ES2898069T3 - Derivados de N-(piridin-2-il)piridinosulfonamida y su uso en el tratamiento de la enfermedad - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde: el anillo A es un anillo arilo C6-10; el anillo B es piridinilo; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, nitrilo, alcoxi C1-4, halógeno, nitrilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C1-4sustituido con halógeno; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, nitrilo, CD3, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, alcoxi C1-4, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi o alcoxi C1-4sustituido con halógeno; n es 0, 1 o 2; Res -NR7R8, -OR9 o R10; R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, halógeno o amino; m es 0, 1 o 2; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, un heterociclo de 4 a 7 miembros total o parcialmente saturado, donde dicho heterociclo de 4 a 7 miembros está sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR11, -C(O)- R13, -C(O)NHR11, alquil C1-3-C(O)NHR11 y -C(O)O-R12; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; R9 es hidrógeno, alquilo C3-6 o un heterociclo de 4 a 7 miembros total o parcialmente saturado, donde cada anillo está sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR11, -C(O)-R13, -C(O)NHR11, alquil C1- 3-C(O)NHR11 y -C(O)O-R12; Res un heterociclo de 4 a 10 miembros total o parcialmente saturado sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR11, -C(O)-R13, -C(O)NHR11, alquil C1-3-C(O)NHR11, -C(O)alquil C1-3-NHR11 y - C(O)O-R12, donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6están sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi; R11 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquil C0-3-C(O)O-R14; R12 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquil C1-3-C(O)-NHR14; R13 es alquilo C1-4, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con amino; y R14 es hidrógeno o alquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de W-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡nosulfonam¡da y su uso en el tratamiento de la enfermedad
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de W-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡nosulfonam¡da y sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones de estos compuestos, ya sea solos o combinados con al menos un agente terapéutico adicional, procesos para su preparación, su uso en el tratamiento de enfermedades, su uso, ya sea solos o combinados con al menos un agente terapéutico adicional y opcionalmente combinados con un portador farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de preparados farmacéuticos, uso de los preparados farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invención
La fibrosis quística (CF, por sus siglas en inglés) es una enfermedad genética autosómica que afecta aproximadamente a 30000 personas en los Estados Unidos y aproximadamente 70000 personas en todo el mundo. Cada año se diagnostican aproximadamente 1000 casos nuevos de CF. La CF se ha diagnosticado en la mayoría de lo pacientes a la edad de dos años, y más de la mitad de la población con CF tiene una edad de 18 años o más. A pesar del avance en el tratamiento de la CF no se dispone de cura.
La fibrosis quística (CF) está provocada por mutaciones con pérdida de función en la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de CF (CFTR, por sus siglas en inglés), un canal de cloruro regulado por cAMP expresado principalmente en la membrana plasmática apical de los epitelios secretores en las vías respiratorias, páncreas, intestino y otros tejidos. CFTR es una glucoproteína grande con múltiples dominios constituida por dos dominios que atraviesa la membrana, dos dominios de unión a nucleótidos (NBD1 y NBD2, por sus siglas en inglés) que se unen a ATP y lo hidrolizan, y un dominio regulador (R) que controla el canal por fosforilación. Se han identificado casi 2000 mutaciones en el gen CFTr que producen el fenotipo de pérdida de función al afectar a su traducción, procesamiento celular y/o activación del canal de cloruro. La mutación F508del, que está presente en al menos un alelo en ~90 % de los pacientes con CF, afecta al plegamiento de CFTR, estabilidad en el retículo endoplasmático y membrana plasmática, y activación del canal de cloruro (Dalemans et al. 1991; Denning et al. 1992; Lukacs et al. 1993; Du et al. 2005). Otras mutaciones alteran principalmente la activación del canal (por ejemplo, G551D), conductancia (por ejemplo, R117H), o traducción (por ejemplo, G542X) (Welsh y Smith 1993). La premisa fundamental de la terapia correctora y potenciadora de CFTR para CF es que la corrección de los defectos subyacentes en el procesamiento celular y la función del canal de cloruro de los alelos de CFTR mutantes que provocan CF tendrá un beneficio clínico. Los correctores actúan principalmente sobre el microprocesamiento celular de F508del, mientras que se pretende que los potenciadores restauren la actividad del canal de cloruro dependiente de cAMP en los CFTR mutantes en la superficie celular. A diferencia de las terapias actuales, tales como los antibióticos, agentes antiinflamatorios, mucolíticos, solución salina hipertónica nebulizada y reemplazo de enzimas pancreáticas que tratan las manifestaciones de la enfermedad CF, los correctores y potenciadores corrigen el defecto del canal de aniones de CFTR subyacente.
Teniendo en cuenta lo anterior, se considera que los correctores de CFTR de fórmula (I) son valiosos en el tratamiento y/o prevención de CF y trastornos relacionados.
El documento WO 2015/138934 se refiere a derivados de sulfonamida como moduladores de CFTR. El documento WO 2004/108690 divulga compuestos de sulfonamida, procesos e intermedios utilizados en su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la terapia como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas. El documento WO 2016/193812 se refiere a compuestos de piridina sustituidos que son moduladores de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). El documento US 2017/101395 se refiere a derivados de pirimidina que son moduladores de las actividades de CFTR, que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias o hidratación de las cosas.
Compendio de la invención
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000003_0001
el anillo A es un anillo arilo C6-10;
el anillo B es piridinilo;
R 1 y R 2 son cada uno independientemente hidrógeno, nitrilo, alcoxi C i -4 , halógeno, alquilo Ci- 4 , alquilo C i -4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C 1-4 sustituido con halógeno;
R 3 y R 4 son cada uno independientemente hidrógeno, nitrilo, CD3, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, alcoxi C1-4, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi o alcoxi C 1-4 sustituido con halógeno; n es 0 , 1 o 2 ;
R 5 es -NR 7 R8, -OR 9 o R10;
R 6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, halógeno o amino;
m es 0 , 1 o 2 ;
R 7 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, un heterociclo de 4 a 7 miembros total o parcialmente saturado, donde dicho heterociclo de 4 a 7 miembros está sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C 1-4 , alcoxi C 1-4 , alquilo C 1-4 sustituido con halógeno, alquilo C 1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R 13 , -C(O)NHR 11 , alquil C 1-3 -C(O)NHR 11 y -C(O)O-R 12 ;
R 8 es hidrógeno o alquilo C 1-4 ;
R 9 es hidrógeno, alquilo C3-6 o un heterociclo de 4 a 7 miembros total o parcialmente saturado, donde cada anillo está sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R 13 , -C(O)NHR 11 , alquil C1- 3 -C(O)NHR 11 y -C(O)O-R 12 ;
R 10 es un heterociclo de 4 a 10 miembros total o parcialmente saturado sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R 13 , -C(O)NHR 11 , alquil C 1-3 -C(O)NHR 11 , -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -C(O)O-R 12 , donde dichos cicloalquilo C 3-6 y heterociclo C 4-6 están sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, -C(O)O-R 14 , alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;
R 11 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquil C 0-3 -C(O)O-R 14 ;
R 12 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquil C 1-3 -C(O)-NHR 14 ;
R 13 es alquilo C1-4, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con amino; y
R 14 es hidrógeno o alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de estos y un portador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones se pueden administrar de acuerdo con un método de acuerdo con la divulgación de la invención, normalmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de afecciones o trastornos relacionados con la actividad de asegurador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). En un aspecto particular, las composiciones farmacéuticas pueden comprender además uno o más principios terapéuticamente activos adicionales adecuados para su uso combinados con los compuestos de la invención. En un aspecto más particular, el ingrediente terapéuticamente activo adicional es un agente para el tratamiento de la fibrosis quística.
Otro aspecto de la invención se refiere a combinados farmacéuticos que comprenden compuestos de la invención y otros agentes terapéuticos para su uso como un medicamento en el tratamiento de pacientes que padecen trastornos relacionados con la actividad del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Tales combinados se pueden administrar de acuerdo con un método de acuerdo con la divulgación de la invención, normalmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de CF.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéuticas de estos que pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por CFTR, tales como la fibrosis quística, y afecciones y/o trastornos mediante la mediación de la función de CFTR.
En una primera realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000004_0001
el anillo A es un anillo arilo C6-10;
el anillo B es piridinilo;
R 1 y R 2 son cada uno independientemente hidrógeno, nitrilo, alcoxi C1-4, halógeno, alquilo C1-4 alquilo C 1-4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C 1-4 sustituido con halógeno;
R 3 y R 4 son cada uno independientemente hidrógeno, nitrilo, CD3, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, alcoxi C1-4, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi o alcoxi C 1-4 sustituido con halógeno; n es 0, 1 o 2;
R5 es -NR7R8, -OR9 o R10;
R 6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, halógeno o amino;
m es 0, 1 o 2;
R 7 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, un heterociclo de 4 a 7 miembros total o parcialmente saturado, donde dicho heterociclo de 4 a 7 miembros está sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R13, -C(O)NHR11, alquil C1-3-C(O)NHR11 y -C(O)O-R12;
R 8 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R 9 es hidrógeno, alquilo C3-6 o un heterociclo de 4 a 7 miembros total o parcialmente saturado, donde cada anillo está sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R 13 , -C(O)NHR 11 , alquil C1- 3 -C(O)NHR 11 y -C(O)O-R 12 ;
R 10 es un heterociclo de 4 a 10 miembros total o parcialmente saturado sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R 13 , -C(O)NHR 11 , alquil C 1-3 -C(O)NHR 11 , -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -C(O)O-R 12 , donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, -C(O)O-R 14 , alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;
R 11 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquil C 0-3 -C(O)O-R 14 ;
R 12 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquil C1-3-C(O)-NHR 14 ;
R 13 es alquilo C1-4, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con amino; y
R 14 es hidrógeno o alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una segunda realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la primera realización de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic):
Figure imgf000005_0001
donde:
al menos uno de R 1 o R 2 no es hidrógeno;
Y 1 es N e Y 2 es CR6; o Y 2 es N e Y 1 es CR6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una tercera realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la segunda realización de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic):
Y 1 es N e Y 2 es CR6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una cuarta realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la segunda realización de fórmula (la), (Ib) o (Ic); donde:
Y1 es CR6 e Y2 es N; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una quinta realización de cualquiera de las realizaciones anteriores, donde:
m es 0 o 1; y
n es 0 o 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una sexta realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la segunda realización de fórmula (Ia) donde:
R 1 es hidrógeno, halógeno o CF3;
R 2 es hidrógeno, halógeno, -OCH3 o CF3;
m es 0;
n es 0;
Y1 es N e Y2 es CH; y
el anillo A es fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una séptima realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la segunda realización de fórmula (Ia) donde:
R 1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y CF3;
R 2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OCH3 y CF3;
m es 1;
R 6 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, halógeno y amino; Y1 es N e Y2 es CH; y
el anillo A es fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una octava realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la segunda realización de fórmula (Ia) donde:
R 1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y CF3;
R 2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OCH3 y CF3;
m es 0 o 1;
Y1 es N e Y2 es CH; y
el anillo A es fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una novena realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, de fórmula (Ia) donde:
R5 es R10 y R10 es un heterociclo de 4 a 10 miembros total o parcialmente saturado sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R 13 , -C(O)NHR 11 , alquil C 1-3 -C(O)NHR 11 , -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -C(O)O-R 12 , donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una décima realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, de fórmula (Ia) donde:
R5 es R10 y R10 es un heterociclo de 4 a 10 miembros totalmente saturado sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3- 6 , heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R 13 , -C(O)NHR 11 , alquil C 1-3 -C(O)NHR 11 , -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -C(O)O-R 12 , donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una undécima realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la novena realización, donde: R5 es R10; R10 es 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptano, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, 3,8 diazabiciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano, 1H-pirazol, 2,6-diazaespiro[3.3]heptano, 1,6-diazaespiro[3.3]heptano, 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octano, 7-azaespiro[3.5]nonano, 2,6-diazaespiro[3.4]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 8-azaespiro[4.5]decano, 5-azaespiro[2.5]octano, 4,7-diazaespiro[2.5]octano, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina o 3-azabiciclo[3.1.0]hexano; donde R10 está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre amino, oxo, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi y alquilo C1-4 sustituido con halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una duodécima realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la segunda realización de fórmula (la) donde:
R 1 es F, Cl o CF3;
R2 es hidrógeno, -OCH3 o CF3;
Y1 es N e Y2 es CH;
m es 0;
n es 0 o 1;
el anillo A es fenilo;
R5 es -NR7R8; y
R8 es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una décima tercera realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la segunda realización de fórmula (la) donde:
R1 es F, Cl o CF3;
R 2 es hidrógeno, -OCH3 o CF3;
Y1 es N e Y2 es CH;
m es 0;
el anillo A es fenilo; y
R5 es -OR9;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una décima cuarta realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la primera realización de fórmula (II):
Figure imgf000008_0001
R 1 es F, Cl o CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una décima quinta realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la realización catorce, donde: R 1 es F, Cl o CF3;
R5 es R10; y
R10 es un heterociclo de 4 a 10 miembros total o parcialmente saturado sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R 13 , -C(O)NHR 11 , alquil C 1-3 -C(O)NHR 11 , -C(O)alquil C1-3-NHR 11 y -C(O)O-R 12 , donde dichos cicloalquilo C3-6 o heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una décima sexta realización de la invención proporciona un compuesto de la segunda realización de fórmula (Ia), donde: R 1 es F, Cl o CF3;
R2 es H;
Y1 es N e Y2 es CH;
m es 0;
n es 0 o 1;
el anillo A es
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
donde * representa al átomo de carbono por el cual está unido el anillo A a la fórmula (la);
R 3 y R 4 son cada uno independientemente hidrógeno, Cl, F, CH3, CD3, nitrilo, ciclopropilo, -OCH3, -OCF3 o CF3, donde al menos uno de R3 o R4 no es hidrógeno;
R5 es R10;
R 11 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R 12 es hidrógeno o alquilo C1-4; y
R 13 es alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una décima séptima realización de la invención proporciona un compuesto de la realización quince donde R 3 es CH3, ciclopropilo, Cl, -OCH3, CD3, -CF3 u -OCF3 y R 4 es hidrógeno, Cl, -OCH3, F, CH3, CD3, nitrilo, o -CF3;
Una décima octava realización de la invención proporciona un compuesto de la realización quince, donde:
R1 es F;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una décima novena realización de la invención proporciona un compuesto de la realización quince, donde:
R1 es Cl;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigésima realización de la invención proporciona un compuesto de la realización quince, donde:
R1 es CF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigésima primera realización de la invención proporciona un compuesto de la realización quince, donde:
n es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigésima segunda realización de la invención proporciona un compuesto de la realización quince, donde:
R10 es
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
donde *N representa el nitrógeno de unión del anillo y X es O, C o N;
donde cada anillo R10 está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 sustituido con halógeno, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-2sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)NHR 11 , alquil C 1-3 -C(O)NHR 11 , -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -c (o )O-R12, donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;
R 11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; y
R 12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
o la sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigesimotercera realización de la invención proporciona un compuesto de la realización dos de fórmula (Ia), donde: R 1 se selecciona entre F, Cl o CF3;
R2 es H;
Y1 es N e Y2 es CH;
m es 0;
el anillo A es
Figure imgf000010_0002
donde * representa al átomo de carbono por el cual está unido el anillo A a la fórmula (Ia);
R 3 y R 4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, Cl, F, CH3, CD3, nitrilo, ciclopropilo, -OCH3, -OCF3 y CF3, donde al menos uno de R 3 o R 4 no es hidrógeno;
R5 es -NR7R8;
R8 es hidrógeno;
-NR7R8 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0001
X es O, C o N;
donde R7 está sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidrógeno, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)-R 13 , -C(O)NHR 11 , alquil C1-3-C(O)NHR11 y -C(O)O-R12;
R 11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; y
R 12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
o la sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigésima cuarta realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la realización dos de fórmula (Ia), donde:
R 1 se selecciona entre F, Cl y CF3;
R2 es H;
Y1 es N e Y2 es CH;
m es 0;
el anillo A es
Figure imgf000011_0002
donde * representa al átomo de carbono por el cual está unido el anillo A a la fórmula (Ia);
R 3 y R 4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, Cl, F, CH3, CD3, nitrilo, ciclopropilo, -OCH3, -OCF3 y CF3, donde al menos uno de R 3 o R 4 no es hidrógeno;
R 5 es R 10 ;
R10 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0001
donde:
*N representa el nitrógeno de unión del anillo:
X es O, C o N;
Z es N o CH;
donde dicho heterociclo R 10 está sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 sustituido con halógeno, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-2sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR 11 , -C(O)NHR 11 y -C(O)O-R 12 ; donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;
R 11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; y
R 12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
o la sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigésima quinta realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la realización quince, donde: R10 se selecciona del grupo que consiste en:
X es O, C o N;
*N representa el nitrógeno de unión del anillo:
Donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, hidroxi, alquilo C1-2, ciclopropilo, oxetano, alquilo C1-2 sustituido con halógeno, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, oxo, NHR 11 , -C(O)NHR 11 , alquil C1-3-C(O)NHR 11 , -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -C(O)O-R12;
R 11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
R 12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; y
el anillo A es
Figure imgf000013_0001
donde * representa al átomo de carbono por el cual está unido el anillo A a la fórmula (II);
R 3 se selecciona entre Cl, CH3 y CD3, y R 4 se selecciona entre hidrógeno, CH3, Cl y F;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigésima sexta realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores donde:
R 3 es CH3 o Cl, y R 4 es hidrógeno o F;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigésima séptima realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la realización veintitrés, donde:
dicho heterociclo R10 está sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, hidroxilo y alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigésima octava realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la realización veinticuatro, donde:
dicho heterociclo R10 está sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, hidroxilo y alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una vigésima novena realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
6-amino-N-(6-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-clono-6-(o-tolil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(6-(2,6-dimetilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-bromo-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
2-amino-N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-4-sulfonamida;
-am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-fluorop¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(4-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-6-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-cloro-2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-(trifluoromet¡l)-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(met¡l-d3)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡l-5-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-bromo-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-clorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(met¡l-d3)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡l-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2-c¡cloprop¡l-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-et¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-fluoro-2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-mes¡t¡lp¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-fluorop¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-3-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-fluoro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-5-met¡l-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(6-cloro-2-fluoro-3-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-6-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(1,1-d¡fluoroet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-6-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-6-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-6-fluoro-3-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(trifluorometox¡)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-c¡cloprop¡l-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(3-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-fluoro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(3-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-met¡l-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2-clorofen¡l)-5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,3,6-tr¡fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-(trifluoromet¡l)-6-(3-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-5-bromo-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2-met¡l-5-(trifluorometox¡)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(3-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluorometox¡)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-c¡anofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-3-fluorop¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-3-fluorop¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(3-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(3-am¡nop¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(3-am¡nop¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(p¡perid¡n-3-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(p¡perid¡n-3-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-(((3R,4S)-4-metox¡p¡perid¡n-3-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -(6-am¡no-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -(4-am¡nop¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(met¡lam¡no)p¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-am¡no-4-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((3S,4R)-4-am¡no-3-fluorop¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(p¡perid¡n-4-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3S,4R)-3-h¡drox¡p¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3R,4R)-3-h¡drox¡p¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3S,4R)-3-metox¡p¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3R,4R)-3-metox¡p¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3S,4R)-3-fluorop¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((3'S,4'S)-4'-h¡drox¡[1,3'-b¡p¡rrol¡d¡n]-1'-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(((3S,4R)-4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)am¡no)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(5-cloro-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(((3R,4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)am¡no)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(((3R,4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)am¡no)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(((1 S,2R,3R,4R)-3-(h¡drox¡met¡l)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da;
ác¡do (1S,4S)-4-((6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexano-1-carboxn¡co; ác¡do (1R,4R)-4-((6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexano-1-carboxíl¡co; W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de terf-but¡lo; W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-((7S,8aR)-7-fluorohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-((1 S,7S)-7-fluoro-1-met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da;
(S)-6-(7,7-d¡fluorohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((7S,8aS)-7-fluorohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((7S,8aR)-7-fluorohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonamida;
W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(terf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(terf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(terf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(5,6-d¡h¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de terf-but¡lo; W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(terf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-clorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de ferf-but¡lo;
4-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de terf-but¡lo;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R)-2-(h¡drox¡met¡l)-4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de tert-but¡lo;
(R)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R)-2-met¡l-4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de tert-but¡lo; (R)-6-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de tert-but¡lo; W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S)-6-(2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R)-6-(2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; (S) -W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡no-2-sulfonam¡da; (R) -W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; (S) -W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; (R) -W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
2-(4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da;
4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carboxam¡da;
6-(4-(2,2-d¡fluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(4-(2,2,2-trifluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-oxop¡peraz¡no-1-carbox¡lato de terf-but¡lo; 6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-gl¡c¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡ridmo-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(2-(trifluoromet¡l)-5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da;
6-((1 S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octan-2-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octan-2-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-((5S)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-4-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((1 S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-(3-h¡drox¡-3-(trifluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡ridmo-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-bromo-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(6-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-W-(5-(trifluoromet¡l)-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-clorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡ridmo-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡nd¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-clorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-et¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
1-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 1-(6-{[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; 4-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de et¡lo;
1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de met¡lo; ác¡do 1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-{[6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ácido 1-(6-(W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ácido 4-met¡l-1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 4-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-{[6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; 1-(6-{[6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; 4-{[(ferf-butox¡)carbon¡l]ammo}-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 4-{[(ferf-butox¡)carbon¡l]am¡no}-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 4-am¡no-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
4-am¡no-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de met¡lo;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-[(oxan-4-¡l)am¡no]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-W-[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3R,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3S,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-6-{[(3R,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3S,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3R,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3S,4S)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]ammo}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3R,4R)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3R,4R)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3S,4R)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1s,3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1r,3r)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1r,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1s,3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1r,3r)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3S,5S)-5-(h¡drox¡met¡l)oxolan-3-¡l]ox¡}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-6-{[(3RS,4SR)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; rac-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-[(4-oxooxolan-3-¡l)ox¡]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-6-{[(3RR,4SR)-4-h¡drox¡-4-met¡loxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3R,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡loxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡-4-met¡loxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
1-(4-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo;
4-(6-(W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de terf-but¡lo;
W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡no-3-carboxn¡co;
1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-1,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptano-6-carbox¡lato de tert-but¡lo;
6-(4,7-d¡azaesp¡ro[2.5]octan-7-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(8-am¡no-5-oxa-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(1-am¡no-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(1-am¡no-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((1R)-1-am¡no-2-(h¡drox¡met¡l)-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(3-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(1,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptan-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(1,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptan-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((2R,3S)-3-h¡drox¡-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co;
6-{[(3S,4R)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
(R)-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-met¡lmorfol¡no)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
(R)-W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-met¡lmorfol¡no)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
(R)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-met¡lmorfol¡no)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡zet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da;
2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-W-(5-(tr¡fluoromet¡l)-6-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-etox¡fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-3-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-propox¡fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do 3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)c¡clobutanocarboxn¡co;
ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (2S)-1-[(ferf-butox¡)carbon¡l]-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (2S)-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do 3-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 3-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (2R)-1-[(ferf-butox¡)carbon¡l]-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (2R)-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)morfol¡no-2-carboxn¡co;
ác¡do (1R,2S,5S)-3-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxíl¡co;
ác¡do (2R)-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do 4-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 4-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-morfol¡nofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 9-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonano-3-carboxíl¡co; ác¡do 8-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-carboxíl¡co; ác¡do (2R)-4-[(ferf-butox¡)carbon¡l]-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (2S)-4-[(ferf-butox¡)carbon¡l]-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-{[6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-prop¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
ácido 1-(6-{[6-(2-etilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-3-propilpiperidino-3-carboxílico; ácido (2R)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxn¡co; ácido (2S)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co; ác¡do (1r,3r)-3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxn¡co; ác¡do (1s,3s)-1-met¡l-3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;
ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-{[6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do (1r,4r)-4-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxn¡co; ác¡do (1r,3s)-1-met¡l-3-[(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)am¡no]c¡clobutano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 4-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(4-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(4-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡clopent¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 4-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-(2,2,2-trifluoroetox¡)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-¡sobutox¡fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ácido (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ácido (R)-1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-¡sobutox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-et¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-(terf-but¡l)fen¡l)-5-clorop¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-et¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do rac-(1RS,3RS,4SR)-3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1 ]heptano-1 -carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-¡sobutox¡fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡sobutox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
ác¡do 4-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-prop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡sobutox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-prop¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do rac-(1RS,3RS,4SR)-3-((6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1 ]heptano-1 -carboxíl¡co;
ác¡do rac-(1 SR,5RS,6RS,7SR)-5-prop¡l-2-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[4.2.0]octano-7-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-c¡cloprop¡l-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-3-met¡l-1-(6-(W-(5-met¡l-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-metox¡-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-metox¡-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-3-met¡l-1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ácido 1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxílico;
ác¡do (3R)-3-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (1S,3S)-3-((6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 5-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.4]heptano-1-carboxn¡co; ác¡do 5-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.4]heptano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡sobutox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-3-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-prop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (S)-3-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-prop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-¡sopropox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-3-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-¡sopropox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do rac-(1 SR,5RS,6RS,7SR)-2-(6-(W-(3-cloro-2'-¡soprop¡l-[2,3'-b¡p¡rid¡n]-6-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-prop¡l-2-azab¡c¡clo[4.2.0]octano-7-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do rac-(1RS,3RS,4SR)-3-((6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1 ]heptano-1 -carboxíl¡co;
ácido 5-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.5]heptano-1-carboxílico;
ác¡do 5-(6-(W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.5]heptano-1-carboxíl¡co;
ác¡do 5-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxn¡co; ác¡do rac-(1SR,6RS,7SR)-2-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[4.2.0]octano-7-carboxíl¡co;
ác¡do rac-(1SR,6RS,7SR)-2-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[4.2.0]octano-7-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-(2-h¡drox¡et¡l)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 7-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-et¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-et¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-et¡l-1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-prop¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-prop¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-prop¡l-1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do 3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)c¡clopentanocarboxíl¡co;
ác¡do 3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (1,3-c/s)-3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxíl¡co; ác¡do (1 S,2S,4R)-7-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carboxíl¡co;
ác¡do (1,3-frans)-3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxíl¡co; ác¡do (3R,6S)-6-met¡l-1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; y ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; o una sal farmacéut¡camente aceptable de este.
Una trigésima realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de primera a vigesimonovena, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Una trigésima primera realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la realización treinta, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Una trigésima segunda realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la realización treinta y uno, donde el (los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un agente mucolítico, solución salina hipertónica nebulizada, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un modulador de CFTR y un agente antiinflamatorio o una sal farmacéuticamente aceptable de estos y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Una trigésima tercera realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la realización treinta y uno, donde el (los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un modulador de CFTR o una sal farmacéuticamente aceptable de este y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Una trigésima cuarta realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la realización treinta y uno, donde el (los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un corrector de CFTR o una sal farmacéuticamente aceptable de este y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Una trigésima quinta realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la realización treinta y uno, donde el (los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un potenciador de CFTR o una sal farmacéuticamente aceptable de este y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Una trigésima sexta realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la realización treinta y uno, donde los agentes farmacéuticos adicionales son un modulador de CFTR, y un potenciador de CFTR, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Una trigésima séptima realización de la divulgación es un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto una sal farmacéuticamente aceptable de este de una cualquiera de las realizaciones de 1 a 29 o la composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones de 30 a 36.
Una trigésima octava realización de la divulgación que comprende un método de tratamiento de acuerdo con la realización treinta y siete, donde la enfermedad mediada por CFTR se selecciona entre fibrosis quística, asma, EPOC y bronquitis crónica.
Una trigésima novena realización de la divulgación que comprende un método de tratamiento de acuerdo con la realización treinta y siete o treinta y ocho, donde la enfermedad mediada por CFTR se selecciona entre fibrosis quística, EPOC y enfisema.
Una cuadragésima realización de la divulgación que comprende un método de tratamiento de acuerdo con la realización treinta y siete o treinta y ocho, donde la enfermedad mediada por CFTR es fibrosis quística.
Una cuadragésima primera realización de la divulgación que comprende un método de tratamiento de acuerdo con la realización treinta y siete, que comprende además administrar al sujeto uno o más agentes farmacéuticos adicionales antes de, a la vez o después del compuesto de una cualquiera de las realizaciones de 1 a 29 o la composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones de 30 a 36.
Una cuadragésima segunda realización de la invención que comprende un método de tratamiento de acuerdo con la realización cuarenta y uno, donde el (los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un agente mucolítico, solución salina hipertónica nebulizada, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un modulador de CFTR y un agente antiinflamatorio.
Una cuadragésima tercera realización de la divulgación que comprende un método de tratamiento de acuerdo con la realización cuarenta y uno, donde el (los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un modulador de CFTR.
Una cuadragésima cuarta realización de la divulgación que comprende un método de tratamiento de acuerdo con la realización cuarenta y uno, donde el (los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un potenciador de CFTR.
Una cuadragésima quinta realización de la divulgación que comprende un método de tratamiento de acuerdo con la realización cuarenta y uno, donde el (los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un modulador de CFTR y un potenciador de CFTR.
Una cuadragésima sexta realización de la divulgación que comprende el uso de un compuesto de fórmula (I) en la producción de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que la modulación de CFTR contribuye a la patología y/o sintomatología de una enfermedad.
Una cuadragésima séptima realización de la invención que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de primera a vigésima novena, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR que se selecciona entre fibrosis quística, asma, EPOC y bronquitis crónica.
Una cuadragésima octava realización de la invención que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de primera a vigésima novena, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR que se selecciona entre fibrosis quística, EPOC y enfisema.
Una cuadragésima novena realización de la invención que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de primera a vigésima novena, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR que es fibrosis quística.
En una realización particular, se proporciona un puesto de la realización uno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que es 6-(piperazin-1-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida y tiene la estructura química
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En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a los métodos mencionados anteriormente, donde dicho compuesto se administra por vía parenteral.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a los métodos mencionados anteriormente, donde dicho compuesto se administra por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral, pulmonar, intratecal, tópica o intranasal.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a los métodos mencionados anteriormente, donde dicho compuesto se administra por vía sistémica.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a los métodos mencionados anteriormente, donde dicho sujeto es un mamífero.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a los métodos mencionados anteriormente, donde dicho sujeto es un primate.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a los métodos mencionados anteriormente, donde dicho sujeto es un ser humano.
Los compuestos e intermedios descritos en la presente se pueden aislar y utilizar como el compuesto per se. Como alternativa, cuando está presente un resto que es capaz de formar una sal, el compuesto intermedio se puede aislar y utilizar como su sal correspondiente. Tal como se utiliza en la presente, los términos «sal» o «sales» se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las «sales» incluyen particularmente las «sales farmacéuticamente aceptables». La expresión «sales farmacéuticamente aceptables» se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son indeseables desde un punto de vista biológico o de otro tipo. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido sulfosalicílico. Se pueden formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas de I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; las sales especialmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales se pueden sintetizar mediante métodos químicos convencionales a partir de un compuesto que contiene un resto básico o ácido. Por lo general, las sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Las reacciones de este tipo normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Por lo general, cuando sea posible, es deseable el uso de medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden consultar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en «Remington's Pharmaceutical Sciences», 20.a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use» de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Por lo general se pueden preparar compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparados adjuntos utilizando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado con anterioridad. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede existir en una forma deuterada como se muestra a continuación:
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Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y como tales pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Tal como se utiliza en la presente, la expresión «un isómero óptico» o «un estereoisómero» se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto determinado de la presente invención. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto.
Los «enantiómeros» son un par de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no se pueden superponer entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla «racémica». El término se utiliza para designar una mezcla racémica en los casos en los que sea apropiado. Cuando se designa la estereoquímica de los compuestos de la presente invención, un único estereoisómero con una configuración relativa y absoluta de los dos centros quirales conocida se designa utilizando el sistema RS convencional (por ejemplo, (1S,2S)); un único estereoisómero con configuración relativa conocida pero configuración absoluta desconocida se designa con estrellas (por ejemplo, (1R*,2R*)); y un racemato con dos letras (por ejemplo, (1RS,2RS) como una mezcla racémica de (1R,2R) y (1s ,2s ); (1RS,2SR) como una mezcla racémica de (1R,2S) y (1S,2R)). Los «diastereoisómeros» son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos, cuya configuración absoluta es desconocida, pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que hacen girar el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio. Como alternativa, los compuestos resueltos pueden estar definidos por los tiempos de retención respectivos para los correspondientes enantiómeros/diastereoisómeros vía HPLC quiral.
Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de su estereoquímica absoluta, como (R) o (S).
A menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos de la presente invención incluyan todos estos posibles estereoisómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los estereoisómeros con actividad óptica (R)- y (S)- se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolver utilizando técnicas convencionales (por ejemplo, separar en columnas de cromatografía quiral de SFC o HPLC, tales como CHIRALPAK® y CHIRALCEL® que se pueden adquirir de DAICEL Corp. utilizando el disolvente o mezcla de disolventes apropiados para conseguir una buena separación). Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Farmacología y utilidad
Se ha observado que los compuestos de la presente invención modulan la actividad de CFTR y pueden ser beneficiosos para el tratamiento de la fibrosis quística y enfermedades adicionales no provocadas directamente por mutaciones en CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Estas incluyen, sin carácter limitante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de sequedad ocular y síndrome de Sjogren.
La EPOC está caracterizada por una limitación del flujo de aire que es progresivo y no reversible del todo. La limitación del flujo de aire se debe a la hipersecreción mucosa, enfisema y bronquiolitis. Los activadores de CFTR mutante o natural ofrecen un posible tratamiento para la hipersecreción mucosa y barrido mucociliar afectado que son habituales en la EPOC. Específicamente, aumentar la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluido al interior del líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar la mucosa y viscosidad de fluidos periciliares optimizada. Esto daría lugar a un mejor barrido mucociliar y una reducción de los síntomas asociados con la EPOC.
La enfermedad de sequedad ocular se caracteriza por una disminución de la producción acuosa de lágrimas y por perfiles anómalos de lípidos, proteínas y mucinas en la película lagrimal. Hay muchas causas de la sequedad ocular, algunas de las incluyen la edad, la cirugía ocular Lasik, la artritis, los medicamentos, las quemaduras químicas/térmicas, las alergias y las enfermedades, tales como la fibrosis quística y el síndrome de Sjogren. El aumento de la secreción de aniones a través de CFTR potenciaría el transporte de fluido desde las células endoteliales de la córnea y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación de la córnea. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad de sequedad ocular.
El síndrome de Sjogren es una enfermedad autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario ataca las glándulas productoras de humedad de todo el cuerpo, incluidos los ojos, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestino. Los síntomas incluyen sequedad ocular, bucal y vaginal, así como también enfermedades pulmonares. La enfermedad también se asocia con la artritis reumatoide, el lupus sistémico, la esclerosis sistémica y la polimiositis/dermatomiositis. Se cree que el tráfico defectuoso de proteínas causa la enfermedad, para la que las opciones de tratamiento son limitadas. Los inductores o aumentadores de la actividad de CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a aliviar los síntomas asociados.
Otro aspecto de la divulgación proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección asociados con la modulación de CFTR en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar una afección, enfermedad o trastorno ocasionados por una deficiencia de la actividad de CFTR, comprendiendo el método administrar una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) a un sujeto, preferentemente un mamífero, que necesita un tratamiento de este tipo.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar enfermedades asociadas con una reducción de la función de CFTR debida a mutaciones en el gen que codifica CFTR o factores ambientales (por ejemplo, el humo). Estas enfermedades incluyen la fibrosis quística, bronquitis crónica, bronquitis recurrente, bronquitis aguda, infertilidad masculina provocada por la ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD, por sus siglas en inglés), infertilidad femenina provocada por la ausencia congénita del útero y la vagina (CAUV, por sus siglas en inglés), pancreatitis crónica idiopática (ICP), pancreatitis recurrente idiopática, pancreatitis aguda idiopática, rinosinusitis crónica, colangitis esclerosante primaria, aspergilosis broncopulmonar alérgica, diabetes, sequedad ocular, estreñimiento, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, por sus siglas en inglés), enfermedades óseas (por ejemplo, osteroporosis) y asma.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar enfermedades asociadas con una función de CFTR normal. Estas enfermedades incluyen la enfermedad pulmonar obsctructiva crónica (EPOC), bronquitis crónica o disnea asociada con ella, bronquitis recurrente, bronquitis aguda, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis incluida la pancreatitis crónica, pancreatitis recurrente y pancreatitis aguda, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por la ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, hepatopatía, enfisema, enfisema hereditario, cálculos biliares, enfermedad por reflujo gastroesofágico, neoplasias malignas gastrointestinales, enfermedad intestinal inflamatoria, estreñimiento, diabetes, artritis, osteoporosis y osteopenia.
De acuerdo con una realización preferida alternativa, en la presente divulgación se proporciona un método para tratar la fibrosis quística que comprende el paso de administrar a un mamífero una composición que comprende el paso de administrar a dicho mamífero una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
De acuerdo con la invención una «dosis eficaz» o una «cantidad eficaz» del compuesto o composición farmacéutica es la cantidad eficaz para tratar o reducir la gravedad de uno o más de las enfermedades, trastornos o afecciones enumerados anteriormente.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con la divulgación de la presente invención se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de una o más de las enfermedades, trastornos o afecciones enumerados anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se utilizan normalmente como una composición farmacéutica (por ejemplo, un compuesto de la presente invención y al menos un portador farmacéuticamente aceptable). Tal como se utiliza en la presente, la expresión «portadores farmacéuticamente aceptables» incluyen por lo general los disolventes reconocidos como seguros (GRAS, por sus siglas en inglés), medios de dispersión, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, sales, conservantes, estabilizantes farmacológicos, agentes tamponantes (por ejemplo, ácido maleico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio) y combinaciones de estos, como sabrán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas. A efectos de esta invención, los solvatos e hidratos se consideran composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un disolvente (es decir, solvato) o agua (es decir, hidrato).
Las formulaciones se pueden preparar utilizando disoluciones y procedimientos de mezcla convencionales. Por ejemplo, la sustancia farmacológica (es decir, el compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejación conocido) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula normalmente en formas farmacéuticas para proporcionar una dosificación del fármaco que se pueda controlar fácilmente y para dar al paciente un producto elegante y fácil de manipular.
La composición (o formulación) farmacéutica para la aplicación se puede empaquetar de diversas maneras dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. Por lo general, un artículo para la distribución incluye un recipiente en el que se ha depositado la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con los recipientes adecuados y estos incluyen materiales tales como botellas (de plástico y vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plástico y cilindros metálicos. El recipiente también puede incluir un ensamblaje antimanipulaciones para evitar un acceso indiscreto al contenido del recipiente. Además, el recipiente tiene depositada en él una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
La composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención se formula por lo general para su uso como una administración oral o parenteral.
Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención se pueden elaborar en una forma sólida (que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (que incluye, sin carácter limitante, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales, así como también adyuvantes tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Habitualmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Los comprimidos se pueden recubrir con películas o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen un compuesto de la invención en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y apetitosos. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y, de esta manera, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones parenterales (formulación intravenosa (IV)) son suspensiones o soluciones isotónicas acuosas. Las composiciones parenterales se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Las composiciones se preparan por lo general de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente un 0,1-75 %, o contienen aproximadamente un 1-50 %, del principio activo.
El compuesto de la presente invención o composición farmacéutica de este para uso en un sujeto (por ejemplo, ser humano) se administra normalmente por vía oral o parenteral en una dosis terapéutica igual o inferior a aproximadamente 100 mg/kg, 75 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 5,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, 1,0 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,05 mg/kg o 0,01 mg/kg, pero preferentemente no inferior a aproximadamente 0,0001 mg/kg. Cuando se administra por vía intravenosa mediante infusión, la dosificación puede depender de la velocidad de infusión a la cual se administra una formulación i.v. En general, la dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de estas depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o enfermedad que se esté tratando, o su gravedad. Un facultativo, farmacéutico, médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el avance del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente se pueden demostrar en pruebas in vivo e in vitro que utilizan convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos y tejidos aislados y preparados de estos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, convenientemente por vía intravenosa, por ejemplo, en forma de una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar.
Terapia combinada
En ciertos casos, puede ser conveniente administrar el compuesto de la presente invención combinado con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que sea terapéuticamente activo o potencie la actividad terapéutica cuando se administre a un paciente combinado con un compuesto de la invención.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos un agente terapéutico diferente como un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por CFTR. Los productos proporcionados como un preparado combinado incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (I) y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, y al menos una de ellas contiene un compuesto de fórmula (I). En una realización, el kit comprende medios para mantener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, tal como los utilizados normalmente para el envasado de comprimidos y cápsulas.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a intervalos posológicos diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención normalmente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico se pueden integrar en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico), (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para tratar una enfermedad o afección mediada por CFTR, donde el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección mediada por CFTR, donde el medicamento se administra con un compuesto de fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por CFTR, donde el compuesto de fórmula (I) se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por CFTR, donde el otro agente terapéutico se prepara para la administración con un compuesto de fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por CFTR, donde el compuesto de fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por CFTR, donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I).
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para tratar una enfermedad o afección mediada por CFTR, donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de un periodo de 24 horas) con otro agente terapéutico . La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección mediada por CFTR, donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de un periodo de 24 horas) con un compuesto de fórmula (I) .
En una realización, el otro agente terapéutico se selecciona entre agentes osmóticos, agentes modificadores de los canales iónicos, agentes mucolíticos, broncodilatadores, antihistamínicos, antibióticos, agentes antiinflamatorios y moduladores de CFTR.
En otra realización el otro agente terapéutico es un agente osmótico, por ejemplo, solución salina hipertónica nebulizada, dextrano, manitol o xilitol.
En otra realización el otro agente terapéutico es un agente mucolítico, por ejemplo, Pulmozyme™.
En otra realización, el otro agente terapéutico es un broncodilatador, por ejemplo, albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol, indacaterol o sulfato de tetrabulina; los agentes broncodilatadores adecuados también incluyen agentes anticolinérgicos y antimuscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de glucopirronio o sales de tiotropio.
En otra realización, el otro agente terapéutico es un antihistamínico, por ejemplo, clorhidrato de cetiricina, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, clorhidrato de difenhidramina fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina o tefenadina.
En otra realización el otro agente terapéutico es un antibiótico, por ejemplo, tobramicina, que incluye tobramicina inhalada en polvo, azitromicina, cayston, aztreonam, que incluye la forma aerosolizada de aztreonam, amikacina, que incluye las formulaciones liposómicas de esta, ciprofloxaxina, que incluye las formulaciones de esta adecuadas para la administración por inhalación, levofloxacina, que incluyen las formulaciones aerosolizadas de esta y combinaciones de los antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
En otra realización el otro agente terapéutico es un agente antiinflamatorio, por ejemplo, ibuprofeno, ácido docosohexanoico, sildenafilo, glutatión inhalado, pioglitazona, hidroxicloroquina o simavastatina; un esteroide, por ejemplo, glucocorticoesteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona; un antagonista de LTD4, tal como montelukast o zafirlukast; un inhibidor de PDE4, tal como enprofilina, teofilina, roflumilasto, ariflo (cilomilaste), tofimilaste, pumafentrina, lirimilaste, apremilaste, arofilina, atizorame, oglemilasturn o tetomilaste.
En otra realización el otro agente terapéutico es un modulador de CFTR. En otra realización el otro agente terapéutico es un potenciador de CFTR. En otra realización el otro agente terapéutico es un corrector de CFTR. Los moduladores de CFTR ejemplares incluyen N-(2-(5-cloro-2-metoxifenilamino)-4'-metil-[4, 5']bitiazolil-2'-il)benzamida (Corr-4a), N-(2,4-ditert-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida (Ivacaftor), N-[2-(1,1-dimetiletil)-4-[1,1-di(metil-d3)etil-2,2,2-d3]-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxamida (CTP-656), ácido (((3-((3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)metoxi)metil)fosfónico (GLpG1833), ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico (Lumacaftor), N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, 1 -(2,2-d ifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida (VX-661), ácido 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-1-carboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoico (GLPG2222), ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-1-carboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, N-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(triflurometil)-1,4-dihidroquinolino-3-carboxamida, ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico (Ataluren), 5,7-dihidroxi-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona (Genistein), N-(2-(terf-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxamida (CTp-656), N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida (GLPG1837), ácido 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico (N-91115) y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida.
En una realización de la invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un modulador de CFTR como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en una terapia. En otra realización, se proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y un potenciador de CFTR como un preparado combinado para uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia. En otra realización, se proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I), un potenciador de CFTR y un corrector de CFTR como un preparado combinado para uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)amino)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-(((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)amino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende ácido (1s,4s)-4-((6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)ciclohexano-1 -carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)-6-(3-ciclopropil-3-hidroxiazetidin-1 -il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende (R)-6-(piperidin-3-ilamino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-amino-N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-(piperazin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y N-(2,4-diterf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)amino)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y N-(2,4-d¡-terf-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende 6-(((1s,3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y N-(2,4-d¡-terf-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende ác¡do (1s,4s)-4-((6-(N-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexano-1-carboxíl¡co o una sal farmacéut¡camente aceptable de este y N-(2,4-d¡-terf-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y N-(2,4-d¡-tert-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende (R)-6-(p¡per¡d¡n-3-¡lam¡no)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y N-(2,4-d¡-tert-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende 6-am¡no-N-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y N-(2,4-d¡-terf-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende 6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y N-(2,4-d¡-terf-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y N-(2,4-d¡-tert-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéut¡camente aceptable de este, N-(2,4-d¡-terf-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y ác¡do 3-[6-({[1 -(2,2-d ¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l]benzo¡co o una sal farmacéut¡camente aceptable de este como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende 6-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-N-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta, N-(2,4-d¡-tertbut¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y ác¡do 3-[6-({[1 -(2,2-d ¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l]benzo¡co o una sal farmacéut¡camente aceptable de este como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(((3R,4R)-4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)am¡no)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta, N-(2,4-d¡-terf-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y ác¡do 3-[6-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l]benzo¡co o una sal farmacéut¡camente aceptable de este como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra real¡zac¡ón se proporc¡ona un producto que comprende 6-(((1 S,3S)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta, N-(2,4-d¡-tert-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-1,4-d¡h¡dro-4-oxoqu¡nol¡no-3-carboxam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de esta y ác¡do 3-[6-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l]benzo¡co o una sal farmacéut¡camente aceptable de este como un preparado comb¡nado para su uso s¡multáneo, por separado o secuenc¡al en terap¡a.
En otra realización se proporciona un producto que comprende ácido (1S,4S)-4-((6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)ciclohexano-1-carboxn¡co o una sal farmacéuticamente aceptable de este, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)-6-(3-ciclopropil-3-hid roxiazetidin-1 -il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hid roxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende (R)-6-(piperidin-3-ilamino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-amino-N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-(piperazin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-tert-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)amino)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1 -(2,2-d ifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-(((1 S,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-d i-tert-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1 -(2,2-d ifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende ácido (1S,4S)-4-((6-(W-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)ciclohexano-1-carboxn¡co o una sal farmacéuticamente aceptable de este, W-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1 -(2,2-d ifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende W-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)-6-(3-ciclopropil-3-hid roxiazetidin-1 -il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, W-(2,4-di-terf-butil-5-hid roxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1 -(2,2-d ifluoro-1.3- benzodioxol-5-il)-W-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende (R)-6-(piperidin-3-ilamino)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, W-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1 -(2,2-d ifluoro-1.3- benzodioxol-5-il)-W-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-amino-W-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, W-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende 6-(piperazin-1-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, W-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización se proporciona un producto que comprende W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, W-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y 1 -(2,2-d ifluoro-1.3- benzodioxol-5-il)-W-[1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1H-indol-5-il]ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, un modulador de CFTR y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un potenciador de CFTR y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra realización más, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un corrector de CFTR y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (S)-3-amino-6-metoxi-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-W-(6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (S)-3-amino-6-metoxi-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)amino)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (S)-3-amino-6-metoxi-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(((1 S,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido (1 S,4S)-4-((6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)ciclohexano-1 -carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)-6-(3-ciclopropil-3-hidroxiazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende (R)-6-(piperidin-3-ilamino)-N-(6-(otolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-amino-N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(piperazin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)amino)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(((1 S,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido (1 S,4S)-4-((6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)-6-(3-ciclopropil-3-hidroxiazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende (R)-6-(piperidin-3-ilamino)-N-(6-(otolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-amino-N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(piperazin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)amino)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(((1 S,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido (1 S,4S)-4-((6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)ciclohexano-1 -carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)-6-(3-ciclopropil-3-hidroxiazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende (R)-6-(piperidin-3-ilamino)-N-(6-(otolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-d i-tert-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-amino-N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-ferf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1 (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(piperazin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-terf-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, N-(2,4-di-tert-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, ácido 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3-metilpiridin-2-il]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan kits que incluyen uno o más compuestos de la presente invención y un miembro de la combinación tal como se divulgan en la presente. Los kits representativos incluyen (a) un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (b) al menos un miembro de la combinación, por ejemplo, tal como se ha indicado anteriormente, conforme a lo cual un kit de este tipo puede comprender un prospecto u otra ficha técnica que incluye directrices para la administración.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la presenet invención y el otro agente terapéutico (o agente farmacéutico) se pueden integrar en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico), (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Las realizaciones de la presente invención se ilustran mediante los siguientes Ejemplos. Se entenderá, sin embargo, que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que los expertos en la técnica conocerán otras de sus variaciones o estas serán evidentes tras la lectura de la presente divulgación.
Definiciones:
Tal como se utiliza en la presente, «CFTR» representa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
Tal como se utiliza en la presente, «mutaciones» se puede referir a mutaciones en el gen CFTR o la proteína CFTR. Una «mutación de CFTR» se refiere a una mutación en el gen CFTR, y una «mutación CFTR» se refiere a una mutación en la proteína CFTR. Una mutación o defecto genético, o un cambio en los nucleótidos en un gen en general da como resultado una mutación en la proteína CFTR traducida a partir de ese gen.
Tal como se utiliza en la presente, una «mutación F508del» o «F508del »es una mutación específica dentro de la proteína CFTR. La mutación es una deleción de los tres nucleótidos que comprende el codón para el aminoácido fenilalanina en la posición 508, que da como resultado una proteína CFTR que carece de este residuo de fenilalanina.
La expresión «mutación de la activación de CFTR», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una mutación de CFTR que da como resultado la producción de una proteína CFTR para la cual el defecto predominante es una probabilidad de apertura del canal muy baja en comparación con CFTR normal (Van Goor, F., Hadida S. y Grootenhuis P., «Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis», Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Las mutaciones de la activación incluyen, sin carácter limitante, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P y G1349D.
Tal como se utiliza en la presente, un paciente que es «homocigótico» para una mutación particular, por ejemplo, F508del, tiene la misma mutación en cada alelo.
Tal como se utiliza en la presente, un paciente que es «heterocigótico» para una mutación particular, por ejemplo, F508del, tiene esta mutación en un alelo y una mutación diferente en el otro alelo.
Tal como se utiliza en la presente, el término «modulador» se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de un compuesto biológico tal como una proteína. Por ejemplo, un modulador de CFTR es un compuesto que aumenta la actividad de CFTR. El aumento en la actividad resultado de un modulador de CFTR puede producirse a través de un mecanismo corrector o un mecanismo potenciador tal como se describe más adelante.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «corrector de CFTR» se refiere a un compuesto que aumenta la cantidad de proteína CFTR funcional en la superficie celular, que da como resultado un mayor transporte de iones.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «potenciador de CFTR» se refiere a un compuesto que aumenta la actividad del canal de la CFTR ubicada en la superficie celular, que da coproteinamo resultado un mayor transporte de iones.
Tal como se utiliza en la presente, el término «modular» tal como se utiliza en la presente se refiere a aumentar o disminuir en una cantidad medible.
Tal como se utiliza en la presente, el término «inducir», como en inducir la actividad de CFTR, se refiere a aumentar la actividad de CFTR, ya sea mediante un mecanismo corrector, potenciador o de otro tipo.
Tal como se utiliza en la presente, «asma» incluye tanto el asma intrínseca (no alérgica) como el asma extrínseca (alérgica), el asma leve, el asma moderada, el asma grave, el asma bronquial, el asma inducida por el ejercicio, el asma ocupacional y el asma inducida después de una infección bacteriana. El tratamiento del asma también se debe entender como el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 o 5 años de edad, que presentan síntomas de sibilancias y que han sido diagnosticados o pueden ser diagnosticados como «lactantes con sibilancias», una categoría de pacientes establecida de gran preocupación médica y ahora con frecuencia identificados como asmáticos incipientes o en fase temprana. (A efectos prácticos, se hace referencia a esta afección asmática particular como «síndrome del niño con sibilancias»). La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se pondrá de manifiesto por la reducción de la frecuencia o la gravedad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, la mejora de la función pulmonar o la mejora de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, se puede poner de manifiesto por la reducción de la necesidad de otra terapia sintomática, es decir, una terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo, antiinflamatorios (por ejemplo, corticoesteroides) o broncodilatadores. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente, en particular, en los sujetos propensos a la «depresión matutina». La «depresión matutina» es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo, entre las 4 y las 6 de la mañana, es decir, en un momento por lo general sustancialmente distante de cualquier terapia sintomática del asma administrada anteriormente.
Un «paciente», «sujeto» o «individuo» se utilizan indistintamente y se refieren a un ser humano o animal no humano. El término incluye mamíferos tales como seres humanos. Normalmente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces y pájaros. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. Preferentemente, sujeto es un ser humano.
Tal como se utiliza en la presente, el término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe» se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.
Tal como se utiliza en la presente, el término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a la gestión y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir el inicio de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones o eliminar la enfermedad, afección o trastorno.
Tal como se utilizan en la presente, los términos «tratamiento», «que trata» por lo general se refieren a la mejora de la CF o sus síntomas o a la reducción de la gravedad de la CF o sus síntomas en un sujeto «Tratamiento», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, lo siguiente: (i) mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta); (ii) aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluidos aquellos que puede que no sean perceptibles por el paciente; o (iii) prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o avance de la enfermedad o trastorno. (iiii) aumento del crecimiento del sujeto, aumento de la ganancia de peso, reducción de la mucosidad en los pulmones, mejora de la función pancreática y/o hepática, reducción de los casos de infecciones de las vías respiratorias bajas y/o reducción de los casos de tos o disnea. Las mejoras en o la reducción de la gravedad de cualquiera de estas acciones se pueden evaluar fácilmente de acuerdo con métodos y técnicas estándar conocidos en la técnica.
Tal como se utiliza en la presente, un sujeto «necesita» un tratamiento si tal sujeto se beneficiaría, desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida, de un tratamiento de este tipo (preferentemente, un ser humano).
Tal como se utilizan la presente, el término «coadministrar» se refiere a la presencia de dos agentes activos en la sangre de un individuo. Los agentes activos que se coadministran se pueden suministrar de forma concurrente o secuencial.
La expresión «terapia combinada» o «combinado con» o «combinado farmacéutico» se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico que se describe en la presente divulgación. Una administración de este tipo engloba la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una proporción fija de los principios activos. De manera alternativa, una administración de este tipo engloba la coadministración en recipientes múltiples o independientes (por ejemplo, cápsulas, polvos y líquidos) para cada principio activo. Los polvos y/o líquidos se pueden reconstituir o diluir hasta una dosis deseada antes de la administración. Además, una administración de este tipo también engloba el uso de cada tipo de agente terapéutico que se está administrando antes de, a la vez de o de manera secuencial con otros sin límites temporales específicos. En cada caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos del combinado de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos que se describen en la presente.
Tal como se utiliza en la presente, la frase «sustituido opcionalmente» se utiliza indistintamente con la fase «sustituido o no sustituido». En general, la expresión «sustituido opcionalmente» se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura concreta con el radical de un sustituyentes específico. Se describen sustituyentes específicos en las definiciones y en la descripción de los compuestos y ejemplos de estos. A menos que se indique otra cosa, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada pueda estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición.
La expresión «alquilo C1-6», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un resto hidrocarbonado ramificado o no ramificado totalmente saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Las expresiones «alquilo C1-6», «alquilo C1-4» y «alquilo C1-2» se deben interpretar de forma correspondiente. Los ejemplos representativos de alquilo C1-6 incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferf-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. De manera similar, la porción alquilo (es decir, resto alquilo) de un alcoxi tiene la misma definición que se ha mencionado anteriormente. Cuando se indica que está «sustituido opcionalmente», el radical alcano o resto alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (por lo general, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes de tipo halógeno tales como percloro o perfluoroalquilos). «Alquilo sustituido con halógeno» se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos una sustitución con halógeno.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «alcoxi C1-4» se refiere a un resto alquilo unido mediante un puente de oxígeno (es decir, un grupo -O-alquilo C1-4 dónde alquilo C1-4 es como se ha definido en la presente). Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, sin carácter limitante, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ferf-butoxi. Preferentemente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-4 carbonos, más preferentemente aproximadamente 1-2 carbonos.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «alcoxi C1-4» se refiere a un resto hidrocarbonado ramificado o no ramificado totalmente saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El término «alcoxi C1-2» se debe interpretar de forma correspondiente.
«Halógeno» o «halo» puede ser flúor, cloro, bromo o yodo (los halógenos preferidos como sustituyentes son flúor y cloro).
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «alquilo C1-4 sustituido con halógeno» o «haloalquilo C1-4» se refiere a un grupo alquilo C1-4 tal como se define en la presente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un átomo de halógeno. El grupo haloalquilo C1-4 puede ser un monohaloalquilo C1-4, dihaloalquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-4 incluido perhaloalquilo C1-4. Un monohaloalquilo C1-4 puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo C1-4 y polihaloalquilo C1-4 pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. Normalmente, el grupo polihaloalquilo C1-4 contiene hasta 9, u 8, o 7, o 6, o 5, o 4, o 3, o 2 grupos halógeno. Los ejemplos de haloalquilo C1-4 incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un grupo perhaloalquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo C1-4 en el que todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «alcoxi C1-4 sustituido con halógeno» o «haloalcoxi C1-4» se refiere a un grupo alcoxi C1-4 tal como se ha definido en la presente anteriormente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un átomo de halógeno. Los ejemplos de haloacoxi C1-4 sustituido con halógeno incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, difluoroetoxi, difluoropropoxi, dicloroetoxi y dicloropropoxi.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «alquilo C1-4 sustituido con hidroxi» se refiere a un grupo alquilo C1-4 tal como se define en la presente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un grupo hidroxilo. El grupo alquilo C1-4 sustituido con hidroxi puede ser monohidroxialquilo C1-4, dihidroxialquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4 incluido perhidroxialquilo C1-4. Un monohidroxialquilo C1-4 puede tener un grupo hidroxilo dentro del grupo alquilo. Los grupos dihidroxialquilo C1-4 y polihidroxialquilo C1-4 pueden tener dos o más de los mismos grupos hidroxilo o una combinación de diferentes grupos hidroxilo dentro del alquilo. Normalmente, el grupo polihidroxialquilo C1-4 contiene hasta 9, u 8, o 7, o 6, o 5, o 4, o 3, o 2 grupos hidroxi. Los ejemplos de alquilo C1-4 sustituido con hidroxi incluyen hidroximetilo, dihidroximetilo, pentahidroxietilo, dihidroxietilo y dihidroxipropilo. Un grupo perhidroxialquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo C1-4 en el que todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de hidroxi.
El término «oxo» (=O) se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un átomo de carbono o azufre mediante un doble enlace. Los ejemplos incluyen grupos carbonilo, sulfinilo o sulfonilo (-C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-) tales como una cetona, aldehído o parte de un grupo ácido, éster, amida, lactona o lactama.
La expresión «arilo o arilo C6-10» se refiere a restos carbocíclicos aromáticos de 6 a 10 miembros que tienen un único sistema anular (por ejemplo, fenilo) o uno condensado (por ejemplo, naftaleno). Un grupo arilo típico es el grupo fenilo.
La expresión «cicloalquilo C3-6» se refiere a un anillo carbocíclico que está totalmente saturado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo).
La expresión «heterociclo C4-6» se refiere a un anillo monocíclico que está totalmente saturado que tiene de 4 a 6 átomos anulares que contiene de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente entre azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Un grupo «heterociclo C4-6» típico incluye oxtanilo, tetrahidrofuranilo, dihid rofuranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, oxatiolanilo, ditiolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano, 1,4-diazepanilo.
La expresión «heterociclo parcial o totalmente saturado» se refiere a un anillo no aromático que está parcial o totalmente saturado y que puede existir como un único anillo, anillo bicíclico (incluidos anillos heterocíclicos condensados) o un anillo espiránico. A menos que se indique otra cosa, el anillo heterocíclico es generalmente un anillo de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos (preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos) seleccionados independientemente de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Un anillo heterocíclico parcialmente saturado también incluye grupos donde el anillo heterocíclico está condensado a un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolinilo (o 2,3-dihidroindolilo), 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazinilo). Tal como se utiliza en la presente, el término «espiránico» o «espiro» se refiere a un sistema de dos anillos donde ambos anillos comparten un átomo común. Los ejemplos de anillos espiránicos incluyen 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, -oxa-6-azaespiro[3.3]heptano, 2 2,6-diazaespiro[3.3]heptano, 3-azaespiro[5.5]undecanilo, 3,9-diazaespiro[5.5]undecanilo, 7-azaespiro[3.5]nonano, 2,6-diazaespiro[3.4]octano, 8-azaespiro[4.5]decano, 1,6-diazaespiro[3.3]heptano, 5-azaespiro[2.5]octano, 4,7-diazaespiro[2.5]octano, 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octano, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptano, 3-azaespiro[5.5]undecanilo, 3,9-diazaespiro[5.5]undecanilo.
Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, 1H-dihidroimidazolilo, hexahidropirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, 1,1-d ióxido de tetrahidrotienilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptano.
La expresión anillos «heterociclo condensado o heterociclo condensado de 8 a 10 miembros» incluye grupos total o parcialmente saturados tales como 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, 3,8 diazabiciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, 1H-pirazol, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina o 3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Un anillo heterocíclico parcialmente saturado también incluye grupos donde el anillo heterocíclico está condensado a un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolinilo (o 2,3-dihidroindolilo), 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahid ropirido[3,4-b]pirazinilo).
El término «heteroarilo» se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de estos) dentro de un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo).
La frase «farmacéuticamente aceptable» indica que la sustancia , o composición o forma farmacéutica debe ser compatible desde un punto de vista químico y/o toxicológico con los otros ingredientes que comprende una formulación, y/o el mamífero que está siendo tratado con ella.
A menos que se especifique otra cosa, la expresión «compuestos de la presente invención» se refiere a compuestos de fórmula (I), así como también a todos los estereoisómeros (incluidos diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros, compuestos marcados con isótopos (incluidas sustituciones con deuterio), y restos formados intrínsecamente (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos). Cuando está presente un resto que es capaz de formar una sal, entonces se incluyen también las sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables.
Tal como se utiliza en la presente, se debe interpretar que el término «un», «uno/a», «el/la» y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, «tal/es como») proporcionados en la presente tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención por lo demás reivindicado.
En una realización, se proporciona un compuesto de los ejemplos como un estereoisómero aislado donde el compuesto tiene un estereocentro y el estereoisómero tiene la configuración R.
En una realización, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisómero aislado donde el compuesto tiene un estereocentro y el estereoisómero tiene la configuración S.
En una realización, se proporciona un compuesto de los ejemplos como un estereoisómero aislado donde el compuesto tiene dos estereocentros y el estereoisómero tiene la configuración RR.
En una realización, se proporciona un compuesto de los ejemplos como un estereoisómero aislado donde el compuesto tiene dos estereocentros y el estereoisómero tiene la configuración RS.
En una realización, se proporciona un compuesto de los ejemplos como un estereoisómero aislado donde el compuesto tiene dos estereocentros y el estereoisómero tiene la configuración SR.
En una realización, se proporciona un compuesto de los ejemplos como un estereoisómero aislado donde el compuesto tiene dos estereocentros y el estereoisómero tiene la configuración SS.
En una realización, se proporciona un compuesto de los ejemplos, donde el compuesto tiene uno o dos estereocentros, como una mezcla racémica.
También es posible que los intermedios y compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y el alcance de la invención abarca todas las formas este tipo. El término «tautómero» o «forma tautomérica» se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles con una barrera energética baja. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protón es el resto imidazol donde el protón puede migrar entre los dos nitrógenos anulares. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos electrones de enlace.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, en forma libre. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, en forma de sal. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, en forma de sal de adición de ácido. En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional más, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional más, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma libre. En una realización adicional más, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma de sal. En una realización adicional más, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal de adición de ácido. En una realización adicional más, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización más, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Además, los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o pueden incluir otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos intrínsecamente o mediante diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluida el agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término «solvato» se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de este) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolventes son aquellas utilizadas habitualmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol. El término «hidrato» se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución los compuestos de fórmula (I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención, incluidas las sales, hidratos y solvatos de estos, pueden formar polimorfos intrínsecamente o mediante diseño.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquellos muy conocidos en la técnica química, especialmente tras la lectura de la descripción contenida en la presente. Los materiales de partida por lo general se pueden adquirir de fuentes comerciales tales como Sigma-Aldrich o se preparan fácilmente utilizando métodos muy conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, preparados por métodos descritos generalmente en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.) o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4.a ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos los suplementos (también disponibles a través de la base de datos en línea de Beilstein)).
La reducción, oxidación u otra funcionalización opcionales adicionales de los compuestos de fórmula (I) se pueden llevar a cabo de acuerdo con métodos muy conocidos por los expertos en la técnica.
Dentro del alcance de este texto, únicamente un grupo que se pueda eliminar fácilmente que no sea constituyente del producto final particular deseado de los compuestos de la presente invención se denomina un «grupo protector», a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales con tales grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estándar tales como J. F. W. McOmie, «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», tercera edición, Wiley, Nueva York 1999, en «The Peptides»; volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en «Methoden der organischen Chemie» (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4.a edición, volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 y en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, «Aminosauren, Peptide, Proteine» (Aminoácidos, Péptidos y Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basilea 1982. Una característica de los grupos protectores es que se pueden eliminar fácilmente (es decir, sin que se produzcan reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotólisis o como alternativa en condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante escisión enzimática).
Se pueden preparar sales de los compuestos de la presente invención que tengan al menos un grupo formador de sales de un modo conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera habitual, por ejemplo, tratando los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales se pueden convertir en los compuestos libres de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las sales de adición de ácido se pueden convertir, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los componentes, en los racematos, diastereómeros, isómeros ópticos o geométricos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Para aquellos compuestos que contienen un átomo de carbono asimétrico, los compuestos existen en formas isoméricas con actividad óptica individuales o como mezclas de estas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diastereoméricas. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales en función de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto con actividad óptica apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral comercializada.
La invención incluye además cualquier variante de los procesos de la presente, en los que los componentes de reacción se utilizan en forma de sus sales o material ópticamente puro. Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos conocidos de manera general por los expertos en la técnica.
A efectos ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante proporcionan rutas posibles para sintetizar los compuestos de la presente invención así como también los intermedios clave. Para consultar una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, remítase a la sección de Ejemplos más adelante. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se representan en los esquemas y se analizan más adelante, se pueden sustituir por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar diversos derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos más adelante se pueden modificar adicionalmente tras la lectura de esta divulgación utilizando química convencional muy conocida por los expertos en la técnica.
Métodos sintéticos generales
Los siguientes ejemplos de compuestos de la presente invención ilustran la invención. Los métodos para preparar tales compuestos se describen más adelante en la presente.
Abreviaturas:
Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica o las siguientes:
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Métodos analíticos
Se registraron los datos de ESI-MS (también registrados en la presente como, simplemente, MS) utilizando un sistema de Waters (UPLC Acquity y un espectrómetro de masas Micromass ZQ); todas las masas se indican como la m/z de los iones precursores protonables a menos que se mencione lo contrario.
LC/MS:
La muestra se disuelve en un disolvente adecuado tal como MeCN, DMSO o MeOH y se inyecta directamente a la columna utilizando un manipulador de muestras automático. El análisis se realiza utilizando uno de los siguientes métodos: Condiciones de HPLC:
Condición 1:
Sistema de UPLC Acquity de Waters:
-Administrador de gradiente binario Acquity con desgasificador
-Detector de haz de diodos Acquity
Automuestreador HTS Pal de Leap Technologies
Espectrómetro de masas SQD Waters de Waters
Columna de HPLC: Acquity C18 1,7 um 2,1 x 30 mm de Waters
Fase móvil: (A) H2O 0,05 % de TFA y (B) acetonitrilo 0,05 % de TFA
Gradiente: 1 mL/minuto, inicialmente 5 % de B durante 0,1 minutos, rampa hasta un 95 % de B durante 1,5 minutos, se mantiene hasta 1,6 minutos a continuación hasta un 100 % de B a 1,7 y vuelta a un 5 % de B hasta a 1,9 minutos hasta el final del ciclo a 2,25.
Barrido de MS: de 180 a 800 amu en 0,4 segundos
Detector de haz de diodos 214 nm - 400 nm
Condición 2:
Sistema de UPLC Acquity de Waters:
-Administrador de gradiente binario Acquity con desgasificador
-Compartimento de la columna Acquity fijado a 50 °C
-Detector de haz de diodos Acquity
Automuestreador HTS Pal de Leap Technologies
Detector de nitrógeno quimioluminiscente de Antek (CLND, por sus siglas en inglés)
Espectrómetro de masas ZQ2000 de Waters
Columna de HPLC: Syncronis C1830 x 2,1 mm de Thermo
Fase móvil: (A) 95 % de H2O/5 % de MeOH/IPA (75/25, v/v) 0,05 % de ácido fórmico, (B) MeOH/IPA (75/25, v/v) 0,035 % de ácido fórmico
Gradiente: 0,4 mL/minuto, inicialmente 2 % de B durante 1,0 minutos, rampa hasta un 95 % de B durante 2,5 minutos, hasta 4,0 minutos, vuelta a un 2 % de B hasta a 4,25 minutos hasta el final del ciclo a 5,0.
Barrido de MS: de 150 a 1000 amu en 1 segundo
Detector de haz de diodos 190 nm - 400 nm
Condición 3:
Sistema de UPLC Acquity de Waters
UPLC Acquity BEH C18 1,7 um, 2,1 x 30 mm de Waters (N.° de componente: 186002349)
Tasa de flujo: 1 mL/min
Temperatura: 55 °C (temp. de la columna)
Composiciones de la fase móvil:
A: 0,05 % de ácido fórmico en agua.
B: 0,04 % de ácido fórmico en metanol.
Gradiente:
Figure imgf000051_0001
Condición 4: (SQ4)
Sistema de UPLC Acquity de Waters:
-Administrador de gradiente binario Acquity con desgasificador
-Detector de haz de diodos Acquity
Administrador de muestras de Waters
Espectrómetro de masas SQD de Waters
Columna de HPLC: UPLC ACQUITY BEH C18, 130 A, 1,7 pm, 2,1 mm X 50 mm de Waters - 50 °C Fase móvil: (A) H2O 0,1 de ácido fórmico y (B) acetonitrilo 0,1 de ácido fórmico Detector de haz de diodos: 214 nm - 400 nm
Gradiente:
Figure imgf000051_0002
Condición 5: (LCT02)
Sistema de UPLC Acquity de Waters:
-Administrador de gradiente binario Acquity con desgasificador
-Detector de haz de diodos Acquity
Administrador de muestras de Waters
Espectrómetro de masas de tiempo de vuelo LCT Premier de Waters
Columna de HPLC: UPLC ACQUITY BEH C18, 130 A, 1,7 um, 2,1 mm X 50 mm - 50 °C Fase móvil: (A) H2O 0,1 de ácido fórmico y (B) acetonitrilo 0,1 de ácido fórmico Barrido de MS: de 180 a 800 amu en 0,4 segundos
Detector de haz de diodos 214 nm - 400 nm
Gradiente:
Figure imgf000052_0001
Condición 6: (SQ4 RxnMon Basic)
Sistema de UPLC Acquity de Waters:
-Administrador de gradiente binario Acquity con desgasificador
-Detector de haz de diodos Acquity
Administrador de muestras de Waters
Espectrómetro de masas SQD de Waters
Columna de HPLC: UPLC ACQUITY BEH C18, 130 A, 1,7 pm, 2,1 mm X 50 mm de Waters - 50 °C Fase móvil: (A) H2O hidróxido de amonio 5 mM y (B) acetonitrilo hidróxido de amonio 5 mM Detector de haz de diodos 214 nm - 400 nm
Gradiente:
Figure imgf000052_0002
Condición 7:
Sistema de HPLC Series 1200 de Agilent
-Administrador de gradiente binario de Agilent con desgasificador
-Detector de haz de diodos de Agilent
-LC/MS con cuadrupolo 6140 de Agilent
-Detector ELS SoftA
Columna de HPLC: Acquity HSS T3 C18, 1,8 um, 2,1 x 50 mm de Waters
T asa de flujo: 0,9 mL/min
Temperatura: 60 °C (temp. de la columna)
Composiciones de la fase móvil:
A: 0,05 % de ácido trifluoracético en agua.
B: 0,035 % de ácido trifluoracético en acetonitrilo
Gradiente:
Figure imgf000053_0001
RMN: Los espectros de protón se registraron en uno de los siguientes instrumentos: AVANCE II 400 MHz de Bruker con criosonda q Np de 5 mm; AVANCE III 500 MHz de Bruker con criosonda QNP de 5 mm; o Avance 600 MHz de Bruker con criosonda TCI. Los desplazamientos químicos se indican en ppm respecto a sulfóxido de dimetilo-d5 (8 2,50), cloroformo (87,26), metanol-d2 (83,34), diclorometano-d (85,32) o tetrametilsilano (80,0).
Los espectros de flúor se registran en uno de los siguientes instrumentos: a 376,5 MHz en un AVANCE II 400 MHz de Bruker con una criosonda QNP de 5 mm o a 470,6 MHz en un AVANCE III 500 MHz de Bruker con una sonda QNP de 5 mm. Los espectros se ejecutan con desacoplamiento de 1H utilizando un desacoplamiento de pulso compuesto apropiado, a menos que se especifique otra cosa. Los desplazamientos químicos se indican en ppm respecto a un patrón de CFCb externo (80,0).
Los espectros se adquirieron utilizando una pequeña cantidad de la muestra seca (2-5 mg) disuelta en un disolvente deuterado apropiado (1 mL).
MÉTODOS DE PURIFICACIÓN POR HPLC
Condición 1:
HPLC prep de Waters:
-Automuestreador 2767 de Waters
-Módulo de gradiente binario 2545 de Waters
-Detector de haz de diodos de Waters
-Espectrómetro de masas de Waters
-Bomba de HPLC 515 de Waters
Columna de HPLC: XBridge C185 um 30 x 50 mm de Waters
Fase móvil: agua/acetonitrilo con NH4OH 10 mM 75 mL/min inyección de 1,5 mL
agua/acetonitrilo con un 0,1 % de ácido fórmico 75 mL/min inyección de 1,5 mL
PDA: de 200 nm a 600 nm
Intervalo de masas: 100 - 1250
Gradiente:
Método 1: de un 5 % a un 20 % de ACN gradiente de 3,5 min
Método 2: de un 10 % a un 30 % de ACN gradiente de 3,5 min
Método 3: de un 15 % a un 40 % de ACN gradiente de 3,5 min
Método 4: de un 25 % a un 50 % de ACN gradiente de 3,5 min
Método 5: de un 35 % a un 60 % de ACN gradiente de 3,5 min
Método 6: de un 45 % a un 70 % de ACN gradiente de 3,5 min
Método 7: de un 55 % a un 80 % de ACN gradiente de 3,5 min
Método 8: de un 65 % a un 95 % de ACN gradiente de 3,5 min
Condición 2:
Sistemas de la serie 1200 de Agilent technologies para HPLC prep
-Gradiente binario con desgasificador
-Detector de haz de fotodiodos
Automuestreador 1200 de Agilent con una válvula 1290-I nfinity 8 de autorrecogida.
Espectrómetro de masas con cuad único LC2020 de Shimadzu y espectrómetros de masas con cuad triple API 2000 y API 3000
Columna de HPLC: Gemini NX 5|j C18 110A AXIA 21,2 mm x 150 mm de Phenomenox
Fase móvil 1: 0,05 % de ácido fórmico en agua (A) y acetonitrilo (B)
Fase móvil 2: 0,1 % de ácido fórmico en agua (A) y acetonitrilo (B)
Tiempo de gradiente: 2 mL/minuto inicialmente 30 % de B 0,5 min 30 % 2,5 min 95 % y 3,0 min 30 % (tiempo de ejecución de 3,0 min)
Barrido de MS: de 100 a 10000,4 segundos
Detector de haz de diodos: 214 nm - 400 nm
Condición 3:
Sistemas de la serie 1200 de Agilent technologies para HPLC prep
-Gradiente binario con desgasificador
-Detector de haz de fotodiodos
Automuestreador 1200 de Agilent con una válvula 1290-I nfinity 8 de autorrecogida.
Espectrómetro de masas con cuad único LC2020 de Shimadzu y espectrómetros de masas con cuad triple API 2000 y API 3000
Columna de HPLC: Eclipse Zorbax XDB C18 150 x 4,6 mm 5 um de Agilent
Fase móvil 1: 0,05 % de ácido fórmico en agua (A) y acetonitrilo (B)
Fase móvil 2: 0,2 % de acetato de amonio en agua (A) y acetonitrilo (B)
Tiempo de gradiente: 2 mL/minuto inicialmente 30 % de B 0,5 min 30 % 2,5 min 95 % y 3,0 min 30 % (tiempo de ejecución de 3,0 min)
Barrido de MS: de 100 a 10000,4 segundos
Detector de haz de diodos: 214 nm - 400 nm
Condición 4:
Sistemas de la serie 1200 de Agilent technologies para HPLC prep
-Gradiente binario con desgasificador
-Detector de haz de fotodiodos
Automuestreador 1200 de Agilent con una válvula 1290-I nfinity 8 de autorrecogida.
Espectrómetro de masas con cuad único LC2020 de Shimadzu y espectrómetros de masas con cuad triple API 2000 y API 3000
Columna de HPLC: Luna C18250 x 4,6 mm 5 um de Phenominex
Fase móvil: 0,05 % de ácido fórmico en agua (A) y acetonitrilo (B)
Tiempo de gradiente: 2 mL/minuto inicialmente 30 % de B 0,5 min 30 % 2,5 min 95 % y 3,0 min 30 % (tiempo de ejecución de 3,0 min)
Barrido de MS: de 100 a 10000,4 segundos
Detector de haz de diodos: 214 nm - 400 nm
Condición 5:
Sistemas de la serie 1200 de Agilent technologies para HPLC prep
-Gradiente binario con desgasificador
-Detector de haz de fotodiodos
Automuestreador 1200 de Agilent con una válvula 1290-I nfinity 8 de autorrecogida.
Espectrómetro de masas con cuad único LC2020 de Shimadzu y espectrómetros de masas con cuad triple API 2000 y API 3000
Columna de HPLC: Kinetex Evo C18150 x 4,6 mm 5 um
Fase móvil: 0,1 % de ácido fórmico en agua (A) y acetonitrilo (B)
Tiempo de gradiente: 2 mL/minuto inicialmente 30 % de B 0,5 min 30 % 2,5 min 95 % y 3,0 min 30 % (tiempo de ejecución de 3,0 min)
Barrido de MS: de 100 a 10000,4 segundos
Detector de haz de diodos: 214 nm - 400 nm
ESQUEMAS
El esquema I y II proporcionan rutas posibles para preparar los compuestos de fórmula (I).
Esquema I:
Figure imgf000055_0001
Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica o mediante métodos descritos en la presente. En general, los compuestos 1-96 de la invención se preparan en el esquema I de reacción anterior como se indica a continuación: El acoplamiento cruzado de Suzuki del componente básico A con el componente básico B proporciona el intermedio C. Por separado, el componente básico D1 se convierte en el intermedio D2 que se convierte posteriormente en el componente básico D. El intermedio C y el componente básico D se combinan para formar el intermedio E. A continuación, el intermedio E se convierte en el compuesto objetivo tras la eliminación del grupo protector, normalmente el carbamato de fe/f-butilo. Resumiendo, la combinación de diversos componentes básicos e intermedios se puede aplicar a continuación para generar los compuestos 1 -96 de fórmula (I).
Preparación de intermedios
Intermedio (D): Procedimiento 1, Esquema 1
Figure imgf000056_0001
Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 250 mL se introdujeron (6-bromopiridin-2-il)carbamato de fe/f-butilo (D1) (9,83 g, 36 mmol)), aducto PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1,47 g, 1,8 mmol), Cs2CO3 (15,25 g, 46,8 mmol), triisopropilsilanotiol (10,05 mL, 46,8 mmol) y tolueno (150 mL). La mezcla de reacción se llenó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con DCM y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna con 330 g de gel de sílice, 0-60 % de EA-hex) para obtener (6-tioxo-1,6-dihidropiridin-2-il)carbamato de fe/f-butilo (D2) (5,89 g, 72 % de rendimiento) como cristales amarillo. El producto se óxido parcialmente para obtener (6,6'-disulfanediilbis(piridino-6,2-diil))dicarbamato de di-fe/f-butilo. LCMS: m/z 227,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,63 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H).
Paso 2: A una solución de (6-tioxo-1,6-dihidropiridin-2-il)carbamato de fe/f-butilo (D2) (1,70 g, 7,51 mmol) en acetonitrilo (60 mL) se añadió KNO3 (1,90 g, 18,8 mmol). El matraz se enfrió hasta -10 °C en un baño de hielo-agua-sal, se añadió gota a gota SO2Cl2 (1,53 mL, 18,8 mmol) y se agitó durante min. La mezcla se diluyó con hielo-agua y se extrajo con DCM (x3). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, se concentró a TA al vacío y se secó para obtener (6-(clorosulfonil)piridin-2-il)carbamato de fe/f-butilo (D) (2,0 g, 5,47 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z 315,0 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,61 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H).
Intermedio (D): Procedimiento 2, Esquema 1
Figure imgf000056_0002
Paso 1. A DMF (300 mL) seco introducido en un tubo sellado, se añadió NaOfBu (74,8 g, 777,85 mmol) seguido de fenilmetanotiol (91,1 mL, 777,85 mmol) a TA y se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió en porciones 6-cloropiridin-2-amina (50,0 g, 388,92 mmol) durante 15 min a TA, seguida de KF (45,2 g, 777,85 mmol). La reacción se selló y calentó a 80-90 °C durante 36 h. A continuación, la reacción se desactivó con agua (1,5 L) y se extrajo tres veces con Et2O. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío para generar el compuesto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tamaño de 60-120 mesh) (15-20 % EtOAc en Hexano) para proporcionar 6-(benciltio)piridin-2-amina como un aceite amarillento (67,5 g, 80,2 %). LC/MS, ESI-MS(+): 217,4. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 4H), 7,55 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,44 (s a, 2H), 4,36 (s, 2H).
Paso 2. A la solución agitada de 6-(benciltio)piridin-2-amina (135 g, 624,13 mmol), DMAP (7,61 g, 62,38 mmol) y R3 DIPEA (128 mL, 748,95 mmol) en DCM (5,5 L), se añadió gota a gota anhídrido de Boc disuelto en DCM (1,5 L) mediante un embudo de adición durante 6 h a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para generar el compuesto crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (tamaño de 60-120 mesh) (5-10 % de EtOAc en hexano) para proporcionar (6-(benciltio)piridin-2-il)carbamato de íerí-butilo como un sólido blanco (110 g, 55,7 %). LC/MS, e S|-MS(+) 317,0.1H r Mn (300 MHz, CDCla) 5 ppm 7,62 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,16 (s a, 1H), 6,84 (dd, J= 7,8, 0,9 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 1,54 (s, 9H).
Paso 3. A un matraz de fondo redondo de dos bocas que contenía (6-(benciltio)piridin-2-il)carbamato de íerí-butilo (84 g, 265,47 mmol) se añadieron DCM (800 mL) y agua (200 mL) a temperatura ambiente. El contenido se enfrió a continuación hasta 0 °C con un baño de hielo. El cloro gaseoso (generado a partir de KMnO4-HCl conc.) se purgó durante 30 min y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más a 0 °C. Después de que la reacción finalizara, se purgó N2 durante 20 min y la mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 mL). La porción orgánica se extrajo con DCM tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío (a 40 °C) para generar un residuo aceitoso marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel-Si (tamaño de 60-120 mesh) (1-30 % de EtOAc en hexano) para proporcionar (6-(clorosulfomi)piridin-2-il)carbamato de íerí-butilo (D): como un sólido blanco (63 g, 81 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 8,36 (dd, J= 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (s a, 1H), 1,54 (s, 9H).
Intermedio (D): Esquema 1
Figure imgf000057_0001
Paso 1. A DMSO seco (100 mL) introducido en un tubo sellado, se añadió fenilmetanotiol (18,2 mL, 155,56 mmol) y después K2CO3 (21,49 g, 155,56 mmol) a TA y se agitó durante 15 min. A continuación, se añadió 2-cloropiridin-4-amina (10,0 g, 77,78 mmol) a TA y la masa de reacción se calentó a 120 °C durante 36 h. A continuación, la reacción se desactivó con agua (1 L) y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío para generar el compuesto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tamaño de 60-120 mesh) (20-25 % EtOAc en hexano) para proporcionar 2-(benciltio)piridin-4-amina como un sólido amarillento (8,0 g, 47,6 %). LC/MS, ESI-MS(+): 217,15. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,88 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 3,21 (m, 3H), 6,35 - 6,34 (m, 1H), 6,26 (dd, J= 5,4, 1,8 Hz, 1H), 6,04 (s a, 2H), 4,31 (s, 2H).
Paso 2. A la solución agitada de 2-(benciltio)piridin-4-amina (6,0 g, 27,73 mmol), DMAP (0,34 g, 2,77 mmol) y DIPEA (5,81 mL, 33,28 mmol) en DCM (300 mL), se añadió gota a gota anhídrido de Boc (6,69 mL, 29,12 mmol) disuelto en DCM (100 mL) mediante un embudo de adición a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para generar el compuesto crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (tamaño de 60-120 mesh) (0-10 % de EtOAc en hexano) para proporcionar (2-(benciltio)piridm-4-M)carbamato de tert-butilo como un sólido blanco (4,0 g, 52,8 %). LC/MS, Es I-MS(+) 317,15. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 8,28 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 4H), 6,97 (dd, J= 5,7, 2,1 Hz, 1H), 6,54 (s a, 1H), 4,42 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Paso 3. Una mezcla de (2-(benciltio)piridin-4-il)carbamato de íerí-butilo (2,0 g, 6,32 mmol) en CCl4 (80 mL) y agua (20 mL) se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo-agua. El cloro gaseoso (generado a partir de KMnO4-HCl conc.) se purgó a la mezcla de reacción 0 °C durante 30 min. Después de que la reacción finalizara, se purgó N2 a la mezcla de reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (40 mL). La porción orgánica se extrajo con DCM tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío a 40 °C para proporcionar un aceite crudo. El crudo se purificó mediante combi flash utilizando una columna SiliCycle de 12 g (15-20 % de EtOAc en hexano) para proporcionar (2-(clorosulfonil)piridin-4-M)carbamato de íerí-butilo como un sólido blanco (1,38 g, 74,5 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,17 (s, 1H), 8,44 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 - 7,83 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Intermedio (D): Esquema 1
Figure imgf000058_0001
Paso 1. A DMF (300 mL) seco introducido en un tubo sellado, se añadió fenilmetanotiol (73,0 mL, 622,27 mmol) seguido de NaOfBu (65,78 g, 684,50 mmol) a TA y se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió 4-cloropiridin-2-amina (40,0 g, 311,13 mmol) en porciones a TA, seguida de KF (36,14 g, 622,27 mmol). La reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 16 h. A continuación, la reacción se vertió sobre agua enfriada helada y se agitó durante 30 min. A continuación, se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido aislado se agitó en hexano durante 30 min, se recogió el sólido por filtración y se secó al vacío para proporcionar 4-(benciltio)piridin-2-amina como un sólido blanco (36,0 g, 53,4 %). LC/MS, ESI-MS(+): 217,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,71 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,41 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,32 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 6,40 (dd, J= 5,2, 1,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 5,89 (s a, 2H), 4,22 (s, 2H).
Paso 2. A la solución agitada de 4-(benciltio)piridin-2-amina (36 g, 166,43 mmol), DMAP (2,03 g, 16,64 mmol) y DIPEA (34,88 mL, 199,72 mmol) en DCM (1,2 L), se añadió gota a gota anhídrido de Boc (49,7 mL, 216,36 mmol) disuelto en DCM (0,6 L) mediante un embudo de adición a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para generar el compuesto crudo. Al compuesto crudo se añadió Et2O y se agitó durante 30 min. El sólido separado se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar (4-(benciltio)piridin-2-il)carbamato de ferf-butilo como un sólido amarillo pálido (42,0 g, 79,8 %). LC/m S, Es I-MS(+) 317,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,77 (s, 1 H), 8,02 (d, J= 5,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 6,94 (dd, J= 7,2, 1,5 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Paso 3. Una mezcla de (4-(benciltio)piridin-2-il)carbamato de ferf-butilo (22,0 g, 69,52 mmol) en DCM (600 mL) y agua (200 mL) se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo-agua. El cloro gaseoso (generado a partir de KMnO4-HCl conc.) se purgó a la mezcla de reacción 0 °C durante 1 h. Después de que la reacción finalizara, se purgó N2 a la mezcla de reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (100 mL). La porción orgánica se extrajo con DCM tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío a 40 °C para proporcionar un compuesto crudo. Al compuesto crudo se añadió DCM (50 mL) y se agitó a 0 °C durante 30 min. El sólido separado se filtró, se lavó con DCM frío y se secó al vacío para proporcionar (4-(clorosulfonil)piridin-2-il)carbamato de ferf-butilo como un sólido blanco (13,0 g, 63,8 %). 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,72 (s, 1H), 8,32 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 6,0, 1,6 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H).
Intermedio (D): Esquema 1
BnSH, Pd2(dba)3, (Boc)oO, DMAP, _ co Br Xanthophos, ^ SBn niocA, k DC ™M (g), DCM-H20 / W so2ci a DIPEA, Dioxano, a DIPEA . Cl2
N NH2 TA, 16 h LNA N(Boc)2 0°C, 1 h N(Boc)2
N 2 110 °C,16h n N r
Paso 1. La solución agitada de 3-bromopiridin-2-amina (5,0 g, 28,90 mmol), fenilmetanotiol (5,08 mL, 43,35 mmol), Pd2(dba)3 (1,32 g, 1,45 mmol), Xanthophos (1,67 g, 2,89 mmol) y DIPEA (10,0 mL, 57,80 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de celite se lavó con EtOAc y el filtrado combinado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (tamaño de 60-120 mesh) (30-40 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 3-(benciltio)piridin-2-amina como un sólido amarillo (5,0 g, 80 %). Lc /MS, ESI-MS(+): 217,0.1H Rm N (300 MHz, CDCla) 5 ppm 7,99 (dd, J= 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 7,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,21 (m, 3H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 6,53 - 6,49 (m, 1H), 5,06 (s a, 2H), 3,91 (s, 2H).
Paso 2. A la solución agitada de 3-(benciltio)piridin-2-amina (5,0 g, 23,11 mmol), DMAP (0,28 g, 2,31 mmol) y DIPEA (4,74 mL, 27,73 mmol) en DCM (120 mL), se añadió gota a gota anhídrido de Boc (6,9 mL, 30,05 mmol) disuelto en DCM (80 mL) mediante un embudo de adición a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para generar el compuesto crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (tamaño de 60-120 mesh) (25-30 % de EtOAc en hexano) para proporcionar (3-(benciltio)piridin-2-il)bis(carbamato de ferf-butilo) como un sólido amarillo pálido (5,5 g, 57,1%). LC/MS, ESI-MS(+) 417,0. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,33 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,31 - 7,25 (m, 5H), 7,14 (dd, J= 7,6, 4,4 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 1,42 (s, 18H).
Paso 3: Una mezcla de (3-(benciltio)piridin-2-il)bis(carbamato de íerí-butilo) (5,5 g, 13,20 mmol) en DCM (240 mL) y agua (60 mL) se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo-agua. El cloro gaseoso (generado a partir de KMnO4-HCl conc.) se purgó a la mezcla de reacción durante 1 h a 0 °C. Después de que la reacción finalizara, se purgó N2 a la mezcla de reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y la porción orgánica se extrajo con DCM tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío a 40 °C para proporcionar un aceite crudo. El residuo crudo se purificó mediante combi flash utilizando una columna SiliCycle de 24 g (10-15 % de EtOAc en hexano) para proporcionar (3-(clorosulfonN)pin din-2-il)bis(carbamato de íerí-butilo) como un aceite amarillo pálido (4,4 g, 84,9 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,90 -8,88 (m, 1H), 8,50 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,0, 4,8 Hz, 1H), 1,44 (s, 18H).
Intermedio (D): Esquema 1
Figure imgf000059_0001
Paso 1: La solución agitada de 5-bromopiridin-2-amina (50,0 g, 289,00 mmol), fenilmetanotiol (50,88 mL, 433,50 mmol), Pd2(dba)3 (13,23 g, 14,45 mmol), Xanthophos (16,72 g, 28,90 mmol) y DIPEA (100,9 mL, 578,00 mmol) en 1,4-dioxano (750 mL) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de celite se lavó con EtOAc y el filtrado combinado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (tamaño de 60-120 mesh) (35-50 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 5-(benciltio)piridin-2-amina como un sólido amarillo (60,5 g, 96,7 %). LC/MS, ESI-MS(+): 216,95. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,99 - 7,98 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 4H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,36 (dd, J= 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,51 (s a, 2H), 3,88 (s, 2H).
Paso 2. A la solución agitada de 5-(benciltio)piridin-2-amina (59,0 g, 272,76 mmol), DMAP (3,33 g, 27,27 mmol) y DIPEA (55,96 mL, 327,32 mmol) en DCM (1,5 L), se añadió gota a gota anhídrido de Boc (75,19 mL, 327,32 mmol) disuelto en DCM (500 mL) mediante un embudo de adición durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para generar el compuesto crudo. El crudo se agitó con Et2O (180 mL) durante 30 min. El sólido separado se filtró y se secó al vacío para proporcionar (5-(benciltio)piridin-2-il)carbamato de íerí-butilo como un sólido amarillo pálido (60,0 g, 69,5 %). LC/m S, ESI-MS(+) 317,0. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 8,81 (s a, 1H), 8,23 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,28 -7,22 (m, 3H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 1,53 (s, 9H).
Paso 3: Una mezcla de (5-(benciltio)piridin-2-il)carbamato de íerí-butilo (60,0 g, 189,62 mmol) en DCM (1,6 L) y agua (0,4 L) se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo-agua. El cloro gaseoso (generado a partir de KMnO4-HCl conc.) se purgó a la mezcla de reacción durante 1 h y 30 min a 0 °C. Después de que la reacción finalizara, se purgó N2 a la mezcla de reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL). La porción orgánica se extrajo con DCM tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío a 40 °C para proporcionar un producto crudo. Al compuesto crudo se añadió DCM (120 mL) y se agitó a 0 °C durante 30 min. El sólido separado se filtró, se lavó con DCM frío y se secó al vacío para proporcionar (5-(clorosulfonil)piridin-2-il)carbamato de íerí-butilo como un sólido blanco (48,0 g, 86,4 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,48 (s, 1H), 8,40 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J= 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,51(d, J= 8,8 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H).
Componente básico (C): 5-Cloro-6-(o-tolil)piridin-2-amina
Figure imgf000059_0002
Paso 1. En el matraz de reacción se introdujeron ácido o-tolilborónico (B) (1,357 g, 9,98 mmol), 6-bromo-5-cloropiridin-2-amina (A) (2,070 g, 9,98 mmol) en dioxano (60 mL) y Na2CO32 M (15 mL). Se desgasificó y se llenó con nitrógeno, a continuación se añadió Pd(PPh3)4 (557 mg, 0,499 mmol) y se desgasificó de nuevo. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió DCM (100 mL) y la mezcla se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó en gel de sílice (columna cromatográfica de 80 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc:hexanos de un 0-35 %) para obtener el producto deseado (C) (1,96 g, 85 %). LCMS m/z 219,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 87,49 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,13 (m, 4H), 6,48 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
Ácido (2-(metil-d3)feml)borómco: Intermedio (B) utilizado en los Ej. 20 y 26
Figure imgf000060_0001
Paso 1:
(2 -B ro mofen il)metan -d 2 -o l
(J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 6308-6313)
A una suspensión espesa de aluminodeuteruro de litio (1,278 g, 30,5 mmol) en THF anhidro (100 mL) se añadió lentamente gota a gota en un plazo de 1 h una solución de 2-bromobenzoato de metilo (10,75 g, 50 mmol) en THF anhidro (100 mL) y se agitó a TA durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desactivó con la adición lenta de Na2SO4 sat. (8,5 mL) seguida de agitación durante 1 h. La mezcla resultante se filtró a través de celite, se lavó con THF (100 mL), se secó con Na2SO4 y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se recristalizó en hexanos para obtener el compuesto deseado (6,50 g, 34,4 mmol, 68,8 % de rendimiento) como cristales blancos. LCMS: m/z 171,1 [M-OH]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 87,55 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H).
Paso 2:
1-Bromo-2-(bromometil-d2)benceno
(J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 6308-6313)
A una solución de (2-bromofenil)metan-d2-ol (6,50 g, 34,4 mmol) en éter anhidro (60 mL) se añadió lentamente PBr3 (1,946 mL, 20,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió hasta TA, se lavó con agua, NaHCO3 saturado y se secó con Na2SO4. La evaporación proporcionó el compuesto deseado (8,20 g, 32,5 mmol, 95 % de rendimiento) como cristales. LCMS: no se detectó masa. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 87,58 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H).
Paso 3:
1 -Bromo-2-(metil-d3)benceno
(J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 6308-6313)
A una suspensión espesa de LAD (1,120 g, 26,7 mmol) en THF anhidro (80 mL) se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-2-(bromometil-d2)benceno (8,20 g, 32,5 mmol) en THF anhidro (80 mL) en un periodo de 1 h con agitación en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó reflujo durante 3 h, se enfrió y a continuación se desactivó con cuidado mediante la adición lenta de Na2SO4 saturado (2,5 mL) seguida de agitación durante 1 h. Se filtró a través de líquido, se lavó con THF, se secó con Na2SO4, y el disolvente se eliminó al vacío para generar el producto deseado (7,33 g, 31,6 mmol, 97 % de rendimiento) como un líquido transparente. LCMS: m/z 171,1 [M-OH]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 87,52 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,04 (ddd, J = 7,9, 6,9, 2,2 Hz, 1H). 97 % de contenido de D (según 1H RMN, 2,37 (p, J = 2,2 Hz, 0,03 H).
Paso 4:
Se obtuvo ácido 2-(metil-d3)fenil)borónico siguiendo el procedimiento para el ácido 2-metilfenilborónico (Sleveland, Dagfinn y Bjoersvik, Hans-Rene. Organic Process Research & Development, 16(5), 1121-1130; 2012)
A una mezcla enfriada de 1-bromo-2-(metil-d3)benceno (7,33 g, 31,6 mmol) en THF seco (105 mL) a -78 °C se añadió n-BuLi (16,42 mL, 41,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos antes de la adición de B(OMe)3 (5,99 mL, 53,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Después de que la solución alcanzara TA, se agitó a TA durante 1,5 h. Se añadieron 120 mL de una solución saturada de NH4CI y se evaporó el THF. La fase acuosa se acidificó con HCl 3 M hasta pH < 4. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (x3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El sólido crudo se purificó en hexanos y los cristales blancos se filtraron, rendimiento 1,13 g (26 %). l Cm S: No masa detectada a TA. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8 8,22 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H). 97 % de contenido de D (según 1H RMN, 2,79 (p, J = Hz, 0,03 H).
Preparación de ejemplos
Ejemplo 14: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da
Figure imgf000061_0001
Paso 1. A una solución de 5-cloro-6-(o-tolil)piridin-2-amina (C ) (1,006 g, 4,60 mmol) en piridina (20 mL) se añadió (6-(clorosulfonil)piridin-2-il)carbamato de ferf-butilo (D) (2,02 g, 6,90 mmol) y se agitó a TA t/n. Se añadió agua y se agitó durante 30 min. Se añadió salmuera, la mezcla se extrajo con DCM (x3) y se secó con sulfato de sodio. La solución se filtró, se concentró y se evaporó con tolueno dos veces para eliminar la piridina. La purificación en cromatografía de gel de sílice, columna de 80 g, 0-40 % de EA-hex produjo (6-(W-(5-cloro-6-(o-tolil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)carbamato de terf-butilo (2,18 g, 100 %). LCMS m/z 475,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,36 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Paso 2. Se disolvió (6-(W-(5-cloro-6-(o-tolil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)carbamato de ferf-butilo (2,18 g, 4,59 mmol) en HCl 4 M en dioxano (33 mL, 132 mmol) y se agitó a TA t/n. Se formó un precipitado. Se añadió éter (33 mL), se agitó durante 30 min, se filtró y se lavó con éter. Los cristales blancos se repartieron entre DCM y NaHCO3 sat. y se extrajeron con DCM (x3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4. La solución se filtró, se evaporó y se secó a alto vacío a 60 °C t/n para producir 6-amino-W-(5-cloro-6-(o-tolil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida (Ej.
14) (1,54 g, 89 %) como cristales blancos. Condición 2, LCMS: m/z 375,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,16 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 1,91 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando una combinación de diversos componentes básicos e intermedios como se indica en los métodos sintéticos generales.
Ejemplo 1: 6-Ammo-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 427,1 [M+H]+, 13,04 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 811,61 (s, 1H),8,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 1,76 (s, 3H).
Ejemplo 2: 6-Ammo-W-(6-(2,6-d¡met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 423,1 [M+H]+ 3,05 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,85 (s, 6H).
Ejemplo 3: 6-Ammo-W-(5-bromo-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 433,1 [M+H]+, 3,04 min. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 811,11 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,4, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6, 2H), 6,98 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 1,78 (s, 6H).
Ejemplo 4: 2-Ammo-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 389,1 [M+H]+, 2,80 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,83 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=1,6, 5,5 Hz, 1H), 1,74 (s, 6H).
Ejemplo 5: 6-Ammo-N-(6-(2,6-d¡met¡lfeml)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 423,1 [M+H]+, 3,21 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,60 - 7,44 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 3H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,93 (s, 6H).
Ejemplo 6: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 393.1 [M+H]+, 3,01 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,21 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 1,88 (s, 3H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -117,93(s).
Ejemplo 7: 6-Ammo-W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 427,1 [M+H]+, 3,07 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 87,99 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,53 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,23 (c, J=7,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J=8,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J=5,9 Hz,1H), 6,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J=47,8 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -58,93 (s, 3F), -117,28 (d, J=74,2 Hz, 1F).
Ejemplo 8: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 457,1 [M+H]+, 3,32 min. 1H RMN (500 MHz, MetanokU) 87,65 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 2H), 7,29 -7,13 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m,1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 2H), 1,85 (s, 6H).
Ejemplo 9: 6-Ammo-W-(6-(2,6-d¡met¡lfeml)-5-fluorop¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 373,1 [M+H]+, 2,89 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,91 (s, 6H).
Ejemplo 10: 6-Ammo-W-(4-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 389,1 [M+H]+, 3,02 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 13,1,7,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 18,7 Hz, 6H).
Ejemplo 11: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 389,1 [M+H]+. 3,01 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,12 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 1,77 (s, 6H).
Ejemplo 12: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2,LCMS: m/z 393.1 [M+H]+, 3,02 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,22 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 3H), 7,02 (dd, J=0,6, 7,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=1,1,7,4 Hz, 1H), 6,65 - 6,60 (m, 1H), 6,46 (s, 2H), 1,81 (d, J=2,1 Hz, 3H).
Ejemplo 13: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-cloro-6-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 409.0 [M+H]+, 3,26 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H).
Ejemplo 15: 6-Ammo-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 409.1 [M+H]+, 2,98 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 88,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H).
Ejemplo 16: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(5-cloro-2-c¡cloprop¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 409,1 [M+H]+, 2,98 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 1,41 - 1,33 (m, 1H), 0,70 - 0,62 (m, 2H), 0,51 (s a, 2H).
Ejemplo 17: 6-Ammo-N-(6-(2-clorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 429,1 [M+H]+, 2,96 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 87,99 (d, j=8,9 Hz, 1H), 7,58 (dt, j=6,8, 8,2 Hz, 2H), 7,47 (dd, j=1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dt, J=1,9, 6,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=1,6, 12,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=1,7, 7,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H).
Ejemplo 18: 6-Ammo-N-(5-(tr¡fluoromet¡l)-6-(2-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 463,1 [M+H]+, 3,00 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 87,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,74 (dc, J=3,1, 3,7, 6,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 4H), 7,31 (dd, J=6,3, 12,1 Hz, 2H), 6,73 - 6,60 (m, 1H), 4,80 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -58,42 (s, 3f ).
Ejemplo 19: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 401.1 [M+H]+, 3,04 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,14 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,64 -6,58 (m, 1H), 6,45 (s, 2H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 0,68 - 0,58 (m, 2H), 0,49 (s, 2H).
Ejemplo 20: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-(met¡l-d3)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 378.1 [M+H]+, 2,94 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,16 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H).
Ejemplo 21: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡l-5-fluorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 419,1 [M+H]+, 3,13 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 d6) 11,19 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,15 (td, J=2,8, 8,7 Hz, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,88 (dd, J=2,8, 9,3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=0,6, 8,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 1,37 (ddd, J=5,5, 8,5, 13,7 Hz, 1H), 0,59 (d, J=8,4 Hz, 2H), 0,45 (s, 2H). Ejemplo 22: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 443,1 [M+H]+, 3,26 min. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 87,86 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 11.3, 7,5 Hz, 2H), 7,22-7,16 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,5 (s, 2H) 2,02 (s, 3H).
Ejemplo 23: 6-Ammo-N-(5-bromo-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 419,1 [M+H]+, 2,95 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,21 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H),1,84 (s, 3H).
Ejemplo 24: 6-Ammo-M-(5-cloro-6-(2-clorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 395,0 [M+H]+, 2,92 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,25 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,50 -7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=1,7, 7,5 Hz, 1H),
7.05 (dd, J=0,6, 7,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=0,7, 8,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H).
Ejemplo 25: 2-Ammo-N-(6-(2,6-d¡met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-4-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 423,1 [M+H]+, 2,90 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 88,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 2 H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,00 - 6,77 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,82 (s, 6 H).
Ejemplo 26: 2-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-(met¡l-d3)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfbnam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 378.1 [M+H]+, 2,67 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,45 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 5,3, 1.6 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H).
Ejemplo 27: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡l-4-fluorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfbnam¡da; Condición 2, 3,1LCMS: m/z 419,1 [M+H]+, 3 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,17 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8.3, 7,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 3H), 6,77 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 1,40 (ddd, J = 13,0, 8,0, 5,6 Hz, 1H), 0,71 - 0,65 (m, 2H), 0,57 (s a, 2H).
Ejemplo 28: 6-Ammo-N-(6-(2-c¡cloprop¡l-4-fluorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 435,1 [M+H]+, 3,13 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,45 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H).
Ejemplo 29: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-et¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 389,1 [M+H]+, 3,03 min+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,15 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 2,21 (s a, 2H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 30: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(4-fluoro-2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 407,2 [M+H]+, 3,09 min. 1H RMN (500 MHz, acetonitrilo-d3) 88,39 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J=9,8 Hz, 2H), 6,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 1,85 (s, 6H).
Ejemplo 31: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-fluoro-6-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; LCMS: m/z 393,1 Ejemplo 32: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-mes¡t¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 403,1 [M+H]+, 3,13 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,8 Hz, 0H), 3,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 0H), 2,30 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
Ejemplo 33: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-3-fluorop¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 393,1 [M+H]+, 2,90 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,45 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 1,90 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -135,96 (s).
Ejemplo 34: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 443,1 [M+H]+, 3,16 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 87,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 6,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,22 - 2,04 (m, 3H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -61,26 (s, 3F).
Ejemplo 35: 6-Ammo-N-(5-fluoro-6-(2-¡soprop¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 387.1 [M+H]+, 3,03 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,61 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 7H).
Ejemplo 36: 6-Ammo-5-met¡l-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 423,2 [M+H]+, 3,12 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,47 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Ejemplo 37: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(4-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 393.1 [M+H]+, 3,00 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,79 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 1H), 7,03 - 6,89 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,71 - 3,63 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H).
Ejemplo 38: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(6-cloro-2-fluoro-3-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 427,0 [M+H]+, 3,01 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 2,2 Hz, 4H).
Ejemplo 39: 6-Ammo-M-(5-cloro-6-(2-cloro-6-fluorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfbnam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 413.0 [M+H]+, 2,88 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,46 -7,37 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 40: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-3-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 375,1 [M+H]+, 2,82 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,02 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,37 (dd, J = 8,9, 0,5 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H).
Ejemplo 41: 6-Ammo-W-(6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 447,2 [M+H]+, 3,06 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 88,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,35 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,08 (td, J=2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -59,27 (s, 3F), -110,80 (s, 1F).
Ejemplo 42: 2-Ammo-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-4-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 427,1 [M+H]+, 2,87 mi. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,22 (td, J = 8,6, 2,8 Hz, 2H). 7,09 - 6,95 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 6,3, 1,7 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 43: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 463,0 [M+H]+, 3,18 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 87,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=1,7, 8.5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,68 (d,J=8,4 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -62,83 (s, 3F).
Ejemplo 44: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-3-sulfonam¡da; Condición 2,LCMS: m/z 393.1 [M+H]+, 2,89 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,07 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,36 (m, 1H), 1,92 (s, 3H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -117,72(s).
Ejemplo 45: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-3-sulfonam¡da; Condición 2,LCMS: m/z 403,2 [M+H]+, 3,04 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,99 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,49-2,46 (m, 1H), 1,11-0,92 (m, 6H).
Ejemplo 46: 2-Ammo-N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-4-sulfonam¡da; Condición 2,LCMS: m/z 393.1 [M+H]+, 2,80 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,48 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 5,3, 0,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 1,84 (s, 3H).
Ejemplo 47: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-3-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 389,1 [M+H]+, 2,92 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,98 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2.6 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,93 (s, 2H), 6,34 (dd, J = 8,9, 0,5 Hz, 1H), 1,78 (s, 6H).
Ejemplo 48: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-(1,1-d¡fluoroet¡l)feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 425,1 [M+H]+, 2,93 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,46 (s, 2H), 1,78 (t, J = 19,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -82,35 (d, J = 240,6 Hz), -85,68 (d, J = 240,8 Hz).
Ejemplo 49: 2-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 443,1 [M+H]+, 3,07 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 88,17 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7.64 - 7,56 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 50: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 403.1 [M+H]+, 3,15 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,15 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 7,7, 5,1,3,5 Hz, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).
Ejemplo 51: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfbnam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 443,1 [M+H]+, 3,17 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=2,0, 8,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,69 - 6,64 (m, 1H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 52: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 462,9 [M+H]+, 3,00 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 53: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfbnam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 443,1 [M+H]+, 3,03 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,17 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 0,7, 7,3 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 0,6, 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -57,96 (s).
Ejemplo 54: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-3-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 401.1 [M+H]+, 2,97 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,99 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 1H), 0,70 - 0,57 (m, 2H), 0,51 (s a, 2H).
Ejemplo 55: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 429,1 [M+H]+, 2,96 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,20 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,68 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,02
- 6,98 (m, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H).
Ejemplo 56: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 413.2 [M+H]+, 3,02 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,24 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=3,2, 5,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 3H), 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H); 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 -110,57 (s, 1F).
Ejemplo 57: 2-Ammo-N-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-4-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 374,9 [M+H]+, 2,69 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 88,12 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,35 (td, J=1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 3H), 7,14 (dd, J=1,4, 7,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=1,6, 5,4 Hz, 1H), 6,91 - 6,89 (m, 1H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 58: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-cloro-6-fluoro-3-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 427,0 [M+H]+, 3,00 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 59: 6-Ammo-M-(5-cloro-6-(2-(tr¡fluorometox¡)feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 445,0 [M+H]+, 3,02 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,25 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 6,65 - 6,61 (m, 1H), 6,47 (s, 2H).
Ejemplo 60: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-fluoro-6-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-3-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 393,1 [M+H]+, 2,79 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 88,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 10,3, 8,2 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H).
Ejemplo 61: 2-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-4-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 429,0 [M+H]+, 2,72 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 15,4, 7,5 Hz, 3H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 62: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metox¡feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 409,1 [M+H]+, 2,84 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,21 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 63: 6-Ammo-M-(6-(2,6-d¡met¡lfeml)-4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfbnam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 369,2 [M+H]+, 2,64 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,59 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 1H), 7,24 -7,17 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 6,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,15 (s, 6H).
Ejemplo 64: 2-Ammo-N-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-4-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 434,1 [M+H]+, 2,86 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,95 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,54 -7,48 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 65: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-(d¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 411.0 [M+H]+, 2,91 min. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 87,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 6,70 - 6,68 (m, 1H), 5,29 (s, 2H).
Ejemplo 66: 6-Ammo-N-(5-c¡cloprop¡l-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 381,1 [M+H]+, 2,73 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,81 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 14,7, 8,0 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,30 (ddd, J = 13,6, 8,4, 5,2 Hz, 1H), 0,68 - 0,57 (m, 2H), 0,48 (dt, J = 6,3, 3,1 Hz, 2H).
Ejemplo 67: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(3-c¡ano-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 400.0 [M+H]+, 2,80 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,84 (m, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 1H), 7,59 - 7,24 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 68: 6-Ammo-M-(6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 400,0 [M+H]+, 2,57 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 46,7, 8.0 Hz, 4H), 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,11 (s, 6H).
Ejemplo 69: 6-Ammo-M-(5-cloro-6-(2-fluorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 379,0 [M+H]+, 2,83 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 3H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 70: 6-Ammo-W-(5-fluoro-6-(o-tol¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 359,1 [M+H]+, 2,82 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,61 - 7,48 (m, 2H), 7,36 - 7,12 (m, 6H), 6,67 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 71: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(4-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-3-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 393.0 [M+H]+, 2,92 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 88,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 - 7,66 (m, 2H), 7,11 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,92 (m, 2H), 6,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H).
Ejemplo 72: Clorh¡drato de 6-ammo-N-(6-(2,6-d¡met¡lfeml)-5-metox¡p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 385,1 [M+H]+, 2,63 min. 1H RMN (500 MHz, MetanokU) 88,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9, 7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 3,89 (s,3H), 2,05 (s, 6H).
Ejemplo 73: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 429,0 [M+H]+ 3,18 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 87,90 (m, 2H), 7,78 - 7,63 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 4,78 (m, 2H).
Ejemplo 74: 2-Ammo-N-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-3-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 389,2 [M+H]+, 3,14 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,20 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,31 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 6,66 (dd, J = 7,6, 5,4 Hz, 1H), 1,77 (s, 6H).
Ejemplo 75: 6-Ammo-N-(5-met¡l-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 355,1 [M+H]+, 2,52 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,83 - 7,70 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,28 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 27,4 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H).
Ejemplo 76: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-metox¡feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 391,1 [M+H]+, 2,75 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,16 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,4, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 77: Clorh¡drato de 6-am¡no-W-(6-(2-clorofeml)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 375,1 [M+H]+, 2,66 min. 1H RMN (500 MHz, MetanokU) 88,14 - 8,08 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90 (s, 6H).
Ejemplo 78: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2,3,6-tr¡fluorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 415,2 [M+H]+, 2,87 min. 1H RMN (500 MHz, acetonitrilo-d3) 88,49 (s, 1H), 7,79 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,34 (qd, J=4,9, 9,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,00 (tdd, J=2,2, 3,8, 8,9 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H); 19F RMN (471 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -119,26 (d, J=15,3 Hz, 1F), -137,72 (d, J=20,8 Hz, 1F), -143,81 (dd, J=15,2, 21,0 Hz, 1F).
Ejemplo 79: 6-Ammo-N-(5-(tr¡fluoromet¡l)-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 463,1 [M+H]+, 3,20 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 88,00 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 1H), 6,72 - 6,62 (m, 1H).
Ejemplo 80: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡fluorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 397.1 [M+H]+, 2,81 min. 1H RMN (500 MHz, acetonitrilo-d3) 88,54 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,69 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H); 19F RMN (471 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -114,53 (s, 2F).
Ejemplo 81: 6-Ammo-5-bromo-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 467,0 [M+H]+, 3,30 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,26 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 1,74 (s, 6H).
Ejemplo 82: 6-Ammo-W-(6-(2-met¡l-5-(tr¡fluorometox¡)feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 493,2 [M+H]+, 3,30 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 87,99 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,19 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -58,06 (s, 1F), -58,90 (s, 1F).
Ejemplo 83: 6-Ammo-N-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 434,1 [M+H]+, 2,68 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 88,00 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,80 - 6,74 (m, 1H), 1,84 (s, 3H).
Ejemplo 84: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 400.1 [M+H]+, 2,80 min. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 87,88 - 7,83 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8.5, 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 85: 2-Ammo-N-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡dmo-4-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 400.1 [M+H]+, 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,18 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 86: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2,4,6-tr¡fluorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 415.2 [M+H]+, 2,93 min. 1H RMN (500 MHz, acetonitrilo-d3) 88,56 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=0,7, 7,3 Hz, 1H), 7,02 - 6,88 (m, 2H), 6,69 (dd, J=0,8, 8,4 Hz,1H), 5,45 (s, 1H), 5,22 (s, 2H); 19F RMN (471 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -107,52 (t, J=6,9 Hz, 1F), -111,29 (d, J=7,2 Hz, 2F).
Ejemplo 87: 2-Ammo-N-(5-cloro-6-(3-c¡ano-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da; Condición 2,LCMS: m/z 400,1 [M+H]+, 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,99 (dd, J = 5,5, 0,6 Hz, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 7.5, 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,33 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 88: 2-Ammo-N-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡nd¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-3-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 375,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,44 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,22 (m, 3H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H).
Ejemplo 89: 6-Ammo-N-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(tr¡fluorometox¡)feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 459,2 [M+H]+, 3,25 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) a 8,75 - 7,80 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 6,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,07 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -58,02 (s, 3F).
Ejemplo 90: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(2-cianofeml)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 386,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,85-7,75 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 4H), 7,35 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,78 (s a, 2H).
Ejemplo 91: 6-Ammo-W-(5-cloro-6-(4-ciano-2-metilfeml)piridin-2-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 400,1 [M+H]+, 2,85 min.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 2,06 (s, 3H)
Ejemplo 92: 2-Ammo-W-(5-cloro-6-(4-ciano-2-metilfeml)pindm-2-il)pindmo-4-sulfonamida; Condición 2, 400,1,2,62 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,10 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,89 - 6,78 (m, 2H), 4,87 (m, 2H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 93: 6-Ammo-W-(6-(2,6-dimetilfeml)-3-fluoropindm-2-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, 373,6, 2,63 min. Ejemplo 94: 6-Amino-M-(5-cloro-6-(4-(trífluorometil)feml)pirídm-2-il)pirídmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 429,0 [M+H]+, 3,25 min.1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d 2 ) 57,74 (m, 4H), 7,63 - 7,52 (m, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 2H), 6,66 (m, 1 H), 4,78 (m, 2H).
Ejemplo 95: 6-Ammo-M-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)-3-fluoropirídin-2-il)pirídino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 407,1 [M+H]+, 3,02 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 3H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 1,77 (s, 6H).
Ejemplo 96: 6-Ammo-M-(3-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)pirídm-2-il)pirídmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 389,1 [M+H]+, 2,74 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,00 (s, 1 H), 7,62 - 7,00 (m, 4H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,06 (s, 6H).
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Esquema II:
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Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica o mediante métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el Esquema II de reacción anterior como se indica a continuación: El acoplamiento cruzado del componente básico A con el componente básico B proporciona el intermedio C. Por separado, el componente básico D1 se convierte en el intermedio D2 que se convierte posteriormente en el componente básico D. El intermedio C y el componente básico D se combinan para formar el intermedio E. El intermedio E se puede convertir a continuación en F con un componente básico apropiado de tipo amina del subtipo NHR6R7 para proporcionar el compuesto objetivo F. Como alternativa, el intermedio E se puede combinar con el componente básico apropiado de tipo alcohol R8OH en presencia de una base fuerte para generar el compuesto objetivo G. La combinación de diversos componentes básicos e intermedios se puede aplicar entonces para generar los compuestos 102-327 de fórmula (I).
Intermedio (2):
Paso 1. Síntesis de 4-(benciltio)-2-fluoropiridina
La solución agitada de 4-bromo-2-fluoropiridina (10,0 g, 56,82 mmol), fenilmetanotiol (7,3 mL, 62,50 mmol), Pd2(dba)3 (2,60 g, 2,84 mmol), Xanthophos (3,28 g, 5,68 mmol) y DIPEA (19,4 mL, 113,64 mmol) en dioxano (150 mL) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta reflujo durante 16 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta la TA, se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc y el filtrado combinado se concentró a sequedad a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna SiliCycle de 40 g, elución con un 2-3 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (12,0 g, 96,3 %). LC/MS, ESI-MS(+): 219,5. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 7,99 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,74 - 6,73 (m, 1H).
Paso 2. Síntesis de cloruro de 2-fluoropiridino-4-sulfonilo
A un matraz de fondo redondo de dos bocas que contenía 4-(benciltio)-2-fluoropiridina (7,0 g, 31,92 mmol) se añadieron DCM (160 mL) y agua (40 mL) a TA. El contenido se enfrió a continuación hasta 0 °C con un baño de hielo. El cloro gaseoso (generado a partir de KMnO4-HCl conc.) se purgó durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min más. Después de que la reacción finalizara, se purgó N2 durante 20 min y la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL). La porción orgánica se extrajo con DCM tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío a 40 °C para generar un aceite crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna SiliCycle de 40 g, elución con un 2-10 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el Intermedio (3): como un aceite amarillo pálido (5,0 g, 80 %). 1H RMN (300 MHz, CDCb) 8 ppm 8,62 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,80 (dt, J= 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 1H).
Intermedio (6):
Ruta 1:
Figure imgf000075_0001
Paso 1. Síntesis de 1-óxido de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento de la bibliografía (US2008/0275057). A una solución agitada de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (75,0 g, 413,13 mmol) en DCM (750 mL) se añadió UHP (79,7 g, 846,92 mmol). La solución se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo y se añadió gota a gota TFAA (114,0 mL, 913,02 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y se neutralizó con Na2CO3, la porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con DCM dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. La masa cruda se purificó con un 5 % de DCM en hexano, el sólido separado se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto como un sólido blanco (76,3 g, 93,5 %). LC/MS, ESI-MS(+): 197,9. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 8,72 (dd, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,2 Hz, 1H).
Paso 2. Síntesis de 1-óxido de 2-(o-tolil)-3-(trifluorometil)piridina
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento de la bibliografía (US2008/0275057). A una solución de 1-óxido de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (30,0 g, 151,87 mmol) en tolueno (450 mL) y agua (300 mL) se añadió ácido o-tolilborónico (20,7 g, 151,87 mmol), Na2CO3 (62,8 g, 597,61 mmol) y se agitó en N2 durante 10 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (8,8 g, 7,61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en reflujo en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con EtOAc-agua, la porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. La masa cruda se cristalizó en EtOAc-hexano para proporcionar 27 g (70 %) del producto como un sólido blanquecino. LC/MS, ESI-MS(+): 254,05.
Paso 3. Síntesis de 6-cloro-2-(o-tolil)-3-(trifluorometil)piridina
Una solución de 1-óxido de 2-(o-tolil)-3-(trifluorometil)piridina (8,25 g, 41,76 mmol) en POCb (70 mL) se calentó a 100 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en hielo-agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat., se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar un aceite crudo. La masa cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna Redisep de 40 g, elución con hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (4,9 g, 62 %). LC/MS, ESI-MS(+): 272,2. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (td, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,16 (d, J= 7,6 Hz, 1H).
Paso 4. Síntesis de 6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
A una solución de 6-cloro-2-(o-tolil)-3-(trifluorometil)piridina (4,9 g, 18,04 mmol) en DMSO (10 mL) se añadió NH4OAc (7,0 g, 90,2 mmol), el recipiente de reacción se cerró y se calentó a 130 °C durante 18 h. Después de la finalización, la mezcla de reacción enfriada se repartió entre hielo-agua y EtOAc. La porción orgánica separada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida para generar el residuo crudo. La masa cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna RediSep de 12 g, elución con un 20 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el producto como un sólido blanco (3,3 g, 72 %). LC/MS, ESI-MS(+): 253,2. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 7,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,16 (m, 4H), 6,48 (d, J= 9,0 Hz, 1H).
Paso 5. Síntesis de 6-fluoro-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida
La solución de 6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (5,3 g, 21,01 mmol) en piridina (15 mL) se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonilo (5,75 g, 29,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 2 h, la reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar un residuo aceitoso, que se purificó mediante combiflash utilizando una columna RediSep de 40 g (30-35 % de EtOAc en hexano) para generar el Intermedio (6): como un sólido blanco (6,9 g, 79 %). LC/MS, ESI-MS(+): 411,9. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,86 (dd, J= 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 4H), 7,01 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 1,89 (s, 3H).
Intermedio (6):
Ruta 2:
Figure imgf000076_0001
Ruta 2; Paso 1 Síntesis de 6-fluoropiridino-2-sulfonamida
A una solución de cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonilo (2,0875 g, 10,67 mmol) se disolvió en MeCN (50 mL) se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota hidróxido de amonio acuoso concentrado (70 mL, 539 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos, a continuación se calentó hasta la temperatura ambiente y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró al vacío para eliminar parte del acetonitrilo y se secó por liofilización para generar el producto deseado como un sólido gris oscuro (95 % de rendimiento). LC/MS, ESI-MS(+): 177,0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,26 (c, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 7,5, 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,48 (ddd, J = 8,3, 2,4, 0,6 Hz, 1H).
Síntesis de 6-fluoropiridino-2-sulfonamida Ruta alternativa:
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Paso 1. Síntesis de 2-(benciltio)-6-fluoropiridina
A un matraz de fondo redondo de dos bocas que contenía tetrahidrofurano anhidro (500 mL) enfriado hasta 0 °C se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite) (19,2 g, 477,93 mmol) en porciones. Se añadió una solución de fenilmetanotiol (51,0 mL, 434,48 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) gota a gota mediante un embudo de adición y se agitó a 0 °C. Después de 30 min, se añadió 2 ,6-difluoropiridina (50 g, 434,48 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) gota a gota mediante un embudo de adición manteniendo la temperatura de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. A continuación, se enfrió hasta 0 °C, se desactivó con hielo-agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar un aceite crudo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (tamaño de 60-120 mesh) (0-3 % de EtOAc en hexano) para generar el compuesto del título como un aceite viscoso amarillento (88 g, 92 %). LC/MS, ESI-MS('): 218,0. 1H RMN (400 MHz, CDCla) d ppm 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,45 - 7,43 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,24 (dt, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dt, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H).
Paso 2. Síntesis de cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonilo
Una mezcla de 2-(benciltio)-6-fluoropiridina (60 g, 273,62 mmol) en DCM (2000 mL) y agua (400 mL) se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo-agua. El cloro gaseoso (generado a partir de KMnO4-HCl conc.) se purgó a la mezcla de reacción durante 1 h y 15 min a 0 °C. Después de que la reacción finalizara, se purgó N2 a la mezcla de reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (1000 mL). La porción orgánica se extrajo con DCM tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío a 40 °C para proporcionar un aceite crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de Si (tamaño de 60-120 mesh) (10-15 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite viscoso amarillento (51 g, 95 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) d ppm 8,23 - 8,15 (m, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 1H).
Paso 3. Síntesis de 6-fluoropiridino-2-sulfonamida
Una solución de cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonilo (3 g, 15,34 mmol) en DCM (50 mL) se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo-agua. Se purgó amoníaco gaseoso en la mezcla de reacción durante 10 min y a continuación la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar el sólido y el filtrado se concentró al vacío para generar el producto crudo, que se purificó con hexano, se filtró y se secó al vacío para obtener el producto como un sólido blanquecino (2,6 g, 87 %). LCMS: m/z 174,90 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,30 - 8,22 (m, 1H), 7,88 (dd, J= 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,67 (s a, 2H), 7,48 (dd, J= 8,1,2,1 Hz, 1H).
Ruta 2. Paso 2: Síntesis de 6-fluoro-M-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridino-2-sulfonamida
A una suspensión de 6-cloro-2-(o-tolil)-3-(trifluorometil)piridina (800 mg, 2,94 mmol), 6-fluoropiridino-2-sulfonamida (778 mg, 4,42 mmol) y carbonato de cesio (1439 mg, 4,42 mmol) en dioxano (30 mL), se añadió tBuXPhos paladacicle G3 (234 mg, 0,294 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y a continuación se agitó a 80 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con DCM, a continuación se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguida de salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice ISCO [columna RediSep de 40 g, eluida con de un 100 % de heptano hasta un 50 % de EtOAc/heptano hasta un 100 % de EtOAc] para generar el Intermedio (6): como un sólido amarillo pálido cremoso (828 mg, 68 %). LCMS: m/z 412,0 [M+H]+.
Intermedio (7):
Figure imgf000078_0001
Paso 1. Síntesis de 1-óxido de 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento de la bibliografía (US2008/0275057). A una solución de 1-óxido de 2-cloro-3-(trifluorometM)piridina (15,0 g, 75,93 mmol) en tolueno (210 mL) y agua (114 mL) se añadió ácido (5-fluoro-2-metilfenil)borónico (11,7 g, 75,93 mmol), Na2CO3 (24,2 g, 227,80 mmol) y se agitó en N2 durante 10 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (4,4 g, 3,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en reflujo en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con EtOAc-agua, la porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. La masa cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna SiliCycle de 40 g, elución con un 60-70 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 19,51 g (94 %) de productos como un sólido blanco. LC/MS, ESI-MS(+): 272,2.
Paso 2. Síntesis de 6-cloro-2-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina
Una solución de 1-óxido de 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina (19,5 g, 71,90 mmol) en POCb (130 mL) se calentó a 90 °C durante 18 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en hielo-agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con NaHCO3sat., se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar un aceite crudo. La masa cruda se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (columna Redisep de 40 g, elución con hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (11,0 g, 52,8 %). LC/MS, ESI-MS(+): 289,95. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,21 (m, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 6,91 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H).
Paso 3. Síntesis de 6-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
A una solución agitada de 6-cloro-2-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina (9,0 g, 31,07 mmol) en dioxano (100 mL) se añadió NH3 ac. (150 mL, 30 %), el recipiente de reacción se cerró y calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el residuo crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna SiliCycle de 40 g, elución con un 30-35 % de EtOAc en hexano) para generar 2,0 g (66 %, basándose en la conversión del material de partida; 6,0 g de material de partida recuperados) de producto como un sólido blanco. LC/MS, ESI-MS(+): 271,0.
Paso 4. Síntesis de 6-fluoro-N-(6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trífluorometil)pirídm-2-il)pirídmo-2-sulfonamida
La solución de 6-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (2,0 g, 7,40 mmol) en piridina (5 mL) se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonilo (2,03 g, 10,36 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 2 h. A continuación, la reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar un residuo aceitoso, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna SiliCycle de 24 g, elución con un 30­ 35 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el Intermedio (7): como un sólido blanquecino (1,95 g, 61 %). LC/MS, ESI-MS(+): 429,0. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,86 (dd, J= 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H).
Intermedio (8):
Figure imgf000079_0001
Paso 1. Síntesis de 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Una solución de 1-bromo-3-fluoro-2-metilbenceno (24,0 g, 126,96 mmol) y bis(pinacolato)diboro (38,68 g, 152,35 mmol) y KOAc (37,38 g, 380,89 mmol) en dioxano se agitó en N2 durante 10 min. A continuación, se añadieron Pd(dppf)Cl2.DCM (5,18 g, 6,35 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,11 g, 3,808 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con agua seguida de una solución de salmuera, a continuación se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (tamaño de 60­ 120 mesh) (1-5 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (28 g, 93 %).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,52 (dd, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,03 (m, 2H), 1,35 (s, 12 H).
Paso 2. Síntesis de 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina
Una solución de 2-bromo-3-(trifluorometil)piridina (16,0 g, 70,79 mmol), 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (20,0 g, 84,95 mmol) y K3PO4 (30,0 g, 141,59 mmol) en dioxano-agua (240 mL : 60 mL) se agitó en argón durante 15 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (8,18 g, 7,08 mmol), se desgasificó y se agitó a 100 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna SiliCycle de 40 g, elución con un 5-7 % de EtOAc en hexano) para generar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (14,5 g, 80 %). LC/MS, ESI-MS(+): 256,05.
Paso 3. Síntesis de 1-óxido de 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina
A una solución agitada de 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina (14,5 g, 56,81 mmol) en DCM (150 mL) se añadió UHP (10,95 g, 116,40 mmol). La solución se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo y se añadió gota a gota TFAA (15,7 mL, 125,76 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y se neutralizó con Na2CO3, la capa orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con DCM dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. La masa cruda se agitó con hexano durante 15 min, el sólido separado se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto como un sólido amarillo pálido (13,2 g, 85,7 %). LC/MS, ESI-MS(+): 272,05.
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,49 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,17 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H).
Paso 4. Síntesis de 6-cloro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina
Una solución de 1-óxido de 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina (14,0 g, 51,62 mmol) en POCl3 (100 mL) se calentó a 100 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en hielo-agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat., se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar un aceite crudo. La masa cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna Redisep de 40 g, elución con hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (10,5 g, 70 %). LC/MS, ESI-MS(+): 290,0. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,4, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,11 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H).
Paso 5. Síntesis de 6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
A una solución agitada de 6-cloro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)piridina (4,3 g, 14,84 mmol) en dioxano (200 mL) se añadió NH3 ac. (200 mL, 30 %), el recipiente de reacción se cerró y calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se extrajo con EtOAc tres veces. La porción orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el residuo crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna RediSep de 40 g, elución con un 10-50 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 1,85 g (94 %, basándose en la conversión del material de partida; 2,2 g de material de partida recuperados) de producto como un sólido amarillo pálido. LC/MS, ESI-MS(+): 271,2.
Paso 6. Síntesis de 6-fluoro-W-(6-(3-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)pindin-2-il)pindmo-2-sulfonamida
La solución de 6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (1,9 g, 7,03 mmol) en piridina (15 mL) se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonilo (1,92 g, 9,84 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 16 h. A continuación, la reacción se desactivó con agua y se extrajo con DCM tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar un residuo aceitoso, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiliCycle de 24 g, elución con un 25­ 30 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el Intermedio (8): como un sólido blanquecino (1,99 g, 65,9 %). LC/MS, ESI-MS(+): 430,2. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,03 - 7,49 (m, 3H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 6,99 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 2,00 (s, 3H).
Intermedio (9):
Figure imgf000080_0001
Paso 1. Síntesis de 6-bromo-5-cloropiridin-2-amina
El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento de la bibliografía (WO2015/97122). Una solución de 6-bromopiridin-2-amina (20,0 g, 115,60 mmol) y N-clorosuccinimida (15,43 g, 115,60 mmol) en acetonitrilo (250 mL) se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con una solución sat. de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo con EtoAc tres veces. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La masa del producto crudo se agitó con hexano, el sólido separado se recogió por filtración y se secó al vacío para generar el compuesto del título como un sólido blanquecino (16,0 g, 61 %). LC/MS, ESI-MS(+): 210,9.
Paso 2. Síntesis de 5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-amina
A una solución agitada de 6-bromo-5-cloropiridin-2-amina (7,5 g, 36,15 mmol) en dioxano (120 mL) se añadieron ácido (5-fluoro-2-metilfenil)borónico (6,7 g, 43,38 mmol) y una solución de K3PO42 M (55 mL) en N2. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (4,2 g, 3,62 mmol), se desgasificó y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró a través de un lecho de celite, que se lavó exhaustivamente con EtOAc. La porción orgánica se separó y se lavó con una solución de HCl al 10 % tres veces. La porción acuosa (ácida) combinada se basificó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc tres veces. El extracto de EtOAc combinado se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se agitó con hexano, se filtró y el sólido recogido se secó al vacío para generar 7,2 g (84 %) de producto como un sólido blanquecino. LC/MS, ESI-MS(+): 237,0.
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 7,50 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 6,49 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,55 (s a, 2H), 2,15 (s, 3H).
Paso 3. Síntesis de M-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)pirídm-2-il)-6-fluoropirídino-2-sulfonamida
La solución de 5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-amina (5,0 g, 21,12 mmol) en piridina (10 mL) se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonilo (4,95 g, 25,35 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 16 h. La reacción se desactivó con hielo y se agitó durante 2 h. El sólido separado se filtró y se lavó con agua y hexano. Y a continuación se secó al vacío para generar el Intermedio (9): como un sólido marrón pálido (5,5 g, 65,8 %). LC/MS, ESI-MS(+): 396,0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,89 (dd, J= 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,03 (td, J= 8,8, 3,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 9,2, 2,8 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H).
Intermedio (10):
Figure imgf000081_0001
A una solución agitada de 6-bromo-5-cloropiridin-2-amina (5,0 g, 24,10 mmol) en dioxano (60 mL) se añadieron ácido (2,6-dimetilfenil)borónico (5,42 g, 36,15 mmol) y una solución de K3PO42 M (36,3 mL) en N2. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (2,8 g, 2,41 mmol), se desgasificó y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. La porción orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna SiliCycle de 12 g, elución con un 14 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el Intermedio (10): como un sólido blanquecino. LC/MS, ESI-MS (+): 233,2. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 2H), 6,47 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,54 (s a, 2H), 2,06 (s, 3H)
Intermedio (11): 6-Fluoro-W-(6-(2-isopropilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida
Figure imgf000081_0002
Paso 1. Síntesis de 6-(2-isopropilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
En un vial, a 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (2,0 g, 10,18 mmol), ácido (2-isopropilfenill)borónico (2,003 g, 12,21 mmol), carbonato de sodio (3,24 g, 30,5 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1,176 g, 1,018 mmol) se añadió dioxano (volumen: 20 mL, proporción: 6,67) y agua (volumen: 3 mL, proporción: 1,000), la mezcla se burbujeó con argón, a continuación la reacción se calentó hasta 120 °C durante 3 d. El material de reacción crudo se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 80 g, 0-6 % de MeOH/DCM, carga en seco) para obtener el producto 6-(2-isopropilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (2,6102 g, 9,31 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Paso 2. Síntesis de 6-fluoro-N-(6-(2-isopropilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida
En un matraz, a 6-(2-isopropilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (2,61 g, 9,31 mmol) se añadió THF (volumen: 100 mL) y la solución se enfrió hasta 0 °C. A la solución se añadieron LHMDS 1,0 M en THF (18,62 mL, 18,62 mmol), y a continuación una solución de cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonilo (3,64 g, 18,62 mmol) que se había disuelto en THF (5 mL). Después de agitar durante toda la noche la reacción se desactivó con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (25 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron a continuación con agua y salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 220 g, 0-80 % de EtOAc/heptanos) para obtener el producto del título Intermedio (11): 6-fluoro-N-(6-(2-isopropilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida (3,3088 g, 7,53 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido tostado claro. LC/MS, ESI-MS(+): 440,1, RT: 1,84 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 12,12 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,3, 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (ddd, J = 7,6, 6,7, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedio (12): rac-(1SR,3SR,4RS)-3-(((Benciloxi)carbonil)amino)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000082_0001
Paso 1. Síntesis de rac-(1RS,3SR,4RS)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-1,3-dicarboxilato de 3-(tert-butilo) y 1 -etilo
Una solución de 2-furoato de etilo (12 g, 86 mmol), acrilato de ferf-butilo (62,1 mL, 428 mmol) y 4,4'-dimetoxibenzofenona (2,075 g, 8,56 mmol) en acetonitrilo (428 mL) se pasó a través de un fotorreactor de flujo (volumen del reactor 0,9 mL; tuberías de PFA de 0,04" de DI, 0,0625" DI; área irradiada de 20 cm2; LED 365 nm; flujo radiante de 11 W) dotado de un regulador de contrapresión de 8-bar a una velocidad de 0,4 mL por minuto (bomba de serie R de Vapourtec). A continuación, se eliminó el disolvente y el material se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 220 g, 0-60 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar rac-(1RS,3SR,4RS)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-1,3-dicarboxilato de 3-(ferf-butilo) y 1 -etilo (7,05 g, 21,02 mmol, 25 % de rendimiento), contaminado con una pequeña cantidad de sensibilizante. LC/MS, ESI-MS(M+Na+): 291,2 observada. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) S 6,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 5,7, 1,7 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,33 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47 (dd, J = 8,5, 4,0 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 11,5, 8,5 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) S 171,5, 169,5, 136,6, 135,6, 87,0, 82,1,81,2, 61,7, 45,5, 32,8, 28,1, 14,2.
Paso 2. Síntesis de rac-(1SR,3SR,4RS)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1,3-dicarboxilato de 3-(tert-butilo) y 1 -etilo
Se añadió una solución de rac-(1RS,3SR,4RS)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-1,3-dicarboxilato de 3-(ferf-butilo) y 1 -etilo (7,05 g, 26,3 mmol) en metanol (10 mL) a un vial que contenía paladio sobre carbón, 10 % (0,125 g, 0,118 mmol). Se intercambió la atmósfera en el vial por hidrógeno y la reacción se agitó en hidrógeno durante toda la noche. A continuación, se intercambió la atmósfera por nitrógeno y se eliminó el catalizador por filtración. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar rac-(1 SR,3SR,4RS)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1,3-dicarboxilato de 3-(ferf-butilo) y 1 -etilo (5,84 g, 20,52 mmol, 78 % de rendimiento).
Paso 3. Síntesis de ácido rac-(1RS,2SR,4SR)-4-(etoxicarbonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Una muestra de rac-(1SR,3SR,4RS)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1,3-dicarboxilato de 3-(ferf-butilo) y 1 -etilo (2,82 g, 8,35 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL, 130 mmol) y se dejó que transcurrieran 2 horas A continuación, se eliminó el disolvente y el residuo se coevaporó con tolueno 3 veces para proporcionar ácido rac-(1RS,2SR,4SR)-4-(etoxicarbonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (2,1g, 9,80 mmol, rendimiento cuantitativo). LC/MS, ESI-MS(+): 215,1 observada.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) S 5,01 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,31 (qd, J = 7,2, 3,1 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 9,1,4,9 Hz, 1H), 2,42 - 2,34 (m, 2H), 2,18 (dd, J = 12,6, 9,1 Hz, 1H), 2,09 - 1,89 (m, 3H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 4. Síntesis de rac-(1SR,3SR,4RS)-3-(((Benciloxi)carbonil)amino)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de etilo
Una solución de ácido rac-(1RS,2SR,4SR)-4-(etoxicarbonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (1,789 g, 8,35 mmol), DPPA (3,45 g, 12,53 mmol) y trietilamina (3,49 mL, 25,05 mmol) en tolueno (15 mL) se calentó a 85 °C durante 1 hora. A continuación, se trató la reacción con alcohol bencílico (1,736 mL, 16,70 mmol) y se agitó a 85 °C durante 4 horas. A continuación, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 M acuoso dos veces, HCl 1 M acuoso dos veces y agua una vez, se secó con MgSO4, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 80 g, 0-60 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título Intermedio (12): rac-(1 SR,3SR,4RS)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de etilo (1,67 g, 4,97 mmol, 60 % de rendimiento) como un aceite incoloro que solidificó al reposar. LC/MS, ESI-MS(+): 320,2 observada. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) S 7,39 - 7,28 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 3,99 (td, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 13,3, 8,0 Hz, 1H), 1,85 (dddd, J = 17,9, 8,9, 7,7, 3,8 Hz, 3H), 1,71 - 1,58 (m, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) S 170,87, 155,76, 136,47, 128,66, 128,62, 128,27, 128,13, 128,09, 84,18, 82,75, 66,86, 61,61,55,37, 43,49, 32,94, 26,68, 14,30.
Intermedio (13): rac-(1SR,6RS,7SR)-3-Oxo-2-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno-7-carboxilato de ferf-butilo e Intermedio (14): rac-(1SR,5RS,6RS,7SR)-5-alil-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000083_0001
Paso 1. Síntesis de rac-(1SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno-7-carboxilato de ferf-butilo
Una solución de acrilato de ferf-butilo (51,3 mL, 350 mmol), 4,4'-dimetoxibenzofenona (0,848 g, 3,50 mmol) y piridin-2(1 H)-ona (3,328 g, 35,0 mmol) en acetonitrilo (350 mL) se pasó a través del fotorreactor de flujo (volumen del reactor 0,9 mL; tuberías de PFA de 0,04" de DI, 0,0625" DI; área irradiada de 20 cm2; LED 365 nm; flujo radiante de 11 W) dotado de un regulador de contrapresión de 8-bar a una velocidad de 0,50 mL por minuto (bomba de serie R de Vapourtec). Se eliminó el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 220 g, 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el Intermedio (13): rac-(1 SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno-7-carboxilato de ferf-butilo (2,87 g, 12,21 mmol, 35 % de rendimiento). Lc /MS, ESI-MS(+): 224,2 observada. 1NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 56,55 (ddd, J = 10,0, 4,1,0,8 Hz, 1H), 5,91 (dt, J = 10,1, 1,4 Hz, 1H), 4,28 (tt, J = 7,3, 3,8 Hz, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 1H), 2,94 (dtd, J = 9,5, 5,0, 1,2 Hz, 1H), 2,59 - 2,43 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). 13NMR (101 MHz, CDCb) 5173,23, 164,18, 141,25, 123,35, 81,39, 46,37, 43,49, 37,25, 34,71,28,22, 28,19, 28,15, 28,12.
Paso 2. Síntesis de rac-(1SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno-2,7-dicarboxilato de di-ferf-butilo
Una solución del Intermedio (13): rac-(1 SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno-7-carboxilato de ferf-butilo (2,00 g, 8,96 mmol), anhídrido de BOC (4,16 mL, 17,92 mmol), DMAP (1,642 g, 13,44 mmol) y TEA (2,497 mL, 17,92 mmol) en diclorometano (volumen: 10 mL) agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, seguida de bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Los componentes orgánicos se secaron con MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, 80 g columna de gel de sílice, 0-50 % de EtOAc/tolueno) para proporcionar rac-(1 SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno-2,7-dicarboxilato de di-ferf-butilo (2,675 g, 8,19 mmol, 91 % de rendimiento) como un aceite incoloro que es solidificó al reposar a vacío durante toda la noche. LC/MS, ESI-MS(M-tBu+H+): 268,0 observada. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 56,60 (ddd, J = 9,9, 3,8, 0,9 Hz, 1H), 5,96 (dd, J = 9,9, 1,8 Hz, 1H), 4,91 (tdd, J = 9,1,7,6, 1,0 Hz, 1H), 3,48 (dddt, J = 7,5, 3,7, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 2,83 (dtd, J = 10,3, 3,8, 1,1 Hz, 1H), 2,62 (dddd, J = 11,8, 8,0, 3,7, 2,7 Hz, 1H), 2,53 (dddd, J = 12,3, 10,3, 8,2, 1,0 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5 172,92, 162,18, 151,66, 141,67, 125,00, 83,23, 81,52, 49,34, 41,96, 38,62, 33,62, 28,15.
Paso 3. Síntesis de rac-(1SR,5RS,6RS7SR)-5-alil-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2,7-dicarboxilato de di-ferfbutilo
Se enfrió una suspensión del complejo de bromuro de cobre (I)-sulfuro de dimetilo (8,50 g, 41,4 mmol) en THF (75 mL) en un baño de hielo seco/acetona se trató con bromuro de alilmagnesio (41,4 mL, 41,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se enfrió una solución de rac-(1 SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno-2,7-dicarboxilato de ferf-butilo (2,675 g, 8,27 mmol) en THF (120 mL) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se trató con TMS-Cl (2,115 mL, 16,54 mmol). La solución de enona se transfirió a continuación mediante cánula a la solución de contrato en agitación y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La reacción se desactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se permitió que se calentara hasta la temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Los componentes orgánicos se aislaron y se lavaron una vez con agua, se secaron con MgSO4 , se filtraron, se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 80 g, 0-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar rac-(1 SR,5RS,6RS,7SR)-5-alil-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2,7-dicarboxilato de di-ferf-butilo (2,708 g, 7,04 mmol, 85 % de rendimiento). LC/MS, ESI-MS(M-tBu+H+): 310,2 observada. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 55,78 - 5,65 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,08 - 5,04 (m, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 1H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,52 (tt, J = 9,1,2,8 Hz, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).13C RMN (101 MHz, CDCb) 5173,79, 171,13, 150,97, 134,40, 118,15, 83,15, 81,00, 50,28, 42,11,39,19, 39,06, 37,45, 35,14, 32,73, 28,18, 28,15.
Paso 4. Síntesis de rac-(1 SR,5RS,6RS,7SR)-5-alil-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2,7-dicarboxilato de di-íerí-butilo
Se enfrió una solución de rac-(1 SR,5RS,6RS,7SR)-5-alil-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2,7-dicarboxilato de di-terf-butilo (2,40 g, 6,57 mmol) en THF (20 mL) hasta -20 °C en un baño de hielo/sal y se trató con LiBH4 (0,5 M en éter) (13,13 mL, 6,57 mmol). Después de agitar durante 1,5 horas, la reacción se desactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. La reacción se diluyó continuación con acetato de etilo y agua. Los componentes orgánicos se separaron, se lavaron con agua, se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se trató con trietilsilano (2,291 g, 19,70 mmol) y se disolvió en DCM (20,00 mL), se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se trató con BF3-OEt2 (2,497 mL, 19,70 mmol). Después de agitar durante 1,5 horas, la reacción se desactivó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio. Los componentes orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Los componentes orgánicos se secaron con MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de sílice Gold de 80 g, 5-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar rac-(1SR,5RS,6RS,7SR)-5-alil-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2,7-dicarboxilato de di-tert-butilo (1,935 g, 5,51 mmol, 84 % de rendimiento). LC/MS, ESI-MS(M-tBu+H+): 296,2 observada. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 55,78 (dddd, J = 16,9, 10,2, 7,8, 6,6 Hz, 1H), 5,07 - 5,03 (m, 1H), 5,03 - 5,00 (m, 1H), 4,68 - 4,46 (m, 1H), 3,79 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 2,49 - 2,24 (m, 3H), 2,19 (dt, J = 12,6, 6,1 Hz, 1H), 1,99 (dt, J = 14,1,7,7 Hz, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,08 (dtd, J = 13,5, 11,7, 4,0 Hz, 1H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) 5 136,16, 116,90, 80,38, 79,56, 46,60, 43,77, 40,99, 40,60, 39,11,37,81,30,10, 28,60, 28,20.
Paso 5. Síntesis de rac-(1 SR,5RS,6RS,7SR)-5-alil-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de íerí-butilo
Se dejó una solución de rac-(1SR,5RS,6RS,7SR)-5-alil-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2,7-dicarboxilato de di-tert-butilo (1,83 g, 5,21 mmol) en HCl (2 M en éter dietílico) (2 mL, 4,00 mmol) durante 6,5 horas. El disolvente se eliminó y la reacción se repartió entre acetato de etilo y NaOH 1 M. La fase acuosa se aisló y se extrajo una vez con acetato de etilo. Los componentes orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título Intermedio (14): rac-(1SR,5RS,6RS,7SR)-5-alil-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de tert-butilo (840 mg, 3,27 mmol, 62,9 % de rendimiento) como un aceite.
Intermedio (15): N-(3-Cloro-2'-isopropil[2,3'-bipindin]-6-il)-6-fluoropindino-2-sulfonamida
Figure imgf000084_0001
Paso 1. Síntesis de 2',3-dicloro[2,3'-bipiridin]-6-amina
En un vial apto para microondas, a 6-bromo-5-cloropiridin-2-ilamina (2,2 g, 10,60 mmol), ácido 2-cloropiridino-3-borónico (2,003 g, 12,73 mmol), carbonato de sodio (3,37 g, 31,8 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1,225 g, 1,060 mmol) se añadió dioxano (volumen: 12 mL, proporción: 6,00) y agua (volumen: 2 mL, proporción: 1,000), la solución se burbujeó con argón, a continuación la reacción se calentó en el microondas hasta 120 °C durante 1 h. El material de reacción crudo se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 80 g, 0-6 % de MeOH/DCM, carga en seco) para obtener el producto 2',3-dicloro[2,3'-bipiridin]-6-amina (2,1941 g, 9,14 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido naranja claro.
Paso 2. Síntesis de 3-cloro-2'-(prop-1-en-2-il)[2,3'-bipiridin]-6-amina
En un vial apto para microondas, a 2',3-dicloro[2,3'-bipiridin]-6-amina (1,19 g, 4,96 mmol), éster pinacólico del ácido 2-isopropenilborónico (1,118 mL, 5,95 mmol), carbonato de sodio (1,576 g, 14,87 mmol) y Pd(Ph3P)4 (0,573 g, 0,496 mmol) se añadió dioxano (volumen: 12 mL, proporción: 6,00) y agua (volumen: 2 mL, proporción: 1,000), la solución se burbujeó con Ar, a continuación la reacción se calentó en el microondas hasta 120 °C durante 1 h. El material de reacción crudo se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 80 g, 0-8 % de MeOH/DCM, carga en seco) para obtener el producto 3-cloro-2'-(prop-1 -en-2-il)[2,3'-bipiridin]-6-amina (489 mg, 1,99 mmol, 40 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Paso 3. Síntesis de 3-cloro-2'-isopropil[2,3'-bipiridin]-6-amina
En un vial, a 3-cloro-2'-(prop-1-en-2-il)[2,3'-bipiridin]-6-amina (489 mg, 1,990 mmol) se añadió EtOAc (volumen: 5 mL) y se añadió óxido de platino (IV) (48,8 mg, 0,199 mmol), a continuación la suspensión se burbujeó con hidrógeno y se permitió que se agitara durante 2 d. La reacción se filtró y la solución resultante se concentró al vacío para obtener el producto 3-cloro-2'-isopropil[2,3'-bipiridin]-6-amina (579,3 mg), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación. LC/MS, ESI-MS(+): 248,1, RT: 1,01 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,92 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1,24 - 1,11 (m, 6H).
Paso 4. Síntesis de N-(3-cloro-2'-isopropil[2,3'-bipiridin]-6-il)-6-fluoropiridino-2-sulfonamida
En un vial, a 3-cloro-2'-isopropil[2,3'-bipiridin]-6-amina (579,3 mg, 2,338 mmol) se añadió THF (volumen: 20 mL) y la solución se enfrió hasta 0 °C. A la solución se añadieron LHMDS 1,0 M en THF (4,68 mL, 4,68 mmol), y a continuación una solución de cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonilo (915 mg, 4,68 mmol) que se había disuelto en THF (2 mL). Después de agitar durante toda la noche, la reacción se desactivó con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron a continuación con agua y salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 12 g, 0­ 5 % de MeOH/DCM) para obtener el producto el título Intermedio (15): N-(3-cloro-2'-isopropil-[2,3'-bipiridin]-6-il)-6-fluoropiridino-2-sulfonamida (716,1 mg, 1,760 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS, ESI-MS(+): 407,0, RT: 1,21 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,53 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,3, 2,1,0,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 2,72 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 44,1 Hz, 6H).
Intermedio (16): rac-(1SR,6RS,7SR)-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000085_0001
Paso 1. Síntesis de rac-(1SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de ferf-butilo
En un vial, al Intermedio (13): rac-(1SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno-7-carboxilato de ferf-butilo (500 mg, 2,239 mmol) se añadió MeOH (volumen: 10 mL), a continuación se añadió 20 % Pd(OH)2 sobre carbón (629 mg, 0,896 mmol) y la mezcla de reacción se burbujeó con hidrógeno. Después de agitar durante 16 h, la reacción se filtró y la solución se concentró al vacío para obtener el producto rac-(1SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de ferf-butilo (476,2 mg, 2,114 mmol, 94 % de rendimiento) crudo como un sólido blanco que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Paso 2. Síntesis de rac-(1SR,6RS,7SR)-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de ferf-butilo
En un vial, a rac-(1SR,6RS,7SR)-3-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de ferf-butilo (476,2 mg, 2,114 mmol) se añadió THF (volumen: 10 mL), la solución se enfrió hasta 0 °C, a continuación se añadió BH3-THF (2,54 mL, 2,54 mmol) y se permitió que la reacción se calentara hasta TA durante 16 h. No se observó el producto anticipado por LMCS, probablemente debido a la baja calidad de BH3-THF. La reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadió más BH3-THF (2,54 mL, 2,54 mmol) de una botella nueva y se permitió que la reacción se calentara hasta TA. Después de agitar durante 3 d, la reacción se enfrió de nuevo hasta 0 °C y se añadió una tercera porción de BH3-THF (2,54 mL, 2,54 mmol). Después de agitar durante 16 h, la reacción se enfrió hasta 0 °C, se desactivó con AcOH y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y los componentes orgánicos se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secaron con MgSO4, se concentraron al vacío para obtener el producto el título Intermedio (16): /ac-(1SR,6RS,7SR)-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de ferf-butilo crudo que se utilizó directamente sin purificación.
Intermedio (17): 6-Fluoro-M-(6-(2-(hidroximetil)fenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida
Figure imgf000086_0001
Paso 1. Síntesis de W-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-fluoropiridino-2-sulfonamida
Se suspendió 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (100 mg, 1,02 mmol) en piridina (1 mL) y se añadió cloruro de 6-fluoropiridino-2-sulfonMo (219 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Se eliminó la piridina al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. Los componentes orgánicos se lavaron a continuación con salmuera y agua, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. A continuación, el material crudo se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 24 g, 0-60 % de EtOAc/heptano) para obtener el producto W-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-fluoropiridino-2-sulfonamida (312 mg, 0,834 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/MS, ESI-MS(+): 356,0, RT: 1,69 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) S 12,34 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 2H), 7,53 (ddd, J = 8,3, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 1H).
Paso 2. Síntesis de 6-fluoro-M-(6-(2-(hidroximetil)fenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida
En un vial apto para microondas, a W-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-fluoropiridino-2-sulfonamida (100 mg, 0,28 mmol), (2-(trifluoro-l4-boranil)fenil)metanol, sal de potasio (47 mg, 0,225 mmol), carbonato de potasio (78 mg, 0,56 mmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 0,028 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (Sphos) (23 mg, 0,056 mmol) se añadió dioxano (volumen: 4 mL, proporción: 4,00) y agua (volumen: 1 mL, proporción: 1,000), la solución se burbujeó con N2, a continuación la reacción se calentó en el microondas hasta 120 °C durante 1 h. El material de reacción crudo se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 12 g, 0-8 % de MeOH/DCM, carga en seco) para obtener el producto Intermedio (17): 6-fluoro-W-(6-(2-(hidroximetil)fenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida (78 mg, 0,183 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS, ESI-MS(+): 428,1, RT: 1,54 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) S 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dtd, J = 9,1,7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,61 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,16 (m, 3H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 11,8 Hz, 2H).
Preparación de ejemplos
Ejemplo 129: Ácido (1s,4s)-4-((6-(M-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000086_0002
Paso 1. Una solución de ácido c/s-4-hidroxiciclohexonecarboxílico (33,1 mg, 0,23 mmol) en W-metilpirrolidona (0,8 mL) se añadió hidruro de sodio (18 mg, 0,77 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se añadió W-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)-6-fluoropiridino-2-sulfonamida (30 mg, 0,077 mmol) y se agitó a TA t/n. Se desactivó con agua, se acidificó con HCl 1 N hasta pH 3-4, se añadió acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, cuatro lavados con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida utilizando un gradiente de un 0-70 % de hexanos/acetato de etilo proporcionó ácido (1s,4s)-4-((6-(W-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)ciclohexano-1 -carboxílico (35,9 mg, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco: LCMS: Rt 1,56 min; m/z 516,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) S 12,14 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,6, 7,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 4,89 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,62 (m, 14H).
Ejemplo 249: Ácido 1 -(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-
Figure imgf000087_0001
Paso 1. A una mezcla de 4-hidroxipiperidino-4-carboxilato de metilo (172 mg, 0,829 mmol), N-(5-cloro-6-(2,6-dimetirfenil)piridin-2-M)-6-fluoropiridino-2-sulfonamida (65 mg, 0,166 mmol) y base de Huenig (0,290 mL, 1,659 mmol) en NMP (volumen: 1,5 mL) se calentó en un microondas a 200 °C durante 30 min. LC-MS indicó que la reacción había finalizado. Tratamiento acuoso seguido por purificación ISCO ( carga sólida, 0-100 % de EtOAc en hexano) para generar el producto 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etilo (86 mg, 0,150 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS, m/z 543,2 (M+H+), RT 1,82 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,15 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,21 -7,14 (m, 1 H), 7,10 - 7,01 (m, 4H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 - 3,76 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,27 - 1,20 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H).
Ejemplo 250: Ácido 1 -(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxílico
Figure imgf000087_0002
Paso 1. A la solución del Ejemplo 249: 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etilo (70 mg, 0,129 mmol) en dioxano (volumen: 3 mL, proporción: 1,000) se añadió una solución de LiOH (61,7 mg, 2,58 mmol) en agua (volumen: 3,00 mL, proporción: 1,000). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, LC-MS indicó que la reacción había finalizado. A continuación, la reacción se neutralizó con HCl 1 N a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron para generar el Ejemplo 250: ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxílico (69 mg, 0,127 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco. lC/MS, m/z 515,2 (M+H+), RT 1,62 min.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 -7,13 (m, 1 H), 7,09 - 6,98 (m, 4H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 1,85 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,21 -1,11 (m, 2H), 1,09 (s, 3H).
Ejemplo 160: 4-(6-(M-(6-(o-Tolil)-5-(trífluorometil)pirídm-2-il)sulfamoil)pirídm-2-il)piperazmo-1-carboxilato de te r t-butilo
Figure imgf000087_0003
La mezcla del Intermedio (6) 6-fluoro-^-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida (2000 mg, 4,86 mmol), piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (4528 mg, 24,31 mmol) y acetonitrilo (volumen: 60 mL) se agitó a 120 °C en un tubo resistente a la presión durante toda la noche. LC-MS mostró que la reacción había finalizado. Tratamiento acuoso seguido de purificación ISCO (0-100 % de EtOAc/hexano) para generar el Ejemplo 160: 4-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)piperazino-1 -carboxilato de tert-butilo (2779 mg, 4,81 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS, m/z 578,3 (M+H+), RT 1,77 min.
Ejemplo 161: 6-(Piperazin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trífluorometil)pindm-2-il)pirídmo-2-sulfonamida (sal de HCl)
Figure imgf000088_0001
Al Ejemplo 160: se añadió 4-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)piperazino-1 -carboxilato de tert-butilo (2479 mg, 4,29 mmol) DCM (volumen: 20 mL) y HCl 6 N en IPA (20 mL, 120 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h 30 min. LC-MS mostró que la reacción había finalizado. Evaporación para eliminar los disolventes, el residuo se secó al vacío durante toda la noche. A continuación, se añadió éter dietílico, filtración para generar el Ejemplo 161: 6-(piperazin-1 -il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida (sal de HCl) (2,14 g, 3,96 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS, m/z 478,23 (M+H+), RT 1,34 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 4H), 3,27 - 3,20 (m, 4H), 1,93 (s, 3H).
Ejemplo 161: 6-(Piperazin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trífluorometil)pindm-2-il)pirídmo-2-sulfonamida
Figure imgf000088_0002
Al Ejemplo 160: A una solución de 4-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (1,1323 g, 1,960 mmol) en dioxano (2,5 mL), se añadió HCl 4 N en dioxano (12,25 mL, 49,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y a continuación el HCl en exceso se destiló azeotrópicamente dos veces con DCM y éter dietílico. La sal amarilla resultante se purificó dos veces con éter dietílico y a continuación se suspendió en THF. La solución resultante se basificó con una solución de amoniaco en MeOH 7 N. La mezcla se concentró al vacío, a continuación se purificó dos veces con éter dietílico y DCM, seguido de purificación con agua DI. El sólido blanco resultante se secó a alto vacío a TA durante 78 h y a continuación a 50 °C durante 18 h para generar 6-(piperazin-1 -il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida como un sólido blanco (784 mg, 84 % de rendimiento). Condición 4, l Cm S: Rt 1,64 min; m/z 477,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 -7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,44 (s, 4H), 2,94 (d, J = 3,7 Hz, 4H), 1,64 (s, 3H).
Ejemplo 291: rac-6-{[(3RS,4SR)-4-hidroxioxolan-3-il]oxi}-N-[6-(2-metilfeml)-5-(trífluorometil)pindm-2-il]pirídmo-2-sulfonamida
Paso 1. A una solución de (3R,4S)-tetrahidrofuran-3,4-diol (260 mg, 2,5 mmol) y 6-fluoro-M-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-M)piridino-2-sulfonamida (206 mg, 0,5 mmol) en DMF (volumen: 20 mL) se añadió NaH (240 mg, 10 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a TA durante 5 h y se desactivó con ácido cítrico ac., se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10 %, NaHCO3 ac., salmuera (x3) y se secó (Na2SO4). El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente de un 0-100 % de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar rac^-flpRS^SR^-hidroxioxolan^-ilJoxiJ-W -^-p-metilfenil^-^rifluorometiOpmdin^-ilJpiridino^-sulfonamida (180 mg, 71 % de rendimiento) como cristales blancos.
LCMS: Rt 1,47 min; m/z 496,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,81 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 0,6, 7,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2, 14,7 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 1,79 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -57,17 (s).
Ejemplo 293: rac-6-{[(3RR,4SR)-4-H¡drox¡-4-met¡loxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da
Figure imgf000089_0001
A una solución del Ejemplo 292: 6-((4-oxotetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonamida (49,3 mg, 0,1 mmol) en Dc M (volumen: 2 mL) se añadió a -78 °C MeMgBr en éter 3 M (0,167 mL, 0,500 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h. Completa. La mezcla de reacción se desactivó con HCl 1 N y se añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 10 %, agua, NaHCO3 ac., salmuera (x3) y se secó con Na2SO4. El material crudo se purificó mediante columna de gel de sílice, (EtOAc/hexanos, 0-70 %) para proporcionar rac-B-fl^RR^SR^-hidroxi^-m etiloxolan^-i^ox^-W -^-p-m etilfenil^-^rifluorom eti^pirid in^-ilpridino-2-sulfonamida. Condición 2, LCMS: m/z 510,2 [M+H]+, 3,07 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,83 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 5,7, 9,5 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,17 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -57,15 (m).
Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando los intermedios especificados y los procedimientos generales que se indican en la sección de métodos sintéticos generales.
Ejemplo 102: Clorhidrato de (R)-6-(3-Ammop¡per¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+ 2,53 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,61 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,13 (s, 3H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 4,17 - 4,03 (m, 1H), 3,79 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,21 - 3,06 (m, 2H), 3,00 (c, J = 11,7 Hz, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,81 (d, J = 18,6 Hz, 3H), 1,72 - 1,52 (m, 2H), 1,41 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 103: Clorh¡drato de (S)-6-(3-Ammop¡per¡d¡n-1-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+, 2,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,61 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 3H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 1H), 3,79 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,21 - 3,07 (m, 2H), 3,08 - 2,93 (m, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,81 (d, J = 19,1 Hz, 3H), 1,73 - 1,52 (m, 2H), 1,34 (s, 1H).
Ejemplo 104: Clorhidrato de (R)-6-(p¡per¡dm-3-¡lam¡no)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+, 2,44 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,56 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 13,1,6,0 Hz, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,97 - 2,77 (m, 2H), 1,88 - 1,54 (m, 6H), 1,51 - 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 105: Clorh¡drato de (S)-6-(p¡per¡dm-3-¡lam¡no)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+, 2,45 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,56 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,25 - 8,17 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,15 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 15,2, 7,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,13 (s, 1H), 2,97 - 2,81 (m, 2H), 1,87 - 1,55 (m, 6H), 1,38 (s, 1H).
Ejemplo 106: Clorhidrato de 6-(((3R,4S)-4-metoxipiperidin-3-il)ammo)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 522,2 [M+H]+, 2,44 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 11,59 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 7,13 - 6,91 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,17 - 2,91 (m, 8H), 2,02 (s, 1H), 1,89 - 1,60 (m, 4H).
Ejemplo 107: Clorhidrato de 6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 490,2 [M+H]+, 2,57 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,57 (s, 1H), 8,29 - 8,19 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 2H), 3,28 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,06 (s, 2H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 108: Clorhidrato de 6-(4-Ammopiperidin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 492,3 [M+H]+, 2,48 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,59 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 - 7,87 (m, 3H), 7,73 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 15,8, 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,34 - 3,20 (m, 1H), 2,84 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,85 (s, 5H), 1,34 (d, J = 11,8 Hz, 2H).
Ejemplo 109: Clorhidrato de 6-(4-(metilammo)piperidin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 506,3 [M+H]+, 2,41 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,61 (s, 1H), 8,96 - 8,78 (m, 2H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 9,8, 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,27 -3,13 (m, 1H), 2,79 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,44 - 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 110: Clorhidrato de 6-(4-ammo-4-metilpiperidin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 506,2 [M+H]+, 2,51 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,59 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 3H), 7,73 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 15,4, 7,5 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 15,7, 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,22 (ddd, J = 13,1,9,1, 3.2 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,68 - 1,51 (m, 4H), 1,31 (s, 3H).
Ejemplo 111: Clorhidrato de 6-((3S,4R)-4-ammo-3-fluoropiperidm-1-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 510,2 [M+H]+, 2,47 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,62 (s, 1H), 8,35 - 8,24 (m, 3H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 16,1,7,8 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 8,0, 5,7 Hz, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 4,95 (d, J = 49,2 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,66 - 3,50 (m, 1H), 3,26 - 3,06 (m, 1H), 2,88 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,76 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,71 - 1,56 (m, 1H).
Ejemplo 112: Clorhidrato de 6-(piperidm-4-ilamino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 492,3 [M+H]+, 2,41 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,52 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 3,28 - 3,09 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,93 - 1,76 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,63 - 1,41 (m, 2H).
Ejemplo 113: Clorhidrato de 6-(((3S,4R)-3-hidroxipiperidin-4-il)ammo)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 508,2 [M+H]+, 2,43 min. mezcla del isómero cis: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,52 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 3,28 - 3,09 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,93 - 1,76 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,63 - 1,41 (m, 2H).
Ejemplo 114: Clorhidrato de 6-(((3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4-il)ammo)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 508,2 [M+H]+, 2,42 min. mezcla del isómero trans: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,49 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 16,4, 7,8 Hz, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,13 - 7,00 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,74 (dd, J = 7,0, 3,2 Hz, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,77 (dt, J = 10,9, 6,0 Hz, 1H), 1,96 (s, 1H), 1,86 - 1,69 (m, 3H), 1,51 - 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 115: Clorhidrato de 6-(((3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il)ammo)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 522,2 [M+H]+, 2,55 min. mezcla del isómero cis: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,54 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 1H), 7,39 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,14 (m, 3H), 7,10 - 6,90 (m, 2H), 6,80 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,23 - 2,82 (m, 6H), 1,88 - 1,53 (m, 5H).
Ejemplo 116: Clorhidrato de 6-(((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il)ammo)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 522,2 [M+H]+, 2,42 min. mezcla del isómero trans: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,52 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 14,3, 7,2 Hz, 2H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,34 - 3,23 (m, 4H), 3,17 - 2,86 (m, 3H), 1,99 - 1,71 (m, 4H), 1,63 - 1,42 (m, 1H).
Ejemplo 117: Clorhidrato de 6-(((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 510,2 [M+H]+, 2,54 min. mezcla del isómero cis: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,52 (s, 1H), 9,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,65 (c, J = 9,3, 8,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 - 4,62 (m, 1H), 3,99 (d, J = 31,0 Hz, 1H), 3,53 - 3,30 (m, 1H), 3,32 - 3,13 (m, 2H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 1,88 - 1,63 (m, 5H).
Ejemplo 118: 6-((3'S,4'S)-4'-Hidroxi[1,3'-bipirrolidin]-1'-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(tr ifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 548,2 [M+H]+, 2,39 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,27 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz,2H), 7,11 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 16,5, 7,9 Hz, 2H), 6,93 - 6,83 (m, 2H), 6,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,18 (s,2H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,29 (m,, 5H), 1,62 (d, J = 14,2 Hz, 3H), 1,43 (s, 3H).
Ejemplo 119: Clorhidrato de (R)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 478,2 [M+H]+, 2,46 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,65 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 3H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 1H), 3,50 - 3,30 (m, 3H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,85 (s, 3H).
Ejemplo 120: Clorhidrato de (S)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 478,2 [M+H]+, 2,50 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,65 (s, 1H), 8,30 - 8,16 (m, 4H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 3,49-3,30 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,85 (s, 3H).
Ejemplo 121: Clorhidrato de (R)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+, 2,45 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,64 (s, 1H), 9,12 -8,90 (m, 2H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,29 -7.19 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,35 - 3,27 (m, 1H), 2,60 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 2,33 - 2,26 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,86 (s, 3H).
Ejemplo 122: Clorhidrato de (S)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+, 2,47 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,65 (s, 1H), 9,28 -9.03 (m, 2H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,29 -7.20 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,55 - 3,50 (m, 1H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 2,59 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 2,22 -2,12 (m, 1H), 1,86 (s, 3H).
Ejemplo 123: Clorhidrato de (R)-6-(pirrolidin-3-ilamino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 478,2 [M+H]+, 2,47 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,64 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,38 - 3,23 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,04 - 2,87 (m, 1H), 2,15 - 1,99 (m, 1H), 1,80 (s, 4H).
Ejemplo 124: Clorhidrato de (S)-6-(pirrolidin-3-ilamino)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 478,2 [M+H]+, 2,43 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,63 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,06 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,37 - 3,24 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,04 - 2,86 (m, 1H), 2,16 - 1,98 (m, 1H), 1,80 (s, 4H).
Ejemplo 125: W-(5-Cloro-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)-6-(((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)amino)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 515,1 [M+H]+, 2,97 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,14 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,65 (m 2H), 7,54 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,21 - 5,09 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,94 -3.80 (m, 3H), 3,48 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 1H).
Ejemplo 126: W-(5-Cloro-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)-6-(((3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)amino)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 515,1 [M+H]+, 2,97 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,15 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 7.3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,21 - 5,11 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 1H).
Ejemplo 127: W-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridm-2-il)-6-(((3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)amino)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 479,2 [M+H]+, 3,04 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,16
(s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 5,9, 8,5 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 2.8, 8,6 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,84 (m, 3H), 3,47 (dd, J = 2,3, 9,4 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 1,86 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -117,86 (s).
Ejemplo 128: W-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridin-2-il)-6-(((1S,2R,3R,4R)-3-(hidroximetil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)ammo')piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCm S: m/z 519,2 [M+H]+, 3,11 min. 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) 811,10 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 5,8, 8,5 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 2.8, 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,17 (td, J = 5,3, 10,8 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,78
(m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -117,87 (s).
Ejemplo 129: Ácido (1s,4s)-4-((6-(W-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 516,2 [M+H]+,3,23 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,14 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,6, 7,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17
(m, 1H), 7,04 (m, 3H), 4,89 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,62 (m, 14H).
Ejemplo 130: Ácido (1r,4r)-4-((6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 516,2 [M+H]+, 3,32 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,14 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,69 (tt, J = 3,9, 10,2 Hz, 1H), 2,22 (tt, J = 3,3, 11,7 Hz, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,67
(s, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 131: N-(5-Cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridm-2-il)-6-(3-oxopiperazm-1-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 472,2 [M+H]+, 3,00 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,31 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz,1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz,1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,25 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,81 (s,6H).
Ejemplo 132: 4-(6-(N-(6-(2,6-Dimetilfeml)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)piperazmo-1-carboxilato de terí-butilo; Condición 2, LCMS: m/z 592,3 [M+H]+, 3,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,49 s a, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 7,3, 3,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 3,34 (s a, 4H), 3,25 (dd, J = 6,4, 3,3 Hz, 4H), 1,84 (s, 6H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 133: Clorhidrato de N-(6-(2,6-dimetilfeml)-4-(trifluorometil)piridm-2-il)-6-(piperazm-1-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+, 2,65 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 811,59 (s, 1H), 8,94 (s, 2 H), 7,81 (dd, J = 8,7, 7,4 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,63 - 3,59 (m, 4H), 3,08 (s, 4H), 1,84 (s, 6H).
Ejemplo 134: W-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridin-2-il)-6-((7S,8aR)-7-fluorohexahidropirrolo[1,2-a]pirazm-2(1H)-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 520,1 [M+H]+, 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,19
(s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz,1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz,1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz,1H), 7,20
- 7,13 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 5,40 - 5,09 (m, 1H), 4,23 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,07
(d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,52 (ddd, J = 16,6, 10,5, 6,3 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,78 (td, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 2,42
- 2,34 (m, 1H), 2,28 - 2,09 (m, 3H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,87 (s, 3H).
Ejemplo 135: W-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridin-2-il)-6-((1S,7S)-7-fluoro-1-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazm-2(1H)-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 534,1 [M+H]+, 2,64 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz,1H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz,1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz,1H), 6,87 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 5,47 - 5,17 (m,1H), 4,37 (s,1H), 4,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,53 (ddd, J = 15,8, 10,4, 6,4 Hz,1H), 2,84 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,35 - 2,26 (m,1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 136: (S)-6-(7,7-Difluorohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 554,2 [M+H]+, 3,30 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,70 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 13,5, 7,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,26 (t, J = 13,3 Hz,1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,41 (td, J = 12,3, 10,9, 2,8 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,13 (m, 2H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,91 (dd, J = 20,6, 14,0 Hz, 1H), 1,87 - 1,69 (m, 4H).
Ejemplo 137: 6-((7S,8aS)-7-Fluorohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 536,3 [M+H]+, 2,60 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 13,2, 7,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 55,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,08 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 21,9, 11,4 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,40 - 2,26 (m, 1H), 2,16 (ddd, J = 34,9, 11,3, 4,8 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 1,78 (s a, 4H), 1,57 - 1,35 (m, 1H).
Ejemplo 138: 6-((7S,8aR)-7-Fluorohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 536,3 [M+H]+, 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,65 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz,1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 13,2, 7,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz,1H), 7,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,36 - 5,11 (m, 1H), 4,26 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,06 (s a, 1H), 3,52 (ddd, J = 16,7, 10,5, 6,3 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,29 - 2,03 (m, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 139: W-(6-(2,6-D¡met¡lfeml)-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 454,3 [M+H]+, 2,14 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,00 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 13,0, 8,0 Hz, 4H), 6,44 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73 - 3,68 (m, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,02 (s, 6H).
Ejemplo 140: 6-(4-(ferí-But¡l)p¡perazm-1-¡l)-W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 518,2 [M+H]+, 2,52 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) ó 7,72 (m, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,28 - 7,12 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 1,97 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H).
Ejemplo 141: W-(5-Cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(4-c¡cloprop¡lp¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 502,2 [M+H]+, 2,62 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) ó 7,74 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,22 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 1,96 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 0,45 (m, 4H).
Ejemplo 142: 6-(4-(ferf-But¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 552,3 [M+H]+, 2,55 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) ó 12,70 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,60 (dd, J=7,3, 8,6 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (td, J=5,5, 7,9 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 1,90 (m, 3H), 1,17 (s, 9H).
Ejemplo 143: 6-(4-(ferf-But¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 552,3 [M+H]+, 2,59 min. 1H RMN (400 m Hz , cloruro de metileno-d2) ó 7,81 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,3, 8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=5,6, 8,5 Hz, 1H), 7,04 (td, J=2,8, 8,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=2,8, 9,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,50 (m, 4H), 2,83 (t, J=5,2 Hz, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 144: 6-(4-C¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-N-(6-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 536,3 [M+H]+, 2,71 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) ó 8,10 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 4H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 1,81 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,65 (m, 1H), 0,59 - 0,39 (m, 4H).
Ejemplo 145: 6-(4-C¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-N-(6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 536,2 [M+H]+, 2,69 min. 1H RMN (400 m Hz , cloruro de metileno-d2) ó 7,99 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 7,04 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,89 - 6,75 (m, 2H), 3,41 -3,33 (m, 4H), 2,60 - 2,52 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 0,51 - 0,37 (m, 4H).
Ejemplo 146: N-(5-Cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(5,6-d¡h¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razm-7(8H)-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 500,1 [M+H]+, 2,92 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) ó 12,67 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 147: 4-(6-(N-(6-(2-C¡cloprop¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡perazmo-1-carbox¡lato de fert-but¡lo; Condición 1, lCm S: m/z 604,2 [M+H]+, 1,37 min. 1H RMN (400 m Hz , cloruro de metileno-d2) ó 8,02 (m, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 3,41 (m, 8H), 1,45 (s, 9H), 1,42 - 1,36 (m, 1H), 0,70 - 0,47 (m, 4H).
Ejemplo 148: N-(6-(2-C¡cloprop¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 504,2 [M+H]+, 2,54 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) ó 7,89 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 1,42 - 1,29 (m, 1H), 0,67 - 0,42 (m, 4H).
Ejemplo 149: 6-(4-(ferf-But¡l)p¡perazm-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-metox¡feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 568,3 [M+H]+, 2,38 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) ó 7,95 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,10 (td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,50 - 3,44 (m, 2H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,06 (s, 9H).
Ejemplo 150: Clorhidrato de W-(6-(2-clorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 498,1 [M+H]+, 2,38 min. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 89,37 (s, 2H), 8,11 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 2H), 7,41 (td, J=1,8, 7,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,80 (t, J=4,7 Hz, 4H), 3,15 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -59,30 (s, 3F).
Ejemplo 151: Clorh¡drato de W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 496,1 [M+H]+, 2,53 min. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 89,11 (s, 2H), 8,30 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 1H), 7,36 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,23 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J=4,7 Hz, 4H), 3,19 (s, 4H), 1,90 (d, J=1,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -59,12 (s, 3F), -117,47 (s, 1F).
Ejemplo 152: Clorh¡drato de N-(6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 496,1 [M+H]+, 2..48 min. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 88,85 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (dd, J=7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,21 (td, J=2,8, 8,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 3,86 (t, J=5,0 Hz, 4H), 3,21 (c, J=4,7 Hz, 4H), 2,01 (d, J=2,2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -59,25 (s, 3F), -118,89 (s, 1F).
Ejemplo 153: Clorh¡drato de N-(6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 516,1 [M+H]+, 2,41 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,78 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,26 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=7,4, 8,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (td, J=2,5,8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 4H), 3,10 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 - 57,49 (s, 3F), - 110,30 (s, 1F).
Ejemplo 154: Clorh¡drato de W-(6-(2-cloro-5-metox¡feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 528,1 [M+H]+, 2,41 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,75 (s, 1H), 9,26 (s, 2H), 8,25 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,81 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=3,0, 8,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 - 3,62 (m, 4H), 3,09 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -57,39 (s, 1F).
Ejemplo 155: Clorh¡drato de N-(6-(2-cloro-3-fluorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 516,1 [M+H]+, 2,44 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,80 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 8,29 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,48 (td, J=5,4, 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 6H), 3,09 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 - 57,47 (s, 3F), - 115,40 (dd, J=5,5, 9,0 Hz, 1F).
Ejemplo 156: N-(5-Cloro-6-(2-clorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 464,1 [M+H]+, 2,32 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,75 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=7,3, 8,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,43 (td, J=1,7, 7,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 4H), 2,90 - 2,80 (m, 4H).
Ejemplo 157: N-(5-Cloro-6-(2-cloro-4-fluorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 482,1 [M+H]+, 2,42 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,74 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,49 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=3,2, 6,9 Hz, 3H), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J=4,8 Hz, 4H), 2,90 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -111,03 (s, 1F).
Ejemplo 158: Clorh¡drato de W-(5-cloro-6-(2-cloro-5-metox¡feml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 494,1 [M+H]+, 2,38 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,33 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,82 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=6,2, 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=3,0, 8,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,65 (s, 6H), 3,11 (s, 4H).
Ejemplo 159: Clorh¡drato de W-(5-cloro-6-(2-cloro-3-fluorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 1, LCMS: m/z 482,1 [M+H]+, 0,71 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,37 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,03 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 7,27 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 6H), 3,12 (s, 5H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -114,95 (dd, J=5,6, 9,0 Hz, 1F).
Ejemplo 160: 4-(6-(N-(6-(o-Tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡perazmo-1-carbox¡lato de te rt-but¡lo; Condición 2, LCMS: m/z 577,6 [M+H]+, 3,41 min.
Ejemplo 161: Clorh¡drato de 6-(p¡perazm-1-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 478,2 [M+H]+, 2,47 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,68 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 4H), 3,10 (s, 4H), 1,81 (s, 3H).
Ejemplo 162: 4-(6-(W-(5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡perazmo-1-carbox¡lato de tert-butilo; Condición 1, LCMS: m/z 558,3 [M+H]+, 1,34 min.
Ejemplo 163: Clorh¡drato de N-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 458,2 [M+H]+, 2,48 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,27 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 4H), 3,11 (s, 4H), 1,76 (s, 6H).
Ejemplo 164: (R)-2-(H¡drox¡met¡l)-4-(6-(N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡perazmo-1-carbox¡lato de tert-but¡lo; Condición 1, LCMS: m/z 608,3 [M+H]+, 1,22 min.
Ejemplo 165: Clorh¡drato de (R)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡perazm-1-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 508,2 [M+H]+, 2,48 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,67 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 4H), 7,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 13,4 Hz, 2H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,55 - 3,50 (m, 1H), 3,29 - 3,15 (m, 2H), 3,09 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,04 - 2,89 (m, 2H), 1,80 (s, 3H).
Ejemplo 166: (R)-2-Met¡l-4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡perazmo-1-carbox¡lato de tert-but¡lo; Condición 1, LCMS: m/z 592,3 [M+H]+, 1,35 min.
Ejemplo 167: Clorh¡drato de (R)-6-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 492,3 [M+H]+, 2,51 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,65 (s, 1H), 9,08 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 4H), 7,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,20 (s, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 3,01 - 2,89 (m, 1H), 2,88 - 2,76 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 168: 4-(6-(N-(5-Cloro-6-(2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡perazmo-1-carbox¡lato de tert-but¡lo; Condición 1, Lc MS: m/z 612,2 [M+H]+, 1,38 min.
Ejemplo 169: Cloh¡drato de N-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 512,2 [M+H]+, 2,64 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,35 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 4H), 3,11 (s, 4H), 2,01 (s, 3H).
Ejemplo 170: Clorh¡drato de (S)-6-(2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+, 2,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,66 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (c, J = 9.6, 7,8 Hz, 3H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 - 6,97 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 3,18 -2,85 (m, 3H), 1,79 (d, J = 17,2 Hz, 3H), 1,07 - 0,95 (m, 3H).
Ejemplo 171: Clorh¡drato de (R)-6-(2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+, 2,55 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,66 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 - 6,91 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,16 - 4,03 (m, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 3,18 - 2,87 (m, 3H), 1,79 (d, J = 16,3 Hz, 3H), 1,08 - 0,93 (m, 3H).
Ejemplo 172: Clorh¡drato de (R)-W-(6-(2,6-d¡met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 522,2 [M+H]+, 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,69 (s, 1H), 9,14 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 8,82 (c, J = 9,6, 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 3H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,22 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,57 - 3,51 (m, 1H), 3,28 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 2,99 - 2,87 (m, 2H), 1,73 (s, 6H).
Ejemplo 173: Clorh¡drato de (S)-N-(6-(2,6-d¡met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 522,2 [M+H]+, 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,69 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,82 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,26 - 7,14 (m, 3H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,22 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,71 - 3,61 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,32 -3,24 (m, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,06 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,01 - 2,88 (m, 2H), 1,73 (s, 6H).
Ejemplo 174: Clorh¡drato de (R)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 526,2 [M+H]+, 2,54 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,74 (s, 1H), 9,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,90 (c, J = 9,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8.6, 7,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,22 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,59 - 3,53 (m, 1H), 3,26 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 3,03 - 2,90 (m, 2H), 1,76 (s, 3H).
Ejemplo 175: Clorhidrato de (S)-W-(6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)-6-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 526,2 [M+H]+, 2,55 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,74 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,59 - 3,51 (m, 1H), 3,26 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,15 - 3,03 (m, 1H), 3,03 - 2,90 (m, 2H), 1,76 (s, 3H).
Ejemplo 176: Clorhidrato de (R)-W-(6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)-6-(3-metilpiperazin-1-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 510,3 [M+H]+, 2,56 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,72 (s, 1H), 9,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,02 - 8,85 (m, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,20 (s, 1H), 3,15 - 3,03 (m, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 177: Clorhidrato de (S)-W-(6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)-6-(3-metilpiperazin-1-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 510,3 [M+H]+, 2,56 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,72 (s, 1H), 9,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,00 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 3,01 - 2,77 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Ejemplo 178: Clorhidrato de 6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)-W-(6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 524,3 [M+H]+, 2,56 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,69 (s, 1H), 9,21 - 9,08 (m, 1H), 8,68 (c, J = 10,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 179: N-(6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazm-1-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 510,2 [M+H]+, 2,55 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,53 (s, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 4H), 2,33 - 2,22 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,75 (s, 3H).
Ejemplo 180: 6-(4-Acetilpiperazin-1-il)-W-(6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 538,3 [M+H]+, 3,10 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,67 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,50 - 3,44 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,75 (s, 3H).
Ejemplo 181: Clorhidrato de 6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 504,3 [M+H]+, 2,51 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,67 (s, 1H), 9,17 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 3H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,00 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,96 -1,83 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H).
Ejemplo 182: Clorhidrato de 6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 522,3 [M+H]+, 2,51 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 811,69 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 5,40 (s a, 1H), 4,26 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,52 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,27 - 3,17 (m, 4H), 3,08 -2,99 (m, 2H), 1,81 (s, 3H).
Ejemplo 183: 2-(4-(6-(N-(6-(o-Tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)piperazm-1-il)acetamida;
Condición 2, LCMS: m/z 535,3 [M+H]+, 2,58 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 811,55 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,42 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,37 (s, 4H), 1,79 (s, 3H).
Ejemplo 184: 4-(6-(N-(6-(o-Tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)piperazmo-1-carboxamida;
Condición 2, LCMS: m/z 521,2 [M+H]+, 3,01 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 811,59 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 3,39 - 3,36 (m, 4H), 3,29 - 3,25 (m, 4H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 185: 6-(4-(2,2-Difluoroetil)piperazm-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)piridmo-2-sulfonamida;
Condición 2, LCMS: m/z 542,3 [M+H]+, 3,20 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,55 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,27 - 6,00 (m, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 4H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,50 - 2,44 (m, 4H), 1,80 (s, 3H).11,55 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 17,5, 7,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,14 (tt, J = 55,8, 4,3 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 4H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,50 - 2,44 (m, 4H), 1,80 (s, 3H).
Ejemplo 186: W-(6-(o-Tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 560,2 [M+H]+, 3,40 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,53 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 4H), 3,24 - 3,12 (m, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 4H), 1,81 (s, 3H).
Ejemplo 187: 6-(4-(Oxetan-3-¡l)p¡perazm-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 534,3 [M+H]+, 2,77 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,59 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,27 -7,19 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 4,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,44 - 3,39 (m, 4H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 2,18 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1,80 (s, 3H).
Ejemplo 188: 4-(6-(W-(5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-oxop¡perazmo-1-carbox¡lato de íerí-but¡lo; Condición 2, LCMS: m/z 572,3 [M+H]+, 3,38 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,47 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 189: 6-(4-Met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 492,3 [M+H]+, 2,50 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,56 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 2H), 3,42 - 3,37 (m, 4H), 2,31 - 2,23 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
Ejemplo 190: 6-(3-Oxop¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 492,2 [M+H]+, 2,98 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,65 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 3,22 - 3,14 (m, 2H), 1,80 (s, 3H).
Ejemplo 191: Clorh¡drato de 6-(4-gl¡c¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 535,3 [M+H]+, 2,52 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,62 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 7,75 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 10,2, 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 3,56 - 3,47 (m, 4H), 1,81 (s, 3H).
Ejemplo 192: Clorh¡drato de N-(5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(2-oxop¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 472,2 [M+H]+, 2,41 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,59 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 8,12 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,07 - 7,94 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 1,70 (s, 6H).
Ejemplo 193: Clorh¡drato de N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 462,2 [M+H]+, 2,43 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,32 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 4H), 3,11 (s, 4H), 1,88 (s, 3H).
Ejemplo 194: Clorh¡drato de N-[5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 462,2 [M+H]+, 2,42 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,32 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,20 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 4H), 3,11 (s, 4H), 1,81 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 195: Clorh¡drato de N-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 444,2 [M+H]+, 2,29 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,26 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 4H), 3,11 (s, 4H), 1,92 (s, 3H).
Ejemplo 196: 6-(4-Met¡l-3-oxop¡perazm-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 506,2 [M+H]+, 3,06 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,67 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
Ejemplo 197: N-(5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(4-met¡l-2-oxop¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 486,2 [M+H]+, 2,67 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,49 (s, 1H), 8,17 - 8,12 (m, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,62 -3.55 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,72 (s, 6H).
Ejemplo 198: N-(5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-3]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 495,0 [M+H]+, 2,49 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,34 (s, 1H), 7,96 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,95 (s, 4H), 1,68 (s, 6H).
Ejemplo 199: W-(5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(2-(tr¡fluoromet¡l)-5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-3]p¡razm-7(8H)-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 563,0 [M+H]+ 3,36 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,31 (s, 1H),
7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 12,2, 4,4 Hz, 4H), 1.66 (s, 6H).
Ejemplo 200: Clorh¡drato de 6-((1S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octan-2-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 522,1 [M+H]+, 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,70 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,27
(m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,66 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,29 - 3,13 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,83 - 1,65 (m, 6H).
Ejemplo 201: Clorh¡drato de 6-(2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octan-2-¡l)-N-(6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 522,3 [M+H]+, 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,70 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J
= 8,5, 5,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,68
(s, 1H), 3,44 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,29 - 3,13 (m, 2H), 2,06 (s, 1H), 1,85 - 1,62 (m, 6H).
Ejemplo 202: 6-((5S)-1,4-D¡azab¡c¡clo|3.2.1]octan-4-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 522,2 [M+H]+, 2,50 min.1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) ó
7,92 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 2H), 7,34 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,03 (td, J=2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,0
Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 0H), 3,59 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,23 (s, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,92 (d, J=10,9
Hz, 3H), 2,76 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) ó -58,78 (s, 3F), -118,63 (s, 1F).
Ejemplo 203: Clorh¡drato de 6-((1S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 490,2 [M+H]+, 2,50 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,67 (s,
1H), 9,24 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30
- 7,17 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,19 - 3,07 (m,
1H), 2,98 (s, 1H), 2,08 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 4H).
Ejemplo 204: 6-(3-H¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 533 [M+H]+, 3,28 min.1H RMN (400 MHz, MetanokU) ó 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
7.66 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,26 - 7,13 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 -6,57 (m, 1H), 4,16 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 205: N-(6-(2,6-D¡met¡lfem)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 479,2 [M+H]+, 3,25 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,49 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz,
1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 15,7, 7,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,4 Hz,
1H), 4,59 - 4,37 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 10,3, 5,3 Hz, 2H), 3,55 (dt, J = 9,1,4,1 Hz, 2H), 1,87 (s, 6H).
Ejemplo 206: N-(6-(2,6-D¡met¡lfeml)-4-metox¡p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 455,2 [M+H]+, 2,83 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,65 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz,
1H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 6,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,69
(s, 5H), 2,10 (s, 6H), 1,38 (s, 3H).
Ejemplo 207: N-(5-Bromo-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición
2, LCMS: m/z 489,1 [M+H]+, 3,06 min.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J
= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 14,9, 7,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,72 (c, J = 8,6 Hz, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,38 (s,3H).
Ejemplo 208: N-(6-(2-C¡cloprop¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 491,2 [M+H]+, 3,18 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) ó 7,99 (m, 1H), 7,66 (m, 1H),
7.55 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H),
7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,17 - 4,02 (m, 2H), 3,75 -3.66 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 0,67 (m, 3H), 0,58 - 0,47 (m, 1H).
Ejemplo 209: W-(6-(5-Fluoro-2-metox¡feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 499,2 [M+H]+, 2,95 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 57,95 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (dd, J=7,3, 8,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=0,8, 7,3 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,91 (dt, J=3,9, 7,9 Hz, 2H), 6,45 (dd, J=0,7, 8,5 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (s, 1H).
Ejemplo 210: W-(5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 459,0 [M+H]+, 3,13 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 57,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,41 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,80 (d, J=8,8 Hz,2H), 1,90 (s, 6H), 1,51 (s, 3H).
Ejemplo 211: W-(5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 485,0 [M+H]+, 3,23 min. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,46 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,15 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,73 (d, J=9,1 Hz, 2H), 3,66 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,53 (s, 1H), 1,83 (s, 6H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 1H), 0,51 - 0,41 (m, 2H), 0,30 (c, J=5,2 Hz, 2H).
Ejemplo 212: W-(5-Cloro-6-(2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 513,0 [M+H]+, 3,29 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 57,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,84 (d, J=8,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,54 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5 -62,53 (s, 3F).
Ejemplo 213: W-(5-Cloro-6-(2-cloro-4-fluorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 483,0 [M+H]+, 3,15 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 57,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=6,0, 8,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 7,11 (td, J=2,5, 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,91 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,86 (d, J=8,9 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5 -110,81 - -110,92 (m, 1F).
Ejemplo 214: N-(5-Cloro-6-(2-cloro-4-fluorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡zet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 469,0 [M+H]+, 3,10 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 57,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=6,0, 8,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,10 (td, J=2,5, 8,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,73 (tt, J=4,3, 6,5 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-ch) 5 -111,01 (c, J=8,1 Hz, 1F).
Ejemplo 215: W-(6-(3-Fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 497,0 [M+H]+, 3,17 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 58,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 6,99 (dd, J=2,4, 9,8 Hz, 1H), 6,93 (td, J=2,6, 8,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J=8,7 Hz, 2H), 3,81 (d, J=8,7 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,54 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5 -58,90 (s, 3F), -114,17 (s, 1F).
Ejemplo 216: W-(6-(3-Fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 483,0 [M+H]+, 3,13 min. 1H r Mn (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 58,02 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,3, 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,11 (t, J=8,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,75 (ddd, J=4,3, 6,5, 10,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 1H), 3,87 (c, J=8,7 Hz, 1H), 3,79 (dd, J=4,0, 9,2 Hz, 1H), 1,91 (d, J=2,1 Hz, 4H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5 -58,91 (d, J=3,9 Hz, 3F), -117,04 (s, 1F).
Ejemplo 217: W-(6-(4-Fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 497,0 [M+H]+, 3,19 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 58,02 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,21 (td, J=5,6, 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,83 (d, J=8,7 Hz, 2H), 1,90 (d, J=2,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5 -58,90 (s, 3F), -117,06 (s, 1F).
Ejemplo 218: W-(6-(4-Fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 483,0 [M+H]+, 3,13 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 58,00 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 6,99 (dd, J=2,5, 9,8 Hz, 1H), 6,93 (td, J=2,6, 8,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,74 (tt, J=4,3, 6,5 Hz, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 2H), 3,76 (dd, J=4,2, 9,8 Hz, 2H), 2,01 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5 -58,91 (s, 3F), -113,92 (s, 1F)
Ejemplo 219: W-(6-(5-Fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 497,0 [M+H]+, 3,16 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 58,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=5,7, 8,5 Hz, 1H), 7,06 (td, J=2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=2,5, 9,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,85 (d, J=8,9 Hz, 2H), 1,97 (s, 4H), 1,55 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5 -58,95 (s, 3F), -118,76 (s, 1F).
Ejemplo 220: W-(6-(5-Fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 483,0 [M+H]+, 3,09 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 88,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=5,7, 8,5 Hz, 1H), 7.06 (td, J=2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=2,6, 9,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,75 (ddd, J=4,3, 6,5, 10,8 Hz, 1H), 4,21 (dd, J=6,6, 9,2 Hz, 2H), 3,78 (dd, J=4,1,9,3 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -58,97 (s, 3F), -118,81 (s, 1F).
Ejemplo 221: W-(6-(2-Clorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 499,0 [M+H]+, 3,12 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 88,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,3, 8,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,41 (td, J=1,7, 7,6 Hz, 1H), 7,35 (td, J=1,5, 7,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=2,6, 7,3 Hz, 2H), 6,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,96 - 3,78 (m, 4H), 1,54 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) a -59,18 (s, 3F).
Ejemplo 222: N-(6-(2-Clorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 485,0 [M+H]+, 3,05 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 88,01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,41 (td, J=1,7, 7,6 Hz, 1H), 7,35 (td, J=1,4, 7,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=2,4, 7,2 Hz, 2H), 6,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,72 (tt, J=4,3, 6,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,16 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -59,18 (s, 3F).
Ejemplo 223: W-(5-Cloro-6-(2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 499,0 [M+H]+, 3,23 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 87,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,72 (tt, J=4,3, 6,5 Hz, 1H), 4,18 (ddd, J=0,9, 6,5, 9,1 Hz, 2H), 3,76 (ddd, J=0,9, 4,3, 9,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 -62,54 (s, 3F).
Ejemplo 224: 6-(3-H¡drox¡azet¡dm-1-¡l)-N-(5-(tr¡fluoromet¡l)-6-(2-(tr¡fluoromet¡l)feml)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 519,0 [M+H]+, 3,06 min. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 88,82 (d, J=43,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,61 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,18 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,70 - 4,52 (m, 1H), 4,21 - 4,02 (m, 2H), 3,65 (dt, J=4,7, 9,2 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -58,50 (d, J=2,2 Hz, 3F), -58,55 - -58,66 (m, 3F).
Ejemplo 225: W-(6-(2-Cloro-4-fluorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 503,1 [M+H]+, 3,13 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,21 (dd, J=2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,06 (td, J=2,5, 8,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,76 (tt, J=4,3, 6,5 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=8,8, 16,6 Hz, 2H), 3.79 (d, J=8,6 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,88 (s, 3F), -109,92 (s, 1F).
Ejemplo 226: W-(6-(2-Cloro-5-metox¡feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 515,1 [M+H]+, 3,01 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,00 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=3,0, 8,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,74 (tt, J=4,3, 6,5 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3.80 - 3,75 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,85 (s, 3F).
Ejemplo 227: N-(5-Cloro-6-(2-clorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 451,0 [M+H]+, 2,96 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,41 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 4,20 (dd, J=6,8, 9,4 Hz, 2H), 3,79 (dd, J=4,3, 9,8 Hz, 2H), 2,29 (s, 1H).
Ejemplo 228: N-(5-Cloro-6-(2-cloro-5-metox¡feml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 481,0 [M+H]+, 2,98 min.. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,70 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=2,7, 7,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=3,0, 8,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,19 (dd, J=6,9, 9,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (dd, J=4,6, 9.7 Hz, 2H), 2,22 (d, J=11,7 Hz, 1H).
Ejemplo 229: N-(5-Cloro-6-(2-cloro-3-fluorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 469,0 [M+H]+, 2,99 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,75 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (td, J=5,1,8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J=4,6 Hz, 2H), 7,25 (td, J=1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,13 (dt, J=1,2, 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 2H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 2,22 (d, J=5,8 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -113,69 (dd, J=5,2, 8,6 Hz, 1F).
Ejemplo 230: W-(6-(2-Cloro-3-fluorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 503,1 [M+H]+, 3,04 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,33 (td, J=4,5, 7,1,7,7 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=1,5, 8.5 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 3,81 (dd, J=4,1, 9.6 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,86 (s, 3F), -113,97 (s, 1F).
Ejemplo 231: W-(5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 445,2 [M+H]+, 3,08 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,19 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 3H), 6,58 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,68 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,57 - 4,48 (m, 1H), 4,10 - 4,03 (m, 2H), 3,58 (dd, J=4,7, 9,4 Hz, 2H), 1,79 (s, 6H).
Ejemplo 232: W-(5-Cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 449,1 [M+H]+, 3,06 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,26 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,59 - 4,48 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 9,3, 4.6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 233: 6-(3-H¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 465,2 [M+H]+, 3,04 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,60 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,59 - 4,47 (m, 1H), 4,06 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 9,1, 4,7 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H).
Ejemplo 234: N-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 449,1 [M+H]+, 3,05 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,25 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H).
Ejemplo 235: W-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-(h¡drox¡met¡l)azet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 479,2 [M+H]+, 2,99 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,18 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,9, 8,5 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -117,92 (s).
Ejemplo 236: 1-(6-(N-(6-(2-C¡cloprop¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡dmo-4-carbox¡lato de met¡lo; Condición 2, LCMS: m/z 575,2 [M+H]+, 3,50 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 8,01 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (dd, J=7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,35 (td, J=1,4, 7,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,96 (dd, J=1,2, 7,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=0,6, 8,8 Hz, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,53 - 1,20 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 0,71 - 0,57 (m, 3H).
Ejemplo 237: Ác¡do 1-(6-(N-(6-(2-c¡cloprop¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; Condición 1, LCMS: m/z 561,2 [M+h ]+, 1,19 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metilenod2) 87,99 (m, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 7,14 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,41 - 1,19 (m, 5H), 0,67 - 0,43 (m, 4H).
Ejemplo 238: Ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-clorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡dmo-4-carboxíl¡co; Condición 2, LCMS: m/z 555,1 [M+H]+, 3,19 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 88,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,35 (ddd, J=2,1,5,4, 8,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=7,4, 10,3 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J=5,0, 13,4 Hz, 2H), 3,02 (t, J=12,2 Hz, 2H), 2,02 (d, J=9,4 Hz, 3H), 1,37 (ddd, J=3,8, 9,1, 14,4 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,10 (s, 3F).
Ejemplo 239: Ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-clorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡dmo-4-carboxíl¡co; Condición 2, LCMS: m/z 521,1 [M+H]+, 3,16 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,39 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,3, 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,41 (td, J=1,3, 7,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,09 - 2,93 (m, 2H), 1,85 (d, J=13,6 Hz, 2H), 1,21 - 1,11 (m, 3H), 1,08 (s, 3H).
Ejemplo 240: Ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; Condición 2, LCMS: m/z 573,1 [M+H]+, 3,29 min.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,92 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7,3, 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=6,0, 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,96 (td, J=2,5, 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,89 - 3,75 (m, 2H), 2,89 (t, J=12,4 Hz, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,35 - 1,21 (m, 2H), 1,15 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,92 (s, 3F), -109,61 (d, J=6,1 Hz, 1F).
Ejemplo 241: Ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metox¡feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; Condición 2, LCMS: m/z 585,2 [M+H]+, 3,19 min.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,91 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J=4,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=3,0, 8,9 Hz, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 2H), 3,88 - 3,75 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,89 (t, J=12,5 Hz, 2H), 1,97 (d, J=7,9 Hz, 3H), 1,28 (t, J=12,6 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,88 (s, 3F).
Ejemplo 242: Ácido 1-(6-(W-(6-(2-cloro-3-fluorofeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 573,2 [M+H]+, 3,20 min.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,94 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,23 (td, J=2,4, 5,0 Hz, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 6,99 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,93 - 3,73 (m, 2H), 2,90 (dt, J=9,7, 18,4 Hz, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,39 - 1,22 (m, 2H), 1,14 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,89 (s, 3F), -114,06 (dd, J=5,2, 8,5 Hz, 1F).
Ejemplo 243: Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 539,1 [M+H]+, 3,25 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,67 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=7,4, 8,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,12 (dd, J=2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,98 (td, J=2,5, 8,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,80 (dt, J=3,5, 13,3 Hz, 2H), 3,03 - 2,84 (m, 2H), 1,99 (d, J=10,3 Hz, 2H), 1,37 - 1,24 (m, 2H), 1,16 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -109,71 (s, 1F).
Ejemplo 244: Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-cloro-5-metoxifeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 551,1 [M+H]+, 3,18 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,68 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=7,3, 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=3,0, 8,9 Hz, 1H), 6,75 - 6,67 (m, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,02 - 2,89 (m, 2H), 1,99 (d, J=13,0 Hz, 2H), 1,37 - 1,25 (m, 2H), 1,15 (s, 3H).
Ejemplo 245: Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-cloro-3-fluorofeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 539,1 [M+H]+, 3,18 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) a 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,24 (td, J=5,1,8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,15 (td, J=1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 2H), 3,04 - 2,84 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,38 - 1,24 (m, 2H), 1,15 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -113,68 (dd, J=5,2, 8,6 Hz, 1F).
Ejemplo 246: 1-(6-(N-(5-Cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)piperidino-4-carboxilato de metilo; Condición 2, LCMS: m/z 515,2 [M+H]+, 3,31 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 4H), 4,07 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2,61 (tt, J = 3,8, 11,1 Hz, 1H), 1,73 (s, 8H), 1,31 (m, 2H).
Ejemplo 247: Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)piperidmo-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 501,2 [M+H]+, 3,16 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,23 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,75 (m, 8H), 1,31 (m, 2H)
Ejemplo 248: Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-4-etilpiperidmo-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 529,2 [M+H]+, 3,35 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,48 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,3, 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,73 (s, 6H), 1,40 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 249: 1-(6-(N-(5-Cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxilato de etilo; Condición 2, LCMS: m/z 543,2 [M+H]+, 3,51 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,15 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 4H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 - 3,76 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,27 - 1,20 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H).
Ejemplo 250: Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 515,2 [M+H]+, 3,28 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,09 - 6,98 (m, 4H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 1,85 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,21 - 1,11 (m, 2H), 1,09 (s, 3H).
Ejemplo 251: 1-(6-(W-(6-(5-Fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etilo; Condición 2, LCMS: m/z 581,2 [M+H]+, 3,53 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,58 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 - 3,67 (m, 2H), 3,03 - 2,91 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,25 - 1,13 (m, 5H), 1,08 (s, 3H).
Ejemplo 252: 1-(6-(N-(5-Cloro-6-(3-fluoro-2-metilfeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxilato de etilo; Condición 2, LCMS: m/z 547,1 [M+H]+, 3,53 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 - 3,71 (m, 2H), 3,04 - 2,93 (m, 2H), 1.89 - 1,80 (m, 2H), 1,77 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,26 - 1,18 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H).
Ejemplo 253: Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-metilfeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 519,1 [M+H]+, 3,24 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 12,41 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,78 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,18 - 1,09 (m, 2H), 1,07 (s, 3H).
Ejemplo 254: 1-(6-(N-(5-Cloro-6-(o-tolil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etilo;
Condición 2, LCMS: m/z 529,1 [M+H]+, 3,51 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,13 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 - 3,71 (m, 2H), 3,05 - 2,92 (m, 2H), 1,94 - 1,79 (m, 5H), 1,26 - 1,19 (m, 2H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H).
Ejemplo 255: Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(o-tolil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxnico;
Condición 2, LCMS: m/z 501,1 [M+H]+, 3,20 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,41 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,07 - 2,93 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 2H), 1,08 (s, 3H).
Ejemplo 256: 1-(6-(N-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxilato de etilo; Condición 2, LCMS: m/z 547,1 M+H]+, 3,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,18 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,6, 2.8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 5H), 1,24 - 1,13 (m, 5H), 1,09 (s, 3H).
Ejemplo 257: Ácido 1-(6-{[5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridm-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 519,2 [M+H]+, 3,28 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,39 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,06 - 2,95 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 5H), 1,18 - 1,11 (m, 2H), 1,07 (s, 3H).
Ejemplo 258: 1-(6-{[6-(3-Fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etilo; Condición 2, LCMS: m/z 581,2 [M+H]+, 3,53 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,59 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 - 3,68 (m, 2H), 3,04 - 2,90 (m, 2H), 1.88 - 1,76 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,25 - 1,11 (m, 5H), 1,08 (s, 3H).
Ejemplo 259: 4-Metil-1-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperidino-4-carboxilato; Condición 2, LCMS: m/z 563,2 [M+H]+, 3,51 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,52 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 - 3,68 (m, 2H), 3,03 - 2,90 (m, 2H), 1.89 - 1,78 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,25 - 1,11 (m, 5H), 1,08 (s, 3H).
Ejemplo 260: 1-(6-{[5-Cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-4-hidroxipiperidino-4-carboxilato de metilo; Condición 2, LCMS: m/z 531,2 [M+H]+, 3,28 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 4H), 3,90 - 3,71 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 1,79 (s, 6H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 261: Ácido 1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridm-2-il]sulfamoil}piridm-2-il)-4-hidroxipiperidmo-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 517,2 [M+H]+, 3,06 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,17 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 4H), 4,06 - 3,85 (m, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,66 - 1,46 (m, 2H), 1,46 - 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 262: Ácido 1-(6-{[6-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 553,1 [M+H]+, 3,25 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,41 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,86 - 3,68 (m, 2H), 3,06 - 2,93 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,16 - 1,07 (m, 2H), 1,06 (s, 3H).
Ejemplo 263: Ácido 1-(6-(W-(6-(3-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 553,2 [M+H]+, 3,27 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,41 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 13,4 Hz, 2H), 3,06 - 2,93 (m, 2H), 1,81 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,18 - 1,08 (m, 2H), 1,06 (s, 3H).
Ejemplo 264: Ácido 4-metiM-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)piperidmo-4-carboxílico; LCMS: m/z 535,2 [M+H]+, 3,22 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,41 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 13,0, 7,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 2H), 3,84 - 3,69 (m, 2H), 3,06 - 2,92 (m, 2H), 1,81 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,18 - 1,08 (m, 2H), 1,06 (s, 3H).
Ejemplo 265: Ácido 1-(6-{[6-(2,6-dimetilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 549,2 [M+H]+, 3,32 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,43 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 3H), 3,86 - 3,74 (m, 2H), 3,06 - 2,93 (m, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 2H), 1,71 (s, 6 H), 1,15 - 1,07 (m, 2H), 1,06 (s, 3H).
Ejemplo 266: 1-(6-{[6-(2,6-Dimetilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etilo; Condición 2, LCMS: m/z 577,2 [M+H]+, 3,54 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,56 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8 ,6 , 7,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 4H), 4.08 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,03 - 2,90 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,70 (s, 6 H), 1,21 - 1,13 (m, 5H), 1.08 (s, 3H).
Ejemplo 267: 4-{[(íerí-Butoxi)carboml]ammo}-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridm-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperidino-4-carboxilato de metilo; Condición 2, LCMS: m/z 630,2 [M+H]+, 3,35 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8 ,6 , 7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 3H), 3,95 - 3,78 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,13 - 2,98 (m, 2H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,73 (s, 6 H), 1,65 - 1,54 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 268: Ácido 4-{[(fert-butoxi)carboml]ammo}-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridin-2-il]sulfamoil}piridm-2-il)piperidino-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 616,2 [M+H]+, 3,26 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,37 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8 ,6 , 7,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,21 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 3H), 3,94 - 3,77 (m, 2H), 3,14 - 2,96 (m, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,75 (s, 6 H), 1,68 -1,58 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 269: Clorhidrato del ácido 4-amino-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridm-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperidino-4-carboxílico; Condición 2, LCMS: m/z 516,2 [M+H]+, 2 ,80 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 8 7,83 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8 ,6 , 7,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 3H), 3,88 - 3,77 (m, 2H), 3,74 - 3,63 (m, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 1,86 (s, 6 H), 1,81 (dt, J = 8 ,6 , 4,5 Hz, 2H).
Ejemplo 270: 4-Amino-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperidino-4-carboxilato de metilo; Condición 2, LCMS: m/z 530,1 [M+H]+, 2,54 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,92 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,0, 7,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 4H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 1,74 (s, 6 H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,43 - 1,38 (m, 2H).
Ejemplo 271: N-[5-Cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il]-6-[(oxan-4-il)amino]piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 473,2 [M+H]+, 3,17 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 7,76 (d, J=8 ,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 2H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,88 - 3,66 (m, 3H), 3,39 (td, J=2,2, 11,6 Hz, 2H), 1,98 - 1,80 (m, 7H), 1,54 (s, 2H), 1,47 - 1,31 (m, 2H).
Ejemplo 272: W-[5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridin-2-il]-6-{[(3R,4R)-3-hidroxioxan-4-il]ammo}piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 493,2 [M+H]+, 3,04 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,08 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,2, 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,8, 8,5 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 2,8, 8 ,6 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,28 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -117,85(s).
Ejemplo 273: W-[5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridin-2-il]-6-{[(3S,4R)-3-hidroxioxan-4-il]ammo}piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 493,2 [M+H]+, 3,08 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,11 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,2, 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,8, 8,5 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 2,8, 8 ,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 4,7, 11,0 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 9,7, 10,9 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,13 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -117,89(s, 1F).
Ejemplo 274: 6-(((3S,4R)-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 509,2 [M+H]+, 3,06 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,48 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,55 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6 ) 8 -57,06(s).
Ejemplo 275: rac-6-{[(3RS,4RS)-3-Hidroxioxan-4-il]ammo}-W-[6-(2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il]piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 509,2 [M+H]+, 3,10 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,45 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,29 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -57,06 (s).
Ejemplo 276: 6-(((3R,4R)-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)ammo)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; El Ejemplo 275 se sometió a HPLC quiral en las siguientes condiciones: 80 g/min, 82/18 cO 2/MeOH, 100 bar, 30 °C, columna: 21 x 250 mm OD-H, tiempo de ejecución: 3,4 min inyecciones seguidas (stacked injectons), 8,5 minutos de tiempo de elución. Enantiómero A cis, rotación (-) a 245 nm, Método analítico: disolventes: A: CO2 (80 %), B: MeOH (20 %), tasa de flujo: 2 mL/min, temp: 30 °C, fase: 5 um 4,6 x 50 mm OD, Tiempo de retención 2,14 min. Condición 2, LCMS: m/z 509,2 [M+H]+, 2,98 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,45 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,29 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -57,06 (s).
Ejemplo 277: 6-(((3S,4S)-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)ammo)-W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; El Ejemplo 275 se sometió a HPLC quiral en las siguientes condiciones: 80 g/min, 82/18 cO 2/MeOH, 100 bar, 30 °C, columna: 21 x 250 mm OD-H, tiempo de ejecución: 3,4 min inyecciones seguidas, 8,5 minutos de tiempo de elución. Enantiómero B cis, rotación (+) a 245 nm, Método analítico: disolventes: A: CO2 (80 %), B: MeOH (20 %), tasa de flujo: 2 mL/min, temp: 30 °C, fase: 5 um 4,6 x 50mm OD, Tiempo de retención 2,67 min. Condición 2, LCMS: m/z 509,2 [M+H]+, 3,01 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,44 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,30 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -57,06 (s).
Ejemplo 278: W-[5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridin-2-il]-6-{[(3R,4R)-4-hidroxioxan-3-il]ammo}piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 493,2 [M+H]+, 3,06 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,17 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,2, 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,8, 8,5 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,78 (dt, J = 3,9, 11,5 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 4,2, 10,9 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 8,7, 10,7 Hz, 1H), 1,89 (m, 4H), 1,43 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -117,94 (s).
Ejemplo 279: 6-{[(3R,4R)-4-Hidroxioxan-3-il]amino}-W-[6-(2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il]piridmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 509,2 [M+H]+, 2,99 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,49 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 7,3, 8,5 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 1,83 (m, 3H), 1,63 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -57,17 (s).
Ejemplo 280: rac-6-{[(3RS,4SR)-4-Hidroxioxan-3-il]ammo}-W-[6-(2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il]piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 509,2 [M+H]+, 2,98 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,49 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 7,3, 8,5 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 1,83 (m, 3H), 1,63 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -57,17 (s).
Ejemplo 281: 6-{[(3R,4S)-4-Hidroxioxan-3-il]amino}-W-[6-(2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il]piridmo-2-sulfonamida; El Ejemplo 280 se sometió a HPLC quiral en las siguientes condiciones: 80 g/min, 85/15 CO2/MeOH, 100 bar, 30 °C, columna: 21 x 250 mm OD-H, tiempo de ejecución: 3,3 min inyecciones seguidas, 8,5 min de tiempo de elución Enantiómero A (cis), rotación (-) a 245 nm, Método analítico: disolventes: A: CO2 (85 %), B: MeOH (15 %), tasa de flujo: 2 mL/min, temp: 30 °C, fase: 5 um 4,6 x 50mm OD, Tiempo de retención 2,49 min. Condición 2, LCMS: m/z 509,2 [M+H]+, 2,98 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,49 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,63 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -57,17 (s).
Ejemplo 282: 6-{[(3S,4R)-4-Hidroxioxan-3-il]amino}-W-[6-(2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il]piridmo-2-sulfonamida; El Ejemplo 280 se sometió a HPLC quiral en las siguientes condiciones: 80 g/min, 85/15 CO2/MeOH, 100 bar, 30 °C, columna: 21 x 250 mm OD-H, tiempo de ejecución: 3,3 min inyecciones seguidas, 8,5 min de tiempo de elución. Enantiómero B cis, rotación (+) a 245 nm, Método analítico: disolventes: A: CO2 (85 %), B: MeOH (15 %), tasa de flujo: 2 mL/min, temp: 30 °C, fase: 5 um 4,6 x 50mm OD, Tiempo de retención 3,04 min. Condición 2, LCMS: m/z 509,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,49 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,63 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6 ) 8 -57,17 (s).
Ejemplo 283: W-[6-(2-Met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6-{[(1s,3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]ammo}p¡r¡dmo-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 479,1 [M+H]+, 3,00 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 16,7, 8,0 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 3,98 - 3,79 (m, 1H), 3,70 - 3,55 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,66 - 2,50 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,70 (s, 2H).
Ejemplo 284: W-[6-(2-Met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l]-6-{[(1r,3r)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]ammo}p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 479,1 [M+H]+, 3,05 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 16,3, 7,7 Hz, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,18 (dt, J = 7,7, 3,3 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 31,2 Hz, 4H), 1,92 (s, 3H).
Ejemplo 285: W-[5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l]-6-{[(1r,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l]ammo}p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 473,2 [M+H]+, 3,10 min. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 8 7,75 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=2,3, 7,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,49 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,10 (s,1H), 3,76 - 3,58 (m, 1H), 2,47 (ddd, J=2,7, 7,5, 9,9 Hz, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 3H), 1,92 (s, 6 H), 1,33 (s, 3H).
Ejemplo 286: N-[5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6-{[(1s,3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]ammo}p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 459,2 [M+H]+, 3,05 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,06 (s, 1H), 7,98 (d, J=8 ,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8 ,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 1H), 2,43 (ddt, J =3,1,6,9, 9,5 Hz, 2H), 1,80 (s, 6 H), 1,58 (qd, J=2,8, 8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 287: W-[5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l]-6-{[(1r,3r)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]ammo}p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 459,2 [M+H]+, 3,05 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 4,13-4,00 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,78 (s, 6 H).
Ejemplo 288: W-[5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l]-6-{[(3S,5S)-5-(h¡drox¡met¡l)oxolan-3-¡l]ox¡}p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 490,2 [M+H]+, 3,10 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,41 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 4,72 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 4,9, 10,4 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,26 (dt, J = 7,3, 14,1 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,59 (ddd, J = 3,3, 7,1, 13,5 Hz, 1H).
Ejemplo 289: W-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(((3R,4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; HPLC quiral en las siguientes condiciones: 80 g/min, 75/25 CO2/MeOH, 100 bar, 30 °C, columna: 21 x 250 mm Princeton DEAP, tiempo de ejecución: 2 min inyecciones seguidas, 4,75 min de tiempo de elución Método analítico: disolventes: A: CO2 (80 %), B: MeOH (20 %), tasa de flujo: 2 mL/min, temp: 50 °C, 125 bar, fase: 3 um 2,1 x 100mm Princeton DEAP, tR 1,02 min. Condición 2, LCMS: m/z 480,2 [M+H]+, 3,05 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,44 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 0,6, 7,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 5,9, 8,5 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 2,8, 8 ,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 0,6, 8,4 Hz, 1H), 6 ,88 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97 (c, J = 5,8 Hz, 1H), 4,22 (p, J = 5,2 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 6,1,9,2 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 4,6, 9,0 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 5,7, 9,2 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -117,82(s, 1F).
Ejemplo 290: rac-W-[5-Cloro-6-(2,6-d¡met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l]-6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 476,2 [M+H]+, 3,07 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,41 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,6, 7,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 5,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,97 (c, J = 5,7 Hz, 1H), 4,26 (p, J = 5,1 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 6,1,9,2 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 4,6, 9,0 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 5,7, 9,2 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).
Ejemplo 291: rac-6-{[(3RS,4SR)-4-H¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 2, LCMS: m/z 496,2 [M+H]+, 3,04 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,81 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 0,6, 7,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 1,79 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -57,17 (s).
Ejemplo 292: rac-N-[6-(2-Met¡lfem)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6-[(4-oxooxolan-3-¡l)ox¡]p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 2, LCMS: m/z 494,2 [M+H]+, 3,08 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,44 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 0,6, 7,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 5,9, 8,5 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 0,6, 8,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97 (c, J = 5,8 Hz, 1H), 4,22 (p, J = 5,2 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 6,1,9,2 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 4,6, 9,0 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 5,7, 9,2 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H).
Ejemplo 293: rac-6-{[(3RR,4SR)-4-Hidroxi-4-metiloxolan-3-il]oxi}-W-[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piridino-2-sulfonamida; Condición 2, LCMS: m/z 510,2 [M+H]+, 3,07 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,83 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 5,7, 9,5 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,17 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -57,15 (m).
Ejemplo 294: 6-{[(3R,4S)-4-Hidroxi-4-metiloxan-3-il]oxi}-W-[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piridino-2-sulfonamida; El Ejemplo 293 se sometió a HPLC quiral en las siguientes condiciones: 80 g/min, 90/10 CO2/MeOH, 100 bar, 35 °C, columna: 21 x 250 mm IF, tiempo de ejecución: 13 min. Enantiómero A, (-) rotación a 275 nm, Método analítico: disolventes: A: CO2, B: MeOH, 5-40 % en 5 min, tasa de flujo: 2 mL/min, temp: 30 °C, fase: 3 um 4,6 x 50mm IF, Tiempo de retención 3.,20 min. Condición 2, LCMS: m/z 510,1 [M+H]+,
Ejemplo 295: 6-{[(3R,4R)-4-Hidroxi-4-metiloxan-3-il]oxi}-W-[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piridino-2-sulfonamida; El Ejemplo 293 se sometió a HPLC quiral en las siguientes condiciones: 80 g/min, 90/10 CO2/MeOH, 100 bar, 35 °C, columna: 21 x 250 mm IF, tiempo de ejecución: 13 min. Enantiómero B, (+) rotación a 275 nm, Método analítico: disolventes: A: CO2, B: MeOH, 5-40 % en 5 min, tasa de flujo: 2 mL/min, temp: 30 °C, fase: 3 um 4,6 x 50mm IF,Tiempo de retención 3,45 min. Condición 2, LCMS: m/z 510,1 [M+H]+,
Ejemplo 296: 6-{[(3R,4S)-4-Hidroxioxolan-3-il]oxi}-W-[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piridino-2-sulfonamida; El Ejemplo 291 se sometió a HPLC quiral en las siguientes condiciones: 80 g/min, 78/22 CO2/MeOH, 100 bar, 30 °C, columna: 21 x 250 mm Celulosa-2, tiempo de ejecución: 2,8 min inyecciones seguidas, 6,75 min de tiempo de elución. Enantiómero A (cis), rotación (+) a 275 nm, Método analítico: disolventes: A: CO2 (80 %), B: MeOH (20 %), tasa de flujo: 2 mL/min, temp: 30 °C, fase: 3 um 4,6 x 50mm Celulosa-2, Tiempo de retención 2,17 min. Condición 2, LCMS: m/z 496,2 [M+H]+, 3,01 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,81 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,79 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -57,14 (s).
Ejemplo 297: 1-(4-(6-(N-(6-(5-Fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopropano-1-carboxilato de etilo; Purificado mediante cromatografía ISCO de fase inversa C18 [columna de 30 g Redisep GOLD C18, eluido con un 10-100 % de acetonitrilo/agua], Condición 3, LCMS: Rt 0,70 min; m/z 608,3 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,57 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,99 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 4H), 2,81 (s, 4H), 1,77 (s, 3H), 1,19 (c, J = 3,8 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,94 (c, J = 3,5 Hz, 2H).
Ejemplo 298: 4-(6-(N-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)piperazino-1-carboxilato de íerí-butilo; Condición 3, LCMS: Rt 0,69 min; m/z 562,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,18 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 3,46 - 3,34 (m, 4H), 3,30 - 3,25 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 299: W-(6-(5-Ciano-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridino-2-sulfonamida; Purificado mediante la Condición 2, fase móvil 2. LCMS: m/z 504,1 [M+H]+, 0,66 min. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ó ppm 8,11 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 8,1,3,6 Hz, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,19 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
Ejemplo 300: Ácido 1-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil) piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)pirrolidino-3-carboxílico; Purificado mediante la Condición 2, fase móvil 1. Condición 3, LCMS: m/z 525,2 [M+H]+, 0,65 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,14 (s a, 1H), 7,64 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,27 (dd, J= 8,4, 5,6 Hz, 1H), 7,16 (dt, J= 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,95 (m, 1H), 6,68 (d, J= 8,4, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 3,28 - 3,24 (m, 2H), 3,16 - 3,11 (m, 1H), 2,18 - 2,12 (m, 1H), 2,11 - 2,04 (m, 1H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 301: 1-(6-(W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de fert-butilo; Condición 6, LCMS: Rt 0,92 min; m/z 590,4 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, Metanol-d4) ó 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,52 (m, 2H), 7,35 - 7,12 (m, 4H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,93 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 302: 6-(4,7-Diazaespiro[2.5]octan-7-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
Purificada mediante cromatografía ISCO de fase inversa C18 [Columna de 30 g Redisep GOLD C18, elutida con un 10­ 100 % acetonitrilo/agua]. Condición 4, LCMS: Rt 1,64 min; m/z 504,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 0,42 (s, 2H), 0,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Ejemplo 303: 6-(8-Ammo-5-oxa-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonamida; Condición 4, LCMS: Rt 1,64 min; m/z 520,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,35 - 7,09 (m, 5H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,00 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 3,87 (h, J = 5,2 Hz, 3H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,21 (m, 1H), 1,94 (s, 4H).
Ejemplo 304: (R)-6-(1-Ammo-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 5, LCMS: Rt 3,25 min; m/z 546,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,79 (dd, J = 8,9, 1.4 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,3, 7,4, 0,7 Hz, 1H), 7,38 (dc, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,09 (m, 4H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 2H), 3,08 - 2,89 (m, 3H), 2,10 (dd, J = 13,6, 6,5 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,84 - 1,45 (m, 6H), 1,44 - 1,25 (m, 4H).
Ejemplo 305: W-(5-Cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Purificada mediante la Condición 2, fase móvil 1. Condición 3, lCm S: m/z 470,3 [M+H]+, 0,61 min. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,84 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,22 -7.19 (m, 1H), 6,56 (dd, J= 8,4, 0,6 Hz, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 306: (S)-6-(1-Ammo-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 5, LCMS: Rt 3,14 min; m/z 532,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,31 - 7,10 (m, 4H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 4,17 - 3,90 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,99 - 2,69 (m, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 5H), 1,72 - 1,41 (m, 5H).
Ejemplo 307: 6-((1R)-1-Ammo-2-(h¡drox¡met¡l)-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Condición 5, LCMS: Rt 3,14 min; m/z 576,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,09 (m, 4H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 4,21 - 3,81 (m, 2H), 3,73 - 3,51 (m, 2H), 3,10 - 2,80 (m, 2H), 2,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,97 - 1,77 (m, 5H), 1,76 - 1,20 (m, 9H).
Ejemplo 308: W-(6-(3-C¡ano-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Purificada mediante la Condición 2, fase móvil 1. Condición 3, LCMS: Rt 0,63 min; m/z 504,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,11 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,72 (m, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,39 - 7,37 (m, 2H), 7.20 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
Ejemplo 309: W-(5-Cloro-6-(3-c¡ano-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Purificada mediante la Condición 3, fase móvil 2. Condición 3, LCMS: Rt 0,62 min; m/z 470,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,85 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,60 (dd, J= 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 2H), 7,21 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 310: N-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(1,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptan-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 3, LCMS: Rt 0,54 min; m/z 474,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,69 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 7,01 (td, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 - 6,46 (m, 2H), 4,08 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H).
Ejemplo 311: N-(6-(5-C¡ano-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Purificada mediante la Condición 5. Condición 3, LCMS: m/z 503,2 [M+H]+, 0,54 min. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,34 (s a, 1H), 8,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,43 (dd, J= 8,4, 3,6 Hz, 2H), 7,34 - 7,32 (m, 2H), 7,06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3,77 - 3,74 (m, 4H), 3,24 - 3,20 (m, 4H), 1,97 (s, 3H).
Ejemplo 312: N-(5-Cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da; Purificada mediante la Condición 3, fase móvil 2. Condición 3, LCMS: Rt 0,50 min; m/z 469,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,76 (dd, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,46 (s a, 4H), 2,93 (s a, 4H), 1,86 (s, 3H).
Ejemplo 313: 6-(1,6-D¡azaesp¡ro[3.3]heptan-1-¡l)-N-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da;
Condición 6, LCMS: Rt 0,90 min; m/z 488,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,71 - 7,63 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1H), 3,91 - 3,77 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 11,5, 3,5 Hz, 1H), 2,54 - 2,32 (m, 2H), 1,65 (s, 3H)
Ejemplo 314: 6-((2R,3S)-3-H¡drox¡-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da; Condición 4, LCMS: Rt 2,50 min; m/z 493,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,55 (s a, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,5, 7,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,11-7,02 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 2H), 2,24­ 2,18 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,01 (s a, 3H).
Ejemplo 315: Ácido 1-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-3-hidroxipirrolidino-2-carboxílico; Condición 3, LCMS: m/z 541,3 [M+H]+, 0,63 min. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,10 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,03 (dt, J= 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 1H), 4,43 (s a, 1H), 3,66 - 3,59 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 2H), 1,86 (s, 3H).
Ejemplo 316: 6-{[(3S,4R)-4-Hidroxioxolan-3-il]oxi}-W-[6-(2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il]piridmo-2-sulfonamida; El Ejemplo 291 se sometió a HPLC quiral en las siguientes condiciones: 80 g/min, 78/22 CO2/MeOH, 100 bar, 30 °C, columna: 21 x 250 mm Celulosa-2, tiempo de ejecución: 2,8 min inyecciones seguidas, 6,75 min de tiempo de elución. Enantiómero B, rotación (-) a 275 nm cis, Método analítico: disolventes: A: CO2 (80 %), B: MeOH (20 %), tasa de flujo: 2 mL/min, temp: 30 °C, fase: 3 um 4,6 x 50mm Celulosa-2, Tiempo de retención 2,70 min. Condición 2, LCMS: m/z 496,2 [M+H]+, 1,45 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,81 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,90 (t,J = 7,2Hz, 1H), 7,55 (d,J = 7,3Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (t,J = 7,3Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,79 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6 ) 8 -57,14 (s).
Ejemplo 317: W-(6-(5-Ciano-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidm-1-il)piridmo-4-sulfonamida; Condición 3, LCMS: m/z 504,3 [M+H]+, 0,62 min. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,13 - 8,08 (m, 2H), 7.73 (dd, J= 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,03 (dt, J= 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,17 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J= 5,4, 1,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
Ejemplo 318: (R)-W-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridm-2-il)-2-(3-metilmorfolmo)piridmo-4-sulfonamida;
Condición 3, LCMS: m/z 477,2 [M+H]+, 0,67 min. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,21 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8,4, 5,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 3H), 6,98 (dd, J= 5,1, 1,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J= 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 3,90 (dd, J= 11,1,3,6 Hz, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 3H), 3,49 (dt, J= 11,7, 3,0 Hz, 1H), 2,98 (dt, J= 11,7, 3,9 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,07 (d, J= 6 ,6 Hz, 3H).
Ejemplo 319: (R)-W-(5-Cloro-6-(3-fluoro-2-metilfeml)piridm-2-il)-2-(3-metilmorfolmo)piridmo-4-sulfonamida;
Condición 3, LCMS: m/z 477,2 [M+H]+, 0,67 min. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,21 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 3H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 4,11 - 4,15 (m, 1H), 3,90 (dd, J= 11,4, 3,0 Hz, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 3H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 2,98 (dt, J= 12,9, 3,9 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,07 (d, J= 6 ,6 Hz, 3H).
Ejemplo 320: W-(6-(5-Fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidm-1-il)piridmo-4-sulfonamida; Condición 3, LCMS: m/z 497,3 [M+H]+, 0,64 min. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,09 (s, 1H), 8,07 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 8,4, 5,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 6,97 (dd, J= 5,4, 1,5 Hz, 1H), 6 ,86 - 6,82 (m, 1H), 6,76 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
Ejemplo 321: (R)-W-(6-(5-Fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)-2-(3-metilmorfolmo)piridmo-4-sulfonamida; Condición 3, LCMS: m/z 511,3 [M+H]+, 0,67 min. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,20 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 3H), 6,98 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,91 (dd, J= 11,4, 3,0 Hz, 1H), 3,74 - 3,46 (m, 4H), 1,86 (d, J= 18,9 Hz, 3H), 1,09 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 322: N-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-metilfeml)piridin-2-il)-2-(3-hidroxiazetidm-1-il)piridmo-4-sulfonamida;
Condición 3, LCMS: m/z 449,1 [M+H]+, 0,61 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,08 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8 .8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8,4, 6,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 6,94 (dd, J= 5,2, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J= 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 4,64 - 4,61 (m, 1H), 4,05 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,67 (dd, J= 9,2, 4,4 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H).
Ejemplo 323: N-(5-Cloro-6-(3-fluoro-2-metilfeml)piridin-2-il)-2-(3-hidroxiazetidm-1-il)piridmo-4-sulfonamida;
Condición 3, LCMS: m/z 449,1 [M+H]+, 0,62 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,09 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8 .8 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 8 ,8 Hz, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,63 -4,60 (m, 1H), 4,03 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,67 (dd, J= 9,2, 4,4 Hz, 2H), 1,86 (d, J= 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 324: W-(6-(5-Fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)-2-(3-hidroxiazetidm-1-il)piridmo-4-sulfonamida; Condición 3, LCMS: m/z 483,2 [M+H]+, 0,62 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,08 (s, 1H), 8,06 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8,0, 5,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 6,94 (dd, J= 5,6, 1,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 4,67 - 4,62 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 2H), 3,70 - 3,64 (m, 2H), 1,82 (s, 3H).
Ejemplo 325: 2-(3-Hidroxiazetidm-1-il)-N-(5-(trifluorometil)-6-(2-(trifluorometil)feml)piridm-2-il)piridmo-4-sulfonamida; Condición 3, LCMS: m/z 519,2 [M+H]+, 0,61 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,06 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 5,6, 3,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,65 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,93 (dd, J= 5,2, 1,2 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,66 - 4,61 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 2H), 3,68 (dd, J= 9,2, 4,4 Hz, 2H).
Ejemplo 326: W-(6-(5-Fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-2-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dmo-4-sulfonam¡da;
Condición 3, LCMS: m/z 496,2 [M+H]+, 0,54 min. 1H RMN (400 MHz, CDaOD) 8 ppm 8,35 (s a, 1H), 8,22 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8 ,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 3H), 6,81 (dd, J= 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 3,65 (t, J= 5,2 Hz, 4H), 3.22 (t, J= 5,2 Hz, 4H), 1,84 (s, 3H).
Ejemplo 327: W-(5-Cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(p¡perazm-1-¡l)p¡r¡d¡no-4-sulfonam¡da; Condición 3, LCMS: Rt 0,53 min; m/z 462,2 [M+H]+, 0,53 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,33 (s a, 1H), 8,26 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 7,11 - 7,06 (m, 3H), 6,83 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 3,66 (t, J= 5,2 Hz, 4H), 3.22 (t, J= 5,6 Hz, 4H), 1,96 (s, 3H).
Ejemplo 328:
Ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-etox¡feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡dmo-3-carboxíl¡co Condiciones de LCMS 7: 1,70 min, MS para C26H28F3N4O5S [M+H]+ m/z = 565,2, m/z observada = 564,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,10 (s a, 2H), 8,01 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6 ,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,8 Hz, 3H), 2,96 (td, J = 2,9, 13,3 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,34 (td, J = 4,7, 13,1 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -59,27 (s a, 1F).
Ejemplo 329:
Ác¡do (R)-3-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-propox¡feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)p¡per¡dmo-3-carboxíl¡co Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C27H30F3N4O5S [M+H]+ m/z = 579,2, m/z observada = 578,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,16 (s a, 1H) 8,01 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6 ,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,98 (td, J = 2,8, 13,3 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,50 (m, 3H), 1,39 - 1,28 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -59,26 (s, 1F).
Ejemplo 330:
Ác¡do 1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)azet¡d¡no-3-carboxíl¡co Condiciones de LCMS 7: 1,53 min, MS para C22H20F3N4O4S [M+H]+ m/z = 493,1; m/z observada 493,1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8,69 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,90 - 7,75 (m, 2H), 7,58 - 7,48 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,07 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 8 -58,91 (s, 1F).
Ejemplo 331:
Ác¡do 3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)ox¡)c¡clobutanocarboxíl¡co Mezcla de isómeros cis/trans. Condiciones de LCMS 7: 1,56 min, MS para C23H21F3N3O5S [M+H]+ m/z = 508,1, m/z observada 508,1; MS para C23H20F3N3NaO5S, [M+Na]+ m/z = 530,1, m/z observada = 530,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,78 (s a, 1H), 8,02 (d,J = 8,9 Hz, 1H), 7,78 (dd,J = 7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d,J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 (d,J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d,J = 8,3 Hz, 1H), 4,90 (p,J = 7,8 Hz, 1H), 2,76 - 2,57 (m, 3H), 2,35 (s, 2H), 2,03 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,82 (s, 1F).
Ejemplo 332:
Ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡dm-2-¡l)p¡per¡dmo-3-carboxíl¡co Condiciones de LCMS 7: 1,795 min; MS para C24H24F3N4O4S [M+H]+ m/z = 521,15, m/z observada = 521,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,40 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,08 (m, 1H), 3,94 - 3,79 (m, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,32 - 2,16 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1.59 - 1,48 (m, 1H), 1,34 - 1,14 (m, 2H).
Ejemplo 333:
Ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡dm-2-¡l)p¡per¡dmo-3-carboxíl¡co Condiciones de LCMS 7: 1,795 min; MS para C24H24F3N4O4S [M+H]+ m/z = 521,15, m/z observada = 521,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,40 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,27 - 4,09 (m, 1H), 3,94 - 3,80 (m, 1H), 3,08 - 2,96 (m, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,32 - 2,16 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1.59 - 1,49 (m, 1H), 1,33 - 1,15 (m, 2H).
Ejemplo 334:
Ácido (2S)-1-[(ferf-butoxi)carboml]-4-(6-{[6-(2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)piperazino-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,648 min; MS para C28H31F3N5O6S [M+H]+ m/z = 622,19, m/z observada = 622,30. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,61 (s, 1H), 8,31 - 8,10 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7.66 - 7,46 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 3H), 7,13 - 6,99 (m, 2H), 4,63 - 4,29 (m, 2H), 4,03 - 3,84 (m, 1H), 3.76 - 3,59 (m, 1H), 3,20 - 2,94 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,39 (d, J = 15,2 Hz, 9H).
Ejemplo 335:
Ácido (2S)-4-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperazino-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,278 min; MS para C23H23F3N5O4S [M+H]+ m/z = 522,14, m/z observada = 522,20. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,67 - 4,55 (m, 1H), 4,23 - 4,09 (m, 2H), 3,50 - 3,33 (m, 3H), 3,23 - 3,10 (m, 1H), 1,92 (s, 3H).
Ejemplo 336:
Ácido 3-metil-1-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)pirrolidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,808 min; MS para C24H24F3N4O4S [M+H]+ m/z = 521,15, m/z observada = 521,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,59 (s, 1H), 11,51 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 1H), 7,32 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,69 - 3,53 (m, 1H), 3,33 - 3,17 (m, 2H), 3,09 - 2,92 (m, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 1H), 1,91 - 1,73 (m, 4H), 1,32 - 1,15 (m, 3H).
Ejemplo 337:
Ácido 3-metil-1-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,743 min; MS para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,16, m/z observada = 535,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,33 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,13 - 7,00 (m, 3H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,56 (m, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,80 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 1,51 - 1,31 (m, 3H), 1,03 - 0,97 (m, 3H).
Ejemplo 338:
Ácido (2R)-1-[(ferf-butoxi)carboml]-4-(6-{[6-(2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)piperazino-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,660 min; MS para C28H31F3N5O6S [M+H]+ m/z = 622,19, m/z observada = 622,30. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 8,30 - 8,10 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7.67 - 7,50 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 3H), 7,13 - 7,00 (m, 2H), 4,62 - 4,30 (m, 2H), 4,06 - 3,84 (m, 1H), 3.77 - 3,59 (m, 1H), 3,21 - 2,93 (m, 2H), 2,88 - 2,64 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,39 (d, J = 15,3 Hz, 9H).
Ejemplo 339:
Ácido (2S)-4-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)morfolino-2-carboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,702 min; MS para C23H22F3N4O5S [M+H]+ m/z = 523,13, m/z observada = 523,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,67 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 - 4,06 (m, 1H), 4,06 -3,95 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,71 - 3,57 (m, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 3,19 - 2,99 (m, 2H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 340:
Ácido (1R,2S,5S)-3-(6-{[6-(2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il]sulfamoil}pindm-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,793 min; MS para C24H22F3N4O4S [M+H]+ m/z = 519,13, m/z observada = 519,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,57 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,56 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 4H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,16 (m, 1H), 3,61 - 3,47 (m, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,81 - 1,64 (m, 1H), 0,78 - 0,65 (m, 1H), 0,55 - 0,41 (m, 1H).
Ejemplo 341:
Ácido (2R)-4-(6-{[6-(2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il]sulfamoil}pindm-2-il)piperazmo-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,508 min; MS para C23H23F3N5O4S [M+H]+ m/z = 522,14, m/z observada = 522,10. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 7,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,66 - 4,54 (m, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 2H), 3,53 - 3,32 (m, 3H), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 1,93 (s, 3H).
Ejemplo 342:
Ácido 4-((6-(Aí-(6-(o-tolir)-5-(trifluorometir)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)cidohexanocarboxílico Mezcla (~2:1) de diastereómeros. Condiciones de LCMS 7: 1,63 min, MS para C25H25F3N3O5S [M+H]+ m/z = 536,1, observada 536,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,13 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,21 (t, J = 8,3Hz, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,51 (dd,J = 2,2, 7,3Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (t,J = 7,4Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 6,30 - 6,26 (m, 1H), 5,02 - 4,85 (m, 1H), 1,82 - 1,58 (m, 5H), 1,52 (m, 2H), 1,27 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -57,13 (s, 2F), -57,18 (s, 1F).
Ejemplo 343:
Ácido 4-metiM-(6-(N-(6-(2-morfolmofeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)pipendmo-4-carboxílico Condiciones de l Cm S 7: 1,60 min, MS para C28H31F3N5O5S [M+H]+ m/z = 606,2, m/z observada = 606,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 4H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,80 - 2,66 (m, 4H), 2,03 (d, J = 13,5 Hz, 3H), 1,36 (dd, J = 3,1, 12,6 Hz, 2H), 1,23 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,19 (s, 1F).
Ejemplo 344:
Ácido 1-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperidino-4-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,764 min; MS para C24H24F3N4O4S [M+H]+ m/z = 521,15, m/z observada = 521,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,22 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,27 - 8,07 (m, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 1H), 7,31 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,14 - 6,98 (m, 3H), 4,11 - 3,91 (m, 2H), 2,97 - 2,78 (m, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,38 - 1,15 (m, 2H).
Ejemplo 345:
Ácido 9-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,843 min; MS para C27H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 561,18, m/z observada = 561,15.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,13 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 1H), 7,31 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 7,09 - 6,97 (m, 3H), 4,67 - 4,18 (m, 2H), 3,24 - 3,07 (m, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 1H), 1,85 - 1,69 (m, 5H), 1,67 - 1,49 (m, 6H), 1,49 - 1,37 (m, 1H).
Ejemplo 346:
Ácido 8-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,805 min; MS para C26H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 547,16, m/z observada = 547,20.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,10 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 1H), 7,31 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,49 - 4,22 (m, 2H), 2,90 - 2,74 (m, 1H), 2,02 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 1,65 (m, 5H), 1,58 - 1,20 (m, 4H).
Ejemplo 347:
Ácido (2R)-4-[(ferf-butoxi)carboml]-1-(6-{[6-(2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il]sulfamoil}pindin-2-il)piperazino-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,703 min; MS para C28H31F3N5O6S [M+H]+ m/z = 622,19, m/z observada = 622,25.
Ejemplo 348:
Ácido (3S)-1-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)pirrolidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,759 min; MS para C23H22F3N4O4S [M+H]+ m/z = 507,13, m/z observada = 507,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,52 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,13 - 7,01 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,52 - 3,36 (m, 2H), 3,33 - 3,19 (m, 2H), 3,19 - 3,03 (m, 1H), 2,23 - 2,00 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 349:
Ácido (3R)-1-(6-{[6-(2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il]sulfamoil}pindm-2-il)pirrolidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,759 min; MS para C23H22F3N4O4S [M+H]+ m/z = 507,13, m/z observada = 507,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,52 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,13 - 7,01 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,52 - 3,36 (m, 2H), 3,33 - 3,19 (m, 2H), 3,19 - 3,03 (m, 1H), 2,23 - 2,00 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 350:
Ácido (2S)-4-[(ferf-butoxi)carbonil]-1-(6-{[6-(2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il]sulfamoil}pindm-2-il)piperazino-2-carboxílico Condiciones de LCm S 7: 1,666 min; MS para C28H31F3N5O6S [M+H]+ m/z = 622,19, m/z observada = 622,20.
Ejemplo 351:
Ácido 1-(6-{[6-(2-etilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-4-propilpiperidino-4-carboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,925 min; MS para C28H32F3N4O4S [M+H]+ m/z = 577,21, m/z observada = 577,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,48 (s, 1H), 11,49 (s, 1H), 8,31 - 8,02 (m, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 1H), 7,36 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,20 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 3,98 - 3,78 (m, 2H), 2,93 - 2,77 (m, 2H), 2,22 - 1,92 (m, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,38 - 1,27 (m, 2H), 1,20 - 0,97 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 352:
Ácido 1-(6-{[6-(2-etilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-3-propilpiperidino-3-carboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,966 min; MS para C28H32F3N4O4S [M+H]+ m/z = 577,21, m/z observada = 577,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,33 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,4, 3,1 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,13 - 6,99 (m, 3H), 3,90 (dd, J = 26,3, 13,1 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 43,7, 12,7 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 39,9, 13,2 Hz, 1H), 3,01 - 2,81 (m, 1H), 2.27 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 1,90 (m, 2H), 1,57 - 1,04 (m, 7H), 0,97 - 0,84 (m, 3H), 0,84 - 0,66 (m, 3H).
Ejemplo 353:
Ácido (2R)-1-(6-{[6-(2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il]sulfamoil}pindm-2-il)piperazmo-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,300 min; MS para C23H23F3N5O4S [M+H]+ m/z = 522,14, m/z observada = 522,20. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 7,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7.27 - 7,16 (m, 2H), 7,13 - 7,01 (m, 2H), 5,41 - 5,26 (m, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 3,40 - 3,32 (m, 2H), 3.28 - 3,18 (m, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 1H), 2,03 - 1,87 (m, 3H).
Ejemplo 354:
Ácido (2S)-1-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperazino-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,294 min; MS para C23H23F3N5O4S [M+H]+ m/z = 522,14, m/z observada = 522,20. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 5,32 - 5,20 (m, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 3,95 - 3,81 (m, 1H), 3,40 - 3,32 (m, 2H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 3,15 - 3,02 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 3H).
Ejemplo 355:
Ácido (1r,3r)-3-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)ammo)ciclobutanocarboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,4 min, MS para C23H22F3N4O4S [M+H]+ m/z = 507,1, m/z observada = 507,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,20 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 3H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,24 -7,18 (m, 2H), 7,06 - 7,03 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 2,97 - 2,91 (m, 1H), 2,36 - 2,33 (m, 2H), 2,12 - 1,95 (m, 2H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 356:
Ácido (1s,3s)-1-metil-3-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(tnfluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)amino)ciclobutanocarboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,6 min, MS para C24H24F3N4O4S [M+H]+ m/z = 521,2, m/z observada = 521,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,49 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,09 - 7,00 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,94 (h, J = 8,5 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,76 - 2,63 (m, 1H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 1,99 - 1,85 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 357:
Ácido (3R)-1-(6-{[6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il]sulfamoil}pindm-2-il)pipendmo-3-carboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,806 min; MS para C24H23F4N4O4S [M+H]+ m/z = 539,14, m/z observada = 539,10.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,40 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,20 - 8,06 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,99 - 6,87 (m, 1H), 4,26 -4,09 (m, 1H), 3,94 - 3,79 (m, 1H), 3,10 - 2,83 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,65 - 1,48 (m, 2H), 1,33 - 1,15 (m, 1H).
Ejemplo 358:
Ácido (3R)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il]sulfamoil}pindm-2-il)pipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,810 min; MS para C24H23F4N4O4S [M+H]+ m/z = 539,14, m/z observada = 539,10.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,40 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,09 (m, 1H), 3,94 - 3,78 (m, 1H), 3,10 - 2,82 (m, 2H), 2,35 - 2,14 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 1H), 1,75 - 1,45 (m, 5H), 1,36 - 1,15 (m, 1H).
Ejemplo 359:
Ácido (3S)-1-(6-{[6-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperidino-3-carboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,804 min; MS para C24H23F4N4O4S [M+H]+ m/z = 539,14, m/z observada = 539,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,40 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,21 - 8,07 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8 ,6 , 5,7 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 6,99 - 6 ,88 (m, 1H), 4,27 - 4,07 (m, 1H), 3,96 - 3,78 (m, 1H), 3,09 - 2,81 (m, 2H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,65 - 1,48 (m, 2H), 1,35 - 1,15 (m, 1H).
Ejemplo 360:
Ácido (3S)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperidino-3-carboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,809 min; MS para C24H23F4N4O4S [M+H]+ m/z = 539,14, m/z observada = 539,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,40 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8 ,8 , 5,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 - 4,09 (m, 1H), 3,95 - 3,76 (m, 1H), 3,11 - 2,82 (m, 2H), 2,34 - 2,14 (m, 1H), 1,99 - 1,83 (m, 1H), 1,73 - 1,46 (m, 5H), 1,34 - 1,15 (m, 1H).
Ejemplo 361:
Ácido 1-(6-{[6-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-3-metilpiperidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,754 min; Ms para C25H25F4N4O4S [M+H]+ m/z = 553,15, m/z observada = 553,20.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,32 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 7,17 (td, J = 8 ,6 , 2,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 7,00 - 6 ,88 (m, 1H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,56 (m, 1H), 3,12 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,09 - 2,94 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,75 (d, J = 9,8 Hz, 3H), 1,60 - 1,31 (m, 3H), 1,02 - 0,97 (m, 3H).
Ejemplo 362:
Ácido 1-(6-{[6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-3-metilpiperidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1 ,757 min; Ms para C25H25F4N4O4S [M+H]+ m/z = 553,15, m/z observada = 553,20.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,32 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8 ,8 , 7,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,0, 5,3 Hz, 2H), 6,98 - 6,87 (m, 1H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,71 -3,56 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 13,1,8,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,94 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,75 - 1,62 (m, 3H), 1,53 - 1,30 (m, 3H), 1,00 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 363:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-ciclobutilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxílico Condiciones de Lc MS 7: 1,80 min, MS para C28H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 575,2, m/z observada = 575,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,45 (s, 1H), 11,49 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,4, 8 ,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,4Hz, 1H), 3,88 - 3,74 (m, 2H), 3,03 (m, 3H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 2H), 1,43 (s, 1H), 1,22 - 1,15 (m, 2H), 1,11 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,19 (s, 1F).
Ejemplo 364:
Ácido (1r,4r)-4-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)ammo)ciclohexanocarboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,616 min, m S para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,2, m/z observada = 535,2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 13,2, 8,9 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,1 Hz, 1H), 7,33 -7,25 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 6,61 - 6,52 (m, 1H), 3,66 - 3,51 (m, 1H), 2,34 - 2,06 (m, 1H), 2,00 -1,78 (m, 7H), 1,45 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 14,1 Hz, 2H).
Ejemplo 365:
Ácido (1r,3s)-1-metil-3-[(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)amino]ciclobutano-1-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,594 min; MS para C24H24F3N4O4S [M+H]+ m/z = 521,15, m/z observada = 521,20.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,31 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,44 (m, 2H), 7,41 (d, J = 6 ,8 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 7,09 - 6,95 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 - 4,04 (m, 1H), 2,72 - 2,55 (m, 2H), 1,84 - 1,58 (m, 5H), 1,28 (s, 3H).
Ejemplo 366:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-Ciclobutilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,76 min, MS para C27H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 561,2, m/z observada = 561,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,43 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 3,1,8,9 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 15,4 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,01 (ddd, J = 5,9, 10,9, 13,6 Hz, 2H), 2,96 - 2,80 (m, 1H), 2,31 (ddt, J = 4,3, 10,2, 14,3 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 4,8, 9,8 Hz, 2H), 1,84 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 4H), 1,43 (s, 1H), 1,33 - 1,28 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,21 (d, J = 6 ,8 Hz, 1F).
Ejemplo 367:
Ácido (S)-1-(6-(N-(6-(2-Ciclobutilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,77 min, MS para C27H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 561,2, m/z observada = 561,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,43 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 3,0, 8 ,8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,14 (m, 1H), 3,93 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,01 (ddd, J = 6,1, 11,1, 13,6 Hz, 2H), 2,96 - 2,79 (m, 1H), 2,39 - 2,21 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,49 (m, 4H), 1,43 (s, 1H), 1,29 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,21 (d, J = 6,7 Hz, 1F).
Ejemplo 368:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-ciclobutilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,81 min, MS para C28H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 575,2, m/z observada = 575,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,35 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,79 - 3,50 (m, 1H), 3,27 - 2,94 (m, 3H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,54 - 1,35 (m, 4H), 1,03 (d, J = 8,2Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,22 (d, J = 12,0 Hz, 1F).
Ejemplo 369:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-etilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,68 min, MS para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,2, m/z observada = 535,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,41 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 3,3, 8 ,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 6,1,7,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,89 (c, J = 10,8 Hz, 1H), 2,36 - 2,22 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,67 - 1,48 (m, 2H), 0,87 (m, 4H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,62 (s, 1F).
Ejemplo 370:
Ácido (S)-1-(6-(N-(6-(2-etilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,68 min, MS para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,2, m/z observada = 535,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,42 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,4, 8 ,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 1H), 2,89 (c, J = 10,9 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,15 (dd, J = 7,4, 14,4 Hz, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,70 - 1,48 (m, 2H), 0,87 (m, 4H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,62 (s, 1F).
Ejemplo 371:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-etilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,75 min, MS para C26H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 549,2, m/z observada = 549,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,34 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 7,14 - 6,98 (m, 3H), 3,87 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,43 (m, 3H), 1,01 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 0,89 (dc, J = 3,5, 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,61 (s, 1F).
Ejemplo 372:
Ácido 4-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)ammo)ciclohexanocarboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,628 min, m S para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,2, m/z observada = 534,9. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 2H), 7,12 - 6,97 (m, 2H), 6,64 (dt, J = 8 ,6 , 1,0 Hz, 1H), 3,71 (dt, J = 6,9, 4,0 Hz, 1H), 2,45 (dtt, J = 15,4, 7,8, 3,9 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 1,5 Hz, 5H), 1,59 (s, 6 H).
Ejemplo 373:
Ácido (S)-1-(6-(N-(6-(2-ciclobutilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de Lc MS 7: 1,81 min, MS para C28H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 575,2, m/z observada = 575,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,35 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,79 - 3,50 (m, 1H), 3,27 - 2,94 (m, 3H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,54 - 1,35 (m, 4H), 1,03 (d, J = 8,2Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMsO-d6) 8 -56,22 (d, J = 12,0 Hz, 1F). Condiciones de purificación quiral: flujo isocrático durante 6 min, SFC, CO2/IPA 80/20 como eluyente con una tasa de flujo de 80 g/min, temperatura de la columna de 35 °C, columna preparatoria ChiralPak IC 21 x 250 mm de DAICEL. El enantiómero (S) tiene un tiempo de retención de 3,18 min.
Ejemplo 374:
Ácido 1-(4-(N-(6-(2-etilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,69 min, MS para C26H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 549,2, m/z observada = 549,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,47 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 1,4, 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 1,3, 7,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,86 - 0,82 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,69 (s, 1F).
Ejemplo 375:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-isopropilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxnico Condiciones de Lc Ms 7: 1,92 min, MS para C26H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 549,2, m/z observada = 549,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 9,80 (s a, 1H), 8,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,73 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,15 - 6,96 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,55 - 3,31 (m, 2H), 2,55 (dt, J = 4,8, 9,3 Hz, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,16 - 1,02 (m, 5H), 0,79 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,53 (s, 1F), -58,75 (s, 0,8F).
Ejemplo 376:
Ácido (S)-1-(6-(N-(6-(2-isopropilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,90 min, MS para C26H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 549,2, m/z observada = 549,2. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H Rm N (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,07 (dd, J = 7,6, 8 ,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 2H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 7,09 - 6,98 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 4,53 - 4,14 (m, 1H), 3,73 - 3,33 (m, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,93 - 1,69 (m, 3H), 1,50 - 1,37 (m, 1H), 1,16 - 1,03 (m, 5H), 0,82 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,51 (s, 1F), -58,69 (s, 0,8F).
Ejemplo 377:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-isopropilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,96 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 563,2. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H r Mn (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,22 (s a, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 7,18 m, 1H), 7,11 - 6,93 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3,09 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,30 (m 1H), 2,02 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 2H), 1,17 (m, 3H), 1,14 - 1,03 (m, 5H), 0,69 (d, J = 6 ,8 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,53 (s, 1F), -58.88 (s, 0,9F).
Ejemplo 378:
Ácido 1-(4-(N-(6-(2-ciclobutilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxílico Condiciones de Lc MS 7: 1,78 min, MS para C28H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 575,2, m/z observada = 575,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,54 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,22 (td, J = 1,5, 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H), 4,12 - 3,92 (m, 2H), 3,15 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,01 - 2,84 (m, 2H), 2,01 (c, J = 9,8, 11,6 Hz, 4H), 1,80 - 1,64 (m, 4H), 1,43 - 1,31 (m, 3H), 1,21 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,30 (s, 1F).
Ejemplo 379:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-ciclopentilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxílico
Figure imgf000117_0001
Paso 1: Síntesis de N-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridm-2-il)-6-fluoropiridmo-2-sulfonamida
Se disolvieron 6-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (1,2 g, 6,11 mmol) y cloruro de sulfonilo cloruro de 6 -fluoropiridino-2-sulfonilo (1,493 g, 7,63 mmol) en piridina (10 mL). La solución roja resultante se agitó a 20 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, NH4Cl sat., HCl 1 N y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-40 % de EtOAc/hexano) para generar N-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-fluoropiridino-2-sulfonamida (1,05 g, 2,92 mmol, 47,9 % de rendimiento). Condiciones de LCMS 7: 1,56 min, MS para C11H7C F 4N3O2S [M+H]+ m/z = 356,0, m/z observada = 355,9. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 58,14 - 8,07 (m, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 0,9, 2,6, 8,1 Hz, 1H). 19F RMN (471 MHz, Cloroformo-d) 5 -62,67 (s, 3F), -62,73 (s a, 1F).
Paso 2: Síntesis de N-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridm-2-il)-6-fluoro-N-(metoximetil)piridmo-2-sulfonamida
Se disolvió N-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-fluoropiridino-2-sulfonamida (1,02 g, 2,87 mmol) en ACN (30 mL). La mezcla se trató con carbonato de potasio en polvo (0,396 g, 2,87 mmol) y MOM-Cl (0,218 mL, 2,87 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-40 % de EtOAc/heptano) para generar el producto deseado N-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-fluoro-N-(metoximetil)piridino-2-sulfonamida (0,98 g, 2,427 mmol, 85 % de rendimiento). Condiciones de LCMS 7: 1,69 min, MS para C13H11C F 4N3O3S [M+H]+ m/z = 400,0, m/z observada = 400,1. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 8,16 (ddd, J = 0,9, 2,1, 7,5 Hz, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 0,9, 2,6, 7,9 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,56 (s, 3H). 19F RMN (471 MHz, Cloroformo-d) 5 -62,87 (s, 3F), -64,16 (s, 1F).
Paso 3: Síntesis de 6-fluoro-M-(6-(2-hidroxifeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)-M-(metoximetil)piridmo-2-sulfonamida
Se disolvieron N-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-fluoro-N-(metoximetil)piridino-2-sulfonamida (0,2 g, 0,500 mmol) y 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,165 g, 0,750 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (1,5 mL) y se trataron con carbonato de sodio (0,159 g, 1,501 mmol). La mezcla se desgasificó utilizando argón. Se añadió el catalizador tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,058 g, 0,050 mmol), la mezcla se y se agitó a 120 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió, la capa acuosa se desechó y se añadió suficiente acetato de etilo hasta que se disolvieron todos los sólidos. La mezcla se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para generar un aceite rojizo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-30 % de EtOAc/heptano) para generar el producto deseado 6-fluoro-N-(6-(2-hidroxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(metoximetil)piridino-2-sulfonamida (0,145 g, 0,301 mmol, 60,2 % de rendimiento). Condiciones de LCMS 7: 1,67 min, MS para C19H16F4N3O4S [M+H]+ m/z = 458,1, m/z observada = 458,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 9,39 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,00 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,9, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,72 - 6 ,68 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-da) 5 -58,03 (s, 3F), -66,28 (s, 1F).
aso : n es s e r uorome anosu ona o e - - - uoro- - me ox¡me ¡ p¡r¡ mo- -su onam¡ o - -(trifluorometil)piridin-2-il)fenilo
Se disolvió 6-fluoro-W-(6-(2-h¡drox¡fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-(metox¡metil)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da (0,15 g, 0,328 mmol) en piridina (3 mL), se trató con anhídrido tríflico (0,078 mL, 0,459 mmol) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x 25 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua, NH4Cl sat. y salmuera, a continuación se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para generar un aceite rojizo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-40 % de EtOAc/heptano) para generar el producto deseado trifluorometanosulfonato de 2-(6-(6-fluoro-W-(metox¡met¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡do)-3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-il)fenilo (0,13 g, 0,218 mmol, 67 % de rendimiento). Condiciones de LCMS 7: 1,83 min, MS para C20H15F7N3O6S2 [M+H]+ m/z = 590,0, m/z observada = 590,1. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,47 (td, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,1,8,3 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 0,9, 2,6, 8,0 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,53 (s, 3H). 19F RMN (471 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,71 (s, 3F), -64,66 (s, 1F), -74,58 (s, 3F).
Paso 5: Síntes¡s de W-(6-(2-(c¡clopent-1-en-1-¡l)feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-fluoro-W-(metox¡met¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da
Se disolvieron trifluorometanosulfonato de 2-(6-(6-fluoro-W-(metox¡met¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡do)-3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l)fenilo (0,13 g, 0,221 mmol) y ácido ciclopent-1-en-1-ilborón¡co (0,031 g, 0,276 mmol) en dioxano (10 mL) y (1,5 mL) y se trataron con carbonato de sodio (0,093 g, 0,882 mmol). La mezcla se desgasificó utilizando argón, se añadió tetrakis(trifen¡lfosf¡no)palad¡o (0) (0,025 g, 0,022 mmol), la mezcla se y se agitó a 120 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió, la capa acuosa se desechó y se filtró la mezcla. Los sólido se lavaron con más dioxano. El filtrado combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para generar un aceite rojizo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-40 % de EtOAc/heptano) para generar el producto deseado W-(6-(2-(ciclopent-1-en-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-fluoro-W-(metox¡metil)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da (25 mg, 0,049 mmol, 22,34 % de rendimiento). Condiciones de LCMS 7: 1,93 min, MS para C24H22F4N3O3S [M+H]+ m/z = 508,1, m/z observada = 508,2.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,19 (ddd, J = 2,2, 6,5, 7,7 Hz, 1H), 6,94 (ddd, J = 0,7, 2,6, 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,00 (p, J = 2,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,27 - 2,09 (m, 2H), 1,87 - 1,60 (m, 3H). 19F RMN (471 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,87 (s, 3F), -65,33 (s, 1F).
Paso 6: Síntes¡s de N-(6-(2-c¡clopent¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-6-fluoro-M-(metox¡met¡l)p¡r¡dmo-2-sulfonam¡da
Se disolvió W-(6-(2-(c¡clopent-1-en-1-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-fluoro-W-(metox¡metil)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da (22 mg, 0,043 mmol) en acetato de etilo (10 mL) y se trató con negro de paladio sobre carbón (10 %; 9 mg, 0,9 mmol). La mezcla se desgasificó utilizando arpón, a continuación hidrógeno y se agitó a 20 °C durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró para generar el producto deseado W-(6-(2-ciclopent¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-fluoro-W-(metoximet¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da (18 mg, 0,034 mmol, 77 % de rendimiento). Condiciones de LCMS 7: 2,04 min, MS para C24H24F4N3O3S [M+H]+ m/z = 510,1, m/z observada = 510,2. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 0,7, 1,9, 7,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 8,7 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7,5, 8,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,01 (ddd, J = 2,0, 6 ,6 , 7,7 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 0,7, 2,6, 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,42 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 1,84 - 1,67 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 4H), 1,40 - 1,27 (m, 2H). 19F RMN (471 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,51 (s, 3F), -65,20 (s, 1F).
Paso 7: Síntes¡s de ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡clopent¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co
El intermedio W-(6-(2-c¡clopent¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-fluoro-W-(metox¡metil)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da (18 mg, 0,035 mmol), 4-metilp¡per¡d¡no-4-carboxilato de metilo (9,52 mg, 0,053 mmol) y carbonato de potasio (14,65 mg, 0,106 mmol) se disolvieron/suspendieron en dioxano (8 mL) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua y se ajustó el pH a ~1 con HCl ac. 1 N y a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de mezcla de EtOAc/EtOH (3:1)/heptano) para generar el producto del título deseado el Ejemplo 379: ácido 1-(6-(W-(6-(2-c¡clopent¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromei¡l)p¡r¡din-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-metilpiperidino-4-carboxílico (4 mg, 6,12 pmol, 17,31 % de rendimiento). Condiciones de LCMS 7: 1,97 min, MS para C29H32F3N4O4S [M+H]+ m/z = 589,2, m/z observada = 589,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,01 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,49 - 1,38 (m, 5H), 1,21 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,29 (s, 1 F).
Ejemplo 380:
Ác¡do 1-(6-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co Condiciones de lCm S 7: 1,84 min, MS para C26H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 549,2, m/z observada = 549,2. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H Rm N (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,36 - 8,20 (m, 0,5H), 7,93 (m, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 0,5H), 7,52 - 7,33 (m, 2,5H), 7,26 - 7,07 (m, 2H), 6,93 (s a, 1H), 6,36 - 6,08 (m, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,55 (m, 0,5H), 3,23 (m, 0,5H), 2,90 (m, 0,5H), 2,51 (m, 0,5H), 2,40 (m, 0,5H), 2,18 (m, 1H), 2,04 (m, 1,5H), 1,52 (m, 2,5H), 1,32 - 1,26 (m, 5H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,00 - 0,79 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformod) 8 -58,38 (s, 1F), -58,31 (s, 0,74F).
Ejemplo 381:
Ácido 4-metiM-(6-(N-(6-(2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)feml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-4-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,84 min, MS para C26H25F6N4O5S [M+H]+ m/z = 619,2, m/z observada = 619,2. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7,98 (dd, J = 2,0, 8.9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 1H), 7,43 (td, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,7, 7,6 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 1,8, 7,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,1,8,7 Hz, 1H), 4,26 (qd, J = 2,0, 8,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,92 (ddd, J = 2,6, 11,3, 14,0 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,38 - 1,30 (m, 2H), 1,21 (d, J = 2,0 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -59,12 (s, 3F), -74,04 (s, 3F).
Ejemplo 382:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-isobutoxifeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,93 min, MS para C28H32F3N4O5S [M+H]+ m/z = 593,2, m/z observada = 593,2. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 1,7, 7,6, 9,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 0,9, 7,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91 - 2,77 (m, 2H), 2,01 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,84 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 0,76 (dd, J = 6,7, 11,8 Hz, 6 H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,88 (s, 1F).
Ejemplo 383:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-ciclobutilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,81 min, MS para C28H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 575,2, m/z observada = 575,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,35 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,79 - 3,50 (m, 1H), 3,27 - 2,94 (m, 3H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,80 (d, J = 9,1Hz, 2H), 1,60 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,54 - 1,35 (m, 4H), 1,03 (d, J = 8,2Hz, 3H). 19F RMN (376 m Hz , DMSO-d6) 8 -56,22. (d, J = 12,0 Hz, 1F). Condiciones de purificación quiral: flujo isocrático durante 6 min, SFC, CO2/IPA 80/20 como eluyente con una tasa de flujo de 80 g/min, temperatura de la columna de 35 °C, columna preparatoria ChiralPak IC 21 x 250 mm de DAICEL. El enantiómero (R) tiene un tiempo de retención de 2,25 min.
Ejemplo 384:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-isopropilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de Lc MS 7: 1,96 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 563,2. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,22 (s a, 1H), 8.09 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 7,18 m, 1H), 7,11 - 6,93 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3,09 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,30 (m 1H), 2,02 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 2H), 1,17 (m, 3H), 1,14 - 1,03 (m, 5H), 0,69 (d, J = 6 ,8 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,53 (s, 1F), -58.88 (s, 0,9F). Condiciones de purificación quiral: flujo isocrático de 9 min, HPLC, heptano/etanol 90/10 como eluyente con una tasa de flujo de 1 mL/min, temperatura de la columna de 20 °C, columna de 3 pm Whelk O-1 4,6 x 50 mm. El enantiómero (R) tiene un tiempo de retención de 6,57 min.
Ejemplo 385:
Ácido (S)-1-(6-(N-(6-(2-isopropilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,96 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 563,2. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,22 (s a, 1H), 8.09 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 2H), 7,18 m, 1H), 7,11 - 6,93 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3,09 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,30 (m 1H), 2,02 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 2H), 1,17 (m, 3H), 1,14 - 1,03 (m, 5H), 0,69 (d, J = 6 ,8 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,53 (s, 1F), -58.88 (s, 0,9F). Condiciones de purificación quiral: flujo isocrático de 9 min, HPLC, heptano/etanol 90/10 como eluyente con una tasa de flujo de 1 mL/min, temperatura de la columna de 20 °C, columna de 3 pm Whelk O-1 4,6 x 50 mm. El enantiómero (S) tiene un tiempo de retención de 5,70 min.
Ejemplo 386:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-isobutoxifeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,87 min, MS para C28H32F3N4O5S [M+H]+ m/z = 593,2, m/z observada = 593,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,04 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 1,7, 7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 1H), 2,76 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,37 (ddd, J = 4,6, 12,4, 13,8 Hz, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,69 (s a, 6H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -59,31 (s a, 1F).
Ejemplo 387:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-etilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,609 min; MS para C25H28CIN4O4S
m/z [M+H]+ = 515,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 12,35 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8.7, 7,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,24 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 3H), 3,88 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,09 - 2,98 (m, 1H), 2,28 - 2,14 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,55 - 1,36 (m, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,90 - 0,81 (m, 3H).
Ejemplo 388:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-isopropilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,645 min; MS para C26H30CIN4O4S
m/z [M+H]+ = 529,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 12,35 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8.7, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,59 (m, 1H), 3,19 - 2,96 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,56 - 1,36 (m, 3H), 1,32 - 1,20 (m, 1H), 1,04 (s, 6H), 0,95 (s, 3H).
Ejemplo 389:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-ciclobutilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,674 min; MS para C27H30CIN4O4S
m/z [M+H]+ = 541,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 12,36 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8.7, 7,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,96 - 3,54 (m, 2H), 3,29 - 2,97 (m, 4H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,36 (m, 8H), 1,05 (s, 3H).
Ejemplo 390:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-(ferf-butil)feml)-5-cloropindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,656 min; MS C27H32CIN4O4S
m/z [M+H]+ = 543,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 812,35 (s, 1H), 11,19 - 11,01 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 -7,60 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 3,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,85 (ddd, J = 7,6, 4,1, 1,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,19 - 2,97 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,58 - 1,37 (m, 3H), 1,06 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 1,7 Hz, 9H).
Ejemplo 391:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-ciclobutilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCm S 7: 1,670 min; MS para C27H30C1N4O4S [M+H]+ m/z= 541,06, m/z observada = 541,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,36 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,97 - 3,55 (m, 2H), 3,28 - 2,96 (m, 3H), 2.06 - 1,93 (m, 1H), 1,93 - 1,36 (m, 9H), 1,05 (s, 3H).
Ejemplo 392:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-isopropilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,638 min; MS para C26H30CIN4O4S [M+H]+ m/z= 529,05, m/z observada = 529,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,31 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 5,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,19 - 2,95 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,57 - 1,35 (m, 3H), 1,32 - 1,19 (m, 1H), 1,04 (s, 6H), 0,95 (s, 3H).
Ejemplo 393:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-etilfeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7 :1 ,609 min; MS para C25H28CIN4O4S [M+H]+ m/z= 515,02, m/z observada = 515,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,31 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,31 -7,20 (m, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 3H), 3,88 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,00 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 1,44 (dc, J = 28,0, 9,3 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,91 - 0,80 (m, 3H).
Ejemplo 394:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-etilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxnico Condiciones de lCm S 7: 1,82 min, MS para C26H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 549,2, m/z observada = 549,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,34 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 1,9, 7,1,9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (td, J = 1,4, 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 1,3, 7,4 Hz, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 3H), 3,87 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,07 - 2,90 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 1,01 (m, 3H), 0,88 (m, 5H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 6 -56,61 (s, 1 F).
Ejemplo 395:
Ácido rac-(1RS,3RS,4SR)-3-((6-(W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)ammo)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,64 min, MS para C25H24F3N4O5S [M+H]+ m/z = 549,1, m/z observada = 549,1. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 6 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6 ,68 - 6,59 (m, 1H), 4,24 (d, J = 34,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,25 (dd, J = 12,9, 7,9 Hz, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,67 (m, 3H), 1,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Ejemplo 396:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-isobutoxifeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,89 min, MS para C28H32F3N4O5S [M+H]+ m/z = 593,2, m/z observada = 593,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10,44 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 4,3, 8,0 Hz, 2H), 6,96 (td, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 2,97 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,07 (c, J = 3,6, 5,7 Hz, 1H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 1,51 (dc, J = 3,6, 14,0 Hz, 1H), 1,40 - 1,31 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 0,70 - 0,53 (a. m, 6 H).
19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -59,20 (s, 1F).
Ejemplo 397:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-isobutoxifeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpiperidmo-4-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,84 min, MS para C27H32ClN4O5S [M+H]+ m/z = 559,2, m/z observada = 559,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 1,7, 7,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,88 (ddd, J = 2,3, 11,4, 13,6 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,90 (dh, J = 6,7, 13,2 Hz, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
Ejemplo 398:
Ácido 4-metiM-(6-(N-(6-(2-propilfeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)piperidmo-4-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,83 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 563,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10,34 (s a, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 1,4, 6,2, 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,62 (m, 2H), 2.89 - 2,69 (m, 2H), 2,31 - 2,03 (m, 2H), 2,01 - 1,81 (m, 3H), 1,35 (ddt, J = 4,2, 7,4, 11,7 Hz, 2H), 1,28 - 1,22 (m, 2H), 0,85 - 0,74 (m, 2H), 0,66 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -58,29 (s a, 1F).
Ejemplo 399:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-clorofeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de l Cm S 7: 1,78 min, MS para C24H23C F 3N4O4S [M+H]+ m/z = 555,1, m/z observada = 555,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 6 10,42 (s a, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,55 - 7,36 (m, 3H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,14 - 2,97 (m, 1H), 2,85 - 2,72 (m, 1H), 2,07 (s, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,48 - 1,32 (m, 2H), 1,19 (d, J = 3,9 Hz, 3H). 19F RMN (471 MHz, Cloroformo-d) 6 -59,08 (s, 0,53F), -59,27 (s, 1F).
Ejemplo 400:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-isobutoxifeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,87 min, MS para C27H32CIN4O5S [M+H]+ m/z = 559,2, m/z observada = 559,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 1,8, 7,4, 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,71 - 3,57 (m, 2H), 3,07 (td, J = 2,8, 13,3 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 2H), 1,50 (ddt, J = 2,6, 4,7, 10,5 Hz, 1H), 1,39 (td, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,79 (dd, J = 6,7, 10,8 Hz, 6 H).
Ejemplo 401:
Ácido 3-metiM-(6-(N-(6-(2-propilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)pipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,87 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 563,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H Rm N (500 MHz, Cloroformo-d) 8 11,39 - 8,91 (s a, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,80 (t, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 3H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 7,01 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8 ,6 , 4,8 Hz, 1H), 4,90 - 4,76 (m, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 1H), 3,12 - 2,95 (m, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,41 - 2,14 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,47 (dt, J = 14,8, 6 ,6 Hz, 3H), 1,20 -1,13 (m, 3H), 0,74 (m, 3H). 19F RMN (471 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,56 (s, 1F), -58,50 (s, 1,13F).
Ejemplo 402:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-ciclopropilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,84 min, MS para C27H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 561,2, m/z observada = 561,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8 10,17 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,11 - 2,94 (m, 1H), 2,79 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,89 - 1,65 (m, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,42 - 1,35 (m, 1H), 1,17 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,03 (m, 1H), 0,81 - 0,56 (m, 2H), 0,49 - 0,31 (m, 2H). 19F RMN (471 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,41 (s, 1F), -58,70 (s, 1,24F).
Ejemplo 403:
Ácido rac-(1RS,3RS,4SR)-3-((6-(W-(6-(2-isopropilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)amino)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,67 min, MS para C27H28F3N4O5S [M+H]+ m/z = 577,2, m/z observada = 577,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,42 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,30 (m, 3H), 7,23 - 7,10 (m, 1H), 7,07 - 6,90 (m, 2H), 6,71 - 6 ,68 (m, 1H), 4,13 - 4,00 (m, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 1H), 2,39 - 2,23 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,71 - 1,41 (m, 4H), 1,30 - 1,22 (m, 1H), 1,03 - 0,99 (m, 3H), 0,93 - 0,84 (m, 3H).
Ejemplo 404:
Ácido rac-(1SR,5RS,6RS,7SR)-5-propil-2-(6-(W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,85 min, MS para C29H32F3N4O4S [M+H]+ m/z = 589,2, m/z observada = 589,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,30 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,53 - 4,35 (m, 1H), 3,62 - 3,58 (m, 1H), 2,84 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 1H), 2,39 - 2,33 (m, 2H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 1,78 - 1,73 (m, 3H), 1,59 (s, 1H), 1,44 - 1,26 (m, 3H), 1,24 - 1,13 (m, 2H), 1,05 - 1,01 (m, 1H), 0,88 - 0,80 (m, 3H).
Ejemplo 405:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-ciclopropilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones 7: 1,491 min; MS para C26H29N4O4S [M+H]+ m/z= 493,59, m/z observada = 493,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,44 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 2H), 7,19 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 1H), 3,17 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 3H), 1,55 - 1,34 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,74 - 0,66 (m, 2H), 0,58 - 0,50 (m, 2H).
Ejemplo 406:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-ciclopropilfeml)-5-metilpindm-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,514 min; MS para C27H31N4O4S [M+H]+ m/z= 507,62, m/z observada = 507,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,52 - 7,38 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 3,15 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 1,99 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,44 (dd, J = 31,5, 11,8 Hz, 4H), 1,02 (s, 3H), 0,73 - 0,43 (m, 4H).
Ejemplo 407:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-ciclopropil-6-(2-ciclopropilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,576 min; MS para C29H33N4O4S [M+H]+ m/z= 533,65, m/z observada = 533,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,64 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 - 6,98 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,13 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,08 - 2,96 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,53 - 1,33 (m, 5H), 1,02 (s, 3H), 0,81 - 0,44 (m, 8 H).
Ejemplo 408:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-ciclopropilfeml)-5-metoxipindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxnico Condiciones de lCm S 7: 1,516 min; MS para C27H31N4O5S [M+H]+ m/z= 523,62, m/z observada = 523,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,35 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6 ,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 1H), 3,71 - 3,63 (m, 4H), 3,14 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,54 - 1,34 (m, 4H), 1,03 (s, 3H), 0,63 - 0,54 (m, 2H), 0,50 - 0,41 (m, 2H).
Ejemplo 409:
Ácido (R)-3-metiM-(6-(N-(5-metil-6-(o-tolil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)pipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,456 min; MS para C25H29N4O4S [M+H]+ m/z= 481,58, m/z observada = 481,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 3H), 7,09 - 6,98 (m, 3H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 3,15 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,90 (s, 6 H), 1,55 - 1,34 (m, 3H), 1,02 (s, 3H).
Ejemplo 410:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-metoxi-6-(o-tolil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)-3-metilpipendino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,471 min; MS para C25H29N4O5S [M+H]+ m/z = 497,58, m/z observada = 497,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,35 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 3H), 7,08 - 7,01 (m, 3H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,73 - 3,65 (m, 4H), 3,14 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,04 - 1,90 (m, 4H), 1,55 - 1,35 (m, 3H), 1,04 (s, 3H).
Ejemplo 411:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-ciclopropil-6-(o-tolil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,526 min; MS para C27H31N4O4S [M+H]+ m/z= 507,62, m/z observada = 507,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,41 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 4H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 1H), 3,14 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 2,05 - 1,89 (m, 4H), 1,54 - 1,32 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 0,78 - 0,69 (m, 2H), 0,61 - 0,53 (m, 2H).
Ejemplo 412:
Ácido (R)-3-metiM-(6-(N-(6-(o-tolil)pindm-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,447 min; MS para C24H27N4O4S [M+H]+ m/z= 466,55, m/z observada = 467,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,41 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,15 (m, 5H), 7,11 (dd, J = 7,2, 3,2 Hz, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 3,16 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 3H), 2,02 - 1,91 (m, 1H), 1,53 - 1,33 (m, 3H), 1,00 (s, 3H).
Ejemplo 413:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-ciclopropilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,77 min, MS para C27H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 561,2, m/z observada = 561,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,33 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,56 (m, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 1H), 3,06 - 2,91 (m, 1H), 1,99 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,55 - 1,33 (m, 3H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 0,75 - 0,50 (m, 3H), 0,38 (d, J = 17,7 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 6 -56,78 (s, 1F).
Ejemplo 414:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-cloro-5-metoxifeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,73 min, MS para C25H25CIF3N4O5S [m H]+ m/z = 585,1, m/z observada = 585,1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 512,33 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,7, 8,9 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,8, 8,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,0, 7,3 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 3,0, 8,9 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 2,6, 6,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 9,1, 13,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,56 - 1,33 (m, 3H), 1,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 5,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -57,48 (s, 1F).
Ejemplo 415:
Ácido (3R)-3-metil-1-(6-{[6-(2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridm-2-il)piperidmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,759 min; MS para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,16, m/z observada = 535,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,33 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,44 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,11 - 6,99 (m, 3H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,59 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 10,1 Hz, 3H), 1,52 - 1,32 (m, 3H), 1,04 - 0,97 (m, 3H).
Ejemplo 416:
Ácido (3R)-1-(6-{[6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,769 min; MS para C25H25F4N4O4S [M+H]+ m/z = 553,15, m/z observada = 553,20.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,32 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8 ,8 , 7,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 7,00 - 6,89 (m, 1H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 1H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 3,09 - 2,96 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,75 (d, J = 9,7 Hz, 3H), 1,51 - 1,31 (m, 3H), 1,00 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
Ejemplo 417:
Ácido (3R)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,770 min; MS para C25H25F4N4O4S [M+H]+ m/z = 553,15, m/z observada = 553,20.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,29 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,46 (m, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 2H), 7,13 - 7,01 (m, 2H), 6,99 - 6,83 (m, 1H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,57 (m, 1H), 3,19 - 3,08 (m, 1H), 3,08 - 2,94 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,74 - 1,61 (m, 3H), 1,52 - 1,32 (m, 3H), 1,00 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 418:
Ácido (1S,3S)-3-((6-(N-(2-isopropilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)amino)ciclohexanocarboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,76 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 563,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 1H), 7,43 (dt, J = 7,2, 12,2 Hz, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,8, 11,5 Hz, 1H), 6,61 - 6,48 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,85 - 3,67 (m, 1H), 2,77 - 2,17 (m, 3H), 1,89 (s, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,17 - 1,06 (m, 6 H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -58,34 (s, 1F).
Ejemplo 419:
Ácido 5-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-5-azaespiro[2.4]heptano-1-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,531 min; MS para C25H24F3N4O4S [M+H]+ m/z = 533,54, m/z observada = 533,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,27 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 5H), 1,30 - 1,04 (m, 4H).
Ejemplo 420:
Ácido 5-(6-(N-(6-(2-ciclopropilfeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-5-azaespiro[2.4]heptano-1-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,571 min; MS para C27H26F3N4O4S [M+h ]+ m/z= 559,57, m/z observada = 559,20.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,81 (s, 1H), 8,06 - 7,91 (m, 1H), 7,85 - 7,29 (m, 3H), 7,26 - 6,91 (m, 4H), 6,51 - 6,11 (m, 1H), 3,76 - 3,56 (m, 1H), 3,54 - 3,09 (m, 3H), 2,23 - 1,53 (m, 3H), 1,53 - 1,14 (m, 3H), 0,94 - 0,50 (m, 4H).
Ejemplo 421:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2-clorofeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de lCm S 7: 1,70 min, MS para C24H23CIF3N4O4S [m H]+ m/z = 555,1, m/z observada = 555,0. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,80 (s a, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 3,9, 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,30 (m, 4H), 7,26 - 7,04 (m, 1H), 6 ,86 (dd, J = 7,9, 46,2 Hz, 2H), 4,89 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,77 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 1H), 1,44 - 1,34 (m, 2H), 1,18 (d, J = 3,4 Hz, 4H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -59,26 (s, 1F), -59,07 (s, 1,9F).
Ejemplo 422:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-isobutoxifeml)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C27H32CIN4O5S [M+H]+ m/z = 559,2, m/z observada = 559,1. En el espectro de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 1,9, 7,4, 8,4 Hz, 1H), 6,96 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,71 - 3,59 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 2H), 1,43 - 1,32 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,83 - 0,68 (m, 6 H).
Ejemplo 423:
Ácido (R)-3-metiM-(6-(N-(6-(2-propilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 563,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,2 (s a, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,99 - 7,76 (m, 1H), 7,59 - 7,42 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,03 - 6,92 (m, 1H), 6,83 - 6,69 (m, 1H), 4,97 - 4,84 (m, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,86 - 2,71 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,09 -1.86 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,46 - 1,31 (m, 3H), 1,18 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 0,74 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,55 (s, 1F), -58,60 (s, 1F).
Ejemplo 424:
Ácido (R)-1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,70 min, MS para C25H25C F 3N4O5S [M+H]+ m/z = 585,1, m/z observada = 585,0. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H r Mn (400 MHz, Cloroformo-d) 8 9,8 (s a, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 5,0, 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,37 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 -6 .86 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 4,6, 8,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,79 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 3,15 - 2,92 (m, 1H), 2,78 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,13 - 1,89 (m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 2H), 1,20 (d, J = 2,8 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -59,07 (s, 1F), -59,20 (s, 2F).
Ejemplo 425:
Ácido (S)-3-metiM-(6-(N-(6-(2-propilfeml)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,80 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 563,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H Rm N (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,08 (m, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 1H), 7,55 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,11 - 6,92 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,97 - 3,78 (m, 1H), 3,13 - 2,89 (m, 1H), 2,82 - 2,63 (m, 1H), 2,42 - 2,10 (m, 1H), 2,01 - 1,86 (m, 2H), 1,81 - 1,61 (m, 1H), 1,54 - 1,41 (m, 2H), 1,38 - 1,29 (m, 2H), 1,15 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,72 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,52 (s, 1F), -58,58 (s, 1,1F).
Ejemplo 426:
Ácido 1-(6-(N-(6-(5-cloro-2-metoxifeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,69 min, MS para C25H25C F 3N4O5S [M+H]+ m/z = 585,1, m/z observada = 585,0.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,6, 8 ,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,13 - 3,79 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,89 (c, J = 11,1, 11,5 Hz, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,41 - 1,31 (m, 3H), 1,23 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -59,32 (s, 1F).
Ejemplo 427:
Ácido 1-(6-(N-(6-(5-cloro-2-isopropoxifeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C27H29C F 3N4O5S [M+H]+ m/z = 613,1, m/z observada = 613,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8 ,8 , 28,0 Hz, 2H), 4,47 (dp, J = 6,0, 12,1 Hz, 1H), 4,09 - 3,85 (m, 1H), 3,81 - 3,55 (m, 1H), 3,03 - 2,79 (m, 2H), 2,06 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,41 - 1,33 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,20 (s a, 6 H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,96 (s, 1F).
Ejemplo 428:
Ácido (3S)-3-metil-1-(6-{[6-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)piperidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,868 min; MS para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,16, m/z observada = 535,20. 1H RMN of S-isómero : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,31 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8 ,8 , 7,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 7,12 - 7,00 (m, 3H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,54 (m, 1H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 3,07 - 2,91 (m, 1H), 2,07 - 1,91 (m, 1H), 1,80 (d, J = 10,1 Hz, 3H), 1,54 - 1,32 (m, 3H), 1.06 - 0,93 (m, 3H).
Ejemplo 429:
Ácido (S)-1-(6-(N-(6-(2-ciclopropilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,74 min, MS para C27H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 561,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 68,07 (dd, J = 8,8, 14,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 4,3, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 1H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 - 6,90 (m, 2H), 6,82 - 6,69 (m, 1H), 4,70 (t, J = 14,3 Hz, 1H), 3,99 - 3,80 (m, 1H), 3,11 - 2,84 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 2,1, 13,5 Hz, 1H), 1,99 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 1,84 - 1,56 (m, 1H), 1,54 - 1,28 (m, 3H), 1,14 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,01 (ddd, J = 5,8, 8,0, 14,0 Hz, 1H), 0,77 - 0,52 (m, 2H), 0,47 - 0,26 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -58,39 (s, 1F), -58,68 (s, 1,2F).
Ejemplo 430:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-ciclopropilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,69 min, MS para C26H28CIN4O4S [M+H]+ m/z = 527,1, m/z observada = 527,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 67,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,15 (td, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,4, 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,98 - 2,71 (m, 2H), 1.99 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,52 (tt, J = 5,3, 8,5 Hz, 1H), 1,36 - 1,28 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,66 - 0,57 (m, 2H), 0,53 - 0,45 (m, 2H).
Ejemplo 431:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-ciclopropilfeml)pindm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,73 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 527,1, m/z observada = 527,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 610,3 (s a, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (td, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,03 (td, J = 2,5, 13,4 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,45 (ddt, J = 2,7, 4,8, 10.6 Hz, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,79 - 0,47 (m, 2H), 0,33 (s a, 3H).
Ejemplo 432:
Ácido 1-(6-(N-(6-(5-cloro-2-metoxifeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,72 min, MS para C25H25C F 3N4O5S [M+H]+ m/z = 585,1, m/z observada = 585,0. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 610,05 (s a, 1H), 7.99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 5,2, 8,7 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,96 - 3,78 (m, 1H), 3,67 (s a, 3H), 3,05 -2,86 (m, 1H), 2,81 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 1H), 1,56 - 1,43 (m, 1H), 1,45 - 1,32 (m, 1H), 1,14 (s, 4H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -58,55 (s, 1F), -59,44 (s a, 1F).
Ejemplo 433:
Ácido 1-(6-(N-(6-(5-cloro-2-isopropoxifeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C27H29C F 3N4O5S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 613,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 610,05 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,3, 8,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,05 - 6,92 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 3,4, 8,8 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,89 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,05 - 2,93 (m, 1H), 2,84 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,73 (s, 1H), 1,55 (dt, J = 3,6, 13,6 Hz, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 1H), 1,34 - 1,29 (m, 1H), 1,18 (s, 4H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 5H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -59,11 (s a, 1F).
Ejemplo 434:
Ácido rac-(1SR,5RS,6RS,7SR)-2-(6-(W-(3-cloro-2'-isopropil-[2,3'-bipiridm]-6-il)sulfamoil)piNdm -2-il)-5-propil-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,50 min, MS para C29H35ClN5O4S [M+H]+ m/z = 584,2, m/z observada = 584,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 612,29 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,04 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,93 - 2,87 (m, 1H), 2,70 - 2,54 (m, 3H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 1H), 1,81 - 1,57 (m, 2H), 1,49 - 1,14 (m, 5H), 1,12 - 0,77 (m, 8H).
Ejemplo 435:
Ácido (3S)-1-(6-{[6-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-3-metilpiperidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,770 min; MS para C25H25F4N4O4S [M+H]+ m/z = 553,15, m/z observada = 553,15.
1H RMN of S-isómero : 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,31 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,17 (td, J = 8 ,6 , 2,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 6,99 -6,89 (m, 1H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,56 (m, 1H), 3,12 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 1H), 1,75 (d, J = 9,7 Hz, 3H), 1,54 - 1,32 (m, 3H), 1,00 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 436:
Ácido (3S)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfamoil}piridin-2-il)-3-metilpiperidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,805 min; MS para C25H25F4N4O4S [M+H]+ m/z = 553,15, m/z observada = 553,15.
1H RMN of S-isómero : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,32 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 2H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,97 - 6 ,88 (m, 1H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,55 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 13,1,8,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,04 - 1,89 (m, 1H), 1,67 (d, J = 16,0 Hz, 3H), 1,53 - 1,31 (m, 3H), 1,00 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 437:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-cloro-6-(2-ciclopropilfeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C26H28CIN4O4S [M+H]+ m/z = 527,1, m/z observada = 527,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,75 - 8,87 (s a, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (td, J = 1,3, 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 - 6,98 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,93 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,18 - 2,98 (m, 1H), 2,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,86 (dtt, J = 4,4, 8 ,6 , 17,0 Hz, 1H), 1,47 (ddt, J = 2,4, 4,9, 10,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 2H), 1,18 (s, 4H), 0,75 (s, 1H), 0,59 (s, 1H), 0,33 (s, 1H), 0,28 (s, 1H).
Ejemplo 438:
Ácido rac-(1RS,3RS,4SR)-3-((6-(W-(6-(2-ciclopropilfeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)ammo)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,61 min, MS para C27H26F3N4O5S [M+H]+ m/z = 575,2, m/z observada = 575,1. 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 8 8,08 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,47 (ddd, J = 8,4, 7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 14,4, 7,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,9, 4.2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 42,4, 4,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,87 (m, 1H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 1,89 -1,49 (m, 5H), 1,44 - 1,31 (m, 1H), 0,69 - 0,51 (m, 3H), 0,46 - 0,37 (m, 1H).
Ejemplo 439:
Ácido 5-(6-(N-(6-(5-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-5-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,538 min; MS para C26H25F4N4O4S [M+H]+ m/z= 565,55, m/z observada = 565,20.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 9,93 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 7.2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,95 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8 ,8 , 2,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,49 - 3,16 (m, 4H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 4H), 1,27 - 1,13 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H).
Ejemplo 440:
Ácido 5-(6-(N-(6-(3-fluoro-2-metilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-5-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,540 min; MS para C26H25F4N4O4S [M+H]+ m/z = 565,55, m/z observada = 565,20.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 8 7,98 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,00 (ddd, J = 9,7, 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 14,4, 8,1 Hz, 2H), 3,60 - 3,23 (m, 4H), 1,71 (tt, J = 7,7, 3,7 Hz, 5H), 1,56 - 1,33 (m, 3H), 0,77 (dtd, J = 25,5, 9,3, 8,0, 4,8 Hz, 2H).
Ejemplo 441:
Ácido 5-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-5-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,521 min; MS para C26H26F3N4O4S [M+H]+ m/z= 547,56, m/z observada = 547,20. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,47 (s, 2H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,23 (dcdd, J = 7,5, 6,7, 1,4, 0,7 Hz, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,24 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 2H), 1,37 - 1,23 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H).
Ejemplo 442:
Ácido rac-(1SR,6RS,7SR)-2-(6-(W-(6-(2-isopropilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxílico Condiciones de l Cm S 7: 1,78 min, MS para C28H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 575,2, m/z observada = 575,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,23 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,09 (m, 2H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 - 4,00 (m, 1H), 3,38 - 3,35 (m, 1H), 3,06 - 2,89 (m, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,42 - 2,23 (m, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,74 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,62 - 1,40 (m, 2H), 1,04 - 1,00 (m, 3H), 0,93 - 0,87 (m, 3H).
Ejemplo 443:
Ácido r3c-(1SR,6RS,7SR)-2-(6-(W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-2-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,70 min, MS para C26H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 547,2, m/z observada = 546,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,22 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8 ,6 , 7,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 4,18 - 4,01 (m, 2H), 3,40 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,89 - 2,73 (m, 2H), 2,37 (s, 1H), 1,95 - 1,92 (m, 1H), 1,79 - 1,75 (m, 4H), 1,60 - 1,42 (m, 2H).
Ejemplo 444:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-(hidroximetil)feml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,62 min, MS para C25H26F3N4O5S [M+H]+ m/z = 551,15, m/z observada = 551,2, 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 12,32 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,00 (m, 3H), 4,96 (s, 1H), 4,25 - 3,96 (m, 2H), 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 33,2 Hz, 1H), 3,21 - 2,92 (m, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 1H), 1,57 - 1,32 (m, 2H), 1,32 - 1,20 (m, 1H), 1,01 (s, 3H).
Ejemplo 445:
Ácido 1-(6-(N-(6-(2-(2-hidroxietil)feml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,63 min, MS para C26H28F3N4O5S [M+H]+ m/z = 565,17, m/z observada = 565,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,32 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,53 (m, 2H), 7,41 -7,28 (m, 2H), 7,23 (ddd, J = 7,6, 6 ,6 , 2,1 Hz, 1H), 7,15 - 6,94 (m, 3H), 4,52 (s, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 1H), 3,75 - 3,58 (m, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 3H), 3,23 - 2,90 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 14,2, 7,2 Hz, 1H), 1,61 - 1,32 (m, 3H), 1,02 (d, J = 5,3 Hz, 3H).
Ejemplo 446:
Ácido 7-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-7-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,74 min, MS para C27H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 561,2, m/z observada = 561,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 11,49 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,38 (s, 2H), 1,27 (s, 2H). 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 -57,04 (s, 1F).
Ejemplo 447:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-cloro-6-(o-tolil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,69 min, MS para C24H26CIN4O4S [M+H]+ m/z = 501,1, m/z observada = 500,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8 7,82 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,3, 8 ,6 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 1,4, 7,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,2, 7,2 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,05 (td, J = 3,0, 13,5 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,46 (ddt, J = 2,6, 4,9, 10,6 Hz, 2H), 1,36 (td, J = 4,9, 12,6, 13,1 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H).
Ejemplo 448:
Ácido (R)-1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,73 min, MS para C25H28CIN4O4S [M+H]+ m/z = 515,1, m/z observada = 514,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H Rm N (500 MHz, Cloroformo-d) 8 9,50 (s a, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,07 (td, J = 2,9, 13,5 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,82 (dtt, J = 4,5, 8 ,8 , 17,3 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (ddd, J = 2,4, 5,0, 13,4 Hz, 1H), 1,36 (td, J = 5,0, 12,6, 13,1 Hz, 1H), 1,32 - 1,27 (m, 1H), 1,16 (s, 3H).
Ejemplo 449:
Ácido (R)-1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metoxifeml)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)piperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 563,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8 11,22 - 8,54 (s a, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,45 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,22 - 6,99 (m, 2H), 6,97 - 6 ,88 (m, 1H), 6,87 - 6,72 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,65 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,59 - 3,36 (m, 2H), 2,63 - 2,50 (m, 1H), 1.98 - 1,91 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,48 (d, J = 13,6 Hz, 1H). 19F RMN (471 MHz, Cloroformo-d) 5 -59,04 (s, 1F), -59,15 (s, 1,2F).
Ejemplo 450:
Ácido (R)-1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-metilfeml)-5-(tNfluorometil)piNdm-2-il)sulfamoil)piNdin-2-il)-3-metilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C25H25CIF3N4O4S [M+H]+ m/z = 569,1, m/z observada = 568,8. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,11 (s a, 1H), 8,13 - 8,00 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,37 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,90 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,78 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,96 (s, 1H), 1,82 - 1,66 (m, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,38 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 4,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -58,96 (s, 1F), -59,12 (s, 1,1F).
Ejemplo 451:
Ácido 1-(6-(N-(6-(5-cloro-2-metilfeml)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindin-2-il)-4-metilpipendmo-4-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,78 min, MS para C25H25C F 3N4O4S [m H]+ m/z = 569,1, m/z observada = 568,9. En el espectro de 1H RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,47 (s a, 1H), 7.98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,85 (c, J = 10,8 Hz, 2H), 2.01 (m, 5H), 1,37 - 1,28 (m, 2H), 1,20 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -58,84 (s, 1F).
Ejemplo 452:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(o-tolil)pindm-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)-3-etilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C25H28ClN4O4S [M+H]+ m/z = 515,1, m/z observada = 514,9. 1H RMN (400 MHz, Cloroformod) 510,10 (s a, 1H), 7,81 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 1,4, 7,6 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 3,3, 7,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,01 (td, J = 2,9, 13,4 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,91 (dc, J = 7,3, 14,6 Hz, 3H), 1,77 (tdd, J = 4,4, 8 ,8 , 17,0 Hz, 2H), 1,49 (ddt, J = 2,8, 4,7, 10,6 Hz, 1H), 1,33 - 1,27 (m, 1H), 1,23 - 1,11 (m, 1H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 453:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)-3-etilpipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C26H30ClN4O4S [M+H]+ m/z = 529,2, m/z observada = 528,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H Rm N (400 MHz, Cloroformo-d) 59,45 (s a, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,05 (td, J = 2,9, 13,4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,77 (qt, J = 4,4, 13,0 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 1H), 1,28 (m, 2H), 1,13 (dc, J = 7,4, 14,6 Hz, 1H), 0,77 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 454:
Ácido 3-etiM-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,77 min, MS para C26H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 549,2, m/z observada = 548,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H Rm N (400 MHz, Cloroformo-d) 510,25 (s a, 1h ), 8,06 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 7,3, 16,3 Hz, 2H), 7,12 - 6,89 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,77 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,03 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -58,79 (s, 1F), -59,13 (s, 1,2F).
Ejemplo 455:
Ácido (R)-1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidino-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,74 min, MS para C25H25C F 3N4O5S [m H]+ m/z = 585,1, m/z observada = 584,8. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,80 (s a, 1H), 8.01 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,6, 8 ,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6 ,6 Hz, 2H), 6,82 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,66 (s a, 3H), 3,04 - 2,88 (m, 1H), 2,75 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,36 (td, J = 4,6, 13,1 Hz, 1H), 1,29 (m, 2H), 1,16 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -59,43 (s a, 1F), -59,58 (s a, 1F).
Ejemplo 456:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(o-tolil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)-3-propilpipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C26H30CIN4O4S [M+H]+ m/z = 529,2, m/z observada = 528,9. 1H RMN (400 MHz, Cloroformod) 6 11,29 (s a), 9,45 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,3, 8 ,6 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,06 (td, J = 2,7, 13,4 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,97 - 1,74 (m, 5H), 1,50 (ddt, J = 2,4, 4,8, 10,5 Hz, 2H), 1,34 (dd, J = 5,0, 13,2 Hz, 1H), 1,10 (qd, J = 2,8, 9,3, 10,7 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 457:
Ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfeml)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)-3-propilpipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,82 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 543,2, m/z observada = 542,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,53 (s, 1 h ), 9,64 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6 ,86 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,07 (td, J = 2,8, 13,5 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,97 (s, 4H), 1,92 (dd, J = 3,0, 10,2 Hz, 1H), 1,79 (dddd, J = 4,4, 8,7, 13,0, 17,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,50 - 1,44 (m, 1H), 1,34 (dd, J = 5,0, 13,5 Hz, 2H), 1,09 (tt, J = 4,6, 8 ,8 Hz, 2H), 0,93 - 0,89 (m, 3H).
Ejemplo 458:
Ácido 3-propiM-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)pipendmo-3-carboxnico Condiciones de LCMS 7: 1,80 min, MS para C27H30F3N4O4S [M+H]+ m/z = 563,2, m/z observada = 562,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10,27 (s, 1H), 8,09 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 1H), 7,33 (td, J = 1,1,7,5 Hz, 1H), 7,20 (dc, J = 7,4, 18,1 Hz, 2H), 7,13 - 6,92 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 12,3, 26,4 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,17 - 1,97 (m, 3H), 1,81 (dd, J = 18,8, 29,7 Hz, 2H), 1,53 (s, 1H), 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,22 - 0,99 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -58,79 (s, 1F), -59,15 (s, 1,2F).
Ejemplo 459:
Ácido 3-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)amino)ciclopentanocarboxílico Mezcla de diastereómeros Condiciones de LCMS 7: 1,71 min, MS para C24H24F3N4O4S [M+H]+ m/z = 521,2, m/z observada = 521,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,90 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76 (qd, J = 5,7, 10,4, 12,0 Hz, 2H), 1,59 (dc, J = 6 ,6 , 12,4 Hz, 1H), 1,30 (dd, J = 5,0, 10,3 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -58,70 (s, 1F).
Ejemplo 460:
Ácido 3-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(tnfluorometil)pindin-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)ammo)ciclohexanocarboxílico Mezcla de diastereómeros Condiciones de LCMS 7: 1,72 min, MS para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,1, m/z observada = 535,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H r Mn (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9,45 (s a, 1H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,38 (td, J = 3,6, 11,7 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,96 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,41 - 1,28 (m, 4H), 1,15 - 0,99 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -58,63 (s, 1F).
Ejemplo 461:
Ácido (1,3-c/s)-3-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(tnfluorometil)pindm-2-il)sulfamoil)pindm-2-il)ammo)ciclohexanocarboxílico Condiciones de Lc Ms 7: 1,72 min, MS para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,2, m/z observada = 535,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,37 (dt, J = 5,8, 11,5 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,96 (s, 2H), 1,85 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 1,42 - 1,28 (m, 3H), 1,05 (c, J = 9,9, 10,4 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformod) 6 -58,64 (s, 1F).
Ejemplo 462:
Ácido (1S,2S,4R)-7-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,71 min, MS para C25H24F3N4O4S [M+H]+ m/z = 533,1, m/z observada = 533,1. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 9,77 (s a, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (s a, 1H), 4,23 (s a, 1H), 2,95 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,81 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,77 (s, 1F).
Ejemplo 463:
Ácido (1,3-frans)-3-((6-(W-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)amino)ciclohexanocarboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,73 min, MS para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,2, m/z observada = 535,2. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformod) 8 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,37 (td, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 1H), 2,58 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,48 - 2,29 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,79 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,75 (s a, 1F).
Ejemplo 464:
Ácido (3R,6S)-6-metiM-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridm-2-il)piperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,73 min, Ms para C25H26F3N4O4S [M+H]+ m/z = 535,1, m/z observada = 534,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H Rm N (400 MHz, Cloroformo-d) 8 9,31 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,3, 14,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,41 (tt, J = 4,1, 11,7 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,80 (qd, J = 4,6, 12,1 Hz, 1H), 1,68 (dd, J = 3,8, 8,2 Hz, 1H), 1,65 - 1,57 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6 ,8 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,69 (s, 1F).
Ejemplo 465:
Ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2,6-dimetilfeml)-5-(trifluorometil)piridm-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidmo-3-carboxílico Condiciones de LCMS 7: 1,76 min, MS para C26H28F3N4O4S [M+H]+ m/z = 549,2, m/z observada = 548,9. En los espectros de RMN están presentes rotámeros/atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 9,92 (s a, 1H), 8,13 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,08 (td, J = 2,7, 13,5 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,99 (m), 1,92 (s, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,46 (dd, J = 2,4, 4,9 Hz, 1H), 1,43 - 1,34 (m, 1H), 1,18 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58,56 (s, 1F).
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Ensayos biológicos
Medida de la expresión superficial de delF508-CFTR-HRP en células CFBE41o-
Este ensayo cuantifica las expresiones en las superficies celulares del canal CFTR mutante utilizando una etiqueta HRP extracelular.
Se desarrolló un ensayo celular para medir la expresión superficial de delF508-CFTR etiquetado con peroxidasa de rábano picante (HRP, por sus siglas en inglés) en la línea celular inmortalizada de epitelio bronquial humano CFBE41o-(Phuan, P.W., et al., (2014) Molecular Pharmacology 86:42-51). Específicamente, se insertó la secuencia de HRP en el cuarto bucle extracelular de delF508-CFTR y se expresó de manera estable en células CFBE41o-. Las células se sembraron en una placa de 384 pocillos con una densidad de 5000 células/pocillo y se incubaron a 37 °C durante de 12 a 24 horas en medio (Gibco Me M n.° 11095, 10 % de FBS, HEPES 10mM, L-Glutamina 200 mM, 200 ^g/mL de G418, 3 ^g/mL de puromicina). Se indujo la expresión de delF508-CFTR-HRP con 500 ng/mL de doxiciclina (Sigma D-9891, disuelta en H2O y esterilizó por filtración) en medio que las células se incubaron a 37 °C durante 48 h. Se eliminó el medio viejo y se añadió medio fresco que contenía 500 ng/mL de doxiciclina y compuesto de prueba desconocido en la concentración de prueba requerida en DMSO, sin exceder una concentración final de DMSO de un 0,5 %. La concentración más elevada estudiada fue 10 ^M con una curva de respuesta a la concentración de 10 los utilizando una dilución de 3 veces. Después de la adición de los compuestos, las células se incubaron durante 24 h a 37 °C. En el día final, las células se lavaron cuatro veces en PBS que contenía MgCh 1 mM y CaCh 0,1 mM. Se añadieron 20^L/pocillo de HRP-sustrato (SuperSignal ELISA Pico, Fisher n.° 37069) y se determinó la señal luminiscente (Viewlux, Perkin Elmer). Se emitió luz tras la adición de HRP-sustrato exógeno solo cuando delF508-CFTR-HRP alcanzó la superficie celular y la etiqueta HRP era accesible a HRP-sustrato (nota: HRP-sustrato no puede cruzar la bicapa lipídica para alcanzar delF508-CFTR-HRP plegado de forma errónea dentro de la célula.
Se calculó la mediana de la actividad para la concentración más baja de los compuestos en cada placa de ensayo y se utilizó este valor para normalizar la señal para cada pocillo en la placa respectiva. Se realizaron tres réplicas con cada una de las concentraciones para cada compuesto para determinar una CE50. Se determinó el valor de la mediana y se utilizó para calcular las actividades de los compuestos como se describe a continuación. Se calcularon los valores de la mitad de la eficacia máxima (CE50) para cada compuesto llevando a cabo una regresión logística en los puntos de datos medidos de la respuesta a la dosis utilizando la ecuación:
Superior — Inferior
Y = Inferior
1 + ( d b ) Coefic iente de Hill
donde «Y» es la actividad observada, «Inferior» es el valor observado más bajo, «Superior» es el valor observado más elevado y el «coeficiente de Hill» proporciona el valor absoluto mayor de la pendiente. El ajuste de la curva se lleva a cabo mediante un programa de ajuste de curvas implementado en Gn F utilizando Matlab (Mathworks).
T ambién se utilizaban las curvas de respuesta a la dosis para calcular el factor de cambio (FC) utilizando la ecuación:
Superior — In fe rio r
Factor de cambio = ----------------------------In fe rio r
Se determinó la eficacia del compuesto respecto al compuesto de referencia ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-1-carboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico utilizando la siguiente fórmula:
FC del compuesto de prueba
% de Amax = ------—------------------ ------------------ * 100
FC del compuesto de referencia
Medida de la actividad funcional de delF508-CFTR en células epiteliales bronquiales humanas (HBEC, por sus siglas en inglés) primarias utilizando el ensayo del circuito de pinzamiento multitransepitelial (MTECC-24)
Este ensayo mide la actividad funcional del canal CFTR ( transporte de iones cloruro) en células epiteliales bronquiales humanas primarias obtenidas de un paciente con activación con forskolina y en presencia de la combinación corrector/potenciador de CFTR.
Se adquirieron las células materiales bronquiales delF508-CFTR humanas primarias de Asterand y se cultivaron de acuerdo con métodos establecidos con anterioridad (Fulcher et al. (2005) Methods Mol Med 107: 183-206). Resumiendo, las células suministradas por el proveedor se descongeló rápidamente y se añadieron a un matraz T175 en 50 mL de medio de cultivo (medio BEBM de Lonza con BEGM singlequots de Lonza). El medio se reemplazó después de 24 h y a continuación se alimentaron las células en días alternos hasta que las células tuvieron un 80-90 % de confluencia, en cuyo momento las células se crioconservaron. Estos viales P1 se descongelaron a 37 °C según fue necesario y se añadieron a matraces T175 en 50 mL de medio de cultivo en una concentración de 5x105 células/matraz. El medio se reemplazó después de 24 h y a continuación se alimentaron las células en días alternos hasta que tuvieron un 80-90 % de confluencia. Las células se levantaron con 5 mL de Accutase a 37 °C durante 5 minutos, se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 min (300 g) y se resuspendieron en medio de diferenciación (50 % de BEBM en DMEM, BEGM singlequots, ácido todo-trans-retinoico (5x10-8 M)). A continuación, se contaron las células y la suspensión celular se añadió a insertos recubiertos con colágeno en una concentración de 3x104 células/inserto en 0,15 mL con 0,5 mL de medio de diferenciación en el lado basolateral.
Los medios apical y basolateral se reemplazaron en días alternos, y después del día 7 (o cuando se alcanzó la confluencia más 2 días), se estableció una interfase aire-líquido durante aproximadamente dos semanas mediante eliminación del medio apical. Un día antes del uso del sistema MTECC24 (EP-Devices, EP Design, Bélgica), se añadieron 0,15 mL de PBS caliente (37 °C) a la superficie apical de los cultivos y se devolvieron al humidificador (incubadora a 37 °C, 5% de CO2) durante 30 min, antes de aspirar la superficie apical para eliminar cualquier mucosidad.
A continuación, se prepararon los tratamientos con los compuestos. Las diluciones de los compuestos, normalmente una respuesta a la concentración de 10 puntos con pasos de dilución de 1 en 3, se realizaron en DMSO al 100 % antes de una dilución de 1 en 1000 en medio de diferenciación con una concentración final de DMSO de un 0,1 % o 0,1 % para el estudio. A continuación, se transfirió el medio que contenía el compuesto a los pocillos de una placa de 24 pocillos, en una cantidad de 0,5 mL por pocillo y se calentó durante 30 min en una incubadora a 37 °C antes de transferir los insertos lavados a las placas que contenían los compuestos. Las células se incubaron en medio que contenía el compuesto (solo basolateral) durante 24 h antes de la medida en el sistema MTECC24.
Tras un tratamiento de 24 h, se prepararon de nuevo las diluciones de los compuestos, se diluyeron 1 en 1000 en medio de ensayo a 37 °C (F-12 modificado por Coon, HEPES 20 mM pH 7,4 con base TRIS, sin FCS ni bicarbonato). Las células que se trataron durante 24 h con un compuesto de prueba se transfirieron a continuación a placas que contenían 0,75 mL de tratamiento con el compuesto en medio de ensayo (basolateral) y se añadieron 0,25 mL del medio de ensayo que contenía el compuesto a la superficie apical. A continuación, se transfirieron las placas a los compartimentos de placas calentados del sistema MTECC24 durante 45 min antes de las medidas (esto se puede realizar en una incubadora humidificada a 37 °C sin CO2). La temperatura basolateral no debe exceder los 36,5 °C y la temperatura apical debe ser aproximadamente 35,5 °C.
Se añadieron los moduladores secuencialmente de la siguiente manera mientras el instrumento MTECC24 registraba la corriente de cortocircuito equivalente (Ieq):
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Antes de la dilución en medio F-12, las soluciones madre son las siguientes:
La solución madre de amilorida es 10 mM en H2O
La solución madre de forskolina es 10 mM en DMSO al 100 %
La solución madre de (S)-3-amino-6-metoxi-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropill)-5-(trifluorometil)picolinamida es 0,5 mM en DMSO al 100 %
La solución madre de INH-172 (ácido 4-[[4-oxo-2-tioxo-3-[3-trifluorometil)fenil]-5-tiazolidinilideno]metil]benzoico) es 30 mM en DMSO al 100 %
Los datos se normalizaron utilizando la mediana de la señal de los pocillos tratados con DMSO al 0,1 % como referencia. El ajuste de la curva y los cálculos de la CE50 se realizaron utilizando la siguiente ecuación:
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donde «Y» es la actividad observada, «Inferior» es el valor observado más bajo, «Superior» es el valor observado más elevado y el «coeficiente de Hill» proporciona el valor absoluto mayor de la pendiente. El ajuste de la curva se lleva a cabo mediante un programa de ajuste de curvas implementado en GNF utilizando Matlab (Mathworks).
Se realizaron al menos dos réplicas para cada compuesto y las CE50 presentadas en la tabla son valores medios. T ambién se utilizaban las curvas de respuesta a la dosis para calcular el factor de cambio (FC) utilizando la ecuación:
Superior — Inferior
Factor de cambio = ----------------------------Inferior
Los cálculos de % de Amáx se realizaron utilizando la ecuación:
% de FC d e l com p uesto de p ru eb a Amax = FC d e l com p uesto de re fe r e n c ia * 100%
donde el compuesto de prueba (añadido 24 h antes del ensayo) estuvo en presencia del potenciador (S)-3-amino-6-metoxi-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida en el momento del ensayo. El compuesto de referencia fue la combinación de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-1-carboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico 2 pM añadido 24 h antes al ensayo y W-(2,4-di-ted-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxamida 0,5 pM añadida en el momento del ensayo.
Tabla de actividad
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Como indican los resultados de la prueba descritos anteriormente en la presente, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar enfermedades, afecciones y trastornos mediante la modulación de la función de CFTR; en consecuencia, los compuestos de la presente invención (incluidas las composiciones y los procesos utilizados en ella) se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente. Así pues, otra Realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención ya sea solo o combinado con al menos un agente terapéutico adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
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el anillo A es un anillo arilo C6-10;
el anillo B es piridinilo;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, nitrilo, alcoxi C1-4, halógeno, nitrilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C1-4sustituido con halógeno;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, nitrilo, CD3, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, alcoxi C1-4, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi o alcoxi C1-4sustituido con halógeno; n es 0, 1 o 2;
R5 es -NR7R8, -OR9 o R10;
R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, halógeno o amino;
m es 0, 1 o 2;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, un heterociclo de 4 a 7 miembros total o parcialmente saturado, donde dicho heterociclo de 4 a 7 miembros está sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR11, -C(O)-R13, -C(O)NHR11, alquil C1-3-C(O)NHR11 y -C(O)O-R12;
R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R9 es hidrógeno, alquilo C3-6 o un heterociclo de 4 a 7 miembros total o parcialmente saturado, donde cada anillo está sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR11, -C(O)-R13, -C(O)NHR11, alquil C1-3-C(O)NHR11 y -C(O)O-R12;
R10 es un heterociclo de 4 a 10 miembros total o parcialmente saturado sustituido opcionalmente con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR11, -C(O)-R13, -C(O)NHR11, alquil C1-3-C(O)NHR11, -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -C(O)O-R12, donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;
R11 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquil C0-3-C(O)O-R14;
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquil C1-3-C(O)-NHR14;
R13 es alquilo C1-4, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con amino; y
R14 es hidrógeno o alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic):
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donde:
al menos uno de R1 o R2 no es hidrógeno;
Y1 es N e Y2 es CR6 o Y2 es N e Y1 es CR6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
3. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (Ia) donde:
R1 es hidrógeno, halógeno o CF3;
R2 es hidrógeno, halógeno, -OCH3 o CF3 ;
m es 0;
n es 0;
Y1 es N e Y2 es CH; y
el anillo A es fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, donde R5 es R10 y R10 es un heterociclo de 4 a 10 miembros total o parcialmente saturado sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR11, -C(O)-R13, -C(O)NHR11, alquil C1-3-C(O)NHR11, -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -C(O)O-R12, donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
5. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (Ia) donde:
R1 es F, Cl o CF3;
R2 es H;
Y1 es N e Y2 es CH;
m es 0;
n es 0 o 1;
el anillo A es
Figure imgf000164_0001
donde * representa al átomo de carbono por el cual está unido el anillo A a la fórmula (la);
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, Cl, F, CH3, CD3, nitrilo, ciclopropilo, -OCH3, -OCF3 o CF3, donde al menos uno de R3 o R4 no es hidrógeno;
R5 es R10;
R11 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R12 es hidrógeno o alquilo C1-4; y
R13 es alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R3 es CH3, CD3, ciclopropilo, Cl, -OCH3, -CF3 o -OCF3 y R4 es hidrógeno, Cl, -OCH3, F, CH3, nitrilo o -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
7. El compuesto de la reivindicación 5, donde R3 es Cl, CD3 o CH3 y R4 es hidrógeno, CH3, Cl o F; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
8. El compuesto de la reivindicación 5, donde R10 es
Figure imgf000165_0001
donde *N representa el nitrógeno de unión del anillo y X es O, C o N;
donde cada anillo R10 está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 sustituido con halógeno, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-2sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR11, -C(O)NHR11, alquil C1-3-C(O)NHR11, -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -c (o )O-R12, donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;
R11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; y
R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
o la sal farmacéuticamente aceptable de este.
9. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (Ia) donde:
R1 es F, Cl o CF3;
R2 es H;
Y1 es N e Y2 es CH;
m es 0;
el anillo A es
Figure imgf000165_0002
donde * representa al átomo de carbono por el cual está unido el anillo A a la fórmula (Ia);
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, Cl, F, CH3, CD3, nitrilo, ciclopropilo, -OCH3, -OCF3 y CF3, donde al menos uno de R3 o R4 no es hidrógeno;
R5 es R10;
R10 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en, donde *N representa el nitrógeno de unión del anillo:
Figure imgf000166_0001
X es O, CH o N;
Z es N o CH;
donde dicho heterociclo R10 está sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 sustituido con halógeno, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-2sustituido con halógeno, oxo, nitrilo, cicloalquilo C3-6, heterociclo C4-6, NHR11, -C(O)NHR11 y -C(O)O-R12; donde dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclo C4-6 están sustituidos opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halógeno, amino, alquilo C 1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;
R11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; y
R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
o la sal farmacéuticamente aceptable de este.
10. El compuesto de la reivindicación 5, donde:
R10 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en, donde *N representa el nitrógeno de unión del anillo:
Figure imgf000166_0002
X es O, C o N;
donde dicho heterociclo R10 está sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, hidroxi, ciclopropilo, alquilo C1-2, alquilo C1-2 sustituido con halógeno, alquilo C1-2 sustituido con hidroxi, oxo, NHR11, -C(O)NHR11, alquil C1-3-C(O)NHR11, -C(O)alquil C1-3-NHR11 y -C(O)O-R12;
R11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; y
el anillo A es
Figure imgf000167_0001
R3 se selecciona entre Cl, CD3 , o CH3 , y R4 se selecciona entre hidrógeno, CH3 , Cl y F; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
6-amino-N-(6-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; 6-amino-N-(5-cloro-6-(o-tolil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(6-(2,6-dimetilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-bromo-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
2-amino-N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-4-sulfonamida;
6-amino-N-(6-(2,6-dimetilfenil)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(6-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; 6-amino-N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; 6-amino-N-(6-(2,6-dimetilfenil)-5-fluoropiridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(4-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-cloro-6-(2-cloro-6-metilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-cloro-6-(5-cloro-2-ciclopnopilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(6-(2-clorofenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-(trifluorometil)-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; 6-amino-N-(5-cloro-6-(2-ciclopropilfenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-cloro-6-(2-(metil-d3)fenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-cloro-6-(2-ciclopropil-5-fluorofenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; 6-amino-N-(5-cloro-6-(o-tolil)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-bromo-6-(o-tolil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida;
6-amino-N-(5-cloro-6-(2-clorofenil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida; -am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(met¡l-d3)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡l-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2-c¡cloprop¡l-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-et¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-fluoro-2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-mes¡t¡lp¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-fluorop¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-3-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-fluoro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-5-met¡l-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(6-cloro-2-fluoro-3-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-6-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(1,1-d¡fluoroet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-6-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-6-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da; -am¡no-W-(5-cloro-6-(2-cloro-6-fluoro-3-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(trifluorometox¡)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-c¡cloprop¡l-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(3-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-fluoro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(3-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-met¡l-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2-clorofen¡l)-5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,3,6-trifluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-(trifluoromet¡l)-6-(3-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-5-bromo-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(6-(2-met¡l-5-(trifluorometox¡)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; -am¡no-W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,4,6-tr¡fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(3-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-3-sulfonam¡da;
-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluorometox¡)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-am¡no-W-(5-cloro-6-(2-c¡anofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
2-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
6-am¡no-W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-3-fluorop¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-am¡no-W-(5-cloro-6-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-am¡no-W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-3-fluorop¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-am¡no-W-(3-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(3-am¡nop¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(3-am¡nop¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(p¡perid¡n-3-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(p¡perid¡n-3-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3R,4S)-4-metox¡p¡perid¡n-3-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(6-am¡no-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-am¡nop¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(met¡lam¡no)p¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-am¡no-4-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((3S,4R)-4-am¡no-3-fluorop¡perid¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(p¡perid¡n-4-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3S,4R)-3-h¡drox¡p¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3R,4R)-3-h¡drox¡p¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3S,4R)-3-metox¡p¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3R,4R)-3-metox¡p¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(((3S,4R)-3-fluorop¡perid¡n-4-¡l)am¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((3'S,4'S)-4'-h¡drox¡[1,3'-b¡p¡rrol¡d¡n]-1'-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(((3S,4R)-4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)am¡no)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(5-cloro-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(((3R,4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)am¡no)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(((3R,4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)am¡no)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(((1 S,2R,3R,4R)-3-(h¡droximet¡l)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)amino)piridino-2-sulfonamida;
ác¡do (1s,4s)-4-((6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexano-1-carboxn¡co; ác¡do (1r,4r)-4-((6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexano-1-carboxn¡co; W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de ferf-but¡lo; W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-((7S,8aR)-7-fluorohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-((1 S,7S)-7-fluoro-1-met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da;
(S)-6-(7,7-d¡fluorohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((7S,8aS)-7-fluorohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((7S,8aR)-7-fluorohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(ferf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(ferf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(ferf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(5,6-d¡h¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de ferf-but¡lo; W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(ferf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-clorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de ferf-but¡lo;
4-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de terf-but¡lo;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R)-2-(h¡drox¡met¡l)-4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de tert-but¡lo;
(R)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R)-2-met¡l-4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de tert-but¡lo; (R) -6-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de tert-but¡lo; W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R)-6-(2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; (S) -W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; (R) -W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
2-(4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da;
4-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carboxam¡da;
6-(4-(2,2-d¡fluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(4-(2,2,2-trifluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
4-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-oxop¡peraz¡no-1-carbox¡lato de tert-but¡lo; 6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-gl¡c¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡ridmo-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(2-(trifluoromet¡l)-5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡da;
6-((1 S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octan-2-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octan-2-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-((5S)-1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-4-¡l)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((1 S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-(3-h¡drox¡-3-(trifluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡ridmo-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-4-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-bromo-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(6-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-W-(5-(trifluoromet¡l)-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-clorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡ridmo-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡nd¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-clorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-cloro-4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-cloro-3-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-et¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; ácido 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-metilp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
1-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lpiperid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-metilp¡perid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-metilp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-metilp¡perid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-il)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co;
1-(6-(W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-metilp¡perid¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 1-(6-{[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; 4-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de et¡lo;
1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de met¡lo; ác¡do 1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-{[6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡peridino-4-carboxn¡co; ác¡do 4-met¡l-1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡ridin-2-¡l)p¡perid¡no-4-carboxn¡co;
ác¡do 1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 4-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-{[6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; 1-(6-{[6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de et¡lo; 4-{[(terf-butox¡)carbon¡l]ammo}-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}pirid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 4-{[(terf-butox¡)carbon¡l]am¡no}-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}pirid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 4-am¡no-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
4-am¡no-1-(6-{[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carbox¡lato de met¡lo;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-[(oxan-4-¡l)am¡no]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-W-[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3R,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3S,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-il]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-6-{[(3R,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-il]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3S,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3R,4R)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3S,4S)-3-h¡drox¡oxan-4-¡l]ammo}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3R,4R)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-{[(3R,4R)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3S,4R)-4-h¡drox¡oxan-3-¡l]am¡no}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1s,3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1r,3r)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1r,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1s,3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(1r,3r)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l]am¡no}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3S,5S)-5-(h¡drox¡met¡l)oxolan-3-¡l]ox¡}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-[5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-W-[5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-6-{[(3RS,4SR)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; rac-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-6-[(4-oxooxolan-3-¡l)ox¡]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
rac-6-{[(3RR,4SR)-4-h¡drox¡-4-met¡loxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-{[(3R,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡loxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡-4-met¡loxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; 6-{[(3R,4S)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
1-(4-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo;
4-(6-(W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de terf-butilo;
W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da; ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡no-3-carboxn¡co;
1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-1,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptano-6-carbox¡lato de tert-but¡lo;
6-(4,7-d¡azaesp¡ro[2.5]octan-7-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(8-am¡no-5-oxa-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(R) -6-(1-am¡no-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
(S) -6-(1-am¡no-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((1R)-1-am¡no-2-(h¡drox¡met¡l)-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(3-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(1,6-diazaespiro[3.3]heptan-1-il)piridino-2-sulfonamida;
W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-(1,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptan-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
6-((2R,3S)-3-h¡drox¡-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co;
6-{[(3S,4R)-4-h¡drox¡oxolan-3-¡l]ox¡}-W-[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]p¡rid¡no-2-sulfonam¡da;
W-(6-(5-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
(R)-W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-met¡lmorfol¡no)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
(R)-W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-met¡lmorfol¡no)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
(R)-W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-met¡lmorfol¡no)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(3-h¡drox¡zet¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)-W-(5-(trifluoromet¡l)-6-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
W-(5-cloro-6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡no-4-sulfonam¡da;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-etox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-3-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-propox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)c¡clobutanocarboxíl¡co;
ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (2S)-1-[(ferf-butox¡)carbon¡l]-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (2S)-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do 3-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 3-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (2R)-1-[(ferf-butox¡)carbon¡l]-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (2R)-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)morfol¡no-2-carboxíl¡co;
ácido (1R,2S,5S)-3-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxílico;
ác¡do (2R)-4-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxn¡co;
ác¡do 4-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexanocarboxn¡co;
ác¡do 4-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-morfol¡nofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 9-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonano-3-carboxíl¡co; ác¡do 8-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-carboxíl¡co; ác¡do (2R)-4-[(ferf-butox¡)carbon¡l]-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (2S)-4-[(ferf-butox¡)carbon¡l]-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-{[6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-prop¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-{[6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-prop¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (2R)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (2S)-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (1r,3r)-3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co; ác¡do (1s,3s)-1-met¡l-3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;
ác¡do (5R)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (5S)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-{[6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do (1r,4r)-4-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxíl¡co; ác¡do (1r,3s)-1-met¡l-3-[(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]c¡clobutano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ácido (S)-1-(6-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ácido 1-(6-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 4-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxn¡co;
ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(4-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(4-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-c¡clopent¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡no-2-sulfonam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 4-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-(2,2,2-trifluoroetox¡)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-¡sobutox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (S)-1-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-¡sobutox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-et¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-(terf-but¡l)fen¡l)-5-clorop¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡clobut¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡soprop¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-et¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-et¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do rac-(1RS,3RS,4SR)-3-((6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1 ]heptano-1 -carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-¡sobutox¡fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡sobutox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 4-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-prop¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡sobutox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-prop¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ácido 1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ácido rac-(1RS,3RS,4SR)-3-((6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1 ]heptano-1 -carboxíl¡co;
ác¡do rac-(1 SR,5RS,6RS,7SR)-5-prop¡l-2-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[4.2.0]octano-7-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-c¡cloprop¡l-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-3-met¡l-1-(6-(W-(5-met¡l-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-metox¡-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-metox¡-6-(o-tol¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co;
ác¡do (R)-3-met¡l-1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3R)-3-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (5R)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3R)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (1S,3S)-3-((6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 5-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.4]heptano-1-carboxn¡co; ác¡do 5-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.4]heptano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-clorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-¡sobutox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-3-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-prop¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (S)-3-met¡l-1-(6-(W-(6-(2-prop¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-¡sopropox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-3-met¡l-1-(6-{[6-(2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ácido (S)-1-(6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxílico;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡perid¡no-4-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-¡sopropox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do rac-(1 SR,5RS,6RS,7SR)-2-(6-(W-(3-cloro-2'-¡soprop¡l-[2,3'-b¡p¡rid¡n]-6-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-prop¡l-2-azab¡c¡clo[4.2.0]octano-7-carboxíl¡co;
ác¡do (5S)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-1-(6-{[6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do rac-(1RS,3RS,4SR)-3-((6-(W-(6-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1 ]heptano-1 -carboxíl¡co;
ác¡do 5-(6-(W-(6-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.5]heptano-1-carboxíl¡co;
ác¡do 5-(6-(W-(6-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.5]heptano-1-carboxíl¡co;
ác¡do 5-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-5-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxn¡co; ác¡do rac-(1SR,6RS,7SR)-2-(6-(W-(6-(2-¡soprop¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[4.2.0]octano-7-carboxíl¡co;
ác¡do rac-(1SR,6RS,7SR)-2-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[4.2.0]octano-7-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(6-(2-(2-h¡drox¡et¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do 7-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perid¡no-3-carboxn¡co; ác¡do (R)-1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡perid¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(6-(5-cloro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co; ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(o-tol¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-et¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-(W-(5-cloro-6-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-et¡lp¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-et¡l-1-(6-(W-(6-(o-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡no-3-carboxíl¡co;
ácido (R)-1-(6-(N-(6-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidino-3-carboxílico;
ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(o-tolil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-propilpiperidino-3-carboxílico;
ácido 1-(6-(N-(5-cloro-6-(2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-propilpiperidino-3-carboxílico;
ácido 3-propil-1-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)piperidino-3-carboxílico;
ácido 3-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)amino)ciclopentanocarboxílico;
ácido 3-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)amino)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1,3-c/s)-3-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido (1 S,2S,4R)-7-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico;
ácido (1,3-frans)-3-((6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido (3R,6S)-6-metil-1-(6-(N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)piperidino-3-carboxílico; y ácido (R)-1-(6-(N-(6-(2,6-dimetilfenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)piridin-2-il)-3-metilpiperidino-3-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que es 6-(piperazin-1-il)-N-(6-(o-tolil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridino-2-sulfonamida y tiene la estructura química
Figure imgf000182_0001
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende además uno o más agentes farmacéuticos adicionales.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, donde el (los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un agente mucolítico, solución salina hipertónica nebulizada, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un modulador de CFTR y un agente antiinflamatorio.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR que se selecciona entre fibrosis quística, asma, EPOC y bronquitis crónica.
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