BR112018000649B1 - Compostos tricíclicos substituídos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de fibrose cística - Google Patents

Abstract

A presente invenção proporciona compostos da fórmula (I) em que X, Y e R1 têm qualquer um dos valores definidos no relatório descritivo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis como agentes no tratamento de doenças e condições mediadas e moduladas por CFTR, incluindo fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença obstrutiva crônica das vias aéreas. São também proporcionadas composições farmacêuticas compreendidas por um ou mais compostos da fórmula (I).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade em relação ao Pedido Provisório dos E.U.A. No. 62/193,391, depositado a 16 de julho, 2015 e Pedido Provisório dos E.U.A. No. 62/299,633, depositado a 25 de fevereiro, 2016, ambos os quais são incorporados aqui por referência para todos os propósitos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Área Técnica

[002] A invenção se relaciona com compostos tricíclicos substituídos que são moduladores da proteína Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR), útil no tratamento de doenças e condições mediadas e moduladas por CFTR. Adicionalmente, a invenção se relaciona com composições contendo compostos da invenção e processos para a sua preparação.

Descrição da Tecnologia Relacionada

[003] Os transportadores ABC são uma família de proteínas transportadoras de membrana homólogas regulando o transporte de uma ampla variedade de agentes farmacológicos (por exemplo, fármacos, xenobióticos, ânions, etc.) que se ligam a e usam adenosina trifosfato celular (ATP) para suas atividades específicas. Foi descoberto que alguns destes transportadores defendem células cancerígenas malignas contra agentes quimioterapêuticos, atuando como proteínas de resistência a múltiplos fármacos (como a glicoproteína MDR1-P ou a proteína de resistência a múltiplos fár- macos, MRP 1). Até o momento, 48 transportadores ABC, agrupados em 7 famílias com base em sua identidade de sequências e função, foram identificados.

[004] Os transportadores ABC proporcionam proteção contra compostos ambientais prejudiciais por regulação de uma variedade de importantes papéis fisiológicos dentro do corpo, e portanto representam importantes alvos de fármaco potenciais para o tratamento de doenças associadas a defeitos de transportadores, transporte de fármacos para fora da célula e outras doenças nas quais a modulação de atividade de transportadores ABC pode ser benéfica.

[005] O canal de ânions mediado por cAMP/ATP, CFTR, é um membro da família de transportadores ABC comummente associado a doenças, que é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais absortivas e secretoras, onde o mesmo regula o fluxo de ânions através da membrana, bem como a atividade de outros canais de íons e proteínas. A atividade de CFTR em células epi- teliais é essencial para a manutenção de transporte de eletrólitos por todo o corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo (Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717).

[006] O gene codificando CFTR foi identificado e sequenciado (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). A CFTR compreende cerca de 1480 aminoácidos que codificam uma proteína constituída por uma repetição em tandem de domínios transmembrana- res, contendo cada um seis hélices transmembranares e um domínio de ligação a nucleotídeos. O par de domínios transmembranares está ligado por um domínio grande, polar, regulador (R) com múltiplos locais de fosforilação que regulam a atividade de canais e o tráfego celular.

[007] A fibrose cística (CF) é causada por um defeito em este gene que induz mutações em CFTR. A fibrose cística é a doença genética fatal mais comum em humanos, e afeta ~0,04% de indivíduos brancos (Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--cor- relation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041), por exemplo, nos Estados Unidos, cerca de uma em cada 2.500 crianças é afetada, e até 10 milhões de pessoas transportam uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos da enfermidade aparentes; além disso, os sujeitos transportando uma única cópia do gene exibem resistência aumentada à cólera e à desidratação resultando de diarreia. Este efeito pode explicar a frequência relativamente elevada do gene da CF dentro da população.

[008] Em contraste, os indivíduos com duas cópias do gene associado à CF sofrem dos efeitos debilitantes e fatais da CF, incluindo infeções pulmonares crônicas.

[009] Em pacientes com fibrose cística, as mutações em CFTR epitelial respiratório endógeno falham em conferir permeabilidade ao cloreto e bicarbonato a células epiteliais nos pulmões e outros tecidos, levando assim à secreção de ânions apical reduzida e interrupções do transporte de fluidos e íons. Esta diminuição no transporte de ânions causa um acúmulo intensificado de muco e agente patogênico nos pulmões desencadeando infeções microbianas que em última instância causam a morte em pacientes com CF.

[010] Para além de doença respiratória, os pacientes com CF sofrem também de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que resultam em morte se deixados não tratados. Além do mais, os sujeitos do sexo feminino com fibrose cística sofrem de fertilidade diminuída, enquanto os indivíduos do sexo masculino com fibrose cística são inférteis.

[011] Uma variedade de mutações causando doenças foi identificada através de análise de sequências do gene CFTR de cromossomos da CF (Kerem, B., Rom- mens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). ΔF508-CFTR, a mutação de CF mais comum (presente em pelo menos 1 alelo em ~90% de pacientes com CF) e ocorrendo em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística, contém uma única deleção de aminoácido de fenilalanina 508. Esta deleção impede que a proteína nascente se dobre corretamente, proteína essa que, por seu turno, não pode sair do retículo endoplasmático (ER) e transitar para a membrana plasmática, e é depois rapidamente degradada. Como resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor que em células expressando CFTR de tipo selvagem. Adicionalmente ao tráfego prejudicado, a mutação resulta em mecanismo de comporta de canais defeituoso. De fato, mesmo se for permitido que ΔF508-CFTR alcance a membrana plasmática das células por resgate a baixa temperatura (27 °C) onde pode funcionar como um canal de cloreto ativado por cAMP, a sua atividade é diminuída significativamente em comparação com WT-CFTR (Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (δF508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl- Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350).

[012] Foram também identificadas outras mutações com incidência mais baixa que alteram a regulação dos canais ou a condutância dos canais. No caso dos mu- tantes de regulação de canais, a proteína mutada é apropriadamente transitada para a e localizada na membrana plasmática mas não pode ser ativada ou não pode funcionar como um canal de cloreto (p.ex., mutações de sentido errado localizadas dentro dos domínios de ligação a nucleotídeos), exemplos destas mutações são G551D, G178R e G1349D. As mutações afetando a condutância de cloreto têm uma proteína CFTR que é corretamente transitada para a membrana celular mas que gera fluxo de cloreto reduzido (p.ex., mutações de sentido errado localizadas dentro do domínio de expansão da membrana), exemplos destas mutações são R117H e R334W.

[013] Adicionalmente à fibrose cística, a modulação da atividade de CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações em CFTR, tais como, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco e síndrome de Sjogren.

[014] A COPD é caracterizada por uma limitação de fluxo de ar progressiva e não reversível, que é devido à hipersecreção de muco, bronquiolite e enfisema. Um tratamento potencial de hipersecreção de muco e depuração mucociliar prejudicada que é comum em COPD poderia consistir no uso de ativadores de CFTR mutante ou de tipo selvagem. Em particular, o aumento da secreção de ânions através de CFTR pode facilitar o transporte de fluidos para o líquido de superfície das vias aéreas para hidratar o muco e otimizar a viscosidade do fluido periciliar. A depuração mucociliar intensificada resultante ajudaria na redução dos sintomas associados à COPD.

[015] A doença do olho seco é caracterizada por uma diminuição na produção de lágrimas e perfis de lípidos, proteína e mucina do filme lacrimal anormais. Muitos fatores podem causar doença do olho seco, alguns dos quais incluem idade, artrite, cirurgia ocular Lazio, queimaduras químicas/térmicas, medicações, alergias e doenças, tais como fibrose cística e síndrome de Sjogren. O aumento da secreção de ânions através de CFTR poderia intensificar o transporte de fluidos a partir das células endoteliais da córnea e glândulas secretoras rodeando os olhos, e eventualmente melhorar a hidratação da córnea, ajudando assim a aliviar os sintomas associados à doença do olho seco. A síndrome de Sjogren é uma doença autoimune onde o sistema imune danifica as glândulas produtoras de umidade por todo o corpo, incluindo o olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina e intestinos. Os sintomas subsequentes incluem olho, boca e vagina secos, bem como doença pulmonar. A síndrome de Sjogren está também associada à artrite reumatoide, lúpus sistêmico, esclerose sistêmica e polimiosite/dermatomiosite. Se acredita que a causa da doença esteja no tráfego de proteínas defeituoso, para o qual as opções de tratamento são limitadas. Como consequência, a modulação da atividade de CFTR pode ajudar na hidratação dos vários órgãos e ajudar a elevar os sintomas associados.

[016] Adicionalmente à CF, o tráfego de proteínas defeituoso induzido pela ΔF508-CFTR mostrou ser a base subjacente para uma ampla gama de outras doenças, em particular doenças onde o funcionamento defeituoso do retículo endoplasmá- tico (ER) pode impedir que a proteína CFTR saia do ER e/ou que a proteína erradamente dobrada seja degradada (Morello, J.-P., Bouvier, M., Petãjã-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1).

[017] Um número de doenças genéticas está associado a um processamento em ER defeituoso equivalente ao defeito observado com CFTR em CF tal como glica- nose CDG tipo 1, enfisema hereditário (α-1-antitripsina (variante PiZ)), hipertiroidismo congênito, osteogênese imperfeita (pró-colagênio Tipo I, II ou IV), hipofibrinogenemia hereditária (fibrinogênio), deficiência de ACT (α-1-antiquimotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurofisária (receptor de hormônio N2 da vasopressina), DI nefrogênica (aqua- porina II), síndrome de Charcot-Marie-Tooth (proteína mielina periférica 22), doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer (APP e presenilinas), doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversas disfunções neurológicas de poli- glutamina tais como doença de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (defeito de processamento de proteínas príons), doença de Fabry (α-galactosidase A li- sossômica), síndrome de Strãussler-Scheinker, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco e Síndrome de Sjogren.

[018] Adicionalmente à sobrerregulação da atividade de CFTR, a redução da secreção de ânions por moduladores de CFTR pode ser benéfica para o tratamento de diarreias secretoras, nas quais o transporte de água epitelial é drasticamente aumentado como resultado de transporte de cloreto ativado por secretagogo. O mecanismo envolve a elevação de cAMP e a estimulação de CFTR.

[019] Não obstante a causa, o transporte de cloreto excessivo é visto em todas as diarreias, e resulta em desidratação, acidose, crescimento prejudicado e morte. As diarreias agudas e crônicas permanecem um grande problema médico em todo o mundo, e são um fator significativo na má nutrição, levando à morte em crianças com menos do que cinco anos de idade (5.000.000 mortes/ano). Além do mais, em pacientes com doença inflamatória intestinal crônica (IBD) e/ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), a diarreia é uma condição perigosa.

[020] Conformemente, existe uma necessidade de compostos novos capazes de modular a CFTR. Em particular, a presente invenção divulga compostos que podem atuar como moduladores de CFTR para o tratamento de fibrose cística. A presente invenção proporciona também métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos para o tratamento de fibrose cística por administração dos compostos da invenção.

SUMÁRIO

[021] Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é H ou alquila C1-C3; X é a fórmula (a) ou a fórmula (b) em que R2A, R2B, R2C e R2D são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio; R3, R4, R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C3 ou halogênio; R5, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C3, al- quenila C2-C4 ou haloalquila C1-C3; X1A é O ou CH2; X1B é O ou CH2; Y é -G1, ou Y é a fórmula (c), (d), (e), (f) ou (g); em que G1 é fenila ou heteroarila monocíclica, cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados; em que cada Rp é independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, G2, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, -C(O)-GA, -C(O)NRARB ou -NRARB; em que RA, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; RB, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 -OH; GA é uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros; cada um dos quais está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-C6, halo- alquila C1-C6, -OH, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; e G2 é fenila, heterociclo ou heteroarila monocíclica; cada um dos quais está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados; X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; X3 é N ou CH; X4-X5 é N=C, C(R4x)=C ou C(R4x)2-C(R5x), em que R4x e R5x, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3 ou ha- loalquila C1-C3; Os grupos R8 são substituintes opcionais no anel de benzo, e são cada um independentemente halogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3 ou halo- alcóxi C1-C3; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; G3 é -(alquilenila C1-C3)-ORg, -(alquilenila C1-C3)-GB, fenila, cicloalquila, hete- rociclo monocíclico com 4 a 6 membros ou heteroarila monocíclica; em que a fenila, a cicloalquila, o heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros e a heteroarila monocíclica estão cada um opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; GB é fenila, cicloalquila, heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros ou hete- roarila monocíclica; cada um dos quais está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; R9 é alquila C1-C3, cicloalquila C3-C6 ou fenila; em que a cicloalquila C3-C6 e a fenila estão cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; n é 0, 1, 2 ou 3; R10 é alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3 e 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila; ou R10 é fenila, cicloalquila C3-C6 ou heteroarila mono- cíclica, em que a fenila, cicloalquila C3-C6 e heteroarila monocíclica estão cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados; R11 é halogênio, alquila C1-C3 ou G4 em que G4 é cicloalquila C3-C6, heteroci- clo monocíclico com 4 a 6 membros, heteroarila monocíclica ou fenila; cada G4 está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados; R12 são substituintes opcionais do anel de benzo, e são cada um independentemente halogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; p é 0, 1, 2 ou 3; R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6 que está substituída por 1, 2 ou 3 substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em -CN, 2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-ila, -OR13a, -O-benzila, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b e -N(R13a)C(O)R13b, em que R13a, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, e R13b, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; R14 e R15 são cada um independentemente alquila C1-C3, ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em oxigênio e nitrogênio; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros estão cada um opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, -OH, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; R16 é -OH ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -CN, -ORj, -O-benzila, - OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) e - N(Rj)C(O)N(Rj)2; Rq é alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, - N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -CN, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, - C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, - N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 e G2A; Rx, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, G2A, haloalquila C1-C6 ou -(alquilenila C1-C6)-G2A; Ry, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, G2A, haloalquila C1-C6 ou -(alquilenila C1-C6)-G2A; G2A, em cada ocorrência, é independentemente fenila ou cicloalquila C3-C6; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rz; Rs, em cada ocorrência, é independentemente alquenila C2-C6, alquinila C2C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, -ORh, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)O(benzila), -C(O)N(Rj)2, - C(O)N(Rm)(Rn), -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, - N(Rj)C(O)O(Rk), G3A, -N(Rj)C(O)N(Rj)2 ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -CN, NO2, -ORj, -O-benzila, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, - N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 e G3A; G3A, em cada ocorrência, é independentemente fenila ou heterociclo monocí- clico com 4 a 6 membros; cada G3A está opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos Rc; Rg é hidrogênio ou benzila, ou Rg é alquila C2-C6 que está substituída por 1 ou 2 -ORj; Rh é benzila ou Rh é alquila C2-C6 que está substituída por 1 ou 2 -ORj; Rm é G3B ou alquila C1-C6 que está substituída por 1 ou 2 substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em -ORj, -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 e G3B; Rn é hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, benzila ou -(alquilenila C2- C6)-ORj; ou Rm e Rn, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo monocíclico com 4 a 7 membros, em que o heterociclo mono- cíclico com 4 a 7 membros está opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos Rc independentemente selecionados; G3B, em cada ocorrência, é independentemente uma fenila, um heterociclo monocíclico com 4 a 7 membros ou uma cicloalquila com 3-10 membros, cada um dos quais está opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos Rc independentemente selecionados; Rc, Ru, Rv, Rw e Rz, em cada ocorrência, são cada um independentemente alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, - OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), - N(Rj)C(O)N(Rj)2 ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -CN, NO2, -ORj, - OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) e - N(Rj)C(O)N(Rj)2; Rj, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; e Rk, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6 ou haloalquila C1C6.

[022] Outro aspecto da invenção se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um transportador farmacêutico. Tais composições podem ser administradas de acordo com um método da invenção, tipicamente como parte de um regime terapêutico para tratamento ou prevenção de condições e disfunções relacionadas com a atividade Reguladora de Condutância Trans- membranar da Fibrose Cística. Em um aspecto particular, as composições farmacêuticas podem adicionalmente compreender ainda ingredientes terapeuticamente ativos adequados para uso em combinação com os compostos da invenção. Em um aspecto mais particular, o ingrediente terapeuticamente ativo adicional é um agente para o tratamento de fibrose cística.

[023] Além disso, os compostos da invenção, úteis nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento divulgados aqui, são farmaceuticamente aceitáveis como preparados e usados.

[024] Ainda outro aspecto da invenção se relaciona com um método para tratamento, ou prevenção, de condições e disfunções relacionadas com a atividade Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística em mamíferos. Mais particularmente, o método é útil para tratamento ou prevenção de condições e disfunções relacionadas com a fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreá- tica, doença pulmonar obstrutiva crônica ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas. Conformemente, os compostos e composições da invenção são úteis como um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença modulada por Regulador de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística.

[025] Os compostos, composições compreendendo os compostos, métodos para preparação dos compostos e métodos para tratamento ou prevenção de condições e disfunções por administração dos compostos são adicionalmente descritos aqui.

[026] Em um aspecto particular, os compostos da invenção são proporcionados para uso no tratamento de fibrose cística. Em um aspecto particular, os compostos da invenção são proporcionados para uso no tratamento de fibrose cística causada por mutações de classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[027] A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um transportador farmacêutico para uso em medicina. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica é para uso no tratamento de fibrose cística.

[028] Estes e outros objetivos da invenção são descritos nos seguintes parágrafos. Estes objetivos não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[029] São descritos aqui compostos da fórmula (I) em que R1, X e Y são definidos acima no Sumário da Invenção e em baixo na Descrição Detalhada. Adicionalmente, as composições compreendendo tais compostos e métodos para tratamento de condições e disfunções usando tais compostos e composições são também descritos.

[030] Os compostos incluídos aqui podem conter uma ou mais variáveis que ocorrem mais do que uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas aqui. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente da sua definição em outra ocorrência. Adicionalmente, as combinações de substituintes são permissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Os compostos estáveis são compostos que podem ser isolados a partir de uma mistura reacional.

Definições

[031] É notado que, como usado em este relatório descritivo e nas reivindicações concebidas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. Assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto bem como um ou mais compostos iguais ou diferentes, a referência a "um transportador farmaceuticamente aceitável" significa um único transportador farmaceuticamente aceitável bem como um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, e similares.

[032] Como usados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a não ser que especificado de outro modo, os seguintes termos têm o significado indicado:

[033] O termo “alquenila”, como usado aqui, significa uma cadeia de hidrocar- bonetos linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "alquenila C2-C6" significa um grupo al- quenila contendo 2-6 átomos de carbono. O termo "alquenila C2-C4" significa um grupo alquenila contendo 2-4 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de alquenila incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pente- nila e 5-hexenila.

[034] O termo "alcóxi C1-C3", como usado aqui, significa um grupo alquila C1C3, como definido aqui, anexado à fração molecular progenitora através de um átomo de oxigênio. Exemplos de alcóxi C1-C3 incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi e 2-propóxi.

[035] O termo "alquila", como usado aqui, significa um radical de cadeia de hidrocarbonetos saturada, linear ou ramificada. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma fração de alquila é indicado pelo prefixo "Cx-Cy", em que x é número o mínimo e y é o máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, "alquila C1-C6" significa um substituinte de alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono e "alquila C1-C3" significa um substituinte de alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3,3- dimetilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, 1-etilpropila e 1,2,2-trimetilpropila. Os termos "alquila", "alquila C1-C6", "alquila C2-C6" e "alquila C1-C3" estão não substituídos a não ser que de outro modo indicado.

[036] O termo “alquileno” ou “alquilenila” significa um radical divalente derivado de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada, linear ou ramificada, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono (alquilenila C1-C6) ou de 1 a 4 átomos de carbono (alquilenila C1-C4) ou de 1 a 3 átomos de carbono (alquilenila C1-C3) ou de 2 a 6 átomos de carbono (alquilenila C2-C6). Exemplos de alquilenila C1C6 incluem, mas não estão limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2CH2-, - C((CH3)2)-CH2CH2, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH(CH3)CH2-.

[037] O termo “alquinila C2-C6”, como usado aqui, significa um radical de hi- drocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila C2-C6 incluem, mas não estão limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propi- nila, 3-butinila, 2-pentinila e 1-butinila.

[038] O termo “cicloalquila”, como usado aqui, significa uma cicloalquila C3-C6 como definida aqui, em que a cicloalquila C3-C6 pode adicionalmente conter uma ou duas pontes de alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e cada liga dois átomos de carbono não adjacentes do anel. Exemplos de tal sistema de anéis em ponte incluem, mas não estão limitados a, biciclo[1.1.1]pentila, biciclo[2.2.1]heptila, bici- clo[2.1.1]hexila e biciclo[3.1.1]heptila. Os sistemas de anéis de cicloalquila (incluindo os anéis exemplificativos) estão opcionalmente substituídos a não ser que de outro modo indicado.

[039] O termo "cicloalquila C3-C6", como usado aqui, significa ciclopropila, ci- clobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, cada uma das quais está opcionalmente substituída a não ser que de outro modo indicado.

[040] O termo “cicloalquila com 3-10 membros”, como usado aqui, significa um radical de anéis de hidrocarbonetos contendo 3-10 átomos de carbono e zero hetero- átomos. A cicloalquila com 3-10 membros pode ser uma cicloalquila monocíclica, uma cicloalquila em espiro ou uma cicloalquila bicíclica. A cicloalquila monocíclica é tipicamente um sistema de anéis carbocíclicos contendo três a oito átomos de carbono nos anéis, zero heteroátomos e zero ligações duplas. Mais tipicamente, a cicloalquila mo- nocíclica é cicloalquila C3-C6, como definida aqui acima. A cicloalquila bicíclica é uma cicloalquila monocíclica fundida a um anel de cicloalquila monocíclica ou uma cicloal- quila monocíclica fundida a um anel de fenila. Os grupos cicloalquila monocíclica e bicíclica podem adicionalmente conter uma ou duas pontes de alquileno, consistindo cada uma em um, dois, três ou quatro átomos de carbono em comprimento, e cada ponte liga dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anéis. Exemplos não limitantes de sistemas de anéis bicíclicos incluem 2,3-di-hidro-1H-indenila, bici- clo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octa-hidro-2,5- metanopentaleno ou noradamantano) e triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Uma cicloalquila em espiro é uma cicloalquila monocíclica em que dois substituintes no mesmo átomo de carbono do anel de cicloalquila monocíclico em conjunto com o referido átomo de carbono formam um anel de cicloalquila C3-C6. Os grupos cicloalquila monocíclica, bicíclica e em espiro estão anexados à fração molecular progenitora através de qualquer átomo substituível contido dentro do sistema de anéis. As cicloalqui- las com 3-10 membros, incluindo os anéis exemplificativos, estão opcionalmente substituídas a não ser que indicado de outro modo.

[041] O termo "cicloalquenila C4-C6", como usado aqui, significa ciclobutenila, ciclopentenila e ciclo-hexenila, cada uma das quais está opcionalmente substituída a não ser que de outro modo indicado.

[042] O termo "halo" ou "halogênio", como usado aqui, significa Cl, Br, I e F.

[043] O termo "haloalcóxi C1-C3", como usado aqui, significa um grupo haloal- quila C1-C3, como definido aqui, anexado à fração molecular progenitora através de um átomo de oxigênio. Exemplos de haloalcóxi C1-C3 incluem, mas não estão limitados a, trifluorometóxi, difluorometóxi e 2-fluoroetóxi.

[044] O termo “haloalquila”, como usado aqui, significa um grupo alquila, como definido aqui, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio estão substituídos por halogênio. O termo “haloalquila C1-C6” significa um grupo alquila C1C6, como definido aqui, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio estão substituídos por halogênio. O termo “haloalquila C1-C3” significa um grupo alquila C1-C3, como definido aqui, no qual um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio estão substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquila incluem, mas não estão limitados a, clorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluoro- metila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro-3-flu- oropentila, trifluorobutila e trifluoropropila.

[045] O termo “heterociclo” ou “heterocíclico”, como usado aqui, significa um radical de um heterociclo monocíclico, um heterociclo bicíclico ou um heterociclo em espiro. Um heterociclo monocíclico é um anel carbocíclico monocíclico com três, quatro, cinco, seis, sete ou oito membros em que pelo menos um átomo de carbono está substituído por heteroátomo independentemente selecionado do grupo consistindo em O, N e S. Um anel com três ou quatro membros contém zero ou uma ligação dupla e um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em O, N e S. Um anel com cinco membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de anéis heterocíclicos com cinco membros incluem aqueles contendo no anel: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 O e 1 N; ou 1 O e 2 N. Exemplos não limitantes de grupos heterocíclicos com 5 membros incluem 1,3-dioxolanila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hi- drotienila, di-hidrotienila, imidazolidinila, oxazolidinila, imidazolinila, isoxazolidinila, pi- razolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tiazolinila e tiazolidinila. Um anel com seis membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de anéis heterocíclicos com seis membros incluem aqueles contendo no anel: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O e 1 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 S e 1 O; 1 S e 2 O; 1 O e 1 N; e 1 O e 2 N. Exemplos de grupos heterocíclicos com 6 membros incluem tetra-hidro- piranila, di-hidropiranila, dioxanila, 1,4-ditianila, hexa-hidropirimidina, morfolinila, pipe- razinila, piperidinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidrotiopiranila, tiomorfolinila, tioxanila e tritianila. Os anéis com sete e oito membros contêm zero, uma, duas ou três ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxetanila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pira- zolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropira- nila, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfoli- nila, tiopiranila e tritianila. O heterociclo bicíclico é um heterociclo monocíclico fundido a um grupo fenila ou um heterociclo monocíclico fundido a uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo monocíclico fundido a uma cicloalquenila C4-C6 ou um heterociclo mo- nocíclico fundido a um heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de hetero- ciclos bicíclicos incluem, mas não estão limitados a, benzopiranila, benzotiopiranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzotienila, 2,3-di-hidro-1H-indolila, 3,4-di-hi- droisoquinolin-2(1H)-ila, 2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila, hexa-hidropi- rano[3,4-b][1,4]oxazin-1(5H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila e hexa-hidroci- clopenta[c]pirrol-3a(1H)-ila. O heterociclo monocíclico e o heterociclo bicíclico podem adicionalmente conter uma ou mais pontes de alquileno, consistindo cada uma em 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e cada ligando dois átomos não adjacentes do sistema de anéis. Exemplos de tais heterociclos em ponte incluem, mas não estão limitados a, azabiciclo[2.2.1]heptila (incluindo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ila), 8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-ila, octa-hidro-2,5-epóxipentaleno, hexa-hidro-2H-2,5-metanociclopenta[b]furano, hexa-hidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatrici- clo[3.3.1.13,7]decano) e oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). O termo “heterociclo em espiro”, como usado aqui, significa um heterociclo monocíclico como definido aqui em que dois substituintes no mesmo átomo de carbono do anel de hete- rociclo monocíclico em conjunto com o referido átomo de carbono formam um segundo heterociclo monocíclico ou um anel de cicloalquila C3-C6. Exemplos não limi- tantes do heterociclo em espiro incluem 6-azaespiro[3.4]octano, 2-oxa-6-azaes- piro[3.4]octan-6-ila e 2,7-diazaespiro[4.4]nonano. Os heterociclos monocíclicos, bicí- clicos e em espiro, incluindo anéis exemplificativos, estão opcionalmente substituídos a não ser que de outro modo indicado. Os heterociclos monocíclicos, bicíclicos e em espiro estão conectados à fração molecular progenitora através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido dentro dos sistemas de anéis. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis de heterociclo podem estar opcionalmente oxidados (p.ex., 1,1-dioxidotetra-hidrotienila, 1,1-dioxido-1,2-tiazolidinila, 1,1- dioxidotiomorfolinila) e os átomos de nitrogênio podem estar opcionalmente quarter- nizados.

[046] O termo "heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros" ou "heterocíclico monocíclico com 4 a 6 membros", como usado aqui, significa um heterociclo monocí- clico com 4, 5 ou 6 membros como definido aqui acima. Exemplos de heterociclo mo- nocíclico com 4 a 6 membros incluem azetidinila, di-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tetra-hidropiranila, hexa-hidrotiopiranila, piperazinila, pi- peridinila, tiomorfolinila e morfolinila. Os heterociclos monocíclicos com 4 a 6 membros, incluindo anéis exemplificativos, estão opcionalmente substituídos a não ser que indicado de outro modo.

[047] O termo "heterociclo monocíclico com 4 a 7 membros" ou "heterocíclico monocíclico com 4 a 7 membros", como usado aqui, significa um heterociclo monocí- clico com 4, 5, 6 ou 7 membros como definido aqui acima. Exemplos de heterociclo monocíclico com 4 a 7 membros incluem azetidinila, di-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, hexa-hidrotiopiranila, piperazinila, piperidinila, tiomor- folinila, morfolinila, hexa-hidrotiopiranila e 1,4-oxazepanila. Os heterociclos monocícli- cos com 4 a 7 membros, incluindo anéis exemplificativos, estão opcionalmente substituídos a não ser que indicado de outro modo.

[048] O termo “heteroarila monocíclica”, como usado aqui, significa um anel aromático monocíclico com 5 ou 6 membros. O anel com cinco membros contém duas ligações duplas. O anel com cinco membros pode conter um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em O e S; ou um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio ou um de enxofre. O anel com seis membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Exemplos representativos de heteroarila monocíclica incluem, mas não estão limitados a, fura- nila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila, piridazi- nila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3-tiazolila, tie- nila, triazolila e triazinila. As heteroarilas monocíclicas, incluindo anéis exemplificativos, estão opcionalmente substituídas a não ser que de outro modo indicado. As hetero- arilas monocíclicas estão conectadas à fração molecular progenitora através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogênio substituível contido dentro dos sistemas de anéis. O átomo de nitrogênio nos anéis de heteroarila pode estar opcionalmente oxidado e pode estar opcionalmente quaternizado.

[049] O termo "heteroátomo", como usado aqui, significa um nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[050] O termo “oxo”, como usado aqui, significa um grupo =O.

[051] O termo "radiomarcador" significa um composto da invenção no qual pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou isótopo radioativo, em que o átomo ou isótopo radioativo emite espontaneamente raios gama ou partículas energéticas, por exemplo partículas alfa ou partículas beta ou pósitrons. Exemplos de tais átomos radioativos incluem, mas não estão limitados a, 3H (trítio), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I e 125I.

[052] Uma fração é descrita como "substituída" quando um radical diferente de hidrogênio está no lugar de radical de hidrogênio de qualquer átomo substituível da fração. Assim, por exemplo, uma fração de heterociclo substituído é uma fração de heterociclo na qual pelo menos um radical diferente de hidrogênio está no lugar de um radical de hidrogênio no heterociclo. Deve ser reconhecido que, se existir mais do que uma substituição em uma fração, cada radical diferente de hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (a não ser que de outro modo afirmado).

[053] Se uma fração for descrita como estando "opcionalmente substituída", a fração pode estar (1) não substituída ou (2) substituída. Se uma fração for descrita como estando opcionalmente substituída por até um número particular de radicais diferentes de hidrogênio, essa fração pode estar (1) não substituída; ou (2) substituída por até esse número particular de radicais diferentes de hidrogênio ou por até ao número máximo de posições substituíveis na fração, o que for menor. Assim, por exemplo, se uma fração for descrita como uma heteroarila opcionalmente substituída por até 3 radicais diferentes de hidrogênio, então, qualquer heteroarila com menos do que 3 posições substituíveis estaria opcionalmente substituída por até somente tantos radicais diferentes de hidrogênio como a heteroarila tem posições substituíveis. Para ilustrar, a tetrazolila (que tem somente uma posição substituível) estaria opcionalmente substituída por até um radical diferente de hidrogênio. Para ilustrar adicionalmente, se um nitrogênio de amino for descrito como estando opcionalmente substitu-ído por até 2 radicais diferentes de hidrogênio, então, um nitrogênio de amino primário estará opcionalmente substituído por até 2 radicais diferentes de hidrogênio, ao passo que um nitrogênio de amino secundário estará opcionalmente substituído por até somente 1 radical diferente de hidrogênio.

[054] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método de alívio ou cura de uma doença e/ou seus sintomas associados. Em certas modalidades, "tratar", "tratando" e "tratamento" se referem à melhoria de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo sujeito. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" e "tratamento” se referem à modulação da doença ou disfunção, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em uma modalidade adicional, "tratar", "tratando" e "tratamento” se referem ao retardamento da progressão da doença ou disfunção.

[055] Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" se referem a um método de prevenção do início de uma doença e/ou seus sintomas associados ou impedimento que um sujeito adquira uma doença. Como usados aqui, "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" incluem também atraso do início de uma doença e/ou seus sintomas associados e redução do risco de um sujeito adquirir ou desenvolver uma doença ou disfunção.

[056] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou para aliviar até certa medida um ou mais dos sintomas da condição ou disfunção sendo tratado quando administrado sozinho ou em conjunção com outro agente terapêutico para tratamento em um sujeito particular ou população de sujeitos. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade e da idade, peso, saúde, etc., do sujeito a ser tratado. Por exemplo, em um humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeutica- mente eficaz pode ser determinada experimentalmente em um laboratório ou ambiente clínico ou pode ser a quantidade requerida pelas diretrizes da United States Food and Drug Administration, ou agência estrangeira equivalente, para a doença e sujeito particular sendo tratado.

[057] O termo "sujeito" é definido aqui para se referir a animais tais como mamíferos, incluindo, mas não se limitando a primatas (p.ex., humanos), vacas, ovelhas, cabras, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em uma modalidade, o sujeito é um humano. Os termos "humano", "paciente" e "sujeito" são usados indistintamente aqui.

[058] O termo “um ou mais” se refere a um a quatro. Em outra modalidade se refere a um a três. Em uma modalidade adicional se refere a um a dois. Em ainda outra modalidade se refere a dois. Em ainda outra modalidade adicional se refere a um.

[059] Como usado aqui, a(s) "mutação(ões) de Classe I" se refere(m) a mutações que interferem com a síntese de proteínas. Resultam na introdução de um sinal prematuro de terminação de tradução (códon de paragem) no mRNA. As proteínas CFTR truncadas são instáveis e rapidamente degradadas, logo, o efeito líquido é que não existe nenhuma proteína na membrana apical. Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe I se refere(m) à mutação p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T) ou c.579+1G>T (711+1G>T). Mais particularmente, a(s) mutação(ões) de Classe I se refere(m) às mutações G542X; ou W1282X.

[060] Como usada(s) aqui, a(s) "mutação(ões) de Classe II" se refere(m) às mutações que afetam a maturação de proteínas. Estas levam à produção de uma proteína CFTR que não pode ser corretamente dobrada e/ou transitada para o seu local de função na membrana apical. Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe II se refere(m) às mutações p.Phe508del (F508del), p.Ile507del ou p.Asn1303Lys (N1303K). Mais particularmente, a(s) mutação(ões) de Classe II se refere(m) às mutações F508del ou N1303K.

[061] Como usada(s) aqui, a(s) "mutação(ões) de Classe III" se refere(m) às mutações que alteram a regulação do canal de CFTR. A proteína CFTR mutada é apropriadamente transitada para a e localizada na membrana plasmática mas não pode ser ativada ou não pode funcionar como um canal de cloreto. Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe III se refere(m) às mutações p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G; G1349D; S1251N, G178R, S549N. Mais particularmente, a(s) mutação(ões) de Classe III se refere(m) às mutações G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R ou S549N.

[062] Como usada(s) aqui, a(s) "mutação(ões) de Classe IV" se refere(m) às mutações que afetam a condutância de cloreto. A proteína CFTR é corretamente transitada para a membrana celular mas gera fluxo de cloreto reduzido ou um "defeito em mecanismo de comporta" (a maioria é mutações de sentido errado localizadas dentro do domínio de extensão de membrana). Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe IV se refere(m) às mutações p.Arg117His (R117H), R347P ou p.Arg334Trp (R334W).

[063] Como usada(s) aqui, a(s) "mutação(ões) de Classe V" se refere(m) às mutações que reduzem o nível de CFTR funcionando normalmente na membrana apical ou resultam em um "defeito de condutância" (por exemplo, mutações de splicing parcialmente aberrantes ou mutações de sentido errado de tráfego ineficiente). Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe V se refere(m) às mutações c.1210-12T[5] (alelo 5T), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).

[064] Como usada(s) aqui, a(s) "mutação(ões) de Classe VI" se refere(m) a mutações que diminuem a estabilidade da CFTR que está presente ou que afeta a regulação de outros canais, resultando em instabilidade inerente da proteína CFTR. De fato, embora funcional, a proteína CFTR é instável à superfície celular e é rapidamente removida e degradada pelo mecanismo celular. Em particular, a(s) muta- ção(ões) de Classe VI se refere(m) às mutações F508del resgatado, 120del23, N287Y, 4326dellTC ou 4279insA. Mais particularmente, a(s) mutação(ões) de Classe VI se refere(m) às mutações F508del resgatado.

Compostos

[065] Os compostos da invenção têm a fórmula geral (I) como descrita acima.

[066] Valores particulares de grupos variáveis em compostos da fórmula (I) são como se segue. Tais valores podem ser usados onde adequado com qualquer um dos outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidos anteriormente ou doravante.

[067] Em certas modalidades da fórmula (I), X é a fórmula (a).

[068] Em certas modalidades da fórmula (I), X é a fórmula (b).

[069] O átomo de carbono transportando R5 nas fórmulas (a) e (b) é um átomo assimetricamente substituído, e assim pode existir como estereoisômeros individuais. Por exemplo, certas modalidades estão dirigidas a compostos em que X é a fórmula (a-i)

[070] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que X é a fórmula (a-ii)

[071] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que X é a fórmula (b-i)

[072] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que X é a fórmula (b-ii)

[073] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que Y é -G1.

[074] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que Y é a formula (c)

[075] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que Y é a fórmula (c-i)

[076] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que Y é a fórmula (d)

[077] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que Y é a formula (d-i)

[078] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que Y é a fórmula(d-ii)

[079] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que Y é a fórmula (e)

[080] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que Y é a formula (f)

[081] Certas modalidades estão dirigidas a compostos em que Y é a formula (g)

[082] Certas modalidades estão dirigidas a compostos da fórmula (I-a-i)(I-a-i).

[083] Em certas modalidades, R1 é H.

[084] Em certas modalidades, R1 é alquila C1-C3. Em algumas tais modalidades, R1 é CH3.

[085] Em certas modalidades, R2A, R2B, R2C e R2D são hidrogênio ou R2A, R2B, R2C e R2D são halogênio. Em algumas tais modalidades, o halogênio é F.

[086] Em certas modalidades, R2A e R2B são F; e R2C e R2D são hidrogênio ou R2C e R2D são F.

[087] Em certas modalidades, R2A e R2B são hidrogênio.

[088] Em certas modalidades, R2A e R2B são halogênio.

[089] Em certas modalidades, R2A e R2B são F.

[090] Em certas modalidades, R2C e R2D são hidrogênio.

[091] Em certas modalidades, R2C e R2D são halogênio.

[092] Em certas modalidades, R2C e R2D são F.

[093] Em certas modalidades, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio.

[094] Em certas modalidades, R5 é alquila C1-C3.

[095] Em certas modalidades, R5 é CH3.

[096] Em certas modalidades, X1A é O.

[097] Em certas modalidades, X1A é CH2.

[098] Em certas modalidades, X1B é O.

[099] Em certas modalidades, X1B é CH2.

[0100]Em certas modalidades, Y é -G1.

[0101]Em certas modalidades, G1 é fenila, piridinila, pirazinila, 1,3-tiazolila ou 1,3,4-tiadiazolila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, G1 está substituído.

[0102]Em certas modalidades, G1 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, G1 está substituído.

[0103]Em certas modalidades, G1 é fenila que está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, G1 está substituído.

[0104]Em certas modalidades, G1 é heteroarila monocíclica que está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, G1 está substituído.

[0105]Em certas modalidades, G1 é piridinila que está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, G1 está substituído.

[0106]Em certas modalidades, cada Rp, quando presente, é independentemente, alquila C1-C6, halogênio, G2, -C(O)NRARB ou -NRARB.

[0107]Em certas modalidades, G1 está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados em que um grupo Rp é G2, e o 1 ou 2 grupos Rp opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, G2, alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3.

[0108]Em certas modalidades, G1 está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados em que um grupo Rp é G2, e o 1 ou 2 grupos Rp opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6.

[0109]Em certas modalidades, G2, quando presente, é independentemente fe- nila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-ila, hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ila, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ila, imidazolila ou tienila, cada uma das quais está opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, G2 está substituído.

[0110]Em certas modalidades, G2 é fenila opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, G2 está substituído.

[0111]Em certas modalidades, G2 é um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas tais modalidades, G2 está substituído.

[0112]Em certas modalidades, G2 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou morfolinila; cada uma das quais está opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, G2 está substituído.

[0113]Em certas modalidades, G2 é pirrolidinila opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, G2 está substituído.

[0114]Em certas modalidades, G2 é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, G2 está substituído.

[0115]Em certas modalidades, G2 é tienila opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, G2 está substituído.

[0116]Em certas modalidades, cada G2 (incluindo anéis exemplificativos) é pi- ridinila que está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, G2 está substituído.

[0117]Em certas modalidades, Rq, quando presente, é independentemente - CN, halogênio, haloalquila C1-C3, -ORx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx, - C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -ORx e G2A.

[0118]Em certas modalidades, cada G2 (incluindo exemplos específicos) está não substituído.

[0119]Em certas modalidades, cada G2 (incluindo exemplos específicos) está substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq, em que um grupo Rq é -C(O)ORx ou -ORx, e o 1 ou 2 grupos Rq opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloal- quila C1-C3. Em algumas tais modalidades, Rx é hidrogênio ou alquila C1-C6.

[0120]Em certas modalidades, cada G2 (incluindo exemplos específicos) está substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq, em que um grupo Rq é -C(O)ORx, e o 1 ou 2 grupos Rq opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C3. Em algumas tais modalidades, Rx é hidrogênio ou alquila C1-C6.

[0121]Em certas modalidades, cada G2 (incluindo exemplos específicos) está substituído por um grupo Rq em que Rq é -C(O)ORx ou -ORx; e Rx é hidrogênio ou alquila C1-C6.

[0122]Em certas modalidades, cada G2 (incluindo exemplos específicos) está substituído por um grupo Rq em que Rq é -C(O)ORx; e Rx é hidrogênio ou alquila C1C6.

[0123]Em certas modalidades, G2 é fenila substituída por um -C(O)ORx em que Rx é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rx é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rx é alquila C1-C6.

[0124]Em certas modalidades, G2 é pirrolidinila substituída por um grupo Rq, e Rq é -C(O)ORx em que Rx é hidrogênio ou alquila C1-C6, ou Rq é -ORx em que Rx é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rq é -C(O)ORx em que Rx é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rq é -C(O)ORx em que Rx é alquila C1C6. Em algumas tais modalidades, Rq é -ORx em que Rx é hidrogênio.

[0125]Em certas modalidades, Y é a fórmula (c).

[0126]Em certas modalidades, m é 0, 1 ou 2.

[0127]Em certas modalidades, m é 0 ou 1.

[0128]Em certas modalidades, m é 0.

[0129]Em certas modalidades, m é 1.

[0130]Em certas modalidades, R8 é F, CH3, CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3 ou - OCH2CH2F.

[0131]Em certas modalidades, R8 é F, CH3, CF3, -OCH3, -OCHF2 ou - OCH2CH2F.

[0132]Em certas modalidades, R8 é alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3.

[0133]Em certas modalidades, R8 é -OCH3, -OCF3 ou -OCHF2.

[0134]Em certas modalidades, R8 é -OCH3 ou -OCHF2.

[0135]Em certas modalidades, X2 é O.

[0136]Em certas modalidades, X2 é N(R2x).

[0137]Em certas modalidades, X2 é N(R2x) em que R2x é hidrogênio.

[0138]Em certas modalidades, G3 é -(alquilenila C1-C3)-ORg.

[0139]Em certas modalidades, G3 é -(alquilenila C1-C3)-ORg, em que Rg é hi- drogênio, benzila ou

[0140]Em certas modalidades, G3 é -(alquilenila C1-C3)-GB. Em certas modalidades, GB está substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs; e Rs é como definido no Sumário e modalidades aqui em baixo.

[0141]Em certas modalidades, G3 é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, 1,6-di-hidropiridazinila, piperidinila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila ou piridinila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0142]Em certas modalidades, G3 é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, azetidinila, tetra-hidrofuranila ou piridinila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0143]Em certas modalidades, G3 é fenila, ciclo-hexila ou piridinila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0144]Em certas modalidades, G3 é fenila ou heteroarila monocíclica; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0145]Em certas modalidades, G3 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0146]Em certas modalidades, G3 é fenila opcionalmente substituída.

[0147]Em certas modalidades, G3 é cicloalquila opcionalmente substituída.

[0148]Em certas modalidades, G3 é cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, G3 é ciclopropila, ciclobutila ou ciclo-hexila, cada uma das quais está opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, G3 é ciclopropila ou ciclo-hexila, cada uma das quais está opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, G3 é ciclo-hexila opcionalmente substituída.

[0149]Em certas modalidades, G3 é ciclo-hexila opcionalmente substituída.

[0150]Em certas modalidades, G3 é um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros opcionalmente substituído.

[0151]Em certas modalidades, G3 é azetidinila, tetra-hidrofuranila, 1,6-di-hi- dropiridazinila ou piperidinila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0152]Em certas modalidades, G3 é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída.

[0153]Em certas modalidades, G3 é tetrazolila, pirazinila, piridazinila ou piri- dinila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0154]Em certas modalidades, G3 é piridinila opcionalmente substituída.

[0155]Em certas modalidades, cada G3 (incluindo exemplos específicos) está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados.

[0156]Em certas modalidades, G3 (incluindo exemplos específicos) está não substituído.

[0157]Em certas modalidades, G3 (incluindo exemplos específicos) está substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs.

[0158]Em certas modalidades, G3 (incluindo exemplos específicos) está substituído por um grupo Rs.

[0159]Em certas modalidades, Rs, quando presente, é alquenila C2-C6, oxo, - C(O)Rj, -N(Rj)C(O)O(Rk), halogênio, haloalquila C1-C6, -ORj, -ORh, -C(O)ORj, - C(O)O(benzila), -C(O)N(Rm)(Rn), -SO2Rj, G3A ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -ORj, -O-benzila, -C(O)ORj, -N(Rj)2 e G3A

[0160]Em certas modalidades, Rs, quando presente, é alquenila C2-C6, oxo, - C(O)Rj, -N(Rj)C(O)O(Rk), halogênio, haloalquila C1-C6, -ORj, -C(O)ORj, -SO2Rj ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -ORj e -C(O)ORj.

[0161]Em certas modalidades, Rs, quando presente, é alquila C1-C6, halogê- nio, haloalquila C1-C6, -ORj, -C(O)ORj ou -SO2Rj.

[0162]Em certas modalidades, Rs, quando presente, é -ORj ou -C(O)ORj; e Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6.

[0163]Em certas modalidades, G3 (incluindo exemplos específicos) está substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados em que um grupo Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6; e os grupos Rs opcionais são independentemente alquila C1-C3, halogênio ou haloalquila C1-C3.

[0164]Em certas modalidades, G3 (incluindo exemplos específicos) está substituído por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0165]Em certas modalidades, G3 é em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0166]Em certas modalidades, G3 é ; em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0167]Em certas modalidades, G3 é ; em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0168]Em certas modalidades, G3 é ; em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0169]Em certas modalidades, G3 é ; em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0170]Em certas modalidades, Rs é -C(O)N(Rm)(Rn).

[0171]Em certas modalidades, Rs é -C(O)N(Rm)(Rn) em que Rm é G3B ou alquila C1-C6 que está substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -ORn, -S(O)2Rn, -C(O)N(Rn)2 e G3B; e Rn é hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, benzila ou -(alquilenila C2-C6)-ORj.

[0172]Em certas modalidades, Rs é -C(O)N(Rm)(Rn) em que Rm é alquila C1C6 que está substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -ORj e fenila opcionalmente substituída; e Rn é hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou -(alquilenila C2-C6)-ORj.

[0173]Em certas modalidades, Rs é -C(O)N(Rm)(Rn) em que Rm e Rn, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo mo- nocíclico com 4 a 7 membros, em que o heterociclo monocíclico com 4 a 7 membros está opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos Rc independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, o heterociclo monocíclico com 4 a 7 membros é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou 1,4-oxazepanila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rc independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, cada Rc é independentemente halogênio, haloalquila C1-C6, -ORj ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por um -ORj. Em algumas tais modalidades, cada Rc é independentemente F, CH3, - OH ou CH2OH.

[0174]Em certas modalidades, Rs é G3A em que G3A é um heterociclo mono- cíclico com 4 a 7 membros; cada G3A está opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos Rc. Em algumas tais modalidades, G3A é pirrolidinila substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos Rc. Em algumas tais modalidades, G3A é pirrolidinila substituída por dois - OH.

[0175]Em certas modalidades, Rs é -ORh.

[0176]Em certas modalidades, Y é a fórmula (d).

[0177]Em certas modalidades, R9 é cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída.

[0178]Em certas modalidades, R9 é ciclopropila não substituída.

[0179]Em certas modalidades, R9 é alquila C1-C3 ou fenila opcionalmente substituída.

[0180]Em certas modalidades, R9 é alquila C1-C3.

[0181]Em certas modalidades, R9 é metila.

[0182]Em certas modalidades, R9 é fenila opcionalmente substituída.

[0183]Em certas modalidades, R9 é fenila não substituída.

[0184]Em certas modalidades, n é 0, 1, 2 ou 3, e cada Ru é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, -C(O)ORj ou -ORj.

[0185]Em certas modalidades, n é 0.

[0186]Em certas modalidades, n é 1, 2 ou 3.

[0187]Em certas modalidades, cada Ru é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, -C(O)ORj ou -ORj.

[0188]Em certas modalidades, n é 1, 2 ou 3, um Ru é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6, e o 1 ou 2 grupos Ru opcionais são cada um independentemente alquila C1-C3, halogênio ou haloalquila C1-C3.

[0189]Em certas modalidades, n é 1, e Ru é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0190]Em certas modalidades, Y é a fórmula (e).

[0191]Em certas modalidades, X3 é N.

[0192]Em certas modalidades, X3 é CH.

[0193]Em certas modalidades, R10 é alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH e 2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-ila; ou R10 é fenila opcionalmente substituída.

[0194]Em certas modalidades, R10 é alquila C2-C6 substituída por 1 ou 2 grupos OH ou R10 é (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila.

[0195]Em certas modalidades, R10 é n-propila substituída por 2 grupos OH.

[0196]Em certas modalidades, R10 é

[0197]Em certas modalidades, R10 é fenila, cicloalquila C3-C6 ou heteroarila monocíclica, cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados.

[0198]Em certas modalidades, R10 é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados.

[0199]Em certas modalidades, R10 é fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados; em que um grupo Rv é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6; e o 1 ou 2 grupos Rv opcionais são cada um independentemente alquila C1-C3, halogênio ou haloalquila C1-C3.

[0200]Em certas modalidades, R10 é em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0201]Em certas modalidades, R10 é; em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0202]Em certas modalidades, R10 é; em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0203]Em certas modalidades, R10 é cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, R10 é ciclopentila ou ciclo-hexila, cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados.

[0204]Em certas modalidades, R10 é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados. Em algumas tais modalidades, R10 é piridinila substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados.

[0205]Em certas modalidades, cada Rv é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, -C(O)ORj ou -ORj.

[0206]Em certas modalidades, R10 é cicloalquila C3-C6 ou heteroarila monocí- clica; cada uma das quais está substituída por um grupo Rv, em que Rv é -C(O)ORj, e Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0207]Em certas modalidades, R11 é halogênio ou G4 em que G4 é cicloalquila C3-C6 ou fenila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0208]Em certas modalidades, R11 é G4; e G4 é cicloalquila C3-C6 ou fenila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0209]Em certas modalidades, R11 é G4, e G4 é cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída.

[0210]Em certas modalidades, R11 é G4, e G4 é ciclopropila ou ciclopentila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0211]Em certas modalidades, R11 é G4, e G4 é ciclopropila opcionalmente substituída.

[0212]Em certas modalidades, R11 é G4, e G4 é um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros opcionalmente substituído.

[0213]Em certas modalidades, R11 é G4, e G4 é azetidinila, morfolinila, pirroli- dinila ou di-hidropiranila, cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0214]Em certas modalidades, R11 é G4, e G4 é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída.

[0215]Em certas modalidades, R11 é G4, e G4 é piridinila, pirimidinila ou pira- zolila; cada uma das quais está opcionalmente substituída.

[0216]Em certas modalidades, R11 é G4, e G4 é fenila opcionalmente substituída.

[0217]Cada G4 (incluindo exemplos específicos) está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados.

[0218]Em certas modalidades, G4 (incluindo exemplos específicos) está não substituído.

[0219]Em certas modalidades, G4 (incluindo exemplos específicos) está substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados.

[0220]Em certas modalidades, Rw, quando presente, é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3 ou -ORj.

[0221]Em certas modalidades, Y é a fórmula (f).

[0222]Em certas modalidades, p é 0 ou 1 e R12 é halogênio. Em algumas tais modalidades, R12 é F.

[0223]Em certas modalidades, X4-X5 é N=C, C(R4x)=C ou C(R4x)2-C(R5x), em que R4x e R5x são hidrogênio.

[0224]Em certas modalidades, X4-X5 é N=C ou C(R4x)2-C(R5x), em que R4x e R5x são hidrogênio.

[0225]Em certas modalidades, X4-X5 é N=C.

[0226]Em certas modalidades, X4-X5 é C(R4x)=C. Em algumas tais modalidades, R4x é hidrogênio.

[0227]Em certas modalidades, R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila, -OR13a e -O-benzila. Em algumas tais modalidades, R13a é hidrogênio.

[0228]Em certas modalidades, R13 é hidrogênio.

[0229]Em certas modalidades, R13 é alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em 2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-ila e -OR13a. Em algumas tais modalidades, R13a é hidrogênio.

[0230]Em certas modalidades, R13 é alquila C2-C6 substituída por 1, 2 ou 3 - OR13a. Em algumas tais modalidades, R13a é hidrogênio.

[0231]Em certas modalidades, R13 é n-propila substituída por 2 -OH.

[0232]Em certas modalidades, R13 é

[0233]Em certas modalidades, R13 é

[0234]Em certas modalidades, R14 e R15 são cada um independentemente alquila C1-C3. Em algumas tais modalidades, R14 e R15 são metila.

[0235]Em certas modalidades, R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo mo- nocíclico com 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em oxigênio e nitrogênio; cada um dos quais está opcionalmente substituído.

[0236]Em certas modalidades, R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo mo- nocíclico com 4 a 6 membros contendo um átomo de oxigênio; cada um dos quais está opcionalmente substituído.

[0237]Em certas modalidades, R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, são ciclopropila ou ciclobutila; cada uma das quais está opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, a ciclopropila e a ci- clobutila estão não substituídas.

[0238]Em certas modalidades, R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, é oxetanila opcionalmente substituída ou tetra-hidropi- ranila opcionalmente substituída. Em alguma tal modalidade, R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, é oxetanila não substituída.

[0239]Em certas modalidades, R16 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída por um grupo -OH. Em algumas tais modalidades, R16 é CH3 ou -CH2OH.

[0240]Em certas modalidades, R16 é alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, R16 é metila.

[0241]Em certas modalidades, R16 é alquila C1-C6 substituída por um grupo - OH. Em algumas tais modalidades, R16 é -CH2OH.

[0242]Em certas modalidades, R16 é alquila C1-C6 substituída por um grupo - O-benzila.

[0243]Várias modalidades de substituintes X, X1A, X1B, X2, X4, X4, X5, Y, G1, G3, G4, R1, R2A, R2B, R2C, R2D, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Rp, Rq, Rs, Ru, Rv, Rw, Rz, m, n e p foram discutidas acima. Estas modalidades de substituintes podem ser combinadas para formar várias modalidades da invenção. Todas as modalidades dos presentes compostos, formadas por combinação das modalidades de substituintes discutidas acima, estão dentro do escopo da invenção do Requerente, e algumas modalidades ilustrativas dos presentes compostos são proporcionadas em baixo.

[0244]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A, R2B, R2C e R2D são H ou R2A, R2B, R2C e R2D são halogênio; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; e R5 é alquila C1-C3. Em alguma tal modalidade, o halogênio é F. Em algumas tais modalidades, R5 é metila.

[0245]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a), em que R2A e R2B são F; e R1, R3, R4 são hidrogênio.

[0246]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (b), em que R2C e R2d são H, ou R2C e R2d são F; e R1, R6 e R7 são hidrogênio.

[0247]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é - G1; G1 é fenila, piridinila, pirazinila, 1,3-tiazolila ou 1,3,4-tiadiazolila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados, em que cada Rp é independentemente alquila C1-C6, halo- gênio, G2, -C(O)NRARB ou -NRARB.

[0248]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é -G1; G1 é fenila, piridinila, pirazinila, 1,3-tiazolila ou 1,3,4-tiadiazolila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados, em que cada Rp é independentemente alquila C1-C6, halogênio, G2, -C(O)NRARB ou -NRARB; G2 é fenila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, hexa-hidropir- rolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ila, 2-oxa-6-azaes- piro[3.4]octan-6-ila, imidazolila ou tienila, cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados; e Rq é -CN, halogênio, haloalquila C1-C3, -ORx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, - C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -ORx e G2A.

[0249]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0, 1 ou 2; e G3 é cicloalquila C3-C6 que está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados.

[0250]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é fenila ou heteroarila monocíclica; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados.

[0251]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é cicloalquila C3-C6 que está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; e Rs é alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -ORj, -C(O)ORj ou -SO2Rj. Em algumas tais modalidades, a cicloalquila C3-C6 de G3 é ciclopropila ou ciclo-hexila. Em algumas tais modalidades, a cicloalquila C3-C6 de G3 é ciclopropila. Em algumas tais modalidades, a cicloalquila C3-C6 de G3 é ciclo-hexila.

[0252]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é fenila ou heteroarila monocíclica; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; e Rs é alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -ORj, -C(O)ORj ou -SO2Rj. Em algumas tais modalidades, a hetero- arila monocíclica de G3 é piridinila.

[0253]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é ciclopropila ou ciclo-hexila; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; em que um grupo Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6; e os grupos Rs opcionais são independentemente alquila C1-C3, halogênio ou haloalquila C1-C3.

[0254]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados em que um grupo Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidro- gênio ou alquila C1-C6; e os grupos Rs opcionais são independentemente alquila C1- C3, halogênio ou haloalquila C1-C3.

[0255]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (1) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é ciclo-hexila que está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6.

[0256]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6.

[0257]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0258]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (c), X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6.

[0259]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (2) em que Y é a fórmula (d), R9 é alquila C1-C3 ou fenila opcionalmente substituída, e cada Ru é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, -C(O)ORj ou -ORj. Em algumas tais modalidades, R9 é metila ou fenila não substituída.

[0260]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (e), R11 é halogênio ou G4 em que G4 é cicloalquila C3-C6 ou fenila, cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados; e R10 é alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH e 2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-ila; ou R10 é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados.

[0261]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (f), p é 0 ou 1; e R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila, -OR13a e -O-benzila.

[0262]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (f), p é 0 ou 1; R12 é halogênio; e R13 é alquila C2-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -OR13a e -O-benzila. Em algumas tais modalidades, R12 é F.

[0263]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (f), p é 0 ou 1; R12 é halogênio; e R13 é alquila C2-C6 substituída por 1, 2 ou 3 -OR13a. Em algumas tais modalidades, R12 é F. Em algumas tais modalidades, R13a é hidrogênio.

[0264]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (f), p é 0 ou 1; R12 é F; e R13 é n-propila substituída por 2 - OH.

[0265]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (f), p é 0 ou 1; R12 é F; e R13 é

[0266]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que Y é a fórmula (f), p é 0 ou 1; R12 é F; R4x é hidrogênio; e R13 é

[0267]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A, R2B, R2C e R2D são hidrogênio ou R2A, R2B, R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é -G1; e G1 é fenila, piridinila, pirazinila, 1,3-tiazolila ou 1,3,4-tiadiazolila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados, em que cada Rp é independentemente alquila C1-C6, halogênio, G2, - C(O)NRARB ou -NRARB.

[0268]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A e R2B são F; R2C e R2D são hidrogênio ou R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é metila; Y é -G1; G1 é fenila, piridinila, pirazinila, 1,3-tiazolila ou 1,3,4-tiadiazolila; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados em que um grupo Rp é G2, e o 1 ou 2 grupos Rp opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6.

[0269]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A e R2B são F; R2C e R2D são hidrogênio ou R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é metila; Y é -G1; G1 é fenila, piridinila, pirazinila, 1,3-tiazolila ou 1,3,4-tiadiazolila; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados em que um grupo Rp é G2, e o 1 ou 2 grupos Rp opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6; G2 é fenila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, hexa-hidropir- rolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ila, 2-oxa-6-azaes- piro[3.4]octan-6-ila, imidazolila ou tienila, cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados; e Rq é -CN, halogênio, haloalquila C1-C3, -ORx, -S(O)2RX, -S(O)2N(RX)2, - C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -ORx e G2A.

[0270]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a); R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; Y é -G1; G1 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados em que um grupo Rp é G2, e o 1 ou 2 grupos Rp opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6; e G2 é fenila, pirrolidinila ou tienila, cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados; em que um grupo Rq é -C(O)ORx ou -ORx, e o 1 ou 2 grupos Rq opcionais são independentemente alquila C1-C6, halo- gênio ou haloalquila C1-C3. Em algumas tais modalidades, X1A é O. Em algumas tais modalidades, X1A é CH2.

[0271]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a); X1A é O; R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; Y é -G1; G1 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados em que um grupo Rp é G2, e o 1 ou 2 grupos Rp opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6; G2 é fenila, pirrolidinila ou tienila, cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados; em que um grupo Rq é -C(O)ORx, e o 1 ou 2 grupos Rp opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C3; e Rx é hidrogênio ou alquila C1-C6.

[0272]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a-i); (a-i) X1A é O; R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é -G1; G1 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados em que um grupo Rp é G2, e o 1 ou 2 grupos Rp opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6; G2 é fenila, pirrolidinila ou tienila, cada uma das quais está substituída por um -C(O)ORx, e Rx é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, R5 é metila.

[0273]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a-i); (a-i) X1A é O; R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; Y é -G1; G1 é piridinila que está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados em que um grupo Rp é G2, e o 1 ou 2 grupos Rp opcionais são independentemente alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6; G2 é fenila, pirrolidinila ou tienila, cada uma das quais está substituída por um -C(O)ORx, e Rx é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rx é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rx é alquila C1-C6.

[0274]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A, R2B, R2C e R2D são hidrogênio ou R2A, R2B, R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é cicloalquila C3-C6 que está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados.

[0275]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A, R2B, R2C e R2D são hidrogênio ou R2A, R2B, R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; e G3 é fenila ou heteroarila monocíclica; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados.

[0276]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A e R2B são F; R2C e R2D são hidrogênio ou R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é cicloalquila C3-C6 que está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs indepen-dentemente selecionados; e cada Rs é independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, - ORj, -C(O)ORj ou -SO2Rj.

[0277]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A e R2B são F; R2C e R2D são hidrogênio ou R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é fenila ou heteroarila monocíclica; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; e cada Rs é independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, - ORj, -C(O)ORj ou -SO2Rj.

[0278]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A e R2B são F; R2C e R2D são hidrogênio ou R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é cicloalquila C3-C6 que está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs indepen-dentemente selecionados em que um grupo Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6; e os grupos Rs opcionais são independentemente alquila C1-C3, halo- gênio ou haloalquila C1-C3. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0279]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A e R2B são F; R2C e R2D são hidrogênio ou R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é fenila ou heteroarila monocíclica; cada uma das quais está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados em que um grupo Rs é - C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6; e os grupos Rs opcionais são independentemente alquila C1-C3, halogênio ou haloalquila C1-C3. Em algumas tais modalidades, R é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0280]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A e R2B são F; R2C e R2D são hidrogênio ou R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é cicloalquila C3-C6 que está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0281]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A e R2B são F; R2C e R2D são hidrogênio ou R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0282]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a); X1A é O; R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é cicloalquila C3-C6 que está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0283]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a); X1A é O; R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0284]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a); X1A é CH2; R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é cicloalquila C3-C6 que está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0285]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a); X1A é CH2; R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; G3 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0286]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a-i) (a-i); X1A é O ou CH2; R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; R8 é um substituinte opcional no anel de benzo, e é halogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3; e G3 é cicloalquila C3-C6 que está substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs indepen-dentemente selecionados em que um grupo Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6; e os grupos Rs opcionais são independentemente alquila C1-C3, halo- gênio ou haloalquila C1-C3. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, R5 é metila. Em algumas tais modalidades, X1A é O. Em algumas tais modalidades, X1A é CH2. Em algumas tais modalidades, X2 é O. Em algumas tais modalidades, X2 é N(R2x) em que R2x é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, a cicloalquila C3-C6 de G3 é ciclopropila ou ci- clo-hexila, cada uma das quais está substituída como descrito. Em algumas tais modalidades, a cicloalquila C3-C6 de G3 é ciclo-hexila que está substituída como descrito.

[0287]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a-i) (a-i); X1A é O; R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (c); X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; R8 é um substituinte opcional no anel de benzo, e é halogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3; G3 é fenila ou heteroarila monocíclica; cada uma das quais está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, R5 é metila. Em algumas tais modalidades, a heteroarila monocíclica de G3 é piridinila que está substituída por um grupo Rs. Em algumas tais modalidades, X2 é O. Em algumas tais modalidades, X2 é N(R2x) em que R2x é hidrogênio.

[0288]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I-a-i) (I-a-i) em que R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; X1A é O ou CH2; X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; R8 é um substituinte opcional no anel de benzo, e é halogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3; G3 é cicloalquila C3-C6 que está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, X1A é O. Em algumas tais modalidades, X1A é CH2. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, a cicloalquila C3-C6 de G3 é ciclopropila ou ci- clo-hexila, cada uma das quais está substituída por um grupo Rs. Em algumas tais modalidades, a cicloalquila C3-C6 de G3 é ciclo-hexila que está substituída por um grupo Rs.

[0289]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I-a-i) (I-a-i) em que R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; X1A é O; X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; R8 é um substituinte opcional no anel de benzo, e é halogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3; G3 é fenila ou heteroarila monocíclica; cada uma das quais está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, a heteroarila monocíclica de G3 é piridinila que está substituída por um grupo Rs.

[0290]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I-a-i) em que R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; X1A é O; X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; R8 é um substituinte opcional no anel de benzo, e é alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3; G3 é ciclopropila ou ciclo-hexila; cada uma das quais está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, X2 é O. Em algumas tais modalidades, X2 é N(R2x) em que R2x é hidrogênio.

[0291]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I-a-i) em que R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; X1A é O; X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio; m é 0 ou 1; R8 é um substituinte opcional no anel de benzo, e é alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3; G3 é fenila ou piridinila; cada uma das quais está substituída por um grupo Rs, e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, X2 é O. Em algumas tais modalidades, X2 é N(R2x) em que R2x é hidrogênio.

[0292]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I-a-i) em que R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; X1A é O; X2 é O; m é 0 ou 1; R8 é um substituinte opcional no anel de benzo, e é alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3; G3 é ciclo-hexila que está substituída por um grupo Rs; e Rs é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0293]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I-a-i) em que R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; X1A é O; X2 é O; m é 0 ou 1; R8 é um substituinte opcional no anel de benzo, e é alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3; e em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0294]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I-a-i) em que R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é metila; X1A é O; X2 é O; m é 0 ou 1; R8 é um substituinte opcional no anel de benzo, e é alcóxi C1-C3 ou haloalcóxi C1-C3; e em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Rj é hidrogênio. Em algumas tais modalidades, Rj é alquila C1-C6.

[0295]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A, R2B, R2C e R2D são hidrogênio ou R2A, R2B, R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (d); n é 1, 2 ou 3; cada Ru é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, - C(O)ORj ou -ORj; e R9 é alquila C1-C3 ou fenila opcionalmente substituída. Em algumas tais modalidades, R5 é metila.

[0296]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a); R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; X1A é O; R5 é metila; Y é a fórmula (d); n é 1, 2, ou 3; cada Ru é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, - C(O)ORj ou -ORj; e R9 é alquila C1-C3 ou fenila não substituída.

[0297]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (1) em que X é a fórmula (a); R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; X1A é O; R5 é metila; Y é a fórmula (d); n é 1, 2, ou 3; um Ru é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6; e o 1 ou 2 grupos Ru opcionais são cada um independentemente alquila C1-C3, halogênio ou haloalquila C1-C3; e R9 é fenila não substituída.

[0298]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A, R2B, R2C e R2D são hidrogênio ou R2A, R2B, R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (e); R10 é alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH e 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila; ou R10 é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados; e R11 é halogênio ou G4 em que G4 é cicloalquila C3-C6 ou fenila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados.

[0299]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a) R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; X1A é O; R5 é metila; Y é a fórmula (e); R10 é alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH e 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila; ou R10 é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados; e R11 é halogênio ou G4 em que G4 é cicloalquila C3-C6 ou fenila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados.

[0300]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a) R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; X1A é O; R5 é metila; Y é a fórmula (e); R10 é alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH e 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila; ou R10 é fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados em que um grupo Rv é -C(O)ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C6; e o 1 ou 2 grupos Rv opcionais são cada um independentemente alquila C1-C3, halogênio ou haloalquila C1-C3; e R11 é G4 em que G4 é cicloalquila C3-C6 ou fenila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados.

[0301]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A, R2B, R2C e R2D são hidrogênio ou R2A, R2B, R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (f); e R16 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída por um grupo -OH.

[0302]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A, R2B, R2C e R2D são hidrogênio ou R2A, R2B, R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (f); e R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila, -OR13a e -O-benzila.

[0303]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R2A, R2B, R2C e R2D são hidrogênio ou R2A, R2B, R2C e R2D são F; R1, R3, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (f); R13 é alquila C2-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -OR13a e -O-benzila, e R16 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída por um grupo -OH.

[0304]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (1) em que X é a fórmula (a); R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (f); R13 é alquila C2-C6 substituída por 1, 2 ou 3 -OR13a; e R16 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída por um grupo -OH.

[0305]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (1) em que X é a fórmula (a); R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (f); p é 0 ou 1; R12 é halogênio; R13 é alquila C2-C6 substituída por 1, 2 ou 3 -OR13a; R14 e R15 são cada um independentemente alquila C1-C3; e R16 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída por um grupo -OH.

[0306]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (1) em que X é a fórmula (a); R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (f); p é 0 ou 1; R12 é halogênio; R13 é alquila C2-C6 substituída por 1, 2 ou 3 -OR13a; R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, são cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros contendo um átomo de oxigênio; cada um dos quais está opcionalmente substituído; e R16 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída por um grupo -OH.

[0307]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que X é a fórmula (a); R2A e R2B são F; R1, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; Y é a fórmula (f); X4-X5 é C(R4x)=C; em que R4x é hidrogênio; p é 0 ou 1; R12 é halogênio; R13 é alquila C2-C6 substituída por 1, 2 ou 3 -OR13a; R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, são ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída ou oxetanila não substituída; e R16 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída por um grupo -OH.

[0308]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R1 é H; X é a fórmula (a-i) (a-i) em que R2A e R2B são F; R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; X1A é O; Y é a fórmula (f); em que X4-X5 é N=C, C(R4x)=C ou C(R4x)2-C(R5x); em que R4x e R5x são hidrogênio; p é 0 ou 1; R12 é halogênio; R14 e R15 são cada um independentemente alquila C1-C3; ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, são ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C3, ha- logênio, haloalquila C1-C3, -OH, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; R13 é alquila C2-C6 substituída por 1, 2 ou 3 -OR13a; R13a é hidrogênio; e R16 é CH3 ou -CH2OH.

[0309]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R1 é H; X é a fórmula (a-i) (a-i) em que R2A e R2B são F; R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; X1A é O; Y é a fórmula (f); em que X4-X5 é N=C, C(R4x)=C ou C(R4x)2-C(R5x); em que R4x e R5x são hidrogênio; p é 0 ou 1; R12 é halogênio; R14 e R15 são cada um independentemente alquila C1-C3; ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, são ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C3, ha- logênio, haloalquila C1-C3, -OH, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; R13 é n-propila substituída por 2 grupos -OH; e R16 é CH3 ou -CH2OH.

[0310]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R1 é H; X é a fórmula (a-i) (a-i) em que R2A e R2B são F; R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; X1A é O; Y é a fórmula (f); em que X4-X5 é N=C, C(R4x)=C ou C(R4x)2-C(R5x); em que R4x e R5x são hidrogênio; p é 0 ou 1; R12 é halogênio; R14 e R15 são cada um independentemente alquila C1-C3; ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, são ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C3, ha- logênio, haloalquila C1-C3, -OH, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; R16 é CH3 ou -CH2OH.

[0311]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da fórmula (I) em que R1 é H; X é a fórmula (a-i) (a-i) em que R2A e R2B são F; R3 e R4 são hidrogênio; R5 é alquila C1-C3; X1A é O; Y é a fórmula (f); em que X4-X5 é N=C, C(R4x)=C ou C(R4x)2-C(R5x); em que R4x e R5x são hidrogênio; p é 0 ou 1; R12 é halogênio; R14 e R15 são cada um independentemente alquila C1-C3; ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, são ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C3, ha- logênio, haloalquila C1-C3, -OH, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; R16 é CH3 ou -CH2OH.

[0312]Em uma modalidade, a invenção está dirigida a compostos da formula (I) em que R1 é H ou alquila C1-C3; X é a fórmula (a) ou a fórmula (b) em que R2A, R2B, R2C e R2D são cada um independentemente hidrogênio ou halogênio; R3, R4, R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C3 ou halogênio; R5, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C3, al- quenila C2-C4 ou haloalquila C1-C3; X1A é O ou CH2; X1B é O ou CH2; Y é -G1, ou Y é a fórmula (c), (d), (e) ou (f)em que G1 é fenila ou heteroarila monocíclica, cada uma das quais está opcional- mente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados; em que cada Rp é independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, G2, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, -C(O)-GA, -C(O)NRARB ou -NRARB; em que RA, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; RB, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 -OH; GA é uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros; cada um dos quais está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-C6, halo- alquila C1-C6, -OH, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; e G2 é fenila, heterociclo ou heteroarila monocíclica; cada um dos quais está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados; X2 é O ou N(R2x) em que R2x é hidrogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; X3 é N ou CH; X4-X5 é N=C, C(R4x)=C ou C(R4x)2-C(R5x), em que R4x e R5x, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3 ou ha- loalquila C1-C3; Os grupos R8 são substituintes opcionais no anel de benzo, e são cada um independentemente halogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3 ou halo- alcóxi C1-C3; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; G3 é fenila, cicloalquila, heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros ou hete- roarila monocíclica; cada um dos quais está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; R9 é alquila C1-C3, cicloalquila C3-C6 ou fenila; em que a cicloalquila C3-C6 e a fenila estão cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; n é 0, 1, 2 ou 3; R10 é alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3 e 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila; ou R10 é fenila, cicloalquila C3-C6 ou heteroarila mono- cíclica, em que a fenila, cicloalquila C3-C6 e heteroarila monocíclica estão cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv independentemente selecionados; R11 é halogênio, alquila C1-C3 ou G4 em que G4 é cicloalquila C3-C6, heteroci- clo monocíclico com 4 a 6 membros, heteroarila monocíclica ou fenila; cada G4 está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados; R12 são substituintes opcionais do anel de benzo, e são cada um independentemente halogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; p é 0, 1, 2 ou 3; R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída por 1, 2 ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em -CN, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-ila, -OR13a, -O-benzila, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b e -N(R13a)C(O)R13b, em que R13a, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1C6, e R13b, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6 ou haloalquila C1- C6; R14 e R15 são cada um independentemente alquila C1-C3, ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em oxigênio e nitrogênio; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros estão cada um opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, -OH, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; R16 é -OH ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -CN, -ORj, -OC(O)Rk, - OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, - C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) e - N(Rj)C(O)N(Rj)2;

[0313]Rq é alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, - C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, - N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -CN, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, - C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, - N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 e G2A; Rx, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, G2A, haloalquila C1-C6 ou -(alquilenila C1-C6)-G2A; Ry, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, G2A, haloalquila C1-C6 ou -(alquilenila C1-C6)-G2A; G2A é fenila ou cicloalquila C3-C6; cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rz; Rs, Ru, Rv, Rw e Rz, em cada ocorrência, são cada um independentemente alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, - OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), - N(Rj)C(O)N(Rj)2 ou alquila C1-C6 que está opcionalmente substituída por 1 ou 2 subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -CN, NO2, -ORj, - OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) e - N(Rj)C(O)N(Rj)2; Rj, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; e Rk, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6 ou haloalquila C1C6.

[0314]Compostos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a: 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoato de terc-butila; ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico; 3-(6-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila; ácido 3-(6-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico; 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila; ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico; (3R)-1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]piridin-2-il}pirrolidina-3-carboxilato de metila; ácido (3R)-1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil)amino]piridin-2-il}pirrolidina-3-carboxílico; ácido (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]ben- zodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico; 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila; ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico; 3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de me- tila; ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ben- zoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ben- zoico; 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila; ácido 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico; 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de me- tila; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ben- zoico; 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de me- tila; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ben- zoico; ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil)amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; N-(2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-oxo-6-fenil-2,3-di-hidropirida- zin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; N-{2-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-3-oxo-6-fenil-2,3-di-hidropiridazin-4-il}-2,2-di- fluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-(2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-oxo-6-fenil-2,3-di-hidro- piridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-N-{2-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-3-oxo-6-fenil-2,3-di-hidropiridazin-4-il}- 2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 3-[3-ciclopropil-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoato de metila; ácido 3-[3-ciclopropil-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoico; ácido 4-{3-ciclopropil-5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}benzoico; ácido 4-[3-ciclopropil-5-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoico; ácido 4-[3-ciclopropil-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoico; 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]ben- zodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila e 4-[(2S,4R,6R)-4- {[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila; ácido 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico e ácido 4-[(2S,4R,6R)- 4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico; ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico; ácido 2'-metil-5'-[(6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbo- nil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxílico; ácido 2'-metil-5'-{[(6R)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6- carbonil]amino}[1,1'-bifenil]-3-carboxílico; ácido 2'-metil-5'-{[(6S)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6- carbonil]amino}[1,1'-bifenil]-3-carboxílico; ácido 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-6-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-e][1,3]ben- zodioxol-6-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico; 3-{3-ciclopropil-5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodi- oxol-7-carbonil)amino]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}benzoato de metila; (7S)-N-(2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-oxo-6-fenil-2,3-di- hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida; ácido 4-[(2R,4R)-7-metóxi-4-{[(6S)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5- d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoico e ácido 4-[(2S,4R,6S)- 4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico; ácido 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-7-metóxi-4-{[(6R)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5- d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]benzoico; ácido 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5- carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico; 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dio- xol-5-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila; ácido 4-{5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzoico; N-([1,1'-bifenil]-3-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carboxamida; 2,2-difluoro-7-metil-N-(6-fenilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carboxamida; ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 5'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-carboxílico; ácido 1-{4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]fenil}azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-4-(trifluorometil)fenil}-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; N-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 4-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzoato de metila; 6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil)amino]-N-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]piridina-2-carboxamida; 3'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil)amino][1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila; 2,2-difluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]ben- zodioxol-7-carboxamida; ácido 4-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzoico; ácido 3'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino][1,1'-bifenil]-4-carboxílico; 1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil)amino]piridin-2-il}piperidina-4-carboxilato de metila; ácido 1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]piridin-2-il}piperidina-4-carboxílico; (7R)-2,2-difluoro-N-[6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il]-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoico; N-[6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; N-{6-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 2,2-difluoro-7-metil-N-{5-metil-6-[3-(metilcarbamoil)fenil]piridin-2-il}-6,7-di-hi- dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-(6-cloro-5-metilpiridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[6-(3-cianofenil)-5-metilpiridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)benzoato de metila; (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoico; 5-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila; ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico; ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}-5-metilpiridin-2-il)benzoico; (7R)-2,2-difluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 5-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)tiofeno-3-carboxílico; (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-di-hi- dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piri- dina-3-carboxílico; ácido (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]ben- zodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico; (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-(6-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]amino}piridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-(6-{[(2S)-2,3-di-hidroxipropil]amino}piridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}pirazin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico; ácido 3-(3-cloro-6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoico; ácido 1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-metilazetidina-3-carboxílico; ácido 4-[5-bromo-3-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoico; (7R)-N-{5-bromo-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il}- 2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 4-[3-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}-2-oxo-5-fenilpiridin-1(2H)-il]benzoico; (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-2-oxo-5-fenil-1,2-di-hidropiridin-3-il}-2,2- difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[6-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)piridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}pirazin-2-il)prolina; ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)benzoico; (7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6-fe- nil-2,3-di-hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-{3-oxo-6-fenil-2-[(2S,3R)-2,3,4-tri-hidroxibutil]-2,3- di-hidropiridazin-4-il}-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6- fenil-2,3-di-hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]ben- zodioxol-7-carboxamida; 2,2-difluoro-7-metil-N-[6-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin- 2-il]-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 2,2-difluoro-7-metil-N-{6-[5-(2-metilpropil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]piridin-2-il}-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[3-(metanossulfonil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-{6-[3-(clorometil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-2,2-difluoro- 7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[(3R)-3-(metanossulfonil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7- metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila; (7R)-N-[6-(3-benzilpirrolidin-1-il)piridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4,4-dimetilpirrolidina-3-carboxílico; ácido 1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilpirrolidina-3-carboxílico; ácido 2-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-carboxílico; (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[6-(piperidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-metilbenzoico; (7R)-N-[5-(3R,4R)-di-hidroxipirrolidin-1-il)pirazin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7- di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida e (7R)-N-[5-(3S,4S)-di-hidroxi- pirrolidin-1-il)pirazin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carboxamida; ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-2-metilbenzoico; ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-fluorobenzoico; (7R)-N-{6-[3-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-2-fluorobenzoico; (7R)-N-{6-[3-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; ácido 5-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)tiofeno-3-carboxílico; ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-fluorobenzoico; ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilbenzoico; (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-{1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-terc-butil-6-fluoro-1H-indol-5- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-{2-terc-butil-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-di- fluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-1H- indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxa- mida; (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]- 1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-1H- indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxa- mida; (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-benzimidazol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida; (7S)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; ácido 4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoico; (7R)-N-[(2R)-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan- 2-il)-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]ben- zodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2S)-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan- 2-il)-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]ben- zodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-(6-{4-[(metanossulfonil)carbamoil]fenil}-5-metilpiridin-2-il)- 7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il]-7- metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridina-3-carbo- xilato de metila; ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pira- zina-2-carboxílico; ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piridina-3-carboxílico; ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piri- dina-2-carboxílico; trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila; trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila; ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido 6-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pi- ridina-3-carboxílico; trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila; trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila; ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico; trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ci- clo-hexano-1-carboxilato de etila; cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]ben- zodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila; cis-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]ben- zodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila; trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ci- clo-hexano-1-carboxilato de etila; ácido trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido cis-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopro- pano-1-carboxilato de etila; 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopro- pano-1-carboxilato de etila; ácido 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclopropano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-in- deno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-ben- zopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-in- deno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-in- deno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-ben- zopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[4-(hidroximetil)oxan-4-il]-1H- indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxa- mida; (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-indol-5- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-1H-indol-5-il}-7-me- til-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]-7-metóxi-3,4-di-hi- dro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-7-metóxi-3,4-di-hi- dro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-di-hidroxietil)pirazin-2-il]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-bromopiridin-3-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopi- ran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxa- mida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-7-(trifluorometóxi)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-7-metóxi-3,4-di-hi- dro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-N-{1-[(2S)-3-ciano-2-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-car- boxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-acetilpiridin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]-7-metóxi- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[(2R,4R)-2-(piperidin-4-il)-7-(trifluorometóxi)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxa- mida; {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperi- din-1-il}acetato de terc-butila; ácido 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidin-1-il}acético; (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[(2S,4S)-2-(piperidin-4-il)-7-(trifluorometóxi)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxa- mida; {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperi- din-1-il}acetato de terc-butila; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidin-1-il}acético; (7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-di-hidroxipropil]piperidin-4-il}-7-(trifluorome- tóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-di-hidroxipropil]piperidin-4-il}-7-(trifluorome- tóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-etenilpirazin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopi- ran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxa- mida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-di-hidroxietil)pirazin-2-il}-7-metóxi-3,4-di-hi- dro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1S)-1,2-di-hidroxietil)pirazin-2-il}-7-metóxi-3,4-di-hi- dro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-cloropirazin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopi- ran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxa- mida; trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de propan-2-ila; (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopi- ran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxa- mida; (7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}-7- metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-7-metóxi-2-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida; {trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ci- clo-hexil}carbamato de terc-butila; {trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ci- clo-hexil}carbamato de terc-butila; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2S,4R)-7-metóxi-2-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida; ácido 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclopropano-1-carboxílico; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-7-metóxi-2-(1H-tetrazol-5-il)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-(2-{1-[(benzilóxi)metil]ciclopropil}-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro- 1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-N-{2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-il]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro- 7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7S)-N-{1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2- il]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-{5-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-7-fluoro-1,1,4,4-tetrametil-1,3,4,5-tetra- hidropirano[4,3-b]indol-8-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carboxamida; (7R)-N-(5-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-7-fluoro-1,1,4,4-tetrametil- 1,3,4,5-tetra-hidropirano[4,3-b]indol-8-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2-hidroxife- nil)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2-hidroxietil)- N-propilpiridina-3-carboxamida; N-benzil-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidroxietil)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2-hidróxi-2- feniletil)-N-metilpiridina-3-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[5-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)piridin-2-il]- 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbonil]piri- din-2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(1-hidróxi-2- metilpropan-2-il)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2-hidróxi-1- feniletil)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(1,1-dioxo- 1lambda~6~-tian-4-il)piridina-3-carboxamida; (7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)piridin-2-il]-7-metóxi- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[5-(1,4-oxazepano-4-carbonil)piridin- 2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodi- oxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2-hidróxi-2,3- di-hidro-1H-inden-1-il)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-[2-hidróxi-1- (2-metoxifenil)etil]piridina-3-carboxamida; (7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)fenil]-7-metóxi-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperi- dina-1-carboxilato de benzila; 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperi- dina-1-carboxilato de benzila; (7R)-N-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}piperidin-4-il)-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piridina-3-carboxamida; N-(4-amino-4-oxobutil)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopi- ran-2-il]piridina-3-carboxamida; N-(4-amino-4-oxobutan-2-il)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hi- dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-ben- zopiran-2-il]piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-[2-(metanos- sulfonil)etil]piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-[(5-oxopirroli- din-3-il)metil]piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- oxopiperidin-4-il)piridina-3-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[5-(4-sulfamoilpiperazina-1-carbo- nil)piridin-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2-hidroxietil)- N-metilpiridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-etil-N-(2-hidro- xietil)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N,N-bis(2-hidro- xietil)piridina-3-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[2-(hidroximetil)morfolina-4-carbonil]piridin- 2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-hidróxi-3-(2-hidroxietil)pirrolidina-1-car- bonil]piridin-2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-hidróxi-3-(2-hidroxietil)azetidina-1-carbo- nil]piridin-2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-(hidroximetil)morfolina-4-carbonil]piridin- 2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidroxipropil)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(1-hidroxipro- pan-2-il)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2,3-di-hidroxi- propil)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2-hidroxie- til)piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-[(trans-3-hi- droxiciclobutil)metil]piridina-3-carboxamida; 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(1-hidróxi-3- metoxipropan-2-il)piridina-3-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}piperidin-4-il)-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]piridin-2-il}- 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]piridin-2-il}- 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il]pirazin-2-il}-7-me- tóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il]piridazin-3-il}-7-me- tóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; 7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-di-hidroxipropóxi]piridazin-3-il}-7-metóxi-3,4-di-hi- dro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodio- xol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[etil(2-hidroxietil)carbamoil]ciclo-hexil}-7-(trifluoro- metóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]ciclo-hexil}-7-(trifluoro- metóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[3-(hidroximetil)morfolina-4-carbo- nil]ciclo-hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hi- dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidroxipropil)carbamoil]ciclo-he- xil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(1-hidroxipropan-2-il)carbamoil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]ciclo-hexil}-7-(tri- fluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidroxietil)carbamoil]ciclo-hexil}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidroxifenil)carbamoil]ciclo-hexil}- 7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidroxietil)(propil)carbamoil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[benzil(2-hidroxietil)carbamoil]ciclo-hexil}-7-(triflu- orometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-[trans-4-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclo- hexil]-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbo- nil]ciclo-hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hi- dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidróxi-2-metilpropil)carbamoil]ci- clo-hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)carba- moil]ciclo-hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidróxi-1-feniletil)carbamoil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-[trans-4-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)ciclo-hexil]-7-(tri- fluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[(2R,4R)-2-[trans-4-(morfolina-4-carbonil)ciclo-he- xil]-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-{(2S,4R)-2-[6-(benzilóxi)piridazin-3-il]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-ben- zopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-N-{(2R,4R)-2-[6-(benzilóxi)piridazin-3-il]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-ben- zopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]metil}-7-metóxi-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida; (7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]metil}-7-metóxi-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida; (7R)-N-{(2R,4R)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-[(hidroximetil)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-ben- zopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-{(2S,4S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]ciclopropil}-7-(trifluorome- tóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]ciclopropil}-7-(trifluorome- tóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]ciclo- hexil}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]ciclopropil}- 7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida; (7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-benzil-1H-tetrazol-5-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-ben- zopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- xamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2S,4S)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-car- boxamida; (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-car- boxamida; (7R)-N-(1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-{1-[(benzilóxi)metil]ciclopropil}- 6-fluoro-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida; 1-(aminometil)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]-1-(hidroximetil)ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido 1-(aminometil)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-6-bromo-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-4-iodo-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico; e ácido 4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico.

[0315]Os compostos da invenção são nomeados por uso do algoritmo de nomeação Name 2015 pela Advanced Chemical Development ou algoritmo de nomeação Struct=Name como parte de CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076.

[0316]Os compostos da invenção podem existir como estereoisômeros em que centros assimétricos ou quirais estão presentes. Estes estereoisômeros são "R" ou "S" dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" usados aqui são configurações como definidas em IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, em Pure Appl Chem., 1976, 45: 13-30. A invenção contempla vários estereoisômeros e suas misturas, e estes estão especificamente incluídos dentro do escopo desta invenção. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros e misturas de enantiô- meros e diastereoisômeros. Os estereoisômeros individuais de compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de misturas racêmicas seguido por métodos de resolução bem conhecidos daqueles peritos na técnica. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) anexação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereoisômeros por recristalização ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro a partir do auxiliar como descrito em Furniss, Hannaford, Smith e Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos de recristalização fracionária.

[0317]Os compostos da invenção podem existir como isômeros cis ou trans, em que os substituintes em um anel podem anexados de uma tal maneira que estejam no mesmo lado do anel (cis) em relação um ao outro ou em lados opostos do anel em relação um ao outro (trans). Por exemplo, o ciclobutano pode estar presente na configuração cis ou trans e pode estar presente como um isômero único ou uma mistura dos isômeros cis e trans. Os isômeros cis ou trans individuais de compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando transformações orgânicas seletivas ou preparados em forma isomérica única por purificação de misturas dos isômeros cis e trans. Tais métodos são bem conhecidos daqueles peritos na técnica e podem incluir separação de isômeros por recristalização ou cromatografia.

[0318]Deve ser entendido que os compostos da invenção podem possuir formas tautoméricas, bem como isômeros geométricos, e que estes constituem também um aspecto da invenção.

[0319]A presente divulgação inclui todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I) e (I-a-i) em que um ou mais átomos estão substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tais como 36Cl, flúor, tais como 18F, iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tais como 32P e enxofre, tais como 35S. Certos compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) e (I-a-i), por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecidos. Os isótopos radioativos trítio, i.e., 3H, e carbono-14, i.e., 14C, são particularmente úteis para este propósito tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. A subs-tituição por isótopos mais pesados tais como deutério, i.e., 2H, pode originar certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, e consequentemente pode ser preferencial em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de To- mografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) e (I-a-i) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas daqueles peritos na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos acompanhantes usando um reagente isotopicamente marcado apropriado em lugar do reagente não marcado previamente empregue.

[0320]Assim, os desenhos das fórmulas dentro deste relatório descritivo podem representar somente uma das possíveis formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. É para ser entendido que a invenção engloba qualquer forma tau- tomérica, geométrica ou estereoisomérica, e suas misturas, e não é para ser limitada meramente a qualquer uma forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica utilizada dentro dos desenhos das fórmulas.

[0321]Os compostos da fórmula (I) e (I-a-i) podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico sólido, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares e são proporcionais a uma razão risco/be- nefício razoável.

[0322]Os sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos em S. M. Berge et al. J. Pharmaceuticals Sciences, 1977, 66: 1-19.

[0323]Os compostos da fórmula (I) e (I-a-i) podem conter uma funcionalidade básica ou ácida, ou ambas, e podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, por uso de um ácido ou base adequada. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção.

[0324]Exemplos de sais de adição ácida incluem, mas não estão limitados a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, hepta- noato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietansul- fonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftale- nossulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pi- valato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenossulfonato e undecanoato. Igualmente, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila inferior tais como, mas não se limitando a, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa tais como, mas não se limitando a, cloretos de decila, laurila, miristila e estearila, brometos e iodetos; haletos de arilalquila como brometos de benzila e fene- tila e outros. São deste modo obtidos produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo. Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e tais ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.

[0325]Os sais de adição básica podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de compostos desta invenção por reação de uma fração contendo ácido carboxílico com uma base adequada tal como, mas não se limitando a, hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions baseados em metais alcalinos e metais alcalinoterrosos, tais como, mas não se limitando a, sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares e amônia quaternária não tóxica e cátions de amina incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, me- tilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outros exemplos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição básica incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e similares.

[0326]O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" ou "pró-fármaco", como usado aqui, se refere a derivados dos compostos da invenção que têm grupos cliváveis. Tais derivados se tornam, por solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Os pró-fármacos dos compostos da invenção são, dentro do escopo de julgamento médico sólido, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, proporcionais a uma razão risco/benefício razoável, e eficazes para seu uso pretendido.

[0327]A invenção contempla compostos da fórmula (I) e (I-a-i) formados por meios sintéticos ou formados por biotransformação in vivo de um pró-fármaco.

[0328]Os compostos descritos aqui podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas, incluindo formas hidratadas, tais como hemi-hidratos. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água e etanol entre outros, são equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos da invenção.

Síntese Geral

[0329]Os compostos da invenção podem ser melhor entendidos em conexão com os seguintes esquemas e métodos sintéticos que ilustram um meio pelo qual os compostos podem ser preparados.

[0330]Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma variedade de procedimentos sintéticos. Procedimentos representativos são mostrados nos, mas não estão limitados aos, Esquemas 1-15. Nos Esquemas 1-15, as variáveis R1, R2A, R2B, R2C, R2D, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, Rp, Rq, Ru, Rv, Rw, G3, G4, X1A, X1B, Y, m, n e p são como descritas no Sumário.

[0331]As abreviaturas usadas nas descrições dos esquemas e nos exemplos específicos têm os seguintes significados: APCI para ionização química à pressão atmosférica; BF3^OEt2 para eterato de dietila de trifluoreto de boro; n-BuLi para n-bu- tillítio; DIBAL para hidreto de diisobutilalumínio; DIEA para diisopropiletilamina, DMA para N,N-dimetilacetamida, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetilsul- fóxido, dppb para 1,4-bis(difenilfosfino)butano, EDAC ou EDCI ou EDC para hidroclo- reto de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, Et para etila; EtOAc para acetato de etila, HATU para N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3- triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio ou hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou 3-óxido de hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, HPLC para cromatografia líquida de elevado desempenho, HOAc para ácido acético; LC/MS para cromatografia líquida/espectrometria de massa, MS para espectrometria de massa, RMN para ressonância magnética nuclear, Me para metila; MeOH para metanol, NaOAc para acetato de sódio, NBS para N-bromossuccinimida, NIS para N-iodossuccinimida, psi para libras por polegada quadrada, PdCl2(dppf) para [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]diclo- ropaládio (II), Pd(OAc)2 para acetato de paládio (II), Ra-Ni para níquel de Raney®, TLC para TFA para ácido trifluoroacético, THF para tetra-hidrofurano e TLC para cromato- grafia em camada delgada.Esquema 1

[0332]Como mostrado no Esquema 1, os compostos da fórmula (1-3) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-1). Os ácidos carboxílicos da fórmula (1-1) podem ser acoplados com aminas da fórmula (1-2) sob condições de formação de ligações de amida para dar compostos da fórmula (1-3). Exemplos de condições conhecidas por gerarem amidas a partir de uma mistura de um ácido carboxí- lico e uma amina incluem mas não estão limitados a adição de um reagente de acoplamento tal como mas não se limitando a N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, EDAC ou EDCI) ou o correspondente sal de hidrocloreto, 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimeti- lamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio ou hexafluo- rofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou 3-óxido hexafluo- rofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), te- trafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N‘-tetrametilurônio (TBTU), hexafluoro- fosfato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (HBTU) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P®). Os reagentes de acoplamento podem ser adicionados como um sólido, uma solução ou como o reagente ligado a uma resina de suporte sólida. Adicionalmente aos reagentes de acoplamento, reagentes de acoplamento auxiliares podem facilitar a reação de acoplamento. Reagentes de acoplamento auxiliares que são frequentemente usados nas reações de acoplamento incluem mas não estão limitados a (dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAT) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). A reação pode ser levada a cabo opcionalmente na presença de uma base tal como trieti- lamina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina. A reação de acoplamento pode ser levada a cabo em solventes tais como mas não se limitando a tetra-hidrofurano, N,N-dimetil- formamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, diclorometano e acetato de etila. As reações podem ser levadas a cabo à temperatura ambiente ou aquecidas. O aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou com irradiação de micro-ondas.

[0333]Alternativamente, os ácidos carboxílicos da fórmula (1-1) podem ser convertidos nos correspondentes cloretos de ácido da fórmula (1-4) por reação com cloreto de tionila, PCl3, PCl5, cloreto cianúrico ou cloreto de oxalila. As reações com cloreto de tionila e cloreto de oxalila podem ser catalisadas com N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente em um solvente tal como diclorometano. Os cloretos de ácido resultantes da fórmula (1-4) podem depois reagidos com aminas da fórmula (1-2) opcionalmente na presença de uma base tal como uma base de amina terciária tal como mas não se limitando a trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina ou uma base aromática tal como piridina, à temperatura ambiente ou aquecidos em um solvente tal como diclorometano para dar amidas da fórmula (1-3).

[0334]Os compostos da fórmula (1-3) são representativos de compostos da fórmula (I).Esquema 2

[0335]Como mostrado no Esquema 2, os compostos da fórmula (2-5) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (2-1). As cetonas de metila da fórmula geral (2-1) podem ser tratadas com acetal de dimetila de N,N-dimetilformamida a temperatura elevada (cerca de 100 °C a cerca de 120 °C) ou sob irradiação de microondas para se obterem enaminas intermediárias. As enaminas intermediárias podem ser tratadas com um ácido, tal como ácido clorídrico, em diclorometano em refluxo para dar cromenonas da fórmula (2-2). O tratamento de cromenonas da fórmula (2-2) com um ácido borônico (ou seus ésteres) da fórmula G3-B(OH)2 em um solvente aquecido tal como dicloroetano na presença de (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro- oxazol, hexafluorofosfato de amônio (V) e um catalisador tal como bis(2,2,2-trifluroa- cetóxi)paládio proporciona as cromanonas quirais da fórmula (2-3). As cromanonas da fórmula (2-3) podem ser reagidas com hidroxilaminas ou alcóxiaminas; H2N-OR101 em que R101 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou benzila; em piridina aquecida para dar oximas da fórmula (2-4). A hidrogenólise estereosseletiva de oximas da fórmula (2-4) pode ser alcançada na presença de um catalisador tal como platina em carbono ou óxido de platina (IV)/ácido acético. A redução proporciona seletivamente um enantiô- mero único da fórmula (2-5). As aminas da fórmula (2-5) são representativas de ami-nas da fórmula (1-2) no Esquema 1 e Esquema 12. Esquema 3

[0336]Como mostrado no Esquema 3, os compostos da fórmula (3-7) podem ser preparados a partir de 3,4,6-tricloropiridazina. Conformemente, a 3,4,6-tricloropiri- dazina, (3-1), pode ser reagida com hidróxido de amônio em um reator de pressão aquecido para dar 3,6-dicloropiridazina-4-amina, (3-2). A 3,6-dicloropiridazina-4- amina, (3-2), pode ser reagida com uma base, tal como hidreto de sódio, na presença de cloreto de pivaloila para dar o composto (3-3). O tratamento do composto (3-3) com ácido acético aquecido proporciona o composto (3-4). O composto (3-4) pode ser reagido com álcool, HO-R102, sob condições de reação de Mitsunobu para se obterem compostos da fórmula (3-5). R102 é alquila C1-C6 substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, (4R)-2,2-dime- til-1,3-dioxolan-4-ila, alcóxi C1-C3 e haloalcóxi C1-C3; ou R102 é cicloalquila C3-C6 que está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv que não interferem com uma reação de Mitsunobu. Os compostos da fórmula (3-5) podem ser reagidos com um ácido borônico (ou o correspondente boronato), R103-B(OH)2, sob condições de reação de acoplamento cruzado para dar compostos da fórmula (3-6). R103 é alquila C1-C3 ou G4. Os compostos da fórmula (3-6) podem ser reagidos com metóxido de sódio em metanol aquecido para dar compostos da fórmula (3-7). Os compostos da fórmula (37) são representativos de aminas da fórmula (1-2) no Esquema 1 e Esquema 12.Esquema 4

[0337]Como mostrado no Esquema 4, os compostos da fórmula (4-3) podem ser preparados a partir do composto (3-4). O composto (3-4) pode ser reagido com R104-LG1 sob condições de acoplamento cruzado para dar compostos da fórmula (41). R104 é fenila ou heteroarila monocíclica, cada uma das quais está opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rv, em que os grupos Rv são selecionados para não interferirem com a reação de acoplamento cruzado. LG1 é um grupo lábil tal como cloro, bromo, iodo ou um sulfonato. A reação de acoplamento cruzado entre o composto (3-4) e R104-LG1 pode ser levada a cabo em um solvente tal como N,N-dimetil- formamida aquecida na presença de um catalisador tal como bis(quinolin-8-ilóxi)cobre e uma base tal como carbonato de potássio. Os compostos da fórmula (4-1) podem ser depois reagidos com um Grignard, G4-MgBr, na presença de tris(((Z)-4-oxopent- 2-en-2-il)óxi)ferro e N-metil-2-pirrolidinona em um solvente tal como tetra-hidrofurano resfriado para dar compostos da fórmula (4-2). G4 é como descrito no Sumário, e os grupos Rw são selecionados de modo a não interferirem com a reação de acoplamento cruzado. Os compostos da fórmula (4-2) podem ser reagidos com metóxido de sódio em metanol aquecido para dar compostos da fórmula (4-3). Os compostos da fórmula (4-3) são representativos de aminas da fórmula (1-2) no Esquema 1 e Esquema 12.Esquema 5

[0338]Como mostrado no Esquema 5, os compostos da fórmula (5-4) podem ser preparados a partir do composto (3-2). O composto (3-2) pode ser acoplado com ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico sob condições de reação de formação de ligações de amida descritas no Esquema 1. Subsequentemente, o intermediário pode ser tratado com ácido acético aquecido para dar o composto da fórmula (5-1). Usando as condições descritas no Esquema 4 para a conversão do composto (3-4) em compostos da fórmula (4-1), o composto (5-1) pode ser convertido em compostos da fórmula (5-2). Os compostos da fórmula (5-2) podem ser reagidos com cloretos de ácido carboxílico da fórmula (1-4) sob condições de reação descritas no Esquema 1 para dar compostos da fórmula (5-3). Os compostos da fórmula (5-3) podem ser transformados em compostos da fórmula (5-4) por reação com G4-MgBr sob as condições descritas no Esquema 4 para a conversão de compostos da fórmula (4-1) em compostos da fórmula (4-2). Os compostos da fórmula (5-4) são representativos de compostos da fórmula (I).Esquema 6

[0339]Como mostrado no Esquema 6, os compostos da fórmula (6-7) e fórmula (6-8) podem ser preparados a partir de aldeídos da fórmula (6-1) e 3-bromoprop- 1-eno da fórmula (6-2). Os aldeídos da fórmula (6-1) e 3-bromoprop-1-eno da fórmula (6-2) podem ser reagidos na presença de cloreto estanoso, iodeto de potássio e cloreto de amônio saturado em água à temperatura ambiente durante 1 a 8 horas para dar compostos da fórmula (6-3). Os compostos da fórmula (6-3) podem ser reagidos com aldeídos da fórmula (6-4) na presença de ácido acético e eterato de dietila de trifluoreto de boro em um solvente tal como benzeno a ou próximo de 0 °C durante 1 a 8 horas para dar compostos da fórmula (6-5). Os compostos da fórmula (6-5) podem ser oxidados com um oxidante tal como clorocromato de piridínio. A cetona intermediária pode ser reagida com hidrocloreto de O-metil-hidroxilamina na presença de acetato de sódio em metanol aquecido (40-64 °C) para dar compostos da fórmula (6-6). Os compostos da fórmula (6-6) podem ser reduzidos com hidrogênio (15-45 psi) na presença de níquel de Raney® em um solvente tal como metanol à temperatura ambiente de 4 a 24 horas para dar compostos diastereoisoméricos da fórmula (6-7) e fórmula (6-8) que podem ser cromatograficamente separados. Os compostos da fórmula (6-7) e fórmula (6-8) são representativos de aminas da fórmula (1-2) no Esquema 1 e Esquema 12.Esquema 7

[0340]Como ilustrado no Esquema 7, os compostos da fórmula (7-4) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (7-1). Os compostos da fórmula (71), em que L2 é um grupo lábil selecionado de cloro ou bromo, podem ser reagidos com heterociclos da fórmula (7-2) em um solvente tal como tetra-hidrofurano opcionalmente enriquecido com água na presença de uma base tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina à temperatura ambiente ou elevada ao longo de 24 a 96 horas para dar compostos da fórmula (7-3). Os compostos da fórmula (7-3) podem ser reduzidos com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio em carbono a 5% em um solvente tal como metanol à temperatura ambiente ou aquecidos ao longo de 0,5 a 6 horas para se obterem compostos da fórmula (7-4). Os compostos da fórmula (7-4) são representativos de aminas da fórmula (1-2) no Esquema 1 e Esquema 12.Esquema 8

[0341]Como mostrado no Esquema 8, os compostos da fórmula (8-7), fórmula (8-8) e fórmula (8-9) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (8-1). Os compostos da fórmula (8-1), em que L3 é um grupo lábil tal como cloro, bromo ou iodo, podem ser reagidos em uma mistura de água e tetra-hidrofurano na presença de hidróxido de potássio, um catalisador tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e um ligante tal como 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-isopropil- 1,1'-bifenila aquecida em um recipiente vedado durante 8-24 horas para dar compostos de (8-2). Os compostos da fórmula (8-2) podem ser reagidos com N-iodossuccini- mida em hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazôlio para dar compostos da fórmula (8-3). Os compostos da fórmula (8-3) podem ser reagidos com acrilatos da fórmula (84), em que L3 é como previamente descrito e R5' é hidrogênio, alquila C1-C2, alquenila C2-C3 ou haloalquila C1-C2, na presença de uma base tal como carbonato de césio em um solvente tal como acetonitrila à ou próximo da temperatura ambiente ao longo de 0,25-4 horas para dar compostos da fórmula (8-5). Os compostos da fórmula (8-5) podem ser ciclizados até compostos da fórmula (8-6) na presença de acetato de paládio (II), ácido fórmico e uma amina tal como tributilamina em um solvente tal como acetonitrila aquecida em um recipiente de reação vedado ao longo de 8-24 horas. Os compostos da fórmula (8-6) podem ser hidrolisados na presença de uma base tal como trimetilsilanoato de potássio em tetra-hidrofurano aquecido ao longo de 0,5 a 4 horas para dar compostos da fórmula (8-7). Os enantiômeros de compostos da fórmula (8-7) podem ser separados por cromatografia quiral para dar compostos da fórmula (8-8) e fórmula (8-9). Os compostos da fórmula (8-7), fórmula (8-8) e fórmula (89) são representativos de compostos da fórmula (1-1) no Esquema 1.Esquema 9

[0342]Como mostrado no Esquema 9, os compostos da fórmula (9-1) podem ser convertidos em compostos da fórmula (9-7). Os compostos da fórmula (9-1) podem ser reagidos com de brometo de 4-etóxi-4-oxobutilzinco em um solvente tal como tetra-hidrofurano na presença de um ligante tal como 2-diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘-dime- toxibifenila (SPhos) e um catalisador tal como acetato de paládio (II) à ou próximo da temperatura ambiente ao longo de 0,5 a 6 horas para dar compostos da fórmula (9-2). Os compostos da fórmula (9-2) podem ser alquilados com um agente alquilante tal como um haleto de alquila na presença de uma base forte tal como diisopropilamida de lítio em um solvente tal como tetra-hidrofurano ao longo de 6 a 24 horas para dar compostos da fórmula (9-3). Os compostos da fórmula (9-3) podem ser bromados por tratamento com N-bromossuccinimida e cloreto de ferro (III) em um solvente tal como acetonitrila ao longo de 8 a 24 horas para dar compostos da fórmula (9-4). Os ésteres da fórmula (9-4) podem ser reduzidos até aldeídos da fórmula (9-5) com um redutor tal como hidreto de diisobutilalumínio em um solvente tal como hexanos. Os compos- tos da fórmula (9-5) podem ser ciclizados para dar compostos da fórmula (9-6) na presença de acetato de paládio (II), um ligante tal como (R)-(+)-2-[2-(difenilfosfino)fe- nil]-4-isopropil-2-oxazolina e uma base tal como carbonato de césio em N,N-dimetil- formamida aquecida em um recipiente vedado ao longo de 24 a 72 horas. Os com-postos da fórmula (9-6) podem ser convertidos nos correspondentes ácidos carboxíli- cos, (9-7), por tratamento com clorito de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio e 2-metil- 2-buteno em tetra-hidrofurano ao longo de 1 a 4 horas. Os compostos da fórmula (97) são representativos de compostos da fórmula (1-1) no Esquema 1.Esquema 10

[0343]Como mostrado no Esquema 10, os compostos da fórmula (10-1) po-dem ser convertidos em compostos da fórmula (10-7). Os compostos da fórmula (10- 1) podem ser tratados com uma base tal como sec-butillítio seguido por borato de trimetila e peróxido de hidrogênio para dar compostos da fórmula (10-2). Os compostos da fórmula (10-2) podem ser depois tratados com monocloreto de iodo na presença de uma base, tal como N,N-diisopropiletilamina, para dar predominantemente os diio- dofenóis, (10-3). Os compostos da fórmula (10-3) podem ser convertidos em compostos da fórmula (10-4) por tratamento com hidreto de sódio seguido por n-butillítio e metanol. Os compostos da fórmula (10-4) podem ser reagidos com acrilatos da fórmula (8-4), em que L3 é como previamente descrito e R5' é hidrogênio, alquila C1-C2, alquenila C2-C3 ou haloalquila C1-C2, na presença de uma base tal como carbonato de césio em um solvente tal como acetonitrila à ou próximo da temperatura ambiente para dar compostos da fórmula (10-5). Os compostos da fórmula (10-5) podem ser ciclizados até compostos da fórmula (10-6) na presença de acetato de paládio (II), ácido fórmico e uma amina tal como tributilamina em um solvente tal como acetonitrila aquecida. Os compostos da fórmula (10-6) podem ser hidrolisados na presença de uma base tal como trimetilsilanolato de potássio em tetra-hidrofurano aquecido ao longo de 0,5 a 4 horas para dar compostos da fórmula (10-7). Os compostos da fórmula (10-7) são representativos de compostos da fórmula (12-1) no Esquema 12.Esquema 11

[0344]Como ilustrado no Esquema 11, os compostos da fórmula (11-4) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (11-1). Os compostos da fórmula (11-1) podem ser reagidos com 1-((isocianometil)sulfonil)-4-metilbenzeno na presença de uma base tal como mas não se limitando a terc-butóxido de potássio para dar compostos da fórmula (11-2). Os compostos da fórmula (11-2) podem ser alquilados com R5-LG1 na presença de uma base tal como mas não se limitando a n-butillítio, em que LG1 é um grupo lábil selecionado de cloro, bromo, iodo ou um sulfonato, para dar compostos da fórmula (11-3). As nitrilas da fórmula (11-3) podem ser hidrolisadas em uma solução de hidróxido aquecida para dar compostos da fórmula (11-4). Os compostos da fórmula (11-4) são representativos de compostos da fórmula (12-1) no Esquema 12.Esquema 12

[0345]Como mostrado no Esquema 12, os compostos da fórmula (12-2) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (12-1). Os ácidos carboxílicos da fórmula (12-1) podem ser acoplados com aminas da fórmula (1-2) sob condições de formação de ligações de amida para dar compostos da fórmula (12-2). Exemplos de condições conhecidas por gerarem amidas a partir de uma mistura de um ácido carboxílico e uma amina incluem mas não estão limitados a adição de um reagente de acoplamento tal como mas não se limitando a N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcar- bodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, EDAC ou EDCI) ou o correspondente sal de hidrocloreto, 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimeti- lamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio ou hexafluo- rofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou 3-óxido hexafluo- rofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), te- trafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N‘-tetrametilurônio (TBTU), hexafluoro- fosfato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (HBTU) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P®). Os reagentes de acoplamento podem ser adicionados como um sólido, uma solução ou como o reagente ligado a uma resina de suporte sólida. Adicionalmente aos reagentes de acoplamento, reagentes de acoplamento auxiliares podem facilitar a reação de acoplamento. Reagentes de acoplamento auxiliares que são frequentemente usados nas reações de acoplamento incluem mas não estão limitados a (dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAT) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). A reação pode ser levada a cabo opcionalmente na presença de uma base tal como trieti- lamina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina. A reação de acoplamento pode ser levada a cabo em solventes tais como mas não se limitando a tetra-hidrofurano, N,N-dimetil- formamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, diclorometano e acetato de etila. As reações podem ser levadas a cabo à temperatura ambiente ou aquecidas. O aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou com irradiação de micro-ondas.

[0346]Alternativamente, os ácidos carboxílicos da fórmula (12-1) podem ser convertidos nos correspondentes cloretos de ácido da fórmula (12-3) por reação com cloreto de tionila, PCl3, PCl5, cloreto cianúrico ou cloreto de oxalila. As reações com cloreto de tionila e cloreto de oxalila podem ser catalisadas com N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente em um solvente tal como diclorometano. Os cloretos de ácido resultantes da fórmula (12-3) podem depois reagidos com aminas da fórmula (1-2) opcionalmente na presença de uma base tal como uma base de amina terciária tal como mas não se limitando a trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina ou uma base aromática tal como piridina, à temperatura ambiente ou aquecidos em um solvente tal como diclorometano para dar amidas da fórmula (12-2).

[0347]Os compostos da fórmula (12-2) são representativos de compostos da fórmula (I).Esquema 13

[0348]Como mostrado no Esquema 13, os compostos da fórmula (13-7) podem ser preparados a partir de 4-nitroanilinas (13-1). As 4-nitroanilinas da fórmula (131) podem ser reagidas com vários eletrófilos para dar compostos da fórmula (13-2). Os compostos da fórmula (13-2) podem ser reagidos com N-bromossuccinimida em um solvente tal como acetato de etila para dar compostos da fórmula (13-3). Os compostos da fórmula (13-3) podem ser reduzidos com hidrogênio na presença de um catalisador tal como Pt/C sulfurada a 5% em um solvente tal como acetato de isopro- pila para proporcionar compostos da fórmula (13-4). Os compostos da fórmula (13-4) podem ser reagidos com acetilenos terminais (13-5) na presença de um catalisador tal como acetato de paládio (II) e iodeto de cobre (I), um ligante tal como 1,4-bis(dife- nilfosfino)butano em um solvente tal como acetonitrila a cerca de 80 °C de 4 a 24 horas para originar compostos da fórmula (13-6). Os compostos da fórmula (13-6) podem ser ciclizados na presença de um catalisador tal como bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) e iodeto de cobre (I) em um solvente tal como ace- tonitrila a 80 °C de 1 a 24 horas para dar compostos da fórmula (13-7). Os compostos da fórmula (13-7) são representativos de aminas da fórmula (1-2) no Esquema 1 e Esquema 12.Esquema 14

[0349]Como mostrado no Esquema 14, os compostos da fórmula (14-7) e fórmula (14-8) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (2-1). Os compostos da fórmula (2-1) podem ser reagidos com aldeídos da fórmula (14-1) na presença de pirrolidina e, opcionalmente, ácido acético, para proporcionar compostos da fórmula (14-2). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, a cerca de 70 °C, e em um solvente, tal como, mas não se limitando a, tolueno.

[0350]Os sais de hidrocloreto das aminas quirais (14-7) e (14-8) podem ser preparados a partir de cetonas da fórmula (14-2) de acordo com o procedimento geral descrito por Ellman e cotrabalhadores (Tanuwidjaja, J.; Ellman, J.A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 626) como ilustrado no Esquema 14. As cromanonas (14-2) podem ser condensadas com uma sulfinamida quiral tal como (R)-(+)-terc-butanossulfinamida na presença de um ácido de Lewis tal como etóxido de titânio (IV) para proporcionar intermediários de imina de N-sulfinila (14-3) e (14-4). A mistura diastereoisomérica de (14-3) e (14-4) pode ser separada através de cromatografia. Os respectivos intermediários de imina de N-sulfinila (14-3) e (14-4) podem sofrer uma redução subsequente com reagentes tais como boro-hidreto de sódio para proporcionar sulfinami- das das fórmulas gerais (14-5) e (14-6). O tratamento das sulfinamidas (14-5) e (146) com HCl ou cloreto de acetila/metanol proporciona os sais de hidrocloreto de aminas (14-7) e (14-8). As aminas das fórmulas (14-7) e (14-8) são sais de representativas de aminas da fórmula (1-2) no Esquema 1.Esquema 15

[0351]O Esquema 15 ilustra uma via alternativa para a preparação de representativos dos intermediários de imina de N-sulfinila das fórmulas (14-3) e (14-4).

[0352]Os compostos da fórmula (2-1) podem ser tratados com uma sulfina- mida quiral tal como (R)-(+)-terc-butanossulfinamida na presença de um ácido de Lewis tal como etóxido de titânio (IV) para proporcionar intermediários de imina de N- sulfinila (15-5). Os compostos da fórmula (15-5) podem ser tratados com aldeídos da fórmula G3CHO na presença de diisopropanamida de lítio (preparada in situ a partir de n-butillítio e N,N-diisopropilamina) para proporcionar compostos das fórmulas (156) e (15-7). A mistura diastereoisomérica de (15-6) e (15-7) pode ser separada através de cromatografia. O tratamento de (15-6) e (15-7) com azodicarboxilato de dietila na presença de fosfina de trifenila proporciona intermediários de imina de N-sulfinila das fórmulas (14-4) e (14-3), respectivamente.

[0353]Alternativamente, a funcionalidade de hidroxila de compostos da fórmula (2-1) pode ser protegida antes do tratamento com a sulfinamida quiral. Por exemplo, os compostos da fórmula (2-1) podem ser tratados com cloreto de terc-butildime- tilsilila na presença de uma base orgânica tal como, mas não se limitando a, trietila- mina para proporcionar compostos da fórmula (15-2). O tratamento de (15-2) com uma sulfinamida quiral tal como terc-butanossulfinamida na presença de um ácido de Lewis tal como etóxido de titânio (IV) proporciona os intermediários (15-3). A reação de (153) com aldeídos da fórmula G3CHO na presença de diisopropanamida de lítio (preparada in situ a partir de n-butillítio e N,N-diisopropilamina) proporciona compostos das fórmulas (15-4a) e (15-4b). A mistura diastereoisomérica de (15-4a) e (15-4b) pode ser separada através de cromatografia. A remoção subsequente do grupo protetor silila proporciona compostos das fórmulas (15-6) e (15-7), respectivamente.

[0354]As condições de reação e tempos de reação ótimos para cada passo individual podem variar dependendo dos reagentes particulares empregues e substi- tuintes presentes nos reagentes usados. A não ser que de outro modo especificado, os solventes, temperaturas e outras condições de reação podem ser prontamente selecionados por um perito na técnica. Procedimentos específicos são proporcionados na seção Exemplos Sintéticos. As reações podem ser adicionalmente processadas do modo convencional, p.ex., por eliminação do solvente do resíduo e adicionalmente purificadas de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, mas não se limitando a, cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia. A não ser que de outro modo descrito, os materiais de partida e reagentes estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por um perito na técnica a partir de materiais comercialmente disponíveis usando métodos descritos na literatura química.

[0355]Experimentações de rotina, incluindo manipulação apropriada das condições de reação, reagentes e sequência da via sintética, proteção de qualquer funcionalidade química que possa não ser compatível com as condições de reação e desproteção em um ponto adequado na sequência de reação do método estão incluídas no escopo da invenção. Grupos protetores adequados e os métodos para proteção e desproteção de diferentes substituintes usando tais grupos protetores adequados são bem conhecidos daqueles peritos na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que é incorporado aqui por referência na sua totalidade. A síntese dos compostos da invenção pode ser alcançada por métodos análogos àqueles descritos nos esquemas sintéticos descritos anteriormente e nos exemplos específicos.

[0356]Os materiais de partida, se não comercialmente disponíveis, podem ser preparados por procedimentos selecionados de técnicas químicas orgânicas padrão, técnicas que são análogas à síntese de compostos estruturalmente similares, conhecidos ou técnicas que são análogas aos esquemas acima descritos ou aos procedimentos descritos na seção exemplos sintéticos.

[0357]Quando uma forma opticamente ativa de um composto é requerida pode ser obtida levando cabo um dos procedimentos descritos aqui usando um material de partida opticamente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de um passo de reação adequado) ou resolvendo uma mistura dos estereoisômeros do composto ou intermediários usando um procedimento padrão (tal como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).

[0358]Similarmente, quando um isômero geométrico puro de um composto é requerido, pode ser preparado levando a cabo um dos procedimentos acima usando um isômero geométrico puro como um material de partida ou resolvendo uma mistura dos isômeros geométricos do composto ou intermediários usando um procedimento padrão tal como separação cromatográfica.

Composições Farmacêuticas

[0359]Quando empregue como um produto farmacêutico, um composto da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou (I-a-i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um transportador farmaceuticamente aceitável. A frase "composição farmacêutica" se refere a uma composição adequada para administração em uso médico ou veterinário.

[0360]As composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I) ou (I-a-i), sozinho ou em combinação com ingrediente terapeuticamente ativo adicional, podem ser administradas aos sujeitos oralmente, retalmente, parenteral- mente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas), bucalmente ou como uma pulverização oral ou nasal. O termo "parenteralmente", como usado aqui, se refere a modos de administração que incluem injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra- esternal, subcutânea e intra-articular.

[0361]O termo "transportador farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, significa um enchimento, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo sólido, semissólido ou líquido inerte, não tóxico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como, mas não se limitando a, lactose, glucose e sacarose; amidos tais como, mas não se limitando a, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como, mas não se limitando a, celulose de carboximetila sódica, celulose de etila e acetato de celulose; tragacanto pulverulento; malte; gelatina; talco; ex- cipientes tais como, mas não se limitando a, manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como, mas não se limitando a, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propilenoglicol; ésteres tais como, mas não se limitando a, oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes tais como, mas não se limitando a, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogênios; salino isotônico; solução de Ringer; álcool de etila e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como, mas não se limitando a, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfu- mantes, conservantes e antioxidantes podem estar também presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[0362]As composições farmacêuticas para injeção parenteral compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis far- maceuticamente aceitáveis bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Exemplos de diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, po- lióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares), óleos vegetais (tais como azeite), ésteres orgânicos injetáveis (tais como oleato de etila) e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tais como lecitina, pela manutenção do tamanho das partículas requerido no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.

[0363]Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0364]Em alguns casos, de modo a se prolongar o efeito do fármaco, pode ser desejável retardar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser alcançado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um fármaco administrado parenteralmente pode ser alcançada por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo de óleo.

[0365]Formas de depósito injetáveis são produzidas por formação de matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo- poliglicolídeo. Dependendo da razão de fármaco em relação ao polímero e da natureza do polímero particular empregue, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósito injetáveis são também preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.

[0366]As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retendo bactérias ou por incorporação de agentes esterili- zantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.

[0367]As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em certas modalidades, as formas de dosagem sólidas contêm de 1% a 95% (p/p) de um composto da fórmula (I) ou (I-a-i). Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) e ou (I-a-i), ou seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, pode estar presente na forma de dosagem sólida em uma gama de 5% a 70% (p/p). Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) enchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico; b) ligantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes tais como glicerol; d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores da solução tais como parafina; f) aceleradores da absorção tais como compostos de amônio quaternário; g) agentes molhantes tais como álcool de cetila e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.

[0368]A composição farmacêutica pode ser uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, contendo o pacote quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos empacotados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Igualmente, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, hóstia ou pastilha, ou pode ser o número adequado de qualquer um destes em forma empacotada. A quantidade de componente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada de 0,1 mg a 1000 mg, de 1 mg a 100 mg ou de 1% a 95% (p/p) de uma dose unitária, de acordo com a aplicação particular e a potência do componente ativo. A composição pode, se desejado, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.

[0369]A dose a ser administrada a um sujeito pode ser determinada pela eficácia do composto particular empregue e pela condição do sujeito, assim como pelo peso ou área superficial corporal do sujeito a ser tratado. O tamanho da dose será também determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos secundários adversos que acompanham a administração de um composto particular em um sujeito particular. Na determinação da quantidade eficaz do composto a ser administrado no tratamento ou na profilaxia da disfunção sendo tratada, o médico pode avaliar fatores tais como os níveis do composto em circulação no plasma, toxicidades do composto e/ou a progressão da doença, etc.

[0370]Para administração, os compostos podem ser administrados a uma taxa determinada por fatores que podem incluir a, mas não estão limitados à, LD50 do composto, perfil farmacocinético do composto, fármacos contraindicados e efeitos secundários do composto a várias concentrações, como aplicado à massa e saúde global do sujeito. A administração pode ser alcançada através de doses únicas ou divididas.

[0371]Os compostos utilizados no método farmacêutico da invenção podem ser administrados a uma dosagem inicial de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg diariamente. Em certas modalidades, a gama de doses diárias é de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. As dosagens, no entanto, podem ser variadas dependendo dos requisitos do sujeito, da gravidade da condição sendo tratada e do composto sendo empregue. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro da perícia do praticante. O tratamento pode ser iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ótima do composto. Subsequentemente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até ser alcançado o efeito ótimo sob circunstâncias. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado.

[0372]Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina com enchimento mole ou duro usando tais transportadores como lactose ou açúcar do leite bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e similares.

[0373]As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser também de uma composição tal que liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições de embebição que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[0374]Os compostos ativos podem estar também em forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais dos transportadores mencionados acima.

[0375]As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluen- tes inertes comummente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool de etila, álcool de isopropila, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, formamida de dimetila, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool de tetra-hidrofurfurila, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas.

[0376]Para além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.

[0377]As suspensões, adicionalmente aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxilados, polioxi- etileno sorbitol e ésteres de sorbitana, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto e suas misturas.

[0378]As composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos com transportadores não irritantes adequados ou transportadores tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente mais líquidos à temperatura corporal e portanto se fundem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[0379]Os compostos podem ser também administrados na forma de liposso- mos. Os lipossomos podem ser geralmente derivados de fosfolípideos ou outras substâncias de lipídeos. Os lipossomos são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que estão dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo fisiologicamente aceitável e metabolizável não tóxico com capacidade para formar li- possomos pode ser usado. As presentes composições em forma de lipossomo podem conter, adicionalmente a um composto da invenção, estabilizantes, conservantes, ex- cipientes e similares. Exemplos de lipídeos incluem, mas não estão limitados a, fosfo- lipídeos e fosfaditil colinas (lecitinas) naturais e sintéticos, usados separadamente ou em conjunto.

[0380]Métodos para formar lipossomas foram descritos, ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

[0381]As formas de dosagem para administração tópica de um composto descrito aqui incluem pós, pulverizações, pomadas e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários que possam ser requeridos. Formulações oftálmicas, pomadas, pós e soluções para olhos estão também contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.

[0382]Um composto da invenção pode ser também administrado em formas de liberação prolongada ou a partir de sistemas de entrega de fármaco de liberação prolongada.

Métodos de Uso

[0383]Os compostos e composições usando qualquer quantidade e qualquer via de administração podem ser administrados a um sujeito para o tratamento ou a prevenção de fibrose cística, insuficiência pancreática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD).

[0384]O termo "administração" se refere ao método de contato de um composto com um sujeito. Assim, os compostos podem ser administrados por injeção, isto é, intravenosamente, intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente, in- traduodenalmente, parenteralmente ou intraperitonealmente. Igualmente, os compostos descritos aqui podem ser administrados por inalação, por exemplo, intranasal- mente. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados transdermicamente, topicamente e através de implantação. Em certas modalidades, os compostos e suas composições podem ser administrados oralmente. Os compostos podem ser também administrados retalmente, bucalmente, intravaginalmente, ocularmente ou por insuflação. As disfunções e condições moduladas por CFTR podem ser tratadas profilatica- mente, agudamente e cronicamente usando compostos e suas composições, dependendo da natureza da disfunção ou condição. Tipicamente, o hospedeiro ou sujeito em cada um destes métodos é humano, embora outros mamíferos possam também beneficiar da administração de compostos e suas composições como apresentado anteriormente.

[0385]Os compostos da invenção são úteis como moduladores de CFTR. Assim, os compostos e composições são particularmente úteis para tratamento ou abrandamento da gravidade ou progressão de uma doença, disfunção ou uma condição onde a hiperatividade ou inatividade de CFTR está envolvida. Conformemente, a invenção proporciona um método para tratamento de fibrose cística, insuficiência pancreática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD) em um sujeito, em que o método compreende o passo de administração ao referido sujeito de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou (I-a-i), ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável, ou uma sua modalidade preferencial como apresentado acima, com ou sem um transportador farmaceuticamente aceitável. Particularmente, o método é para o tratamento ou prevenção de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0386]Uma modalidade está dirigida a um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso em medicamentos. Uma modalidade está dirigida a um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou suas composições farmacêuticas, para uso no tratamento de fibrose cística, insuficiência pan- creática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD). Em uma modalidade mais particular, a presente invenção proporciona compostos da invenção ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, ou composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, para uso no tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0387]Uma modalidade está dirigida ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) ou (I-a-i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento. O medicamento pode compreender opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de fibrose cística, insuficiência pancreática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD). Em uma modalidade particular, o medicamento é para uso no tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0388]Esta invenção está também dirigida ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) ou (I-a-i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença obstrutiva crônica das vias aéreas. O medicamento pode compreender opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particular, a invenção está dirigida ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) ou (I-a-i) ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0389]Em uma modalidade, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade particular, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consistindo em moduladores de CFTR e amplificadores de CFTR. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica pode adicionalmente compreender de um potenciador e um ou mais corretores adicionais. Em uma modalidade mais particular, a composição farmacêutica pode adicionalmente compreender de um po- tenciador e um corretor adicional. Em uma modalidade mais particular, a composição farmacêutica pode adicionalmente compreender de um potenciador. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0390]Os presentes compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser coadministrados com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável que demonstrem uma atividade terapêutica igual ou similar e que são determinados como sendo seguros e eficazes para tal administração combinada. Os presentes compostos podem ser coadministrados a um sujeito. O termo "co- administrado" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos diferentes a um sujeito em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Assim, a coadministração envolve administração ao mesmo tempo de uma única composição farmacêutica compreendendo dois ou mais agentes terapêuticos ou administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo sujeito em momentos iguais ou diferentes.

[0391]Os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar uma doença mediada por CFTR, onde exemplos dos agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, antibióticos (por exemplo, aminoglicosídeos, colistina, aztreonam, ciprofloxacina e azitromi- cina), expectorantes (por exemplo, salino hipertônico, acetilcisteína, dornase alfa e denufosol), suplementos de enzima pancreática (por exemplo, pancreatina e pancre- lipase), inibidores do bloqueador de canais de sódio epiteliais (ENaC), moduladores de CFTR (por exemplo, potenciadores de CFTR, corretores de CFTR) e amplificadores de CFTR. Em uma modalidade, a doença mediada por CFTR é fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco, insuficiência pan- creática ou Síndrome de Sjogren. Em uma modalidade, a doença mediada por CFTR é fibrose cística. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com um ou dois moduladores de CFTR e um amplificador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados com um poten- ciador, um ou mais corretores e um amplificador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coad- ministrados com um ou mais moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os com- postos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadminis- trados com um modulador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com dois mo- duladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com três moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser coadministrados com um potenciador e um ou mais cor- retores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser coadministrados com um potenciador e um corretor. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitá- veis podem ser coadministrados com um potenciador e dois corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser coadministrados com um potenciador. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com um ou mais corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com um corretor. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitá- veis podem ser coadministrados com dois corretores.

[0392]Exemplos de potenciadores de CFTR incluem, mas não estão limitados a, Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, GLPG2451, GLPG1837 e N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol- 5-carboxamida. Exemplos de potenciadores são também divulgados nas publicações: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823 e Pedidos de Patentes dos E.U.A. No. 14/271,080, 14/451,619 e 15/164,317.

[0393]Em uma modalidade, o potenciador pode ser selecionado do grupo consistindo em Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquino- lina-3-carboxamida); CTP-656; NVS-QBW251; FD1860293; GLPG1837; GLPG2451; 2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pi- razol-5-carboxamida; 2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida; 2-(2-hidróxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida; 2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 2-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-me- til-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-ci- clopropil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-iso- propil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(tri- fluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-terc-butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]pi- ran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil- 1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil- 4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran- 3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4- cloro-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)- 1,4,6,7-tetra-hidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida; 4-bromo-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2- il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4- cloro-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-me- til-1H-pirazol-3-carboxamida; 2-(2-hidróxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 2-[(2-hidróxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran- 3-carboxamida; (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida do ácido 5-(2-metóxi-etóxi)-1H-pirazol-3-carboxílico; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3-metóxipropil)- 1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etóxietil)-1H- pirazol-3-carboxamida; 2-[[(2S)-2-hidróxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida; 2-[[(2R)-2-hidróxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida; 2-[(2-hidróxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pi- ran-3-carboxamida; di-hidrogenofosfato de [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pi- ran-2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metila; di-hidrogenofosfato de [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pi- ran-2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metila; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,4-dioxan-2-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida; 5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metil-propanoil]amino]- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida; 3-amino-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridina- 2-carboxamida; 3-amino-N-[(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)metil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fe- nil]sulfonil}piridina-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piri- dina-2-carboxamida; 3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]piridina-2-car- boxamida; 3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]piri- dina-2-carboxamida; 3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)piridina-2-carbo- xamida; 3-amino-N-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfo- nil}piridina-2-carboxamida; (3-amino-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(azetidin-1-il)metanona; (3-amino-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-(hidroximetil)azeti- din-1-il]metanona; (3-amino-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-fluoroazetidin-1- il)metanona; 3-amino-N-[(2R)-2-hidróxi-3-metoxipropil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}pi- ridina-2-carboxamida; (3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidroxiazeti- din-1-il)metanona; (3-amino-5-{[2-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1- il)metanona; rac-3-amino-N-[(3R,4S)-4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-3-il]-5-{[2-(trifluorome- tóxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida; 3-amino-5-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipro- pil)piridina-2-carboxamida; (3-amino-5-{[2-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidróxi-3-(trifluoro- metil)azetidin-1-il]metanona; 3-amino-N-(2-hidróxi-4-metilpentil)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridina- 2-carboxamida; (3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidróxi-3-metilazeti- din-1-il)metanona; 3-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-5-{[4-(trifluorometil)piperidin-1- il]sulfonil}piridina-2-carboxamida; 3-amino-N-[2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)etil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfo- nil}piridina-2-carboxamida; 3-amino-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipro- pil)piridina-2-carboxamida; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(2S)-2-hidroxipropil]piri- dina-2-carboxamida; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(2R)-2-hidróxi-3-metóxi- propil]piridina-2-carboxamida; 3-amino-N-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}pi- ridina-2-carboxamida; (3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidróxi-3-(trifluorome- til)azetidin-1-il]metanona; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetil]piridina-2-carboxamida; (3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidróxi-3-(tri- fluorometil)azetidin-1-il]metanona; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetil]piridina-2-carboxamida; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}-N-[(3S)-tetra-hidrofuran- 3-ilmetil]piridina-2-carboxamida; 3-amino-N-[2-hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)propil]-5-{[4-(trifluorometil)fe- nil]sulfonil}piridina-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-terc-butóxi-2-hidroxipropil)-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sul- fonil}piridina-2-carboxamida; [3-amino-5-(fenilsulfonil)piridin-2-il][3-hidróxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]me- tanona; {3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]piridin-2-il}[3-hidróxi-3-(trifluorometil)azeti- din-1-il]metanona; e 3-amino-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridina-2- carboxamida.

[0394]Exemplos não limitantes de corretores incluem Lumacaftor (VX-809), 1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hi- dróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160 e FD2035659. Exemplos de corretores são também divulgados em US20160095858A1 e Pedidos dos EUA 14/925,649 e 14/926,727.

[0395]Em uma modalidade, o(s) corretor(es) pode(m) ser selecionado(s) do grupo consistindo em Lumacaftor (VX-809); 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2- (1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661); VX-983; VX-152; VX-440; FDL169 FDL304; FD2052160; FD2035659; GLPG2665, GLPG2737, ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-6-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexanocarboxílico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexanocarboxílico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciclopentanocar- boxílico; 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]benzamida; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(2-metoxietóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-7-(benzilóxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclo- propil]carbonil}amino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(2-fluoroetóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]car- bonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]car- bonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; e ácido 4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico.

[0396]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um amplificador de CFTR. Os amplificadores de CFTR intensificam o efeito de moduladores de CFTR conhecidos, tais como potenciadores e corretores. Exemplos de amplificador de CFTR incluem PTI130 e PTI-428. Exemplos de amplificadores são também divulgados nas publicações: WO2015138909 e WO2015138934.

[0397]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um agente que reduz a atividade do bloqueador de canal de sódio epiteliaol (ENaC) diretamente por bloqueio do canal ou indiretamente por modulação de proteases que levam a um aumento na atividade de ENaC (p.ex., serina proteases, proteases ativadoras de canais). Exemplos de tais agentes incluem camostat (um inibidor de protease tipo tripsina), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, amilorida e VX-371. Agentes adicionais que reduzem a atividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) podem ser encontrados, por exemplo, na Publicação PCT No. WO2009074575 e WO2013043720; e Patente dos EUA No. 8999976.

[0398]Em uma modalidade, o inibidor de ENaC é VX-371.

[0399]Em uma modalidade, o inibidor de ENaC é SPX-101 (S18).

[0400]Esta invenção está também dirigida a estojos que compreendem um ou mais compostos e/ou sais da invenção, e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0401]Esta invenção está também dirigida a métodos de uso dos compostos, sais, composições e/ou estojos da invenção para, com ou sem um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, modular a proteína Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR) e tratar uma doença tratável por modulação da proteína Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR) (incluindo fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença obstrutiva crônica das vias aéreas).

[0402]Benefícios adicionais da invenção dos Requerentes serão aparentes ao perito na técnica a partir da leitura deste pedido de patente.

[0403]Os seguintes Exemplos podem ser usados para propósitos ilustrativos e não devem ser considerados como restringindo o escopo da invenção.

EXEMPLOS

[0404]Todos os reagentes foram de grau comercial e foram usados como recebidos sem purificação adicional, a não ser que de outro modo afirmado. Solventes anidros comercialmente disponíveis foram usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Os solventes de grau de reagente foram usados em todos os outros casos, a não ser que de outro modo especificado. Os desvios químicos (δ) para os espectros de 1H RMN foram registrados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico de solvente residual adequado, i.e., CHCl3 (δ 7,27), como referência interna. As multiplicidades foram dadas como singleto (s), dubleto (d), tripleto (t), quarteto (q), quintupleto (quin), multipleto (m) e amplo (br). O aquecimento por micro-ondas foi realizado com um Biotage® Initiator.

[0405]A pureza enantiomérica foi determinada em um sistema HP1100 da Agilent com detecção de UV. Coluna usada: Chiralpak IA (4,6 x 250 mm, 5 μm). Solventes usados: isopropanol e éter de terc-butila e metila.

Método de LC Prep/MS TFA6

[0406]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (50 mm x 21,2 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 30 mL/min (0-0,5 min A a 15%, 0,5-8,0 min gradiente linear A a 15100%, 8,0-9,0 min A a 100%, 7,0-8,9 min A a 100%, 9,0-9,1 min gradiente linear A a 100-15%, 9,1-10 minutos A a 15%). Um sistema de purificação customizado foi usado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manomé- trico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; Coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; es- pectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Xcalibur 2.0.7 da Thermo e uma aplicação customizada escrita internamente usando Visual Basic 6.0 da Microsoft.

Método de LC Prep/MS TFA7

[0407]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (50 mm x 21,2 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 30 mL/min (0-0,5 min A a 25%, 0,5-8,0 min gradiente linear A a 25100%, 8,0-9,0 min A a 100%, 7,0-8,9 min A a 100%, 9,0-9,1 min gradiente linear A a 100-25%, 9,1-10 min A a 25%). Um sistema de purificação customizado foi usado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manomé- trico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; Coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; es- pectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Xcalibur 2.0.7 da Thermo e uma aplicação customizada escrita internamente usando Visual Basic 6.0 da Microsoft.

Método de LC Prep/MS AA7

[0408]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (50 mm x 21,2 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 30 mL/min (0-0,5 min A a 25%, 0,5-8,0 min gradiente linear A a 25-100%, 8,0-9,0 min A a 100%, 7,0-8,9 min A a 100%, 9,0-9,1 min gradiente linear A a 10025%, 9,1-10 min A a 25%). Um sistema de purificação customizado foi usado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manométrico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; espectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Xcalibur 2.0.7 da Thermo e uma aplicação customizada escrita internamente usando Visual Basic 6.0 da Microsoft.

Cromatografia Analítica Quiral com Fluido Supercrítico (SFC)

[0409]A SFC analítica foi realizada em uma Fusão A5 SFC da Aurora e sistema 1100 da Agilent operando sob controle de software Chemstation da Agilent. O sistema de SFC incluiu um trocador de colunas de 10 vias, bomba de CO2, bomba modificadora, forno e regulador de contrapressão. A fase móvel compreendeu de CO2 supercrítico fornecido por um cilindro de CO2 de grau de bebida com uma mistura modificadora de metanol a um caudal de 3 mL/min. A temperatura do forno foi a 35 °C e a pressão à saída a 150 bar. O gradiente da fase móvel começou com modificador a 5% e o manteve durante 0,1 minutos a um caudal de 1 mL/min, depois o caudal foi aumentado até 3 mL/min e mantido durante 0,4 minutos. O modificador foi aumentado de 5% a 50% ao longo dos próximos 8 minutos a 3 mL/min, depois mantido durante 1 minuto com modificador a 50% (3 mL/min). O gradiente foi diminuído de modificador a 50% até 5% ao longo de 0,5 min (3 mL/min). O instrumento foi equipado com uma coluna Chiralpak IC com dimensões de 4,6 mm de d.i. x 150 mm de comprimento com partículas de 5 μm. Exemplo 1 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoato de terc-butila Exemplo 1A 2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-ol

[0410]A uma mistura de 5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol (10 g, 42,2 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila (2,028 g, 4,22 mmol) e hidróxido de potássio (4,74 g, 84 mmol) foi adicionada água desgaseifi- cada (10 mL). A mistura reacional foi aspergida com uma corrente de nitrogênio durante 5 minutos. À mistura reacional foi adicionada uma solução desgaseificada de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,773 g, 0,844 mmol) em dioxano (10 mL). A mistura reacional combinada foi aspergida com nitrogênio durante 5-7 minutos. O frasco de reação foi tampado e agitado a 100 °C durante a noite (16 horas). A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e solução de HCl a 1 N. As frações orgânicas formam combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo, mantendo uma temp do banho a ou abaixo de 25 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 220 g, eluindo com diclorometano a 25- 75%/heptanos para originar 6,02 g do composto do título (rendimento de 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,51 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 173,1 (M-H)-. Exemplo 1B 2,2-difluoro-6-iodo-2H-1,3-benzodioxol-5-ol

[0411]A uma solução fria (-10 °C) do Exemplo 1A (6,0215 g, 34,6 mmol) em hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazôlio (14,00 mL, 67,6 mmol) foi adicionada N- iodossuccinimida (7,78 g, 34,6 mmol) em duas porções ao longo de 5 minutos. A reação foi agitada durante 5 minutos adicionais à mesma temperatura, o banho de gelo foi removido, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois, a mistura reacional foi extraída duas vezes com éter de terc-butila e metila. Os extratos combinados foram lavados com solução saturada de Na2S2O3, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados in vacuo. O resíduo em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 220 g, eluindo com diclorometano a 25-75%/hexanos para originar 4,68 g do composto do título (rendimento de 45%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 5,27 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,34 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 299,0 (M-H)-. Exemplo 1C 2-{[(2,2-difluoro-6-iodo-2H-1,3-benzodioxol-5-il)óxi]metil}prop-2-enoato de etila

[0412]A uma solução agitada do Exemplo 1B (4,6625 g, 15,54 mmol) em acetonitrila (42 mL) foi adicionado carbonato de césio (7,60 g, 23,31 mmol) à temperatura ambiente, e a suspensão resultante foi agitada durante 5 minutos. 2- (Bromometil)acrilato de etila (2,5 mL, 18,11 mmol) foi adicionado à mistura reacional em uma porção. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois diluída com água. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido foi seco em um forno de vácuo a 70 °C durante 3 horas para originar 6,23 g (rendimento em bruto de 97%) do composto do título, que foi usado diretamente no próximo passo sem purificação. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 6,23 (td, J = 1,9, 1,1 Hz, 1H), 6,50 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,49 (s, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 412,0 (M+H)+. Exemplo 1D 2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxilato de etila

[0413]A uma solução de tributilamina (7,92 mL, 33,2 mmol) em acetonitrila (84 mL) foi adicionado ácido fórmico (0,643 mL, 16,62 mmol) gota a gota ao longo de 2 minutos, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O Exemplo 1C (6,2263 g, 15,11 mmol) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi aspergida com nitrogênio durante 5 minutos. Acetato de paládio (II) (0,339 g, 1,511 mmol) foi adicionado à mistura reacional, a aspersão foi continuada durante 2-3 minutos mais, e depois o frasco de reação foi tampado. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi filtrada, e os sólidos coletados foram lavados com éter de terc-butila e metila. Depois, os sólidos foram particionados entre éter de terc-butila e metila e salmoura. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. Depois, o resíduo foi purificado através de cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 120 g, eluído com éter de terc-butila e metila a 0-10%/heptanos para originar 2,69 g do composto do título (rendimento de 62%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,05 (s, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 286,3 (M+H)+. Exemplo 1E ácido 2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxílico

[0414]A uma solução do Exemplo 1D (2,6849 g, 9,38 mmol) em tetra- hidrofurano (36 mL) foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (1,444 g, 11,26 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 70 minutos. A mistura reacional foi diluída com água e lavada com éter de terc-butila e metila. A camada aquosa foi acidificada com solução concentrada de HCl, e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrados in vacuo para originar 2,23 g do composto do título (rendimento de 92%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1,67 (s, 3H), 4,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 256,9 (M-H)-. Exemplo 1F 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoato de terc-butila

[0415]O Exemplo 1E (55,6 mg, 0,215 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada; o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL), 3-(6-amino-3-metilpiridin-2- il)benzoato de terc-butila (CAS [1083057-14-0], 54,8 mg, 0,193 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos a um caudal de 70 mL/minuto para originar 71,0 mg (70%) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,02 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H)+. Exemplo 2 ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico

[0416]O produto do Exemplo 1F (53,7 mg, 0,102 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar 33,5 mg (70%) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,08 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,08 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H)-. Exemplo 3 3-(6-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila Exemplo 3A ácido (7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxílico

[0417]O Exemplo 1E (2,18 g) foi cromatografado por cromatografia preparativa com fluido supercrítico usando uma coluna CHIRALPAK® AD-H, 21 x 250 mm, 5 mícrons, com a amostra a uma concentração de 100 mg/mL em metanol, e com um cossolvente de metanol para proporcionar o composto do título (803 mg). [α]D23,5 +1,64° (c = 1, CH3OH), % de ee = 99,2%; tempo de retenção = 1,158 minutos; estereoquímica confirmada por análise de raios X. Exemplo 3B ácido (7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxílico

[0418]O Exemplo 1E (2,18 g) foi cromatografado por cromatografia preparativa com fluido supercrítico usando uma coluna CHIRALPAK® AD-H, 21 x 250 mm, 5 mícrons, com a amostra a uma concentração de 100 mg/mL em metanol, e com um cossolvente de metanol para proporcionar o composto do título (835 mg). [α]D23,7 -2,43° (c = 1, CH3OH), % de ee = 94,7%; tempo de retenção = 2,720 minutos, estereoquímica confirmada por análise de raios X. Exemplo 3C 3-(6-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0419]Uma solução do produto do Exemplo 3A (0,052 g, 0,2 mmol) em 0,5 mL de diclorometano foi tratada com N,N-dimetilformamida (0,025 mL, 0,320 mmol) e depois gota a gota com cloreto de oxalila (0,077 mL, 0,880 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada (evaporador rotativo). 0,5 mL adicionais de diclorometano foram adicionados, e a mistura foi concentrada novamente. O procedimento de adição/concentração foi repetido duas vezes mais. Depois, o resíduo foi absorvido em 0,5 mL de diclorometano e tratado com piridina (0,485 mL, 6,00 mmol) e 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila (CAS [1083057-14-0], 0,057 g, 0,200 mmol). A reação agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi depois concentrada (evaporador rotativo), e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) e eluindo com um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (11 mg, 11%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,06 - 7,87 (m, 3H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,54 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,1 (M+H)+. Exemplo 4 ácido 3-(6-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico

[0420]Uma solução do composto do Exemplo 3C (8 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (0,2 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,1 mL, 1,296 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reacional foi concentrada (evaporador rotativo), e depois o resíduo foi concentrado duas vezes a partir de acetonitrila. O resíduo foi seco sob vácuo (70 °C) para originar o composto do título (6,3 mg, 88%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,03 (s l, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,11 - 7,88 (m, 3H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,68 - 7,53 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). Exemplo 5 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0421]O produto do Exemplo 3B (54,5 mg, 0,211 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). 3-(6-Amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila (CAS [1083057-14-0], 53,8, 0,189 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm), eluindo com um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (50,8 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,02 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,78 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H)+. Exemplo 6 ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico

[0422]O produto do Exemplo 5 (40,7 mg, 0,078 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (45,2 mg, 100%) como o sal de trifluoroacetato. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,15 (s, 1H), 8,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H)+. Exemplo 7 (3R)-1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]piridin-2-il}pirrolidina-3-carboxilato de metila Exemplo 7A (3R)-1-(6-nitropiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

[0423]Uma mistura de pirrolidina-3-carboxilato de (R)-metila, ácido clorídrico (204 mg, 1,232 mmol), 2-bromo-6-nitropiridina (250 mg, 1,232 mmol) e trietilamina (0,687 mL, 4,93 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi tratada com 2 gotas água e agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi concentrada, e o óleo resultante foi particionado entre água e diclorometano. A fração orgânica foi concentrada, e o resíduo em bruto foi purificado usando um cartucho de sílica gel de 24 g com um gradiente de acetato de etila a 0-70%/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para dar o composto do título (145 mg, 0,577 mmol, rendimento de 46,9%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,8, 7,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 10,8, 6,3 Hz, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 2,27 (dtd, J = 12,8, 7,3, 5,4 Hz, 1H), 2,18 (dq, J = 12,5, 7,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+. Exemplo 7B (3R)-1-(6-aminopiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

[0424]O Exemplo 7A (141,3 mg, 0,562 mmol) em metanol (1,8 mL) foi adicionado a paládio em carbono (úmido JM#9) a 5% (29,1 mg, 0,273 mmol) em uma garrafa de pressão de 4 mL. A mistura foi agitada sob 30 psi de hidrogênio a 40 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de uma membrana de polipropileno, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi azeotropado com tolueno (2 x 5 mL) para dar o composto do título (103 mg, 0,466 mmol, rendimento de 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,56 (dd, J = 10,4, 8,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,5, 6,3 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J = 9,9, 7,8, 5,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 3,21 (qd, J = 7,6, 6,3 Hz, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+. Exemplo 7C (3R)-1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]piridin-2-il}pirrolidina-3-carboxilato de metila

[0425]O produto do Exemplo 1E (59,2, 0,229 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 7B (48,7 mg, 0,220 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 17 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (79,6 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 9,4, 1,1 Hz, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 4H), 3,57 (ddd, J = 10,7, 6,4, 2,2 Hz, 1H), 3,47 (dddd, J = 10,2, 7,7, 5,2, 2,2 Hz, 1H), 3,39 (dtd, J = 10,1, 7,2, 2,8 Hz, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 1H), 2,30 - 2,08 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462,2 (M+H)+. Exemplo 8 ácido (3R)-1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]piridin-2-il}pirrolidina-3-carboxílico

[0426]O produto do exemplo 7C (72,2 mg, 0,156 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (49,0 mg, pureza de 90%, 0,344 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar 58,7 mg (67%) do composto do título como o sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,62 (, m 2H), 3,53 - 3,29 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 1H) 2,28 - 2,07 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+. Exemplo 9 ácido (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico Exemplo 9A (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

[0427]O produto do Exemplo 3B (28,4 mg, 0,110 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (40 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi depois dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 7B (35,7 mg, 0,161 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 15 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%) para originar o composto do título (20,7 mg, 41%). 1H RMN (501 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 4H), 3,57 (dd, J = 10,6, 6,5 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J = 9,8, 7,9, 5,2 Hz, 1H), 3,39 (dt, J = 9,9, 7,2 Hz, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 1H), 2,30 - 2,07 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462,2 (M+H)+. Exemplo 9B ácido (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico

[0428]O produto do Exemplo 9A (19,1 mg, 0,041 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (20,2 mg, pureza de 90%, 0,142 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar 18,9 mg (81%) do composto do título como o sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,41 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,53 (m, 2H), 3,53 - 3,31 (m, 2H), 3,23 - 3,09 (m, 1H), 2,27 - 2,06 (m, 2H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+. Exemplo 10 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila Exemplo 10A 7-metóxi-4H-1-benzopiran-4-ona

[0429]1-(2-Hidróxi-4-metoxifenil)etanona (47 g, 283 mmol) foi dissolvida em acetal de dimetila de N,N-dimetilformamida (47 mL, 351 mmol), e a solução foi aquecida até >100 °C em um banho de areia durante 10 minutos, momento em que uma massa sólida se havia formado. O frasco foi resfriado até à temperatura ambiente, e 200 mL de heptanos foram adicionados. Os sólidos foram desagregados com uma espátula e coletados por filtração com um funil fritado. O material sólido foi esmagado com um pilão e depois lavado com heptanos. O sólido foi depois seco no filtro para dar cerca de 60 g do intermediário em bruto. Este intermediário foi dissolvido em diclorometano (1 L) e agitado com 150 mL de HCl concentrado a 40 °C durante 30 minutos. O frasco foi resfriado até à temperatura ambiente, e cerca de 100 mL de água foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e salmoura (100 mL) e secos sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um sólido. O sólido foi depois precipitado a partir de 500 mL de éter de ciclopentila e metila:heptanos 1:1 para dar o composto do título (35 g, rendimento de 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 176,9 (M+H)+. Exemplo 10B 3-[(2R)-7-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0430]Um frasco de 4 mL foi carregado com bis(2,2,2-trifluoroacetóxi)paládio (9,44 mg, 0,028 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-oxazol (6,96 mg, 0,034 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (27,8 mg, 0,170 mmol) e ácido 3- metoxicarbonilfenilborônico (204 mg, 1,135 mmol), e a mistura foi agitada em dicloroetano (1,0 mL) durante 5 minutos. A esta suspensão foram adicionados o Exemplo 10A (100 mg, 0,568 mmol) e água (0,051 mL, 2,84 mmol), e os lados do frasco foram lavados com mais dicloroetano (1,0 mL). O frasco foi tampado e a mistura agitada a 60 °C durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica gel, eluída com diclorometano e depois acetato de etila. O filtrado foi concentrado, e o material em bruto foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 12 g com um gradiente de acetato de etila a 5-50%/heptanos ao longo de 20 minutos para dar o composto do título (133 mg, 0,426 mmol, rendimento de 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 12,9, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 16,8, 13,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+. Exemplo 10C 3-[(2R)-7-metóxi-4-(metóxi-imino)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0431]O Exemplo 10B (100 mg, 0,320 mmol) e hidrocloreto de O-metil- hidroxilamina (29,4 mg, 0,352 mmol) foram agitados em piridina (640 μL) a 60 °C durante a noite. 0,3 equivalentes adicionais (7 mg) de hidrocloreto de O-metil- hidroxilamina foram adicionados com aquecimento continuado a 60 °C durante 12 horas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A mistura de acetato de etila foi lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de amônio aquoso saturado. A fração orgânica foi concentrada, e o material em bruto foi purificado usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluindo com acetato de etila a 5-20%/heptanos ao longo de 20 minutos para dar o composto do título (107 mg, 0,313 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,1 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 17,1, 12,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342,0 (M+H)+. Exemplo 10D hidrocloreto de 3-[(2R,4R)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoato de metila

[0432]Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 10C (3,74 g, 10,96 mmol) e óxido de platina (IV) (0,343 g, 1,510 mmol) que foram suspensos em ácido acético (27,4 mL). O frasco foi purgado com um balão de H2 e depois foi agitado sob 1 atmosfera de H2 durante 7 horas. A reação pareceu parar após 6 horas. 5% por mol adicionais de óxido de platina (IV) foram adicionados, e a reação foi realizada durante 1 hora adicional à temperatura ambiente. Depois, a mistura foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em éter de terc-butila e metila (35 mL) e tratado com HCl (4 M em dioxano, 5,48 mL, 21,91 mmol) gota a gota à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora, e o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com éter de terc-butila e metila (2 x 5 mL). O sólido foi depois aquecido a 50 °C durante 1 hora em uma mistura de 30 mL de éter de terc- butila e metila e 4 mL de dioxano. O sólido foi coletado por filtração e seco em forno de vácuo a 40 °C para originar o composto do título (2,27 g, 59%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,69 (s, 3H), 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,8, 1,6 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 11,1, 6,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,55 (ddd, J = 13,0, 6,4, 1,8 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,0, 11,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 297 (M-NH3+H)+. Exemplo 10E 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila

[0433]Os produtos do Exemplo 1E (51,7 mg, 0,200 mmol), Exemplo 10D (58,6 mg, 0,168 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida (72,3 mg, 0,377 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%), para originar o composto do título (90,4 mg, 97%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,06 (dt, J = 4,0, 1,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 2H), 7,73 (ddt, J = 6,7, 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7,7, 4,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,58 - 6,42 (m, 2H), 5,46 - 5,29 (m, 2H), 5,02 (dd, J = 11,5, 9,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,71 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,27 - 2,09 (m, 2H), 1,57 (d, J = 5,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 554 (M+H)+. Exemplo 11 ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il}benzoico

[0434]O produto do Exemplo 10E (80,2 mg, 0,149 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (48,8 mg, pureza de 90%, 0,312 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (69,0 mg, 86%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,05 (s, 1H), 8,05 (dt, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,55 (td, J = 7,7, 5,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,57 - 6,42 (m, 2H), 5,38 (dddd, J = 17,7, 15,2, 7,1, 3,9 Hz, 2H), 5,02 (dd, J = 13,3, 9,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 9,0, 3,8 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,29 - 1,99 (m, 2H), 1,57 (d, J = 5,9 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-. Exemplo 12 3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoato de metila

[0435]Uma mistura do produto do Exemplo 10D (0,070 g, 0,2 mmol) e do produto do Exemplo 3A (0,052 g, 0,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL) foi tratada com hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (0,077 g, 0,400 mmol), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada (evaporador rotativo), e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para dar o composto do título (34 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,95 (ddd, J = 8,8, 4,0, 2,5 Hz, 2H), 7,74 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 6,51 - 6,39 (m, 2H), 5,47 - 5,28 (m, 2H), 5,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552,1 (M-H)-. Exemplo 13 ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoico

[0436]Uma solução do composto do Exemplo 12 (0,030 g, 0,054 mmol) em tetra-hidrofurano (0,6 mL) foi tratada com trimetilsilanoato de potássio (0,015 g, 0,119 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura reacional foi diluída com 2 mL de diclorometano e tratada com 1 mL de HCl a 1 N. A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 minutos e foi depois diluída com 10 mL de acetato de etila. As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (5 mL) e piridina (5 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada (evaporador rotativo). O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (17 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,15 - 8,00 (m, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,68 - 6,41 (m, 3H), 5,65 - 5,38 (m, 2H), 5,28 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,57 (ddd, J = 13,1, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,60 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-. Exemplo 14 ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoico Exemplo 14A 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoato de metila

[0437]O produto do Exemplo 3B (26,9, 0,104 mmol), o produto do Exemplo 10D (37,5 mg, 0,107 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (48,1 mg, 0,251 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 7 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (40,1 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,06 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,73 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,28 (m, 2H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,22 - 2,01 (m, 2H), 1,58 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-. Exemplo 14B ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoico

[0438]O produto do exemplo 14A (37,0 mg, 0,067 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (24,4 mg, pureza de 90%, 0,171 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (23,7 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,02 (s, 1H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,45 - 5,24 (m, 2H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 2H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (MH)-. Exemplo 15 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila Exemplo 15A 4-[(2R)-7-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0439]Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com ácido (4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (30,6 g, 170 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (4,16 g, 25,5 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetóxi)paládio (2,123 g, 6,39 mmol) e (S)-4- (terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-oxazol (1,565 g, 7,66 mmol), e depois 1,2- dicloroetano (85 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, momento em que o Exemplo 10A (15 g, 85,0 mmol) foi adicionado, seguido por água (7,67 g, 426 mmol) e 85 mL adicionais de 1,2- dicloroetano para enxaguar os lados do frasco. A reação foi aquecida a 60 °C em um banho de areia (temperatura interna) durante 36 horas. O frasco foi resfriado até à temperatura ambiente, e a suspensão foi filtrada através de uma almofada de 1 polegada de sílica, eluída com diclorometano. Os filtrados foram concentrados para dar um sólido em bruto. Éter de terc-butila e metila (100 mL) e heptanos (100 mL) foram adicionados, e os sólidos foram desagregados com uma espátula. A suspensão resultante foi aquecida a 60 °C durante 1 hora enquanto se agitava vigorosamente. A mistura foi depois resfriada até à temperatura ambiente, e o sólido resultante foi coletado através de filtração através de um funil fritado para dar 10,54 g do composto do título (rendimento de 39%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 13,0, 3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 16,9, 13,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,8, 3,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 312,8 (M+H)+. Exemplo 15B 4-{(2R)-4-[(benzilóxi)imino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il}benzoato de metila

[0440]O Exemplo 15A (2 g, 6,40 mmol) foi dissolvido em 15 mL de piridina seca. Hidrocloreto de O-benzilhidroxilamina (1,073 g, 6,72 mmol) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi particionado entre éter de terc-butila e metila e cloreto de amônio aquoso saturado. Os extratos orgânicos foram concentrados in vacuo e purificados através de cromatografia flash, eluindo com acetato de etila a 10- 40%/heptanos ao longo de 20 minutos em uma coluna de sílica gel de 80 g para dar o composto do título (mistura 10:1 de oximas E Z, 2,57 g, rendimento de 96%). Dados analíticos para o isômero principal: 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,57 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 17,2, 12,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 418,1 (M+H)+. Exemplo 15C 4-[(2R,4R)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0441]Ácido acético (300 mL) foi adicionado ao Exemplo 15B (20 g, 47,9 mmol) e Pt/C a 5% úmido (1,5 g de peso úmido, 58,9% de água, 0,884 g ou 4,42% de base seca) em um reator de aço inoxidável de 300 mL. O espaço livre foi inertizado com árgon e depois pressurizado até 30 psig com hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 30 psig de hidrogênio durante 18 horas. O reator foi ventilado e a mistura reacional foi filtrada através de membrana GHP Acrodisc® de 0,45 μm. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar 60 g de material em bruto. O material em bruto foi aquecido a 70 °C em 250 mL de éter de terc-butila e metila:heptanos 4:1 até ter resultado uma solução límpida. HCl (3 M em éter de ciclopentila e metila, 47,9 mL, 144 mmol) foi adicionado gota a gota à mesma temperatura, e um sólido precipitou a partir da mistura reacional. Foi permitido que o frasco resfriasse até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora, e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com éter de terc-butila e metila (2 x 100 mL) e seco no funil. O sólido resultante foi adicionalmente aquecido a 70 °C em tolueno (20 mL) durante 30 minutos para se removerem impurezas adicionais. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com 75 mL de tolueno e 100 mL de heptanos e depois seco até peso constante para dar 19,8 g do composto do título (rendimento de 79%) como o sal de hidrocloreto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,67 (s, 3H), 8,08 - 7,95 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 3H), 6,62 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 11,8, 1,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 11,1, 6,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 1,96 (q, J = 11,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 297,1 (M-NH3+H)+. Exemplo 15D 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila

[0442]O produto do Exemplo 1E (50,8, 0,197 mmol), o produto do Exemplo 15C (69,2 mg, 0,198 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (73,3 mg, 0,382 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A reação foi agitada a 60 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (73,4 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,05 - 7,93 (m, 3H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,44 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 1H), 6,58 - 6,42 (m, 2H), 5,46 - 5,28 (m, 2H), 5,02 (dd, J = 15,2, 9,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,71 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,20 (dddd, J = 23,6, 13,1, 6,2, 2,0 Hz, 1H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,57 (d, J = 5,6 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-. Exemplo 16 ácido 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il}benzoico

[0443]O produto do Exemplo 15D (65,8 mg, 0,119 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (34,5 mg, pureza de 90%, 0,242 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (43,6 mg, 68%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,96 (s, 1H), 8,04 - 7,93 (m, 3H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,57 - 6,42 (m, 2H), 5,38 (tdd, J = 15,0, 6,4, 4,0 Hz, 2H), 5,02 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,20 (dddd, J = 24,0, 13,0, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,57 (d, J = 5,6 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-. Exemplo 17 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoato de metila

[0444]A uma solução do produto do Exemplo 15C (0,070 g, 0,2 mmol) e do produto do Exemplo 3A (0,052 g, 0,200 mmol) em 0,5 mL de N,N-dimetilformamida e 0,5 mL de piridina foi adicionado hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (0,077 g, 0,400 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada (evaporador rotativo), e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para dar o composto do título (62 mg, 56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,06 - 7,92 (m, 3H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,46 - 5,30 (m, 2H), 5,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,23 (ddd, J = 13,1, 6,3, 1,9 Hz, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552,1 (M-H)-. Exemplo 18 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoico

[0445]O produto do Exemplo 17 (0,050 g, 0,09 mmol) em tetra-hidrofurano (0,9 mL) foi tratado com trimetilsilanoato de potássio (0,025 g, 0,199 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com 2 mL de diclorometano e 1 mL de HCl a 1 N e agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi depois diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com 5 mL de água e 5 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada (evaporador rotativo). O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (31 mg, rendimento de 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,97 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,67 - 7,53 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 6,50 - 6,39 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 2,06 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-. Exemplo 19 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoato de metila

[0446]O produto do Exemplo 3B (50,4, 0,195 mmol), o produto do Exemplo 15C (74,1 mg, 0,212 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (77,1 mg, 0,402 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (91,3 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,05 - 7,97 (m, 3H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,44 - 5,31 (m, 2H), 5,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,18 (ddd, J = 12,9, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-. Exemplo 20 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoico

[0447]O produto do Exemplo 19 (83,5 mg, 0,151 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (48,8 mg, pureza de 90%, 0,342 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (53,3 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,97 (s, 1H), 8,04 - 7,94 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 (ddt, J = 15,3, 11,2, 4,0 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,17 (ddd, J = 13,0, 6,3, 2,1 Hz, 1H), 2,04 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-. Exemplo 21 ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico Exemplo 21A 3-[(2R)-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0448]Um frasco de 20 mL foi carregado com bis(2,2,2-trifluoroacetóxi)paládio (56,9 mg, 0,171 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-oxazol (41,9 mg, 0,205 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (167 mg, 1,026 mmol) e ácido 3- metoxicarbonilfenilborônico (1231 mg, 6,84 mmol). A mistura foi agitada em dicloroetano (5 mL) durante 5 minutos. A esta suspensão foram adicionadas 4H- cromen-4-ona (CAS 11013-97-1) (500 mg, 3,42 mmol) e água (0,308 mL, 17,11 mmol), e os lados do frasco foram lavados com mais dicloroetano (5 mL). O frasco foi tampado, e a mistura agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica gel e terra diatomácea, eluída com acetato de etila. O filtrado foi concentrado, e o material em bruto foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 40 g com um gradiente de acetato de etila a 5-50%/heptanos ao longo de 40 minutos para dar o composto do título (329 mg, 1,165 mmol, rendimento de 34,1%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 13,1, 2,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 16,8, 13,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 300 (M+NH4)+. Exemplo 21B 3-[(2R)-4-(metóxi-imino)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0449]O Exemplo 21A (13,35 g, 47,3 mmol) foi tratado com hidrocloreto de metóxilamina (11,85 g, 142 mmol) em piridina (125 mL). A suspensão resultante foi aquecida até 60 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e particionada entre éter de terc-butila e metila e cloreto de amônio saturado. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl a 1 M, água e salmoura sequencialmente, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Heptanos (100 mL) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi aquecida para dar uma solução e depois resfriada. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com heptanos. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash (40 g de sílica gel, acetato de etila a 10-30%/heptanos ao longo de 20 minutos) para proporcionar material adicional (2,4 g). O rendimento total do composto do título foi 13,9 g. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,5, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 17,2, 3,1 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 17,2, 12,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+. Exemplo 21C 3-[(2R,4R)-4-amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0450]3-[(2R)-4-(Metóxi-imino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila (13,9 g, 44,6 mmol) foi dissolvido em 110 mL de ácido acético glacial em um frasco de fundo redondo de 1 L, e óxido de platina (IV) (0,507 g, 2,232 mmol, 0,075 equivalentes) foi adicionado. O frasco foi purgado com um balão de H2, e depois a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de H2 durante 16 horas. Óxido de platina (IV) adicional (0,507 g, 2,232 mmol, 0,05 equivalentes) foi adicionado, e a reação foi continuada (22 horas totais). A mistura foi filtrada através de um funil fritado, e o filtrado foi concentrado a 50 °C in vacuo. O material em bruto resultante foi dissolvido em éter de terc-butila e metila (140 mL), e a mistura foi agitada vigorosamente durante a adição gota a gota de uma solução pré-misturada de cloreto de acetila (6,35 mL, 89 mmol) em metanol (18,06 mL, 446 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e o sólido foi coletado por filtração usando um funil fritado. O sólido foi lavado com éter de terc-butila e metila (30 mL) e seco até peso constante para originar 8,6 g do composto do título (rendimento de 60%) como o sal de hidrocloreto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,19 (m, 1H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,87 (m, 1H), 5,54 - 5,35 (m, 1H), 4,83 (dd, J = 11,3, 6,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,62 (ddd, J = 13,0, 6,3, 1,8 Hz, 1H), 2,07 (q, J = 12,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3+H)+. Exemplo 21D 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carbonil)amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila

[0451]A uma solução do Exemplo 1E (0,0783 g, 0,303 mmol) em N,N- dimetilformamida (1,00 mL) foi adicionado N-óxido de hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (HATU, 0,173 g, 0,455 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O produto do Exemplo 21C (0,097 g, 0,303 mmol) foi adicionado à mistura reacional seguido por adição de N,N-diisopropiletilamina (0,212 mL, 1,213 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e água. A fração orgânica foi seca sobrem sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 24 g eluído com éter de terc- butila e metila a 0-75%/heptanos para fornecer o composto do título (0,121 gm, 76%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1,66 (d, J = 25,2 Hz, 3H), 1,92 (dtd, J = 13,3, 11,1, 7,8 Hz, 1H), 2,57 (dddd, J = 13,3, 6,1, 3,0, 2,1 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 4,37 (dd, J = 21,2, 9,2 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 74,1, 9,2 Hz, 1H), 5,22 - 5,36 (m, 1H), 5,44 - 5,57 (m, 1H), 5,67 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 50,5 Hz, 1H), 6,94 - 7,06 (m, 2H), 7,24 (ddddd, J = 8,1, 7,0, 6,1, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 15,4, 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dddd, J = 12,3, 7,9, 2,3, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (ddt, J = 15,1, 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 11,2, 1,8 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-. Exemplo 21E ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico

[0452]O produto do Exemplo 21D (0,118 g, 0,225 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (0,035 g, 0,270 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (3 mL) e agitados a 50 °C durante 1 hora 15 minutos. A mistura reacional foi particionada entre éter de terc-butila e metila e HCl a 1 N. A fração orgânica foi separada, seca sobrem sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 24 g, eluído com CH3OH a 0- 10%/CH2Cl2 para dar o composto do título (0,097 gm, 84%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,68 (dd, J = 19,8, 1,4 Hz, 2H), 1,92 (qd, J = 11,3, 7,1 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 1,3 Hz, 0H), 4,38 (dd, J = 17,0, 9,3 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 60,6, 9,3 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,56 (p, J = 8,6, 8,1 Hz, 1H), 5,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 6,85 (m, 1H), 6,88 7,09 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 11,6, 7,6 Hz, 1H), 7,63 7,74 (m, 1H), 8,03 8,14 (m, 1H), 8,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 508 (M-H)-. Exemplo 22 ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico Exemplo 22A 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0453]O produto do Exemplo 3B (27,9, 0,108 mmol), o produto do Exemplo 21C (35,2 mg, 0,110 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (41,4 mg, 0,216 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 6 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (37,3 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,95 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,43 (qd, J = 9,0, 7,7, 5,2 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,24 - 2,04 (m, 2H), 1,59 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-. Exemplo 22B ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0454]O produto do Exemplo 22A (34,7 mg, 0,066 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (23,3 mg, pureza de 90%, 0,163 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (21,9 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,02 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,93 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,49 - 5,36 (m, 2H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,23 - 2,08 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 508,1 (M-H)-. Exemplo 23 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico Exemplo 23A 4-[(2R)-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0455]Uma mistura de bis(2,2,2-trifluoroacetóxi)paládio (0,341 g, 1,026 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-oxazol (0,252 g, 1,232 mmol), hexafluorofosfonato de amônio (V) (1,004 g, 6,16 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (4,04 g, 15,40 mmol) e dicloroetano (8 mL) em um frasco de 20 mL foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido pela adição de 4H-cromen-4-ona (CAS 11013-97-1, 1,5 g, 10,26 mmol) e água (0,256 mL, 14,19 mmol). O frasco foi tampado, e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, eluída com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado in vacuo. O material em bruto foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 100 g eluído com um gradiente de acetato de etila a 5-40% em heptano para originar o composto título (1,66 g, rendimento de 57,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 - 8,06 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 - 2,86 (m, 2H); LC/MS (ESI+) 283 (M+1)+. Exemplo 23B 4-[(2R)-4-(metóxi-imino)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0456]Uma mistura do Exemplo 23A (1,65 g, 5,85 mmol), acetato de sódio (0,959 g, 11,69 mmol) e O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (0,976 g, 11,69 mmol) em metanol (20 mL) foi agitada a 60 °C durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com éter para proporcionar o composto do título (1,758 g, rendimento de 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 - 8,04 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,2, 12,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z = 312 (M+H)+. Exemplo 23C 4-[(2R,4R)-4-amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0457]O produto do Exemplo 23B (1,75 g, 5,62 mmol) foi tratado com platina a 5% (0,05 equivalentes) em carbono em ácido acético (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente sob hidrogênio (1 atmosfera). A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter de terc-butila e metila foi adicionado, seguido por adição gota a gota de HCl a 4 M em solução de tetra-hidrofurano (2 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter e seco para proporcionar o sal de hidrocloreto do composto do título (1,2 g, rendimento de 66,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 23,2, 7,8 Hz, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,84 (m, 2H), 5,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 10,8, 5,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 267 (M- NH3+H)+. Exemplo 23D 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0458]O produto do Exemplo 3B (48,0 mg, 0,186 mmol), o produto do Exemplo 23C (62,5 mg, 0,195 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (77,8 mg, 0,406 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 6 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (50,0 mg, 51,4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 5,50 - 5,38 (m, 2H), 5,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,20 (ddd, J = 13,0, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-. Exemplo 23E ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0459]O produto do Exemplo 23D (50,0 mg, 0,096 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (39,4 mg, pureza de 90%, 0,276 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (28,0 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,93 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,52 - 5,36 (m, 2H), 5,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 508,1 (M-H)-. Exemplo 24 N-(2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-oxo-6-fenil-2,3-di- hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 24A 3,6-dicloropiridazin-4-amina

[0460]3,4,6-Tricloropiridazina (25 g, 136 mmol) foi adicionada a hidróxido de amônio a 14,8 N (200 mL) em uma garrafa de pressão de aço inoxidável de 500 mL. A mistura foi agitada durante 16 horas a 75 °C. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, e 17 g (76%) do composto do título foram coletados por filtração como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,16 (s, 2H), 6,82 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 164 (M+H)+. Exemplo 24B N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida

[0461]O Exemplo 24A (10 g, 61,0 mmol, 1,0 equivalente) foi suspenso em 200 mL de tetra-hidrofurano seco em um frasco de fundo redondo de 1 L, e o frasco foi resfriado até uma temperatura interna de <5 °C em um banho de água gelada. Hidreto de sódio (5,37 g, 134 mmol, 2,2 equivalentes, dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado em porções ao longo de 2 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C durante a adição. Logo que todo o NaH tenha sido adicionado, cloreto de pivaloila (7,88 mL, 64,0 mmol, 1,05 equivalentes) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos, durante cujo ponto a temperatura interna foi mantida abaixo de 20 °C. Logo que a adição estivesse completa, o frasco foi aquecido até à temperatura ambiente durante 15 minutos. O frasco foi resfriado até < 5 °C, e a mistura foi extinta com cloreto de amônio saturado (100 mL). A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar 15 g do composto do título em bruto que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI+): m/z 248,0 (M+H)+. Exemplo 24C N-(6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida

[0462]N-(3,6-Dicloropiridazin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida em bruto (15 g) do Exemplo 24B foi dissolvida em 200 mL de ácido acético glacial e aquecida até 110 °C durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo, e depois o resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de sílica gel de 220 g com diclorometano e eluído com acetato de etila a 0-50%/heptanos ao longo de 20 minutos para dar 10,06 g do composto do título (rendimento de 73% ao longo de 2 passos). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,13 (s l, 1H), 8,76 (s l, 1H), 8,18 (s, 1H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 228,0 (M-H)-. Exemplo 24D N-(6-cloro-2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-oxo-2,3-di- hidropiridazin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida

[0463]O Exemplo 24C (5,9 g, 25,7 mmol), (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metanol (4,07 g, 30,8 mmol) e trifenilfosfina (7,75 g, 29,5 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (64,2 mL). Azodicarboxilato de diisopropila (DIAD, 5,74 mL, 29,5 mmol) foi adicionado puro e gota a gota à temperatura ambiente enquanto se agitava vigorosamente, e todos os sólidos se dissolveram logo que a adição estivesse completa. Durante a adição de DIAD, a temperatura interna subiu até 30 °C. A mistura foi concentrada até aproximadamente 20 mL e carregada diretamente em uma coluna de sílica gel de 330 g eluída com acetato de etila a 0-25%/heptanos ao longo de 30 minutos para dar 8,69 g do composto do título (rendimento de 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,89 (s l, 1H), 8,15 (s, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 13,1, 6,5 Hz, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 3,90 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI-): m/z 342,2 (M-H)-. Exemplo 24E N-(2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-oxo-6-fenil-2,3-di- hidropiridazin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida

[0464]O Exemplo 24D (8,43 g, 24,52 mmol) do Exemplo 15D foi dissolvido em uma mistura de tolueno (131 mL) e carbonato de sódio aquoso (2 M, 32,7 mL), e a mistura bifásica resultante foi aspergida com N2 durante 20 minutos. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,417 g, 1,226 mmol, 0,05 equivalentes) e ácido fenilborônico (4,48 g, 36,8 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 mL). A fração orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica gel, eluindo com acetato de etila a 0-20%/heptanos em uma coluna de sílica gel de 120 g ao longo de 20 minutos para dar 9,36 g do composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,94 (s l, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,91 - 7,74 (m, 2H), 7,51 - 7,36 (m, 3H), 4,73 - 4,49 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 12,9, 6,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 384,3 (M-H)-. Exemplo 24F 4-amino-2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona

[0465]O Exemplo 24E (9,35 g, 24,26 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em 100 mL de metanol, e metanolato de sódio (11,09 mL, 48,5 mmol, 2,0 equivalentes) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 30 minutos e depois resfriada até à temperatura ambiente. A mistura foi depois concentrada in vacuo, e o resíduo resultante foi particionado entre éter de terc-butila e metila e salmoura. A fração orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em um cartucho de sílica gel de 80 g, eluindo com éter de terc-butila e metila a 25-100%/heptanos ao longo de 10 minutos, depois éter de terc-butila e metila a 100% durante 10 minutos para dar 6,02 g do composto do título (6,02 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,70 - 4,53 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 12,7, 6,6 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 300,2 (M-H)-. Exemplo 24G N-(2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-oxo-6-fenil-2,3-di- hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0466]O produto do Exemplo 1E (59,3 mg, 0,230 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 24F (61,1 mg, 0,203 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (65,5 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,67 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 3H), 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 4,53 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 4,38 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 4,15 (dt, J = 12,5, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540,1 (M-H)-. Exemplo 25 N-{2-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-3-oxo-6-fenil-2,3-di-hidropiridazin-4-il}-2,2- difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0467]Ao produto do Exemplo 24G (59,1 mg, 0,109 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado ácido clorídrico (3 M, 50 μL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (51,0 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,68 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 3H), 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 9,6, 1,1 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 9,6, 1,1 Hz, 1H), 4,24 (ddd, J = 13,2, 8,5, 4,9 Hz, 1H), 4,12 (dt, J = 12,9, 4,2 Hz, 1H), 4,02 (dq, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 502,1 (M+H)+. Exemplo 26 (7R)-N-(2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-oxo-6-fenil-2,3-di- hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0468]O produto do Exemplo 3B (51,8 mg, 0,201 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi depois dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 24F (66,1 mg, 0,219 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi depois concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (48,7 mg, 41%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 5,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,50 (m, 1H), 4,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 13,1, 5,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540,1 (M-H)-. Exemplo 27 (7R)-N-{2-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-3-oxo-6-fenil-2,3-di-hidropiridazin-4-il}- 2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0469]À solução do Exemplo 26 (43,7 mg, 0,081 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado ácido clorídrico (3 M, 50 μL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (35,7 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,01 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 3H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,41 - 3,98 (m, 5H), 3,43 (h, J = 5,4 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 500,0 (M-H)-. Exemplo 28 3-[3-ciclopropil-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoato de metila Exemplo 28A 3-[3-cloro-5-(2,2-dimetilpropanamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoato de terc-butila

[0470]Ao Exemplo 24C (1,2 g, 5,23 mmol) em N,N-dimetilformamida (8,71 mL) foram adicionados bis(quinolin-8-ilóxi)cobre (0,092 g, 0,261 mmol) e carbonato de potássio (0,722 g, 5,23 mmol), seguido por 3-iodobenzoato de terc-butila (2,066 g, 6,79 mmol). O frasco de reação foi selado, e a mistura foi aquecida a 115 °C durante 15 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada através de uma seringa de 25 mL almofadada com algodão. O filtrado foi lavado com salmoura a 50% (3x) e salmoura a 100% e depois concentrado. O resíduo foi purificado usando uma coluna de sílica gel de 40 g eluída com acetato de etila a 0-50%/heptanos ao longo de 30 minutos para dar 1,10 g do composto do título. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 9,00 (s l, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,9 Hz, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,34 (s, 9H). Exemplo 28B 3-[3-ciclopropil-5-(2,2-dimetilpropanamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoato de terc-butila

[0471]O Exemplo 28A (1,08 g, 2,66 mmol) e tris(((Z)-4-oxopent-2-en-2- il)óxi)ferro (0,094 g, 0,266 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (24,19 mL) e N-metil-2-pirrolidinona (2,419 mL) foi adicionada. A solução vermelho-brilhante resultante foi resfriada até <5 °C (banho de gelo), e brometo de ciclopropilmagnésio a 1,0 M em tetra-hidrofurano (6,65 mL, 6,65 mmol) foi adicionado gota a gota até a cor vermelha se ter dissipado a uma tal taxa que a temperatura não excedesse 5 °C. A adição gota a gota subsequente da solução restante de brometo de ciclopropilmagnésio foi realizada a uma tal taxa que a cor preto-escuro resultante se dissipava entre a adição de cada gota. 0,2 equivalentes adicionais de solução de brometo de ciclopropilmagnésio foram adicionados, e depois cloreto de amônio saturado (0,5 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi depois carregada diretamente em uma coluna de sílica gel de 40 g eluída com acetato de etila a 0-30%/heptanos ao longo de 30 minutos para dar 780 mg (71%) do composto do título. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 9,00 (s l, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,02 - 0,90 (m, 4H). Exemplo 28C 3-(5-amino-3-ciclopropil-6-oxopiridazin-1(6H)-il)benzoato de metila

[0472]O Exemplo 28B (760 mg, 1,847 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) e metóxido de sódio (1,267 mL, 5,54 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida a 60 °C sob nitrogênio. Após 4 horas, a mistura reacional foi acidificada com cloreto de acetila (0,657 mL, 9,23 mmol) em metanol (3 mL) e o aquecimento foi continuado durante 15 minutos. A mistura foi depois concentrada in vacuo, e o resíduo foi depois carregado diretamente em uma coluna de sílica de 25 g e eluído com acetato de etila a 20-70%/heptanos ao longo de 20 minutos para dar 410 mg (78%) do composto do título. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ ppm 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,63 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,92 - 0,85 (m, 2H). Exemplo 28D 3-[3-ciclopropil-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoato de metila

[0473]O produto do Exemplo 3B (35,4 mg, 0,137 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 28C (42,2 mg, 0,148 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (25,9 mg, 36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,98 (s, 1H), 8,14 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,04 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 2H), 0,80 (ddd, J = 6,6, 5,1, 3,7 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 526,1 (M+H)+. Exemplo 29 ácido 3-[3-ciclopropil-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoico

[0474]O produto do Exemplo 28D (22,9 mg, 0,044 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (9,0 mg, pureza de 90%, 0,063 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (14,8 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,17 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 0,96 (dt, J = 8,6, 3,2 Hz, 2H), 0,85 - 0,70 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 512,1 (M+H)+. Exemplo 30 ácido 4-{3-ciclopropil-5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}benzoico Exemplo 30A N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropano-1-carboxamida

[0475]A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (2,0453 g, 8,45 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,56 mL) foi adicionado N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N- metilmetanamínio (HATU, 3,700 g, 9,73 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos, e depois o Exemplo 24A (1,429 g, 8,71 mmol) foi adicionado, seguido por adição gota a gota de trietilamina (4,71 mL, 33,8 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e diluída com 400 mL de éter de terc-butila e metila. A camada aquosa foi removida, e a fração orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A solução reacional foi adsorvida em sílica gel (5 g) e purificada usando um cartucho de sílica gel de 150 g eluído com um gradiente de acetato de etila a 5-100%/heptanos para dar o composto título (0,752 g, 1,937 mmol, rendimento de 22,94%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,36 (q, J = 4,1 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+. Exemplo 30B N-(6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-4-il)-1-(2,2-difluoro-2H-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropano-1-carboxamida

[0476]Uma solução do Exemplo 30A (0,742 g, 1,912 mmol) em ácido acético global (4,0 mL) foi agitada a 120 °C durante 4 horas. O volume foi reduzido à metade in vacuo, e a mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, e um precipitado se formou. Éter de terc-butila e metila (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada vigorosamente durante 90 minutos. A mistura foi filtrada, e o sólido foi lavado com mais éster de terc-butila e metila (10mL). O filtrado e lavagem foram coletados e concentrados para dar o composto do título (0,569 g, 1,539 mmol, rendimento de 81%), o isômero principal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,40 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 1,57 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,31 (q, J = 4,1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 368 (M-H)-. Regioquímica confirmada por cristalografia de raios X de molécula pequena. Exemplo 30C 4-(5-amino-3-cloro-6-oxopiridazin-1(6H)-il)benzoato de terc-butila

[0477]Uma mistura do Exemplo 30B (0,507 g, 1,371 mmol), bis(quinolin-8- ilóxi)cobre (0,034 g, 0,096 mmol), carbonato de potássio (0,227 g, 1,646 mmol) e 4- iodobenzoato de terc-butila (0,443 mL, 1,646 mmol) foram suspensos em N,N- dimetilformamida (2,74 mL) em um frasco de cintilação de 20 mL selado. Os conteúdos do frasco foram aquecidos a 120 °C em um bloco de aquecimento durante 72 horas. A mistura reacional foi diluída com 4 mL de cloreto de amônio e depois filtrada. O filtrado foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 40 g eluído com um gradiente de acetato de etila a 5-100%/heptanos ao longo de 30 minutos para dar o composto do título (88 mg, 0,273 mmol, rendimento de 19,94%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 322 (M+H)+. Exemplo 30D 4-{3-cloro-5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carbonil)amino]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}benzoato de terc-butila

[0478]A uma solução do Exemplo 1E (59,3 mg, 0,230 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada uma gota de N,N-dimetilformamida seguida por adição gota a gota de cloreto de oxalila (80 μL, 0,914 mmol) em 0,3 mL de diclorometano. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL), e esta solução foi adicionada gota a gota a uma solução do Exemplo 30C (88 mg, 0,273 mmol) e piridina (177 μL, 2,188 mmol). A reação foi agitada a 50 °C durante 6 horas. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio, e o material em bruto foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluído com um gradiente de acetato de etila a 5-100%/heptanos ao longo de 20 minutos para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (s, 1H), 8,06 - 7,96 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+. Exemplo 30E 4-{3-ciclopropil-5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}benzoato de terc-butila

[0479]Uma mistura do Exemplo 30D (49 mg, 0,087 mmol) de e tris(((Z)-4- oxopent-2-en-2-il)óxi)ferro (1,540 mg, 4,36 μmol) em tetra-hidrofurano (800 μL) e N- metil-2-pirrolidinona (80 μL) foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo e brometo de ciclopropilmagnésio a 1,0 M em tetra-hidrofurano (218 μL, 0,218 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação ficou preta e depois se desvaneceu até marrom amarelado-claro. 40 μL adicionais da solução de brometo de ciclopropilmagnésio foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante mais 10 minutos no banho de gelo. Cloreto de amônio saturado (3 gotas) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura reacional depois combinada com sílica gel (1 g) e concentrada. O material em bruto absorvido em sílica gel (1 g) e foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluído com um gradiente de éter de terc-butila e metila a 5-40%/heptanos ao longo de 30 minutos para dar o composto do título (30 mg, 0,053 mmol, rendimento de 60,6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,99 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 0,97 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+. Exemplo 30F ácido 4-{3-ciclopropil-5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}benzoico

[0480]A uma suspensão do Exemplo 30E (28 mg, 0,049 mmol) em acetonitrila (216 μL) foi adicionado ácido clorídrico (6 M, 108 μL). A solução resultante foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi purificado usando um cartucho de sílica gel de 4 g, eluindo com um sistema solvente de acetato de etila:etanol:heptanos a 3:1:4 para dar o composto do título (21 mg, 0,041 mmol, rendimento de 83%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,09 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,04 (ddd, J = 13,2, 8,6, 4,9 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 0,96 (dt, J = 8,5, 3,2 Hz, 2H), 0,85 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+. Exemplo 31 ácido 4-[3-ciclopropil-5-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoico Exemplo 31A 4-[3-cloro-5-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoato de terc-butila

[0481]A uma solução do Exemplo 3A (50,6 mg, 0,196 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada uma gota de N,N-dimetilformamida seguida por adição gota a gota de cloreto de oxalila (0,280 mL, 0,559 mmol) em diclorometano. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi depois dissolvido em diclorometano (0,5 mL), e esta solução foi adicionada gota a gota a uma solução Exemplo 30C (60 mg, 0,186 mmol) e piridina (0,121 mL, 1,492 mmol). A mistura foi aquecida até 50 °C. Após 7 horas, a mistura foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio, e o material em bruto foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluído com um gradiente de acetato de etila a 5- 100%/heptanos ao longo de 20 minutos para dar o composto do título (48 mg, 0,085 mmol, rendimento de 45,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (s, 1H), 8,06 - 7,96 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+. Exemplo 31B 4-[3-ciclopropil-5-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoato de terc-butila

[0482]Uma mistura do Exemplo 31A (49 mg, 0,087 mmol) e tris(((Z)-4- oxopent-2-en-2-il)óxi)ferro (1,540 mg, 4,36 μmol) em tetra-hidrofurano (800 μL) e N- metil-2-pirrolidinona (80 μL) foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo e brometo de ciclopropilmagnésio a 1,0 M em tetra-hidrofurano (218 μL, 0,218 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação ficou preta, depois se desvaneceu até marrom amarelado-claro. 40 μL adicionais da solução de brometo de ciclopropilmagnésio foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos mais no banho de gelo. Cloreto de amônio saturado (3 gotas) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura reacional foi adsorvida em sílica gel (1 g). O material em bruto absorvido em sílica gel foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluído com um gradiente de éter de terc-butila e metila a 5-40%/heptanos ao longo de 30 minutos para dar o composto do título (14 mg, 0,025 mmol, rendimento de 28,3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,99 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,03 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,00 - 0,93 (m, 2H), 0,83 - 0,79 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+. Exemplo 31C ácido 4-[3-ciclopropil-5-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoico

[0483]A uma suspensão do Exemplo 31B (14 mg, 0,025 mmol) em acetonitrila (108 μL) foi adicionado ácido clorídrico a 6 M (54,1 μL). A solução resultante foi aquecida a 50 °C durante 7 horas, e depois a solução foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado usando um cartucho de sílica gel de 4 g eluído com éter de terc-butila e metila, depois acetato de etila para dar o composto do título (7,5 mg, 0,015 mmol, rendimento de 59,4%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,13 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,04 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 0,96 (dt, J = 8,7, 3,2 Hz, 2H), 0,84 - 0,79 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+. Exemplo 32 ácido 4-[3-ciclopropil-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoico Exemplo 32A 4-[3-cloro-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoato de terc-butila

[0484]A uma solução do Exemplo 3B (50,6 mg, 0,196 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada uma gota de N,N-dimetilformamida seguida por adição gota a gota de cloreto de oxalila (0,280 mL, 0,559 mmol) em diclorometano. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi depois dissolvido em diclorometano (0,5 mL), e esta solução foi adicionada gota a gota a uma solução do Exemplo 30C (60 mg, 0,186 mmol) e piridina (0,121 mL, 1,492 mmol). A mistura foi aquecida até 50 °C. Após 5 horas, os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio, e o material em bruto foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluído com um gradiente de acetato de etila a 5-100%/heptanos ao longo de 20 minutos para dar o composto do título (45 mg, 0,080 mmol, rendimento de 42,9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+. Exemplo 32B 4-[3-ciclopropil-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoato de terc-butila

[0485]Uma mistura do Exemplo 32A (43 mg, 0,077 mmol) e tris(((Z)-4- oxopent-2-en-2-il)óxi)ferro (2,2 mg, 6,23 μmol) em tetra-hidrofurano (800 μL) e N- metil-2-pirrolidinona (80 μL) foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo e brometo de ciclopropilmagnésio a 1,0 M em tetra-hidrofurano (191 μL, 0,191 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação ficou preta, depois se desvaneceu até marrom amarelado-claro. 40 μL adicionais da solução de brometo de ciclopropilmagnésio foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos adicionais no banho de gelo. Cloreto de amônio saturado (3 gotas) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura reacional foi depois adsorvida em sílica gel com remoção de solvente. O material em bruto adsorvido em sílica gel foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluído com um gradiente de éter de terc-butila e metila a 5-40%/heptanos ao longo de 30 minutos para dar o composto do título (18 mg, 0,032 mmol, rendimento de 41,4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,99 (s, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,03 (tt, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,01 - 0,93 (m, 2H), 0,83 - 0,78 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+. Exemplo 32C ácido 4-[3-ciclopropil-5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-oxopiridazin-1(6H)-il]benzoico

[0486]A uma suspensão do Exemplo 32B (15 mg, 0,026 mmol) em acetonitrila (116 μL) foi adicionado ácido clorídrico a 6 M (58,0 μL). A solução resultante foi aquecida a 50 °C durante 7 horas. Os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo resultante foi purificado usando um cartucho de sílica gel de 4 g eluído em primeiro lugar com éter de terc-butila e metila e depois com acetato de etila para dar o composto do título (8,8 mg, 0,017 mmol, rendimento de 65,1%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,13 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,02 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,79 (ddd, J = 6,4, 4,8, 3,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+. Exemplo 33 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila e 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila Exemplo 33A 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)benzoato de metila

[0487]3-Formilbenzoato de metila (2,64 g, 16,08 mmol) foi adicionado a H2O (40 mL) contendo iodeto de potássio (8,01 g, 48,2 mmol), cloreto estanoso (4,57 g, 24,12 mmol) e 3-bromoprop-1-eno (2,087 mL, 24,12 mmol). Cloreto de amônio saturado (20 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois extraída com CH2CI2 (2 * 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash em um cartucho de sílica gel de 50 g, eluído com gradiente de acetato de etila a 5-30% em heptano, deu o composto do título (3,0 g, rendimento de 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,86 - 5,73 (m, 1H), 5,20 - 5,16 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,80 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,59 - 2,45 (m, 2H), 2,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H). Exemplo 33B rac-3-[(2R,4S,6S)-4-hidróxi-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila

[0488]A 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)benzoato de metila (1,856 g, 9,0 mmol) do Exemplo 33A em benzeno (15 mL) foram adicionados benzaldeído (1,9 mL, 18,00 mmol) e ácido acético (1,65 mL, 28,8 mmol) seguido por adição de eterato de dietila de trifluoreto de boro (2,25 mL, 20 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 3 horas e extraída com CH2Cl2. NaHCO3 saturado (10 mL) foi adicionado ao meio de reação seguido por extração com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário acetilado, 3-[4-(acetilóxi)-6- feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoato de metila, obtido em esta reação foi dissolvido em CH3OH (10 mL) e K2CO3 (500 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 0,5 horas à temperatura ambiente, e depois filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (50 g), eluída com acetato de etila em heptano (530%) deu o composto do título (865 mg, rendimento de 30,7%). MS (APCI+) m/z 313 (M+H)+. Exemplo 33C rac-3-[(2R,6S)-4-oxo-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila

[0489]Ao Exemplo 33B (860 mg, 2,75 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado clorocromato de piridínio (593 mg, 2,75 mmol) porção a porção à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre NaSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash em um cartucho de sílica gel de 25 g, eluído com acetato de etila em heptano (5-20%) originou o composto do título (820 mg, rendimento de 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 3H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 4,88 (ddd, J = 14,9, 10,6, 3,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,82 - 2,64 (m, 4H). Exemplo 33D rac-3-[(2R,6S)-4-(metóxi-imino)-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila

[0490]Uma mistura do Exemplo 33C (800 mg, 2,58 mmol), acetato de sódio (423 mg, 5,16 mmol) e hidrocloreto de O-metil-hidroxilamina (431 mg, 5,16 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila que foi lavado com água. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o composto do título (625 mg, rendimento de 71,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (ddt, J = 12,3, 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (tt, J = 7,5, 4,2 Hz, 3H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 4,69 (dddd, J = 32,8, 14,9, 11,6, 2,7 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 3,90 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,57 (ddt, J = 14,5, 8,6, 2,2 Hz, 1H), 2,72 (ddt, J = 14,1, 4,1, 2,0 Hz, 1H), 2,43 (ddd, J = 14,0, 11,6, 8,0 Hz, 1H), 2,08 (dt, J = 14,6, 11,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 399,9 (M+H)+. Exemplo 33E rac-3-[(2R,4R,6S)-4-amino-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila e Exemplo 33F rac-3-[(2R,4S,6S)-4-amino-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila

[0491]A uma solução do Exemplo 33D (500 mg, 1,473 mmol) em CH3OH (10 mL) foi adicionado níquel de Raney® 2800, pasta em água (1,5 g) em uma garrafa de pressão de 100 mL. A mistura foi carregada com 30 psi de hidrogênio e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em 100 g de sílica gel, eluída com CH3OH em acetato de etila, com gradiente de 0-15%, originou a fração eluindo em primeiro lugar (125 mg, 0,401 mmol, rendimento de 27,2%) que continha rac-3-[(2R,4R,6S)-4-amino-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila (Exemplo 33E). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,08 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 5,19 - 5,03 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (q, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 1,95 (qt, J = 7,0, 3,1 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z = 311,9 (M+H)+. A fração eluindo em segundo lugar (242 mg, 0,777 mmol, rendimento de 52,8%) continha rac- 3-[(2R,4S,6S)-4-amino-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila (Exemplo 33F). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 4,60 (ddd, J = 16,3, 11,4, 2,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,28 (tt, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 2,20 (dtt, J = 12,7, 4,1, 2,0 Hz, 2H), 1,46 (dtd, J = 13,0, 11,3, 7,9 Hz, 2H); MS(ESI+) m/z = 312 (M+H)+. Exemplo 33G 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila e 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoato de metila

[0492]Ao Exemplo 3B (99 mg, 0,385 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo- [4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (HATU, 220 mg, 0,578 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos, e depois o Exemplo 33F (120 mg, 0,385 mmol) foi adicionado seguido por N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,269 mL, 1,542 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C durante 2 horas. A mistura foi carregada com cartucho de sílica gel de 24 g diretamente sem processamento e purificada por cromatografia, eluída com acetato de etila a 5-40%/heptano para originar os compostos do título (165 mg, 0,299 mmol, rendimento de 78%); MS (ESI-) m/z 550 (M-H)-. Exemplo 34 ácido 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico e ácido 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico

[0493]Ao Exemplo 33G (140 mg, 0,254 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionado hidróxido lítio aquoso a 2 N (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi depois concentrada. Água (2 mL) foi adicionada ao resíduo e o pH foi ajustado até 1~2 com HCl a 2 N. O precipitado foi coletado por filtração e seco em forno de vácuo a 50 °C para originar a mistura dos compostos do título (112 mg, 0,208 mmol, rendimento de 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,08 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 7,44 - 7,31 (m, 4H), 7,29 (ddd, J = 7,3, 4,3, 2,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 11,3, 2,3 Hz, 1H), 4,37 (dtt, J = 12,0, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 9,2, 1,5 Hz, 1H), 2,33 - 2,11 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,36 (dqd, J = 18,3, 11,9, 6,2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-. Exemplo 35 ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico Exemplo 35A

[0494]4-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)butanoato de etila a uma solução de 5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol (9,9 g, 41,8 mmol) em tetra- hidrofurano (40 mL) foram adicionados 2-diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘-dimetóxibifenila (SPhos, 0,343 g, 0,835 mmol) e acetato de paládio (II) (0,094 g, 0,418 mmol). Uma solução a 0,5 M de brometo de 4-etóxi-4-oxobutilzinco em tetra-hidrofurano (100 mL, 50,1 mmol) foi adicionada à mistura reacional à temperatura ambiente sob nitrogênio ao longo de 15 minutos. Foi notada uma exotérmica ligeira de 22 °C a 42 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e solução de HCl a 1 N. A fração orgânica foi separada, lavada por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 220 g eluído com éter de terc-butila e metila a 0- 10%/heptanos para dar o composto do título (8,96 g, rendimento de 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,84 6,95 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H). Exemplo 35B 4-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilbutanoato de etila

[0495]A uma solução fria (-78 °C) de diisopropilamina (5,85 mL, 41,0 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada uma solução a 2,5 M de N-butillítio em hexano (15,11 mL, 37,8 mmol) gota a gota, e a mistura reacional foi agitada a essa temperatura durante 20 minutos. Uma solução do Exemplo 35A (8,94 g, 32,8 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional a -78 °C, e a solução foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Iodometano (6,16 mL, 99 mmol) foi depois adicionado à mistura reacional em uma porção, e foi permitido que o frasco aquecesse até à temperatura ambiente ao longo de 14 horas. A mistura reacional foi particionada entre éter de terc-butila e metila e uma solução aquosa saturada de NH4Cl. A fração orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de 220 g eluído com diclorometano a 0- 25%/heptano para originar o composto do título (7,78 g, rendimento de 83%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1,19 1,24 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,65 1,78 (m, 1H), 1,95 2,07 (m, 1H), 2,47 (dqd, J = 8,1, 7,0, 5,9 Hz, 1H), 2,64 (ddd, J = 9,1, 6,8, 2,6 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,87 6,91 (m, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H). Exemplo 35C 4-(6-bromo-2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilbutanoato de etila

[0496]A uma solução do Exemplo 35B (7,76 g, 27,1 mmol) em acetonitrila (60 mL) foram adicionados N-bromossuccinimida (5,31 g, 29,8 mmol) e cloreto de ferro (III) (1,319 g, 8,13 mmol), e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fração orgânica foi seca sobrem sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi depois purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 220 g eluído com diclorometano a 0-20%/heptanos para originar o composto do título (9,33 g, rendimento de 94%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67 1,77 (m, 1H), 1,91 2,02 (m, 1H), 2,52 (dqd, J = 8,0, 7,0, 5,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,27 (s, 1H). Exemplo 35D 4-(6-bromo-2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilbutanal

[0497]A uma solução fria (-78 °C) do Exemplo 35C (2,5 g, 6,85 mmol) em hexanos (25 mL) foi adicionada uma solução a 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em hexanos (7,19 mL, 7,19 mmol) gota a gota ao longo de 1 hora, mantendo a temperatura <-70 °C. A mistura reacional foi depois agitada à mesma temperatura durante 2,5 horas adicionais. Metanol (2,5 mL) foi adicionado à mistura reacional gota a gota, mantendo a temperatura <-70 °C. Foi depois permitido que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente ao longo de 16 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com hexanos. O filtrado combinado foi concentrado in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 80 g eluído com éter de terc-butila e metila a 0-10%/heptanos para originar o composto do título (0,863 g, rendimento de 39%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,62 1,73 (m, 1H), 1,97 2,10 (m, 1H), 2,45 (qd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 2,76 2,80 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 9,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H). Exemplo 35E 2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbaldeído

[0498]Um tubo de micro-ondas com barra de agitação magnética foi carregado com acetato de paládio (II) (0,030 g, 0,133 mmol), (R)-(+)-2-[2- (difenilfosfino)fenil]-4-isopropil-2-oxazolina (0,099 g, 0,266 mmol) e carbonato de césio (1,040 g, 3,19 mmol) sob nitrogênio. Uma solução do Exemplo 35D (0,8538 g, 2,66 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) foi adicionada à mistura reacional e aspergida com uma corrente de nitrogênio durante 10 minutos. O frasco de reação foi tampado, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 43 horas. A mistura reacional foi diluída com éter de terc-butila e metila e lavada com água. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 40 g eluído com éter de terc-butila e metila a 0-25%/heptanos para originar o composto do título (0,489 g, rendimento de 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 (s, 3H), 2,01 (dt, J = 13,1, 8,0 Hz, 1H), 2,59 2,71 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H). Exemplo 35F ácido 2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5- carboxílico

[0499]A uma solução do Exemplo 35E (0,4814 g, 2,004 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionada uma solução a 2,0 M de 2-metil-2-buteno em tetra- hidrofurano (30,1 mL, 60,1 mmol) sob nitrogênio, e depois uma solução de di- hidrogenofosfato de sódio (1,683 g, 14,03 mmol) em água (5 mL) foi adicionada, seguida pela adição de uma solução de clorito de sódio (1,813 g, 20,04 mmol) em água (5 mL). O frasco contendo clorito de sódio foi lavado com água (3 mL), e a solução de lavagem foi adicionada à mistura reacional, resultando em uma solução amarelo-clara. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 100 minutos. A cor da mistura reacional mudou de amarelo-claro para quase incolor durante este período. A mistura reacional foi particionada entre éter de terc-butila e metila e solução de NaOH a 1 N. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrada e depois extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e depois concentrados in vacuo para dar o composto do título (0,412 g, rendimento de 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,56 (s, 3H), 1,95 - 2,09 (m, 1H), 2,76 (dddd, J = 13,0, 8,4, 4,5, 1,1 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 15,8, 8,6, 4,5 Hz, 1H), 3,05 (dt, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,04 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 255 (M-H)-. Exemplo 35G 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila

[0500]A uma solução do produto do Exemplo 35F (0,055 g, 0,216 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,00 mL) foi adicionado N-óxido de hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (HATU, 0,123 g, 0,324 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O produto do Exemplo 21C (0,069 g, 0,216 mmol) foi adicionado à mistura reacional seguido por adição de N,N-diisopropiletilamina (0,151 mL, 0,863 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi depois particionada entre éter de terc-butila e metila e água. A fração orgânica foi separada, seca sobrem sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluído com éter de terc-butila e metila a 15-70%/heptanos para dar o composto do título (0,0448 g, rendimento de 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,56 (s, 3H), 1,86 (dt, J = 13,2, 11,2 Hz, 1H), 2,04 2,20 (m, 1H), 2,49 2,63 (m, 1H), 2,68 (ddd, J = 12,7, 7,8, 4,6 Hz, 1H), 2,84 3,08 (m, 2H), 3,94 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 5,26 (dd, J = 11,4, 1,8 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,53 (td, J = 10,4, 9,8, 6,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,90 7,00 (m, 3H), 7,00 7,10 (m, 1H), 7,20 (dddd, J = 8,1, 7,2, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 7,66 (m, 1H), 8,01 (tt, J = 9,1, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 520 (M-H)-. Exemplo 35H ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico

[0501]O produto do Exemplo 35G (0,042 g, 0,081 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (0,012 g, 0,097 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (2 mL) e agitados a 50 °C durante 1,5 horas. A mistura reacional foi particionada entre éter de terc-butila e metila e água. A camada aquosa foi separada e depois acidificada com solução concentrada de ácido clorídrico. A camada aquosa ácida foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título (0,0298 g, rendimento de 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,19 1,37 (m, 2H), 1,61 (d, J = 16,4 Hz, 3H), 1,87 (dt, J = 13,2, 11,1 Hz, 1H), 2,05 2,26 (m, 1H), 2,54 2,79 (m, 2H), 2,84 3,13 (m, 2H), 5,34 (dd, J = 11,4, 1,8 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 5,60 (tt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 6,88 7,12 (m, 5H), 7,17 7,27 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (tt, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 8,20 8,32 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 506 (M-H)-. Exemplo 36 ácido 2'-metil-5'-[(6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6- carbonil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxílico Exemplo 36A 7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-ona

[0502]A uma solução de 4,5-di-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (964 mg, 5,9 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (19 mL) foram adicionados carbonato de césio (2,04 g, 6,25 mmol) e bromoclorometano (0,39 mL, 6 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 145 °C durante 1,5 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e foi lavada com uma solução aquosa a 4% de cloreto de lítio. A fração aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,08 - 3,04 (m, 2H), 2,72 - 2,68 (m, 2H). Exemplo 36B 7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonitrila

[0503]A uma suspensão agitada do Exemplo 36A (988 mg, 5,61 mmol) e 1- ((isocianometil)sulfonil)-4-metilbenzeno (1,2 g, 6,2 mmol) em 1,2-dimetóxietano (19 mL) resfriada até 0 °C com um banho de gelo foi adicionada uma solução quente de terc-butóxido de potássio (1,26 g, 11,2 mmol) em terc-butanol (7,5 mL) gota a gota ao longo de aproximadamente 10 minutos. A agitação foi continuada com resfriamento durante outros 15 minutos, após o que o banho de gelo foi removido. Após 95 minutos adicionais, cloreto de amônio aquoso foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna de sílica de 50 g SNAP da Biotage®, eluída com acetato de etila a 10-13% em iso-hexano, para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,90 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,04 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J=4,5, 8,6, 16,1 Hz, 1H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,40 (ddd, J=7,9, 12,8, 16,3 Hz, 1H). Exemplo 36C 6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonitrila

[0504]A uma solução agitada do Exemplo 36B em tetra-hidrofurano anidro (5 mL) resfriada até - 60 °C com um banho de acetona-gelo seco foi adicionada uma solução de n-butillítio em hexanos (1,2 mL, 3,1 mmol, 2,5 M). A solução foi agitada durante 5 minutos adicionais a - 60 °C, após o que o banho de acetona-gelo seco foi trocado por um banho de gelo a 0 °C, e iodeto de metila (0,196 mL, 3,1 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 17 horas. Ácido clorídrico aquoso a 1 N foi adicionado, e a mistura foi extraída com éter de dietila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,06 - 2,88 (m, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,63 (s, 3H). Exemplo 36D ácido 6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carboxílico

[0505]Uma suspensão do Exemplo 36C e solução de hidróxido de sódio a 4 N (3 mL, 12 mmol) em metanol (3 mL) foi agitada a 80 °C durante 19 horas. Água e diclorometano foram adicionados à mistura reacional, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi acidificada até pH 1-2 e extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,94 (dd, J=1,4, 6,6 Hz, 2H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,55 (s, 3H). Exemplo 36E 5'-amino-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de terc-butila

[0506]Uma mistura de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (5,00 g, 19,8 mmol) e 3-bromobenzoato de terc-butila (5,08 g, 19,8 mmol) em 1,4-dioxano (110 mL) e água (30 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de N2 durante 40 minutos. Carbonato de potássio (13,7 g, 99 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) e diclorometano (816 mg, 1,00 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada a 80 °C durante 7 horas. Água foi depois adicionada à mistura reacional, e foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna de sílica de 340 g SNAP da Biotage®, eluída com acetato de etila a 10-25% em iso-hexano, para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 - 7,93 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,60 (s largo, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). Exemplo 36F ácido 2'-metil-5'-[(6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6- carbonil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxílico

[0507]A uma solução do Exemplo 36D (72 mg, 0,33 mmol) e Exemplo 36E (93 mg, 0,33 mmol) em diclorometano (2,2 mL) foram adicionados N,N- diisopropiletilamina (0,174 mL, 1 mmol) e N-óxido de hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (188 mg, 0,5 mmol), e a mistura foi agitada a 40 °C durante 17 horas. Diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (1,5 mL) e ácido trifluoroacético (1,5 mL), e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas antes de a mistura ter sido concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna Sunfire™ C18 da Waters (di de 150 x 19 mm, 10 μm) eluída usando um gradiente de cerca de acetonitrila a 2080% em ácido fórmico aquoso a 0,1% a um caudal de 20 mL/minuto com tempo de operação total foi 28 minutos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,10 (s largo, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 3H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J=2,3 Hz, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 2H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (ddd, J=6,4, 8,0, 12,5 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+. Exemplo 37 ácido 2'-metil-5'-{[(6R)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6- carbonil]amino}[1,1'-bifenil]-3-carboxílico

[0508]O Exemplo 36F (70 mg, 0,163 mmol) foi dissolvido em etanol (12 mL) e foi cromatografado por cromatografia com fluido supercrítico usando um anel empilhador de 5 mL. 47 Injeções foram levadas a cabo usando uma coluna quiral de amilose-C da YMC (21 x 250 mm, 5 mícrons), eluída com etanol a 15% (dietilamina a 0,1%) em CO2, a um caudal de 100 mL/minuto, 120 bar e 40 °C para originar a fração eluindo em primeiro lugar que continha o composto do título como o sal de dietilamina parcial. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (s largo, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J=2,4 Hz, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 3,5H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (ddd, J=6,3, 8,1, 12,6 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,3 Hz, 4,5H); MS (ESI) m/z 430 (M+H)+. Exemplo 38 ácido 2'-metil-5'-{[(6S)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6- carbonil]amino}[1,1'-bifenil]-3-carboxílico

[0509]O Exemplo 36F (70 mg, 0,163 mmol) foi dissolvido em etanol (12 mL) e foi purificado por cromatografia com fluido supercrítico usando um anel empilhador de 5 mL. 47 Injeções foram levadas a cabo usando uma coluna quiral de amilose-C da YMC (21 x 250 mm, 5 microns), eluída com etanol a 15% (dietilamina a 0,1%) em CO2, a um caudal de 100 mL/minuto, 120 bar e 40 °C para originar a fração eluindo em segundo lugar que continha o composto do título como o sal de dietilamina parcial. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (s largo, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J=2,4 Hz, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 3,5H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (ddd, J=6,3, 8,1, 12,6 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,3 Hz, 4,5H); MS (ESI) m/z 430 (M+H)+. Exemplo 39 ácido 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-6-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- e][1,3]benzodioxol-6-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il}benzoico Exemplo 39A 2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-4-ol

[0510]Uma solução de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (0,230 mL, 2,53 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi resfriada até <-70 °C e sec-butillítio (1,988 mL, 2,78 mmol) foi adicionado gota a gota a <-68 °C. Após 2 horas, borato de trimetila (0,339 mL, 3,04 mmol) foi adicionado a <-65 °C (exotérmica, adição gota a gota), e a mistura foi depois aquecida até à temperatura ambiente. Peróxido de hidrogênio (0,503 mL, 5,06 mmol) e hidróxido de sódio (101 mg, 2,53 mmol) foram adicionados e, após 20 minutos, a temperatura de reação foi aumentada até 50 °C durante 25 minutos adicionais. Água (2 mL) foi adicionada para dar uma mistura bifásica homogênea. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (3 x 20 mL) e acetato de etila (2 x 20 mL). As frações orgânicas combinadas foram extraídas com NaOH a 2 N (3 x 10 mL). As frações aquosas combinadas foram acidificadas com HCl a 2 N (40 mL) e extraídas com éter de terc-butila e metila (150 mL). Esta fase orgânica foi combinada com as frações orgânicas prévias, e as frações combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluído com éter de terc-butila e metila a 0-50%/heptanos para se obter o composto do título (364 mg, 2,091 mmol, rendimento de 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,93 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (m, 2H), 5,84 (s l, 1H). Exemplo 39B 2,2-difluoro-5,7-diiodo-2H-1,3-benzodioxol-4-ol

[0511]Uma solução do Exemplo 39A (359 mg, 2,062 mmol) em metanol (3,6 mL) foi resfriada até <5 °C e N,N-diisopropiletilamina (0,396 mL, 2,268 mmol) e monocloreto de iodo (0,103 mL, 2,062 mmol) foram adicionados (gota a gota a <5 °C). Após 30 minutos, a reação foi extinta com Na2S2O3 aquoso saturado (10 mL), e a mistura foi particionada entre água (10 mL) e éter de terc-butila e metila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com éter de terc-butila e metila a 0-20%/heptanos para dar o composto do título (355 mg, 0,834 mmol, rendimento de 40%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,55 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). Exemplo 39C 2,2-difluoro-5-iodo-2H-1,3-benzodioxol-4-ol

[0512]Uma solução do Exemplo 39B (342 mg, 0,803 mmol) em tetra- hidrofurano (3,4 mL) foi resfriada até 10 °C e hidreto de sódio (32,1 mg, 60% em peso, 0,803 mmol) foi adicionado a <20 °C. Após 5 minutos, a mistura reacional foi resfriada adicionalmente até <-75 °C e n-butillítio (0,321 mL, 2,5 M, 0,803 mmol) foi adicionado. Metanol (1 mL) foi adicionado após 10 minutos a <-65 °C, e depois NH4Cl aquoso saturado (10 mL) foi adicionado. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de terc-butila e metila a 0-20%/heptanos para dar o composto do título (178 mg, 0,593 mmol, rendimento de 74%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,33 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 39D 2-{[(2,2-difluoro-5-iodo-2H-1,3-benzodioxol-4-il)óxi]metil}prop-2-enoato de etila

[0513]Uma solução do Exemplo 39C (404 mg, 1,597 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente e carbonato de césio (780 mg, 2,395 mmol) e etil-2-(bromometil)acrilato (0,265 mL, 1,916 mmol) foram adicionados (exotérmica até 26 °C). Após 20 minutos, a mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e água (10 mL). A fração orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com éter de terc-butila e metila a 0-10%/heptanos para se obter o composto do título (468 mg, 1,282 mmol, rendimento de 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,08 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 39E 2,2-difluoro-6-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-e][1,3]benzodioxol-6-carboxilato de etila

[0514]Uma solução de 2-(((2,2-difluoro-5-iodobenzo[d][1,3]dioxol-4- il)óxi)metil)acrilato de etila (181 mg, 0,439 mmol), acetonitrila (4,6 mL), tributilamina (0,230 mL, 0,966 mmol) e ácido fórmico (0,019 mL, 0,483 mmol) foi agitada à temperatura ambiente com uma aspersão de nitrogênio durante 10 minutos. Acetato de paládio (II) (9,86 mg, 0,044 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante 24 horas e depois resfriada até à temperatura ambiente durante 60 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (éter de terc-butila e metila a 0-10%/heptanos) para dar o composto do título (42,2 mg, 0,147 mmol, rendimento de 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,31 - 1,18 (m, 3H). Exemplo 39F ácido 2,2-difluoro-6-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-e][1,3]benzodioxol-6- carboxílico

[0515]O produto do Exemplo 39E (40,3 mg, 0,141 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (41,2 mg, pureza de 90%, 0,289 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (28,0 mg, 58%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,08 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 257 (M-H)-. Exemplo 39G 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-6-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- e][1,3]benzodioxol-6-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il}benzoato de metila

[0516]O produto do Exemplo 39F (21,4 mg, 0,083 mmol), o produto do Exemplo 15C (36,0 mg, 0,103 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (32,8 mg, 0,171 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (26,2 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,10 - 7,95 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,1, 5,7 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 15,0, 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 6,92 (dd, J = 15,2, 8,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 6,58 - 6,43 (m, 2H), 5,47 - 5,28 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,71 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,26 - 1,97 (m, 2H), 1,59 (d, J = 7,9 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 552,1 (M-H)-. Exemplo 39H ácido 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-6-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- e][1,3]benzodioxol-6-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il}benzoico

[0517]O produto do Exemplo 39G (22,9 mg, 0,041 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (34,5 mg, pureza de 90%, 0,242 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (16,1 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,96 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 3,5 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 8,1, 5,5 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 15,3, 8,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,76 (m, 2H), 6,57 - 6,43 (m, 2H), 5,46 - 5,28 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,27 - 1,93 (m, 2H), 1,60 (d, J = 8,0 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-. Exemplo 40 3-{3-ciclopropil-5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}benzoato de metila

[0518]O produto do Exemplo 1E (50,9 mg, 0,197 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 28C (54,9 mg, 0,192 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (73,7 mg, 73%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,14 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,6, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,04 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,01 - 0,89 (m, 2H), 0,80 (ddd, J = 6,4, 5,0, 3,5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+. Exemplo 41 (7S)-N-(2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-oxo-6-fenil-2,3-di- hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0519]O produto do Exemplo 3A (0,052 g, 0,2 mmol) em 0,5 mL de CH2Cl2 foi tratado com DMF (0,025 mL, 0,320 mmol) e depois de um modo gota a gota muito lento com cloreto de oxalila (0,077 mL, 0,880 mmol). Após a adição estar completa, a reação agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi depois concentrada in vacuo. O cloreto de oxalila em excesso foi perseguido com CH2Cl2 (3 x 0,5 mL), depois o resíduo foi absorvido em 0,5 mL de CH2Cl2 e tratado com piridina (0,485 mL, 6,00 mmol) e o produto do Exemplo 24F (0,060 g, 0,200 mmol). A mistura reacional foi depois aquecida a 60 °C durante a noite. Em este momento, a mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (0,002 g, rendimento de 2%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 5,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,58 - 4,34 (m, 3H), 4,14 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 8,6, 5,1 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 540,1 (M-H)-. Exemplo 42 ácido 4-[(2R,4R)-7-metóxi-4-{[(6S)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5- d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico Exemplo 42A ácido (6S)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carboxílico

[0520]O Exemplo 36D (235 mg, 1,06 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) e cromatografado por Cromatografia com Fluido Supercrítico. 12 Injeções foram levadas a cabo usando uma coluna amilose-C da YMC (21 x 250 mm, 5 microns), metanol a 15% em CO2, a um caudal de 100 mL/minuto, a 120 bar e a 40 °C para originar as frações eluindo em segundo lugar que continha o composto do título. A estereoquímica do composto foi confirmado por análise de raios X. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,79 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,94 (dd, J=1,5, 6,5 Hz, 2H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,53 (s, 3H); 89,2% pureza, 100% ee. Exemplo 42B 4-[(2R,4R)-7-metóxi-4-{[(6S)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5- d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0521]O produto do Exemplo 42A (13,8 mg, 0,063 mmol), o produto do Exemplo 15C (27,7 mg, 0,079 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (37,1 mg, 0,194 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (26,2 mg, 57%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,95 (q, J = 1,1 Hz, 2H), 5,44 - 5,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,90 - 2,73 (m, 2H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,44 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 516 (M+H)+. Exemplo 42C ácido 4-[(2R,4R)-7-metóxi-4-{[(6S)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5- d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0522]O produto do Exemplo 42B (18,3 mg, 0,035 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (17,5 mg, pureza de 90%, 0,123 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (16,1 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,41 - 5,26 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,92 - 2,73 (m, 2H), 2,65 (ddd, J = 13,3, 8,3, 5,3 Hz, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 12,6, 8,2, 6,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-. Exemplo 43 ácido 4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoico e ácido 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoico Exemplo 43A 4-[(2R,6R)-6-metil-4-oxo-oxan-2-il]benzoato de rac-metila

[0523]A uma solução de 4-formilbenzoato de metila (7,27 g, 44,3 mmol) em tolueno (100 mL) a -72 °C (interna) foi adicionado eterato de dietila de trifluoreto de boro (1,112 mL, 8,85 mmol). Após 15 minutos, (E)-trimetil(penta-1,3-dien-2-ilóxi)silano (6,92 g, 44,3 mmol) foi adicionado gota a gota em menos do que 5 minutos. A agitação continuada a -65 °C (interna). Foi permitido que a reação aquecesse até à temperatura ambiente lentamente e foi agitada durante a noite. A esta mistura foi adicionado HCl a 1 M (20 mL) e vigorosamente agitado durante 36 horas. As camadas foram particionadas em acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi depois absorvido em tetra- hidrofurano (50 mL) e tratado com fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1 M, 20 mL, 20 mmol). Após 2 horas, a reação estava completa. A mistura reacional foi particionada entre éter e HCl a 1 M. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturada e salmoura sequencialmente, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com éter/CH2Cl2 para originar o produto (10,99 g, 90%). 1H RMN (501 MHz, C6D6) δ 8,16 - 8,10 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 11,8, 2,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,28 (ddd, J = 11,7, 6,0, 2,5 Hz, 1H), 2,32 (ddd, J = 14,3, 2,7, 2,0 Hz, 1H), 2,09 (dt, J = 14,3, 2,2 Hz, 1H), 1,97 (ddd, J = 14,3, 11,8, 0,9 Hz, 1H), 1,85 - 1,71 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 3H). MS(ESI+) m/z = 266 (M+NH4)+. Exemplo 43B 4-[(2R,4S,6R)-4-amino-6-metiloxan-2-il]benzoato de rac-metila

[0524]Ao produto do Exemplo 43A (6,0 g, 19,33 mmol) e hidrocloreto de O- metil-hidroxilamina (4,84 g, 58,0 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) e metanol (50 mL) à temperatura ambiente foi adicionado ácido acético (3,41 mL, 58,0 mmol) e agitado durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo particionado entre NaHCO3 saturado e CH2Cl2. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em ácido acético (55 mL), ao qual foi adicionada Pt/C a 5% úmida (0,80 g, 1,685 mmol) em uma garrafa de pressão de aço inoxidável de 250 mL e agitado durante 16 horas a 30 psi de hidrogênio à temperatura ambiente. Mais Pt/C a 5% úmido adicionado (0,8 g, 1,685 mmol) e continuar hidrogenação durante 16 horas. Mais Pt/C a 5% úmido adicionado (0,8 g, 1,685 mmol) e hidrogenado durante outras 32 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto (4 g) foi dissolvido em éter de terc-butila e metila (10 mL) e HCl a 4 M em dioxano (8 mL) foi lentamente adicionado. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco para originar o composto do título como o sal de HCl (1,6 g, 29%). MS(ESI+) m/z = 250 (M+H)+. Exemplo 43C 4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoato de metila e 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoato de metila

[0525]Ao Exemplo 3B (50 mg, 0,194 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado HATU (110 mg, 0,291 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos, e depois o produto do Exemplo 43B (55,3 mg, 0,194 mmol) foi adicionado, seguido por adição de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,135 mL, 0,775 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C durante 2 horas. A mistura foi carregada com cartucho de sílica gel de 24 g diretamente sem processamento e purificada por cromatografia, eluindo com gradiente de acetato de etila em heptano a 5-40% para originar o composto do título (70 mg, 0,143 mmol, rendimento de 73,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,93 (m, 2H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 6,83 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 15,9, 9,2 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1H), 4,15 (tdt, J = 12,2, 8,4, 4,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,71 (tdd, J = 10,1, 5,4, 3,1 Hz, 1H), 2,12 (dddd, J = 13,8, 12,0, 5,8, 3,8 Hz, 1H), 1,95 (dtd, J = 11,9, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,33 - 1,24 (m, 3H), 1,22 - 0,98 (m, 2H). MS(ESI-): m/z = 488 (M-H)-. Exemplo 43D ácido 4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoico e ácido 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoico

[0526]Ao Exemplo 43C (55 mg, 0,112 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (16,15 mg, 0,674 mmol) em água (0,3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e água foi adicionada (2 mL). O pH foi ajustado até 1~2 com a adição de HCl a 2 N. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco em forno até ao composto do título (41 mg, 0,086 mmol, rendimento de 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 - 7,99 (m, 2H), 7,52 - 7,33 (m, 2H), 6,84 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 16,1, 9,2 Hz, 1H), 4,52 (dt, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 4,17 (tdt, J = 12,0, 8,3, 4,4 Hz, 1H), 3,72 (ddt, J = 11,0, 6,4, 2,4 Hz, 1H), 2,15 (dtd, J = 12,5, 4,3, 1,9 Hz, 1H), 1,95 (ddq, J = 11,2, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,29 (dd, J = 6,2, 5,1 Hz, 3H), 1,23 - 1,03 (m, 2H); MS(ESI-): m/z = 474 (M-H)--. Exemplo 44 ácido 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico

[0527]A mistura diastereoisomérica do produto do Exemplo 34 (104 mg, 193 mmol) foi separada por Cromatografia com Fluido Supercrítico usando uma coluna Whelk-O1 (S,S) 21 x 250 mm, 5 mícrons, eluída com metanol a 5-30%/CO2, ao caudal de 3 mL/minuto ao longo de 10 minutos e a 150 bar, para originar o diastereoisômero eluindo em primeiro lugar que continha o composto do título (24 mg, 0,045 mmol, rendimento de 17,59%). A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 14,0, 6,5 Hz, 4H), 7,28 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 13,9 Hz, 2H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 2,18 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,33 (td, J = 22,8, 21,5, 10,5 Hz, 2H), (ESI-): m/z =536 (M-H)-. Exemplo 45 ácido 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico

[0528]A mistura diastereoisomérica do produto do Exemplo 34 (104 mg, 193 mmol) foi separada por Cromatografia com Fluido Supercrítico usando uma coluna Whelk-O1 (S,S) 21 x 250 mm, 5 mícrons, eluída com metanol a 5-30%/CO2, ao caudal de 3 mL/minuto ao longo de 10 minutos e a 150 bar, para originar o diastereoisômero eluindo em segundo lugar que continha o composto do título (25 mg, 0,047 mmol, rendimento de 18,32%). A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,03 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,39 - 7,26 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 2,32 - 2,04 (m, 2H), 1,57 (s, 1H), 1,32 (p, J = 14,0, 13,2 Hz, 3H); (ESI-): m/z =536 (M-H)-. Exemplo 46 ácido 4-[(2R,4R)-7-metóxi-4-{[(6R)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5- d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico Exemplo 46A ácido (6R)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carboxílico

[0529]O Exemplo 36D (235 mg, 1,06 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) e purificado por Cromatografia com Fluido Supercrítico. 12 Injeções foram levadas a cabo usando uma coluna amilose-C da YMC (21 x 250 mm, 5 microns), metanol a 15% em CO2, a um caudal de 100 mL/minuto, a 120 bar e a 40 °C para originar o enantiômero eluído em primeiro lugar que continha o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,79 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,94 (dd, J=1,4, 6,7 Hz, 2H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,53 (s, 3H); 95,9% pureza, 100% ee. Exemplo 46B 4-[(2R,4R)-7-metóxi-4-{[(6R)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5- d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metila

[0530]O produto do Exemplo 46A (17,8 mg, 0,079 mmol), o produto do Exemplo 15C (29,7 mg, 0,085 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (28,4 mg, 0,148 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (20,7 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,83 - 6,68 (m, 3H), 6,50 - 6,39 (m, 2H), 6,00 - 5,92 (m, 2H), 5,35 (ddt, J = 26,4, 10,1, 4,3 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,69 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,93 - 2,73 (m, 2H), 2,66 (ddd, J = 12,9, 8,2, 4,8 Hz, 1H), 2,20 - 1,99 (m, 2H), 1,91 (dt, J = 12,7, 7,9 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 514 (M-H)-. Exemplo 46C ácido 4-[(2R,4R)-7-metóxi-4-{[(6R)-6-metil-7,8-di-hidro-2H,6H-indeno[4,5- d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0531]O produto do Exemplo 46B (20,7 mg, 0,040 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (17,5 mg, pureza de 90%, 0,123 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (12,1 mg, 60%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 8,02 - 7,92 (m, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,80 - 6,71 (m, 3H), 6,46 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 6,9, 1,1 Hz, 2H), 5,38 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H), 5,35 - 5,27 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,90 - 2,74 (m, 2H), 2,66 (ddd, J = 12,8, 8,2, 4,8 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,9, 6,2, 2,2 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,91 (ddd, J = 12,5, 8,3, 7,2 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-. Exemplo 47 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]benzoico Exemplo 47A (2S)-2-amino-N-(2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonil)propanamida

[0532]Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, a uma solução agitada de 2,4,6- trimetilbenzenossulfonamida (16,4 g, 82 mmol) em diclorometano (200 mL) foram adicionados ácido (S)-2-((terc-butóxicarbonil)amino)propanoico (17,13 g, 91 mmol), dimetilaminopiridina (11,06 g, 91 mmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida (31,6 g, 165 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas antes de partição entre acetato de etila (500 mL) e HCl aquoso (1 M, 200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura semissaturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar o intermediário (1-oxo-1-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (26,5 g, 71,5 mmol, rendimento de 87%). Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, a uma solução agitada (1-oxo-1-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (6,14 g, 16,57 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL, 130 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente e excesso de ácido trifluoroacético foram removidos in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e neutralizado com NH4OH. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para originar o composto título (4,2 g, 94%): 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,06(s, 2H),3,96(q, J=7,2 1H), 2,69(s,6H), 2,31(s,3H), 1,50 (d, J=7,2 3H) ; LC-MS: MS (M+1) = 271. Exemplo 47B 4-(4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)benzoato de metila

[0533]Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, a uma solução agitada de 1-(2- aminofenil)etanona (15 g, 111 mmol) em metanol (200 mL) foram adicionados 4- formilbenzoato de metila (18,22 g, 111 mmol) e o produto do Exemplo 47A (6,00 g, 22,20 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 72 horas antes de partição entre acetato de etila (500 mL) e HCl aquoso (1 M, 200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura semissaturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (em sílica gel, eluído com acetato de etila/éter de petróleo =1/5) para originar o composto do título (16 g, 51,3%): LC-MS :( M+1) =282. Exemplo 47C 4-[(4Z)-4-(hidróxi-imino)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)]benzoato de metila

[0534]A uma solução do produto do Exemplo 47B (5 g, 17,77 mmol) foram adicionados hidrocloreto de hidroxilamina (3,71 g, 53,3 mmol) e acetato de sódio (4,37 g, 53,3 mmol) em metanol (50 mL). A reação foi agitada a 40 °C durante a noite. A suspensão foi concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e lavado com NaCl saturado (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada através de funil de Büchner e concentrada para dar o composto do título (5,2 g, 99%). LC/MS (M+1)=297. Exemplo 47D rel 4-((2R,4R)-4-amino-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)benzoato de metila

[0535]A uma solução do produto do Exemplo 47C (5,27 g, 17,78 mmol) em NH3-metanol (50 mL) foi tratada com níquel de Raney (1,044 g, 17,78 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 5 atmosfera de H2 durante 8 horas. A mistura foi filtrada e concentrada até à secura para dar a mistura racêmica do composto do título (4,0 g, 80%) LC-MS: MS (M+1-NH2)=265. A mistura racêmica foi purificada por cromatografia com fluido supercrítico em coluna CHIRALPAK OD-H (21 x 250 mm, 5 mícrons), com a amostra a uma concentração de 25 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol originando o isômero eluindo em primeiro lugar que continha o composto do título (220 mg, 3,96%). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD): δ 8,11(d, J=8,4, 2H),7,73(d, J=8,4 2H), 7,49(d, J=7,6 1H), 7,31(t, J=7,6, 1H), 7,09(t, J=8,4 1H), 7,01(t, J=8,4, 1H), 4,94~4,92(m,1H), 4,79(dd, J1=12, J2=2,0, 1H), 3,94(s,3H), 2,66~2,60(m,1H), 2,32(q, J=12, 1H). LC/MS: MS (M+1-17) = 266. Exemplo 47E rel 4-[(2S,4S)-4-amino-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]benzoato de metila

[0536]O composto racêmico no Exemplo 47D foi purificado por cromatografia com fluido supercrítico em coluna CHIRALPAK OD-H (21 x 250 mm, 5 mícrons), com a amostra a uma concentração de 25 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol originando o isômero eluindo em segundo lugar que continha o composto do título (300 mg, rendimento de 5,41%). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD): δ 8,05(d, J=8,4, 2H),7,68(d, J=8,4, 2H), 7,37(d, J=7,6 1H), 7,23(t, J=7,6, 1H), 6,94~6,87(m, 2H), 4,90~4,85(m,1H), 4,71(dd, J1=12, J2=2,0, 1H), 3,94(s,3H), 2,75~2,52(m,1H), 2,17(q, J=12, 1H). LC/MS: MS (M+1-17) = 266. Exemplo 47F 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]benzoato de metila

[0537]A uma solução do produto do Exemplo 3B (20 mg, 0,077 mmol) em N,N- dimetilformamida (1,00 mL) foi adicionado N-óxido de hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (HATU, 41,2 mg, 0,108 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O produto do Exemplo 47D (30,3 mg, 0,077 mmol) foi adicionado à mistura reacional seguido por adição de trietilamina (0,065 mL, 0,465 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por adição de água (3 mL). O precipitado branco foi coletado por filtração e foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluído com um gradiente acetato de etila a 0-40%/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer o composto do título (38 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 3H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,97 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,28 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 10,1, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,94 (dd, J = 22,7, 12,5 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+. Exemplo 47G ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]benzoico

[0538]A uma solução do produto do Exemplo 47F (52 mg, 0,103 mmol) em etanol (0,4 mL)/tetra-hidrofurano (0,3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 2 N (0,113 mL, 0,226 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e sonicada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta com 0,36 mL de HCl a 1 N, seguido pela adição de 15 mL de água, extraída com 25 mL de diclorometano e concentrada. O material em bruto foi purificado usando um cartucho de sílica gel de 4 g usando um gradiente de metanol a 0-10%/diclorometano ao longo de 20 minutos para fornecer o composto título (36 mg, 71,2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,80 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,49 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,22 (ddt, J = 10,8, 7,1, 3,6 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 2H), 1,47 - 1,40 (m, 1H), 1,34 - 1,29 (m, 1H), 1,04 - 0,94 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 507 (M-H)-. Exemplo 48 ácido 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]benzoico Exemplo 48A 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]benzoato de metila

[0539]A uma solução do produto do Exemplo 3B (30,9 mg, 0,125 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,00 mL) foi adicionado N-óxido de hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (HATU, 67,9 mg, 0,179 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O produto do Exemplo 47E (50 mg, 0,128 mmol) foi adicionado à mistura reacional seguido por adição de trietilamina (0,107 mL, 0,766 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, seguido pela adição de água (3 mL). O precipitado branco foi coletado por filtração e foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 12 g eluído com um gradiente acetato de etila a 0-40%/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer o composto do título (54 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,53 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,32 - 5,17 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,99 - 1,82 (m, 2H), 1,51 - 1,44 (m, 1H), 1,39 - 1,31 (m, 1H), 1,09 - 0,96 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+. Exemplo 48B ácido 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]benzoico

[0540]A uma solução do produto do Exemplo 48A (48 mg, 0,095 mmol) em etanol (0,4 mL)/tetra-hidrofurano (0,3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 2 N (0,095 mL, 0,190 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e sonicada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta com 0,3 mL de HCl a 1 N, seguido pela adição de água (15 mL). A mistura foi extraída com 25 mL de diclorometano. A fase orgânica foi concentrada e o material em bruto foi purificado usando um cartucho de sílica gel de 4 g usando um gradiente de metanol a 0-10%/diclorometano ao longo de 20 minutos para proporcionar o composto título (38 mg, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,24 (td, J = 10,3, 6,2 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 1H), 1,36 - 1,29 (m, 1H), 1,06 - 0,96 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 491(M-H)-. Exemplo 49 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico Exemplo 49A 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila

[0541]O produto do Exemplo 35F (57,6 mg, 0,225 mmol), o produto do Exemplo 15C (90,5 mg, 0,259 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (86,4 mg, 0,451 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (52,6 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 - 7,93 (m, 2H), 7,71 - 7,55 (m, 3H), 7,35 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 0H), 6,77 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 0H), 6,49 - 6,40 (m, 2H), 5,46 - 5,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,98 - 2,80 (m, 2H), 2,60 (ddd, J = 12,8, 8,0, 5,1 Hz, 1H), 2,23 - 1,90 (m, 3H), 1,48 (d, J = 3,1 Hz, 3H).MS (ESI-) m/z 550 (M-H)-. Exemplo 49B ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0542]O produto do Exemplo 49A (48,1 mg, 0,087 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (27,0 mg, pureza de 90%, 0,189 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia preparativa com fluido supercrítico usando uma coluna WHELK-O S.S, 21 x 250 mm, com a amostra a uma concentração de 10 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol para dar o diastereoisômero eluindo em primeiro lugar que continha o composto do título (10 mg, 21%). Pico A: Tempo de retenção = 7,154 min, 88,7% de. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,81 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,20 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,08 - 2,83 (m, 2H), 2,71 - 2,54 (m, 1H), 2,21 - 1,88 (m, 3H), 1,47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-. Exemplo 50 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0543]O produto do Exemplo 49A (48,1 mg, 0,087 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (27,0 mg, pureza de 90%, 0,189 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia preparativa com fluido supercrítico usando uma coluna WHELK-O S.S, 21 x 250 mm, com a amostra a uma concentração de 10 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol para dar o diastereoisômero eluindo em segundo lugar que contém o composto do título (24 mg, 51%). Pico B: Tempo de retenção = 7,507 min, de 99,2%. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 - 7,93 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,47 - 6,41 (m, 2H), 5,39 - 5,30 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,98 - 2,79 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,20 - 1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). 1,47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-. Exemplo 51 ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5- carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico Exemplo 51A 3-{6-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5- carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoato de terc-butila

[0544]O produto do Exemplo 35F (0,055 g, 0,215 mmol), 3-(6-amino-3- metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila (CAS [1083057-14-0], 0,070 g, 0,247 mmol) e EDCI (0,082 g, 0,429 mmol) foram agitados em DMF (0,5 mL) e piridina (0,500 mL) a 60 °C durante a noite. Em este momento, a mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova- Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (0,011 g, rendimento de 10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,04 - 7,88 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 14,2, 8,1 Hz, 2H), 7,65 - 7,50 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 2,92 (q, J = 6,8, 5,8 Hz, 2H), 2,70 (ddd, J = 13,1, 8,0, 5,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18 - 2,02 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 523,1 (M+H). Exemplo 51B ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5- carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico

[0545]O produto do Exemplo 51A (0,011 g, 0,021 mmol) em CH2Cl2 (0,3 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,14 mL, 1,817 mmol), e a mistura agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi seco azeotropicamente com acetonitrila. A secagem adicional sob vácuo (75o) originou o composto do título como um resíduo incolor (0,0088 g, rendimento de 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,09 - 7,87 (m, 3H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dt, J = 12,7, 7,5 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 467,2 (M+H). Exemplo 52 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila

[0546]O produto do Exemplo 35F (0,055 g, 0,215 mmol), o produto do Exemplo 10D (0,086 g, 0,247 mmol) e EDCI (0,082 g, 0,429 mmol) foram agitados em DMF (0,5 mL) e piridina (0,500 mL) a 60 °C durante a noite. Em este momento, a mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm), usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (0,073 g, rendimento de 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,51 (m, 3H), 7,40 - 7,20 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,39 (m, 2H), 5,45 - 5,28 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,19 - 2,04 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 551,6 (M+H). Exemplo 53 ácido 4-{5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzoico Exemplo 53A 4-{5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzoato de metila

[0547]O produto do Exemplo 1E (54,5, 0,211 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). 4-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2- il)benzoato de metila (CAS [51542-42-8], 50,0 mg, 0,213 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%) para originar o composto do título (20,7 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,85 (s, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-. Exemplo 53B ácido 4-{5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzoico

[0548]O produto do Exemplo 53A (18,1 mg, 0,038 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (22,8 mg, pureza de 90%, 0,160 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (12,8 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,52 - 12,66 (m, 2H), 8,19 - 8,12 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 460 (M-H)-. Exemplo 54 N-([1,1'-bifenil]-3-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0549]O produto do Exemplo 1E (54,4 mg, 0,211 mmol), [1,1'-bifenil]-3-amina (39,8 mg, 0,235 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida (80,1 mg, 0,418 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%), para originar o composto do título (56,2 mg, 65%). 1H RMN (501 MHz, DMSO- d6) δ 9,57 (s, 1H), 7,92 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+. Exemplo 55 2,2-difluoro-7-metil-N-(6-fenilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0550]O produto do Exemplo 1E (45,9 mg, 0,178 mmol), 6-fenipiridin-2-amina (45,6 mg, 0,268 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (80,8 mg, 0,421 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%), para originar o composto do título como o sal de TFA (20,0 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H).). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+. Exemplo 56 ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0551]O produto do Exemplo 52 (71 mg, 0,129 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (36 mg, pureza, 0,283 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%) para proporcionar uma mistura dos Exemplos 56 e 57 (14 mg). A mistura epimérica foi separada por cromatografia preparativa com fluido supercrítico usando uma coluna Whelk-O1 (S,S), 21 x 250 mm, 5 mícrons, com a amostra a uma concentração de 28 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol, para proporcionar o composto do título (0,0024 g, rendimento de 3,5%) como o isômero eluindo em primeiro lugar. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 - 7,79 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 - 6,39 (m, 2H), 5,38 - 5,24 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,67 - 2,55 (m, 1H), 2,18 - 1,91 (m, 3H), 1,47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536,3 (M-H)-. Exemplo 57 ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0552]A mistura epimérica no Exemplo 56 foi separada por cromatografia preparativa com fluido supercrítico usando uma coluna Whelk-O1 (S,S), 21 x 250 mm, 5 mícrons, com a amostra a uma concentração de 28 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol, para proporcionar o composto do título (0,009 g, rendimento de 13%) como o isômero eluindo em segundo lugar. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,49 - 6,40 (m, 2H), 5,40 - 5,27 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 2,20 - 1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536,2 (M-H)-. Exemplo 58 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico Exemplo 58A 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metila

[0553]O produto do Exemplo 35F (0,055 g, 0,215 mmol), o produto do Exemplo 23C (0,079 g, 0,247 mmol) e EDCI (0,082 g, 0,429 mmol) foram agitados em DMF (0,5 mL) e piridina (0,500 mL) a 60 °C durante a noite. Em este momento, a mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (0,018 g, 16%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,42 - 7,08 (m, 3H), 6,94 - 6,81 (m, 2H), 5,43 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,23 - 1,93 (m, 3H), 1,49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 522,0 (M+H)+. Exemplo 58B ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0554]O produto do Exemplo 58A em THF (0,5 mL) foi tratado com trimetilsilanolato de potássio (10 mg, 0,078 mmol), e a mistura agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, 0,5 mL de CH2Cl2 e 0,25 mL de HCl a 1 N foram adicionados, e a mistura agitada vigorosamente durante 30 minutos. A mistura reacional foi depois diluída com acetato de etila (5 mL), e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 2 mL) e com salmoura (2 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura epimérica assim obtida foi purificada por cromatografia preparativa com fluido supercrítico por uso de uma coluna Whelk-O1 (S,S), 21 x 250 mm, 5 mícrons, com a amostra a uma concentração de 28 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol, para originar o composto do título (0,0025 g, rendimento de 14%) como o isômero eluindo em primeiro lugar. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 3H), 7,28 - 7,03 (m, 3H), 6,95 - 6,73 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 5,27 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,18 - 1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 506,4 (M-H)-. Exemplo 59 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico

[0555]A mistura epimérica obtida no Exemplo 58B foi purificada por cromatografia preparativa com fluido supercrítico por uso de uma coluna Whelk-O1 (S,S), 21 x 250 mm, 5 mícrons, com a amostra a uma concentração de 28 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol, para originar o composto do título (0,0072 g, 41%) como o isômero eluindo em segundo lugar. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,31 - 7,09 (m, 2H), 6,86 (m, 3H), 5,38 (m, 2H), 3,01 - 2,79 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,24 - 1,91 (m, 3H), 1,49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 506,2 (M+H). Exemplo 60 ácido 5'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-carboxílico Exemplo 60A 5'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-2'-metil[[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de terc-butila

[0556]O produto do Exemplo 1E (51,4 mg, 0,188 mmol), o produto do Exemplo 36E (76,3 mg, 0,269 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (80,1 mg, 0,418 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep- Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos a um caudal de 70 mL/minuto para originar 74,6 mg (72%) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 7,91 (ddd, J = 6,2, 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-. Exemplo 60B ácido 5'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-carboxílico

[0557]O produto do Exemplo 60A (61,8 mg, 0,118 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar 45,8 mg (83%) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,94 (dt, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 4H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).; MS (ESI+) m/z 468 (M+H)-. Exemplo 61 ácido 1-{4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]fenil}azetidina-3-carboxílico

[0558]O produto do Exemplo 1E (20 mg, 0,077 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (41 μL, 0,23 mmol, 3,0 equivalentes) em dimetilacetamida (400 uL) foi misturado com HATU (35,4 mg, 0,093 mmol, 1,2 equivalentes) em dimetilacetamida (400 μL). 1-(4-Aminofenil)azetidina-3-carboxilato de metila (CAS [887595-92-8], 24,0 mg, 0,12 mmol, 1,5 equivalentes) em dimetilacetamida (200 μL) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O frasco foi carregado diretamente em um autoamostrador GX-271 da Gilson. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 30 mL/min (0-0,5 min A a 35%, 0,5-8,0 min gradiente linear A a 35-100%, 8,0-9,0 min A a 100%, 9,0-9,1 min gradiente linear A a 100-35%, 9,1-10 min A a 35%). As frações foram coletadas com base no limiar do sinal de MS e as frações selecionadas subsequentemente analisadas por espectrometria de massa com análise por injeção de fluxo usando ionização APCI positiva em MSQ Plus da Thermo Scientific usando ácido fórmico a 0,1% em MeOH:água 3:1 a um caudal de 1,0 mL/min para originar o éster de metila do Exemplo 61. O éster de metila foi dissolvido em THF (500 μL). Trimetilsinalonato de potássio (29,8 mg, 0,23 mmol, 3,0 equivalentes) em THF (500 μL) foi adicionado e a reação foi agitada a 35 °C durante 1 hora. HCl aquoso (1 M, 500 μL) e acetonitrila (300 μL) foram adicionados e a reação foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. O frasco foi carregado diretamente em um autoamostrador GX-271 da Gilson. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 30 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-4,5 min gradiente linear A a 5-100%, 4,5-5,0 min gradiente linear A a 100%). As frações foram coletadas com base no limiar do sinal de MS e as frações selecionadas subsequentemente analisadas por espectrometria de massa com análise por injeção de fluxo usando ionização APCI positiva em MSQ Plus da Thermo Scientific usando ácido fórmico a 0,1% em MeOH:água 3:1 a um caudal de 1,0 mL/min para originar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,50 - 6,37 (m, 2H), 5,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 2H), 3,81 (dd, J = 7,3, 5,9 Hz, 2H), 3,51 (tt, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 1,64 (s, 3H). MS (APCI+) 433. Exemplo 62 ácido 1-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-4-(trifluorometil)fenil}-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico

[0559]A uma solução incolor do produto do Exemplo 1E (180 mg, 0,697 mmol) em diclorometano (2 mL) em um frasco de 4 mL foi adicionado dicloreto de oxalila (0,122 mL, 1,394 mmol), e a mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. N,N-dimetilformamida (5,40 μL, 0,070 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio. O núcleo de cloreto de ácido (21 mg, 0,076 mmol) e trimetilamina (32 μL, 0,23 mmol, 3 equivalentes) foram dissolvidos em 1 mL de diclorometano. 1-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (CAS [164330-67-0], 35,7 mg, 0,11 mmol, 1,5 equivalentes) em diclorometano (300 μL) foi adicionado à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O frasco foi carregado diretamente em um autoamostrador GX-271 da Gilson. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 30 mL/min (0-0,5 min A a 35%, 0,5-8,0 min gradiente linear A a 35-100%, 8,0-9,0 min A a 100%, 9,0-9,1 min gradiente linear A a 100-35%, 9,1-10 min A a 35%). As frações foram coletadas com base no limiar do sinal de MS e as frações selecionadas subsequentemente analisadas por espectrometria de massa com análise por injeção de fluxo usando ionização APCI positiva em MSQ Plus da Thermo Scientific usando ácido fórmico a 0,1% em MeOH:água 3:1 a um caudal de 1,0 mL/min para originar o éster de etila do Exemplo 62. O éster de etila foi dissolvido em THF (1 mL). Trimetilsinalonato de potássio (38,9 mg, 0,30 mmol, 4,0 equivalentes) em THF (500 μL) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 C durante 2 horas. HCl aquoso (1 M, 400 μL) e acetonitrila (300 μL) foram adicionados e a reação foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. O frasco foi carregado diretamente em um autoamostrador GX-271 da Gilson. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 30 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-4,5 min gradiente linear A a 5-100%, 4,5-5,0 min gradiente linear A a 100%). As frações foram coletadas com base no limiar do sinal de MS e as frações selecionadas subsequentemente analisadas por espectrometria de massa com análise por injeção de fluxo usando ionização APCI positiva em MSQ Plus da Thermo Scientific usando ácido fórmico a 0,1% em metanol:água 3:1 a um caudal de 1,0 mL/min para originar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). MS (APCI+) 526. Exemplo 63 N-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0560]O produto do Exemplo 1E (54,0, 0,209 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). 4-(2-Aminotiazol-4- il)benzonitrila (CAS 436151-85-8, 99,1 mg, 0,492 mmol) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (59,8 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+. Exemplo 64 4-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzoato de metila

[0561]O produto do Exemplo 1E (54,0, 0,209 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). 4-(2-Aminotiazol-4-il)benzoato de metila (CAS [206555-77-3], 68,0 mg, 0,290 mmol) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (69,5 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+. Exemplo 65 6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-N-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]piridina-2-carboxamida Exemplo 65A 6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]piridina-2-carboxilato de metila

[0562]O produto do Exemplo 1E (108,7, 0,421 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (150 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). 6-Aminopicolinato de metila (96,1 mg, 0,632 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (67,0 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,73 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+. Exemplo 65B ácido 6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]piridina-2-carboxílico

[0563]O produto do Exemplo 65A (59,6 mg, 0,152 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (44,2 mg, pureza de 90%, 0,310 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (31,9 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,72 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+. Exemplo 65C 6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-N-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]piridina-2-carboxamida

[0564]Os produtos do Exemplo 65B (23,3, 0,062 mmol), (R)-3-aminopropano- 1,2-diol (31,7 mg, 0,348 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida (29,7 mg, 0,348 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (6,1 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,33 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,67 - 3,51 (m, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 3,17 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+. Exemplo 66 3'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino][1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila

[0565]O produto do Exemplo 1E (52,0 mg, 0,201 mmol), 3'-amino-[1,1'-bifenil]- 4-carboxilato de metila (CAS [159503-24-9], 82,1 mg, 0,361 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida (57,9 mg, 0,302 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (63,2 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 2H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,68 (dt, J = 6,7, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+. Exemplo 67 2,2-difluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0566]O produto do Exemplo 1E (112,1, 0,434 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (100 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). 6-Fluoropiridin-2-amina (93,1 mg, 0,830 mmol) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (47,0 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 1H), 5,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+. Exemplo 68 ácido 4-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzoico

[0567]O produto do Exemplo 64 (60,8 mg, 0,128 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (40,0 mg, pureza de 90%, 0,281 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (44,5 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 8,07 - 7,97 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+. Exemplo 69 ácido 3'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino][1,1'-bifenil]-4-carboxílico

[0568]O produto do Exemplo 66 (55,3 mg, 0,118 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (40,0 mg, pureza de 90%, 0,281 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (39,4 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,08 - 7,97 (m, 3H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,69 (dt, J = 6,5, 2,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. Exemplo 70 1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]piridin-2-il}piperidina-4-carboxilato de metila

[0569]O produto do Exemplo 67 (39,6 mg, 0,112 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (1 mL). 4-Piperidinacarboxilato de metila (101,9 mg, 0,712 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 80 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (24,6 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,89 (ddd, J = 13,5, 11,6, 2,7 Hz, 2H), 2,60 (tt, J = 11,2, 3,9 Hz, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,61 - 1,45 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+. Exemplo 71 ácido 1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]piridin-2-il}piperidina-4-carboxílico

[0570]O produto do Exemplo 70 (17,3 mg, 0,036 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (15,2 mg, pureza de 90%, 0,107 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (15,2 mg, 91%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 2,89 (td, J = 13,1, 12,5, 2,8 Hz, 2H), 2,46 (dt, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,52 (qd, J = 11,5, 4,0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+. Exemplo 72 (7R)-2,2-difluoro-N-[6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il]-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0571]O produto do Exemplo 3B (56,2 mg, 0,218 mmol), 1-(5-aminopiridin-2- il)pirrolidin-3-ol, ácido clorídrico (70,6 mg, 0,280 mmol) e hidrocloreto de N-(3- dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida (93,3 mg, 0,489 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e piridina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (86,5 mg, 75%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H 1RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 5,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,59 (tt, J = 8,2, 4,7 Hz, 3H), 3,39 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+. Exemplo 73 ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoico Exemplo 73A 3-(6-aminopiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0572]Uma mistura de 6-cloropirid-2-amina (259,6 mg, 2,019 mmol) e ácido (3-(terc-butoxicarbonil)fenil)borônico (491,8 mg, 2,215 mmol) em dimetóxietano (5 mL) e água (2,5 mL) foi desgaseificada sob uma corrente de N2 durante 15 minutos. Carbonato de potássio (621,0 mg, 4,49 mmol) e dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (88,5 mg, 0,125 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada a 80 °C durante 18 horas. Água foi depois adicionada à mistura reacional (35 mL), e foi extraída com acetato de etila (3 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluído com acetato de etila a 5% em diclorometano (Rf = 0,43), para proporcionar o composto do título (340,5 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,16 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 1,56 (s, 9H): MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+. Exemplo 73B 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0573]O produto do Exemplo 3B (55,1, 0,213 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 73A (60,1 mg, 0,222 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos a um caudal de 70 mL/minuto para originar 24,3 mg (22%) do composto do título. 1H 1RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 8,59 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,59 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+. Exemplo 73C ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoico

[0574]O produto do Exemplo 73B (20,3 mg, 0,040 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (22,4 mg, 99%) como o sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+. Exemplo 74 N-[6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 74A 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoato de terc-butila

[0575]Uma solução do produto do Exemplo 1E (0,052 g, 0,2 mmol) em 0,5 mL de diclorometano foi tratada com N,N-dimetilformamida (0,025 mL, 0,320 mmol) e depois gota a gota com cloreto de oxalila (0,077 mL, 0,880 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada (evaporador rotativo). 0,5 mL adicionais de diclorometano foram adicionados, e a mistura foi concentrada novamente. O procedimento de adição/concentração foi repetido duas vezes mais. Depois, o resíduo foi absorvido em 0,5 mL de diclorometano e tratado com piridina (0,485 mL, 6,00 mmol) e 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila (CAS [1083057-14-0], 0,057 g, 0,200 mmol). A reação foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi depois concentrada (evaporador rotativo), e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (11 mg, 11%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,06 - 7,87 (m, 3H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,54 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,1 (M+H)+. Exemplo 74B ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico

[0576]O produto do Exemplo 74A (0,253 g, 0,482 mmol) em CH2Cl2 (6,4 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (3,2 mL, 41,5 mmol). A reação agitada à temperatura ambiente durante 70 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para proporcionar o composto do título como um sólido branco espumoso (0,110 g, rendimento de 49%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,10 - 7,89 (m, 3H), 7,89 - 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,54 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H). Exemplo 74C N-[6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0577]Uma solução do produto do Exemplo 74B em CH2Cl2 (2 mL) foi tratada com DMF (6,13 μL, 0,079 mmol) e depois resfriada até 0 °C. Cloreto de oxalila (0,013 mL, 0,149 mmol) foi depois adicionado gota a gota. Após completação da adição, a mistura foi levada até à temperatura ambiente e agitada durante 90 minutos. Foi depois concentrada in vacuo, e o resíduo foi absorvido em 1,5 mL de THF e resfriado até 0 °C. NH4OH aquoso concentrado (0,75 mL) foi adicionado. Após completação da adição, a mistura foi levada até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após este tempo, a mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,023 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,10 - 7,97 (m, 2H), 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,02(l, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 468,1 (M+H). Exemplo 75 N-{6-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0578]O produto do Exemplo 74B (0,035 g, 0,075 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi tratado com DMF (6,13 μL, 0,079 mmol), e a mistura agitada foi resfriada até 0 °C. Cloreto de oxalila (0,013 mL, 0,149 mmol) foi adicionado gota a gota. Após completação da adição, a mistura foi levada até à temperatura ambiente e agitada durante 90 minutos e concentrada in vacuo. O resíduo foi absorvido em 1,5 mL de THF e resfriado até 0 °C, seguido pela adição de 0,7 mL de solução aquosa de dimetilamina a 40%. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), originando o composto do título como um sólido branco (0,020 g, rendimento de 54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,39 (m, 6H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 496,1 (M+H). Exemplo 76 2,2-difluoro-7-metil-N-{5-metil-6-[3-(metilcarbamoil)fenil]piridin-2-il}-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0579]O produto do Exemplo 74B (0,035 g, 0,075 mmol) em DMF (0,2 mL) e piridina (0,2 mL) foi tratado com hidrocloreto de metilamina (6 mg, 0,089 mmol) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida (26 mg, 0,136 mmol), e a reação agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,022 g, 61%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,97 - 7,83 (m, 3H), 7,78 - 7,49 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482,1 (M+H). Exemplo 77 (7R)-N-(6-cloro-5-metilpiridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0580]O produto do Exemplo 3B (0,129 g, 0,5 mmol) em 1,2 mL de CH2Cl2 foi tratado com DMF (0,06 mL, 0,775 mmol) e depois gota a gota com cloreto de oxalila (0,18 mL, 2,056 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi depois concentrada in vacuo. 1,2 mL adicionais de CH2Cl2 foram adicionados, e a mistura foi concentrada novamente. O procedimento foi repetido duas vezes mais, depois o resíduo foi tratado com 1,2 mL de CH2Cl2, trietilamina (0,21 mL, 1,507 mmol) e 6-cloro-5-metilpiridin-2-amina (0,071 g, 0,500 mmol). 3 mL adicionais de CH2Cl2 foram adicionados para facilitar a agitação da mistura espessa, depois foram agitados durante a noite. A mistura foi diluída com CH2Cl2 adicional (20 mL) e foi lavada três vezes com água (5 mL cada vez). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo, e o material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 0 a 30%-heptanos, para originar o composto do título (0,147 g, rendimento de 77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 383,1 (M+H). Exemplo 78 (7R)-N-[6-(3-cianofenil)-5-metilpiridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 78A 3-(3-metilpiridin-2-il)benzonitrila

[0581]2-Bromo-3-metilpiridina (0,688 g, 4 mmol), ácido (3-cianofenil)borônico (0,588 g, 4 mmol), carbonato de potássio (1,16 g, 8,4 mmol) e PdCl2dppf (0,146 g, 0,2 mmol) foram misturados em dimetóxietano (8,5 mL) e água (4,7 mL), e a mistura foi aquecida durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura foi diluída com éter (50 mL), lavada com uma solução de 0,25 mL de CH3SO3H em 12 mL de água, seguido por lavagem com salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 0 a 50%-heptanos, para originar o composto do título como um óleo amarelo (0,355 g, rendimento de 46%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,55 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 2H), 7,74 - 7,52 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 195,0 (M+H). Exemplo 78B 1-óxido de 2-(3-cianofenil)-3-metilpiridina

[0582]O produto do Exemplo 78A (0,355 g, 1,828 mmol) em acetato de etila (17 mL) e água (1,2 mL) foi tratado em uma porção com ureia-peróxido de hidrogênio (0,516 g, 5,48 mmol), depois em quatro porções ao longo de cerca de 10 minutos com anidrido ftálico (0,812 g, 5,48 mmol). Após a completação das adições, a mistura reacional foi agitada a 45 °C durante 5 horas e resfriada até à temperatura ambiente. A mistura foi depois tratada com uma solução de 1 g de Na2SO3 em 10 mL de água, e a mistura foi agitada vigorosamente durante 1 hora. As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com solução de Na2CO3 a 1 M (5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi depois seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo, depois adicionalmente seca azeotropicamente com tolueno. O composto do título foi obtido como um xarope amarelo (0,251 g, rendimento de 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (m, 1H), 7,79 - 7,61 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 210,9 (M+H). Exemplo 78C 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzonitrila

[0583]O produto do Exemplo 78B (0,251 g, 1,194 mmol) em acetonitrila seca (9,2 mL) foi tratado com piridina (0,386 mL, 4,78 mmol), e a mistura foi aquecida até 65 °C. Foi depois tratada com uma solução de anidrido metanossulfônico (0,312 g, 1,791 mmol) em 3 mL de CH3CN seco ao longo de uma hora. Após completação da adição, a mistura foi agitada outros 30 minutos a 65 °C e depois resfriada até à temperatura ambiente. Etanolamina (0,722 mL, 11,94 mmol) foi adicionada gota a gota, e foi permitido que a mistura agitasse durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi depois vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 40 a 80%-heptanos, para originar o composto do título como um óleo incolor espesso que solidificou lentamente após repouso (0,125 g, rendimento de 50%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,35 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 210,0 (M+H). Exemplo 78D (7R)-N-[6-(3-cianofenil)-5-metilpiridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0584]O produto do Exemplo 3B (0,154 g, 0,597 mmol) em 1,4 mL de CH2Cl2 foi tratado com DMF (0,07 mL, 0,904 mmol) e depois gota a gota com cloreto de oxalila (0,21 mL, 2,399 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada in vacuo. 1,4 mL adicionais de CH2Cl2 foram adicionados, e a mistura foi novamente concentrada in vacuo. O procedimento foi repetido duas vezes mais, depois o resíduo foi tratado com uma solução do produto do Exemplo 78C (0,125 g, 0,597 mmol) em 3 mL CH2Cl2, seguido por trietilamina (0,250 mL, 1,792 mmol). A reação foi depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 adicional (20 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e com salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%), para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (0,007 g, rendimento de 3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,06 - 7,84 (m, 4H), 7,82 - 7,59 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 450,1 (M+H). Exemplo 79 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)benzoato de metila Exemplo 79A 4-(6-aminopiridin-2-il)benzoato de metila

[0585]Uma mistura de 6-cloropirid-2-amina (255,1 mg, 1,984 mmol) e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (611,2 mg, 2,332 mmol) em dimetóxietano (5 mL) e água (2,5 mL) foi desgaseificada sob uma corrente de N2 durante 15 minutos. Carbonato de potássio (581,9 mg, 4,21 mmol) e dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (87,5 mg, 0,120 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada a 80 °C durante 18 horas. Água foi depois adicionada à mistura reacional (35 mL), e foi extraída com acetato de etila (3 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluído com acetato de etila a 5% em diclorometano (Rf = 0,28), para proporcionar o composto do título (344,5 mg, 76%). 1H RMN (400 MHZ), DMSO-d6) δ 8,16 - 8,09 (m, 2H), 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,87 (s, 3H): MS (ESI+) m/z 229 (M+H)+. Exemplo 79B 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)benzoato de metila

[0586]O produto do Exemplo 3B (54,4, 0,211 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 79A (61,4 mg, 0,269 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (91,5 mg, 93%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 8,27 - 8,21 (m, 2H), 8,10 - 8,05 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+. Exemplo 80 (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0587]O produto do Exemplo 3B (54,4, 0,211 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). 5-(Pirrolidin-1-il)piridin-2-amina (CAS [937623-38-6], 71,4 mg, 0,437 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (37,3 mg, 34%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,96 (s, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 4H), 2,00 - 1,89 (m, 4H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+. Exemplo 81 ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoico

[0588]O produto do Exemplo 79B (86,5 mg, 0,185 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (54,3 mg, pureza de 90%, 0,381 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (25,1 mg, 24%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 8,09 - 8,03 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+. Exemplo 82 5-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila Exemplo 82A 5-(6-aminopiridin-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila

[0589]Uma mistura de 6-cloropirid-2-amina (257,2 mg, 2,001 mmol) e 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila (528,1 mg, 1,872 mmol) em dimetóxietano (5 mL) e água (2,5 mL) foi desgaseificada sob uma corrente de N2 durante 15 minutos. Carbonato de potássio (599,5 mg, 4,34 mmol) e dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (95,2 mg, 0,130 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada a 80 °C durante 18 horas. Água foi depois adicionada à mistura reacional (35 mL), e foi extraída com acetato de etila (3 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluído com acetato de etila a 5% em diclorometano (Rf = 0,46), para proporcionar o composto do título (193,8 mg, 42%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H): MS (ESI+) m/z 249 (M+H)+. Exemplo 82B 5-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)tiofeno-3-carboxilato de etila

[0590]O produto do Exemplo 3B (58,4, 0,226 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 82A (67,0 mg, 0,270 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (78,0 mg, 71%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,93 - 7,81 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+. Exemplo 83 ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico Exemplo 83A 4-(3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0591]Uma mistura de 2-bromo-3-metilpiridina (0,688 g, 4 mmol), ácido (4- (terc-butoxicarbonil)fenil)borônico (0,888 g, 4 mmol), carbonato de potássio (1,16 g, 8,40 mmol) e PdCl2dppf (0,146 g, 0,2 mmol) em dimetóxietano (8,5 mL) e água (4,7 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura foi diluída com 50 mL de éter e foi depois lavada com uma solução de ácido metanossulfônico (0,25 mL) em água (12 mL) e com salmoura sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc de 0 a 50%-heptanos, eluente) para originar o composto do título como um óleo amarelo (0,560 g, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 270,0 (M+H). Exemplo 83B 1-óxido de 2-(4-(terc-butóxicarbonil)fenil)-3-metilpiridina

[0592]O produto do Exemplo 83A (0,560 g, 2,079 mmol) em acetato de etila (20 mL) e água (1,4 mL) foi tratado em uma porção com ureia-peróxido de hidrogênio (0,587 g, 6,24 mmol), depois em quatro porções com anidrido ftálico (0,924 g, 6,24 mmol). Após a completação das adições, a mistura reacional foi agitada a 45 °C durante 5 horas antes de resfriamento até à temperatura ambiente. Uma solução de 1,2 g de Na2SO3 em 12 mL de água foi depois adicionada, e a mistura foi agitada vigorosamente durante 1 hora. As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de carbonato de sódio a 1 M e depois com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para originar o composto do título como um sólido acastanhado-pálido (0,454 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,02 (m, 3H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,61 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 286,0 (M+H). Exemplo 83C 4-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0593]O produto do Exemplo 83B (0,454 g, 1,591 mmol) foi seco azeotropicamente a partir de tolueno três vezes e depois absorvido em acetonitrila seca (12 mL) e tratado com piridina (0,515 mL, 6,36 mmol). A mistura foi aquecida até 65 °C, e depois anidrido metanossulfônico (0,416 g, 2,387 mmol) em 4 mL de acetonitrila seca foi adicionado ao longo de 1 hora. Após completação da adição, a mistura foi agitada durante outros 30 minutos a 65 °C e foi depois resfriada até à temperatura ambiente e tratada gota a gota com etanolamina (0,962 mL, 15,91 mmol). Foi permitido que a mistura agitasse durante a noite à temperatura ambiente. Foi depois vertida em 100 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O óleo laranja em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 0 a 50%-heptanos, eluente) para originar o composto do título como um óleo amarelo-pálido, que lentamente solidificou após repouso (0,308 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 7,98 (m, 2H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,61 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 285,0 (M+H). Exemplo 83D 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0594]Uma mistura do produto do Exemplo 3B (0,091 g, 0,35 mmol), o produto do Exemplo 83C (0,100 g, 0,35 mmol), HATU (0,140 g, 0,6 mmol) e DIEA (0,24 mL, 1,4 mmol) em CH2Cl2 (7,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura foi lavada com água (3 x 5 mL), foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 0 a 25%-heptanos, eluente) ao longo de 10 minutos para originar o composto do título como um sólido branco espumoso (0,097 g, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,05 - 7,87 (m, 3H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,3, 2,1 Hz, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H). Exemplo 83E ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico

[0595]Uma solução do produto do Exemplo 83D (0,097 g, 0,185 mmol) em CH2Cl2 (2,4 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (1,2 mL, 15,58 mmol), e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%), para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,048 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (l, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,59 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H). Exemplo 84 ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-5-metilpiridin-2-il)benzoico Exemplo 84A 3-(5-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0596]2-Bromo-5-metilpiridina (0,688 g, 4 mmol), ácido (3-(terc- butoxicarbonil)fenil)borônico (0,888, 4 mmol), carbonato de potássio (1,16 g, 8,4 mmol) e PdCl2dppf (0,146 g, 0,2 mmol) foram misturados em dimetóxietano (8,5 mL) e água (4,7 mL), e a mistura foi aquecida durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura foi diluída com éter (75 mL), lavada com uma solução de 0,25 mL de CH3SO3H em 12 mL de água, seguido por lavagem com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 0 a 25%-heptanos, eluente) para originar o composto do título como um óleo amarelo (0,445 g, rendimento de 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 - 8,49 (m, 2H), 8,20 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,46 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,63 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 270,0 (M+H). Exemplo 84B 1-óxido de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-5-metilpiridina

[0597]O produto do Exemplo 84A (0,703 g, 2,61 mmol) em acetato de etila (24 mL) e água (1,7 mL) foi tratado em uma porção com ureia-peróxido de hidrogênio (0,737 g, 7,83 mmol), depois em quatro porções com anidrido ftálico (1,160 g, 7,83 mmol). Após a completação das adições, a mistura reacional foi agitada a 45 °C durante 5 horas antes de resfriamento até à temperatura ambiente. A mistura foi depois tratada com 1,5 g de Na2SO3 em 15 mL de água, e a mistura agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com Na2CO3 a 1 M (30 mL) e salmoura (30 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para originar o composto do título como um óleo incolor espesso. O produto em bruto foi levado para a próxima reação sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 286,0 (M+H). Exemplo 84C 3-(6-amino-5-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0598]O produto do Exemplo 84B (0,745 g, 2,61 mmol) foi seco azeotropicamente com tolueno, depois foi absorvido em acetonitrila seca (20 mL) e tratado com piridina (0,85 mL, 10,51 mmol). A mistura foi aquecida até 65 °C, e tratada com uma solução de anidrido metanossulfônico (0,682 g, 3,92 mmol) em 6,6 mL de acetonitrila seca ao longo de 1 hora. Após a adição estar completa, a mistura reacional foi continuada a agitar a 65 °C durante 30 minutos e foi depois resfriada até à temperatura ambiente. Foi depois tratada gota a gota com etanolamina (1,6 mL, 26,5 mmol), e a reação agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (120 mL) e extraída três vezes com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL) e salmoura (25 mL) sequencialmente, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 0 a 30%-heptanos, para originar o composto do título (0,267 g, rendimento de 36%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 285,0 (M+H). Exemplo 84D 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-5-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0599]O produto do Exemplo 3B (0,091 g, 0,352 mmol), o produto do Exemplo 84C (0,100 g, 0,352 mmol), HATU (0,140 g, 0,369 mmol) e DIEA (0,240 mL, 1,372 mmol) foram agitados em CH2Cl2 (7 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada com água (3 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 0 a 35%-heptanos, para originar o composto do título em bruto, que foi levado para a próxima reação sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,60 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H). Exemplo 84E ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-5-metilpiridin-2-il)benzoico

[0600]O produto do Exemplo 84D (0,108 g, 0,206 mmol) em CH2Cl2 (2,6 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (1,3 mL, 16,87 mmol), e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,041 g, rendimento de 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (l, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04 - 7,74 (m, 3H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H). Exemplo 85 (7R)-2,2-difluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0601]O produto do Exemplo 3B (1,02 g, 3,95 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Cloreto de oxalila (500 μL) e N,N-dimetilformamida (50 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e piridina (2,5 mL). 6-Fluoropiridin-2-amina (559,1 mg, 4,99 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluído com diclorometano (Rf = 0,36), para proporcionar o composto do título (1,09 g, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 1H), 5,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+. Exemplo 86 ácido 5-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)tiofeno-3-carboxílico

[0602]O produto do Exemplo 82B (69,6 mg, 0,142 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (52,8 mg, pureza de 90%, 0,370 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (44,0 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+. Exemplo 87 (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0603]O produto do Exemplo 85 (36,9 mg, 0,105 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (1 mL). Morfolin-2-ilmetanol (65,2 mg, 0,559 mmol) e carbonato de sódio (81,0 mg, 0,764 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 150 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol (1 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (11,2 mg, 24%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (dd, J = 14,2, 2,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,55 (dt, J = 14,1, 8,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 12,3, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 17,7, 8,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 0H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 47,3, 11,4 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+. Exemplo 88 (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0604]O produto do Exemplo 85 (36,4 mg, 0,103 mmol) e (S)-3- hidroxipirrolidina (71,3 mg, 0,818 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (1 mL). A reação foi agitada a 100 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol (1 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%) para originar o composto do título (44,0 mg, 80%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,37 (m, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 3H), 3,33 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+. Exemplo 89 ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-3-carboxílico Exemplo 89A (S)-N-[(1E)-1-(2-hidróxi-4-metoxifenil)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0605]Uma solução de 2'-hidróxi-4'-metoxiacetofenona (1 g, 6,02 mmol) e (S)- (-)-2-metil-2-propanossulfinamida (0,802 g, 6,62 mmol) em 2-metil-tetra-hidrofurano (10 mL) foi tratada com etóxido de titânio (IV) (5,15 g, 22,57 mmol), aquecida a 90 °C sob N2 durante 2 horas, resfriada e particionada entre acetato de etila e água. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 30% a 100% em heptano, proporcionando o composto do título (377 mg, 1,400 mmol, rendimento de 23,26%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,48 - 6,43 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-. Exemplo 89B 6-[(1S,3E)-1-hidróxi-3-(2-hidróxi-4-metoxifenil)-3-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}propil]piridina-3-carboxilato de metila

[0606]Uma solução de diisopropilamina (163 μL, 1,143 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL) sob N2 a -20 °C foi tratada com n-BuLi em hexanos (2,5 M, 437 μL, 1,091 mmol) e agitada durante 15 minutos. Esta solução foi adicionada ao longo de 1 minuto a uma solução do produto do Exemplo 89A (140 mg, 0,520 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL) sob N2 a -20 °C. A mistura resultante foi agitada a -20 °C durante 1 hora, resfriada até -78 °C, tratada com uma solução de 6-formilnicotinato de metila (86 mg, 0,520 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL), aquecida até 0 °C, resfriada até - 30 °C, tratada com uma solução de ácido acético a 10% em tetra-hidrofurano (cerca de 1,5 mL) e foi permitido que aquecesse até à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre acetato de etila e solução saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (acetato de etila a 50%/heptanos) para proporcionar o isômero indesejado secundário como o primeiro a eluir a partir da coluna: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 13,12 (s, 1H), 9,19 - 9,18 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 13,5, 11,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H); seguido pelo composto do título (52 mg, rendimento de 23%), que foi o segundo isômero a eluir a partir da coluna. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,25 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,34 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 - 3,71 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+. Exemplo 89C 6-[(2R,4E)-7-metóxi-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]piridina-3-carboxilato de metila

[0607]Uma solução do produto do Exemplo 89B (52 mg, 0,120 mmol) e trifenilfosfina (31,4 mg, 0,120 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) a 0 °C foi tratada gota a gota com uma solução a 40% em peso de azodicarboxilato de dietila em tolueno (54,5 μL, 0,120 mmol) ao longo de 3 minutos, agitada a 0 °C durante 10 minutos, foi permitido que agitasse à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e diretamente cromatografada em sílica gel com acetato de etila a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (18 mg, 0,043 mmol, rendimento de 36,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,20 - 9,18 (m, 1H), 8,37 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 12,5, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 17,5, 3,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 17,5, 12,5 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+. Exemplo 89D 6-[(2R,4R)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridina-3- carboxilato de metila

[0608]Uma solução do produto do Exemplo 89C (17,4 mg, 0,042 mmol) em metanol (1 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (4,74 mg, 0,125 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, tratada com HCl a 4 M em dioxano (209 μL, 0,836 mmol), agitada a 0 °C durante 5 minutos e depois agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e água (15 mL). A camada aquosa foi basificada até pH 8 com NaHCO3 sólido e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (12 mg, 0,038 mmol, rendimento de 91%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 9,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 1,83 (q, J = 11,5 Hz, 1H). Exemplo 89E 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-3-carboxilato de metila

[0609]Uma solução do produto do Exemplo 3B (4,93 mg, 0,019 mmol) e 3- óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio (10,89 mg, 0,029 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi tratada com trietilamina (7,98 μl, 0,057 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solução foi transferida para um frasco contendo o produto do Exemplo 89D (6 mg, 0,019 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, tratada com solução de hidróxido de amônio a 37% (cerca de 0,5 mL), agitada durante 5 minutos e particionada entre acetato de etila (30 mL) e solução de NaHCO3 (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila a 30% - 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (7,4 mg, 0,013 mmol, rendimento de 69,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,44 - 5,31 (m, 2H), 4,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,75 (ddd, J = 13,5, 6,2, 2,8 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,5, 9,3 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 553 (M-H)-. Exemplo 89F ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-3-carboxílico

[0610]Uma solução do produto do Exemplo 89E (7,4 mg, 0,013 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi diluída com metanol (1 mL), tratada com NaOH a 1 M (0,25 mL), agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, tratada com HCl a 1 M (3 mL) e extraída com acetato de etila (25 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] a 50% - 100% em heptanos. As frações contendo o produto foram combinadas, lavadas com HCl a 0,1 M (15 mL), lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (6 mg, 0,011 mmol, rendimento de 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 - 6,49 (m, 2H), 5,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,45 - 5,35 (m, 2H), 4,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,77 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,7 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,4, 9,5 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-. Exemplo 90 ácido (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico Exemplo 90A (3S)-1-(6-nitropiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

[0611]Uma mistura de pirrolidina-3-carboxilato de (S)-metila, ácido clorídrico (204 mg, 1,232 mmol), 2-bromo-6-nitropiridina (250 mg, 1,232 mmol) e trietilamina (0,687 mL, 4,93 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi tratada com 2 gotas de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas e concentrada. O óleo resultante foi particionado entre água e diclorometano. A fração orgânica foi concentrada, e o resíduo em bruto foi purificado usando um cartucho de sílica gel de 24 g, eluindo com um gradiente de acetato de etila a 0-70%/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para dar o composto do título (145 mg, 0,577 mmol, rendimento de 47%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,8, 7,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 10,8, 6,3 Hz, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 2,27 (dtd, J = 12,8, 7,3, 5,4 Hz, 1H), 2,18 (dq, J = 12,5, 7,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+. Exemplo 90B (3S)-1-(6-aminopiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

[0612]O produto do Exemplo 90A (141,3 mg, 0,562 mmol) em metanol (1,8 mL) foi adicionado a paládio em carbono a 5% (úmido JM#9) (29,1 mg, 0,273 mmol) em uma garrafa de pressão de 4 mL. A mistura foi agitada sob 30 psi de hidrogênio a 40 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de uma membrana de polipropileno, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi azeotropado com tolueno (2 x 5 mL) para dar o composto do título (103 mg, 0,466 mmol, rendimento de 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,56 (dd, J = 10,4, 8,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,5, 6,3 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J = 9,9, 7,8, 5,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 3,21 (qd, J = 7,6, 6,3 Hz, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+. Exemplo 90C (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

[0613]O produto do Exemplo 3B (51,4, 0,199 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 90B (47,0 mg, 0,212 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (66,4 mg, 72%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 10,7, 6,3 Hz, 1H), 3,46 (ddd, J = 10,1, 7,8, 5,3 Hz, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+. Exemplo 90D ácido (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico

[0614]O produto do Exemplo 90C (63,4 mg, 0,137 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (53,0 mg, pureza de 90%, 0,372 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (38,3 mg, 50%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,52 - 3,36 (m, 2H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 2,27 - 2,09 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+. Exemplo 91 (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0615]O produto do Exemplo 85 (28,6 mg, 0,081 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (1 mL). Hidrocloreto de (R)-3-hidroxipirrolidina (45,9 mg, 0,371 mmol) e carbonato de sódio (52,9 mg, 0,499 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 80 °C durante 15 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol (1 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (44,0 mg, 80%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (501 MHz, DMSO- d6) δ 9,55 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 3,55 - 3,41 (m, 3H), 3,32 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+. Exemplo 92 (7R)-N-(6-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]amino}piridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0616]O produto do Exemplo 85 (31,2 mg, 0,089 mmol) e (R)-3-amino-1,2- propanodiol (46,2 mg, 0,509 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (1 mL). A reação foi agitada a 100 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol (1 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%) para originar o composto do título (19,8 mg, 42%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,44 - 3,29 (m, 3H), 3,18 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+. Exemplo 93 (7R)-N-(6-{[(2S)-2,3-di-hidroxipropil]amino}piridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0617]O produto do Exemplo 85 (31,2 mg, 0,089 mmol) e (S)-3-amino-1,2- propanodiol (44,4 mg, 0,489 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (1 mL). A reação foi agitada a 100 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol (1 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%) para originar o composto do título (19,8 mg, 42%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,44 - 3,29 (m, 3H), 3,19 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+. Exemplo 94 ácido 1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}pirazin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico Exemplo 94A (7R)-N-(5-bromopirazin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0618]O Exemplo 3B (0,258 g, 1 mmol) em 2,5 mL de CH2Cl2 foi tratado com DMF (0,13 mL, 1,679 mmol) e depois gota a gota com cloreto de oxalila (0,39 mL, 4,46 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada in vacuo. 2,5 mL adicionais de CH2Cl2 foram adicionados, e a mistura foi concentrada novamente. O procedimento foi repetido duas vezes mais, depois o resíduo absorvido em 2,5 mL de CH2Cl2 e tratado com 5-bromopirazin-2-amina (0,174 g, 1,000 mmol) e piridina (2,4 mL, 29,7 mmol). A reação agitada a 40 °C durante 3 horas e à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo, e o óleo escuro resultante foi absorvido em acetato de etila (10 mL) e água (5 mL). As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 5 mL) e salmoura (5 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 10 a 100%-heptanos, para originar o composto do título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 414,1 (M+H). Exemplo 94B ácido 1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}pirazin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico

[0619]O produto do Exemplo 94A (0,020 g, 0,048 mmol), hidrocloreto de pirrolidina-3-carboxilato de metila (11 mg, 0,066 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (17 mg, 0,177 mmol) e paladaciclo de RuPhos (pré-catalisador de RuPhos) (7 mg, 9,61 μmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 10 mL com 2 tubuladuras. Dioxano (1 mL) foi adicionado, e o sistema foi evacuado e purgado com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 85 °C durante a noite. Após este tempo, a mistura foi concentrada in vacuo, depois o material em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para proporcionar o composto do título como um sólido branco (2,2 mg, 10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (l, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449,1 (M+H). Exemplo 95 ácido 3-(3-cloro-6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoico Exemplo 95A 3-(3-cloropiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0620]2-Bromo-3-cloropiridina (0,8 g, 4,16 mmol), ácido (3-(terc- butoxicarbonil)fenil)borônico (0,923 g, 4,16 mmol), carbonato de potássio (1,207 g, 8,73 mmol) e PdCl2dppf (0,152 g, 0,208 mmol) foram misturados em dimetóxietano (9 mL) e água (5 mL), e a mistura foi aquecida durante a noite a 80 °C. Após este tempo, a mistura foi diluída com éter (50 mL), depois lavada com uma solução de 0,25 mL de CH3SO3H em 12 mL de água, seguido por lavagem com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi depois purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 0 a 30%-heptanos, eluente) para originar o composto do título (0,856 g, rendimento de 71%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,07 - 7,84 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H). Exemplo 95B 1-óxido de 2-(3-(terc-butóxicarbonil)fenil)-3-cloropiridina

[0621]O produto do Exemplo 95A (0,856 g, 2,95 mmol) em acetato de etila (25 mL) e água (1,7 mL) foi tratado em uma porção com ureia-peróxido de hidrogênio (0,834 g, 8,86 mmol), depois em 4 porções com anidrido ftálico (1,313 g, 8,86 mmol). A reação depois agitada a 45 °C durante 5 horas antes de ser resfriada até à temperatura ambiente. Foi depois tratada com uma solução de 1,6 g de Na2SO3 em 16 mL de água, e a mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com Na2CO3 aquoso a 1 M (10 mL) e salmoura (10 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi adicionalmente seco azeotropicamente com tolueno. O composto do título em bruto foi obtido como um óleo amarelo espesso (0,796 g, 88%), que foi levado para a próxima reação sem purificação adicional. Exemplo 95C 3-(6-amino-3-cloropiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0622]O produto do Exemplo 95B (0,902 g, 2,95 mmol) foi absorvido em acetonitrila seca (22 mL) e tratado com piridina (0,954 mL, 11,80 mmol). A mistura foi aquecida a 65 °C, seguido pela adição de uma solução de anidrido metanossulfônico (0,771 g, 4,43 mmol) em acetonitrila seca (6 mL) gota a gota através de funil de adição ao longo de cerca de uma hora. Após completação da adição, a mistura foi agitada durante outros 30 minutos a 65 °C e foi depois resfriada até à temperatura ambiente e tratada gota a gota com etanolamina (1,784 mL, 29,5 mmol) a partir de um funil de adição. A solução laranja límpida se tornou uma mistura acastanhada heterogênea, que se permitiu que agitasse durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi tratada com 13 mL de água e resfriada até 10 °C e agitada durante 2 horas a esta temperatura. A mistura foi depois concentrada in vacuo para se removerem os voláteis, e a mistura aquosa restante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos foram lavados com água (25 mL) e salmoura (25 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 0 a 40%-heptanos, para originar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,428 g, rendimento de 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,30 (s l, 2H), 1,56 (s, 9H). Exemplo 95D 3-(3-cloro-6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0623]O produto do Exemplo 3B (0,181 g, 0,702 mmol), o produto do Exemplo 95C (0,214 g, 0,702 mmol), HATU (0,280 g, 0,737 mmol) e DIEA (0,48 mL, 2,75 mmol) foram agitados em CH2Cl2 (14 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com mais CH2Cl2 (10 mL) e lavada com água (3 x 5 mL). Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para proporcionar o composto do título (0,013 g, 3%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 - 7,96 (m, 3H), 7,92 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,56 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 545,0 (M+H). Exemplo 95E ácido 3-(3-cloro-6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoico

[0624]O produto do Exemplo 95D (0,013 g, 0,024 mmol) e ácido trifluoroacético (0,15 mL, 1,947 mmol) foram agitados em conjunto em CH2Cl2 (0,3 mL) durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi depois concentrada in vacuo para originar o composto do título como um resíduo acastanhado (0,011 g, 94%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,98 - 7,81 (m, 1H), 7,70 - 7,47 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 489,1 (M+H)+. Exemplo 96 ácido 1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-metilazetidina-3-carboxílico Exemplo 96A 1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)-3-metilazetidina-3-carboxilato de terc-butila

[0625]O produto do Exemplo 85 (26,5 mg, 0,075 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (1 mL). 3-Metilazetidina-3-carboxilato de terc-butila (54,2 mg, 0,317 mmol) e carbonato de sódio (40,0 mg, 0,377 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 80 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol (1 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (18,0 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 504 (M+H)+. Exemplo 96B ácido 1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-metilazetidina-3-carboxílico

[0626]O produto do Exemplo 96A (15,0 mg, 0,030 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (16,4 mg, 98%) como o sal de trifluoroacetato. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,51 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+. Exemplo 97 ácido 4-[5-bromo-3-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoico Exemplo 97A 4-(3-nitro-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metila

[0627]Uma mistura de 2-hidróxi-3-nitropiridina (1,168 g, 8,33 mmol), acetato de cobre (II) (2,271 g, 12,50 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (3 g, 16,67 mmol) e piridina (10,11 mL, 125 mmol) foi agitada sob N2 durante 5 minutos, e a atmosfera (balão) foi mudada para O2. A mistura foi depois agitada a 90 °C durante a noite. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, tratada com água (50 mL) e agitada durante 5 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. O sólido foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila a 0 - 100% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título (1,57 g, 5,73 mmol, rendimento de 68,7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,58 - 6,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 275 (M+H)+. Exemplo 97B 4-(5-bromo-3-nitro-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metila

[0628]Uma solução do produto do Exemplo 97A (1 g, 3,65 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,779 g, 4,38 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura foi resfriada, tratada com água (100 mL) e agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. O sólido foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] de 25% a 100% em CH2Cl2 para proporcionar o composto do título (1 g, 2,83 mmol, rendimento de 78%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 2H), 7,70 - 7,67 (m, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 97C 4-(3-amino-5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metila

[0629]Uma solução do produto do Exemplo 97B (0,93 g, 2,63 mmol) em ácido acético (10 mL) foi tratada com zinco (1,722 g, 26,3 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi tratada com mais zinco (1,722 g, 26,3 mmol). Após agitação durante 1 hora, a mistura foi filtrada para se removerem os sólidos. Os sólidos foram lavados com ácido acético. Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi particionado entre solução saturada de NaHCO3 e CH2Cl2. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, combinadas e cromatografadas em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 0% a 50% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título (0,65 g, 2,011 mmol, rendimento de 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,89 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+. Exemplo 97D 4-[5-bromo-3-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metila

[0630]Uma mistura do produto do Exemplo 3B (182 mg, 0,703 mmol), do produto do Exemplo 97C (250 mg, 0,774 mmol) e 3-óxido de hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (401 mg, 1,055 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (2 mL) sob N2, tratada com Et3N (294 μL, 2,110 mmol) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter de terc-butila e metila (30 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila: CH2Cl2 1:1] de 25% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (192 mg, 0,341 mmol, rendimento de 48,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s l, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 563 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 561 (M-H)-. Exemplo 97E ácido 4-[5-bromo-3-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoico

[0631]Uma solução do produto do Exemplo 97D (23,5 mg, 0,042 mmol), em tetra-hidrofurano (1 mL), foi diluída com metanol (1 mL), tratada com NaOH a 1 M (0,5 mL), agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, tratada com HCl a 1 M (3 mL) e extraída com acetato de etila (25 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 25% a 100% em heptano para proporcionar o composto do título (16 mg, 0,029 mmol, rendimento de 69,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-. Exemplo 98 (7R)-N-{5-bromo-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il}- 2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 98A 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-nitropiridin-2(1H)-ona

[0632]Uma solução de 2-hidróxi-3-nitropiridina (1 g, 7,14 mmol), (R)-(-)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (1,226 g, 9,28 mmol) e trifenilfosfina (2,81 g, 10,71 mmol) em CH2CI2 (70 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com 40% em peso de azodicarboxilato de dietila em tolueno (4,88 mL, 10,71 mmol) ao longo de 15 minutos, agitada a 0 °C durante 1 hora e durante a noite à temperatura ambiente. Metanol (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi tratada com água (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (duas vezes). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, combinadas e cromatografadas em sílica gel eluindo com acetato de etila a 5% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 7,6, 6,7 Hz, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 13,9, 7,8 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 255 (M+H)+. Exemplo 98B 5-bromo-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-nitropiridin-2(1H)-ona

[0633]Uma mistura do produto do Exemplo 98A (270 mg, 1,062 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi tratada com N-bromossuccinimida (284 mg, 1,593 mmol) e aquecida a 70 °C durante 1 hora. A mistura foi resfriada, diluída com éter de terc-butila e metila (30 mL), lavada com água (25 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi absorvido em CH2Cl2 (1 mL), e heptanos (2 mL) foram adicionados. Um sólido amarelo precipitou. Este sólido foi isolado por filtração para proporcionar o composto do título. O filtrado foi concentrado e cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25% a 100% em heptano para proporcionar mais do composto do título. Rendimento global (205 mg, 0,615 mmol, rendimento de 57,9%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,48 (qd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 9,0, 6,7 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 333 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 331 (M-H)-. Exemplo 98C 3-amino-5-bromo-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}piridin-2(1H)-ona

[0634]Uma solução do produto do Exemplo 98B (0,16 g, 0,480 mmol) em ácido acético (5 mL) foi tratada com zinco (0,314 g, 4,80 mmol), agitada à temperatura ambiente 30 minutos, tratada com mais zinco (0,031 g, 0,480 mmol), agitada durante 30 minutos adicionais, diluída com acetato de etila e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi concentrado até à secura e particionado entre acetato de etila e solução saturada de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (110 mg, 0,363 mmol, rendimento de 76%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,45 (qd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 4,36 (s l, 2H), 4,23 (dd, J = 13,7, 3,3 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 13,7, 6,5 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 303 (M+H)+. Exemplo 98D (7R)-N-(5-bromo-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0635]Uma mistura do produto do Exemplo 98C (102 mg, 0,396 mmol), do produto do Exemplo 3B (109 mg, 0,360 mmol) e 3-óxido de hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (205 mg, 0,539 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1 mL) sob N2, tratada com trietilamina (150 μL, 1,079 mmol) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter de terc-butila e metila (30 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (100 mg, 0,184 mmol, rendimento de 51,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,00 (dd, J = 9,3, 1,3 Hz, 1H), 4,44 - 4,38 (m, 1H), 4,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,23 (ddd, J = 13,7, 4,0, 3,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,86 (ddd, J = 13,7, 6,8, 3,4 Hz, 1H), 3,65 (td, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 541 (M-H)-. Exemplo 98E (7R)-N-{5-bromo-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il}- 2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0636]Uma solução do produto do Exemplo 98D (28,4 mg, 0,052 mmol) em metanol (1 mL) foi tratada com HCl a 6 M (1 mL) e agitada durante 2 horas. A mistura foi particionada entre acetato de etila (30 mL) e água (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (25 mg, 0,050 mmol, rendimento de 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,17 - 3,97 (m, 3H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 2,94 (s l, 1H), 2,76 (s l, 1H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-. Exemplo 99 ácido 4-[3-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-2-oxo-5-fenilpiridin-1(2H)-il]benzoico Exemplo 99A 4-[3-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-2-oxo-5-fenilpiridin-1(2H)-il]benzoato de metila

[0637]Uma mistura do produto do Exemplo 97D (23,9 mg, 0,042 mmol), ácido fenilborônico (15,52 mg, 0,127 mmol), acetato de paládio (II) (0,476 mg, 2,121 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxibifenila (1,742 mg, 4,24 μmol) foi tratada com uma corrente de N2 durante 5 segundos e tratada com tetra-hidrofurano (1 mL). A mistura foi aquecida a 90 °C sob N2 durante 6 horas e foi permitido que agitasse à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre acetato de etila (30 mL) e H2O (5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título (24 mg, 0,043 mmol, rendimento de 101%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 4H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).; MS (ESI+) m/z 561 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 559 (M-H)-. Exemplo 99B ácido 4-[3-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-2-oxo-5-fenilpiridin-1(2H)-il]benzoico

[0638]Uma solução do produto do Exemplo 99A (23,5 mg, 0,042 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi diluída com metanol (1 mL), tratada com NaOH a 1 M (0,5 mL), agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, tratada com HCl a 1 M (cerca de 3 mL) e extraída com acetato de etila (25 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 25% a 100% em heptano para proporcionar o composto do título (15 mg, 0,027 mmol, rendimento de 65,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 547 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 545 (M-H)-. Exemplo 100 (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-2-oxo-5-fenil-1,2-di-hidropiridin-3-il}-2,2- difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 100A (7R)-N-(1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-2-oxo-5-fenil-1,2-di- hidropiridin-3-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0639]Uma mistura do produto do Exemplo 98D (37,6 mg, 0,069 mmol), ácido fenilborônico (25,3 mg, 0,208 mmol), fosfato de potássio hidratado (47,8 mg, 0,208 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxibifenila (2,84 mg, 6,92 μmol) foi tratada com uma corrente de N2 durante 5 segundos, tratada com tetra-hidrofurano (1 mL) e aquecida a 90 °C durante 6 horas sob N2 e foi permitido que repousasse à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre acetato de etila (30 mL) e H2O (5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (34 mg, 0,063 mmol, rendimento de 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 4H), 7,33 (dd, J = 6,1, 2,2 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,04 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J = 13,6, 6,8, 3,4 Hz, 1H), 3,71 (ddd, J = 8,8, 6,2, 2,6 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-. Exemplo 100B (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-2-oxo-5-fenil-1,2-di-hidropiridin-3-il}-2,2- difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0640]Uma solução do produto do Exemplo 100A (33 mg, 0,061 mmol) em metanol (1 mL) foi tratada com HCl a 6 M (1 mL) e agitada durante 2 horas. A mistura foi particionada entre acetato de etila (30 mL) e água (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (24 mg, 0,048 mmol, rendimento de 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 2H), 4,06 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 3,14 - 3,11 (m, 1H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-. Exemplo 101 (7R)-N-[6-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)piridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0641]O produto do Exemplo 85 (30,6 mg, 0,087 mmol) e 3,3-dimetilpirrolidina (55,6 mg, 0,561 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (1 mL). A reação foi agitada a 80 °C durante 6 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol (1 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (40,9 mg, 86%) como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 1,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,08 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+. Exemplo 102 1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}pirazin-2-il)prolina Exemplo 102A 1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxilato de terc-butila

[0642]O produto do Exemplo 94A (0,060 g, 0,145 mmol), pirrolidina-2- carboxilato de terc-butila (0,034 g, 0,198 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,051 g, 0,530 mmol) e paladaciclo de RuPhos (pré-catalisador de RuPhos) (0,021 g, 0,029 mmol) foram tratados com dioxano (3 mL), depois a mistura foi aquecida a 85 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (2 x 5 mL) e com salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (0,018 g, 25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 505,0 (M+H). Exemplo 102B 1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}pirazin-2-il)prolina

[0643]O produto do Exemplo 102A (0,018 g, 0,036 mmol) e ácido trifluoroacético (0,25 mL, 3,24 mmol) foram agitados em conjunto em CH2Cl2 (0,5 mL) durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi seco sob vácuo a 75 °C durante 1 hora. O composto do título foi obtido como um resíduo bege (0,002 g, 13%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (dd, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449,1 (M+H). Exemplo 103 ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)benzoico Exemplo 103A (7R)-N-(6-cloro-4-metilpiridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0644]O produto do Exemplo 3B (0,163 g, 0,631 mmol) foi submetida ao refluxo em cloreto de tionila (1,2 mL, 16,44 mmol) durante 1 hora, depois a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O cloreto de tionila em excesso foi perseguido com CH2Cl2 (3 x 1,2 mL), depois o xarope restante foi absorvido em 1,2 mL de CH2Cl2 e tratado com uma solução de 6-cloro-4-metilpiridin- 2-amina (0,090 g, 0,631 mmol) em piridina (0,6 mL, 7,42 mmol). A mistura reacional agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada com água (3 x 5 mL), depois a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 5 a 25%-heptanos para originar o composto do título como um óleo incolor (0,164 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (s, 1H), 7,84 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,12 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 383,2 (M+H). Exemplo 103B 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila

[0645]O produto do Exemplo 103A (0,080 g, 0,209 mmol), ácido (3-(terc- butoxicarbonil)fenil)borônico (0,046 g, 0,209 mmol), PdCl2dppf (10,71 mg, 0,015 mmol) e carbonato de potássio (0,066 g, 0,481 mmol) em dimetóxietano (0,8 mL) e água (0,4 mL) foram aquecidos a 80 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e com salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Nova-Pak® HR C18 6 μm 60 A com cartucho Prep-Pak® da Waters (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de acetonitrila de 10% a 100% em acetato de amônio aquoso a 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto para originar o composto do título (0,055 g, 50%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525,1 (M+H). Exemplo 103C ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)benzoico

[0646]O produto do Exemplo 103B (0,054 g, 0,104 mmol) e ácido trifluoroacético (0,68 mL, 8,83 mmol) foram agitados em CH2Cl2 (1,3 mL) durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi concentrada in vacuo, e o material resultante foi seco sob vácuo a 75 °C para originar o composto do título como um resíduo acastanhado (0,048 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 8,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H). Exemplo 104 (7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6- fenil-2,3-di-hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 104A 4-amino-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona

[0647]Uma mistura de 6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (1 g, 5,81 mmol) e hidrazina monoidratada (15 mL, 309 mmol) foi aquecida a 120 °C sob N2 durante 90 minutos. A mistura foi resfriada e mais hidrazina monoidratada (15 mL, 309 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 120 °C durante a noite. A mistura foi resfriada e o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido foi absorvido em acetonitrila (20 mL) e agitado durante 5 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com acetonitrila e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título (0,66 g, 3,53 mmol, rendimento de 60,7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,66 (s l, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,43 (s l, 2H); MS (ESI+) m/z 188 (M+H)+. Exemplo 104B (4R)-2,2-dimetil-4-[(2S)-oxiran-2-il]-1,3-dioxolano

[0648]Iodeto de trimetilsulfoxônio (5,07 g, 23,05 mmol) foi pulverizado usando um almofariz e pilão. Este sólido foi combinado com dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,922 g, 23,05 mmol) sob N2 e a mistura sólida foi vigorosamente misturada com uma barra de agitação magnética. Esta mistura foi tratada gota a gota com dimetilsulfóxido anidro (40 mL) (lentamente de início, e depois mais rapidamente no final) ao longo de 30 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos adicionais. Uma solução de (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3- dioxolano-4-carboxaldeído (1:1 com CH2Cl2) (5 g, 19,21 mmol) em dimetilsulfóxido (5 mL) foi adicionada através de cânula gota a gota ao longo de 5 minutos. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (100 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com éter de terc-butila e metila (2 x 50 mL). As camadas de éter de terc-butila e metila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de éter de terc-butila e metila de 10% a 30% em pentano para proporcionar o composto do título (0,84 g, 5,83 mmol, rendimento de 30,3%) como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,13 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 6,2, 3,9, 2,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 4,8, 4,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 4,9, 2,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 104C (4R)-2,2-dimetil-4-[(2R)-oxiran-2-il]-1,3-dioxolano

[0649]O composto do título (0,19 g, 1,318 mmol, rendimento de 6,86%) foi coletado como o isômero eluindo em segundo lugar a partir da cromatografia em sílica gel como descrito no Exemplo 104B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,10 (dd, J = 8,2, 6,6 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 8,2, 6,4 Hz, 1H), 3,03 (ddd, J = 5,3, 4,1,2,7 Hz, 1H), 2,81 - 2,78 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 5,0, 2,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 104D 4-amino-2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-6- fenilpiridazin-3(2H)-ona

[0650]Uma suspensão do produto do Exemplo 104A (97 mg, 0,520 mmol), K2CO3 (71,9 mg, 0,520 mmol) e do produto do Exemplo 104B (90 mg, 0,624 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) sob N2 foi aquecida a 110 °C durante 1 hora. A mistura foi resfriada, diluída com éter de terc-butila e metila (30 mL), lavada com água (duas vezes, 15 mL e 15 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2/metanol, tratado com sílica gel (1,5 g) e concentrado até à secura. Esta suspensão em sílica gel do produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 50% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (105 mg, 0,317 mmol, 60,9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,49 (s l, 2H), 5,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,05 - 3,93 (m, 3H), 3,90 (dd, J = 7,2, 4,2 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+. Exemplo 104E (7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6- fenil-2,3-di-hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0651]Uma mistura do produto do Exemplo 3B (81 mg, 0,314 mmol), do produto do Exemplo 104D (104 mg, 0,314 mmol) e 3-óxido de hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (179 mg, 0,471 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) sob N2, tratada com trietilamina (0,131 mL, 0,942 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi diluída com éter de terc-butila e metila (30 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL), água (15 mL) e salmoura sequencialmente, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 30% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (54 mg, 0,094 mmol, rendimento de 30,1%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,59 (ddd, J = 8,8, 5,1, 3,8 Hz, 1H), 4,96 - 4,91 (m, 3H), 4,53 - 4,49 (m, 2H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 4,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-. Exemplo 105 (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-{3-oxo-6-fenil-2-[(2S,3R)-2,3,4-tri-idróxibutil]-2,3- di-hidropiridazin-4-il}-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0652]Uma solução do produto do Exemplo 104E (40 mg, 0,070 mmol) em metanol (2 mL) foi tratada com HCl a 6 M (1 mL) e agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 9:1] de 30% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (30 mg, 0,056 mmol, rendimento de 81%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,65 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 2H), 7,40 (dq, J = 7,0, 3,4 Hz, 4H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,19 (dt, J = 8,7, 3,4 Hz, 1H), 5,07 (s l, 2H), 4,90 - 4,87 (m, 2H), 4,80 (dd, J = 14,5, 3,8 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 14,5, 3,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,47 (dt, J = 11,8, 5,5 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 530 (M-H)-. Exemplo 106 (7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6- fenil-2,3-di-hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 106A 4-amino-2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-6- fenilpiridazin-3(2H)-ona

[0653]Uma suspensão do produto do Exemplo 104A (53,0 mg, 0,283 mmol), K2CO3 (39,1 mg, 0,283 mmol) e do produto do Exemplo 104C (49 mg, 0,340 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) sob N2 foi aquecida a 110 °C durante 1 hora. A mistura foi resfriada, diluída com éter de terc-butila e metila (30 mL), lavada com água (duas vezes, 15 mL e 15 mL) e salmoura sequencialmente, seca (MgSO4), filtrada, tratada com sílica gel (1,5 g) e concentrada até à secura. Esta suspensão em sílica gel do produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 50% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (52 mg, 0,157 mmol, rendimento de 55,4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,49 (s l, 2H), 4,95 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 12,8, 7,9 Hz, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 2H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+. Exemplo 106B (7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6- fenil-2,3-di-hidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0654]Uma mistura do produto do Exemplo 3B (50,6 mg, 0,196 mmol), do produto do Exemplo 106A (65 mg, 0,196 mmol) e 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (112 mg, 0,294 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1 mL) sob N2, tratada com trietilamina (82 μL, 0,588 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi diluída com éter de terc-butila e metila (30 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL), água (15 mL) e salmoura sequencialmente, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 30% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (20 mg, 0,035 mmol, rendimento de 17,84%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,63 - 7,59 (m, 2H), 7,39 (dq, J = 7,7, 2,3 Hz, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,60 (ddd, J = 8,5, 4,4, 2,9 Hz, 1H), 4,96 - 4,92 (m, 3H), 4,57 (dd, J = 13,9, 8,6 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 13,9, 2,9 Hz, 1H), 4,39 (td, J = 5,9, 4,5 Hz, 1H), 4,11 - 4,07 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 8,7, 5,8 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-. Exemplo 107 2,2-difluoro-7-metil-N-[6-(5-metil-hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-2- il]-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0655]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por (3aR,6aS)-2-metiloctaidropirrolo[3,4-c]pirrol (6 equivalentes) e depois N,N-diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 minutos gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,7-11,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,5 (d, 1H) 3,24 (s, 2H), 3,18 - 3,02 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,82 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+. Exemplo 108 2,2-difluoro-7-metil-N-{6-[5-(2-metilpropil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]piridin-2-il}-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0656]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por (3aR,6aS)-2-isobutiloctaidropirrolo[3,4-c]pirrol (6 equivalentes) e depois diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,7- 11,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,22 - 3,08 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+. Exemplo 109 (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[3-(metanossulfonil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0657]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por 3-(metilsulfonil)pirrolidina (6 equivalentes) e depois diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,7-11,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 9,94 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 3,98 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,7, 5,7 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 1H), 3,24 - 3,11 (m, 2H), 3,04 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 1,81 (d, J = 1,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+. Exemplo 110 (7R)-N-{6-[3-(clorometil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-2,2-difluoro- 7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0658]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por sal de HCl de 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (6 equivalentes) e depois N,N-diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em um agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,711,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 9,84 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (s, 2H) 3,36 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,21 (m, 3H), 1,97 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+. Exemplo 111 (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[(3R)-3-(metanossulfonil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7- metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0659]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por (R)-3-(metilsulfonil)pirrolidina (6 equivalentes) e depois N,N- diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em um agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,7-11,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 9,94 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,05 - 3,90 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 3,44 (ddd, J = 9,9, 8,3, 5,5 Hz, 1H), 3,19 (ddd, J = 9,9, 7,9, 6,4 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,62 - 2,40 (m, 2H), 2,36 - 2,16 (m, 1H), 1,81 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+. Exemplo 112 (3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila

[0660]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por 4-fenilpirrolidina-3-carboxilato de (3R,4S)-metila (CAS [156469-70-4], 6 equivalentes) e depois N,N-diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em um agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,7-11,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina- d5) δ 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H 7,53 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 6,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,56 (dd, J = 9,1,2,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,49 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,43 - 3,28 (m, 2H), 3,16 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 5,4 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+. Exemplo 113 (7R)-N-[6-(3-benzilpirrolidin-1-il)piridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0661]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por 3-benzilpirrolidina (6 equivalentes) e depois N,N- diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,7-11,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 3,49 (ddd, J = 9,8, 7,3, 2,5 Hz, 1H), 2,83 - 2,64 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+. Exemplo 114 (7R)-2,2-difluoro-N-{6-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0662]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por 3-(4-fluorofenil)pirrolidina (CAS [144620-11-1], 6 equivalentes) e depois N,N-diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,711,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 4H), 6,74 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 10,3, 7,5 Hz, 1H), 3,41 - 3,29 (m, 1H), 3,24 - 3,08 (m, 2H), 3,00 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,16 - 1,95 (m, 1H), 1,82 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+. Exemplo 115 ácido 1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4,4-dimetilpirrolidina-3-carboxílico

[0663]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por ácido 4,4-dimetilpirrolidina-3-carboxílico (6 equivalentes) e depois N,N-diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,711,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 9,72 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,5, 6,4, 1,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 6,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 2H), 3,03 (ddd, J = 10,2, 8,4, 7,0 Hz, 1H), 2,82 (ddd, J = 9,8, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 2,60 - 2,47 (m, 2H), 2,37 - 2,20 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,72 (ddq, J = 12,6, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 1,40 (dq, J = 12,2, 8,5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+. Exemplo 116 ácido 1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilpirrolidina-3-carboxílico

[0664]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por ácido 4-metilpirrolidina-3-carboxílico (CAS [885952-85-2], 6 equivalentes) e depois N,N-diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,711,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 3,49 (ddd, J = 9,8, 7,3, 2,5 Hz, 1H), 2,83 - 2,64 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+. Exemplo 117 ácido 2-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)- carboxílico

[0665]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por ácido octaidrociclopenta[c]pirrol-3a-carboxílico (6 equivalentes) e depois N,N-diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,711,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 9,87 - 9,80 (m, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 9,1, 3,8 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 10,1, 7,6 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,16 - 3,02 (m, 2H), 2,42 (dt, J = 12,4, 7,2 Hz, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 3H), 1,52 - 1,33 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+. Exemplo 118 (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0666]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por pirrolidina (6 equivalentes) e depois N,N-diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,7-11,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,65 - 1,48 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+. Exemplo 119 (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[6-(piperidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0667]A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto do Exemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido por piperidina (6 equivalentes) e depois N,N-diisopropiletilamina (26 μL, 3 equivalentes) em um volume concentrado total de 100 μL. Isto foi colocado em agitador aquecedor e foi permitido que agitasse a 120 °C durante a noite. Os resíduos, uma vez secos, foram dissolvidos em DMSO/metanol 1:1 e purificados por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,7-11,0 min gradiente linear A a 100-5%) para originar o composto do título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, Piridina-d5) δ 9,91 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,25 - 3,13 (m, 4H), 1,81 (s, 3H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 1,31 - 1,22 (m, 4H).MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+. Exemplo 120 ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-metilbenzoico Exemplo 120A 4-(6-aminopiridin-2-il)-3-metilbenzoato de metila

[0668]Uma mistura de 6-cloropirid-2-amina (138,8 mg, 1,080 mmol) e 3-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (263,4 mg, 0,954 mmol) em dimetóxietano (2,5 mL) e água (1,25 mL) foi desgaseificada sob uma corrente de N2 durante 15 minutos. Carbonato de potássio (352,2 mg, 2,67 mmol) e dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (40,2 mg, 0,055 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada a 80 °C durante 17 horas. Água foi depois adicionada à mistura reacional (35 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluído com acetato de etila a 5% em diclorometano (Rf = 0,30), para proporcionar o composto do título (44,2 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 6,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 243 (M+H)+. Exemplo 120B 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)-3-metilbenzoato de metila

[0669]O produto do Exemplo 3B (52,1, 0,202 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 120A (20,2 mg, 0,083 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (19,9 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+. Exemplo 120C (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[6-(piperidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0670]O produto do Exemplo 120B (16,9 mg, 0,035 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (13,1 mg, pureza de 90%, 0,092 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (12,1 mg, 74%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,72 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+. Exemplo 121 (7R)-N-[5-(3R,4R)-di-hidroxipirrolidin-1-il)pirazin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7- di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida e (7R)-N-[5-(3S,4S)-di-hidroxipirrolidin-1-il)pirazin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7- di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 121A trans 3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[0671]Uma solução de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc- butila (0,473 g, 2,55 mmol) em dioxano (3 mL) foi tratada com hidróxido de sódio (aquoso a 2 M, 9,2 mL, 18,40 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 95 °C durante 24 horas. Após este tempo, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi absorvido em água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (5 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. A trituração do material em bruto com acetato de etila originou o composto do título como um sólido amarelo-pálido (0,155 g, rendimento de 30%). O material em bruto prosseguiu sem purificação adicional. Exemplo 121B trans 2,2,2-trifluoroacetato de pirrolidina-3,4-diol

[0672]O produto do Exemplo 121A (0,060 g, 0,295 mmol) em CH2Cl2 (4,6 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,46 mL, 5,97 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi depois concentrada in vacuo, e o óleo resultante foi adicionalmente seco sob vácuo 75 °C durante 1 hora. O composto do título foi obtido como um óleo marrom-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,51 - 9,00 (l, 2H), 4,08 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 3,39 - 3,14 (m, 2H), 3,04 (dt, J = 12,1, 4,7 Hz, 2H). MS (DCI+) m/z 103,9 (M+H). Exemplo 121C (7R)-N-[5-(3R,4R)-di-hidroxipirrolidin-1-il)pirazin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7- di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida e (7R)-N-[5-(3S,4S)-di-hidroxipirrolidin-1-il)pirazin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7- di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0673]O produto do Exemplo 94A (0,040 g, 0,097 mmol), o produto do Exemplo 121B (0,028 g, 0,130 mmol), terc-butóxido de sódio (0,046 g, 0,483 mmol) e paladaciclo de RuPhos (pré-catalisador de RuPhos) (0,014 g, 0,019 mmol) em dioxano (2 mL) foram aquecidos no bloco de aquecimento pré-aquecido a 85 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (3 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título (0,0021 g, 5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 437,1 (M+H). Exemplo 122 ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-2-metilbenzoico Exemplo 122A 3-(6-aminopiridin-2-il)-2-metilbenzoato de metila

[0674]6-Cloropiridin-2-amina (0,257 g, 2 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (0,607 g, 2,200 mmol), carbonato de potássio (0,663 g, 4,80 mmol) e PdCl2dppf (0,073 g, 0,100 mmol) em dimetoxietano (6 mL) e água (3 mL) foram aquecidos a 80 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 10 a 60%-heptanos. O composto do título foi obtido como um sólido branco (0,378 g, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,26 (m, 3H), 6,57 - 6,38 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 243,0 (M+H). Exemplo 122B 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)-2-metilbenzoato de metila

[0675]O produto do Exemplo 3B (0,403 g, 1,560 mmol) foi submetida ao refluxo em cloreto de tionila (3 mL, 41,1 mmol) durante 1 hora, e a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O xarope restante foi absorvido em 3 mL de CH2Cl2 e tratado com uma solução do produto do Exemplo 122B (0,378 g, 1,560 mmol) em piridina (1,4 mL, 17,31 mmol). A mistura reacional agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (20 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para originar o composto do título em bruto, que foi levado para a próxima reação sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 483,2 (M+H). Exemplo 122C ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-2-metilbenzoico

[0676]O produto do Exemplo 122B (0,753 g, 1,56 mmol) e trimetilsilanoato de potássio (0,600 g, 4,68 mmol) foram agitados em THF (20 mL) durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi diluída com 27 mL de CH2Cl2 e 13,5 mL de HCl a 1 N, e a mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 45 minutos. Foi depois diluída com acetato de etila (100 mL), e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL) sequencialmente, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. Uma porção do resíduo foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,53 - 7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H). Exemplo 123 ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-fluorobenzoico Exemplo 123A 4-(6-aminopiridin-2-il)-3-fluorobenzoato de metila

[0677]6-Cloropiridin-2-amina (0,257 g, 2 mmol), ácido (2-fluoro-4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (0,436 g, 2,200 mmol), carbonato de potássio (0,663 g, 4,80 mmol) e PdCl2dppf (0,073 g, 0,100 mmol) em dimetóxietano (6 mL) e água (3 mL) foram aquecidos a 80 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 mL) e lavada com água (3 x 10 mL) e salmoura (10 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 10 a 50%- heptanos, para originar o composto do título como um sólido branco (0,181 g, rendimento de 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,70 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 246,9 (M+H). Exemplo 123B 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)-3-fluorobenzoato de metila

[0678]O produto do Exemplo 3B (0,190 g, 0,735 mmol) submetido ao refluxo em cloreto de tionila (1,4 mL, 19,18 mmol) durante 1 hora, depois a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O xarope restante foi absorvido em 1,5 mL de CH2Cl2 e tratado com uma suspensão do produto do Exemplo 123A (0,181 g, 0,735 mmol) em piridina (0,7 mL, 8,65 mmol) e 0,5 mL de CH2Cl2. A mistura reacional agitada durante 3 dias à temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada três vezes com água (3 x 3 mL) e salmoura (3 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para originar o composto do título em bruto, que foi levado para a próxima reação sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 487,0 (M+H). Exemplo 123C ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-fluorobenzoico

[0679]O produto em bruto do Exemplo 123B (0,358 g, 0,735 mmol) em THF (9,2 mL) foi tratado com trimetilsilanolato de potássio (0,283 g, 2,205 mmol), e a mistura reacional agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi depois diluída com 12,9 mL de CH2Cl2 e 6,5 mL de HCl a 1 N e agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 45 minutos. Foi depois diluída com acetato de etila (60 mL), e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 15 mL) e salmoura (15 mL) sequencialmente, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título como um sólido branco (0,186 g, 54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (l, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,14 - 7,73 (m, 5H), 7,69 - 7,53 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473,1 (M+H). Exemplo 124 (7R)-N-{6-[3-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 124A 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)-N-ciclopropilbenzeno-1-sulfonamida

[0680] Ácido (3-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)borônico (CAS [913835-28-6], 0,250 g, 1,037 mmol), 6-cloro-5-metilpiridin-2-amina (0,158 g, 1,110 mmol), PdCl2dppf (0,053 g, 0,073 mmol) e carbonato de potássio (0,330 g, 2,385 mmol) em dimetóxietano (2,8 mL) e água (1,4 mL) foram aquecidos a 80 °C durante a noite. A mistura foi depois diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL). Foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 20 a 100%-heptanos, para originar o composto do título foi obtido como um resíduo dourado (0,166 g, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,85 - 7,59 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 0,55 - 0,32 (m, 4H). MS (DCI+) m/z 304,0 (M+H). Exemplo 124B (7R)-N-{6-[3-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0681]O produto do Exemplo 3B (0,141 g, 0,547 mmol) foi submetido ao refluxo em cloreto de tionila (1 mL, 13,70 mmol) durante 1 hora. A mistura foi depois resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O óleo foi depois absorvido em 1 mL de CH2Cl2 e tratado com uma solução do produto do Exemplo 124A (0,166 g, 0,547 mmol) em piridina (0,52 mL, 6,43 mmol). A reação foi depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título como um sólido branco espumoso (0,135 g, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,02 - 7,59 (m, 8H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 0,55 - 0,33 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 544,1 (M+H). Exemplo 125 ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-2-fluorobenzoico Exemplo 125A 3-(6-aminopiridin-2-il)-2-fluorobenzoato de etila

[0682]Uma mistura de 6-cloropirid-2-amina (259,6 mg, 2,019 mmol) e ácido 2- fluoro-3-(etoxicarbonil)fenilborônico (438,0 mg, 2,066 mmol) em dimetóxietano (5 mL) e água (2,5 mL) foi desgaseificada sob uma corrente de N2 durante 15 minutos. Carbonato de potássio (589,3 mg, 4,26 mmol) e dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (83,9 mg, 0,115 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 17 horas. Água foi depois adicionada à mistura reacional (35 mL), e foi extraída com acetato de etila (3 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluído com acetato de etila a 5% em diclorometano (Rf = 0,28), para proporcionar o composto do título (246,6 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,4, 6,7, 1,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 261 (M+H)+. Exemplo 125B 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)-2-fluorobenzoato de etila

[0683]O produto do Exemplo 3B (57,4, 0,222 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do exemplo 125A (49,7 mg, 0,306 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 21 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (62,8 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,09 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+. Exemplo 125C ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-2-fluorobenzoico

[0684]O produto do Exemplo 125B (59,8 mg, 0,119 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (54,4 mg, pureza de 90%, 0,375 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (34,7 mg, 62%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+. Exemplo 126 (7R)-N-{6-[3-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 126A 6-(3-etenilfenil)-5-metilpiridin-2-amina

[0685] Ácido (3-vinilfenil)borônico (0,125 g, 0,845 mmol), 6-cloro-5- metilpiridin-2-amina (0,129 g, 0,904 mmol), PdCl2dppf (0,043 g, 0,059 mmol) e carbonato de potássio (0,269 g, 1,943 mmol) em dimetóxietano (2,3 mL) e água (1,2 mL) foram aquecidos a 80 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 0 a 50%- heptanos para originar o composto do título como um óleo incolor (0,107 g, 60%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 - 7,26 (m, 5H), 6,85 - 6,72 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,91 - 5,80 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,32 - 5,23 (m, 1H), 2,11 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 211,0 (M+H). Exemplo 126B (7R)-N-[6-(3-etenilfenil)-5-metilpiridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0686]O produto do Exemplo 3B (0,131 g, 0,509 mmol) foi submetido ao refluxo em cloreto de tionila (1 mL, 13,70 mmol) durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo, depois o óleo resultante foi depois absorvido em 1 mL de CH2Cl2 e tratado com uma solução do produto do Exemplo 126A (0,107 g, 0,509 mmol) em piridina (0,5 mL, 6,18 mmol). A reação foi depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O xarope em bruto foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 5 a 25%-heptanos, para originar o composto do título (0,068 g, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,35 (m, 6H), 6,81 (dd, J = 17,7, 11,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 17,7, 0,9 Hz, 1H), 5,36 - 5,25 (m, 1H), 5,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 451,1 (M+H). Exemplo 126C (7R)-N-{6-[3-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0687]Uma solução do produto do Exemplo 126B (0,034 g, 0,075 mmol) em acetonitrila (3 mL) e terc-butanol (0,75 mL) foi tratada com N-óxido de 4-metilmorfolina (solução a 50% em peso em água; 0,028 mL, 0,136 mmol) e depois tetróxido de ósmio (solução a 2,5% em peso em terc-butanol; 0,047 mL, 3,77 μmol), e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi depois diluída com acetato de etila (15 mL) e lavada com solução aquosa saturada de sulfito de sódio (3 x 3 mL), seguido por água (3 mL) e salmoura (3 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título como um sólido branco (0,0019 g, rendimento de 5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,30 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 485,1 (M+H). Exemplo 127 ácido 5-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)tiofeno-3-carboxílico Exemplo 127A 5-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metila

[0688]Uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-3- carboxilato de metila (0.250 g, 0.932 mmol), 6-cloro-5-metilpiridin-2-amina (0,142 g, 0,998 mmol), PdCl2dppf (0,048 g, 0,065 mmol) e carbonato de potássio (0,296 g, 2,144 mmol) em dimetoxietano (2,4 mL) e água (1,2 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite. Água (35 mL) foi depois adicionada à mistura reacional. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo, e o material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 10 a 50%-heptanos, eluente) para originar o composto do título como um sólido amarelo (0,065 g, 28%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 22,4, 8,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 248,9 (M+H). Exemplo 127B 5-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metila

[0689]O produto do Exemplo 3B (0,068 g, 0,262 mmol) foi submetido ao refluxo em cloreto de tionila (0,5 mL, 6,85 mmol) durante 1 hora. Após este tempo, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O cloreto de tionila residual foi perseguido com CH2Cl2 (3 x 0,5 mL). O óleo amarelo resultante foi absorvido em CH2Cl2 (0,5 mL) e tratado com uma solução do produto do Exemplo 127A (0,065 g, 0,262 mmol) em piridina (0,25 mL, 3,09 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para originar o composto do título em bruto, que foi levado para a próxima reação sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 489,0 (M+H). Exemplo 127C ácido 5-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)tiofeno-3-carboxílico

[0690]O produto do Exemplo 127B (0,120 g, 0,246 mmol) em THF (3 mL) foi tratado com trimetilsilanoato de potássio (0,095 g, 0,737 mmol), e a reação agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo foi tratada com 4,4 mL de CH2Cl2 e 2,6 mL de HCl a 1 N, e a mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi depois diluída com acetato de etila (20 mL), e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título como um sólido acastanhado (0,043 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (l, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,69 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 475,1 (M+H). Exemplo 128 ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-fluorobenzoico Exemplo 128A 3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorobenzoato de metila

[0691]Uma mistura de 6-cloropirid-2-amina (256,3 mg, 1,994 mmol) e ácido 2- fluoro-5-(metoxicarbonil)fenilborônico (429,8 mg, 2,171 mmol) em dimetóxietano (5 mL) e água (2,5 mL) foi desgaseificada sob uma corrente de N2 durante 15 minutos. Carbonato de potássio (621,0 mg, 4,49 mmol) e dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (71,3 mg, 0,097 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada a 80 °C durante 17 horas. Água foi depois adicionada à mistura reacional (35 mL), e foi extraída com acetato de etila (3 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluído com acetato de etila a 10% em diclorometano (Rf = 0,31), para proporcionar o composto do título (246,6 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (ddd, J = 8,6, 4,7, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 11,2, 8,6 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 7,5, 2,7, 0,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+. Exemplo 128B 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)-4-fluorobenzoato de metila

[0692]O produto do Exemplo 3B (57,2, 0,222 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do exemplo 128A (79,5 mg, 0,323 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 22 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (104,8 mg, 97%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,6, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 10,8, 8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 487 (M+H)+. Exemplo 128C ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-fluorobenzoico

[0693]O produto do Exemplo 128B (100,8 mg, 0,207 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (66,7 mg, pureza de 90%, 0,468 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (73,3 mg, 75%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 7,7, 2,3 Hz, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,6, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 10,9, 8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+. Exemplo 129 ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilbenzoico Exemplo 129A 3-(6-aminopiridin-2-il)-4-metilbenzoato de metila

[0694]6-Cloropiridin-2-amina (0,129 g, 1 mmol), 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (0,304 g, 1,100 mmol), carbonato de potássio (0,332 g, 2,400 mmol) e PdCl2dppf (0,037 g, 0,050 mmol) em dimetóxietano (3,4 mL) e água (1,7 mL) foram aquecidos a 80 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo marrom-escuro em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 10 a 70%-heptanos, para originar o composto do título como um sólido branco (0,085 g, 35%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 - 7,79 (m, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 243,0 (M+H). Exemplo 129B 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilbenzoato de metila

[0695]O produto do Exemplo 3B (0,092 g, 0,355 mmol) foi submetida ao refluxo em cloreto de tionila (0,68 mL, 9,32 mmol) durante 1 hora, depois a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O cloreto de tionila em excesso foi perseguido três vezes com CH2Cl2, depois uma suspensão do produto do Exemplo 129A (0,086 g, 0,355 mmol) em piridina (0,6 mL, 7,42 mmol) e 1,2 mL de CH2Cl2 foi adicionada. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada com água (3 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo, para originar o composto do título em bruto, que foi levado para a próxima reação sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 483,3 (M+H). Exemplo 129C ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilbenzoico

[0696]O produto em bruto do Exemplo 129B (0,171 g, 0,355 mmol) em THF (4,5 mL) foi tratado com trimetilsilanolato de potássio (0,137 g, 1,065 mmol), e a reação agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi depois diluída com 6,5 mL de CH2Cl2 e tratada com 3,3 mL de HCl a 1 N, e a mistura foi agitada vigorosamente durante 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL), e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 5 mL) e salmoura (5 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo assim obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para originar o composto do título como um sólido branco (0,047 g, 28%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,05 - 7,83 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H). Exemplo 130 (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 130A (2R)-1-(benzilóxi)-3-(3-fluoro-4-nitroanilino)propan-2-ol

[0697]A uma solução de 3-fluoro-4-nitroanilina (10 g, 64,1 mmol) em acetato de etila (125 mL) foi adicionado (S)-2-((benzilóxi)metil)oxirano (15,8 g, 96 mmol), seguido pela adição de cloreto de ferro (III) (0,520 g, 3,20 mmol). Foi observada uma exotérmica até 28 °C. A reação foi agitada durante 30 minutos antes de cloreto de ferro (III) adicional (0,520 g, 3,20 mmol) foi adicionado. Após 30 minutos adicionais, outra porção de cloreto de ferro (III) (0,520 g, 3,20 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente antes da diluição com acetato de etila (100 mL) e lavagem com água (100 mL) e salmoura (100 mL) sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O óleo vermelho-escuro resultante foi purificado através de cromatografia flash em um cartucho de sílica gel de 330 g, eluindo com acetato de etila a 0-15%/diclorometano para originar 10,32 g do composto do título como um óleo amarelo. (Rendimento de 50%). 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 7,95 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 6,37 - 6,21 (m, 2H), 5,10 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,5, 5,8 Hz, 1H), 3,34 (ddd, J = 13,1, 6,4, 4,2 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J = 13,1, 7,1, 4,7 Hz, 1H), 2,67 - 2,56 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 319 (M-H)-. Exemplo 130B (2R)-1-(benzilóxi)-3-(2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilino)propan-2-ol

[0698]A uma solução do Exemplo 130A (9,26 g, 28,9 mmol) em acetato de etila (60 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (5,15 g, 28,9 mmol) em dois lotes à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e particionada. A camada orgânica foi seca sobrem sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 330 gm, eluindo com acetato de etila a 0-5%/diclorometano para originar 9,36 g do produto do título como um sólido amarelo-claro. (Rendimento de 81%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) d 2,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,26 3,44 (m, 2H), 3,53 3,67 (m, 2H), 4,05 4,15 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,62 5,75 (m, 1H), 6,37 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,28 7,42 (m, 5H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H). MS (ESI+): M+H = 398,9. Exemplo 130C (2R)-1-(4-amino-2-bromo-5-fluoroanilino)-3-(benzilóxi)propan-2-ol

[0699]A uma solução do Exemplo 130B (6,00 g, 15,03 mmol) em acetato de isopropila (60 mL) foi adicionada Pt/C a 5% sulfurada (0,6 g, 0,311 mmol) em uma garrafa de pressão de aço inoxidável de 250 mL e agitado durante 17,5 horas a 50 psi de hidrogênio e à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e concentrada in vacuo para dar uma espuma amarela-pálida. (5,55 g, 100%) 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 3,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 12,7, 4,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 12,5, 7,0 Hz, 1H).MS (ESI+): M+H = 369,0. Exemplo 130D (2R)-1-{4-amino-2-[4-(benzilóxi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il]-5-fluoroanilino}-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0700]A uma suspensão de acetato de paládio (II) (0,058 g, 0,258 mmol), 1,4- bis(difenilfosfino)butano (0,165 g, 0,388 mmol), iodeto de cobre (I) (0,074 g, 0,388 mmol) e carbonato de potássio (5,36 g, 38,8 mmol) sob aspersão de nitrogênio em 10 mL de acetonitrila foi adicionada uma solução de (((2,2-dimetilbut-3-in-1- il)óxi)metil)benzeno (4,86 g, 25,8 mmol) em acetonitrila (10 mL) através de cânula. A reação foi aspergida com nitrogênio e depois uma solução do produto do Exemplo 130C (4,77 g, 12,92 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionada através de cânula. A reação foi aspergida com nitrogênio novamente e depois aquecida a 80 °C durante 8 horas, depois foi permitido que resfriasse até à temperatura ambiente e foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com acetonitrila. O solvente foi removido in vacuo e o material em bruto cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 120 g com um gradiente de acetato de etila a 25-35%/heptanos ao longo de 60 minutos para dar o composto do título (3,96 g, 8,31 mmol, rendimento de 64,3%) como um óleo acastanhado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,26 (m, 10H), 6,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,94 (ddd, J = 8,4, 7,3, 4,3 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 12,8, 7,4 Hz, 1H), 1,32 (s, 6H). MS (ESI+): M+H = 477. Exemplo 130E (2R)-1-{5-amino-2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-il]-6-fluoro-1H-indol-1-il}-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0701]A uma suspensão desgaseificada de bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (0,216 g, 0,831 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,158 g, 0,831 mmol) foi adicionado o produto do Exemplo 130D (3,96 g, 8,31 mmol) em acetonitrila (20 mL) através de cânula. A reação foi aspergida com nitrogênio e depois aquecida a 80 °C durante 3 horas. Foi permitido que a reação resfriasse até à temperatura ambiente, foi filtrada e lavada com acetonitrila. O solvente foi removido in vacuo e o óleo preto resultante dissolvido em 200 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com cloreto de amônio aquoso seguido por salmoura, seguido pela adição de 25 g de Si-Tiol. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada e concentrada. O material em bruto foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 120 g, eluindo com um gradiente de acetato de etila a 25-35%/heptanos ao longo de 60 minutos para dar o composto do título (2,431 g, 5,10 mmol, rendimento de 61,4%) como um sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 - 7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,21 (m, 6H), 7,18 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,44 (s, 4H), 4,31 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 2H), 3,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 2H), 1,38 (s, 6H). MS (ESI+): M+H = 477. Exemplo 130F (7R)-N-{1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2- il]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0702]O produto do Exemplo 3B (203,7 mg, 0,789 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Cloreto de oxalila (250 μL) e N,N-dimetilformamida (50 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e piridina (1 mL). O produto do Exemplo 130E (337,8 mg, 0,709 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 19 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila a 5% em diclorometano (Rf = 0,44) para originar o composto do título (415,4 mg, 82%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 6H), 7,31 - 7,24 (m, 4H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 4H), 4,13 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 3,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 9,7, 4,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,6, 6,4 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,41 (d, J = 3,9 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+. Exemplo 130G (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0703]O produto do Exemplo 130F (622 mg, 0,868 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8,7 mL) e a solução resultante foi resfriada até <-70 °C em um banho de acetona-gelo seco. Tricloreto de boro (4339 μL, 4,34 mmol) foi adicionado gota a gota, e uma exotérmica ligeira foi notada (Temperatura <-60 °C durante a adição). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos e depois aquecida até - 30 °C. A mistura foi resfriada até -78 °C antes de extinção com 0,5 mL de metanol. A mistura foi diluída com acetato de etila, aquecida até à temperatura ambiente e agitada com bicarbonato de sódio saturado durante 30 minutos à temperatura ambiente antes de separação das camadas. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel de 12 g e eluição com acetato de etila a 20- 100%/heptanos ao longo de 15 minutos para dar o composto do título (410 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 15,2, 8,7 Hz, 1H), 3,92 (q, J = 6,1, 4,2 Hz, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 11,0, 4,9 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 11,1, 6,5 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+. Exemplo 131 (7R)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0704]O produto do Exemplo 3B (52,0, 0,201 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). 2-terc-Butil-1H-indol-5-amina (52,8 mg, 0,280 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 21 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (65,5 mg, 76%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+. Exemplo 132 (7R)-N-{1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-terc-butil-6-fluoro-1H-indol-5- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 132A (2R)-1-[4-amino-2-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluoroanilino]-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0705]O produto do Exemplo 130C (124,5 mg, 0,337 mmol), Pd(OAc)2 (4,4 mg, 0,020 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (16,7 mg, 0,039 mmol), iodeto de cobre (I) (17,0 mg, 0,089 mmol) e carbonato de potássio (102,2 mg, 0,739) foram suspensos em acetonitrila (2 mL) e purgados com nitrogênio durante 15 minutos. 3,3-Dimetilbut- 1-ino (75,4 mg, 0,918 mmol) foi adicionado e a reação foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos adicionais, depois aquecido a 80 °C durante 22 horas. A mistura reacional foi diluída com acetonitrila (5 mL), filtrada através de terra diatomácea e lavada com acetonitrila adicional (3 x 2 mL). O filtrado foi concentrado e azeotropado até à secura com acetonitrila (2 x 3 mL). O produto em bruto foi usado sem purificação adicional. Exemplo 132B (2R)-1-(5-amino-2-terc-butil-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(benzilóxi)propan-2-ol

[0706]O produto em bruto do Exemplo 132A foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) sob nitrogênio. Bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (10,2 mg, 0,039 mmol) e iodeto d cobre (I) (8,0 mg, 0,042 mmol) foram adicionados. A reação foi purgada com nitrogênio durante 1 hora e aquecida a 80 °C durante 20 horas. A reação estava completa com base em TLC (acetato de etila a 10% em diclorometano). A mistura reacional foi diluída com acetonitrila (5 mL), filtrada através de terra diatomácea e lavada com acetonitrila adicional (3 x 2 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (54,7 mg, 44%, 2 passos). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,34 (m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,47 - 4,27 (m, 3H), 4,09 (dd, J = 14,6, 8,2 Hz, 2H), 3,54 - 3,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+. Exemplo 132C (7R)-N-{1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-terc-butil-6-fluoro-1H-indol-5- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0707]O produto do Exemplo 3B (49,4, 0,191 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 132B (50,1 mg, 0,135 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 21 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (38,6 mg, 47%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 6H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,47 - 4,37 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 4,05 (dtd, J = 8,5, 5,6, 5,1, 3,1 Hz, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)); MS (ESI-) m/z 609 (M-H)-. Exemplo 133 (7R)-N-{2-terc-butil-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2- difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0708]O produto do Exemplo 132C (31,0 mg, 0,051 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e a solução resultante foi resfriada até <-70 °C em um banho de acetona-gelo seco. Tricloreto de boro (1 M em diclorometano, 250 μL, 0,25 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos e depois aquecida até -30 °C. A mistura foi depois resfriada até -78 °C antes de extinção com 0,5 mL de metanol e depois concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (22,3 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 3,89 (dtt, J = 8,1, 5,0, 2,8 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 519 (M-H)-. Exemplo 134 (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-1H- indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 134A {1-[(benzilóxi)metil]ciclobutil}metanol

[0709]Uma solução de ciclobutano-1,1-diildimetanol (1,04 g, 8,95 mmol) em tetra-hidrofurano:N,N-dimetilformamida 1:1 (10 mL) sob N2 foi tratada com dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,358 g, 8,95 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, tratada com brometo de benzila (1,065 mL, 8,95 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (50 mL) e solução saturada de NH4Cl. A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com água (25 mL) e salmoura sequencialmente, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,7 g, 3,39 mmol, rendimento de 37,9%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,40 - 7,30 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,01 - 1,78 (m, 6H); MS (DCI) m/z 224 (M+NH4)+. Exemplo 134B 1-[(benzilóxi)metil]ciclobutano-1-carbaldeído

[0710]Uma solução de cloreto de oxalila (0,594 mL, 6,79 mmol) em diclorometano (20 mL) foi resfriada até - 78 °C sob N2, tratada gota a gota com DMSO (0,722 mL, 10,18 mmol) e agitada durante 10 minutos a -78 °C e tratada com uma solução do produto do Exemplo 134A (0,7 g, 3,39 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 15 minutos, tratada gota a gota com trietilamina (1,892 mL, 13,57 mmol), agitada a -78 °C durante 20 minutos e depois foi permitido que aquecesse até 0 °C. A mistura foi tratada com água (30 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas de CH2Cl2 combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etila a 10% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,31 g, 1,518 mmol, rendimento de 44,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,68 (s, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,04 - 1,82 (m, 4H); MS (DCI) m/z 222 (M+NH4)+. Exemplo 134C {[(1-etinilciclobutil)metóxi]metil}benzeno

[0711]Uma mistura do produto do Exemplo 134B (0,3 g, 1,469 mmol) e K2CO3 (0,406 g, 2,94 mmol) em metanol anidro (7,5 mL) foi tratada com (1-diazo-2- oxopropil)fosfonato de dimetila a 10% em acetonitrila (2,82 g, 1,469 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com éter de terc-butila e metila (cerca de 30 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura sequencialmente, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etila a 5% em heptano para proporcionar o composto do título (97 mg, 0,484 mmol, rendimento de 33,0%). 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 7,39 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,16 (dddd, J = 9,2, 7,1, 5,9, 1,9 Hz, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 1H); MS (DCI) m/z 218 (M+NH4)+. Exemplo 134D (2R)-1-[4-amino-2-({1-[(benzilóxi)metil]ciclobutil}etinil)-5-fluoroanilino]-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0712]Um frasco contendo acetato de paládio (II) (3,04 mg, 0,014 mmol), iodeto de cobre (I) (3,87 mg, 0,020 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (8,66 mg, 0,020 mmol) e K2CO3 (56,1 mg, 0,406 mmol) foi tratado com uma solução do produto do Exemplo 130C (50 mg, 0,135 mmol) e do produto do Exemplo 134C (28,5 mg, 0,142 mmol) em acetonitrila (0,25 mL). Três porções de 0,25 mL de acetonitrila foram usadas para lavar os reagentes no fundo do frasco. A atmosfera no frasco foi tratada com corrente de N2 durante 5 segundos. O frasco foi tampado e agitado durante a noite a 80 °C. A mistura foi resfriada e particionada entre acetato de etila e uma solução saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (12,3 mg, 0,025 mmol, rendimento de 18,59%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,27 (m, 10H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,54 - 3,51 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 - 2,42 (m, 3H), 2,35 - 2,19 (m, 4H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+. Exemplo 134E (2R)-1-(5-amino-2-{1-[(benzilóxi)metil]ciclobutil}-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0713]Uma mistura o produto do Exemplo 134D (12,3 mg, 0,025 mmol), bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (3,27 mg, 0,013 mmol) e iodeto de cobre (I) (2,397 mg, 0,013 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi absorvido em CH2Cl2 e cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (7,8 mg, 0,016 mmol, rendimento de 63,4%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,29 (m, 5H), 7,24 - 7,21 (m, 3H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,07 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,56 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,09 - 4,05 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 15,1, 8,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,58 (q, J = 9,5 Hz, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 2H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+. Exemplo 134F cloreto de (7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonila

[0714]Uma solução do produto do Exemplo 3B (150 mg, 0,581 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi tratada com cloreto de oxalila (254 μL, 2,91 mmol) e N,N- dimetilformamida (0,01 mL), agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada para proporcionar o composto do título (149 mg, 0,539 mmol, rendimento de 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,03 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,14 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H). Exemplo 134G (7R)-N-(1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-{1-[(benzilóxi)metil]ciclobutil}- 6-fluoro-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0715]O produto do Exemplo 134E (7,8 mg, 0,016 mmol) e trietilamina (30 μL, 0,215 mmol) em CH2Cl2 (0,3 mL) a 0 °C foi tratado com o produto do Exemplo 134F (23 mg, 0,083 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi particionada entre acetato de etila (30 mL) e solução saturada de NaHCO3 (5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 100% em heptano para proporcionar o composto do título (11,5 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,22 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 3H), 7,15 - 7,09 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 15,0, 8,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,57 (q, J = 9,6 Hz, 1H), 2,45 (q, J = 9,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,93 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 729 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 727 (M-H)-. Exemplo 134H (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-1H- indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0716]Uma solução do produto do Exemplo 134G (10,8 mg, 0,015 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) sob N2 foi resfriada até -78 °C, tratada gota a gota com tricloreto de boro a 1 M em CH2Cl2 (74,1 μL, 0,074 mmol), agitada a - 40 °C durante 15 minutos, resfriada até - 78 °C, tratada com metanol (0,2 mL) gota a gota, foi permitido que aquecesse até 0 °C, foi tratada com solução saturada de NaHCO3 (2 mL) e acetato de etila (10 mL) e agitada durante 2 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 3:1] de 0% a 100% em acetato de etila para proporcionar o composto do título (6 mg, 10,94 μmol, rendimento de 73,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,01 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 3H), 3,83 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,55 (q, J = 9,7 Hz, 1H), 2,43 - 2,07 (m, 6H), 1,96 (q, J = 9,5 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-. Exemplo 135 (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]- 1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 135A {3-[(benzilóxi)metil]oxetan-3-il}metanol

[0717]Uma solução de oxetano-3,3-diildimetanol (0,53 g, 4,49 mmol) em tetra- hidrofurano:N,N-dimetilformamida 1:1 (5 mL) sob N2 foi tratada com dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,179 g, 4,49 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada com brometo de benzila (0,534 mL, 4,49 mmol) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso seguido por extração com éter de terc-butila e metila (duas vezes). As camadas de éter de terc-butila e metila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 5% a 100% em heptano para proporcionar o composto do título (0,41 g, 1,969 mmol, rendimento de 43,9%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H). Exemplo 135B 3-[(benzilóxi)metil]oxetano-3-carbaldeído

[0718]Uma solução de cloreto de oxalila (0,345 mL, 3,94 mmol) em diclorometano (10 mL) foi resfriada até - 78 °C sob N2, tratada gota a gota com DMSO (0,419 mL, 5,91 mmol), agitada durante 10 minutos a -78 °C, tratada com uma solução do produto do Exemplo 135A (0,41 g, 1,969 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), agitada a -78 °C durante 15 minutos, tratada gota a gota com trietilamina (1,098 mL, 7,88 mmol), agitada a -78 °C durante 20 minutos e depois foi permitido que aquecesse até 0 °C. A mistura foi tratada com água (30 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas de CH2Cl2 combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (370 mg, 1,794 mmol, rendimento de 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,88 (s, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 5H), 4,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H). Exemplo 135C 3-[(benzilóxi)metil]-3-etiniloxetano

[0719]Uma mistura do produto do Exemplo 135B (0,37 g, 1,794 mmol) e K2CO3 (0,496 g, 3,59 mmol) em metanol anidro (2,5 mL) foi tratada com (1-diazo-2- oxopropil)fosfonato de dimetila a 10% em acetonitrila (2,8 g, 1,458 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi concentrada no evaporador rotativo sem aquecimento. O resíduo foi diluído com éter de terc-butila e metila (30 mL), lavado com solução saturada de NaHCO3 e salmoura sequencialmente, seco (MgSO4), filtrado, concentrado e cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (206 mg, 1,019 mmol, rendimento de 56,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,27 (m, 5H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,43 (s, 1H). Exemplo 135D (2R)-1-[4-amino-2-({3-[(benzilóxi)metil]oxetan-3-il}etinil)-5-fluoroanilino]-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0720]Uma mistura de acetato de paládio (II) (3,04 mg, 0,014 mmol), iodeto de cobre (I) (3,87 mg, 0,020 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (8,66 mg, 0,020 mmol), K2CO3 (56,1 mg, 0,406 mmol) e o produto do Exemplo 130C (50 mg, 0,135 mmol) foi tratada com uma solução do produto do Exemplo 135C (54,8 mg, 0,271 mmol) em acetonitrila (0,25 mL). A mistura foi agitada durante a noite a 80 °C sob N2. A mistura foi resfriada e particionada entre acetato de etila (30 mL) e solução saturada de NaHCO3 (3 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (28 mg, 0,057 mmol, rendimento de 42,1%). 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 7,39 - 7,27 (m, 10H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,65-4,60 (s l, 1H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,53 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,18 (dd, J = 12,7, 4,0 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 12,8, 7,5 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+. Exemplo 135E (2R)-1-(5-amino-2-{3-[(benzilóxi)metil]oxetan-3-il}-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0721]Uma mistura do produto do Exemplo 135D (27 mg, 0,055 mmol), bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (2,86 mg, 0,011 mmol) e iodeto de cobre (I) (2,096 mg, 0,011 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo foi absorvido em CH2Cl2 e cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (13 mg, 0,027 mmol, rendimento de 48,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 - 7,29 (m, 5H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,72 - 4,67 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 15,1, 3,5 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 15,2, 8,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 2,46 (d, J = 4,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+. Exemplo 135F (7R)-N-(1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-{3-[(benzilóxi)metil]oxetan-3- il}-6-fluoro-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0722]Uma solução do produto do Exemplo 135E (12 mg, 0,024 mmol) e trietilamina (3,41 μL, 0,024 mmol) em CH2CI2 (0,25 mL) foi tratada com o produto do Exemplo 134F (13,53 mg, 0,049 mmol) e agitada a 0 °C durante 30 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e particionada entre CH2Cl2 (25 mL) e solução saturada de NaHCO3 (5 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas de CH2Cl2 combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 6H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 7,15 - 7,08 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,13 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,06 - 5,00 (m, 2H), 4,69 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 15,3, 3,4 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 2,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 731 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 729 (M-H)-. Exemplo 135G (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]- 1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0723]Uma mistura do produto do Exemplo 135F (13 mg, 0,018 mmol), Pd/C a 10% (10 mg) e metanol (1 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) durante a noite. A atmosfera foi trocada com N2 e a mistura foi tratada com uma corrente gentil de N2 até o solvente ter evaporado. O resíduo foi tratado com CH2Cl2 (cerca de 3 mL) e agitado durante 5 minutos, misturado com sílica gel (0,5 g) e cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:EtOH 9:1] de 0% a 100% em acetato de etila para proporcionar o composto do título (7 mg, 0,013 mmol, rendimento de 71,5%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,09 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,10 (s l, 1H), 4,07 (s l, 1H), 3,94 (dd, J = 15,0, 3,1 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 14,9, 10,0 Hz, 1H), 3,52 - 3,47 (m, 1H), 2,95 (s l, 1H), 2,82 (s l, 1H), 2,32 (s l, 1H), 1,70 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 549 (M-H). Exemplo 136 (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-1H- indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 136A {1-[(benzilóxi)metil]ciclopropil}metanol

[0724]A uma solução fria (0 °C) de 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano (5,00 g, 49,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (1,958 g, 49,0 mmol) de um modo porção a porção. Brometo de benzila (5,82 mL, 49,0 mmol) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente resultando em uma exotérmica ligeira. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e particionada entre solução de HCl a 1 N e éter de terc-butila e metila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com CHCl3:álcool de isopropila (120 mL:40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de 220 gm, eluindo com éter de terc-butila e metila a 10-70%/heptanos para originar 6,58 g do produto do título como um óleo incolor. (Rendimento de 70%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 0,45-0,51 (m, 2H), 0,51-0,57 (m, 2H), 2,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,27 7,39 (m, 5H). MS (ESI+): M+H = 192,8. Exemplo 136B 1-((benzilóxi)metil)ciclopropanocarbaldeído

[0725]A uma solução fria do (0 °C) do Exemplo 136A (3,5 g, 18,21 mmol), DMSO (4,52 mL, 63,7 mmol) e trietilamina (8,88 mL, 63,7 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado trióxido de enxofre de piridina (7,24 g, 45,5 mmol) de modo porção a porção. A mistura reacional foi agitada à mesma temp durante 3,5 horas. A mistura reacional foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio e a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de sílica gel de 120 gm, eluindo com éter de terc-butila e metila a 10- 60%/heptanos para originar 2,66 g do composto do título como um óleo incolor. (Rendimento de 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,07 1,15 (m, 2H), 1,24 (p, J = 4,4, 3,9 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,26 7,41 (m, 4H), 9,05 (s, 1H). MS (ESI+): M+H = 190,8. Exemplo 136C {[(1-etinilciclopropil)metóxi]metil}benzeno

[0726]A uma suspensão fria (0 °C) do Exemplo 136B (2,6508 g, 13,93 mmol) e carbonato de potássio (3,85 g, 27,9 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado (1- diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (2,300 mL, 15,33 mmol) de modo gota a gota. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora e depois foi permitido que aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi particionada entre água e éter de terc-butila e metila. A fase orgânica foi seca sobrem sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash usando um cartucho de 120 gm, eluindo com éter de terc-butila e metila a 0-20%/heptanos para originar 2,06 g do composto do título como um óleo incolor. (Rendimento de 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 0,73 0,80 (m, 2H), 0,95 1,02 (m, 2H), 1,93 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,24 7,39 (m, 5H). MS (LC/MS): M+H = 187,0. Exemplo 136D (2R)-1-[4-amino-2-({1-[(benzilóxi)metil]ciclopropil}etinil)-5-fluoroanilino]-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0727]Acetato de paládio (II) (9,6 mg, 0,043 mmol), 1,4- bis(difenilfosfino)butano (25,7 mg, 0,060 mmol), iodeto de cobre (I) (14,0 mg, 0,064 mmol) e carbonato de potássio (485,0 mg, 3,51) foram suspensos em acetonitrila (10 mL) e purgados com nitrogênio durante 15 minutos. O produto do Exemplo 136C (281,4 mg, 1,511 mmol) foi adicionado e a reação foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos adicionais. O produto do Exemplo 130C (425,7 mg, 1,153 mmol) foi adicionado e a reação foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos adicionais, depois aquecido até 80 °C durante 16 horas. A reação foi diluída com acetonitrila (10 mL), filtrada através de terra diatomácea e lavada com acetonitrila adicional (3 x 2 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila a 10% em diclorometano, Rf = 0,43) para originar o composto do título (522,2 mg, 95%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 - 7,32 (m, 8H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 6,67 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,65 (ddd, J = 6,7, 5,2, 1,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,81 (tdd, J = 5,6, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,41 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 2H), 3,14 (ddd, J = 12,6, 6,9, 4,3 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 12,2, 7,0, 5,0 Hz, 1H), 1,00 - 0,93 (m, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+. Exemplo 136E (2R)-1-(5-amino-2-{1-[(benzilóxi)metil]ciclopropil}-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0728]O produto do Exemplo 136D (522,2 mg, 1,10 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL) sob nitrogênio. Bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (28,5 mg, 0,110 mmol) e iodeto d cobre (I) (21,5 mg, 0,103 mmol) foram adicionados. A reação foi purgada com nitrogênio durante 1 hora e aquecida a 80 °C (21 horas). A reação foi diluída com acetonitrila (5 mL), filtrada através de terra diatomácea e lavada com acetonitrila adicional (3 x 2 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila a 10% em diclorometano, Rf = 0,46) para originar o composto do título (326,6 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 - 7,10 (m, 11H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 4,13 - 3,96 (m, 2H), 3,58 - 3,37 (m, 4H), 1,04 - 0,95 (m, 1H), 0,85 (q, J = 4,1, 3,5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+. Exemplo 136F (7R)-N-(1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-{1-[(benzilóxi)metil]ciclopropil}- 6-fluoro-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0729]O produto do Exemplo 3B (296,4 mg, 1,148 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Cloreto de oxalila (500 μL) e N,N-dimetilformamida (50 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e piridina (2 mL). O produto do Exemplo 136E (323,6 mg, 0,682 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 21 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila a 5% em diclorometano, Rf = 0,44) para originar o composto do título (326,6 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 - 7,19 (m, 10H), 7,15 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 4H), 4,16 (dd, J = 14,7, 8,9 Hz, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,59 - 3,37 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 1H), 0,93 - 0,81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 715 (M+H)+. Exemplo 136G (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-1H- indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0730]O produto do Exemplo 136F (219,8 mg, 0,308 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL). Paládio em carbono a 10% (55,0 mg) foi adicionado e hidrogênio foi administrado à reação através de balão. A reação foi agitada à temperatura ambiente, depois aquecida a 60 °C durante 15 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 50% a 100% em diclorometano) para originar o composto do título (83,3 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,59 - 3,43 (m, 3H), 3,42 - 3,34 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,00 - 0,72 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+. Exemplo 137 (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-benzimidazol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida Exemplo 137A N-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-5-fluoro-2,4-dinitroanilina

[0731]Uma solução de 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzeno (0,778 g, 3,81 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,732 mL, 4,19 mmol) em tetra-hidrofurano (38 mL) foi tratada gota a gota com uma solução de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (0,500 g, 3,81 mmol) em tetra-hidrofurano (38 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram depois removidos in vacuo, e o material em bruto foi depois particionado entre acetato de etila (150 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 10 a 70%-heptanos, eluente) para originar o composto do título como um óleo amarelo (0,989 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 6,67 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,48 (qd, J = 5,8, 3,7 Hz, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 3,58 (ddd, J = 13,4, 4,9, 3,8 Hz, 1H), 3,42 (dt, J = 13,3, 5,5 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 333,0 (M+H). Exemplo 137B N1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-5-fluorobenzeno-1,2,4-triamina

[0732]O produto do Exemplo 137A (0,989 g, 3,14 mmol) em metanol (100 mL) foi hidrogenado (balão de hidrogênio) sobre uma pequena quantidade de palácio a 10%-C durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi filtrada através de terra diatomácea, e a almofada de terra diatomácea foi lavada com etanol. O filtrado foi concentrado in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (metanol de 0 da 5%-acetato de etila, eluente) para originar o composto do título (0,365 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,25 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,30 - 3,97 (m, 6H), 3,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 8,2, 6,3 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). Exemplo 137C 3-(benzilóxi)-2,2-dimetilpropan-1-ol

[0733]Uma solução de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (2 g, 19,20 mmol) em THF (30 mL) foi tratada com hidreto de sódio a 60% (0,256 g, 6,40 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Brometo de benzila (0,761 mL, 6,40 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (0,709 g, 1,920 mmol) foram depois adicionados, e a reação agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi diluída com acetato de etila (150 mL) e água (50 mL), e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) sequencialmente, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado em cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 10 a 50%- heptanos, eluente) para originar o composto do título (0,992 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,32 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,55 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 0,93 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 195,0 (M+H). Exemplo 137D 3-(benzilóxi)-2,2-dimetilpropanal

[0734]Uma solução do produto do Exemplo 137C in CH2Cl2 (20 mL) e DMSO (3,6 mL, 50,7 mmol) foi resfriada até 0 °C, depois trietilamina (1,43 mL, 10,26 mmol) foi adicionada. Complexo de piridina-trióxido de enxofre (1,625 g, 10,21 mmol) foi adicionado em 5 porções ao longo de cerca de 40 minutos. Após a adição final, a mistura reacional foi continuada a agitar a 0 °C durante 30 minutos. A mistura foi depois vertida em um funil separador e lavada com água (3 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 0 a 15%- heptanos para originar o composto do título (0,584 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,57 (s, 1H), 7,47 - 7,15 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 1,09 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 210,0 (M+NH4). Exemplo 137E 2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-il]-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}- 6-fluoro-1H-benzimidazol-5-amina

[0735]Uma mistura do produto do Exemplo 137B (0,100 g, 0,392 mmol), do produto do Exemplo 137D (0,075 g, 0,392 mmol) e bissulfito de sódio (0,041 g, 0,392 mmol) em DMA (1,6 mL) foi aquecida a 130 °C durante 4 horas. A mistura foi depois resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado em cromatografia em sílica gel (metanol de 0 a 10%-acetato de etila, eluente) para originar o composto do título (27 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 - 7,20 (m, 6H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,46 - 4,26 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,78 - 3,59 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 428,2 (M+H). Exemplo 137F (7R)-N-(2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-il]-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il]metil}-6-fluoro-1H-benzimidazol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0736]O produto do Exemplo 3B (0,080 g, 0,309 mmol) foi submetido ao refluxo em cloreto de tionila (0,6 mL, 8,22 mmol) durante 1 hora. A mistura foi depois concentrada in vacuo, e o cloreto de tionila em excesso foi perseguido três vezes com CH2Cl2 (0,6 mL cada vez). O xarope amarelo restante foi tratado com uma solução do produto do Exemplo 137E (0,132 g, 0,309 mmol) em piridina (0,6 mL, 7,42 mmol) e 1,2 mL de CH2Cl2, e a reação agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi concentrada in vacuo, e o óleo em bruto assim obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 20 a 70%-heptanos para originar o composto do título (0,071 g, 34%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 7,62 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,15 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,61 - 4,33 (m, 6H), 4,13 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 668,3 (M+H). Exemplo 137G (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-benzimidazol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0737]O produto do Exemplo 137F (0,071 g, 0,106 mmol) em CH2Cl2 (2,2 mL) foi resfriado até -78 °C e depois tratado gota a gota com tricloreto de boro (solução a 1 M em CH2Cl2, 0,53 mL, 0,530 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos e depois a 0 °C durante outros 30 minutos. A mistura foi depois extinta com 2 mL de metanol e concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,017 g, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 5,14 - 4,88 (m, 3H), 4,59 - 4,36 (m, 2H), 4,27 - 4,12 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,56 - 3,38 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z (M+H). Exemplo 138 (7S)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 138A (7S)-N-{1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2- il]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0738]O produto do Exemplo 3A (50,3 mg, 0,195 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 130E (89,8 mg, 0,188 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (85,0 mg, 63%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 6H), 7,33 - 7,18 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,49 - 4,34 (m, 4H), 4,14 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 4,02 (dtd, J = 8,4, 5,6, 5,1, 2,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+. Exemplo 138B (7S)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0739]O produto do Exemplo 138A (77,0 mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e a solução resultante foi resfriada até <-70 °C em um banho de acetona-gelo seco. Tricloreto de boro (1 M em diclorometano, 500 μL, 0,5 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A reação foi extinta com 0,5 mL de metanol e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (38,5 mg, 67%).1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,37 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 15,2, 8,8 Hz, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,63 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 4,8 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 11,0, 6,5 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+. Exemplo 139 ácido 4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoico Exemplo 139A 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoato de metila

[0740]O produto do Exemplo 19 (68,5 mg, 0,124 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (51,5 mg, 0,139 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (2 mL) e a solução resultante foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo. Tricloreto de boro (1 M em diclorometano, 250 μL, 0,25 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. Foi permitido que a reação aquecesse até à temperatura ambiente durante a noite (17 horas). A reação foi extinta com metanol (1 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 9510%) para originar o composto do título (32,4 mg, 49%).1H RMN (501 MHz, DMSO- d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (dt, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,39 - 5,26 (m, 2H), 5,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,14 (ddd, J = 13,1, 6,2, 2,0 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 12,8, 11,6 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-. Exemplo 139B 4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoato de metila

[0741]O produto do Exemplo 139A (32,4 mg, 0,060 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1 mL) e água (0,5 mL). A solução resultante foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo. (Bromodifluorometil)fosfonato de dietila (254,0 mg, 0,951 mmol) foi adicionado, seguido por hidróxido de potássio a 1 M (0,5 mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Foi permitido que a reação aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite (16 horas). A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95- 10%) para originar o composto do título (7,9 mg, 22%). MS (ESI-) m/z 588 (M-H)-. Exemplo 139C ácido 4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoico

[0742]O produto do Exemplo 139B (7,7 mg, 0,013 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (4,3 mg, pureza de 90%, 0,030 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (3,8 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (t, 1H) 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 11,5, 1,8 Hz, 1H), 5,40 (ddd, J = 11,1, 8,4, 6,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,20 (ddd, J = 13,1, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 574 (M-H)-. Exemplo 140 (7R)-N-[(2R)-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan- 2-il)-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0743]O produto do Exemplo 130G (176,8 mg, 0,330 mmol) foi dissolvido em ácido acético (1 mL). Cianoboroidreto de sódio (93,1 mg, 1,481 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi diluída com metanol (1 mL), depois concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para proporcionar uma mistura diastereoisomérica dos Exemplos 140 e 141. A mistura de diastereoisômeros foi separada por cromatografia com fluido supercrítico em uma coluna 21 x 250 mm, 5 mícrons CHIRALPAK OD-H com a amostra a uma concentração de 25 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol para originar o composto do título (51,3 mg, 29%) como o isômero eluindo em primeiro lugar. Tempo de retenção = 2,05 minutos. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 15,0, 12,7, 9,7 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 16,4, 5,1 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+. Exemplo 141 (7R)-N-[(2S)-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan- 2-il)-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0744]A mistura de diastereoisômeros do Exemplo 140 foi separada por cromatografia com fluido supercrítico em uma coluna 21 x 250 mm, 5 mícrons CHIRALPAK OD-H com a amostra a uma concentração de 25 mg/mL em metanol com cossolvente de metanol para originar o composto do título (51,3 mg, 29%) como o isômero eluindo em segundo lugar. Tempo de retenção = 2,81 minutos. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 15,0, 12,7, 9,7 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 16,4, 5,1 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+. Exemplo 142 (7R)-2,2-difluoro-N-(6-{4-[(metanossulfonil)carbamoil]fenil}-5-metilpiridin-2-il)- 7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0745]Uma mistura do produto do Exemplo 83 (0,042 g, 0,090 mmol), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N-tetrametilurônio (TBTU, 0,043 g, 0,134 mmol) e trietilamina (0,04 mL, 0,287 mmol) em THF (0,9 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos, momento em que foi observada uma mistura branca turva. A mistura foi tratada com cloreto de lítio (1,2 mg, 0,029 mmol) e metanossulfonamida (10,8 mg, 0,114 mmol), e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título como um sólido branco (32 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,09 - 7,99 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 546,0 (M+H). Exemplo 143 (7R)-2,2-difluoro-N-[6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il]-7- metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 143A 2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-il]-6-fluoro-1H-indol-5-amina

[0746]2-(1-(Benzilóxi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol (CAS [1152311-77-7], 0,297 g, 0,867 mmol) foi dissolvido em ácido acético (7,4 mL) e tratado com zinco em pó (1,134 g, 17,35 mmol). A reação agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e foi depois diluída com 220 mL de acetato de etila e filtrada através de um funil de vidro fritado. O filtrado foi lavado quatro vezes com solução saturada de NaHCO3 até o pH das lavagens aquosas ser pH 8-9. A camada orgânica foi depois lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para originar o composto do título como um óleo marrom, que foi levado para o próximo passo sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 7H), 6,92 (m, 2H), 6,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,36 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 313,1 (M+H). Exemplo 143B (7R)-N-{2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-il]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro- 7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0747]O produto do Exemplo 3B (0,111 g, 0,430 mmol) foi submetido ao refluxo em cloreto de tionila (0,82 mL, 11,23 mmol) durante 1 hora. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo, depois o cloreto de tionila em excesso foi perseguido com CH2Cl2. O óleo amarelo resultante foi tratado com uma solução do produto do Exemplo 143A (0,134 g, 0,43 mmol) e piridina (0,41 mL, 5,07 mmol) em 1 mL de CH2Cl2, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%), originando o composto do título como um semissólido roxo-escuro (0,107 g, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91(l, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 - 7,19 (m, 5H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 6,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,50 - 4,34 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,33 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 553,0 (M+H). Exemplo 143C (7R)-2,2-difluoro-N-[6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il]-7- metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0748]O produto do Exemplo 143B (0,050 g, 0,090 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e hidrogenado (balão) sobre Pd a 10%-C durante a noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo assim obtido foi adicionalmente seco sob vácuo a 75 °C durante 1 hora para originar o composto do título como um sólido bege (0,033 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,26 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 463,1 (M+H). Exemplo 144 ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]pirazina-2-carboxílico Exemplo 144A 5-[(1S,3E)-1-hidróxi-3-(2-hidróxi-4-metoxifenil)-3-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}propil]pirazina-2-carboxilato de metila

[0749]Uma solução de diisopropilamina (163 μL, 1,143 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL) sob N2 a -20 °C foi tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (437 μL, 1,091 mmol) e agitada durante 15 minutos. Em um frasco separado, uma solução do produto do Exemplo 89A (140 mg, 0,520 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) sob N2 a -20 °C foi tratada ao longo de 1 minuto com a solução de diisopropilamina de lítio. A mistura foi agitada a -20 °C durante 1 hora, resfriada até -78 °C e tratada com uma solução de 5-formilpirazina-2-carboxilato de metila (CAS # 710322-57-9) (86 mg, 0,520 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL). A mistura reacional foi aquecida até 0 °C, resfriada até -30 °C, tratada com uma solução de ácido acético a 10% em tetra- hidrofurano (cerca de 1,5 mL) e foi permitido que aquecesse até à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre acetato de etila e solução saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material em bruto foi cromatografado em sílica gel e eluído com um gradiente de acetato de etila a 25-100% em heptanos. As frações coletadas foram concentradas e cromatografadas em sílica gel e eluindo com um gradiente de acetato de etila a 50% em CH2Cl2 para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 13,04 (s, 1H), 9,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,82 - 8,81 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 13,7, 5,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+. Exemplo 144B 5-[(2R,4E)-7-metóxi-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]pirazina-2-carboxilato de metila

[0750]Uma solução do produto do Exemplo 144A (21,3 mg, 0,049 mmol) e trifenilfosfina (15,39 mg, 0,059 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) a 0 °C foi tratada gota a gota com uma solução a 40% em peso de azodicarboxilato de dietila em tolueno (55,7 μL, 0,122 mmol) ao longo de 3 minutos, agitada a 0 °C durante 10 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila a 20 - 100% em CH2Cl2 para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 12,1, 3,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,96 (dd, J = 17,5, 3,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 17,5, 12,1 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+. Exemplo 144C ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]pirazina-2-carboxílico

[0751]Passo 1: Uma solução do produto do Exemplo 144B (15 mg, 0,036 mmol) em metanol (1 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (4,08 mg, 0,108 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, tratada com HCl a 4 M em dioxano (180 μL, 0,719 mmol), agitada a 0 °C 5 minutos e depois à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL, descartado) e água (15 mL). A camada aquosa foi basificada até pH 8 com NaHCO3 sólido e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar uma razão 6:4 de 5-[(2R,4R)-4-amino-7- metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazina-2-carboxilato de metila e {5- [(2R,4R)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazin-2-il}metanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,29 (d, J = 1,3 Hz, 0,6H), 9,04 (s, 0,6H), 8,86 (s, 0,4H), 8,63 (s, 0,4H), 7,46 (s, 0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 6,68 - 6,59 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 0,6H), 6,52 (d, J = 2,6 Hz, 0,4H), 5,42 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 0,6H), 5,36 (dd, J = 11,5, 1,5 Hz, 0,4H), 4,90 (s, 0,8H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 4,09 (s, 1,8H), 3,83 (s, 1,8H), 3,82 (s, 1,2H), 2,75 - 2,62 (m, 1H), 2,02 - 1,85 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 299 (M-NH3)+ e 271 (M-NH3)+.

[0752]Passo 2: Uma solução dos produtos do Passo 1 (10 mg, 0,032 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (17,55 mg, 0,063 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos. A mistura foi particionada entre solução saturada de NaHCO3 (3 mL) e éter de terc-butila e metila (30 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel e eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptano para proporcionar uma mistura de (7R)- 2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxilato de {5- [(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazin-2-il}metila e 5- [(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonol]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazina-2-carboxilato de metila em uma razão 1:1.

[0753]Passo 3: Uma solução dos produtos do Passo 2 em tetra-hidrofurano (0,5 mL) foi diluída com metanol (0,5 mL) e tratada com 8 gotas de NaOH a 1 M. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, tratada com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel e eluindo com um gradiente de acetato de etila a 25 % - 100% em heptano e depois eluído com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 10:1:1] a 0% - 100% em acetato de etila para proporcionar o composto do título como o produto eluindo em segundo lugar. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,60 - 5,53 (m, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 5,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,18 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)-. Exemplo 145 ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piridina-3-carboxílico Exemplo 145A 1-(2-hidróxi-4-(trifluorometóxi)fenil)etan-1-ona

[0754]Uma solução de 2'-metóxi-4'-(trifluorometóxi)acetofenona (5 g, 21,35 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob N2 foi resfriada até - 25 °C, tratada gota a gota com tricloreto de boro a 1 M em CH2Cl2 (21,35 mL, 21,35 mmol) ao longo de 5 minutos. A mistura foi extinta por vertimento em gelo. Foi permitido que a mistura aquecesse e foi extraída com CH2Cl2 (duas vezes). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (4,50 g, 20,44 mmol, rendimento de 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,47 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 1H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 145B (S)-N-{(1E)-1-[2-hidróxi-4-(trifluorometóxi)fenil]etilideno}-2-metilpropano-2- sulfinamida

[0755]Uma solução do Exemplo 145A (1,36 g, 6,18 mmol) e (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (2,99 g, 24,71 mmol) em 2-metil-tetra-hidrofurano (12 mL) foi tratada com etóxido de titânio (IV) (5,64 g, 24,71 mmol) e aquecida a 110 °C sob N2 durante 12 horas e resfriada. A mistura foi agitada e diluída com acetato de etila (cerca de 50 mL) e depois com água (100 mL), o que resultou em sólido imediatamente se precipitando para fora da solução. A pasta foi agitada durante cerca de 10 minutos. Os sólidos foram removidos por filtração através de terra diatomácea. As camadas do filtrado foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,83 g, 2,57 mmol, rendimento de 41,6%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 13,37 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 9,0, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 145C 6-[(1S,3E)-1-hidróxi-3-[2-hidróxi-4-(trifluorometóxi)fenil]-3-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}propil]piridina-3-carboxilato de metila

[0756]Uma solução de diisopropilamina (1,493 mL, 10,48 mmol) em tetra- hidrofurano (14,5 mL) foi resfriada até - 20 °C, tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (4,00 mL, 10 mmol), agitada a 0 °C durante 15 minutos para proporcionar diisopropilamina de lítio a 0,5 M em tetra-hidrofurano. Em um frasco separado, uma solução do Exemplo 145B (416 mg, 1,287 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) sob N2 a -40 °C foi tratada com diisopropilamina de lítio a 0,5 M em tetra-hidrofurano (4912 μL, 2,456 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, resfriada até - 78 °C e tratada com uma solução de 6-formilnicotinato de metila (193 mg, 1,170 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL). Foi permitido que a mistura aquecesse lentamente até 0 °C e foi agitada durante 20 minutos. A mistura foi resfriada até -40 °C e extinta com a adição de 2 mL de ácido acético a 20% em tetra-hidrofurano. A mistura foi aquecida até 0 °C, diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel e eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (81,2 mg, 0,166 mmol, rendimento de 14,21%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,93 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,36 - 5,31 (m, 1H), 4,94 - 4,90 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,78 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+. Exemplo 145D 6-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridina-3-carboxilato de metila

[0757]Uma solução do Exemplo 145C (81,2 mg, 0,166 mmol) e trifenilfosfina (52,3 mg, 0,199 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução a 40% em peso de azodicarboxilato de dietila (189 μL, 0,416 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e à temperatura ambiente durante 75 minutos, diluída com heptanos e o resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 50% em heptano para proporcionar o composto do título (51,2 mg, 0,109 mmol, rendimento de 65,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,20 - 9,18 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 - 6,91 (m, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 12,5, 2,8 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 17,6, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 17,6, 12,5 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+. Exemplo 145E 6-[(2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-3-carboxilato de metila

[0758]Uma solução do Exemplo 145D (51,2 mg, 0,109 mmol) em metanol (1 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (12,35 mg, 0,326 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, tratada com HCl a 4 M em dioxano (336 μL, 1,345 mmol), agitada durante 5 minutos a 0 °C e à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e água (5 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi extraída com HCl a 0,1 M (5 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi descartada. As camadas aquosas combinadas foram basificadas com NaHCO3 sólido e extraídas com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (29,2 mg, 0,079 mmol, rendimento de 72,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 - 9,18 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,36 (dd, J = 11,4, 1,6 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,73 (ddd, J = 13,1,5,6, 2,0 Hz, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 352 (M-NH3)+. Exemplo 145F 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piridina-3-carboxilato de metila

[0759]Uma solução do Exemplo 145E (29,2 mg, 0,079 mmol) e trietilamina (22,10 μL, 0,159 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (24,12 mg, 0,087 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. Mais solução do Exemplo 134F foi adicionada e a mistura foi agitada durante uma hora adicional. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e solução saturada de NaHCO3 (3 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 50% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (49 mg, 0,081 mmol, rendimento de 102%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 9,11 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,83 - 6,82 (m, 1H), 6,80 - 6,77 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,46 (td, J = 9,0, 6,6 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,77 (ddd, J = 13,6, 6,3, 2,7 Hz, 1H), 2,04 - 1,98 (m, 1H), 1,64 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 609 (M+H)+. Exemplo 145G ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piridina-3-carboxílico

[0760]Uma solução do Exemplo 145F (26,1 mg, 0,043 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) e metanol (1 mL) foi tratada com NaOH a 1 M (0,5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi tratada com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 50% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (17 mg, 0,029 mmol, rendimento de 66,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,85 - 6,83 (m, 1H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,48 (td, J = 9,1, 6,6 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 10,1, 2,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 13,5, 6,2, 2,6 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,5, 10,0 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 593 (M-H)-. Exemplo 146 ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-2-carboxílico Exemplo 146A 5-[(1S,3E)-1-hidróxi-3-(2-hidróxi-4-metoxifenil)-3-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}propil]piridina-2-carboxilato de metila

[0761]Uma solução do Exemplo 89A (300 mg, 1,114 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) sob N2a -40 °C foi tratada com diisopropilamina de lítio a 0,5 M em tetra-hidrofurano (4253 μL, 2,126 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, resfriada até - 78 °C e tratada com uma solução de 5-formilpicolinato de metila (167 mg, 1,013 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL). Foi permitido que a mistura aquecesse lentamente até 0 °C e depois foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi resfriada até -40 °C e extinta com a adição de 2 mL de ácido acético a 20% em tetra-hidrofurano. A mistura foi aquecida até 0 °C, diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 50% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 13,18 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,40 (m, 1H), 4,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 13,5, 7,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+. Exemplo 146B 5-[(2R,4E)-7-metóxi-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]piridina-2-carboxilato de metila

[0762]Uma solução do Exemplo 146A (46,2 mg, 0,106 mmol) e trifenilfosfina (33,5 mg, 0,128 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução a 40% em peso de azodicarboxilato de dietila (121 μL, 0,266 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e à temperatura ambiente durante 75 minutos, diluída com heptanos e o resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 50% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (28 mg, 0,067 mmol, rendimento de 63,2%) que estava contaminado com óxido de trifenilfosfina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 12,1, 2,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 17,4, 3,0 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 17,4, 12,1 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+. Exemplo 146C 5-[(2R,4R)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridina-2- carboxilato de metila

[0763]Uma solução do Exemplo 146B (28 mg, 0,067 mmol) em metanol (1 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (7,63 mg, 0,202 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, tratada com HCl a 4 M em dioxano (336 μL, 1,345 mmol), agitada durante 5 minutos a 0 °C e à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e água (5 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi extraída com HCl a 0,1 M (5 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi descartada. As camadas aquosas combinadas foram basificadas com NaHCO3 sólido e extraídas com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas até ao composto do título (18,6 mg, 0,059 mmol, rendimento de 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 1,90 (q, J = 11,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+. Exemplo 146D 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-2-carboxilato de metila

[0764]Uma solução do Exemplo 146C (21,4 mg, 0,068 mmol) e trietilamina (18,98 μL, 0,136 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (20,72 mg, 0,075 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. Mais da solução do Exemplo 134F foi adicionada e a mistura foi agitada durante uma hora adicional. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e solução saturada de NaHCO3 (3 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 50% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,37 (m, 1H), 5,29 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,54 (ddd, J = 13,2, 6,1, 1,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,66 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+. Exemplo 146E ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-2-carboxílico

[0765]Uma solução do Exemplo 146D (14,4 mg, 0,026 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) e metanol (1 mL) foi tratada com NaOH a 1 M (0,5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi acidificada com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 50% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (13 mg, 0,024 mmol, rendimento de 93%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 - 5,37 (m, 1H), 5,33 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,58 (ddd, J = 13,5, 6,1, 1,8 Hz, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-. Exemplo 147 trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila Exemplo 147A cis-4-[4-oxo-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de metila

[0766]Um frasco contendo uma solução do Exemplo 145A (2,39 g, 10,86 mmol) em tolueno (4 mL) foi tratada com trans 4-formilciclo-hexanocarboxilato de metila (1,848 g, 10,86 mmol), tratada com ácido acético (0,746 mL, 13,03 mmol), tratada com pirrolidina (0,898 mL, 10,86 mmol) e agitada durante a noite a 70 °C. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com HCl a 1 M (30 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 30% em heptanos. As frações mistas dos isômeros foram coletadas e concentradas. O resíduo foi recromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptanos. O composto do título (0,81 g, rendimento de 20%) foi obtido como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 4,30 (dt, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,73 - 2,62 (m, 3H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 3H), 1,53 - 1,38 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 414 (M+CH3CN)+. Exemplo 147B trans-4-[4-oxo-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de metila

[0767]O composto do título (2,88 g, rendimento de 71%) foi obtido como o isômero eluindo em segundo lugar a partir da separação por cromatografia descrita no Exemplo 147A. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 6,85 - 6,81 (m, 2H), 4,25 (ddd, J = 12,9, 5,9, 3,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,74 (dd, J = 16,7, 12,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 16,7, 3,2 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 12,3, 3,3 Hz, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 3H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,74 (dddq, J = 12,1, 9,1, 6,3, 3,1 Hz, 1H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,31 - 1,16 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 414 (M+CH3CN)+. Exemplo 147C trans-4-[(2S,4E)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometóxi)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila e trans-4- [(2R,4E)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0768]Uma mistura do Exemplo 147B (0,21 g, 0,564 mmol) e (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (0,137 g, 1,128 mmol) em tolueno (5 mL) foi tratada com etóxido de titânio (IV) (0,515 g, 2,256 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 6 horas, resfriada, diluída com acetato de etila (50 mL), tratada com água (50 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. A camada de acetato de etila do filtrado foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz,0,5H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 - 6,75 (m, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (ddd, J = 12,2, 6,1, 2,6 Hz, 0,5H), 3,99 (ddd, J = 12,5, 6,0, 2,5 Hz, 0,5H), 3,88 (dd, J = 16,8, 2,6 Hz, 0,5H), 3,55 (dd, J = 17,3, 2,6 Hz, 0,5H), 3,00 (dd, J = 17,3, 12,6 Hz, 0,5H), 2,71 (dd, J = 16,8, 12,2 Hz, 0,5H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 3H), 1,93 - 1,82 (m, 1H), 1,72 - 1,64 (m, 1H), 1,53 - 1,37 (m, 2H), 1,34 - 1,14 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+. Exemplo 147D trans-4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometóxi)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0769]Uma solução do Exemplo 147C (274 mg, 0,56 mmol) em etanol (5 mL) foi resfriada até 0 °C e tratada com NaBH4 (42,4 mg, 1,120 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, diluída com CH2Cl2, tratada com sílica gel (aproximadamente 1,5 g) e concentrada. Esta suspensão em sílica gel foi cromatografada em coluna de sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:CH2Cl2 1:1] de 0% a 100% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título (59,9 mg, 0,122 mmol, rendimento de 21,76%) como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,67 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,6, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 11,5, 6,7 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (ddd, J = 11,6, 5,6, 1,3 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,06 (ddt, J = 9,8, 6,1, 3,4 Hz, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,61 (s, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 2H), 1,32 - 1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+. Exemplo 147E trans-4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometóxi)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0770]O composto do título (75,2 mg, 0,153 mmol, rendimento de 27,3%) foi obtido como o isômero eluindo em segundo lugar a partir da separação por cromatografia como descrito no Exemplo 147D. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,57 (td, J = 11,0, 6,0 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 10,7, 5,3 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 13,4, 5,8, 1,2 Hz, 1H), 2,24 (tt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 3H), 1,87 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,44 (dtt, J = 18,1, 8,6, 4,3 Hz, 2H), 1,33 - 1,13 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+. Exemplo 147F trans-4-[(2S,4S)-4-amino-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0771]Uma solução do Exemplo 147D (59 mg, 0,120 mmol) em etanol (3 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (300 μL, 1,200 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 10:1:1] de 0% a 100% em [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1]. As frações contendo o produto foram combinadas, lavadas com NaHCO3 para se remover o ácido fórmico, lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (35,4 mg, 0,091 mmol, rendimento de 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 11,0, 5,4 Hz, 1H), 3,94 - 3,89 (m, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 2,19 (ddd, J = 12,9, 5,8, 1,3 Hz, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,31 - 1,11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+. Exemplo 147G trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0772]Uma solução do Exemplo 147F (35,4 mg, 0,091 mmol) e trietilamina (25,5 μL, 0,183 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (30,3 mg, 0,110 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL), agitada a 0 °C durante 25 minutos e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi resfriada até 0 °C, tratada com solução de NH4OH a 37% (5 gotas) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (5 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (44 mg, 0,070 mmol, rendimento de 77%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,67 - 6,65 (m, 2H), 5,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (ddd, J = 10,9, 9,0, 6,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 3H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,63 - 1,39 (m, 5H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (qd, J = 13,8, 13,0, 3,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+. Exemplo 148 trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila Exemplo 148A trans-4-[(2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0773]Uma solução do Exemplo 147E (74 mg, 0,151 mmol) em etanol (3 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (376 μL, 1,505 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 10:1:1] de 0% a 100% em [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1]. As frações contendo o produto foram combinadas, lavadas com solução saturada de NaHCO3 para se remover o ácido fórmico, lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (52,2 mg, 0,135 mmol, rendimento de 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 1H), 6,67 - 6,65 (m, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 3H), 3,91 (ddd, J = 11,6, 5,5, 1,1 Hz, 1H), 2,33 - 2,16 (m, 4H), 2,11 - 2,02 (m, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,39 (m, 2H), 1,32 - 1,11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+. Exemplo 148B trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0774]Uma solução do Exemplo 148A (52,2 mg, 0,135 mmol) e trietilamina (37,6 μL, 0,269 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (44,7 mg, 0,162 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 0,5 mL), agitada a 0 °C durante 25 minutos e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi resfriada até 0 °C, tratada com solução de NH4OH a 37% (5 gotas) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (5 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 50% (ao longo de 9 minutos) em heptanos para proporcionar o composto do título (62 mg, 0,099 mmol, rendimento de 73,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 - 6,65 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31 - 5,22 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 3H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,63 - 1,37 (m, 4H), 1,30 - 1,08 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+. Exemplo 149 ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0775]Uma solução do Exemplo 147G (34,5 mg, 0,055 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) e metanol (1,5 mL) foi tratada com NaOH a 1 M (0,5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, aquecida a 55 °C durante 20 minutos, resfriada até à temperatura ambiente, acidificada com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (30 mg, 0,050 mmol, rendimento de 91%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,93 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,67 - 6,66 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,31 - 5,25 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,5, 5,5 Hz, 1H), 2,32 (tt, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 12,8, 6,1, 1,2 Hz, 1H), 2,15 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,63 - 1,56 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 3H), 1,32 - 1,13 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+. Exemplo 150 ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0776]Uma solução do Exemplo 148B (47,2 mg, 0,075 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) e metanol (1,5 mL) foi tratada com NaOH a 1 M (0,5 mL), agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, aquecida a 55 °C durante 20 minutos, resfriada até à temperatura ambiente, acidificada com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (41 mg, 0,068 mmol, rendimento de 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31 - 5,23 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,64 - 1,40 (m, 4H), 1,32 - 1,11 (m, 2H) ; LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+. Exemplo 151 ácido 6-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-3-carboxílico Exemplo 151A 1-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4-(difluorometóxi)fenil)etan-1-ona

[0777]Uma solução do Exemplo 156A (1,51 g, 7,47 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) foi tratada com cloreto de terc-butildimetilsilila (2,53 g, 16,79 mmol), trietilamina (3,12 mL, 22,36 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,137 g, 1,121 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e concentrada para se remover o CH2Cl2. O resíduo foi particionado entre éter de terc-butila e metila (100 mL) e água (25 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com ácido cítrico a 5% (25 mL), solução saturada de NaHCO3 (15 mL) e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etila a 5% em heptanos para proporcionar o composto do título (2,37 g, 7,49 mmol, rendimento de 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,53 (t, J = 74 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,29 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M+H)+. Exemplo 151B (S)-N-{(1E)-1-[2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-(difluorometóxi)fenil]etilideno}-2- metilpropano-2-sulfinamida

[0778]Uma solução do Exemplo 151A (2,37 g, 7,49 mmol) e (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (1,816 g, 14,98 mmol) em tolueno (15 mL) foi tratada com etóxido de titânio (IV) (6,21 mL, 30,0 mmol), agitada a 90 °C durante a noite e resfriada. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL), tratada com água (100 mL), agitada vigorosamente durante 5 minutos e filtrada através de terra diatomácea. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (2,084 g, 4,97 mmol, rendimento de 66,3%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,23 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+. Exemplo 151C 6-[(1S,3E)-3-[4-(difluorometóxi)-2-hidroxifenil]-1-hidróxi-3-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}propil]piridina-3-carboxilato de metila

[0779]Uma solução de diisopropilamina (280 μL, 1,965 mmol) em tetra- hidrofurano (8 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (720 μL, 1,801 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, resfriada até - 78 °C, tratada gota a gota com uma solução do Exemplo 151B (687 mg, 1,637 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL), agitada a - 78 °C durante 45 minutos, tratada gota a gota com uma solução de 6-formilnicotinato de metila (270 mg, 1,637 mmol) em tetra- hidrofurano (4 mL), agitada a -78 °C durante 1 hora, foi permitido que aquecesse até -10 °C durante 1 hora, tratada gota a gota com uma solução de ácido acético (281 μL, 4,91 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e particionada entre acetato de etila (30 mL) e solução saturada de NaHCO3 (5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% 100% em heptanos para proporcionar produtos que continham o grupo protetor silila (eluindo em primeiro lugar), seguido pelo composto do título que eluiu mais tarde. As frações contendo o grupo protetor silila foram combinadas, concentradas até à secura, dissolvidas em tetra-hidrofurano (10 mL) sob N2, resfriadas até 0 °C, tratadas com fluoreto de tetra-n- butilamônio a 1 M em tetra-hidrofurano (1637 μL, 1,637 mmol) e agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (50 mL) e solução de ácido crítico a 5% (25 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 100% em heptanos para proporcionar mais do composto do título. As duas porções do composto do título foram combinadas para proporcionar 192 mg do composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 13,00 (s, 1H), 9,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 5,33 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+. Exemplo 151D 6-[(2R,4E)-7-(difluorometóxi)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridina-3-carboxilato de metila

[0780]Uma solução do Exemplo 151C (192 mg, 0,408 mmol) e trifenilfosfina (128 mg, 0,490 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada gota a gota com uma solução a 40% em peso de azodicarboxilato de dietila em tolueno (465 μL, 1,020 mmol), agitada a 0 °C durante 5 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com heptanos e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 - 6,77 (m, 2H), 6,58 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,5, 2,9 Hz, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 4H), 3,31 (dd, J = 17,6, 12,5 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+. Exemplo 151E 6-[(2R,4R)-4-amino-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-3-carboxilato de metila

[0781]Uma solução do Exemplo 151D (136 mg, 0,301 mmol) em metanol (5 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (22,74 mg, 0,601 mmol), agitada a 0 °C durante 15 minutos, tratada com mais NaBH4 (22,74 mg, 0,601 mmol), agitada a 0 °C durante 15 minutos, tratada com HCl a 4 M em dioxano (1052 μL, 4,21 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e água (15 mL). As camadas foram separadas e a camada de éter de terc-butila e metila foi extraída com HCl a 1 M (5 mL). As camadas aquosas combinadas foram basificadas com NaHCO3 sólido e extraídas duas vezes com acetato de etila (30 mL e 15 mL). Estas camadas de acetato de etila foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (98 mg, 0,280 mmol, rendimento de 93%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,17 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (q, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 1,94 (s, 2H), 1,85 (q, J = 11,4 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 334 (M-NH3)+. Exemplo 151F 6-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-3-carboxilato de metila

[0782]Uma solução do Exemplo 151E (62 mg, 0,177 mmol) e trietilamina (49,3 μL, 0,354 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (58,7 mg, 0,212 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada com 5 gotas de solução de NH4OH a 37% e agitada à temperatura ambiente durante 2 min. A mistura foi particionada entre acetato de etila (50 mL) e NaHCO3 (10 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título. Exemplo 151G ácido 6-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piridina-3-carboxílico

[0783]Uma solução do Exemplo 151F (105 mg, 0,177 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) foi diluída com metanol (1,5 mL), tratada com NaOH a 1 M (cerca de 1 mL), agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, tratada com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 50% a 100% em heptano para proporcionar produto impuro. O produto foi cromatografado novamente em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 50% a 100% em CH2Cl2, seguido por eluição com acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1 para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (t, J = 74,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H), 5,40 (ddd, J = 11,2, 8,6, 6,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,38 (ddd, J = 13,0, 6,0, 1,9 Hz, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 577 (M+H)+. Exemplo 152 trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila Exemplo 152A trans-4-(7-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il)ciclo-hexano-1- carboxilato de metila

[0784]Uma solução de 1-(2-hidróxi-4-metoxifenil)etanona (0,703 g, 4,23 mmol) e trans-4-formilciclo-hexano-1-carboxilato de metila (0,72 g, 4,23 mmol) em metanol (15 mL) foi tratada com pirrolidina (0,700 mL, 8,46 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 90 minutos. A mistura foi concentrada até à secura e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (30 mL) e HCl a 1 M (20 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,19 (ddd, J = 12,7, 6,0, 3,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 16,6, 12,8 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 16,6, 3,2 Hz, 1H), 2,29 (tt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,57 - 1,39 (m, 2H), 1,31 - 1,11 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+. Exemplo 152B trans-4-[(2S,4E)-7-metóxi-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila e trans-4-[(2R,4E)-7-metóxi- 4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila

[0785]Uma mistura do Exemplo 152A (0,78 g, 2,450 mmol) e (R)-(+)-2-metil- 2-propanossulfinamida (0,297 g, 2,450 mmol) em tolueno (25 mL) foi tratada com etóxido de titânio (IV) (2,235 g, 9,80 mmol) e agitada a 90 °C durante 5 horas, aquecida a 110 °C durante 4 horas e resfriada até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 mL), tratada com água (25 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. A camada de acetato de etila lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptanos. A cromatografia separou somente parcialmente os isômeros e proporcionou 0,34 g de um produto enriquecido em trans-4-[(2S,4E)-7-metóxi-4-{[(R)- 2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1- carboxilato de etila como o isômero eluindo em primeiro lugar [1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (ddd, J = 12,5, 6,0, 2,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 17,2, 2,6 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 17,2, 12,6 Hz, 1H), 2,25 (tt, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 3H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,54 - 1,38 (m, 2H), 1,34 - 1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+], e 0,42 g de um produto enriquecido em trans-4-[(2R,4E)-7-metóxi-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila como o isômero eluindo em segundo lugar [1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (ddd, J = 12,2, 6,1, 2,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (dd, J = 16,7, 2,7 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 16,7, 12,2 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,1, 3,3 Hz, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 3H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,53 - 1,37 (m, 2H), 1,33 - 1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+]. Exemplo 152C trans-4-[(2S,4S)-7-metóxi-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0786]Uma solução do produto do Exemplo 152B enriquecido em trans-4- [(2S,4E)-7-metóxi-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (0,33 g, 0,758 mmol) em etanol (8 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (0,057 g, 1,515 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, tratada com mais NaBH4 (0,057 g, 1,515 mmol) e agitada durante a noite. A mistura foi particionada entre acetato de etila (50 mL) e solução saturada de NaHCO3 (15 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (25 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila a 0% - 50% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título (157 mg) como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,27 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,54 (td, J = 10,8, 6,1 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 37,5, 12,5 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 13,3, 6,0, 1,3 Hz, 1H), 2,24 (tt, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 3H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,74 (dt, J = 13,2, 11,5 Hz, 1H), 1,64 - 1,56 (m, 1H), 1,51 - 1,39 (m, 2H), 1,31 - 1,13 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100%) (M - tBuSONH2)+, 438 (30%) (M+H)+. Exemplo 152D trans-4-[(2S,4S)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila

[0787]Uma solução do Exemplo 152C (157 mg, 0,359 mmol) em etanol (9 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com HCl a 4 M em dioxano (897 μL, 3,59 mmol), agitada a 0 °C durante 20 minutos, diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (1,5 mL). Após repouso durante uma noite, o resíduo continha um sólido. O resíduo foi tratado com CH2Cl2 (3 mL) e filtrado através de terra diatomácea para se remover o sólido. O filtrado foi concentrado até à secura para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 11,2, 5,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,26 (tt, J = 12,2, 3,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 2,14 - 2,03 (m, 5H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,32 - 1,11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M-NH3)+. Exemplo 152E trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila

[0788]Uma solução do Exemplo 152D (50,5 mg, 0,151 mmol) e trietilamina (42,2 μL, 0,303 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (50,3 mg, 0,182 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 0,5 mL), agitada a 0 °C durante 5 minutos e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi tratada com solução de NH4OH a 37% (5 gotas) e agitada durante 5 minutos, diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (5 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (72,2 mg, 0,126 mmol, rendimento de 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,27 - 5,18 (m, 1H), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,67 - 1,53 (m, 4H), 1,52 - 1,37 (m, 3H), 1,29 - 1,08 (m, 5H); MS (ESI-) m/z 572 (MH)-. Exemplo 153 trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila Exemplo 153A trans-4-[(2R,4R)-7-metóxi-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0789]Uma solução do produto de 152B enriquecido em trans-4-[(2R,4E)-7- metóxi-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila (0,42 g, 0,964 mmol) em etanol (10 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (0,073 g, 1,928 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, tratada com mais NaBH4 (50 mg) e agitada durante a noite. A mistura foi particionada entre acetato de etila (50 mL) e solução saturada de NaHCO3 (15 mL). As camadas foram separadas e aquosa foi extraída com acetato de etila (25 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila a 0% - 50% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] o composto do título (191 mg, 0,436 mmol, rendimento de 45,3%) como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,61 (dt, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 10,5, 5,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,32 - 2,16 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 3H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 1,54 - 1,39 (m, 2H), 1,32 - 1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100%) (M - tBuSONH2)+, 438 (30%) (M+H)+. Exemplo 153B trans-4-[(2R,4R)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila

[0790]Uma solução do Exemplo 153A (191 mg, 0,436 mmol) em etanol (11 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com HCl a 4 M em dioxano (1091 μL, 4,36 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (1,5 mL). Após repouso durante uma noite, o resíduo continha um sólido. O resíduo foi tratado com CH2Cl2 (3 mL) e filtrado através de terra diatomácea para se remover o sólido. O filtrado foi concentrado até à secura para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,26 (tt, J = 12,2, 3,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 5H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,54 - 1,40 (m, 3H), 1,31 - 1,12 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M- NH3)+. Exemplo 153C trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila

[0791]Uma solução do Exemplo 153B (77,4 mg, 0,232 mmol) e trietilamina (64,7 μL, 0,464 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (77 mg, 0,279 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 0,5 mL), agitada a 0 °C durante 25 minutos e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi resfriada até 0 °C, tratada com solução de NH4OH a 37% (5 gotas) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (5 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (104 mg, 0,181 mmol, rendimento de 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,15 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 11,2, 5,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 3H), 1,86 - 1,79 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 572 (M-H)-. Exemplo 154 ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico

[0792]Uma solução do Exemplo 152E (53,3 mg, 0,093 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) foi diluída com metanol (1,5 mL), tratada com NaOH a 1 M (cerca de 0,5 mL), agitada a 55 °C durante 30 minutos, resfriada, tratada com HCl a 1 M (3 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (48,8 mg, 0,089 mmol, rendimento de 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1H), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 2,16 - 2,06 (m, 3H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,62 - 1,55 (m, 1H), 1,54 - 1,40 (m, 3H), 1,32 - 1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-H)-. Exemplo 155 ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico

[0793]Uma solução do Exemplo 153C (97,7 mg, 0,170 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) foi diluída com metanol (1,5 mL), adicionado NaOH a 1 M (cerca de 0,5 mL), agitada a 55 °C durante 30 minutos, resfriada, tratada com HCl a 1 M (3 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (83,3 mg, 0,153 mmol, rendimento de 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,2, 5,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,35 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 2,01 (m, 3H), 1,88 - 1,81 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 3H), 1,32 - 1,10 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-H)-. Exemplo 156 trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila Exemplo 156A 1-(4-(difluorometóxi)-2-hidroxifenil)etan-1-ona

[0794]Uma suspensão de 2',4'-di-hidroxiacetofenona (4,57 g, 30,0 mmol) e carbonato de potássio pulverulento (6,22 g, 45,0 mmol) foram agitados sob nitrogênio em N,N-dimetilformamida (10 mL) e água (3,0 mL [desoxigenada por borbulhamento de nitrogênio através da água durante a noite]) durante cerca de dez minutos para dar uma suspensão que foi aquecida até 90 °C. Depois, uma solução de clorodifluoroacetato de sódio (5,03 g, 33,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionada lentamente à mistura quente ao longo de 30 minutos. A suspensão se tornou muito espessa e foi ocasionalmente girada à mão. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 4 horas, resfriada até à temperatura ambiente, lentamente extinta com ácido cítrico aquoso a 1 M (30 mL) e extraída três vezes com éter de terc-butila e metila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico aquoso a 0,1 M (20 mL), depois com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (eluído com éter de terc-butila e metila de 10 a 15%/heptanos) para dar 3,14 g de um óleo límpido (52%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,53 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H); MS (DCI) m/z 203 (M+H)+. Exemplo 156B trans-4-[7-(difluorometóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de metila

[0795]O Exemplo 156A (607 mg, 3,00 mmol) e 4-formilciclo-hexanocarboxilato de trans-metila (562 mg, 3,3 mmol) foram agitados em conjunto, misturados com fluoreto de tetra-n-butilamônio a 15% em alumina (3,0 g), colocados sob nitrogênio, molhados com (trifluorometil)benzeno (300 μL) e agitados a 65 °C durante uma hora, depois resfriados até à temperatura ambiente. O frasco foi purgado com nitrogênio durante a noite para evaporar as gotículas de água que se haviam formado. Mais (trifluorometil)benzeno (300 μL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 65 °C durante quarenta minutos. A pasta xaroposa foi misturada com alumina neutra e filtrada com um enxaguamento de CH2Cl2 seguido por ácido acético diluído em CH2Cl2. O filtrado foi concentrado e cromatografado em sílica (eluído com éter de terc- butila e metila de 20 a 30%/heptanos) para dar 428 mg de um sólido cristalino amarelo- pálido (40%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 4,24 (ddd, J = 12,9, 6,0, 3,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 16,6, 12,9 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 16,6, 3,2 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 12,4, 3,4 Hz, 1H), 2,14 2,07 (m, 3H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,31 1,15 (m, 2H); MS (DCI) m/z 372 (M+NH4)+. Exemplo 156C trans-4-[(2S,4E)-7-(difluorometóxi)-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0796]O Exemplo 156B (422 mg, 1,19 mmol) e (R)-terc-butilsulfinamida (202 mg, 1,67 mmol) foram colocados sob nitrogênio, dissolvidos em 2-metiltetra- hidrofurano anidro (2,5 mL). A mistura foi tratada com etóxido de titânio (IV) (grau técnico, 750 μL, <3,6 mmol) e aquecida a 75 °C durante quatro horas. A mistura reacional foi levada até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e salmoura e agitada bem. Os sólidos foram removidos por filtração através de terra diatomácea com um enxaguamento cuidadoso de acetato de etila. O filtrado foi concentrado e cromatografado em sílica gel (eluído com acetato de etila de 15 a 25%/heptano) para proporcionar o composto do título (233 mg) como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (ddd, J = 12,6, 6,0, 2,7 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 17,3, 2,7 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 17,3, 12,6 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,11-2,05 (m, 3H), 1,941,88 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,29-1,16 (m, 5H); MS (DCI) m/z 489 (M+NH4)+. Exemplo 156D trans-4-[(2R,4E)-7-(difluorometóxi)-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0797]O composto do título (190 mg) foi obtido como o isômero eluindo em segundo lugar a partir da separação por cromatografia descrita no Exemplo 156C. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (ddd, J = 12,2, 6,1, 2,7 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 16,8, 2,7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 16,8, 12,2 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,4, 3,4 Hz, 1H), 2,11-2,05 (m, 3H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,28-1,17 (m, 5H); MS (DCI) m/z 489 (M+NH4)+. Exemplo 156E trans-4-[(2R,4R)-4-amino-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0798]Uma solução do produto do Exemplo 156D (188 mg, 0,40 mmol) em etanol (4 mL) foi resfriada com um banho a 0 °C e tratada com NaBH4 (45 mg, 1,2 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 40 minutos no banho e depois à temperatura ambiente durante uma hora e 45 minutos. HCl a 4 M em éter de dietila (800 μL, 3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais do que quatro horas e depois concentrada. O resíduo foi particionado entre éter de terc-butila e metila e Na2CO3 aquoso a 1 M. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto título (138 mg (94%)). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08-3,97 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 11,5, 5,4 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,3, 3,6 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 13,0, 5,7 Hz, 1H), 2,11-2,02 (m, 3H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,66-1,12 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 353 (M-NH3)+. Exemplo 156F trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0799]Uma solução do produto do Exemplo 156E (137 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (103 μL, 0,74 mmol) em diclorometano anidro (3,0 mL) foi resfriada em um banho de água-gelo, seguido por adição gota a gota de uma solução do Exemplo 134F (123 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (1,0 mL). A solução foi agitada no banho durante 20 minutos. O banho foi depois removido e a mistura foi agitada durante outros 20 minutos, depois extinta com NH4OH aquoso concentrado (100 μL). A fase aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi cromatografado em sílica gel (eluído com éter de terc- butila e metila de 30 a 45%/heptano) para dar 178 mg de uma espuma branca (79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 3H), 1,861,77 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62-1,37 (m, 4H), 1,3-1,08 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+. Exemplo 157 cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila Exemplo 157A cis-4-[(2S,4E)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometóxi)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila e cis-4-[(2R,4E)-4- {[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0800]Uma mistura do Exemplo 147A (0,81 g, 2,175 mmol) e (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (0,527 g, 4,35 mmol) em tolueno (20 mL) foi tratada com etóxido de titânio (IV) (1,985 g, 8,70 mmol), agitada a 100 °C durante 3 horas, resfriada, diluída com acetato de etila (100 mL), tratada com água (100 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar os compostos do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 6,77 - 6,75 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 1H),4,13 - 4,09 (m, 0,5H), 4,04 (ddd, J = 12,1,7,1, 2,7 Hz, 0,5H), 3,85 (dd, J = 16,8, 2,8 Hz, 0,5H), 3,54 (dd, J = 17,3, 2,7 Hz, 0,5H), 2,99 (dd, J = 17,3, 12,2 Hz, 0,5H), 2,73 (dd, J = 16,9, 11,8 Hz, 0,5H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,17 - 2,07 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,76 - 1,61 (m, 3H), 1,60 - 1,43 (m, 3H), 1,31 (s, 4,5H), 1,30 (s, 4,5H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H); LC/MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+. Exemplo 157B cis-4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0801]Uma solução do Exemplo 157A (1065 mg, 2,175 mmol) em etanol (20 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (165 mg, 4,35 mmol), agitada a 0 °C durante 2 horas e depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada no evaporador rotativo sem aquecimento até cerca de 10 mL de volume. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL) e lavado com solução saturada de NaHCO3 (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (25 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:CH2Cl2 1:1] de 0% a 100% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título (407 mg, 0,828 mmol, rendimento de 38,1%) como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,60 (dt, J = 11,4, 7,0 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 11,2, 6,2 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 13,1, 6,1 Hz, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 2H), 1,27 - 1,22 (m, 12H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+. Exemplo 157C cis-4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0802]O composto do título (444 mg, 0,903 mmol, rendimento de 41,5%) foi obtido como o isômero eluindo em segundo lugar a partir da separação por cromatografia como descrito no Exemplo 157B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 6,69 - 6,64 (m, 1H), 4,56 (td, J = 11,0, 6,0 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 10,4, 6,1 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,83 - 1,42 (m, 8H), 1,31 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+. Exemplo 157D cis-4-[(2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0803]Uma solução do Exemplo 157C (444 mg, 0,903 mmol) em etanol (10 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (2258 μL, 9,03 mmol), agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 - 7,41 (m, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 1H), 6,67 - 6,61 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,8, 5,2 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 2,62 (p, J = 4,4 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 13,0, 5,8, 1,5 Hz, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 2,04 (s l, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,38 (m, 8H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+. Exemplo 157E cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0804]Uma solução do Exemplo 157D (101 mg, 0,261 mmol) e trietilamina (72,7 μL, 0,521 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (108 mg, 0,391 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL), agitada a 0 °C durante 15 minutos e depois agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até 0 °C, tratada com solução de NH4OH a 37% (5 gotas) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (5 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título (123 mg, 0,196 mmol, rendimento de 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,90 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,30 - 5,21 (m, 1H), 4,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 11,1, 5,9 Hz, 1H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,66 - 1,34 (m, 7H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+. Exemplo 158 cis-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila Exemplo 158A cis-4-[(2S,4S)-4-amino-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0805]Uma solução do Exemplo 157B (407 mg, 0,828 mmol) em etanol (10 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (2070 μL, 8,28 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com acetato de etila (40 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (0,39 g, 1,007 mmol, rendimento de 122%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 1H), 6,67 - 6,61 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 11,3, 5,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 2,62 (p, J = 4,4 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 13,0, 5,8, 1,5 Hz, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,99 (s l, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,37 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI+) m/z 371 (M- NH3)+. Exemplo 158B cis-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0806]Uma solução do Exemplo 158A (82,3 mg, 0,212 mmol) e trietilamina (59,2 μL, 0,425 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2 e tratada com uma solução do Exemplo 134F (88 mg, 0,319 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até 0 °C, tratada com solução de NH4OH a 37% (5 gotas) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (5 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título (98 mg, 0,156 mmol, rendimento de 73,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,92 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 6,65 - 6,64 (m, 2H), 5,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,31 - 5,21 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 10,5, 6,0 Hz, 1H), 2,62 (p, J = 4,2 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,8, 6,1, 1,2 Hz, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,69 - 1,50 (m, 4H), 1,50 - 1,37 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+. Exemplo 159 trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila Exemplo 159A trans-4-[(2S,4S)-4-amino-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0807]Uma solução do produto do Exemplo 156C (230 mg, 0,49 mmol) em etanol (5 mL) foi resfriada com um banho a 0 °C e tratada com NaBH4 (57 mg, 1,5 mmol). A mistura reacional foi agitada no banho frio durante 40 minutos e depois à temperatura ambiente durante 80 minutos. HCl a 4 M em éter de dietila (1,0 mL, 4 mmol) foi adicionado à mistura que foi depois agitada à temperatura ambiente durante cinco horas e concentrada. O resíduo foi particionado entre éter de terc-butila e metila e Na2CO3 aquoso a 1 M. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto título (166 mg (92%)). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 13,0, 5,8 Hz, 1H), 2,12-2,01 (m, 3H), 1,901,81 (m, 1H), 1,66-1,11 (m, 9H) ; MS (ESI+) m/z 353 (M-NH3)+. Exemplo 159B trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0808]Uma solução do Exemplo 159A (164 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (125 μL, 0,90 mmol) em diclorometano anidro (4,0 mL) foi resfriada em um banho de água e gelo, seguido por adição gota a gota de uma solução do Exemplo 134F (147 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (1,0 mL). A solução foi agitada no banho durante 20 minutos e agitada durante outros 20 minutos após remoção do banho. A mistura foi depois extinta com NH4OH aquoso concentrado (100 μL). A fase aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo cromatografado em sílica (eluído com éter de terc-butila e metila de 25 a 40%/heptano) para proporcionar o composto do título (184 mg, 68%) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,30-5,22 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,101,99 (m, 3H), 1,87- 1,79 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,63 1,38 (m, 4H), 1,30-1,09 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+. Exemplo 160 ácido trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0809]Uma solução do Exemplo 156F (164 mg, 0,27 mmol) em tetra- hidrofurano (2,0 mL) e metanol (800 μL) foi tratada com NaOH aquoso a 1 M (800 μL, 0,8 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante cerca de 35 horas e depois resfriada até à temperatura ambiente, extinta com ácido cítrico aquoso a 3 M (130 μL, 0,39 mmol) e particionada com salmoura e heptano. A fase aquosa foi separada e extraída com éter de terc-butila e metila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto título (172 mg, 100%) como uma espuma branca. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,62-6,59 (m, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J = 11,6, 5,5, 1,5 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,5 Hz, 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62-1,40 (m, 4H), 1,32-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-. Exemplo 161 ácido cis-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0810]Uma solução do Exemplo 158B (85,3 mg, 0,136 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) foi diluída com metanol (1 mL), tratada com NaOH a 1 M (0,5 mL), aquecida a 60 °C durante 30 minutos, resfriada, tratada com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (44 mg, 0,073 mmol, rendimento de 54,0%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,92 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 6,65 - 6,64 (m, 2H), 5,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,30 - 5,24 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 10,5, 6,1 Hz, 1H), 2,71 (p, J = 4,1 Hz, 1H), 2,27 (ddd, J = 12,8, 6,2, 1,2 Hz, 1H), 2,21 - 2,12 (m, 2H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,69 - 1,55 (m, 4H), 1,51 - 1,39 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-. Exemplo 162 ácido cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0811]Uma solução do Exemplo 157E (101,2 mg, 0,161 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) foi diluída com metanol (1 mL), tratada com NaOH a 1 M (0,5 mL), aquecida a 60 °C durante 30 minutos, resfriada, tratada com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (61 mg, 0,102 mmol, rendimento de 63,1%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,85 (dt, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 6,68 - 6,64 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26 (ddd, J = 10,8, 9,2, 6,4 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,5, 6,0 Hz, 1H), 2,70 (p, J = 4,2 Hz, 1H), 2,28 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 1H), 1,69 - 1,52 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,52 - 1,38 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-. Exemplo 163 ácido trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0812]Uma solução do Exemplo 159B (164 mg, 0,27 mmol) em tetra- hidrofurano (2,0 mL) e metanol (800 μL) foi tratada com NaOH aquoso a 1 M (800 μL, 0,8 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 35 horas, resfriada até à temperatura ambiente, extinta com ácido cítrico aquoso a 1 M (130 μL) e particionada com salmoura e heptano. A fase aquosa foi separada e extraída com éter de terc- butila e metila. As fases orgânicas combinadas foram acidificadas com ácido cítrico aquoso a 3 M (50 μL). A fase orgânica foi separada e concentrada para proporcionar o composto do título (160 mg) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,90 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,315,22 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J = 11,5, 5,4, 1,5 Hz, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,9, 6,3, 1,5 Hz, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,62-1,41 (m, 4H), 1,32-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-. Exemplo 164 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila Exemplo 164A 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de metila

[0813]Uma solução de ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico (10 g, 69,4 mmol) e trietilamina (10,83 mL, 78 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) sob N2 foi resfriada até -10 °C, tratada com cloroformato de isobutila (10,21 mL, 78 mmol) gota a gota e agitada a -10 °C durante 1 hora. A mistura foi aquecida até 0 °C e o sólido foi removido por filtração. Em um frasco separado, NaBH4 (7,87 g, 208 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetra-hidrofurano (100 mL) e água (25 mL). Esta mistura foi depois resfriada até 0 °C e adicionada gota a gota ao filtrado ao longo de 90 minutos. A agitação foi continuada durante 1 hora a 0 °C e a mistura foi vertida em uma solução a 0 °C de ácido cítrico a 20% em água. A mistura foi agitada durante 5 minutos e depois concentrada no evaporador rotativo com aquecimento mínimo para se remover a maioria do tetra-hidrofurano. O resíduo foi extraído com acetato de etila (4 x 150 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (9 g, 69,2 mmol, rendimento de 100%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 4,44 (s l, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 1,27 - 1,25 (m, 2H), 0,88 - 0,86 (m, 2H). Exemplo 164B 1-formilciclopropano-1-carboxilato de metila

[0814]Uma solução do Exemplo 164A (9,03 g, 69,4 mmol) em CH2Cl2 (180 mL) sob N2 foi resfriada até - 5 °C e tratada porção a porção ao longo de 20 minutos com ácido tricloroisocianúrico (16,45 g, 70,8 mmol), tratada toda de uma vez com 2,2,6,6- tetrametil-1-piperidinilóxi (TEMPO, CAS # 2564-83-2, 1,084 g, 6,94 mmol), agitada a -5 °C durante 5 minutos, foi permitida que aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante 20 minutos. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (100 mL) e filtrado através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. A camada de CH2Cl2 foi lavada com Na2CO3 saturado (180 mL), lavada com HCl a 1 N (180 mL), lavada com salmoura (180 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (3 x 180 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada no evaporador rotativo sem aquecimento para proporcionar o composto do título (8,77 g, 68,4 mmol, rendimento de 99%). 1H RMN (501 MHz, CDCL3) δ 10,37 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,69 - 1,58 (m, 4H). Exemplo 164C 1-[4-oxo-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropano-1- carboxilato de metila

[0815]Uma mistura do Exemplo 145A (3,44 g, 15,61 mmol) e Exemplo 164B (2 g, 15,61 mmol) em tolueno (6,5 mL) foi tratada com ácido acético (1,072 mL, 18,73 mmol) e pirrolidina (1,291 mL, 15,61 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante a noite e depois resfriada até à temperatura ambiente. A mistura foi dissolvida em acetato de etila (100 mL) e lavada com HCl a 1 M (30 mL). Uma emulsão estava presente, logo, a mistura foi diluída com éter de terc-butila e metila (30 mL) e depois com heptanos (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (25 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 5% a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título (2,6 g). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 6,83 - 6,81 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 13,8, 2,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 16,8, 13,9 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 16,8, 2,7 Hz, 1H), 1,46 (ddd, J = 9,8, 7,0, 4,2 Hz, 1H), 1,37 (ddd, J = 9,7, 7,1, 4,2 Hz, 1H), 1,27 (ddd, J = 9,7, 7,0, 4,2 Hz, 1H), 1,09 (ddd, J = 9,6, 7,1, 4,2 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 331 (M+H)+. Exemplo 164D 1-[(2R,4E)-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila e 1-[(2S,4E)-4-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclopropano-1-carboxilato de etila

[0816]Uma mistura do Exemplo 164C (1,145 g, 3,47 mmol) e (R)-(+)-2-metil- 2-propanossulfinamida (0,840 g, 6,93 mmol) em tolueno (35 mL) foi tratada com etóxido de titânio (IV) (3,16 g, 13,87 mmol), agitada a 100 °C durante 3 horas, resfriada, diluída com acetato de etila (100 mL), tratada com água (100 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. A camada de acetato de etila lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar os compostos do título (1,68 g). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 6,86 - 6,74 (m, 2H), 4,55 (dd, J = 13,5, 2,4 Hz, 0,5H), 4,37 (dd, J = 13,3, 2,5 Hz, 0,5H), 4,20 - 4,10 (m, 2,5H), 3,86 (dd, J = 17,4, 2,4 Hz, 0,5H), 3,01 (dd, J = 17,5, 13,6 Hz, 0,5H), 2,95 (dd, J = 17,1, 13,5 Hz, 0,5H), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 1,35 - 1,17 (m, 2H), 1,32 (s, 4,5H), 1,31 (s, 4,5H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,05 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+. Exemplo 164E 1-[(2R,4R)-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila

[0817]Uma solução do Exemplo 164D (1,553 g, 3,47 mmol) em etanol (35 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (0,263 g, 6,94 mmol) e agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (150 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (30 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,54 g) como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,71 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 8,6, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 11,5, 1,5 Hz, 1H), 4,13 (qd, J = 7,1, 2,8 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 13,2, 6,1, 1,6 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,1, 11,6 Hz, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 1H), 1,29 - 1,19 (m, 5H), 1,24 (s, 9H), 0,97 (ddd, J = 9,4, 7,1, 3,9 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+. Exemplo 164F 1-[(2S,4S)-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila

[0818]A separação por cromatografia descrita no Exemplo 164E proporcionou o composto do título como o isômero eluindo em segundo lugar. Este isômero eluindo em segundo lugar era impuro e foi cromatogrado novamente em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de terc-butila e metila de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título puro (0,57 g). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,40 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,6, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 13,3, 6,1, 1,7 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,3, 11,6 Hz, 1H), 1,36 - 1,16 (m, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (ddd, J = 9,5, 7,2, 4,1 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+. Exemplo 164G hidrocloreto de 1-[(2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila

[0819]Uma solução do Exemplo 164E (487 mg, 1,08 mmol) em etanol (11 mL) foi tratada com HCl a 2 M em éter de dietila (5,4 mL, 10,8 mmol) à temperatura ambiente, agitada durante 45 minutos e lentamente concentrada até um sólido. Os sólidos foram tratados com éter de terc-butila e metila, coletados por filtração e enxaguados com mais éter de terc-butila e metila para dar 400 mg de um sólido branco (97%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,75 (dd, J = 11,5, 6,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 12,3, 6,0 Hz, 1H), 2,26 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 5H), 1,11-1,05 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 346 (M+H)+. Exemplo 164H 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila

[0820]Uma solução do Exemplo 134F (252 mg, 0,91 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionada ao longo de seis minutos a uma solução do Exemplo 164G (268 mg, 0,70 mmol) e trietilamina (350 μL, 2,5 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) que foi resfriada com um banho de água e gelo. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. O banho foi removido e a mistura foi agitada durante outros 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi extinta e extensivamente agitada com NH4OH aquoso concentrado (200 μL), filtrada através de uma almofada de sulfato de sódio e lavada com CH2Cl2. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo cromatografado em sílica (eluído com éter de terc-butila e metila/heptano 1:2) para proporcionar o composto do título (399 mg, 97%) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91- 6,87 (m, 2H), 6,73- 6,68 (m, 1H), 6,67- 6,64 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,37- 5,28 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37- 4,32 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,41 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 1,79 (q, J = 11,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,381,32 (m, 1H), 1,27- 1,16 (m, 5H), 0,98- 0,92 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 584 (M-H)-. Exemplo 165 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila Exemplo 165A hidrocloreto de 1-[(2S,4S)-4-amino-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila

[0821]Uma solução do Exemplo 164F (533 mg, 1,18 mmol) em etanol (12 mL) foi tratada com HCl a 2 M em éter de dietila (5,9 mL, 11,8 mmol) à temperatura ambiente, agitada durante 70 minutos e lentamente concentrada até um sólido. Os sólidos foram tratados com éter de terc-butila e metila, coletados por filtração e enxaguados com mais éter de terc-butila e metila para proporcionar o composto do título (414 mg, 91%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,75 (dd, J = 11,5, 6,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 2,26 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 5H), 1,12-1,05 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 346 (M+H)+. Exemplo 165B 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclopropano-1-carboxilato de etila

[0822]Uma solução do Exemplo 134F (252 mg, 0,91 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionada ao longo de seis minutos a uma solução do Exemplo 165A (268 mg, 0,70 mmol) e trietilamina (350 μL, 2,5 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) que foi resfriada com um banho de água e gelo e agitada durante 20 minutos. A mistura foi agitada durante outros 20 minutos à temperatura ambiente após remoção do banho, seguido por extinção e agitação extensiva com NH4OH aquoso concentrado (200 μL). A mistura foi depois filtrada através de uma almofada de sulfato de sódio e lavada com CH2Cl2. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo cromatografado em sílica gel (eluído com éter de terc-butila e metila/heptano 1:2) para proporcionar o composto do título (395 mg, 96%) como um pó branco. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,95 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,73- 6,69 (m, 1H), 6,66- 6,64 (m, 2H), 5,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,37- 5,30 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38- 4,34 (m, 2H), 4,15 (qd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 2,42 (ddd, J = 12,8, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,36 (ddd, J = 9,6, 7,1, 4,1 Hz, 1H), 1,26- 1,18 (m, 5H), 0,96 (ddd, J = 9,5, 7,2, 4,1 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 584 (M-H)-. Exemplo 166 ácido 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclopropano-1-carboxílico

[0823]Uma solução do Exemplo 164H (381 mg, 0,65 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL) foi tratada com NaOH aquoso a 1 M (2 mL) e aquecida a 50 °C durante 90 minutos. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, extinta com ácido cítrico aquoso a 3 M (1 mL) e particionada com heptano (2 mL) e salmoura (1 mL). A fase aquosa separada foi extraída duas vezes com éter de terc-butila e metila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto título (368 mg, 100%) como uma espuma esbranquiçada. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,72- 6,69 (m, 1H), 6,66- 6,65 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,35- 5,28 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 11,6, 1,7 Hz, 1H), 2,43 (ddd, J = 12,9, 6,1, 1,7 Hz, 1H), 1,87- 1,78 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,42 (ddd, J = 9,7, 7,2, 4,1 Hz, 1H), 1,33 (ddd, J = 9,7, 7,3, 4,1 Hz, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 1,04 (ddd, J = 9,4, 7,3, 4,1 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 556 (M-H)-. Exemplo 167 ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H- indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico Exemplo 167A cloreto de 2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5- carbonila

[0824]Uma solução do Exemplo 35F (3 g, 11,71 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) a 0 °C foi tratada com cloreto de oxalila (5,12 mL, 58,5 mmol) e uma pequena quantidade de N,N-dimetilformamida (1 gota), agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,94 - 6,93 (m, 1H), 3,14 - 3,07 (m, 1H), 2,96 (ddd, J = 16,0, 8,8, 4,1 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 13,3, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 13,4, 8,7, 7,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H). Exemplo 167B (5R)-2,2-difluoro-N-[(1S)-2-hidróxi-1-feniletil]-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H- indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carboxamida

[0825]Uma solução de (S)-(+)-2-fenilglicinol (0,749 g, 5,46 mmol) e trietilamina (1,015 mL, 7,28 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) a 0 °C foi tratada com uma solução do Exemplo 167A (1 g, 3,64 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) ao longo de 1 minuto, agitada a 0 °C durante 10 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para se remover o CH2Cl2. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (100 mL) e HCl a 1 M (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (25 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de éter de terc-butila e metila a 25% - 65% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,49 g) como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 7,34 - 7,25 (m, 3H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 2,98 - 2,86 (m, 2H), 2,58 (ddd, J = 12,9, 7,7, 5,2 Hz, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,55 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 412,0 (M+H)+). Exemplo 167C (5S)-2,2-difluoro-N-[(1S)-2-hidróxi-1-feniletil]-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H- indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carboxamida

[0826]O composto do título (0,31 g) foi isolado como o isômero eluindo em segundo lugar a partir da separação por cromatografia descrita no Exemplo 167B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,25 (m, 3H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 6,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 2H), 3,08 - 2,90 (m, 2H), 2,65 (ddd, J = 12,8, 8,0, 4,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,11 (dt, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H); ; LC/MS (ESI+) m/z 412,0 (M+H)+. Exemplo 167D ácido (5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5- carboxílico

[0827]Uma solução do Exemplo 167C (310 mg, 0,826 mmol) em etileno glicol (8 mL) foi tratada com 4,6 mL de uma solução de hidróxido de potássio a 10% peso/volume (4634 mg, 8,26 mmol) em água. A mistura foi aquecida a 130 °C durante 2,5 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (100 mL) e HCl a 1 M (50 mL). As camadas foram separadas e a camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com HCl a 0,1 M (50 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (195 mg, 0,761 mmol, rendimento de 92%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,04 (dt, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 2,90 (ddd, J = 15,8, 8,6, 4,5 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,9, 8,4, 4,5 Hz, 1H), 2,00 (ddd, J = 13,0, 8,6, 7,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H). Exemplo 167E cloreto de (5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonila

[0828]Uma solução do Exemplo 167D (0,213 g, 0,83 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) a 0 °C foi tratada toda de uma vez com cloreto de oxalila (0,363 mL, 4,15 mmol) e uma gota de N,N-dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada até à secura para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,13 (dt, J = 16,1, 8,1 Hz, 1H), 2,98 (ddd, J = 16,0, 8,7, 3,9 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 12,5, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 2,15 (dt, J = 13,4, 8,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H). Exemplo 167F trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0829]Uma mistura do Exemplo 148A (28 mg, 0,071 mmol) e trietilamina (19,73 μL, 0,142 mmol) em CH2CI2 (0,2 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 167E (29,2 mg, 0,106 mmol) em CH2Cl2 (~0,2 mL), agitada a 0 °C durante 5 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada com solução de NH4OH a 37% (5 mL) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (10 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (10 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título. LC/MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+. Exemplo 167G ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H- indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0830]Uma solução do Exemplo 167F (41,5 mg, 0,066 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) e metanol (1,5 mL) foi tratada com NaOH a 1 M (1 mL) e agitada a 55 °C durante 30 minutos. A mistura foi tratada com HCl a 1 M (3 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (36,4 mg, 0,061 mmol, rendimento de 92%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,95 - 6,95 (m, 1H), 6,73 - 6,70 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,27 (ddd, J = 10,6, 8,9, 6,4 Hz, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 1H), 2,95 - 2,92 (m, 1H), 2,62 (ddd, J = 12,7, 6,7, 5,8 Hz, 1H), 2,31 (tt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 12,8, 6,1, 1,2 Hz, 1H), 2,16 - 2,07 (m, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,52 - 1,41 (m, 4H), 1,29 - 1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 596 (M-H)-. Exemplo 168 ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H- indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxílico Exemplo 168A trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila

[0831]Uma solução do Exemplo 153B (21 mg, 0,063 mmol) e trietilamina (17,56 μL, 0,126 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 167E (17,30 mg, 0,063 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, tratada com solução saturada de NH4OH (5 gotas) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi particionada entre acetato de etila (30 mL) e HCl a 1 M (10 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (10 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,17 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,61 (ddd, J = 12,6, 6,9, 5,5 Hz, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,15 - 1,97 (m, 4H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,52 - 1,34 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 - 1,06 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100%) (M - C12H11F2NO3)+, 572 (5%) (M+H)+. Exemplo 168B ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H- indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0832]Uma solução do Exemplo 168A (22 mg, 0,039 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) e metanol (1,5 mL) foi tratada com NaOH a 1 M (1 mL) e agitada a 55 °C durante 30 minutos. A mistura foi tratada com HCl a 1 M (3 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 15% a 100% em heptano para proporcionar o composto do título (19 mg). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,24 - 5,18 (m, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,61 (ddd, J = 12,7, 7,0, 5,5 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 15,6, 7,8, 3,4 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,7, 6,2, 1,2 Hz, 1H), 2,15 - 2,01 (m, 4H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,58 - 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,36 (m, 3H), 1,29 - 1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 542 (M-H)-. Exemplo 169 ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H- indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico Exemplo 169A ácido (5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5- carboxílico

[0833]Uma solução do Exemplo 167B (295 mg, 0,786 mmol) em etileno glicol (10 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de potássio a 10% peso/volume (5291 mg, 9,43 mmol) em água (5,3 mL). A mistura foi aquecida a 130 °C durante 3 horas e depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (100 mL) e HCl a 1 M (50 mL). As camadas foram separadas e a camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com HCl a 0,1 M (50 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (226 mg, 0,882 mmol, rendimento de 112%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,04 (dt, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 2,90 (ddd, J = 15,8, 8,6, 4,5 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,9, 8,4, 4,5 Hz, 1H), 2,00 (ddd, J = 13,0, 8,5, 7,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H). Exemplo 169B cloreto de (5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonila

[0834]Uma solução do Exemplo 169A (0,205 g, 0,8 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) a 0 °C foi tratada toda de uma vez com cloreto de oxalila (0,350 mL, 4,00 mmol) e uma gota de N,N-dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada até à secura para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,10 (dt, J = 16,1, 8,1 Hz, 1H), 2,96 (ddd, J = 16,0, 8,7, 4,0 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 13,3, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 13,4, 8,7, 7,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H). Exemplo 169C trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-indeno[5,6- d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[0835]Uma mistura do Exemplo 148A (28 mg, 0,071 mmol) e trietilamina (19,73 μL, 0,142 mmol) em CH2CI2 (0,2 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2 e tratada com uma solução do Exemplo 169B (29,2 mg, 0,106 mmol) em CH2Cl2 (0,2 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada com solução de NH4OH a 37% (5 mL) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (10 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (10 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10% a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 6,96 (s, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 2H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 6,66 - 6,65 (m, 1H), 5,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,32 - 5,26 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 11,5, 5,6 Hz, 1H), 3,02 - 2,91 (m, 2H), 2,66 (ddd, J = 12,6, 7,3, 5,1 Hz, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,16 (dt, J = 13,0, 8,3 Hz, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 3H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,52 - 1,39 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 - 1,10 (m, 1H).; LC/MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+. Exemplo 169D ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H- indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[0836]Uma solução do Exemplo 169C (40 mg, 0,064 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) e metanol (1,5 mL) foi tratada com NaOH a 1 M (1 mL) e agitada a 55 °C durante 30 minutos. A mistura foi tratada com HCl a 1 M (3 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (36,4 mg, 0,061 mmol, rendimento de 95%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 2H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 6,66 - 6,65 (m, 1H), 5,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,33 - 5,27 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 10,7, 5,5 Hz, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 2H), 2,67 (ddd, J = 12,7, 7,3, 5,2 Hz, 1H), 2,32 (tt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,9, 6,0, 0,9 Hz, 1H), 2,20 - 2,09 (m, 3H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,53 - 1,42 (m, 3H), 1,58 (s, 3H) , 1,30 - 1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 596 (M-H)-. Exemplo 170 (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[4-(hidroximetil)oxan-4-il]-1H- indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 170A {4-[(benzilóxi)metil]oxan-4-il}metanol

[0837]Uma solução de [4-(hidroximetil)oxan-4-il]metanol (2,5 g, 17,10 mmol) em N,N-dimetilformamida (35 mL) sob N2 foi tratada com dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,684 g, 17,10 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada com brometo de benzila (2,034 mL, 17,10 mmol) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado seguido por extração com éter de terc-butila e metila (duas vezes). As camadas de éter de terc-butila e metila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 5 a 100% em heptanos para proporcionar o composto intitulado (2,4 g, 10,16 mmol, rendimento de 59,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 - 7,27 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 3,70 - 3,58 (m, 6H), 3,48 (s, 2H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,61 - 1,44 (m, 4H); MS (DCI) m/z 254 (M+NH4)+. Exemplo 170B 4-[(benzilóxi)metil]oxano-4-carbaldeído

[0838]Uma solução de cloreto de oxalila (0,837 mL, 9,56 mmol) em diclorometano (10 mL) foi resfriada até - 78 °C sob N2, tratada gota a gota com sulfóxido de dimetila (1,018 mL, 14,35 mmol), agitada durante 10 minutos a -78 °C, tratada com uma solução do Exemplo 170A (1,13 g, 4,78 mmol) em diclorometano (5 mL), agitada a -78 °C durante 15 minutos, tratada gota a gota com trietilamina (2,67 mL, 19,13 mmol), agitada a -78 °C durante 20 minutos e depois foi permitido que aquecesse até 0 °C. A mistura foi tratada com água (30 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas de CH2Cl2 combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (1,12 g, 4,78 mmol, rendimento de 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,63 (s, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,77 (dt, J = 11,9, 4,3 Hz, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 4H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,64 - 1,56 (m, 2H); MS (DCI) m/z 252 (M+NH4)+. Exemplo 170C 4-[(benzilóxi)metil]-4-etiniloxano

[0839]Uma mistura do Exemplo 170B (1,12 g, 4,78 mmol) e K2CO3 (1,321 g, 9,56 mmol) em metanol anidro (5 mL) foi tratada com (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (0,918 g, 4,78 mmol) e agitada durante o fim de semana. A mistura foi concentrada usando um evaporador rotativo sem aquecimento. O resíduo foi diluído com éter de terc-butila e metila (30 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10 a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título (1 g, 4,34 mmol, rendimento de 91 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 - 7,27 (m, 5H), 4,61 (s, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,27 (s, 1H), 1,76 - 1,59 (m, 4H); MS (DCI) m/z 248 (M+NH4)+. Exemplo 170D (2R)-1-(benzilóxi)-3-[2-({4-[(benzilóxi)metil]oxan-4-il}etinil)-5-fluoro-4- nitroanilino]propan-2-ol

[0840]A uma suspensão de acetato de paládio (II) (0,0087 g, 0,039 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (0,0262 g, 0,061 mmol), iodeto de cobre (I) (0,0127 g, 0,067 mmol) e carbonato de potássio (0,5042 g, 3,65 mmol) sob aspersão de nitrogênio (10 mL) foi adicionada uma solução do Exemplo 170C (0,3126 g, 1,357 mmol) em acetonitrila (10 mL) através de cânula. A mistura reacional foi aspergida com nitrogênio e depois uma solução do produto do Exemplo 130B (0,4027 g, 1,009 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionada através de cânula. A mistura reacional foi aspergida com nitrogênio novamente e depois aquecida a 80 °C durante 8 horas. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente durante a noite, foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com acetonitrila. O solvente foi removido in vacuo e o material em bruto foi cromatografado usando um cartucho de sílica gel de 40 g, e eluindo com acetato de etila a 25%/diclorometano para dar o composto do título (0,379 g, rendimento de 69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ δ 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,19 (m, 10H), 6,75 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,33 - 6,24 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,65 (td, J = 11,0, 4,6 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,48 - 3,34 (m, 3H), 3,29 - 3,19 (m, 1H), 1,75 - 1,53 (m, 4H). MS (ESI+): M+H = 549. Exemplo 170E (2R)-1-(benzilóxi)-3-(2-{4-[(benzilóxi)metil]oxan-4-il}-6-fluoro-5-nitro-1H-indol- 1-il)propan-2-ol

[0841]A uma suspensão desgaseificada de bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (18,7 mg, 0,072 mmol) e iodeto de cobre (I) (13,4 mg, 0,070 mmol) foi adicionado o produto do Exemplo 170D (375 mg, 0,684 mmol) em acetonitrila (10 mL) através de cânula. A mistura reacional foi aspergida com nitrogênio e depois aquecida a 80 °C durante 3 horas. Foi permitido que a reação resfriasse até à temperatura ambiente, foi filtrada e lavada com acetonitrila. O material em bruto foi cromatografado, eluindo com um gradiente de acetato de etila a 10%/diclorometano para dar o composto do título (85,5 mg, rendimento de 23%) como um sólido amarelo: 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 7,24 - 7,19 (m, 3H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 15,5, 9,4 Hz, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,69 - 3,36 (m, 9H), 2,22 (dd, J = 27,8, 14,3 Hz, 2H), 2,02 - 1,85 (m, 2H).M+H = 549. Exemplo 170F (2R)-1-(5-amino-2-{4-[(benzilóxi)metil]oxan-4-il}-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0842]A uma solução do Exemplo 170E (84,6 mg, 0,154 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (36,4 mg, 0,034 mmol). Hidrogênio foi administrado através de um balão e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada in vacuo para dar uma espuma amarela- pálida. (66 mg, 83%) 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 - 7,21 (m, 8H), 7,17 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 15,5, 2,6 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,68 - 3,49 (m, 6H), 3,46 (dd, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,98 - 1,82 (m, 2H).M+H = 517. Exemplo 170G (7R)-N-(1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-{4-[(benzilóxi)metil]oxan-4-il}- 6-fluoro-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0843]O produto do Exemplo 3B (37,9 mg, 0,147 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (50 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 170E (64,8 mg, 0,125 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluído com acetato de etila a 5% em diclorometano, Rf = 0,46) para originar o composto do título (35,5 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 8H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 3H), 4,09 (dd, J = 15,3, 8,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,57 - 3,33 (m, 6H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,17 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,91 (tdd, J = 12,8, 8,7, 3,8 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 759 (M+H)+. Exemplo 170H (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-[4-(hidroximetil)oxan-4-il]-1H- indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0844]O produto do Exemplo 170G (33,0 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e a solução resultante foi resfriada até <-70 °C em um banho de acetona-gelo seco. Tricloreto de boro (1 M em diclorometano, 200 μL, 0,20 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos e depois aquecida até -30 °C. A mistura foi depois resfriada até -78 °C antes de extinção com 0,5 mL de metanol e depois concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (18,9 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 15,4, 9,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,75 - 3,28 (m, 11H), 2,25 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 1,87 (tdd, J = 13,3, 9,5, 3,8 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 579 (M+H)+. Exemplo 171 (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-indol-5- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 171A 3-(2,2-dibromoetenil)-3-metiloxetano

[0845]Uma solução de trifenilfosfina (12,41 g, 47,3 mmol) em diclorometano (59 mL) foi resfriada em um banho de gelo durante 10 minutos, depois tratada em uma porção com tetrabrometo de carbono (7,84 g, 23,65 mmol). A mistura foi agitada no banho de gelo durante 30 minutos e foi depois tratada gota a gota com uma solução de 3-metiloxetano-3-carbaldeído (1,184 g, 11,83 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura foi agitada no banho de gelo durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante outros 30 minutos. 190 mL de hexano foram depois adicionados, e a suspensão agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 10 minutos. Foi depois filtrada através de uma almofada de sílica gel. Acetato de etila a 10%-hexano foi adicionado ao frasco de reação (3 x 100 mL), e estes enxaguamentos foram também filtrados através da almofada de sílica gel. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para originar o composto do título como um óleo incolor (2,10 g, rendimento de 69%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 6,69 (s, 1H), 4,81 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H). Exemplo 171B trimetil((3-metiloxetan-3-il)etinil)silano

[0846]O produto do Exemplo 171A (2,10 g, 8,21 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi resfriado até -78 °C, depois tratado gota a gota ao longo de cerca de 5 minutos com n-butillítio (1,6 M em hexanos, 11,8 mL, 18,88 mmol). A mistura reacional foi agitada a -78° durante 45 minutos, depois clorotrimetilsilano (3,7 mL, 28,9 mmol) foi adicionado gota a gota. O frasco de reação foi removido do banho frio, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi diluída com 50 mL de éter e 50 mL de água, depois a mistura foi transferida para um funil de separação, e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 25 mL de éter, e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O óleo em bruto foi absorvido em 10 mL de éter e filtrado através de uma almofada de sílica gel em um funil de vidro sinterizado, eluindo com 50 mL de éter adicional. O filtrado foi concentrado in vacuo para originar o composto do título como um óleo amarelo-pálido (1,05 g, 76%), que foi levado para a próxima reação sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,13 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 186,1 (M+NH4)+. Exemplo 171C (2R)-1-(benzilóxi)-3-[6-fluoro-2-(3-metiloxetan-3-il)-5-nitro-1H-indol-1- il]propan-2-ol

[0847]Acetato de paládio (1,069 mg, 4,76 μmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (3,26 mg, 7,64 μmol), iodeto de cobre (I) (1,574 mg, 8,27 μmol) e carbonato de potássio (0,062 g, 0,451 mmol) foram suspensos em acetonitrila (1,2 mL). O sistema foi evacuado e cheio de volta com nitrogênio várias vezes, depois uma mistura do produto do Exemplo 171B (0,032 g, 0,188 mmol) em 0,2 mL de acetonitrila foi adicionada. O sistema foi novamente evacuado e cheio de volta com nitrogênio várias vezes, depois o produto do Exemplo 130 B (0,050 g, 0,125 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio tri-idratado (0,059 g, 0,188 mmol) foram adicionados. O sistema foi evacuado e cheio de volta com nitrogênio várias vezes, depois a mistura foi aquecida a 75 °C durante a noite. Após este tempo, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 5 a 70%-heptanos, eluente) originou o composto do título como um sólido amarelo- laranja brilhante. (0,009 g, rendimento de 17%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,12 (m, 5H), 6,49 (s, 1H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 1,76 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 415,1 (M+H)+. Exemplo 171D (2R)-1-[5-amino-6-fluoro-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-indol-1-il]-3- (benzilóxi)propan-2-ol

[0848]O produto do Exemplo 171C (0,034 g, 0,082 mmol) em metanol (2 mL) foi hidrogenado (balão de hidrogênio) sobre Pd-C a 10% à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura foi diluída com metanol (3 mL) e filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi concentrado in vacuo para originar o composto do título como um óleo marrom (21 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,40 - 7,21 (m, 5H), 7,19 - 7,01 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,08 - 4,99 (m, 1H), 4,93 (dd, J = 14,7, 5,1 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,60 - 4,32 (m, 5H), 4,01 - 3,76 (m, 2H), 3,63 - 3,34 (m, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 385,1 (M+H)+. Exemplo 171E (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-indol-5- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0849]O produto do Exemplo 3B (0,014 g, 0,055 mmol) foi submetido ao refluxo em cloreto de tionila (0,11 mL, 1,426 mmol) durante 1 hora. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo, depois o cloreto de tionila em excesso foi perseguido três vezes com CH2Cl2 (1 mL cada). O óleo amarelo resultante foi tratado com uma solução do produto do Exemplo 171D (0,021 g, 0,055 mmol) e piridina (0,052 mL, 0,645 mmol) em 0,2 mL de CH2Cl2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, e a piridina em excesso foi perseguida com acetonitrila (3 x 1 mL).

[0850]O produto em bruto resultante e paládio em carbono a 10% foram hidrogenados (balão de hidrogênio) em 2 mL de metanol durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi depois diluída com metanol adicional (5 mL) e filtrada através de um filtro de seringa, e o filtrado foi concentrado in vacuo. A cromatografia em sílica gel (acetato de etila a 40%-heptanos até acetato de etila a 100%, eluente de gradiente) originou o composto do título como um sólido branco (0,0097 g, 33%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,10 - 4,99 (m, 3H), 4,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,50-4,36 (m, 3H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 14,9, 9,1 Hz, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,64 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 535,1 (M+H)+. Exemplo 172 (7R)-2,2-difluoro-N-{6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-1H-indol-5-il}-7- metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 172A 2-({1-[(benzilóxi)metil]ciclobutil}etinil)-5-fluoro-4-nitroanilina

[0851]Uma mistura de 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina (CAS # 952664-69-6, 100 mg, 0,424 mmol), do produto do Exemplo 134C (170 mg, 0,849 mmol), iodeto de cobre (I) (8,08 mg, 0,042 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (29,8 mg, 0,042 mmol) e trietilamina (160 μL, 1,146 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi aquecida a 60 °C durante 90 minutos. A mistura foi resfriada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (51 mg, 0,144 mmol, rendimento de 33,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 5H), 6,32 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,96 (s l, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+. Exemplo 172B 2-{1-[(benzilóxi)metil]ciclobutil}-6-fluoro-5-nitro-1H-indol

[0852]Um frasco contendo iodeto de cobre (I) (5,37 mg, 0,028 mmol) e cloreto de paládio (II) (5,00 mg, 0,028 mmol) sob N2 foi tratado com uma solução do Exemplo 172A (50 mg, 0,141 mmol) em acetonitrila (cerca de 1,5 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 1 hora, resfriada, concentrada e cromatografada em sílica gel (eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10 a 30% em heptanos) para proporcionar o composto do título (40 mg, 0,113 mmol, rendimento de 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (s l, 1H), 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 5H), 7,06 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,45 - 6,44 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+. Exemplo 172C [1-(5-amino-6-fluoro-1H-indol-2-il)ciclobutil]metanol

[0853]Uma mistura do Exemplo 172B (40 mg, 0,113 mmol) e Pd/C a 10% (cerca de 10 mg) em ácido acético (1 mL) foi agitada sob H2 (balão) durante 1 hora, tratada com mais Pd/C (cerca de 10 mg), agitada durante 1 hora sob H2, diluída com ácido acético, filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (30 mL) e solução saturada aquosa de NaHCO3 (cerca de 10 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (18 mg, 0,077 mmol, rendimento de 68,1%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 6,92 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 4H), 1,96 - 1,78 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+. Exemplo 172D (7R)-2,2-difluoro-N-{6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-1H-indol-5-il}-7- metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0854]Uma suspensão do Exemplo 172C (17,3 mg, 0,074 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) a 0 °C foi tratada com trietilamina (13,38 μL, 0,096 mmol) e uma solução do Exemplo 134F (40,9 mg, 0,148 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, concentrada até cerca de 0,5 mL de volume com uma corrente de N2, tratada com mais trietilamina (cerca de 0,02 mL) e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada com uma corrente de N2 e depois dissolvida em metanol (cerca de 1 mL) e tetra-hidrofurano (cerca de 1 mL), tratada com NaOH a 1 M (0,5 mL), agitada durante 15 minutos, acidificada com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 50% em heptanos). As frações coletadas foram concentradas para proporcionar um resíduo que foi depois particionado entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e NaOH a 1 M (5 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (23 mg, 0,048 mmol, rendimento de 65,6%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s l, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,45 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,26 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,37 - 2,31 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,85 (s l, 1H), 1,71 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+. Exemplo 173 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]-7-metóxi-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0855]O composto do título foi obtido a partir do passo 3 do Exemplo 144C como o produto eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (t l, J = 4,8 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J = 13,4, 6,3, 2,5 Hz, 1H), 1,98 (dt, J = 13,4, 10,2 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+. Exemplo 174 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-7-metóxi-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0856]Uma solução do Exemplo 89E (52,3 mg, 0,094 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada gota a gota com hidreto de lítio e alumínio a 1 M em tetra-hidrofurano (94 μL, 0,094 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, resfriada até 0 °C, tratada com HCl a 1 M (1 mL) e particionada entre acetato de etila (cerca de 30 mL) e água (cerca de 3 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 50 a 100% em heptanos, depois eluindo com acetato de etila:metanol 9:1 para proporcionar o composto do título (42,5 mg, 0,081 mmol, rendimento de 86%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,37 (td, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H), 4,74 - 4,71 (m, 3H), 4,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,68 (ddd, J = 13,6, 6,3, 2,9 Hz, 1H), 2,06 (dt, J = 13,6, 9,1 Hz, 1H), 1,96 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 527 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 525 (M-H)-. Exemplo 175 (7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-di-hidroxietil)pirazin-2-il]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 175A 5-etenilpirazina-2-carboxilato de metila

[0857]Uma solução de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (1 g, 5,79 mmol), viniltrifluoroborato de potássio (1,708 g, 12,75 mmol) e complexo de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) e diclorometano (0,424 g, 0,579 mmol) em álcool de isopropila (18 mL) foi tratada com trietilamina (1,615 mL, 11,59 mmol) e a atmosfera foi purgada a vácuo com N2 algumas vezes. A mistura foi aquecida a 80 °C sob N2 durante 3,5 horas. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila (cerca de 100 mL) e lavada com HCl a 1 M (cerca de 50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter de terc-butila e metila (25 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. 100 mL de acetato de etila foram adicionados, e quantidade significativa de sólido não se dissolveu. Um sólido foi removido por filtração e descartado. O filtrado foi concentrado até à secura e cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 30 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,3 g, 1,827 mmol, rendimento de 31,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 17,4, 0,8 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 10,9, 0,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H). Exemplo 175B 5-(1,2-di-hidroxietil)pirazina-2-carboxilato de metila

[0858]Uma solução de N-óxido de N-metilmorfolina (0,246 g, 2,102 mmol) em 4,5 mL de água e 1,5 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com tetróxido de ósmio a 2,5% em terc-butanol (0,459 mL, 0,037 mmol), tratada com uma solução do Exemplo 175A (0,3 g, 1,827 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com tetra-hidrofurano, tratada com sílica gel (3 g) e concentrada até à secura. A suspensão em sílica gel foi cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 20 a 100% em heptanos, depois eluída com etanol a 10% em acetato de etila para proporcionar o composto do título (195 mg, 0,984 mmol, rendimento de 53,8%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 9,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,01 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 4H), 3,94 - 3,86 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 199 (M+H)+. Exemplo 175C 5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)pirazina-2-carboxilato de metila

[0859]Uma solução do Exemplo 175B (192 mg, 0,969 mmol) e 2,2- dimetóxipropano (238 μL, 1,938 mmol) tetra-hidrofurano (2 mL) foi tratada com ácido p-toluenossulfônico monoidratado (18,43 mg, 0,097 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com acetato de etila a 15 - 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (199 mg, 0,835 mmol, rendimento de 86%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 9,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 8,6, 7,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,56 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 0,5 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+. Exemplo 175D 5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)pirazina-2-carbaldeído

[0860]Uma solução do Exemplo 175C (24 mg, 0,101 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) a -78 °C sob N2 foi tratada gota a gota com hidreto de lítio e alumínio a 1 M em tetra-hidrofurano (50,4 μL, 0,050 mmol), agitada 20 minutos adicionais a -78 °C, extinta com a adição gota a gota de ácido acético (cerca de 0,2 mL) e foi permitido que aquecesse até à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre acetato de etila (30 mL) e solução saturada aquosa de NaHCO3 (cerca de 5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 5,31 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,52 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 209 (M+H)+. Exemplo 175E

[0861]Uma solução de N,N-diisopropilamina (70,8 μL, 0,497 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) sob N2 a -20 °C foi tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (190 μL, 0,474 mmol), agitada durante 15 minutos, resfriada até -40 °C, tratada com uma solução do Exemplo 89A (66,9 mg, 0,248 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL), agitada a 0 °C durante 1 hora, resfriada até -78 °C, tratada com uma solução do Exemplo 175D (47 mg, 0,226 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL), foi permitido que aquecesse até 0 °C, foi extinta com solução saturada de NH4Cl (5 mL), agitada durante 1 minuto e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (31 mg, 0,065 mmol, rendimento de 28,8%). LC/MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+. Exemplo 175F

[0862]Uma solução do Exemplo 175E (30 mg, 0,063 mmol) e trifenilfosfina (19,77 mg, 0,075 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (71,5 μL, 0,157 mmol), agitada a 0 °C durante 5 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 75 minutos, diluída com heptanos, agitada durante 5 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (21 mg, 0,046 mmol, rendimento de 72,7%). LC/MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+. Exemplo 175G 1-{5-[(2R,4R)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazin-2- il}etan-1,2-diol

[0863]Uma solução do Exemplo 175F (19,4 mg, 0,042 mmol) em metanol (1 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (4,79 mg, 0,127 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, tratada com mais NaBH4 (4 mg), agitada a 0 °C durante 45 minutos, tratada com HCl a 4 M em dioxano (317 μL, 1,266 mmol), agitada durante 5 minutos a 0 °C e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (20 mL) e água (3 mL). A camada de éter de terc- butila e metila foi extraída com HCl a 0,5 M (2 x 3 mL). Estas camadas aquosas foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo para proporcionar o sal de HCl do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s l, 3H), 8,77 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,80 - 4,74 (m, 1H), 4,71 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 4H), 3,63 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 12,9, 5,7 Hz, 1H), 2,20 (q, J = 12,0 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (M-NH3)+. Exemplo 175H (7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-di-hidroxietil)pirazin-2-il]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0864]Uma suspensão do Exemplo 175G (25 mg, 0,071 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com uma solução do Exemplo 134F (21,50 mg, 0,078 mmol) em CH2Cl2, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada com mais Exemplo 134F (cerca de 30 mg) em CH2Cl2 (cerca de 1 mL), agitada durante 30 mais minutos e concentrada com uma corrente de N2. O resíduo foi suspenso em tetra-hidrofurano (1,5 mL), colocado em solução com a adição de metanol (1,5 mL) e depois tratado com NaOH a 1 M (cerca de 2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, diluída com NaOH a 1 M (2 mL) e extraída com éter de terc-butila e metila (duas vezes, 2 x 30 mL). As camadas de éter de terc-butila e metila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 9:1] de 50 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título.1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,74 (dd, J = 4,2, 1,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 2,6, 0,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,72 - 5,67 (m, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 10,7, 2,3 Hz, 1H), 4,95 - 4,92 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,4, 4,0 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 11,5, 5,5, 2,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,74 (ddd, J = 13,4, 6,3, 2,5 Hz, 1H), 1,95 (dq, J = 13,3, 10,6 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 1,0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 558 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 556 (M-H)-. Exemplo 176 (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-bromopiridin-3-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 176A (S)-N-[(1E,3S)-3-(6-bromopiridin-3-il)-3-hidróxi-1-(2-hidróxi-4- metoxifenil)propilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0865]Uma solução do Exemplo 89A (100 mg, 0,371 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) sob N2a -40 °C foi tratada com diisopropilamina de lítio a 0,5 M em tetra-hidrofurano (1418 μL, 0,709 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, resfriada até -78 °C e tratada com uma solução de 6-bromonicotinaldeído (CAS # 149806-06-4, 62,8 mg, 0,338 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL). Foi permitido que a mistura aquecesse lentamente até 0 °C e foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi resfriada até -40 °C e extinta com a adição de 2 mL de ácido acético a 20% em tetra- hidrofurano. A mistura foi aquecida até próximo de 0 °C, diluída com acetato de etila (cerca de 30 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título como o isômero eluindo em segundo lugar (44 mg, 0,097 mmol, rendimento de 28,6%). LC/MS (ESI+) m/z 455, 457 (M+H)+. Exemplo 176B (S)-N-[(2R,E)-2-(6-bromopiridin-3-il)-7-metóxi-2,3-di-hidro-4H-1-benzopiran- 4-ilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0866]Uma solução do Exemplo 176A (44 mg, 0,097 mmol) e trifenilfosfina (30,4 mg, 0,116 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (110 μL, 0,242 mmol), agitada a 0 °C durante 5 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 75 minutos, diluída com heptanos e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (28,5 mg, 0,065 mmol, rendimento de 67,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 12,2, 2,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (dd, J = 17,4, 3,0 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 17,4, 12,1 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 437,439 (M+H)+. Exemplo 176C (2R,4R)-2-(6-bromopirazin-3-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- amina

[0867]Uma solução do Exemplo 176B (28,5 mg, 0,065 mmol) em metanol (1 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (7,40 mg, 0,195 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, tratada com HCl a 4 M em dioxano (326 μL, 1,303 mmol), agitada durante 5 minutos a 0 °C, agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e água (5 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi extraída com HCl a 0,1 M (5 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi descartada. As camadas aquosas combinadas foram basificadas com NaHCO3 sólido e extraídas com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (19,6 mg, 0,058 mmol, rendimento de 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,25 (s l, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,39 (dd, J = 13,0, 4,7 Hz, 1H), 1,89 (q, J = 11,6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 318,320 (M-NH3)+, 336,338 (M+H)+. Exemplo 176D (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-bromopiridin-3-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0868]Uma solução do Exemplo 176C (19,6 mg, 0,058 mmol) e trietilamina (16,30 μL, 0,117 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (17,79 mg, 0,064 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (cerca de 30 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 3 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (27 mg, 0,047 mmol, rendimento de 80%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 5,17 (dd, J = 11,5, 1,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (ddd, J = 13,2, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 1,79 (dt, J = 13,2, 11,3 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 575,577 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 573,575 (M-H)-. Exemplo 177 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-[5-(hidróximetil)piridin-2-il]-7-(trifluorometóxi)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0869]Uma solução do Exemplo 145F (22,7 mg, 0,037 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada gota a gota com hidreto de lítio e alumínio a 1 M em tetra-hidrofurano (37,3 μL, 0,037 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com mais hidreto de lítio e alumínio a 1 M em tetra-hidrofurano (50 μL, 0,050 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, tratada com HCl a 1 M (1 mL) e extraída com acetato de etila (cerca de 30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 9:1] de 20 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (13,9 mg, 0,024 mmol, rendimento de 64,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,48 - 5,41 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 13,7, 6,2, 2,9 Hz, 1H), 2,09 (td, J = 13,7, 9,4 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 581 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 579 (MH)-. Exemplo 178 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[6-(hidróximetil)piridin-3-il]-7-metóxi-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0870]Uma solução do Exemplo 146D (13,6 mg, 0,025 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada gota a gota com hidreto de lítio e alumínio a 1 M em tetra-hidrofurano (24,53 μL, 0,025 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com hidreto de lítio e alumínio a 1 M em tetra-hidrofurano (50 μL, 0,050 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, tratada com HCl a 1 M (1 mL) e extraída com acetato de etila (cerca de 30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 9:1] de 20 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (3,7 mg, 7,03 μmol, rendimento de 28,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,45 - 5,37 (m, 1H), 5,22 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,0, 6,0, 1,5 Hz, 1H), 1,85 (td, J = 13,0, 11,1 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 527 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 525 (M-H)-. Exemplo 179 (7R)-N-{1-[(2S)-3-ciano-2-hidróxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 179A 4-metilbenzeno-1-sulfonato de (2R)-3-[5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2- metilpropan-2-il)-1H-indol-1-il]-2-hidróxipropila

[0871]O produto do Exemplo 130G (0,100 g, 0,186 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratado com cloreto de p-toluenossulfonila (0,036 g, 0,186 mmol) e depois gota a gota com piridina (0,033 mL, 0,410 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluída com 10 mL de diclorometano e lavada três vezes com água (2 mL cada) e uma vez com salmoura (2 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 0 a 70%-heptanos, para originar o composto do título (0,037 g, 29%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 - 7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,23 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,72 (m 1H), 4,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,01 (m, 5H), 3,49 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 691,0 (M+H)+. Exemplo 179B (7R)-N-{1-[(2S)-3-ciano-2-hidróxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0872]O produto do Exemplo 179A (0,039 g, 0,056 mmol) e cianeto de sódio (8,30 mg, 0,169 mmol) foram agitados em N,N-dimetilformamida (1 mL) a 80 °C durante 2 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%). O composto do título foi obtido como um sólido branco (8,6 mg, 28%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 - 6,91 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 3H), 4,32 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,4, 5,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 11,4, 5,9 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,3, 4,0 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 546,1 (M+H)+. Exemplo 180 (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-acetilpiridin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0873]Uma solução do Exemplo 89E (27 mg, 0,049 mmol) em tetra- hidrofurano (cerca de 1 mL) sob N2 foi resfriada até 0 °C, tratada com brometo de metilmagnésio a 3 M em éter de dietila (97 μL, 0,292 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, extinta com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 30 a 90% em heptanos para proporcionar o composto do título como o produto eluindo em primeiro lugar (4,6 mg, 8,54 μmol, rendimento de 17,54%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 9,08 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,39 (td, J = 9,1, 6,9 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,75 (ddd, J = 13,5, 6,2, 2,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,98 (dt, J = 13,5, 9,7 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+. Exemplo 181 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[5-(2-hidróxipropan-2-il)piridin-2-il]-7-metóxi- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0874]Uma solução do Exemplo 89E (27 mg, 0,049 mmol) em tetra- hidrofurano (cerca de 1 mL) sob N2 foi resfriada até 0 °C, tratada com brometo de metilmagnésio a 3 M em éter de dietila (97 μL, 0,292 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, extinta com HCl a 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 30 a 90% em heptanos para proporcionar o composto do título como o produto eluindo em segundo lugar (5,6 mg, 10,10 μmol, rendimento de 20,74%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,67 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,58 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,40 (td, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,69 (ddd, J = 13,5, 6,4, 2,8 Hz, 1H), 2,02 (dt, J = 13,5, 9,6 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+. Exemplo 182 (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[(2R,4R)-2-(piperidin-4-il)-7-(trifluorometóxi)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0875]Uma mistura do Exemplo 224C (0,380 g, 0,550 mmol) e Pd/C a 10% (0,059 g, 0,055 mmol) em metanol (2 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 1 hora. A atmosfera foi trocada com N2. A mistura foi diluída com metanol (30 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. O filtrado foi concentrado e seco sob vácuo (50 °C, 30 minutos) para proporcionar o composto do título (297 mg, 0,534 mmol, rendimento de 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,30 - 5,22 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,24 (dd, J = 12,8, 6,2 Hz, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,87 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,50 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,44 - 1,26 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+. Exemplo 183 {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidin-1-il}acetato de terc-butila

[0876]Uma solução do Exemplo 185 (35 mg, 0,063 mmol) e trietilamina (17,53 μL, 0,126 mmol) foi tratada com bromoacetato de terc-butila (13,94 μL, 0,094 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e depois particionada entre acetato de etila (cerca de 30 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila a 25-100% em heptanos para proporcionar o composto do título (37 mg, 0,055 mmol, rendimento de 88%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,93 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (ddd, J = 8,5, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,31 - 5,25 (m, 1H), 4,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,02 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,26 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 1,87 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1H), 1,69 - 1,65 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,61 - 1,54 (m, 3H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 671 (M+H)+. Exemplo 184 ácido {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidin-1-il}acético

[0877]Uma solução do Exemplo 183 (29,8 mg, 0,044 mmol) em ácido trifluoroacético (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, aquecida a 55 °C durante 30 minutos, resfriada, concentrada e seca sob vácuo com aquecimento até 50 °C para proporcionar o composto do título (33,5 mg, 0,046 mmol, rendimento de 103%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 - 6,79 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,91 - 1,62 (m, 5H), 1,58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+. Exemplo 185 (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[(2S,4S)-2-(piperidin-4-il)-7-(trifluorometóxi)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0878]Uma mistura do Exemplo 225E (0,339 g, 0,491 mmol) e Pd/C a 10% (0,052 g, 0,049 mmol) em metanol (2 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 1 hora. A atmosfera foi trocada com N2. A mistura foi diluída com metanol (30 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. O filtrado foi concentrado e seco sob vácuo (50 °C, 30 minutos) para proporcionar o composto do título (218 mg, 0,392 mmol, rendimento de 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 - 6,64 (m, 2H), 5,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,3, 5,7 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,62 (tt, J = 12,2, 2,7 Hz, 2H), 2,25 (ddd, J = 12,8, 6,1, 1,1 Hz, 1H), 1,98 - 1,66 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,50 (q, J = 11,7 Hz, 1H), 1,44 - 1,27 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+. Exemplo 186 {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidin-1-il}acetato de terc-butila

[0879]Uma solução do Exemplo 182 (35 mg, 0,063 mmol) e trietilamina (17,53 μL, 0,126 mmol) foi tratada com bromoacetato de terc-butila (13,94 μL, 0,094 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura foi tratada com mais trietilamina (0,1 mL) e mais bromoacetato de terc-butila (43 mg), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e particionada entre acetato de etila (cerca de 30 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila a 25-100% em heptanos para proporcionar o composto do título (37 mg, 0,055 mmol, rendimento de 88%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,90 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,69 (ddd, J = 8,5, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26 (ddd, J = 10,6, 8,8, 6,4 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 3,11 (s, 2H), 3,01 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,25 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,4 Hz, 1H), 2,19 - 2,13 (m, 2H), 1,86 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,49 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 671 (M+H)+. Exemplo 187 ácido {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidin-1-il}acético

[0880]Uma solução do Exemplo 186 (25 mg, 0,037 mmol) em ácido trifluoroacético (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, aquecida a 55 °C durante 30 minutos, resfriada, concentrada e seca sob vácuo com aquecimento até 50 °C para proporcionar o composto do título (24,5 mg, 0,034 mmol, rendimento de 90%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,42 (s l, 3H), 5,29 - 5,23 (m, 1H), 4,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 4H), 2,97 - 2,87 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 12,3, 5,8 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,05 - 1,81 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,53 (dd, J = 23,2, 11,5 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+. Exemplo 188 (7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-di-hidroxipropil]piperidin-4-il}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0881]Uma solução do Exemplo 226 (14,6 mg, 0,022 mmol) em metanol (1 mL) foi tratada com HCl a 3 M (1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi particionada entre CH2Cl2 (30 mL) e NaOH a 1 M (10 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (8,7 mg, 0,014 mmol, rendimento de 63,4%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,94 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 6,68 - 6,66 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,32 - 5,26 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J = 11,4, 6,0, 1,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 12,4, 9,6 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 12,4, 4,0 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 11,8, 1,9 Hz, 1H), 2,27 - 2,23 (m, 1H), 2,00 (td, J = 11,7, 2,3 Hz, 1H), 1,92 - 1,88 (m, 1H), 1,74 - 1,67 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,54 - 1,45 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 631,5 (M+H)+. Exemplo 189 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-di-hidroxipropil]piperidin-4-il}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0882]Uma solução do Exemplo 247 (42 mg, 0,063 mmol) em metanol (1 mL) foi tratada com HCl a 3 M (1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi particionada entre CH2Cl2 (30 mL) e NaOH a 1 M (10 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 25 mL). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (29 mg, 0,046 mmol, rendimento de 73,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,23 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 3,82 (dq, J = 8,2, 4,0 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,3, 3,8 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 12,4, 9,6 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 12,4, 4,0 Hz, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 2H), 1,98 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 1H), 1,92 - 1,86 (m, 1H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,65 - 1,37 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z 631,5 (M+H)+. Exemplo 190 (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-etenilpirazin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 190A 1-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4-metoxifenil)etan-1-ona

[0883]Uma solução de 2'-hidróxi-4'-metoxiacetofenona (20 g, 120 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (27,2 g, 181 mmol) em CH2Cl2 (600 mL) foi tratada com trietilamina (33,6 mL, 241 mmol), tratada com 4-(dimetilamino)piridina (1,470 g, 12,04 mmol) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. Mais 4-(dimetilamino)piridina (1,5 g) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água (200 mL), lavada com ácido cítrico a 5% (duas vezes, 200 mL e 100 mL), lavada com NaOH a 1 M (100 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (39,25 g). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,29 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+. Exemplo 190B (S)-N-[(1E)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-metoxifenil)etilideno]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[0884]Uma solução do Exemplo 190A (1,46 g, 5,21 mmol) e (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (CAS # 343338-28-3, 1,262 g, 10,41 mmol) em 2-metil-tetra- hidrofurano (10 mL) sob N2 foi tratada com etóxido de titânio (IV) (4,32 mL, 20,82 mmol), aquecida a 70 °C durante 1 hora, aquecida a 80 °C durante 1 hora e aquecida a 95 °C durante a noite. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila (cerca de 60 mL) e vertida em uma mistura agitada de acetato de etila (cerca de 100 mL) e água (100 mL). A mistura foi agitada durante 5 minutos e filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. A camada de acetato de etila foi isolada, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 10 a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título (1,19 g, 3,10 mmol, rendimento de 59,6%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,22 (s, 3H). Exemplo 190C 5-etenilpirazina-2-carboxilato de metila

[0885]Uma solução de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (3 g, 17,38 mmol), viniltrifluoroborato de potássio (5,12 g, 38,2 mmol) e complexo de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) e diclorometano (1,272 g, 1,738 mmol) em álcool de isopropila (45 mL, anidro) foi tratada com trietilamina (4,85 mL, 34,8 mmol) e a atmosfera foi purgada a vácuo com N2 algumas vezes. A mistura foi aquecida a 80 °C sob N2 durante 2 horas e resfriada. A mistura foi particionada entre solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e acetato de etila (150 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (2,28 g, 13,89 mmol, rendimento de 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 165 (M+H)+. Exemplo 190D 5-etenilpirazina-2-carbaldeído

[0886]Uma solução do Exemplo 190C (1 g, 6,09 mmol) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi resfriada até -78 °C, tratada gota a gota com hidreto de lítio e alumínio a 1 M em tetra-hidrofurano (1,523 mL, 1,523 mmol) ao longo de 8 minutos, agitada a - 78 °C durante 20 minutos, tratada gota a gota com ácido acético (1 mL), aquecida até à temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila (cerca de 50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (cerca de 25 mL). Uma emulsão estava presente, logo, a mistura foi filtrada através de terra diatomácea. As camadas de acetato de etila foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (105 mg, 0,783 mmol, rendimento de 12,85%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,12 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 176 (M+CH3CN)+. Exemplo 190E (S)-N-[(1E,3S)-3-(5-etenilpirazin-2-il)-3-hidróxi-1-(2-hidróxi-4- metoxifenil)propilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0887]Uma solução de N,N-diisopropilamina (145 μL, 1,018 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL) sob N2 a -78 °C foi tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (376 μL, 0,939 mmol), aquecida até 0 °C, agitada durante 15 minutos a 0 °C, resfriada até -78 °C, tratada com uma solução do Exemplo 190B (450 mg, 1,174 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada com uma solução do Exemplo 190D (105 mg, 0,783 mmol), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada com uma solução de ácido acético (90 μL, 1,566 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e aquecida até 0 °C. A mistura foi particionada entre acetato de etila (cerca de 30 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. A mistura foi absorvida em tetra-hidrofurano (5 mL), resfriada até 0 °C, tratada com fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em tetra-hidrofurano (1174 μL, 1,174 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora e particionada entre acetato de etila (50 mL) e solução de ácido cítrico a 5% (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (140 mg, 0,347 mmol, rendimento de 44,3%) como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,21 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,38 - 5,32 (m, 1H), 4,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 13,6, 4,6 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+. Exemplo 190F (S)-N-[(2R,E)-2-(5-etenilpirazin-2-il)-7-metóxi-2,3-di-hidro-4H-1-benzopiran-4- ilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0888]Uma solução do Exemplo 190E (0,14 g, 0,347 mmol) e trifenilfosfina (0,109 g, 0,416 mmol) em CH2Cl2 (3,5 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (0,395 mL, 0,867 mmol), agitada a 0 °C durante 5 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 75 minutos, diluída com heptanos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (57,7 mg, 0,150 mmol, rendimento de 43,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 17,5, 1,0 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 10,9, 1,0 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 17,5, 3,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 17,5, 12,1 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+. Exemplo 190G (2R,4R)-2-(5-etenilpirazin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- amina

[0889]Uma solução do Exemplo 190F (58 mg, 0,150 mmol) em metanol (2 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (11,38 mg, 0,301 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, tratada com mais NaBH4 (6 mg) e agitada durante 1 hora a 0 °C. A mistura foi tratada com HCl a 1 M (cerca de 1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. HCl concentrado (cerca de 0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, tratada com mais HCl concentrado (0,5 mL), agitada durante 30 minutos e concentrada usando uma corrente de N2. Após a mistura ter sido concentrada até aproximadamente 0,5 mL de volume, a mistura foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa saturada de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [(solução de NH4OH a 37%) a 2% em acetato de etila:etanol 3:1] de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (37 mg, 0,131 mmol, rendimento de 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 10,4, 5,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,64 (ddd, J = 13,1, 5,8, 2,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+. Exemplo 190H (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-etenilpirazin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0890]Uma solução do Exemplo 190G (37 mg, 0,131 mmol) e trietilamina (36,4 μL, 0,261 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (39,7 mg, 0,144 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi tratada com NH4OH a 37% (5 gotas), agitada durante 5 minutos e particionada entre acetato de etila (30 mL) e HCl a 1 M (5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel e eluído com acetato de etila de 15 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (48 mg, 0,092 mmol, rendimento de 70,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,79 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 17,5, 1,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 10,9, 1,0 Hz, 1H), 5,41 (td, J = 9,1, 6,7 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,71 (ddd, J = 13,5, 6,3, 2,6 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 13,5, 10,1 Hz, 1H), 1,64 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+. Exemplo 191 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-di-hidroxietil]pirazin-2-il}-7-metóxi-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0891]Uma solução do Exemplo 190H (22 mg, 0,042 mmol) em álcool de terc- butila (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com AD-mix-alfa (Número de Catálogo da Sigma-Aldrich: 392758-50G, 200 mg) e agitada durante a noite no banho de gelo permitindo que a mistura aquecesse lentamente até à temperatura ambiente. Mais AD mix alfa (200 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ao longo do fim de semana. A mistura foi diluída com água e etanol. A mistura foi tratada com sílica gel (cerca de 3 g) e concentrada até à secura. Esta suspensão em sílica gel foi transferida para um cartucho Poppy-12 e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 9:1] de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (7 mg, 0,013 mmol, rendimento de 29,9%). A estereoquímica do diol foi atribuída arbitrariamente. A análise cromatográfica Analítica Quiral com Fluido Supercrítico indicou excesso diastereoisomérico de 69%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 4,93 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,74 (ddd, J = 13,1, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 2,35 (s l, 1H), 1,97 (dt, J = 13,3, 10,3 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (100%), 558 (M+H)+ (10 %). Exemplo 192 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1S)-1,2-di-hidroxietil]pirazin-2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0892]Uma solução do Exemplo 190H (20 mg, 0,038 mmol) em álcool de terc- butila (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com AD-mix-beta (Número de Catálogo da Sigma-Aldrich: 392766-50G, 400 mg) e agitada ao longo do fim de semana à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e etanol. A mistura foi tratada com sílica gel (cerca de 3 g) e concentrada até à secura. Esta suspensão em sílica gel foi transferida para um cartucho Poppy-12 e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 9:1] de 15 a 100% em heptanos proporcionando o composto do título (11,5 mg, 0,021 mmol, rendimento de 54,0%). A estereoquímica do diol foi arbitrariamente atribuída. A análise cromatográfica Analítica Quiral com Fluido Supercrítico indicou excesso diastereoisomérico de 70%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 10,6, 2,2 Hz, 1H), 4,93 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,74 (ddd, J = 13,4, 6,3, 2,4 Hz, 1H), 2,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,4, 10,4 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (100%), 558 (M+H)+ (10 %). Exemplo 193 (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-cloropirazin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 193A (S)-N-[(1E,3S)-3-(5-cloropirazin-2-il)-3-hidróxi-1-(2-hidróxi-4- metoxifenil)propilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0893]Uma solução de N,N-diisopropilamina (136 μL, 0,958 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL) sob N2 a -78 °C foi tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (354 μL, 0,884 mmol), aquecida até 0 °C, agitada durante 15 minutos a 0 °C, resfriada até -78 °C, tratada com uma solução do Exemplo 190B (394 mg, 1,027 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada com uma solução de 5-cloropirazina-2-carbaldeído (CAS # 88625-24-5, 105 mg, 0,737 mmol), agitada a - 78 °C durante 75 minutos, tratada com uma solução de ácido acético (84 μL, 1,473 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL), aquecida até 0 °C, tratada com fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em tetra-hidrofurano (1105 μL, 1,105 mmol), agitada a 0 °C durante 90 minutos, diluída com acetato de etila (75 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 0 a 100% (ao longo de 10 minutos) [CH2Cl2:acetato de etila 1:1] em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título (0,13 g, 0,316 mmol, rendimento de 42,8%) como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 13,07 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 1,3, 0,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,36 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 0H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+. Exemplo 193B (S)-N-[(2R,E)-2-(5-cloropirazin-2-il)-7-metóxi-2,3-di-hidro-4H-1-benzopiran-4- ilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0894]Uma solução do Exemplo 193A (0,14 g, 0,340 mmol) e trifenilfosfina (0,107 g, 0,408 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (0,387 mL, 0,850 mmol), agitada a 0 °C durante 5 minutos, agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com heptanos, agitada durante 5 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 5 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (66,5 mg, 0,169 mmol, rendimento de 49,7%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,65 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 17,5, 3,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 17,5, 12,2 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+. Exemplo 193C (2R,4R)-2-(5-cloropirazin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- amina

[0895]Uma solução do Exemplo 193B (66 mg, 0,168 mmol) em metanol (3 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (12,68 mg, 0,335 mmol), agitada a 0 °C durante 20 minutos, tratada com mais NaBH4 (30 mg em três adições de 10 mg ao longo de 30 minutos) e agitada durante 75 minutos. A mistura foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (419 μL, 1,676 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 70 minutos. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (30 mL) e água (15 mL). As camadas foram separadas e a camada de éter de terc-butila e metila foi extraída com HCl a 0,2 M (10 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi descartada. As camadas aquosas combinadas foram basificadas com NaHCO3 sólido e extraídas com acetato de etila (2 x, 30 mL e 15 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (37,5 mg, 0,129 mmol, rendimento de 77%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 9,7, 5,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 12,3, 4,8 Hz, 1H), 1,89 (q, J = 11,7 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (M-NH3)+. Exemplo 193D (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-cloropirazin-2-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0896]Uma solução do Exemplo 193C (36,8 mg, 0,126 mmol) e trietilamina (35,2 μL, 0,252 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (38,4 mg, 0,139 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi tratada com NH4OH a 37% (5 gotas), agitada durante 5 minutos e particionada entre acetato de etila (30 mL) e HCl a 1 M (5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título (64 mg, 0,120 mmol, rendimento de 95%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,59 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,38 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,73 (ddd, J = 13,3, 6,3, 2,4 Hz, 1H), 1,90 (dt, J = 13,3, 10,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 530 (M-H)-. Exemplo 194 trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de propan-2-ila

[0897]O composto do título foi obtido como o produto eluindo em primeiro lugar a partir do procedimento como descrito no Exemplo 148B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 - 6,66 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31 - 5,22 (m, 1H), 4,99 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,82 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,62 - 1,52 (m, 2H), 1,50 - 1,37 (m, 3H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,29 - 1,06 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 643 (M+H)+. Exemplo 195 (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 195A (S)-N-[(1E,3S)-3-(6-cloropiridazin-3-il)-3-hidróxi-1-(2-hidróxi-4- metoxifenil)propilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0898]Uma solução de N,N-diisopropilamina (0,605 mL, 4,25 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) sob N2 a -78 °C foi tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (1,568 mL, 3,92 mmol), aquecida até 0 °C, agitada durante 15 minutos a 0 °C, resfriada até -78 °C, tratada com uma solução do Exemplo 190B (1,88 g, 4,90 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada com uma solução de 6-cloropiridazina-3-carbaldeído (CAS # 303085-53-2, 0,466 g, 3,27 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada gota a gota com uma solução de ácido acético (0,374 mL, 6,53 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL), aquecida até 0 °C, tratada ao longo de 1 minuto com fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em tetra-hidrofurano (4,90 mL, 4,90 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, concentrada no evaporador rotativo com aquecimento mínimo até aproximadamente 15 mL de volume total e particionada entre acetato de etila (cerca de 75 mL) e ácido cítrico a 5% (10 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (cerca de 20 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 25 mL), lavadas com salmoura, seca (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,67 g, 1,627 mmol, rendimento de 49,8%) como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,94 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 5,55 (t l, J = 4,8 Hz, 1H), 5,44 - 5,41 (m, 1H), 3,91 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+. Exemplo 195B (S)-N-[(2R,E)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-7-metóxi-2,3-di-hidro-4H-1-benzopiran- 4-ilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0899]Uma solução do Exemplo 195A (0,58 g, 1,408 mmol) e trifenilfosfina (0,443 g, 1,690 mmol) em CH2CI2 (14 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (1,603 mL, 3,52 mmol), agitada a 0 °C durante 5 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, diluída com heptanos, agitada durante 5 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (338 mg, 0,858 mmol, rendimento de 60,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,62 (dd, J = 12,9, 2,6 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 17,4, 2,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 17,5, 13,0 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+. Exemplo 195C (2R,4R)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- amina

[0900]Uma solução do Exemplo 195B (340 mg, 0,863 mmol) em metanol (8 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (65,3 mg, 1,726 mmol), agitada a 0 °C durante 45 minutos, tratada com HCl a 4 M em dioxano (2158 μL, 8,63 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi particionada entre acetato de etila (cerca de 75 mL) e solução saturada aquosa de NaHCO3 (cerca de 20 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com acetato de etila (cerca de 25 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 10:1:1] de 0 a 100% em [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1]. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas até à quase secura. Esta solução foi particionada entre acetato de etila (100 mL) e solução saturada aquosa de NaHCO3 (30 mL). As camadas foram separadas e aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (180 mg, 0,617 mmol, rendimento de 71,5%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 (dd, J = 8,9, 0,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 11,5, 2,2 Hz, 1H), 4,30 (ddd, J = 10,7, 5,8, 0,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,74 (ddd, J = 13,2, 5,7, 2,2 Hz, 1H), 1,86 (ddd, J = 13,2, 11,5, 10,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (M-NH3)+. Exemplo 195D (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0901]Uma solução do Exemplo 195C (172 μL, 1,234 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (188 mg, 0,679 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A mistura se tornou espessa e foi diluída com mais CH2Cl2 (5 mL) e foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre acetato de etila (50 mL) e HCl a 0,2 M (15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:CH2Cl2 1:1] de 10 a 40% em CH2Cl2 para proporcionar o composto do título (290 mg, 0,545 mmol, rendimento de 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 5,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,38 (ddd, J = 13,1, 6,0, 1,7 Hz, 1H), 2,20 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (100%), 532 (M+H)+ (10%). Exemplo 196 (7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}-7- metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 196A (7R)-2,2-difluoro-N-[(2S,4R)-7-metóxi-2-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida e (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-7-metóxi-2-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0902]Uma mistura do Exemplo 195D (10 mg, 0,019 mmol) e acetato de sódio (1,619 mg, 0,020 mmol) em ácido acético (19,37 μL, 0,338 mmol) e água (4,74 μL, 0,263 mmol) foi aquecida a 100 °C. Mais ácido acético (cerca de 0,02 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 6 horas e foi permitido que agitasse à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 9:1] de 0 a 100% em acetato de etila para proporcionar o composto do título que por RMN é uma mistura 1:3 de isômero trans:cis: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,36 (s l, 1H), 7,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,31 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,61 (ddd, J = 13,4, 6,3, 2,3 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 13,4, 10,5 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H). RMN para isômero cis: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,36 (s l, 1H), 7,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,06 - 5,01 (m, 1H), 4,87 - 4,82 (m, 2H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,34 (dt, J = 14,0, 2,8 Hz, 1H), 2,18 (ddd, J = 14,4, 11,2, 4,8 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+. Exemplo 196B (7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}-7- metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0903]Uma solução do Exemplo 196A (cerca de 5 mg de razão 3:1), (R)-(-)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (1,9 mg, 0,015 mmol) e trifenilfosfina (3,83 mg, 0,015 mmol) em tetra-hidrofurano (cerca de 0,3 mL) foi resfriada até 0 °C e tratada ao longo de 1 minuto com azodicarboxilato de dietila a 40% p/p em tolueno (8,87 μL, 0,019 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, no banho de gelo, permitindo que a reação aquecesse lentamente até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada usando uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL), tratado com HCl a 3 M (0,5 mL), agitado à temperatura ambiente durante 45 minutos e particionado entre NaOH a 1 M (cerca de 10 mL) e CH2Cl2 (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (15 mL). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 3:1] de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. A 1H RMN indica razão de cerca de 4:1 de cis:trans. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J = 9,6 Hz, 0,8H), 7,50 (d, J = 9,6 Hz, 0,2H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 10,1 Hz, 0,2H), 6,95 (s, 0,8H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 0,2H), 6,90 (s, 0,2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 0,8H), 6,66 (s, 1H), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 0,2H), 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 0,8H), 5,83 (d, J = 6,9 Hz, 0,2H), 5,68 (d, J = 7,7 Hz, 0,8H), 5,43 - 5,36 (m, 0,8H), 5,12 (d, J = 10,3 Hz, 0,2H), 4,97 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 0,8H), 4,90 (d, J = 9,3 Hz, 0,2H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 0,8H), 4,51 - 4,28 (m, 3H), 4,20 - 4,15 (m, 0,2H), 4,14 - 4,09 (m, 0,8H), 3,79 (s, 3H), 3,72 - 3,48 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 11,9, 6,4 Hz, 0,8H), 2,45 - 2,37 (m, 0,2H), 2,30 - 2,24 (m, 0,2H), 1,88 - 1,80 (m, 0,8H), 1,70 (s, 2,4H), 1,66 (s, 0,6H); LC/MS (ESI+) m/z 588,6 (M+H)+. Exemplo 197 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-7-metóxi-2-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0904]Uma mistura do Exemplo 273 (2,7 mg, 4,47 μmol) e Pd/C a 10% (cerca de 1 mg) foi tratada com tetra-hidrofurano (cerca de 0,5 mL), agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 30 minutos, tratada com uma corrente de N2 durante 2 minutos e diretamente cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 3:1] de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,26 (s l, 1H), 7,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,38 - 5,32 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 10,8, 2,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,61 (ddd, J = 13,1, 6,2, 2,0 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 13,2, 10,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+. Exemplo 198 {trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexil}carbamato de terc-butila

[0905]O Exemplo 163 (41 mg, 0,07 mmol) e trietilamina (12 μL, 0,086 mmol) em terc-butanol anidro (100 μL) foram tratados com fosforazidato de difenila (17 μL, 0,079 mmol) e aquecidos a 80 °C durante quatro horas. A mistura reacional foi levada até à temperatura ambiente e cromatografa em sílica gel (éter de terc-butila e metila de 5 a 15% em CH2Cl2/heptano 1:1) para dar 12 mg do composto do título (26%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 7,09 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,67-6,63 (m, 2H), 5,24-5,17 (m, 1H), 5,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,12- 2,06 (m, 1H), 2,00-1,76 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33-1,15 (m, 5H); MS (ESI) m/z = 651 (M-H)-. Exemplo 199 {trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexil}carbamato de terc-butila

[0906]Uma solução do Exemplo 160 (86 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (21 μL, 0,15 mmol) em tolueno anidro (200 μL) foi tratada com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (18 μL, 0,12 mmol) e depois gota a gota com fosforazidato de difenila (35 μL, 0,16 mmol). A mistura reacional foi brevemente sonicada, agitada durante 15 minutos, diluída com terc-butanol (200 μL) e aquecida a 80 °C durante quatro horas. Terc- butóxido de potássio a 1 M em terc-butanol (50 μL, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Terc-butóxido de potássio a 1 M adicional em terc-butanol (50 μL, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante cerca de 100 minutos, diluída com éter de terc-butila e metila e lavada com água. A fase aquosa foi separada e extraída com éter de terc-butila e metila e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e cromatografadas em sílica (acetato de etila a 10%/CH2Cl2) para dar 29 mg do composto do título (30%).1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,90 (s, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,626,30 (m, 3H), 5,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,414,33 (m, 2H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,05 (m, 6H); MS (ESI) m/z = 651 (M-H)-. Exemplo 200 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2S,4R)-7-metóxi-2-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0907]Uma mistura do Exemplo 272 (40 mg, 0,066 mmol) e Pd/C a 10% (1 mg) foi tratada com tetra-hidrofurano (cerca de 0,5 mL), agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 30 minutos, tratada com uma corrente de N2 durante 2 minutos e diretamente cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 3:1] de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (23,5 mg, 0,046 mmol, rendimento de 69,1%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 10,93 (s l, 1H), 7,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,05 - 5,02 (m, 1H), 4,86 - 4,81 (m, 2H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,34 (dt, J = 14,3, 2,8 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,3, 11,2, 4,7 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+. Exemplo 201 ácido 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclopropano-1-carboxílico

[0908]O Exemplo 165 (381 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL), tratado com NaOH aquoso a 1 M (2 mL) e aquecido a 50 °C durante 90 minutos. A mistura reacional foi levada até à temperatura ambiente, extinta com ácido cítrico aquoso a 3 M (1 mL) e particionada com heptano (2 mL) e salmoura (1 mL). A fase aquosa separada foi extraída duas vezes com éter de terc-butila e metila, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (Na2SO4) e concentradas até 390 mg de um sólido esbranquiçado (100%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,93 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,73- 6,69 (m, 1H), 6,66- 6,64 (m, 2H), 5,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,36- 5,30 (m, 1H), 4,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,6, 1,7 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 12,8, 6,2, 1,7 Hz, 1H), 1,84- 1,76 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,44 (q, J = 9,7, 7,3, 4,1 Hz, 1H), 1,37-1,26 (m, 2H), 1,05 (ddd, J = 9,4, 7,3, 4,1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 556 (M-H)-. Exemplo 202 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-7-metóxi-2-(1H-tetrazol-5-il)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0909]Uma solução do Exemplo 283G (12,5 mg, 0,022 mmol) em metanol (0,5 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (5 mg) e foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 6 horas. A atmosfera foi substituída por N2. A mistura foi diluída com CH2Cl2 e foi filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. Os sólidos foram lavados com CH2Cl2/metanol (2 x 2 mL). Os filtrados combinados foram concentrados e cromatografados em sílica gel, eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] de 50 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (4,5 mg, 9,23 μmol, rendimento de 42,7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 5,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 486 (M-H)-. Exemplo 203 (7R)-N-(2-{1-[(benzilóxi)metil]ciclopropil}-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro- 1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0910]O produto do Exemplo 136F (219,8 mg, 0,308 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL). Paládio em carbono a 10% (55,0 mg) foi adicionado e hidrogênio foi administrado à reação através de balão. A reação foi agitada à temperatura ambiente, depois aquecida a 60 °C durante 15 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila de 50% a 100% em diclorometano) para originar o composto do título como o composto eluindo em primeiro lugar (77,3 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 - 7,16 (m, 7H), 7,04 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,28 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 14,6, 8,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,60 - 3,40 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 0,97 - 0,73 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 623 (M+H)+. Exemplo 204 (7R)-N-{2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2-il]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro- 7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0911]O produto do Exemplo 143A (0,111 g, 0,430 mmol) foi submetida ao refluxo em cloreto de tionila (0,82 mL, 11,23 mmol) durante 1 h. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo, depois o cloreto de tionila em excesso foi perseguido três vezes com CH2Cl2 (5 mL cada). O óleo amarelo resultante foi tratado com uma solução do produto do Exemplo 3B (0,134 g, 0,43 mmol) e piridina (0,410 mL, 5,07 mmol) em 1 mL de CH2Cl2, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%). O composto do título foi obtido como um resíduo vermelho-escuro (0,107 g, 45 %). %) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91(l, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 - 7,19 (m, 5H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 6,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,50 - 4,34 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,33 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 553,0 (M+H)+. Exemplo 205 (7S)-N-{1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-[1-(benzilóxi)-2-metilpropan-2- il]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0912]O produto do Exemplo 3A (50,3 mg, 0,195 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Cloreto de oxalila (80 μL) e N,N-dimetilformamida (25 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e piridina (0,5 mL). O produto do Exemplo 130E (89,8 mg, 0,188 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Luna® C8 (2) 5 μm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm) da Phenomenex®. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos A a 10%, 0,5-7,0 minutos gradiente linear A a 10-95%, 7,0-10,0 minutos A a 95%, 10,0-12,0 minutos gradiente linear A a 95-10%) para originar o composto do título (85,0 mg, 63%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 6H), 7,33 - 7,18 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,49 - 4,34 (m, 4H), 4,14 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 4,02 (dtd, J = 8,4, 5,6, 5,1, 2,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+. Exemplo 206 (7R)-N-{5-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-7-fluoro-1,1,4,4-tetrametil-1,3,4,5-tetra- hidropirano[4,3-b]indol-8-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0913]O produto do Exemplo 130G (2,57 g, 4,79 mmol) em acetona (50 mL) foi tratado com ácido p-toluenossulfônico (50 mg, 0,263 mmol) e 2,2-dimetóxipropano (0,7 mL, 5,69 mmol), e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi depois concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatogrado em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 0 a 50%-heptanos para originar o composto do título (produto secundário da reação) como um sólido branco (0,298 g, 11%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,10 - 4,99 (m, 2H), 4,94 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 2H), 4,06 - 3,92 (m, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,53 - 3,37 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). MS m/z 577,1 (M+H)+. Exemplo 207 (7R)-N-(5-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-7-fluoro-1,1,4,4-tetrametil- 1,3,4,5-tetra-hidropirano[4,3-b]indol-8-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0914]O composto do título foi obtido como o produto principal a partir da cromatografia da reação descrita no Exemplo 206: sólido branco, 2,38 g (81%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 3H), 4,25 (dd, J = 15,5, 8,4 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 617,0 (M+H)+. Exemplo 208 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidroxifenil)piridina-3-carboxamida

[0915]Uma solução de estoque contendo o Exemplo 89F (300 μL, 0,15 M, 0,046 mmol, 1,0 equivalente) e diisopropiletilamina (300 μL, 0,45 M, 0,14 mmol, 3,0 equivalentes) em N,N-dimetilacetamida foi misturada com uma solução de estoque de HATU (300 μL, 0,19 M, 0,056 mmol, 1,2 equivalentes) em N,N-dimetilacetamida à temperatura ambiente. A solução resultante foi adicionada a 2-aminofenol puro (7,57 mg, 0,069 mmol, 1,5 equivalentes) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, ponto em que a reação foi considerada completa por LC. A mistura reacional foi carregada diretamente em um anel de injeção e purificada usando o Método TFA6 de LC Prep/MS para proporcionar o composto do título (5,1 mg, rendimento de 14,8%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 9,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,24 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 631,9 (M+H)+. Exemplo 209 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidroxietil)-N-propilpiridina-3-carboxamida

[0916]O Exemplo 209 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 2-propilaminoetanol por 2-aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (25,9 mg, rendimento de 75,6%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,55 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,35 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 4H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 5H), 0,92 - 0,72 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 625,8 (M+H)+. Exemplo 210 N-benzil-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidroxietil)piridina-3-carboxamida

[0917]O Exemplo 210 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 2-benzilaminoetanol por 2- aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (21,8 mg, rendimento de 59,8%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,32 - 7,21 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,23 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 673,8 (M+H)+. Exemplo 211 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidróxi-2-feniletil)-N-metilpiridina-3-carboxamida

[0918]O Exemplo 211 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 2-metiamino-1-feniletanol por 2- aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (30,1 mg, rendimento de 82,5%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,44 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 25,2, 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,14 (m, 5H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,25 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 - 3,47 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 673,8 (M+H)+. Exemplo 212 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-2-[5-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)piridin-2-il]- 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0919]O Exemplo 212 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo piperidin-4-ol por 2-aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (23,4 mg, rendimento de 68,5%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,25 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 6H), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,80 (dd, J = 13,8, 5,3 Hz, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,52 - 1,36 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 624,0 (M+H)+. Exemplo 213 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1- carbonil]piridin-2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0920]O Exemplo 213 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 2-piperazin-1-il-etanol por 2- aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (36,2 mg, rendimento de 88,8%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,65 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,37 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,28 - 3,20 (m, 4H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 653,0 (M+H)+. Exemplo 214 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidróxi-2-metilpropil)piridina-3-carboxamida

[0921]O Exemplo 214 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 1-amino-2-metil-propan-2-ol por 2- aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (26,2 mg, rendimento de 78,0%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 - 5,26 (m, 2H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,16 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 612,0 (M+H)+. Exemplo 215 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)piridina-3-carboxamida

[0922]O Exemplo 215 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 2-amino-2-metil-propan-1-ol por 2- aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (8,4 mg, rendimento de 25,0%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,37 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,35 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 612,0 (M+H)+. Exemplo 216 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidróxi-1-feniletil)piridina-3-carboxamida

[0923]O Exemplo 216 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 2-amino-2-fenil-etanol por 2- aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (28,7 mg, rendimento de 80,1%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 2H), 5,16 - 5,07 (m, 1H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 659,9 (M+H)+. Exemplo 217 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N- (1,1-dioxo-1lambda6-tian-4-il)piridina-3-carboxamida

[0924]O Exemplo 217 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 1,1-dioxotian-4-amina por 2- aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (7,6 mg, rendimento de 20,9%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,37 - 5,25 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,14 (t, J = 9,1 Hz, 3H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,28 - 2,08 (m, 5H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 671,9 (M+H)+. Exemplo 218 (7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)piridin-2-il]-7-metóxi- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0925]O Exemplo 218 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo hidrocloreto de 4,4-difluoropiperidina por 2-aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (28,3 mg, rendimento de 80,7%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 4H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 643,9 (M+H)+. Exemplo 219 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[5-(1,4-oxazepano-4-carbonil)piridin- 2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0926]O Exemplo 219 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo hidrocloreto de 1,4-oxazepano por 2-aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (25,0 mg, rendimento de 73,2%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,35 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,76 - 3,45 (m, 11H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624,0 (M+H)+. Exemplo 220 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0927]O Exemplo 220 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo morfolina por 2-aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (24,7 mg, rendimento de 73,7%).1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,42 - 5,25 (m, 2H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68 - 3,61 (m, 4H), 3,58 - 3,45 (m, 4H), 2,43 - 2,36 (m, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 609,8 (M+H)+. Exemplo 221 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)piridina-3-carboxamida

[0928]O Exemplo 221 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 1-amino-indan-2-ol por 2-aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (27,8 mg, rendimento de 76,4%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 9,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,33 (td, J = 10,2, 8,9, 3,9 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 16,3, 5,4 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 16,3, 2,5 Hz, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 672,0 (M+H)+. Exemplo 222 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-[2- hidróxi-1-(2-metoxifenil)etil]piridina-3-carboxamida

[0929]O Exemplo 222 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 208, substituindo 2-amino-2-(2-metóxi-fenil)-etanol por 2-aminofenol e purificado usando o Método TFA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (17,5 mg, rendimento de 47,0%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 9,00 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,50 - 5,42 (m, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 689,8 (M+H)+. Exemplo 223 (7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)fenil]-7-metóxi-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0930]O produto do Exemplo 50 (0,014 g, 0,026 mmol), hidrocloreto de 4,4- difluoropiperidina (4,91 mg, 0,031 mmol) e hidrocloreto de N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (9,45 mg, 0,049 mmol) foram agitados em N,N- dimetilformamida (0,2 mL) e piridina (0,200 mL) durante 3 dias à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi concentrada in vacuo, e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila de 30 a 70%- heptanos. O composto do título foi obtido como um sólido branco (0,0144 g, 86%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 5H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 6,60 - 6,40 (m, 2H), 5,31 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,12 - 1,95 (m, 6H), 1,54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 642,9 (M+H)+. Exemplo 224 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidina-1-carboxilato de benzila Exemplo 224A 4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperidina-1-carboxilato de benzila

[0931]Uma solução do Exemplo 225B (0,967 g, 1,75 mmol) em metanol (25 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (0,132 g, 3,50 mmol) e agitada durante 45 minutos. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (15 mL), tratada com cerca de 3 g de sílica gel e concentrada até à secura. Esta suspensão em sílica gel foi transferida para um cartucho Poppy-65 e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 0 a 50% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,58 (td, J = 11,1, 5,9 Hz, 1H), 4,28 (s l, 2H), 3,96 (dd, J = 11,3, 5,3 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 13,2, 5,9 Hz, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 3H), 1,52 - 1,33 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+. Exemplo 224B 4-[(2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piperidina-1-carboxilato de benzila

[0932]Uma solução do Exemplo 224A (0,36 g, 0,649 mmol) em etanol (3,5 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (1,623 mL, 6,49 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 10:1:1] de 0 a 100% em [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1]. As frações contendo produto foram combinadas e basificadas com solução aquosa saturada de NaHCO3, adicionando mais NaHCO3 sólido à mistura até o pH ser 8. Esta camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (0,276 g, 0,613 mmol, rendimento de 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 5H), 6,80 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,31 (s l, 2H), 4,08 (dd, J = 11,2, 5,8 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 2,21 (dd, J = 13,0, 5,4 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,85 - 1,69 (m, 2H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (100%), 451 (M+H)+ (10 %). Exemplo 224C 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidina-1-carboxilato de benzila

[0933]Uma solução do Exemplo 224B (0,276 g, 0,613 mmol) e trietilamina (0,171 mL, 1,225 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (0,203 g, 0,735 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos e à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura reacional foi tratada com 10 gotas de solução de NH4OH a 37% e agitada à temperatura ambiente durante 2 minutos. A mistura foi particionada entre acetato de etila (cerca de 50 mL) e HCl a 1 M (15 mL). As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 10 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,394 g, 0,571 mmol, rendimento de 93%). 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,34 (m, 4H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 6,67 - 6,65 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,30 - 5,24 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 (s l, 2H), 3,96 (dd, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H), 2,77 (s l, 2H), 2,23 (dd, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,65 - 1,56 (m, 1H), 1,51 (q, J = 11,7 Hz, 1H), 1,45 - 1,27 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 691 (M+H)+. Exemplo 225 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidina-1-carboxilato de benzila Exemplo 225A 4-[4-oxo-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperidina-1- carboxilato de benzila

[0934]Uma solução do Exemplo 145A (0,72 g, 3,27 mmol) e 4-formilpiperidina- 1-carboxilato de benzila (CAS # 138163-08-3, 0,809 g, 3,27 mmol) em metanol (15 mL) foi tratada com pirrolidina (0,541 mL, 6,54 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 90 minutos. A mistura foi concentrada até à secura e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (30 mL) e HCl a 1 M (20 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,79 g, 1,758 mmol, rendimento de 53,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,37 - 4,25 (m, 3H), 2,88 - 2,62 (m, 4H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 1,72 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,47 - 1,21 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+. Exemplo 225B 4-[(4E)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-2-il]piperidina-1-carboxilato de benzila

[0935]Uma mistura do Exemplo 225A (0,79 g, 1,758 mmol) e (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (CAS # 343338-28-3, 0,426 g, 3,52 mmol) em tolueno (5 mL) foi tratada com etóxido de titânio (IV) (1,458 mL, 7,03 mmol), agitada a 90 °C durante 7 horas, resfriada, diluída com acetato de etila (50 mL), tratada com água (50 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada através de terra diatomácea para se removerem os sólidos. A camada de acetato de etila lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título. LC/MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+. Exemplo 225C 4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperidina-1-carboxilato de benzila

[0936]Uma solução do Exemplo 225B (0,967 g, 1,75 mmol) em metanol (25 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (0,132 g, 3,50 mmol) e agitada durante 45 minutos. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (15 mL), tratada com cerca de 3 g de sílica gel e concentrada até à secura. Esta suspensão em sílica gel foi transferida para um cartucho Poppy-65 e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 0 a 50% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,64 (dt, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 4,29 (s l, 2H), 3,95 (dd, J = 11,2, 5,5 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,22 (dd, J = 13,1, 6,0 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,87 - 1,68 (m, 3H), 1,48 - 1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+. Exemplo 225D 4-[(2S,4S)-4-amino-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]piperidina-1-carboxilato de benzila

[0937]Uma solução do Exemplo 225C (0,283 g, 0,51 mmol) em etanol (2,5 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (1,275 mL, 5,10 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (cerca de 30 mL) e água (15 mL). As camadas foram separadas e a camada de éter de terc-butila e metila foi extraída com HCl a 1 M (10 mL). As camadas ácidas combinadas foram basificadas com NaHCO3 sólido e extraídas com acetato de etila. Esta camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. A camada de éter de terc-butila e metila foi separadamente lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Os resíduos das duas camadas foram combinados e cromatografados em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 10:1:1] de 0 a 100% em [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1]. As frações contendo produto foram combinadas e basificadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, adicionando mais NaHCO3 sólido à mistura até o pH ser 8. Esta camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (0,217 g, 0,482 mmol, rendimento de 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (s l, 2H), 4,07 (dd, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,19 (dd, J = 12,5, 5,2 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,87 - 1,67 (m, 2H), 1,59 (q, J = 11,7 Hz, 1H), 1,48 - 1,29 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (100%), 451 (M+H)+ (10%). Exemplo 225E 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piperidina-1-carboxilato de benzila

[0938]Uma solução do Exemplo 225D (0,217 g, 0,482 mmol) e trietilamina (0,134 mL, 0,963 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) a 0 °C sob N2 foi tratada com uma solução do Exemplo 134F (0,160 g, 0,578 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi tratada com 10 gotas de solução de NH4OH a 37% e agitada à temperatura ambiente durante 2 minutos. A mistura foi particionada entre acetato de etila (cerca de 50 mL) e HCl a 1 M (15 mL). As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 10 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,339 g, 0,491 mmol, rendimento de 102%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,35 (m, 4H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 6,66 - 6,64 (m, 2H), 5,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (ddd, J = 10,9, 9,2, 6,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,28 (s l, 2H), 3,96 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 2,78 (s l, 2H), 2,24 (dd, J = 12,5, 6,1 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,51 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,45 - 1,25 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 691 (M+H)+. Exemplo 226 (7R)-N-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}piperidin-4-il)-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0939]Uma solução do Exemplo 185 (33 mg, 0,059 mmol) e p- toluenossulfonato de (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (CAS # 23788-74-1, 16,98 mg, 0,059 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 mL) foi tratada com trietilamina (24,80 μL, 0,178 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite, aquecida a 100 °C durante 90 minutos e aquecida a 120 °C durante 90 minutos, resfriada e particionada entre éter de terc-butila e metila (cerca de 25 mL) e água. Estava presente uma emulsão que sedimentou após vários minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (mais emulsão), diluída com heptanos (cerca de 20 mL) (a emulsão maioritariamente sedimentou), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 22:1:1] de 0 a 100% em [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1]. As frações contendo o produto foram combinadas, tratadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 40 mL) e tratadas com NaHCO3 sólido tal que a camada aquosa tivesse pH 8. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, concentrada para proporcionar o composto do título (23,6 mg, 0,035 mmol, rendimento de 59,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,93 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,65 - 6,63 (m, 1H), 5,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,31 - 5,23 (m, 1H), 4,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 8,1, 6,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,4, 3,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,26 (ddd, J = 12,6, 6,0, 1,0 Hz, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,55 - 1,44 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 671,6 (M+H)+. Exemplo 227 N-(2-amino-2-oxoetil)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piridina-3-carboxamida

[0940]Uma solução de estoque de núcleo de composto e diisopropiletilamina (0,11 M e 0,32 M em dimetilacetamida, respectivamente, 352 μL, 0,037 mmol de Exemplo 89F (1,0 equivalente) e 0,11 mmol de diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)), HATU (0,13 M em dimetilacetamida, 352 μL, 0,044 mmol, 1,2 equivalentes) e hidrocloreto de 2-amino-acetamida (0,40 M em dimetilacetamida, 140,8 μL, 0,056 mmol, 1,5 equivalentes) foram aspirados a partir dos seus respectivos frascos originais, misturados através de um tubo de mistura de perfluoroalcóxi (PFA) (diâmetro interno de 0,2 mm) e carregados em um anel e injeção. O segmento de reação foi injetado no reator de fluxo (bobina de Hastelloy, diâmetro interno de 0,75 mm, volume interno de 1,8 mL) definido a 75 °C e passado através do reator a 180 μL min-1 (tempo de residência de 10 minutos). Após sair do reator, a mistura reacional foi carregada diretamente em um anel de injeção e purificada usando o Método TFA7 de LC Prep/MS para proporcionar o composto do título (9,4 mg, rendimento de 35,8%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 9,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 596,6 (M+H)+. Exemplo 228 N-(4-amino-4-oxobutil)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]piridina-3-carboxamida

[0941]O Exemplo 228 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo hidrocloreto de 4-amino-butiramida por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (10,6 mg, rendimento de 38,8%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,33 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,40 (ddd, J = 13,1, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624,8 (M+H)+. Exemplo 229 N-(4-amino-4-oxobutan-2-il)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]piridina-3-carboxamida

[0942]O Exemplo 229 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo hidrocloreto de 3-amino-butiramida por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (7,0 mg, rendimento de 25,6%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,39 - 5,28 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,49 - 2,29 (m, 3H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 624,8 (M+H)+. Exemplo 230 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-[2- (metanossulfonil)etil]piridina-3-carboxamida

[0943]O Exemplo 230 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo hidrocloreto de 2- metilsulfoniletanamina por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (17,0 mg, rendimento de 60,5%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,39 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 5H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 646,1 (M+H)+. Exemplo 231 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N- [(5-oxopirrolidin-3-il)metil]piridina-3-carboxamida

[0944]O Exemplo 231 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo 4-(aminometil)pirrolidin-2-ona por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (11,8 mg, rendimento de 42,5%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,46 - 3,31 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 9,9, 5,4 Hz, 1H), 2,78 - 2,64 (m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,32 (dd, J = 16,8, 8,9 Hz, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 16,8, 6,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 636,9 (M+H)+. Exemplo 232 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- oxopiperidin-4-il)piridina-3-carboxamida

[0945]O Exemplo 232 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo trifluoroacetato de 4-aminopiperidin- 2-ona por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (24,9 mg, rendimento de 90,0%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,29 - 3,17 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,45 - 2,37 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 17,3, 9,0 Hz, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 637,0 (M+H)+. Exemplo 233 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[5-(4-sulfamoilpiperazina-1- carbonil)piridin-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0946]O Exemplo 233 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo amida do ácido piperazina-1- sulfônico por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (19,1 mg, rendimento de 64,4%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,61 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,10 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 688,0 (M+H)+. Exemplo 234 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidroxietil)-N-metilpiridina-3-carboxamida

[0947]O Exemplo 234 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo 2-metilaminoetanol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (14,7 mg, rendimento de 55,8%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,29 - 2,12 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 597,9 (M+H)+. Exemplo 235 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N- etil-N-(2-hidroxietil)piridina-3-carboxamida

[0948]O Exemplo 235 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo 2-etilaminoetanol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (15,2 mg, rendimento de 56,6%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,49 - 3,36 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 611,9 (M+H)+. Exemplo 236 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N,N- bis(2-hidroxietil)piridina-3-carboxamida

[0949]O Exemplo 236 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo 2-(2-hidróxi-etilamino)-etanol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (21,0 mg, rendimento de 76,5%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 - 3,58 (m, 4H), 3,54 - 3,45 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 628,0 (M+H)+. Exemplo 237 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[2-(hidroximetil)morfolina-4-carbonil]piridin- 2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0950]O Exemplo 237 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo hidrocloreto de morfolin-2-il-metanol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (3,8 mg, rendimento de 13,6%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,24 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 3,73 (s, 4H), 3,54 - 3,37 (m, 3H), 3,23 - 2,91 (m, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 2,26 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640,1 (M+H)+. Exemplo 238 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-hidróxi-3-(2-hidroxietil)pirrolidina-1- carbonil]piridin-2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0951]O Exemplo 238 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo trifluoroacetato de 3-(2- hidroxietil)pirrolidin-3-ol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (7,4 mg, rendimento de 26,1%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 - 3,41 (m, 6H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,82 - 1,77 (m, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 654,0 (M+H)+. Exemplo 239 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-hidróxi-3-(2-hidroxietil)azetidina-1- carbonil]piridin-2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0952]O Exemplo 239 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo trifluoroacetato de 3-(2- hidroxietil)azetidin-3-ol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (1,6 mg, rendimento de 5,7%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,77 (s, 1H), 8,19 - 7,97 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,27 - 3,91 (m, 4H), 3,74 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,27 - 2,10 (m, 1H), 1,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640,1 (M+H)+. Exemplo 240 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-(hidroximetil)morfolina-4-carbonil]piridin- 2-il}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0953]O Exemplo 240 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo morfolin-3-ilmetanol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida e purificado usando o Método AA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (17 mg, rendimento de 71,8%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 9H), 3,56 (dd, J = 11,9, 3,3 Hz, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 1H), 3,24 - 3,19 (m, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640,1 (M+H)+. Exemplo 241 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidroxipropil)piridina-3-carboxamida

[0954]O Exemplo 241 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo 1-aminopropan-2-ol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida e purificado usando o Método AA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (16,2 mg, rendimento de 73,3%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,86 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,37 - 3,21 (m, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 597,9 (M+H)+. Exemplo 242 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(1- hidroxipropan-2-il)piridina-3-carboxamida

[0955]O Exemplo 242 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo 2-aminopropan-1-ol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida e purificado usando o Método AA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (17,1 mg, rendimento de 77,3%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57 - 3,40 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 597,9 (M+H)+. Exemplo 243 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N- (2,3-di-hidroxipropil)piridina-3-carboxamida

[0956]O Exemplo 243 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo 3-aminopropano-1,2-diol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida e purificado usando o Método AA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (19,3 mg, rendimento de 85,0%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,25 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,66 (m, 4H), 3,54 - 3,38 (m, 3H), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,24 - 2,07 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 613,9 (M+H)+. Exemplo 244 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(2- hidroxietil)piridina-3-carboxamida

[0957]O Exemplo 244 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo 2-aminoetanol por hidrocloreto de 2- amino-acetamida e purificado usando o Método AA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (15,6 mg, rendimento de 72,3%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 583,9 (M+H)+. Exemplo 245 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N- [(trans-3-hidroxiciclobutil)metil]piridina-3-carboxamida

[0958]O Exemplo 245 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo trans-3-(aminometil)ciclobutanol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida e purificado usando o Método AA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (18,7 mg, rendimento de 81,1%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,25 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624,0 (M+H)+. Exemplo 246 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N-(1- hidróxi-3-metoxipropan-2-il)piridina-3-carboxamida

[0959]O Exemplo 246 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo 2-amino-3-metóxi-propan-1-ol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida e purificado usando o Método AA7 de LC Prep/MS, para proporcionar o composto do título (13,3 mg, rendimento de 57,3%). 1H RMN (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,18 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 628,0 (M+H)+. Exemplo 247 (7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}piperidin-4-il)-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0960]Uma solução do Exemplo 182 (60,4 mg, 0,109 mmol) e p- toluenossulfonato de (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (CAS # 23788-74-1, 62,2 mg, 0,217 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 mL) foi tratada com trietilamina (45,4 μL, 0,326 mmol), aquecida a 120 °C durante 90 minutos, resfriada e particionada entre éter de terc-butila e metila (cerca de 25 mL) e água. Estava presente uma emulsão que sedimentou após vários minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (outra emulsão), diluída com heptanos (cerca de 20 mL) (a emulsão maioritariamente sedimentou), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:HCOOH:H2O 22:1:1] de 0 a 100% em [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1]. As frações contendo o produto foram combinadas e lavadas com uma mistura de solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 40 mL) e 5 g de NaOH sólido. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (51 mg, 0,076 mmol, rendimento de 70,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,91 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,73 - 6,69 (m, 1H), 6,67 - 6,65 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,22 (m, 1H), 4,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,59 (s l, 1H), 4,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 11,8, 6,3 Hz, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,28 (s l, 1H), 2,90 (s l, 1H), 2,72 (s l, 1H), 2,44 (s l, 2H), 2,27 (dd, J = 12,3, 5,8 Hz, 1H), 2,04 - 1,70 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 671,5 (M+H)+. Exemplo 248 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]piridin-2-il}- 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0961]O Exemplo 248 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (29,6 mg, rendimento de >99%). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 2H), 4,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 3,74 - 3,69 (m, 5H), 3,45 - 3,22 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,56 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 625,7 (M+H)+. Exemplo 249 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]piridin-2-il}- 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0962]O Exemplo 249 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 227, substituindo (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol por hidrocloreto de 2-amino-acetamida, para proporcionar o composto do título (14,8 mg, rendimento de 54,1%). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 2H), 4,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 2H), 3,76 - 3,67 (m, 5H), 3,33 (s, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,56 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 625,8 (M+H)+. Exemplo 250 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il]pirazin-2-il}-7- metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0963]Uma mistura do Exemplo 193D (26 mg, 0,049 mmol) e (3R,4R)- pirrolidina-3,4-diol (CAS # 186393-31-7, 15,12 mg, 0,147 mmol) foi tratada com 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6 gotas), aquecida sob N2 a 80 °C durante 1 hora e particionada entre acetato de etila (25 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada com HCl a 0,2 M (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 3:1] de 0 a 100% em acetato de etila para proporcionar o composto do título (23 mg, 0,038 mmol, rendimento de 79%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,36 (td, J = 9,1, 7,1 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38 (s l, 2H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,54 (d l, J = 2,3 Hz, 1H), 2,17 (s, 2H), 2,11 (dt, J = 13,5, 9,7 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 599,6 (M+H)+. Exemplo 251 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il]piridazin-3-il}-7- metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0964]Uma mistura do Exemplo 195D (21,3 mg, 0,040 mmol) e (3R,4R)- pirrolidina-3,4-diol (CAS # 186393-31-7, 12,39 mg, 0,120 mmol) foi tratada com 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6 gotas), aquecida sob N2 a 80 °C durante 1 hora e particionada entre acetato de etila (25 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material foi tratado com CH2Cl2 (cerca de 1 mL) e um sólido começou a precipitar. Mais CH2Cl2 e alguns heptanos foram adicionados. O sólido foi coletado por filtração, lavado com CH2Cl2:heptanos 1:1 e seco sob vácuo enquanto aquecida a 50 °C durante 30 minutos para proporcionar o composto do título como uma mistura 9:1 de isômeros cis:trans. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,40 - 5,29 (m, 2H), 5,17 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (s l, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+. Exemplo 252 (7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-di-hidroxipropóxi]piridazin-3-il}-7-metóxi-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 252A (7R)-N-[(2S,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}piridazin-3-il)- 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida e (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}piridazin-3-il)- 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0965]Uma mistura do Exemplo 195D (22,4 mg, 0,042 mmol) e (R)-(-)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (CAS # 14347-78-5, 11,13 mg, 0,084 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,3 mL) sob N2 foi tratada com uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (2,53 mg, 0,063 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila a de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (razão 2:3 do isômero trans em relação ao isômero cis). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 0,4H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 0,6H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 0,4H), 7,06 (d, J = 9,1 Hz, 0,6H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,98 (s, 0,6H), 6,94 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 0,6H), 6,86 (s, 0,4H), 6,61 (s, 0,6H), 6,61 (s, 0,4H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 0,4H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 0,6H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 0,4H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 0,6H), 6,07 (d, J = 8,7 Hz, 0,6H), 5,88 (d, J = 6,7 Hz, 0,4H), 5,46 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 0,6H), 5,43 - 5,37 (m, 0,6H), 5,20 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 0,4H), 5,05 - 5,01 (m, 0,4H), 4,88 (d, J = 9,2 Hz, 0,6H), 4,85 (d, J = 9,3 Hz, 0,4H), 4,66 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 0,4H), 4,64 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 0,6H), 4,61 - 4,49 (m, 20H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 0,4H), 4,31 (d, J = 9,2 Hz, 0,6H), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,87 - 3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 1,2H), 3,76 (s, 1,8H), 2,79 (ddd, J = 13,7, 6,5, 2,9 Hz, 0,6H), 2,51 (dt, J = 14,2, 2,7 Hz, 0,4H), 2,20 (ddd, J = 14,2, 11,4, 4,7 Hz, 0,4H), 2,12 (dt, J = 13,7, 9,2 Hz, 0,6H), 1,64 (s, 1,8H), 1,61 (s, 1,2H), 1,48 (s, 1,2H), 1,47 (s, 1,8H), 1,41 (s, 1,2H), 1,41 - 1,40 (m, 1,8H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+. Exemplo 252B (7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-di-hidroxipropóxi]piridazin-3-il}-7-metóxi-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0966]Uma solução do Exemplo 252A (16 mg) em metanol (1 mL) foi tratada com HCl a 3 M (0,5 mL), agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e particionada entre NaOH a 1 M (cerca de 10 mL) e CH2Cl2 (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (15 mL). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 3:1] de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. A 1H RMN indica uma razão 2:3 de trans:cis. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 0,4H), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 0,6H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 0,4H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 0,6H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 0,4H), 6,95 (s, 0,6H), 6,92 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 0,6H), 6,87 (s, 0,4H), 6,61 (s, 0,4H), 6,60 (s, 0,6H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 0,4H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 0,6H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 0,4H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 0,6H), 5,99 (d, J = 8,7 Hz, 0,6H), 5,92 (d, J = 6,8 Hz, 0,4H), 5,44 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 0,6H), 5,43 - 5,38 (m, 0,6H), 5,20 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 0,4H), 5,06 - 5,01 (m, 0,4H), 4,86 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 4,71 - 4,58 (m, 20H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 0,4H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 0,6H), 4,15 (s l, 1H), 3,77 (s, 1,2H), 3,76 (s, 1,8H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 3,38 (s, 0,4H), 3,32 (s, 0,6H), 2,79 (ddd, J = 13,6, 6,4, 2,8 Hz, 6H), 2,50 (dt, J = 14,2, 2,7 Hz, 0,4H), 2,46 - 2,42 (m, 1H), 2,21 (ddd, J = 14,3, 11,4, 4,8 Hz, 0,4H), 2,11 - 2,05 (m, 0,6H), 1,64 (s, 1,8H), 1,62 (s, 1,2H); LC/MS (ESI+) m/z 588,6 (M+H)+. Exemplo 253 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[etil(2-hidroxietil)carbamoil]ciclo-hexil}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0967]Em um frasco de 4 mL foi adicionado o Exemplo 150 (22 mg, 0,036 mmol), seguido por metanamínio de hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (16 mg, 0,044 mmol), diisopropiletilamina (20 μL, 0,11 mmol) e 2-(etilamino)etanol (5 mg, 0,06 mmol) em 1 mL de dimetilacetamida. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa (método de TFA). As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Luna C8 (2) 5 μm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm) da Phenomenex. Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/min (0-0,5 min A a 5%, 0,5-8,5 min gradiente linear A a 5-100%, 8,7-10,7 min A a 100%, 10,711,0 min gradiente linear A a 100-5%) para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,4, 5,4, 1,8 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,07 - 1,76 (m, 7H), 1,76 - 1,68 (m, 8H), 1,58 (s, 4H), 1,45 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,25 (s, 2H), 1,17 (td, J = 12,8, 3,5 Hz, 1H), 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 670,8 (M+H)+. Exemplo 254 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]ciclo-hexil}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0968]O Exemplo 254 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 2,2'-azanediildietanol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,5, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (dq, J = 2,1, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (ddd, J = 11,5, 6,2, 1,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,5, 5,3, 1,9 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,59 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,84 (m, 3H), 1,84 - 1,68 (m, 7H), 1,58 (s, 4H), 1,52 - 1,36 (m, 2H), 1,34 - 1,11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 686,8 (M+H)+. Exemplo 255 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0969]O Exemplo 255 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,5, 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,05 - 3,96 (m, 2H), 3,56 (d, J = 59,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,06 (d, J = 5,4 Hz, 19H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,07 - 1,70 (m, 8H), 1,58 (s, 4H), 1,42 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 1,33 - 1,10 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 684,7 (M+H)+. Exemplo 256 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0970]O Exemplo 256 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,67 - 6,62 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,02 (ddd, J = 13,0, 6,1, 1,9 Hz, 2H), 1,97 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 5H), 1,58 (s, 4H), 1,42 (qd, J = 13,0, 3,5 Hz, 2H), 1,34 - 1,11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 684,7 (M+H)+. Exemplo 257 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[3-(hidroximetil)morfolina-4- carbonil]ciclo-hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7- di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0971]O Exemplo 257 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo morfolin-3-ilmetanol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddt, J = 8,5, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,64 (dt, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,5, 5,4, 1,9 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 11,4, 3,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,7, 7,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,47 (m, 1H), 3,45 - 3,25 (m, 2H), 2,50 (d, J = 1,9 Hz, 6H), 2,07 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,71 (m, 4H), 1,58 (s, 5H), 1,55 - 1,12 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 698,8 (M+H)+. Exemplo 258 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidroxipropil)carbamoil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0972]O Exemplo 258 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 1-aminopropan-2-ol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,2, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,5, 5,5, 1,9 Hz, 1H), 3,75 - 3,62 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 13,3, 6,3 Hz, 10H), 2,11 (ddt, J = 11,9, 7,2, 3,6 Hz, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 3H), 1,79 - 1,71 (m, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,39 (qt, J = 13,0, 4,1 Hz, 2H), 1,29 - 1,07 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 656,9 (M+H)+. Exemplo 259 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(1-hidroxipropan-2-il)carbamoil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0973]O Exemplo 259 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 2-aminopropan-1-ol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,5, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,7, 5,5, 1,8 Hz, 1H), 3,76 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 2,13 - 1,92 (m, 3H), 1,92 - 1,71 (m, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,46 - 1,31 (m, 2H), 1,27 - 1,10 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 656,9 (M+H)+. Exemplo 260 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]ciclo-hexil}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0974]O Exemplo 260 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 3-aminopropano-1,2-diol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,5, 6,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,6, 5,6, 1,9 Hz, 1H), 3,54 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 5,5, 1,1 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 3H), 1,82 (s, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,39 (qt, J = 12,7, 4,0 Hz, 2H), 1,29 - 1,07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 672,8 (M+H)+. Exemplo 261 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidroxietil)carbamoil]ciclo-hexil}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0975]O Exemplo 261 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 2-aminoetanol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,7, 5,6, 1,8 Hz, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 - 1,71 (m, 7H), 1,58 (s, 4H), 1,38 (dddd, J = 16,8, 12,8, 8,6, 4,2 Hz, 2H), 1,18 (dtd, J = 31,7, 12,5, 3,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 642,9 (M+H)+. Exemplo 262 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidroxifenil)carbamoil]ciclo-hexil}- 7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0976]O Exemplo 262 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 2-aminofenol por 2-(etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 2H), 6,79 - 6,70 (m, 2H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,09 - 1,94 (m, 4H), 1,86 (dt, J = 24,9, 12,4 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 36,7 Hz, 5H), 1,48 (td, J = 12,6, 4,0 Hz, 2H), 1,36 - 1,14 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 690,2 (M+H)+. Exemplo 263 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidroxietil)(propil)carbamoil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0977]O Exemplo 263 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 2-(propilamino)etanol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,5, 2,5, 1,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,6, 5,4, 1,9 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,83 - 1,68 (m, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,54 - 1,38 (m, 4H), 1,34 - 1,11 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 684,7 (M+H)+. Exemplo 264 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[benzil(2-hidroxietil)carbamoil]ciclo-hexil}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0978]O Exemplo 264 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 2-(benzilamino)etanol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 - 7,14 (m, 5H), 7,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,5, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 11,3, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 10,7, 5,2 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,87 (dd, J = 23,0, 11,3 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,49 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 1,21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 733,6 (M+H)+. Exemplo 265 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-[trans-4-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclo- hexil]-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0979]O Exemplo 265 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo piperidin-4-ol por 2-(etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,6, 5,4, 1,9 Hz, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 3H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 2,07 - 1,81 (m, 3H), 1,81 - 1,68 (m, 5H), 1,58 (s, 5H), 1,44 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,33 (ddt, J = 12,9, 8,7, 3,9 Hz, 3H), 1,28 - 1,13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 682,9 (M+H)+. Exemplo 266 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1- carbonil]ciclo-hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7- di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0980]O Exemplo 266 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 2-(piperazin-1-il)etanol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,00 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 3,49 (dt, J = 29,1, 5,6 Hz, 6H), 2,45 - 2,37 (m, 6H), 2,07 - 1,86 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,69 (m, 2H), 1,58 (s, 4H), 1,51 - 1,12 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 711,9 (M+H)+. Exemplo 267 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidróxi-2- metilpropil)carbamoil]ciclo-hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0981]O Exemplo 267 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 1-amino-2-metilpropan-2-ol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,6, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,5, 5,4, 1,8 Hz, 1H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 3H), 1,76 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,41 (qt, J = 13,2, 4,1 Hz, 2H), 1,30 - 1,08 (m, 2H), 1,06 (d, J = 0,9 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 670,8 (M+H)+. Exemplo 268 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)carbamoil]ciclo-hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil- 6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0982]O Exemplo 268 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 2-amino-2-metilpropan-1-ol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 11,5, 5,6, 1,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,13 - 1,91 (m, 3H), 1,91 - 1,78 (m, 3H), 1,58 (s, 4H), 1,36 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 0,9 Hz, 8H). MS (APCI+) m/z 670,8 (M+H)+. Exemplo 269 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(2-hidróxi-1-feniletil)carbamoil]ciclo- hexil}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0983]O Exemplo 269 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 2-amino-2-feniletanol por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 - 7,25 (m, 5H), 7,25 - 7,14 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,6, 5,5, 1,8 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 6,6, 1,3 Hz, 2H), 2,20 (tt, J = 12,0, 3,7 Hz, 1H), 2,01 (dtd, J = 15,8, 9,0, 7,6, 2,7 Hz, 2H), 1,96 - 1,79 (m, 4H), 1,75 (s, 2H), 1,58 (s, 4H), 1,51 - 1,07 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 718,8 (M+H)+. Exemplo 270 (7R)-N-[(2R,4R)-2-[trans-4-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)ciclo-hexil]-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0984]O Exemplo 270 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo 4,4-difluoropiperidina por 2- (etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81(s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) 3,62 - 3,54 (m, 4H), 2,59 (ddd, J = 11,7, 8,4, 3,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 3H), 1,92 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,72 (m, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,50 - 1,26 (m, 3H), 1,21 (dt, J = 15,9, 11,0 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 702,8 (M+H)+. Exemplo 271 (7R)-2,2-difluoro-7-metil-N-[(2R,4R)-2-[trans-4-(morfolina-4-carbonil)ciclo- hexil]-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[0985]O Exemplo 271 foi preparado de acordo com o procedimento usado para a preparação do Exemplo 253, substituindo morfolina por 2-(etilamino)etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81(s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,2, 5,5, 1,8 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,55 - 3,42 (m, 6H), 2,07 - 1,69 (m, 7H), 1,58 (s, 4H), 1,51 - 1,12 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 668,7 (M+H)+. Exemplo 272 (7R)-N-{(2S,4R)-2-[6-(benzilóxi)piridazin-3-il]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0986]Uma solução de álcool de benzila (15,64 μL, 0,150 mmol) em tetra- hidrofurano (cerca de 1,3 mL) sob N2 foi tratada com terc-butóxido de potássio a 1 M em tetra-hidrofurano (60,2 μL, 0,060 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, tratada com uma solução do Exemplo 195D (16 mg, 0,030 mmol) em tetra- hidrofurano (cerca de 0,3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 40% em heptanos para proporcionar o composto do título como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,60 - 5,54 (m, 2H), 5,22 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 5,05 (ddd, J = 7,3, 4,7, 3,1 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (dt, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 14,3, 11,4, 4,7 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 604,6 (M+H)+. Exemplo 273 (7R)-N-{(2R,4R)-2-[6-(benzilóxi)piridazin-3-il]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[0987]Uma solução de álcool de benzila (15,64 μL, 0,150 mmol) em tetra- hidrofurano (cerca de 1,3 mL) sob N2 foi tratada com terc-butóxido de potássio a 1 M em tetra-hidrofurano (60,2 μL, 0,060 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, tratada com uma solução do Exemplo 195D (16 mg, 0,030 mmol) em tetra- hidrofurano (cerca de 0,3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 40% em heptanos para proporcionar o composto do título como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,62 - 5,53 (m, 2H), 5,48 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 5,41 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,81 (ddd, J = 13,7, 6,5, 2,7 Hz, 1H), 2,16 (dt, J = 13,7, 9,0 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 604,6 (M+H)+. Exemplo 274 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]metil}-7-metóxi-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida Exemplo 274A (4R)-2,2-dimetil-4-{[(prop-2-en-1-il)óxi]metil}-1,3-dioxolano

[0988]Uma solução de (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (CAS # 14347-78-5, 2 g, 15,13 mmol) e brometo de alila (1,441 mL, 16,65 mmol) em N,N- dimetilformamida (30 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada porção a porção com dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,726 g, 18,16 mmol) ao longo de 15 minutos, agitada a 0 °C durante 30 minutos e depois agitada à temperatura ambiente até a reação estar completa. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (150 mL) e água (150 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com éter de terc-butila e metila (100 mL). As camadas de éter de terc-butila e metila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 5 a 30% em heptanos para proporcionar o composto do título (1,07 g, 6,21 mmol, rendimento de 41,1%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 5,89 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,7 Hz, 1H), 5,26 (dq, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,19 - 5,16 (m, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 3H), 3,72 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,9, 5,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,9, 5,5 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 0,5 Hz, 3H). Exemplo 274B {[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}acetaldeído

[0989]Uma solução do Exemplo 274A (1,07 g, 6,21 mmol) em tetra- hidrofurano:H2O 1:1 (30 mL) foi tratada com uma solução a 4% em peso de tetróxido de ósmio em água (0,395 mL, 0,062 mmol), tratada com periodato de sódio (6,64 g, 31,1 mmol), agitada à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos e particionada entre CH2Cl2 e água. O sólido que estava presente entre as camadas foi removido por filtração. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (0,9 g, 5,17 mmol, rendimento de 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,75 (s, 1H), 4,36 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). Exemplo 274C (S)-N-[(1E,3S)-4-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}-3-hidróxi-1-(2- hidróxi-4-metoxifenil)butilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0990]Uma solução de N,N-diisopropilamina (0,628 mL, 4,40 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) sob N2 a -78 °C foi tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (1,626 mL, 4,06 mmol), aquecida até 0 °C, agitada durante 15 minutos a 0 °C, resfriada até -78 °C, tratada com uma solução do Exemplo 190B (1,949 g, 5,08 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada com uma solução do Exemplo 274B (0,59 g, 3,39 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada gota a gota com uma solução de ácido acético (0,388 mL, 6,77 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL), aquecida até 0 °C, tratada ao longo de 1 minuto com fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em tetra-hidrofurano (5,08 mL, 5,08 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, concentrada no evaporador rotativo com aquecimento mínimo até aproximadamente 15 mL do volume total e particionada entre acetato de etila (cerca de 75 mL) e ácido cítrico a 5% (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (cerca de 20 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 25 mL), lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título como o isômero eluindo em segundo lugar (0,25 g, rendimento de 16,6%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 13,51 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,34 - 3,29 (m, 2H), 1,74 (s l, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+. Exemplo 274D (S)-N-[(2R,E)-2-({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}metil)-7-metóxi- 2,3-di-hidro-4H-1-benzopiran-4-ilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0991]Uma solução do Exemplo 274C (203 mg, 0,458 mmol) e trifenilfosfina (144 mg, 0,549 mmol) em tolueno (5 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (521 μL, 1,144 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, diluída com heptanos (cerca de 5 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 20 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (175 mg, 0,411 mmol, rendimento de 90%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,38 (ddt, J = 12,5, 6,3, 3,4 Hz, 1H), 4,30 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,84 - 3,79 (m, 4H), 3,77 - 3,72 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 10,1, 5,4 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 17,4, 2,9 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 17,4, 12,8 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+. Exemplo 274E (S)-N-[(2R,4R)-2-({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}metil)-7-metóxi- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0992]Uma solução do Exemplo 274D (175 mg, 0,411 mmol) em metanol (3 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (31,1 mg, 0,822 mmol), agitada a 0 °C durante 20 minutos, armazenada durante a noite a 0 °C e particionada entre acetato de etila (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (15 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (146 mg, 0,341 mmol, rendimento de 83%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,28 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,57 (td, J = 10,7, 5,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 5H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,63 (ddd, J = 13,4, 6,1, 1,8 Hz, 1H), 1,83 (dt, J = 13,4, 11,3 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 307 (100%), 428 (M+H)+ (2%). Exemplo 274F cloreto de hidrogênio de (2R)-3-{[(2R,4R)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-2-il]metoxi}propano-1,2-diol

[0993]Uma solução do Exemplo 274E (146 mg, 0,341 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (854 μL, 3,41 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrada com uma corrente de N2 com aquecimento gentil. O resíduo foi tratado com éter de terc-butila e metila (cerca de 2 mL) e o óleo solidificou após cerca de 5 minutos de raspagem com uma espátula. Heptanos foram adicionados e, após 2 minutos, o solvente foi separado por decantação. O sólido foi tratado novamente com éter de terc-butila e metila (cerca de 2 mL) e heptanos (cerca de 2 mL). O solvente foi decantado e o sólido foi seco com uma corrente gentil de N2 durante 5 minutos e depois seco sob vácuo com aquecimento a 50 °C durante 30 minutos para proporcionar o composto do título (105 mg, 0,328 mmol, rendimento de 96%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 4,3, 3,0 Hz, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 10,1,4,7 Hz, 1H), 3,41 - 3,30 (m, 3H), 2,39 - 2,35 (m, 1H), 1,81 (q, J = 11,6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+. Exemplo 274G (7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]metil}-7-metóxi-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0994]Uma solução do Exemplo 274F (39 mg, 0,122 mmol) e trietilamina (51,0 μL, 0,366 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (50,6 mg, 0,183 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (1,5 mL), diluído com tetra-hidrofurano (1,5 mL), tratado com NaOH a 1 M (cerca de 1 mL), agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos e particionado entre NaOH a 1 M (5 mL) e éter de terc-butila e metila (30 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter de terc-butila e metila (15 mL). As camadas de éter de terc-butila e metila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 3:1] de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (54 mg, 0,103 mmol, rendimento de 85%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,24 (ddd, J = 10,5, 8,9, 6,7 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 - 3,57 (m, 5H), 2,75 (d l, J = 3,2 Hz, 1H), 2,28 (ddd, J = 13,0, 6,3, 1,7 Hz, 1H), 2,22 - 2,19 (m, 1H), 1,68 (s l, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,60 (dt, J = 12,9, 11,4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-. Exemplo 275 (7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]metil}-7-metóxi-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida Exemplo 275A (S)-N-[(1E,3R)-4-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}-3-hidróxi-1-(2- hidróxi-4-metoxifenil)butilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0995]O procedimento para a preparação do Exemplo 274C proporcionou o composto do título (0,23 g, 15,3%) como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 13,24 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 8,2, 6,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (dd, J = 8,2, 6,5 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10,2, 5,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 13,5, 3,4 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 9,5, 7,4 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,6, 10,1 Hz, 1H), 1,68 (s l, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+. Exemplo 275B (S)-N-[(2S,E)-2-({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}metil)-7-metóxi- 2,3-di-hidro-4H-1-benzopiran-4-ilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0996]Uma solução do Exemplo 275A (219 mg, 0,494 mmol) e trifenilfosfina (155 mg, 0,592 mmol) em tolueno (5 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (562 μL, 1,234 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, diluída com heptanos (cerca de 5 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 20 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 6H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 10,1, 5,5 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 17,0, 12,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+. Exemplo 275C (S)-N-[(2S,4S)-2-({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}metil)-7-metóxi- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0997]Uma solução do Exemplo 275B (175 mg, 0,411 mmol) em metanol (3 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (31,1 mg, 0,822 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, tratada com mais NaBH4 (31,1 mg, 0,822 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre acetato de etila (50 mL) e solução saturada aquosa de NaHCO3 (15 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (54 mg, 0,126 mmol, rendimento de 30,7%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,54 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 6H), 3,67 (dd, J = 10,1, 5,6 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 10,1, 5,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,29 (ddd, J = 13,4, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 1,90 (dt, J = 13,4, 11,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 307 (100%), 428 (M+H)+ (5%). Exemplo 275D cloreto de hidrogênio de (2R)-3-{[(2S,4S)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]metoxi}propano-1,2-diol

[0998]Uma solução do Exemplo 275C (53,5 mg, 0,125 mmol) em metanol (3 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (313 μL, 1,251 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrada com uma corrente de N2 com aquecimento gentil. O resíduo foi tratado com éter de terc-butila e metila (cerca de 2 mL) e o óleo solidificou após cerca de 5 minutos de raspagem com uma espátula. Heptanos foram adicionados e, após 2 minutos, o solvente foi separado por decantação. O sólido foi tratado novamente com éter de terc-butila e metila (cerca de 2 mL) e heptanos (cerca de 2 mL). O solvente foi decantado e o sólido foi seco com uma corrente gentil de N2 durante 5 minutos e depois seco sob vácuo com aquecimento a 50 °C durante 30 minutos para proporcionar o composto do título (32 mg, 0,100 mmol, rendimento de 80%). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s l, 3H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,60 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 10,1, 4,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,30 (m, 4H), 2,37 (ddd, J = 13,0, 6,3, 1,3 Hz, 1H), 1,81 (q, J = 11,6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+. Exemplo 275E (7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]metil}-7-metóxi-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[0999]Uma solução do Exemplo 275D (30 mg, 0,094 mmol) e trietilamina (39,2 μL, 0,281 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (38,9 mg, 0,141 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (1,5 mL), diluído com tetra-hidrofurano (1,5 mL), tratado com NaOH a 1 M (cerca de 1 mL), agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos e particionado entre NaOH a 1 M (5 mL) e éter de terc-butila e metila (30 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter de terc-butila e metila (15 mL). As camadas de éter de terc-butila e metila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [acetato de etila:etanol 3:1] de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (46 mg, 0,088 mmol, rendimento de 94%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 6,87 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,28 - 5,22 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,29 (dtd, J = 9,3, 4,6, 2,6 Hz, 1H), 3,88 (ddt, J = 6,3, 5,3, 3,9 Hz, 1H), 3,75 - 3,58 (m, 10H), 2,29 (ddd, J = 13,0, 6,3, 1,8 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,64 - 1,56 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-. Exemplo 276 (7R)-N-{(2R,4R)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 276A (S)-N-[(1E,3S)-4-(benzilóxi)-3-hidróxi-1-(2-hidróxi-4-metoxifenil)butilideno]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[01000]Uma solução de N,N-diisopropilamina (1,035 mL, 7,26 mmol) em tetra- hidrofurano (24 mL) sob N2 a -78 °C foi tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (2,66 mL, 6,66 mmol), aquecida até 0 °C, agitada durante 15 minutos a 0 °C, resfriada até -78 °C, tratada com uma solução do Exemplo 190B (2,322 g, 6,05 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada com uma solução de benziloxiacetaldeído (CAS # 60656-87-3, 1 g, 6,66 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada gota a gota com uma solução de ácido acético (0,520 mL, 9,08 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL), aquecida até 0 °C, tratada ao longo de 1 minuto com fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em tetra- hidrofurano (7,26 mL, 7,26 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, diluída com éter de terc-butila e metila (cerca de 100 mL) e lavada com ácido cítrico a 10% (20 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com éter de terc-butila e metila (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 25 mL), lavadas com salmoura, seca (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de éter de terc-butila e metila de 20% a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (1 g, 2,384 mmol, rendimento de 39,4%) como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 13,53 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 6,44 - 6,40 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 13,6, 7,7 Hz, 1H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 13,6, 4,5 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+. Exemplo 276B (S)-N-{(2R,E)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-2,3-di-hidro-4H-1-benzopiran-4- ilideno}-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01001]Uma solução do Exemplo 276A (0,99 g, 2,360 mmol) e trifenilfosfina (0,743 g, 2,83 mmol) em tolueno (23 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (2,69 mL, 5,90 mmol), agitada a 0 °C durante 10 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com heptanos (cerca de 50 mL), agitada durante 15 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,79 g, 1,968 mmol, rendimento de 83%). 1H RMN (501 MHz, CDCL3) δ 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 6,58 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,69 - 4,63 (m, 2H), 4,43 (dddd, J = 12,6, 5,4, 3,9, 2,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 17,4, 2,8 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 17,4, 12,9 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+. Exemplo 276C (S)-N-{(2R,4R)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il}-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01002]Uma solução do Exemplo 276B (0,79 g, 1,968 mmol) em metanol (20 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (0,149 g, 3,94 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, concentrada até cerca de 10 mL de volume e particionada entre acetato de etila (100 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (25 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,554 g, 1,373 mmol, rendimento de 69,8%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,37 - 7,26 (m, 6H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,64 — 4,54 (m, 3H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (qd, J = 10,5, 4,8 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,63 (ddd, J = 13,4, 6,0, 1,8 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 13,4, 11,1 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H). Exemplo 276D cloreto de hidrogênio de (2R,4R)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-4-amina

[01003]Uma solução do Exemplo 276C (0,55 g, 1,363 mmol) em metanol (15 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (3,41 mL, 13,63 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrada no evaporador rotativo com aquecimento mínimo para proporcionar um sólido. O sólido foi tratado com éter de terc-butila e metila e heptanos e o sólido foi coletado por filtração e lavado com uma mistura de éter de terc-butila e metila e heptanos. O sólido foi seco sob vácuo com aquecimento (50 °C durante 1 hora) para proporcionar o composto do título (425 mg, 1,266 mmol, rendimento de 93%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s l, 3H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,59 - 4,54 (m, 3H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 1,86 (q, J = 11,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 283 (M- NH3)+. Exemplo 276E (7R)-N-{(2R,4R)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[01004]Uma mistura do Exemplo 276D (322 mg, 0,959 mmol) e trietilamina (401 μL, 2,88 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (398 mg, 1,438 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 1 mL), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada com solução de NH4OH a 37% (cerca de 1 mL), agitada durante 5 minutos e particionada entre acetato de etila (cerca de 75 mL) e HCl a 1 M (cerca de 15 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 15 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título (425 mg, 0,788 mmol, rendimento de 82%). 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 7,36 - 7,27 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,29 - 5,22 (m, 1H), 4,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 2,31 (ddd, J = 13,2, 6,3, 2,0 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,67 - 1,60 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-. Exemplo 277 (7R)-2,2-difluoro-N-[(2R,4R)-2-(hidroximetil)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[01005]Uma mistura do Exemplo 276E (400 mg, 0,741 mmol) e Pd/C a 10% (40 mg) em tetra-hidrofurano sob uma atmosfera de H2 (balão) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A atmosfera foi trocada com N2. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada através de terra diatomácea. O resíduo foi concentrado e cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,29 - 5,23 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,22 (dddd, J = 11,0, 5,2, 3,2, 2,0 Hz, 1H), 3,85 (d l, J = 11,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (d l, J = 10,9 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 13,1, 6,3, 1,9 Hz, 1H), 1,98 (s, 1H), 1,69 - 1,61 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 448 (M-H)-. Exemplo 278 (7R)-N-{(2S,4S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida Exemplo 278A (S)-N-[(1E,3R)-4-(benzilóxi)-3-hidróxi-1-(2-hidróxi-4-metoxifenil)butilideno]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[01006]O procedimento para a preparação do Exemplo 276A proporcionou o composto do título como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 13,24 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,09 (tdd, J = 8,8, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 13,5, 3,3 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 9,3, 7,6 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 13,6, 10,0 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+. Exemplo 278B (S)-N-{(2S,E)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-2,3-di-hidro-4H-1-benzopiran-4- ilideno}-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01007]Uma solução do Exemplo 278A (670 mg, 1,597 mmol) e trifenilfosfina (503 mg, 1,916 mmol) em tolueno (15 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (1818 μL, 3,99 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, diluída com heptanos (cerca de 30 mL), agitada durante 15 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título. LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+. Exemplo 278C (S)-N-{(2S,4S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il}-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01008]Uma solução do Exemplo 278B (0,55 g, 1,370 mmol) em metanol (14 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada com NaBH4 (0,104 g, 2,74 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos e depois agitada durante 4 dias à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre acetato de etila (100 mL) e solução saturada aquosa de NaHCO3 (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (25 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (170 mg, rendimento de 31%). 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 7,54 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 3H), 4,37 - 4,32 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 10,4, 5,6 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,4, 4,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 13,4, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 13,4, 11,0 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H). Exemplo 278D cloreto de hidrogênio de (2S,4S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-4-amina

[01009]Uma solução do Exemplo 278C (0,17 g, 0,421 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (1,053 mL, 4,21 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrada no evaporador rotativo com aquecimento mínimo para proporcionar um sólido. O sólido foi tratado com éter de terc-butila e metila e heptanos e o sólido foi coletado por filtração e lavado com éter de terc-butila e metila/heptanos. O sólido foi seco sob vácuo com aquecimento (50 °C durante 1 hora) para proporcionar o composto do título (121,3 mg, 0,361 mmol, rendimento de 86%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s l, 3H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 1,85 (q, J = 11,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 283 (M-NH3)+. Exemplo 278E (7R)-N-{(2S,4S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4- il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[01010]Uma mistura do Exemplo 278D (16 mg, 0,048 mmol) e trietilamina (19,92 μL, 0,143 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (19,77 mg, 0,071 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, tratada com solução de NH4OH a 37% (cerca de 0,2 mL), agitada durante 5 minutos e particionada entre acetato de etila (cerca de 30 mL) e HCl a 1 M (cerca de 10 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 10 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 50% (ao longo de 5 minutos) em heptanos para proporcionar o composto do título (24 mg, 0,044 mmol, rendimento de 93%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,37 - 7,28 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,26 (td, J = 9,8, 6,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,56 (m, 2H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 2,32 (ddd, J = 13,2, 6,3, 2,1 Hz, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,60 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-. Exemplo 279 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]ciclopropil}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[01011]A uma solução do Exemplo 166 (45 mg, 81 μmol) e HATU (38 mg, 100 μmol) em N,N-dimetilformamida anidra (400 μL) foi adicionada diisopropiletilamina (42 μL, 0,24 mmol) seguida por uma solução de dietanolamina (21 mg, 0,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 μL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água/salmoura 3:1 (2 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila/heptano. As fases orgânicas combinadas foram aplicadas diretamente em sílica gel para cromatografia (eluídas com acetonitrila de 20 a 50%/CH2Cl2, depois metanol a 2% em acetonitrila/CH2Cl2 1:1) para dar 30 mg de uma espuma âmbar-clara. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 6,97 - 6,92 (m, 2H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,26 - 5,19 (m, 1H), 4,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 2H), 3,97 - 3,26 (m, 7H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,21 - 1,13 (m, 1H), 1,06 - 0,94 (m, 3H); MS (ESI) m/z 645 (M+H)+. Exemplo 280 (7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]ciclopropil}-7- (trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[01012]A uma solução do Exemplo 201 (45 mg, 81 μmol) e HATU (38 mg, 100 μmol) em N,N-dimetilformamida anidra (400 μL) foi adicionada diisopropiletilamina (42 μL, 0,24 mmol) seguida por metade de uma solução de dietanolamina (21 mg, 0,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 μL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água/salmoura 3:1 (2 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila/heptano. As fases orgânicas combinadas foram aplicadas diretamente em sílica gel para cromatografia (eluídas com acetonitrila de 20 a 50%/CH2Cl2, depois metanol a 2% em acetonitrila/CH2Cl2 1:1) para dar 29 mg de um xarope âmbar-claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,64 - 6,62 (m, 1H), 5,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1H), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 2H), 4,00 - 3,63 (m, 5H), 3,55 - 3,43 (m, 1H), 3,39 - 3,26 (m, 1H), 2,50 - 2,43 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,22 - 1,15 (m, 1H), 1,07 - 0,95 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 645 (M+H)+. Exemplo 281 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]ciclo- hexil}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[01013]A uma solução do Exemplo 155 (25 mg, 45 μmol) e HATU (22 mg, 58 μmol) em N,N-dimetilformamida anidra (200 μL) foi adicionada diisopropiletilamina (23,5 μL, 0,135 mmol) seguida por (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol (7,1 mg, 69 μmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água/salmoura 3:1 (0,8 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com éter de terc-butila e metila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água/salmoura 1:1, a fase aquosa separada foi extraída com mais éter de terc-butila e metila, e as fases orgânicas combinadas foram aplicadas diretamente a sílica para cromatografia (eluídas com acetonitrila a 50%/CH2Cl2, depois metanol de 2 a 5% em acetonitrila/CH2Cl2 1:1) para dar 12 mg de um pó branco (41%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,93 (s, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,23 - 5,15 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,24 (m, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,63 - 1,42 (m, 3H), 1,29 - 1,09 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 629 (M-H)-. Exemplo 282 (7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carbonil]ciclopropil}- 7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida

[01014]A uma solução do ácido Exemplo 166 (45 mg, 81 μmol) e HATU (38 mg, 100 μmol) em N,N-dimetilformamida anidra (400 μL) foi adicionada diisopropiletilamina (42 μL, 0,24 mmol) seguida por (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol (12,5 mg, 120 μmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água/salmoura 3:1 foi adicionada e a mistura foi extraída com éter de terc-butila e metila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água/salmoura 1:1, a fase aquosa separada foi extraída com mais terc-butila e metila, e as fases orgânicas combinadas foram aplicadas diretamente a sílica para cromatografia (eluídas com acetonitrila a 50%/CH2Cl2, depois metanol de 2 a 5% em acetonitrila/CH2Cl2 1:1) para dar 37 mg de um pó branco (71%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,09 (s, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 6,65 - 6,59 (m, 3H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,17 - 3,94 (m, 3H), 3,86 - 3,81 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,06 - 0,93 (m, 3H), 0,86 - 0,79 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 643 (M+H)+. Exemplo 283 (7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-benzil-1H-tetrazol-5-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 283A 1-benzil-1H-tetrazol

[01015]Uma solução de benzilamina (4,08 mL, 37,3 mmol) em ácido acético (13 mL) foi tratada com ortoformato de trietila (9,32 mL, 56,0 mmol) e depois tratada com azida de sódio (3,15 g, 48,5 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 17 horas e resfriada. A mistura foi particionada entre éter de terc-butila e metila (500 mL) e NaOH a 1 M (250 mL). A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25 a 100% (ao longo de 14 minutos) em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ 8,55 (s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 5,62 (s, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 161 (M+H)+. Exemplo 283B 1-benzil-1H-tetrazol-5-carbaldeído

[01016]Uma solução do Exemplo 283A (801 mg, 5 mmol) e N,N,N',N'- tetrametiletilenodiamina (5 mL, 33,1 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) sob N2 foi resfriada até -98 °C (banho de metanol/N2 líquido), tratado gota a gota com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (2,200 mL, 5,5 mmol) ao longo de 5 minutos, agitada durante 5 minutos a -98 °C, tratada com formato de etila (5 mL, 61,4 mmol) ao longo de 1 minuto, agitada a -98 °C durante 30 minutos e foi permitido que aquecesse até à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com solução saturada de NH4Cl (30 mL) e extraída com acetato de etila (250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 25 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,52 g). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 10,24 (s, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 5H), 5,87 (s, 2H). Exemplo 283C (S)-N-[(1E,3S)-3-(1-benzil-1H-tetrazol-5-il)-3-hidróxi-1-(2-hidróxi-4- metoxifenil)propilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01017]Uma solução de N,N-diisopropilamina (473 μL, 3,32 mmol) em tetra- hidrofurano (11 mL) sob N2 a -78 °C foi tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (1218 μL, 3,05 mmol), aquecida até 0 °C, agitada durante 15 minutos a 0 °C, resfriada até -78 °C, tratada com uma solução do Exemplo 190B (1062 mg, 2,77 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada com uma solução do Exemplo 283B (521 mg, 2,77 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada gota a gota com uma solução de ácido acético (238 μL, 4,15 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL), aquecida até 0 °C, tratada ao longo de 1 minuto com fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em tetra-hidrofurano (3322 μL, 3,32 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, diluída com éter de terc-butila e metila (cerca de 100 mL) e lavada com ácido cítrico a 10% (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter de terc-butila e metila (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 25 mL), lavadas com salmoura, seca (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 0 a 100% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título (0,51 g) como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 13,01 (s, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 5H), 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 5,68 - 5,61 (m, 2H), 5,46 - 5,39 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 14,0, 6,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 14,1, 5,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+. Exemplo 283D (S)-N-[(2R,E)-2-(1-benzil-1H-tetrazol-5-il)-7-metóxi-2,3-di-hidro-4H-1- benzopiran-4-ilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01018]Uma solução do Exemplo 283C (0,51 g, 1,115 mmol) e trifenilfosfina (0,351 g, 1,338 mmol) em tolueno:CH2Cl2 a cerca de 1:1 (12 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (1,269 mL, 2,79 mmol), agitada a 0 °C durante 10 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com heptanos (cerca de 15 mL), agitada durante 15 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 0 a 50% em [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] para proporcionar o composto do título. LC/MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. Exemplo 283E (S)-N-[(2R,4R)-2-(1-benzil-1H-tetrazol-5-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01019]Uma solução do Exemplo 283D (200 mg, 0,455 mmol) em metanol (2 mL) a 0 °C foi tratada toda de uma vez com NaBH4 (39,6 mg, 1,047 mmol), agitada a 0 °C durante 90 minutos e particionada entre acetato de etila (30 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 50 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 - 7,35 (m, 3H), 7,30 - 7,24 (m, 3H), 6,57 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,57 (dt, J = 10,3, 6,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,93 (ddd, J = 14,7, 6,7, 4,1 Hz, 1H), 2,66 (dt, J = 14,6, 6,3 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+. Exemplo 283F cloreto de hidrogênio de (2R,4R)-2-(1-benzil-1H-tetrazol-5-il)-7-metóxi-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-amina

[01020]Uma solução do Exemplo 283E (20 mg, 0,045 mmol) em metanol (2 mL) a 0 °C foi tratada toda de uma vez com HCl a 4 M em dioxano (113 μL, 0,453 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada. O resíduo foi tratado com éter de terc-butila e metila (5 mL) e heptanos (5 mL). A mistura foi agitada durante 5 minutos e o solvente foi separado por decantação. O frasco contendo o semissólido foi seco sob vácuo com aquecimento (55 °C) durante 15 minutos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s l, 3H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 5H), 6,69 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,89 - 5,82 (m, 3H), 4,78 - 4,69 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,51 - 2,40 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 321 (M-NH3)+. Exemplo 283G (7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-benzil-1H-tetrazol-5-il)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[01021]Uma solução do Exemplo 283F (0,017 g, 0,045 mmol) e trietilamina (0,013 mL, 0,090 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (0,019 g, 0,068 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 0,5 mL), agitada a 0 °C durante 25 minutos e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi tratada com solução de NH4OH a 37% (5 gotas) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (5 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [CH2Cl2:acetato de etila 9:1] de 50 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 3H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,38 (td, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 5,32 - 5,29 (m, 1H), 5,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,79 (ddd, J = 14,8, 7,6, 4,6 Hz, 2H), 2,30 (dt, J = 14,9, 4,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 578 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 576 (M-H)-. Exemplo 284 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2S,4S)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 284A 2-(2,2-dietóxietil)piridazin-3(2H)-ona

[01022]Uma mistura de 3(2H)-piridazinona (0,5 g, 5,20 mmol), acetal de dietila de bromoacetaldeído (1,025 g, 5,20 mmol) e K2CO3 (0,719 g, 5,20 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi aquecida a 50 °C até a reação estar completa. A mistura foi resfriada e particionada entre éter de terc-butila e metila e água. A camada de éter de terc-butila e metila foi lavada com água, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (0,28 g, 1,319 mmol, rendimento de 25,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz, 2H), 3,52 (dq, J = 9,5, 7,0 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Exemplo 284B (6-oxopiridazin-1(6H)-il)acetaldeído

[01023]Uma solução do Exemplo 284A (260 mg, 1,225 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) foi tratada com HCl a 6 M (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada até um óleo e seca sob vácuo durante 30 minutos a 55 °C. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (30 mL), seco (MgSO4), filtrado e concentrado para proporcionar o composto do título (159 mg, 1,151 mmol, rendimento de 94%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,67 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 3,8, 1,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H). Exemplo 284C (S)-N-[(1E,3R)-3-hidróxi-1-(2-hidróxi-4-metoxifenil)-4-(6-oxopiridazin-1(6H)- il)butilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01024]Uma solução de N,N-diisopropilamina (197 μL, 1,381 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL) sob N2 a -78 °C foi tratada com n-butillítio a 2,5 M em hexanos (507 μL, 1,266 mmol), aquecida até 0 °C, agitada durante 15 minutos a 0 °C, resfriada até -78 °C, tratada com uma solução do Exemplo 190B (442 mg, 1,151 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada com uma solução do Exemplo 284B (159 mg, 1,151 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL), agitada a -78 °C durante 45 minutos, tratada gota a gota com uma solução de ácido acético (99 μL, 1,727 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL), aquecida até 0 °C, tratada ao longo de 1 minuto com fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em tetra-hidrofurano (1381 μL, 1,381 mmol), agitada a 0 °C durante 1 hora, diluída com éter de terc-butila e metila (cerca de 100 mL) e lavada com ácido cítrico a 10% (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter de terc-butila e metila (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cerca de 25 mL), lavadas com salmoura, seca (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 0 a 50% em éter de terc-butila e metila, depois adicionalmente eluindo um gradiente de [acetato de etila:etanol 3:1] de 0 a 100% em éter de terc-butila e metila para proporcionar o composto do título como o isômero eluindo em primeiro lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,08 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 2H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51 - 3,37 (m, 2H), 1,35 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+. Exemplo 284D (S)-N-{(2S,E)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-2,3-di-hidro-4H-1- benzopiran-4-ilideno}-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01025]Uma solução do Exemplo 284C (80 mg, 0,196 mmol) e trifenilfosfina (61,8 mg, 0,236 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (224 μL, 0,491 mmol), agitada a 0 °C durante 10 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com heptanos (cerca de 5 mL), agitada durante 15 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [etanol a 10% em acetato de etila] de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (22 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,83 (dddd, J = 10,8, 7,5, 5,2, 3,4 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 13,3, 7,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 13,3, 5,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 2,87 (dd, J = 17,1, 10,8 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 2,6 Hz, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+. Exemplo 284E (S)-N-{(2S,4S)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01026]Uma solução do Exemplo 284D (22 mg, 0,056 mmol) em metanol (2 mL) a 0 °C foi tratada toda de uma vez com NaBH4 (4,92 mg, 0,130 mmol) e agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila (30 mL) e solução saturada aquosa de NaHCO3 (5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [etanol a 10% em acetato de etila] de 50 a 100% em heptanos, depois eluindo com [etanol a 25% em acetato de etila] para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,80 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 13,3, 4,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,33 (ddd, J = 13,4, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 13,4, 10,5 Hz, 1H), 1,24 (s, 9H). Exemplo 284F cloreto de hidrogênio de 2-{[(2S,4S)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]metil}piridazin-3(2H)-ona

[01027]Uma solução do Exemplo 284E (42 mg, 0,107 mmol) em metanol (2 mL) à temperatura ambiente foi tratada toda de uma vez com HCl a 4 M em dioxano (268 μL, 1,073 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada. O resíduo foi tratado com éter de terc-butila e metila (5 mL) e heptanos (5 mL). A mistura foi agitada durante 5 minutos e o solvente foi coletado por filtração. O sólido foi seco sob vácuo com aquecimento (55 °C) durante 15 minutos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s l, 3H), 7,98 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,61 - 4,46 (m, 3H), 4,27 (dd, J = 12,9, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,44 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 1,78 (q, J = 11,5 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 271 (M-NH3)+. Exemplo 284G (7R)-2,2-difluoro-N-{(2S,4S)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[01028]Uma solução do Exemplo 284F (0,036 g, 0,11 mmol) e trietilamina (0,031 mL, 0,220 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (0,046 g, 0,165 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 0,5 mL), agitada a 0 °C durante 25 minutos e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi resfriada até 0 °C, tratada com solução de NH4OH a 37% (5 gotas) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (5 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila a 50 - 100% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,28 - 5,20 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,66 - 4,55 (m, 1H), 4,47 (dd, J = 13,1,6,5 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 1,69 - 1,53 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 526 (M-H)-. Exemplo 285 (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida Exemplo 285A (S)-N-[(1E,3S)-3-hidróxi-1-(2-hidróxi-4-metoxifenil)-4-(6-oxopiridazin-1(6H)- il)butilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01029]O procedimento usado para a preparação do Exemplo 284C proporcionou o composto do título como o isômero eluindo em segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,51 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 3,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,54 (s l, 1H), 4,50 - 4,41 (m, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+. Exemplo 285B (S)-N-{(2R,E)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-2,3-di-hidro-4H-1- benzopiran-4-ilideno}-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01030]Uma solução do Exemplo 285A (25 mg, 0,061 mmol) e trifenilfosfina (19,31 mg, 0,074 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi resfriada até 0 °C, tratada gota a gota com azodicarboxilato de dietila, solução a 40% em peso em tolueno (69,9 μL, 0,153 mmol), agitada a 0 °C durante 10 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com heptanos (cerca de 50 mL), agitada durante 15 minutos e filtrada para se removerem os sólidos. O filtrado foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de [etanol a 10% em acetato de etila] de 15 a 100% em heptanos para proporcionar o composto do título (21 mg, 0,054 mmol, rendimento de 88%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,81 - 4,75 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 13,5, 8,2 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 13,5, 4,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 17,3, 2,9 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 17,3, 12,2 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+. Exemplo 285C (S)-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-4-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida

[01031]Uma solução do Exemplo 285B (22 mg, 0,056 mmol) em metanol (2 mL) a 0 °C foi tratada toda de uma vez com NaBH4 (4,92 mg, 0,130 mmol), agitada a 0 °C durante 2 horas e particionada entre acetato de etila (30 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (22,8 mg, 0,058 mmol, rendimento de 103%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 13,3, 6,0, 1,5 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 13,3, 11,2 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H). Exemplo 285D cloreto de hidrogênio de 2-{[(2R,4R)-4-amino-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]metil}piridazin-3(2H)-ona

[01032]Uma solução do Exemplo 285C (22,8 mg, 0,058 mmol) em metanol (2 mL) foi tratada com HCl a 4 M em dioxano (146 μL, 0,582 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada. O resíduo foi tratado com éter de terc-butila e metila (5 mL) e heptanos (5 mL). A mistura foi agitada durante 5 minutos e o solvente foi coletado por filtração. O sólido foi seco sob vácuo com aquecimento (55 °C) durante 15 minutos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s l, 3H), 7,98 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,62 - 4,45 (m, 3H), 4,27 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,43 (dd, J = 12,1, 6,2 Hz, 1H), 1,78 (q, J = 11,5 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 271 (M-NH3)+. Exemplo 285E (7R)-2,2-difluoro-N-{(2R,4R)-7-metóxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carboxamida

[01033]Uma solução do Exemplo 285D (0,017 mL, 0,120 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi resfriada até 0 °C sob N2, tratada com uma solução do Exemplo 134F (0,025 g, 0,090 mmol) em CH2Cl2 (cerca de 0,5 mL), agitada a 0 °C durante 25 minutos e depois à temperatura ambiente durante 25 minutos. A mistura foi tratada com solução de NH4OH a 37% (5 gotas) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com HCl a 1 M (5 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etila de 15 a 50% em heptanos para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,79 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,26 - 5,20 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 1H), 4,47 (dd, J = 13,1, 6,5 Hz, 1H), 4,36 - 4,31 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,35 (ddd, J = 13,1, 6,3, 1,7 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,59 (dt, J = 13,1, 11,2 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 526 (M-H)-. Exemplo 286 (7R)-N-(1-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-{1-[(benzilóxi)metil]ciclopropil}- 6-fluoro-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol- 7-carboxamida

[01034]O produto do Exemplo 3B (296,4 mg, 1,148 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Cloreto de oxalila (500 μL) e N,N-dimetilformamida (50 μL) foram adicionados o que resultou no borbulhamento da mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e concentrado duas vezes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e piridina (2 mL). O produto do Exemplo 136E (323,6 mg, 0,682 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 21 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila a 5% em diclorometano, Rf = 0,44) para originar o composto do título (326,6 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 - 7,19 (m, 10H), 7,15 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 4H), 4,16 (dd, J = 14,7, 8,9 Hz, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,59 - 3,37 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 1H), 0,93 - 0,81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 715 (M+H)+. Exemplo 287 1-(aminometil)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[01035]Uma solução do produto do Exemplo 148B (283 mg, 0,45 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2,5 mL) sob nitrogênio foi coletada com um banho a -70 °C e tratada gota a gota com bis(trimetilsilil)amida de potássio a 1 M em tetra-hidrofurano (990 μL, 0,99 mmol) ao longo de 7 minutos. O gelo seco foi removido do banho e o banho foi aquecido até -20 °C ao longo de 80 minutos. Foi mantido próximo desta temperatura durante 20 minutos, depois resfriado de volta para -50°C. Uma suspensão de paraformaldeído (54 mg, 1,8 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) foi adicionada lentamente enquanto o banho foi mantido a ou abaixo de -45 °C. Após a adição foi permitido que o banho aquecesse até 0 °C, onde foi mantido 20 minutos antes de a reação ter sido extinta com NH4Cl aquoso saturado (500 μL). Após alguns minutos, o banho foi removido e NH4OH aquoso concentrado (500 μL) foi também adicionado e extensivamente misturado. A fase aquosa foi removida e extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NH4OH aquoso concentrado/Na2CO3 aquoso a 1 M 1:1 (600 μL) com cada lavagem por seu turno extraída de volta com mais acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e colocadas diretamente em sílica para cromatografia (eluídas com NH4OH aquoso concentrado de 0 a 5%/acetonitrila). As frações combinadas foram concentradas, lavadas com salmoura diluída, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas até 156 mg de uma espuma branca (52%). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 6,96-6,91 (m, 2H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,65-6,63 (m, 1H), 5,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95-3,89 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,72-1,46 (m, 7H?), 1,31-1,04 (m, 8H); MS (ESI) m/z = 657 (M+H)+. Exemplo 288 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]-1-(hidroximetil)ciclo-hexano-1-carboxílico Exemplo 288A 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]-1-(hidroximetil)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[01036]Uma solução do produto do exemplo 148B (63 mg, 100 μmol) em tetra- hidrofurano anidro (700 μL) sob nitrogênio foi resfriada com um banho a -40 °C. Bis(trimetilsilil)amida de lítio a 1 M em tetra-hidrofurano (240 μL, 0,24 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada próximo de -40 °C durante 30 minutos. Uma suspensão de paraformaldeído (9 mg, 0,3 mmol) em tetra-hidrofurano (200 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada próximo de -35 °C durante outros 30 minutos, depois foi permitido que aquecesse até 15 °C ao longo de duas horas. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso concentrado (100 μL) e NH4OH aquoso concentrado (200 μL). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NH4OH aquoso concentrado/salmoura 1:1. A fase aquosa separada foi novamente extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatogrado em sílica (eluído com acetato de etila/CH2Cl2 1:9, depois ácido acético a 1% em acetato de etila/CH2Cl2 1:9) para dar 17 mg de uma goma límpida (25 %). MS (ESI) m/z = 656 (M-H)-. Exemplo 288B ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]-1-(hidroximetil)ciclo-hexano-1-carboxílico

[01037]O produto do exemplo 288A (17 mg, 26 μmol) foi dissolvido em dioxano (250 μL), tratado com NaOH aquoso a 2 M (150 μL), aquecido a 75 °C durante quatro horas e depois agitado à temperatura ambiente durante três semanas. A mistura reacional foi extinta com ácido cítrico a 3 M (80 μL) e extraída com éter de terc-butila e metila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), concentrados, absorvidos em diclorometano, filtrados e reconcentrados até 16 mg de um xarope âmbar (98%). 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,20 (m, 2H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,72-6,62 (m, 3H), 5,69-5,64 (m, 1H), 5,29-5,21 (m, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 1H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 1H), 1,85-1,12 (m, 11H); MS (ESI) m/z = 628 (M-H)-. Exemplo 289 ácido 1-(aminometil)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[01038]O produto do Exemplo 287 (115 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em dioxano (1,5 mL), tratado com NaOH aquoso a 2 M (1,0 mL) e aquecido a 75 °C durante mais do que quatro horas, agitado à temperatura ambiente durante três semanas e depois aquecido novamente a 75 °C durante 41 horas. A mistura reacional foi extinta com ácido cítrico aquoso a 3 M (250 μL) e filtrada através de terra diatomácea com um enxaguamento extensivo com acetato de etila. A fase aquosa do filtrado foi separada e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas (Na2SO4), filtradas, concentradas e passadas através de uma coluna ExtractClean C18 da Alltech (eluídas com metanol de 20 a 100%/H2O) para dar 71 mg de um pó esbranquiçado (64%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,78-6,71 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 5,01-4,97 (m, 1H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,20 (s, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,28-2,03 (m, 3H), 1,891,75 (m, 2H), 1,74-1,49 (m, 7H?), 1,35-1,27 (m, 1H), 1,2-1,11 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 627 (M-H)-. Exemplo 290 ácido trans-4-[(2R,4R)-6-bromo-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[01039]1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 6,85 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26 - 5,13 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J = 11,4, 5,5, 1,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,38 - 2,18 (m, 2H), 2,18 - 1,99 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,65 - 1,38 (m, 5H), 1,30 - 1,10 (m, 3H). LC/MS (ESI-) m/z 624,1 (M-H)-. Exemplo 291 ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-4-iodo-7-metil-6,7-di-hidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico

[01040]1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,34 - 5,13 (m, 1H), 5,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 3,83 - 3,69 (s, 3H), 2,39 - 2,21 (m, 3H), 2,17 - 1,98 (m, 3H), 1,88 (td, J = 6,1, 5,6, 2,8 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,65 - 1,39 (m, 4H), 1,26 (dtd, J = 30,1, 12,8, 3,3 Hz, 2H); LC/MS (ESI-) m/z 670,1 (M-H)-. Exemplo 292 ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico

[01041]1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 6,86 (s, 1H), 6,82 (d, J =8,5 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,33 (tt, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 12,8, 6,2 Hz, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,22 (m, 2H); MS(ESI-) m/z 544 (M-1)-. Exemplo 293 ácido 4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico

[01042]1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,77 (d, J =8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 8,7 hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,31 (tt, J = 12,3, 3,7 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 12,8, 6,2 Hz, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,24 (m, 2H); MS(ESI-) m/z 544 (M-1)-. Determinação da Atividade Biológica Ensaios Celulares Ensaio de Expressão em Superfícies Celulares-Peroxidase de Rábano- Silvestre (CSE-HRP):

[01043]Um ensaio celular para medição da expressão em superfícies celulares de F508delCFTR após correção com compostos de teste foi desenvolvido na linha de células epiteliais derivada de pulmão humano (CFBE41o-) (Veit G et al., (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188-4202). Isto foi alcançado por expressão da mutação F508delCFTR em conjunto com uma peroxidase de rábano-silvestre (HRP) no quarto laço exofacial e depois medição da atividade de HRP usando leitura da luminescência a partir destas células, CFBE41o-F508delCFTR-HRP, que foram incubadas durante a noite com os compostos corretores de teste. Brevemente, para este ensaio primário, as células CFBE41o-F508delCFTR-HRP foram plaqueadas em placas com 384 poços (Greiner Bio-one; Cat 781080) a 4.000 células/poço em conjunto com 0,5 μg/mL de doxiciclina para induzir a expressão de F508delCFTR-HRP e adicionalmente incubadas a 37 °C, CO2 a 5% durante 72 horas. Os compostos de teste foram depois adicionados às concentrações requeridas e adicionalmente incubados durante 18-24 horas a 33 °C. A concentração mais elevada testada foi 20 μM com uma curva de resposta à concentração de 8 pontos usando uma diluição de 3 vezes. Três placas em replicado foram usadas para se determinar uma EC50. Todas as placas continham controles negativos (sulfóxido de dimetila, DMSO) e controles positivos (3 μM de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7- metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico) bem como resposta das concentrações na placa do controle positivo. Pós-incubação, as placas foram lavadas 5x vezes com salino tamponado com fosfato de Dulbecco (DPBS), seguido pela adição do substrato de HRP, luminol (50 μL), e medição da atividade de HRP usando a leitura de luminescência em EnVision® Multilabel Plate Reader (Perkin Elmer; número de produto 2104-0010). As contagens em bruto da experiência são analisadas usando Accelrys® Assay Explorer v3.3.

[01044]Z' maior do que 0,5 foi usado como critério de controle da qualidade positivo para as placas. O Z' é definido como: 1 - [3*SDcontrole Positivo + 3*SDcontrole Negativo/Absoluto (MédiaControle Positivo — MédiaControle Negativo)] em que “SD” é o desvio padrão.

[01045]A % de atividade medida em cada uma das 8 concentrações de teste do composto de teste foi normalizada em relação ao controle positivo na placa usando a seguinte fórmula: % de atividade = [(resposta de composto de teste - resposta de DMSO) / (resposta de controle positivo - resposta de DMSO)]*100

[01046]A % de atividade máxima alcançada para o composto de teste a qualquer concentração testada é apresentada na Tabela 1 usando a EC50 calculada usando a seguinte curva sigmoidal geral com equação de declive de Hill variável (descrito como Modelo 42 no software Accelrys® Assay Explorer v3.3): y = (a - d) / (1 + (x / c)Ab) + d

[01047]Curva sigmoidal geral com concentração, resposta, topo, fundo, EC50 e declive de Hill.

[01048]Este modelo descreve uma curva sigmoidal com uma linha de base ajustável, a. A equação pode ser usada para ajustar curvas onde a resposta está aumentando ou diminuindo no que diz respeito à variável independente, “x”. "x" é uma concentração do fármaco sob teste. "y" é a resposta. "a" é a resposta máxima e "d" é a resposta mínima. "c" é o ponto de inflexão (EC50) para a curva. Isto é, "y" é o ponto médio entre as assíntotas inferiores e superiores quando x = c. "b" é o fator de declive ou coeficiente de Hill. O sinal de b é positivo quando a resposta aumenta com dose crescente e é negativo quando a resposta diminui com dose decrescente (inibição). Tabela 1. Dados de CSE-HRP

Circuito de Fixação Transepitelial em Ensaio de Condutância de Células Epiteliais Brônquicas Humanas:

[01049]Um ensaio à base de células usando as células epiteliais brônquicas humanas (hBE) primárias foi usado como um ensaio secundário para testar novos corretores de F508delCFTR quanto à sua atividade em células hBE primárias com a mutação F508del/F508del CFTR. O ensaio usou um instrumento TECC-24 (Circuito de Fixação Transepitelial para 24 poços) que mede a funcionalidade do canal mutado por medição da corrente de curto circuito equivalente (Ieq) gerada pelas células epiteliais polarizadas. O instrumento funciona por medição da diferença de potencial transepitelial (Vt) e resistência transepitelial (Rt) em um formato de circuito aberto, e a Ieq é calculada por uso da lei de Ohm (Ieq = Vt/Rt). O ensaio foi realizado em um formato com 24 poços e todos os 24 poços foram medidos no mesmo ponto temporal dando uma produtividade mais elevada para este ensaio.

[01050]As células epiteliais brônquicas humanas (hBE) primárias de pacientes com F508del/F508delCFTR foram expandidas de 1 x 106 até 250 xio6 células (Neuberger T, Burton B, Clark H e VanGoor F; Cystic Fibrosis, Methods in Mole Biol 741; eds. Amaral MD e Kunzelmann K, 2011). Para este propósito, as células isoladas de pacientes com CF com a mutação homozigota foram inoculadas em placas de filtro da Corning (# de Cat 3378) com 24 poços que foram revestidas com meio condicionado 3T3 e cultivadas em uma interface ar-líquido durante 35 dias usando um meio de diferenciação suplementado com Ultroser® G. O muco da superfície apical foi removido 72 horas antes da experiência usando 3 mM de ditiotreitol (DTT) em salino tamponado com fosfato (PBS). A superfície apical foi lavada novamente 24 horas antes da experiência usando PBS. As células foram incubadas com a resposta à dose desejada dos compostos corretores 18-24 horas a 37 °C, CO2 a 5%. Os compostos corretores são somente adicionados no lado basolateral das células epiteliais.

[01051]No dia de medição da atividade corretora no TECC, as células foram trocadas para um meio de F-12 Coon isento de bicarbonato e soro e foi permitido que equilibrassem durante 90 minutos em um incubador isento de CO2. Aquando da medição, os lados apicais e basolaterais do filtro foram banhados com o meio de modificação de F-12 Coon (com 20 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinaetanossulfônico (HEPES), pH 7,4 (usando 1 M de tris(hidroximetil)aminometano (Tris)), e as medições foram feitas a 36,5 °C. A voltagem transepitelial (Vt) e a resistência transepitelial (Rt) foram medidas usando uma fixação de corrente transepitelial com 24 canais (TECC-24). As respostas da corrente à adição sequencial de benzamil (adição de 6 μM apical; para inibição de canal de ENaC epitelial), forscolina (adição de 10 μM apical e basolateral; para ativação do canal de CFTR), potenciador de controle (N-(3-carbamoil-5,5,7,7- tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida; adição de 1 μM apical e basolateral; para potenciação do canal de CFTR) e bumetanida (adição de 20 μM basolateral; para inibição do cotransportador de Na:2Cl:K, uma medida indireta de inibição da secreção de Cl- conduzida pelo canal de CFTR) foram medidas.

[01052]Todas as placas continham controles negativos (sulfóxido de dimetila, DMSO) que acoplados com o potenciador de controle (N-(3-carbamoil-5,5,7,7- tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamid) definem a resposta nula e os controles positivos (3 μM de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2- il]benzoico) acoplados com o potenciador de controle definem a resposta de 100% para medir a correção do canal de CFTR mutado. A percentagem de atividade máxima é relatada em relação ao valor de controle positivo.

[01053]A % de atividade medida em cada uma das 6 concentrações de teste do composto de teste foi normalizada em relação ao controle positivo na placa usando a seguinte fórmula: % de atividade = [(resposta de composto de teste - resposta de DMSO) / (resposta de controle positivo - resposta de DMSO)]*100

[01054]O seguinte log(agonista) vs resposta usando um declive variável com quatro parâmetros foi usado para calcular a EC50 (4 PL em software Prism v 5): F(x) = D + (A-D) / (1+(x/C)AB) Onde: "x" é uma concentração do fármaco sob teste. "F(x)" é a resposta. "A" é a resposta máxima e "D" é a resposta mínima. "C" é o ponto de inflexão (EC50) para a curva. Isto é, "F(x)" é o ponto médio entre as assíntotas inferiores e superiores quando x = C. "B" é o fator de declive ou coeficiente de Hill. O sinal de B é positivo quando a resposta aumenta com dose crescente e é negativo quando a resposta diminui com dose decrescente (inibição).

[01055]A percentagem de atividade máxima e os valores de EC50 para compostos corretores testados são apresentados na Tabela 2.Tabela 2. Dados de hBE-TECC

[01056]As % de atividades máximas alcançadas para compostos de teste à concentração testada especificada são apresentadas na Tabela 3.Tabela 3

[01057]É entendido que a descrição detalhada anterior e exemplos acompanhantes são meramente ilustrativos e não são para ser tomados como limitações do escopo da invenção, que é definido meramente pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias mudanças e modificações às modalidades descritas serão aparentes aos peritos na técnica. Tais mudanças e modificações, incluindo sem limitação aquelas se relacionando com as estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações ou métodos, ou qualquer combinação de tais mudanças e modificações de uso da invenção, podem ser feitas sem se afastar do seu espírito e escopo.

Claims (6)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido trans-4-[(2R,4R)-4- {[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbo- nil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico.

3. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda (i) um potenciador e um ou mais corretores adicionais ou (ii) um ou mais agentes terapêuticos adicionais, preferencialmente em que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre mo- duladores de CFTR e amplificadores de CFTR.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em medicina.

6. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ou de um sal far- maceuticamente aceitável deste, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística.