CN116322676A - Cftr调节剂的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了化合物I的盐的结晶形式。还公开了包含其的药物组合物、使用其治疗囊性纤维化的方法以及其制备方法。

Description

CFTR调节剂的结晶形式
本申请要求2020年8月13日提交的美国临时申请号63/065,057的权益，该临时申请的内容以引用的方式整体并入。
本文公开了囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的调节剂、含有那些调节剂的药物组合物、用那些调节剂和组合物治疗囊性纤维化的方法以及用于制备调节剂的方法。
囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病，在全球范围内有约70,000名儿童及成人受到影响。尽管CF的治疗取得一定进展，但仍无法治愈。
在CF患者中，呼吸道上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶端阴离子分泌减少，使得离子和液体转运失衡。由此引起的阴离子转运减少导致肺中过多的粘液累积，并且伴随微生物感染，最终导致CF患者死亡。除呼吸系统疾病之外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不治疗，则会导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不育，并且患有囊性纤维化的女性的生育力降低。
关于CFTR基因的序列分析已揭露出多种引起疾病的突变(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346:366-369；Dean,M.等人(1990)Cell 61:863:870；以及Kerem,B-S.等人(1989)Science 245:1073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447-8451)。迄今为止，已识别出CF基因中超过2000个突变；目前，CFTR2数据库仅包含关于这些已识别突变中的412个的信息，有足够的证据将346个突变定义为致病性的。最普遍的致病突变是CFTR氨基酸序列508位的苯丙氨酸缺失，并且通常称为F508del突变。该突变出现在大约许多囊性纤维化病例中，并且与严重疾病相关。
CFTR中残基508的缺失阻止新生蛋白质正确地折叠。这导致突变蛋白无法离开内质网(ER)并运输至质膜。因此，存在于膜中的用于阴离子转运的CFTR通道的数目远低于在表达野生型CFTR，即不含突变的CFTR的细胞中观察到的数目。除了运输受损之外，F508del突变导致缺陷性通道门控。膜中通道数目的减少和门控缺陷一起导致阴离子和流体跨上皮转运减少。(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4:2709-2727)。由于F508del突变而存在缺陷的通道仍是功能性的，尽管其功能小于野生型CFTR通道。(Dalemans等人(1991),NatureLond.354:526-528；Pasyk和Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除F508del之外，CFTR中导致缺陷性运输、合成和/或通道门控的其他致病突变可以上调或下调以改变阴离子分泌并改变疾病进展和/或严重程度。
CFTR是在包括吸收性和分泌性上皮细胞的各种细胞类型中表达的cAMP/ATP介导的阴离子通道，其中它调控跨膜阴离子通量以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持电解质在全身(包括呼吸和消化组织)的转运至关重要。CFTR由编码蛋白质的1480个氨基酸构成，所述蛋白质由跨膜结构域的串联重复序列组成，每个跨膜结构域含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大的极性调控(R)结构域与多个磷酸化位点连接，从而调控通道活性和细胞运输。
氯离子转运通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR以及细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道的协调活性进行。氯离子从内腔侧的次级主动转运导致细胞内氯离子积累，接着其可经由Cl-通道被动地离开细胞，从而导致媒介物转运。Na+/2Cl-/K+共转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧表面上的基底外侧膜K+通道以及在内腔侧上CFTR的布置经由内腔侧上CFTR协调氯离子分泌。由于水自身可能无法主动转运，因此其跨上皮的流动取决于由钠和氯离子大量流动产生的微小跨上皮渗透梯度。
最近已鉴定出多种CFTR调节性化合物。然而，仍需要可治疗囊性纤维化和其他CFTR介导的疾病(特别是这些疾病的更严重形式)或减轻其严重程度的化合物。
因此，本公开的一个方面提供CFTR调节化合物(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)的固体形式和其药学上可接受的盐。化合物I可以描绘为具有以下结构：
Figure BDA0004174126040000021
化合物I作为非晶形(游离形式)固体并且作为非晶形钙、钠和钾盐首先阐述于WO2019/161078(以引用的方式并入本文中)中。
结晶形式在制药行业中是关注的，其中活性成分的结晶形式的控制可能是合乎需要的或甚至是需要的。对于期望用于药物中的化合物而言，可能期望以高纯度产生具有特定结晶形式的化合物的可再现方法，因为不同结晶形式可具有不同性质。例如，不同结晶形式可具有不同的化学、物理和/或药物性质。在一些实施方案中，与WO 2019/161078中产生的形式相比，本文公开的一种或多种结晶形式可以展现更高水平的纯度、化学稳定性和/或物理稳定性。某些结晶形式(例如，结晶游离形式、结晶盐、结晶盐溶剂化物和化合物I的结晶盐水合物形式(统称为“结晶形式”))可相比于WO 2019/161078中产生的形式展现较低吸湿性。因此，本公开的结晶形式可在原料药制造、储存和处理期间提供优于WO 2019/161078中产生的非晶形形式的优点。因此，化合物I的药学上可接受的结晶形式可特别适用于产生用于治疗CFTR介导的疾病的药物。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式是化合物I苯磺酸形式A。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式是化合物I苯磺酸形式B。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式是化合物I苯磺酸形式C。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式是化合物I对甲苯磺酸形式A。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式是化合物I镁盐形式A。
本公开的其他方面提供了包含呈本文所公开的任何药学上可接受的结晶形式的化合物I的药物组合物，所述组合物还可包含至少一种另外的活性药物成分和/或至少一种载体。本公开的又其他方面是治疗CFTR介导的疾病囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用呈本文所公开的任何药学上可接受的结晶形式的化合物I，该化合物任选地作为包含至少一种另外的组分(诸如载体或另外的活性剂)的药物组合物的部分。本公开的另一个方面提供制备本文公开的化合物I的结晶形式的方法。
一个实施方案提供一种治疗CFTR介导的疾病囊性纤维化的方法，其包括施用作为本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)，所述化合物被单独施用或与(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物II)和/或N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物III)或N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物III-d)组合施用。
在某些实施方案中，治疗CFTR介导的疾病囊性纤维化的方法包括将呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物I与化合物III或III-d组合施用。
在一些实施方案中，呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物I以与化合物II和化合物III相同的组合物形式施用。在一些实施方案中，呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物I以与化合物II和化合物III-d相同的组合物形式施用。
在一些实施方案中，包含呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物I的组合物与包含化合物II和/或化合物III的单独组合物一起共施用。在一些实施方案中，包含呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的一者的化合物I的组合物与包含化合物II和/或化合物III-d的单独组合物一起共施用。
附图说明
图1提供结晶化合物I苯磺酸形式A的XRPD图案。
图2提供化合物I苯磺酸形式A的TGA分析。
图3提供结晶化合物I苯磺酸形式A的DSC分析。
图4提供结晶化合物I苯磺酸形式B的XRPD图案。
图5提供化合物I苯磺酸形式B的TGA/DSC分析。
图6提供结晶化合物I苯磺酸形式C的XRPD图案。
图7提供化合物I苯磺酸形式C的TGA/DSC分析。
图8提供结晶化合物I对甲苯磺酸形式A的XRPD图案。
图9提供化合物I对甲苯磺酸形式A的TGA分析。
图10提供结晶化合物I对甲苯磺酸形式A的DSC分析。
图11提供结晶化合物I镁盐形式A的XRPD图案。
图12提供化合物I镁盐形式A的TGA分析。
图13提供结晶化合物I镁盐形式A的DSC分析。
定义
如整个本公开中所使用的“化合物I”是指(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮，其可绘示为具有以下结构：
Figure BDA0004174126040000041
化合物I可以是异构体的外消旋混合物或对映异构富集(例如，>90％ee、>95％ee、>98％ee)混合物。化合物I可以呈药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物的形式。化合物I和用于制备和使用化合物I的方法公开于PCT/US2019/018042中，该专利以引用的方式并入本文。
如整个本公开中所使用的“化合物II”是指(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，其可绘示为具有以下结构：
Figure BDA0004174126040000051
化合物II可以呈药学上可接受的盐的形式。化合物II以及制备和使用化合物II的方法公开于WO 2010/053471、WO 2011/119984和WO 2015/160787中，其各自以引用的方式并入本文。
如整个本公开中所使用的“化合物III”是指N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(亦称为N-(5-羟基-2,4-二-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺)，其可绘示为具有以下结构：
Figure BDA0004174126040000052
化合物III也可以呈药学上可接受的盐的形式。化合物III以及制备和使用化合物III的方法公开于WO 2006/002421、WO 2007/079139和WO 2010/019239中，其各自以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，化合物III的氘代衍生物(化合物III-d)用于本文公开的组合物和方法中。化合物III-d的化学名称是N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺，其可绘示为具有以下结构：
Figure BDA0004174126040000053
化合物III-d可以呈药学上可接受的盐的形式。化合物III-d以及制备和使用化合物III-d的方法公开于WO 2012/158885和WO 2014/078842中，其以引用的方式并入本文。
如本文所使用，“CFTR”是指囊性纤维化跨膜传导调控因子。
如本文所用，术语“CFTR调节剂”和“CFTR调节化合物”可互换地指增加CFTR活性的化合物。由CFTR调节剂引起的活性增加包括但不限于对CFTR进行校正、增强、稳定化和/或扩增的化合物。
如本文所使用，术语“CFTR校正剂”是指促进CFTR的加工和运输以增加细胞表面处CFTR的量的化合物。本文公开的化合物I和II是CFTR校正剂。
如本文所使用，术语“CFTR增效剂”是指增加位于细胞表面处的CFTR蛋白的通道活性，从而导致离子转运增强的化合物。本文公开的化合物III和III-d是CFTR增效剂。应当理解，当本文提供化合物I与其他指定CFTR调节剂的组合的描述时，结合该组合提及“化合物III或III-d”意指化合物III或化合物III-d包括在该组合中，而非两者均包括在该组合中。
如本文所使用，术语“活性药物成分”或“治疗剂”(“API”)是指生物活性化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的结晶形式”是指本公开的化合物I的结晶形式，其中化合物I的结晶形式(例如，结晶游离形式、结晶盐、结晶盐溶剂化物和结晶盐水合物)是无毒的并且适合用于药物组合物中。
术语“患者”和“受试者”可互换使用并且指包括人的动物。
如本文所用，术语“治疗(treatment、treating)”等通常意指改善受试者的CF或其症状中的一种或多种的或减轻CF或其症状中的一种或多种的严重程度。如本文所使用，“治疗”包括但不限于以下：受试者的生长增加、体重增益增加、肺粘液减少、胰腺和/或肝功能改善、胸部感染减轻和/或咳嗽或呼吸急促减轻。可以根据本领域已知的标准方法和技术容易地评估这些症状中任一者的改善或其严重程度的减轻。
如本文所使用，当提及两种或更多种化合物、药剂或另外的药物活性成分时，术语“与……组合”意指在彼此之前、与其同时或在其之后向患者施用两种或更多种化合物、药剂或药物活性成分。
当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”包括包括本领域的普通技术人员认为可提供与自指定剂量、量或重量百分比所获得的药理学作用等效的药理学作用的指定剂量、量或重量百分比的值、或该剂量、量或重量百分比的范围。术语“约”和“大约”可以指由本领域技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定所述值。在一些实施方案中，术语“约”和“大约”意指给定值或范围的15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％以内。
如本文所用，术语“非晶形”是指在其分子位置中不具有长程有序的固体材料。非晶形固体通常是其中分子以随机方式排列，使得不存在明确的排列(例如分子堆积)并且不存在长程有序的过冷液体。非晶形固体通常是各向同性的，即在所有方向上表现出相似的特性，并且不具有确定的熔点。例如，非晶形材料是在其X射线粉末衍射(XRPD)图案中不具有尖锐特征结晶峰的固体材料(即，如通过XRPD所确定不是结晶的)。相反，在其XRPD图案中出现一个或多个宽峰(例如，晕)。宽峰是非晶形固体的特征。有关非晶形材料和结晶材料的XRPD的比较，参见US 2004/0006237。在一些实施方案中，固体材料可包含非晶形化合物，并且该材料的特征可以例如在于在其XRPD谱中缺少尖锐特征结晶峰(亦即，如通过XRPD所测定，该材料不是结晶，而是非晶形)。替代地，材料XRPD图案中可出现一个或多个宽峰(例如，晕)。有关非晶形材料和结晶材料的XRPD的比较，参见US 2004/0006237。与纯结晶固体的熔融范围相比，包含非晶形化合物的固体材料的特征可以(例如)在于该固体材料的熔融温度范围更宽。也可使用诸如固态NMR等其他技术来表征结晶或非晶形形式。
如本文所用，术语“晶体形式”、“结晶形式”和“形式”可互换地指在晶格中具有特定分子堆积排列的晶体结构(或多晶型物)。可通过一种或多种表征技术鉴别和彼此区别结晶形式，所述技术包括例如X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射和13C固态核磁共振(13CssNMR)。因此，如本文所用，术语“化合物(I)的结晶形式[X]”和“化合物(I)的结晶形式[C]钾盐”是指可通过一种或多种表征技术(包括例如XRPD、单晶X射线衍射和13C ssNMR)鉴别并彼此区别的独特结晶形式。在一些实施方案中，新颖结晶形式的特征在于具有在一个或多个指定2θ值(°2θ)处的一个或多个信号的X射线粉末衍射图。
如本文所用，术语“游离形式”是指固态化合物的非电离形式。游离形式的实例包括游离碱和游离酸。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含以下的晶体形式：一个或多个本公开化合物的分子和并入晶格中的一个或多个化学计算或非化学计算量的一种或多种溶剂的分子。当溶剂为水时，溶剂化物被称为“水合物”。
在一些实施方案中，固体材料可以包含结晶固体和非晶形固体的混合物。包含非晶形化合物的固体材料也可以例如含有至多30％的结晶固体。在一些实施方案中，制备成包含非晶形化合物的固体材料也可以例如含有至多25％、20％、15％、10％、5％或2％的结晶固体。在其中固体材料含有结晶固体与非晶形固体的混合物的实施方案中，诸如XRPD等表征数据可含有结晶固体与非晶形固体两者的指示物。在一些实施方案中，本公开的结晶形式可以含有至多30％的非晶形化合物。在一些实施方案中，化合物I的结晶制剂可以含有至多25％、20％、15％、10％、5％或2％的非晶形固体。
如本文所用，术语“基本上非晶形”是指在其分子的位置中具有很少或没有长程有序的固体材料。例如，基本上非晶形材料具有小于15％的结晶度(例如，小于10％的结晶度、小于5％的结晶度或小于2％的结晶度)。还应注意，术语“基本上非晶形”包括描述词“非晶形”，其指不具有(0％)结晶度的材料。
如本文所用，术语“基本上结晶的”是指几乎不具有或不具有非晶形分子的固体材料。例如，基本上结晶的材料具有小于15％的非晶形分子(例如，小于10％的非晶形分子、小于5％的非晶形分子或小于2％的非晶形分子)。还应注意，术语“基本上结晶的”包括描述词“结晶的”，其指为100％结晶形式的材料。
如本文所用，当结晶形式如通过此项技术的方法(诸如定量XRPD)所测定占样品中所有固体形式总和的量以重量计等于或大于90％时，其为“基本上纯”的。在一些实施方案中，当固体形式占样品中所有固体形式总和的量以重量计等于或大于95％时，其为“基本上纯”的。在一些实施方案中，当固体形式占样品中所有固体形式总和的量以重量计等于或大于99％时，其为“基本上纯”的。
如本文所用，术语“XRPD”是指X射线粉末衍射的分析表征方法。在环境条件下使用衍射仪以透射或反射几何学记录本文所公开的XRPD图案。
如本文所用，术语“环境条件”意指室温、露天条件和不受控制的湿度条件。术语“室温”和“环境温度”意指15℃至30℃。
如本文所用，术语“X射线粉末衍射图”、“X射线粉末衍射图案”、“XRPD图案”、“XRPD谱”可互换地是指实验获得的绘制信号位置(在横坐标上)对信号强度(在纵坐标上)的图案。对于非晶形材料，X射线粉末衍射图可包括一个或多个宽信号；并且对于结晶材料，X射线粉末衍射图可包括一个或多个信号，每一个信号由其以度2θ(°2θ)量度的角度值鉴别，绘示在X射线粉末衍射图的横坐标上，其可表示为“在……°2θ处的信号”、“在……的2θ值处的信号”和/或“在至少……个选自……的2θ值处的信号”。
如本文所用，“信号”或“峰”是指XRPD图案中以计数测量的强度处于局部最大值的点。本领域的普通技术人员将认识到，XRPD图案中的一个或多个信号(或峰)可重叠，并且可例如对肉眼不明显。实际上，本领域的普通技术人员将认识到，一些业内认可的方法能够并且适用于确定信号是否存在于图案中，诸如Rietveld精修。
如本文所用，“在……°2θ处的信号”是指如在X射线粉末衍射实验中所测量并观察到的X射线反射位置(°2θ)。
所测量角度值的可重复性在±0.2°2θ范围内，即角度值可在所列举的角度值+0.2°2θ处、角度值-0.2°2θ处或在该等两个终点(角度值+0.2°2θ和角度值-0.2°2θ)之间的任一值处。
术语“信号强度”和“峰强度”可互换地指在给定X射线粉末衍射图内的相对信号强度。可影响相对信号或峰强度的因素包括样品厚度和优选定向(例如结晶颗粒不随机分布)。
如本文所用，当两个衍射图中至少90％(诸如至少95％、至少98％或至少99％)的信号重叠时，X射线粉末衍射图“基本上与[特定]图中类似”。在确定“基本类似性”时，本领域的普通技术人员应理解，即使对于相同的结晶形式，XRPD衍射图中的强度和/或信号位置也可存在变化。因此，本领域的普通技术人员将理解，XRPD衍射图中的信号最大值(以°2θ计)通常意味着该值鉴别为所报告值±0.2°2θ，其为业内公认的方差。
如本文所用的术语“具有在……2θ值处的信号的X射线粉末衍射图”是指含有如在X射线粉末衍射实验中所测量并观察到的X射线反射位置(°2θ)的XRPD图案。
如本文所用，术语“TGA”是指热重分析，“TGA/DSC”是指热重分析和差示扫描量热法。
如本文所用，术语“DSC”是指差示扫描量热法的分析方法。
如本文所使用，术语“溶剂”是指可至少部分溶解产物(产物溶解度>1g/l)的任何液体。
如本文所用，术语“分散体”是指其中一种物质(即分散相)以离散单元分布于整个第二物质(连续相或媒介物)中的分散系统。分散相的大小可显著变化(例如大小为纳米尺寸至数微米的胶体颗粒)。通常，分散相可以是固体、液体或气体。在固体分散体的情况下，分散相和连续相都是固体。在药物应用中，固体分散体可包括非晶形聚合物(连续相)中的结晶药物(分散相)；或替代地，非晶形聚合物(连续相)中的非晶形药物(分散相)。在一些实施方案中，固体分散体包括构成分散相的聚合物和构成连续相的药物。或者，固体分散体包括构成分散相的药物和构成连续相的聚合物。
化合物I苯磺酸形式A
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物I苯磺酸形式A。图1提供化合物I苯磺酸形式A的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I是基本上纯的结晶化合物I苯磺酸形式A。在一些实施方案中，化合物I是基本上结晶的化合物I苯磺酸形式A。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于通过用Cu Kα辐射的入射光束进行X射线粉末衍射分析所生成的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ和16.4±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ、16.4±0.2°θ和22.4±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ和16.4±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ、16.4±0.2°θ和22.4±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有(a)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ、16.4±0.2°θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有(a)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ、16.4±0.2°θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有(a)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ、16.4±0.2°θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ、16.4±0.2°θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ、16.4±0.2°θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、11.0±0.2°θ、16.4±0.2°θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式A的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、10.3±0.2°θ、11.0±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、16.4±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ、22.4±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
在一些实施方案中，结晶化合物I苯磺酸形式A的特征在于基本上类似于图1的X射线粉末衍射图。
本发明的其他方面提供制备化合物I苯磺酸结晶形式A的方法，所述方法包括用溶于乙醇的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供化合物I苯磺酸结晶形式A。
化合物I苯磺酸形式B
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物I苯磺酸形式B。图4提供化合物I苯磺酸形式B的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I是基本上纯的结晶化合物I苯磺酸形式B。在一些实施方案中，化合物I是基本上结晶的化合物I苯磺酸形式B。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于通过用Cu Kα辐射的入射光束进行X射线粉末衍射分析所生成的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有(a)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有(a)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有(a)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式B的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、10.7±0.2°θ、12.6±0.2°θ、15.2±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
在一些实施方案中，结晶化合物I苯磺酸形式B的特征在于基本上类似于图4的X射线粉末衍射图。
本发明的其他方面提供制备化合物I苯磺酸结晶形式B的方法，所述方法包括珠磨化合物I游离酸和溶于四氢呋喃的苯磺酸以提供化合物I苯磺酸结晶形式B。
化合物I苯磺酸形式C
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物I苯磺酸形式C。图6提供化合物I苯磺酸形式C的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I是基本上纯的结晶化合物I苯磺酸形式C。在一些实施方案中，化合物I是基本上结晶的化合物I苯磺酸形式C。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于通过用Cu Kα辐射的入射光束进行X射线粉末衍射分析所生成的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有(a)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有(a)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有(a)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I苯磺酸形式C的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、14.6±0.2°θ、16.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ、26.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
在一些实施方案中，结晶化合物I苯磺酸形式C的特征在于基本上类似于图6的X射线粉末衍射图。
本发明的其他方面提供制备化合物I苯磺酸结晶形式C的方法，所述方法包括珠磨化合物I游离酸和溶于乙酸异丙酯的苯磺酸以提供化合物I苯磺酸结晶形式C。
化合物I对甲苯磺酸形式A
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物I对甲苯磺酸形式A。图8提供化合物I对甲苯磺酸形式A的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I是基本上纯的化合物I对甲苯磺酸形式A。在一些实施方案中，化合物I是基本上结晶的化合物I对甲苯磺酸形式A。在一些实施方案中，化合物I对甲苯磺酸形式A的特征在于通过用Cu Kα辐射的入射光束进行X射线粉末衍射分析所生成的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I对甲苯磺酸形式A的特征在于具有在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I对甲苯磺酸形式A的特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I对甲苯磺酸形式A的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I对甲苯磺酸形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：9.4±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I对甲苯磺酸形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：9.4±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I对甲苯磺酸形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：9.4±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I对甲苯磺酸形式A的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、10.7±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
在一些实施方案中，结晶化合物I对甲苯磺酸形式A的特征在于基本上类似于图8的X射线粉末衍射图。
本发明的其他方面提供制备化合物I对甲苯磺酸形式A的方法，所述方法包括珠磨化合物I游离酸和溶于乙酸异丙酯的对甲苯磺酸并且真空干燥以提供化合物I对甲苯磺酸形式A。
化合物I镁盐形式A
在一些实施方案中，本发明提供结晶化合物I镁盐形式A。图11提供化合物I镁盐形式A的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I是基本上纯的化合物I镁盐形式A。在一些实施方案中，化合物I是基本上结晶的化合物I镁盐形式A。在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于通过用Cu Kα辐射的入射光束进行X射线粉末衍射分析所生成的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于具有在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的四者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ、10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、14.6±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
在一些实施方案中，化合物I镁盐形式A的特征在于基本上类似于图11的X射线粉末衍射图。
本发明的其他方面提供制备化合物I镁盐形式A的方法，所述方法包括用溶于水的氯化镁和氢氧化钠来浆化化合物I游离酸，添加1,4-二噁烷，冷冻干燥混合物，添加丙酮和水以形成浆液，使混合物在环境温度和40℃之间进行温度循环，过滤固体以及真空干燥以提供化合物I镁盐形式A。
治疗方法
呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I充当CFTR调节剂，即，其调节体内的CFTR活性。编码CFTR的基因中发生突变的个体可以受益于接受CFTR调节剂。CFTR突变可能影响CFTR的数量，即细胞表面处CFTR通道的数量，或者其可以影响CFTR功能，即每个通道打开和转运离子的功能。影响CFTR数量的突变包括导致合成缺陷(I类缺陷)的突变、导致加工和运输缺陷(II类缺陷)的突变、导致CFTR合成减少(V类缺陷)的突变以及降低CFTR的表面稳定性(VI类缺陷)的突变。影响CFTR功能的突变包括导致门控缺陷(III类缺陷)的突变和导致传导缺陷(IV类缺陷)的突变。一些CFTR突变表现出多种类别的特征。CFTR基因中的某些突变导致囊性纤维化。
因此，在一些实施方案中，本发明提供治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法，其包括向患者施用有效量的呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I，其单独施用或与另一种活性成分(诸如另一种CFTR调节剂)组合施用。在一些实施方案中，患者具有F508del/最小功能(MF)基因型、F508del/F508del基因型(针对F508del突变为同型接合的)、F508del/门控基因型，或F508del/残余功能(RF)基因型。在一些实施方案中，患者是异型接合的并且具有一个F508del突变。在一些实施方案中，患者针对N1303K突变是同型接合的。
在一些实施方案中，患者是异型接合的，并且在选自表1的一个等位基因上具有F508del突变并且在另一个等位基因上具有突变：
表1：CFTR突变
Figure BDA0004174126040000151
/>
Figure BDA0004174126040000161
在一些实施方案中，本发明提供治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括向患者施用有效量的呈结晶化合物I苯磺酸形式A的化合物I。在一些实施方案中，该方法采用结晶化合物I苯磺酸形式B。在一些实施方案中，治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法包括向患者施用有效量的呈结晶化合物I苯磺酸形式C的化合物I。
在一些实施方案中，治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重程度或根据症状治疗囊性纤维化的方法包括向患者施用有效量的呈结晶化合物I对甲苯磺酸形式A的化合物I。在一些实施方案中，该方法采用呈结晶化合物I镁盐形式A的化合物I。
组合疗法
本文公开的一个方面提供用呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I与其他药物活性剂包括CFTR调节剂的组合治疗囊性纤维化和其他CFTR介导的疾病的方法。在一些实施方案中，呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I，可与至少一种另外的活性药物成分(诸如CFTR调节剂)组合施用。在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分选自(a)化合物II和其药学上可接受的盐；以及(b)化合物III或化合物III-d和化合物III或化合物III-d的药学上可接受的盐。因此，在一些实施方案中，本文提供的组合疗法包含呈本文公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I和至少一种选自化合物II、(化合物III或III-d)和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，本文提供的组合疗法包含至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物以及至少一种选自(化合物III或III-d)和/或其药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物与至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物与至少一种选自化合物III和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物与至少一种选自化合物III-d和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物与化合物II或其药学上可接受的盐以及至少一种选自化合物III和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物与至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物III-d和其药学上可接受的盐的化合物组合施用。
化合物I、II和III或III-d中的每一个以及其药学上可接受的盐可独立地每天一次、每天两次或每天三次施用。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自化合物I及其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物以及至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物以及至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物以及至少一种选自化合物III或III-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物以及至少一种选自化合物III或III-d和其药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物、至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物III或III-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物、至少一种选自化合物III或III-d及其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物、至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物III或III-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天施用两次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物、至少一种选自化合物III或III-d及其药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物以及至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物，并且每天施用两次至少一种选自化合物III-d和其药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，以5mg至100mg的量施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物。在一些实施方案中，每天以5mg至60mg的量施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物。
可以单一药物组合物或单独药物组合物施用化合物I、II、(III或III-d)和其药学上可接受的盐。此类药物组合物可以每天一次或每天多次，诸如每天两次施用。如本文所用，短语给定量的API(例如，化合物I、II、(III、III-d)或其药学上可接受的盐)每天一次或两次或每天施用意指所述给定量每天给药一次或两次来施用。例如，词组每天(daily/perday)施用两次50mg的化合物II或其药学上可接受的盐意指每天给药两次，每次施用50mg的化合物II或等效量的其药学上可接受的盐(例如在上午施用50mg的化合物II或等效量的其药学上可接受的盐并且在晚上施用50mg的化合物II或等效量的其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物；以第二药物组合物施用至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物；并且以第三药物组合物施用至少一种选自化合物III和其药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物；以第二药物组合物施用至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物；以第三药物组合物施用至少一种选自化合物III-d和其药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物；以第二药物组合物施用至少一种选自化合物III或III-d及其药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物；并且以第二药物组合物施用至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物III或III-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，第二药物组合物包含一半日剂量的所述至少一种选自化合物III、III-d和其药学上可接受的盐的化合物，并且另一半的所述至少一种选自化合物III、III-d和其药学上可接受的盐的化合物以第三药物组合物施用。
在一些实施方案中，以第一药物组合物施用至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物；至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物以及至少一种选自化合物III、III-d和其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，第一药物组合物每天向患者施用两次。在一些实施方案中，第一药物组合物每天施用一次。在一些实施方案中，第一药物组合物每天施用一次，并且仅包含化合物III的第二组合物每天施用一次。
任何合适的药物制剂均可用于化合物I(呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者)、化合物II、化合物III、化合物III-d和其药学上可接受的盐。化合物I的一些示例性药物组合物阐述于实施例中。用于化合物II和其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于WO 2011/119984和WO 2014/014841中，其以引用的方式并入本文。用于化合物III和其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于WO2007/134279、WO2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731和WO 2013/130669，并且用于化合物III-d和其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于US 8,865,902、US 9,181,192、US9,512,079、WO 2017/053455和WO 2018/080591，其全部以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，用于本发明的组合疗法中的化合物I的结晶形式是化合物I苯磺酸形式A。在一些实施方案中，组合疗法采用结晶化合物I苯磺酸形式B。在一些实施方案中，组合疗法采用结晶化合物I苯磺酸形式C。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式是化合物I苯磺酸形式A。在一些实施方案中，用于本发明的组合疗法中的化合物I的结晶形式是化合物I对甲苯磺酸形式A。在一些实施方案中，用于本发明的组合疗法中的化合物I的结晶形式是化合物I镁盐形式A。
药物组合物
本发明的另一个方面提供提供药物组合物，其包含呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I以及至少一种另外的活性药物成分。在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分是CFTR调节剂。在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分是CFTR校正剂。在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分是CFTR增效剂。在一些实施方案中，药物组合物包含呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I和至少两种另外的活性药物成分，其中的一者为CFTR校正剂并且其中的一者为CFTR增效剂。
在一些实施方案中，至少一种另外的活性药物成分选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂和抗炎剂。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含至少一种选自呈本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者的化合物I的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(a)5mg至60mg的化合物I，其中化合物I是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物，以及(c)至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含(a)5mg至60mg的化合物I，其中化合物I是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)至少一种选自化合物III、III-d和其药学上可接受的盐的化合物，以及(c)至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含(a)5mg至60mg的化合物I，其中化合物I是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物，(c)至少一种选自化合物III和其药学上可接受的盐的化合物，以及(d)至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含(a)5mg至60mg的化合物I，其中化合物I是本文所公开的药学上可接受的结晶形式中的任一者，(b)至少一种选自化合物II和其药学上可接受的盐的化合物，(c)至少一种选自化合物III-d和其药学上可接受的盐的化合物，以及(d)至少一种药学上可接受的载体。
本文公开的任何药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的媒介物和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂。
在一些实施方案中，用于本发明的药物组合物中的化合物I的结晶形式是化合物I苯磺酸形式A。在一些实施方案中，组合疗法采用结晶化合物I苯磺酸形式B。在一些实施方案中，组合疗法采用结晶化合物I苯磺酸形式C。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式是化合物I苯磺酸形式A。在一些实施方案中，用于本发明的药物组合物中的化合物I的结晶形式是化合物I对甲苯磺酸形式A。在一些实施方案中，用于本发明的药物组合物中的化合物I的结晶形式是化合物I镁盐形式A。
本文所述的药物组合物可用于治疗囊性纤维化和其他CFTR介导的疾病。
如上所述，本文公开的药物组合物可以任选地还包含至少一种药学上可接受的载体。至少一种药学上可接受的载体可选自佐剂和媒介物。如本文所使用，至少一种药学上可接受的载体包括适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其他液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,D.B.Troy编辑,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia和Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑,1988-1999,Marcel Dekker,New York公开用于配制药物组合物的各种载体和用于制备其的已知技术。除非任何常规载体与本公开的化合物不相容，诸如通过产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则预期其使用在本公开的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸偏甘油酯混合物、水盐和电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯，、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素和其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)、油类(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(诸如丙二醇和聚乙二醇)、酯类(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇、磷酸盐缓冲液、无毒相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
示例性实施方案的非限制性列表
1.化合物I
Figure BDA0004174126040000221
(化合物I)
其呈基本上结晶的化合物I苯磺酸形式A(即，其中小于15％的化合物I呈非晶形形式，其中小于10％的化合物I呈非晶形形式，其中小于5％的化合物I呈非晶形形式)。
2.如实施方案1所述的化合物I，其中化合物I为100％结晶化合物I苯磺酸形式A。
3.基本上纯的化合物I苯磺酸形式A。
4.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ和/或16.4±0.2°2θ。
5.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ和16.4±0.2°2θ。
6.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：
6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°2θ。
7.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°2θ。
8.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
9.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
10.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
11.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
12.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
13.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
14.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
15.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的四者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
16.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、16.4±0.2°2θ和22.4±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的五者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.3±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
17.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2°θ、10.3±0.2°θ、11.0±0.2°θ、12.1±0.2°θ、13.7±0.2°θ、16.4±0.2°θ、17.5±0.2°θ、20.8±0.2°θ、22.4±0.2°θ和25.7±0.2°θ。
18.如实施方案1至3中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于基本上类似于图1的X射线粉末衍射图。
19.如实施方案1至18中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于基本上类似于图2的TGA数据。
20.如实施方案1至19中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其特征在于基本上类似于图3的DSC分析。
21.如实施方案1至20中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，其通过包括用溶于乙醇的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供化合物I苯磺酸结晶形式A的方法来制备。
22.一种药物组合物，其包含如实施方案1至21中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A，并且任选地还包含一种或多种另外的CFTR调节化合物。
23.如实施方案22所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的CFTR调节化合物是
a.(a)化合物III或化合物III-d；或
b.(i)化合物II和(ii)化合物III或化合物III-d。
24.如实施方案1至21中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A或如实施方案22或实施方案23所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
25.如实施方案1至21中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A或如实施方案22或实施方案23所述的组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
26.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案1至21中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A或如实施方案22或实施方案23所述的药物组合物。
27.如实施方案24所述使用的化合物、如实施方案25所述的用途或如实施方案26所述的方法，其中如实施方案1至21中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A与至少一种另外的CFTR调节化合物组合施用。
28.如实施方案27所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案1至21中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A与以下组合施用：
a.(a)化合物III或化合物III-d；
b.(i)化合物II和(ii)化合物III；或
c.(i)化合物II和(ii)化合物III-d。
29.如实施方案23所述的组合物或如实施方案28所述的化合物、用途或方法，其中化合物II和/或化合物III呈固体分散体的形式。
30.一种制备如实施方案1至21中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A的方法，其包括用溶于乙醇的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供化合物I苯磺酸结晶形式A。
31.化合物I是基本上结晶的苯磺酸形式B(即，其中小于15％的化合物I呈非晶形形式，其中小于10％的化合物I呈非晶形形式，其中小于5％的化合物I呈非晶形形式)。
32.如实施方案1所述的化合物I，其中化合物I为100％结晶化合物I苯磺酸形式B。
33.基本上纯的化合物I苯磺酸形式B。
34.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ。
35.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ。
36.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ。
37.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ。
38.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ。
39.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有(a)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
40.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有(a)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
41.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有(a)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
42.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
43.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
44.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
45.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、12.6±0.2°θ和15.2±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、10.7±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
46.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、10.7±0.2°θ、12.6±0.2°θ、15.2±0.2°θ、17.1±0.2°θ和23.2±0.2°θ。
47.如实施方案31至33中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于基本上类似于图4的X射线粉末衍射图。
48.如实施方案31至47中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其特征在于基本上类似于图5的TGA/DSC数据。
49.如实施方案31至48中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，其通过包括用溶于THF的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供化合物I苯磺酸结晶形式B的方法来制备。
50.一种药物组合物，其包含如实施方案31至49中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B，并且任选地还包含一种或多种另外的CFTR调节化合物。
51.如实施方案50所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的CFTR调节化合物是
a.(a)化合物III或化合物III-d；或
b.(i)化合物II，和(ii)化合物III或化合物III-d。
52.如实施方案31至49中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B或如实施方案50或实施方案51所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
53.如实施方案31至49中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B或如实施方案50或实施方案51所述的组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
54.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案31至49中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B或如实施方案50或实施方案51所述的药物组合物。
55.如实施方案52所述使用的化合物、如实施方案53所述的用途或如实施方案54所述的方法，其中如实施方案31至49中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B与至少一种另外的CFTR调节化合物组合施用。
56.如实施方案55所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案31至49中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B与以下组合施用：
a.(a)化合物III或化合物III-d；
b.(i)化合物II和(ii)化合物III；或
c.(i)化合物II和(ii)化合物III-d。
57.如实施方案51所述的组合物或如实施方案53所述的化合物、用途或方法，其中化合物II和/或化合物III呈固体分散体的形式。
58.一种制备如实施方案31至49中任一项所述的化合物I苯磺酸形式B的方法，其包括用溶于THF的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供化合物I苯磺酸结晶形式B。
59.化合物I是基本上结晶的苯磺酸形式C(即，其中小于15％的化合物I呈非晶形形式，其中小于10％的化合物I呈非晶形形式，其中小于5％的化合物I呈非晶形形式)。
60.如实施方案1所述的化合物I，其中化合物I为100％结晶苯磺酸形式C。
61.基本上纯的化合物I苯磺酸形式C。
62.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ。
63.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ。
64.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ。
65.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ。
66.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ。
67.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有(a)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
68.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有(a)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
69.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有(a)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
70.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
71.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
72.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：85.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
73.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、14.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ和26.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、16.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
74.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2°θ、6.8±0.2°θ、11.4±0.2°θ、14.6±0.2°θ、16.6±0.2°θ、24.9±0.2°θ、26.6±0.2°θ和27.3±0.2°θ。
75.如实施方案59至61中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于基本上类似于图6的X射线粉末衍射图。
76.如实施方案59至75中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其特征在于基本上类似于图7的TGA/DSC数据。
77.如实施方案59至76中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，其通过包括用溶于乙酸异丙酯的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供化合物I苯磺酸结晶形式C的方法来制备。
78.一种药物组合物，其包含如实施方案59至77中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C，并且任选地还包含一种或多种另外的CFTR调节化合物。
79.如实施方案78所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的CFTR调节化合物是
a.(a)化合物III或化合物III-d；或
b.(i)化合物II，和(ii)化合物III或化合物III-d。
80.如实施方案59至77中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C或如实施方案78或实施方案79所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
81.如实施方案59至77中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C或如实施方案78或实施方案79所述的组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
82.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案59至77中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C或如实施方案78或实施方案79所述的药物组合物。
83.如实施方案80所述使用的化合物、如实施方案81所述的用途或如实施方案82所述的方法，其中如实施方案59至77中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C与至少一种另外的CFTR调节化合物组合施用。
84.如实施方案83所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案59至77中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C与以下组合施用：
a.(a)化合物III或化合物III-d；
b.(i)化合物II和(ii)化合物III；或
c.(i)化合物II和(ii)化合物III-d。
85.如实施方案79所述的组合物或如实施方案84所述的化合物、用途或方法，其中化合物II和/或化合物III呈固体分散体的形式。
86.一种制备如实施方案59至77中任一项所述的化合物I苯磺酸形式C的方法，其包括用溶于乙酸异丙酯的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供化合物I苯磺酸结晶形式C。
87.化合物I是基本上结晶的对甲苯磺酸形式A(即，其中小于15％的化合物I呈非晶形形式，其中小于10％的化合物I呈非晶形形式，其中小于5％的化合物I呈非晶形形式)。
88.如实施方案1所述的化合物I，其中化合物I为100％结晶对甲苯磺酸形式A。
89.基本上纯的化合物I对甲苯磺酸形式A。
90.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和/或10.7±0.2°θ。
91.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ。
92.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ。
93.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：9.4±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
94.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：9.4±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
95.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：9.4±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
96.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：9.4±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
97.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：9.4±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
98.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ和10.7±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：9.4±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
99.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2°θ、8.4±0.2°θ、9.4±0.2°θ、10.7±0.2°θ、18.9±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
100.如实施方案87至89中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于基本上类似于图8的X射线粉末衍射图。
101.如实施方案87至100中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于基本上类似于图9的TGA数据。
102.如实施方案87至101中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其特征在于基本上类似于图10的DSC分析。
103.如实施方案87至102中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，其通过包括用溶于乙酸异丙酯的对甲苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供化合物I对甲苯磺酸结晶形式A的方法来制备。
104.一种药物组合物，其包含如实施方案87至103中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A，并且任选地还包含一种或多种另外的CFTR调节化合物。
105.如实施方案104所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的CFTR调节化合物是
a.(a)化合物III或化合物III-d；或
b.(i)化合物II，和(ii)化合物III或化合物III-d。
106.如实施方案87至103中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A或如实施方案104或实施方案105所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
107.如实施方案87至103中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A或如实施方案104或实施方案105所述的组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
108.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案87至103中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A或如实施方案104或实施方案105所述的药物组合物。
109.如实施方案106所述使用的化合物、如实施方案107所述的用途或如实施方案108所述的方法，其中如实施方案87至103中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A与至少一种另外的CFTR调节化合物组合施用。
110.如实施方案109所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案87至103中任一项所述的化合物I苯磺酸形式A与以下组合施用：
a.(a)化合物III或化合物III-d；
b.(i)化合物II和(ii)化合物III；或
c.(i)化合物II和(ii)化合物III-d。
111.如实施方案105所述的组合物或如实施方案110所述的化合物、用途或方法，其中化合物II和/或化合物III呈固体分散体的形式。
112.一种制备如实施方案87至103中任一项所述的化合物I对甲苯磺酸形式A的方法，其包括用溶于乙酸异丙酯的对甲苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供化合物I对甲苯磺酸结晶形式A。
113.化合物I是基本上结晶的镁盐形式A(即，其中小于15％的化合物I呈非晶形形式，其中小于10％的化合物I呈非晶形形式，其中小于5％的化合物I呈非晶形形式)。
114.如实施方案1所述的化合物I，其中化合物I为100％结晶镁盐形式A。
115.基本上纯的化合物I镁盐形式A。
116.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和/或14.6±0.2°θ。
117.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ。
118.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ。
119.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有(a)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
120.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有(a)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
121.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
122.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的一者或多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
123.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的两者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
124.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的三者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
125.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有(a)在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ和14.6±0.2°θ；以及(b)在以下各处中的四者或更多者的信号的X射线粉末衍射图：10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
126.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于具有在以下各处的信号的X射线粉末衍射图：4.3±0.2°θ、9.9±0.2°θ、10.4±0.2°θ、14.3±0.2°θ、14.6±0.2°θ、18.1±0.2°θ、19.8±0.2°θ和20.1±0.2°θ。
127.如实施方案113至115中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于基本上类似于图11的X射线粉末衍射图。
128.如实施方案113至127中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于基本上类似于图12的TGA数据。
129.如实施方案113至128中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其特征在于基本上类似于图13的DSC分析。
130.如实施方案113至129中任一项所述的化合物I镁盐形式A，其通过包括用溶于1,4-二噁烷和水的混合物的氯化镁和氢氧化钠来浆化化合物I游离酸，冷冻干燥混合物，添加丙酮和水，使混合物在环境温度和40℃之间进行温度循环，过滤固体以及真空干燥以提供结晶化合物I镁盐形式A的方法来制备。
131.一种药物组合物，其包含如实施方案113至130中任一项所述的化合物I镁盐形式A，并且任选地还包含一种或多种另外的CFTR调节化合物。
132.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的CFTR调节化合物是
a.(a)化合物III或化合物III-d；或
b.(i)化合物II，和(ii)化合物III或化合物III-d。
133.如实施方案113至130中任一项所述的化合物I镁盐形式A或如实施方案131或实施方案132所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
134.如实施方案113至130中任一项所述的化合物I镁盐形式A或如实施方案131或实施方案132所述的组合物在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
135.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案113至130中任一项所述的化合物I镁盐形式A或如实施方案131或实施方案132所述的药物组合物。
136.如实施方案133所述使用的化合物、如实施方案134所述的用途或如实施方案135所述的方法，其中如实施方案113至130中任一项所述的化合物I镁盐形式A与至少一种另外的CFTR调节化合物组合施用。
137.如实施方案136所述的化合物、用途或方法，其中如实施方案113至130中任一项所述的化合物I镁盐形式A与以下组合施用：
a.(a)化合物III或化合物III-d；
b.(i)化合物II和(ii)化合物III；或
c.(i)化合物II和(ii)化合物III-d。
138.如实施方案132所述的组合物或如实施方案137所述的化合物、用途或方法，其中化合物II和/或化合物III呈固体分散体的形式。
139.一种制备如实施方案113至130中任一项所述的化合物I镁盐形式A的方法，其包括用溶于1,4-二噁烷和水的混合物的氯化镁和氢氧化钠来浆化化合物I游离酸，冷冻干燥混合物，添加丙酮和水，使混合物在环境温度和40℃之间进行温度循环，过滤固体以及真空干燥以提供结晶化合物I镁盐形式A。
制备化合物和形式的方法
一般实验程序
以下实施例的某些缩写的定义概括如下：
缩写 化学名称
ACN 乙腈
Boc2O 二碳酸二叔丁酯；Boc酸酐
BuOH 丁醇
CaCl2 氯化钙
Ca(OCH3)2；Ca(OMe)2 甲醇钙
CuI 碘化铜
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCM 二氯甲烷(dichloromethane/methylene chloride)
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOH 乙醇
H2O 水
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
MeOH 甲醇
MgCl2 氯化镁
NaOH 氢氧化钠
Na(OCH3) 甲醇钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
NPA N-丙醇
Raney Ni 雷尼镍
化合物II、III、III-d和IV可以通过本领域中的任何合适的方法制备，例如PCT公开第WO 2011/133751号、第WO 2011/133951号、第WO 2015/160787号和美国专利第8,865,902号。
固态NMR实验(适用于所有结晶形式)：使用配备有Bruker-Biospin4mm HFX探针的Bruker-Biospin 400MHz宽口径光谱仪。将样品装填至4mm转子中并且在魔角旋转(MAS)条件下以12.5kHz的典型旋转速度旋转。质子弛豫时间根据1H MAS T1饱和恢复弛豫实验来估计，并且用于设定13C交叉极化(CP)MAS实验的适当循环延迟。将CPMAS实验的CP接触时间设定为2ms。采用具有线性斜坡(50％至100％)的CP质子脉冲。所有谱通过调整磁场以将金刚烷的碳共振设定为29.5ppm来供外部参照。使用TPPM15质子去耦序列，其中场强为大约100kHz。
实施例
实施例1：(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)的合成
除非另有说明，否则通过商业来源获得试剂和起始物质，并且在不纯化的情况下使用。
在分别以400MHz和100MHz的1H和13C共振频率操作的Bruker Biospin DRX 400MHzFTNMR光谱仪上或300MHz NMR光谱仪中的任一者上获得质子和碳NMR谱(如应用于实施例1)。使用broadband observe(BBFO)探针，在20Hz样品旋转下，分别以0.1834和0.9083Hz/Pt数字分辨率获取一维质子和碳谱。使用标准、先前公布的脉冲序列和常规处理参数，在30℃的温度控制下获取所有质子和碳谱。
部分A：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDA0004174126040000361
步骤1：7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷
Figure BDA0004174126040000362
使1000mL、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、冷却浴、加料漏斗、J-Kem温度探针和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入三苯基膦(102.7mL，443.2mmol)和二氯甲烷(1L)，得到澄清无色溶液。开始搅拌，并向冷却浴中装入丙酮。将干冰分批添加到冷却浴中，直到获得-15℃的锅温。向加料漏斗中装入溴(22.82mL，443.0mmol)于二氯甲烷(220mL，10mL/g)中的溶液，随后在1小时内逐滴添加该溶液。在添加期间分批向冷却浴中添加干冰以维持锅釜温度在-15℃。在溴添加完成后，继续在-15℃下将浅黄色悬浮液搅拌15min，此时将悬浮液冷却至-30℃。向加料漏斗中装入二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲醇(50g,402.6mmol)、吡啶(35.82mL,442.9mmol)和二氯甲烷(250mL,5mL/g)的溶液。接着历经1.5h逐滴添加澄清浅黄色溶液，维持锅釜温度在-30℃。使所得澄清浅黄色反应混合物逐渐升温至-5℃的锅釜温度并且然后继续在-5℃下搅拌1h。然后将反应混合物倒入己烷(2000mL)中，导致沉淀的形成。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，并且然后通过具有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗过滤。将澄清滤液减压浓缩(水浴温度为20℃)，得到含有一些沉淀的黄色油状物。将油状物用一些己烷稀释，在室温下静置15分钟，然并且后通过具有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗过滤。将澄清滤液减压浓缩(水浴温度为20℃)，得到呈澄清黄色油状物的7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷(70g，93％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.49(d,J＝7.5Hz,2H),1.90(t,J＝7.5Hz,1H),1.06-0.84(m,4H),0.71(ddd,J＝9.1,5.1,4.0Hz,2H),0.54(dddd,J＝8.6,4.8,3.8,1.0Hz,2H)。
步骤2：2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙腈
Figure BDA0004174126040000371
使1000mL、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、用作二级防护的冷却浴、J-Kem温度探针和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷(35g，187.1mmol)和二甲基亚砜(245mL)，得到澄清琥珀色溶液。开始搅拌，并记录锅温为19℃。然后向容器装入一次性添加的固体氰化钠(11.46g,233.8mmol)，得到深色溶液并在15min内逐渐放热至49℃。几分钟后，锅釜温度开始降低，并且将混合物继续在室温下搅拌过夜(约15h)。将深色反应混合物用冰冷饱和碳酸钠溶液(500mL)淬灭，并且然后转移到分液漏斗中并用乙醚(500mL)分配。移除有机物，并用乙醚(2X 250mL)萃取残余水。将合并的有机物用水(500mL)洗涤，经硫酸钠(200g)干燥，并且然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。将澄清琥珀色滤液减压浓缩(水浴温度20℃)，得到呈澄清琥珀色油状物的2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙腈(21g，84％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.42(d,J＝6.6Hz,2H),1.69(t,J＝6.6Hz,1H),1.02-0.88(m,4H),0.79-0.70(m,2H),0.66-0.55(m,2H)。
步骤3：2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙酸
Figure BDA0004174126040000372
向2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙腈(2.1g，14.19mmol)于EtOH(32mL)中的溶液中添加氢氧化钠(5.12g，128.0mmol)，随后添加水(13mL)，并将所得溶液搅拌并加热至70℃过夜。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙醚萃取。通过添加6N盐酸(产生浑浊沉淀)将水相调节至pH＝1，并用乙醚(3X)萃取。将有机相干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到呈橙色固体状的2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙酸(2.19g，99％产率，98％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.44(d,J＝6.9Hz,2H),1.67(t,J＝6.9Hz,1H),0.91(ddd,J＝9.0,5.2,3.9Hz,2H),0.81(dddd,J＝8.9,5.2,3.9,0.5Hz,2H),0.69(ddd,J＝8.9,5.2,3.9Hz,2H),0.56-0.44(m,2H)。
步骤4：2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙醇
Figure BDA0004174126040000381
在15分钟内向在冰/水浴中冷却的溶解于四氢呋喃(33.71mL)中的氢化铝锂(827.4mg，902.3μL，21.80mmol)中逐滴添加含2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙酸(2.552g，16.77mmol)的四氢呋喃(7.470mL)，保持反应温度<20℃。使混合物搅拌总共18小时，逐渐升温到环境温度。将混合物用冰/水浴冷却，并且通过依次缓慢添加水(838.4mg，838.4μL，46.54mmol)，随后添加氢氧化钠(1.006mL，5M，5.031mmol)，然后添加水(2.493g，2.493mL，138.4mmol)淬灭，得到经经硅藻土过滤过滤的白色粒状浆液。用乙醚洗涤过滤后的固体。将滤液在约300mbar和30℃水浴下真空浓缩。将残余物用乙醚稀释，干燥(硫酸镁)，过滤并在约300mbar和30℃水浴下真空浓缩，随后真空浓缩约30秒，得到2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙醇(2.318g，100％)，其不经进一步纯化即直接用于后续步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.64(s,2H),1.68(d,J＝6.7Hz,2H),1.39(s,1H),1.31(s,1H),0.82(d,J＝14.0Hz,4H),0.65(s,2H),0.50(d,J＝3.6Hz,2H)。
步骤5：3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004174126040000382
向5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(2.942g，15.97mmol)和2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙醇(2.318g，16.77mmol)于四氢呋喃(36.78mL)中的溶液中添加三苯基膦(4.399g，16.77mmol)。在10分钟内向混合物中缓慢地逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(3.391g，3.302mL，16.77mmol)(注意到轻度放热)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌30分钟。真空依次四氢呋喃。向粗残余物中添加甲苯(23.54mL)，并将混合物搅拌过夜，因为沉淀逐渐结晶。用硅藻土浆化，然后将沉淀过滤掉，并用甲苯(8.705mL)洗涤，并且再用甲苯(8.705mL)洗涤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法，使用从100％己烷到100％乙酸乙酯的窄梯度来纯化粗产物，得到3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.449g，71％)。ESI-MS m/z计算值304.17868，实验值305.1(M+1)+；保留时间：0.82min分钟(LC方法A)。
步骤6：3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)-1H-吡唑
Figure BDA0004174126040000391
将3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(5.304g，17.43mmol)溶解于含有三氟乙酸(29.81g，20.14mL，261.4mmol)的二氯甲烷(53.04mL)中，并将反应物在室温下搅拌120分钟。将反应物蒸发，并且将所得油状物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，并分离各层。将水性部分用乙酸乙酯萃取两次，然后将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到油状物3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)-1H-吡唑(3.56g，100％)。ESI-MS m/z计算值204.12627，实验值205.1(M+1)+；保留时间：0.59min分钟(LC方法A)。
步骤7：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004174126040000392
将2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(4.322g，17.42mmol)、3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)-1H-吡唑(3.559g，17.42mmol)和碳酸钾(2.891g，20.92mmol)合并于无水二甲基亚砜(71.18mL)中。添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(391.1mg，3.487mmol)，并将混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。将反应混合物用水(136.9mL)稀释并搅拌15分钟。将所得白色固体过滤并用水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷中并经硫酸镁干燥。将混合物过滤并蒸发，得到呈白色固体状的2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(5.69g，79％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝2.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.94(d,J＝2.9Hz,1H),4.25(s,2H),1.90(d,J＝6.8Hz,2H),1.62(s,9H),1.49(t,J＝6.6Hz,1H),0.85(d,J＝1.5Hz,4H),0.65(d,J＝1.5Hz,2H),0.52(d,J＝1.1Hz,2H)。ESI-MS m/z计算值415.16626，实验值360.0(M-tBu)+；保留时间：2.09min(LC方法B)。
步骤8：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0004174126040000393
将2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(5.85g，14.07mmol)溶解于含有三氟乙酸(16.26mL，211.1mmol)的二氯甲烷(58.5mL)中，并将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物蒸发，并向所得固体中添加醚，并且然后减压移除醚。再重复两次从醚中蒸发，得到白色固体2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(5.06g，100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(d,J＝2.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.97(d,J＝2.9Hz,1H),4.27(s,2H),1.91(d,J＝6.7Hz,2H),1.50(s,1H),0.85(d,J＝1.5Hz,4H),0.71-0.62(m,2H),0.52(d,J＝1.1Hz,2H)。ESI-MS m/z计算值359.10367，实验值360.2(M+1)+；保留时间：2.16分钟(LC方法B)。
部分B：(4S)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0004174126040000401
步骤1：(E)-(2-氧代四氢吡喃-3-亚基)甲醇盐(钠盐)
Figure BDA0004174126040000402
使5L、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、加料漏斗、J-Kem温度探针/控制器和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入氢化钠(59.91g，60％w/w，1.498mol)，随后装入庚烷(1.5L)，得到灰色悬浮液。开始搅拌，并记录锅温为19℃。然后向容器中装入通过注射器添加的乙醇(3.451g,74.91mmol)，此导致气体逸出。向加料漏斗中装入四氢吡喃-2-酮(150g,1.498mol)和甲酸乙酯(111g,1.50mol)的澄清浅黄色溶液。历经1h逐滴添加该溶液，此导致气体逸出并逐渐放热至45℃。然后将所得浓稠白色悬浮液加热至65℃持续2h，并且然后使其冷却至室温。将混合物在室温下继续搅拌过夜(约10h)。将反应混合物在氮气流下通过玻璃料布氏漏斗(中等孔隙度)真空过滤。将滤饼用庚烷(2X 250mL)置换洗涤并抽吸几分钟。将略带庚烷的湿滤饼转移到玻璃托盘中，并且在真空烘箱中于45℃下干燥15小时，得到作为所需产物(E)-(2-氧代四氢吡喃-3-亚基)甲醇盐(钠盐)的白色固体(205g，1.36mol，91％产率)。
步骤2：3-亚甲基四氢吡喃-2-酮
Figure BDA0004174126040000411
使5L、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、加料漏斗、J-Kem温度探针/控制器和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入(E)-(2-氧代四氢吡喃-3-亚基)甲醇盐(钠盐)(205g，1.366mol)(205g，1.366mol)和四氢呋喃(1640mL)，得到白色悬浮液。开始搅拌，并记录锅温为19℃。然后向容器中装入一次性添加的固体多聚甲醛(136.6g,4.549mol)。将所得悬浮液加热至63℃，并将条件保持15h。在加热后，反应混合物变成略带明胶状。将白色明胶状混合物减压浓缩以去除大部分四氢呋喃。将剩余残留物在分液漏斗中用乙酸乙酯(1000mL)、饱和氯化钠(500mL)和饱和碳酸钠(500mL)分配。移除有机物，并用乙酸乙酯(5X300mL)萃取残余水。将合并的有机物经硫酸钠(500g)干燥，并且然后通过带有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗真空过滤。将滤饼用乙酸乙酯(250mL)置换洗涤。将澄清滤液减压浓缩，得到作为所需粗产物的澄清浅黄色油状物(135g)。材料通过硅胶柱快速色谱法(液体装载)，用在1小时内100％己烷至60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱进行纯化，收集到450mL级分。通过TLC分析在硅胶上用3:1己烷/乙酸乙酯洗脱来检测产物，并且在UV下可视化。将产物级分合并并且减压浓缩，得到作为所需产物3-亚甲基四氢吡喃-2-酮的澄清无色油状物(132g，1.18mol，72％产率，由NMR测定含有16重量％残留乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ6.18(q,J＝1.9Hz,1H),5.60(q,J＝1.9Hz,1H),4.40-4.26(m,2H),2.61(ddt,J＝7.0,6.3,2.0Hz,2H),1.90-1.75(m,2H)。
步骤3：3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氢吡喃-2-酮
Figure BDA0004174126040000412
使5000mL、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、用作二级防护的冷却浴、J-Kem温度探针、加料漏斗和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入2-硝基丙烷(104.9g,1.177mol)。开始搅拌，并记录锅温为19℃。然后向容器中装入整份添加的纯1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(22.41g,147.2mmol)，得到澄清浅黄色溶液。未观察到放热。向加料漏斗中装入3-亚甲基四氢吡喃-2-酮(110g,981.0mmol)于乙腈(1100mL)中的溶液，其历经1h逐滴添加，产生澄清浅黄色溶液并逐渐放热至24℃。将反应混合物继续在室温下搅拌3.5h并且然后减压浓缩。将剩余的残留物溶解于二氯甲烷(1000mL)中，并用500mL的1摩尔柠檬酸溶液/饱和氯化钠溶液的3:2混合物分配。所得有机相为澄清浅蓝色溶液，并且水相为略浑浊的极淡蓝色溶液。移除有机物，并用二氯甲烷(300mL)萃取残余水溶液。将合并的有机物用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，经硫酸钠(250g)干燥，并且然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。将滤液减压浓缩至约200mL的体积。将澄清浅蓝色二氯甲烷溶液用甲基叔丁基醚(1500mL)稀释，并且将浑浊溶液减压浓缩至约200mL的体积，由此得到悬浮液。将混合物再次用甲基叔丁基醚(1500mL)稀释，并减压浓缩至约250mL的体积。使所得悬浮液在室温下静置过夜(约12小时)。通过在玻璃料布氏漏斗中真空过滤收集固体，并将滤饼用冷的甲基叔丁基醚(2X 150mL)置换洗涤，并且然后抽吸30分钟。将材料在真空烘箱中于45℃下进一步干燥5小时，得到(160g，0.795mol，81％产率)作为所需产物3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氢吡喃-2-酮的白色固体。1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ4.34(ddd,J＝11.1,9.3,4.3Hz,1H),4.20(dt,J＝11.1,5.1Hz,1H),2.75-2.62(m,1H),2.56(dd,J＝14.9,5.2Hz,1H),2.01-1.89(m,2H),1.89-1.67(m,2H),1.55(d,J＝6.0Hz,6H),1.44(dddd,J＝12.8,11.5,8.1,6.6Hz,1H)。
步骤4：3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0004174126040000421
使1000mL、3颈圆底烧瓶配备有特氟隆搅拌棒、加热套、J-Kem温度探针/控制器和橡胶隔片。向容器中装入3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氢吡喃-2-酮(25g，124.2mmol)和乙醇(375mL)，得到白色悬浮液。开始搅拌，并将悬浮液加热至40℃持续10分钟，得到澄清无色溶液。然后使容器配备有气体分散管，并将溶液用氮气脱气15分钟。然后向容器中装入雷尼镍(Raney Nickel)(8.019g，50％w/w，68.31mmol)，并且然后使容器配备有隔片。将容器抽真空并置于氢气气氛下。重复该过程三个循环。然后将容器置于1个大气压的氢气下并且将反应混合物逐渐加热至60℃。将反应物继续在60℃下搅拌24h。在冷却到室温之后，使容器配备有气体分散管，并将反应混合物用氮气脱气15min。将混合物通过带有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗进行真空过滤。将滤饼用乙醇(2X 100mL)置换洗涤，并抽吸直到略微乙醇润湿，然后用水润湿，并在水下丢弃使用过的雷尼镍催化剂。将澄清浅琥珀色滤液减压浓缩至澄清粘性浅琥珀色油状物。将油状物用甲基叔丁基醚(1500mL)稀释，并且将浑浊溶液减压浓缩至约150mL的体积，由此得到悬浮液。将混合物再次用甲基叔丁基醚(1500mL)稀释，并减压浓缩至约150mL的体积。使所得悬浮液在室温下静置过夜(约12小时)。通过在玻璃料布氏漏斗中真空过滤收集固体，并将滤饼用冷的甲基叔丁基醚(2X 50mL)置换洗涤，并且然后抽吸30分钟。将材料在真空烘箱中于45℃下进一步干燥3小时，得到作为所需产物3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮的白色固体(19g，0.111mol，89％产率)。1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ7.63(s,1H),3.38(t,J＝6.5Hz,2H),2.37(tdd,J＝9.8,8.5,4.4Hz,1H),2.02(dd,J＝12.3,8.6Hz,1H),1.72(tdd,J＝9.6,7.5,4.4Hz,1H),1.52-1.32(m,3H),1.28-1.03(m,7H)。
步骤5：3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇
Figure BDA0004174126040000431
使5L、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、加料漏斗、J-Kem温度探针/控制器和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入氢化铝锂粒料(19.39g，510.9mmol)。然后向容器中装入四氢呋喃(500mL，20mL/g)。开始搅拌，并记录锅温为20℃。将混合物在室温下搅拌0.5h以允许团粒溶解。所得灰色悬浮液的锅釜温度记录为24℃。向加料漏斗中装入3-(3-羟丙基)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(25g,146.0mmol)于四氢呋喃(500mL)中的溶液，并且历经90min逐滴添加澄清浅黄色溶液。需要轻微加热以实现均质性。在添加完成后，所得淡灰色悬浮液的锅釜温度记录为24℃。然后将混合物加热至65℃的锅釜温度，并且将该条件维持72h。此时，对反应混合物的分析表明，仍然保留一些残余的起始物质，并且产物形成没有变化。随后，反应在此时停止。移除加热套，并且使容器配备有冷却浴。将悬浮液用碎冰/水冷却浴冷却至0℃，并且然后通过极缓慢逐滴添加水(19.93mL)，随后添加15重量％的氢氧化钠溶液(19.93mL)，最后用水(59.79mL)淬灭。所得白色悬浮液的锅釜温度记录为5℃。将冷却浴移除，并再次向容器装配加热包。将悬浮液温热至60℃，并将条件保持30分钟。将热悬浮液通过带有20mm硅藻土层的玻璃料布氏漏斗进行真空过滤。然后将滤饼用60℃四氢呋喃(2X 250mL)置换洗涤，并且然后抽吸30min。将澄清滤液减压浓缩，得到(23.5g,0.149mol,99％产率)的3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇的澄清浅黄色粘性油状物作为所需产物。1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ3.37(dt,J＝8.3,6.4Hz,3H),2.95(dd,J＝10.6,7.6Hz,1H),2.40(dd,J＝10.7,7.7Hz,1H),2.04(dt,J＝16.1,8.1Hz,1H),1.69(dd,J＝12.2,8.2Hz,1H),1.50-1.24(m,5H),1.11-0.94(m,7H)。
步骤6：4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004174126040000432
使1L、3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、冷却浴、加料漏斗、J-Kem温度探针和氮气入口/出口。在氮气气氛下，向容器中装入3-(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)丙-1-醇(15g，95.39mmol)和二氯甲烷(225mL，15mL/g)，得到澄清浅黄色溶液。开始搅拌，并记录锅温为19℃。向冷却浴中装入碎冰/水，并且将锅温降低至0℃。向加料漏斗中装入三乙胺(12.55g,124.0mmol)，其随后历经5min逐滴纯净地添加。未观察到放热。然后向加料漏斗中装入溶解于二氯甲烷(225mL)中的二碳酸二叔丁酯(22.89g，104.9mmol)。然后在30分钟内逐滴添加澄清浅黄色溶液，从而导致缓慢气体逸出。未观察到放热。移除冷却浴，并且使所得的澄清浅黄色溶液温热至室温，并在室温下继续搅拌3小时。将反应混合物转移到分液漏斗中并用水(75mL)分配。将有机物移除并用饱和氯化钠溶液(75mL)洗涤，经硫酸钠(150g)干燥，并且然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。将滤液减压浓缩，得到(30g)作为所需粗产物的澄清浅黄色油状物。该材料通过硅胶柱快速色谱法(液体负载用二氯甲烷进行)，在60分钟内用100％二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱进行纯化，从而收集50mL级分。将所需产物级分合并并减压浓缩，得到呈澄清浅黄色粘性油状物的4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22g，0.0855mol，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.38(td,J＝5.2,1.4Hz,1H),3.54(dt,J＝10.3,6.7Hz,1H),3.38(td,J＝6.6,3.5Hz,2H),2.76(q,J＝10.3Hz,1H),2.07(td,J＝11.6,5.7Hz,1H),1.87(ddd,J＝16.7,12.1,6.0Hz,1H),1.37(dd,J＝14.2,10.4Hz,17H),1.24(s,3H)。
步骤7：2,2-二甲基-4-(3-甲基磺酰基氧基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004174126040000441
将4-(3-羟丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.5g，196.22mmol)和三乙胺(39.711g，54.698mL，392.44mmol)溶解于二氯甲烷(500mL)中，并将所得溶液在冰水浴中冷却30分钟。在30分钟内逐滴添加甲磺酰氯(24.725g，16.706mL，215.84mmol)，然后移除冰浴，并将混合物在室温下搅拌一小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应物。分离各相，并用饱和碳酸氢钠(200mL)和水(2X 100mL)萃取有机相。将水相丢弃，并将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的2,2-二甲基-4-(3-甲基磺酰基氧基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64.2g，93％)。ESI-MS m/z计算值335.1766，实验值336.4(M+1)+；保留时间：5.54min(LC方法Q)。
步骤8：4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004174126040000442
将2,2-二甲基-4-(3-甲基磺酰基氧基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64.2g，191.38mmol)溶解在二噁烷(650mL)中，并且然后添加氢氧化铵(650mL)，并将所得混合物加热至45℃，持续18小时。在18小时后，将反应物冷却至室温。将溶液用1M氢氧化钠(200mL)稀释，并且然后用乙醚(3X 650mL)萃取。丢弃水相，并且用水(2X 200mL)萃取合并的有机相。将水相丢弃，并将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48.9g，95％)。ESI-MS m/z计算值256.2151，实验值257.3(M+1)+；保留时间：3.70min(LC方法Q)。
步骤9：2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004174126040000451
向含4-(3-氨基丙基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.91g，34.8mmol)和6-氟吡啶-2-磺酰胺(6.13g，34.8mmol)的二甲基亚砜(75mL)中添加碳酸钾(4.91g，35.5mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌12小时，并且然后冷却至环境温度并再搅拌4小时(总共16小时)。将反应混合物缓慢倒入含盐酸(35mL，1M，35.00mmol)的水(200mL)中(有些起泡沫)，并用乙酸乙酯(250mL)稀释。分离有机相并用100mL盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，经硅藻土过滤并真空浓缩，得到深黄色油状物。粗产物通过硅胶色谱法，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化。收集纯(9.0g)和不纯(3g)级分。通过硅胶色谱法，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化不纯级分，总共得到2,2-二甲基-4-[3-[(6-亚氨基甲酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，69％)。1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ7.52(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.07(s,2H),6.95(dd,J＝7.2,0.7Hz,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,1H),3.55(q,J＝9.1Hz,1H),3.32-3.24(m,2H),2.79(q,J＝10.0Hz,1H),2.13(d,J＝16.1Hz,1H),1.96-1.82(m,1H),1.51(dt,J＝18.0,9.3Hz,2H),1.37(dd,J＝12.9,10.6Hz,15H),1.24(s,3H)。ESI-MS m/z计算值412.21442，实验值413.1(M+1)+；保留时间：2.34min(LC方法D)。
步骤10：(4S)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004174126040000452
通过SFC色谱法，使用使用ChiralPak IG(250X 21.2mm柱，5μm粒度)和40％甲醇/60％二氧化碳流动相，以70mL/min在11.0分钟内(进样体积＝500μL的32mg/mL于甲醇中的溶液)对外消旋2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7g，16.97mmol)进行手性分离，得到作为第一个洗脱峰的(4S)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.4481g，99％)。ESI-MS m/z计算值412.21442，实验值413.2(M+1)+；保留时间：0.63min(LC方法A)。
部分C：(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)的合成
Figure BDA0004174126040000461
步骤1：(4S)-4-[3-[[6-[[2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]丙基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004174126040000462
向2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(5.2g,14.45mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(2.8g,16.51mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌1h。向该混合物中添加含(4S)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-氨磺酰基-2-吡啶基)氨基]丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.0g,14.54mmol)于四氢呋喃(15mL)，随后添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.5mL,43.47mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌16h。将反应物用水(150mL)稀释并用盐酸水溶液(15mL,6M,90.00mmol)使混合物酸化。将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取，并分离有机相。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，经硅藻土过滤并真空浓缩，得到白色沉淀。将沉淀与乙腈一起制浆，并且使用中型玻璃料通过过滤收集固体并用乙腈洗涤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物。将粗制油状物用乙腈和一些N-甲基-2-吡咯烷酮稀释，并且在415g反相C18柱上用50％-100％乙腈/水进行洗脱来色谱分析，得到(4S)-4-[3-[[6-[[2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]丙基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g,41％)。ESI-MS m/z计算值753.30756，实验值754.4(M+1)+；保留时间：3.79min(LC方法D)。
步骤2：2-氯-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基]丙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(三氟乙酸盐)
Figure BDA0004174126040000471
向(4S)-4-[3-[[6-[[2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]丙基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.9g,7.821mmol)于二氯甲烷(30mL)和甲苯(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(6.0mL,77.88mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌18h。将溶剂真空去除，浴温设为45℃，得到浓稠黄色油状物。将油状物用甲苯(125mL)稀释并将溶剂真空去除，浴温设为45℃。将油状物用甲苯稀释并将溶剂真空去除，得到浓稠粘性黄色油状物2-氯-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-二甲基吡咯烷-3-基]丙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(三氟乙酸盐)(6.0g,100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值653.2551，实验值654.3(M+1)+；保留时间：2.6分钟(LC方法B)。
步骤3：(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)
Figure BDA0004174126040000472
向2-氯-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基]丙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(三氟乙酸盐)(6.0g,7.810mmol)于NMP(140mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.3g,38.35mmol)。将混合物用氮气吹扫5分钟。然后将混合物在150℃下加热22小时。将反应混合物冷却至室温并添加到水(300mL)中，得到灰白色固体沉淀。用盐酸水溶液(12mL,6M,72.00mmol)小心地使混合物酸化，得到泡沫状浆液。使用中型玻璃料通过过滤收集固体。将湿滤饼溶解于乙酸乙酯(500mL)中，并用200mL盐水洗涤。水相略微浑浊，因此用少量6N盐酸使其酸化并返回至有机相。分离水相，并将有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油状物。将该粗产物用乙腈稀释，并在415g C18反相柱上用50％-100％乙腈/水进行洗脱来进行色谱分析。分离出呈乳油色泡沫状物的产物。将泡沫状物在45℃下真空干燥48h，得到(14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I)(3.32g,68％)。1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ12.48(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.08(d,J＝2.7Hz,1H),4.21(td,J＝6.7,1.3Hz,2H),3.92(d,J＝12.0Hz,1H),3.16(s,1H),2.95(d,J＝13.3Hz,1H),2.78-2.66(m,1H),2.07(s,1H),1.92-1.72(m,4H),1.60(s,6H),1.51(s,3H),1.47(t,J＝6.5Hz,1H),1.31(q,J＝12.2Hz,1H),0.89-0.77(m,4H),0.69-0.61(m,2H),0.53-0.45(m,2H)。ESI-MS m/z计算值617.27844，实验值618.4(M+1)+；保留时间：10.29min(LC方法F)。
实施例2：化合物I苯磺酸形式A
将大约500mg化合物I(游离酸)称入15mL珠磨小瓶中。添加一当量的苯磺酸和214μL乙醇。制备物以5000rpm碾磨10x60秒，每个间隔之间暂停10秒。然后如上所述碾磨制备物总共六个循环，并通过XRPD和TGA/DSC进行分析。然后将固体在环境条件下真空干燥大约23小时以提供化合物I苯磺酸形式A。
A.X射线粉末衍射
XRPD分析在配备有PIXcel检测器(128通道)的PANalytical X’pert pro上进行，在3和35°2θ之间扫描样品。轻轻碾磨材料以释放任何聚结物，然后将材料加载到配备有Kapton或Mylar聚合物薄膜的多孔板上以支撑样品。然后将多孔板放入衍射仪中，并使用40kV/40mA发生器设置利用以透射模式(步长0.0130°2θ，步进时间18.87s)运行的Cu K辐射(α1
Figure BDA0004174126040000481
Figure BDA0004174126040000482
α1:α2比率＝0.5)进行分析。使用HighScore Plus 4.7桌面应用程序(PANalytical,2017)对数据进行可视化并生成图像。
化合物I苯磺酸形式A的XRPD衍射图提供于图1中，并且将XRPD数据汇总于下表2中。
表2：结晶化合物I苯磺酸形式A的XRPD信号
Figure BDA0004174126040000483
/>
Figure BDA0004174126040000491
B.热重分析(TGA)
将大约5-10mg化合物I苯磺酸形式A添加至预先配衡的开口铝盘中，并加载到TAInstruments Discovery SDT 650Auto-Simultaneous DSC中并保持在室温下。然后将样品以10℃/min的速率从30℃加热至400℃，在此期间记录样品重量的变化以及热流响应(DSC)。使用氮气作为样品吹扫气体，流速为200cm3/min。
化合物I苯磺酸形式A的TGA数据提供于图2中，该数据显示从环境温度至200℃重量减少为约2％。
C.差示扫描量热法分析(DSC)
将大约1-5mg化合物I苯磺酸形式A称入铝DSC盘中，并用铝盖非气密地密封。然后将样品盘加载到配备有RC90冷却器的TA Instruments Discovery DSC 2500差示扫描量热仪中。以10℃/min的扫描速率将样品和参比物加热至300℃，并监测所产生的热流响应。将样品重新冷却至20℃，然后以10℃/min再次重新加热至205℃。使用氮气作为吹扫气体，流速为50cm3/min。
化合物I苯磺酸形式A的DSC数据提供于图3中，该数据显示在75和175℃时吸热。
实施例3：化合物I苯磺酸形式B
将大约15mg化合物I游离酸/苯磺酸(1.05当量)称入2mL珠磨小瓶中。添加5μL THF和2-3个金属珠粒。制备物以7500rpm碾磨10x60秒，每个间隔之间暂停5秒。分离固体以提供化合物I苯磺酸形式B。
A.X射线粉末衍射
按照针对化合物I苯磺酸形式A描述的相同程序进行XRPD分析。化合物I苯磺酸形式B的XRPD衍射图提供于图4中，并且XRPD数据汇总于下表3中。
表3：结晶化合物I苯磺酸形式B的XRPD信号
Figure BDA0004174126040000492
/>
Figure BDA0004174126040000501
B.热重/差示扫描量热法分析
按照上文针对化合物I苯磺酸形式A描述的相同程序进行TGA/DSC。化合物I苯磺酸形式B的TGA数据提供于图5中，该数据显示从环境温度至150℃重量减少为大约4％，并且在大约140℃时吸热。
实施例4：化合物I苯磺酸形式C
将大约15mg化合物I游离酸/苯磺酸(1.05当量)称入2mL珠磨小瓶中。添加5μL乙酸异丙酯和2-3个金属珠粒。制备物以7500rpm碾磨5x60秒，每个间隔之间暂停10秒，以提供化合物I苯磺酸形式C。
A.X射线粉末衍射
按照针对化合物I苯磺酸形式A描述的相同程序进行XRPD分析。化合物I苯磺酸形式C的XRPD衍射图提供于图6中，并且XRPD数据汇总于下表4中。
表4：结晶化合物I苯磺酸形式C的XRPD信号
Figure BDA0004174126040000502
Figure BDA0004174126040000511
B.热重/差示扫描量热法分析
按照上文针对化合物I苯磺酸形式A描述的相同程序进行TGA/DSC。化合物I苯磺酸形式C的TGA数据提供于图7中，该数据显示从环境温度至162℃重量减少为大约4％，并且显示在大约50℃时吸热。
实施例5：化合物I对甲苯磺酸形式A
将大约500mg化合物I游离酸称入15mL珠磨小瓶中。添加1.05当量对甲苯磺酸。添加221μL乙酸异丙酯。制备物以5000rpm碾磨10x60秒，每个间隔之间暂停10秒。进行3个循环，然后将制备物如上所述再碾磨3个循环。然后将固体在环境温度下真空干燥大约23小时以提供化合物I对甲苯磺酸形式A。
A.X射线粉末衍射
按照针对化合物I苯磺酸形式A描述的相同程序进行XRPD分析。化合物I对甲苯磺酸形式A的XRPD衍射图提供于图8中，并且XRPD数据汇总于下表5中。
表5：结晶化合物I对甲苯磺酸形式A的XRPD信号
XRPD峰 角度(°2θ±0.2) 强度％
1 3.8 100.0
2 10.7 32.5
3 8.4 31.8
4 9.4 26.7
5 19.8 26.5
6 19.7 26.1
7 21.8 22.2
8 15.2 21.8
9 13.1 18.4
10 12.6 17.0
11 20.1 15.4
12 20.5 15.1
13 17.0 12.8
14 18.9 12.7
15 16.8 12.6
16 23.3 12.0
17 13.5 12.0
B.热重分析
按照上文针对化合物I苯磺酸形式A描述的相同程序进行TGA。化合物I对甲苯磺酸形式A的TGA数据提供于图9中，该数据显示从环境温度至200℃重量减少为大约6％。
C.差示扫描量热法分析
按照上文针对化合物I苯磺酸形式A描述的程序进行DSC。化合物I对甲苯磺酸形式A的DSC数据提供于图10中，该数据显示在71和165℃时吸热。
实施例6：化合物I镁盐形式A
将大约1g化合物I游离酸称入20小瓶中。添加水(10mL)以形成浆液。氯化镁(0.53当量)和氢氧化钠(1.05当量)以各自的1mL水溶液的形式添加。添加50mL水(并转移至Duran瓶中)。未产生溶解。添加75mL1,4-二噁烷至溶解得到1,4-二噁烷:水59:41v/v。将溶液在冷冻干燥器的腔室中冷冻并且冷冻干燥约71小时。对所获得的固体进行XRPD分析。添加2mL丙酮和2滴水以形成浆液。浆液最初是流动的；然后观察到浆液不流动。再添加1mL丙酮以形成流动浆液。在约3小时的温度循环后，添加2mL丙酮以维持流动浆液。将制备物在环境温度和40℃之间进行温度循环，该温度循环以4小时循环进行约48小时。制备物使用1级滤纸通过布氏过滤来分离，并在环境下真空干燥约70小时，以提供化合物I镁盐形式A。
A.X射线粉末衍射
按照针对化合物I苯磺酸形式A描述的相同程序进行XRPD分析。化合物I镁盐形式A的XRPD衍射图提供于图11中，并且XRPD数据汇总于下表6中。
表6：结晶化合物I镁盐形式A的XRPD信号
XRPD峰 角度(°2θ±0.2) 强度％
1 4.3 100.0
2 9.9 48.8
3 14.6 25.3
4 10.4 19.6
5 18.1 14.8
6 20.1 14.2
7 14.3 12.5
8 19.8 10.6
B.热重分析
按照上文针对化合物I苯磺酸形式A描述的相同程序进行TGA。化合物I镁盐形式A的TGA数据提供于图12中，该数据显示从环境温度至115℃重量减少为大约4％。
C.差示扫描量热法分析
按照上文针对化合物I苯磺酸形式A描述的程序进行DSC。化合物I镁盐形式A的DSC数据提供于图13中，该数据显示在125℃时吸热。
实施例7：含有5mg化合物I的片剂的制备
使微晶纤维素穿过不锈钢筛网(30目)，并将210.1g装入10L Bohle料仓中。使化合物I穿过不锈钢筛网(30目)，并将210.0g装入10L Bohle料仓中。将料仓密封，并将组分以32RPM的速度共混2min，以产生微晶纤维素/化合物I共混物。将微晶纤维素/化合物I共混物排放至不锈钢容器中。通过不锈钢30目筛网对以下材料进行筛分并以此顺序添加至10LBohle料仓中：乳糖(大约为1022.2g的一半)、微晶纤维素(大约为812g的一半)、微晶纤维素/化合物I共混物、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(210.1g)、交联羧甲基纤维素钠(133g)、微晶纤维素(812g量的剩余半部分)和乳糖(1022.2g量的剩余半部分)。将料仓密封并以32rpm的速度使组分共混18.5min。使硬脂酰富马酸钠
Figure BDA0004174126040000531
穿过60目不锈钢筛网，并将53.1g装入Bohle料仓中。将料仓密封并以32rpm的速度使组分掺混4min。测试料仓的均质性。将共混物添加至Piccola压片机并压制成重67.0mg的片剂。
表7：化合物I片剂组合物
Figure BDA0004174126040000532
实施例8：生物活性测定
溶液
基础培养基(ADF+++)由Advanced DMEM/Ham’s F12、2mM Glutamax、10mM HEPES、1μ/ml青霉素/链霉素组成。
肠类肠道维持培养基(IEMM)由ADF+++、1x B27补充剂、1x N2补充剂、1.25mM N-乙酰半胱氨酸、10mM烟酰胺、50ng/mL hEGF、10nM胃泌素、1μg/mL hR-脊椎蛋白-1,、100ng/mLhNoggin、TGF-b 1型抑制剂A-83-01、100μg/mL Primocin、10μM P38 MAPK抑制剂SB202190组成。
浸浴1缓冲液由1mM MgCl2、160mM NaCl、4.5mM KCl、10mM HEPES、10mM葡萄糖、2mMCaCl2组成。
无氯缓冲液由1mM葡萄糖酸镁、2mM葡萄糖酸钙、4.5mM葡萄糖酸钾、160mM葡萄糖酸钠、10mM HEPES、10mM葡萄糖组成。
浸浴1染料溶液由浸浴1缓冲液、0.04％ Pluronic F127、20μM Methyl Oxonol、30μM CaCCinh-A01、30μM Chicago Sky Blue组成。
无氯染料溶液由无氯缓冲液、0.04％ Pluronic F127、20μM Methyl Oxonol、30μMCaCCinh-A01、30μM Chicago Sky Blue组成。
无氯染料刺激溶液由无氯染料溶液、10μM毛喉素、100μM IBMX和300nM化合物III组成。
细胞培养
人肠上皮肠样细胞自荷兰乌得勒支的霍波特发育生物学与干细胞研究所(Hubrecht Institute for Developmental Biology and Stem Cell Research,Utrecht,The Netherlands)获得，并如先前所述在T型烧瓶中扩增(Dekkers JF,Wiegerinck CL,deJonge HR,Bronsveld I,Janssens HM,de Winter-de Groot KM,Brandsma AM,de JongNWM,Bijvelds MJC,Scholte BJ,Nieuwenhuis EES,van den Brink S,Clevers H,van derEnt CK,Middendorp S和M Beekman JM)。使用原发性囊性纤维化肠类器官的功能性CFTR分析阐述于Nat Med.2013年7月；19(7):939-45中。
肠样细胞收集和接种
将细胞回收在细胞回收溶液中，通过在4℃下以650rpm离心5min收集，再悬浮于TryPLE中并在37℃下温育5min。然后通过在4℃下以650rpm离心5min，并使其再悬浮于含有10μM ROCK抑制剂(RI)的IEMM中来收集细胞。使细胞悬浮液穿过40μm细胞过滤器，并且以1x106个细胞/mL再悬浮于含有10μM RI的IEMM中。将细胞以5000个细胞/孔接种于多孔板中，并在测定之前在37℃、95％湿度和5％ CO2下温育过夜。
膜电位染料测定
在37℃、95％湿度和5％ CO2下，将肠样细胞与测试化合物一起在IEMM中温育18-24h。在化合物温育之后，采用膜电位染料测定，使用FLIPR Tetra直接测量在急剧添加10μM毛喉素和300nM化合物III之后该测试化合物对CFTR介导的氯离子转运的效力和功效。简言之，将细胞在浸浴1缓冲液中洗涤5次。添加浸浴1染料溶液，并且将细胞在室温下温育25分钟。在染料温育之后，将细胞在无氯染料溶液中洗涤3次。通过添加无氯染料刺激溶液起始氯离子转运，并读取荧光信号15分钟。根据针对急剧毛喉素和300nM化合物III刺激的荧光反应的AUC测定在每种条件下CFTR介导的氯离子转运。然后将氯离子转运表示为在用3μM化合物I、3μM化合物II和300nM急性化合物III三重组合对照处理后的氯离子转运百分比(活性％)。
以下表示表8中的数据：
最大活性：+++为>60％；++为30-60％；+为<30％。EC50：+++为<1μM；++为1-3μM；+为>3μM；并且ND为“未测定”。
表8：化合物I的测定数据
分子 最大活性 EC50
化合物I +++ +++
实施例9：化合物I在单独和与化合物II和/或化合物III组合的情况下增加F508del/F508del HBE和F508del/MF HBE中的氯离子转运
进行尤斯室(Ussing chamber)研究，以测量在来源于3个F508del纯合供体和5个F508del/MF供体(G542X，3个供体；E585X，1个供体；3905InsT，1个供体)的HBE细胞中F508del CFTR介导的氯离子转运。作为阳性对照，在每个实验中包括最大有效浓度的N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-l-基]吡啶-3-甲酰胺(参见WO 2018/064632)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(参见WO2016/057572)与化合物II/化合物III的组合。
在这些CF细胞系中，在不存在CFTR调节剂的情况下，CFTR介导的氯离子转运较低，这与在细胞表面几乎不具有CFTR一致。利用单独的化合物I处理16至24h使得F508del/F508del HBE和F508del/MF HBE细胞中的氯离子转运适度增加。在与单独的化合物I相比时，化合物I与化合物II的组合进一步增加氯离子转运，并且其与化合物II/化合物III类似。在化合物I存在下或与化合物I/化合物II组合时，添加化合物III强烈增强氯离子转运。协同分析显示，化合物I的效应与固定浓度的化合物III或化合物II/化合物III高度协同，并且与化合物II的固定组合适度协同。在大多数化合物I浓度下，化合物I/化合物II/化合物III使氯离子转运增加的程度高于化合物I/化合物II或化合物I/化合物III。然而，化合物I/化合物III和化合物I/化合物II/化合物III的功效在其各别EC90值是类似的。在最大程度地使CFTR活化的条件下，化合物I/化合物III和化合物I/化合物II/化合物III的各别EC90值在F508del/F508del HBE中为0.848μM和0.152μM，并且在F508del/MF HBE中为1.15μM和0.122μM。
在雄性动物中单次口服施用化合物I后，化合物I平均t最大值在大鼠中为9h，在狗中为4h，并且在猴中为3h。大鼠(76.9％)、狗(49.7％)和猴(12.9％)中的平均口服生物利用度(F)为低至中等。
在雄性大鼠、狗和猴中单次口服施用化合物I后的化合物I药代动力学参数
Figure BDA0004174126040000551
注意：数据呈现为平均值±SD(n＝3)。
随着剂量增加，化合物I在大鼠和狗中的全身性暴露以大于剂量比例的方式增加。雌性大鼠中的剂量标准化暴露高于雄性大鼠。在狗中，化合物I的全身性暴露在两种性别中是类似的。在大鼠和狗中重复口服施用化合物I持续28d后，观察到化合物I暴露的累积。化合物I在第28天的全身性暴露高于第1天(第28天/第1天AUC024h比率在雄性大鼠中的范围为1.63至2.70，在雌性大鼠中为5.01至8.26，在雄性狗中为1.73至2.64，并且在雌性狗中为1.82至2.23)。
实施例10：化合物I的安全性和功效研究
对群组A1至A5中的37名受试者、群组B中的33名受试者和群组C中的17名受试者实施正在进行中的临床研究的安全性分析，所述受试者暴露于至少1个剂量的作为单一疗法和作为与化合物II或化合物III的三重组合的一部分的研究药物(化合物I或安慰剂)。化合物I通常是安全的，并且在单一疗法中在高达60mg qd的剂量下和在与化合物II和化合物III的三重组合中在高达20mg qd的剂量下耐受性良好。

Claims (21)

1.一种基本上结晶的化合物I
Figure FDA0004174126020000011
其中所述结晶的化合物I选自基本上纯的化合物I苯磺酸形式A、化合物I苯磺酸形式B、化合物I苯磺酸形式C、化合物I对甲苯磺酸形式A和化合物I镁盐形式A。
2.根据权利要求1所述的基本上结晶的化合物I，其中小于15％的化合物I呈非晶形形式。
3.根据权利要求1所述的基本上结晶的化合物I，其中小于10％的化合物I呈非晶形形式。
4.根据权利要求1所述的基本上结晶的化合物I，其中小于5％的化合物I呈非晶形形式。
5.根据权利要求1所述的基本上结晶的化合物I，其中100％的化合物I是结晶的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的基本上结晶的化合物I，其特征在于X射线粉末衍射图(XRPD)。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的基本上结晶的化合物I。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的CFTR调节化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中至少一种另外的CFTR调节化合物是CFTR增效剂。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的药物组合物，其中至少一种另外的CFTR调节化合物是CFTR校正剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的CFTR调节化合物选自(a)化合物II和(b)化合物III或化合物III-d。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的基本上结晶形式的化合物I在制造用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的基本上结晶的化合物I的用途，其中所述药物还包含一种或多种另外的CFTR调节化合物。
14.根据权利要求12所述的基本上结晶的化合物I的用途，其中所述一种或多种另外的CFTR调节化合物选自(a)化合物II和(b)化合物III或化合物III-d。
15.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至6中任一项所述的基本上结晶的化合物I或根据权利要求7至11中任一项所述的药物组合物。
16.根据权利要求15所述的治疗囊性纤维化的方法，其中所述基本上结晶的化合物I与一种或多种另外的CFTR调节化合物一起施用。
17.根据权利要求16所述的治疗囊性纤维化的方法，其中所述一种或多种另外的CFTR调节化合物选自(a)化合物II和(b)化合物III或化合物III-d。
18.根据权利要求1至6所述的基本上结晶的化合物I，或根据权利要求7至11中任一项所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
19.根据权利要求18所述用于治疗囊性纤维化的基本上结晶的化合物I，其中所述基本上结晶的化合物I被配制成用于在一种或多种另外的CFTR调节化合物之前、在其之后或与其同时施用。
20.根据权利要求19所述用于治疗囊性纤维化的基本上结晶的化合物I，其中所述一种或多种另外的CFTR调节化合物选自(a)化合物II和(b)化合物III或化合物III-d。
21.一种制备根据权利要求1至6中任一项所述的基本上结晶的化合物I的方法，其包括：
(a)用溶于乙醇的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供结晶化合物I苯磺酸形式A；
(b)用溶于THF的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供结晶化合物I苯磺酸形式B；
(c)用溶于乙酸异丙酯的苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供结晶化合物I苯磺酸形式C；
(d)用溶于乙酸异丙酯的对甲苯磺酸来珠磨化合物I游离酸并且真空干燥以提供结晶化合物I对甲苯磺酸形式A；或者
(e)用溶于1,4-二噁烷和水的混合物的氯化镁和氢氧化钠来浆化化合物I游离酸，冷冻干燥所述混合物，添加丙酮和水，使所述混合物在环境温度和40℃之间进行温度循环，过滤固体以及真空干燥以提供基本上结晶的化合物I镁盐形式A。
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