BR112020022092A2 - compostos, método para tratar doenças apoptóticas desreguladas e composição farmacêutica - Google Patents

compostos, método para tratar doenças apoptóticas desreguladas e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

  COMPOSTOS, MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS APOPTÓTICAS DESREGULADAS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. É revelado aqui um composto de Fórmula (I) para inibir Bcl-2 e tratar doenças associadas à atividade indesejável de bcl-2 (doenças relacionadas a Bcl-2), um método de uso dos compostos aqui revelados para tratar doenças apoptóticas desreguladas, incluindo câncer, e tratar doença autoimune, e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo.

Description

“COMPOSTOS, MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS APOPTÓTICAS DESREGULADAS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Internacional nº PCT/CN2018/085217 depositado em 29 de abril de 2018 e PCT/CN2018/107134 depositado em 21 de setembro de 2018, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência em sua totalidade para todos os efeitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] É revelado aqui um composto de Fórmula (I) para inibir Bcl- 2 e tratar doenças associadas à atividade indesejável de bcl-2 (doenças relacionadas a Bcl-2), um método de uso dos compostos aqui revelados para tratar doenças apoptóticas desreguladas, incluindo condições neurodegenerativas, por exemplo, doença de Alzheimer; e doenças proliferativas, por exemplo, cânceres, doenças autoimunes e condições pró- trombóticas, e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A morte celular programada ou apoptose ocorre em organismos multicelulares para eliminar células danificadas ou indesejadas, o que é crítico para a homeostase do tecido normal. (Br. J. Cancer 1972, 26, 239).
No entanto, processos apoptóticos defeituosos têm sido implicados em uma ampla variedade de doenças. A apoptose excessiva causa atrofia, enquanto uma quantidade insuficiente resulta em proliferação celular descontrolada, como o câncer (Cell 2011, 144, 646). A resistência à morte celular apoptótica é uma característica do câncer e contribui para a quimiorresistência (Nat Med. 2004, 10, 789-799). Várias vias-chave que controlam a apoptose são comumente alteradas no câncer. Alguns fatores, como receptores Fas e caspases, promovem a apoptose, enquanto alguns membros da família de proteínas do linfoma 2 de células B (Bcl-2) inibem a apoptose. A regulação negativa de apoptose inibe as vias de sinalização da morte celular, ajudando os tumores a escapar da morte celular e a desenvolver resistência às drogas.
[004] Existem duas vias de apoptose distintas, incluindo a via extrínseca e a via intrínseca. A via extrínseca é ativada em resposta à ligação de ligantes indutores de morte aos receptores de morte da superfície celular (Nat Rev Drug Discov. 2017 16, 273-284). A família de genes do linfoma 2 de células B (BCL 2), um grupo de proteínas homólogas à proteína Bcl-2, codifica mais de 20 proteínas que regulam a via intrínseca de apoptose. As proteínas da família Bcl-2 são caracterizadas por conterem pelo menos um dos quatro domínios conservados de homologia a Bcl-2 (BH) (BH1, BH2, BH3 e BH4) (Nat. Rev.
Cancer 2008, 8, 121; Mol. Cell 2010, 37, 299; Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014, 15, 49). As proteínas da família Bcl-2, que consistem em moléculas pró-apoptóticas e anti-apoptóticas, podem ser classificadas nas seguintes três subfamílias de acordo com a homologia de sequência dentro de quatro domínios BH: (1) uma subfamília compartilha homologia de sequência dentro de todos os quatro domínios BH, tais como Bcl-2, Bcl-XL e Bcl-w que são anti-apoptóticos; (2) uma subfamília compartilha homologia de sequência dentro de BH1, BH2 e BH4, tais como Bax e Bak que são pró-apoptóticos; (3) uma subfamília compartilha homologia de sequência apenas dentro de BH3, tal como Bik, Bid e HRK que são pró-apoptóticos. Uma das características únicas das proteínas da família Bcl-2 é a heterodimerização entre proteínas anti-apoptóticas e pró-apoptóticas, que é considerada inibidora da atividade biológica de seus parceiros. Esta heterodimerização é mediada pela inserção de uma região BH3 de uma proteína pró-apoptótica em uma fenda hidrofóbica composta por BH1, BH2 e BH3 de uma proteína anti-apoptótica. Além do BH1 e BH2, o domínio BH4 é necessário para a atividade anti-apoptótica. Em contraste, o domínio BH3 é essencial e, por si só, suficiente para a atividade pró-apoptótica.
[005] Semelhante ao vício oncogênico, em que as células tumorais dependem de um único gene dominante para a sobrevivência, as células tumorais também podem se tornar dependentes de Bcl-2 para sobreviver.
A superexpressão de Bcl-2 é frequentemente encontrada na leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária (LLC), linfoma folicular (LF), linfoma não-
Hodgkin (LNH) e tumores sólidos, tais como cânceres do pâncreas, da próstata,
da mama e de pulmão de células pequenas e não pequenas (Cancer 2001, 92,
1122-1129; Cancer Biol. 2003; 13:115-23; Curr.
Cancer Drug Targets 2008, 8,
207-222; Cancers 2011, 3, 1527-1549). As vias apoptóticas desreguladas também têm sido implicadas na patologia de outras doenças significativas, tais como condições neurodegenerativas (apoptose regulada positivamente), por exemplo, doença de Alzheimer; e doenças proliferativas (apoptose regulada negativamente), por exemplo, cânceres, doenças autoimunes e condições pró-
trombóticas.
Alvo para Bcl-2 ou Bcl-xL, uma série de miméticos de BH3 de molécula pequena foram relatados em (Recent Patents on Anti-Cancer Drug
Discovery, 2008, 3, 20-30; Bioorg.
Med.
Chem.
Lett. 2016, 26, 2105-2114; Nature
Reviews Drug Discovery 2017, 16, 273-284; WO 2002024636; WO 2005049593;
WO 2006127364; WO 2006023778; WO 2007040650; WO 2008030836; WO
2009152082; WO 2009036051; WO 2010065824; WO 2010065865; WO
2010083441; WO 2010083442; WO 2010067067; WO 2011029842; WO
2011068561; WO 2011119345; WO 2011149492; WO 2011150016; WO
2012058392; WO 2012017251; WO 2012162365; WO 2012103059; WO
2013053045; WO 2013185202; WO 2013096060; WO 2013096059; WO
2013096055; WO 2013096051; WO 2013096049; US 2011312969; WO
2014158528; WO 2014113413; WO 2018027097; WO 2018041248; WO
2018009444; CN 106749233; CN 106565706). Alguns dos inibidores de moléculas pequenas de Bcl-2 foram investigados em vários estágios de desenvolvimento de drogas: o inibidor de Bcl-2/Bcl-xL ABT-263 (navitoclax, WO
2009155386) demonstrou atividade clínica promissora em doenças linfóides malignas, tais como leucemia linfocítica crônica. No entanto, sua eficácia nesses ambientes é limitada pela morte de plaquetas e trombocitopenia associada causada pela inibição de Bcl-xL (Lancet Oncol. 2010, 11, 1149; J. Clin. Oncol.
2011, 29, 909; J. Clin. Oncol. 2012, 30, 488). A nova geração do inibidor seletivo de BCL-2 venetoclax (ABT-199/GDC-0199) foi prosseguida, que demonstrou atividade robusta nesses cânceres, mas também poupou plaquetas (Journal of Hematology & Oncology 2015, 8, 129; Clinical Advances in Hematology & Oncology 2017, 15, 210). S55746 (também conhecido como BCL201), APG-101, APG-1252 estão sendo estudados no estágio de ensaio clínico. Atualmente, Venetoclax (anteriormente ABT-199) é o único inibidor seletivo de Bcl-2 aprovado pela FDA para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária (LLC) com a deleção 17p. Recentemente, no entanto, uma nova mutação Gly101Val em BCL2 foi identificada após os pacientes terem sido tratados com o inibidor de Bcl-2 venetoclax (ABT-199) por 19 a 42 meses (Cancer Discov. 2019, 9, 342-353). Esta mutação reduziu drasticamente a afinidade de ligação de Bcl-2 para Venetoclax (ABT-199) em cerca de 180 vezes no ensaio baseado em células.
[006] Portanto, há uma necessidade de novas moléculas pequenas que inibam seletivamente as proteínas Bcl-2 para o tratamento de doenças apoptóticas desreguladas, tais como cânceres, doenças autoimunes e condições pró-trombóticas. Inesperadamente, os inventores do presente pedido verificaram que alguns compostos revelados neste documento mostram não apenas potência e seletividade muito maiores, mas também inibição de CYP2C9 muito mais baixa, indicando melhor eficácia potencial e risco potencial menor de interação droga-droga (DDI). Além disso, os inventores do presente pedido verificaram que os compostos revelados neste documento exibem atividade inibidora contra Bcl-2 de tipo selvagem e Bcl-2 do tipo de mutação G101V, sugerindo um tipo de novos inibidores potenciais de Bcl-2 sem preocupação com resistência.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[007] É revelado aqui um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, - em que: - L1, L2, L3 e L4 são, cada um, independentemente, uma ligação direta, -(CRaRb)t-, -(CRaRb)t-1-(CRc=CRd)-(CRaRb)v-1-, -(CRaRb)t-1-(C≡C)- (CRaRb)v-1-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, -NRa-, -C(O)NRa-, - NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaC(O)NRb-, -SO2NRa-, -NRaSO2-, -NRaS(O)2NRb-, - NRaS(O)NRb-, -C(O)NRaSO2-, -C(O)NRaSO-, ou -C(=NRa)NRb-, em que t e v, em cada ocorrência, são independentemente um número de 1 a 7, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)t-, -(CRaRb)t-1-(CRc=CRd)-(CRaRb)v-1-, -(CRaRb)t-1- (C≡C)-(CRaRb)v-1- são não substituídas ou substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O, S, SO, SO2, C(O) e NRa; - o anel A é cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R2; - R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -alquila C1-8, -alquenila
C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, oxo, -CN, -NO2, -
OR2a, -SO2R2a, -COR2a, -CO2R2a, -CONR2aR2b, -C(=NR2a)NR2bR2c, -NR2aR2b, -
NR2aCOR2b, -NR2aCONR2bR2c, -NR2aCO2R2b, -NR2aSONR2bR2c, -
NR2aSO2NR2bR2c, ou -NR2aSO2R2b, cada uma das referidas -alquila C1-8, -
alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, -alquiloxi C1-8, cicloalquila,
heterociclila, arila ou heteroarila;
- R2a, R2b e R2c são, cada um, independentemente, hidrogênio, -
alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi ou -alquiloxi C1-8;
- o anel B é cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila,
heterociclila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com
1 a 4 substituintes R1;
- R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -alquila C1-8, -alquenila
C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, oxo, -CN, -NO2, -
OR1a, -SO2R1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -C(=NR1a)NR1bR1c, -NR1aR1b, -
NR1aCOR1b, -NR1aCONR1bR1c, -NR1aCO2R1b, -NR1aSONR1bR1c, -
NR1aSO2NR1bR1c, ou -NR1aSO2R1b; em que as referidas -alquila C1-8, -alquenila
C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma,
independentemente, opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes R1d,
- R1a, R1b e R1c são, cada um, independentemente, hidrogênio, -
alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi ou -alquiloxi C1-8;
- R1d, em cada ocorrência, é independentemente halogênio, -alquila
C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila,
oxo, -CN, -NO2, -ORBa, -SO2RBa, -CORBa, -CO2RBa, -CONRBaRBb, -
C(=NRBa)NRBbRBc, -NRBaRBb, -NRBaCORBb, -NRBaCONRBbRBc, -NRBaCO2RBb, -
NRBaSONRBbRBc, -NRBaSO2NRBbRBc, ou -NRBaSO2RBb; em que as referidas -
alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente, opcionalmente substituídas com
1 a 4 substituintes RBd;
- RBa, RBb e RBc são, cada um, independentemente, hidrogênio, -
alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, -NH2 ou -N(alquila C1-6)2, -alquiloxi C1-8, cicloalquila,
heterociclila, arila ou heteroarila;
- RBd, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio,
halogênio, oxo, -CN, -NO2, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-
8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, -alquiloxi C1-8, cicloalquila,
heterociclila, arila ou heteroarila;
- R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-8, alquenila C2-8, alquinila
C2-8, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila
C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R3a;
- R3a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, -NO2, -OR3b, -SR3b, -NR3bR3c, -COR3b, -SO2R3b, -
C(=O)OR3b, -C(=O)NR3bR3c, -C(=NR3b)NR3cR3d, -N(R3b)C(=O)R3c, -
N(R3b)C(=O)OR3c, -N(R3b)C(O)NR3cR3d, -N(R3b)S(O)NR3cR3d, -
N(R3b)S(O)2NR3cR3d, -NR3bSO2R3c, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;
- R3b, R3c e R3d são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8,
-alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila,
heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio,
hidroxi ou -alquiloxi C1-8;
- R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, -NO2, -OR4a, -SR4a, -NR4aR4b, -
COR4a, -SO2R4a, -C(=O)OR4a, -C(=O)NR4aR4b, -C(=NR4a)NR4bR4c, -
N(R4a)C(=O)R4b, -N(R4a)C(=O)OR4b, -N(R4a)C(O)NR4bR4c, -N(R4a)S(O)NR4bR4c, -
N(R4a)S(O)2NR4bR4c, -NR4aSO2R4b, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-
8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois substituintes
R4d;
- R4a, R4b e R4c são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8,
-alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila,
heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio,
hidroxi ou -alquiloxi C1-8;
- R4d, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, oxo, -
CN, -NO2, halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila,
heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila
C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi ou -alquiloxi C1-8; - m é um número inteiro de 1 a 4;
- R5 é -L5-CyC;
- em que L5 é uma ligação direta, -(CRaRb)t-, -(CRaRb)t-1-(CRc=CRd)-
(CRaRb)v-1-, -(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, C(O)O-
, -OC(O)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaC(O)NRb-, -SO2NRa-
, -NRaSO2-, -NRaS(O)2NRb-, -NRaS(O)NRb-, -C(O)NRaSO2-, -C(O)NRaSO-, ou -
C(=NRa)NRb-, em que t e v, em cada ocorrência, são independentemente um número de 1 a 7, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)t-, -(CRaRb)t-1-
(CRc=CRd)-(CRaRb)v-1-, -(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1- são não substituídas ou substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O, S, SO, SO2,
C(O) e NRa;
- CyC é cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a;
- R5a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -NO2, -OR5b, -SR5b, -NR5bR5c, -
COR5b, -SO2R5b, -C(=O)OR5b, -C(=O)NR5bR5c, -C(=NR5b)NR5cR5d, -
N(R5b)C(=O)R5c, -N(R5b)C(=O)OR5c, -N(R5b)C(O)NR5cR5d, -N(R5b)S(O)NR5cR5d, -
N(R5b)S(O)2NR5cR5d, -NR5bSO2R5c, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-
8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e;
- em que R5b, R5c, e R5d são, cada um, independentemente,
hidrogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila,
arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila
C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e;
- R5e, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -NO2, -OR5f, -SR5f, -NR5fR5g, -COR5f, -SO2R5f, -C(=O)OR5f, -C(=O)NR5fR5g, -C(=NR5f)NR5gR5h, -N(R5f)C(=O)R5g, -
N(R5f)C(=O)OR5g, -N(R5f)C(O)NR5gR5h, -N(R5f)S(O)NR5gR5h, -
N(R5f)S(O)2NR5gR5h, -NR5fSO2R5g, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; - R5f, R5g, e R5h são, cada um, independentemente, hidrogênio, - alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; - ou, dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formam um anel benzo, o referido anel é opcionalmente substituído com halogênio, oxo, ciano, -NO2, -OR5i, -SR5i, -NR5iR5j, -COR5i, -SO2R5i, -C(=O)OR5i, -C(=O)NR5iR5j, -C(=NR5i)NR5jR5k, -N(R5i)C(=O)R5j, -N(R5i)C(=O)OR5j, - N(R5i)C(O)NR5jR5k, -N(R5i)S(O)NR5jR5k, -N(R5i)S(O)2NR5jR5k, -NR5iSO2R5k, - alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; - R5i, R5j, e R5k são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8, - alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi ou -alquiloxi C1-8; - Ra, Rb, Rc, e Rd, em cada ocorrência, são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, as referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente substituídas com –CN, halogênio, -NO2, -NReRf, oxo, -ORe, ou –SRe; e - em que Re e Rf são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-8, alcoxi C1-8-alquila C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila.
[008] Em uma forma de realização, Ra, Rb, Rc e Rd, em cada ocorrência, são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6, de preferência hidrogênio ou metila.
[009] Em uma forma de realização, L1 é uma ligação direta ou - (CRaRb)t-, em que Ra, Rb e t são conforme definidos com a Fórmula (I). Em algumas formas de realização, t é um número de 1 ou 2. Em uma forma de realização preferida, L1 é uma ligação direta ou -(CRaRb)-, em que Ra e Rb são hidrogênio ou alquila C1-6, de preferência hidrogênio. Em uma forma de realização mais preferida, L1 é uma ligação direta.
[010] Em uma forma de realização, L2 é uma ligação direta, - (CRaRb)t-, -(CRaRb)t-1-(CRc=CRd)-(CRaRb)v-1-, -(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-, -O- ou -NRa-, em que Ra, Rb, Rc, t e v são conforme definidos com a Fórmula (I). Em algumas formas de realização, t ou v é um número de 1 a 4. Em uma forma de realização preferida, L2 é uma ligação direta, -(CRaRb)1-5-, -(CRaRb)1-3-(C≡C)-, - O- ou -NRa-, em que Ra, Rb e Rc, em cada ocorrência, são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)1-5-, - (CRaRb)1-3-(C≡C)- são substituídas com uma ou duas porções de O, S, SO, SO2, C(O) e NRa. Em uma forma de realização ainda preferida, L2 é uma ligação direta, -(CRaRb)1-5-, -(CRaRb)1-3-(C≡C)-, ou -NRa-, em que Ra, Rb e Rc, em cada ocorrência, são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)1-5-, -(CRaRb)-(C≡C)- são substituídas com um ou dois heteroátomos de O ou NRa, em que Ra é hidrogênio ou alquila C1-6, de preferência hidrogênio ou CH3. Em outra forma de realização, L2 é uma ligação direta, -CH2-, -O-, -NH-, , , , ou , em que *3 se refere à posição ligada ao anel A, **4 se refere à posição ligada ao anel fenila. Em uma forma de realização mais preferida, L2 é uma ligação direta.
[011] Em uma forma de realização preferida, L1 e L2 são ambas ligações diretas, ou L1 é -CH2- ou -CH2-CH2- e L2 é uma ligação direta.
[012] Em uma forma de realização, L3 é uma ligação direta, -
(CRaRb)t-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, ou -NRa-, em que Ra, Rb e t são conforme definidos com a Fórmula (I). De preferência, Ra e Rb são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6, e t é 1 ou 2. Em uma forma de realização preferida, L3 é -O-, -CH2-, uma ligação direta ou -C(O)-. Mais preferencialmente, L3 é –O-.
[013] Em uma forma de realização, R3 é heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a conforme definido com a Fórmula (I). De preferência, R3 é heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8.
[014] Em uma forma de realização, R3 é uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1- 8 ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio, ou -alquila C1-8. De preferência, R3 é tetrazolila, trizolila, pirazolila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, cada uma das quais opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio, ou -alquila C1-8.
[015] Em uma forma de realização, R3 é uma heteroarila bicíclica de 8 a 12 membros compreendendo 1 ou 2 ou 3 átomos de nitrogênio. De preferência, R3 é indolila, pirrolopiridinila ou pirazolopiridinila, cada uma das quais opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8. Mais preferencialmente, R3 é indol-4-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, pirazolo[4,3-b]piridin-1-ila.
[016] Em uma forma de realização, R3 é heteroarila tricíclica de 11 a 14 membros compreendendo 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 átomos de nitrogênio opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8. De preferência, R3 é pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridina-1(5i)-ila.
[017] Em uma forma de realização, L3 é –O-, e R3 é pirrolo[2,3- b]piridin-5-ila.
[018] Em uma forma de realização, L4 é -C(O)NRaSO2-, em que Ra é hidrogênio e alquila C1-6; é de preferência hidrogênio. Em uma forma de realização preferida, L4 é *-C(O)NRaSO2-**, em que Ra é hidrogênio e alquila C1- 6; é de preferência hidrogênio, em que * se refere à posição ligada ao anel C, e ** se refere à posição ligada ao anel D.
[019] Em uma forma de realização, R4 é -NO2, F, Cl, Br, ciano ou -SO2R4a, em que R4a é conforme definido com a Fórmula (I). Em uma forma de realização, R4 é -NO2, F, Cl, Br, ciano ou -SO2R4a, em que R4a é -alquila C1-8 opcionalmente substituída com halogênio, de preferência –CF3. Em uma forma de realização preferida, R4 é -NO2.
[020] Em uma forma de realização, o anel A é cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R2. De preferência, R2 é hidrogênio, halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br) ou alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituída com halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br).
[021] Em uma forma de realização preferida, o anel A é um anel fenila, que é 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.
[022] Em uma forma de realização preferida, o anel A é um anel cicloalquila que é cicloalquila C3-8. Em uma forma de realização mais preferida, o anel A é selecionado a partir de ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila. Especificamente, o anel A é 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2- ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,4- ciclohexileno, 1,2 -cicloheptileno, 1,3-cicloheptileno ou 1,4-cicloheptileno.
[023] Em uma forma de realização preferida, o anel A é cicloalquenila C3-8. De preferência, o anel A é ciclohexenila. Mais preferencialmente, o anel A é ciclohex-3-enila ou ciclohex-2-enila.
[024] Em uma forma de realização preferida, o anel A é heteroarila. De preferência, o anel A é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois ou três ou quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Especificamente, o anel A é piridina, pirazol, tiofeno ou pirimidina. De preferência, o anel A é um anel heteroarila bicíclico de 8 a 12 membros. Especificamente, o anel A é o grupo pirazolopirimidina (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidina), benzotiofeno (benzo[b]tiofeno) ou pirazolopiridina (por exemplo, pirazol[1,5-a]piridina).
[025] Em uma forma de realização preferida, o anel A é heterociclila. De preferência, o anel A é selecionado a partir de: a) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel; b) espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; c) heterociclila fundida de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; e d) heterociclila em ponte de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel.
[026] Em uma forma de realização mais preferida, o anel A é espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel. Especificamente, o anel A é mono-espiro-heterociclila de 4 membros/4 membros, 3 membros/5 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel.
Especificamente, o anel A é mono-espiro-heterociclila de 4 membros/4 membros ou 4 membros/6 membros compreendendo um nitrogênio como membro do anel.
Mais especificamente, o anel A é (7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila), (2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila), (8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila), (2-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila).
[027] Especificamente, o anel A é heterocíclico que é piperidina, pirrolidina e azetidina; 7-azaspiro[3.5]nonano, 2-azaspiro[3.5]nonano, 8- azabiciclo[3.2.1]octano; tetrahidrotienopiridina (por exemplo, 4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridina), tetrahidropirrolopirazina (por exemplo, 1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina), tetrahidropirrolopirazina (por exemplo, 1,2,3,4- tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirazina), hexa-hidroindolizina (por exemplo, 1,2,3,5,8,8a-hexa-hidroindolizina), di-hidropirrolotiazol (por exemplo, 5,6-di- hidro-4H- pirrolo[3,4-d]tiazol) ou isoindolina.
[028] Em uma forma de realização ainda preferida, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em:
, , , , , , , ,
, , , , , (7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-
diila), (2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (8-azabiciclo[3.2.1]octan-3,8-
diila), (3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila), (2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-
diila), (8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila), (2-azaspiro[4.5]decan-
2,8-diila), , , , , , , , ,
, , , , , , , ou , , , ,
, em que *1 se refere à posição ligada a L1 e **2 se refere à posição ligada a L2.
[029] Em uma forma de realização mais preferida, o anel A é: , , , , , , , , , , ou .
[030] Em uma forma de realização, o anel B é cicloalquila, cicloalquenila, arila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R1; - R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, arila, heteroarila, oxo, -CN ou -OR1a; em que a referida -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, arila ou heteroarila são, cada um, independentemente, opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes R1d, - R1a é hidrogênio ou -alquila C1-8, a referida -alquila C1-8 é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi ou -alquiloxi C1-8; - R1d, em cada ocorrência, é independentemente halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - CN, -ORBa, -SO2RBa, -CONRBaRBb, -NRBaRBb, -NRBaCORBb, ou -NRBaSO2RBb; em que as referidas -alquila C1-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente, opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes RBd; - RBa e RBb são, cada um, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8, cicloalquila ou arila, cada uma das referidas -alquila C1-8, cicloalquila ou arila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, -alquiloxi C1-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; e - RBd, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila ou arila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquinila C2-8 ou arila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, -alquiloxi C1-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila.
[031] Em uma forma de realização, cicloalquila como anel B é cicloalquila C3-8 monocíclica, de preferência ciclopentila ou ciclohexila, substituída com R1. Em uma forma de realização, R1 é um grupo arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com R1d que é cicloalquila C3-8 monocíclica.
[032] Em uma forma de realização, cicloalquenila como anel B é cicloalquenila C3-8 monocíclica, de preferência ciclopentenila ou ciclohexenila, substituída com um ou dois ou três R1. Em uma forma de realização, R1 é alquila C1-8 (por exemplo, alquila C1-6, de preferência metila), ou um grupo arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com R1d que é halogênio.
[033] Em uma forma de realização, heterociclila como o anel B é heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros, um espiro-heterociclila de 5 a 20 membros, uma heterociclila fundida de 5 a 20 membros ou uma heterociclila em ponte de 5 a 20 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R1.
[034] Em uma forma de realização, heterociclila monocíclica é uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel.
[035] Em uma forma de realização, a heterociclila monocíclica é uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel. Em uma forma de realização preferida, a heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel está ligada por C ou ligada por N. Em uma forma de realização ainda preferida, a heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel é saturada. Especificamente, a heterociclila saturada é uma heterociclila saturada ligada por N, incluindo, mas não limitada a aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin- 1-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila, e azocan-1-ila, de preferência pirrolidin-1-ila.
Especificamente, a heterociclila saturada é uma heterociclila saturada ligada por C, incluindo, mas não se limitando a aziridin-2-ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, azepan-2-ila, azepan-3-ila, azepan-4-ila, azocan-2-ila, azocan-3-ila, azocan-4- ila e azocan-5-ila. Em outra forma de realização ainda preferida, a heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel é insaturada. Em uma forma de realização ainda preferida, a heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel contém uma ligação dupla carbono-carbono.
Especificamente, a heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel é di-hidropirrolila, por exemplo, 2,3-di-hidro-1H-pirrolila e 2,5-di-hidro-1H-pirrolila, ou tetra-hidropiridinila.
[036] Em outra forma de realização, a heterociclila monocíclica é uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio e um heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel. Em uma forma de realização preferida, a heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio e um heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel está ligada por C ou ligada por N. Em uma forma de realização ainda preferida, a heterociclila monocíclica é saturada. Em uma forma de realização ainda preferida, a heterociclila monocíclica saturada está ligada por N. Em outra forma de realização ainda preferida, a heterociclila monocíclica saturada está ligada por C.
[037] Em uma forma de realização preferida, o anel B é pirrolidin- 1-ila substituído com 1 a 4 substituintes R1.
[038] Em uma forma de realização, R1 é um grupo fenila.
[039] Em uma forma de realização mais preferida, o anel B é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, piperidin-1-ila, azepan- 1-ila ou azocan-1-ila, de preferência pirrolidin-1-ila que é substituída com um grupo fenila na posição 2 e ainda opcionalmente substituída com 1 ou 2 ou 3 substituintes R1 no anel pirrolidinila, e o referido grupo fenila na posição 2 é opcionalmente substituído com R1d conforme definido com a Fórmula (I).
[040] Em um aspecto desta forma de realização, R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, arila, heteroarila, oxo, -CN, ou -OR1a; em que a referida -alquila C1-8, -alquenila C2-8, - alquinila C2-8, cicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R1d, em que R1a é hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila, e R1d é halogênio, -alquila C1-8 ou -ORBa, em que RBa é hidrogênio ou - alquila C1-8. Em outro aspecto, R1 é heteroarila, de preferência furanila, mais preferencialmente furan-3-ila. Em algumas formas de realização, R1 é substituído na posição 2 da heterociclila monocíclica.
[041] Em um aspecto desta forma de realização, R1d, quando substituído no grupo fenila na posição 2 do anel B (incluindo a aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila, ou azocan-1-ila, de preferência o grupo pirrolidin-1-ila), é independentemente halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -ORBa, -SO2RBa, -CONRBaRBb, -NO2, -NRBaRBb, -
NRBaCORBb ou -NRBaSO2RBb; em que a referida -alquila C1-8, -alquenila C2-8, - alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente, opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes RBd conforme definido com a Fórmula (I), de preferência 1 ou 2 substituintes RBd conforme definido com a Fórmula (I). Em outro aspecto, um R1d está na posição 2 do anel fenila na posição 2 do anel B.
[042] Em um aspecto, -alquila C1-8 como R1d é ainda opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes RBd, que é halogênio, fenila, cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-8, de preferência ciclopropila), heterociclila (por exemplo, piperazinila, piperidinila) opcionalmente substituída com alquila C1-6. Especificamente, R1d é -alquila C1-8 selecionada a partir de metila, etila, isopropila, propila, terc-butila e isobutila, opcionalmente substituída com RBd. Em outro aspecto, dois grupos metila estão na posição 2 do anel fenila na posição 2 do anel B.
[043] Em um aspecto, cicloalquila como R1d é ainda opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes RBd, que é halogênio, ciano, alquinila C2-8 (de preferência etinila) ou alquila C1-8 opcionalmente substituída com halogênio (de preferência CF3). Especificamente, R1d é cicloalquila C3-8 selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, opcionalmente substituída com RBd. Em outro aspecto, uma ciclopropila está na posição 2 do anel fenila na posição 2 do anel B.
[044] Em um aspecto, -alquenila C2-8 como R1d é prop-1-en-2-ila.
[045] Em um aspecto, -alquinila C2-8 como R1d é etinila.
[046] Em um aspecto, na definição de -ORBa como R1d, RBa é hidrogênio, alquila C1-8 (selecionada a partir de metila, etila, propila e isopropila), cicloalquila C3-8 (de preferência ciclopropila ou ciclohexila), arila (de preferência fenila), em que alquila C1-8, cicloalquila C3-8 e arila são, cada uma, independentemente substituídas com halogênio, heterociclila (de preferência heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros, mais preferencialmente morfolino), hidroxi ou –alcoxila C1-8 (de preferência metoxila).
[047] Em um aspecto, R1d é arila, que é fenila.
[048] Em um aspecto, R1d é heterociclo que é grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel, de preferência heterociclila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um átomo de oxigênio como membro do anel ou heterociclila monocíclica de 6 membros compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros do anel.
[049] Em um aspecto, R1d é heteroarila, de preferência tiofenila ou furanila.
[050] Em uma forma de realização, o anel B é pirrolidin-1-ila substituída com um grupo naftila, de preferência substituída com uma naftila na posição 2.
[051] Em uma forma de realização, o anel B é pirrolidin-1-ila substituída com um grupo heteroarila, de preferência substituída com um grupo heteroarila na posição 2. Em um aspecto, a referida heteroarila é uma heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. De preferência, a referida heteroarila é piridinila, furanila, tiofenila ou pirazolila. Em outro aspecto, a heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio ou cicloalquila C3-8 (de preferência ciclopropila).
[052] Em uma forma de realização, o anel B é pirrolidin-1-ila substituída com -alquila C1-8, -alquenila C2-8 ou -alquinila C2-8, de preferência substituída com -alquila C1-8, -alquenila C2-8 ou -alquinila C2-8 na posição 2, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8 ou -alquinila C2-8 é não substituída ou substituída com um grupo fenila, o referido grupo fenila é opcionalmente substituído com halogênio ou cicloalquila C3-8 (de preferência ciclopropila). Em um aspecto preferido, o anel B é pirrolidin-1-ila substituída com metila, etenila ou etinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um grupo fenila opcionalmente substituído como acima.
[053] Em uma forma de realização preferida, o anel B é pirrolidin- 1-ila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R1 conforme definido com a Fórmula (I).
[054] Em uma forma de realização preferida, é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
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[055] Em uma forma de realização preferida, o anel B é um grupo pirrolidin-1-ila 2-substituído, L1 é uma ligação direta, L2 é uma ligação direta, o anel A é um anel 1,4-fenileno ou espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel, de preferência espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois nitrogênios como membro do anel;
mais preferencialmente uma mono-espiro-heterociclila de 4 membros/4 membros, 3 membros/5 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel; mais preferencialmente o anel A é 7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 2-
azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila, 2-
azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, 8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila ou 2-
azaspiro[4.5]decan-2,8-diila.
Em uma forma de realização mais preferida, o anel
B é um grupo 2-(fenila substituída)pirrolidin-1-ila, L1 é uma ligação direta, L2 é uma ligação direta, o anel A é um anel 1,4-fenileno, ou espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel, de preferência espiro-
heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois nitrogênios como membro do anel; mais preferencialmente uma mono-espiro-heterociclila de 4 membros/4 membros, 3 membros/5 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel;
mais preferencialmente o anel A é 7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 2-
azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila, 2-
azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, 8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila ou 2-
azaspiro[4.5]decan-2,8-diila.
Em uma forma de realização ainda mais preferida,
o anel B é um grupo 2-(fenila 2-substituída)pirrolidin-1-ila ou grupo 2-(fenila 3-
substituída)pirrolidin-1-ila, L1 é uma ligação direta, L2 é um ligação direta, o anel
A é um anel 1,4-fenileno ou 7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 2-
azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila, 2-
azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, 8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila ou 2- azaspiro[4.5]decan-2,8-diila, em que o grupo fenila na posição 2 da pirrolindin-1-
ila é substituído com 1 a 4 substituintes R1d conforme definido com a Fórmula (I).
Em uma forma de realização preferencial alternativa, o anel B é um grupo 2- (fenila 2-substituída)pirrolidin-1-ila ou grupo 2-(fenila 3-substituída)pirrolidin-1- ila, L1 é uma ligação direta, o anel A é um anel 1,4-ciclohexileno ou 1,4-ciclohex- 3-enila ou 1,4-ciclohex-2-enila ou 1,4-ciclohex-1-enila ou 7-azaspiro[3.5]nonan- 2,7-diila, 2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila, 2- azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, 8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila, ou 2- azaspiro[4.5]decan-2,8-diila, L2 é uma ligação direta, em que o grupo fenila na posição 2 da pirrolindin-1-ila é substituído com 1 a 4 substituintes R1d conforme definido com a Fórmula (I). Em uma forma de realização, um substituinte R1d é substituído na posição 2 do grupo fenila na posição 2 da pirrolindin-1-ila.
[056] Em uma forma de realização, m é 1.
[057] Em uma forma de realização, L5 é uma ligação direta, - (CRaRb)t- ou -NRa-, em que t é um número de 1 a 7, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)t- são não substituídas ou substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O e NRa, em que Ra e Rb são conforme definidos com a Fórmula (I).
[058] Em uma forma de realização preferida, L5 é uma ligação direta, -(CRaRb)1-4-, -O-(CRaRb)1-3-, -NH-(CRaRb)1-3, ou -NH-, em que Ra e Rb são conforme definidos com a Fórmula (I) de modo que a porção -L5-CyC é CyC, - (CRaRb)1-4-CyC, -O-(CRaRb)1-3-CyC, -NH-(CRaRb)1-3-CyC ou -NH-CyC, respectivamente. Mais preferencialmente, L5 é uma ligação direta, -(CH2)1-4-, -O- (CH2)1-3-, -NH-(CRaRb)-(CH2)2-, ou -NH-, em que Ra é hidrogênio e Rb é alquila C1-8 opcionalmente substituída com fenil-S- de modo que a porção -L5-CyC é CyC, -(CH2)1-4-CyC, -O-(CH2)1-3-CyC, -NH-(CRaRb)-(CH2)2-CyC, ou -NH-CyC, respectivamente. Mais preferencialmente, L5 é uma ligação direta, -CH2-, -O- CH2-, -NH-CH2- ou -NH- de modo que a porção -L5-CyC é CyC, -CH2-CyC, -O- CH2-CyC, -NH-CH2-CyC ou -NH-CyC, respectivamente.
[059] Em uma forma de realização, CyC é cicloalquila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a; - R5a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -OR5b, -NR5bR5c, -COR5b, -SO2R5b, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila ou heterociclila, cada uma das referidas -alquila C1-8, e heterociclila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e que é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, -OR5f, -alquila C1-8, cicloalquila ou heterociclila; - em que R5b e R5c são, cada um, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8 ou heterociclila, a referida -alquila C1-8 é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e que é hidrogênio, -NR5fR5g ou cicloalquila; - R5f e R5g são, cada um, independentemente, hidrogênio ou - alquila C1-8; - ou, dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formam um anel benzo, o referido anel é opcionalmente substituído com heteroarila.
[060] Em uma forma de realização, CyC é cicloalquila selecionada a partir de cicloalquila C3-8 monocíclica ou cicloalquila em ponte: ( ), cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a, de preferência, CyC é ciclopentila ou ciclohexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a.
[061] Em uma forma de realização, CyC é heterociclila selecionada a partir de: a) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel; b) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio como membros do anel; e c) espiro-heterociclila de 5 a 20 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; e - cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R5a.
[062] Em uma forma de realização preferida, CyC é grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel. Mais preferencialmente, CyC é selecionado a partir de oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila e piperdinila. Ainda mais preferencialmente, CyC é selecionado a partir de oxetan-2-ila, oxetan-3-ila, tetra- hidrofuran-4-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-2- ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperdin-4-ila, piperdin-2-ila e piperdin-3-ila.
[063] Em uma forma de realização preferida, CyC é um grupo de heterociclila monocíclica de 6 membros contendo dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio como membros do anel. Mais preferencialmente, CyC é dioxanila, morfolino, morfolinila ou piperzinila. Ainda mais preferencialmente 1,3-dioxan-2-ila, 1,3-dioxan-4-ila, 1,4-dioxan-2-ila, morfolin-1-ila, morfolin-2-ila ou morfolin-3-ila.
[064] Em uma forma de realização preferida, CyC é mono-espiro- heterociclila de 4 membros/4 membros, 3 membros/5 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel. Mais preferencialmente, CyC é (7-oxa-2-
azaspiro[3.5]nonan-2-ila) ou (2-oxaspiro[3.5]nonan-7-ila).
[065] Em uma forma de realização preferida, R5a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, - OR5b, -NR5bR5c, -COR5b, -SO2R5b, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila C3-8 monocíclica ou grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel, cada um dos referidos -alquila C1-8 e grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R5e. De preferência, cicloalquila como R5a é cicloalquila C3-6; mais preferencialmente ciclopropila. De preferência, heterociclila como R5a é grupos de heterociclila de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel. Mais preferencialmente, heterociclila como R5a é oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperzinila ou morfolinila. Ainda mais preferencialmente, heterociclila como R5a é oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, ou morfin-4-ila.
[066] Em uma forma de realização, heterociclila como R5e é um grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel. De preferência, heterociclila como R5e é tetra- hidro-piran-4-ila.
[067] Em uma forma de realização, R5a é -NR5bR5c, em que R5b é hidrogênio e R5c é heterociclila. Em uma forma de realização mais preferida, R5a é -NR5bR5c, em que R5b é hidrogênio e R5c é tetra-hidro-piran-4-ila. Em uma forma de realização, R5a é -NR5bR5c, em que R5b e R5c são, cada um, independentemente, hidrogênio ou –alquila C1-6 substituída com cicloalquila, de preferência –alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-8 monocíclica.
[068] Em uma forma de realização, R5a é -OR5b ou -SO2R5b, em que R5b é hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila.
[069] Em uma forma de realização, R5a é -COR5b, em que R5b é hidrogênio ou alquila C1-8 opcionalmente substituída com -NR5fR5g, em que R5f e R5g são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila.
[070] Em uma forma de realização, dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formam indazolila que é substituída com tetra-hidropiranila.
[071] Em uma forma de realização preferida, -L5-CyC é selecionado a partir do grupo que consiste em:
NH NH NH O H H O O O N N N O N N O N O , F , , , , , HO , NH O NH O O O O OH O O OH OH H , , O , O , , , NH NH O NH NH O N O NH N N O HN N , , , , , O , NH O N NH O O O O O NH N O O N O N O , , , , , O , NH NH O O NH NH O F OH N O N HN O , , , O , NH , , NH O NH O NH NH O N O NH N N O O N O , F , , O , F , , N NH NH F NH O F O F N N N NH N N O N O , , O , F , O , O , NH N NH N NH O O N NH NH NH O OH O , O , OH , , HN , HN , , NH NH NH NH NH NH O NH N F N N N NH NH N N O , O , O , , HN , O , O , O , NH NH O NH NH O O N NH N N N N O N O NH OH O S O S F N N , , F , , O , , F , NH NH NH N NH O F O O F F N N N N N , F , O , OH , , , NH S NH S O O NH S N N N N N , O , , O , ， , , , , , , , , , , , , , , .
[072] Também é revelado aqui um composto de Fórmula (II): (II)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, - em que: - o anel A é um anel fenila, que é 1,4-fenileno; ou espiro- heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes R2; - R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio ou -alquila C1-8 opcionalmente substituída com halogênio; - o anel B é uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel ou uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio e um heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel, o referido anel está ligado por N; e - R1, R5 e m são definidos com a Fórmula (I).
[073] O composto de Fórmula (II) corresponde ao composto de Fórmula (I), em que; - L1 e L2 são, cada um, independentemente uma ligação direta, e L4 é -C(O)NHSO2-; - L3 é –O-, e R3 é pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila; e - R4 é -NO2.
[074] Em algumas formas de realização, o anel A é 1,4-fenileno.
Em algumas formas de realização, o anel A é espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; de preferência o anel A é mono-espiro-heterociclila de 4 membros/4 membros, 3 membros/5 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel; mais preferencialmente o anel A é (7- azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (3- azaspiro[5.5]undecan-3,9- diila), (2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, em que *1 se refere à posição ligada ao anel pirrolidinila, e **2 se refere à posição ligada ao anel fenila.
[075] Em alguma forma de realização, o anel B é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila ou azocan-1-ila, de preferência pirrolidin-1-ila, que é substituída com um grupo fenila na posição 2 e ainda opcionalmente substituída com 1 ou 2 ou 3 substituintes R1 no anel pirrolidinila, e o referido grupo fenila na posição 2 (isto é, posição orto) é opcionalmente substituído com R1d conforme definido com a Fórmula (I).
[076] Quando o anel B é pirrolidin-1-ila, que é substituída com um grupo fenila na posição 2, e o referido grupo fenila na posição 2 (isto é, posição orto) é opcionalmente substituído com R1d conforme definido com a Fórmula (I), o composto tem a seguinte fórmula (III):
(III).
[077] Em uma forma de realização para a fórmula (III), o anel A é: , (7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (2-azaspiro[3.5]nonan-2,7- diila), (3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila), (2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, em que *1 se refere à posição ligada ao anel pirrolidinila, e **2 se refere à posição ligada ao anel fenila para que o composto de fórmula (III) possa ser representado pelas seguintes fórmulas de subgênero (III-A), (III-B), (III-C), (III-D) ou (III-E):
(III-A) (III-B), (III-C), (III-D) (III-E) em que as variáveis R1d, R2, R5 e m são definidas com a Fórmula (I).
[078] Em algumas formas de realização para as fórmulas de subgênero (II), (III), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D) ou (III-E), em que R2 é hidrogênio.
[079] Em algumas formas de realização para as fórmulas de subgênero (II), (III), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D) ou (III-E), R1d é definido com a Fórmula (I). De preferência, R1d, quando substituído no grupo fenila na posição 2 do anel B (incluindo a aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila, ou azocan-1-ila, de preferência o grupo pirrolidin-1- ila), é independentemente halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -ORBa, -SO2RBa, -CONRBaRBb, - NO2, -NRBaRBb, -NRBaCORBb ou -NRBaSO2RBb; em que a referida -alquila C1-8, - alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes RBd conforme definido com a Fórmula (I), de preferência 1 ou 2 substituintes RBd conforme definido com a Fórmula (I). Em outro aspecto, um R1d está na posição 2 do anel fenila na posição 2 do anel B.
[080] Em algumas formas de realização preferidas para as fórmulas de subgênero (II), (III), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D) ou (III-E), R1d é metila, etila, isopropila, propila ou metoximetila, ou duas metilas na posição do anel fenila; ou propenila; ou ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; ou etoxi ou isopropoxi; ou amino ou dimetilamino.
[081] Em algumas formas de realização preferidas para as fórmulas de subgênero (III), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D) ou (III-E), a porção 2- (fenila 2-substituída)pirrolidin-1-ila como anel B é selecionada a partir do grupo que consiste em: , , , , , , ; , , , , , , , , , , , , ; , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ; , , , ; ; , , , , , , , ,
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[082] Em algumas formas de realização preferidas para as fórmulas de subgênero (II), (III), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D) ou (III-E), m é 1; e L5 é uma ligação direta, -(CRaRb)t- ou -NRa-, em que t é um número de 1 a 7, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)t- são não substituídas ou substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O e NRa, em que Ra e Rb são conforme definidos com a Fórmula (I).
[083] Em uma forma de realização preferida, L5 é uma ligação direta, -(CRaRb)1-4-, -O-(CRaRb)1-3-, -NH-(CRaRb)1-3, ou -NH-, em que Ra e Rb são conforme definidos com a Fórmula (I) de modo que a porção -L5-CyC é CyC, - (CRaRb)1-4-CyC, -O-(CRaRb)1-3-CyC, -NH-(CRaRb)1-3-CyC ou -NH-CyC, respectivamente. Mais preferencialmente, L5 é uma ligação direta, -(CH2)1-4-, -O- (CH2)1-3-, -NH-(CRaRb)-(CH2)2-, ou -NH-, em que Ra é hidrogênio e Rb é alquila C1-8 opcionalmente substituída com fenil-S- de modo que a porção -L5-CyC é CyC, -(CH2)1-4-CyC, -O-(CH2)1-3-CyC, -NH-(CRaRb)-(CH2)2-CyC, ou -NH-CyC, respectivamente. Mais preferencialmente, L5 é uma ligação direta, -CH2-, -O- CH2-, -NH-CH2- ou -NH- de modo que a porção -L5-CyC é CyC, -CH2-CyC, -O- CH2-CyC, -NH-CH2-CyC ou -NH-CyC, respectivamente.
[084] Em uma forma de realização, CyC é cicloalquila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a; R5a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -OR5b, -NR5bR5c, -COR5b, -SO2R5b, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila ou heterociclila, cada uma das referidas -alquila C1-8, e heterociclila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e que é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, -OR5f, -alquila C1-8, cicloalquila ou heterociclila; em que R5b e R5c são, cada um, independentemente, hidrogênio, - alquila C1-8 ou heterociclila, a referida -alquila C1-8 é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e que é hidrogênio, -NR5fR5g ou cicloalquila; R5f e R5g são, cada um, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8; ou, dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formam um anel benzo, o referido anel é opcionalmente substituído com heteroarila.
[085] Em uma forma de realização, CyC é cicloalquila selecionada a partir de cicloalquila C3-8 monocíclica ou cicloalquila em ponte: ( ), cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a, de preferência, CyC é ciclopentila ou ciclohexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a.
[086] Em uma forma de realização, CyC é heterociclila selecionada a partir de: a) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel; b) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio como membros do anel; e c) espiro-heterociclila de 5 a 20 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; e - cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R5a.
[087] Em uma forma de realização preferida, CyC é grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel. Mais preferencialmente, CyC é selecionado a partir de oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila e piperdinila. Ainda mais preferencialmente, CyC é selecionado a partir de oxetan-2-ila, oxetan-3-ila, tetra- hidrofuran-4-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-2- ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperdin-4-ila, piperdin-2-ila e piperdin-3-ila.
[088] Em uma forma de realização preferida, CyC é um grupo de heterociclila monocíclica de 6 membros contendo dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio como membros do anel. Mais preferencialmente, CyC é dioxanila, morfolino, morfolinila ou piperzinila. Ainda mais preferencialmente 1,3-dioxan-2-ila, 1,3-dioxan-4-ila, 1,4-dioxan-2-ila, morfolin-1-ila, morfolin-2-ila ou morfolin-3-ila.
[089] Em uma forma de realização preferida, CyC é mono-espiro- heterociclila de 4 membros/4 membros, 3 membros/5 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel. Mais preferencialmente, CyC é (7-oxa-2- azaspiro[3.5]nonan-2-ila) ou (2-oxaspiro[3.5]nonan-7-ila).
[090] Em uma forma de realização preferida, R5a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, - OR5b, -NR5bR5c, -COR5b, -SO2R5b, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila C3-8 monocíclica ou grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel, cada um dos referidos -alquila C1-8 e grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R5e. De preferência, cicloalquila como R5a é cicloalquila C3-6; mais preferencialmente ciclopropila. De preferência,
heterociclila como R5a é grupos de heterociclila de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel. Mais preferencialmente, heterociclila como R5a é oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperzinila ou morfolinila. Ainda mais preferencialmente, heterociclila como R5a é oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, ou morfin-4-ila.
[091] Em uma forma de realização, heterociclila como R5e é um grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel. De preferência, heterociclila como R5e é tetra- hidro-piran-4-ila.
[092] Em uma forma de realização, R5a é -NR5bR5c, em que R5b é hidrogênio e R5c é heterociclila. Em uma forma de realização mais preferida, R5a é -NR5bR5c, em que R5b é hidrogênio e R5c é tetra-hidro-piran-4-ila. Em uma forma de realização, R5a é -NR5bR5c, em que R5b e R5c são, cada um, independentemente, hidrogênio ou –alquila C1-6 substituída com cicloalquila, de preferência –alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-8 monocíclica.
[093] Em uma forma de realização, R5a é -OR5b ou -SO2R5b, em que R5b é hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila.
[094] Em uma forma de realização, R5a é -COR5b, em que R5b é hidrogênio ou alquila C1-8 opcionalmente substituída com -NR5fR5g, em que R5f e R5g são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila.
[095] Em uma forma de realização, dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formam indazolila que é substituída com tetra-hidropiranila.
[096] Em alguma forma de realização, m é 1 e R5 é -L5-CyC selecionado a partir do grupo que consiste em:
NH NH NH O H H O O O N N N O N N O N O , F , , , , , HO , NH O NH O O O O OH O O OH OH H , , O , O , , , NH NH O NH NH O N O NH N N O N , , HN , , , O , NH O N NH O O O O O NH N O O N O N O , , , , , O , NH NH O O NH NH O F OH N O N HN O , , , O , NH , , NH O NH O NH NH O N O NH N O F N O O N O N O , F , , O , F , , NH N N NH NH F NH N O F N N N NH N NH N O , , O , F , O , O , O , O , NH NH NH N F NH O O N NH NH O N OH OH O , , HN , HN , , , O , NH NH NH NH NH NH O NH N N N N NH N NH N O N O , , HN , O , O , O , N , , NH O NH NH O O N NH N N N O OH N NH O F F O S O S F N F , , O , , F , , F , NH S NH NH NH O O O F O N N N N N N N O , OH , , , , O , NH S NH S N N , O , ， , ,
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[097] Em uma forma de realização preferida, m é 1 e R5 é: ， ， , .
[098] Em alguma forma de realização, o átomo de carbono na posição 2 do anel pirrolidinila, ao qual o anel fenila nas fórmulas de subgênero (III), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D) ou (III-E) está ligado, é de configuração (S).
[099] Em alguma forma de realização, o composto de Fórmula (I) tem a Fórmula (IV): (IV), em que as variáveis R1, R1d, R5 e m são definidas com a Fórmula (I).
[0100] Em alguma forma de realização, o átomo de carbono na posição 2 do anel piperazinila, ao qual o anel fenila na fórmula de subgênero (IV) está ligado, tem configuração (S) ou (R).
[0101] Os inventores do presente pedido verificaram que os compostos de Fórmula (III), incluindo fórmulas de subgênero (III-A), (III-B), (III- C), (III-D) ou (III-E), e fórmula (IV) são mais potentes e altamente seletivos devido à combinação ótima da porção espiro ou fenileno e substituição de um grupo fenila na posição da heterociclila ligada por nitrogênio (em particular a porção 2- (fenila 2-substituída)pirrolidina-1-ila para a Fórmula (III) e 2-(fenila 2-substituída) piperazin-1-ila para a Fórmula (IV)) dos compostos aqui revelados.
[0102] São revelados aqui compostos intermediários selecionados a partir de um composto selecionado a partir de: , R é alquila C1-12, ou R é alquila C1-12.
[0103] É revelado aqui um método para tratar doenças apoptóticas desreguladas, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto aqui revelado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo. Em uma forma de realização, a doença apoptótica desregulada é câncer, tal como câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, doenças linfóides malignas de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielóide, mieloma, câncer oral, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de baço, publicado em WO 2005049593 e WO 2005049594.
[0104] Em uma forma de realização, a doença apoptótica desregulada é uma doença autoimune, tal como Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES).
[0105] É revelada aqui uma composição farmacêutica que compreende o composto aqui revelado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[0106] Os termos a seguir têm os significados indicados ao longo do relatório descritivo.
[0107] Tal como aqui utilizado, incluindo as reivindicações anexas, as formas singulares de palavras, tais como “um”, “uma” e “o/a”, incluem as suas referências plurais correspondentes, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0108] O termo “ou” é usado para significar, e é usado de forma intercambiável com, o termo “e/ou”, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0109] O termo “alquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos saturados lineares e ramificados compreendendo de 1 a 18, tal como de 1 a 12, adicionalmente tal como de 1 a 10, mais adicionalmente tal como de 1 a 8, ou de 1 a 6, ou de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, alquila C1-6) incluem, mas não se limitam a, grupos metila, etila, 1-propila ou n-propila (“n-Pr”), 2-propila ou isopropila (“i-Pr”), 1-butila ou n-butila (“n-Bu”), 2-metil-1-propila ou isobutila (“i-Bu”), 1-metilpropila ou s-butila (“s-Bu”),
1,1-dimetiletila ou t-butila (“t-Bu”), 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-1-butila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2- metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3- pentila, 2,3-dimetil-2-butila e 3,3-dimetil-2-butila. O grupo alquila pode ser opcionalmente enriquecido em deutério, por exemplo, -CD3, -CD2CD3 e semelhantes.
[0110] O termo “halogênio” refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I).
[0111] O termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais hidrogênio é/são substituídos por um ou mais átomos de halogênio, tais como flúor, cloro, bromo e iodo. Exemplos de haloalquila incluem haloalquila C1-8, haloalquila C1-6 ou haloalquila C1-4, mas não se limitam a - CF3, -CH2Cl, - CH2CF3, -CCl2, CF3 e semelhantes.
[0112] O termo “alquenila” refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados compreendendo pelo menos uma ligação dupla C=C e de 2 a 18, tal como de 2 a 8, adicionalmente tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquenila, por exemplo, alquenila C2-6, incluem, mas não se limitam a grupos etenila ou vinila, prop-1-enila, prop-2-enila, 2-metilprop-1-enila, but-1-enila, but- 2-enila, but-3-enila, buta-1,3-dienila, 2-metilbuta-1,3-dienila, hex-1-enila, hex-2- enila, hex-3-enila, hex-4-enila e hexa-1,3-dienila.
[0113] O termo “alquinila” refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupo hidrocarboneto linear e ramificado, compreendendo pelo menos uma ligação tripla C≡C e de 2 a 18, tal como 2 a 8, adicionalmente tal como 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquinila, por exemplo, alquinila C2-6, incluem, mas não se limitam a grupos etinila, 1- propinila, 2-propinila (propargila), 1-butinila, 2-butinila e 3-butinila.
[0114] O termo “alquiloxi” ou “alcoxi” refere-se a um grupo alquila,
conforme definido acima, ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio. Exemplos de um alquiloxi, por exemplo, alquiloxi C1-6 ou alquiloxi C1-4 incluem, mas não se limitam a, metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, pentoxi e hexoxi e semelhantes.
[0115] O termo “cicloalquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados, compreendendo grupos monocíclicos e policíclicos (por exemplo, bicíclicos e tricíclicos) incluindo cicloalquila fundida, em ponte ou espiro-cicloalquila.
[0116] Por exemplo, o grupo cicloalquila pode compreender de 3 a 12, tal como de 3 a 10, adicionalmente tal como de 3 a 8, adicionalmente tal como de 3 a 6, 3 a 5 ou 3 a 4 átomos de carbono. Ainda, por exemplo, o grupo cicloalquila pode ser selecionado a partir do grupo monocíclico compreendendo de 3 a 12, tal como de 3 a 10, adicionalmente, tal como 3 a 8, 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo cicloalquila monocíclico incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila e ciclododecila. Em particular, os exemplos do grupo cicloalquila monocíclico saturado, por exemplo, cicloalquila C3-8, incluem, mas não se limitam a grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila. Em uma forma de realização preferida, a cicloalquila é um anel monocíclico compreendendo de 3 a 6 átomos de carbono (abreviado como cicloalquila C3-6), incluindo, mas não se limitando a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Exemplos de grupos cicloalquila bicíclicos incluem aqueles com 7 a 12 átomos de anel dispostos como um anel bicíclico fundido selecionado a partir de sistemas de anéis de [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6, 6], ou como um anel bicíclico em ponte selecionado a partir de biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Outros exemplos de grupos cicloalquila bicíclicos incluem aqueles dispostos como um anel bicíclico selecionado a partir de sistemas de anéis de [5,6] e [6,6], tais como e em que as linhas onduladas indicam os pontos de fixação. O anel pode ser saturado ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é, parcialmente insaturado), mas não é totalmente conjugado e é não aromático, como aromático é definido neste documento.
[0117] O termo “espiro-cicloalquila” refere-se a uma estrutura cíclica que contém átomos de carbono e é formada por pelo menos dois anéis que compartilham um átomo. O termo “espiro-cicloalquila de 7 a 10 membros” refere-se a uma estrutura cíclica que contém 7 a 10 átomos de carbono e é formada por pelo menos dois anéis que compartilham um átomo.
[0118] O termo “cicloalquila fundida” refere-se a um anel fundido que contém átomos de carbono e é formado por dois ou mais anéis compartilhando dois átomos adjacentes. O termo “cicloalquila fundida de 4 a 10 membros” refere-se a um anel fundido que contém 4 a 10 átomos de carbono no anel e é formado por dois ou mais anéis compartilhando dois átomos adjacentes.
[0119] Os exemplos incluem, mas não estão limitados a biciclo[1.1.0]butila, biciclo[2.1.0]pentila, biciclo[3.1.0]hexila, biciclo[4.1.0]heptila, biciclo[3.3.0]octila, biciclo[4.2.0]octila, decalina, bem como benzo cicloalquila de 3 a 8 membros, benzo cicloalquenila C4-6, 2,3-dihidro-1H-indenila, 1H-indenila, 1,2,3,4-tetralila, 1,4-di-hidronaftila etc. As formas de realização preferidas são ciclila fundida de 8 a 9 membros, que se refere a estruturas cíclicas contendo 8 a 9 átomos de anel nos exemplos anteriores.
[0120] O termo “cicloalquila em ponte” refere-se a uma estrutura cíclica que contém átomos de carbono e é formada por dois anéis que compartilham dois átomos que não são adjacentes um ao outro. O termo “cicloalquila em ponte de 7 a 10 membros” refere-se a uma estrutura cíclica que contém 7 a 12 átomos de carbono e é formada por dois anéis que compartilham dois átomos que não são adjacentes um ao outro.
[0121] O termo “cicloalquenila” refere-se a grupos alquila cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono com anéis simples ou múltiplos e tendo pelo menos uma ligação dupla e, de preferência, de 1 a 2 ligações duplas.
Em uma forma de realização, o cicloalquenila é ciclopentenila ou ciclohexenila, de preferência ciclohexenila.
[0122] O termo “cicloalquinila” refere-se a grupos cicloalquila não aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono com anéis simples ou múltiplos e tendo pelo menos uma ligação tripla.
[0123] O termo “arila” usado sozinho ou em combinação com outros termos refere-se a um grupo selecionado a partir de: a) anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, fenila; b) sistemas de anéis bicíclicos, tais como sistemas de anéis bicíclicos de 7 a 12 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftila e indanila; e c) sistemas de anéis tricíclicos, tais como sistemas de anéis tricíclicos de 10 a 15 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluorenila.
[0124] Os termos “anel de hidrocarboneto aromático” e “arila” são usados intercambiáveis ao longo da divulgação neste documento. Em algumas formas de realização, um anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico tem 5 a 10 átomos de carbono formadores de anel (isto é, arila C5-10).
Exemplos de um anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico incluem, mas não se limitam a, fenila, naft-1-ila, naft-2-ila, antracenila, fenantrenila e semelhantes. Em algumas formas de realização, o anel de hidrocarboneto aromático é um anel naftaleno (naft-1-ila ou naft-2-ila) ou anel fenila. Em algumas formas de realização, o anel de hidrocarboneto aromático é um anel fenila.
[0125] O termo “heteroarila” refere-se a um grupo selecionado a partir de: a) anéis monocíclicos aromáticos de 5, 6 ou 7 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas formas de realização, de 1 a 3, em algumas formas de realização, de 1 a 2, heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O), com os átomos remanescentes do anel sendo carbono; b) anéis bicíclicos de 8 a 12 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas formas de realização, de 1 a 3, ou, em outras formas de realização, 1 ou 2, heteroátomos, selecionados a partir de N, O, e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; e c) anéis tricíclicos de 11 a 14 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de 1 a 4, ou em algumas formas de realização, de 1 a 3, ou, em outras formas de realização, 1 ou 2, heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático.
[0126] Quando o número total de átomos S e O no grupo heteroarila excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Em algumas formas de realização, o número total de átomos S e O no grupo heteroarila não é maior que 2. Em algumas formas de realização, o número total de átomos S e O no heterociclo aromático não é maior que 1. Quando o grupo heteroarila contém mais do que um membro de anel de heteroátomo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Os átomos de nitrogênio no(s) anel(éis) do grupo heteroarila podem ser oxidados para formar N-óxidos. O termo “heteroarila ligada por C”, tal como aqui utilizado, significa que o grupo heteroarila está conectado à molécula central por uma ligação de um átomo de C do anel heteroarila.
[0127] Os termos “anel heterocíclico aromático” e “heteroarila” são usados de forma intercambiável ao longo da divulgação neste documento. Em algumas formas de realização, um anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico tem 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros formadores de anel com 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O) e os membros restantes do anel sendo carbono. Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico é um anel monocíclico ou bicíclico que compreende 1 ou 2 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O). Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico é um anel heteroarila de 5 a 6 membros, que é monocíclico e que tem 1 ou 2 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O) Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico é um anel heteroarila de 8 a 10 membros, que é bicíclico e que tem 1 ou 2 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio.
[0128] Exemplos do grupo heteroarila ou do anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico incluem, mas não estão limitados a, (conforme numerado a partir da posição de ligação com prioridade atribuída 1) piridila (tal como 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila), cinolinila, pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5- pirimidinila, 2,4-imidazolila, imidazopiridinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila (tal como 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, ou 1,3,4- tiadiazolila), tetrazolila, tienila (tal como tien-2-ila, tien-3-ila), triazinila, benzotienila, furila ou furanila, benzofurila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, indolinila, oxadiazolila (tal como 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, ou 1,3,4-
oxadiazolila), ftalazinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, triazolila (tal como 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila, ou 1,3,4-triazolila), quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, pirrolopiridinila (tal como 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila), pirazolopiridinila (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila), benzofuranila, benzoxazolila (tal como benzo[d]oxazol-6-ila), pteridinila, purinila, 1-oxa-2,3-diazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, 1-oxa-2,5-diazolila, 1-oxa-3,4-diazolila, 1-tia-2,3-diazolila, 1-tia-2,4-diazolila, 1- tia-2,5-diazolila, 1-tia-3,4-diazolila, furazanila (como furazan-2-ila, furazan-3-ila), benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila, benzotiazolila (tal como benzo[d]tiazol-6- ila), indazolila (tal como 1H-indazol-5-ila) e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina.
[0129] “Heterociclila”, “heterociclo” ou “heterocíclico” são intercambiáveis e referem-se a um grupo de heterociclila não aromática compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel, com os membros restantes do anel sendo carbono, incluindo anel monocíclico, fundido, em ponte e espiro, isto é, contendo heterociclila monocíclica, heterociclila em ponte, espiro-heterociclila e grupos heterocíclicos fundidos.
[0130] O termo “heterociclila monocíclica” refere-se a grupos monocíclicos em que pelo menos um membro do anel é um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em NH, O, S, SO ou SO2. Um heterociclo pode ser saturado ou parcialmente saturado.
[0131] Grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros exemplificativos incluem, mas não se limitam a, (conforme numerado a partir da posição de ligação com prioridade atribuída 1) pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila, pirazolidin-2-ila, pirazolidin-3- ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, 2,5-piperazinila, piranila, morfolinila, morfolino, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, oxiranila, aziridin-1- ila, aziridin-2-ila, azocan-1-ila, azocan-2-ila, azocan-3-ila, azocan -4-ila, azocan-
5-ila, tiiranila, azetidin-1-ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, oxetanila, tietanila, 1,2- ditietanila, 1,3-ditietanila, dihidropiridinila, tetrahidropiridinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, homopiperidinila, azepan-1-ila, azepan- 2-ila, azepan-3-ila, azepan-4-ila, oxepanila, tiepanila, 1,4-oxatianila, 1,4- dioxepanila, 1,4-oxatiepanila, 1,4-oxaazepanila, 1,4-ditiepanila, 1,4-tiazepanila e 1,4-diazepanila, 1,4-ditianila, 1,4-azathianila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, di-hidrotienila, di-hidropiranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotienila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3- pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, pirazolidinila, ditianila, ditiolanila, pirazolidinila, imidazolinila, pirimidinonila ou 1,1-dioxo-tiomorfolinila.
[0132] O termo “espiro-heterociclila” ou “hetero-espirociclila” refere- se a uma heterociclila policíclica de 5 a 20 membros com anéis conectados através de um átomo de carbono comum (chamado de átomo espiro), compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel, com os membros restantes do anel sendo carbono. Um ou mais anéis de um grupo espiro-heterociclila podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado. De preferência, uma espiro-heterociclila tem 6 a 14 membros e, mais preferencialmente, 7 a 10 membros. De acordo com o número de átomos espiro comuns, uma espiro- heterociclila é dividida em mono-espiro-heterociclila, di-espiro-heterociclila ou poli-espiro-heterociclila e, de preferência, refere-se a mono-espiro-heterociclila ou di-espiro-heterociclila e, mais preferencialmente, mono-espiro-heterociclila de 4 membros/4 membros, 3 membros/5 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Exemplos representativos de espiro-heterociclilas incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos: 2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-pirrolidina] (por exemplo,
2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-pirrolidina]-1’-ila), 1,3-dihidroespiro[indeno-2,2'- pirrolidina] (por exemplo, 1,3-dihidroespiro[indeno-2,2'-pirrolidina]-1'-ila), azaspiro[2,4]heptano (por exemplo, 5-azaspiro[2.4]heptano-5-ila), azaspiro [3.4]octano (por exemplo, 6-azaspiro[3.4]octano-6-ila), 2-oxa-6-azaspiro [3.4]octano (por exemplo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octano-6-ila), azaspiro [3.4]octano (por exemplo, 6-azaspiro[3.4]octan-6-ila), azaspiro[3.4]octano (por exemplo, 6-azaspiro[3.4]octan-6-ila), 7-azaspiro[3.5]nonano (por exemplo, 7- azaspiro[3.5]nonan-7-ila), 2-azaspiro[3.5]nonano (por exemplo, 2-azaspiro [3.5]nonan-2-ila), 1,7-dioxaspiro[4.5]decano, 2-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonano (por exemplo, 2-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-ila), 7-oxa-espiro[3.5]nonila e 5-oxa- espiro[2.4]heptila.
[0133] O termo “grupo heterocíclico fundido” refere-se a um grupo de heterociclila policíclica de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos (átomos de carbono e carbono ou átomos de carbono e nitrogênio) com outro anel, compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel, com os membros restantes do anel sendo carbono. Um ou mais anéis de um grupo heterocíclico fundido podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema pi- elétron completamente conjugado. De preferência, uma heterociclila fundida tem 6 a 14 membros, e mais preferencialmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis membros, uma heterociclila fundida é dividida em heterociclila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, de preferência refere-se a heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica e, mais preferencialmente, heterociclila fundida bicíclica de 5 membros/ 5 membros ou 5 membros/ 6 membros.
Exemplos representativos de heterociclos fundidos incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos: octahidrociclopenta[c]pirrol (por exemplo, octa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-2-ila), octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrolila, octahidro-isoindolila,
isoindolinila (por exemplo, isoindolina-2-ila), octa-hidro-benzo[b][1,4]dioxina, di- hidrobenzofuranila, benzo[d][1,3]dioxolila.
[0134] O termo “heterociclila em ponte” refere-se a um grupo alquila heterocíclico policíclico de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel, com os membros restantes do anel sendo carbono. Um ou mais anéis de um grupo de heterociclila em ponte podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema pi- elétron completamente conjugado. De preferência, uma heterociclila em ponte tem 6 a 14 membros, e mais preferencialmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis membros, uma heterociclila em ponte é dividida em heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica e, de preferência, refere-se a heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica e, mais preferencialmente, heterociclila em ponte bicíclica ou tricíclica. Exemplos representativos de heterociclilas em ponte incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos: 2-azabiciclo[2.2.1]heptila, azabiciclo[3.1.0]hexila, 2- azabiciclo[2.2.2]octila e 2-azabiciclo[3.3.2]decila.
[0135] O anel heterociclila pode ser fundido ao anel arila, heteroarila ou cicloalquila, em que a estrutura do anel está conectada ao grupo heterocíclico parental.
[0136] “Heterociclila ligada por C”, conforme usado, refere-se a um grupo de heterociclila que está conectado à outra parte da molécula por uma ligação direta de um átomo de carbono do anel heterociclila.
[0137] “Heterociclila ligada por N”, conforme usado, refere-se a um grupo de heterociclila que está conectado à outra parte da molécula por uma ligação direta de um átomo de nitrogênio do anel heterociclila.
[0138] Os compostos aqui revelados podem conter um centro assimétrico e podem, portanto, existir como enantiômeros. “Enantiômeros” referem-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares não sobreponíveis um do outro. Onde os compostos revelados neste documento possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem existir adicionalmente como diastereômeros. Enantiômeros e diastereômeros se enquadram na classe mais ampla de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros possíveis como enantiômeros resolvidos substancialmente puros, misturas racêmicas dos mesmos, bem como misturas de diastereômeros devem ser incluídos. Todos os estereoisômeros dos compostos revelados neste documento e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis devem ser incluídos. A menos que especificamente mencionado de outra forma, a referência a um isômero se aplica a qualquer um dos isômeros possíveis. Sempre que a composição isomérica não é especificada, todos os isômeros possíveis são incluídos.
[0139] O termo “substancialmente puro”, tal como aqui utilizado, significa que o estereoisômero alvo contém não mais do que 35%, tal como não mais do que 30%, adicionalmente, tal como não mais do que 25%, ainda adicionalmente tal como não mais do que 20%, em peso de qualquer outro estereoisômero(s). Em algumas formas de realização, o termo “substancialmente puro” significa que o estereoisômero alvo contém não mais do que 10%, por exemplo, não mais do que 5%, tal como não mais do que 1%, em peso de qualquer outro estereoisômero(s).
[0140] Quando os compostos revelados neste documento contêm ligações duplas olefínicas, a menos que especificado de outra forma, tais ligações duplas devem incluir ambos os isômeros geométricos E e Z.
[0141] Quando os compostos aqui revelados contêm um grupo ciclohexila ou ciclobutila dissubstituído, os substituintes encontrados no anel ciclohexila ou ciclobutila podem adotar disposições cis e trans. A disposição cis significa que ambos os substituintes são encontrados no lado superior das 2 colocações de substituintes no carbono, enquanto trans significaria que eles estavam em lados opostos.
[0142] Pode ser vantajoso separar os produtos de reação uns dos outros e/ou dos materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados (doravante separados) até o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na arte. Normalmente, essas separações envolvem extração multifásica, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos, incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; exclusão por tamanho; troca iônica; métodos e aparelhos de cromatografia líquida de alta, média e baixa pressão; analítica de pequena escala; leito móvel simulado (“SMB”) e cromatografia preparativa de camada fina ou espessa, bem como técnicas de cromatografia de camada fina em pequena escala e flash. Um técnico no assunto irá aplicar técnicas com maior probabilidade de alcançar a separação desejada.
[0143] “Diastereômeros” refere-se a estereoisômeros de um composto com dois ou mais centros quirais, mas que não são imagens especulares um do outro. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico- químicas por métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[0144] Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero substancialmente puro, pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como a formação de diastereômeros usando agentes de resolução opticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. Nova York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, CH, et al.
“Chromatographic resolution of enantiomers: Seletive review.” J. Chromatogr., 113(3) (1975): p. 283-302). As misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos iônicos com compostos quirais e separação por cristalização fracionada ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quirais, separação dos diastereômeros e conversão em estereoisômeros puros e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Ver: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. Nova York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
[0145] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são proporcionais com uma relação benefício/ risco razoável. Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos revelados neste documento, ou separadamente por reação da função de base livre com um ácido orgânico adequado ou por reação do grupo ácido com uma base adequada.
[0146] Além disso, se um composto revelado neste documento for obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando uma solução do sal de ácido. Por outro lado, se o produto é uma base livre, um sal de adição, tal como um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para a preparação de sais de adição de ácido de compostos básicos. Os técnicos no assunto reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas sem experimentação indevida para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[0147] Conforme definido neste documento, “um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” inclui sais de pelo menos um composto de Fórmula (I) e sais dos estereoisômeros do composto de Fórmula (I), tais como sais de enantiômeros e/ou sais de diastereômeros.
[0148] Os termos “administração”, “administrando”, “tratando” e “tratamento”, neste documento, quando aplicados a um animal, humano, indivíduo experimental, célula, tecido, órgão ou fluido biológico, significam o contato de um agente exógeno farmacêutico, terapêutico, diagnóstico ou composição com o animal, humano, indivíduo, célula, tecido, órgão ou fluido biológico. O tratamento de uma célula envolve o contato de um reagente com a célula, bem como o contato de um reagente com um fluido, onde o fluido está em contato com a célula. O termo “administração” e “tratamento” também significa tratamentos in vitro e ex vivo, por exemplo, de uma célula, por um reagente, diagnóstico, composto de ligação ou por outra célula. O termo “indivíduo” aqui inclui qualquer organismo, de preferência um animal, mais preferencialmente um mamífero (por exemplo, rato, camundongo, cão, gato, coelho) e, mais preferencialmente, um humano.
[0149] O termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade do ingrediente ativo, tal como composto que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de uma doença, ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, é suficiente para produzir efeito desse tratamento para a doença, distúrbio ou sintoma. A “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar com o composto, a doença, distúrbio e/ou sintomas da doença ou distúrbio, gravidade da doença, distúrbio e/ou sintomas da doença ou distúrbio, a idade do indivíduo a ser tratado, e/ou o peso do indivíduo a ser tratado. Uma quantidade apropriada em qualquer caso pode ser evidente para os técnicos no assunto ou pode ser determinada por experiências de rotina. Em algumas formas de realização, “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um estereoisômero do mesmo e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo revelado neste documento eficaz para “tratar”, conforme definido acima, uma doença ou distúrbio em um indivíduo.
No caso de terapia de combinação, a “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade total dos objetos de combinação para o tratamento eficaz de uma doença, distúrbio ou condição.
[0150] A composição farmacêutica que compreende o composto aqui revelado pode ser administrada via administração oral, inalação, retal, parenteral ou tópica a um indivíduo em necessidade da mesma. Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser uma formulação sólida regular, tal como comprimidos, pó, grânulos, cápsulas e semelhantes, uma formulação líquida, tal como suspensão aquosa ou em óleo ou outra formulação líquida, tal como xarope, solução, suspensão ou semelhantes; para administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser solução, solução aquosa, concentrado de suspensão em óleo, pó liofilizado ou semelhantes. De preferência, a formulação da composição farmacêutica é selecionada a partir de comprimido, comprimido revestido, cápsula, supositório, spray nasal ou injeção, mais preferencialmente comprimido ou cápsula. A composição farmacêutica pode ser uma administração de unidade única com uma dosagem precisa. Além disso, a composição farmacêutica pode compreender ainda ingredientes ativos adicionais.
[0151] Todas as formulações da composição farmacêutica aqui revelada podem ser produzidas pelos métodos convencionais no campo farmacêutico. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser misturado com um ou mais excipientes, para fazer então a formulação desejada. O “excipiente farmaceuticamente aceitável” refere-se a carreadores farmacêuticos convencionais adequados para a formulação farmacêutica desejada, por exemplo: um diluente, um veículo, tal como água, vários solventes orgânicos etc., uma carga, tal como amido, sacarose etc., um ligante, tal como derivados de celulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona (PVP); um agente umectante como glicerol; um agente desintegrante, tal como agar, carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; um intensificador de absorção, tal como composto de amônio quaternário; um tensoativo tal como hexadecanol; um veículo de absorção, tal como caulim e argila de sabão (“soap clay”); um lubrificante, tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicol etc.
Além disso, a composição farmacêutica compreende ainda outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um agente descentralizado, um estabilizador, um espessante, um agente complexante, um agente tamponante, um intensificador de permeação, um polímero, aromáticos, um adoçante e um corante.
[0152] O termo “doença” se refere a qualquer doença, desconforto, indisposição, sintomas ou indicações e pode ser intercambiável com o termo “distúrbio” ou “condição”.
[0153] Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações a seguir, a menos que o contexto exija de outra forma, o termo “compreender”, e variações tais como “compreende” e “compreendendo” destinam-se a especificar a presença das características após isso, mas não excluem a presença ou adição de uma ou mais outras características. Quando usado aqui, o termo
“compreendendo” pode ser substituído pelo termo “contendo”, “incluindo” ou, às vezes, “possuindo”.
[0154] Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações a seguir, o termo “Cn-m” indica uma faixa que inclui os pontos finais, em que n e m são números inteiros e indicam o número de carbonos. Os exemplos incluem C1- 8, C1-6 e semelhantes.
[0155] A menos que especificamente definido em outro lugar neste documento, todos os outros termos técnicos e científicos usados aqui têm o significado comumente entendido por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence.
BREVES DESCRIÇÕES DAS FIGURAS
[0156] A Figura 1 mostra a estrutura de cocristal de A4a.
[0157] A Figura 2 mostra o análogo de ABT-199 (código PDB: 4MAN).
[0158] A Figura 3 mostra a comparação da posição de ligação de A4a com análogo de ABT-199 (código PDB: 4MAN) à proteína Bcl2.
[0159] A Figura 4 mostra (a) a estrutura de cocristal de F22 com Bcl-2; (b) a estrutura de cocristal de um análogo de ABT-199 com Bcl-2 (código PDB: 4MAN); (c) o alinhamento da posição de ligação entre F22 e o análogo de ABT-199.
[0160] A Figura 5 mostra (a) sub-bolsa induzida de Bcl-2 por ciclopropila de F22 na estrutura cristalina; (b) nenhum substituinte no análogo de ABT-199 induz uma sub-bolsa semelhante na mesma posição (código PDB: 4MAN); (c) alinhamento da superfície da bolsa entre o F22 e o análogo de ABT-
199.
[0161] A Figura 6 mostra (a) ponte de água entre F22 e a proteína Bcl-2; (b) nenhuma ponte de água pode ser observada entre o análogo de ABT- 199 e o Bcl-2.
[0162] A Figura 7 mostra (a) interação enxofre-π (4,41 Å) entre Met115 e 2-ciclopropilfenila de F22; (b) interação semelhante (5,00 Å) entre Met115 e 4-clorofenila do análogo de ABT-199.
EXEMPLOS
[0163] Os exemplos abaixo pretendem ser meramente exemplificativos e não devem ser considerados limitantes de qualquer forma.
Esforços foram feitos para garantir a precisão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura etc.), mas alguns erros experimentais e desvios devem ser considerados. Salvo indicação em contrário, a temperatura é em graus centígrados. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar ou TCI, e foram usados sem purificação adicional a menos que indicado de outra forma.
[0164] Salvo indicação em contrário, as reações apresentadas abaixo foram realizadas sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem em solventes anidros; os frascos de reação eram equipados com septos de borracha para introdução de substratos e reagentes por meio de seringa; e a vidraria foi seca em estufa e/ou seca por calor.
[0165] Os espectros de RMN de 1H foram registrados em um instrumento Agilent operando a 400 MHz. Os espectros de RMN de 1H foram obtidos usando CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-acetona ou (CD3)2CO como solvente e tetrametilsilano (0,00 ppm) ou solvente residual (CDCl3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d6-DMSO: 2,50 ppm; d6-acetona: 2,05; (CD3)2CO: 2,05) como o padrão de referência. Quando multiplicidades de pico são relatadas, as seguintes abreviaturas são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), qn (quintupleto), sx (sextupleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (duplo dupleto), dt (duplo tripleto). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em Hertz (Hz).
[0166] Espectrômetro de LC-MS (Agilent 1260) Detector: MWD
(190-400 nm), detector de massas: 6120 SQ.
Fase móvel: A: acetonitrila com ácido fórmico a 0,1%, B: água com ácido fórmico a 0,1% Coluna: Poroshell 120 EC-C18, 4,6 x 50 mm, 2,7 µm Método de gradiente: Fluxo: 1,8 ml/min Tempo (min) A (%) B (%) 0,00 5 95 1,5 95 5 2,0 95 5 2,1 5 95 3,0 5 95
[0167] A HPLC preparativa foi realizada em uma coluna (150 x 21,2 mm ID, 5 μm, Gemini NX-C18) em uma taxa de fluxo e volume de injeção diferentes, em temperatura ambiente e detecção de UV em 214 nm e 254 nm.
[0168] Nos exemplos a seguir, as abreviações abaixo são usadas: AcOH ou HOAc Ácido acético aq. Aquoso BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila) BH3 Borano Solução salina Solução aquosa saturada de cloreto de sódio Boc2O Carbonato de di(terc-butila) BSA Albumina sérica bovina DAST Trifluoreto de dietilaminoenxofre DBN 1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1,2-Dicloroetano DCM Diclorometano DMAP 4-Dimetilaminopiridina CH3MgBr Brometo de metil-magnésio DIPEA N,N-Diisopropiletilamina DMF N,N- Dimetilformamida DMAC Dimetilacetamida DMSO Dimetilsulfóxido EA Acetato de etila EDCI Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EDTA Ácido etilenodiaminotetracético EtOH Álcool etílico h ou hr Hora HATU Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido Hex Hexane RMN de 1H Ressonância Magnética Nuclear de Próton H2O2 Peróxido de hidrogênio HOBt Hidroxibenzotriazol IPA (i-PrOH) Álcool isopropílico KOAc Acetato de Potássio LAH Hidreto de alumínio e lítio LC-MS Cromatografia líquida - espectrometria de massas LDA Diisopropilamida de lítio MeOH Metanol MsOH Ácido metanossulfônico min Minutos MTBE Metil terc-butil éter n-BuLi n-Butilítio NaH Hidreto de sódio NaBH(OAc)3 Triacetoxiboro-hidreto de sódio NaBH₃CN Cianoborohidreto de sódio NH4Cl Cloreto de amônio Pd/C Paládio em pó de carbono Pd(dppf)Cl2 [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) Pd(OAc)2 Acetato de paládio Pd(OH)2/C Hidróxido de paládio em pó de carbono PE Éter de petróleo pH -lg(concentração de íon hidrogênio) Prep-HPLC Cromatografia líquida preparativa de alta pressão Prep-MPLC Cromatografia líquida preparativa de média pressão Prep-SFC Cromatografia preparativa de fluido supercrítico Pre-TLC Cromatografia preparativa de camada fina p-TsOH Ácido p-toluenossulfônico t.a. ou TA Temperatura ambiente sat. Saturado t-BuOK Terc-butóxido de potássio TBS Terc-butildimetilsilila THF Tetrahidrofurano TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético TMSCF3 Trimetil(trifluorometil)silano PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS:
[0169] Intermediário 1-a: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- bromobenzoato de metila:
[0170] Uma mistura de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metila (116,5 g, 0,5 mol), 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (67 g, 0,5 mol) e K2CO3 (138 g, 1,0 mol) em DMF (500 ml) foi aquecida a 95 °C por cerca de 16 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi diluído com DCM (1 l). A solução resultante foi lavada com H2O (500 ml x 2) e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de EA (200 ml) e PE (400 ml), a torta (68 g) foi coletada como o primeiro lote. O filtrado foi concentrado e dissolvido em EA (500 ml). A solução foi lavada com H2O (200 ml x 2), concentrada, e transformada em pasta (slurried) com EA (25 ml) e PE (25 ml) em refluxo por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente, filtrada para dar o produto (38 g) como o segundo lote.
Os dois lotes de produto foram combinados para proporcionar o produto (106 g, 61,3%) como um sólido castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 346,9, 348,9.
[0171] Intermediário 1-b: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- bromobenzoato de terc-butila:
[0172] Uma mistura de 4-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butila (238,5 g, 867,3 mmol), 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (116,2 g, 867,3 mmol) e K2CO3 (239,4 g, 1734,5 mmol) em DMF (1 l) foi aquecida a 80 °C durante cerca de 16 horas. Outro lote de K2CO3 (100 g, 724,6 mmol) e 1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ol (10 g, 74,6 mmol) foram adicionados à mistura reacional, a mistura reacional foi agitada em 100 °C por mais 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e o líquido-mãe foi concentrado para remover cerca de metade do volume de DMF. DCM (200 ml) e EA (200 ml) foram adicionados e agitados, a mistura resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado, o resíduo foi transformado em pasta em EA (200 ml) e PE (200 ml) à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi filtrado e seco para proporcionar o produto (155 g, 46,1%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 389,0, 391,0.
[0173] Intermediário 1-c: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila:
[0174] A uma mistura de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- bromobenzoato de terc-butila (130 g, 334,2 mmol), 4,4,4’,4',5,5,5’,5'-octametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano)(127 g, 501,3 mmol) e KOAc (98,3 g, 1002,3 mmol) em 1,4-dioxano (1,3 l), foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (24,5 g, 66,8 mmol), a mistura foi agitada a 85 °C sob N2 durante cerca de 4 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada, o resíduo foi transformado em pasta em DCM (1 l), filtrado, o líquido-mãe foi concentrado, purificado por coluna cromatográfica em sílica (EA/DCM = 1/1) para dar o produto bruto. O produto bruto foi recristalizado a partir de EA (100 ml) / PE (100 ml) e seco para dar o produto como um pó castanho (114,5 g, 78,6%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 437,2, 355,1.
[0175] Intermediário 1-d: 2-((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)-4- fluorobenzoato de metila: ETAPA 1: 4-FLUORO-2-((6-NITROPIRIDIN-3-IL)OXI)BENZOATO DE METILA
[0176] Uma mistura de 5-cloro-2-nitropiridina (2,5 g, 15,75 mmol),
4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metila (2,44 g, 14,38 mmol), K2CO3 (3,96 g, 28,65 mmol) em DMSO (30 ml) foi agitada a 110 °C durante 1 hora. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e foi vertida em água e foi então extraída com EA (40 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar um resíduo.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1 a 1/1) para se obter 4-fluoro-2-((6-nitropiridin-3-il)oxi)benzoato de metila (1,3 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 293,5.
ETAPA 2: 2-((6-AMINOPIRIDIN-3-IL)OXI)-4-FLUOROBENZOATO DE METILA
[0177] A mistura de 4-fluoro-2-((6-nitropiridin-3-il)oxi)benzoato de metila (50 g, 3,42 mmol) e Pd/C (0,8 g) em EtOH (20 ml) foi agitada a 25 °C durante 3 horas sob H2 (3,45 x 1011 µPa (50 psi)). A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura foi filtrada e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi purificado por prep-MPLC (eluente: PE/EA = 20/1 a 5/1) para se obter 2-((6-aminopiridin-3-il)oxi)-4-fluorobenzoato de metila (1,3 g, 4,96 mmol, rendimento: 72,49%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 263,3.
ETAPA 3: 2-((6-AMINO-5-CLOROPIRIDIN-3-IL)OXI)-4-FLUOROBENZOATO DE METILA
[0178] À solução de 2-((6-aminopiridin-3-il)oxi)-4-fluorobenzoato de metila (1 g, 38,14 µmol) em DMF (10 ml), foi adicionado NCS (1 g, 76,28 µmol).
A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 horas. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura foi concentrada para remover o solvente.
O resíduo foi purificado por prep-MPLC (eluente: PE/EA = 20/1 a 5/1) para se obter 2-((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)-4-fluorobenzoato de metila (169 mg).
RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,84 - 7,98 (m, 2 H), 7,77 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 6,77 (ddd, J=8,7, 7,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,48 (dd, J=10,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 297,2.
[0179] Intermediário 2-a: 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina:
[0180] Etapa 1: 2-(2-bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila:
[0181] Uma solução de mistura de 2-(2-bromofenil)pirrolidina (1,13 g, 5 mmol), Boc2O (2,16 g, 10 mmol), TEA (1,01 g, 10 mmol) e DMAP (cat) em DCM (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, a solução de mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 100% de PE para PE / EA = 5 / 1) para dar o produto (1,6 g, 98,1%) como um óleo incolor. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 270,0, 272,0.
[0182] Etapa 2: 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila:
[0183] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 2-(2- bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,56 g, 4,7 mmol), ácido ciclopropil borônico (1,23 g, 14,3 mmol), Pd(PPh3)4 (540 mg, 0,47 mmol) e K2CO3 (1,99 g, 14,3 mmol) em 1,4-dioxano / H2O (9:1, 20 ml) foi agitada a 90 °C durante 16 horas. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada e concentrada, o produto bruto (1,4 g) foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 232,1.
[0184] Etapa 3: 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina:
[0185] Uma solução de mistura de 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (1,4 g) e TFA (5 ml) em DCM (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada para dar um produto (1,2 g, bruto) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 188,1.
[0186] Intermediário 2-b: 2-(2-isopropilfenil)pirrolidina:
[0187] Etapa 1: 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila:
[0188] 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila foi preparado usando o procedimento semelhante ao 2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,32-7,14 (m, 2H), 7,14-6,99 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,95-4,81 (m, 2H), 3,67-3,54 (m, 1H), 3,53-3,40 (m, 1H), 2,29-2,23 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,92-1,73 (m, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,07 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 232,1.
[0189] Etapa 2: 2-(2-isopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila:
[0190] Uma mistura de 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (983 mg, 3,41 mmol) e Pd(OH)2/C (100 mg) em MeOH (20 ml) foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente sob um balão de H2. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada e concentrada para dar o produto desejado como um óleo incolor (803 mg, 81%) sem purificação adicional para a próxima etapa de desproteção com TFA. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 2,5, 7,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,24-3,10 (m,
1H), 2,31-2,26 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,28- 1,16 (m, 6H), 1,09 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
[0191] Etapa 3: 2-(2-isopropilfenil)pirrolidina:
[0192] Uma solução de 2-(2-isopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (803 mg, 2,77 mmol) em DCM (5 ml) e TFA (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Depois que os solventes foram removidos, o resíduo resultante foi dissolvido com DCM (50 ml) e lavado com NaHCO3 aq. (30 ml x 2). A camada orgânica foi coletada e seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto desejado como um óleo incolor (522 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,52 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,19-7,05 (m, 2H), 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,27-3,02 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 190,1.
[0193] Intermediário 2-c: 2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina:
[0194] Etapa 1: 2-(4-bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila:
[0195] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (2,0 g, 8,85 mmol), Boc2O (2,9 g, 13,3 mmol), Et3N (1,8 g, 17,7 mmol), DMAP (110 mg, 0,9 mmol) em 20 ml de DCM foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente.
A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel usando EA/PE (1/10) como um eluente para se obter 2,2 g (78,6%) de 2-(4- bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 325,0, 327,0.
[0196] Etapa 2: 2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila:
[0197] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,07 mmol), ácido ciclopropil borônico (790 mg, 9,21 mmol), Pd(PPh3)4 (358 mg, 0,31 mmol) e K2CO3 (1,27 g, 9,21 mmol) em dioxano (10 ml) foi aquecida a 100 °C durante 16 horas sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o produto bruto e uma purificação adicional por cromatografia em coluna em sílica gel usando EA/PE (1/10, v/v) como eluente proporcionou 600 mg (68,1%) de 2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. MS (ESI) m/e [M+1-56]+ 232,1.
[0198] Etapa 3: 2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina:
[0199] Uma solução de 2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 4,18 mmol) em TFA/DCM (2ml/10 ml) foi agitada à TA durante 16 horas. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi particionado entre solução de NaHCO3 (10 ml) e DCM (10 ml). A camada orgânica foi coletada e seca sobre Na2SO4, concentrada para se obter 620 mg (79,2%) de 2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 188,0.
[0200] Intermediário 2-d: 2-(2-metoxifenil)pirrolidina:
[0201] A uma solução de 2-(2-bromofenil)pirrolidina (500 mg, 2,2 mmol) em MeOH (50 ml), foi adicionado brometo cuproso (158,6 mg, 1,1 mmol) e metanolato de sódio (358 mg, 6,6 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo e agitada de um dia para outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada, purificada por coluna cromatográfica em sílica (EA/PE = 1/1) para dar o produto (300 mg, 76,6%) como um óleo amarelo. MS
(ESI, m/e) [M+1]+ 178,1.
[0202] Intermediário 2-e: 2-(2-cloro-6-fluorofenil)pirrolidina:
[0203] Etapa 1: 3-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-1-vinilpirrolidin-2-ona:
[0204] Um balão de fundo redondo de três gargalos de 100 ml seco equipado com um agitador mecânico, funil de adição, manta de aquecimento e condensador de refluxo, foi carregado com hidreto de sódio a 60% (0,6 g, 15 mmol) e 25 ml de tolueno seco. A suspensão agitada foi aquecida em refluxo enquanto uma mistura de 1,1 g (10 mmol) de vinilpirrolidin-2-ona e 1,9 g (10 mmol) de 2-cloro-6-fluorobenzoato de metila foi lentamente adicionada. O aquecimento continuou durante 10 horas. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e a pasta espessa resultante foi cuidadosamente diluída com 25 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com 25 ml de tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4) e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-1-vinilpirrolidin-2- ona como um produto bruto. [M+1]+ 268,0.
[0205] Etapa 2: 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol:
[0206] Uma mistura de 3-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-1-vinilpirrolidin-2- ona (1 g, bruto) e HCl (6 M, 10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 10 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e basificada a pH = 10 e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (300 mg, bruto). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 198,0.
[0207] Etapa 3: 2-(2-cloro-6-fluorofenil)pirrolidina:
[0208] A uma solução de 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H- pirrol (300 mg, bruto) em MeOH adicionou-se NaBH4 (50 mg) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Então o excesso de MeOH foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado em água e extraído com DCM.
As camadas orgânicas foram concentradas para fornecer 2-(2-cloro-6- fluorofenil)pirrolidina, a qual foi usada na próxima etapa sem purificação adicional (100 mg, bruto). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 200,1.
[0209] Intermediário 2-f: 2-ciclohexilpirrolidina:
[0210] Uma mistura de 2-fenilpirrolidina (3,5 g, 23,77 mmol), PtO2 (1,08 g, 4,75 mmol), AcOH (1,14 g, 19,02 mmol, 1,09 ml) em THF (60 ml) foi desgaseificada e purgada com H2 por 3 vezes, e, em seguida, a mistura foi agitada a 65 °C durante 12 h sob atmosfera de H2 (3,45 x 1011 µPa (50 psi)). A LC-MS mostrou que a reação foi concluída e um pico principal com a massa desejada foi detectado. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição de TFA) para dar o produto (4 g, sal de TFA) como um óleo amarelo. O produto (1 g, sal de TFA) foi liberado pela resina de troca iônica Amberlyst A-21 em MeOH (60 ml), filtrado e concentrado para dar o produto. O produto foi neutralizado com solução saturada de Na2CO3 (5 ml), extraído com DCM (80 ml), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar o produto (640 mg) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 4,37 (br s, 1H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 1H), 2,00- 1,59 (m, 8H), 1,48-1,06 (m, 5H), 1,06-0,88 (m, 2H).
[0211] Intermediário 2-g: 2-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidina:
[0212] Etapa 1: (4-oxo-4-(2-(trifluorometil)fenil)butil)carbamato de terc-butila:
[0213] A uma solução de 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno (2 g, 8,89 mmol, 1,21 ml) em THF (15 ml) a -78 °C, foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 3,56 ml). A reação foi agitada a -78 °C durante 15 minutos, em seguida, adicionada a uma solução de 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,65 g, 8,89 mmol, 1,51 ml) em THF (15 ml) a -78 °C. Após a adição, a mistura reacional foi aquecida a 15 °C e agitada a 15 °C durante 1 hora. A TLC mostrou que a reação estava adequada. A mistura foi suprimida (quenched) com solução saturada de NH4Cl (20 ml), extraída com EA (20 ml * 2). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por sílica gel (PE: EA = 50:1 a 10:1) para proporcionar (4-oxo-4-(2- (trifluorometil)fenil)butil)carbamato de terc-butila (2 g, 6,04 mmol, rendimento de 67,91%) como óleo amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,64-7,53 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,63 (br s, 1H), 3,23 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,93 (quin, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
[0214] Etapa 2: 4-amino-1-(2-(trifluorometil)fenil)butan-1-ona:
[0215] À solução de mistura de (4-oxo-4-(2-(trifluorometil)fenil) butil)carbamato de terc-butila (2,8 g, 8,45 mmol) em DCM (30 ml) adicionou-se TFA (30,80 g, 270,13 mmol, 20 ml). A mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hora. O solvente foi removido para proporcionar 4-amino-1-(2-
(trifluorometil)fenil)butan-1-ona (3,5 g, 7,24 mmol, 85,67%, TFA) como um óleo castanho. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9,14 (br s, 3H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 4,44-4,29 (m, 2H), 3,45 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,58-2,43 (m, 2H).
[0216] Etapa 3: 2-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidina:
[0217] À solução de mistura de 4-amino-1-(2-(trifluorometil)fenil) butan-1-ona (3 g, 6,53 mmol, 2 TFA) em EtOH (72 ml) e AcOH (8 ml) adicionou- se NaBH3CN (697,85 mg, 11,10 mmol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 12 horas. A mistura reacional foi suprimida com solução saturada de NaHCO3 em água (100 ml). A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido com EA (100 ml), lavado com água e solução salina, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer 2-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidina (0,71 g, 3,16 mmol, 48,33%) como óleo amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63-7,52 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 1H), 4,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,18-3,03 (m, 2H), 2,27 (td, J = 4,9, 7,8 Hz, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,94- 1,80 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 216,1/217,1.
[0218] Intermediário 2-h: 4,4-dimetil-2-fenilpirrolidina:
[0219] Etapa 1: ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-fenilbutanóico:
[0220] A uma solução de 3,3-dimetildi-hidrofuran-2,5-diona (15,3 g, 120 mmol) e AlCl3 (31,92 g, 240 mmol) em DCM (200 ml), foi adicionado benzeno (14,04 g, 180 mmol), gota a gota, com um banho de água gelada. A mistura foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro.
Foi vertida em gelo e diluída com DCM (400 ml) e foi adicionado ácido HCl conc.
(50 ml) e agitada até não haver precipitado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi transformado em pasta com MTBE e PE para dar o produto desejado como um sólido branco (22,52 g, 99%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 1,36 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 205,1.
[0221] Etapa 2: N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,2-dimetil-4-oxo-4-fenil butanamida:
[0222] Uma solução de ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-fenilbutanóico (18,03 g, 87,5 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (14,62 g, 87,5 mmol), HATU (33,25 g, 87,5 mmol) e Et3N (13,3 g, 131,25 mmol), em DCM (200 ml) foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para outro. DCM foi removido. O resíduo foi purificado por coluna flash em sílica gel eluída com EA/ PE = 1/4 para 1/1 (v/v) para dar o produto desejado como um óleo castanho (30,2 g, 97%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 356,1.
[0223] Etapa 3: 1-(2,4-dimetoxibenzil)-3,3-dimetil-5-fenil-1,3-di- hidro-2H-pirrol-2-ona:
[0224] Uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,2-dimetil-4-oxo-4- fenilbutanamida (30,2 g, 85,1 mmol) em tolueno (180 ml) e AcOH (10 ml) foi refluxada de um dia para outro. Foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por coluna flash em sílica gel eluída com EA/PE = 1/10 a 1/1 / (v/v) para dar o produto bruto como um óleo amarelo (10 g, rendimento de 30%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 388,1.
[0225] Etapa 4: 3,3-dimetil-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-pirrol-2-ona:
[0226] Uma solução de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-3,3-dimetil-5-fenil- 1,3-di-hidro-2H-pirrol-2-ona (9 g, 26,6 mmol) em TFA (50 ml) foi agitada a 95 °C durante 1 hora. Foi resfriada à temperatura ambiente e o TFA foi removido. O resíduo foi purificado por coluna flash em sílica gel eluída com EA/ PE = 1/1 para dar o produto bruto como um óleo castanho (4,4 g, rendimento de 88%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 188,1.
[0227] Etapa 5: 4,4-dimetil-2-fenilpirrolidina:
[0228] Uma solução de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-3,3-dimetil-5-fenil- 1,3-di-hidro-2H-pirrol-2-ona (2,4g, 12,8 mmol) em THF (100 ml) e BH3-THF (64 ml, 1 mol/l) foi submetida a refluxo durante 2 horas. Foi resfriada à temperatura ambiente e ácido HCl (6 M, 20 ml) foi adicionado lentamente. Foi então refluxada por 30 minutos. O solvente foi removido, e o resíduo foi usado na próxima etapa diretamente.
[0229] Intermediário 2-i: 1-fenilpirrolidina-2-carbaldeído:
[0230] Etapa 1: fenilprolina:
[0231] A um tubo vedado lavado com nitrogênio, foi adicionado L- prolina (11,5 g, 100 mmol), carbonato de potássio (27,6 g, 200 mmol), iodeto de cobre (I) (3,8 g, 20 mmol), iodobenzeno (24,4 g, 120 mmol) e DMF (150 ml). A mistura foi aquecida a 90 °C por 48 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se água e o valor do pH foi ajustado para < 3 com ácido
HCl concentrado. A fase aquosa foi extraída 4 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (gradiente de 0 a 100% de EtOAc/ hexano) proporcionou o produto bruto que foi utilizado directamente na etapa seguinte.
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 192,1.
[0232] Etapa 2: (1-fenilpirrolidin-2-il)metanol:
[0233] A uma solução de fenilprolina (1,5 g, 7,8 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado BH3-THF (1 M, 15,6 ml). A reação foi submetida a refluxo durante 1 hora. Então, a reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e suprimida com MeOH (5 ml). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia para dar (1-fenilpirrolidin-2-il)metanol (1,3 g) como um óleo incolor. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 192,1.
[0234] Etapa 3: 1-fenilpirrolidina-2-carbaldeído:
[0235] A uma solução de (1-fenilpirrolidin-2-il)metanol (531 mg, 3 mmol) em DCM (25 ml), foi adicionado o reagente de Dess-Martin (1,9 g, 4,5 mmol) em porções. A mistura foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente, em seguida, a mistura foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e as camadas orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia para dar 1-fenilpirrolidina-2-carbaldeído (100 mg) como um óleo incolor. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 176,1.
[0236] Intermediário 2-j: 1-(4-bromofenil)-2-metil-2-fenilpirrolidina:
[0237] Etapa 1: (4-oxo-4-fenilbutil)carbamato de terc-butila:
[0238] A uma solução PhBr (8 g, 50,95 mmol, 5,37 ml) em THF (150 ml) foi resfriado a -78 °C e adicionado n-BuLi (2,5 M, 26,50 ml). A mistura foi agitada a -78 °C durante 15 minutos. Em seguida, 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (10,38 g, 56,05 mmol, 9,52 ml) em THF (20 ml) foi adicionado a - 78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 15 minutos. A TLC e LC-MS mostraram que a reação foi concluída e o pico principal foi o produto do título.
H2O (100 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com EA (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar (4-oxo-4-fenilbutil)carbamato de terc-butila (14 g, bruto) como um sólido amarelo.
[0239] Etapa 2: 5-fenil-3,4-di-hidro-2H-pirrol:
[0240] A uma mistura de (4-oxo-4-fenilbutil)carbamato de terc-butila (12,3 g, 46,71 mmol) em tolueno (61,5 ml), foi adicionado HCl (12 M, 8,56 ml). A mistura foi agitada a 65 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi extraída com EA (50 ml). A camada aquosa foi coletada, ajustada a pH = 10 por solução saturada de NaHCO3, extraída com EA (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por sílica gel (eluente: PE: EA = 50:1 a 10:1) para proporcionar 5-fenil-3,4-di-hidro-2H-pirrol (3,5 g, 22,90 mmol, 49,03% de rendimento) como sólido amarelo claro. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,89-7,81 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 4,08 (br t, J=7,4 Hz, 2H), 2,96 (br t,
J=8,2 Hz, 2H), 2,05 (dd, J=7,4, 8,5 Hz, 2H).
[0241] Etapa 3: 2-metil-2-fenilpirrolidina:
[0242] A uma solução agitada de 5-fenil-3,4-di-hidro-2H-pirrol (2 g, 13,77 mmol) em THF (60 ml), foi adicionado BF3.Et2O (7,82 g, 55,10 mmol, 6,80 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 45 minutos. Em seguida, MeLi (1,6 M, 34,44 ml) foi adicionado a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2,5 horas, depois aquecida a 15 °C e agitada a 15 °C durante 12 horas.
A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (100 ml), ajustada a pH = 12 por solução saturada de NaOH, extraída com DCM (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por sílica gel (eluente: PE: EA = 100:1 a 20:1) para proporcionar 2-metil-2-fenilpirrolidina (0,9 g, 5,30 mmol, 38,50% de rendimento) como um óleo vermelho. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,52-7,46 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,2-7,18 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,45 (s, 3H).
[0243] Etapa 4: 1-(4-bromofenil)-2-metil-2-fenilpirrolidina:
[0244] A solução de 1-bromo-4-iodobenzeno (4,21 g, 14,88 mmol), 2-metil-2-fenilpirrolidina (0,6 g, 3,72 mmol), Pd2(dba)3 (340,75 mg, 372,11 µmol), BINAP (463,40 mg, 744,22 µmol), t- BuOK (1,25 g, 11,16 mmol) em Tolueno (40 ml) foi agitada a 90 °C durante 12 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. Após a remoção da fase móvel, o resíduo foi dissolvido com EA
(20 ml), ajustado a pH = 8 com solução de NaHCO3 saturada, separado e concentrado para proporcionar 1-(4-bromofenil)-2-metil-2-fenilpirrolidina (0,43 g, 33,31% de rendimento) como um óleo castanho. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,34-7,29 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,31-6,26 (m, 2H), 3,64-3,55 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,77 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 316,1, 318,1.
[0245] Intermediário 2-k: 1-(azetidin-3-il-metil)-2-(2-ciclopropil fenil)pirrolidina:
[0246] Etapa 1: 3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidina -1-carboxilato de terc-butila.
[0247] 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (0,195 g, 647,19 µmol) foi dissolvida em DCE (6 ml), 3-formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (359,62 mg, 1,94 mmol) e NaBH(OAc)3 (274,33 mg, 1,29 mmol) foram adicionados. Após agitação a 15 °C durante 4 horas, foi adicionado HOAc (116,59 mg, 1,94 mmol).
A agitação continuou a 15 °C durante 24 horas. Em seguida, a mistura reacional foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCO3 (4 ml). A mistura foi extraída três vezes com CH2Cl2 (3 x 5 ml). Os extratos da fase orgânica combinados foram lavados com solução salina (5 ml), secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/ acetato de etila = 20/1 a 5/1). A 3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,18 g) foi obtida como um líquido amarelo.
[0248] Etapa 2: 1-(azetidin-3-il-metil)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina.
[0249] A uma solução de 3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-
il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,7 g, 1,96 mmol) em CH2Cl2 (4,8 ml), foi adicionado TFA (2,24 g, 19,64 mmol) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ajustado a pH = 14 com solução de NaOH 1 N e extraído com CH2Cl2 (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob pressão reduzida. 1-(azetidin-3-il-metil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (475 mg) foi obtida como um líquido amarelo.
[0250] Intermediário 2-l: 1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6- tetrahidropiridina:
[0251] Etapa 1: 1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetan- 1-ona.
[0252] Sob atmosfera de N2 inerte, a uma solução de 2-(2- bromofenil)pirrolidina (4 g, 17,68 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionado TEA (3,57 g, 35,36 mmol) a 0 °C e, em seguida, anidrido trifluoroacético (4,46 g, 21,22 mmol), gota a gota. A mistura foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então vertida em 100 ml de água, extraída com DCM (100 ml), lavada com 50 ml de solução salina, seca sobre Na2SO4 anidro.
A solução foi filtrada e concentrada para dar 1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)- 2,2,2-trifluoroetan-1-ona (5,0 g) bruto como um óleo castanho, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0253] Etapa 2: 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)fenil)-3,6- dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila.
[0254] A uma solução de 1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,2,2- trifluoroetan-1-ona (5 g, 15,5 mmol) em tolueno (10 ml), foi adicionado 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-
butila (7,2 g, 23,25 mmol), Pd(OAc)2 (350 mg, 1,55 mmol), triciclohexil fosfina (870 mg, 3,1 mmol) e K3PO4 (11,5 g, 54,25 mmol). A suspensão foi agitada a 100 °C durante 12 horas em atmosfera de N2. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/ acetato de etila = 50/1 a 10/1) para dar 4-(2-(1-(2,2,2- trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)fenil)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila (6,1 g) como um óleo amarelo.
[0255] Etapa 3: 2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona.
[0256] À solução de 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)fenil)- 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (6,1 g, 14,5 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionado TFA (20 ml) a 0 °C e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi ajustada para pH 8-9 usando Na2CO3 aq. e, em seguida, foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1- ona (3,8 g) como um óleo castanho, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0257] Etapa 4: 2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona.
[0258] À solução de 2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (1 g, 3,08 mmol) em MeOH (50 ml), adicionou- se HCHO (37%, 1,5 g, 18,49 mmol) e NaBH3CN (774 mg, 12,32 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi diluído em água (15 ml) e EA (30 ml) sob agitação. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina e depois seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 20/1) para dar 2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (0,8 g) como um óleo castanho.
[0259] Etapa 5: 1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina.
[0260] À solução de 2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (0,8 g, 2,36 mmol) em MeOH (50 ml) e H2O (50 ml), foi adicionado LiOH.H2O (0,2 g, 4,73 mmol). Após a adição, a mistura foi aquecida a 60 °C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi diluído em água (15 ml) e EA (30 ml) sob agitação. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina e depois seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 50/1) para dar 1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina (500 mg) como um óleo castanho. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,51 (dd, J = 0,98, 7,83 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,18 (dt, J = 1,34, 7,40 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,22, 7,58 Hz, 1H), 5,55 (td, J = 1,60, 3,27 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J = 5,14, 7,43, 9,93 Hz, 1H), 3,10 (q, J = 2,81 Hz, 2H), 2,94-3,04 (m, 1H), 2,63-2,70 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (dtd, J = 4,89, 7,81, 12,50 Hz, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 243,1.
[0261] Intermediário 2-m: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina:
[0262] Etapa 1: 2-(2-bromofenil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0263] A uma solução de 2-(2-bromofenil)-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (2,5 g, 7,31 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado DAST (1,77 g, 10,96 mmol), gota a gota. Em seguida, a solução foi agitada a 20
°C durante 12 horas. A mistura reacional foi suprimida com água gelada (30 ml).
A camada orgânica foi separada, depois lavada com solução saturada de NaHCO3 (30 ml), solução salina (30 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 20/1 a 10/1) para dar 2-(2-bromofenil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (1,6 g) como um óleo amarelo.
[0264] Etapa 2: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato de terc-butila.
[0265] À solução de 2-(2-bromofenil)-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (1,5 g, 4,36 mmol) e ácido ciclopropilborônico (1,1 g, 13,1 mmol) em tolueno (20 ml), foi adicionado Pd(OAc)2 (98 mg, 0,436 mmol), triciclohexil fosfina (245 mg, 0,872 mmol), K3PO4 (3,2 g, 15,3 mmol) e H2O (1 ml).
A suspensão foi aquecida a 100 °C e agitada durante 12 horas sob atmosfera de N2. À mistura reacional foi adicionada água (20 ml) e EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 20/1) para dar 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (1,1 g) como um óleo castanho.
[0266] Etapa 3: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina.
[0267] Uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (1,1 g, 3,6 mmol) em solução de HCl (20 ml, 4M em EA) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada. Para o resíduo, foi diluído com solução saturada de Na2CO3 (20 ml) e EA (20 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 4/1 a 1/1) para dar 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina (620 mg) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,55 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,15 - 7,28 (m, 2 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 5,22 - 5,48 (m, 1 H),
4,71 - 5,10 (m, 1 H), 3,31 - 3,61 (m, 1 H), 2,91 - 3,11 (m, 1 H), 2,52 - 2,75 (m, 1 H), 1,70 - 2,14 (m, 3 H), 0,89 - 1,06 (m, 2 H), 0,60 - 0,82 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 206,1.
[0268] Intermediário 2-n: 2-cloro-N,N-dimetil-6-(pirrolidin-2-il) anilina:
[0269] Etapa 1: (4-(3-cloro-2-(dimetilamino)fenil)-4-oxobutil) carbamato de terc-butila.
[0270] À solução de 2-bromo-6-cloro-N,N-dimetilanilina (3,5 g, 14,92 mmol) e 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,76 g, 14,92 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado n-BuLi (6 ml, 2,5 M em hexano) a -70 °C e depois agitado durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionado NH4Cl aq. (50 ml) e extraída com EA (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 5/1) para dar (4-(3-cloro-2-(dimetilamino)fenil)-4-oxobutil)carbamato de terc-butila (1,8 g) como um óleo amarelo.
[0271] Etapa 2: 4-amino-1-(3-cloro-2-(dimetilamino)fenil)butan-1- ona.
[0272] À solução de (4-(3-cloro-2-(dimetilamino)fenil)-4- oxobutil)carbamato de terc-butila (1,7 g, 4,99 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado TFA (1 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para dar 4-amino-1-(3- cloro-2-(dimetilamino)fenil)butan-1-ona bruto (1,2 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0273] Etapa 3: 2-cloro-N,N-dimetil-6-(pirrolidin-2-il)anilina.
[0274] À solução de 4-amino-1-(3-cloro-2-(dimetilamino)fenil)butan-
1-ona (1,2 g, 4,98 mmol) em EtOH (20 ml), foi adicionado NaBH3CN (939,77 mg, 14,95 mmol) e HOAc (2 ml) e depois agitada à temperatura ambiente durante 36 horas. A mistura reacional foi suprimida com água (80 ml) e extraída com EA (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (HCl). A solução do pico alvo foi ajustada para pH 10 e extraída com DCM (30 ml x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar 2- cloro-N,N-dimetil-6-(pirrolidin-2-il)anilina (297 mg) como um óleo incolor. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,40 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 4,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,19 (ddd, J = 5,4, 7,4, 9,9 Hz, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,24 (dtd, J = 5,0, 7,7, 12,6 Hz, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 225,2.
[0275] Intermediário 2-o: 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-2- (trifluorometil)pirrolidina:
[0276] Etapa 1: N-(4-bromofenil)-1-(2-ciclopropilfenil)-2,2,2-trifluoro etan-1-imina.
[0277] A solução de N-(4-bromofenil)-1,1,1-trifenil-l5-fosfanimina (1,8 g, 4,16 mmol) e 1-(2-ciclopropilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (891,83 mg, 4,16 mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada a 110 °C durante 12 horas. A mistura reacional foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1 a 10/1) para dar N-(4-bromofenil)-1-(2-ciclopropilfenil)- 2,2,2-trifluoroetan-1-imina (1,1 g, 2,99 mmol) como um óleo amarelo.
[0278] Etapa 2: 4-bromo-N-(2-(2-ciclopropilfenil)-1,1,1-trifluoropent- 4-en-2-il)anilina.
[0279] A uma solução de N-(4-bromofenil)-1-(2-ciclopropilfenil)- 2,2,2-trifluoroetan-1-imina (1,1 g, 2,99 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado brometo de alilmagnésio (1 M, 14,94 ml) a -20 °C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi então suprimida com HN4Cl aq. (10 ml) e extraída com EA (10 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE) para proporcionar 4-bromo-N-(2-(2-ciclopropilfenil)-1,1,1-trifluoropent-4-en-2- il)anilina (1,20 g) como um sólido branco.
[0280] Etapa 3: 4-((4-bromofenil)amino)-4-(2-ciclopropilfenil)-5,5,5- trifluoropentan-1-ol.
[0281] A uma solução de 4-bromo-N-(2-(2-ciclopropilfenil)-1,1,1- trifluoropent-4-en-2-il)anilina (1,20 g, 2,92 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado BH3.THF (1 M, 14,62 ml) a 0 °C e agitou-se durante 1 hora. Em seguida, NaOH (2,5 M, 2,92 ml) e H2O2 (1,49 g, 43,87 mmol) foi adicionado na mistura reacional a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada durante mais 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então suprimida com HN4Cl aq. (10 ml) e extraída com EA (10 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1 a 5/1) para proporcionar 4-((4-bromofenil)amino)-4- (2-ciclopropilfenil)-5,5,5-trifluoropentan-1-ol (0,6 g) como um óleo amarelo.
[0282] Etapa 4: 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-2-(trifluoro metil)pirrolidina.
[0283] A uma solução de 4-((4-bromofenil)amino)-4-(2- ciclopropilfenil)-5,5,5-trifluoropentan-1-ol (0,6 g, 1,55 mmol) em dioxano (10 ml), foi adicionado TEA (469,17 mg, 4,64 mmol) e MsCl (265,56 mg, 2,32 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Em seguida, a mistura foi aquecida a 80 °C e agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi então suprimida com NH4Cl aq. (10 ml) e extraída com DCM (10 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 10/1) para fornecer 1-(4-bromofenil)- 2-(2-ciclopropilfenil)-2-(trifluorometil)pirrolidina (306 mg) como um sólido branco.
RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,63 (td, J = 2,6, 6,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 6,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,73 - 3,56 (m, 2H), 2,94 - 2,68 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,63 - 1,58 (m, 1H), 0,96 - 0,85 (m, 1H), 0,60 - 0,47 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 410,0.
[0284] Intermediário 2-p: 2-(2-ciclopropilbenzil)pirrolidina:
[0285] Etapa 1: 2-((2-ciclopropilfenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila.
[0286] A uma solução de 1-bromo-2-ciclopropilbenzeno (4,50 g, 22,84 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado n-BuLi (9,84 ml, 2,5 M) a -70 °C sob N2 e agitada por 10 minutos, então, 2-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 17,57 mmol) foi adicionado à mistura e posteriormente agitada por 2 horas. A mistura foi suprimida com solução saturada de NH4Cl (30 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 200/1 a 5/1) para dar 2-((2- ciclopropilfenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,40 g, 10,72 mmol) como um óleo amarelo.
[0287] Etapa 2: 2-(((1H-imidazol-1-carbonotioil)oxi)(2-ciclopropil fenil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0288] Uma solução de 2-((2-ciclopropilfenil)(hidroxi)metil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,40 g, 10,72 mmol), di(1H-imidazol-1- il)metanotiona (5,73 g, 32,16 mol) e DMAP (1,32 g, 1072 mmol) em DCM (30 ml)
foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em ácido HCl (30 ml, 1M) e extraída com DCM (50 ml x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 200/1 a 5/1) para dar 2-(((1H-imidazol- 1-carbonotioil)oxi)(2-ciclopropilfenil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g, 7,02 mmol) como um óleo amarelo.
[0289] Etapa 3: 2-(2-ciclopropilbenzil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0290] A uma solução de 2-(((1H-imidazol-1-carbonotioil)oxi)(2- ciclopropilfenil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 5,852 mmol) em tolueno (10 ml), foi adicionado hidreto de tributilestanho (2,55 g, 8,778 mmol) e uma quantidade catalítica de AIBN (192,06 g, 1,1704 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de KF (50 ml) e extraída com EA (50 ml x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (NaHCO3) para dar 2-(2-ciclopropilbenzil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (650 mg) como um óleo amarelo.
[0291] Etapa 4: 2-(2-ciclopropilbenzil)pirrolidina.
[0292] 2-(2-ciclopropilbenzil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (600,00 mg, 1,992 mmol) foi adicionado a uma solução de MTBE/HCl (10 ml, 4M). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e o pH foi ajustado para 10 com solução saturada de Na2CO3, em seguida, agitada por 15 minutos, extraída com EA (30 ml x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e filtrada e concentrada para dar 2-(2- ciclopropilbenzil)pirrolidina (302,00 mg) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 3,43 - 3,32 (m, 1H), 3,13 - 2,80 (m, 4H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,93 - 1,66 (m, 6H), 1,52 - 1,40 (m, 1H), 1,01 - 0,90 (m, 2H), 0,74 - 0,62 (m, 2H). MS (ESI, m/e)
[M+1]+ 202,2.
[0293] Intermediário 2-q: 2-(2-(azetidin-1-il)fenil)-1-(4-bromofenil) pirrolidina:
[0294] Etapa 1: 2-(azetidin-1-il)benzaldeído.
[0295] A uma solução de 2-fluorobenzaldeído (10 g, 80,6 mmol) e azetidina (9,04g, 96,7 mmol) em DMSO (50 ml), foi adicionado K2CO3 (33,4 g, 241,17 mmol) e agitada a 80 °C durante 24 horas. A mistura foi vertida em água (300 ml) e foi extraída com EA (100 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (400 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 100/1 a 20/1) para dar 2-(azetidin-1-il)benzaldeído (9 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0296] Etapa 2: 1-(2-(azetidin-1-il)fenil)-N-(4-bromofenil) metanimina.
[0297] A uma mistura de 2-(azetidin-1-il)benzaldeído (4 g, 24,81 mmol) e 4-bromoanilina (4,27g, 24,81 mmol) em tolueno (40 ml), foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfônico (854 mg, 4,96 mmol) e peneira molecular 4Å (4 g). A mistura foi agitada a 140 °C durante 6 horas e foi então concentrada em vácuo. A 1-(2-(azetidin-1-il)fenil)-N-(4-bromofenil)metanimina (9 g) bruta foi obtida como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0298] Etapa 3: N-(1-(2-(azetidin-1-il)fenil)but-3-en-1-il)-4- bromoanilina.
[0299] A uma mistura de 1-(2-(azetidin-1-il)fenil)-N-(4-bromofenil) metanimina (9 g, 28,55 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado brometo de alilmagnésio (128,5 ml, 1M) a -20 °C sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi então vertida em solução saturada de NH4Cl (200 ml) e foi extraída com EA (200 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (400 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EA = 20/1 a 1/1) para dar N-(1-(2-(azetidin-1-il)fenil)but-3-en-1-il)-4- bromoanilina (3 g) como um óleo amarelo.
[0300] Etapa 4: 4-(2-(azetidin-1-il)fenil)-4-((4-bromofenil)amino) butan-1-ol.
[0301] A uma solução de N-(1-(2-(azetidin-1-il)fenil)but-3-en-1-il)-4- bromoanilina (3 g, 8,4 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado BH3 THF (25 g, 25,19 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. NaOH (1,01 g, 25,19 mmol) e H2O2 (9,5 g, 83,97 mmol) a 0 °C foram adicionados, em seguida, a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi vertida em H2O (50 ml) e foi extraída com EA (100 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (200 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE: EA = 1/1 a 0/1) para dar 4-(2-(azetidin-1-il)fenil)-4-((4- bromofenil)amino)butan-1-ol (0,9 g) como um óleo amarelo.
[0302] Etapa 5: 2-(2-(azetidin-1-il)fenil)-1-(4-bromofenil)pirrolidina.
[0303] A uma solução de 4-(2-(azetidin-1-il)fenil)-4-((4-bromofenil) amino)butan-1-ol (0,9 g, 2,4 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado TEA (960 mg, 9,59 mmol) e MsCl (329 mg, 2,88 µmol) a 0 °C. Após agitação a 25 °C durante 2 horas, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por Pre-TLC (sílica gel, eluente: PE/EA = 1/1) para dar 2-(2-(azetidin-1-il)fenil)- 1-(4-bromofenil)pirrolidina (388,6 mg) como óleo amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,24 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 1,4, 7,6 Hz, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 6,39 - 6,31 (m, 2H), 4,80
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,11 - 3,91 (m, 4H), 3,69 - 3,57 (m, 1H), 3,36 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,38 - 2,21 (m, 3H), 2,17 - 1,89 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 357,1.
[0304] Intermediário 2r: 2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)pirrolidina:
[0305] Etapa 1: 1-bromo-2-(1,1-difluoroetil)benzeno.
[0306] Ao DAST (25 ml), foi adicionado 1-(2-bromofenil)etan-1-ona (5 g, 25,120 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada de um dia para outro a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (100 ml) e foi então vertida em gelo/ solução aquosa saturada de NaHCO3 (250 ml) e foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1) para se obter 1-bromo-2-(1,1-difluoroetil)benzeno (3,5 g) como um líquido amarelo.
[0307] Etapa 2: 2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila.
[0308] A uma solução agitada de 1-bromo-2-(1,1-difluoroetil) benzeno (1,5 g, 6,786 mmol) em THF (18 ml) e H2O (1,8 ml), foram adicionados ácido [1-[(terc-butoxi)carbonil]-1H-pirrol-2-il]borônico (1,44 g, 6,824 mmol), X- Phos (0,65 g, 1,363 mmol), K3PO4 (4,34 g, 20,446 mmol) e Pd(OAc)2 (152,8 mg, 0,680 mmol). Depois de agitada por 4,5 horas a 70 °C sob atmosfera de nitrogênio, a mistura reacional foi diluída com água (50 ml) e foi extraída com EA (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1) para se obter 2,2729 g de 2-[2-(1,1-difluoroetil)fenil]-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (bruto) como um óleo amarelo escuro.
[0309] Etapa 3: 2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0310] A uma solução agitada de 2-[2-(1,1-difluoroetil)fenil]-1H- pirrol-1-carboxilato de terc-butila (2,2729 g, 7,395 mmol) em EtOH (45 ml), foram adicionados PtO2 (1,1365 g, 5,005 mmol) e ácido HCl concentrado (4 ml) em porções. A mistura resultante foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 (1 atm). Após a filtração do PtO2, o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 ml) a 0 °C, em seguida, foi extraído com EA (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para proporcionar 1,7408 g de 2-[2-(1,1- difluoroetil)fenil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (bruto) como um óleo amarelo escuro.
[0311] Etapa 4: 2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)pirrolidina.
[0312] A uma solução de 2-[2-(1,1-difluoroetil)fenil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (1,7408 g, 5,591 mmol) em DCM (35 ml), foi adicionada solução de HCl (4 ml, 4 N em 1,4-dioxano) em porções. A mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Depois de ajustado o valor do pH para 8 com solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (150 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com as seguintes condições: coluna, sílica gel C18; fase móvel, CH3CN em água (0,05% de NH4HCO3), 10% a 61% de gradiente em 25 min; detector, UV 220 nm.
Os eluentes resultantes foram extraídos com DCM (3 x 100 ml). Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram concentradas para se obter (2-[2-(1,1- difluoroetil)fenil]pirrolidina) (703,1 mg) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm: 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 – 7,39 (m, 2H), 7,27 (t,
J = 7,7 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,27 (ddd, J = 9,8, 7,4, 5,1 Hz, 1H), 3,06 (dt, J = 9,8, 7,4 Hz, 1H), 2,23 (dtd, J = 12,8, 7,8, 4,9 Hz, 1H), 2,05 (s, 1H), 2,03 – 1,94 (m, 5H), 1,94 – 1,81 (m, 1H), 1,78 – 1,58 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 212,1.
[0313] Intermediário 2s: 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil) piperidina:
[0314] Etapa 1: 1-bromo-2-ciclopropilbenzeno.
[0315] A uma solução agitada de 1-bromo-2-iodobenzeno (40 g, 141,390 mmol) em dioxano (400 ml), foram adicionados K2CO3 (58,62 g, 424,151 mmol), ácido ciclopropilborônico (36,44 g, 424,214 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (10,35 g, 14,14 mmol). A mistura foi agitada durante 48 horas a 70 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi diluída com água (1000 ml) e foi extraída com EA (3 x 400 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (400 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 100/1) para se obter 1- bromo-2-ciclopropilbenzeno (22,0 g) como um óleo incolor.
[0316] Etapa 2: 2-(2-ciclopropilfenil)piridina.
[0317] A uma solução agitada de 1-bromo-2-ciclopropilbenzeno (12 g, 60,891 mmol) em dioxano (120 ml), foram adicionados 2-(tributilestanil)piridina (26,90 g, 73,069 mmol) e Pd(PPh3)4 (7,04 g, 6.089 mmol). A mistura foi agitada de um dia para outro a 100 °C sob atmosfera de N2. A reação foi suprimida pela adição de água (100 ml). A mistura resultante foi extraída com EA (3 x 50 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml de solução salina, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 70/1) para se obter 2- (2-ciclopropilfenil)piridina (5,80 g) como um óleo amarelo claro.
[0318] Etapa 3: 2-(2-ciclopropilfenil)piperidina.
[0319] A uma solução agitada de 2-(2-ciclopropilfenil)piridina (2,5 g, 12,820 mmol) em EtOH (100 ml), foram adicionados ácido HCl (con., 3,5 ml) e PtO2 (0,875 g, 3,846 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 (1 atm). Após a filtração do PtO2, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com as seguintes condições: coluna, sílica gel C18, fase móvel, 0,05% de TFA em água e CH3CN, 0% a 10% de gradiente em 30 min; detector, UV 220 nm para proporcionar 900 mg de produto bruto, o qual foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Coluna: Coluna XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm 5µm; Fase móvel A: Água (10 mmol/l de NH4HCO3), Fase móvel B: CH3CN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 25% de B a 37% de B em 9 min; 254 e 220 nm; Rt: 7,92 minutos) para proporcionar 2-(2-ciclopropilfenil)piperidina (280 mg) como um óleo amarelo.
[0320] Etapa 4: 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)piperidina.
[0321] A uma mistura agitada de 2-(2-ciclopropilfenil)piperidina (2,50 g, 12,437 mmol), ácido (4-bromofenil)borônico (4,975 g, 24,874 mmol), Cu(OAc)2 (5,627 g, 31,093 mmol) e peneiras moleculares 4 Å ativadas (2,0 g) em DCM (250 ml), foi adicionado DIPEA (4,011 g, 31,093 mmol), gota a gota, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de O2. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Coluna: Coluna XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm 5µm; Fase móvel A: Água (0,05% de TFA), Fase móvel B: CH3CN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 43% de B a 46% de B em 9 min; 254 e 220 nm; Rt: 7,40 minutos) para se obter 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)piperidina (310 mg) como um sólido castanho. RMN de 1H (300 MHz, Metanol-d4) δ ppm: 7,46 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30
(s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,20 (s, 1H), 2,13 (s, 4H), 1,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 0,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 357,9.
[0322] Intermediário 2-t: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpirrolidina:
[0323] Etapa 1: 3-metil-4-nitrobutanoato de metila.
[0324] A uma solução de but-2-enoato de (E)-metila (20 g, 199,77 mmol), CH3NO2 (48,78 g, 799,07 mmol) em MeOH (200 ml), foi adicionado DBN (4,60 mg, 39,95 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante 6 horas sob atmosfera de N2. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente.
À mistura reacional foi adicionado MTBE (700 ml), lavada com HCl 1 M (500 ml) e H2O (500 ml). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, éter de petróleo/ acetato de etila = 50/1). 3-metil-4-nitrobutanoato de metila (23 g, rendimento: 71,44%) foi obtido como um líquido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,27 - 4,49 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,28 - 2,48 (m, 2 H), 1,06 (d, J = 6,84 Hz, 3 H).
[0325] Etapa 2: 4-metilpirrolidin-2-ona.
[0326] A uma solução de 3-metil-4-nitrobutanoato de metila (20 g, 124,10 mmol) em MeOH (200 ml), foi adicionado Raney Ni (728,41 mg, 12,41 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 4 horas sob atmosfera de H2. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 4-metilpirrolidin-2-ona (10 g) como um sólido amarelo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0327] Etapa 3: 4-metil-2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[0328] A uma mistura de 4-metilpirrolidin-2-ona (10 g, 100,88 mmol), DMAP (6,16 g, 50,44 mmol), TEA (10,21 g, 100,88 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado (Boc)2O (44,03 g, 201,75 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, éter de petróleo/ acetato de etila = 100/1 a 50/1). 4-metil-2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (13 g, rendimento de 64,68%) foi obtido como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,87 (dd, J=10,7, 7,6 Hz, 1 H), 3,29 (dd, J=10,7, 6,9 Hz, 1 H), 2,64 (dd, J=17,0, 8,1 Hz, 1 H), 2,39 (dd, J=14,6, 7,5 Hz, 1 H) 2,16 (dd, J=17,0, 8,1 Hz, 1 H), 1,53 (s, 9 H), 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3 H).
[0329] Etapa 4: (4-(2-ciclopropilfenil)-2-metil-4-oxobutil)carbamato de terc-butila.
[0330] Uma mistura de 1-bromo-2-ciclopropilbenzeno (3,5 g, 17,76 mmol) em THF (50 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e, em seguida, n-BuLi (1,04 g, 16,28 mmol) foi adicionado, gota a gota, na mistura a - 68 °C. Depois de agitada por 10 min, em seguida, 4-metil-2-oxopirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (2,95 g, 14,80 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado à mistura. Em seguida, a mistura foi agitada a -68 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. A TLC indicou que a reação foi concluída. A reação foi suprimida com NH4Cl aquoso (20 ml), extraída com EA (50 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, éter de petróleo/ acetato de etila = 50/1 a 10/1). (4-(2-ciclopropilfenil)-2-metil-4-oxobutil)carbamato de terc-butila (3,6 g, rendimento de 76,63%) foi obtido como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,44 (dd, J=7,7, 1,10 Hz, 1 H), 7,32 - 7,38 (m, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 1 H), 7,03 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 3,12 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 3,00 (dd, J=16,8, 5,51 Hz, 2 H), 2,77 (dd, J=16,8, 7,72 Hz, 1 H), 2,24 - 2,50 (m, 3 H), 1,44 (s, 10 H), 1,24 - 1,36 (m, 1 H), 0,94 - 1,03 (m, 5 H), 0,88 - 0,94 (m, 2 H), 0,61 - 0,72 (m, 2 H).
[0331] Etapa 5: 4-amino-1-(2-ciclopropilfenil)-3-metilbutan-1-ona..
[0332] Uma solução de (4-(2-ciclopropilfenil)-2-metil-4- oxobutil)carbamato de terc-butila (3,5 g, 11,03 mmol) em DCM (50 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e, então, foi adicionado TFA (12,57 g, 110,26 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora sob atmosfera de N2. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O produto bruto (2,0 g) foi usado na etapa seguinte sem purificação. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,52 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,27 - 7,44 (m, 8 H), 7,24 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,08 - 7,19 (m, 4 H), 6,97 (d, J=7,7 Hz, 3 H), 4,46 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 4,11 - 4,25 (m, 3 H), 3,61 - 3,75 (m, 3 H), 3,08 - 3,19 (m, 3 H), 2,48 - 2,71 (m, 9 H), 2,37 (d, J= 5,5 Hz, 3 H), 1,08 - 1,20 (m, 12 H), 0,89 - 0,98 (m, 9 H), 0,65 - 0,71 (m, 4 H).
[0333] Etapa 6: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpirrolidina.
[0334] Uma solução de 4-amino-1-(2-ciclopropilfenil)-3-metilbutan- 1-ona (2,0 g, 9,20 mmol) em EtOH (20 ml) e HOAc (2 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, NaBH3CN (983,23 mg, 15,56 mmol) foi adicionado na solução em porções. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. A LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi ajustada a pH = 10 com Na2CO3 aquoso (1 N) e extraída com EA (20 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml), secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição de TFA).
2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpirrolidina (421 mg) foi obtida como um óleo amarelo, RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,48 - 7,59 (m, 1 H), 7,11 - 7,25 (m, 2 H), 7,01 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 4,82 - 4,91 (m, 1 H), 3,39 (dd, J=9,9, 6,8 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J=10,1, 7,5 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J=10,2, 7,8 Hz, 1 H), 2,29 - 2,51 (m, 2 H), 2,00 (dd, J=8,3, 5,5 Hz, 1 H), 1,35 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 1,08 - 1,15 (m, 3 H), 0,88 - 0,98 (m, 2 H), 0,61 - 0,71 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 202,1.
[0335] Intermediário 2-u: (S)-2-(2-ciclopropilfenil)-1-(7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[3.5]non-6-en-2-il)pirrolidina:
[0336] Etapa 1: (S)-2-(2-ciclopropilfenil)-1-(8,11-dioxadispiro [3.2.47.24]tridecan-2-il)pirrolidina.
[0337] A solução de 8,11-dioxadispiro[3.2.47.24]tridecan-2-ona (2,5 g, 13,35 mmol), (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (2,36 g, 12,01 mmol) e HOAc (2,4 g, 40,05 mmol) em DCE (30 ml) foi agitada a 15 °C durante 2 horas. Em seguida, Na(OAc)3BH (5,6 g, 26,7 mmol) foi adicionado à mistura e, em seguida, agitada a 15 °C por 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi ajustada a pH = 10 com solução aquosa saturada de Na2CO3. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 20/1 a 7/1) para proporcionar o produto alvo (2,5 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0338] Etapa 2: (S)-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5] nonan-7-ona.
[0339] À solução de (S)-2-(2-ciclopropilfenil)-1-(8,11-dioxadispiro [3.2.47.24]tridecan-2-il)pirrolidina (2 g, 5,45 mmol) em acetona (27 ml), foi adicionado ácido HCl 1 N (27 ml, 27,25 mmol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 6 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. Após a remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido com EA (20 ml), ajustado para pH = 9 com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar (S)- 2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]nonan-7-ona (1,7 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0340] Etapa 3: trifluorometanossulfonato de (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7-ila.
[0341] A solução de mistura de (S)-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin- 1-il)espiro[3.5]nonan-7-ona (1,6 g, 4,95 mmol) e 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (2,12 g, 5,94 mmol) em THF (20 ml) foi resfriada a -78 °C. Em seguida, LDA (2,97 ml, 5,94 mmol) foi adicionado e agitado por 2 horas. A mistura foi aquecida a 15 °C e agitada durante 12 horas.
A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl, extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1 a 5/1) para proporcionar trifluorometanossulfonato de (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7-ila (2,4 g, bruto) como óleo amarelo.
[0342] Etapa 4: (S)-2-(2-ciclopropilfenil)-1-(7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[3.5]non-6-en-2-il)pirrolidina.
[0343] A solução de mistura de trifluorometanossulfonato de (S)-2- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7-ila (2,2 g, 4,83 mmol), B2PIN2 (1,84 g, 7,25 mmol), KOAc (1,42 g, 14,49 mmol) e Pd(dppf)Cl 2 (351 mg, 0,48 mmol) em dioxano (20 ml) foi agitada a 85 °C durante 3 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 10/1 a 5/1) para proporcionar (S)-2-(2-ciclopropilfenil)-1-(7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[3.5]non-6-en-2-il)pirrolidina (700 mg, rendimento de 33%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,66 (t, J=6,1 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 4H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,28 - 3,10 (m, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,38 - 2,25 (m, 1H), 2,05 (s, 2H), 1,99 - 1,80 (m, 5H), 1,78 - 1,31 (m, 4H), 1,25 (s, 13H), 1,00
- 0,86 (m, 2H), 0,71 - 0,57 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 434,1.
[0344] Intermediário 2-v: 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila:
[0345] Etapa 1: 4-(2-formilfenil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila.
[0346] A uma solução de 2-fluorobenzaldeído (13,33 g, 107,38 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (30,0 g, 161,07 mmol) em DMSO (150 ml), foi adicionado K2CO3 (44,52 g, 322,15 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em H2O (150 ml) e extraída com EA (150 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, PE/EA = 100/1 a 30/1). A 4-(2-formilfenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (8,5 g) foi obtida como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,50 (s, 9 H), 3,02 - 3,08 (m, 4 H), 3,61 - 3,66 (m, 4 H), 7,11 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,17 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 1 H), 7,83 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1 H), 10,36 (s, 1 H).
[0347] Etapa 2: 4-(2-(((4-bromofenil)imino)metil)fenil)piperazina-1- carboxilato de (E)-terc-butila.
[0348] A uma solução de 4-(2-formilfenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (8 g, 27,55 mmol) e 4-bromoanilina (4,74 g, 27,55 mmol) em tolueno (100 ml), foi adicionada uma peneira molecular 4Å (5 g) e TsOH (474,45 mg, 2,76 mmol). A mistura foi agitada a 120 °C durante 12 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O 4-(2-(((4-
bromofenil)imino)metil)fenil)piperazina-1-carboxilato de (E)-terc-butila (8 g, bruto) foi obtido como um óleo castanho. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,49 (s, 9 H), 2,98 (br, 4 H), 3,60 (br, 4 H), 7,08 - 7,13 (m, 3 H), 7,17 - 7,26 (m, 2 H), 7,46 (td, J=7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,50 - 7,54 (m, 2 H), 8,83 (s, 1 H).
[0349] Etapa 3: 4-(2-(1-((4-bromofenil)amino)but-3-en-1-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila.
[0350] A uma solução de (E)-terc-butil-4-(2-(((4-bromofenil)imino) metil)fenil)piperazina-1-carboxilato (8 g, 18,0 mmol) e em DCM (100 ml), foi adicionado brometo de alilmagnésio (1 M, 18,0 ml) a -20 °C. A mistura foi agitada a -20 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi vertida em NH4Cl aq. (150 ml) e extraída com EA (150 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, éter de petróleo). O 4-(2-(1- ((4-bromofenil)amino)but-3-en-1-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6,0 g) foi obtido como um óleo amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (s, 9 H), 2,47 - 2,66 (m, 2 H), 2,83 - 2,98 (m, 5 H), 3,48 - 3,75 (m, 3 H), 4,23 (s, 1 H), 4,89 (dd, J=8,1, 4,9 Hz, 1 H), 5,10 - 5,21 (m, 2 H), 5,79 (ddt, J=17,0, 10,1, 6,9Hz, 1 H), 6,40 - 6,44 (m, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 4 H), 7,24 (dd, J=7,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H).
[0351] Etapa 4: 4-(2-(1-((4-bromofenil)amino)-4-hidroxibutil)fenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila.
[0352] A uma solução de 4-(2-(1-((4-bromofenil)amino)but-3-en-1- il)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6 g, 12,33 mmol) em THF (100 ml), adicionou-se BH3.THF (1 M, 185,02 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. E, em seguida, NaOH (1,23 g, 30,84 mmol) e H2O2 (6,29 g, 185,02 mmol) foi adicionado na mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 8 horas. A TLC indicou que o Reagente 4 foi consumido completamente.
A mistura reacional foi vertida em NH4Cl aq. (150 ml) e extraída com EA (150 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, PE/EA = 100/1 a 30/1). O 4-(2-(1-((4- bromofenil)amino)-4-hidroxibutil)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,5 g) foi obtido como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,50 (s, 10 H), 1,56 - 1,80 (m, 3 H), 1,83 - 1,99 (m, 2 H), 2,80 - 2,94 (m, 4 H), 3,38 - 3,76 (m, 5 H), 4,88 (dd, J=7,9, 5,5 Hz, 1 H), 6,46 - 6,51 (m, 2 H), 7,11 - 7,18 (m, 4 H), 7,21 - 7,24 (m, 1 H), 7,31 - 7,34 (m, 1 H).
[0353] Etapa 5: 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)fenil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila.
[0354] A uma solução de 4-(2-(1-((4-bromofenil)amino)-4- hidroxibutil)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 6,94 mmol) em DCM (50 ml) e TEA (3,51 g, 34,69 mmol), foi adicionado MsCl (715,29 mg, 6,24 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1,5 horas. A LCMS mostrou que o reagente foi consumido completamente e um pico principal com MS desejado foi observado. A mistura reacional foi vertida em NH4Cl aq. (150 ml) e extraída com EA (150 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, PE/EA = 10/1). O 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g) foi obtido como um sólido branco. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,47 - 1,54 (m, 9 H), 1,90 - 1,98 (m, 1 H), 1,98 - 2,17 (m, 2 H), 2,40 - 2,52 (m, 1 H), 2,86 - 3,02 (m, 4 H), 3,35 - 3,43 (m, 1 H), 3,55 - 3,67 (m, 3 H), 3,67 - 3,75 (m, 1 H), 5,07 - 5,12 (m, 1 H), 6,27 - 6,34 (m, 2 H), 7,01 - 7,07 (m, 1 H), 7,08 - 7,12 (m, 1 H), 7,15 - 7,26 (m, 4 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 486,1.
[0355] Intermediário 2-w: 6-(2-ciclopropilfenil)-5-azaspiro[2.4] heptano:
[0356] Etapa 1: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-hidroxipirrolidina-1-
carboxilato de terc-butila.
[0357] A uma solução de 5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-ol (1,8 g, 8,9 mmol) e Et3N (0,9 g, 8,9 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado Boc2O (1,9 g, 8,9 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi lavada com ácido HCl (1 N, 20 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml), solução salina (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar 2-(2-ciclopropilfenil)-4-hidroxi pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0358] Etapa 2: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0359] A uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (2,3 g, 7,6 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado NaHCO3 (640 mg, 7,6 mmol) e periodinana de Dess-Martin (3,2 g, 7,6 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi suprimida com solução aquosa saturada de Na2SO3 (30 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina (30 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar 2-(2-ciclopropilfenil)-4-oxopirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (2,1 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0360] Etapa 3: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilenopirrolidina-1- carboxilato de terc-butila.
[0361] A uma mistura de Ph3P+MeBr- (5,5 g, 15,3 mmol) em THF (25 ml), foi adicionado t-BuOK (1,7 g, 15,3 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Em seguida, 2-(2-ciclopropilfenil)-4- oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, 7,64 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (25 ml) e depois extraída com EA (25 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina (25 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluída com PE/EA = 10/1 para dar 2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilenopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,3 g, rendimento: 56%).
[0362] Etapa 4: 6-(2-ciclopropilfenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-5- carboxilato de terc-butila.
[0363] A uma mistura de 2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilenopirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 4,3 mmol) e Et2Zn (1 M em tolueno, 15 ml, 15 mmol), foi adicionado ClCH2I (5,3 g, 30 mmol) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que uma nova mancha foi produzida e nenhum material permaneceu. A mistura reacional foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 ml) e extraída com EA (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina (50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar 6-(2-ciclopropilfenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-5-carboxilato de terc-butila (1 g, bruto) como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa diretamente.
[0364] Etapa 5: 6-(2-ciclopropilfenil)-5-azaspiro[2.4]heptano.
[0365] Uma solução de 6-(2-ciclopropilfenil)-5-azaspiro[2.4] heptano-5-carboxilato de terc-butila (1 g, 3,2 mmol) em HCl/EA (10 ml, 4 M) foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A LC/MS mostrou que a reação foi concluída.
A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição de TFA a 0,1%). O eluente alvo foi basificado com solução aquosa saturada de Na2CO3 para pH = 10 e depois extraída com EA (200 ml x 4). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, e concentradas para dar 6- (2-ciclopropilfenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (293 mg) como um óleo amarelo claro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,60 (dd, J=7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,13 - 7,25 (m,2 H), 7,01 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 4,97 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,02 - 3,13 (m, 2 H), 2,34 (s, 1H), 2,14 (dd, J=12,3, 7,2 Hz, 1H), 2,04 (t, J=8,4, 1H), 1,81 - 1,90 (m, 1H), 0,87 - 1,02 (m, 2H), 0,53 - 0,76 (m, 6 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 214,1.
[0366] Intermediário 2-x: (R)-1-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)benzil)-4-metilpiperazina:
[0367] Etapa 1: (R)-1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,2,2- trifluoroetanona.
[0368] A uma mistura de (R)-2-(2-bromofenil)pirrolidina (10 g, 44,23 mmol) e TFAA (18,58 g, 88,45 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionado TEA (13,5 g, 132,69 mmol), gota a gota, a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 10 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 ml x 2) e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, PE/EA = 100/1 a 50/1). (R)-1- (2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona (13 g) foi obtido como um sólido amarelo.
[0369] Etapa 2: (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-vinilfenil)pirrolidin-1- il)etenona.
[0370] A uma mistura de (R)-1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,2,2- trifluoroetanona (5 g, 15,52 mmol), trifluoro(vinil)borato de potássio (2,91 g, 21,73 mmol) e Cs2CO3 (10,11 g, 31,04 mmol) em dioxano (120 ml), H2O (12 ml), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (567 mg, 776 µmol) a 20 °C. A mistura foi purgada com N2 por três vezes e, em seguida, aquecida a 100 °C durante 5 horas. A TLC e LC/MS indicaram que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo (~ 30 ml). O resíduo foi vertido em água gelada (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EA (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, PE/EA =
100/1 a 50/1). A (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-vinilfenil)pirrolidin-1-il)etanona (3,4 g, 12,63 mmol, 81,34% de rendimento) foi obtida como um óleo amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,44 - 7,51 (m, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H), 6,88 - 7,07 (m, 2 H), 5,61 - 5,71 (m, 1 H), 5,46 - 5,60 (m, 1 H), 5,33 - 5,45 (m, 1 H), 3,75 - 4,03 (m, 2 H), 2,27 - 2,41 (m, 1 H), 1,82 - 2,12 (m, 3 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 270,1.
[0371] Etapa 3: (R)-2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il) benzaldeído.
[0372] A uma mistura de (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-vinilfenil) pirrolidin-1-il)etanona (3,4 g, 12,63 mmol) e K2OSO4.2H2O (186 mg, 505.1 µmol) em THF (60 ml), H2O (60 ml), foi adicionado NaIO4 (10,8 g, 50,51 mmol) em porções a 10 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada para remover o THF. A fase aquosa foi extraída com EA (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O (R)-2-(1-(2,2,2- trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)benzaldeído (3,4 g, bruto) foi obtido como um óleo castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 272,1.
[0373] Etapa 4: 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)benzil) piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0374] A uma mistura de (R)-2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2- il)benzaldeído (3,4 g, 12,54 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (4,67 g, 25,07 mmol) em DCE (100 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (10,6 g, 50,16 mmol) em porções a 10 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 10 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi lavada com NaHCO3 (50 ml) e, em seguida, a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O 4-(2-(1- (2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-
butila (3,5 g) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 442,3.
[0375] Etapa 5: 4-(2-(pirrolidin-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0376] A uma solução de 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il) benzil)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (3,3 g, 7,47 mmol) em EtOH (50 ml), adicionou-se NaBH4 (662,13 mg, 16,44 mmol) em porções a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 4 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada para remover EtOH (~ 10 ml), vertida em água gelada (20 ml). A fase aquosa foi extraída com EA (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. A 4-(2-(pirrolidin-2-il)benzil) piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (2,55 g, bruto) foi obtida como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 346,3.
[0377] Etapa 6: 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)benzil) piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0378] A uma mistura de 4-(2-(pirrolidin-2-il)benzil)piperazina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (2,55 g, 7,38 mmol), 1-bromo-4-iodobenzeno (3,13 g, 11,07 mmol), X-phos (703 mg, 1,48 mmol) e Cs2CO3 (4,81 g, 14,76 mmol) em tolueno (100 ml), foi adicionado Pd(OAc)2 (166 mg, 738 µmol) a 20 °C. A mistura foi purgada com N2 por três vezes e, em seguida, aquecida a 105 °C durante 10 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi vertida em água gelada (50 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. A 4-(2-(1-(4- bromofenil)pirrolidin-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (1,25 g) foi obtida como um sólido laranja. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,05 - 7,24 (m, 6 H) 6,40 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 5,28 - 5,37 (m, 1 H) 3,68 - 3,86 (m, 2 H) 3,29 - 3,53 (m, 6 H) 2,35 - 2,59 (m, 5 H) 1,98 - 2,15 (m, 2 H) 1,79 - 1,88 (m, 1 H) 1,41 - 1,51 (m, 9 H).
[0379] Etapa 7: (R)-1-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)benzil) piperazina.
[0380] Uma solução de 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)benzil) piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (1,25 g, 2,50 mmol) em TFA (20 ml) e DCM (60 ml) foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A LC/MS indicou que o reagente foi consumido completamente e o composto desejado foi gerado. A solução da reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com EA (50 ml). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. A (R)-1-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)benzil)piperazina (1 g, bruto) foi obtida como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 400,2.
[0381] Etapa 8: (R)-1-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)benzil)-4- metilpiperazina.
[0382] A uma mistura de (R)-1-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)benzil)piperazina (1 g, 2,50 mmol) e HCHO (374,99 mg, 12,49 mmol) em DCE (50 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (2,1 g, 10 mmol) em porções a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. A LC/MS indicou que o reagente foi consumido completamente e o composto desejado foi gerado. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC (Phenomenex luna C18 250 mm * 100 mm * 10 µm; fase móvel: [água (0,1% de TAF)-ACN]). A solução purificada foi concentrada. A fase aquosa foi baseada em solução saturada de NaHCO3 e então extraída com EA (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. A (R)-1-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)benzil)-4-metilpiperazina (440 mg) foi obtida como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,01 - 7,24 (m, 6 H), 6,36 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 5,22 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 3,88 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 3,72 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 3,33 - 3,50 (m, 2 H), 2,34 - 3,14 (m, 12 H), 2,06 (s, 2 H), 1,84 (d, J=5,7 Hz, 1 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 414,2.
[0383] Intermediário 2-y: (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)benzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
[0384] Etapa 1: 4-((2-tosilhidrazono)metil)piperidina-1-carboxilato de (E)-terc-butila.
[0385] Uma mistura de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,75 g, 9,38 mmol) e 4-metilbenzenossulfonohidrazida (2,0 g, 9,38 mmol) em EtOH (30 ml) foi agitada a 20 °C durante 15 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. A 4-((2-tosilhidrazono)metil)piperidina-1-carboxilato de (E)-terc-butila (3,4 g, bruto) foi obtida como um óleo incolor.
[0386] Etapa 2: 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2- il)benzilideno)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0387] A uma mistura de (R)-1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,2,2- trifluoroetanona (3 g, 9,31 mmol), 4-((2-tosilhidrazono)metil)piperidina-1- carboxilato de (E)-terc-butila (5,33 g, 13,97 mmol) e t-BuOLi (2,98 g, 37,24 mmol) em dioxano (100 ml), foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (670,5 mg, 931 µmol) a 20 °C.
A mistura foi purgada com N2 três vezes e depois aquecida a 100 °C durante 3 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo (~ 20 ml). O resíduo foi vertido em água gelada (30 ml) e foi extraído com EA (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, PE/EA = 30/1 a 10/1). A 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2- il)benzilideno)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (2,17 g, 4,95 mmol, 53,08% de rendimento) foi obtida como um óleo vermelho. RMN de 1H (400MHz,
CDCl3) δ ppm: 7,16 - 7,25 (m, 2 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 6,92 - 7,01 (m, 1 H), 6,29 - 6,46 (m, 1 H), 5,29 - 5,45 (m, 1 H), 3,75 - 4,00 (m, 2 H), 3,12 - 3,69 (m, 4 H), 2,16 - 2,41 (m, 4 H), 1,83 - 2,15 (m, 3 H), 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 339,2.
[0388] Etapa 3: 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)benzil) piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0389] A uma solução de 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2- il)benzilideno)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (2,3 g, 5,25 mmol) em MeOH (30 ml), foi adicionado Pd/C (300 mg, 10% úmido). A mistura foi purgada com H2 por três vezes e depois agitada a 20 °C durante 10 horas sob 1,03 x 1011 µPa (15 psi) de H2. A LC/MS indicou que o reagente foi consumido completamente e o composto desejado foi formado. A mistura reacional foi filtrada com Celite, lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado. A 4-(2-(1- (2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)benzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (2,3 g, bruto) foi obtida como um sólido castanho. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,07 - 7,23 (m, 3 H), 6,86 - 6,98 (m, 1 H), 5,34 - 5,52 (m, 1 H), 3,73 - 4,24 (m, 4 H), 2,44 - 2,83 (m, 4 H), 2,31 - 2,44 (m, 1 H), 1,56 - 2,21 (m, 6 H), 1,37 - 1,55 (m, 9 H), 1,05 - 1,33 (m, 2 H).
[0390] Etapa 4: 4-(2-(pirrolidin-2-il)benzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0391] A uma solução de 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2- il)benzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (2,3 g, 5,22 mmol) em MeOH (10 ml), H2O (10 ml), THF (10 ml), foi adicionado LiOH.H2O (438,5 mg, 10,44 mmol) a 20 °C. A mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para remover MeOH e THF. A fase aquosa foi extraída com EA (30 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. A 4-(2-(pirrolidin-2-il)benzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-
butila (1,76 g, bruto) foi obtida como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 345,2.
[0392] Etapa 5: 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)benzil)piperidina -1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0393] A uma mistura de 4-(2-(pirrolidin-2-il)benzil)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (1,4 g, 4,06 mmol), 1-bromo-4-iodobenzeno (1,72 g, 6,10 mmol), X-phos (387 mg, 812 µmol) e Cs2CO3 (2,64 g, 8,12 mmol) em tolueno (50 ml), foi adicionado Pd(OAc)2 (90 mg, 406 µmol) a 20 °C. A mistura foi purgada com N2 por três vezes e, em seguida, aquecida a 100 °C durante 5 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida em água gelada (30 ml) e depois separada. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluente: PE/EA = 100/1 a 50/1). A 4-(2-(1- (4-bromofenil)pirrolidin-2-il)benzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (720 mg) foi obtida como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,00 - 7,24 (m, 6 H) 6,27 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 4,80 - 4,92 (m, 1 H) 4,02 - 4,27 (m, 2 H) 3,65 - 3,78 (m, 1 H) 3,35 - 3,47 (m, 1 H) 2,57 - 2,83 (m, 4 H) 2,36 - 2,51 (m, 1 H) 1,97 - 2,12 (m, 2 H) 1,80 - 1,95 (m, 2 H) 1,71 (d, J=12,1 Hz, 2 H) 1,48 (s, 9 H) 1,23 - 1,31 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 498,9.
[0394] Intermediário 2-z: (S)-N,N-dimetil-2-(pirrolidin-2-il)anilina:
[0395] Etapa 1: 2-(2-((difenilmetileno)amino)fenil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila.
[0396] A uma solução de 2-(2-bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (2,0 g, 6,13 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml), foi adicionado difenilmetanimina (1,67 g, 9,20 mmol), Cs2CO3 (3,99 g, 12,26 mmol), Pd2(dba)3
(561,4 mg, 6,13 mmol) e Xantphos (1,06 g, 1,84 mmol). A mistura foi agitada a 105 °C durante 36 horas sob proteção de N2. A LC/MS mostrou que a 2-(2- bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila foi consumida completamente e mostrou um pico principal com sinal de massa desejado. A mistura foi evaporada em vácuo. O resíduo foi usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI, m/e) [M-1]- 427,2.
[0397] Etapa 2: 2-(2-aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila.
[0398] A uma solução de 2-(2-((difenilmetileno)amino)fenil) pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (262 mg, 613 µmol, 1 eq) e em THF (5 ml), foi adicionado 10 ml de ácido HCl 0,5 N. A mistura foi agitada a 20 °C de um dia para outro. A TLC mostrou que a 2-(2-((difenilmetileno)amino)fenil)pirrolidina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila foi completamente consumida. A mistura foi ajustada para pH ~ 8 com solução aquosa saturada de NaHCO3, depois foi extraída com EA (20 ml). A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 10/1 a 1/1) para dar 2-(2- aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (50 mg). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 6,91 - 7,16 (m, 2 H), 6,70 - 6,87 (m, 1 H), 6,62 - 6,70 (m, 1 H), 4,60 - 5,06 (m, 1 H), 3,36 - 3,97 (m, 4 H), 2,13 - 2,35 (m, 1 H), 1,83 - 2,01 (m, 3 H), 1,16 - 1,54 (m, 9 H).
[0399] Etapa 3: 2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato ded (S)-terc-butila.
[0400] A uma solução de 2-(2-aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (6,5 g, 22,87 mmol) em MeOH (200 ml), foi adicionado HCHO aq. (37%, 11,14 g, 137,22 mmol), e NaH3CN (5,95 g, 114,35 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 14 horas. A TLC mostrou que 2-(2- aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila foi completamente consumida. A mistura foi evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido com DCM (100 ml), lavado com solução salina, seco sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 100/1 a 30/1) para dar 2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila (5,9 g). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 6,93 - 7,15 (m, 4 H), 5,12 - 5,37 (m, 1 H), 3,36 - 3,69 (m, 2 H), 2,60 (s, 6 H), 2,20 - 2,37 (m, 1 H), 1,64 - 1,87 (m, 3 H), 1,39 (s, 2 H), 1,10 (s, 6 H).
[0401] Etapa 4: (S)-N,N-dimetil-2-(pirrolidin-2-il)anilina.
[0402] À solução de 2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (5,90 g, 20,32 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado TFA (30 ml). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A TLC mostrou que a 2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila foi completamente consumida. A mistura foi vertida em água e foi então ajustada para pH ~ 10 com NaOH aq. (2N). A mistura foi extraída com DCM (50 ml x 3), lavada com solução salina e água, seca com Na2SO4 anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo para dar (S)-N,N-dimetil-2-(pirrolidin-2-il)anilina (3,248 g). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,38 - 7,52 (m, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,03 - 7,16 (m, 2 H) 4,59 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 3,24 (ddd, J=10,0, 7,6, 5,1 Hz, 1 H), 3,00 (dt, J=9,8, 7,7 Hz, 1 H), 2,71 (br, 6 H), 2,17 - 2,33 (m, 1 H), 2,14 (s, 1 H), 1,80 - 2,04 (m, 2 H), 1,54 - 1,77 (m, 1 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 191,3.
[0403] Intermediário 2-z1: (S)-N,N-bis(metil-d3)-2-(pirrolidin-2-il) anilina:
[0404] Etapa 1: 2-(2-(d6-dimetilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila.
[0405] A uma solução de 2-(2-aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (6,5 g, 22,87 mmol) em DMF (20 ml), foi adicionado NaH (457,4 mg, 11,44 mmol) e CD3I (2,21 g, 15,25 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 45 °C durante 14 horas. A TLC mostrou que a 2-(2-aminofenil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila foi completamente consumida. A mistura foi vertida em água (50 ml), extraída com EA, concentrada em vácuo para dar (S)-2-(2-(bis (metil-d3)amino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (880 mg), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,00 - 7,22 (m, 4 H), 5,20 - 5,43 (m, 1 H), 3,49 - 3,72 (m, 2 H), 2,26 - 2,45 (m, 1 H), 1,72 - 1,95 (m, 3 H), 1,47 (s, 2 H), 1,18 (s, 7 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 297,4.
[0406] Etapa 2: (S)-N,N-bis(metil-d3)-2-(pirrolidin-2-il)anilina:
[0407] À solução de (S)-2-(2-(bis(metil-d3)amino)fenil)pirrolidina-1- carboxilato (275 mg, 927,68 µmol), em DCM (10 ml), foi adicionado TFA (5 ml).
A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido com DCM (20 ml), lavado com solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 ml), seco com Na2SO4, concentrado em vácuo para dar (S)-N,N-bis(metil-d3)-2-(pirrolidin-2-il)anilina (100 mg). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,42 (dd, J=7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,19 - 7,26 (m, 1 H), 7,07 - 7,18 (m, 2 H), 4,63 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 3,24 (ddd, J=10,3, 7,4, 5,4 Hz, 1 H), 3,04 - 3,11 (m, 1 H), 2,18 - 2,30 (m, 1 H), 1,87 - 2,06 (m, 2 H), 1,66 - 1,77 (m, 1 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 197,3.
[0408] Intermediário 2-z2: 2-((1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il) metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano:
[0409] Etapa 1: (1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metanol.
[0410] A uma solução de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina (1,5 g, 4,52 mmol) em MeOH/HCl (20 ml) a 20 °C e a mistura foi agitada por 1 hora. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada para dar (1-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metanol (0,8 g, bruto). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,34 - 7,40 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H), 7,04 (dd, J=7,7, 1,2 Hz, 1 H), 4,55 (br, 1 H), 4,19 (s, 1 H), 4,11 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 3,85 - 4,15 (m, 2 H), 3,59 - 3,81 (m, 3 H), 2,52 - 2,64 (m, 1 H), 2,48 (s, 2 H), 2,37 (s, 2 H), 1,22 - 1,35 (m, 2 H), 0,77 - 0,98 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 217,9.
[0411] Etapa 2: 1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-2-carbaldeído.
[0412] A uma solução de (COCl)2 (700,9 mg, 5,52 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado DMSO (862,93 mg, 11,04 mmol), gota a gota, a -65 °C. A mistura foi agitada a -65 °C durante 0,5 horas. E, então, (1-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metanol (800,0 mg, 3,68) em DCM (2 ml) foi adicionado gota a gota a -65 °C. A mistura foi posteriormente agitada a -65 °C durante 1 hora. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. À mistura reacional, foi adicionado TEA (2,89 g, 29,45 mmol) e aquecida a 20 °C durante 0,5 horas. A mistura reacional foi vertida em água, extraída com DCM, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo para se obter 1-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina-2-carbaldeo (1,2 g, crued). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12,10 (s, 1 H), 9,39 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 7,06 - 7,16 (m, 1 H), 6,85 - 7,03 (m, 3 H), 4,19 (td, J=7,1, 3,9 Hz, 1 H), 3,86 - 3,96 (m, 1 H), 3,05 - 3,16 (m, 6 H), 2,62 (s, 1 H), 2,12 - 2,26 (m, 2 H), 2,00 - 2,12 (m, 2 H), 1,90 - 2,00 (m, 1 H), 1,42 (t, J=7,3 Hz, 9 H), 1,00 - 1,10 (m, 1 H), 0,75 - 0,94 (m, 2 H), 0,59 - 0,67 (m, 1 H).
[0413] Etapa 3: 6-((1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila.
[0414] A uma solução de 1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-2- carbaldeído (600 mg, 2,79 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (1,18 g, 5,57 mmol) a 0 °C, lentamente. Em seguida, oxalato de 2,6-
diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (803,46 mg, 2,79 mmol) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi vertida em água, extraída com DCM (10 ml) e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, PE/EA = 100/1 a 0/1). Foi obtido 6-((1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (600 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,07 - 7,14 (m, 1 H), 7,01 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 6,90 - 6,97 (m, 1 H), 6,83 - 6,88 (m, 1 H), 3,95 (s, 4 H), 3,61 - 3,75 (m, 2 H), 3,16 - 3,43 (m, 4 H), 2,86 (td, J=8,5, 5,1 Hz, 1 H), 2,11 - 2,21 (m, 2 H), 2,06 (s, 1 H), 1,87 - 1,99 (m, 2 H), 1,74 - 1,87 (m, 2 H), 1,57 - 1,74 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H), 0,95 - 1,13 (m, 1 H), 0,70 - 0,95 (m, 3 H), 0,52 - 0,62 (m, 1 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 398,1.
[0415] Etapa 4: 2-((1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano.
[0416] A uma solução de 6-((1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2- il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,51 mmol) em DCM (8 ml), foi adicionado TFA (2 ml) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada para dar 2-((1-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano (326 mg) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,10 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 6,99 - 7,04 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,80 - 6,88 (m, 1 H), 3,78 (br, 4 H), 3,57 - 3,74 (m, 2 H), 3,22 - 3,40 (m, 4 H), 2,80 - 3,03 (m, 3 H), 2,55 (d, J=12,6 Hz, 1 H), 2,10 - 2,28 (m, 3 H), 1,90 (s, 1 H), 1,67 - 1,84 (m, 2 H), 0,82 - 1,10 (m, 2 H), 0,51 - 0,81 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 298,2.
[0417] Intermediário 2-z3: (S)-4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin- 1-il)ciclobutil)piperidina:
[0418] Etapa 1: 4-(2,2-dicloro-3-oxociclobutil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila.
[0419] À mistura de Zn (4,64 g, 70,99 mmol) em dioxano (50 ml) sob atmosfera de N2, foi adicionado 4-vinilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 23,66 mmol) a 20 °C. Em seguida, CCl3COCl (6,45 g, 35,49 mmol) foi adicionado a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. À mistura reacional foi adicionado NaHCO3 aq. (50 ml) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi extraída com EA (50 ml x 5) e a fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE/EA = 50/1 a 20/1). Foi obtido 4-(2,2-dicloro-3-oxociclobutil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (3,0 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,05 - 4,21 (m, 2 H) 3,04 - 3,27 (m, 2 H) 2,77 (br, 2 H) 2,60 (q, J = 10,4 Hz, 1 H) 2,03 - 2,10 (m, 1 H) 1,84 - 1,97 (m, 1 H) 1,52 - 1,63 (m, 1 H) 1,46 (s, 9 H) 1,16 - 1,41 (m, 3 H).
[0420] Etapa 2: 4-(3-oxociclobutil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila.
[0421] A uma mistura de Zn (1,22 g, 18,62 mmol) em HOAc (3,73 g, 62,07 mmol) sob atmosfera de N2, foi adicionado 4-(2,2-dicloro-3- oxociclobutil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 6,21 mmol) em Diox (15 ml) a 15 °C, a mistura foi agitada a 15 °C durante 12 horas. A mistura foi ajustada para pH ~ 9 com NaOH aq. a 33% e foi extraída com EA (50 ml x 3).
Depois de seco e concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE/EA = 50/1 a 10/1). Foi obtido 4-(3-oxociclobutil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,95 mmol). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,14 (s, 2 H) 3,02 - 3,17 (m, 2 H) 2,64 - 2,83 (m, 4 H) 2,05 - 2,18 (m, 1 H)
1,72 (d, J = 12,8 Hz, 2 H) 1,35 - 1,36 (m, 1 H) 1,47 (s, 8 H) 1,15 (d, J = 12,3, 4,3 Hz, 2 H).
[0422] Etapa 3: 4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil) piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila.
[0423] A uma solução de 4-(3-oxociclobutil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,7 g, 2,76 mmol, 1 eq) e (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (569,23 mg, 3,04 mmol) em DCE (20 ml), foi adicionado AcOH (331,86 mg, 5,53 mmol) e NaBH(OAc)3 (1,17 mg, 5,53 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi suprimida com Na2CO3 aq. (20 ml) e extraída com EA (20 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep- MPLC. Foi obtido 4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)piperidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (1,1 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 425,3.
[0424] Etapa 4: (S)-4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il) ciclobutil)piperidina.
[0425] Uma mistura de 4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)ciclobutil)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,9 g, 2,12 mmol) em DCM (5 ml) e TFA (5 ml) foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A LC/MS mostrou que o reagente foi consumido completamente e mostrou um pico principal com o sinal de massa desejado. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para remover o solvente. O resíduo foi diluído com H2O (10 ml) e foi ajustado para pH de ~ 9 com solução aquosa saturada de Na2CO3. A mistura foi extraída com EA (10 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Foi obtida a (S)-4-(3-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)piperidina (643 mg). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,96 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,30 - 2,83 (m, 4H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2,29 - 2,14 (m, 1H), 2,06 - 1,44 (m, 10H), 1,40 - 1,03 (m, 4H), 0,98 - 0,85 (m, 2H), 0,74 - 0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 325,3.
[0426] Intermediário 2-z4: 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)fenoxi)-1-metilpiperidina:
[0427] Etapa 1: 4-(2-formilfenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila.
[0428] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (5,0 g, 24,84 mmol) e 2-fluorobenzaldeído (6,17 g, 49,69 mmol) em DMSO (150 ml), foi adicionado K2CO3 (10,15 g, 74,53 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 6 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente.
A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi vertida em H2O (50 ml) e extraída com EA (50 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE/EA = 20/1 a 10/1) para se obter 4-(2-formilfenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (6 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 306,1.
[0429] Etapa 2: 4-(2-(((4-bromofenil)imino)metil)fenoxi)piperidina- 1-carboxilato de (E)-terc-butila.
[0430] Uma mistura de 4-(2-formilfenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,30 g, 14,08 mmol), 4-bromoanilina (2,42 g, 14,08 mmol), TsOH (133,93 mg, 0,7 mmol) e peneira molecular 4Å (2,15 g) em tolueno (43 ml) foi agitada a 140 °C durante 12 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para se obter a 4-(2-(((4- bromofenil)imino)metil)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de (E)-terc-butila bruta (7,5 g, bruto), a qual foi usada diretamente para a próxima etapa.
[0431] Etapa 3: 4-(2-(1-((4-bromofenil)amino)but-3-en-1-il)fenoxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0432] A uma solução de 4-(2-(((4-bromofenil)imino)metil)fenoxi)
piperidina-1-carboxilato de (E)-terc-butila (5,7 g) em DCM (50 ml), foi adicionado, gota a gota, brometo de alilmagnésio (49,63 ml, 1 M em THF) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0-15 °C durante 3 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída.
A mistura reacional foi vertida em HN4Cl aq. (50 ml) e extraída com EA (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1 a 20/1) para dar 4-(2-(1-((4-bromofenil)amino)but-3-en-1-il)fenoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (4,2 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 502,2.
[0433] Etapa 4: 4-(2-(1-((4-bromofenil)amino)-4-hidroxibutil)fenoxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0434] A uma solução de 4-(2-(1-((4-bromofenil)amino)but-3-en-1- il)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,3 g, 6,58 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado BH3.THF (65,8 ml, 1M em THF) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 3 horas. E em seguida H2O2 (6,58 ml, 65,81 mmol) foi adicionado em gotas, e agitou-se a 0 °C durante 1 hora. NaOH aq. (2,63 g, 65,81 mmol, 4M) foi adicionado em gotas e agitado a 0-15 °C durante 2 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de Na2S2O3 (50 ml) e agitada durante 0,5 horas, extraída com EA (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de Na2S2O3 (50 ml), NaHCO3 aq. (50 ml) e solução salina (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE/EA = 5/1 a 2/1) para dar 4-(2-(1-((4- bromofenil)amino)-4-hidroxibutil)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,4 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 520,3.
[0435] Etapa 5: 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenoxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0436] A uma mistura de 4-(2-(1-((4-bromofenil)amino)-4-
hidroxibutil)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, 4,43 mmol) e TEA (1,34 g, 13,28 mmol) em DCM (23 ml), foi adicionado MsCl (1,01 mg, 8,86 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 25 °C durante 5 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi vertida em H2O (20 ml), extraída com DCM (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 10/1 a 2/1) para se obter 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 502,2.
[0437] Etapa 6: 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)fenoxi)piperidina.
[0438] A uma mistura de 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenoxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 3,59 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado TFA (7 ml) e foi agitada a 15 °C durante 3 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para se obter 4-(2- (1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenoxi)piperidina (1,8 g, sal de TFA, bruto). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 402,2.
[0439] Etapa 7: 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenoxi)-1- metilpiperidina.
[0440] A uma solução de 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)fenoxi)piperidina (1,0 g, 2,49 mmol) em MeOH (10 ml), foi adicionado HCHO aq. (37%, 1,01 g, 12,46 mmol) e NaBH3CN (496,74 mg, 4,47 mmol) e foi agitada a 15 °C durante 3 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi vertido em solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml), extraído com EA (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 1/1 a 1/10) para dar 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenoxi)-1-
metilpiperidina. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,15 - 7,24 (m, 3H) 6,99 (dd, J=7,5, 1,3 Hz, 1H) 6,88 (d, J=8,1 Hz, 1H) 6,79 - 6,85 (1 H, m) 6,30 (2 H, d, J=9,0 Hz) 4,96 (1 H, d, J=7,9 Hz) 4,60 (1 H, s) 3,63 - 3,70 (m, 1H) 3,32 - 3,41 (m, 1H) 2,64 - 2,87 (m, 4H) 2,46 (s, 3H) 2,29 - 2,40 (m, 1H) 2,14 - 2,24 (m, 2H) 1,92 - 2,10 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 415,1.
[0441] Intermediário 2-z5: (S)-2-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)metil)-7-azaspiro[3.5]nonano:
[0442] Etapa 1: 2-(metoximetileno)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila.
[0443] A uma solução de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (3,72 g, 10,86 mmol) em tolueno (30 ml), foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 10,86 ml, 10,86 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos sob proteção de N2. Em seguida, foi adicionado 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (2 g, 8,36 mmol) em tolueno (20 ml). A mistura foi agitada a 70 °C durante 4 horas. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi suprimida por HN4Cl aq. (30 ml) e extraída com EA (50 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-MPLC para se obter 2-(metoximetileno)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,2 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 268,3.
[0444] Etapa 2: 2-formil-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
[0445] Uma mistura de 2-(metoximetileno)-7-azaspiro[3.5]nonano- 7-carboxilato de terc-butila (1 g, 3,74 mmol) em ACN (36 ml), H2O (9 ml) e TFA (0,3 ml) foi agitada a 25 °C durante 4 horas. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi suprimida por NaHCO3 aq.
(20 ml) e extraída com EA (20 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-MPLC. Foi obtido 2-formil-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (390 mg). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 4H), 1,64 - 1,56 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
[0446] Etapa 3: 2-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de (S)-terc-butila.
[0447] A uma solução de 2-formil-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (0,3 g, 1,18 mmol) e (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (184,81 mg, 986,83 µmol) em DCE (5 ml), foi adicionado AcOH (118,52 mg, 1,97 mmol) e NaBH(OAc)3 (418,30 mg, 1,97 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente.
A mistura reacional foi vertida em Na2CO3 aq. (5 ml) e extraída com EA (5 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep- MPLC. 2-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de (S)-terc-butila (300 mg, 0,7 mmol, 59,66% de rendimento) foi obtido. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 425,3.
[0448] Etapa 4: (S)-2-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-7- azaspiro[3.5]nonano.
[0449] Uma mistura de 2-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)- 7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de (S)-terc-butila (0,3 g, 0,7 mmol) em DCM (1,5 ml) e TFA (1,5 ml) foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A LC/MS mostrou que o reagente foi consumido completamente e mostrou um pico principal com o sinal de massa desejado. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para remover o solvente. O resíduo foi diluído com H2O (10 ml), e ajustado a pH ~ 9 com Na2CO3. A mistura foi extraída com EA (10 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. (S)-2-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-7-azaspiro[3.5] nonano (180 mg) foi obtido. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,58 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,72 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 8,0, 11,8 Hz, 1H), 2,41 (td, J = 7,8, 15,3 Hz, 1H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 3H), 1,83 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,53 - 1,45 (m, 2H), 1,44 - 1,31 (m, 2H), 0,98 - 0,85 (m, 2H), 0,77 - 0,67 (m, 1H), 0,66 - 0,55 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 325,3.
[0450] Intermediário 2-z6: 1-(2-ciclopropilfenil)-1,9-diazaspiro[5.5] undecano:
[0451] Etapa 1: 4-(but-3-en-1-il)-4-((2-ciclopropilfenil)amino) piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0452] A uma solução de 4-((2-ciclopropilfenil)imino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (5 g, 15,90 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado brometo de but-3-en-1-ilmagnésio (0,5 M, 159 ml, 79,51 mmol) a -20 °C. A mistura foi agitada a -20 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi suprimida com HN4Cl aq.
(100 ml) e extraída com DCM (100 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Depois que o resíduo foi purificado por prep-MPLC, 4-(but-3-en-1- il)-4-((2-ciclopropilfenil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 371,3.
[0453] Etapa 2: 4-((2-ciclopropilfenil)amino)-4-(4-hidroxibutil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0454] A uma solução de 4-(but-3-en-1-il)-4-((2- ciclopropilfenil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 6,75 mmol) em THF (25 ml), foi adicionado BH3.THF (1 M, 33,74 ml, 33,74 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Em seguida, à mistura adicionou-se
NaOH (2,5 M, 6,75 ml, 6.75 mmol) e H2O2 (11,48 g, 101,21 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi vertida em Na2SO3 aq. (100 ml) e extraída com EA (100 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
Depois que o resíduo foi purificado por prep-MPLC, 4-((2-ciclopropilfenil)amino)- 4-(4-hidroxibutil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g) foi obtido. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 3,63 - 3,50 (m, 1H), 3,11 - 2,93 (m, 2H), 2,55 - 2,41 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,92 - 1,70 (m, 4H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,36 - 1,29 (m, 1H), 0,98 - 0,86 (m, 5H), 0,67 - 0,57 (m, 2H).
[0455] Etapa 3: 1-(2-ciclopropilfenil)-1,9-diazaspiro[5.5]undecano- 9-carboxilato de terc-butila.
[0456] A uma solução de 4-((2-ciclopropilfenil)amino)-4-(4- hidroxibutil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,57 mmol) em DCM (10 ml) e TEA (520,87 mg, 5,51 mmol), foi adicionado MsCl (294,82 mg, 2,57 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi suprimida com HN4Cl aq. (10 ml) e extraída com DCM (10 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Depois que o resíduo foi purificado por prep-MPLC, 1-(2- ciclopropilfenil)-1,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butila (0,7 g) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 371,4.
[0457] Etapa 4: 1-(2-ciclopropilfenil)-1,9-diazaspiro[5.5]undecano.
[0458] Uma mistura de 1-(2-ciclopropilfenil)-1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butila (0,7 g, 1,89 mmol) em DCM (4 ml) e TFA (4 ml) foi agitada a 20 °C durante 1 hora. A LC/MS mostrou que o reagente foi consumido completamente e mostrou um pico principal com o sinal de massa desejado. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para remover o solvente. O resíduo foi diluído com H2O (10 ml) e foi ajustado para pH ~ 9 com Na2CO3. Em seguida, a mistura foi extraída com EA (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2CO3, filtradas e concentradas para se obter 1-(2-ciclopropilfenil)-1,9- diazaspiro[5.5]undecano (452 mg). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,73 - 6,66 (m, 1H), 3,40 - 3,27 (m, 2H), 3,04 - 2,92 (m, 2H), 2,81 - 2,58 (m, 3H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 2H), 1,22 (dt, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 2H), 0,75 - 0,66 (m, 1H), 0,61 - 0,54 (m, 1H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 271,4.
[0459] Intermediário 2-z7: 5-(2-ciclopropilfenil)-N,N-dimetil pirrolidin-3-amina:
[0460] Etapa 1: 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3- ona.
[0461] Uma mistura de 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropil fenil)pirrolidin-3-ol (5,0 g, 15,46 mmol), DMP (8,52 g, 20,1 mmol) e NaHCO3 (1,43 g, 17,0 mmol) em DCM (50 ml). A mistura foi agitada a 20 °C durante 3 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura foi suprimida com Na2S2O3 (20 ml) e foi ajustada a pH ~ 10 com Na2CO3 aq. Depois que a mistura foi extraída com DCM (50 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. Depois que o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE/EA = 50/1 a 15/1), 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-3-ona (3,5 g) foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,18 - 7,23 (m, 2 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 7,02 - 7,08 (m, 1 H), 6,33 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 3,83 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 3,21 (dd, J=17,9, 10,03 Hz, 1 H), 2,50 (d, J=17,9 Hz, 1 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 1,26 (s, 8 H), 0,93
- 1,08 (m, 2 H), 0,70 - 0,79 (m, 1 H), 0,58 - 0,65 (m, 1 H).
[0462] Etapa 2: 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil)-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina.
[0463] À mistura de 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-3-ona (3,5 g, 10,89 mmol), cloridrato de dimetilamina (3,55 g, 43,55 mmol) em DCE (40 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (6,92 g, 32,67 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por prep-HPLC (condição de TFA). Foi obtida 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil)-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina (2,2 g, 6,28 mmol, 57,64% de rendimento). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 351,3.
[0464] Etapa 3: 5-(2-ciclopropilfenil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina.
[0465] Uma mistura de 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil)-N, N-dimetilpirrolidin-3-amina (1,0 g, 2,85 mmol) em TFA (10 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e foi ajustada para pH ~ 10 com solução aquosa saturada de Na2CO3 (10 ml). A mistura foi extraída com EA (10 ml x 5) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e, em seguida, concentradas. Foi obtido 5-(2-ciclopropilfenil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (170 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,52 - 7,63 (m, 1 H), 7,11 - 7,24 (m, 2 H), 7,00 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 4,70 - 4,92 (m, 1 H), 3,07 - 3,42 (m, 2 H), 2,81 - 2,99 (m, 1 H), 2,38 - 2,50 (m, 1 H), 2,25 - 2,35 (m, 4 H), 1,63 (dt, J=11,9, 9,8 Hz, 1 H), 0,89 - 0,98 (m, 2 H), 0,62 - 0,76 (m, 1 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 231,3.
[0466] Intermediário 2-z8: (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il) fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
[0467] Etapa 1: 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)fenil)-5,6-
dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0468] Uma mistura de (R)-1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,2,2- trifluoroetanona (8 g, 24,8 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (11,5 g, 37,2 mmol), Pd(OAc)2 (560 mg, 2,48 mmol), triciclohexil fosfina (1,4 g, 4,96 mmol) e K3PO4 (15,8 g, 74,4 mmol, 3,0 eq) em tolueno (100 ml) e H2O (5 ml) foi aquecida a 100 °C sob proteção de N2 e agitada durante 5 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EA (50 ml), lavada com água (100 ml), solução salina (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 5/1 a 2/1) para se obter 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin- 2-il)fenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-terc-butila (9 g, bruto) como um sólido castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 425,2.
[0469] Etapa 2: 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)fenil) piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0470] Uma mistura de 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2- il)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-terc-butila (9 g, 21,2 mmol) e Pd/C (10%, 2 g) em CH3OH (200 ml) foi agitada a 20 °C sob atmosfera de H2 (1,03 x 1011 µPa (15 psi)) durante 12 horas. A LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 4-(2-(1-(2,2,2- trifluoroacetil) pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (7.5 g, bruto) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 427,3.
[0471] Etapa 3: 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0472] A uma solução de 4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2- il)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (7,5 g, 17,6 mmol) em CH3OH (50 ml), foi adicionada uma solução de NaOH (2,8 g, 70,4 mmol) em H2O (30 ml).
Em seguida, a mistura foi aquecida a 40 °C e agitada durante 2 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para remover o solvente orgânico e a solução aquosa remanescente foi extraída com EA (100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (6 g, bruto). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 331,3.
[0473] Etapa 4: 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperidina- 1-carboxilato de (R)-terc-butila.
[0474] Uma mistura de 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (2 g, 6,1 mmol), 1-bromo-4-iodobenzeno (3,5 g, 12,2 mmol), Pd2(dba)3 (559 mg, 0,61 mmol), BINAP (760 mg, 1,22 mmol) e t- BuOK (1,4 g, 12,2 mmol) em tolueno (20 ml) foi aquecida a 100 °C sob proteção N2 e agitada por 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EA (20 ml), lavada com água (20 ml), solução salina (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 20/1 a 15/1) para dar 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (2 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,29 (1 H, s), 7,22 - 7,26 (1 H, m), 7,18 - 7,22 (2 H, m), 7,01 - 7,12 (2 H, m), 6,23 - 6,31 (2 H, m), 4,91 (1 H, d, J=6,8 Hz), 4,31 (2 H, s), 3,65 - 3,75 (1 H, m), 3,35 - 3,47 (1 H, m), 2,95 - 3,07 (1 H, m), 2,82 (2 H, s), 2,41 - 2,55 (1 H, m), 1,97 - 2,10 (2 H, m), 1,79 - 1,93 (3 H, m), 1,61 - 1,74 (2 H, m), 1,51 (9 H, s). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 487,8.
[0475] Intermediário 2-z9: 1-(azetidin-3-il)-2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidina:
[0476] Etapa 1: 3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)azetidina-1-
carboxilato de terc-butila.
[0477] A uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (700 mg, 3,7 mmol) e 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (632 mg, 3,7 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (600 mg, 3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Em seguida, solução aquosa saturada de NH4Cl (30 ml) foi adicionada à mistura reacional sob agitação. A fase orgânica foi separada e lavada com solução salina (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada em vácuo para se obter 1 g de produto bruto. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 343,0.
[0478] Etapa 2: 1-(azetidin-3-il)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina.
[0479] A uma solução de 3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (680 mg, 2,0 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado TFA (2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido para dar 700 mg de 1-(azetidin-3-il)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 243,0.
[0480] Intermediário 2-z10: 6-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il) metil)-2-azaspiro[3.3]heptano.
[0481] Etapa 1: 6-(metoximetileno)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila.
[0482] A uma solução de 6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (3 g, 0,014 mol) em tolueno (50 ml), foi adicionado t- BuOK (2,0 g, 0,018 mol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos em atmosfera de N2. Em seguida, foi adicionado cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (6,2 g, 0,018 mol) em tolueno (20 ml). A mistura foi agitada a 70 °C durante 4 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 20/1) para se obter 6-(metoximetileno)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (1 g). RMN de 1H (400MHz,
CDCl3) δ ppm: 5,81 (s, 1H), 3,86-4,00 (s, 4H), 3,55 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
[0483] Etapa 2: 6-formil-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila.
[0484] A uma solução de 6-(metoximetileno)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carboxilato de terc-butila (1 g, 4,18 mmol) em CH3CN (36 ml) e H2O (9 ml), foi adicionado TFA (1 ml) e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi ajustada para pH 8-9 com Na2CO3 aq. e foi extraída com EA (20 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca, filtrada e concentrada para se obter 6-formil-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,9 g), o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9,71 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,85- 3,86 (m, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 2,98-3,20 (m, 1H), 2,30-2,46 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
[0485] Etapa 3: 6-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila.
[0486] À solução de 6-formil-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,9 g, 4,0 mmol) em DCE (30 ml) foi adicionado 2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina (0,68 g, 3,63 mmol) e HOAc (436 mg, 7,26 mmol). Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 30 min, NaBH(OAc)3 (1,54 g, 7,26 mmol) foi adicionado e depois agitado durante mais 2 horas. A LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi suprimida com Na2CO3 aq. (10 ml) e depois extraído com EA (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 2/1) para se obter 6-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)- 2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,8 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 397,3.
[0487] Etapa 4: 6-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-2- azaspiro[3.3]heptano.
[0488] A uma solução de 6-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,8 g, 2,0 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado TFA (10 ml), gota a gota, a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi ajustada para pH 8-9 com Na2CO3 aquoso e, em seguida, foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para se obter 6-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)- 2-azaspiro[3.3]heptano (250 mg). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,57 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,13 (dt, J=1,3, 7,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m, 1H), 3,62 (d, J=1,7 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,3 Hz, 1H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,17-2,27 (m, 5H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,47- 1,95 (m, 5H), 0,82-1,00 (m, 2H), 0,54-0,75 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 297,3.
[0489] Intermediário 2-z11: 3-(2-ciclopropilfenil)-2-azabiciclo [3.1.0]hexano:
[0490] Etapa 1: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-(tosiloxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila.
[0491] A uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (4,5 g, 14,8 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado NaH (0,71 g, 17,8 mmol) e a mistura foi agitada a 20 °C durante 30 minutos. Em seguida, TosCl (3,4 g, 17,8 mmol) foi adicionado à mistura e foi posteriormente agitado a 20 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi suprimida com água (100 ml), extraída com EA (100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel
(eluente: PE/EA = 10/1 a 5/1) para se obter 2-(2-ciclopropilfenil)-4- (tosiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,9 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 458,2.
[0492] Etapa 2: 2-(2-ciclopropilfenil)-2,3-di-hidro-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila.
[0493] A uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)-4-(tosiloxi)pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila (2,9 g, 6,3 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado t- BuOK (1,4 g, 12,6 mmol) em porções. Após a adição, a mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 ml) e foi extraída com EA (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina (50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 100/1) para dar 2-(2-ciclopropilfenil)-2,3-di-hidro-1H- pirrol-1-carboxilato de terc-butila (900 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 286,4.
[0494] Etapa 3: 3-(2-ciclopropilfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato de terc-butila.
[0495] A uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)-2,3-di-hidro-1H- pirrol-1-carboxilato de terc-butila (900 mg, 3,2 mmol) em tolueno (20 ml) a 0 °C, foi adicionado Et2Zn (1 M em tolueno, 15,8 ml, 15,8 mmol) e ClCH2I (5,56 g, 32 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C durante 4 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (20 ml) e foi extraída com EA (30 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com solução salina (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 30/1) para se obter 3-(2-ciclopropilfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato de terc-butila (500 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 300,2.
[0496] Etapa 4: 3-(2-ciclopropilfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano.
[0497] Uma solução de 3-(2-ciclopropilfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]
hexano-2-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,7 mmol) em HCl em EA (4 M, 10 ml) foi agitada a 20 °C por 2 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi suprimida com solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 ml) e extraída com EA (20 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com solução salina (20 ml), seca sobre Na2SO4, e concentrada para se obter 3-(2-ciclopropilfenil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano (293 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,63 (dd, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,11 - 7,16 (m, 1H), 6,98 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 4,54 (dd, J=10,0, 7,0 Hz, 1H), 3,00 (td, J=6,0, 2,6 Hz, 1H), 2,37 (dd, J=12,3, 7,0 Hz, 1H), 1,91 - 2,02 (m, 1H), 1,72 - 1,83 (m, 1H), 1,48 - 1,59 (m, 1H), 0,87 - 1,03 (m, 1H), 0,87 - 1,03 (m, 1H), 0,77 - 0,84 (m, 1H), 0,60 - 0,73 (m, 2H), 0,60 - 0,73 (m, 2H), 0,42 (dt, J=8,1, 5,9 Hz, 1H), 0,37 - 0,47 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 200,2.
[0498] Intermediário 2-z12: 1-(2-ciclopropilfenil)octahidrociclo penta[c]pirrol:
[0499] Etapa 1: 3-(2-ciclopropilfenil)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-1 (2H)-ona.
[0500] À solução de 1-bromo-2-ciclopropilbenzeno (8,5 g, 0,043 mol) em THF (20 ml), foi adicionado n-BuLi (21 ml, 0,052 mol, 2,5 M em hexano) a -78 °C sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. À solução de tetrahidrociclopenta[c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona (4 g, 0,029 mol) em THF (20 ml), foi adicionado n-BuLi (13 ml, 0,035 mol, 2,5 M em hexano) a -78 °C sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A solução formada a partir de 1-bromo-2-ciclopropilbenzeno foi adicionado gota a gota à solução formada a partir de tetra- hidrociclopenta[c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona a -78 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A TLC mostrou que a tetrahidrociclopenta[c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona foi consumida. NaBH3CN (2,2 g, 0,035 mol) foi adicionado à mistura e, em seguida, seguido pela adição de ácido HCl 6N (20 ml) a 0 °C, e posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Na2CO3 (50 ml) foi adicionado à mistura para ajustar o pH a 8-9. A mistura foi então extraída com EA (50 ml x 3) e a camada orgânica foi lavada com solução salina (50 ml x 2). A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 10/1) para se obter 3-(2- ciclopropilfenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-1(2H)-ona (2,8 g). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,19-7,23 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,44 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,08-3,24 (m, 1H), 2,93-3,04 (m, 1H), 2,73-2,87 (m, 1H), 1,91-2,06 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 2H), 1,51-1,64 (m, 1H), 1,40- 1,49 (m, 2H), 1,33 (s, 1H), 1,10-1,20 (m, 1H), 0,52-0,73 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 242,3.
[0501] Etapa 2: 1-(2-ciclopropilfenil)octahidrociclopenta[c]pirrol.
[0502] À solução de 3-(2-ciclopropilfenil)hexa-hidrociclopenta[c] pirrol-1(2H)-ona (1,0 g, 4,15 mmol, 1 eq) em THF (20 ml), foi adicionado BH3.DMS (4,2 ml, 41,5 mmol, 10 eq, 10M em DMS) gota a gota a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A TLC mostrou que o reagente foi completamente consumido. A 0 °C, MeOH (2 ml) e HCl 1N (20 ml) foram adicionados à mistura reacional cuidadosamente. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com Na2CO3 aq. (50 ml) e foi ajustada para pH ~ 9. A mistura foi extraída com EA (50 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com solução salina (50 ml x 2), seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 5/1) para se obter o produto alvo (300 mg). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,54-7,59 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 4,53 (d, J=6,97 Hz, 1H), 3,02-3,09 (m, 1H), 2,89-3,02 (m, 2H), 2,65 (quin,
J=7,86 Hz, 1H), 1,91-2,03 (m, 2H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,24-1,39 (m, 1H), 1,18- 1,39 (m, 1H), 1,18-1,20 (m, 1H), 1,11-1,21 (m, 1H), 0,87-0,99 (m, 3H), 0,61-0,78 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 228,5.
[0503] Intermediário 2-z13: 2-((5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il) oxi)-N,N-dimetiletan-1-amina:
[0504] Etapa 1: 2-((1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-3-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida.
[0505] A uma solução de 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-3-ol (10,5 g, 32,46 mmol) em DMF (250 ml), foi adicionado NaH (1,43 g, 35,71 mmol, 60%) em porções a 10 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 30 minutos. 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (4,14 g, 34,09 mmol) foi então adicionado gota a gota a 10 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi suprimida por solução aquosa saturada de NH4Cl (50 ml) e foi extraída com EA (100 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml x 2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE/EA = 5/1 a 0/1) e 2-((1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il)oxi)-N,N- dimetilacetamida (8,48 g) foi obtida. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 410,1.
[0506] Etapa 2: 2-((5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il)oxi)-N,N- dimetilacetamida.
[0507] Uma solução de 2-((1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-3-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (8,4 g, 20,56 mmol) em TFA (100 ml) foi agitada a 75 °C durante 12 horas. A LC/MS indicou que o reagente foi consumido completamente e indicou o sinal de massa desejado. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para ~ 20 ml e foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) para ajustar o pH ~ 8. A fase aquosa foi extraída com EA (100 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml x 2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. A 2-((5-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (22 g, bruto) foi obtida.
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 289,3.
[0508] Etapa 3: 2-((5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il)oxi)-N,N- dimetiletanamina.
[0509] A uma solução de 2-((5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il)oxi)- N, N-dimetilacetamida (1,2 g, 4,16 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado BH3.DMS (8,32 ml, 83,2 mmol, 10N em DMS) gota a gota a 20 °C. A mistura foi aquecida a 70 °C e agitada durante 10 horas. A LC/MS indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi suprimida com MeOH (10 ml) e foi descomplexada por HCl/MeOH (4N, 20 ml) em refluxo durante 2 horas.
A LC/MS indicou que o composto desejado foi gerado. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (Xtimate C18 10u 250 mm * 50 mm; fase móvel: [água (0,1% de TFA)-ACN]). Foi obtido 2-((5-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il)oxi)-N,N-dimetiletanamina (1,4 g, sal de TFA). Este sal foi dissolvido em CH3CN (100 ml) e K2CO3 (560,9 mg, 4,07 mmol, 1,5 eq) foi adicionado à solução em uma porção e, em seguida, foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter 2-((5-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il)oxi)-N,N-dimetiletanamina (385 mg). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,46 - 7,57 (m, 1 H), 7,10 - 7,20 (m, 2 H), 6,93 - 7,02 (m, 1 H), 4,91 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 4,10 - 4,20 (m, 1 H), 3,50 - 3,58 (m, 2 H), 3,34 (dd, J=11,3, 5,1 Hz, 1 H), 3,05 - 3,18 (m, 1 H), 2,54 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 2,35 - 2,46 (m, 1 H), 2,19 - 2,33 (m, 6 H), 1,92 - 2,03 (m, 1 H), 1,54 - 1,91 (m, 2 H), 0,84 - 1,00 (m, 2 H), 0,56 - 0,73 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 275,1.
[0510] Intermediário 2-z14: (S)-2-(2-(2-etoxifenil)pirrolidin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonano:
[0511] Etapa 1: (S)-2-(2-etoxifenil)pirrolidina.
[0512] A uma mistura de (S)-2-(2-bromofenil)pirrolidina (1,5 g, 6,63 mmol) e EtONa (1,35 g, 19,90 mmol) em EtOH (15 ml), foi adicionado CuBr (475,81 mg, 3,32 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 90 °C durante 12 horas. A LC/MS mostrou que a reação foi concluída e mostrou o pico com o sinal de massa desejado. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi ajustada para pH ~ 11 com Na2CO3 aq. e foi então extraída com EA (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (condição de TFA). Foi obtida (S)-2-(2-etoxifenil)pirrolidina (0,7 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 192,3.
[0513] Etapa 2: 2-(2-(2-etoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5] nonano-7-carboxilato de (S)-terc-butila.
[0514] Uma mistura de (S)-2-(2-etoxifenil)pirrolidina (0,5 g, 2,61 mmol) e 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (568,71 mg, 2,38 mmol), HOAc (428,13 mg, 7,13 mmol) em DCE (5 ml) foi agitada a 20 °C durante 2 horas. NaBH(OAc)3 (1,01 g, 4,75 mmol) foi adicionado à mistura e foi posteriormente agitado a 20 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi ajustada para pH ~ 11 com Na2CO3 aq. e foi então extraída com EA (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 20/1 a 10/1) e 2-(2-(2- etoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de (S)-terc-butila (0,6 g) foi obtido. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 415,4.
[0515] Etapa 3: (S)-2-(2-(2-etoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro [3.5]nonano.
[0516] À solução de 2-(2-(2-etoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro [3.5]nonano-7-carboxilato de (S)-terc-butila (0,6 g, 1,45 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado TFA (1,65 g, 14,47 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. A TLC indicou uma nova mancha formada. A mistura reacional foi ajustada para pH 8-9 com Na2CO3 aquoso e, em seguida, foi extraída com DCM (10 ml x 5). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. Foi obtido (S)-2-(2-(2-etoxifenil)pirrolidin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonano (360 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,49 - 7,58 (m, 1 H), 7,13 - 7,21 (m, 1 H), 6,93 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 4,04 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 3,91 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 3,07 - 3,21 (m, 2 H), 2,72 - 2,90 (m, 4 H), 2,40 (q, J=8,4 Hz, 1 H), 2,14 - 2,26 (m, 1 H), 1,73 - 1,94 (m, 5 H), 1,47 - 1,73 (m, 8 H), 1,41 (t, J=6,95 Hz, 3 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 315,3.
[0517] Intermediário 2-z15: 2-(2'-ciclopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-7- azaspiro[3.5]nonano:
[0518] Etapa 1: 2-(2-tosilhidrazono)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila.
[0519] Uma mistura de 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (10,00 g, 41,79 mmol) e 4-metilbenzenossulfonohidrazida (9,34 g, 50,14 mmol) em EtOH (100 ml) foi agitada a 80 °C por 1 hora. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para se obter 2-(2-tosilhidrazono)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (8,0 g, bruto). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,84 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 3,22 - 3,39 (m, 5 H), 2,64 (s, 2 H), 2,49 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 1,54 (t, J=5,5 Hz, 4 H), 1,45 (s, 10 H).
[0520] Etapa 2: 2-(2-metoxifenil)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila.
[0521] Uma mistura de 2-(2-tosilhidrazono)-7-azaspiro[3.5]nonano- 7-carboxilato de terc-butila (8,0 g, 19,63 mmol) e ácido (2-metoxifenil)borônico (8,95 g, 58,89 mmol), Cs2CO3 (19,19 g, 58,89 mmol) em dioxano (100 ml) foi agitada a 110 °C durante 4 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE). Foi obtido 2-(2-metoxifenil)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (3,0 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 332,3.
[0522] Etapa 3: 2-(2-hidroxifenil)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila..
[0523] À solução de 2-(2-metoxifenil)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (3,0 g, 9,05 mmol) em DCM (30 ml) sob atmosfera de N2, foi adicionado BBr3 (9,07 g, 36,20 mmol) a -78 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a 20 °C durante 6 horas. A LC/MS indicou que a reação foi concluída.
A mistura foi suprimida com Na2CO3 aq. e foi extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 20/1). Foi obtido 2-(2-hidroxifenil)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (1,3 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 318,4.
[0524] Etapa 4: 2-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)-7-azaspiro [3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
[0525] À solução de 2-(2-hidroxifenil)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (1,3 g, 4,10 mmol) e TEA (1,24 g, 6,14 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado Tf2O (1,73 g, 12,29 mmol) sob atmosfera de N2 a 0 °C. A mistura foi então agitada a 25 °C durante 1 hora. A TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura foi suprimida com H2O (10 ml) e NH4Cl (10 ml) e extraída com DCM (10 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 40/1) para se obter 2-(2- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc- butila (1,84 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 450,2.
[0526] Etapa 5: 2-(2’-ciclopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
[0527] À mistura do composto 2-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil) -7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,4 g, 3,11 mmol), 2-(2- ciclopropilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,52 g, 6,23 mmol) e Cs2CO3 (3,04 g, 9,34 mmol) em dioxano (10 ml), foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (1,14 g, 1,56 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 90 °C durante 12 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente e indicou uma nova mancha formada. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1) para se obter 2-(2’-ciclopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (0,6 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 418,5.
[0528] Etapa 6: 2-(2'-ciclopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-7-azaspiro[3.5] nonano.
[0529] À mistura de 2-(2’-ciclopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (0,6 g, 1,44 mmol) em DCM (5 ml), foi adicionado TFA (1,39 g, 14,37 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A LC/MS indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi ajustada para pH ~ 10 com Na2CO3 aq. e depois extraída com DCM (10 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. Foi obtido 2-(2'-ciclopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-7- azaspiro[3.5]nonano (340 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,34 - 7,46 (m, 2 H), 7,22 - 7,32 (m, 3 H), 7,13 - 7,22 (m, 2 H), 7,06 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,83
(d, J=7,7 Hz, 1 H), 3,46 (m, J=9,15 Hz, 1 H), 3,30 (s, 2 H), 2,70 - 2,84 (m, 4 H), 1,68 - 2,03 (m, 5 H), 1,45 - 1,64 (m, 5 H), 0,72 - 0,83 (m, 2 H), 0,61 - 0,71 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 318,1.
[0530] Intermediário 2-z16: 4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il) metil)benzaldeído:
[0531] Etapa 1: 4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)benzoato de metila.
[0532] A uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (1,5 g, 8,01 mmol), 4-formilbenzoato de metila (1,14 g, 7,29 mmol) em DCE (20 ml), foi adicionado CH3COOH (0,87 g, 14,58 mmol), NaBH(OAc)3 (3,09 g, 14,58 mmol).
A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 horas. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi vertida em H2O (50 ml) e extraída com EA (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (25 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1 a 1/1) para se obter 4-((2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)benzoato de metila (1.8 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 336,5.
[0533] Etapa 2: (4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)fenil) metanol.
[0534] A uma solução de 4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)metil)benzoato de metila (2 g, 6 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado LiAlH4 (46g, 17,28 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. O resíduo foi suprimido com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 ml) e extraído com EA (50 ml). A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre
Na2SO4 e concentrada para se obter (4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)metil)fenil) metanol (1,5 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 308,3.
[0535] Etapa 3: 4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil) benzaldeído.
[0536] À solução de (4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil) fenil)metano (1,5 g, 4,89 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado DMP (4,14 g, 9,78 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 horas. A LC/MS mostrou que o reagente foi consumido completamente e mostrou um pico principal com sinal de massa desejado. A mistura reacional foi suprimida pela adição de Na2S2O3 (25 ml) e NaHCO3 (15 ml) e extraída com EA (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 ml x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas para se obter 4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil) benzaldeído (1,5 g). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9,91 (s, 1 H), 7,74 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 7,14 - 7,18 (m, 1 H), 7,09 (td, J=7,4, 1,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 3,96 (t, J=8,2 Hz, 1 H), 3,86 (d, J=13,8 Hz, 1 H), 2,98 - 3,14 (m, 2 H), 2,18 - 2,32 (m, 1 H), 2,14 (q, J=8,8 Hz, 1 H), 1,98 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 1,68 - 1,91 (m, 2 H), 1,63 (dd, J=9,7, 2,4 Hz, 1 H), 0,80 - 0,95 (m, 2 H), 0,63 - 0,74 (m, 1 H), 0,48 - 0,61 (m, 1 H).
[0537] Intermediário 2-z17a e Intermediário 2-z17b: (S ou R)-2- (3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidina; (R ou S)-2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil) pirrolidina:
[0538] Etapa 1: 1-bromo-3-cloro-2-ciclopropilbenzeno.
[0539] A mistura de 1-bromo-3-cloro-2-iodobenzeno (7 g, 22,1 mmol), ácido ciclopropilborônico (3,8 g, 44,2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,6 g, 2,21 mmol) e K2CO3 (2 g, 7,3 mmol, 1,0 eq) em dioxano (100 ml) foi aquecida a 70 °C por 12 horas sob proteção de N2. A TLC mostrou que a reação foi concluída e mostrou uma nova mancha formada. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc (150 ml) e H2O (50 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com água (150 ml), solução salina (150 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE) para dar 1-bromo-3-cloro-2-ciclopropilbenzeno (3 g, bruto), o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0540] Etapa 2: (4-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)-4-oxobutil)carbamato de terc-butila.
[0541] A uma solução de 1-bromo-3-cloro-2-ciclopropilbenzeno (3 g, 13 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 5,7 ml, 14,3 mmol) gota a gota, a -70 °C. Depois de agitada a -70 °C por 30 min, uma solução de 2- oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,64 g, 14,3 mmol, 1,1 eq) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota à mistura a -70 °C. A mistura foi ainda agitada a - 70 °C durante 2 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi suprimida com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina (50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 5/1) para proporcionar (4-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)-4-oxobutil)carbamato de terc-butila (1,3 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,35 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,06 - 7,15 (m, 2 H), 4,56 (s, 1 H), 3,14 (q, J=6,3 Hz, 2 H), 2,89 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 1,78 - 1,95 (m, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 0,92 - 1,03 (m, 2 H), 0,35 - 0,45 (m, 2 H).
[0542] Etapa 3: 4-amino-1-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)butan-1-ona.
[0543] A uma solução de (4-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)-4- oxobutil)carbamato de terc-butila (1,3 g, 3,8 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado TFA (4,4 g, 38 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para dar 4-amino-1-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)butan-1- ona (900 mg, bruto). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 237,9.
[0544] Etapa 4: 2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidina.
[0545] Uma solução de 4-amino-1-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)butan- 1-ona (900 mg, 3,8 mmol) e AcOH (0,5 ml) em EtOH (10 ml) foi aquecida a 65 °C e agitada por 3 horas. Em seguida, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e NaBH3CN (360 mg, 5,7 mmol, 1,5 eq) foi adicionado na mesma. A mistura foi ainda agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi suprimida e ajustada para pH ~ 10 com solução aquosa saturada de Na2CO3 e depois extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: EA/MeOH = 10/0 a 10/1) para dar a 2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil) pirrolidina racêmica.
[0546] O produto racêmico foi purificado por SFC (Instrumento: SFC preparativa Thar SFC350; Coluna: Chiralpak AD, 250 * 50 mm id 10u ; Fase móvel: A para CO2 e B para MeOH (0,1% de NH3.H2O); Gradiente: B % = 20% ; Taxa de fluxo: 200g/min ; Comprimento de onda: 220 nm; Temperatura da coluna: 40 °C; Contrapressão do sistema: 1,0 x 107 Pa (100 bar)) para dar 2 isômeros: o isômero mais rápido (715 mg, tempo de retenção: 2,4 minutos) é (S ou R)-2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidina; o isômero mais lento (737 mg, tempo de retenção: 2,7 minutos) é (R ou S)-2-(3-cloro-2- ciclopropilfenil)pirrolidina.
[0547] Intermediário 3-a: 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)benzenossulfonamida:
[0548] A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (36,3 g, 0,165 mol) em THF (500 ml), foi adicionado (tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanamina (20,9 g, 0,182 mol) e TEA (20,0 g, 0,198 mol) a 0-5 °C, a reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada por cerca de 16 horas. EA (1,5 l) foi adicionado à reação, a mistura foi lavada com solução saturada de NaH2PO4 (100 ml) e solução saturada de NaCl (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto (49,1 g, 95,0% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0549] Intermediário 3-b: 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0550] A uma mistura do composto 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida (540 mg, 2,45 mmol) e Na2CO3 (155,97 mg, 1,47 mmol) em i-PrOH (1,5 ml), foi adicionado o composto (4-fluorotetrahidro-2H- piran-4-il)metanol (489,89 mg, 3,68 mmol) a 20 °C sob N2, a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e lavada com água. O composto 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida (758 mg) foi obtido como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,58 (br t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,7, 9,3 Hz, 1H), 7,40 (br d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,30 (br s, 2H), 3,81-3,70 (m, 4H), 3,56-3,45 (m, 2H), 1,89-1,69 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 334,0.
[0551] Intermediário 3-c: 3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) azetidin-3-il)amino)benzenossulfonamida:
[0552] Etapa 1: (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila:
[0553] A uma solução de tetra-hidro-4H-piran-4-ona (1,162 g, 11,6 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado azetidin-3-il-carbamato de terc-butila (1 g, 5,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, à mistura foi adicionado NaBH(OAc)3 (3,687 g, 17,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para outro. A mistura foi diluída com DCM (200 ml), lavada com solução salina (200 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica com eluente de MeOH/DCM = 1/20 (v/v) para dar o produto (800 mg) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 257,1.
[0554] Etapa 2: dicloridrato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3- amina:
[0555] A uma solução de HCl 4N (g) em dioxano (30 ml), foi adicionado (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila (300 mg, 1,17 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura foi concentrada para dar o produto bruto (250 mg).
[0556] Etapa 3: 3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3- il)amino)benzenossulfonamida:
[0557] A uma solução de dicloridrato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)azetidin-3-amina (206 mg, 0,899 mmol) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (282 mg, 1,28 mmol) em THF (50 ml), foi adicionada trietilamina (540,4 mg, 5,35 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada para dar o produto (300 mg, 93,6%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,46-4,21 (m, 1 H), 3,97-3,56 (m, 4H),
3,47-3,14 (m, 4H), 2,46-2,19 (m, 1 H), 1,63 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,20-1,19 (m, 2 H).
[0558] Intermediário 3-d: 4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida:
[0559] A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,15 g, 5,2 mmol) e (1-metilpiperidin-4-il)metanamina (640 mg, 5 mmol) em THF (12 ml), foi adicionado TEA (1,01 g, 10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. E algum sólido resultou. A mistura foi filtrada. O sólido foi coletado (550 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 328,8.
[0560] Intermediário 3-e: 3-nitro-4-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2- il)benzenossulfonamida:
[0561] A uma solução de cloridrato de 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonano (556 mg, 3,4 mmol) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (500 mg, 2,27 mmol) em THF (50 ml), foi adicionada trietilamina (688 mg, 6,81 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica com o eluente de EA/PE = 1/1 (v/v) para dar o produto (600 mg, 80,7% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,526 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,733 (t, J = 5,0 Hz, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 328.
[0562] Intermediário 3-f: 3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il) amino)benzenossulfonamida:
[0563] Etapa 1: (1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)carbamato de terc- butila :
[0564] A uma solução de piperidin-4-il-carbamato de terc-butila (1 g, 5 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado oxetan-3-ona (1,08 g, 15 mmol), HOAC (0,2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
Em seguida, à mistura foi adicionado NaBH(OAc)3 (3,18 g, 15 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para outro. A mistura foi diluída com DCM (200 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml), solução salina (200 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo da reação foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (MeOH/DCM = 1/20) para dar o produto (1 g, 78%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,79 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,59-4,24 (m, 4H) , 3,32-3,26 (m, 1H), 3,25-3,07 (m, 1 H), 2,72-2,50 (m, 3H), 1,84-1,55 (m, 4H), 1,47-1,13 (m, 11H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 257,1.
[0565] Etapa: 2: bis (2,2,2-trifluoroacetato) de 1-(oxetan-3- il)piperidin-4-amina:
[0566] A uma solução de (1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (1 g, 3,9 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado TFA (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para outro. A mistura foi concentrada para dar o produto (1,4 g, 93,4%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,02 (s, 1H), 8,23 (s, 3H), 4,82-4,63 (m, 4H),
4,43-4,21 (m, 1H), 3,59-3,20 (m, 3H), 3,04-2,76 (m, 2H), 2,24-1,97 (m, 2H), 1,91- 1,63 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 157,2.
[0567] Etapa: 3: 3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)amino) benzenossulfonamida:
[0568] A uma solução de bis (2,2,2-trifluoroacetato) de 1-(oxetan-3- il)piperidin-4-amina (784 mg, 2,04 mmol) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (471,6 mg, 2,142 mmol) em THF (50 ml), foi adicionada trietilamina (1,03 g, 10,2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada para dar o produto (500 mg, 68,8%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 357,0.
[0569] Intermediário 3-g: 4-(((3-((terc-butildimetilsilil)oxi)oxetan-3- il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0570] Etapa 1: (3-((terc-butildimetilsilil)oxi)oxetan-3- il)metanamina:
[0571] A uma solução de 3-(aminometil)oxetan-3-ol (500 mg, 4,85 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (694 mg, 4,6 mmol), trietilamina (1,47 g, 14,55 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para outro. Em seguida, foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (500 ml), solução salina (50 ml x 2), seca sobre Na2SO4, concentrada para dar o produto bruto, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0572] Etapa 2: 4-(((3-((terc-butildimetilsilil)oxi)oxetan-3-il)metil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0573] A uma solução de (3-((terc-butildimetilsilil)oxi)oxetan-3- il)metanamina (1,054 g, 4,85 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida (1,28 g, 5,82 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada para dar o produto (1,2 g, 59,3%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 4,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 418,1.
[0574] Intermediário 3-h: 4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil) metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0575] Etapa 1: 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexano-1- carboxilato de etila:
[0576] A uma solução de 4-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de etila (2 g, 11.61 mmol) em DMF (50 ml), foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (1,575 g, 10,4 mmol) e imidazole (1,58 g, 23,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido com DCM (200 ml), lavado com solução salina, seco sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/40) para dar o produto (2,32 g, 69,8%).
[0577] Etapa 2: (4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metanol:
[0578] A uma solução de 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexano-1- carboxilato de etila (2,32 g, 8,1 mmol) em MTBE (50 ml), foi adicionado LAH (369 mg, 9,72 mmol). A mistura foi agitada em refluxo durante 2 horas. A mistura foi suprimida com MeOH (10 ml) a 0 °C. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/2) para dar o produto (1,5 g, 75,8%) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 245,1.
[0579] Etapa 3: 4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metoxi)-3- nitrobenzenossulfonamida:
[0580] A uma solução de (4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil) metanol (587 mg, 2,4 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado NaH (576 mg, 14,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (370 mg, 1,68 mmol). A mistura foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente.
A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 ml), em seguida o pH foi ajustado para = 5 ~ 6 com ácido HCl (1 M), em seguida extraída com acetato de etila (200 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/2) para dar o produto como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 445,1.
[0581] Intermediário 3-i: 4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3- il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0582] Etapa 1: 4-fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
[0583] A uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1 g, 4,54 mmol) e composto 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,06 g, 4,54 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado NaH (726,61 mg, 18,17 mmol, 60% de pureza) em uma porção, a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 15 °C durante 14 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. 20 ml de solução saturada de NH4Cl foram adicionados à mistura, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por recristalização em EtOAc (10 ml) para dar 4- fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,17 g, 2,70 mmol, rendimento de 59,4%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,31 (br s, 1H), 8,06 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64-7,54 (m, 1H), 7,25 (br s, 2H), 4,48-4,33 (m, 2H), 3,84 (br d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,03 (br s, 2H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 2H), 1,41 (d, J = 2,9 Hz, 9H).
[0584] Etapa 2: 4-((4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzeno sulfonamida:
[0585] A uma mistura de 4-fluoro-4-((2-nitro-4- sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,17 g, 2,70 mmol) em EA, foi adicionado ácido HCl (4 M, 78,00 ml) em uma porção a 15 °C sob N2.
A mistura foi agitada a 15 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para dar 4-((4-fluoropiperidin-4- il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida (1 g, bruto, sal de HCl) como um sólido amarelo. Ele foi usado na próxima etapa diretamente. RMN de 1H (400MHz, METANOL-d4) δ ppm: 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H),
7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,33 (br dd, J = 10,0, 12,8 Hz, 2H), 2,23-2,10 (m, 2H).
[0586] Etapa 3: 4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4- il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0587] A uma mistura de 4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3- nitrobenzenossulfonamida (1 g, 2,70 mmol, HCl) e di-hidrofuran-3(2H)-ona (698,40 mg, 8,11 mmol) em MeOH (20 ml), adicionou-se NaBH3CN (509,81 mg, 8,11 mmol) em uma porção, a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 15 °C durante 12 horas. A LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida na solução saturada de NaHCO3 (20 ml), a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (30 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi dissolvida em DCM, concentrada em vácuo para se obter um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por recristalização a partir de MTBE (15 ml) para dar 4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzeno ssulfonamida (0,666 g, 1,65 mmol, rendimento de 61,05%, pureza de 96,19%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, METANOL-d4) δ ppm: 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,83-3,72 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, 1H), 3,07 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,46 (q, J = 11,8 Hz, 2H), 2,20-1,80 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 404,1.
[0588] Intermediário 3-j: 3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2- il)metil)amino)benzenossulfonamida:
[0589] Etapa 1: 2-(((2-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)metil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butila:
[0590] A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,55 g, 11,56 mmol) em IPA (90 ml), a 55 ~ 60 °C, foram adicionados Na2CO3 (735,09 mg, 6,94 mmol) e 2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (3 g, 13,87 mmol). A mistura foi agitada a 55 ~ 65 °C durante 4 horas. A TLC indicou que 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida foi consumida completamente e uma nova mancha foi formada. Concentrada e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. A 2-(((2-nitro-4-sulfamolfenil)amino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (4,3 g, 10,33 mmol, 89,33% de rendimento) foi obtida como um sólido amarelo. O produto foi usado na próxima etapa diretamente. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,61 (br s, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1, 9,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,16-3,80 (m, 3H), 3,74 (t, J = 3,4, 7,0, 10,5 Hz, 1H), 3,65-3,47 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,01 (br s, 1H), 2,80 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H).
[0591] Etapa 2: 4-((morfolin-2-ilmetil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida:
[0592] Uma mistura de 2-(((2-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)metil) morfolina-4-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 6,00 mmol) em TFA (10 ml) e DCM (10 ml) foi agitada em 25 °C durante 1 hora. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente e uma nova mancha foi formada. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. A 4-((morfolin-2- ilmetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (2,5 g, bruto) foi obtida como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,57 (br t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,1, 9,2 Hz, 1H), 7,36 (br s, 1H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,08-3,89 (m, 2H), 3,77-3,61 (m, 2H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,34 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,20 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,01 (br, 1H), 2,90 (m, 1H).
[0593] Etapa 3: 3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino) benzenossulfonamida:
[0594] A uma solução de 4-((morfolin-2-ilmetil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida (600,00 mg, 1,90 mmol) e oxetan-3-ona (410,05 mg, 5,69 mmol) em MeOH (60 ml), foi adicionado NaBH3CN (357,58 mg, 5,69 mmol).
A mistura foi agitada a 15 °C durante 14 horas. A LC-MS mostrou que 4- ((morfolin-2-ilmetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida foi consumida completamente e mostrou um pico principal com o m/z desejado. A mistura reacional foi suprimida por adição de H2O (10 ml) e concentrada, em seguida, foi extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi lavado com EA (5 ml). A 3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino) benzenossulfonamida (580 mg, 1,49 mmol, rendimento de 78,76%) foi obtida como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,55 (br t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,59-4,51 (m, 2H), 4,49-4,41 (m, 2H), 3,86 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,75 (br s, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,50-3,39 (m, 2H), 2,75 (br d, J = 11,0
Hz, 1H), 2,57 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,96 (dt, J = 2,9, 11,0 Hz, 1H), 1,80 (t, J = 11,0 Hz, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 373,1.
[0595] Intermediário 3-k: 4-(((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0596] A uma solução de 4-((morfolin-2-ilmetil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida (1 g, 3,16 mmol) em MeOH (30 ml), foi adicionado peneira molecular 4Å (0,5 g, 9,48 mmol), AcOH (1,33 g, 22,13 mmol, 1,27 ml), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (2,76 g, 15,81 mmol, 3,18 ml) e NaBH3CN (595,97 mg, 9,48 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante 5 horas. A LC-MS mostrou que 4-((morfolin-2-ilmetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida foi consumida completamente e mostrou um pico principal com o m/z desejado. A mistura reacional foi concentrada e diluída com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EA = 10:1 para EA), 4-(((4-ciclopropilmorfolin-2- il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (300 mg, rendimento de 25,82%) foi obtido como um sólido amarelo. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,57 (br t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,83 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,70-3,54 (m, 2H), 3,52-3,39 (m, 2H), 2,91 (br d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,73 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,36- 2,26 (m, 1H), 2,13 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 0,46-0,39 (m, 2H), 0,36-0,28 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 357,1.
[0597] Intermediário 3-l: 2,2,2-trifluoroacetato de 3-nitro-4-(((1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida:
[0598] Etapa 1: ((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butila :
[0599] A uma solução de (piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc- butila (1 g, 4,67 mmol) em DCM (50 ml), estava oxetan-3-ona (1,01 g, 14 mmol) e HOAc (0,2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
Em seguida, à mistura foi adicionado NaBH(OAc)3 (2,967 g, 14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para outro. A mistura foi diluída com DCM (200 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina (200 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: MeOH/DCM = 1/20) para dar o produto (1,2 g, 95%) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 271,1.
[0600] Etapa: 2: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)metanamina :
[0601] A uma solução de ((1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (1,2 g, 4,44 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado TFA (15 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada para dar o produto. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0602] Etapa: 3: 2,2,2-trifluoroacetato de 3-nitro-4-(((1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida:
[0603] A uma solução de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)metanamina (1,77 g, 4,44 mmol) e 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida (1,026 g, 4,66 mmol) em THF (50 ml), foi adicionada trietilamina (2,24 g, 22,2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para outro. A mistura foi filtrada para dar o produto (900 mg, 41,8%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 371,1.
[0604] Intermediário 3-m: (R)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida:
[0605] A uma solução de (R)-(1,4-dioxan-2-il)metanamina (450 mg, 2,93 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (709,5 mg, 3,22 mmol) e trietilamina (1,48 g, 14,65 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada e o precipitado foi lavado com petróleo para dar o produto (540 mg, 58%).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 318,0.
[0606] Intermediário 3-n: 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) -3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida:
[0607] Uma solução de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil) benzenossulfonamida (469 mg, 1,53 mmol), (tetrahidro-2H-piran-4- il)metanamina (176 mg, 1,53 mmol) e Et3N (232 mg, 2,3 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi dissolvido com EA (100 ml) e lavado com solução salina (100 ml x 4), seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para dar o produto bruto como um sólido branco (747 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 403,1.
[0608] Intermediário 3-o: 4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-
il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0609] Etapa 1: 1,6-dioxaspiro[2.5]octano-2-carbonitrila.
[0610] A uma solução de oxan-4-ona (100 g, 1 mol) em terc-Butanol (100 ml), foi adicionado 2-cloroacetonitrila (70 g, 0,93 mol). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 25 °C. Seguiu-se com a adição de uma solução de t-BuOK (120 g, 1,07 mol) em terc-Butanol (1 l), gota a gota, com agitação a 25 °C em 40 minutos. A mistura resultante foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente. Depois de diluída com 200 ml de água e suprimida com 40 ml de cloreto de hidrogênio a 10%, a mistura resultante foi concentrada para um terço do seu volume e, em seguida, foi extraída com 3 x 400 ml de éter.A camada orgânica combinada foi lavada com 500 ml de solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para proporcionar 84,5 g (bruto) de 1,6-dioxaspiro[2.5]octano-2-carbonitrila como um óleo amarelo.
[0611] Etapa 2: 2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxi acetonitrila.
[0612] A uma solução de 1,6-dioxaspiro[2.5]octano-2-carbonitrila (169 g, 1,22 mol) em 1 l de diclorometano, foi adicionado 70% de HF/Py (148 ml) gota a gota a 0 °C. A mistura resultante foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente. Depois de diluída com 1000 ml de acetato de etila, a mistura reacional foi vertida em NaHCO3 (solução saturada) e ajustada a pH ~ 7 com NaHCO3 sólido sob agitação. A fase aquosa foi extraída com 3 x 1000 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e então lavadas com 850 ml de cloreto de hidrogênio a 1% e 1 x 1000 ml de solução salina. Em seguida, foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 139 g (bruto) de 2-(4-fluorooxan-4-il)-2-hidroxiacetonitrila como um óleo amarelo claro.
[0613] Etapa 3: (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol.
[0614] A uma solução de 2-(4-fluorooxan-4-il)-2-hydroxyacetonitrile (109 g, 685,5 mmol) em i-propanol/H2O (800 ml/200 ml), adicionou-se NaBH4 (39,1 g, 1028,3 mmol) em porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada 2 h a 0 °C e, em seguida, suprimida pela adição de 220 ml de acetona e agitada por mais 1 hora. Os sólidos foram filtrados e lavados com 200 ml de acetato de etila.
O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: acetato de etila/ éter de petróleo = 3/1) para fornecer 47,8 g de (4- fluorooxan-4-il)metanol como um óleo amarelo claro.
[0615] Etapa 4: metanossulfonato de (4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4-il)metila.
[0616] A uma solução de (4-fluorooxan-4-il)metanol (57,8 g, 431,3 mmol) e TEA (65,5 g, 647,0 mmol) em 500 ml de diclorometano, foi adicionado MsCl (73,2 g, 647,0 mmol) gota a gota a 0 °C A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Depois de suprimida com 500 ml de água, a mistura resultante foi extraída com 2 x 500 ml de diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para proporcionar 105,8 g (bruto) de metanossulfonato de (4-fluorooxan-4-il)metila como um óleo amarelo.
[0617] Etapa 5: 2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)isoindolina -1,3-diona.
[0618] A uma solução de metanossulfonato de (4-fluorooxan-4-il) metila (105,8 g, 499,1 mmol) em 1l de DMF, foi adicionado 1,3-dioxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-2-ida de potássio (138,5 g, 748,6 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para outro a 140 °C. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em 3 l de água e, em seguida, filtrada. A torta de filtração foi seca sob vácuo para fornecer 98 g (bruto) de 2-((4- fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)isoindolina-1,3-diona como um sólido esbranquiçado.
[0619] Etapa 6: (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina.
[0620] A uma solução de 2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metil)isoindolina-1,3-diona (98 g, 372,6 mmol) em 1l de EtOH, foi adicionado NH2NH2.H2O (111,8 g, 2,24 mol). A mistura resultante foi agitada de um dia para outro a 70 °C. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada e então diluída com 1 l de DCM. Após a remoção do sólido por filtração, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2Cl2 / MeOH = 100/1) para fornecer 30,2 g de (4-fluorooxan- 4-il)metanamina como óleo amarelo claro.
[0621] Etapa 7: 4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida.
[0622] A uma solução de (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina (30 g, 225,6 mmol) e 4-fluoro-3-nitrobenzeno-1-sulfonamida (41,4 g, 188,0 mmol) em 500 ml de i-PrOH, foi adicionado Na2CO3 (12,0 g, 112,8 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 60 °C e a precipitação foi formada. Após a filtração, a torta de filtração foi lavada por 3 x 100 ml de água e, em seguida, seca sob luz infravermelha para proporcionar 60,9 g de 4-[[(4- fluorooxan-4-il)metil]amino]-3-nitrobenzeno-1-sulfonamida como um sólido amarelo.
[0623] Intermediário 3-p: 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0624] Etapa 1: 8-metil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol.
[0625] A uma solução agitada de CH3MgBr (344,0 ml, 1,032 mol, 3 M em Et2O) em tolueno seco (2 l), foi adicionado uma solução de 1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (70,0 g, 0,449 mol) em 350 ml de tolueno seco, gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 5 ~ 10 °C durante 2 horas. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (3 l) e extraída com EtOAc (3 x 1 l). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (1,5 l), seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o 8-metil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (70,0 g, bruto) como um branco sólido.
[0626] Etapa 2: 4-hidroxi-4-metilciclohexan-1-ona.
[0627] A uma solução agitada de HCl 0,05N (1800 ml), foi adicionado 8-metil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (140,0 g, 0,814 mol). A mistura foi agitada a 70 °C durante 2,5 horas. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente e adicionado NaCl sólido até a saturação, então extraída com EtOAc (5 x 700 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar a 4-hidroxi-4-metilciclohexan-1-ona (105,0 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0628] Etapa 3: (S)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohex-3-en-1-ol.
[0629] A uma solução agitada de 4-hidroxi-4-metilciclohexan-1-ona (105,0 g, 0,820 mol) em CH3NO2 (600,0 ml), foi adicionado N1,N1-dimetiletano- 1,2-diamina (7,216 g, 0,082 mol). A mistura foi agitada durante 2 horas a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel eluída com EA/PE = 1/4 para proporcionar o (S)-1-metil-4- (nitrometil)ciclohex-3-en-1-ol (96,0 g) como um óleo amarelo.
[0630] Etapa 4: (1r,4r)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohexan-1-ol.
[0631] A uma solução agitada de (S)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohex- 3-en-1-ol (96,0 g, 0,561 mol) em DCM (1,5 l), foi adicionado o catalisador de Crabtree (6,8 g, 0,008 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C de um dia para outro sob atmosfera de H2 (30 atm). Depois de resfriado à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada para proporcionar (1r,4r)-1-metil-4- (nitrometil)ciclohexan-1-ol (100,0 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0632] Etapa 5: (1r,4r)-4-(aminometil)-1-metilciclohexan-1-ol.
[0633] A uma solução agitada de (1r,4r)-1-metil-4-(nitrometil) ciclohexan-1-ol (120,0 g, 0,694 mol) em MeOH (1,5 l), foi adicionado Pd/C a 10% úmido (30,0 g). A mistura foi agitada de um dia para outro a 85 °C sob atmosfera de H2 (30 atm). Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada para proporcionar (1r,4r)-4-(aminometil)-1- metilciclohexan-1-ol (95,0 g, bruto) como um sólido castanho. RMN de 1H (300 MHz, Metanol-d4) δ ppm: 2,51 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,86 - 1,58 (m, 4H), 1,40 -1,50 (s, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 - 0,95 (m, 2H).
[0634] Etapa 6: 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)- 3-nitrobenzenossulfonamida.
[0635] A uma solução agitada de (1r,4r)-4-(aminometil)-1- metilciclohexan-1-ol (100,0 g, 0,699 mol) em THF (1 l), foi adicionado 4-fluoro-3- nitrobenzenossulfonamida (107,6 g, 0,489 mol) e TEA (141,2 g, 1,389 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura resultante foi diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (3 x 800 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (1 l), secas sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por suspensão em EtOAc (800,0 ml) por três vezes para proporcionar 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (144,6 g) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,11 (m, 3H), 4,24 (s, 1H), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,31 (td, J = 12,4, 3,4 Hz, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 343,9.
[0636] Intermediário 3-q1: (4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-(trifluorometil) ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0637] Intermediário 3-q2: 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-(trifluorometil) ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0638] Etapa 1: 4-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohexano carboxilato de etila.
[0639] A uma solução de 4-oxociclohexanocarboxilato de etila (10 g, 58,75 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado TMSCF3 (12,53 g, 88,13 mmol) e CsF (8,92 g, 58,75 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 6 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml x 2) e extraída com acetato de etila (50 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 ml x 2), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluente: PE/EA = 100/1 a 2/ 1). O 4-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxilato de etila (8,12 g) foi obtido como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,20 - 2,66 (m, 1 H), 1,98 - 2,08 (m, 1 H), 1,63 - 1,95 (m, 6 H), 1,53 (td, J = 13,4, 4,2 Hz, 1 H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,17 (d, J = 4,5 Hz, 9 H).
[0640] Etapa 2: (4-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohexil) metanol.
[0641] A uma solução de 4-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)oxi) ciclohexanocarboxilato de etila (8,10 g, 25,93 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado LAH (1,97 g, 51,86 mmol) a 0 °C, a mistura foi agitado a 0 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi suprimida pela adição de água (15 ml) e, em seguida, extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (6,2 g, bruto) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0642] Etapa 3: metanossulfonato de (4-(trifluorometil)-4- ((trimetilsilil) oxi)ciclohexil)metila.
[0643] A uma solução de (4-(trifluorometil)-4- ((trimetilsilil)oxi)ciclohexil)metanol (6,2 g, 22,93 mmol) e TEA (4,64 g, 45,86 mmol) em DCM (60 ml), foi adicionado MsCl (5,91 g, 51,60 mmol) a 0 °C, a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml x 2) e extraída com DCM (50 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 ml x 2), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto (8,52 g, bruto) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0644] Etapa 4: ((4-(azidometil)-1-(trifluorometil)ciclohexil)oxi) trimetilsilano.
[0645] A uma solução de metanossulfonato de (4-(trifluorometil)-4- ((trimetilsilil)oxi)ciclo-hexil)metila (8,51 g, 24,42 mmol) em DMF (150 ml), adicionou-se NaN3 (7,94 g, 122,11 mmol) a 20 °C, a mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente.
A mistura foi diluída com água e extraída com MTBE (100 ml x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para se obter o produto bruto, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0646] Etapa 5: (4-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohexil) metanamina.
[0647] A uma mistura de ((4-(azidometil)-1-(trifluorometil)ciclohexil) oxi)trimetilsilano (7,21 g, rendimento teórico) em CH3OH (50 ml), foi adicionado
Pd/C (2,5 g), a mistura foi agitada a 30 °C durante 16 horas sob H2 (2,07 x 1011 µPa (30 psi)). A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A (4-(trifluorometil)-4- ((trimetilsilil)oxi) ciclohexil)metanamina (4,67 g, bruto) foi obtida como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0648] Etapa 6: 4-(((4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
[0649] A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,50 g, 11,35 mmol) e (4-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohexil)metanamina (4,59 g, 17,04 mmol) em DMF (75 ml), foi adicionado DIPEA (2,94 g, 22,74 mmol), a mistura foi agitada a 55 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi lavada com água (200 ml) e extraída com EA (100 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 ml x 2), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com PE/EA = 5/1 (30 ml) e filtrado. A torta de filtração foi purificada por prep-HPLC (neutro). Foi obtido 4-((((1s,4s)-4-hidroxi- 4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (Intermediário 3-q1, tempo de retenção: 2,5 minutos) (1,04 g) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, metol-d4) δ ppm: 8,65 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,49 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 9,1, 1,63 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,46 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,06 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 1,84 - 2,00 (m, 4 H), 1,52 - 1,70 (m, 4 H). MS (ESI, m/e) [M-1]- 396,0; foi obtido 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- (trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (Intermediário 3-q2, tempo de retenção: 2,6 minutos) (842 mg) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, metol-d4) δ ppm: 8,65 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,54 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,33 - 3,41 (m, 2 H), 1,24 (s, 1 H), 1,87 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,71 - 1,82 (m, 3 H), 1,42 - 1,69 (m, 4 H). MS (ESI, m/e) [M-1]- 396,0.
[0650] Intermediário 3-r: 4-(((3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)metil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida:
[0651] Etapa 1: 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etila.
[0652] A uma solução de 2,5-di-hidrofurano (10 g, 142,67 mmol) e 2-diazoacetato de etila (32,56 g, 285,35 mmol) em DCM (250 ml), foi adicionado Rh(AcO)2 (63,06 mg, 2,85 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas.
A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep- MPLC e 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etila (10,0 g) foi obtido. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 4,08 - 4,16 (m, 2 H), 3,92 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 3,74 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 2,13 - 2,17 (m, 2 H), 1,59 (t, J=3,1 Hz, 1 H), 1,23 - 1,28 (m, 3 H).
[0653] Etapa 2: 3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilmetanol.
[0654] A uma solução de 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etila (10 g, 64,03 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado LiAlH4 (2,43 g, 64,03 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 4 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi vertida em H2O (30 ml) e extraída com EA (30 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilmetanol (7,0 g, bruto) foi obtido e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0655] Etapa 3: metanossulfonato de 3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6- ilmetila.
[0656] A uma solução de 3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilmetanol (7,0 g, 61,33 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionado MsCl (21,08 g, 183,98 mmol) e TEA (24,82 g, 245,31 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 5 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com EA (30 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE/EA = 100/1 a 30/1). Foi obtido metanossulfonato de 3- oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilmetila (3,5 g). RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 4,15 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 3,90 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 3,71 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 1,69 - 1,72 (m, 2 H), 1,21 - 1,29 (m, 1 H).
[0657] Etapa 4: 6-(azidometil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano.
[0658] A uma solução de metanossulfonato de 3-oxabiciclo [3.1.0]hexan-6-ilmetila (2 g, 10,4 mmol) em DMF (20 ml), adicionou-se NaN3 (676,37 mg, 10,4 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi vertida em H2O (30 ml) e extraída com EA (30 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente.
[0659] Etapa 5: 3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilmetanamina.
[0660] A uma solução de 6-(azidometil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano (1,4 g, 10,06 mmol) em DMF (15 ml), foi adicionado Pd/C (0,7 g, 1,006 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob atmosfera de H2 (1,03 x 1011 µPa (15 psi)). A LC/MS mostrou que o reagente foi consumido completamente e mostrou um pico principal com o sinal de massa desejado. A mistura reacional foi filtrada e usada na próxima etapa diretamente. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 114,0.
[0661] Etapa 6: 4-(((3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida.
[0662] A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,5 g, 6,8 mmol) e 3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilmetanamina (1 g, 8,84 mmol) em DMF (15 ml), foi adicionado DIEA (1,76 g, 13,6 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A LC/MS mostrou que a 4-fluoro-3-nitrobenzeno ssulfonamida foi consumida completamente e mostrou um pico principal com sinal de massa desejado. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em H2O (50 ml) sob agitação. A precipitação foi filtrada e a torta foi lavada com MTBE (10 ml) e seca em vácuo. Foi obtido 4-((3- oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilmetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (758 mg).
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,59 (br, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 1,71 (s, 2H), 1,05 (s, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 314,0.
[0663] Exemplo A1: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida: Pd(dppf)Cl2, tolueno Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[0664] Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-2-fenilpirrolidina:
[0665] A uma solução desgaseificada de 2-fenilpirrolidina (588 mg, 4 mmol), 1-bromo-4-iodobenzeno (1,132 g, 16 mmol), BINAP (497 mg, 0,8 mmol) e K-OtBu (1,2 g, 12 mmol) em tolueno (25 ml), adicionou-se Pd2(dba)3 (366 mg,
0,4 mmol). O nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min, depois aquecida a 90 °C e agitada de um dia para outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com água e solução salina em sequência. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, depois filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna com 5% ~ 20% de EA/PE como eluente para dar 1-(4-bromofenil)-2-fenilpirrolidina (750 mg, 62 %) como um óleo incolor. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 302,0, 304,1.
[0666] Etapa 2: terc-butil-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato:
[0667] Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 1-(4- bromofenil)-2-fenilpirrolidina (525 mg, 1,74 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila (985 mg, 2,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (128 mg, 0,174 mmol), e K2CO3 (480 mg, 3,48 mmol) em 1,4-dioxano/H2O (50 ml/10 ml) foi aquecida a 90 °C com agitação de um dia para outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com água e solução salina em sequência. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, depois filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna com 10% ~ 50% de EA/PE como eluente para dar terc-butil-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]- 4-carboxilato (530 mg, 57,4%) como uma espuma branca. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 532,3.
[0668] Etapa 3: ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico:
[0669] A uma solução de terc-butil-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato (531 mg, 1 mmol) em diclorometano (25 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml). A reação foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com 5% de metanol/diclorometano para dar ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]- 4-carboxílico (400 mg, 84,2%) como uma espuma branca. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 476,2.
[0670] Etapa 4: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida:
[0671] A uma solução de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (95 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (25 ml), foram adicionados HATU (114 mg, 0,3 mmol) e trimetilamina (0,2 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente. Em seguida, 3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino) benzenossulfonamida (126 mg, 0,4 mmol) foi adicionado. Depois de agitada de um dia para outro à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com água (10 ml), e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, em seguida concentradas em vácuo. O resíduo foi ainda purificado por prep-HPLC para dar o composto desejado.
[0672] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59-7,46 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 5H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,31-3,20 (m, 3H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 4H), 1,60 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,38-1,14 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 773,3.
[0673] Exemplo A2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(4- clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0674] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(4- clorofenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,30-3,18 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,00-1,69 (m, 4H), 1,60 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,34-1,13 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 807,1.
[0675] Exemplo A3: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3- clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0676] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(3- clorofenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,36-7,21(m, 6H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,31-3,18 (m, 4H), 2,36-2,31 (m, 1H), 1,94 -1,79 (m, 4H), 1,60 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,25 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 807,1.
[0677] Exemplo A4: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0678] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- clorofenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,60-7,41 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 3H),7,25-7,12 (m, 3H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48-6,27 (m, 3H), 4,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,31-3,19 (m, 4H), 2,43-2,35 (m, 1H), 1,99-1,83 (m,
4H), 1,60 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,23 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 807,1.
[0679] Exemplo A4a: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- (2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.
[0680] Exemplo A4b: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- (2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.
A4a (isômero mais rápido) A4b (isômero mais lento)
[0681] Dois enantiômeros A4a (isômero mais rápido) e A4b (isômero mais lento) foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 1,1 minutos para dar 252 mg de produto. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 1,8 minutos para dar 238 mg de produto. A configuração absoluta do isômero rápido foi confirmada como S por co-cristalização de Bcl2 com A4a, veja a seção “Purificação de proteína e co-cristalização de Bcl2 com A4a”. Coluna CHIRALPAK IG Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm ,5 µm Injeção 4,8 ml Fase móvel CO2 : [DCM:EtOH(0,1%DEA) = 1:2] = 55 : 45 Taxa de fluxo 40 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 ℃ Solução de amostra 5,64 mg/ml em MeOH : DCM = 3 : 1 Equipamento de Prep-SFC Prep-SFC-80
[0682] Exemplo A5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-3'-cloro-4’- (2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)
amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0683] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- clorofenil)pirrolidina e 4-bromo-2-cloro-1-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,32 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 -7,46 (m, 4H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,45-3,11 (m, 5H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,24 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,1.
[0684] Exemplo A6: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0685] Etapa 1: 1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)-2-fenilpirrolidina:
[0686] Uma mistura de 2-fenilpirrolidina (1,46 g, 10 mmol), 4-bromo- 1-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (4,8 g, 20 mmol) e N,N-Diisopropiletilamina
(2,5 g, 20 mmol) em dimetil-sulfóxido (50 ml) foi aquecido a 150 °C em um tubo vedado com agitação de um dia para outro. A mistura foi arrefecida e vertida em água (100 ml). Em seguida, a mistura foi extraída com EA (50 ml x 3), a fase orgânica foi lavada com água, solução salina e seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com petróleo para dar 1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)-2-fenilpirrolidina (180 mg, 4,9%) como um óleo castanho.
[0687] O composto desejado foi então sintetizado a partir de 1-(4- bromo-2-(trifluorometil)fenil)-2-fenilpirrolidina, seguindo os próximos procedimentos, semelhantes aos do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,32 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61-7,42 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,1-7,00 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 4,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,02-3,64 (m, 3H), 3,26-3,22 (m, 4H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,60 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,29-1,19 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,1.
[0688] Exemplo A7: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(3-(trifluorometil) fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0689] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(3- (trifluorometil)fenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,05 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64-7,42 (m, 7H), 7,33 (dd, J = 14,2, 8,5 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,56-6,31 (m, 3H), 4,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,31-3,22 (m, 5H), 2,05-1,77 (m, 5H), 1,60 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,28 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,1.
[0690] Exemplo A8: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0691] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10,31 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,0, 3,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,50-3,41 (m, 3H), 3,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 7H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,63 (s, 4H), 1,50-1,36 (m, 2H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,84 -0,80 (m, 1H), 0,72-0,68 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 813,1.
[0692] Exemplo A8a e Exemplo A8b: (R ou S)-3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro -2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, ou (S ou R)-
3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida: A8a (R ou S) A8b (S ou R) Isômero mais rápido Isômero mais lento
[0693] Dois enantiômeros A8a (isômero mais rápido) e A8b (isômero mais lento) foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 3,9 minutos para dar 231 mg de produto. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 4,7 minutos para dar 219 mg de produto. Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 0,5 ml Fase móvel (Hex:DCM = 5:1)(0,1%FA) : EtOH = 50 : 50 Taxa de fluxo 20 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 ℃ Solução de amostra 17,3 mg/ml em EtOH : DCM = 3 : 1 Equipamento de Prep-HPLC Prep-HPLC-Gilson
[0694] Exemplo A9: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(4-(trifluorometil) fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0695] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(4- (trifluorometil)fenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,43-3,19 (m, 5H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,05-1,76 (m, 4H), 1,60 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,29-1,20 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,1.
[0696] Exemplo A10: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0697] 2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidina foi preparada pelo procedimento semelhante ao de 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina. O composto desejado foi então sintetizado a partir de 2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidina e 1- bromo-4-iodobenzeno, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,72 (d, J = 8,0Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 3,25-3,23 (m, 3H), 2,41-2,27 (m, 1H),
1,93-1,78 (m, 6H), 1,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,29-1,17 (m, 3H), 0,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,64-0,57 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 813,1.
[0698] Exemplo A11: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(o-tolil)pirrolidin -1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0699] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(o- tolil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,75-3,71 (m,1H), 3,25-3,23 (m, 3H), 3,17 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,04-1,80 (m, 3H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,60 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,28-1,20 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 787,1.
[0700] Exemplo A12: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0701] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- isopropilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,24 -7,06 (m, 2H), 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,35-6,37 (m, 3H), 4,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,18- 3,38 (m, 5H), 3,01 (s, 1H), 2,04-1,82 (m, 4H), 1,70 (s, 1H), 1,60 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,27-1,23 (m, 8H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 815,2.
[0702] Exemplo A13: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- ([1,1'-bifenil]-2-il)pirrolidina-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0703] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-([1,1'- bifenil]-2-il)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62-7,35 (m, 8H), 7,35-7,13 (m, 7H), 7,10 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,33 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 4,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,26 (m, 4H), 2,98 (s, 1H), 2,19-2,07 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 3H), 1,60 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,28 (s, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 849,1.
[0704] Exemplo A14: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(4- ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0705] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(4- ciclopropilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H),7,05 - 6,95 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,45 - 6,35 (m, 3H), 4,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,40 - 3,15 (m, 3H), 2,35 - 2,26 (m, 2H), 2,02 - 1,68 (m, 4H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 2H), 0,62 - 0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 813,2.
[0706] Exemplo A15: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilazepan-1- il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0707] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- fenilazepano e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,68 - 8,63 (m, 1H), 8,58 - 8,52 (m, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 7,40 - 7,23 (m, 6H), 7,20 - 7,13(m, 5H), 6,87 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 6,39 (s, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 1H), 3,88 - 3,75 (m, 2H), 3,58 - 3,43 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 1H),1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 3H), 1,65 - 1,52 (m, 4H), 1,29 - 1,23 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 801,2.
[0708] Exemplo A16: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilpiperidin-1- il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0709] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- fenilpiperidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (br, 1H), 11,63 (br, 1H), 8,48 (br, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,32 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,25-7,21 (m, 4H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 4H), 6,35 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,75 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 5H), 1,92-1,70 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 787,1.
[0710] Exemplo A17: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3,4- diclorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0711] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(3,4- diclorofenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 4H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 4H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,50 - 6,33 (m, 3H), 4,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 1H), 3,24 - 3,18(m, 2H), 2,40 - 2,31 (m, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,78 (m, 2H), 1,65 - 1,58 (m, 3H), 1,29 - 1,24 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,1.
[0712] Exemplo A18: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- metoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0713] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- metoxifenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,65-8,60 (m, 1H), 8,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 6,40 – 6,37 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,88-3,80 (m, 5H), 3,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,34-3,21 (m, 6H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,00-1,71 (s, 4H), 1,60 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,28-1,21 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 803,1
[0714] Exemplo A19: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(4- metoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0715] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(4- metoxifenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,36-6,40 (m, 1H), 4,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 11,2, 3,0 Hz, 2H), 3,74- 3,61 (m, 4H), 3,34-3,20 (m, 6H), 2,37-2,27 (m, 2H), 1,98-1,79 (m, 3H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,60 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,27-1,19 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 803,2.
[0716] Exemplo A20: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3,3- dimetil-2-oxo-5-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0717] Etapa 1: ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-fenilbutanoico:
[0718] A uma solução de 3,3-dimetil-di-hidrofuran-2,5-diona (15,3 g, 120 mmol) e AlCl3 (31,92 g, 240 mmol) em DCM (200 ml), foi adicionado benzeno (14,04 g, 180 mmol), gota a gota, com banho de água gelada. Foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro.
A mistura reacional foi vertida em gelo e diluída com DCM (400 ml) e ácido HCl conc. foi adicionado (50 ml) e agitada até não haver precipitado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi transformado em pasta com MTBE e PE para dar o produto desejado como um sólido branco (22,52 g, 99%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 1,36 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 205,1.
[0719] Etapa 2: N-(4-bromofenil)-4-hidroxi-2,2-dimetil-4-fenilbut-3- enamida:
[0720] Uma solução de ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-fenilbutanóico (2,06 g, 10 mmol), 4-bromoanilina (1,806 g, 10,5 mmol), HATU (3,8 g, 10 mmol) e Et3N (1,5 g, 15 mmol), em DCM (50 ml), foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Depois de DCM ser removido, o resíduo foi purificado por coluna flash em sílica gel eluída com EA/PE = 1/5, para dar o produto bruto como um óleo castanho (1,88 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 360,0.
[0721] Etapa 3: 1-(4-bromofenil)-3,3-dimetil-5-fenil-1,3-di-hidro-2H- pirrol-2-ona:
[0722] Uma solução de N-(4-bromofenil)-4-hidroxi-2,2-dimetil-4- fenilbut-3-enamida (1,88 g, 5,22 mmol) e p-TsOH (50 mg, 0,26 mmol) em tolueno (50 ml) foi refluxada de um dia para outro. Foi arrefecida à temperatura ambiente e o tolueno foi removido. O resíduo foi purificado por coluna flash em sílica gel eluída com EA/PE = 1/17 para dar o produto desejado como um óleo amarelo
(1,24 g, 69%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 3H), 7,13 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 1,28 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 342,0.
[0723] Etapa 4: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3,3-dimetil-2- oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila:
[0724] 1-(4-bromofenil)-3,3-dimetil-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-pirrol-2- ona (200 mg, 0,59 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila (256 mg, 0,59 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0,059 mmol) em dioxano (20 ml) e solução saturada de K2CO3 (2 ml) foram agitados a 95 °C sob N2, de um dia para outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por pre-TLC (eluente: EA/PE = 1/1) para dar o produto desejado como um sólido branco (150 mg, 44%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,31-7,24 (m, 4H), 7,11 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 6,38 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,28 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 572,2.
[0725] Etapa 5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3,3-dimetil-2- oxo-5-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila:
[0726] Uma mistura de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3,3- dimetil-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirrol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc- butila (140 mg, 0,24 mmol) e Pd/C (30 mg) em MeOH (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob um balão de atmosfera de H2. Foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto desejado que era um sólido branco (134 mg, 97%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62-7,39 (m, 6H), 7,33-7,11 (m, 6H), 6,37 (s, 1H), 5,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 1,97-2,03 (m, 1H), 1,72-1,77 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,20 (d, J = 10,1 Hz, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 574,2.
[0727] Etapa 6: ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3,3- dimetil-2-oxo-5-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico:
[0728] Uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3,3- dimetil-2-oxo-5-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila (134 mg, 0,23 mmol) em DCM (6 ml) e TFA (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Os solventes foram removidos para dar o produto desejado como um sólido branco (125 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 518,1.
[0729] Em seguida, o composto desejado no Exemplo A20 foi sintetizado com ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3,3-dimetil-2-oxo-5- fenilpirrolidina-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico e 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)benzenossulfonamida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,35 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63-7,33 (m, 7H), 7,29-7,11 (m, 5H), 7,11-6,97 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H),
3,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,25-3,18 (m, 4H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,86 (s, 1H), 1,71- 1,76 (m, 1H), 1,58-1,64 (m, 3H), 1,25-1,28 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 815,1.
[0730] Exemplo A21: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-oxo-4- fenilazetidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0731] Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-4-fenilazetidin-2-ona:
[0732] Uma mistura de 4-fenilazetidin-2-ona (500 mg, 3,40 mmol), ácido (4-bromofenil)borônico (2,05 g, 10,19 mmol), TEA (1,03 g, 10,19 mmol, 1,42 ml), peneira molecular 4Å (300 mg) e Cu(OAc)2 (617,07 mg, 3,40 mmol) em DCM (60 ml) foi desgaseificada e purgada com O2 por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 40 °C durante 16 horas sob atmosfera de O2. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EA = 60:1 a 10:1). 1-(4-bromofenil)-4- fenilazetidin-2-ona (800 mg, 75,59% de rendimento) foi obtida como um sólido esbranquiçado, RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,43 - 7,29 (m, 7H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 4,99 (dd, J = 2,6, 5,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 5,7, 15,2 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 2,6, 15,2 Hz, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 302,0.
[0733] O composto desejado foi então sintetizado com 1-(4- bromofenil)-4-fenilazetidin-2-ona e 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butia, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo A20. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,33 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,62-8,56 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,41-7,28 (m, 6H), 7,23 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,22-5,19 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 4H), 2,91 (dd, J = 2,4, 15,2 Hz, 1H), 1,93-1,90 (m, 1 H), 1,60 (d, J = 12,4Hz, 2H), 1,29-1,20 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ : 773,1
[0734] Exemplo A22: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(1-fenilpirrolidin-2- il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0735] Etapa 1: 2-(4-clorofenil)-1-fenilpirrolidina:
[0736] A mistura de 2-(4-clorofenil)pirrolidina (545 mg, 3 mmol), iodobenzeno (920 mg, 4,5 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftaleno (374 mg, 0,60 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (275 mg, 0,3 mmol), t-BuOK (673 mg, 6 mmol) em tolueno (50 ml) foi aquecida a 90 °C de um dia para outro.
A reação foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/5) para dar o produto (582 mg, 75,3%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,36-3,29 (m, 1H), 2,39-
2,33 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 258,0.
[0737] Etapa 2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1- fenilpirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]- 4-carboxilato de terc-butila:
[0738] A mistura de 2-(4-clorofenil)-1-fenilpirrolidina (515 mg, 2 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butia (959 mg, 2,2 mmol), complexo de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (146 mg, 0,2 mmol), K2CO3 (691 mg, 5,0 mmol) em uma solução de 1,4-dioxano (50 ml) e água (10 ml) foi aquecida a 90 °C e agitada de um dia para outro. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/1) para dar o produto bruto (126 mg, 11,86%) como um óleo castanho.
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 532,1:
[0739] O composto desejado foi então sintetizado com 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-fenilpirrolidin-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,37 (br, 1H), 11,73 (br, 1H), 8,64- 8,61 (m, 1H), 8,58 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,52 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,51
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,39-6,37 (m, 4H), 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85-3,83 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,93-1,76 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,28-1,23 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 773,1.
[0740] Exemplo A23: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1- benzilpirrolidin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0741] Etapa 1: 1-benzil-2-(4-clorofenil)pirrolidina:
[0742] A mistura de 2-(4-clorofenil)pirrolidina (546 mg, 3 mmol), (bromometil)benzeno (770 mg, 4,5 mmol) e trietilamina (909 mg, 9 mmol) em THF (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução salina (100 ml), seca sobre Na2SO4 e evaporada em vácuo, em seguida, o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: PE/EA = 2/1 a 1/1) para proporcionar um produto bruto (1,2 g), como um óleo castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 272,1.
[0743] Etapa 2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-benzil pirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]- 4-carboxilato de terc-butila:
[0744] A mistura de 1-benzil-2-(4-clorofenil)pirrolidina (1,2 g, 4,4 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butia (2,1 g, 4,8 mmol), complexo de 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (322 mg, 0,44 mmol), K2CO3 (1,52 g, 11 mmol) em uma solução de 1,4-dioxano (100 ml) e água (10 ml) foi aquecida a 90 °C de um dia para outro. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (elemento: EA/PE = 1/1) para dar o produto bruto (512 mg, 21,35%) como um óleo vermelho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 546,2:
[0745] O composto desejado foi então sintetizado com 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-benzilpirrolidin-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,39 (br, 1H), 11,71 (br, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,50- 7,45 (m, 6H), 7,29 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,51-4,14 (m, 1H), 3,85-3,83 (m, 2H), 3,34-3,23 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,30-1,21 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 787,2.
[0746] Exemplo A24: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-
etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0747] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- etilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,41- 6,32 (m, 3H), 4,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,31-3,22 (m, 4H), 2,86-2,67 (m, 2H), 2,46- 2,38 (m, 1H), 2,03-1,83 (m, 4H), 1,71 (s, 1H), 1,60 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,27-1,23 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 801,2.
[0748] Exemplo A25: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopentilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0749] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopentilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,17- 7,11 (m, 2H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,45-2,42 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 2,01-1,81 (m, 8H), 1,72-1,65 (m, 4H), 1,62-1,56 (m, 3H), 1,29-1,20 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,2.
[0750] Exemplo A26: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0751] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- fluorofenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 3H),7,25-7,15 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,27 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 2,42-2,35 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 4H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 791,1.
[0752] Exemplo A27: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- metil-2-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0753] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-metil-2- fenilpirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,586-8,525 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,547-7,466 (m, 9H), 6,87 (s, 1H), 6,416-6,353 (m, 1H), 6,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,890-3,794 (m, 2 H), 3,657-3,516 (m, 2H), 3,312-3,191 (m, 4 H), 2,180-2,118 (m, 1 H), 2,008- 1,782 (m, 5 H), 1,71 (s, 3H), 1,638-1,547 (m, 2H), 1,265-1,201 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 787,1.
[0754] Exemplo A28: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(3-fenilpirrolidin-1- il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0755] O composto desejado foi sintetizado a partir de 3- fenilpirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 7,32 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,23 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,85 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,58-3,40 (m,
3H), 3,25-3,21 (m, 5H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,61 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,32-1,17 (m, 2H). MS (ESI, m/e) M+1]+ 773,1.
[0756] Exemplo A29: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(piridin-3- il)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0757] O composto desejado foi sintetizado a partir de 3-(pirrolidin- 2-il)piridina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,62 (s, 3H), 8,57 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,06-7,94 (m, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,58–7,50 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,04-4,91 (m, 1H), 3,90-3,67 (m, 4H), 3,43-3,14 (m, 3H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,09-1,78 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 774,2.
[0758] Exemplo A30: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- ciclohexilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0759] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- ciclohexilpirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,57 - 8,42 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,80 - 7,64 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 4H), 3,09 - 3,07 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 3H), 1,72 - 1,55 (m, 7H), 1,47 - 1,41 (m, 1H), 1,30 - 1,23 (m, 4H), 1,02 - 0,95 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 779,2.
[0760] Exemplo A31: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(1-(o-tolil)pirrolidin -2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0761] Etapa 1: 2-(4-bromofenil)-1-(o-tolil)pirrolidina:
[0762] A mistura de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (452 mg, 2 mmol), 1- iodo-2-metilbenzeno (654 mg, 3 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftaleno (249 mg, 0,4 mmol), Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (183 mg, 0,2 mmol), t- BuOK (449 mg, 4 mmol) em tolueno (50 ml) foi aquecida a 90 °C de um dia para outro. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/5) para dar o produto (516 mg, 81,26%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,61 (dd, J = 4,0, J=8,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,05-1,76 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 258,0.
[0763] Etapa 2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(o-tolil) pirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila:
[0764] A mistura de 2-(4-bromofenil)-1-(o-tolil)pirrolidina (500 mg, 1,58 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butia (760 mg, 1,74 mmol), complexo de 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (117 mg, 0,16 mmol), K2CO3 (545 mg, 3,95 mmol) em uma solução de 1,4-dioxano (50 ml) e água (2 ml) foi aquecida a 90 °C de um dia para outro. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/1) para dar o produto (623 mg, 73,30%) como um sólido cinza. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 546,1.
[0765] O composto desejado foi então sintetizado com 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(o-tolil)pirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,34(br, 1H), 11,71(br, 1H), 8,61(t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,57(d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61(d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89-6,80 (m, 2H), 6,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,39-6,37 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,86- 3,80 (m, 3H), 3,29-3,22 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,98- 1,86 (m, 3H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,29 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 787,1.
[0766] Exemplo A32: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- cloro-6-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0767] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2-cloro-6- fluorofenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,35-7,24 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,28-5,17 (m, 1H), 3,84 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 4H), 1,90-1,85 (m, 3H), 1,60 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 825,1.
[0768] Exemplo A33: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-3'-fluoro- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2- fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0769] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- fenilpirrolidina e 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A5. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,50-8,42 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,59-7,38 (m, 4H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,23-7,05 (m, 5H), 6,78 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 4,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 3,28-3,22 (m, 5H), 2,98 (s, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,02-
1,73 (m, 5H), 1,60 (d, J = 11,8 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 791,1.
[0770] Exemplo A35: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclobutilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0771] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclobutilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (CDCl3-d6) δ ppm: 10,24 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,60-8,45 (m, 1H), 8,28-7,97 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,56-7,31 (m, 4H), 7,22-7,12 (m, 3H), 7,06-6,89 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,60-6,51 (m, 1H), 6,34 (d, J = 8,4Hz, 2H), 4,86 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,09-3,96 (m, 2H), 3,82- 3,63 (m, 2H), 3,42 (t, J = 10,8Hz, 2H), 3,31-3,21 (m, 2H), 2,38-2,21 (m, 4H), 2,05- 1,88 (m, 8H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,50-1,39 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 826,8.
[0772] Exemplo A 37: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclohexilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0773] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclohexilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,9-8,55 (m,
2H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 – 7,44 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,40- 6,31 (m, 3H), 4,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,35-3,21 (m, 5H), 3,03 – 2,83 (m, 3H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 4H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,48-1,38 (m, 3H), 1,30-1,25 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 854,8.
[0774] Exemplo A46: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(4,4- dimetil-2-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0775] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4,4-dimetil- 2-fenilpirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,62 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,28 (m, 8H), 6,87 (s, 1H), 6,39-6,42 (m, 3H), 4,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,23-3,29 (m, 4H), 2,23-2,33 (m, 1H), 1,97-2,01 (m, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,58-1,65 (m, 3H), 1,45 (s, 1H), 1,10 (s, 4H), 1,10 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 801,1.
[0776] Exemplo A47: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilazetidin-1- il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0777] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- fenilazetidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 758,8.
[0778] Exemplo A54: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenil-2-(trifluoro metil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0779] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4- bromofenil)-2-fenil-2-(trifluorometil)pirrolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,67-8,48 (m, 2H), 8,10-7,97 (m, 1H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,65- 7,46 (m, 3H), 7,43-7,08 (m, 9H), 6,91 (s, 1H), 6,54-6,32 (m, 3H), 3,87-3,62 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 4H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,22-1,80 (m, 4H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 840,7.
[0780] Exemplo A55: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-etil- 2-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0781] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4- bromofenil)-2-etil-2-fenilpirrolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,65 - 8,56 (m, 2H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,36 - 7,11 (m, 9H), 6,89 (s, 1H), 6,41 - 6,33 (m, 3H), 3,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,68 - 3,45 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 4H), 2,41 - 2,25 (m, 3H), 1,92 - 1,71 (m, 4H), 1,62 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,31 - 1,19 (m, 2H), 0,64 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 800,7.
[0782] Exemplo A56: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(4- metil-2-fenilpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0783] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-metil-3- fenilpiperazina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60-7,48 (m, 4H), 7,35-7,28 (m, 6H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,97-6,90 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,57- 3,45 (m, 3H), 3,28-3,22 (m, 4H), 3,15-2,90 (m, 5H), 2,05-1,79 (m, 2H), 1,59 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,26-1,23 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 802,2.
[0784] Exemplo A57: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- isopropilfenil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0785] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4- bromofenil)-2-(2-isopropilfenil)piperidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,39 - 7,19 (m, 4H), 7,17- 7,01 (m, 3H), 6,92 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,84 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 4H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,49 -1,43(m, 2H), 1,23 - 1,18 (m, 6H), 1,04 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 0,86 - 0,82 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 828,8.
[0786] Exemplo A 61: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2- ciclopropilfenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0787] Etapa 1: ácido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutanóico.
[0788] AlCl3 (26,7 g, 200 mmol) foi adicionado a uma mistura de dihidrofuran-2,5-diona (10,0 g, 100 mmol) em bromobenzeno (97 g) a cerca de 0 °C, a temperatura da reação foi mantida a cerca de 0 °C durante 1 h e depois,
deixada à temperatura ambiente, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16horas. A mistura reacional foi vertida em água gelada, HCl (1M) foi adicionado lentamente até pH ~ 1. A mistura foi extraída com EA (400 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada, filtrada e lavada com PE (100 ml) para dar o produto bruto como um sólido castanho 14,5 g.
[0789] Etapa 2: 4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoato de metila.
[0790] A uma solução de ácido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutanóico (14,5 g, 56,42 mmol) em CH3OH (200 ml), foi adicionado SOCl2 (10 ml) lentamente, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi particionado entre DCM (100 ml) e solução saturada de NaHCO3 (300 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto como um óleo amarelo (15,0 g).
[0791] Etapa 3: metil-4-(4-bromofenil)-4-(hidroxiimino)butanoato.
[0792] A uma solução de 4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoato de metila (15 g, 55,35 mmol) em CH3OH (150 ml), foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (9,2 g, 132,84 mmol), NaOAc (11,4 g, 138,38 mmol)/ H2O (50 ml), a mistura foi aquecida em refluxo durante cerca de 1 hora. Arrefecida à temperatura ambiente, concentrada para remover CH3OH. A mistura resultante foi particionada entre EA (300 ml) e solução saturada de NaHCO3 (200 ml). A camada aquosa foi extraída com EA (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (200 ml), concentradas e purificadas por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: EA: PE = 1: 10) para dar o produto como um óleo amarelo (11,2 g, 71,0%). [M+1]+ 285,9, 287,9.
[0793] Etapa 4: 5-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona.
[0794] A uma solução de metil-4-(4-bromofenil)-4-(hidroxi imino)butanoato (11,2 g, 39,16 mmol) em CH3OH (100 ml), foi adicionado Zn (pó, 5,2 g, 78,32 mmol), a mistura foi agitada em um banho de óleo a 80 °C sob N2 por cerca de 16 horas. Arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi particionado entre DCM (500 ml) e solução saturada de NaHCO3 (300 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada para dar o produto bruto, que era uma pasta com PE (100 ml) para dar o produto como um sólido branco (6,5 g, 69,4%). [M+1]+ 240,0, 241,9.
[0795] Etapa 5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(5- oxopirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila.
[0796] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila (2,2 g, 5,00 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml), foi adicionado 5-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona (1,2 g, 5,00 mmol), Pd(dppf)Cl2 (183 mg, 0,25 mmol) e K2CO3 1N (15 ml), a mistura foi agitada em um banho de óleo a 80 °C sob N2 por cerca de 18 horas.
Resfriada até a temperatura ambiente, extraída com DCM (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: MeOH: DCM = 1: 10) para dar o produto bruto como um sólido castanho. (2,4 g). [M+1]+ 469,8.
[0797] Etapa 6: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2- bromofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila.
[0798] A uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(5- oxopirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil ]-4-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 3,20 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado ácido (2-bromofenil)borônico (640 mg, 3,20 mmol), Cu(OAc)2 (920 mg, 4,80 mmol) e TEA (1,6 g, 15,99 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente ao ar por 3 horas. Foi adicionado ácido (2- bromofenil)borônico (640 mg, 3,20 mmol), a mistura foi agitada ao ar durante 18 horas. H2O (30 ml) foi adicionado, filtrado, a camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100- 200, eluente: MeOH: DCM = 1: 20) para dar o produto como um sólido castanho (1,0 g, 50,2%). [M+1]+ 623,8.
[0799] Etapa 7: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2-
ciclopropilfenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila.
[0800] A uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1- (2-bromofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila (312 mg, 0,50 mmol) e ácido ciclopropilborônico (172 mg, 2,00 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml), foi adicionado K2CO3 1N (2 ml) e Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol), a mistura foi agitada em um banho de óleo a 80 °C, sob N2 durante 20 horas.
Resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM (30 ml), filtrada, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (MeOH: DCM = 1: 20) para dar o produto bruto, o qual foi purificado por pre-TLC (EA) para dar o produto como um sólido castanho (290 mg, 98,9%). [M+1]+ 585,8.
[0801] O composto desejado foi então sintetizado com 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2-ciclopropilfenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carboxilato de terc-butila, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. [M+1]+ 826,7.
[0802] Exemplo A 62: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0803] Etapa 1: 1-ciclopropil-2-nitrobenzeno.
[0804] A uma solução de 1-bromo-2-nitrobenzeno (3,7 g, 18,32 mmol) e ácido ciclopropilborônico (4,7 g, 54,95 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml), foi adicionado K2CO3 (5,1 g, 36,64 mmol)/ H2O (20 ml) e Pd(dppf)Cl2 (1,3 g, 1,83 mmol), a mistura foi agitada a 90 °C sob N2 durante 16 horas. Arrefecida à temperatura ambiente, a camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: EA: PE = 1: 4) para dar o produto como um óleo amarelo (2,6 g,86,7%).
[0805] Etapa 2: 2-ciclopropilanilina.
[0806] A uma solução de 1-ciclopropil-2-nitrobenzeno (2,6 g, 15,95 mmol) em CH3OH (50 ml), foi adicionado solução saturada de NH4Cl (7,5 ml) e Zn (pó, 5,1 g, 79,75 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Formou-se uma filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi particionado entre DCM (30 ml) e H2O (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto como um óleo castanho (1,6 g, 75,4%).
[M+1]+ 134,2.
[0807] Etapa 3: 4-(4-bromofenil)-N-(2-ciclopropilfenil)-4- oxobutanamida.
[0808] A uma solução de ácido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutanóico (3,7 g, 15,95 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado 2-ciclopropilanilina (1,6 g, 12,03 mmol), HATU (6,9 g, 18,04 mmol) e TEA (3,6 g, 36,10 mmol), a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A solução de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100- 200, eluente: EA: DCM = 1: 2) para dar o produto bruto, o qual foi cristalizado a partir de EA/PE = 1/3 (50 ml, 70 °C- t.a.) para dar o produto como um sólido esbranquiçado (1,9 g, 35,8%). [M+1]+ 371,8, 373,8.
[0809] Etapa 4: 4-(4-bromofenil)-N-(2-ciclopropilfenil)-4-hidroxi butanamida.
[0810] A uma solução de 4-(4-bromofenil)-N-(2-ciclopropilfenil)-4- oxobutanamida (1,9 g, 5,12 mmol) em CH3OH (60 ml), foi adicionado NaBH4 (583 mg, 15,36 mmol) em porções, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução da reação foi concentrada. O resíduo foi particionado entre DCM (50 ml) e solução saturada de NaCl (20 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel
(malha 100-200, eluente: EA: DCM = 1: 1) para dar o produto como um óleo rosa (1,8 g, 94,7%). [M+1]+ 373,8, 375,8.
[0811] Etapa 5: 5-(4-bromofenil)-1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2- ona.
[0812] A uma solução de 4-(4-bromofenil)-N-(2-ciclopropilfenil)-4- hidroxibutanamida (1,8 g, 4,83 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado TosCl (1,2 g, 6,27 mmol) a -40 °C, a solução foi agitada a -40 °C durante cerca de 40 min, t-BuOK (1,08 g, 9,65 mmol) foi então adicionado, a mistura foi agitada a -40 °C durante 1 hora. Aquecida à temperatura ambiente lentamente, suprimida por solução saturada de NaCl (10 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: EA: PE = 1: 1) para dar o produto como um óleo rosa (0,9 g, 52,5%). [M+1]+ 355,8, 357,8.
[0813] Etapa 6: 5 2-(4-bromofenil)-1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina.
[0814] A uma solução de 5-(4-bromofenil)-1-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-2-ona (900 mg, 2,53 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado BH3/THF (0,9M, 10 ml, 9,0 mmol) lentamente, a solução foi agitada a 60 °C sob N2 durante 3 horas. Resfriada à temperatura ambiente, suprimida por CH3OH (2 ml), concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: EA: PE = 1: 5) para dar o produto como um óleo amarelo (750 mg, 86,8%). [M+1]+ 341,8, 343,8.
[0815] O composto desejado foi então sintetizado com 2-(4- bromofenil)-1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. [M+1]+ 812,8.
[0816] Exemplo A 63: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(1-(2-nitrofenil) pirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0817] A uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(pirrolidin-2-il)- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida (100 mg, 0,15 mmol) em CH3CN (10 ml), foi adicionado 1-fluoro-2-nitrobenzeno (63 mg, 0,44 mmol) e TEA (149 mg, 1,47 mmol), a solução foi agitada a 80 °C durante 18 horas. A solução de reação foi concentrada e purificada por pre-TLC (DCM:MeOH = 25:1) para dar o produto bruto, o qual foi purificado por pre-HPLC para dar o produto como um sólido amarelo. (10 mg, 8,30%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,36 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,67-8,51 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,88-7,79 (m, 1H), 7,71-7,23 (m, 10H), 7,13 (d, J = 9,6Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,86-6,64 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,03- 4,91 (m, 1H), 3,87-3,81 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 3H), 3,10-2,88 (m, 2H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,73-1,54 (m, 3H), 1,13-1,16 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 817,7.
[0818] Exemplo A 64: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (terc-butil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0819] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2-(terc- butil)fenil)pirrolidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,42-6,36 (m, 3H), 5,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,28-3,23 (m, 4H), 2,03-1,97 (m, 6H), 1,87 (s, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,44 (s, 1H), 1,41 (s, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 828,8.
[0820] Exemplo A65: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (dimetilamino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0821] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,N-dimetil- 2-(pirrolidin-2-il)anilina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61–7,44 (m, 3H), 7,35–7,13 (m, 5H), 6,98–6,88 (m, 3H), 6,47-6,30 (m, 3H), 5,15-5,08 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,55-3,50 (m, 3H), 2,75-2,67 (m, 6H), 2,45- 2,40 (m, 1H), 2,05–1,98 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 1H), 1,06-1,00 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 815,8.
[0822] Exemplo A66: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (azetidin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0823] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- (azetidin-1-il)fenil)-1-(4-bromofenil)pirrolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,45 - 6,35 (m, 3H), 4,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 3,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,32 – 3,21(m, 4H), 2,35 - 2,21 (m, 3H), 2,02 - 1,81 (m, 5H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,30 - 1,25 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 827,8.
[0824] Exemplo A67: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (metilsulfonamido)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0825] O composto desejado foi sintetizado a partir de N-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)metanossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,61-8,56 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,48 (m, 3H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 3H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,98-6,87 (m, 2H), 6,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,29-3,22 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,37-2,33 (m, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,60 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,28-1,24 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 865,7.
[0826] Exemplo A68: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-
(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro -2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida:
[0827] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-metil-4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 8,41 - 8,37 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 - 7,12 (m, 4H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 - 3,55 (m, 3H), 3,28 - 3,12 (m, 7H), 2,79 - 2,56 (m, 5H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,09 - 1,71 (m, 5H), 1,61 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,50 - 1,32 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 867,7.
[0828] Exemplo A68-R: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0829] Etapa 1: (R)-1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,2,2-trifluoro etan-1-ona.
[0830] A uma solução de (R)-2-(2-bromofenil)pirrolidina (10 g, 44,22 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionada trietilamina (6,699 g, 66,33 mmol), em seguida adicionado (CF3CO)2O (10,216 g, 48,65 mmol) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido com DCM (500 ml) e, em seguida, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina. Depois de seca sobre Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada para se obter o produto (14 g) como um sólido castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 321,8.
[0831] Etapa 2: (R)-4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2-il)fenil)- 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila.
[0832] A uma solução de (R)-1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)- 2,2,2-trifluoroetan-1-ona (5 g, 15,52 mmol) em tolueno (100 ml), foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (7,189 g, 23,25 mmol), Pd(OAc)2 (348 mg, 1,552 mmol), triciclohexil fosfina (870 mg, 3,1 mmol) e K3PO4 (11,53 g, 54,32 mmol). A mistura foi então agitada a 100 °C durante 12 horas em atmosfera de N2. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com solução salina e seca sobre Na2SO4. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1 a 10/1) para se obter o produto (3,66 g) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M- 55]+ 368,8.
[0833] Etapa 3: (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona.
[0834] A uma solução de (R)-4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin- 2-il)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (3,66 g, 8,62 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionado TFA (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente e TFA, o resíduo foi dissolvido com DCM (200 ml) e depois lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina, seco sobre Na2SO4. A solução de DCM foi concentrada para se obter o produto bruto (2,66 g) como um óleo castanho, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0835] Etapa 4: (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona.
[0836] A uma solução de (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (2,66 g, 8,2 mmol) em MeOH (100 ml), foi adicionado HCHO (37%, 3,99 g, 49,18 mmol) e NaBH3CN (2,058 g, 32,77 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido com EA (200 ml), lavado com solução salina e, em seguida, seco sobre Na2SO4. A solução de EA foi concentrada para se obter o produto bruto (2,5 g) como um sólido amarelo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 338,9.
[0837] Etapa 5: (R)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6- tetrahidropiridina.
[0838] A uma solução de (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (2,5 g, 7,39 mmol) em MeOH (50 ml) e H2O (50 ml), foi adicionado LiOH.H2O (3,1 g, 73,9 mmol). Depois de agitada a 60 °C durante 3 horas, a mistura reacional foi extraída com DCM (200 ml x 3). A fase orgânica combinada foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 10/1 (adicionado 1% de NH3.H2O)) para se obter o produto (1,2 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 243,0.
[0839] Etapa 6: (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)-1- metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina.
[0840] A uma solução de (R)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina (500 mg, 2,07 mmol) em tolueno (50 ml), foi adicionado 1-bromo-4-iodobenzeno (1,165 g, 4,13 mmol), Pd2(dba)3 (189 mg, 0,207 mmol), BINAP (257,5 mg, 0,414 mmol) e t-BuOK (757,6 mg, 6,21 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 12 horas em atmosfera de N2. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (DCM/MeOH = 50/1) para se obter o produto (508 mg) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 396,8.
[0841] Etapa 7: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1- metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila.
[0842] A uma solução de (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)fenil)-1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (508 mg, 1,28 mmol) e 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)benzoato de terc- butila (725,3 mg, 1,66 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e H2O (5 ml), foi adicionado Pd(ddpf)Cl2 (93,6 mg, 0,128 mmol) e Cs2CO3 (1248 mg, 3,84 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 3 horas, sob proteção de N2. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DCM (200 ml), depois lavada com solução salina (200 ml x 2) e seca sobre Na2SO4. Após concentração, o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: DCM/MeOH = 25/1) para se obter o produto (367 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 626,9.
[0843] Etapa 8: ácido (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- (2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico.
[0844] A uma solução de (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4- carboxilato de terc-butila (367 mg, 0,585 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado TFA (15 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente e TFA, o produto bruto foi obtido como um sólido amarelo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 570,9.
[0845] O composto desejado foi então sintetizado com 3-nitro-4-
(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido (R)-3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil) pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,34 (br, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,69-8,46 (m, 2H), 8,12-7,95 (m, 1H), 7,87-7,74 (m,1H), 7,65-7,45 (m, 3H), 7,40-6,94 (m, 8H), 6,89 (s, 1H),,6,53-6,23 (m, 3H), 5,71 (s, 1H), 4,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,04-3,45 (m, 6H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,32-3,19 (m, 6H), 2,92-2,81 (m, 3H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,06-1,67 (m, 4H), 1,67-1,51 (m, 2H), 1,32-1,16 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 868,5.
[0846] Exemplo A68-S: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0847] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A68-R substituindo (R)-1-metil- 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina por (S)-1-metil-4-(2-(pirrolidin- 2-il)fenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27 – 7,09 (m, 4H), 7,03 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,30-3,21 (m, 6H), 3,08-2,91 (m, 3H), 2,40 – 2,29 (m, 3H), 2,10 – 1,70 (m, 6H), 1,60 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,30 – 1,18 (m, 3H). MS (ESI, m/e). [M+1]+ 868,8.
[0848] Exemplo A69: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-
ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-3'-fluoro-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0849] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4-bromo- 2-fluorofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,25 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,56 - 8,53 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 7,01 - 6,96 (m, 3H), 6,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 4H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 3H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,65 -1,55 (m, 2H), 1,31 - 1,16 (m, 3H), 1,07- 0,89 (m, 3H), 0,78 - 0,71 (m, 1H), 0,68 - 0,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,8.
[0850] Exemplo A70: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2'-fluoro-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0851] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4-bromo- 3-fluorofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,68-8,52 (m, 2H), 8,05 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,85 (d, J =8,4Hz, 1H), 7,63 (d, J =1,6Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,22-6,99 (m, 6H), 6,86-6,75 (m,
2H), 6,40 (s, 1H), 6,22-6,06 (m, 2H), 5,24-5,12 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,74- 3,65 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 3H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 5H), 1,65-1,52 (m, 2H), 1,29-1,21 (m, 2H), 1,08-0,93 (m, 4H), 0,81-0,62 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,8.
[0852] Exemplo A71: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0853] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4- bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-2-(trifluorometil)pirrolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 880,7.
[0854] Exemplo A72: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0855] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4- bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)piperidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 880,7.
[0856] Exemplo A73: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0857] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (CDCl3-d6) δ ppm: 10,90-10,17 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,28-7,32 (m, 5H), 7,23- 6,30 (m, 10H), 5,52-5,19 (m, 2H), 4,16-3,91 (m, 3H), 3,54-3,23 (m, 4H), 3,08-2,63 (m, 5H), 2,53-2,26 (m, 1H), 2,04-1,60 (m, 4H), 1,34-1,18 (m, 1H), 1,04-0,67 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,7.
[0858] Exemplo A74: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(4- cloro-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0859] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4-cloro-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,19 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,66-8,51 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,83 (dd, J =8,8Hz, 2,0Hz, 1H), 7,62-7,48 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,21-7,06 (m, 3H), 7,01 (t, J = 6,4Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,46-6,34 (m, 3H), 5,26-5,16 (m, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 3,96 (d, J = 4,4Hz, 2H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,29-3,17 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,30-1,21 (m, 4H), 1,01- 0,91 (m, 2H), 0,80-0,66 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,7.
[0860] Exemplo A75: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)-4-metoxipirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0861] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)-4-metoxipirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (br, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,62 - 8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,34 - 7,27 (m, 3H), 7,14 - 6,96 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,42 - 6,35 (m, 3H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,98 - 3,83 (m, 1H), 3,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,47 - 3,42 (m, 1H), 3,25 - 3,16 (m, 6H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,67 - 2,51 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 4H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,61 (d, J=12,4 Hz, 2H), 1,50 - 1,43(m, 1H), 0,95 - 0,84(m, 2H), 0,68 - 0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 842,8.
[0862] Exemplo A76: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)-3-metilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0863] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)-3-metilpirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,65-8,50 (m, 2H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,87-
7,74 (m, 1H), 7,62-7,48 (m, 3H), 7,36-7,25 (m, 3H), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,05-6,88 (m, 3H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,44-6,31 (m, 3H), 5,28 (d, J = 8,0Hz, 0,66H), 4,79 (s, 0,33H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 4H), 2,77-2,64 (m, 1H), 2,22-2,03 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 1H), 1,63-1,56 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 3H), 1,13 (d, J = 6,8Hz, 1H), 1,06-0,94 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,75-0,64 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 826,8.
[0864] Exemplo A77: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0865] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)-3,3-dimetilpirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,60-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 – 7,45 (m, 3H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 – 6,83 (m, 2H), 6,37-6,35 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,29 – 3,22 (m, 3H), 2,09 (s, 1H), 2,04 – 1,95 (m, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,60 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 0,95 – 0,82 (m, 2H), 0,70-0,68 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 840,8.
[0866] Exemplo A78: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2- ciclopropilfenil)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0867] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(2- ciclopropilfenil)octahidrociclopenta[c]pirrol e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,12- 6,98 (m, 3H), 6,93 – 6,77 (m, 3H), 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,49 – 3,38 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 6H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,90 – 1,76 (m, 2H), 1,66 – 1,35 (m, 6H), 1,08 – 0,90 (m, 3H), 0,90 – 0,71 (m, 2H), 0,71 – 0,59 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 852,8.
[0868] Exemplo A79: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- ciclopropilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0869] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- ciclopropilpirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 736,8.
[0870] Exemplo A80: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- etilciclohexil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0871] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- etilciclohexil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 806,8.
[0872] Exemplo A81: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilbenzil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0873] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilbenzil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 826,8.
[0874] Exemplo A82: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(4- ciclopropilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0875] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4-ciclopropil- 3-(pirrolidin-2-il)piridina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61-8,57 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,05-8,02 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 3H), 7,24- 7,11 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,42-6,39 (m, 3H), 5,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 3,28-3,22 (m, 4H), 2,02-1,99 (m, 6H), 1,91-1,89 (m, 1H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 0,85 (s, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 813,8.
[0876] Exemplo A83: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(1- ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0877] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-ciclopropil- 5-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 802,8.
[0878] Exemplo A84: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3- cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0879] O composto desejado foi sintetizado partindo de 2-(3-cloro- 2-ciclopropilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+
846,8.
[0880] Exemplo A85: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropil-5-metilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0881] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropil-5-metilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,14–7,08 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,79–6,63 (m, 3H), 6,40-6,30 (m, 3H), 5,16-5,10 (m, 1H), 3,8-3,80 (m, 3H), 3,73 (s, 1H), 2,99-2,86 (m, 5H), 2,10 (s, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,66-1,58 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,95-0,89 (m, 2H), 0,74 (s, 1H), 0,64 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 826,8.
[0882] Exemplo A86: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2,3- di-hidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0883] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI) m/e [M+1]+ 814,7.
[0884] Exemplo A87: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-
nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(1-fenilhexa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0885] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-fenilocta- hidrociclopenta[c]pirrole e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (br, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,51 - 8,42 (m, 2H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,31 - 7,21 (m, 5H), 7,17 - 6,95 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 1,94 - 1,75 (m, 2H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,56 - 1,35 (m, 4H), 1,30 - 1,22 (m, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 812,8.
[0886] Exemplo A88: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-3’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0887] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(3- bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,30 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,65-8,55 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 7,59–7,47 (m, 3H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,98–6,80 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,87-3,83 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 5H), 2,68 (s, 1H), 2,04–1,74 (m, 6H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,00–0,75 (m, 4H), 0,47-0,45 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 812,8.
[0888] Exemplo A89: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-fenoxifenil) pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0889] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- fenoxifenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI) m/e [M+1]+ 864,7.
[0890] Exemplo A90: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0891] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)fenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,56 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,21 – 7,08 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 5,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 3,90 – 3,80 (m, 2H), 3,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,55-3,41 (m, 2H), 3,31 – 3,21 (m, 5H), 2,85 (s, 2H), 1,91-1,78 (m, 3H), 1,85-1,68 (m, 3H), 1,65-1,54 (m, 3H), 1,34 – 1,16 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 856,7.
[0892] Exemplo A91: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilciclohex-1-en-1-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0893] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4- bromofenil)-2-(2-ciclopropilciclohex-1-en-1-il)pirrolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,18 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,561-8,51 (m, 2H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,74 – 7,45 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,18-7,03 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,55-6,48 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,84 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,12-3,07 (m, 6H), 2,02-1,82 (m, 3H), 1,73 (s, 2H), 1,64- 1,56 (m, 4H), 1,60-1,39 (m, 4H), 1,37-1,30 (m, 3H), 0,85-0,72 (m, 2H), 0,65 – 0,47 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 816,8.
[0894] Exemplo A92: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilciclopentil)- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0895] O composto desejado foi sintetizado com ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-fenilciclopentil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico e 3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 772,8.
[0896] Exemplo A93: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-(metil(3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)(oxo)-l6-sulfanoilideno)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0897] A uma solução de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (100 mg, 0,194 mmol) em DCM (30 ml), foram adicionados EDCI (56 mg, 0,291 mmol) e DMAP (71 mg, 0,582 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Em seguida, imino(metil)(3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)-l6-sulfanona (138 mg, 0,388 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com DCM (100 ml), depois lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: DCM/EA = 1/1, em seguida, MeOH/DCM = 10/1) para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para dar o composto desejado (9 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1 H), 8,71 - 8,63 (m, 1H), 8,61 - 8,54 (m, 1H), 8,08 - 7,96 (m, 1H), 7,91
- 7,84 (m, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), 7,51 - 7,34 (s, 5H), 7,16 - 6,95 (m, 5H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,45 - 6,31 (m, 3H), 5,28 - 5,13 (m, 1H), 3,91 - 3,79 (m, 2H), 3,79 - 3,67 (m, 1H), 3,46 - 3,39 (m, 4H), 3,32 - 3,20 (m, 4H), 3,11 - 2,85 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 2,09 - 1,82 (m, 5H), 1,65 - 1,53 (m, 2H), 1,32 - 1,26 (m, 1H), 1,10 - 0,91 (m, 2H), 0,85 - 0,66 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 810,8.
[0898] Exemplo A94: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (ciclopropilmetil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0899] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- (ciclopropilmetil)fenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1 H), 11,69 (s, 1 H), 8,58 (m, 8,56-8,61, 2 H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,55 – 7,47 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,31 (m, 3 H), 7,16-7,11 (m, 2 H), 7,05-7,01 (m, 1 H), 6,89-6,84 (m, 2 H), 6,38- 6,35 (m, 3 H), 4,92 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,71 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,30 – 3,21 (m, 4 H), 2,78-2,72 (m, 1 H), 2,61 – 2,54 (m, 2 H), 2,43 – 2,33 (m, 1 H), 1,96-1,87 (m, 3 H), 1,61-1,58 (m, 2 H), 1,33 – 1,18 (m, 3 H), 1,12 – 1,01 (m, 1H), 0,56 (d, J = 7,7 Hz, 2H) ,0,28 (d, J = 2,1 Hz, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 826,8.
[0900] Exemplo A95: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-2'-cloro- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0901] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina e 1-bromo-2-cloro-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,30 (s, 1 H), 11,70 (s, 1 H), 8,56 (s, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,19 – 6,93 (m, 6 H), 6,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,37 (s, 2 H), 6,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,71 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,31 - 3,16 (m, 5 H), 2,48 - 2,30 (m, 1 H), 2,09 - 1,73 (m, 5 H), 1,59 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 1,35 - 1,17 (m, 2 H), 1,12 - 0,89 (m, 2 H), 0,80 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1 H), 0,65 (dd, J = 9,0, 3,8 Hz, 1 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,7.
[0902] Exemplo A96: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- (2-(4,4-difluorociclohexil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0903] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-2-(2-(4,4- difluorociclohexil)fenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 890,8.
[0904] Exemplo A97: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((2R)- 2-(2-(2-(dimetilamino)ciclopropil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-
2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0905] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,N-dimetil- 2-(2-((R)-pirrolidin-2-il)fenil)ciclopropan-1-amina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,59 - 8,29 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,80 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,37(m, 3H), 7,30 - 7,17(m, 3H), 7,17 - 6,76 (m, 5H), 6,49 - 6,20 (m, 3H), 5,18 - 5,06 (m, 1H), 3,99 - 3,65(m, 3H), 3,62 - 3,35 (m, 3H), 3,30 - 3,16 (m, 4H), 3,12 - 2,82 (m, 1H), 2,48 - 2,26 (m, 7H), 2,12 - 1,78 (m, 5H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 0,88 - 0,78 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 855,8.
[0906] Exemplo A98: 4-(2-(1-(3’-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4'-(((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)carbamoil)- [1,1'-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
[0907] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-bromo-4- iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,62-8,56 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,37-6,35 (m, 3H), 5,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,84
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,39-3,33 (s, 2H), 3,27-3,17 (m, 4H), 3,06 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,02-1,97 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,74-1,56 (m, 5H), 1,43 (s, 10H), 1,27 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 955,8.
[0908] Exemplo A99: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(piperidin-4- il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0909] O composto desejado foi sintetizado por desproteção de Boc do A98 em TFA/DCM. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,58-8,56 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,30-7,22 (m, 5H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88-6,86 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,38-6,36 (m, 2H), 5,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,40-3,38 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 5H), 3,06-2,96 (m, 3H), 2,0-1,96 (m, 4H), 1,88-1,82 (m, 3H), 1,69 (s, 1H), 1,60 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,28 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 856,2.
[0910] Exemplo A100: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[0911] Etapa 1: (R)-2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0912] A uma solução de (R)-2-(2-bromofenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (14,6 g, 44 8 mmol) em dioxano/H2O (100 ml/ 20 ml), foram adicionados 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6- tetra-hidropiridina (10 g, 44,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,3 mg, 4,48 mmol) e Cs2CO3 (29 g, 90 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 12 horas sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e depois lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: EA/ CH3OH = 50/1 a 10/1) para proporcionar o produto (4 g) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 343,0.
[0913] Etapa 2: (R)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina.
[0914] A uma solução de (R)-2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (4 g, 11,7 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionado TFA (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido com DCM (200 ml), lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina, seco sobre Na2SO4 e depois concentrado para dar o produto (2 g) como um óleo castanho. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1 H), 7,17 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 5,57 - 5,51 (m, 1 H), 4,27 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,25 - 3,21 (m, 1 H), 3,08 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 2 H), 2,99 - 2,94 (m, 1 H), 2,65 (dd, J = 8,3, 3,6 Hz, 2H), 2,46 – 2,38 (m, 5 H), 2,12-2,07 (m, 2 H), 1,95-1,92 (m, 1 H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,68 - 1,55 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 243,0. O resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0915] Etapa 3: (R)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidina.
[0916] A uma solução de (R)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina (2 g, 8,2 mmol) em MeOH (100 ml), foi adicionado Pd(OH)2 (0,5 g) sob atmosfera de H2. A mistura foi agitada a 90 °C durante 14 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para dar (R)-1-metil-4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)piperidina como um óleo incolor, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm: δ 7,58 - 7,51 (m, 1 H), 7,24-7,20 (m, 1 H), 7,16 - 7,09 (m, 2 H), 4,29 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 2 H), 2,76-2,72 (m, 2 H), 2,63-2,60 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15-2,08 (m, 1 H), 1,99-1,96 (m, 2 H), 175-1,66 (m, 6 H), 1,39-1,32 (m, 1 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 245,0.
[0917] Etapa 4: (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)-1- metilpiperidina.
[0918] A uma solução de (R)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil) piperidina (2 g, 8 mmol) em tolueno (100 ml), foi adicionado 1-bromo-4- iodobenzeno (4,6 g, 16 mmol), Pd2(dba)3 (732 mg, 0,8 mmol), BINAP (1 mg, 1,6 mmol) e t-BuOK (2,7 g, 24 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 12 horas em atmosfera de N2. A mistura reacional foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 50/1) para dar o produto do título (2 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 398,6, 400,6.
[0919] Etapa 5: terc-butil-(R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxilato.
[0920] A uma solução de (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)fenil)-1-metilpiperidina (2 g, 5 mmol) e 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)benzoato de terc-butila (2,18 g, 5 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e H2O (5 ml), foram adicionados Pd(ddpf)Cl 2 (365 mg, 0,5 mmol) e Cs 2CO3 (4,9 g, 15 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C de um dia para outro sob proteção de nitrogênio. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então diluída com DCM (200 ml), lavada com solução salina (200 ml x 2), seca sobre Na 2SO 4. Depois de concentrado, o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 25/1) para dar (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc- butila (2 g) como um óleo castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 629,0.
[0921] Etapa 6: ácido (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico.
[0922] A uma solução de (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxilato de terc-butila (2 g, bruto) em DCM (50 ml), foi adicionado TFA (15 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto bruto como um sólido amarelo , o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI, m/e) [M+1] + 573,0.
[0923] O composto desejado foi então sintetizado com ácido (R)- 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico e 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12,16 (s, 1 H), 11,71 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,57 - 7,49 (m, 2 H), 7,37 - 7,18 (m, 4 H), 7,17 - 7,02 (m, 2 H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), 5,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,88-3,82 (m, 2 H), 3,75-3,71 (m, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 3,47-3,39 (m, 1 H), 3,30 - 3,22 (m, 4 H), 3,19-3,13 (m, 3 H), 2,99-2,93 (m, 1 H), 2,85-2,78 (m, 3 H), 2,15 - 1,79 (m, 7 H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,65 - 1,61 (m, 2 H), 1,28 - 1,21 (m, 3 H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 869,8.
[0924] Exemplo A101: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((2R)-2-(2-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-
(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[0925] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-metil-4-(2- ((R)-pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-2-ona e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,72 - 8,44(M, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,90 - 7,67 (m, 1H), 7,66 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,24 (m, 4H), 7,24 - 6,98 (m, 3H), 6,96 - 6,78 (m, 2H), 6,43 - 6,25 (m, 3H), 5,15 - 4,95 (m, 1H), 3,96 - 3,76 (m, 2H), 3,76 - 3,63 (m, 1H), 3,59 - 3,38 (m, 3H), 3,31 - 3,13 (m, 5H), 2,87 (s, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,15 - 1,44 (m, 9H), 0,91 - 0,71 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 883,8.
[0926] Exemplo A102: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(1-(3,3,3- trifluoropropil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0927] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina e 1-bromo-4- iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,61 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,64 - 8,34 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,82 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,13 (m, 8H),
7,13 - 6,80 (m, 4H), 6,46 - 6,25 (m, 3H), 5,09 - 4,87 (m, 1H), 3,89 - 3,78 (m, 2H), 3,77 - 3,65 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,31 - 3,18 (m, 4H), 3,15 - 3,01 (m, 2H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,75 - 2,56 (m, 3H), 2,49 - 2,39 (m, 1H), 2,28 - 2,10(m, 1H), 2,05 - 1,80 (m, 5H), 1,75 - 1,57 (m, 4H), 1,32 - 1,19 (m, 4H).
MS (ESI, m/e) [M+1] + 951,8.
[0928] Exemplo A103: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'- bifenil]-4- carboxamida:
[0929] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-2-(4- (2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1-il)etan-1-ol e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 9,32 - 9,05 (m, 1H), 8,46 - 8,26 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,45 - 7,16 (m, 7H), 7,11 - 7,00 (m, 1H), 6,95 - 6,79 (m, 3H), 6,45 - 6,20 (m, 3H), 5,10 - 4,94 (m, 1H), 3,90 - 3,79 (m, 2H), 3,79 - 3,64 (m, 3H), 3,59 - 3,35 (m, 4H), 3,30 - 3,19 (m, 5H), 3,17 - 2,79 (m, 4H), 2,18 - 1,65(m, 9H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,33 - 1,26 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 899,9.
[0930] Exemplo A104: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]- 4-carboxamida:
[0931] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-N,N- dimetil-2-(4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1-il)acetamida e 1-bromo-4- iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,57 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,16 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (s, 3H), 6,41 - 6,28 (m, 3H), 5,02 (s, 1H), 3,88 - 3,76 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,40 - 3,38 (m, 1H), 3,29 - 3,21 (m, 5H), 3,01 (s, 4H), 2,89 (s, 3H), 1,99 - 1,80 (m, 7H), 1,78 - 1,51 (m, 5H), 1,23 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 940,8.
[0932] Exemplo A105: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-(2-(N-metilacetamido)etil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0933] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-N-metil- N-(2-(4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1-il)etil)acetamida e 1-bromo-4- iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 8,56 - 8,22 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,83 - 7,66 (m, 1H), 7,60 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,13 (m, 5H), 7,12 - 6,78 (m, 4H), 6,46 - 6,25 (m, 3H), 5,10 - 4,93 (m, 1H), 3,91 - 3,77 (m, 2H), 3,77 - 3,66 (m, 1H), 3,66 - 3,33 (m, 6H), 3,32 - 3,17 (m, 4H), 3,16 - 2,90 (m, 4H),
2,88 - 2,67 (m, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,11 - 1,66 (m, 10H), 1,65 - 1,53 (m, 2H), 1,53 - 1,23(m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 954,9.
[0934] Exemplo A106: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-(3-(metilamino)propanoil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0935] O composto A106 desejado foi sintetizado por desproteção de Boc em TFA/DCM de (R)-(3-(4-(2-(1-(3’-((1H-pirrolo[2,3-b])piridin-5-il)oxi)-4’- (((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)carbamoil)-[1,1'- bifenil]-4-il)pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1-il)-3-oxopropil)(metil)carbamato de terc- butila, que foi sintetizado a partir de (R)-metil(3-oxo-3-(4-(2-(pirrolidin-2- il)fenil)piperidin-1-il)propil)carbamato de terc-butila e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 - 7,12 (m, 6H), 7,04 - 7,01 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,83 - 3,80 (m, 4H), 3,22 - 3,20 (m, 3H), 3,12 (s, 2H), 2,72 - 2,70 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,94 - 1,90 (m,5H), 1,69 (s, 2H), 1,59 - 1,57 (m, 3H), 1,22 (s, 8H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 940,9.
[0936] Exemplo A107: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (1-ciclopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0937] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-ciclopropil- 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A68-R. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 8,56 - 8,52 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,37 - 7,23 (m, 3H), 7,22 - 6,95 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 6,36 - 6,34 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 4,84 - 4,82 (m, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,46 - 3,43 (m, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 4H), 3,10-3,08 (m, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 2,01 - 1,99 (m, 3H), 1,87 (s, 1H), 1,76 - 1,60 (m, 3H), 1,23 (s, 6H), 0,85-0,83 (m, 1H), 0,59 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 893,9.
[0938] Exemplo A108: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0939] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-1-benzil- 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A68-R. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,60 (s, 1 H), 8,46 (s, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,74-7,69 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53-7,38 (m, 7 H), 7,33-7,27 (m, 4 H), 7,18-7,10 (m, 3 H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,98-6,91 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,39 – 6,27 (m, 3 H), 5,67 (s, 1 H), 4,83 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 7,7 Hz, 3 H), 3,73
(s, 2 H), 3,31-3,21 (m, 6 H), 3,28-3,19 (m, 3 H), 2,41-2,33 (m, 1 H), 2,01-1,77 (m, 5 H), 1,63-1,59 (m, 2 H), 1,26-1,21 (m, 3 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 943,8.
[0940] Exemplo A109: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0941] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-1-(4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona e 1-bromo-4- iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A68-R. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 2H), 8,10 - 7,99 (m, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 1H), 7,62 - 7,46 (m, 3H), 7,42 - 7,25 (m, 3H), 7,25 - 7,05 (m, 4H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 1H), 6,42 - 6,29 (m, 3H), 5,71 (s, 1H), 4,87 - 4,76 (m, 1H), 4,17 - 4,02 (m, 2H), 3,92 - 3,78 (m, 2H), 3,81 - 3,59 (m, 3H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 4H), 2,48 - 2,44 (m, 1H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 3H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 2H), 1,33 - 1,18 (m, 2H). [M+1]+ 895,8.
[0942] Exemplo A110: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[0943] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-1-(4-(2-
(pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1-il)etan-1-ona e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO- d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,57 - 8,55 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,86 - 6,8 (m, 1H), 6,38 - 6,36 (m, 3H), 5,06 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,39 - 3,38 (m, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 3H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,86 (s, 2H), 1,69 - 1,65 (m, 4H), 1,56 - 1,53 (m, 2H), 1,33 - 1,30 (m, 2H), 1,15 - 1,00 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 925,8.
[0944] Exemplo A111: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0945] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1- (metilsulfonil)-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina e 1-bromo-4- iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo A68-R. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,70 - 8,51 (m, 2H), 8,08 - 7,98 (m, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 3H), 7,39 - 7,25 (m, 3H), 7,25 - 7,04 (m, 4H), 7,04 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,46 - 6,25 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 4,88 - 4,75 (m, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 4H), 3,77 - 3,66 (m, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 5H), 2,95 (s, 3H), 2,87 - 2,82 (m, 1H), 2,42 - 2,28 (m, 1H), 2,03 - 1,70 (m, 4H), 1,65 - 1,54 (m, 2H), 1,34 - 1,18 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 931,7.
[0946] Exemplo A112: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-((1-metilpiperidin-4-il)metil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-
2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0947] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-1-metil- 4-(2-(pirrolidin-2-il)benzil)piperidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,22 - 6,97 (m, 4H), 6,91 (s, 2H), 6,35 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 3,84 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,30 - 3,21 (m, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 4H), 1,99 - 1,92 (m, 7H), 1,70 (s, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 4H), 1,45 (s, 2H), 1,24 (s, 7H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 883,9.
[0948] Exemplo A113: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0949] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-metil-4-(2- (pirrolidin-2-il)fenoxi)piperidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 - 7,22 (m, 5H), 7,16 - 7,14
(m, 1H), 7,06 - 7,04 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,79 - 6,76 (m, 1H), 6,38 - 6,35 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,83 - 3,81(m, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,27 - 3,25 (m, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,33 (s, 2H), 2,10 - 1,77 (m, 11H), 1,62 - 1,60 (m, 2H), 1,23 (s, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 885,8.
[0950] Exemplo A114: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0951] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-1-metil- 4-(2-(pirrolidin-2-il)benzil)piperazina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: δ 11,56 (s, 1 H), 9,91 - 9,17 (m, 1 H), 8,44-8,37 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,58-7,55 (m, 1 H), 7,48-7,40 (m, 2 H), 7,33 - 7,18 (m, 4 H), 7,18 - 7,07 (m, 2 H), 6,99 - 6,92 (m, 1 H), 6,89-6,83 (m, 2 H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 5,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,92 - 3,69 (m, 4 H), 3,45-3,34 (m, 2 H), 3,28-3,21 (m, 5 H), 3,12-2,58 (m, 6 H), 1,97-1,70 (m, 6 H), 1,61-1,58 (m, 3 H), 1,28-1,21 (m, 4 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 884,8.
[0952] Exemplo A115: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(4-carbamoilciclohexil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0953] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)ciclohexano-1-carboxamida e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 0,5H), 11,60 (s, 1H), 9,67 (s, 0,5H), 8,68 - 8,19 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,81 - 7,63 (m, 1H), 7,58 - 7,11 (m, 9H), 7,07 - 6,79 (m, 4H), 6,79 - 6,60 (m, 1H), 6,41 - 6,25 (m, 3H), 5,04 - 4,89 (m, 1H), 3,90 - 3,774 (m, 2H), 3,77 - 3,63 (m, 1H), 3,60 - 3,36 (m, 2H), 3,30 - 3,18 (m, 4H), 2,91 - 2,80 (m, 1H), 2,27 - 2,13 (m, 1H), 2,04 - 1,79 (m, 8H), 1,80 - 1,37 (m, 9H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 897,8.
[0954] Exemplo A116: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(piridin-4-il) fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0955] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)piridina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. 12,18 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,60-8,55 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 4H), 7,38 - 7,24 (m, 5H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,41 - 6,29 (m, 3H), 4,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 5H), 2,16 - 2,13 (m, 1H), 1,94 - 1,90 (m, 3H), 1,79 - 1,77 (m, 1H), 1,62 - 1,58 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 3H).
MS (ESI) m/e [M+1]+ 849,8.
[0956] Exemplo A117a e Exemplo A117b: 3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1-metilpiperidin-3-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0957] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-metil-3-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)piperidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. O produto bruto foi separado e purificado por prep-HPLC para fornecer 2 isômeros. O isômero como o pico mais rápido de HPLC (tempo de retenção: 6,28 minutos) foi obtido como Exemplo A117a, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,55 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,39 -7,27 (m, 4 H), 7,25-7,20 (m, 3 H), 7,13-7,08 (m, 1 H), 6,93- 6,87 (m, 3 H), 6,38-6,34 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 3,83 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 5H), 2,01-1,69 (m, 10H), 1,63-1,59 (m, 4H), 1,26-1,23 (m, 5H), 0,88-0,81 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 869,9. O isômero como o pico mais lento de HPLC (tempo de retenção: 6,42 minutos) foi obtido como Exemplo A117b, RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): 11,55 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,39 -7,27 (m, 4 H), 7,25-7,20 (m, 3 H), 7,13 - 7,08 (m, 1 H), 6,93 - 6,87 (m, 3 H), 6,38 - 6,34 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 3,83 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 5H), 2,00-1,70 (m, 10H), 1,65-1,60 (m, 4H), 1,25-1,23 (m, 5H), 0,86-0,80 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 869,9. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 869,9.
[0958] Exemplo A118a e Exemplo A118b: 3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[0959] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,N-dimetil- 1-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-3-amina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. Após a separação por prep-HPLC, dois produtos foram obtidos. Pico mais rápido como Exemplo A118a, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,71 (s, 1H), 9,82 (br, 1H), 8,42-8,35 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,15 (m, 7H), 7,03 - 6,84 (m, 4H), 6,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,35 - 6,28 (m, 2H), 5,09 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,33 - 3,20 (m, 5H), 2,95 - 2,49 (m, 9H), 2,47 - 2,31 (m, 1H), 2,13 -1,26 (m, 14H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 898,9, pico mais lento como Exemplo A118b, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 10,58 (br, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,15 (m, 7H), 7,03 - 6,84 (m, 5H), 6,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,35 - 6,28 (m, 1H), 5,04 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,33 - 3,20 (m, 5H), 2,90-2,52 (m, 9H), 2,47 - 2,31 (m, 1H), 2,13 -1,18 (m, 14H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 898,9.
[0960] Exemplo A119: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0961] O composto desejado foi sintetizado a partir de 8-metil-3-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano e 1-bromo-4-iodobenzeno,
seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,62 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,53 - 8,35 (m, 2H), 8,07 - 7,97 (m, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,22 (m, 7H), 7,17 - 7,00 (m, 2H), 7,00 - 6,85 (m, 2H), 6,49 - 6,25 (m, 3H), 5,22 - 5,07 (m, 1H), 4,14 - 3,71 (m, 5H), 3,36 - 3,21 (m, 5H), 3,18 - 2,91 (m, 3H), 2,91 - 2,69 (m, 3H), 2,32 - 2,12 (m, 4H), 2,13 - 1,77 (m, 5H), 1,78 - 1,59 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 1H), 1,42 - 1,36 (m, 1H), 0,95 - 0,80 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 896,9.
[0962] Exemplo A120: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(piperazin-1- il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0963] O composto desejado A120 foi sintetizada por desproteção de Boc em TFA/DCM de 4-(2-(1-(3'-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-4- il)pirrolidin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, que foi sintetizado a partir de 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila e 1- bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 8,42-8,31 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,59-7,52 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,25-7,16 (m, 3H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 6,41- 6,35 (m, 2H), 6,31-6,27 (m, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 3H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 5H), 3,18-3,08 (m, 4H), 3,04-2,95 (m, 4H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 3H), 1,63-1,57 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 856,8.
[0964] Exemplo A121: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-
(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0965] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-metil-4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)piperazina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,58 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,51 - 8,27 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,13 (m, 5H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,45 - 6,25 (m, 3H), 5,15 - 4,98 (m, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 2H), 3,9 - 3,67 (m, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 3,32 - 3,19 (m, 2H), 3,13 - 2,77 (m, 8H), 2,67 - 2,53 (m, 3H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 3H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 870,8.
[0966] Exemplo A122: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- morfolinofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0967] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)morfolina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,63 - 8,55 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 3H), 7,19 - 7,13 (m, 7H), 7,00 (s, 2H), 6,90 (s, 1H),
6,43 - 6,37 (m, 3H), 5,16 - 5,13 (m, 1H), 3,86 - 3,75 (m, 8H), 3,33 - 3,25 (m, 5H), 3,10 - 2,95 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,60 - 1,57 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 857,8.
[0968] Exemplo A123: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida:
[0969] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-2-(2- (tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)fenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,62-8,58 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 – 7,48 (m, 3H), 7,38 – 7,24 (m, 4H), 7,15 - 7,10 (m, 3H), 6,94 – 6,81 (m, 2H), 6,37 - 6,35 (m, 3H), 5,05 - 5,04 (m, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,52 – 3,37 (m, 3H), 3,29 – 3,21 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,28 - 2,26 (m, 1H), 2,13 - 2,10 (m, 2H), 2,01 - 1,99 (m, 2H), 1,87 (s, 2H), 1,73 –1,54 (m, 3H), 1,24 (s, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 904,7.
[0970] Exemplo A124: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0971] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-4-ol e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 7,35 - 7,28 (m, 3H), 7,21 - 7,04 (m, 3H), 6,96 - 6,88 (m, 3H), 6,44 - 6,31 (m, 3H), 5,06 - 5,04 (m, 1H), 4,68 - 4,65 (m, 1H), 3,89 - 3,85 (m, 2H), 3,68 - 3,63 (m, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 4H), 3,10 - 2,95 (m, 4H), 2,79 - 2,74 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,86 - 1,82 (m, 4H), 1,62 - 1,58 (m, 4H), 1,25 - 1,21 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 871,8.
[0972] Exemplo A125: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)pirrolidina-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0973] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,N-dimetil- 1-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-4-amina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO- d6) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 8,62 - 8,42 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,42 (m, 3H), 7,36 - 7,24 (m, 3H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 7,10 - 6,96 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 6,48 - 6,30 (m, 3H), 5,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,76 - 3,67 (m, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 6H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,87 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,77 (s, 6H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,16 - 1,95 (m, 4H), 1,90 - 1,74 (m, 4H), 1,60 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,30 - 1,18 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 898,8.
[0974] Exemplo A126: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (1-metilpirrolidin-3-il)fenil)pirrolidina-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0975] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-metil-3-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,37 - 11,97 (m, 0,4 H), 11,66 (s, 1H), 10,39 - 9,79 (m, 0,6H), 8,61 - 8,36 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,85 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,41 (m, 4H), 7,36 - 7,17 (m, 4H), 7,14 - 6,97 (m, 2H), 6,95 - 6,82 (m, 2H), 6,43 - 6,26(m, 2H), 5,10 - 4,89 (m, 1H), 3,88 - 3,66 (m, 4H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 5H), 2,92 (s, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 2H), 2,05 - 1,79 (m, 5H), 1,78 - 1,41 (m, 5H), 0,87 - 0,81 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 855,9.
[0976] Exemplo A127: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (2-(dimetilamino)etoxi)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0977] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,N-dimetil- 2-(2-(pirrolidin-2-il)fenoxi)etan-1-amina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 8,44-8,32 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,58- 7,52 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,07- 7,01(m, 1H), 6,97-6,71 (m, 5H), 6,40-6,34 (m, 2H), 6,31-6,27 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,06-4,99 (m, 1H), 4,38-4,22 (m, 2H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,70-3,65 (m, 1H),
3,30-3,19 (m, 5H), 2,71-2,59 (m, 6H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 3H), 1,65- 1,55 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,8.
[0978] Exemplo A128: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (metoximetil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0979] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- (metoximetil)fenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,71-8,49 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,38- 7,25 (m, 4H), 7,22-7,10 (m, 3H), 6,92-6,88 (m, 2H), 6,49-6,33 (m, 3H), 4,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,69- 4,60 (m, 1H), 4,55- 4,46 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,24- 3,18 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,07-1,82 (m, 4H), 1,76 (s, 1H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,26 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 816,8.
[0980] Exemplo A129: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0981] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-N,N- dimetil-1-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)metanamina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 8,60 - 8,40 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 4H), 7,39 - 7,13 (m, 5H), 7,10 - 6,85 (m, 3H), 6,49 - 6,26 (m, 3H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 3,75 - 3,88 (m, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 5H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,07 - 1,80 (m, 4H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,60 (m, 2H), 1,35 - 1,15 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 829,8.
[0982] Exemplo A130: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (2-(dimetilamino)etil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0983] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,N-dimetil- 2-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)etan-1-amina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 9,75 (br, 1H), 8,41-8,33 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,07 (m, 7H), 7,03 - 6,84 (m, 4H), 6,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,33 - 3,20 (m, 6H), 3,05-2,92 (m, 4H), 2,80(s, 6H), 2,07 - 1,26 (m, 8H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 843,9.
[0984] Exemplo A131: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (3-(dimetilamino)propil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0985] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,N-dimetil- 3-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)propan-1-amina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,58 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 7,33 - 7,12 (m, 6H), 7,08 - 7,07 (m, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 3H), 6,41 - 6,28 (m, 3H), 3,88 - 3,82 (m, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,39 - 3,37 (m, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 2,86 - 2,62 (m, 9H), 1,96 - 1,90 (m, 6H), 1,71 (s, 1H), 1,62 - 1,58 (m, 2H), 1,24 (s, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 857,9.
[0986] Exemplo A132: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)pirrolidina-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0987] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-metil-3-(2- (pirrolidin-2-il)fenoxi)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,57 (s, 1H), 10,58 (br, 1H), 8,47-8,45 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,15 (m, 6H), 7,03 - 6,84 (m, 5H), 6,41 - 6,28 (m, 3H), 5,15 (d, J = 24,4 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,73 - 3,71 (m, 1H), 3,33 - 3,00 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,90-2,52 (m, 8H), 2,17 - 2,72 (m, 6H), 1,75(d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 871,9.
[0988] Exemplo A133: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((2R)- 2-(2-(metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0989] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,1-dimetil- N-(2-((R)-pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidin-3-amina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,45 - 8,28 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 5H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,94 - 6,77(m, 2H), 6,44 - 6,23 (m, 3H), 5,18 - 4,98 (m, 1H), 3,93 - 3,64 (m, 4H), 3,31 - 3,12 (m, 5H), 3,10 - 2,75 (m, 3H), 2,70 - 2,53 (m, 6H), 2,45 - 2,36 (m, 2H), 2,19 - 1,93 (m, 3H), 1,90 - 1,72 (m, 3H), 1,66 - 1,53 (m, 2H), 1,26 - 1,21 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 884,9.
[0990] Exemplo A134: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (metil(1-metilpiperidin-3-il)amino)fenil)pirrolidina-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0991] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,1-dimetil- N-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-3-amina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO- d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 8,41-8,37 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,28 -7,24 (m, 6H), 6,99 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,42 - 6,26 (m, 3H), 5,01 (s, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 2H), 3,71 (s, 1H),
3,37 (s, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 6H), 3,09 (s, 3H), 2,69 (s, 5H), 2,42 (s, 1H), 2,01 - 1,98 (m, 4H), 1,86 (s, 4H), 1,63 - 1,58 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 898,8.
[0992] Exemplo A135: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (metil((1-metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0993] O composto desejado foi sintetizado a partir de N-metil-N- ((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-2-(pirrolidin-2-il)anilina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 3H), 7,36 - 7,20 (m, 5H), 7,15 - 6,94 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,42 - 6,28 (m, 3H), 5,11 - 4,99 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,62 - 3,46 (m, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,17 - 2,93 (m, 5H), 2,72 - 2,64 (m, 3H), 2,45 - 2,22 (m, 2H), 2,02 - 1,74 (m, 7H), 1,60 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,34 - 1,16 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 898,8.
[0994] Exemplo A136: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0995] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-7-metil- 2-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano e 1-bromo-4-iodobenzeno,
seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,51 - 8,27 (m, 2H), 8,01 - 7,92 (m, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,16 (m, 5H), 7,13 - 6,99 (m, 1H), 6,94 - 6,73 (m, 3H), 6,68 - 6,56 (m, 1H), 6,56 - 6,36 (m, 3H), 6,31 (s, 1H), 4,92 - 4,66 (m, 1H), 3,90 - 3,55 (m, 6H), 3,30 - 3,18 (m, 4H), 3,12 - 2,74 (m, 4H), 2,68 - 2,52 (m, 3H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 2,06 - 1,70 (m, 7H), 1,67 - 1,52 (m, 2H), 1,36 - 1,08 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 910,9.
[0996] Exemplo A137: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- (2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0997] O composto desejado foi sintetizado a partir de N,N-dimetil- 1-(1-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidin-2-il)metanamina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,47 - 8,28 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,76 - 7,63 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,47 - 7,14 (m, 7H), 6,96 - 6,80 (m, 4H), 6,47 - 6,24 (m, 3H), 5,05 - 4,85 (m, 1H), 3,97 - 3,76 (m, 3H), 3,70 - 3,54 (m, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 3H), 3,31 - 3,19 (m, 4H), 3,07 - 2,93 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,37 - 2,20 (m, 4H), 2,04 - 1,65 (m, 9H), 1,62 - 1,54 (m, 2H), 1,37 - 1,23 (m, 3H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 899,0.
[0998] Exemplo A138: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[0999] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-1-metil- 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1H-pirazol e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,66 - 8,53 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,10 (m, 7H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,41 - 6,35 (m, 1H), 6,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 2,8 Hz, 11,2 Hz, 2H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,46 - 2,32 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,92 - 1,74 (m, 2H), 1,60 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,28 - 1,22 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 852,8.
[01000] Exemplo A139: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01001] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1- metil-4-(5-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,56 - 8,25 (m, 2H), 8,04 - 7,89 (m, 1H), 7,74 - 7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,18 (m, 6H), 6,97 - 6,77 (m, 2H), 6,51 - 6,37
(m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,15 - 4,93 (m, 1H), 4,60 - 4,29 (m, 1H), 3,94 - 3,75 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 3,30 - 3,16 (m, 5H), 3,01 - 2,72 (m, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 3H), 2,42 - 1,73 (m, 9H), 1,67 - 1,53 (m, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,9.
[01002] Exemplo A140: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(5-cloro-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01003] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4-(4- cloro-2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina e 1-bromo-4- iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A68-R. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,46 - 8,29 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,73 - 7,51 (m, 2H), 7,48 - 7,10 (m, 7H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89 - 6,78 (m, 1H), 6,46 - 6,26 (m, 3H), 5,71 (s, 1H), 4,85 - 4,68 (m, 1H), 3,92 - 3,72 (m, 3H), 3,31 - 3,19 (m, 5H), 3,18 - 2,81 (m, 3H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 3H), 1,92 - 1,73 (m, 2H), 1,70 - 1,52 (m, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 6H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 901,9.
[01004] Exemplo A141: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(isoquinolin-8-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01005] O composto desejado foi sintetizado a partir de 8- (pirrolidin-2-il)isoquinolina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,58 - 8,52 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 3H), 7,57 – 7,46 (m, 4H), 7,37 – 7,23 (m, 3H), 7,22 – 6,95 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,36 - 6,34 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 3H), 3,46 - 3,43 (m, H), 3,30 - 3,26 (m, 4H), 3,10 - 3,08 (m, 2H), 2,65 – 2,58 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 4H), 1,66 - 1,50 (m, 2H), 1,23 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 823,8.
[01006] Exemplo A142: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-metil-2H-indazol-7-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01007] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- metil-7-(pirrolidin-2-il)-2H-indazol e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,58 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,51 - 8,27 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,13 (m, 5H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,45 - 6,25 (m, 3H), 5,15 - 4,98 (m, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 2H), 3,9 - 3,67 (m, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 3,32 - 3,19 (m, 2H), 3,13 - 2,77 (m, 8H), 2,67 - 2,53 (m, 3H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 3H), 1,93 - 1,73
(m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 870,8.
[01008] Exemplo A143: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01009] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- metil-8-(pirrolidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,53 - 8,33 (m, 2H), 8,04 - 7,92 (m, 1H), 7,78 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,38 (m, 3H), 7,33 - 7,15 (m, 3H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 6,99 - 6,71 (m, 3H), 6,46 - 6,22 (m, 3H), 4,87 - 4,67 (m, 1H), 4,60 - 4,31 (m, 1H), 4,19 - 3,92 (m, 1H), 3,92 - 3,79 (m, 2H), 3,77 - 3,60 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 3,29 - 3,17 (m, 5H), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 2,89 - 2,75 (m, 2H), 2,41 - 2,24 (m, 1H), 2,02 - 1,76 (m, 3H), 1,76 - 1,50 (m, 3H), 1,33 - 1,13 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,8.
[01010] Exemplo A144: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)propan-2-il)pirrolidina-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01011] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- (2-ciclopropilfenil)propan-2-il)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 8,63-8,58 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,36-7,30 (m, 4H), 7,19 – 7,00 (m, 3H), 6,90 (s, 2H), 6,73 - 6,69 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,87 - 3,83 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,28 – 3,15 (m, 3H), 2,02 – 1,84 (m, 2H), 1,72 – 1,58 (m, 5H), 1,40 (s, 6H), 1,24 (s, 4H), 0,98 - 0,92 (m, 4H), 0,61 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 854,8.
[01012] Exemplo A145a e Exemplo A145b: 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((2R,4S) ou (2S,4R)-2-(2-ciclopropilfenil)-4- fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((2S,4R) ou (2R,4S)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: ou
[01013] Etapa 1: (E)-N-(2-ciclopropilbenzilideno)-2-metil propano-2-sulfinamida.
[01014] A uma solução de 2-ciclopropilbenzaldeído (126,95 g, 868,39 mmol) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (210,89 g, 1,74 mol) em THF (1300 ml), foi adicionado Ti(OEt)4 (396,91 g, 1,74 mol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi vertida em água (500 ml) e filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila (300 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 ml x 2), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 200/1 a 50/1). (E)-N-(2-ciclopropilbenzilideno)-2-
metilpropano-2-sulfinamida (190,13 g) foi obtido como um sólido amarelo.
[01015] Etapa 2: N-(1-(2-ciclopropilfenil)but-3-en-1-il)-2- metilpropano-2-sulfonamida.
[01016] A uma solução de (E)-N-(2-ciclopropilbenzilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (190 g, 761,92 mmol) em DCM (1,50 l), foi adicionado brometo de alilmagnésio (2,28 l, 2,28 mol, 1M) de -10 °C a 0 °C, a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi suprimida por solução aquosa saturada de NH4Cl e, em seguida, extraída com DCM (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com MTBE (200 ml) e filtrado. N-(1-(2- ciclopropilfenil)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfonamida (130,12 g) foi obtido como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,59 - 0,84 (m, 2 H) 0,89 - 1,08 (m, 2 H) 1,20 (s, 9 H) 1,95 - 2,09 (m, 1 H) 2,49 (dt, J = 14,03, 8,45 Hz, 1 H) 2,59 - 2,71 (m, 1 H) 3,69 (br s, 1 H) 5,11 - 5,26 (m, 3 H) 5,70 - 5,86 (m, 1 H) 7,03 - 7,12 (m, 1 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,32 - 7,41 (m, 1 H).
[01017] Etapa 3: N-(1-(2-ciclopropilfenil)-2-(oxiran-2-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfonamida.
[01018] A uma solução de N-(1-(2-ciclopropilfenil)but-3-en-1- il)-2-metilpropano-2-sulfonamida (30 g, 102,93 mmol) em DCM (300 ml), foi adicionado m-CPBA (71,05 g, 411,73 mmol) a 0 °C, a mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente.
A mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de Na2CO3 (100 ml) e extraída com DCM (100 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (100 ml x 2), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 1/0 a 2/1). N-(1-(2-ciclopropilfenil)-2-(oxiran-2-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfonamida (24,75 g) foi obtido como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,55 - 0,86 (m, 2 H) 0,88 - 1,09 (m, 2 H) 1,25 (s, 2 H) 1,28 (d, J = 0,73 Hz, 6 H) 1,86 - 1,96 (m, 1 H) 2,11 - 2,25 (m, 1 H) 2,40 - 2,64 (m, 1 H) 2,73 - 2,87 (m, 1 H) 2,94 - 3,12 (m, 1 H) 4,66 - 5,15 (m, 1 H) 5,37 - 5,54 (m, 1 H) 6,98 - 7,10 (m, 1 H) 7,16 - 7,26 (m, 2 H) 7,30 - 7,64 (m, 1 H) 7,94 - 8,12 (m, 1 H).
[01019] Etapa 4: 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-3-ol.
[01020] A uma solução de N-(1-(2-ciclopropilfenil)-2-(oxiran-2- il)etil)-2-metilpropano-2-sulfonamida (24,75 g, 76,52 mmol) em DMF (300 ml), foram adicionados K2CO3 (31,73 g, 229,56 mmol) e Kl (12,70 g, 76,52 mmol), a mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, vertida em gelo/água e extraída com EA (300 ml x 3), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 200/1 a 2/1). 1-(terc- butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-ol (20,63 g) foi obtido como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,50 - 0,84 (m, 2 H) 0,89 - 1,02 (m, 2 H) 1,23 (d, J = 5,29 Hz, 9 H) 1,84 - 2,02 (m, 2 H) 2,28 (d, J = 4,85 Hz, 1 H) 2,75 (br dd, J = 7,17, 5,84 Hz, 1 H) 3,38 (dd, J = 11,47, 6,39 Hz, 1 H) 4,03 (br d, J = 12,35 Hz, 1 H) 4,27 (dd, J = 11,36, 6,50 Hz, 1 H) 4,46 - 4,61 (m, 1 H) 5,85 - 6,12 (m, 1 H) 7,05 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,11 - 7,26 (m, 2 H) 7,47 (d, J = 7,72 Hz, 1 H).
[01021] Etapa 5: 1-(terc-butilsulfonil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4- fluoropirrolidina.
[01022] DAST (23,47 g, 145,62 mmol) A foi adicionado à solução de 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-ol (15,70 g, 48,54 mmol) em DCM (200 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 30 °C durante 12 horas.
A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de Na2CO3 (100 ml) e extraída com DCM (150 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (100 ml x 2), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 1/0 a 2/1).
1-(terc-butilsulfonil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina (10,21 g) foi obtida como um sólido amarelo.
[01023] Etapa 6: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina.
[01024] Uma mistura de 1-(terc-butilsulfonil)-2-(2- ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina (10,21 g, 31,37 mmol) em TFA (80 ml) foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada para remover o TFA em vácuo. O resíduo foi ajustado para pH ~ 10 com solução aquosa saturada de Na2CO3 e extraído com EA (150 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (100 ml x 2), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina (5,23 g) foi obtido como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,59 - 0,81 (m, 2 H) 0,89 - 1,03 (m, 2 H) 1,66 - 2,13 (m, 4 H) 2,50 - 2,74 (m, 1 H) 3,27 - 3,61 (m, 2 H) 4,61 - 5,12 (m, 1 H) 5,20 - 5,45 (m, 1 H) 6,95 - 7,09 (m, 1 H) 7,14 - 7,25 (m, 2 H) 7,53 (d, J = 7,02 Hz, 1 H).
[01025] Etapa 7: 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4- fluoropirrolidina.
[01026] A uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)-4- fluoropirrolidina (1,6 g, 7,8 mmol) e 1-bromo-4-iodobenzeno (6,6 g, 23,4 mmol) em tolueno (20 ml), foram adicionados t-BuOK (2,62 g, 23,4 mmol), BINAP (968 mg, 1,56 mmol), Pd2(dba)3 (712 g, 780 µmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 4 horas. A TLC indicou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-
TLC (eluente: PE/EA = 10/1) para dar o isômero mais rápido como 1-(4- bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-trans-fluoropirrolidina e, em seguida, dar o isômero mais lento como 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-cis- fluoropirrolidina.
[01027] 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-trans- fluoropirrolidina foi então separada por SFC (Instrumento: SFC preparativa Thar SFC350; Coluna: Chiralpak AD, 250 x 50 mm id 10u; Fase móvel: A para CO2 e B para MeOH ; Gradiente: B% = 30% ; Taxa de fluxo: 200 g/min; Comprimento de onda: 220 nm; Temperatura da coluna: 40 °C; Contrapressão do sistema: 1,0 x 107 Pa (100 bar)) para se obter dois isômeros.
[01028] Com o isômero mais rápido em SFC (tempo de retenção: 1,0 minutos), como material de partida, 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4'-((2R,4S) ou (2S,4R)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida, como exemplo A145a, foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,18 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,,70 - 8,44(m, 2H), 8,10 - 7,98 (m, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 1H), 7,64 - 7,47 (m, 3H), 7,39 - 6,97 (m, 8H), 6,90 (s, 1H), 6,46 - 6,31 (m, 3H), 5,56 - 5,28 (m, 2H), 4,15 - 3,98 (m, 1H), 3,91 - 3,66 (m, 3H), 3,29 - 3,20 (m, 4H), 3,07 - 2,81 (m, 3H), 2,11 - 1,82 (m, 3H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,10 - 0,88 (m, 2H), 0,80 - 0,65 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,7.
[01029] Com o isômero mais lento em SFC (tempo de retenção: 1,4 minutos) como material de partida, 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4'-((2S,4R) ou (2R,4S)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida, como exemplo A145b, foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,7.
[01030] Exemplo A145c e Exemplo A145d: 3-((1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((2R,4R) ou (2S,4S)-2-(2-ciclopropilfenil)-4- fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((2S,4S) ou (2R,4R)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: ou
[01031] 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-cis- fluoropirrolidina foi separada por SFC (Instrumento: SFC preparativa Thar SFC350; Coluna: Chiralcel OD, 250 x 50 mm id 10u; Fase móvel: A para CO2 e B para MeOH; Gradiente: B% = 35%; Taxa de fluxo: 200 g/min; Comprimento de onda: 220 nm; Temperatura da coluna: 40 °C; Contrapressão do sistema: 1,0 x 107 Pa (100 bar)) para se obter dois isômeros.
[01032] Com o isômero mais rápido em SFC (tempo de retenção: 1,6 minutos), como o material de partida, 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4'-((2R,4R) ou (2S,4S)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida, como exemplo A145c, foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,18 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 6,41 - 6,38 (m, 3H) 5,55 (s, 0,5H), 5,41 (s, 0,5H), 5,27 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,01 - 3,97 (m, 1H), 3,86 - 3,81 (m, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 5H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 2,01 - 1,98 (m, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,62 - 1,58 (m, 2H), 1,24 (s, 2H), 1,03 - 0,92 (m, 2H), 0,81 - 0,74 (m, 1H),
0,72-0,68 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 830,8.
[01033] Com o isômero mais lento em SFC (tempo de retenção: 1,8 minutos) como o material de partida, 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4'-((2S,4S) ou (2R,4R)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida, como exemplo A145d, foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI) m/e [M+1]+ 830,8.
[01034] Exemplo A146: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoro-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01035] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)-4-fluoro-2,5-di-hidro-1H-pirrol e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,19 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,61-8,56 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,14 – 7,05 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,39 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 5,95 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,58 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,29-3,22 (m, 4H), 2,98 (s, 1H), 2,13 (s, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,60 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,04-0,91 (m, 2H), 0,82- 0,68 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 828,7.
[01036] Exemplo A147a e Exemplo A147b: (R ou S)-3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida; e (S ou R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-
il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: ou
[01037] Etapa 1: 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-3-ona.
[01038] A uma mistura de 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-3-ol (6,5 g, 20,1 mmol) em DCM (70 ml), foi adicionado NaHCO3 (1,69 g, 20,1 µmol) e DMP (17,1 g, 40,19 mmol) a 0 °C, a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCO3 e foi então extraída com EA (100 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (200 ml), seca com Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 20:1 a 1:1) para dar 1- (terc-butilsulfonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-ona (5 g, rendimento de 77,5%) como um sólido branco.
[01039] Etapa 2: 1-(terc-butilsulfonil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4,4- difluoropirrolidina.
[01040] A uma mistura de 1-(terc-butilsulfonil)-5-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-3-ona (5 g, 15,56 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionado DAST (7,52 g mg, 46,6 mmol) a 0 °C, a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi adicionada à solução aquosa saturada de Na2CO3 e foi extraída com DCM (100 ml x 3), a fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (100 ml) seca com Na2SO4, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 100/1 a 5/1) para dar 1-(terc-
butilsulfonil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidina (4 g) como um sólido amarelo.
[01041] Etapa 3: 2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidina.
[01042] A uma mistura de 1-(terc-butilsulfonil)-2-(2- ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidina (3,5 g, 10,15 mmol) em TFA (30 ml), a mistura foi agitada a 60 °C durante 4 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. Solução aquosa saturada de Na2CO3 foi adicionada para ajustar o pH em ~ 11, a fase aquosa foi extraída com EA (50 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 ml), seca com Na2SO4 e concentrada em vácuo para dar 2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidina (1,8 g, bruto) como um óleo amarelo.
[01043] Etapa 4: 1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4,4- difluoropirrolidina.
[01044] A uma mistura de 2-(2-ciclopropilfenil)-4,4- difluoropirrolidina (2 g, 8,96 mmol) e 1-bromo-4-iodobenzeno (7,6 g, 26,87 mmol) em tolueno (20 ml), foi adicionado t-BuOK (3,02 g, 26,87 mmol), BINAP (1,12 g, 1,79 mmol) e Pd2(dba)3 (820 mg, 895 µmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 4 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 100/1 a 20/1). O produto bruto foi separado e purificado por prep-SFC (Instrumento: Thar SFC80; Coluna: Chiralcel OJ, 250 x 25 mm id, 10u; Fase móvel: A para CO2 e B para EtOH; Gradiente: B = 30%; Taxa de fluxo: 65 g/min; Contrapressão: 1,0 x 107 Pa (100 bar); Temperatura da coluna: 40 °C) para dar (R ou S)-1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4,4- difluoropirrolidina (360 mg) como o isômero mais rápido (tempo de retenção: 2,9 minutos) e (S ou R)-1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidina (330 mg) como o isômero mais lento (tempo de retenção: 3,1 minutos).
[01045] Com o isômero mais rápido em SFC (tempo de retenção: 2,9 minutos) (R ou S)-1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4,4- difluoropirrolidina, como o material de partida, (R ou S)-3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, como exemplo A147a, foi sintetizado. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 7,14 - 7,12 (m, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,45 - 6,34 (m, 3H), 5,47-5,45 (m, 1H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 3,98 - 3,80 (m, 3H), 3,30 - 3,21 (m, 5H), 2,33 (s, 1H), 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,61 - 1,59 (m, 2H), 1,28 - 1,25 (m, 2H), 1,05 - 0,92 (m, 2H), 0,82 - 0,68 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 848,7. Com o isômero mais lento em SFC (tempo de retenção: 3,1 minutos) (S ou R)-1-(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidina, como material de partida, (S ou R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)- 4,4-difluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, como exemplo A147b, foi sintetizado. MS (ESI) m/e [M+1]+ 848,7.
[01046] Exemplo A148: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(4-ciclopropil-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01047] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4- ciclopropil-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,59 - 8,57 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J =
9,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,36 -7,22 (m, 3H), 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,09 - 6,95 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,41 - 6,30 (m, 3H), 5,17 - 5,13 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,70 - 3,68 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 4H), 2,79 - 2,70 (m, 1H), 2,09 - 2,07 (m, 2H), 1,89 - 1,87 (m, 1H), 1,72 - 1,70 (m, 1H), 1,60 - 1,58 (m, 3H), 1,28 - 1,26 (m, 2H), 0,96 (s, 2H), 0,76 (s, 2H), 0,45 – 0,33 (m, 2H), 0,17 - 0,13 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 852,8.
[01048] Exemplo A149: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01049] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)-4-fenilpirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI) m/e [M+1]+ 888,8.
[01050] Exemplo A150: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilenopirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01051] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)-4-metilenopirrolidina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,65 (br, 1H), 8,54-8,52 (m, 2H), 8,03 (s, 1H),
7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,10 - 6,90 (m, 6H), 6,72(s, 1H), 6,35 - 6,28 (m, 3H), 5,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,22-4,15 (m, 2H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,33 - 3,20 (m, 5H), 2,09 -1,76 (m, 4H), 1,62 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,05 - 0,95 (m, 2H), 0,76 -0,68 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 824,8.
[01052] Exemplo A151: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01053] O composto desejado foi sintetizado a partir de 5-(2- ciclopropilfenil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina e 1-bromo-4-iodobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,45 - 8,28 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 5H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,94 - 6,77(m, 2H), 6,44 - 6,23 (m, 3H), 5,18 - 4,98 (m, 1H), 3,93 - 3,64 (m, 4H), 3,31 - 3,12 (m, 5H), 3,10 - 2,75 (m, 3H), 2,70 - 2,53 (m, 6H), 2,45 - 2,36 (m, 2H), 2,19 - 1,93 (m, 3H), 1,90 - 1,72 (m, 3H), 1,66 - 1,53 (m, 2H), 1,26 - 1,21 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 855,8.
[01054] Exemplo A152: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01055] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4- bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)piperidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 827,8.
[01056] Exemplo A153: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(3-(2-ciclopropilfenil)-5-oxomorfolino)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01057] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4-(4- bromofenil)-5-(2-ciclopropilfenil)morfolin-3-ona, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,41 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,60 - 8,50 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 3H), 7,45 - 7,34 (m, 4H), 7,20 - 7,05 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,48 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,22 (m, 2H), 3,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,30 - 3,20(m, 3H), 2,69 (s, 4H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,59 (d, J = 12,8 Hz, 2H) , 0,90 - 0,85 (m, 2H), 0,62 - 0,58 (m, 1H), 0,40 - 0,32 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 842,8.
[01058] Exemplo A154: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(3-(2-ciclopropilfenil)morfolino)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01059] Etapa 1: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3-(2- ciclopropilfenil)-5-oxomorfolino)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila.
[01060] Uma mistura de 4-(4-bromofenil)-5-(2- ciclopropilfenil)morfolin-3-ona (300 mg, 0,806 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila (422 mg, 0,968 mmol), Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0,08 mmol), Cs2CO3 (523 mg, 1,612 mmol) em dioxano (10 ml) foi aquecida a 100 °C durante 16 horas sob N2. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: EA/PE = 1/1) para proporcionar 260 mg de terc-butil-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3-(2- ciclopropilfenil)-5-oxomorfolino)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 610,9.
[01061] Etapa 2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3-(2- ciclopropilfenil)morfolino)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila.
[01062] A uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(3-(2-ciclopropilfenil)-5-oxomorfolino)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,167 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado BH3-SMe2 (2 N, 1 ml) à temperatura ambiente. Depois de agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura reacional foi suprimida com ácido HCl aq. (1N, 5 ml) e, em seguida, foi extraída com EA (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas e purificadas com cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: EA/PE = 1/1) para fornecer 60 mg de terc-butil- 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3-(2-ciclopropilfenil)-morfolino)-[1,1'- bifenil]-4-carboxilato (rendimento: 61,2%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 587,9.
[01063] O composto desejado foi então sintetizado a partir de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3-(2-ciclopropilfenil)-morfolino)-[1,1'- bifenil]-4-carboxilato de terc-butila, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,28 (s, 1H),
11,72 (s, 1H), 8,64 - 8,53 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,41 - 6,34 (m, 1H), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 4,01 - 3,78 (m, 4H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,55 - 3,50 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,59 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,33 - 1,18 (m, 2H), 1,05 - 0,89 (m, 2H), 0,79 - 0,63 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 828,8.
[01064] Exemplo A155: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01065] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4- bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,32 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 7,03 - 6,88 (m, 5H), 6,36 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 5H), 3,08 - 2,93 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,59 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,09 - 0,96 (m, 3H), 0,87 - 0,81(m, 2H), 0,68 - 0,62 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,9.
[01066] Exemplo A156: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirazolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01067] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(4- bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirazolidina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,20 (s, 0,5H), 11,59 (s, 1H), 9,70 (s, 0,5H), 8,55 - 8,31 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 1H), 7,48 - 7,52 (m, 6H), 7,00 - 6,86 (m, 2H), 6,83 - 6,71 (m, 4H), 6,54 - 6,45 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 4H), 3,12 - 3,02 (m, 3H), 2,05 - 2,01 (m, 4H), 1,90 - 1,82 (m, 3H), 1,66 - 1,56 (m, 3H), 1,50 - 1,41 (m, 2H), 0,87 - 0,84 (m, 2H), 0,54 - 0,46 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 813,8.
[01068] Exemplo A157: (R)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin- 1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-3-(3- (pirimidin-2-ilamino)fenoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01069] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzoato de terc-butila por 2-(3-(pirimidin-2-ilamino)fenoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 865,8.
[01070] Exemplo A158: (R)-5-((4’-(2-(2-ciclopropilfenil)
pirrolidin-1-il)-4-(((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) carbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)-N-metilpicolinamida:
[01071] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzoato de terc-butila por 2-((6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)oxi)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,8.
[01072] Exemplo B1: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-((2- fenilpirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[01073] Etapa 1: 1-(4-clorobenzil)-2-fenilpirrolidina:
[01074] A mistura de 2-fenilpirrolidina (450 mg, 3 mmol), 1- (bromometil)-4-clorobenzeno (678 mg, 3,3 mmol) e K2CO3 (828 mg, 6 mmol) em DMF (10 ml) foi aquecida a 50 °C e agitada por 2 horas. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com DCM, lavado com solução salina (100 ml), seco sobre Na2SO4 e evaporado em vácuo, em seguida, o produto bruto foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: PE/EA = 2/1 a 1/1) para produzir um óleo incolor (670 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,20(m, 5H), 3,80(d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,08-2,99 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,91-1,70 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 272,1.
[01075] Etapa 2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((2- fenilpirrolidin-1-il)metil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila:
[01076] A mistura de 1-(4-clorobenzil)-2-fenilpirrolidina (670 mg, 2,5 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butia (1,2 g, 2,75 mmol), complexo de 1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (183 mg, 0,25 mmol), K2CO3 (863 mg, 6,25 mmol) em uma solução de 1,4-dioxano (20 ml) e água (10 ml) foi aquecida a 90 °C e agitada de um dia para outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/1) para dar o produto (211 mg) como um óleo vermelho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 546,2.
[01077] Etapa 3: ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((2-fenilpirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico:
[01078] A uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((2-fenilpirrolidin-1-il)metil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,37 mmol) em DCM (2 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml) e agitado à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: DCM/MeOH = 10/1) para dar o produto (170 mg) como um sólido cinza. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 490,1.
[01079] Etapa 4: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-((2-fenilpirrolidin- 1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01080] A mistura de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-((2-fenilpirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (170 mg, 0,35 mmol), trietilamina (106 mg, 1,05 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetrametilurônio (201 mg, 0,53 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. À mistura reacional resultante, foram adicionados 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)benzenossulfonamida (167 mg, 0,53 mmol) e DMAP (5 mg, 0,04 mmol) e, em seguida, foi agitada de um dia para outro. A mistura reacional foi extraída com DCM (30 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: DCM/MeOH = 20/1 a 10/1) para gerar um produto bruto, o qual foi então purificado com Pre-
HPLC para dar o produto (14,28 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,41 (br, 1H), 11,67 (br, 1H), 8,51 (br, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,27 (m, 12H), 6,99 (m, 2H), 6,37(m, 1H), 3,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 6H), 3,10-2,96 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 2H),1,61 (d, J = 8,0Hz, 2H), 1,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 787,2.
[01081] Exemplo B2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01082] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- clorofenil)pirrolidina e 1-(bromometil)-4-clorobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,30 (br, 1H), 11,73 (br, 1H), 8,60-8,58 (m, 2H), 8,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,53-7,43 (m, 4H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,41 (m, 1H), 3,86 (m, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 821,1.
[01083] Exemplo B3: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01084] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina e 1-(bromometil)-4-clorobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,36 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69-7,56 (m, 3H), 7,56-7,38 (m, 4H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,03-6,90 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,90-3,87 (m, 3H), 3,29-3,21 (m, 5H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 3H), 1,87-1,77 (m, 4H), 1,60 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,33-1,17 (m, 3H), 0,89 (t, J = 12,0 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) M+1]+ 827,2.
[01085] Exemplo B4: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(1-((1- fenilpirrolidin-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamida: HCl-dioxano -78 °C a t.a.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 4
[01086] Etapa 1: 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro piridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila:
[01087] LDA (15 ml, 2 M em hexano) foi adicionado gota a gota a uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (5 g, 25 mmol) em THF (40 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora a -78 °C e, em seguida, 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (10,1 g, 27,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e os extractos foram lavados com água. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4, filtrados, evaporados e purificados por cromatografia em uma coluna de alumina para dar éster terc-butílico de ácido 4- trifluorometanossulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (5 g).
[01088] Etapa 2: 4-(3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (terc-butoxicarbonil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila:
[01089] Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 4- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (331 mg, 1 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butia (523 mg, 1,2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol), e K2CO3 (276 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano/ H2O (25 ml / 5 ml) foi aquecida a 90 °C com agitação de um dia para outro. Em seguida, a reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com água, solução salina e seca sobre Na2SO4 anidro. As camadas orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna com 10% ~ 50% de EA/PE como eluente para dar 4-(3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(terc- butoxicarbonil)fenil)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 492,2.
[01090] Etapa 3: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1,2,3,6 -tetrahidropiridin-4-il)benzoato de terc-butila:
[01091] A uma solução de 4-(3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila (246 mg, 0,5 mmol) em dioxano (15 ml), foi adicionado HCl-dioxano (10 ml). A reação foi agitada por 0,5 h ou à temperatura ambiente, a mistura foi basificada por solução saturada de NaHCO3 em H2O (10 ml), em seguida, extraída com EA. A camada orgânica foi então concentrada para dar 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoato de terc- butila (190 mg) como um óleo incolor. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 392,1.
[01092] Etapa 4: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-((1- fenilpirrolidin-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoato de terc-butila:
[01093] Uma mistura de 1-fenilpirrolidina-2-carbaldeído e 2- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoato de terc-butila em DCM (25 ml) foi agitada durante 0,5 hora, em seguida, NaBH(OAc)3 foi adicionado. A reação foi agitada continuamente durante 3 horas, então o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia para dar 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-((1-fenilpirrolidin-2-il)metil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)benzoato de terc-butila (80 mg) como um óleo incolor. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 551,2.
[01094] Em seguida, seguindo os procedimentos semelhantes no Exemplo B1, prosseguiu com a hidrólise na etapa 5 e condensação do ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-((1-fenilpirrolidin- 2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzóico resultante e 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida na etapa 6, para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (s, 1H), 11,66
(s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62-7,37 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 3,30-3,23 (m, 7H), 3,08- 3,01 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,08-1,76 (m, 6H), 1,60 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,28-1,21 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 792,2.
[01095] Exemplo B5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((2-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01096] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(4- clorofenil)pirrolidina e 1-(bromometil)-4-clorobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,34 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,37-7,50 (m, 8H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,85 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,29-3,23 (m, 4H), 2,97 (s, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,95-2,04 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 4H), 1,60 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,26 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 821,1.
[01097] Exemplo B6: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01098] Etapa 1: 2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-eno-1-
carbaldeído:
[01099] A uma mistura de DMF (70 ml) e DCM (600 ml), foi adicionado POCl3 (80 ml) gota a gota a -10 °C. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Em seguida, 3,3-dimetilciclohexan-1- ona (110 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em refluxo de um dia para outro. A mistura foi basificada com solução saturada de NaHCO3 em água e separada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada para dar 130 g do produto como um óleo amarelo.
[01100] Etapa 2: 4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,1'- bifenil]-2-carbaldeído:
[01101] A uma solução de 2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-eno- 1-carbaldeído (17,1 g, 100 mmol) e ácido (4-clorofenil)borônico (17,2 g, 110 mmol) em tolueno (150 ml) e H2O (15 ml), foram adicionados Pd(PPh3)4 (3,45 g, 3 mmol), K2CO3 (28 g, 200 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas sob proteção de nitrogênio. A mistura foi filtrada. Em seguida, o filtrado foi lavado com solução salina, seco sobre Na2SO4, concentrado e purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/20) para dar o produto (18g) como um óleo amarelo.
[01102] Etapa 3: N’-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro- [1,1'-bifenil]-2-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono-hidrazida:
[01103] A uma solução de 4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-2-carbaldeído (3 g, 12,06 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml), foi adicionada 4-metilbenzenossulfono-hidrazida (2,695 g, 14,47 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido com DCM (200 ml), depois lavado com solução salina (200 ml x 2), seco sobre Na2SO4, concentrado e purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/10) para dar o produto (4,6 g, 91,5%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 417,1.
[01104] Etapa 4: 6-(4-bromobenzil)-4'-cloro-3,3-dimetil- 2,3,4,5-tetra-hidro-1,1'-bifenil:
[01105] A uma solução de N’-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6- tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono-hidrazida (2 g, 4,8 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml), foram adicionados ácido (4-bromofenil)borônico (1,445 g, 7,2 mmol) e K2CO3 (1,325 g, 9,6 mmol). A mistura foi agitada em refluxo de um dia para outro sob proteção de nitrogênio. A mistura foi diluída com DCM (200 ml), lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/100) para dar o produto (1,65 g, 88,2 %) como um óleo transparente. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 0,93 (s, 6H).
[01106] Etapa 5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((4'- cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxilato de terc-butila:
[01107] A uma solução de 6-(4-bromobenzil)-4'-cloro-3,3- dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,1'-bifenil (200 mg, 0,513 mmol) e 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)benzoato de terc-butila (291 mg, 0,67 mmol) em tolueno (30 ml) e H2O (2 ml), foram adicionados Pd(PPh3)4 (118,5 mg, 0,103 mmol) e K2CO3 (106,2 mg, 0,77 mmol). A mistura foi agitada em refluxo de um dia para outro sob proteção de nitrogênio. A mistura foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/2) para dar o produto (60 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 619,2.
[01108] Etapa 6: ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico:
[01109] A uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxilato de terc-butila (60 mg, 0,097 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado TFA (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro.
A mistura foi concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: MeOH/DCM = 1/30) para dar o produto (31 mg) como um sólido castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 563,1.
[01110] Etapa 7: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((4'-
cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01111] A uma solução de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico (30 mg, 0,0533 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado HATU (30,4 mg, 0,08 mmol) e trietilamina (27 mg, 0,267 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, à mistura foram adicionados 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzeno sulfonamida (33,6 mg, 0,107 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/1, em seguida, MeOH/DCM = 10/1) para dar o produto bruto.
O produto bruto foi ainda purificado por prep-TLC (MeOH/DCM = 1/20) para dar o produto (1,79 mg, 3,9%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,35 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,68-8,50 (m, 2H), 8,10-8,02 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,41-5,21 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,28-3,15 (m, 6H), 2,07-1,94 (m, 4H), 1,94-1,79 (m, 3H), 1,67-1,54 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 2H), 0,91 (s, 6H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 860,1.
[01112] Exemplo B8: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(1-(fenilprolil)- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)benzamida:
[01113] O composto desejado foi sintetizado a partir de fenilprolina e 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)benzoato de terc-butila, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B4. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,32 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,69-8,53 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,46 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,35-6,25 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,79-4,59 (m, 1H), 4,47-4,15 (m, 1H), 4,11-3,91 (m, 1H), 3,90-3,74 (m, 3H), 3,72-3,47 (m, 4H), 3,29-3,18 (m, 5H), 2,41-2,15 (m, 3H), 2,04-1,72 (m, 5H), 1,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,35-1,15 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 806,1.
[01114] Exemplo B12: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01115] Etapa 1: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- fluorobenzoato de metila.
[01116] A uma solução de 2,4-difluorobenzoato de metila (3,44 g, 20,00 mmol) em DMF (50 ml), foi adicionado 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (2,70 g, 20,00 mmol) e K2CO3 (5,6 g, 40,00 mmol), a mistura foi agitada a 80 °C durante 20 horas. Arrefecida até à temperatura ambiente, particionada entre EA (40 ml) e H2O (40 ml), a camada aquosa foi extraída com EA (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (30 ml x 3), concentradas e purificadas por CombiFlash (0-60%, EA/PE) para dar o produto bruto, o qual foi cristalizado a partir de EA/PE = 1/1 (50 ml) para dar o isômero. O líquido-mãe foi deixado em repouso de um dia para outro, o precipitado foi coletado por filtração para dar 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-fluorobenzoato de metila (600 mg) como um sólido branco. [M+1]+ 286,9.
[01117] Etapa 2: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-((2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidin-1-il)benzoato de metila.
[01118] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-fluorobenzoato de metila (200 mg, 0,70 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado 1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (180 mg, 0,70 mmol) e TEA (355 mg, 3,50 mmol), a solução foi agitada a 100 °C durante 6 horas. Arrefecida até à temperatura ambiente, particionada entre DCM (30 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (20 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por CombiFlash (0-10%, MeOH/DCM) para dar 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidin -1-il)benzoato de metila (100 mg) como óleo incolor. [M+1]+ 522,9.
[01119] Etapa 3: ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidin-1-il)benzoico.
[01120] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidin-1-il)benzoato de metila (100 mg, 0,19 mmol) em CH3OH (20 ml), foi adicionado NaOH 6N (5 ml), a mistura foi aquecida à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi acidificada com HCl concentrado. A mistura foi particionada entre DCM (40 ml) e H2O (30 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina (10 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o ácido 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidin-1-il) benzóico bruto como um sólido branco (40 mg). [M+1]+ 508,9.
[01121] Etapa 4: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-((2-
(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida.
[01122] A uma solução de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidina-1-il)benzóico (40 mg, 0,08 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado HATU (36 mg, 0,09 mmol) e TEA (86 mg, 0,85 mmol), a solução foi agitada durante cerca de 0,5 horas, 3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida (27 mg, 0,170 mmol) e DMAP (12 mg, 0,09 mmol) foram então adicionados, a solução foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100- 200, eluente: MeOH/DCM = 1/10) para dar o produto bruto, o qual foi purificado por Pre-TLC (MeOH/DCM = 1/18) para se obter o composto desejado. RMN de 1H (CDCl3) δ ppm: 10,12 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57-8,46 (m, 1H), 8,24-8,09 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55-7,37 (m, 2H), 7,16- 7,03 (m, 2H), 6,97-6,82 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,84-3,71 (m, 2H), 3,49-3,14 (m, 7H), 2,80-2,51 (m, 2H), 2,39-2,11 (m, 3H), 2,04-1,67 (m, 7H), 1,50-1,35 (m, 3H), 0,93-0,81 (m, 2H), 0,73- 0,46 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 805,8.
[01123] Exemplo B13: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-3’- ((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01124] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B3. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 827,5.
[01125] Exemplo B14: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)etil)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01126] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B3. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,5.
[01127] Exemplo B15: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)etil)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01128] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,36 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,70 - 8,50 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,20 - 7,05 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,15 - 4,95 (m, 1H), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 3H), 3,10 - 2,80 (m, 4H), 2,29 - 1,79 (m, 5H), 1,60 (d, J = 9,0Hz, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 3H), 1,00 - 0,78 (m, 5H), 0,65 - 0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,5.
[01129] Exemplo B16: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3',4’,5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01130] Etapa 1: 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbaldeído.
[01131] A uma solução de 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8- carboxilato de etila (3,21 g, 15,00 mmol) em tolueno (40 ml), foi adicionado DIBAL-H (10 ml, 15,00 mmol), gota a gota, a cerca de -65 °C, a mistura foi agitada a -65 °C sob N2 durante 0,5 horas. Suprimida por CH3OH (20 ml), aquecida à temperatura ambiente, solução saturada de NH4Cl (20 ml) foi adicionada. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto como um óleo amarelo (2,5 g).
[01132] Etapa 2: (S)-1-((1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)metil)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina.
[01133] A uma solução de 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8- carbaldeído (2,5 g, 15,00 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina (2,8 g, 15,00 mmol) e NaBH(OAc)3 (6,4 g, 30,00 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi lavada com solução saturada de NaCl (20 ml), concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: EA/DCM = 1/2) para dar o produto como um óleo castanho (2,0 g). [M+1]+ 341,8.
[01134] Etapa 3: (S)-4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexan-1-ona.
[01135] A uma solução de (S)-1-((1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)metil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (2,0 g, 5,85 mmol) em DCM (10 ml) e CH3OH (5 ml), foi adicionado HCl con. (5 ml), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2d. A mistura reacional foi particionada entre DCM (40 ml) e NaOH 2N (20 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: EA/DCM = 1/2) para dar o produto como um óleo amarelo (1,25 g). [M+1]+ 297,8.
[01136] Etapa 4: trifluorometanossulfonato de 4-(((S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)ciclohex-1-en-1-ila.
[01137] A uma solução de (S)-4-((2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)ciclohexan-1-ona (1,2 g, 4,04 mmol) e 1,1,1- trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (1,73 g, 4,85 mmol) em THF (40 ml), foi adicionado NaHMDS (2,2 ml, 4,44 mmol), gota a gota, a cerca de -65 °C, a solução foi agitada a -65 °C sob N2 por 1 hora, aquecida até a temperatura ambiente por cerca de 16 horas. A solução de reação foi particionada entre EA (20 ml) e solução saturada de NaCl (20 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: EA: PE = 1:10) para dar o produto como um óleo amarelo (250 mg). [M+1]+ 429,8.
[01138] Etapa 5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(((S)-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-2’,3',4’,5'-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxilato de terc-butila.
[01139] A uma solução de trifluorometanossulfonato de 4- (((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)ciclohex-1-en-1-ila (230 mg, 0,537 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), foi adicionado 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butia (251 mg, 0,645 mmol), Cs2CO3 (700 mg, 2,148 mmol), H2O (2 ml) e Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0,054 mmol), a mistura foi agitada a 100 °C sob N2 durante 6 horas. Resfriada à temperatura ambiente, particionada entre EA (20 ml) e solução saturada de NaCl (10 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por pre-TLC (MeOH/DCM = 1/15) para dar o produto como um óleo castanho (200 mg). [M+1]+ 589,9.
[01140] Etapa 6: ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-
(((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-2’,3',4’,5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico.
[01141] A uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-2’,3',4’,5'-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]- 4-carboxilato de 5-terc-butila (200 mg, 0,340 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado TFA (5 ml), a solução foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas.
A solução de reação foi concentrada. O resíduo foi particionado entre DCM (50 ml) e H2O (20 ml), a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto como um sólido amarelo (150 mg).
[01142] Etapa 7: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(((S)-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.
[01143] A uma solução de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico (150 mg, 0,281 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado HATU (128 mg, 0,338 mmol), DMAP (34 mg, 0,281 mmol), TEA (141 mg, 1,405 mmol) e 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida (106 mg, 0,338 mmol), a solução foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: MeOH/DCM = 1/20) para dar o produto bruto, o qual foi purificado por pre-TLC (MeOH/DCM = 1/15) para dar o produto como um sólido amarelo (60 mg, 25,7%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,90-8,42 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,85-7,40 (m, 5H), 7,32-6,80 (m, 5H), 6,74-6,61 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,10-5,89 (m, 1H), 5,16-4,92 (m, 1H), 3,94-3,66 (m, 3H), 3,53-3,44 (m, 1H), 3,30-3,17 (m, 5H), 2,27-1,96 (m, 7H), 1,91-1,54 (m, 7H), 1,44-1,13 (m, 4H), 1,06-1,01 (m, 1H), 0,94-0,81 (m, 2H), 0,71-0,42 (m, 2H). [M+1]+ 830,8.
[01144] Exemplo B17: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01145] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 8,69-8,44 (m, 2H), 8,10-7,96 (m, 1H), 7,77 (d, J =8,8Hz, 1H), 7,58-7,36 (m, 4H), 7,17-6,84 (m, 4H), 6,70-6,60 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,86-3,69 (m, 3H), 3,60-3,48(m, 2H), 3,30-3,19 (m, 5H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,24-2,09 (m, 2H), 2,02-1,74 (m, 6H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1,28-1,19 (m, 4H), 0,92-0,80 (m, 4H), 0,68-0,58 (m, 1H), 0,54-0,43 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 833,8.
[01146] Exemplo B18: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01147] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,74-8,42 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J =8,8Hz, 1H), 7,65-7,35 (m, 4H), 7,25-6,84 (m, 4H), 6,73-6,61 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,90-3,68 (m, 3H), 3,65-3,51 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 5H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,28-1,74 (m, 9H), 1,69-1,56 (m, 3H), 1,53-1,34 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 2H), 0,97-0,79 (m, 4H), 0,68-0,46 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+
833,9.
[01148] Exemplo B19a e Exemplo B19b: (R ou S) 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-(((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil) piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida / (S ou R) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-(((S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)metil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: R ou S S ou R
[01149] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B12. O mais rápido na cromatografia em coluna em sílica gel é o Exemplo B19a: MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8; o mais lento é o Exemplo B19b: MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8.
[01150] Exemplo B20a e Exemplo B20b: (R ou S) 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-(((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil) piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida / (S ou R) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-(((R)-2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidina-1-il)metil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: R ou S S ou R
[01151] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B12. O mais rápido na cromatografia em coluna em sílica gel é o Exemplo B20a: MS (ESI, m/e) [M+1]+
834,8; o mais lento é o Exemplo B20b: MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8.
[01152] Exemplo B21: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-((2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01153] O composto desejado foi sintetizado a partir de (S)-2- (3-ciclopropilfenil)pirrolidina e 1-(bromometil)-4-clorobenzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,37 (br, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,52 - 7,39 (m, 4H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 - 3,55 (m, 1H), 3,31 - 2,90 (m, 8H), 2,29 - 1,70 (m, 6H), 1,62 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,31 - 1,26 (m, 2H), 0,93 - 0,81 (m, 2H), 0,66 - 0,55 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 826,9.
[01154] Exemplo B22: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-((2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01155] O composto desejado foi sintetizado a partir de (R)-2- (3-ciclopropilfenil)pirrolidina e 1-bromo-4-(bromometil)benzeno, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,36 (br, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,52 - 7,39 (m, 4H), 7,31 -7,26 (m, 2H),
7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 - 3,55 (m, 1H), 3,31 - 2,90 (m, 8H), 2,29 - 1,70 (m, 6H), 1,62 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,31 - 1,26 (m, 2H), 0,93 - 0,81 (m, 2H), 0,66 - 0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 826,9.
[01156] Exemplo B23: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)propan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01157] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(2- (4-bromofenil)propan-2-il)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc- butia, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,36 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,49 (m, 3H), 7,46 - 7,30 (m, 3H), 7,18 - 7,07 (m, 3H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 6,89 - 6,78 (m, 1H), 6,62 (s, 0,5H), 6,45 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 0,5H), 4,89 - 4,71 (m, 1H), 3,93 - 3,65 (m, 3H), 3,32 - 3,21 (m, 4H), 2,85 - 2,70 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 1H), 2,23 - 2,07 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,81 – 1,69 (m, 3H), 1,60 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,41 - 1,39 (m, 1H), 1,25 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,05 - 0,98 (m, 2H), 0,92 - 0,73 (m, 2H), 0,71 - 0,60 (m, 1H), 0,42 - 0,33 (m, 1H), 0,26 - 0,08 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 854,8.
[01158] Exemplo B24: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (5-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)furan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01159] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B1 substituindo 1- (bromometil)-4-clorobenzeno por 1-((5-bromofuran-2-il)metil)-2-(2-ciclopropil fenil)pirrolidina e substituindo 2-fenilpirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidina. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 816,8.
[01160] Exemplo B25: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)azetidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01161] Etapa 1: 3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)azetidina -1- carboxilato de terc-butila.
[01162] Uma mistura de 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (300 mg, 1,60 mmol) 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (820 mg, 4,8 mmol) e NaBH(OAc)3 (509 mg, 2,4 mmol) em DCM (15 ml) e HOAc (1 gota) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi diluída com DCM (30 ml) e lavada com solução salina (30 ml). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por pre-TLC (eluente: MeOH/DCM = 1/30) para dar o produto bruto (234 mg), o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[01163] Etapa 2: 1-(azetidin-3-il)-2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidina.
[01164] Uma solução de 3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (284 mg, 0,83 mmol) em DCM (5 ml) e TFA (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Os solventes foram removidos. O resíduo foi dissolvido com DCM (50 ml) e lavado com NaHCO3 aq. (30 ml x 2), seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para dar o produto desejado como um óleo amarelo (125 mg, 61%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 243,0.
[01165] Etapa 3: 1-(1-(4-bromofenil)azetidin-3-il)-2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidina.
[01166] Uma mistura de 1-(azetidin-3-il)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina (125 mg, 0,51 mmol), 1-bromo-4-iodobenzeno (146 mg, 0,51 mmol), Pd2(dba)3 (47 mg, 0,051 mmol), BINAP (63 mg) e t-BuOK (124 mg, 1,02 mmol) em tolueno (10 ml) foi agitada a 80 °C de um dia para outro. Foi arrefecida à temperatura ambiente e o tolueno foi removido. O resíduo foi purificado por Pre-TLC (eluente: EA/PE = 1/5) para dar o produto desejado como um óleo amarelo (104 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 396,8.
[01167] Então, 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)azetidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,61-8,56 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,63-7,45 (m, 4H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,12 (s, 3H), 6,95- 6,91 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,30-3,23 (m, 6H), 2,99 (s, 2H), 2,27 (s, 1H), 2,02- 1,97 (m, 3H), 1,87 (s, 2H), 1,60 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,26-1,22 (m, 2H), 0,87-0,84 (m, 3H), 0,67 (s, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 867,8.
[01168] Exemplo B26: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,3’-biazetidin]-1'-il)-N-((3-nitro-4-
(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01169] Etapa 1: 3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila.
[01170] A uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (375 mg, 2,00 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (342 mg, 2,00 mmol) e NaBH(OAc)3 (848 mg, 4,00 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução da reação foi lavada com H2O (20 ml), concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: MeOH/DCM = 0/20 a 1/20) para dar o produto como um óleo amarelo claro (540 mg, 78,9%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 343,0.
[01171] Etapa 2: cloridrato de 1-(azetidin-3-il)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina.
[01172] A uma solução de 3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (540 mg, 1,58 mmol) em DCM (5 ml), foi adicionado HCl em solução de 1,4-dioxano (5 ml, 4 M), foi então agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A solução de reação foi concentrada para dar o produto bruto como um sólido branco (440 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 243,0.
[01173] Etapa 3: 3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,3'- biazetidina]-1'-carboxilatete de terc-butila.
[01174] A uma solução de cloridrato de 1-(azetidin-3-il)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina (450 mg, 1,505 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado
3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (386 mg, 2,258 mmol), TEA (235 mg, 2,258 mmol) e NaBH(OAc)3 (641 mg, 3,010 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi lavada com H2O (10 ml), concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: MeOH/DCM = 0/20 a 1/20) para dar o produto como um óleo amarelo claro (500 mg, 83,2%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 398,0.
[01175] Etapa 4: cloridrato de 3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin- 1-il)-1,3'-biazetidina.
[01176] A uma solução de 3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)-[1,3'-biazetidina]-1'-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,259 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado HCl em solução de 1,4-dioxano (10 ml, 4 M) e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A solução de reação foi concentrada para dar o produto bruto como um sólido castanho (500 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 298,0.
[01177] Em seguida, 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,3'-biazetidin]-1'-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro -2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida foi sintetizada, seguindo os procedimentos semelhantes aos do Exemplo B12. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 8,02 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,59 - 7,33 (m, 4H), 7,14 - 6,97 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,08 (d, J = 8,8Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,03 - 3,63 (m, 5H), 3,58 - 3,37 (m, 4H), 3,27 - 2,65 (m, 9H), 2,25 - 2,09 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,90 - 1,68 (m, 3H), 1,63 - 1,42 (m, 3H), 1,29 - 1,14 (m, 3H), 0,90 - 0,76 (m, 2H), 0,63 - 0,55 (m, 1H), 0,50 - 0,40 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,9.
[01178] Exemplo B27: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)ciclobutil)piperidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01179] Etapa 1: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4- (3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)piperidin-1-il)benzoato de metila.
[01180] A uma solução de (S)-4-(3-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)piperidina (100 mg, 0,3 mmol), 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-fluorobenzoato de metila (88 mg, 0,3 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado Na2CO3 (318 mg, 3 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 18 horas. Depois, o solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi diluído com DCM (50 ml) / H2O (50 ml) e, em seguida, agitou-se durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (10 ml), H2O (10 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada para dar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por pre-TLC (eluente: PE/EA = 3/1) para se obter 120 mg de (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(3-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)piperidin-1-il)benzoato de metila. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 591,0.
[01181] Etapa 2: ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)ciclobutil)piperidin-1-il)benzoico.
[01182] A uma mistura de (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)piperidin-1-il)benzoato de metila (120 mg, 0,2 mmol) em MeOH (5 ml), THF (5 ml), H2O (5 ml), foi adicionado NaOH (80 mg, 2 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 14 horas. A mistura foi ajustada a pH ~ 3 com ácido HCl 2N e depois extraída com DCM (30 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl (10 ml), H2O (10 ml) e concentrada para se obter 100 mg de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-1-il)ciclobutil)piperidin-1-il)benzóico, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 577,0.
[01183] O composto desejado foi então sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 3H), 7,30 (s, 2H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,02 - 5,00 (m, 1H), 3,87 - 3,84 (m, 2H), 3,72 - 3,52 (m, 4H), 3,35 - 3,18 (m, 5H), 2,68 - 2,55 (m, 5H), 2,21 - 1,98 (m, 6H), 1,93 - 1,77 (m, 2H), 1,63 - 1,60 (m, 3H), 1,45 (s, 1H), 1,31 - 1,22 (m, 9H), 0,98 - 0,95 (m, 2H), 0,85 - 0,83 (m, 2H), 0,67 - 0,65 (m, 2H).
MS (ESI) m/e [M+1]+ 873,9.
[01184] Exemplo B28: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)benzil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01185] Etapa 1: (R)-4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)benzaldeído.
[01186] A uma solução de mistura de (R)-1-(4-bromofenil)-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidina (500 mg, 1,50 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado n-BuLi (1,6 N, 1,2 ml, 1,80 mmol) a -70 °C ~ -75 °C sob N2. Depois que a mistura foi agitada durante 30 min, DMF (219 mg, 3,0 mmol) foi adicionado a-70 °C ~-75 °C sob N2. Em seguida, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi suprimida com ácido HCl diluído
(1N, 5 ml) e extraída com EA (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas e, em seguida, purificadas com cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: EA/PE = 1/1) para fornecer 200 mg de (R)-4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)benzaldeído. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 291,9.
[01187] Etapa 2: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)benzil)benzoato de metila.
[01188] Uma mistura de (R)-4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin- 1-il)benzaldeído (200 mg, 1,05 mmol), 4-metilbenzenossulfonohidrazida (195 mg, 1,05 mmol) em dioxano (10 ml) foi aquecida a 100 °C e agitada por 2 horas.
Em seguida, ácido (3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(metoxicarbonil)fenil) borônico (326 mg, 1,05 mmol) e K2CO3 (290 mg, 2,10 mmol) foram adicionados à mistura e agitados durante mais 5 horas. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi suprimida com H2O (20 ml) e extraída com EA (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas e, em seguida, purificadas com cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: EA/PE = 1/1) para fornecer 280 mg (rendimento: 49,2%) de (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)benzil)benzoato de metila como um sólido amarelo.
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 543,9.
[01189] O composto desejado foi então sintetizado a partir de (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropil-fenil)pirrolidina-1- il)benzil)benzoato de metila, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 827,1.
[01190] Exemplo B29: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- ((4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01191] O composto desejado foi sintetizado com 4-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexano-1-carbaldeído, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B28. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12,14 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,59 - 8,56 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,85–7,71 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 7,30 - 7,28 (m , 2H), 7,09 (s, 2H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,53 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 5,12 - 5,09 (m, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,33 - 2,30 (m, 2H), 2,06 - 2,02 (m, 4H), 1,87 - 1,84 (m, 4H), 1,56 - 1,53 (m, 5H), 1,29 (s, 5H), 0,96 - 0,90 (m, 2H), 0,83 - 0,80 (m, 3H), 0,55 - 0,52 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 832,9.
[01192] Exemplo B30: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)benzil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01193] O composto desejado foi sintetizado com 4-((2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)benzaldeído, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B28. MS (ESI) m/e [M+1]+ 832,9.
[01194] Exemplo B31: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-((4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)fenil)amino)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01195] A uma solução de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-((4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)fenil)amino)benzóico (200 mg, 0,38 mmol) em 30 ml de diclorometano, foi adicionado hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetrametilurônio (160 mg, 0,42 mmol) e 0,3 ml de N,N-diisopropiletilamina. Foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)benzenossulfonamida (132 mg, 0,42 mmol) e 4-dimetil aminopiridina (40 mg, 0,35 mmol) foram adicionados. E a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, a camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para dar 20 mg do composto desejado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,77 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,69-8,54 (m, 2H), 8,29-8,18 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94-7,86 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,14-7,07(m, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 2H), 6,47-6,37 (m, 2H), 6,28-6,21 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 5H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 3H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 1H), 1,05-0,93 (m, 3H), 0,76-0,64 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 827,8.
[01196] Exemplo B32: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (1-(2-ciclopropilfenil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01197] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B12, substituindo 1-(azetidin- 3-ilmetil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina por 1-(2-ciclopropilfenil)-1,8-diazaspiro [4.5]decano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:11,70 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,63-8,58 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 – 7,38 (m, 3H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,66 - 6,63 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,86 - 3,84 (m, 2H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,31 - 3,17 (m, 6H), 2,74 - 2,72 (m, 2H), 1,88 (s, 5H), 1,59 - 1,55 (m, 4H), 1,30 - 1,28 (m, 5H), 0,85 - 0,83 (m, 2H), 0,54 - 0,52 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 805,8.
[01198] Exemplo B33: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (1-(2-ciclopropilfenil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01199] O composto desejado foi sintetizado com ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2-ciclopropilfenil)-1,8-diazaspiro[4.5] decano-8-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico e 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B32. MS (ESI) m/e [M+1]+ 909,8.
[01200] Exemplo B34: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (1-(2-bromofenil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01201] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B12 substituindo 1-(azetidin-3- ilmetil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina por 1-(2-bromofenil)-1,8-diazaspiro[4.5] decano. MS (ESI) m/e [M+1]+ 843,7.
[01202] Exemplo B35: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (6-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-((4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01203] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 1-(4- bromofenil)-2-fenilpirrolidina por (2S)-1-(6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,32 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 9,56 – 9,36 (m, 1H), 8,48 - 8,45 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,09 - 7,07 (m, 1H), 6,99 - 6,96 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,06 – 1,93 (m, 2H), 1,77 (s, 1H), 1,69 - 1,67 (m, 3H), 1,56 - 1,50 (m, 3H), 1,30 - 1,20 (m, 9H), 1,15 - 1,08 (m, 5H), 0,98 – 0,84 (m, 2H), 0,70 (s, 1H), 0,52 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 894,8.
[01204] Exemplo B36: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-
(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01205] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 1-(4- bromofenil)-2-fenilpirrolidina por 5-bromo-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 1H-benzo[d]imidazol. MS (ESI) m/e [M+1]+ 852,8.
[01206] Exemplo B37: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (1-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)etil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01207] O composto desejado foi sintetizado a partir de 1-(1- (4-bromofenil)etil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. MS (ESI) m/e [M+1]+ 840,8.
[01208] Exemplo B38: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(1-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01209] Etapa 1: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (1-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)benzoato de terc-butila.
[01210] A mistura de (S)-1-(3-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol (520 mg, 1,2 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-bromobenzoato de terc-butila (389 mg, 1,0 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (146 mg, 0,2 mmol), Cs2CO3 (975 mg, 3 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) e água (5 ml) foi aquecida a 100 °C e agitada de um dia para outro.
A reação foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: EA/PE = 1/10 a 1/2) para dar o produto alvo (412 mg).
MS (ESI, m/e) [M+1] + 615,9.
[01211] O composto desejado foi sintetizado a partir de (S)- 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)ciclo butil)-1H-pirazol-4-il)benzoato de terc-butila, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12,20 (br, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,60 - 8,45(m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,00(d, J = 2,4Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,74(d, J = 9,2Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,47 (t, J = 2,8Hz, 1H), 7,43 - 7,41(m, 1H),7,37 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,00 -6,95(m, 2H), 6,35 - 6,32 (m, 1H), 4,43 - 4,40(m, 1H), 3,86 (dd, J = 11,6Hz, J = 3,2Hz, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 5H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,44 - 2,25 (m, 2H), 2,20 - 1,80 (m, 7H), 1,62 (d, J = 11,2Hz, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 4H), 0,92 - 0,80 (m, 3H), 0,66 - 0,52 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 856,8.
[01212] Exemplo B39: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(3-fenil- 6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01213] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 1-(4- bromofenil)-2-fenilpirrolidina por 5-(4-bromofenil)-3-fenil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina. MS (ESI) m/e [M+1]+ 841,2.
[01214] Exemplo B40: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-ciclopropilfenil)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01215] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo B12, substituindo 1-(azetidin- 3-ilmetil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil)-2,9- diazaspiro[5.5]undecano. MS (ESI) m/e [M+1]+ 819,8.
[01216] Exemplo C1: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenil pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: Ácido HCl (6N) Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
Etapa 4 Etapa 5
[01217] Etapa 1: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)benzoato de metila:
[01218] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-bromobenzoato de metila (3,3 g, 9,57 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml), foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioxa borolano (2,8 g, 10,53 mmol), K2CO3 1N (20 ml, H2O) e Pd(dppf)Cl2 (700 mg, 0,96 mmol), a reação foi aquecida a 95 °C sob N2 durante cerca de 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM: MeOH = 40: 1) para proporcionar o composto desejado como um sólido amarelo (3,4 g, 87,8%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 407,1.
[01219] Etapa 2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila:
[01220] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)benzoato de metila (2,0 g, 4,93 mmol) em EA
(20 ml), foi adicionado ácido HCl 6M (10 ml), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. O pH da mistura reacional foi ajustado para cerca de 9 com solução saturada de Na2CO3, a camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto como um óleo castanho (2,0 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 363,0.
[01221] Etapa 3: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- fenilpirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila:
[01222] A uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (2,0 g, 5,52 mmol) em DCM (10 ml) e EtOH (20 ml), foram adicionados 2-fenilpirrolidina (1,22 g, 8,29 mmol) e HOAc (0,5 ml), a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, NaBH3CN (1,7 g, 27,62 mmol) foi então adicionado, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi particionada entre DCM (50 ml) e H2O (20 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O (20 ml), concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM: MeOH = 15: 1) para proporcionar o composto desejado como um sólido amarelo (1,4 g, 51,4%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 494,1.
[01223] Etapa 4: ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-fenilpirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico:
[01224] A uma mistura de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (200 mg, 0,45 mmol) em MeOH (10 ml), foi adicionado NaOH 3N (5 ml), a reação foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 20 horas. O pH da mistura reacional foi ajustado para cerca de 4 com ácido HCl 1M, a solução resultante foi concentrada. O resíduo foi transformado em pasta com DCM/MeOH (20 ml/ 2 ml) e filtrado, o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto bruto como um sólido amarelo (200 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 480,1.
[01225] Etapa 5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2- fenilpirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01226] Uma mistura de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)oxi)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico (200 mg, 0,416 mmol), 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino) benzenossulfonamida (131 mg, 0,416 mmol), EDCI (120 mg, 0,624 mmol), DMAP (76 mg, 0,624 mmol) e DIPEA (161 mg, 1,247 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A solução de reação foi concentrada e purificada por pre-HPLC para dar o produto (30 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,96 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55-6,97 (m, 11H), 6,72 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,98-5,86 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 2H), 3,28-
3,22 (m, 5H), 2,33-1,83 (m, 10H), 1,61-1,58 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 1,29-1,18 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1] + 777,2.
[01227] Exemplo C2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01228] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- (2-bromofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12,20 (br, 1H), 11,86 (br, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,72 (d, J = 4,0, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,01-5,77 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 5H), 2,67 (m, 1H), 2,31-2,00 (m, 5H), 1,86 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,61 (d, J = 12,0, 2H), 1,28-1,21 (m, 5H).
MS (ESI, m/e) [M+1] + 855,1, 857,1.
[01229] Exemplo C3: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[01230] Etapa 1: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila:
[01231] A uma mistura de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (764 mg, 2,1 mmol), 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (473 mg, 2,53 mmol) em MeOH, foi adicionado AcOH (0,2 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. À reação adicionou-se NaBH3CN (889 mg, 4 mmol) e agitou-se durante mais 1 hora. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e diluída com EA (200 ml), lavada com NaHCO3 (200 ml), solução salina (100 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 5/1 a 1/2) para dar o produto (412 mg, 36,76%) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11,70 (br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,23 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,09- 7,02 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,91-6,85 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,18-2,97 (m, 2H), 2,38-1,99 (m, 7H), 1,73 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H), 0,89- 0,85 (m, 2H), 0,65-0,52 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 534,2.
[01232] Etapa 2: ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2',3’,4’,5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico:
[01233] À solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (700 mg, 1,31 mmol) em uma mistura de solvente de MeOH (10 ml), THF (10 ml), H2O (2 ml), foi adicionado NaOH (524 mg, 13,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para outro. A reação foi suprimida com ácido HCl (6 M) para pH ~ 4, extraída com DCM (400 ml), lavada com solução salina (100 ml), seca sobre Na2SO4 e evaporada em vácuo. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada em vácuo para proporcionar um produto bruto (836 mg, bruto).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12,91 (br, 1H), 11,60 (br, 1H), 8,01 (s, 1H), 786-7,76 (m, 1H), 7,78 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 3H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,05-5,96 (m, 1H), 5,25-5,09 (m,1H), 3,75-3,68 (m, 3H), 2,37-2,06 (m, 7H), 1,76-1,60 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 0,72-0,61 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 520,2.
[01234] Etapa 3: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01235] A mistura de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2',3’,4’,5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico (700 mg, 1,34 mmol), trietilamina (106 mg, 4,05 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetrametilurônio (616 mg, 1,62 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionado 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)benzenossulfonamida (512 mg, 1,62 mmol) e DMAP (17 mg, 0,14 mmol) e foi agitada de um dia para outro. A mistura reacional foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo, em seguida, purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: DCM/MeOH = 50/1 a 15/1) para proporcionar um produto bruto (490 mg). O produto bruto foi purificado com Pre-HPLC para dar o produto (1,65 mg, 1,26%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,25 (br, 1H), 11,68 (br, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 4H), 7,28-7,07 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,99-5,85 (m, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,75-3,51 (m, 2H), 3,22 (m, 5H), 2,42-1,97 (m, 8H), 1,86 (s, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,07-0,93 (m, 2H), 0,71-0,59 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 817,2.
[01236] Exemplo C3a e Exemplo C3b: (R ou S)-3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida; e (S ou R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
R ou S S ou R C3a (isômero mais rápido) C3b (isômero mais lento)
[01237] Etapa 1: (S)-2-(2-bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila:
[01238] A uma solução de (S)-2-(2-bromofenil)pirrolidina (5,0 g, 22,12 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado Boc2O (5,3 g, 24,34 mmol) lentamente, a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada para dar o produto (7,8 g, bruto) como um sólido castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 270,0, 271,9.
[01239] Etapa 2: (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila:
[01240] A uma solução de (S)-2-(2-bromofenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (7,8 g, 22,12 mmol) em 1,4-dioxano (150 ml), foi adicionado ácido ciclopropilborônico (5,78 g, 66,36 mmol), Pd(dppf)Cl2 (810 mg, 1,11 mmol), K2CO3 (9,16 g, 66,36 mmol) e água (2,5 ml), a mistura foi agitada a 90 °C sob atmosfera de N2 durante 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por prep-MPLC (eluente: 0-5%, EA/PE) para dar o produto (5,0 g, 78,4%) como um óleo incolor. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 232,1.
[01241] Etapa 3: (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina:
[01242] A uma solução de (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 17,54 mmol) em MeOH (50 ml), foi adicionado HCl (solução de 1,4-dioxano, 4M, 50 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre EA (20 ml) e H2O (100 ml). Em seguida, a camada aquosa foi extraída com EA (20 ml). A camada aquosa foi separada, basificada com solução saturada de NaHCO3, depois extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas para dar o produto (2,5 g, 77,0%) como um óleo castanho sem purificação adicional para a próxima síntese. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 188,2.
[01243] Etapa 4: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila:
[01244] A uma solução de (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (555 mg, 3,00 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)oxi)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (1,09 g, 3,00 mmol), AcOH (2 gotas) e NaBH(OAc)3 (1,27 g, 6,00 mmol), a solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução de reação foi lavada com H2O (20 ml), concentrada e purificada por prep-MPLC (eluente: MeOH/DCM = 0/10 a 1/10) para dar o produto (1,3 g, 81,3%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 534.
[01245] Etapa 5: ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2',3’,4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico:
[01246] À solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxilato de metila (700 mg, 1,31 mmol) em MeOH (15 ml), foi adicionado THF (15 ml) e NaOH (6M, 10 ml) e foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O valor de PH da mistura reacional foi ajustado para ~ 3 com ácido HCl concentrado. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH = 10/1 (v/v, 50 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto como um sólido amarelo (650 mg, bruto). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 520,2.
[01247] Etapa 6: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01248] À mistura de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]- 4-carboxílico (650 mg, 1,25 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado EDCI (480 mg, 2,50 mmol), trietilamina (630 mg, 6,26 mmol), 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida (395 mg, 1,25 mmol) e DMAP (306 mg, 2,50 mmol), a solução foi agitada à temperatura ambiente por 40 horas. A solução de reação foi lavada com H2O (30 ml x 3), concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sica (eluente: MeOH/DCM = 0/25 a 1/25) para proporcionar o produto (700 mg, 68,5%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 817,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,80- 7,40 (m, 5H), 7,30-6,84 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,04-5,79 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,32-3,16 (m, 6H), 2,38-1,21 (m, 18H), 0,97-0,84 (m, 2H), 0,72-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 763,2. MS (ESI) m/e [M+1]+ 805,2.
[01249] Dois enantiômeros C3a (isômero mais rápido) e C3b (isômero mais lento) foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 1,8 minutos para dar C3a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 2,6 minutos para dar C3b.
Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 1,2 ml Fase móvel CO2:[MeOH:DCM = 2:1(0,1%MSA+ NH4HCO3)] = 60:40 Taxa de fluxo 45 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 18 mg/ml em MeOH:DCM = 3:1 Prep-SFC Prep-SFC-100-1
[01250] Exemplo C3c e Exemplo C3d: (R ou S)-3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida; e (S ou R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
R ou S S ou R C3c (isômero mais rápido) C3d (isômero mais lento)
[01251] Usando (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina em vez de (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os procedimentos semelhantes no Exemplo C3a e Exemplo C3b, a mistura do Exemplo C3c e o Exemplo C3d foi proporcionada, depois procedeu- se com a separação quiral-HPLC, dois enantiômeros C3c (isômero mais rápido) e C3d (isômero mais lento) foram separados. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 8,4 minutos para dar C3c. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 9,6 minutos para dar C3d. Coluna CHIRALPAK IA Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 1,0 ml Fase móvel MTBE:MeOH (0,2%MSA) = 60:40 Taxa de fluxo 20 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 13,7 mg/ml em MeOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-Gilson-HPLC
[01252] Exemplo C4: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01253] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(3- ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,61 (br, 1H), 11,61 (br, 1H), 8,44 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,20-6,93 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,98- 5,88 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,28-3,00 (m, 6H), 2,33-1,86 (m, 11H), 1,61 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,45-1,25 (m, 4H), 0,92-0,84 (m, 2H), 0,65-0,59 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 817,2.
[01254] Exemplo C5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(piridin-3- il)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01255] O composto desejado foi sintetizado a partir de 3- (pirrolidin-2-il)piridina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,27 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 9,90-9,69 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,67-8,59 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,11-8,04 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61-7,42 (m, 4H), 7,22-7,06 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,05-5,86 (m, 1H), 3,90-3,76 (m, 5H), 3,35-3,14 (m, 4H), 2,55-2,41 (m, 4H), 2,22-1,99 (m, 4H), 1,93-1,78 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 3H), 1,33-1,13 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 778,1.
[01256] Exemplo C6: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-benzilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01257] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- benzilpirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,59 (s, 1H), 9,41 (Brs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72- 7,64 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,92-3,76 (m, 3H), 3,45-3,335 (s, 1H), 3,30-3,19 (m, 6H), 2,46-2,32 (m, 4H), 2,26-2,10 (m, 1H), 1,95-1,73 (m, 5H), 1,68-1,53 (m, 3H), 1,30-1,19 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 791,2.
[01258] Exemplo C7: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(piridin-2-il) pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01259] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- (pirrolidin-2-il)piridina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,43 (br, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,62- 7,23 (m, 5H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,34 (s, 1H),
5,97-5,85 (m, 1H), 3,84 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,29-3,16 (m, 5H), 2,45-2,25 (m, 5H), 2,12-1,75 (m, 6H), 1,59 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 1,31-1,16 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 778,2.
[01260] Exemplo C8: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(furan-3-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01261] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- (furan-3-il)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,22 (br, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,82-7,62 (m, 4H), 7,52-7,35 (m, 4H), 7,27-7,03 (m, 3H), 6,99-6,86 (m, 1H), 6,76-6,49 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,92-5,74 (m, 1H), 3,84 (d, J = 10,9 Hz, 3H), 3,29-3,20 (m, 5H), 3,16- 2,93 (m, 2H), 2,20-1,64 (m, 9H), 1,60 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 843,1.
[01262] Exemplo C9: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01263] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2-
clorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,23 (br, 1H), 11,69 (br, 1H), 8,57-8,53 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70-7,61 (m, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,01-5,79 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,0Hz, 2H), 3,26-3,22 (m, 4H), 3,17-2,90 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,32-2,08 (m, 6H), 1,86-1,67 (m, 5H), 1,61 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,47-1,23 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 811,1.
[01264] Exemplo C10: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(trifluoro metil)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01265] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- (trifluorometil)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,21 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,01-7,82 (m, 2H), 7,78-7,58 (m, 3H), 7,50-7,26 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,99-5,72 (m, 1H), 4,24-4,06 (m, 2H), 3,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,28- 3,14 (m, 5H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,40-2,10 (m, 4H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,7 -1,68 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,30-1,18 (m, 2H), 0,95 - 0,83 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 845,1.
[01266] Exemplo C11: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-
(2-(naftalen-1-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01267] O composto desejado foi sintetizado com 2-(naftalen- 1-il)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro- [1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,61 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25-7,35 (m, 11H), 7,10-6,85 (m, 2H), 6,65- 6,40 (m, 2H), 6,02-5,60 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,12-3,92 (m, 2H), 3,52-3,14 (m, 5H), 2,82-2,52 (m, 2H), 2,40-1,91 (m, 7H), 1,87-1,54 (m, 6H), 1,49-1,34 (m, 2H).
MS (ESI) m/e [M+1]+ 827,1.
[01268] Exemplo C12: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (4,4-dimetil-2-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: Ácido HCl 3N
[01269] Etapa 1: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-bromo- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01270] A uma mistura de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-bromobenzóico (6,6 g, 19,88 mol) em DCM (200 ml), foram adicionados 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida (6,3 g, 19,88 mmol), EDCI (8,0 g, 41,75 mmol), DMAP (3,6 g, 29,82 mmol) e TEA (5,0 g, 49,70 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 2 dias. Foi adicionado ácido HCl 1M (100 ml). O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para dar o produto (9 g, 61,3%) como um sólido amarelo sem purificação adicional para a próxima etapa. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 630,0, 632,0.
[01271] Etapa 2: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(1,4-dioxaspiro [4.5]dec-7-en-8-il)benzamida:
[01272] Uma mistura de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- bromo-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida (100 mg, 0,16 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7- en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano (64 mg, 0,24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,016 mmol) e K2CO3 (44 mg, 0,32 mmol) em dioxano (5 ml) e H2O (0,5 ml) foi agitada a 95 °C sob N2 de um dia para outro. Foi resfriada à temperatura ambiente e filtrado o sal inorgânico. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por pre-TLC (MeOH/DCM = 1/10) para dar o produto desejado como um sólido amarelo (76 mg, 68%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,56-8,59 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48-7,58 (m,
3H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,23-3,27 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 12,4 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 690,1.
[01273] Etapa 3: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01274] Uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)benzamida (76 mg, 0,11 mmol) em DCM (5 ml) e HCl 3M (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi diluída com DCM (20 ml) e neutralizada com NaHCO3 aq. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto desejado como um sólido amarelo (42 mg, 59%) sem purificação adicional para a etapa seguinte.
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 646,1.
[01275] Etapa 4: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(4,4- dimetil-2-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01276] Uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-
2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (32 mg, 0,05 mmol) e 4,4- dimetil-2-fenilpirrolidina (13 mg, 0,075 mmol) em THF foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. NaBH(OAc)3 foi adicionado e agitado de um dia para outro. O THF foi removido e o resíduo foi purificado por pre-HPLC para dar o produto desejado (5 mg, 12%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,28 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 9,79 (d, J = 52,7 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,36-7,44 (m, 3H), 7,22-7,10 (m, 2H), 6,72 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,98- 5,88 (m, 1H), 4,94-4,78 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,22-3,27 (m, 5H), 2,99 (s, 5H), 2,28 (s, 1H), 1,97-2,07 (m, 4H), 1,86 (s, 1H), 1,59 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,24 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 805,2.
[01277] Exemplo C13: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2,6-diclorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01278] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2,6- diclorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,23 (br, 1H), 11,71 (br, 1H), 8,58-8,54 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 4H), 6,71 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,01-5,67 (m, 1H), 4,52-4,49 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,0Hz, 2H), 3,27-3,22 (m, 4H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,33-1,76
(m, 11H), 1,61 (d, J = 12,0Hz, 2H), 1,47-1,23 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 845,1.
[01279] Exemplo C14: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-propil fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01280] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- propilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (br, 0,5H), 11,65 (s, 1H), 9,34 (br, 0,5H), 8,49 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 1H), 7,55 -7,40 (m, 4H), 7,33 - 7,21 (m, 3H), 7,15 - 6,96 (m, 3H), 7,72 - 6,67 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,98-5,82 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 4H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 2,02 - 1,97 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,62 - 1,28 (m, 7H), 0,99 - 0,81 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
[01281] Exemplo C15: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(tiofen-2- il)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01282] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- (tiofen-2-il)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,26 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,49-8,30 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,54-7,22 (m, 6H), 7,22-6,88 (m, 4H), 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,95-5,70 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 4H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 6H), 1,92-1,80 (m, 3H), 1,65-1,59 (m, 3H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,35-1,20 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,1.
[01283] Exemplo C16: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-benzilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01284] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- benzilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,36-7,56 (m, 5H), 6,88-7,08 (m, 9H), 6,59 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,93-4,04 (m, 2H), 3,83-3,85 (m, 3H), 3,22-3,27 (m, 5H), 3,02 (s, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,28 - 2,07 (m, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,86 (s, 2H), 1,59 (d, J = 12,3 Hz, 5H), 1,23-1,28 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 867,2.
[01285] Exemplo C17: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-
((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(piridin-4- il)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01286] O composto desejado foi sintetizado com 4-(pirrolidin- 2-il)piridina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro- [1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,53-8,46 (m, 4H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58-7,29 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,25-3,22 (m, 5H), 2,33-2,08 (m, 4H), 1,91-1,76 (m, 4H), 1,61-1,53 (m, 3H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,31- 1,18 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 778,2.
[01287] Exemplo C18: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01288] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- isopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,27 (s, 1H), 11,71 (s,
1H), 9,480 (s, 0,5H), 9,283 (s, 0,5H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,42 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,98-5,84 (m, 1H), 5,11-4,94 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,63- 3,70 (m, 1H), 3,20-3,32 (m, 7H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,12-2,16 (m, 2H), 1,96-2,20 (m, 1H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,59 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,19-1,22 (m, 7H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
[01289] Exemplo C19: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(prop-1- en-2-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01290] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-(prop- 1-en-2-il)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,98 - 7,94 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 4H), 7,12 - 7,00 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,98 - 5,82 (m, 0,5H), 5,22 (s, 0,5H), 4,90-4,60 (m, 2H), 4,10 - 3,84 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 4H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,30 - 2,10 (m, 4H), 1,99 - 1,90 (m, 6H), 1,88 -1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,70 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 817,2.
[01291] Exemplo C21: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-
(2-(2-isobutilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01292] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- isobutilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 832,8.
[01293] Exemplo C22: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(ciclopropilmetil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil ]-4-carboxamida:
[01294] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- (ciclopropilmetil)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,8.
[01295] Exemplo C26a e C26b: cis- ou trans-3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(2-cianociclopropil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida / trans- ou cis-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(2-cianociclopropil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-
4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: ou
[01296] C24a foi sintetizado com cis- ou trans-2-(2-(pirrolidin- 2-il)fenil)ciclopropano-1-carbonitrila (pico mais rápido em HPLC) e 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,22 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,55 – 7,38 (m, 4H), 7,20-7,12 (m, 4H), 6,70-6,66 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,99-5,82 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,28-3,22 (m, 5H), 2,98 (s, 3H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,26-2,18 (s, 5H), 2,01-1,97 (m, 5H), 1,73 (s, 2H), 1,59 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 2H), 0,91-0,84 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,8. Com trans- ou cis-2-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)ciclopropano-1- carbonitrila (pico mais lento em HPLC) foi sintetizado C24b. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,8.
[01297] Exemplo C26a e C26b: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-((S ou R)-2,2-difluorociclopropil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida / 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-((R ou S)- 2,2-difluorociclopropil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
ou
[01298] O composto desejado 26a foi sintetizado com 2-(2-((S ou R)-2,2-difluorociclopropil)fenil)pirrolidina (pico mais rápido em HPLC) e 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (DMSO- d6) δ ppm: 12,23 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,65-8,42 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63-7,39 (m, 4H), 7,27-7,00 (m, 5H), 6,76-6,54 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,07- 5,70 (m, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,91-3,76 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 4H), 3,17-3,04 (m, 2H), 3,01–2,89 (m, 1H), 2,29-2,09 (m, 3H), 2,06–1,83 (m, 5H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,47-1,34 (m, 2H), 1,31-1,24 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 852,7. Com 2-(2-((R ou S)-2,2-difluorociclopropil)fenil)pirrolidina (pico mais lento em HPLC), 26b foi sintetizado. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 852,7.
[01299] Exemplo C28: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclobutilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01300] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclobutilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do
Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,60 - 8,40 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,85 - 7,65 (m, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 4H), 7,35 - 7,15(m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 - 6,90 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,98 (s, 0,5H), 5,79 (s, 0,5H), 3,88 - 3,80 (m, 3H), 3,75 - 3,60 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 3,15 - 2,85 (m, 2H), 2,41 - 1,91 (m, 10H), 1,90 - 1,64 (m, 5H), 1,59 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 1H), 1,35 - 1,15 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,9.
[01301] Exemplo C31: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01302] O composto desejado foi sintetizado com N,N-dimetil- 2-(pirrolidin-2-il)anilina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 1H), 6,96 - 6,81 (m,1H), 6,79 - 6,66 (m, 1H), 6,38 - 6,27 (m, 1H), 6,02 - 5,77 (m, 1H), 3,92 - 3,77 (m, 2H), 3,27 - 3,13 (m, 6H), 2,67 - 3,55 (m, 7H), 2,32 - 2,22 (m, 3H), 2,13 - 1,95 (m, 4H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,67 - 1,52 (m, 4H), 1,33 - 1,24 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 802,8.
[01303] Exemplo C36: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(difluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01304] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- (difluorometoxi)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro -[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,60 - 8,45 (m, 2H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,60 - 7,37 (m, 3H), 7,30 - 6,90 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,01 (s, 0,5H), 5,81 (s, 0,5H), 4,20 - 4,00 (m, 1H), 3,98 - 3,71 (m, 2H), 3,35 - 3,20 (m, 5H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,40 - 2,00 (m, 6H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 1H), 1,35 - 1,20 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 842,8.
[01305] Exemplo C37: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(trifluoro metoxi)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01306] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- (trifluorometoxi)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro -[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,35 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,75-7,63 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,36-7,15
(m, 4H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,00-5,78 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,29-3,22 (m, 4H), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 3H), 1,93- 1,80 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 3H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 861,1.
[01307] Exemplo C39: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-propoxi fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01308] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- propoxifenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,59 (s, 1H), 8,50 - 8,35(m, 2H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 3H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,95 - 6,85(m, 3H), 6,75 - 6,70(m, 1H), 6,38 - 6,30 (m, 1H), 5,98 - 5,80 (m, 1H), 5,78 - 5,75 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,10 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 4,00 - 3,90(m, 2H), 3,88 - 3,75 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 5H), 3,20 - 3,15 (m, 3H), 2,40 - 2,25 (m, 3H), 2,20 - 1,90 (m, 3H),1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,36 - 1,13 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 835,2.
[01309] Exemplo C40: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01310] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-(2- metoxietoxi)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,59 (s, 1H), 8,50-8,33 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60-7,44 (m, 3H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H),7,00-6,85(m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,97-5,85 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 9H), 2,40-2,10 (m, 7H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,32- 1,14 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 851,2.
[01311] Exemplo C41: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-isopropoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01312] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- isopropoxifenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,28 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 8,66 - 8,52 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,46 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,06 (m, 3H), 7,05 -
6,95 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,01 (s, 0,5H), 5,93 (s, 0,5H), 5,05 - 4,90 (m, 1H), 4,76 - 4,57 (m, 1H), 3,85 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,31 - 3,15 (m, 5H), 2,40 - 2,20 (m, 4H), 2,18 - 2,05 (m, 4H), 2,00 - 1,85 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 3H), 1,35 - 1,15 (m, 10H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 834,8.
[01313] Exemplo C42: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01314] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropoxifenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 12,28 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,60 - 8,52 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,92 - 7,77 (m, 2H), 7,50 - 7,48 (m, 3H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,02 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,95 - 5,90 (m, 1H), 4,88 - 4,75 (m, 1H), 3,88- 3,73 (m, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 5H), 2,43 - 2,23 (m, 5H), 2,15-1,95 (m, 5H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,59 (d, J = 11,9 Hz, 3H), 1,24-1,15 (m, 3H), 0,79 - 0,65 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 832,8.
[01315] Exemplo C45: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-cloro-6-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01316] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-cloro- 6-ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,59 - 8,53 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,39 (m, 3H), 7,23 - 6,95 (m, 4H), 6,72 - 6,61 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,03 - 5,79 (m, 1H), 4,52 - 4,47 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 4H), 3,12 - 3,03 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,01 - 1,97 (m, 3H), 1,90 - 1,73 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 6H), 0,98 - 0,79 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 850,8.
[01317] Exemplo C46: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2,6-dimetilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01318] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2,6- dimetilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,27 (s, 1H), 11,69 (s,
1H), 8,65-8,48 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H),7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,05 (m, 2H), 7,03-6,79 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,00-5,72 (m, 1H), 4,15-3,75 (m, 4H), 3,30-3,17 (m, 4H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,45-2,25 (m, 8H), 2,18-2,05 (m, 3H), 1,99-1,53 (m, 8H), 1,51-1,35 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 805,2.
[01319] Exemplo C47: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01320] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-cloro- 3-fluorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,60 - 8,45 (m, 2H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 4H), 7,35 - 7,20 (m, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,09 - 6,92 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,01 (s, 0,5H), 5,80 (s, 0,5H), 4,2 - 4,05 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,18 - 2,90 (m, 2H), 2,40 - 2,05 (m, 4H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,59 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,36 - 1,13 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 828,7.
[01321] Exemplo C48: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2,3-diclorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01322] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2,3- diclorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,21 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,7-8,5 (m, 2H), 8,05-7,95 (m, 1H), 7,85- 7,75 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 4H), 7,38-7,22 (m, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 6,70 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,01- 5,84 (m, 1 H), 4,25-4,00 (m, 2H), 3,84 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,30-3,19 (m, 4H), 2,42-1,99 (m, 5H), 1,95-1,86 (m, 3H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,50-1,35 (m, 1H), 1,30-1,15 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 845,1.
[01323] Exemplo C51: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01324] O composto desejado foi sintetizado com 2-(3-cloro- 2-ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 4H), 7,38 - 7,25(m, 1H),7,20 - 7,00 (m, 3H), 6,72 (s,
1H), 6,38 (s, 1H), 5,98 (s, 0,5H), 5,90 - 5,75 (m, 0,5H), 4,60 - 4,45(m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,1, 2,8 Hz, 2H), 3,76 - 3,56 (m, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,44 - 1,98 (m, 6H), 1,95 - 1,65 (m, 4H), 1,59 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,31 - 1,15 (m, 3H), 1,12 - 1,05 (m, 2H), 0,70 - 0,60 (m, 1H), 0,55 - 0,45(m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 850,8.
[01325] Exemplo C52: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropil-3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01326] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropil-3-fluorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,52 - 8,32 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 - 7,28 (m, 4H), 7,18 - 7,02 (m, 2H), 6,92 - 6,67 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 6,00 - 5,71 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,93 - 3,73 (m, 2H), 3,30 - 2,85 (m, 7H) 2,30 - 2,13 (m, 3H), 2,05 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,53 (m, 5H), 1,49 - 1,37 (m, 2H), 1,02 - 0,91 (m, 2H), 0,89 - 0,81 (m, 2H), 0,77 - 0,67 (m, 1H), 0,62 - 0,48 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 834,8.
[01327] Exemplo C53: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropil-4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01328] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropil-4-fluorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,22 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,60 - 8,40 (m, 2H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,96 - 6,80 (m, 1H), 6,80 - 6,65 (m, 2H), 6,38 - 6,32(m, 1H), 6,00 (s, 0,5H), 5,87 (s, 0,5H), 4,40 - 4,05 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,4, 3,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 5H), 2,40 - 3,15(m, 5H), 2,05 - 1,95 (m, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,59 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 2H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H), 0,75 - 0,65 (m, 1H), 0,63 - 0,52 (m, 1H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8.
[01329] Exemplo C54: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropil-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01330] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropil-5-fluorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,23 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,60 - 8,45 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 3H), 7,39 - 7,21 (m, 1H), 7,18 - 6,77 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,01 (s, 0,5H), 5,85 (s, 0,5H), 4,40 - 4,20 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 5H), 2,40 - 2,15 (m, 3H), 2,06 - 1,82 (m, 4H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,59 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 1,50 - 1,35 (m, 1H), 1,33 - 1,14 (m, 5H), 0,95 - 0,79 (m, 2H), 0,70 - 0,60 (m, 1H), 0,55 - 0,45 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8.
[01331] Exemplo C55: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropil-6-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01332] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropil-6-fluorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,25 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,60 - 8,45 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 1H), 7,55 - 7,30 (m, 3H), 7,20 - 6,50 (m, 6H), 6,37 (s, 1H), 6,10 - 5,79 (m, 1H), 4,50 - 4,20 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,1, 2,7 Hz, 2H), 3,74 - 3,42 (m, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 2,40 - 1,65 (m, 10H), 1,59 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,35 - 1,10 (m, 3H), 1,05 - 0,65 (m, 4H), 0,60 - 0,45 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 834,8.
[01333] Exemplo C57: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(3-ciclopropiltiofen-2-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01334] O composto desejado foi sintetizado com 2-(3- ciclopropiltiofen-2-il)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,23 (s, 0,5H), 11,67 (s, 1H), 9,55 (s, 0,5H), 8,51 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,21 – 6,96 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,03 (s, 0,5H), 5,94 (s, 0,5H), 4,41-4,28 (m, 1H), 3,91-3,72 (m, 2H), 3,49 – 3,41 (m, 1H), 3,29 – 3,18 (m, 6H), 3,08 – 2,91 (m, 2H), 2,31-2,19 (m, 4H), 1,89-1,71 (m, 3H), 1,69-1,59 (m, 3H), 1,32 – 1,15 (m, 3H), 0,95-0,78 (m, 3H), 0,54 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 822,7.
[01335] Exemplo C60: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-ciclohexilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01336] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- ciclohexilpirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,13
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 6H), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 3H), 1,76-1,66 (m, 3H), 1,66-1,53 (m, 4H), 1,31-1,13 (m, 6H), 1,13-0,91 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 783,2.
[01337] Exemplo C62: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(benzo[b]tiofen-7-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida:
[01338] O composto desejado foi sintetizado com 2- (benzo[b]tiofen-7-il)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’, 4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 - 8,33 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 7,59 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,30 - 7,14 (m, 2H), 7,18 - 7,03 (m, 2H), 6,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,03 - 5,78 (m, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 4H), 3,09 - 2,88 (m, 4H), 2,28 - 2,09 (m, 3H), 2,05 - 1,94 (m, 3H), 1,90 - 1,73 (m, 3H), 1,69 - 1,54 (m, 3H), 1,49 - 1,39 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 832,7.
[01339] Exemplo C63: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(feniletinil) pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01340] O composto desejado foi sintetizado com 2- (feniletinil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,56 - 8,53 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,32 (m, 8H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 5H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,41 - 2,23 (m, 2H), 2,24 - 1,95 (m, 5H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,35 - 1,25 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 800,8.
[01341] Exemplo C66: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(piperidin -4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01342] 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(N-Boc-piperidin-4- il)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida foi sintetizada com 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida,
seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. Em seguida, após a desproteção com TFA, foi obtido o composto desejado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 8,38 - 8,36 (m, 1H), 8,35 - 8,30 (m, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,21 - 6,96 (m, 4H), 6,85 - 6,75 (m, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,98 (s, 0,5H), 5,80 (s, 0,5H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,29 - 3,17 (m, 5H), 3,15 - 2,90 (m, 6H), 2,80 - 2,65 (m, 2H), 2,30 - 2,10 (m, 4H), 2,05 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,46 (m, 9H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,25 - 1,10 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,8.
[01343] Exemplo C67: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-fenoxi fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01344] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- fenoxifenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,60 - 8,40 (m, 2H), 8,30 - 8,10 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,45 (m, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,18 (m, 4H), 7,10 - 6,85(m, 6H), 6,57 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,95 - 4,75 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 3H), 1,95 - 1,77 (m, 2H), 1,76 - 1,52 (m, 4H), 1,50 - 1,30 (m, 2H), 1,28 - 1,05 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 868,8.
[01345] Exemplo C69: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropil-5-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida:
[01346] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropil-5-metoxifenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,25 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,57-8,35 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79-7,67 (m, 1H), 7,53-7,34 (m, 3H), 7,18-7,05 (m, 2H), 7,03-6,81 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,66-6,53 (m,1H), 6,34 (s, 1H), 6,05-5,76 (m, 1H), 4,36-4,20 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,77-3,57 (m, 4H), 3,31-3,18 (m, 6H), 2,25-2,15 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 3H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 3H), 1,30-1,22 (m, 5H), 0,89-0,74 (m, 4H), 0,67-0,41 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 857,8.
[01347] Exemplo C81: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01348] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropilfenil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-
oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,57-8,48 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,59 – 7,40 (m, 3H), 7,13-7,05 (m, 4H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,73- 6,65 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,85 – 5,63 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,31-3,11 (m, 5H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,21- 2,08 (m, 3H), 1,96-1,76 (m, 2H), 1,59 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 1,29 – 1,17 (m, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,75-0,60 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 814,8.
[01349] Exemplo C86: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (1-(2-ciclopropilfenil)isoindolin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01350] O composto desejado foi sintetizado com 1-(2- ciclopropilfenil)isoindolina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 865,3.
[01351] Exemplo C87: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (4-hidroxi-2-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01352] O composto desejado foi sintetizado com 5- fenilpirrolidin-3-ol e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]- 4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,47 - 8,42 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,73 - 7,72 (m, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,47-7,20 (m, 7H), 7,11 - 7,10 (m, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,76 (s, 0,5H), 5,31 (s, 0,5H), 4,75 - 4,73 (m, 1H), 4,23 - 4,21 (m, 1H), 3,85 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,22 – 3,09 (m, 4H), 3,00 - 2,95 (m, 2H), 2,33 – 1,85 (m, 8H), 1,61 (d, J=12,0 Hz, 2H), 1,47 – 1,23 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 792,8.
[01353] Exemplo C88a e Exemplo C88b: 3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-((4S ou 4R)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-metoxipirrolidin-1-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida / 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- ((4R ou 4S)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-metoxipirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro -2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01354] Os compostos desejados foram sintetizados com 2- (2-ciclopropilfenil)-4-metoxipirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. Após purificação com prep-HPLC, o pico mais rápido C88a foi obtido, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (br, 1H), 11,67 (s, 1H),
8,59 - 8,48 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 4H), 7,23 - 6,86 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,99 (s, 0,5H), 5,84 (s, 0,5H), 4,34 - 4,19 (m, 1H), 3,85 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,25 - 3,11 (m, 10H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,29 - 2,11 (m, 3H), 2,09 - 1,95 (m, 4H), 1,92 - 1,69 (m, 3H), 1,61 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,55 - 1,33(m, 2H), 0,95 - 0,84 (m, 2H), 0,68 - 0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,8; pico mais lento C88b, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (br, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,59 - 8,41 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 4H), 7,20 - 6,92 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,00 (s, 0,5H), 5,84 (s, 0,5H), 4,55 - 4,41 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 1H), 3,25 - 3,16 (m, 8H), 2,67 - 2,51 (m, 2H), 2,29 - 2,11 (m, 4H), 2,09 - 1,95 (m, 3H), 1,92 - 1,69 (m, 2H), 1,61 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,55 - 1,33 (m, 2H), 0,95 - 0,84 (m, 2H), 0,68 - 0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,8.
[01355] Exemplo C89: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil ]-4-carboxamida:
[01356] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,23 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,38 (m, 4H), 7,19 - 7,02 (m, 3H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 6,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,01 (s, 0,5H), 5,81 (s, 0,5H), 5,26 (s, 0,5H), 5,12 (s, 0,5H), 4,39 - 4,22 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,1, 2,7
Hz, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 5H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 2,37 - 1,79 (m, 8H), 1,70 - 1,50 (m, 4H), 1,50 - 1,35 (m, 1H), 1,30 - 1,15 (m, 3H), 0,95 - 0,80 (m, 2H), 0,70 - 0,60 (m, 1H), 0,55 - 0,45 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 834,8.
[01357] Exemplo C90: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01358] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,28 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,94 - 8,88 (m, 1H), 8,56 - 8,50 (m, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,92 (s, 0,5H), 5,83 (s, 0,5H), 4,75 - 4,55 (m, 1H), 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,55 - 3,35 (m, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 2,80 - 2,55 (m, 2H), 2,22 - 1,80 (m, 8H), 1,75 - 1,55 (m, 4H), 1,50 - 1,35 (m, 2H), 1,00 - 0,80 (m, 2H), 0,70 - 0,62 (m, 1H), 0,60 - 0,50 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 852,8.
[01359] Exemplo C99: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilazetidin -1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01360] O composto desejado foi sintetizado com 2- fenilazetidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,82 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,61-8,45 (m, 1H), 8,19-8,13 (m, 1H), 8,10-7,94 (m, 2H), 7,77-7,30 (m, 7H), 7,15-6,82 (m, 3H), 6,62- 6,47 (m, 2H), 5,86-5,54 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,54-2,42 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,14-1,82 (m, 5H), 1,78-1,60 (m, 4H), 1,51-1,36 (m, 3H), 1,33-1,16 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 763,2.
[01361] Exemplo C118: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilbenzil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01362] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropilbenzil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,28 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,59-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 3H),
7,22 – 7,13 (m, 5H), 6,96 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,30 – 3,21 (m, 5H), 3,06- 2,95 (m, 3H), 2,43 (s, 2H), 2,24 (s, 1H), 2,00 (dd, J = 14,2, 6,8 Hz, 3H), 1,92 – 1,82 (m, 3H), 1,70 (s, 1H), 1,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,45 (s, 1H), 0,92-0,84 (m, 4H), 0,63 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,8.
[01363] Exemplo C125: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(o-tolil) pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01364] O composto desejado foi sintetizado com 2-(o- tolil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]- 4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,28 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,65-8,51 (m, 2H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 3H), 7,20-7,07 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43-6,34 (m, 1H), 5,97-5,86 (m, 1H), 4,88-4,73 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,30-3,21 (m, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,33-2,23 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,30-1,21 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 791,2.
[01365] Exemplo C126: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01366] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- etilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,25 (br, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,87-7,60 (m, 2H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,31-6,94 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,97-5,81 (m, 1H), 3,36 (s, 1H), 6,03-5,77 (m, 1H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 6H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,45-1,78 (m, 8H), 1,70-1,47 (m, 4H), 1,32-1,04 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 763,2, MS (ESI) m/e [M+1]+ 805,2.
[01367] Exemplo C127: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2- vinilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01368] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- vinilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61-7,34 (m, 5H), 7,27-6,86 (m, 5H), 6,71 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,97-5,81 (m, 1H), 5,64 (br, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,84 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 3,28-3,22 (m, 3H), 3,08-2,82 (m, 1H), 2,29-2,07(m, 6H), 1,88- 1,79 (m, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,60-1,45 (m, 3H), 1,39 (s, 1H), 1,30-1,01 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 803,2.
[01369] Exemplo C128: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01370] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-cloro- 4-fluorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,59-7,41 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,23-6,99 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,00-5,85 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,84 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,30-3,22 (m, 5H), 2,99-2,90 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,59 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 1,25-1,18 (m, 4H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 829,1.
[01371] Exemplo C129: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-bromo-6-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01372] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-bromo- 6-clorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68-7,23 (m, 5H), 7,25-6,98 (m, 3H), 6,75-6,63 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,01-5,67 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,28-3,05 (m, 5H), 2,68-2,55 (s, 2H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,23-2,02 (m, 3H), 2,01-1,73 (m, 5H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,59-1,33 (m, 1H), 1,31-1,12 (m, 3H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 889,0, 891,0.
[01373] Exemplo C131: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-ciclopentilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01374] O composto desejado foi sintetizado com 2- ciclopentilpirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,59 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,43 - 8,29 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 6H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 3H), 1,95 - 1,78 (m, 4H), 1,78 - 1,70 (m, 3H), 1,69 - 1,65 (m, 4H),1,55 - 1,40 (m, 3H), 1,30 -1,15 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 768,8.
[01375] Exemplo C132: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-butilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01376] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- butilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 - 7,39 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,17 - 6,94 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,06 - 5,77 (m, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 2H), 3,27 - 2,94 (m, 6H), 2,72 - 2,58 (m, 3H), 2,29 - 2,09 (m, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,52 - 1,39 (m, 2H), 1,35 - 1,18 (m, 8H), 0,92 - 0,75 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 832,9.
[01377] Exemplo C133: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(5-bromo-2-isopropoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01378] O composto desejado foi sintetizado com 2-(5-bromo- 2-isopropoxifenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-
(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 - 8,80 (m, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 2H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,75 - 7,60 (m, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,23 - 7,05 (m, 2H), 6,95 - 6,80 (m, 1H), 6,71 - 6,59 (m, 2H), 6,55 - 6,45 (m, 1H), 5,97 (s, 0,5H), 5,83 (s, 0,5H), 4,55 - 4,41 (m, 1H), 4,16 - 3,94 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 3H), 2,67 - 2,46 (m, 3H), 2,32 - 2,13 (m, 4H), 2,10 - 1,94 (m, 3H), 1,55 - 1,40 (m, 4H), 1,31 - 1,24 (m, 9H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 912,7 and 914,7.
[01379] Exemplo C134: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(m-tolil) pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01380] O composto desejado foi sintetizado com 2-(m- tolil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]- 4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,65 - 8,40 (m, 2H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 1H), 7,57 - 7,25 (m, 5H), 7,25 - 6,90 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,98 (s, 0,5H), 5,90 (s, 0,5H), 4,67 - 4,45 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,65 - 3,65 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 4H), 3,20 - 1,85(m, 3H), 2,35 - 2,20 (m, 5H), 2,11 - 1,94 (m, 4H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,30 - 1,15 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 790,8.
[01381] Exemplo C135: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-
4’-(2-(3-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01382] O composto desejado foi sintetizado com 2-(3- isopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,45 - 8,30 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,38 - 7,25 (m, 2H), 7,24 - 6,97 (m, 4H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,98 (s, 0,5H), 5,86 (s, 0,5H), 3,83 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 2,40 - 2,00 (m, 6H), 1,95 - 1,82 (s, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,60 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 2H), 1,31 - 1,08 (m, 9H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 818,8.
[01383] Exemplo C136: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01384] O composto desejado foi sintetizado com 2-(3- metoxifenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,27 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,61 - 8,46 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,26 - 6,93 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,67 - 4,54 (m, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,31 - 3,19 (m, 4H), 3,10 - 2,87 (m, 3H), 2,43 - 2,36 (m, 2H), 2,13 - 1,99 (m, 4H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 4H), 1,32 - 1,20 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 806,8.
[01385] Exemplo C137: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(3-cianofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01386] O composto desejado foi sintetizado com 3-(pirrolidin- 2-il)benzonitrila e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]- 4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 801,8.
[01387] Exemplo C138: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(3- vinilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01388] O composto desejado foi sintetizado com 2-(3-
vinilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,76 - 7,61 (m, 2H), 7,56 - 7,32 (m, 6H), 7,16 - 7,04 (m, 1H), 7,02 - 6,88 (m, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,00 - 5,78 (m, 2H), 5,35 - 5,20 (m, 2H), 3,90 - 3,78 (m, 2H), 3,30 - 3,18 (m, 5H), 2,32 - 2,15 (m, 4H), 2,05 - 1,93 (m, 3H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 4H), 1,52 - 1,38 (m, 1H), 1,35 - 1,24 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 802,8.
[01389] Exemplo C139: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01390] O composto desejado foi sintetizado com 2- (benzo[d][1,3]dioxol-4-il)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,27 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,01 (s, 0,5H), 5,93 (s, 0,5H), 4,80 - 4,50 (m, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,70 - 3,40 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 5H), 2,40 - 2,00 (m, 10H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,59 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,31 - 1,10 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 820,8.
[01391] Exemplo C140: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-
4’-(2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro -2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01392] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,58 - 8,42 (m, 2H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,75 - 6,65 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,01 (s, 0,5H), 5,83 (s, 0,5H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 4H), 3,15 - 2,94 (m, 1H), 2,25 - 2,05 (m, 4H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,55 (m, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,35 - 1,15 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,9.
[01393] Exemplo C141: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-3-metilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01394] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-
ciclopropilfenil)-3-metil pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,22 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,65 - 8,35 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,35 (m, 4H), 7,37 - 6,85 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,98 (s, 0,5H), 5,85 (s, 0,5H), 4,60 - 4,20 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 5H), 2,40 - 2,05 (m, 5H), 2,04 - 1,75 (m, 4H), 1,70 - 1,35 (m, 5H), 1,33 - 1,12 (m, 3H), 0,95 - 0,80 (m, 2H), 0,78 - 0,66 (m, 1H), 0,60 - 0,25 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 830,8.
[01395] Exemplo C142: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01396] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropilfenil)-3,3-dimetil pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,65 - 8,40 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,69 - 7,20 (m, 5H), 7,15 - 6,80 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,04 - 5,71 (m, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 1H), 3,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,75 - 3,50 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,10 - 2,90 (m, 1H), 2,80 - 2,60 (m, 1H), 2,41 - 1,79 (m, 8H), 1,35 - 1,20 (m, 5H), 1,15 - 1,05 (m, 3H), 1,10 - 0,65 (m, 5H), 0,60 - 0,35 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 844,8.
[01397] Exemplo C143: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(4-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01398] O composto desejado foi sintetizado com 2-(4-cloro- 2-ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’ -tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,24 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (s, 4H), 7,25 - 7,01 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,05 - 5,95 (m, 0,5H), 5,90 - 5,85 (m, 0,5H), 4,45 - 4,25 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,25 - 3,10 (m, 5H), 3,04 - 2,16 (m, 5H), 2,06 - 1,70 (m, 5H), 1,64 - 1,57 (m, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 1,34 - 1,26 (m, 3H), 0,99 - 0,85 (m, 4H), 0,79 - 0,54 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 850,8.
[01399] Exemplo C144: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(5-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01400] O composto desejado foi sintetizado com 2-(5-cloro-
2-ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,31 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,95 - 8,85(m, 1H), 8,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,10 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,60 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 1H), 6,58 - 6,50 (m, 1H), 5,97 (s, 0,5H), 5,80 (s, 0,5H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 2H), 3,42 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 1H), 2,70 - 2,45 (m, 2H), 2,40 - 2,10 (m, 4H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,77 - 1,35 (m, 8H), 1,10 - 0,80 (m, 2H), 0,70 - 0,60 (m, 1H), 0,55 - 0,45 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 850,7.
[01401] Exemplo C145: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01402] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-(1,1- difluoroetil)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. MS (ESI) m/e [M+1]+ 840,8.
[01403] Exemplo C146: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(2,2,2- trifluoroetil)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01404] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-(2,2,2- trifluoroetil)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. MS (ESI) m/e [M+1]+ 858,8.
[01405] Exemplo C152: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopentilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01406] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopentilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 844,8.
[01407] Exemplo C161: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-4-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01408] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2,2- dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-4-il)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,59 - 8,49 (m, 1H), 8,23 - 8,10 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,82 - 6,70 (m, 1H), 6,67 - 6,51 (m, 3H), 5,96 - 5,75 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 2H), 3,49 - 3,33 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 2H), 2,43 - 2,24 (m, 4H), 2,17 - 1,88 (m, 8H), 1,82 - 1,68 (m, 3H), 1,68 - 1,61 (m, 3H), 1,61 - 1,48 (m, 3H), 1,47 - 1,39 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 848,8.
[01409] Exemplo C162: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(3-etinilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01410] O composto desejado foi sintetizado com 2-(3- etinilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,60 - 8,40 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 2H), 7,55 -
7,35 (m, 5H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,18 - 6,96 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,05 - 5,85 (m, 1H), 4,80 - 4,50 (m, 1H), 4,35 - 4,15 (m, 1H), 3,89 - 3,73 (m, 2H), 3,30 - 3,18 (m, 5H), 2,40 - 2,25 (m, 3H), 2,20 - 1,95 (m, 5H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,59 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 1H), 1,31 - 1,16 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 800,8.
[01411] Exemplo C163: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(3-ciano-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01412] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina-3-carbonitrila e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,9, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 4H), 7,20 - 6,94 (m, 5H), 6,74 - 6,68 (m, 1H), 6,02 (s, 0,5H), 5,81 (s, 0,5H), 4,64 - 4,47 (m, 1H), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 3,29 - 3,15 (m, 5H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,8 - 2,74 (m, 1H), 2,26 - 1,81 (m,10H), 1,64 - 1,52 (m, 3H), 1,30 - 1,15 (m, 3H), 0,99 - 0,88 (m, 2H), 0,79 - 0,68 (m, 1H), 0,63 - 0,50 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 841,8.
[01413] Exemplo C164: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-3-etinilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01414] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropilfenil)-3-etinil-pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,21 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,67 - 8,40 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 4H), 7,17 - 7,08 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,06 - 5,75 (m, 1H), 4,35 - 4,05 (m, 1H), 3,91 - 3,76 (m, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,40 - 1,95 (m, 8H), 1,90 - 1,65 (m, 4H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 2H), 1,30 - 1,10 (m, 2H), 1,05 - 0,95 (m, 1H), 0,85 - 0,80 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 840,8.
[01415] Exemplo C165: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01416] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- metoxifenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 3H), 7,30 (d, J = 6,1 Hz,
1H), 7,24 - 7,02 (m, 2H), 6,95 - 6,78 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,98 - 5,79 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,30 - 3,21 (m, 4H), 3,15 - 2,95 (m, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,06 (d, J = 18,4, 6,0 Hz, 2H), 2,03 - 1,97 (m, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,72 - 1,56 (m, 5H), 1,48 - 1,45 (m, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 806,8.
[01417] Exemplo C166: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida:
[01418] O composto desejado foi sintetizado com 2- (benzo[b]tiofen-3-il)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,23 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,60 - 8,40 (m, 2H), 8,10 - 7,85 (m, 3H), 7,80 - 7,65 (m, 1H), 7,60 - 7,25 (m, 6H), 7,18 - 6,88 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,98 (s, 0,5H), 5,86 (s, 0,5H), 4,22 (s, 1H), 3,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 5H), 2,40 - 2,20 (m, 7H), 2,10 - 1,85 (m, 3H), 1,65 - 1,40 (m, 4H), 1,30 - 1,15 (m, 3H).
[01419] Exemplo C167: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(3-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01420] O composto desejado foi sintetizado com 3-(2- clorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,32 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,45 (m, 5H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,90 - 3,65 (m, 4H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 2,70 - 2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 4H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,91 (m, 2H), 1,90 - 1,70 (m, 3H), 1,60 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,34 - 1,15 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 810,8.
[01421] Exemplo C168: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(5-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran -4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01422] O composto desejado foi sintetizado com 2-(5- ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,23 (s, 0,5H), 11,66 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,55-
7,39 (m, 3H), 7,34-6,83 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,07-5,84 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,94-3,75 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 5H), 2,34-2,00 (m, 6H), 1,86 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,65-1,53 (m, 3H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,35–1,15 (m, 5H), 0,99-0,76 (m, 2H), 0,72-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 834,8.
[01423] Exemplo C169: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-cloro-5-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01424] O composto desejado foi sintetizado com 2-(5- ciclopropil-2-clorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. MS (ESI) m/e [M+1]+ 850,7.
[01425] Exemplo C170: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropil-5-metilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01426] O composto desejado foi sintetizado com 2-(5- ciclopropil-2-clorofenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (s, 0,3H), 11,61 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,76-7,63 (m, 1H), 7,52-
7,32 (m, 4H), 7,11 (d, J=7,9, 1H), 7,06–6,72 (m, 4H), 6,33 (s, 1H), 6,04-5,80 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,25-3,17 (m, 5H), 2,38-2,07 (m, 8H), 2,05– 1,81 (m, 4H), 1,72 (s, 1H), 1,65-1,52 (m, 3H), 1,30-1,17 (m, 3H), 0,98-0,79 (m, 2H), 0,70-0,40 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 830,8.
[01427] Exemplo C171: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropil-5-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01428] O composto desejado foi sintetizado com N1-(4- ciclopropil-3-(pirrolidin-2-il)fenil)-N1,N2,N2-trimetiletano-1,2-diamina e 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 - 8,31 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,82 - 6,71 (m, 3H), 6,35 - 6,29 (m, 2H), 5,99 (s, 0,5H), 5,85 (s, 0,5H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 3,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,27 - 2,98 (m, 8H), 2,85 - 2,65 (m, 5H), 2,34 - 2,15 (m, 5H), 2,13 - 1,92 (m, 8H), 1,83 - 1,66 (m, 4H), 1,61 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 4H), 0,85 - 0,74(m, 2H), 0,58 - 0,34 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 916,8.
[01429] Exemplo C172: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropil-5-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-
4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida:
[01430] O composto desejado foi sintetizado com N1-(4- ciclopropil-3-(pirrolidin-2-il)fenil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina e 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,30 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 10,06-9,35 (m, 2H), 8,67-8,48 (m, 2H), 8,05-7,95 (m, 1H), 7,87-7,76 (m, 1H), 7,60-7,39 (m, 3H), 7,22-7,06 (m, 2H), 6,96-6,71 (m, 3H), 6,57 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,45-6,32 (m, 1H), 5,97 (d, J = 26,4Hz, 1H), 5,18-4,98 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,75-3,63 (m, 1H), 3,49-3,17 (m, 10H), 2,89-2,72 (m, 6H), 2,47-2,27 (m, 4H), 2,17-1,81 (m, 6H), 1,73-1,55 (m, 3H), 1,28-1,18 (m, 2H), 0,90-0,79 (m, 2H), 0,61-0,38 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 902,8.
[01431] Exemplo C173: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(but-1-en-1-il)fenil)pirrolidina-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01432] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-(but-1- en-1-il)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-
tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 830,8.
[01433] Exemplo C174: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(ciclopropil(metil)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01434] O composto desejado foi sintetizado com N- ciclopropil-N-metil-2-(pirrolidin-2-il)anilina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,48-12,08 (m, 0,5H), 11,68 (s, 1H), 9,84-9,42 (m, 0,5H), 7,99 (s, 1H), 8,81-8,26 (m, 2H), 7,87-6,85 (m, 10H), 6,74-6,53 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,93-5,75 (m, 1H), 5,41-5,23 (m, 1H), 5,00-4,61 (m, 1H), 3,90-3,75 (m, 2H), 3,28-2,86 (m, 9H), 2,71-2,60 (m, 3H), 2,38-1,78 (m, 11H), 1,65-1,38 (m, 4H), 0,61-0,26 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 845,8.
[01435] Exemplo C175: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida:
[01436] O composto desejado foi sintetizado com 1-metil-4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 8,52-8,18 (m, 2H), 7,98-7,81 (m, 1H), 7,74- 6,78 (m, 11H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,02-5,73 (m, 1H), 5,55-5,26 (m, 1H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,62-3,39 (m, 7H), 3,28-3,02 (m, 7H), 3,02-2,65 (m, 3H), 2,30- 1,30 (m, 12H), 1,07-0,98 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 871,8.
[01437] Exemplo C176: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida:
[01438] O composto desejado foi sintetizado com 1-(4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona e 3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,43-12,02 (m, 0,3 H), 11,63 (s, 1H), 9,98-9,26 (m, 0,7H), 8,71-8,22 (m, 2H), 8,22-6,53 (m, 13H), 6,34 (s, 1H), 6,07-5,73 (m, 1H), 5,60-5,41 (m, 1H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,70-3,42 (m, 7H), 3,28- 3,18 (m, 3H), 3,16-2,92 (m, 1H), 2,25-1,24 (m, 16H), 1,08-0,98 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 899,8.
[01439] Exemplo C177: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(4-ciclopropiltiofen-2-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-
il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01440] O composto desejado foi sintetizado com 2-(4- ciclopropiltiofen-2-il)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,19 (s, 0,5H), 11,67 (s, 1H), 9,65 (s, 0,5H), 8,50 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 3H), 7,20 – 6,88 (m, 3H), 6,75 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,01-5,88 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,30-3,15 (m, 5H), 3,10-2,91 (m, 2H), 2,33-2,10 (m, 6H), 1,95-1,75 (m, 4H), 1,70-1,55 (m, 4H), 1,35-1,21 (m, 3H), 0,91-0,75 (m, 2H), 0,75-0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 822,7.
[01441] Exemplo C178: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01442] O composto desejado foi sintetizado com 1- ciclopropil-3-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-
tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 806,8.
[01443] Exemplo C179: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(4-cloro-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01444] O composto desejado foi sintetizado com 4-cloro-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,28 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 8,71- 8,57 (m, 2H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,91-7,83 (m, 1H), 7,80-7,49 (m, 5H), 7,25-6,92 (m, 6H), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,48-6,41 (m, 1H), 6,11-6,02 (m, 0,5H), 5,90-5,83 (m, 0,5H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,49-4,36 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 2H), 3,35-3,29 (m, 4H), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,14-1,73 (m, 6H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,34-1,26(m, 4H), 0,95-0,87 (m, 2H), 0,73- 0,54 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 850,7.
[01445] Exemplo C180: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilenopirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01446] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- ciclopropilfenil)-4-metilenopirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,21 (s, 0,5H), 11,65 (s, 1H), 9,71 – 9,48 (m, 0,5H), 8,49 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 – 7,34 (m, 4H), 7,12-6,94 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,99 (s, 0,5 H), 5,86 (s, 0,5 H), 4,92 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,69 (d, J = 13,8 Hz, 1H),3,30-3,15 (m, 5H), 2,99-2,78 (m, 2H), 2,18-2,11(m, 6H), 1,96-1,65 (m, 3H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,26-1,21 (m, 3H), 0,96- 0,81 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 828,8.
[01447] Exemplo C181: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(1-(2-ciclopropilfenil)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida:
[01448] O composto desejado foi sintetizado com 1-(2- ciclopropilfenil)octahidrociclopenta[c]pirrol e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 856,8.
[01449] Exemplo C182: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(1- fenilisoindolin-2-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01450] O composto desejado foi sintetizado com 1- fenilisoindolina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]- 4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 824,8.
[01451] Exemplo C183: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-((2-ciclopropilfenil)(metoxi)metil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4- carboxamida:
[01452] O composto desejado foi sintetizado com 2-((2- ciclopropilfenil)(metoxi)metil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,28 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,43 (s, 1H),
7,26-7,21 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,84 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 3,67 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,25-3,23 (m, 4H), 3,06-2,97 (m, 7H), 2,03 – 1,97 (m, 3H), 1,88 (s, 2H), 1,60 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,47-1,43 (m, 2H), 0,97 (s, 2H), 0,86-0,84 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 860,8.
[01453] Exemplo C184: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-isopropilbenzil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01454] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2- isopropilbenzil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 9,70–9,28 (m, 1H), 8,50-8,40 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,4, 1H), 7,56-7,45 (m 3H), 7,30-7,10 (m, 6H), 6,92 (s, 1H), 6,82-6,73 (m,1H), 6,36 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,90-3,80 (m, 3H), 3,30-3,20 (m, 7H), 3,08 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,41–2,32 (m, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,90-1,80 (m, 6H), 1,65-1,56 (m, 3H), 1,32–1,10 (m, 10H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 832,8.
[01455] Exemplo C185: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(3-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01456] O composto desejado foi sintetizado com 3-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. MS (ESI) m/e [M+1]+ 816,8.
[01457] Exemplo C186: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(3-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01458] O composto desejado foi sintetizado com 3-(2- isopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. MS (ESI) m/e [M+1]+ 818,8.
[01459] Exemplo C189: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(3-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01460] O composto desejado foi sintetizado com 2-(3-fluoro-
2-metilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,70 - 8,40 (m, 2H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,31 (m, 4H), 7,20 - 6,90 (m, 3H), 6,85 - 6,75 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,99 (s, 0,5H), 5,80 (s, 0,5H), 4,05 - 3,90 (m, 1H), 3,85 - 3,80 (m, 3H), 3,35 - 3,20 (m, 5H), 2,55 - 2,40 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 6H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 3H), 1,60 - 1,55 (m, 3H), 1,31 - 1,17 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 809,2.
[01461] Exemplo C190: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(2-metilprop-1-en-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01462] O composto desejado foi sintetizado com 2-(2-(2- metilprop-1-en-1-il)fenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,62 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 2H), 7,53 - 7,36 (m, 4H),7,15 - 6,92 (m, 4H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,40 - 6,28 (m, 2H), 5,94 (s, 0,5H), 5,82 (s, 0,5H), 3,92 - 3,77 (m, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 5H), 3,18 - 2,95 (m, 2H), 2,23 - 1,95 (m, 5H), 1,82 (s, 6H), 1,64 - 1,45 (m, 7H), 1,31 - 1,16 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 831,2.
[01463] Exemplo C191: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-
4’-(2-(benzo[b]tiofen-2-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida:
[01464] O composto desejado foi sintetizado com 2- (benzo[b]tiofen-2-il)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C12. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,19 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,94 - 7,60 (m, 3H), 7,54 - 7,40 (m, 3H), 7,28 (s, 3H), 7,18 - 7,00 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,01-5,95 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,28-3,22 (m, 4H), 3,05 (s, 1H), 2,70 (s, 1H), 2,33- 2,14 (m, 5H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,86 (s, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 1H), 1,59 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,47 (s, 1H), 1,27-1,23 (s, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 833,1.
[01465] Exemplo C192: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01466] O composto desejado foi sintetizado com 2-(4- ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 8,43 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,37 - 7,12 (m, 3H), 7,10 - 7,04 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,97 (s, 0,5H), 5,89 (s, 0,5H), 3,85 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,27 - 3,23 (m, 6H), 2,27 - 2,01 (m, 5H), 1,87 - 1,64 (m, 6H), 1,61 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,45 - 1,43 (m, 2H), 1,20 - 1,16 (m, 3H), 0,93 - 0,86 (m, 2H), 0,68 - 0,64 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 817,2.
[01467] Exemplo C193: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(1-butilhexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01468] O composto desejado foi sintetizado com 1-butilocta- hidrociclopenta[c]pirrol e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,27 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 10,25-9,75 (m, 1H), 8,66-8,49 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61-7,46 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,79-6,70 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09-5,93 (m, 1H), 3,91-3,78 (m,2H), 3,65-3,51 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 5H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,77-2,64 (m, 2H), 2,49-2,32 (m, 4H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,70– 1,45 (m, 11H), 1,39-1,17 (m, 5H), 0,92-0,80 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 796,8.
[01469] Exemplo C194: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(3-cloro-2-metilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-
il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01470] O composto desejado foi sintetizado com 2-(3-cloro- 2-metilfenil)pirrolidina e 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-oxo-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo C1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,23 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,99 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 1H), 7,60 - 7,30 (m, 4H), 7,25 - 6,85 (m, 4H), 6,75 - 6,65 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,00 (s, 0,5H), 5,76 (s, 0,5H), 4,25 - 4,05 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,30-3,10 (m, 5H), 2,40 - 2,01 (m, 8H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,50 (m, 5H), 1,46 - 1,11 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 824,8.
[01471] Exemplo C195: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]- 4-carboxamida:
[01472] O composto desejado foi sintetizado com 4-(2- (pirrolidin-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila e 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-4'-oxo-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo C66. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-
d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 8,42-8,28 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,57- 7,37 (m, 4H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,85-6,73 (m, 1H), 6,77-6,66 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,84-5,74 (m, 1H), 5,52-5,38 (m, 1H), 3,92-3,78 (m, 4H), 3,32-3,19 (m, 6H), 3,16-3,05 (m, 3H), 2,91-2,79 (m, 2H), 2,04- 1,91 (m, 3H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,63-1,54 (m, 3H), 1,51-1,38 (m, 3H), 1,20-1,08 (m, 2H), 0,80-0,70 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 806,8.
[01473] Exemplo D1a e Exemplo D1b: (cis- ou trans-) 2- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidina-1-il)ciclohexil)- N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; (trans- ou cis-)2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidin- 1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida: Cis- ou trans- Trans- ou cis- Ácido HCl Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 P2 (trans- ou cis-, isômero mais lento) P1 (cis- ou trans-, isômero mais rápido)
[01474] Etapa 1: 2-fluoro-4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8- il)benzoato de metila:
[01475] A mistura de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metila (2,33 g, 10 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2- dioxaborolano (2,93 g, 11 mmol), complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto diclorometano (731 mg, 1 mmol), K2CO3 (3,45 g, 25 mmol) em uma solução de 1,4-dioxano (100 ml) e água (5 ml), foi aquecida a 90 °C e agitada de um dia para outro. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/5) para dar o produto (2,7 g, 92,46%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16-6,11 (m, 1H), 4,03 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,64-2,62 (m, 2H), 2,50-2,48 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 2H).
[01476] Etapa 2: 2-fluoro-4-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)benzoato de metila:
[01477] A mistura de 2-fluoro-4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en- 8-il)benzoato de metila (2,7 g, 9,24 mmol) e Pd/C (0,5 g) em MeOH (100 ml) foi agitada de um dia para outro sob atmosfera de H2 (1 atm) à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e, em seguida, o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar o produto do título (2,6 g, 95,61%) como um sólido branco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,85 (t, J = 8,0, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,60-2,57 (m, 1H), 1,88- 1,86 (m, 4H), 1,79-1,65 (m, 4H).
[01478] Etapa 3: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)benzoato de metila:
[01479] A mistura de 2-fluoro-4-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)benzoato de metila (2,6 g, 8,83 mmol) e 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (1,42 g, 10,60 mmol) e Cs2CO3 em DMF (100 ml) foi aquecida a 100 °C e agitada de um dia para outro. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/5) para dar o produto (1,16 g, 32,20%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 409,1.
[01480] Etapa 4: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4- oxociclohexil)benzoato de metila:
[01481] A mistura de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)benzoato de metila (1,16 g, 2,85 mmol) e ácido HCl (6M, 4 ml) em EA (50 ml) foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi suprimida com solução de NaOH (1 M) e ajustada para pH ~ 8, lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar o produto do título (1,03 g) como um sólido amarelo. RMN de
1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10,37 (br, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,45-2,61 (m, 4H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 365,1.
[01482] Etapa 5: (cis- ou trans-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzoato de metila; (trans- ou cis-)2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il) ciclohexil)benzoato de metila: cis- ou trans- trans- ou cis- isômero mais rápido isômero mais lento
[01483] A mistura de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4- oxociclohexil)benzoato de metila (437 mg, 1,20 mmol), 2-(2-clorofenil)pirrolidina (262 mg, 1,44 mmol), AcOH (0,2 ml) em MeOH, foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. À reação foi adicionado NaCNBH3 (276 mg, 4,40 mmol) e agitou-se durante mais 1 hora. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica: com o eluente de EA/PE = 1/5 para dar o isômero mais rápido P1 (130 mg, 20,43%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,29 (br, 1H), 8,19-8,15 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,0, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,47-6,42 (m, 1H), 4,22 (d, J = 8,0, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,24-3,18 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 5H), 1,49-1,43 (m, 4H), 1,36-1,24 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 530,1; então com o eluente de EA/PE = 1/1 para dar o isômero mais lento P2 (70 mg, 11,00%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,86 (br, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,0, 1H), 7,70
(d, J = 8,0, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,21 (t, J = 8,0, 1H), 7,11 (t, J = 8,0, 1H), 6,95 (d, J = 8,0, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,46-6,42 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,24-3,15-3,10 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,37-2,29 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 5H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,32-1,2 1(m, 4H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 530,1.
[01484] Etapa 6: (cis- ou trans-) ácido 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidina-1-il)ciclohexil)benzoico: Cis- ou trans- (do isômero mais rápido P1)
[01485] À mistura de (cis- ou trans-) 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)ciclo-hexil)-benzoato de metila (P1) (130 mg, 0,25 mmol) em uma solução de MeOH (10 ml) / THF (2 ml) / H2O (1 ml), foi adicionado NaOH (100 mg, 2,5 mmol) e agitada de um dia para outro. Em seguida, a reação foi suprimida com ácido HCl (6N) e ajustada para pH ~ 4, extraída com DCM (20 ml), lavada com solução salina (10 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar um produto bruto (142 mg, bruto). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 516,1.
[01486] Etapa 7: (cis- ou trans-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidina-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (D1a): cis- ou trans-
[01487] A mistura de (cis- ou trans-) ácido 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidina-1-il) ciclohexil)benzóico (142 mg, 0,28 mmol; produto da etapa 6), trietilamina (85 mg, 0,84 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetrametilurônio (125 mg, 0,33 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada durante 2 horas. À reação resultante foram adicionados 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) benzenossulfonamida (104 mg, 0,33 mmol) e DMAP (3 mg, 0,03 mmol) e agitou- se de um dia para outro. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: PE/EA = 1/1 para DCM/MeOH = 10/1) para proporcionar um produto bruto, o qual foi purificado com Pre-TLC (DCM/MeOH, 25/1) para dar o produto Exemplo D1a (17,5 mg, 7,71%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (br, 1H), 11,78 (br, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,30-3,23 (m, 5H), 3,16-3,10-3,04 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 3H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 4H), 1,41-1,26 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 813,2.
[01488] Exemplo D1b: (trans- ou cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidina-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: trans- ou cis-
[01489] Usando o isômero mais lento P2 na reação de hidrólise da etapa 6 e, em seguida, procedendo com uma reação de condensação seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo D1a, proporcionou-se o Exemplo D1b (11 mg, 8,46%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,14 (br, 1H), 11,68 (br, 1H), 8,51-8,42 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,85 (d, J = 12,0Hz, 2H), 3,26-3,22 (m, 5H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,33-2,18 (m, 4H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 8H), 1,45-1,26 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 813,2.
[01490] Exemplo D2a e Exemplo D2b: (cis- ou trans-) 2- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il) ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida; e (trans- ou cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: cis- ou trans- trans- ou cis-
[01491] Utilizando 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1a e D1b, os compostos D2a e D2b foram obtidos de modo correspondente.
[01492] Exemplo D2a: 12,16 (br, 1H), 11,73-11,67 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,81-7,5 8(m, 2H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,24-6,92 (m, 3H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,42-6,36 (m, 1H), 5,13
(m, 0,5H), 4,23 (m, 0,5H), 3,85 (d, J = 8,0Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,28-3,16 (m, 5H), 2,67 (m, 1H), 2,42-1,87 (m, 8H), 1,67 (m, 2H), 1,61 (d, J = 12,0Hz, 2H), 1,45-1,23 (m, 6H), 0,91-0,85 (m, 2H), 0,69-0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
[01493] Exemplo D2b: 12,26 (br, 1H), 11,88 (br, 1H), 8,48 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,09-6,94 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,14 (m, 0,5H), 4,27 (m, 0,5H), 3,84 (d, J = 8,0Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,25-3,13 (m, 4H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 6H), 1,86 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 4H), 1,60 (d, J = 8,0Hz, 2H), 1,41-1,26 (m, 4H), 0,93 (m, 2H), 0,72-0,59 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
[01494] Exemplo D2a-S e D2b-S: (cis- ou trans-) (S)-2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; e (trans- ou cis-) (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)benzamida: trans- ou cis- cis- ou trans-
[01495] Etapa 1: (cis- ou trans-) (S)-2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzoato de metila; (trans- ou cis-) (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)ciclohexil)benzoato de metila:
cis- ou trans- trans- ou cis- isômero mais rápido isômero mais lento
[01496] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4-oxociclohexil)benzoato de metila (364 mg, 1,00 mmol), (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina (185 mg, 1,00 mmol), AcOH (1 gota) em DCM (20 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (424 mg, 2,00 mmol), a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi lavada com H2O (20 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por prep-MPLC para proporcionar dois produtos como isômeros cis- / trans- de ciclo-hexila. O isômero mais rápido P1 (eluente: 40% (v), EA/PE) como um sólido branco (250 mg, 41,4%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 536,2; o isômero mais lento P2 (eluente: 80% (v), EA/PE) como um sólido branco (230 mg, 46,7%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 536,2.
[01497] Etapa 2: (cis- ou trans-) ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzoico: cis- ou trans-
[01498] À solução de (cis- ou trans-) (S)-2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzoato de metila (P1) (250 mg, 0,0,467 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado NaOH (6M, 6 ml), a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, o valor do pH da solução de reação foi ajustado para ~ 3 com ácido HCl con. e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH = 10/1 (50 ml) e filtrado, o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto (200 mg, bruto)
como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 522,2.
[01499] Etapa 3: (cis- ou trans-) (S)-2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: cis- ou trans-
[01500] A uma mistura de (cis- ou trans-) ácido (S)-2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil) benzóico (200 mg, 0,384 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida (145 mg, 0,460 mmol), HATU (175 mg, 0,0,460 mmol), DMAP (47 mg, 0,84 mmol) e trietilamina (194 mg, 1,919 mmol), a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com H2O (10 ml) e separada.
A camada orgânica foi então concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: DCM/MeOH, 20/0 a 20/1) para proporcionar o produto bruto, o qual foi adicionalmente purificado por meio de pre-TLC (eluente: MeOH/DCM = 1/20) para dar o composto D2a-S (200 mg, 63,7%) como um sólido amarelo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 8,53(s, 2H), 8,10-7,42 (m, 6H), 7,20-6,22 (m, 8H), 3,87-3,81 (m, 2H), 3,30-3,12 (m, 6H), 2,00-1,13 (m, 20H), 0,94-0,77 (m, 3H), 0,67-0,64 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
trans- ou cis-
[01501] A uma mistura de (trans- ou cis-) ácido (S)-2-((1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil) benzóico (200 mg, 0,384 mmol, preparado a partir do intermediário P2 usando o mesmo procedimento do exemplo D2a-S) em DCM (20 ml), foi adicionado 3- nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida (121 mg, 0,384 mmol), EDCI (148 mg, 0,768 mmol), DMAP (94 mg, 0,768 mmol) e trietilamina (195 mg, 1,92 mmol), a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com H2O (10 ml x 3), a fase orgânica foi concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: DCM/MeOH, 20/0 a 20/1) para proporcionar o composto D2b-S (80 mg, 25,5%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d6) δ ppm: 9,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,24-8,07 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,83-7,38 (m, 3H), 7,21-7,05 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 3H), 6,59-6,39 (m, 2H), 4,51- 4,18 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,46-3,36 (t, J = 12,0Hz, 2H), 3,29-3,22 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 4H), 1,78-1,63 (m, 6H), 1,48-1,39 (m, 2H), 1,36-1,11 (m, 6H), 0,96-0,77 (m, 3H), 0,73-0,50 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
[01502] Exemplo D2a-R e D2b-R: (cis- ou trans-) (R)-2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida.
[01503] (trans- ou cis-) (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: cis- ou trans- trans- ou cis-
[01504] Usando (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina em vez de (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D2a-S, os compostos D2a-R e D2b-R foram obtidos correspondentemente.
[01505] Exemplo D2a-R: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11,59 (br, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (t, J = 4,0Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, J = 12,0Hz, 1H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 6,87-6,82 (m, 4H), 6,73 (t, J = 8,0Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,34-6,31 (m, 1H), 4,26 (d, J = 8,0Hz, 1H), 3,85 (d, J = 8,0Hz, 2H), 3,29-3,17 (m, 6H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,96-1,68 (m, 6H), 1,62 (d, J = 12,0Hz, 2H), 1,42- 1,21 (m, 8H), 0,89-0,82 (m, 2H), 0,65-0,62 (m, 1H), 0,49-0,45 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 819,2.
[01506] Exemplo D2b-R: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11,53 (br, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (t, J = 4,0Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,11 (t, J = 4,0Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,0Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,83(d, J = 8,0Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,30-6,27 (m, 1H), 4,30 (t, J = 8,0Hz, 1H), 3,85(d, J = 8,0Hz, 2H), 3,30-3,11 (m, 6H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,33-2,31 (m, 2H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 7H), 1,42-1,21 (m, 6H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,65-0,63 (m, 1H), 0,53-0,50 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 819,2.
[01507] Exemplo D3a e Exemplo D3b: (cis- ou trans-) 2- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il) ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida; (trans- ou cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(3- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
trans- ou cis- cis- ou trans-
[01508] Utilizando 2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1a e D1b, os compostos D3a e D3b foram obtidos de modo correspondente.
[01509] Exemplo D3a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12,20 (br, 1H), 11,66 (br, 1H), 9,62 (br, 0,5H), 8,50-8,45 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,35-6,51 (m, 7H), 6,36 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,0Hz, 2H), 3,62-3,45 (m, 1H), 3,29-3,01 (m, 6H), 2,65-2,39 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 1H), 2,01-1,85 (m, 6H), 1,83- 1,60 (m, 6H), 1,45-1,27 (m, 5H), 0,97-0,94 (m, 2H), 0,73-0,67 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
[01510] Exemplo D3b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,18 (br, 1H), 11,68 (br, 1H),9,73 (br, 0,5H), 8,51 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,10-7,01 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,53- 4,48 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,0Hz, 2H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,29-3,01 (m, 6H), 2,36- 2,25 (m, 2H), 2,01-1,85 (m, 8H), 1,83-1,66 (m, 2H), 1,60 (d, J = 12,0Hz, 2H), 1,45-1,27 (m, 5H), 0,97-0,94 (m, 2H), 0,73-0,67 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
[01511] Exemplo D4a e Exemplo D4b: (cis- ou trans-) 2- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il) ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida; (trans- ou cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(4-
ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: cis- ou trans- trans- ou cis-
[01512] Usando 2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1a e D1b, os compostos D4a e D4b foram obtidos correspondentemente. Exemplo D4a: MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2. Exemplo D4b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,18 (br, 0,5H), 11,72 (m, 1H), 9,71 (br, 0,5H), 8,49 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,59 - 7,42 (m, 4H), 7,12 - 6,94 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,85 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,51 (s, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 4H), 2,33 - 2,01 (m, 2H), 1,85 - 1,66 (m, 9H), 1,61 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,45 - 1,21 (m, 8H), 0,96 - 0,84 (m, 2H), 0,70 - 0,66 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
[01513] Exemplo D5: trans- ou cis-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: trans- ou cis-
[01514] Usando 2-(2-isopropilfenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1b, o composto D5 foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (s,
1H), 7,56 (s, 1H), 7,52-6,88 (m, 8H), 6,59 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,24-3,16 (m, 5H), 3,09 (s, 1H), 2,33 (s, 2H), 2,15-2,13 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,75-1,57 (m, 6H), 1,27-1,13 (m, 13H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 821,2.
[01515] Exemplo D6: trans- ou cis- 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-)4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-4-(4-(2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida: trans- ou cis-
[01516] Usando 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1b, o composto D 6 foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,60 - 8,40 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 2H), 7,55 - 7,30 (m, 4H), 7,30 - 6,80 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,35 - 5,15 (m, 1H), 4,90 - 4,50 (m,1H), 3,84 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,05 - 2,85 (m, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,15 - 1,90 (m, 5H), 1,85 - 1,50 (m, 8H), 1,45 - 1,05 (m, 8H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,9.
[01517] Exemplo D13-1a e Exemplo D13-1b: (cis- ou trans-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; e (trans- ou cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(3-clorofenil)pirrolidin- 1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida:
trans- ou cis- cis- ou trans-
[01518] Utilizando 2-(3-clorofenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1a e D1b, os compostos D13-1a e D13-1b foram obtidos de modo correspondente.
[01519] Exemplo D13-1a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,70-8,35 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,83- 7,70 (m, 1H), 7,64-7,30 (m, 5H), 7,22-7,00 (m, 4H), 6,99-6,84 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,44-6,31 (m, 1H), 3,93-3,79 (m, 2H), 3,78-3,63 (m, 1H), 3,16-2,97 (m, 2H), 2,42-2,28 (m, 2H), 2,19-1,94 (m, 2H), 1,94-1,68 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 4H), 1,51-1,33 (m, 3H), 1,33-1,23 (s, 5H). MS (ESI) m/e [M+1] + 813,1.
[01520] Exemplo D13-1b: RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 10,27 (s, 0,5H), 8,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,21 -8,11 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,21-7,08 (m, 5H), 6,99-6,87 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 3H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,82-1,72 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 3H), 1,38–1,26 (m, 7H). MS (ESI) m/e [M+1] + 813,1.
[01521] Exemplo D14-1a e Exemplo D14-1b: (cis- ou trans-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(4-clorofenil)pirrolidin-1- il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida.
[01522] (trans- ou cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4-(2-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
trans- ou cis- cis- ou trans-
[01523] Utilizando 2-(4-clorofenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1a e D1b, os compostos D14-1a e D14-1b foram obtidos de modo correspondente.
[01524] Exemplo D14-1a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 8,70-8,49 (m, 2H), 8,11-7,49 (m, 1H), 7,90- 7,78 (m, 1H), 7,69-7,57 (m, 1H), 7,56-7,37 (m, 3H), 7,28-7,01 (m, 4H), 6,96-6,84 (m, 1 H), 6,74-6,58 (m, 1 H), 6,52 (s, 1H), 6,47-6,37 (s, 1H), 3,89-3,79 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 3H), 3,11-2,86 (m, 4H), 2,46-2,29 (m, 1H), 2,15- 1,92 (m, 3H), 1,92-1,79 (m, 2 H), 1,73-1,52 (m, 5H), 1,49-1,28 (m, 7H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 813,1.
[01525] Exemplo D14-1b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (br, 1H), 11,65 (s, 1 H), 8,48 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,82-7,23 (m, 8H), 7,09-6,86 (m, 2 H), 6,58 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,27-3,17 (m, 4H), 3,09-2,87 (m, 3H), 2,41-2,28 (m, 2H), 2,09-1,92 (m, 3H), 1,91-1,63 (m, 4 H), 1,63-1,53 (m, 3H), 1,45-1,36 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 813,1.
[01526] Exemplo D63a e Exemplo D63b: (cis- ou trans-) 2- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)-4-(4-(2-fenilpirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida.
[01527] (trans- ou cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-(2- fenilpirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida:
cis- ou trans- trans- ou cis-
[01528] Usando 2-fenilpirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1a e D1b, os compostos D 63a e D 63b foram obtidos correspondentemente. Exemplo D63a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,80 - 11,55 (m, 1H), 8,65 - 8,35 (m, 2H), 8,05 - 1,90 (m, 1H), 7,85 - 7,65 (m, 1H), 7,60 - 7,30 (m, 5H), 7,25 - 6,80 (m, 5H), 6,74 - 6,26 (m, 2H), 4,65 - 4,50 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,1, 2,8 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 2,45 - 2,25 (m, 3H), 2,18 - 1,93 (m, 3H), 1,80 - 1,50 (m, 9H), 1,48 - 1,10 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 778,8. Exemplo D63b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,60 - 8,30 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,65 - 7,10 (m, 8H), 6,98 - 6,85 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 1H), 3,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 2,45 - 2,20 (m, 3H), 2,15 - 1,92 (m, 5H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 3H), 1,59 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 3H), 1,33 - 1,13 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 778,8.
[01529] Exemplo D96: trans- ou cis- 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-4-(4-(2-(o-tolil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida: Trans ou cis
[01530] Usando 2-(o-tolil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1b, o composto D 96 foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12,21 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,60 - 8,35 (m, 2H), 8,20 - 8,05(m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 - 7,65 (m, 1H), 7,62 - 7,35 (m, 3H), 7,30 - 6,80 (m, 5H), 6,60 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,80 - 4,60 (m, 1H), 3,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,75 - 3,55 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 2,50 - 2,22 (m, 5H), 2,20 - 1,95 (m, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,70 - 1,45 (m, 6H), 1,40 - 1,12 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 792,9.
[01531] Exemplo D97a e Exemplo D97b: (cis- ou trans-) 2- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-etilfenil)pirrolidina-1-il)ciclohexil)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida.
[01532] (trans- ou cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: cis- ou trans- trans- ou cis-
[01533] Usando 2-(2-etilfenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1a e D1b, os compostos D 97-a e D 97-b foram obtidos correspondentemente. Exemplo D97-a: MS (ESI) m/e [M+1]+ 806,9. Exemplo D97-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,58 (s, 1H), 8,50 - 8,27 (m, 2H), 7,91 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,74 - 7,51 (m, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 3H), 7,27 - 7,02 (m, 3H), 6,89 (d, J = 7,6Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,05 - 3,90 (m, 1H) 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,29 - 3,06 (m, 5H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,37 - 2,24 (m, 2H), 1,89 - 1,55 (m, 10H), 1,40 - 1,20 (m, 8H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 806,9.
[01534] Exemplo D99: trans- ou cis- 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(3-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: trans- ou cis-
[01535] Usando 3-(3-clorofenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1b, o composto D 99 foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,25 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,60 - 8,47 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,85 - 7,65 (m, 1H), 7,60 - 7,43 (m, 4H), 7,41 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,90 - 3,79 (m, 2H), 3,75 - 3,50 (m, 2H), 3,31 - 3,19 (m, 5H), 3,15 - 3,08 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 3H), 1,91 - 1,73 (m, 5H), 1,67 - 1,49 (m, 5H), 1,32 - 1,25 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 812,7.
[01536] Exemplo D100: trans- ou cis- 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-)4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-4-(4-(2-(2-fenoxifenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida: trans- ou cis-
[01537] Usando 2-(2-fenoxifenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1b, o composto D 100 foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12,20 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H),
8,30 - 8,15 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,36 (m, 4H), 7,34 - 7,16 (m, 3H), 7,16 - 6,78 (m, 6H), 6,57 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,00 - 4,85 (m, 1H), 3,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,60 - 3,45(m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,40 - 2,25(m, 2H), 2,20 - 1,95 (m, 3H), 1,90 - 1,76 (m, 3H), 1,74 - 1,51 (m, 5H), 1,50 - 1,03 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 871,8.
[01538] Exemplo D101: trans- ou cis-2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilestiril)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: trans- ou cis-
[01539] Usando 2-(2-ciclopropilestiril)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1b, o composto D101 foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,57 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,60 - 8,30 (m, 2H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,30 (m, 5H), 7,25 - 7,05 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,50 - 4,20 (m, 1H), 3,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 6H), 3,10 - 2,80 (m, 1H), 2,29 - 1,71 (m, 10H), 1,68 - 1,14 (m, 8H), 1,10 - 0,75 (m, 3H), 0,68 - 0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 844,8.
[01540] Exemplo D102: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4- (4-(2-estirilpirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida:
trans- ou cis-
[01541] Usando 2-estirilpirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1b, o composto D102 foi obtido. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 806,2.
[01542] Exemplo D103: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-(2-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: trans- ou cis-
[01543] Usando 2-(2-metoxifenil)pirrolidina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1b, o composto D103 foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,08 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,28-7,074 (m, 4H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,98-5,79 (m, 1H), 4,33 – 4,19 (m, 1H), 3,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 4H), 1,80-1,71 (m, 4H), 1,56 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,4-7-1,33 (m, 2H), 1,23 – 1,15 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 809,2.
[01544] Exemplo D104: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-(dibenzilamino)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)benzamida:
[01545] RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,64-8,48 (m, 2H), 8,07–7,93 (m, 1H), 7,87-7,74 (m, 1H), 7,63-7,40 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,37-7,07 (m, 11H), 7,03-6,94 (m, 1H), 6,71-6,53 (m, 1H), 6,43-6,30 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,66-3,42 (m, 4H), 3,25-3,17 (m, 5H), 2,44- 2,30 (m, 1H), 1,99-1,73 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 3H), 1,55-1,40 (m, 3H), 1,33-1,24 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 829,2.
[01546] Exemplo D105: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-(benzidrilamino)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01547] RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,62-8,27 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,81-7,57 (m, 3H), 7,52–7,01 (m, 12H), 6,78-6,63 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,75 (s, 0,5H), 4,83 (s, 0,5H), 3,92-3,7 (m, 2H), 3,25-3,17 (m, 4H), 3,15-2,90 (m, 2H), 2,07–1,94 (m, 2H), 1,94-1,67(m, 5H), 1,64-1,53 (m, 3H), 1,41-1,35 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 814,8.
[01548] Exemplo D106: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4-(metil(1-feniletil)amino)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01549] Usando (R)-N-metil-1-feniletan-1-amina na etapa de aminação redutiva e, em seguida, seguindo os próximos procedimentos semelhantes do Exemplo D1b, o composto D106 foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,23 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 9,17-9,04 (m, 1H), 8,62- 8,47 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,83-7,71 (m, 1H), 7,63-7,43 (m, 7H), 7,23-7,08 (m, 1H), 7,03-6,93 (m, 1H), 6,83-6,70 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 6H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,92-1,69 (m, 5H), 1,66-1,50 (m, 5H), 1,49-1,37 (m, 2H), 1,32-1,24 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 766,8.
[01550] Exemplo D107a e Exemplo D107b: 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(cis-4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)azetidin -1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida ou 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(trans-4-(3-(2-(2-ciclopropi lfenil)pirrolidin-1-il)azetidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: ou
[01551] Etapa 1: ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-oxociclohexil)benzoico.
[01552] À solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4- oxociclohexil)benzoato de metila (8,0 g, 22,0 mmol) em THF (100 ml) e H2O (50 ml), foi adicionado NaOH (800 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Após a remoção do THF, a mistura foi ajustada para pH ~ 4 com ácido HCl 1M e, em seguida, extraída com EA (50 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em DCM/MeOH (20 ml / 2 ml), filtrado e o filtrado foi concentrado para proporcionar ácido 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-oxociclohexil)benzóico (2,2 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 351,1.
[01553] Etapa 2: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-oxociclohexil) benzamida.
[01554] Uma mistura de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4-oxociclohexil)benzóico (2,0 g, 5,71 mmol), 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)benzeno sulfonamida (1,8 g, 5,71 mmol), EDCI (1,64 g, 8,57 mmol), DMAP (1,05 g, 8,57 mmol) e TEA (1,15 g, 16,42 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, depois purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: DCM/MeOH = 100/1 a 50/1) para proporcionar 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-4-(4-oxociclohexil)benzamida (1,5 g). MS (ESI) m/e [M+1]+ 648,1.
[01555] Etapa 3: A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil) sulfonil)-4-(4-oxociclohexil)benzamida (400 mg, 0,7 mmol) e 1-(azetidin-3-il)-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidina (200 mg, 0,9 mmol) em DCM (40 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (600 mg, 3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Então, NH4Cl aq. (30 ml) foi adicionado à mistura reacional. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi então purificado por pre- TLC para dar 20 mg de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(cis-4-(3-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)azetidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-
2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (o isômero mais rápido) como exemplo D107a. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 874,0; e 10 mg de 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(cis-4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)azetidin-1-il) ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida (o isômero mais lento) como exemplo D107b. RMN de 1H (DMSO- d6) δ ppm: 12,19 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 8,60 - 8,56 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 3H), 6,99 - 6,85 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,88 - 3,82 (m, 2H), 3,69 - 3,64 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 4H), 3,16 (s, 1H), 2,99 (s, 2H), 2,41 (s, 1H), 2,24 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,85 - 1,65 (m, 8H), 1,65 - 1,56 (m, 3H), 1,25 - 1,23 (m, 2H), 1,20 - 1,08 (m, 3H), 0,90 - 0,85 (m, 2H), 0,65 (s, 1H), 0,57 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 873,9.
[01556] Exemplo E1: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(6-(2-fenil pirrolidin-1-il)piridin-3-il)benzamida: 1,4-dioxano Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[01557] Etapa 1: 5-bromo-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridina:
[01558] Uma mistura de 2-fenilpirrolidina (441 mg, 3 mmol), 5- bromo-2-fluoropiridina (633 mg, 3,6 mmol) e N,N-Diisopropiletilamina (2 g, 15 mmol) em DMSO (50 ml) foi aquecida a 120 °C com agitação de um dia para outro. Em seguida, a reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com água, solução salina e seca sobre Na2SO4 anidro. As camadas orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna com 5% ~ 20% de EA/PE para dar 5-bromo-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridina (400 mg, 44,4%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,83-3,64 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 17,5, 8,6 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 13,1, 5,4 Hz, 1H), 2,01-1,77 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 303,0, 305,0.
[01559] Etapa 2: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-(2- fenilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)benzoato de terc-butila:
[01560] Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 5- bromo-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridina (260 mg, 0,86 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc- butila (375 mg, 0,86 mmol), Pd(PPh3)4 (96 mg, 0,086 mmol), e Cs2CO3 (555 mg, 1,72 mmol) em 1,4-dioxano/ H2O (50 ml/ 10 ml) foi aquecida a 90 °C com agitação de um dia para outro. Em seguida, a reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com água, solução salina e seca sobre Na2SO4 anidro. As camadas orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna com 5% ~ 20% de EA/PE para dar o produto 2- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)benzoato de terc-butila (300 mg, 65,6%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 533,1.
[01561] Etapa 3: ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (6-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)benzoico:
[01562] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(6-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)benzoato de terc-butila (266 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (25 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml). A reação foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente, então o excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para dar ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)oxi)-4-(6-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)benzóico (200 mg, 84%) como uma espuma branca. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 477,1.
[01563] Etapa 4: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(6-(2-fenilpirrolidin- 1-il)piridin-3-il)benzamida:
[01564] A uma solução de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(6-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)benzóico (150 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (25 ml), foram adicionados hexafluorofosfato de o-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (182 mg, 0,48 mmol), trietilamina (1 ml) e 4-Dimetilaminopiridina (40 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada durante 0,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado 3-nitro-4-(((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida (199 mg, 0,64 mmol). A reação foi agitada continuamente de um dia para outro à temperatura ambiente.
Depois disso, a mistura foi lavada com água (15 ml) e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi ainda purificado por prep-HPLC para dar o produto (40 mg, 16,2%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,25 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,68-7,46 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,22-7,07 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 3,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,31-3,18 (m, 4H), 2,42-2,27 (m, 1H), 1,88- 1,78 (m, 4H), 1,60 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,31-1,14 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 774,1.
[01565] Exemplo E2 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-(2- fenilpirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzamida: HCl-dioxano Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5
[01566] Etapa 1: 4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila:
[01567] A uma solução de 2-fenilpirrolidina (1,46 g, 10 mmol) em diclorometano (100 ml), foi adicionado 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,99 g, 10 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora e triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,8 g, 15 mmol) foi adicionado em porções. Em seguida, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. A mistura foi lavada com água, solução salina e seca sobre Na2SO4 anidro.
O solvente foi removido em vácuo para dar 4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (3,30 g, 100%) como um sólido branco, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 331,2.
[01568] Etapa 2: 4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidina:
[01569] Uma mistura de 4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (3,3 g, 10 mmol) e HCl em 1,4-dioxano (4 N, 25 ml) foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi basificado por solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) até pH > 7. Em seguida, a mistura foi extraída com diclorometano (25 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar 4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidina (1 g, 43,4 %) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,37-7,24 (m, 4H), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,72 (dd, J = 8,2, 6,4 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,19-3,02 (m, 2H), 2,71-2,48 (m, 4H), 2,15 (dq, J = 12,4, 8,1 Hz, 1H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,82-1,56 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 231,1.
[01570] Etapa 3: 2-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-iloxi)-4-(4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidina-1-il)benzoato de terc-butila:
[01571] A uma mistura desgaseificada de 4-(2-fenilpirrolidin- 1-il)piperidina (230 mg, 1 mmol), 2-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)-4-bromobenzoato de terc-butila (643 mg, 1,1 mmol), BINAP (125 mg, 0,2 mmol) e t-BuOK (224 mg, 2 mmol) em tolueno (50 ml), foi adicionado Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol). O nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 minutos e depois aquecido a 90 °C com agitação de um dia para outro. Em seguida, a reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com água, solução salina e seca sobre Na2SO4 anidro. As camadas orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna com 5% ~ 20% de EA/PE para dar 2-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-(2- fenilpirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzoato de terc-butila (400 mg, 57,6%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,94 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,18 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 3,88-3,64 (m, 3H), 3,31 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,64 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,17-2,03 (m, 1H), 1,90-1,63 (m, 6H), 1,61-1,26 (m, 4H), 1,17 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 1,03 (s, 9H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 695,3.
[01572] Etapa 4: ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzoico:
[01573] A uma solução de 2-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)-4-(4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzoato de terc-butila (347 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (25 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml). A reação foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente, em seguida, o excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para dar ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidin-1-il) benzóico (200 mg, 83%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 483,1.
[01574] Etapa 5: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-(2-fenilpirrolidin- 1-il)piperidin-1-il)benzamida:
[01575] A uma solução de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzóico (145 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (25 ml), foram adicionados hexafluorofosfato de o-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (171 mg, 0,45 mmol), trietilamina (1 ml) e 4-dimetilaminopiridina (36 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada durante 0,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida, 3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)benzenossulfonamida (189 mg, 0,6 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada continuamente de um dia para outro à temperatura ambiente.
Depois disso, a mistura foi lavada com água (10 ml) e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi ainda purificado por prep-HPLC para dar o produto desejado (50 mg, 21,5%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (m, 2H), 8,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60-7,40 (m, 5H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,31-3,20 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,88 (m, 5H), 1,61 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 1,38 (s, 2H), 1,32-1,16 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 780,2.
[01576] Exemplo E3: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01577] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- clorofenil)pirrolidina e 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo E2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,65- 3,60 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 2H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,20 (br, 1H), 1,89-1,87 (m, 1H), 1,69-1,65 (m, 3H), 1,47-1,41 (m, 3H), 1,29-1,12 (m, 5H). (ESI, m/e) [M+1]+ 814,1.
[01578] Exemplo E4: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-
(4-(2-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01579] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(3- clorofenil)pirrolidina e 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo E2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,29- 7,23 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,27-3,07 (m, 4H), 3,07 (s, 1H), 2,67- 2,55 (m, 3H), 2,12 (br, 1H), 1,88 (br, 1H), 1,81-1,41 (m, 7H), 1,41-1,13 (m, 5H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 814,1.
[01580] Exemplo E12: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01581] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina e 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, seguindo os próximos procedimentos semelhantes aos do Exemplo E2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 8,02 (s, 1H),
7,5 - 7,70 (m, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 4H), 7,20 - 6,98 (m, 3H), 6,95 - 7,85(m, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,40 - 4,20 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,76 - 3,50 (m, 2H), 3,31 - 3,19 (m, 4H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 2,05 - 1,80 (m, 3H), 1,81 - 1,57 (m, 5H), 1,50 - 1,35 (m, 3H), 1,32 - 1,11 (m, 4H), 0,95 - 0,80 (m, 3H), 0,70 - 0,60 (m, 1H), 0,55 - 0,45 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,9.
[01582] Exemplo E13: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (5-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01583] O composto desejado foi sintetizado a partir de 2- bromo-5-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)piridina, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,20 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,63 - 8,58 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 3H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,17 - 6,98 (m, 4H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,81- 3,70 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 4H), 2,45 - 2,41 (m, 1H), 2,11 - 1,82 (m, 5H), 1,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 1,04 - 0,91 (m, 2H), 0,78 - 0,66 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 813,8.
[01584] Exemplo F1: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(5-(2- fenilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida:
[01585] Etapa 1: 2-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ol:
[01586] A uma solução de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina (3,2 g, 20,0 mmol) em DMF (60 ml), foram adicionados Cs2CO3 (13,0 g, 40,0 mmol) e etil-3-etoxiacrilato (8,6 g, 60,0 mmol), a mistura reacional foi agitada a 125 °C durante cerca de 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em H2O (200 ml), acidificada com solução de ácido HCl 1N, extraída com EA (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (100 ml), concentradas e purificadas por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 10/1) para proporcionar o composto desejado como um sólido amarelo (2,0 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 213,9, 214,9.
[01587] Etapa 2: 2-bromo-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina:
[01588] A uma mistura de 2-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-5- ol (2,0 g, 9,40 mmol) em CH3CN (20 ml), foi adicionado tricloreto de fosforila (7 ml), a mistura foi aquecida a 95 °C por cerca de 16 horas. Arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em H2O (100 ml) lentamente. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob vácuo para dar o produto como um sólido amarelo (1,8 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 231,9, 233,9.
[01589] Etapa 3: 2-bromo-5-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina:
[01590] A uma solução de 2-bromo-5-cloropirazolo[1,5- a]pirimidina (1,8 g, 7,80 mmol) em DMF (20 ml), foram adicionados 2- fenilpirrolidina (1,26 g, 8,57 mmol) e DIPEA (3,0 g, 23,41 mmol), a reação foi agitada a 120 °C durante cerca de 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em H2O (100 ml), extraída com EA (50 ml x 2).
As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM/EA = 10/1) para proporcionar o composto desejado como um sólido amarelo (1,7 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 343,0, 345,0.
[01591] Etapa 4: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(5-(2- fenilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a ]pirimidin-2-il)benzoato de terc-butila:
[01592] A uma solução de 2-bromo-5-(2-fenilpirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (850 mg, 2,50 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml), foi adicionado 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila (1,3 g, 3,00 mmol), solução aquosa de K2CO3 (1M, 5 ml) e Pd(dppf)Cl2 (180 mg, 0,25 mmol), a reação foi aquecida a 95 °C sob N2 por cerca de 16 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi particionado entre DCM (30 ml) e H2O (10 ml), a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 50/1) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (1,3 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 573,2.
[01593] Etapa 5: ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (5-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico:
[01594] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(5-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoato de terc-butila (700 mg, 1,22 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado TFA (2,5 ml), a solução foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 4 horas. A solução foi diluída com DCM (30 ml), lavada com H2O (20 ml x 2), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto bruto como um sólido amarelo (500 mg).
[01595] Etapa 5: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(5-(2-fenilpirrolidin- 1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida:
[01596] Uma mistura de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(5-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzóico (250 mg, 0,484 mmol), 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) benzenossulfonamida (150 mg, 0,484 mmol), EDCI (196 mg, 0,969 mmol), DMAP (88 mg, 0,727 mmol) e TEA (150 mg, 1,452 mol) em DCM (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 d. A solução de reação foi lavada com H2O (10 ml), concentrada, purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluída com DCM: MeOH = 20: 1) para dar um produto bruto, o produto bruto foi purificado por pre-HPLC para dar o produto (80 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,35 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,69-8,31 (m, 3H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,77-7,50 (m, 4H), 7,31-7,15 (m, 7H), 6,50-6,43 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 3,89-3,82 (m, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,30-3,21 (m, 5H), 2,39-2,33 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 4H), 1,59 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,29- 1,18 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 814,1.
[01597] Exemplo F2: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(5-(2- fenilpirrolidin-1-il)benzo[b]tiofen-2-il)benzamida:
[01598] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 11,73(s, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 8,07(s, 1H), 7,82 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,70-7,50 (m, 5H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,15(m, 3H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,55-6,50 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,80-3,65 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,04-1,74 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,35-1,16 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 829,1.
[01599] Exemplo F9: (trans- ou cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-((4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01600] Etapa 1: 4-bromo-2-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina-5-il)oxi)benzoato de metila.
[01601] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-bromobenzoato de metila (6,96 g, 20,04 mmol) em tetrahidrofurano (80 ml), foi adicionado hidreto de sódio (960 mg, 24,0 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Em seguida, foi adicionado cloreto de benzenossulfonila (4,30 g, 24,3 mmol), gota a gota. Em seguida, agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas, a mistura foi suprimida com cloreto de amônio aquoso. Em seguida, após extraída com EA, a camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (PE/EA = 10/1 a 3/1) para dar o produto (3,80 g) como um sólido branco. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 486,9.
[01602] Etapa 2: 2-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila.
[01603] A uma solução de 4-bromo-2-((1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)oxi)benzoato de metila (1,00 g, 2,05 mmol), 4,4,4’,4',5,5,5’,5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (608 mg, 2,39 mmol) em dioxano (25ml), foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (147 mg, 0,20 mmol) e acetato de potássio (600 mg, 6,12 mmol) sob atmosfera de N2. Após a adição, a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e agitada durante 16 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (PE/EA = 2/1 a 1/1) para dar o produto (920 mg) como um gel amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 535,0.
[01604] Etapa 3: 4-hidroxi-2-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)benzoato de metila.
[01605] A uma solução de 2-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (900 mg, 1,68 mmol) em ácido acético (10 ml)/ água (10 ml), foi adicionado peróxido de hidrogênio (30%) (3,0 ml). Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Então bicarbonato de sódio aq. foi adicionado e o pH ajustado para ~ 8. Depois de extraída com EA, a camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (PE/EA = 5/1 a 1/1 e depois DCM/MeOH = 40/1) para dar o produto (700 mg) como um sólido branco. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 424,8.
[01606] Etapa 4: 4-((4-oxociclohexil)oxi)-2-((1-(fenilsulfonil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)benzoato de metila.
[01607] A uma solução de 4-hidroxi-2-((1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)benzoato de metila (460 mg, 1,08 mmol), 4- hidroxiciclohexan-1-ona (130 mg, 1,1 mmol) e trifenilfosfina (390 mg, 1,49 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml), foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (440 mg, 2,17 mmol) a 0 °C sob N2. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com EA. A camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (PE/EA = 2/1) para dar 550 mg de produto bruto directamente para a próxima etapa. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 520,8.
[01608] Etapa 5: 4-((4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclo hexil)oxi)-2-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)benzoato de metila.
[01609] A uma solução de 4-((4-oxociclohexil)oxi)-2-((1- (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)benzoato de metila (550 mg, 1,06 mmol) e 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (195 mg, 1,06 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado ácido acético (0,08 ml) durante 30 minutos. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (460 mg, 2,10 mmol) e foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com água e foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (PE/EA = 5/1 a 1/1 e depois DCM/MeOH = 40/1) para dar o P1 mais rápido (200 mg, cis ou trans) e P2 mais lento (240 mg, trans ou cis). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 691,8.
[01610] Etapa 6: ácido (trans- ou cis-)2-((1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)oxi)-4-((4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)benzoico.
[01611] A uma solução de (trans- ou cis-)4-((4-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)-2-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)oxi)benzoato de metila (240 mg, 0,35 mmol) em MeOH/THF (6 ml/ 6 ml), foi adicionada solução de NaOH 3N (5 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, o pH da mistura reacional foi ajustado para 3-4 com solução de HCl 2N. Depois de extraída com DCM, a camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar 100 mg de sólido branco bruto sem purificação para a próxima etapa. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 537,9.
[01612] O composto desejado foi sintetizado com 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido (trans- ou cis-)2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il) ciclohexil)oxi)benzoico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,89 (s, 1H), 11,85-11,73 (m, 1H), 9,52-9,37 (m, 1H), 8,67-8,50 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,89-7,79 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,32-7,12 (m, 3H), 7,08-6,96 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53-6,40 (m, 1H), 6,17-6,00 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H), 4,54-4,45 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,30-3,18 (m, 4H), 3,11-2,89 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,74-1,55 (m, 4H), 1,55- 1,45 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,33-1,16 (m, 4H), 0,88-0,75 (m, 2H), 0,65-0,57 (m, 1H), 0,48-0,40 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8.
[01613] Exemplo F11: (trans- ou cis-)2-((1H-pirrolo[2,3-b]
piridin-5-il)oxi)-4-((4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)(metil)amino)-N -((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01614] O composto desejado foi sintetizado com 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida e (trans- ou cis-) ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)ciclohexil)(metil)amino)benzoico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,31-11,16 (m, 1H), 8,69-8,50 (m, 2H), 8,10-7,98 (m, 1H), 7,83-7,70 (m, 1H), 7,61-7,45 (m, 4H), 7,20-7,01 (m, 3H), 6,97-6,87 (m, 1H), 6,63-6,50 (m, 1H), 6,43- 6,34 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,30-4,21 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,50-3,41 (m, 1H), 3,30-3,21 (m, 5H), 3,11-2,94 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,93- 1,85 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 3H), 1,33-1,27 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 3H), 0,95-0,85 (m, 4H), 0,81-0,72 (m, 4H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,58-0,44 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 848,2.
[01615] Exemplo F21: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01616] Etapa 1: (S)-2-(2-bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
[01617] A uma solução de (S)-2-(2-bromofenil)pirrolidina (70 g, 311 mmol) em DCM (200 ml), foram adicionados Boc2O (72,6 g, 333 mmol) e DMAP (cat) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a solução da mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml x 3), solução salina. A fase orgânica foi seca com NaSO4 anidro, filtrada, e concentrada para se obter um sólido castanho pálido (95 g, bruto), o qual não foi adicionalmente purificado para a próxima etapa. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 326,1/328,2.
[01618] Etapa 2: (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila.
[01619] Sob uma atmosfera de N2, uma mistura de (S)-2-(2- bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (88 g, 270 mmol), ácido ciclopropil borônico (68,9 g, 810 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (19,7 g, 27 mmol) e K2CO3 (150 g, 1,08 mol) em 1,4-dioxano (270 ml) e H2O (30 ml) foi agitada a 90 °C durante 16 horas. Após a mistura reacional ter sido resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: DCM/CH3OH = 20/1) para se obter (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo pálido, 70 g (rendimento: 90%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 288,1.
[01620] Etapa 3: (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina.
[01621] A uma solução de (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila (70g, 244 mmol) em DCM (200 ml), foi adicionada solução de HCl (200 ml, 4M em dioxano). Após a adição, a mistura foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente. Após a remoção do solvente, o resíduo foi diluído com água (200 ml) e EA (100 ml) sob agitação. A fase aquosa separada foi ajustada para pH ~ 11 e extraída com DCM (100 ml x 2). A fase orgânica combinada foi seca com NaSO4 anidro, filtrada, e concentrada para se obter (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (42 g, bruto) como um óleo castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 188,2.
[01622] Etapa 4: (S)-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
[01623] À mistura de (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (3,74 g, 20 mmol) e 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (4,78 g, 20 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionado NaBH(AcO)3 (8,48 g, 40 mmol) à temperatura ambiente e agitado durante 2 horas. A mistura reacional foi suprimida com solução aquosa de NaHCO3 (200 ml) e, em seguida, extraída com DCM (200 ml x 2). A camada orgânica foi combinada, lavada com solução salina e seca sobre Na2SO4. Após evaporação em vácuo, o produto bruto (8,21 g) foi obtido como um óleo incolor sem purificação adicional para a próxima etapa. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 411,0.
[01624] Etapa 5: (S)-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonano.
[01625] A uma solução de (S)-2-(2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (8,2 g, 20 mmol) em DCM (200 ml), foi adicionado TFA (40 ml) a 20 °C e agitado à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada em vácuo e diluída com DCM (200 ml) e solução aquosa de NaOH (1 N, 200 ml) foi adicionada sob agitação. Em seguida, a camada orgânica foi coletada e seca sobre Na2SO4.
Após evaporação em vácuo, o produto bruto (6,2 g) foi obtido como um óleo castanho sem purificação adicional para a etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,61 (dd, J = 8,0 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,11 (m, 2H), 7,00 – 6,96 (m, 1H), 3,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,23 - 3,03 (m, 2H), 2,71 - 2,60 (m, 4H), 2,42 - 2,20 (m, 2H), 2,07 – 1,55 (m, 10H), 1,41 - 1,37 (m, 3H), 0,95 - 0,87 (m, 2H), 0,64 - 0,53 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 311,0.
[01626] Etapa 6: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- fluorobenzoato de metila (F21-3).
[01627] A mistura de 2,4-difluorobenzoato de metilo (17,2 g,
0,1 mol), 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (28,1 g, 0,21 mol), K3PO4 (36 g, 0,17 mol) em 2-metoxietil éter (560 ml) foi aquecida a 120 °C e agitada de um dia para outro. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e depois vertida em água (3 l) para formar precipitação. Após filtração, o sólido resultante foi ainda purificado por recristalização (eluente: PE/EA = 3/1, 500 ml) para dar o produto (13,2 g) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 287,1.
[01628] Etapa 7: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila (F21-2).
[01629] A mistura de (S)-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 7-azaspiro[3.5]nonano (6,2 g, 20 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- fluorobenzoato de metila (6,89 g, 24 mmol), Na2CO3 (21,2 g, 200 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 105 °C e agitada de um dia para outro. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EA (300 ml), lavada com solução salina (300ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE, 1/5 a 1/1) para dar o produto (6,3 g) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 576,9.
[01630] Etapa 8: ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzóico (F21- 1).
[01631] À solução de (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila (6,3 g, 11,21 mmol) em MeOH (180 ml) e THF (180 ml), foi adicionado solução aquosa de NaOH (3N, 373 ml). Após a adição, a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e agitada durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi ajustada para pH ~ 5 com ácido HCl (6N), e extraída com DCM (500 ml x 2). A camada orgânica foi combinada, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, evaporada em vácuo para proporcionar um produto bruto (6,0 g) como sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,99 (s, 1H), 11,25 – 11,04 (m, 1H), 8,10 – 7,94 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 47 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,12 - 7,02 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,02 -4,94 (m, 1H), 3,91 - 3,67 (m, 4H), 3,17 - 2,96 (m, 4H), 2,33 - 2,04 (m, 5H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,56 - 1,37 (m, 4H), 0,91 - 0,89 (m, 2H), 0,69 - 0,62 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 562,9.
[01632] Etapa 9: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida.
[01633] A mistura de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzóico (3 g, 5,33 mmol), trietilamina (3,2 g, 32 mmol), HATU (2,43 g, 6,40 mmol) em DCM (100 ml) foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, à mistura reacional resultante foi adicionado 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (2,20 g, 6,40 mmol) e DMAP (122 mg, 2 mmol). Após agitação de um dia para outro, a mistura reacional foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: PE/EA = 1/1 (2l), em seguida DCM/MeOH = 100/1 a 40/1), e então o composto desejado foi obtido (2,0 g, rendimento: 42,2%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,65 (s, 1H), 11,34 (br, 1H), 8,55 – 8,47 (m, 2H), 8,00(s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,44 (m, 4H), 7,24 - 7,09 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 3H), 3,05 - 2,63 (m, 5H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,04 - 2,01(m, 2H) 1,73 - 1,52 (m, 12H), 1,46 - 1,29 (m, 8H), 1,16 - 1,13 (m, 5H), 0,91 - 0,89 (m, 2H), 0,64 - 0,56 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 888,8.
[01634] Exemplo F22: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4- (((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01635] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzóico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,65 (s, 1H), 11,23 (br, 1H), 8,63-8,47 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,61-7,38 (m, 5H), 7,30-6,96 (m, 5H), 6,69-6,63 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,81-3,72 (m, 4H), 3,57-3,49 (m, 4H), 3,05-2,92 (m, 4H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 6H), 1,58-1,47 (m, 3H), 1,46-1,24 (m, 6H), 1,00-0,54 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 877,8.
[01636] Exemplo F23: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida.
[01637] A mistura de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzóico (2,0 g, 3,56 mmol), trietilamina (1,08 g, 10,68 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (1,62 g, 4,27 mmol) em DCM
(100 ml) foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, à mistura reacional resultante foi adicionado 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)benzenossulfonamida (1,35 g, 4,27 mmol) e DMAP (50 mg, 0,40 mmol). Depois de agitada de um dia para outro, a mistura reacional foi suprimida e lavada com NH4Cl, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: PE/EA = 1/1, depois DCM/MeOH = 60/1 a 40/1), e, em seguida, foi obtido o composto desejado (1,3 g, rendimento: 42,5%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 11,30 (br, 1H), 8,58 - 8,47 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 4H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 7,04 - 6,90 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,34 - 4,08 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,18 (m, 6H), 3,05 – 2,93 (m, 4H), 2,67 - 2,51 (m, 1H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,95 - 1,68 (m, 6H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,55 - 1,21 (m, 9H), 0,92 - 0,85 (m, 2H), 0,65 - 0,53(m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,8.
[01638] Exemplo F24: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01639] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-etilfenil)pirrolidina e substituindo 4-((((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,62-8,56 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,24
(s, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 3H), 3,66 (s, 1H), 3,29-3,21 (m, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,08 (s, 4H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,88 (s, 1H), 1,62-1,60 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 4H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 847,9.
[01640] Exemplo F25: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01641] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-etilfenil)pirrolidina e substituindo 4-((((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4- (((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,64 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75-3,62 (m, 6H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,17-2,94 (m, 3H), 2,78-2,75 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,43-2,42 (m, 1H), 2,19-1,95 (m, 7H), 1,84-1,74 (m, 4H), 1,45- 1,34 (m, 5H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 866,8.
[01642] Exemplo F26: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01643] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-etilfenil)pirrolidina. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,58-8,55 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,30 – 3,26 (m, 2H), 3,08-2,94 (m, 3H), 2,78-2,58 (m, 2H), 2,44-2,42 (m, 1H), 2,20 – 1,96 (m, 7H), 1,69-1,66 (m, 3H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,33-1,24 (m, 8H), 1,14-1,12 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 876,9.
[01644] Exemplo F27: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01645] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina, e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H),
8,56 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85-7,76 (m, 2H), 7,55 -7,45 (m, 3H), 7,28 (s, 2H), 7,14 - 6,99 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 4H), 3,08 - 3,01 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 4H), 1,92 - 1,87 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 3H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 4H), 1,30 - 1,22 (m, 4H), 0,98 - 0,93 (m, 2H), 0,86 - 0,80 (m, 3H), 0,69 - 0,60 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,8.
[01646] Exemplo F28: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4- (((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01647] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina, e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 5H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 3,15 - 2,95 (m, 6H), 2,17 - 2,95 (m, 5H), 1,86 - 1,72 (m, 4H), 1,50 - 1,31 (m, 6H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,87 - 0,79 (m, 2H), 0,70 - 0,59 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 877,8.
[01648] Exemplo F29: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01649] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,01 - 4,93 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,72 - 3,65 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 4H), 2,25 - 2,08 (m, 5H), 1,78 - 1,60 (m, 4H), 1,58 - 1,54 (m, 2H), 1,47 - 1,38 (m, 5H), 1,36 - 1,29 (m, 3H), 1,27-1,23 (m, 2H), 1,16-1,12 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,01 - 0,89 (m, 2H), 0,86 - 0,82 (m, 1H), 0,70 - 0,58 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 888,9.
[01650] Exemplo F30: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(7-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01651] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo 2-oxo-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila por 7-oxo-2-azaspiro [3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila, e substituindo 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetra hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,76 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 8,69-8,55 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,59 (m, 3H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 1H), 7,23-7,13 (m, 1H), 7,09- 6,85 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,14-6,06 (m, 1H), 5,55-5,43 (m, 1H), 5,21-4,18 (m, 1H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 3H), 3,31-3,17 (m, 5H), 3,07-2,94 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 3H), 1,92-1,75 (m, 5H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 3H), 1,36- 1,27 (m, 3H), 0,94-0,79(m, 3H), 0,78-0,61 (m, 2H), 0,56-0,45 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,8.
[01652] Exemplo F31: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(7-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01653] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F30, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,78 (s, 1H), 11,42-11,09 (m, 0,5H), 9,97-9,53 (m, 0,5H), 8,78-8,42 (m, 2H), 8,14-8,06 (m, 1H), 7,97-7,75 (m, 2H), 7,75-7,62 (m, 1H), 7,62- 7,43 (m, 2H), 7,42-7,10 (m, 3H), 7,10-6,84 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,20-6,00 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,22-4,96 (m, 1H), 3,94-3,75 (m, 2H), 3,70-3,54 (m, 1H), 3,54- 3,37 (m, 6H), 3,31-3,13 (m, 4H), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,21-1,49 (m, 10 H), 1,40- 1,15 (m, 6H), 1,00-0,81 (m, 2H), 0,80-0,43 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,8.
[01654] Exemplo F32: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(9-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01655] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo 2-oxo-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila por 9-oxo-3-azaspiro[5.5] undecano-3-carboxilato de terc-butila, e substituindo 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetra hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,73 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,65 - 8,60 (m, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,45 - 6,32 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,31 - 3,21 (m, 5H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,22 - 2,00 (m, 4H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,51 (m, 7H), 1,45 - 1,35 (m, 4H), 1,05 - 0,90 (m, 6H), 0,88 - 0,72 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 887,8.
[01656] Exemplo F33: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(9-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01657] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F32, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina. RMN de 1H
(DMSO-d6) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,70 - 8,53 (m, 2H), 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 19,0, 15,6 Hz, 3H), 7,29 (s, 2H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,15 - 5,10 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,10 - 3,2,95 (m, 5H), 2,15 - 2,05 (m, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,50 (m, 7H), 1,45 - 1,35 (m, 3H), 1,34 - 1,12 (m, 6H), 1,00 - 0,90 (m, 4H), 0,80 - 0,70 (m, 1H), 0,60 - 0,50 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 887,8.
[01658] Exemplo F34: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(6-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01659] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo 2-oxo-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila por 6-oxo-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carboxilato de terc-butila, e substituindo 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,74 (s, 1H), 11,35 (br, 1H), 8,64 (t, J=6,0 Hz, 2H), 8,59(s, 1H), 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,02 – 4,82 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 - 3,56 (m, 6H), 3,31 - 3,23 (m, 6H), 2,50 – 2,38 (m, 1H), 2,18 – 1,72 (m, 7H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 2H), 1,02 - 0,88 (m, 2H), 0,70 - 0,58(m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 832,7.
[01660] Exemplo F35: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(6-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01661] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F34, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 11,23 (br, 1H), 8,60 – 8,45 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 4H), 7,15 - 7,00 (m, 3H), 6,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H),4,05 - 3,82 (m, 3H), 3,70 -3,50 (m, 4H), 3,35 - 3,21 (m, 4H), 3,15 - 2,90 (m, 2H), 2,41 - 1,95 (m, 5H), 1,93 - 1,70 (m, 5H), 1,63 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,56 - 1,27 (m, 3H), 0,92 - 1,81 (m, 2H), 0,67 - 0,46 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 832,8.
[01662] Exemplo F36: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(3-cloro-2-(dimetilamino)fenil)pirrolidina-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01663] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por 2-cloro-N,N-dimetil-6-(pirrolidin-2-il)anilina, e substituindo 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,70 - 8,60 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,15 - 7,93 (m, 2H), 7,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,37 (m, 3H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,75 - 6,65 (m, 1H), 6,40 - 6,35 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81 - 3,58 (m, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 5H), 3,10 - 2,76 (m, 4H), 2,75 - 2,56 (m, 6H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,21 - 2,00 (m, 4H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 3H), 1,25 - 1,10 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 896,8.
[01664] Exemplo F37: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2- il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01665] O composto desejado foi sintetizado com (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido (S)-2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro [3.5]nonan-7-il)benzóico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,81(s, 1H), 11,28 (br, 1H), 8,68- 8,34 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (d, J =8,4Hz, 1H), 7,66-7,40 (m, 4H), 7,33-6,87 (m, 4H), 6,67 (d, J =8,8Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,86-3,57 (m, 6H), 3,53-3,37 (m, 3H), 3,28-2,77 (m, 7H), 2,23-1,70 (m, 6H), 1,67-1,17 (m, 8H), 0,99- 0,84 (m, 2H), 0,69-0,51 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 862,8. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 862,8.
[01666] Exemplo F38: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-
il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01667] O composto desejado foi sintetizado com (R)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido (S)-2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro [3.5]nonan-7-il)benzóico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,58- 8,55 (m, 2H), 8,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86-7,63 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,81-3,77 (m, 3H), 3,69-3,57 (m, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,18 (s, 4H), 3,05 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,15-1,96 (m, 6H), 1,53 (s, 1H), 1,44-1,37 (m, 4H), 1,25 (s, 2H), 1,04-0,93 (m, 2H), 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 0,64 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 862,8.
[01668] Exemplo F39a e Exemplo F39b: (S ou R) 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-8- azaspiro[4.5]decan-8-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)benzamida / (R ou S) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: ou
[01669] Os compostos desejados foram sintetizados seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo 2-oxo-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila por 2-oxo-8-azaspiro [4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila, e substituindo 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetra hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. Após separação e purificação com prep-HPLC, o F39a foi obtido como o pico mais rápido em HPLC, RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,70- 8,52 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 4H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10-6,97 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,12-5,06 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33-3,25 (m, 4H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,63- 1,60 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 3H), 1,33-1,25 (m, 6H), 0,96-0,94 (m, 2H), 0,86-0,84 (m, 2H), 0,76-0,68 (m, 1H), 0,62-0,54 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 874,8; o F39b foi obtido como o pico mais lento em HPLC, RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,71-8,55 (m, 2H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,45 (m, 4H), 7,37-7,25 (m, 2H), 7,18-7,03 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,10-5,04 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,74-3,72 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 5H), 3,10 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 2,19-2,04 (m, 4H), 1,99-1,88 (m, 5H), 1,63-,160 (m, 3H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 5H), 0,95-0,91 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H), 0,66 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 874,8.
[01670] Exemplo F40: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-etil fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01671] Etapa 1: cloridrato de 7-azaspiro[3.5]nonan-2-ona.
[01672] Uma solução de 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (47,8 g, 200 mmol) em solução de HCl/ dioxano (150 ml, 4 mol/l) e DCM (300 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Após remoção do solvente por vácuo, cloridrato de 7-azaspiro[3.5]nonan- 2-ona foi obtido como um sólido amarelo pálido.
[01673] Etapa 2: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-oxo- 7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila.
[01674] 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-fluorobenzoato (2,08g, 7,3 mmol) e cloridrato de 7-azaspiro[3.5]nonan-2-ona (3,83g, 21,9 mmol) em DMSO (40 ml) foram agitados a 110 °C durante 2 dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (200 ml) sob agitação. Em seguida, o sólido precipitado foi filtrado e a torta do filtrado foi ainda purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: MeOH/DCM = 1/50 a 1/30) para se obter 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-oxo-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila como um óleo amarelo (470 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 405,9.
[01675] Etapa 3: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2- (2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila.
[01676] À mistura de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2- oxo-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato (470 mg, 1,16 mmol), (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina (204 mg, 1,16 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (369 mg, 1,74 mmol) e HOAc (1 gota) e agitado à temperatura ambiente de um dia para outro. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: MeOH/DCM = 1/50 a 1/10) para se obter (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2- etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato como um sólido amarelo (440 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 565,0.
[01677] Etapa 4: ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(2-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoico.
[01678] À solução de (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(2-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila (530 mg, 0,94 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (4 ml), foi adicionada solução aquosa de NaOH (4 ml, 6 mol/l) e agitada a 60 °C por 2 horas. Após a remoção de THF e MeOH, a mistura foi acidificada com ácido HCl 6 N a pH ~ 3 e, em seguida, foi extraída com DCM/i-PrOH = 3/1 (60 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina (40 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2- etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzóico como um sólido amarelo (450 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 550,9.
[01679] Etapa 5: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-etilfenil) pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida.
[01680] A uma mistura de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il) benzóico (200 mg, 0,364 mmol) em DCM (20 ml), foram adicionados EDCI (105 mg, 0,546 mmol), DMAP (66 mg, 0,546 mmol), (S)-4-(((1,4-dioxan-2- il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (138 mg, 0,436 mmol) e TEA (184 mg, 1,820 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 20 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 100-200, eluente: EA/DCM = 1/1 a MeOH/DCM = 1/15) para dar o produto bruto, o qual foi purificado por pre-TLC (eluente:
MeOH/DCM = 1/15) para dar o composto desejado como um sólido amarelo. (70 mg, rendimento: 22,6%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,73 (s, 1H), 11,32 (br, 1H), 8,63-8,49 (m, 2H), 8,02 (d, J =2,0Hz, 1H), 7,92-7,68 (m, 2H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,36-7,16 (m, 3H), 7,14-7,02 (m, 1H), 6,68 (d, J =8,8Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,92-3,36 (m, 11H), 3,20-2,84 (m, 6H), 2,80-2,56 (m, 2H), 2,42-1,86 (m, 6H), 1,50-1,28 (m, 6H), 1,12 (t, J =7,6Hz, 3H), 0,99-0,84 (m, 2H), 0,69-0,51 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 849,8.
[01681] Exemplo F41: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-etil fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01682] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por (R)-4-(((1,4-dioxan-2- il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,73-11,32 (m, 2H), 8,63-8,49 (m, 2H), 8,02 (d, J =2,0Hz, 1H), 7,92-7,68 (m, 2H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,36-7,16 (m, 3H), 7,14-7,02 (m, 1H), 6,68 (d, J =8,8Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,92-3,36 (m, 11H), 3,20-2,84 (m, 6H), 2,80-2,56 (m, 2H), 2,42-1,86 (m, 6H), 1,50-1,28 (m, 6H), 1,12 (t, J =7,6Hz, 3H), 0,99-0,84 (m, 2H), 0,69-0,51 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 849,8. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 849,8.
[01683] Exemplo F42: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(8-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01684] Os compostos desejados foram sintetizados seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo 2-oxo-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila por 8-oxo-2-azaspiro[4.5] decano-2-carboxilato de terc-butila, e substituindo 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,67-8,44 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,84-7,65 (m, 1H), 7,61-7,42 (m, 4H), 7,17-6,99 (m, 3H), 6,94-6,85 (m, 1H), 6,41-6,26 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 4H), 3,17-2,91 (m, 6H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 3H), 1,66-1,59 (m, 5H), 1,19-1,14 (m, 4H), 0,89-0,83 (m, 4H), 0,78-0,72 (m, 3H), 0,52-0,46 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 873,9.
[01685] Exemplo F43: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2- ((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01686] Etapa 1: cloridrato de 2,2-dimetoxi-7-azaspiro [3.5]nonano.
[01687] À solução de 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (500 g, 2,09 mol) em MeOH (750 ml) e EA (750 ml), foi adicionado ácido HCl conc. (350 ml, 4,18 mol) à temperatura ambiente e agitado durante 4 horas. Depois de concentrado em vácuo, MeOH (750 ml) foi adicionado ao resíduo e, em seguida, a mistura resultante foi concentrada em vácuo (repetido este processamento duas vezes). O resíduo castanho foi suspenso em EA (1250 ml) e agitado durante 1 hora. A precipitação sólida foi filtrada e seca em vácuo para proporcionar o produto titulo como um pó esbranquiçado (350 g, rendimento: 76,0%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,03 (s, 6 H), 2,96-2,89 (m, 4 H), 1,93 (s, 4 H), 1,74-1,67 (m, 4 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 186,0.
[01688] Etapa 2: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2,2- dimetoxi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila.
[01689] A mistura de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- fluorobenzoato de metila (100 g), cloridrato de 2,2-dimetoxi-7- azaspiro[3.5]nonano (116 g, 1,5 eq.) e DBU (160 g, 3,0 eq.) em NMP (500 ml) foi agitada durante 16 horas a 85 °C. Após a reação ser concluída, a mistura foi resfriada a 50 ± 5 °C e ácido cítrico em água (2%, 5 l) foi adicionado gota a gota ao sistema sob agitação. Após filtrada, a torta foi coletada e dissolvida com DCM (1,5 l). A solução do produto bruto foi lavada com ácido cítrico em água (2%, 1,5 l), solução aquosa saturada de NaHCO3 (1,5 l) e NaCl aq. a 15% (1,5 l), e depois seca sobre Na2SO4 anidro. Sílica gel (100 g) foi adicionada à solução do produto bruto sob agitação e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado para 300 ml.
MTBE (500 ml) foi vertido no sistema. Após agitação durante 2 horas, a torta foi coletada após filtração e foi seca em vácuo para dar um sólido esbranquiçado (192 g, rendimento: 72,1%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39-6,36 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,17-3,12 (m, 4H), 3,01 (s, 6H), 1,86 (s, 4H), 1,54-1,50 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 451,9.
[01690] Etapa 3: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-oxo-
7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila.
[01691] À solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2,2-dimetoxi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila (176 g, 0,39 mol) em DCM (2 l), foi adicionado ácido HCl diluído (1 M, 1,5 l) e agitou-se de um dia para outro. Depois que a reação foi concluída, a mistura foi resfriada a 10 °C e foi ajustada a p H = 8-9 com solução aquosa de NaOH (4 M) sob agitação. A fase orgânica foi separada e lavada com NaCl aq. a 15% (1 l), em seguida, lavada com H2O (1 l). Depois que a fase orgânica foi concentrada para 500 ml, MTBE (1 l) foi vertido na solução e então o sistema foi concentrado para 500 ml (repetido este procedimento 3 vezes). O sistema resultante foi agitado durante 0,5 horas. Após filtração, a torta foi coletada e depois seca em vácuo para se obter o produto do título como um sólido branco (152 g, rendimento: 96,23%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,38-6,36 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,24-3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 4H), 1,70-1,67 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 405,9.
[01692] Etapa 4: 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila.
[01693] A uma mistura de 2-(2-bromofenil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (50 g, 153,3 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1- en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (38,6 g, 229,9 mmol) em dioxano (500 ml) e H2O (50 ml), foi adicionado Cs2CO3 (100 g, 305 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (6,6 g, 7,5 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 8 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA (v/v) = 100/1 a 10/1) para se obter 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (65 g, bruto). O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[01694] Etapa 5: 2-(2-isopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila.
[01695] A uma solução de 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila (30 g, 104,39 mmol) em MeOH (500 ml), foi adicionado Pd/C (10 g, 10%) e a mistura foi agitada a 20 °C sob H2 (1,03 x 1011 µPa (15 psi)) durante 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar 2-(2- isopropilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (60 g, bruto), o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,39-6,90 (m, 4H), 5,36-5,04 (m, 1H), 3,77-3,52 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 1H), 2,47-2,24 (m, 1H), 1,96-1,65 (m, 3H), 1,54-1,38 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 8H), 1,17 (s, 7H).
[01696] Etapa 6: cloridrato de (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina.
[01697] A uma solução de 2-(2-isopropilfenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (55 g, 190 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado HCl em 1,4-dioxano (4 M, 142 ml, 570 mmol), gota a gota, à temperatura ambiente.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi suspenso com EA (100 ml) e depois filtrado, seco em vácuo para dar cloridrato de (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina, 26 g, (rendimento: 60,4%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,93 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 4,91-4,75 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 2,40-2,21 (m, 1H), 2,19-1,86 (m, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 190,0.
[01698] Etapa 7: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2- (2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila.
[01699] Uma mistura de cloridrato de (S)-2-(2-
isopropilfenil)pirrolidina (120 g, 0,535 mol) e 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila (218 g, 0,509 mol) em DCM (2,2 l) foi carregada em um reator. A temperatura foi controlada a 30 °C e NaBH(OAc)3 (216 g, 1,018 mol) foi adicionado ao reator em 5-6 porções. Em seguida, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente e monitorada por TLC. Após o material de partida cetona ter sido consumido completamente, a mistura foi ajustada para pH = 4 ~ 5 com ácido HCl diluído (0,5 M). A fase orgânica separada foi lavada com H2O (600 ml x 2) e, em seguida, lavada com NaHCO3 aq. (600 ml x 2), solução aquosa saturada de NaCl (600 ml). A fase orgânica foi coletada, em seguida, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. 256 g de sólido esbranquiçado foram obtidos como produto bruto, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 579,0.
[01700] Etapa 8: ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoico.
[01701] A uma solução de (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metila (105 g, 181,7 mmol) em THF (525 ml) e MeOH (525 ml), foi adicionado NaOH aq. (3. 5 M). Foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro.
Após a remoção do THF e do MeOH em vácuo, 3,5 l de água foram adicionados ao resíduo. A mistura resultante foi ajustada a pH = 5 ~ 6 com ácido HCl 3N à temperatura ambiente com agitação. O precipitado foi filtrado e seco em vácuo para dar o produto como um sólido branco (102,4 g, rendimento: 99%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,13 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,27 - 7,04 (m, 3H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,10 - 3,04 (m, 4H), 2,35-2,30 (m, 1 H), 2,9-2,15 (m, 1 H), 1,74 -1,64 (m, 4H), 1,52-1,37 (m, 6H), 1,28 - 1,06 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 564,9.
[01702] Etapa 9: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-
((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2- (2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida.
[01703] Uma mistura de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il) benzóico (44 g, 78 mmol), 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida (26,8 g, 78 mmol), TEA (15,7 g, 156 mmol), EDCI (19,4 g, 101 mmol) e DMAP (19 g, 156 mmol) em DCM anidro (880 ml) foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por HPLC.
Após o material de partida de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2- (2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzóico ter sido consumido completamente, a mistura reacional foi aquecida a ~ 35 °C e N1,N1- dimetiletano-1,2-diamina (17,2 g, 195 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada por mais 12 horas. A mistura foi lavada duas vezes com solução aquosa de AcOH a 10% em peso (300 ml x 2) e depois lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (300 ml x 2). A camada orgânica foi coletada e concentrada até cerca de 90 ml. Adicionou-se 22 g de sílica gel e agitou-se durante 2 horas. Após a filtração, 180 ml de EA foram adicionados ao filtrado em refluxo e posteriormente agitados durante 5 horas. Após a mistura ser resfriada à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e, em seguida, a torta úmida foi lavada duas vezes com EA (180 ml). Após secagem em vácuo a 80-90 °C, o composto desejado foi obtido (48 g, rendimento: 69,5%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,65 (s, 1H), 11,11 (br, 1H), 8,58-8,39 (m, 2H), 8,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57-7,37 (m, 4H), 7,30-7,10 (m, 3H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,39-3,20 (m, 5H), 3,04-2,88 (m, 4H), 2,23 (s, 1H), 1,94-1,47 (m, 11H), 1,44- 1,26 (m, 7H), 1,19 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,10 (s, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 889,9.
[01704] Exemplo F44: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)
amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01705] Uma mistura de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il) benzóico (78 g, 138 mmol), (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida (64 g, 138 mmol), TEA (78 ml, 565 mmol), EDCI (32 g, 170 mmol) e DMAP (34,5 g, 283 mmol) em DCM anidro (2 l) foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por HPLC. Após o material de partida ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil) pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzóico ter sido consumido completamente, a mistura foi lavada com HOAc a 10% (600 ml x 2) e, em seguida, com solução aquosa saturada de NaHCO3 (600 ml x 2). As camadas orgânicas foram coletadas e secas sobre Na2SO4 anidro e, em seguida, purificadas por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/EA (v/v) = 1/1, em seguida, MeOH a 2% em DCM para MeOH a 5% em DCM) para dar um produto bruto (95 g), o qual foi posteriormente purificado para se obter o composto desejado (40 g, rendimento: 41%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,68 ppm: (s, 1 H), 11,47 (s, 1 H), 8,59-8,55 (m, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,63-7,41 (m, 3 H), 7,35-7,28 (m, 3 H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,89-3,79 (m, 4 H), 3,68-3,59 (m, 3 H), 3,52-3,41 (m, 2 H), 3,43-3,38 (m, 1 H), 3,31-3,21 (m, 2 H), 3,17-2,88 (m, 5 H), 2,18-2,11 (m, 5 H), 1,40-1,31 (m, 7 H), 1,24 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,11 (d, J = 8,0 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 863,9.
[01706] Exemplo F45: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01707] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (br, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 3H), 7,41 - 7,25 (m, 3H), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 3,72 - 3,60 (m, 1H), 3,27 - 3,21 (m, 4H), 3,12 - 2,89 (m, 8H), 2,18 - 1,99 (m, 4H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,61 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,48 - 1,39 (m, 3H), 1,38 - 1,17 (m, 9H), 1,15 - 0,97 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 861,9.
[01708] Exemplo F46: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi) -N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2- (2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01709] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo 4-((((1r,4r)-
4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,47 (br, 1H), 8,65 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,86 - 4,73 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 4H), 3,60 - 3,47 (m, 2H), 3,33 - 3,22 (m, 2H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 3,06 (s, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,22 - 1,92 (m, 5H), 1,88 - 1,65 (m, 4H), 1,55 - 1,30 (m, 5H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 879,9.
[01710] Exemplo F47: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2- il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)- 2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01711] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por (R)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:11,68 (s, 1H), 11,47 (br, 1H), 8,59 - 8,55 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,63 - 7,41 (m, 3 H), 7,35 - 7,28 (m, 3 H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,89 - 3,79 (m, 4 H), 3,68 - 3,59 (m, 3 H), 3,52 - 3,41 (m, 2 H), 3,43 - 3,38 (m, 1 H), 3,31 - 3,21 (m, 2 H), 3,17 - 2,88 (m, 5 H), 2,18 - 2,11 (m, 5
H), 1,40 - 1,31 (m, 7 H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 863,9.
[01712] Exemplo F48: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2- ((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01713] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-((((1s, 4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,65 (s, 1H), 11,24 (br, 1H), 8,53-8,51 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 4H), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,27-3,24(m, 4H), 3,01 (s, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,24 (s, 1H), 1,83-1,74 (m, 4H), 1,58- 1,46 (m, 7H), 1,43-1,33 (m, 6H), 1,27-1,10 (m, 10H), 1,08 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 889,9.
[01714] Exemplo F49: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2- ((R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01715] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,44 (br, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,96 - 3,51 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,14 - 2,85 (m, 5H), 2,38 (s, 1H), 2,30 - 1,88(m, 5H), 1,74 - 1,60 (m, 3H), 1,54 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,48 - 1,28 (m, 8H), 1,24 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,16 - 1,05 (m, 8H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 889,9.
[01716] Exemplo F50: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2- ((R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01717] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,71 (s, 1H), 11,44 (br, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,14 - 2,85 (m, 5H), 2,39 (s, 1H), 2,30 - 1,88(m, 5H), 1,60 - 1,30 (m, 12H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 1,15 - 1,03 (m, 6H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 889,9.
[01718] Exemplo F51: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclobutilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01719] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(2-ciclobutilfenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,43 (br, 1H), 8,61 - 8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 3H), 7,29 (s, 3H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,81 -3,75 (m, 5H), 3,31 - 3,21 (m, 4H), 2,99 - 2,95 (m, 4H), 2,30 - 1,87 (m, 13H), 1,65 - 1,58 (m, 2H), 1,47 - 1,18 (m, 10H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 873,8.
[01720] Exemplo F52: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-isobutilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01721] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2-
etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-isobutilfenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,52 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,67 - 8,26 (m, 2H), 8,02 - 7,86 (m, 1H), 7,71 - 7,34 (m, 4H), 7,29 - 6,92 (m, 4H), 6,88 - 6,56 (m, 2H), 6,37 - 6,10 (m, 1H), 5,39 - 5,23 (m, 1H), 3,89 - 3,77 (m, 2H), 3,60 - 3,46 (m, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 4H), 3,15 - 2,81 (m, 8H), 2,21 - 1,55 (m, 13H), 1,51 - 1,40 (m, 4H), 0,893 - 0,79(m, 7H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 875,9.
[01722] Exemplo F53: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01723] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,45 (br, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 7,27 (s, 3H), 7,10 (s, 2H), 6,73 - 6,65 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 3H), 3,10 - 2,91 (m, 6H), 2,10 - 1,92 (m, 7H), 1,65 - 1,59 (m, 3H), 1,45 - 1,25 (m, 8H), 0,99 - 0,92 (m, 2H), 0,68 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 860,0.
[01724] Exemplo F54: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(2-(2-
(o-tolil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01725] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(o-tolil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan- 2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 3H), 7,30 - 7,16 (m, 3H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,85 (dd, J = 11,2, 3,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,22 (m, 4H), 3,14 - 2,85 (m, 5H), 2,36 (s, 4H), 2,21 - 1,96 (m, 5H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,61 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,49 - 1,35 (m, 5H), 1,31 - 1,17 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 833,9.
[01726] Exemplo F55: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01727] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-clorofenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4-
dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1 H), 11,46 (br, 1 H), 8,65-8,61 (m, 1 H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,31 (m, 5 H), 7,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,31 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,1 Hz,2 H), 3,69 - 3,61 (m, 1 H), 3,41 - 3,34 (m, 1 H), 3,30 - 3,21 (m, 1 H), 3,14 - 3,00 (m, 4 H), 2,96 (s, 3 H), 2,40 - 2,19(m, 3 H), 1,65 - 1,60 (m, 3 H), 1,54 - 1,40 (m, 6 H), 1,32 - 1,20 (m, 5 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 853,8.
[01728] Exemplo F56: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01729] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-bromofenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 11,68 (br, 1H), 8,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,74 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,44 - 6,30 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,85 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, 2H), 3,62 - 3,12 (m, 8H), 3,12 - 2,83 (m, 5H), 2,43 - 2,27 (m, 1H), 2,12 - 1,76 (m, 5H), 1,61 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,58 - 1,31 (m, 6H), 1,30 - 1,19 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+
897,7.
[01730] Exemplo F57: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01731] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (R)-2-(2-clorofenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,44 (br, 1H), 8,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 5H), 7,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,29-3,23 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,10 (s, 2H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,89 (s, 2H), 1,63-1,60 (m, 3H), 1,43-1,38 (m, 5H), 1,31-1,19 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 853,7.
[01732] Exemplo F58: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01733] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(3-clorofenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,45 (br, 1H), 8,69 - 8,49 (m, 2H), 8,11 - 7,96 (m, 1H), 7,90 - 7,22 (m, 8H), 7,20 - 7,03 (m, 1H), 6,76 - 6,59 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,27 - 6,06 (m, 1H), 4,54 - 4,11 (m, 1H), 4,00 - 3,50 (m, 3H), 3,31 - 3,22 (m, 4H), 3,11 - 2,82 (m, 5H), 2,30 - 1,73 (m, 6H), 1,69 - 1,53 (m, 3H), 1,53 - 1,18 (m, 8H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 853,8.
[01734] Exemplo F59: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01735] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (R)-2-(3-clorofenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (br, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51-7,34 (M, 6H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,29-3,23 (M, 4H), 3,05 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,11 (s, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,91-1,89 (m, 2H), 1,63-1,60 (m, 3H), 1,43 (s, 2H), 1,36 (s, 2H), 1,31- 1,23 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 854,1.
[01736] Exemplo F60: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01737] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(4-clorofenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1 H), 8,61 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,54 - 7,43 (m, 5 H), 7,10 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,89-3,83 (m, 3 H), 3,34 - 3,19 (m, 6 H), 3,13 - 2,90 (m, 6 H), 2,34 (s, 1 H), 2,10 - 2,06 (m, 5 H), 1,94 - 1,82 (m, 1 H), 1,65 - 1,58 (m, 3 H), 1,51 - 1,33 (m, 5 H), 1,26 - 1,19 (m, 2 H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 853,8.
[01738] Exemplo F61: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-etoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01739] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-etoxifenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,58 - 8,52 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,65 - 7,23 (m, 5H), 7,05 - 7,01 (m, 3H), 6,72 - 6,58 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,87 - 3,83 (m, 3H), 3,30 - 3,23 (m, 3H), 3,05 - 3,01 (m, 5H), 2,05 - 1,98 (m, 9H), 1,67 - 1,17 (m, 14H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 863,8.
[01740] Exemplo F62: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidina-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01741] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-N,N-dimetil-2-(pirrolidin-2-il)anilina e substituindo (S)- 4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,67 - 8,59 (m, 1H), 8,59 - 8,52 (m 1H), 8,08 - 7,99 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 3H), 7,44 - 7,33 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,16(m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 6,73 - 6,64 (m, 1H), 6,42 - 6,31 (m, 1H), 6,21 - 6,11 (m, 1H), 4,99 - 4,83 (m, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 2H), 3,80 - 3,67 (m, 1H), 3,67 - 3,51 (m, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 4H), 3,20 - 2,90 (m, 6H), 2,60 (s, 6H), 2,23 - 1,79 (m, 6H), 1,70 -
1,57 (m, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,44 - 1,20 (m, 7H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 862,9.
[01742] Exemplo F63: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidina-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01743] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-N,N-dimetil-2-(pirrolidin-2-il)anilina. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,66 - 8,52 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 3H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 7,17 - 7,15 (m, 2H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,94 - 6,80 (m, 2H), 6,39 - 6,35 (m, 3H), 5,06 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,96 - 3,81 (m, 3H), 3,71 - 3,70 (m, 1H), 3,29 - 3,10 (m, 6H), 2,67 (s, 6H), 2,07 - 2,04 (m, 3H), 1,99 (s, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,66 - 1,60 (m, 5H), 1,45 - 1,43 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 890,9.
[01744] Exemplo F64: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-(bis(metil-d3)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil) benzamida:
[01745] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-N,N-bis(metil-d3)-2-(pirrolidin-2-il)anilina. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 2H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,70 - 6,72 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,68 - 3,64 (m, 2H), 3,30 - 3,01 (m, 7H), 2,11 - 2,06 (m, 5H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,61 - 1,60 (m, 3H), 1,38 - 1,30 (m, 7H), 1,13 - 1,05 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 896,9.
[01746] Exemplo F65: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(2-(2-(2- (pirrolidin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01747] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 1-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidina e substituindo (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonimidamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,57 - 8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,10 (s, 3H), 6,70 - 6,68 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,86 - 3,84 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 6H), 2,98 - 2,92 (m, 5H), 2,81 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,05 - 1,77 (m, 8H), 1,63 - 1,59 (m, 2H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,35-1,26 (m, 7H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 888,8.
[01748] Exemplo F66: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
il)oxi)-4-(2-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-pirano)-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)benzamida:
[01749] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 914,8.
[01750] Exemplo F67: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01751] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidina. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 916,8.
[01752] Exemplo F68: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01753] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-metoxifenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,72 - 8,47 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 1H), 7,57 - 7,38 (m, 4H), 7,19 - 6,92 (m, 3H), 6,77 - 6,62 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,73 - 4,56 (m, 1H), 3,93 - 3,76 (m, 5H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 3,29 - 2,89 (m, 9H), 2,37 - 1,72 (m, 8H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,53- 1,33 (m, 4H), 1,32 - 1,24 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 849,9.
[01754] Exemplo F69: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01755] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-isopropoxifenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,75 - 8,41 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,89 - 7,72 (m, 1H), 7,72 - 7,55(m, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 3H),
7,41 - 7,28 (m, 1H), 7,20 - 6,89 (m, 3H), 6,79 - 6,61 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,82 - 4,58 (m, 2H), 3,99 - 3,71 (m, 3H), 3,62 - 3,47 (m, 1H), 3,30 - 3,22(m, 3H), 3,20 - 2,85 (m, 5H), 2,40 - 1,68 (m, 9H), 1,65 - 1,38 (m, 7H), 1,37 - 1,26 (m, 7H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 877,9.
[01756] Exemplo F70: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-(metoximetil)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01757] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(2-(metoximetil)fenil)pirrolidina e substituindo (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (br, 1H), 8,62-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,87-7,77 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 3,31-3,22 (m, 10H), 3,02 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,10 (s, 1H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,88 (s, 1H), 1,61 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 4H), 1,25-1,23 (m, 7H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 863,8.
[01758] Exemplo F71: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-(hidroximetil)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01759] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (2-(pirrolidin-2-il)fenil)metanol e substituindo (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,65 (s, 1H), 8,55-8,51 (m, 2H), 8,20 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,64-4,50 (m, 2H), 3,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,31-3,23 (m, 8H), 3,01 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,61 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,39-1,36 (m, 4H), 1,23 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 849,8.
[01760] Exemplo F72a e Exemplo F72b: (R ou S)-2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)benzamida; (S ou R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3- cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: ou
[01761] O composto desejado 72a foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2-
etilfenil)pirrolidina por (R ou S)-2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidina (pico mais rápido em SFC) e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 11,38 (br, 1H), 8,56-8,52 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,74 -7,72 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 4H), 7,35 - 7,04 (m, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,12 - 4,09 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,33 - 3,21 (m, 4H), 3,21-2,90 (m, 5H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,33 -1,08 (m, 19H), 0,85 - 0,81 (m, 2H), 0,52 - 0,44 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 893,8; o composto 72b foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S ou R)-2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidina (pico mais lento em SFC) e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) benzenossulfonamida. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 893,8.
[01762] Exemplo F73: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(5-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01763] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(5-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 8,56-8,52 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,71 –
7,69 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 4H), 7,35 - 7,04 (m, 3H), 6,65 -6,63 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,11 - 3,86 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,33 - 2,90(m, 12H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,33 - 2,21 (m, 1H), 2,02 - 1,08 (m, 15H), 0,85 - 0,81 (m, 2H), 0,64 - 0,53 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 893,8.
[01764] Exemplo F74a e Exemplo F74b: (R ou S)-2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-cloro-2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro [3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida; (S ou R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-cloro-2- etilfenil)pirrolidina-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: ou
[01765] O composto desejado 72a foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (R ou S)-2-(3-cloro-2-etilfenil)pirrolidina (pico mais rápido em SFC) e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzeno sulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,70 - 8,55 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,66 - 7,24 (m, 4H), 7,40 - 7,20 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 25,1 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,75 - 4,60 (m, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 2H), 3,76 - 3,56 (m, 1H), 3,31 - 3,21 (m, 2H), 3,19 - 2,90 (m, 4H), 2,15 - 1,85 (m, 5H), 1,61 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,56 - 1,19 (m, 10H), 1,15 - 1,10 (m, 2H), 0,90 - 0,79 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 881,8; o composto 74b foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2-
etilfenil)pirrolidina por (S ou R)-2-(3-cloro-2-etilfenil)pirrolidina (pico mais lento em SFC) e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzeno sulfonamida. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 881,8.
[01766] Exemplo F75: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2,4-diciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01767] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(2,4-diciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,45 (br, 1H), 8,62-8,56 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,20-7,12 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 4H), 3,08 - 2,97 (m, 8H), 2,11 (s, 2H), 2,03 - 1,97 (m, 4H), 1,89 (s, 2H), 1,63 - 1,59 (m, 3H), 1,45 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 1,24-1,19 (m, 10H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 899,8.
[01768] Exemplo F76: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2,5-diciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01769] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(2,5-diciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 11,44 (br, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 8,06 - 7,94 (m, 1H), 7,82 - 7,67 (m, 1H), 7,58 - 7,22 (m, 4H), 7,05 - 6,95 (m, 4H), 6,39 - 6,33 (m, 1H), 6,24 - 6,12 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 5H), 3,10 - 2,90 (m, 5H), 2,13 - 1,73 (m, 8H), 1,70 - 1,17 (m, 13H), 0,94 - 0,83 (m, 4H), 0,68 - 0,48 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 899,9.
[01770] Exemplo F77: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(3-(2-clorofenil)tiofen-2-il)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01771] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(3-(2-clorofenil)tiofen-2-il)pirrolidina e substituindo (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,71 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 4H), 3,10 - 2,95 (m, 7H), 2,05 -1,96 (m, 1H), 1,89 (s, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 5H), 1,51 (s, 3H), 1,42 - 1,25 (m, 7H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 935,7.
[01772] Exemplo F78: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01773] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpirrolidina e substituindo (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1 H), 11,49 (br, 1 H), 8,63 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,91-7,75 (m, 2 H), 7,57 - 7,42 (m, 3 H), 7,35-7,25 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,15-7,18 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,43 - 6,31 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,88-3,71 (m, 3 H), 3,29-3,21 (m, 5 H), 3,12-2,95 (m, 4 H), 2,58-2,54 (m, 2 H), 2,11-2,05 (m, 3 H), 1,95-1,77 (m, 2 H), 1,65-1,60 (m, 4 H), 1,55 - 1,10 (m, 11 H), 1,04 - 0,88 (m, 3 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 873,9.
[01774] Exemplo F79: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(4-ciclopropil-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01775] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 4-ciclopropil-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,619 - 8,52(m,, 2H), 8,039 - 7,99(m, 1H), 7,948 - 7,88(m, 1H), 7,87 - 7,73 (m, 1H), 7,62 - 7,40 (m, 3H), 7,38 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,91 (m, 2H), 6,74 - 6,63 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 3,95 - 3,77(m,, 3H), 3,54 - 3,42 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 4H), 3,08 - 2,86 (m,, 5H), 2,22 - 1,81 (m, 6H), 1,67 - 1,14 (m, 11H), 1,09 - 0,79 (m, 3H), 0,73 - 0,56 (m, 2H), 0,52 - 0,36 (m, 2H), 0,31 - 0,12 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 899,9.
[01776] Exemplo F80: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-fenil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan- 7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01777] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fenil-2,5-di-hidro-1H-pirrol e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 6H), 7,33 - 7,29 (m, 3H), 7,12 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,31-5,29 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,86 - 3,84 (m, 3H), 3,26 - 3,24 (m, 3H), 3,09 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,11 (s, 1H), 1,91 - 1,85 (m, 4H), 1,63 - 1,59 (m, 2H), 1,45 (s, 4H), 1,24 (s, 4H), 0,89 (s, 3H), 0,73 (s, 1H), 0,58 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 933,8.
[01778] Exemplo F81: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(6-(2-ciclopropilfenil)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01779] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 6-(2-ciclopropilfenil)-5-azaspiro[2.4]heptano e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 3H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,17 - 6,98 (m, 2H), 6,70 - 6,60 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 4,02 - 3,95(m, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 2H), 3,30 - 3,19 (m, 3H), 3,18 - 3,10 (m, 2H), 3,08 - 2,90 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 5H), 1,29 - 1,06 (m, 5H), 1,00 - 0,90 (m, 2H), 0,80 -
0,50 (m, 8H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 885,8.
[01780] Exemplo F82: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-dimetilpirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01781] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-dimetilpirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 - 7,43 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,89 - 3,85 (m, 3H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 2,98 - 2,93 (m, 5H), 2,26 -1,86 (m, 6H), 1,63 - 1,59 (m, 2H), 1,30 - 1,26 (m, 16H), 1,14 - 0,86 (m, 4H), 0,66 - 0,63 (m, 2H).
MS (ESI) m/e [M+1]+ 887,9.
[01782] Exemplo F83: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01783] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidina e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,71 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,63 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 4H), 7,19 - 7,11 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,40 - 6,39 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,49 - 3,44 (m, 1H), 3,32 - 3,23(m, 4H), 3,12 - 2,69 (m, 6H), 2,08 - 1,89 (m, 3H), 1,66 - 1,21 (m, 13H), 0,90 - 0,85 (m, 2H), 0,64 - 0,50 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 895,9.
[01784] Exemplo F84: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil) benzamida:
[01785] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil)-4-(trifluorometil)pirrolidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,65 - 8,44 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 4H), 7,24 - 7,04 (m, 3H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,96 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,21 - 3,08 (m, 2H), 3,05 - 2,89 (m, 5H), 2,72 - 2,61 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,75 - 1,43 (m,
9H), 1,41 - 1,24 (m, 7H), 1,19 - 1,03 (m, 5H), 0,92 - 0,80 (m, 3H), 0,70 - 0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 955,9.
[01786] Exemplo F85: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01787] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 5-(2-ciclopropilfenil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 8,41-8,33 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 7,03 - 6,84 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,03 - 4,02(m, 1H), 3,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,53 - 3,34 (m, 2H), 3,33 - 3,29 (m, 4H), 3,05 - 2,72 (m, 6H), 2,60 (s, 6 H), 2,45 - 2,42 (m, 1H), 2,01 - 1,51 (m, 15H), 1,01 - 0,85 (m, 2H), 0,64 - 0,51 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 902,9.
[01788] Exemplo F86: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5] nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida:
[01789] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por 2-((5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il)oxi)-N,N-dimetiletan- 1-amina e substituindo (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida por 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzeno sulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 - 8,46 (m, 1H), 8,24 - 8,10 (m, 2H), 7,96 - 7,85 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,13 - 6,82 (m, 3H), 6,61 - 6,43 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 5,43 - 5,21 (m, 3H), 4,53 - 4,24 (m, 1H), 4,11 - 3,72 (m, 4H), 3,50 - 3,32 (m, 3H), 3,32 - 3,19 (m, 3H), 3,05 - 2,72 (m, 7H), 2,26 - 2,15 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 5H), 1,83 - 1,42 (m, 14H), 0,92 - 0,80 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 947,0.
[01790] Exemplo F87: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(3-(2-ciclopropilfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01791] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por 3-(2-ciclopropilfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,72 - 8,48
(m, 2H), 8,12 - 7,95 (m, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 3H), 7,37 - 7,16 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 7,06 - 6,86 (m, 1H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 6,42 - 6,35 (m, 1H), 6,22 - 6,12 (m, 1H), 5,78 - 5,73 (m, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 2H), 3,44 - 3,21 (m, 6H), 3,06 (s, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 2H), 2,35 - 1,99 (m, 3H), 1,99 - 1,77 (m, 3H), 1,70 - 1,09 (m, 12H), 1,00 - 0,76 (m, 4H), 0,73 - 0,43 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 871,9.
[01792] Exemplo F88: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(1-(2-ciclopropilfenil)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-7-azaspiro[3.5] nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida:
[01793] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por 1-(2-ciclopropilfenil)octahidrociclopenta[c]pirrol.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 11,40 (br, 1H), 8,68 - 8,41 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,84 - 7,64 (m, 1H), 7,65 - 7,21 (m, 5H), 7,21 - 6,85 (m, 4H), 6,72 - 6,60 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 4H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 3,06 - 2,90 (m, 4H), 2,90 - 2,73 (m , 2H), 2,71 - 2,56 (m, 1H), 1,96 - 1,75 (m, 4H), 1,73 - 1,57 (m, 4H), 1,56 - 1,24 (m, 10H), 1,01 - 0,79 (m, 4H), 0,69 - 0,41 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 899,9.
[01794] Exemplo F89: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01795] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil)-3,3-dimetilpirrolidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,57 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,74 - 8,16 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,78 - 7,31 (m, 5H), 7,28 - 6,75 (m, 5H), 6,70 - 6,56 (m, 1H), 6,41 - 6,04 (m, 2H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,89 - 3,77 (m, 2H), 3,31 - 3,18 (m, 5H), 3,11 - 2,85 (m, 6H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,95 - 1,81(m, 2H), 1,73 - 1,52 (m, 6H), 1,47 - 1,35 (m, 5H), 1,08 (s, 3H), 0,92 - 0,81 (m, 2H), 0,75 - 0,66 (m, 1H), 0,63 - 0,39(m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 887,9.
[01796] Exemplo F90: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01797] Etapa 1: 2-bromo-2-(2-bromofenil)acetato de metila.
[01798] A uma solução de 2-(2-bromofenil)acetato de metila (25 g, 109,14 mmol) em CCl4 (250 ml), foi adicionado NBS (21,37 g, 120,65 mmol) e BPO (1,32 g, 5,46 mmol). A mistura foi agitada a 85 °C durante 5 horas.
A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura foi vertida em H2O (200 ml) e extraída com DCM (200 ml x 3), lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-MPLC. Foi obtido 2-bromo-2-(2-bromofenil)acetato de metila (20 g) como um óleo incolor. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,79 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (dt, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 5,98 - 5,83 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).
[01799] Etapa 2: 3-(2-bromofenil)piperazin-2-ona.
[01800] A uma solução de 2-bromo-2-(2-bromofenil)acetato de metila (20 g, 64,94 mmol) em MeOH (200 ml), foi adicionado DIEA (12,67 g, 98,04 mmol) e etano-1,2-diamina (7,86 g, 130,72 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura foi diluída com H2O (200 ml) e extraída com EA (200 ml x 3), lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 3-(2-bromofenil)piperazin-2-ona bruto (14 g) como um sólido branco, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[01801] Etapa 3: 2-(2-(2-bromofenil)-3-oxopiperazin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
[01802] A uma solução de 3-(2-bromofenil)piperazin-2-ona (7 g, 27,44 mmol) e 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (7,22 g, 30,18 mmol) em DCE (150 ml), foi adicionado AcOH (3,3 g, 54,88 mmol) e NaBH(OAc)3 (11,63 g, 54,88 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A TLC mostrou que o reagente foi consumido completamente. A mistura reacional foi extraída com Na2CO3 aq. (150 ml) e EA (150 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-MPLC. 2-(2-(2- bromofenil)-3-oxopiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc- butila (8 g) foi obtido como um sólido branco.
[01803] Etapa 4: 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-3-oxopiperazin-1-il)- 7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
[01804] A uma solução de 2-(2-(2-bromofenil)-3-oxopiperazin- 1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (8 g, 16,72 mmol) e ácido ciclopropilborônico (2,15 g, 25,08 mmol) em dioxano (100 ml) e H2O (10 ml), foi adicionado Cs2CO3 (16,34 g, 50,16 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,22 g, 1,67 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 85 °C durante 2 horas. A LC/MS mostrou que o reagente foi consumido completamente e mostrou um pico principal com o sinal de MS desejado. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com H2O (50 ml)/ EA (50 ml) e extraído com EA (50 ml x 2), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por prep-MPLC. 2-(2-(2- ciclopropilfenil)-3-oxopiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc- butila (5 g, 68,02% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 440,2.
[01805] Etapa 5: 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metil-3-oxo piperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
[01806] A uma solução de 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-3- oxopiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (5 g, 11,37 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado NaH (0,5 g, 12,51 mmol, 60%) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. Em seguida, Mel (3,23 g, 22,75 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 5 horas. A LC/MS mostrou que o reagente foi consumido completamente e mostrou um pico principal com o sinal de MS desejado. A mistura reacional foi diluída com H2O (50 ml) e extraída com EA (50 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por prep-MPLC. 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metil-3- oxopiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (4,7 g, 91,09% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 454,2.
[01807] Etapa 6: 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)- 7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
[01808] Uma mistura de 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metil-3- oxopiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (4,7 g,
10,36 mmol, 1 eq) em BH3.THF (50 ml) foi agitada a 70 °C durante 12 horas. A LC/MS mostrou que o reagente foi consumido completamente e mostrou um pico principal com o sinal de MS desejado. A mistura reacional foi suprimida por MeOH (50 ml) a 0 °C e agitada a 25 °C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi concentrada para proporcionar 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4- metilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (4,5 g).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 440,3.
[01809] Etapa 7: 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)- 7-azaspiro[3.5]nonano.
[01810] Uma mistura de 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metil piperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (4,5 g, 10,24 mmol) em DCM (25 ml) e TFA (25 ml) foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A LC/MS mostrou que o reagente foi consumido completamente e mostrou um pico principal com o sinal de MS desejado. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (condição de TFA). A coleta desejada foi concentrada e foi diluída com H2O (20 ml) e adicionou-se Na2CO3 aq. para ajustar o pH a ~ 9. A mistura foi extraída com EA (20 ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4- metilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5] (1,2 g) foi obtido como um sólido branco.
RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7,48 (s, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,04 - 2,96 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,75 - 1,66 (m, 1H), 1,60 - 1,43 (m, 4H), 1,38 - 1,28 (m, 1H), 1,11 (d, J = 4,4, 7,2, 11,5 Hz, 1H), 0,99 - 0,91 (m, 2H), 0,70 (s, 1H), 0,63 - 0,52 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 340,3.
[01811] Em seguida, o composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo
(S)-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por 2-(2-(2- ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,71 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 7,03 – 6,88 (m, 5H), 6,36 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 5H), 3,08 - 2,93 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,59 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,09 - 0,96 (m, 3H), 0,87 - 0,81(m, 2H), 0,68 - 0,62 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 841,9.
[01812] Exemplo F91a e Exemplo F91b: 2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S ou R)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)- 3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((R ou S)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida: ou
[01813] 2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonano foi separado e purificado por SFC para se obter 2 isômeros puros (Instrumento: Thar SFC350 SFC preparativa; Coluna: Phenomenex-C2, 250 x 50 mm id 10u; Fase móvel: A para CO2 e B para MeOH (0,1% de NH3.H2O); Gradiente: B% = 50%; Taxa de fluxo: 200 g/min; Comprimento de onda: 220 nm; Temperatura da coluna: 40 °C; Contrapressão do sistema: 1,0 x 107 Pa (100 bar)): (S ou R)-2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5] nonano como pico mais rápido em SFC (tempo de retenção: 2,7 minutos) (1,05 g) foi obtido como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,49
(s, 1H), 7,14 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 2H), 2,73 - 2,52 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,65 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 1,48 - 1,22 (m, 6H), 1,10 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,69 (s, 1H), 0,64 - 0,54 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 340,3. (R ou S)-2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonano (pico mais lento em SFC, tempo de retenção: 3,4 minutos) (1,13 g) foi obtido como um sólido branco.
[01814] Com o isômero de pico mais rápido em SFC como material de partida, o Exemplo F91a foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21. A uma solução de ácido (S ou R)-2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzóico (117,2 mg, 0,198 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado HATU (113 mg, 0,297 mmol) e trietilamina (100 mg, 0,99 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida (136 mg, 0,396 mmol) e DMAP (24 mg, 0,198 mmol).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por prep-HPLC para dar o composto desejado (19 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 10,71 (s 1H), 8,58 - 8,41 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,38 (m, 3H), 7,30 - 7,11 (m, 2H), 7,11 - 6,90(m, 2H), 6,75 - 6,60 (m, 1H), 6,42 - 6,35 (m, 1H), 6,30 - 6,15(m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,10 - 3,85 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 2H), 3,16 - 2,82 (m, 8H), 2,47 (s, 3H), 2,31 - 1,99 (m, 2H), 1,82 - 1,53 (m, 7H), 1,46 - 1,31 (m, 7H), 1,23 - 1,12 (m, 5H), 1,10 - 0,86 (m, 4H), 0,82 - 0,52 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 916,9.
[01815] Com o isômero de pico mais lento em SFC como material de partida, o Exemplo F91b foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,58 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 4H), 7,13 (s, 2H), 6,96 - 6,93 (m, 2H), 6,62 - 6,60 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,24 (s, 2H), 2,93 - 2,90 (m, 9H), 2,33 (s, 2H), 2,19 (s, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,75 - 1,50 (m, 8H), 1,33 - 1,25 (m, 8H), 1,09 (s, 5H), 0,89 - 0,87 (m, 4H), 0,68 (s, 1H), 0,53 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 916,9.
[01816] Exemplo F92: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-isopropilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01817] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F90, substituindo (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por 2-(2-(2-ciclopropilfenil)- 4-isopropilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,69 - 8,50 (m, 2H), 8,06 - 7,97 (m, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 1H), 7,61 - 7,38 (m, 4H), 7,35 - 6,94 (m, 4H), 6,75 - 6,58 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 2H), 3,34 - 3,09 (m, 8H), 3,10 - 2,80 (m, 6H), 2,23 - 1,71 (m, 4H), 1,67 - 1,45 (m, 3H), 1,44 - 1,25 (m, 10H), 1,10 - 0,66 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 916,9.
[01818] Exemplo F93: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2'-ciclopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01819] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por 2-(2’-ciclopropil-[1,1'- bifenil]-2-il)-7-azaspiro[3.5]nonano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 2H), 7,50 (s, 3H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,30 - 3,28 (m, 2H), 3,00 - 2,98 (m, 7H), 2,05 - 2,02 (m, 4H), 1,69 - 1,67 (m, 7H), 1,48 - 1,32 (m, 21H), 1,24 - 1,21 (m, 5H), 1,13 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 866,8.
[01820] Exemplo F94: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(2-(2-(o-tolil) azepan-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01821] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por 2-(o-tolil)azepano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,71 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,70 - 8,60 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 - 6,95 (m, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 3H), 7,35 - 7,15 (m, 3H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,39
(s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 4,10 - 3,90 (m, 1H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 3,35 - 3,20 (m, 5H), 3,15 - 2,85(m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,25 - 2,00 (m, 4H), 1,98 - 1,67 (m, 5H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,51 - 1,16 (m, 8H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 861,9.
[01822] Exemplo F95: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)azepan-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01823] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil)azepano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,86 - 7,71 (m, 1H), 7,65 - 7,36 (m, 4H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 6,88 (m, 3H), 6,74 - 6,55 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,22 - 6,11 (m, 1H), 4,92 - 4,73 (m, 1H), 4,15 - 3,97 (m, 1H), 3,92 - 3,77 (m, 2H), 3,66 - 3,45 (m, 1H), 3,30 - 3,19 (m, 3H), 3,19 - 2,78 (m, 6H), 2,21 - 1,66 (m, 10H), 1,63 - 1,26 (m, 11H), 1,06 - 0,90 (m, 2H), 0,76 - 0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 887,9.
[01824] Exemplo F96: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirazolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4- (((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01825] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por 2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirazolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,67 – 8,52 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,59 – 7,44 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,75 - 6,70 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,86 - 3,84 (m, 2H), 3,26 - 3,24 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,94 – 1,79 (m, 5H), 1,59-1,57 (m, 4H), 1,46 - 1,12 (m, 4H), 1,32 –1,19 (m, 7H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,62 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 860,9.
[01826] Exemplo F97: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((((1s, 4s) ou (1r,4r))-4-((dimetil(oxo)-l6-sulfanoilideno)amino)ciclohexil)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida: cis ou trans
[01827] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4- (((((1s,4s) ou (1r,4r))-4-((dimetil(oxo)-l6-sulfanoilideno)amino)ciclohexil)metil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,76 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,70 - 8,64 (m, 1H), 8,62 - 8,60(m, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,91 - 7,74 (m, 2H), 7,62 - 7,49 (m, 3H), 7,41 - 7,28 (m, 2H), 7,15 - 7,10(m, 2H), 6,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,48 - 6,42(m, 1H), 6,25 - 6,20 (m, 1H), 5,05 - 4,95 (m, 1H), 4,05 - 3,85(m, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,40 - 3,20 (m, 4H),
3,18 - 3,05 (m, 4H), 2,65 - 2,55 (m, 6H), 2,30 - 2,00 (m, 4H), 1,94 - 1,76 (m, 3H), 1,70 - 1,41 (m, 8H), 1,40 - 1,25 (m, 2H), 1,24 - 1,11 (m, 3H), 1,10 - 0,96 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H), 0,75 - 0,65 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 948,8.
[01828] Exemplo F98: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-(metil(3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)(oxo)-l6-sulfanoilideno) benzamida:
[01829] A uma solução de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (100 mg, 0,194 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado EDCI (56 mg, 0,291 mmol) e DMAP (71 mg, 0,582 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Em seguida, à mistura foi adicionado imino(metil)(3-nitro-4-(((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)-l6-sulfanona (138 mg, 0,388 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com DCM (100 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: DCM: EA = 1:1 então MeOH/DCM = 1/10) para dar o produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por prep-MPLC (eluente: MeOH/DCM = 1/10) para dar o produto (9 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1 H), 8,71 - 8,63 (m, 1H), 8,61 - 8,54 (m, 1H), 8,08 - 7,96 (m, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), 7,51 - 7,34 (s, 5H), 7,16 - 6,95 (m, 5H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,45 - 6,31 (m, 3H), 5,28 - 5,13 (m, 1H), 3,91 - 3,79 (m, 2H), 3,79 - 3,67 (m, 1H), 3,46 - 3,39 (m, 4H), 3,32 - 3,20 (m, 4H), 3,11 - 2,85 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m,
1H), 2,09 - 1,82 (m, 5H), 1,65 - 1,53 (m, 2H), 1,32 - 1,26 (m, 1H), 1,10 - 0,91 (m, 2H), 0,85 - 0,66 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 810,8.
[01830] Exemplo F99: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-(((-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2- (2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01831] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((3- oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,60 - 8,58 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 3H), 7,35 - 7,32 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,72 - 3,70 (m, 3H), 3,56 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 4H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,05 - 2,03 (m, 5H), 1,71 (s, 2H), 1,54 - 1,17 (m, 11H), 1,15- 0,98 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 859,9.
[01832] Exemplo F100: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4- (((4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil) benzamida:
[01833] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50 - 7,48 (m, 3H), 7,28 (s, 2H), 7,06 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,69 - 5,67 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 6H), 2,05 - 2,01 (m, 6H), 1,76 - 1,72 (m, 5H), 1,55 - 1,29 (m, 10H), 0,95 (s, 2H), 0,64 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 941,8.
[01834] Exemplo F101a: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5] nonan-7-il)benzamida; Exemplo F101b: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil) sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il) benzamida:
[01835] O composto desejado F101a foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,80 - 8,45 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90 - 7,65(m, 2H), 7,64 - 6,93 (m, 7H), 6,77 - 6,59 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,99 (br, 1H), 3,93 (br, 1H), 3,73 - 3,36 (m, 3H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 3,19 - 2,86 (m, 5H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 1,90 (m, 5H), 1,85 - 1,70 (m, 4H), 1,58 - 1,32 (m, 9H), 1,23 (s, 6H), 1,17 - 1,01 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 943,9; o F101b foi sintetizado substituindo 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida por 4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 2H), 7,50 (s, 3H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,30-3,28 (m, 2H), 3,00 - 2,98 (m, 7H), 2,05 - 2,02 (m, 4H), 1,69 - 1,67 (m, 7H), 1,48 - 1,32 (m, 21H), 1,24 - 1,21 (m, 5H), 1,13 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 943,8.
[01836] Exemplo F102: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r) -4-metoxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01837] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo 4-((((1r,4r)-
4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4- ((((1r,4r)-4-metoxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,43 (br, 1H), 8,62 - 8,53(m, 2H), 8,02 (s, 2H), 7,79 (d, J = 9,6Hz, 1H), 7,49 - 7,46(m, 3H), 7,39 - 7,15 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9,6Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,74 - 4,72(m, 1H), 3,88 - 3,55 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,03 - 2,85 (m, 4H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,25 - 1,94 (m, 4H), 1,75 - 1,56 (m, 6H), 1,49 - 1,30 (m, 9H), 1,26 - 1,10 (m,12H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 903,9.
[01838] Exemplo F103: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((S)-4- metilciclohex-3-en-1-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01839] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por (S)-4- (((4-metilciclohex-3-en-1-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (br, 1H), 8,62 - 8,53(m, 2H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 - 7,80 (m, 1H), 7,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,46(m, 3H), 7,39 - 7,22 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,74 - 4,72(m, 1H), 3,88 - 3,55 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,09 - 2,85 (m, 4H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,20 - 1,70 (m, 12H), 1,61(s, 3H), 1,49 - 1,30 (m, 11H), 1,12 (d, J = 6,8Hz, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 871,9.
[01840] Exemplo F104: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-
N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2- ((S)-2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)benzamida:
[01841] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 10,37 (br, 1H), 8,60 - 8,55 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 - 7,91(m, 1H), 7,80 (dd, J = 9,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 3H), 7,38 - 7,35(m, 2H), 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,44 - 4,40(m, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,30 - 2,95 (m, 7H), 2,17 - 2,06 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 1,69 - 1,20 (m, 19H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 887,9.
[01842] Exemplo F105: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2- ((S)-2-(2-propilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01843] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-propilfenil)pirrolidina. RMN de 1H (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 10,37 (br, 1H), 8,61 - 8,55 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 - 7,85(m, 1H), 7,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 3H), 7,27 - 7,20(m, 2H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,61 - 4,57(m, 1H), 4,25(s, 1H), 3,88 - 3,61 (m, 2H), 3,30 - 2,90 (m, 7H), 2,80 - 2,50 (m, 2H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,19 - 1,90 (m, 4H), 1,69 - 1,23 (m, 17H), 1,17 - 1,05 (m, 5H), 0,92 (t, J = 3,2 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 889,9.
[01844] Exemplo F106: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (6-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-N-((4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01845] Etapa 1: (S)-6-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila.
[01846] À mistura de (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (18,7 g, 0,1 mol) e 6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (21,12 g, 0,1 mol) em DCM (200 ml), foi adicionado NaBH(AcO)3 (42 g, 0,2 mol) à temperatura ambiente e agitado de um dia para outro. A mistura foi suprimida com NaHCO3 aq. (200 ml), extraída com DCM (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (200 ml), secas sobre Na2SO4 e evaporadas em vácuo para fornecer o produto do título (38,2 g) sem purificação adicional para a próxima etapa. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 383,0.
[01847] Etapa 2: (S)-6-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2- azaspiro[3.3]heptano.
[01848] A uma solução de (S)-6-(2-(2-
ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila terc-butila (38 g, 0,1 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado TFA (100 ml) a 20 °C e agitado à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada em vácuo e diluída com DCM (200 ml) e, em seguida, foi ajustada para pH 8 ~ 9 com NaOH aq. (1M). Em seguida, a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar o produto bruto (28,2 g) sem purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 283,0.
[01849] Etapa 3: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)benzoato.
[01850] A mistura de (S)-6-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2-azaspiro[3.3]heptano (28,3 g, 0,1 mmol), 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- fluorobenzoato de metil (31,57 g, 0,11 mmol), Na2CO3 (106 g, 1 mol) em DMF (500 ml) foi aquecida a 105 °C e agitada de um dia para outro. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EA (1000 ml), lavada com solução salina (1000 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: EA/PE = 1/5 a 1/1) para dar o produto (11,2 g) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 548,9.
[01851] Etapa 4: ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(6-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)benzóico
[01852] À mistura de (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(6-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2- il)benzoato de metila (11,2 g, 20,42 mmol) em uma solução de MeOH (200 ml), THF (200 ml) e NaOH aq. (166 ml, 1 mol) e aquecida a 50 °C de um dia para outro. A reação foi suprimida com ácido HCl (6 M) e ajustada para pH 4 ~ 5, extraída com DCM (500 ml), lavada com solução salina (200 ml). À camada orgânica foi adicionada trietilamina para ajustar o pH a ~ 8, então evaporada em vácuo para proporcionar o produto do título (10,5 g) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 534,9.
[01853] Etapa 5: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6- ((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-N-((4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida.
[01854] A mistura de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(6-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il) benzóico (1,07 g, 2 mmol), trietilamina (1,20 g, 12 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (1,14 g, 3,0 mmol) em DCM (100 ml) foi agitada durante 2 horas a 50 °C. À mistura foi adicionado 4- (((4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (1,37 g, 4 mmol) e DMAP (24 mg, 0,2 mmol) e em seguida agitou-se de um dia para outro a 35 °C. A mistura foi suprimida com NH4Cl aq. (500 ml), extraída com DCM (300 ml), lavada com NaHCO 3 (300 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi então purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: PE/EA = 1/1, em seguida DCM/EA = 1/1, em seguida, DCM/MeOH = 50/1 a 40/1) para proporcionar o composto desejado (1,02 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,71 (s, 1H), 11,12 (br, 1H), 8,55 - 8,53 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 4H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 6,92 - 6,90 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,04 - 3,89 (m, 1H), 3,85 - 3,34 (m, 8H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 2,41 - 1,58 (m, 18H), 1,41 - 1,05 (m, 2H), 0,89 - 0,87 (m, 2H), 0,64 - 0,53(m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,9.
[01855] Exemplo F107: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)benzamida:
[01856] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F106, substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,24 (br, 1H), 8,55 -8,52(m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 4H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 6,92 - 6,90 (m, 1H), 6,39 -6,37 (m, 1H), 6,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,85-3,29 (m, 15H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 2,31 - 1,58 (m, 9H), 0,89 - 0,87 (m, 2H), 0,64 - 0,62(m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 833,8.
[01857] Exemplo F108: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)benzamida:
[01858] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F106, substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por (R)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,73 (s, 1H), 11,33 (br, 1H), 8,59 -8,55 (m, 2H), 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 4H), 7,35 - 7,01 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,02 - 4,92 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 - 3,31 (m, 12H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 2,50 - 2,38 (m, 2H),
2,18 - 1,72 (m, 7H), 1,02 - 0,88 (m, 2H), 0,70 - 0,58(m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 833,8.
[01859] Exemplo F109: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(6- ((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)benzamida:
[01860] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F106, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,73 (s, 1 H), 11,28 (s, 1 H), 8,57 (s, 2 H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 - 7,42 (m, 4 H), 7,35 - 7,04 (m, 5 H), 6,41 (s, 1 H), 6,06 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 3,65 - 3,55 (m, 5 H), 3,30 - 3,19 (m, 4 H), 3,07 - 2,90 (m, 2 H), 2,08 - 1,99 (m, 2 H), 1,86 - 1,59 (m, 6 H), 1,66 - 1,52 (m, 2 H), 1,35 - 1,31 (m, 3 H), 1,25 - 1,11 (m, 12 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 862,1.
[01861] Exemplo F110: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)benzamida:
[01862] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F106, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4-
((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1 H), 11,23 (s, 1 H), 8,55 (s, 2 H), 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,66 - 7,40 (m, 4 H), 7,33 - 6,98 (m, 4 H), 6,39 (s, 1 H), 6,06 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 3,89 - 3,73 (m, 3 H), 3,73 - 3,56 (m, 7 H), 3,56 - 3,43 (m, 3 H), 3,43 - 3,20 (m, 4 H), 2,19 - 2,11 (m, 3 H), 1,90 - 1,64 (m, 5 H), 1,51 (s, 1 H), 1,18 - 1,11 (m, 6 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 835,9.
[01863] Exemplo F111: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (6-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-N-((4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01864] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F106, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-etilfenil)pirrolidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,74 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,61 (s, 1H), 2,44 - 2,40 (m, 1H), 2,07 (s, 2H), 1,97 - 1,99 (m, 1H), 1,79 (s, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,54 - 1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,32 - 1,29 (m, 3H), 1,23 (s, 6H), 1,09 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 847,9.
[01865] Exemplo F112: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2- il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-
2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)benzamida:
[01866] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F106, substituindo (S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-etilfenil)pirrolidina e substituindo 4-((((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por (S)- 4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,73 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,59-8,58 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,14 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 6,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,80-3,77 (m, 3H), 3,67- 3,60 (m, 4H), 3,56 - 3,53 (m, 1H), 3,52 - 3,47 (m, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,99 - 1,97 (m, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,13 - 1,10 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 821,9.
[01867] Exemplo F113: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (6-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01868] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por 6-((2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-1-il)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano e substituindo 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,78 (s, 1H), 11,41 (br, 1H), 8,64 - 8,60 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,87 - 3,83 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 3H), 3,19 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,33 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 - 2,04 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 1,71 (s, 1H), 1,64 - 1,60 (m, 2H), 1,36 - 1,17 (m, 4H), 0,92 (s, 2H), 0,63 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 845,9.
[01869] Exemplo F114: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (6-((1-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01870] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por 2-((1-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 3H), 7,12 - 6,97 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,83 (s, 10H), 3,60-3,58 (m,
1H), 3,30 - 3,22 (m, 4H), 2,78-2,75 (m, 3H), 2,09 (s, 2H), 1,64 - 1,61 (m, 6H), 1,26 - 1,24 (m, 4H), 1,01 (s, 1H), 0,80 - 0,78 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 846,9.
[01871] Exemplo F115: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)- N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01872] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por (S)-2-((2-(2-ciclopropil fenil)pirrolidin-1-il)metil)-7-azaspiro[3.5]nonano e substituindo 4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4- (((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,56 - 8,52 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,79 -7,73 (m, 2H), 7,51 - 7,49 (m, 3H), 7,31 - 7,04 (m, 2H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,11 - 3,86 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 1H), 3,33 - 2,90(m, 9H), 2,20 - 1,80 (m, 10H), 1,62 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,48 - 1,25 (m, 10H), 0,85 -0,81 (m, 2H), 0,68 -0,63 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 873,9.
[01873] Exemplo F116: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01874] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-((2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO- d6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,60 - 8,50 (m, 2H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 3H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 6,75 - 6,65 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,75 - 3,60 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 3,25 - 3,15 (m, 2H), 3,10 - 2,80 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 2,20 - 1,85 (m, 4H), 1,70 - 1,51 (m, 5H), 1,51 - 1,30 (m, 6H), 1,25 - 1,10 (m, 4H), 1,03 - 0,89 (m, 3H), 0,89 - 0,77 (m, 2H), 0,70 - 0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 873,9.
[01875] Exemplo F117: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((2- morfolinoetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01876] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F40, substituindo (S)-2-(2- etilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo (S)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-((2- morfolinoetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,73 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,85 - 8,75 (m, 1H), 8,60 - 8,50 (m, 1H), 8,25 - 8,05 (m, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 3H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H),
6,19 (s, 1H), 5,05 - 4,75 (m, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 4H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 3,14 - 2,88 (m, 4H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,65 - 2,50 (m, 4H), 2,45 - 2,20(m, 2H), 2,15 - 1,90 (m, 4H), 1,61 - 1,29 (m, 4H), 1,25 - 1,15 (m, 1H), 1,02 - 0,87 (m, 2H), 0,65 - 0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 874,9.
[01877] Exemplo F118: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-((2-(3-oxomorfolino)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01878] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-((2-(3-oxomorfolino)etil)amino)benzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 4H), 7,10 - 6,99 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,58 (s, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,11 – 1,94 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,55 (s, 1H), 1,42- 1,37 (m, 6H), 1,24 (s, 2H), 0,91 (s, 3H), 0,63-0,59 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 888,8.
[01879] Exemplo F119: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-(((3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01880] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,26 (s, 2H), 7,06 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,88 - 3,84 (m, 1H), 3,73 - 3,70 (m, 3H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,03 - 2,98 (m, 5H), 2,05 - 2,00 (m, 6H), 1,71 (s, 2H), 1,39 - 1,35 (m, 8H), 0,97 - 0,93 (m, 3H), 0,64 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 857,9.
[01881] Exemplo F120: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((2,6- dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01882] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,50 - 7,48 (m, 3H), 7,27 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 3H), 3,27 (s, 2H), 2,99 - 2,98 (m, 5H), 2,04 - 2,01 (m, 7H), 1,67 - 1,65 (m, 2H), 1,57 - 1,21 (m, 9H), 1,08 - 1,04 (m, 6H), 0,95 (s, 2H), 0,84 - 0,82 (m, 2H), 0,64 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 887,9.
[01883] Exemplo F121: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida:
[01884] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 3-nitro-4-(((2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzeno sulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,58 - 8,56 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 3H), 7,27 (s, 2H), 7,16 - 6,98 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,77 - 3,75 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,00 - 2,98 (m, 5H), 2,33 - 1,94 (m, 7H), 1,62 -1,60 (m, 2H), 1,42 - 1,40 (m, 6H), 1,19 - 1,15 (m, 14H), 1,04 - 0,91 (m, 4H), 0,64 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 915,9.
[01885] Exemplo F122: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octan-6-il)-N-((4-((((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01886] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por (S)-2-(2-(2-ciclopropil fenil)pirrolidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (s, 4H), 7,07 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 6H), 2,20 (s, 1H), 2,02 - 2,00 (m, 3H), 1,78 - 1,54 (m, 7H), 1,32 - 1,30 (m, 3H), 1,11 - 1,09 (m, 5H), 0,86 - 0,84 (m, 3H), 0,63 (s, 1H), 0,49 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 873,9.
[01887] Exemplo F123: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (6-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.4]octan-2-il)-N-((4-((((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01888] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por 6-((S)-2-(2-ciclopropil fenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[3.4]octano. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,76 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 3H), 7,30 (s, 2H), 7,21 - 7,05 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,15 - 6,07 (m, 1H), 5,48 - 5,43 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 1,92 - 1,88 (m, 6H), 1,67 (s, 3H),
1,56 - 1,53 (m, 2H), 1,38 - 1,22 (m, 8H), 1,15 - 1,10 (m, 4H), 0,96 - 0,92 (m, 3H), 0,64 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 873,9.
[01889] Exemplo F124a e Exemplo F124b: 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((7R ou 7S)-7-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((7S ou 7R)-7-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-N- ((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil) benzamida: ou
[01890] Os compostos desejados foram sintetizados seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo (S)-2-(2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por 7-((S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaspiro[4.4]nonano. F124a foi obtido como o pico mais rápido por separação e purificação do produto bruto com prep-HPLC.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 11,20 (s, 0H), 8,46 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,64 - 7,37 (m, 4H), 7,28 - 6,94 (m, 4H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 1H), 2,22 (s, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 3H), 1,73-1,65 (m, 5H), 1,56 - 1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 2H), 1,34 - 1,28 (m, 3H), 1,24 (s, 5H), 1,13 - 1,05 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,63 (s, 1H), 0,44 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 887,8; F124b foi obtido como o pico mais lento por separação e purificação do produto bruto com prep-HPLC. MS (ESI) m/e [M+1]+ 887,8
[01891] Exemplo F125: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-
(2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7-il)-N-((4-((((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01892] Etapa 1: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7-il)benzoato de metil terc-butila.
[01893] A uma mistura de (S)-2-(2-ciclopropilfenil)-1-(7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[3.5]non-6-en-2-il)pirrolidina (200 mg, 0,461 mmol) e 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-bromobenzoato de terc-butila (160 mg, 0,461 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e H2O (2 ml), adicionou- se Pd(dppf)Cl2 (67,4 mg, 0,0922 mmol) e Cs2CO3 (450 mg, 1,383 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C de um dia para outro sob proteção de nitrogênio. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM (100 ml), depois lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: PE: EA = 2/1 a 1/1) para dar o produto 60 mg. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 616,0.
[01894] Etapa 2: ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7-il)benzoico.
[01895] A uma solução de (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7-il)benzoato de terc-butila (60 mg, 0,0974 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado TFA (5 ml).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada em vácuo para dar o produto bruto, o qual foi usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 559,9.
[01896] Etapa 3: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida.
[01897] A uma solução de ácido (S)-2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7- il)benzóico (54,5 mg, 0,0974 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado HATU (55,6 mg, 0,146 mmol) e trietilamina (49 mg, 0,487 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (66,9 mg, 0,195 mmol) e DMAP (11,9 mg, 0,0974 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por prep-TLC (eluente: DCM/MeOH = 20/1) para dar o composto desejado (18,5 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,19 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,64 - 8,20 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,79 - 7,17 (m, 7H), 7,17 - 6,78 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,03 - 5,83 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,03 - 3,77 (m, 1H), 3,77 - 3,49 (m, 1H), 3,28 - 3,06 (m, 3H), 2,28 - 1,85 (m, 9H), 1,75 - 1,42 (m, 10H), 1,39 - 1,29 (m, 3H), 1,16 - 1,04 (m, 5H), 1,01 - 0,85 (m, 2H), 0,71 - 0,54 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 884,9.
[01898] Exemplo F126: (S)-2-((6-amino-5-cloropiridin-3- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01899] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F21, substituindo 2-((1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-fluorobenzoato de metila por 2-((6-amino-5- cloropiridin-3-il)oxi)-4-fluorobenzoato de metila e substituindo 4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((2,2- dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,36 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,82 - 8,32 (m, 2H), 7,96 - 7,63 (m, 2H), 7,63 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 6,80 (m, 5H), 6,77 - 6,54 (m, 1H), 6,33 - 5,86 (m, 3H), 4,13 - 3,74 (m, 3H), 3,30 - 3,21 (m, 3H), 3,21 - 2,85 (m, 6H), 2,21 - 1,68 (m, 7H), 1,68 - 1,53 (m, 3H), 1,53 - 1,33 (m, 5H), 1,33 - 1,17 (m, 4H), 0,95 - 0,80 (m, 2H), 0,69 - 0,51 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 869,8.
[01900] Exemplo F127: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((2,2- dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01901] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,62 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,46 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,03 - 6,86 (m, 3H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,64 - 3,51 (m, 3H), 3,23 -3,21 (m, 3H), 3,13 (s, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,26 (s, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 3H), 1,84 (s, 4H), 1,59 - 1,56 (m, 3H), 1,39 - 1,38 (m, 6H), 1,14 - 1,12 (m, 7H), 0,93 - 0,86 (m, 2H), 0,67 - 0,60
(m, 1H), 0,55 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 887,9.
[01902] Exemplo F128: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4- (3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)ureido)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida:
[01903] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)ureido)-3-nitrobenzeno sulfonamida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,96 - 7,93 (m , 2H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,42 - 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,31 (m, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 2H), 6,95 - 6,94 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 - 6,60 (m, 1H), 6,32 - 6,29 (m, 1H), 6,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,85 - 3,84 (m, 2H), 3,26 - 3,24 (m, 5H), 3,12 (s, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,55 - 1,53 (m, 3H), 1,42 - 1,40 (m, 5H), 1,22 - 1,20 (m, 4H), 0,89 - 0,88 (m, 2H), 0,66 - 0,60 (m, 1H), 0,55 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 916,9.
[01904] Exemplo F129: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2- ((S)-2-fenilpirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01905] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-fenilpirrolidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 10,58 (br, 1H), 8,61 - 8,55 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 3H), 7,45 - 7,38 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,47 - 4,30(m, 1H), 4,25(s, 1H), 3,84 - 3,66 (m, 2H), 3,25 - 2,95 (m, 6H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,20 - 1,89 (m, 5H), 1,75 - 1,10 (m, 19H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 847,8.
[01906] Exemplo F130: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-etilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
[01907] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F23, substituindo (S)-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano por 2-(2-(2-ciclopropilfenil)- 4-etilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,35-8,60 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62-7,28 (m,, 4H), 7,28-7,06 (m, 2H), 7,06-6,85 (m, 2H), 6,75-6,56 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,09-3,91 (m, 1H), 3,89-3,78 (m, 2H), 3,32- 3,21 (m, 5H), 3,08 - 2,82 (m, 7H), 2,27 - 2,14 (m, 1H), 2,06 - 1,68 (m, 3H), 1,65 - 1,52 (m, 3H), 1,47 - 1,15 (m, 10H), 1,12 - 0,82 (m, 6H), 0,77 - 0,46 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 902,9.
[01908] Exemplo F131a e Exemplo F131b: 2-((1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((cis ou trans)-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il) metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4- ((((trans ou cis)-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil) benzamida: ou cis ou trans trans ou cis
[01909] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F43, substituindo (S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
Após a separação e purificação com prep-HPLC, os isômeros mais rápidos foram obtidos como Exemplo F131a, RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), 8,75 - 8,40 (m, 2H), 8,10 - 7,97 (m, 1H), 7,86 - 7,36 (m, 5H), 7,33 - 6,91 (m, 4H), 6,74 - 6,68 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,06 - 4,96 (m, 1H), 4,46 - 4,26 (m, 2H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 3,70 - 3,55 (m, 2H), 3,12 - 2,96 (m, 5H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2,13 - 1,55 (m, 16H), 1,01 - 0,96 (m, 2H), 0,73 - 0,63 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 861,9; os isômeros mais lentos foram obtidos como Exemplo F131b, RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,80 - 8,40 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,90 - 7,70 (m, 1H), 7,65 - 7,38 (m, 4H), 7,33 - 6,92 (m, 5H), 6,80 - 6,65 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 2H), 3,66 - 3,53 (m, 3H), 3,15 - 2,93 (m, 5H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,15 - 1,99 (m, 3H), 1,70 - 1,57 (m, 3H), 1,52 - 1,39 (m, 6H), 1,03 - 0,94 (m, 2H), 0,75 - 0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+
861,9.
[01910] Exemplo F132a e Exemplo F132b: 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S ou R)-2-(2-isopropilfenil)-4-metilpiperazin-1- il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2- ((R ou S)-2-(2-isopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N- ((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil) benzamida: ou
[01911] 2-(2-(2-isopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaspiro [3.5]nonano foi separado e purificado por SFC para se obter 2 isômeros puros (Instrumento: SFC preparativa Waters SFC80Q; Coluna: Lux Cellulose-2, 250 x 30 mm id, 10 µm; Fase móvel: A para CO2 e B para MeOH (0,1% de NH3 H2O); Gradiente: B% = 60%; Taxa de fluxo: 80 g/min; Temperatura da coluna: 40 °C; Contrapressão do sistema: 1,0 x 107 Pa (100 bar)): (S ou R)-2-(2-(2- isopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonano como pico mais rápido em SFC (0,4 g, tempo de retenção: 2,2 minutos). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 3,71 - 3,59 (m, 1H), 3,45 - 3,31 (m, 1H), 2,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,93 - 2,74 (m, 6H), 2,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 4H), 1,40 - 1,30 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 - 1,09 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 342,4. (R ou S)-2-(2-(2-isopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7- azaspiro[3.5]nonano (pico mais lento em SFC, tempo de retenção: 3,9 minutos) (340 mg) foi obtido como um sólido branco.
[01912] Com o isômero de pico mais rápido em SFC como material de partida, o Exemplo F132a foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F91. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,59 (s, 1H), 8,49 - 8,40 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,68 -7,65 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 -7,10 (m, 7H), 6,95 -6,87 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,26 - 3,24 (m, 3H), 3,01 - 2,82 (m, 9H), 2,25 - 2,19 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 2H), 1,71 - 1,50 (m, 8H), 1,33 - 1,01 (m, 20H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 919,0.
[01913] Com o isômero de pico mais lento em SFC como material de partida, o Exemplo F1321b foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo F91. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,66 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,52 – 7,40 (m, 4 H), 7,29-7,21 (m, 2 H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,36 (s, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,72 (s, 1 H), 3,30 – 3,16 (m, 4 H), 3,09 – 2,72 (m, 10 H), 2,65-2,60 (m, 3 H), 2,35-2,30 (m, 2 H), 1,69-1,52 (m, 8 H), 1,38 – 1,14 (m, 16 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 919,0.
[01914] Exemplo F133: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2- oxo-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
[01915] Etapa 1: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2,2- dimetoxi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida.
[01916] A mistura de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
il)oxi)-4-(2,2-dimetoxi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzóico (437 mg, 1,0 mmol), trietilamina (303 mg, 3,0 mmol), EDCI (229 mg, 1,2 mmol), DMAP (366 mg, 3,0 mmol) e 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida (343 mg, 1,0 mmol) em DCM (50 ml) foi aquecida sob refluxo e agitada de um dia para outro. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e, em seguida, lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo, em seguida, purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: PE/EA = 1/1 para DCM/EA = 1/1) para dar o produto alvo (424 mg, 55,58%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 762,8.
[01917] Etapa 2: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-oxo-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida.
[01918] À mistura de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- (2,2-dimetoxi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclo hexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida (100 mg, 0,13 mmol) em DCM (5 ml), foi adicionado solução de HCl (4 M em 1,4-dioxano, 1 ml) e agitada durante 30 minutos. A reação foi suprimida com NaHCO3 aq. (30 ml), extraída com DCM (30 ml), concentrada em vácuo e purificada por pre-TLC (eluente: DCM/MeOH = 20/1) para proporcionar o composto desejado (42 mg, 45,12%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,71 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,62 - 8,53 (m, 2H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,51(m, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,41 - 6,38 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 4H), 2,78 (s, 4H), 1,75 - 1,52 (m, 10H), 1,41 - 1,10 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 716,8.
[01919] Exemplo G1: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3- nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01920] A mistura de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (51 mg, 0,1 mmol), trietilamina (30 mg, 0,3 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N’,N'-tetrametilurônio (59 mg, 0,15 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada durante 2 horas. À reação resultante foram adicionados 4-((4-fluorotetrahidro- 2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida (50 mg, 0,15 mmol) e DMAP (1 mg, 0,01 mmol) e agitou-se de um dia para outro. A mistura foi purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: PE/EA = 1/1 a DCM/MeOH = 20/1) para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado com Pre-HPLC para dar o produto (25 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,20 (br, 1H), 11,64 (br, 1H), 8,30 (br, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,33-7,18 (m, 3H), 7,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 4H), 6,36(m, 3H), 4,98 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 24,0 Hz, 2H), 3,79-3,72 (m, 3H), 3,61- 3,56 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,99-1,81 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 826,0.
[01921] Exemplo G1C: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01922] O composto desejado foi sintetizado com 4-((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo o procedimento semelhante àquele do Exemplo C3. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 836,2.
[01923] Exemplo G2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01924] O composto desejado G2 foi sintetizado com 4-(((1- metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 9,32 (br, 1H), 8,49-8,33 (m, 2H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,16 (m, 3H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,96-6,84 (m, 2H), 6,40-6,28 (m, 3H), 4,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 4H), 2,87- 2,74 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 3H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,96-1,74 (m, 6H), 1,44-1,32 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 820,1.
[01925] Exemplo G2C: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01926] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((1- metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo o procedimento semelhante àquele do Exemplo C3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 8,8,42-8,27 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 1H), 7,58-7,44 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,75- 6,70 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,01-5,77 (m, 1H), 4,38-4,20 (m, 1H), 3,27-3,07 (m, 4H), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 4H), 2,07-1,90 (m, 3H), 1,76-1,63 (m, 4H), 1,20-1,13 (m, 4H), 0,97-0,84 (m, 3H), 0,82-0,44 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 829,9.
[01927] Exemplo G3: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin- 3-il)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01928] O composto desejado G3 foi sintetizado com 3-nitro- 4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)amino)benzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]- 4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,57 (s, 1H), 8,48-8,43 (m, 1H), 8,39-
8,30 (m, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 -7,15 (m, 3H), 7,04-6,98 (m, 1H), 6,94- 6,89 (m, 1H), 6,82-6,68 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,33-6,29 (m, 1H), 5,00- 4,94 (m, 1H), 4,53-4,24 (m, 1H), 3,94-3,83 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,31-3,17 (m, 5H), 2,46-2,36 (m, 2H), 2,04-1,67 (m, 6H), 1,33-1,25 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 848,1.
[01929] Exemplo G4: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)amino) fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01930] O composto desejado G4 foi sintetizado com 3-nitro- 4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)amino)benzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,23 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 10,90- 10,05 (m, 1 H), 8,63-8,48 (m, 1H), 8,27-8,12 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 3 H), 7,38-7,26 (m, 3 H), 7,26-7,14 (m, 3 H), 7,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,44-6,28 (m, 3 H), 4,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,85-4,66 (m, 3 H), 4,45-4,26 (m, 1 H), 3,93-3,88 (m, 1 H), 3,55-3,32 (m, 3 H), 3,04-2,82 (m, 2 H), 2,44-2,35 (m, 1 H), 2,28-2,09 (m, 2 H), 2,09-1,94 (m, 2 H), 1,94-1,68 (m, 2 H), 1,23-1,02 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 848,1.
[01931] Exemplo G5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((3-hidroxioxetan-3-il)metil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01932] Síntese de TBS-G5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-N-((4-(((3-((terc-butildimetilsilil)oxi)oxetan-3-il)metil)amino)-3-nitrofenil) sulfonil)-4’-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01933] A uma solução de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (54 mg, 0,106 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado HATU (60 mg, 0,159 mmol) e trietilamina (53,5 mg, 0,53 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, à mistura foram adicionados 4-(((3-((terc- butildimetilsilil)oxi)oxetan-3-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (88,5 mg, 0,212 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: EA/PE = 1/1a MeOH/DCM = 1/10) para dar o produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por prep-TLC (MeOH/DCM = 1/20) para proporcionar o produto (36 mg, 37,3%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 909,1:
[01934] A uma solução de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-(((3-((terc-butildimetilsilil)oxi)oxetan-3-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)- 4’-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (TBS-G5) em DCM (50 ml), foi adicionado TBAF (100,6 mg, 0,385 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lavada com solução salina (50 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por prep- HPLC para dar o produto desejado no Exemplo G5. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,39-7,28 (m, 3H), 7,28-7,14 (m, 3H), 7,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,81-3,65 (m, 3 H), 3,48-3,39 (m, 1 H), 2,45- 2,33 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,94-1,76 (m, 2H), 1,26-1,24 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 795,1.
[01935] Exemplo G6: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01936] O composto desejado foi sintetizado a partir de 4-((4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-
4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G5 para se obter TBS-G6, então procedeu-se com uma etapa de desproteção para proporcionar o produto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,36 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13-8,01 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 2 H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,28-7,15 (m, 2H), 7,04-6,97 (m, 1 H), 6,89 (s, 1H), 6,44-6,38 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,01-3,93 (m, 4H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,42-3,28 (m, 2H), 2,06- 1,95 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 3 H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,18-0,97 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 822,1.
[01937] Exemplo G7: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil) sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01938] O composto desejado foi sintetizado com 3-nitro-4-(7- oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)benzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G1, e foi proporcionado o produto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,36-7,16 (m, 5H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,81-3,70 (m, 5H), 3,55-3,40 (m, 4H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,1.
[01939] Exemplo G8: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)
amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01940] A uma solução de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4- carboxílico (60 mg, 0,115 mmol) em DCM (50 ml), foram adicionados HATU (52,6 mg, 0,138 mmol) e trietilamina (34,8 mg, 0,345 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado (S)- 4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (43,8 mg, 0,138 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para dar o produto (2 mg, 1,9%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,28 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 9,43 (br, 1 H), 8,63- 8,47 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,56-7,45 (m, 3H), 7,35-7,21 (m, 2H), 7,21-7,02 (m, 3H), 6,74 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,00-5,93 (m, 1H), 529-5,07 (m, 1H), 3,80-3,62 (m, 8H), 3,40-3,28 (m, 4H), 2,26-1,96 (m, 6H), 1,91-1,70 (m, 2H), 1,64-1,41 (m, 2H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,77- 0,69 (m, 1H), 0,64-0,56 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,1.
[01941] Exemplo G8-S: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01942] O composto desejado foi sintetizado com (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,35 (br, 1 H), δ 11,64 (s, 1H), 8,61-8,35 (m, 2H), 7,97 (s, 1H),7,84-7,68 (m, 1H), 7,66-7,36 (m, 4H), 7,33-6,80 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,03-5,77 (m, 1H), 5,43-4,93 (m, 0,5H), 4,56-4,05 (m, 0,5 H), 3,83-3,71 (m, 3H) 3,69-3,56 (m, 2H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,21-2,89 (m, 1H), 2,45-1,27 (m, 13H), 0,98-0,82 (m, 2H), 0,76-0,46 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,8.
[01943] Dois enantiômeros G8-a (isômero mais rápido) e G8- b (isômero mais lento) foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 3,3 minutos para dar G8-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 4,7 minutos para dar G8-b. Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 0,8 ml Fase móvel MTBE:MeOH (0,2% MSA) = 70:30 Taxa de fluxo 20 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 12 mg/ml em MeOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-Gilson-HPLC
[01944] Exemplo G8-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,40 (br, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,65-8,24 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,83-7,34 (m, 5H), 7,34-7,17 (m, 1H), 7,17-6,81 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,37-5,09 (m, 0,5H), 4,50-4,16 (m, 0,5H), 3,86-3,69 (m, 3H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,31-3,10 (m, 2H), 3,08-2,82 (m, 1H), 2,50-1,81 (m, 10H), 1,81-1,35 (m, 3H), 1,02-0,79 (m, 2H), 0,76-0,42 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,8. Exemplo G8-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,56-11,98 (m, 0,3 H), 11,61 (s, 1H), 10,19-9,41 (m, 0,4 H), 8,67-8,20 (m, 2H), 8,13-7,51 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 3H), 7,35-6,80 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,30-4,82 (m, 0,5H), 4,42-4,06 (m, 0,5H), 3,87-3,71 (m, 3H), 3,71-3,54 (m, 2H), 3,54-3,39 (m, 2H), 3,31-2,90 (m, 3H), 2,72-2,50 (m, 2H), 2,41-1,60 (m, 9H), 1,56-1,23 (m, 2H), 1,04-0,77 (m, 2H), 0,77-0,42 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,8.
[01945] Exemplo G9: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01946] O composto desejado foi sintetizado com (R)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (br, 0,3H), 11,62 (s, 1H), 9,86-9,16 (m, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,84-7,34 (m, 4H), 7,34- 7,184 (m, 1H), 7,15-6,81 (m, 4H), 6,79-6,64 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,99-5,81 (m, 1H), 4,42-4,12 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 3H), 3,70-3,53
(m, 2H), 3,53-3,34 (m, 6H), 3,21-2,81 (m, 2H), 2,35-1,84 (m, 6H), 1,84-1,25 (m, 4H), 1,03-0,77 (m, 2H), 0,77-0,40 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,2.
[01947] Exemplo G9-a e Exemplo G9-b: (R ou S)-N-((4- ((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida / (S ou R)-N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: R ou S S ou R
[01948] N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil) sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin- 1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida foi sintetizada com (R)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. Em seguida, dois enantiômeros G9-a (isômero mais rápido) e G9-b (isômero mais lento) foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 1,8 minutos para dar G9-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 2,1 minutos para dar G9-b. Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 0,5 ml Fase móvel MTBE:[MeOH:DCM = 1:1 (0,1% MSA)] = 50:50 Taxa de fluxo 20 ml/min
Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 32 mg/ml em EtOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-Gilson-HPLC
[01949] Exemplo G9-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,53-8,41 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,83-7,66 (m, 1H), 7,60-7,37 (m, 3H), 7,32-7,18 (m, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 7,01-6,83 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,37-5,15 (m, 1H), 4,36-4,22 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 3H), 3,67-3,56 (m, 3H), 3,50 -3,37 (m, 3H), 3,24-3,06 (m, 1H), 3,04- 2,88 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 3H), 2,10-1,83 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 2H), 1,02-0,79 (m, 4H), 0,79-0,64 (m, 2H), 0,61-0,47 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,8. Exemplo G9-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,25 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,51-8,37 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,83-7,66 (m, 1H), 7,60-7,37 (m, 3H), 7,32-7,18 (m, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 7,01-6,83 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,38-5,03 (m, 1H), 4,36-4,22 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 3H), 3,67-3,56 (m, 3H), 3,50 -3,37 (m, 3H), 3,24-3,06 (m, 1H), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,29-2,14 (m, 3H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 2H), 1,23-1,04 (m, 3H), 1,00- 0,82 (m, 3H), 0,79-0,64 (m, 2H), 0,61-0,47 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,8.
[01950] Exemplo G10a e Exemplo G10b: (cis- ou trans-) 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4- hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’- bifenil]-4-carboxamida; e (trans- ou cis-) 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3- nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: cis- ou trans- trans- ou cis-
[01951] Etapa 1: 4-(hidroximetil)-1-metilciclohexan-1-ol:
[01952] A uma solução de 4-(hidroximetil)ciclohexan-1-ona (1 g, 7,93 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado CH3MgBr (1 M em solução de THF) (39,6 ml, 39,6 mmol) a 0 °C durante 5 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, a mistura reacional foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 ml), extraída com acetato de etila (200 ml x 2). A fase orgânica combinada foi sequencialmente lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: MeOH/DCM = 1/40) para dar o produto (650 mg, 56,8%) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M-17]+ 127,1.
[01953] Etapa 2: (cis- ou trans-) 4-((4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida; (trans- ou cis-) 4-((4-hidroxi-4-metilciclo hexil)metoxi)-3-nitrobenzeno sulfonamida: cis- ou trans- trans- ou cis- P1 (isômero mais rápido) P2 (isômero mais lento)
[01954] A uma solução de 4-(hidroximetil)-1-metilciclohexan- 1-ol (575 mg, 3,99 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado NaH (957,6 mg, 23,94 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Em seguida, à mistura foi adicionado 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (616,5 mg, 2,8 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias e depois foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 ml).
Depois de extraída com EA (200 ml x 3), a fase orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para dar o isômero (pico mais rápido) P1 (100 mg) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,28 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 4,36-4,15 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,82-1,64 (m, 3H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,43-1,30 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 2H), 1,10 (s, 3H); e outro isômero (pico mais lento) P2 (250 mg) como um sólido amarelo, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 4,07 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 1H), 1,76-1,63 (m, 1H), 1,62- 1,50 (m, 4H), 1,49-11,35 (m, 2H), 1,34-1,21 (m, 2H), 1,10 (s, 3H).
[01955] Etapa 3: a partir da reação de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-4- carboxílico com P1, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8, o composto desejado G10a foi proporcionado, e com P2 seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8, o composto desejado G10b foi proporcionado.
[01956] Composto do Exemplo G10a RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,43 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,29-8,06 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89-7,73 (m, 1H), 7,72-7,58 (m, 1 H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,40-7,23 (m, 2H), 7,17- 7,02 (m, 2H), 7,00-6,84 (m, 1H), 6,79-6,61 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,98-5,85 (m, 1H), 5,382-5,195 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,77-3,57 (m, 1 H), 3,54- 3,34 (m, 2H), 3,06-2,88 (m, 1 H), 2,32-1,81 (m, 7H), 1,79-1,63 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 3H), 1,24-1,13 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 1,00-0,85 (m, 2H), 0,77-0,55 (m, 2H).
[01957] Composto do Exemplo G10b RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,43 (br, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90- 7,76 (m, 1 H), 7,71-7,33 (m, 4 H), 7,33-6,83 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,51-4,98 (m, 1 H), 4,46-4,15 (m, 0,3 H), 4,09-3,83 (m, 3 H), 3,80-3,58 (m, 0,7 H), 3,57-3,33 (m, 4 H), 2,39-1,79 (m, 7 H), 1,77-1,45 (m, 6 H), 1,45-1,34 (m, 3H), 1,33-1,17 (m, 3 H), 1,09 (s, 3H), 1,02-0,79 (m, 2H), 0,78- 0,43 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,2.
[01958] Exemplo G10b-S: (trans- ou cis-)3-((1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxi-4-metil ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01959] Com o isômero mais lento (pico mais lento) P2 e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8, sintetizou-se G10b-S. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,2.
[01960] Dois enantiômeros G10b-a (isômero mais rápido) e G10b-b (isômero mais lento) de G10b-S foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 2,5 minutos para dar G10b-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 3,6 minutos para dar G10b-b. Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 1,0 ml Fase móvel MTBE:EtOH (0,1% MSA) = 50:50 Taxa de fluxo 45 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 15 mg/ml em EtOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-Gilson-HPLC
[01961] Exemplo G10b-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,60 (br, 1 H), 11,62 (s, 1H), 8,36-8,09 (m, 1H),7,94 (s, 1H), 7,90-7,75
(m, 1H), 7,73-6,83 (m, 9H), 6,76 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,36-5,16 (m, 1H),4,27 (s, 1H), 4,08-3,90 (m,2H), 3,81-3,64 (m,1H), 3,54-3,41 (m, 1H), 3,30- 2,85 (m, 2H), 2,36-1,83 (m, 8H), 1,81-1,62 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,47-1,29 (m, 3H), 1,23-1,15 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,02-0,79 (m, 2H), 0,79-0,45 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,2. Exemplo G10b-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,58 (br, 1 H), 11,62 (s, 1H), 8,31-8,06 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89- 7,75 (m, 1H), 7,75-6,89 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,24-5,02 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,09-3,91 (m, 2H), 3,72-3,57 (m, 1H), 3,57-3,35 (m, 2H), 3,14-2,86 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H), 2,27-1,93 (m, 5H), 1,91-1,79 (m, 1H), 1,79- 1,64 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,44-1,29 (m, 3H), 1,22-1,14 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,03-0,89 (m, 2H), 0,77-0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,2.
[01962] Exemplo G11: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01963] A uma solução de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico (52 mg, 0,10 mmol) e 3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2- il)metil)amino)benzenossulfonamida (56 mg, 0,15 mmol) em 15 ml de DCM, foram adicionados cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (58 mg, 0,3 mmol), 4-dimetilaminopiridina (37 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (0,1 ml).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas, depois foi diluída com água e extraída com DCM:i-PrOH = 5:1. A camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: PE/EA = 1/2, em seguida, DCM/MeOH = 10/1, mais NH3.H2O a 1%) para dar o produto bruto como um gel amarelo, o qual foi purificado com Pre-HPLC para dar o produto (1,14 mg, 1,30%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 9,95-9,65 (m, 1H), 8,59-8,40 (m, 2H), 8,01-7,91 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 2H), 7,52-7,36 (m, 3H), 7,34-7,23 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 7,06-7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,99-5,84 (m, 1H), 5,23-5,13 (m, 1H), 4,55-4,54 (m, 2H), 3,49-4,40 (m, 2H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 7H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 3H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 4H), 1,82-1,77 (m, 3H), 1,02-0,80 (m, 2H), 0,76-0,50 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 874,2.
[01964] Exemplo G12: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-((2-oxaspiro[3.5]nonan-7-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-ciclopropil fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01965] A uma solução de ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico (52 mg, 0,10 mmol) e 4-((2-oxaspiro[3.5]nonan-7-il)metoxi)-3- nitrobenzenossulfonamida (C-8) (53 mg, 0,15 mmol) em 15 ml de DCM, foram adicionados cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (58 mg, 0,3 mmol), 4-dimetilaminopiridina (37 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (0,1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas, depois foi diluída com água e extraída com DCM:i-PrOH = 10:1. A camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: PE/ EA = 1/2, em seguida, DCM/MeOH = 10/1) para dar o produto bruto como um gel amarelo, o qual foi purificado com Pre-HPLC para dar o produto (4,0 mg, 4,67%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,62 (s, 1H), 9,75-9,52 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,74- 7,65 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,97-5,85 (m, 1H), 5,24-5,12 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,92-3,91 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,74-3,63 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,20-1,98 (m, 6H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 3H), 1,10-0,85 (m, 5H), 0,77-0,54 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 858,2.
[01966] Exemplo G13: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-(((1r,4r)-4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01967] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((1r,4r)- 4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,76-7,62 (m, 1H), 7,61-7,38 (m, 3H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,14-6,91 (m, 3H), 6,91-6,79 (m, 2H), 6,77-6,66 (m, 1H), 6,35-6,25 (m, 1H), 6,04-5,91 (m, 0,5H), 5,84-5,72 (m, 0,5 H), 4,39-4,15 (m, 1H), 3,68-3,41 (m, 2H), 3,23-2,81 (m, 5H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,30-1,86 (m, 10H), 1,81-1,61 (m, 4H),
1,55-1,31 (m, 4H), 1,23-1,08 (m, 2H), 0,97-0,78 (m, 2H), 0,76-0,59 (m, 4H), 0,58- 0,29 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 924,3.
[01968] Exemplo G16: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-(((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01969] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- ciclopropilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,20-12,16 (m, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,56-8,40 (m, 2H), 8,01-7,91 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,54-7,33 (m, 3H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,16-7,00 (m, 2H), 7,00-6,86 (m, 2H), 6,80- 6,64 (m, 1H), 6,36-6,28 (s, 1H), 6,02-5,77 (m, 1H), 4,31-4,22 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,66-3,55 (m, 2H), 3,52-3,33 (m, 3H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,23-2,09 (m, 3H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 4H), 0,98-0,78 (m, 4H), 0,48-0,29 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 858,2.
[01970] Exemplo G18: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-(dimetilglicil)morfolin-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01971] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- (dimetilglicil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 8,46-8,35 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,81-7,62 (m, 1H), 7,59-7,41 (m, 3H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 7,02-6,86 (m, 3H), 6,75-6,70 (m, 1H), 6,33-6,28 (m, 1H), 6,02-5,77 (m, 1H), 4,39-4,24 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,23-3,10 (m, 1H), 3,06- 2,98 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,66-2,52 (m, 8H), 2,29-2,11 (m, 3H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,51-1,30 (m, 2H), 0,96-0,78 (m, 3H), 0,69-0,60 (m,1H), 0,59-0,48 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 903,2.
[01972] Exemplo G20: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi) fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01973] O composto desejado foi sintetizado com 3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,57 (s, 1H), 9,876-9,349 (m, 0,7H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87-7,71 (m, 1H), 7,54-7,39 (m, 2H), 7,39-7,17 (m, 2H), 7,17-6,76 (m, 4H), 6,76-6,60 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,05-5,69 (m, 1H), 5,41-5,03 (m, 1H), 4,36-4,18 (m, 1H), 3,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,20-2,81 (m, 2H), 2,29-1,81 (m, 6H), 1,80-1,52 (m, 4H), 1,52- 1,23 (m, 7H), 1,01-0,85 (m, 2H), 0,78-0,42 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,2.
[01974] Exemplo G24b: (trans- ou cis-)3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-hidroxi-4-metil ciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida: trans- ou cis-
[01975] Etapa 1: ((4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)carbamato de terc-butila:
[01976] A uma solução de ((4-oxociclohexil)metil)carbamato de terc-butila (500 mg, 2,2 mmol) em THF (500 ml), foi adicionado CH3MgBr (solução 1M em THF) (8,8 ml, 8,8 mmol) em- 78 °C por 15 minutos. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a-78 °C durante 2 horas e depois a 0 °C durante 3 horas. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 ml), extraída com EA (200 ml x 3). A fase orgânica combinada foi concentrada para dar o produto bruto, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[01977] Etapa 2: 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(aminometil)-1- metilciclohexan-1-ol:
[01978] A uma solução de ((4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil) carbamato de terc-butila (535 mg, 2,2 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado TFA (10 ml). Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi então concentrada em vácuo para remover o solvente, e o produto bruto foi obtido, o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[01979] Etapa 3: (cis- ou trans-)4-(((4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida; (trans- ou cis-)4-(((4-hidroxi-4-metil ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida: cis- ou trans- trans- ou cis-
[01980] A uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de 4- (aminometil)-1-metilciclohexan-1-ol (566 mg, 2,2 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (484 mg, 2,2 mmol) e trietilamina (1,1 g, 11 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: MeOH/DCM = 1/40) para dar o produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por prep-HPLC para dar o produto P1 (pico rápido, 80 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 344,0; e produto P2 (mais lento, 150 mg) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,57 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,32-3,28 (m,2H), 1,65-1,31 (m, 7H), 1,28-1,20 (m, 2H), 1,08 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M-17]+ 326,0.
[01981] Em seguida, com P2 ((trans- ou cis-)4-(((4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida) e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-
hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8, o composto desejado foi produzido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (br, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,68-8,19 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,83-7,20 (m, 6H), 7,18-6,79 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,05-5,74 (m, 1H), 5,46-4,86 (m, 1H), 4,38-4,13 (m,1H), 3,95 (s, 1H), 3,83-3,56 (m,1H), 3,26-3,10 (m, 3H), 3,05-2,89 (m, 1H), 2,26-1,87 (m, 5H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,62- 1,30 (m, 9H), 1,30-1,15 (m, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,00-0,77 (m, 2H), 0,75-0,42 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 845,2.
[01982] Dois enantiômeros G24b-a (isômero mais rápido) e G24b-b (isômero mais lento) de (trans- ou cis-)3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(S)-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-hidroxi-4-metilciclo hexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 2,6 minutos para dar G24b-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 3,8 minutos para dar G24b-b. Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 1,0 ml Fase móvel MtBE:EtOH (0,2% MSA) = 50:50 Taxa de fluxo 95 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 28 mg/ml em EtOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-HPLC-YMC
[01983] Exemplo G24b-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,38-12,06 (m, 0,5H), 11,64 (s, 1H), 9,47-9,10 (m, 0,5H), 8,65-8,28 (m, 2H), 7,97 (s, 1H),7,82-7,67 (m, 1H), 7,67-7,35 (m, 4H), 7,35 -6,82 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,41-5,04 (m, 0,5H), 4,41-4,27 (m, 0,5H), 4,24 (s, 1H), 3,78-3,32 (m, 2H), 3,27-3,11(m, 3H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,33-1,86 (m,
7H), 1,81-1,46 (m, 8H), 1,39-1,28 (m, 2H), 1,19-1,02 (m, 5H), 0,99-0,79 (m, 2H), 0,76-0,42 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 844,8. Exemplo G24b-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,48-11,94(m, 0,5H), 11,64 (s, 1H), 9,74-9,13 (m, 0,5H), 8,60-8,27 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,85-6,79 (m, 10H), 6,73 (s, 1H), 6,46- 6,27(m, 1H), 6,04-5,91 (m, 1H), 5,37-4,75 (m, 0,5H), 4,54-4,29 (m, 0,5H), 4,24 (s, 1H), 3,69-3,33 (m, 2H), 3,27-3,01 (m, 3H), 2,75-2,50 (m, 2H), 2,45-1,89 (m, 7H), 1,87-1,46 (m, 7H), 1,38-1,26 (m, 2H), 1,19-0,97 (m, 5H), 0,97-0,78 (m, 2H), 0,76-0,44 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 844,8.
[01984] Exemplo G27: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((morfolin-2-ilmetil)amino)-3-nitrofenil) sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01985] O composto desejado foi sintetizado com 4-((morfolin- 2-ilmetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,57 (s, 1H), 8,45-8,28 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,70-7,61 (m, 1H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,95-6,83 (m, 2H), 6,77-6,69 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,00-5,78 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 3H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,65-2,52 (m, 2H), 2,31-2,11 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 2H), 1,58-1,41 (m, 3H), 0,85-0,42 (m, 7H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,8.
[01986] Exemplo G30: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-
(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01987] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8, e foi proporcionado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,20 (br, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,84- 7,65 (m, 1H), 7,60-7,36 (m, 3H), 7,35-6,82 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,06-5,74 (m, 1H), 5,40-4,85 (m, 1H), 4,42-4,14 (m,1 H), 3,79-3,60 (m, 4H), 3,60- 3,47 (m, 2H), 3,46-3,30 (m, 5H), 3,21-2,85 (m, 2H), 2,34-1,91 (m, 5H), 1,90-1,63 (m, 5H), 1,47-1,23 (m, 1H), 1,01-0,79 (m, 1 H), 0,76-0,44 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 819,1.
[01988] Exemplo G30-S: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01989] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido
3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8.
[01990] Dois enantiômeros G30-a (isômero mais rápido) e G30-b (isômero mais lento) de G30-S foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 3,6 minutos para dar G30-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 5,5 minutos para dar G30-b. Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 1,5 ml Fase móvel MTBE:EtOH (0,1% MSA) = 50:50 Taxa de fluxo 20 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 7 mg/ml em EtOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-Gilson-HPLC
[01991] Exemplo G30-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,57 (br, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,65-8,24 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,85-7,64 (m, 1H), 7,64-7,31 (m, 4H), 7,31-6,81 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,43-5,01 (m, 0,3H), 4,48-4,16 (m, 1H), 4,01-3,59 (m, 4H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,32-2,95 (m, 2H), 2,48-1,88 (m, 8H), 1,88-1,23 (m, 8H),1,00-0,79 (m, 2H), 0,75- 0,41 (m, 2H). [M+1]+ 834,8. Exemplo G30-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,51-12,04 (m, 0,4H),11,62 (s, 1H), 10,39-9,96 (m, 0,4H), 8,62-8,25 (m, 2H),7,91-7,83 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,60-6,85 (m, 8H), 6,73 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,28-4,89 (m, 0,5H), 4,47-3,98 (m, 0,7H), 3,81-3,61 (m, 4H), 3,59- 3,45 (m, 2H), 3,32-2,79 (m, 2H), 2,49-1,95 (m, 2H), 1,94-1,23 (m, 8H), 1,04-0,79 (m, 2H), 0,78-0,42(m,2H). (MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8.
[01992] Exemplo G30-R: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-
4’-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[01993] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8.
[01994] Exemplo G31: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01995] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- metilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,62 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 – 7,34 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,11-7,10 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,73-6,69 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,99-5,80 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,51-3,44 (m,
2H), 3,12-2,99 (m, 7H), 2,45 – 2,40 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 4H), 2,02-1,97 (m, 4H), 1,71 (s, 2H), 1,47-1,44 (m, 2H), 1,28 (s, 2H), 0,96-0,84 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M/2+1]+ 832,8.
[01996] Exemplo G32: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-(((4-acetilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-ciclopropil fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[01997] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- acetilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles no Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,52 (s, 1H), 8,40 – 8,33(m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,72 - 7,49 (m, 2H), 7,48 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,15 - 6,81 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,99 (s, 0,5H), 5,79 (s, 0,5H), 4,36 - 4,25 (m, 2H), 4,14 - 3,82 (m, 2H), 3,67 - 3,34 (m, 6H), 3,22 - 2,98 (m, 1H), 2,72 -2,56 (m, 2H), 2,40 - 2,11 (m, 4H), 2,05-1,90 (m, 6H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,35 (m, 2H), 0,95 - 0,81 (m, 2H), 0,71 - 0,47 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 859,8.
[01998] Exemplo G35-S: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin- 4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
[01999] O composto desejado foi sintetizado com 4-((4-fluoro- 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,59 (s, 1H), 10,23-9,66 (m, 1H), (8,18 (s, 1H),, 7,98-7,90 (m, 1H), 7,90-7,69 (m, 2H), 7,62- 7,42 (m, 2H), 7,42-7,13 (m, 3H), 7,13-6,82 (m, 3H), 6,82-6,68 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,07-5,70 (m, 1H), 5,36-5,01 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 20,3 Hz, 2H), 3,94-3,57 (m, 1H), 3,57-3,37(m, 3H), 3,21- 2,87 (m, 1H), 2,72-2,54 (m, 3H), 2,47-1,67 (m, 14H), 1,04-1,34 (m, 1H), 1,02-0,79 (m, 2H), 0,79-0,44 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 890,8.
[02000] Dois enantiômeros G35-a (isômero mais rápido) e G35-b (isômero mais lento) foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 4,6 minutos para dar G35-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 6,0 minutos para dar G35-b. Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 0,5 ml Fase móvel MtBE:MeOH (0,2% MSA) = 70:30 Taxa de fluxo 20 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 16 mg/ml em MeOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-Gilson-HPLC
[02001] Exemplo G35-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 9,44-9,06 (m, 1H), 8,38-8,08 (m, 1H), 8,08-7,76 (m, 2H), 7,76- 6,83 (m, 9H), 6,83-6,66 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,94-5,65 (m, 1H), 5,37-5,11 (m, 1H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,51-4,39 (m, 2H), 4,39-4,14 (m, 2H), 3,82-3,63 (m, 1H), 3,63-3,41 (m, 2H), 3,18-2,77 (m, 2H), 2,77-2,55 (m, 3H), 2,42-1,62 (m, 14H), 1,62-1,38 (m, 1H), 0,96-0,84 (m, 2H), 0,80-0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 890,8. Exemplo G35-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 9,58-9,27 (m, 1H), 8,29-8,10 (m, 1H), 8,05-7,75 (m, 2H), 7,67-7,53 (m, 1H), 7,53- 7,42 (m, 2H), 7,42-7,16 (m, 3H), 7,16-6,86 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,03-5,91 (m, 1H), 5,25-4,99 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,36- 4,18 (m, 2H), 3,74-3,32 (m, 4H), 3,24-2,86 (m, 1H), 2,79-2,53 (m, 3H), 2,46-1,58 (m, 14H), 1,53-1,35 (m, 1H), 1,03-0,88 (m, 2H), 0,77-0,49 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 890,8.
[02002] Exemplo G36: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02003] O composto desejado foi sintetizado com 4-((4-fluoro- 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,01 – 7,79 (m, 2H), 7,59 – 7,39 (m, 3H),
7,39 – 7,15 (m, 3H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,93 – 6,83 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,98 (s, 0,5H), 5,79 (s, 0,5H), 4,41-4,25 (m, 3H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,31- 3,21 (m, 5H), 3,10-2,85 (m, 3H), 2,28-1,81 (m, 15H), 1,74 – 1,39 (m, 8H), 0,99 – 0,79 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 918,8.
[02004] Exemplo G37: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((((R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02005] O composto desejado foi sintetizado com (R)-3-nitro- 4-(((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,62 (s, 1H), 8,67-8,58 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80-7,52 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,29-7,01 (m, 3H), 6,99-6,86 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,01-5,76 (m, 1H), 465-4,44 (m, 4H), 4,38-4,23 (m, 1H), 3,79-3,63 (m, 1H), 3,24-2,85 (m, 2H), 2,83-2,69 (m, 1H), 2,66-2,54 (m, 6H), 2,29-2,10 (m, 3H), 2,10-1,89 (m, 4H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,28-1,07 (m, 4H), 0,99- 0,81 (m, 3H), 0,80-0,45 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 857,8.
[02006] Exemplo G39: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((((S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02007] O composto desejado foi sintetizado com (S)-3-nitro- 4-(((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,00 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 10,42-9,76 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55-7,37 (m, 4H), 7,37-7,20 (m, 2H), 7,17-6,91 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,03-5,82 (m, 1H), 5,26-5,06 (m, 1H), 4,62 (s, 5H), 3,50-3,34 (m, 5H), 3,04-2,86 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 3H), 2,33 (s, 2H), 2,04–1,97 (m, 3H), 1,80- 1,53 (m, 3H), 1,52-1,38 (m, 1H), 0,98–0,83 (m, 4H), 0,76-0,63 (m, 1H), 0,62-0,51 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 857,8.
[02008] Exemplo G43a e Exemplo G43b: (cis- ou trans-)3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4- (((4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida / (trans- ou cis-)3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-etil-4-hidroxiciclohexil) metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida: cis ou trans trans ou cis
[02009] O composto desejado G43a foi sintetizado com (cis-
ou trans-)4-(((4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (pico mais rápido em HPLC) e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,43 (br, 0,4H), 11,65 (s, 1H), 8,65-8,26 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,83-7,66 (m, 1H), 7,66-6,80 (m, 9H), 6,08-5,70 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,47-4,93 (m, 0,5H), 4,61-4,08 (m, 0,5H), 3,77 (s, 1H), 3,26- 3,14 (m, 2H), 2,40-1,65 (m, 9H), 1,60-1,07 (m, 15H), 1,00-0,76 (m, 6H), 0,73-0,39 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 840,8; o composto desejado G43b foi sintetizado com (trans- ou cis-)4-(((4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida (pico mais lento em HPLC) e ácido 3-((1H-pirrolo[ 2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]- 4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,34 (br, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,72-8,23 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,87-6,79 (m, 10 H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,10-5,67 (m, 1H), 5,44-4,92 (m, 0,4H), 4,46-4,12 (m, 0,6H), 3,98 (s, 1H), 3,27-3,18 (m, 2H), 2,38-1,83 (m, 7H), 1,82-1,50 (m, 7H), 1,50-1,33 (m, 3H), 1,33-1,15 (m, 4H), 1,15-0,99 (m, 3H), 0,98-0,76 (m, 6H), 0,76-0,41 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 840,8.
[02010] Exemplo G63: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((4-((1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02011] O composto desejado foi sintetizado com 4-((1-
ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,53 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,31 (s, 2H), 8,37-7,68 (m, 3H), 7,54 – 7,46 (m, 2H), 7,32 – 7,20 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 2H), 6,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,97-5,88 (m, 1H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,38 (d, J = 19,7 Hz, 2H), 3,73-3,55 (m, 3H), 2,97 (s, 4H), 2,41 (s, 1H), 2,24 – 1,95 (m, 8H), 1,90 (s, 1H), 1,66 – 1,55 (m, 1H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,06 (s, 2H), 0,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,87-0,83 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 874,8.
[02012] Exemplo G64: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin -3-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02013] O composto desejado foi sintetizado com (R)-4-((1- (1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (s, 0,5H), 11,62 (s, 1H), 9,41 (s, 0,5H), 8,46 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68-7,50 (m, 1H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,24-7,15 (m, 3H), 7,10- 6,88 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,99 (s, 0,5H), 5,82 (s, 0,5H), 4,67 (d, J
= 4,6 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,09 – 2,86 (m, 5H), 2,77 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35-2,16 (m, 4H), 2,12 -2,05(m, 3H), 1,77-1,59 (m, 4H), 1,32-1,14(m,3H), 0,97-0,80 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 865,8.
[02014] Exemplo G70: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-cloro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02015] O composto desejado foi sintetizado com 3-cloro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,00 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,76 – 7,42 (m, 6H), 7,28-6,87 (m, 4H), 6,81 – 6,65 (m, 2H), 6,43 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,75- 3,61 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,00 (s, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,05 – 1,95 (m, 3H), 1,81 (s, 1H), 1,71 (s, 1H), 1,57 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,24 (s, 4H), 1,21 – 1,13 (m, 2H), 0,99 – 0,81 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 805,8.
[02016] Exemplo G72: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N- ((3-ciano-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02017] O composto desejado foi sintetizado com 3-ciano-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,08 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,28- 7,04 (m, 4H), 6,95-6,89 (m 1H), 6,78-6,66 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,33 – 4,19 (m, 1H), 3,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,22-3,19 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 4H), 1,80-1,71 (m, 4H), 1,56 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 1,45-1,39 (m, 2H), 1,23-1,15 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 797,2.
[02018] Exemplo G73: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)- 3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02019] O composto desejado foi sintetizado com 4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzeno sulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm: 12,30 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,29 (s, 2H), 7,14-6,96 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,97-5,80 (m, 1H), 5,25-5,11 (m, 1H), 3,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,72- 3,66 (m, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,23-3,19 (m, 4H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,12 (s, 1H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,8-1,721 (m, 2H), 1,53 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,22-1,17 (m, 8H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 904,1.
[02020] Exemplo G75: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il) metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida:
[02021] O composto desejado foi sintetizado com 2,2,2- trifluoroacetato de 3-nitro-4-(((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)benzeno sulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil) pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,61 (s, 1H), 9,81-9,27 (m, 1H), 8,56-8,32 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H),7,59-7,17 (m, 4H), 7,16-6,79 (m, 4H), 6,78-6,68 (m, 1H), 6,61- 6,50 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 5,99-5,69 (m, 1H), 5,44-5,03 (m, 4H), 4,34-4,16 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 2H), 3,20-2,67 (m, 4H), 2,20-1,85 (m, 7H), 1,85-1,53 (m, 6H), 1,48-1,20 (m, 7H), 0,98-0,82 (m, 2H), 0,70-0,43 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 872,2.
[02022] Dois enantiômeros G75-a (isômero mais rápido) e G75-b (isômero mais lento) de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)
amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 1,1 minutos para dar G75-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 1,5 minutos para dar G75-b.
Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 1,0 ml Fase móvel CO2:[EtOH:CAN = 1:1 (0,2% MSA)]= 50:50 Taxa de fluxo 40 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 35 °C Solução de amostra 26,7 mg/ml em MeOH:DCM = 3:1 Equipamento de Prep-SFC Prep-SFC-80-2
[02023] Exemplo G75-a: RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,78-7,66 (m, 1H), 7,62-7,35 (m, 4H), 7,33-6,60 (m, 7H), 6,34 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,68-4,20 (m, 5H), 3,30-3,14 (m, 3H), 2,90-2,69 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,40-1,82 (m, 10H), 1,80-1,18 (m, 10H), 0,98-0,80 (m, 2H), 0,74-0,44 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 871,8.
Exemplo G75-b: RMN de 1H (CDCl3-d6) δ ppm: 9,45 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,25-7,90 (m, 3H), 7,78-7,38 (m, 3H), 7,18-6,78 (m, 5H), 6,58 (d, J = 36,8Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,75-4,54 (m, 4H), 4,42-4,16 (m, 1H), 3,57-3,40 (m, 1H), 3,33-3,05 (m, 3H), 2,89-2,52 (m, 4H), 2,38-2,09 (m, 6H), 1,97-1,79 (m, 8H), 1,50-1,33 (m, 4H), 0,92-0,84 (m, 2H), 0,72-0,50 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 871,8.
[02024] Exemplo G76: (trans- ou cis-) N-((4-((((R)-1,4-dioxan -2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida:
trans- ou cis
[02025] Com (R)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitro benzenossulfonamida e (trans- ou cis-) ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzóico, o composto desejado foi produzido seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo D2b. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (br, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,66-8,10 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,83-7,18(m, 6H), 7,18-6,71 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,24-5,06 (m, 1H), 3,83-3,71 (m, 3H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,53-3,39 (m, 3H), 3,22- 2,79 (m, 5H), 2,25-1,56 (m, 9H), 1,50-1,26 (m, 4H), 0,96-0,82 (m, 2H), 0,75-0,48 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 821,2.
[02026] Exemplo G76-S: (trans- ou cis-)N-((4-((((R)-1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida: trans- ou cis
[02027] O composto desejado foi sintetizado com (R)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e (trans- ou cis-) ácido (S)- 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclo hexil)benzóico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo D2b. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,61 (s, 1H), 8,50-8,35 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,74-7,72 (d, 1H, J=8,8), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,44- 7,38 (m, 2H), 7,30-7,10 (m, 2H), 7,08-6,87 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,34 (s, 1H),
3,82-3,73 (m, 3H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,53-3,40 (m, 3H), 3,33-3,26 (m, 3H), 3,18- 3,14 (m, 1H), 2,43-2,26 (m, 2H), 2,10-1,84 (m, 4H), 1,81-1,53 (m, 4H), 1,47-1,07 (m, 5H), 0,98-0,83 (m, 2H), 0,76-0,64 (m, 1H), 0,61-0,50 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 821,2.
[02028] Exemplo G77: (trans- ou cis-) N-((4-((((S)-1,4-dioxan- 2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida: trans- ou cis
[02029] Com (S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitro benzenossulfonamida em vez de 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)benzenossulfonamida, o composto desejado foi proporcionado seguindo o procedimento semelhante ao do Exemplo D2b. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,18 (br, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,59-8,20 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,87- 7,20 (m, 6H), 7,20-6,79 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,32-4,91 (m, 1 H), 3,86-3,71 (m, 3H), 3,71-3,54 (m, 2H), 3,54-3,38 (m, 3H), 3,31-2,79 (m, 5H), 2,21- 1,54 (m, 9H), 1,53-1,23 (m, 4H), 1,02-0,81 (m, 2H), 0,78-0,40 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 821,2.
[02030] Exemplo G77-S: (trans- ou cis-) N-((4-((((S)-1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida: trans- ou cis
[02031] O composto desejado foi sintetizado com (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e (trans- ou cis-) ácido (S)- 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclo hexil)benzóico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo D2b. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,19 (br, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,61 – 8,21 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,85 – 7,63 (m, 2H), 7,62 – 7,38 (m, 3H), 7,34 – 6,80 (m, 5H), 6,60 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,23 – 5,03 (m, 0,5H), 4,49 – 4,12 (m, 0,5H), 3,84 – 3,72 (m, 3H), 3,68 – 3,55 (m, 2H), 3,52 – 3,40 (m, 2H), 3,32 – 3,27 (m, 4H), 3,21 – 2,99 (m, 1H), 2,41 – 1,11 (m, 14H), 1,03 – 0,80 (m, 2H), 0,79 – 0,44 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 821,2.
[02032] Exemplo G80a: (cis- ou trans-)3-((1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)oxi)-N-((4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil) sulfonil)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida: cis- ou trans-
[02033] O composto desejado foi sintetizado com (cis- ou trans-)4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrobenzeno sulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 954,8.
[02034] Exemplo G80b: (trans- ou cis-)3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metoxi)-3- nitrofenil)sulfonil)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-
[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: trans- ou cis-
[02035] O composto desejado foi sintetizado com (trans- ou cis-)4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin- 1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 954,8.
[02036] Após a desproteção de terc-butildimetil-silanila para G80a, Exemplo G81a: (cis- ou trans-) 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil) sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida foi obtida.
cis- ou trans-
[02037] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,91 (br, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90-7,64 (m, 2H), 7,64-6,83 (m, 8H), 6,33 (s, 1H), 6,07-5,74 (m, 1H), 5,38-4,95 (m, 0,7H), 4,40-4,14 (m, 1H), 4,04- 3,86 (m, 2H), 3,85-3,38 (m, 3H), 3,25-2,84 (m, 1H), 2,46-1,80 (m, 8H), 1,80-1,24 (m, 11H), 1,02-0,79 (m, 2H), 0,78-0,43 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 831,8.
[02038] Após a desproteção de terc-butildimetil-silanila para G80b, Exemplo G81b: (trans- ou cis-) 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil) sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida foi obtida. RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,77 (br, 1 H), 11,62 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90-7,75 (m, 1H), 7,75-6,83 (m, 9H), 6,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,08-5,09 (m, 1H), 5,42-4,92 (m, 0,7H), 4,61-4,47 (m, 1H), 4,03-3,82 (m, 2H), 3,82-3,35 (m, 3H), 3,23-2,89 (m, 1H), 2,40-1,44 (m, 14H), 1,22-1,00(m, 5H), 0,98-0,87 (m, 2H), 0,79-0,47(m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 831,8.
[02039] Exemplo G84: N-(4-(N-(3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolina-4-carboxamida:
[02040] O composto desejado foi sintetizado com N-(2-nitro- 4-sulfamoilfenil)morfolina-4-carboxamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,48 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00 - 7,99 (m, 2H), 7,99 -7,78 (m, 2H), 7,49 -7,47 (m, 3H), 7,30 -7,25 (m, 2H), 7,12 - 7,10 (m, 2H), 6,71(s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,02 – 5,76 (m, 1H), 5,22 – 5,10 (m, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 4H), 3,47 - 3,44 (m, 4H), 3,25 - 3,22 (m, 3H), 2,45 - 2,04 (m, 8H), 2,02 - 1,48 (m, 3H), 0,93 - 0,84 (m, 2H), 0,62 - 0,55 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 831,8.
[02041] Exemplo G85-S: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)- 4’-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02042] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina e 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12,17 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,37 – 7,23 (m, 5H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,37-6,35 (m, 2H), 4,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,79 – 3,67 (m, 5H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,38-3,29 (m, 2H), 2,06 – 1,92 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 6H), 1,27 – 1,23 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 832,8.
[02043] Exemplo G85-R: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)- 4’-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02044] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina e 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,62-8,56 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,35-7,29 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,37-6,35 (m, 3H), 4,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,73-3,66 (m, 5H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,03-1,97 (m, 4H), 1,84-1,75 (m, 3H), 1,47-1,45 (m, 1H), 1,28-1,25 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 832,8.
[02045] Exemplo G86: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-(metoximetil)ciclohexil)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02046] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- (metoximetil)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,23 (br, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,50 – 8,40 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,85 - 7,50 (m, 2H), 7,49 -7,44 (m, 3H), 7,40 -7,19 (m, 1H), 7,13 -7,05 (m, 2H), 7,01 - 6,85 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,99 (s, 0,5H), 5,81 (s, 0,5H), 5,30 - 5,12 (m, 0,5H), 4,30-4,26 (m, 0,5H), 3,33-3,21 (m, 5H), 3,12 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,06 – 2,90 (m, 2H), 2,29 – 2,10 (m, 4H), 2,08 - 1,95 (m, 4H), 1,81 – 1,67 (m, 6H), 1,58 - 1,41 (m, 5H), 1,02-0,81 (m, 5H), 0,67 - 0,50 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 858,9.
[02047] Exemplo G87: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((((S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-
carboxamida:
[02048] O composto desejado foi sintetizado com (S)-3-nitro- 4-(((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,64-8,34 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,76–7,53 (m, 2H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,10-6,96 (m, 3H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,04-5,70 (m, 1H) 3,87 (s, 2H), 3,30-3,10 (m, 5H), 3,05- 2,83 (m, 3H), 2,27-2,13 (m, 3H), 2,06-1,91 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,55-1,36 (m, 5H), 1,33-1,24 (m, 3H), 0,96-0,80 (m, 4H), 0,65 (s, 1H), 0,51 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 885,9.
[02049] Exemplo G88-S: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02050] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por (S)-4-(((1,4-
dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,35-7,30(m, 4H), 7,20-7,15 (m, 3H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,37-6,35 (m, 2H), 4,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80-3,75 (m, 3H), 3,73 – 3,56 (m, 4H), 3,51 – 3,44 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,91 – 1,84 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,47-1,44 (m, 2H), 1,23 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 816,8.
[02051] Exemplo G89-S: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2- isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02052] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por (R)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,17-7,10 (m, 3H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,37-6,35 (m, 2H), 4,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,83 -3,75 (m, 3H), 3,70-3,58 (m, 4H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 3,37 - 3,29 (m, 2H), 2,43 - 2,40 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,72,-167 (m, 1H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,30 - 1,23 (m, 7H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 816,8.
[02053] Exemplo G90-S: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)
amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02054] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 8,59-8,15 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,55-6,90 (m, 8H), 6,75 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,98-5,77 (m, 1H), 3,81-3,61 (m, 4H), 3,59-3,37 (m, 7H), 2,83-2,60 (m, 2H), 2,44-1,93 (m, 7H), 1,88-1,35 (m, 6H), 1,24-1,03 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 822,8.
[02055] Dois enantiômeros G90-a (isômero mais rápido) e G90-b (isômero mais lento) foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 3,7 minutos para dar G90-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 5,5 minutos para dar G90-b. Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 5 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 3,0 ml Fase móvel MTBE: [MeOH (0,2%MSA)] = 70:30 Taxa de fluxo 95 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 32 mg/ml em MeOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-HPLC-YMC
[02056] Exemplo G90-a: RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm:
11,64 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,83-6,86 (m, 10H), 6,72 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,87-3,40 (m, 7H), 3,20-2,94 (m, 1H), 2,73-2,59 (m, 2H), 2,43-1,21 (m, 16H), 1,13 (t, J = 7,6Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 822,8. Exemplo G90-b: RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,96 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,64-7,39 (m, 4H), 7,34-6,97 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,80-3,46 (m, 7H), 2,77-2,55 (m, 3H), 2,45- 1,21 (m, 16H), 1,14 (t, J = 7,2Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 822,8.
[02057] Exemplo G91-R: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’- ((R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02058] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61-7,44 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,36-6,34 (m, 3H), 4,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,73-2,67(m, 1H), 2,03-1,97 (m, 5H), 1,69-1,66 (m, 3H), 1,55-1,52 (m, 2H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 842,8.
[02059] Exemplo G92-R: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclo hexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02060] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,65-8,45 (m, 2H), 8,06 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9,2Hz, 1,6Hz, 1H), 7,65-7,45 (m, 3H), 7,40-7,22 (m, 3H), 7,17-6,96 (m, 4H), 6,93-6,78 (m, 2H), 6,47-6,27 (m, 3H), 5,20 (d, J =8,0Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,71 (t, J = 7,6Hz, 1H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,10-1,79 (m, 4H), 1,73-1,49 (m, 5H), 1,40-1,27 (m, 2H), 1,18-1,06 (m, 5H), 1,04-0,90 (m, 2H), 0,82-0,64 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 840,8.
[02061] Exemplo G92-S: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclo hexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02062] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4-
(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,65-8,42 (m, 2H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,88-7,73 (m, 1H), 7,64-7,43 (m, 3H), 7,39-7,21 (m, 3H), 7,16- 6,95 (m, 4H), 6,95-6,76 (m, 2H), 6,44-6,25 (m, 3H), 5,25-5,13 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,76-3,65 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,18-2,84 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,11-1,77 (m, 4H), 1,74-1,58 (m, 3H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,40- 1,27 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,04-0,91 (m, 2H), 0,82-0,65 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 840,8.
[02063] Exemplo G93-R: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclo hexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02064] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((((1s,4s)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,66-8,48(m, 2H), 8,10- 8,01 (m, 1H), 7,88-7,74 (m, 1H), 7,63-7,45 (m, 3H), 7,39-7,23 (m, 3H), 7,14-6,94 (m, 4H), 6,93-6,77 (m, 2H), 6,45-6,24 (m, 3H), 5,26-5,09 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,80-3,63 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,12- 1,76 (m, 4H), 1,62-1,23 (m, 9H), 1,08 (s, 4H), 1,03-0,90 (m, 2H), 0,81-0,64 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 840,8.
[02065] Exemplo G93-S: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclo hexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02066] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((((1s,4s)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 840,8.
[02067] Exemplo G94-R: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02068] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-(((4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,17 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (s,
1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65–7,44 (m, 3H), 7,37–7,22 (m, 4H), 7,14-7,06 (m, 1H), 7,05–6,96 (m, 2H), 6,92–6,81 (m, 2H), 6,45–6,32 (m, 3H), 5,28-5,10 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 5H), 3,63-3,49 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,08– 1,70 (m, 8H), 1,09–0,89 (m, 2H), 0,84-0,74 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 830,7.
[02069] Exemplo G94-S: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02070] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-(((4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,69-8,58 (m, 1H), 8,58-8,52 (m, 1H), 8,10-7,99 (m, 1H), 7,89-7,77 (m, 1H), 7,63-7,45 (m, 3H), 7,41- 7,21 (m, 4H), 7,16-7,05 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,44-6,28 (m, 3H), 5,29-5,07 (m, 1H), 3,82-3,65 (m, 5H), 3,59-3,46 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,14-1,67 (m, 8H), 1,07-0,88 (m, 2H), 0,83- 0,63 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 830,8.
[02071] Exemplo G95-R: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2- il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02072] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,64-8,49 (m, 2H), 8,10-7,99 (m, 1H), 7,91-7,71 (m, 1H), 7,65-7,41 (m, 3H), 7,41-7,20 (m, 3H), 7,18-7,06 (m, 2H), 7,06-6,95 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,87-6,78 (m, 1H), 6,42-6,27 (m, 3H), 5,32-5,10 (m, 1H), 3,85-3,55 (m, 6H), 3,55-3,43 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,20-2,79 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,19-1,77 (m, 4H), 1,09-0,89 (m, 2H), 0,85-0,61 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 814,7.
[02073] Exemplo G95-S: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02074] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por (S)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. MS (ESI, m/e) [M+1]+
814,7.
[02075] Exemplo G96-R: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02076] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por (R)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,60-8,55 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 3H), 7,15-7,06 (m, 2H), 7,04–6,97 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,39-6,33 (m, 3H), 5,22-5,10 (m, 1H), 3,82–3,71 (m, 4H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,53–3,45 (m, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,06–1,82 (m, 4H), 1,03–0,94 (m, 2H), 0,80–0,75 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 814,7.
[02077] Exemplo G96-S: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02078] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por (R)-4-(((1,4- dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,32-12,04 (m, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,76-8,38 (m, 2H), 8,11- 7,96 (m, 1H), 7,91-7,72 (m, 1H), 7,66-7,43 (m, 3H), 7,43-7,21 (m, 3H), 7,21-6,95 (m, 4H), 6,95-6,73 (m, 2H), 6,46-6,23 (m, 3H), 5,26-5,08 (m, 1H), 3,90-3,58 (m, 5H), 3,58-3,34 (m, 6H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,07-1,83 (m, 4H), 1,08-0,90 (m, 2H), 0,83-0,62 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 814,8.
[02079] Exemplo G97-R: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02080] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((4-fluoro-1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,43-11,83 (m, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15- 7,95 (m, 2H), 7,65-7,37 (m, 4H), 7,37-7,18 (m, 3H), 7,15-6,94 (m, 3H), 6,94-6,80 (m, 2H), 6,44-6,26 (m, 3H), 5,27-5,11 (m, 1H), 4,66-4,44 (m, 3H), 4,44-4,26 (m, 2H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,46-3,31 (m, 2H), 3,01-2,60 (m, 2H), 2,50-1,69 (m, 12H), 1,07-0,89 (m, 2H), 0,85-0,61 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 886,7.
[02081] Exemplo G97-S: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02082] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((4-fluoro-1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 886,7.
[02083] Exemplo G98: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluoro-1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02084] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-(((4-fluoro-1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24-11,87(m, 1H), 11,68 (s, 1H) 8,70-8,43 (m, 2H), 8,12-7,91 (m, 1H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,62-7,43 (m, 3H), 7,38-7,15 (m,4H), 7,14-7,04 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,95-6,75,(m, 2H), 6,47-6,28(m, 2H), 5,30-
5,08 (m, 1H), 4,70-4,34 (m, 4H), 3,84-3,61 (m, 3H), 3,61-3,33 (m, 3H), 2,70-2,53 (m, 2H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,16-1,66 (m, 9H), 1,06-0,90 (m, 2H), 0,82-0,63 (m,2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 885,7.
[02085] Exemplo G99: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) oxi)-N-((4-((2-oxaspiro[3.5]nonan-7-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02086] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((2-oxaspiro [3.5]nonan-7-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,34 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12-8,00 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,12- 7,06 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,86-6,84 (m, 1H), 6,42-6,31 (m, 3H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,00-3,91 (m, 2H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 3H), 2,00-1,78 (m, 3H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,10-0,90 (m, 4H), 0,82-0,65 (m, 2H).
MS (ESI, m/e) [M+1]+ 853,7.
[02087] Exemplo G100a e Exemplo G100b: (cis- ou trans-) (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N- ((4-(((1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida / (trans- ou cis-)(R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)
metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida: cis ou trans trans ou cis
[02088] O composto desejado G100a foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-pirano-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por (cis- ou trans-) 4-(((1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (pico mais rápido em HPLC). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 8,50-8,36 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,10 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06 – 6,94 (m, 2H), 6,95-6,81 (m, 2H), 6,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,76 – 3,53 (m, 3H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,47 – 2,38 (m, 1H), 2,10 – 1,79 (m, 8H), 1,71 – 1,51 (m, 5H), 1,51 – 1,38 (m, 2H), 1,09 – 0,93 (m, 2H), 0,91 – 0,74 (m, 1H), 0,72-0,65 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 858,7. O composto desejado G100b foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2-fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por (trans- ou cis-)4-(((1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida (pico mais lento em HPLC). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,43 (s, 1H), 11,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,32–7,25 (m, 2H), 7,18–7,08 (m, 2H), 6,70–6,59 (m, 3H), 5,50-5,47 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,02–3,86 (m, 3H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,37–
2,22 (m, 3H), 2,16-2,10 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,74 (s, 4H), 1,51 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,30-1,24 (m, 2H), 1,10-1,05 (m, 1H), 1,00–0,93 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 858,7.
[02089] Exemplo G101a e Exemplo G101b: (cis- ou trans-) (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N- ((4-(((4-metoxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida / (trans- ou cis-)(R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclo propilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-metoxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: cis ou trans trans ou cis
[02090] O composto desejado G101a foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-pirano-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por (cis- ou trans-) 4-(((4-metoxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (pico mais rápido em HPLC). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,65-8,50 (m, 2H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,87-7,77 (m, 1H), 7,14-7,05 (m, 2H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,93-6,80 (m, 2H), 6,44-6,31 (m, 3H), 5,25-5,08 (m, 1H), 3,83-3,62 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 3,01-2,85 (m, 1H), 2,17- 1,76 (m, 4H), 1,76-1,53 (m, 5H), 1,39-1,29 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 1H), 1,19-1,07 (m, 5H), 1,05-0,92 (m, 2H), 0,81-0,63 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 854,8. O composto desejado G101b foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2-fenilpirrolidina por (R)-2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidina e 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) benzenossulfonamida por (trans- ou cis-) 4-(((4-metoxi-4-metilciclohexil)
metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (pico mais lento em HPLC). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,63-8,55 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,54 – 7,48 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,13–7,06 (m, 2H), 7,04–6,97 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,40–6,31 (m, 3H), 5,25-5,15 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,46–2,39 (m, 1H), 2,09–1,80 (m, 5H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,57 (s, 0H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,24-1,18 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,01–0,92 (m, 2H), 0,79-0,75 (m, 1H), 0,70-0,67 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 854,8.
[02091] Exemplo G102: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-metilciclohex-3-en-1-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02092] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-(((4-metilciclo hex-3-en-1-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,61-8,56 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55–7,48 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,14– 7,06 (m, 2H), 7,04–6,98 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,38-6,33 (m, 3H), 5,34 (s, 1H), 5,23-5,18 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,45– 2,37 (m, 1H), 2,11–1,71 (m, 11H), 1,61 (s, 3H), 1,31 – 1,22 (m, 1H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,78 (s, 1H), 0,70 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 822,8.
[02093] Exemplo G103: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-
4’-((R)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02094] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-etilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 – 7,44 (m, 3H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,22- (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 – 7,11 (m, 1H), 7,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 – 6,82 (m, 2H), 6,36-6,34 (m, 3H), 4,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,83 – 2,76 (m, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 5H), 1,69-1,66 (m, 3H), 1,55-1,52 (m, 2H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 828,8.
[02095] Exemplo G104: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02096] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-etilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4-
(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((4-fluoro-1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,27 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,60 – 7,47 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 – 6,82 (m, 2H), 6,44 – 6,30 (m, 3H), 4,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,58-4,50 (m, 4H), 4,39-4,34 (m, 2H), 3,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,99 (s, 2H), 2,86 – 2,64 (m, 4H), 2,02-1,97 (m, 6H), 1,73-1,71 (m, 1H), 1,45 (s, 1H), 1,27-1,24 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 874,7.
[02097] Exemplo G105: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’- (2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02098] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((4-fluoro-1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 5H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,37-6,35 (m, 3H), 4,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,58-4,51 (m, 4H), 4,38-4,33 (m, 2H), 3,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,45-2,48 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 5H), 1,92-1,84 (m, 3H), 1,72- 1,68 (m, 1H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,28 – 1,24 (m, 9H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 888,8.
[02099] Exemplo G106: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metil ciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02100] O composto desejado foi sintetizado com 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63-7,37 (m, 5H), 7,26-6,89 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,08-5,70 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,30-3,10 (m, 3H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 5H), 2,09-1,90 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 5H), 1,58-1,47 (m, 3H), 1,41-1,30 (m, 3H), 1,14-1,00 (m, 6H), 0,85 (s, 1H), 0,68 (s, 1H), 0,50 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 878,8.
[02101] Exemplo G107-a e Exemplo G107-b: (R ou S)-3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida / (S ou R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida: R ou S S ou R
[02102] 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2- etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida foi sintetizada com 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-etilfenil) pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. Em seguida, dois enantiômeros G107-a (isômero mais rápido) e G107-b (isômero mais lento) foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo. O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 2,5 minutos para dar G107-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 3,6 minutos para dar G107-b. Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 0,5 ml Fase móvel MTBE:EtOH (0,2% MSA) = 50:50 Taxa de fluxo 20 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 30 mg/ml em EtOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-Gilson-HPLC
[02103] Exemplo G107-a: RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,65 (s, 1H), 8,56-8,36 (m, 2H), 7,97 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,61-7,38 (m, 4H), 7,24-6,85 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,23 (t, J = 6,0Hz, 3H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,42-1,83 (m, 8H), 1,79-1,44 (m, 8H), 1,36-1,06 (m, 11H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 832,8. Exemplo G107-b: RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 8,57-8,34 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80-7,66 (m, 1H), 7,61-7,42 (m, 4H), 7,25-6,93 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,28-3,16 (m, 3H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,36-2,04 (m, 6H), 1,85-1,48 (m, 9H), 1,33 (t, J = 12,0Hz, 3H), 1,17-1,07 (m, 9H). MS (ESI,
m/e) [M+1]+ 832,9.
[02104] Exemplo G108a e Exemplo G108b: (cis- ou trans-)3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1- fluoro-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida / (trans- ou cis-)3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: cis ou trans trans ou cis
[02105] 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropil fenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil) sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida foi sintetizada com 4- (((1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. 2 produtos foram obtidos após purificação por prep-HPLC. O exemplo G108a foi o pico mais rápido, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,48 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,45-8,31 (m, 1H), 8,10-7,95 (m, 2H), 7,69–7,36 (m, 5H), 7,35-7,20 (m, 2H), 7,19–7,04 (m, 2H), 6,80-6,69 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,99-5,88 (m, 1H), 5,30-5,10 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,04– 1,93 (m, 4H), 1,78-1,68 (m, 3H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 3H), 0,98-0,91 (m, 2H), 0,78-0,68 (m, 1H), 0,61 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 849,8. O exemplo G108b foi o pico mais lento. MS (ESI) m/e [M+1]+ 849,8.
[02106] Exemplo G109: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-
4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-fluoro-4-hidroxiciclohexil) metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02107] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((1- fluoro-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,38-12,19 (m, 0,5H), 11,70 (s, 1H), 10,55-10,05 (m, 0,5H), 8,66-8,43 (m, 2H), 8,11-7,87 (m, 2H), 7,85-7,72 (m, 1H), 7,60-7,39 (m, 3H), 7,37-6,99 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,08-5,77 (m, 1H), 5,27-4,97 (m, 1H), 4,77-4,51 (m, 1H), 3,76-3,54 (m, 4H), 3,22-2,89 (m, 3H), 2,36-1,33 (m, 17H), 1,00-0,87 (m, 2H), 0,79-0,49 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 848,8.
[02108] Exemplo G110a e Exemplo G110b: (cis- ou trans-)3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4- (((4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida / (trans- ou cis-)3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)- 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: cis ou trans trans ou cis
[02109] O composto desejado G110a foi sintetizado com (cis- ou trans-)4-(((4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida (pico mais rápido em HPLC) e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 12,44 (br, 1H), , 11,69 (s, 1H), 8,66-8,35 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,89- 7,70 (m, 2H), 7,61-7,40 (m, 3H), 7,36-6,84 (m, 5H), 6,84-6,66 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,45-6,29 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,07-5,81 (m, 1H), 5,33-5,01 (m, 1H), 4,56-4,41 (m, 1H), 3,82-3,36 (m, 3H), 3,24-3,11 (m, 2H), 3,08-2,86 (m, 1H), 2,33-1,52 (m, 14H), 1,18-0,81 (m, 7H), 0,77-0,50 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 830,8. O composto desejado G110b foi sintetizado com (trans- ou cis- )4-(((4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (pico mais lento em HPLC) e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2- ciclopropilfenil) pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,36 (br, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,64-8,37 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,91-7,65 (m, 2H), 7,62-7,38 (m, 3H), 7,37- 6,80 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,99-5,73 (m, 1H), 5,38-5,01 (m, 1H), 4,37-4,19 (m, 1H), 3,73-3,37 (m, 3H), 3,27-3,17 (m, 2H), 3,08-2,87 (m, 1H), 2,43-1,33 (m, 19H), 0,99-0,82 (m, 2H), 0,77-0,44(m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 840,8.
[02110] Dois enantiômeros G110b-a (isômero mais rápido) e G110b-b (isômero mais lento) de G110b foram separados por HPLC preparativa quiral. As condições de separação quiral são mostradas abaixo.
O enantiômero mais rápido foi eluído no tempo de retenção de 2,5 minutos para dar G110b-a. O enantiômero mais lento foi eluído no tempo de retenção de 3,8 minutos para dar G110b-b.
Coluna CHIRAL ART Cellulose-SB Tamanho da coluna 2 cm x 25 cm, 5 µm Injeção 0,5 ml Fase móvel MTBE:EtOH (0,2% MSA) = 50:50 Taxa de fluxo 20 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 25 °C Solução de amostra 36 mg/ml em EtOH:DCM = 3:1 Equipamento de prep-HPLC Prep-Gilson-HPLC
[02111] Exemplo G110b-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,60 (br, 1 H), 11,61 (s, 1H), 8,40-8,07 (m, 1H), 8,02-7,74 (m, 2H), 7,74- 6,83 (m, 9H), 6,83-6,67 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,84-5,69 (m, 1H), 5,37-5,12 (m, 1H), 5,41-5,26 (m, 1H), 4,67-4,44 (m, 1H), 4,06-3,82 (m, 2H), 3,82-3,57 (m, 1H), 3,57-3,41 (m, 1H), 3,22-2,91 (m, 1H), 2,41-1,46 (m, 15H), 1,19-0,79 (m, 8H), 0,79-0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 831,8. Exemplo G110b-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,66 (br, 1 H), 11,61 (s, 1H), 8,32-8,07(m, 1H), 8,02-7,76 (m, 2H), 7,71-6,84 (m, 9H), 6,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,06-5,89 (m,1H), 5,28-4,91 (m, 1H), 4,63-4,45 (m, 1H), 4,06-3,83 (m, 2H), 3,77-3,56 (m, 1H), 3,55- 3,41 (m, 1H), 3,22-2,88 (m, 1H), 2,43-1,52 (m, 16H), 1,19-0,83 (m, 7H), 0,78-0,47 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 831,8.
[02112] Exemplo G111: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((((S)-4-(oxetan-3-il)morfolin- 2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02113] O composto desejado foi sintetizado com (S)-3-nitro- 4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-
tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (s, 0,5H), 11,66 (s, 1H), 9,58-9,30 (m, 0,5H), 8,50 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55-7,39 (m, 3H), 7,33–6,91 (m, 6H), 6,74 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,04-5,80 (m, 1H), 4,60-4,49 (m, 2H), 4,49-4,39 (m, 2H), 3,90–3,67 (m, 3H), 3,59–3,43(m, 5H), 2,88–2,70(m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,07-1,86 (m, 5H), 1,85– 1,75 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,99-0,80 (m, 3H), 0,78-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 873,8.
[02114] Exemplo G112: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((((R)-4-(oxetan-3-il) morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02115] O composto desejado foi sintetizado com (R)-3-nitro- 4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,27-12,13 (m, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,53-8,38 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,35-7,21 (m, 1H), 7,19-7,07 (m, 2H), 7,05-6,83 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,04-5,75 (m, 1H), 4,58-4,50 (m, 2H), 4,48-4,40 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,62-3,38 (m, 5H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,35-2,10 (m, 5H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,84-1,70 (m, 3H), 1,39- 1,31 (m, 1H), 0,99-,072 (m, 3H), 0,72-0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 874,8.
[02116] Exemplo G113: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metil) amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02117] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- (metilsulfonil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes aos do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,20 (br, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,54 – 8,45 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,62 -7,42 (m, 4H), 7,30 -6,95 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,99 (s, 0,5H), 5,83 (s, 0,5H), 3,96 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,63 – 3,34 (m, 8H), 2,92 (s, 3H), 2,90 – 2,80 (m, 1H), 2,74 – 2,66 (m, 1H), 2,49 – 2,17 (m, 5H), 2,10 – 1,42 (m, 7H), 0,99-0,81 (m, 2H), 0,78 - 0,50 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 895,7.
[02118] Exemplo G114: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin -4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02119] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4-
fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,63 (s, 1H), 8,58-8,40 (m, 2H) 7,95 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,65-7,36 (m, 4H), 7,34-7,21 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 6,99-6,85 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,01-5,76 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 2H), 4,46-4,37 (m, 2H), 4,33-4,22 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 3H), 3,51-3,41 (m, 3H), 3,06-2,85 (m, 3H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 3H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, 2H), 1,09- 1,01 (m, 2H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H), 0,73-0,45 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 889,8.
[02120] Exemplo G115: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((5-cloro-6-((1-(dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)sulfonil)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4- carboxamida:
[02121] O composto desejado foi sintetizado com 4-(((4- (metilsulfonil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes aos do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 3H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,16 – 6,98 (m, 3H), 6,93 – 6,82 (m, 1H), 6,74 – 6,72 (m, 1H), 6,34 - 6,30 (m, 1H), 5,99 (s, 0,5H), 5,79 (s, 0,5H), 4,47(s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 2H),
3,95 – 3,87 (m, 1H), 3,25 - 3,11 (m, 4H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,67 - 2,51 (m, 2H), 2,26 - 2,07 (m, 8H), 2,04 - 1,91 (m, 6H), 1,78 - 1,64 (m, 4H), 1,55 - 1,33 (m, 4H), 0,95 - 0,84 (m, 2H), 0,68 - 0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 909,7.
[02122] Exemplo G116: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxiciclohexil)metoxi)- 3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida: trans ou cis
[02123] O composto desejado foi sintetizado com (trans- ou cis-)4-((4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,48 (br, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,54 -7,37 (m, 5H), 7,25 - 7,08 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,79 - 5,76 (m, 0,5H), 5,32 - 5,31 (m, 0,5H), 4,53 - 4,51(m, 1H), 3,91 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,82 - 3,41 (m, 1H), 3,25 - 3,02 (m, 1H), 2,67 - 2,65 (m, 2H), 2,45 - 2,08 (m, 5H), 1,99 - 1,66 (m, 10H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,36-1,07 (m, 6H), 0,60 - 0,51 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 865,7.
[02124] Exemplo G117: (trans- ou cis-)2-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4- (((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida:
trans ou cis
[02125] O composto desejado foi sintetizado com 3-nitro-4- (((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)benzenossulfonamida e ácido (trans- ou cis-)2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)ciclohexil)benzóico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo D1b. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,48 (br, 0,5H), 11,61 (s, 1H), 9,26 (br, 0,5H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,54 -7,37 (m, 5H), 7,25 - 7,08 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,79 - 5,76 (m, 0,5H), 5,32 - 5,31 (m, 0,5H), 4,53 - 4,51(m, 1H), 3,91 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,82 - 3,41 (m, 1H), 3,25 - 3,02 (m, 1H), 2,67 - 2,65 (m, 2H), 2,45 - 2,08 (m, 5H), 1,99 - 1,66 (m, 10H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,36-1,07 (m, 6H), 0,60 - 0,51 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 865,7.
[02126] Exemplo G118: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’- ((R)-2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02127] Etapa 1: (R)-1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,2,2- trifluoroetan-1-ona.
[02128] A uma solução de (R)-2-(2-bromofenil)pirrolidina (10 g, 44,22 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionada trietilamina (6,699 g, 66,33 mmol), em seguida adicionado (CF3CO)2O (10,216 g, 48,65 mmol) a 0 °C.
Depois de agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido com DCM (500 ml) e, em seguida, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina.
Depois de seca sobre Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada para se obter o produto (14 g) como um sólido castanho. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 321,8.
[02129] Etapa 2: (R)-4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidin-2- il)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila.
[02130] A uma solução de (R)-1-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1- il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (5 g, 15,52 mmol) em tolueno (100 ml), foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (7,189 g, 23,25 mmol), Pd(OAc)2 (348 mg, 1,552 mmol), triciclohexil fosfina (870 mg, 3,1 mmol) e K3PO4 (11,53 g, 54,32 mmol). A mistura foi então agitada a 100 °C durante 12 horas em atmosfera de N2. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com solução salina e seca sobre Na2SO4. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: PE/EA = 50/1 a 10/1) para se obter o produto (3,66 g) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M- 55]+ 368,8.
[02131] Etapa 3: (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahidro piridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-one.
[02132] A uma solução de (R)-4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil) pirrolidin-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (3,66 g, 8,62 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionado TFA (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente e TFA, o resíduo foi dissolvido com DCM (200 ml) e depois lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina, seco sobre Na2SO4. A solução de DCM foi concentrada para se obter o produto bruto (2,66 g) como um óleo castanho, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[02133] Etapa 4: (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona.
[02134] A uma solução de (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (2,66 g, 8,2 mmol) em MeOH (100 ml), adicionou-se HCHO (37%, 3,99 g, 49,18 mmol) e NaBH3CN (2,058 g, 32,77 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido com EA (200 ml), lavado com solução salina e, em seguida, seco sobre Na2SO4. A solução de EA foi concentrada para se obter o produto bruto (2,5 g) como um sólido amarelo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 338,9.
[02135] Etapa 5: (R)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6- tetrahidropiridina.
[02136] A uma solução de (R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(2-(1-metil- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (2,5 g, 7,39 mmol) em MeOH (50 ml) e H2O (50 ml), foi adicionado LiOH.H2O (3,1 g, 73,9 mmol). Depois de agitada a 60 °C durante 3 horas, a mistura reacional foi extraída com DCM (200 ml x 3). A fase orgânica combinada foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 10/1 (adicionou-se 1% de NH3.H2O)) para se obter o produto (1,2 g). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 243,0.
[02137] Etapa 6: (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)- 1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina.
[02138] A uma solução de (R)-1-metil-4-(2-(pirrolidin-2- il)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (500 mg, 2,07 mmol) em tolueno (50 ml), foi adicionado 1-bromo-4-iodobenzeno (1,165 g, 4,13 mmol), Pd2(dba)3 (189 mg, 0,207 mmol), BINAP (257,5 mg, 0,414 mmol) e t-BuOK (757,6 mg, 6,21 mmol).
A mistura foi agitada a 90 °C durante 12 horas em atmosfera de N2. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (DCM/MeOH = 50/1) para se obter o produto (508 mg) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 396,8.
[02139] Etapa 7: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- (2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4- carboxilato de terc-butila.
[02140] A uma solução de (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin- 2-il)fenil)-1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (508 mg, 1,28 mmol) e 2-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)benzoato de terc- butila (725,3 mg, 1,66 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e H2O (5 ml), foi adicionado Pd(ddpf)Cl2 (93,6 mg, 0,128 mmol) e Cs2CO3 (1248 mg, 3,84 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 3 horas, sob proteção de N2. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DCM (200 ml), depois lavada com solução salina (200 ml x 2) e seca sobre Na2SO4. Após concentração, o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica (eluente: DCM/MeOH = 25/1) para se obter o produto (367 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 626,9.
[02141] Etapa 8: ácido (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico.
[02142] A uma solução de (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de terc-butila (367 mg, 0,585 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado TFA (15 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente e TFA, o produto bruto foi obtido como um sólido amarelo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS
(ESI, m/e) [M+1]+ 570,9.
[02143] Etapa 9: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-((R)-2- (2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida.
[02144] A uma solução de ácido (R)-3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)- [1,1'-bifenil]-4-carboxílico (334 mg, 0,585 mmol) em DCM (50 ml), foi adicionado HATU (333,5 mg, 0,878 mmol) e trietilamina (295 mg, 2,925 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, à mistura foi adicionado 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzeno sulfonamida (301,5 mg, 0,878 mmol) e DMAP (35,7 mg, 0,293 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Depois de lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina e seca sobre Na2SO4, a mistura reacional foi concentrada e purificada por coluna cromatográfica em sílica (eluente: MeOH/DCM = 1/10) para dar o produto bruto.
O produto bruto foi ainda purificado por prep-TLC (eluente: MeOH/DCM = 1/10) para se obter o produto desejado (135 mg) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 12,32 (br, 1 H), 11,70 (s, 1H), 8,71-8,42 (m, 2H), 8,12- 7,97 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,62-7,44 (m, 3H), 7,38-6,94 (m, 8H), 6,90 (s, 1H), 6,44-6,25 (m, 3H), 5,86-5,60 (m, 1H), 5,00-4,79 (m, 1H), 4,32-4,17 (m, 1H), 3,9-3,43 (m, 3H), 3,43-,34 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H), 2,95-2,72 (m, 5H), 2,42- 2,31 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,80-1,48 (m, 6H), 1,38-1,26 (m, 2H), 1,17-1,04 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 896,8.
[02145] Exemplo G119: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)- 4’-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02146] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G118 substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,31 (br, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,69 - 8,46 (m, 2H), 8,01 - 7,97(m,, 1H), 7,88 - 7,74 (m, 1H), 7,61 - 7,42 (m, 3H), 7,39 - 7,06 (m, 7H), 7,06 - 6,94 (m,, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,47 - 6,27 (m, 3H), 5,71 (s, 1H), 4,96 - 4,81 (m, 1H), 3,98 - 3,62 (m, 7H), 3,63 - 3,34 (m, 5H), 3,06 - 2,58 (m, 5H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,88-1,67 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 885,8.
[02147] Exemplo G120: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2- il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2- (2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02148] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G118, substituindo 4-((((1r,4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por (R)-4- (((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (DMSO- d6) δ ppm: 12,18 (br, 1 H), 11,69 (s, 1 H), 8,55 (s, 2 H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,56 - 7,51 (m, 3 H), 7,34 - 7,28 (m, 3 H), 7,26 - 7,07
(m, 4 H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,41 - 6,32 (m, 3 H), 5,70 (s, 1 H), 4,88 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,96 - 3,91 (m, 1 H), 3,84 - 3,70 (m, 6 H), 3,65 - 3,61 (m, 4 H), 3,53 - 3,42 (m, 4 H), 2,88 (s, 4 H), 2,38 - 2,31 (m, 2 H), 1,98 (s, 2 H), 1,79 - 1,71 (m, 1 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 869,8.
[02149] Exemplo G121: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-N-((4-(((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1- il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02150] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G118, substituindo 4-((((1r, 4r)- 4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida por 4-(((4- fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,52 - 8,24 (m, 2H), 8,01 - 7,89 (m, 1H), 7,76 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,09 (m, 6H), 7,09 - 6,94 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,43 - 6,20 (m, 3H), 5,70 (s, 1H), 4,91 - 4,76 (m, 1H), 4,59 - 4,47 (m, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 2H), 3,81 - 3,51 (m, 5H), 3,48 - 3,34 (m, 4H), 3,30 - 2,87 (m, 3H), 2,82 - 2,68 (m, 3H), 2,68 - 2,59 (m, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 4H), 1,88 - 1,66 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 941,2.
[02151] Exemplo G122: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’- ((R)-2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
[02152] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A100. A uma solução de ácido (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil) pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (400 mg, 0,69 mmol) em DCM (25 ml), foram adicionados HATU (393 mg, 0,69 mmol) e trietilamina (1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, 4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (478 mg, 1,40 mmol) e DMAP (171 mg, 1,40 mmol) foram adicionados ao reator e agitados à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, solução salina e seca sobre Na2SO4 anidro, depois concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para se obter o exemplo G122 (400 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,30 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,26-7,19 (m, 6 H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,36 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,31 - 6,27 (m, 1 H), 5,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 3,79-3,64 (m, 1 H), 3,42 - 3,35 (m, 3 H), 3,25 - 3,15 (m, 3 H), 3,05 (s, 1 H), 2,81 - 2,70 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,46 - 2,36 (m, 1 H), 1,97 - 1,88 (m, 5 H), 1,82 - 1,48 (m, 8 H), 1,37 - 1,31 (m, 2 H), 1,17 - 1,12 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 897,9.
[02153] Exemplo G123: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((R)-2-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02154] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G122, substituindo (R)-1-metil- 4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidina por (R)-1-(4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1- il)etan-1-ona. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,14 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,57 - 8,55 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,86 - 6,8 (m, 1H), 6,38 - 6,36 (m, 3H), 5,06 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,39 - 3,38 (m, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 3H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,86 (s, 2H), 1,69 - 1,65 (m, 4H), 1,56 - 1,53 (m, 2H), 1,33 - 1,30 (m, 2H), 1,15 - 1,00 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 925,8.
[02155] Exemplo G124: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((R)-2-(2-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4- carboxamida:
[02156] Etapa 1: (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil) piperidina.
[02157] Uma mistura de 4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (1 g, 2,1 mmol) em HCl (4 M em
EA, 20 ml) foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. A precipitação foi filtrada e seca para dar (R)-4-(2-(1-(4- bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperidina (600 mg, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 387,8.
[02158] Etapa 2: (R)-1-(4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2- il)fenil)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etenona.
[02159] A uma solução de ácido 2-(dimetilamino)acético (175 mg, 1,7 mmol) e TEA (424 mg, 4,2 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado HATU (646 mg, 1,7 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos.
Em seguida, (R)-4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperidina (600 mg, 1,4 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 2 horas.
A LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi lavada com água (10 ml), solução salina (10 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para dar 900 mg do produto bruto, o qual foi purificado por prep-HPLC para se obter (R)- 1-(4-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona (453 mg). RMN de 1H (400MHz, CD3OD) δ ppm: 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 3H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 6,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,03 - 4,97 (m, 1H), 5,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 3,23 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 2,39 (s, 6H), 2,08 - 1,92 (m, 1H), 2,08 - 1,92 (m, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 3H), 1,74 - 1,58 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 470,1.
[02160] Etapa 3: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- (2-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butila.
[02161] A uma solução de (R)-1-(4-(2-(1-(4-bromofenil) pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona (200 mg, 0,425 mmol) em 1,4-dioxano (200 ml) e H2O (2 ml), foi adicionado 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila (203,8 mg, 0,468 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,085 mmol) e Cs2CO3 (414,4 mg, 1,275 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C de um dia para outro sob proteção de nitrogênio. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM (100 ml), lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel (eluente: DCM/MeOH = 20/1 a 10/1) para dar o produto (130 mg, rendimento: 43,7%). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 699,9.
[02162] Etapa 4: ácido (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico.
[02163] A uma solução de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila (130 mg, 0,186 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado TFA (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para dar o produto bruto, o qual foi usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 643,8.
[02164] Etapa 5: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2- (2-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida.
[02165] A uma solução de ácido (R)-3-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico em DCM (20 ml), foi adicionado HATU (106 mg, 0,279 mmol) e TEA (94 mg, 0,930 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (127,7 mg, 0,37 mmol) e DMAP (22,7 mg, 0,186 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi diluída com DCM (100 ml) e, em seguida,
lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e evaporada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para dar o composto desejado G124 (18 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,56 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,46- 8,34 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,76-7,49 (m, 2H), 7,45 - 7,12 (m, 7H), 7,08 - 6,98 (m, 1H), 6,96 - 6,77 (m, 3H), 6,44 - 6,19 (m, 3H), 5,18 - 4,96 (m, 1H), 4,66 - 4,42 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,10 - 3,78 (m, 3H), 3,79 - 3,62 (m, 1H), 3,45 - 3,35(m, 1H), 3,30 - 3,03 (m, 5H), 2,89 - 2,58 (m, 7H), 2,07 - 1,82(m, 4H), 1,77 - 1,59 (m, 6H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,40 - 1,29 (m, 2H), 1,16 - 1,044 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 968,9.
[02166] Exemplo G125: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’- ((R)-2-(2-(1-(metilglicil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida:
[02167] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G124, a partir de (R)-(2-(4-(2- (1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butila. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,53 (s, 1H), 8,43 - 8,23 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,68 - 7,51 (m, 2H), 7,45 - 7,14 (m, 7H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 6,85 - 6,74 (m, 1H), 6,70 - 6,51 (m, 1H), 6,43 - 6,33 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,38 - 5,25 (m, 1H), 5,13 - 5,01 (m, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,94 - 3,69 (m, 3H), 3,64 - 3,53(m, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 3H), 3,07 - 2,76 (m, 5H), 2,04 - 1,92 (m, 5H), 1,76 - 1,59 (m, 6H), 1,56 - 1,43 (m, 4H), 1,13 - 1,03 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 954,9.
[02168] Exemplo G126: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-
4’-((R)-2-(2-(1-(3-(dimetilamino)propanoil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil] -4-carboxamida:
[02169] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G124, a partir de (R)-1-(4-(2- (1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,52 - 8,21 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,72 - 7,61(m, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 7,47 - 7,09 (m, 7H), 7,08 - 6,96 (m, 1H), 6,96 - 6,74 (m, 3H), 6,45 - 6,22 (m, 3H), 5,15 - 4,91 (m, 1H), 4,68 - 4,49(m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,29 - 3,10 (m, 6H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 2,79 - 2,72 (m, 6H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,05 - 1,84 (m, 3H), 1,81 - 1,40 (m, 10H), 1,40 - 1,27 (m, 3H), 1,16 - 1,01 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 982,9.
[02170] Exemplo G127: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-((R)-2-(2-(1-(2-amino-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((4- ((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil] -4-carboxamida:
[02171] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G124, a partir de (R)-(1-(4-(2-
(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-il)(terc- butoxicarbonil)carbamato de terc-butila. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 8,48 - 8,26 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,49 ((m, 1H), 7,48 - 7,13 (m, 8H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 6,94 - 6,83 (m, 2H), 6,42 - 6,25 (m, 3H), 5,11 - 5,02 (m, 1H), 4,45 - 4,32 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,52 - 3,49 (m, 1H), 3,43 - 3,37(m, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 2,03 - 1,89 (m, 10H), 1,70 - 1,43 (m, 15H), 1,14 - 1,05 (m, 5H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 968,9.
[02172] Exemplo G128: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-N-((4-(((1-acetilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02173] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-(((1- acetilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,35 - 7,28 (m, 3H), 7,14 - 7,04 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 - 6,32 (m, 3H), 5,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,08 - 1,65 (m, 11H), 1,12 - 0,94 (m, 4H), 0,75 -0,71 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 853,8.
[02174] Exemplo G129: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02175] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-(((1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,16 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,34 - 7,28 (m, 3H), 7,14 -7,04 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 - 6,32 (m, 3H), 5,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,75 - 3,45 (m, 4H), 3,03 - 3,01 (m, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,68 - 2,62 (m, 2H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,08 - 1,65 (m, 10H), 1,32 - 1,26 (m, 2H), 1,05 - 0,91 (m, 2H), 0,79 -0,66 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 889,8.
[02176] Exemplo G130: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((2-morfolinoetil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02177] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4-
(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((2- morfolinoetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12,01 (br, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,80 - 8,65 (m, 1H), 8,60 - 8,45 (m, 1H), 8,10 - 7,95 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,20 (m, 3H), 7,15 - 6,95 (m, 4H), 6,94 - 6,80 (m, 2H), 6,45 - 6,25 (m, 3H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 3,80 - 3,60 (m, 4H), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 2,80 - 2,60 (m, 6H), 2,16 - 1,76 (m, 5H),1,10 - 0,90 (m, 2H), 0,80 - 0,65 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 827,8.
[02178] Exemplo G131: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02179] O composto desejado foi sintetizado seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 3-nitro-4-((2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)benzenossulfonamida.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,54 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,63 - 6,61 (m, 1H), 6,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,21 - 5,20 (m, 1H), 4,02 - 3,69 (m, 5H), 3,28 - 3,19 (m, 3H), 3,00 (s, 5H), 2,12 - 1,80 (m, 9H), 1,45 (s, 1H), 1,08 - 0,93 (m, 3H), 0,84 - 0,81 (m, 4H), 0,70 (s, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 893,9.
[02180] Exemplo G132a e Exemplo G132b: (R)-3-((1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-(cis ou trans)-((dimetil(oxo)-l6-sulfanoilideno)amino)ciclohexil)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida; (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-(trans ou cis)-((dimetil(oxo) -l6-sulfanoilideno)amino)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]- 4-carboxamida: cis- ou trans- trans- ou cis- isômero mais rápido isômero mais lento
[02181] Os compostos desejados foram sintetizados seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por (R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina e substituindo 3-nitro-4- (((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 3 4-(((4-((dimetil (oxo)-l6-sulfanoilideno)amino)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
G132a foi obtido como o pico mais rápido por separação e purificação do produto bruto com prep-HPLC. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,10 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,45 (m, 3H), 7,38 - 7,25 (m, 3H), 7,14 - 6,98 (m, 4H), 6,97 - 6,80 (m, 2H), 6,47 - 6,24 (m, 3H), 5,24 - 5,16 (m, 1H), 3,77 - 3,65 (m, 1H), 3,52 - 3,37 (m, 3H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,04 - 1,83 (m, 4H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,56 - 1,44,(m, 6H), 1,04 - 0,92 (m, 2H), 0,88 - 0,63 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 901,8. G132b foi obtido como o pico mais lento por separação e purificação do produto bruto com prep-HPLC. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 901,8.
[02182] Exemplo G133: (R ou S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-
carboxamida: R ou S
[02183] Os compostos desejados foram sintetizados seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A147b, substituindo 3-nitro- 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-((((1r,4r)-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,20 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,16 -6,99 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 6,47- 6,32 (m, 3H), 5,47 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,29- 4,14 (m, 2H), 3,98-3,87 (m, 1H), 3,4 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,03- 1,98 (m, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,52 (s, 1H), 1,33 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,15-1,12 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,79-0,75 (m, 1H), 0,72-0,70 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 876,8.
[02184] Exemplo G134: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02185] Os compostos desejados foram sintetizados seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo A1, substituindo 2- fenilpirrolidina por 2-(2-ciclopropilfenil)-4-(trifluorometil)pirrolidina, e substituindo 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida por 4-
((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,18 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 8,09 - 7,99 (m, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,18 (m, 3H), 7,18 - 6,81 (m, 6H), 6,52 - 6,20 (m, 3H), 5,30 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,93 - 3,73 (m, 2H), 3,60 - 3,43 (m, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 3,042 - 2,90 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, , 1H), 1,89 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,42 (m, 5H), 1,40 - 1,27 (m , 2H), 1,20 - 1,02 (m, 5H), 1,02 - 0,89 (m, 2H), 0,80 - 0,65 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 908,7.
[02186] Exemplo G134: 4’-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin- 1-il)-3-((6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02187] RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 7,02 - 6,95 (m, 3H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,40 - 6,35 (m, 2H), 6,24 - 6,13 (m, 2H), 5,26 - 5,20 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 3H), 1,58 - 1,3 (m, 2H), 1,38 - 1,30 (m, 3H), 1,10 (s, 4H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,92-0,78 (m, 2H), 0,73 - 0,65 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 857,8.
[02188] Exemplo H3: 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N- ((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-3-(pirazolo[4,3- b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida:
[02189] Etapa 1: 5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,5-di-hidro pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridina.
[02190] À solução de 6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (1,39 g) e Ac2O (1,94 g) em tolueno (15 ml), foi adicionado AcOK (1,96 g), e a mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas sob atmosfera de N2. Em seguida, nitrato de isoamila (1,46 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 14 horas. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi suprimida por NaHCO3 aq. (200 ml) e depois extraída com DCM (100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O resíduo resultante (2 g) foi dissolvido em MeOH (25 ml) e K2CO3 (5,5 g) foi adicionado. Depois de agitada a 25 °C durante 2 horas sob atmosfera de N2, a mistura reacional foi vertida em água (200 ml) e depois extraída com DCM (100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo / acetato de etila = 100/1 a 5/1) para se obter 5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,5- dihidropirazolo[4, 3-b]pirrolo[3,2-e]piridina (500 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 288,9.
[02191] Etapa 2: 4-bromo-2-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil) pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzoato de metila.
[02192] À solução de 5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,5-di- hidropirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridina (600 mg) e 4-bromo-2-fluorobenzoato de metila (700 mg) em DMF (50 ml), foi adicionado Cs2CO3 (1,9 g). A mistura foi aquecida a 120 °C e agitada durante 6 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com EA. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna em sílica gel para se obter 4-bromo-2- (5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzoato de metila (300 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 500,7.
[02193] Etapa 3: 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-2-(5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzoato de metila.
[02194] Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 4- bromo-2-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)- il)benzoato de metila (200 mg), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en- 8-il)-1,3,2-dioxaborolano (160 mg), Pd(dppf)Cl2 (30 mg), e K2CO3 (166 mg) em 1,4-dioxano (50 ml) e H2O (10 ml) foi aquecida a 90 °C e agitada de um dia para outro. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com água, solução salina e seca sobre Na2SO4 anidro. As camadas orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna em sílica gel com 10% ~ 50% de EA/PE para se obter 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7- en-8-il)-2-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)- il)benzoato de metila (300 mg) como uma espuma branca.
[02195] Etapa 4: 4'-oxo-3-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil) pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxilato de metila.
[02196] A uma solução de 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8- il)-2-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il) benzoato de metila (300 mg) em THF, foi adicionado ácido HCl 2N (1 ml) e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi ajustada para pH ~ 8 com solução aquosa saturada de NaHCO3. Após extração com EA, as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas e purificadas por cromatografia em sílica gel para proporcionar (200 mg) como um sólido branco.
[02197] Etapa 5: 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-3-(5- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’- tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila.
[02198] À solução de 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina (50,8 mg, 0,29 mmol), 4'-oxo-3-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e] piridin-1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato (150 mg) em DCM (25 ml), foi adicionado HOAc (1 gota) e NaBH(OAc)3. Depois de agitada de um dia para outro à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas e purificadas por cromatografia em sílica gel para dar como um sólido branco. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 687,9.
[02199] Etapa 6: ácido 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- 3-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico.
[02200] A uma solução de 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)-3-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)- 2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (150 mg) em MeOH/THF (15 ml/ 5 ml), foi adicionado NaOH (3N, 1 ml). Depois de agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidificada por ácido HCl 1N a pH ~ 5 e foi então extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O ácido 4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-3-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo [3,2-e]piridin-1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI, m/e)
[M+1]+ 673,9.
[02201] Etapa 7: 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-3-(5-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida.
[02202] A uma solução de ácido 4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-3-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo [3,2-e]piridin-1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (100 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (25 ml), foi adicionado hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (86 mg, 0,225 mmol) e trimetilamina (0,5 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 horas à temperatura ambiente, em seguida 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) benzenossulfonamida (95 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. Depois de agitada de um dia para outro à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com água (10 ml) e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas em vácuo. O resíduo foi ainda purificado por prep-HPLC para se obter 4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino) fenil)sulfonil)-3-(5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin- 1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (50 mg). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 970,8.
[02203] Etapa 8: 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3- nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-3-(pirazolo[4,3-b] pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida.
[02204] A uma solução de 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1- il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-3-(5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (40 mg) em DCM (10 ml), foi adicionado TFA (0,5 ml). A mistura foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente. Após a remoção do solvente, o resíduo foi diluído com 20 ml de DCM e foi então basificado por solução aquosa saturada de NaHCO3. As camadas orgânicas isoladas foram concentradas e purificadas por cromatografia em sílica gel para se obter o composto desejado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,43 (s, 0,5 H), 11,39 (s, 1H), 10,70 (s, 0,5H), 8,30-8,20 (m, 2 H), 8,07 (s, 2 H), 7,69 – 7,39 (m, 5 H), 7,35-7,15 (m, 2 H), 7,13-7,07 (m, 2 H), 6,30-6,,15 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 14,2 Hz, 3H), 3,20-3,15 (m, 3H), 2,15– 1,97 (m, 8 H), 1,83 (s, 8H), 1,70-1,61 (m, 5 H), 1,48-1,35 (m, 2 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 840,8; e Exemplo H3a: 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-3-(5- (hidroximetil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida, MS (ESI, m/e) [M+1]+ 870,8.
[02205] Exemplo I7: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2- (2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)- 3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02206] O composto desejado foi sintetizado com 4-((4- morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81-7,68 (m, 2H), 7,48 (s, 3H), 7,32 – 6,85 (m, 10H), 6,71 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,97-5,82 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,55 (s,
4H), 3,18 (s, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,11 – 1,96 (m, 4H), 1,89 (s, 1H), 1,72 (s, 1H), 1,23 (s, 5H), 0,97 – 0,82 (m, 3H), 0,64 (d, J = 44,8 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M-1]+ 968,7.
[02207] Exemplo I8: 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N- ((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra- hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02208] O composto desejado foi sintetizado com 4-((4- morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida e ácido 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,68-9,49 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 3H), 7,38 – 7,25 (m, 8H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,90 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,51 (s, 4H), 2,99 (s, 4H), 2,56 (s, 2H), 2,33-2,17 (s, 2H), 2,17-2,10 (m, 5H), 2,03- 1,96 (m, 3H), 1,67-1,45 (m, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,24 (s, 5H), 1,00 (s, 2H), 0,78 (s, 1H), 0,65 (s, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1] + 922,7.
[02209] Exemplo I9: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’- (2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2- il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida:
[02210] O composto desejado foi sintetizado com 4-((4- morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzeno sulfonamida e ácido 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2- ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 1055,3.
[02211] Exemplo I10: 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)- N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil) sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida:
[02212] O composto desejado foi sintetizado com 4-((4- morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzeno sulfonamida e ácido 4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetra-hidro- [1,1'-bifenil]-4-carboxílico, seguindo os procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo G8. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 923,3.
ENSAIO BIOQUÍMICO MÉTODO A: ENSAIO DE POLARIZAÇÃO DE FLUORESCÊNCIA DE BCL-2/ BCL-X
[02213] Os compostos aqui revelados foram testados quanto ao bloqueio da proteína Bcl-2/ Bcl-xl com seu ligante em um ensaio baseado em metodologia de polarização de fluorescência. A proteína humana recombinante Bcl-2 2,7 nM/ Bcl-xl 1,3 nM foi pré-incubada com uma diluição em série dos compostos aqui revelados (a concentração máxima é de 1 μM para o ensaio de Bcl-2 e 10 μM ou 1 μM para o ensaio de Bcl-xl, 3 vezes diluída em série, 10 pontos) à temperatura ambiente durante 0,5 horas em um tampão de ensaio contendo tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, Tween-20 a 0,05%, BSA a 0,01%. Em seguida, o peptídeo Bak marcado com FITC Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-amida (1 nM para Bcl-2, 0,82 nM para Bcl-xl) foi adicionado à placa e posteriormente incubado em temperatura ambiente por 0,5 hora. Os sinais FP (485 nm-520 nm-520 nm) foram lidos no instrumento BMG PHERAstar FS ou BMG PHERAstar FSX. A porcentagem de inibição da interação Bcl-2/Bcl-xl com seu ligante na presença de concentrações crescentes de compostos foi calculada com base nos sinais FP. O IC50 para cada composto foi derivado do ajuste dos dados à equação logística de quatro parâmetros pelo software Graphpad Prism.
MÉTODO B: ENSAIO DE TR-FRET DE BCL-2/ BCL-X
[02214] Os compostos aqui revelados foram testados quanto ao bloqueio da proteína Bcl-2/ Bcl-X com seu ligante em um ensaio baseado na metodologia de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET). A proteína humana recombinante Bcl-2 0,05 nM/ Bcl-X 0,03 nM foi pré-incubada com uma diluição em série dos compostos aqui revelados (a concentração máxima é de 0,1 μM para o ensaio de Bcl-2 e 10 μM para o ensaio de Bcl-xl, 3 vezes diluída em série, 10 pontos; ou a concentração máxima é de 0,02 μM para o ensaio de Bcl-2 e 2 μM para o ensaio de Bcl-xl, 3 vezes diluída em série, 10 pontos) à temperatura ambiente por 0,5 horas em um tampão de ensaio contendo tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, Tween-20 a 0,05%, BSA a 0,01%. Em seguida, o peptídeo Bak marcado com FITC Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-
amida (0,5 nM para Bcl-2, 0,3 nM para Bcl-xl) e criptato MAb Anti 6His Tb Gold foram adicionados à placa e posteriormente incubados em temperatura ambiente por 1 hora . Os sinais TR-FRET (337 nm-520 nm-490 nm) foram lidos no instrumento BMG PHERAstar FSX. A porcentagem de inibição da interação Bcl- 2/ Bcl-X com seu ligante na presença de concentrações crescentes de compostos foi calculada com base nos sinais TR-FRET. O IC50 para cada composto foi derivado do ajuste dos dados à equação logística de quatro parâmetros pelo software Graphpad Prism. Para melhorar a sensibilidade do ensaio e testar compostos mais potentes no presente pedido, a concentração de bcl-2 foi reduzida no método B.
ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR
[02215] As proteínas da família Bcl-2 são reguladoras centrais de apoptose. Bcl-2 e Bcl-XL são fatores antiapoptóticos dentro desta família. Em nosso ensaio de proliferação celular, a linhagem celular de leucemia linfoblástica aguda (LLA) dependente de Bcl-2, RS4;11, foi usada para estudar a potência celular de inibidores de Bcl-2. As células (ATCC, CRL-1873) foram cultivadas em meio completo RPMI-1640 (meio RPMI-1640, HEPES (Gibco, 22400-105) suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS) (Gibco, 10099-1441), 100 unidades/ml de penicilina e 100 µg/ml de estreptomicina (Gibco, 15140122)) e mantidas em uma câmara umidificada a 37 °C contendo 5% de CO2. Cada composto foi diluído em série com 1 µM como a concentração máxima. Para testar o efeito apoptótico dos compostos, as células foram semeadas a 50.000 em 180 µl por poço em placas de 96 poços e tratadas com série de diluições de 10 pontos de cada composto por 48 horas a 37 °C. A viabilidade celular foi avaliada após o tratamento usando ensaio luminescente CellTiter-GLO (Promega) de acordo com as recomendações do fabricante. Resumidamente, 30 µl de reagente CellTiter-GLO foram adicionados a 200 µl de cultura celular. A mistura foi agitada em um agitador orbital por 5 minutos para garantir a lise celular seguida por 7 minutos de incubação à temperatura ambiente para permitir o desenvolvimento e estabilização de sinais luminescentes, que correspondiam à quantidade de ATP e, portanto, à quantidade de células metabolicamente ativas. Os sinais luminescentes foram medidos usando o leitor PHERAstar FS (BMG). Os valores médios de IC50 para a viabilidade celular foram determinados com o software GraphPad Prism. A linhagem celular de ALL dependente de Bcl- XL, Molt-4 (ATCC, CRL-1582) também foi usada no ensaio de proliferação celular para avaliar adicionalmente a especificidade destes inibidores. Da mesma forma, as células foram cultivadas em meio RPMI-1640 completo (meio RPMI-1640, HEPES (Gibco, 22400-105) suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS) (Gibco, 10099-1441), 100 unidades/ml de penicilina e 100 µg/ml de estreptomicina (Gibco, 15140122) e 1xGlutaMAX (Gibco, 35050-061)) e mantidas em uma câmara umidificada a 37 °C contendo 5% de CO2. Os IC50s antiproliferativos destes compostos foram determinados de forma semelhante como uma porcentagem de células viáveis após o tratamento em comparação com o controle não tratado usando o ensaio luminescente CellTiter-GLO.
TABELA 1-A: DADOS BIOLÓGICOS TESTADOS COM O MÉTODO A Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 A1 43 4570 582 6230 A2 140 7152 558 6191 A3 122 ND 1191 7038 A4 16 2145 74 >10000 A4a 3,8 987 36 4134 A4b 36 2697 72 4145 A5 449 ND ND ND A6 3689 ND ND ND A7 417 ND ND ND A8 7,2 900 48 7584 A8a (isômero 1,9 162 19 1870 mais rápido) A8b (isômero 33 4096 147 >10000 mais lento)
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 A9 1884 ND ND ND A10 1075 ND ND ND A11 14 926 50 >10000 A12 6,6 645 30 5156 A13 43 ND 404 >10000 A14 133 ND 1570 >10000 A15 31 >10000 200 >10000 A16 80 >10000 813 >10000 A17 1122 ND ND ND A18 14 724 73 >10000 A19 191 ND 1025 >10000 A20 71 ND 1505 >10000 A21 41 2168 6229 >10000 A22 76 >10000 1096 8911 A23 241 ND ND ND A24 13 879 69 4498 A25 34 2169 260 9176 A26 54 5889 454 7301 A27 10 2326 203 >10000 A28 281 ND 1613 6689 A29 26 ND 1599 >10000 A30 221 ND 1144 5797 A31 20 4299 85 >10000 A32 26 2915 123 4145 A33 87 ND 1367 >10000 A35 13 1237 145 >10000 A46 130 ND ND ND A47 977 ND ND ND A54 9,0 2693 90 6249 A55 36 ND 215 8030 A56 14 ND ND ND A57 27 5710 156 4395 A61 >1000 ND ND ND A62 59 ND ND ND A63 29 >10000 328 >10000 A64 31 ND ND ND A65 8,5 372 40 3306 A67 18 1818 328 >10000 A68 3,9 132 20 >10000 A69 40 ND 135 4900 A70 13 974 123 6348 A73 2,9 138 20 2107
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 A74 5,3 374 8,6 1847 A75 17 1692 61 5336 A76 5,2 1450 47 2519 A77 23 4224 55 1858 A79 56 ND ND ND A80 186 ND ND ND A81 942 ND ND ND A82 15 1847 217 5176 A83 43 ND ND ND A84 283 ND ND ND A85 125 ND ND ND B1 49 >10000 560 >10000 B2 83 ND 339 5519 B3 85 ND 565 5194 B4 95 ND 2004 >10000 B5 141 ND 736 5090 B6 17 >10000 91 7264 B8 64 ND >10000 >10000 B12 16 1923 586 >10000 B17 5,3 2178 48 8933 B18 2,2 310 30 >10000 B21 89 ND ND ND C1 5,9 3696 109 >10000 C2 14 1501 184 6757 C3 7,3 1816 56 7722 C4 7,9 5131 112 5563 C5 53 ND 4259 >10000 C6 24 ND 1295 >10000 C7 30 ND 2182 >10000 C8 58 ND 694 >10000 C9 26 2686 185 >10000 C10 31 4646 147 6101 C11 89 ND 261 >10000 C12 226 ND ND ND C13 78 ND 335 >10000 C14 18 >10000 93 7933 C15 62 ND ND ND C16 57 >10000 435 >10000 C17 124 ND ND ND C18 21 4159 121 9823 C19 28 5708 204 7266 C21 49 ND 132 5444
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 C22 60 ND ND ND C24a 3,0 2143 105 >10000 C24b 20 2483 852 >10000 C26a 32 3241 353 7722 C26b 62 ND ND ND C28 29 4324 280 >10000 C31 3,3 1118 41 5599 C36 41 6879 233 7454 C37 51 ND ND ND C39 19 6310 119 >10000 C40 14 5539 383 >10000 C41 12 4975 122 >10000 C42 18 5457 226 >10000 C45 48 ND ND ND C46 30 8846 106 >10000 C47 222 ND ND ND C48 117 ND ND ND C51 14 5761 59 9477 C52 92 2317 ND ND C53 23 ND 180 4217 C54 41 5457 185 5792 C55 12 1099 86 5300 C57 30 5126 463 >10000 C60 7,3 >10000 107 >10000 C62 147 ND ND ND C63 69 ND ND ND C66 14 1947 3012 >10000 C67 110 ND ND ND C69 28 4340 243 >10000 C81 18 2207 410 >10000 C86 96 >10000 748 9817 C87 11 2411 1055 >10000 C88a 20 3593 155 5639 C88b 26 4115 198 7706 C89 15 1002 328 7612 C90 63 9932 291 1469 C99 15 1561 645 >10000 C118 11 >10000 339 9522 C125 13 3708 104 >10000 C126 3,7 1915 24 >10000 C127 12 2762 53 >10000 C128 58 ND ND ND
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 C129 92 ND ND ND C131 19 6594 621 >10000 C132 50 >10000 324 6885 C133 756 ND ND ND C134 8,7 >10000 125 7126 C135 11 >10000 72 6550 C136 16 5406 126 8660 C137 174 ND ND ND C138 28 >10000 127 >10000 C139 27 7086 346 >10000 C140 135 ND ND ND C141 14 4271 94 4115 C142 34 8240 153 2593 C143 59 ND 569 4992 C144 80 ND ND ND C145 45 ND ND ND C146 79 ND ND ND C152 93 ND ND ND C161 51 ND 400 >10000 C162 90 ND 580 >10000 C163 16 2300 171 9054 C164 21 6594 141 4139 C165 6,7 3663 96 >10000 C166 72 ND ND ND C167 92 ND ND ND C168 17 4451 363 >10000 C169 52 ND ND ND C170 6,4 3613 118 >10000 C171 15 1450 492 >10000 C172 5,2 123 131 >10000 C173 121 ND ND ND C174 23 7700 260 >10000 C175 20 2826 476 >10000 C176 39 ND ND ND C177 27 8037 451 >10000 C178 97 ND ND ND C179 36 3486 151 5579 C180 23 3998 118 1989 C181 45 ND ND ND C182 226 ND ND ND C183 4,7 1054 187 >10000 C184 15 >10000 226 7116
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 C185 109 ND ND ND C186 98 ND ND ND C187 61 ND ND ND C-189 29 ND 79 6506 C190 57 ND ND ND C191 93 ND ND ND C192 21 8397 57 6831 C193 19 >10000 159 3946 C194 61 ND ND ND C195 19 ND >10000 >10000 D1a 3080 ND ND ND D1b 27 3744 377 >10000 D2a 862 ND ND ND D2b 6,5 1421 60 ND D2a-S 520 ND ND ND D2b-S 4,0 949 19 5745 D2a-R 1016 ND ND ND D2b-R 12 3319 108 >10000 D3a 865 ND ND ND D3b 4,0 3053 47 >10000 D4a 2418 ND ND ND D4b 15 7261 94 6258 D5 12 ND 43 7445 D6 19 6631 178 5053 D13-1a 3846 ND ND ND D13-1b 22 ND ND ND D14-1a 2181 ND ND ND D14-1b 23 9747 182 >10000 D63a 2020 ND ND ND D63b 12 >10000 259 >10000 D96 5,9 3441 43 >10000 D97a 631 ND ND ND D97b 4,0 1613 44 8270 D99 >1000 ND ND ND D100 107 ND ND ND D101 66 ND ND ND D102 36 >10000 1038 >10000 D103 6,7 3797 144 >10000 D104 1150 ND ND ND D105 >1000 ND ND ND D106 >1000 ND ND ND E1 54 ND 1630 >10000
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 E2 20 6924 583 >10000 E3 16 1758 931 >10000 E4 15 ND 798 >10000 E12 7,2 763 144 >10000 E13 6,8 423 82 3800 F1 49 ND 1804 6553 F2 755 ND ND ND F5 2,8 230 4,3 6184 F9 91 ND ND ND F11 37 6665 329 >10000 F30 34 >1000 290 >10000 F31 107 ND ND ND F32 13 >10000 137 7038 F33 149 ND ND ND F36 4,6 2000 31 6086 G1 12 2490 88 6773 G1C 6,9 1528 37 5165 G2 16 93 208 8167 G2C 14 187 159 >10000 G3 33 570 455 >10000 G4 24 5376 241 >10000 G5 19 400 197 4704 G6 13 7356 59 6091 G7 125 ND 3854 >10000 G8 6,4 1097 64 >10000 G8-S 4,8 937 25 2465 G8-a 5,3 884 15 5645 G8-b 4,3 868 10 4754 G9 6,2 936 34 4469 G9-a 7,1 1491 42 >10000 G9-b 5,9 1727 28 6450 G9-S 4,2 1099 38 1091 G10a 5,5 3327 12 7494 G10b 17 3804 72 3754 G10b-S 5,4 3294 4,6 3211 G10b-a 4,6 5372 14 4112 G10b-b 3,0 5125 10 4086 G11 4,5 723 40 >10000 G12 18 5955 51 >10000 G13 5,0 407 72 >10000 G16 27 4982 280 >10000 G18 3,4 172 39 >10000
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 G20 15 4824 53 >10000 G24b 6,7 2184 36 >10000 G24b-S 2,1 1978 12 4465 G24b-a 3,6 1508 10 4583 G24b-b 2,6 1052 4,9 4045 G26 7,0 551 52 5038 G27 9,5 161 118 >10000 G30 4,9 1019 18 5329 G30-S 3,5 1250 19 4831 G30-a 4,5 1362 22 4607 G30-b 3,4 1362 13 4157 G30-R 7,9 884 121 >10000 G31 6,0 302 66 1230 G32 10 1183 123 >10000 G35-S 2,4 398 14 5187 G35-a 1,9 341 15 7583 G35-b 2,2 287 8,2 3540 G36 5,9 137 41 474 G37 4,3 643 103 6627 G39 17 635 116 6262 G63 20 885 86 8597 G64 8,9 1657 70 3738 G70 353 ND ND ND G72 431 ND ND ND G73 252 ND ND ND G75-a 4,6 1024 42 3246 G75-b 3,6 1088 28 2090 G75 5,2 1008 46 >10000 G76 5,3 1163 34 6301 G76-S 4,2 1099 38 8091 G77 5,0 730 24 >10000 G77-S 3,1 720 35 7397 G80a >1000 ND ND ND G80b 849 ND ND ND G81a 16 8313 49 5487 G81b 5,3 3571 15 8809 G84 12 1118 117 7311 G85-S 59 3692 103 4082 G85-R 2,9 150 10 1837 G86 18 ND 254 9760 G87 18 65 274 2011 G88-S 61 ND ND ND
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 G89-S 59 ND ND ND G90-S 2,8 1574 11 6783 G90-a 3,3 1344 25 3218 G90-b 2,3 1135 16 4655 G91-R 2,4 249 8,5 1726 G92-R 1,8 198 8,2 1266 G92-S 10 1570 37 4257 G93-R 3,6 346 32 3249 G93-S 29 4321 157 2989 G94-R 2,7 157 12 1423 G94-S 12 1317 66 2600 G95-R 3,5 110 16 1439 G95-S 12 1112 91 6197 G96-R 4,9 227 29 2065 G96-S 19 924 55 2744 G97-R 2,2 37 3,9 434 G97-S 8,3 733 35 3030 G98 1,5 65 5,6 1351 G100a 2,8 331 17 3709 G100b 3,3 239 34 3764 G103 13 1404 58 9594 G104 6,5 167 11 1314 G105 51 1249 47 2669 G106 6,0 6701 15 3173 G107-a 1,6 1646 18 7251 G107-b 1,2 1944 11 >10000 G43a 8,2 5049 79 2712 G43b 3,7 2719 22 3042 G108a 3,2 1348 31 >10000 G108b 5,7 1187 24 >10000 G109 5,3 1828 24 >10000 G110a 3,3 1200 13 6182 G110b 6,8 2212 27 5693 G110b-a 5,9 3459 17 3908 G110b-b 4,4 2936 11 2930 G111 6,2 2503 253 >10000 G112 2,5 660 12 4278 G113 7,4 2213 124 >10000 G114 3,2 640 18 5969 G115 9,0 1201 91 >10000 G116 12 6160 20 >10000 G117 4,9 698 70 >10000
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 H3a 310 ND ND ND H3 27 4572 409 >10000 I7 134 ND ND ND I8 882 ND ND ND I9 >1000 ND ND ND I10 559 ND ND ND
TABELA 1-B: DADOS BIOLÓGICOS TESTADOS COM O MÉTODO B Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
A37 40 ND ND ND
A66 1,7 130 289 >10000
A72 33 650 214 >10000
A78 19 4100 1411 >10000
A86 42 ND ND ND
A87 30 ND ND ND
A68-S 4,8 1000 196 >10000
A68-R 0,28 34 10 5241
A88 32 ND ND ND
A89 >100 ND ND ND
A90 3,8 280 71 5605
A91 >100 ND ND ND
A93 68 ND ND ND
A94 21 ND ND ND
A95 >100 ND ND ND
A96 28 ND ND ND
A97 0,32 16 4,8 1410
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
A98 >100 ND ND ND
A99 0,56 57 58 >10000
A100 0,21 17 4,6 >10000
A101 0,055 5,6 7,1 2410
A102 19 ND ND ND
A103 0,56 68 11 >10000
A104 1,2 126 16 4613
A105 1,3 144 13 3997
A106 0,3 22 175 >10000
A107 3,5 254 18 3177
A108 6,6 ND 32 >10000
A109 0,68 36 2,7 1317
A110 3,0 276 15 1258
A111 11 ND 31 6290
A112 0,11 12 3,4 1211
A113 0,24 19 8,6 1190
A114 0,089 9,9 2,7 589
A115 0,8 67 22 3835
A116 2,3 150 65 7043
A117a 0,5 61 11 8962
A117b 2,5 150 46 >10000
A118a 0,58 61 3,7 979
A118b 0,15 16 1,2 459
A119 0,96 143 38 >1000
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
A120 0,47 86 88 >10000
A121 0,88 178 6,6 1799
A122 3,8 ND 48 6919
A123 0,49 89 38,5 3912
A124 4,4 242 14 5844
A125 0,23 21 4,5 489
A126 0,79 32 26 >10000
A127 1,4 170 32 4100
A128 4,4 320 115 >10000
A129 5,4 ND 45 4351
A130 1,2 ND 31 >10000
A131 0,14 24 16 1350
A132 0,63 56 4,2 1993
A133 0,38 57 6,3 5958
A134 0,35 46 2,1 1392
A135 0,25 24 12 751
A136 0,28 19 3,8 1412
A137 0,74 165 10 3537
A138 4,2 115 ND ND
A139 6,8 ND 2322 >10000
A140 1,8 161 24 >10000
A141 49 ND ND ND
A142 12 211 108 2510
A143 16 ND ND ND
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
A144 36 >10000 ND ND
A145a 8,4 1500 79 5958
A145b 5,8 530 36 3489
A145c 0,44 32 6,8 782
A145d 29 ND ND ND
A146 13 1748 22 1900
A147a 20 3202 24 3141
A147b 1,8 230 4,9 1252
A148 62 ND ND ND
A149 >100 ND ND ND
A150 3,3 1354 41 4108
A151 2,7 ND 26 >10000
A152 33 650 214 >10000
A153 5,9 ND 424 >10000
A154 22 ND ND ND
A155 6 2064 94 >10000
A156 17 ND 142 4395
A157 >100 ND ND ND
A158 >100 ND ND ND
B13 >100 ND ND ND
B14 25 >10000 2552 >10000
B15 8,1 >10000 425 9497
B16 3,9 3900 282 >10000
B19a >100 ND ND ND
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
B19b >100 ND ND ND
B20a >100 ND ND ND
B20b >100 ND ND ND
B21 100 ND ND ND
B22 >100 ND ND ND
B23 >100 ND ND ND
B24 >100 ND ND ND
B25 24 ND 154 9873
B26 9 ND 511 >10000
B27 8,9 >10000 340 >10000
B28 11 ND ND ND
B29 26 ND ND ND
B30 47 ND ND ND
B31 660 ND ND ND
B32 59 ND ND ND
B33 >100 ND ND ND
B34 33 ND ND ND
B35 17 ND ND ND
B36 87 ND ND ND
B37 >100 ND ND ND
B38 2,3 >10000 115 >10000
B39 >100 ND ND ND
B40 69 ND ND ND
D107a 29 ND ND ND
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
D107b 1,7 ND 187 >10000
F5 0,045 55 5,8 5890
F23 0,039 35 2,2 3736
F22 0,032 26 1,3 2825
F21 0,022 24 1,1 2035
F24 0,078 58 5,9 2848
F25 0,042 36 2,0 4411
F26 0,034 43 1,9 >10000
F27 1,2 3402 119 >10000
F28 0,98 1523 83 >10000
F29 0,63 3061 86 >10000
F34 0,092 74 6,7 7417
F35 1,4 1300 160 >10000
F36 4,6 2000 31 6086
F37 0,041 20 2,8 1442
F38 0,07 38 3,8 1745
F39a 0,21 210 14 >10000
F39b 3,9 2300 105 >10000
F40 0,045 18 2,7 2702
F41 0,059 22 4,5 4302
F42 44 ND ND ND
F43 0,015 18 0,41 2520
F44 0,048 61 1,1 1378
F45 0,036 46 1,0 5979
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
F46 0,052 28 0,4 2847
F47 0,038 34 0,7 1468
F48 0,074 132 1,8 3753
F49 0,74 2907 123 9342
F50 2,1 5361 349 9342
F51 1,1 1823 43 7000
F52 1,6 9125 107 8988
F53 1,0 835 100 >10000
F54 0,11 154 0,8 1866
F55 0,31 320 44 >10000
F56 0,43 323 11 4016
F57 4,4 2600 342 >10000
F58 4,8 1800 262 >10000
F59 4,7 ND 198 >10000
F60 7,7 5500 517 >10000
F61 0,081 86 27 >10000
F62 0,023 29 1,4 991
F63 0,021 17 0,8 6819
F64 0,02 28 0,8 2442
F65 0,32 1408 45 >10000
F66 57 ND ND ND
F67 78 ND ND ND
F68 0,12 148 13 >10000
F69 0,076 133 15 >10000
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
F70 0,24 390 53 >10000
F71 2,1 7700 1287 >10000
F72a 1,3 826 25 7892
F72b 2,0 1879 42 4305
F73 1,1 1507 63 >10000
F74a 1,9 1490 30 7527
F74b 1,4 372 12 4138
F75 1,5 >10000 36 2045
F76 12 2300 2389 >10000
F77 23 ND ND ND
F78 0,21 278 1,5 3569
F79 1,1 1860 38 >10000
F80 32 >10000 ND ND
F81 0,56 666 11 1695
F82 0,82 1067 7,6 2488
F83 6,9 ND 60 4833
F84 3,8 7674 44 2229
F85 0,058 38 3,5 3507
F86 0,15 60 32 >10000
F87 1,5 ND 36 >10000
F88 1,6 2426 13 6977
F89 1,7 3077 27 4013
F90 0,094 99 3,6 >10000
F91a 0,071 164 3,6 1880
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
F91b 0,063 27 0,38 957
F92 0,025 22 1,2 1370
F93 15 >10000 900 >10000
F94 0,97 1300 32 >10000
F95 0,28 708 7,8 4166
F96 27 ND ND ND
F97 0,047 82 1,0 >10000
F98 3,3 1930 14 >10000
F99 0,024 52 2,6 3080
F100 0,058 133 6,4 7032
F101a 0,063 364 11 2960
F101b 0,098 124 4,4 >10000
F102 0,087 271 1,3 3410
F103 0,57 1160 8,9 >10000
F104 0,055 86 0,4 1490
F105 0,091 382 3,1 7700
F106 0,021 67 0,7 1206
F107 0,047 20 0,9 1025
F108 0,05 31 1,1 1191
F109 0,039 167 1,2 3847
F110 0,055 106 2,7 2555
F111 0,03 61 0,4 1663
F112 0,045 42 0,7 871
F113 7,8 9004 103 >10000
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
F114 2,6 1880 152 2960
F115 6,4 ND 123 >10000
F116 0,13 167 5,4 4709
F117 0,15 45 6,5 1457
F118 0,13 60 120 >10000
F119 0,044 35 2,1 2804
F120 0,025 37 2,7 2520
F121 0,092 181 10 4580
F122 0,74 1960 57 >10000
F123 0,27 688 28,8 >10000
F124a 1 4459 19 >10000
F124b 1,3 4141 27 >10000
F125 0,45 4534 30 >10000
F126 0,076 50 7,5 >10000
F127 0,084 172 2,1 1790
F128 0,12 34 7,8 1810
F129 0,21 534 29 >10000
F130 0,021 23 0,5 7350
F131a 0,046 17 4,9 >10000
F131b 0,061 28 11 >10000
F132a 0,17 335 30 >10000
F132b 0,015 7,1 0,49 4260
G85-R 2,6 140 10 1612
G91-R 1,5 150 8,5 1726
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4
G92-R 1,1 120 8,9 1955
G94-R 1,5 67 15 1935
G95-R 1,6 61 16 1439
G99 3,2 540 36 6905
G101a 6,1 ND ND ND
G101b 7,3 320 111 >10000
G102 23 1100 861 >10000
G118 0,068 17 2,8 >10000
G119 0,099 19 3,7 7848
G120 0,17 19 9 >10000
G121 0,095 12 1,6 >10000
G122 0,053 19 1,6 >10000
G123 1,1 176 5,4 3556
G124 0,063 22 3,8 >10000
G125 0,064 14 33 >10000
G126 0,084 12 12 >10000
G127 1,2 150 60,3 >10000
G128 1,2 75 21 765
G129 3,3 123 35 974
G130 9,1 170 82 2338
G131 14 ND ND ND
G132a 2,6 250 30 5343
G132b 0,24 297 20 8246
G133 1,6 170 1,5 392
Atividade Atividade celular bioquímica (IC50, nM) Exemplo (IC50, nM) BCL-2 Bcl-xl RS4;11 Molt-4 G134 13 3396 33 1427 G135 49 2743 ND ND ABT-199 0,34 190 9,5 3166 F133 49 >10000 ND ND Exemplo 8 em 84 >10000 ND ND CN106749233A ND: sem dados.
ENSAIO BIOQUÍMICO DE BCL-2-G101V
[02216] Os compostos selecionados aqui revelados foram testados quanto ao bloqueio da proteína Bcl-2-G101 com seu ligante em um ensaio baseado na metodologia de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo. 0,05 nM de proteína Bcl-2-G101V humana recombinante foi pré-incubado com uma diluição em série dos compostos aqui revelados (a concentração máxima é de 10 μM, 4 vezes diluída em série, 10 pontos; ou a concentração máxima é de 1 μM, 3 vezes diluída em série, 10 pontos) à temperatura ambiente durante 0,5 horas em um tampão de ensaio contendo tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, Tween-20 a 0,05%, BSA a 0,01%. Em seguida, 5 nM do peptídeo Bak marcado com FITC Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-amida e criptato Mab Anti- 6His Tb Gold foram adicionados à placa e incubados posteriormente à temperatura ambiente por 1 hora. Os sinais TR-FRET (ex 337 nm, em 490 nm / 520 nm) foram lidos no instrumento BMG PHERAstar FSX. A porcentagem de inibição da interação de Bcl-2-G101V com seu ligante na presença de concentrações crescentes de compostos foi calculada com base na razão de fluorescência a 490 nm para a de 520 nm. O IC50 para cada composto foi derivado do ajuste dos dados à equação logística de quatro parâmetros pelo software Graphpad Prism ou Dotmatics. Os dados foram apresentados na Tabela 1-C.
TABELA 1-C: DADOS BIOQUÍMICOS DE INIBIÇÃO DE BCL-2-G101V MUTANTE Atividade bioquímica Exemplo Bcl-2-G101V, IC50 (nM) A114 2,7 F21 0,93 F26 1,2 F43 0,42 F44 1,6 F48 2,1 F63 0,52 F85 1,3 F90 1,4 F91b 0,25 F92 0,86 F99 2,5 F106 0,72 F126 12 F132b 0,31
Atividade bioquímica Exemplo Bcl-2-G101V, IC50 (nM) G122 1,5 G124 1,1 ABT-199 28
[02217] Para avaliar ainda mais a afinidade de ligação do composto ao mutante Bcl-2 Gly101Val, os compostos selecionados na Tabela 1- C juntamente com ABT-199 foram examinados em ensaio bioquímico. Esses compostos foram confirmados como inesperadamente mais potentes do que ABT-199 (28 nM), o que indica que esses compostos podem superar o mutante resistente a BCL2.
[02218] A Tabela 2 descreve ABT-199, seus análogos estruturalmente semelhantes e sua atividade tanto no ensaio bioquímico quanto no ensaio celular. Como pode ser visto na tabela, esses análogos exibem uma tendência drástica de diminuição da atividade (pelo menos mais de 10 vezes) para Bcl-2 em comparação com ABT-199. Por exemplo, o análogo B6 mais semelhante mostra-se cerca de 14 vezes menos potente no ensaio bioquímico e mais de 20 vezes menos potente no ensaio de proliferação celular RS4;11. A diminuição na atividade dos análogos de ABT-199 de B1 a B5 varia de 40 vezes a mais de 100 vezes no ensaio bioquímico e a potência de queda no ensaio de proliferação celular RS4;11 são todas maiores do que 80 vezes.
TABELA 2: ABT-199 E SEUS ANÁLOGOS ESTRUTURALMENTE SEMELHANTES NA
PRESENTE INVENÇÃO Atividade bioquímica# Atividade cellular Exemplo (IC50, nM) (IC50, nM) BCL-2 RS4;11 B1 49 560 B2 83 339 B3 85 565 B4 95 2004 B5 141 ND B6 17 91 ABT-199 1,2 3,8 Análogo de
ND ND ABT-199 #: Dados testados com o método A.
[02219] A Tabela 3A descreve compostos selecionados sem o átomo de carbono entre dois anéis A e B e sua atividade ou potência tanto no ensaio bioquímico quanto no ensaio celular. Os compostos na presente patente mostram uma relação estrutura-atividade (SAR) inesperada. Quando o anel A é fenila ou anel espiro, os compostos (F5, F55, A4, A8) com um substituinte orto (por exemplo, átomo de Cl ou ciclopropila) no grupo fenila são muito mais potentes (> 10 vezes) em comparação com aqueles compostos com o mesmo substituinte em outras posições do grupo fenila. No entanto, a SAR acima com relação à mudança das posições de substituição no grupo fenila não foi encontrada quando o anel A é hexano ou grupo hexeno.
TABELA 3A Atividade bioquímica Atividade cellular Exemplo (IC50, nM) (IC50, nM) BCL-2 RS4;11 F5B 0,045# 5,8 F53B 1,0# 100 F55B 0,31# 44 F58B 4,8# 262 F60B 7,7# 517 A4A 16 2145 A3A 122 ND A2A 140 7152 A8A 7,2 48 A10A 1075 ND A14A 133 1570 C3 A 7,3 56 C4A 7,9 112 C192A 21 8397 D1bA 27 3744 D13-1bA 22 ND D14-1bA 23 9747 D2bA 6,5 60 D3bA 4,0 3053 D4bA 15 7261 #: Dados testados com o método B.
[02220] A Tabela 3B descreve alguns exemplos com diferentes anéis A e sua atividade ou potência tanto no ensaio bioquímico quanto no ensaio celular. Nenhum -CH2- entre o Anel A e B. Surpreendentemente, exemplos F21, F22, F23,F24, F25, F26, F34, F37, F38, F40, F41, F43-F48, F62- F64, F90, F91b, F92, F99, F104, F106, F109, F111, F120, F126, F130 e F132b com anel espiro como anel A aumentaram significativamente a atividade tanto no ensaio bioquímico quanto no ensaio celular, em comparação com exemplos com outros anéis como o anel A (ou seja, exemplos A8a, G92-R, G94-R, G95-R e G96-R com anéis fenila como anel A e C3, G30-a, G30-b, G10b-a, G10b-b, G24b-a, G24b-b, G9-a, G9-b, G8-a, G8-b, G107-a, G107-b, G90-a e G90-b com anéis de hexeno como anel A, e D2b-S e G76-S, G77-S com anéis de hexano como anel A). Os compostos na presente patente mostram SAR inesperada, o que pode ser adicionalmente explicado por uma interação adicional de enxofre- pi com Met115 no cocristal do composto F22 tendo um anel espiro como anel A com a proteína bcl-2 em comparação com aquelas dos compostos G10b-a, G10b-b tendo anéis hexeno como anel A com a proteína bcl-2.
[02221] Exemplos F21, F22, F23, F24, F25, F26, F34, F37, F38, F40, F41, F43-F48, F62-F64, F90, F91b, F92, F99, F104, F106, F109, F111, F120, F126, F130 e F132b com anéis espiro como anel A são 3 a > 10 vezes mais potentes do que ABT-199 e o Exemplo 8 de CN 106749233 A no ensaio bioquímico usando o método B, e > 1 a > 8 vezes mais potentes do que ABT- 199 no ensaio celular. Além disso, a seletividade dos exemplos com anel espiro como anel A contra Bcl-xl é melhor do que a do ABT-199 no ensaio bioquímico ou ensaio celular. Além disso, a SAR inesperada também aconteceu no centro quiral do anel de pirrolidina. O isômero mais potente no exemplo com anel fenila como anel A tem configuração R (ou seja, exemplos G92-R, G94-R, G95-R, G96- R, G118, G122 e G124), enquanto o isômero mais potente no exemplo com hexano, hexano ou anel espiro como anel A tem configuração S.
TABELA 3B Atividade bioquímica Atividade celular (IC50, nM) (IC50, nM) Exemplo RS 4; 11 Molt-4 Bcl-2 Bcl-xl A8A 7,2 900 48 7584 A8a (isômero 1,9 162 19 1870 mais rápido)A G92-RA 1,8 198 8,2 1266 G92-RB 1,1 ND ND ND G94-RA 2,7 157 12 1423 G94-RB 1,5 ND ND ND G95-RA 3,5 110 16 1439 G95-RB 1,6 ND ND ND
Atividade bioquímica Atividade celular (IC50, nM) (IC50, nM) Exemplo RS 4; 11 Molt-4 Bcl-2 Bcl-xl
G96-RA 4,9 227 29 2065
G118 0,068 17 2,8 >10000
G122 0,053 19 1,6 >10000
G124 0,063 22 3,8 >10000
C3A 7,3 1816 56 7722
G30-aA 4,5 1362 22 4607 G30-bA 3,4 1362 13 4157 G10b-aA 4,6 5372 14 4112 G10b-bA 3,0 5125 10 4086 G24b-aA 3,6 1508 10 4583
G24b-bA 2,6 1052 4,9 4045
G9-aA 7,1 1491 42 >10000
G9-bA 5,9 1727 28 6450
G8-aA 5,3 884 15 5645
G8-bA 4,3 868 10 4754
G107-aA 1,6 1646 18 7251
G107-bA 1,2 1944 11 >10000 G90-aA 3,3 1344 25 3218 G90-bA 2,3 1135 16 4655
D2b-SA 4,0 949 19 5745
G76-SA 4,2 1099 38 8091
G77-SA 3,1 720 35 7397
F21A 1,6 ND ND ND
Atividade bioquímica Atividade celular (IC50, nM) (IC50, nM) Exemplo RS 4; 11 Molt-4 Bcl-2 Bcl-xl
F21B 0,022 24 1,1 2035 F22A 1,7 ND ND ND
F22B 0,032 26 1,3 2825 F23A 1,7 ND ND ND F23B 0,039 35 2,2 3736 F24B 0,078 58 5,9 2848
F25B 0,042 36 2,0 4411 F26B 0,034 43 1,9 >10000 F34B 0,042 74 6,7 7417 F37B 0,041 20 2,8 1442 F38B 0,07 38 3,8 1745
F40B 0,045 18 2,7 2702 F41B 0,059 22 4,5 4302
F43B 0,015 18 0,41 2520 F44 B 0,048 61 1,1 1378 F45 B 0,036 46 1,0 5979 F46 B 0,052 28 0,4 2847 F47 B 0,038 34 0,7 1468 F48 B 0,074 132 1,8 3753 F62 B 0,023 29 1,4 991 F63 B 0,021 17 0,8 6819 F64 B 0,02 28 0,8 2442 F90 B 0,094 99 3,6 >10000 F91b B 0,063 27 0,38 957
Atividade bioquímica Atividade celular (IC50, nM) (IC50, nM) Exemplo RS 4; 11 Molt-4 Bcl-2 Bcl-xl F92 B 0,025 22 1,2 1370 F99 B 0,024 52 2,6 3080 F104 B 0,055 86 0,4 1490 F106 B 0,021 67 0,7 1206 F109 B 0,039 167 1,2 3847 F111 B 0,03 61 0,4 1663 F120 B 0,025 37 2,7 2520 F126 B 0,076 50 7,5 >10000 F130 B 0,021 23 0,5 7350 F132b B 0,015 7,1 0,49 4260 ABT-199A 2,3 ND ND ND ABT-199B 0,34 190 9,5 3166 F133 49 >10000 ND ND Exemplo 8 de CN 106749233 84 >10000 ND ND
AB A: Dados bioquímicos usando o método A; B: Dados bioquímicos usando o método B.
[02222] A Tabela 3C descreve compostos com anel espiro como anel A e sua atividade tanto no ensaio bioquímico (usando o método B) quanto no ensaio celular. Como pode ser visto na tabela, a inserção de -CH2- entre o anel A (anel espiro) e o anel B (anel de pirrolidina) reduziu drasticamente a potência, o que é consistente com a relação estrutura-atividade (SAR)
inesperada. Por exemplo, o F115 mostra-se > 100 vezes e 50 vezes menos potente do que seu análogo F23 em ensaio bioquímico e ensaio celular, respectivamente. F113 e F114 mostram-se 28 a 80 vezes e 15 a 22 vezes menos potentes do que seu análogo F34 em ensaio bioquímico e ensaio celular, respectivamente.
[02223] Além disso, todos estes compostos são muito mais potentes do que o Exemplo 8 de CN 106749233 A e F133 no ensaio bioquímico, que pode ser atribuído à combinação ideal da porção espiro e da porção 2-(fenila 2-substituída)pirrolidin-1-ila ou porção 2-(fenila 2-substituída)-4-alquilpiperazin- 1-ila dos compostos aqui revelados.
TABELA 3C#: Exemplo Atividade Atividade celular bioquímica# (IC50, nM) (IC50, nM) Bcl-2 RS4;11 F23 0,039 2,2 F90 0,094 3,6 F115 6,4 123 F34 0,042 6,7 F113 7,8 103 F114 2,6 152 F133 49 ND Exemplo 8 de CN 84 ND 106749233 A
PURIFICAÇÃO DE PROTEÍNA E CO-CRISTALIZAÇÃO DE BCL2 COM A4A
[02224] A proteína Bcl-2 recombinante com marcador GST foi expressa em E. coli BL21 (DE3), induzida com IPTG 0,1 mM por 16 horas a 16 °C. As células foram coletadas por centrifugação a 5.000 g durante 15 minutos, ressuspensas em tampão de lise contendo Tris 20 mM, pH 8,0 e NaCl 300 mM, e lisadas por sonicação. Após centrifugação a 20.000 g durante 40 minutos, o sobrenadante foi incubado com resina de Glutationa S-transferase a 4 °C durante 30 minutos. A resina foi enxaguada três vezes com o tampão de lise, seguido por tratamento com protease PreScission a 4 °C de um dia para outro.
O fluxo foi concentrado e aplicado sequencialmente a uma coluna de cromatografia de exclusão por tamanho (Superdex-75, GE Healthcare) em um tampão contendo Tris 20 mM, pH 8,0 e NaCl 150 mM. O pico foi coletado e concentrado a aproximadamente 10 mg/ml. A solução de proteína foi incubada com A4a por 30 minutos a 4 °C e, em seguida, misturada com uma solução de reservatório contendo Bis-Tris 0,1 M, pH 6,6 e 25% de PEG 3.350. Co-cristais de Bcl-2 com A4a foram obtidos por difusão de vapor de gotas suspensas cultivadas a 20 °C.
COLETA DE DADOS DE RAIOS-X E DETERMINAÇÃO ESTRUTURAL
[02225] Laços de náilon foram usados para coletar os cocristais e, em seguida, os cristais foram imersos na solução do reservatório suplementada com glicerol a 20% por 10 segundos. Os dados de difração foram coletados no detector Eiger 16M em BL17U1, Shanghai Synchrotron Radiation Facility, e foram processados com o programa XDS. A fase foi resolvida com o programa PHASER usando a estrutura cristalina de Bcl-2 (código PDB 4MAN) como modelo de busca de substituição molecular. Phenix.refine foi usado para executar o corpo rígido, TLS, refinamento contido contra dados de raios-X, seguido por ajuste manual no programa COOT e mais refinamento no programa Phenix.refine.
COLETA DE DADOS E ESTATÍSTICAS DE REFINAMENTO Coleta de dados Linha de luz BL17U1 Grupo espacial P 1 21 1 Dimensões da célula (Å) a=31,90 b=40,60 c=53,81 Ângulos (°) α=90,00 β=103,66 γ=90,00 Resolução (Å) 32,07-1,60 (1,63-1,60) Número total de reflexões 111450 (3130) Número de reflexões únicas 17216 (709) Completude (%) 96,7 (82,3) Redundância média 6,5 (4,4) R-integraçãoa 0,074 (0,619) I/sigma (I) 12,5 (1,9) Fator Wilson B (Å) 22,8 Refinamento Resolução (Å) 31,00-1,60 Número de reflexões 17200 Comprimentos de ligação rmsd (Å) 0,006 Ângulos de ligação rmsd (°) 0,991 Rtrabalhob (%) 18,19 Rlivrec (%) 22,27 Fatores B médios de proteína 33,360 Gráfico de Ramachandran (%) Favorecido 99,26 Permitido 0,74 Valores atípicos 0,00
[02226] Os valores entre parênteses referem-se à casca de maior resolução:
a R-integração = ∑ ∑𝑖|𝐼(ℎ)𝑖 − 〈𝐼(ℎ)〉|⁄∑ ∑𝑖|𝐼(ℎ)𝑖 | , onde 〈𝐼(ℎ)〉 é a intensidade média do equivalente; b Rtrabalho = ∑|𝐹𝑜 − 𝐹𝑐|⁄∑|𝐹𝑜|, onde Fo and Fc são as amplitudes dos fatores de estrutura observadas e calculadas, respectivamente; e c Rlivre = ∑|𝐹𝑜 − 𝐹𝑐|⁄∑|𝐹𝑜|, calculado usando um conjunto de dados de teste, 5% do total de dados selecionados aleatoriamente a partir das reflexões observadas.
[02227] A estereoquímica absoluta do composto A4a mais potente em ensaios enzimáticos e celulares é designada como configuração (S) no átomo de carbono quiral com base em sua estrutura de cocristal com a proteína Bcl-2. A posição de ligação de A4a é distinta daquela do análogo de ABT-199 (estrutura do composto, ver tabela 3, código PDB: 4MAN) à proteína Bcl2. Em comparação com o análogo de ABT-199, a porção 2-(2-clorofenil)- pirrolidinila de A4a induz uma conformação diferente dos resíduos em torno da bolsa p2 de Bcl-2, tal como Phe112, Met115, Glu136 e Phe153, o que resulta em uma bolsa maior e mais plana na superfície da proteína.
ESTRUTURA DE COCRISTAL DE BCL-2 COM F22
[02228] Como mostrado nas Figuras 4 e 5, a posição de ligação de F22 é distinta daquela do análogo de ABT-199 (código PDB: 4MAN).
Em comparação com o análogo de ABT-199, a fração 2-(2-ciclopropilfenil)- pirrolidinila de F22 induz uma conformação diferente dos resíduos em torno da bolsa p2 de Bcl-2, tal como Asp111, Phe112 e Met115, que criam uma sub-bolsa extra. A interação hidrofóbica entre 2-ciclopropilfenila com os resíduos circundantes contribui para a melhor potência de F22.
[02229] Como mostrado na Figura 6, a ponte de água é observada entre o átomo de nitrogênio do anel de pirrolidinila de F22 e a carbonila da estrutura principal de Val133 por meio de 2 moléculas de água na estrutura cristalina. Esta ponte de água contribui para uma interação mais estável entre F22 e a proteína Bcl-2, enquanto nenhuma ponte de água pode ser observada entre o análogo de ABT-199 e Bcl-2. Como mostrado na Figura 7, a interação enxofre-π ideal entre Met115 e 2-ciclopropilfenila de F22 é observada na estrutura cristalina. Interação semelhante também pode ser observada na estrutura cristalina do análogo de ABT-199 (código PDB: 4MAN), mas a interação não é ideal nessa estrutura cristalina.
[02230] Em resumo, com base na estrutura cristalina de F22, a interação hidrofóbica entre o grupo ciclopropila e a sub-bolsa induzida, a ponte de água com Val133 e a interação enxofre-π com Met115 contribuem para a melhor potência de F22.
P URIFICAÇÃO DE P ROTEÍNA E CO-CRISTALIZAÇÃO DE BCL-2 COM F22
[02231] A proteína foi purificada conforme descrito anteriormente. A solução de proteína foi incubada com F22 por uma razão molar de 1:2 por 30 minutos a 4 °C e, em seguida, misturada com uma solução de reservatório contendo acetato de amônio 0,2 M, Bis-Tris 0,1 M, pH 5,5 e 25% de PEG 3.350. Co-cristais foram obtidos por difusão de vapor de gotas suspensas cultivadas a 20 °C.
COLETA DE DADOS DE RAIOS -X E DETERMINAÇÃO ESTRUTURAL
[02232] Laços de náilon foram usados para coletar os cocristais e, em seguida, os cristais foram imersos na solução do reservatório suplementada com glicerol a 20% por 10 segundos. Os dados de difração foram coletados em um difratômetro de laboratório interno e processados com o programa XDS. A fase foi resolvida com o programa PHASER usando a estrutura cristalina interna de Bcl-2_G10B-a como modelo de busca de substituição molecular. Phenix.refine foi usado para executar o corpo rígido, TLS, refinamento contido contra dados de raios -X, seguido por ajuste manual no programa COOT e mais refinamento no programa Phenix.refine.
C OLETA DE DADOS E ESTATÍSTICAS DE REFINAMENTO Coleta de dados Linha de luz Difratômetro de laboratório interno Grupo espacial P 21 21 21 Dimensões da célula (Å) a=32,91 b=45,73 c=98,95 Ângulos (°) α=90,00 β=90,00 γ=90,00 Resolução (Å) 41,51-2,60 (2,72-2,60) Número total de reflexões 46305 (5642) Número de reflexões únicas 4831 (561) Completude (%) 97,5 (95,4) Redundância média 9,6 (10,1) R-integraçãoa 0,065 (0,478) I/sigma (I) 28,1 (4,7) Fator Wilson B (Å) 16,14 Refinamento Resolução (Å) 33,58-2,60 Número de reflexões 4805 Comprimentos de ligação rmsd (Å) 0,003 Ângulos de ligação rmsd (°) 0,612 Rtrabalhob (%) 18,90 Rlivrec (%) 23,20 Fatores B médios de proteína 20,74 Gráfico de Ramachandran (%) Favorecido 96,75 Permitido 3,25 Valores atípicos 0,00
[02233] Os valores entre parênteses referem-se à casca de maior resolução: a R-integração = ∑ ∑𝑖|𝐼(ℎ)𝑖 − 〈𝐼(ℎ)〉|⁄∑ ∑𝑖|𝐼(ℎ)𝑖 | , onde 〈𝐼(ℎ)〉 é a intensidade média do equivalente; b Rtrabalho = ∑|𝐹𝑜 − 𝐹𝑐|⁄∑|𝐹𝑜|, onde Fo and Fc são as amplitudes dos fatores de estrutura observadas e calculadas, respectivamente; e c Rlivre = ∑|𝐹𝑜 − 𝐹𝑐|⁄∑|𝐹𝑜|, calculado usando um conjunto de dados de teste, 5% do total de dados selecionados aleatoriamente a partir das reflexões observadas.
ENSAIO DE INIBIÇÃO DO CITOCROMO P450 EM MICROSSOMAS HEPÁTICOS HUMANOS
[02234] Método: O substrato de cinco sondas seletivas de isoformas (em forma de coquetel) foi usado como uma medida de atividade para o citocromo P450 individual (CYPs) em uma amostra (pool) de microssomas hepáticos humanos, ou seja, fenacetina para CYP1A2, diclofenaco para CYP2C9, S-Mefenitoína para CYP2C19, dextrometorfano para CYP2D6, midazolam para CYP3A. Os compostos de teste, a 7 níveis de concentração incluindo zero, foram incubados em microssomas hepáticos humanos (HLM) juntamente com o substrato de 5 sondas (em forma de coquetel). O IC50 foi determinado monitorando a redução da atividade de CYP em função da concentração do composto de teste e quantificado pela formação do produto usando LC-MS/MS. O cetoconazol para CYP3A foi incluído como controle de qualidade. Todas as incubações foram realizadas em singleto. As condições finais de incubação estão listadas abaixo. Componente de Reação Concentração Final HLM 0,1 mg·ml-1 Tampão Tampão Fosfato (100 mM, pH 7,4) 7 pontos de concentração incluindo zero (0~30 M ou Composto de Teste 0~10 M, conforme solicitado) Cetoconazol para CYP3A (7 pontos de concentração Controle Positivo contendo zero, 0 ~ 0,3 M) Fenacetina para CYP1A2 (10 M) Diclofenaco para CYP2C9 (5 M) Substrato de Sonda S-Mefenitoína para CYP2C19 (30 M) (em forma de coquetel) Dextrometorfano para CYP2D6 (5 M) Midazolam para CYP3A (2 M) NADPH 1 mM
Componente de Reação Concentração Final Tempo de Incubação 15 minutos MgCl2 3 mM
[02235] Análise de dados: A fração não inibida da atividade de CYP (fração de atividade restante) será calculada como: (AM / AIS )I (AM / AIS )0 , em que AM e AIS denotam as áreas de pico dos metabólitos da sonda e IS, respectivamente, e “I” e “0” representam as incubações na presença e ausência do composto de teste, respectivamente. O valor IC50 do composto de teste será determinado conforme apropriado ajustando uma curva de fração não inibida versus concentração do composto de teste, usando o seguinte modelo de quatro parâmetros (equação de Hill): y = Bottom Top− Bottom Inferior + Superior - Inferior 1+(IC50)S x em que Superior, Inferior, S, x e y apresentam a atividade enzimática restante experimentalmente máxima (%), a atividade enzimática restante experimentalmente mínima (%), o fator de inclinação, a concentração do composto de teste e a fração não inibida (%), respectivamente.
[02236] No caso em que nenhuma inibição significativa é observada ao longo do intervalo de concentração (a fração não inibida não atinge 50%, mesmo na concentração mais alta do composto de teste), o IC 50 não será calculado.
[02237] Os critérios gerais para avaliar o risco potencial de interação medicamentosa (DDI) são os seguintes: - IC50 > 10 μM: baixa inibição de CYP; - μM < IC50 <10 μM: inibição moderada de CYP; e - IC50 < 3 μM: alta inibição de CYP.
[02238] A Tabela 5 lista IC50 do Citocromo P450 2C9 para compostos representativos. Composto/Exemplo CYP 2C9 (IC50 μM) ABT-199 1,77 ABT-263 1,50 G2 16,8 G12 6,25 G10b-b 6,85 G24b-b 8,21 G35b 8,86 G77-S 17,5 F21 > 30 F26 > 30 F37 15,9 F43 >30 F44 >10 F45 8,9 F106 6,3 F107 7,4 G122 >10 G124 >10
[02239] Comparado com o Composto ABT-199 (Venetoclax) e ABT-263 (Navitoclax) mostrando alta inibição de CYP 2C9, os compostos representativos aqui revelados, por exemplo, Compostos G2, G12, G10b-b, G24b-b, G35b, G77-S, F21, F26, F37, F43, F44, F45, F106, F107, G122 e G124 mostraram inibição de CYP 2C9 muito mais baixa, indicando que os compostos aqui revelados têm menor risco potencial de interação medicamentosa (DDI).
[02240] Deve ser entendido que, se qualquer publicação do estado da técnica é aqui referida; tal referência não constitui um reconhecimento de que a publicação faz parte do conhecimento geral comum na técnica em qualquer país.
[02241] As divulgações de todas as publicações, patentes, pedidos de patentes e pedidos de patentes publicados referidos neste documento por uma citação de identificação são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
[02242] Embora a invenção supracitada tenha sido descrita com alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, é evidente para técnicos no assunto que certas pequenas mudanças e modificações serão praticadas.
Portanto, a descrição e os exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção.

Claims (139)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO, caracterizado por ser de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, em que L1 e L2 são, cada um, independentemente, uma ligação direta, e L4 é -C(O)NRgSO2-, em que Rg é hidrogênio e alquila C1-6; L3 é uma ligação direta, -(CRaRb)t-, -(CRaRb)t-1-(CRc=CRd)- (CRaRb)v-1-, -(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, C(O)O- , -OC(O)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaC(O)NRb-, -SO2NRa- , -NRaSO2-, -NRaS(O)2NRb-, -NRaS(O)NRb-, -C(O)NRaSO2-, -C(O)NRaSO-, ou - C(=NRa)NRb-, em que t e v, em cada ocorrência, são independentemente um número de 1 a 7, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)t-, -(CRaRb)t-1- (CRc=CRd)-(CRaRb)v-1-, -(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1- são não substituídas ou substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O, S, SO, SO2, C(O) e NRa; o anel A é cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R2;
R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio ou -alquila C1-8 opcionalmente substituída com halogênio;
o anel B é heterociclila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R1;
R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -
alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, oxo, -CN, -NO2, -OR1a,
-SO2R1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -C(=NR1a)NR1bR1c, -NR1aR1b, -
NR1aCOR1b, -NR1aCONR1bR1c, -NR1aCO2R1b, -NR1aSONR1bR1c, -
NR1aSO2NR1bR1c, ou -NR1aSO2R1b; em que a referida -alquila C1-8, -alquenila C2-
8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma,
independentemente, opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes R1d,
R1a, R1b e R1c são, cada um, independentemente, hidrogênio, -
alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi ou -alquiloxi C1-8;
R1d, em cada ocorrência, é independentemente halogênio, -alquila
C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila,
oxo, -CN, -NO2, -ORBa, -SO2RBa, -CORBa, -CO2RBa, -CONRBaRBb, -
C(=NRBa)NRBbRBc, -NRBaRBb, -NRBaCORBb, -NRBaCONRBbRBc, -NRBaCO2RBb, -
NRBaSONRBbRBc, -NRBaSO2NRBbRBc ou -NRBaSO2RBb; em que a referida -alquila
C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente, opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes RBd; RBa, RBb e RBc são, cada um, independentemente, hidrogênio, -
alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, -NH2 ou -N(alquila C1-6)2, -alquiloxi C1-8, cicloalquila,
heterociclila, arila ou heteroarila;
RBd, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio,
halogênio, oxo, -CN, -NO2, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-
8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, -alquiloxi C1-8, cicloalquila,
heterociclila, arila ou heteroarila;
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-
8, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila
C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R3a;
R3a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, -NO2, -OR3b, -SR3b, -NR3bR3c, -COR3b, -SO2R3b, -
C(=O)OR3b, -C(=O)NR3bR3c, -C(=NR3b)NR3cR3d, -N(R3b)C(=O)R3c, -
N(R3b)C(=O)OR3c, -N(R3b)C(O)NR3cR3d, -N(R3b)S(O)NR3cR3d, -
N(R3b)S(O)2NR3cR3d, -NR3bSO2R3c, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;
R3b, R3c e R3d são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8, -
alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila,
heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio,
hidroxi ou -alquiloxi C1-8;
R4 é -NO2; m é um número inteiro de 1 a 4;
R5 é -L5-CyC,
em que L5 é uma ligação direta, -(CRaRb)t-, -(CRaRb)t-1-(CRc=CRd)-
(CRaRb)v-1-, -(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, C(O)O-
, -OC(O)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaC(O)NRb-, -SO2NRa-
, -NRaSO2-, -NRaS(O)2NRb-, -NRaS(O)NRb-, -C(O)NRaSO2-, -C(O)NRaSO-, ou -
C(=NRa)NRb-, em que t e v, em cada ocorrência, são independentemente um número de 1 a 7, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)t-, -(CRaRb)t-1-
(CRc=CRd)-(CRaRb)v-1-, -(CRaRb)t-1- (C≡C)- (CRaRb)v-1- são não substituídas ou substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O, S, SO, SO2,
C(O) e NRa;
CyC é cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a;
R5a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -NO2, -OR5b, -SR5b, -NR5bR5c, -COR5b, -
SO2R5b, -C(=O)OR5b, -C(=O)NR5bR5c, -C(=NR5b)NR5cR5d, -N(R5b)C(=O)R5c, -
N(R5b)C(=O)OR5c, -N(R5b)C(O)NR5cR5d, -N(R5b)S(O)NR5cR5d, -
N(R5b)S(O)2NR5cR5d, -NR5bSO2R5c, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8,
cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-
8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e;
em que R5b, R5c e R5d são, cada um, independentemente,
hidrogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila,
arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila
C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e;
R5e, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -NO2, -OR5f, -SR5f, -NR5fR5g, -COR5f, - SO2R5f, -C(=O)OR5f, -C(=O)NR5fR5g, -C(=NR5f)NR5gR5h, -N(R5f)C(=O)R5g, -
N(R5f)C(=O)OR5g, -N(R5f)C(O)NR5gR5h, -N(R5f)S(O)NR5gR5h, -
N(R5f)S(O)2NR5gR5h, -NR5fSO2R5g, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; R5f, R5g e R5h são, cada um, independentemente, hidrogênio, - alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; ou, dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formam um anel benzo, o referido anel é opcionalmente substituído com halogênio, oxo, ciano, -NO2, -OR5i, -SR5i, -NR5iR5j, -COR5i, -SO2R5i, -C(=O)OR5i, -C(=O)NR5iR5j, -C(=NR5i)NR5jR5k, -N(R5i)C(=O)R5j, -N(R5i)C(=O)OR5j, - N(R5i)C(O)NR5jR5k, -N(R5i)S(O)NR5jR5k, -N(R5i)S(O)2NR5jR5k, -NR5iSO2R5k, - alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; R5i, R5j e R5k são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8, - alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi ou -alquiloxi C1-8; Ra, Rb, Rc e Rd, em cada ocorrência, são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, as referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente substituídas com –CN, halogênio, -NO2, -NReRf, oxo, -ORe ou –SRe; e em que Re e Rf são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-8, alcoxi C1-8-alquila C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ra, Rb, Rc e Rd, em cada ocorrência, serem, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6, de preferência hidrogênio ou metila.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L3 ser uma ligação direta, -(CRaRb)t-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, - C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, ou -NRa-, em que Ra, Rb e t são conforme definidos com a Fórmula (I), de preferência, Ra e Rb são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6, e t é 1 ou 2.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por L3 ser -O-, -CH2-, -NRa-, uma ligação direta ou -C(O)-.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por L3 ser –O-.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a conforme definido com a Fórmula (I).
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R3 ser heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R3 ser uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R3 ser tetrazolila, trizolila, pirazolila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, cada uma das quais opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6,
caracterizado por R3 ser uma heteroarila bicíclica de 8 a 12 membros compreendendo 1 ou 2 ou 3 átomos de nitrogênio.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R3 ser indolila, pirrolopiridinila ou pirazolopiridinila, cada uma das quais opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio, ou -alquila C1-8.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R3 ser indol-4-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, pirazolo[4,3- b]piridin-1-ila.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R3 ser heteroarila tricíclica de 11 a 14 membros compreendendo 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 átomos de nitrogênio opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes R3a selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8, ou -NR3bR3c, em que R3b e R3c são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L3 ser –O-, e R3 ser pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L4 ser -C(O)NRaSO2-, em que Ra é hidrogênio e alquila C1-6; é de preferência hidrogênio.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo anel A ser cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R2.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R2 ser hidrogênio, halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br) ou alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituída com halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br).
18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo anel A ser um anel fenila, que é 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.
19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo anel A ser um anel cicloalquila que é cicloalquila C3-8.
20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por A ser selecionado a partir de ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila.
21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo anel A ser 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2- ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,4- ciclohexileno, 1,2-cicloheptileno, 1,3-cicloheptileno ou 1,4-cicloheptileno.
22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo anel A ser cicloalquenila C3-8, de preferência ciclohexenila, mais preferencialmente ciclohex-3-enila ou ciclohex-2-enila.
23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo anel A ser uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois ou três ou quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou anel heteroarila bicíclico de 8 a 12 membros.
24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo anel A ser heterociclila, que é selecionada a partir de: a) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel; b) espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; c) heterociclila fundida de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; e d) heterociclila em ponte de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel.
25. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo anel A ser heterocíclico que é piperidina, pirrolidina e azetidina; 7-azaspiro[3.5]nonano, 2-azaspiro[3.5]nonano, 8- azabiciclo[3.2.1]octano; tetrahidrotienopiridina (por exemplo, 4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridina), tetrahidropirrolopirazina (por exemplo, 1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina), tetrahidropirrolopirazina (por exemplo, 1,2,3,4- tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirazina), hexa-hidroindolizina (por exemplo, 1,2,3,5,8,8a-hexa-hidroindolizina), di-hidropirrolotiazol (por exemplo, 5,6-di- hidro-4H- pirrolo[3,4-d]tiazol) ou isoindolina; ou o anel A é espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; de preferência o anel A é mono-espiro-heterociclila de 4 membros/ 4 membros, 3 membros/ 5 membros, 4 membros/ 5 membros, 4 membros/ 6 membros, 5 membros/ 5 membros ou 5 membros/ 6 membros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel; mais preferencialmente o anel A é (7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila),
(3-azaspiro[5.5]undecan-3,9- diila), (2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila), (8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila) ou (2-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila), em que *1 se refere à posição ligada a L1 e **2 se refere à posição ligada a L2.
26. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo anel A ser selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , , (7- azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (8- azabiciclo[3.2.1]octan-3,8-diila), (3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila),
(2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila), (8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila), (2-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila), , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , em que *1 se refere à posição ligada a L1, e **2 refere-se à posição ligada a L2.
27. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo anel A ser, , , , , , , , , , , ou , em que *1 se refere à posição ligada a L1, e **2 se refere à posição ligada a L2.
28. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo anel B ser heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R1;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, - alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, arila, heteroarila, oxo, -CN ou -OR1a; em que a referida -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente, opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes R1d, R1a é hidrogênio ou -alquila C1-8, a referida -alquila C1-8 é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi ou -alquiloxi C1-8; R1d, em cada ocorrência, é independentemente halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - CN, -ORBa, -SO2RBa, -CONRBaRBb, -NRBaRBb, -NRBaCORBb, ou -NRBaSO2RBb; em que as referidas -alquila C1-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente, opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes RBd; RBa e RBb são, cada um, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8, cicloalquila ou arila, cada uma das referidas -alquila C1-8, cicloalquila ou arila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, -alquiloxi C1-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; e RBd, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila ou arila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquinila C2-8 ou arila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, -alquiloxi C1-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila.
29. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo anel B ser heterociclila que é heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros, uma espiro-heterociclila de 5 a 20 membros, uma heterociclila fundida de 5 a 20 membros ou uma heterociclila em ponte de 5 a 20 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R1.
30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica ser uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel.
31. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica ser uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel.
32. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel ser ligada por C ou ligada por N.
33. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel ser saturada.
34. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pela referida heterociclila saturada ser uma heterociclila saturada ligada por N.
35. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pela referida heterociclila saturada ser aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila ou azocan-1-ila.
36. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pela referida heterociclila saturada ser uma heterociclila saturada ligada por C.
37. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pela referida heterociclila saturada ser aziridin-2-ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, azepan-2-ila, azepan-3-ila, azepan-4-ila, azocan-2-ila, azocan-3- ila, azocan-4-ila ou azocan-5-ila.
38. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel ser insaturada.
39. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel conter uma ligação dupla carbono-carbono.
40. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel ser dihidropirrol, por exemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrol e 2,5-dihidro-1H-pirrol, ou grupo tetra-hidropiridina.
41. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica ser uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio e um heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel.
42. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio e um heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel ser ligada por C ou ligada por N.
43. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica ser saturada.
44. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pela referida heterociclila monocíclica saturada ser ligada por N ou ligada por C.
45. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29,
caracterizado pelo anel B ser pirrolidin-1-ila substituída com 1 a 4 substituintes R1.
46. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por R1 ser um grupo fenila.
47. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo anel B ser aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila ou azocan-1-ila, de preferência pirrolidin-1-ila, que é substituída com um grupo fenila na posição 2 e ainda opcionalmente substituída com 1 ou 2 ou 3 substituintes R1 no anel pirrolidinila, e o referido grupo fenila na posição 2 é opcionalmente substituído com R1d conforme definido com a Fórmula (I).
48. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, arila, heteroarila, oxo, -CN ou -OR1a; em que a referida -alquila C1-8, -alquenila C2-8, - alquinila C2-8, cicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R1d, em que R1a é hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila, e R1d é halogênio ou -ORBa, em que RBa é hidrogênio ou -alquila C1-8.
49. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por R1 ser heteroarila, de preferência furanila, mais preferencialmente furan-3-ila.
50. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por R1d ser halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -ORBa, -SO2RBa, -CONRBaRBb, - NO2, -NRBaRBb, -NRBaCORBb ou -NRBaSO2RBb; em que as referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes RBd conforme definido com a Fórmula (I), de preferência 1 ou 2 substituintes RBd conforme definido com a Fórmula (I).
51. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por R1d ser -alquila C1-8 que é ainda opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes RBd, que é halogênio, fenila ou cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-8, de preferência ciclopropila).
52. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado por R1d ser -alquila C1-8 selecionada a partir de metila, etila, isopropila, propila, terc-butila e isobutila, opcionalmente substituída com RBd.
53. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por R1d ser cicloalquila que é ainda opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes RBd, que é halogênio, ciano, alquinila C2-8 (de preferência etinila) ou alquila C1-8 opcionalmente substituída com halogênio (de preferência CF3).
54. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por R1d ser cicloalquila C3-8 selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, opcionalmente substituída com RBd.
55. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por R1d ser -alquenila C2-8 que é prop-1-en-2-ila.
56. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por R1d ser -alquinila C2-8, que é etinila.
57. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por, na definição de -ORBa como R1d, RBa ser hidrogênio, alquila C1-8 (selecionada a partir de metila, etila, propila e isopropila), cicloalquila C3-8 (de preferência ciclopropila ou ciclohexila), arila (de preferência fenila), em que alquila C1-8, cicloalquila C3-8 e arila são, cada uma, independentemente substituídas com halogênio, heterociclila (de preferência heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros, mais preferencialmente morfolino), hidroxi ou – alcoxila C1-8 (de preferência metoxila).
58. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por R1d ser arila, que é fenila.
59. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por R1d ser heterociclo que é um grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel, de preferência heterociclila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um átomo de oxigênio como membro do anel ou heterociclila monocíclica de 6 membros compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros do anel.
60. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por R1d ser heteroarila, de preferência tiofenila ou furanila.
61. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo anel B ser pirrolidin-1-ila substituída com um grupo naftila, de preferência substituída com uma naftila na posição 2.
62. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo anel B ser pirrolidin-1-ila substituída com um grupo heteroarila, de preferência substituída com um grupo heteroarila na posição 2.
63. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pela referida heteroarila ser heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
64. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pela referida heteroarila ser piridinila, furanila, tiofenila ou pirazol.
65. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pela referida heteroarila ser opcionalmente substituída com halogênio ou cicloalquila C3-8 (de preferência ciclopropila).
66. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo anel B ser pirrolidin-1-ila substituída com -alquila C1-8, -
alquenila C2-8 ou -alquinila C2-8, de preferência substituída com -alquila C1-8, - alquenila C2-8, ou -alquinila C2-8 na posição 2, cada uma das referidas -alquila C1- 8, -alquenila C2-8 ou -alquinila C2-8 é não substituída ou substituída com um grupo fenila, o referido grupo fenila é opcionalmente substituído com halogênio ou cicloalquila C3-8 (de preferência ciclopropila).
67. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo anel B ser pirrolidin-1-ila substituída com metila, etenila ou etinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um grupo fenila opcionalmente substituído como acima.
68. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo anel B ser pirrolidin-1-ila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes R1 conforme definido com a Fórmula (I).
69. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 29, caracterizado por : ser selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
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70. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo anel B ser um grupo pirrolidin-1-ila 2-substituído, L1 ser uma ligação direta, L2 ser uma ligação direta, o anel A ser um anel 1,4-fenileno ou espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; de preferência o anel A é mono-espiro-heterociclila de 4 membros/ 4 membros, 3 membros/ 5 membros, 4 membros/ 5 membros, 4 membros/ 6 membros, 5 membros/ 5 membros ou 5 membros/ 6 embros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel; mais preferencialmente o anel A é:
(7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (3-azaspiro[5.5]undecan-3,9- diila), (2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila), (8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila) ou (2-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila), em que *1 se refere à posição ligada a L1 e **2 se refere à posição ligada a L2.
71. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo anel B ser um grupo 2-(fenila substituída)pirrolidin-1-ila, L1 ser uma ligação direta, o anel A ser um anel 1,4-fenileno ou 7-azaspiro[3.5]nonan- 2,7-diila, 2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila, 2- azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, 8-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila, ou 2- azaspiro[4.5]decan-2,8-diila, L2 ser uma ligação direta.
72. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo anel B ser um grupo 2-(fenila 2-substituída)pirrolidin-1-ila ou 2-(fenila 3-substituída)pirrolidin-1-ila, L1 ser uma ligação direta, o anel A ser um anel 1,4-fenileno ou 7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 2-azaspiro[3.5]nonan-2,7- diila, 3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila, 2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, 8- azaspiro[4.5]decan-2,8-diila ou 2-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila, L2 ser uma ligação direta, em que o grupo fenila na posição 2 da pirrolindin-1-ila é substituído com 1 a 4 substituintes R1d conforme definido com a Fórmula (I).
73. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,
caracterizado pelo anel B ser um grupo 2-(fenila 2-substituída)pirrolidin-1-ila ou 2-(fenila 3-substituída)pirrolidin-1-ila, L1 ser uma ligação direta, o anel A ser um anel 1,4-ciclohexileno ou 1,4-ciclohex-3-enila ou 1,4-ciclohex-2-enila ou 1,4- ciclohex-1-enila ou 7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila, 2-azaspiro[3.5]nonan-2,7- diila, 3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila, 2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, 8- azaspiro[4.5]decan-2,8-diila, ou 2-azaspiro[4.5]decan-2,8-diila, L2 ser uma ligação direta, em que o grupo fenila na posição 2 da pirrolindin-1-ila é substituído com 1 a 4 substituintes R1d conforme definido com a Fórmula (I).
74. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 1.
75. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L5 ser uma ligação direta, -(CRaRb)t- ou -NRa-, em que t é um número de 1 a 7, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)t- são não substituídas ou substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O e NRa, em que Ra e Rb são conforme definidos com a Fórmula (I).
76. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado por L5 ser uma ligação direta, -(CRaRb)1-4-, -O-(CRaRb)1-3-, -NH- (CRaRb)1-3, ou -NH-, em que Ra e Rb são conforme definidos com a Fórmula (I).
77. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado por L5 ser uma ligação direta, -(CH2)1-4-, -O-(CH2)1-3-, -NH- (CRaRb)-(CH2)2-, ou -NH-, em que Ra é hidrogênio e Rb é alquila C1-8 opcionalmente substituída com fenil-S-.
78. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por CyC ser cicloalquila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a; R5a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -OR5b, -NR5bR5c, -COR5b, -SO2R5b, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila ou heterociclila, cada uma das referidas -alquila C1-8 e heterociclila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e que é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, -OR5f, -alquila C1-8, cicloalquila ou heterociclila; em que R5b e R5c são, cada um, independentemente, hidrogênio, - alquila C1-8 ou heterociclila, a referida -alquila C1-8 é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e que é hidrogênio, -NR5fR5g ou cicloalquila; R5f e R5g são, cada um, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8; ou, dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formam um anel benzo, o referido anel é opcionalmente substituído com heteroarila.
79. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado por CyC ser cicloalquila selecionada a partir de cicloalquila C3-8 monocíclica ou cicloalquila em ponte: ( ), cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a.
80. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado por CyC ser ciclopentila ou ciclohexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a.
81. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado por CyC ser heterociclila selecionada a partir de: a) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel; b) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio como membros do anel; e c) espiro-heterociclila de 5 a 20 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel, e - cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R5a.
82. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado por CyC ser grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel.
83. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado por CyC ser selecionado a partir de oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila e piperdinila.
84. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado por CyC ser selecionado a partir de oxetan-2-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-4-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra- hidropiran-2-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperdin-4-ila, piperdin-2-ila e piperdin-3-ila.
85. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado por CyC ser um grupo de heterociclila monocíclica de 6 membros contendo dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio como membros do anel.
86. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado por CyC ser dioxanila, morfolino, morfolinila ou piperzinila.
87. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por CyC ser 1,3-dioxan-2-ila, 1,3-dioxan-4-ila, 1,4-dioxan-2-ila, morfolin-1-ila, morfolin-2-ila ou morfolin-3-ila.
88. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado por CyC ser mono-espiro-heterociclila de 4 membros/ 4 membros, 3 membros/ 5 membros, 4 membros/ 5 membros, 4 membros/ 6 membros, 5 membros/ 5 membros, ou 5 membros/ 6 membros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel.
89. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado por CyC ser: (7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-ila) ou (2-oxaspiro[3.5]nonan-7-ila).
90. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado por R5a ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -OR5b, -NR5bR5c, -COR5b, -SO2R5b, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila C3-8 monocíclica ou um grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel, cada um dos referidos -alquila C1-8 e grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R5e.
91. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por cicloalquila como R5a ser cicloalquila C3-6; mais preferencialmente ciclopropila.
92. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por heterociclila como R5a ser grupos de heterociclila de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel.
93. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por heterociclila como R5a ser oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, piperzinila ou morfolinila.
94. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por heterociclila como R5a ser oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila ou morfin-4-ila.
95. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por heterociclila como R5e ser um grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel.
96. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por heterociclila como R5e ser tetra-hidro-piran-4-ila.
97. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por R5a ser -NR5bR5c, em que R5b é hidrogênio e R5c é heterociclila.
98. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por R5a ser -NR5bR5c, em que R5b é hidrogênio e R5c é tetra-hidro- piran-4-ila.
99. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por R5a ser -NR5bR5c, em que R5b e R5c são, cada um, independentemente, hidrogênio ou –alquila C1-6 substituída com cicloalquila, de preferência –alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-8 monocíclica.
100. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por R5a ser -OR5b ou -SO2R5b, em que R5b é hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila.
101. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por R5a ser -COR5b, em que R5b é hidrogênio ou alquila C1-8 opcionalmente substituída com -NR5fR5g, em que R5f e R5g são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila.
102. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formarem indazolila que é substituída com tetra-hidropiranila.
103. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 1 e -L5-CyC ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
NH O NH NH
H H
O O N N O N N O N O O
N , F , , , , , HO ,
O O NH O NH O O OH O
O OH OH H , , O , O , , ,
NH
NH NH O
NH O
N
O NH N
N
O N
HN , , , , , O ,
NH O
N
NH O O O
NH N O O O
O
N O N O , , , , , O ,
NH
O NH NH NH O
OH O F
N O N HN O , , , O , NH , ,
NH O
NH O NH
NH O N
O NH N N O F
O O N O N O , F , , O , F , ,
NH
NH N N
F
NH NH N
N
O F N N NH N
N O , , O , F , O , O , O ,
NH
NH
NH NH NH O O O N
NH OH N
O O , OH , , HN , HN , , ,
NH NH
NH
NH NH
O NH
NH N
N F NH N
N N
NH N O , O , , HN , O , O , O , N ,
NH
O NH O
NH
O
N N
NH N
O N N O OH O F
NH
O S O S F N
N , F , , O , , F , ,
NH
NH
NH O O
N O F O N
NH
F N N N N
N F , O , OH , , , ,
NH S
NH S
NH S
N N
N O , , O , , , , , , , , , , , ou .
104. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir de: A1, A2, A3, A4, A4a, A4b, A5, A6, A7, A8, A8a, A8b, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A35, A 46, A47, A54, A55, A56, A57, A61, A62, A63, A64, A65, A67, A68, A69, A70, A73, A74, A75, A76, A77, A79, A80, A81, A82, A83, A84, A85, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B8, B12, B17, B18, B21, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C21, C22, C24a, C24b, C26a, C26b, C28, C31, C36, C37, C39, C40, C41, C-42, C45, C46, C47, C48, C51, C52, C53, C54, C55, C57, C60, C62, C63, C66, C67, C69, C81, C86, C87, C88a, C88b, C89, C90, C99, C118, C125, C126, C127, C128, C129, C131, C132, C133, C134, C135, C136, C137, C138, C139, C140, C141, C142, C143, C144, C145, C146, C152, C161, C162, C163, C164, C165, C166, C167, C168, C169, C170, C171, C172, C173, C174, C175, C176, C177, C178, C179, C180, C181, C182, C183, C184, C185, C186, C187, C-189, C190, C191, C192, C193, C194, C195, D1a, D1b, D2a, D2b, D2a-S, D2b-S, D2a- R, D2b-R, D3a, D3b, D4a, D4b, D5, D6, D13-1a, D13-1b, D14-1a, D14-1b, D63a, D63b, D96, D97a, D97b, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, E1,
E2, E3, E4, E12, E13, F1, F2, F5, F9, F11, F30, F31, F32, F33, F36, G1, G1C,
G2, G2C, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G8-S, G8-a, G8-b, G9, G9-a, G9-b, G9-S,
G10a, G10b, G10b-S, G10b-a, G10b-b, G11, G12, G13, G16, G18, G20, G24b,
G24b-S, G24b-a, G24b-b, G26, G27, G30, G30-S, G30-a, G30-b, G30-R, G31,
G32, G35-S, G35-a, G35-b, G36, G37, G39, G63, G64, G70, G72, G73, G75-a,
G75-b, G75, G76, G76-S, G77, G77-S, G80a, G80b, G81a, G81b, G84, G85-S,
G85-R, G86, G87, G88-S, G89-S, G90-S, G90-a, G90-b, G91-R, G92-R, G92-S,
G93-R, G93-S, G94-R, G94-S, G95-R, G95-S, G96-R, G96-S, G97-R, G97-S,
G98, G100a, G100b, G103, G104, G105, G106, G107-a, G107-b, G43a, G43b,
G108a, G108b, G109, G110a, G110b, G110b-a, G110b-b, G111, G112, G113,
G114, G115, G116, G117, H3a, H3, I7, I8, I9, I10, A37, A66, A72, A78, A86, A87,
A68-S, A68-R, A88, A89, A90, A91, A93, A94, A95, A96, A97, A98, A99, A100,
A101, A102, A103, A104, A105, A106, A107, A108, A109, A110, A111, A112,
A113, A114, A115, A116, A117a, A117b, A118a, A118b, A119, A120, A121,
A122, A123, A124, A125, A126, A127, A128, A129, A130, A131, A132, A133,
A134, A135, A136, A137, A138, A139, A140, A141, A142, A143, A144, A145a,
A145b, A145c, A145d, A146, A147a, A147b, A148, A149, A150, A151, A152,
A153, A154, A155, A156, A157, A158, B13, B14, B15, B16, B19a, B19b, B20a,
B20b, B21, B22, B23, B24, B25, B26, B27, B28, B29, B30, B31, B32, B33, B34,
B35, B36, B37, B38, B39, B40, D107a, D107b, F23, F22, F21, F24, F25, F26,
F27, F28, F29, F34, F35, F37, F38, F39a, F39b, F40, F41, F42, F43, F44, F45,
F46, F47, F48, F49, F50, F51, F52, F53, F54, F55, F56, F57, F58, F59, F60, F61,
F62, F63, F64, F65, F66, F67, F68, F69, F70, F71, F72a, F72b, F73, F74a, F74b,
F75, F76, F77, F78, F79, F80, F81, F82, F83, F84, F85, F86, F87, F88, F89, F90,
F91a, F91b, F92, F93, F94, F95, F96, F97, F98, F99, F100, F101a, F101b, F102,
F103, F104, F105, F106, F107, F108, F109, F110, F111, F112, F113, F114, F115, F116, F117, F118, F119, F120, F121, F122, F123, F124a, F124b, F125,
F126, F127, F128, F129, F130, F131a, F131b, F132a, F132b, G99, G101a,
G101b, G102, G118, G119, G120, G121, G122, G123, G124, G125, G126, G127, G128, G129, G130, G131, G132a, G132b, G133, G134, ou G135.
105. MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS APOPTÓTICAS DESREGULADAS, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo em necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 112, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo.
106. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pela doença apoptótica desregulada ser uma condição neurodegenerativa, doenças proliferativas e condições pró-trombóticas.
107. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 104, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
108. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado a partir de: , lquulql C1-12, ou lquulql C1-12.
109. COMPOSTO, caracterizado por ser de Fórmula (II):
(II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, em que o anel A é um anel fenila, que é 1,4-fenileno; ou espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes R2; R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio ou -alquila C1-8 opcionalmente substituída com halogênio; o anel B é uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como o membro do anel ou uma heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros compreendendo um átomo de nitrogênio e um heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em heteroátomos NH, O, S, SO ou SO2 como membros do anel, o referido anel é ligado por N; e R1, R5 e m são definidos com a Fórmula (I).
110. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo anel A ser 1,4-fenileno.
111. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 109,
caracterizado pelo anel A ser espiro-heterociclila de 5 a 12 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel; de preferência o anel A é mono- espiro-heterociclila de 4 membros/ 4 membros, 3 membros/ 5 membros, 4 membros/ 5 membros, 4 membros/ 6 membros, 5 membros/ 5 membros ou 5 membros/ 6 membros compreendendo um ou dois nitrogênios ou oxigênios como membros do anel.
112. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo anel A ser: (7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila), (2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, em que *1 se refere à posição ligada ao anel pirrolidinila e **2 se refere à posição ligada ao anel fenila.
113. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo anel B ser aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila ou azocan-1-ila, de preferência pirrolidin-1-ila, que é substituída com um grupo fenila na posição 2 e ainda opcionalmente substituída com 1 ou 2 ou 3 substituintes R1 no anel pirrolidinila, e o referido grupo fenila na posição 2 (isto é, posição orto) é opcionalmente substituído com R1d conforme definido com a Fórmula (I).
114. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 109,
caracterizado pelo composto possuir a seguinte fórmula (III): (III).
115. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo anel A ser: , (7-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (2-azaspiro[3.5]nonan-2,7-diila), (3-azaspiro[5.5]undecan-3,9-diila), (2-azaspiro[3.3]heptan-2,6-diila, em que *1 se refere à posição ligada ao anel pirrolidinila, e **2 se refere à posição ligada ao anel fenila.
116. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo composto ser representado pelas seguintes fórmulas de subgênero (III-A), (III-B), (III-C), (III-D) ou (III-E):
(III-A) (III-B), (III-C), (III-D) (III-E) em que as variáveis R1d, R2, R5 e m são definidas com a Fórmula (I).
117. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 109 a 116, caracterizado por R2 ser hidrogênio.
118. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 109 a 116, caracterizado por R1d ser definido com a Fórmula (I), de preferência, R1d, quando substituído no grupo fenila na posição 2 do anel B (incluindo a aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, piperidin-1-
ila, azepan-1-ila, ou azocan-1-ila, de preferência o grupo pirrolidin-1-ila), é independentemente halogênio, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -CN, -ORBa, -SO2RBa, -CONRBaRBb, - NO2, -NRBaRBb, -NRBaCORBb ou -NRBaSO2RBb; em que a referida -alquila C1-8, - alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada uma, independentemente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes RBd conforme definido com a Fórmula (I), de preferência 1 ou 2 substituintes RBd conforme definido com a Fórmula (I); em outro aspecto, um R1d está na posição 2 do anel fenila na posição 2 do anel B.
119. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado por R1d ser metila, etila, isopropila, propila ou metoximetila, ou duas metilas na posição do anel fenila; ou propenila; ou ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; ou etoxi ou isopropoxi; ou amino ou dimetilamino.
120. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 109 a 119, caracterizado pela porção 2-(fenila 2-substituída) pirrolidin-1-ila, como o anel B, ser selecionada a partir do grupo que consiste em: , , , , , , ; , , , , , , , , , , , , ; , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ; ,
, , ; ; , , , ,
, , , , , , ,
, , , ; ; , , ,
, , , , , , , ,
, , , , , , ,
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, , , , , , ,
, , , ; , , ; ;
, , , ; , , , , ; , ; .
121. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 109 a 120, caracterizado por m ser 1; e L5 ser uma ligação direta, -(CRaRb)t- ou -NRa-, em que t é um número de 1 a 7, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)t- são não substituídas ou substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O e NRa, em que Ra e Rb são conforme definidos com a Fórmula (I).
122. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 109 a 121, caracterizado por L5 ser uma ligação direta, -(CRaRb)1- 4-, -O-(CRaRb)1-3-, -NH-(CRaRb)1-3, ou -NH-, em que Ra e Rb são conforme definidos com a Fórmula (I) de modo que a porção -L5-CyC é CyC, -(CRaRb)1-4- CyC, -O-(CRaRb)1-3-CyC, -NH-(CRaRb)1-3-CyC, ou -NH-CyC, respectivamente; mais preferencialmente, L5 é uma ligação direta, -(CH2)1-4-, -O-(CH2)1-3-, -NH- (CRaRb)-(CH2)2-, ou -NH-, em que Ra é hidrogênio e Rb é alquila C1-8 opcionalmente substituída com fenil-S- de modo que a porção -L5-CyC é CyC, - (CH2)1-4-CyC, -O-(CH2)1-3-CyC, -NH-(CRaRb)-(CH2)2-CyC, ou -NH-CyC, respectivamente; mais preferencialmente, L5 é uma ligação direta, -CH2-, -O- CH2-, -NH-CH2- ou -NH- de modo que a porção -L5-CyC é CyC, -CH2-CyC, -O- CH2-CyC, -NH-CH2-CyC ou -NH-CyC, respectivamente.
123. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 109 a 122, caracterizado por CyC ser cicloalquila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a;
R5a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -OR5b, -NR5bR5c, -COR5b, -SO2R5b, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila ou heterociclila, cada uma das referidas -alquila C1-8 e heterociclila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e que é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, -OR5f, -alquila C1-8, cicloalquila ou heterociclila; em que R5b e R5c são, cada um, independentemente, hidrogênio, - alquila C1-8 ou heterociclila, a referida -alquila C1-8 é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5e que é hidrogênio, -NR5fR5g ou cicloalquila; R5f e R5g são, cada um, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8; ou, dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formam um anel benzo, o referido anel é opcionalmente substituído com heteroarila.
124. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 123, caracterizado por CyC ser cicloalquila selecionada a partir de cicloalquila C3-8 monocíclica ou cicloalquila em ponte: ( ), cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a, de preferência, CyC é ciclopentila ou ciclohexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R5a.
125. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 123, caracterizado por CyC ser heterociclila selecionada a partir de: a) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel; b) grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio como membros do anel; e c) espiro-heterociclila de 5 a 20 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio como membros do anel, e cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R5a.
126. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado por CyC ser grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membro do anel; mais preferencialmente, CyC é selecionado a partir de oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila e piperdinila;ainda mais preferencialmente, CyC é selecionado a partir de oxetan-2-ila, oxetan-3-ila, tetra- hidrofuran-4-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-2- ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperdin-4-ila, piperdin-2-ila e piperdin-3-ila.
127. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado por CyC ser um grupo de heterociclila monocíclica de 6 membros contendo dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio como membros do anel; mais preferencialmente, CyC é dioxanila, morfolino, morfolinila ou piperzinila; ainda mais preferencialmente, 1,3-dioxan-2-ila, 1,3-dioxan-4-ila, 1,4-dioxan-2-ila, morfolin-1-ila, morfolin-2-ila ou morfolin-3- ila.
128. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 125, caracterizado por R5a ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, -OR5b, -NR5bR5c, - COR5b, -SO2R5b, -alquila C1-8, -alquinila C2-8, cicloalquila C3-8 monocíclica, ou grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel, cada um dos referidos -alquila C1-8 e grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R5e; de preferência, cicloalquila como R5a é cicloalquila C3- 6; mais preferencialmente ciclopropila; de preferência, heterociclila como R5a é grupos de heterociclila de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel; mais preferencialmente, heterociclila como R5a é oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperzinila ou morfolinila; ainda mais preferencialmente, heterociclila como R5a é oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila ou morfin-4-ila.
129. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 125, caracterizado por heterociclila como R5e ser um grupo de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre como membros do anel.
130. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 129, caracterizado por heterociclila como R5e ser tetra-hidro-piran-4-ila.
131. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 125, caracterizado por R5a ser -NR5bR5c, em que R5b é hidrogênio e R5c é heterociclila.
132. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 125, caracterizado por R5a ser -NR5bR5c, em que R5b é hidrogênio e R5c é tetra-hidro-piran-4-ila.
133. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 125, caracterizado por R5a ser -NR5bR5c, em que R5b e R5c são, cada um, independentemente, hidrogênio ou –alquila C1-6 substituída com cicloalquila, de preferência –alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-8 monocíclica.
134. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 125, caracterizado por R5a ser -OR5b ou -SO2R5b, em que R5b é hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila.
135. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 125, caracterizado por R5a ser -COR5b, em que R5b é hidrogênio ou alquila C1-8 opcionalmente substituída com -NR5fR5g, em que R5f e R5g são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência metila.
136. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 125, caracterizado por dois R5 adjacentes no anel fenila, em conjunto com o anel fenila, formarem indazolila que é substituída com tetra- hidropiranila.
137. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123 a 125, caracterizado por m ser 1 e R5 ser -L5-CyC selecionado a partir do grupo que consiste em:
NH NH
NH O H H O
O O N N N O N N O N O , F , , , , , HO ,
NH O NH O
O O O OH O
O OH OH H , , O , O , , ,
NH NH O
NH NH O
N
O NH N
N
O N , , HN , , , O ,
NH O
N
NH O O O
O O
NH N O O
N O N O , , , , , O ,
NH
NH O
O NH NH O F
OH
N O N HN O , , , O , NH , ,
NH O
NH O
NH
NH O N
O NH N O F
N
O O N O N O , F , , O , F , ,
NH
N
N
NH
NH F NH
N
O F N
N
N NH N NH
N O , , O , F , O , O , O , O ,
NH
NH
NH
N F
NH O O N
NH NH O N
OH
OH O , , HN , HN , , , O ,
NH NH NH NH NH
NH
O
NH
N N N
N NH N
NH N O
N
O , , HN , O , O , O , N , ,
NH
O NH NH O
O
N NH N N
N O OH
N NH O F F
O S O S F N F , , O , , F , , F ,
NH S
NH
NH
NH O O
O F O N
N N
N N N
N O , OH , , , , O ,
NH S
NH S
N
N , O , ， , , , , , , , , , , , , , , .
138. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 137, caracterizado por m ser 1 e R5 ser: ， ， , .
139. COMPOSTO de Fórmula (I) caracterizado por ter a Fórmula (IV):
(IV), em que as variáveis R1, R1d, R5 e m são definidas com a Fórmula
(I).
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