TW201722948A - Ｎ－磺醯化吡唑并﹝３，４－ｂ﹞吡啶－６－甲醯胺及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物□其中R1、R2、R3、R4、R5及R6具有本說明書中所定義之值中之任一者，及其醫藥學上可接受之鹽，其適用作治療CFTR介導及調節之疾病及病況，包括囊腫性纖維化、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病之藥劑。亦提供醫藥組合物，其包含一或多種式(I)化合物。

Description

Ｎ－磺醯化吡唑并﹝３，４－ｂ﹞吡啶－６－甲醯胺及其使用方法
本發明係關於作為囊性纖維化跨膜傳導調節(CFTR)蛋白之調節劑的化合物，其適用於治療藉由CFTR介導及調節之疾病及病況。另外，本發明係關於含有本發明之化合物之組合物及其製備方法。
ATP結合卡匣(「ABC」)轉運體為調節多種藥理學試劑(例如藥物、異種生物素、陰離子等)之轉運的同源膜轉運蛋白家族，其結合及使用細胞三磷酸腺苷(ATP)進行其特異性活動。發現此等轉運體中之一些保護惡性癌細胞抵禦化學治療劑，用作多藥耐藥蛋白(如MDR1-P醣蛋白或多藥耐藥蛋白MRP 1)。迄今為止，已鑑別出48種ABC轉運體，該等轉運體基於其序列一致性及功能分成7個家族。 ABC轉運體藉由調節體內之多種重要生理學作用針對有害環境化合物提供保護，且因此代表用於治療與轉運體缺陷相關之疾病、細胞藥物向外轉運及調節ABC轉運體活性可能有益之其他疾病的重要潛在藥物目標。 cAMP/ATP介導之陰離子通道CFTR為ABC轉運體家族中通常與疾病相關的一個成員，其在多種細胞類型中表現，包括吸收性及分泌性上皮細胞，其中其調節通過膜之陰離子通量，以及其他離子通道及蛋白質之活性。CFTR於上皮細胞中之活性對維持全身(包括呼吸道及消化組織)電解質輸送至關重要(Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717)。 編碼CFTR之基因已經鑑別及定序(Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080)。CFTR包含編碼由串聯重複跨膜結構域組成之蛋白質的約1480個胺基酸，該等結構域各含有六個跨膜螺旋及核苷酸結合域。跨膜結構域對由具有調節通道活性及細胞運輸的多個磷酸化位點之大型極性調節(R)-結構域連接。 囊腫性纖維化(CF)由此基因中誘導CFTR中之突變的缺陷引起。囊腫性纖維化為最常見的人類致命遺傳性疾病且影響約0.04%白人個體(Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041)，例如在美國，大約每2,500個嬰兒中有一個受影響，且高達1000萬人攜帶單個缺陷基因複本而無明顯疾病影響；此外，攜帶單個基因複本之個體對霍亂及腹瀉引起之脫水展示提高之抵抗力。此作用可解釋群體內相對高頻之CF基因。 相比而言，具有兩個CF關聯基因之複本的個體罹患虛弱及致命CF作用，包括慢性肺感染。 在囊腫狀纖維化患者中，內源性呼吸道上皮CFTR突變不能賦予氯化物及碳酸氫鹽在肺及其他組織中之上皮細胞中的滲透率，因此導致頂端陰離子分泌降低且破壞離子及流體輸送。此陰離子輸送減少引起肺中之黏液及病原體聚集增加，引起微生物感染，最終導致CF患者死亡。 除呼吸道疾病外，CF患者亦遭遇胃腸問題及胰臟功能障礙，其若未經處理則會導致死亡。此外，患有囊腫性纖維化之雌性個體遭遇生育能力降低，而患有囊腫性纖維化之男性則不育。 經由對CF染色體之CFTR基因進行序列分析已鑑別出導致疾病之多種突變(Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080)。ΔF508-CFTR為最常見CF突變(存在於約90% CF患者中的至少一個對偶基因中)且在大約70%囊腫性纖維化病例中出現，其含有苯丙胺酸508之單個胺基酸缺失。此缺失阻止新生蛋白質恰當摺疊，該蛋白質又無法離開內質網(ER)及運輸至質膜，接著迅速降解。因此，膜中存在之通道數遠低於表現野生型CFTR之細胞。除削弱運輸外，突變亦導致有缺陷之通道閘控。實際上，即使藉由低溫(27℃)救援允許ΔF508-CFTR到達其用作cAMP活化氯離子通道之細胞質膜，但其活性相較於WT-CFTR顯著降低(Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (ΔF508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl− Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350)。 亦已鑑別出改變通道調節或通道電導率的具有較低發生率之其他突變。在通道調節突變之情形中，突變蛋白恰當地運輸且定位至質膜，但不能活化或不能用作氯離子通道(例如位於核苷酸結合域內之誤義突變)，此等突變之實例為G551D、G178R及G1349D。影響氯離子傳導率之突變使CFTR蛋白質正確運輸至細胞膜但產生降低之氯離子流(例如位於跨膜結構域內之誤義突變)，此等突變之實例為R117H及R334W。 除囊腫狀纖維化外，CFTR活性調節可能對並非直接由CFTR中之突變引起的其他疾病有益，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病及休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)。 COPD特徵在於進行性及不可逆氣流限制，此係由於黏液分泌過多、細支氣管炎及肺氣腫。COPD中常見之黏液分泌過多及黏液纖毛清除異常的潛在治療可由使用突變或野生型CFTR之活化劑組成。特定言之，通過CFTR提高陰離子分泌可促進流體輸送至氣道表面液體中，使黏液與水化合且使纖周流體黏度最佳。所得提高之黏液纖毛清除率將幫助減輕與COPD相關之症狀。 乾眼病特徵在於眼淚產生減少，及淚膜脂質、蛋白質及黏蛋白分佈異常。許多因素可引起乾眼病，其中一些包括老化、關節炎、LASIK眼部手術、化學/熱灼傷、藥物、過敏及諸如囊腫狀纖維化及休格連氏症候群的疾病。經CFTR提高陰離子分泌可促進流體自角膜內皮細胞及眼睛周圍的分泌腺輸送，且最終改善角膜水合作用，因此幫助減輕乾眼病相關症狀。休格連氏症候群為一種自體免疫疾病，其中免疫系統損害全身產生水分的腺體，包括眼睛、口、皮膚、呼吸道組織、肝臟、陰道及腸道。確定症狀包括乾眼、口及陰道，以及肺病。休格連氏症候群亦與類風濕性關節炎、全身性狼瘡、全身性硬化症及多肌炎/皮肌炎有關。咸信疾病起因在於有缺陷之蛋白質運輸，其治療選擇有限。因此，調節CFTR活性可幫助不同器官水合且幫助緩解相關症狀。 除CF外，已顯示ΔF508-CFTR誘導之有缺陷之蛋白質運輸為多種其他疾病之潛在基礎，詳言之內質網(ER)之有缺陷功能可阻止CFTR蛋白離開細胞及/或降解摺疊異常蛋白質的疾病(Morello, J.-P., Bouvier, M., Petäjä-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3；Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1；Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1)。 多種遺傳性疾病與等效於CF中CFTR觀察到之缺陷的有缺陷ER加工相關，諸如1型糖基化病CDG；遺傳性肺氣腫(α-l-抗胰蛋白酶(PiZ變體))；先天性甲狀腺高能症；成骨不全(I型、II型或IV型原膠原)；遺傳性纖維蛋白原血症(血纖維蛋白原)；ACT缺乏(α-l-抗凝乳蛋白酶)；尿崩症(DI)；神經生理性DI (升壓素激素N2-受體)；腎原性DI (水通道蛋白II)；進行性神經元性肌萎縮症候群(Charcot-Marie Tooth syndrome) (周邊髓鞘蛋白22)；佩梅氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)；神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease) (APP及早老素)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、皮克氏病(Pick's disease)；若干聚麩醯胺酸神經病症，諸如亨廷頓氏病(Huntington's disease)、I型脊髓小腦失調、脊髓延髓肌肉萎縮、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症及肌強直性營養不良；以及海綿狀腦病，諸如遺傳性庫賈氏病(hereditary Creutzfeldt-Jakob disease) (朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(Fabry disease) (溶酶體α-半乳糖A)、施特勞斯症候群(Straussler-Scheinker syndrome)、慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病及休格連氏症候群。 除上調CFTR活性外，CFTR調節劑降低陰離子分泌可能對治療分泌性腹瀉有益，其中上皮細胞水輸送由於促泌素活化之氯離子輸送而顯著增加。機制涉及cAMP提高及CFTR刺激。 不管何種原因，所有腹瀉均可見過度氯離子輸送，且導致脫水、酸中毒、生長減弱及死亡。急性及慢性腹瀉在全世界仍為嚴重醫學問題，且為導致五歲以下兒童死亡之營養不良的重要因素(每年5,000,000例死亡)。此外，在慢性發炎性腸病(IBD)及/或後天免疫缺乏症候群(AIDS)患者中，腹瀉為危險病狀。 因此，仍需要能夠調節CFTR之新穎化合物。詳言之，本發明揭示可用作治療囊腫性纖維化之CFTR調節劑之化合物。本發明亦提供製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物治療囊腫性纖維化之方法。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各視情況經一個G1A 取代； G1A 在每次出現時獨立地為苯基、5-6員單環雜芳基、4-7員單環雜環、5-11員稠合雙環雜環或C3 -C6 單環環烷基；其中各G1A 視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R1a 及G1B 組成之群的取代基取代； G1B 在每次出現時獨立地為4-7員單環雜環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1b 基團取代； R2 為氫、C2 -C4 烯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR2xa 、-N(R2xa )(R2xb )或G2A ； R2xa 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或G2B ； R2xb 為氫、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基； G2A 及G2B 各獨立地為4-7員單環雜環或C3 -C6 單環環烷基；其中G2A 及G2B 各視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a 基團取代； R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 、-G3B -L3 -G3C -G3E 、-(C1 -C6 伸烷基)-G3D 、-OR3a 或-N(R3a )(R3b )； R3a 在每次出現時獨立地為G3D 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由G3D 、-OR3xa 及-N(R3xb )2 組成之群的取代基取代； R3xa 及R3xb 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基或G3D ； R3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； L1 為一鍵、C1 -C6 伸烷基、(C1 -C6 伸烷基)r -L2 -(C1 -C6 伸烷基)s 或-O-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)，其中L1 部分之左端連接至G3B ； L2 為O、N(Rx )、C(O)、N(Rx )C(O)、或C(O)N(Rx )；其中各Rx 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； L3 為一鍵或C1 -C6 伸烷基； r為0或1； s為0或1； G3A 、G3B 及G3C 各自獨立地為C3 -C11 環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環；其中G3A 、G3B 及G3C 各視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re 基團取代； G3D 在每次出現時獨立地為C3 -C8 單環環烷基、4-7員單環雜環、5-11員稠合雙環雜環或5-11員螺雜環；其中各G3D 視情況經1、2、3或4個獨立地選自由Re 及G3E 組成之群的取代基取代； G3E 在每次出現時獨立地為C3 -C8 單環環烷基或4-7員單環雜環；其中各G3E 視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re 基團取代； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基； R5 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、-N(R5ax )(R5bx )、-OR5dx 或G5A ；其中C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-S(O)2 R5ax 、-S(O)2 N(R5ax )(R5bx )、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )S(O)2 R5cx 、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)R5ax 、-C(O)OR5ax 、-C(O)N(R5bx )S(O)2 R5cx 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )； R5ax 及R5bx 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR5ex 、-(C1 -C6 伸烷基)-OR5ex 、G5A 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5A ； R5cx 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、G5A 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5A ； R5dx 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； R5ex 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； G5A 在每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環；其中各G5A 視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R5a 基團取代； R5a 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、G5B 、-CN、NO2 、-ORb 、-OC(O)Rc 、-OC(O)N(Rd )2 、-SRb 、-S(O)2 Rb 、-S(O)2 N(Rd )2 、-C(O)Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)N(Rd )2 、-C(O)N(Rd )S(O)2 Rc 、-N(Rd )2 、-N(Rd )C(O)Rc 、-N(Rd )S(O)2 Rc 、-N(Rd )C(O)O(Rb )、-N(Rd )C(O)N(Rd )2 、-N(Rd )S(O)2 N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-G5B 、-(C1 -C6 伸烷基)-ORb 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRb 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rb 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rb 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORb 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rd )S(O)2 Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )C(O)Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )S(O)2 Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )C(O)O(Rc )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )C(O)N(Rd )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )S(O)2 N(Rd )2 ； Rb 及Rd 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、烷氧基烷基、G5B 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5B ； Rc 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、烷氧基烷基、G5B 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5B ； G5B 在每次出現時獨立地為C3 -C6 單環環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單環雜環；其中各G5B 視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R5b 基團取代； Re 在每次出現時獨立地為C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3 、NO2 、-ORf 、-OC(O)Rg 、-OC(O)NRf Rh 、-SRf 、-S(O)2 Rf 、-S(O)2 NRf Rh 、-C(O)Rf 、-C(O)ORf 、-C(O)NRf Rh 、-C(O)N(Rh )S(O)2 Rf 、-N(Rf )2 、-N(Rh )C(O)Rh 、-N(Rh )S(O)2 Rg 、-N(Rh )C(O)O(Rg )、-N(Rh )C(O)NRf Rh 或-N(Rh )S(O)2 NRf Rh ；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、NO2 、-ORf 、-OC(O)Rg 、-OC(O)NRf Rh 、-SRf 、-S(O)2 Rf 、-S(O)2 NRf Rh 、-C(O)Rf 、-C(O)ORf 、-C(O)NRf Rh 、-C(O)N(Rh )S(O)2 Rf 、-N(Rf )2 、-N(Rh )C(O)Rg 、-N(Rh )S(O)2 Rg 、-N(Rh )C(O)O(Rg )、-N(Rh )C(O)NRf Rh 及-N(Rh )S(O)2 NRf Rh ； Rf 在每次出現時獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)O(Rn )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)N(Rm )2 或 -(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 N(Rm )2 ； Rg 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)O(Rn )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)N(Rm )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 N(Rm )2 ； Rh 在每次出現時獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或-(C1 -C6 伸烷基)-ORm ； R1a 、R1b 、R2a 及R5b 在每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、-CN、-NO2 、-ORm 、-OC(O)Rn 、-OC(O)N(Rm )2 、-SRm 、-S(O)2 Rm 、-S(O)2 N(Rm )2 、-C(O)Rm 、-C(O)ORm 、-C(O)O(苯甲基)、-C(O)N(Rm )2 、-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-N(Rm )2 、-N(Rm )(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2 、-N(Rm )C(O)Rn 、-N(Rm )S(O)2 Rn 、-N(Rm )C(O)O(Rn )、-N(Rm )C(O)N(Rm )2 、-N(Rm )S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)O(Rn )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)N(Rn )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 N(Rn )2 ； Rm 在每次出現時獨立地為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； Rn 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； R6 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或 R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分；且 Rz 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。 本發明之另一態樣係關於包含本發明化合物及醫藥載劑之醫藥組合物。此類組合物可根據本發明之方法投與，通常因為治療或預防與囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白活性相關之病狀及病症的治療方案之一部分。在一特定態樣中，醫藥組合物可另外包含適於與本發明化合物組合使用之其他治療活性成分。在一更特定態樣中，另一治療活性成份為治療囊腫狀纖維化之藥劑。 此外，適用於本文揭示之醫藥組合物及治療方法的本發明化合物在製備及使用時為醫藥學上可接受的。 本發明之另一態樣係關於一種治療或預防哺乳動物之與囊腫性纖維化跨膜傳導調節蛋白活性相關之病狀及病症的方法。更特定言之，該方法適用於治療或預防與囊腫性纖維化、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病或慢性阻塞性呼吸道疾病相關之病狀及病症。因此，本發明之化合物及組合物適用作治療或預防囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白調節之疾病的藥物。 化合物、包含化合物之組合物、製備化合物之方法及藉由投與化合物治療或預防病狀及病症之方法在本文中進一步描述。 在一特定態樣中，提供本發明化合物用於治療囊腫狀纖維化。在特定態樣中，提供本發明化合物用於治療由I類、II類、III類、IV類、V類及/或VI類突變引起的囊腫性纖維化。 本發明亦提供包含本發明化合物及用於藥物之適合醫藥載劑的醫藥組合物。在一特定態樣中，醫藥組合物用於治療囊腫狀纖維化。 本發明之此等及其他目標描述於以下段落中。此等目標不應視為限制本發明之範疇。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2015年10月9日申請之美國臨時申請案第62/239,647號及2016年3月17日申請之美國臨時申請案第62/309,794號之優先權，其出於所有目的均以引用的方式併入本文中。 本文描述式(I)化合物其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 如上文發明內容及下文實施方式中所定義。此外，亦描述包含此等化合物之組合物及使用此等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。 本文中包括之化合物可含有在任何取代基中或在本文中之式中出現多於一次的一或多個變數。每次出現時變數之定義與其另一次出現時之定義無關。此外，取代基組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。定義 應注意，如本說明書及所欲申請專利範圍中所用，除非上下文明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種化合物」包括單一化合物以及一或多種相同或不同化合物；提及「醫藥學上可接受之載劑」意謂單一醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑及其類似物。 如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有所指示之含義。 如本文所用，術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C2 -C6 烯基」意謂含有2-6個碳原子之烯基。C2 -C6 烯基之非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基。 如本文所用，術語「烷氧基」意謂經由氧原子連接至母分子部分的如本文所定義之C1 -C6 烷基。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、及己氧基。 如本文所用，術語「烷氧基烷基」意謂經如本文所定義之C1 -C6 烷基連接至母分子部分的如本文所定義之烷氧基。烷氧基烷基之非限制性實例包括第三丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。 如本文所用，術語「烷基」意謂飽和、直鏈或分支鏈烴鏈基。在一些情況下，烷基部分中碳原子數目由字首「Cx -Cy 」指示，其中x為取代基中碳原子之最小數目且y為最大數目。因此，舉例而言，「C1 -C6 烷基」意謂含有1至6個碳原子之烷基取代基，且「C1 -C3 烷基」意謂含有1至3個碳原子之烷基取代基。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基及1,2,2-三甲基丙基。除非另外規定，否則本文所用的術語「烷基」、「C1 -C6 烷基」、「C1 -C4 烷基」及「C1 -C3 烷基」為未經取代的。 術語「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」意謂衍生自例如具有1至10個碳原子或1至6個碳原子(C1 -C6 伸烷基)或1至4個碳原子或1至3個碳原子(C1 -C3 伸烷基)或2至6個碳原子(C2 -C6 伸烷基)之直鏈或分支鏈飽和烴鏈的二價自由基。C1 -C6 伸烷基之實例包括(但不限於)-CH2 -、-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 -CH2 CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 -CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -及-CH2 CH(CH3 )CH2 -。 如本文所用，術語「C2 -C6 炔基」意謂含有2至6個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。C2 -C6 炔基之代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。 如本文所用，術語「C3 -C11 環烷基」意謂含有3-11個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之烴環基團。C3 -C11 環烷基可為單一環(單環)或具有兩個或大於兩個環(多環或雙環)。單環環烷基通常含有3至8個碳環原子(C3 -C8 單環環烷基)，且甚至更通常3至6個碳環原子(C3 -C6 單環環烷基)。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基含有兩個或大於兩個環，且雙環環烷基含有兩個環。在某些實施例中，多環環烷基含有2或3個環。多環及雙環環烷基內的環可呈橋聯、稠合或螺環定向，或其組合。在螺環環烷基中，兩個不同環共用一個原子。螺環環烷基的實例為螺[4.5]癸烷。在橋聯環烷基中，環共用至少兩個非鄰接原子。橋聯環烷基之實例包括(但不限於)雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基及雙環[4.2.1]壬基、三環[3.3.1.03,7 ]壬基(八氫-2,5-甲橋環戊二烯基或降金剛烷基)、三環[3.3.1.13,7 ]癸基(金剛烷基)及三環[4.3.1.13,8 ]十一烷基(高金剛烷基)。在稠環環烷基中，環共用一個共同鍵。稠環環烷基之實例包括(但不限於)十氫萘(十氫萘基)及雙環[2.2.0]辛基。 如本文所用，術語「C4 -C7 單環環烯基」意謂環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及環庚基。 如本文所用，術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」意謂Cl、Br、I及F。 如本文所用，術語「鹵基烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。術語「C1 -C6 鹵烷基」意謂如本文所定義之C1 -C6 烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。術語「C1 -C3 鹵烷基」意謂如本文所定義之C1 -C3 烷基，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子經鹵素置換。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基及三氟丙基。除非另外規定，否則本文所使用的術語「鹵烷基」、「C1 -C6 鹵烷基」及「C1 -C3 鹵烷基」未經取代。 如本文所用，術語「4-11員雜環」意謂4-11個碳環原子之烴環基團，其中至少一個碳原子經獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子置換。4-11員雜環可為單一環(單環)或具有兩個或大於兩個環(雙環或多環)。在某些實施例中，單環雜環為4員、5員、6員、7員或8員烴環，其中至少一個碳環原子經獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子置換。在某些實施例中，單環雜環為4-7員烴環，其中至少一個碳環原子經雜原子置換。4員單環雜環含有零個或一個雙鍵，及一個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員單環雜環含有零個或一個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員單環雜環之實例包括在環中含有如下之雜環：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；或1個O及2個N。5員單環雜環基團之非限制性實例包括1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑烷基、噁唑啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噁唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基及噻唑啶基。6員單環雜環含有零個、一個或兩個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之實例包括環中含有以下之雜環：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；以及1個O及2個N。6員單環雜環之實例包含1,6-二氫噠嗪基、二氫哌喃基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫代哌喃基、硫代嗎啉基、硫氧雜環己基及三噻烷基。7員及8員單環雜環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、吖丙澱基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氫哌喃基、1,6-二氫噠嗪基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、硫代哌喃基及三噻烷基。多環雜環基含有兩個或大於兩個環，且雙環雜環含有兩個環。在某些實施例中，多環雜環基含有2或3個環。多環及雙環雜環基內的環可呈橋聯、稠合或螺環定向，或其組合。在螺環雜環中，兩個不同環共用一個原子。螺環雜環之非限制性實例包括2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、5-氮雜螺[2.5]辛基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.4]辛基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、5-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、6-氮雜螺[3.4]辛基、7-氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,3,8-三氮螺[4.5]癸基。在稠環雜環中，環共用一個共同鍵。稠合雙環雜環之實例為稠合至苯基之4至6員單環雜環，或稠合至C3 -C6 單環環烷基之4至6員單環雜環，或稠合至C4 -C7 單環環烯基之4至6員單環雜環，或稠合至4至7員單環雜環之4至6員單環雜環。稠合雙環雜環之實例包括(但不限於)1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、吲哚啉基、十氫吡咯并[3,4-b]氮雜卓基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氫哌喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H )-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氫環戊[c]吡咯-3a(1H)-基、六氫-1H-噁唑并[3,4-a ]吡嗪基、八氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基及八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基。在橋聯雜環中，環共用至少兩個非鄰接原子。此類橋聯雜環之實例包括(但不限於)氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基及2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧環戊二烯、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、六氫-1H-1,4-甲橋環戊并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7 ]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7 ]癸烷)。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化(例如1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,1-二氧離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)且氮原子可視情況經四級銨化。 如本文所用，術語「5-11員雜芳基」意謂單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基為五或六員環。五員環含有兩個雙鍵。五員環可含有一個選自O或S之雜原子；一、二、三或四個氮原子及視情況一個氧原子或一個硫原子。六員環含有三個雙鍵及一、二、三或四個氮原子。5-6員單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由與苯基稠合之單環雜芳基、或與C3 -C6 單環環烷基稠合之單環雜芳基、或與C4 -C7 單環環烯基稠合之單環雜芳基、或與單環雜芳基稠合之單環雜芳基、或與4-7員單環雜環稠合之單環雜芳基組成。雙環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d ]嘧啶-2-基、及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。雜芳基環中之氮原子可視情況經氧化及可視情況經四級銨化。 除非另外規定，否則苯基、環烷基、環烯基、雜環及雜芳基(包括例示性環)為視情況經取代的；且經由環系統內含有的任何可取代原子連接至母分子。 如本文所用，術語「雜原子」意謂氮、氧及硫。 如本文所用，術語「側氧基」意謂=O基團。 術語「放射性標記」意謂其中原子中之至少一者為放射性原子或放射性同位素之本發明化合物，其中放射性原子或同位素自發地發射γ射線或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正電子。此類放射性原子之實例包括(但不限於)3 H (氚)、14 C、11 C、15 O、18 F、35 S、123 I及125 I。 當非氫基團代替部分之任何可取代原子之氫基團時，該部分描述為「經取代」。因此，例如經取代之雜環部分為其中至少一個非氫自由基代替雜環上之氫自由基的雜環部分。應認識到，若部分上存在一個以上取代，則各非氫自由基可一致或不同(除非另有說明)。 若部分描述為「視情況經取代」，則部分可(1)未經取代或(2)經取代。若部分描述為視情況經至多特定數目之非氫自由基取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫自由基或至多該部分上可取代位置之最大數目的非氫取代基(取較小值)取代。因此，例如，若部分描述為視情況經至多3個非氫自由基取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經僅僅至多與該雜芳基具有可取代位置一樣多之非氫自由基取代。舉例而言，四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫自由基取代。舉例而言，此外，若胺基氮描述為視情況經至多2個非氫自由基取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫自由基取代，而二級胺基氮將視情況經僅僅至多1個非氫自由基取代。 術語「治療(Treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指緩解或緩和疾病及/或其附帶症狀之方法。在某些實施例中，「治療」係指改善至少一個不可由個體辨別之身體參數。在另一實施例中，「治療」係指身體上(例如可辨別症狀之穩定化)、生理上(例如身體參數之穩定化)或兩者調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指減緩疾病或病症之進程。 術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指預防疾病及/或其附帶症狀發作或防止個體患上疾病。如本文所用，「預防」亦包括延遲疾病及/或其附帶症狀之發作及降低個體患上或罹患疾病或病症之風險。 片語「治療有效量」意謂當單獨或與另一治療劑一起投與用於在特定個體或個體群體中治療時，化合物或其醫藥學上可接受之鹽足以在一定程度上防止罹患或緩解所治療病狀或病症之症狀中之一或多者的量。「治療有效量」可視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之個體之年齡、體重、健康等而變化。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可在實驗室或臨床環境中以實驗方式確定，或對於所治療之特定疾病及個體可為美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration)或等效外國機構之準則所要求之量。 術語「個體」在本文中定義以指諸如哺乳動物之動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在一個實施例中，個體為人類。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。 術語『一或多個』係指一個至四個。在一個實施例中，其係指一個或三個。在另一個實施例中，其係指1至3個。在另一實施例中，其係指一個至兩個。在其他實施例中，其係指兩個。在其他實施例中，其係指一個。 如本文所用，「I類突變」係指干擾蛋白質合成之突變。其導致在mRNA中引入終止轉譯之過早信號(終止密碼子)。截斷CFTR蛋白不穩定且快速降解，因此，淨效應為頂端膜處無蛋白質。特定言之，I類突變係指p.Gly542X (G542X)、W1282X、c.489+1G＞T (621+1G＞T)或c.579+1G＞T (711+1G＞T)突變。更特定言之，I類突變係指G542X；或W1282X突變。 如本文所用，「II類突變」係指影響蛋白質成熟之突變。此等導致產生無法正確摺疊及/或輸送至其在頂端膜上之功能位點的CFTR蛋白。詳言之，II類突變係指p.Phe508del (F508del)、p.Ile507del或p.Asn1303Lys (N1303K)突變。更特定言之，II類突變係指F508del或N1303K突變。 如本文所用，「III類突變」係指改變CFTR通道之調節的突變。突變CFTR蛋白恰當運輸且定位至質膜，但不能活化，或其不能用作氯離子通道。特定言之，III類突變係指p.Gly551Asp (G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突變。更特定言之，III類突變係指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突變。 如本文所用，「IV類突變」係指影響氯離子傳導之突變。CFTR蛋白正確輸送至細胞膜，但產生降低之氯離子流或「閘控缺陷」(多數為位於跨膜結構域內之誤義突變)。特定言之，IV類突變係指p.Arg117His (R117H)、R347P或p.Arg334Trp (R334W)突變。 如本文所用，「V類突變」係指減少頂端膜處正常功能CFTR含量或導致「傳導缺陷」之突變(例如部分異常剪接突變或低效運輸誤義突變)。特定言之，V類突變係指c.1210-12T[5] (5T對偶基因)、c.S3140-26A＞G (3272-26A＞G)、c.3850-2477C＞T (3849+10kbC＞T)突變。 如本文所用，「VI類突變」係指降低存在的或影響其他通道之調節的CFTR之穩定性，導致CFTR蛋白固有不穩定性之突變。實際上，儘管具有功能，但CFTR蛋白在細胞表面處不穩定且由細胞機構快速移除及降解。特定言之，VI類突變係指急救F508del、120del23、N287Y、4326dellTC或4279insA突變。更特定言之，VI類突變係指急救F508del突變。化合物 本發明之化合物具有如上所述之通式(I)。 式(I)化合物中之可變基團之特定值如下。適當時可使用此類值，其中其他值、定義、申請專利範圍或實施例中之任一者在上文或下文中界定。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A 。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A ，其中G1A 為苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、二氫哌喃基、1,6-二氫噠嗪基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、哌啶基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A ，其中G1A 為苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環丙基、環戊基或環己基。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A ，其中G1A 為苯基、吡啶基或環己基。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A ，其中G1A 為4-7員單環雜環。在一些此類實施例中，4-7員單環雜環為四氫呋喃基或四氫哌喃基。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A ，其中G1A 為C3 -C6 單環環烷基。在一些此類實施例中，C3 -C6 單環環烷基為環己基。在一些此類實施例中，C3 -C6 單環環烷基為環戊基。在一些此類實施例中，C3 -C6 單環環烷基為環丙基。 在某些實施例中，R1 為G1A ，其中G1A 為5-11員稠合雙環雜環。在一些此類實施例中，5-11員稠合雙環雜環為1,3-苯并間二氧雜環戊烯基。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A ，其中G1A 為苯基或5-6員單環雜芳基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡啶基或嘧啶基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡啶基。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A ，其中G1A 為苯基。 在式(I)之某些實施例中，R1 為G1A ，其中G1A 為5-6員單環雜芳基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡啶基或嘧啶基。在一些此類實施例中，5-6員單環雜芳基為吡啶基。 在某些實施例中，G1A (包括例示性環)視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R1a 及G1B 組成之群的取代基取代。 在某些實施例中，G1A (包括例示性環)視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1a 取代。 在某些實施例中，G1A (包括例示性環)視情況經1、2或3個獨立選擇的R1a 取代。 在某些實施例中，G1A (包括例示性環)視情況經1或2個獨立選擇的R1a 取代。 在某些實施例中，G1A (包括例示性環)未經取代。 在某些實施例中，G1A (包括例示性環)經一個G1B 取代，且該G1A (包括例示性環)視情況另外經1、2或3個獨立選擇的R1a 取代。在一些此類實施例中，該G1A (包括例示性環)視情況另外經1或2個獨立選擇的R1a 取代。在一些此類實施例中，該G1A (包括例示性環)視情況另外經一個R1a 取代。在一些此類實施例中，該G1A (包括例示性環)不另外經取代。 在式(I)之某些實施例中，各R1a 獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、-CN、-ORm 、-S(O)2 Rm 、-S(O)2 N(Rm )2 、-C(O)Rm 、-C(O)ORm 、-C(O)N(Rm )2 、-N(Rm )2 、-N(Rm )(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2 或-(C1 -C6 伸烷基-CN)。 在式(I)之某些實施例中，各R1a 獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-CN、-ORm 、-N(Rm )2 、-N(Rm )(烷氧基烷基)或-N(烷氧基烷基)2 。 在式(I)之某些實施例中，各R1a 獨立地為C1 -C3 烷基、鹵素、C1 -C3 鹵烷基、-CN、-ORm 或-N(Rm )2 。 在式(I)之某些實施例中，G1B 為4-7員單環雜環。 在式(I)之某些實施例中，G1B 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基。 在某些實施例中，G1B (包括例示性環)視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1b 基團取代。 在某些實施例中，G1B (包括例示性環)視情況經1、2或3個獨立選擇的R1b 基團取代。 在某些實施例中，G1B (包括例示性環)視情況經1或2個獨立選擇的R1b 取代。 在某些實施例中，G1B (包括例示性環)未經取代。 在式(I)之某些實施例中，各R1b 獨立地為C1 -C3 烷基、鹵素、C1 -C3 鹵烷基或-ORm 。 在式(I)之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R1 為-C(CH3 )3 、-C(H)(CH3 )2 或-CH2 -CH(CH3 )2 。在一些此類實施例中，R1 為-C(H)(CH3 )2 或-CH2 -CH(CH3 )2 。在一些此類實施例中，R1 為-C(H)(CH3 )2 。 在式(I)之某些實施例中，R1 為經一個G1A 取代之C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，G1A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基。在一些此類實施例中，G1A 為視情況經取代之環丁基。在一些此類實施例中，G1A 為未經取代之環丁基。 在式(I)之某些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR2xa 、-N(R2xa )(R2xb )或G2A 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR2xa 或G2A 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或G2A 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基或G2A 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為-CH3 、-C(H)(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或G2A 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為-CH3 、-C(H)(CH3 )2 或G2A 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為-C(H)(CH3 )2 或G2A 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基。 在式(I)之某些實施例中，R2 為-CH3 、-C(H)(CH3 )2 或-C(CH3 )3 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為-CH3 或-C(H)(CH3 )2 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為G2A 。 在某些實施例中，G2A 為C3 -C6 單環環烷基。在一些此類實施例中，G2A 為環丙基或環丁基。在一些此類實施例中，G2A 為環丁基。 在某些實施例中，G2A 為4-7員單環雜環。在一些此類實施例中，G2A 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基或四氫呋喃基。在一些此類實施例中，G2A 為氮雜環丁基或氧雜環丁基。在一些此類實施例中，G2A 為氮雜環丁基。 在某些實施例中，G2A 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、環丙基或環丁基。 在某些實施例中，G2A 為氮雜環丁基、吡咯啶基、環丙基或環丁基。 在某些實施例中，G2A 為氮雜環丁基或環丁基。 在某些實施例中，G2A 為氮雜環丁基。 在某些實施例中，G2A 為環丁基。 在式(I)之某些實施例中，G2A (包括例示性環)視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a 基團取代。 在式(I)之某些實施例中，G2A (包括例示性環)視情況經1或2個獨立選擇的R2a 基團取代。 在式(I)之某些實施例中，G2A (包括例示性環)未經取代。 在式(I)之某些實施例中，R2 為-OR2xa 。 在式(I)之某些實施例中，R2 為-OR2xa ，其中R2xa 為C1 -C6 烷基或G2B 。 在某些實施例中，G2B 為4-7員單環雜環。 在某些實施例中，G2B 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。 在某些實施例中，G2B 為哌啶基、氧雜環丁基或四氫呋喃基。 在某些實施例中，G2B 為氧雜環丁基。 在某些實施例中，G2B 為C3 -C6 單環環烷基。在一些此類實施例中，C3 -C6 單環環烷基為環丁基。 在式(I)之某些實施例中，G2B (包括例示性環)視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a 基團取代。 在式(I)之某些實施例中，G2B (包括例示性環)視情況經1或2個獨立選擇的R2a 基團取代。 在式(I)之某些實施例中，G2B (包括例示性環)未經取代。 在式(I)之某些實施例中，各R2a 獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、-CN、-ORm 、-C(O)Rm 、-C(O)ORm 或-(C1 -C6 伸烷基)-CN。 在式(I)之某些實施例中，各R2a 獨立地為C1 -C3 烷基、鹵素、C1 -C3 鹵烷基、-ORm 或-C(O)ORm 。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 、-G3B -L3 -G3C -G3E 、-(C1 -C6 伸烷基)-G3D 或-OR3a 。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a 。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A 或-G3B -L1 -G3C 。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A 。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為苯基或5-6員單環雜芳基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為苯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為苯基、吡啶基或嘧啶基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為苯基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為吡啶基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為4-11員雜環。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、二氫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、2-氮雜螺[3.4]辛基、5-氮雜螺[2.5]辛基、5-氮雜螺[3.4]辛基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、7-氮雜螺[3.5]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2-氮雜螺[3.5]壬基、1,3,8-三氮螺[4.5]癸基、8-氮雜螺[4.5]癸基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、六氫-1H-噁唑并[3,4-a ]吡嗪基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、十氫吡咯并[3,4-b]氮雜卓基或異吲哚啉基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為氮雜環丁基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、2-氮雜螺[3.4]辛基、5-氮雜螺[2.5]辛基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.5]壬基、1,3,8-三氮螺[4.5]癸基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基或八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為4-7員單環雜環。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、二氫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基或1,4-二氮雜環庚烷基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為氮雜環丁基、哌啶基或哌嗪基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為哌啶基或哌嗪基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為G3A ，其中G3A 為哌啶基。 在某些實施例中，上述G3A (包括例示性環)中之每一者視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re 基團取代。 在某些實施例中，上述G3A (包括例示性環)中之每一者視情況經1、2或3個獨立選擇的Re 基團取代。 在某些實施例中，上述G3A (包括例示性環)中之每一者視情況經1或2個獨立選擇的Re 基團取代。 在某些實施例中，G3A (包括例示性環)未經取代。 在某些實施例中，G3A 之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3 、-ORf 、-S(O)2 Rf 、-C(O)Rf 、-C(O)ORf 、-C(O)NRf Rh 、-N(Rf )2 、-N(Rh )C(O)Rh 、-N(Rh )S(O)2 Rg 或-N(Rh )C(O)O(Rg )；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、-ORf 、-N(Rf )2 、-C(O)N(Rf )2 及-N(Rh )C(O)O(Rg )。 在某些實施例中，G3A 之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3 、-ORf 、-S(O)2 Rf 、-C(O)ORf 、-N(Rf )2 或-N(Rh )C(O)Rh ；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、-ORf 及-N(Rf)2 ；且各Rf 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 。 在某些實施例中，G3A 之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-ORf 或-N(Rf)2 ；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-ORf 及-N(Rf)2 ；且各Rf 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 。 在式(I)之某些實施例中，R3 為-G3B -L1 -G3C 。 在式(I)之某些實施例中，G3B 為苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單環雜環。 在式(I)之某些實施例中，G3B 為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基或1,4-二氮雜環庚烷基。 在式(I)之某些實施例中，G3B 為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基或哌嗪基。 在式(I)之某些實施例中，G3B 為苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或哌嗪基。 在式(I)之某些實施例中，G3B 為4-7員單環雜環。 在式(I)之某些實施例中，G3B 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或1,4-二氮雜環庚烷基。 在式(I)之某些實施例中，G3B 為哌啶基或哌嗪基。 在式(I)之某些實施例中，G3B 為哌啶基。 在式(I)之某些實施例中，G3B 為哌嗪基。 在式(I)之某些實施例中，G3C 為C3 -C6 單環環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單環雜環。 在式(I)之某些實施例中，G3C 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基或嗎啉基。 在式(I)之某些實施例中，G3C 為4-7員單環雜環。 在式(I)之某些實施例中，G3C 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基或嗎啉基。 在式(I)之某些實施例中，G3C 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、四氫哌喃基或嗎啉基。 在式(I)之某些實施例中，G3C 為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。 在某些實施例中，上述G3B 及G3C (包括例示性環)中之每一者視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re 基團取代。 在某些實施例中，上述G3B 及G3C (包括例示性環)中之每一者視情況經1、2或3個獨立選擇的Re 基團取代。 在某些實施例中，上述G3B 及G3C (包括例示性環)中之每一者視情況經1或2個獨立選擇的Re 基團取代。 在某些實施例中，G3B 及G3C (包括例示性環)未經取代。 在某些實施例中，G3B 之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-ORf 或-CN。在一些此類實施例中，Rf 為氫、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。 在某些實施例中，G3B 之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 或F。 在某些實施例中，G3C 之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、側氧基、-ORf 、-N(Rf)2 、-C(O)ORf 或-CN；其中C1 -C6 烷基視情況經一個-ORf 取代。 在某些實施例中，G3C 之視情況存在之取代基中之每一者獨立地為-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、F或-CN。 在某些實施例中，L1 為一鍵、C1 -C3 伸烷基、或(C1 -C3 伸烷基)r -L2 -(C1 -C3 伸烷基)s 。 在某些實施例中，L2 為O、N(Rx )或C(O)。 在某些實施例中，L2 為O或N(Rx )。 在式(I)之某些實施例中，R3 為-OR3a 。 在式(I)之某些實施例中，R3 為-OR3a ，其中R3a 為G3D 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各經一個或兩個獨立地選自由G3D 、-OR3xa 及-N(R3xb )2 組成之群的取代基取代。 在式(I)之某些實施例中，R3 為-OR3a ；且R3a 為C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各經一個G3D 取代。 在某些實施例中，G3D 為氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑烷基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、嗎啉基、1,3-二氧戊環基、氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、8-氮雜螺[4.5]癸基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 在某些實施例中，G3D 為4-7員單環雜環。 在某些實施例中，G3D 為氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑烷基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、嗎啉基、1,3-二氧戊環基、氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基或1,4-二氧雜環己烷基。 在某些實施例中，G3D 為四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、嗎啉基或1,4-二氧雜環己烷基。 在某些實施例中，G3D 為四氫哌喃基。 在某些實施例中，上述G3D (包括例示性環)中之每一者視情況經1、2、3或4個獨立地選自由Re 及G3E 組成之群的獨立取代基取代。 在某些實施例中，上述G3D (包括例示性環)中之每一者視情況經1、2或3個獨立選擇的Re 基團取代。 在某些實施例中，上述G3D (包括例示性環)中之每一者視情況經1或2個獨立選擇的Re 基團取代。 在某些實施例中，上述G3D (包括例示性環)中之每一者視情況經一個G3E 且視情況經1或2個獨立選擇的Re 基團取代。G3E 之實例包括環丁基、環己基及四氫哌喃基，其中之每一者視情況經取代。 在某些實施例中，G3D (包括例示性環)未經取代。在某些實施例中，G3D 之Re 基團中之每一者獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、側氧基、-ORf 、-C(O)Rf 、-C(O)ORf 或-CN。 在式(I)之某些實施例中，R3 為-N(R3a )(R3b )。 在式(I)之某些實施例中，R3 為-N(R3a )(R3b )，其中R3a 為C1 -C3 鹵烷基或C1 -C3 烷基；其中C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷基各經一個獨立地選自由-OR3xa 及-N(R3xb )2 組成之群的取代基取代。在一些此類實施例中，R3xa 及R3xb 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C3 鹵烷基或C1 -C3 烷基。 在式(I)之某些實施例中，R3 為-G3B -L3 -G3C -G3E 。在一些此類實施例中，G3B 為苯基、5-6員雜芳基或4-11員雜環，G3C 為4-11員雜環；且G3E 為C3 -C8 單環環烷基。G3B 之實例為苯基、吡啶基、哌啶基及哌嗪基。在一些此類實施例中，G3C 為哌啶基或哌嗪基。在一些此類實施例中，G3E 為環丙基。G3B 、G3C 及G3E (包括例示性環)各如上文之發明內容及實施例中所述地視情況經取代。 在某些實施例中，R3 為-(C1 -C6 伸烷基)-G3D 。在一些此類實施例中，G3D 為4-7員單環雜環。在一些此類實施例中，G3D 為哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。G3D (包括例示性環)各如上文之發明內容及實施例中所述地視情況經取代。 在式(I)之某些實施例中，R4 為氫或C1 -C3 烷基。 在式(I)之某些實施例中，R4 為氫。 在式(I)之某些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C1 -C6 鹵烷基；其中C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-S(O)2 R5ax 、-S(O)2 N(R5ax )(R5bx )、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )S(O)2 R5cx 、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)R5ax 、-C(O)OR5ax 、-C(O)N(R5bx )S(O)2 R5cx 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )。 在式(I)之某些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。 在式(I)之某些實施例中，R5 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 C(H)C(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CF3 、-CH2 Cl、-CH2 CF3 或-CH2 CH2 CF3 。 在式(I)之某些實施例中，R5 為-CH3 。 在式(I)之某些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基，其經一個選自由以下組成之群的取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-S(O)2 R5ax 、-S(O)2 N(R5ax )(R5bx )、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )S(O)2 R5cx 、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)R5ax 、-C(O)OR5ax 、-C(O)N(R5bx )S(O)2 R5cx 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )。 在式(I)之某些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基，其經一個選自由以下組成之群的取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)OR5ax 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )。 在式(I)之某些實施例中，R5 為經一個G5A 取代之C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，G5A 為5-6員單環雜芳基或4-11員雜環。 在式(I)之某些實施例中，R5 為-N(R5ax )(R5bx )。在一些此類實施例中，R5ax 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；且R5bx 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或G5A 。在一些此類實施例中，R5ax 及R5bx 各為C1 -C6 烷基。 在式(I)之某些實施例中，R5 為G5A 。 在式(I)之某些實施例中，R5 為G5A ，其中G5A 為C3 -C6 單環環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環。 在某些實施例中，上述G5A 中之每一者視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R5a 基團取代。 在某些實施例中，G5A 視情況經1、2或3個獨立選擇的R5a 基團取代。 在某些實施例中，G5A 視情況經1或2個獨立選擇的R5a 基團取代。 在某些實施例中，G5A 未經取代。 在式(I)之某些實施例中，R6 為氫。 在式(I)之某些實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。 在式(I)之某些實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在式(I)之某些實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在式(I)之某些實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基。 在式(I)之某些實施例中，R5 及R6 一起形成-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 取代基R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、G1A 、R1a 、G1B 、R1b 、G2A 、G2B 、R2a 、R2xa 、G3A 、G3B 、G3C 、Re 、Rf 、L1 、L2 、R3a 、G3D 、G5A 、R5ax 及R5bx 之各種實施例已描述於上文。此等取代基實施例可組合以形成本發明的各種實施例。藉由組合上文所論述之取代基實施例形成之本發明化合物的所有實施例在申請人之發明之範疇內，且以下提供本發明化合物之一些說明性實施例。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；且R2 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或G2A 。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為-CH3 。在一些此類實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；且R2 為C1 -C6 烷基或G2A 。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為-CH3 。在一些此類實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ，其中G1A 為苯基或5-6員單環雜芳基；且R2 為C1 -C6 烷基或G2A ，其中G2A 為C3 -C6 單環環烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為-CH3 。在一些此類實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ，其中G1A 為苯基或吡啶基；且R2 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為-CH3 。在一些此類實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ，其中G1A 為苯基或吡啶基；且R2 為G2A ，其中G2A 為C3 -C6 單環環烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為-CH3 。在一些此類實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ，其中G1A 為苯基或吡啶基；且R2 為G2A ，其中G2A 為未經取代之環丁基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為-CH3 。在一些此類實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；且R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a 。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為-CH3 。在一些此類實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；且R5 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；且R5 為C1 -C6 烷基，其經一個選自由以下組成之群的取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)OR5ax 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；且R5 為-N(R5ax )(R5bx ) 。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；且R5 為G5A 。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為苯基或5-6員單環雜芳基；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為C3 -C6 單環環烷基；R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a ；且R5 為C1 -C6 烷基，其經一個選自由以下組成之群的取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)OR5ax 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為苯基或5-6員單環雜芳基；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為C3 -C6 單環環烷基；R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a ；且R5 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為苯基或5-6員單環雜芳基；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為C3 -C6 單環環烷基；R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a ；且R5 為-N(R5ax )(R5bx )或-OR5dx 。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為苯基或5-6員單環雜芳基；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為C3 -C6 單環環烷基；R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a ；且R5 為G5A 。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1a 取代之苯基；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為未經取代之環丁基；R3 為G3A ，其中G3A 為4-11員雜環；且R5 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為經一個G1B 取代之苯基，且該苯基視情況另外經1、2或3個獨立選擇的R1a 取代；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為未經取代之環丁基；R3 為G3A ，其中G3A 為4-11員雜環；且R5 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1a 取代之苯基；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為未經取代之環丁基；R3 為-G3B -L1 -G3C ；且R5 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1a 取代之苯基；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為未經取代之環丁基；R3 為-G3B -L1 -G3C ；G3B 及G3C 為4-7員單環雜環；且R5 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為經一個G1B 取代之苯基，且該苯基視情況另外經1、2或3個獨立選擇的R1a 取代；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為未經取代之環丁基；R3 為-G3B -L1 -G3C ；G3B 及G3C 為4-7員單環雜環；且R5 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1a 取代之苯基；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為未經取代之環丁基；R3 為-OR3a ；R3a 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，其中C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基各經一個G3D 取代；G3D 為4-7員單環雜環；且R5 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為經一個G1B 取代之苯基，且該苯基視情況另外經1、2或3個獨立選擇的R1a 取代；R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為未經取代之環丁基；R3 為-OR3a ；R3a 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，其中C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基各經一個G3D 取代；G3D 為4-7員單環雜環；且R5 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R3 為-G3B -L3 -G3C -G3E ；G3B 為苯基、5-6員雜芳基或4-11員雜環；其中之每一者視情況經取代；G3C 為視情況經取代之4-11員雜環；且G3E 為視情況經取代之C3 -C8 單環環烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為-CH3 。在一些此類實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為苯基、5-6員單環雜芳基或C3 -C6 單環環烷基；R2 為C1 -C6 烷基、-OR2xa 或G2A ；其中G2A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基；且R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 、-G3B -L3 -G3C -G3E 、-(C1 -C6 伸烷基)-G3D 或-OR3a 。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此類實施例中，R6 為-CH3 。在一些此類實施例中，R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中R1 為G1A ；其中G1A 為苯基、5-6員單環雜芳基或C3 -C6 單環環烷基；R2 為C1 -C6 烷基、-OR2xa 或G2A ；其中G2A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基；R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 、-G3B -L3 -G3C -G3E 、-(C1 -C6 伸烷基)-G3D 或-OR3a ；且R5 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為氫。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些此類實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R6 為-CH3 。 在一個實施例中，本發明係關於化合物，其中 R1 為G1A 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各視情況經一個G1A 取代； G1A 在每次出現時獨立地為苯基、5-6員單環雜芳基、4-7員單環雜環或C3 -C6 單環環烷基；其中各G1A 視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R1a 及G1B 組成之群的取代基取代； G1B 在每次出現時獨立地為4-7員單環雜環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1b 基團取代； R2 為氫、C2 -C4 烯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR2xa 、-N(R2xa )(R2xb )或G2A ； R2xa 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或G2B ； R2xb 為氫、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基； G2A 及G2B 各獨立地為4-7員單環雜環或C3 -C6 單環環烷基；其中G2A 及G2B 各視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a 基團取代； R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 、-OR3a 或-N(R3a )(R3b )； R3a 在每次出現時獨立地為G3D 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由G3D 、-OR3xa 及-N(R3xb )2 組成之群的取代基取代； R3xa 及R3xb 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基或G3D ； R3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； L1 為一鍵、C1 -C6 伸烷基、(C1 -C6 伸烷基)r -L2 -(C1 -C6 伸烷基)s 或-O-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)，其中L1 部分之左端連接至G3B ； L2 為O、N(Rx )、C(O)、N(Rx )C(O)、或C(O)N(Rx )；其中各Rx 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； r為0或1； s為0或1； G3A 、G3B 及G3C 各自獨立地為C3 -C11 環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環；其中G3A 、G3B 及G3C 各視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re 基團取代； G3D 在每次出現時獨立地為C3 -C8 單環環烷基或4-7員單環雜環；其中各G3D 視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re 基團取代； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基； R5 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、-N(R5ax )(R5bx )或G5A ；其中C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-S(O)2 R5ax 、-S(O)2 N(R5ax )(R5bx )、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )S(O)2 R5cx 、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)R5ax 、-C(O)OR5ax 、-C(O)N(R5bx )S(O)2 R5cx 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )； R5ax 及R5bx 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、G5A 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5A ； R5cx 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、G5A 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5A ； G5A 在每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環；其中各G5A 視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R5a 基團取代； R5a 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、G5B 、-CN、NO2 、-ORb 、-OC(O)Rc 、-OC(O)N(Rd )2 、-SRb 、-S(O)2 Rb 、-S(O)2 N(Rd )2 、-C(O)Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)N(Rd )2 、-C(O)N(Rd )S(O)2 Rc 、-N(Rd )2 、-N(Rd )C(O)Rc 、-N(Rd )S(O)2 Rc 、-N(Rd )C(O)O(Rb )、-N(Rd )C(O)N(Rd )2 、-N(Rd )S(O)2 N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-G5B 、-(C1 -C6 伸烷基)-ORb 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRb 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rb 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rb 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORb 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rd )S(O)2 Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )C(O)Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )S(O)2 Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )C(O)O(Rc )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )C(O)N(Rd )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )S(O)2 N(Rd )2 ； Rb 及Rd 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、烷氧基烷基、G5B 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5B ； Rc 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、烷氧基烷基、G5B 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5B ； G5B 在每次出現時獨立地為C3 -C6 單環環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單環雜環；其中各G5B 視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R5b 基團取代； Re 在每次出現時獨立地為C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3 、NO2 、-ORf 、-OC(O)Rg 、-OC(O)NRf Rh 、-SRf 、-S(O)2 Rf 、-S(O)2 NRf Rh 、-C(O)Rf 、-C(O)ORf 、-C(O)NRf Rh 、-C(O)N(Rh )S(O)2 Rf 、-N(Rf )2 、-N(Rh )C(O)Rh 、-N(Rh )S(O)2 Rg 、-N(Rh )C(O)O(Rg )、-N(Rh )C(O)NRf Rh 或-N(Rh )S(O)2 NRf Rh ；其中C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、NO2 、-ORf 、-OC(O)Rg 、-OC(O)NRf Rh 、-SRf 、-S(O)2 Rf 、-S(O)2 NRf Rh 、-C(O)Rf 、-C(O)ORf 、-C(O)NRf Rh 、-C(O)N(Rh )S(O)2 Rf 、-N(Rf )2 、-N(Rh )C(O)Rg 、-N(Rh )S(O)2 Rg 、-N(Rh )C(O)O(Rg )、-N(Rh )C(O)NRf Rh 及-N(Rh )S(O)2 NRf Rh ； Rf 在每次出現時獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)O(Rn )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)N(Rm )2 或 -(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 N(Rm )2 ； Rg 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)O(Rn )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)N(Rm )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 N(Rm )2 ； Rh 在每次出現時獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或-(C1 -C6 伸烷基)-ORm ； R1a 、R1b 、R2a 及R5b 在每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、-CN、-NO2 、-ORm 、-OC(O)Rn 、-OC(O)N(Rm )2 、-SRm 、-S(O)2 Rm 、-S(O)2 N(Rm )2 、-C(O)Rm 、-C(O)ORm 、-C(O)O(苯甲基)、-C(O)N(Rm )2 、-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-N(Rm )2 、-N(Rm )(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2 、-N(Rm )C(O)Rn 、-N(Rm )S(O)2 Rn 、-N(Rm )C(O)O(Rn )、-N(Rm )C(O)N(Rm )2 、-N(Rm )S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)O(Rn )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)N(Rn )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 N(Rn )2 ； Rm 在每次出現時獨立地為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； Rn 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；且 R6 為氫。 例示性式(I)化合物包括(但不限於)：N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(苯磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-N -(三氟甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(環丙烷磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-第三丁基-1-環戊基-N -(甲磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氯-4-甲基苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,5-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,5-二甲基苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(乙磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(乙磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-[3-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(氧雜環己-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(氧雜環己-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]苯基}-N -(乙磺醯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(乙磺醯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-{1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-6-[(乙磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基}氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(乙磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環戊基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環戊基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(乙磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(乙磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氯苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氯苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(乙磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-乙醯胺基苯基)-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(乙磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{2-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-3-環丙基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(乙磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[6-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[6-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]苯基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-環丁基-1-環己基-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-環己基-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-{4-(4-乙醯胺基苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基}氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯； 1-環己基-4-[6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]苯基}-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氯-4-甲基苯基)-N -(乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,5-二甲基苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,4-二氟苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環戊-3-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{2-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[6-(二甲胺基)吡啶-2-基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3,5-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{2-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-(1-甲基環丁基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-(1-甲基環丁基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(1,1-二側氧基-1λ6 -硫雜環戊烷-3-磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-(氧雜環己-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-N -(3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(丙-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-(4-丙氧基哌啶-1-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-丁氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 2-[(2-{[3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基]胺磺醯基}乙基)胺甲醯基]苯甲酸； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲基丙氧基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-N -(2,2,2-三氟乙磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(環己基甲氧基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-氰基哌啶-1-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(順-3-甲氧基環丁基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3,3-二氟環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3,3-二甲基環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3-氟環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[2-(氧雜環己-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(2S )-2-氟-2-(氧雜環己-4-基)乙氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N -(氧雜環己烷-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{[3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基]胺磺醯基}哌啶-1-甲酸苯甲酯； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(順-3-氟環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反-3-氟環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(順-4-甲氧基環己基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(反-4-甲氧基環己基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-[(苯甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 5-{3-環丁基-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}八氫-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-甲酸甲酯； 4-(1-乙醯基八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{4-[(1S )-2-(二甲胺基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,4-二氟苯基)-N -(乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(3-氟苯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(環丙烷磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(環戊氧基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(環己氧基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(環丙基甲氧基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(氧雜環戊-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環丙基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(2R )-2-氟-2-(氧雜環己-4-基)乙氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(3,3-二氟環戊基)甲氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(環丙烷磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-[4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[2-(1,1-二側氧基-1λ6 ,4-硫雜環己烷-4-基)乙氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(1,2-二甲基-1H -咪唑-4-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-N -(甲磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -(1H -吡唑-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{4-[(1,1-二側氧基-1λ6 ,4-硫雜環己烷-4-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(反-3-甲基環丁基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-3-[(哌啶-4-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-({4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基}氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯； 3-環丁基-N -[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H -異吲哚-2-基)乙磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-胺基乙磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(環丁基甲基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(環丁基甲基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[2-(嗎啉-4-基)乙磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-1-苯基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[2-(二甲胺基)乙磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-3-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-3-(反-3-甲基環丁基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-環丁基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[2-(氧雜環己-4-基)乙氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(1-甲基-1H -咪唑-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)丙酸甲酯； 3-({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)丙酸;N -[3-(二甲胺基)丙烷-1-磺醯基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-N -[3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸甲酯； 3-環丁基-N -[3-(二甲胺基)-3-側氧基丙烷-1-磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[3-(二甲胺基)丙氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -[3-(氮雜環丁-1-基)丙烷-1-磺醯基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[3-(二甲胺基)丙氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)(丙-2-基)胺基]乙氧基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-4-{[4-(丙-2-基)嗎啉-3-基]甲氧基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1,4-二氧雜環己-2-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)氧基]乙氧基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(1'-甲基[4,4'-聯哌啶]-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-({[1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸甲酯； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)(丙-2-基)胺基]乙氧基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-疊氮基苯基)-N -(3-疊氮基丙烷-1-磺醯基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-1-苯基-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 外消旋-4-[(3aR ,7aS )-1-乙醯基八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸乙酯； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-4-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(3R ,4R )-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(3R )-3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(3R )-3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-N -[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[(2S )-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯啶-1-磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -([1,4'-聯哌啶]-1'-磺醯基)-3-環丁基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[甲基(丙基)胺磺醯基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[乙基(丙基)胺磺醯基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸乙酯；N -(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯基)-3-環丁基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(嗎啉-4-磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲基丙烷-2-磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-疊氮基苯基)-N -(丁-3-炔-1-磺醯基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氰基甲磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-羥基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3-羥基丙烷-1-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -(哌啶-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(1,1-二側氧基-1λ6 ,4-硫雜環己烷-4-基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -[2-(1H -吡唑-1-基)乙磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； [2-({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)乙基]胺基甲酸苯甲酯； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(2-甲基丙烷-1-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； ({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)乙酸甲酯； 3-({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯； 4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(嗎啉-4-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-胺基-2-側氧基乙磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-乙醯胺基乙磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -(吡咯啶-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[(2S )-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯啶-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -{4-[(2S )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-磺醯基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[甲基(丙基)胺磺醯基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[乙基(丙基)胺磺醯基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸乙酯；N -(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -{4-[(2R )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-磺醯基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-氟哌啶-1-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(環丙烷磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[(1,4-二氧雜環己-2-基)甲磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[甲基(丙基)胺磺醯基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-N -(4-氟哌啶-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -{4-[(2S )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-磺醯基}-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-羥基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氯甲磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -([1,4'-聯哌啶]-1'-磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{[(3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基)胺磺醯基胺基}哌啶-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-N -{4-[(2R )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-磺醯基}-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-氟哌啶-1-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲基丙烷-2-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-(環丁基氧基)-1-環己基-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(乙磺醯基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺磺醯基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(丁-3-炔-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1R )-1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1S )-1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-(環丁基氧基)-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[甲基(丙-2-基)胺磺醯基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[乙基(甲基)胺磺醯基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(吡咯啶-1-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(嗎啉-4-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(二甲基胺磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-羥基乙磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(1-{3-環丁基-6-[(二甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； 4-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]哌啶-1-甲酸乙酯； 4-{6-[(二甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌啶-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(3-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(4-氰基哌啶-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(氧雜環丁烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(3-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(3-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(3-氰基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-(4-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4,4-二氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(2-氰基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-4-[6-(4-環丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-氟吡咯啶-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-甲氧基吡咯啶-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-磺醯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-氟吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{6-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-N -(二甲基胺磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -[甲基(丙基)胺磺醯基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(甲基胺磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯基]-N -(二甲基胺磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(3-氰基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(3-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-(3-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(3-氰基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(3-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(3-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(哌啶-1-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-乙醯胺基乙磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[(2R )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-磺醯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -[(氧雜環己-4-基)胺磺醯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[甲基(氧雜環己-4-基)胺磺醯基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(3S )-4-苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(3R )-4-苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(9-環丙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[3-(三氟甲基)[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(3-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(1-{3-環丁基-6-[(二甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲氧基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[(4-環丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[1-(氧雜環己-4-基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{1-[(氧雜環己-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{1-[(氧雜環己-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{1-[(2,5-二甲氧基氧雜環戊-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； {3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺基磺酸酯； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[3-(嗎啉-4-基)吡咯啶-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-環丙基哌嗪-1-磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧雜環己-4-基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧雜環丁-3-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(1-環丙基哌啶-4-基)甲氧基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(1-環丁基哌啶-4-基)甲氧基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(1-環己基哌啶-4-基)甲氧基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{[1-(氧雜環己-4-基)哌啶-4-基]甲氧基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{1-[(2,5-二甲氧基氧雜環戊-3-基)甲基]哌啶-4-基}-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(2,2-二氟-2H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙-2-基)八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(1-環丁基八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基)-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧雜環丁-3-基)八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧雜環己-4-基)八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-N -(甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-N -胺磺醯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[4-(六氫吡咯并[3,4-c ]吡咯-2(1H )-羰基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-(4-{[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]甲基}苯基)-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-4-(4-{[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c ]吡咯-2(1H )-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c ]吡咯-2(1H )-羰基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲基胺磺醯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(8-甲基-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)環己基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)環己基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-N -甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-N -甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-N -甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-N -甲基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基)-6-甲基-1λ6 ,2,6-硫二氮雜環己烷-1,1-二酮； 2-(3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基)-1λ6 ,2-噻唑啶-1,1-二酮； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-N -甲基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基)-1λ6 ,2-硫雜環己烷-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-6-甲基-1λ6 ,2,6-硫二氮雜環己烷-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-1λ6 ,2-噻唑啶-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-1λ6 ,2-硫雜環己烷-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-1λ6 ,2-噻唑啶-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-1λ6 ,2-硫雜環己烷-1,1-二酮； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-羥基丙烷-1-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[(氧雜環丁-3-基)胺磺醯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[(氧雜環己-4-基)胺磺醯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(2-甲氧基乙磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(嗎啉-4-磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基丙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(嗎啉-4-磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基丙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(2-甲氧基乙磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基丙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基丙酯； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；及N -(2-胺基吡啶-3-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺。 本發明化合物係藉由使用根據Advanced Chemical Development之Name 2015命名算法、作為CHEMDRAW® ULTRA 12.0.2.1076版之部分的Struct=Name命名算法或Accelrys Draw 4.2命名。 本發明之化合物可以其中存在不對稱或對掌性中心之立體異構體之形式存在。此等立體異構體為「R」或「S」，視對掌性碳原子周圍之取代基的組態而定。本文中使用之術語「R 」及「S 」為如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中所定義之組態。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且此等特定包括在本發明之範疇內。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體以及對映異構體或非對映異構體之混合物。可由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質或藉由製備外消旋混合物，接著如一般技術者所熟知之解析方法，以合成方式製備本發明之化合物的個別立體異構體。此等解析方法例如：(1)對映異構體之混合物連接至對掌性助劑、藉由再結晶或層析法分離非對映異構體之所得混合物及視情況自助劑釋放光學純之產物，如Furniss, Hannaford, Smith, 及Tatchell, 「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry」, 第5版(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England中所述，或(2)對掌性層析管柱上光學對映異構體之混合物之直接分離；或(3)部分再結晶法。 本發明之化合物可以順式或反式異構體之形式存在，其中環上之取代基可以其相對於彼此在環相同側上(順式)或相對於彼此在環相對側上(反式)的方式連接。舉例而言，環丁烷可以順式或反式組態存在，且可以單一異構體或順式與反式異構體之混合物形式存在。本發明化合物之個別順式或反式異構體可由市售起始物質，使用選擇性有機轉變，合成方式製備，或藉由純化順式與反式異構體之混合物以單一異構體形式製備。此類方法為一般技術者熟知，且可包括藉由再結晶或層析法分離異構體。 應瞭解，本發明之化合物可具有互變異構形式，以及幾何異構體，且此等亦構成本發明之一態樣。 本發明包括所有醫藥學上可接受的經同位素標記之式(I)化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子替換。適合於包括在本發明之化合物中的同位素之實例包括氫(諸如2 H及3 H)，碳(諸如11 C、13 C及14 C)、氯(36 Cl)、氟(諸如18 F)、碘(諸如123 I及125 I)、氮(諸如13 N及15 N)、氧(諸如15 O、17 O及18 O)、磷(諸如32 P)及硫(諸如35 S)之同位素。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。經諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，因此可能在某些情況下為較佳。經正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例中所描述之方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記之試劑來製備。 因此，本說明書內之式之圖可僅僅表示可能互變異構、幾何異構或立體異構形式之一。應瞭解本發明涵蓋任何互變異構、幾何異構或立體異構形式及其混合物，且不應僅僅限於該式之圖內利用之任一個互變異構、幾何異構或立體異構形式。 式(I)化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式使用。片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。 醫藥學上可接受之鹽已描述於S. M. Berge等人 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19中。 式(I)化合物可含有鹼性或酸性官能基或二者，且需要時，可藉由使用適合酸或鹼轉化成醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在本發明之化合物最終分離及純化期間當場製備。 酸加成鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如(但不限於)以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基氯化物、溴化物及碘化物、乙基氯化物、溴化物及碘化物、丙基氯化物、溴化物及碘化物及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基氯化物、溴化物及碘化物、月桂基氯化物、溴化物及碘化物、肉豆蔻基氯化物、溴化物及碘化物及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物；及其他。藉此獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。可用以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸之實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸及諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。 鹼加成鹽可在本發明化合物最終分離及純化期間藉由使含羧酸部分與適合鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來當場製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如(但不限於)鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及其類似物；以及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之有機胺之其他實例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」係指具有可裂解基團之本發明化合物之衍生物。此類衍生物藉由溶劑分解或在生理條件下變為活體內具醫藥活性之本發明化合物。本發明化合物之前藥在合理醫療判斷範疇內，適用於在無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者的情況下與人類及低等動物之組織接觸，與合理的效益/風險比相稱，且對其預期用途有效。 本發明涵蓋藉由合成方式形成或藉由前藥之活體內生體轉化形成的式(I)化合物。 本文所描述之化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式，諸如半水合物)存在。一般而言，出於本發明之目的，尤其與諸如水及乙醇之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式等同於未溶劑化形式。 醫藥組合物 當用作醫藥時，本發明之化合物通常以醫藥組合物形式投與。此類組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備且包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。片語「醫藥組合物」係指適合於投與醫學或獸醫學用途中之組合物。 包含單獨或與其他治療活性成分組合之式(I)化合物的醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰或作為經口或經鼻噴霧向個體投與。如本文所用，術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。 如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性之任何類型之固體、半固體或液體填料、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可豆油及栓劑蠟；油，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，根據調配者之判斷防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在使用之前即刻復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合水性及非水性稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似醇)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其適合混合物。可例如藉由使用包衣物質(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。 此等組成物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保對微生物作用之預防。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。 在一些情況下，為延長藥物作用，可能需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率可視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式之延遲吸收。 藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射積存形式。視藥物與聚合物之比率及所用的特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。 可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑將可注射調配物滅菌，呈無菌固體組合物形式，該等無菌固體組合物可在即將使用時溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。 用於經口投與之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在某些實施例中，固體劑型可含有1%至95% (w/w)式(I)化合物。在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以5%至70% (w/w)之範圍存在於固體劑型中。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烷基醇及丙三醇單硬脂酸酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。 醫藥組合物可為單位劑型。在此類形式中，將製劑再分成含有適當量活性組分之單位劑量。單位劑型可為經包裝之製劑，所述包裝含有離散量之製劑，諸如經包裝之小瓶或安瓿中之錠劑、膠囊及散劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等單位劑型中之任一者。單位劑量製劑中活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效能在0.1 mg至1000 mg、1 mg至100 mg或1%至95%(w/w)單位劑量變化或調節。組合物必要時亦可含有其他相容的治療劑。 向個體投與之劑量可藉由所用特定化合物的功效及個體狀況以及待治療之個體的體重或表面積決定。劑量大小亦將藉由伴隨特定個體中特定化合物之投與的任何不良副作用之存在、性質及程度決定。在確定待投與之化合物治療或預防所治療之病症的有效量時，醫師可評估諸如化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病進展等因素。 對於投與，化合物可以可包括(但不限於)以下之因素決定的速率投與：化合物之LD50 、化合物之藥物動力學型態、禁忌藥物及各種濃度化合物在施加至身體時之副作用以及個體整體健康狀況。投藥可經由單次或分次劑量來實現。 本發明之醫藥方法中利用的化合物可以每天0.001 mg/kg至約100 mg/kg之初始劑量投與。在某些實施例中，日劑量範圍為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。然而，劑量可視個體之需求、所治療病狀之嚴重性及所採用之化合物而變化。確定適用於特定情況之劑量在從業者之技能內。一般而言，治療可以小於化合物最佳劑量之較小劑量開始。隨後，劑量以小幅增量增加直至在一定情形下達到最佳作用。為方便起見，必要時，總日劑量可分次且在一天期間數份投與。 類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑的軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。 可用包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或優先在腸道之某些部分視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。 活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時使用一或多種以上提及之載劑。 用於口服投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。 除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。除活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍及其混合物。 用於經直腸或陰道投與之組合物較佳為可藉由將化合物與適合非刺激載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合來製備之栓劑，或在室溫下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物之栓劑蠟。 化合物亦可呈脂質體形式投與。脂質體一般可為來源於磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒、生理上可接受且可代謝之脂質。除本發明之化合物之外，脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。脂質之實例包括(但不限於)天然及合成磷脂及磷脂醯基膽鹼(卵磷脂)，分開或一同使用。 已經描述用以形成脂質體的方法，參見實例，Prescott, 編, Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (l976), 第33頁及以下。 局部投與本文所述化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何需要防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑及溶液。 本發明化合物亦可以持續釋放形式投與或自持續釋放藥物遞送系統投與。使用方法 化合物及組合物可使用任何量及任何投與途徑投與個體，以治療或預防囊腫性纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)。 術語「投與」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，化合物可藉由注射，亦即經靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜內投與。此外，本文所述之化合物可藉由例如經鼻內之吸入投與。另外，化合物可經皮、局部及經由植入投與。在某些實施例中，化合物及其組合物可經口傳遞。化合物亦可經直腸、經頰、陰道內、經眼或藉由吹入傳遞。CFTR調節病症及病狀可視病症或病狀之性質而定使用化合物及其組合物預防性、急性及慢性地治療。通常，在此等方法中之每一者中主體或個體為人類，儘管其他哺乳動物亦可受益於如上文闡述之化合物及其組合物之投與。 本發明之化合物適用作CFTR活性之調節劑。因此，化合物及組合物特別適用於治療其中涉及CFTR高活性或無活性之疾病、病症或病狀或減輕其嚴重程度或進展。因此，本發明提供一種治療個體之囊腫性纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如上文所闡述之其較佳實施例(有或無醫藥學上可接受之載劑)的步驟。詳言之，該方法係用於治療或預防囊腫性纖維化。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。 一個實施例係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於藥物。一個實施例係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其用於治療囊腫性纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)。在一更特定實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含其之醫藥組合物，其用於治療囊腫性纖維化。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。 一個實施例係關於根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備藥物中之用途。藥物視情況可包含一或多種其他治療劑。在一些實施例中，藥物用於治療囊腫性纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)。在一特定實施例中，藥物用於治療囊腫性纖維化。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。 本發明亦關於根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療囊腫性纖維化、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病之藥物中之用途。藥物視情況可包含一或多種其他治療劑。在一特定實施例中，本發明係關於根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療囊腫性纖維化之藥物中之用途。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。 在一個實施例中，本發明提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為囊腫狀纖維化治療劑。在一更特定實施例中，囊腫性纖維化係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可作為唯一活性劑投與或其可與其他治療劑共同投與，該等治療劑包括展現相同或類似治療活性且經測定對於此類組合投與安全及有效之其他化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物可共同投與個體。術語「共同投與」意謂在單一醫藥組合物中或在單獨醫藥組合物中向個體投與兩種或多於兩種不同治療劑。因此，共同投與涉及包含兩種或兩種以上治療劑之單一醫藥組合物的同時投與或在相同或不同時間兩種或兩種以上不同組合物投與相同個體。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與治療有效量之一或多種治療CFTR介導之疾病的其他治療劑共同投與，其中治療劑之實例包括(但不限於)抗生素(例如胺基糖苷類、黏菌素、安曲南(aztreonam)、環丙沙星(ciprofloxacin)及阿奇黴素(azithromycin))、祛痰劑(例如高滲透壓生理食鹽水、乙醯半胱胺酸、鏈道酶α及德努佛索(denufosol))、胰臟酶補充劑(例如胰酶及胰脂肪酶)、上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)抑制劑、CFTR調節劑(例如CFTR增強劑、CFTR校正劑)及CFTR擴增劑。在一個實施例中，CFTR介導之疾病為囊腫性纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病、胰臟功能不全或休格連氏症候群。在一個實施例中，CFTR介導之疾病為囊腫性纖維化。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種或兩種CFTR調節劑及一種CFTR擴增劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑、一或多種校正劑及一種CFTR擴增劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與兩種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與三種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及一或多種校正劑共同投與。在一個實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及一種校正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及兩種校正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種校正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種校正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與兩種校正劑共同投與。 CFTR增強劑之實例包括(但不限於)Ivacaftor (VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、PTI-808、GLPG2451、GLPG1837、N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺及3-胺基-N -[(2S )-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺。增強劑之實例亦揭示於以下公開案中：WO2005120497、WO2008147952、WO2009076593、WO2010048573、WO2006002421、WO2011072241、WO2011113894、WO2013038373、WO2013038378、WO2013038381、WO2013038386、WO2013038390、WO2014180562、WO2015018823及美國申請案14/271,080、14/451,619及15/164,317。 在一個實施例中，增效劑可選自由以下組成之群： Ivacaftor (VX-770，N -(2,4-二-第三丁基-5-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺)； CTP-656； NVS-QBW251； FD1860293； PTI-808； GLPG1837； GLPG2451； 2-(2-氟苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺； 2-(2-羥基苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-(1-羥基環丙烷碳醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-(1-(羥基甲基)環丙烷碳醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-甲基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-環丙基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-異丙基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺； 3-第三丁基-N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-乙基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺； 2-(2-羥基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-氯-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c ]吡唑-3-甲醯胺； 4-溴-N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-甲基-1H -吡唑-3-甲醯胺； 2-(2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-[(2-羥基-4-甲基-戊醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H -吡唑-3-甲酸(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H -吡唑-3-甲醯胺； 2-[[(2S )-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-[[(2R )-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-[(2-羥基-2,3,3-三甲基-丁醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 二氫磷酸[5-[(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)胺甲醯基]吡唑-1-基]甲酯； 二氫磷酸[3-[(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)胺甲醯基]吡唑-1-基]甲酯；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-(1,4-二氧雜環己-2-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺； 5,5,7,7-四甲基-2-[[(2S )-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基]胺基]- 4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-[[(2S )-2-羥基丙醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 3-胺基-N -(2-羥基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(4-氟苯基)磺醯基]-N -[(1-羥基環丙基)甲基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(4-氟苯基)磺醯基]-N -[(2R )-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(3-氟苯基)磺醯基]-N -(2-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(氮雜環丁-1-基)甲酮； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮； 3-胺基-N -[(2R )-2-羥基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-羥基氮雜環丁-1-基)甲酮； (3-胺基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲酮； 外消旋-3-胺基-N -[(3R ,4S )-4-羥基四氫-2H -哌喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮； 3-胺基-N -(2-羥基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)甲酮； 3-胺基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)磺醯基]-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N -[(2S )-2-羥基丙基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N -[(2R )-2-羥基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[2-側氧基-2-(丙-2-基胺基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N -[(3R )-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N -[(3S )-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-N -[(3S )-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -(3-第三丁氧基-2-羥基丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； [3-胺基-5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基][3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮； {3-胺基-5-[(3-氟苯基)磺醯基]吡啶-2-基}[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；及 3-胺基-N -[(2S )-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺。 校正劑之非限制性實例包括Lumacaftor (VX-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N -{1-[(2R )-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H -吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX-661)、VX-983、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2851、VX-152、VX-440、FDL169、FDL304、FD2052160、FD2035659及PTI-801。校正劑之實例亦揭示於美國申請案14/925,649、14/926,727、15/205,512及62/239475中。 在一個實施例中，校正劑可選自由以下組成之群： Lumacaftor (VX-809)； 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N -{1-[(2R )-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H -吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX-661)； PTI-801； VX-983； GLPG2665； VX-152； VX-440； FDL169； FDL304； FD2052160； FD2035659； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]環己甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]環己甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-({3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲醯基}胺基)-1-甲基環戊甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]-N-[(2R )-2,3-二羥基丙基]苯甲醯胺； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-7-(苯甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]環己甲酸； 4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-8-氟-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 外消旋-3-[(2R ,4S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 外消旋-4-[(2R ,4S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-[(2S ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 外消旋-3-[(2R ,4S ,6S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-[(2S ,4R ,6R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4S ,6S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 4-[(2R ,4S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸； 5-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]吡嗪-2-甲酸； 6-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]吡啶-3-甲酸； 反-4-[(2S ,4S )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸； 6-[(2R ,4R )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]吡啶-3-甲酸； 反-4-[(2S ,4S )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸； 反-4-[(2S ,4S )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸乙酯； 順-4-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸； 反-4-[(2S ,4S )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸； 1-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環丙烷-1-甲酸； 反-4-[(2R ,4R )-4-{[(5S )-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氫-2H ,5H -茚并[5,6-d ][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸； 反-4-[(2R ,4R )-4-{[(5S )-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氫-2H ,5H -茚并[5,6-d ][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸； 反-4-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸； 反-4-[(2R ,4R )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；及 反-4-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸。 在一個實施例中，其他治療劑為CFTR擴增劑。CFTR擴增劑增強已知CFTR調節劑(諸如增強劑及校正劑)之效果。CFTR擴增劑之實例為PTI130及PTI-428。擴增劑之實例亦揭示於公開案WO2015138909及WO2015138934中。 在一個實施例中，其他治療劑為CFTR穩定劑。CFTR穩定劑增強已用校正劑、校正劑/增效劑或其他CFTR調節劑組合處理之經校正CFTR之穩定性。CFTR穩定劑之實例為cavosonstat。穩定劑之實例亦揭示於公開案WO2012048181中。 在一個實施例中，其他治療劑為直接藉由阻斷通道或間接藉由調節增加ENaC活性之蛋白酶(例如絲胺酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)，降低上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)活性的藥劑。此類藥劑之實例包括卡莫司他(camostat)(胰蛋白酶樣蛋白酶抑制劑)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、胺氯吡脒(amiloride)及VX-371。降低上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)之活性的其他藥劑可見於例如PCT公開案第WO2009074575號及第WO2013043720號以及美國專利第US8999976號中。 在一個實施例中，ENaC抑制劑為VX-371。 在一個實施例中，ENaC抑制劑為SPX-101 (S18)。 在一個實施例中，本發明提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，其他治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR擴增劑組成之群。在另一實施例中，其他治療劑為CFTR調節劑。在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受之鹽、一種增效劑及一或多種額外其他校正劑之醫藥組合物。 本發明亦針對包含一或多種本發明之化合物及/或鹽及視情況存在之一或多種其他治療劑的套組。 本發明亦針對在有或無一或多種其他治療劑下使用本發明之化合物、鹽、組合物及/或套組例如調節囊腫性纖維化跨膜傳導調節(CFTR)蛋白及治療藉由調節囊腫性纖維化跨膜傳導調節(CFTR)蛋白可治療之疾病(包括囊腫性纖維化、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病)的方法。實例 化學合成程序綜述 本發明化合物可結合以下合成流程及方法較好地理解，該等流程及方法說明化合物可藉由其製備之方式。 本發明化合物可藉由多種合成程序製備。代表性程序顯示在(但不限於)流程1-6中。在流程1-6中，變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 如發明內容中所述。 各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另外說明，否則一般技術者可易於選擇溶劑、溫度及其他反應條件。特定程序提供於合成實例部分中。反應可以習知方式進一步處理，例如藉由自殘餘物消除溶劑且根據此項技術中一般已知之方法，諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析法進一步純化。除非另外描述，否則起始物質及試劑可購得或可藉由熟習此項技術者使用化學文獻中描述之方法自市售物質製備。 常規實驗，包括反應條件之適當操縱、試劑及合成途徑程序、無法與反應條件相容之任何化學官能基的保護及在該方法之反應程序中之適合點去除保護基均包括在本發明之範疇內。適合保護基及使用此類適合保護基保護不同取代基及去除保護基之方法為熟習此項技術者熟知；其實例可見於T. Greene及P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)中，其以全文引用的方式併入本文中。本發明之化合物之合成可藉由類似於上文描述之合成流程中及特定實例中所述的方法實現。 起始物質若不可購得，則可藉由選自標準有機化學技術、類似於已知之結構上類似化合物之合成的技術或類似於上述流程或合成實例部分中描述之程序之技術的程序製備。 當需要化合物之光學活性形式時，其可藉由進行本文所描述之程序之一使用光學活性起始物質(例如藉由適合反應步驟之不對稱誘發來製備)，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶促解析)解析化合物之立體異構體或中間物之混合物獲得。 類似地，當需要化合物之純幾何異構體時，其可藉由使用純幾何異構體作為起始物質進行以上程序之一，或藉由解析化合物之幾何異構體或中間物之混合物使用諸如層析分離之標準程序製備。 本發明化合物可使用以下通用方法及程序自容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另外陳述，否則當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最優反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序確定。 詳細呈現以下方法以製備如上文所定義之本發明化合物及比較實例。本發明化合物可由熟習有機合成技術者自已知或市售起始物質及試劑製備。 除非另外陳述，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外規定，否則所有其他情形中均使用試劑級溶劑。在矽膠60 (35-70 µm)上進行管柱層析。使用預先塗佈之矽膠F-254板(0.25 mm厚)進行薄層層析法。除非另外指出，否則在Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300 MHz)上記錄1 H NMR光譜。以相對於四甲基矽烷(δ 0.00)或作為內部參考之適當殘餘溶劑峰，即CHCl3 (δ 7.27)之百萬分率報導1 H NMR光譜之化學位移(δ)。多重性以單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)形式給出。電噴霧MS光譜在Waters平台LC/MS光譜儀上或使用與Waters質量偵測器3100光譜儀耦接之Waters Acquity H-Class UPLC獲得。使用之管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×50 mm L；Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×30 mm L；或Waters Xterra® MS 5 µm C18，100×4.6 mm。方法使用MeCN/H2 O梯度(H2 O含有0.1% TFA或0.1% NH3 )或甲醇/H2 O梯度(H2 O含有0.05% TFA)。使用Biotage®引發器進行微波加熱。在耦接至Waters SQD或SQD2質譜儀之Waters Acquity UPLC系統上獲得電噴霧MS光譜。使用之管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×50 mm L或Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×30 mm L。方法使用MeCN/H2 O梯度(MeCN及H2 O均含有0.1%甲酸或0.05% NH3 )。 對於藉由製備型層析純化之化合物，使用XSelect™ CSH Prep保護管柱，C18 19×10 mm 5 µm (Waters)與XSelect™ CSH Prep OBD管柱，C18 19×100 mm 5 µm (Waters)及20 mL/min之流動速率下之含0.1%甲酸之水(A)及乙腈(B)之梯度。或者，使用XBridge™ Prep保護管柱，C18 19×10 mm 5 µm (Waters)與XBridge™ Prep OBD管柱，C18 19×100 mm 5 µm (Waters)及20 mL/min之流動速率下之含0.5% NH3 之水(A)及乙腈(B)之梯度。在溶離之後，於真空中移除溶劑，得到產物。對於藉由製備型層析純化之化合物，使用XBridge™ Prep保護管柱，C18 19×10 mm 5 µm (Waters)與XBridge™ Prep OBD管柱，C18 30×100 mm 5 µm (Waters)及50 mL/min之流動速率下之含0.1%甲酸之水(A)及乙腈(B)之梯度。或者，在相同參考保護管柱及管柱上使用50 mL/min之流動速率下之含0.1% DEA之水(A)及乙腈(B)之梯度。在溶離之後，於真空中移除溶劑，得到乾產物。 或者，藉由自動化逆相HPLC，使用Phenomenex® Luna® C8(2)，5 µm，100Å，50×30 mm與SecurityGuard™ 15×30 mm保護管柱及40 mL/min之流動速率下之乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度(0-1.0 min 10% A，1.0-9.0 min線性梯度10-100% A，9.0-9.5 min 100% A，9.5-10.0 min線性梯度100-10% A)純化化合物。在溶離之後，於真空中移除溶劑，得到純產物。 在具有UV偵測之Agilent HP1100系統上分離外消旋混合物。使用之管柱：Chiralpak® IA (10×250 mm，5 µm)。使用之溶劑：i PrOH及t BME。在具有UV偵測之Agilent HP1100系統上測定對映異構純度。使用之管柱：Chiralpak IA (4.6×250 mm，5 µm)。使用之溶劑：iPrOH及tBME。 實驗部分所用之縮寫清單： 本發明化合物之合成製備通用合成途徑 可根據以下流程製備本發明化合物及比較實例。流程 1 ：胺基吡唑之一般合成途徑 a)方法A；b)方法B；c)方法C1-C4；d)方法D；e)方法E1-E6流程 2 ：藉由一般途徑 A 合成最終化合物 LG=F、Cl、Br A=CH或N a)方法F；b)方法G1-G2；c)方法I1、J2；d)方法J1；e)方法Y1-Y10流程 3 ：藉由一般途徑 B 合成最終化合物 Hal=Cl、Br A=CH、N a)方法G1、G2；b)方法I1、J2；c)方法I10、J5；d)方法Y1-Y10流程 4 ：藉由一般途徑 C 合成最終化合物 X=Cl、Br、OTf、OH a)方法H1-H3，特定實例HP12及HP14；b)方法J1、J1A；c)方法I2、I3、I14、J13、J14；d)方法J3、J4、J10；e)方法Y1-Y10流程 5 ：藉由一般途徑 D 合成最終化合物 PG=保護基(亦即二甲氧基苯甲基) X=Cl、Br、OTf a)方法H3及特定實例HP14；b)方法I2、I3、I14；c)方法I15； d)方法I4-I7、I16；e)方法J1、J1A；f)方法Y1-Y10流程 6 ： 藉由一般途徑 E 合成最終化合物。 a)特定實例E509；b)方法I4-I7、I16；c)方法J1、J1A； d)方法Y1、Y4、Y5、Y8 方法 A ：合成苯甲酯 向羧酸(1.0當量)於無水DMF或無水乙腈中的溶液中添加K2 CO3 (1.3當量)，接著添加苯甲基溴(1.1當量)。反應混合物在室溫至85℃範圍內之溫度下加熱2-4 h，且接著分配於鹽水與乙酸乙酯或二氯甲烷之間。有機層經分離、用鹽水及飽和氯化銨洗滌、經MgSO4 乾燥、過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物。說明性合成中間物 BE01 ： 1- 甲基 - 環丁烷甲酸酸苯甲酯 向1-甲基環丁烷甲酸(CAS：32936-76-8，0.5 g，4.38 mmol，1.0當量)於無水DMF中的溶液中添加K2 CO3 (0.787 g，5.69 mmol，1.3當量)，接著添加苯甲基溴(CAS：100-39-0，0.57 mL，4.82 mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物2.5 h且接著用乙酸乙酯及鹽水稀釋。有機層經分離，用氯化銨及鹽水之飽和溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(溶離劑系統：100/0至90/10之庚烷/乙酸乙酯)，獲得標題化合物。 表I.苯甲酯清單 方法 B ：氰基酮形成 將火焰乾燥的圓底燒瓶在氮氣下冷卻至室溫。將1 M LiHMDS於THF (1.5當量)中之溶液引入至燒瓶中，且接著將其冷卻至-78℃(丙酮/乾冰浴)。接著在氮氣下逐滴添加無水MeCN(1.5至1.7當量)，且在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。此時，逐滴添加酯(1.0當量)於無水THF中之溶液，且接著在-78℃下攪拌反應混合物1-2 h。反應混合物用冷H2 O淬滅，分配於乙酸乙酯(或乙醚)與H2 O之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(或乙醚)萃取水層。接著藉由2 N HCl將水性溶離份酸化至pH=1且用乙酸乙酯(或乙醚)萃取。合併之有機層接著用鹽水洗滌、經MgSO4 乾燥、過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。說明性合成 CK01 ：環丁基 -3- 側氧基 - 丙腈 1 L 4頸圓底燒瓶裝備有2個滴液漏斗及設備頂部上之隔板。整個系統於真空中火焰乾燥(熱風槍)10分鐘且接著在正氮氣流(氣球)下冷卻至室溫。在正氮氣流下調適低溫溫度計，接著使用正氮氣流將THF 中之1 N LiHMDS溶液(468.0 mL，468.0mmol，1.5當量)插管至燒瓶中。將溶液冷卻至-78℃(乾冰/丙酮冷卻浴)，其如藉由溫度計確認。無水MeCN(24.4 mL，468.0 mmol，1.5當量)經由注射器添加至第一滴液漏斗中，且接著逐滴添加(經20 min)至反應混合物中。在添加結束之後，在-78℃下攪拌混合物1 h。此時，將呈無水THF(106 mL)中之溶液形式的環丁烷甲酸乙酯(CAS：14924-53-9，43.1 mL，312.1 mmol，1.0當量)引入至第二滴液漏斗中。將此溶液在-78℃下經2 h緩慢添加至反應混合物中。在-78℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入300 mL冷水中，攪拌30分鐘且升溫至室溫。混合物接著分配於乙酸乙酯與H2 O之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取水層。丟棄合併之有機相。水層接著用100 mL之2 N HCl酸化，接著用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，用50 mL鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。 表II.氰基酮清單 方法 C ：肼形成 a)方法C1、C2；b)方法C3、C4 方法 C1 ： 還原胺化 在0℃下向酮(1當量)及肼基甲酸第三丁酯(CAS：870-46-2，1.0當量)於無水二氯甲烷中的溶液中添加乙酸(2.0當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(CAS：56553-60-7，3.0當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1 h至若干天(至多8天)。反應混合物接著藉由2 M氫氧化鈉溶液及碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用碳酸氫鈉及鹽水之飽和溶液洗滌、經MgSO4 乾燥、過濾且真空濃縮，獲得第三丁氧基羰基肼，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。 方法 C2 ： 還原胺化 在室溫下向含酮(1當量)之無水甲醇中添加肼基甲酸第三丁酯(CAS：870-46-2，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，接著添加乙酸(3.0當量)及氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1 h至若干天(至多8天)。反應混合物接著藉由2 M氫氧化鈉溶液及碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用碳酸氫鈉及鹽水之飽和溶液洗滌、經MgSO4 乾燥、過濾且真空濃縮，獲得第三丁氧基羰基肼，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。 方法 C3 ： 第三丁氧基 羰基去除保護基 在室溫下向來自方法C1或C2之第三丁氧基羰基肼中間物於無水二氯甲烷中的溶液中添加含4 M HCl之二噁烷(20當量)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌兩次，且在真空中乾燥以獲得肼，其按原樣使用。 方法 C4 ： 第三丁氧基 羰基去除保護基 在室溫下在二氯甲烷及三氟乙酸之1:1混合物中攪拌來自方法C1或C2之第三丁氧基羰基肼中間物直至反應完成。在真空中濃縮反應混合物。用甲苯溶解殘餘物三次且在真空中濃縮以獲得肼，其按原樣使用。說明性合成 H01 ： ( 四氫 - 哌喃 -3- 基 )- 肼二鹽酸鹽 步驟 1 ： N-( 四氫 哌喃 -3- 基胺基 ) 胺基甲酸 第三丁 酯 在0℃下向二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(CAS：23462-75-1，0.6 g，5.99 mmol，1.0當量)及肼基甲酸第三丁酯(CAS：870-46-2，0.792 g，5.99 mmol，1.0當量)於無水二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加乙酸(0.685 mL，11.98 mmol，2.0當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(CAS：56553-60-7，3.81 g，17.97 mmol，3.0當量)。反應混合物升溫至室溫且攪拌24 h。反應混合物接著藉由2 M氫氧化鈉溶液(45 mL)及碳酸氫鈉飽和溶液(30 mL)鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用碳酸氫鈉及鹽水之飽和溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯70/30)純化所得殘餘物，獲得2-(氧雜環己-3-基)肼-1-甲酸第三丁酯。步驟 2 ： ( 四氫 - 哌喃 -3- 基 )- 肼二鹽酸鹽 在室溫下向來自步驟1之2-(氧雜環己-3-基)肼-1-甲酸第三丁酯(0.534 g，2.46 mmol，1當量)於無水二氯甲烷(1.74 mL)中的溶液中添加含4 M HCl之二噁烷(12.34 mL，49.38 mmol，20當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且接著藉由過濾收集固體。用乙醚洗滌固體兩次且在真空中乾燥，獲得標題化合物H01。說明性合成 H02 ： 4,4- 二氟 - 環己基 )- 肼 雙 ( 三氟乙酸鹽 ) 步驟 1 ： N-[(4,4- 二氟環己基 ) 胺基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在室溫下向含4,4-二氟環己酮(CAS：22515-18-0，0.4 g，2.98 mmol，1.0當量)之無水甲醇(8.5 mL)中添加肼基甲酸第三丁酯(CAS：870-46-2，0.394 g，2.98 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，且接著添加乙酸(0.51 mL，8.95 mmol，3.0當量)及氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7，0.281 g，4.47 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物接著用2 M氫氧化鈉溶液(22 mL)及碳酸氫鈉飽和溶液(15 mL)鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用碳酸氫鈉及鹽水之飽和溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(溶離劑系統：100/0至50/50之庚烷/乙酸乙酯)，獲得2-(4,4-二氟環己基)肼-1-甲酸第三丁酯。步驟 2 ： 4,4- 二氟 - 環己基 )- 肼 雙 ( 三氟乙酸鹽 ) 將來自步驟1之2-(4,4-二氟環己基)肼-1-甲酸第三丁酯中間物(0.2 g，0.8 mmol，1當量)在室溫下在二氯甲烷(0.65 mL)及三氟乙酸(0.65 mL)之1:1混合物中攪拌1.5 h。在真空中濃縮反應混合物。用甲苯溶解殘餘物三次且在真空中濃縮，獲得標題化合物H02。合成 H04 ： (2,4- 二甲氧基 - 苯甲基 )- 肼二鹽酸鹽 步驟 1 ： N-[(E)-(2,4- 二甲氧基苯基 ) 亞甲基胺基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在室溫下向含2,4-二甲氧基苯甲醛(CAS：613-45-6，37.82 g，228 mmol，1.0當量)的甲醇中添加肼基甲酸第三丁酯(CAS：870-46-2，30.08 g，228 mmol，1.0當量)及MgSO4 (18.9 g)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物。用二氯甲烷洗滌固體，且真空濃縮濾液。殘餘物溶解於乙醚(120 mL)中且在室溫下攪拌。過濾所得漿料。用乙醚洗滌固體三次且在真空中乾燥，獲得2-[(2,4-二甲氧基苯基)亞甲基]肼-1-甲酸第三丁酯。步驟 2 ： N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ] 胺基甲酸第三丁酯 以甲醇(1.3 L)、10%鈀/碳(13.6 g)及來自步驟1的2-[(2,4-二甲氧基苯基)亞甲基]肼-1-甲第三丁酸酯(68.41 g，228 mmol，1當量)填充氮氣氛圍下之2 L圓底燒瓶。將反應混合物置於真空中，接著用氫氣填充且保持於氫氣氛圍(氣球)下。在室溫下攪拌反應混合物5 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物。固體用甲醇洗滌，且在真空中濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(溶離劑系統：50/50至40/60之庚烷/乙酸乙酯)，獲得2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]肼-1-甲酸第三丁酯。步驟 3 ： (2,4- 二甲氧基 - 苯甲基 )- 肼二鹽酸鹽 以來自步驟2之2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]肼-1-甲酸第三丁酯(59.8 g，211 mmol，1.0當量)填充2 L圓底燒瓶，接著添加4 M HCl於二噁烷中之溶液(600 mL，2400 mmol，11.35當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物。用乙醚洗滌固體三次且在真空中乾燥，獲得標題化合物H04。 表III.肼清單 方法 D ：芳基腙形成 R1 =苯基或5-6員單環雜芳基 芳基溴(1.05當量)、二苯甲酮腙(CAS：5350-57-2，1.0當量)及rac-BINAP(CAS：98327-87-8，0.06當量)在室溫下引入圓底燒瓶中且懸浮於無水甲苯中。漿料用氬氣吹掃(起泡)。接著，添加乙酸鈀(II)(CAS：3375-31-3，0.02當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，1.3當量)，且再次用氬氣吹掃所得漿料。在100℃下加熱反應混合物直至反應完成。反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。標題化合物藉由自適合溶劑之沈澱或藉由使用矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)之純化獲自粗濾液。說明性合成 ArH01 ： [3-(N'- 二苯亞甲基 - 肼基 )- 苯基 ]- 二甲基胺 3-溴-N,N- 二甲基苯胺(CAS：16518-62-0，18.55 mL，130 mmol，1.05當量)、二苯甲酮腙(CAS：5350-57-2，24.29 g，124 mmol，1.0當量)及rac-BINAP(CAS：98327-87-8，4.62 g，7.43 mmol，0.06當量)在室溫下在圓底燒瓶中組合且懸浮於無水甲苯(80 mL)中。漿料用氬氣吹掃(起泡)，且接著添加乙酸鈀(II)(CAS：3375-31-3，0.556 g，2.48 mmol，0.02當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，15.46 g，161 mmol，1.3當量)。所得漿料再次用氬氣吹掃，且反應混合物在100℃下加熱1.5 h。反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物溶解於乙醚中且在室溫下攪拌。過濾所得漿料。用乙醚洗滌收集之固體兩次且在真空中乾燥，獲得標題化合物。 表IV.芳腙清單 方法 E1-E7 ：合成胺基吡唑 方法 E1 ： 藉由 3- 胺基丁烯腈 環化肼 3-胺基丁烯腈(CAS：1118-61-2，1.1當量)、鹽酸肼(1.0當量)及幾滴1 N HCl溶液在回流下在EtOH中加熱，直至反應完成。反應混合物冷卻至室溫且接著用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相經由相分離器過濾且在真空下濃縮，獲得胺基吡唑，其按原樣使用。說明性合成 AMP01 ： (5- 甲基 -2-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 3-胺基丁烯腈(CAS：1118-61-2，0.5 g，6.09 mmol，1.1當量)、3-(三氟甲氧基)氫氯化苯肼(1.27 g，5.54 mmol，1.0當量)及兩滴1 N HCl溶液在回流下在EtOH (1.5 mL)中加熱隔夜。反應混合物用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相經由相分離器過濾且在真空下濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用。 方法 E2 ： 藉由氰基酮環化肼之氫氯酸鹽 n=1或2 以氰基酮(1.0至1.5當量)、鹽酸肼或二鹽酸肼(1當量)及EtOH填充圓底燒瓶。在室溫至使乙醇回流範圍內之溫度下攪拌此混合物直至反應完成。接著在真空中濃縮反應混合物，獲得粗混合物，其按原樣使用或經歷以下方法中之一者： 任一粗混合物溶解於適合溶劑中。過濾所得漿料，且用相同溶劑洗滌固體且在真空中乾燥，獲得胺基吡唑(呈其鹽酸鹽形式)，其按原樣使用或溶解於乙酸乙酯或二氯甲烷中且藉由碳酸鉀或碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮以獲得胺基吡唑(呈其游離鹼形式)，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析進一步純化。 或者，此粗混合物分配於水與乙酸乙酯或二氯甲烷之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷洗滌水相，用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮以獲得胺基吡唑(呈其游離鹼形式)，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析進一步純化。說明性合成 AMP29 ： 5- 環丁基 -2- 苯基 -2H- 吡唑 -3- 基胺 以3-環丁基-3-側氧基-丙腈(CK01，19.6 g，159 mmol，1.1當量)、氫氯化苯肼(CAS：59-88-1，20.92 g，145 mmol，1.0當量)及EtOH (210 mL)填充圓底燒瓶。在回流下攪拌反應混合物1 h。接著在真空中濃縮反應混合物以獲得粗混合物，其溶解於乙醚中。過濾所得漿料，且用乙醚洗滌固體且在真空中乾燥，獲得標題化合物(呈其鹽酸鹽形式)，其溶解於二氯甲烷中且藉由碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物(呈其游離鹼形式)。說明性合成 AMP 35 ： 5- 環丁基 -2- 環己基 -2H- 吡唑 -3- 基胺 以3-環丁基-3-側氧基-丙腈(CK01，[118431-89-3]，20.4 g，166 mmol)、環己基鹽酸肼([24214-73-1]，25 g，166 mmol)及EtOH(200 mL)填充圓底燒瓶。反應混合物回流隔夜且冷卻至室溫。隨後，濃縮混合物且添加水(150 mL)。藉由飽和K2 CO3 溶液調節pH直至pH=7。隨後，用DCM萃取水相。乾燥獲得之有機相且濃縮，得到黃色固體。用MTBE濕磨，得到標題化合物。說明性合成 AMP93 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 以3-環丁基-3-側氧基-丙腈(CK01，10 g，81.4 mmol)、4-氟苯基鹽酸肼([823-85-8]，12 g，74 mmol)及EtOH(35 mL)填充圓底燒瓶。反應混合物回流2小時且冷卻至室溫。在真空中移除一半溶劑。劇烈攪拌混合物且添加二異丙基醚(350 mL)。繼續攪拌1小時，且過濾形成之沈澱，用二異丙基醚洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。說明性合成 AMP94 :1- 第三丁基 -3- 環丁基 -1H- 吡唑 -5- 胺 以3-環丁基-3-側氧基-丙腈(CK01，12.3 g，0.1 mol)、第三丁基鹽酸肼([7400-27-3]，13.5 g，0.11 mol)及EtOH (150 mL)填充圓底燒瓶。反應混合物回流20小時且冷卻至室溫。藉由在真空中濃縮移除一半溶劑，且在冰浴中冷卻混合物。藉由過濾收集形成之沈澱且用乙醚及正戊烷連續洗滌。使濾液靜置1小時，且再次藉由過濾收集形成之沈澱且用乙醚及正戊烷洗滌。在乙酸乙酯及NaHCO3 飽和溶液中攪拌合併之固體。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且減壓蒸發，得到標題化合物。 方法 E3 ： 在有機鹼存在下藉由呈游離鹼、鹽酸鹽或 TFA 鹽形式之 肼環化氰基酮 X=HCl或TFA n=0、1、2 向呈游離鹼形式或呈室溫下的含鹽酸鹽或三氟乙酸單鹽或二鹽(1當量)及氰基酮(1.0至1.5當量)之乙醇或甲苯形式之肼中添加DIPEA (0至2.0當量)。接著在回流下加熱反應混合物直至反應完成。在真空中濃縮反應混合物，獲得粗混合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化，獲得胺基吡唑(呈其游離鹼形式)。說明性合成 AMP26 ： 2- 環戊基 -5- 異丙基 -2H- 吡唑 -3- 基胺 向室溫下的含環戊基鹽酸肼(CAS：24214-72-0，0.35 g，2.56 mmol，1.0當量)及4-甲基-3-側氧基-戊腈(CAS：29509-06-6，0.33 mL，2.82 mmol，1.1當量)之甲苯(12.8 mL)中添加DIPEA (0.82 mL，5.12 mmol，2.0當量)。在回流下加熱反應混合物1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，獲得粗混合物，其藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至30/70之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，獲得標題化合物。 方法 E4 ：藉由氰基酮環化芳腙 向室溫下的含芳腙(1當量)及氰基酮(1.0至2當量)之乙醇中添加2 M HCl或12 M HCl (5當量)之水溶液。接著在回流下加熱反應混合物直至反應完成。接著將反應混合物冷卻至室溫且經歷以下方法中之一者。 在真空中濃縮反應混合物至乾燥，獲得粗混合物。胺基吡唑藉由自適合溶劑沈澱以獲得呈鹽酸鹽形式且按原樣使用之胺基吡唑而獲自此粗混合物。 在真空中移除來自反應混合物之乙醇。用2 M HCl水溶液稀釋所得水性殘餘物，用二氯甲烷洗滌，接著用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮以獲得胺基吡唑(呈游離鹼形式)，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析進一步純化。說明性合成 AMP06 ： 2-(3- 二甲胺基 - 苯基 )-5- 異丙基 -2H- 吡唑 -3- 基胺 向室溫下的含[3-(N '-二苯亞甲基-肼基)-苯基]-二甲基-胺(ArH01，25.57 g，81 mmol，1當量)及4-甲基-3-側氧基-戊腈(CAS：29509-06-6，10.57 mL，89.2 mmol，1.1當量)之乙醇(255 mL)中添加2 M HCl水溶液(203 mL，405 mmol，5當量)。接著在回流下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中移除來自反應混合物之乙醇。用2 M HCl水溶液稀釋所得水性殘餘物，用二氯甲烷洗滌，接著用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化，且用二氯甲烷萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用。 方法 E5 ： 2-(2- 氯 - 吡啶 -4- 基 )- 基 -2H- 吡唑 -3- 基胺 中間物上之 SNAr 以2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中間物(1當量)、胺(10至15當量)、DIPEA (3當量)及DMA填充密封管。在130℃至160℃範圍內之溫度下加熱此混合物，直至反應完成。接著將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。經取代之胺基吡唑藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析純化獲自粗混合物。說明性合成 AMP22 ： 5- 異丙基 -2-(2- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -4- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 以2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中間物(AMP20，1.2 g，5.07 mmol，1當量)、吡咯啶(CAS：123-75-1，4 mL，50.7 mmol，10當量)、DIPEA (2.6 mL，15.2 mmol，3當量)及DMA(10 mL)填充密封管。在130℃下加熱此混合物2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，且引入額外吡咯啶(CAS：123-75-1，1 mL，12.67 mmol，2.5當量)，且在130℃下加熱反應混合物30分鐘。接著將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用水(三次)及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗混合物藉由矽膠急驟層析純化(溶離劑系統：100/0至97/3之二氯甲烷/甲醇)，獲得標題化合物。 方法 E6 ：布赫瓦爾德偶合 ( Buchwald coupling ) 在室溫下在氮氣氛圍下向含2-(3-溴-苯基)-2H -吡唑-3-基胺鹽酸鹽中間物(1當量)之無水THF中添加胺(1.2當量)、1 N LiHMDS於THF中之溶液(5當量)及XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，0.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。用氯化銨飽和溶液水解反應混合物且用二氯甲烷稀釋。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。經取代胺基吡唑藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)之純化獲自粗混合物。說明性合成 AMP11 ： 5- 異丙基 -2-(3- 吡咯啶 -1- 基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 在室溫下在氮氣氛圍下向含2-(3-溴-苯基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺鹽酸鹽(AMP05，0.5 g，1.58 mmol，1當量)之無水THF (5 mL)中添加吡咯啶(CAS：123-75-1，0.16 mL，1.9 mmol，1.2當量)、含1 N LiHMDS於THF中之溶液(8 mL，8 mmol，5當量)及XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，0.117 g，0.16 mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物5 h。用氯化銨飽和溶液處理反應混合物且用二氯甲烷稀釋。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至65/35之庚烷/乙酸乙梯度酯)純化粗混合物，獲得標題化合物。 方法 E7 ： 5- 胺基吡唑 -3- 醇 類似物之 O- 烷基化 將5-胺基吡唑-3-醇衍生物(1當量)、碳酸銫(1.2當量)及2-溴丙烷(1當量)於N- 甲基吡咯啶中之懸浮液在室溫下攪拌20至72小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。矽膠急驟管柱層析純化O- 烷基化產物。 說明性合成 AMP96 ： 1-(4- 氟苯基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑 -5- 胺 將5-胺基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇([1247169-18-1]，800 mg，4.14 mmol)、碳酸銫(2.15 g，4.97 mmol)及2-溴丙烷(516 µL，4.14 mmol)於N- 甲基吡咯啶(8 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌20小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離以產生標題化合物。 合成中間物 AMP18 及 AMP19 ： [6-(5- 胺基 -3- 異丙基 - 吡唑 -1- 基 )- 吡啶 -2- 基 ]- 二甲基 胺 及 5- 異丙基 -2-(6- 嗎啉 -4- 基 - 吡啶 -2- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 以2-(6-氟-吡啶-2-基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺(AMP17，0.2 g，0.91 mmol，1當量)、嗎啉(CAS：110-91-8，0.12 mL，1.37 mmol，1.5當量)、DIPEA (0.19 mL，1.09 mmol，1.2當量)及DMF (2 mL)填充密封管。在100℃下加熱此混合物隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。用水(三次)及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至60/40之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化粗混合物，獲得兩種標題化合物。 表V.胺基吡唑清單 1 (M-tBu+H)+ 方法 F ： 藉由 SN-Ar 合成醛 A為CH或N LG為F、Cl或Br 在乙腈、DMSO或DMA中製備醛(1當量)、胺(1.3至2當量)及鹼(DIPEA或K2 CO3 )(2當量)之溶液。在熱力條件下或微波照射下在85℃至150℃範圍內之溫度下加熱此混合物。藉由在需要時過濾該鹼或藉由用乙酸乙酯或DCM稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌有機相使反應逐漸完成。在所有情況下，在減壓下濃縮有機相，且按原樣使用粗殘餘物或藉由急驟管柱層析或沈澱純化，得到標題化合物。 說明性合成ALD02：5'-甲醯基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶基-4-甲腈將2-氯吡啶-5-甲醛(CAS：23100-12-1，25.1 g，177.4 mmol)、4-氰基哌啶(CAS：4395-98-6，25.4 g，230.6 mmol)及DIPEA (62 mL，354.7 mmol)於乙腈(250 mL)中之溶液回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM (500 mL)中且用Na2 CO3 飽和水溶液(250 mL)及鹽水(250 mL)連續洗滌。有機相與10 g矽膠一起攪拌2分鐘、經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將所得混合物溶解於DCM (150 mL)中且倒入二異丙基醚之攪拌溶液(1.5 L)中。劇烈攪拌混合物4小時。藉由過濾收集沈澱，用洗滌二異丙基醚，且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。 表VI.醛清單 方法 G1-G3 ：合成亞烷基丙酮酸鹽 方法 G1 ：合成亞烷基丙酮酸鹽 A為N或CH A'為Re 或L1 -G3C ，如發明內容中所述 在0℃下向醛(1當量)及丙酮酸(CAS 127-17-3，1當量至1.5當量)於甲醇中的溶液中逐滴添加氫氧化鉀(1.5至2當量)於水中之溶液。將反應物升溫至室溫且接著在40℃下加熱1 h至若干天。接著使反應混合物經歷以下方法中之一者： -藉由過濾收集形成之沈澱、懸浮於酸性水溶液中、再次藉由過濾收集且在真空中乾燥，得到標題化合物。 -或者，在真空中移除甲醇，且過濾所得懸浮液。將固體溶解於水及乙酸乙酯或二氯甲烷中且藉由乙酸或2 M HCl水溶液酸化至pH=3-5。分離兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由沈澱進一步純化。 說明性合成ALP19：(E)-4-(4-溴-苯基)-2-側氧基-丁-3-烯酸在0℃下經5分鐘時段將氫氧化鉀(6.9 g，121.6 mmol)於水(45 mL)中之溶液添加至4-溴苯甲醛(CAS 1122-91-4，15 g，81.1 mmol)及丙酮酸(CAS 127-17-3，5.7 mL，81.1 mmol)於甲醇(105 mL)中之攪拌溶液中。接著在40℃下加熱反應混合物4小時，冷卻至室溫且倒入冰/水(300 mL)中。攪拌沈澱10分鐘，藉由過濾收集，用水及正庚烷洗滌，且風乾1小時。將固體懸浮於2 N HCl水溶液中且攪拌10分鐘。藉由過濾收集沈澱且在40℃下在減壓下乾燥，獲得標題化合物。方法 G2 ：合成亞烷基丙酮酸鹽 A為N或CH A'為Re 或L1 -G3C ，如發明內容中所述 向醛(1當量)、原甲酸三乙酯(CAS 122-51-0，1.1當量至1.3當量)及丙酮酸乙酯(CAS 617-35-6，1.5至3.5當量)於氯仿中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(CAS 1493-13-6，1.35當量至2.5當量)。將溶液回流30分鐘至24 h。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用Na2 CO3 或NaHCO3 將飽和水溶液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析或藉由沈澱純化此粗混合物，獲得標題化合物。 說明性合成ALP09：(E)-4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-2-側氧基-丁-3-烯酸乙酯向中間物ALD02 (32.4 g，150.5 mmol)、原甲酸三乙酯(CAS 122-51-0，32.6 g，195.7 mmol)及丙酮酸乙酯(CAS 617-35-6，41.7 mL，376.3 mmol)於氯仿(180 mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(CAS 1493-13-6，26.7 mL，301 mmol)。將溶液回流30分鐘且接著冷卻至室溫。用DCM (500 mL)稀釋反應混合物且用Na2 CO3 (400mL)及鹽水(400mL)飽和水溶液連續洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗樣品，以正庚烷/乙酸乙酯梯度溶離，產生標題化合物。方法 G3 ：合成亞烷基丙酮酸鹽 在圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下，將4-乙炔苯衍生物(1當量)、含50%乙醛酸乙酯之甲苯(2當量)、嗎啉([110-91-8]，2當量)、溴化銅(I)([7787-70-4]，0.5當量)於二噁烷中之懸浮液加熱至85℃後維持3至20小時. 將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於DCM或DCM/2-丙醇(95/5)之混合物中且用水洗滌兩次。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化粗樣品，用乙酸乙酯/正庚烷/DCM溶離。說明性合成 ALP36 ： 4-(4- 甲醯基苯基 )-2- 側氧基丁 -3- 烯酸乙酯 在圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下，將4-乙炔基苯甲醛([63697-96-1]，5 g，38.4 mmol)、含50%乙醛酸乙酯之甲苯([924-44-7]，15.7 mL，15.7 g，76.8 mmol)、嗎啉([110-91-8]，6.7 mL，76.8 mmol)、溴化銅(I)([7787-70-4]，2.8 g，19.2 mmol)於二噁烷(50 mL)中之懸浮液加熱至85℃後維持3小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。將殘餘物懸浮於DCM/2-丙醇之混合物(200 mL，95/5)中且用水(50 mL)洗滌兩次。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，產生標題化合物。合成 ALP38 ： 4- 氰基 -4-[4-((E)-3- 乙氧基羰基 -3- 側氧基 - 丙烯基 )- 苯基 ]- 哌啶 -1- 甲酸第三丁 酯 步驟 1 ： 4- 氰基 -4-{4-[( 三異丙基矽烷基 )- 乙炔基 ]- 苯基 }- 哌啶 -1- 甲酸第三丁 酯 將氮氣持續5分鐘鼓泡通過4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯([847615-14-9]，547 mg，1.5 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)([14221-01-3]，90 mg，77 µmol)、碘化銅(I)([7681-65-4]，8 mg，42 µmol)、氯化鋰([7447-41-8]，8 mg，189 µmol)及(三異丙基矽烷基)乙炔([89343-06-6]，670 µL，3 mmol)於三乙胺(8 mL)中之懸浮液。將管密封且在100℃下加熱6小時。接著在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。步驟 2 ： 4- 氰基 -4-(4- 乙炔基 - 苯基 )- 哌啶 -1- 甲酸第三丁 酯 將來自步驟1之化合物(700 mg，1.5 mmol)溶解於無水THF (10 mL)中且添加含1 M氟化四正丁基銨之THF (1.7 mL，1.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。步驟 3 ： 4- 氰基 -4-[4-((E)-3- 乙氧基羰基 -3- 側氧基 - 丙烯基 )- 苯基 ]- 哌啶 -1- 甲酸第三丁 酯 在圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下，將來自步驟2之化合物(270 mg，0.58 mmol)、含乙醛酸乙酯之甲苯([924-44-7]，232 µL，1.16 mmol)、嗎啉([110-91-8]，101 µL，1.16 mmol)及溴化銅(I)([7787-70-4]，42 mg，0.29 mmol)於二噁烷(5 mL)中之懸浮液加熱至85℃後維持20小時。將反應混合物冷卻至室溫且再次添加含50%乙醛酸乙酯之甲苯([924-44-7]，232 µL，1.16 mmol)、嗎啉([110-91-8]，101 µL，1.16 mmol)及溴化銅(I)([7787-70-4]，42 mg，0.29 mmol)，且在100℃下加熱密封管1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。將殘餘物懸浮於DCM (20 mL)中且用水(15 mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，產生標題化合物。 表VII.亞烷基丙酮酸鹽清單 方法 H1-H3 ：合成鹵化吡唑并吡啶 方法 H1 ：合成鹵化吡唑并吡啶 ( 途徑 1) 說明性合成 HP01 ： 4- 氯 -3- 異丙基 -1-( 間甲苯基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 步驟 1 ： 6- 羥基 -3- 異丙基 -1- 間甲苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 甲酸 乙酯 將5-異丙基-2-間甲苯基-2H-吡唑-3-基胺鹽酸鹽(AMP07，14.97 g，59.7 mmol)溶解於AcOH (100 mL)中。添加草乙酸二乙酯鈉鹽(CAS：40876-98-0，15 g，71.6 mmol，1.2當量)，且將反應混合物回流隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水(400 mL)中且用乙酸乙酯稀釋。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。在真空中濃縮合併之有機層，且所得殘餘物用環己烷(2×200 mL)溶解兩次且再次在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於乙醇/水(100 mL/20 mL)之混合物中，且藉由過濾收集所得沈澱且用庚烷洗滌。在真空下乾燥固體，得到標題化合物。步驟 2 ： 3- 異丙基 -1- 間甲苯基 -6- 三氟甲磺醯氧基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 甲酸 乙酯 在氮氣氛圍下將6-羥基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(14.25 g，42 mmol)懸浮於乙腈中。添加吡啶(3.8 mL，46.2 mmol，1.1當量)。將反應混合物冷卻至0℃，且經20 min逐滴添加三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，7.8 mL，46.2 mmol，1.1當量)。接著將反應混合物經20 min升溫至室溫。添加水(200 mL)，且過濾懸浮液。用水及乙醇(40 mL)連續洗滌固體且接著在真空中乾燥，獲得標題化合物。步驟 3 ： 6- 碘 -3- 異丙基 -1- 間甲苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 甲酸 乙酯 將3-異丙基-1-間甲苯基-6-三氟甲磺醯氧基-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(13.0 g，27.6 mmol)懸浮於乙腈中。添加碘化鈉(20.7 g，138 mmol，5當量)。將反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加三氟甲磺酸(5.4 mL，60.7 mmol，2.2當量)。在室溫攪拌反應混合物隔夜。此時，反應未完成且添加額外三氟甲磺酸(2 mL，22.6 mmol，0.8當量)且繼續攪拌1小時。將水添加至反應混合物中，且過濾懸浮液。用乙醇(10 mL)洗固體且在真空中乾燥，獲得標題化合物。步驟 4 ： 6- 碘 - 3- 異丙基 -1- 間甲苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 甲酸 將6-碘-3-異丙基-1-間甲苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-甲酸乙酯(8.73 g，4.63 mmol)懸浮於乙醇(10 mL)中。添加2 M氫氧化鈉水溶液(10 mL，20 mmol，4.3當量)，且在70℃攪拌反應混合物直至完全轉化。然後將反應混合物冷卻至0℃，且添加2 M HCl水溶液直至達到pH＜2。過濾所得懸浮液，且在真空中乾燥固體，獲得標題化合物。步驟 5 ： (6- 碘 -3- 異丙基 -1- 間甲苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )- 胺基甲酸 第三丁 酯 將6-碘-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸(8.12 g，19.3 mmol)懸浮於甲苯(43 mL)中。依次添加第三丁醇(3.1 mL，32.6 mmol，2.0當量)、三乙胺(4.54 mL，32.6 mmol，2.0當量)及疊氮磷酸二苯酯(CAS 26386-88-9，5 mL，23.1 mmol，1.2當量)。將反應混合物回流30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。另外用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物懸浮於乙醇中。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醇洗且在真空下乾燥，得到標題化合物。步驟 6 ： (6- 氰基 -3- 異丙基 -1- 間甲苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )- 胺基甲酸 第三丁 酯 將(6-碘-3-異丙基-1-間甲苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯(7.56 g，15.4 mmol)溶解於密封小瓶中的無水二甲基甲醯胺(20 mL)中。添加氰化鋅(CAS 557-21-1，1.1 g，9.2 mmol，0.6當量)，且用氬氣對反應混合物脫氣(起泡)5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(CAS 14221-01-3，0.9 g，0.77 mmol，0.05當量)，且再次用氬氣對反應混合物脫氣(起泡)5分鐘。密封小瓶，且在110℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。另外用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮為10 mL體積。添加乙醇(10 mL)，且在0℃下攪拌懸浮液10 min。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醇洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物。步驟 7 ： 4- 胺基 -3- 異丙基 -1- 間 甲苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 鹽酸鹽 將(6-氰基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯(4.8 g，12.26 mmol)懸浮於6 M HCl (50 mL)中。將反應混合物回流24 h。將反應混合物冷卻至0℃，且過濾獲得之懸浮液。用二異丙基醚洗滌固體且在真空中乾燥，產生標題化合物。步驟 8 ： 4- 胺基 -3- 異丙基 -1- 間甲苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙酯 將4-胺基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸鹽酸鹽(4.23 g，12.26 mmol)溶解於乙醇(150 mL)中。小心地添加亞硫醯氯(CAS 7719-09-7，1.34 mL，18.39 mmol，1.5當量)。使反應混合物回流24小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(85 mL)中且在室溫下小心地添加亞硫醯氯(CAS 7719-09-7，2.32 mL，31.86 mmol，2.6當量)。使混合物回流6小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋粗混合物，用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。經由Celpure® P65墊過濾此混合物。用乙酸乙酯洗滌固體。分離濾液之兩種相，且另外用乙酸乙酯萃取水性溶離份。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：95/5至80/20之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，獲得標題化合物。步驟 9 ： 4- 氯 -3- 異丙基 -1- 間甲苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙酯 將氯化銅(II)(CAS 7447-39-4，1.045 g，7.77 mmol，1.0當量)懸浮於乙腈(33 mL)中。添加亞硝酸異戊酯(CAS 110-46-3，1.57 mL，11.65 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加4-胺基-3-異丙基-1-間甲苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸乙酯(2.63 g，7.77 mmol，1.0當量)。在75℃下攪拌反應混合物2.5 h。將反應混合物冷卻至0℃，且過濾所得懸浮液。用冷乙腈洗滌固體且在真空中乾燥，獲得標題化合物。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至98/2之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到額外標題化合物。方法 H1 '：氯化途徑 1 步驟 9 之 替代條件 在室溫下向含4-胺基中間物(1當量)的乙腈中添加亞硝酸異戊酯(CAS 110-46-3，3至6當量)，接著添加氯化銅(I)(CAS 7758-89-6，3至6當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1 h至24 h。用二氯甲烷且用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。說明性合成 HP03 ： 4- 氯 -1-[3-( 二甲胺基 ) 苯基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 向室溫下的含4-胺基-1-(3-二甲胺基-苯基)-3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(1 g，2.74 mmol，1當量)之乙腈(10 mL)中添加亞硝酸異戊酯(CAS 110-46-3，1.1 mL，8.21 mmol，3當量)，接著添加氯化銅(I)(CAS 7758-89-6，0.82 g，8.21 mmol，3當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1 h。用二氯甲烷且用碳酸氫鈉飽和溶液稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至90/10之庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。 合成 HP13 ： 4- 氯 -3- 甲基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 步驟 1 ： 6- 羥基 -3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 甲酸 乙酯 將5-胺基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS：1131-18-6，6.83 g，39.4 mmol)溶解於AcOH(70 mL)中。添加二乙基草乙酸鈉鹽(CAS：40876-98-0，9.12 g，44.4 mmol，1.1當量)，且將反應混合物回流直至完全轉化。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於環己烷(2×100 mL)中且再次在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於MeOH/水(150 mL/100 mL)之混合物中。藉由過濾收集所得沈澱且用庚烷洗滌。在真空下乾燥固體，得到標題化合物。步驟 2 ： 6- 溴 -3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 甲酸 乙酯 將6-羥基-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-甲酸乙酯(7.27 g，24.5 mmol)溶解於苯甲醚(30 mL)中。添加溴氧化磷(V)(CAS 7789-59-5，8.23 g，29.3 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在140℃下回流1 h。將反應混合物冷卻至室溫且用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取反應混合物兩次，且用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠墊(200 g)，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上之過濾純化殘餘物，得到標題化合物。步驟 3 ： 6- 溴 -3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 甲酸 將6-溴-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-甲酸乙酯(3.90 g，10.8 mmol)懸浮於乙醇(20 mL)中。添加1 M氫氧化鈉水溶液(20 mL，20 mmol，1.9當量)，且在70℃下攪拌反應混合物30 min。接著真空濃縮反應混合物。用2 M HCl水溶液酸化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮，產生標題化合物。步驟 4 ： (6- 溴 -3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )- 胺基甲酸 第三丁 酯 將6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸(3.50 g，10.4 mmol)懸浮於甲苯(35 mL)中。連續添加第三丁醇(2 mL，21.6 mmol，2.1當量)、三乙胺(4.4 mL，31.2 mmol，3.0當量)及疊氮磷酸二苯酯(CAS 26386-88-9，3.2 mL，14.8 mmol，1.4當量)。將反應混合物回流1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，接著分配於乙酸乙酯與水之間。另外用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠墊(200 g，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上之過濾純化殘餘物，得到標題化合物。步驟 5 ： (6- 氰基 -3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )- 胺基甲酸 第三丁 酯 將(6-溴-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯(4.16 g，10.3 mmol)溶解於密封小瓶中的無水二甲基甲醯胺(20 mL)中。添加氰化鋅(CAS 557-21-1，0.727 g，6.2 mmol，0.6當量)，且用氬氣對反應混合物脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(CAS 14221-01-3，0.595 g，0.5 mmol，0.05當量)，且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物1小時。反應未完成。在室溫下添加額外肆(三苯基膦)鈀(0)(CAS 14221-01-3，0.595 g，0.5 mmol，0.05當量)及氰化鋅(CAS 14221-01-3，0.485 g，4.1 mmol，0.4當量)，且再次密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物一小時且冷卻至室溫。將水添加至反應混合物且出現沈澱。過濾懸浮液且用水洗滌濾餅。用二氯甲烷及0.5 M NaOH水溶液溶解固體殘餘物。將有機相分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠墊(150 g，庚烷/EtOAc 100/0至60/40)上之過濾純化殘餘物，得到與(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-甲腈混合之標題化合物。混合物未經進一步純化即參與下一步驟。步驟 6 ： 4- 胺基 -3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 鹽酸鹽 將(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯及(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-甲腈(3.5 g)之混合物懸浮於6 M HCl (50 mL)中。將反應混合物回流18 h。將反應混合物冷卻至0℃且過濾獲得之懸浮液。用0.1 M HCl水溶液洗滌固體。在真空中濃縮濾液且出現沈澱。亦藉由過濾收集固體。在真空中乾燥合併之固體以產生標題化合物。步驟 7 ： 4- 胺基 -3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙酯 將4-胺基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸鹽酸鹽(2.03 g，7.6 mmol)溶解於乙醇(40 mL)中。小心地添加亞硫醯氯(CAS 7719-09-7，1.16 mL，15.9 mmol，2.1當量)。使反應混合物回流24小時。在真空中濃縮反應混合物且分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3 水溶液之間。另外用乙酸乙酯萃取水相。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相、過濾且真空濃縮，得到標題化合物。步驟 8 ： 4- 氯 -3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙酯 將氯化銅(II)(CAS 7447-39-4，0.908 g，6.75 mmol，1.0當量)添加至乙腈(50 mL)。添加亞硝酸異戊酯(CAS 110-46-3，1.4 mL，10.1 mmol，1.5當量)，且在75℃下攪拌反應混合物5分鐘。添加溶解於乙腈(50 mL)中的4-胺基-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸乙酯(2.0 g，6.75 mmol，1.0當量)。在75℃下攪拌反應混合物2.5 h。冷卻反應混合物且在真空中濃縮。添加水至殘餘物中，且用乙酸乙酯萃取混合物。銅鹽阻止清潔萃取。經由矽藻土過濾懸浮液。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物懸浮於乙醇(10 mL)中且經過濾。在真空中乾燥固體，得到標題化合物。用二氯甲烷洗滌矽藻土上之銅鹽。濃縮濾液，得到額外標題化合物。方法 H2 ： 合成鹵化吡唑并吡啶 ( 途徑 2) 說明性合成 HP02 ： 4- 氯 -3- 環丁基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 步驟 1 ： 3- 環丁基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4,6- 二醇 向3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(AMP29，74.0 g，347 mmol)於二苯醚(450.0 g，2.64 mol)中之混合物中添加丙二酸二乙酯(CAS 105-53-3，139.0 g，867 mmol)。在130-150℃下加熱該系統40 h。此時，固體已沈澱且停止加熱。如上文所述地再建立兩個反應。合併所有三份反應混合物。將合併之混合物冷卻至低於40℃且用約1.8 L乙醚稀釋，且攪拌所得懸浮液2 h且接著過濾。用乙醚(1 L)沖洗收集之固體。在過濾器上乾燥固體，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.28 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.39 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.88 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.07 - 1.78 (m, 2H)。步驟 2 ： 4,6- 二氯 -3- 環丁基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 將3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(60.0 g，213 mmol)於二氯磷酸苯酯(CAS 770-12-7，135 g，640 mmol)中之混合物在170℃下攪拌15 h。如上文所述地再建立兩個反應。合併所有三份反應混合物且倒入冰水(5 L)中，將內部溫度保持於＜10℃。用濃NH4 OH (500 mL)將混合物中和至pH 6~7，接著攪拌懸浮液2小時。隨著pH增加且伴以連續攪拌，半固體懸浮液變為流動固體。固體藉由過濾來收集。將濕固體溶解於二氯甲烷(3 L)中且經由短矽膠(2 kg)路徑過濾，用二氯甲烷(15 L)溶離。將濾液濃縮為固體，其用乙腈(1.5 L)濕磨且藉由過濾收集，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.15 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.00 (s, 1H)。步驟 3 ： 4- 氯 -3- 環丁基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 向4,6-二氯-3-環丁基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶(50.0 g，157 mmol)於甲醇(700 mL)中之混合物中添加三乙胺(31.8 g，314 mmol)及Pd(dppf)Cl2 •DCM (CAS 95464-05-4，6.4 g，7.86 mmol)。在60℃下在CO (30 psi)下加熱該系統40 h。如上文所述地再建立兩個反應。合併所有三份反應混合物且濃縮，得到半固體，將其溶解於二氯甲烷(3 L)中且經由2 kg矽膠塞過濾。在濃縮之後，獲得約130 g固體。此固體藉由加熱溶解於1.3 L乙酸乙酯中。在室溫下攪拌此溶液。固體經幾分鐘出現，且接著在持續2小時攪拌的情況下經由加料漏斗於稀薄流中添加1.3 L己烷。藉由過濾收集固體，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.38 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 4.21 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 2.66 - 2.40 (m, 4H), 2.22 - 1.93 (m, 2H)。說明性合成 HP19 ： 4- 氯 -3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 步驟 1 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4,6- 二醇 將3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(AMP93，5 g，18.6 mmol)及丙二酸二乙酯([105-53-3]，8.5 mL，55.8 mmol)之混合物在100℃下加熱30分鐘且接著在170℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫且溶解於二氯甲烷(60 mL)中。將所得溶液倒入經攪拌的正庚烷溶液(700 mL)中。藉由過濾收集沈澱，用正庚烷洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。步驟 2 ： 4,6- 二氯 -3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 ) -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 以二氯磷酸苯酯([770-12-7]，854 g，4.05 mol)填充裝備有迪恩-斯塔克(Dean-Stark)設備之三頸圓底燒瓶。經5分鐘之時段逐份添加3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(404 g，1.35 mol)。經1小時之時段將溫度增加至170℃，且繼續在170℃下攪拌21小時。將反應混合物冷卻至50℃且緩慢添加至攪拌之4 N NaOH水溶液(5 L)，將溫度保持於低於20℃。在10-15℃下攪拌懸浮液1小時，且接著添加冷水(3 L)。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。步驟 3 ： 4- 氯 -3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 以含4,6-二氯-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5 g，14.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2 •DCM (CAS 95464-05-4，218 mg，0.3 mmol)及乙酸鈉(1.8 g，22.3 mmol)之二噁烷/甲醇(1:1，25 mL)填充加壓容器。該系統負載有CO (4巴)且在40℃下加熱2小時。將容器冷卻至室溫，且藉由LCMS監測轉化。再次以CO (4巴)填充反應容器且在40℃下加熱。重複該順序直至觀測到完全轉化。在減壓下濃縮粗混合物且藉由急驟管柱層析純化，用正庚烷/二氯甲烷之混合物(90/10至30/70)溶離，得到標題化合物。說明性合成 HP25 ： 4- 氯 -3- 環丁基 -1- 環己基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 步驟 1 ： 3- 環丁基 -1- 環己基 -4- 羥基 -3aH- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 酮 經大致60小時在130℃下加熱5-環丁基-2-環己基-2H-吡唑-3-基胺(AMP35，10 g，45.7 mmol)及丙二酸二乙酯([105-53-3]，27.7 mL，183 mmol)於二苯基醚(50 mL)中之混合物。將反應混合物冷卻至室溫且用0.5 M NaOH溶液(100 mL，50 mmol)淬滅。用EtOAc萃取得到水相，其用12 M HCl溶液(4.3 mL，51.6 mmol)酸化以產生懸浮液。用EtOAc萃取此懸浮液。乾燥且濃縮獲得之有機層，得到標題化合物，其按原樣使用。步驟 2 ： 4,6- 二氯 -3- 環丁基 -1- 環己基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 將3-環丁基-1-環己基-4-羥基-3aH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(5.15 g，17.9 mmol)懸浮於二氯磷酸苯酯([770-12-7]，8.01 mL，53.8 mmol)中。在130℃下加熱混合物隔夜。隨後，在DCM中稀釋混合物且倒入冰水中。在用20% NH4 OH溶液將pH增加至7-8之後，攪拌兩相混合物30分鐘。隨後，分離有機相、乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由使用石油醚/EtOAc梯度(100/0至90/10)之層析純化此殘餘物。此產生標題化合物，其按原樣使用。步驟 3 ： 4- 氯 -3- 環丁基 -1- 環己基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 在巴爾(Parr)設備中，將4,6-二氯-3-環丁基-1-環己基-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.17 g，6.72 mmol)連同Pd(dppf)Cl2 •DCM (CAS 95464-05-4，275 mg，0.33 mmol)及三乙胺(1.87 mL，13.4 mmol)溶解於MeOH (50 mL)中。該系統負載有CO (5巴)且在45℃下加熱18小時。在將混合物冷卻至室溫之後，濃縮混合物，且藉由使用石油醚/EtOAc梯度(100/0至95/5)之層析純化所獲得之殘餘物。此產生標題化合物。方法 H3 ：合成鹵化或磺醯化吡唑并吡啶 ( 途徑 3) 步驟 1 ： 丁 -2- 烯二酸二乙酯 向胺基吡唑(1當量)於乙醇(150 mL)中之懸浮液中添加乙炔二甲酸二乙酯(1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)純化粗殘餘物，得到標題化合物。步驟 2 ： 吡唑并吡啶形成 在空氣氛圍下在190-195℃下加熱丁-2-烯二酸二乙酯一小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷與水之間。分離水相且用二氯甲烷萃取兩次。乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮。可藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到吡唑并吡啶。步驟 3 ： 氯化 將上述吡唑并吡啶(1當量)於氯氧化磷(V)(32當量)中之溶液在115℃下攪拌1 h。接著將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且向飽和碳酸氫鈉溶液中逐滴添加反應混合物直至氯氧化磷(V)完全中和(pH 8)。分離水相且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥，過濾且真空濃縮。可藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到氯化的吡唑并吡啶，亦自其移除二甲氧基苯甲基。說明性合成 HP08 ： 4- 氯 -3- 異丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙酯 步驟 1 ： 2-[2-(2,4- 二甲氧基 - 苯甲基 )-5- 異丙基 -2H- 吡唑 -3- 基胺基 ]- 丁 -2- 烯二酸二乙酯 向2-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺(AMP28，18.14 g，65.88 mmol)於乙醇(150 mL)中之懸浮液中添加乙炔二甲酸二乙酯(CAS：762-21-0，11.60 mL，72.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)純化粗殘餘物，得到標題化合物。步驟 2 ： 化合物 HP06 ： 1-(2,4- 二甲氧基 - 苯甲基 )-4- 羥基 -3- 異丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙酯 在空氣氛圍下在190-195℃下加熱2-[2-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺基]-丁-2-烯二酸二乙酯(13.46 g，30.21 mmol)一小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷與水之間。分離水相且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc 100/0至60/40)純化粗殘餘物，得到標題化合物。步驟 3 ： 化合物 HP08 ： 4- 氯 -3- 異丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙酯 將1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羥基-3-異丙基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸乙酯(HP06，4.02 g，10.06 mmol)於氯氧化磷(V)(CAS 100025-87-3，30 mL，322 mmol)中之溶液在115℃下攪拌1 h。隨後冷卻反應混合物至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且向飽和碳酸氫鈉溶液中逐滴添加反應混合物直至氯氧化磷(V)完全中和(pH 8)。分離水相且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc 100/0至75/25)純化粗殘餘物，得到標題化合物。說明性合成 HP20 ： 1- 第三丁基 -3- 環丁基 -4-[( 三氟甲磺醯基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 步驟 1 ： 2-[(1- 第三丁基 -3- 環丁基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ] 丁 -2- 烯二酸二乙酯 在琥珀色圓底燒瓶中，將乙炔二甲酸二乙酯([762-21-0]，14.8 mL，87 mmol)添加至AMP94 (15.2 g，78.8 mmol)於乙醇(200 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(庚烷/二氯甲烷100/0至0/100)純化粗殘餘物，得到標題化合物。步驟 2 ： 1- 第三丁基 -3- 環丁基 -4- 羥基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在密封管中，將2-[(1-第三丁基-3-環丁基-1H-吡唑-5-基)胺基]丁-2-烯二酸二乙酯(5 g，13.8 mmol)於Dowtherm® A (5 mL)中之懸浮液在185-190℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於正庚烷與乙腈之間。分離乙腈相且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/正庚烷)純化粗樣品，得到標題化合物。步驟 3 ： 1- 第三丁基 -3- 環丁基 -4-[( 三氟甲磺醯基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 向1-第三丁基-3-環丁基-4-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.5 g，7.89 mmol)及吡啶(1.9 mL，23.5 mmol)於乙腈(80 mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐([358-23-6]，1.9 mL，11.3 mmol)，將溫度維持於約20-25℃。在室溫下攪拌反應混合物20小時。接著添加固體碳酸氫鈉及幾毫升水，且在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷及水中。分離兩種相，且再次用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(正庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，產生標題化合物。 合成 HP12 ： 4- 氯 -1- 環己基 -3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 步驟 1 ： 1- 環己基 -3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4,6- 二醇 將AMP23 (5.0 g，24.1 mmol)及丙二酸二乙酯(CAS 105-53，37.36 mL，48.2 mmol，2.0當量)之混合物在190℃下攪拌2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，且添加乙醚。過濾獲得之懸浮液；用戊烷洗滌固體且在真空中乾燥，得到標題化合物。步驟 2 ：三氟甲烷磺酸 [1- 環己基 -3- 異丙基 -6-( 三氟甲基磺醯基氧基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 ] 酯 在0℃下向1-環己基-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(5.85 g，21.2 mmol)和吡啶(4.3 mL，53.1 mmol，2.5當量)於乙腈(145 mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，6.26 mL，37.2 mmol，1.75當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將二氯甲烷及水添加至反應混合物。分離兩種相，且用水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於甲苯中且再次在真空中濃縮，得到標題化合物。步驟 3 ： 4,6- 二氯 -1- 環己基 -3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 將三氟甲烷磺酸[1-環己基-3-異丙基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]酯(10.86 g，20.1 mmol)和4 N HCl於二噁烷(50 mL，200 mmol，10當量)中之混合物在100℃下在密封管中攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/二氯甲烷100/0至80/20)純化殘餘物以產生標題化合物。步驟 4 ： HP12 ： 4- 氯 -1- 環己基 -3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將三乙胺(1.9 mL，13.6 mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (CAS：72287-26-4，100 mg，0.14 mmol，0.02當量)添加至4,6-二氯-1-環己基-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.13 g，6.82 mmol)於甲醇(55 mL)中之溶液中。在室溫下用CO (40 psi)填充該系統且在100℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10)純化殘餘物以產生標題化合物。合成 HP14 ： 3- 環丁基 -1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-4-( 三氟甲基磺醯基氧基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在室溫下向HP15 (160 mg，0.39 mmol，1當量)及吡啶(46 µL，0.58 mmol，1.5當量)於乙腈(4 mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，92 µL，0.56 mmol，1.45當量)。在室溫下攪拌反應混合物3 h。接著添加固體碳酸氫鈉及幾毫升水，且在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷及水中。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至0/100之庚烷/二氯甲烷梯度)純化所得殘餘物以產生標題化合物。 表VIII.鹵化吡唑并吡啶清單 1 在Dowtherm™中在160℃下進行步驟2 48 h。方法 I1-I34 ：合成酯 方法 I1 ： 亞烷基丙酮酸酯及胺基吡唑之環化 A為N或CH A'為Re 或L1 -G3C ，如發明內容中所述 將含亞烷基丙酮酸鹽(1至1.5當量)及胺基吡唑(1至1.5當量)之乙酸或DMF在空氣中在室溫至回流範圍內之溫度下攪拌1 h至若干天。或者，在微波照射下在150℃下加熱反應混合物20分鐘至2 h，接著在空氣中在開口燒瓶中在室溫至90℃範圍內之溫度下攪拌1 h至若干天或在真空中移除溶劑，在乙醇中稀釋殘餘物且在回流下攪拌1 h至若干天。接著在真空中移除揮發物，獲得標題化合物，其按原樣使用或者藉由用有機溶劑稀釋而處理，用鹼性水溶液及鹽水連續洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮且按原樣使用或藉由沈澱、藉由製備型HPLC或藉由矽膠急驟層析進一步純化。 或者，可在80至100℃下經8至24小時加熱含亞烷基丙酮酸鹽(1當量)及胺基吡唑(1當量)之N- 甲基吡咯啶酮。隨後，將反應混合物冷卻至室溫且添加鹼，如Cs2 CO3 (2-6當量)。空氣流通地攪拌所得混合物直至觀測到完全氧化。 說明性合成E018：4-(4-氰基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶基-5'-基)-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯將亞烷基丙酮酸鹽ALP09 (47.1 g，150.5 mmol)及胺基吡唑AMP29 (30 g，140.7 mmol)溶解於裝備有冷凝器之開口圓底燒瓶中之乙酸(240 mL)中。在80℃下加熱溶液40小時且接著冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物，且用DCM (400 mL)稀釋粗殘餘物。用Na2 CO3 飽和水溶液及NaCl飽和水溶液連續洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用二氯甲烷/乙酸乙酯溶離。在甲醇中攪拌固體10分鐘，過濾且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。說明性合成 E425 ： 1- 環己基 -4-(4- 甲醯基苯基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 將ALP36 (116 mg，0.5 mmol)及AMP95 (112 mg，0.5 mmol)於N- 甲基吡咯啶(2 mL)中之溶液在100℃下在密封管中加熱20小時。在真空中移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)溶離，得到標題化合物。說明性合成 E503 ： 4-(4- 溴苯基 )-1- 環己基 -3- 羥基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將含5-胺基-1-環己基-1H-吡唑-3-醇([436088-86-7]，5.54 g，30.5 mmol)及(E)-甲基-4-(4-溴苯基)-2-側氧基丁-3-烯酸酯([608128-34-3]，8.22 g，30.5 mmol)之NMP (60 mL)在90℃下加熱隔夜。隨後，將反應混合物冷卻至室溫且添加Cs2 CO3 (30 g，91.6 mmol)。空氣流通地攪拌所得混合物直至觀測到完全氧化為標題化合物。獲得之溶液按原樣用於烷基化。 方法 I2 ： 鈴木偶合 ( Suzuki coupling ) 說明性合成 E197 及 E198 ： 4-(1- 第三丁氧基羰基 -4- 哌啶基 )-1-(4- 氟苯基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸甲酯及 4-(1- 第三丁氧基羰基 -3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -4- 基 )-1-(4- 氟苯基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 步驟 1 ： 4-(1- 第三丁氧基羰基 -3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -4- 基 )-1-(4- 氟苯基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 E198 將4-氯-1-(4-氟苯基)-3-異丙基-吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸甲酯(HP05，2.0 g，5.75 mmol，1.0當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 286961-14-6，3.6 g，11.5 mmol，2.0當量)、K2 CO3 (2.4 g，17.25 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (CAS：72287-26-4，939 mg，1.15 mmol，0.2當量)於無水DMF (15 mL)中之懸浮液在室溫下經氮氣脫氣2分鐘。將反應混合物在回流下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，且將混合物倒入150 mL水中且用乙酸乙酯稀釋。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)純化粗殘餘物，得到E198。步驟 2 ： 4-(1- 第三丁氧基羰基 -4- 哌啶基 )-1-(4- 氟苯基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將E198 (2.44 g，4.93 mmol，1.0當量)及氧化鉑(IV)(CAS 1314-15-4，1.2 g)於AcOH中之懸浮液在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌隔夜。接著經Celpure® P65過濾反應混合物。用乙酸乙酯洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)純化粗殘餘物，得到標題化合物。方法 I3 ：胺之親核取代 LG=Cl、OTf 將密封管或圓底燒瓶中的氯化物或三氟甲磺酸酯吡唑并吡啶中間物(1.0當量)、游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1至10當量)及DIPEA (1至15當量)於無水乙腈及DMSO中之混合物在50至130℃範圍內之溫度下加熱1 h至若干天(至多8天)。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中移除揮發物。藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物以獲得標題化合物，或者分配於二氯甲烷或乙酸乙酯與水之間。接著分離兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，且將所得粗混合物按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化以獲得標題化合物。 說明性合成E092：1-(4-氟苯基)-3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯將HP05 (6.71 g，19.29 mmol，1.0當量)、4-(甲氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(CAS 916317-00-5，6.39 g，38.58 mmol，2當量)及DIPEA (10.1 mL，57.88 mmol，3當量)於無水DMSO (65 mL)中之混合物在100℃下加熱20 h。將反應混合物冷卻至室溫，分配於乙酸乙酯(300 mL)與水及NaCl飽和溶液之1:1混合物(300 mL)之間。分離兩種相，且用乙酸乙酯(150 mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗混合物，用正庚烷/乙酸乙酯溶離，獲得標題化合物。說明性合成 E356 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-4-[4-(4- 甲氧基 -1- 哌啶基 )-1- 哌啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 向HP19 (8.11 g，22.6 mmol)於無水N- 甲基吡咯啶酮(100 mL)中的溶液中添加4-甲氧基-1,4'-聯哌啶(5.37 g，27.1 mmol，AMI10)及二異丙基乙胺(9.42 mL，54.2 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物24小時且接著冷卻至環境溫度且用水稀釋。在0℃下冷卻後形成懸浮液。過濾懸浮液，且用水洗滌獲得之沈澱。在乾燥之後，獲得標題化合物。 說明性合成E357：3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯將4-氯-3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(15 g，43.9 mmol，HP02)及4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶(13.29 g，79 mmol)溶解於N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(45.9 mL，263 mmol)及N -甲基吡咯啶酮(90 mL)之混合物中。在100℃下在氮氣下加熱所得溶液兩小時。在用水(200 mL)稀釋之後，用第三丁基甲基醚(3×150 mL)萃取混合物。用1 M NaOH水溶液(2×100 mL)、水(2×50 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機溶離份，接著經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮為大致100 mL，接著添加庚烷(200 mL)。在真空下移除揮發物，且在室溫下攪拌所得濃稠漿料隔夜。藉由過濾收集固體，且接著於真空中乾燥至恆重，得到18.39 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.51 (dd,J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.89 (td,J = 12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.63 (dq,J = 11.7, 9.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.86 - 1.78 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 1.53 (qd,J = 12.1, 3.7 Hz, 2H)；LC/MS (APCI)m/z 474.6 (M+H)+ 。方法 I4 ： Chan-Lam 偶合 向室溫下的1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯中間物(1.0當量)於二氯甲烷中之溶液中添加芳基酸(2.0至3.0當量)、乙酸銅(II)(CAS 142-71-2，1.5當量)及吡啶(4.0當量)。在室溫下在空氣中攪拌反應混合物1 h至48 h。接著在矽藻土墊上過濾反應混合物。用二氯甲烷洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。說明性合成 E111 ： 1-(2- 氟 -4- 吡啶基 )-3- 異丙基 -4-(4- 甲氧基 -1- 哌啶基 ) 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 向室溫下的3-異丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E109 (70 mg，0.20 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加(2-氟吡啶-4-基)酸(CAS：401815-98-3，56 mg，0.40 mmol，2.0當量)、乙酸銅(II)(CAS 142-71-2，54 mg，0.30 mmol，1.5當量)及吡啶(64 µL，0.80 mmol，4.0當量)。在室溫下在空氣下攪拌反應混合物隔夜。在矽藻土墊上過濾反應混合物。用二氯甲烷洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯：100/0至70/30)純化所得殘餘物，得到標題化合物。 方法 I5 ：親核取代 R2 為異丙基或環丁基 A為CH或N LG1 及LG2 獨立地為F、Cl或Br 在氮氣氛圍下在0℃下向3取代之1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯中間物(1.0當量)於無水DMF或THF中的溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，1.2當量至1.5當量)，且在0℃下攪拌混合物5分鐘。接著添加芳族鹵化物(2.0當量)，且將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且用AcOH酸化至pH 5。分離兩種相。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。說明性合成 E133 ： 1-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-3- 異丙基 -4-(4- 甲氧基 -1- 哌啶基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在氮氣氛圍下在0℃下向3-異丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E109 (245 mg，0.71 mmol，1.0當量)於無水DMF (3 mL)中的溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，34 mg，0.85 mmol，1.2當量)，且在0℃下攪拌混合物5分鐘，接著添加2-溴-6-氟吡啶(CAS 144100-07-2，250 mg，1.42 mmol，2.0當量)，且將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間且用AcOH酸化至pH 5。分離兩相。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用。 方法 I6 ： 烷基化 在氮氣氛圍下向3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E148 (1.0當量)於無水DMF中之懸浮液中添加碳酸鉀(1.2當量)，接著添加烷基溴(1.1當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加碳酸銫(1.2當量)及碘化鉀(0.1當量)，且在室溫下攪拌反應混合物24 h。混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗混合物，獲得標題化合物。說明性合成 E154 ： 1-( 環丁基甲基 )-3- 異丙基 -4-[4-( 甲氧基甲基 )-1- 哌啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在氮氣氛圍下向3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E148 (100 mg，0.28 mmol，1.0當量)於無水DMF (2 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(47 mg，0.34 mmol，1.2當量)且接著添加(溴甲基)環丁烷(CAS：17247-58-4，35 µL，0.31 mmol，1.1當量)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。接著添加碳酸銫(111 mg，0.34 mmol，1.2當量)及碘化鉀(5 mg，0.028 mmol，0.1當量)，且在室溫下攪拌反應混合物24 h。混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至75/25之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化粗混合物，獲得標題化合物。 方法 I7 ： 交叉偶合為吡唑 說明性合成 E157 ： 3- 異丙基 -4-[4-( 甲氧基甲基 )-1- 哌啶基 ]-1-(1- 甲基 -6- 側氧基 - 噠嗪 -3- 基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E148 (100 mg，0.28 mmol，1.0當量)於無水甲苯(1 mL)中之懸浮液在室溫下經氮氣脫氣(起泡)5分鐘。接著向此懸浮液中添加6-溴-2-甲基-噠嗪-3-酮(CAS 1123169-25-4，58 mg，0.31 mmol，1.1當量)、碳酸銫(365 mg，1.12 mmol，4.0當量)、氧雜蒽膦(CAS 161265-03-8，16 mg，0.028 mmol，0.1當量)及乙酸鈀(II)(CAS 3375-31-3，3 mg，0.014 mmol，0.05當量)。在室溫下再次用氮氣吹掃混合物10分鐘，接著在回流下攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至0/100之庚烷/乙酸乙酯梯度)純化粗混合物，獲得標題化合物。說明性合成 E510 ： 3- 環丁基 -1-[3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.0193 g，0.021 mmol)及二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.0251 g，0.052 mmol)於甲苯(2.2 mL)中之氮氣吹掃混合物攪拌20分鐘且接著添加至3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(0.1760 g，0.441 mmol，E509)、1-溴-3-(二氟甲氧基)苯(0.1179 g，0.529 mmol)及Cs2 CO3 (0.2143 g，0.658 mmol)之氮氣吹掃混合物中。將混合物加熱至70℃後維持隔夜，用水稀釋，用DCM (3×8 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。殘餘物經矽膠層析(30-60% EtOAc/DCM至4% MeOH/DCM)且再層析(2.5-4%i PrOH/DCM)，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.03 (m, 3H), 3.95 (dq, J = 18.1, 9.8, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 6H), 2.91 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 4H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.63 (td, J = 13.1, 12.6, 6.4 Hz, 2H)。 方法 I8 ：布赫瓦爾德偶合 將1-(3-溴苯基)-3-異丙基-4-(4-N-嗎啉基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E001 (1.0當量)、XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，0.1當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，1.3當量)於無水甲苯中之懸浮液在室溫下用氬氣脫氣(起泡)15分鐘。添加胺(1.3當量)，且在室溫下用氬氣吹掃混合物2分鐘。在100℃下攪拌反應混合物30分鐘至24小時。在真空中濃縮反應混合物，且殘餘物分配於水與二氯甲烷之間且在Celpure P65®墊上過濾。用二氯甲烷及水洗滌固體，且分離濾液之兩種相。用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。標題化合物藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析純化獲自粗混合物。說明性合成 E002 ： 1-[3-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 苯基 ]-3- 異丙基 -4-(4-N- 嗎啉基苯基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 將1-(3-溴苯基)-3-異丙基-4-(4-N-嗎啉基苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E001 (60 mg，0.115 mmol，1.0當量)、XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，9 mg，0.011 mmol，0.1當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，14 mg，0.149 mmol，1.3當量)於無水甲苯(1.2 mL)中之懸浮液在室溫下用氬氣脫氣(起泡)15分鐘。添加氮雜環丁烷(13 µL，0.149 mmol，1.3當量)，且在室溫下用氬氣吹掃混合物2分鐘。在100℃下攪拌反應混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物；殘餘物分配於水與二氯甲烷之間，且接著在Celpure P65®墊上過濾。用二氯甲烷及水洗滌固體，且分離濾液之兩種相。用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至90/10之二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物。將所得固體懸浮於乙醇中，過濾，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，獲得標題化合物。 方法 I9 ： 酯化 向室溫下的含酸(1當量)之乙醇或甲醇中添加濃硫酸(催化量)。將反應混合物回流1 h至若干天(至多8天)。接著將反應混合物冷卻至室溫。過濾所得懸浮液；用乙醇或甲醇洗滌固體且接著在真空中乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)純化粗固體，得到標題化合物。 或者，若在冷卻反應混合物時未形成懸浮液，則在真空中移除溶劑。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且用NaHCO3 飽和溶液鹼化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析進一步純化。說明性合成 E001 ： 1-(3- 溴苯基 )-3- 異丙基 -4-(4-N- 嗎啉基苯基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在室溫下將濃硫酸(0.23 mL)添加至A242 (2.56 g，4.9 mmol)於無水乙醇(64 mL)中之懸浮液中。使反應混合物回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且過濾獲得之懸浮液。用乙醇洗滌濾餅且在真空中乾燥。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30)純化固體殘餘物，得到標題化合物。 方法 I10 ：芳基連接子上之布赫瓦爾德偶合 向胺(1.3至2當量)、E010 (1當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，1.3至3當量)中添加脫氣之無水甲苯。用氬氣吹掃反應混合物，添加XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，0.1當量)，且再次用氬氣吹掃混合物。在90℃至110℃範圍內之溫度下攪拌反應混合物1 h至24 h。冷卻反應混合物且在矽藻土墊上過濾。用有機溶劑洗滌固體，且在真空中濃縮合併之濾液。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。說明性合成 E011 ： 4-[4-[3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 苯基 ]-3- 甲基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 向N,N -二甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽(CAS：935670-07-8，40 mg，0.194 mmol，1.3當量)、E010 (100 mg，0.23 mmol，1當量)及第三丁醇鈉(CAS：865-48-5，57 mg，0.598 mmol，2.6當量)中添加脫氣之甲苯(2 mL)。用氬氣吹掃反應混合物，添加XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，17 mg，0.023 mmol，0.1當量)且再次用氬氣吹掃混合物。在100℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻反應混合物且在矽藻土墊上過濾。用甲苯、乙酸乙酯及二氯甲烷洗滌固體，且在真空中濃縮合併之濾液。藉由矽膠急驟層析(二氯甲烷/甲醇98/2)純化殘餘物，獲得標題化合物。 方法 I11 ： 胺之醯化 合成 E176 ： 4-[(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 ) 甲氧基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 在室溫下向含E177 (0.1 g，0.23 mmol，1當量)之無水二氯甲烷(2 mL)中添加乙醯氯(CAS 75-36-5，19 µL，0.28 mmol，1.2當量)，接著添加三乙胺(47 µL，0.345 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至0/100之庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。合成 E178 ： 1-(4- 氟苯基 )-3- 異丙基 -4-[(1- 甲氧基羰基 -4- 哌啶基 ) 甲氧基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 在室溫下向含E177 (0.1 g，0.23 mmol，1當量)之無水二氯甲烷(2 mL)中添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，19 µL，0.28 mmol，1.2當量)，接著添加三乙胺(47 µL，0.345 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：100/0至50/50之庚烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。合成 E042 ： 4-(4- 乙醯胺基苯基 )-1-(3,5- 二氟苯基 )-3-(1- 甲氧基羰基氮雜環丁 -3- 基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在室溫下向E043 (65 mg，0.13 mmol，1當量)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.045 mL，0.26 mmol，2.0當量)及4-(二甲胺基)吡啶(CAS 1122-58-3，3 mg，0.026，0.2當量)。將反應混合物冷卻至0℃且添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，0.010 mL，0.13 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物45 min，接著分配於二氯甲烷與水之間。分離有機相，用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)純化殘餘物，得到標題化合物。合成 E129 ： 3- 環丁基 -4-(1- 甲氧基羰基 -3,3a,4,6,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 在0℃下向含E130 (31 mg，0.073 mmol，1當量)之無水二氯甲烷(0.5 mL)中添加三乙胺(31 µL，0.219 mmol，3當量)，接著添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，7 µL，0.088 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至98/2)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。合成 E132 ： 4-(1- 乙醯基 -3,3a,4,6,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -5- 基 )-3- 環丁基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 在0℃下向含E130 (31 mg，0.073 mmol，1當量)之無水二氯甲烷(2 mL)中添加(31 µL，0.219 mmol，3當量)，接著添加乙醯氯(CAS 75-36-5，5 µL，0.088 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至96/4)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。 方法 I12 ：親核取代 LG=F、Cl A=CH、N 向中間物酯(1.0當量)於無水DMSO中的溶液中添加胺(2.0至3.0當量)及K2 CO3 (3.0當量)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。說明性合成 E110 ： 3- 異丙基 -4-(4- 甲氧基 -1- 哌啶基 )-1-(2- 吡咯啶 -1- 基 -4- 吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 向1-(2-氟-4-吡啶基)-3-異丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯E111 (50 mg，0.11 mmol，1.0當量)於無水DMSO (1 mL)中的溶液中添加吡咯啶(18 µL，0.22 mmol，2.0當量)及K2 CO3 (46 mg，0.33 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至40/60)純化粗殘餘物，獲得標題化合物。 方法 I13 ：吡唑之 O- 烷基化 以中間物E153 (1.0當量)、烷基碘(3至5.7當量)及碳酸銫(3至5.7當量)填充密封小瓶。添加NMP，且密封小瓶。在130℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。說明性合成 E152 ： 3-[(1- 第三丁氧基羰基 -4- 哌啶基 ) 氧基 ]-4-[6-(4- 氰基 -1- 哌啶基 )-3- 吡啶基 ]-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 以中間物E153 (110 mg，0.23 mmol)、N -Boc-4-碘-哌啶(CAS：301673-14-3，410 mg，1.32 mmol，5.7當量)及碳酸銫(430 mg，1.32 mmol，5.7當量)填充密封小瓶。添加NMP (2.9 mL)，且密封小瓶。在130℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至2:1之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物。 方法 I14 ：光延反應 在氮氣氛圍下向中間物酚HP (1當量)、四氫哌喃-4-甲醇(CAS：14774-37-9，1.5至2.0當量)及三苯基膦(CAS：603-35-0，1.5當量)於四氫呋喃中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(CAS：2446-83-5，0.606 mL，3.075 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1至3 h。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑系統：庚烷/乙酸乙酯)純化所得粗樣品以產生標題化合物。說明性合成 E183 ： 1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3- 異丙基 -4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在氮氣氛圍下向HP06 (820 mg，2.05 mmol)、四氫哌喃-4-甲醇(CAS：14774-37-9，477 mg，4.1 mmol，2.0當量)及三苯基膦(CAS：603-35-0，806 mg，3.075 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(CAS：2446-83-5，0.606 mL，3.075 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除揮發物，且藉由急驟矽膠管柱層析純化粗樣品，用90/10至1/1之正庚烷/乙酸乙酯溶離以產生標題化合物。 方法 I15 ： 二甲氧基苯甲基移除 將三氟乙酸或二氯甲烷及三氟乙酸之混合物添加至(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶化合物中。在室溫下攪拌反應混合物幾小時。接著將標題化合物藉由乙醚中之沈澱直接或在移除揮發物之後自反應混合物分離且按原樣使用或溶解於二氯甲烷中且用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離各相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠層析進一步純化。 或者，在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由碳酸氫鈉飽和溶液鹼化。分離各相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，其按原樣使用或藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析純化。說明性合成化合物 E055 ： 3- 異丙基 -4-(4-N- 嗎啉基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 將三氟乙酸(4.24 mL，55.4 mmol，71當量)添加至化合物E056 (424 mg，0.78 mmol)中。反應混合物在室溫下攪拌3小時。將乙醚(20 mL)添加至反應混合物，將其劇烈攪拌5分鐘。過濾所得懸浮液，且用乙醚洗滌濾餅。固體分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和溶液之間且劇烈攪拌。過濾懸浮液，且用二氯甲烷洗滌固體。分離濾液之兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。經MgSO4 乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮以產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。 方法 I16 ： 烏爾曼偶合 ( Ullmann coupling ) 合成 E171 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 將反-N,N' -二甲基-1,2-環己烷(CAS：67579-81-1，0.002 mL，0.01 mmol，0.15當量)及1-氟-4-碘苯(CAS：352-34-1，0.007 mL，0.06 mmol，0.7當量)於甲苯(2 mL)中之脫氣溶液添加至E172 (30 mg，0.08 mmol)、K3 PO4 (35 mg，0.167 mmol，2.0當量)及CuI (1 mg，0.005 mmol，0.07當量)之混合物中。密封小瓶且在110℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(二氯甲烷/庚烷/乙酸乙酯：100/0/0至0/70/30)純化殘餘物，得到標題化合物。 方法 I17 ： 吡唑之 O- 烷基化 合成化合物 E090 ： 3- 異丙氧基 -4-(4-N- 嗎啉基苯基 )-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 異丙 酯 向A256 (330 mg，0.79 mmol)及2-碘丙烷(CAS 75-30-9，0.19 mL，1.90 mmol，2.4當量)於無水NMP (4 mL)中的溶液中添加碳酸銫(775 mg，2.38 mmol，3.0當量)，且在130℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和溶液之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯：80/20至70/30)純化殘餘物，得到標題化合物。合成中間物 E504 ： 4-(4- 溴苯基 )-1- 環己基 -3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 向含有4-(4-溴苯基)-1-環己基-3-羥基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸甲酯(30.5 mmol，E503)之溶液中添加異丙基溴([75-26-3]，5.73 mL，61.1 mmol)及碳酸銫(2.70 g，8.28 mmol)，且在N2 下在60℃下攪拌所得混合物1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水(2×)洗滌有機相且濃縮。藉由管柱層析使用石油醚/EtOAc梯度(95/5至90/10)純化所獲得之殘餘物，獲得標題化合物。合成中間物 E505 ： 4-(4- 溴苯基 )-3-( 環丁基氧基 )-1- 環己基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 向含有4-(4-溴苯基)-1-環己基-3-羥基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸甲酯(5.52 mmol，E503)之溶液中添加環丁基溴([4399-47-7]，1.04 mL，11.0 mmol)及碳酸銫(5.40 g，11.0 mmol)，且在N2 下在60℃下攪拌所得混合物1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水(2×)洗滌有機相且濃縮。藉由管柱層析使用石油醚/EtOAc梯度(95/5至90/10)純化所獲得之殘餘物，獲得標題化合物。 方法 I18 ：通用還原胺化方法 將酮(1當量)、胺(1.5至3當量)及三乙胺(1至2當量)於二氯甲烷中之懸浮液在室溫下攪拌5分鐘。添加乙酸(1至2當量)，且繼續在室溫下攪拌30分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1至3當量)，且繼續攪拌20小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物且用NaHCO3 飽和水溶液洗滌。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。按原樣使用粗樣品或藉由急驟管柱層析純化。說明性合成 E354 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-4-{4-[2-( 甲氧基甲基 ) 嗎啉 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將E353 (0.1 g，0.24 mmol)、2-(甲氧基甲基)嗎啉([156121-15-2]，63 mg，0.47 mmol)及三乙胺(33 µL，0.24 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌5分鐘。添加乙酸(21 µL，0.35 mmol)，且繼續在室溫下攪拌30分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(76 mg，0.35 mmol)，且繼續攪拌20小時。用二氯甲烷(3 mL)稀釋反應混合物且用NaHCO3 飽和水溶液(2 mL)洗滌。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮，得到標題化合物。 方法 I19 ：還原移除苯甲氧羰基之通用方法 用N2 沖洗苯甲氧基羰基保護的胺(1當量)於甲醇中之溶液。隨後，添加10% Pd/C (0.1當量)且藉由氣球將混合物置於氫氣壓力下。在環境溫度下攪拌隔夜之後，經由矽藻土過濾混合物，且濃縮濾液。按原樣使用殘餘物或藉由急驟管柱層析純化。 方法 I23 ： 通用氧化方法 在室溫下向乙醇(1當量)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加戴斯馬丁(Dess Martin)高碘烷(1至2當量)。在0.5至2小時之後，用二氯甲烷稀釋反應混合物。添加20% Na2 S2 O3 於水中之溶液及NaHCO3 飽和水溶液(1:1)且繼續攪拌30分鐘。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。化合物可按原樣使用或藉由急驟管柱層析純化。合成化合物 E353 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-4-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 在室溫下向E352 (3.6 g，8.6 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(4 g，9.4 mmol)。30分鐘後，用二氯甲烷(50 mL)稀釋反應混合物。添加20% Na2 S2 O3 水溶液(20%)及NaHCO3 飽和水溶液(1:1，50 mL)，且繼續攪拌30分鐘。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。 方法 I24 ： 胺偶合 在室溫下向羧酸(1當量)、胺(4當量)及4-(二甲胺基)吡啶([1122-58-3]，2當量)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加EDC•HCl ([25952-538]，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物經急驟管柱層析純化，用乙酸乙酯/正庚烷和/或DCM/MeOH溶離以產生所需化合物。說明性合成 E439 ： 4-{4-[5-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 羰基 ] 苯基 }-1- 環己基 -3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在室溫下向E438 (30 mg，62 µmol)、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯([141449-85-6]，52 mg，248 µmol)及4-(二甲胺基)吡啶([1122-58-3]，17 mg，124 µmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加EDC•HCl ([25952-538]，18 mg，74 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離以產生標題化合物。說明性合成 E441 ： 1- 環己基 -4-{4-[3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ] 苯基 }-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在室溫下向E438 (40 mg，89 µmol)、N,N- 二甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽([935670-07-8]，49 mg，358 µmol)、三乙胺(50 µL，358 µmol)及4-(二甲胺基)吡啶([1122-58-3]，24 mg，196 µmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加EDC•HCl ([25952-538]，24 mg，125 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH (100/0/0至0/90/10)溶離以產生標題化合物。方法 I25 ： 第三丁氧基羰基 ( Boc ) 去除保護基 向0℃下的Boc保護的胺(1當量)於二氯甲烷中的溶液中添加TFA (76-05-1，5-20當量)。在室溫下攪拌所得混合物直至完成去除保護基。可藉由用DCM稀釋反應混合物，接著用NaHCO3 飽和水溶液洗滌而處理混合物。經硫酸鈉乾燥有機溶離份，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。或者，可在減壓下濃縮反應混合物，且粗標題化合物可不經進一步純化即按原樣使用。說明性合成化合物 E043 ： 4-(4- 乙醯胺基苯基 )-3-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1-(3,5- 二氟苯基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在0℃下向E044 (230 mg，0.39 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13.0 mmol，33當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和溶液之間。分離有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。說明性合成化合物 E130 ： 4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a- 八氫吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -5- 基 )-3- 環丁基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 在室溫下向E131 (130 mg，0.24 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中的溶液中添加4 M HCl於二噁烷(0.245 mL，0.98 mmol，4.0當量)中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加額外含4 M HCl之二噁烷(0.1 mL，0.4 mmol，1.7當量)，且在室溫下攪拌反應混合物48小時。在真空中濃縮反應混合物且分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和溶液之間。分離有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。 方法 I26 ：還原胺化以安置環丙基 胺(1當量)與(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷([27374-25-0]，2當量)、AcOH (1.6當量)及NaBH3 CN (1.5當量)在THF/MeOH (1/1)之混合物中混合。所得混合物在50℃下攪拌隔夜。在將混合物冷卻至室溫之後，藉由添加水來淬滅反應物。隨後，添加1 M NaOH溶液，且再攪拌混合物15分鐘。在用DCM稀釋之後，分離有機層，乾燥且濃縮，得到標題化合物。說明性合成化合物 E465 ： 3- 環丁基 -4-[4-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸甲酯(200 mg，0.41 mmol，E498)與含(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷([27374-25-0]，163 µL，0.81 mmol)、AcOH (26 µL，0.65 mmol)及氰基硼氫化鈉([25895-60-7]，38 mg，0.61 mmol)之THF/MeOH混合物(1/1，1 mL)混合。在50℃下攪拌所得混合物隔夜。在將混合物冷卻至室溫之後，藉由添加水來淬滅反應物。隨後，添加1 M NaOH溶液，且再攪拌混合物15分鐘。在用DCM稀釋之後，分離有機層，乾燥且濃縮，得到標題化合物。 方法 I27 ： 烷基化胺 胺(1當量)與1-溴-2-甲氧基乙烷([6482-24-2]，1.1當量)及K2 CO3 (2當量)在MeCN中混合。在回流下在50℃下加熱所得混合物隔夜。在冷卻之後，將混合物按原樣用於下一步驟。 方法 I28 ： 胺基 - 羰基化 A為CH或N 在巴爾反應器中，將芳基溴(1當量)與胺(2當量)、Et3 N (4當量)及氧雜蒽膦Pd G3 (0.03當量)在二噁烷中混合。施加5巴CO壓力且在100℃下加熱混合物隔夜。濃縮得到再溶解於DCM中之殘餘物。加水萃取得到有機相，其經濃縮得到按原樣用於下一步驟中之殘餘物。說明性合成化合物 E474 ： 1- 環己基 -4-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 巴爾反應器裝載有E504 (0.50 mmol，250 mg)、1-甲基哌嗪二鹽酸鹽([34352-59-5]，1.0 mmol，173 mg)及[(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)] (0.015 mmol，14 mg)。抽空反應器且用N2 回填，添加Et3 N (4.0當量，2.0 mmol，279 µL)及1,4-二噁烷(無水，8 mL/mmol，4 mL)，且在CO氛圍(5巴)下將反應混合物加熱至100℃後維持隔夜。在真空中濃縮反應混合物，且殘餘物分配於H2 O與二氯甲烷之間。乾燥有機相且真空濃縮，得到標題化合物，其按原樣用於下一步驟中。 方法 I29 ：芳基連接子上之替代性布赫瓦爾德偶合 管裝載有芳基溴(1當量)。胺(1.2當量)連同(RuPhos)鈀(II)氯化苯乙胺(1:1 MTBE溶劑合物，0.1當量)、NaOtBu (1.2當量)添加於二噁烷中。將所得懸浮液置於N2 氛圍下且在100℃下攪拌。隨後，用水稀釋混合物且用1 N檸檬酸溶液酸化至pH 3-4。用DCM萃取得到粗產物，其按原樣使用或藉由層析純化。在此方法期間，有可能發生酯部分水解為對應酸。說明性合成化合物 E502 ： 1- 環己基 -4-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )]-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 管裝載有E504 (100 mg，0.21 mmol)。1-甲基哌嗪([109-01-3]，28 µL，0.25 mmol)連同(RuPhos)鈀(II)氯化苯乙胺(1:1 MTBE溶劑合物，17 mg，0.02 mmol)及NaOtBu (25 mg，0.25 mmol)添加於二噁烷(1 mL)中。將所得懸浮液置於N2 氛圍下且在100℃下攪拌。隨後，用水稀釋混合物且用1 N檸檬酸溶液酸化至pH 3-4。用DCM萃取得到標題化合物，其按原樣使用。觀測到酯部分水解為對應酸。方法 I30 ：替代性還原胺化 將胺(1當量)、酮(2當量)及AcOH (1.5當量)於DCM中之溶液冷卻至0℃。隨後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉([56553-60 -7]，2當量)，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3 溶液稀釋混合物且用DCM萃取。濃縮有機相，得到烷基化胺，其按原樣使用或藉由層析純化。化合物 E469 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-4-[9-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 之說明性實例 在0℃下冷卻3-環丁基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸甲酯(200 mg，0.42 mmol，E500)、3-氧雜環丁酮([6704-31-0]，54 µL，0.84 mmol)及AcOH (36 µL)於DCM (3 mL)中之溶液。隨後，分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉([56553-60-7]，178 mg，0.84 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3 溶液稀釋混合物且用DCM萃取。蒸發有機相，得到標題化合物。 方法 I31 ： 胺基甲酸酯合成 向胺(1當量)於DCM中的溶液中添加三甲胺(2當量)且接著添加氯甲酸甲酯([79-22-1]，2當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物且用DCM萃取。在濃縮之後，獲得胺基甲酸酯，其按原樣使用或藉由層析純化。化合物 E486 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-4-{4-[4-( 甲氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯之 說明性實例 向E498 (118 mg，0.239 mmol)於DCM (1 mL)中的溶液中添加三乙胺(67 µL，0.478 mmol)且接著添加氯甲酸甲酯(37 µL，0.478 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物且用DCM萃取。在濃縮之後，獲得標題化合物，其按原樣使用。 方法 I32 ：使用乙醯氯之醯胺合成 向胺(1當量)於DCM中的溶液中添加三甲胺(2當量)且接著添加乙醯氯([75-36-5]，2當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物，用DCM萃取。在濃縮之後，獲得醯胺，其按原樣使用或藉由層析純化。化合物 E487 ： 4-[4-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯之 說明性實例 向E498 (118 mg，0.239 mmol)於DCM (1 mL)中的溶液中添加三乙胺(67 µL，0.478 mmol)且接著添加乙醯氯([75-36-5]，0.478 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，用飽和NaHCO3 溶液稀釋反應物且用DCM萃取。在濃縮之後，獲得標題化合物，其按原樣使用。 方法 I34 ：醛還原胺化 A為-O-C1 -C6 烷基或-NHS(O)2 R5 將胺鹽酸鹽或游離鹼(1至2當量)及三乙胺(1至2當量)於1,2-二氯乙烷中之懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。連續添加醛(1當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2當量)及乙酸(0.6至4當量)，且繼續在室溫下攪拌20小時。可添加起始試劑直至觀測到完全轉化。用DCM稀釋反應混合物，用NaHCO3 飽和水溶液及/或NH4 Cl飽和水溶液及磷酸鹽緩衝液(pH 6.2)洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。按原樣使用殘餘物或藉由急驟管柱層析純化以產生還原胺化之化合物。說明性合成 E426 ： 1- 環己基 -4-(4-{[3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 將3-(二甲胺基)氮雜環丁烷二鹽酸鹽([124668-49-1]，17 mg，124 µmol)及三乙胺(35 µL，248 µmol)於1,2-二氯乙烷(2 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。連續添加醛E425 (54 mg，124 µmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(53 mg，248 µmol)及乙酸(29 µL，496 µmol)，且繼續在室溫下攪拌20小時。用DCM稀釋反應混合物且用NaHCO3 飽和水溶液洗滌。分離有機相、經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。按原樣使用殘餘物或藉由急驟管柱層析純化，用乙酸乙酯/正庚烷溶離以產生標題化合物。合成 E199 ： 4-(4- 疊氮基苯基 )-1-[3-( 二甲胺基 ) 苯基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將中間物E074 (0.5 g，1.013 mmol，1.0當量)及疊氮化鈉(CAS 26628-22-8，132 mg，2.026 mmol，2當量)置於密封小瓶中。添加乙醇及水之2:1混合物(2 mL)，且用氮氣淨化小瓶。接著添加碘化銅(I)(CAS 7681-65-4，20 mg，0.101 mmol，0.1當量)、抗壞血酸鈉(CAS 134-03-2，11 mg，0.051 mmol，0.05當量)及N ,N '-二甲基乙二胺(CAS 110-70 -3，45 µL，0.405 mmol，0.2當量)，且密封小瓶。在微波照射下在80℃下加熱反應混合物45分鐘。在真空中移除揮發物。用乙酸乙酯稀釋所得水性殘餘物。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用。合成 E390 ： 3- 環丁基 -1-[2-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸乙酯及 E391 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1-[2-( 氧雜環己 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸乙酯 步驟 1 ： E390 ： 3- 環丁基 -1-[2-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在密封管中，將E389 (110 mg，0.23 mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-酸頻哪醇酯(72 mg，0.34 mmol)、K3 PO4 (146 mg，0.69 mmol)及Pd(Amphos)Cl2 ([887919-35-9]，16 mg，23 µmol)於二噁烷(3 mL)及水(0.5 mL)中之懸浮液在室溫下用N2 脫氣2分鐘。在100℃下加熱反應混合物3小時。將混合物冷卻至室溫且接著在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物E390。步驟 2 ： E391 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1-[2-( 氧雜環己 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 將E390 (60 mg，0.11 mmol)及氫氧化鈀/碳(20 mg)於乙醇中之懸浮液氫化6小時。經Celpure®過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物E391。合成 E393 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在室溫下向E392 (1 g，2 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(860 µL，10 mmol)。攪拌反應混合物4小時且倒入NaHCO3 飽和水溶液及水之混合物(1:1，10 mL)中。用二氯甲烷/異丙醇(95/5，20 mL)萃取水相兩次。將合併之有機相組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色固體狀之標題化合物。合成 E402 ： 3- 環丁基 -1-(2- 羥基吡啶 -4- 基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 將E401 (75 mg，0.12 mmol)及氫氧化鈀/碳(10 mg)於THF中之懸浮液氫化20小時。經Celpure®過濾反應混合物，其用二氯甲烷/甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液，得到標題化合物E402。合成 E407 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1-[2-( 氧雜環己 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 步驟 1 ： 3- 環丁基 -1-[2-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在密封管中，將E406 (110 mg，0.21 mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-酸頻哪醇酯(72 mg，0.34 mmol)、K3 PO4 (146 mg，0.69 mmol)及Pd(Amphos)Cl2 ([887919-35-9]，16 mg，23 µmol)於二噁烷(3 mL)及水(0.5 mL)中之懸浮液在室溫下用N2 脫氣2分鐘。在100℃下加熱反應混合物20小時。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。步驟 2 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1-[2-( 氧雜環己 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 將3-環丁基-1-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(54 mg，0.94 mmol)及氫氧化鈀/碳(15 mg)於乙醇/THF (1:1，10 mL)中之懸浮液氫化6小時。經Celpure®過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物E407。合成 E413 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-4-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 步驟 1 ： 4-[1-( 第三丁氧基羰基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ]-3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將4-氯-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(HP19，2.0 g，5.75 mmol，1.0當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 286961-14-6，3.6 g，11.5 mmol，2.0當量)、K2 CO3 (2.4 g，17.25 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (CAS：72287-26-4，939 mg，1.15 mmol，0.2當量)於無水DMF (15 mL)中之懸浮液在室溫下經氮氣脫氣2分鐘。使反應混合物回流20小時。將混合物冷卻至室溫，倒入150 mL冰水中且用乙酸乙酯稀釋。分離兩種相，且再次用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)純化粗殘餘物，得到標題化合物。步驟 2 ： 4-[1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將來自步驟1之化合物(2.44 g，4.93 mmol，1.0當量)及氧化鉑(IV)(CAS 1314-15-4 1.2g)於乙酸(240 mL)中之懸浮液在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌20小時。經Celpure® P65過濾反應混合物。用乙酸乙酯洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)純化粗殘餘物，得到標題化合物。步驟 3 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-4-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將4-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(2.75 g，5.4 mmol，1當量)溶解於含4 M HCl之二噁烷(40 mL，162.2 mmol，30當量)中，且在室溫下攪拌溶液2小時。減壓濃縮溶劑。將殘餘物溶解於最少甲醇中且倒入乙醚(500 mL)中。過濾沈澱，用乙醚洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物E413。合成 E430 ： 3- 環丁基 -4-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -8- 基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 在密封管中，將HP02 (1 g，2.92 mmol)、1,4-二氧雜螺[4,5]癸-7-烯-8-酸頻哪醇酯([680596-79-6]，1.01 g，3.8 mmol)、K3 PO4 (1.86 g，8.77 mmol)、Pd(OAc)2 ([3375-31-3]，330 mg，0.14 mmol)及SPhos ([657408-07-6]，150 mg，0.365 mmol)於甲苯(22 mL)及水(6 mL)中之懸浮液在室溫下用N2 脫氣5分鐘。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加額外Pd(OAc)2 ([3375-31-3]，330 mg，0.14 mmol)及SPhos ([657408-07-6]，150 mg，0.365 mmol)。在室溫下繼續攪拌20小時。再次添加Pd(OAc)2 ([3375-31-3]，165 mg，0.07 mmol)及SPhos ([657408-07-6]，75 mg，0.18 mmol)，且在100℃下加熱反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且過濾。用水及NaCl飽和水溶液連續洗滌濾液。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。矽膠急驟管柱層析純化粗殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。合成 E431 ： 3- 環丁基 -4-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將E430 (823 mg，1.85 mmol)及氫氧化鈀/碳([12135-22-7]，280 mg)於THF/MeOH (25 mL，2/1)中之懸浮液氫化20小時。經Celpure®過濾反應混合物，其用DCM洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物E431。合成 E432 ： 3- 環丁基 -1-[(3E,5Z)- 庚 -1,3,5- 三烯 -4- 基 ]-4-(4- 側氧基環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 將酯E431 (732 mg，1.64 mmol)溶解於DCM中且在室溫下逐滴添加TFA (2.2 mL，3體積)。攪拌溶液48小時且接著用DCM稀釋。用NaHCO3 飽和水溶液洗滌混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物E432。合成 E438 ： 4-{1- 環己基 -6-( 乙氧基羰基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 } 苯甲酸 將醛E425 (27 mg，62 µmol)、胺磺酸([226-18-8]，17 mg，168 µmol)及亞氯酸鈉([7758-19-2]，17 mg，188 µmol)於THF/水(3.3 mL，10/1)中之混合物在室溫下攪拌1小時。用DCM (20 mL)稀釋反應混合物且用水(20 mL)洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且減壓蒸發。標題化合物按原樣用於下一步驟。合成 E444 ： 1- 環己基 -4-{4-[(8- 甲基 -2- 氧雜 -5,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -5- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在室溫下將碘甲烷(3 µL，48 µmol)添加至E443 (22 mg，40 µmol)及碳酸銫(33 mg，100 µmol)於DMF (2 mL)中之攪拌懸浮液中。攪拌反應混合物20小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH (100/0/0至0/90/10)溶離，得到標題化合物。合成 E445 ： 4-[4-(4- 氰基 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 環己基 -3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸乙酯 步驟 1 ： 4-{4-[1-( 第三丁氧基羰基 )-4- 氰基哌啶 -4- 基 ] 苯基 }-1- 環己基 -3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 將ALP38 (305 mg，0.74 mmol)及AMP95 (575 mg，0.77 mmol)於N- 甲基吡咯啶(4 mL)中之溶液在110℃下在開口容器中加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。步驟 2 ： 4-[4-(4- 氰基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 環己基 -3-[( 丙 -2- 基 )]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 。 將三氟乙酸(1 mL)添加至來自步驟1之第三丁氧基羰基保護的化合物(230 mg，0.37 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液2小時。用甲苯(5 mL)稀釋反應混合物且接著在減壓下濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯、水與磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.2)之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷溶離，得到標題化合物。步驟 3 ： 4-[4-(4- 氰基 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 環己基 -3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在室溫下將碘甲烷(2 µL，32 µmol)添加至來自步驟2之化合物(15 mg，29 µmol)及碳酸銫(33 mg，100 µmol)於DMF (2 mL)中之攪拌懸浮液中。攪拌反應混合物2小時。使反應混合物分配於水與DCM之間。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH (100/0/0至0/90/10)溶離，得到標題化合物。合成 E509 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 步驟 1 ： 4-[1-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 嗎啉 將N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(22.91 mL，132 mmol)添加至2,4,6-三氯吡啶(12 g，65.8 mmol)及4-(哌啶-4-基)嗎啉(13.44 g，79 mmol)於乙腈(120 mL)中之懸浮液中。將反應混合物加熱至60℃且攪拌16小時。在冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱。接著自EtOAc沈澱粗固體，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.59 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 2.96 (ddd, J = 13.3, 11.8, 2.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.45 (tt, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.9, 3.9, 1.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 316.2 (M+H)+ 。步驟 2 ：環丁基 {2,6- 二氯 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 } 甲酮 在-78℃下向4-[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-基]嗎啉(7.95 g，25.1 mmol)於THF (160 mL)中之攪拌溶液中以5 mL部分添加正丁基鋰(19.2 mL，26.9 mmol)。在此溫度下攪拌1.5小時之後，快速添加環丁甲醯氯(1.42 g，11.9 mmol)，且攪拌反應混合物10分鐘。為了獲得較高轉化率，以相同方式進行連續添加正丁基鋰及環丁甲醯氯。添加1：正丁基鋰(13.0 mL，18.2 mmol)及環丁甲醯氯(0.97 g，8.1 mmol)；添加2：正丁基鋰(9.2 mL，12.9 mmol)及環丁甲醯氯(0.68 g，5.6 mmol)；添加3：正丁基鋰(6.9 mL，9.7 mmol)及環丁甲醯氯(0.51 g，4.2 mmol)；添加4：正丁基鋰(5.7 mL，8.0 mmol)及環丁甲醯氯(0.41 g，3.4 mmol)。在完成最後一次添加後，用水(200 mL)淬滅過量正丁基鋰，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機溶離份，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由管柱層析(含0-5% 95/5 MeOH/30% NH3 水溶液之DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.76 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 4H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.29 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.52 (dddd, J = 14.8, 12.8, 7.5, 3.8 Hz, 2H)；MS (APCI+)m/z 398.2 (M+H)+ 。步驟 3 ： 6- 氯 -3- 環丁基 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 將肼(35%，於水中，3.10 mL，33.9 mmol)添加至含環丁基{2,6-二氯-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}甲酮(4.5 g，11.30 mmol)之EtOH (32 mL)中。將反應混合物加熱至回流後維持14小時。在冷卻至-5℃後，藉由過濾分離沈澱。用冷EtOH沖洗濾餅，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.21 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.84 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.85 - 1.70 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 376.2 (M+H)+ 。步驟 4 ： 3- 環丁基 -4-(4-N- 嗎啉基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 向600 mL巴爾反應器中裝填6-氯-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.4 g，9.05 mmol)，接著裝填THF(170 mL)及MeOH(170 mL)。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.739 g，0.905 mmol)及三乙胺(2.52 mL，18.09 mmol)，得到懸浮液。用氬氣接著用CO吹掃反應容器，用CO加壓至100 psig，且加熱至80℃。在8小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用CH2 Cl2 (800 mL)稀釋，且過濾。在真空中濃縮濾液，且將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (800 mL)中。用NaHCO3 飽和水溶液(300 mL)洗滌有機混合物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。將粗殘餘物在EtOAc中製成漿料，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.98 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.55 (dq, J = 11.3, 9.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H),  2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 400.3 (M+H)+ 。合成 E511 ： 1-(4- 氟苯基 )-4-(4- 甲氧基 [1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4,6- 二醇 在密封管中，將AMP96 (215 mg，0.91 mmol)及丙二酸二乙酯([105-53-3]，418 µL，2.75 mmol)於Dowtherm® A中之懸浮液在200℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至70-80℃且傾入正庚烷之攪拌溶液(200 mL)上。藉由過濾收集沈澱，用正庚烷洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。步驟 2 ： 雙 ( 三氟甲烷磺酸 ) 1-(4- 氟苯基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4,6- 二酯 向1-(4-氟苯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(270 mg，0.9 mmol，步驟1)及吡啶(220 µL，2.25 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐([358-23-6]，302 µL，1.8 mmol)，將溫度維持於約20-25℃。在室溫下攪拌反應混合物20小時。用DCM稀釋反應混合物且用NaHCO3 飽和水溶液萃取兩次。分離有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(正庚烷/乙酸乙酯，1/0至0/1)純化所得殘餘物，產生標題化合物。步驟 3 ：三氟甲烷磺酸 1-(4- 氟苯基 )-4-(4- 甲氧基 [1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 酯 將雙(三氟甲烷磺酸)1-(4-氟苯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4,6-二酯(29 mg，50 µmol，步驟2)、4-甲氧基-1-哌啶-4-基哌啶鹽酸鹽([930603-98-8]，14 mg，50 µmol)及DIPEA (35 µL，200 µmol)於無水DMSO (1 mL)中之混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯(50 mL)與水(30 mL)之間。分離有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗混合物，用正庚烷/乙酸乙酯(1/0至0/1)及乙酸乙酯/(DCM/MeOH，9/1)(1/0至0/1)溶離，獲得標題化合物。步驟 4 ： 1-(4- 氟苯基 )-4-(4- 甲氧基 [1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 以含三氟甲烷磺酸1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-酯(145 mg，240 µmol，步驟3)、Pd(dppf)Cl2 •DCM ([95464-05-4]，4 mg，4.8 µmol)及三乙胺(66 µL，500 µmol)之MeOH (5 mL)填充加壓容器。該系統裝載有CO (6巴)且在100℃下加熱1小時。將容器冷卻至室溫，且在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用乙酸乙酯/(DCM/MeOH，9/1)之混合物(1/0至0/1)溶離，得到標題化合物。合成 AMI01 ： 4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -4- 醇 鹽酸鹽 步驟 1 ： 4- 羥基 -4- 甲氧基甲基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁 酯 將1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(CAS：147804-30-6，200 mg，0.94 mmol)及甲醇鈉(61 mg，1.13 mmol)於甲醇(2 mL)中之懸浮液置於密封管中且在100℃下加熱20小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由乙酸酸化至pH 5-6，用DCM稀釋且用水洗滌。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮。標題化合物不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。步驟 2 ： 4- 甲氧基甲基 - 哌啶 -4- 醇鹽酸鹽 將4-羥基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(206 mg，0.84 mmol)溶解於二噁烷(2 mL)中。添加含4 M HCl之二噁烷(1.05 mL，4.2 mmol)，且在室溫下攪拌溶液20小時。在減壓下移除揮發物。標題化合物不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。合成 AMI02 ： 4-[(1,1- 二側氧基 -1,4- 硫雜環己烷 -4- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 醇 鹽酸鹽 步驟 1 ： 4-[(1,1- 二側氧基 -1,4- 硫雜環己烷 -4- 基 ) 甲基 ]-4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(CAS：147804-30-6，150 mg，0.7 mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(CAS：39093-93-1，380 mg，2.8 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液置於密封管中且在75℃下加熱20小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用水洗滌。使用相分離器分離有機相且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析獲得標題化合物，用DCM/MeOH溶離。步驟 2 ： 4-[(1,1- 二側氧基 -1,4- 硫雜環己烷 -4- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 醇鹽酸鹽 將4-[(1,1-二側氧基-1,4-硫雜環己烷-4-基)甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(215 mg，0.62 mmol)溶解於二噁烷(2 mL)中。添加含4 M HCl之二噁烷(0.89 mL，3.6 mmol)，且在室溫下攪拌溶液20小時。在減壓下移除揮發物。標題化合物不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。合成 AMI03 ： (2S)-2- 氟 - N,N- 二甲基 -2-(4- 哌啶基 ) 乙胺鹽酸鹽 步驟 1 ： 4-(1- 氟 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 (S)- 第三丁酯 向-20℃下的N- 氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺((CAS 133745-75-2，347 g，1100 mmol)及(5R )-(+)-2,2,3-三甲基-5-苯甲基-4-咪唑啶酮二氯乙酸(CAS 857303-87-8，76 g，220 mmol)於THF及異丙醇中之懸浮液中添加4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(250 g，1100 mmol，CAS：142374-19-4)於THF中之溶液。在10℃下攪拌混合物16 h，在-78℃下用己烷稀釋且經由二氧化矽過濾，用己烷接著用NaHCO3 飽和水溶液洗滌、乾燥、過濾且濃縮，得到4-(1-氟-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸(S)-第三丁酯。步驟 2 ： 4-(1- 氟 -2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 (S)- 第三丁酯 在10℃下攪拌(S)-4-(1-氟-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(10 g，40.8 mmol)於二氯甲烷(280 mL)及乙醇(220 mL)中之溶液。接著，添加硼氫化鈉(CAS 16940-66-2，4.0 g，105.7 mmol，2.6當量)。在10℃下攪拌混合物1小時，用水稀釋，且用二氯甲烷萃取。有機層經乾燥、過濾且濃縮，且藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯)純化殘餘物，得到(S)-4-(1-氟-2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。步驟 3 ： (S)-4-(2-( 苯甲基胺基 )-1- 氟乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，5.70 g，20.22 mmol，1.0當量)添加至0℃下的(S)-4-(1-氟-2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，20.22 mmol)及2,6-二甲基吡啶(CAS 108-48-5，2.166 g，20.22 mmol，1.0當量)於二氯甲烷中之溶液中。在0℃下攪拌混合物0.5 h。在0℃下以含苯甲胺(2.166 g，20.22 mmol，1.0當量)之二氯甲烷填充分離的圓底燒瓶。接著在0℃下緩慢添加三氟甲磺酸酯溶液。在25℃下攪拌反應混合物12小時，用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取。使有機溶離份濃縮。殘餘物經矽膠層析純化，用丙酮/二氯甲烷溶離，得到(S)-4-(2-(苯甲基胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。步驟 4 ： (S)-4-(2- 胺基 -1- 氟乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 向(S)-4-(2-(苯甲基胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5 g，13.38 mmol)於甲醇中的溶液中添加Pd/C，接著在35℃下在氫氣氛圍(45 psi)下攪拌溶液12小時。過濾混合物且濃縮，得到(S)-4-(2-胺基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。步驟 5 ： (S)-4-(2-( 二甲胺基 )-1- 氟乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 向(S)-4-(2-胺基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，12.18 mmol)於甲醇中之混合物中添加三聚甲醛(CAS 30525-89-4，1.828 g，60.9 mmol，5.0當量)，接著添加三滴乙酸。攪拌反應混合物1小時。接著添加氰基硼氫化鈉(CAS 25895-60-7，1.148 g，18.27 mmol，1.5當量)，且攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且濃縮，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH)純化殘餘物，獲得(S)-4-(2-(二甲胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。步驟 6 ： (S)-2- 氟 -N,N- 二甲基 -2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙胺鹽酸鹽 向(S)-4-(2-(二甲胺基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2 g，7.29 mmol)於MeOH中的溶液中添加含4 N氯化氫之甲醇(10 mL，40 mmol，5.5當量)，且在室溫下攪拌混合物2小時。接著濃縮溶液，得到(S)-2-氟-N ,N - 二甲基-2-(哌啶-4-基)乙胺鹽酸鹽。合成 AMI04 ： 4-( 乙氧基甲基 )-4- 氟 - 哌啶 步驟 1 ： 4- 氟哌啶 -1,4- 二甲酸 1- 第三丁酯 4- 乙 酯 在100 mL圓底燒瓶中將哌啶-1,4-二甲酸4-乙酯1-第三丁酯(1 g，3.89 mmol)與THF (10 mL)合併。將溶液冷卻至-78℃，且經由注射器緩慢添加六甲基二矽烷胺化鈉(6 mL之1 M THF溶液，6.00 mmol)。在60 min之後，添加含N- 氟-N -(苯基磺醯基)苯磺醯胺(2 g，6.34 mmol)之THF (3 mL)。在2 h之後，添加二氯甲烷/水(1:1，40 mL)。用二氯甲烷萃取水層，且經Na2 SO4 乾燥經合併之有機溶離份、過濾且真空濃縮。步驟 2 ： 4- 氟 -4-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(1.5 g，5.45 mmol)於THF (5 mL)中之溶液冷卻至0℃，且接著逐滴添加含1 M LiAlH4 之THF (3.81 mL，3.81 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。將水(0.9 mL)逐滴添加至反應混合物，接著添加2 N NaOH (0.3 mL)。再攪拌混合物30分鐘，且接著藉由經矽藻土之過濾移除固體且用EtOAc洗滌。用鹽水洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥，且於真空中自乙腈濃縮若干次以移除水，獲得4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。步驟 3 ： 4-( 乙氧基甲基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 首先用氫化鈉(6.17 g，154 mmol)DMF (500 mL)處理4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(30 g，129 mmol)，且接著在室溫下添加碘乙烷(24.07 g，154 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12 h。用H2 O洗滌混合物且用EtOAc萃取，且接著用H2 O及鹽水洗滌合併之有機相。有機溶離份經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(26.9 g，103 mmol，80%純度)。步驟 4 ： 4-( 乙氧基甲基 )-4- 氟 - 哌啶 藉由在0℃下添加含HCl之乙酸乙酯溶液使4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(26.9 g，103 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中之混合物呈酸性。接著使混合物升溫至15℃且在15℃下攪拌3 h。在真空下濃縮反應混合物以產生呈鹽酸鹽形式之4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶(15.27 g，95 mmol，92%產率)。合成 AMI05 ： 4- 氟 -4-(2- 甲氧基乙氧基甲基 ) 哌啶 步驟 1 ： 4- 氟 -4-((2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 在0℃下向4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(30 g，129 mmol，如合成AMI04中所描述製備)於DMF (400 mL)中之混合物中添加氫化鈉(6.43 g，161 mmol)。在15分鐘之後，在0℃下添加1-溴-2-甲氧基乙烷(35.7 g，257 mmol)，且在25℃下攪拌混合物12 h。在5℃下用200 mL NH4 Cl水溶液淬滅混合物。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10:1至石油醚/EtOAc=2:1)之後，獲得4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.5 g，70.4 mmol，54.%產率)。步驟 2 ： 4- 氟 -4-(2- 甲氧基乙氧基甲基 ) 哌啶 在室溫下藉由含HCl之EtOAc使4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(20 g，68.6 mmol)於200 mL EtOAc中之溶液呈酸性。在矽膠TLC (石油醚/EtOAc=1:1)顯示反應完成之後，濃縮混合物，獲得呈鹽酸鹽形式之標題化合物(15 g，65.9 mmol，96%產率)。合成 AMI07 ： 4- 氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 步驟 1 ： 4- 氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 在室溫下向4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(30 g，129 mmol，如合成AMI04中所描述製備)及NaH(3.09 g，129 mmol)於THF (500 mL)中之混合物中添加碘甲烷(41.9 g，295 mmol)，且接著在25℃下攪拌混合物12 h，用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機溶離份、過濾且真空濃縮。於矽膠管柱上純化殘餘物，用石油醚/EtOAc=2:1溶離，得到4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25 g，101 mmol，79%產率)。步驟 2 ： 4- 氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 在0℃下藉由含HCl之EtOAc使4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25 g，101 mmol)於EtOAc (300 mL)中之混合物呈酸性，且使混合物升溫至15℃且在15℃下攪拌3 h。在真空下濃縮反應混合物以產生呈鹽酸鹽形式之標題化合物(13 g，70.8 mmol，70.0%產率)。合成 AMI08 ： 3- 氟 -3-(2- 甲氧基乙氧基甲基 ) 哌啶 步驟 1 ： 3- 氟 -3-((2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 在0℃下向3-氟-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25 g，107 mmol)於THF (300 mL)中之混合物中添加NaH (2.57 g，107 mmol)。在15分鐘之後，在0℃下添加1-溴-2-甲氧基乙烷(29.8 g，214 mmol)。在25℃下攪拌混合物12 h，且接著藉由添加NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物添加至矽膠柱，用己烷:乙酸乙酯(2:1)溶離，得到3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(22 g，76 mmol，70.5%產率)。步驟 2 ： 3- 氟 -3-(2- 甲氧基乙氧基甲基 ) 哌啶 在0℃下藉由含HCl之EtOAc使3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25 g，86 mmol)於EtOAc (200 mL)中之混合物呈酸性。使混合物升溫至15℃且在15℃下攪拌3 h。在真空下將反應混合物濃縮為呈鹽酸鹽形式之標題化合物(15 g，65.9 mmol，77%產率)。合成 AMI09 ： 2-(4- 羥基 -4- 哌啶基 ) 乙腈鹽酸鹽 步驟 1 ： 4-( 氰基甲基 )-4-) 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 在氬氣下將直火烘乾的圓底燒瓶冷卻至室溫。將1 M LiHMDS於THF (1.51 mL，3.02 mmol，2.0當量)中之溶液引入至燒瓶中且冷卻至-78℃(丙酮/乾冰浴)。接著在氬氣下逐滴添加含無水MeCN (157 µL，3.02 mmol，2.0當量)之無水THF (5 mL)，且在-78℃下攪拌反應混合物45分鐘。此時，逐滴添加1-(第三丁氧基羰基)-4-哌啶酮(300 mg，1.51 mmol，1.0當量)於無水THF(5 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌反應混合物1 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。分離兩相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯，其原樣用於下一步驟中。步驟 2 ： 2-(4- 羥基 -4- 哌啶基 ) 乙腈鹽酸鹽 將4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(226 mg，0.94 mmol，1當量)溶解於二噁烷(2.5 mL)中。添加含4 M HCl之二噁烷(1.41 mL，1.88 mmol，6當量)，且在室溫下攪拌溶液5天。減壓濃縮反應混合物。標題化合物不經任何進一步純化即按原樣使用。合成 AMI10 ： 4- 甲氧基 -1,4'- 聯哌啶 步驟 1 ： 4- 甲氧基 -[1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 甲酸 苯甲 酯 向4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯([19099-93-5]，40 g，171 mmol)及4-甲氧基哌啶([4045-24-3]，24.6 g)於二氯甲烷(800 mL)中的溶液中添加乙酸(10.8 mL，189 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(54.5 g，257 mmol)。在0℃下攪拌混合物120分鐘。隨後，用K2 CO3 飽和水溶液洗滌混合物。分離有機相且濃縮以得到殘餘物，其藉由使用CH2 Cl2 至CH2 Cl2 /CH3 OH(100/0至97/2.5)之梯度溶離的矽膠層析純化，得到標題化合物。步驟 2 ： 4- 甲氧基 -1,4'- 聯哌啶 將4-甲氧基-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸苯甲酯(23 g，69 mmol)溶解於CH3 OH (350 mL)中。用N2 沖洗溶液且添加10% Pd/C (7.3 g，6.9 mmol)。在施用具有H2 之氣球之後，在環境溫度下攪拌混合物隔夜。隨後，經由矽藻土過濾混合物，且濃縮所得濾液，得到標題化合物。合成 AMI11 :1- 哌啶 -1- 鎓 -4- 基哌啶 -4- 甲腈 氯化物 步驟 1 ： 4-(4- 氰基 -1- 哌啶基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 在0℃下冷卻4-氰基哌啶([4395-98-6]，500 mg，4.5 mmol)、4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯([79099-07-3]，900 mg，4.5 mmol)及AcOH (0.27 mL)於DCM (66 mL)中之懸浮液。隨後，分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉([56553-60-7]，955 mg，4.5 mmol)。在隔夜攪拌之後，用60 mL水連同1 N檸檬酸溶液稀釋反應物以使pH降至3-4。分離有機層且丟棄。隨後，藉由NaHCO3 飽和水溶液使水層達到中性pH。在藉由DCM萃取之後，濃縮有機相，得到標題化合物。步驟 2 ： 1- 哌啶 -1- 鎓 -4- 基哌啶 -4- 甲腈 氯化物 將4-(4-氰基-1-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(662 mg，2.26 mmol)溶解於DCM中且添加三氟乙酸([76-05-1]，0.93 mL)。在攪拌隔夜之後，將混合物濃縮至乾燥。將獲得之殘餘物懸浮於含4 N HCl之二噁烷中。添加乙醇得到懸浮液，過濾該懸浮液得到呈沈澱形式之標題化合物。合成 ALC02 ： (2R)-2- 氟 -2- 四氫哌喃 -4- 基 - 乙醇 步驟 1 ： (2R)-2- 氟 -2- 四氫哌喃 -4- 基 - 乙醛 在-20℃下向(R)-5-苯甲基-2,2,3-三甲基咪唑啶-4-酮二氯乙酸鹽(CAS 857303-87-8，2.71 g，7.80 mmol，0.2當量)及N- 氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(CAS 133745-75-2，12.30 g，39 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)及異丙醇(25 mL)中之混合物中緩慢添加2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醛(5 g，39 mmol，CAS 65626-23-5)於THF (25 mL)中之溶液。在-20℃下攪拌混合物12小時，接著用己烷(800 mL)稀釋，冷卻至-78℃且經由二氧化矽過濾，用己烷洗滌。濃縮濾液，得到(R)-2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醛。步驟 2 ： (2R)-2- 氟 -2- 四氫哌喃 -4- 基 - 乙醇 向(R )-2-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醛(4 g，27.4 mmol)於二氯甲烷(48 mL)及乙醇(40 mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(CAS 16940-66-2，2.59 g，68.4 mmol，2.5當量)。在25℃下攪拌混合物12小時，接著用水稀釋且用二氯甲烷萃取。有機層經乾燥、過濾、濃縮且藉由層析(石油醚、乙醇化物)純化，得到(2R )-2-氟-2-四氫哌喃-4-基-乙醇。合成 ALC03 :1-[4- 氟 -4-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ] 乙酮 步驟 1 ： 4-( 溴甲基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 在0℃下向4-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(159635-49-1，50 g，253 mmol)及三氫氟化三乙胺(102 g，634 mmol)於二氯甲烷(1 L)中之混合物中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(67.7 g，380 mmol)。在15 min之後，繼續在20℃下攪拌3 h。接著將混合物倒入冰水中，經28%氨水溶液中和且用二氯甲烷萃取。用約0.1 N HCl及5%碳酸氫鈉水溶液洗滌經合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(60.1 g，203 mmol，80%產率)。步驟 2 ： 4-( 乙醯氧基甲基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 在室溫下向4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 g，169 mmol)及碘化鉀(7.01 g，42.2 mmol)於二甲基甲醯胺(1.5 L)中之混合物中添加乙酸鉀(249 g，2532 mmol)。在120-140℃下攪拌混合物12 h，接著冷卻，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用己烷:乙酸乙酯溶離，得到4-(乙醯氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(42 g，153 mmol，90%產率)。步驟 3 ： 乙酸 (4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲 酯鹽酸鹽 在0℃下向4-(乙醯氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 g，182 mmol)於乙酸乙酯(400 mL)中之混合物中添加HCl溶液(1 L)。使混合物升溫至15℃且在15℃下攪拌隔夜。在真空下濃縮反應混合物，且用二氯甲烷洗滌殘餘物。接著藉由過濾收集沈澱以獲得乙酸(4-氟哌啶-4-基)甲酯鹽酸鹽(33 g，156 mmol，86%產率)。步驟 4 ： 乙酸 (1- 乙醯基 -4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲 酯 在0℃下向乙酸(4-氟哌啶-4-基)甲酯鹽酸鹽(30 g，142 mmol)及三乙胺(59.3 mL，425 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中的溶液中添加乙醯氯(16.69 g，213 mmol)。在20℃下攪拌混合物隔夜，接著用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。濃縮二氯甲烷層，得到粗乙酸(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲酯(21 g，97 mmol，68.2%產率)。步驟 5 ： 1-[4- 氟 -4-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ] 乙酮 在0℃下將乙酸(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲酯(30.8 g，142 mmol)溶解於3:1 THF:水(400 mL)中，且接著一次性添加氫氧化鋰(6.80 g，284 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。將混合物倒入乙酸乙酯及水中，振盪且分離該等層。用乙酸乙酯萃取水層。合併乙酸乙酯萃取物，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。用CH2 Cl2 及環己烷將殘餘物滴定，獲得1-[4-氟-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]乙酮(19 g，108 mmol，76%產率)。 或者，可藉由用乙酸酐處理市售(4-氟哌啶-4-基)甲醇(CAS：949100-11-2)獲得1-[4-氟-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]乙酮。合成 ALC04 ： 2-[ 異丙基 ( 氧雜環丁 -3- 基 ) 胺基 ] 乙醇 可藉由(異丙基胺基)乙醇(CAS：109-56-8)與1當量3-氧雜環丁酮(CAS：6704-31-0)在如異丙醇或THF之溶劑中，在如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑的情況下之反應，接著蒸餾獲得2-[異丙基(氧雜環丁-3-基)胺基]乙醇。合成 ALC05 ： 2-(-3- 基氧基 ) 乙醇 步驟 1 ： 3-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 氧雜環丁烷 在室溫下向氧雜環丁-3-醇(1.92 g，25.9 mmol)及((2-溴乙氧基)甲基)苯(6.13 g，28.5 mmol，1.1當量)於二噁烷(15 mL)中的溶液中逐滴添加含1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之THF (31.1 mL，31.1 mmol，1.2當量)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。連同碘化鈉添加DMF (20 mL)，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，接著在70℃下攪拌20小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。用鹽水洗滌有機層兩次，接著經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷及乙酸乙酯)純化殘餘物，得到3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)氧雜環丁烷。步驟 2 ： 2-( 氧雜環丁 -3- 基氧基 ) 乙醇 向50 mL耐壓瓶中的3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)氧雜環丁烷(1.40 g，6.72 mmol)於THF (28 mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈀/碳(0.178 g，0.645 mmol)，且在氫氣氛圍下攪拌混合物4 h。反應混合物濾出催化劑及固體，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，用乙酸乙酯及二氯甲烷之混合物溶離，得到標題化合物。合成中間物 BF01 ：三氟化 {[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 甲基 } 硼酸鉀 將4-(甲氧基甲基)哌啶鹽酸鹽([916317-00-5]，1.0 g，6.03 mmol)、溴甲基三氟硼酸鉀(1.21 g，6.03 mmol)、KHCO3 (1.2 g，12.1 mmol)及KI (100 mg，0.6 mmol)在N2 下在無水THF (8 mL)中在80℃下攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於無水丙酮中且過濾。用乙醚處理濾液，且藉由過濾收集所得沈澱且乾燥，獲得標題化合物，其原樣用於下一步驟中。 表IX.胺清單 表X.醇清單 表XI. BF3 鹽清單 表XII.酯清單 方法 J1 ：藉由酯之皂化合成羧酸 在室溫下向含中間物酯(1當量)之THF或THF/甲醇之混合物或二噁烷/水或THF/甲醇/水中添加1至2 N氫氧化鈉或單水合氫氧化鋰水溶液(1至5當量)。在室溫至60℃範圍內之溫度下攪拌反應混合物20分鐘至若干天(至多8天)。在減壓下移除揮發物，且藉由2-6 N HCl或乙酸水溶液使所得混合物酸化。若獲得可過濾懸浮液，則藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在真空中乾燥乙獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或矽膠急驟層析進一步純化。在其他情況下，混合物分配於水與二氯甲烷或乙酸乙酯之間。分離兩種相，且視情況中和水相且接著用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或矽膠急驟層析進一步純化。 說明性合成中間物A056：4-(4-氰基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶基-5'-基)-3-環丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸將中間物E018 (30.7 g，60.3 mmol)溶解於THF/甲醇之混合物(1/1；1 L)中，且在室溫下添加含2 N氫氧化鈉(109 mL，218 mmol)之水。攪拌溶液1小時。在減壓下移除揮發物，且用水稀釋所得混合物(300 mL)。用2 N HCl水溶液(110 mL)使水相酸化，且過濾沈澱，用水洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。說明性合成中間物 A285 ： 3- 環丁基 -1- 苯基 -4-{4-[( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸甲酯 (18.39 g，38.8 mmol，E357)溶解於四氫呋喃(100 mL)、甲醇(50 mL)及水(100 mL)之混合物中。向此混合物中添加水合氫氧化鋰(4.89 g，116 mmol)。在50℃下加熱所得懸浮液30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且經6 M HCl水溶液(6 mL)中和至pH 7。接著以10 mL部分向其中添加水。在添加總共200 mL水之後，形成固體。藉由過濾收集固體且在真空烘箱中在50℃下經72小時乾燥至恆重，得到14.98 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5 ) δ ppm 8.89 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 (p,J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (dd,J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 4H), 2.63 (br s, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 4H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 5H), 1.63 - 1.48 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 460.2 (M+H)+ 。方法 J1A ：藉由酯之皂化合成羧酸 在室溫下向含酯中間物(1當量)之THF或乙醇或甲醇或所引用之溶劑之混合物中添加1 N或2 N氫氧化鈉1水溶液(1至10當量)。在室溫下攪拌反應混合物直至觀測到完全轉化。可添加氫氧化鈉以使得起始酯完全轉化。在減壓下移除揮發物，且藉由1 N或2 N HCl水溶液使所得混合物酸化。若獲得可過濾懸浮液，則藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在真空中乾燥乙獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或矽膠急驟層析進一步純化。在其他情況下，混合物分配於磷酸鹽緩衝液(pH 6.2)與二氯甲烷或氯仿或二氯甲烷/異丙醇混合物之間。分離有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或矽膠急驟層析進一步純化。 說明性合成A318a：3-環丁基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸將酯E395 (40 mg，80 µmol)溶解於THF/乙醇混合物(1/1；6 mL)中且在室溫下添加含1 N氫氧化鈉(0.5 mL，500 µmol)之水。攪拌溶液4小時。添加1 N HCl水溶液(0.5 mL，500 µmol)及磷酸鹽緩衝液(pH 6.2)。在減壓下部分移除溶劑，且用氯仿萃取所得混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且減壓蒸發，得到標題化合物。 方法 J2 ： 合成酸 A為N或CH A'為Re 或L1 -G3C ，如發明內容中所述 將含亞烷基丙酮酸鹽(1至1.5當量)及胺基吡唑(1至1.5當量)之乙酸在空氣中在室溫至回流範圍內之溫度下攪拌1 h至若干天。或者，將含亞烷基丙酮酸鹽(1至1.5當量)及胺基吡唑(1至1.5當量)之DMF或乙酸在微波照射下在150℃下加熱20分鐘至2 h，接著在用或不用大量乙醇或甲醇稀釋反應混合物的情況下在空氣中在開口燒瓶中在室溫至90℃範圍內之溫度下攪拌1 h至若干天。過濾反應混合物，且用溶劑洗滌固體，且在真空中乾燥以獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由沈澱、藉由製備型HPLC或藉由矽膠急驟層析純化。或者，在真空中濃縮反應混合物，獲得粗混合物，其按原樣使用或藉由沈澱、藉由製備型HPLC或藉由矽膠急驟層析進一步純化。說明性合成中間物 A002 ： 3- 甲基 -4-(4-N- 嗎啉基苯基 )-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將ALP01 (261 mg，1 mmol，1當量)及3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(CAS 1131-18-6，173 mg，1 mmol，1當量)引入密封管中。添加DMF (2 mL)，且密封小瓶。在微波照射下在150℃下加熱反應混合物1 h。接著在冷卻至室溫之後，打開小瓶，用大量乙醇稀釋，且在空氣中在室溫下劇烈攪拌隔夜。過濾所得懸浮液。用乙醇洗滌固體且在真空中乾燥，獲得標題化合物。 方法 J3 ： 中央核心上藉由醇之親核取代 在氮氣氛圍下在室溫下向乙醇(3.0當量)於無水THF中的溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(6.0當量)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著添加芳基氯中間物HP (1.0當量)，且反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，且接著在回流下加熱1 h至24 h。將反應混合物冷卻至0℃，用庚烷稀釋，用水淬滅且用2 N HCl (6.0當量)酸化。在真空中移除揮發物。過濾所得水性殘餘物，且用水及庚烷/Et2 O 1/1混合物洗滌固體，且在真空中乾燥，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠層析純化。或者，用二氯甲烷稀釋水性殘餘物。分離兩種相且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠層析純化。 或者，向乙醇(2.0當量)於無水DMF中的溶液中添加1 M 第三丁醇鉀(3-4當量)，且在室溫下攪拌混合物幾分鐘。接著添加芳基氯中間物HP (1.0當量)，且接著在40-60℃下加熱反應混合物1 h至24 h。在冷卻至環境溫度後，產物可自適當溶劑沈澱或以層析方式純化。說明性合成中間物 A148 ： 3- 環丁基 -1- 苯基 -4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 在氮氣氛圍下向四氫哌喃-4-基甲醇(CAS：14774-37-9，54 mg，0.457 mmol，3.0當量)於無水THF (1 mL)中的溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(37 mg，0.915 mmol，6.0當量)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加HP10 (50 mg，0.152 mmol，1.0當量)；在室溫下攪拌反應混合物5分鐘且接著在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至0℃，用庚烷(1 mL)稀釋，用水(1 mL)淬滅且用2 N HCl (0.46 mL，6.0當量)酸化。在真空中移除揮發物。用混合物庚烷/Et2 O：1/1 (1 mL)稀釋所得水性懸浮液且過濾。用水且用混合物庚烷/Et2 O 1/1洗滌固體且在真空中乾燥。藉由矽膠層析(溶離劑系統：DCM/(DCM/MeOH/AcOH/H2 O：90/10/1/1)，梯度100/0至90/10)純化粗固體，得到標題化合物。說明性合成中間物 A173 ： 3- 環丁基 -4-(3-N- 嗎啉基丙氧基 )-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將3-N-嗎啉基丙-1-醇(73 mg，0.50 mmol)溶解於無水DMF (830 μL)中，用含1 M KOtBu之THF (830 μL，0.83 mmol)處理，攪拌三分鐘，另外用中間物HP10 (82 mg，0.25 mmol)處理，且在50℃下加熱約一小時。添加更多DMF (570 μL)且繼續加熱隔夜。使混合物達到室溫，用MeCN稀釋且藉由MeCN沖洗過濾。將收集之固體與乙酸混合至DMSO中，且用水稀釋以沈澱固體，其藉由過濾收集，用水沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(65 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.38-8.28 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 4H), 2.57-2.35 (m, 10H), 2.15-1.89 (m, 4H)。 方法 J4 ： 中央核心之布赫瓦爾德偶合 在室溫下在氮氣氛圍下向密封小瓶中的芳基氯中間物HP (1.0當量)及游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1.5當量)於無水THF中之脫氣溶液中添加XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，0.1當量)，接著添加含1 N LiHMDS之THF (3至5當量)。用氮氣淨化反應混合物且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物1 h至24 h。接著冷卻反應混合物且在真空中移除揮發物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷及水中且用乙酸酸化。分離兩種相且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。說明性合成中間物 A216 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 氟甲基 )-1- 哌啶基 ]-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 在室溫下在氮氣氛圍下向密封小瓶中的HP10 (64 mg，0.194 mmol，1.0當量)及4-(氟甲基哌啶鹽酸鹽(CAS 259143-04-9，45 mg，0.292 mmol，1.5當量)於無水THF(2 mL)中之脫氣溶液中添加XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，14 mg，0.019 mmol，0.1當量)，接著添加含1 N LiHMDS之THF (0.97 mL，0.97 mmol，5.0當量)。用氮氣淨化反應混合物，且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。接著冷卻反應混合物且在真空中移除揮發物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷及水中且用乙酸酸化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至95/5)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。 方法 J5 ： 芳基連接子上之布赫瓦爾德偶合 R''=H或C1 -C6 烷基 A=N或CH LG3 =Cl或Br 在室溫下在氮氣氛圍下向吡啶基氯(1.0當量)及胺(1.5當量)於無水THF中之脫氣溶液中添加含1 N LiHMDS之THF (3至4.5當量)，接著添加XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，0.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物1 h至24 h。用乙酸淬滅混合物且用水及二氯甲烷稀釋。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由製備型HPLC或藉由矽膠急驟層析進一步純化。可對羧酸或酯進行交叉偶合反應。在一些情況下，酯起始物質在反應條件下伴隨地水解為對應羧酸產物。說明性合成中間物 A065 ： 1- 環己基 -4-[6-(2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 )-3- 吡啶基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 在室溫下在氮氣氛圍下向A250 (75 mg，0.188 mmol，1.0當量)及2,6-二甲基嗎啉(CAS 141-91-3，32 µL，0.26 mmol，1.5當量)於無水THF (0.7 mL)中之脫氣溶液中添加含1 N LiHMDS之THF (765 µL，0.765 mmol，4.5當量)，接著添加XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，12.5 mg，0.017 mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。用AcOH淬滅混合物且用水及二氯甲烷稀釋。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至95/5)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。 方法 J6 ： R1 部分之親核取代 A=N或CH 向含中間物氟吡啶(1.0當量)之無水DMSO中添加胺(2.0至10.0當量)及K2 CO3 (3.0至10當量)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。若反應未完成，則添加額外胺(2.0至10當量)及K2 CO3 (0至10當量)，且在100℃下攪拌反應混合物直至反應完成。接著將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層、經MgSO4 乾燥、過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化。說明性合成中間物 A179 ： 3- 異丙基 -4-[4-( 甲氧基甲基 )-1- 哌啶基 ]-1-(2-N- 嗎啉基 -4- 吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 向含E147 (144 mg，0.32 mmol，1.0當量)之無水DMSO (1.5 mL)中添加嗎啉(56 µL，0.64 mmol，2.0當量)及K2 CO3 (133 mg，0.96 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。添加額外嗎啉(56 µL，0.64 mmol，2.0當量)及K2 CO3 (133 mg，0.96 mmol，3.0當量)，且在100℃下攪拌反應混合物24 h。接著再次添加額外嗎啉(56 µL，0.64 mmol，2.0當量)，且在100℃下攪拌反應混合物5天。接著將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至95/5，伴以0.1% AcOH)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。 方法 J7 ： 苯基或雜芳基鹵素之布赫瓦爾德偶合 A=CH、N 在室溫下在氮氣氛圍下向密封小瓶中的芳族溴中間物(1.0當量)及游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1.5至2當量)於無水THF中之脫氣溶液中添加XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，0.1當量)，接著添加含1 N LiHMDS之THF (3至5當量)。用氮氣淨化反應混合物，且密封小瓶。在室溫至100℃範圍內之溫度下攪拌反應混合物1 h至3 h。若反應未完成，則在室溫下添加額外胺(1.0至3.0當量)、LiHMDS (1.5至6.0當量)及XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，0.05至0.2當量)。再次用氮氣淨化反應混合物且密封小瓶。在室溫至100℃範圍內之溫度下攪拌反應混合物1 h至3 h。接著冷卻反應混合物且在真空中移除揮發物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷及水中且用乙酸酸化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，獲得標題化合物。說明性合成中間物 A212 ： 3- 異丙基 -4-(4- 甲氧基 -1- 哌啶基 )-1-(2-N- 嗎啉基 -4- 吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 在室溫下在氮氣氛圍下向密封小瓶中的A257 (22 mg，0.046 mmol，1.0當量)及嗎啉(6 µL，0.069 mmol，1.5當量)於無水THF (1 mL)中之脫氣溶液中添加XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，3 mg，0.0046 mmol，0.1當量)，接著添加含1 N LiHMDS之THF (138 µL，0.138 mmol，3.0當量)。用氮氣淨化反應混合物，且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物1.5 h。在室溫下添加額外嗎啉(12 µL，0.138 mmol，3.0當量)、含1 N LiHMDS之THF (276 µL，0.276 mmol，6.0當量)及XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5，6 mg，0.0092 mmol，0.2當量)。再次用氮氣淨化反應混合物，且密封小瓶。在100℃下攪拌反應混合物1 h。接著冷卻反應混合物且在真空中移除揮發物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷及水中且用乙酸酸化。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至90/10，具有0.1% AcOH)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。 方法 J8 ：串聯甲基化及皂化 將含60% NaH之礦物油(6.0當量)添加至酯/醇或2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基/酯(1當量)於THF中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且添加C1 -C6 烷基鹵化物(6.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物1-24小時且接著濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到醚/羧酸或1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基/羧酸。說明性合成中間物 A162 ： 1- 環己基 -3- 異丙基 -4-[4-( 甲氧基甲基 )-1- 哌啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將含60% NaH之礦物油(24 mg，0.60 mmol，6.0當量)添加至E134 (42 mg，0.10 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且添加碘代甲烷(0.037 mL，0.60 mmol，6.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時且接著濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH：100/0至90/10)純化殘餘物，得到標題化合物。 方法 J9 ： 自胺形成醯胺或胺基甲酸酯 R''=C1 -C6 烷基或O-C1 -C6 烷基 R2 或R3 位置之雜環胺可在0℃至環境溫度下，在三級胺鹼或無機碳酸鹽鹼存在下經0.5-4小時與溶解於如二氯甲烷、四氫呋喃或DMF之溶劑中之酸氯化物或氯甲酸酯反應。反應混合物經萃取處理及/或藉由急驟層析或藉由製備型HPLC以層析方式純化。說明性合成中間物 A225 ： 4-[(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 ) 甲氧基 ]-3- 環丁基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 在0℃下向含三氟乙酸鹽形式之A261 (0.43 g，0.83 mmol，1當量)之無水二氯甲烷(10 mL)中添加三乙胺(0.69 mL，4.98 mmol，6當量)，接著添加乙醯氯(CAS 75-36-5，119 µL，1.66 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑系統：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至95/5)純化所得殘餘物，獲得標題化合物。說明性合成中間物 A237 ： 3- 環丁基 -4-[(1- 甲氧基羰基 -4- 哌啶基 ) 甲氧基 ]-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 在0℃下向含三氟乙酸鹽形式之A261 (0.43 g，0.83 mmol，1當量)之無水二氯甲烷(10 mL)中添加三乙胺(0.69 mL，4.98 mmol，6當量)，接著添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，128 µL，1.66 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (1.5 mL)、甲醇(1.5 mL)及2 M氫氧化鈉水溶液(0.17 mL)之混合物中且在室溫下攪拌1.5 h。真空濃縮混合物。用乙酸乙酯及水稀釋殘餘物且用1 M HCl (0.34 mL)酸化。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其按原樣使用。說明性合成中間物 A249 ： 1 - 環己基 -4-[2-( 二甲胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-3-(1- 甲氧基羰基氮雜環丁 -3- 基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將二異丙基乙胺(0.55 mL，3.12 mmol，6.0當量)及DMAP (13 mg，0.104 mmol，0.2當量)添加至A248 (220 mg，0.52 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃且添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，81 µL，0.104 mmol，2.0當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1.5 h。使反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。分離兩種相，且用二氯甲烷萃取水相。經MgSO4 乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。 方法 J10 ： 中央核心上藉由胺之親核取代 LG=Cl、OTf 將氯化物或三氟甲磺酸酯中間物HP (1.0當量)、游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1至10當量)及DIPEA (1至15當量)於無水乙腈及DMSO或N,N- 二甲基乙醯胺中之混合物在密封管或圓底燒瓶中在50至130℃範圍內之溫度下加熱1 h至若干天(至多8天)。將反應混合物冷卻至室溫。藉由沈澱或藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物以獲得標題化合物，或者分配於二氯甲烷或乙酸乙酯與水之間。接著分離兩種相，且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取水相。乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮，且將所得粗混合物按原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化以獲得標題化合物。 或者，將氯化物或三氟甲磺酸酯中間物HP (1.0當量)、游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(1至10當量)及三乙胺(1至15當量)於N,N -二甲基乙醯胺中之混合物在微波照射下在130至150℃範圍內之溫度下加熱5至20 min。添加DBU (1當量)，且在130至150℃下再次藉由微波照射加熱反應混合物1至4小時。在冷卻後，收集固體且接著自諸如乙腈之溶劑沈澱。說明性合成中間物 A081 ： 3- 環丁基 -1- 苯基 -4-[4-(1- 哌啶基 )-1- 哌啶基 ] 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將中間物HP10 (328 mg，1.0 mmol)、1,4'-聯哌啶(253 mg，1.50 mmol)及三乙胺(350 μL，2.5 mmol)於無水DMA (800 μL)中之懸浮液在Biotage® Initiator微波合成器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU (180 μL，1.2 mmol)，且在微波照射下在150℃下加熱反應混合物1小時45分鐘，使其達到室溫，用水(8 mL)稀釋且用1:2 EtOAc/MTBE洗滌。用3 M檸檬酸水溶液(400 μL)酸化水相以沈澱產物，其藉由過濾收集，用水洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物(423 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120 ℃) δ ppm 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.02 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.56-2.41 (m, 5H), 2.16-1.91 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H)。說明性合成中間物 A268 ： 3- 環丁基 -4-(4-N- 嗎啉基 -1- 哌啶基 )-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將中間物HP10 (230 mg，0.70 mmol)、4-(哌啶-4-基)嗎啉(177 mg，1.05 mmol)及三乙胺(245 μL，1.76 mmol)於無水DMA (600 μL)中之懸浮液在Biotage® Initiator微波合成器中在140℃下加熱五分鐘。添加DBU (105 μL，0.70 mmol)，且在微波照射下在140℃下加熱反應混合物三小時，使其達到室溫且經由C18管柱(MeOH/H2 O)過濾。濃縮濾液，且用EtOAc洗滌殘餘固體，在MeCN中煮沸且使其冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，用乙腈沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(305 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 90 ℃) δ ppm 8.34-8.30 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.00 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.11-1.94 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H)。說明性合成中間物 A270 ： 3- 環丁基 -4-[4-(2-N- 嗎啉基乙基 )-1- 哌啶基 ]-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將中間物HP10 (164 mg，0.50 mmol)、4-(2-(哌啶-4-基)乙基)嗎啉(149 mg，0.75 mmol)及三乙胺(175 μL，1.26 mmol)於無水DMA (400 μL)中之懸浮液在Biotage® Initiator微波合成器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU (90 μL，0.60 mmol)，且藉由微波照射在150℃下加熱反應混合物一小時，使其達到室溫，用水(8 mL)稀釋且濃縮。將殘餘物在乙腈中製成漿料且藉由過濾收集固體，得到標題化合物(155 mg)。說明性合成中間物 A284 ： 3- 環丁基 -4-[(3R)-3-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ]-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將4-氯-3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(HP10，164 mg，0.50 mmol)、(R)-哌啶-3-基甲醇(86 mg，0.75 mmol)及三乙胺(175 μL，1.26 mmol)於無水DMA (400 μL)中之懸浮液在微波反應器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU (90 μL，0.60 mmol)，且在反應器中在150℃下加熱反應混合物一小時，使其達到室溫，用水(8 mL)稀釋，濃縮且藉由在Waters® T3管柱(30 mm×100 mm)上在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之20至100%梯度下之製備型HPLC純化，得到標題化合物(156 mg)。1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.81 (tt, J = 8.5, 8.4 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.43-3.20 (m, 3H), 2.57-2.24 (m, 6H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 3H), 0.95-0.79 (m, 1H)。說明性合成中間物 A408 ： 1 -(4- 氟苯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將4-氯-1-(4-氟苯基)-3-異丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(267 mg，0.80 mmol)、4-N-嗎啉基哌啶(204 mg，1.2 mmol)及三乙胺(280 μL，2.0 mmol)於無水DMA (700 μL)中之懸浮液在微波反應器中在150℃下加熱十五分鐘。添加DBU (145 μL，0.96 mmol)，且在150℃下加熱反應混合物兩小時，使其達到室溫，用水(7 mL)稀釋且用1:2 EtOAc/MTBE洗滌兩次。用檸檬酸水溶液將水相酸化至pH 5，且藉由過濾收集固體，用水洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物。說明性合成化合物 A413 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 向HP10 (0.502 g，1.532 mmol)及4-哌啶甲醇(0.441 g，3.83 mmol)於N,N -二甲基乙醯胺(DMA，1.5 mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(1.5 mL，8.59 mmol)，且接著在150℃下攪拌反應混合物12小時。接著將反應混合物分配於二氯甲烷與1 N HCl之間。分離有機溶離份，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物經矽膠純化，用0-5% MeOH/DCM之梯度溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (qd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (dtdd, J = 13.2, 10.0, 6.2, 3.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.87 - 2.12 (m, 3H), 2.36 (dtd, J = 11.8, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.96 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.47 - 7.58 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 方法 J11 ： 串聯親核取代 / 皂化 Rm ：異丙基、乙基 將中間物酯(1當量)懸浮於用於親核取代之適當醇及THF之混合物中。添加1 N NaOH (17至19當量)，且在室溫或50℃下攪拌反應混合物直至觀測到完全轉化。添加1 N HCl (2當量)及磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.2)。在減壓下濃縮混合物，且將粗殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。說明性合成 A343 ： 3- 環丁基 -1-(2- 乙氧基嘧啶 -4- 基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將中間物酯E422 (30 mg，57 µmol)懸浮於乙醇(8 mL)及THF (3 mL)之混合物中。添加1 N NaOH (1 mL，1 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加1 N HCl (1 mL，1 mmol)及磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.2，5 mL)。在減壓下濃縮混合物，且將粗殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物A343。 方法 J12 ：氟吡啶上之 SN Ar 將(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(1當量)連同胺(1.05當量)及DIPEA (1.25當量)在NMP中在100℃下加熱18小時。用EtOAc及水稀釋混合物。分離有機層及後續濃縮產生所需產物。說明性合成化合物 A405 ： 3- 環丁基 -1- 環己基 -4-[6-(4- 環丙基 - 哌嗪 -1- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將3-環丁基-1-環己基-4-(6-氟-吡啶-3-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(200 mg，0.51 mmol)連同1-環丙基哌嗪([20327-23-5]，64 µL，0.53 mmol)及DIPEA (110 µL，0.64 mmol)在NMP (2 mL)中在100℃下加熱18小時。用EtOAc及水稀釋混合物。分離有機層及後續濃縮產生標題化合物。 方法 J13 ： 藉由烷基 -BF3 鹽之鈴木偶合 LG3 為適合於偶合反應之離去基 Gx 為-G3B 或-G3B -L1 -G3C 芳基鹵化物(1當量)連同烷基-BF3 鹽(1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 •DCM (CAS 95464-05-4，0.05當量)及CS2 CO3 (3當量)混合於THF/H2 O(10/1)之混合物中。將混合物置於N2 氛圍下且在80℃下加熱隔夜。 若對酯進行該方法，則酯可隨後藉由添加LiOH (2當量)及在50℃下加熱水解為酸。藉由用檸檬酸酸化分離標題化合物直至pH=6且用EtOAc萃取。濃縮，可能接著層析純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 A361 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟 - 苯基 )-4-(4- 嗎啉 -4- 基 - 哌啶 -1- 基甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 HP19 (352 mg，0.98 mmol)連同三氟化{4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}硼酸鉀(426 mg，1.47 mmol)、Pd(dppf)Cl2 •DCM (CAS 95464-05-4，40 mg，0.05 mmol)及Cs2 CO3 (959 mg，2.94 mmol)在THF/H2 O之混合物(10/1，5 mL)中混合。將混合物置於N2 氛圍下且在80℃下加熱隔夜。隨後，添加LiOH (82 mg，2 mmol)，且在50℃下加熱混合物。藉由用檸檬酸酸化分離標題化合物直至pH=6且用EtOAc萃取。濃縮，接著進行自動化製備型層析純化，得到標題化合物。 方法 J14 ： 鈴木及後續水解 芳基氯(1當量)與酸酯(或酸)(1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 •DCM (CAS 95464-05-4，0.1當量)及DIPEA (3當量)在水/二噁烷之混合物(1/2)中混合。在120℃下攪拌所得混合物18小時。隨後，添加LiOH (2當量)，且在40℃下加熱混合物。在用2 M HCl溶液酸化之後，用EtOAc萃取得到有機相，其經濃縮以得到標題化合物。說明性合成化合物 A365 ： 3- 環丁基 -1- 環己基 -4-{4-[2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙基 ] 苯基 }-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 在120℃下在水及二噁烷之混合物(3 mL，1:2水/二噁烷)中加熱中間物HP25 (140 mg，0.40 mmol)、4-(2-N-嗎啉基乙基)苯基酸(142 mg，0.60 mmol，CAS#1150114-55-8)、Pd(dppf)2 Cl2 (33 mg，0.04 mmol)及DIPEA (211 µL，1.20 mmol)。在攪拌隔夜之後，添加LiOH (34 mg，0.81 mmol)，且在40℃下攪拌所得混合物直至水解完成。隨後，用EtOAc及水稀釋混合物。在分離之後，用2 N HCl酸化水相且隨後用DCM萃取。乾燥所得有機相且濃縮，得到標題化合物。合成 A271 ： 4-[(3aR,7aS)-1- 乙醯基 -3,3a,4,6,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -5- 基 ]-3- 環丁基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 步驟 1 ：外消旋 -4-[(3aR,7aS)-1-( 第三丁氧基羰基 ) 八氫 -5H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -5- 基 ]-3- 環丁基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將中間物HP10 (164 mg，0.50 mmol)、外消旋-(3aR ,7aS )-八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(181 mg，0.80 mmol，CAS#848410-13-9)及二異丙基乙胺(175 μL，1.0 mmol)在DMSO (350 μL)中在120℃下加熱一天，使其達到室溫，且分配於EtOAc與2:1水/鹽水(600 μL)之間。分離水相且用EtOAc萃取三次，且用TFA酸化合併之有機相，濃縮且矽膠層析(含0.1% TFA之1:1 EtOAc/庚烷)，得到標題化合物(274 mg)。1 H NMR (501 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 1.50 (s, 9H), 1.94 2.27 (m, 6H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 3H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.37-3.58 (m, 5H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.24-8.28 (m, 2H)。步驟 2 ：外消旋 -3- 環丁基 -4-[(3aR,7aS)- 八氫 -5H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -5- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 鈉 將外消旋-4-[(3aR ,7aS )-1-(第三丁氧基羰基)八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(1.00 g，＜1.9 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (8.0 mL)中，用TFA (2.0 mL)處理，在室溫下攪拌兩小時且接著濃縮。將殘餘物再溶解於CH2 Cl2 中，用K2 HPO4 水溶液處理且用NaOH水溶液鹼化至pH 11+。添加鹽水，且用10% MeOH/CH2 Cl2 萃取混合物。分離之有機相經乾燥(Na2 SO4 )，穿過短Na2 SO4 管柱且濃縮，得到標題化合物(452 mg)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 1.69-1.77 (m, 1H), 1.98-2.21 (m, 5H), 2.40-2.66 (m, 6H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 3H), 3.32-3.36 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 8.35-8.38 (m, 2H)；MS (ESI)m/z 418 (M+H)+ 。步驟 3 ： 4-[(3aR,7aS)-1- 乙醯基 -3,3a,4,6,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -5- 基 ]-3- 環丁基 -1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將外消旋-3-環丁基-4-[(3aR ,7aS )-八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸鈉(209 mg，0.50 mmol)及N- 甲基嗎啉(220 μL，2.0 mmol)懸浮於DMF (2. 5 mL)中且用水冰浴冷卻。逐滴添加乙醯氯(50 μL，0.70 mmol)於二氯甲烷(500 μL)中之溶液，且攪拌混合物兩分鐘，隨後移除該浴。在室溫下再攪拌混濁溶液三十分鐘，隨後用EtOAc稀釋且直接置於矽膠上用於層析(EtOAc，接著0至20% MeOH/MeCN，接著0.1% TFA/19. 9% MeOH/80% MeCN)，得到外消旋-4-[(3aR ,7aS )-1-乙醯基八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(236 mg)。 外消旋體接著使用含35%甲醇之CO2 在45 mL/min之流動速率下經受製備型超臨界流體層析以分別得到兩種對映異構體，該層析經設定以使用Chiralcel® OJ-H (21×250 mm)管柱維持100 MPa之最大背壓，其中甲醇中之樣品濃度為10 mg/mL。溶離第一對映異構體(滯留時間=5.4分鐘)，且以標題化合物(立體化學任意指定)形式溶離第二對映異構體(滯留時間=7.4分鐘)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120 ℃) δ ppm 1.98 (s, 3H), 1.88-2.22 (m, 6H), 2.40-2.59 (m, 4H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.31-3.61 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 8.29-8.35 (m, 2H)。合成 A222 ： 4-(4-N- 嗎啉基苯基 )-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 在密封管中合併4-(4-嗎啉基)苯甲醛(CAS 1204-86-0，241 mg，1.26 mmol，1當量)、丙酮酸(CAS 127-17-3，88 µL，1.26 mmol，1當量)及5-胺基-1-苯基吡唑(CAS 826-85-7，200 mg，1.26 mmol，1當量)。添加乙酸(5 mL)，且密封小瓶。在微波照射下在160℃下加熱反應混合物20 min。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，獲得標題化合物。 表XIII.酸清單 方法X1：合成磺醯胺遵循與J. Org. Chem. (1968) 33(2), 897中所述類似之程序：以磺醯氯及乙醚(0.06 M)填充圓底燒瓶，用隔膜密封且在冰浴中冷卻。向冷卻溶液中緩慢添加兩莫耳當量的氨之二噁烷溶液(0.5 M)，且接著移除冷浴。在16小時之後，經由濾紙過濾所得非均質混合物。經由旋轉蒸發自濾液移除揮發物，得到磺醯胺，其不經進一步純化即使用。說明性合成 S2 ： 3- 胺磺醯基丙酸甲酯 在0℃下向3-(氯磺醯基)丙酸甲酯(CAS：15441-07-3，0.476 g，2.55 mmol)於乙醚(10 mL)中的溶液中添加氨之二噁烷溶液(0.5 M，10.5 mL，5.25 mmol，2.05當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。 方法X2：合成磺醯胺合成 3-N- 嗎啉基丙烷 -1- 磺醯胺 S10 步驟 1 ： 3-( 嗎啉 -4- 基 ) 丙烷 -1- 磺醯基 氯 將3-N-嗎啉基丙烷磺酸(CAS：1132-61-2，0.63 g，3.0 mmol)添加至亞硫醯氯(4.0 mL，54.8 mmol，18當量)。添加二甲基甲醯胺(0.1 mL，1.2 mmol，0.4當量)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。用二氯甲烷(4 mL)稀釋反應混合物卻滴加至庚烷中。出現沈澱，且移除上清液。將溶解於二氯甲烷中之殘餘物滴加至戊烷中。移除上清液，且乾燥固體，得到3-N-嗎啉基丙烷磺醯氯鹽酸鹽。步驟 2 ： N,N- 雙 [(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3-( 嗎啉 -4- 基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 雙將(2,4-二甲氧基苯甲基)胺(CAS：20781-23-1，0.32 g，1.0 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.28 g，2.0 mmol，2.0當量)添加至3-N-嗎啉基丙烷磺醯氯鹽酸鹽(0.26 g，1.0 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物8小時。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用庚烷/乙酸乙酯(100/0至0/100)溶離，得到N,N- 雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-N-嗎啉基-丙烷-1-磺醯胺。步驟 3 ： 3-( 嗎啉 -4- 基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 將三氟乙酸(0.8 mL，10.4 mmol，39當量)添加至N,N- 雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-N-嗎啉基-丙烷-1-磺醯胺(0.135 g，0.27 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時且添加至碳酸氫鈉飽和水溶液中。用乙酸乙酯且接著用二氯甲烷/異丙醇之9:1混合物萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。 作為製備S10之替代方案，將3-氯丙烷-1-磺醯胺(3.15 g，20.0 mmol)、嗎啉(1.84，21.0 mmol)、碳酸鈉(4.24 g，40.0 mmol)及碘化鈉(300 mg，2.0 mmol)在無水二噁烷(70 mL)中在70℃下加熱一天。使懸浮液冷卻至室溫且接著經由矽藻土過濾，伴以MTBE沖洗。濃縮濾液且矽膠層析(0至4%濃NH4 OH/CH3 CN水溶液)，得到標題化合物(1.47 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.41 (s, 2H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.43 (m, 6H), 2.10-2.02 (m, 2H)；MS (DCI)m/z 209 (M+H)+ 。方法 X3 ： 合成磺醯胺 合成 (2S)-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -1- 磺醯胺 S11 標題化合物可藉由Ebden等人的PCT專利申請案WO2004 011443，實例25中所述之方法，用N- 甲基哌啶鹽酸鹽取代二甲胺鹽酸鹽而製備。在5℃下向含1-(第三丁氧基羰基)-L-脯胺酸(5.0 g)之DCM (50 mL)中添加二環己基碳化二亞胺(5.22 g)及N- 羥基丁二醯亞胺(2.91 g)。在此溫度下攪拌混合物16小時。過濾固體，且將濾液冷卻至5℃。向此混合物中添加三乙胺(9.80 mL)及N- 甲基哌啶鹽酸鹽(4.7 g)。在室溫下攪拌混合物2天，添加H2 O (50 mL)，且分離各相。用飽和碳酸鈉(2×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機溶離份。接著將其脫水(MgSO4 )且濃縮至乾燥，獲得(2S )-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。接著將其用4 M HCl水溶液(20 mL)處理，在室溫下攪拌3小時，且在真空中濃縮至乾燥。接著用2 g三乙胺及10 g磺醯胺處理殘餘物於二噁烷中之溶液，且在回流下加熱混合物3天，隨後冷卻。藉由過濾移除固體且用甲醇洗滌。在真空中濃縮合併之濾液及洗液，且藉由管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。方法 X4 ： 合成磺醯胺 合成 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 磺醯胺 S12 用5當量三乙胺及10當量磺醯胺處理(4-甲基哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽於二噁烷中之溶液且在回流下加熱3天。接著冷卻混合物且過濾，且用甲醇洗滌固體。在真空中濃縮濾液及洗液，且藉由管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。方法 X4B. 合成磺醯胺 用三乙胺(1.1至2.2當量)及磺醯胺(1至2當量)處理胺鹽酸鹽(1至2當量)於二噁烷中之溶液且回流直至觀測到完全轉化。接著將混合物冷卻至室溫，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到所需磺醯胺衍生物。說明性合成化合物 S14 用三乙胺(0.2 mL，1.4 mmol)及磺醯胺(7803-58-9，130 mg，1.3 mmol)處理3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽([136725-50-3]，136 mg，0.98 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液，且將混合物回流16小時。接著將混合物冷卻至室溫，且藉由管柱層析純化殘餘物，用DCM/MeOH (9/1)溶離，得到標題化合物。方法 X5. 合成磺醯胺 步驟 1 ： ( 氯磺醯基 ) 胺基甲酸苯甲酯 在冰批料中在氬氣氛圍下冷卻異氰酸氯磺醯基酯([1189-71-5]，1當量)於無水DCM (2.5體積)中之溶液。經15分鐘時段逐滴添加苯甲醇([100-51-6]，1當量)。攪拌反應混合物5分鐘且使其升溫至室溫。當不再殘留起始物質時，藉由添加正戊烷處理反應混合物。過濾沈澱，用正戊烷洗滌，且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。步驟 2 ： N- 苯甲氧羰基保護的磺醯胺 在冰浴中在氬氣氛圍下冷卻胺(1當量)及N,N -二異丙基乙胺(1.2當量)於無水DCM (10體積)中之溶液。添加來自步驟1之化合物(1.2當量)，且在5分鐘之後，使溶液升溫至室溫。當不再殘留起始物質時，藉由添加水處理反應混合物。稀釋有機相，分離，且用1 M HCl水溶液及NaCl飽和水溶液連續洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥、過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品或懸浮於正庚烷/乙酸乙酯之混合物(9/1)中，回流15分鐘，且接著使其冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱，用正庚烷/乙酸乙酯之混合物(9/1)洗滌，且在40℃下在減壓下乾燥，得到所需N- 苯甲氧基羰基保護的磺醯胺。步驟 3 ： N- 脫除保護基之磺醯胺 N- 苯甲氧基羰基保護的磺醯胺(1當量)於THF或MeOH (20體積)中之溶液經氮氣脫氣。添加20% Pd(OH)2 w/w，且用H2 吹掃反應混合物。在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物直至不再觀測到起始物質。必要時添加額外20% Pd(OH)2 。經用THF或MeOH洗滌之 矽藻土墊過濾反應混合物。真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC或藉由急驟管柱層析純化殘餘物或按原樣用於下一步驟。說明性合成中間物 S15 ： 4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 磺醯胺 步驟 1 ： ( 氯磺醯基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將異氰酸氯磺醯基酯([1189-71-5]，8.1 g，57.4 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液在冰浴中在氬氣氛圍下冷卻。經15分鐘時段逐滴添加苯甲醇([100-51-6]，5.9 mL，57.4 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且使其升溫至室溫。在10分鐘之後，添加正戊烷(20 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。藉由過濾收集沈澱，用正庚烷洗滌且在40℃下在減壓下乾燥，得到標題化合物。步驟 2 ： [4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 磺醯基 ] 胺基甲酸 苯甲 酯 將4-(甲氧基甲基)哌啶鹽酸鹽([399580-55-3]，1.0 g，6.0 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(2.3 mL，13.3 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液在冰浴中在氬氣氛圍下冷卻。添加來自步驟1之(氯磺醯基)胺基甲酸苯甲酯(1.8 g，7.2 mmol)且在5分鐘之後，且使溶液升溫至室溫。在3小時之後，添加水(10 mL)及DCM (10 mL)，且繼續攪拌15分鐘。分離有機相，用1 M HCl水溶液(2×10 mL)及NaCl飽和水溶液(10 mL)連續洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥、過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用DCM/MeOH之梯度溶離，得到標題化合物。步驟 3 ： 4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 磺醯胺 來自步驟2之化合物(570 mg，1.8 mmol)於THF (11 mL)中之溶液經氮氣脫氣。20% 添加Pd(OH)2 (w/w，114 mg)，且用H2 吹掃反應混合物。在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物20小時。經用THF洗滌之矽藻土墊過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液，得到標題化合物。 表XIV.磺醯胺清單 方法 Y1 ： 自羧酸合成醯基磺醯胺及醯基胺基磺酸鹽 在室溫下將EDC•HCl (CAS 25952-538，1.0至4.0當量)添加至羧酸、磺醯胺或胺基磺酸鹽(1.0至4.0當量)及4-(二甲胺基)吡啶(CAS 1122-58-3，0.1至2.0當量)於二氯甲烷或/及THF或/及丙酮或/及乙腈中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物直至觀測到完全轉化。可處理反應混合物或可蒸發溶劑且藉由沈澱、藉由急驟管柱層析或藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生標題醯基磺醯胺(acylsulfonamide/acylsulfamide)。為處理反應混合物，可蒸發溶劑，且殘餘物接著分配於二氯甲烷與水之間。用NaHCO3 飽和水溶液、0.5 N HCl水溶液及鹽水連續洗滌有機相。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。或者，可在不萃取處理的情況下濃縮反應混合物。藉由沈澱、藉由急驟管柱層析或藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生標題醯基磺醯胺或醯基胺基磺酸鹽。 或者，可以如下方式製備醯基磺醯胺或醯基胺基磺酸鹽。可在環境溫度至65℃下持續0.5-3小時用攪拌之羰基二咪唑(1-2.5當量)處理羧酸(1當量)於二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲醯胺中之溶液。接著可添加磺醯胺或胺基磺酸鹽(1-3當量)及視情況存在之雙(三甲基矽烷基)胺基鉀、氫化鈉或三乙胺，接著添加1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(1-3當量)及視情況存在之4-(二甲胺基)吡啶(1-2當量)，且在20-60℃下攪拌反應混合物2-16小時。可隨後濃縮反應混合物且純化殘餘物。 說明性合成化合物71：4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-N-(甲磺醯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺在室溫下將EDC•HCl (CAS 25952-538，24.6 g，128.3 mmol)添加至中間物A056 (30.7 g，64.1 mmol)、甲磺醯胺(CAS 3144-09-0，12.2 g，128.3 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(CAS 1122-58-3，3.1 g，25.7 mmol)於DCM (1 L)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用DCM (700 mL)稀釋溶液，用碳酸氫鈉飽和水溶液(500 mL)、0.5 N HCl水溶液(500 mL)及NaCl飽和水溶液(500 mL)連續洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗樣品，用DCM/乙酸乙酯溶離。將化合物懸浮於乙腈中且回流直至完全溶解。將溫溶液傾入熱水(700 mL)中，且將混合物回流2小時。在氮氣流下在80℃下將反應體積減少至三分之一。藉由過濾收集沈澱且在40℃下在減壓下乾燥。 說明性合成化合物256：3-環丁基-N-(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺向裝有攪拌棒之4 mL小瓶中添加溶解於600 µL二氯乙烷中之3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(A136，40 mg，0.095 mmol)，接著添加含羰基二咪唑(34 mg，0.21 mmol)之600 µL二氯乙烷。在42℃下攪拌混合物兩小時。隨後添加2-甲氧基乙烷磺醯胺(40 mg，3當量，0.28 mmol)，接著添加1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(43 μL，3當量，0.28 mmol)。在60℃下加熱所得混合物16小時。反應完成後，濃縮反應混合物，溶解於DMSO中，且藉由逆相HPLC (C18，0-100% CH3 CN/水(0.1%TFA))純化。以50 mL/min之流動速率使用含乙腈(A)及0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度(0-0.5 min 10% A，0.5-6.0 min線性梯度10-100% A，6.0-7.0 min 100% A，7.0-8.0 min線性梯度100-10% A )，獲得標題化合物。 說明性合成化合物328：3-環丁基-N-(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺將3-環丁基-4-(4-N-嗎啉基-1-哌啶基)-1-苯基-吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A268，139 mg，0.30 mmol)及羰基二咪唑(73 mg，0.45 mmol)在無水DMF (2 mL)中在室溫下攪拌50分鐘。隨後添加甲磺醯胺(57 mg，0.60 mmol)，接著添加三乙胺(125 μL，0.90 mmol)，且攪拌懸浮液隔夜。將DBU (45 μL，0.30 mmol)逐滴添加至懸浮液，將其攪拌大於四十分鐘，隨後添加額外DBU (22. 5 μL，0.15 mmol)，且在50℃下加熱溶液大於4小時。接著藉由製備型HPLC，在製備型Waters® Atlantis® T3管柱(30 mm×100 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之20至100%梯度下，在40 mL/min下純化反應混合物，得到標題化合物(70 mg)。說明性合成化合物 331 ： 3- 環丁基 -N-( 甲磺醯基 )-4-{4-[2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 基 }-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-4-[4-(2-N-嗎啉基乙基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A270，118 mg，0.24 mmol)及羰基二咪唑(78 mg，0.48 mmol)在無水DMF (1. 5 mL)中在室溫下攪拌一小時。隨後添加甲磺醯胺(46 mg，0.48 mmol)及三乙胺(67 μL，0.48 mmol)，接著緩慢地逐滴添加DBU (54 μL，0.36 mmol)。再攪拌反應混合物約30分鐘，用水(8 mL)稀釋，濃縮且藉由製備型HPLC，在製備型Waters® Atlantis® T3管柱(30 mm×100 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之20至100%梯度下，在40 mL/min下純化，得到標題化合物(46 mg)。說明性合成化合物 332 ： 4-[(3aR,7aS)-1- 乙醯基八氫 -5H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -5- 基 ]-3- 環丁基 -N-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 丙烷 -1- 磺醯基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將4-[(3aR ,7aS )-1-乙醯基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-1-苯基-吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A271，＜0.5 mmol)及羰基二咪唑(243 mg，1.5 mmol)在室溫下在無水DMF (4 mL)中攪拌一小時。隨後添加三乙胺(210 μL，1.5 mmol)及3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯胺(S10，313 mg，1.5 mmol)於無水乙腈(400 μL)中之溶液，接著緩慢地逐滴添加DBU (75 μL，0.50 mmol)。攪拌反應混合物一小時，逐滴添加更多DBU (45 μL，0.30 mmol)，且再攪拌反應混合物一小時，隨後用水(20 mL)稀釋，濃縮且藉由製備型HPLC，在製備型Waters® Atlantis® T3管柱(30 mm×100 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之5至100%梯度下，在40 mL/min下純化，得到標題化合物(74 mg)。說明性合成化合物 347 ： 3- 環丁基 -N-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 丙烷 -1- 磺醯基 ]-4-[( 氧雜環己 -4- 基 ) 甲氧基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-1-苯基-4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A148，102 mg，0.25 mmol)及羰基二咪唑(61 mg，0.38 mmol)在無水DMF (1.6 mL)中在室溫下攪拌一小時。隨後添加3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯胺(S10，104 mg，0.50 mmol)於DMF (0.4 mL)中之溶液及三乙胺(70 μl，0.50 mmol)，接著緩慢地逐滴添加DBU (56 μL，0.37 mmol)。再攪拌反應混合物三十分鐘，用水(8 mL)稀釋，濃縮且藉由製備型HPLC，在Waters® Atlantis® T3管柱(30 mm×100 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之30至60%梯度下，在50 mL/min下純化，得到標題化合物(61 mg)。說明性合成化合物 349 ： 3- 環丁基 -4-[(3R)-3-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N-( 甲磺醯基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-4-[(3R )-3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A284，57 mg，0.14 mmol)及羰基二咪唑(46 mg，0.28 mmol)在無水DMF (1.0 mL)中在室溫下攪拌約一小時。隨後添加甲磺醯胺(27 mg，0.28 mmol)及三乙胺(39 μL，0.28 mmol)，接著緩慢地逐滴添加DBU (31.5 μL，0.21 mmol)。攪拌反應混合物大於30分鐘，用水(8 mL)稀釋，濃縮且藉由製備型HPLC，在Waters® Atlantis® T3 C18管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之30至60%梯度下，在50 mL/min下純化，得到標題化合物(17 mg)。說明性合成化合物 350 ： 3- 環丁基 -4-[(3R)-3-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 丙烷 -1- 磺醯基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-4-[(3R )-3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A284，61 mg，0.15 mmol)及羰基二咪唑(49 mg，0.30 mmol)在無水DMF (1.0 mL)中在室溫下攪拌約一小時。隨後添加3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯胺(S10，63 mg，0.30 mmol)於無水乙腈(200 μL)中之溶液及三乙胺(42 μL，0.30 mmol)，接著緩慢地逐滴添加DBU (34 μL，0.23 mmol)。攪拌反應混合物大於30分鐘，用水(8 mL)稀釋，濃縮且藉由製備型HPLC，在Waters® Atlantis® T3 C18管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之40至70%梯度下，在50 mL/min下純化，得到標題化合物(30 mg)。說明性合成化合物 365 ： 4-([1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 )-3- 環丁基 -N-( 甲磺醯基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A081，51 mg，0.11 mmol)及羰基二咪唑(28 mg，0.17 mmol)在無水DMF (600 μL)中在室溫下攪拌一小時。隨後添加甲磺醯胺(21 mg，0.22 mmol)及三乙胺(31 μL，0.22 mmol)，接著添加DBU (25. 5 μL，0.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用水(5 mL)稀釋，濃縮且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之30至60%梯度下，在50 mL/min下純化，得到標題化合物(30 mg)。說明性合成化合物 411 ： 1-(4- 氟苯基 )-N-( 甲磺醯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(A408，70 mg，0.15 mmol)及羰基二咪唑(37 mg，0.23 mmol)在無水DMF (800 μL)中在室溫下攪拌一小時。隨後添加甲磺醯胺(29 mg，0.30 mmol)及三乙胺(42 μL，0.30 mmol)，接著緩慢地添加DBU (34 μL 0.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之30至60%梯度下純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 413 ： N-( 乙磺醯基 )-1-(4- 氟苯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(A408，70 mg，0.15 mmol)及羰基二咪唑(37 mg，0.23 mmol)在無水DMF (800 μL)中在室溫下攪拌一小時。隨後添加乙磺醯胺(33 mg，0.30 mmol)及三乙胺(42 μL，0.30 mmol)，接著緩慢地添加DBU (34 μL，0.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之30至60%梯度下純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 414 ： N-( 環丙烷磺醯基 )-1-(4- 氟苯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(A408，70 mg，0.15 mmol)及羰基二咪唑(37 mg，0.23 mmol)在無水DMF (800 μL)中在室溫下攪拌一小時。隨後添加環丙烷磺醯胺(36 mg，0.30 mmol)及三乙胺(42 μL，0.30 mmol)，接著緩慢地添加DBU (34 μL，0.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之30至60%梯度下純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 427 ： 4-([1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 )-3- 環丁基 -N-( 乙磺醯基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A081，92 mg，0.20 mmol)及羰基二咪唑(49 mg，0.30 mmol)在無水DMF (1.0 mL)中在室溫下攪拌90分鐘。隨後添加乙磺醯胺(44 mg，0.40 mmol)及三乙胺(56 μL，0.40 mmol)，接著在大致15分鐘後緩慢添加DBU (45 μL，0.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之40至70%梯度下純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 428 ： 4-([1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 )-3- 環丁基 -N-( 環丙烷磺醯基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A081，92 mg，0.20 mmol)及羰基二咪唑(49 mg，0.30 mmol)在無水DMF (1.0 mL)中在室溫下攪拌90分鐘。隨後添加環丙烷磺醯胺(49 mg，0.40 mmol)及三乙胺(56 μL，0.40 mmol)，接著在大致15分鐘後緩慢添加DBU (45 μL，0.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之30至60%梯度下純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 454 ： 4-([1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 )-3- 環丁基 -N-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 丙烷 -1- 磺醯基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 向3-環丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(46 mg，0.10 mmol，A081)及羰基二咪唑(29 mg，0.18 mmol)於無水DMF (400 μL)中之懸浮液中添加吡啶(81 μL，1.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物大致十分鐘且接著再在50℃下攪拌15分鐘，隨後使其達到室溫。在獨立小瓶中，將氮氣下的3-N-嗎啉基丙烷-1-磺醯胺(42 mg，0.20 mmol)溶解於無水DMF (400 μL)中且用含1 M雙(三甲基矽烷基)胺基鉀之THF (190 μL，0.19 mmol)處理，攪拌十分鐘以得到懸浮液且接著用第一小瓶之內含物逐滴處理，該等內容物用DMF (200 μL)沖洗劑轉移。在室溫下攪拌混合物三天，用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之35至65%梯度下純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 658 ： 3- 環丁基 -N-( 乙磺醯基 )-N- 甲基 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將溶解於二氯甲烷(500 µL)中之3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(45 mg，0.10 mmol，A409)用含1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(18 mg，0.12 mmol)之二氯甲烷(500 µL)、二甲胺基吡啶(24 mg，0.2 mmol)及N-甲基乙烷磺醯胺(13 mg，0.11 mmol)處理。接著在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DMSO且藉由逆相HPLC (C18，0-100% CH3 CN/水(0.1% TFA))純化。以50 mL/min之流動速率使用含乙腈(A)及0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度(0-0.5 min 10% A，0.5-6.0 min線性梯度10-100% A，6.0-7.0 min 100% A，7.0-8.0 min線性梯度100-10% A )，得到標題化合物。方法 Y2 ： 合成醯基磺醯胺 合成化合物289及298：3-({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)丙酸及3-環丁基-N-[3-(二甲胺基)-3-側氧基丙烷-1-磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺 步驟 1 ： 3-({3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 羰基 } 胺磺醯基 ) 丙酸 將LiOH (0.0189 g，0.45 mmol，2.1當量)於H2 O (1 mL)中之溶液添加至化合物288 (0.123 g，0.216 mmol)於THF中之溶液中。攪拌反應混合物30 min且接著濃縮。將殘餘物分配於二氯甲烷(100 mL)與水性H3 PO4 /NaH2 PO4 緩衝液(1.0 M，pH 2，100 mL)之間。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到化合物289 (羧酸)。步驟 2 ： 3- 環丁基 -N-[3-( 二甲胺基 )-3- 側氧基丙烷 -1- 磺醯基 ]-4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將BOP (CAS：56602-33-6，0.037 g，0.084 mmol，1.2當量)添加至化合物289 (0.0378 g，0.0680 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中。在10分鐘之後，添加二甲胺之THF溶液(2.0 M，0.25 mL，0.50 mmol，7.3當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物裝填至矽膠管柱上且用CH2 Cl2 /iPrOH (20:1)溶離以產生標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 /CD3 OD) δ ppm 7.99 (d, J=8.25, 2H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.4, 1H), 3.98 (pent, J=8.4 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.50 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.6-2.49 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.12-1.79 (m, 5H), 1.60-1.48 (m, 2H)方法 Y3 ：合成醯基磺醯胺 將碘化鉀(0.3當量)添加至烷基氯於乙腈中之溶液中。添加胺(15至20當量)，且密封小瓶。在室溫或50℃下攪拌反應混合物16小時。在濃縮之後，將殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。必要時，藉由在戊烷中沈澱或藉由矽膠層析純化殘餘物。 說明性合成化合物290：N-[3-(二甲胺基)丙烷-1-磺醯基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺將KI (2 mg，0.012 mmol，0.3當量)添加至N-( 3-氯丙基磺醯基)-1-(4-氟苯基)-3-異丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺(AC01，20 mg，0.035 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中。密封小瓶，且用氣態二甲胺使反應混合物飽和。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在濃縮之後，將殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。方法 Y4 ：經由甲醯胺之合成 步驟 1 ： 將乙二醯氯(0.40 mL，4.7 mmol，9.6當量)及一滴二甲基甲醯胺添加至羧酸(0.49 mmol)於二氯甲烷(2 mL)之溶液中。在起泡停止之後，密封小瓶，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物，且向殘餘物中添加氨之二噁烷溶液(0.5 M，10.0 mL，5.0 mmol，10當量)。在1小時之後，接著經由旋轉蒸發移除揮發物。藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯，4:1)純化殘餘物，得到中間物甲醯胺。步驟 2 ： 將NaH (60%於礦物油中，21當量至50當量)添加至甲醯胺於無水THF中之溶液中。在起泡停止之後，添加磺醯氯(1.4至2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物幾小時。緩慢添加蘋果酸鹽緩衝液之水溶液(1.0 M蘋果酸鈉/蘋果酸二鈉，pH 4.5，4 mL)。在5分鐘之後，將混合物與氯仿或二氯甲烷組合且攪拌。收集有機相且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC或藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。說明性合成化合物 287 ： 3- 環丁基 -N-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 磺醯基 )-4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 步驟 1 ： 將乙二醯氯(0.40 mL，4.7 mmol，9.6當量)及一滴二甲基甲醯胺添加至A136 (0.207 g，0.49 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中。在起泡停止之後，密封小瓶，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物，且向殘餘物中添加氨之二噁烷溶液(0.5 M，10.0 mL，5.0 mmol，10當量)。在1小時之後，接著經由旋轉蒸發移除揮發物。藉由矽膠層析(CH2 Cl2 /EtOAc，4:1)純化殘餘物，得到3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺。步驟 2 ： 將NaH (60%於礦物油中，0.080 g，2.0 mmol，21當量)添加至3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺(0.041 g，0.098 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液中。在起泡停止之後，添加3,5-二甲基異噁唑-4-磺醯氯(CAS：877861-76-2，0.038 g，0.19 mmol，1.9當量)。在室溫攪拌反應混合物16小時。緩慢添加蘋果酸鹽緩衝液之水溶液(1.0 M蘋果酸鈉/蘋果酸二鈉，pH 4.5，4 mL)。在5分鐘之後，將混合物與氯仿組合且攪拌。收集有機相且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。方法 Y5 ： 自羧醯氯合成醯基磺醯胺 ( acylsulfonamide 或 acylsulfamide ) 在0℃向羧酸於二氯甲烷中的溶液中添加乙二醯氯(CAS 79-37-8，1.5當量)及3滴二甲基甲醯胺。在室溫攪拌1 h之後，添加額外乙二醯氯(CAS 79-37-8，1.5當量)。在攪拌30分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃且添加磺醯胺(3.0當量)，接著添加三乙胺(2.0當量)。在室溫攪拌反應混合物3 h且接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與二氯甲烷之間。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由添加至乙醚/戊烷混合物中而沈澱。將過濾收集之固體藉由矽膠層析純化，得到標題化合物。 或者，將乙二醯氯(5-10當量)添加至羧酸(1當量)於二氯甲烷中之混合物中且接著在環境溫度攪拌8-24小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物且濃縮若干次，接著於真空下乾燥。接著羧醯氯(1當量)與磺醯胺(2當量)及三乙胺(2.5-5當量)於二氯甲烷中在環境溫度攪拌1-24小時組合。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化。說明性合成化合物 3 ： 3- 甲基 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 苯基 -N-( 三氟甲磺醯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 在0℃下向A002 (41 mg，0.1 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加乙二醯氯(CAS 79-37-8，0.012 mL，0.15 mmol，1.5當量)及3滴二甲基甲醯胺。在室溫下攪拌1 h之後，添加額外乙二醯氯(CAS 79-37-8，0.012 mL，0.15 mmol，1.5當量)。在攪拌30分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃且添加三氟甲烷磺醯胺(CAS 421-85-2，48 mg，0.3 mmol，3.0當量)，接著添加三乙胺(0.029 mL，0.2 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物3 h且接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與二氯甲烷之間。經MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由添加至乙醚/戊烷混合物而沈澱。將藉由過濾收集之固體藉由矽膠層析(庚烷/EtOAc 100/0至0/100)純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 383 ： 3- 環丁基 -N-( 嗎啉 -4- 磺醯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將具有催化DMF之3-環丁基-4-(4-N-嗎啉基-1-哌啶基)-1-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(A268，0.0511 g，0.111 mmol)及(COCl)2 (18 µL，0.206 mmol)於CH2 Cl2 (0.40 mL)中之懸浮液攪拌90分鐘，濃縮，且再溶解於CH2 Cl2 (0.40 mL)中。向此混合物中添加嗎啉-4-磺醯胺(0.0213 g，0.128 mmol)、DMAP (0.0141 g，0.115 mmol)及三乙胺(18 µL，0.129 mmol)，且攪拌混合物隔夜。接著用飽和NaHCO3 稀釋反應混合物，用CH2 Cl2 萃取，濃縮且矽膠層析(25%丙酮/CH2 Cl2 )且再層析(2.5% CH3 OH/CH2 Cl2 )且沈澱(甲醇/甲基第三丁基醚)，得到標題化合物(0.0267 g，0.044 mmol，40%產率)。說明性合成化合物 432 ： 3- 環丁基 -N-[ 甲基 ( 丙基 ) 胺磺醯基 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 以溶解於500 µL二氯甲烷中之3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-羰基氯(35 mg，0.08 mmol，如下文關於合成化合物437所述製備)填充小瓶，接著以含N- 甲基-N -丙基磺醯胺(2當量，0.15 mmol)之500 µL二氯甲烷及純三乙胺(38 µL，4當量，0.32 mmol)填充。混合物接著在室溫下攪拌一小時。反應完成後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於DMSO中且藉由逆相HPLC (C18，0-100% CH3 CN/水(0.1% TFA))純化。以50 mL/min之流動速率使用含乙腈(A)及0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度(0-0.5 min 10% A，0.5-6.0 min線性梯度10-100% A，6.0-7.0 min 100% A，7.0-8.0 min線性梯度100-10% A )，獲得標題化合物。說明性合成化合物 437 ： 3- 環丁基 -N-( 乙磺醯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 向3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A409，0.8117 g，1.759 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(1 mL，11.4 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用更多二氯甲烷(11 mL)稀釋反應混合物且在真空下濃縮。再重複此方法兩次。將所得黃色固體材料於真空中保持一小時，得到3--環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基氯。 向3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基氯(0.050 g，0.104 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之懸浮液中添加乙磺醯胺(0.023 g，0.208 mmol)及三乙胺(0.051 mL，0.365 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，以含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之遞增梯度純化為標題化合物。方法 Y6 ：保護基移除 可使用已知用於移除此類保護基之適當程序移除熟習此項技術者已知之保護基。精選保護基移除之特定說明提供於下文實例中。 苯甲基醚移除 說明性合成化合物366：3-環丁基-N-(2-羥基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)-1-基]-1-苯基-1H-[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺AC05 (8 mg，0.013 mmol)於THF (5 mL)中之溶液經氮氣脫氣。添加氫氧化鈀(2 mg，25% w/w)，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物3小時。接著在Dicalite®矽藻土上過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。溶解於二氯甲烷(1 mL)中之殘餘物藉由添加至庚烷而沈澱。在真空中乾燥收集之固體以產生標題化合物。說明性合成化合物 105 ： 1 -[3-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 苯基 ]-N-( 甲磺醯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 AC02 (38 mg，0.06 mmol)於EtOH/THF混合物(1/2 mL)中之溶液經氮氣脫氣。添加10% Pd/C (5 mg)。反應混合物經H2 脫氣5 min，且接著在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌48小時。添加額外10% Pd/C (5 mg)，且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物18小時。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。 胺基甲酸苯甲酯移除 說明性合成化合物368：3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-(哌啶-4-磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺AC03 (60 mg，0.09 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液經氮氣脫氣。添加氫氧化鈀(15 mg，25% w/w)，且在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物，且用THF、MeOH及氯仿洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由添加至乙醚及戊烷之混合物而沈澱。在真空中乾燥所得固體以產生標題化合物。鄰苯二甲醯亞胺移除 說明性合成化合物 261 ： N-(2- 胺基乙磺醯基 )-3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將水合肼(50-60%，於水中，0.015 mL，0.2 mmol，6.7當量)添加至 3-環丁基-N -[2-(1,3-二側氧基異吲哚林-2-基)乙磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺(化合物260，20 mg，0.03 mmol)於乙醇(3 mL)中之溶液中。將反應混合物回流3小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與二氯甲烷之間。經MgSO4 乾燥有機相，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(二氯甲烷/丙酮95/5至85/15)純化殘餘物，得到標題化合物。胺基甲酸第三丁酯 移除 說明性合成化合物 258 ： 4-[6-(4- 氰基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-N-( 甲磺醯基 )-1- 苯基 -3-[( 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將三氟乙酸(0.1 mL，1.0 mmol，23當量)添加至4-[4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-6-(甲基磺醯基胺甲醯基)-1-苯基-吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物259，30 mg，0.043 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物。藉由過濾收集獲得之沈澱，用水洗滌且乾燥以產生標題化合物。說明性合成化合物 631 ： 1 - 環己基 -4-[4-( 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 羰基 ) 苯基 ]-N-( 甲磺醯基 )-3-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將AC15 (18 mg，26 µmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中且添加含4 M HCl之二噁烷(0.5 mL，2 mmol)。在室溫下攪拌溶液兩小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中且用磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.2)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。方法 Y7 ： 烷基鹵化物之疊氮化物置換 合成化合物327：4-(4-疊氮基苯基)-N-(3-疊氮基丙烷-1-磺醯基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺在室溫下在氮氣氛圍下向含AC06 (160 mg，0.275 mmol，1當量)之無水DMSO (2 mL)中添加疊氮化鈉(CAS 26628-22-8，36 mg，0.550 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物1 h。接著冷卻反應混合物，用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化所得粗混合物，獲得標題化合物。方法 Y8 ：合成醯基磺醯胺 在室溫下將EDC•HCl (CAS 25952-538，1.0至4.0當量)添加至羧酸、磺醯胺(1至4.0當量)及4-(二甲胺基)吡啶(CAS 1122-58-3，0.2至2當量)於二氯甲烷或/及THF或/及乙腈中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物直至完全轉化。可在減壓下蒸發溶劑。殘餘物可經處理或藉由製備型HPLC純化。處理主要在於將樣品溶解於DCM中且用水及/或NaHCO3 飽和水溶液對其進行洗滌。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析或藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生標題化合物。 或者，可以如下方式製備醯基磺醯胺。可在環境溫度至65℃下持續0.5-3小時用攪拌之羰基二咪唑(1-2.5當量)處理羧酸(1當量)於二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲醯胺中之溶液。隨後可添加磺醯胺(1-3當量)及視情況存在之雙(三甲基矽烷基)胺基鉀或三乙胺，接著添加1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(1-3當量)及視情況存在之4-(二甲胺基)吡啶(1-2當量)，且在20-60℃下攪拌反應混合物2-16小時。可隨後濃縮反應混合物或萃取處理。可藉由沈澱、矽膠急驟層析或製備型HPLC純化殘餘物。說明性合成化合物 379 ： 3- 環丁基 -N-( 二甲基胺磺醯基 )-1-(4- 氟苯基 )-4-{4-[2-( 甲氧基甲基 ) 嗎啉 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 在室溫下向A286 (120 mg，0.23 mmol)、N,N- 二甲基磺醯胺(58 mg，0.46 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(CAS 1122-58-3，58 mg，0.46 mmol)於二氯甲烷/乙腈混合物(1:1，4 mL)中之攪拌溶液中添加EDC•HCl ([25952-538]，58 mg，0.46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。在40℃下在氮氣流下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈甲酸鹽形式之標題化合物。說明性合成化合物 380 ： 3- 環丁基 -N-( 嗎啉 -4- 磺醯基 )-1- 苯基 -4-{4-[( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將 3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A285，0.1498 g，0.326 mmol)及羰基二咪唑(0.0795 g，0.490 mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(1.0 mL)中之懸浮液攪拌2.5小時，且接著添加嗎啉-4-磺醯胺(0.0815 g，0.490 mmol，[25999-04-6])、DMAP (0.0444 g，0.363 mmol)及DBU (0.075 mL，0.498 mmol)。攪拌所得混合物隔夜。接著用水(10 mL)稀釋反應混合物，用二氯甲烷(3×8 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )，且層析(7% CH3 OH/CH2 Cl2 )及濕磨(10體積甲基第三丁基醚/5體積甲醇)，得到標題化合物(0.0602 g，0.099 mmol，30%產率)。說明性合成化合物 388 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -N-[4-( 吡咯啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 磺醯基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 以溶解於600 µL二氯乙烷中之3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A136，35 mg，0.09 mmol)，接著以含羰基二咪唑(27 mg，0.18 mmol)之600 µL二氯乙烷填充4 mL小瓶，且在40℃下攪拌混合物兩小時。隨後向此混合物中添加4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-磺醯胺(40 mg，3當量，0.28 mmol)，接著添加1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(42 µL，3當量，0.28 mmol)，且在60℃下加熱混合物16小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DMSO且藉由逆相HPLC (C18，0-100% CH3 CN/水(0.1%TFA))純化。以50 mL/min之流動速率使用含乙腈(A)及0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度(0-0.5 min 10% A，0.5-6.0 min線性梯度10-100% A，6.0-7.0 min 100% A，7.0-8.0 min線性梯度100-10% A )，獲得標題化合物。說明性合成化合物 412 ： N-( 二甲基胺磺醯基 )-1-(4- 氟苯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸(A408，70 mg，0.15 mmol)及羰基二咪唑(37 mg，0.23 mmol)在無水DMF (800 μL)中在室溫下攪拌一小時。隨後添加N,N- 二甲基磺醯胺(37 mg，0.30 mmol)及三乙胺(42 μL，0.30 mmol)，接著緩慢地添加DBU (34 μL，0.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之40至70%梯度下純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 426 ： 4-([1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 )-3- 環丁基 -N-( 二甲基胺磺醯基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(A081，92 mg，0.20 mmol)及羰基二咪唑(49 mg，0.30 mmol)在無水DMF (1.0 mL)中在室溫下攪拌90分鐘。隨後添加N,N- 二甲基磺醯胺(50 mg，0.40 mmol)及三乙胺(56 μL，0.40 mmol)，接著在大致15分鐘後緩慢添加DBU (45 μL，0.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC，在Waters® Sunfire™ C8管柱(30×150 mm)上，在含乙腈之10 mM乙酸銨水溶液之30至60%梯度下純化，得到標題化合物。說明性合成化合物 652 ： 3- 環丁基 -1-[3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-N-( 二甲基胺磺醯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸(0.0536 g，0.102 mmol，A410)及1,1'-羰基二咪唑(0.0253 g，0.156 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(DMF)(0.40 mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。接著添加N,N- 二甲基磺醯胺(0.0192 g，0.155 mmol)、DMAP (0.0138 g，0.113 mmol)及DBU (0.023 mL，0.153 mmol)，且攪拌混合物2.5小時。用水(10 mL)稀釋混合物，用DCM (4×8 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。藉由矽膠層析(0-3%異丙醇/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。 方法 Y9 ： 去 苯甲基化 小瓶裝載有苯甲基化醯基磺醯胺(1.0當量)及10% Pd/木炭(0.1當量)。密封小瓶，抽空且用N2 回填且藉由注射器添加THF/MeOH 1:1。抽空反應混合物且用H2 回填三次，且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在Pall-Seitz厚紙濾器上過濾混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，經0.45 µM插塞過濾器過濾且藉助於半製備型HPLC (含0.1% TFA之水/CH3 CN)純化。將化合物溶解於DCM中，添加含4 M HCl之二噁烷，且在真空中濃縮混合物，獲得脫苄化合物。說明性合成化合物 517 ： 3- 環丁基 -1-(4- 氟苯基 )-N-( 甲基胺磺醯基 )-4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 小瓶裝載有N- [苯甲基(甲基)胺磺醯基-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺(AC16，1.0當量，0.151 mmol，100 mg)及10% Pd/木炭(0.1當量，0.015 mmol，16 mg)。密封小瓶，抽空且用N2 回填，且藉由注射器添加THF/MeOH 1:1 (2 mL)。抽空反應混合物且用H2 回填三次，且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在Pall-Seitz厚紙濾器上過濾混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，經0.45 µM插塞過濾器過濾且藉助於半製備型HPLC (含0.1% TFA之水/CH3 CN)純化。將化合物溶解於DCM中，且接著添加含4 M HCl之二噁烷(0.1 mL)且在真空中濃縮混合物，獲得標題化合物。 方法 Y10 ： 醯基磺醯胺 N- 烷基化 在含諸如(但不限於)碳酸氫鈉或碳酸銫之鹼之乙腈或N,N- 二甲基磺醯胺或其混合物存在下在室溫至70℃下經8-60小時用C1 -C6 烷基鹵或C1 -C6 烷基鹵處理醯基磺醯胺。視情況用水淬滅反應混合物。可視情況萃取處理混合物且濃縮或僅濃縮。可藉由沈澱、矽膠層析或藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到N-烷基化醯基磺醯胺。說明性合成化合物 656 ： 3- 環丁基 -N-( 甲磺醯基 )-N- 甲基 -4-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺二鹽酸鹽(0.0318 g，0.052 mmol，化合物328)、碘甲烷(4.86 µl，0.078 mmol)及Cs2 CO3 (0.0506 g，0.155 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(DMF)(0.25 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時，且在60℃下攪拌隔夜。接著用水淬滅混合物，濃縮且矽膠層析(5% MeOH/DCM)且再層析(15-25%丙酮/DCM)，得到標題化合物。說明性合成化合物 657 ： 3- 環丁基 -N-( 甲磺醯基 )-4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 將3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺(0.0508 g，0.102 mmol，化合物185)、碘甲烷(10 µL，0.161 mmol)及NaHCO3 (0.0265 g，0.315 mmol)於乙腈(0.40 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加N,N- 二甲基甲醯胺(DMF)(0.20 mL)，且將混合物加熱至60℃後維持5小時(微小反應)。接著，添加額外碘甲烷(10 µL，0.161 mmol)及NaHCO3 (0.0265 g，0.315 mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。用水稀釋混合物，用DCM萃取，乾燥(Na2 SO4 )且矽膠層析(2% EtOAc/DCM)，得到標題化合物。合成化合物 386 ： N-(2- 乙醯胺基乙磺醯基 )-3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6-: AC08 (42 mg，0.06 mmol)於THF(6 mL)及乙酸酐(0.1 mL，1.0 mmol)之混合物中之溶液經氮氣脫氣。10% 添加Pd/C (9 mg，0.008 mmol)且用H2 吹掃反應混合物。在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物16小時。經接著用THF洗滌之矽藻土墊過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，用DCM/MeOH (20/1)溶離，得到標題化合物。合成化合物 387 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 苯基 -N -( 吡咯啶 -3- 磺醯基 )-1H - 吡唑并 [3,4-b ] 吡啶 -6- 甲醯胺 : AC09 (103 mg，0.15 mmol)於THF (8 mL)、乙醇(8 mL)、乙酸(1 mL)及1 M HCl水溶液(1 mL)之混合物中之溶液經氮氣脫氣。添加10% Pd(OH)2 (21 mg，0.015 mmol)且用H2 吹掃反應混合物。在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物16小時。經用THF洗滌之矽藻土墊過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液及洗液。將殘餘物分配於氯仿(100 mL)與1 M NaOH水溶液(50 mL)之間。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，用DCM/MeOH (20/1)溶離，得到標題化合物。合成 AC10 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [3,4-b ] 吡啶 -6- 甲酸 ： 步驟 1 ： 1-(2- 氯 -6- 甲基吡啶 -4- 基 )-3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 在室溫下向E168 (64 mg，0.17 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中的溶液中添加2-氯-6-甲基吡啶-4-酸([1320397 -15-6]，43 mg，0.25 mmol)、乙酸銅(II)([142-71-2]，56 mg，0.31 mmol)及吡啶(66 µL，0.81 mmol)。在室溫下在空氣下攪拌反應混合物72小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物。用二氯甲烷洗滌固體，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化所得殘餘物，用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)溶離，得到標題化合物。步驟 2 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 乙 酯 來自前一步驟之化合物(50 mg，0.1 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液經氮氣脫氣。添加10% Pd/C (5 mg，0.005 mmol)且用H2 吹掃反應混合物。在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物16小時。經用乙醇洗滌之矽藻土墊過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液，得到標題化合物。步驟 3 ： 3- 環丁基 -4-[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將前述化合物(50 mg，0.1 mmol)溶解於乙醇(5 mL)，且在室溫下添加1 N氫氧化鈉水溶液(0.5 mL，0.5 mmol)。攪拌溶液16小時。添加磷酸鹽緩衝液(pH 6.2)。在減壓下部分移除溶劑，且用氯仿萃取所得混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。合成 AC13 ： 4-[1-( 乙氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-4-( 哌啶 -4- 基 )-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 - 氯化氫 (1/1) HCl 鹽 將E197 (1.7 g，3.42 mmol)溶解於含4 M HCl之二噁烷(25.7 mL，102 mmol)中，在室溫下攪拌兩小時，且接著在真空中濃縮，得到標題化合物。步驟 2 ： 4-[1-( 乙氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 甲 酯 在室溫下將氯甲酸乙酯(67 µL，0.7 mmol)逐滴添加至來自步驟1之化合物(200 mg，0.42 mmol)及DIPEA (294 µL，1.7 mmol)於無水DCM (2 mL)中之攪拌溶液中。反應在2小時之後完成。用DCM (10 mL)稀釋反應溶液且用水(5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。步驟 3 ： 4-[1-( 乙氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 甲酸 將來自步驟2之化合物(196 mg，0.42 mmol)溶解於THF (5 mL)中且在室溫下添加2 N氫氧化鈉水溶液(1.05 mL，2.1 mmol)。攪拌溶液20小時。用水(10 mL)稀釋所得混合物且接著用2 N HCl水溶液(1.05 mL)酸化。用DCM萃取水相兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。 表XVa.中間物醯基磺醯胺清單 表XV.最終化合物清單 表XVI.代表性化合物之1 H NMR資料 測定生物活性 細胞分析 使用 PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 細胞 量測 CFTR-ΔF508 之 CFTR 細胞表面表現 PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508細胞分析(DiscoveRx)量測質膜處之CFTR-ΔF508表現。CFTR-ΔF508具有導致質膜處之蛋白質缺失的摺疊缺陷。此分析用於評估化合物增加質膜處之CFTR-ΔF508表現之能力。用ProLink™肽標記CFTR-ΔF508，該肽可與質膜表現之酶受體蛋白(EA-MEM)互補。當ProLink™及EA-MEM受體極為接近，即兩者均位於質膜時，可量測由其形成之功能酶之活性。可救援質膜之CFTR-ΔF508的量與可量測之功能酶的量相關。 存在若干量測化合物將CFTR-ΔF508救援至質膜之能力的方法；獨立地評估化合物且量測對質膜之影響或與共校正劑(即將CFTR-ΔF508救援至質膜但由於互補作用模式而可藉由添加物化合物增強救援之化合物)組合評估化合物。與共校正劑組合之化合物之活性： 出於此目的，根據製造商的指令在AssayComplete™ U2OS細胞培養基(DiscoveRx；92-0018GK3)中培養PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508細胞(DiscoveRx；常規製得。對於化合物測試，細胞在25 µL AssayComplete™ Cell Plating 5試劑(DiscoveRx；93-0563R5A)中以每孔五千個細胞接種於白色384孔板(Greiner；781080)中且在37℃、5% CO2 下培育隔夜。在第二天，將5 µL稀釋於Cell Plating 5試劑中之測試化合物以0.1%之最終二甲亞碸(DMSO)濃度添加至細胞。為了量測與共校正劑(3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸)之協同，連同測試化合物添加3 µM共校正劑。所有細胞板含有3 µM分別作為陽性及陰性對照之共校正劑或DMSO。細胞與化合物一起在37℃、5% CO2 下培育二十至二十四小時。在第三天，將板置放於室溫下三十分鐘且接著每孔添加15 µL基質(PathHunter® Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247)。在室溫下在黑暗中培育一小時之後，在板讀取器(Envision®, Perkin Elmer)上量測發光信號。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。就化合物之內在校正劑容量而言之其活性 ： 出於此目的，根據製造商的指令在AssayComplete™ U2OS細胞培養基(DiscoveRx；92-0018GK3)中培養PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508細胞(DiscoveRx；如上文所述定製)。對於化合物測試，細胞在25 µL AssayComplete™ Cell Plating 5試劑(DiscoveRx；93-0563R5A)中以每孔五千個細胞接種於白色384孔板(Greiner；781080)中且在37℃、5% CO2 下培育隔夜。在第二天，將5 µL稀釋於Cell Plating 5試劑中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至細胞。所有細胞板分別含有3 µM校正劑(3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸)或DMSO作為陽性及陰性對照。細胞與化合物一起在37℃、5% CO2 下培育二十至二十四小時。在第三天，將板置放於室溫下三十分鐘且接著每孔添加15 µL基質(PathHunter® Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247)。在室溫下在黑暗中培育一小時之後，在板讀取器(Envision®, Perkin Elmer)上量測發光信號。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。在人血清存在下之化合物活性 為了評估化合物之血漿蛋白質結合對其生物活性之影響，在40%人血清(Sigma；H4522)存在下進行PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508分析。出於此目的，根據製造商的說明書在AssayComplete™ U2OS細胞培養基(DiscoveRx；92-0018GK3)中培養PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508細胞(DiscoveRx；定製)。對於化合物測試，細胞在25 µL含有40%人血清之AssayComplete™ Cell Plating 5試劑(DiscoveRx；93-0563R5A)中以每孔五千個細胞接種於白色384孔板(Greiner；781080)中且在37℃、5% CO2 下培育隔夜。在第二天，將5 µL稀釋於Cell Plating 5試劑中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至細胞。所有細胞板含有分別作為陽性及陰性對照之3 µM校正劑(4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸)或DMSO。細胞與化合物一起在37℃、5% CO2 下培育二十至二十四小時。在第三天，將板置放於室溫下三十分鐘且接著每孔添加15 µL基質(PathHunter® Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247)。在室溫下在黑暗中培育一小時之後，在板讀取器(Envision®, Perkin Elmer)上量測發光信號。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。在人血清存在下之化合物活性 為了評估化合物之血漿蛋白質結合對其生物活性之影響，在40%人血清(Sigma；H4522)存在下進行PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508。出於此目的，根據製造商的說明書在AssayComplete™ U2OS細胞培養基(DiscoveRx；92-0018GK3)中培養PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508細胞(DiscoveRx；定製)。對於化合物測試，細胞在25 µLAssayComplete™ Cell Plating 5試劑(DiscoveRx；93-0563R5A)中以每孔五千個細胞接種於白色384孔板(Greiner；781080)中且在37℃、5% CO2 下培育隔夜。在第二天，用25 µL初生人類呼吸道上皮細胞氣液界面培養基或ALI培養基(DMEM (杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium), Invitrogen；41966-029)及LHC基礎培養基(Invitrogen；12677-019)的50:50混合物，具有如表XVII中所述之添加劑)且含有40%人血清)替換該培養基。一小時後，將5 µL稀釋於ALI培養基中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至細胞。所有細胞板含有分別作為陽性及陰性對照之3 µM校正劑(4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸)或DMSO。細胞與化合物一起在37℃、5% CO2 下培育二十至二十四小時。在第三天，將板置放於室溫下三十分鐘且接著用PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)洗滌兩次，接著每孔添加15 µL基質(PathHunter® Flash Detection Kit, DiscoveRx；93-0247)。在室溫下在黑暗中培育一小時之後，在板讀取器(Envision®, Perkin Elmer)上量測發光信號。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。表 XVII. 使用 HRP 標記之 ∆F508-CFTR 表現 CFBE 細胞量測 CFTR 細胞表面位準 HRP標記之∆F508-CFTR細胞分析量測質膜處之CFTR-ΔF508表現。CFTR-ΔF508具有導致質膜處之蛋白質缺失的摺疊缺陷。此分析用於評估化合物增加質膜處之CFTR-ΔF508表現之能力。在CFTR之ECL4 (細胞外環4)內用HRP (辣根過氧化酶)標記CFTR-ΔF508 (Phuan, P.-W.等人 Synergy-based small-molecule screen using a human lung epithelial cell line yields ΔF508-CFTR correctors that augment VX-809 maximal efficacy.Mol. Pharmacol. 86, 42-51 (2014))。當HRP標記之∆F508-CFTR存在於質膜處時，可量測HRP酶活性。可救援質膜之CFTR-ΔF508的量與可量測之功能酶的量相關。 存在若干量測化合物將CFTR-ΔF508救援至質膜之能力的方法；獨立地評估化合物且量測對質膜之影響或與共校正劑(即將CFTR-ΔF508救援至質膜但由於互補作用模式而可藉由添加物化合物增強救援之化合物)組合評估化合物。與共校正劑組合之化合物之活性 ： 出於此目的，表現多西環素誘導性∆F508-CFTR-HRP之CFBE41o-細胞(獲自Gergely Lukacs, McGill University)在嘌呤黴素(3 μg/mL)及G418精選物(0.2 mg/mL)下維持於補充有10%胎牛血清(Hyclone；SV30160.03)之MEM (最低必需培養基，Gibco；31095)中。對於化合物測試，細胞在白色384孔板(Greiner；781080)中以每孔4000個細胞接種於50 µL含有0.5 μg/mL多西環素之培養基中且在37℃、5% CO2 下培育68小時。在第四天，將10 µL稀釋於PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至板。為了量測化合物與共校正劑之協同，連同測試化合物添加3 µM共校正劑(3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸)。所有化合物板含有陰性對照(DMSO)及陽性對照(3 µM共校正劑)。將細胞板在33℃、5% CO2 下培育20小時。在第五天，用磷酸鹽緩衝生理鹽水洗滌細胞五次，且藉由添加每孔50 µL之HRP基質(SuperSignal™ West Pico Chemiluminescent Substrate, Thermo Scientific; 34080)分析HRP活性。在黑暗中培育15分鐘之後，使用板讀取器(EnVision®, Perkin Elmer)量測化學發光。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。表 XVIII. 在共校正劑存在下藉由使用表現 HRP 標記之 ∆F508-CFTR 之 CFBE 細胞之 CFTR 細胞表面水準量測之說明性 EC50 。 就化合物之內在校正劑容量而言之其活性： 出於此目的，表現多西環素誘導性∆F508-CFTR-HRP之CFBE41o-細胞(獲自Gergely Lukacs, McGill University)在嘌呤黴素(3 μg/mL)及G418精選物(0.2 mg/mL)下維持於補充有10%胎牛血清(Hyclone; SV30160.03)之MEM (Gibco; 31095)中。對於化合物測試，細胞在白色384孔板(Greiner；781080)中以每孔4000個細胞接種於50 µL含有0.5 μg/mL多西環素之培養基中且在37℃、5% CO2 下培育68小時。在第四天，將10 µL稀釋於PBS中之測試化合物以0.1%之最終DMSO濃度添加至板。所有化合物板含有陰性對照(DMSO)及陽性對照(3 µM校正劑，3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸)。將細胞板在33℃、5% CO2 下培育20小時。在第五天，用磷酸鹽緩衝生理鹽水洗滌細胞五次，且藉由添加每孔50 µL之HRP基質(SuperSignal™ West Pico Chemiluminescent Substrate, Thermo Scientific; 34080)分析HRP活性。在黑暗中培育15分鐘之後，使用板讀取器(EnVision®, Perkin Elmer)量測化學發光。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。表 XIX. 藉由使用表現 HRP 標記之 ∆F508-CFTR 之 CFBE 細胞之 CFTR 細胞表面水準量測之說明性 EC50 。 關於CFTR-ΔF508突變之YFP-鹵化物流入分析 YFP鹵化物流入分析量測囊腫狀纖維化支氣管上皮細胞株CFBE41o-中囊腫狀纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)通道之功能性。黃色螢光蛋白(YFP)變異體YFP H148Q、I152L或變異體YFP H148Q、I152L及F47L之螢光基本上藉由碘(藉由CFTR有效運輸之鹵化物)淬滅。分析因此用於藉由量測YFP信號淬滅程度評估校正劑化合物對CFTR通道功能之效應。(Galietta, L.J.V., Haggie, P.M., Verkman, A.S., 2001. Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities. FEBS Lett. 499, 220-224. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02561-3；Nagai, T., Ibata, K., Park, E.S., Kubota, M., Mikoshiba, K., Miyawaki, A., 2002. A variant of yellow fluorescent protein with fast and efficient maturation for cell-biological applications. Nat. Biotechnol. 20, 87-90. doi:10.1038/nbt0102-87)。為此目的，將CFBE41o-細胞接種於96孔板(6000個CFBE細胞/孔)中。接種一天後，用引導CFTR ΔF508突變體及YFP報導體表現之腺病毒載體轉導CFBE細胞。在37℃下用測試化合物處理細胞24小時以允許校正之CFTR遷移至膜。次日，藉由用含cAMP誘導物弗斯可林(forskolin)(10.67 µM)及增效劑N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺(0.5 µM)之1×D-PBS (獲自Gibco，Cat n# 14090-091)處理20分鐘，隨後添加I- 溶液(137 mM NaI，2.7 mM KI，1.76 mM KH2 PO4 ，10.1 mM Na2 HPO4 ，5 mM葡萄糖)而活化CFTR通道。在一些分析中使用增效劑3-胺基-N -[(2S )-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺替代N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺。在注射I- 後，立即記錄I- 誘導之螢光淬滅持續7秒。化合物增加通道數目，且因此增加總體鹵化物流入之能力與螢光減少直接相關，且表示為(1-(7秒之後的螢光(F)/注入之前的螢光(F0)))且EC50 可衍生自(1-F/F0)相對於化合物濃度曲線。TECC 分析 初生支氣管上皮細胞方案 TECC(經上皮箝位電路，EP設計)分析藉由量測肺上皮細胞之底外側及頂部膜上產生之短路電流(I sc)來量測囊腫狀纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)之功能。在TECC中，在開路中量測經上皮電勢PD及經上皮電阻(Rt )，且使用歐姆定律(Ohm's law)轉換成I eq。24個孔可同時量測，允許相較於Ussing室較高之產出量。 出於此目的，自與CFTR ΔF508突變(hAEC-CF, Epithelix, Geneva, Switzerland; McGill University, Montreal, Qc；Asterand, Detroit, MI; University of North Carolina, Chapel Hill, NC)同型接合之CF患者分離之支氣管上皮細胞平鋪於IV型膠原蛋白塗佈之Transwell®載體(Costar)上。藉由提供空氣-液體界面持續21天形成良好分化之極化培養物來產生人類氣管上皮，該等培養物與活體內偽分層纖毛上皮細胞類似(Fulcher, M.L., Gabriel, S., Burns, K.A., Yankaskas, J.R., Randell, S.H., 2005. Well-differentiated human airway epithelial cell cultures. Methods Mol. Med. 107, 183-206)。將分化之細胞用測試校正劑化合物(單獨的校正劑或與共校正劑4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸組合(「急性」)或測試校正劑化合物、共校正劑及增效劑N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺(「慢性」)在底外側處理24小時以允許恰當摺疊之CFTR蛋白質在膜上之足夠表現。所有化合物板含有陰性對照(DMSO)及陽性對照(0.15 µM，4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸)。 對於「急性」實驗之電生理記錄，將人類呼吸道上皮安裝於TECC加熱盤中且保持於37℃下。將上皮之底外側及頂側浸泡於NaCl-林格溶液(120 mM NaCl，25 mM NaHCO3 ，1.2 mM CaCl2 ，1.2 mM MgCl2 ，0.8 mM KH2 PO4 ，0.8 mM K2 HPO4 ，pH 7.4，5 mM葡萄糖)中。頂端胺氯吡脒用於抑制內源性上皮鈉通道(ENaC)電流，而弗斯可林塗覆於頂端及底外側以刺激CFTR。藉由在兩側上添加弗斯可林，接著添加增效劑N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺量測CFTR活性。在一些分析中使用增效劑3-胺基-N -[(2S )-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺替代N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺。在20分鐘時間範圍期間進行量測，每2分鐘記錄一次。I eq 之增加用作增加之CFTR活性的量度，可藉由量測不同濃度之化合物對初生細胞上之I eq 的影響產生EC50 值，為此目的，各Transwell用不同化合物濃度處理24小時。抑制劑-172為對CFTR特異之抑制劑，其用於測試測試化合物之特異性。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。表 XX. 存在或不存在共校正劑之說明性急性 TECC 分析反應。 * Ieq是指基於最大電流之計算。 對於「慢性」實驗之電生理記錄，人類呼吸道上皮安裝於TECC加熱板中以用於電生理量測且保持於37℃下。將上皮之底外側及頂側浸泡於NaCl-林格溶液(120 mM NaCl，25 mM NaHCO3 ，1.2 mM CaCl2 ，1.2 mM MgCl2 ，0.8 mM KH2 PO4 ，0.8 mM K2 HPO4 ，pH 7.4，5 mM葡萄糖)中。在量測之前將測試化合物(校正劑、共校正劑4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸及增效劑N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺)再添加至記錄溶液中。在一些分析中使用增效劑3-胺基-N -[(2S )-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺 (1.5 µM)替代N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺(針對化合物編號＞370)。使用頂部胺氯吡脒抑制內源性ENaC電流，同時在頂側及底外側上施用毛喉素來刺激CFTR。在20分鐘時間範圍期間進行量測，每2分鐘記錄一次。I eq 之增加用作增加之CFTR活性的量度，可藉由量測不同濃度之化合物對初生細胞上之I eq 的影響產生EC50 值，為此目的，各Transwell用不同化合物濃度處理。抑制劑-172為對CFTR特異之抑制劑，其用於測試測試化合物之特異性。使用以下方程式將原始資料標準化為百分比活性值：100×(樣品-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照)。表 XXI. 說明性慢性 TECC 分析反應。 * Ieq是指基於最大電流之計算。 ** AUC為弗斯可林刺激後的完全曲線下面積。 可自在40%人血清存在下培育化合物擷取化合物之蛋白質結合之資訊。出於此目的，在含有40%人血清之培養基(Sigma；H4522)中用測試化合物在底外側處理分化之細胞24小時。對於電生理記錄，將人類呼吸道上皮安裝於TECC加熱板中且保持於37℃下。將上皮之底外側及頂側浸泡於NaCl-林格溶液(120 mM NaCl，25 mM NaHCO3 ，1.2 mM CaCl2 ，1.2 mM MgCl2 ，0.8 mM KH2 PO4 ，0.8 mM K2 HPO4 ，pH 7.4，5 mM葡萄糖)中。在量測之前將測試化合物(校正劑、共校正劑4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸及增效劑N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺)再添加至記錄溶液中。使用頂部胺氯吡脒抑制內源性ENaC電流，同時在頂側及底外側上施用毛喉素來刺激CFTR。在20分鐘時間範圍期間進行量測，每2分鐘記錄一次。I eq 之增加用作增加之CFTR活性的量度，可藉由量測不同濃度之化合物對初生細胞上之I eq 的影響產生EC50 值，為此目的，各Transwell用不同化合物濃度處理。Inh-172為對CFTR特異之抑制劑，其用於測試測試化合物特異性。 應瞭解以上實施方式及隨附實例僅僅為例示性且不應視為限制本發明之 範疇，本發明之範疇僅僅由隨附申請專利範圍及其相等物界定。所描述實施例之各種改變及修改對於熟習此項技術者顯而易見。包括(但不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物或方法相關之改變及修改的此類改變及修改或本發明之用途的此類改變及修改之任何組合可在不背離其精神及範疇下進行。
無

Claims (44)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；其中該C1 -C6 鹵烷基及該      C1 -C6 烷基各視情況經一個G1A 取代； G1A 在每次出現時獨立地為苯基、5-6員單環雜芳基、4-7員單環雜環、5-11員稠合雙環雜環或C3 -C6 單環環烷基；其中各G1A 視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R1a 及G1B 組成之群的取代基取代； G1B 在每次出現時獨立地為4-7員單環雜環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R1b 基團取代； R2 為氫、C2 -C4 烯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR2xa 、-N(R2xa )(R2xb )或G2A ； R2xa 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或G2B ； R2xb 為氫、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基； G2A 及G2B 各獨立地為4-7員單環雜環或C3 -C6 單環環烷基；其中G2A 及G2B 各視情況經1、2或3個獨立選擇的R2a 基團取代； R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 、-G3B -L3 -G3C -G3E 、-(C1 -C6 伸烷基)-G3D 、-OR3a 或-N(R3a )(R3b )； R3a 在每次出現時獨立地為G3D 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；其中該C1 -C6 鹵烷基及該C1 -C6 烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由G3D 、-OR3xa 及-N(R3xb )2 組成之群的取代基取代； R3xa 及R3xb 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基或G3D ； R3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； L1 為一鍵、C1 -C6 伸烷基、(C1 -C6 伸烷基)r -L2 -(C1 -C6 伸烷基)s 或O-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)，其中該L1 部分之左端連接至G3B ； L2 為O、N(Rx )、C(O)、N(Rx )C(O)、或C(O)N(Rx )；其中各Rx 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； L3 為一鍵或C1 -C6 伸烷基； r為0或1； s為0或1； G3A 、G3B 及G3C 各自獨立地為C3 -C11 環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環；其中G3A 、G3B 及G3C 各視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re 基團取代； G3D 在每次出現時獨立地為C3 -C8 單環環烷基、4-7員單環雜環、5-11員稠合雙環雜環或5-11員螺雜環；其中各G3D 視情況經1、2、3或4個獨立地選自由Re 及G3E 組成之群的取代基取代； G3E 在每次出現時獨立地為C3 -C8 單環環烷基或4-7員單環雜環；其中各G3E 視情況經1、2、3或4個獨立選擇的Re 基團取代； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基； R5 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、-N(R5ax )(R5bx )、-OR5dx 或G5A ；其中該C1 -C6 烷基及該C1 -C6 鹵烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-S(O)2 R5ax 、-S(O)2 N(R5ax )(R5bx )、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )S(O)2 R5cx 、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)R5ax 、-C(O)OR5ax 、-C(O)N(R5bx )S(O)2 R5cx 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )； R5ax 及R5bx 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR5ex 、-(C1 -C6 伸烷基)-OR5ex 、G5A 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5A ； R5cx 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、G5A 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5A ； R5dx 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； R5ex 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； G5A 在每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-11員雜環；其中各G5A 視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R5a 基團取代； R5a 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、側氧基(oxo)、G5B 、-CN、NO2 、-ORb 、-OC(O)Rc 、-OC(O)N(Rd )2 、-SRb 、-S(O)2 Rb 、-S(O)2 N(Rd )2 、-C(O)Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)N(Rd )2 、-C(O)N(Rd )S(O)2 Rc 、-N(Rd )2 、-N(Rd )C(O)Rc 、-N(Rd )S(O)2 Rc 、-N(Rd )C(O)O(Rb )、-N(Rd )C(O)N(Rd )2 、-N(Rd )S(O)2 N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-G5B 、-(C1 -C6 伸烷基)-ORb 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O) N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRb 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rb 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rb 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORb 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rd )S(O)2 Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )C(O)Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )S(O)2 Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )C(O)O(Rc )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )C(O)N(Rd )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rd )S(O)2 N(Rd )2 ； Rb 及Rd 在每次出現時各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、烷氧基烷基、G5B 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5B ； Rc 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、烷氧基烷基、G5B 或-(C1 -C6 伸烷基)-G5B ； G5B 在每次出現時獨立地為C3 -C6 單環環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單環雜環；其中各G5B 視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R5b 基團取代； Re 在每次出現時獨立地為C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、側氧基、-CN、-N3 、-NO2 、-ORf 、-OC(O)Rg 、-OC(O)NRf Rh 、-SRf 、-S(O)2 Rf 、-S(O)2 NRf Rh 、-C(O)Rf 、-C(O)ORf 、-C(O)NRf Rh 、-C(O)N(Rh )S(O)2 Rf 、-N(Rf )2 、-N(Rh )C(O)Rh 、-N(Rh )S(O)2 Rg 、-N(Rh )C(O)O(Rg )、-N(Rh )C(O)NRf Rh 或-N(Rh )S(O)2 NRf Rh ；其中該C1 -C6 鹵烷基及該C1 -C6 烷基各視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、NO2 、-ORf 、-OC(O)Rg 、-OC(O)NRf Rh 、-SRf 、-S(O)2 Rf 、-S(O)2 NRf Rh 、-C(O)Rf 、-C(O)ORf 、-C(O)NRf Rh 、-C(O)N(Rh )S(O)2 Rf 、-N(Rf )2 、-N(Rh )C(O)Rg 、-N(Rh )S(O)2 Rg 、-N(Rh )C(O)O(Rg )、-N(Rh )C(O)NRf Rh 及-N(Rh )S(O)2 NRf Rh ； Rf 在每次出現時獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)O(Rn )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)N (Rm )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 N(Rm )2 ； Rg 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N (Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)O(Rn )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)N(Rm )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 N(Rm )2 ； Rh 在每次出現時獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或-(C1 -C6 伸烷基)-ORm ； R1a 、R1b 、R2a 及R5b 在每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、-CN、NO2 、-ORm 、-OC(O)Rn 、-OC(O)N(Rm )2 、-SRm 、-S(O)2 Rm 、-S(O)2 N(Rm )2 、-C(O)Rm 、-C(O)ORm 、-C(O)O(苯甲基)、-C(O)N(Rm )2 、-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-N(Rm )2 、-N(Rm )(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2 、-N(Rm )C(O)Rn 、-N(Rm )S(O)2 Rn 、-N(Rm )C(O)O(Rn )、-N(Rm )C(O)N(Rm )2 、-N(Rm )S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-CN、-(C1 -C6 伸烷基)-ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-OC(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-SRm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)ORm 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )2 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 Rn 、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)O(Rn )、-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )C(O)N (Rn )2 或-(C1 -C6 伸烷基)-N(Rm )S(O)2 N(Rn )2 ； Rm 在每次出現時獨立地為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； Rn 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； R6 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或 R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中該N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分；以及 Rz 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A 。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ；其中G1A 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR2xa 或G2A 。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或G2A ；以及 G2A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為-OR2xa 。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a 。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為G3A 或-G3B -L1 -G3C 。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為G3A ；以及 G3A 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之5-6員單環雜芳基或視情況經取代之4-11員雜環。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為-G3B -L1 -G3C ； G3B 為苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單環雜環；各視情況經取代；以及 G3C 為C3 -C6 單環環烷基、苯基、5-6員單環雜芳基或4-7員單環雜環；各視情況經取代。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為-OR3a ；以及 R3a 為G3D 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；其中該C1 -C6 鹵烷基及該C1 -C6 烷基各經一個或兩個獨立地選自由G3D 、-OR3xa 及-N(R3xb )2 組成之群的取代基取代。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C1 -C6 鹵烷基；其中該C1 -C6 烷基及該C1 -C6 鹵烷基各視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-S(O)2 R5ax 、-S(O)2 N(R5ax )(R5bx )、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )S(O)2 R5cx 、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)R5ax 、-C(O)OR5ax 、-C(O)N(R5bx )S(O)2 R5cx 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為-N(R5ax )(R5bx )。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為G5A 。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A 、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷基；以及 R2 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或G2A 。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ； R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；以及 R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a 。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ； R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；以及 R5 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ； R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；以及 R5 為C1 -C6 烷基，其經選自由以下組成之群的一個取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)OR5ax 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ； R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；以及 R5 為-N(R5ax )(R5bx )。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ； R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；以及 R5 為G5A 。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ；其中G1A 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基； R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基； R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a ；以及 R5 為C1 -C6 烷基，其經選自由以下組成之群的一個取代基取代：G5A 、-CN、-N3 、-OR5ax 、-N(R5ax )(R5bx )、-N(R5bx )C(O)R5cx 、-N(R5bx )C(O)OR5cx 、-C(O)OR5ax 及-C(O)N(R5ax )(R5bx )。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ；其中G1A 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基； R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基； R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a ；以及 R5 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ；其中G1A 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基； R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基； R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a ；以及 R5 為-N(R5ax )(R5bx )或-OR5dx 。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ；其中G1A 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5-6員單環雜芳基； R2 為C1 -C6 烷基或G2A ；其中G2A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基； R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 或-OR3a ；以及 R5 為G5A 。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為-G3B -L3 -G3C -G3E ； G3B 為苯基、5-6員雜芳基或4-11員雜環；各視情況經取代； G3C 為視情況經取代之4-11員雜環；以及 G3E 為視情況經取代之C3 -C8 單環環烷基。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ；其中G1A 為苯基、5-6員單環雜芳基或C3 -C6 單環環烷基；各視情況經取代； R2 為C1 -C6 烷基、-OR2xa 或G2A ；其中G2A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基；以及 R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 、-G3B -L3 -G3C - G3E 、-(C1 -C6 伸烷基)-G3D 或-OR3a 。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為G1A ；其中G1A 為苯基、5-6員單環雜芳基或C3 -C6 單環環烷基；各視情況經取代； R2 為C1 -C6 烷基、-OR2xa 或G2A ；其中G2A 為視情況經取代之C3 -C6 單環環烷基； R3 為G3A 、-G3B -L1 -G3C 、-G3B -L3 -G3C -G3E 、-(C1 -C6 伸烷基)-G3D 或-OR3a ；以及 R5 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R6 為氫。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R6 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  31. 如請求項1至12、16、17及27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 及R6 一起形成C1 -C6 伸烷基或-N(Rz )-(C1 -C6 伸烷基)-，其中該N(Rz )連接至式(I)之S(O)2 部分。
  32. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(苯磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-N -(三氟甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(環丙烷磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(氮雜環丁-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-第三丁基-1-環戊基-N -(甲磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氯-4-甲基苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,5-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,5-二甲基苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(乙磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(乙磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-[3-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)苯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4,4-二氟環己基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(氧雜環己(oxan)-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(氧雜環己-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]苯基}-N -(乙磺醯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(乙磺醯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-{1-環己基-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-6-[(乙磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基}氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(乙磺醯基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環戊基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環戊基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(乙磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(乙磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氯苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氯苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-4-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-N -(乙磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-乙醯胺基苯基)-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(乙磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{2-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-3-環丙基-4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-N -(乙磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[6-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[6-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]苯基}-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N -(甲磺醯基)-1-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-環丁基-1-環己基-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-1-環己基-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-{4-(4-乙醯胺基苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基}氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯； 1-環己基-4-[6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基) -1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]苯基}-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3-氯-4-甲基苯基)-N -(乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,5-二甲基苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,4-二氟苯基)-N -(乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環戊(oxolan)-3-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{2-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[6-(二甲胺基)吡啶-2-基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N -(甲磺醯基)-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3,5-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]苯基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{2-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-3-(1-甲基環丁基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-3-(1-甲基環丁基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(2,4-二氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(1,1-二側氧基-1λ6 -硫雜環戊烷(thiolane)-3-磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-(氧雜環己-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-N -(3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(丙-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-(4-丙氧基哌啶-1-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-丁氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 2-[(2-{[3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基]胺磺醯基}乙基)胺甲醯基]苯甲酸； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲基丙氧基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-N -(2,2,2-三氟乙磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(環己基甲氧基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-氰基哌啶-1-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(順-3-甲氧基環丁基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3,3-二氟環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3,3-二甲基環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3-氟環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[2-(氧雜環己-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(2S )-2-氟-2-(氧雜環己-4-基)乙氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N -(氧雜環己烷-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{[3-環丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基]胺磺醯基}哌啶-1-甲酸苯甲酯； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(順-3-氟環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反-3-氟環丁基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(順-4-甲氧基環己基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(反-4-甲氧基環己基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-[(苯甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 5-{3-環丁基-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}八氫-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-甲酸甲酯； 4-(1-乙醯基八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{4-[(1S )-2-(二甲胺基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(3,4-二氟苯基)-N -(乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(3-氟苯基)-4-{6-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(環丙烷磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(環戊氧基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(環己氧基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(環丙基甲氧基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-(氧雜環戊-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環丙基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(2R )-2-氟-2-(氧雜環己-4-基)乙氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(3,3-二氟環戊基)甲氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(環丙烷磺醯基)-3-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-[4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[2-(1,1-二側氧基-1λ6 ,4-硫雜環己烷(thiazinan)-4-基)乙氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(1,2-二甲基-1H -咪唑-4-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{6-[雙(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-N -(甲磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -(1H -吡唑-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{4-[(1,1-二側氧基-1λ6 ,4-硫雜環己烷-4-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-(反-3-甲基環丁基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-3-[(哌啶-4-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-({4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基}氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯； 3-環丁基-N -[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H -異吲哚-2-基)乙磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-胺基乙磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(環丁基甲基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(環丁基甲基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[2-(嗎啉-4-基)乙磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-1-苯基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[2-(二甲胺基)乙磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-3-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-3-(反-3-甲基環丁基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-[3-(二甲胺基)苯基]-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-環丁基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[2-(氧雜環己-4-基)乙氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(1-甲基-1H -咪唑-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)丙酸甲酯； 3-({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)丙酸;N -[3-(二甲胺基)丙烷-1-磺醯基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-N -[3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸甲酯； 3-環丁基-N -[3-(二甲胺基)-3-側氧基丙烷-1-磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[3-(二甲胺基)丙氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N -(甲磺醯基)-3-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -[3-(氮雜環丁-1-基)丙烷-1-磺醯基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[3-(二甲胺基)丙氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)(丙-2-基)胺基]乙氧基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-4-{[4-(丙-2-基)嗎啉-3-基]甲氧基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1,4-二氧雜環己-2-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)氧基]乙氧基}-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(1'-甲基[4,4'-聯哌啶]-1-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-({[1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸甲酯； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{2-[(氧雜環丁-3-基)(丙-2-基)胺基]乙氧基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(氰基甲基)-4-羥基哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-疊氮基苯基)-N -(3-疊氮基丙烷-1-磺醯基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-1-苯基-4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 外消旋-4-[(3aR ,7aS )-1-乙醯基八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-3-環丁基-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸乙酯； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-4-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(3R ,4R )-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(3R )-3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(3R )-3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-N -[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[(2S )-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯啶-1-磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -([1,4'-聯哌啶]-1'-磺醯基)-3-環丁基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[甲基(丙基)胺磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[乙基(丙基)胺磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸乙酯；N -(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷(diazepane)-1-磺醯基)-3-環丁基-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(嗎啉-4-磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-磺醯基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲基丙烷-2-磺醯基)-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-疊氮基苯基)-N -(丁-3-炔-1-磺醯基)-1-[3-(二甲胺基)苯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氰基甲磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-羥基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3-羥基丙烷-1-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -(哌啶-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(1,1-二側氧基-1λ6 ,4-硫雜環己烷-4-基)-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -[2-(1H -吡唑-1-基)乙磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； [2-({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)乙基]胺基甲酸苯甲酯； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(2-甲基丙烷-1-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； ({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)乙酸甲酯； 3-({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯； 4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；及 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(嗎啉-4-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-胺基-2-側氧基乙磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-乙醯胺基乙磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -(吡咯啶-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N -[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[(2S )-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯啶-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -{4-[(2S )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-磺醯基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[甲基(丙基)胺磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[乙基(丙基)胺磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸乙酯；N -(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -{4-[(2R )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-磺醯基}-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-氟哌啶-1-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(環丙烷磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[(1,4-二氧雜環己-2-基)甲磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[甲基(丙基)胺磺醯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-N -(4-氟哌啶-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -{4-[(2S )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-磺醯基}-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-羥基乙磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氯甲磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -([1,4'-聯哌啶]-1'-磺醯基)-3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -[3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{[(3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基)胺磺醯基]胺基}哌啶-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-N -{4-[(2R )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-磺醯基}-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-氟哌啶-1-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(2-甲基丙烷-2-磺醯基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-(環丁基氧基)-1-環己基-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(乙磺醯基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺磺醯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(丁-3-炔-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1R )-1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1S )-1-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-(環丁基氧基)-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[甲基(丙-2-基)胺磺醯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -[乙基(甲基)胺磺醯基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(吡咯啶-1-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(嗎啉-4-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(二甲基胺磺醯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-[(氧雜環己-4-基)甲氧基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-羥基乙磺醯基)-4-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(1-{3-環丁基-6-[(二甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； 4-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-N -(氧雜環戊烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]哌啶-1-甲酸乙酯； 4-{6-[(二甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙-2-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌啶-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(3-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(4-氰基哌啶-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(氧雜環丁烷-3-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(3-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(3-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(4-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(3-氰基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-(4-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4,4-二氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(2-氰基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(氧雜環己-4-基)胺基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-4-[6-(4-環丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-氟吡咯啶-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-甲氧基吡咯啶-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-磺醯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-氟吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{6-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[1-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-N -(二甲基胺磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(環丙烷磺醯基)-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -[甲基(丙基)胺磺醯基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(甲磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(甲基胺磺醯基)-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯基]-N -(二甲基胺磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(3-氰基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(3-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-(3-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(3-氰基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(3-氰基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(3-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(哌啶-1-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(2-乙醯胺基乙磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[(2R )-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-磺醯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N -[(氧雜環己-4-基)胺磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[甲基(氧雜環己-4-基)胺磺醯基]-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(3S )-4-苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[(3R )-4-苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-環丁基-1-環己基-N -(二甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(9-環丙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[3-(三氟甲基)[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(3-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-(1-{3-環丁基-6-[(二甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲氧基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[(4-環丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[1-(氧雜環己-4-基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-{1-[(氧雜環己-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{1-[(氧雜環己-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{1-[(2,5-二甲氧基氧雜環戊-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； {3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺基磺酸甲酯； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[3-(嗎啉-4-基)吡咯啶-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(4-環丙基哌嗪-1-磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-磺醯基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧雜環己-4-基)哌啶-4-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧雜環丁-3-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(1-環丙基哌啶-4-基)甲氧基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(1-環丁基哌啶-4-基)甲氧基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-[(1-環己基哌啶-4-基)甲氧基]-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-{[1-(氧雜環己-4-基)哌啶-4-基]甲氧基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-{1-[(2,5-二甲氧基氧雜環戊-3-基)甲基]哌啶-4-基}-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(2,2-二氟-2H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯(benzodioxol)-5-基)-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙-2-基)八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(1-環丁基八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基)-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧雜環丁-3-基)八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧雜環己-4-基)八氫-5H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-5-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-N -(甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-N -胺磺醯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-[4-(六氫吡咯并[3,4-c ]吡咯-2(1H )-羰基)苯基]-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-(4-{[3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基]甲基}苯基)-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-4-(4-{[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c ]吡咯-2(1H )-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c ]吡咯-2(1H )-羰基)苯基]-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲基胺磺醯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-環己基-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-N -(甲磺醯基)-4-{4-[(8-甲基-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)甲基]苯基}-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-環己基-4-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-N -(甲磺醯基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-[(丙-2-基)氧基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)環己基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)環己基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-4-(4-氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-(4-氟苯基)-N -(甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；N -(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N -(二甲基胺磺醯基)-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(甲磺醯基)-N -甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-N -甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -甲基-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-N -甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-N -(乙磺醯基)-N -甲基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基)-6-甲基-1λ6 ,2,6-硫二氮雜環己烷(thiadiazinane)-1,1-二酮； 2-(3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基)-1λ6 ,2-噻唑啶-1,1-二酮； 3-環丁基-N -(甲磺醯基)-N -甲基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基)-1λ6 ,2-硫雜環己烷(thiazinane)-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-6-甲基-1λ6 ,2,6-硫二氮雜環己烷-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-1λ6 ,2-噻唑啶-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-1λ6 ,2-硫雜環己烷-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-1λ6 ,2-噻唑啶-1,1-二酮； 2-{3-環丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}-1λ6 ,2-硫雜環己烷-1,1-二酮； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(甲基胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基乙磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-N -(3-羥基丙烷-1-磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-[({3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-羰基}胺磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸乙酯； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[(氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[(氧雜環己-4-基)胺磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N -[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-磺醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(2-甲氧基乙磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(嗎啉-4-磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基丙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(嗎啉-4-磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基丙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(2-甲氧基乙磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基丙酯； 4-{3-環丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲基胺磺醯基)胺甲醯基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基丙酯； 3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N -(嗎啉-4-磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺；及N -(2-胺基吡啶-3-磺醯基)-3-環丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲醯胺。
  33. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑組合。
  34. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項33之醫藥組合物，其用於藥物。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項33之醫藥組合物，其用於治療囊腫性纖維化。
  36. 一種治療個體之囊腫性纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一種增效劑及一或多種其他校正劑。
  38. 一種治療個體之囊腫性纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一種增效劑及一或多種其他校正劑。
  39. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其中該等其他治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR擴增劑組成之群。
  41. 如請求項39之醫藥組合物，其中該等其他治療劑為CFTR調節劑。
  42. 一種治療個體之囊腫性纖維化的方法，其包含投與如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑。
  43. 如請求項42之方法，其中該等其他治療劑係選自由CFTR調節劑、校正之CFTR穩定劑及CFTR擴增劑組成之群。
  44. 如請求項42之方法，其中該等其他治療劑為CFTR調節劑。
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