KR102336926B1 - 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 CFTR 매개 질환, 예컨대 낭성 섬유증의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다. 본 발명은 또한 제약 조성물, 치료 방법, 및 그의 키트를 특색으로 한다.
<화학식 I>
여기서 R1, R2, R3, W, X, Y, Z, n, o, p, 및 q는 본원에 정의되어 있다.
<화학식 I>
여기서 R1, R2, R3, W, X, Y, Z, n, o, p, 및 q는 본원에 정의되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 10월 6일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/060,182; 2015년 2월 11일에 출원된 62/114,767; 및 2015년 4월 27일에 출원된 62/153,120에 대해 35 U.S.C. § 119 하의 우선권의 이익을 청구하며, 모든 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 (CFTR)의 조정제, 제약 조성물, 치료 방법, 및 그의 키트를 특색으로 한다.
낭성 섬유증 (CF)은 미국에서 대략 30,000명의 소아 및 성인 및 유럽에서 대략 30,000명의 소아 및 성인에게 이환된 열성 유전 질환이다. CF의 치료에서의 발전에도 불구하고, 치유법은 존재하지 않는다.
CF를 갖는 환자에서, 호흡기 상피에서 내인성으로 발현되는 CFTR에서의 돌연변이는 이온 및 유체 수송에서 불균형을 유발하는, 감소된 정단 음이온 분비로 이어진다. 음이온 수송에서의 생성된 감소는 증진된 폐 내 점액 축적 및 동반 미생물 감염에 기여하며, 이는 궁극적으로 CF 환자에서 사망을 유발한다. 호흡기 질환 이외에도, CF 환자는 전형적으로 위장 문제 및 췌장 기능부전을 앓고 있으며, 이는 치료하지 않고 방치된 경우에 사망을 유발한다. 추가로, 낭성 섬유증을 갖는 남성의 대부분은 불임이며, 낭성 섬유증을 갖는 여성 중에서는 생식이 감소된다. CF 연관 유전자의 2개 카피의 중증 효과와 대조적으로, CF 연관 유전자의 단일 카피를 갖는 개체는 콜레라 및 설사로부터 유발된 탈수에 대해 증가된 내성을 나타내며 - 이는 아마도 집단 내에서 CF 유전자의 비교적 높은 빈도를 설명한다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석은 다양한 질환 유발 돌연변이를 밝힌 바 있다 (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; 및 Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). 지금까지, CF 유전자에서 1000종 초과의 질환 유발 돌연변이가 확인된 바 있다 (http://cftr2.org). 가장 보편적인 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 위치 508에서의 페닐알라닌의 결실이며, 흔히 F508del로 지칭된다. 이러한 돌연변이는 낭성 섬유증 사례의 대략 70%에서 발생하며, 중증 질환과 연관되어 있다.
F508del에서의 잔기 508의 결실은 신생 단백질이 정확하게 폴딩하는 것을 막는다. 이는 ER을 빠져나오고 형질 막으로 트래픽킹하는 것에 대한 돌연변이 단백질의 불능을 유발한다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서의 관찰치보다 훨씬 더 적다. 손상된 트래픽킹 이외에도, 돌연변이는 결함있는 채널 게이팅을 유발한다. 이와 함께, 막에서의 채널의 감소된 수 및 결함있는 게이팅은 상피를 가로질러 감소된 음이온 수송으로 이어져서 결함있는 이온 및 유체 수송으로 이어진다. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). 그러나, 연구는 막에서의 F508del의 감소된 수가 야생형 CFTR보다는 더 적음에도 불구하고 기능적인 것으로 제시한 바 있다. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., 상기 문헌; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). F508del 이외에도, 결함있는 트래픽킹, 합성 및/또는 채널 게이팅을 유발하는 CFTR에서의 다른 질환 유발 돌연변이는 상향- 또는 하향-조절되어 음이온 분비를 변경시키고 질환 진행 및/또는 중증도를 변형시킬 수 있다.
따라서, CFTR 매개 질환의 신규 치료가 필요하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 I>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 A는 C6-C10 아릴 고리; C3-C10 시클로알킬 고리; 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 B는 C3-C10 시클로알킬 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C4-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, NR, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
W는 O, NR, 또는 S이고;
X는 O 또는 NR이고;
Y는 독립적으로 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
Z는 NR 또는 CHR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 임의로 및 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; OH; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
단 고리 B 및 고리 C를 함유하는 모이어티는 고리 A 상의 인접한 위치에서 치환된다.
본 발명은 또한 추가의 작용제를 포함할 수 있는 그의 제약 조성물, 및 CFTR 매개 질환, 예컨대 낭성 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CFTR 매개 질환, 예컨대 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 키트를 특색으로 한다.
도 1은 본 발명의 한 측면에서 환자가 보유하며 본 발명의 화합물 및 조성물에 의해 치료가능한 CFTR 돌연변이의 목록을 명칭, 단백질 명칭 및 레거시 명칭에 의해 개시하고 있다.
정의
본원에 사용된 "CFTR"은 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자를 나타낸다.
본원에 사용된 "돌연변이"는 CFTR 유전자 또는 CFTR 단백질에서의 돌연변이를 지칭할 수 있다. "CFTR 돌연변이"는 CFTR 유전자에서의 돌연변이를 지칭하고, "CFTR 돌연변이"는 CFTR 단백질에서의 돌연변이를 지칭한다. 유전자 결함 또는 돌연변이, 또는 유전자 내 뉴클레오티드의 변화는 일반적으로 그 유전자로부터 번역된 CFTR 단백질에서의 돌연변이를 유발한다.
본원에 사용된 "F508del 돌연변이" 또는 "F508del"은 CFTR 단백질 내의 특이적 돌연변이이다. 돌연변이는 위치 508에서 아미노산 페닐알라닌에 대한 코돈을 포함하는 3개의 뉴클레오티드의 결실이며, 이러한 페닐알라닌 잔기가 결여된 CFTR 단백질을 생성시킨다.
본원에 사용된 용어 "CFTR 게이팅 돌연변이"는 우세한 결함이 정상 CFTR에 비해 낮은 채널 개방 확률인, CFTR 단백질의 생산을 유발하는 CFTR 돌연변이를 의미한다 (Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., "Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis", Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). 게이팅 돌연변이는 G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, 및 G1349D를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된, 특정한 돌연변이, 예를 들어 F508del에 대해 "동형접합성"인 환자는, 각각의 대립유전자 상의 동일한 돌연변이를 갖는다.
본원에 사용된, 특정한 돌연변이, 예를 들어 F508del에 대해 "이형접합성"인 환자는, 1개의 대립유전자 상의 이러한 돌연변이, 및 나머지 대립유전자 상의 상이한 돌연변이를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "조정제"는 생물학적 화합물 예컨대 단백질의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, CFTR 조정제는 CFTR의 활성을 증가시키는 화합물이다. CFTR 조정제로부터 생성된 활성의 증가는 하기 기재된 바와 같은 교정제 메카니즘 또는 강화제 메카니즘을 통해 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CFTR 교정제"는 증진된 이온 수송을 유발하는, 세포 표면에 대해 기능적 CFTR 단백질의 양을 증가시키는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "CFTR 강화제"는 증진된 이온 수송을 유발하는, 세포 표면에 위치하는 CFTR 단백질의 채널 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다.
CFTR 활성을 유도하는 것에서와 같이 본원에 사용된 용어 "유도하는"은 교정제이든지, 강화제이든지 또는 다른 메카니즘이든지 간에 그에 의해 CFTR 활성을 증가시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "활성 제약 성분" 또는 "API"는 생물학적 활성 화합물을 지칭한다.
"환자", "대상체" 또는 "개체"는 상호교환가능하게 사용되며, 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 상기 용어는 포유동물 예컨대 인간을 포함한다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효량"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 투여되는 경우에 원하는 효과 (예를 들어, CF 또는 CF의 증상에서의 개선 또는 대상체에서의 CF의 중증도 또는 CF의 증상에서의 경감)를 생성시키는 그 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인가능할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 CF 또는 그의 증상의 개선 또는 대상체에서의 CF의 중증도 또는 그의 증상의 경감을 의미한다. 본원에 사용된 "치료"는 대상체의 증가된 성장, 증가된 체중 증가, 폐 내 점액의 감소, 개선된 췌장 및/또는 간 기능, 감소된 흉부 감염 사례 및/또는 감소된 기침 또는 숨가쁨 경우를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 임의의 이들 상태의 개선 또는 그의 중증도의 경감은 관련 기술분야에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 용이하게 평가될 수 있다.
2종 이상의 화합물 또는 작용제를 지칭하는 경우에 본원에 사용된 용어 "와 조합된"은 투여 순서가 환자에게 화합물 또는 작용제를 서로 사전에, 공동으로, 후속적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 상기에 일반적으로 설명된 바와 같이 또는 본 발명의 특정한 부류, 하위부류 및 종 (예컨대 표 1에 열거된 화합물)에 의해 예시된 바와 같이 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 화학식 I-Id-ii에서 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 I-Id-ii의 변수 R1-R4는 구체적 기, 예컨대 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 및 아릴 등을 포괄한다. 달리 나타내지 않는 한, 변수 R1-R4에 대한 각각의 구체적 기는 할로, 포스포, OH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 플루오로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, CN, 히드록실, 및 (C1-C9 알킬렌)-E로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며, 여기서 4개 이하의 CH2 단위는 O, S, SO2, SO, CO, NH, N-알킬, N-알케닐, 또는 N-알키닐로 독립적으로 대체되고, E는 H, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, CN 또는 CF3이고, 추가로 여기서 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 아미노, CN, 알케닐, 알키닐, 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식할 바와 같이, 본 발명에 의해 고려되는 치환기의 조합은 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유발하는 이들 조합이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 화합물의 생산, 검출, 및 바람직하게는 그의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 1개 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건으로 처리 시에 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 적어도 1주 동안 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에 40℃ 이하의 온도에서 유지 시에 실질적으로 변경되지 않는 것들이다. 2개의 알콕시 기가 동일한 원자 또는 인접한 원자와 결합된 경우에, 2개의 알콕시 기는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 치환기 또는 변수 (예컨대 화학식 I-Id-ii에서의 R 및 R1-R4)는 1개 초과의 구체적 기로부터 선택될 수 있다. 변수에 대한 1개의 구체적 기가 동일한 변수에 대한 또 다른 구체적 기를 포함하거나 그와 중첩할 수 있으면, 더 좁은 구체적 기는 더 넓은 구체적 기를 단서로 한다. 다시 말해서, 이중 포함은 존재할 수 없다.
일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하든지 아니든지 간에, 주어진 구조에서의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 구체적 치환기는 상기 정의, 및 하기 화합물 및 그의 예의 기재에 기재되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조 내의 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식할 바와 같이, 본 발명에 의해 고려되는 치환기의 조합은 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유발하는 이들 조합이다.
본원에 사용된 어구 "이하"는 0 또는 상기 어구 뒤의 수와 같거나 그보다 작은 임의의 정수를 지칭한다. 예를 들어, "3 이하"는 0, 1, 2 및 3 중 어느 하나를 의미한다.
조성물 또는 투여 형태의 용량, 양 또는 성분의 중량 퍼센트와 관련하여 사용되는 경우에 용어 "약" 및 "대략"은 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 수득되는 것과 등가인 약리학적 효과를 제공하기 위한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 구체적으로 용어 "약" 또는 "대략"은 값을 측정 또는 결정하는 방법에 따라 부분적으로 달라지는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정 시의 특정한 값에 대해 허용되는 오차를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "인접한"은 2개의 고리 원자가 서로 결합되어 있는 고리 상의 위치를 지칭한다. 개재 고리 원자를 갖는 2개의 고리 원자는 심지어 그 개재 원자가 원자가로 인해 치환을 허용하지 않는 경우에는 인접한 것으로 간주되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "지방족", "지방족 기"는 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1-10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "스피로"는 둘 다의 고리가 단지 1개의 공통 원자를 공유하는 2-고리계를 의미한다.
용어 "시클로지방족" 또는 "시클로알킬"은 분자의 나머지에 대한 단일 부착 지점을 갖고, 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 내의 개별 고리 중 어떠한 것도 방향족이 아닌 모노시클릭, 비시클릭 (융합 또는 스피로), 트리시클릭 (융합 또는 스피로), 또는 프로펠란 탄화수소를 의미한다. 단일 부착 지점은 포화 또는 불포화 탄소 상에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, "시클로지방족" 또는 "시클로알킬"은 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 모노시클릭 C3-C8 탄화수소 또는 융합된 비시클릭 C8-C12 탄화수소 내의 개별 고리 중 어떠한 것도 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 대한 단일 부착 지점을 갖고, 여기서 상기 비시클릭 고리계 내의 임의의 개별 고리는 3-7개의 구성원을 갖는 것인 모노시클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비시클릭 C8-C12 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 "알킬" 기는 1-20개 (예를 들어, 1-6개 또는 1-12개)의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 또는 2-에틸헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알케닐" 기는 2-20개 (예를 들어, 2-12개, 2-6개, 또는 2-4개)의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기처럼, 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 부착 지점은 포화 탄소 또는 불포화 탄소 상에 존재할 수 있다. 알케닐 기의 예는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알키닐" 기는 2-20개 (예를 들어, 2-12개, 2-6개, 또는 2-4개)의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 부착 지점은 포화 탄소 또는 불포화 탄소 상에 존재할 수 있다. 알키닐 기의 예는 프로파르길 및 부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알콕시" 기는 -O-알킬, O-알케닐, 또는 O-알키닐이며, 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "플루오로알킬" 또는 "플루오로알콕시"는 알킬 또는 알콕시에서 1개 이상의 수소가 플루오로로 치환된 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "아미노"는 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "전자 끄는 기"는 수소에 대해 전기음성인 원자 또는 기를 의미한다. 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure," Jerry March, 4th Ed., John Wiley & Sons (1992), 예를 들어 pp. 14-16, 18-19] 등을 참조한다. 예시적인 이러한 치환기는 할로 예컨대 Cl, Br, 또는 F, CN, COOH, CF3 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클로지방족", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릭"은 1개 이상의 고리원 내의 1개 이상의 고리 원자가 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 계 내의 개별 고리 중 어떠한 것도 방향족이 아닌 모노시클릭, 비시클릭 (융합 또는 스피로), 트리시클릭 (융합 또는 스피로), 또는 프로펠란 고리계를 의미한다. 헤테로시클릭 고리는 포화일 수 있거나 또는 1개 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클로지방족", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릭" 기는 1개 이상의 고리원이 독립적으로 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 14개의 고리원을 갖고, 고리계 내의 각각의 고리가 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 부착 지점은 탄소 또는 헤테로원자 상에 존재할 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소를 의미한다 (질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태 또는; 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH (피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같음) 포함).
본원에 사용된 용어 "불포화"는 모이어티가 1개 이상의 불포화 단위를 갖지만 방향족이 아닌 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통해 주요 탄소 쇄에 부착되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 (융합), 및 트리시클릭 (융합 또는 스피로) 탄화수소 고리계에서, 계 내의 적어도 1개의 고리가 방향족이고, 계 내의 각각의 고리가 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 함유하는 것을 지칭한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 (융합), 및 트리시클릭 (융합 또는 스피로) 고리계에서, 계 내의 적어도 1개의 고리가 방향족이고, 계 내의 적어도 1개의 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 계 내의 각각의 고리가 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 것을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고, 분자의 나머지에 대한 2개의 부착 지점을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생체내에서 본원에 열거된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물로 변환되는 화합물을 나타낸다. 이러한 변환은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해, 또는 혈액 또는 조직에서의 전구약물 형태의 모 형태로의 효소적 변환에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 예를 들어 아미드일 수 있다. 본 발명에서 전구약물로 이용될 수 있는 아미드는 페닐 아미드, 지방족 (C1-C24) 아미드, 아실옥시메틸 아미드, 우레아, 카르바메이트, 및 아미노산 아미드이다. 예를 들어, NH 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 이러한 위치에서 그의 전구약물 형태로 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 에스테르, 예컨대 예를 들어 페닐 에스테르, 지방족 (C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 및 아미노산 에스테르를 포함한다. 전구약물의 철저한 논의는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 및 Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996]에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 열거된 화학식 또는 화합물 중 어느 하나의 전구약물을 특색으로 한다.
본원에 사용된 용어 "동배체" 또는 "생동배체"는 모 화합물에 대해 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규 화합물을 생성시키는, 원자 또는 원자단 교환으로부터 생성된 화합물을 지칭한다. 생동배체 대체는 물리화학적으로 또는 위상학적으로 기반이 될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산에 대한 동배체 대체는 CONHSO2(알킬 또는 아릴)) 예컨대 CONHSO2Me이다. 동배체현상의 추가의 논의는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, second edition, Elsevier Academic Press, 2004]에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 열거된 화학식 또는 화합물 중 어느 하나의 동배체를 특색으로 한다.
화학식 및 도면에서, 고리를 가로지르며 R 기 예컨대 예를 들어 하기 화학식에서의 R2와 결합된 라인은
상기 R 기가 임의의 융합된 고리를 포함한 그 고리의 임의의 탄소, 또는 적용가능한 경우에 헤테로원자 예컨대 N에, 원자가가 허용하는 바에 따라 결합될 수 있는 것을 의미한다.
예를 들어 CH2 단위 또는 상호교환가능하게 메틸렌 단위가 O, CO, S, SO, SO2, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 경우에 R1 내지 R3에서와 같은 용어 정의 내에; 이는 말단 메틸 내의 CH2 또는 메틸렌 기를 포함한 임의의 CH2 단위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, -CH2CH2CH2SH는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2, 또는 NR에 의해 독립적으로 대체된 C1-C9 알킬렌-R4의 정의 내이며, 이는 말단 메틸 기의 CH2 단위가 S에 의해 대체되었기 때문이다. 유사한 것이 -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, 또는 -CH2CH2NH2와 같은 이러한 정의에 적용된다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체 (또는 형태 이성질체)) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체) 혼합물은 본 발명의 범주 내이다. 라세미 혼합물의 거울상이성질체가 분리되었지만 절대 화학이 아직 결정되지 않은 경우에, 화합물의 구조는 파상선을 사용하여 도시되어 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 따라서, 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물의 호변이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 출원에서의 정의가 참조로 포함되는 출원에서의 임의의 정의와 상이하면, 본 출원에서의 정의가 우선한다.
CFTR은 흡수 및 분비 상피 세포를 포함한 다양한 세포 유형에서 발현되는 cAMP/ATP-매개 음이온 채널이며, 여기서 이는 막을 가로지르는 음이온 유동, 뿐만 아니라 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상 기능은 호흡 및 소화 조직을 포함한 신체 전반에 걸쳐 전해질 수송의 유지를 위해 중대하다. CFTR은 각각 6개의 막횡단 나선을 함유하는 막횡단 도메인 및 뉴클레오티드 결합 도메인의 탠덤 반복으로 구성된 단백질을 코딩하는 대략 1480개의 아미노산으로 구성된다. 2개의 막횡단 도메인은 채널 활성 및 세포 트래픽킹을 조절하는 다중 인산화 부위를 갖는 대형의 극성인 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다.
낭성 섬유증을 갖는 환자에서, 내인성으로 발현되는 CFTR에서의 돌연변이는 이온 및 유체 수송에서 불균형을 유발하는, 감소된 정단 음이온 분비로 이어진다. 음이온 수송에서의 생성된 감소는 증진된 폐 내 점액 축적 및 동반 미생물 감염에 기여하며, 이는 궁극적으로 CF 환자에서 사망을 유발한다. 호흡기 질환 이외에도, CF 환자는 전형적으로 위장 문제 및 췌장 기능부전을 앓고 있으며, 이는 치료하지 않고 방치된 경우에 사망을 유발한다. 추가로, 낭성 섬유증을 갖는 남성의 대부분은 불임이며, 낭성 섬유증을 갖는 여성 중에서는 생식이 감소된다. CF 연관 유전자의 2개 카피의 중증 효과와 대조적으로, CF 연관 유전자의 단일 카피를 갖는 개체는 콜레라 및 설사로부터 유발된 탈수에 대해 증가된 내성을 나타내며 - 이는 아마도 집단 내에서 CF 유전자의 비교적 높은 빈도를 설명한다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석은 다양한 질환-유발 돌연변이를 밝힌 바 있다 (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; 및 Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). 지금까지, CF 유전자에서의 1000종 초과의 질환-유발 돌연변이가 과학 및 의학 문헌에 의해 보고된 바와 같이 확인된 바 있다. 가장 보편적인 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 위치 508에서의 페닐알라닌의 결실이며, 흔히 F508del로 지칭된다. 이러한 돌연변이는 낭성 섬유증 사례의 대략 70 퍼센트에서 발생하며, 중증 질환과 연관되어 있다. 확인된 돌연변이의 더 완전한 목록은 www.cftr2.org에서 찾아볼 수 있다.
이들 요소는 세포 내에서 이들의 선택적 발현 및 국재화를 통해 상피를 가로지르는 지향성 수송을 달성하도록 함께 작동한다. 클로라이드 흡수는 정단 막 상에 존재하는 ENaC 및 CFTR, 및 세포의 기저측 표면 상에서 발현되는 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널의 조화된 활성에 의해 일어난다. 내강 측으로부터의 클로라이드의 2차 능동 수송은 세포내 클로라이드의 축적으로 이어지고, 이어서 이는 Cl- 채널을 통해 세포를 수동적으로 빠져나와서 벡터 수송을 유발할 수 있다. 기저측 표면 상의 Na+/2Cl-/K+ 공동수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측 막 K+ 채널, 및 내강 측 상의 CFTR의 배열은 내강 측 상의 CFTR을 통한 클로라이드의 분비를 조화시킨다. 물은 아마도 그 자체로는 전혀 능동적으로 수송되지 않을 것이기 때문에, 상피를 가로지르는 그의 유동은 나트륨 및 클로라이드의 벌크 유동에 의해 발생되는 아주 작은 경상피 삼투 구배에 의존한다.
화학식 I의 화합물
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 I>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 A는 C6-C10 아릴 고리; C3-C10 시클로알킬 고리; 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 B는 C3-C10 시클로알킬 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C4-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, NR, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
W는 O, NR, 또는 S이고;
X는 O 또는 NR이고;
Y는 독립적으로 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
Z는 NR 또는 CHR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; OH; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
단 고리 B 및 고리 C를 함유하는 모이어티는 고리 A 상의 인접한 위치에서 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 해당 정의의 것이며, 단 i) 고리 A가 인돌인 경우에, n은 0이 아니고, 고리 B 및 C는 CF3 또는 할로에 의해 치환되지 않은 아릴이고; ii) 고리 A가 피라졸인 경우에, n은 0이 아니고; iii) 고리 A가 피리딜인 경우에, 고리 B 및 고리 C 모이어티는 피리딜 고리의 2- 및 3- 위치에서 상호교환가능하게 치환되고; iv) 고리 A가 이미다졸인 경우에, 고리 B 모이어티는 이미다졸 고리의 2- 위치에서 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물 형태이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 C6-C10 아릴 고리, 예컨대 페닐, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 또는 나프탈렌이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C11 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피리딜, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 피라졸, 피리미딘, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 피롤로딘, 아자-인돌, 피롤, 옥사졸, 피라진, 트리아졸, 인다졸, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀, 1H-벤조[d]이미다졸, 또는 이미다졸 고리이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 A는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 시클로알킬 고리, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 예컨대 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 인돌린, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로푸란, 푸란, 피라진, 인다졸, 티아졸, 피리딘-4(1H)-온, 피롤리디논, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 피롤리딘, 아제티딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 예컨대 페닐, 인단, 또는 나프탈렌이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 C3-C10 시클로알킬 고리, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헵탄, 또는 (1s,4s)-비시클로[2.2.1]헵탄이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, NR, O, 또는 S인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 예컨대 인돌, 이소인돌린, 인돌린, 피리딜, 피롤리딘, 2,5-디히드로-1H-피롤, 모르폴린, 테트라히드로-2H-피란, 테트라히드로푸란, 옥세탄, 피페리딘, 피페라진, 아제판, 아제티딘, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤, 옥타히드로시클로펜타[b]피롤, 옥타히드로-1H-인돌, 옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘, (1s,4s)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2-아자비시클로[4.1.0]헵탄, (1S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄, (1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 3,6-디히드로-2H-피란, 또는 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, X는 O이다. 일부 실시양태에서, X는 NR이다. 일부 실시양태에서, X는 NH이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CRR, 예컨대 CH2, CH(C1-C6 알킬), CH(CH3), 또는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, (Y)o는 결합, O, NH, (CH2)m, O-(CH2)m (여기서 m=1-4), CH(CH3), O-CH(CH3), O-CH(CH2CH3), O-CH(CH3)CH2, O-C(CH3)2CH2, O-CH2CH2CH(CH3), N(CH3), NH-CH2, N(CH3)-CH2, NCH(CH3)2-CH2, N(CH2CH2CH3)-CH2, NH-CH(CH3), N(CH3)-CH(CH3), 또는 N(CH2CCH)-CH2CH2이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 아제티딘, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어 R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 임의로 및 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어 R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 tBu이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 페닐이고, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 tBu이고, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐이고, R2는 아미노이고, R3은 CH3이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 피리딜이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 피리딜이고, o는 0이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 피롤리딘이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 피라졸이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 피라졸이고, o는 0이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 시클로알킬이고, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로알킬이고, R2는 알콕시이고, R3은 CH3이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 tBu이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 페닐이고, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 tBu이고, Y는 O이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 
이고, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 tBu이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 페닐이고, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 tBu이고, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 tBu이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 페닐이고, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이고, n은 1이고, R1은 tBu이고, Y는 O이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 
이고, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 I-i>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 A는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 임의로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
X는 O 또는 NR이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
Z는 NR 또는 CHR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
단 고리 B 및 고리 C를 함유하는 모이어티는 고리 A 상의 인접한 위치에서 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-i의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리딜, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 피라졸, 피리미딘, 퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 피롤로딘, 아자-인돌, 피롤, 옥사졸, 피라진, 트리아졸, 인다졸, 또는 이미다졸 고리이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 A는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 티아졸, 피롤리디논, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 테트라히드로-2H-피란, 아제판, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 나프탈렌, 피페리딘, 아제티딘, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, X는 O이다. 일부 실시양태에서, X는 NR이다. 일부 실시양태에서, X는 NH이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 아제티딘, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 임의로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 및 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I-ii>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 A는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 B는 C6-C10 아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 임의로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
X는 O 또는 NR이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
Z는 NR 또는 CHR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
단 고리 B 및 고리 C를 함유하는 모이어티는 고리 A 상의 인접한 위치에서 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-ii의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리딜, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 피라졸, 피리미딘, 퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 피롤로딘, 아자-인돌, 피롤, 옥사졸, 피라진, 트리아졸, 인다졸, 또는 이미다졸 고리이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 A는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐 또는 나프탈렌이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 피페리딘, 아제티딘, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, X는 O이다. 또 다른 실시양태에서, X는 NR이다. 일부 실시양태에서, X는 NH이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 아제티딘, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ia>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
X는 O 또는 NR이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 피페리딘, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B 및 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 tBu이다. 일부 실시양태에서, 고리 B 및 고리 C는 페닐이고, R1은 tBu이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, 고리 B 및 고리 C는 페닐이고, R1은 tBu이고, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, 고리 B, 고리 C, 및 R1은 페닐이고, Y는 CH2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ia-i>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
X는 O 또는 NR이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ia-i의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 피페리딘, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ia-ii>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
X는 O 또는 NR이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ia-ii의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐 또는 나프탈렌이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 피페리딘, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ib>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 모노- 또는 비시클릭 시클로알킬 고리이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 나프탈렌, 피롤리딘, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B 및 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 B, 고리 C, 및 R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이고, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B, 고리 C, 및 R1은 페닐이고, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, 고리 B, 고리 C, 및 R1은 페닐이고, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이고, R1은 페닐이고, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이고, R1은 페닐이고, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 헤테로시클릭이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 피롤로딘이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 피페리딘이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 헤테로시클릭이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 헤테로시클로알킬이고, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐이고, 고리 C는 헤테로시클로알킬이고, R1은 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 피롤리딘이고, R1은 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 피롤리딘이고, R1은 피라졸이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 피롤리딘이고, R1은 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 헤테로시클로알킬이고, R1은 피리딜이다.
일부 실시양태에서, R1은 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, R1은 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-i>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-i의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 나프탈렌, 피롤리딘, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-ii>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-ii의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐 또는 나프탈렌이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 나프탈렌, 피롤리딘, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-iii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-iii>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 C 상의 1개의 질소는 피리딘 고리에 대한 부착 지점이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-iii의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 인돌, 피페리딘, 아제판, 아제티딘, 인돌린, 이소인돌린, 또는 피롤리딘이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-iii-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-iii-1>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 고리이고;
고리 C는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 C 상의 1개의 질소는 피리딘 고리에 대한 부착 지점이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-iii-1의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 인돌, 피페리딘, 아제판, 아제티딘, 인돌린, 이소인돌린, 또는 피롤리딘이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-iii-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-iii-2>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리이고;
고리 C는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 C 상의 1개의 질소는 피리딘 고리에 대한 부착 지점이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-iii-2의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐 또는 나프탈렌이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 인돌, 피페리딘, 아제판, 아제티딘, 인돌린, 이소인돌린, 또는 피롤리딘이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-iv의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-iv>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 C 상의 1개의 질소는 피리딘 고리에 대한 부착 지점이고;
R1은 C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-iv의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 인돌, 피페리딘, 아제판, 아제티딘, 인돌린, 이소인돌린, 또는 피롤리딘이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 티오펜, 피리딘, 또는 피라졸이다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-iv-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-iv-1>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 고리이고;
고리 C는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 C 상의 1개의 질소는 피리딘 고리에 대한 부착 지점이고;
R1은 C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-iv-1의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 인돌, 피페리딘, 아제판, 아제티딘, 인돌린, 이소인돌린, 또는 피롤리딘이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 티오펜, 피리딘, 또는 피라졸이다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-iv-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-iv-2>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리이고;
고리 C는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 C 상의 1개의 질소는 피리딘 고리에 대한 부착 지점이고;
R1은 C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-iv-2의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐 또는 나프탈렌이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 인돌, 피페리딘, 아제판, 아제티딘, 인돌린, 이소인돌린, 또는 피롤리딘이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 티오펜, 피리딘, 또는 피라졸이다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-v의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-v>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-v의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-v-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-v-1>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 고리이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-v-1의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-v-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-v-2>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-v-2의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐 또는 나프탈렌이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, n은 1이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-vi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-vi>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R1은 C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-vi의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 티오펜, 피리딘, 또는 피라졸이다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-vi-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-vi-1>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 고리이고;
R1은 C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-vi-1의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 티오펜, 피리딘, 또는 피라졸이다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-vi-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-vi-2>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리이고;
R1은 C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-vi-2의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐 또는 나프탈렌이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 티오펜, 피리딘, 또는 피라졸이다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R2는 아미노 또는 알킬이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딘, 또는 피라졸이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-vii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-vii>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R5는 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-vii의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R5는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R5는 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH2C(CH3)3 OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, r은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다. 일부 실시양태에서, r은 2이다. 일부 실시양태에서, r은 3이다. 일부 실시양태에서, r은 4이다. 일부 실시양태에서, r은 5이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로 또는 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 아미노 또는 알킬이고, R5는 할로 또는 알콕시이고, r은 1 또는 2이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로 또는 알콕시이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, r은 1 또는 2이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-viii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-viii>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R5는 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-viii의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R5는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R5는 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH2C(CH3)3 OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, r은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다. 일부 실시양태에서, r은 2이다. 일부 실시양태에서, r은 3이다. 일부 실시양태에서, r은 4이다. 일부 실시양태에서, r은 5이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로 또는 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 아미노 또는 알킬이고, R5는 할로 또는 알콕시이고, r은 1 또는 2이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로 또는 알콕시이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, r은 1 또는 2이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib-ix의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib-ix>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R5는 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib-ix의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R5는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R5는 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH2C(CH3)3 OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, r은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다. 일부 실시양태에서, r은 2이다. 일부 실시양태에서, r은 3이다. 일부 실시양태에서, r은 4이다. 일부 실시양태에서, r은 5이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로 또는 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R2는 아미노 또는 알킬이고, R5는 할로 또는 알콕시이고, r은 1 또는 2이고, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로 또는 알콕시이고, R3은 알킬, 예컨대 메틸이고, r은 1 또는 2이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ic>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B 및 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이다. 일부 실시양태에서, R1은 OCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 아미노이다. 일부 실시양태에서, R3은 CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 아미노이고, R3은 CH3이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH3이다. 일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이고, R2는 아미노이고, R3은 CH3이고, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이고, R2는 아미노이고, R3은 CH3이고, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ic-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ic-i>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ic-i의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ic-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ic-ii>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ic-ii의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐 또는 나프탈렌이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 R1이고, CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Id>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B 및 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, R2는 아미노이다. 일부 실시양태에서, R2는 OH이다. 일부 실시양태에서, R2는 OCH3이다. 일부 실시양태에서, R3은 CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 아미노이고, R3은 CH3이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이고, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐이고, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Id-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Id-i>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Id-i의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 B는
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Id-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Id-ii>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리이고;
고리 C는 C6-C10 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 시클로알킬 고리이고;
Y는 CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH 또는 NR이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐; C1-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Id-ii의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐 또는 나프탈렌이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 또는 디히드로인덴이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, 고리 C는
이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH(CH2CH3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR, 예컨대 NH, N(C1-C6 알키닐), 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이다.
일부 실시양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 상응하는 모이어티에 의해 나타내어진 기이다. 예를 들어, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물을 제공하며, 이는 그의 동위원소-표지된 형태를 함유한다. 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물의 동위원소-표지된 형태는 화합물의 1개 이상의 원자가 통상적으로 더 큰 천연 존재비로 발생하는 원자의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체되었다는 사실 이외에는 이러한 화합물과 동일하다. 용이하게 상업적으로 입수가능하며 널리 공지된 방법에 의해 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 1개 이상을 함유하는 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물, 그의 전구약물, 또는 어느 하나의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 일부이도록 의도된다. 동위원소-표지된 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물은 다수의 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 예를 들어 방사성동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 바 있는 동위원소-표지된 화학식 I 내지 In-i의 화합물은 의약 및/또는 기질 조직 분포 검정에 적합하다. 이들 방사성동위원소, 즉 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 단순 제조 및 탁월한 검출감도 때문에 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H)의 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물에의 혼입은 이러한 동위원소-표지된 화합물의 더 높은 대사 안정성 때문에 치료적 이점을 갖는다. 더 높은 대사 안정성은 증가된 생체내 반감기 또는 더 낮은 투여량으로 직접 변환되며, 이는 대부분의 환경 하에 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낼 것이다. 동위원소-표지된 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물은 통상적으로 비-동위원소-표지된 반응물을 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 반응물에 의해 대체하여, 본문에서 합성 반응식 및 관련 기재, 실시예 부분 및 제조예 부분에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
중수소 (2H)는 또한 1차 동역학적 동위원소 효과에 의해 화합물의 산화적 대사를 조작하는 목적을 위해 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물에 혼입될 수 있다. 1차 동역학적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환으로부터 생성된 화학 반응에 대한 속도의 변화이며, 이는 또한 이러한 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 바닥 상태 에너지에서의 변화에 의해 유발된다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 통상적으로 화학 결합에 대한 바닥 상태 에너지의 저하를 생성시키고, 따라서 속도-제한 결합 파괴에서의 감소를 유발한다. 결합 파괴가 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 또는 그 근방에서 발생하는 경우에, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 교환불가능한 위치에서 탄소 원자와 결합된 경우에는, kM /kD = 2-7의 속도 차이가 전형적이다. 이러한 속도 차이가 산화에 감수성인 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우에, 이러한 화합물의 생체내 프로파일은 대폭 변형되고, 개선된 약동학적 특성을 생성시킬 수 있다. 추가의 논의를 위해, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417]을 참조한다.
치료제를 발견 및 개발하는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 바람직한 시험관내 특성을 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화하도록 시도하고 있다. 불량한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물이 산화적 대사에 감수성인 것으로 가정하는 것은 합리적이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로솜 검정은 이러한 유형의 산화적 대사 경과에 대해 가치있는 정보를 제공하며, 이는 이러한 산화적 대사에 대한 내성을 통해 개선된 안정성을 갖는 중수소화된 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물의 합리적 설계를 또한 허용한다. 그에 의해, 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물의 약동학적 프로파일에서의 상당한 개선이 수득되며, 생체내 반감기 (t1/2), 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선하 면적 (AUC), 및 생체이용률에서의 증가의 관점에서; 및 감소된 클리어런스, 용량 및 물질 비용의 관점에서 정량적으로 발현될 수 있다.
하기는 상기를 설명하도록 의도된다: 산화적 대사에 대해 다중 잠재적 공격 부위, 예를 들어 벤질성 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 화학식 I 내지 Id-ii의 화합물은, 수소 원자의 다양한 조합이 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 모두가 중수소 원자에 의해 대체되도록 중수소 원자에 의해 대체된 일련의 유사체로서 제조되다. 반감기 결정은 산화적 대사에 대한 내성에서의 개선이 개선된 정도의 유리하고 정확한 측정을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 모 화합물의 반감기는 이러한 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 최대 100% 연장될 수 있는 것으로 결정된다.
화학식 I 내지 Id-ii의 화합물에서의 중수소-수소 교환은 또한 원치않는 독성 대사물을 감소 또는 제거하기 위해 출발 화합물의 대사물 스펙트럼의 유리한 변형을 달성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우에, 특정한 산화가 속도-결정 단계가 아닌 경우에도, 중수소화된 유사체가 원치않는 대사물의 생산을 크게 감소 또는 제거할 것으로 합리적으로 가정될 수 있다. 중수소-수소 교환에 대한 최신 기술에 대한 추가의 정보는, 예를 들어 문헌 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993]에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1로부터 선택된다:
표 1.
한 실시양태에서, 본 발명은 임의의 하기 나열된 실시양태를 특색으로 한다.
1. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 I>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 A는 C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴 고리, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 N, O, 또는 S에 의해 대체될 수 있는 C4-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 모노- 또는 비시클릭 시클로알킬 고리이고;
X는 O 또는 NR이고;
Y는 CR2, O, S, SO, SO2, 또는 NR이고;
Z는 NR 또는 CR2이고;
R1은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모든 4종은 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C8 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 할로, OH, 아미노, 아지드, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, C3-C8 시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이고;
R3은 할로, CN, CO2R, C1-C6 알킬, 알켄, 알킨, 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시, 시클로알콕시, 또는 플루오로알콕시; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 (이들 둘 다는 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있음); 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이거나; 또는 2개의 R3은 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 H, OH, C1-C6 알킬, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
단 고리 B 및 고리 C를 함유하는 모이어티는 고리 A 상의 인접한 위치에서 치환된다.
2. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1에 있어서, 고리 A는 피리딜, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 피라졸, 피리미딘, 페닐, 퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 피롤리딘, 아자-인돌, 피롤, 옥사졸, 피라진, 트리아졸, 벤즈이미다졸, 인다졸, 또는 이미다졸 고리인 화합물을 특색으로 한다.
3. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 또는 2에 있어서, 고리 A는
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
4. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 피라진, 인다졸, 티아졸, 피리딘-4(1H)-온, 피롤리디논, 또는 퀴놀린인 화합물을 특색으로 한다.
5. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B는
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
6. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 피페리딘, 아제티딘, 또는 디히드로인덴인 화합물을 특색으로 한다.
7. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는
인 화합물을 특색으로 한다.
8. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 O인 화합물을 특색으로 한다.
9. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH2인 화합물을 특색으로 한다.
10. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(C1-C6 알킬)인 화합물을 특색으로 한다.
11. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
12. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(CH2CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
13. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 N(C1-C6 알킬)인 화합물을 특색으로 한다.
14. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 N(CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
15. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 아제티딘, 또는 티오펜 고리이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C5-C10 헤테로아릴, C5-C10 헤테로시클로알킬, 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있는 것인 화합물을 특색으로 한다.
16. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
17. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
18. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
19. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
20. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
21. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 0인 화합물을 특색으로 한다.
22. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 1인 화합물을 특색으로 한다.
23. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 2인 화합물을 특색으로 한다.
24. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 0인 화합물을 특색으로 한다.
25. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 1인 화합물을 특색으로 한다.
26. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 2인 화합물을 특색으로 한다.
27. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 0인 화합물을 특색으로 한다.
28. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 1인 화합물을 특색으로 한다.
29. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 2인 화합물을 특색으로 한다.
30. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ia>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 N, O, 또는 S에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 모노- 또는 비시클릭 시클로알킬 고리이고;
X는 O 또는 NR이고;
Y는 CR2, O, S, SO, SO2, 또는 NR이고;
R1은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모든 4종은 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C8 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 할로, OH, 아미노, 아지드, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, C3-C8 시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이고;
R3은 할로, CN, CO2R, C1-C6 알킬, 알켄, 알킨, 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시, 시클로알콕시, 또는 플루오로알콕시; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 (이들 둘 다는 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있음); 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이거나; 또는 2개의 R3은 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 H, OH, C1-C6 알킬, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
31. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 피라진, 인다졸, 티아졸, 피리딘-4(1H)-온, 피롤리디논, 또는 퀴놀린인 화합물을 특색으로 한다.
32. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 또는 31에 있어서, 고리 B는
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
33. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 피페리딘, 또는 디히드로인덴인 화합물을 특색으로 한다.
34. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 33 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는
인 화합물을 특색으로 한다.
35. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 O인 화합물을 특색으로 한다.
36. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH2인 화합물을 특색으로 한다.
37. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(C1-C6 알킬)인 화합물을 특색으로 한다.
38. 제30항에 있어서, Y는 CH(CH3)인 화합물.
39. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(CH2CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
40. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 또는 티오펜 고리이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C5-C10 헤테로아릴, C5-C10 헤테로시클로알킬, 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있는 것인 화합물을 특색으로 한다.
41. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 40 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
42. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
43. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
44. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
45. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
46. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 45 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 0인 화합물을 특색으로 한다.
47. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 45 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 1인 화합물을 특색으로 한다.
48. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 0인 화합물을 특색으로 한다.
49. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 1인 화합물을 특색으로 한다.
50. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 2인 화합물을 특색으로 한다.
51. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 0인 화합물을 특색으로 한다.
52. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 1인 화합물을 특색으로 한다.
53. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 2인 화합물을 특색으로 한다.
54. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
55. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 30 내지 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B 및 고리 C는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
56. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ib>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 N, O, 또는 S에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 모노- 또는 비시클릭 시클로알킬 고리이고;
Y는 CR2, O, S, SO, SO2, 또는 NR이고;
R1은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모든 4종은 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C8 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 할로, OH, 아미노, 아지드, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, C3-C8 시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이고;
R3은 할로, CN, CO2R, C1-C6 알킬, 알켄, 알킨, 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시, 시클로알콕시, 또는 플루오로알콕시; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 (이들 둘 다는 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있음); 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이거나; 또는 2개의 R3은 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 H, OH, C1-C6 알킬, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
57. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 피라진, 인다졸, 티아졸, 피리딘-4(1H)-온, 피롤리디논, 또는 퀴놀린인 화합물을 특색으로 한다.
58. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 또는 57에 있어서, 고리 B는
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
59. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 또는 디히드로인덴인 화합물을 특색으로 한다.
60. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는
인 화합물을 특색으로 한다.
61. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 O인 화합물을 특색으로 한다.
62. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH2인 화합물을 특색으로 한다.
63. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(C1-C6 알킬)인 화합물을 특색으로 한다.
64. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
65. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(CH2CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
66. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 또는 티오펜 고리이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C5-C10 헤테로아릴, C5-C10 헤테로시클로알킬, 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있는 것인 화합물을 특색으로 한다.
67. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 66 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
68. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 67 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
69. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 68 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
70. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 69 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
71. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 70 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
72. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 71 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 0인 화합물을 특색으로 한다.
73. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 71 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 1인 화합물을 특색으로 한다.
74. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 71 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 2인 화합물을 특색으로 한다.
75. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 0인 화합물을 특색으로 한다.
76. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 1인 화합물을 특색으로 한다.
77. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 2인 화합물을 특색으로 한다.
78. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 77 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 0인 화합물을 특색으로 한다.
79. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 77 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 1인 화합물을 특색으로 한다.
80. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 77 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 2인 화합물을 특색으로 한다.
81. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 80 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B는 피리딜인 화합물을 특색으로 한다.
82. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 81 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
83. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 56 내지 82 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B 및 고리 C는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
84. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Ic>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 N, O, 또는 S에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 모노- 또는 비시클릭 시클로알킬 고리이고;
Y는 CR2, O, S, SO, SO2, 또는 NR이고;
R1은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모든 4종은 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C8 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 할로, OH, 아미노, 아지드, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, C3-C8 시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이고;
R3은 할로, CN, CO2R, C1-C6 알킬, 알켄, 알킨, 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시, 시클로알콕시, 또는 플루오로알콕시; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 (이들 둘 다는 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있음); 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이거나; 또는 2개의 R3은 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 H, OH, C1-C6 알킬, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
85. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 피라진, 인다졸, 티아졸, 피리딘-4(1H)-온, 피롤리디논, 또는 퀴놀린인 화합물을 특색으로 한다.
86. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 또는 85에 있어서, 고리 B는
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
87. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 86 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 또는 디히드로인덴인 화합물을 특색으로 한다.
88. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 87 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는
인 화합물을 특색으로 한다.
89. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 O인 화합물을 특색으로 한다.
90. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH2인 화합물을 특색으로 한다.
91. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(C1-C6 알킬)인 화합물을 특색으로 한다.
92. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
93. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(CH2CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
94. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 93 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 또는 티오펜 고리이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C5-C10 헤테로아릴, C5-C10 헤테로시클로알킬, 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있는 것인 화합물을 특색으로 한다 .
95. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 94 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
96. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
97. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 96 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
98. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 97 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
99. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 98 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
100. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 99 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 0인 화합물을 특색으로 한다.
101. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 99 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 1인 화합물을 특색으로 한다.
102. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 99 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 2인 화합물을 특색으로 한다.
103. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 102 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 0인 화합물을 특색으로 한다.
104. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 102 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 1인 화합물을 특색으로 한다.
105. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 102 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 2인 화합물을 특색으로 한다.
106. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 105 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 0인 화합물을 특색으로 한다.
107. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 105 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 1인 화합물을 특색으로 한다.
108. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 105 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 2인 화합물을 특색으로 한다.
109. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 108 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
110. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 109 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
111. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 84 내지 110 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B 및 고리 C는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
112. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1에 있어서, 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
<화학식 Id>
여기서, 각 경우에 독립적으로
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴 고리, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 N, O, 또는 S에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 C3-C10 모노- 또는 비시클릭 시클로알킬 고리이고;
Y는 CR2, O, S, SO, SO2, 또는 NR이고;
R1은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모든 4종은 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C8 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 할로, OH, 아미노, 아지드, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, C3-C8 시클로알킬; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이고;
R3은 할로, CN, CO2R, C1-C6 알킬, 알켄, 알킨, 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시, 시클로알콕시, 또는 플루오로알콕시; C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 (이들 둘 다는 할로, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, CN, CO2H, 아미노, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있음); 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4이거나; 또는 2개의 R3은 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 H, OH, C1-C6 알킬, C6-C10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴; 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, 또는 NR로 대체될 수 있는 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
113. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 피라진, 인다졸, 티아졸, 피리딘-4(1H)-온, 피롤리디논, 또는 퀴놀린인 화합물을 특색으로 한다.
114. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 또는 113에 있어서, 고리 B는
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
115. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 114 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는 페닐, 인돌, 시클로알킬, 피리딜, 피롤리딘, 나프탈렌, 또는 디히드로인덴인 화합물을 특색으로 한다.
116. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 115 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는
인 화합물을 특색으로 한다.
117. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 116 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 O인 화합물을 특색으로 한다.
118. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 116 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH2인 화합물을 특색으로 한다.
119. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 116 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(C1-C6 알킬)인 화합물을 특색으로 한다.
120. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 116 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
121. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 116 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y는 CH(CH2CH3)인 화합물을 특색으로 한다.
122. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 121 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 또는 티오펜 고리이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C5-C10 헤테로아릴, C5-C10 헤테로시클로알킬, 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로 치환될 수 있는 것인 화합물을 특색으로 한다.
123. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 122 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
124. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 123 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR로 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 대체될 수 있는 (C1-C8 알킬)-R4로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
125. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 124 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
126. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 125 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 4개 이하의 탄소 원자가 O, S, N, 또는 NR에 의해 대체될 수 있는 C5-C10 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
127. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 126 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
128. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 127 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 0인 화합물을 특색으로 한다.
129. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 127 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 1인 화합물을 특색으로 한다.
130. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 127 중 어느 한 실시양태에 있어서, o는 2인 화합물을 특색으로 한다.
131. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 130 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 0인 화합물을 특색으로 한다.
132. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 130 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 1인 화합물을 특색으로 한다.
133. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 130 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 2인 화합물을 특색으로 한다.
134. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 133 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 0인 화합물을 특색으로 한다.
135. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 133 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 1인 화합물을 특색으로 한다.
136. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 133 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 2인 화합물을 특색으로 한다.
137. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 136 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
138. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 137 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B는 피리딜인 화합물을 특색으로 한다.
139. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 138 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 C는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
140. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B 및 고리 C는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
141. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 112 내지 140 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B는 피리딜이고, 고리 C는 페닐인 화합물을 특색으로 한다.
142. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1에 있어서, 표 1로부터 선택된 것인 화합물을 특색으로 한다.
143. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 142 중 어느 한 실시양태의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
144. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 143에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
145. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, CFTR 조정제, 또는 항염증제로부터 선택된 것인 제약 조성물을 특색으로 한다.
146. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 조정제인 제약 조성물을 특색으로 한다.
147. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 교정제인 제약 조성물을 특색으로 한다.
148. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물을 특색으로 한다.
149. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물을 특색으로 한다.
150. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물을 특색으로 한다.
151. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 강화제인 제약 조성물을 특색으로 한다.
152. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물을 특색으로 한다.
153. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 교정제 및 CFTR 강화제인 제약 조성물을 특색으로 한다.
154. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물을 특색으로 한다.
155. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물을 특색으로 한다.
156. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 144에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물을 특색으로 한다.
157. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 실시양태 1 내지 142 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 실시양태 143 내지 156 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 특색으로 한다.
158. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 157에 있어서, 환자에게 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 실시양태 1 내지 137 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 실시양태 138 내지 151 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물 전에, 그와 공동으로, 또는 그에 후속적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법을 특색으로 한다.
159. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 158에 있어서, 추가의 치료제가 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, CFTR 조정제, 또는 항염증제로부터 선택된 것인 방법을 특색으로 한다.
160. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 158에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 조정제인 방법을 특색으로 한다.
161. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 158에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 교정제인 방법을 특색으로 한다.
162. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 158에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법을 특색으로 한다.
163. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 158에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법을 특색으로 한다.
164. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 158에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법을 특색으로 한다.
165. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 158에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 강화제인 방법을 특색으로 한다.
166. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 158에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법을 특색으로 한다.
167. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 157 내지 166 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자가 F508del CFTR 돌연변이에서 동형접합성인 방법을 특색으로 한다.
168. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 157 내지 166 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자가 F508del CFTR 돌연변이에서 이형접합성인 방법을 특색으로 한다.
169. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 142 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 실시양태 143 내지 156 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물, 및 그의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 특색으로 한다.
170. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 169에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 키트를 특색으로 한다.
171. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, CFTR 조정제, 또는 항염증제로부터 선택된 것인 키트를 특색으로 한다.
172. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 조정제인 키트를 특색으로 한다.
173. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 교정제인 키트를 특색으로 한다.
174. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트를 특색으로 한다.
175. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트를 특색으로 한다.
176. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트를 특색으로 한다.
177. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 강화제인 키트를 특색으로 한다.
178. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트를 특색으로 한다.
179. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가 CFTR 교정제 및 CFTR 강화제인 키트를 특색으로 한다.
180. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트를 특색으로 한다.
181. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트를 특색으로 한다.
182. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 170에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트를 특색으로 한다.
183. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 169 내지 182 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실시양태 1 내지 142 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 실시양태 143 내지 156 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물 및 1종 이상의 추가의 치료제(들)가 별개의 용기에 존재하는 것인 키트를 특색으로 한다.
184. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 169 내지 182 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실시양태 1 내지 142 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 실시양태 143 내지 156 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물 및 1종 이상의 추가의 치료제(들)가 동일한 용기에 존재하는 것인 키트를 특색으로 한다.
185. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 183 또는 184에 있어서, 용기가 병, 바이알, 또는 블리스터 팩, 또는 그의 조합인 키트를 특색으로 한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 및 반응식 I-XX1에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 고리 A, B, C 및 R, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z 및 n, o, p, q는 각각의 개별 반응식에 대해 하기에 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 정의된 바와 같다.
<반응식 I>
a) R5 = OH, R6 = NH2: HATU, Et3N 또는 (i-Pr)2NEt 또는 K2CO3 또는 Na2CO3, DMF 또는 CH2Cl2 또는 NMP; R5 = OH, R6 = NH2: SOCl2, CH2Cl2 및 DMF (촉매량), 이어서 Et3N, CH2Cl2; R5 = NH2, R6 = Cl: NaH 또는 Cs2CO3, DMF 또는 THF; 또는 피리딘, CH2Cl2.
<반응식 II>
a) NaH 또는 Cs2CO3, DMF 또는 THF; 또는 피리딘, CH2Cl2.
<반응식 III>
a) R7 = CN 또는 CO2R', R6 = 할로겐 (Cl 또는 Br), Y = 결합, R8 = 보론산 또는 에스테르: Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, NaHCO3 또는 Na2CO3, 물, DMA 또는 DME; Y = O 또는 N(R'), R8 = H: NaH 또는 Cs2CO3 또는 KHMDS; DMF 또는 DMSO 또는 디옥산 또는 DMF/THF; Y = O, R8 = H: Cu(OTf)2, Cs2CO3, 톨루엔; Y = C(R')(R"), R8 = ZnBr: Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 또는 Pd(PPh3)4 또는 Pd(OAc)2 및 tBu3P*HBF4, THF; Y = C(R')(R"), R8 = Cl 또는 Br: K2CO3 또는 KOH, DMF 또는 i-PrOH. b) KOH 또는 NaOH 또는 LiOH, 물, i-PrOH 또는 EtOH 또는 MeOH; 또는 AcOH 중 HCl. c) H2O2, NaOH, EtOH; 또는 KOH, EtOH.
<반응식 IV>
a) R6 = Br, CN 또는 CO2R": Cu(OAc)2, 피리딘, DCE; b) R6 = Br이거나 또는 부재함: n-BuLi, THF, CO2.
<반응식 V>
a) Cu(OTf)2, Cs2CO3, 톨루엔. Y = O, R8 = H.
<반응식 VI>
a) Cl2, 물, CHCl3; b) NH3 또는 NH4OH, MeOH 또는 CH2Cl2 또는 디옥산.
<반응식 VII>
a) R6 = 할로겐 (Cl), R8 = B(OR")2, R9 = 보호기 (tert-부틸)이거나, 또는 R8이 부재하는 경우에 R1 = N을 함유하는 모이어티임: EtOH, 톨루엔, 물, Na2CO3, Pd(PPh3)4 또는 NaH 및 DMF; b) TFA, CH2Cl2; c) CDI, NaH, DMF; d) C = N을 함유하는 모이어티, Y 및 R8은 부재하거나 또는 R8 = NHR, NH2 또는 NRR임: K2CO3, DMSO 또는 CsF, K2CO3, DMSO.
<반응식 VIII>
a) X = NH: (CH3)3COK, CH3CN, HMDS, N-클로로숙신아미드; X = NCH3 또는 NR: CH3NH2 또는 RNH2, CH3CN, N-클로로숙신아미드.
<반응식 IX>
a) R6 = 할로겐 (Cl), Y = 결합, R8 = B(OR")2: Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, Na2CO3, DMF, 물 또는 디옥산 또는 DMA.
<반응식 X>
a) CSI, CH2Cl2, 45분, 이어서 Et3N, B = N을 함유하는 모이어티.
<반응식 XI>
a) R6 = 할로겐 (Cl), Y = 결합 또는 Y = O, R8 = B(OR")2 : Pd(PPh3)4, Na2CO3, K2CO3 또는 K3PO4, DMF; R6 = 할로겐 (Cl), Y = 결합, R8 = H: CsF, DMSO, 이어서 R1 = N을 함유하는 모이어티; R6 = B(OR")2, Y = C(R')(R"), R8 = 할로겐 (Br): Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, K2CO3, DMF; R6 = 할로겐 (Cl), R8 = H이거나 또는 R8은 부재함, R1 = N을 함유하는 모이어티: 트랜스-디아미노시클로헥산, DMF, CuI; R6 = 할로겐 (Cl), Y = 결합, R8 = B(OR")2, R1 = 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬을 함유하는 모이어티: 펩시(PEPPSI)™-IPr 촉매, K2CO3, 디옥산.
<반응식 XII>
a) R6 = 할로겐 (F, Cl), Y = 결합 또는 Y = O, R2 = NH2, p = 1, X = O: NH4OH; R6 = NO2, Y = O, R2 = NH2, p = 1, X = O: CH3COOH, Zn; R6 = OMe, Y = C(R')(R"), R2 = O, p = 1, X = O: CH3COOH 또는 디옥산, HBr 또는 HCl; R6 = NO2, R2 = NH2, p = 1, X = NH: MeOH, Pd/C; R6 = 알데히드, X = O, Y = C(R')(R"), R2 = 히드록시알킬: NaBH4, MeOH.
<반응식 XIII>
a) R = 알킬 또는 H, R6 = 할로겐 (Cl), R8 = NH2 또는 OH, Y = O: DMA 또는 NaH 및 DMF; R = 알킬, R6 = 할로겐 (Cl), R8 = 알킨: DMF, Et3N, PdCl2(PPh3)2, CuI, PPh3; R = 알킬, R6 = 할로겐 (Cl), Y = O, R8 = ZnBr: Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, 이어서 EDTA 이나트륨 염의 수성 포화 용액 및 NH4Cl의 포화 수용액.
<반응식 XIV>
a) R6 = 할로겐 (I): (CH3)3CMgCl, CuCN, THF; b) 3-클로로벤조퍼옥시산, CH2Cl2; c) R7 = CN: TMSCN, Et3N, CH3CN.
<반응식 XV>
a) R8 = Cl, Y = C(R')(R"), o = 1, R = 알킬 (예를 들어, 메틸): 메틸 N-아미노카르바메이트, K2CO3, DMF; b) R6 = OH: 디메틸부트-2-인디오에이트, MeOH, 이어서 NaOMe; c) 피리딘, 톨루엔, 트리플산 무수물; d) R1 = 보론산 에스테르: 비스(피나콜레이토)디보론, KOAc, 디옥산, Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, DPPF e) Y = C(R')(R"), o = 1, R = 알킬 (예를 들어, 메틸): R8 = 보론산, K2CO3, 디옥산, Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2.
<반응식 XVI>
a) R6 = 할로겐 (Cl): CDI, NaH, DMF; b) R8은 부재함, Y 또는 o = 0: C = N을 함유하는 모이어티 또는 R8 = B(OR")2, Y 또는 o = 0: K2CO3, DMSO 또는 Na2CO3, DMF, 물, Pd(PPh3)4, c) R8 = B(OR")2, Pd(PPh3)4, K2CO3, DMF이거나 또는 R8은 부재함: R1 = N을 함유하는 모이어티, n = 1: CsF, DMSO.
<반응식 XVII>
a) R = 알킬 (메틸, 에틸): 2-니트로프로판, 디옥산, 벤질트리메틸암모늄 히드록시드; b) R3 = gem-디메틸 기, q = 1, C = N을 함유하는 모이어티: NiCl2 6H2O, 물, MeOH, NaBH4; c) R10 = H 또는 D: LiAlH4, THF 또는 LiAlD4, THF.
<반응식 XVIII>
a) NBS, DCE; b) R6 = Cl: POCl3, PCl5; c) R6 = Cl: KOH, 물, i-PrOH; d) CDI 및 DMF, 이어서 DMF 중 원하는 술폰아미드 및 NaH를 함유하는 혼합물; e) C = N을 함유하는 모이어티, Y 또는 o = 0: K2CO3, DMSO.
<반응식 XIX>
a) Z = CH2, R11 = CO2R, R = 알킬 (메틸): NaH, DMF.
<반응식 XX>
a) Et3N, (CH3)3COH, DPPA; b) MTBE, THF 중 (CH3)2CHMgCl, 이어서 SO2; c) CH3COONa, H2NOSO3H.
<반응식 XXI>
a) DMSO, SMOPS; b) THF/MeOH 1:1, MeOH 중 NaOMe; c) DMSO, H2NOSO3H, CH3COONa.
화학식 I-Id의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 전구약물
또한, 본 발명의 조성물의 특정 화합물은 치료 동안 유리 형태로, 또는 적절한 경우에 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물로서 존재할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본 발명에 따르면, 제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물은 필요로 하는 환자에게 투여 시에 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 제약상 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하며 합리적 이익/위험 비에 상응하는 이들 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염"은 수용자에게 투여 시에 본 발명의 화합물 또는 그의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비-독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다.
제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 베르게(S. M. Berge) 등은 제약상 허용되는 염을 본원에 참조로 포함되는 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세하게 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 고려한다. 물- 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에 반대이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
제약 조성물
제약상 허용되는 비히클, 아주반트 또는 담체
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 비히클, 아주반트 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 추가적으로 포함하며, 이는 본원에 사용된 바와 같이 원하는 특정한 투여 형태에 적합한 경우에 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 각각의 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]은 제약상 허용되는 조성물을 제제화하는데 사용되는 다양한 담체 및 그의 제조법에 대한 공지된 기술을 개시하고 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성시키거나 또는 제약상 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 그의 용도는 본 발명의 범주 내인 것으로 간주된다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 다른 비-독성 상용성 윤활제 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 또한 포뮬레이터의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
추가의 치료제(들)
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 CFTR 조정제이다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 CFTR 교정제이다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 CFTR 강화제이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 및 하기 추가의 치료제 중 1종 이상을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다:
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는
4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 233) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 238) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 318) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 228) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 196) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 337) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 368) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 182) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1356) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 172) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 639) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 300) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1660) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 234) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1975) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-tert-부틸-N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 262) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2191) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 207) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 320) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 353) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 171) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 114) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 321) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 15) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 265) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 164) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-tert-부틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 214) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(7-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 345) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 8) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 110) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 281) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 351) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 197) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 136) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 307) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 279) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 72) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 125) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 45) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노페닐)술포닐-4-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 299) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 365) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 361) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 233) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 238) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 318) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 228) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 196) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 337) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 368) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 182) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1356) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 172) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 639) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 300) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1660) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 234) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1975) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-tert-부틸-N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 262) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2191) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 207) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 320) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 353) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 171) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 114) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 321) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 15) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 265) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 164) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-tert-부틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 214) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(7-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 345) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 8) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 110) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 281) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 351) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 197) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 136) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 307) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 279) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 72) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 125) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 45) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노페닐)술포닐-4-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 299) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 365) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 361) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 233) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 238) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 318) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 228) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 196) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 337) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 368) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 182) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1356) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 172) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 639) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 300) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1660) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 234) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1975) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-tert-부틸-N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 262) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2191) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 207) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 320) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 353) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 171) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 114) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 321) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 15) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 265) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 164) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-tert-부틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 214) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(7-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 345) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 8) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 110) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 281) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 351) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 197) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 136) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 307) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 279) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 72) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 125) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 45) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노페닐)술포닐-4-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 299) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 365) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 361) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판 카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 233) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 238) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 318) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 228) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 196) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 337) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 368) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 182) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1356) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 172) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 639) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 300) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1660) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 234) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1975) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-tert-부틸-N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 262) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2191) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 207) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 320) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 353) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 171) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 114) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 321) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 15) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 265) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 164) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-tert-부틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 214) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(7-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 345) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 8) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 110) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 281) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 351) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 197) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 136) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 307) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 279) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 72) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 125) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 45) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-(3-아미노페닐)술포닐-4-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 299) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 365) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 361) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 표로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 표로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다:
N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는
N-(4-(7-아자비시클로[2.21]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 N-(4-(7-아자비시클로[2.21]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 N-(4-(7-아자비시클로[2.21]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 표로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 N-(4-(7-아자비시클로[2.21]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 N-(4-(7-아자비시클로[2.21]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물; 및 c) 시클릭-AMP 의존성 방식으로 상피 조직에서 CFTR-매개 클로라이드 수송을 자극할 수 있는 특정 플라본 및 이소플라본, 예컨대 게니스테인 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 6,329,422 참조); 페닐글리신-01 (2-[(2-1H-인돌-3-일-아세틸)-메틸아미노]-N-(4-이소프로필페닐)-2-페닐아세트아미드); 펠로디핀 (에틸 메틸 4-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘디카르복실레이트); 술폰아미드 SF-01 (6-(에틸페닐술파모일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 시클로헵틸아미드); 및 UCCF-152 (3-[2-(벤질옥시)페닐]-5-(클로로메틸)이속사졸)로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 233) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 238) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 318) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 228) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 196) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 337) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 368) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 182) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1356) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 172) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 639) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 300) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1660) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 234) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1975) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-tert-부틸-N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 262) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2191) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 207) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 320) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 353) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 171) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 114) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 321) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 15) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 265) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 164) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-tert-부틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 214) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(7-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 345) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 8) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 110) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 281) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 351) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 197) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 136) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 307) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 279) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 72) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 125) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 45) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(3-아미노페닐)술포닐-4-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 299) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 365) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 361) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 233) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 238) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 318) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 228) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 196) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 337) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 368) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 182) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1356) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 172) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 639) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 300) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1660) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 234) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1975) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-tert-부틸-N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 262) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2191) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 207) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 320) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 353) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 171) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 114) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 321) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 15) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 265) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 164) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-tert-부틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 214) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(7-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 345) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 8) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 110) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 281) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 351) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 197) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 136) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 307) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 279) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 72) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) 6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 125) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 45) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-(3-아미노페닐)술포닐-4-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 299) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 365) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 a) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 361) 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 c) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물; 및 c) 추가의 CFTR 교정제를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물; 및 c) 추가의 CFTR 교정제를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 상기로부터의 추가의 CFTR 교정제는 (N-(2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4'-메틸-[4,5']비티아졸릴-2'-일)-벤즈아미드 (corr-4a)이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 CFTR 교정제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 공개 국제 특허 출원 WO2014081820에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 N-(4-(7-아자비시클로[2.21]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드; 및 (N-(2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4'-메틸-[4,5']비티아졸릴-2'-일)-벤즈아미드 (corr-4a), 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 공개 국제 특허 출원 WO2014081820에 개시된 화합물, 공개 국제 특허 출원 번호 WO2014086687에 개시된 화합물, 또는 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 또는 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터 선택된 CFTR 교정제를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 시클릭-AMP 의존성 방식으로 상피 조직에서 CFTR-매개 클로라이드 수송을 자극할 수 있는 특정 플라본 및 이소플라본, 예컨대 게니스테인 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 6,329,422 참조); 페닐글리신-01 (2-[(2-1H-인돌-3-일-아세틸)-메틸아미노]-N-(4-이소프로필페닐)-2-페닐아세트아미드); 펠로디핀 (에틸 메틸 4-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘디카르복실레이트); 술폰아미드 SF-01 (6-(에틸페닐술파모일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 시클로헵틸아미드); 및 UCCF-152 (3-[2-(벤질옥시)페닐]-5-(클로로메틸)이속사졸)로부터 선택된 화합물; 및 c) (N-(2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4'-메틸-[4,5']비티아졸릴-2'-일)-벤즈아미드 (corr-4a), 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 공개 국제 특허 출원 WO2014081820에 개시된 화합물, 또는 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 또는 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터 선택된 CFTR 교정제를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택된 화합물; 및 c) 추가의 CFTR 교정제, 예컨대 예를 들어 상기에 구체적으로 열거된 것들을 포함하고; d) CFTR 강화제를 추가로 포함하는 상기 기재된 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기로부터의 CFTR 강화제는 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드 또는 N-(4-(7-아자비시클로[2.21]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드이다. 또 다른 실시양태에서, 상기로부터의 CFTR 강화제는 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드이다.
또 다른 실시양태에서, 상기로부터의 CFTR 강화제는 시클릭-AMP 의존성 방식으로 상피 조직에서 CFTR-매개 클로라이드 수송을 자극할 수 있는 특정 플라본 및 이소플라본, 예컨대 게니스테인 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 6,329,422 참조); 페닐글리신-01 (2-[(2-1H-인돌-3-일-아세틸)-메틸아미노]-N-(4-이소프로필페닐)-2-페닐아세트아미드); 펠로디핀 (에틸 메틸 4-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘디카르복실레이트); 술폰아미드 SF-01 (6-(에틸페닐술파모일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 시클로헵틸아미드); 및 UCCF-152 (3-[2-(벤질옥시)페닐]-5-(클로로메틸)이속사졸)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 공개 국제 특허 출원 번호 WO2014078842 또는 WO2012158885, 또는 미국 공개 출원 번호 US20140073667에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원 및 공개 미국 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 공개 국제 특허 출원 번호: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; 또는 WO2012078902에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 및 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 WO2014210159 또는 WO2014152213에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 공개 국제 특허 출원 번호: WO2014210159 또는 WO2014152213에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 공개 국제 특허 출원 번호: WO2015003083, WO2015007517, WO2015007519, 또는 WO2015007516에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 및 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 및 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 c) 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 및 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 및 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 본원에 참조로 포함됨); 및 c) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; c) 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 및 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 본원에 참조로 포함됨); 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; c) 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 및 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 본원에 참조로 포함됨); 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; c) 미국 특허 번호 8,247,436 또는 8,476,269; 미국 특허 출원 번호 13/923,349; 및 공개 국제 특허 출원 번호: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, 또는 WO2013038390에 개시된 화합물 (모든 미국 특허, 미국 특허 출원, 및 공개 국제 특허 출원은 본원에 참조로 포함됨); 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) 공개 국제 특허 출원 번호: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; 또는 WO2012078902에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) 공개 국제 특허 출원 번호: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; 또는 WO2012078902에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 c) 공개 국제 특허 출원 번호: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; 또는 WO2012078902에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; c) 공개 국제 특허 출원 번호: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; 또는 WO2012078902에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; c) 공개 국제 특허 출원 번호: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; 또는 WO2012078902에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; c) 공개 국제 특허 출원 번호: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; 또는 WO2012078902에 개시된 화합물 (모든 공개 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 공개 국제 특허 출원 번호 WO2014099673에 개시된 화합물이다:
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16; 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16으로부터 선택된 화합물; 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16으로부터 선택된 화합물; 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; c) 상기 개시된 P-1 내지 P-16으로부터 선택된 화합물; 및 d) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; 및 b) 미국 특허 번호 8,865,902에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; 및 b) 미국 특허 번호 8,865,902에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 미국 특허 번호 8,865,902에 개시된 화합물은 하기 구조를 가지며,
여기서 미국 특허 번호 8,865,902에 개시된 화합물은 하기 표의 화합물 중 어느 하나이다:
또 다른 실시양태에서, 미국 특허 번호 8,865,902에 개시된 화합물은 하기 표의 화합물 중 어느 하나이다:
또 다른 실시양태에서, 미국 특허 번호 8,865,902에 개시된 화합물은 하기 표의 화합물 중 어느 하나이다:
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; 및 b) 하기 화합물:
를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; 및 b) 하기 화합물:
를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) 하기 화합물:
를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) 하기 화합물:
를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 화합물 233, 화합물 238, 화합물 318, 화합물 228, 화합물 196, 화합물 337, 화합물 368, 화합물 182, 화합물 1356, 화합물 172, 화합물 639, 화합물 300, 화합물 1660, 화합물 234, 화합물 1975, 화합물 262, 화합물 2191, 화합물 207, 화합물 320, 화합물 353, 화합물 171, 화합물 114, 화합물 321, 화합물 15, 화합물 265, 화합물 164, 화합물 214, 화합물 345, 화합물 8, 화합물 110, 화합물 281, 화합물 351, 화합물 197, 화합물 136, 화합물 307, 화합물 279, 화합물 72, 화합물 125, 화합물 45, 화합물 299, 화합물 365, 또는 화합물 361로부터 선택된 화합물; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) 하기 화합물:
를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) 하기 화합물:
를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 표 1의 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) 하기 화합물:
를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 화합물 233, 화합물 238, 화합물 318, 화합물 228, 화합물 196, 화합물 337, 화합물 368, 화합물 182, 화합물 1356, 화합물 172, 화합물 639, 화합물 300, 화합물 1660, 화합물 234, 화합물 1975, 화합물 262, 화합물 2191, 화합물 207, 화합물 320, 화합물 353, 화합물 171, 화합물 114, 화합물 321, 화합물 15, 화합물 265, 화합물 164, 화합물 214, 화합물 345, 화합물 8, 화합물 110, 화합물 281, 화합물 351, 화합물 197, 화합물 136, 화합물 307, 화합물 279, 화합물 72, 화합물 125, 화합물 45, 화합물 299, 화합물 365, 또는 화합물 361로부터 선택된 화합물; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 c) 하기 화합물:
를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
한 실시양태에서, 임의의 하기 치료제는 단독으로 화학식 I 또는 Id의 화합물과 함께, 또는 임의의 상기 기재된 제약 조성물과 조합되어, 또는 임의의 상기 기재된 제약 조성물의 성분으로서 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, CFTR 조정제, 또는 항염증제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 그의 기저 원인보다는 CFTR 매개된 질환, 낭성 섬유증의 증상을 우세하게 치료하는 임의의 하기 치료제는 단독으로 화학식 I의 화합물과 함께, 또는 임의의 상기 기재된 제약 조성물과 조합되어, 또는 임의의 상기 기재된 제약 조성물의 성분으로서 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항생제이다. 본원에 유용한 예시적인 항생제는 토브라마이신 (토브라마이신 흡입용 분말 (TIP) 포함), 아지트로마이신, 케이스톤, 아즈트레오남 (아즈트레오남의 에어로졸화 형태 포함), 아미카신 (그의 리포솜 제제 포함), 시프로플록사신 (흡입에 의한 투여에 적합한 그의 제제 포함), 레보플락사신, (그의 에어로졸화 제제 포함), 및 2종의 항생제, 예를 들어 포스포마이신 및 토브라마이신의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 점액용해제이다. 본원에 유용한 예시적인 점액용해제는 풀모자임(Pulmozyme)®을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 기관지확장제이다. 예시적인 기관지확장제는 알부테롤, 메타프로테네롤 술페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤, 또는 테트라불린 술페이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 폐 기도 표면 액체를 회복시키기에 효과적이다. 이러한 작용제는 세포 내외에서 염의 이동을 개선시켜, 폐 기도 내 점액이 더 수화되도록 하고, 따라서 더 용이하게 청정해지도록 한다. 예시적인 이러한 작용제는 고장성 염수, 데누포솔, 테트라소듐 ([[(3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)-3-히드록시옥솔란-2-일]메톡시-히드록시포스포릴] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소피리미딘-1-일)-3, 4-디히드록시옥솔란-2-일]메톡시-히드록시포스포릴]옥시-히드록시포스포릴] 히드로겐 포스페이트), 또는 브론키톨 (만니톨의 흡입용 제제)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 항염증제, 즉 폐에서 염증을 감소시킬 수 있는 작용제이다. 본원에 유용한 예시적인 이러한 작용제는 이부프로펜, 도코사헥산산 (DHA), 실데나필, 흡입용 글루타티온, 피오글리타존, 히드록시클로로퀸, 또는 시마바스타틴을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 화학식 I의 화합물이 아닌, CFTR 활성을 증진 또는 유도하는 화합물이다. 예시적인 이러한 작용제는 아탈루렌 ("PTC124 ®"; 3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조산), 시나풀티드, 란코부티드, 데펠레스타트 (인간 재조합 호중구 엘라스타제 억제제), 및 코비프로스톤 (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 영양제이다. 예시적인 영양제는 판크레아제(Pancrease)®, 판크레아카르브(Pancreacarb)®, 울트라제(Ultrase)®, 또는 크레온(Creon)®, 리프로토마제(Liprotomase)® (이전에 트리지텍(Trizytek)®), 아쿠아덱스(Aquadeks)®, 또는 글루타티온 흡입을 포함한 판크레리파제 (췌장 효소 대체)를 포함한다. 한 실시양태에서, 추가의 영양제는 판크레리파제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 겐타미신, 쿠르쿠민, 시클로포스파미드, 4-페닐부티레이트, 미글루스타트, 펠로디핀, 니모디핀, 필록신 B, 게니에스테인, 아피게닌, cAMP/cGMP 증진제 또는 유도제 예컨대 롤리프람, 실데나필, 밀리논, 타달라필, 암리논, 이소프로테레놀, 알부테롤, 및 알메테롤, 데옥시스페르구알린, HSP 90 억제제, HSP 70 억제제, 프로테오솜 억제제 예컨대 에폭소미신, 락타시스틴 등으로부터 선택된 화합물이다.
다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, 또는 WO 2006101740에 개시된 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 CFTR 유도 또는 증진 활성을 나타내는 벤조[c]퀴놀리지늄 유도체 또는 CFTR 유도 또는 증진 활성을 나타내는 벤조피란 유도체이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 7,202,262, 미국 특허 번호 6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, 또는 WO2004091502에 개시된 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, 또는 WO2007044560에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO2014180562 또는 US20140274933에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 카테고리 ENaC 억제제, 베타모방체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제, MAP-키나제 억제제, MPR4-억제제, iNOS-억제제, 또는 SYK-억제제, 또는 이중 또는 삼중 그의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된 ENaC 억제제이다:
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시 -2-메틸-프로필)-아미드;
5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3]비피리디닐-6-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시 -2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-시클로프로필-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드; 3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로필)-5-(트리플루오로 메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시 -2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산((S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로 -2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
(S)-3-아미노-6-에톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로 메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로 -2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로 -2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로 -2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로 -2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,247,436 및 국제 PCT 공개 WO 2011113894에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된 베타모방체이다: 알부테롤, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 밀베테롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 소테레놀, 술폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤, 진테롤, 놀로미롤,
1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-t-부틸아미노에탄올;
(-)-2-[7(S)-[2(R)-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-에틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로라이드 1수화물;
3-(4-{6-[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-술폰아미드;
5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
4-히드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론;
1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올;
1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-히드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올;
1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올;
1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올;
1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올;
1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올;
5-히드록시-8-(1-히드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온;
1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오르메틸페닐)-2-tert-부틸아미노)에탄올;
6-히드록시-8-{1-히드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-히드록시-8-{1-히드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산 에틸에스테르)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-히드록시-8-{1-히드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-히드록시-에틸}-6-히드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-히드록시-8-{1-히드록시-2-[2-(4-히드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-히드록시-8-{1-히드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-히드록시-에틸}-6-히드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-히드록시-에틸}-6-히드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-{2-[2-히드록시-2-(6-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산;
8-{2-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-히드록시-에틸}-6-히드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
1-(4-에톡시-카르보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올;
N-[2-히드록시-5-(1-히드록시-2-{2-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드;
8-히드록시-5-(1-히드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-비페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온;
8-히드록시-5-[1-히드록시-2-(6-페네틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온;
5-[2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온;
[3-(4-{6-[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아;
4-(2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-히드록시-에틸)-2-히드록시메틸-페놀;
3-(4-{6-[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠술폰아미드;
3-(3-{7-[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠술폰아미드;
4-(2-{6-[4-(3-시클로펜탄술포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-히드록시-에틸)-2-히드록시메틸-페놀;
N-아다만탄-2-일-2-(3-{2-[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀;
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀;
(R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시-메틸)페놀;
(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀;
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온;
(R,S)-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀;
4-(1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀;
(R,S)-2-(히드록시메틸)-4-(1-히드록시-2-{[4,4,5l5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)-헥실]아미노}에틸)페놀;
(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸-)-2-히드록시-페닐]포름아미드;
(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀;
(R,S)-N-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-페닐]-에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]우레아;
3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온;
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀;
5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온;
4-((1R)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀;
(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸-)-2-(히드록시메틸)페놀;
(R,S)-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀;
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시-메틸)페놀;
3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-프로피온아미드;
N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-3-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-프로피온아미드;
7-[2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필술파닐}-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온; 또는
7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필술파닐}-에틸아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임). 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 티오트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 옥시트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 플루트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 이프라트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 아클리디늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 트로스피움 염, 바람직하게는 클로라이드 염, 톨테로딘으로부터 선택된 항콜린제이다. 상기 언급된 염으로부터, 제약 활성 부분은 양이온이고, 가능한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 포스페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔술포네이트이다. 바람직한 항콜린제의 추가의 예는 하기로부터 선택된다:
2,2-디페닐프로피온산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드;
2,2-디페닐프로피온산 스코핀 에스테르-메토브로마이드;
2-플루오르-2,2-디페닐아세트산 스코핀 에스테르-메토브로마이드;
2-플루오르-2,2-디페닐아세트산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드;
3,3',4,4'-테트라플루오르벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드;
3,3',4,4'-테트라플루오르벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드;
4,4'-디플루오르벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드;
4,4'-디플루오르벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드;
3,3'-디플루오르벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드;
3,3'-디플루오르벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드;
9-히드록시-플루오렌-9-탄산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드;
9-플루오르-플루오렌-9-탄산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드;
9-히드록시-플루오렌-9-탄산 스코핀 에스테르-메토브로마이드;
9-플루오르-플루오렌-9-탄산 스코핀 에스테르 메토브로마이드;
9-메틸-플루오렌-9-탄산 트로페놀 에스테르메토브로마이드;
9-메틸-플루오렌-9-탄산 스코핀 에스테르메토브로마이드;
벤질 산 시클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드;
2,2-디페닐프로피온산 시클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드;
9-히드록시-크산텐-9-탄산 시클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드;
9-메틸-플루오렌-9-탄산 시클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드;
9-메틸-크산텐-9-탄산 시클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드;
9-히드록시-플루오렌-9-탄산 시클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드;
4,4'-디플루오르벤질산 메틸에스테르 시클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드;
9-히드록시-크산텐-9-탄산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드;
9-히드록시-크산텐-9-탄산 스코핀 에스테르 메토브로마이드;
9-메틸-크산텐-9-탄산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드;
9-메틸-크산텐-9-탄산 스코핀 에스테르메토브로마이드;
9-에틸-크산텐-9-탄산 트로페놀 에스테르 메토브로마이드;
9-디플루오르메틸-크산텐-9-탄산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 또는
9-히드록시메틸-크산텐-9-탄산 스코핀 에스테르 메토브로마이드.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된 코르티코스테로이드이다: 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 부틱소코르트, 시클레소니드, 데플라자코르트, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔리드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 으로플레포니드, 트리암시놀론, 티프레단,
{20R-16알파,17알파-[부틸리덴비스(옥시)]-6알파,9알파-디플루오로-11베타-히드록시-17베타-(메틸티오)안드로스타-4-엔-3-1};
9-플루오로-11베타,17,21-트리히드록시-16알파-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-시클로헥산카르복실레이트 17-시클로프로판카르복실레이트;
16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11-히드록시-17-(메틸티오)안드로스트-4-엔-3-온;
플루니솔리드-21-[4'-(니트로옥시메틸)벤조에이트];
6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11-히드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카르보티온산 (S)-플루오로메틸에스테르;
6,9-디플루오로-11-히드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카르보티온산 (S)-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르; 또는
6알파,9알파-디플루오로-11베타-히드록시-16알파-메틸-3-옥소-17알파-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17베타-카르복실산 시아노메틸 에스테르 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임). 바람직한 염 및 유도체에 대한 실시예는 알칼리 염, 즉 나트륨 또는 칼륨 염, 술포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 디히드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트이다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된 PDE4-억제제이다: 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로 (실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레밀라스툼, 테토밀라스트;
5-[(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-카르복스아미드]-8-메톡시-퀴놀린;
5-[N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-카르복스아미드]-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀린;
N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-인돌-3-일]글리옥실산 아미드);
9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-아민;
4-[(2R)-2-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘;
N-[(3R)-3,4,6,7-테트라히드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-jk-][1,4]벤조디아제핀-3-일]-4-피리딘카르복스아미드;
4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리디논;
2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1 (2H)-프탈라지논;
(3-(3-시클로페닐옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린;
베타-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드;
9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필-이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라진-6(-5H)-온;
5-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸](3S,5S)-2-피페리디논;
4-[1-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-메틸-1-옥시도-4-피리디닐)에틸]-알파,알파-비스(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올;
N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-시클로프로필메톡시-벤즈아미드;
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸-벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈;
3-(시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]-벤질)-2-피롤리돈;
시스[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-탄산];
2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-시클로헥산-1-온;
시스[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올];
(R)-(+)-에틸[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트;
(S)-(-)-에틸[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트;
9-시클로펜틸-5,6-디히드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘; 또는
9-시클로펜틸-5,6-디히드로-7-에틸-3-(tert-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임). 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된 LTD4-길항제이다: 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 마실루카스트, L-733321 (문헌 [D. Guay et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458]의 화합물 2ab 참조);
(E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에테닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온;
4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필-페녹시]-부티르산;
1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-히드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸시클로프로판-아세트산;
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)시클로프로판 아세트산; 또는
[2-[[2-(4-tert-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임). 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다. 임의로 바람직한 염 및 유도체에 대한 추가의 예는 알칼리 염, 즉 나트륨 또는 칼륨 염, 술포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디히드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트이다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된 EGFR-억제제이다: 세툭시맙, 트라스투주맙, 파니투무맙 게피티닙, 카네르티닙, 에를로티닙, Mab ICR-62;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일-]아미노}-7-시클로펜틸옥시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라히드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-시클로펜틸옥시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라히드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-시클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-시클로펜틸옥시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-시클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-시클로펜틸옥시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카르보닐)아미노]-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-히드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
3-시아노-4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린;
4-{[3-클로르-4-(3-플루오르-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄술포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[1-(tert-부틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄술포닐아미노-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라히드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라히드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-7-히드록시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라히드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)술포닐아미노]-시클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]-시클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)술포닐아미노]-시클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라히드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸-아미노-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라히드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄-술포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-아미노카르보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라히드로피란-4-일)카르보닐]-N-메틸-아미노}-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-N-메틸-아미노}-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)술포닐]-N-메틸-아미노}-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄술포닐아미노-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일-옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(tert-부틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라히드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카르보닐]-N-메틸-아미노}-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)-카르보닐]-N-메틸-아미노}-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]-시클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-키나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-시클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]-헵트-5-일)카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)-카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄술포닐-N-메틸-아미노)-시클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-시클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄술포닐-N-메틸-아미노)-시클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-N-메틸-아미노}-시클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 또는
4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임). 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디히드로에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임)로부터 선택된 도파민 길항제이다. 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 으로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 덱스클로르페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로르페녹사민, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 프로메타진, 에바스틴, 올로파타딘, 데스로라티딘 및 메클로진 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임)로부터 선택된 항알레르기제이다. 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 벤타마피모드, 도라마피모드, 5-카르바모일인돌, 6-[(아미노카르보닐)(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리딘 카르복스아미드, 알파-[2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]-2-벤조티아졸 아세토니트릴, 9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-10-카르복실산, 또는 4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임)로부터 선택된 MAP 키나제 억제제이다. 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데히드로에피안드로스테론 3-글루쿠로니드, 데히드로에피안드로스테론 3-술페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-S-글루타티온, 에스트라디올 17-베타-글루쿠로니드, 에스트라디올 3,17-디술페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로니드, 에스트라디올 3-술페이트, 에스트론 3-술페이트, 플루르비프로펜, 폴레이트, N5-포르밀-테트라히드로폴레이트, 글리코콜레이트, 글리콜리토콜산 술페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 술페이트, 메토트렉세이트, (E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산, 알파-나프틸-베타-D-글루쿠로니드, 니트로벤질 메르캅토퓨린 리보시드, 프로베네시드, 발스포다르, 실데나필, 술핀피라존, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토cholic 산 술페이트, 토포테칸, 트레퀸신, 자프리나스트 또는 디피리다몰 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임)로부터 선택된 MRP4-억제제이다. 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된 iNOS-억제제이다: S-(2-아미노에틸)이소티오-우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, 5,6-디히드로-6-메틸-4H-1,3-티아진-2-아민 (AMT), L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시트룰린, L-NA (Nω-니트로-L-아르기닌), L-NAME (Nω-니트로-L-아르기닌메틸에스테르), L-NMMA (Nω-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO (Nω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL (Nω-이미노에틸-리신),
(S)-6-아세트이미도일아미노-2-아미노-헥산산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드;
N-[[3-(아미노메틸)페닐]메틸]-에탄이미드아미드;
(S)-4-(2-아세트이미도일아미노-에틸술파닐)-2-아미노-부티르산;
2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로르-5-플루오르벤조니트릴;
2-((1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-티아졸-5-일-부틸술파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴;
2-((1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-티아졸-5-일-부틸술파닐)-4-클로르-벤조니트릴;
2-((1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-티아졸-5-일-부틸술파닐)-5-클로르-벤조니트릴;
(2S,4R)-2-아미노-4-(2-클로르-5-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올;
2-((1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-티아졸-5-일-부틸술파닐)-5-클로르-니코티노니트릴;
4-((S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐-부틸술파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴; 또는 치환된 3-페닐-3,4-디히드로-1-이소퀴놀린아민, 예컨대 예를 들어 (1S,5S,6R)-7-클로르-5-메틸-2-아자-비시클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민(4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민, (1S,5S,6R)-7-클로르-5-메틸-2-아자-비시클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민, (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민, (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-셀렌아졸리딘-2-일리덴아민, 4-아미노테트라히드로비오프테린, (E)-3-(4-클로르-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카르바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드, 3-(2,4-디플루오르-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-페녹시)-에톡시]-2-페닐-피리딘, 3-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-탄산 메틸에스테르, 또는 (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-탄산 (2-벤조[1,3]디옥소1-5-일-에틸)-아미드 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임). 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다. 언급될 수 있는 바람직한 iNOS-억제제의 추가의 예는 안티센스-올리고뉴클레오티드, 특히 이들 안티센스-올리고뉴클레오티드 결합 iNOS-코딩 핵산을 포함하며, 그 예는 따라서 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 01/52902에 개시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된 SYK-억제제이다:
2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-[(3-브로모페닐)아미노]-5-피리미딘카르복스아미드;
2-[[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]아미노]-3-피리딘카르복스아미드;
6-[[5-플루오로-2-[3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온;
N-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-5-일-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-(7-페닐-1,6-나프티리딘-5-일)-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-5일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-1,3-프로판-디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판-디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(메틸티오)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N,N-디메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,5-펜탄디아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-프로판올;
4-[5-(4-아미노부톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N'-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[(2-아미노페닐)메틸]-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[6-(디메틸아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-메틸-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N,N'-비스(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-2,5-디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(페닐메톡시)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N5-(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-N2-(페닐메틸)-2,5-디아민;
N-[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
2-[[2-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-에틸]티오]-에탄올;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-4-피리미디닐-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-시클로헥산 디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[5-(2-메톡시에톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리디놀;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-3-피롤리디놀;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2-푸라닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,6-나프티리딘-5-아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리딘 카르복스아미드;
1-[3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]프로필]-2-피롤리디논;
N-[3'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[4'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(2-티에닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(3-피리디닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]메틸아미노]-프로판니트릴;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-시클로헥산디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-시클로헥산디아민, (1R,2S)-rel-;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-벤젠 디메탄아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[3',5'-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판-디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-시클로헥산디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-시클로헥산디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-시클로헥산디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-시클로헥산디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-시클로헥산디아민;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-시클로헥산-디아민;
4-[[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-시클로헥산올;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판-디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-시클로헥산올;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민; 또는
[3-[[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-일]-아미노]프로필]-카르밤산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (임의로 라세미 형태로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체로서, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서임). 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드로술페이트, 히드로포스페이트, 히드로메탄술포네이트, 히드로니트레이트, 히드로말레에이트, 히드로아세테이트, 히드로시트레이트, 히드로푸마레이트, 히드로타르트레이트, 히드로옥살레이트, 히드로숙시네이트, 히드로벤조에이트 및 히드로-p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 CAL (CFTR-연관 리간드로도 공지됨)과 돌연변이체 CFTR 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 작용제이다. 한 실시양태에서, CAL과 돌연변이체 CFTR 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 작용제는 펩티드 또는 펩티드모방체 (예를 들어, 길이에 있어서 6 내지 20개의 잔기)이다. 또 다른 실시양태에서, CAL과 돌연변이체 CFTR 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 작용제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 공개 특허 출원 번호 US2014/0100155 A1에 개시된 펩티드 또는 펩티드모방체이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 열거된 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유한다.
한 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 환자에게 1일 1회 또는 약 24시간마다 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 환자에게 1일 2회 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 약 12시간마다 투여될 수 있다. 이들 제약 조성물은 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 또는 400 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경구 제제로서 투여된다. 이러한 측면에서, 제약 조성물은 충전제; 붕해제; 계면활성제; 결합제; 또는 윤활제, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다.
이전에 기재된 조합을 포함하는 제약 조성물을 포함한 본 발명의 제약 조성물은 조합 요법에 사용될 수 있는 것; 즉, 조성물은 1종 이상의 다른 원하는 치료제 또는 의료 절차와 공동으로, 그 전에, 또는 그에 후속적으로 투여될 수 있다.
이들 조합은 낭성 섬유증을 포함한 본원에 기재된 질환을 치료하기에 유용하다. 이들 조합은 또한 본원에 기재된 키트에 유용하다.
본 발명의 조성물에 또는 그와 함께 존재하는 추가의 치료제의 양은 통상적으로 그 치료제를 단지 활성제로서 포함하는 조성물로 투여될 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물의 추가의 치료제의 양은 통상적으로 그 작용제를 단지 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
화학식 I-Ij의 화합물 및 그의 제약 조성물의 치료 용도
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 환자에서 질환을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 질환은 낭성 섬유증, 천식, 흡연 유발 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 결손증 (CBAVD)으로 인한 남성 불임증, 경도 폐 질환, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 기종, 유전성 혈색소증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍 및 제1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍 (예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 제1형 킬로마이크론혈증, 및 무베타지단백혈증), 리소솜 축적 질환 (예컨대 I-세포 질환/슈도-후를러), 뮤코폴리사카라이드증, 샌드호프/테이-작스, 제II형 크리글러-나자르, 다발내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 미엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 제1형 글리칸증 CDG, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경뇌하수체 DI, 신원성 DI, 샤르코-마리 치아 증후군, 펠리제우스-메르츠바허병, 신경변성 질환 (예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 및 픽병), 여러 폴리글루타민 신경계 장애 (예컨대 헌팅톤병, 제I형 척수소뇌성 운동실조, 척수 및 연수성 근육 위축, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축, 및 근긴장성 이영양증), 해면상 뇌병증 (예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 단백질 프로세싱 결함으로 인함)), 파브리병, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, COPD, 건조-안질환, 또는 쇼그렌병, 골다공증, 골감소증, 골 치유 및 골 성장 (골 복구, 골 재생, 골 흡수 감소 및 골 침착 증가 포함), 고램 증후군, 클로라이드 채널병증 예컨대 선천성 근긴장증 (톰슨 및 베커 형태), 제III형 바터 증후군, 덴트병, 간질, 리소솜 축적 질환, 안젤만 증후근, 및 원발성 섬모 이상운동증 (PCD), 섬모의 구조 및/또는 기능의 유전성 장애에 대한 용어, 예컨대 역위를 동반한 PCD (카르타게너 증후군으로도 공지됨), 역위를 동반하지 않는 PCD 및 섬모 무형성으로부터 선택된 것인 방법을 또한 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 환자에서 질환을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법은 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 단 화학식 I 및 해당 정의에서: i) 고리 A가 인돌인 경우에, n은 0이 아니고, 고리 B 및 C는 CF3 또는 할로에 의해 치환되지 않은 아릴이고; ii) 고리 A가 피라졸인 경우에, n은 0이 아니고; iii) 고리 A가 피리딜인 경우에, 고리 B 및 고리 C 모이어티는 피리딜 고리의 2- 및 3- 위치에서 상호교환가능하게 치환되고; iv) 고리 A가 이미다졸인 경우에, 고리 B 모이어티는 이미다졸 고리의 2- 위치에서 치환된다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 질환을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 질환은 열성 발작 플러스를 동반한 전신 간질 (GEFS+), 열성 및 무열성 발작을 동반한 일반 간질, 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 칼륨-악화된 근긴장증, 고칼륨혈증성 주기성 마비, LQTS, LQTS/브루가다 증후군, 난청을 동반한 상염색체-우성 LQTS, 상염색체-열성 LQTS, 형태이상성 특색을 동반한 LQTS, 선천성 및 후천성 LQTS, 티모시 증후군, 영아기의 지속성 고인슐린혈증성 저혈당증, 확장성 심근병증, 상염색체-우성 LQTS, 덴트병, 골화석증, 제III형 바터 증후군, 중심핵병, 악성 고체온, 및 카테콜아민성 다형성 빈맥으로부터 선택된 것인 방법을 또한 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 CFTR 유전자 돌연변이 N1303K, ΔI507, 또는 R560T를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 CFTR 유전자 돌연변이 G551D를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 G551D에서 동형접합성이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 G551D에서 이형접합성이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 G551D에서 이형접합성이며, 여기서 나머지 CFTR 유전자 돌연변이는 F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA 또는 711+1G->T 중 어느 하나이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 G551D에서 이형접합성이며, 여기서 나머지 CFTR 유전자 돌연변이는 F508del이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 G551D에서 이형접합성이며, 여기서 나머지 CFTR 유전자 돌연변이는 R117H이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 CFTR 유전자 돌연변이 F508del를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 F508del에서 동형접합성이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 F508del에서 이형접합성이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 F508del에서 이형접합성이며, 여기서 나머지 CFTR 유전자 돌연변이는 G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G->T 중 어느 하나이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 F508del에서 이형접합성이며, 여기서 나머지 CFTR 유전자 돌연변이는 G551D이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 F508del에서 이형접합성이며, 여기서 나머지 CFTR 유전자 돌연변이는 R117H이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 환자에게 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 CFTR을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 기준선 클로라이드 수송에 비해 클로라이드 수송에서의 10배 초과의 증가를 생성시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 상기 방법은 기준선 클로라이드 수송보다 10% 이상 높은 클로라이드 수송에서의 증가를 생성시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 기준선 클로라이드 수송에 비해 클로라이드 수송에서의 10배 초과의 증가를 생성시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 상기 방법은 기준선 클로라이드 수송보다 10% 이상 높은 클로라이드 수송에서의 증가를 생성시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 기준선 클로라이드 수송에 비해 클로라이드 수송에서의 10배 초과의 증가를 생성시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 상기 방법은 기준선 클로라이드 수송보다 10% 이상 높은 클로라이드 수송에서의 증가를 생성시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 1개 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 1개 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 1개 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 1개 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 기준선 클로라이드 수송에 비해 클로라이드 수송에서의 10배 초과의 증가를 생성시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 1개 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 상기 방법은 기준선 클로라이드 수송보다 10% 이상 높은 클로라이드 수송에서의 증가를 생성시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 1개 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 1개 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 1개 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 도 1로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유하는 것인 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 호흡기 및 비-호흡기 상피의 정단 막에서 잔류 CFTR 활성을 나타내는 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하기에 유용하다. 상피 표면에서의 잔류 CFTR 활성의 존재는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 표준 전기생리학적, 생화학적 또는 조직화학적 기술을 사용하여 용이하게 검출될 수 있다. 이러한 방법은 생체내 또는 생체외 전기생리학적 기술, 땀 또는 침 Cl- 농도의 측정, 또는 생체외 생화학적 또는 조직화학적 기술을 사용하여 CFTR 활성을 확인한다. 이러한 방법을 사용하여, 잔류 CFTR 활성은 가장 흔한 돌연변이인 F508del 뿐만 아니라 다른 돌연변이 예컨대 G551D 돌연변이 또는 R117H 돌연변이에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인 환자를 포함한, 다양한 상이한 돌연변이에 대해 이형접합성 또는 동형접합성인 환자에서 용이하게 검출될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 잔류 CFTR 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하기에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 호흡기 상피의 정단 막에서 잔류 CFTR 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하기에 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약리학적 방법을 사용하여 잔류 CFTR 활성을 나타내는 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 유전자 요법을 사용하여 잔류 CFTR 활성을 갖는 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 유용하다. 이러한 방법은 세포 표면에 존재하는 CFTR의 양을 증가시켜, 환자에서 종래에 부재했던 CFTR 활성을 유도하거나 또는 환자에서 잔류 CFTR 활성의 기존 수준을 증진시킨다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 잔류 CFTR 활성을 나타내는 특정 유전자형, 예를 들어 클래스 I 돌연변이 (합성되지 않음), 클래스 II 돌연변이 (미스폴딩), 클래스 III 돌연변이 (손상된 조절 또는 게이팅), 클래스 IV 돌연변이 (변경된 전도도), 또는 클래스 V 돌연변이 (감소된 합성) 내의 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 전형적으로 상피의 정단 막에서의 잔류 CFTR 활성의 양과 상관관계가 있는 특정 임상적 표현형, 예를 들어 중등도 내지 경도 임상적 표현형 내의 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 그를 증상적으로 치료하기에 유용하다. 이러한 표현형은 췌장 기능부전을 나타내는 환자를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 췌장 기능부전, 특발성 췌장염 및 선천성 양측 정관 결손증 또는 중등도 폐 질환으로 진단된 환자를 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 증상적으로 치료하기에 유용하며, 여기서 환자는 잔류 CFTR 활성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 췌장 기능부전, 특발성 췌장염 및 선천성 양측 정관 결손증 또는 중등도 폐 질환으로 진단된 환자를 치료하거나, 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 증상적으로 치료하기에 유용하며, 여기서 환자는 야생형 CFTR을 갖는다.
낭성 섬유증 이외에도, CFTR 활성의 조정은 CFTR에서의 돌연변이에 의해 직접 유발되지 않는 다른 질환, 예컨대 CFTR에 의해 매개되는 분비 질환 및 다른 단백질 폴딩 질환에 유익할 수 있다. 이들은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 안구 건조 질환, 및 쇼그렌 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. COPD는 진행성이고 완전히 가역적이지는 않은 기류 제한을 특징으로 한다. 기류 제한은 점액 과다분비, 기종 및 세기관지염으로 인한 것이다. 돌연변이체 또는 야생형 CFTR의 활성화제는 COPD에서 통상적인 점액 과다분비 및 점액섬모 클리어런스 손상의 잠재적 치료를 제공한다. 구체적으로, CFTR을 가로지르는 음이온 분비의 증가는 기도 표면 액체로의 유체 수송을 용이하게 하여 점액을 수화시키고 섬모주위 유체 점도를 최적화시킬 수 있다. 이것은 점액섬모 클리어런스를 증진시키고, COPD와 연관된 증상을 감소시킨다. 안구 건조 질환은 눈물의 수성 생산 및 비정상적 눈물막 지질, 단백질 및 뮤신 프로파일의 감소를 특징으로 한다. 안구 건조 질환의 다수의 원인이 존재하며, 이들 중 일부는 연령, 라식 눈 수술, 관절염, 의약, 화학/열 화상, 알레르기, 및 낭성 섬유증 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비의 증가는 각막 내피 세포 및 눈 주위 분비선으로부터의 유체 수송을 증진시켜, 각막 수화를 증가시킬 것이다. 이것은 안구 건조 질환과 연관된 증상의 완화를 도울 것이다. 쇼그렌 증후군은 면역계가 눈, 구강, 피부, 호흡기 조직, 간, 질 및 소화관을 비롯한 체내 전체의 수분-생산선을 공격하는 자가면역 질환이다. 증상은 안구, 구강 및 질 건조, 뿐만 아니라 폐 질환을 포함한다. 질환은 또한 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 전신 경화증 및 다발근염/피부근염과 연관된다. 단백질 트래픽킹 결손은 상기 질환을 발병시키는 것으로 여겨지며, 이 때문에 치료 옵션은 제한적이다. CFTR 활성의 증진제 또는 유도제는 질환에 이환된 다양한 기관을 수화시키고, 연관된 증상을 상승시키는 것을 도울 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 채널을 본 발명의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 음이온 채널 활성을 증진 또는 유도하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널 또는 비카르보네이트 채널이다. 또 다른 실시양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널이다.
요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전반적 상태, 감염의 중증도, 특정한 작용제, 그의 투여 방식 등에 따라 대상체별로 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에게 적절한 작용제의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용된 구체적 화합물의 활성; 사용된 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 구체적 화합물의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용된 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
최근 수년간 유전자 요법을 사용하여 낭성 섬유증을 치료하기 위한 시도가 이루어져 왔다. 유전자 요법은 질환을 치료하기 위한 개체의 세포 및 생물학적 조직 내에서의 유전자의 삽입, 변경 또는 제거이다. 이는 질환 발생의 원인이 되는 결함있는 유전자를 교정하기 위한 기술이다. 유전자 요법의 가장 흔한 형태는 기능적 유전자를 명시되지 않은 게놈 위치에 삽입하여 돌연변이된 유전자를 대체하는 것을 수반하지만, 다른 형태는 돌연변이를 직접 교정하는 것 또는 바이러스 감염을 가능하게 하는 정상 유전자를 변형시키는 것을 수반한다. 기술은 여전히 초기 상태이긴 하지만, 일부 성공적으로 사용된 바 있다.
낭성 섬유증은 주로 단일 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발되기 때문에, 유전자 요법을 위한 우수한 후보이다. 유전자의 정상 카피는 폐에 대한 국소 전달을 통해 환자에게 전달되며, 침습적 기술 또는 수술을 필요로 하지 않을 수 있다. 유전자 상보 접근법은 또한 표적 질환의 원인을 직접 표적화할 것이며, 복합 폐 병리상태의 많은 측면을 교정할 수 있다.
CFTR 유전자의 클로닝 직후에, 원리 증명은 인간 야생형 CFTR DNA의 기능적 카피를 낭성 섬유증 환자로부터 단리된 세포에 전달한 후 Cl-전도도 결함을 교정하였을 때에 확립되었다. 지금까지, 낭성 섬유증 유전자 요법에 대한 다수의 시험이 인간에서 시험되어 왔다. 이들 초기 연구는 주로 안전성 문제와 관련되어 있었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 화학식 I 내지 Id의 화합물을 유전자 요법과 함께 투여하는 것을 포함하는, 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 유전자 요법은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 특허 출원 번호 WO2013061091에 개시된 바와 같을 수 있다. 투여는 화학식 I - Id의 화합물 또는 본 발명의 임의의 제약 조성물의 사전, 공동 또는 후속 투여일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 유전자 요법은 환자에게 (i) 2 mg/mL 내지 3 mg/mL 농도의, hCEF1 프로모터에 작동가능하게 연결된 CFTR 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 비-바이러스성 CpG 디뉴클레오티드-무함유 플라스미드, 및 (ii) 10 mg/mL 내지 20 mg/mL 농도의 GL67A 지질 혼합물의, 1 mL 내지 10 mL 미만의 복합체를 투여하는 것을 특색으로 한다.
한 실시양태에서, 유전자 요법은 (i) 화학식 I - Id의 화합물 및 (ii) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산을 포함하는 제약 조성물의 사전, 공동 또는 후속 투여로 낭성 섬유증을 갖는 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 유전자 요법은 (i) 화학식 I - Id의 화합물 및 (ii) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물의 사전, 공동 또는 후속 투여로 낭성 섬유증을 갖는 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 유전자 요법은 (i) 화학식 I - Id의 화합물 및 (ii) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산을 포함하는 제약 조성물의 사전, 공동 또는 후속 투여로 낭성 섬유증을 갖는 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 유전자 요법은 (i) 화학식 I - Id의 화합물; (ii) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 (iii) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물의 사전, 공동 또는 후속 투여로 낭성 섬유증을 갖는 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 유전자 요법은 (i) 화학식 I - Id의 화합물; (ii) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 (iii) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물의 사전, 공동 또는 후속 투여로 낭성 섬유증을 갖는 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 유전자 요법은 (i) 화학식 I - Id의 화합물; (ii) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 (iii) N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물의 사전, 공동 또는 후속 투여로 낭성 섬유증을 갖는 환자에게 투여된다.
키트
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물 및 그의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 특색으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가로 키트는 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, CFTR 조정제, 또는 항염증제로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 CFTR 조정제이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 CFTR 교정제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 CFTR 강화제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 CFTR 교정제 및 CFTR 강화제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물 및 1종 이상의 추가의 치료제(들)가 별개의 용기에 존재하는 것인 키트로 도시된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물 및 1종 이상의 추가의 치료제(들)가 동일한 용기에 존재하는 것인 키트로 도시된다.
또 다른 실시양태에서, 용기는 병, 바이알, 또는 블리스터 팩, 또는 그의 조합이다.
화합물의 명칭이 화합물의 구조를 정확하게 기재하지 않을 수 있는 본 출원의 임의의 위치에서, 구조는 명칭을 대체하고 지배한다.
실시예
제조예 1: N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 26)
단계 1: 6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴
2,2-디메틸프로판산 (50. mL, 870 mmol), 2-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (30 g, 220 mmol) 및 AgNO3 (9.2 g, 54 mmol)을 10% 수성 H2SO4 (300 mL) 중에 현탁시켰다. 암모늄 퍼옥시디술페이트 (91 g, 430 mmol) 및 물 (480 mL)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 30% NH4OH (~250 mL)를 사용하여 ~8-9로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴 (37 g, 83%)을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 194.1, 실측치 195.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.66분 (3분 실행).
단계 2: 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴
6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴 (400. mg, 2.06 mmol), (2,4,6-트리메틸페닐)보론산 (506 mg, 3.08 mmol), Pd(dppf)2Cl2*CH2Cl2 (75 mg, 0.10 mmol), NaHCO3 (173 mg, 2.06 mmol) 및 DME (2 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴 (225 mg, 39%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 278.2, 실측치 279.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.84분 (3분 실행).
단계 3: 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르복실산
6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴 (225 mg, 0.808 mmol), KOH (4.0 M 2.0 mL, 8.0 mmol) 및 EtOH (2.3 mL)의 혼합물을 90℃에서 2.5일 동안 가열하였다. 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 ~pH 2로 산성화시킨 후, 이를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 297.2, 실측치 298.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.77분 (3분 실행).
단계 4: N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 26)
소듐 (3-니트로페닐)술포닐아자니드 (60. mg, 0.27 mmol)를 실온에서 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르복실산 (40. mg, 0.13 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (51 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (800.0 μL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반되도록 한 후, 이를 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05% HCl 포함)로 처리하여 니트로 중간체, 6-tert-부틸-N-(3-니트로페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다. 니트로 중간체를 아세트산 (1 mL)에 녹인 후, Zn (8.8 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이를 여과하였다. 여과물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 26) (13 mg, 22%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 451.2, 실측치 452.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.81분 (3분 실행).
제조예 2: N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 223)
단계 1: 6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복스아미드
EtOH (175 mL) 중 6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴 (6.81 g, 35.0 mmol) 및 NaOH (1.0 M 38.5 mL, 38.5 mmol)의 혼합물에 과산화수소 (30% w/v 19.9 mL, 175 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 추가의 과산화수소 (30% w/v 19.9 mL, 175 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 중아황산나트륨 용액으로 천천히 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (7.21 g, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 212.1, 실측치 212.9 (M+1)+; 체류 시간: 0.46분 (1분 실행).
단계 2: 6-tert-부틸-2-클로로-N-(3-니트로페닐)술포닐-피리딘-3-카르복스아미드
부분 중 THF (100.0 mL) 중 6-(tert-부틸)-2-클로로니코틴아미드 (3.19 g, 15.0 mmol) 및 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (3.32 g, 15.0 mmol)에 NaH (1.80 g, 60%, w/w, 45.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-11% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 2개의 배치 (에테르로부터의 고체 및 칼럼으로부터의 생성물)를 합하여 6-(tert-부틸)-2-클로로-N-((3-니트로페닐)술포닐)니코틴아미드 (3.56 g, 60%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 397.1, 실측치 398.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.66분 (1분 실행).
단계 3: N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복스아미드
빙초산 (140 mL) 중 6-(tert-부틸)-2-클로로-N-((3-니트로페닐)술포닐)니코틴아미드 (1.40 g, 3.52 mmol)의 용액에 아연 (5.76 g, 88.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-5% 메탄올/CH2Cl2)로 처리하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (1.12 g, 87%)를 오렌지색 점착성 발포체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 367.1, 실측치 368.6 (M+1)+; 체류 시간: 1.09분 (3분 실행).
단계 4: N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 223)
(4-클로로페닐)보론산 (26 mg, 0.16 mmol)에 DMA (0.5 mL), Na2CO3 (136 μL, 2.0 M, 0.27 mmol) 중 N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (50. mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (5 mg, 0.007 mmol)을 첨가하고, 용기를 질소 기체 하에 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 120℃에서 하에 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 물/CH3CN, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 223) (15 mg, 25%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 443.1, 실측치 444.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.81분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성하였다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-tert-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 252),
N-(3-아미노페닐)술포닐-8,8-디메틸-2-페닐-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 685),
(3-아미노페닐)술포닐-[8,8-디메틸-2-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르보닐]아자니드 (화합물 1231),
N-(4-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(시클로헥센-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 880),
N-(4-아미노페닐)술포닐-8,8-디메틸-2-페닐-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1190),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 417),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-인단-5-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 308),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(3,4-디메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 274),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(3-tert-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 229),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(3,5-디메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 52),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-이소프로필페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 314),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-에틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 359),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 129),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(3-플루오로-5-메틸-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 237),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 301),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 177),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 349),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4-디메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 5),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(m-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 282),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 46),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1350) (화합물 1350),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1217),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(o-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1036),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 550),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1331),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-페닐-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 542), 및
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1217).
제조예 3: N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 74)
단계 1: 6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복실산
물 (25 mL) 중 KOH (8.65 g, 154 mmol)의 용액을 이소프로판올 (25 mL) 중 6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴 (5.00 g, 25.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 수성 NaOH (1 N, 3x75 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 수성 HCl (1 N, 200 mL)의 첨가를 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복실산 (5.25 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 213.1, 실측치 214.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.09분 (3분 실행).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: 6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복실산
6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복실산 (1.35 g, 6.32 mmol) 및 p-톨릴보론산 (1.03 g, 7.58 mmol)을 DMA (14 mL) 중에 현탁시켰다. 수성 탄산나트륨 (2.0 M 6.3 mL, 13 mmol)을 첨가하고, 이어서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (231 mg, 0.312 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소 하에 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 140℃로 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 수성 NaOH (1 M, 4x50 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (5x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복실산 (740 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 269.1, 실측치 270.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.53분 (3분 실행).
하기 화합물을 상기 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
8,8-디메틸-2-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산.
단계 3: N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 74)
벤젠술폰아미드 (23 mg, 0.14 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (400 μL) 중 6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (125 μL) 중 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (54 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 고체 탄산칼륨 (54 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (0.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 물/아세토니트릴, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 74) (28 mg, 53%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 408.2, 실측치 409.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.93분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-tert-부틸-N-(3-에틸페닐)술포닐-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 50),
6-tert-부틸-N-(3-메톡시페닐)술포닐-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 327),
6-tert-부틸-N-(4-메톡시페닐)술포닐-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 206),
6-tert-부틸-N-(4-시아노페닐)술포닐-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 288),
6-tert-부틸-2-(p-톨릴)-N-(2-피리딜술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 407),
6-tert-부틸-2-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 632),
6-tert-부틸-N-[(5-메틸-2-피리딜)술포닐]-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1355),
6-tert-부틸-N-(2-시아노페닐)술포닐-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 623),
6-tert-부틸-N-(2-메톡시페닐)술포닐-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1124),
N-(4-아미노페닐)술포닐-8,8-디메틸-2-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1307),
6-tert-부틸-N-(2-히드록시페닐)술포닐-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1175),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 444),
8,8-디메틸-2-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1292),
6-tert-부틸-N-(4-히드록시페닐)술포닐-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 809),
6-tert-부틸-N-(3-히드록시페닐)술포닐-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1265),
6-tert-부틸-N-[(6-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 512),
N-[(6-아미노-3-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 635),
6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 849),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 722),
6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 798),
6-tert-부틸-N-(1H-피라졸-4-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 401),
6-(4-플루오로페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 518),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 423),
6-tert-부틸-N-[[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 501),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2,6-비스(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 524),
6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 861),
6-tert-부틸-N-[(6-메톡시-2-피리딜)술포닐]-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 75), 및
N-(4-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 297).
제조예 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 58)
단계 1: 6-tert-부틸-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드
N,N-디이소프로필 에틸 아민 (104 μL, 0.5940 mmol)을 실온에서 6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복실산 (80. mg, 0.30 mmol), 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드 (58 mg, 0.33 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (136 mg, 0.356 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (800 μL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한 후, 이를 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 6-tert-부틸-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (66 mg, 38%)를 황색빛 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 427.1, 실측치 428.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.7분 (1분 실행).
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 58)
6-tert-부틸-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (55 mg, 0.13 mmol) 및 NH4OH (30%, 860 μL)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 58) (17 mg, 31%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 424.2, 실측치 425.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.63분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(m-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 31),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 529),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(시클로헥센-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 478),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시페닐)-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 409),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 417),
및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-페닐-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 334).
제조예 5: 6-페네틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산
단계 1: 메틸 6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트
NaH (60%, 2.13 g, 53.3 mmol)를 0℃에서 2,4,6-트리메틸페놀 (6.60 g, 48.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 메틸 2,6-디클로로니코티네이트 (10.0 g, 48.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% CH2Cl2/헥산)로 처리하여 메틸 6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (3.58 g, 24%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 305.1, 실측치 306.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.87분 (1분 실행).
단계 2: 메틸 6-페네틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트
브로모-(2-페닐에틸)아연 (0.5 M 3.9 mL, 2.0 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (36 mg, 0.049 mmol)을 질소의 분위기 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 메틸 6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.49 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염의 포화 수용액 (2 mL) 및 염화암모늄의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (20-80% 아세토니트릴/물, 5 mM HCl 포함)로 처리하여 메틸 6-(2-페닐에틸)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (56 mg, 31%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 375.2, 실측치 376.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.87분 (1분 실행).
단계 3: 6-페네틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산
메틸 6-(2-페닐에틸)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (56 mg, 0.15 mmol)를 메탄올 (5mL) 중에 용해시켰다. NaOH (4.0 M 245 μL, 0.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물의 pH를 1N HCl을 사용하여 ~3으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-페네틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (21 mg, 36%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 361.2, 실측치 362.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.77분 (1분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-벤질-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산.
제조예 6: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 228)
단계 1: 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르보니트릴
6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴 (5.00 g, 25.7 mmol), 2,4,6-트리메틸페놀 (3.50 g, 25.7 mmol), K2CO3 (3.91 g, 28.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 40 mL 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르보니트릴 (6.70 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 294.2, 실측치 295.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.31분 (3분 실행).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.07 (s, 9H).
단계 2: 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산
6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르보니트릴 (4.50 g, 15.3 mmol), KOH (5.15 g, 91.7 mmol), EtOH (135 mL) 및 H2O (32 mL)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 KOH (2.00 g, 35.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 2N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 내에서 50℃에서 밤새 두어 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (4.64 g, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.04 (s, 9H).
단계 3: 6-tert-부틸-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (560 μL, 3.19 mmol)을 실온에서 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (500. mg, 1.56 mmol), 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드 (309 mg, 1.76 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (728 mg, 1.91 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한 후, 이를 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 제2 정제로 처리하여 6-tert-부틸-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (230 mg, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 471.2, 실측치 472.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.32분 (3분 실행).
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 228)
6-tert-부틸-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (77 mg, 0.16 mmol)를 수산화암모늄 (30%w/w 10 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 혼합물을 증발시키고, 조 물질을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 5 μM HCl 포함)를 사용하여 정제하였다. 물질을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 228) (27 mg, 35%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.05 (s, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 468.2, 실측치 469.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.11분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-tert-부틸-N-(1H-인돌-4-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 275),
N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-2-(2-이소프로필페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 147),
6-tert-부틸-N-[[6-(디메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 468),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 853),
N-(4-아미노페닐)술포닐-6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1297),
N-(2-아미노티아졸-4-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1294),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1310),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 854),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 826),
6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 914),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-프로프-1-이닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1172),
6-tert-부틸-N-(2-메틸피라졸-3-일)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 911),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 841),
N-[[6-(2-히드록시에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 595),
N-[[6-(디메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 869),
N-[[6-(2-아미노에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1027),
N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1032),
N-[[6-(2-디메틸아미노에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1122),
N-[(6-시아노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 771),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-메틸-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1102),
6-tert-부틸-N-[[6-(2-히드록시에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 916),
6-tert-부틸-N-[[6-(2-디메틸아미노에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 947),
6-[[6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르보닐]술파모일]피리딘-2-카르복실산 (화합물 461),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[6-(히드록시메틸)-2-피리딜]술포닐]-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1340),
N-[[6-(2-아미노에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1054),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1137),
N-(2-아지도페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드,
6-메틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 670),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-페네틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1253),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 621),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-벤질-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1233),
N-[[6-(이소프로필아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 482),
N-[[6-(2-메톡시에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 372),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 182),
N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 341),
6-tert-부틸-N-[3-(메틸아미노)페닐]술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 289),
6-tert-부틸-N-[3-(디메틸아미노)페닐]술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 311),
6-tert-부틸-N-(2-시아노페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 78),
N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-2-(1-메틸인돌-7-일)옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 326),
6-tert-부틸-N-(1-메틸인돌-4-일)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 146),
N-[(6-아미노-5-플루오로-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드,
6-tert-부틸-N-[(6-메톡시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 34),
6-tert-부틸-N-(4-피리딜술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 117),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 235),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 590),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 778),
6-tert-부틸-N-(2-메톡시페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 115),
6-tert-부틸-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 191),
6-tert-부틸-N-(2-피리딜술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 222),
N-[(2-아미노-4-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 283),
6-tert-부틸-N-[(2-메톡시-4-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 217),
6-tert-부틸-N-(3-피리딜술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 330),
6-tert-부틸-N-(3-메톡시페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 56),
N-(벤젠술포닐)-6-(트리플루오로메틸)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 244),
6-tert-부틸-N-[(3-메톡시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 92),
N-(벤젠술포닐)-2-벤질옥시-6-tert-부틸-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 130),
6-tert-부틸-2-(2,4-디메틸페녹시)-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 89),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4-디메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 204),
N-(4-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 11),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(1-페닐에톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 219),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 285),
N-[(5-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 163),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2-메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 296),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-시아노-2,6-디메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 111),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4-디메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 251),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸시클로펜톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 503),
N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-2-(3-메톡시페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 101),
6-tert-부틸-N-[(6-옥소-1H-피리딘-2-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 305),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2-시아노-4,6-디메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 221),
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 243),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-(트리플루오로메틸)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 96),
6-tert-부틸-N-[(4-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 107),
N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-2-(2-피리딜메톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 154),
6-tert-부틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-4-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 113),
6-tert-부틸-2-(2,4-디메틸페녹시)-N-[(2-히드록시-3-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(트리플루오로메틸)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 175),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 246),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 54),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-페녹시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 272),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 13),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-메틸시클로펜톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 452),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-페녹시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 376),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[1-(3-플루오로페닐)에톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 562),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3-에틸옥세탄-3-일)메톡시]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 618),
N-[[6-(3-아미노프로필아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 982),
N-[[6-(시클로프로필아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 594),
6-메틸-N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 646),
N-[[6-(2-아미노에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 792),
6-메틸-N-[(6-모르폴리노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 883),
6-메틸-N-[[6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1018),
N-[[6-(디메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1250),
2-(2,4-디메틸페녹시)-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1347),
2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1246),
6-tert-부틸-N-[(2-메톡시-6-메틸-3-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1153),
8,8-디메틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 715),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 640),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(시클로헥속시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 649),
2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 671),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-페녹시-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 679),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-테트라히드로피란-3-일옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 706),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸페녹시)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 738),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸페녹시)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 758),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2-시아노-4,6-디메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 767),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 769),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[1-(o-톨릴)에톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 782),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 824),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 829),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[1-(4-플루오로페닐)에톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 867),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 872),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(1-페닐에톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 874),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,2-디메틸시클로프로필)메톡시]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 894),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(테트라히드로피란-4-일메톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 933),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4,4-디플루오로시클로헥속시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 961),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(1-메틸-2-페닐-에톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 967),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸시클로헥속시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 978),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2-이소프로필페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1031),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(1-페닐프로폭시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1045),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-페녹시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1046),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1053),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(1-페닐프로폭시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1068),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(1-메틸인돌-7-일)옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1071),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[[(1R,5S)-3-비시클로[3.1.0]헥사닐]옥시]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1077),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(4-시아노-2,6-디메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1089),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1104),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸시클로헥속시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1108),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(시클로부톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1154),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(1-시클로프로필에톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1165),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(1R,2R,4S)-노르보르난-2-일]옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1216),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-노르보르난-2-일옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1227),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(시클로프로필메톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1229),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(1-시클로부틸에톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1238),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,6-디메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1243),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(시클로헵톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1263),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(1-메틸-2-페닐-에톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1314),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2-메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1318),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-테트라히드로피란-4-일옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1324),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-노르보르난-2-일옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1349),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-7,7-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,8-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 665),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디메틸시클로펜톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 416),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-테트라히드로푸란-3-일옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 433),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸시클로헥속시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 438),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 985),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1461),
3-[[6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르보닐]술파모일]벤조산 (화합물 205),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 231),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-페네틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 268),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-벤질-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1),
N-(벤젠술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 215),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 70),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 91),
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 260),
N-(4-피리딜술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 240),
6-tert-부틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 214),
6-tert-부틸-N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 262), 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 15).
제조예 7: 6-tert-부틸-N-(2-히드록시페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 131)
6-tert-부틸-N-(2-메톡시페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 115) (99 mg, 0.21 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL)에 녹였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, BBr3 (1.0 mL, 1M, 1.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (20-80% 아세토니트릴/물, 5 mM HCl 포함)로 처리하여 6-tert-부틸-N-(2-히드록시페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 131) (63 mg, 66%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.04 (s, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 468.2, 실측치 469.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.16분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-tert-부틸-N-(3-히드록시페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 47)
및
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-히드록시페닐)술포닐-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 395).
제조예 8: 6-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피리딘-3-카르복실산
단계 1: 6-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피리딘-3-카르보니트릴
브로모(1-페닐에틸)아연 (0.5 M 4.1 mL, 2.1 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (38 mg, 0.051 mmol)의 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 6-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피리딘-3-카르보니트릴 (120 mg, 80.%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 264.2, 실측치 265.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.28분 (3분 실행).
단계 2: 6-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피리딘-3-카르복실산
6-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피리딘-3-카르보니트릴 (120 mg, 0.45 mmol), KOH (4.0 M 1.1 mL, 4.4 mmol) 및 EtOH (1.2 mL)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 진한 HCl을 잔류물에 첨가하였다. 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 60℃에서 밤새 두어 6-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피리딘-3-카르복실산 [ESI-MS m/z 계산치 283.2, 실측치 284.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.78분 (1분 실행)] 및 6-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피리딘-3-카르복스아미드 [ESI-MS m/z 계산치 282.2, 실측치 283.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.69분 (1분 실행)]의 ~ 1:1 혼합물을 수득하였다.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-3-카르복실산,
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 271), 및
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 346).
제조예 9: 6-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-2-카르복실산
단계 1: 5-브로모-2-tert-부틸피리딘
tert-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0 N 용액 60 mL, 60 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 THF (60 mL) 중 CuCN (2.7 g, 30 mmol)의 녹색빛 현탁액에 천천히 첨가하고, 생성된 회색 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 5-브로모-2-아이오도피리딘 (4.3 g, 15 mmol)의 용액을 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안에 이어서 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 서서히 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 수산화암모늄 (20% 80 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/ 헵탄)에 의해 정제하여 5-브로모-2-tert-부틸피리딘 (2.2 g, 68%; 20% 헵탄 함유)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 7.23 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H). [M+H]+ = 214.0.
단계 2: 5-브로모-2-tert-부틸피리딘-N-옥시드
3-클로로벤조퍼옥시산 (77% 등급 4.40 g, 17.9 mmol)을 디클로로메탄 (45 mL) 중 5-브로모-2-tert-부틸피리딘 (3.70 g, 13.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Ca(OH)2 (4.1 g, 44 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 5-브로모-2-tert-부틸피리딘-N-옥시드 (2.7 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H). [M+H]+ = 230.0.
단계 3: 6-tert-부틸피리딘-2-카르보니트릴
트리메틸실란카르보니트릴 (8.8 mL, 70 mmol) 및 Et3N (7.4 mL, 53 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 5-브로모-2-tert-부틸피리딘-N-옥시드 (2.7 g, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 트리메틸실란카르보니트릴 (2.4 mL, 19 mmol) 및 Et3N (2.1 mL, 15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 다시 하에 밤새 가열하였다. 대부분의 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 NaHCO3 (20 mL), 염수의 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 3-브로모-6-tert-부틸피리딘-2-카르보니트릴 (2.6 g, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H). [M+H]+ = 238.9.
단계 4: 6-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-2-카르보니트릴
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (530 mg, 0.46 mmol)을 밀봉된 튜브 내 THF (12 mL) 중 3-브로모-6-tert-부틸피리딘-2-카르보니트릴 (1.1 g, 4.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 배기 및 재충전한 다음, (2,4,6-트리메틸페닐)메틸아연 브로마이드의 스톡 용액 (THF 중 1.0 M 용액 9.2 mL, 9.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 오렌지색 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 시트르산 (20 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 6-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-2-카르보니트릴 (1.2 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 2.17 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H). [M+H]+ = 293.2.
단계 5: 6-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-2-카르복실산
6-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-2-카르보니트릴 (900. mg, 3.08 mmol)을 아세트산 (8 mL) 중에 용해시켰다. 진한 HCl (8 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3일 동안 교반하였다. 추가의 아세트산 (2 mL) 및 진한 HCl (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 대부분의 아세트산을 감압 하에 제거하고, 생성된 불균질 혼합물을 25% 수성 NaOH를 사용하여 약 8-10의 pH로 염기성화시켰다. 이어서, 5% 시트르산의 수용액 (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 6-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-2-카르복실산 (660 mg, 68.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 9H), 2.12 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.25 (br s, 1H). [M+H]+ = 312.2.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 22), 및 N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 313).
제조예 10: 6-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-2-카르복실산
단계 1: 6-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴
DMSO (8 mL) 중 3-브로모-6-tert-부틸피리딘-2-카르보니트릴 (1.0 g, 4.2 mmol), 2,4,6-트리메틸페놀 (0.57 g, 4.2 mmol) 및 Cs2CO3 (2.0 g, 6.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 에틸 아세테이트 (70 mL)를 첨가하고, 유기 층을 물 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 6-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴 (1.0 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H). [M+H]+ = 295.1.
단계 2: 6-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-2-카르복실산
6-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴 (700 mg, 2.38 mmol)을 아세트산 (9 mL) 중에 용해시켰다. 진한 HCl (9 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 현탁시키고, 2N NaOH (3 mL)를 첨가하여 투명한 수용액을 수득하였다. 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 5% 시트르산 (20 mL)의 첨가에 의해 산성화시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (10 mL)으로 0℃에서 연화처리하여 6-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-2-카르복실산 (574 mg, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.89 - 6.92 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 11.68 (br s, 1H). [M+H]+ = 314.2.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 106) 및 N-(벤젠술포닐)-6-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 350).
제조예 11: N-(3-아미노페닐)술포닐-5-시아노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 124)
단계 1: 에틸 5-시아노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트
에틸 2-클로로-5-시아노-6-메틸-피리딘-3-카르복실레이트 (518 mg, 2.31 mmol), 2,4,6-트리메틸페놀 (377 mg, 2.77 mmol), 및 탄산세슘 (1.50 g, 4.61 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에서 합하고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 에틸 5-시아노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 324.2, 실측치 325.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.77분 (1분 실행).
단계 2: 5-시아노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산
조 에틸 5-시아노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트를 메탄올 (12 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (1.0 M 12 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 1 N HCl의 첨가에 의해 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 추가로 건조시켜 5-시아노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (500 mg, 2 단계에 대해 73%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 296.1, 실측치 297.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.63분 (1분 실행).
단계 3: 5-시아노-6-메틸-N-(3-니트로페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
5-시아노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (65 mg, 0.22 mmol), [(3-니트로페닐)술포닐아미노]소듐 (98 mg, 0.44 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (170 mg, 0.44 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)를 합하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (20-80% 아세토니트릴/물, 5 mM HCl 포함)로 처리하여 5-시아노-6-메틸-N-(3-니트로페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 480.1, 실측치 481.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.73분 (1분 실행).
단계 4: N-(3-아미노페닐)술포닐-5-시아노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 124)
5-시아노-6-메틸-N-(3-니트로페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (단계 3으로부터임)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시킨 후, 10% Pd/C (12 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소의 풍선 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (25-75% 아세토니트릴/물, 5 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-시아노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 124) (15 mg, 2 단계에 대해 15%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 450.1, 실측치 451.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.68분 (3분 실행).
제조예 12: N-(2-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 322)
단계 1: 6-tert-부틸-N-(2-니트로페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (50. mg, 0.16 mmol), 2-니트로벤젠술폰아미드 (32 mg, 0.16 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (91 mg, 0.24 mmol), 에틸디이소프로필아민 (56 μL, 0.32 mmol) 및 NMP (1 mL)를 합하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (30-90% 아세토니트릴/물, 5 mM HCl 포함)로 처리하여 6-tert-부틸-N-(2-니트로페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 497.2, 실측치 498.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.89분 (1분 실행).
단계 2: N-(2-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 322)
6-tert-부틸-N-(2-니트로페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (23 mg, 0.046 mmol)를 EtOH (5 mL) 중에 용해시킨 후, 10% Pd/C (2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소의 풍선 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (20-80% 아세토니트릴/물, 5 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(2-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 322) (4.8 mg, 33%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.33 (s, 2H), 1.13 (s, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 467.2, 실측치 468.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.25분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,6-디메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 286), N-(4-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-시클로헥실-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 537), N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 294) 및 N-(3-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 41).
제조예 13: 6-tert-부틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 51)
6-tert-부틸-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 191) (45 mg, 0.093 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시킨 후, 수성 HCl (4.0 M 0.5 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 이를 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (20-80% 아세토니트릴/물, 5 μM HCl 포함)로 처리하여 6-tert-부틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 51) (19 mg, 20.%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.05 (s, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 469.2, 실측치 470.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.95분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-tert-부틸-2-(2,4-디메틸페녹시)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 55),
7,7-디메틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,8-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1199),
2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 634),
8,8-디메틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 899),
6-(1-메틸시클로프로필)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1226),
6-tert-부틸-N-[(4-메틸-2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1311),
6-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 901),
6-(4-메틸시클로헥실)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 743),
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1091),
6-(4,4-디플루오로시클로헥실)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1329), 및
6-시클로헥실-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1357).
제조예 14: 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드
단계 1: 2-(벤질티오)-6-플루오로피리딘
THF (1.12 L) 중 BnSH (18.1 g, 146 mmol)의 용액에 60% NaH (6.60 g, 165 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이 때 THF (100 mL) 중 2,6-디플루오로피리딘 (13.7 mL, 150. mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (250 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 Et2O (800 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (400 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에 이어서 헥산 중 1-10% 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 2-(벤질티오)-6-플루오로피리딘 (32.0 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H).
단계 2: 6-플루오로피리딘-2-술포닐 클로라이드
2-(벤질티오)-6-플루오로피리딘 (32.0 g, 146 mmol)을 CHCl3 (500 mL) 중에 용해시키고, H2O (400 mL)를 첨가하였다. 염소를 반응 혼합물을 통해 2시간 동안 천천히 버블링하였다. (주: 30% 수성 NaOH 트랩 (1-1.5L)에 이어서 이어서 포화 수성 Na2S2O3 (1-1.5 L) 트랩을 사용하여 과량의 Cl2를 중화시켰음). 반응 혼합물은 첨가 동안 가온되었으며, 황색 현탁액이 형성되었다. 반응물을 H2O (450 mL) 중 Na2S2O5 (200 g)의 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다 (발열 및 발포). 층을 분리하고, 수성 층을 CHCl3 (200 mL)으로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 불순한 6-플루오로피리딘-2-술포닐 클로라이드를 갈색빛 오일로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드
조 6-플루오로피리딘-2-술포닐 클로라이드 (단계 2로부터임)를 CH2Cl2 (1 L) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 암모니아를 용액을 통해 25분 동안 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 제거하고, CH2Cl2 (2x)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, ~50 mL로 농축시키고, 여과하고; 고체를 CH2Cl2/헥산 (50/50 mL)으로 세척하고, 건조시켜 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드 (12.0 g, 46% 수율, 순도 ~90%)를 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 8.27 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.48 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H).
제조예 15: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1255)
단계 1: 6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산
0-5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 중 2,4,6-트리메틸페놀 (13.6 g, 100 mmol)의 용액에 NaH 고체 (미네랄 오일 중 60%, 8.80 g, 220 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 고체 2,6-디클로로-니코틴산 (19.2 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 차가운 NaHSO4 용액 (200 mL 물 중 24.0 g)에 부었다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물에 이어서 Et2O/헥산 (200/500 mL)으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (19.2 g, 66%)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (s, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 291.1, 실측치 292.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.34분 (3분 실행).
단계 2: 6-클로로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (23.7 g, 81.4 mmol)을 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (35.0 g, 92.1 mmol), 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드 (16.5 g, 93.8 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (36 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 1 N HCl (150 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 물 (450 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (500 mL), 메탄올 (200 mL) 및 Et2O (400 mL)로 세척하였다. 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-4% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 6-클로로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (22.2 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.36 (dd, J=15.7, 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (s, 6H).
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
6-클로로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (12.0 g, 26.7 mmol)를 0℃에서 1L 압력 용기 내에서 NH4OH (28-30%, 250 mL) 및 DMSO (200 mL)와 혼합하였다. 용기를 밀봉하고, 92℃ (오일 조)에서 2일 동안, 85℃에서 추가로 2일 동안 가열하였다. 용매 (물 및 DMSO)를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2/에틸 아세테이트/메탄올 (25/25/25 mL)의 혼합물 용매 중에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 CH2Cl2/에틸 아세테이트/메탄올 (10/10/10 mL)로 세척하고, 건조시켜 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (6.8g, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (br, s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 6H).
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1255)
N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-6-클로로-2-(메시틸옥시)-니코틴아미드 (30. mg, 0.067 mmol), 3-에톡시-5-플루오로-벤젠보론산 (25 mg, 0.13 mmol), Pd(PPh3)4 (5.0 mg), K3PO4 (2.0 M, 0.13 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL)의 혼합물이 들은 바이알을 질소로 플러싱하고, 밀봉하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후, 이를 냉각시키고, DMSO (0.3 mL)로 희석하였다. 혼합물을 정제용-HPLC (30-90% 아세토니트릴/물, 5 μM HCl 포함)로 처리하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1255) (20 mg, 54%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 550.2, 실측치 551.5 (M+1)+; 체류 시간: 3.15분 (5분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-tert-부틸페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 364),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-시클로프로필-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1050),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디메틸페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 399),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 639),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)벤즈아미드 (화합물 1549),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6-비닐-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 430),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 505),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-메틸-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 513),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-4-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 514),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메틸인다졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 451),
N-[[6-(아미노메틸)-2-피리딜]술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 871),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 457),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 463),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 1456),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-프로필피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 469),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 538),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 783),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-에틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 963),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-이소프로필-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1232),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-시클로펜틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1280),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-메톡시프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 791),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-펜틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 862),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시에틸)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 929),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-시클로헥실-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1131),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-(1-피페리딜)피리미딘-5-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 475),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 375),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 387),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 439),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-3-메틸-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 450),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(모르폴리노메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 465),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시-3-메틸-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 477),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 396),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로폭시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 436),
6-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 374),
6-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 391),
6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 405),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(1-이소부틸피라졸-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 381),
6-(4-이소프로폭시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 494),
6-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 525),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 93),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸인돌-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 386),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(시아노메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 388),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 413),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 449),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 531),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-플루오로-4-(이소프로필카르바모일)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 543),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 599),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,6-디메톡시-4-메틸-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 629),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(시아노메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 638),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 661),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(m-톨릴)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 672),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 673),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 682),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(1-피페리딜메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 686),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 697),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 700),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 725),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 727),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-4-일-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 748),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 768),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 787),
6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 801),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 803),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 810),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 828),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 830),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸-2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1272),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-메틸-2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 730),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-메틸-2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1290),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 602),
6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1044),
2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 610),
2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 892),
2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1213),
2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(4-에톡시페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 813),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 535),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 866),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 641),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1150),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1015),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에틸페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1118),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1016),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 709), (화합물 709)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에틸페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 900),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 548),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 533),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-클로로-2-메톡시-4-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1284),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1034),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1133),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1138),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-2-메톡시-4-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1277),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 860),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로필피라졸-3-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1317),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 793),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-프로폭시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 996),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1268),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-클로로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1221),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 937),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1000),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(시클로펜텐-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1330),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 897), (화합물 897)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 875),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-이소프로페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1211),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 993),
6-(1-이소부틸피라졸-4-일)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 577),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1278),
N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-6-(2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1353),
6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 585),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1163),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1173),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-클로로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1295),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 570),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 622),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 976),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1325),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,4-디메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 950),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 812),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-클로로-6-메톡시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1332),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,6-디메톡시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 754),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 909),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 582),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 962),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1111),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 612),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시피리미딘-5-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1130),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 705),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-2-메틸-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1212),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 718),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 974),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1207),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1113),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1409),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 808),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-메톡시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1115),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-에틸피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1312),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,5-디메틸피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 584),
6-페닐-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 784),
6-(4-메톡시페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1033),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 939),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1H-인다졸-5-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 856),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-시아노페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 886),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 919),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 920),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 923),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 938),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 956),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1H-인돌-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 977),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 984),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(p-톨릴)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1035),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1084),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸인돌-6-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1056),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메틸피라졸-3-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1057),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(o-톨릴)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1120),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1126),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1139),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1140),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1146),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1147),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-이소부틸피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1177),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1178),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1185),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1204),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,5-디메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1225),
6-[4-(아미노메틸)페닐]-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1228),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1244),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1251),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1255),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1275),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸인다졸-5-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1276),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메틸인다졸-6-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1299),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1320),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,6-디메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1326),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-이소펜틸피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1336),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1337),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-히드록시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1344),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 786),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-히드록시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 908),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1183),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 485),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 499),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 203),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 17),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 61),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,6-디메틸페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 97),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 250),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-푸릴)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 284),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 132),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-시아노페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 216),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 14),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(메톡시메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 66),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-페닐-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 340),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(메톡시메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 69),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 64),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-메틸-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 513),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 786),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-히드록시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 908),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1183),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 599),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(디메틸카르바모일)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-플루오로-5-(메틸카르바모일)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메틸인다졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 451),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 828),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,5-디메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1225),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-이소펜틸피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1336),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-프로필피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 469),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 505),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-이소부틸피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1177),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 725),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(2-시아노에틸카르바모일)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-플루오로-4-(이소프로필카르바모일)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 543),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(1-메틸-2-테트라히드로피란-4-일-에톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1361),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(1,1-디메틸-2-페닐-에톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1365),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(1-시클로펜틸에톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1374),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(시클로헥실메톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1395),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸시클로부톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 406),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-시클로부틸에톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1418),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-페네틸옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1426),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[1-(3-피리딜)에톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1434),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-시클로펜틸에톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1440),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(시클로프로폭시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1446),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(시클로펜틸메톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1450),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(시클로펜톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1451),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1458),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1464),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-시클로헥실에톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1465),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(시클로헥속시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1477),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(1-벤질시클로부톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1479),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1499),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-시클로프로필시클로부톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1530),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질옥시시클로부톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1559),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일메톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1570),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4-디메틸-3-피리딜)옥시]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1574),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-테트라히드로피란-4-일에톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1579),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(시클로부톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1580),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]옥시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1592),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-테트라히드로푸란-2-일에톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1604),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[2-(4-피리딜)에톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1605),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메톡시시클로헥속시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1622),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[2-(2-피리딜)에톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1625),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸시클로펜톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1629),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-(2,2-디메틸시클로프로필)프로폭시]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1639),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(1-메틸시클로부톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1644),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[2-(3-피리딜)에톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1654),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1661),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1668),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-테트라히드로피란-2-일에톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1680),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-시클로프로필에톡시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1685),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 8),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,6-디메틸페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 97),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 161),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 164),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 196),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 207),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 234),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 238),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 281),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 320),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(7-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 345),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 351),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 172),
6-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 300),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 318), 및
6-(4-에톡시페닐)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 190).
제조예 16: N-(3-아미노페닐)술포닐-5-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1321)
단계 1: 메틸 5-브로모-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트
2,4,6-트리메틸페놀 (2.68 g, 19.7 mmol) 및 60% NaH (870 mg, 22 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (24 mL) 및 THF (2.4 mL)의 무수 혼합물 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 메틸 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-카르복실레이트 (4.93 g, 19.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 3회 세척한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 메틸 5-브로모-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (5.50 g, 73%)를 희미한 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 349.0, 실측치 350.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.09분 (3분 실행).
단계 2: 메틸 5-브로모-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (2.60 g, 6.76 mmol)를 수산화나트륨 (810 mg, 20.3 mmol)을 함유하는 메탄올 (12.95 mL) 및 물 (17.27 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 M 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 60℃에서 밤새 건조시켜 5-브로모-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (2.24 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 335.0, 실측치 338.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.75분 (3분 실행).
단계 3: 메틸 5-브로모-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트
5-브로모-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (89 mg, 0.26 mmol), 페닐보론산 (39 mg, 0.32 mmol), Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.026 mmol), 및 K2CO3 (2.0 M 530 μL, 1.1 mmol)을 DME (2.5 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 질소로 간략하게 폭기하고, 마개를 막고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 정제용-HPLC (1-99% 아세토니트릴/물, 5 μM HCl 포함)로 처리하여 5-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (54 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 333.1, 실측치 334.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.72분 (1분 실행).
단계 4: N-(3-니트로페닐)술포닐-5-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘-3-카르복스아미드
5-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (54 mg, 0.16 mmol), (3-니트로페닐)술포닐아자니드 소듐 (73 mg, 0.32 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (62 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)를 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 정제용-HPLC (1-99% 아세토니트릴/물, 5 μM HCl 포함)로 처리하여 N-(3-니트로페닐)술포닐-5-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (51 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 517.1, 실측치 518.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.04분 (3분 실행).
단계 5: N-(3-아미노페닐)술포닐-5-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘-3-카르복스아미드
N-(3-니트로페닐)술포닐-5-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (51 mg, 0.099 mmol)를 아연 (10 mg, 0.15 mmol)을 함유하는 아세트산 (2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (1-99% 아세토니트릴/물, 5 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1321) (18 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 487.2, 실측치 488.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.74분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 429),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-이소프로필페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 865),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-tert-부틸페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 868),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-4-메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 959),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(o-톨릴)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 817), 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-에틸페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 945).
제조예 17: N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 193)
단계 1: 6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)피리딘-3-카르보니트릴
6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴 (100. mg, 0.514 mmol), N,2-디메틸아닐린 (76 μL, 0.62 mmol), KHMDS (0.5 M 1.2 mL, 0.62 mmol) 및 디옥산 (1.5 mL)의 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)피리딘-3-카르보니트릴 (40 mg, 26%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 279.2, 실측치 280.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.28분 (3분 실행).
단계 2: 6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드
EtOH (1.2 mL) 중 6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)피리딘-3-카르보니트릴 (40 mg, 0.14 mmol) 및 KOH (4.0 M 340 μL, 1.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, 고체를 수집하여 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 55℃에서 밤새 두어 6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 30%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 297.2, 실측치 298.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.68분 (1분 실행).
단계 3: 6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)-N-(3-니트로페닐)술포닐-피리딘-3-카르복스아미드
수소화나트륨 (16 mg, 60%, 0.40 mmol)을 6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드 (40. mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반되도록 한 후, 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (45 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 후, 2 방울의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)-N-(3-니트로페닐)술포닐-피리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 482.2, 실측치 483.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.82분 (1분 실행).
단계 4: N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 193)
아연 (9.0 mg, 0.13 mmol)을 실온에서 6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)-N-(3-니트로페닐)술포닐-피리딘-3-카르복스아미드 및 아세트산 (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반되도록 한 후, 이를 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(N,2-디메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 193) (1.2 mg, 2 단계에 대해 2%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 452.2, 실측치 453.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.90분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(N-메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 85).
제조예 18: N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 110)
단계 1: 에틸 5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트
에틸 5-tert-부틸-4H-피라졸-3-카르복실레이트 (500. mg, 2.55 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)의 혼합물에 2-(브로모메틸)-1,3,5-트리메틸-벤젠 (543 mg, 2.55 mmol) 및 K2CO3 (704 mg, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 2-(브로모메틸)-1,3,5-트리메틸-벤젠 (200 mg, 1.02 mmol) 및 K2CO3 (704 mg, 5.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 에틸 5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트 (642 mg, 77%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 328.2, 실측치 329.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.99분 (1분 실행).
단계 2: 5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산
에틸 5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트 (5.00 g, 15.2 mmol) 및 NaOH (4.87 g, 122 mmol)를 THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에서 합하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 6 M HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]피라졸-3-카르복실산 (4.38 g, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.23 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 300.2, 실측치 301.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.21분 (3분 실행).
단계 3: 5-tert-부틸-N-(3-니트로페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐) 메틸]피라졸-3-카르복스아미드
5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산 (108 mg, 0.356 mmol), 3-니트로벤젠술폰아미드 (109 mg, 0.539 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (137 mg, 0.356 mmol), 및 트리에틸아민 (100 μL, 0.719 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.3 mL) 중에서 합하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 5-tert-부틸-N-(3-니트로페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (105 mg, 60.9%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 484.2, 실측치 485.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.27분 (3분 실행).
단계 4: N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-피라졸-3-카르복스아미드
5-tert-부틸-N-(3-니트로페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-피라졸-3-카르복스아미드 (105 mg, 0.217 mmol)를 수소의 풍선 하에 Pd/C (38 mg, 0.036 mmol) 포함 메탄올 (9 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 LC/MS에 의해 5 mM 수성 HCl 중 10-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 110) (72 mg, 44%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.14 (s, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 454.2, 실측치 455.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.06분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
3-(tert-부틸)-1-(1-메시틸에틸)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 201),
N-(3-아미노페닐)술포닐-3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-4-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 35),
3-(tert-부틸)-N-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 270),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,4,6-트리클로로벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 303),
3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-N-((1-메틸-1H-인돌-4-일)술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 210),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(4-(tert-부틸)-2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 156),
3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1-(2,6-디메틸벤질)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 119),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-4-메톡시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1305),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 189),
3-(tert-부틸)-N-((3-(디메틸아미노)-2-메틸페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 104),
N-((3-아미노-2-메틸페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 123),
3-(tert-부틸)-N-((1-메틸-1H-인돌-7-일)술포닐)-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 276),
3-(tert-부틸)-N-(m-톨릴술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 80),
N-((3-아미노-4-플루오로페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 150),
3-(tert-부틸)-N-(퀴놀린-5-일술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 352),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,3,5,6-테트라메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 317),
3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-N-(티오펜-2-일술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 77),
3-(tert-부틸)-N-(페닐술포닐)-1-(2,4,6-트리클로로벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 145),
3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-N-((2-메톡시-3-메틸페닐)술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 59),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 7),
3-(tert-부틸)-N-(페닐술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-1-(나프탈렌-1-일메틸)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 328),
3-(tert-부틸)-N-((3-(메틸아미노)페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 249),
3-(tert-부틸)-N-((1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-4-일)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 188),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-4-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 20),
3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-N-((2-플루오로페닐)술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 57),
3-(tert-부틸)-N-((2-시아노페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 266),
3-(tert-부틸)-N-((3-히드록시페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 84),
3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 257),
N-((3-아미노-4-메틸페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 312),
1-(3-(1H-피롤-1-일)벤질)-3-(tert-부틸)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 108),
3-(tert-부틸)-1-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 3),
N-((3-아세틸페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 332),
N-((1H-인돌-4-일)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 60),
3-(tert-부틸)-N-((2,6-디플루오로페닐)술포닐)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 170),
N-((4-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 81),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 239),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(1-(o-톨릴)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 342),
N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-3-(tert-부틸)-4-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 356),
N-((2-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(1-시클로헥실에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 287),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 165),
3-(tert-부틸)-N-((4-히드록시페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 269),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(1-메틸시클로프로필)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 158),
3-(tert-부틸)-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 98),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 185),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-이소부틸-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 167),
3-(tert-부틸)-N-((2,3-디히드로벤조푸란-7-일)술포닐)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 211),
N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 173),
3-(tert-부틸)-1-(2-메톡시페네틸)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 157),
N-((1H-인다졸-4-일)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 86),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(1-메틸인돌-4-일)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 245),
3-(tert-부틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 44),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 295),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-((1-메틸-1H-인돌-7-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-1-(2,6-디메틸벤질)-N-((2-(메틸아미노)피리딘-4-일)술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(2-메톡시페닐)술포닐-피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1551),
1-((1H-인돌-7-일)메틸)-N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1106),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-((1-메틸시클로헥실)메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
N-(4-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1653),
3-(tert-부틸)-1-(4-(tert-부틸)-2,6-디메틸벤질)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-N-((3-에틸페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-N-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 799),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-이소프로필-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-[3-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐]술포닐-피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1496),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,4-디클로로벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-N-((3-플루오로페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-N-((2-메톡시페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-N-((3-시아노페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
N-((4-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
N-((2-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-N-(피리딘-4-일술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
3-(tert-부틸)-N-((3-메톡시페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
N-((3-아미노페닐)술포닐)-3-(tert-부틸)-1-(2,4-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
5-tert-부틸-N-(1H-인돌-4-일술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 180),
3-(tert-부틸)-1-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(페닐술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 304),
N-((3-아미노페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드 (화합물 71),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(1-메틸인돌-4-일)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 927),
5-tert-부틸-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 759),
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(3-티에닐술포닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 603),
N-(2-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 88),
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(1H-인돌-7-일술포닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1358),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-(1H-인돌-7-일메틸)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1256),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(1-메틸인돌-7-일)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 755),
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-[[2-(메틸아미노)-4-피리딜]술포닐]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 821),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(1-메틸시클로헥실)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1152),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(4-tert-부틸-2,6-디메틸-페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 443),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(1R)-1-페닐에틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 540),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드,
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(3-티에닐술포닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 603),
5-tert-부틸-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 759),
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(2-푸릴술포닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1468),
N-[4-(아미노메틸)페닐]술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1670),
5-tert-부틸-N-(4-피리딜술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1585),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4-디클로로페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 797),
5-tert-부틸-N-(3-에틸페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 823),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-(1-페닐에틸)피라졸-3-카르복스아미드,
5-tert-부틸-N-(3-클로로페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 472),
N-(2-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1167),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 566),
N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 628),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 662),
N-[(6-모르폴리노-2-피리딜)술포닐]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 669),
N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 747),
N-[[6-(2-히드록시에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 838),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 876),
N-[(6-메톡시-2-피리딜)술포닐]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 948),
N-(벤젠술포닐)-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 1039),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 1055),
N-(2-피리딜술포닐)-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-4-카르복스아미드 (화합물 1093),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(1-메틸인돌-4-일)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 927), 및
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 45).
제조예 19: 5-tert-부틸-N-[3-(히드록시메틸)페닐]술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 39)
3-(tert-부틸)-N-((3-포르밀페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (본원에 기재된 절차에 따라 제조됨, 50 mg, 0.11 mmol) 및 무수 메탄올 (5 mL)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후, 수소화붕소나트륨 (7.6 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시킨 후, 추가의 수소화붕소나트륨 (7.6 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 5-tert-부틸-N-[3-(히드록시메틸)페닐]술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 39) (28 mg, 56%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 469.2, 실측치 470.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.12분 (3분 실행).
제조예 20: N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(2-메톡시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 347)
단계 1: 메틸 N-[(2,6-디메틸페닐)메틸아미노]카르바메이트
2-(클로로메틸)-1,3-디메틸-벤젠 (25.0 g, 162 mmol), 메틸 N-아미노카르바메이트 (29.1 g, 323 mmol) 및 K2CO3 (33.5 g, 243 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중에서 합하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 메틸 N-[(2,6-디메틸페닐)메틸아미노]카르바메이트 (18.0 g, 53%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 208.3, 실측치 209.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.41분 (1분 실행).
단계 2: 메틸 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-히드록시-피라졸-3-카르복실레이트
메틸 N-[(2,6-디메틸페닐)메틸아미노]카르바메이트 (18.0 g, 86.4 mmol)를 메탄올 (126 mL) 중에 현탁시키고, 디메틸 부트-2-인디오에이트 (10.6 mL, 86.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 소듐 메톡시드 (25%w/v 20.5 mL, 95.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 환류 하에 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수조 내 1M 수성 HCl (300 mL)이 들은 플라스크에 적가하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 과량의 물을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-히드록시-피라졸-3-카르복실레이트 (21.6 g, 96%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 260.1, 실측치 261.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.57분 (1분 실행).
단계 3: 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-피라졸-3-카르복실레이트
메틸 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-히드록시-피라졸-3-카르복실레이트 (8.40 g, 32.3 mmol) 및 피리딘 (3.13 mL, 38.7 mmol)을 톨루엔 (84.00 mL) 중에서 합하고, 염수 / 빙조 내에서 냉각시켰다. 트리플산 무수물 (5.98 mL, 35.5 mmol)을 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔 (1 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, 물 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 메틸 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-피라졸-3-카르복실레이트 (12.4 g, 98%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 392.1, 실측치 393.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.82분 (1분 실행).
단계 4: 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복실레이트
디옥산 (240 mL) 중 메틸 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피라졸-3-카르복실레이트 (12.1 g, 30.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (8.59 g, 33.8 mmol) 및 KOAc (9.05 g, 92.2 mmol)의 현탁액을 10분 동안 탈기하였다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1.26 g, 1.54 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (852 mg, 1.54 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 ~100 mL 총 부피로 농축시키고, 톨루엔 (250 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 작은 흑색 미립자를 제거하였다. 유기부를 분리하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기부를 실리카 (100 g)의 플러그를 통해 여과하고, 실리카를 추가의 톨루엔 1 L로 세척하였다. 톨루엔을 증발시켜 메틸 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복실레이트 (10.6 g, 93%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.32 (s, 12H).
단계 5: 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복실산
메틸 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복실레이트 (7.00 g, 14.2 mmol)를 THF (53 mL) 및 NaOH (1.0 M 43 mL, 43 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트와 1 N HCl 용액 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복실산 (5.5 g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.44 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.24 (s, 12H).
ESI-MS m/z 계산치 356.2, 실측치 275.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.42분 (1분 실행). 주: 질량 실측치는 [-피나콜+H]였음.
단계 6: N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복스아미드
2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복실산 (4.14 g, 11.6 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (4.42 g, 11.6 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (6.07 mL, 34.9 mmol)을 CH2Cl2 (116 mL) 중에서 합하였다. 벤젠술폰아미드 (2.19 g, 13.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 이를 CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl로 세척하였다. 유기부를 추가로 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복스아미드 (4.14 g, 72%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 495.2, 실측치 414.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.68분 (1분 실행). 주: 질량 실측치는 마이너스 피나콜 에스테르였음.
단계 7: N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(2-메톡시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 347)
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.10 mmol), 1-브로모-2-메톡시벤젠 (19 mg, 0.10 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (4 mg, 0.005 mmol), 및 2M 수성 K2CO3 (0.20 mL, 0.40 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL) 중에서 합하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(2-메톡시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 347)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 475.2, 실측치 476.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.08분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 149),
N-(벤젠술포닐)-5-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 37),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(3-이소프로폭시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 133),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 225),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 316),
N-(벤젠술포닐)-5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 315),
N-(벤젠술포닐)-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 135),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(1-메틸인돌-4-일)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 363),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(2,6-디메틸페닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 209),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(m-톨릴)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 202),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 피라졸-3-카르복스아미드,
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-페닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 367),
N-(벤젠술포닐)-5-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 178),
N-(벤젠술포닐)-5-[4-(디에틸아미노)페닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 162),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 333),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(3-메톡시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 176),
N-(벤젠술포닐)-5-(4-디메틸아미노페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 76),
N-(벤젠술포닐)-5-(2-시아노페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 99),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 43),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 49),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 220),
N-(벤젠술포닐)-5-(3-클로로페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 83),
N-(벤젠술포닐)-5-(2-클로로페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 339),
N-(벤젠술포닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 100),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 159),
에틸 2-[4-[5-(벤젠술포닐카르바모일)-1-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-일]페닐]아세테이트 (화합물 21),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-[5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-티에닐]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 151),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(2-에톡시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 152),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(2-메톡시-3-메틸-페닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 208),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(2-플루오로페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 109),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(2-이소프로폭시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 277),
N-(벤젠술포닐)-5-(4-클로로페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 28),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4-에톡시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 29),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(3-에톡시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 280),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(2-메톡시페닐)-2-(1-페닐에틸)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 40),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸-3-카르복스아미드,
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 369),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(p-톨릴)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 199),
N-(벤젠술포닐)-5-[2-(디메틸아미노)페닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 128),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(3-플루오로페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 166),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(1-메틸인돌-5-일)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 263),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-[6-(1-피페리딜)-3-피리딜]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 329),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 155),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-[3-(모르폴리노메틸)페닐]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 302),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(2-메톡시-3-피리딜)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 122),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(3-티에닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 357),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(4-메톡시페닐)-2-(1-페닐에틸)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1024),
3-[5-(벤젠술포닐카르바모일)-1-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-일]벤조산 (화합물 343),
N-(벤젠술포닐)-5-(3-tert-부톡시페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 744),
N-(벤젠술포닐)-5-(4H-1,3-벤조디옥신-7-일)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1621),
N-(벤젠술포닐)-5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1678),
N-(벤젠술포닐)-5-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸] 피라졸-3-카르복스아미드,
N-(벤젠술포닐)-5-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 379),
N-(벤젠술포닐)-5-(3-tert-부톡시페닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 744),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4-이소프로폭시페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1478),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(4-옥소크로멘-3-일)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1501),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(4-메톡시페닐)-2-(1-페닐에틸)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1024)
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 293), 및
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 27).
제조예 21: 5-벤질옥시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산
단계 1: 메틸 3-(벤질옥시)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 메틸 5-히드록시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.911 mmol) 및 K2CO3 (315 mg, 2.28 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (130 μL, 1.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 3-(벤질옥시)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 364.2, 실측치 365.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.90분 (1분 실행).
단계 2: 5-벤질옥시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산
메틸 3-(벤질옥시)-1-(2,6-디메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 1로부터임)를 메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 후, 1N NaOH (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N HCl 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 5-벤질옥시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산 (295 mg, 2 단계에 대해 92%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 350.2, 실측치 351.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.79분 (1분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
3-(1-페닐에톡시)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실산,
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-벤질옥시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 42), 및
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(1-페닐에톡시)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 278).
제조예 22: N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(3,3-디메틸부틸)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 323)
단계 1: 5-[(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트
메틸 2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피라졸-3-카르복실레이트 (500. mg, 1.27 mmol), [(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]보론산 (196 mg, 1.53 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 (52 mg, 0.064 mmol), 및 2M K2CO3 (2.0 M 1.9 mL, 3.8 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중에서 합하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 5-[(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트 (300. mg, 72%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 326.2, 실측치 327.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.94분 (1분 실행).
단계 2: 5-[(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트
메틸 5-[(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트 (300. mg, 0.919 mmol)를 THF (3 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (1.0 M 3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트와 1 N HCl의 수용액 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-[(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산 (198 mg, 69%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 312.2, 실측치 313.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.77분 (1분 실행).
단계 3: (E)-3-(3,3-디메틸부트-1-엔-1-일)-N-((3-니트로페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
5-[(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산 (50. mg, 0.16 mmol), 3-니트로벤젠술폰아미드 (32 mg, 0.16 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (61 mg, 0.16 mmol), 및 에틸디이소프로필아민 (84 μL, 0.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에서 합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 (E)-3-(3,3-디메틸부트-1-엔-1-일)-N-((3-니트로페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (23 mg, 29%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 496.2, 실측치 497.2 +; 체류 시간: 0.85분 (1분 실행).
단계 4: N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(3,3-디메틸부틸)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 323)
실온에서 (E)-3-(3,3-디메틸부트-1-엔-1-일)-N-((3-니트로페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (23 mg, 0.046 mmol), 메탄올 (2 mL) 및 10% Pd/C (17 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 수소의 풍선 하에 두었다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 이를 여과하였다. 여과물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(3,3-디메틸부틸)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 323) (4.0 mg, 17%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 468.2, 실측치 469.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.11분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-5-노르보르난-2-일-피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 370),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-7-에틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인다졸-3-카르복스아미드 (화합물 1086), 및
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-시클로펜틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 105).
제조예 23: 1-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산
단계 1: (E)-1-tert-부틸-2-[2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸리덴]히드라진
아세트산 (0.2 mL)을 메탄올 (10 mL) 중 2-(2,4,6-트리메틸페닐)아세트알데히드 (0.80 g, 4.9 mmol) 및 t-부틸히드라진 히드로클로라이드 (0.73 g, 4.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르 (20 mL)로 처리하여 침전물을 제공하고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 현탁시키고, pH를 포화 NaHCO3을 첨가함으로써 >7로 조정하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (E)-1-tert-부틸-2-[2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸리덴]히드라진 (0.80 g, 70.%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 3.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 8.24 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 11.39 (br s, 1H).
ESI-MS m/z 계산치 232.2, 실측치 233.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.75분 (5분 실행).
단계 2: 에틸 1-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
아세토니트릴 (3 mL) 및 아세트산 (3 mL) 중 (E)-1-tert-부틸-2-[2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸리덴]히드라진 (0.86 g, 3.7 mmol) 및 에틸프로피올레이트 (0.44 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 녹인 후, 이를 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 에틸 1-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.40 g, 33%)를 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 328.2, 실측치 329.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.92분 (5분 실행).
단계 4: 1-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산
메탄올 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 에틸 1-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.34 g, 1.0 mmol) 및 LiOH·H2O (0.22 g, 5.2 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 층의 pH를 5% 시트르산을 사용하여 ~3으로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 칼럼 크로마토그래피에 의해 물 중 80% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 1-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.23 g, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 300.2, 실측치 301.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.41분 (5분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(벤젠술포닐)-1-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-4-카르복스아미드 (화합물 63) 및
N-(3-아미노페닐)술포닐-1-tert-부틸-3-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-4-카르복스아미드 (화합물 324).
제조예 24: 1-tert-부틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-3-카르복실산
단계 1: 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸-3-카르복실산
진한 황산 (0.24 mL, 4.3 mmol)을 t-BuOH (2.1 mL, 22 mmol) 중 4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실산 (860 mg, 4.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매가 가열 동안 증발되었으며, 백색 고체가 플라스크 내에 잔류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, pH를 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 ~4로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (1.0 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.52 (s, 9H), 8.23 (s, 1H), 12.92 (br s, 1H).
단계 2: 메틸 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
탄산칼륨 (1.1 g, 8.0 mmol) 및 아이오도메탄 (0.3 mL, 4.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (980 mg, 4.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5% 시트르산 용액 (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.1 g, 정량적)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 7.61 (s, 1H).
단계 3: 메틸 1-tert-부틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
아세트산팔라듐 (45 mg, 0.20 mmol) 및 tBu3P·HBF4 (120 mg, 0.40 mmol)를 밀봉된 튜브 내 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.1 g, 4.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 3회 배기 및 재충전하였다. 새로이 제조된 (2,4,6-트리메틸페닐)메틸 아연 브로마이드의 용액 (THF 중 1.0 M 용액 8.0 mL, 8.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 오렌지색-적색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 흑색 반응 혼합물을 5% 시트르산 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5에서 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 1-tert-부틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.1 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (s, 2H).
단계 4: 1-tert-부틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-3-카르복실산
1-tert-부틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.00 g, 3.18 mmol), LiOH·H2O (667 mg, 15.5 mmol), THF (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% 시트르산 (30 mL)을 첨가함으로써 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 mL) 및 헵탄 (2 mL)의 혼합물로 연화처리하여 1-tert-부틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-3-카르복실산 (769 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.41 (s, 9H), 2.14 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 12.60 (s, 1H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-1-tert-부틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 366).
제조예 25: 1-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1H-피라졸-4-카르복실산
단계 1: 1-tert-부틸-1H-피라졸-3-올
tert-부틸히드라진 히드로클로라이드 (3.03 g, 24.3 mmol)를 피리딘 (30 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 함유하는 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음, 3,3-디에톡시프로파노일 클로라이드 (3.27 g, 24.3 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-50% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 고체를 제공하고, 이를 헵탄 (1 x 10 mL)으로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 1-tert-부틸-1H-피라졸-3-올 (1.38 g, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 9H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
ESI-MS m/z 계산치 140.1, 실측치 141.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.12분 (5분 실행).
단계 2: 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸-3-올
디클로로메탄 (20 mL) 중 1-tert-부틸-1H-피라졸-3-올 (1.30 g, 9.27 mmol)에 NaHCO3 (0.97 g, 11. mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 브로민 (1.56 g, 9.74 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0-10℃에서 60분 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 5% NaHCO3, 1% Na2S2O3, 5% NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸-3-올 (1.87 g, 92% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 9H), 7.31 (s, 1H), 11.58 (br. s, 1H).
ESI-MS m/z 계산치 218.0, 실측치 219.1/221.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.52분 (5분 실행).
단계 3: 4-브로모-1-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1H-피라졸
1-2-디클로로에탄 (125 mL)을 화염-건조시킨 4Å 분자체 (4.81 g)에 첨가하고, 공기를 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 4-브로모-1-tert-부틸-1H-피라졸-3-올 (1.75 g, 7.99 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,4,6-트리메틸페닐보론산 (3.27 g, 20.0 mmol), 피리딘 (1.94 mL, 24.0 mmol) 및 아세트산구리(II) (2.18 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 분위기 하에 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 10% NH4OH, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-75% 디클로로메탄/헵탄)에 의해 정제하여 4-브로모-1-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1H-피라졸 (1.35 g, 50%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 2.15 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 6.83 (s, 2H), 7.34 (s, 1H).
ESI-MS m/z 계산치 336.1, 실측치 337.1/339.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.54분 (5분 실행).
단계 4: 1-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1H-피라졸-4-카르복실산
-78℃에서 냉각시킨 THF (8 mL) 중 4-브로모-1-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1H-피라졸 (1.00 g, 2.96 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (1.36 mL, 3.41 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, CO2를 용액을 통해 45분 동안 버블링한 후, 드라이 아이스의 덩어리를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 -60℃로 3시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 시트르산 (5%, 수성)을 4의 pH가 수득되도록 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수성 시트르산, 3% HCl, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헵탄/메틸 tert-부틸 에테르 (8 mL/0.5 mL)로 2회 연화처리한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 1-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)-1H-피라졸-4-카르복실산 (480 mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 2.15 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.91 (s, 1H).
ESI-MS m/z 계산치 302.2, 실측치 303.2 (M+1)+; 체류 시간: 3.94분 (5분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-1-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피라졸-4-카르복스아미드 (화합물 256) 및 N-(3-아미노페닐)술포닐-1-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피라졸-4-카르복스아미드 (화합물 325).
제조예 26: N-(3-아미노페닐)술포닐-6-시아노-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 1082)
단계 1: 메틸 6-시아노-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
메틸 6-시아노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (467 mg, 2.33 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중에 용해시키고, 빙조 내에서 냉각시켰다. NaH (60%, 112 mg, 2.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2-(클로로메틸)-1,3,5-트리메틸-벤젠 (472 mg, 2.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1 N HCl의 첨가를 사용하여 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수집하여 메틸 6-시아노-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 332.2, 실측치 333.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.81분 (1분 실행).
단계 2: 6-시아노-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복실산
메틸 6-시아노-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (단계 1로부터임)를 메탄올 (20 mL), THF (10 mL) 및 NaOH (1.0 M 9.34 mL, 9.34 mmol)의 혼합물 중에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각시키고, 6 M HCl을 사용하여 1의 pH로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 6-시아노-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복실산 (740 mg, 2 단계에 걸쳐 99%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 318.1, 실측치 319.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.68분 (1분 실행).
단계 3: 6-시아노-N-((3-니트로페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
6-시아노-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복실산 (35 mg, 0.11 mmol), (3-니트로페닐)술포닐아자니드 소듐 (37 mg, 0.16 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (42 mg, 0.11 mmol), 및 K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 6-시아노-N-((3-니트로페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 502.1, 실측치 503.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.75분 (1분 실행).
단계 4: N-(3-아미노페닐)술포닐-6-시아노-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 1082)
6-시아노-N-((3-니트로페닐)술포닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (단계 3으로부터임)를 수소의 풍선 하에 메탄올 (2 mL) 및 10% Pd/C (12 mg, 0.011 mmol)와 혼합하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-6-시아노-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 1082) (6.8 mg, 2 단계에 걸쳐 13%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 472.2, 실측치 473.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.71분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(벤젠술포닐)-6-클로로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 10),
N-(벤젠술포닐)-5-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 241),
N-(벤젠술포닐)-4-클로로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 127),
N-(벤젠술포닐)-4-플루오로-1-(1-페닐에틸)인돌-2-카르복스아미드 (화합물 160),
N-(벤젠술포닐)-6-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 12),
N-(벤젠술포닐)-5-클로로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 137),
N-(벤젠술포닐)-4-플루오로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 87),
N-(벤젠술포닐)-5-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 248),
N-(벤젠술포닐)-4-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 143),
N-(벤젠술포닐)-7-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 354),
N-(벤젠술포닐)-5-플루오로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 33),
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-클로로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 362),
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 120),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-에틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 179),
N-(벤젠술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 264),
N-(벤젠술포닐)-1-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-4-메톡시-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 290),
N-(벤젠술포닐)-4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 348),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-클로로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 344),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 259),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-클로로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 9),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-플루오로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 142),
N-(벤젠술포닐)-6-플루오로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 212),
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-플루오로-1-(1-페닐에틸)인돌-2-카르복스아미드 (화합물 186),
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 144),
N-(3-아미노페닐)술포닐-1-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-4-메톡시-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 168),
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-플루오로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 181),
N-(3-메톡시페닐)술포닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 335),
N-(3-아미노페닐)술포닐-7-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 194),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 336),
N-(2-메톡시페닐)술포닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 183),
N-[(6-메톡시-2-피리딜)술포닐]-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 253),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-플루오로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 153),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 62),
N-(벤젠술포닐)-3-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 232),
N-(3-아미노페닐)술포닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 148),
N-(2-히드록시페닐)술포닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 112),
N-(벤젠술포닐)-5,6-디메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 198),
N-(4-아미노페닐)술포닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 134),
N-(벤젠술포닐)-1-[(2,6-디메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 2),
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-시아노-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 306),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-5-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 267),
4-플루오로-1-(1-페닐에틸)-N-(4-피리딜술포닐)인돌-2-카르복스아미드 (화합물 192),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 18),
N-(3-아미노페닐)술포닐-1-[(2,6-디메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 331),
N-(2-피리딜술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 247),
N-(2-시아노페닐)술포닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 358),
4-클로로-N-(4-피리딜술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 82),
6-메틸-N-(4-피리딜술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 38),
4-메톡시-N-(4-피리딜술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 36),
4-플루오로-N-(4-피리딜술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 298),
N-(4-피리딜술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 227),
5-메틸-N-(4-피리딜술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 25),
N-(3-아미노페닐)술포닐-3-메틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 118),
N-(3-아미노페닐)술포닐-1-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-6-메톡시-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 116),
N-[(3-메톡시-2-피리딜)술포닐]-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 258),
5-클로로-N-(4-피리딜술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 65),
6-클로로-N-(4-피리딜술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 24),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-1-[(4-시아노-2,6-디메틸-페닐)메틸]-5-메틸-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 67),
N-[(4-아미노-2-피리딜)술포닐]-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 23),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-시아노-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 291),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5,6-디메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 598),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-시아노-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 1082),
N-[(2-아미노-4-피리딜)술포닐]-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 627),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-이소프로필-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 404),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-메틸-1-(p-톨릴)인돌-2-카르복스아미드 (화합물 653),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5,6-디메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 598),
N-(벤젠술포닐)-1-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 1291),
N-[(2-아미노-4-피리딜)술포닐]-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 627),
(2R)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌린-2-카르복스아미드 (화합물 462),
(2R)-N-(벤젠술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌린-2-카르복스아미드 (화합물 918),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-프로필-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복스아미드 (화합물 1158),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-에틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 816),
N-(3-아미노페닐)술포닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 184), 및
N-(벤젠술포닐)-1-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 1291).
제조예 27: 4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산
단계 1: 메틸 4-클로로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트
NaH (60%, 62 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 메틸 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (250. mg, 1.19 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반되도록 한 후, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(클로로메틸)-1,3,5-트리메틸-벤젠 (260. mg, 1.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안에 이어서 60℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 투명한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 메틸 4-클로로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (370 mg, 91%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 342.1, 실측치 343.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.09분 (3분 실행).
단계 2: 메틸 4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (130. mg, 0.379 mmol) 및 NaOMe (0.50 M 7.6 mL, 3.8 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 메틸 4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (56 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 338.2, 실측치 339.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.64분 (1분 실행).
단계 3: 4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산
수산화리튬 (2.0 M 160 μL, 0.32 mmol)을 실온에서 메틸 4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (50. mg, 0.15 mmol) 및 EtOH (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1N HCl과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (39 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 324.2, 실측치 325.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.52분 (1분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 943)
및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-메톡시-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 539)
제조예 28: 2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산 히드로클로라이드
이소프로판올 (600 μL) 중 이소인돌린-1-카르복실산 (100 mg, 0.613 mmol) 및 KOH (103 mg, 1.84 mmol)의 현탁액을 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 2-(클로로메틸)-1,3,5-트리메틸-벤젠 (114 mg, 0.674 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산 히드로클로라이드 (99 mg, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 6.87 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.34 - 3.94 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.23 (s, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 295.2, 실측치 296.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.43분 (1분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 90),
N-(4-피리딜술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 94),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 73),
N-(3-메톡시페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 16),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 6),
N-(3-히드록시페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 254),
N-[(6-메톡시-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 174),
N-[(6-옥소-1H-피리딘-2-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 319),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 218),
N-(2-메톡시페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 79),
N-(2-피리딜술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 48),
N-[(6-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 200),
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-(1-페닐에틸)이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 187),
N-(4-아미노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 121),
N-[(4-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 32),
N-(2-아미노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 230),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 95),
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 213),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1186),
N-(벤젠술포닐)-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-2-카르복스아미드 (화합물 604),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 895),
N-[(3-히드록시-2-피리딜)술포닐]-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 377),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-2-[(2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1392),
N-(3-아미노-4-프로필-페닐)술포닐-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1367),
N-(3-아미노-4-이소프로필-페닐)술포닐-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1562),
N-(3-아미노-4-에틸-페닐)술포닐-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1584),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-1-메틸-2-(o-톨릴메틸)이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1408)
4-에톡시-N-인돌린-5-일술포닐-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1422)
N-(2-아미노페닐)술포닐-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1457)
N-(4-아미노페닐)술포닐-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1480)
4-에톡시-1-메틸-N-[[6-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1616)
N-[(6-아세트아미도-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1415)
N-[(6-아미노-3-피리딜)술포닐]-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1413)
4-에톡시-N-(2-히드록시페닐)술포닐-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1509)
4-에톡시-N-(4-히드록시페닐)술포닐-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1453)
4-에톡시-1-메틸-N-(3-피리딜술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1669)
N-[(6-아미노-5-클로로-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1596)
4-에톡시-N-(3-메톡시페닐)술포닐-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1470)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-2-[(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)메틸]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1681)
4-에톡시-1-메틸-N-티아졸-5-일술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1606)
4-에톡시-N-(1H-인돌-6-일술포닐)-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1393)
N-[[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]술포닐]-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1597)
4-에톡시-N-[(3-히드록시-2-피리딜)술포닐]-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1642) (화합물 377)
4-에톡시-1-메틸-N-티아졸-4-일술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1542)
4-에톡시-1-메틸-N-(4-피리딜술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1449)
4-에톡시-N-(1H-인돌-4-일술포닐)-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1666)
N-(2-아세트아미도티아졸-5-일)술포닐-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1555)
4-에톡시-N-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)술포닐-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1403)
4-에톡시-1-메틸-N-(2-피리딜술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1474)
4-에톡시-1-메틸-N-티아졸-2-일술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1546)
4-에톡시-N-(3-플루오로페닐)술포닐-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1425)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1591)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-2-[(6-이소프로폭시-3-피리딜)메틸]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1662)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-4-에톡시-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1498)
2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-4-에톡시-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1676)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-4-에톡시-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1565)
N-(벤젠술포닐)-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1539)
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1454)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-2-[(4-이소프로필페닐)메틸]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1576)
4-에톡시-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-[(4-이소프로필페닐)메틸]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1655)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1433)
4-에톡시-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1583)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-2-[(3-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1421)
4-에톡시-2-[(3-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1428)
(1S)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1372) (화합물 1346)
(1R)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1582) (화합물 1346)
(1S)-4-에톡시-1-메틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1541) (화합물 1237) (화합물 410)
(1R)-4-에톡시-1-메틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1476) (화합물 1237) (화합물 410)
N-(3-아미노-4-클로로-페닐)술포닐-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1587)
N-(3-아미노-4-플루오로-페닐)술포닐-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1394)
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 480),
1-메틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1237),
N-(3-아미노페닐)술포닐-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1273),
N-(벤젠술포닐)-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 873),
1-메틸-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 378),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-1-메틸-2-(o-톨릴메틸)이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 666),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 765),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 790),
N-[(3-메톡시-2-피리딜)술포닐]-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 825),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-1-메틸-이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1058),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-3,3-디메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1235),
4-에톡시-1-메틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1237) (화합물 410),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-7-메톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1075),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-메톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 474),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-메톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1161),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-메톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 406),
4-에톡시-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 765) (화합물 648),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-에톡시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1346),
N-(3-아미노-4-메틸-페닐)술포닐-3,3-디메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 448),
N-(5-아미노-2-메틸-페닐)술포닐-3,3-디메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 840),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-7-히드록시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 394),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-히드록시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 885),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-히드록시-1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1338),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-3-카르복스아미드 (화합물 855),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-3-카르복스아미드 (화합물 1342),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-3-카르복스아미드 (화합물 690),
3,3-디메틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1085),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3,3-디메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 1101),
N-(벤젠술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-1-카르복스아미드 (화합물 674),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-1-카르복스아미드 (화합물 696),
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카르복스아미드 (화합물 309), 및
(2S,4R)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸] 피롤리딘-2-카르복스아미드.
제조예 29: 4-이소프로필-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 103)
단계 1: 2,6-디브로모벤즈알데히드
0℃에서 THF (180 mL) 중 iPr2NH (21.2 mL, 150 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.6 M, 94 mL, 150 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. THF (80 mL) 중 1,3-디브로모벤젠 (17.6 g, 74.6 mmol)을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (11.6 mL, 150 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, H2SO4 (2.5 M, 350 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트/Et2O (50/50, 3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2,6-디브로모벤즈알데히드 (17.6 g, 89%)를 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 10.3 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 8.1 Hz, 1H).
단계 2: 메틸 (2,6-디브로모벤질)글리시네이트
디클로로에탄 (380 mL) 중 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (21.0 g, 167 mmol), 2.6-디브로모벤즈알데히드 (16.9 g, 64.4 mmol) 및 트리에틸아민 (21.0 mL, 142 mmol)의 용액에 아세트산 (8.40 mL, 145 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (33.5 g, 158 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (8.10 g, 64.4 mmol), 트리에틸아민 (9.52 g, 64.4 mmol), 아세트산 (3.73 mL, 64.4 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (13.7 g, 64.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 패드를 통한 플러그 여과 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 메틸 (2,6-디브로모벤질)글리시네이트 (13.3g, 62%)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J= 8.0, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (s, 2H).
단계 3: 메틸 N-(2,6-디브로모벤질)-N-(2,4,6-트리메틸벤질)글리시네이트
아세토니트릴 (300 mL) 중 메틸 (2,6-디브로모벤질)글리시네이트 (13.3 g, 39.5 mmol), 2,4,6-트리메틸벤질 브로마이드 (7.32 g, 43.4 mmol), K2CO3 (12.0 g, 86.8 mmol), 및 LiI (300 mg)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 N-(2,6-디브로모벤질)-N-(2,4,6-트리메틸벤질)글리시네이트 (18.0 g, 97%)를 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.0, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 6H).
단계 4: 메틸 4-브로모-2-(2,4,6-트리메틸벤질)이소인돌린-1-카르복실레이트
THF (200 mL) 중 메틸 N-(2,6-디브로모벤질)-N-(2,4,6-트리메틸벤질)글리시네이트 (16.0 g, 34.1 mmol), Cs2CO3 (33.3 g, 102 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.0 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 110℃에서 60시간 동안 교반하였다. 일부 THF (~50 mL)를 N2로 플러싱함으로써 제거한 후, Cs2CO3 (6.5 g, 20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (400 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-20% CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-2-(2,4,6-트리메틸벤질)이소인돌린-1-카르복실레이트 (2.9 g, 22%)를 수득하였다.
MS: 389 [M+1]+.
단계 5: 4-브로모-2-(2,4,6-트리메틸벤질)이소인돌린-1-카르복실산 히드로클로라이드
메틸 4-브로모-2-(2,4,6-트리메틸벤질)이소인돌린-1-카르복실레이트 (2.9 g, 7.4 mmol)를 수산화나트륨 (900. mg, 22.5 mmol)을 함유하는 메탄올 (45 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 수성 상을 6N HCl을 사용하여 pH ~2로 조정한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-5% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정체한 다음, 정제용-HPLC (10-100% 아세토니트릴/물, 0.05 mM 트리플루오로아세트산 포함)로 처리하여 목적 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 물질을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, HCl (1M, 10 mL)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켰다. 고체를 CH2Cl2 (15 mL) 중에 현탁시키고, 10분 동안 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 Et2O 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜 4-브로모-2-(2,4,6-트리메틸벤질)이소인돌린-1-카르복실산 염산 (1.5 g, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.26 (s, 3H).
MS: 375 [M+1]+.
단계 6: 4-이소프로페닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산 히드로클로라이드
디옥산 (9 mL) 및 물 (900 μL) 중 4-브로모-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산 히드로클로라이드 (374 mg, 0.914 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (269 mg, 1.60 mmol) 및 탄산세슘 (652 mg, 2.00 mmol)을 질소의 스트림으로 1분 동안 탈기한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (73 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 스트림으로 1분 동안 탈기하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 4-이소프로페닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산 염산 (180 mg, 48%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 335.2, 실측치 336.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.53분 (1분 실행).
단계 7: 4-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산 히드로클로라이드
메탄올 (3 mL) 중 4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(2,4,6-트리메틸벤질)이소인돌린-1-카르복실산 히드로클로라이드 (43 mg, 0.12 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (5 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 수소의 분위기 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 4-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산 히드로클로라이드 (28 mg, 65%)를 무색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 337.2, 실측치 338.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.55분 (1분 실행).
단계 8: 4-이소프로필-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 218)
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 4-이소프로필-2-(2,4,6-트리메틸벤질)이소인돌린-1-카르복실산 히드로클로라이드 (28 mg, 0.075 mmol) 및 탄산나트륨 (24 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 질소의 스트림으로 1분 동안 탈기한 후, N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (34 mg, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 탈기하고, 2-메톡시피리딘-3-술폰아미드 (21 mg, 0.11 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 탈기한 후, 이를 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 4-이소프로필-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 218) (16 mg, 42%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 507.2, 실측치 508.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.68분 (1분 실행).
단계 9: 4-이소프로필-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 103)
아세트산 (1 mL) 및 HBr (33%w/v 46 μL, 0.19 mmol) (아세트산 중) 중 4-이소프로필-N-((2-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤질)이소인돌린-1-카르복스아미드 (16 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 4-이소프로필-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 103) (12 mg, 69%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 493.2, 실측치 494.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.44분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-에틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 30),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-4-페닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 508),
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-4-페닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 427),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 554), 및
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-이소프로필-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 299).
제조예 30: 2-(tert-부틸)-4-(메시틸옥시)피리미딘-5-카르복실산
단계 1: 에틸 2-(tert-부틸)-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트
EtOH (40 mL) 중에 t-부틸카르바미딘 히드로클로라이드 (3.71 g, 27.2 mmol)를 넣었다. NaOEt의 용액 (EtOH 중 21%, 8.80 g, 27.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (5.87 g, 27.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL) 중에 용해시키고, pH를 NaHSO4 (1M)를 사용하여 3-4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 여과물 및 세척물을 합하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 여과 동안 수득된 잔류물 플러스 고체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 CH2Cl2/헥산/메탄올 (50/50/0에서 45/45/10까지)로 용리시키면서 처리하여 에틸 2-(tert-부틸)-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 (2.85 g, 60%)를 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-(tert-부틸)-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트
0℃에서, Et3N (1.1 mL)을 POCl3 (32 mL)에 첨가하고, 이어서 에틸 2-tert-부틸-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 (3.70 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 얼음 (400 mL)에 조심스럽게 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-90% CH2Cl2/헥산)로 처리하여 에틸 2-(tert-부틸)-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.8 g, 95%)를 액체로서 수득하였다. (M+1)+ = 243.4.
단계 3: 2-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리미딘-5-카르복실레이트
2,4,6-트리메틸페놀 (2.10 g, 15.4 mmol) 및 수소화나트륨 (60%, 690 mg, 17.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)의 무수 혼합물 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 에틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.80 g, 15.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리미딘-5-카르복실레이트 (3.1 g, 58%)를 액체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 351 (M+1)+;
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H).
단계 4: 2-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리미딘-5-카르복실산
에틸 2-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리미딘-5-카르복실레이트 (3.1 g, 9.1 mmol)를 수산화나트륨 (1.2 g, 30 mmol)을 함유하는 메탄올 (25 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6M 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리미딘-5-카르복실산 (2.2 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 315 (M+1)+;
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.11 (s, 9H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 68).
제조예 31: 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산
단계 1: 4-tert-부틸-1H-이미다졸
포름아미드 (10 mL) 중 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (2.00 g, 11.2 mmol)의 혼합물을 안전성 압력 방출 메카니즘을 구비한 밀봉된 튜브 내에서 160-180℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 중탄산나트륨 (30 mL)에 부었다. 용액을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 탄산칼륨, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-tert-부틸-1H-이미다졸 (1.37 g, 99%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 6.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 9.63 (br.s., 1H).
단계 2: 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-이미다졸
아세토니트릴 (24 mL) 중 4-tert-부틸-1H-이미다졸 (1.37 g, 11.0 mmol) 및 탄산세슘 (7.20 g, 22.0 mmol)에 2-(브로모메틸)-1,3,5-트리메틸 벤젠 (1.58 g, 9.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 헵탄 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 실리카의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트:헵탄의 1:1 혼합물로 세척하였다. 용리액을 농축시켜 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-이미다졸 (1.47g, 52%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.15 (s, 9H), 2.26 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.23 (s, 1H).
단계 3: 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산
무수 THF (40 mL) 중 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-이미다졸 (1.40 g, 5.46 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 2.62 mL, 6.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 드라이 아이스의 조각을 -78℃에서 한 번에 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, CO2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 1N HCl (7 ml)로 켄칭한 다음, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수성 상으로부터 분리한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 연화처리하고, 농축시킨 다음 메틸 tert-부틸 에테르로 다시 연화처리하였다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-이미다졸 (588 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 9H), 2.16 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.91 (s, 2H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이미다졸-2-카르복스아미드 (화합물 255).
제조예 32: 4,4-디메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3-디히드로이소퀴놀린-1-카르복실산
단계 1: 메틸 (2-메틸-2-페닐프로필)카르바메이트
메틸 카르보노클로리데이트 (518 μL, 6.70 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (25 mL) 중 2-메틸-2-페닐-프로판-1-아민 (1.00 g, 6.70 mmol) 및 피리딘 (813 μL, 10.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 1N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 1N HCl (2 x 25 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 (2-메틸-2-페닐프로필)카르바메이트 (911 mg, 66%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 207.1, 실측치 208.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.54분 (1분 실행).
단계 2: 2-메톡시카르보닐-4,4-디메틸-1,3-디히드로이소퀴놀린-1-카르복실산
메틸 (2-메틸-2-페닐프로필)카르바메이트 (911 mg, 4.40 mmol)를 아세트산 (15 mL) 및 H2SO4 (5 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 옥스알데히드산 수화물 (679 mg, 7.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(메톡시카르보닐)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-카르복실산 (1.1 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 3H), 5.66 (d, J = 35.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 94.9 Hz, 4H), 3.33 (s, 1H), 1.28 (d, J = 51.5 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 263.1, 실측치 264.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.27분 (3분 실행).
단계 3: 4,4-디메틸-2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카르복실산
아이오도(트리메틸)실란 (254 μL, 1.78 mmol)을 클로로포름 (10 mL) 중 2-메톡시카르보닐-4,4-디메틸-1,3-디히드로이소퀴놀린-1-카르복실산 (412 mg, 1.49 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 아이오도(트리메틸)실란 (254 μL, 1.78 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 4,4-디메틸-2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카르복실산 (261 mg, 85%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 205.1, 실측치 206.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.27분 (1분 실행).
단계 4: 4,4-디메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3-디히드로이소퀴놀린-1-카르복실산
이소프로판올 (1.6 mL) 중 4,4-디메틸-2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카르복실산 (260 mg, 1.27 mmol) 및 KOH (213 mg, 3.80 mmol)의 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-(클로로메틸)-1,3,5-트리메틸벤젠 (235 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 4,4-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸벤질)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-카르복실산을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 337.2, 실측치 338.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.42분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4,4-디메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3-디히드로이소퀴놀린-1-카르복스아미드 (화합물 140).
제조예 33: 4-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)벤조산
2-브로모-4-tert-부틸-벤조산 (500 mg, 1.95 mmol), 2,4,6-트리메틸페놀 (397 mg, 2.92 mmol), Cs2CO3 (1.27 g, 3.89 mmol), Cu(OTf)2 (49 mg, 0.097 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에서 합한 후, 이를 밀봉하고, 125℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 1N HCl의 첨가에 의해 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-3% 메탄올/CH2Cl2)로 처리하여 4-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)벤조산 (250 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 312.2, 실측치 313.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.14분 (3분 실행).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.10 (s, 9H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-4-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)벤즈아미드 (화합물 224) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)벤즈아미드 (화합물 102).
제조예 34: 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피롤-2-카르복실산
단계 1: 에틸 5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트
실온에서 이황화탄소 (30 mL) 중 삼염화갈륨 (4.00 g, 22.7 mmol)의 용액에 에틸 피롤-2-카르복실레이트 (2.87 g, 20.6 mmol) 및 2-클로로-2-메틸프로판 (2.50 mL, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 및 1N HCl의 혼합물에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 4-tert-부틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (260 mg, 7%), 에틸 5-tert-부틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2.1 g, 52%), 및 에틸 3,5-디-tert-부틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (352 mg, 7%) 각각을 백색 고체로서 단리시켰다.
에틸 4-tert-부틸-1H-피롤-2-카르복실레이트: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 8.83 (br. s, 1H).
단계 2: 에틸 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피롤-2-카르복실레이트
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 24 mg, 0.60 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 에틸 4-tert-부틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.10g, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 한 후, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2,4,6-트리메틸벤질 브로마이드 (0.12 g, 0.55 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 포화 NH4Cl (4 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (2 x 30 mL) 및 물 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (161 mg, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.92 (d, J = 2.1, 1H).
단계 3: 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피롤-2-카르복실산
실온에서 메탄올 (6.3 mL) 중 에틸 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (97 mg, 0.29 mmol)의 용액에 NaOH의 1.0 N 용액 (5.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (40 mL)로 희석하였다. pH를 1.0 N HCl을 사용하여 4-5로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피롤-2-카르복실산 (74 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 2.21 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(벤젠술포닐)-4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤-2-카르복스아미드 (화합물 242) 및 N-(3-아미노페닐)술포닐-4-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤-2-카르복스아미드 (화합물 195).
제조예 35: 2-(tert-부틸)-5-(2,4,6-트리메틸벤질)옥사졸-4-카르복실산
단계 1: 에틸 2-히드록시-2-피발아미도아세테이트
아세트산 (2.61 g, 44.5 mmol)을 THF (60 mL) 중 트리메틸아세트아미드 (9.00 g, 89.1 mmol) 및 에틸 글리옥실레이트 (톨루엔 중 50%, 27.6 g, 133 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열한 후, 이를 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 및 디에틸 에테르 (10:1 비, 110 mL)로 처리하여 침전물을 제공하고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 에틸 2-히드록시-2-피발아미도아세테이트 (16.8 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9H), 2.27 - 1.35 (m, 3H), 3.63 - 3.75 (m, 1H), 4.20 - 4.36 (m, 2H), 5.50 - 5.60 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H).
LC-MS 분석: (M+1)+ = 204.1.
단계 2: 에틸 2-클로로-2-피발아미도아세테이트
티오닐 클로라이드 (28.6 g, 242 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중 에틸 2-히드록시-2-피발아미도아세테이트 (18.6 g, 80.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 농축 건조시켜 에틸 2-클로로-2-피발아미도아세테이트 (20 g, 64%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 1.29 - 1.37 (m, 3H), 4.20 - 4.36 (m, 2H), 6.25 (d, J = 9.8, 1H), 6.85 (br s, 1H).
단계 3: 에틸 5-아미노-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카르복실레이트
디에틸알루미늄 시아나이드 (톨루엔 중 1N, 76.6 mL, 76.7 mmol)를 0℃에서 THF (110 mL) 중 에틸 2-클로로-2-(2,2-디메틸프로판아미도)아세테이트 (11.3 g, 2.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (4 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 에틸 5-아미노-2-tert-부틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (3.21 g, 30%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 1.33 - 1.38 (m, 3H), 4.28 - 4.38 (m, 2H), 5.42 (br s, 2H).
LC-MS 분석: [M+H]+ = 213.1.
단계 4: 에틸 5-브로모-2-(tert-부틸)옥사졸-4-카르복실레이트
아세토니트릴 (25 mL) 중 에틸 5-아미노-2-tert-부틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (1.50 g, 7.06 mmol) 및 CuBr2 (1.59 g, 7.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸 니트라이트 (0.94 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 디에틸 에테르 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 몇 방울의 1N HCl을 스파이킹한 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 5-브로모-2-tert-부틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (1.31 g, 56%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 - 1.23 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
LC-MS 분석: (M+1)+ = 276.0.
단계 5: 에틸 2-(tert-부틸)-5-(2,4,6-트리메틸벤질)옥사졸-4-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 에틸 5-브로모-2-tert-부틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (1.15 g, 4.18 mmol), Pd(OAc)2 (0.09 g, 0.4 mmol) 및 tBuP-HBF4 (0.24 g, 0.83 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 배기 및 재충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (2,4,6-트리메틸벤질)아연(II) 브로마이드 (THF 중 1M, 8.36 mL, 8.36 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이를 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헵탄)로 처리하여 에틸 2-tert-부틸-5-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (0.48 g, 31%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 4.35 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H).
LC-MS 분석: (M+1)+ = 300.2.
단계 6: 2-(tert-부틸)-5-(2,4,6-트리메틸벤질)옥사졸-4-카르복실산
THF (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 에틸 2-tert-부틸-5-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (0.48 g, 1.5 mmol) 및 LiOH.H2O (0.30 g, 7.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산을 사용하여 ~4로 조정하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 헥산 (8:1, 9 mL)으로 연화처리하여 2-tert-부틸-5-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (0.33 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 4.37 (s, 2H), 6.85 (s, 2H).
LC-MS 분석: (M+1)+ = 302.2.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-tert-부틸-5-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]옥사졸-4-카르복스아미드 (화합물 360).
제조예 36: 리튬 3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트
단계 1: 2,2-디메틸-N'-[(1E)-2,4,6-트리메틸페닐)메틸리덴]-프로판히드라지드
실온에서 1,2-디클로로에탄 (16 mL) 중 2,4,6-트리메틸벤즈알데히드 (2.96 g, 20.0 mmol)의 용액에 2,2-디메틸프로피온산 히드라지드 (2.32 g, 20.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 그 시간 동안 백색 침전물이 형성되었다. 디에틸 에테르 (30 mL)를 첨가하여 침전을 촉진하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 소결 깔때기 상에서 여과하고, 이어서 고체를 디에틸 에테르 (30 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 2,2-디메틸-N'-[(1E)-2,4,6-트리메틸페닐)메틸리덴]프로판히드라지드 (4.33 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 6.87 (s, 2H), 8.52 (br. s, 1H), 8.61 (br. s, 1H). (M+1)+ = 247.2.
단계 2: 2,2-디메틸-N'-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-프로판히드라지드
메탄올 (90 mL) 중 2,2-디메틸-N'-[(1E)-2,4,6-트리메틸페닐)메틸리덴]-프로판히드라지드 (4.33 g, 17.6 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (건조 기준, 230 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (진공/수소의 3 사이클)로 퍼징한 다음, 수소의 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-35% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-N'-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]프로판히드라지드 (3.76 g, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 6.86 (s, 2H), 7.14 (br. s, 1H). (M+1)+ = 249.2.
단계 3: 에틸 3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트
트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (3.42 g, 18.0 mmol)를 CH2Cl2 (35 mL) 중 에틸 티오옥사메이트 (2.28 g, 17.1 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (20 mL) 중 2,2-디메틸-N'-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]프로판히드라지드 (4.48 g, 18.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.5 mL, 18 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 이어서 트리에틸아민의 추가의 부분 (1.3 mL, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 황색 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 40%에서 95% CH3CN의 혼합물로 역상 크로마토그래피 분리하여 에틸 3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트 (620 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.86 (s, 2H). (M+1)+= 330.2.
단계 4: 리튬 3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트
에틸 3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트 (110 mg, 0.33 mmol) 및 LiOH 1수화물 (17 mg, 0.40 mmol)이 들은 플라스크에 THF (2 mL) 및 물 (1 mL) 이어서 한 방울의 메탄올을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질 (대부분 THF 및 메탄올)을 감압 하에 제거한 다음, 혼합물을 드라이 아이스 / 아세톤 조 내에서 동결시키고, 동결-건조시켜 리튬 3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트 (98 mg, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.24 (s, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 5.73 (s, 2H), 6.82 (s, 2H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (화합물 261).
제조예 37: 5-(tert-부틸)-3-(메시틸옥시)피라진-2-카르복실산
단계 1: 3,3-디메틸부탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드
실온에서 2-아미노-3,3-디메틸-부티로니트릴 히드로클로라이드 (2.94 g, 20.0 mmol), HCl (EtOH 중 포화, 10 mL), PtO2 (600 mg) 및 메탄올 (200 mL)의 혼합물을 수소 (50 psi)로 18시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 3,3-디메틸부탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (3.9 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-(tert-부틸)-3-히드록시피라진-2-카르복실레이트
3,3-디메틸-부탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (3.9 g, 21 mmol), 2-옥소-말론산 디에틸 에스테르 (3.45 mL, 22.7 mmol), Et3N (5.8 mL, 41 mmol) 및 EtOH (400 mL)의 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 모든 휘발물을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산) (0/100에서 30/70까지)로 처리하여 에틸 5-(tert-부틸)-3-히드록시피라진-2-카르복실레이트 (0.59 g, 13%)를 점착성 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: 에틸 5-(tert-부틸)-3-클로로피라진-2-카르복실레이트
에틸 5-(tert-부틸)-3-히드록시피라진-2-카르복실레이트 (590. mg, 2.63 mmol) 및 POCl3 (10 mL)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 NaHCO3 (pH를 탄산나트륨의 첨가에 의해 ~6으로 조정하였음) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 5-(tert-부틸)-3-클로로피라진-2-카르복실레이트 (90 mg, 14%)를 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 4: 5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피라진-2-카르복실산
2,4,6-트리메틸페놀 (51 mg, 0.38 mmol) 및 수소화나트륨 (18 mg, 0.45 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 에틸 5-tert-부틸-3-클로로-피라진-2-카르복실레이트 (90. mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 물 (1 mL) 및 NaOH (120 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 HCl (1 M) 내지 pH 3으로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 약 1 mL로 농축시켰다 (N,N-디메틸포름아미드 존재). 잔류물을 정제용-HPLC (10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피라진-2-카르복실산 (55 mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.11 (s, 9H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 141).
제조예 38: 5-(tert-부틸)-3-(메시틸옥시)피라진-2-카르복실산
단계 1: 에틸 6-(tert-부틸)-4-클로로니코티네이트
에틸 6-tert-부틸-1,4-디히드로-4-옥소피리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 옥시염화인 (10 mL)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0℃로 냉각시킨 후, 물 (20 mL) 및 충분히 포화된 수성 NaHCO3을 조심럽게 첨가하여 혼합물을 pH ~8로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 6-(tert-부틸)-4-클로로니코티네이트 (0.80 g, 73%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.41 (m, 2H), 1.36 (m, 12H).
LC-MS: (M+1)+ = 242.2.
단계 2: 6-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 THF (1 mL) 중 2,4,6-트리메틸페놀 (0.43 g, 3.1 mmol)의 용액에 60% NaH (0.15 g, 3.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한 후, 에틸 에틸 6-(tert-부틸)-4-클로로니코티네이트 (0.74 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 6-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (0.45 g, 43%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (M+1)+ = 341.9.
단계 3: 6-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산
EtOH (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-(tert-부틸)-4-(메시틸옥시)니코티네이트 (0.74 g, 2.2 mmol) 및 수산화나트륨 (0.21 g, 5.2 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 진한 HCl을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (0.38 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 9.22 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.22 (s, 9H).
LC-MS: (M+1)+ = 314.1.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 338).
제조예 39: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 368) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1289)
단계 1: tert-부틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (15.0 g, 60.5 mmol) 및 (3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론산 (13.46 g, 63.48 mmol)을 합하고, 에탄올 (150 mL) 및 톨루엔 (150 mL) 중에 완전히 용해시켰다. 물 (30 mL) 중 탄산나트륨 (19.23 g, 181.4 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.096 g, 1.814 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류 고체를 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (1x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 330 그램 실리카 겔 칼럼 상에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트의 구배로 처리하였다. 물질을 220 그램 실리카 겔 칼럼, 10분 동안 등용매 100% 헥산에 이어서 헥산 중 0에서 5% 에틸 아세테이트의 구배 상에서 재정제하여 tert-부틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실레이트 (18.87 g, 49.68 mmol, 82.2%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 6.99 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 1.00 (t, J = 5.5 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 379.13504, 실측치 380.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.57분.
단계 2: 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산
tert-부틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실레이트 (18.57 g, 48.89 mmol)를 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (60 mL, 780 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹였다. 이를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x 100 mL) 및 염수 (1x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (75 mL) 중에 현탁시키고, 수성 HCl (1 N, 1x 75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 고체 (17.7 g)를 디클로로메탄 (35 mL) 중 슬러리로서 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류 슬러리를 여과한 다음, 차가운 디클로로메탄으로 헹구어 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (11.35 g, 35.06 mmol, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 323.1, 실측치 324.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.96분.
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (3.00 g, 9.27 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30.00 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.254 g, 13.90 mmol)을 용액에 첨가하였다. 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 별개의 플라스크 내에서, 수소화나트륨 (444.8 mg, 11.12 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15.00 mL) 중 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (1.926 g, 11.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 65℃에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트에 녹이고, 수성 HCl (1 N, 1x 75 mL) 및 염수 (3x 75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 백색 고체 (4.7 g)를 85℃ 수조 내에서 이소프로판올 (120 mL) 중에 완전히 용해시켰다. 무색 용액을 16시간에 걸쳐 천천히 교반하면서 실온으로 천천히 냉각되도록 하였다. 형성된 결정질 고체를 진공 여과에 의해 수집한 다음, 차가운 이소프로판올 (50 mL)로 헹구었다. 건조 시, N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (3.24 g, 6.765 mmol, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dp, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.02 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 6H).
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1289) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (309 mg, 0.645 mmol)를 디메틸술폭시드 (3.708 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (445.9 mg, 3.226 mmol)을 천천히 첨가하고, 이어서 2,2,4-트리메틸피롤리딘 (146.0 mg, 1.290 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 150℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트의 50 mL 부분으로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 2 mL 중에 용해시키고, 실리카 겔에 의해 헥산 중 0에서 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 입체이성질체를 키랄팩(ChiralPak) AD-H (250 x 4.6 mm), 5μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 1.0% 디에틸아민 포함 25% 이소프로판올을 유량 3.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다. 분리된 거울상이성질체를 개별적으로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 순수한 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
상기 주어진 SFC 조건으로부터 용리된 제1 화합물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1289) (염산 (1))를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (dt, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (dq, J = 9.7, 4.9 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.06 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 555.2, 실측치 556.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.76분.
상기 기재된 SFC 조건으로부터 용리된 제2 화합물은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (염산 (1))를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 15.49 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 555.2, 실측치 556.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.77분.
절대 입체화학을 X선 결정학에 의해 확인하였다.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 114),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 946),
N-[(6-아미노-4-메틸-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1472),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-페닐부톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1686),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-(1-나프틸)에틸아미노]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1769),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[2-(o-톨릴)아제판-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1772),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[3-(시클로프로필메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1794),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2275),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2501),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[2-(1,3-벤족사졸-2-일)페녹시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2544),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2-시클로헥실시클로헥실)아미노]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2599),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-페닐-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2615),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-메톡시-4-메틸-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1482),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-테트라히드로푸란-3-일술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1640),
N-시클로프로필술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1525),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-메톡시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1254),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 171),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3R)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 233),
2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 307),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 321),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-[(2,4-디메틸-3-피리딜)옥시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 460),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 353),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 355),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1354),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3,3,4-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 435),
6-(4-에톡시페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 445),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,3R)-2,3-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 441),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(4-피리딜)부톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1687),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-3-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(3-피리딜)부톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1690),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(2-피리딜)부톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1688),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-피라졸-1-일프로폭시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1692),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-페닐부톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1689),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[3-(2-피리딜)프로폭시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1693),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[3-(3-피리딜)프로폭시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1691),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-페닐프로폭시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1694),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 464),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,4S)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 476),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[3-(2-피리딜)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 489),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(트리플루오로메틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1556),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1635),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1550),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-메틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1420),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-메톡시-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1536),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1607),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1386),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 500),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2-메틸-4-페닐-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 502),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 509),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3,3,5-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 520),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 521),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 522),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R,4S)-4-플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1362)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3S)-2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 557),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-피페리딜]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 558),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 567),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[2-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 574),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 578),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-인돌린-1-일-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 588),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1638),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1658),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 596),
N-[(6-아미노-5-히드록시-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1563),
N-[(6-아미노-5-히드록시-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1375),
N-[(6-아미노-5-벤질옥시-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1588),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1593),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1444),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-tert-부틸피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 597),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디메틸-3-페닐-피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 601),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 606),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-에틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 619),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2-메틸-3-페닐-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 625),
N-[(6-아미노-5-벤질옥시-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1429),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 647),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 656),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 658),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로인돌-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 675),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-6-tert-부틸-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1401),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-메톡시-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1483),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[2-(3-메틸디아지린-3-일)에틸-프로프-2-이닐-아미노]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 687),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 689),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-메톡시페닐)술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1452),
N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1396),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 703),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2-이소프로필피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 724),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 729),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2-페닐-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 731),
2-(3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2H-시클로펜타[b]피롤-1-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 732),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 733),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 736),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(메틸)아미노]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 740),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(4-페닐-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 742),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-플루오로-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 745),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3R)-3-메틸-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 757),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,3S)-2,3-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 764),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(1-페닐에틸아미노)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 766),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-메톡시페닐)술포닐-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1171),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-옥소-1H-피리딘-2-일)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1308),
N-(3-아미노페닐)술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1184),
N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 620),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(2-피리딜술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1063),
N-(3-아미노페닐)술포닐-2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1014),
2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-메톡시페닐)술포닐-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 510),
N-(벤젠술포닐)-2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 583),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-메톡시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2430),
2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-옥소-1H-피리딘-2-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 775),
2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(2-피리딜술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1069),
2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-메톡시-2-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1090),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 811),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-스피로[1H-이소벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 818),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 834),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3S)-3-메틸-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 836),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[3-(시클로프로필메톡시)-1-피페리딜]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 858),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3S)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 864),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[4-(시클로프로필메톡시)-1-피페리딜]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 884),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 889),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 903),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-플루오로-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 913),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 915),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1S,4R)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 921),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2,3,5-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 925),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-시클로프로필피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 928),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(인단-1-일아미노)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 935),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(아제판-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 940),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 949),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에티닐-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 954),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에톡시-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 960),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디에틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 971),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 979),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 987),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3R)-2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 992),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-벤질피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 994),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-벤질옥시-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1012),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1023),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로펜틸(메틸)아미노]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1025),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(벤질아미노)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1026),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1040),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1043),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-이소인돌린-2-일-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1072),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(4-페녹시-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1080),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1081),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-에틸피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1087),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-페녹시피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1092),
2-(3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1107),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(3-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1112),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1116),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-시클로프로필-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1132),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1134),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3S,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1136),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1145),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1182),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1198),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-tert-부틸피롤리딘-1-일)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1206),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3R)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-에톡시-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1214),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1230),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1247),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1248),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1271),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1274),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1283),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1322),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1327),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[3-(3-클로로페닐)-1-피페리딜]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1339),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에틸-3-메틸-1-피페리딜)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1341),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1333),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 371),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 380),
2-(3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2H-시클로펜타[b]피롤-1-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 383),
메틸 (2S)-1-[3-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-피리딜]피롤리딘-2-카르복실레이트 (화합물 385),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 398),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-메틸-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 408),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(아제판-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 418),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 419),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 420),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 421),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(8-옥사-4-아자스피로[4.4]노난-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 424),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 425),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-페닐피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 447),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디히드로피롤-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 453),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 458),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 473),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 479),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-4-페닐-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 488),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 490),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[2-(1,1-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 493),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 496),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-시클로프로필에틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 516),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 527),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에틸-3-메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 530),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 547),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 555),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 560),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,4-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 575),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 581),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 587),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 592),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-시클로프로필피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 593),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 609),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-tert-부틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 611),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-tert-부틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 613),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-에틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 615),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 651),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-시클로프로필-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 655),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 657),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[2-(2-피리딜)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 659),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 663),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 678),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 680),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로부틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 683),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 684),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 694),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디메틸-3-페닐-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 711),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 719),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 720),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 735),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 751),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-벤질피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 772),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[2,2-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 780),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 837),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 845),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 850),
2-(3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 857),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 859),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 881),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 887),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-아자비시클로[3.1.0]헥산-4-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 906),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1S,4R)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 924),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(9-아자스피로[4.4]노난-9-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 926),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 931),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 934),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 953),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 969),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 973),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 991),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1004),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[메틸-[(1-메틸시클로프로필)메틸]아미노]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1009),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1010),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,5-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1013),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1051),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1061),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1065),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S)-2-tert-부틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1097),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1098),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1117),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1121),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1144),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1149),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1156),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(이소프로필)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1157),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸렌-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1162),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(5R)-2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1166),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R)-2-tert-부틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1170),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,4S)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1180),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-3-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-메틸-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1193),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-(3-클로로페닐)에틸-메틸-아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1205),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3S,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1210),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-에틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1218),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-에틸-5-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1222),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(5S)-2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1241),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-이소프로필피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1258),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-페닐피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1260),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(8-아자스피로[3.5]노난-8-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1264),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디메틸모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1267),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1279),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1289),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1303),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1304),
2-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-1-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1313),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-3-페닐-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1319) N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1333),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 371),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 380),
2-(3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2H-시클로펜타[b]피롤-1-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 383),
메틸 (2S)-1-[3-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-피리딜]피롤리딘-2-카르복실레이트 (화합물 385),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 398),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-메틸-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 408),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(아제판-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 418),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 419),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 420),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 421),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(8-옥사-4-아자스피로[4.4]노난-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 424),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 425),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-페닐피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 447),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디히드로피롤-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 453),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 458),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 473),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 479),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-4-페닐-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 488),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 490),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[2-(1,1-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 493),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 496),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-시클로프로필에틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 516),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 527),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에틸-3-메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 530),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 547),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 555),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 560),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,4-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 575),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 581),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 587),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 592),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-시클로프로필피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 593),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 609),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-tert-부틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 611),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-tert-부틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 613),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-에틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 615),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 651),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-시클로프로필-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 655),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 657),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[2-(2-피리딜)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 659),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 663),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 678),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 680),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로부틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 683),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 684),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 694),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디메틸-3-페닐-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 711),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 719),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 720),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 735),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 751),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-벤질피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 772),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[2,2-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 780),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 837),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 845),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 850),
2-(3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 857),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 859),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 881),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 887),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-아자비시클로[3.1.0]헥산-4-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 906),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1S,4R)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 924),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(9-아자스피로[4.4]노난-9-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 926),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 931),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 934),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 953),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 969),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 973),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 991),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1004),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[메틸-[(1-메틸시클로프로필)메틸]아미노]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1009),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1010),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,5-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1013),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1051),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1061),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1065),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S)-2-tert-부틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1097),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1098),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1117),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1121),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1144),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1149),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1156),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(이소프로필)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1157),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸렌-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1162),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(5R)-2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1166),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R)-2-tert-부틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1170),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,4S)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1180),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-3-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-메틸-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1193),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-(3-클로로페닐)에틸-메틸-아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1205),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3S,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1210),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-에틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1218),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-에틸-5-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1222),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(5S)-2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1241),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-이소프로필피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1258),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-페닐피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1260),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(8-아자스피로[3.5]노난-8-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1264),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디메틸모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1267),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1279),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1289),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1303),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1304),
2-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-1-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1313),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-3-페닐-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1319),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 802),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 863),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 910),
6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1042),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1333),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 371),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 380),
2-(3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2H-시클로펜타[b]피롤-1-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 383),
메틸 (2S)-1-[3-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-피리딜]피롤리딘-2-카르복실레이트 (화합물 385),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 398),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-메틸-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 408),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(아제판-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 418),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 419),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 420),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 421),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(8-옥사-4-아자스피로[4.4]노난-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 424),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 425),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-페닐피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 447),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디히드로피롤-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 453),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 458),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 473),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 479),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-4-페닐-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 488),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 490),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[2-(1,1-디메틸프로필)피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 493),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 496),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-시클로프로필에틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 516),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 527),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에틸-3-메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 530),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 547),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 555),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 560),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,4-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 575),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 581),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 587),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 592),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-시클로프로필피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 593),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 609),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-tert-부틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 611),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-tert-부틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 613),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-에틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 615),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 651),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-시클로프로필-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 655),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 657),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[2-(2-피리딜)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 659),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 663),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 678),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 680),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로부틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 683),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 684),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 694),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디메틸-3-페닐-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 711),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 719),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 720),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 735),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 751),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-벤질피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 772),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[2,2-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 780),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 837),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 845),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 850),
2-(3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 857),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 859),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 881),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 887),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-아자비시클로[3.1.0]헥산-4-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 906),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1S,4R)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 924),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(9-아자스피로[4.4]노난-9-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 926),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-에틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 931),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 934),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 953),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 969),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 973),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 991),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1004),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[메틸-[(1-메틸시클로프로필)메틸]아미노]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1009),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1010),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,5-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1013),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1051),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1061),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1065),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S)-2-tert-부틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1097),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1098),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1117),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1121),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1144),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1149),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1156),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로프로필메틸(이소프로필)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1157),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸렌-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1162),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(5R)-2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1166),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R)-2-tert-부틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1170),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(1R,4S)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1180),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-3-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-메틸-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1193),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[1-(3-클로로페닐)에틸-메틸-아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1205),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3S,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1210),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-에틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1218),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-에틸-5-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1222),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(5S)-2,2,5-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1241),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-이소프로필피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1258),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-페닐피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1260),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(8-아자스피로[3.5]노난-8-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1264),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디메틸모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1267),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1279),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1289),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1303),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1304),
2-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로시클로펜타[b]피리딘-1-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1313),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-3-페닐-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1319),
2-(2,5-디메틸-3-페닐-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1348),
2-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 393),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 415),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 426),
2-(3-에티닐-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 431),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 442),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-이소프로필-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 498),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-스피로[1H-이소벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 506),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 519),
2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 528),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-이소프로필-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 553),
2-[4-(시아노메틸)-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 556),
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 565),
2-(2-에틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 591),
2-[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 642),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3R)-3-메틸-1-피페리딜]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 668),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-[3-(2-피리딜)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 677),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2S)-2-페닐피롤리딘-1-일]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 716),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-플루오로-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 728),
2-(아제판-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 734),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-인돌린-1-일-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 739),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-메톡시-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 749),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-메틸-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 756),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메톡시-4-메틸-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 774),
2-(3-에톡시-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 843),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-플루오로-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 878),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 904),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 907),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(3S)-3-페닐-1-피페리딜]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 912),
2-[(3R,5R)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 942),
2-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 944),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,3,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 952),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 975),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-이소인돌린-2-일-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 981),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,2,3-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 997),
2-(3,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1005),
2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1006),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1028),
2-(4-에틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1030),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1041),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(2R)-2-페닐피롤리딘-1-일]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1060),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1083),
2-[4-(시클로프로필메톡시)-1-피페리딜]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1088),
2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1110),
2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1119),
2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1127),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1142),
2-(4-에톡시-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1155),
2-(2,3-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1169),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(3,3,4-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1174),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1176),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메톡시-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1245),
2-(2-벤질피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1257),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-[[3-(트리플루오로메틸)시클로헥실]아미노]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1281),
2-(8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1282),
6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1352),
2-(3-시클로프로필-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1286),
2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1302),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-페닐-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1315),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 600),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 972),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1123),
N-(4-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 753),
N-(4-아미노페닐)술포닐-2-(벤질아미노)-6-tert-부틸-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1064),
N-(4-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-메톡시-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1298),
N-(4-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-[(4-메틸테트라히드로피란-4-일)메틸아미노]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 752),
N-(4-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1037),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 794),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(3-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1008),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 986),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(3,5-디메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 617),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1038),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(4-메톡시-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1164),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(4-에톡시-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1200),
2-[(4-메틸테트라히드로피란-4-일)메틸아미노]-6-(p-톨릴)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 879)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(4-메틸테트라히드로피란-4-일)메틸아미노]-6-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1196),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 373),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-[(3S)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1261),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1316),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1240),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1159),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-메틸-2-[(3S)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 532),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-[(3R)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 626),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1074),
6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3R)-3-페닐-1-피페리딜]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 741),
6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(3S)-3-페닐-1-피페리딜]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 776),
2-[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 446),
2-[(3R,5R)-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 990),
6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 534),
N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1657),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(3S)-2,2-디듀테리오-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1400),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1529),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,5,5-트리메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1548),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(5,7-디메틸인돌린-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1572),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(4R)-4-에틸-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1611),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-4-에틸-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1612),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,5,5-테트라메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1675),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,5-디이소프로필피라졸-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1387),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2155),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1840),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2128),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6,6-디메틸-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2589),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(5-아자비시클로[4.1.0]헵탄-5-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2376),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(6-메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2224),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[[1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)시클로프로필]메틸아미노]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1723),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(6-메틸-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2552),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸아제티딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1928),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2532) (이성질체 1) (화합물 2178) (이성질체 2) (화합물 2062) (이성질체 3) (화합물 1863) (이성질체 4),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2451) (이성질체 1) (화합물 1993) (이성질체 2) (화합물 1864) (이성질체 3) (화합물 1855) (이성질체 4),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2323),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[시클로헥실메틸(메틸)아미노]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2289),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,5-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1995),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-이소프로필-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2201),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-BLAH일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1821),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(5-메틸-7-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1754),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-tert-부틸-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2538),
tert-부틸 (2R)-1-[3-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-피리딜]피롤리딘-2-카르복실레이트 (화합물 2216),
tert-부틸 (2S)-1-[3-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-피리딜]피롤리딘-2-카르복실레이트 (화합물 2204),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2581),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4,4-디플루오로-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2631),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(5,5-디메틸-6-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1746),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2117),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1788),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1835),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,5-디메틸아제판-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2479),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4,4-디메틸아제판-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2171),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,3-디메틸아제판-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1901),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(시클로헥실메틸아미노)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2375),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 571),
및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 361).
제조예 40: 2-(벤젠술포닐)-3-[5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-일]-3-옥소-프로파노에이트 (화합물 4)
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산 (100 mg, 0.35 mmol)을 티오닐 클로라이드 (26 μL, 0.35 mmol) 중에 용해시키고, 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 산 클로라이드 (40 mg, 0.13 mmol), 메틸 2-(벤젠술포닐)아세테이트 (28 mg, 0.13 mmol) 및 NaH (60%, 5.3 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 역상 정제용-HPLC (10-99% CH3CN/H2O, HCl 개질제)에 의해 정제하여 2-(벤젠술포닐)-3-[5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-일]-3-옥소-프로파노에이트 (화합물 4)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 482.6, 실측치 483.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.41분 (3분 실행).
제조예 41: 6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 125)
단계 1: 6-클로로-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (5.09 g, 17.5 mmol)을 티오닐 클로라이드 (6.36 mL, 87.3 mmol), CH2Cl2 (1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 이를 농축시켜 산 클로라이드를 수득하였다.
산 클로라이드를 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 (7.30 mL, 52.4 mmol)을 함유하는 CH2Cl2 (1 mL) 중 2-메톡시피리딘-3-술폰아미드 (3.69 g, 17.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 한 후, 이를 CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-클로로-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (6.20 g, 77%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 461.1, 실측치 462.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.74분 (1분 실행).
단계 2: 6-클로로-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
6-클로로-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (500 mg, 1.08 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 HCl (4 M 2.71 mL, 10.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하여 6-클로로-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (372 mg, 77%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 447.1, 실측치 448.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.63분 (1분 실행).
단계 3: 6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 125)
6-클로로-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (56 mmol, 0.10 mmol), 3-이소부톡시페닐 보론산 (39 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmol), K2CO3 (2 M, 200 μL, 0.4 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 물로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, 여과하고, 농축시켜 6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 125)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 561.2, 실측치 562.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.23분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 72),
2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(4-에톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 517),
6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 136),
6-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 545),
6-(3,4-디플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 546),
6-(2-플루오로-5-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 552),
6-(4-플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 561),
6-(4,4-디메틸시클로헥센-1-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 573),
6-(4-클로로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 579),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-인돌-4-일술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 549),
2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-히드록시페닐)술포닐-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1309),
2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-인돌-4-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1323),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-메톡시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 726),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1471),
이소프로필 4-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-(2,4,6-트리메틸페녹시)-2-피리딜]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (화합물 1366),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에틸시클로헥센-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1370),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-벤질-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1389),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,2-디메틸프로프-1-에닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1390),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥센-1-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1402),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4,7,7-트리메틸-3-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1410),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디히드로푸란-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1412),
에틸 4-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-(2,4,6-트리메틸페녹시)-2-피리딜]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (화합물 1432),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-엔-9-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1437),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6,6-디메틸-2,3-디히드로피란-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1460),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(시클로헵텐-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1513),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1518),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5,5-디메틸-3-옥소-시클로헥센-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1528),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5,5-디메틸-2-옥소-시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1427),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-시클로헵틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1376),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1466),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에틸시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1475),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,2-디메틸프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1486),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,3-디메틸-5-옥소-시클로헥실)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1492),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1517),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1519),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필시클로헥센-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1630),
6-(4-아세틸시클로헥실)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1631),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1650),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(2-메틸프로파노일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1540),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-엔-8-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1558),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,3-디메틸-6-옥소-시클로헥센-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1598),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,2,5,5-테트라메틸-3-푸릴)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1609),
6-(4-아세틸시클로헥센-1-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1615),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1643),
6-(1-아세틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1649),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1674),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1488),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-에톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1569),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소프로폭시-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1671),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1646),
N-(2-아지도페닐)술포닐-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드,
N-(2-아지도페닐)술포닐-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-시클로헥실-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 704),
6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 608),
6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 624),
6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 645),
6-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 652),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 654),
6-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 762),
6-(2-플루오로-3-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 804),
6-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 815),
6-(4-에틸페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 831),
6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 835),
6-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 839),
6-(2-클로로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 877),
6-(시클로헥센-1-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 882),
6-(2,5-디메톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 888),
6-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 917),
6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 930),
6-(6-에톡시-3-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 932),
6-(1-메틸인돌-6-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 936),
6-(2-클로로-3-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 955),
6-(3-부톡시-2-클로로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 964),
6-(4-메톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 980),
6-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 999),
6-(4-이소프로필페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1002),
6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1007),
6-(3-플루오로-4-프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1022),
6-(4-메틸시클로헥센-1-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1052),
6-(4-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1079),
6-(3-클로로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1095),
6-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1105),
2-(2,4-디메틸페녹시)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1129),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-(3-프로폭시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1143),
6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1151),
6-(4-에톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1179),
6-(4-부톡시-3-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1187),
6-(3-이소프로폭시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1188),
6-(2-클로로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1201),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-(4-프로폭시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1202),
6-(2,3-디플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1296),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-(p-톨릴)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1300),
6-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1301),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 169),
2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 392),
6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 403),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 487),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 492),
6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 497),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 511),
6-[3-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-페닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 541),
6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-5-플루오로-페닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 572),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-이소프로필페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 589),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 605),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-페닐-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 660),
6-[3-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-페닐]-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 664),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소펜틸옥시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 688),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 721),
6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 737),
6-(4-클로로페닐)-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 760),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 770),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-메톡시-2-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 781),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 891),
6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 902),
6-[3-(시클로부틸메톡시)-5-플루오로-페닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 922),
6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 941),
6-(3-이소부톡시페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 958),
6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1001),
6-(4-이소부톡시페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1017),
2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1096),
8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1195),
6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1293),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(3S)-3-페닐-1-피페리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 481),
6-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2530),
6-(3-에톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2235),
6-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2469),
6-(4-에톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2207),
6-(2-메톡시-3-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1880),
6-이소부틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2467),
6-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2440),
6-(3-이소프로폭시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2549),
6-(4-이소프로폭시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1774),
6-(2-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2629),
6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2219),
6-(3-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2267),
6-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2422),
6-(4-이소부톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2153),
6-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2222),
6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1830),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1934),
6-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2606),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2234),
6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2356),
6-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2527),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2144),
6-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1858),
6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1779),
6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1780),
6-(2-나프틸)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1803),
6-(1-나프틸)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2007),
6-(2,4-디메틸페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2037),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-(2,3,5-트리플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1837),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1981),
6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2516),
6-(2-히드록시-3-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2300),
6-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2512),
6-(2,3-디메틸페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2073),
6-(2-히드록시-5-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2174),
6-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2067),
6-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2410),
6-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2575),
6-[3-(히드록시메틸)-5-메톡시-페닐]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2247),
6-(2,3-디메톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1786),
6-(2,5-디메톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1752),
6-(2-히드록시-4-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2148),
6-(3,5-디메톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1878),
6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2051),
6-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2138),
6-(3-에톡시-2-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1802),
6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1867),
6-(3,5-디메틸페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2626),
6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2278),
6-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2459),
6-(3,4-디메틸페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2154),
6-(4-메틸-1-나프틸)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1811),
6-(2-이소프로필페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2635),
6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1904),
6-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2496),
6-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2567),
6-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1801),
6-(3,4-디플루오로-5-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1914),
6-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1913),
6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2556),
6-(1H-인돌-5-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1982),
6-(1H-인돌-4-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2636),
6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1745),
6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2084),
6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2000),
6-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2491),
6-(2-클로로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1784),
6-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2348),
6-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1946),
6-(3-클로로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1791),
6-(3,4-디플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2284),
6-(4-클로로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2028),
6-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2159),
6-(2,3-디플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2162),
6-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2652),
6-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1954),
6-(2-플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2542),
6-(2-이소프로폭시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2541),
6-(3-시아노페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2185),
6-(3-플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1925),
6-(4-플루오로페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1807),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1960),
6-(2-메톡시-3-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2454),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2315),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1710),
6-(2,5-디메틸페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1990),
6-(o-톨릴)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2176),
6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2456),
6-(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2444),
6-(6-메톡시-2-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2101),
6-(2,6-디메톡시-3-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1853),
6-(3-이소프로필페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2498),
6-(4-이소프로필페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2483),
6-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2295),
6-(2-메톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2485),
6-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2583),
6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2369),
6-(2-에톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1848),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 422), 및
6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 279).
제조예 42: N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 197)
단계 1: 8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르보니트릴
2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.00 g, 4.51 mmol) 및 4-메틸피페리딘 (4.29 mL, 36.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 8,8-디메틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.00 g, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 283.2, 실측치 284.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.94분 (1분 실행).
단계 2: 8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복실산
에탄올 (5.6 mL) 중 8,8-디메틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.80 g, 2.8 mmol) 및 KOH (1.6 g, 28 mmol)의 용액을 환류 하에 4일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 중화시키고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 8,8-디메틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (0.71 g, 83%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 302.2, 실측치 303.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.58분 (1분 실행).
단계 3: N-(3-클로로피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1.8 mL) 중 8,8-디메틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (0.11 g, 0.36 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (170 mg, 0.44 mmol) 및 탄산나트륨 (77 mg, 0.73 mmol)의 용액을 5분 동안 교반한 후, 3-클로로피라진-2-술폰아미드 (110 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 여과하고, 정제용-HPLC (1-99% CH3CN/물)로 처리하여 N-(3-클로로피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (75mg, 43%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 477.2, 실측치 478.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.65분 (1분 실행).
단계 4: N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드
N-(3-클로로피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (35 mg, 0.073 mmol) 및 수산화암모늄 (1 mL, 26 mmol)을 마이크로웨이브 반응기 내 밀봉된 바이알 내에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용-HPLC (1-99% CH3CN/물)로 처리하여 N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 197) (8.7 mg, 26%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 458.2, 실측치 459.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.67분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 707),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(4-에톡시페닐)-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 819),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1351),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-2,6-비스(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 820),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 707),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 434),
N-[(6-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 702),
N-(6-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 586),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1223),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-2-(2,4-디메틸페녹시)-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1239),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1208),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 559),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 607),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(1-이소부틸피라졸-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 713),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-2-(2,4-디메틸페녹시)-6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 893),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 989),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(4-에톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1019),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(p-톨릴)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1047),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(1-이소부틸피라졸-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1103),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1249),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-2-[(4-메틸테트라히드로피란-4-일)메틸아미노]-6-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1066),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(4-에톡시페닐)-2-[(4-메틸테트라히드로피란-4-일)메틸아미노]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1203),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(1-이소부틸피라졸-4-일)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1288),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1191),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1084),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 699),
N-(3-아미노피라진-2-일)술포닐-6-(4-에톡시페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 507),
8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 800),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(4-메틸-1-피페리딜)-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 750), 및
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 636).
제조예 43: N-[(3-아미노페닐)술폰이미도일]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 292)
단계 1: 소듐 3-니트로벤젠-1-술피네이트
80℃에서 물 (50 mL) 중 아황산나트륨 (6.26 g, 49.6 mmol)의 무색 용액에 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (5.00 g, 22.6 mmol) 및 탄산나트륨 (4.30 g, 40.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (45 mL) 중에 현탁시키고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 대부분의 염을 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 소듐 3-니트로벤젠-1-술피네이트 (4.20g, 89% 수율, 약간의 염 함유)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H). [M+H]+ = 188.0.
단계 2: 메틸 3-니트로벤젠-1-술피네이트
티오닐 클로라이드 (3.27 mL, 45.0 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (21 mL) 중 소듐 3-니트로벤젠-1-술피네이트 (3.14 g, 15.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 20분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 잔류물 (3.08 g, 15 mmol)을 수득하였다. 잔류물에 0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 이 온도에서 10분 후, 트리에틸아민 (6.27 mL, 45.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-니트로벤젠-1-술피네이트 (1.40 g, 46% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.52 (s, 3H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H). [M+H]+ = 202.0.
단계 3: 6-tert-부틸-N-(3-니트로벤젠술피닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘-3-카르복스아미드
디메틸포름아미드 (8.0 mL) 중 메틸 3-니트로벤젠-1-술피네이트 (1.35 g, 6.70 mmol)의 용액에 메틸 3-니트로벤젠-1-술피네이트 (697 mg, 2.68 mmol)에 이어서 탄산세슘 (2.18 g, 6.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 6-tert-부틸-N-(3-니트로벤젠술피닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘-3-카르복스아미드 (725 mg, 불순함)를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
[M+H]+ = 482.1.
단계 4: 6-tert-부틸-N-[이미노(3-니트로페닐)옥소-λ6-술파닐]-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
아세토니트릴 (7.5 mL) 중 6-tert-부틸-N-(3-니트로벤젠술피닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘-3-카르복스아미드 (724 mg, 1.50 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (337 mg, 3.00 mmol)의 용액에 헥사메틸디실라잔 (0.94 mL, 4.5 mmol)에 이어서 N-클로로숙신이미드 (0.60 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 추가의 헥사메틸디실라잔 (0.94 mL, 4.5 mmol)에 이어서 N-클로로숙신이미드 (0.60 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 TLC가 완결을 나타낼 때까지 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 20 - 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 6-tert-부틸-N-[이미노(3-니트로페닐)옥소-λ6-술파닐]-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (95 mg, 2 단계에 걸쳐 3%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 9H), 2.03 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 - 8.53 (m, 2H), 8.95 (s, 1H). [M+H]+ = 497.2.
단계 5: N-[(3-아미노페닐)술폰이미도일]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
메탄올 (2.6 mL) 중 6-tert-부틸-N-[이미노(3-니트로페닐)옥소-λ6-술파닐]-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.18 mmol)의 용액에 10% Pd/C (19 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 20 - 50% 에틸 아세테이트 / 헵탄으로 용리시키면서 정제하여 N-[(3-아미노페닐)술폰이미도일]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (52 mg, 62% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 9H), 1.92 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 5.57 (br. s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.56 (br. s, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H). [M+H]+ = 467.2.
단계 6: N-[(3-아미노페닐)술폰이미도일]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 19 및 화합물 53)
N-[(3-아미노페닐)술폰이미도일]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.064 mmol)를 메탄올 (1.8 mL) 및 CH2Cl2 (0.4 mL)에 녹였다. 용액을 키랄 SFC (30 μL 주입; 칼럼: 키랄팩 AS-H (250 x 10 mm),5μm; 이동상: 25% 메탄올 w/20mM NH3, 75% CO2; 유량: 10 mL/분)로 처리하여 N-[(3-아미노페닐)술폰이미도일]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘-3-카르복스아미드 [피크 1, 거울상이성질체 1, 97.9% ee, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.06 (s, 9H)] 및 N-[(3-아미노페닐)술폰이미도일]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 [피크 2, 거울상이성질체 2, 96% ee, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.06 (s, 9H)]를 수득하였다.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[S-(3-아미노페닐)-N-메틸-술폰이미도일]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 568),
키랄셀 OJ-H (250 x 10mm), 5μm 칼럼을 사용하여, N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[1-페닐에틸]피라졸-3-카르복스아미드를 분리하여 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(1S)-1-페닐에틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 138) 및 N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(1R)-1-페닐에틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 540)를 수득할 수 있고;
키랄팩 AD-H (250 x 10mm), 5μm 칼럼을 사용하여, N-(3-아미노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드를 분리하여 (1S)-N-(3-아미노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 126) (화합물 126) 및 (1R)-N-(3-아미노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (화합물 310)를 수득할 수 있다.
제조예 44: N-[(6-아미노-3-플루오로-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 226)
단계 1: 2-(벤질티오)-3,6-디플루오로피리딘
THF (20 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (532 mg, 4.00 mmol) 및 페닐메탄티올 (470 μL, 4.00 mmol)의 용액에 NaH (60%, 176 mg, 4.40 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-(벤질티오)-3,6-디플루오로피리딘 (0.63 g, 66%)을 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 237.0, 실측치 237.9 (M+1)+; 체류 시간: 0.72분 (1분 실행).
단계 2: 3,6-디플루오로피리딘-2-술포닐 클로라이드
염소를 클로로포름 및 물 중 2-(벤질티오)-3,6-디플루오로피리딘 (0.27 g, 1.1 mmol)의 격렬히 교반하는 용액을 통해 몇 분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 염소를 혼합물을 통해 추가로 15분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 메타중아황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 3,6-디플루오로피리딘-2-술포닐 클로라이드 (50% 순도, 0.49 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 213.0, 실측치 213.8 (M+1)+; 체류 시간: 0.47분 (1분 실행).
단계 3: 3,6-디플루오로피리딘-2-술폰아미드
디옥산 (4 mL) 중 5,6-디플루오로피리딘-2-술포닐 클로라이드 (0.35 g, 1.6 mmol)의 용액을 빙조 내에서 냉각시킨 후, 암모니아 (디옥산 중 0.5 M 6.6 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 3,6-디플루오로피리딘-2-술폰아미드 (72 mg, 23%)를 무색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 194.0, 실측치 194.8 (M+1)+; 체류 시간: 0.15분 (1분 실행).
단계 4: 6-tert-부틸-N-[(3,6-디플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (107 mg, 0.340 mmol), 3,6-디플루오로피리딘-2-술폰아미드 (66 mg, 0.34 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (194 mg, 0.510 mmol) 및 탄산나트륨 (72 mg, 0.68 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 6-(tert-부틸)-N-((3,6-디플루오로피리딘-2-일)술포닐)-2-(메시틸옥시)니코틴아미드 (33 mg, 18%)를 무색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 489.2, 실측치 490.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.85분 (1분 실행).
단계 5: N-[(6-아미노-3-플루오로-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
6-tert-부틸-N-[(5,6-디플루오로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (15 mg, 0.028 mmol) 및 수산화암모늄 (30%w/v 1.0 mL, 8.6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 밀봉된 용기 내에서 130℃에서 30분 동안 및 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (30%-99% 아세토니트릴 / 물 (5 mM HCl))로 처리하여 N-[(6-아미노-3-플루오로-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (0.7 mg, 5%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 486.2, 실측치 487.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.15분 (3분 실행).
제조예 45: (2S,4R)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 236)
단계 1: (2S,4R)-4-페닐피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 염
(2S,4R)-1-(Boc)-4-페닐피롤리딘-2-카르복실산 (1.01 g, 3.47 mmol)을 트리플루오로아세트산 (20 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고진공 하에 18시간 동안 두었다. 잔류물을 최소량의 디에틸 에테르로 연화처리하고, 초음파 조 내에서 1시간 동안 두고, 여과한 다음, 고진공 하에 건조시켜 (2S,4R)-4-페닐피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 염 (999 mg, 99%)을 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 192.2.
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 1.94-2.11 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 1H), 3.09-3.22 (m, 1H), 3.42-3.59 (m, 1H), 3.59-3.73 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 8.52 - 10.23 (br. s. 2H).
단계 2: (2S,4R)-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복실산
(2S-4R)-4-페닐피롤리딘-2-카르복실산 트리플루오로아세트산 염 (999 mg, 3.47 mmol) 및 수산화칼륨 (1.17g, 20.8 mmol)을 이소프로판올 (25 mL) 중에 용해시키고, 40℃에서 가열하였다. 이소-프로판올 (20 mL) 중 2-(브로모메틸)-1,3,5-트리메틸벤젠 (849 mg, 3.99 mmol)의 용액을 60분에 걸쳐 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 진한 HCl로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 (에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 실리카를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2S-4R)-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복실산 (1.1g, 98%)을 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 324.2.
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.38(s, 6H), 2.59-2.94 (m, 1H), 2.96-3.30 (m, 1H), 3.36 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.47-3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.20 (d, J=13.4Hz,1H), 4.35 (d, J=13.4Hz,1H), 6.83 (s, 2H), 7.05-7.33(m, 5H).
단계 3: (2S,4R)-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드
(2S,4R)-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복실산 (75 mg, 0.23 mmol), 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드 (192 mg, 1.09 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (497 mg, 1.31 mmol), 및 에틸디이소프로필아민 (380 μL, 2.18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.440 mL) 중에서 합하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC로 5 mM 수성 HCl 중 30-90% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 처리하여 (2S,4R)-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 7H), 6.88 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 1H).
단계 4: (2S,4R)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드
(2S,4R)-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (단계 3으로부터임)를 NH4OH (30%w/v 2 mL, 17 mmol) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMSO 중에 재용해시키고, 정제용-HPLC로 5 mM 수성 HCl 중 1-60% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 처리하여 (2S,4R)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 236) (7.5 mg, 2 단계에 걸쳐 7%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.33 (s, 7H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.60 (d, J = 35.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 14.1 Hz, 7H), 2.24 (s, 4H).
ESI-MS m/z 계산치 478.2, 실측치 479.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.41분 (3분 실행).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
(2R,4S)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 467) 및
(2S,4S)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-페닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 870)
제조예 46: N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 265)
단계 1: tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트
tert-부탄올 (320 mL) 중 티아졸-4-카르복실산 (8.16 g, 63.2 mmol) 및 트리에틸아민 (9.7 mL, 70 mmol)의 혼합물을 디페닐 포스포릴 아지드 (15 mL, 70 mmol)로 처리하고, 오일 조 내에서 100℃로 서서히 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 조 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)가 들은 1.0-L 분리 깔때기로 옮기고, 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 점착성 고체를 헵탄으로 연화처리하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (3.42 g, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 9 H), 7.30 (br. s, 1 H), 8.33 (br. s, 1 H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H). [M-C4H8+H]+ = 145.1.
단계 2: tert-부틸 N-(2-술파모일-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트
메틸 tert-부틸 에테르 (35 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (1.50 g, 7.49 mmol)의 용액을 빙조 내에서 냉각시키고, 이소-프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0 M 용액 11 mL, 22 mmol)로 천천히 처리하였다. 아주 큰 백색 고체가 출현하였다. 빙조 내에서 20분 후, 이산화황을 반응 혼합물에 5분 동안 서서히 버블링한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 휘발성 물질을 제거하고, 수득된 고체를 물 (80 mL) 중에 현탁시키고, 빙조 내에서 냉각시켰다. 아세트산나트륨 (3.40 g, 41.5 mmol) 및 히드록실아민-O-술폰산 (3.39 g, 30.0 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 45시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% 수성 중탄산나트륨 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 75% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여, 이소-프로필술폰아미드로 오염된 고체 1.2 g을 수득하였다. 고체를 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 mL)을 교반하면서 적가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 tert-부틸 N-(2-술파모일-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 (0.90 g, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 9 H), 7.56 (s, 2 H), 9.12 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H). [M-C4H8+H]+ = 224.0.
단계 3: N-[2-[[6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르보닐]술파모일]티아졸-4-일]카르바메이트
K2CO3 (45 mg, 0.35 mmol)을 실온에서 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (44 mg, 0.14 mmol), tert-부틸 N-(2-술파모일티아졸-4-일)카르바메이트 (39 mg, 0.14 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (64 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리한 다음, 정제용-HPLC(10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 tert-부틸 N-[2-[[6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르보닐]술파모일]티아졸-4-일]카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 574.2, 실측치 575.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.48분 (3분 실행).
단계 4: N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (11 μL, 0.14 mmol)을 실온에서 tert-부틸 N-[2-[[6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르보닐]술파모일]티아졸-4-일]카르바메이트 (단계 3으로부터임) 및 CH2Cl2(5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC(10-99% 아세토니트릴/물, 0.05 mM HCl 포함)로 처리하여 N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 265)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 474.1, 실측치 475.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.11분 (3분 실행).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.04 (s, 9H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 842) 및 N-(4-아미노티아졸-2-일)술포닐-2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1168)
제조예 47: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(tert-부틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 273)
단계 1: 메틸 6-(tert-부틸아미노)-2-(메시틸옥시)피리딘-3-카르복실레이트
500 mL 디메틸아세트아미드 중 메틸 6-클로로-2-(메시틸옥시)피리딘-3-카르복실레이트 (170 mg, 0.58 mmol) 및 t-부틸아민 (4.0 mL, 38 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-40% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 메틸 6-(tert-부틸아미노)-2-(메시틸옥시)피리딘-3-카르복실레이트 (76 mg, 38% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (M+H)+ = 342.5.
단계 2: 6-(tert-부틸아미노)-2-(메시틸옥시)피리딘-3-카르복실산
메탄올 (1.0 mL), THF (1.0 mL), 및 물 (0.50 mL) 중 메틸 6-(tert-부틸아미노)-2-(메시틸옥시)피리딘-3-카르복실레이트 (76 mg, 0.22 mmol) 및 수산화나트륨 (14 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 가열하였다. 몇 방울의 진한 HCl을 첨가하고, 고체가 형성되었으며, 모두를 회전 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 조 6-(tert-부틸아미노)-2-(메시틸옥시)피리딘-3-카르복실산 (98 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (M+H)+ = 329.3.
단계 3: 6-(tert-부틸아미노)-2-(메시틸옥시)-N-((6-니트로피리딘-2-일)술포닐)니코틴아미드
조 6-(tert-부틸아미노)-2-(메시틸옥시)피리딘-3-카르복실산 (0.22 mmol), 6-니트로피리딘-2-술폰아미드 (58 mg, 0.29 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (0.12 g, 0.33 mmol), 에틸디이소프로필아민 (0.16 mL, 0.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 혼합물을 마개를 막은 바이알 내에서 70℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 때, LC-MS는 대부분 활성화된 산을 나타내었다. 6-니트로피리딘-2-술폰아미드 추가 70 mg및 에틸디이소프로필아민 0.080 mL를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-20% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리시키면서 2회 정제하여 6-(tert-부틸아미노)-2-(메시틸옥시)-N-((6-니트로피리딘-2-일)술포닐)니코틴아미드 (34 mg, 30% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (M+H)+ = 514.5.
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(tert-부틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
THF (0.7 mL), EtOH (0.35 mL), 진한 HCl (0.06 mL) 및 물 (0.06 mL) 중 6-(tert-부틸아미노)-2-(메시틸옥시)-N-((6-니트로피리딘-2-일)술포닐)니코틴아미드 (34 mg, 0.064 mmol) 및 철 금속 (48 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 60℃에서 50분 동안 가열하였다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 회전 증발시켜 조 물질 120 mg을 제공하고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(tert-부틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 273) (7.2 mg, 23%)를 수득하였다.
LC-MS: (M+H)+ = 484.5.
제조예 48: 6-(tert-부톡시)-2-(메시틸옥시)니코틴산
N,N-디메틸포름아미드 1.0 mL 중 t-부탄올 (0.70 mL, 7.3 mmol, 11 당량)의 용액에 60% NaH (320 mg, 8.0 mmol, 12 당량)를 조금씩 첨가하였다. 버블링을 멈춘 후, 약 10분에 6-클로로-2-(메시틸옥시)피리딘-3-카르복실산 7 (0.20 g, 0.69 mmol, 1.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마개를 막은 바이알 내에서 100℃에서 22시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 방울의 진한 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 25 g을 사용하고 15분에 걸쳐 디클로르메탄 중 0-30% 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시켜 6-tert-부톡시-2-(메시틸옥시)피리딘-3-카르복실산 (109 mg, 48% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (M+H)+ = 330.1.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(이소프로필아미노)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 650),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1553),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-피롤리딘-1-일-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 746),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-피페리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 785),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-모르폴리노-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 966),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(메틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 983),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(에틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1128),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(디메틸아미노)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1306),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-에톡시-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 637),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 806),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-8,8-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-5,7-디히드로피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 714),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[이소부틸(메틸)아미노]-5-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1416),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1494),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-메틸-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1516),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-2,6-비스[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1673),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-이소프로폭시-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1573),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-5-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1589),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-이소프로폭시-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 968), 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부톡시-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1070).
제조예 49: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-시클로펜틸-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1219)
단계 1: 6-(tert-부틸)-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-((6-플루오로피리딘-2-일)술포닐)니코틴아미드
디옥산 (900.0 μL) 중 6-tert-부틸-2-클로로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (75 mg, 0.20 mmol), 1-시클로헥세닐보론산 (25.41 mg, 0.2017 mmol), 탄산나트륨 (2 M 201.7 μL, 0.4034 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (7.376 mg, 0.01008 mmol)을 마이크로웨이브 반응기 바이알에 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 마개를 막고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, HPLC에 의해 5 mM 수성 HCl 중 0-70% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 생성물 (19.7 mg, 23%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 417.5, 실측치 418.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.64분 (1분 실행).
단계 2: 6-(tert-부틸)-2-시클로헥실-N-((6-플루오로피리딘-2-일)술포닐)니코틴아미드
6-(tert-부틸)-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-N-((6-플루오로피리딘-2-일)술포닐)니코틴아미드 (19.7 mg, 0.047 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (12.64 mg, 0.01188 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 5 mM 수성 HCl 중 20-80% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 6-(tert-부틸)-2-시클로헥실-N-((6-플루오로피리딘-2-일)술포닐)니코틴아미드를 수득하였다.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(4-아미노페닐)술포닐-6-tert-부틸-2-시클로펜틸-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1003),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1502),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥센-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1667),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3H-피란-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1368),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4,4-디메틸시클로헥센-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1493),
및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,5,5-테트라메틸-3-푸릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1531).
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-시클로헥실-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 411)
6-(tert-부틸)-2-시클로헥실-N-((6-플루오로피리딘-2-일)술포닐)니코틴아미드를 수산화암모늄 (28%w/v 1mL, 8.56 mmol) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMSO 중에 재용해시키고, HPLC에 의해 5 mM 수성 HCl 중 10-65% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(시클로헥센-1-일)피리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.69 (d, J = 17.3 Hz, 4H), 1.53 (s, 9H)
ESI-MS m/z 계산치 414.17255, 실측치 415.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.48분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-시클로펜틸-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1219).
제조예 50: 6-tert-부틸-N-[(1-메틸-2-옥소-3-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 667)
6-tert-부틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (28 mg, 0.060 mmol)를 탄산칼륨 (24.72 mg, 0.1789 mmol)을 포함하는 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 아이오도메탄 (8.464 mg, 3.712 μL, 0.05963 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, LC/MS에 의해 5 mM 수성 HCl 중 10-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 6-tert-부틸-N-[(1-메틸-2-옥소-3-피리딜)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 667) (2 mg, 0.004 mmol, 7%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 483.1828, 실측치 484.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.13분.
제조예 51: 메틸 2-(메시틸옥시)-6-(프로프-1-인-1-일)니코티네이트
프로프-1-인 (25.78 μL, 0.4543 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2mL) 및 트리에틸아민 (409.6 μL, 2.939 mmol)의 용액을 통해 버블링한 다음, 연속 질소 유동 하에 산소제거된 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 메틸 6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (150. mg, 0.491 mmol), 디클로로팔라듐; 트리페닐포스판 (34.44 mg, 0.04907 mmol), 아이오딘화구리(I) (14.02 mg, 0.07362 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (17.05 μL, 0.07359 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 프로핀으로 퍼징하고, 마개를 막았다. 이어서, 반응물을 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 플러그에 통과시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 물 (7.5 mL)을 여과물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 암갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 헥산 중 용리 0-100% 에틸 아세테이트에 의해 정제하여 메틸 6-프로프-1-이닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (102.4 mg, 0.331 mmol, 72.9%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 309.1365, 실측치 310.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.76분.
제조예 52: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 676)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (30. mg, 0.067 mmol), 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (27.41 mg, 0.2014 mmol), 탄산칼륨 (19.49 mg, 0.1410 mmol) 및 트랜스-디아미노시클로헥산 (1.534 mg, 1.613 μL, 0.01343 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 합하였다. 이 때, 아이오딘화구리(I) (0.6393 mg, 0.003357 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, LC/MS에 의해 5 mM 수성 HCl 중 10-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 676) (8 mg, 0.01 mmol, 20%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (s, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 546.1297, 실측치 547.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.1분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-피라졸-1-일-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 564),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 633),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 691), 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸피라졸-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1220).
제조예 53: 메틸 2-(메시틸옥시)-6-(1-메틸시클로프로필)니코티네이트
마이크로웨이브 바이알 내에서, 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (5.2 g, 23 mmol)를 질소 하에 무수 DMSO (26 mL) 중에 현탁시켰다. 오일 중 60% 수소화나트륨 (1.0 g, 26 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하도록 두었다. 메틸 6-(프로프-1-엔-2-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (2.6 g, 8.4 mmol)를 무수 THF (8 mL) 중 용해시켜 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 사이에 분배하고, 분리한 다음, 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔에 의해 헵탄 중 0에서 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 생성물 메틸 6-(1-메틸시클로프로필)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (1.59 g, 58%)를 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 325.2, 실측치 326.2 (M+1)+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 0.60 (m, 2 H), 0.84 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H).
제조예 54: 에틸 2-(메시틸옥시)-6-(1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필)니코티네이트
단계 1: 에틸 2-(메시틸옥시)-6-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-3H-피라졸-3-일)니코티네이트
에틸 에테르 중 디아조메탄의 용액의 제조: N-니트로소-N-메틸우레아 (1.87 g, 15.8 mmol)를 빙조 내에서 냉각시킨 40% 수성 KOH (6.7 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL)의 2상 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 빙조 내에서 20분 동안 교반한 (황색으로 변함) 다음, 드라이 아이스/아세톤 조 내에서 냉각시켰다. 수성 층이 동결되면, 에테르 층을 가만히 따르고, 황색 용액을 즉시 사용가능할 때까지 질소 하에 유지하였다.
디아조메탄의 상기 용액 (15.8 mmol)을 에틸 에테르 (20 mL) 중 에틸 6-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g, 3.95 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 디아조메탄의 황색은 첨가 시 자발적으로 사라졌다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, TLC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 아세트산 (1 mL)을 첨가하여 과량의 디아조메탄을 무색으로 변하고 버블 발생이 중지될 때까지 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 2-(메시틸옥시)-6-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-3H-피라졸-3-일)니코티네이트 (1.7 g)를 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm, 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.68 - 1.92 (m, 2 H), 1.98 (br s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 3.90 - 4.10 (m, 1 H), 4.43 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.64 (ddd, J = 18.1, 9.5, 4.2 Hz, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
LCMS: [M+H]+=422.2.
단계 2: 에틸 2-(메시틸옥시)-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)니코티네이트
에틸 2-(메시틸옥시)-6-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-3H-피라졸-3-일)니코티네이트 (1.7 g, 조 물질, 3.9 mmol)를 m-크실렌 (25 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 2시간 동안 서서히 환류하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (0-10%)로 용리시키면서 정제하여 에틸 6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 및 에틸 6-[-1,1,1-트리플루오로부트-2-엔-2-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (올레핀의 비정의된 입체화학)의 분리불가능한 혼합물 (1:1)로서 조 물질 1.6 g (정량적 수율)을 수득하였다. 알켄을 제거하기 위해, 6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 및 에틸 6-[(2Z 또는 2E)-1,1,1-트리플루오로부트-2-엔-2-일]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트의 혼합물 (1.5 g, 3.81 mmol, 1:1)을 tert-부탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 이어서 시트르산 (549 mg, 2.86 mmol) 및 포타슘 오스뮴(VI) 옥시드 탈수화물 (1.4 mg)을 첨가하였다. 최종적으로, 4- 메틸모르폴린 N-옥시드 1수화물 (568 mg, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 50% 전환율을 나타내었다. 포타슘 오스뮴(VI) 옥시드 탈수화물 (1.4 mg)을 첨가하고, 반응물을 HPLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때 (대략 40시간)까지 계속 교반하였다. 반응물을 농축시켜 대부분의 tert-부탄올을 제거하였다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (0-10%에 이어서 50%)로 용리시키면서 정제하여 에틸 6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (600 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.15 - 1.23 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.01 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.85 (s, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
LCMS: [M+H]+ = 394.0.
제조예 55: 에틸 2-(메시틸옥시)-6-(퍼플루오로에틸)니코티네이트
밀봉된 튜브 내에서, 3-(에톡시카르보닐)-2-(메시틸옥시)피리딘 1-옥시드 (1.85 g, 6.14 mmol)를 (고진공 하에) 화염 건조시킨 플루오린화세슘 (93 mg, 0.05 mmol) 포함 무수 테트라히드로푸란 (18.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리메틸(펜타플루오로에틸)실란 (3.53 g, 18.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 5일 동안 교반하였다. 증류수 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 조 물질에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 의해 헵탄 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 6-(펜타플루오로에틸)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (480 mg, 25%)를 오일로서 수득하였다.
[M + H]+ = 404.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.03 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 2 H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 7.8Hz, 1 H).
제조예 56: tert-부틸 (4-술파모일티아졸-2-일)카르바메이트
단계 1: 리튬 (tert-부톡시카르보닐)(4-술피네이토티아졸-2-일)아미드
메틸리튬 (0.70 mL, 디에틸 에테르 중 1.6 M, 1.1 mmol)을 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 무수 디에틸 에테르 (2 mL) 중 tert-부틸 N-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트 (279 mg, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, tert-부틸 리튬 (1.2 mL, 펜탄 중 1.7 M, 2 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 담황색 현탁액이 형성되었다. 20분 후, 이산화황 (기체)을 -78℃에서 5분 동안 반응물에 버블링하였다. 황색 투명한 용액을 수득하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하여 담황색 고체 (390 mg)를 수득하였으며, 이는 리튬 (tert-부톡시카르보닐)(4-술피네이토티아졸-2-일)아미드 및 브로민화리튬의 혼합물이었다.
[M+Na]+ = 287.0.
단계 2: tert-부틸 (4-술파모일티아졸-2-일)카르바메이트
히드록실아민-O-술폰산 (147 mg, 1.2 mmol)을 0℃에서 물 (4 mL) 중 리튬 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-술피네이트 (330 mg, 브로민화리튬 함유, 0.91 mmol) 및 아세트산나트륨 (148 mg, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 방대한 양의 고체가 침전되었다. HPLC는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 냉수 (1 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 tert-부틸 N-(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트 (130 mg, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9 H), 7.43 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 11.84 (br. s, 1 H). [M+Na]+ = 302.0.
제조예 57: tert-부틸 ((6-술파모일피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (25 mL) 및 암모니아 (메탄올 중 7.0 N 용액 5 mL, 35 mmol) 중 6-시아노피리딘-2-술폰아미드 (1.00 g, 5.46 mmol)의 용액을 라니(Raney)-니켈의 한 스패튤라 (2800, 물 중 슬러리)로 처리하였다. 플라스크를 수소로 3회 퍼징한 다음, 1 기압의 수소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하도록 두었다. 조 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)에 녹이고, 트리에틸아민 (1.52 mL, 10.9 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.55 g, 7.10 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 약 1시간 후, 반응 혼합물의 가용화를 돕기 위한 시도로 테트라히드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 물 (50 mL) 포함 250-mL 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 40g에 의해 헵탄 중 50%에서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 tert-부틸 ((6-술파모일피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (217 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) ppm 1.43 (s, 9 H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.48 - 6.77 (m, 3 H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.10 (m, 1 H). [M+Na]+ = 310.1.
제조예 58: N-(2-아미노티아졸-5-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1148)
4mL 바이알 내에서, 디옥산 (277.4 μL) 중 N-(2-아세트아미도티아졸-5-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (14.6 mg, 0.0269 mmol) 및 수성 염산 (4 M 268.5 μL, 1.074 mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 C18 칼럼 및 5 mM 염산를 함유하는 물 중 30-99 아세토니트릴의 구배를 사용하여 직접 정제하여 N-(2-아미노티아졸-5-일)술포닐-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1148) (5.9 mg, 0.012 mmol, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (s, 7H), 1.04 (s, 10H).
ESI-MS m/z 계산치 474.1, 실측치 475.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.11분.
제조예 59: 6-(tert-부틸)-2-(메시틸옥시)-4-메톡시-N-((3-니트로페닐)술포닐)니코틴아미드
10 mL 마이크로웨이브 용기 내에서, 무수 메탄올 (684.1 mg, 864.9 μL, 21.35 mmol) 및 크실렌 (850.0 μL) 중에 용해된 6-tert-부틸-N-(3-니트로페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (85 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 이에 디아세톡시팔라듐 (3.835 mg, 0.01708 mmol), (디아세톡시아이오도)벤젠 (165.0 mg, 0.5124 mmol), 및 4 옹스트롬 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 오일 조 내에서 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 디아세톡시팔라듐의 제2분취물 (3.835 mg, 0.01708 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 오일 조 내에서 100℃로 추가로 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 혼합물을 여과하고, 생성된 용액을 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 C18 칼럼 및 5 mM 염산을 함유하는 물 중 30-99 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 6-tert-부틸-4-메톡시-N-(3-니트로페닐)술포닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (20.7 mg, 0.0388 mmol, 23%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.03 (s, 10H).
ESI-MS m/z 계산치 527.1726, 실측치 528.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.2분.
제조예 60: 2-클로로-8,8-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: 5-(히드록시메틸렌)-3,3-디메틸테트라히드로-4H-피란-4-온
에테르 (50 mL) 중 3,3-디메틸테트라히드로피란-4-온 (1.8 g, 14 mmol)의 용액에 에틸 포르메이트 (1.040 g, 1.134 mL, 14.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 에톡시드 (1.051 g, 15.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-히드록시-8,8-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴
피리딘 (100 mL) 중 5-(히드록시메틸렌)-3,3-디메틸-테트라히드로피란-4-온 (2.2 g, 14 mmol)의 현탁액에 2-시아노아세트아미드 (1.177 g, 14.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회, 이어서 디클로로메탄 및 이소프로판올의 2:1 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로 세척하여 생성물 (205 mg, 1.00 mmol,7.1%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 1.42 (s, 6H).
단계 3: 2-클로로-8,8-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴
옥시염화인 (2.5 mL, 26.82 mmol) 중 2-히드록시-8,8-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (240. mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 105℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물에 적가한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-클로로-8,8-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (240. mg, 1.08 mmol, 92.3%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (s, 1H), 4.78 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.33 (s, 6H).
제조예 61: 6-(tert-부틸)-2-(메시틸옥시)-N-(N-메틸-3-니트로페닐술폰이미도일)니코틴아미드
아세토니트릴 (4.1 mL) 중 rac-6-tert-부틸-N-(3-니트로벤젠술피닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (253 mg, 0.525 mmol)의 용액에 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (217 mg, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 더 이상의 출발 물질이 남지않을 때 (약 1시간)까지 실온에서 교반하였다. 메틸아민 (THF 중 2.0 M 용액 0.79 mL, 1.6 mmol)을 반응에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (3 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 25 g에 의해 헵탄 중 0%에서 45% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 6-(tert-부틸)-2-(메시틸옥시)-N-(N-메틸-3-니트로페닐술폰이미도일)니코틴아미드 (170 mg, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.06 (s, 9 H), 2.02 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.83 - 8.87 (m, 1 H). [M+H]+ = 511.1.
제조예 62: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 470)
단계 1: N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-2,6-디클로로니코틴아미드
2,6-디클로로-피리딘-3-카르복실산 (20.2 g, 105 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 교반하고, CDI (25.5 g, 158 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가온하고, 1시간 동안 가열하였다. 별개의 용기 내에서, 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (18.2 g, 105 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 질소 하에 용해시키고, NaH (4.40 g, 60%, 110 mmol)를 기체 발생이 완화되도록 조금씩 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 2개의 반응물을 65℃에서 한 부분으로 합하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 증발시켜 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 얼음에 붓고, 6M HCl의 첨가에 의해 산성화시켰다 (pH=~3). 고체를 여과하고, 물 (100 mL) 및 메탄올 (30 mL)로 세척하고, 수집하고, 건조시킨 후 하기 조 물질에 합하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기부를 염수 (500 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 (30/30/30 mL)의 혼합물 용매 중에 현탁시키고, 현탁액을 30분 동안 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 에테르 (2 x 150 mL)로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 19.8 g (54%)을 수득하였다. 여과물을 추가로 농축시켜 생성물 6.0 g (16%)을 수득하였다.
LCMS: 347 [M+H]+;
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80-7.55 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H) ppm
단계 2: N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-6-클로로-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,6-디클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (1.02 g, 2.94 mmol), 2,2,4-트리메틸피롤리딘 (염산 (1)) (1.319 g, 8.814 mmol), 및 탄산칼륨 (2.030 g, 14.69 mmol)을 디메틸술폭시드 (8.160 mL) 중에서 합하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, pH를 7로 조정하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (700. mg, 1.65 mmol, 56.2%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 423.1132, 실측치 424.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.63분.
단계 3:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (42 mg, 0.10 mmol), (5-메톡시-2-메틸-페닐)보론산 (25 mg, 0.15 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 0.010 mmol), 및 2M 수성 탄산칼륨 (0.2 mL, 4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에서 합하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응물을 여과하고, LC/MS에 의해 5 mM 수성 HCl 중 10-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 470) (12 mg, 0.022 mmol, 22%)를 염산 염으로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 509.21, 실측치 510.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.42분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(o-톨릴)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 761),
N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1538),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-시클로프로필-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1627),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1636)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 630),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 890),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 852),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 946),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,4-디메틸페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 614),
tert-부틸 5-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-2-피리딜]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (화합물 1371),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-5-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 1651),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-3-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복스아미드 (화합물 1526),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-노르보르난-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1378),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-이소프로페닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1423),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6,6-디메틸-2,3-디히드로피란-4-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1369),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1438),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디히드로푸란-4-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1455),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,2-디메틸프로필)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1489),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1500),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1503),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,2-디메틸프로프-1-에닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1510),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1524),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로푸란-3-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1534),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-3-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1632),
6-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1634) (화합물 946),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥센-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1664),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-시클로프로필에틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1677),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1672),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-5,5-디메틸-시클로헥실)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1439),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,3-디메틸-6-옥소-시클로헥센-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1462),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-이소프로필-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1505),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-에틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1507),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1594),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-4-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1595),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-이소부틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1599),
tert-부틸 4-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-2-피리딜]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (화합물 1624),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메틸프로프-1-에닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1683),
tert-부틸 4-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-2-피리딜]-2,3-디히드로피롤-1-카르복실레이트 (화합물 1684),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 822),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-페닐-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1334),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 712),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1099),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(p-톨릴)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 456),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 695),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1194),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 644),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1021),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 440),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 693),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 504),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로폭시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1020),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1100),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 847),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1109),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1094),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1266),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 692),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-(4-메틸-1-피페리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 777),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-페닐-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 805),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1029),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1215),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 551),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 459),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1197),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-이소부톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 563),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-이소프로필페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1343),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 788),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 773),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 807),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-이소부톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 957),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-메톡시-2-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1141),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1078),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2472),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2587),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1967),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2199),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(m-톨릴)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2339),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1819),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2016),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2-메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2666),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2240),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2229),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(4-메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2327),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1947),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2-에톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2050),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2110),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-에톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2570),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1716),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(4-에톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2525),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2,5-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2489),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2-이소프로폭시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1897),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-이소프로폭시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2156),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(4-이소프로폭시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2120),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2070),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-페닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1725),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2029),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2-플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2045),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1763),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2414),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2220),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1900),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3,5-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1839),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3,4-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2605),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2,3-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2225),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(2,5-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1736),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2490),
2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 382),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-이소부톡시페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 710),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(2-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 681),
6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 832),
6-(4-클로로-3-이소부톡시-페닐)-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1234),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-메톡시-2-피리딜)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1236),
6-(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 701),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1285),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-이소부톡시페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1335),
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-이소프로필페닐)-N-(1H-피라졸-5-일술포닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 414),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-5-메틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1269),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-5-메틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 995),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시페닐)-5-메틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 455),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-메톡시페닐)-5-메틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 833),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 763),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 483),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 486),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-5-메틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1287),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-메톡시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1254),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 643),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로필-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 896),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로필-4-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1262),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1067),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-이소부틸피라졸-4-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 631),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로필피라졸-3-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1242),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-[이소부틸(메틸)아미노]-4-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 898),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시피라진-2-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1252),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-이소프로폭시피라진-2-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 965)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로폭시피리미딘-5-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 844),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소부톡시-2-메틸-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 616),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-플루오로-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1424),
N-(벤젠술포닐)-6-[3-플루오로-5-(3-히드록시-2-메틸-프로폭시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1515),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-플루오로-5-(3-히드록시-2-메틸-프로폭시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1567),
N-(벤젠술포닐)-6-[3-플루오로-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1581),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(5-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 400),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[5-(시클로펜톡시)-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 495),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 526),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(5-이소부톡시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1224),,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[(E)-2-시클로프로필비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1379),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2291),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1822),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,5-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2105),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2403),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,4-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1871),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2205),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로폭시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2623),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2149),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-2-플루오로-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1847),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1808),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2018),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2665),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-클로로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2183),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-메틸-1-나프틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2126),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2539),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2245),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2223),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2040),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2334),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2593),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2006),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(o-톨릴)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1766),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2048),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2302),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2457),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디플루오로-5-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1998),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2450),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2447),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2164),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1H-인돌-6-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2054),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2241),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸인돌-6-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2401),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-시아노페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2437),
tert-부틸 2-[5-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐카르바모일]-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-2-피리딜]인돌-1-카르복실레이트 (화합물 2657),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1790),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1945),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1873),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-시아노페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1824),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2435),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-시아노페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2096),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-4-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1731),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2446),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1714),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2290),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2607),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1-이소부틸피라졸-4-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2231),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2244),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1980),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시-4-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2646),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2319),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-2-메틸-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1866),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(히드록시메틸)-5-메톡시-페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2065),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2564),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-이소퀴놀릴)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2418),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2628),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1854),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2268),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,6-디메톡시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2091),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2272),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1713),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2367),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2215),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1999),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2644),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(m-톨릴)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1829),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(p-톨릴)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2132),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2653),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2046),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2349),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,5-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1951),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2163),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1747),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-3-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2592),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2426),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시-3-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2380),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1738),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2379),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2660),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2158),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2413),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1851),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-이소부틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2150),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2033),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2562),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2664),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2189),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2052),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2474),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2482),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1869),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1818),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2355),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2590),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2124),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2345),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-나프틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2280),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1-나프틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1857),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-페닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1958),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-클로로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2066),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2127),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2035),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2613),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2522),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로필페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2172),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2667),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1964),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소프로폭시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2515),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2017),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로폭시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1903),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1944),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-이소부톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2448),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소프로필페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1991),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,6-디메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1994),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로필페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2368),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2436),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2257),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,5-디메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2195),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-히드록시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1820),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[2-(히드록시메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1706),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-히드록시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1712),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,4-디메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1705),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2505),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1962),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디메톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1825),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2494),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[2-(히드록시메틸)-4-메톡시-페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1707),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2008),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1930),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1922),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시-2,5-디메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2227),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1910),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2616),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소프로폭시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2658),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2638),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2104),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-히드록시-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2232),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2372),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2236),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-3-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2203),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-5-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2034),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2566),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2386),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2555),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-4-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2043),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2559),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1969),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1785),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2608),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-4,5-디메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1931),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2392),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3,5-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1771),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-메틸-2-프로폭시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2085),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2296),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,3-디메틸페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2287),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-이소부틸피라졸-3-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2114),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2366),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸-페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2543),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2394),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 536), 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1259).
제조예 63: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 789)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-플루오로-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (50. mg, 0.11 mmol) 및 시클로프로필메탄올 (77 mg, 1.1 mmol)을 DMSO (1 mL) 중에서 합하고, 0℃로 냉각시키고, NaH (12.75 mg, 0.5315 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 페노메넥스에 의해 판매되는 루나(Luna) C18 칼럼 (50 x 21.2 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00B-4252-P0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하였다. 이동상 A = H2O (5 mM HCl 함유). 이동상 B = CH3CN. 유량 = 35 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 칼럼 온도 = 25℃. 254nm에서의 UV 사용하여 분획을 수집하였다. 목적 분획을 수집하고, NaHCO3 20mL를 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 789) (24 mg, 0.046 mmol, 42%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 2H), 7.01 (bs, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.23 (bs, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.56 (bs, 2H), 1.25 (dddd, J = 11.9, 7.3, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.59 - 0.49 (m, 2H), 0.36 - 0.26 (m, 2H).
ESI-MS m/z 계산치 522.2049, 실측치 523.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.96분
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1270),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소부톡시-4-메틸-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1656),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1512),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-4-메틸-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1637),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1679),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소부톡시-2-메틸-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1537),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-(2-에톡시에톡시)에틸-메틸-아미노]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2684),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2685),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2-에톡시에틸아미노)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2686),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-2-메틸-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1623),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-4-메틸-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1514),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-[6-(이소부틸아미노)-3-피리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1398),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[[(1S)-1,3-디메틸부틸]아미노]-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1463),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-[6-[이소부틸(메틸)아미노]-3-피리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1506),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-[6-(1-에틸프로필아미노)-3-피리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1397),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[[(1S)-1,2-디메틸프로필]아미노]-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1399),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[이소프로필(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2687),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(이소프로필아미노)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2688),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[에틸(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2689),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[[(1R)-1,2-디메틸프로필]아미노]-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1442),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[[(1R)-1,3-디메틸부틸]아미노]-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1527),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-이소부톡시-2-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 389),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소부톡시-2-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 397),
메틸 2-[[5-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-2-피리딜]-2-피리딜]옥시]프로파노에이트 (화합물 723),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소부톡시피라진-2-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1523),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[이소부틸(메틸)아미노]-3-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 412),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소부톡시-2-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 432),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(이소프로필아미노)-3-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 437),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소부톡시-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 471),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소부톡시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 544),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(이소부틸아미노)-3-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 569),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(1-에틸프로폭시)-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 580),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-2-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 708),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(1,2-디메틸프로폭시)-2-피리딜]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 717),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)피라진-2-일]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 779),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(디에틸아미노)-3-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 796),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-2-메틸-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 814),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[이소부틸(메틸)아미노]-2-메틸-3-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 827),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(1,3-디메틸부톡시)-2-피리딜]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 846),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소펜틸옥시-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 848),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소부톡시-4-메틸-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 851),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-4-메틸-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 905),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(이소프로필아미노)-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 951),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소부톡시피라진-2-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 988),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-6-(6-이소부톡시-2-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1011),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(이소부틸아미노)-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1059),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1062),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(1-에틸프로폭시)-3-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1076),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소펜틸옥시-2-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1135),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-4-메틸-3-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1160),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-3-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1181),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-2-피리딜]-2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1328),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(디에틸아미노)-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1345),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-(1,3-디메틸부톡시)-4-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 384),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-(이소부틸아미노)-4-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 523),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-프로폭시-4-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 491),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소부톡시-4-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1192),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로폭시-4-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 402),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소부톡시-4-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1618),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1645),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소부톡시-3-메틸-2-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1659),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-2-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1663),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-5-메틸-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1610),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-5-메틸-2-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1363),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(디에틸아미노)-3-메틸-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1383),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(이소부틸아미노)-3-메틸-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1417),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1504),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(시클로부톡시)-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 428),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-[6-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-3-피리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 998),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[(1R)-2-벤질옥시-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 576),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-5-메틸-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1727),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(디에틸아미노)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1915),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소부톡시-5-메틸-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1741),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[이소부틸(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2279),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[5-메틸-6-[(1R)-1-메틸프로폭시]-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2576),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-5-메틸-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2170),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1715),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[5-메틸-6-[(1S)-1-메틸프로폭시]-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1728),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-[2-(2-이소프로폭시에톡시)에톡시]에톡시]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1787),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-(3-부트-3-이닐디아지린-3-일)에톡시]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2404),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2-이소프로폭시에톡시)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1973),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2-메톡시에톡시)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2582),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-(2-에톡시에톡시)-6-메틸-4-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1948),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-(2-이소프로폭시에톡시)-6-메틸-4-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2079),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-(디에틸아미노)-6-메틸-4-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1739),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소부톡시-6-메틸-4-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2010),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[2-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]-6-메틸-4-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1812),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시-6-메틸-4-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2364),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-이소프로폭시-6-메틸-4-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2306),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-메톡시-6-메틸-4-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1748),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-5-메틸-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1702),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[6-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2497),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-5-메틸-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2651),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1783),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[6-(2-이소프로폭시에톡시)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1695),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-[6-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]-3-피리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 454), 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(시클로프로폭시)-3-피리딜]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1125).
제조예 64: 1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산
단계 1: 2-벤질 1-(tert-부틸) 1-메틸이소인돌린-1,2-디카르복실레이트
디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 2-[벤질옥시카르보닐-[(2-브로모페닐)메틸]아미노]프로파노에이트 (2.69 g, 6.00 mmol)의 용액을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 질소 하에 2-(2-디페닐포스파닐페닐)-N,N-디메틸-아닐린 (228.9 mg, 0.6000 mmol)에 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (274.7 mg, 0.3000 mmol)을 첨가하였다. 리튬 tert-부톡시드 (960.7 mg, 12.00 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-벤질 1-(tert-부틸) 1-메틸이소인돌린-1,2-디카르복실레이트 (1.4 g, 3.8 mmol, 63%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 367.17834, 실측치 368.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.75분.
단계 2: tert-부틸 1-메틸이소인돌린-1-카르복실레이트
메탄올 (50 mL) 중 2-벤질 1-(tert-부틸) 1-메틸이소인돌린-1,2-디카르복실레이트 (718 mg, 1.95 mmol)의 용액을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 104.0 mg, 0.09770 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소의 분위기 하에 16시간 동안 두었다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축 건조시켜 tert-부틸 1-메틸이소인돌린-1-카르복실레이트 (400. mg, 1.71 mmol, 87.7%)를 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산
아세토니트릴 (75.00 mL) 중 tert-부틸 1-메틸이소인돌린-1-카르복실레이트 (1.5 g, 6.4 mmol)의 용액에 2-(클로로메틸)-1,3,5-트리메틸-벤젠 (1.084 g, 6.429 mmol) 및 탄산세슘 (4.190 g, 12.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 tert-부틸 1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실레이트를 수득하였다. 이어서, 이 물질을 디옥산 (3.2 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 염산 (4 M 5 mL, 20.00 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다. 1-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복실산 (0.98 g, 3.2 mmol, 49%).
ESI-MS m/z 계산치 309.17288, 실측치 310.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.18분 (3분 실행).
제조예 65: 에틸 5-메틸-1-(p-톨릴)-1H-인돌-2-카르복실레이트
톨루엔 (50.00 mL) 중 에틸 5-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.032 g, 10.00 mmol), 1-아이오도-4-메틸-벤젠 (2.180 g, 10.00 mmol), 아이오도구리 (95.22 mg, 0.5000 mmol), N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (284.5 mg, 315.4 μL, 2.000 mmol), 및 인산칼륨 (4.458 g, 21.00 mmol)의 혼합물을 환류 하에 22시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 여과하고, 증발시켰다. 녹색 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 5-메틸-1-(p-톨릴)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.43 g, 4.875 mmol, 48.74%)를 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 293.14, 실측치 294.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.83분 (1분 실행).
제조예 66: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-브로모-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 390)
아세트산 (1.5mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (147.4 mg, 0.2887 mmol)를 브로민 (69.20 mg, 22.31 μL, 0.4330 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 물 (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH 2-3으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (12g)에 의해 디클로로메탄 중 0에서 5% 메탄올의 선형 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-브로모-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 390) (90. mg, 0.14 mmol, 50.%)를 황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.32 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 588.1154, 실측치 589.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.25분.
제조예 67: 3-(tert-부틸)-4-메톡시-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실산
단계 1: 3-(tert-부틸)-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산 1 (500. mg, 1.66 mmol)이 들은 20 mL 밀봉된 플라스크 내에서, N-메틸피롤리디논 (5.000 mL) 및 디이소프로필아민 (537.7 mg, 724.7 μL, 4.160 mmol)에 이어서 프로필포스폰산 무수물 용액 (50%w/v 2.118 mL, 3.328 mmol) 및 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (426.5 mg, 1.830 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물질을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨에 이어서 염수의 포화 수용액으로 2회 세척하였다. 물질을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 셀라이트에 흡착시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 ((40 g) 0에서 50% 에틸 아세테이트의 구배 사용)에 의해 정제하여 5-tert-부틸-N-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (748 mg, 1.44 mmol, 86.4%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 515.1808, 실측치 516.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.58분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
단계 2: 3-(tert-부틸)-4-메톡시-N-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
5-tert-부틸-N-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (200. mg, 0.388 mmol), 무수 메탄올 (1.554 g, 1.965 mL, 48.50 mmol), 크실렌 (2.000 mL), 디아세톡시팔라듐 (8.711 mg, 0.03880 mmol), (디아세톡시아이오도)벤젠 (374.9 mg, 1.164 mmol), 및 4A 분자체를 마개를 막은 10 mL 바이알 내에서 합하였다. 혼합물을 오일 조 내에서 100℃로 40시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 3회 추출하고, 합한 유기부를 염화나트륨의 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 이어서 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24 g)에 의해 헥산 중 0에서 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 5-tert-부틸-4-메톡시-N-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (161 mg, 0.295 mmol, 76.1%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 545.19135, 실측치 546.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.4분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (s, 9 H).
단계 3: 메틸 3-(tert-부틸)-4-메톡시-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
5-tert-부틸-4-메톡시-N-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (161 mg, 0.295 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (3.220 mL) 중에 용해시키고, 혼합물에 (비스(트리메틸실릴)아미노)리튬 (테트라히드로푸란 중 1 M 442.7 μL, 0.4427 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 메틸 클로로포르메이트 (83.66 mg, 68.41 μL, 0.8853 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (3.220 mL) 중에 재용해시킨 다음, 혼합물을 빙수조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25%w/v 319.0 μL, 1.476 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10mL)로 3회 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 5 mM 수성 염산을 함유하는 물 중 10에서 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 메틸 3-(tert-부틸)-4-메톡시-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (25.8 mg, 0.0749 mmol, 25.4%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 344.21, 실측치 345.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.92분.
단계 4: 3-(tert-부틸)-4-메톡시-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실산
무수 테트라히드로푸란 (600.0 μL) 중 메틸 3-(tert-부틸)-4-메톡시-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (30. mg, 0.087 mmol)에 수산화나트륨 (4 M 108.9 μL, 0.4355 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 이를 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 5 mM 수성 염산을 함유하는 물 중 10에서 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 직접 정제하여 3-(tert-부틸)-4-메톡시-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실산 (27.3 mg, 0.0826 mmol, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 330.19434, 실측치 331.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.08분.
제조예 68: N-[아미노-(6-아미노-2-피리딜)-옥소-λ6-술파닐리덴]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1602) (화합물 1481) (화합물 515)
단계 1: 2-플루오로-6-[(6-플루오로피리딘-2-일)디술파닐]피리딘
톨루엔 (50 mL) 중 2-플루오로-6-히드록시피리딘 (1.13 g, 10.0 mmol) 및 오황화인 (4.44 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 냉각되면, 플라스크를 빙조 내에서 두고, 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, 25% NaOH를 사용하여 약 8-9의 pH로 염기성화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하여 여전히 존재하는 일부 고체를 제거하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 2상 혼합물을 1.0-L 분리 깔때기로 옮기고, 추출하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 다시 추출한 다음, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2-플루오로-6-[(6-플루오로피리딘-2-일)디술파닐]피리딘 (304 mg, 23.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 6.75 (ddd, J = 8.0, 2.7, 0.5 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 7.7, 2.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.72 (q, J = 7.9 Hz, 1 H). [M+H]+ = 257.0.
단계 2: 6-tert-부틸-N-[(6-플루오로피리딘-2-일)술피닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
피리딘 (10 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-플루오로-6-[(6-플루오로피리딘-2-일)디술파닐]피리딘 (744 mg, 2.90 mmol) 및 6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (906 mg, 2.90 mmol)의 용액에 브로민 (0.172 mL, 3.36 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 브로민 (0.087 mL, 1.7 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 감압 하에 피리딘을 추가로 톨루엔 (10 mL)과 함께 2회 공증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24g) 칼럼에 의해 헵탄 중 0%에서 25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 6-tert-부틸-N-[(6-플루오로피리딘-2-일)술피닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (850 mg, 64% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.08 (s, 9 H), 2.00 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 6.86 (s, 2 H), 7.03 - 7.89 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0, 1 H), 7.99 - 8.11 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): ppm -64.8 (s, 1 F). [M+H]+ = 456.1.
단계 3: 6-(tert-부틸)-N-(6-플루오로피리딘-2-술폰이미도일)-2-(메시틸옥시)니코틴아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 6-tert-부틸-N-[(6-플루오로피리딘-2-일)술피닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (419 mg, 0.920 mmol)의 용액에 0℃에서 tert-부틸 하이포클로라이트 (94.8 μL, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 21℃ 미만에서 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (11 mL) 중에 용해시킨 다음, 헥사메틸디실라잔 (1.09 mL, 5.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (3 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 칼럼 (24g)에 의해 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 6-(tert-부틸)-N-(6-플루오로피리딘-2-술폰이미도일)-2-(메시틸옥시)니코틴아미드 (286 mg, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.08 (s, 9 H), 2.03 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 6.84 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 2.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.94 - 8.11 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): ppm -64.1 (s, 1 F). [M+H]+ = 471.1.
단계 4: 6-(tert-부틸)-N-(6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리딘-2-술폰이미도일)-2-(메시틸옥시)니코틴아미드
디메틸술폭시드 (10 mL) 중 6-(tert-부틸)-N-(6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리딘-2-술폰이미도일)-2-(메시틸옥시)니코틴아미드 (400. mg, 0.850 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민 (0.25 mL, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25g 칼럼 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 0%에서 100% 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여 6-(tert-부틸)-N-(6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리딘-2-술폰이미도일)-2-(메시틸옥시)니코틴아미드 (426 mg, 81.1% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.07 (s, 9 H), 2.03 (s, 6 H), 2.27 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 5.18 - 5.35 (br. s., 1 H), 6.36 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1 H). [M+H]+ = 618.2.
단계 5: N-(6-아미노피리딘-2-술폰이미도일)-6-(tert-부틸)-2-(메시틸옥시)니코틴아미드
디클로로메탄 (50 mL) 중 N-[아미노(6-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}피리딘-2-일)옥소-λ6-술파닐리덴]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (420 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 LCMS가 완결되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, pH를 고체 NaHCO3을 첨가함으로써 6 초과로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25g 칼럼 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 0%에서 100% 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여 N-(6-아미노피리딘-2-술폰이미도일)-6-(tert-부틸)-2-(메시틸옥시)니코틴아미드 (90. mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 방울의 DMSO-d6) ppm 0.96 (s, 9 H), 1.90 (s, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 5.78 (br. s., 2 H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.36 - 7.47 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). [M+H]+ = 468.1.
단계 6: N-[(S)-아미노(6-아미노피리딘-2-일)옥소-λ6-술파닐리덴]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 및 N-[(R)-아미노(6-아미노피리딘-2-일)옥소-λ6-술파닐리덴]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드
N-(6-아미노피리딘-2-술폰이미도일)-6-(tert-부틸)-2-(메시틸옥시)니코틴아미드를 메탄올 및 디메틸술폭시드 혼합물 (4:1 (v/v)) 중에 16 mg/mL의 대략적인 농도로 용해시켰다. 용액을 키랄 SFC (70 μL 주입; 칼럼: 키랄팩 OD-H (250 x 21.2 mm),5μm; 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2; 유량: 10.0 mL/분)로 처리하여 N-[(S)-아미노(6-아미노피리딘-2-일)옥소-λ6-술파닐리덴]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (피크 1, 거울상이성질체 1, 98% ee), 및 N-[(R)-아미노(6-아미노피리딘-2-일)옥소-λ6-술파닐리덴]-6-tert-부틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (피크 2, 거울상이성질체 2, 97.3% ee)를 수득하였다. 절대 입체화학은 미지이다.
제조예 69: (R)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)인돌린-2-카르복실산
(R)-인돌린-2-카르복실산 (300. mg, 1.84 mmol) 및 수산화칼륨 (309.5 mg, 5.517 mmol)의 현탁액을 이소프로판올 (2.010 mL) 중에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2-(클로로메틸)-1,3,5-트리메틸-벤젠 (341.2 mg, 2.023 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 층을 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)인돌린-2-카르복실산 (220. mg, 0.745 mmol, 40.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 295.15723, 실측치 296.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.79분.
제조예 70: tert-부틸 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-2-카르복실레이트
단계 1: 3-(2-브로모페닐)프로판-1-올
무수 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 3-(2-브로모페닐)프로판산 (1.0 g, 4.4 mmol)의 용액을 0℃에서 15분의 기간에 걸쳐 테트라히드로푸란 중 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0 M, 7.0 mL, 7.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 잔류 보란을 물 (1 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에테르 (20 mL) 중에 용해시키고, 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 농축시켜 3-(2-브로모페닐)프로판-1-올 (938 mg, 정량적 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 화합물을 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-브로모-2-(3-브로모프로필)벤젠의 합성
무수 디클로로메탄 (25 mL) 중 3-(2-브로모페닐)프로판-1-올 (938 mg, 4.36 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.29 g, 8.72 mmol)의 용액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (1.63 g, 9.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g)에 의해 헵탄 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-브로모-2-(3-브로모프로필)벤젠 (830 mg, 68.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.13 - 2.24 (m, 2 H), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1 H). [M+H]+ = 279.1.
단계 3: tert-부틸 2-아미노-5-(2-브로모페닐)펜타노에이트
냉수조 내에서 냉각시킨 디메틸술폭시드 (10 mL) 중 수산화칼륨 (1.27 g, 22.6 mmol)의 현탁액에 N-(디페닐메틸렌)글리신 tert-부틸 에스테르 (2.23 g, 7.55 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 디메틸 술폭시드 (10 mL) 중 1-브로모-2-(3-브로모프로필)벤젠 (938 mg, 4.36 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 용액을 여과하였다. 혼합물을 물 (3 x 50 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (78 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 1 N HCl (75.7 mL, 75.7 mmol)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 중화시키고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g)에 의해 헵탄 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-아미노-5-(2-브로모페닐)펜타노에이트 (2.21 g, 2 단계에 걸쳐 86.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.45 (s, 9 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1 H). [M+H]+ = 328.1.
단계 4: tert-부틸 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-2-카르복실레이트
톨루엔 (80 mL) 중 tert-부틸 2-아미노-5-(2-브로모페닐)펜타노에이트 (1.7 g, 5.2 mmol), 아세트산팔라듐 (116 mg, 0.518 mmol), 트리페닐포스핀 (408 mg, 1.55 mmol), 및 탄산세슘 (3.4 g, 10. mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g)에 의해 헵탄 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-2-카르복실레이트 (527 mg, 41.0%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.46-1.57 (m, 10 H), 1.66-1.82 (m, 1 H), 1.94-2.08 (m, 1 H), 2.24-2.36 (m, 1 H), 2.65-2.77 (m, 1 H), 2.78-2.91 (m, 1 H), 3.44 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1 H), 4.50 (br. s, 1 H), 6.79-6.88 (m,2 H), 7.01-7.11 (m, 2 H). [M+H]+ = 248.2
제조예 71: 5-에틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
1,2-디메톡시에탄 (1.35 mL) 및 물 (0.45 mL) 중 메틸 5-브로모-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (150. mg, 0.387 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (1.35 mL), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (119.3 mg, 0.7746 mmol), 및 탄산칼륨 (187.4 mg, 1.356 mmol)의 용액을 탈기학, 질소 하에 넣었다. 반응 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (44.75 mg, 0.03873 mmol)으로 처리하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 메틸 1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-5-비닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 메탄올 (12.45 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 넣은 후, 탄소 상 습윤 10% 팔라듐 (41.22 mg, 0.03873 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 배기시키고, 수소 분위기 하에 16시간 동안 넣었다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 두고, 셀라이트를 통해 여과하여 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 12 g에 의해 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 메틸 5-에틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 336.18378, 실측치 337.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.24분.
제조예 72:
단계 1: 2-(2-브로모페닐)프로판-2-아민의 합성
메틸마그네슘 브로마이드 (54.9 mL, 164.8 mmol, 디에틸 에테르 중 3M)를 디에틸 에테르 (200 mL) 중 2-브로모벤조니트릴 (10.0 g, 54.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 30분 후, 티타늄 이소프로폭시드 (16.3 mL, 54.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 0℃로 냉각되면, 2N NaOH (400 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (400 mL)으로 희석하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 200 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1N 염산 (75 mL) 중에 용해시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (150 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10-11로 염기성화시키고, 생성된 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(2-브로모페닐)프로판-2-아민 (9.0 g, 77% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.66 (s, 6 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.13 - 7.43 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H). [M+H]+ = 214.0.
단계 2: tert-부틸 2-{[2-(2-브로모페닐)프로판-2-일]아미노}아세테이트의 합성
tert-부틸 2-브로모아세테이트 (6.24 mL, 42.2 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-(2-브로모페닐)프로판-2-아민 (9.04 g, 42.22 mmol) 및 탄산칼륨 (14.6 g, 105.6 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 50-55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 염수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-{[2-(2-브로모페닐)프로판-2-일]아미노}아세테이트 (4.5 g, 32% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.43 (s, 9 H), 1.63 (s, 6 H), 2.94 (s, 2 H), 7.09 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H). [M+H]+ = 328.1.
단계 3: tert-부틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐][2-(2-브로모페닐)프로판-2-일]아미노}아세테이트
디이소프로필에틸아민 (5.48 mL, 31.4 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 2-{[2-(2-브로모페닐)프로판-2-일]아미노}아세테이트 (4.48 g, 13.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (3.51 mL, 24.6 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 5% 수성 시트르산 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐][2-(2-브로모페닐)프로판-2-일]아미노}아세테이트 (4.2 g, 67% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.41 (s, 6 H), 1.55 (s, 3 H), 1.78 (s, 2 H), 1.84 (s, 4 H), 4.21 (s, 1.3 H), 4.32 (s, 0.7 H), 4.83 (s, 0.7 H), 4.99 (s, 1.3 H), 6.70 - 7.62 (m, 9 H). [M+H]+ = 484.1.
단계 4: 2-벤질 1-tert-부틸 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,2-디카르복실레이트
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (87 mg, 0.10 mmol), 2'-(디페닐포스피노)-N,N'-디메틸-(1,1'-비페닐)-2-아민 (PhDavePhos) (73 mg, 0.19 mmol) 및 리튬 tert-부톡시드 (0.31 g, 3.81 mmol)를 사전에 탈기시키고 질소로 퍼징한 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐][2-(2-브로모페닐)프로판-2-일]아미노}아세테이트 (0.88 g, 1.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 냉각되면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2-벤질 1-tert-부틸 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.31 g, 43% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.31 (s, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 5.11-5.47 (m, 3H), 7.12-7.48 (m, 9H). [M+Na]+ = 404.2.
제조예 73: 6-히드록시-1-메틸-N-((6-니트로피리딘-2-일)술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤질)이소인돌린-1-카르복스아미드
질소의 분위기 하에, 6-메톡시-1-메틸-N-[(6-니트로-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (333 mg, 0.635 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리브로모보란 (5.046 g, 1 M 1.904 mL, 1.904 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 대략 50 mL에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔의 칼럼에 의해 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 6-히드록시-1-메틸-N-[(6-니트로-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]이소인돌린-1-카르복스아미드 (90.7 mg, 0.178 mmol, 28.0%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 510.15732, 실측치 511.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.56분
제조예 74: tert-부틸 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-3-카르복실레이트
단계 1: 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-1-온
실온에서 교반하는 디클로로메탄 (1.4 L) 중 이소크로만 (15.0 g, 112 mmol)의 용액에, 15분에 걸쳐, 막자 사발을 사용하여 과망가니즈산칼륨을 분쇄한 다음, 이산화망가니즈와 혼합함으로써 제조된 과망가니즈산칼륨 (106 g, 672 mmol) 및 이산화망가니즈 (58.0 g, 672 mmol)의 균질 혼합물을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4일 동안 격렬히 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (0에서 20%까지)로 용리시키면서 정제하여 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-1-온 (8.2 g, 49% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) ppm 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
단계 2: 에틸 2-(2-브로모에틸)벤조에이트
삼브로민화인 (1.05 mL, 11.0 mmol) 및 브로민 (0.62 mL, 12 mmol)을 빙수조 내에서 냉각시킨 사염화탄소 (15 mL) 중 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-1-온 (1.5 g, 10. mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 적색 혼합물을 냉각시키고, 에탄올 (10 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하였다 (발열!). 반응 혼합물 (오렌지색 용액)을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)과 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (0에서 10%까지)로 용리시키면서 정제하여 에틸 2-(2-브로모에틸)벤조에이트 (2.0 g, 78% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
단계 3: 에틸 2-(3-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)벤조에이트
반응을 2개의 별개의 배치에서 실행하였다.
N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 (4.17 g, 15.6 mmol)를 빙수조 내에서 냉각시킨 디메틸술폭시드 (20 ml) 중 미세 분말화된 수산화칼륨 (2.63 g, 46.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다 (오렌지색 혼합물이 수득되었음). 이어서, 에틸 2-(2-브로모에틸)벤조에이트 (4.0 g, 15.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 용액을 분리 깔때기에 가만히 따르고, 고체 (KOH)를 버렸다. 유기 상을 물 (3 x 50 mL,) 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 제2 배치를 유사한 방식: 에틸 2-(2-브로모에틸) 벤조에이트 (9.3 g, 36.1 mmol), N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 (9.65 g, 36.1 mmol), 수산화칼륨 (6.08 g, 108.3 mmol) 및 디메틸술폭시드 (50 mL)로 실행하였다.
2개의 배치의 조 생성물을 합하고 (19 g), 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙수조로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액 (60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 2상 혼합물을 추출하고, 2개 상을 분리하였다. 이어서, 수성 상을 0℃에서 2 N NaOH 수용액 (30 mL)을 사용하여 염기성화시키고, 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-7%)로 용리시키면서 정제하여 에틸 2-(3-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)벤조에이트 (6.6 g, 46% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.75 - 1.93 (m, 1 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 2.95 - 3.15 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1 H).
LCMS: [M+H]+ = 280.2.
단계 4: 에틸 1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트의 합성
나트륨 금속 (823 mg, 35.8 mmol)을 실온에서 플라스크에 들은 무수 에탄올 (270 mL, 3 Å 분자체로 건조시킴)에 첨가하였다. 혼합물을 모든 소듐이 사라질 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 무수 에탄올 (30 mL) 중 에틸 2-(3-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)벤조에이트 (5.0 g, 18 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 빙수조로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (10 mL)를 천천히 첨가하고 (폭발적으로 반응함), 반응물을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (10에서 100%까지)로 용리시키면서 정제하여 에틸 1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (2.9 g, 69% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.24 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 2.07 - 2.25 (m, 1 H), 2.26 - 2.43 (m, 1 H), 2.70 - 2.84 (m, 1 H), 2.89 - 3.08 (m, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H), 4.20 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1 H).
LCMS: [M+H]+ = 234.1.
단계 5: tert-부틸 1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 17.4 mL, 43.4 mmol)을 질소 하에 압력 튜브 내에서 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 무수 tert-부탄올 (4.7 mL, 50. mmol, 증류한 다음, 탄산칼륨 상에서 건조시킴)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (2.9 g, 12 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (40 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL)의 혼합물에 녹였다. 2개 상을 분리하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (0에서 30%까지)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (1.4 g, 43% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.44 (s, 9 H), 1.99 - 2.23 (m, 1 H), 2.32 (tt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 13.7, 6.3 Hz, 1 H), 2.89 - 3.11 (m, 1 H), 3.68 - 3.88 (m, 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.49 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). [M+H]+ = 262.1.
단계 6: tert-부틸 1-메톡시-4,5-디히드로- H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
반응물을 2개의 동일한 배치에서 실행하였다. 4 Å 분자체를 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 튜브를 진공 하에 화염-건조시킨 다음, 질소로 플러싱하였다. 튜브를 실온으로 냉각시킨 후, tert-부틸 1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (522 mg, 2.00 mmol)를 첨가하고, 이어서 무수 디클로로메탄 (9 mL) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (296 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 2개의 배치의 잔류물을 합하고, 실리카 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (0에서 30%까지)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 1-메톡시-4,5-디히드로-3H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (900. mg, 3.27 mmol, 81.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.43 (s, 9 H), 2.33-2.49 (m, 2 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 3.50 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H).
LCMS: [M+H]+=276.1.
단계 7: tert-부틸 2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
소듐 시아노보로히드라이드 (821 mg, 13.1 mmol)를 0℃에서 아세트산 (3 mL) 중 tert-부틸 1-메톡시-4,5-디히드로-3H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (900. mg, 3.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 빙수조로 냉각시켰다. NaOH의 수용액 (25% w/v)을 천천히 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물 (0에서 50%까지)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (610. mg, 2.47 mmol, 75.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.46 (s, 9 H), 1.53 - 1.66 (m, 1 H), 2.17 - 2.37 (m, 1 H), 2.79 - 2.99 (m, 1 H), 2.99 - 3.18 (m, 1 H), 3.65 (dd, J = 10.6, 2.9 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 7.06 - 7.21 (m, 4 H). [M+H]+ = 248.1.
제조예 75: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-술폰아미드
단계 1: 2,4-디브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]부탄아미드
0℃에서 디클로로메탄 (250 mL) 중 2,4-디브로모부타노일 클로라이드 (5.00 g, 18.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.38 g, 23.6 mmol)에 이어서 4-메톡시벤질아민 (2.59 g, 18.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 pH = 3-4의 5% 시트르산의 용액 (80 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 2,4-디브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]부탄아미드 (7.09 g, 103%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.41 - 2.55 (m, 1 H), 2.64 - 2.84 (m, 1 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H), 4.55 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1 H), 6.54 (br. s, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H). [M+H]+ = 366.0.
단계 2: 3-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-2-온
테트라히드로푸란 (120 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 2,4-디브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]부탄아미드 (3.25 g, 8.90 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액 427 mg, 17.8 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 수성 5% 시트르산 용액 (10 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 공용매로서의 헵탄과 함께 (2회) 공증발시켜 조 3-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-2-온 (2.5 g, 99%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.47 - 2.60 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.33 - 4.52 (m, 3 H), 6.84 - 6.87 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H). [M+H]+ = 284.0.
단계 3: 메틸 3-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}술포닐)프로파노에이트
디메틸술폭시드 (50 mL) 중 3-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-2-온 (2.50 g, 8.80 mmol)의 용액에 소듐 1-메틸 3-술피노프로파노에이트 (1.53 g, 8.80 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용액을 물 (400 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 메틸 3-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}술포닐)프로파노에이트 (2.5 g, 80.% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.85 - 3.05 (m, 2 H), 3.26 (dt, J = 9.4, 3.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 4.01 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). [M+H]+ = 356.1.
단계 4: 소듐 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-술피네이트
테트라히드로푸란 및 메탄올의 1:1 (v/v) 혼합물 (40 mL) 중 메틸 3-({1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}술포닐)프로파노에이트 (2.50 g, 7.03 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 3.39 mL, 14.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 아크릴레이트를 제거하고, 감압 하에 유지하여 조 소듐 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-술피네이트를 제공하고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
[M+H]+ = 270.0 (술핀산).
단계 5: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-술폰아미드의 합성
디메틸술폭시드 (20 ml) 중 조 소듐 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-술피네이트 (2.05 g, 7.03mmol)의 용액에 0℃에서 물 (7 mL) 중 히드록실아민-O-술폰산 (3.98 g, 35.2 mmol) 및 아세트산나트륨 (2.19 g, 26.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올 (1% NH4OH 함유)을 사용하여 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-술폰아미드 (1.3 g, 63% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) ppm 2.29 - 2.73 (m, 2 H), 3.14 - 3.34 (m, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.89 - 4.11 (m, 1 H), 4.30 - 4.61 (m, 2 H), 5.25 (br. s., 2 H), 6.75 - 6.98 (m, 2 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H). [M+H]+ = 285.1.
제조예 76: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)술포닐-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 466)
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일]술포닐-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (32.7 mg, 0.0490 mmol)를 트리플루오로아세트산 (0.9319 mL) 및 디클로로메탄 (0.9319 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로메탄술폰산 (25.75 mg, 15.18 μL, 0.1716 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 디메틸술폭시드로 희석하고, 역상 크로마토그래피에 의해 C18 칼럼 및 5 mM 수성 HCl 중 1-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)술포닐-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 466)를 두그하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40 - 2.86 (m, 4H), 2.16 - 1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 7H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.16 (s, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 10H).
ESI-MS m/z 계산치 546.2312, 실측치 547.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.87분
제조예 77: 5-이소프로필-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 및 5-프로필-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복실산
단계 1: 디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]인돌-2-카르복실산 (0.7000 g, 1.880 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (68.78 mg, 0.09400 mmol), 수성 탄산나트륨 (2 M 1.880 mL, 3.760 mmol), 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (315.9 mg, 1.880 mmol)을 마이크로웨이브 반응기 바이알에 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 마개를 막고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 C18 칼럼 및 5 mM 수성 HCl 중 30-90% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 생성물의 혼합물을 수득하였으며, 이는 이들 특정한 조건 하에 분리할 수 없었다. 이 물질을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (20.01 mg, 0.01880 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 조 생성물의 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 디클로로메탄 중 15% 메탄올 100 mL로 여과하고, 후속 단계에 추가 조작 없이 사용하였다.
ESI-MS m/z 계산치 335.19, 실측치 336.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.84분.
제조예 78: (4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘
단계 1: 메틸 2,4-디메틸-4-니트로펜타노에이트
1-L 3구 플라스크에 적하 깔때기, 및 온도계를 피팅하였다. 디옥산 (100 mL) 중 2-니트로프로판 (178 g, 2.00 mol)의 용액 및 벤질트리메틸암모늄 수산화물의 40% 수용액 (트리톤(Triton) B, 20.0 mL, 420. mmol)을 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 오일 조 내에서 70℃로 가열하고, 메틸 메타크릴레이트 (200. g, 212.3 mL, 2.00 mol)를 적하 깔때기를 통해 45분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 첨가 동안 약 100℃로 상승된 온도를 ~ 90℃로 하강시켰다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 염산 (80 mL)을 첨가하였다. 물 (500 mL) 및 디에틸 에테르 (1000 mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 유기 층을 물 (2 x 400 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 액체를 수득하였다. 생성물을 단경로 증류 장치 내지를 통해 증류시켜 연황색 액체 (356 g, 94%) (오일 조 온도 150℃, 오일 펌프, 수집 온도 100 내지 108℃)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 3.67 (s, 3H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 2: (R)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 및 (S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온
메틸 2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트 (100. g, 528.5 mmol), 염화니켈(II) 6수화물 (25.12 g, 105.7 mmol), 물 (28.57 g, 28.57 mL, 1.586 mol) 및 메탄올 (1.200 L)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (49.98 g, 1.321 mol)을 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가는 정상 및 연장된 기체 발생과 함께 발열성이었다. 반응 혼합물을 14일 동안 정치되도록 하였다. 물 (1.000 L) 중 탄산칼륨 (146.1 g, 1.057 mol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 패드를 메탄올의 3개 100 mL 부분으로 세척하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (1 L)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르의 400 mL 부분으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이어서, 이 물질을 메틸 tert-부틸 에테르와 염화나트륨의 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발 건조시켜 회백색 고체 41.5 g (61.7%)을 수득하였다. 입체이성질체를 키랄팩 AS-H (250 x 4.6 mm), 5 μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 10% 메탄올을 유량 3.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다.
단계 3: (4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘
테트라히드로푸란 (200.0 mL) 중 (3R)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 (20.0 g, 157 mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 (8.006 g, 236.0 mmol)을 반응 혼합물의 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가는 다소 발열성이며, 탈기가 관찰되었다. 현탁액을 환류 하에 9.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수소화알루미늄리튬 (1.601 g, 1.746 mL, 47.19 mmol)의 추가의 부분을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 7℃로 냉각시키고, 황산나트륨의 수용액 (20% w/v 27.93 mL, 39.32 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 200 mL로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 주위 압력 하에 농축시켜 에테르를 제거하였다. 조 물질을 증류 (28℃/50 torr)에 의해 정제하여 무색 액체 10. g (56%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.11 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
절대 입체화학을 (2R)-2-(2-클로로페닐)-2-히드록시-아세트산 염의 X선 결정학에 의해 결정하였다.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
(S)-4-에틸-2,2-디메틸피롤리딘, 및
(R)-4-에틸-2,2-디메틸피롤리딘
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 리튬 알루미늄 듀테로히드라이드를 사용하여 합성할 수 있다:
(S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-5,5-d2 및
(R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-5,5-d2
제조예 79: 3-이소부톡시-1H-피라졸
단계 1: 1-(3-이소부톡시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
4 mL 바이알에 1-(3-히드록시피라졸-1-일)에타논 (100. mg, 0.793 mmol), 탄산칼륨 (164.3 mg, 1.189 mmol) 및 무수 DMF (1.000 mL)를 채웠다. 1-브로모-2-메틸-프로판 (119.5 mg, 94.84 μL, 0.8722 mmol)을 첨가하고, 바이알에 마개를 막고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (25 mL)로 희석하고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상 (pH = 9-10)을 추가로 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 오일 100 mg을 수득하였다. 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 (4 g 칼럼) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (15분에 걸쳐 0에서 50%)의 구배를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 1-(3-이소부톡시피라졸-1-일)에타논 (78 mg, 0.43 mmol, 54%)을 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 182.10553, 실측치 183.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.34분.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.09 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 2: 3-이소부톡시-1H-피라졸
1-(3-이소부톡시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (72 mg, 0.40 mmol)을 메탄올 (1 mL) 및 NaOH (6 M 65.85 μL, 0.3951 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 염수 (20 mL)에 녹이고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 3-이소부톡시-1H-피라졸 (55 mg, 0.39 mmol, 99%)을 무색 점성 오일로서 단리시켰다.
ESI-MS m/z 계산치 140.09496, 실측치 141.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.86분.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
3-이소부톡시-5-메틸-1H-피라졸,
4-이소부톡시-1H-피라졸, 및
3-이소부톡시-4-메틸-1H-피라졸
제조예 80: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1620)
단계 1: tert-부틸 2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트
4 mL 바이알에 질소 하에 3-이소부톡시-1H-피라졸 (131.5 mg, 0.9383 mmol) 및 무수 DMF (1 mL)를 채웠다. 수소화나트륨 (37.48 mg, 0.9370 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가하고, 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 교반하였다. tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (155 mg, 0.625 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 마개를 막고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 2종의 모노 첨가 이성질체 (비 대략 60:40)의 존재, 및 주요 생성물이 이중 부가 생성물이었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 고체 247 mg을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트 (20분에 걸쳐 0 내지 20%)의 구배를 사용하여 처리하여 tert-부틸 2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트 (58 mg, 0.1649 mmol, 26.39%) (회백색 고체)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 351.13498, 실측치 352.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.25분.
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복스아미드
tert-부틸 2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트 (58 mg, 0.16 mmol)가 들은 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 디클로로메탄 (600 μL) 및 트리플루오르아세트산 (180 μL, 2.336 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 무수 DMF (500 μL)를 질소의 분위기 하에 산이 들은 100 mL 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (32.09 mg, 0.1979 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 질소 하에 별개의 4 mL 바이알에 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (34.27 mg, 0.1979 mmol) 및 무수 DMF (500 μL)를 채웠다.
NaH (7.915 mg, 0.1979 mmol, 60% 오일 분산액)를 첨가하였다. 기체 발생이 멈춘 후, 바이알에 마개를 막고, 이를 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 제1 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 및 물로 켄칭하고, 아세트산 (148.6 mg, 140.7 μL, 2.474 mmol, 최종 pH = 4)을 사용하여 중화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (57 mg, 0.13 mmol, 77%)를 백색 고체로서 단리시켰다.
ESI-MS m/z 계산치 450.0877, 실측치 451.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.54분
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1620)
4 mL 바이알에 질소 하에 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (57 mg, 0.13 mmol), CsF (96.00 mg, 0.6320 mmol), 탄산칼륨 (87.35 mg, 0.6320 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (47.64 mg, 0.3792 mmol) 및 무수 디메틸술폭시드 (200 μL)를 채웠다. 바이알에 마개를 막고, 내용물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 uL), N-메틸피롤리디논 (600 uL)으로 희석하고, 혼합물을 여과하였다. 화합물을 역상 정제용 HPLC에 의해 5 mM 수성 포름산암모늄 중의 물 중 아세토니트릴 (15분에 걸쳐 1에서 99%)의 구배를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 몇 방울의 염수를 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 파쇄된 고체를 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 여전히 불순물을 함유하는 물질 28 mg을 수득하였다. 물질을 정제용 HPLC에 의해 5 mM 수성 염산 중의 물 중 아세토니트릴 (15분에 걸쳐 1에서 99%)의 구배를 사용하여 재차 정제하였다. 생성물을 동일한 추출 절차를 사용하여 단리시켰다. 디클로로메탄을 농축시킨 후, 고체를 헥산을 첨가함으로써 수득하였다. 용매를 증발시켜 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1620) (18 mg, 0.03394 mmol, 26.86%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 527.23145, 실측치 528.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.77분.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 13.87 (넓은 s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.80 (넓은 s, 2H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 12.3, 9.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시-5-메틸-피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1407),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(시클로부틸메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2694),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(시클로프로필메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2695),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-4-메틸-피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2699),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부틸피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1411),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(5-이소부틸피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1431),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1443),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-5-메틸-피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1473), 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시-4-메틸-피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1532)
제조예 81: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1487)
단계 1: 5-브로모-6-tert-부틸-2-히드록시피리딘-3-카르보니트릴
N-브로모숙신이미드 (10.3 g, 57.9 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 6-tert-부틸-2-히드록시피리딘-3-카르보니트릴 (6.8 g, 38.6 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄에서 10% 메탄올/90% 디클로로메탄)에 의해 정제하여 5-브로모-6-tert-부틸-2-히드록시피리딘-3-카르보니트릴을 65% 수율 (6.4 g)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.43 (s, 9H), 8.36 (s, 1H). [M+H]+ = 255.0, 257.0.
단계 2: 5-브로모-6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-카르보니트릴
옥시염화인 (30.3 mL, 325 mmol) 및 오염화인 (20.3 g, 97.6 mmol)을 5-브로모-6-tert-부틸-2-히드록시피리딘-3-카르보니트릴 (8.30 g, 32.5 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (75-mL 부분)로 3회 추출하고, 염수 (75 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헵탄에서 50% 에틸 아세테이트/50% 헵탄)에 의해 정제하여 5-브로모-6-tert-부틸-2-클로르옥시피리딘-3-카르보니트릴을 39% 수율 (3.5 g)로 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.52 (s, 9H), 8.08 (s, 1H). [M+H]+ = 273.0, 275.0.
단계 3: 5-브로모-6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-카르복실산
물 (15 mL) 중 수산화칼륨 (4.3 g, 77 mmol)을 2-프로판올 (15 mL) 중 5-브로모-6-tert-부틸-2-클로르옥시피리딘-3-카르보니트릴에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 1N 수산화나트륨 (3 x 50 mL)으로 3회 추출하였다. 수성 상을 10% 염산을 사용하여 pH ~4로 산성화시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 3회 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 모든 유기 상 중에 존재하는 목적 화합물을 그대로 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 역상 크로마토그래피 (메탄올/물, 0에서 100%)에 의해 정제하여 5-브로모-6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-카르복실산 (2.3 g, 61% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.53 (s, 9H), 8.46 (s, 1H). [M+H]+ = 292.0, 294.0.
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-브로모-6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복스아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 건조 DMF (3.5 mL) 중 5-브로모-6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복실산 (500.0 mg, 1.709 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 주위 온도에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (346.3 mg, 2.136 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 45℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 별개의 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (369.9 mg, 2.136 mmol)를 질소 하에 건조 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (85.43 mg, 2.136 mmol)을 주위 온도에서 기체 발생이 완화되도록 조금씩 첨가하였다. 불균질 혼합물을 40℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 45℃에서 교반된 활성화된 산 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 가열을 멈추고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 빙냉수 (50 mL)에 천천히 (2분에 걸쳐) 첨가하고, 빙조 내에서 두었다. 이어서, 아세트산 (528.5 mg, 500.5 μL, 8.801 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 10분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 고체를 헥산 (20 mL) 중에 슬러리화시키고, 여과하였다. 고체를 추가로 건조시켜 목적의 커플링된 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-브로모-6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (585 mg, 1.31 mmol, 76.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)
ESI-MS m/z 계산치 445.9815, 실측치 449.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.52분
단계 5: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-브로모-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1628)
2,2,4-트리메틸피롤리딘 (252.9 mg, 2.234 mmol) 및 탄산칼륨 (617.5 mg, 4.468 mmol)을 20 mL 반응 바이알에 들은 무수 DMSO (4.0 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-브로모-6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (500.0 mg, 1.117 mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알에 질소 분위기 하에 마개를 막고, 예열된 오일 조 내에서 145℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 용기를 제거하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물 (50 mL)의 혼합물에 교반하면서 부었다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 약 6.0의 pH로 조정하였다. 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 고체을 여과하고, 물 (4 x 20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-브로모-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1628) (495 mg, 0.944 mmol, 84.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.37 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 523.12524, 실측치 526.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.43분
단계 6: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1487)
4 mL 바이알에 교반용 막대, N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-브로모-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1628) (29 mg, 0.055 mmol) 및 비닐보론산 (34.85 mg, 0.1659 mmol)을 채웠다. 이어서, DMF (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (30.57 mg, 0.2212 mmol)을 첨가하였다. 질소를 바이알을 통해 1분 동안 버블링하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.389 mg, 0.005529 mmol)을 첨가하고, 질소를 용액을 통해 추가로 1분 동안 버블링하고, 질소 하에 스크류 마개로 밀봉하고, 130℃ (외부 온도)에서 13시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터 디스크를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 5 mM HCl을 함유하는 물 중 10에서 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1487) (3.3 mg, 0.0058 mmol, 11%)를 염산 염으로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 527.26, 실측치 528.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.21분
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥센-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1380),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1613),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-시클로헥실비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1484),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-헥스-1-에닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1377),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-5-메틸헥스-1-에닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1682),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-시클로펜틸비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1633),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1566),
(E)-3-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-2-tert-부틸-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-3-피리딜]프로프-2-엔산 (화합물 1547),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐)-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-페닐-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1364),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-페닐-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1384),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4,7,7-트리메틸-3-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1544),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[(E)-2-시클로프로필비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1571),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(1,2-디메틸프로프-1-에닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1590),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-펜트-1-에닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐)-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
에틸 (E)-3-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-2-tert-부틸-6-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-3-피리딜]프로프-2-에노에이트,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-에톡시비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-5-비닐-피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-시클로프로필비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-펜트-1-에닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-시클로프로필비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-5-비닐-피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-에톡시비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
에틸 (E)-3-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-2-tert-부틸-6-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-3-피리딜]프로프-2-에노에이트,
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(2-메틸프로프-1-에닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1561),
벤질 4-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-2-tert-부틸-6-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (화합물 1404),
tert-부틸 3-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-2-tert-부틸-6-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트 (화합물 1388),
5-(4-아세틸시클로헥센-1-일)-N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1461),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-엔-8-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1459),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-브로모-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1628),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(2,2,6,6-테트라메틸-3H-피란-4-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1647),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(4,7,7-트리메틸-3-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1578),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1485),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(5,5-디메틸-3-옥소-시클로헥센-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1405),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-엔-9-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1469),
tert-부틸 4-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-2-tert-부틸-6-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (화합물 1522),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1382),
4-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-2-tert-부틸-6-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-3-피리딜]시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (화합물 1381),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-시아노-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1419),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1495),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2499),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[(E)-헥스-1-에닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1916),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-이소부톡시-5-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2558),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1921),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-클로로페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2429),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-시아노페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1849),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1792),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-tert-부틸-5-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2322),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2112),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4-tert-부틸페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2463),
에틸 3-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-4-메톡시-벤조에이트 (화합물 2134),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4-클로로페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2399),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2545),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-메톡시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1735),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4-시아노페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2304),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4-이소프로필페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1809),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-이소프로폭시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2283),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[3-(2-메톡시에톡시메틸)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1943),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-이소부톡시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2089),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4-이소부틸페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2395),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(1H-인다졸-4-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2157),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2547),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2014),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[3-(시클로펜톡시)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1918),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(6-에톡시-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2384),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(o-톨릴)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1701),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[4-(1-시아노-1-메틸-에틸)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2521),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(6-메톡시-3-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1886),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[3-(시클로펜톡시)-5-메틸-페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2313),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4-디메틸아미노페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2288),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(1-이소부틸피라졸-3-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2303),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4-메톡시시클로헥센-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1920),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-시아노페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2584),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-클로로-5-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1963),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2649),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-에톡시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2557),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3,5-디메틸페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2093),
tert-부틸 4-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-3-피리딜]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (화합물 2129),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(4-메틸시클로헥센-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2361),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-이소펜틸옥시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1894),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1950),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[(E)-5-메틸헥스-1-에닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2647),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(6-메톡시-2-피리딜)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1861),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1815),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2431),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(1,1,4,4,7-펜타메틸테르랄린-6-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1759),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-이소프로폭시-5-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1889),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3,5-디클로로페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1721),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-이소부톡시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1979),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(5-벤질옥시-2-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2588),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-이소프로폭시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1804),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2259),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2088),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥센-1-일]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2510),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(m-톨릴)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2184),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-클로로페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2312),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2337),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(2-클로로-5-이소프로폭시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2210),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-메톡시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2031),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-tert-부틸페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2180),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1726),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1888),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1843),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-메틸-4-프로폭시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2095),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-[(E)-2-시클로헥실비닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2063),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(시클로헥센-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1601), 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1441)
제조예 82: tert-부틸 N-[1-[[6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-3-메틸-3-피페리딜]카르바메이트 (화합물 1520)
디클로로메탄 (1.000 mL) 중 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복실산 (40.45 mg, 0.1000 mmol) 및 클로로술포닐 이소시아네이트 (16.98 mg, 10.44 μL, 0.1200 mmol)의 용액을 45분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (15.18 mg, 20.91 μL, 0.1500 mmol) 및 tert-부틸-N-(3-메틸-3-피페리딜)카르바메이트 (32.15 mg, 0.1500 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1-(N-(6-(3-플루오로-5-이소부톡시페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코티노일)술파모일)-3-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (34 mg, 0.050 mmol, 50.%)를 무색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1360),
N-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1391),
N-[[3-(디메틸아미노)-1-피페리딜]술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1414),
N-[[(3S)-3-아미노-1-피페리딜]술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1435),
N-[(3-아미노-3-메틸-1-피페리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1445),
N-[(3-아미노-1-피페리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1447)
N-(3-아미노피롤리딘-1-일)술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1467),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[3-(메틸아미노)-1-피페리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1508),
N-[(5-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1521),
N-[3-[아세틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1533),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(3-메톡시-1-피페리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1545),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1554),
N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1557),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-메틸술포닐피롤리딘-1-일)술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1560),
N-[(3-아세트아미도-1-피페리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1586),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[3-(메탄술폰아미도)-1-피페리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1600),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(3-히드록시-1-피페리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1608),
N-[[(3R)-3-아미노-1-피페리딜]술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1614),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-피롤리딘-1-일술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1619), 및
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1648),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2398),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(2-피리딜술파모일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[(4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1789),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[(3R)-3-피페리딜]술파모일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2677),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술파모일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-피리딜술파모일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1448),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술파모일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1359),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2347),
N-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1956),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)술파모일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
N-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2237),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2427),
N-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2534),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[(3S)-피롤리딘-3-일]술파모일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1935),
N-[(5-아미노-3,3-디플루오로-1-피페리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2209),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-메톡시-2-피리딜)술파모일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[(3R)-피롤리딘-3-일]술파모일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2228),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1893),
N-[(3,3-디플루오로-5-히드록시-1-피페리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2508),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[(3S)-3-피페리딜]술파모일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-2-(2-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2325) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체)
N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2477) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
제조예 83: 1-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2-메틸-프로판-2-올
단계 1: 1-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로판-2-올
3-브로모-5-플루오로-페놀 (9.0 g, 47 mmol), 및 1-클로로-2-메틸-프로판-2-올 (5.116 g, 47.12 mmol)에 수성 수산화나트륨 (37.69 g, 94.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 압력 용기 내에서 120℃에서 5일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 220 g에 의해 디클로로메탄 중 0에서 10% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 불순한 생성물을 골드 실리카 겔 220 g에 의해 디클로로메탄 중 0에서 10% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 재정제하여 1-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로판-2-올 (4.75 g, 18.0 mmol, 38%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 262.00046, 실측치 263.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.57분 (3분 실행).
단계 2: 1-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2-메틸-프로판-2-올
플라스크에 들은 1-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로판-2-올 (5.250 g, 19.95 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (7.598 g, 29.92 mmol)에 아세트산칼륨 (4.894 g, 49.87 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (729.9 mg, 0.9975 mmol)에 이어서 디옥산 (32.58 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 질소로 스파징함으로써 10분 동안 탈기한 다음, 반응물을 오일 조 내에서 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 330 g에 의해 헥산 중 0에서 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 1-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2-메틸-프로판-2-올 (5.23 g, 16.86 mmol, 84.52%)을 수득하였다. 생성물은 순수하지 않았으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS m/z 계산치 310.17517, 실측치 311.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.895분 (3분 실행).
제조예 84: 3-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2-메틸-프로판-1-올
단계 1: 3-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로판-1-올
0℃에서 테트라히드로푸란 (71.82 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-페놀 (2.270 g, 11.88 mmol), 2-메틸프로판-1,3-디올 (1.071 g, 11.88 mmol) 및 트리페닐포스판 (3.428 g, 3.028 mL, 13.07 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.643 g, 2.532 mL, 13.07 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨으로 2회 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 220 g에 의해 디클로로메탄 중 0에서 15% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 3-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로판-1-올 (1.73 g, 6.57 mmol, 55.3%)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (dt, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 262.00046, 실측치 265.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.58분 (3분 실행).
단계 2: 3-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2-메틸-프로판-1-올
플라스크에 들은 3-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로판-1-올 (1.7 g, 6.5 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.461 g, 9.692 mmol)에 아세트산칼륨 (1.585 g, 16.15 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (236.3 mg, 0.3230 mmol)에 이어서 디옥산 (10.55 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 질소를 반응 혼합물을 통해 버블링함으로써 10분 동안 탈기한 다음, 반응물을 오일 조 내에서 85℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 220 g에 의해 헥산 중 0에서 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 3-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2-메틸-프로판-1-올 (1.77 g, 5.71 mmol, 88%)을 오렌지색 점성 액체로서 수득하였다. 생성물은 약간의 불순물을 함유하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS m/z 계산치 310.17517, 실측치 311.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.81분 (3분 실행).
제조예 85: 5-(벤질옥시)-6-니트로피리딘-2-술폰아미드
단계 1: 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로-피리딘
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 6-브로모-2-니트로-피리딘-3-올 (1.36 g, 6.21 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.717 g, 12.42 mmol)을 첨가하고, 이어서 브로모메틸벤젠 (1.115 g, 775.4 μL, 6.520 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 헥산 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로-피리딘 (1.61 g, 5.21 mmol, 83.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 6H), 5.25 (s, 2H).
단계 2: 메틸 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)술포닐]프로파노에이트
디메틸술폭시드 (5 mL) 중 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로-피리딘 (585 mg, 1.89 mmol) 및 (3-메톡시-3-옥소-프로필)술피닐옥시소듐 (329.5 mg, 1.892 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 아이오도구리 (720.7 mg, 3.784 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 에틸 아세테이트와 염화암모늄의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)술포닐]프로파노에이트 (210. mg, 0.552 mmol, 29.2%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 5H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 3: 5-(벤질옥시)-6-니트로피리딘-2-술폰아미드
테트라히드로푸란 (10 mL)을 메탄올 (20 mL) 중 메틸 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)술포닐]프로파노에이트 (1.141 g, 3.000 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 메톡시드 (메탄올 중 0.5 M 6.000 mL, 3.000 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 고체를 디클로로메탄 (30 mL) 중에 현탁시키고, N-클로로숙신이미드 (400.6 mg, 3.000 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물에 N-클로로숙신이미드 (80.12 mg, 0.6000 mmol)를 재충전하였다. 혼합물은 투명하게 변하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 암모니아 (0.5 M 36 mL, 18.00 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 고체 (342 mg)를 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS m/z 계산치 309.04, 실측치 310.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.10분 (3분 실행).
제조예 86: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물 1497)
단계 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-브로모-2,3-디플루오로-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2.3 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로-벤조산 (2.66 g, 11.2 mmol)에 실온에서 디(이미다졸-1-일)메타논 (2.7 g, 17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 개별적으로 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (2.4 g, 14.0 mmol)에 0℃에서 수소화나트륨 (561 mg, 14.0 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 상기로부터의 부가물을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔에 의해 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-브로모-2,3-디플루오로-벤즈아미드 (3.8 g, 9.7 mmol, 86%)를 생성물로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 390.94, 실측치 392.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.1분 (3분 실행)
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,3-디플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)벤즈아미드
바이알에 들은 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-브로모-2,3-디플루오로-벤즈아미드 (700. mg, 1.79 mmol), (3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론산 (568 mg, 2.68 mmol), 및 탄산칼륨 (740 mg, 5.4 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (130.6 mg, 0.1785 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.8 mL) 및 물 (1.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 및 염수 용액으로 희석하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔에 의해 디클로로메탄 중 5에서 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,3-디플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)벤즈아미드 (174 mg, 0.363 mmol, 20.3%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 479.11, 실측치 480.2 (M+1)+;
LCMS 체류 시간: 1.8분 (3분 실행).
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물 1497)
2,2,4-트리메틸피롤리딘 (35.41 mg, 0.3128 mmol) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,3-디플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)벤즈아미드 (30.00 mg, 0.06257 mmol)의 혼합물에 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 190℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 역상 HPLC에 의해 5 mM 포름산암모늄을 함유하는 물 중 10에서 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물 1497) (7.6 mg, 0.013 mmol, 4.2%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 3.92 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 12.6, 7.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.87 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 572.23, 실측치 573.1 (M+1)+;
LCMS 체류 시간: 1.77분 (3분 실행).
제조예 87: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1641)
디클로로메탄 (400 μL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (56.79 mg, 0.1022 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (13.65 mg, 0.1022 mmol)를 환류 하에 밤새 교반하였다. 디클로로메탄을 질소의 스트림 하에 증발시키고, 잔류물을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 물 중 10에서 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1641) (18 mg, 0.030 mmol, 29.5%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (dt, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (dt, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.33 (m, 7H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 589.19257, 실측치 590.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.06분.
제조예 88: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1603)
디클로로메탄 (400 μL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 946) (40.0 mg, 0.102 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (13.65 mg, 0.1022 mmol)를 환류 하에 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (4g) 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0에서 5% 메탄올의 선형 구배를 사용하여 직접 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1603) (25 mg, 0.058 mmol, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.27 - 8.00 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.17 (dq, J = 13.0, 7.1, 6.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 423.1132, 실측치 424.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.75분.
제조예 89: N-[(6-아세트아미도-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1652)
피리딘 (161.7 mg, 165.3 μL, 2.044 mmol) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (56.78 mg, 0.1022 mmol)를 아세트산 무수물 (104.3 mg, 96.40 μL, 1.022 mmol)로 처리하고, 45℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 중 디메틸 술폭시드의 9:1 (v/v) 혼합물로 희석하고, 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(6-아세트아미도-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1652) (22 mg, 0.036 mmol, 35%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 10.2, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 4H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 597.2421, 실측치 598.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.83분.
제조예 90: N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-6-클로로-2-(3-플루오로-5-이소부톡시페닐)니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드 12 mL 및 물 3 mL 중 N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-2,6-디클로로니코틴아미드 (2.6 g, 7.4 mmol) 및 2-(3-플루오로-5-이소부톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.3 g, 7.7 mmol)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 30분 동안 가열한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.20 g, 0.17 mmol) 및 탄산나트륨 (4.8 g, 45 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40에서 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하고, 백색 고체를 N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-6-클로로-2-(3-플루오로-5-이소부톡시페닐)니코틴아미드 (0.37 g, 0.77 mmol, 14%)로서 단리시켰다.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm.
LC-MS: (M+H)+ = 479.1
제조예 91: N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-6-클로로-6'-이소프로폭시-[2,3'-비피리딘]-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 12 mL 및 물 3 mL 중 술폰아미드 N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-2,6-디클로로니코틴아미드 (2.1 g, 6.0 mmol) 및 2-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.7 g, 6.6 mmol)의 혼합물을 질소 하에 70℃에서 20분 동안 가열하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g, 0.13 mmol) 및 탄산나트륨 (1.9 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40에서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하고, 백색 고체를 N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-6-클로로-6'-이소프로폭시-[2,3'-비피리딘]-3-카르복스아미드 (0.72 g, 1.6 mmol, 27%)로서 단리시켰다.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.
제조예 92: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1436)
N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-6-클로로-6'-이소프로폭시-[2,3'-비피리딘]-3-카르복스아미드 (0.050 g, 0.11mmol) 및 플루오린화세슘 (0.085 g, 0.56 mmol)을 디메틸 술폭시드 (0.5 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (0.0379 g, 0.335 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 물 중 10에서 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1436) (0.0026 g, 0.0050 mmol, 4.5%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 424.2, 실측치 525.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.89분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1409),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-6-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1385),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-6-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1491).
제조예 93: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-시아노-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1564)
[(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트 (4.186 mg, 0.005270 mmol), 디-tert-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (2.238 mg, 0.005270 mmol), 포타슘 헥사시아노페레이트(II) 3수화물 (22.26 mg, 0.05270 mmol), 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 852) (44.7 mg, 0.1054 mmol)를 바이알에 첨가하고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. 산소제거된 디옥산 (500 μL) 및 탄산칼륨의 용액 (0.05 M 263.6 μL, 0.01318 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 헤드 스페이스를 질소로 퍼징하고, 밀봉된 바이알을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 물 중 10에서 99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-시아노-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1564) (1.8 mg, 0.0043 mmol, 4.1%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 414.1474, 실측치 415.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.49분.
제조예 94: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-히드록시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1430)
질소 퍼징한 플라스크 내에서, N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-메톡시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1254) (17.5 mg, 0.0306 mmol)를 디클로로메탄 (1.577 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리브로모보란 (811.2 mg, 1 M 306.1 μL, 0.3061 mmol)을 반응 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (~ 5 mL)에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 5 mM 수성 염산 중 1-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하였다. 화합물을 실리카 겔에 의해 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 추가로 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-히드록시-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1430) (3.2 mg, 0.0057 mmol, 19%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 557.2108, 실측치 558.3 (M+1)+, 체류 시간: 1.84분.
제조예 95: 4-브로모-2-(메시틸옥시)벤조산
단계 1: 4-브로모-2-(메시틸옥시)벤조니트릴
4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (1.2 g, 6.0 mmol), 2,4,6-트리메틸페놀 (780 mg, 6.1 mmol), 탄산칼륨 (2.50 g, 18.1 mmol), 및 디메틸술폭시드 (9.0 mL)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 4-브로모-2-(메시틸옥시)벤조니트릴 (1.8 g, 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 6H) ppm.
단계 2: 4-브로모-2-(메시틸옥시)벤조산
4-브로모-2-(메시틸옥시)벤조니트릴 (1.8 g, 9.0 mmol)을 수산화나트륨 (3.0 g, 75 mmol)을 함유하는 에탄올 (6 mL) 및 물 (12 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 염산 (6M, 13 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 물 (20 mL)을 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물에 이어서 헥산으로 세척하여 4-브로모-2-(메시틸옥시)벤조산 (1.7 g, 5.1 mmol, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 6H) ppm.
제조예 96: 6-메톡시-4-메틸피리딘-2-술폰아미드
단계 1: 2-벤질술파닐-6-클로로-4-메틸피리딘
2,6-디클로로-4-메틸-피리딘 (4.74 g, 29.3 mmol)을 페닐메탄티올 (3.634 g, 3.435 mL, 29.26 mmol) 포함 테트라히드로푸란 (47.40 mL) 중에 용해시키고, 2-메틸프로판-2-올레이트 (나트륨 이온 (1)) (2 M 29.26 mL, 58.52 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 2-벤질술파닐-6-클로로-4-메틸-피리딘 (6.91 g, 27.7 mmol, 94.5%).
ESI-MS m/z 계산치 249.0379, 실측치 250.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.78분.
단계 2: 6-클로로-4-메틸피리딘-2-술폰아미드
디클로로메탄 (41.22 mL), 물 (13.74 mL), 및 수성 염산 (1 M 2.751 mL, 2.751 mmol) 중 2-벤질술파닐-6-클로로-4-메틸-피리딘 (6.87 g, 27.5 mmol)의 2상 혼합물을 염수 빙조 내에서 냉각시켰다. (주: 염소 첨가 시에 다른 지연된 발열을 회피하기 위해 수성 염산을 첨가하였음.). 염소 (7.800 g, 110.0 mmol)를 용액을 통해 1시간에 걸쳐 (2분 간격으로 3회) 버블링하였다. 반응물을 0℃에서 교반하였다. 1.5시간 (반응을 UPLC에 의해 모니터링하였음) 후, 반응물을 수산화암모늄 (28%w/v 41.32 mL, 330.1 mmol)의 빙조 냉각시킨 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (60 mL 부분)로 2회 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (30 mL)으로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 최소량의 디클로로메탄으로 세척하여 6-클로로-4-메틸-피리딘-2-술폰아미드 (3.18 g, 15.4 mmol, 56.0%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 205.99167, 실측치 206.9 (M+1)+; 체류 시간: 0.3분.
단계 3: 6-메톡시-4-메틸피리딘-2-술폰아미드
6-클로로-4-메틸피리딘-2-술폰아미드 (500. mg, 2.42 mmol)를 메탄올 중 소듐 메톡시드 (2.537 g, 25% w/v 2.615 mL, 12.10 mmol) 중에 용해시키고, 65℃에서 가열하였다. 1시간 후, 모든 출발 물질이 사라졌으며, 2종의 생성물이 형성되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 6-메톡시-4-메틸피리딘-2-술폰아미드 (126 mg, 0.623 mmol, 25.7%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 202.04121, 실측치 203.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.32분.
제조예 97: 6-아미노-4-메틸피리딘-2-술폰아미드
6-클로로-4-메틸피리딘-2-술폰아미드 (500. mg, 2.42 mmol)를 수성 수산화암모늄 (28%w/v 3.029 mL, 24.20 mmol) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 증발시키고, 고체를 물 및 메탄올로 세척하여 과량의 수산화암모늄을 제거하였다. 생성된 고체는 생성물 및 출발 물질의 혼합물이었다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 6-아미노-4-메틸피리딘-2-술폰아미드 (200. mg, 1.07 mmol, 44.2%).
ESI-MS m/z 계산치 187.04155, 실측치 188.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.21분.
제조예 98: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란
단계 1: 3,3,5-트리메틸-5-트리메틸스탄닐-시클로헥사논
-20℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 트리메틸(트리메틸스탄닐)스탄난 (3.555 g, 2.250 mL, 10.85 mmol)의 교반 용액에 메틸리튬 (4.964 g, 1.6 M 6.781 mL, 10.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 3,5,5-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 (1.00 g, 7.24 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반한 다음, 메탄올 (695.6 mg, 879.4 μL, 21.71 mmol)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물로 희석한 다음, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 100% 헥산에 이어서 용리액으로서 100% 디클로로메탄을 사용하여 정제하여 3,3,5-트리메틸-5-트리메틸스탄닐-시클로헥사논 (2.01 g, 6.63 mmol, 91.7%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 1.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 0.07 (s, 9H), 0.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
단계 2: 2,2,4,4-테트라메틸시클로펜타논
0℃에서 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (79.23 mL) 중 3,3,5-트리메틸-5-트리메틸스탄닐-시클로헥사논 (4.17 g, 13.8 mmol)의 교반 용액에 테트라클로로티타늄 (2.610 g, 2.183 mL, 13.76 mmol)을 첨가 (적가)하였으며, 첨가 시 암갈색이 생성되었다. 첨가의 완결 시, 반응 혼합물은 갈색 현탁액이었으며, 이를 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨의 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다 (주의: 기체 발생, 반응물은 수성 층로서 자주색 현탁액을 갖는 2상이 되었음). 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 투명한 오일로 조심스럽게 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 100%로 용리시키면서 정제하여 2,2,4,4-테트라메틸시클로펜타논 (1.67 g, 11.9 mmol, 86.6%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란
2,2,4,4-테트라메틸시클로펜타논 (1.67 g, 11.9 mmol)에 테트라히드로푸란 (16.70 mL)을 첨가하고, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M 14.29 mL, 14.29 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 테트라히드로푸란 (12.5 mL) 중에 용해시킨 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (5.105 g, 14.29 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 시럽을 수득하였다. 조 오렌지색 시럽을 디메틸포름아미드 (16.70 mL) 중 비스(피나콜)디보론 (4.535 g, 17.86 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (871.5 mg, 1.191 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.507 g, 35.73 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 100% 헥산에서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (651 mg, 2.60 mmol, 21.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 99: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2492) (이성질체 1) (화합물 2374) (이성질체 2)
단계 1: 에틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실레이트
2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (5.077 g, 15.53 mmol)을 에틸 알콜 (50.26 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (2.218 g, 1.360 mL, 18.64 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 천천히 76℃ (환류)로 가열하고, 76℃에서 5시간 동안 교반하였다. 갈색빛 용액을 농축시켜 용매를 제거하였다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 정제하여 에틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실레이트 (3.64 g, 10.3 mmol, 66.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실레이트
디옥산 (10.77 mL) 및 물 (1.196 mL) 중 에틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실레이트 (841.8 mg, 2.393 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (598.7 mg, 2.393 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (525.3 mg, 0.7179 mmol), 및 탄산나트륨 (760.9 mg, 7.179 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 추출물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 100% 헥산에서 헥산 중 25% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 에틸 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실레이트 (460.3 mg, 1.047 mmol, 43.75%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실산
테트라히드로푸란 (2.606 mL) 및 물 (2.606 mL) 중 에틸 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실레이트 (460.3 mg, 1.047 mmol) 및 수산화나트륨 (1 M 2.617 mL, 2.617 mmol)의 용액을 50℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1M 염산을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실산 (389.1 mg, 0.9455 mmol, 90.32%)을 황색 침상물로서 수득하였다.
단계 4: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복실산
에탄올 (10 mL) 중 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실산 (389.1 mg, 0.9455 mmol), 수산화팔라듐 (79.67 mg, 0.5673 mmol) 및 포름산암모늄 (1.192 g, 18.91 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에서 합하고, 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 마개를 열고, 포름산암모늄 (1.192 g, 18.91 mmol) 및 수산화팔라듐 (79.67 mg, 0.5673 mmol)을 첨가하고, 질소를 용액을 통해 2분 동안 버블링하고, 바이알에 마개를 막고, 마이크로웨이브 반응기에 85℃에서 추가로 4시간 동안 복귀시켰다. 반응물을 메탄올을 포함하는 셀라이트 용리를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 1N 수성 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 약간의 백색 고체가 존재하는 투명한 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 100% 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 20% 메탄올에 이어서 에틸 아세테이트 중 20% 메탄올의 구배를 사용하여 정제하여 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복실산 (52.3 mg, 0.126 mmol, 13.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2492) (이성질체 1) (화합물 2374) (이성질체 2)
디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복실산 (52.0 mg, 0.126 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸 (30.58 mg, 0.1886 mmol)의 용액을 45℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 45℃에서 45분 동안 교반한 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (43.54 mg, 0.2514 mmol) 및 수소화나트륨 (10.06 mg, 0.2514 mmol)의 별개의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 페노메넥스에 의해 판매되는 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1에서 99% 이동상 B의 구배 (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 칼럼 온도 = 25℃)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2492) (이성질체 1) (화합물 2374) (이성질체 2) 히드로클로라이드 (51 mg, 0.084 mmol, 67%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 20.4, 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 9H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 568.25195, 실측치 569.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.4분.
제조예 100: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(5S)-3,3,5-트리메틸시클로헥센-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란
단계 1: (5R)-3,3,5-트리메틸시클로헥사논
질소로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 아세트산구리(II) (14.53 mg, 0.08000 mmol), [(4S)-4-[5-비스(3,5-디tert-부틸-4-메톡시-페닐)포스파닐-1,3-벤조디옥솔-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조디옥솔-5-일]-비스(3,5-디tert-부틸-4-메톡시-페닐)포스판 (47.34 mg, 0.04000 mmol), 및 톨루엔 (27.64 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 폴리메틸히드로실록산 (4.8 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 3,5,5-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 (5.528 g, 6.009 mL, 40.00 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 3M 수산화나트륨의 용액에 붓고, 2시간 동안 격렬히 교반되도록 하였다. 조 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하여 (5R)-3,3,5-트리메틸시클로헥사논 (5.1 g, 36 mmol, 91%)을 연한색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 140.12012, 실측치 141.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.44분.
단계 2: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(5S)-3,3,5-트리메틸시클로헥센-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란
조 (5R)-3,3,5-트리메틸시클로헥사논 (2.85 g, 20.3 mmol)에 테트라히드로푸란 (28.50 mL)을 첨가하고, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M 24.38 mL, 24.38 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시킨 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (8.710 g, 24.38 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 비닐 트리플레이트를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 비닐 트리플레이트를 N,N-디메틸포름아미드 (28.50 mL) 중 비스(피나콜)디보론 (7.740 g, 30.48 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (1.487 g, 2.032 mmol), 아세트산칼륨 (5.983 g, 60.96 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 ~의 구배를 사용하여 헥산 중 0에서 40% 에틸 아세테이트에 의해 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(5S)-3,3,5-트리메틸시클로헥센-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란 (2.2 g, 8.8 mmol, 43%)을 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 250.2104, 실측치 251.6 (M+1)+; 체류 시간: 2.17분
제조예 101: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[(1S,2S)-2-(메톡시메틸)시클로프로필]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1575)
단계 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[(1S,2S)-2-(메톡시메틸)시클로프로필]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1575) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[(1R,2R)-2-(메톡시메틸)시클로프로필]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
마이크로웨이브 바이알에 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 852) 트리플루오로아세트산 염 (100 mg, 0.186 mmol), [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (6.3 mg, 0.0093 mmol) 및 디옥산 (600 μL)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 2분 동안 퍼징하고, 트랜스 2-[(1S,2S)-2-(메톡시메틸)시클로프로필]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (68.99 mg, 0.325 mmol)을 첨가하고, 이어서 수성 탄산칼륨의 2M 용액 (2 M 279 μL, 0.558 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃로 16시간에 걸쳐 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 여과한 다음, 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 C18 칼럼 및 5 mM 염산을 함유하는 물 중 1 내지 99 아세토니트릴의 HPLC-MS 방법을 사용하여 직접 정제하여 2종의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
화합물 1 (2.26 mg, 0.0044 mmol, 2.39%)
ESI-MS m/z 계산치 473.2097, 실측치 474.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.13분.
화합물 2 (0.86 mg, 0.0018 mmol, 0.97%)
ESI-MS m/z 계산치 473.2097, 실측치 474.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.26분.
제조예 102: N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
단계 1: 6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산
6-클로로-2-플루오로-피리딘-3-카르복실산 (1.50 g, 8.545 mmol) 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (염산) (1.534 g, 10.25 mmol)을 DMSO (4.500 mL) 중에서 합하였다. 탄산칼륨 (2.362 g, 17.09 mmol)을 첨가하였다. 주: 실질적인 버블링이 혼합 시 관찰되었다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 수성 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 황색 오일로 농축시켰다. 임의의 잔류 용매를 제거하기 위해, 오일을 질소 기체의 스트림으로 1시간 동안 처리하여 결정질 고체를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS m/z 계산치 268.09787, 실측치 269.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.49분
단계 2: tert-부틸 N-[(3S)-1-[[6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르보닐]술파모일]피롤리딘-3-일]카르바메이트
6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 (1.61 g, 5.99 mmol)을 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시키고, 40℃로 가온하고, N-(옥소메틸렌)술파모일 클로라이드 (1.017 g, 625.5 μL, 7.189 mmol)를 첨가하였다. 주: 실질적인 버블링이 첨가 동안 관찰되었다. 40℃에서 3분 동안 교반한 후, 추가의 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (2.80 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 버블링이 관찰되었다. 40℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피: 80 그램 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 40% EtOAc/헥산 구배에 의해 단리시켰다. tert-부틸 N-[(3S)-1-[[6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르보닐]술파모일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 (965 mg, 1.87 mmol, 31.2%)를 연갈색 발포 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.14 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (s, 1H).
ESI-MS m/z 계산치 515.1969, 실측치 516.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.77분.
단계 3: N-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
tert-부틸 N-[(3S)-1-[[6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르보닐]술파모일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 (100 mg, 0.1938 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 103: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(tert-부틸카르바모일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2568)
무수 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (염산 (2)) (27 mg, 0.037mmol)의 교반 용액에 질소 하에 트리에틸 아민 (50 μL, 0.3587 mmol) 및 2-이소시아네이토-2-메틸-프로판 (8.0 mg, 0.081 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 황색 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(tert-부틸카르바모일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2568) (염산 (1)) (9.2 mg, 0.015 mmol, 41%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 569.27844, 실측치 570.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.3분
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[1-(시클로헥실카르바모일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2520)
제조예 104: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(2,2-디메틸부타노일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2612)
무수 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (염산 (2)) (27 mg, 0.037 mmol)의 교반 용액에 질소 하에, 트리에틸 아민 (50. μL, 0.36 mmol) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (11 mg, 0.082 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 황색 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로부터 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(2,2-디메틸부타노일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2612) (염산 (1)) (6.7 mg, 0.011 mmol, 27%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 568.2832, 실측치 569.7 (M+1)+; 체류 시간: 1.44분
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(3-클로로벤조일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1984),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(1-피페리딜술포닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1942),
N-[[6-[(2-페닐아세틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-6-[1-(2-페닐아세틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2243),
이소프로필 N-[6-[[6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]카르바메이트 (화합물 2624),
이소프로필 5-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-2-피리딜]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (화합물 2622),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(3,3-디메틸부타노일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2650),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[1-(2-시클로헥실아세틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2596),
이소프로필 4-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-2-tert-부틸-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (화합물 2027),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[1-(2-페닐아세틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2417),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[1-(3,3-디메틸부타노일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2344),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[1-(2-시클로헥실아세틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2633) 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-이소부틸술포닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1882)
제조예 105: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-6-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]옥시-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2281)
4 mL 바이알에 NaH (10. mg, 0.25 mmol), (3R)-테트라히드로푸란-3-올 (27.63 mg, 25.19 μL, 0.3136 mmol), 및 DMSO (800 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2분 동안 교반하였다. 이어서, N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-5-플루오로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (염산 (1)) (30. mg, 0.063 mmol)를 바이알에 첨가하고, 반응물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (30분에 걸쳐 1-99% 아세토니트릴, 5 mM HCl 개질제)에 의해 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-6-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]옥시-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2281) (염산 (1)) (9 mg, 0.02 mmol, 30%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 2.56 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 493.1795, 실측치 494.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.08분
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[(1R)-1,2-디메틸프로폭시]-5-플루오로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2020),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-시클로헥실에톡시)-5-플루오로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1730),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-6-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]옥시-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2056),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-시클로펜틸에톡시)-5-플루오로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1966),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-6-(1-테트라히드로피란-4-일에톡시)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1891),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(시클로펜톡시)-5-플루오로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2100),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)-5-플루오로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2586), 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-6-[1-(4-피리딜)에톡시]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2212)
제조예 106: 6-tert-부틸-N-[[6-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2724) (이성질체 1) (화합물 2428) (이성질체 2)
6-(tert-부틸)-N-((6-클로로피리딘-2-일)술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (100. mg, 0.215 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄올 (59.6 mg, 0.431 mmol)을 무수 무수 디메틸 술폭시드 (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 탄산세슘 (210 mg, 0.645 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL) 및 수성 염화수소 용액 (1N)을 용액의 pH 값이 약 2가 될 때까지 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 정제하였다. 분획을 동결건조시켜 6-tert-부틸-N-[[6-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2724) (이성질체 1) (화합물 2428) (이성질체 2) (35.2 mg, 0.0621 mmol, 28.9%)를 수득하였다.
MS (ESI, m/z): [M+H]+ 567.3.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[[6-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1704),
N-[[6-(3-페닐피롤리딘-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1708),
N-[[6-[메틸(프로필)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1711),
N-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1717),
N-[(6-tert-부톡시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1718),
N-[[6-(3-메톡시-5-메틸-페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1719),
N-[[6-(2-시아노페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1720),
N-[[6-(4-이소프로필아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1722),
N-[[6-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1733),
N-[[6-(피롤리딘-3-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1734),
N-[[6-(4-아세틸-2-메톡시-페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1744),
N-[[6-(3,5-디메틸-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1749),
N-[[6-(1-나프틸옥시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1751),
N-[(6-프로프-2-인옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1753),
N-[[6-(3-페닐-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1755),
N-[[6-(4-tert-부틸아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1756),
N-[[6-[4-(디메틸아미노)아닐리노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1757),
N-[[6-(3,4-디메톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1761),
N-[[6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1764),
N-[[6-(시클로헥실메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1767),
N-[[6-[(2,5-디플루오로페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1770),
tert-부틸 4-[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1773),
N-[[6-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1775),
N-[[6-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1776),
N-[[6-[(5-페닐이속사졸-3-일)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1777),
N-[[6-[(3-클로로-4-메톡시-페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1778),
N-[[6-(3-에티닐페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1782),
N-[[6-(2,4,5-트리플루오로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1796),
N-[[6-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1798),
N-[[6-(2-시클로헥실에톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1800),
N-[[6-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1805),
N-[[6-(2,4-디클로로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1806),
N-[[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1813),
N-[[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1814),
N-[[6-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1816),
N-[[6-(1H-인돌-5-일아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1823),
N-[[6-(8-퀴놀릴아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1826),
N-[[6-[벤질(메틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1827),
N-[[6-(3-에톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1828),
N-[[6-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1831),
N-[[6-(1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1833),
N-[[6-(시클로펜톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1834),
N-[(6-이소인돌린-2-일-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1838),
N-[[6-(3-클로로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1841),
N-[[6-[(1R)-1-페닐에톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1842),
N-[[6-[(4-에틸-2-피리딜)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1862),
N-[[6-(티아졸-2-일메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1865),
N-[[6-[에틸(2-메톡시에틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1870),
N-[[6-(2-클로로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1872),
N-[[6-(3,4-디히드로-2H-피란-2-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1874),
N-[[6-(7-퀴놀릴옥시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1875),
N-[[6-[(1-아세틸인돌린-5-일)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1877),
N-[[6-[3-(N-메틸아닐리노)프로필아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1879),
N-[[6-[(E)-부트-2-에녹시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1881),
N-[[6-(3-메틸시클로펜톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1884),
N-[[6-(p-톨릴메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1892),
N-[[6-(2-메틸아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1898),
N-[[6-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1899),
N-[[6-(4-이소프로필페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1902),
N-[[6-(1-페닐에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1905),
N-[[6-(2,3-디클로로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1906),
N-[[6-(시클로헥속시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1908),
N-[[6-(인단-5-일아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1909),
N-[[6-(1-페닐에톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1917),
N-[[6-(1-시클로헥실에톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1919),
N-[[6-(4-에톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1924),
N-[[6-(3-tert-부틸페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1926),
N-[[6-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1929),
N-[[6-(아제판-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1932),
N-[[6-(3-이소퀴놀릴아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1933),
N-[[6-(1-메틸시클로펜톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1936),
N-[[6-[4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)피페라진-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1937),
N-[[6-(벤질아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1938),
N-[[6-(테트라히드로피란-2-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1939),
N-[[6-[(3-메톡시페닐)메틸-메틸-아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1940),
N-[[6-(2-클로로-5-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1941),
N-[[6-(3-아세틸아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1949),
N-[[6-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1953),
N-[(6-테트랄린-5-일옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1955),
N-[[6-[(5-클로로-3-피리딜)옥시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1957),
N-[[6-(2-메톡시아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1959),
N-[[6-[(2-메톡시페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1965),
N-[[6-[(2,4-디클로로페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1968),
N-[[6-[(4-tert-부틸시클로헥실)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1971),
N-[[6-[(3-메톡시페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1972),
N-[[6-[4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1977),
N-[[6-[메틸(페네틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1978),
N-[[6-[(2-클로로페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1983),
N-[[6-(4-펜틸피페라진-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1985),
N-[[6-(1,3-디히드로벤조[de]이소퀴놀린-2-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1986),
N-[[6-(4-페닐-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1987),
N-[[6-(3-메틸시클로헥속시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1988),
N-[[6-(2-퀴놀릴옥시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1989),
N-[[6-(3-티에닐메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1992),
N-[[6-[[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1996),
N-[[6-[(6-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2001),
N-[[6-(1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2003),
N-[[6-(2-티에닐메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2004),
N-[[6-[메틸-[2-(3-피리딜)에틸]아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2005),
N-[[6-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2011),
N-[[6-[[3-(디메틸아미노)페닐]메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2012),
N-[[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2013),
N-[[6-(2-플루오로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2015),
N-[[6-(2-시클로헥실프로폭시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2019),
N-[[6-(4-페닐아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2023),
N-[[6-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2024),
N-[[6-(3,3-디메틸부톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2025),
N-[[6-(시클로펜틸메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2026),
N-[[6-(3-메틸-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2030),
N-[[6-(테트라히드로피란-4-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2032),
N-[[6-(3,3-디메틸시클로헥속시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2038),
N-[[6-(3,4-디메톡시아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2041),
N-[[6-[시클로프로필메틸(메틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2044),
N-[[6-[1-(1-나프틸)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2049),
N-[[6-(시클로펜틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2053),
N-[[6-[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2055),
N-[[6-(1-메틸시클로헵톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2057),
N-[[6-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)옥시-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2059),
에틸 3-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]벤조에이트 (화합물 2060),
N-[[6-(3,4-디클로로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2061),
N-[[6-[(3-클로로페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2064),
N-[[6-(2-피리딜아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2068),
N-[[6-[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2072),
N-[[6-(5-퀴놀릴아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2074),
N-[(6-이소펜틸옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2075),
N-[[6-(4-시아노페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2076),
N-[[6-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]옥시-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2078),
N-[[6-[(4-메틸-2-피리딜)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2082),
N-[[6-(2-tert-부틸페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2083),
N-[[6-[4-(1-피페리딜)아닐리노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2087),
N-[[6-[(2-메톡시페닐)메틸-메틸-아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2090),
N-[[6-(2-페닐피롤리딘-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2094),
N-[[6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2098),
N-[[6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2099),
N-[[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2102),
N-[[6-(2,4,6-트리플루오로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2106),
N-[[6-(4-벤질-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2107),
N-[[6-(3-이소프로필페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2108),
N-[[6-[(1S,2S)-2-메틸시클로펜톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2109),
N-[[6-[(1-페닐피라졸-4-일)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2111),
N-[[6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-3-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2115),
N-[[6-(3-메틸피롤리딘-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2116),
N-[[6-[(4-피라졸-1-일페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2118),
N-[[6-(4-페닐부틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2119),
에틸 4-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]벤조에이트 (화합물 2122),
N-[[6-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2123),
N-[[6-(1,1-디메틸부톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2130),
N-[[6-(테트라히드로푸란-2-일메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2131),
N-[[6-(3-메톡시프로필아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2135),
N-[[6-(1-나프틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2136),
N-[[6-(2-메틸-2-피롤-1-일-프로폭시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2137),
메틸 6-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 2140),
N-[[6-(3-tert-부틸아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2142),
N-[[6-[3-(트리플루오로메톡시)아닐리노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2143),
N-[[6-(4-클로로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2145),
N-[[6-[2-(2-티에닐)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2146),
N-[(6-시클로헥스-2-엔-1-일옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2147),
N-[[6-(2-나프틸메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2151),
N-[[6-(3-메톡시-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2152),
N-[[6-[(4,6-디메틸-2-피리딜)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2160),
N-[[6-[2-(3-티에닐)에톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2161),
N-[[6-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2165),
N-[[6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2166),
N-[(6-부톡시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2167),
N-[[6-[(3-메톡시페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2168),
N-[[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2169),
N-[[6-(4-이소프로필시클로헥속시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2173),
N-[[6-[4-(4-피리딜메틸)피페라진-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2175),
N-[[6-(3-클로로-5-시아노-페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2177),
N-[[6-(2,5-디메톡시아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2179),
N-[[6-(2-티에닐메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2181),
N-[[6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2182),
N-[[6-[(1S)-1-페닐에톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2186),
N-[[6-[(4-이소프로필페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2187),
N-[[6-(시클로부틸메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2188),
N-[[6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2190),
N-[[6-[(1-메틸인돌-5-일)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2193),
N-[[6-(1-메틸부틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2197),
N-[[6-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2198),
N-[[6-(이소프로필아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2200),
N-[[6-(시클로옥틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2202),
N-[[6-(2-페녹시에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2206),
N-[[6-(4-페닐피페라진-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2208),
N-[(6-데칼린-2-일옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2211),
N-[[6-(4-에톡시아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2214),
N-[[6-(2,4-디클로로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2217),
N-[[6-[(2-메틸시클로헥실)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2218),
N-[[6-[1-(메톡시메틸)프로필아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2221),
N-[[6-[4-(1-메틸부틸)피페라진-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2226),
N-[[6-(2,3-디메톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2233),
N-[[6-(4-메톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2239),
N-[[6-(1,3-벤조디옥솔-4-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2249),
N-[[6-(시클로헥실아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2250),
tert-부틸 2-[메틸-[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]아세테이트 (화합물 2251),
N-[[6-(시클로헵톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2252),
에틸 4-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 2253),
N-[[6-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2254),
N-[(6-인돌린-1-일-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2255),
N-[[6-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2260),
N-[[6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2261),
N-[[6-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2262),
N-[[6-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2263),
N-[[6-[(3-클로로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2264),
N-[[6-(1-나프틸메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2270),
N-[[6-[(2-클로로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2273),
N-[[6-(5-이소퀴놀릴아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2274),
N-[[6-(3,5-디플루오로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2282),
N-[[6-[4-(6-메틸-2-피리딜)피페라진-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2285),
N-[[6-[(4-tert-부틸페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2286),
N-[[6-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2292),
N-[[6-(3,5-디메톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2293),
N-[[6-[(6-메틸-2-피리딜)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2294),
N-[[6-(3-벤질-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2297),
N-[[6-(2-클로로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2298),
N-[[6-[(3-시아노페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2299),
N-[[6-(2-에틸부틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2305),
N-[[6-[부틸(메틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2307),
N-[[6-(2-푸릴메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2308),
N-[[6-(2,6-디메톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2309),
N-[[6-[(2-메톡시페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2310),
N-[[6-(4-아미노페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2314),
N-[[6-(3-시아노-4-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2316),
N-[(6-시클로펜트-3-엔-1-일옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2317),
N-[[6-[[(1R)-1,2-디메틸프로필]아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2318),
N-[[6-(3-메틸페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2320),
(3S)-2-[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 2321),
N-[[6-(2-메틸모르폴린-4-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2324),
N-[[6-(4-아세틸아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2328),
N-[[6-(2-테트라히드로피란-4-일에톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2329),
N-[[6-(4-메틸-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2330),
N-[[6-(3-플루오로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2332),
N-[[6-(8-퀴놀릴옥시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2333),
tert-부틸 N-[4-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]카르바메이트 (화합물 2335),
N-[[6-(4-메틸시클로헥속시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2336),
N-[[6-(1H-인돌-4-일옥시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2338),
N-[[6-(3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2340),
N-[[6-(3,4-디플루오로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2341),
N-[[6-(시클로프로필메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2342),
N-[[6-[2-메톡시에틸(프로필)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2343),
N-[[6-[이소펜틸(메틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2346),
N-[[6-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2350),
N-[[6-(3-이소프로폭시아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2353),
N-[[6-(2-에톡시에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2354),
N-[[6-(3,5-디메톡시아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2357),
N-[[6-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2359),
N-[[6-[[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2365),
N-[[6-(시클로부톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2371),
N-[[6-[(3-클로로페닐)메틸-메틸-아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2378),
N-[[6-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2381),
N-[[6-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2382),
N-[[6-[4-(2-디메틸아미노에틸)-1-피페리딜]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2383),
N-[[6-(5-클로로인돌린-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2385),
N-[[6-(3-아세트아미도아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2387),
N-[[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2389),
N-[[6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2390),
N-[[6-(m-톨릴메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2391),
N-[[6-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2393),
N-[[6-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2396),
N-[[6-[2-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2397),
tert-부틸 N-메틸-N-[2-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]에틸]카르바메이트 (화합물 2400),
N-[[6-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2402),
N-[[6-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2407),
N-[[6-[1-(2-플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2408),
N-[[6-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2409),
N-[[6-(2,2-디메틸프로폭시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2412),
N-[[6-[(4-이소프로필페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2415),
N-[[6-[(6-메톡시-2-피리딜)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2420),
N-[[6-[(3,5-디플루오로페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2421),
N-[[6-(4-헥실피페라진-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2423),
N-[[6-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2428),
N-[(6-메톡시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2430),
N-[[6-(3-아세트아미도페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2433),
N-[[6-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2434),
tert-부틸 N-[4-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]시클로헥실]카르바메이트 (화합물 2439),
N-[[6-(4-이미다졸-1-일페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2441),
메틸 1-[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]피페리딘-4-카르복실레이트 (화합물 2442),
N-[[6-[3-(디메틸아미노)페녹시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2443),
N-[[6-(3-퀴놀릴아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2449),
N-[[6-[2-(4-피페리딜)에톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2452),
N-[[6-(4-플루오로-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2453),
N-[[6-(4-메틸페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2460),
N-[[6-(3-클로로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2461),
N-[[6-[(3,5-디플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2462),
N-[(6-모르폴리노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2464),
N-[[6-[2-(3-메톡시페닐)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2465),
N-[[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2466),
N-[[6-[(1R)-1-메틸-2-페닐-에톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2470),
N-[[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2476),
N-[[6-(3-시아노아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2484),
N-[[6-(2-이소프로필페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2486),
에틸 1-[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]피페리딘-4-카르복실레이트 (화합물 2488),
메틸 3-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]벤조에이트 (화합물 2493),
tert-부틸 3-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]프로파노에이트 (화합물 2495),
N-[[6-[2-(p-톨릴)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2502),
N-[[6-(5-클로로-2-메톡시-페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2503),
N-[[6-[4-(2-피리딜메틸)피페라진-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2504),
메틸 4-[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2506),
N-[[6-(3-푸릴메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2507),
N-[(6-페녹시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2509),
N-[[6-(2,6-디플루오로아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2513),
N-[[6-[3-(디메틸아미노)아닐리노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2517),
N-[[6-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2518),
N-[[6-(1-옥소테트랄린-6-일)옥시-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2523),
N-[[6-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2524),
N-[[6-(3-에톡시아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2526),
N-[(6-프로폭시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2528),
N-[[6-(3-부톡시프로필아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2529),
N-[[6-[4-(디에틸아미노)아닐리노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2531),
N-[[6-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2533),
N-[[6-(메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2535),
tert-부틸 (2R)-1-[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]피롤리딘-2-카르복실레이트 (화합물 2536),
tert-부틸 N-[(3R)-1-[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]피롤리딘-3-일]카르바메이트 (화합물 2537),
N-[[6-(4-옥사졸-5-일아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2546),
N-[[6-[3-(3-메틸피라졸-1-일)프로필아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2550),
N-[[6-(3-메톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2551),
N-[(6-피롤리딘-1-일-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2561),
N-[[6-(4-피롤-1-일페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2563),
N-[[6-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2565),
N-[[6-(3-아세틸페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2569),
N-[[6-(3-클로로-4-메톡시-아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2571),
N-[[6-(3-메틸아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2572),
N-[[6-(시클로프로필아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2574),
N-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2579),
N-[[6-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2580),
N-[[6-[(4-클로로페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2585),
N-[[6-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2591),
N-[[6-(크로만-3-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2595),
N-[[6-(2-푸릴메틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2597),
N-[[6-(5-클로로-2-플루오로-페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2598),
N-[[6-[(3-피롤-1-일페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2600),
N-[[6-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2601),
N-[[6-(2-프로폭시에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2602),
N-[[6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2609),
N-[[6-[(4-에티닐페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2610),
N-[[6-(2-나프틸옥시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2611),
N-[(6-에톡시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2617),
N-[[6-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2618),
N-[(6-벤질옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2619),
N-[[6-(4-부틸-1,4-디아제판-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2620),
N-[[6-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2621),
N-[[6-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2625),
N-[[6-(4H-1,3-벤조디옥신-2-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2627),
N-[[6-(2-시클로펜틸에톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2630),
N-[[6-[2-(2-클로로페닐)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2632),
N-[[6-(2-메톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2637),
N-[(6-아닐리노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2639),
N-[[6-[(2,3-디플루오로페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2640),
N-[[6-[4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2641),
N-[[6-[2-(4-에톡시페닐)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2642),
N-[[6-[(2-메틸-8-퀴놀릴)옥시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2643),
N-[[6-[(5-클로로-2-메톡시-페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2645),
N-[[6-(3-메틸부트-2-에녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2648),
N-[[6-(2,4,6-트리플루오로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2654),
N-[[6-[(5-클로로-2-피리딜)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2656),
N-[[6-(2-시아노아닐리노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2659),
N-[[6-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2747),
N-[[6-[2-(4-피리딜)에틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2746),
N-[[6-(2-아미노에톡시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2754),
N-[(6-부트-2-인옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2753),
N-[[6-[3-메톡시프로필(메틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2745),
N-[[6-(4-메톡시-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2743),
N-[[6-(1-옥소인단-5-일)옥시-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2744),
N-[[6-[(6-메틸-2-피리딜)옥시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2742),
N-[[6-(4-아세틸페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2741),
N-[[6-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2740),
N-[[6-[[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2757),
메틸 4-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]옥시]벤조에이트 (화합물 2739),
N-[[6-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일옥시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2738),
N-[[6-(4-tert-부톡시페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2751),
N-[[6-[이소부틸(메틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2758),
N-[[6-(디에틸아미노)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2737),
N-[[6-(3-시아노페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2736),
N-[[6-[이소프로필(메틸)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2735),
tert-부틸 N-[4-[[6-[[2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보닐]술파모일]-2-피리딜]아미노]페닐]카르바메이트 (화합물 2755),
N-[[6-[2-(3-플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2752),
N-[[6-[2-(1-피페리딜)페녹시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2750),
N-[[6-(2-메틸-1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2759),
N-[[6-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2734),
N-[[6-[(2,5-디메톡시페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2733),
N-[(6-페네틸옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2732),
N-[[6-(2,3-디클로로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2731),
N-[[6-(3-클로로-5-플루오로-페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2730),
N-[[6-[(2-클로로페닐)메틸-메틸-아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2756),
N-[(6-크로만-4-일옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2749),
N-[[6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2729),
N-[[6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2728),
6-tert-부틸-N-[(6-이소펜틸옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2727),
N-[[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)-2-피리딜]술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2725),
N-[[6-[(E)-부트-2-에녹시]-2-피리딜]술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2726),
6-tert-부틸-N-[[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2723),
N-[[6-[(3,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2662), 및
N-[[6-(3,5-디클로로페녹시)-2-피리딜]술포닐]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2663)
제조예 107: N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-페닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2445)
단계 1: 2-메톡시피리딘-3-술폰아미드
2-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (5.00 g, 23.6 mmol)를 메탄올 중 암모니아 (7 M 16.8 mL, 117.9 mmol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 소듐 메톡시드 (25%w/v 24.9 mL, 115.1 mmol) 중에 용해시키고, 60℃로 2일에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2-메톡시피리딘-3-술폰아미드 (3.12 g, 70%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 188.02556, 실측치 189.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.23분
단계 2: 2,6-디클로로-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드
2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산 (2.00 g, 10.4 mmol), 티오닐 클로라이드 (7.45 g, 4.56 mL, 62.5 mmol), 및 DMF (0.1 mL)의 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (5.30 mL) 중에 용해시키고, 빙조 내에서 냉각시킨 디클로로메탄 (5.30 mL) 중 2-메톡시피리딘-3-술폰아미드 (1.96 g, 10.4 mmol) 및 트리에틸아민 (3.16 g, 4.36 mL, 31.3 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 디클로로메탄을 희석하고, 1 M HCl (20 mL x 1), 물 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (~ pH 5)으로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2,6-디클로로-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (3.50 g, 93%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 360.9691, 실측치 362.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.46분.
단계 3: 2,6-디클로로-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드
디옥산 (5 mL) 중 2,6-디클로로-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (0.76 g, 2.10 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M 5.25 mL, 21.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 2,6-디클로로-N-((2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)술포닐)니코틴아미드 (0.72 g, 99%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 6-클로로-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
2,6-디클로로-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (HCl 염) (4.04 g, 10.5 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (2.36 g, 15.8 mmol), 및 K2CO3 (7.26 g, 52.5 mmol)에 DMSO (8.86 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 잔류 탄산칼륨을 여과하였다. 유기부를 0.1 M 수성 HCl (150 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 수성 HCl을 첨가하여 5가 되도록 한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (4.15 g, 94%)를 수득하였다.
단계 5: N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-페닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2445)
6-클로로-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (30.0 mg, 0.07 mmol), 페닐보론산 (10.3 mg, 0.08 mmol), [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-2H-이미다졸-2-일]-디클로로-(3-클로로-1-피리딜)팔라듐 (4.80 mg, 0.01 mmol), 및 2M K2CO3 (177 uL, 0.35 mmol)을 DMF (1.0 mL) 중에서 합하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, LC/MS에 의해 5 mM 수성 HCl 중 10-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-페닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2445)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 467.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.13분;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 12.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-(m-톨릴)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2424), 6-(2-히드록시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2480),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1799), N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-(p-톨릴)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2438),
6-(3-메톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1927), N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-6-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2514),
6-[3-(히드록시메틸)페닐]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1997),
6-(4-메톡시페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2080),
N-(벤젠술포닐)-6-(6-메톡시-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2411),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-히드록시페닐)술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1885),
N-(벤젠술포닐)-6-(2-히드록시-3-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2133),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(4-히드록시페닐)술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1750),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(2-히드록시페닐)술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1836),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(4-메톡시페닐)술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1876),
N-(벤젠술포닐)-6-페닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2092),
N-(벤젠술포닐)-2-[(3S)-2,2-디듀테리오-3,5,5-트리메틸-피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2560),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-에톡시-3-메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1860),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1740),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1H-인돌-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2125),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2021),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1H-인돌-4-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2478),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1923),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2416),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2103),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2071),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-메틸-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2363),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1-메틸인돌-5-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2352),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2668),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2388),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-히드록시-2-나프틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2468),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2614),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2086),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-피리딜술포닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2377),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(2-피리딜술포닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1832),
6-(3,5-디메틸페닐)-N-[(6-이소펜틸옥시-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2707) 및
2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 307).
제조예 108: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2191)
단계 1: 1-(3-히드록시피라졸-1-일)에타논
1H-피라졸-5-올 (1.02 g, 12.1 mmol) 및 피리딘 (5.0 mL, 61.8 mmol)을 95℃에서 교반하고, 피리딘 (2.0 mL, 24.7 mmol) 중 아세트산 무수물 (1.24 g, 1.14 mL, 12.1 mmol)의 용액을 3분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체 잔류물을 디에틸에테르 (30 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 1-(3-히드록시피라졸-1-일)에타논 (1.34 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 126.04293, 실측치 127.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.3분;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 2: 1-(3-이소부톡시피라졸-1-일)에타논
질소 분위기 하에 1-(3-히드록시피라졸-1-일)에타논 (1.25 g, 9.91 mmol), 탄산칼륨 (2.06 g, 14.9 mmol) 및 무수 DMF (10 mL)에 1-브로모-2-메틸-프로판 (1.49 g, 1.19 mL, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml) 및 물 (25 mL)로 희석하고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상 (pH = 9-10)을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (0에서 30%까지)의 구배를 사용하여 정제하여 1-(3-이소부톡시피라졸-1-일)에타논 (1.24 g, 69%)을 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 182.10553, 실측치 183.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.35분;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 3: 3-이소부톡시-1H-피라졸
1-(3-이소부톡시피라졸-1-일)에타논 (1.24 g, 6.82 mmol)을 MeOH (20 mL) 및 NaOH (6 M 1.14 mL, 6.82 mmol) (6N 수성)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (25 mL) 및 염수 (20 ml)에 녹이고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-이소부톡시-1H-피라졸 (955 mg, 99%)을 약간 착색된 점성 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 140.09496, 실측치 141.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.86분;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.25 (매우 넓은 s, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 6H).
단계 4: tert-부틸 2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트
NaH (64 mg, 1.6 mmol) (60% 오일 현탁액)를 무수 DMF (2 mL) 중 3-이소부톡시-1H-피라졸 (224 mg, 1.60 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 교반하였다. tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (330 mg, 1.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 + 염수 (40 mL)로 희석하고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 AcOEt (0에서 20%까지)의 구배를 사용하여 정제하여 tert-부틸 2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트 (235 mg, 50%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 351.13498, 실측치 352.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.34분,
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 5: 2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복실산
tert-부틸 2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트 (203 mg, 0.57 mmol), DCM (2 mL) 및 TFA (615 μL, 7.98 mmol)를 40-45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복실산 (170 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 295.07236, 실측치 296.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.64분;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 6: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복스아미드
DMF (1.2 mL)를 2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복실산 (128 mg, 0.43 mmol) 및 CDI (87 mg, 0.54 mmol)에 질소의 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-아미노피리딘-3-술폰아미드 (91 mg, 0.53 mmol)를 무수 DMF (1.2 mL) 중에 질소 하에 용해시키고, NaH (21 mg, 0.53 mmol) (60% 오일 현탁액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 질소 하에 교반한 다음, 40℃에서 45분 동안 교반하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 및 얼음을 첨가하고, 이어서 아세트산 (400 μL, 7.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (189 mg, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 450.0877, 실측치 451.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.42분.
단계 7: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2191)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (177 mg, 0.39 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (237 mg, 1.58 mmol), K2CO3 (327 mg, 2.37 mmol) 및 무수 DMSO (550 μL)를 질소의 분위기 하에 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (40 mL) 및 아세트산 (400 μL, 7.034 mmol)의 교반 혼합물을 적가하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0에서 10%까지)의 구배에 이어서, 역상 정제용 HPLC에 의해 물 및 개질제로서의 HCl 중 MeCN (15분에 걸쳐 1에서 99%)의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2191) (77 mg, 36%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 527.23145, 실측치 528.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.55분;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (넓은 s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.74 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
제조예 109: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1975)
단계 1: 1-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]에타논
무수 THF (20 mL) 중 1-(3-히드록시피라졸-1-일)에타논 (1.21 g, 9.60 mmol)의 현탁액에 트리페닐 포스핀 (2.78 g, 10.6 mmol) 및 2,2-디메틸프로판-1-올 (846 mg, 9.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 빙조 내에서 냉각시켰다. DIAD (2.1 mL, 10.7 mmol)를 시린지를 통해 3분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 하에 실온으로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 합한 유기 상을 수성 포화 중탄산나트륨 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (0에서 30%까지)의 구배를 사용하여 정제하여 1-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]에타논 (967 mg, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 196.12119, 실측치 197.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.62분;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
단계 2: 3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸
1-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]에타논 (960 mg, 4.89 mmol), MeOH (15 mL) 및 NaOH (6 M 815 μL, 4.89 mmol) (6N 수성)를 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (25 mL) 및 염수 (20 ml)에 녹이고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸 (719 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 154.11061, 실측치 155.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.13분;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실레이트
NaH (95 mg, 2.375 mmol) (60% 오일 현탁액) (약간의 발열이 주목됨)를 무수 DMF (3 mL) 중 3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸 (363 mg, 2.35 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 교반하였다. tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (530 mg, 2.14 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL) 및 물 + 염수 (60 mL)로 희석하고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (40분에 걸쳐 0에서 20%)의 구배를 사용하여 정제하여 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (497 mg, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 365.1506, 실측치 366.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.44분.
단계 4: 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (497 mg, 1.36 mmol), DCM (5 mL) 및 TFA (1.5 mL, 19.5 mmol)를 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발에 의해 제거하여 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (413 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 309.088, 실측치 310.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.8분;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
단계 5: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
DMF (1 mL)를 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (105 mg, 0.34 mmol) 및 CDI (69 mg, 0.43 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 별개의 4 mL 바이알 내에서, 질소 하에 2-아미노피리딘-3-술폰아미드 (73 mg, 0.42mmol)를 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. NaH (22 mg, 0.55 mmol) (60% 오일 현탁액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 질소 하에 교반한 다음, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 및 얼음을 첨가하고, 이어서 아세트산 (400 μL, 7.034 mmol)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS m/z 계산치 464.10336, 실측치 465.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.5분.
단계 6: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1975)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.32 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (195 mg, 1.30 mmol), K2CO3 (274 mg, 1.98 mmol) 및 무수 DMSO (480 μL)를 질소의 분위기 하에 150℃에서 7.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 아세트산 (400 μL, 7.034 mmol)의 혼합물에 붓고, 생성된 황색 고체를 여과로 분리하였다. 습윤 고체를 DCM 중에 용해시키고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 유리를 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0에서 10%까지)의 구배를 사용하여 정제하였다. 용매를 증발시켜 회백색 고체를 제공하고, 이를 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 물 및 개질제로서의 HCl (3 x 950 uL 주입) 중 MeCN (15분에 걸쳐 1에서 99%)의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1975) (75 mg, 42%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 541.24713, 실측치 542.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.65분;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.69 (넓은 s, 2H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.74 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부틸피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2036),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[4-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2406),
6-(3-이소프로폭시피라졸-1-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2360),
N-(벤젠술포닐)-6-(4-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1912),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-에톡시-4-메틸-피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2248),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2-에톡시에톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1742),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[4-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2603),
6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2578),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(4-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1895),
6-(3-이소부톡시-4-메틸-피라졸-1-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1743),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소프로폭시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1844),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-[(2S)-2-메틸부톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2458),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-sec-부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1970),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(3-히드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2192),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-이소프로폭시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1709),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시-4-메틸-피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1758),
N-시클로프로필술포닐-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2554),
6-(4-이소부톡시피라졸-1-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1760),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시-5-메틸-피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2238),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2326),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-(6-메틸-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2604) (이성질체 1) (화합물 2481) (이성질체 2) (화합물 2194) (이성질체 3) (화합물 2615) (이성질체 4),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1887),
6-(3-에톡시-4-메틸-피라졸-1-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1856),
6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1896),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1952),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-[3,3,3-트리듀테리오-2,2-비스(트리듀테리오메틸)프로폭시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2703),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(1-메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2704),
N-(벤젠술포닐)-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1114),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-시클로프로필피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2701),
N-시클로프로필술포닐-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-페닐피라졸-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2676),
N-시클로프로필술포닐-6-(3-페닐피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2674),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-페닐피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2702),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1732),
N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2716),
N-시클로프로필술포닐-6-[3-(2-피리딜)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2718),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-4-메틸-피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2699),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(시클로부틸메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2694) 및
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(시클로프로필메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2695).
제조예 110: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-(6-메틸-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2604) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) 및 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-(6-메틸-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2481) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
입체이성질체를 키랄팩 AD-H (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 30% 메탄올을 유량 10.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다. 분리된 거울상이성질체를 개별적으로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
SFC 피크 1: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-(6-메틸-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2604) (화합물 2481)
ESI-MS m/z 계산치 539.23145, 실측치 540.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.67분.
SFC 피크 2: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3-이소부톡시피라졸-1-일)-2-(6-메틸-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2604) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) (화합물 2481) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
ESI-MS m/z 계산치 539.23145, 실측치 540.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.67분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[6-메틸-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2358) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체), 이어서 키랄팩 AS-H (250 x 10 mm), 5μm를 사용하여 용리액으로서 CO2 중 38% MeOH (개질제 없음)를 사용하여 SFC 칼럼 크로마토그래피,
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[3-[(1-메틸프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2594) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체), 키랄팩 IA (250 x 4.6 mm), 5μm; 이동상: CO2 중 25% MeOH:EtOH (50:50; 0.1% TFA) 사용.
제조예 111: 4-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸
단계 1: tert-부틸 4-히드록시피라졸-1-카르복실레이트
0℃에서 THF (170 mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카르복실레이트 (25 g, 85 mmol)에 수산화나트륨 (2 M 85 mL, 170 mmol)에 이어서 과산화수소 (30%w/v 19.27 mL, 170.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 2 M HCl을 pH 2에 도달할 때까지 첨가하였다. 유기부를 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-히드록시피라졸-1-카르복실레이트 (15 g 100%)를 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 184.19, 실측치 185.0 (M+1)+;
LCMS 체류 시간 (3분 실행) 0.63분.
단계 2: 4-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸
THF (2.500 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피라졸-1-카르복실레이트 (1000 mg, 5.429 mmol) 및 Ph3P (2.136 g, 8.144 mmol)에 0℃에서 2,2-디메틸프로판-1-올 (717.9 mg, 8.144 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 THF (2 mL) 중 DIAD (1.647 g, 1.578 mL, 8.144 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 6 M HCl 용액으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5-100% EA-헥산에 이어서 5-40% EA-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-카르복실레이트 (435.5 mg)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 254.16, 실측치 255.4 (M+1)+;
LCMS 체류 시간 (3분 실행) = 1.82분;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.00 (s, 9H).
DCM (0.2 mL) 중 tert-부틸 4-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-카르복실레이트 (435.5 mg, 1.712 mmol)에 4M HCl-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸 (HCl 염) (210 mg, 20%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 154.11, 실측치 155.4 (M+1)+;
LCMS 체류 시간(3분 실행) 1.13분.
제조예 112: 3-이소부톡시-4-메틸-1H-피라졸
단계 1: 1-(3-히드록시-4-메틸-피라졸-1-일)에타논
4-메틸-1H-피라졸-3-올 (1.0 g, 10.2 mmol) 및 피리딘 (4.0 mL, 49.5 mmol)을 95℃에서 가열하였다. 피리딘 (1.5 mL, 18.6 mmol) 중 아세트산 무수물 (1.0 g, 961.2 μL, 10.2 mmol)의 용액을 2분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체 잔류물을 디에틸에테르 (30 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 1-(3-히드록시-4-메틸-피라졸-1-일)에타논 (1.2 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 140.05858, 실측치 141.1 (M+1)+; 체류 시간 0.39분;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.92 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.88 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 2: 1-(3-이소부톡시-4-메틸-피라졸-1-일)에타논
1-브로모-2-메틸-프로판 (658 mg, 522 μL, 4.80 mmol)을 1-(3-히드록시-4-메틸-피라졸-1-일)에타논 (612 mg, 4.37 mmol), 탄산칼륨 (905 mg, 6.55 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 ml) 및 물 (25 mL)로 희석하고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상 (pH = 9-10)을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 AcOEt (0에서 30%까지)의 구배를 사용하여 정제하여 1-(3-이소부톡시-4-메틸-피라졸-1-일)에타논 (726 mg, 85%)을 무색 액체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 196.12119, 실측치 197.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.57분;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (s, 1H), 4.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 3: 3-이소부톡시-4-메틸-1H-피라졸
1-(3-이소부톡시-4-메틸-피라졸-1-일)에타논 (726 mg, 3.70 mmol)을 MeOH (10 mL) 및 NaOH (6 M 617 μL, 3.70 mmol) (6N 수성)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (25 mL) 및 염수 (20 ml)에 녹이고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 3-이소부톡시-4-메틸-1H-피라졸 (564 mg, 99%)을 약간 착색된 점성 오일로서 단리시켰다.
ESI-MS m/z 계산치 154.11061, 실측치 155.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.17분;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (넓은 s, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 3.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있다:
3-(2-에톡시에톡시)-1H-피라졸,
(S)-3-(2-메틸부톡시)-1H-피라졸,
3-(sec-부톡시)-1H-피라졸,
3-((1H-피라졸-5-일)옥시)-2-메틸프로판-1-올,
5-이소프로폭시-1H-피라졸,
5-이소부톡시-3-메틸-1H-피라졸,
3-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-1H-피라졸 및
3-(2-(메틸-d3)프로폭시-2,3,3,3-d4)-1H-피라졸
제조예 113: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]벤즈아미드 (화합물 2634)
단계 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-브로모-2,3-디플루오로-벤즈아미드
DMF (2.30 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로-벤조산 (2.66 g, 11.2 mmol)에 실온에서 디(이미다졸-1-일)메타논 (2.73 g, 16.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 개별적으로 DMF (2 mL) 중 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (2.43 g, 14.0 mmol)에 0℃에서 수소화나트륨 (561 mg, 14.0 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, CDI 부가물을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-브로모-2,3-디플루오로-벤즈아미드 (3.80 g, 986%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 390.94, 실측치 394.2 (M+4)+;
LCMS 체류 시간 (3분 실행) 1.13분.
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,3-디플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)벤즈아미드
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-브로모-2,3-디플루오로-벤즈아미드 (1.3 g, 3.3 mmol) 및 (3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론산 (1.1 g, 5.0 mmol) 및 K2CO3 (1.4 g, 9.9 mmol)의 혼합물에 시클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로팔라듐;철 (243 mg, 0.33 mmol) 및 DMF (8.8 mL) 및 물 (2.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 및 염수 용액으로 희석하였다. 유기부를 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5-100% 에틸 아세테이트-DCM을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,3-디플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)벤즈아미드 (356 mg, 22%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
ESI-MS m/z 계산치 479.11, 실측치 480.2 (M+1)+;
LCMS 체류 시간 (3분 실행) 1.78분.
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]벤즈아미드 (화합물 2634)
NMP (650 μl) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,3-디플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)벤즈아미드 (356 mg, 0.74 mmol) 및 K2CO3 (277 mg, 2.00 mmol)에 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (150 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 195℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 여과하고, EtOAc 및 염수 용액으로 희석하였다. 유기부를 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 0-15% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-플루오로-4-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]벤즈아미드 (화합물 2634) (42 mg, 2%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.69 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 19.3, 9.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 572.2, 실측치 573.3 (M+1)+;
LCMS 체류 시간 (3분 실행) 1.91분.
제조예 114: N-[(6-아미노-5-히드록시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2331)
단계 1: 6-브로모-2-니트로-피리딘-3-올
THF (68 mL) 중 페닐 트리메틸 암모늄 트리브로마이드 (8.45 g, 22.3 mmol)의 용액을 THF (91 mL) 중 2-니트로피리딘-3-올 (3.00 g, 21.4 mmol) 및 트리에틸아민 (4.33 g, 5.97 mL, 42.8 mmol)의 교반 용액에 -40℃에서 적가하였다. 첨가를 5분의 기간에 걸쳐 수행하고, 및 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 유지하였다. 1N HCl 및 수성 Na2S2O3을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 30에서 100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로-피리딘
DMF (40 mL) 중 6-브로모-2-니트로-피리딘-3-올 (5.04 g, 23.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.36 g, 46.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 브로모메틸벤젠 (4.13 g, 2.87 mL, 24.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로-피리딘 (6.22 g, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)술포닐]프로파노에이트
DMSO (50 mL) 중 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로-피리딘 (6.21 g, 20.1 mmol) 및 (3-메톡시-3-옥소-프로필)술피닐옥시소듐 (3.50 g, 20.1 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 아이오도구리 (7.66 g, 40.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열한 다음, EtOAc와 포화 NH4Cl 사이에 분배하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40-60% EtOAc-Hex)에 의해 정제하여 메틸 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)술포닐]프로파노에이트 (2.50 g, 33%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-벤질옥시-6-니트로-피리딘-2-술피네이트
THF (1 mL)를 MeOH (2 mL) 중 메틸 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)술포닐]프로파노에이트 (76 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 소듐 메톡시드 (0.5 M 400 μL, 0.2 mmol) (MeOH 중)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 5-벤질옥시-6-니트로-피리딘-2-술폰아미드
물 (40 mL) 중 아미노 히드로겐 술페이트 (3.68 g, 32.5 mmol) 및 아세트산나트륨 (5.32 g, 65.0 mmol)의 용액에 MeOH (25 mL) 중 5-벤질옥시-6-니트로-피리딘-2-술피네이트 (나트륨 염) (2.06 g, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-벤질옥시-6-니트로-피리딘-2-술폰아미드 (1.10 g, 55%)를 조 물질로서 수득하였다. 조 물질 (담황색 고체)을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: N-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드
DMF (10 mL) 중 5-벤질옥시-6-니트로-피리딘-2-술폰아미드 (155 mg, 0.50 mmol), 2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (248 mg, 0.60 mmol) 및 HATU (228 mg, 0.60 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (207 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 가열하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-40% EtOAc-Hex)에 의해 정제하여 N-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (220 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: N-[(6-아미노-5-벤질옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1762)
디옥산 (4 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 N-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (215 mg, 0.31 mmol)의 용액에 Fe (171 mg, 3.07 mmol) 및 HCl (6 M 511 μL, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 철을 제거하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축 건조시키고, DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-[(6-아미노-5-벤질옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1762) (25 mg, 12%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.04 (m, 5H), 6.83 (dt, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.98 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 670.22614, 실측치 670.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.6분.
단계 8: N-[(6-아미노-5-히드록시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2331)
MeOH (20 mL) 중 N-[(6-아미노-5-벤질옥시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1762) (21 mg, 0.03 mmol)의 현탁액에 EtOAc (1 mL)를 첨가하였다. 용액을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. Pd (3. mg, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 밤새 교반하였다. Pd 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-[(6-아미노-5-히드록시-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2331) (5.0 mg, 24%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 580.1792, 실측치 580.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.15분.
제조예 115: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 2121)
단계 1: 2,4-디클로로-N-((6-니트로피리딘-2-일)술포닐)피리미딘-5-카르복스아미드
티오닐클로라이드 (30 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실산 (4.56 g, 23.8 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류하고, 증발시켜 티오닐클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 6-니트로피리딘-2-술폰아미드 (5.14 g, 23.7 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 이어서 트리메틸아민 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (9.1 g, 100%)을 수득하였다.
단계 2: N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-2,4-디클로로피리미딘-5-카르복스아미드
HCl (1.9 mL 23 mmol, 5.1 당량), 에탄올 (6 mL), 테트라히드로푸란 (6 mL), 및 물 (0.90 mL) 중 2,4-디클로로-N-((6-니트로피리딘-2-일)술포닐)피리미딘-5-카르복스아미드 (1.7 g, 4.5 mmol, 1.0 당량) 및 철 (2.6 g, 47 mmol, 10 당량)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 (1.7 g, 100%)을 수득하였다.
LC-MS: (M+H)+ = 348.0.
단계 3: (S)-N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-2-클로로-4-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드
디메틸술폭시드 4.0 mL 중 N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-2,4-디클로로피리미딘-5-카르복스아미드 (0.60 g, 1.7 mmol, 1.0 당량), (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (0.26 g, 1.8 mmol, 1.0 당량), 및 탄산칼륨 (0.96 g, 7.0 mmol, 4.0 당량)의 혼합물을 마개를 막은 바이알 내에서 125℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 중 0-80% 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-2-클로로-4-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (0.22 g, 30% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): δ 8.04 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (s, br, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
LC-MS: (M+H)+ = 424.9.
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 2121)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-4-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (70 mg, 0.1647 mmol), 시클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로팔라듐;철 (12.05 mg, 0.01647 mmol), 및 디옥산 (840.0 μL)에 질소의 분위기 하에 (3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론산 (69.84 mg, 0.3294 mmol)에 이어서 탄산나트륨 (2 M 247.0 μL, 0.4941 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 C18 칼럼 및 HPLC-MS 방법 10-99 A1B1 (아세토니트릴-물 + 5 mM HCl, 30분 방법)을 사용하여 직접 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 2121) (14 mg, 15%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 556.2268, 실측치 557.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.71분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (s, 3H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.69 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 23.9 Hz, 6H), 1.50 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
제조예 116: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-4-일-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2425) (화합물 2266) (라세미 혼합물)
5 mL 마이크로웨이브 바이알 내에서, DMSO (510.0 μL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (85 mg, 0.2305 mmol) 및 플루오로세슘 (175.0 mg, 42.53 μL, 1.152 mmol)에 이어서 K2CO3 (318.6 mg, 2.305 mmol) 및 2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-4-일-피롤리딘 (169.0 mg, 0.9220 mmol)을 합하였다. 바이알에 마개를 막고, 오일 조 내에서 150℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 플루오로세슘 (175.0 mg, 42.53 μL, 1.152 mmol), K2CO3 (318.6 mg, 2.305 mmol) 및 2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-4-일-피롤리딘 (169.0 mg, 0.9220 mmol)을 첨가하고, 165℃로 추가로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 C18 칼럼 및 HPLC-MS 방법 10-99% 아세토니트릴-물 + 5 mM HCl을 사용하여 직접 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-4-일-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2425) (화합물 2266) (80 mg, 66%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 515.25665, 실측치 516.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.31분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 0.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.59 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.84 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 4H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 30.6, 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 10H).
입체이성질체를 키랄팩 AS-H (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 12% MeOH를 유량 10.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다. 분리된 거울상이성질체를 개별적으로 농축 건조시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 본원에 기재된 방식으로 제조할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(3-시클로프로필-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2577) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) (화합물 2022) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-[3-(시클로프로필메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2242),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3-벤질-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)-6-tert-부틸-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1852),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(3-시클로프로필-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2577) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) (화합물 2022) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-4-일-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2425) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) (화합물 2266) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체),
6-tert-부틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1765)
제조예 117: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(2-시클로펜틸-1,2-디히드록시에틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(2-시클로펜틸-1,2-디히드록시에틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
아세톤 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-시클로펜틸비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1633) (8 mg, 0.01 mmol)에 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (16 mg, 0.14 mmol) 및 사산화오스뮴 (2.5%w/v 15 μL, 0.001 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 공기 하에 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물은 투명한 용액으로 변하였으며, 이를 담황색 페이스트로 농축시켰다. 페이스트를 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC-MS 방법에 의해 정제하여 2 부분입체이성질체 디올을 백색 고체로서 수득하였다.
이성질체 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(2-시클로펜틸-1,2-디히드록시-에틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (HCl 염) (2 mg, 23%)
ESI-MS m/z 계산치 573.29846, 실측치 574.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.51분;
이성질체 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(2-시클로펜틸-1,2-디히드록시-에틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (HCl 염) (4 mg, 47%)
ESI-MS m/z 계산치 573.29846, 실측치 574.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.55분
하기 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 방식으로 제조할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(2-시클로펜틸-1,2-디히드록시에틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2661) (이성질체 1),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(1,2-디히드록시-3,3-디메틸부틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2069) (이성질체 2),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(2-시클로헥실-1,2-디히드록시에틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-(2-시클로헥실-1,2-디히드록시에틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 2).
제조예 118: 6-메톡시-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 2419)
단계 1: 2-클로로-6-메톡시-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]퀴놀린-3-카르복스아미드
2-클로로퀴놀린-3-카르복실산 (62 mg, 0.3 mmol) 및 CDI (73 mg, 0.5mmol)를 DMF (2 mL) 중에서 합하고, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 별개의 바이알 내에서, NaH (15 mg, 0.4 mmol)를 DMF (1 mL) 중 2-메톡시피리딘-3-술폰아미드 (71 mg, 0.4 mmol)에 첨가하였다. 용액을 합하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 녹이고, HCl (1 N, 1 x 5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 역세척하고, 합한 유기 층을 염수 (1x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 4M HCl (750 uL, 4.0 mmol) 포함 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트로 연화처리하여 목적 화합물 (89 mg, 79%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 394.2 (M+1)+, 체류 시간 0.39분.
단계 2: 6-메톡시-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 2419) (화합물 2405)
2-클로로-N-메틸술포닐-퀴놀린-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (69 mg, 0.5 mmol), 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (30 mg, 0.2 mmol)을 DMSO (1 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 120℃에서 2일 동안 가열한 다음, 냉각시키고, DMSO-메탄올로 희석하고, 여과한 다음, 역상 HPLC-MS 방법에 의해 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM TFA), 이동상 B = 아세토니트릴)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 목적 화합물 (8 mg, 17%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 471.3 (M+1)+, 체류 시간 1.19분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-메틸-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 2471),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-7-메틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 2519),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-메톡시-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 2196),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-메틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 2548),
N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 2405),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 2265) 및
N-[(2-메톡시-3-피리딜)술포닐]-7-메틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1859)
제조예 119: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-6-이소프로폭시-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2230)
단계 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르복스아미드
2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르복실산 (5.0 g, 23.8 mmol), CDI (6.8 g, 41.9 mmol) 및 DMF (30 mL)를 60℃에서 50분 동안 교반하였다. 별개의 플라스크 내에서, 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (5.2 g, 29.8 mmol), NaH (1.2 g, 29.8 mmol), 및 DMF (25 mL). 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 6-아미노피리딘-2-술폰아미드를 함유하는 내용물을 활성화된 산에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에 두고, 물 (300 mL)로 희석하고, pH를 2로 조정하였다. 생성된 슬러리를 30분 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 (50 ML x 3) 및 헥산 (50 mL x 3)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르복스아미드 (6.9 g, 79%)를 수득하였다.
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-5-플루오로-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드
DMSO (8 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르복스아미드 (1.0 g, 2.7 mmol)의 용액에 2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (820 mg, 5.5 mmol) 및 K2CO3 (2.3 g, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (1-99% ACN, 15분, HCl 개질제)에 의해 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-5-플루오로-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (HCl 염) (200 mg, 30%)를 수득하였다.
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-6-이소프로폭시-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2230)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-5-플루오로-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (HCl 염) (50 mg, 0.10 mmol), 이소프로판올 (31mg, 40 μL, 0.52 mmol), NaH (10 mg, 0.24 mmol), 및 DMSO (1mL). 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (1-99% ACN, 15분, HCL 개질제)에 의해 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-6-이소프로폭시-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2230) (HCl 염) (13 mg, 23%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.26 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (p, J = 1.8 Hz, 0H), 2.20 (s, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 465.1846, 실측치 466.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.38분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1-시클로프로필에톡시)-5-플루오로-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2373) 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(1,2-디메틸프로폭시)-5-플루오로-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1810)
제조예 120: N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2276)
단계 1: 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산
IPA (30 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산 (1.000 g, 4.861 mmol), K2CO3 (2 M 6.075 mL, 12.15 mmol) 및 디클로로팔라듐;트리페닐포스판 (341.2 mg, 0.4861 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃로 가열하고, IPA (30 mL) 중 (3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론산 (1.082 g, 5.104 mmol)을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 6 M HCl (2 mL)을 첨가한 다음, pH를 추가의 6 M HCl을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 물 (TFA 개질제 포함) 중 10-80% ACN을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 324.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.0분.
단계 2: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복실산
DMF (10 mL) 중 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (324 mg, 1.00 mmol), p-톨릴보론산 (272 mg, 2.00 mmol), K2CO3 (415 mg, 3.00 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (116 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 질소의 스트림 하에 탈기하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (116 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복실산 (314 mg, 83%)을 수득하였다.
단계 3: N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(p-톨릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2276)
디클로로메탄 (1 mL) 중 6-(3-플루오로-5-이소부톡시페닐)-2-(p-톨릴)니코틴산 (38 mg, 0.1 mmol) 및 N-(옥소메틸렌)술파모일 클로라이드 (17 mg, 10 μL, 0.1 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반한 다음, tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (28 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (15 mg, 21 μL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 17시간 후, HCl (4 M 200 μL, 0.8 mmol) (디옥산 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN. 유량 = 50 mL/분, 및 칼럼 온도 = 25℃)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 527.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.62분.
제조예 121: N-[(2-아세트아미도-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1976)
피리딘 (800 μL, 9.891 mmol) 중 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.1525 mmol)를 아세트산 무수물 (400 μL, 4.239 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 단리시켜 N-[(2-아세트아미도-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1976) (HCl 염) (20 mg, 21%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 16.2, 7.6 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 566.23114, 실측치 567.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.19분.
제조예 122: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2256)
단계 1: 2-클로로-6-(6-플루오로-4-메틸-2-피리딜)피리딘-3-카르복실산
IPA (20 mL) 중 2,6-디클로로니코틴산 (661 mg, 3.44 mmol), (6-플루오로-4-메틸-2-피리딜)보론산 (560 mg, 3.62 mmol), K2CO3 (2 M 4.13 mL, 8.26 mmol)을 Pd(PPh3)2Cl2 (48.3 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 두고, 80℃로 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 물 (TFA 개질제) 중 10-80% 아세토니트릴을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 267.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.82분.
단계 2: 2-클로로-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)피리딘-3-카르복실산
2-클로로-6-(6-플루오로-4-메틸-2-피리딜)피리딘-3-카르복실산 (4.2 g, 15 mmol)을 에탄올 중 소듐 에톡시드의 용액 (21%w/v 25 mL, 79 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 물 (1x 75 mL)과 약간의 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (1x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc (75 mL) 및 수성 NaOH 용액 (1 M, 75 mL) 중에 재용해시켰다. 수성 층을 단리시키고, pH 2로 산성화시키고, EtOAc (2x 75 mL)로 추출하였다. 최종 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 칼럼에 의해 용리액으로서 0-10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 2-클로로-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)피리딘-3-카르복실산 (1.17 g, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 292.06146, 실측치 293.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.72분.
단계 3: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)피리딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.68 mg)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. CDI (123 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 별개의 플라스크 내에서, 술폰아미드를 DMF (600 μL) 중에 용해시키고, NaH (34 mg, 0.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 활성화 카르복실산 혼합물을 탈양성자화된 술폰아미드에 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (1x 50 mL) 및 염수 (2x 75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 (297 mg, 97%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 448.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.53분.
단계 4: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2256)
2-클로로-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-N-메틸술포닐-피리딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.13 mmol) 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (유리 염기, 45 mg, 0.4 mmol)을 DMSO (100 μL) 중에서 합하였다. 탄산칼륨 (55 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 밤새에 이어서 165℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (50 x 21.2 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 10-99% 이동상 B (이동상 A = 물 (탈이온화됨, 산 개질제 없음), 이동상 B = 아세토니트릴)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 525.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.57분.
제조예 123: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[6-(디에틸아미노)-2-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1845)
단계 1: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-플루오로-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
DMF (2.2 mL) 및 물 (566 μL) 중 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (0.12 g, 0.28 mmol), (6-플루오로-2-피리딜)보론산 (0.06 g, 0.42 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (0.02 g, 0.02 mmol), 및 Na2CO3 (0.09 g, 0.85 mmol 포함)의 혼합물을 질소의 스트림 하에 탈기하고, 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-플루오로-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (0.11 g, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[6-(디에틸아미노)-2-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1845)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-플루오로-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및 디에틸아민 (1 mL, 9.67 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 120℃ 17시간 동안에 이어서 150℃에서 22시간 동안 교반하였다. 디에틸아민을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 25-75% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 483.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.88분
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[6-(2,2-디메틸프로필아미노)-2-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2500),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(디에틸아미노)-5-메틸-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1907),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(이소부틸아미노)-5-메틸-2-피리딜]-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2362),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(디에틸아미노)-4-메틸-2-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2002),
6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2487),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]-4-메틸-2-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1696),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2-이소프로폭시에톡시)-4-메틸-2-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1703),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2-에톡시에톡시)-4-메틸-2-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1700),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[이소프로필(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2687),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(이소프로필아미노)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2688)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[에틸(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2689),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2685),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-[2-(2-에톡시에톡시)에틸-메틸-아미노]-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2684) 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[6-(2-에톡시에틸아미노)-5-메틸-3-피리딜]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2686).
제조예 124: N-(벤젠술포닐)-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2455)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.1 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-페놀 (45 mg, 0.3 mmol)을 DMSO (175 μL) 및 디옥산 (175 μL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (13mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (50 x 21.2 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 10-99% 이동상 B (이동상 A = 물 (탈이온화됨, 산 개질제 없음), 이동상 B = 아세토니트릴)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 N-(벤젠술포닐)-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2455)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 532.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.52분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2511),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1795),
6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-N-(1H-피라졸-3-일술포닐)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2301) 및
6-(6-에톡시-4-메틸-2-피리딜)-N-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)술포닐]-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1768).
제조예 125: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1697)
단계 1:N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2,6-디클로로-피리딘-3-카르복스아미드
DMF (17 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산 (1.5 g, 7.8 mmol) 및 CDI (1.9 g, 11.7 mmol)를 60℃에서 교반하였다. 별개의 바이알 내에서, DMF (8 mL) 중 2-아미노피리딘-3-술폰아미드 (1.7 g, 9.8 mmol) 및 NaH (0.4 g, 9.8 mmol)를 주위 온도에서 교반하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 녹이고, HCl (1 N, 1 x 25 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc (4 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 파쇄된 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 모액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2,6-디클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (2.5 g, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.12 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H).
단계 2: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
DMSO (17 mL)를 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2,6-디클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (2.1 g, 6.0 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (1.1 g, 7.3 mmol), 및 탄산칼륨 (3.3g, 24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (60 mL)로 희석하였다. 수성 층에, 수성 HCl을 pH 7까지 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (5 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 절반 부피로 농축시킨 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (2.5 g, 100%)를 황색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 12.1, 5.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
단계 3: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1699)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (32 mg, 0.08 mmol), 2-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (19 mg, 0.09 mmol), 및 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸; 3-클로로피리딘; 디클로로팔라듐 (3 mg, 0.005 mmol, 5 mol%)을 EtOH (600 μL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨의 용액 (150 μL, 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 질소의 분위기 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, LC/MS에 의해 5 mM 수성 HCl 중 25-75% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하였다. 탄산나트륨을 수집된 분획 (pH 7-8)에 첨가하고, 용매를 제거 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 472.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.18분
단계 4: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2351)
EtOH (3 mL) 중 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1699) (37 mg, 0.08 mmol)에, 탄소 상 팔라듐 (8 mg, 0.008 mmol, 10w/w%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시키고, DMSO-메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC-MS 방법에 의해 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B, 이동상 A = H2O (5 mM TFA) 이동상 B = 아세토니트릴의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2351)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 474.4(M+1)+; 체류 시간: 1.15분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(1,2-디메틸프로필)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1911)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(5,5-디메틸-2-옥소-시클로헥실)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1793)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-노르보르난-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2097)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-4-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1850)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-시클로프로필에틸)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2553)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-히드록시-5,5-디메틸-시클로헥실)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2047)
N-(벤젠술포닐)-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1868)
N-(벤젠술포닐)-6-이소부틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2246)
N-(벤젠술포닐)-6-테트라히드로푸란-3-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2277)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-3-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2311)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2709)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2077) (이성질체 1, 시스 또는 트랜스 입체이성질체)
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2432) (이성질체 2, 시스 또는 트랜스 입체이성질체).
제조예 126: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2351) (이성질체 1, RS 또는 SS 입체이성질체) 및 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2351) (이성질체 2, RS 또는 SS 입체이성질체)
입체이성질체를 페노메넥스 룩스-4 (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 48% EtOH/IPA (50/50)를 유량 10.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다. 분리된 거울상이성질체를 개별적으로 농축 건조시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
SFC 피크 1: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2351)
ESI-MS m/z 474.4(M+1)+; 체류 시간: 1.15분.
SFC 피크 2: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-테트라히드로피란-2-일-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2351)
ESI-MS m/z 474.4(M+1)+; 체류 시간: 1.15분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[2-테트라히드로피란-2-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2672) (이성질체 1, RS 또는 SS 입체이성질체) 및
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[2-테트라히드로피란-2-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2675) (이성질체 2, RS 또는 SS 입체이성질체).
제조예 127: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(3-시클로프로필-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2577) (화합물 2022) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(3-시클로프로필-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2577) (화합물 2022) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
입체이성질체를 키랄팩 AD-H (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 22% EtOH/MeOH (90:10, 20 mM NH3)를 유량 10.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다. 분리된 거울상이성질체를 개별적으로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
SFC 피크 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(3-시클로프로필-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2577) (화합물 2022)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.58 (m, 2H), 6.43 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.71 - 0.58 (m, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 1H), 0.46 - 0.33 (m, 1H), 0.24 (td, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 0.12 - 0.01 (m, 1H).
SFC 피크 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(3-시클로프로필-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2577) (화합물 2022)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.56 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 12.3, 10.5 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.73 - 0.63 (m, 1H), 0.58 - 0.47 (m, 1H), 0.40 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 0.24 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 0.07 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H).
제조예 128: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-4-일-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2425) (화합물 2266) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-4-일-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2425) (화합물 2266) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
입체이성질체를 키랄팩 AD-H (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 12% MeOH를 유량 10.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다. 분리된 거울상이성질체를 개별적으로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
SFC 피크 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-4-일-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2425) (화합물 2266)
ESI-MS m/z 계산치 515.25665, 실측치 516.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.31분.
SFC 피크 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-(2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-4-일-피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2425) (화합물 2266)
ESI-MS m/z 계산치 515.25665, 실측치 516.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.31분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 0.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (td, J = 11.1, 3.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.18 (m, 2H), 2.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 4H), 1.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 30.6, 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 10H).
제조예 129: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2532) (이성질체 1) (화합물 2178) (이성질체 2) (화합물 2062) (이성질체 3) (화합물 1863) (이성질체 4)
단계 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (3.91 g, 9.66 mmol)을 DMF (31mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 교반하고, CDI (2.35 g, 14.5 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가온하고, 1시간 동안 가열하였다. 한편, 별개의 용기 내에서, 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (2.09 g, 12.1 mmol)를 질소 하에 DMF (15 mL) 중에 슬러리화시키고, NaH (483 mg, 12.1 mmol)를 기체 발생이 완화되도록 조금씩 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 2개의 반응물을 65℃에서 한 부분으로 합하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 증발시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 6M HCl의 첨가에 의해 산성화시켰다 (pH=4). 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하였다. 유기부를 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (4.02 g, 887%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 478.08777, 실측치 479.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.7분.
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2532) (화합물 2178) (화합물 2062) (화합물 1863)
DMSO (600 μL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol) 및 플루오로세슘 (156 mg, 38.5 μL, 1.04 mmol)에 이어서 K2CO3 (289 mg, 2.09 mmol) 및 3,4-디메틸피페리딘 (118 mg, 1.04 mmol). 반응 혼합물을 밀봉하고, 150℃로 밤새에 이어서 165℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 역상 HPLC-MS에 의해 용리액으로서 10-99% 아세토니트릴-물 + 5 mM HCl을 사용하여 직접 정제하여 [(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2532) (화합물 2178) (화합물 2062) (화합물 1863) (86 mg, 74%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 555.23157, 실측치 556.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.0분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2532) (화합물 2178) (화합물 2062) (화합물 1863) (이성질체 1-4, RR, RS, SS, 또는 SR 입체이성질체)
입체이성질체를 키랄셀 OZ-H (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 25% MeOH:EtOH 50:50을 유량 10.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다. 분리된 거울상이성질체를 개별적으로 농축시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
SFC 피크 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2532) (화합물 2178) (화합물 2062) (화합물 1863)
ESI-MS m/z 계산치 555.23157, 실측치 556.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.02분.
SFC 피크 2: (N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2532) (화합물 2178) (화합물 2062) (화합물 1863)
ESI-MS m/z 계산치 555.23157, 실측치 556.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.01분.
SFC 피크 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(3,4-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2532) (화합물 2178) (화합물 2062) (화합물 1863)
ESI-MS m/z 계산치 555.23157, 실측치 556.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.96분.
SFC 피크 4:
ESI-MS m/z 계산치 555.23157, 실측치 556.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.96분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.12 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,5-디메틸-1-피페리딜)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2451) (화합물 1993) (화합물 1864) (화합물 1855) (이성질체 1-4, 입체이성질체 RR, RS, SS, SR), SFC 키랄셀 OZ-H (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 및 용리액 CO2 중 25% MeOH (20 mM NH3) 사용
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(6-메틸-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2552) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) (화합물 2269) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체), SFC 키랄팩 IA (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 및 용리액 CO2 중 22% EtOH (0.1% TFA) 사용
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2-에틸-2,4-디메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2213) (화합물 2058) (화합물 1817) (화합물 1729) (이성질체 1-4, 입체이성질체 RR, RS, SS, SR), SFC 키랄셀 OZ-H (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 및 용리액 CO2 중 22% IPA:EtOH 50:50 사용
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2271) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체), SFC 키랄셀 OZ-H (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 및 용리액 CO2 중 25% MeOH:EtOH (50:50) 사용.
제조예 130: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-5-아이오도-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2009)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.18 mmol)를 CH2Cl2 (700 μL) 중에 용해시키고, 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (44 mg, 0.19 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 질소 기체의 저속 스트림 하에 증발시켰다. 잔류 잔류물을 DMSO 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 루나 C18 (2) 칼럼 (50 x 21.2 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B (이동상 A = 물 (탈이온화됨, 산 개질제 없음), 이동상 B = 아세토니트릴)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 681.1282, 실측치 682.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.26분.
제조예 131: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-메틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2258)
DMF (5 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (500 mg, 0.90 mmol)를 Cs2CO3 (352 mg, 1.1 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 빙조 내에서 냉각시키고, MeI (141 mg, 61 μL, 1.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 물 (25ml)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-메틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2258) (315 mg, 61%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 570.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.4분;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.05 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
제조예 132: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-[3-플루오로-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1890)
단계 1: 1-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2-메틸-프로판-2-올
질소의 분위기 하에 디옥산 (375 mL) 중 1-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로판-2-올 (25.0 g, 95 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (26.5 g, 105 mmol), 및 KOAc (18.7 g, 190 mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2.DCM (768 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 103℃로 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 플로리실(Florisil)을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헵탄 (10 - 20% EtOAc)으로 용리시키면서 정제하여 1-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2-메틸-프로판-2-올 (12.6 g (86%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-[3-플루오로-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1890)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-(2,6-디메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (140 mg, 0.32 mmol), 1-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-2-메틸-프로판-2-올 (215 mg, 0.69 mmol), 탄산칼륨 (2 M 647 μL, 1.29 mmol), 및 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸; 3-클로로피리딘; 디클로로팔라듐 (PEPPSI-IPr) (11 mg, 0.02 mmol)을 에탄올 (3 mL) 중에서 합하고, 반응 혼합물을 80℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 빙초산 (0.20 mL)을 첨가하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DMSO (3 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 30.0분에 걸쳐 10-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-[3-플루오로-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1890) (HCl 염) (80 mg, 40%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.84 (dt, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 2.06 (s, 6H), 1.19 (s, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 580.1792, 실측치 581.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.76분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,6-디메틸페녹시)-6-[3-플루오로-5-(3-히드록시-2-메틸-프로폭시)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1797)
제조예 133: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2081) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) (화합물 2039) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
단계 1: 에틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실레이트
에탄올 (40 mL) 중 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (1.3 g, 4.0 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.0 g, 584 μL, 8.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 에틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실레이트 (1.3 g, 95%)를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실레이트
디옥산 (9 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실레이트 (700 mg, 1.99 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (517 mg, 2.19 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (437 mg, 0.60 mmol), 및 Na2CO3 (633 mg, 5.97 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기부를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헥산에서 헥산 중 20% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 에틸 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실레이트 (97 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 425.23663, 실측치 426.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.4분.
단계 3: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실산
THF (520 μL) 중 에틸 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실레이트 (92 mg, 0.2 mmol)의 용액에 NaOH (1 M 650 μL, 0.6 mmol)에 이어서 MeOH (520 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (3.0 mL)을 사용하여 중화시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실산 (77 mg, 90%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 397.20532, 실측치 398.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.92분;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 4H), 1.24 (s, 4H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2081) (화합물 2039)
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실산 (74 mg, 0.19 mmol) 및 CDI (45 mg, 0.28 mmol)를 질소의 분위기 하에 DMF (740 μL) 중에서 혼합하고, 반응 혼합물을 45℃로 45분 동안 가열하였다. 별개의 바이알 내에서, 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (80.62 mg, 0.4655 mmol) 및 NaH (18 mg, 0.46 mmol)를 DMF (370.0 μL) 중에서 천천히 혼합하고, 혼합물을 45℃로 45분 동안 가열하였다. 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 반응 혼합물을 활성화된 산에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 C18 칼럼 및 10-99% 이동상 B (이동상 A = 물 (탈이온화됨, 산 개질제 없음), 이동상 B = 아세토니트릴)의 HPLC-MS 방법을 사용하여 직접 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2081) (화합물 2039) (64 mg, 62%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 552.22064, 실측치 553.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.25분;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (ddd, J = 14.3, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 5: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2081) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2039) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
입체이성질체를 키랄셀 AD-H (250 x 10 mm), 5μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 20% EtOH (0.1% TFA)를 유량 10.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다. 분리된 거울상이성질체를 개별적으로 농축시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
SFC 피크 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2081) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체)
ESI-MS m/z 계산치 552.22064, 실측치 553.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.26분.
SFC 피크 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,5,5-트리메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2039) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
ESI-MS m/z 계산치 552.22064, 실측치 553.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.26분.
제조예 134: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2492) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) (화합물 2374) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
단계 1: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복실산
에탄올 (10 mL) 중 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르복실산 (389 mg, 0.94 mmol) (제조예 133에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨), 수산화팔라듐 (80 mg, 0.57 mmol) 및 포름산암모늄 (1.19 g, 18.91 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에서 합하고, 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 분취량의 포름산암모늄 (1.19 g, 18.91 mmol) 및 수산화팔라듐 (80 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조건 하에 85℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2X)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 구배에 이어서 에틸 아세테이트 중 20% 메탄올을 사용하여 정제하여 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복실산 (52 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2492) (화합물 2374)
디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복실산 (52 mg, 0.13 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸 (31 mg, 0.19 mmol)의 용액을 45℃에서 90분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (44 mg, 0.25 mmol) 및 수소화나트륨 (10 mg, 0.25 mmol)의 별개의 용액을 45℃에서 45분 동안 교반한 다음, 활성화된 산에 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2492) (화합물 2374) (HCl 염) (51 mg, 67%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 20.4, 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 9H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 568.25195, 실측치 569.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.4분.
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2492) (이성질체 1, R 또는 S 입체이성질체) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2374) (이성질체 2, R 또는 S 입체이성질체)
입체이성질체를 키랄팩 IC (250 x 10mm), 5μm 칼럼 상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 CO2 중 17% EtOH (DeNat) + 0.1% TFA를 유량 10.0 mL/분으로 사용하여 분리하였다. 분리된 거울상이성질체를 개별적으로 농축시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
SFC 피크 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2492) (화합물 2374)
ESI-MS m/z 계산치 568.25195, 실측치 569.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.4분.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 38.8, 13.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
SFC 피크 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸시클로펜틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2492) (화합물 2374).
ESI-MS m/z 계산치 568.25195, 실측치 569.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.4분.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 38.8, 13.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
제조예 135: 6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[[6-(펜트-4-이노일아미노)-2-피리딜]술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2540)
단계 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
DMSO (10 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,6-디클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (2.0 g, 5.8 mmol) 및 (2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘 (0.7 g, 7.2 mmol)을 K2CO3 (2.4 g, 17 mmol)으로 처리하고, 교반 하에 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl (12 M 2.881 mL, 35 mmol) 및 물 (50 mL)의 차가운 혼합물에 조심스럽게 첨가하여 백색 발포체가 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하고, 여과하고, 백색 고체를 IPA (100mL)로 연화처리하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 773)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(2S,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (62 mg, 0.15 mmol), (4-클로로-3-프로폭시-페닐)보론산 (48 mg, 0.23 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.009 mmol), 탄산칼륨 (300 μL, 2 M, 0.40 mmol) 및 DMF (1.7 mL)를 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 5 mM 수성 HCl 중 1-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하였다.
ESI-MS m/z 544.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.7분;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.81 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 3: 6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-N-[[6-(펜트-4-이노일아미노)-2-피리딜]술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2540)
0℃에서 DCM (2 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 773) (10 mg, 0.02 mmol)에 트리에틸아민 (11 mg, 15 μL, 0.11 mmol) 및 펜트-4-이노일 클로라이드 (4 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 조 혼합물을 역상 HPLC에 의해 물 중 10-100% ACN (TFA 개질제)을 사용하여 정제하였다. 염을 SPE-CO3H 카트리지를 사용하여 중화시키고, MeOH/DCM으로 용리시켜 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 624.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.9분;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.47 (m, 4H), 2.11 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 5H), 0.93 - 0.79 (m, 3H).
제조예 136: N-[4-[3-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-1-일]술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2141)
단계 1: 2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산
DMSO (500 μL) 중 2-플루오로피리딘-3-카르복실산 (71 mg, 0.5 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (150 mg, 1.0 mmol), 탄산칼륨 (207 mg, 1.5 mmol), 및 플루오린화세슘 (152 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC-MS를 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 1-70% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl). 이동상 B = CH3CN)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 벤질 4-[[2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르보닐]술파모일]피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴산 (117 mg, 0.5 mmol) 및 클로로술포닐 이소시아네이트 (85 mg, 52 μL, 0.6 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2 mL) 중 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (110 mg, 96 μL, 0.5 mmol) 및 피리딘 (59 mg, 60 μL, 0.8 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 벤질 (S)-4-(N-(2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코티노일)술파모일)피페라진-1-카르복실레이트 (35 mg, 13%)를 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 516.6 (M+1)+; 체류 시간: 1.65분.
단계 3: N-피페라진-1-일술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
메탄올 (2 mL) 중 벤질 (S)-4-(N-(2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코티노일)술파모일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.22 g, 0.43 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (20 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜 (S)-N-(피페라진-1-일술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (0.13 g, 80%)를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 4: N-[4-[3-(4-클로로페닐)프로필]피페라진-1-일]술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2141)
1,2-디클로로에탄 (800 μL) 중 (S)-N-(피페라진-1-일술포닐)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (30 mg, 0.08 mmol) 및 3-(4-클로로페닐)프로판알 (14 mg, 0.08 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (33 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 메탄올로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 534.6 (M+1)+; 체류 시간: 1.23분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(3R)-3-[(4-tert-부톡시페닐)메틸아미노]피롤리딘-1-일]술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2698),
N-[[3-[(4-tert-부톡시페닐)메틸아미노]-1-피페리딜]술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2697),
N-[(3R)-3-[[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]피롤리딘-1-일]술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2681),
N-[(3R)-3-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]피롤리딘-1-일]술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2717) 및
N-[(3R)-3-[(2,4-디클로로페닐)메틸아미노]피롤리딘-1-일]술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2693)
제조예 137: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-피페리딜술포닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2655)
단계 1: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산
DMSO (5 mL) 중 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (1.5 g, 3.6 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (0.8 g, 5.8 mmol), K2CO3 (1.6 g, 11.6 mmol), 및 CsF (1.1 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-6% 메탄올을 사용하여 정제하여 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 (1.2 g, 82%)을 황갈색 발포체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 400.21622, 실측치 401.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.92분 (3분).
단계 2: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
DMF (1.5 mL) 중 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 (120 mg, 0.3 mmol) 및 CDI (73 mg, 0.5 mmol)의 용액을 45℃에서 30분 동안 교반하고, 수산화암모늄 (30%w/v 525 μL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3일 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (82 mg, 68%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 400.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.78분 (3분).
단계 3: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-피페리딜술포닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2655)
DMF (800 μL) 중 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (32 mg, 0.1 mmol) 및 NaH (5 mg, 0.1 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하고, 벤질 3-클로로술포닐피페리딘-1-카르복실레이트 (51 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하였다. MeOH 중 중간체 및 팔라듐 (10 mg, 0.01 mmol) (탄소 상 10%)을 수소 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
ESI-MS m/z 547.6 (M+1)+; 체류 시간: 1.65분 (3분)
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-피롤리딘-3-일술포닐-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2042),
N-시클로펜틸술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2113),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[[(3R)-3-피페리딜]술파모일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2677),
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-(3-피리딜술파모일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1448) 및
6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(2-메톡시-3-피리딜)술파모일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1359).
제조예 138: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-플루오로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2473)
(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론산 (5 mg, 0.02 mmol), N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-5-플루오로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (10 mg, 0.02 mmol), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸; 3-클로로피리딘; 디클로로팔라듐 (3 mg, 0.005 mmol) 및 K2CO3 (3 mg, 0.02 mmol)을 N-프로판올 (0.5 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 15분에 걸쳐 물 중 1-99% ACN (0.05% HCl 개질제)을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 연한색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dt, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 10.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dt, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 10.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
제조예 139: N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2477)
단계 1: 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복실산
DMSO 중 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (227 mg, 0.7 mmol), 2-페닐피롤리딘 (206 mg, 1.4 mmol), CsF (213 mg, 1.4 mmol), 및 K2CO3 (194 mg, 1.4 mmol) (3.5 mL)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복실산 (190 mg, 62%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 435.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.9분 (3분).
단계 2: N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2477)
디클로로메탄 중 6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복실산 (43 mg, 0.1 mmol) 및 클로로술포닐 이소시아네이트 (11 uL, 0.1 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하고, tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (27 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (21 uL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, HCl (디옥산 중 4M) (200 uL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2477) (9 mg, 16%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 582.6 (M+1)+; 체류 시간: 1.82분 (3분).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐-2-(2-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2325)
제조예 140: 3-(시클로프로필메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘
단계 1: 1-벤질-3-(시클로프로필메틸)피롤리딘-2-온
1-벤질피롤리딘-2-온 (5.0 g, 28.6 mmol)을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (2.5M, 13.7 mL, 34.3 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. (브로모-메틸)시클로프로판 (4.6 g, 34.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 -78℃에서 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 밤새 천천히 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 1-벤질-3-(시클로프로필메틸)-피롤리딘-2-온 (3.9 g, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.05 (m, 2H); 0.43 (m, 2H); 0.74 (m,1H); 1.22 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 3.08 (m, 2H); 4.43 (q, 2H); 7.24 (m, 5H).
단계 2: 1-벤질-3-(시클로프로필메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘
ZrCl4 (3.96 g, 17.0 mmol)를 -10℃에서 THF (100 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1-벤질-3-(시클로프로필메틸)피롤리딘-2-온 (3.95 g, 17.0 mmol)을 THF (10 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, MeMgBr (3.0 M, 34 mL, 102 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 이를 0℃에서 30% 수성 NaOH (20 mL)를 사용하여 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 1-벤질-3-(시클로프로필메틸)-2,2-디메틸피롤리딘 (2.0 g, 48%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): -0.03 (m, 1H); 0.07 (m, 1H); 0.42 (m, 2H); 0.66 (m, 1H); 0.76 (s, 3H); 1.12 (s, 3H); 1.19 (m, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 3.20 (d, 1H); 3.87 (d, 1H); 7.25 (m, 5H).
단계 3: 3-(시클로프로필메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘
1-벤질-3-(시클로프로필메틸)-2,2-디메틸피롤리딘 (2.0 g, 8.2 mmol)을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 진한 HCl (5 mL)을 첨가하였다. Pd/C (400 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 bar의 H2 하에 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(시클로프로필메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.3 g, 84%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 0.07 (m, 1H); 0.13 (m, 1H); 0.47 (m, 2H); 0.72 (m, 1H); 1.17 (s, 3H); 1.19 (m, 1H); 1.34 (m, 1H); 1.43 (s, 3H); 1.83 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 3.26 (m, 2H).
ESI-MS m/z 계산치 153.15175, 실측치 154.0 (M+1)+.
제조예 141: N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
단계 1: N-(벤젠술포닐)-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드
둥근 바닥 플라스크에 들은 주위 온도에서 DMF (30.0 mL) 중 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (10.0 g, 30.89 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (5.510 g, 33.98 mmol)을 조금씩 천천히 첨가하고, 혼합물을 100분 동안 교반하였다. 한편, 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 들은 DMF (30.0 mL) 중 벤젠술폰아미드 (6.069 g, 38.61 mmol) (균질 용액)에 THF 중 NaHMDS (1.0 M 38.61 mL, 38.61 mmol)를 시린지를 통해 30-45분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 첨가의 완결 시 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 활성화된 산을 함유하는 혼합물을 탈양성자화된 술폰아미드를 함유하는 혼합물에 첨가하고, 합한 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃ 조로 냉각시키고, 12N 수성 HCl (11.58 mL)을 2-3분에 걸쳐 조금씩 첨가함으로써 켄칭하여 침전된 고체를 수득하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (100.0 mL)를 첨가하였다. 1N 수성 HCl (20.0 mL)을 첨가하여 pH = 2-3를 수득한 다음, 층을 분리하고, 유기 층을 5:1 물/포화 수성 염수 (120.0 mL), 포화 수성 염수 (1 X 50mL, 1 X 30 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 투명한 담황색 오일로 농축시키고, 이를 이소프로판올로부터 추가로 수회 농축시켜 고체의 침전을 유발하였다. 고체를 이소프로판올 중에 밤새 슬러리화시킨 다음, 여과하고, 고체를 헵탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(벤젠술포닐)-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (10.22 g, 22.08 mmol, 71.47%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 462.08163, 실측치 463.19 (M+1)+; 체류 시간: 2.93분 [5분 방법].
단계 2: N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
환류 응축기가 아웃피팅된 둥근 바닥 플라스크에 N-(벤젠술포닐)-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (10.0 g, 21.60 mmol) 및 NMP (40 mL)를 첨가하고, 교반을 개시하였다. 50℃로 가온하고, 탄산칼륨 (5.970 g, 43.20 mmol)에 이어서 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (4.890 g, 43.20 mmol)을 한 번에 적가하기 시작하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 125℃로 65시간 동안 가열한 다음, 10℃로 냉각시키고, 1N 수성 HCl (50.0 mL, 50.00 mmol)을 조금씩 첨가하여 pH 1-2 및 침전된 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트 (100.0 mL)를 첨가하여 고체를 용해시키고, 수성 층을 물 (50.0 mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리되도록 하였다. 수성 1N HCl을 모든 고체가 용해될 때까지 적가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50.00 mL)로 역추출하고, 이어서 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층에 물 (50.00 mL)을 첨가하여 유화액을 제공하고, 이를 1N 수성 HCl (25.00 mL)의 첨가에 의해 투명화시켰다. 층을 분리한 다음, 유기 층을 포화 수성 염수 (50.00 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (30.00 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 100% 헥산에서 50% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 담호박색 오일을 제공하고, 이를 감압 하에 이소프로판올로부터 수회 증발시켜 N-(벤젠술포닐)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (9.73 g, 18.03 mmol, 83.5%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.16 - 7.88 (m, 2H), 7.82 - 7.57 (m, 4H), 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 2H), 2.07 (dtt, J = 26.6, 13.4, 6.4 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 17.3 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 539.2254, 실측치 540.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.25분 [5분 방법].
제조예 142: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
단계 1: 에틸 2-클로로-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복실레이트
에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (7.00 g, 31.81 mmol) 및 (6-이소프로폭시-3-피리딜)보론산 (5.04 g, 27.85 mmol)을 합하고, 에탄올 (50.40 mL) 및 톨루엔 (50.40 mL) 중에 용해시켰다. 물 (10.08 mL) 중 탄산나트륨 (10.12 g, 95.47 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 질소 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.103 g, 0.9547 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류 고체를 물 (75 mL)과 에틸 아세테이트 (75 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (1x 75 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 100% 헥산에서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 처리하였다. 에틸 2-클로로-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복실레이트 (3.95 g, 12.07 mmol, 43.33%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 320.09277, 실측치 321.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.72분.
단계 2: 2-클로로-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복실산
물 (20.80 mL) 중 수산화나트륨 (2.594 g, 64.85 mmol)의 용액을 90℃에서 교반하는 이소프로판올 (20.8 mL) 중 에틸 2-클로로-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복실레이트 (4.16 g, 12.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (1x 75 mL) 및 수성 NaOH (1 N, 5 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 합하고, 수성 6 N HCl의 첨가를 사용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 형성된 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 수성 1 N HCl로 헹구어 2-클로로-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복실산 (4.2446 g, 12.89 mmol, 99.43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 292.06146, 실측치 293.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.59분.
단계 3: 2-아미노피리딘-3-술폰아미드
수산화암모늄 (28%w/v 590.3 mL, 4.716 mol)을 교반하고, 빙조 내에서 냉각시켰다. 2-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (50 g, 235.8 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시키고, 교반한 암모니아 용액에 5-12℃의 온도가 유지되도록 적가하였다. 첨가의 완결 시, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 암모니아를 제거하여 백색 고체 침전물을 생성시키고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 물질을 수산화암모늄 (28%w/v 236.1 mL, 1.886 mol) 중에 용해시키고, 압력 용기 내에서 100℃에서 밤새 가열한 다음, 반응 온도를 150℃로 증가시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 침전물을 생성시킨 다음, 침전물을 생성시키고, 이를 진공 하에 농축시켜 암모니아를 제거하여, 백색 고체 침전물을 생성시키고, 이를 여과에 의해 수집하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)로 세척하여 2-아미노피리딘-3-술폰아미드 (25.73 g, 148.6 mmol, 63.00%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 173.0259, 실측치 174.0 (M+1)+.
단계 4: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드
둥근 바닥 플라스크에 들은 DMF (38.50 mL) (균질 용액) 중 2-아미노피리딘-3-술폰아미드 (4.068 g, 23.49 mmol)의 용액에 NaH (939.5 mg, 23.49 mmol)를 조금씩 첨가하여 회백색 농후한 슬러리 및 첨가 동안 20℃ 내지 32℃의 약간의 발열을 수득하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 한편, 주위 온도에서 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 들은 DMF (38.50 mL) 중 2-클로로-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복실산 (5.5 g, 18.79 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (3.352 g, 20.67 mmol)을 조금씩 천천히 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였으며, 이때 이는 담황색 균질 용액이 되었고, 이어서 이를 탈양성자화된 술폰아미드를 함유하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 동안, 혼합물을 31℃로의 약간의 발열과 함께 균질하게 체류하였다. 합한 혼합물을 주위 온도에서 교반하여 암오렌지색 균질 혼합물을 제공하고, 5분 후 냉각 HCl (1 M 93.95 mL, 93.95 mmol)을 첨가 (약간 발열)하여 ~1의 pH를 제공하였다. 혼합물은 침전물을 제공하였으며, 슬러리를 주위 온도에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 물 50 mL로 3회 세척하였다. 이어서, 고체를 이소프로판올 50 mL로 3회 세척하여 회백색 고체를 제공하고, 이를 1시간 동안 공기 건조시켰다. 다음에, 고체를 이소프로판올 50 mL 중에 3회 슬러리화시키고, 침전물을 여과하고, 이소프로판올 5 mL로 3회 세척하였다. 수득된 회백색 고체를 2시간 동안에 이어서 진공 하에 45℃에서 48시간 동안 공기 건조시켜 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (8.0 g, 17.86 mmol, 95.06%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.33 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 447.0768, 실측치 448.18 (M+1)+; 체류 시간: 1.55분.
단계 5: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 DMSO (739 μL) 중 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (147.8 mg, 0.330 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (74.71 mg, 0.660 mmol) 및 탄산칼륨 (228.0 mg, 1.65 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 140℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 최소량의 DMSO 및 메탄올로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 페노메넥스에 의해 판매되는 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 칼럼 온도 = 25℃)의 이중 구배 실행을 사용하여 직접 정제하여 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (25.2 mg, 0.048 mmol, 14.6%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 524.2206, 실측치 525.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.38분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(2-아미노-6-메톡시-3-피리딜)술포닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2692),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-2-[(4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-일]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1543) 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-6-[6-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트리듀테리오메틸)에톡시]-3-피리딜]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2714)
제조예 143: 6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-(1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 484)
단계 1: 6-(1-피페리딜)피리딘-2-술폰아미드
6-플루오로-2-피리딘술폰아미드 (215 mg, 1.220 mmol)에 피페리딘 (312 mg, 362 μL, 3.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체를 건조시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.61 (p, J = 3.4, 2.9 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 3H), 1.49 (s, 4H).
ESI-MS m/z 실측치 242.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.45분.
단계 2: 2-클로로-6-(3-(네오펜틸옥시)-1H-피라졸-1-일)-N-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)술포닐)니코틴아미드
실온에서 DMF (0.6 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.323 mmol)에 카르보닐 디이미다졸 (78.5 mg, 0.484 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. DMF (0.6 mL) 중 개별적으로 6-(1-피페리딜)피리딘-2-술폰아미드 (93.5 mg, 0.387 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (15.5 mg, 0.387 mmol)으로 처리하고, 10분 동안에 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 합하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 (194 mg, 184 μL, 3.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 HCL (6 M 269 μL, 1.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-14% MeOH-DCM으로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-(1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (158 mg, 82%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 실측치 533.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.89분 (1분);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.53 (td, J = 10.2, 4.8 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
단계 3: 6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-(1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 484)
DMSO (744 μL) 중 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-(1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (140 mg, 0.223 mmol), 탄산칼륨 (185 mg, 1.34 mmol) 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (HCl 염) (75 mg, 0.501 mmol)의 혼합물을 150℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 수성으로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-15% MeOH-DCM으로 용리시키면서 정제하여 6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-(1-피페리딜)-2-피리딜]술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 484) (38 mg, 28%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 609.31, 실측치 610.1 (M+1)+; 체류 시간 2.1분 (3분 실행);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.63 (q, J = 6.1, 5.3 Hz, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.68 (q, J = 5.1, 4.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 5.3 Hz, 10H), 1.47 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[2-(1-피페리딜)-3-피리딜]술포닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2670)
제조예 144: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-5-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복스아미드 (화합물 2673)
단계 1: 3,5-디클로로-N-[(6-니트로-2-피리딜)술포닐]피라진-2-카르복스아미드
무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 3,5-디클로로피라진-2-카르복실산 (2.21 g, 11.5 mmol)의 교반된 불균질 혼합물에 질소의 분위기 하에 티오닐 클로라이드 (7.5 mL, 103 mmol)에 이어서 무수 DMF (30 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2 (40 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 6-니트로피리딘-2-술폰아미드 (2.32 g, 11.5 mmol)와 트리에틸아민 (8.5 mL, 61.0 mmol)의 용액에 적가하고, 주위 온도로 가온되도록 하면서 밤새 (24시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)와 빙수 (200 mL) 사이에 분배하고, 2 M HCl을 사용하여 pH 약 4.0으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 1N HCl, 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 (10 mL)으로 연화처리함으로써 정제하고, 여과하고, 건조시켜 3,5-디클로로-N-[(6-니트로-2-피리딜)술포닐]피라진-2-카르복스아미드 (2.90 g, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 376.93884, 실측치 378.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.6분.
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3,5-디클로로-피라진-2-카르복스아미드
THF (8 mL) 및 EtOH (4 mL) 중 3,5-디클로로-N-[(6-니트로-2-피리딜)술포닐]피라진-2-카르복스아미드 (830 mg, 2.20 mmol)의 용액에, 철 (Fe) 분말 (613 mg, 11.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 HCl (6 N) (6.0 M 1.8 mL, 10.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, NaOH (4 mL, 1 N)로 세척하였다. 층을 다시 여과하고, 수성 층을 1 N HCl (수성)의 첨가를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2중 0-20% MeOH를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3,5-디클로로-피라진-2-카르복스아미드 (404 mg, 53%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 346.96466, 실측치 348.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.53분.
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-클로로-3-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복스아미드 및 (S)-N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-3-클로로-5-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복스아미드
DMSO (142 μL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3,5-디클로로-피라진-2-카르복스아미드 (36 mg, 0.10 mmol)의 용액에, DIEA (90 μL, 0.52 mmol) 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (32 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응물을 역상 HPLC-MS 방법에 의해 15.0분에 걸쳐 15-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-클로로-3-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복스아미드 및 (S)-N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-3-클로로-5-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복스아미드의 혼합물 (28 mg, 64%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 424.10843, 실측치 425.2 (M+1)+.
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-5-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복스아미드 (화합물 2673)
디옥산 (3.0 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-클로로-3-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복스아미드 (S)-N-((6-아미노피리딘-2-일)술포닐)-3-클로로-5-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복스아미드 (60 mg, 0.14 mmol) 및 (3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론산 (60 mg, 0.28 mmol)의 용액에 H2O (1.0 mL), K2CO3 (78 mg, 0.56 mmol) 및 비스(2-디페닐포스파닐시클로펜타-2,4-디엔-1-일)철; 디클로로팔라듐 [Cl2Pd(dppf).CH2Cl2] (8 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 질소를 5분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 방사선 하에 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 여과하고, 역상 HPLC-MS (루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 30.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B; 이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN의 이중 구배 실행 사용)에 의해 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-3-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-5-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피라진-2-카르복스아미드 (화합물 2673) (5.7 mg, 6%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.83 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 556.2268, 실측치 557.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.15분.
제조예 145: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2679)
단계 1: 4-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산
디옥산 (4 mL) 중 6-브로모-4-클로로-피리딘-3-카르복실산 (205 mg, 0.865 mmol), (3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론산 (184 mg, 0.865 mmol), 및 팔라듐;트리페닐포스판 (30.0 mg, 0.0260 mmol)에 탄산칼륨의 용액 (2 M 1.73 mL, 3.46 mmol)을 질소의 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (15 mL)과 EtOAc (15 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (3 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x 25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 헥산으로 세척하여 4-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (232 mg, 83%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 323.07245, 실측치 324.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.74분.
단계 2: 4-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-니트로-2-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드
4-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복실산 (104 mg, 0.32 mmol) 및 SOCl2 (190 mg, 116 μL, 1.60 mmol)와 한 방울의 DMF를 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 또 다른 플라스크 내에서, DCM (1.2 mL) 중 6-니트로피리딘-2-술폰아미드 (65 mg, 0.32 mmol) 및 TEA (97 mg, 134 μL, 0.96 mmol)를 빙수조 내에서 냉각시켰다. DCM 중 생성된 산 클로라이드의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수조 내에서 교반하고, 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 4-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-니트로-2-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (157 mg, 97%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 508.06195, 실측치 509.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.74분.
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드
4-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-N-[(6-니트로-2-피리딜)술포닐]피리딘-3-카르복스아미드 (123 mg, 0.242 mmol)를 THF (615 μL) 및 EtOH (615 μL) 중에 용해시켰다. 분말 Fe (135 mg, 2.42 mmol)와 HCl (6 M 80.6 μL, 0.483 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 희석하고, NaOH (4 mL, 1 N)로 세척하였다. 층을 다시 여과하고, 수성 층을 수성 HCl의 첨가를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EtOAc (1x 8 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (61 mg, 53%)를 황색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 478.08777, 실측치 479.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.69분.
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2679)
DMSO (0.1 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-4-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (24 mg, 0.050 mmol)의 용액에 CsF (23 mg, 0.15 mmol) 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (27 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DMSO로 희석하고, HPLC/MS에 의해 5 mM 수성 HCl 중 1-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-4-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2679) (5 mg, 19%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 555.23157, 실측치 556.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.47분.
제조예 146: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시에톡시)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2678)
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 852) (25 mg, 0.059 mmol), 2-에톡시에탄올 (53 mg, 57 μL, 0.59 mmol), NaH (7.0 mg, 0.29 mmol), 및 스칸듐(3+) 트리플루오로메탄술포네이트 (2.9 mg, 0.0058 mmol)를 DMSO (0.5 mL) 중에 용해시키고, 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 수성 HCl 용액 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시에톡시)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2678) (7 mg, 25%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 477.2046, 실측치 478.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.25분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-메톡시-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2704),
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(2-에톡시에톡시)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2705) 및
N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2706).
제조예 147: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-아이오도-2,6-디메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2671)
NMP (4 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (69 mg, 0.14 mmol) 및 4-아이오도-2,6-디메틸-페놀 (71 mg, 0.29 mmol)에 NaH (17 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 조 혼합물을 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 물 중 10-100% ACN (TFA 개질제)을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-아이오도-2,6-디메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2671) (8 mg, 7%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 6H), 1.01 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.47 (s, 1H).
ESI-MS m/z 실측치 691.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.83분
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-벤조일-2,6-디메틸-페녹시)-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2715) 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(4-벤조일-2,6-디메틸-페녹시)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2669).
제조예 148: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,6-비스(4-벤조일-2,6-디메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 970)
DMF (4 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,6-디클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (487 mg, 1.40 mmol)에 (4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-페닐-메타논 (390 mg, 1.57 mmol) 및 NaH (140.3 mg, 3.508 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 물 중 0-80% ACN (TFA 개질제)을 사용하여 정제한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 30-100% EtOAc로 용리시키면서 추가로 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2,6-비스(4-벤조일-2,6-디메틸-페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 970) (51 mg, 4%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.24 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 10H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 1.92 (d, J = 1.9 Hz, 12H);
ESI-MS m/z 실측치 727.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.68분 (4분 실행).
제조예 149: N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 698)
단계 1: 메틸 6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-클로로-6-페닐-피리딘-3-카르복실레이트 (224 mg, 0.904 mmol), 2,4,6-트리메틸페놀 (123 mg, 0.904 mmol), 탄산세슘 (295 mg, 0.904 mmol) 및 DMF (3.14 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 메틸 6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (250 mg, 71%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 347.15213, 실측치 348.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.28분 (3분 실행).
단계 2: 6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산
메틸 6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실레이트 (562 mg, 1.62 mmol)를 메탄올 (8 mL): THF (3 mL) 중에 용해시키고, NaOH (1 M 8.09 mL, 8.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 6M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 수집한 다음, 메탄올 중에 용해시키고, 감압 하에 증발시켜 6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (466 mg, 86%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 333.1365, 실측치 334.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.74분.
단계 3: N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 698)
6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.450 mmol), HATU (171 mg, 0.450 mmol), DMF (1.5 mL), 및 트리에틸아민 (137 mg, 188 μL, 1.35 mmol)에 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드 (79.3 mg, 0.450 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC (1%-99%) ACN:H2O, 0.1% HCl 개질제 포함에 의해 정제하여 N-[(6-플루오로-2-피리딜)술포닐]-6-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 698) (79 mg, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (ddt, J = 5.5, 3.8, 2.2 Hz, 3H), 6.94 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
ESI-MS m/z 계산치 491.1315, 실측치 492.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.19분.
제조예 150: (S)-2,2-디메틸-4-(메틸-d3)피롤리딘-3,3-d2
단계 1: 메틸-d3 4-메틸-2-(메틸-d3)-4-니트로펜타노에이트-3,3-d2
교반용 자석 막대, 질소 라인 및 제이-켐(J-Kem) 열전쌍과 가열 맨틀이 구비된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-니트로프로판 (34.3 g, 385 mmol) 및 d8-메틸 메타크릴레이트 (50 g, 462 mmol)를 채우고, 주위 온도에서 교반하고, 이때 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.47 g, 9.63 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 용액은 20로부터 ~40℃로 발열하였으며, 가열 또는 냉각 없이 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MTBE (170 mL)로 희석하고, 1 M HCl (15 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸-d3 4-메틸-2-(메틸-d3)-4-니트로펜타노에이트-3,3-d2 (75 g, 99%)를 담황색 오일로서 제공하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸-d3 (S)-4-메틸-2-(메틸-d3)-4-니트로펜타노에이트-3,3-d2
오버헤드 기계식 교반기, 질소 라인 및 제이-켐 열전쌍과 가열 맨틀이 구비된 5-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸-d3 4-메틸-2-(메틸-d3)-4-니트로펜타노에이트-3,3-d2 (75 g, 380 mmol) 및 pH 7.5 Na-인산염 완충액 @ 0.8 M (2000 mL)을 채웠다. 상기에 리조뮤코르 미에헤이(Rhizomucor miehei)로부터의 리파제 (시그마(sigma) L4277, 노보자임스(Novozymes)로부터의 팔라타제) (37.5 mL)를 첨가하고, 30℃에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (1 L 각각의 시간)로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 NaHCO3 (5 vol)로 2회, 염수 (5 vol)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸-d3 (S)-4-메틸-2-(메틸-d3)-4-니트로펜타노에이트-3,3-d2 (32.5 g, 43% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (S)-5,5-디메틸-3-(메틸-d3)피롤리딘-2-온-4,4-d2
고압 용기 (파르(Parr) 진탕기 병, 500 mL)를 N2로 퍼징하고, 그 하에 유지하였다. 용기에 DI수로 헹군 (3x) 축축한 라니®2800 Ni (6.1 g), 메틸-d3 (S)-4-메틸-2-(메틸-d3)-4-니트로펜타노에이트-3,3-d2 (32.5 g, 165 mmol) 및 EtOH (290 mL)를 순차적으로 채웠다. 용기를 밀봉하고, N2 (3 x)로 배기/재충전하였다. 이어서, 교반하지 않으면서, 용기를 H2 (30 psi)로 배기 및 재충전하였다. 파르 병을 반응 혼합물을 60℃에서 가열하면서 진탕시키고, H2 압력을 30 psi로 8시간 동안 유지하였다. 용기를 N2 (3 x)로 배기/재충전하고, 촉매/셀라이트를 진공 여과 (셀라이트 패드; N2 블랭킷)에 의해 제거하였다. 플라스크/필터-패드를 EtOH (3 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-5,5-디메틸-3-(메틸-d3)피롤리딘-2-온-4,4-d2 (20 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (S)-2,2-디메틸-4-(메틸-d3)피롤리딘-3,3-d2
오버헤드 기계식 교반기, 질소 라인 및 제이-켐 열전쌍이 구비된 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF (80 mL) 중 LAH 펠릿 (7.6 g, 202 mmol)을 채웠다. THF (120 mL) 중 (S)-5,5-디메틸-3-(메틸-d3)피롤리딘-2-온-4,4-d2 (20 g, 151 mmol)의 용액을 반응 온도가 ~60℃로 상승되도록 하면서 상기 현탁액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 거의 환류 (~68℃)되도록 증가시키고, 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시키고, MTBE (200 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4의 포화 수용액 (1 vol)의 2시간에 걸친 적가로 조심스럽게 켄칭하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 (셀라이트 패드)에 의해 제거하고, EtOAc (4 vol)로 세척하였다. 외부 냉각 및 N2 블랭킷을 사용하면서, 여과물 및 세척물을 합하고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 디옥산 (1 당량) 중 무수 4 M HCl의 적가로 처리하였다. 첨가가 완결된 (20분) 후, 생성된 현탁액을 감압 하에 45℃에서 농축시켰다. 현탁액을 농축 동안 헵탄 (4 vol)으로 2회 재충전하였다. 현탁액을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 이때 고체를 N2 블랭킷 하의 여과에 의해 수집하였다. 고체를 고진공 하에 45℃에서 건조시켜 (S)-2,2-디메틸-4-(메틸-d3)피롤리딘-3,3-d2 (17.5 g, 75%)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
제조예 151: (6-((프로판-2-일-d7)옥시)피리딘-3-일)보론산
단계 1: 5-브로모-2-((프로판-2-일-d7)옥시)피리딘
DMF (7 mL) 중에 슬러리화된 NaH (245 g, 10.2 mmol)에 d7-IPA (610 mg, 9.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-플루오로피리딘 (1.00g, 5.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 2.5시간 동안 가열한 다음, 추가 분취량의 NaH (40 mg) 및 d7-IPA (0.07 mL)를 첨가하였다. 추가로 2시간 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (21 mL)에 이어서 MTBE (14 mL)를 첨가하고, 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (14 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-2-((프로판-2-일-d7)옥시)피리딘을 수득하였다.
1H NMR (400 mHz) δ 8.17 (m, 1H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.8, 0.7 Hz, 1H).
단계 2: (6-((프로판-2-일-d7)옥시)피리딘-3-일)보론산
2-MeTHF (11 mL) 중 5-브로모-2-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트리듀테리오메틸)에톡시]피리딘 (1.24g, 5.00 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.52 g, 6.00 mmol), KOAc (1.47 g, 15.0 mmol), Pd(OAc)2 (44.9 mg, 0.20 mmol), X-Phos (119 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 물 (8 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2-MeTHF (2 x 5 mL)로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 2-MeTHF (12 mL) 중에 용해시키고, 10% 수성 w/v NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 2-MeTHF (12 mL)와 함께 교반한 다음, 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (6-((프로판-2-일-d7)옥시)피리딘-3-일)보론산을 수득하였다.
제조예 152: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2708)
단계 1: 1-브로모-3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]벤젠
DMF (60 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-페놀 (6.00 g, 31.41 mmol)에 NaH (1.38 g, 34.55 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaI (1.18 g, 7.85 mmol)에 이어서 2-(브로모메틸)-1,1,1,2,3,3,3-헵타듀테리오-프로판 (5.05 g, 34.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (120 mL)로 천천히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (240 mL)로 추출하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 담황색 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 1-브로모-3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]벤젠 (6.8 g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.55 (dt, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H).
단계 2: 2-[3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디옥산 (162 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]벤젠 (10.8 g, 42.50 mmol)에 비스(디피나콜레이토)디보론 (16.2 g, 63.75 mmol) 및 KOAc (12.5 g, 127.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 20분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물에 PdCl2(dppf)2.CH2Cl2 (1.74 g, 2.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2-[3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8.92 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).
단계 3: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2708)
1-프로판올 (14 mL) 및 물 (4.2 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 852) (1.4 g, 3.3 mmol)에 K2CO3 (1.4 g, 9.9 mmol)에 이어서 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리딘-2-이드;3-클로로피리딘;팔라듐(2+);디클로라이드 (45 mg, 0.06 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 1-프로판올 (2.8 mL) 중 2-[3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.2 g, 4.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, HCl (1 M 20 mL, 19.8 mmol)을 함유하는 물 (80 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM로 용리시키면서 정제한 다음, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 5-100% ACN/물로 용리시키면서 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-[3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2708) (495 mg, 27%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.76 - 2.54 (m, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.88 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
ESI-MS m/z 계산치 562.2755, 실측치 563.36 (M+1)+; 체류 시간: 2.73분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(벤젠술포닐)-6-[3-플루오로-5-[2,3,3,3-테트라듀테리오-2-(트리듀테리오메틸)프로폭시]페닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 2713).
제조예 153: 5-tert-부틸-N-(2-시아노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 266)
단계 1: 에틸 3-(tert-부틸)-1-(2,4,6-트리메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 에틸 5-tert-부틸-4H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.5 g, 2.5 mmol), 2-(브로모메틸)-1,3,5-트리메틸-벤젠 (0.5 g, 2.5 mmol), 및 K2CO3 (0.7 g, 5.1 mmol)의 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 추가 분취량의 2-(브로모메틸)-1,3,5-트리메틸-벤젠 (200 mg) 및 K2CO3 (0.7 g, 5.1 mmol)을 첨가하고, 온도를 85℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 2: 5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산
THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실레이트 (2.0 g, 6.0 mmol) 및 수산화나트륨 (1.9 g, 48 mmol)의 용액을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 염산으로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산 (1.7 g, 96%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.92 - 6.77 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.25 (dd, J = 23.8, 13.5 Hz, 9H), 1.13 (d, J = 10.4 Hz, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 300.18378, 실측치 301.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.06분.
단계 3: 5-tert-부틸-N-(2-시아노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 266)
5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산 (30mg, 0.1 mmol), 2-시아노벤젠술폰아미드 (18 mg, 0.1 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol) 및 DIEA (39 mg, 52 μL, 0.3 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중에서 합하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC/MS에 의해 5 mM 수성 HCl 중 1-99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 5-tert-부틸-N-(2-시아노페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 266) (11 mg, 24%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.16 (s, 9H).
ESI-MS m/z 계산치 464.1882, 실측치 465.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.29분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[1-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 201),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 35),
5-tert-부틸-N-[3-(디메틸아미노)페닐]술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 270),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리클로로페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 303),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(4-tert-부틸-2,6-디메틸-페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 156),
N-(벤젠술포닐)-5-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 119),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 189),
5-tert-부틸-N-[3-(디메틸아미노)-2-메틸-페닐]술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 104),
N-(3-아미노-2-메틸-페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 123),
5-tert-부틸-N-(1-메틸인돌-7-일)술포닐-2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 276),
5-tert-부틸-N-(m-톨릴술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 80),
5-tert-부틸-N-(5-퀴놀릴술포닐)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 352),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,3,5,6-테트라메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 317),
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(2-티에닐술포닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 77),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리클로로페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 145),
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(2-메톡시-3-메틸-페닐)술포닐-피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 59),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-(1-나프틸메틸)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 328),
5-tert-부틸-N-[3-(메틸아미노)페닐]술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 249),
5-tert-부틸-N-[1-(2-히드록시에틸)인돌-4-일]술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 188),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-4-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 20),
5-tert-부틸-N-(3-히드록시페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 84),
5-tert-부틸-N-(1-메틸이미다졸-4-일)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 1568),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(3-피롤-1-일페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 108),
5-tert-부틸-N-(1H-인돌-4-일술포닐)-2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 60),
N-(3-아세틸페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 332),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 304),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 239),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[1-(o-톨릴)에틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 342),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-tert-부틸-4-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 356),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-(1-시클로헥실에틸)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 287),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-(1-페닐프로필)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 165),
5-tert-부틸-N-(4-히드록시페닐)술포닐-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 269),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-(1-메틸시클로프로필)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 158),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 98),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 185),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-이소부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 167),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 173),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 157),
5-tert-부틸-N-[(3-메톡시-2-피리딜)술포닐]-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 44),
N-(3-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-(1-나프틸메틸)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 295),
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(2-플루오로페닐)술포닐-피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 57),
N-(4-아미노페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 81),
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(1H-인다졸-4-일술포닐)피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 86),
N-(3-아미노-4-플루오로-페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 150),
5-tert-부틸-N-(2,6-디플루오로페닐)술포닐-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 170),
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-N-(1-메틸인돌-4-일)술포닐-피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 210),
5-tert-부틸-N-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일술포닐)-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 211),
N-(벤젠술포닐)-5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 257),
N-(3-아미노-4-메틸-페닐)술포닐-5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복스아미드 (화합물 312) 및
N-(3-아미노페닐)술포닐-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]벤즈이미다졸-2-카르복스아미드 (화합물 71).
제조예 154: (3S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온
단계 1: 메틸-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트
THF (4.5 L)를 20 L 유리 반응기에 첨가하고, 질소 실온에서의 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 2-니트로프로판 (1.5 kg) 및 DBU (1.282 kg, 0.5 당량)를 반응기에 채우고 (즉각적으로 황색이 관찰됨), 재킷 온도를 50℃로 증가시켰다. 반응기 내용물이 50℃에 근접하면, 메틸 메타크릴레이트 (1.854 kg, 1.1 당량)를 100분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 온도를 반응이 21시간에서 도달하도록 50℃에서 또는 그에 근접하게 유지하였다. 반응 과정 동안, 황색으로부터 심녹색으로의 색 변화가 관찰되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 반응기로 다시 옮기고, MTBE (14 L)로 희석하였다. 2 M HCl (7.5 L)을 첨가하고, 이를 5분 동안 교반한 다음, 침강되도록 하였다. 2개의 투명한 층은 가시적이며 - 하부는 황색 수성 상이고, 상부는 녹색 유기 상이었다. 수층을 제거하고, 유기부를 다시 2 M HCl (3 L)과 함께 교반하였다. 분리한 후, HCl 세척물을 다시 합하고, MTBE (3 L)와 함께 5분 동안 교반하였다. 수층을 제거하고, 모든 유기부를 반응기 중에서 합하고, 물 (3 L)과 함께 5분 동안 교반하였다. 분리한 후, 유기부를 진공 하에 농축시켜 탁한 녹색 이동성 오일을 제공하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 라세미 메틸-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트 (3.16 kg) (99% 수율)를 투명한 녹색 이동성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.56 (d, J = 20.2 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트
반응 용기를 메틸 2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트 (7 kg, 105.7 mmol)로 설정하고, pH 6.5 K 인산염 완충액 @ 0.1 M, 70 L와 함께 교반하였다.
상기에 3.5 L 리파제 (노보자임스로부터의 팔라타제)를 첨가하고, 34℃에서 ~43시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 pH Stat 투여 K2CO3 (수용액)에 의해 pH 6.5로 유지하였다. 반응 혼합물을 MTBE (2 x 5 vol, 1 x 2 vol)로 추출하였다. 이어서, 합한 MTBE 층을 2 M Na2CO3 (4 x 2.5 vol), 물 (3 vol) 및 염수 (3 vol)로 세척하였다. 생성물을 MTBE를 증류해냄으로써 반응기 내에서 ~10 L로 농축시키고, 최종 농축을 위한 큰 회전 증발기로 옮겨 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트 (3072.2 g, 44% 수율)를 이동성 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (3S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온
20 L 하스텔로이(Hastelloy) 반응기 용기를 N2로 퍼징하고, 그 하에 유지하였다. 용기에 DI수로 헹군 축축한 라니® Ni (2800 등급, 250 g), 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트 (1741g, 9.2 mol) 및 에탄올 (13.9 L, 8 vol)을 순차적으로 채웠다. 교반을 900 rpm에서 개시하고, 반응기를 H2로 플러싱하고, ~2.5 bar에서 유지하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 여과하여 라니 니켈을 제거하고, 고체 케이크를 에탄올 (3.5 L, 2 vol)로 헹구었다. 생성물의 에탄올성 용액을 진공 하에 농축시켜 최소 부피의 에탄올 (~1.5 부피)로 감소시킨 다음, 헵탄 (2.5 L)을 첨가하고, 현탁액을 ~1.5 부피로 다시 농축시켰다. 이를 추가로 3회 반복한 다음, 생성된 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 흡인 하에 여과하고, 헵탄 (2.5 L)으로 세척하였다. 생성물을 필터 상에서 진공 하에 20분 동안 건조시킨 다음, 건조 단으로 옮기고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 밤새 (N2 블리드로) 건조시켰다. 이와 같이 하여 (3S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 (2.042 kg, 87%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.4, 8.6, 0.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
제조예 155: N-((2-아미노피리딘-3-일)술포닐)-6'-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)옥시)-6-((S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-[2,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드 (화합물 2690)
단계 1: N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-플루오로-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
디메틸포름아미드 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (3.8 g, 8.96 mmol), (6-플루오로-2-피리딜)보론산 (2.00 g, 14.2 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (1.40 g, 2.32 mmol), 및 Na2CO3 (4.00 g, 37.7 mmol)의 혼합물을 질소의 스트림 하에 탈기하고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. (6-플루오로-2-피리딜)보론산 (0.90 g, 6.4 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (0.40 g, 0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 물 (300 mL)로 희석하고, pH ~7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (5x300 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (2x200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 황색 발포체 생성물 (2.2 g, ~85% 순도) 및 출발 물질 (3) (560 mg)을 수득하였다.
단계 2: N-((2-아미노피리딘-3-일)술포닐)-6'-(((S)-1-(벤질옥시)프로판-2-일)옥시)-6-((S)-2,2,4-트리메틸-피롤리딘-1-일)-[2,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
수소화나트륨 (44 mg, 1.1 mmol) (미네랄 오일 중 60 중량%)을 디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 (R)-1-벤질옥시-프로판-2-올 (117 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, N-[(2-아미노-3-피리딜)술포닐]-6-(6-플루오로-2-피리딜)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (108 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, pH 3-4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2x5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-((2-아미노피리딘-3-일)술포닐)-6'-(((S)-1-(벤질옥시)프로판-2-일)옥시)-6-((S)-2,2,4-트리메틸-피롤리딘-1-일)-[2,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드를 수득하였다.
ESI-MS m/z 631 (M+1)+.
단계 3: N-((2-아미노피리딘-3-일)술포닐)-6'-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)옥시)-6-((S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-[2,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드 (화합물 2690)
N-((2-아미노피리딘-3-일)술포닐)-6'-(((S)-1-(벤질옥시)프로판-2-일)옥시)-6-((S)-2,2,4-트리메틸-피롤리딘-1-일)-[2,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드를 1 기압의 수소 하에 실온에서 메탄올 (25 mL) 중 Pd/C (10%, 260 mg)를 사용하여 수소화시켰다. 4시간 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 감압 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올 0-10%)에 의해 정제하고, 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 50/50의 비의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 용매 중 0-8%의 메탄올로 용리시키면서 추가로 정제하여 N-((2-아미노피리딘-3-일)술포닐)-6'-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)옥시)-6-((S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)-[2,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드 (화합물 2690) (9 mg)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 541 (M+1)+.
제조예 156: 메틸 2-(벤젠술포닐)-3-[5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-일]-3-옥소-프로파노에이트 (화합물 4)
단계 1: 5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르보닐 클로라이드
5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르복실산 (100 mg, 0.3492 mmol)을 티오닐 클로라이드 (41.54 mg, 25.47 μL, 0.3492 mmol) 중에 용해시키고, 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 증발시켜 산 클로라이드를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 2-(벤젠술포닐)-3-[5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-일]-3-옥소-프로파노에이트 (화합물 4)
DMF 중 5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (40 mg, 0.13 mmol), 메틸 2-(벤젠술포닐)아세테이트 (28 mg, 22 uL, 0.13 mmol) 및 NaH (5 mg, 0.13 mmol)를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 역상 LC-MS (10-99% CH3CN/H2O, HCl 개질제)에 의해 정제하여 메틸 2-(벤젠술포닐)-3-[5-tert-부틸-2-[(2,6-디메틸페닐)메틸]피라졸-3-일]-3-옥소-프로파노에이트 (화합물 4) (18 mg, 28%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 483.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.41분.
제조예 157: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1535)
단계 1: 5-아이오도-6-tert-부틸-2-히드록시피리딘-3-카르보니트릴
N-아이오도숙신이미드 (31.9 g, 142 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (120 mL) 및 트리플루오로아세트산 (40 mL)의 혼합물 중 6-tert-부틸-2-히드록시피리딘-3-카르보니트릴 (10.0 g, 56.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 10% 티오황산나트륨 용액 (300 mL), 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 30% EtOAc에서 헵탄 중 60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 5-아이오도-6-tert-부틸-2-히드록시피리딘-3-카르보니트릴 (15.85 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.57 (s, 9 H), 8.17 (s, 1 H). [M+H]+ = 303.0.
단계 2: 5-아이오도-6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-카르보니트릴
옥시염화인 (67.0 mL, 718 mmol) 및 오염화인 (44.9 g, 216 mmol)을 5-아이오도-6-tert-부틸-2-히드록시피리딘-3-카르보니트릴 (21.7 g, 71.8 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 대부분의 잔류 옥시염화인을 제거하였다. 물 (주의: 발열)에 이어서 50% NaOH 용액을 pH ~9에 도달할 때까지 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-아이오도-6-tert-부틸-2-클로르옥시피리딘-3-카르보니트릴 (17.35 g, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.55 (s, 9 H), 8.38 (s, 1 H). [M+H]+ = 320.9.
단계 3: 5-아이오도-6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-카르복실산
물 (60 mL) 중 수산화칼륨 (18.2 g, 325 mmol)을 2-프로판올 (60 mL) 중 5-아이오도-6-tert-부틸-2-클로르옥시피리딘-3-카르보니트릴 (17.35 g, 54.1 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 유기 층을 1 N NaOH (3 x 50 mL)로 추출하였다. 염기성 수성 층을 합하고, 감압 하에 농축시켜 대부분의 2-프로판올을 제거하였다. 잔류 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (메탄올/물, 0%에서 100%)에 의해 정제하여 5-아이오도-6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-카르복실산 (8.2 g, 45% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.57 (s, 9 H), 8.77 (s, 1 H). [M+H]+ = 339.9.
단계 4: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-클로로-5-아이오도-피리딘-3-카르복스아미드
건조 DMF (11.0 mL) 중 6-tert-부틸-2-클로로-5-아이오도-피리딘-3-카르복실산 (1.57 g, 4.62 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 주위 온도에서 중 CDI (0.94 g, 5.78 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 45℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크 내에서, 6-아미노피리딘-2-술폰아미드 (1.00 g, 5.78 mmol)를 질소 하에 건조 DMF (9.0 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (231 mg, 5.78 mmol)을 주위 온도에서 기체 발생이 완화되도록 조금씩 첨가하였다. 불균질 혼합물을 40℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 교반된 활성화된 산 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 열을 제거하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (160 mL)에 천천히 첨가한 다음, AcOH (1.43 g, 1.35 mL, 23.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하고, 고체를 여과하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 고체를 헥산 (50 mL)으로 슬러리화시키고, 여과하였다. 고체를 추가로 건조시켜 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-클로로-5-아이오도-피리딘-3-카르복스아미드 (2.11 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-아이오도-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드
무수 DMSO (10 mL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-클로로-5-아이오도-피리딘-3-카르복스아미드 (2.11 g, 4.27 mmol)의 용액에, (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (1.01 g, 8.96 mmol) 및 K2CO3 (2.95 g, 21.32 mmol)을 이 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 150℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 교반하면서 빙수 (125 mL)에 부었다. pH를 1 M HCl의 첨가를 사용하여 약 6.0 내지 7.0으로 조정하고, 고체를 여과하고, 물 (4 x 20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-아이오도-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (2.15 g, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1535)
질소의 분위기 하에 DMF (0.5 mL) 및 H2O (0.1 mL)를 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-아이오도-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.05 mmol) 및 [(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]보론산 (19 mg, 0.11 mmol)에 이어서 K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6 mg, 0.005 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 밀봉하고, 130℃에서 13시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 생성물을 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 30.0분에 걸쳐 10-99% 이동상 B (이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1535) (5 mg, 16%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 578.6 (M+1)+; 체류 시간: 1.78분;
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 15.9 Hz 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-5-(3-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐)-6-tert-부틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1577),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-펜트-1-에닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1617),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-시클로프로필비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1665),
에틸 (E)-3-[5-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐카르바모일]-2-tert-부틸-6-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-3-피리딜]프로프-2-에노에이트 (화합물 1490),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]-5-비닐-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1373) 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-tert-부틸-5-[(E)-2-에톡시비닐]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1626)
제조예 158: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-페닐부톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1686)
단계 1: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-플루오로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (300 mg, 0.63 mmol)를 DMSO (1.2 mL) 중에 용해시켰다. 플루오린화세슘 (476 mg, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 150℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 플루오린화세슘 (100 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 희석 수성 HCl 용액 (0.1 N, 1x 75 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS m/z 463.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.83분.
단계 2: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-페닐부톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1686)
4-페닐부탄-1-올 (23 mg, 0.15 mmol)을 디옥산 (250 μL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (6 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DMSO (250 μL) 중 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-플루오로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (35 mg, 0.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 30분 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC-MS 방법에 의해 루나 C18 (2) 칼럼 (75 x 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B, (이동상 A = 물 (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하여 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(4-페닐부톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1686) (30 mg, 64%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 593.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.47분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-페닐부톡시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1689),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-페닐프로폭시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1694),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(3-피리딜)부톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1690),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(4-피리딜)부톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1687),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[4-(2-피리딜)부톡시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1688),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[3-(2-피리딜)프로폭시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1693),
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[3-(3-피리딜)프로폭시]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1691) 및
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-(3-피라졸-1-일프로폭시)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1692).
제조예 159: N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-3-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1189)
고체 탄산칼륨 (90 mg, 0.65 mmol)을 DMSO (250 μL) 중 2,2-디메틸피롤리딘-3-온 (49 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-플루오로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (HCl 염) (50 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC 방법을 사용하여 루나 C18 (2) 칼럼 (50 x 21.2 mm, 5 μm 입자 크기), 및 15.0분에 걸쳐 10-99% 이동상 B (이동상 A = 물 (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴)의 이중 구배 실행을 사용하여 정제하였다.
ESI-MS m/z 556.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.01분.
하기 화합물을 본원에 기재된 절차를 사용하여 합성할 수 있다:
N-[(6-아미노-2-피리딜)술포닐]-2-(2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 1073).
제조예 160: 2-(벤젠술포닐)-1-[5-tert-부틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]피라졸-3-일]프로판-1-온 (화합물 139)
THF (3.0 mL) 및 DMF (1.0 mL) 중 2-(벤젠술포닐)-1-{3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-5-일}에탄-1-온 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DBU (52 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (40 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의한 분취물의 분석은 단지 모노-메틸화만이 발생하였음 (비스-메틸화 없음)을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 물을 사용하여 분리 깔때기로 옮기고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 별개의 실험에서, THF (3.0 mL) 및 DMF (1.0 mL) 중 2-(벤젠술포닐)-1-{3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-5-일}에탄-1-온 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DBU (52 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 오일 조 내에서 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 아이오도메탄 (40 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 바이알에 마개를 막고, 반응물을 오일 조 내에서 80℃에서 밤새 가열하였다. LCMS에 의한 분취물의 분석은 단지 모노-메틸화만이 발생하였음 (비스-메틸화 없음)을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 물을 사용하여 분리 깔때기로 옮기고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 둘 다의 조 반응 혼합물을 합하고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 5%에서 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 rac 2-(벤젠술포닐)-1-{3-tert-부틸-1-[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-5-일프로판-1-온 (64 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.10 (s, 9 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.16 (s, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 5.40 - 5.53 (m, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 3 H).
ESI-MS m/z 453.2 (M+1)+.
하기 표 2는 표 1의 화합물에 대한 분석 데이터를 열거하고 있다.
표 2.
검정
프로토콜 1
화합물의 F508del 강화 특성을 검출 및 측정하기 위한 검정
화합물의 F508del 조정 특성을 분석하기 위한 막 전위 광학 방법
검정은 NIH 3T3 세포의 기능적 F508del에서의 증가에 대한 판독치로서 플레이트 판독기 (예를 들어, FLIPR III, 몰레큘라 디바이시스, 인크.(Molecular Devices, Inc.))를 사용하여 막 전위에서의 변화를 측정하기 위해 형광 전압 감지 염료를 사용한다. 반응에 대한 구동력은 세포를 사전에 화합물로 처리하고 후속적으로 전압 감지 염료를 로딩한 후 단일 액체 첨가 단계에 의한 채널 활성화와 함께 클로라이드 이온 구배의 생성이다.
강화제 화합물의 확인
F508del의 강화제를 확인하기 위해, 이중-첨가 HTS 검정 포맷이 개발되었다. 이러한 HTS 검정은 온도-교정된 F508del NIH 3T3 세포에서 F508del의 게이팅 (전도도)에서의 증가에 대한 측정으로서 FLIPR III 상에서 막 전위에서의 변화를 측정하기 위한 형광 전압 감지 염료를 사용한다. 반응에 대한 구동력은 세포를 사전에 강화제 화합물 (또는 DMSO 비히클 대조군)로 처리하고, 후속적으로 재분포 염료를 로딩한 후 형광 플레이트 판독기 예컨대 FLIPR III을 사용한 단일 액체 첨가 단계에서의 포르스콜린으로의 채널 활성화와 함께 Cl- 이온 구배이다.
용액
조 용액 #1: (mM 단위) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4, NaOH 사용.
클로라이드-무함유 조 용액: 조 용액 #1 (상기) 중 클로라이드 염을 글루코네이트 염으로 치환하였다.
세포 배양
F508del을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 막 전위의 광학 측정에 사용하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 175 cm2 배양 플라스크 내에서 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25 mM HEPES로 보충된 둘베코(Dulbecco) 변형 이글(Eagle) 배지 중에서 유지하였다. 모든 광학 검정을 위해, 세포를 384-웰 매트리겔-코팅된 플레이트 내에 ~20,000개/웰로 시딩하고, 37℃에서 2시간 동안 배양한 후, 강화제 검정을 위해 27℃에서 24시간 동안 배양하였다. 교정 검정을 위해, 세포를 화합물의 존재 또는 부재 하에 27℃ 또는 37℃에서 16 - 24시간 동안 배양하였다.
화합물의 F508del 조정 특성을 분석하기 위한 전기생리학적 검정.
유싱(Ussing) 챔버 검정
유싱 챔버 실험은 광학 검정에서 확인된 F508del 증진제 또는 유도제를 추가로 특징화하기 위해 F508del을 발현하는 분극화된 기도 상피 세포 상에서 수행하였다. 비-CF 및 CF 기도 상피를 기관지 조직으로부터 단리시키고, 이전에 기재된 바와 같이 배양하고 (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481), NIH3T3-컨디셔닝된 배지로 예비코팅된 코스타(Costar)® 스냅웰(Snapwell)™ 필터 상에 플레이팅하였다. 4일 후, 정단 배지를 제거하고, 세포를 공기 액체 계면에서 사용 전에 >14일 동안 성장시켰다. 이는 기도 상피의 특징인 섬모 특색부가 있는 완전 분화된 원주 세포의 단층을 생성시켰다. 비-CF HBE를 어떠한 기지의 폐 질환도 갖지 않는 비-흡연자로부터 단리시켰다. CF-HBE를 F508del에 대한 동질접합체인 환자로부터 단리시켰다.
코스타® 스냅웰™ 세포 배양 인서트 상에서 성장시킨 HBE를 유싱 챔버 (피지올로직 인스트루먼츠, 인크.(Physiologic Instruments, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고)에 탑재하고, 전압-클램프 시스템 (아이오와 대학교 생체공학과, 아이오와주)을 사용하여 경상피 저항 및 기저측에서 정단으로의 Cl- 구배의 존재 하의 단락 전류 (ISC)를 측정하였다. 간략하게, HBE를 37℃에서 전압-클램프 기록 조건 (V유지 = 0 mV) 하에 검사하였다. 기저측 용액은 (mM 단위) 145 NaCl, 0.83 K2HPO4, 3.3 KH2PO4, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스, 10 HEPES (pH는 NaOH를 사용하여 7.35로 조정됨)를 함유하고, 정단 용액은 (mM 단위) 145 Na글루코네이트, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스, 10 HEPES (pH는 NaOH를 사용하여 7.35로 조정됨)를 함유하였다.
강화제 화합물의 확인
전형적 프로토콜은 기저측에서 정단 막으로의 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 정상 링거를 기저측 막 상에서 사용한 반면에, 정단 NaCl을 등몰의 소듐 글루코네이트 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정됨)에 의해 대체하여 상피를 가로질러 큰 Cl- 농도 구배를 제공하였다. 포르스콜린 (10 μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 인서트의 정단 측에 첨가하였다. 추정 F508del 강화제의 효능을 기지의 강화제, 게니스테인의 것과 비교하였다.
패치-클램프 기록
F508del-NIH3T3 세포에서의 총 Cl- 전류를 이전에 기재된 바와 같이 천공-패치 기록 구성을 사용하여 모니터링하였다 (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). 전압-클램프 기록을 액소패치(Axopatch) 200B 패치-클램프 증폭기 (액손 인스트루먼트 인크.(Axon Instruments Inc.), 캘리포니아주 포스터 시티)를 사용하여 22℃에서 수행하였다. 피펫 용액은 (mM 단위) 150 N-메틸-d-글루카민 (NMDG)-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, 및 240 μg/mL 암포테리신-B (pH는 HCl을 사용하여 7.35로 조정됨)를 함유하였다. 세포외 배지는 (mM 단위) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (pH는 HCl을 사용하여 7.35로 조정됨)를 함유하였다. 펄스 생성, 데이터 획득 및 분석을 클램펙스(Clampex) 8 (액손 인스트루먼트 인크.)과 함께 디지데이터(Digidata) 1320 A/D 인터페이스가 구비된 PC를 사용하여 수행하였다. F508del을 활성화시키기 위해, 10 μM 포르스콜린 및 20 μM 게니스테인을 조에 첨가하고, 전류-전압을 30초마다 모니터링하였다.
강화제 화합물의 확인
F508del을 안정하게 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 F508del Cl- 전류 (IF508del)를 증가시키는 것에 대한 F508del 강화제의 능력을 또한 천공-패치-기록 기술을 사용하여 조사하였다. 광학 검정으로부터 확인된 강화제는 광학 검정에서 관찰된 유사한 효력 및 효능으로 IΔF508의 용량-의존성 증가를 야기하였다. 검사된 모든 세포에서, 강화제 적용 전 및 동안의 반전 전위는 대략 -30 mV이며, 이는 계산된 ECl (-28 mV)이었다.
세포 배양
F508del을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 전-세포 기록에 사용하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 175 cm2 배양 플라스크 내에서 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25 mM HEPES로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 유지하였다. 전-세포 기록을 위해, 2,500 - 5,000개의 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립 상에 시딩하고, 27℃에서 24 - 48시간 동안 배양한 후, 강화제의 활성을 시험하는데 사용하고; 중화제의 활성을 측정하기 위해 교정 화합물의 존재 또는 부재 하에 37℃에서 인큐베이션하였다.
단일-채널 기록
NIH3T3 세포에서 발현되는 wt-CFTR 및 온도-교정된 F508del의 게이팅 활성을 이전에 기재된 바와 같이 절제된 인사이드-아웃 막 패치 기록을 사용하여 (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528) 액소패치 200B 패치-클램프 증폭기 (액손 인스트루먼트 인크.)를 사용하여 관찰하였다. 피펫은 (mM 단위): 150 NMDG, 150 아스파르트산, 5 CaCl2, 2 MgCl2, 및 10 HEPES (pH는 트리스 염기를 사용하여 7.35로 조정됨)를 함유하였다. 조는 (mM 단위): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES, 및 14 트리스 염기 (pH는 HCl을 사용하여 7.35로 조정됨)를 함유하였다. 절제 후, wt- 및 F508del 둘 다를 1 mM Mg-ATP, 75 nM의 cAMP-의존성 단백질 키나제의 촉매 서브유닛 (PKA; 프로메가 코포레이션(Promega Corp.), 위스콘신주 매디슨) 및 10 mM NaF를 첨가함으로써 활성화시켜 단백질 포스파타제를 억제하였으며, 이는 전류 하강을 방지하였다. 피펫 전위는 80 mV에서 유지되었다. 채널 활성을 ≤ 2개의 활성 채널을 함유하는 막 패치로부터 분석하였다. 동시 개구부의 최대 수는 실험 과정 동안 활성 채널의 수를 결정하였다. 단일-채널 전류 진폭을 결정하기 위해, F508del 활성의 120초로부터 기록된 데이터를 100 Hz에서 "오프라인" 필터링한 다음, 모든 지점 진폭 히스토그램을 구성하는데 사용하고, 이를 바이오-패치(Bio-Patch) 분석 소프트웨어 (바이오-로직 캄파니(Bio-Logic Comp.), 프랑스)를 사용하여 멀티가우스 함수와 피팅하였다. 총 미시적 전류 및 개방 확률 (Po)을 채널 활성의 120초로부터 결정하였다. Po를 바이오-패치 소프트웨어를 사용하여 또는 관계식 Po = I/i(N)으로부터 결정하였으며, 여기서 I = 평균 전류이고, i = 단일-채널 전류 진폭이고, N = 패치 내 활성 채널의 수였다.
세포 배양
F508del을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 절제된-막 패치-클램프 기록에 사용하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 175 cm2 배양 플라스크 내에서 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25 mM HEPES로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 유지하였다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 - 5,000개의 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립 상에 시딩하고, 24℃에서 24 - 48시간 동안 배양한 후, 사용하였다.
프로토콜 2
화합물의 F508del 교정 특성을 검출 및 측정하기 위한 검정
화합물의 F508del 조정 특성을 분석하기 위한 막 전위 광학 방법.
광학 막 전위 검정은 곤잘레즈(Gonzalez) 및 치엔(Tsien)에 의해 기재된 전압-감수성 FRET 센서 (문헌 [Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. 및 R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77] 참조)를 형광 변화를 측정하기 위한 기기 예컨대 전압/이온 프로브 판독기 (VIPR) (문헌 [Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439] 참조)와 조합하여 이용하였다.
이들 전압 감수성 검정은 막-가용성 전압-감수성 염료, DiSBAC2(3)과, 형질 막의 외부 소엽에 부착되고 FRET 공여자로서 작용하는 형광 인지질, CC2-DMPE 사이의 형광 공명 에너지 전달 (FRET)에서의 변화를 기반으로 하였다. 막 전위 (Vm)에서의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)이 형질 막을 가로질러 재분포하도록 유발하고, CC2-DMPE로부터의 에너지 전달의 양이 이에 따라 변화하였다. 형광 방출에서의 변화를 96- 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 세포-기반 스크린을 수행하도록 설계된 통합된 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPR™ II를 사용하여 모니터링하였다.
교정 화합물의 확인
F508del과 연관된 트래픽킹 결함을 교정하는 소분자를 확인하기 위해; 단일-첨가 HTS 검정 포맷이 개발되었다. 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재 (음성 대조군) 하에 37℃에서 16시간 동안 혈청-무함유 배지 중에서 인큐베이션하였다. 양성 대조군으로서, 384-웰 플레이트에 플레이팅된 세포를 27℃에서 16시간 동안 인큐베이션하여 F508del을 "온도-교정"하였다. 후속적으로, 세포를 크렙스(Krebs) 링거액으로 3X 헹구고, 전압-감수성 염료를 로딩하였다. F508del을 활성화시키기 위해, 10 μM 포르스콜린 및 CFTR 강화제, 게니스테인 (20 μM)을 Cl--무함유 배지와 함께 각 웰에 첨가하였다. Cl--무함유 배지의 첨가는 F508del 활성화에 반응하여 Cl- 유출을 촉진하였으며, 생성된 막 탈분극을 FRET-기반 전압-감지 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링하였다.
강화제 화합물의 확인
F508del의 강화제를 확인하기 위해, 이중-첨가 HTS 검정 포맷이 개발되었다. 제1 첨가 동안, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하의 Cl--무함유 배지를 각 웰에 첨가하였다. 22초 후, 2 - 10 μM 포르스콜린을 함유하는 Cl--무함유 배지의 제2 첨가를 첨가하여 F508del을 활성화시켰다. 둘 다의 첨가 후 세포외 Cl- 농도는 28 mM이었으며, 이는 F508del 활성화에 반응하여 Cl- 유출을 촉진하였으며, 생성된 막 탈분극을 FRET-기반 전압-감지 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링하였다.
용액
조 용액 #1: (mM 단위) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4, NaOH 사용.
클로라이드-무함유 조 용액: 조 용액 #1 (상기) 중 클로라이드 염을 글루코네이트 염으로 치환하였다.
CC2-DMPE: DMSO 중 10 mM 원액으로서 제조하고, -20℃에서 저장하였다.
DiSBAC2(3): DMSO 중 10 mM 원액으로서 제조하고, -20℃에서 저장하였다.
세포 배양
F508del을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 막 전위의 광학 측정에 사용하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 175 cm2 배양 플라스크 내에서 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25 mM HEPES로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 유지하였다. 모든 광학 검정을 위해, 세포를 384-웰 매트리겔-코팅된 플레이트 내에 30,000개/웰로 시딩하고, 37℃에서 2시간 동안 배양한 후, 강화제 검정을 위해 27℃에서 24시간 동안 배양하였다. 교정 검정을 위해, 세포를 화합물의 존재 또는 부재 하에 27℃ 또는 37℃에서 16 - 24시간 동안 배양하였다.
화합물의 F508del 조정 특성을 분석하기 위한 전기생리학적 검정
유싱 챔버 검정
유싱 챔버 실험을 광학 검정에서 확인된 F508del 증진제 또는 유도제를 추가로 특징화하기 위해 F508del을 발현하는 분극화된 상피 세포 상에서 수행하였다. 코스타 스냅웰 세포 배양 인서트 상에서 성장시킨 FRT F508del 상피 세포를 유싱 챔버 (피지올로직 인스트루먼츠, 인크., 캘리포니아주 샌디에고)에 탑재하고, 단층을 전압-클램프 시스템 (아이오와 대학교 생체공학과, 아이오와주, 및 피지올로직 인스트루먼츠, 인크., 캘리포니아주 샌디에고)을 사용하여 계속적으로 단락시켰다. 경상피 저항을 2-mV 펄스를 적용함으로써 측정하였다. 이들 조건 하에, FRT 상피는 4 KΩ/cm2 이상의 저항을 나타내었다. 용액을 27℃에서 유지하고, 공기로 버블링하였다. 전극 오프셋 전위 및 유체 저항을 세포-무함유 인서트를 사용하여 교정하였다. 이들 조건 하에, 전류는 정단 막에서 발현되는 F508del을 통한 Cl-의 유동을 반영한다. ISC를 MP100A-CE 인터페이스 및 애크놀리지(AcqKnowledge) 소프트웨어 (v3.2.6; 바이오팩 시스템즈(BIOPAC Systems), 캘리포니아주 산타 바바라)를 사용하여 디지털로 획득하였다.
교정 화합물의 확인
전형적 프로토콜은 기저측에서 정단 막으로의 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 정상 링거를 기저측 막 상에서 사용한 반면에, 정단 NaCl을 등몰의 소듐 글루코네이트 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정됨)에 의해 대체하여 상피를 가로질러 큰 Cl- 농도 구배를 제공하였다. 모든 실험을 무손상 단층으로 수행하였다. F508del을 완전히 활성화시키기 위해, 포르스콜린 (10 μM) 및 PDE 억제제, IBMX (100 μM)를 적용하고, 이어서 CFTR 강화제, 게니스테인 (50 μM)을 첨가하였다.
다른 세포 유형에서 관찰된 바와 같이, F508del을 안정하게 발현하는 FRT 세포의 저온에서의 인큐베이션은 형질 막에서의 CFTR의 기능적 밀도를 증가시킨다. 교정 화합물의 활성을 결정하기 위해, 세포를 10 μM의 시험 화합물과 함께 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고, 후속적으로 3X 세척한 후, 기록하였다. 화합물-처리된 세포에서의 cAMP- 및 게니스테인-매개 ISC를 27℃ 및 37℃ 대조군에 대해 정규화시키고, 백분율 활성으로서 표현하였다. 교정 화합물과의 세포의 예비인큐베이션은 37℃ 대조군에 비해 cAMP- 및 게니스테인-매개 ISC를 유의하게 증가시켰다.
강화제 화합물의 확인
전형적 프로토콜은 기저측에서 정단 막으로의 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 정상 링거를 기저측 막 상에서 사용하고, 니스타틴 (360 μg/ml)으로 투과화시킨 반면에, 정단 NaCl를 등몰의 소듐 글루코네이트 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정됨)에 의해 대체하여 상피를 가로질러 큰 Cl- 농도 구배를 제공하였다. 모든 실험을 니스타틴 투과화 30분 후에 수행하였다. 포르스콜린 (10 μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 인서트의 양측에 첨가하였다. 추정 F508del 강화제의 효능을 기지의 강화제, 게니스테인의 것과 비교하였다.
용액
기저측 용액 (mM 단위): NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HPO4 (2.4), KHPO4 (0.6), N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) (10), 및 덱스트로스 (10). 용액을 NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정하였다.
정단 용액 (mM 단위): 기저측 용액과 마찬가지로, NaCl을 Na 글루코네이트 (135)로 대체하였다.
세포 배양
F508del을 발현하는 피셔(Fisher) 래트 상피 (FRT) 세포 (FRT F508del)를 본 발명자들의 광학 검정으로부터 확인된 추정 F508del 증진제 또는 유도제에 대한 유싱 챔버 실험에 사용하였다. 세포를 코스타 스냅웰 세포 배양 인서트 상에서 배양하고, 5% CO2 하에 37℃에서 5일 동안 5% 소 태아 혈청, 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 쿤(Coon) 변행 햄(Ham) F-12 배지 중에서 배양하였다. 화합물의 강화제 활성을 특징화하는데 사용하기 전에, 세포를 27℃에서 16 - 48시간 동안 인큐베이션하여 F508del을 교정하였다. 교정 화합물의 활성을 결정하기 위해, 세포를 화합물의 존재 또는 부재 하에 27℃ 또는 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
전-세포 기록
F508del을 안정하에 발현하는 온도- 및 시험 화합물-교정된 NIH3T3 세포에서의 거시적 F508del 전류 (IF508del)를 천공-패치, 전-세포 기록을 사용하여 모니터링하였다. 간략하게, IF508del의 전압-클램프 기록을 액소패치 200B 패치-클램프 증폭기 (액손 인스트루먼트 인크., 캘리포니아주 포스터 시티)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록을 10 kHz의 샘플링 주파수에서 획득하고, 1 kHz에서 저역-통과 필터링하였다. 피펫은 세포내 용액으로 충전 시에 5 - 6 MΩ의 저항을 가졌다. 이들 기록 조건 하에, 실온에서 Cl-에 대해 계산된 반전 전위 (ECl)는 -28 mV였다. 모든 기록은 > 20 GΩ의 밀봉 저항 및 < 15 MΩ의 직렬 저항을 가졌다. 펄스 생성, 데이터 획득 및 분석을 클램펙스 8 (액손 인스트루먼트 인크.)과 함께 디지데이터 1320 A/D 인터페이스가 구비된 PC를 사용하여 수행하였다. 조는 < 250 μl의 염수를 함유하였으며, 중력-구동 관류 시스템을 사용하여 2 ml/분의 속도로 연속적으로 관류하였다.
교정 화합물의 확인
형질 막에서 기능적 F508del의 밀도를 증가시키는 것에 대한 교정 화합물의 활성을 결정하기 위해, 본 발명자들은 교정 화합물로의 24-시간 처리 후 전류 밀도를 측정하기 위해 상기 기재된 천공-패치-기록 기술을 사용하였다. F508del을 완전히 활성화시키기 위해, 10 μM 포르스콜린 및 20 μM 게니스테인을 세포에 첨가하였다. 본 발명자들의 기록 조건 하에, 27℃에서 24-시간 인큐베이션 후 전류 밀도는 37℃에서 24-시간 인큐베이션 후 관찰된 것보다 더 높았다. 이들 결과는 형질 막에서 F508del의 밀도에 대한 저온 인큐베이션의 공지된 효과와 일치한다. CFTR 전류 밀도에 대한 교정 화합물의 효과를 결정하기 위해, 세포를 10 μM의 시험 화합물과 함께 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고, 전류 밀도를 27℃ 및 37℃ 대조군과 비교하였다 (% 활성). 기록 전에, 세포를 세포외 기록 배지로 3X 세척하여 임의의 잔류 시험 화합물을 제거하였다. 10 μM의 교정 화합물과의 예비인큐베이션은 37℃ 대조군에 비해 cAMP- 및 게니스테인-의존성 전류를 유의하게 증가시켰다.
강화제 화합물의 확인
F508del을 안정하게 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 F508del Cl- 전류 (IF508del)를 증가시키는 것에 대한 F508del 강화제의 능력을 또한 천공-패치-기록 기술을 사용하여 조사하였다. 광학 검정으로부터 확인된 강화제는 광학 검정에서 관찰된 유사한 효력 및 효능으로 IF508del의 용량-의존성 증가를 야기하였다. 검사된 모든 세포에서, 강화제 적용 전 및 동안의 반전 전위는 대략 -30 mV이며, 이는 계산된 ECl (-28 mV)이었다.
용액
세포내 용액 (mM 단위): Cs-아스파르테이트 (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), 및 240 μg/ml 암포테리신-B (pH는 CsOH를 사용하여 7.35로 조정됨).
세포외 용액 (mM 단위): N-메틸-d-글루카민 (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH는 HCl을 사용하여 7.35로 조정됨).
세포 배양
F508del을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 전-세포 기록에 사용하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 175 cm2 배양 플라스크 내에서 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25 mM HEPES로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 유지하였다. 전-세포 기록을 위해, 2,500 - 5,000개의 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립 상에 시딩하고, 27℃에서 24 - 48시간 동안 배양한 후, 강화제의 활성을 시험하는데 사용하고; 중화제의 활성을 측정하기 위해 교정 화합물의 존재 또는 부재 하에 37℃에서 배양하였다.
단일-채널 기록
NIH3T3 세포에서 안정하게 발현되는 온도-교정된 F508del의 단일-채널 활성 및 강화제 화합물의 활성을 절제된 인사이드-아웃 막 패치를 사용하여 관찰하였다. 간략하게, 단일-채널 활성의 전압-클램프 기록을 액소패치 200B 패치-클램프 증폭기 (액손 인스트루먼트 인크.)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록을 10 kHz의 샘플링 주파수에서 획득하고, 400 Hz에서 저역-통과 필터링하였다. 패치 피펫은 코닝 코바르 실링(Corning Kovar Sealing) #7052 유리 (월드 프리시전 인스트루먼츠, 인크.(World Precision Instruments, Inc.), 플로리다주 사라소타)로부터 제작하였으며, 세포외 용액으로 충전 시에 5 - 8 MΩ의 저항을 가졌다. 1 mM Mg-ATP, 및 75 nM의 cAMP-의존성 단백질 키나제, 촉매 서브유닛 (PKA; 프로메가 코포레이션, 위스콘신주 매디슨)을 첨가함으로써, F508del을 절제 후에 활성화시켰다. 채널 활성이 안정화된 후, 패치를 중력-구동 미세관류 시스템을 사용하여 관류시켰다. 유입부를 패치에 인접하게 배치하여, 1 - 2초 이내의 완전한 용해를 유발하였다. 급속 관류 동안 F508del 활성을 유지하기 위해, 비특이적 포스파타제 억제제 F- (10 mM NaF)를 조 용액에 첨가하였다. 이들 기록 조건 하에, 채널 활성이 패치 기록의 지속기간 (60분 이하) 전반에 걸쳐 일정하게 유지되었다. 세포내 용액으로부터 세포외 용액으로 이동하는 양전하 (반대 방향으로 이동하는 음이온)에 의해 생성된 전류는 양전류로서 제시되어 있다. 피펫 전위 (Vp)는 80 mV에서 유지되었다.
채널 활성을 ≤ 2개의 활성 채널을 함유하는 막 패치로부터 분석하였다. 동시 개구부의 최대 수를 실험 과정 동안 활성 채널의 수를 결정하였다. 단일-채널 전류 진폭을 결정하기 위해, F508del 활성의 120초로부터 기록된 데이터를 100 Hz에서 "오프라인" 필터링한 다음, 모든 지점 진폭 히스토그램을 구성하는데 사용하고, 이를 바이오-패치 분석 소프트웨어 (바이오-로직 캄파니, 프랑스)를 사용하여 멀티가우스 함수와 피팅하였다. 전체 미시적 전류 및 개방 확률 (Po)을 채널 활성의 120초로부터 결정하였다. Po는 바이오-패치 소프트웨어를 사용하여 또는 관계식 Po = I/i(N)으로부터 결정하였으며, 여기서 I = 평균 전류이고, i = 단일-채널 전류 진폭이고, N = 패치 내 활성 채널의 수였다.
용액
세포외 용액 (mM 단위): NMDG (150), 아스파르트산 (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), 및 HEPES (10) (pH는 트리스 염기를 사용하여 7.35로 조정됨).
세포내 용액 (mM 단위): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), 및 트리스 염기 (14) (pH는 HCl을 사용하여 7.35로 조정됨).
세포 배양
F508del을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 절제된-막 패치-클램프 기록에 사용하였다. 세포는 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 175 cm2 배양 플라스크 내에서 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25 mM HEPES로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 유지하였다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 - 5,000개의 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립 상에 시딩하고, 27℃에서 24 - 48시간 동안 배양한 후, 사용하였다.
화학식 I의 화합물은 CFTR 활성의 조정제로서 유용하다. 하기 표 3은 표 1의 화합물의 EC30 및 상대 효능을 설명하고 있다. 하기 표 3에서, 하기 의미가 적용된다. EC30: "+++"는 < 3 uM을 의미하고; "++"는 3 uM 내지 10 uM을 의미하고; "+"는 10 uM 초과를 의미한다.
표 3.
다른 실시양태
본 개시내용에 언급된 모든 공개물 및 특허는 각각의 개별 공개물 또는 특허 출원가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함된 것으로 제시되는 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 임의의 참조로 포함되는 특허 또는 공개물에서의 용어의 의미가 본 개시내용에 사용된 용어의 의미와 상충하면, 본 개시내용에서의 용어의 의미가 우선하도록 의도된다. 게다가, 상기 논의는 단지 본 발명의 예시적 실시양태를 개시 및 기재하고 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 논의 및 첨부 도면 및 청구범위로부터, 다양한 변화, 변형 및 변경이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 본원에서 이루어질 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다.
Claims (185)
- 화학식 Ib-iii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 C 상의 1개의 질소는 피리딘 고리에 대한 부착 지점이고;
여기서, 각 경우에 독립적으로,
R1은 할로; CN; F5S; SiRRR; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NRX인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고; 여기서 RX는 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, 또는 N인 C3-C10 헤테로아릴 또는 C3-C10 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. - 제1항에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리딘-2(1H)-온, 피라졸, 인돌, 아자-인돌, 티오펜, 디히드로벤조푸란, 또는 퀴놀린인 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, 고리 B는
로부터 선택된 것인 화합물 또는 염. - 제1항에 있어서, 고리 C는 인돌, 피페리딘, 아제판, 아제티딘, 인돌린, 이소인돌린, 또는 피롤리딘으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, 고리 C는
로부터 선택된 것인 화합물 또는 염. - 제1항에 있어서, R1은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미딘, 인돌, 아자-인돌, 피라졸, 또는 티오펜 고리, 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고, 여기서 모든 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, 아미노, 아미도, C3-C10 헤테로아릴, 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, R1은 CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
로부터 선택된 것인 화합물 또는 염. - 제1항에 있어서, R2는 할로, OH, CN, 아지드, 아미노, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시, 4개 이하의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로시클릭 고리; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, R2는 Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
또는 CO2H로부터 선택된 것인 화합물 또는 염. - 제1항에 있어서, R3은 할로, CN, C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, R3은 Cl, I, 중수소, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
로부터 선택된 것인 화합물 또는 염. - 화학식 Ib-iv의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서, 각 경우에 독립적으로,
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
고리 C는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 N, O, 또는 S인 C3-C14 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 C 상의 1개의 질소는 피리딘 고리에 대한 부착 지점이고;
R1은 C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NRX인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고; 여기서 RX는 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, 또는 N인 C3-C10 헤테로아릴 또는 C3-C10 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. - 화학식 Ib-v의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서, 각 경우에 독립적으로,
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R1은 할로; CN; F5S; SiRRR; OH; NRR; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NRX인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고; 여기서 RX는 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, 또는 N인 C3-C10 헤테로아릴 또는 C3-C10 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. - 화학식 Ib-vi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서, 각 경우에 독립적으로,
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R1은 C6-C10 아릴, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NRX인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고; 여기서 RX는 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, 또는 N인 C3-C10 헤테로아릴 또는 C3-C10 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. - 화학식 Ib-ix의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서, 각 경우에 독립적으로,
고리 B는 C6-C10 아릴 고리, 또는 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 할로; OH; NRR; 아지드; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C13 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R2 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이거나;
또는 2개의 R3 기는 함께 =CH2 또는 =O 기를 형성할 수 있고;
R4는 H; 아지드; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 아릴, 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; C3-C10 시클로알킬; NRR, NRCOR, CONRR, CN, 할로, 또는 SO2R이고;
R은 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NRX인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고; 여기서 RX는 독립적으로 H; OH; CO2H; CO2C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, 또는 N인 C3-C10 헤테로아릴 또는 C3-C10 헤테로시클로알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R5는 할로; CN; CO2R; C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C6 알콕시 또는 플루오로알콕시; 또는 C6-C10 아릴; 임의의 위치에서 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, S, N, 또는 NR인 C3-C10 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리; C3-C10 시클로알킬; 또는 4개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR로 독립적으로 대체된 (C1-C9 알킬렌)-R4이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. - 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제16항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항의 화합물 또는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 낭성 섬유증을 치료하는데 사용되는 제약 조성물.
- 제18항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)가 CFTR 조정제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 제19항에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 유효량의 제1항의 화합물 또는 염을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하는데 사용되는 제약 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 화합물 또는 염 전에, 그와 공동으로, 또는 그에 후속적으로 투여되는 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)가 CFTR 조정제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 제25항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 제16항의 화합물 또는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 낭성 섬유증을 치료하는데 사용되는 제약 조성물.
- 제29항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제30항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)가 CFTR 조정제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제30항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 제30항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 제30항에 있어서, 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 유효량의 제16항의 화합물 또는 염을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증을 치료하는데 사용되는 제약 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 화합물 또는 염 전에, 그와 공동으로, 또는 그에 후속적으로 투여되는 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합하여 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제36항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)가 CFTR 조정제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제36항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 제36항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가
또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물. - 삭제
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