Ο Η
143/216 [Tabela 74]
Ex Estrutura
401 0 xx\ c Zγ N-N / \\ zc
ZX nA Aí/ zA N 0 H
0 c N-N
402 iYY /A XX / \\ /ZZ
N/X Ά3οζ Xz XA) H
0 c N-N
403 Xn—- ζχ /Xz
XA —A3X Xz1 XÁ H
0 c N-N
404 XX γχΑ xx zXz
XA h3c Xz xA) H
0 c T N-N
405 Ν'Χ γχΑ YY zXz
XA ípA \X xA» H
Ex Estrutura
0 c N-N
406 XX xA χζ / \\ Áy
Xz^
Ac xA
OH 3 H
h3X ,ch3 \l 3 0 c n-n
407 / \\ AsA
nA χ
°X.c^ A nA)
d H
0 c N-N
408 XX Χγ / \\ χ/
ζχ N lí zX
h,ca Ao
-0 3 H
o-
0 V A N-N
409 xA xz /A-/
Η3°χο χ A Xz ήΑ> kl
ch3 Π
o- )
0 A -\ N-N
410 px xNX χ / \\ /Z/
XA
‘0^ ' H,C χνλο
H
144/216 [Tabela 75]
Ex Estrutura
0 2
411 cian 0 N-N anAa/y
oAh3c' Αγ Γ IZ y o
o-x )
412 0 γΝΥ Y~< Αγ \-N A/
Yo A? Y~. nA H
O-' )
0 Y -\ N-N A/
413 VA
/ o Y '/ΛΑΗ3Α AA Ί\Υο Η
O'' )
0 Y X N-N Αγ
414 AA
h3c^ AA Υθ Η
0^ )
0 Y- N-N
415 ay 3 0 YnA^ Az ΛΥ
A VN aNMh3c γ~ 'N Ό H
Ex Estrutura
0 2
0 Y -χ Ν-Ν
1 2
416 vaA γγ
jAyN'AH3c Αγ ΑΥ) Η
A 1
.. o SN-N
417 N II / 2
Ψ Yn^V Y^ Αγ
|YNx/h3c Yn γ2 νΥ) Η .
0' )
0 A Χ Ν-Ν / 2 γγ
418 ΥΐχΛ YA
A γΝ Y c Αγ \Α
YJ Η
Π
0 Y ν-ν / 2 Αγ
419 çf3 γΛ Άγ
A Ahci yV nYd
Yn Η
0 2
0 V -χ Ν-Ν
/ 2
420 Yn^ γγ Yn γΑ Αγ γΑζ A Υ) Η
ch3
145/216 [Tabela 76]
146/216 [Tabela 77]
147/216 [Tabela 78]
148/216 [Tabela 79]
Ex Estrutura
ca
CH, I 3
°Υ~Ί 0 \__- N-N
451 A- h3cz L
CH3 H,C O AO H
CH. I 3 °TZ (A N-N
A-
0
452 Ah An / X a/
/ H AY
-1 H.C AO
H
0Λ
A J
_O Q -N
453 Ά'χί AA^
) h 11
/ h3c H
h3c
0/
A A
A o N -N
454 1 A/
H J1 Αχ -
(A7 h3c N H A
D
0 N-N
455 Ai ΓΝ^ z/z 1 A
A A H.A AAnA0
H
Ex Estrutura
(A )
A O N -N
456 AnaA 1 AA2
κ1/'~'ΥΥι,οΥ/ Ar A
N 3 H
CA
0 N -N
457 χΑ i A/
A' H A
n
0 N-N
458 A O/z/A /. \\
ay AA
H
, CA )
O n-n Υχζ
459 OH XNAf RRz° Y^n A) cR. A-
A x Á N O
3 H
A
0A ( *
A- 0 N
460 ΓΝΛγΧ h3cxA 11 ° H.C A. N^ X u
3 H
149/216 [Tabela 80]
Ex Estrutura
0
0 N-N
461 I \\ •rA
-rA H
Q
0 n-n gA
462 fA
0^ r cA ρΝΑί,(Α X) H
0
O N-N
463 A A AçG-A.G 1 Ά aAr 'ARo
H
Q
0 N-N / \\ ATA
464 αλ
ac R'A3c Z^NZ^O H
0
A 0 n-n
465 τ oh RGR'·' · i \\ Ai
A J, ^A χ A.A^
H3C N 0 H
Ex Estrutura
RR 0 α N-N
466 ko Yi i \\
^nAi3c ΑΧ
H
O O N-n 1 \\
467 h r OH AN Afx
A0- H3C CH3 '^A H
O G ? A/ AO
468 rr a/a aH3A Az
A H
OH
0 c N-N
/ 4
469 OH anA -^A AA
o /
0 c N-n
470 i /R / 4 Aaz
\A Ή^Ο
3 H
150/216 [Tabela 81]
Ex Estrutura
471 CH, l 3 Ck 0 Γ^Ν 1 c Cr ^N-N / \\ AA
Ό Az 'N^O H
O 0 c ? XN-N / \\
472 lí ) H Jl A/ A/
hA h3c ' h3c \/Z\ N X) H
(A )
473 0 A- Ίι n-n AzA
ho2c^ Apc Xa Ή X) H
Quiral 0^
474 ho2ca 0 A- n-n AA
Ar ΊΑ0 H
ca )
475 ho2c^ 0 O'' A a A n-n A
M3r V A H
151/216 [Tabela 82]
Ex Estrutura
o
O N-N
481 A Τ'νλ 1 Ai
o A,c H
O
o A-N
482 / \\
r,A 'nMh,c AAA a\a0
H
O
O N-N
II 1 \\
483 A -Av lpY| AZ
HO2Ckz H
0 ^N'N
484 Ji 1 \\ 7x MZx /
Zr AZ y
ho2ca I H ,A-
N O
3 H
Quiral 0 7 N-N
485 ho2c, J! ! \\ AaAA
J Jx Ax Â
KC N 0
H
Ex Estrutura
Quiral 0 c Xn
486 HO2CV^ 'N A A- AA
A A AA H
0 c N-N
487 HOjC^V ΊΑ A 1 \\ AAZ
Z3cZ A Ή A) H
0 Q n~n 1 \\
488 AhA Y aAa
yy A3C ^AA) H
ho2c^^
489 0 π 0 NN AmAZ
HO/,-,,· Zz A3C II ^naj H
0 c N-N
490 N lf A Á/
nZ zcA A' AO H
co2h
152/216 [Tabela 83]
Ex Estrutura
HO2C-^ 1 0 q N-N
491 La γΑ^ 1 \\ fli
A/ H
0 Q N-N
492 HO2Cyy 1 íyY
Ax>h3C' 'kyao H
493 1 l ΐγη Ay 0 if q \ i__M |\| IX 1
A3cA Amao H
0 q n-n
494 A íyY
HO2C'AA' H
0 q N-n
495 a\ i \\
ho2c'^/ Μ,Υ -^\Λο H
Ex Estrutura
q
0 N-N
496 q/ y% / \\ ^AA
A ¥nA3c' Ya VA
A J H
Ηογ^
CA )
h3A O L_ N-N
497 1 \\
A>A γΥΥ AA
'NF,C' \a Υ'Χ)
H
CA )
o X—-- “\ h[ N~im
498 A Ά'·· z-y / \\ ζγ/
HA Y\ ^N^ALC< Ya Ά A
H
OA )
0 \A 'n-n
499 O Y^ny ZA / x\ AA
N^O
ò H
A
0 N-N / \\ AaA
500 rY /A
AA aa1 Ar x)
oA H
153/216 [Tabela 84]
Ex Estrutura
0-v
< )
Y 0 A- n-n
501 || Άι A / \\ R/
A 'IRO
<5 H
OR Y
CHL O N-N
502 i \\
RN rA R /γ/
Rk V A 'Ao
H
r )
0 A-- / \-N AA
503 l'A A R
ArA, V Ao
ch3 H
0 λ
h.r k n-n
3 0 0
504 [ | / \\
li N rR AR kv/
AA- V Ar SAo
H
or
o R 1 \-N
N 0
505 L· L
ÓL vA >jRc R<· nA
3 H
154/216 [Tabela 85]
155/216 [Tabela 86]
156/216 [Tabela 87]
Ex Estrutura
Quiral n
0 n-n γγ
H3C*y— N' Ti
531 H3CpH3 H AL ^Ao H
Yl X
O ΧχΝ
ca \
Quiral 0 X N-N A
532 N A AA
CHn X A AA AAo H
A A
0
Quiral o N-N / \\ /p/
533 H3cvx^N A A
rNA3cz Ax ^nAd
H
Np
O \
Quiral 0 z 7 n-n AxA
534 AA
a <νχη3χ A AA Xo H
Nx
Ex Estrutura
535 Quiral k/ o n-n Η30^ΝΧγΡ Φ H A ch3 ch3
536 Ογ Quiral / ? 0 N-N h3c γ— N Αγζρ^/Αζ xAjcXXnX o 0
537 tr\ Quiral Γ ) 0 N'N A^zA/ rNA3c'^ANA Ψ H 0
157/216 [Tabela 88]
Ex Estrutura
538 Quiral C*/ 0 N-N Η3ΟγΝΡγν çq <nA3c¥AnA0 o/A H v Br
539 Quiral O N-N H3CY^NpAi anO3cAAna0 c'yk H xr
540 Quiral 0 N-N ανΑΗ3ΟΑΑνΑο 0 H f3c
541 Ο'Α Quiral z-A 0 N-N Η30γχ^ΝΛ^Α5γ KCX A N J AA X 3 sAzXhcA^nAO 3 H
Ex Estrutura
542 Quiral XY 0 N-N I 3 Η ú Η
543 o-p Quiral 0 N-N A θ *γ^· N Ζη,οΧΑ ό H N-^ h/
544 Ο-Λ Quiral \_A 0 N-N γΝΆι3οΑΑΑο ró H 0 Ao
545 Quiral YY 0 N'N ΗΑγ-ΝΛγΑγ pPA P H h3c
158/216 [Tabela 89]
Ex Estrutura
OX
Quiral ( 0 a N-N Yi
546 οΝΎ3(Α ^''NO
i 3 H
A
N-7 /
ο- ι ω
Quiral Q
p N-N
rNx/H3c ϊΎΎ
547 .<A\ As
1 H
Nó
/N CH3 h3c 3
oy
Quiral Y
O N-N Yy
548 Η 3Ο«γ^ΝΧ
Ac
H
ΪΥ
Quiral O
0 N-n Yy
ΑψΥ
549 AXjC'' H3C'nA ΑγΛο H
N=k
ch3
Ex Estrutura
550 Quiral 0 N-N Η 3θγ^ΝΧρ%ΑΑ η C χΧχΧΧ·Ν Y) A 1 3 H ΆΥ W
551 Quiral Q O N-N H 3 C yAA AyyzA/ A H zN~N h3c
552 OY Quiral O 0 N-N h3cy^nXaaY'^ zN'-ó:c''''-:Z''na'3 „1 H H;CA) 'N-N h3c
553 Quiral Q 0 N-N H3C«y^NAy;%yA/ <νΧη3οΧΧνΑ A H N-N ( ch3
159/216 [Tabela 90]
Ex Estrutura
554 οχ Quiral ζ ) h>cX H N-N ch3
555 A Quiral o ’ h3c γ-χ N Χ/γ G/cX/o cAn H ~N H
556 Quiral O N-N H3C Αγχ/γ ,<nxLcXXnXd  H h,c-sA. 3 \\ 7 N-N v-ch3
557 O'A Quiral Υχ o n-n H3C γχ^ aX3cAYY h3cY H 3 \ XcH, N-N 3 h3c
Ex Estrutura
Quiral „ ΟΆ c \-N / \\ X/
O
558 H3CY^NA<
pA NA)
1 3 H
N-N
h3c-^
\
Quiral X z
0 N-N / \\ χγζ
H3C'P'N Aj- X'
559 XX A X XA) H
H3C
ΟΧ >
Quiral / \-Ν AX
0
Ax
560 x/Y X ‘NA H
Χ'νΑ01
(X \
Quiral / γ
0 N~ N Y
Η3ΟΧγ-ΝΑγ^ xY
561 iX X
H
cYYn ^N
ch3
160/216 [Tabela 91]
Εχ Estrutura
562 Ο-Α Quiral 'Α-< 0 Ν-Ν H3YVyV h3ç ΥοΥΑο °YyYch3 Ν-Ν 3 η3ο
563 ο-γ Quiral ΥΥ 0 Ν-Ν Η 3 C ΑΥγΥΥΥ ClYyCH3 Η Ν-Ν h3c
564 0-^ 0 Ν-Ν Quiral Υγ~,ΝΑρΑ> <νΥ30^α\αο ό Η Η’°Υγ h3c/n 3 h3c CH3
565 ΟΑ Quiral a-a hi 0 Ν-Ν Η 3 C γχ ν Λγ'γΟ rN~Y c ααν α0 1 3 Η ΒΓΥν Υ ch3
Ex Estrutura
566 ογ Quiral Y( 0 N-N rY3c''AA''Yo 1 3 H V h
567 o-y Quiral \-Y o n-n r N Y3c Ύν Ao 1 H H(YN \=J
568 O-γ Quiral v—\ p N-N Η3(ΑγΥΑΝ Αγγ/γ r NY3CAANAo 1 3 H Y Y ch3
569 0^\ Quiral Y p n-n H 3 C <^γχ n 'Υγ/χ/ λ Η νΑ Λ-ν h3c Η
161/216 [Tabela 92]
Ex Estrutura
570 OA Quiral o H3c*y^N Λργγ Z H
571 O'X Chirai wí 0 N-N H3C n rN~X cXXnX) 1 3 H npNA -N
572 OA Quiral 0 n-n H3C γζγ 'AAyzW N J IA X r Ax ^n o M h >N h3c
573 oa Q. l Q Quiral 0 NN ZXipXXiVo pC-Z NH h3c
Ex Estrutura
Quiral 0 υ N-N 1 \\ AyA/
1
574 'Znz>o
<s /-N H
/—z H
hA
CA
Quiral X k N-N /A
0
575 H3CY^NA A
γΜ,Ζ pZ AO
H
Q— t
Quiral
0 N-N AAz
576 Η3°«γΖ-ΝΎγ A
rNC.Z W
A H
SA
v=/
0
Quiral k X
0 N-n 1 \\
H3Cy^A γΑγ
577 <nA3c· ;άΑ
ΑγΧ g H
n^
ch3
162/216 [Tabela 93]
Ex Estrutura
578 OR Quiral Ar o n-n H 3 C rAcAxo I 3 H ú ch3
579 OR Quiral Ar o n-n h3c ArAr YRcARR Η3°Α^ n o4 ch3
580 Quiral 0 N-N Η3θ yR RRzR/ ^nA3c^AA Λ H n-s
581 OR Quiral o n-n H3C y^XR ArAv Vj^^NVh3CAY'NAO
Ex Estrutura
r
Quiral A
0 N-N AY
582 hscA^n
p p M J RR A
3 V,c ^NO
H
Q'\
Quiral A
0 N-n / R AfV
583 H3CY^N Ί ÍNVJ
H
A
Ax JJ H2cV
px
Quiral k-R N-N xrAVR 1 1
0
584 N 3 0 *yxV |\| Yr
RR
HA H
px
Quiral R N-N RxAA
O
H3Cyxx n ^Ax
585 AX W
X H
νΆ
oX
ch3
163/216 [Tabela 94]
Ex Estrutura
586 Quiral o n-n rN Ά AAnÁ0 ; 3 H A
587 ΟΛ Quiral A-A O N-N H3C<pN ch, rNA,cAANAo όΑ H
588 OA Quiral \-A 0 N-N /r rNA3c'''RR^'x) CnA h 4
589 Quiral ''\Y o n-n Η3ΤονΛΙΎι r Ζ3ε^ΑΑο Q H 0. ch3
Ex Estrutura
590 Quiral \ J 0 N-N H3Cpp ΑργζΑ/ 4N^3Cx'^^nAd I 3 H p õ
591 op Quiral 0 N-N AaAyV CHL γΑ,οΆ4o A H AN
592 0-Ύ Quiral A-< 0 N-N . ΑγΆ ΑΑγ ApA H3cA h Yí 4 A N
593 op Quiral \-A o n-n H 3 C px N ΑργΑ/ <nA3c'RR^nA í N
164/216 [Tabela 95]
165/216 [Tabela 96]
Ex Estrutura
OA
Quiral O
0 N-n
602 fA An vaA7 H
h3cY1
Quiral Q
0 n-n I AAX/
H3CY^nA
603 lYc7 XA
A H
Y N
V
ch3
PY
Quiral A
0 N-N Xy
604 H3C*Y^NX
ch3 <nA3c 13 3 °An H
XA
PX
Quiral Va
0 N-N
605 h3cv^nA 1 Xv
ayj X/o
A H
A
yYa
Ex Estrutura
606 Quiral • 0 N-N n Y/A/ xYlqYYnYi 1 3 H íli N^N T ch3
607 Quiral Υ! 0 N-N XXlcYYnY) 1 3 H A Νγ-Ν 0. ch3
608 ox Quiral V-< O N-N H 3C n ÃxxA Y N Ad3c AD A H An *A
609 Quiral Q 0 N-N H3C*y^n Χ/ΥγΧζ agya 1 3 H N O i( na
166/216 [Tabela 97]
Ex Estrutura
O
0 AA N -Ν \\
rA x/Y
610 Γ xp άΑγ Χ>
1 H
X
IX J
cf3
O
0 N -Ν 'λ
γΛ
611 r Zz
í 0 I Ά Η
ch3
ΟΆ
O A \-Ν ΑΑ
612 Λ rA π Ά
LA ΑΧ Α'Ο
cf3 Η
ρ 1
0 \Α ν-ν 1 \\ Χ-γ νΆ)
613 rp rNXc- γΧγ - χχΑ
— M Η
. XJJ
h3c
167/216 [Tabela 98]
168/216 [Tabela 99]
Ex Estrutura
625 F Ϋ 3¥ 0 n-n Ck 3 Η
626 q 0 N-N H3C ' AT T η,οΛαΧ Ν λό 3 H
627 q 0 N-N AANAfYx 3 H
628 q 0 N-N αΥΥΫ yyYcAYY
Ex Estrutura
( 5
629 0 pA q NN YA
F¥, 'NA) H
F P õ
630 o 0 A ίΑ ( N-N / A A/
Y3cz γ Sao Η
Quiral ( F F ;5
631 CH. 1 o Ck 0 PpA| Ay L / \\ Yz
nyh3c ch3 Y Ί\Γ A H
Quiral 1. F F 5
632 CH. 0 Vn Ύ·/
q rY A/
Y, yy õh3 'NA H
169/216 [Tabela 100]
Ex Estrutura
z
633 Η3γ 0 V n-n / XI
cp
tZH3(A H
F c õ
634 h3c 0 pN^ c Np I ^pp
0 h3c Az Ή 03 Η
( X
635 CHL t 3 Ογ o ZjN lí ρσ pz γΑ A \-N / p/ N^O H
F F o
636 0 pA X ppz
O 'nA,c' Po Ή'Χ) H
Ex Estrutura
637 o rP Z^ n-N I AYl
f3c^ γ AnA H
o ΖΎ» Z
638 p rY
AA -M3c- H
Quiral
CH. I 3 o Z^ N-n zpp
639 °τ r0
p. 'NYH3c CH3 H
Quiral
640 0-0 Z 0 Z-Vn zpApA
A pR õh3 aAnáo H
HA 0 n-N
641 cp Ρ'Ν'^' vrV
ΌζΑ,ϋ'Α''<Λ'Ν Aj 3 H
170/216 [Tabela 101]
Ex Estrutura
642 h3c^ 0 0 XNA FiX -A O // * //^ χζ-'Λ. ΖΊ=
643 CH, ι 3 °\z 0 k Z?N lí h3cz ^Ύν / \\ γγ X) H
644 o 0 N—HjC·' n-N / \\ γχγγΖ H
645 FaC_ 0 ( -NX /Y—y x/ n-n ox Υ^'Ν'Χ) H
646 A o Cr^ n-n X
YaS xNxYh3c H
Ex Estrutura
Quiral
CH. 0 kX^N-N ΥνΑγΎι
647 %
X nYh3c'ZXnX0 ch3 h
Quiral
CH. 0 N-N xnYVy
648 r
Y N J aL A Ax YKC^^N^O Ξ 3 H ch3
649 H3Cy °X 0 N-N nm
οΥ,οΧ^νΧ 3 Η
650 h3c o kXxn-n nxyV
CX Υ,οΧΧηο 3 H
651 9H3 0 0^N-N ]ΐ ) λ £N líll
ΗΖ'Ά'η^Αθ 3 H
171/216 [Tabela 102]
Ex Estrutura
0 N-N
i k
652 A
O 'Nxzh3c^ ΉΑ) H
o c N-N
653 Ζ'Χγ A i \\ a/
f3M A Ή A)
H
Quiral c
CHq 1 4 0 N-N mAz
654 Ck Xxna A>
ΑΛ A AO
ch3 H
Quiral c
CHq 1 3 0 A n-n XÁ
655 R zA A,
A z AO
H
ch3
HA ^N'N
3 M 0
656 Ck 1 1 \\ Ay
AA H
Ex Estrutura
0
0 N-N
657 H,C, I '' / Z ιΓΥι
o. XÁ Xy
h3c
H
°y
Quiral
0 n-n
658 i k
αλ ΑΫ
f3M -Mz
H
. ok Quiral \___(
0 n-n
659 / \\
CH, i 3 pNAj yzyz
HA Αχ A
N O
3 H
Quiral
CH, c °R.
660 O 0 N-N / W
rA Ay
zNMn -3- AAMMn
H
Quiral
CH. u °R
0 0 N-N
661 / k
αλ yVí
-Vh,c ^A\jA0 H
ch3
172/216 [Tabela 103]
Ex Estrutura
Quiral
CH. c °o.
0 0 N-N
662 1
xY Ai
^AA)
ch3 H
Quiral
Çh3 X?
cp ír
663 o N-N / \\ líii
χΛ
Xc' Xnx
H
Quiral °Q
0 n-n / \\ γργ
664 XnY
XX
H
Αχ
Chiral 0 °Q A
665 rY
n3c γΝ γ ΝγΧ /X ch3 H
Ex Estrutura
Quiral 0 'n~N ΑΧ H
666 Hs γΝγΝΆ f-A ch3
Quiral °0
667 CH. / 3 0 A X n-n Al ''Χ'Ν'Χ) H
Quiral °Q
668 H3% 0 Aia A X
Ac XAA H
Quiral °Q
669 CH. 1 o CL 0 n-n / ^A
Xp ^NA H
173/216 [Tabela 104]
Ex Estrutura
Quiral °o
0 N-N
670 /
AY
Ζθζ k zk X
^N O
3 H
Quiral A
O n-n
671 CH. A I 3 xna / ΊΙ
\A PL(A AY
3 H
Quiral °Q
0 'n-n
672 aW?
h 3 cAy nA3c ΛΑΛο
An H
Quiral 0 °o. 'n-n ΥΎϊ
673 ΖνΛ
H3C^N^ νΑ3ο ΛΑνΑ0 Η
Ex. Estrutura
Quiral °Q.
0 n-n
674 Fz, PP Λ L
A N ΪΎ T
Ao ’^Ά H
Quiral a
0 Z-N
675 1 \\ Az r/ II T 1
x -zL -J kzk X-
N O^AI3C' Η
OP
Quiral A
0 n-n
676 P^M F'YnWy
ΛΑ A ^NO H
Quiral Ό
0 n-n
677 ZN fY^nZx / \\ írPT
k zk XpX x JL Vp X>
N O^ALC N O
o H
174/216 [Tabela 105]
Ex Syn Dados
1 1 ESI+: 433.2, 435.2 NMR-DMSO-d6: 1.65-1.95 (4H, m), 2.10-2.30 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.5-5.6 (IH, m), 7.36 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.58 (1H, s) mp: 291-294
2 2 ESI+: 487.4 NMR-DMSO-d6: 1.82-2.43 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.83-3.86 (10H, m), 3.86-4.12 (2H, m), 4.29-4.56 (2H, m), 5.16-5.33 (IH, m), 7.35 (1H, s), 7.64-7.71 (IH, m), 7.98 (IH, s), 8.18 (IH, s), 8.25 (IH, d, J = 6.9 Hz), 8.74 (III, d, J = 5.2 llz), 8.85 (IH, s), 11.54 (IH, s) mp: 259-263
3 3 ESI+: 438.1
4 4 ESl+:438.4 NMR-DMSO-d6: 0.89-1.92 (8H, m), 2.19-2.36 (3H, m), 2.54-2.58 (2H, m), 2.71-2.90 (IH, m), 2.90-3.09 (IH, m), 3.14-4.24 (9H, m), 4.50-4.64 (IH, m), 5.93-6.01 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.91 (IH, s), 8.24 (IH, s), 9.14-9.32 (IH, br s), 9.50-9.66 (IH, br s), 11.57 (lH,s)
5 5 IS! : 466.3 NMR-DMSO-Ú6: 1.11 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.70-1.91 (4H, m), 2.02-2.40 (7H, m), 2.89-3.20 (IH, m), 3.24-3.44 (5H, m), 3.48-3.65 (411, m), 3.76 (211, m), 4.63 (III, br.), 5.52 (IH, m), 7.35 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.13 (IH, s), 10.79-11.08 (IH, br), 11.51 (IH, si
6 6 ESR: 439.3 NMR-DMSO-d6: 1.20-2.77 (8H, m), 2.29 (3H, s), 2.90-4.62 (9H, m), 5.13-5.35 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.82-7.99 (IH, br.), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s), 12.23-12.53 (III, br.)
7 7 ESl+:452.3 NMR-DMSO-d6: 0.81-1.94 (8H, m), 2.16-4.39 (19H, m), 4.48-4.72 (IH, m), 5.95-6.13 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.91 (IH, s), 8.26 (IH, s), 11.58 (IH, s) mp: 195
8 8 ESI+: 515.0
9 9 ESI+: 556.2
10 10 1 SI : 586.2
11 1 ESI+: 457.3 NMR-DMSO-d6: 1.5-2.3 (8H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.94-4.06 (2H, m), 4.45-4.65 (IH, m), 5.18-5.34 (IH, m), 7.08-7.40 (6H, m), 7.50 (IH, s), 8.16-8.33 (2H, m), 11.59 (1H, s) mp: 298-301
175/216 [Tabela 106]
Ex Syn Dados
12 1 ESI+: 449.2, 451.2 NMR-DMSO-d6: 2.03-2.28 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.66-3.76 (2H, m), 3.97-4.13 (4H, m), 5.24-5.36 (1H, m), 7.15-7.6 (4H, m), 7.64 (IH, s), 8.23 (IH, s), 8.31 (IH, d, J = 8.3 Hz), 11.61 (1H, s) mp: 341-343
13 1 ESI-: 472.2 NMR-DMSO-d6: 1.97 (3H, s), 2.0-2.35 (8H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.3-4.5 (IH, m), 5.15-5.35 (IH, m), 7.16-7.49 (6H, m), 7.52 (1H, s), 8.13-8.33 (2H, m), 11.58 (1H, s) mp: 183-186
14 1 ESI+: 477.2 NMR-DMSO-d6: 1.97-2.29 (4H, m), 3.45-4.63 (11H, m), 5.19-5.36 (1H, m), 7.05-7.65 (6H, m), 8.14-8.40 (2H, m), 11.60 (IH, s) mp: 293-296
15 1 ESI+: 446.3 NMR-DMSO-d6: 2.04-2.27 (4H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.97-4.11 (4H, m), 5.24-5.34 (III, m), 6.80 (III, s), 7.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (IH, s), 8.23 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, s), 11.62 (IH, s) mp: 337-340
16 2 ES1+: 554.5 NMR-DMSO-d6: 1.13-2.15 (1 OH, m), 2.29 (3H, s), 2.89-4.09 (10H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 5.17-5.33 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.53-7.65 (2H, m), 7.87-7.94 (1H, m), 8.17 (1H, s), 11.50 (1H, s) mp: 221-224
17 2 ESI+: 473.2 NMR-DMSO-d6: 1.50-2.60 (4H, m), 2.33 (3H, s), 3.28-4.00 (12H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 4.8, 7.1 Hz). 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.53-7.59 (1H, m), 7.96 (IH, s), 8.10-8.14 (1H, m), 8.18 (III, s), 11.52 (III, s) mp: 272-275
18 1 ESI+: 431.1 NMR-DMSO-dó: 1.68-1.93 (4H, m), 2.10-2.27 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.07 (211, t, J = 8.2 Hz), 5.41-5.50 (1H, m), 7.04 (1H, br s), 7.17 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J ~ 7.8 Hz), 7.59 (1H, s), 8.05 (1H, br), 8.32 (IH, d, J = 8.5 Hz), 11.45 (1H, s) mp: 321-323
19 1 ES1+: 433.3 NMR-DMSO-dó: 2.04-2.14 (2H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 3.66-3.77 (2H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 4.89 (2IL d, J = 11.3 Hz), 4.96 (2H, s), 5.25-5.35 (1H, m), 7.09-7.19 (1.5H, m), 7.25-7.30 (0.5H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 7.53-7.61 (1H, m), 7.66-7.71 (IH, m), 8.23 (1H, s), 8.29-8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.59 (1H, s) mp 312-318 (dec.)
176/216 [Tabela 107]
Ex Syn Dados
20 1 ESÍ+: 477.4 NMR-DMSO-d6: 1.95-2.29 (4H, m), 2.84-4.92 (11H, m), 5.20-5.35 (ÍH, m), 7.01-7.64 (6H, m), 8.22-8.37 (2H, m), 11.60 (ÍH, s) mp: 174-176
21 2 ESI+: 486.4 NMR-DMSO-d6: 1.83-2.38 (4H, m), 2.44 (3H, s), 3.00-4.94 (11H, m), 4.16 (3H, s), 5.17-5.43 (1H, m), 7.17-8.26 (8H, m), 11.50, 11.57 (total 1H, both s) mp: 253-256
22 2 ESR: 488.3 NMR-DMSO-dó: 1.46-2.20 (8H, m), 2.32 (3H, s), 3.15-4.35 (9H, m), 5.21-5.34 (ÍH, m), 6.77-6.87 (1H, m), 6.98 (ÍH, t, .1 = 5.4 Hz), 7.35 (1H, s), 7.73 (1H, dt, J = 2.0, 7.1 Hz), 7.95 (1H, s), 8.13-8.19 (1H, m), 8.17 (1H, s), 11.52 (ÍH, s) mp:250-253
23 2 ESI+: 508.3 NMR-DMSO-d6: 1.11-2.34 (14H, m), 2.45 (3H, s), 3.21-3.74 (6H, m), 3.80-4.12 (8H, m), 5.37-5.49 (1H, m), 7.31 (1H, s), 8.17 (1H, m), 9.04-9.13 (ÍH, m), 10.23-10.40 (1H, ra), 11.56 (1H, s) mp: 281-283
24 2 ESI+: 450.4 NMR-DMSO-d6: 1.37 (311, s), 1.63-1.73 (4H, m), 2.00-2.30 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.50-2.64 (4H, m), 3.51-3.76 (4H, m), 3.93-4.14 (4H, m), 5.21-5.31 (1H, m), 7.33 (1H, s), 8.01 (III, s), 8.17 (111, s), 11.51 (1H, s)
25 2 I S1 : 478.4 . NMR-DMSO-d6: 1.59-2.75 (19H, m), 3.02-4.21 (10H, m), 5.39-5.53 (ÍH, m), 7.31 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.25 (ÍH, s), 8.90-9.00 (1H, m), 10.29-10.42 (1H, m), 11.55 (1H, s)
26 2 ESH: 492,4 NMR-DMSO-d6: 1.18-1.33 (2H, m), 1.44-1.76 (6H, m), 1.84-2.04 (6H, m), 2.08-2.29 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.19-3.51 (4H, m), 3.58-3.70 (211, m), 3.79-3.89 (2H, m), 3.97-4.09 (2H, ra), 5.44-5.58 (ÍH, m), 7.31 (ÍH, s), 8.19 (ÍH, s), 8.28 (1H, s), 8.86-8.99 (1H, m), 10.13-10.30 (III, m), 11.55 (111, s)
27 2 ESI+: 480.3 NMR-DMSO-d6: 1.32-1.46 (2H, m), 1.62-1.73 (2H, m), 1.91-2.12 (2H, m), 2.27-2.64 (6H, m), 2.29 (3H, s), 3.13-3.37 (5H, m), 3.56-4.10 (8H, m), 5.17-5.27 (III, m), 7.33 (111, s), 7.86 (III, s), 8.17 (ÍH, s), 11.50 (1H, s)
28 2 APCI/ESR: 439.2 NMR-DMSO-d6: 0.89-2.16 (8H, m), 2.27 (3H, s), 2.69-4.24 (10H, m), 3.23 (3H, s), 4.51-4.66 (1H, m), 5.16-5.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.87 (ÍH, s), 8.17 (III, s), 11.50 (1H, s) mp: 253-255
177/216 [Tabela 108]
Ex Syn Dados
29 2 ESI+: 424.2 NMR-DMSO-d6: 1.77-2.08 (4H, m), 2.42-279 (7H, nr), 2.95-3.22 (4H, m), 3,27-3.49 (4H, m), 3.64-4.03 (4H, m), 5.54-5.69 (1H, m), 7.26 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.57-8.67 (1H, m), 10.84 (1H, br s), 11.48 (1H, s)
30 2 ESI+: 494.4 NMR-DMSO-d6: 0.97-1.28 (2H, m), 1.51-2.90 (16H, m), 3.09-4.38 (12H, m), 5.07-5.39 (1H, m), 7.33 (III, s), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.5 (1H, s)
31 2 ES1+: 466.4 NMR-DMSO-d6: 1.65-1.80 (1H, m), 1.89-4.21 (25H, m), 5.18-5.32 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.50 (1H, s)
32 2 ESR: 452.4 NMR-DMSO-d6: 1.68-2.44 (13H, m), 2.83-4.13 (14H, m), 4.54-4.74 (1H, m), 5.47-5.60 (1H, m), 7.35 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.13 (1H, s), 10.80-11.30 (1H, m), 11.51 (1H. s) mp: 245 (dec.)
33 2 ESI+: 486.4 NMR-DMSO-d6: 1.62-2.55 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.69-4.17 (13H, m), 4.33-4.68 (1H, m), 5.09-5.42 (III, m), 6.98-7.40 (6H, m), 7.79-8.23 (2H, m), 11.44-11.56 (1H, m)
34 2 ESI+: 500.4 NMR-DMSO-d6: 0.73-0.97 (3H, m), 1.88-2.57 (10H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-4.73 (7H, m), 5.07-5.41 (1H, m), 6.99-8.25 (8H, m), 11.48, 11.52 (total 1H, both s)
35 2 ES1+: 514.4 NMR-DMSO-d6: 1.50-2.45 (12H, m), 2.54-3.06 (6H, m), 2.60 (3H, s), 3.12-3.76 (4H, m), 3.87-4.11 (2H, m), 4.53-4.68 (III, m), 5.17-5.31 (III, m), 7.33 (III, s), 7.84-7.95 (1H, m), 8.17 (1H, s), 11.49 (1H, s)
36 5 ESI+: 478.4 NMR-DMSO-d6: 1.24-.278 (19H, m), 2.99-4.17 (10H, m), 5.09-5.42 (1H, m), 7.32 (III, s), 7.92-8.14 (111, m), 8.20 (1H, s), 9.09 (0.5H, br s), 9.80 (0.5H, br s), 11.57 (1H, brs)
37 5 I Sl· : 514.4 NMR-DMSO-d6: 1.85-2.70 (18H, nr), 3.14-3.46 (2H, m), 3.58-3.77 (2H, m), 3.94-4.14 (2H, m), 5.08-5.28 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.35 (2H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.25-8.36 (1H, m), 11.50 (1H, s)
38 2 ESI+: 474.3 NMR-DMSO-d6: 2.0-2.1 (4H, m), 2.33 (3H, s), 3.28-3.38 (2H, m), 3.55-4.00 (10H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 6.67 (III, t, J = 4.8 Hz), 7.35 (III, s), 7.96 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.38 (2H, d, J =4.8 Hz), 11.52 (1H, s)
178/216 [Tabela 109]
Ex Syn Dados
39 2 ESI+: 438.1 NMR-DMSO-d6: 1.73-2.05 (4H, m), 2.18-3.94 (20H, m), 4.56-4.77 (1H, m), 5.42-5.63 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.18 (1H, s), 9.88-10.40 (1H, m), 11.50 (1H, s)
40 2 ESI+; 439.0 , NMR-DMSO-d6: 1.08-2.54 (14H, m), 2.89-4.35 (UH, m), 5.12-5.34 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.49 (1H, br s)
41 2 ESI+: 465.3 NMR-DMSO-d6: 0.09-0.21 (2H, m), 0.38-0.48 (2H, m), 0.89-1.04 (III, m), 1.19-2.59 (11H, m), 2.89-4.35 (UH, m), 5.15-5.31 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.90 (lH,s), 8.17 (1H, s), 11.50 (lH,s) mp: 206-208
42 2 ESI+: 452.4
43 2 ESI+: 498.4 mp: 274 (dec.)
44 2 ESI+: 489.3 NMR-DMSO-d6: 1.36-2.71 (11H, in), 3.00-4.40 (9H, m), 5.16-5.39 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m). 7.35 (1H, s), 7.89-8.04 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.60-8.61 (2H, m), 11.5 (1H, s)
45 2 ESH : 474.3 NMR-DMSO-d6: 1.80-2.52 (9H, m), 3.13-4.17 (8H, m), 5.16-5.35 (1H, m), 5.39-5.47 (0.5H, m), 5.54-5.67 (0.511, m), 6.75-6.84 (1H, m), 6.90-6.98 (0.5H, m). 6.99-7.07 (Ό.5Η, m), 7.26-7.38 (1H, m), 7.65-7.81 (1H, m), 7.92-8.08 (1.5H, m), 8.11-8.27 (1.5H, m), 11.43-11.56 (1H, m)
46 2 ESI~: 502.4 NMR-DMSO-d6: 1.37-2.53 (14H, m), 3.02-4.40 (8H, m), 5.13-5.38 (211. m), 6.19-5.76 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.47-7.58 (1H, m), 7.89-8.00 (2H, m), 8.17 (1H, s), 11.50 (lH,s)
47 2 1 SI : 530.3 NMR-DMSO-d6: 1.60-2.64 (4H. m), 2.42 (3H, s), 2.76-4.14 (14H, m), 3.11 (3H, s), 4.34-4.66 (1H, m), 5.11-5.39 (1H, m), 7.00-7.52 (611, m), 7.80-8.02 (1H, m), 8.08-8.23 (1H, m), 11.44-11.56 (1H, m) mp: 218-220
48 2 ES1+: 474.2 · NMR-DMSO-dô: 1.68-2.50 (6H, m), 3.00-4.20 (6H, m), 3.16 (3H, s), 4.36-4.84 (2H, m), 5.10-5.35 (2H, m), 7.25-7.50 (2H, m), 7.83-8.11 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.45 (III, s), 8.57 (1Η, s), 8.68 (1H, s), 11.52 (1H, s) mp: 266-268
179/216 [Tabela 110]
Ex Syn Dados
49 2 HS1-: 487.2 NMR-DMSO-d6: 1.89-2.53 (7H, m), 1.95 (3H, s), 2.79-4.15 (10H, m), 4.34-4.68 (1H, m), 5.07-5.37 (1H, m), 7.19-7.69 (2H, m), 7.77-8.00 (2H, m), 8.07-8.21 (1H, m), 8.37-8.68 (2H,m), 11.42-11.55 (1Η, m) mp: 255-257
50 2 ES1+: 474.3 NMR-DMSO-d6 (measured at 60X1): 2.01-2.31 (4H, ra), 2.34 (3H, s), 3.22-4.10 (12H, m), 5.16-5.25 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.85-7.89 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.07-8.11 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.29-8.33 (1H, m), 11.34 (1H, s)
51 2 ESI+: 473.3 NMR-DMSO-d6: 1.48-2.62 (7H, m), 3.00-4.31 (12H, m), 5.19-5.31 (1H, m), 6.79-6.86 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.97 (ΊΗ, s), 8.13-8.23 (3H, m), 11.53 (1H, s)
52 2 ES1+: 478.4 NMR-DMSO-d6: 1.01-1.29 (2H, m), 1.48-2.71 (16H, m), 3.07-4.04 (12H, m), 5.43-5.56 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.12 (1H, s), 11.46 (1H, s)
53 2 ESR: 453.4 NMR-DMSO-d6: 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.98-2.60 (13H, m), 2.87-4.39 (11H, m), 5.14-5.33 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.50 (1H, s) mp: 216-218
54 2 ESI+: 469.4 NMR-DMSO-d6: 1.11-2.55 (1111, m), 2.93-4.24 (16H, m), 5.17-5.31 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.50 (1H, s)
55 2 ISI: 464.4 NMR-DMSO-d6: 1.01-4.14 (28H, m), 5.47-5.58 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.17 (1H,s), 11.5 (lH,s)
56 2 ISI: 453.4 NMR-DMSO-d6: 0.74-1.40 (5H, m), 1.46-2.55 (10H, m), 2.61-3.75 (9H, m), 3.80-4.12 (2H, m), 4.43-4.75 (1H, m), 5.12-5.35 (1H, m), 7.33 (III, s), 7.87 (III, s), 8.17 (lH,s), 11.49 (lH,s) mp: 243
57 2 hSI : 515.4 NMR-DMSO-d6: 1.84-2.43 (6H, m), 2.51 (3H, s), 2.80-4.07 (16H, m), 5.22-5.34 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.95-8.06 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.82 (III, d, J = 6.1 IIz), 8.91 (1H, s), 11.55 (1H, s) mp: 254-256
58 2 ES.I+: 464.4 NMR-DMSO-d6: 1.27-1.48 (2H, m), 1.58-1.94 (6H, m), 1.94-2.76 (10H, m), 2.30 (3H, s), 3.07-3.38 (3H, m), 3.54-3.95 (4H, m), 5.40-5.57 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.11 (1H, s), 11.46 (lH,s) mp: 263-265
180/216 [Tabela 111]
Ex Syn Dados
59 2 ESI+·: 479.4 NMR-DMSO-d6: 0.05-0.21 (2H, m), 0.31-0.52 (2H, m), 0.78-4.18 (24H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 5.11-5.33 (1H, m), 7.33 (III, s), 7.87 (III, s), 8.17 (1H, s), 11.50 (lH.s)
60 2 ESI+: 485.4 NMR-DMSO-d6: 0.82-1.43 (5H, m), 1.48-3.78 (19H, m), 3.81-4.20 (2H, m), 4.48-4.90 (2H, m), 5.16-5.31 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.49 (1H, s)
61 5 ESI+: 494.3 NMR-DMSO-d6: 1.62-1.74 (8H, m), 2.06-2.27 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.74 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.45 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.55-3.71 (6H, m), 4.04 (2H, m), 5.20 (1H, m), 7.30 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 6.2 Hz), 11.52 (1H, s)
62 5 ESI+: 464.4 NMR-DMSO-d6: 1.53 (1H, m), 1.70-1.93 (6H, m), 1.99-2.41 (10H, m), 2.89-3.23 (2H, m), 3.40-3.67 (7H, m), 4.29 (1H, m), 4.62 (III, m), 5.53 (1H, m), 7.35 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.13 (1H, s), 10.60-10.86 (1H, br), 11.51 (1H, s)
63 2 I S1 :482.2 NMR-DMSO-dó: 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-1.90 (2H, m), 1.92-2.10 (4H, m), 2.26-2.38 (6H, m), 2.29 (3H, s), 3.00-4.07 (12H, m), 5.18-5.28 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.50 (1H, s) mp: 217-219
64 2 181: 496.3 NMR-DMSO-d6: 1.05 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.19-1.34 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 1.90-2.39 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.02-4.07 (15H, m), 5.16-5.28 (111, m), 7.33 (III, s), 7.87 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.50 (1H, s) mp: 122-124
65 2 ESI+: 479.2 NMR-DMSO-d6: 0.77-1.68 (1011, m), 1.71-4.11 (18H, m), 4.54-4.70 (1H, m), 5.15-5.31 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.49 (1H, s)
66 2 ESI+: 453.2 NMR-DMSO-d6: 0.69-3.56 (22H, m), 3.56-3.80 (2H, m), 3.83-4.18 (2H, m), 4.43.4.70 (1H, m), 5.11-5.35 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.49 (lH,s) mp: 241-242
67 2 ESI+: 466.2 mp: 234-236
68 2 ESI+: 464.2
181/216 [Tabela 112]
Ex Syn Dados
69 2 ESI+: 466.2 NMR-DMSO-d6: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.69-2.78 (10H, m), 2.58 (3H, s), 3.07-3.80 (14H, m), 5.49-5.57 (1H, m), 7.35 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.12 (1H, s), 11.50 (lH,s)
70 2 ESI : 452.4 NMR-DMSO-d6: 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.83-2.06 (4H, m), 2.23-2.62 (7H, m), 3.10-3.68 (1411, m), 5.51-5.61 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.18 (1H, s), 11.51 (1H, s)
71 2 ESI : 508.3 NMR-DMSO-d6: 1.80-2.63 (9H, m), 3.12-3.46 (2H, m), 3.50-4.11 (6H, m), 5.14-5.34 (1H, m), 5.36-5.47 (0.5H, m), 5.50-5.68 (0.5H, m), 6,80-6.91 (1H, m), 7.25-7.38 7.75-9.37 (4H, m), 11.42-11.59 (1H, m)
2 ESI+: 508.3 NMR-DMSO-d6: 1.85-2.64 (9H, m), 3.20-4.10 (8H, m), 5.18-5.34 (1H, m), 5.36-5.44 (0.5H, m), 5.50-5.61 (0.5H, m), 6.80-6.91 (1H, m), 6.97-7.38 (2H, m), 7.77-8.30 (3H, m), 11.45-11.56 (IH, m)
73 2 ESI+: 439.3
74 2 ESI : 512.4 NMR-DMSO-d6: 1.96-3.78 (21H, m), 3.89-4.05 (2H, m), 5.17-5.31 (1H, m), 7.17-7.37 (6H, m), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.49 (1H, s)
75 2 ESI·: 411.3
76 2 ESI+: 471.4
77 2 ESH :510.2 NMR-DMSO-d6: 1.10 (9H, s), 1.52-1.62 (2H, m), 1.89-2.54 (10H, m), 2.30 (3H, s), 3.10-3.36 (211, m), 3.51-4.08 (8H, m), 5.18-5.28 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.17 (1H, s). 11.50 (1H, s) mp: 238-240
78 2 ES1+: 411.2 NMR-DMSO-d6: 1.97-2.15 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.76-2.87 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.65-3.83 (4H, m), 3.96-4.17 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 7.32 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.51 (1.H, s)
79 2 ESI+: 452.4 NMR-DMSO-d6: 1.37-1.60 (2H, m), 1.61-1.81 (2H, m), 1.81-2.05 (2H, m), 2.06-4.15 (21H, m), 4.47-4.76 (1H, m), 5.49-5.64 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.99 (III, s), 8.19 (1H, s), 10.71-11.15 (lH,m), 11.51 (lH,s) mp: 161-163
80 2 I.SI : 474.2 .
81 2 ESI+: 467.4
182/216 [Tabela 113]
Ex Syn Dados
82 5 ESI+: 452.3 NMR-DMSO-d6: 1.10 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.85-2.05 (2H, m), 2.24-2.39 (4H, m), 2.51-2.62 (4H, m), 2.69-3.21 (2H, m), 3.30-3.65 (7H, m), 3.74 (2H, m), 4.65 (1H, m), 5.56 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.19 (1H, s), 10.45-10.75 (1H, br.), 11.52 (1H, s)
83 5 ESI+: 450.2 NMR-DMSO-d6: 1.45-1.59 (1H, m), 1.73-2.10 (5H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.49-2.63 (4H, m), 2.67-3.23 (4H, m), 3.28-3.65 (411, m), 3.72 (III, m), 3.82 (III, m), 4.31 (1H, m), 4.63 (1H, m), 5.57 (1H, m). 7.33 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.19 (1H, s), 10.61-10.92 (1H, br.), 11.52 (1H, s)
84 2 ESI+: 482.2 NMR-DMSO-d6: 1.46-2.56 (11H, m), 2,73-4.09 (15H, m), 3.23 (3H, s), 4.56-4.72 (1H, m), 5.21-5.32 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.18 (1H, s), 11.55 (1H, s) mp :240-242
85 7 ES1+: 494.3 NMR-DMSO-d6: 1.88-2.43 (8H, m), 2.50 (3H, s), 2.69-4.22 (15H, m), 3.57 (3H, s), 4.51-4.71 (1H, m), 5.17-5.30 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.17 (1Η, s), 11.52 (1H, s)
86 2 ESl· :425.3 NMR-DMSO-d6: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.97-2.34 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.76-2.87 (1H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.55 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 3.96-4.17 (4H, m), 5.21-5.31 (1H, m), 7.32 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.51 (1H, s) mp: 226-228
87 2 ESI+: 451.3 NMR-DMSO-d6: 1.27-2,19 (11H, m), 2.22-2.58 (4H, m), 3.06-3.48 (3H, m), 3.53-4.28 (7H, m), 5.14-5.38 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.83-8.00 (1H, m), 8.17 (1H, s), 11.49 (lH,s)
88 2 ESI+: 467.4 NMR-DMSO-d6: 0.72-1.37 (4H, m), 1.38-1.69 (4H, m), 1.70-1.87 (111, m), 1.87-2,16 (3H, m), 2.18-2.56 (4H, m), 2.62-3.02 (2H. m), 3.10-3.53 (6H, m), 3.56-3.79 (2H, m), 3.82-4.14 (2H, m), 4.38-4.72 (1H, m), 5.08-5.36 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8,17 (1H, s), 11.50 (1H, s)
89 2 ESl : 467.3
90 2 ESI+: 466.2 NMR-DMSO-d6: 1.48-1.59 (211, m), 1.69-2.02 (8H, m), 2.23-2.40 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.80-3.68 (11H, m), 3.23 (3H, s), 4.68-4.81 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.12(111, s), 11.52 (III, s) mp: 178-180
183/216 [Tabela 114]
Ex Syn Dados
91 2 ESI+: 501.2 NMR-DMSO-d6: 0.75-1.06 (3H, m), 1.57-2.66 (1OH, m), 2.42 (3H, s), 2.78-4.78 (7Η, m), 5.05-5.44 (111, m), 7.18-7.76 (2H, m), 7.76-8.05 (2H, m), 8.05-8.78 (3H, m), 11.45-11.55 (IH, m) mp: 272-274
92 2 ES1-: 439.2
93 2 F.SI : 453.2
94 2 ESI.........: 475.0 NMR-DMSO-d6: 1.12-1.83 (2H, m), 1.88-2.61 (9H, m), 2.92-4.31 (11H, m), 5.11-5.36 (IH, m), 5.93-6.31 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.91 (IH, s), 8.17 (111, s), 11.5 (IH, brs)
95 2 1 SI : 471.3 NMR-DMSO-d6: 1.10-2.55 (14H, m), 2.84-4.32 (11H, m), 4.64-4.75 (0.5H, m), 4.76-4.88 (0.5Η, m), 5.16-5.33 (III, m), 7.33 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s) mp: 209-210
96 2 APC1/ES1+: 466.3 NMR-DMSO-d6: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-2.02 (8H, m), 2.25-2.38 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.80-2.95 (IH, m), 3.08-3.65 (4H, m), 3.78-3.92 (6H, m), 4.65-4.85 (3H,s), 7.34(1 H, s), 7.91 (IH, s), 8.12 (IH, s), 11.51 (IH, s)
97 2 ESH-: 452.2 . NMR-DMSO-dó: 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-2.03 (6H, m), 2.25-2.48 (4H, m), 2.29 (311, s), 2.80-2.92 (111, m), 3.12-3.39 (6H, m), 3.20 (3H, s), 3.56-3.80 (2H, m), 4.57-4.95 (2H, m), 7.31 (IH, s), 7.77 (IH, s), 8.10 (IH, s), 11.47 (IH, s) mp: 186-188
98 5 ESI+: 480.2 NMR-DMSO-d6: 1.12 (6H, s), 1.70-1.96 (6H, m), 2.01-2.43 (7H, m), 2.84-2.91 (IH, m), 3.04-3.16 (5H, m), 3.35-3.46 (3H, m), 3.48-3.70 (3H, m), 4.59-4.72 (IH, m), 5.53 (IH, m), 7.35 (IH, s), 8.08 (IH, s), 8.13 (ΊΗ, s), 11.03-11.34 (IH, br.), 11.51 (IH, s)
99 5 ESI ·: 496.2 NMR-DMSO-d6: 1.13 (6H, s), 1.81-2.13 (4H, m), 2.24-2.44 (3H, m), 2.77-2.96 (IH, m), 3.00-3.15 (5H, m), 3.35-3.80 (10H, m), 3.90-4.09 (2H, m), 4.59-4.60 (1H, m), 5.27 (IH, m), 7.36 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.19 (IH, s), 10.89-11.31 (IH, br.), 11.55 (IH, s)
100 5 ESI : 452.2 NMR-DMSO-d6: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (2H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 1.88-2.17 (3H, m), 2.22-2.45 (4H, m), 2.78-2.94 (IH, m), 2.98-3.14 (3H, m), 3.28-3.80 (7H, m), 3.91-4.08 (2H, m), 4.59-4.72 (IH, m), 5.27 (IH, m), 7.36 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.19 (IH, s), 10.85-11.27 (IH, br.), 11.55 (IH, s)
184/216 [Tabela 115]
Ex Syn Dados
101 2 ESI+: 474.2
102 2 ESI+: 409.3
103 2 ESI+: 452.4 NMR-DMSO-d6: 0..31-0.61 (411, m), 1.20-1.36 (1H, m), 1.41-1.61 (2H, m), 1.64-1.85 (2H, m), 2.21-2.44 (3H, m), 2.76-3.90 (14H, m), 4.41-4.94 (3H, m), 7.35 (111, s), 8.02 (.111, s), 8.12 (III, s), 10.51-1098 (1H, m), 11.52 (1H, s) mp: 207-208
104 2 ES1+: 438.2 NMR-DMSO-d6: 0.32-0.60 (4H, m), 1.22-1.38 (1H, m), 1.86-2.07 (2H, m), 2.20-2.44 (3H, m), 2.76-2.87 (14H, m), 4.41-4.97 (3H, m), 7.35 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.13 (1H, s), 10.72-11.20 (1H, m), 11.53 (1H, s)
105 5 ESI +: 496.2 . NMR-DMSO-d6: 1.11 (9H, s), 1.56 (2H, m), 2.06-2.23 (1ΙΊ, br.), 2.30 (311, s), 2.30-2.42 (5H, m), 2.46-2.71 (4H, m), 3.12-3.25 (2H, m), 3.88-4.29 (4H, m), 5.81 (1H, m). 7.33 (1H, s), 7.87-7.99 (1H, br.), 8.15 (1H, s), 11.50 (III, s)
106 5 l-.SI : 487.2 NMR-DMSO-d6: 1.00-1.39 (4ΙΊ, m), 1.87-4.96 (14H, m), 2.33 (3H, s), 5.25 (1H, m), 6.91 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.86-8.03 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.19(111, s), 11.55(111, s)
107 2 ESl-:496.2 NMR-DMSO-d6: 1.11 (3H, t, J - 12.8 Hz), 1.46-2.47 (14H, m), 2.78-3.81 (12H, m), 3.92-4.07 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.26-5.31 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.19 (lH,s), 11.55 (1H, s)
108 2 ESl+:510.3 NMR-DMSO-d6: 1.10-2.41 (20H, m), 2.96-4.14 (13H, m), 4.62 (1H, d. J = 12.0 Hz), 5.21-5.38 (1H, m), 7.35 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.18 (III, s), 11.54 (HI, s)
109 2 l SI +:510.3 NMR-DMSO-d6: 1.11-2.40 (2011, m), 2.85-4.70 (14H, m), 5.27 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.98 (1H, m), 8.19 (1H, s), 11.55 (1H, s)
110 2 ES1+: 452.2 NMR-DMSO-d6: 0.99 (6H, d, J = 8.0 Hz), 1.74-3.81 (19H, m), 3.84-4.20 (2H, m), 4.45-4.77 (1H, m), 5.16-5.38 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.19 (1H, s), 9.91-10.65 (1H, m), 11.55 (1H, s)
111 2 ES1+: 496.3 NMR-DMSO-d6: 0.95-2.54 (14H, m), 2.70-4.20 (17H, m), 4.31-4.77 (1H, m), 5.04-5.40 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.88-8.09 (1H, m), 8.19 (1H, s), 10.33-11.10 (1H, m), 11.45-11.67 (1H, m)
185/216 [Tabela 116]
Ex Syn Dados
112 2 ESI+: 496.3 NMR-DMSO-d6: 0.94-2.59 (14H, m), 2.74-4.15 (17H, m), 4.34-4.79 (1H, m), 5.07-5.39 (ÍH, m), 7.36 (ÍH, s), 7.90-8.08 (ÍH, m), 8.19 (ÍH, s), 10.36-11.07 (ÍH, m), 11.50-11.60 (lH,m)
113 2 ES1+:519.4 NMR-DMSO-d6: 0.81-2.60 (13H, m), 2.62-4.14 (9H, m), 4.23-4.72 (2H, m), 5.22 (ÍH, m), 6.65-6.57 (ÍH, m), 7.45 (211, m), 7.85-7.99 (1H, m), 8.18 (ÍH, s), 11.52 (1H,m) mp:168
114 2 ESI+: 496.4 NMR-DMSO-d6: 1.08-5.40 (33H, m), 7.36 (ÍH, s), 7.91-8.10 (ÍH, m), 8.19 (ÍH, s), 10.30-10.72 (ÍH, m), 11.55 (ÍH, s)
115 2 ESI+: 496.3 NMR-DMSO-d6: 1.05-4.32 (31H, m), 4.51-4.78 (0.5II, m), 4.91-5.40 (1.5H, m), 7.36 (lH,s), 7.92-8.11 (lH,m), 8.19 (ÍH, s), 10.41-10.87 (ÍH, m), 11.55 (ÍH, s)
116 2 ESI+:528.3 NMR-DMSO-d6: 1.01-1.98 (8H, m), 2.16-3.07 (7H, m), 3.16-4.12 (2H, m), 4.40-4.08 (7H, m), 4.33-4.69 (3H, m), 5.90-6.08 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.42-7.51 (3H, m), 7.56-7.67 (2H, m), 7.80-7.89 (ÍH, m), 8.22-8.33 (ÍH, m), 11.55 (ÍH, s)
117 2 ESI+: 482.4 NMR-DMSO-d6: 0.79-4.18 (29H, m), 4.26-4.70 (ÍH, m), 5.00-5.44 (ÍH, m), 7.36 (1H, s), 7.89-8.06 (ÍH, m), 8.19 (1H, s), 10.53-11.16 (ÍH, m), 11.50-11.60 (ÍH, m)
118 2 ESI+:496.4 NMR-DMSO-d6: 1.04 (6H, s), 1.37-1.48 (2H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 2.22 (4H, q, J = 6.8 Hz), 2.49-2.51 (2H, m), 2.77-2.84 (2H, m), 3.17-3.21 (ÍH, m), 3.24 (3H, s), 3.24-3.33 (2H, m), 4.03 (3H, s), 5.33-5.41 (1H, m), 7.19 (1H, s), 8.10 (ÍH, s), 8.38 (ÍH, m), 8.86 (III, s), 11.48 (ÍH, s)
119 2 ESI+:468.4 NMR-DMSO-d6: 1.04 (6H, s), 1.71-1.82 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.19-2.27 (4H, q, J = 5.6 Hz), 2.52-2.54 (4H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.63 (4H, m.i. 4.05 (3H, s), 5.34-5.42 (ÍH, m), 7.18 (ÍH, s), 8.10 (ÍH, s), 8.38 (ÍH, m), 8.84 (ÍH, s), 11.48 (ÍH, S) mp: 279
120 2 ES1+:515.4 NMR-DMSO-d6: 1.67-1.80 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.18-2.24 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.52-2.56 (4H, m), 2.88 (411, t, J = 4.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.34-5.43 (ÍH, m), 7.07 (ÍH, t, J = 6.4 Hz), 7.13-7.16 (2H, m), 7.24 (ÍH, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (ÍH, s), 8.64 (ÍH, m), 8.70 (ÍH, s), 11.47 (lH,s) mp:210
186/216 [Tabela 117]
Ex Syn Dados
121 2 ESI+: 482.4 NMR-DMSO-dó: 0.86-4.16 (29H, m), 4.30-4.78 (IH, m), 4.98-5.42 (IH, m), 7.35 (IH, s), 7.89-8.06 (IH, m), 8.18 (IH, s), 10.33-11.11 (1H, m), 11.0-11.57 (1H, m)
122 2 ESH:468.3 NMR-DMSO-dó: 1.67-2.27 (10H, m), 2.78-3.71 (13H, m), 3.82-3.93 (3H, m), 4.61 (2H, d, J = 13.6 Hz), 5.40-5.47 (IH, m), 7.13 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.10 (IH, s), 10.94 (IH, br s), 11.46 (IH, s)
123 2 ESI+:482.3 NMR-DMSO-dó: 1.49-1.59 (2H, m), 1.65-1.90 (6H, m), 2.06-2.24 (4H, m), 2.41-2.56 (6H, m), 2.79-2.97 (IH, m), 3.02-3.19 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.83-3.92 (3H, s), 4.55-4.65 (IH, m), 5.40-5.48 (IH, m), 7.13 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.10 (IH, s), 10.85 (ÍH,brs), 11.46 (IH, s)
124 2 ESI+:496.4 NMR-DMSO-dó: 1.07-2.27 (15H, m), 2.97-3.81 (12H, m), 3.81-3.98 (3H, m), 4.37-4.61 (IH, m), 5.38-5.53 (IH, m), 7.14 (IH, s), 8.05-8.09 (IH, m), 8.11 (IH, s), 10.68-11.02 (lH,m), 11.46 (IH, s)
125 2 ESI+:510.3 NMR-DMSO-dó: 1.09-1.85 (8H, m), 2.06-2.61 (5H, m), 2.65-2.75 (IH, m), 2.75-2.85 (IH, m), 3.00-3.10 (IH, m), 3.23-3.30 (5H, m), 3.39 (211, q, J = 6.8 Hz), 3.62-3.76 (2H, m), 3.73-4.21 (4H, m), 4.56-4.60 (IH, m), 5.71-5.83 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.84 (IH, s), 8.15 (III, s), 11.55 (III, s)
126 2 ESI+: 496.4 NMR-DMSO-dó: 1.31-4.10 (32H, m), 5.22-5.35 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.97-8.06 (IH, m), 8.18 (lH,s), 10.90-11.14 (IH, m), 11.53 (IH, s)
127 2 ESI+:496.4 NMR-DMSO-dó: 1.31-4.10 (3211. m), 5.23-5.34 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.96-8.06 (lH,m), 8.18 (IH, s), 10.74-10.96 (IH, m), 11.52 (IH, s)
128 2 ESI+: 492.3 NMR-DMSO-dó: 1.80-2.65 (7H, m), 2.80-4.29 (15H, m), 4.52-4.82 (IH, m), 5.21-5.35 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.98 (IH, s), 8.19 (IH, s), 11.33-11.80 (2H, m) mp: 174-176
129 2 ESI+: 510.4 NMR-DMSO-dó: 0.91-4.11 (33H, m), 4.28-4.79 (IH, m), 5.01-5.38 (IH, m), 7.43 (IH, s), 7.90-8.10 (IH, m), 8.14-8.30 (IH, m), 10.92-11.79 (2H, m)
130 2 ESI+: 510.4 NMR-DMSO-dó: 0.77-5.15 (35H, m), 7.35 (IH, s), 7.80-8.07 (IH, m), 8.10-8.20 (lH,m), 11.22-11.97 (2H, m)
131 2 ESI+:506.4 NMR-DMSO-dó: 1.90-4.20 (25H, m), 5.23-5.35 (IH, m), 7.34 (IH, s), 7.96-8.08 (IH, m), 8.18 (III, s), 11.52 (111, s), 11.55-11.67 (IH, m)
187/216 [Tabela 118]
Ex Syn Dados
132 2 ESI-:506.4 NMR-DMSO-d6: 1.91-4.18 (25H, m), 5.24-5.38 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.97-8.08 (III, m), 848 (111, s), 11.52 (lH,s), 11.71-11.89 (1H, m)
133 2 ES1+: 504.2 NMR-DMSO-d6: 1.86-5.70 (27H, m), 7.36 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.19 (1H, s), 11.54 (1H, s) mp: 212-213
134 2 ESI+: 474.2 NMR-DMSO-d6: 1.76-4.51 (24H, m), 5.46-5.63 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, s), 11.05 (1H, s)
135 2 ESI+: 496.3 NMR-DMSO-d6: 1.10-2.57 (13H, m), 2.4-4.20 (18H, m), 4.46-4.87 (1H, m), 5.11-5.42 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.19 (1H, s), 10.36-10.91 (1H, s), 11.54(111, s)v
136 2 ES1+: 494.3 NMR-DMSO-d6: 0.50-0.84 (4H, m), 1.93-2.46 (7H, m), 2.80-5.40 (10H, m), 7.36 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.18 (1H, s), 10.35-10.82 (1H, m), 11.55 (1H, s)
137 2 ES 1 466.3 NMR-DMSO-d6: 0.92-2.15 (28H, m), 4.41-4.82 (1H, m), 5.45-5.73 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.20 (1H, s), 10.83-11.03 (0.5H, m), 11.10-11.36 (0.511. m), 11.52 (111, s)
138 2 ESI+:514.4 NMR-DMSO-d6: 1.02-1.35 (1H, m), 1.59-2.57 (14H, m), 2.80-3.82 (10H, m), 3.88-4.13 (2H, m), 4.50-4.84 (1H, m), 5.14-5.38 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.01 (1H, s),8.19(lH,s), 11.54 (lH,s) mp: 210
139 2 ! SI :506.4 NMR-DMSO-d6: 1.24-1.30 (1H, m), 1.88-2.60 (10H, m), 2.75-3.81 (11H, m), 3.91-4.10 (2H, m), 4.59-4.73 (1H, m), 5.18-5.33 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.19 (1H, s), 11.04-11.44 (1H, m), 11.55 (1H, s) mp:192
140 2 ES1+: 491.2
141 5 ES1+: 439.1 NMR-DMSO-d6: 0.90-1.20 (211. m), 1.09 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.87 (4H, m), 2.23-2.36 (6H, m), 2.56-3.09 (4H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.86-4.36 (4H, m), 4.59 (1 H, m), 5.82 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.86-8.00 (1H, br.), 8.15 (1H, s), 11.51 (1H, s)
188/216 [Tabela 119]
Ex Syn Dados
142 5 ESI+: 468.1 NMR-DMSO-d6: 0.70-1.20 (2H, m), 1.47 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.08-2.70 (10H, m), 3.20 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.50-4.26 (4H, m), 5.81 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.87-7.98 (1H, br.), 8.15 (lH,s), 11.52 (1H, s)
143 2 ESI+:520.4 NMR-DMSO-d6: 1.76-4.21 (27H, m), 5.23-5.38 (1H. m), 7.34 (1H, s), 7.97-8.09 (1H. m), 8.18 (1H, s), 11.52 (lH,s)
144 2 ESI+:520.4 NMR-DMSO-d6: 1.78-4.11 (27H, m), 5.23-5.38 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.98-8.07 (1H, m), 8.18 (1H, s), 11.52 (1H, s)
145 2 ESI+:494.4 NMR-DMSO-d6: 1.45-2.54 (15H, m), 2.95-3.41 (9H, m), 3.45-4.08 (4H, m), 4.17-5.00 (2H, m), 5.13-5.63 (1H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.94-8.01 (1H, m), 8.15-8.24 (1H, m), 11.49-11.57 (1H, m) mp:203
146 2 ESH :466.4 NMR-DMSO-d6: 0.96-2.10 (10H, m), 2.19-3.95 (19H, m), 4.33-4.78 (1H, m), 5.34-5.68 (III, m), 7.33 (1H, s), 7.89-8.10 (1H, m), 8.19 (1H, s), 10.50-11.00 (1Η, brs), 11.51 (1Ή, s)
147 2 ES 1+:472.2 NMR-DMSO-d6: 1.98-2.38 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.10-4.41 (15H, m), 5.27-5.41 (1H, m), 7.32 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.18 (1H, s), 11.51 (1H, s)
148 5 ES1+: 439.4 0.90-1.20 ( 211. m), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.87 (4H, m), 2.23-2.36 (3H, m), 2.56-3.09 (4H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.86-4.36 (4H, m), 4.59 (1H, m), 5.81 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.85-7.98 (1H, br.), 8.15 (1H, s), 11.49 (1H, s)
149 5 ES1+: 468.1 0.70-1.20 (2H, m), 1.47 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.08-2.70 (10H, m), 3.20 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.50-4.26 (4H, m), 5.81 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.87-7.98 (1H, br.), 8.15 (1H, s), 11.51 (1H, s)
150 2 ESl+:492.2 NMR-DMSO-d6: 0.79-4.73 (23H, m), 5.11-5.48 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.86-8.10 (1H, m), 8.19 (1H, s), 11.48-11.56 (1H, m)
151 2 ESI+: 517.2 NMR-DMSO-d6: 1.74-2.51 (1211, m), 2.95-4.31 (9H, m), 4.72-7.82 (1H, m), 5.04-5.36 (1H, m), 6.27-6.51 (1H, m), 7.22-7.47 (2H, m), 7.85-8.08 (1H, m), 8.13-8,20 (1H, m), 11.47-11.55 (1H, m) mp: 224
189/216 [Tabela 120]
Ex Syn Dados
152 2 I SI-: 507.2 NMR-DMSO-d.6: 0.80-1.42 (5H, m), 1.48-2.56 (7H, m), 2.60-3.10 (2H, m), 3.14-3.51 (5H, m), 3.60-3.78 (2H, m): 3.86-4.12 (2H, m), 4.49-4.61 (1H, m), 5.30-5.41 (1H. m), 7.88 (1H, s), 8.08-8.17 (1H, m), 8.26-8.30 (1H, m), 11.80 (1H, s) ,
153 2 ESI+: 536.3
154 2 ESI+: 496.4 NMR-DMSO-d6: 1.07-1.88 (10H, m), 1.97-4.94 (22H, m), 7.35 (1H, s), 7.88-8.08 (1H, m), 8.14 (1H, s), 10,83-11.34 (1H, m), 11.55 (1H, s)
155 2 LS1-: 506.4 NMR-DMSO-d6: 1.18-5.00 (26H, m), 7.35 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.13 (1H, s), 11.54 (1H, s)
156 2 ESI-: 493.3, NMR-DMSO-d6: 1.25-2.63 (UH, m), 2.97-4.37 (11H, m), 5.15-5.33 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.49 (1H, s)
157 2 ESI+: 480.4 NMR-DMSO-d6: 0.93-2.13 (12H, m), 2.28-3.97 (19H, m), 4.20-4.80 (1H, m), 5.28-5.77 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.80-8.10 (1H, m), 8.19 (1H, s), 10,45-11.12 < 1 H. m), 11.49 (1H,s)
158 2 l-.Sl : 508.4
159 2 ESI+: 508.4
160 2 IS!: 546.4
161 2 I S! : 462.4 NMR-DMSO-d6: 1.76-2.07 (2H, m), 2.13-3.79 (18H, m), 4.44-4.82 (1H, m), 5.44-5.63 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.18 (1H, s), 11.51 (1H, s)
162 2 1 S11: 476.4 NMR-DMSO-d6: 1.06-1.26 (3H, m), 1.80-2.06 (2H, m), 2.26-3.82 (17H, m), 4.44-4.82 (1H, m), 5.47-5.62 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.19 (1H, s), 11.20-11.71 (2H, m)
163 2 ESI+: 466.4 NMR-DMSO-d6: 1.00-2.11 (1011, m), 2.18-4.05 (19H, m), 4.26-4.78 (1H, m), 5.38-5.71 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.87-8.08 (1H, m), 8.19 (1H, s), 11.51 (1H, s)
164 2 ESI+: 480.4 NMR-DMSO-dó: 1.00-2.50 (16H, m), 2.78-4.05 (14H, m), 4.23-5.00 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.78-8.04 (1Η, m), 8.12 (1H, s), 11.52 (1H, s)
165 2 ESI+: 532.2
166 5 ESI+: 490.4 NMR-DMSO-d6: 2.30 (3H, s), 2.32-2.63 (6H, m), 2,81 (2H, t, J = 14.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.16-4.26 (8H, m), 3.66 (2II, t, .1 = 13.5 Hz), 5.81 (TH, m), 7.33 (1H, s), 7.89-7.98 (1H, br.), 8.15 (lH,s), 11.50 (1H, s)
190/216 [Tabela 121]
Ex Syn Dados
167 2 ESI+: 467.3 NMR-DMSO-dó: 0.76-1.38 (10H, m), 1.49-2.57 (10H, m), 2.59-3.47 (3H, m), 3.55-3.76 (2H, m), 3.84-4.16 (3H, m), 4.37-4.59 (1H, m), 5.15-5.32 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.49 (1H, s)
168 2 ESI+: 467.3 NMR-DMSO-d6: 0.79-1.34 (5H, m), 1.36-2.58 (12H, m), 2.64-3.09 (2H, m), 3.19-3.52 (5H, m), 3.55-3.78 (2H, m), 3.85-4.13 (2H, m), 4.44-4.65 (1H, m), 5.13-5.31 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.89 (1H, br), 8.17 (1H, s), 11.49 (1H, s)
169 2 ESl : 465.3 NMR-DMSO-d6: 1.13-2.62 (1711, m), 2.80-4.30 (10H, m), 5.16-5.31 (1H, m), 7.33 (1H. s), 7.89 (1H, s), 8 17 (1H, s), 11.49 (1H, s)
170 2 ESl· : 452.3 NMR-DMSO-d6: 0.76-4.41 (27H, m), 4.49-4.72 (1H, m), 5.96-6.12 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.27 (1H, s), 11.58 (1H, s)
171 2 ES1+: 466.3 NMR-DMSO-d6: 0.88-1.95 (8H, m), 2.14-3.07 (11H, m), 3.15-4.26 (10H, m), 4.54-4.69 (1H, m), 5.16-5.57 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.88 (III, s), 8.20 (1H, s), 10.39-10.74 (lH,m), 11.55 (1H, s)
172 2 ESl : 505.3 NMR-DMSO-d6: 2.14-4.83 (26H, m), 5.22-5.79 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.89-8.25 (2H,m), 11.59(111, s) mp: 218
173 2 ESH : 522.3 NMR-DMSO-d6: 1.62-2.64 (9H, m), 2.73-4.38 (15H, m), 4.44-4.85 (1Η, m), 5.08-5.38 (1H, m), 7.29-7.41 (1H. m), 7.87-8.05 (1H, m), 8.13-8.24 (1H, m), 11.47-11.60 (1H, m)
174 2 ESI+: 532.3 NMR-DMSO-d6: 0.76-1.31 (3H, m), 2.00-4.80 (2311, m), 5.14-5.60 (2H, m), 6.54-6.70 (1H, m), 7.30-7.51 (2H, m), 7.82-8.07 (1H, m), 8.2.1 (1H, s), 11.58 (1H, s) '
175 2 ESI+: 532.3 NMR-DMSO-d6: 0.82-1.30 (3H, m), 2.02-5.08 (24H, m), 5.16-5.58 (1H, m), 6.53-6.64 (1H, m), 7.28-7.57 (2H, m), 7.83-8.05 (1H, m), 8.21 (1H, s), 11.59 (IH, s) mp:233
176 2 ESH: 489.3 NMR-DMSO-d6: 1.17-2.60 (14H, m), 2.89-4.50 (11H, m), 5.11-5.41 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.90 (1H, s). 8.16 (1H, s), 11.49 (1H, s) mp: 210-211
191/216 [Tabela 122]
Ex Syn Dados
177 2 ESI+: 471.3 NMR-DMSO-d6: 0.99-2.57 (15H, m), 2.79-4.29 (10H, m), 4.64-4.75 (0.5H, m), 4.77-4.90 (0.5H, m), 5.14-5.32 (1H, in), 7.33 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.49(1H, s) mp: 205-206
178 2 ESI+: 457.2 NMR-DMSO-d6: 1.09-2.73 (13H, m), 3.00-3.69 (5H, m), 3.S5-4.30 (5H, m), 4.65-4.89 (1H, m), 5.74-5.91 (1H, m), 7.34 (111, s), 7.88-8.03 (111, m), 8.16 (1H, s), 11.50 (1H, s)
179 2 ESI+: 452.3 NMR-DMSO-d6: 0.94-1.51 (3H, m), 1.75-2.03 (4H, m), 2.18-2.40 (3H, m), 2.41-3.78 (1811, m), 5.43-5.66 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.93-8.03 (1H, br s), 8.19 (1H, s), 11.51 (1H, s) mp: 183
180 2 ESH: 452..3 NMR-DMSO-d6: 0.96-1.52 (3H, m), 1.79-2.09 (4H, m), 2.19-2.41 (3H, m), 2.42-3.95 (18H, m), 5.37-5.63 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.87-8.06 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 11.51 (1H, s) mp: 186
181 2 ESI+: 518.3 NMR-DMSO-d6: 0.82-1.28 (3H, m), 2.20-2.68 (811, m), 2.76-4.70 (14H, m), 5.88-6.14 (1H, m), 6.55-6.68 (1H, m), 7.30-7.51 (2H, m), 7.84-8.08 (1H, m), 8.29 (1H, s), 11.62 (1H, s)
182 2 ES1+: 518.3 NMR-DMSO-d6: 0.84-1.31 <311. m), 2.20-4.77 (22H, m), 5.94-6.11 (1H, m), 6.53-6.69 (1H, m)_. 7.33-7.50 (2H, m), 7.85-8.11 (1H, m), 8.28 (1H, s), 11.61 (1H, s) mp 212
183 2 1 SIf 510 3 NMR-l)MSO-d6: 0.98-2.54 (14H, m), 2.83-4.12 (20H, m), 4.95-5.30 (1H. m), 7.23-7.42 (1H, m), 7.67-8.11 (1H, m), 8.20 (1H, s), 11.56 (1H, s) mp: 187
184 2 ES1+: 520.3 NMR-DMSO-dô: 0.85-1.70 (6H, m), 1.84-2.78 (9H, m), 2.85-4.16 (12H, m), 4.93-5.35 (1H, m), 7.28-7.40 (111, m), 7.45-8.08 (III, m), 8.19 (1H, s), 11.55 (1H, s) mp: 193
185 2 ESI+: 478.3 NMR-DMSO-d6: 2.06-2.74 (5H, m), 2.77-4.33 (15H, m), 4.41-4.88 (1H, m), 5.71-5.91 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.03 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 11.41-11.98 (2H, m)
192/216 [Tabela 123]
Ex Syn Dados
186 2 ES1+: 480.3 NMR-DMSO-d6: 0.70-1.17 (3H, m), 1.29-1.63 (4H, m), 1.64-3.67 (24H, m), 3.85-4.20 (1H, m), 5.41-5.53 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.12. (1H, s), 11.46(111, s)
187 2 ESI+: 480.3 NMR-DMSO-d6: 0.27-0.70 (4H, m), 1.04-1.90 (12H, m), 2.14-2.62 (4H, m), 2.88-4.00 (11H, m), 4.27-4.8.1 (2H, m), 7.29-7.44 (1H, m), 7.44-8.06 (1H, m), 8.12 (1H, s), 11.56 (1H, s) mp: 162
188 2 ESI+: 490.2 NMR-DMSO-d6: 0.34-0.64 (4H, m), 1.03-1.69 (7H, m), 2.19-2.44 (3H, m), 2.48-4.00 (10H, m), 4.25-4.83 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.75-8.05 (1H, m), 8.13 (1H, s), 11.54 (1H, s)
189 2 ESI+: 494.3 NMR-DMSO-d6: 0.88-2.08 (17H, m), 2.13-2.43 (3H, m), 2.58-4.01 (13H, m), 4.31-4.88 (2H, m), 7.27-7.39 (1H, m), 7.54-8.01 (1H, m), 8.12 (1H, s), 11.53 (1H, s) mp: 166
190 2 ESI+: 504.3 NMR-DMSO-dó: 1.00-1.61 (6H, m), 1.72-2.12 (7H, m), 2.14-2.42 (3H, m), 2.49-4.00 (10H, m), 4.42-4.88 (2H, m), 7.28-7.41 (1H, m), 7.47-8.02 (1H, m), 8.12 (1H, s), 11.53 (1H, s)
191 2 ESI+: 475.2 NMR-DMSO-dô: 1.14-2.10 (7H, m), 2.19-1.73 (5H, m), 2.95-3.80 (611, m), 3.83-4.42 (5H, m), 5.73-5.98 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88-8.03 (1H, m), 8.15 (1H, s), 11,49 (1H, s)
192 2 ESI-H 463.2 NMR-DMSO-dó: 1.05-3.75 (1711, m), 3.78-4.24 (2I-I, m), 4.53-4.81 (1H, m), 5.15-5,36 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.85-8.02 (1H, m), 8.17 (1H, s), 11.50 (1H, s)
193 5 1 SI : 530,3 NMR-DMSO-d6: 0.75-1.12 (3H, m), 1.33-1.57 (4H, m), 2.29 (3H, s), 1.86-3.51 (2111, m), 3.92-4.18 (1H, m), 5.24 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7.90-7.99 (1H, m), 8.16 (1H, s), 11.50 (1H, s)
194 5 ESR: 544.3
195 5 I SI : 466.3 NMR-DMSO-dó: 0.36-0.55 (4H, m), 0.74-1.11 (3H, m), 1.29 (1H, m), 1.34-1.58 (4H, m), 2.02-3.42 (10H, m), 2.30 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.93-4.15 (1H, m), 4.41-4.79 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.12 (1H, s), 11.50 (1H, s)
196 5 ESH: 473.3
197 5 1S1 :487.3
193/216 [Tabela 124]
: Ex Syn Dados
198 2 ES1+: 4513 NMR-DMSO-d6: 0.07-0.22 (2H, m), 0.37-0.51 (2H, m), 0.90-1.04 (1H, m), 1.14-2.05 (4H, m), 2.71-2.74 (5H, m), 2.94-3.63 (6H, m), 3.84-4.28 (5H, m), 5.75-5.88 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88-8.01 (1H, m), 8.15 (1H, s), 11.49 (1H, s)
199 2 ESI : 439.3 NMR-DMSO-d6: 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13-2.06 (6H, m), 2.08-2.71 (5H, m), 2.96-3.59 (6H, m), 3.82-4.29 (5H, m), 5.74-5.88 (1EI, m), 7.33 (1Η, s), 7.85-8.03 (1H, m), 8.15 (1H, s), 11.49 (1H, s)
200 2 ESI:492.3 NMR-DMSO-d6: 1.56-1.72 (2H, m), 2.02-2.84 {13H, m), 3.02-3.42 (2H, m), 3.47-4.31 (611, m), 5.76-5.87 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.85-8.02 (1H, m), 8.15 (1H, s), 11.50 (lH,s)
201 2 ES1+: 453.3 NMR-DMSO-d6: 0.80-1.89 (10H, m), 2.08-3.10 (7H, m), 3.19-3,52 (5H, m), 3.81-4.35 (4H, m), 4.42-4.66 (1H, m), 5.73-5.90 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.82-8.01 (1H, m), 8.15 (1H, s), 11.49 (lH,s)
202 2 ESI+: 451.2 NMR-DMSO-d6: 1.13-2.02 (8Η, m), 2.03-2.73 (7H, m), 2.94-3.62 (4H, m), 3.80-4.32 (6H, m), 5.73-5.89 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.84-8.03 (1Η, m), 8.15 (1H, s), 11.49 (1H, s)
203 2 ESI+: 479.2 NMR-DMSO-d6: 0.87-2.73 (9H, m), 2.94-3.49 (3H, m), 3.65-3.82 (1H, m), 3.83-4.39 (7H, m), 5.68-5.93 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.80-8.06 (1H, m), 8.15 (1H, s), 11.49 (III, s)
204 5 ESI+: 516.3 NMR-DMSO-d6: 0.76-1.12 (3H, m), 1.32-1.60 (4H, m), 1.99-3.44 (15H, m), 2.29 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.90-4.18 (1H, m), 4.66-5.02 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.85 (III, s), 8.15 (1H, s), 11.50 (1H, s)
205 5 ESI+: 516.3
206 5 ESI+: 459.2
207 2 ESI+: 506.3 NMR-DMSO-dõ: 1.01-1.57 (3H, m), 1.82-2.65 (7H, m), 2.79-3.84 (13H, m), 3.86-4.18 (2H, m), 5.09-5.35 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.19 (1H, s), 11.54 (1H, s) mp: 186
208 2 ESI+: 540.3 NMR-DMSO-d6: 1.00-1.58 (3H, m), 1.83-3.10 (13H, m), 3.17-4.13 (9H, m), 5.12-5.36 (1H, m), 7.37 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s), 11.55 (III, s) mp:190
194/216 [Tabela 125]
Ex Syn Dados
209 2 rs? 554.3 NMR-DMSO-dó: 1.02-2.55 (17H, m), 2.81-3.99 (911, m), 4.43-4.80 (211, m), 7.34 (IH, s), 7.87-8.03 (IH, m), 8.15 (IH, s), 11.55 (IH, s)
210 2 ESI+: 476.2 NMR-DMSO-dó: 0.36-0.60 (4H, m), 1.02-1.57 (4H, m), 2.31-4.00 (14H, m), 4.44.4.74 (2H, m), 7.35 (III, s), 7.91-8.03 (lH,brs), 8.13 (1H, s), 11.52 (IH, s) mp: 187
211 2 I SI-; 490.2 NMR-DMSO-dó: 0.96-1.58 (3H, m), 1.73-2.45 (12H, m), 2.50-3.96 (9H, m), 4.49-4.86 (2H, m), 7.33 (IH, s), 7.81-7.95 (lH.br s), 8.12 (IH, s), 11.52 (IH, s) mp;171
212 2 1- SI—: 490.3 NMR-DMSO-dó: 0.98-1.57 (3H, m), 1.65-4.00 (22H, m), 5.45-5.58 (IH, m), 7.34 (IH, s), 8.02-8.09 (TH, br s), 8.13 (IH, s), 11.51 (IH, s) mp: 176
213 2 ESE-: 515.3 NMR-DMSO-dó: 1.40-2.42 (10H, m), 2.77-2.89 (3H, m), 3.14-3.72 (6H, m), 4.09-4.26 (IH, m), 4.91-5.57 (7H, m), 6.71-6.83 (IH, m), 7.36 (IH, s), 7.50-7.62 (IH, m), 7.88-8.02 (2H, m), 8.20 (IH, s), 11.56 (IH, s)
214 2 ESI+: 513.3 NMR-DMSO-dó: 1.01-1.22 (3H, m), 1.96-4.97 (23H, m), 5.21-5.72 (IH, m), 7.22-8.37 (7H,m), 10.08-10.26 (IH, br s), 11.45-11.67 (IH, m) mp: 221
215 2 1 .SI: 530.3 NMR-DMSO-dó: 0.73-1.16 (4H, m), 1.28-1.57 (4H, m), 1.81-3.69 (23H, m), 3.88-4.12 (IH, m), 5.12-5.33 (III, m), 7.33 (III, s), 7.85-7.99 (111, m), 8.16 (IH, s), 11.50 (TH, s)
216 2 ESI+: 544.3 NMR-DMSO-dó: 0.72-1.13 (3H, m), 1.25-1.87 (10H, m), 1.92-3.43 (19H, m), 3.91-4.17 (IH, m), 4.34-4.86 (2H, m), 7.32 (IH, s), 7.79-7.89 (IH, m), 8.14 (IH, s), 11.49 (TH, s)
217 2 PS 1 465.2 NMR-DMSO-dó: 0.22-0.49 (4H, m), 0.65-3.77 (20H, m), 3.78-4.15 (211, m), 4.39-4.76 (IH, m), 4.99-5.40 (IH, m), 7.33 (IH, s), 7.87 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.49 (IH, s) mp: 210-211
218 2 1SI : 437.3 NMR-DMSO-dó: 0.29-0.53 (4H, m), 0.97-2.69 (9H, m), 2.94-4.31 (1ΌΗ, m), 5.71-5.91 (IH, m), 7.32 (111, s), 7.85-8.01 (IH, m), 8.15 (1H, s), 11.49 (TH, s) mp: 197-198
195/216 [Tabela 126]
Ex Syn Dados
219 2 ESI+: 508.3 ’ NMR-DMSO-d6: 1.75-1.88 (2H, m), 2.10-2.72 (711, m), 3.11-4.42 (14H, m), 5.73-5.98 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.84-8.03 (lH,m), 8.15 (ÍH, s), 1.1.50 (ÍH, s)
220 2 ESI+: 457.3 NMR-DMSO-d6: 1.59-2.72 (12H, m), 2.89-3.68 (611, m), 3.71-4.32 (5H, m), 4.64-4.74 (0.5H, m), 4.77-4.90 (0.5H, m), 5.70-5.91 (ÍH, m), 7.33 (ÍH, s), 7.83-8.04 (ÍH, m), 8.15 (ÍH, s), 11.49 (ÍH, s) mp; 194
221 2 ESI l :479.2 NMR-DMSO-d6: 1.31-2.54 (11H, m), 2.89-3.50 (3H, m), 3.53-3.76 (2H, m), 3.78-4.12 (2H, m), 4.46-4.68 (ÍH, m), 5.13-5.35 (III, m), 6.15 (III, s), 7.34 (1H, s), 7.88-8.03 (1H, m), 8.17 (ÍH, s), 11.50 (ÍH, s)
222 2 [ .Si : 451.2 NMR-DMSO-dó: 0.18-0.51 (4H, m), 0.74-1.86 (6H, m), 1.95-3.46 (10H, m), 3.63-4.38 (4H, m), 4.40-4.72 (ÍH, m), 5.69-5.87 (1H, m), 7.32 (ÍH, s), 7.79-8.02 (ÍH, m), 8.15 (ÍH, s), 11.48 (1H, s)
223 2 ESI+: 480.3 NMR-DMSO-d6: 0.07-0.17 (2H, m), 0.37-0.47 (211, m), 0.87-1.02 (ÍH, m), 2.02-2.73 (11H, m), 3.00-4.28 (12H, m), 5.74-5.87 (ÍH, m), 7.33 (ÍH, s), 7.84-8.02 (1H, m), 8.15 (1H, s), 11.49 (ÍH, s)
224 2 ESI+: 480.1
225 2 ES1+: 494.1 NMR-DMSO-d6: 0.08-0.29 (2H, m), 0.38-0.55 (2H, m), 0.74-1.36 (4H, m), 2.10-3.63 (17H, m), 3.81-4.48 (5H, m), 5.72-5.91 (ÍH, m), 7.32 (III, s), 7.92 (111, brs), 8.15 (1H, s), 11.50 (ÍH, s)
226 5 ESI+: 482.3 - NMR-DMSO-d6: 0.73-1.12 (3H, m), 1.31-1.57 (4H, m), 1.94-3.44 (12H, m), 2.29 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.81-4.41 (5H, m), 5.80 (ÍH, m), 7.33 (ÍH, s), 7.93 (1H, s), 8.15 (ÍH, s), 11.50 (ÍH, s)
227 2 ESH : 451.2 NMR-DMSO-d6: 0.35-0.55 (4H, m), 1.02-2.67 (11H, m), 2.87-4.34 (10H, m), 5.14-5.34 (III, m), 7.33 (1H, s), 7.90 (ÍH, s), 8.17 (ÍH, s), 11.49 (ÍH, s)
228 2 ESI+: 494.3 NMR-DMSO-d6: 0.10-0.21 (2H, m), 0.39-0.52 (2H, m), 0.89-1.04 (1H, m), 1.86-2.75 (13H, m), 3.09-4.13 (12H, m), 5.16-5.31 (1H, m), 7.33 (ÍH, s), 7.87 (lH,s), 8.17 (ÍH, s), 11.49 (ÍH, s)
196/216 [Tabela 127]
Ex Syn Dados
229 2 b.SI : 494.3 NMR-DMSO-d6: 0.36-0.55 (4H, m), 1.72-2.61 (9H, m), 2.69-3.83 (14H, m), 3.84-4.18 (2H, m), 4.50-4.81 (IH, m), 5.12-5.37 (IH, m), 7.35 (IH, s), 7.99 (IH, s), 8.18 (IH, s), 11.54 (lH,m)
230 2 1 SI : 508.1 NMR-DMSO-d6: 0.07-0.28 (2H, m), 0.38-0.61 (2H, m), 0.75-1.44 (4H, m), 1.82-3.57 (1911, m), 3.59-3.85 (2H, m), 3.89-4.44 (3H, m), 5.14-5.42 (IH, m), 7.33.(1H, s), 7.78-7.99 (IH, m), 8.17(1H, s), 11.50 (IH, s)
231 2 ESI+: 451.1 NMR-DMSO-d6: 0.84-1.42 (10H, m), 1.53-2.44 (14H, m), 2.70-3.14 (2H, m), 3.24-3.44 (IH, m), 4.08 (IH, s), 4.35-4.61 (IH, m), 5.39-5.57 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.94(111, s), 8.11 (111, s), 11.44 (IH, s)
232 2 ESI 1:466.3 NMR-DMSO-d6: 0.24-0.55 (4H, m), 0.93-1.85 (8H, m), 2.00-2.55 (3H, m), 2.67-3.97 (14H, m), 4.10-5.04 (2H, m), 7.34 (III, s), 7.80-8.08 (III, m), 8.14 (IH, s), 10.04-10.63 (IH, m), 11.51 (lH,m)
233 2 ESI+: 480.3 NMR-DMSO-d6: 1.00-2.43 (17H, m), 2.77-4.12 (13H, m), 4.36-4.98 (3H, m), 7.33 (TH, s), 7.80-8.07 (1H, m), 8.07-8.13 (IH, m), 10.58-11.18 (IH, m), 11.51 (IH, s)
234 2 ESI+: 464.3 NMR-DMSO-d6: 0.07-0.21 (2H, m), 0.34-0.57 (611, m), 0.90-1.02 (IH, m), I. 23-1.36 (IH, m), 2.13-2.72 (9H, m), 3.00-3.41 (4H, m), 3.43-3.56 (2H, m), 3.57-3.84 (2H, m), 4.44-4.81 (211, m), 7.32 (IH, s), 7.89 (IH, s), 8.11 (III, s), II. 48 (IH, s)
235 2 ESH :478.2 ' NMR-DMSO-d6: 0.07-0.26 (2H, m), 0.35-0.63 (6H, m), 0.73-1.19 (4H, m), 1.22-1.38 (IH, m), 2.18-3.67 (15H, m), 3.92-4.23 (IH, m), 4.35-4.84 (2H, m), 7.32 (IH, s), 7.88 (TH, s), 8.11 (IH, s), 11.48 (IH, s)
236 2 ES1+: 492.3 NMR-DMSO-d6: 0.09-0.23 (2H, m), 0.38-0.52 (2H, m), 0.78-1.17 (4H, m), 1.64-3.01 (1211, m), 3.10-3.55 (11H, m), 3.85-4.24 (IH, m), 5.40-5.53 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.95 (IH, s), 8.12 (IH, s), 11.46 (IH, s)
237 2 ESI+: 492.3 NMR-DMSO-d6: 0.08-0.23 (2H, m), 0.35-0.51 (2H, m), 0.78-1.15 (411. m), 1.76-2.06 (6H, m), 2.21-3.66 (16H, m), 3.92-4.20 (IH, m), 4.48-4.96 (2H, m), 7.31 (IH, s), 7.74-7.80 (IH, br s), 8.11 (IH, s), 11.47 (III, s)
197/216 [Tabela 128]
Ex Syn Dados
238 2 ESI+: 542.3 NMR-DMSO-d6: 0.05-0.19 (2H, m), 0.35-0.53 (211, m), 0.73-1.20 (6H, m), 1.82-3.70 (21H, m), 3.90-4.26 (1H, m), 5.17-5.31 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.87-8.00 (1H, m), 8.16 (1H, s), 11.50 (1H, s)
239 2 ESI+: 556.3
240 5 ESR: 502.3 NMR-DMSO-d6: 0.72-1.10 (3H, m), 1.62 (2H, m), 1.97-3.40 (15H, m), 2.29 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.90-4.16 (1H, m), 4.66-5.01 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.82-7.88 (1H, br.), 8.15 (1H, s), 11.50 (1H, s)
241 5 ES1+: 526.2 NMR-DMSO-d6: 0.76-1.12 (3H, m), 2.09-3.35 (15H, m), 2,30 (311, s), 3.94-4.18 (1Ή, m), 4.67-4.99 (2H, m),7.33 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.15 (1H, s), 11.50 (1H, s)
242 5 ESI H 528.3 NMR-DMSO-d6: 0.13 (2H, m), 0.43 (2H, m), 0.75-1.12 (4H, m), 2.07-3.33 (15H, m). 2.29 (3H, s), 3.47 (211, m), 3.93-4.17 (1H, m), 4.61-5.02 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.82-7.90 (1H, br.), 8.15 (1H, s), 11.50 (1H, s)
243 2 ESI+:476.1
244 3 ES1+:440.1
245 3 ESI : 454.1
246 3 ESI l: 481.1
247 3 ESI+: 432.1
248 3 ESE: 432.1
249 3 ESI : 515.2
250 3 ES! 546.1
251 3 ES! : 546.2
252 3 ES1+: 438.1
253 3 1 SI : 436.1
254 3 ESI+: 450.1
255 3 ESI : 464.4 NMR-DMSO-d6: 1.25-1.83 (8H, m), 1.92-2.58 (5H, m), 2.31 (3H, s), 3.10-4.09 (12H. m). 5.18-5.28 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.50 (1H, s) mp: 228-230
256 3 ES1+:454.1
257 3 ESE: 468.1
258 3 ESI-l: 504.1
259 3 ESI+: 518.1 '
198/216 [Tabela 129]
Ex Syn Dados
260 3 ESI+: 532.1
261 3 ES1+: 487.1
262 3 ESI+:487.1
263 3 ESI+: 498.1
264 3 ESI+: 500.1
265 3 ESI+: 438.1
266 3 ES1+: 425.1
267 3 ESI+: 478.1
268 3 ESI+: 526.2
269 3 ESI+: 410.1
270 3 ES1+: 450.1
271 3 ES1+: 526.2
272 3 ESI+: 480.1
273 3 ES11:494.2
274 3 kSl : 494.1
275 3 ES1-: 493.1
276 3 ES1+: 521.2
277 3 kSl : 472.1
278 3 kSl :472.1
279 3 1S1 -: 486.1
280 3 1:81 : 454.1
281 3 1 SI : 473.1
282 3 ES1+: 499.1
283 3 1 SI : 499.1
284 3 ES1+: 341.0
285 3 ES1+: 385.0
286 3 ESI+: 398.1
287 3 ESI+: 426.1
288 3 ES1+: 453.1
289 3 ESI+: 468.1.
290 3 ESI+: 472.1
199/216 [Tabela 130]
Ex Syn Dados
291 3 ESI+: 509.1
292 3 ESI+:466.1
293 3 ES1+:466.1
294 3 ESI+: 506.1
295 3 ESl l : 494.1
296 3 ESI+: 460.1
297 3 ESI+: 474.1
298 3 ESl1: 452.1
299 3 ESI+: 452.1
300 3 ESl 1:468.1
301 3 ESI+: 454.1
302 3 ESl·: 468.1
303 3 L SI : 482.1
304 3 1: SI: 467.1
305 3 ESl : 466.1
306 3 I Sl : 501.1
307 3 ES1+: 503.1
308 3 1 SI : 474.1
309 3 ESI+: 516,1
310 3 ESI+: 516.1
311 3 ESI+: 516.1
312 3 ESl- :460.1
313 3 ESI+: 486.0
314 3 ESI+: 486.1
315 3 ESI+: 486.1
316 3 ESl : 502.1
317 3 l’SI : 502.1
318 3 ESI+: 515.1
319 3 ES1+: 515.1
320 3 ESI+: 546.1
321 3 ESH :474.1
200/216 [Tabela 131]
Ex Syn Dados
322 3 ESI+: 488.1
323 3 ES1+: 516.1
324 3 ESI+: 510.0
325 3 ESI l :510.0
326 3 ESI+: 510.0
327 3 ESI+:418.0 .
328 3 ES1+: 418.0
329 3 ESI-: 418.0
330 3 ES1 :432.1
331 3 ES1-: 432.1
332 3 ESI+: 432.1
333 3 ESI+: 452.1
334 3 ESI+: 465.1
335 3 ESI+: 492.1
336 3 ES1+: 486.0
337 3 ES1+: 488.1
338 3 ESI+: 488.1
339 3 ESI+: 515.1
340 3 ESI : 500.1 ·
341 3 ESI : 532.1
342 3 ESI+: 532.0
343 3 ESH :487.1
344 3 ES1+:487.1
345 3 ESI- 438.1 ·
346 3 ISI :466.1
347 3 ES! :478.1
348 3 I SI . 492.1
349 3 ESI :492.1
350 3 ESI 503.1
351 3 ESI · : 325.1
352 3 ES1+: 450.1
201/216 [Tabela 132]
Ex Syn Dados
353 3 ESH: 422,1
354 3 ESH: 437.1
355 3 ESH: 424.1
356 3 ESH: 478.1
357 3 ESI+: 450.1
358 3 ESH: 452.1
359 3 ESH: 450.1 '
360 3 ESH: 490.1
361 3 ESH: 492.1
362 3 ESH: 438.1
363 3 ESH :466.1
364 3 ESI+: 451.1
365 3 ESH: 465.1
366 3 I SI : 499.1
367 3 ESI+: 402.0
368 3 ESH: 402.0
369 3 ESH: 402.0
370 3 ESI+: 470.1
371 3 ESH : 458.0
372 3 ESH: 450.1
373 3 ESH: 434.1
374 3 ESH: 448.1
375 3 ESl·: : 462.1
376 3 ESH: 438.1
377 3 l SI 488.1
378 3 ESI+: 502.1
379 3 ESH: 516.1
380 3 ESI+: 471.1
381 3 ESI+: 471.1
382 3 ESH: 482.1
383 3 ESH: 422.1
202/216 [Tabela 133]
Ex Syn Dados
384 3 ESI+: 409.1
385 3 I-S1-: 538.2
386 3 ESI+: 379.1
387 3 ESI+: 409.1
388 3 ES1+: 397.0
389 3 ESI+: 385.1
390 3 ESH~: 423.1
391 3 ESI+: 394.1
392 3 ESI+: 422.1
393 3 ESI+: 434.1
394 3 ESIi :436.1
395 3 ESI+: 449.1
396 3 ES1+: 462.1
397 3 ESI+: 464.1
398 3 ESI+: 477.1
399 3 ESI+: 478.1
400 3 ESI+: 505.1
401 3 ESI+: 456.1
402 3 ESI+: 470.1
403 3 ESI : 470.1
404 3 ES! : 472.1 .
405 3 ES1+: 472.1
406 3 ESI+: 486.1
407 3 ESI+: 438.1
408 3 ES1+: 483.1
409 3 ESI+: 467.1
410 3 ES1+: 487.0
411 3 ESI+: 522.0, 524.0
412 3 ESI+: 489.0
413 3 ESI+: 502.0
414 3 ESI+: 487,0
203/216 [Tabela 134]
Εχ Syn Dados
415 3 ESI+: 503.0
416 3 ESI+: 507.0, 509.0
417 3 ES1-: 498.0
418 3 l-.Sl : 498.0
419 3 ESI+: 541.0
420 3 ESI+: 502.0
421 3 ESI+: 542.0
422 3 ESI : 551.9, 553.9
423 3 ESI+: 488.1
424 3 ESI+: 475.0
425 3 ESI+: 438.1
426 3 ES1+: 452.1
427 2 ESI : 478.3 NMR-DMSO-d6: 1.86-2.88 (11H, m), 3.12-4.18 (10H, m), 5.16-5.31 (IH, m), 7.33 (111, s), 7.88 (IH, s), 8.17 (IH, s), 11.50 (IH, s)
428 3 ESI+: 507,1
429 3 ESI : 509.1
430 3 ESI+: 548.0
431 3 ESI+: 501.1
432 3 ESI+: 516.1
433 3 ESI+: 544.1
434 3 ESI+: 544.1
435 3 ESI+: 544.1
436 3 ESI :411.1
437 3 ESI+: 473.0
438 3 ESl· : 488.1
439 3 ESl· : 474.0
440 3 ESI+: 487.0
441 3 ESI+: 425.0
442 3 ESI+: 486.0
-443 3 ESl : 486.0
444 3 ESI+: 424.1
204/216 [Tabela 135]
Ex Syn Dados
445 3 ESI+: 486.0
446 3 ESI l : 438.1
447 3 ESI+: 492.1
448 3 ESl i : 492.1
3 ESI+: 424.1
450 3 ESI+: 504.0
451 3 I.SI : 496.1
452 3 I.SI : 522.1
453 3 ESI+: 523.1 -
454 3 ISI: 510.1
455 3 ES1+: 459.0
456 3 ISI: 449.0
457 3 ESl: 514.0
458 3 E S E~ - 516-1
459 3 ESl--: 546.0
460 3 ESl·-: 397.0
461 3 ESI-. 433.1
462 3 ESI+: 498.1
463 3 ES1+: 500.1
464 3 ESI: 514.1
465 3 I.SI : 530.1
466 3 ESI+: 466.1
467 3 I.SI : 510.1
468 3 ISI: 464.1
469 3 ESI+: 478.1
470 3 I.SI : 423.1
471 3 ESI+: 453.0
472 3 ESl : 498.1
473 8 ESI+: 453.0
474 8 ESI+: 439.0
475 8 ESI+: 453.0
205/216 [Tabela 136]
Ex Syn Dados
476 8 ESI+: 515.0
477 8 ESI+: 515.0
478 8 ES1+: 515.0
479 8 ESI+: 529.0
480 8 ESI+: 529.0
481 8 ESI : 531.0
482 8 ESI : 468.0
483 6 ESE: 516.0
484 8 ESI+: 437.0
485 8 ESI : 423.0
486 8 ESJ-; 423.0
487 8 ESI : 437.0
488 8 ESI+: 499.0
489 8 ES! - 499.0
490 8 ESI+: 499.0
491 8 ESI+: 499.0
492 8 ESI+: 513.1
493 8 ESI : 513.1
494 8 ESI+: 515.1 ·
495 8 ESE: 452.1
496 8 ESI+: 500.1
497 9 ESI+: 480.1
498 9 ESI+:480.1
499 9 ESI+: 494.1
500 9 ESI+: 508.1 '
501 9 ESI+: 530.1
502 9 ES1+: 501.1
503 9 ESI+: 501.1 '
504 9 ES1+: 517.1
505 9 ESI+: 556.2
506 9 ESI l: 517.1
206/216 [Tabela 137]
Ex Syn Dados
507 9 ESI+: 556.2
508 9 ESI+: 517.1
509 9 ESE: 517.1
510 9 ESE: 501.1
511 9 ESE: 505.1
512 9 ESE: 572.1
513 9 ESI : 503.1
514 9 ESE : 490.1
515 9 ESl·· : 507.0
516 9 ESE: 578.1
517 9 ESE: 466.1
518 9 ESE : 464.1
519 9 ESE: 468.1
520 9 ESE: 496.1
521 9 ESI+: 492.1
522 9 ESE: 528.1
523 9 ESE: 504.1
524 9 ESI+: 522.0
525 9 ESI+: 522.1
526 9 ESH: 522.2
527 9 ESI+: 506.1
528 9 ESE: 508.1
529 10 ES1+: 517.1
530 10 ESE: 600.2
531 10 ESI l: 600.2
532 10 ESE: 544.1
533 10 ESE : 584.2
534 10 ESl : 586.2
535 10 ESE: 572.2
536 10 ESE: 584.2
537 10 ESE: 586.2
207/216 [Tabela 138]
208/216 [Tabela 139]
Ex Syn Dados
569 10 ESH: 504.1
570 10 ESH: 504.1
571 10 ES1+: 504.1
572 10 ESI+: 518.1
573 10 ESl : 532.2
574 10 ESl . 546.2
575 10 ESI+: 507.1
576 10 ESH: 507.1
577 10 ESH: 535.1
578 10 ESl : 505.1
579 10 ES1+: 519.1
580 10 ESI+: 508.1
581 10 ESH: 522.2
582 10 ESl-T: 520.1
583 10 ESI+-: 515.2
584 10 ES1+: 515.2
585 10 ESH: 531.1
586 10 ESH : 570.2
587 10 ESH: 531.1
588 10 ESH: 570.2
589 10 ESH: 531.1
590 10 ESH: 570.2
591 10 ESl : 531.1
592 10 ESH: 515.2 '
593 10 ESH: 519.1
594 10 ESH: 586.2
595 10 ESH: 521.1
596 10 ESH: 592.1
597 10 ESH: 528.2
598 1Ό ESH: 522.2
599 10 ESl· :569.1
209/216 [Tabela 140]
Ex Syn Dados
600 10 ESI+: 531.1
601 10 ESI+: 569.2
602 10 ESI+: 515.2
603 10 ESI+: 515.2
604 10 ESI+: 531.1
605 10 ESI+: 531.1
606 10 ESI+516.2
607 10 ESI+: 532.1
608 10 ESI+: 502.1
609 10 ESI+: 502.1
610 10 ESI+: 555.1
611 10 ESH~: 517.1
612 10 ES1+: 555.1 ·
613 10 ESE: 501.1
614 10 ESE : 501.1
615 10 1-SE: 517.1
616 10 ESE: 517.1
617 10 ESI: 502.2
618 10 ESI+: 518.1
619 10 ESR: 488.1
620 10 ES1-: 488.1
621 3 ES1-: 512.1
622 3 ESE: 528.2
623 3 ESE: 516.2
624 3 ESI+: 516.2
625 3 ESE: 517.2 '
626 3 ESE: 459.1
627 3 ESI :445.1
628 3 ISE: 514.2
629 3 ESE: 526.1
630 3 ESH : 542.2 .
210/216 [Tabela 141]
Ex Syn Dados
631 3 ESH: 530.2
632 3 ESH : 530.2
633 3 ESH: 531.2
634 3 ESI+: 473.1
635 3 1 SI : 459.1
636 3 ESH: 528.2
637 3 ESH: 448.1
638 3 ESH: 464.2
639 3 ESH: 452.2
640 3 ESH: 452.2
641 3 ESH: 453.2
642 3 ESH: 395.1
643 3 ESH: 381.1
644 3 ESH: 450.2
645 3 ESH :462.1
646 3 ESH: 478.2
647 3 ESH: 466.2
648 3 ESI+: 466.2
649 3 ESH: 467.2
650 3 ESH: 409.2
651 3 ESH: 395.1
652 3 ESH: 464.1
653 3 ESH :462.1
654 3 ESI+: 466.2
655 3 ESI+: 466.2
656 3 ESH: 467.2
657 3 ESH: 409.2
658 3 ESH :464.1
659 3 ES1+: 397.1
660 3 ESH: 482.2
661 3 ESH: 496.2
211/216 [Tabela 142]
Ex Syn Dados
662 3 ESI+: 496.2
663 3 . ESI : 482.2
664 3 ESI+: 459.1
665 3 ES1+: 505.1
666 3 ESI . 505.1
667 3 ESI+: 480.1
668 3 ISI :439.1
669 3 ESI : 453.2
670 3 ESI : 465.2
671 3 ESI 425.2
672 3 ESI : 473.1
673 3 ES1+: 473.!
674 3 ESI+: 493.1
675 3 ESI+:493.1
676 3 ESI+: 507.1
677 3 ESI+: 507.1
212/216 [Tabela 143]
No Estrutura No Estrutura
Q n-n ^n-n
1 í F C AR A ^3g 0 1 'ύ Al ΑΛ 0 H 6 F h3c. Άγ ^Z nY An. Y A^N O 0 H
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5 Ύ' iYí 10 h3c. / \\ γΑ
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213/216 [Tabela 144]
No Estrutura Νο Estrutura
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N-N N-N
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15 ír H3C / \\ XX 20 h3(R Av
F -NX A 'ΝΧ) f X 'NY' A^n^o
0 Η BA 0 H
214/216 [Tabela 145]
No Estrutura No Estrutura
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N-N N-N
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N-N
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N-N N-N
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Υγ γγ 30 o.. xy
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215/216 [Tabela 146]
No Estrutura No Estrutura
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35 y γΑ \\ y/ 40 y W O pp i \\ Pp
F 0 N H X) V F Ap Α'Χ) H
216/216
Aplicabilidade Industrial
O composto da formula (I) ou um sal do mesmo possui uma ação inibidora de PDE9 e pode ser utilizado como um agente para a prevenção e/ou para o tratamento de doenças relacionadas à degradação de cGMP pela PDE9, por exemplo, bexiga subreativa, bexiga 5 hipotônica, bexiga não contrátil, bexiga neurogênica, subreatividade do detrusor, bexiga superreativa, frequência urinária, noctúria, incontinênica, hiperplasia benigna da próstata, sintomas do trato urinário inferior, disfunção de esvaziamento que acompanha falha de relaxamento da uretra ou dissinergia do esfíncter uretral externo detrusor, cistite intersticial, prostatite crônica ou cálculo na uretra.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou um sal do mesmo:
    R6 (I) em que:
    R1 é Ci-6 alquila,
    R2 é um grupo da fórmula (II), R\
    7N
    Rb O (I
    I )
    R3 é tetraidrofuran-3-ila ou tetraidro-2H-piran-4-ila,
    R4, R5 e R6 são hidrogênio,
    Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar piperidila ou piperazinila, cada uma das quais pode ser substituída com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste em:
    -O-C1-6 alquila que pode ser substituída com 1 a 3 grupos selecionados de halogênio e cicloalquila; C1-6 aquileno-O-clicloalquila; O-cicloalquila; C1-6 alquila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, halogênio-C1-6 alquila e -O-C1-6 alquila; e C1-6 alquileno-O-C1-6 alquila.
  2. 2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    R1 é metila,
    Ra e Rb são combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar 4-(2,2,2trifluoretil)piperazin-1-ila ou 4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-ila,
    R3 é (3S)-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidro-2H-piran-4-ila.
  3. 3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    8-[(4-{[(2S)-2-fluorpropil]óxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-
    1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    Petição 870190025672, de 18/03/2019, pág. 6/12
    2/3
    8-[(4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    7- metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-
    1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    8- {[4-(2-metoxietil)piperidin-1 -il]carbonil}-7-metil-1 -[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, e
    7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-
    1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona,
    7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-
    1.5- dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, e
    7- metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]carbonil}-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    8- [(4-{[(2S)-2-fluorpropil]óxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
  6. 6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
  7. 7- metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-{[4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-
    1.5- dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
    7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
  8. 8- [(4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}piperidin-1-il)carbonil]-7-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
    8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    7- metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(3,3,3-trifluorpropil)piperazin-1-il]carbonil}-
    1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
  9. 9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    8- {[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,5Petição 870190025672, de 18/03/2019, pág. 7/12
    3/3 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
  10. 10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    7-metil-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-8-{[4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]carbonil}-1,55 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona.
  11. 11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 3, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11,
    10 CARACTERIZADA pelo fato de que é uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar bexiga subativa, evitar disfunção na bexiga subativa, hiperplasia benigna da próstata, e evitar disfunção que acompanha hiperplasia benigna da próstata.
  13. 13. Uso do composto ou de um sal do mesmo conforme definido na reivindicação
    3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de uma composição farmacêutica 15 para prevenir ou tratar bexiga subativa, evitar disfunção na bexiga subativa, hiperplasia benigna da próstata, e evitar disfunção que acompanha hiperplasia benigna da próstata.
  14. 14. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para prevenir ou tratar bexiga subativa, evitar disfunção na bexiga subativa, hiperplasia benigna da próstata, e evitar disfunção que acompanha
    20 hiperplasia benigna da próstata.
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