UA121188C2 - Модулятори атф-зв'язувальних касетних транспортерів - Google Patents

Модулятори атф-зв'язувальних касетних транспортерів Download PDF

Info

Publication number
UA121188C2
UA121188C2 UAA201312737A UAA201312737A UA121188C2 UA 121188 C2 UA121188 C2 UA 121188C2 UA A201312737 A UAA201312737 A UA A201312737A UA A201312737 A UAA201312737 A UA A201312737A UA 121188 C2 UA121188 C2 UA 121188C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
fluoro
disease
group
indol
nitro
Prior art date
Application number
UAA201312737A
Other languages
English (en)
Inventor
Сара Хадіда С. Руа
Петер Д. Й. Гротенхейс
Гур Фредрік Ван
Марк Т. Міллер
Джейсон Маккартні
Цзинлань ЧЖОУ
Брайан БЕАР
Мехді Мішель Джамель Нума
Original Assignee
Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40933810&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121188(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед, Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Publication of UA121188C2 publication Critical patent/UA121188C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні композиції, їх що містять, використовують як модулятори АТФ-зв'язувальних касетних ('ABC') транспортерів або їх фрагменти, включаючи регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі ('CFTR'). Крім того, даний винахід належить до способів лікування опосередкованих ABC-транспортерами захворювань, що використовують сполуку за даним винаходом.

Description

За даною заявкою запитується пріоритет на основі патентних заявок США Мо 61/112152 і 61/112145, обидві з яких подані б листопада 2008 року. Повний зміст цих заявок включений в даний опис в повному обсязі.
Даний винахід належить до модуляторів АТФ-зв'язувальних касетних ("АВС") транспортерів або їх фрагментів, включаючи регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі ("СЕТ"), композицій на їх основі і пов'язаних з ними способів. Крім того, даний винахід належить до способів лікування опосередкованих АВС-транспортером захворювань, що використовують вищезгадані модулятори.
АВС-транспортери являють собою сімейство мембранних білків-переносників, які регулюють транспорт великої кількості фармакологічних засобів, потенційно токсичних лікарських засобів і ксенобіотиків, а також аніонів. АВС-транспортери являють собою гомологічні мембранні білки, які зв'язують і використовують клітинний аденозинтрифосфат (АТФ) для виявлення своєї специфічної активності. Деякі з цих транспортерів були розкриті як резистентні до багатьох лікарських засобів білки (подібно до глікопротетїну МОК1-Р, або МЕРІ, білка, асоційованого з множинною лікарською резистентністю), що захищають злоякісні ракові клітини від хіміотерапевтичних засобів. На сьогоднішній день, було ідентифіковано 48 АВС-транспортерів, які були розподілені по 7 класам, виходячи з ідентичності їх послідовності і функціонування.
АВС-транспортери регулюють цілий ряд важливих фізіологічних процесів всередині живого організму і забезпечують захист від шкідливих сполук навколишнього середовища. Внаслідок цього, вони являють собою важливі потенційні мішені для лікарських засобів у випадку лікування захворювань, пов'язаних з дефектами транспортера, запобігання перенесенню лікарського засобу з клітини-мішені і втручання в інші захворювання, в яких модуляція активності АВС-транспортера може бути корисною.
Одним представником сімейства АВС-транспортерів, зазвичай пов'язаним «(із захворюванням, є цАМмМФ/АТФ-опосередкований аніонний канал, СЕТК. СЕТК експресується в цілому ряді типів клітин, включаючи абсорбуючі і секреторні епітеліальні клітини, де він регулює аніонний потік через мембрану, а також активність інших іонних каналів і білків. У епітеліальних клітинах нормальне функціонування СЕТК є необхідним для підтримки транспорту електролітів по всьому організму, включаючи дихальну і травну тканину. СЕТК складається з приблизно 1480 амінокислот, які кодують білок, складений з тамдемної дуплікації трансмембранних доменів, при цьому кожний містить шість трансмембранних спіралей і зв'язувальний нуклеотид домен. Два трансмембранні домени зв'язані великим, полярним, регуляторним (К)-доменом з множинними сайтами фосфорилування, які регулюють активність каналу і направлену міграцію клітин.
Був ідентифікований і секвенований ген, що кодує СЕТК (див. Сгедогу, К.). еї аї. (1990)
Маїшцге 347: 382-386; Вісп, О.Р. еї аї. (1990) Маштге 347: 358-362), (Ніогаап, .В. єї аї. (1989)
Зсіепсе 245: 1066-1073). Дефект в цьому гені викликає мутації в СЕТЕ, що призводять до муковісцидозу ("СЕ"), найбільш поширеного фатальною генетичного захворювання у людей.
Муковісцидоз вражає приблизного кожного з 2500 дітей молодшого віку в США. Якщо взяти населення США загалом, то аж до 10 мільйонів людей є носіями однієї копії дефектного гена без очевидних згубних наслідків. На противагу цьому, індивідууми з двома копіями гена, що асоціюється з СЕ, страждають від викликаючих слабкість і летальних впливів СЕ, включаючи хронічне захворювання легень.
У пацієнтів з муковісцидозом, мутації в СЕТК, що ендогенно експресується в респіраторних епітеліях, призводять до зниження секреції аніона на поверхні апікальної мембрани, викликаючи дисбаланс в перенесенні іонів і рідини. Виникаюче зниження в перенесенні аніона сприяє підвищенню накопичення слизу в легені і бактеріальним інфекціям, які супутні цьому, які, зрештою, викликають смерть у пацієнтів з СЕ. Крім респіраторного захворювання, пацієнти з СЕ зазвичай страждають на проблеми, пов'язані з шлунково-кишковим трактом і недостатністю підшлункової залози, що при відсутності лікування призводить до смерті. Крім того, більша частина чоловіків з муковісцидозом - безплідні, а серед жінок з муковісцидозом знижується фертильність. На противагу серйозним наслідкам наявності двох піків гена, що асоціюється з
СЕ, індивідууми з однією копією гена, що асоціюється з СЕ, демонструють підвищену резистентність до холери і дегідратації, що є наслідком діареї, що, можливо, пояснює відносно високу частоту наявності гена СЕ серед населення.
Аналіз послідовності гена СЕТК хромосом СЕ виявив цілий ряд мутацій, що викликають хворобу (Сийціпд, О.К. еї аІ. (1990) Маїшге 346:366-369; ЮОеап, М. еї а!. (1990) СеїІ 61:863:870; апа
Кегет, В-5. єї а. (1989) Зсівєпсе 245:1073-1080; Кегет, В-5 єї аї. (1990) Ргос. Май). Асай. 5сі.
ИБА 87:8447-8451). На сьогоднішній день було ідентифіковано 1000 викликаючих бо захворювання мутацій в гені СЕ (пНр/Лимлиу.депеї зісккіа5.оп.са/сПг/). Найбільш широко поширеною мутацією є делеція фенілаланіну в положенні 508 амінокислотної послідовності
СЕТЕ, і її зазвичай називають ЛЕ508-СЕТЕ. Ця мутація відбувається в приблизно 70 95 випадків муковісцидозу і пов'язана з серйозним захворюванням.
Делеція залишку 508 в ЛЕ508-СЕТК заважає здійсненню правильного укладання білка, що народжується. Це призводить до нездатності мутантного білка вийти з ЕК (ендоплазматичного ретикулуму) і мігрувати в плазматичну мембрану. Внаслідок цього кількість каналів, присутніх в мембрані, виявляється значно менше, ніж спостерігається в клітинах, що скспресують СЕТК дикого типу. Крім порушення направленої міграції, мутація призводить до пошкодження ворітного механізму іонних каналів. Разом, зниження кількості каналів в мембрані і порушення ворітного механізму іонних каналів призводять до зниження транспорту аніонів через епітелії, що, в свою чергу, призводить до недостатньою перенесення іонів і рідини. (Оціпіоп, Р.М. (1990),
ЕАБЕВ у. 4: 2709-2727). Дослідження показали, однак, що знижені кількості ДЕ508-СЕТА в мембрані є функціональними, хоча і менше, ніж у СЕТК дикого типу. (ОЮОаіетапв5 еї аї. (1991),
Маїйшге І опа, 354: 526-528; Юеппіпа еї аї., вирга; Разук апа РозКей (1995), 9. СеїІ. Віоспет. 270: 12347-50). Крім ДЕ508-СЕТЕ, інші викликаючі захворювання мутації в СЕТК, які призводять до порушення направленої міграції, синтезу і/або ворітного механізму іонних каналів, можуть бути активовані або інгібовані з метою зміни секреції аніонів і коректування прогресування і/або ступеню тяжкості захворювання.
Хоча СЕТК переносить цілий ряд молекул крім аніонів, очевидно, що ця його роль (перенесення аніонів) є лише одним елементом в найважливішому механізмі транспортування іонів і води через епітелій. Інші елементи включають епітеліальний Ма" канал, ЕМмасС, Мач/2С1/К співтранспортер, Ма-К-АТФ-азний насос і вазолатеральні мембранні Ка. канали, які відповідальні за поглинання хлориду в клітині.
Ці елементи працюють разом, забезпечуючи досягнення направленого транспорту через епітелій за допомогою їх селективної експресії і локалізації всередині клітини. Абсорбція хлориду відбувається завдяки скоординованій активності ЕМас і СЕТЕ, присутній на апікальній мембрані, і Ма-К-АТФ-азному насосу і СІ- каналам, що експресуються на базолатеральній поверхні клітини. Вторинний активний транспорт хлориду з люмінальної сторони призводить до накопичення внутрішньоклітинного хлориду, який може потім пасивно покинути клітину через Сі:
Зо канали, призводячи до векторного транспорту. Розташування Ма"/2С1/УК" співтранспортера, Ма"-
Кк-АТф-азного насоса і вазолатеральних мембранних К" каналів на базолатеральній поверхні і
СЕТК на люмінальній стороні координують секрецію хлориду через СЕТК на люмінальній стороні. Оскільки вода, ймовірно, ніколи активно не переноситься сама по собі, її потік через епітелій залежить від дуже маленьких трансепітеліальних осмотичних градієнтів, що генеруються об'ємним потоком натрію і хлориду.
Крім муковісцидозу, модуляція активності СЕТК може бути корисною для лікування інших захворювань, що не викликаються безпосередньо мутаціями в СЕТК, таких як секреторні захворювання і інші захворювання, пов'язані з фолдингом білка (укладанням білків в спіральну структуру), опосередковані СЕТЕ. Ці хвороби включають, але ними не обмежуючись, хронічну обструктивну хворобу легень (СОРО)), хворобу сухих очей і синдром Шегрена.
СОРО характеризується обмеженням прохідності дихальних шляхів, яке є прогресуючим і не повністю оборотним. Обмеження провідності дихальних шляхів зумовлене гіперсекрецією слизу, емфіземою і бронхіолітом. Активатори мутантного СЕТК або СЕТК дикого типу пропонують потенційне лікування гіперсекреції слизу і порушення мукоциліарного кліренсу, що є звичайним при СОРО. Зокрема, збільшення секреції аніонів через СЕТЕ може полегшити транспорт рідини в поверхневу рідину дихальних шляхів, що призводить до гідратації слизу і оптимізації в'язкості перциліарної рідини. Це може призвести до підвищення мукоциліарного кліренсу і зниження тяжкості симптомів, пов'язаних з СОРО. Хвороба сухих очей характеризується зниженням продукування слізної рідини і аномальними профілями ліпіду, білка і слизу слізної плівки. Є багато причин для появи сухого ока, деякі з яких включають вік, наслідки операції очей з метою корекції зору з використанням лазера, артрит, лікарські препарати, хімічний/гермічний опіки, алергії і хвороби, такі як муковісцидоз і синдром Шегрена.
Збільшення секреції аніона через СЕТ може посилити транспорт рідини з клітин ендотелію рогівки і секреторних залоз, що оточують око, підвищуючи гідратацію рогівки. Це може сприяти пом'якшенню симптомів, пов'язаних з хворобою сухих очей. Синдром Шегрена є аутоїмунним захворюванням, в якому імунна система атакує вологопродукуючі залози по всьому організму, включаючи очі, рот, шкіру, респіраторну тканину, печінку, піхву і кишку. Симптоми включають сухе око, рот і піхву, а також хворобу легень. Хворобу також пов'язують з ревматоїдним артритом, системним червоним вовчаком, системним (прогресуючим) склерозом (|« бо поліміозит/дерматоміозитом. Порушена міграція білка, як вважають, викликає хворобу, для якої варіанти лікування обмежені. Модулятори активності СЕТК можуть гідратувати різні органи, уражені хворобою, і сприяти пом'якшенню симптомів, пов'язаних із захворюванням.
Як обговорювалося вище, вважають, що делеція залишку 508 в ДЕ508-СЕТК заважає здійсненню правильного укладання білка, який народжується, що призводить до нездатності цього мутантного білка вийти з ЕК і мігрувати в плазматичну мембрану. Внаслідок цього, недостатні кількості зрілого білка присутні в плазматичній мембрані і транспорт хлориду всередині епітеліальних тканин суттєво знижується. Насправді, цей клітинний феномен порушення процесингу в ЕК АВС-транспортерів за допомогою ЕК апарату, як було показано, лежить в основі не тільки захворювання СЕ, але і цілого ряду інших ізольованих і спадкових хвороб. Є два шляхи, які можуть призвести до порушення функціонування ЕК апарату, це або втрата зв'язку з ЕК експортом білків, що призводить до деградації, або накопичення в ЕК цих дефектних/не здатних до укладання в спіральну структуру білків (Агідог М., еї аї., Маїиге Мейд., 5(7), рр. 745-751 (1999); ЗНнавігу, В.5., єї аЇ., Мештоспет. Іпіегпайопа!, 43, рр. 1-7 (2003);
Виїізнаивзег, у., еї аІ., Зм/із5 Мей МУКУ, 132, рр. 211-222 (2002); Могеї!о, У.Р. єї аї!., ТІРБ5, 21, рр. 466-469 (2000); Вго55 Р., еї а). Нитап Миї., 14, рр. 186-198 (1999)). Захворюваннями, пов'язаними з першим класом порушення функції ЕК, є муковісцидоз (зумовлений наявністю не здатних до правильного укладання молекул білка ЛЕ508-СЕТЕК, як обговорено вище), спадкова емфізема (зумовлена а1-антитрипсином; не Рі; варіанти), спадковий гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, така як дефіцит білка
С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефекти в процесингу ліпідів, такий як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомні хвороби, такі як хвороба клітинних включень (муколіпідоз)/Хюрлера, мукополісахаридози (зумовлені лізосомальними ферментами процесингу), хвороба Сандхоффа/Гея-Сакс (зумовлена - гоксозамінідазою), хвороба Кріглера-Няйяра | типу (зумовлена ШЮР-глюкуропіл-сіалік- трансферазою), поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет (зумовлений інсуліновим рецептором), карликовість Ларона (зумовлена рецептором гормону росту), дефіцит мілеопероксидази, первинний гінопаратиреоїдизм (зумовлений препропаратиреоїдним гормоном), меланома (зумовлена тирозиназою). Хворобами, пов'язаними з останнім класом порушення функції ЕК, є глікогеноз СОС 1 типу, спадкова емфізема (зумовлена а1-
Зо антитрипсином (Рій варіант), природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез (зумовлений проколагеном !, !Ї, М типу), спадкова гіпофібриногенемія (зумовлена фібриногеном), недостатність АСТ (зумовлена а1-антихімотрипсином), нецукровий діабет (01), нейрофізіологічний 0! (зумовлений гормон вазопресин//2-рецептором), нефрогенний 0 (зумовлений аквапориуом ІІ), синдром Шарко-Марі-Тута (зумовлена периферичним мієліновим білком 22), хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні хвороби, такі як хвороба
Альцгеймера (зумовлена ВАРР і пресенілінами), хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні порушення, пов'язані з обміном поліглутаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія 1 типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, Дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба (зумовлена дефектом в процесингу пріонного білка), хвороба Фабрі (зумовлена лізосомальною а-галактозидазою А) і синдром Штраусслера-Шейнкера (зумовлений дефектом в процесингу
Ргр).
Крім позитивної регуляції активності СЕТК, зниження секреції аніонів модуляторами СЕТК може бути корисним для лікування секреторних діарей, в яких транспорт епітеліальної води драматично зростає внаслідок активованого стимулятором секреції транспорту хлориду.
Механізм включає елевацію цАМФ і стимуляцію СЕТЕК.
Хоча існує множина причин для виникнення діареї, головні наслідки діарейних захворювань, що є результатом надмірного транспорту хлориду, є загальними для всіх і включають дегідратацію, ацидоз, порушення росту і смерть.
Гострі і хронічні діареї є гострою медичною проблемою в багатьох країнах світу. Діареї, обидві вищезгадані, як правило, виникають при недостатності або порушенні харчування, і є головною причиною смерті (5000000 смертей/рік) у дітей молодше п'яти років.
Секреторні діареї також є небезпечним етапом для пацієнтів з синдромом надбаного імунного дефіциту (СНІД) ї хронічним запальним захворюванням товстої кишки (ІВО). Кожний рік у 16 мільйонів мандрівників по країнах, що розвиваються, з промислово розвинених країн виявляють діарею, причому серйозність захворювання і кількість випадків діареї варіюється залежно від країни і регіону, вибраного для подорожі.
Діарея у тварин, що містяться в хліву, і домашніх тварин, таких як корови, свині і коні, вівці, бо кози, кішки і собаки, також відома як понос, є основною причиною смерті у цих тварин. Діарея може бути результатом будь-якого різкого переходу з одного стану в інший, такого як віддалення дитини від грудей або фізичний рух, а також у відповідь на цілий ряд бактеріальних і вірусних інфекцій і зазвичай відбувається в межах перших декількох часів життя тварини.
Найбільш поширеною бактерією, що викликає діарею, є ентеропатогенна Е. соїї (ЕТЕС), що має КУ99 ріїнз антиген. Загальні вірусні причини діареї включають ротавірус і коронавірус. Інші збудники інфекції включають Стуріозрогіаійт, діагаїа Ііатбіїйа і сальмонелу, серед інших.
Симптоми ротавірусної інфекції включають екскрецію рідких фекалій, дегідратацію і слабкість. Коронавірус викликає більш важку хворобу у новонароджених тварин, і ця інфекція має більш високий коефіцієнт смертності, ніж ротавірусна інфекція. Часто, однак, молода тварина може бути інфікована більш ніж одним вірусом або комбінацією вірусних і бактеріальних мікроорганізмів одночасно. Така ситуація драматично ускладнює серйозність захворювання.
Таким чином, існує потреба в модуляторах активності АВС-транспортерів, і композиціях, їх що містять, які можуть бути використані для модуляції активності АВС-транспортера в клітинній мембрані ссавця.
Існує потреба в способах лікування опосередкованих АВС-транспортером захворювань, що використовують модулятори активності АВС-транспортерів.
Існує потреба в способах модуляції активності АВС-транспортера в ех мімо клітинній мембрані ссавця.
Існує потреба в модуляторах активності СЕТЕ, які можуть бути використані для модуляції активності СЕТЕ в клітинній мембрані ссавця.
Існує потреба в способах лікування СЕТК-опосередкованих захворювань, що використовують такі модулятори активності СЕТЕК.
Існує потреба в способах модуляції активності СЕТЕ в ех мімо клітинній мембрані ссавця.
Авторами даного винаходу було виявлено, що сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні композиції, що їх містять, є корисними як модулятори активності
АВС-транспортерів, зокрема, активності СТЕК. Ці сполуки являють собою 80811111111111111111111111111111111111113091111111111 8 і -А У
Е М Е М води О--
НМ (о) нон ню 9 (в) ре д-
Е Е
Е
Коо)
нн и І тк ПО ПО ХР о н -ї -
Е М Й М Її
Й ко М в вн
Мо Й нин? аа І Ох С 8 -
Е М
Н Й нм / он
М
Со о
Е (в) о М н о х-
Е
Е нин? Інна о Ех С: ПО о
Е М - нм / (9) нон Е М мак я о--
Н Нм в) (о) в)
Мо нн з шини нининши нин
Н о) н
Р М нон
НМ о-н В о о о НМ он в) (о); ж-
Е (о)
Е д-
Е
Е
У деяких варіантах сполука являє собою
М
Х вич
Е (в) о Е М у" он
В інших варіантах сполука являє собою
М х і
Е в) Е М у он
У наступних варіантах сполука являє собою
М
Х вич
Е (в) о Е М у он
Сполуки і фармацевтично прийнятні композиції використовують для лікування або пом'якшення ступеню тяжкості цілого ряду захворювань, розладів або станів, включаючи, але ними не обмежуючись, муковісцидоз, спадкову емфізему, спадковий гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, такі як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефекти в процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомні хвороби, такі як хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-
Сакс, хвороба Кріглера-Найяра ІІ типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларина, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз СОС 1 гину, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність АСТ, нецукровий діабет (аЇ),, нейрофізіологічний, нефрогенний, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні порушення, пов'язані з обміном поліглутаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія | типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), хвороба сухих очей і синдром Шегрена.
Несподівано було виявлено, що сполуки за даним винаходом мають терапевтично корисні властивості.
І Визначення
У даному описі, якщо не обумовлено інакше, використовуються нижченаведені визначення.
Термін "АВС-транспортер", що використовується в даному описі, означає білок АВС- транспортера або його фрагмент, що містить щонайменше один зв'язуючий домен, і цей вищезгаданий білок або його фрагмент присутній іп мімо або іп міо. Термін "зв'язуючий домен", що використовується в даному описі, означає домен на АВС-транспортері, який може зв'язуватися з модулятором. Див., наприклад, Ну/апо, Т.С. еї аї., 9У. Сеп. Рпузіої!. (1998): 1113), 477-900.
Термін "СЕТ", що використовується в даному описі, означає регулятор трансмембранної
Зо провідності при муковісцидозі або його мутацію, здатний регулювати активність, що включає, але не обмежуючись ними, ДЕ508 СЕТК і 55510 СЕТК (див., наприклад, пОр/Лимли.депеї. вісккідв5.оп.са/стг/, для мутацій СЕТК).
Термін "модуляція" що використовується в даному описі, означає збільшення або зменшення, наприклад, активність на вимірювану величину. Сполуки, які модулюють активність
АВС-транспортера, таку як активність СЕТК, збільшуючи активність АВС-транспортера, наприклад, аніонного каналу СЕТЕК, називають агоністами. Сполуки, які моделюють активність
АВС-транспортера, таку як активність СЕТК, знижуючи активність АВС-транспортера, наприклад, аніонного каналу СЕТК, називають антагоністами. Агоніст взаємодіє з АВС- транспортером, таким як аніонний канал СЕТК, підвищуючи здатність рецептора передавати внутрішньоклітинний сигнал у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду. Антагоніст взаємодіє з АВС-транспортером, таким як аніонний канал СЕТК, і конкурує з ендогенним лігандом(ами) або субстрат(ами) за сайт(и) зв'язування на рецепторі, знижуючи тим самим здатність рецептора передавати внутрішньоклітинний сигнал у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду.
Вираз "лікування або зниження ступеню тяжкості захворювання, опосередкованого АВС- транспортером" належить як до лікувань захворювань, які безпосередньо викликані активністю
АВС-транспортера і/або СЕТЕ, так і пом'якшення симптомів плину захворювань, не викликаних безпосередньо активністю АВС-транспортерів і/або аніонного каналу СЕТЕ. Приклади захворювань, симптоми яких можуть зазнавати впливу активності АВС-трапспортера і/або
СЕТЕ, включають, але не обмежуючись ними, муковісцидоз, спадковою емфізему, спадковим гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, такі як дефіцит білка С, спадковий ангіоневротичний набряк типу 1, дефекти в процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомні хвороби, такі як хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба
Сандхоффа/Гея-Сакс, хвороба Кріглера-Найяра ІІ типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз СОС 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність АСТ, нецукровий діабет (01), нейрофізіологічний ОСІ, нефрогенний 0І, синдром Шарко-Марі-Тута, 60 хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба
Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні порушення, пов'язані з обміном поліглутаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія 1 типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), хвороба сухих очей и синдром Шегрена.
Для цього винаходу хімічні елементи ідентифіковані відповідно до Періодичної системи хімічних елементів, СА5 версія, Напароок ої Спетівігу апа Рпубзіс5, 75ІП Еа. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Огдапіс Спетівігу", Тпотав зоїтеїЇ, Опімегейу Зсіепсе Воокз», заизоїйо: 1999, апа "Магсн5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу", Бій Ед., тій, М.В. апа Магси, ..,
Уопп УМіеу 5 БОоп5, Мем/ МогКк: 2001, повний зміст яких тим самим включений в даний опис у вигляді посилання.
Як описано в даному описі, сполуки за даним винаходом можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, такими як ілюстровані в загальних рисах вище або представлені конкретними класами, підкласами і різновидом даного винаходу.
Термін "аліфатик", що використовується в даному описі, охоплює терміни "алкіл", "алкеніл", "алкініл", кожний з яких є необов'язково заміщеним, як викладено нижче.
Як використовується в даному описі, "алкільна" група належить до насиченої аліфатичної вуглецьневої групи, що містить 1-12 (наприклад, 1-8, 1-6 або 1-4) вуглецевих атомів, алкільна група може бути прямою або розгалуженою. Приклади алкільної групи включають, але цим не обмежуючись, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пептил, н-гептил або 2-етилгексил. Алкільна група може бути заміщеною (тобто необов'язково заміщеною) одним або декількома замісниками, такими як галоген, фосфо, циклоаліфатичний замісник (наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл|, гетероциклоаліфатичний замісник
Інаприклад, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл|, арил, гетероарил, алкокси, ароїл, гетероароїл, ацил Інаприклад, (аліфатиюкарбоніл, (циклоаліфатию)карбоніл або (гетероциклоаліфатик(карбонілі, нітро, ціано, амідо (наприклад, (циклоалкілалкіл/укарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно,
Зо (гетероциклоалкілалкіл)укарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл або гетероариламінокарбоніл|, аміно Інаприклад, аліфатикаміно, циклоаліфатикаміно або гетероциклоаліфатикаміно|, сульфоніл Інаприклад, аліфатик-5О2-|, сульфініл, сульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо, карбокси, карбамоїл, циклоаліфатикокси, гетероциклоаліфатикокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси або гідрокси. Без обмеження, деякі приклади заміщених алкілів включають карбоксіалкіл (такий як НООс -алкіл, алкоксикарбонілалкіл і алкілкарбонілоксіалкіл), ціансоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, ацилалкіл, аралкіл, (алкоксіарил)алкіл, (сульфоніламіно)алкіл (такий як (алкіл-5О2-аміно)алкіл), амінсалкіл, амідоалкіл, (циклоаліфатиюалкіл або галогеналкіл.
Як використовується в даному описі, "алкенільна" група належить до аліфатичної вуглецевої групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-12, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів і щонайменше один подвійний зв'язок. Подібно до алкільної групі, алкенільна група може бути прямою або розгалуженою. Приклади алкенільної групи включають, але ними не обмежуючись, аліл, ізопреніл, 2-бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як галоген, фосфо, циклоаліфатичпий замісник Інаприклад, циклоалкіл або циклоалкенілі, гетероциклоаліфатик наприклад, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл|, арил, гетероарил, алкокси, ароїл, гетероароїл, ацил (наприклад, (аліфатик)карбоніл, (циклоаліфатиюкарбоніл або (гетероциклоаліфатиюкарбонілі, нітро, ціано, амідо Інаприклад, (циклоалкілалкіл)укарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл/карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл або гетероариламінокарбонілі, аміно Інаприклад, аліфатикаміно, циклоаліфатикаміно, гетероциклоаліфатикаміно або аліфатиксульфоніламіно|Ї, сульфоніл Інаприклад, алкіл-505-, циклоаліфатик-502- або арил-5052-|, сульфініл, сульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо, карбокси, карбамоїл, циклоаліфатикокси, гетероциклоаліфатикокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси або гідрокси. Без обмеження, деякі приклади заміщених 60 алкенілів включають ціаноалкеніл, алкоксіалкеніл, ацилалкеніл, гідроксіалкеніл, аралкеніл,
(алкоксіарил)алкеніл, (сульфоніламіно)алкеніл (такий як (алкіл-5О2-аміно)алкеніл), аміноалкеніл, амідоалкеніл, (циклоаліфатик)алкеніл або галогеналкеніл.
Термін "алкінільна" група, що використовується в даному описі, належить до аліфатичної вуглецевої групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-12, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів і має щонайменше один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути прямою або розгалуженою.
Приклади алкінільної групи включають, але ними не обмежуються, пронаргіл і бутиніл.
Алкінільна група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як ароїл, гетероароїл, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, сульфаніл (наприклад, аліратиксульфаніл або циклоаліфатиксульфанілі, сульфініл |наприклад, аліфатиксульфініл або циклоаліфатиксульфініл|, сульфоніл (наприклад, аліфатик-505-, аліфатикаміно-505- або циклоаліфатик-5О5-|, амідо Інаприклад, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, циклоалкілкарбоніламіно, ариламінокарбоніл, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (циклоалкілалкіл)/укарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно або гетероариламінокарбоніл|, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, циклоаліфатичний замісник, гетероциклоаліфатичний замісник, арил, гетероарил, ацил Інаприклад, (циклоаліфатиюкарбоніл або (гетероциклоаліфатиюкарбонілі|, аміно (наприклад, аліфатикаміно|, сульфокси, оксо, карбокси, карбамоїл, (циклоаліфатиюокси, (гетероциклоаліфатиюокси або (гетероарил)алкокси.
Термін "амідо", що використовується в даному описі, охоплює як "амінокарбоніл", так і "карбоніламіно". Ці терміни, при використанні поодинці або в зв'язку з іншою групою, належать до амідогрупи, такої як -Щ(АХ-С(О)-АУ або -С(0)-М(АХ)», при використанні на кінці, і -С(0)-М(А)- або -М(8Х)-С(0)- при використанні всередині, в якій ВХ і ВУ такі, як визначені нижче. Приклади амідо груп включають алкіламідо (таку як алкілкарбоніламіно або алкіламінокарбоніл), (гетероциклоаліфатиюамідо, (гетероаралкіл)амідо, (гетероарил)амідо, (гетероциклоалкіл)алкіламідо, ариламідо, аралкіламідо, (циклоалкіл)алкіламідо або циклоалкіламідо.
Зо Термін "аміно" група, що використовується в даному описі, належить до -МАХВУ, в якій кожний з КХ і КУ являє собою незалежно водень, аліфатичну групу, циклоаліфатичну групу, (циклоаліфатик)аліфатичну групу, арил, араліфатичну групу, гетероциклоаліфатичну групу, (гетероциклоаліфатик)аліфатичну групу, гетероарил, карбокси, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, (аліфатик)карбоніл, (циклоаліфатиюкарбоніл, (циклоаліфатикаліфатиюкарбоніл, арилкарбоніл, (араліфатиюкарбоніл, (гетероциклоаліфатикю)карбоніл, (гетероциклоаліфатикаліфатиюкарбоніл, (гетероарил)карбоніл або (гетероараліфатиюкарбоніл, при цьому кожна з них є визначеною в даному описі і необов'язково заміщеною. Приклади аміногруп включають алкіламіно, діалкіламіно або ариламіно. Якщо термін "аміно" не є кінцевою групою (наприклад, алкілкарбоніламіно), то він представляється групою -МАМ. Ах має таке ж визначення, як визначене вище.
Термін "арильна" група, що використовується в даному описі, який використовується поодинці або як частина більшої складаючої групи як у випадку "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксіалкіл", належить до моноциклічних (наприклад, феніл); біциклічних (наприклад, інденіл, нафталініл, гетрагідронафтил, тетрагідроінденіл)у; і трициклічних (наприклад, флуореніл, тетрагідрофлуореніл або тетрагідроантраценіл, антраценіл) структур, в яких моноциклічна структура є ароматичною або в яких щонайменше один з циклів в біциклічній або трициклічній структурі є ароматичним. Біциклічні і трициклічні групи включають бензоконденсовані 2-3-членні карбоциклічні структури. Наприклад, бензоконденсована група включає феніл, конденсований з двома або більшою кількістю С«вкарбоциклічних частин. Арил є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, включаючи аліфатичний
Інаприклад, алкіл, алкеніл або алкініл!і) циклоаліфатичний; (циклоаліфатикю)аліфатик; гетероциклоаліфатик; (гетероциклоаліфатик)аліфатик; арил; гетероарил; алкокси; (циклоаліфатиюокси; (гетероциклоаліфатикю)окси; арилокси; гетероарилокси; (араліфатик)окси; (гетероараліфатикю)окси; ароїл; гетероароїл; аміно; оксо (на пеароматичному карбоциклі бензоконденсованого біциклічного або трициклічного арилу); нітро; карбокси; амідо; ацил
Інаприклад, (аліфатик)карбоніл; (циклоаліфатиюкарбоніл; ((циклоаліфатик)аліфатиюкарбоніл; (араліфатикю)карбоніл; (гетероциклоаліфатик) карбоніл; ((гетероциклоаліфатик)аліфатию)карбоніл; або (гетероараліфатиюкарбонілі; сульфоніл
Інаприклад, аліфатик-5О2- або аміно- 5052-|; сульфініл Інаприклад, аліфатик-5(О)- або бо циклоаліфатик-5(0)-|Ї; сульфаніл наприклад, аліфатик-5-|; ціано; галоген; гідрокси; меркапто;
сульфокси; сечовина; тіосечовина; сульфамоїл; сульфамід; або карбамоїл. Альтернативно, арил може бути незаміщеним.
Необмежувальні приклади заміщених арилів включають галогенарил Інаприклад, моно-, ди- (такі як п,м-дигалогенарил), і (тригалоген)арилі; (карбоксі)арил Інаприклад, (алкоксикарбоніл)арил, (аралкілкарбонілоксіарил і (алкоксикарбоніл)арил|; (амідо)дарил
Інаприклад, (амінокарбоніл)арил, ((алкіламіно)алкілі)амінокарбоніл)арил, (алкілкарбоніл)уаміноарил, (ариламінокарбонілларил і ((гетероарил)аміно)карбоніл)арилі; аміноарил Інаприклад, ((алкілсульфоніл)аміно)дарил або ((діалкіл)аміно)арилі; (ціаноалкілларил; (алкоксідарил; (сульфамоїл)арил (наприклад, (аміносульфоніл)арилі; (алкілсульфоніл)арил; (ціано)дарил; (гідроксіалкіляуарил; ((алкоксі)далкіл)ларил; (гідроксі)дарил, (карбоксі)алкілларил; ((діалкіл)аміно)алкілларил; (нітроалкіл)арил; ((алкілсульфоніл)аміно)алкіл)арил; ((гетероциклоаліфатиюкарбоніл)арил; ((аалкілсульфоніл)алкіл)арил; (ціаноалкіл)арил; (гідроксіалкілларил; (алкілкарбонілялуарил; алкіларил; (тригалогеналкіл)дуарил; п-аміно-м- алкоксикарбоніларил; п-аміно-м-ціаноарил; п-галоген-м-аміноарил; або (м-(гетероциклоаліфатик)-о-(алкіл)арил.
Термін "араліфатик", що використовується в даному описі, такий як "аралкільна" група, належить до аліфатичної групи (наприклад, С:-4залкільна група), яка заміщена арильною групою. "Аліфатик", "алкіл" і "арил" такі, як визначені в даному описі. Прикладом араліфатичної групи, такої як аралкільна група, є бензил.
Термін "аралкільна" група, що використовується в даному описі, належить до алкільної групи (наприклад, Сі-залкільна група), яка заміщена арильною групою. Як "алкіл", так і "арил" були визначені вище. Прикладом аралкільної групи є бензил. Аралкіл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, такими як аліфатична група Інаприклад, алкіл, алкеніл або алкініл, включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл або галогеналкіл, такий як трифторметилі, циклоаліфатик (наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл|, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, сгетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амідо (наприклад, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)укарбоніламіно,
Зо арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно або гетероаралкілкарбоніламіноЇї, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
Термін "біциклічна структура" що використовується в даному описі, включає 8-12 (наприклад, (9-, 10- або 11)-членні структури, які утворюють два цикли, в яких два цикли мають щонайменше один атом спільно (наприклад, 2 атоми спільно). Біциклічні структури включають біциклоаліфатичні структури (наприклад, біциклоалкід або біциклоалкеніл), біциклогетероаліфатичні структури, біциклічні арили і біциклічні гетероарили.
Як використовується в даному описі, "карбоцикл" або "циклоаліфатична" група охоплює "циклоалкільну" групу і "циклоалкенільну" групу, причому кожна з них є необов'язково заміщеною, як викладено нижче.
Як використовується в даному описі, "циклоалкільна" група належить до насиченої карбоциклічної моно- або біциклічної (конденсованої або з'єднаної місточковим зв'язком) структури з 3-10 (наприклад, 5-10) вуглецевих атомів. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборніл, кубіл, октагідроінденіл, декагідронафтил, біцикло/|3.2.1|октил, біцикло(|2.2.2|октил, біциклоЇ3.3.1|ноніл, біциклоЇ3.3.2|децил, біцикло|2.2.2|октил, адамантил або ((амінокарбоніл)уциклоалкіл)циклоалкіл. "Циклоалкенільна" група, що використовується в даному описі, належить до неароматичної карбоциклічної структури з 3-10 (наприклад, 4-8) вуглецевих атомів, що має один або декілька подвійних зв'язків. Приклади циклоалкенільних груп включають циклопентеніл, 1,4- циклогексадієніл, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроінденіл, октагідронафтил, циклогексеніл, циклопентеніл, біцикло|2.2.2|октеніл або біциклоЇ3.3.1|ноненіл.
Циклоалкільна або циклоалкенільна група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як фосфор, аліфатична група (наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл), циклоаліфатична група, (циклоаліфатиюаліфатик, гетероциклоаліфатик, (гетероциклоаліфатикю)аліфатик, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатик)окси, (гетероциклоаліфатию окси, арилокси, гетероарилокси, (араліфатиюокси, (гетероараліфатиюокси, ароїл, гетероароїл, аміно, амідо Інаприклад, (аліфатикІікарбоніламіно, (циклоаліфатиюкарбоніламіно, ((циклоаліфатикю)аліфатик)карбоніламіно, (арил)карбоніламіно, бо (араліфатик)карбоніламіно, (гетероциклоаліфатиюкарбоніламіно, ((гетероцикло-
аліфатикю)аліфатиюкарбоніламіно, (гетероарил) карбоніламіно, або (гетероараліфатиюкарбоніламіної, нітро, карбокси Інаприклад, НООС-, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси)|, ацил Інаприклад, (циклоаліфатиюкарбоніл, ((циклоаліфатикю)аліфатик)карбоніл, (араліфатик)карбоніл, (гетероциклоаліфатиюкарбоніл, ((гетероциклоаліфатик)аліфатик)укарбоніл або (гетероараліфатиюкарбонілі|, ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфоніл (наприклад, алкіл-5О»2- і арил-502-|, сульфініл (наприклад, алкіл-
З(0)-Ї, сульфаніл |наприклад, алкіл-5-|, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо, або карбамоїл.
Термін "гетероцикл" або "гетероциклоаліфатик", що використовується в даному описі, охоплює гетероциклоалкільну групу і гетероциклоалкенільну групу, при цьому кожна з них є необов'язково заміщеною, як викладено нижче.
Термін, що використовується в даному описі "гетероциклоалкільна" група належить до 3-10- членної моно- або біциклічної (конденсованої або з'єднаної місточковим зв'язком) (наприклад, 5- 10--ленна моно- або біциклічна) насиченої структури, в якій один або декілька з циклічних атомів являють собою гетероатом (наприклад, М, ОО, З або їх комбінацію). Приклади гетероциклоалкільної групи включають піперидил, піперазил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, 1,4-діоксоланіл, 1,4-дитіаніл, 1,3-діоксоланіл, оксазолідил, ізоксазолідил, морфолініл, тіоморфоліл, октагідробензофурил, октагідрохроменіл, октагідротіохроменіл, октагідроіндоліл, октагідропіридиніл, декагідрохінолініл, октагідробензо(|БІтіофенеїл, 2-окса- біцикло|2.2.2|октил, 1-аза-біцикло|2.2.2|октил, З-аза-біцикло|3.2.октил і 2,6-діокса- трицикло|3.3.1.09Л|ноніл. Моноциклічна гетероциклоалкільна група може бути конденсована з фенільною частиною з утворенням структур, таких як тетрагідроізохінолін, які можна класифікувати як гетероарили.
Термін "гетероциклоалкенільна" група, що використовується в даному описі, належить до моно- або біциклічної (наприклад, 5-10-членна моно- або біциклічна) неароматичної структури, що містить один або декілька подвійних зв'язків, і в якій один або декілька з циклічних атомів являють собою гетероатом (наприклад, М, ОО або 5). Моноциклічні і біциклічні гетероциклоаліфатичні структури нумерують згідно зі стандартною хімічною номенклатурою.
Гетероциклоалкільна або гетероциклоалкенільна група може бути необов'язково заміщена
Зо одним або декількома замісниками, такими як фосфор, аліфатична група Інаприклад, алкіл, алкеніл або алкініл|, циклоаліфатична група, (циклоаліфатик)аліфатична група, гетероциклоаліфатична група, (гетероциклоаліфатик)аліфатична група, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатикю)окси, (гетероциклоаліфатик)окси, арилокси, гетероарилокси, (араліфатиюокси, (гетероараліфатик)окси, ароїл, гетероароїл, аміно, амідо (Інаприклад, (аліфатиюкарбоніламіно, (циклоаліфатиюкарбоніламіно, ((циклоаліфатиюаліфатик)карбоніламіно, (арил)карбоніламіно, (араліфатиюкарбоніламіно, (гетероциклоаліфатиюкарбоніламіно, ((гетероциклоаліфатикю)аліфатиюкарбоніламіно, (гетероарил)іукарбоніламіно або (гетероарилаліфатикю)карбоніламіноЇ, нітро, карбокси
Інаприклад, НООС-, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси|, ацил (наприклад, (циклоаліфатик)карбоніл, ((циклоаліфатик)аліфатиюкарбоніл, (араліфатиюкарбоніл, (гетероциклоаліфатиюкарбоніл, ((гетероциклоаліфатикю)аліфатиюкарбоніл або (гетероараліфатиюкарбонілі, нігро, ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфоніл Інаприклад, алкілсоульфоніл або арилсульфонілі, сульфініл (наприклад, алкілсульфініл|!, сульфаніл
Інаприклад, алкілсульфанілі, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
Термін "гетероарильна" група, що використовується в даному описі, належить до моноциклічної, біциклічної або трициклічної структури, що містить від 4 до 15 атомів в циклічній структурі, в якій один або декілька з циклічних атомів являють собою гетероатом (наприклад, М,
О, 5 або їх комбінацію) і в якій моноциклічна структура є ароматичною або в якій щонайменше один з циклів в біциклічній або трициклічній структурі є ароматичним, гетероарильна група включає бензоконденсовану циклічну структуру, що містить від 2 до З циклів. Наприклад, бензоконденсована група включає бензо, конденсований з однією або двома 4-8--ленними гетероциклоаліфатичними складовими частинами (наприклад, індолізил, індоліл, ізоіїндоліл, ЗН- індоліл, індолініл, бензоГ(р|Іфурил, бензо|рІгіофеніл, хінолініл або ізохінолініл). Деякі приклади гетероарилу являють собою азетидипіл, піридил, 1Н-індазоліл, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофурил, ізохінолініл, бензтіазоліл, ксантен, тіоксантен, фенотіазин, дигідроіндол, бензо|1,3|діоксол, бензо|бБІфурил, бензо|БІтіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пурил, циноліл, хіноліл, хіназоліл, циноліл, фталазил, хіназоліл, хіноксаліл, ізохіноліл, 4Н-хінолізил, бензо-1,2,5-тіадіазоліл або 1,8-нафтиридил. бо Без обмеження, моноциклічні гетероарили включають фурил, тіофеніл, 2Н-піроліл, піроліл,
оксазоліл, тазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 2Н-піраніл, 4Н-праніл, піридил, піридазил, піримідил, піразоліл, піразил або 1,3,5-триазил. Моноциклічні гетероарили нумерують згідно зі стандартною хімічною номенклатурою.
Без обмеження, біциклічні гетероарили включають індолізил, індоліл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл, індолініл, бензо(р|Іфурил, бензо|б|гіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, індолізиніл, ізоіндоліл, індоліл, бензо|б|фурил, бензої|бІгіофеніл, індазоліл, бензімідазил, бензтіазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізил, хіноліл, ізохіноліл, циноліл, фталазил, хіназоліл, хіноксаліл, 1,8-нафтиридил або птеридил.
Біциклічні гетероарили нумерують згідно зі стандартною хімічною номенклатурою.
Гетероарил є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, такими як аліфатична група (наприклад, оалкіл, алкеніл або алкініл|) циклоаліфатична група; (циклоаліфатиюаліфатична група; гетероциклоаліфатична група; (гетероциклоаліфатик)аліфатична група; арил; гетероарил; алкокси; (циклоаліфатиюокси; (гетероциклоаліфатию окси; арилокси; гетероарилокси; (араліфатию окси; (гетероараліфатиюокси; ароїл; гетероароїл; аміно; оксо (на неароматичному карбоциклі або гетероциклі біциклічного або трициклічною гетероарилу); карбокси; амідо; ацил Інаприклад, аліфатиккарбоніл; (циклоаліфатикю)карбоніл; ((циклоаліфатик)аліфатик)карбоніл; (араліфатикю)карбоніл; (гетероциклоаліфатиюкарбоніл; ((гетероциклоаліфатик)аліфатию)карбоніл; або (гетероараліфатиюкарбонілі; сульфоніл
Інаприклад, аліфатиксульфоніл або аміносульфонілі; сульфініл (наприклад, аліфатиксульфінілі; сульфаніл (наприклад, аліфатиксульфанілі|; нітро; ціано; галоген; гідрокси; меркапто; сульфокси; сечовина; тіосечовина; сульфамоїл; сульфамід; або карбамоїл. Альтернативно, гетероарил може бути незаміщеним.
Необмежувальні приклади заміщених гетероарилів включають (галоген)гетероарил
Інаприклад, моно- і ди-(галоген)гетероарилі; (карбокси)гетероарил Інаприклад, (алкоксикарбоніл)гетероарилі; ціаногетероарил; аміногетероарил Інаприклад, (алкілсульфоніл)аміно)гетероарил і ((діалкіл)аміно)гетероарилі; (амідо)гетероарил Інаприклад, амінокарбонілгетероарил, ((алкіл карбоніл)аміно)гетероарил, (((алкіл)аміно)алкіл)амінокарбоніл)гетерсоарил, ((гетероарил)аміно)карбоніл)гетероарил, ((гетероциклоаліфатикюкарбоніл)гетероарил і ((алкілкарбоніл)аміно)гетероарилі;
Зо (ціаноалкіл)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфамоїл)гетероарил Інаприклад, (аміносульфоніл)гетероарилі; (сульфоніл)гетероарил Інаприклад, (алкілсульфоніл)гетероарилі; (гідроксіалкіл)угетероарил; (алкоксіалкіл)гетероарил; (гідрокси)гетероарил; ((карбоксі)алкіл)гетероарил; ((діалкіл)аміно)алкілІгетероарил; (гетероциклоаліфатию)гетероарил; (циклоаліфатик)гетероарил; (нітроалкіл)гетероарил; ((алкілсульфоніл)аміно)алкіл)гетероарил; ((алкілсульфоніл)алкіл)гетероарил; (ціаноалкіл)гетероарил; (ацил)гетероарил Інаприклад, (алкілкарбоніл)гетерсоарилі; (алкіл)гетероарил і (галогеналкіл)гетероарил Інаприклад, тригалогеналкілгетероарилі.
Термін "гетероараліфатик", що використовується в даному описі (такий як гетероаралкільна група) належить до аліфатичної групи (наприклад, С:-алкільна група), яка заміщена гетероарильною групою. "Аліфатик", "алкіл" і "гетероарил" були визначені вище.
Термін "гетероаралкільна" група, що використовується в даному описі, належить до алкільної групи (наприклад, Сі-4алкільна група), яка заміщена гетероарильною групою. Як "алкіл", так ії "сгетероарил" були визначені вище. Гетероаралкіл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, сгетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)/карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
Терміни "циклічна частина" і "циклічна група", що використовуються в даному описі, належать до моно-, бі- і трициклічних структур, включаючи циклоаліфатичну, гетероциклоаліфатичну структуру, арил або гетероарил, кожна з яких була визначена раніше.
Термін "біциклічна структура з внутрішнім місточком", що використовується в даному описі, належить до біциклічної гетероциклоаліфатичної структури або біциклічної циклоаліфатичної структури, в якій цикли з'єднані місточковим зв'язком. Приклади біциклічних структур з 60 внутрішнім місточком включають, але не обмежуючись ними, адамантаніл, норборнаніл,
біциклоЇ3.2.1|октил, біцикло(2.2.2|октил, біциклоЇ3.3.|ноніл, біцикло!Ї3.2.3З|ноніл, 2- оксабіцикло(2.2.2|октил, 1-азабіцикло|2.2.2|октил, З-азабіцикло|3.2.1|октил і 2,6-діокса- трициклоЇ3.3.1.05Л|ноніл. Біциклічна структура з внутрішнім місточком може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)/карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)/карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
Термін "ацильна" група, що використовується в даному описі, належить до формільної групи або Е-С(О)- (такої як алкіл-С(0)-, також званої "алкілкарбоніл"), де ЕХ і "алкіл" були визначені раніше. Ацетил і пивалоїл є прикладами ацильних груп.
Термін "ароїл" або "гетероароїл", що використовується в даному описі, належить до арил-
С(0)- або гетероарил-С(0)-. Арильна і гетероарильна частина ароїлу або гетероароїлу є необов'язково заміщеною, як визначено раніше.
Термін "алкокси" група, що використовується в даному описі, належить до алкіл-О- групи, де "алкіл" був визначений раніше.
Термін "карбамоїльна" група, що використовується в даному описі, належить до групи, що має структуру -0-СО-МАХВУ або -МАХСО-О-На, в якій Ех і КУ були визначені вище і К7 може бути аліфатичною групою, арилом, араліфатичною групою, гетероциклоаліфатичною групою, гетероарилом або гетероараліфатичною групою.
Термін "карбокси" група, що використовується в даному описі, належить до -«СООН, -СООНВХ, -ОС(О)Н, -ОС(О)КХ, при використанні як кінцевої групи; або -ОС(0)-, або -С(0)0О- при використанні як внутрішньої групи.
Термін, що використовується в даному описі "галогеналіфатична" група належить до
Зо аліфатичної групи, заміщеної 1-3 галогенами. Наприклад, термін "галогеналкіл" включає групу -
СЕЗ.
Термін "меркапто" група, що використовується в даному описі, належить до -5Н.
Термін "сульфо" група, що використовується в даному описі, належить до -5О3Н або -503і3х при використанні на кінці або -5(0)з- при використанні всередині.
Термін "сульфамідна" група, що використовується в даному описі, належить до структури -
МАУ5(О0)2-МАХВ: при використанні на кінці і -МАХ-5(0)2-МА"- при використанні всередині, де ВХ,
В" ї В: були визначені вище.
Термін "сульфонамідна" група, що використовується в даному описі, належить до структури -5(0)2-МАХАВ" або -МА-5(0)2-В- при використанні на кінці; або -5(0)2-МАХ або -МА-5(О)2- при використанні всередині, де ВХ, ВУ і В: такі, як визначено вище.
Термін "сульфанільна" група, що використовується в даному описі, належить до -5-8Х при використанні на кінці і -5- при використанні всередині, де АХ був визначений вище. Приклади сульфанілів включають аліфатик-5-, циклоаліфатик-5-, арил-5- або т. п.
Термін "сульфінільна" група, що використовується в даному описі, належить до -5(0)-8Х при використанні в кінці ії -5(0)- при використанні всередині, де АХ був визначений вище. Типові сульфінільні групи включають аліфатик-5(0)-, арил-5(0)-, (циклоаліфатик(аліфатик))-5(0)-, циклоалкіл-5(0)-, гетероциклоаліфатик-5(0)-, гетероарил-5(О)- або т. п.
Термін "сульфонільна" група, що використовується в даному описі, належить до -5(0)2-8хХ при використанні в кінці і -5(0)2- при використанні всередині, де ВХ був визначений вище. Типові сульфонільні групи включають аліфатик-5(0)2-, арил-5(0)2-, (циклоаліфатик(аліфатик))-5(0)2-, циклоаліфатик-5(О)»2-, гетероциклоаліфатик-5(0О)»2-, гетероарил-5(0)»2-, (циклоаліфатик(амідо(аліфатик)))-5(0)2- або т. п.
Термін, що використовується в даному описі "сульфокси" група належить до -0-50-8Х або - 50-0-НВХ, при використанні на кінці і -0-5(0)- або -5(0)-О- при використанні всередині, де ВХ був визначений вище.
Термін, що використовується в даному описі "галоген" або "галогенідна" група належить до фтору, хлору, брому або йоду.
Використовуваний в даному описі "алкоксикарбоніл", який входить до групи, що характеризується терміном "карбокси", що використовується поодинці або в зв'язку з іншою бо групою, належить до групи, такої як алкіл-О-С(О).-.
Термін "алкоксіалкіл", що використовується в даному описі, належить до алкільної групи, такої як алкіл-О-алкіл-, де алкіл такий, як визначено вище.
Термін "карбоніл", що використовується в даному описі, належить до -С(О).-.
Термін "оксо", що використовується в даному описі, належить до 5-0.
Термін "фосфо", що використовується в даному описі, належить до фосфінатів і фосфонатів. Приклади фосфінатів і фосфонатів включають - Р(ОКР)», де КР являє собою аліфатичну групу, алкокси, арилокси, гетероарилокси, (циклоаліфатиюокси, (гетероциклоаліфатиюокси, арил, гетероарил, циклоаліфатичну групу або аміно.
Термін "аміноалкіл", що використовується в даному описі, належить до структури (БЕ2М- алкіл-.
Термін "ціаноалкіл", що використовується в даному описі, належить до структури (МС)-алкіл-.
Як використовується в даному описі, термін "сечовинна" група належить до структури -МА-
СО-МАУНВ: і термін "тіосечовинна" група належить до структури -МА-С5-МНАУВ: при використанні на кінці ї -МА-СО-МНАУ- або -МА-С5-МА:- при використанні всередині, де ЕХ, ВУ ї КУ були визначені вище.
Термін "гуанідинова" група, що використовується в даному описі, належить до структури -
М-С(М(АХВУ)М(АХВУ) або -МАХ-С(-МАМАХВУ, де ЕХ і КУ такі, як визначено вище.
Термін "амідино" група, що використовується в даному описі, належить до структури -
С-(МАЕМ(ВВУ), де ЕХ і ГУ такі, як визначено вище.
У загальному випадку термін "сусідній" належить до розташування замісників на групі, яка містить два або більшу кількість атомів вуглецю, в якій замісники приєднані до сусідніх вуглецевих атомів.
У загальному випадку термін "здвоєний" належить до розташування замісників на групі, яка містить два або більшу кількість атомів вуглецю, в якій замісники приєднані до одного і того самого атому вуглецю.
Терміни "на кінці" і "всередині" належать до розташування групи в межах замісника. Група є кінцевою, якщо ця група присутня на кінці замісника, не зв'язаного додатково із залишком хімічної структури. Карбоксіалкіл, тобто КХО(О)С-алкіл є прикладом карбоксигрупи, що
Зо використовується на кінці. Група є внутрішньою, якщо ця група присутня в середині замісника хімічної структури. Алкілкарбокси (наприклад, алкіл-С(0)О- або алкіл-ОС(О)-). і алкілкарбоксіарил (наприклад, алкіл-С(О0)О-арил- або алкіл-Ф(СО)-арил-) є прикладами карбоксигруп, що використовуються всередині.
Термін "аліфатичний ланцюг", що використовується в даному описі, належить до розгалуженої або прямої аліфатичної групи (наприклад, алкільні групи, алкенільні групи або алкінільні групи). Прямий аліфатичний ланцюг має структуру -ІСНг|, де м дорівнює 1-12.
Розгалужений аліфатичний ланцюг являє собою прямий аліфатичний ланцюг, який заміщений однією або декількома аліфатичними групами. Розгалужений аліфатичний ланцюг має структуру -СОО-, де кожний СО) являє собою незалежно водень або аліфатичну групу; однак о повинен бути аліфатичною групою в щонайменше одному випадку. Термін "аліфатичний ланцюг" включає алкільні ланцюги, алкенільні ланцюги і алкінільні ланцюги, де алкіл, алкеніл і алкініл такі, як визначено вище.
Вираз "необов'язково заміщений" використовують взаємозамінно з виразом "заміщений або незаміщений". Як описано в даному описі, сполуки за даним винаходом можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, такими як ілюстровані в загальних рисах вище, або представлені конкретними класами, підкласами і різновидом даного винаходу. Як описано в даному описі, змінні Кч, Р» і Кз, і інші змінні, що містяться в формулах, описаних в даному описі, охоплюють конкретні групи, такі як алкіл і арил. Якщо не обумовлено особливо, кожна з конкретних груп для змінних Кі, Р» і Кз, і інших змінних, що містяться в них, може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними в даному описі. Кожний замісник конкретної групи додатково необов'язково заміщений 1-3 замісниками, такими як галоген, ціано, оксо, алкокси, гідрокси, аміно, нітро, арил, циклоаліфатична, гетероциклоаліфатична група, гетероарил, галогеналкіл і алкіл. Наприклад, алкільна група може бути заміщена алкілсульфанілом і алкілсульфаніл може бути необов'язково заміщений 1-3 замісниками, такими як галоген, ціано, оксо, алкокси, гідрокси, аміно, нітро, арил, галогеналкіл і алкіл. Як додатковий приклад, циклоалкільна частина (циклоалкіл)укарбоніламіно може бути необов'язково заміщена 1-3 замісниками, такими як галоген, ціано, алкокси, гідрокси, нітро, галогеналкіл і алкіл. У тих випадках коли дві алкоксигрупи зв'язані з одним і тим самим атомом або сусідніми атомами, дві алкоксигрупи можуть утворити цикл разом з атомом(ами), з яким(и) бо вони пов'язані.
Загалом, термін "заміщений" незалежно від того, чи передує йому термін "необов'язково" або ні, належить до заміни водневих радикалів в даній структурі радикалом певного замісника.
Конкретні замісники описані вище у визначеннях і нижче в описі сполук і їх прикладах. Якщо не обумовлено інакше, необов'язково заміщена група може мати замісник в кожному положенні групи, що заміщується, і в тих випадках, коли більше ніж одне положення в будь-якій даній структурі може бути заміщене більше ніж одним замісником, вибраним з певної групи, замісник в кожному положенні може бути або однаковим, або відмінним один від одною. Циклічний замісник, такий як гетероциклоалкіл, може бути зв'язаний з іншим циклом, таким як циклоалкіл, утворюючи спіробіциклічну структуру, наприклад, обидва цикли мають один загальний атом. Як очевидно середньому фахівцеві в даній галузі, комбінації замісників, що передбачаються даним винаходом, являють собою ті комбінації, які призводять до утворення стабільних або хімічно можливих сполук.
Вираз "стабільне або хімічно можливе", що використовується в даному описі, належить до сполук, які по суті, не змінюються, коли їх піддають впливу умов, що передбачають їх одержання, виявлення і, переважно, їх виділення, очищення і їх використання для однієї або більшої кількості цілей, що розкриваються в даному описі. У деяких варіантах стабільна сполука або хімічно можлива сполука являє собою сполуку, яка, по суті, не змінюється при зберіганні її при температурі 40 "С або нижче, за відсутності вологи або інших хімічно активних умов, протягом щонайменше тижня.
Вираз "ефективна кількість", що використовується в даному контексті, визначають як кількість, необхідну для досягнення позитивного лікувального результату у пацієнта, що підлягає лікуванню, і цю кількість зазвичай визначають, виходячи з віку, площі поверхні, маси тіла і стану пацієнта. Взаємовідношення дозування для тварин і людей (виходячи з міліграмів на квадратний метр поверхні тіла) описане Егеїгеїсп еї аЇ.,, Сапсег СпетоїНег. Нер., 50: 219 (1966). Площа поверхні тіла може бути приблизно визначена, виходячи із росту і маси тіла пацієнта. Див., наприклад. 5сієпійіс Таріє5, Сеіду Рпаппасецшііса!5, Агазієу, Мем! Могк, 537 (1970).
Термін "пацієнт", що використовується в даному описі, належить до ссавця, включаючи людину.
Якщо не обумовлено інакше, то структури, описані в даному описі, як передбачають, також включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні і геомеричні (або
Зо конформаційні) форми структури; наприклад, В- і 5-конфігурації для кожною асиметричного центра, (2)- і (Е)-ізомери відносно подвійного зв'язку і конформаційні (2)- і (Е)-ізомери. Отже, окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні) суміші сполук за даним винаходом знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Якщо не обумовлено інакше, то всі таутомерні форми сполук за даним винаходом знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Крім того, якщо не обумовлено інакше, то структури, описані в даному описі, як передбачають, також включають сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають дані структури, за винятком заміни водню на дейтерій або тритій, або заміни вуглецю на "ЗС або ""С-збагачений вуглець, також не вийдуть за межі обсягу даного винаходу.
Такі сполуки використовують, наприклад, як аналітичні інструменти або зонди в кількісних визначеннях біологічної активності (наприклад, лікарського препарату), або як лікувальні засоби.
Сполуки за даним винаходом використовують як модулятори АВС-транспортерів і використовують для лікування захворювань, опосередкованих АВС-транспортерами.
ІЇ. Сполуки
Сполуки за даним винаходом являють собою
З о -А У
Е М Р М
СО О--
НМ (в) нон ни (о) іно (в) 9 (в) (в) т й
Е пет: В В хх ПОЛЯ КО КОХ: ХТО о Й -ї -
Е М Й М Її
Й кр М о вне
Мо Й п ТЕ ПЛИНИ ПО ПО Х ПСО о -
Р М
Н о Нм / он г й
СВ АХ
Б о М н (в)
У
Е
Е
Н о й М - 7 Е
НМ о нон М - О-- й НМ о (о) д-
Е
Е о;
Мо нн з шини нининши нин
Н о) н
Р М нон
НМ о-н В о о о НМ он в) (9) ж-
Е (о)
Е д-
Е
Е
В іншому аспекті даний винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить (Її) сполуку за даним винаходом; і (її) фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті композиція додатково містить додатковий засіб, вибраний з муколітичного засобу, бронходилататора, антибіотика, дезінфікуючого засобу, протизапального засобу, коректора
СЕТК або живильного засобу. В іншому варіанті композиція додатково містить додатковий засіб, вибраний із сполук, розкритих в заявці на патент США Мо 11/165818, опублікованій у вигляді заявки на патент США Мо 2006/0074075, поданої 24 червня 2005 року і включеної в даний опис в повному обсязі у вигляді посилання. В іншому варіанті композиція додатково включає М-(5-гідрокси-2,4-дитрет-бутилфеніл)-4-оксо-1Н-хінолін-3-карбоксамід. Ці композиції використовують для лікування захворювань, описаних нижче, включаючи муковісцидоз. Ці композиції, крім того, використовують в наборах, описаних нижче.
В іншому аспекті даний винахід належить до способу збільшення кількості функціональних
АВС-транспортерів в мембрані клітини, що включає стадію контактування вказаної клітини зі сполукою, вибраною з
- У
Е М Й м 29-х /
НМ (9) нон ни (о) іно (в)
З о 7 А
Е Е
Е нини І ах Е Я ПО ПО ХР ЗО : - -А
Е М Й М Її у, во М ! в
Мо Й н"?н'БНСОТТДВВЕЕТЕИНВВВВВВВВВІВВВВВВВВВИИИИИИОВВВВВВВВВХ о -
Е М
Н Й нм / он
М
5 Со о
Е Ге) о М н о)
У
Е
Е нН (в)
Н
СО -ї
НМ о нон Е М о хх. лО-- й нм (в) (о) д-
Е
Е
(о)
Мо нн з шини нининши нин
Н в)
Н
Е М нон нм о-нН В о о в) НМ он (в) о;
Ж-
Е (о)
Е де
Е
Е
В одному варіанті такого способу вказаний стан, захворювання або порушення вибране з муковісцидозу, спадкової емфіземи, спадкового гемохроматозу, недостатності факторів згортання крові і фібринетабілізуючого фактора, такого як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефектів в процесингу ліпідів, таких як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомних хвороб, таких як хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-
Сакс, хвороба Кріглера-Найяра ІІ типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз СОС 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність АСТ, нецукровий діабет (аЇ),, нейрофізіологічний ді, нефрогенний І, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-
Мерцбахера, нейродегенеративних захворювань, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба
Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба
Піка, деяких неврологічних розладів, пов'язаних з обміном глутаміну, таких як хвороба
Гентінгтгона, спинномозкова атаксія | типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчастих енцефалопатій, таких як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром
Штраусслера-Шейнкера, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), хвороба сухих очей і синдром Шегрена.
В іншому аспекті даний винахід належить до набору для використання його для вимірювання активності АВС-транспортера або його фрагмента в біологічному зразку іп мйго або іп мімо, що містить: () першу композицію, яка містить сполуку, вибрану з
З - -А У
Е М Й м
Х29-- /
НМ (в) нон ни (в) іно в) (в) д- і
Е Гв) еЕ -
Е пд т: я І Б ПО ОО ПО ХЕ ПО
В Й
(в) -ї -
М
Е М Й М Е
Е нм / ни | Ї З е (в) М (в) ; ( (в)
Н
(о)
Ів) о й
Хо Й нн"н"'НШЖИИИИЖТШИЬХЕНаяаАаАаАаИнннниняяяИяИяИяИИИяН пи о -
Е М н Й НМ он о М х вали
Е ге) о М н (о)
У
Е
Е нин"нннХжипнн?ши ин слин
В
Н і й нон
Й
НМ о нон Е М ! ще Оо--
Н нм (в (о) о
Мо нн з шини нининши нин н в)
Н нон
НМ о-н В в й о НМ он (в) (о) д-
Е (в)
Е
Е
(5) вимірювання активності вказаного АКС-транспортера або його фрагмента.
В одному варіанті набір додатково містить інструкції для (а) контактування додаткової композиції з біологічним зразком; (Б) вимірювання активності вказаного АВС-транспортера або його фрагмента в присутності вказаної додаткової сполуки і (с) порівняння активності АВС- транспортера в присутності додаткової сполуки з густиною АВС-транспортера в присутності вищезгаданої першої композиції.
В одному варіанті набір використовують для вимірювання густини СЕТЕ.
У деяких варіантах з всіх представлених вище аспектів сполука являє собою
М
4 вч х і
Е Ів) Е М у" он
В інших варіантах з всіх представлених вище аспектів сполука являє собою
М х і
Е в) Е М у он
У наступних варіантах з всіх представлених вище аспектів сполука являє собою
Н
Еосо ше м у" он
ЇМ. Загальні схеми синтезу
Сполуки за даним винаходом можуть бути легко синтезовані з комерційно доступних або відомих вихідних продуктів відомими способами. У даному описі пропонуються типові шляхи синтезу для одержання сполук за даним винаходом.
М. Готові лікарські форми, введення і використання
Відповідно, в іншому аспекті даного винаходу пропонуються фармацевтично прийнятні композиції, і ці композиції містять будь-яку зі сполук, описаних в даному описі, і необов'язково містять фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач. У деяких варіантах ці композиції необов'язково додатково містять один або декілька додаткових лікувальних засобів.
Крім того, потрібно розуміти, що деякі зі сполук за даним винаходом можуть знаходитися у вільній формі для лікування або, де це доречно, у вигляді її фармацевтично прийнятного похідного або проліків. Згідно з даним винаходом фармацевтично прийнятне похідне або проліки включає, але не обмежуючись ними, фармацевтично прийнятні солі, складний ефір, солі такого складного ефіру, або будь-який інший аддукт або похідне, яке після введення пацієнту, що потребує такого введення, здатне забезпечити, безпосередньо або непрямо, сполуку, описану, загалом, в даному контексті, або її метаболіт або залишок.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль", що використовується в даному описі, належить до солей, які, в межах обгрунтованої медичної оцінки, є придатними для використання в контакті з тканинами людей і нижчими тваринами без виявлення будь-якої неспецифічної токсичності, подразнення, алергічної реакції і т. п., і відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку нетоксичну сіль або сіль складного ефіру сполуки за даним винаходом, яка, після введення реципієнту, здатна забезпечити, або безпосередньо, або непрямо, сполуку за даним винаходом або її активний метаболіт або залишок.
Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі. Наприклад, 5.М. Вегде та ін. детально описує фармацевтично прийнятні солі в .). Рпаптасешіса! Зсіепсев5, 1977, 66, 1-19, зміст якої включений в даний опис у вигляді посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають солі, одержані виходячи з відповідних неорганічних і органічних
Зо кислот ії основ. Приклади фармацевтично прийнятних нетоксичних адитивних солей кислоти являють собою солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або шляхом використання інших способів, що використовуються в даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають такі солі, як адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензосульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малсат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, пивалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціонат, п-толуолсульфонат, ундекансат, валерат, і т. п. Солі, одержані з відповідних основ, включають солі лужних металів, лужно-земельних металів, амонію і солі М'(Сі-залкілул. Цей винахід також передбачає кватернізацію будь-яких груп сполук, що містять основний азот, розкритих в даному описі.
Такою кватернізацією можна одержати розчинні або дисперговані у воді або маслі продукти.
Репрезентативні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т. п. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, коли це необхідно, нетоксичні катіони амонію, четвертинною амонію і аміну, утворені, використовуючи протиїони,
такі як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат.
Як описано вище, фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом додатково містять фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач, який, як використовується в даному контексті, включає будь-який і всі розчинники, розріджувачі, або інший рідкий наповнювач, диспергувальні або суспендувальні добавки, поверхнево-активні речовини, ізотонічні засоби, загусники або емульгуючі засоби, консерванти, тверді зв'язувальні, мастила і т. п., які є придатними для необхідної конкретної лікарської форми. У Кептіпдіоп'є
Ріпаптасешііса! бсіепсев, біхієєпій Еайіоп, Е.М. Мапіп (Маск Рибіїзніпуд Со., Еазіоп, Ра., 1980) розкриваються різні носії, що використовуються для приготування фармацевтично прийнятних композицій і відомі технології для їх одержання. За винятком тих випадків, коли будь-яке звичайне середовище-носій несумісне зі сполуками за даним винаходом, а саме, провокуючи тим самим вияв будь-якої небажаної біологічної дії, або її іншої можливої взаємодії згубним чином з будь-яким іншим(ми) компонентом(ами) фармацевтично прийнятної композиції, використання звичайного середовища-носія, як передбачають, знаходиться в межах обсягу даного винаходу. Деякі приклади речовин, які можуть використовуватися як фармацевтично прийнятні носії включають, але ними не обмежуються, іоніти, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінову кислоту або сорбат калію, суміші часткових гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як сульфат протаміну, динатрійгідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний кремнезем, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, віск, блок-співполімери етилен- оксипропілен, ланолін, цукор, такий як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як олія какао і віск для супозиторію; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; оливкова олія; кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь; складний ефір, такий як етил олеат і етиллаурат; агар; буферні речовини, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію;
Зо альгінову кислоту; апіроїенну воду; ізотонічний сольовий розчин, розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні мастила, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, засоби, що сприяють вивільненню; речовини для покриття, підсолоджуючі, смакові і ароматизуючі речовини, консерванти і антиоксиданти, можуть також бути присутніми в композиції, згідно з думкою укладача рецептури.
У черговому аспекті даний винахід пропонує спосіб лікування стану, захворювання або розладу, в патологію якого залучена активність АВС-транспортера. У деяких варіантах даний винахід пропонує спосіб лікування стану, захворювання або розладів, в патології якого задіяна недостатність активності АВС-транспортера, і цей спосіб включає введення композиції, яка містить сполуку, вибрану з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322, суб'єкту, переважно ссавцеві, що потребує такого лікування.
У деяких переважних варіантах даний винахід пропонує спосіб лікування муковісцидозу, спадкової емфіземи, спадкового гемохроматозу, недостатності факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, такої як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефектів в процесингу ліпідів, таких як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомних хвороб, таких як хвороба клітинних включень/псевдо-
Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакс, хвороба Кріглера-Найяра І! типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз СОС 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність АСТ, нецукровий діабет (0), нейрофізіологічний І, нефрогенний ОІ, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деяких неврологічних розладів, пов'язаних з обміном глутаміну, таких як хвороба Гентінітона, спинномозкова атаксія | типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчастих енцефалопатій, таких як спадкова хвороба Крейтцифельдта-Якоба (зумовлена дефектом в процесингу пріонного білка), хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, секреторна діарея, полікістоз нирок, хронічне бо обструктивне захворювання легень (СОРО), хвороба сухих очей і синдром Шегрена, що включає стадію введення вказаному ссавцю ефективної кількості композиції, що містить сполуку, вибрану з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 а 322, або її переважний варіант, представлений вище.
Згідно з альтернативним переважним варіантом даний винахід пропонує спосіб лікування муковісцидозу, що включає стадію введення вказаному ссавцеві ефективної кількості композиції, яка містить сполуку, вибрану з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 їі 322, або її переважний варіант, представлений вище.
Згідно з винаходом "ефективна кількість" сполуки або фармацевтично прийнятної композиції являє собою ту кількість, яка ефективна для лікування або зниження ступеню тяжкості одного або декількох захворювань, такого як муковісцидоз, спадкова емфізема, спадковий гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, такі як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефекти в процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абсталіпопротеїнемія, лізосомпі хвороби, як, наприклад, хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакс, хвороба Кріглера-Найяра ІЇ типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз СОС 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність АСТ, нецукровий діабет (01), нейрофізіологічний І, нефрогенний ОІ, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні розлади, пов'язані з обміном глутаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія | типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба
Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, секреторна діарея, полікістоз нирок, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО)), хвороба сухих очей і синдром Шегрена.
Сполуки і композиції, згідно з способом за даним винаходом, можна вводити,
Зо використовуючи будь-яку кількість і будь-який шлях введення, ефективні для лікування або зниження ступеню тяжкості одного або декількох захворювань, такого як муковісцидоз, спадкова емфізема, спадковий гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові (і фібринстабілізуючою фактора, таких як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефекти в процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомні хвороби, такі як хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Гея-Сакс, хвороба Кріглера-Найяра | типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларопа, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз СОС 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність АСТ, нецукровий діабет (аї), нейрофізіологічний 0, нефрогенний ОІ, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні розлади, пов'язані з обміном поліглуїаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія | типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцуфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, секреторна діарея, полікістоз нирок, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), хвороба сухих очей і синдром Шегрена.
БО Необхідна точна кількість може варіюватися від суб'єкта до суб'єкта, залежно від біологічного виду, віку і загального стану суб'єкта, ступеню тяжкості інфікування, конкретного засобу, способу його введення, і т. п. Сполуки за даним винаходом переважно використовують для одержання уніфікованої лікарської форми для полегшення введення і досягнення одноманітності дозування. Вираз "стандартна лікарська форма", що використовується в даному описі, належить до фізично дискретної одиниці засобу, придатної для пацієнта, що підлягає лікуванню. Очевидно, однак, що рішення відносно сумарного добового вживання сполук і композицій за даним винаходом зазвичай приймається лікуючим лікарем в межах обгрунтованої медичної оцінки. Конкретний рівень ефективної дози для будь-якого конкретного пацієнта або організму зазвичай залежить від цілого ряду факторів, включаючи порушення, що підлягає бо лікуванню, і ступінь тяжкості цього порушення; активність конкретної сполуки, що використовується; конкретну композицію, що використовується; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і режим харчування пацієнта; час введення, спосіб введення, і швидкість екскреції конкретної сполуки, що використовується; тривалість лікування; лікарські засоби, що використовуються в комбінації або такі, що співпадають з прийомом конкретної сполуки, що використовується, і подібні фактори, відомі в медичних галузях. Під терміном "пацієнт", що використовується в даному описі, розуміється тварина, переважно ссавець, і найбільш переважно людина.
Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна вводити людям і іншій тварині перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), трансбукально, у вигляді перорального або назального спрею, або т. п., залежно від ступеню тяжкості інфекції, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах для одержання бажаної лікувальної дії сполуки за даним винаходом можуть вводитися перорально або парентерально при рівнях дози від близько 0,01 до близько 50 мг/кг, і переважно від близько 1 до близько 25 мг/кг, маса тіла суб'єкта на день, один або декілька разів на день.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, але ними не обмежуються, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що зазвичай використовуються в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізувальні засоби і емульгуючі засоби, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етил карбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародки пшениці, оливкова, рицинова і кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану, і їх суміші. Крім інертних розріджувачів, композиції для перорального введення можуть також містити допоміжні формотворні речовини, такі як зволожуючі засоби, емульгувальні і суспендувальні засоби, підсолоджуючі, смакові і ароматизуючі добавки.
Препарати для ін'єкції, наприклад стерильні ін'єктовані водні або масляні суспензії, можуть бути приготовані згідно з відомими в даній галузі способами з використанням відповідних
Зо диспергувальних або зволожуючих засобів і суспендувальних засобів. Стерильний ін'єктований препарат може бути також у вигляді стерильного ін'єктованого розчину, суспензії або емульсії в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або рочинника, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних наповнювачів і розчинників, які можуть бути використані, вода, розчин Рінгера, Фармакопея США і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендувальне середовище зазвичай використовують стерильні нелеткі масла. Для цієї мети може бути використане будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для препарату, призначеного для ін'єкції, використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Готові лікарські форми для ін'єкції можуть бути стерилізовані, наприклад фільтрацією через утримуючий бактерії фільтр або шляхом включення стерилізуючих засобів в формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані в стерильній воді або іншому придатному для ін'єкції стерильному середовищі до використання.
Для досягнення пролонгуючої дії сполуки за даним винаходом часто потрібно уповільнити всмоктування сполуки з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягнути, використовуючи рідку суспензію кристалічної або аморфної речовини зі слабкою розчинністю у воді. У цьому випадку швидкість всмоктування сполуки залежить від її швидкості розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристала і кристалічної форми. Альтернативно, уповільнена абсорбція сполуки, що вводиться парентерально, досягається шляхом розчинення або суспендування сполуки в масляному наповнювачі. Ін'єкговані форми уповільненого всмоктування одержують шляхом формування мікроіїнкапсульованих матриць сполуки в біодеградованих полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Швидкість вивільнення сполуки може контролюватися залежно від відношення сполуки до полімеру і природи конкретного полімеру, що використовується. Приклади інших біодеградованих полімерів включають полі(орто-складний ефір) і полі(ангідриди). Крім того, готові лікарські форми пролонгованої дії для ін'єкції одержують інкапсулюванням сполуки в ліпосомах або мікроемульсіях, які сумісні з тканинами живого організму.
Композиції для ректального або вагінального введення являють собою переважно супозиторії, які можна одержати змішуванням сполук за даним винаходом з придатними наповнювачами або носіями, що не викликають подразнення, такими як олія какао, бо поліетиленгліколь або віск для супозиторію, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла і тому плавляться в ректальній або вагінальній порожнини і вивільняють активну сполуку.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах, активну сполуку змішують з щонайменше одним інертним, фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або двокальцієва фосфатна сіль і/або а) наповнювачами або модифікуючими добавками, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, б) зв'язуючими, такими як, наприклад, карбокси метил целюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і акація, с) зволожуючими речовинами, такими як гліцерин, а) дезінтергуючими засобами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, е) уповільнюючими розчинення засобами, такими як парафін, й прискорювачами всмоктування, такими як сполуки четвертинного амонію, 9) зволожуючими засобами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат, І) вбирачами, такими як каолін і бентонітова глина, і ї) мастилами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, і їх сумішами. У випадку капсул, таблеток і пілюль, лікарська форма може також містити буферні речовини.
Тверді композиції подібного типу можуть бути також використані як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах з лікарським засобом, що використовують такі наповнювачі, як лактоза і молочний цукор, а також високомолекулярні полієтиленгліколі і т. п. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можна одержати з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, загальновідомими в галузі технології приготування лікарських засобів. Вони можуть необов'язково містити опалесціюючі засоби і можуть також являти собою композицію, яка вивільняє активний компонент(и) тільки, або переважно, в певній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим способом.
Приклади вбудовуючих композицій, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і смоли. Тверді композиції подібного типу також можуть бути використані як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах з лікарським засобом, що використовують такі наповнювачі, як лактоза і молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. п.
Зо Активні сполуки можуть також знаходитися в мікроіїнкапсульованій формі з одним або декількома наповнювачами, відміченими вище. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можна одержати з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття, покриття з контрольованим вивільненням активної сполуки і інші покриття, відомі в галузі технології приготування лікарських засобів. У таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана з щонайменше одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть також містити, як це має місце в звичайній практиці, додаткові речовини, крім інертних розріджувачів, наприклад, мастила для таблетування і інші допоміжні добавки для таблетування, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пілюль, лікарські форми можуть також містити буферні речовини. Вони можуть необов'язково містити опалесціюючі засоби і, крім того, можуть являти собою композицію, яка вивільняє активний компонент(и) тільки, або переважно, в певній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим способом. Приклади вбудовуючих композицій, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і віск.
Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, аерозолі, інгаляційні засоби або пластири. Активний компонент змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами, які можуть бути потрібними. Передбачається, що очний препарат, вушні краплі і очні краплі також знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Крім того, даний винахід передбачає використання трансдермальних пластирів, які мають додаткову перевагу, що полягає в забезпеченні контрольованої доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми одержують шляхом розчинення або диспергування сполуки в належному середовищі. Підсилювачі всмоктування можуть бути також використані для збільшення потоку сполуки через шкіру.
Швидкість може контролюватися або шляхом забезпечення мембрани, що регулює швидкість всмоктування, або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі.
Як описано в загальних рисах вище, сполуки за даним винаходом використовують як модулятори АВС-транспортерів. Таким чином, не заглиблюючись в розгляд будь-яких теоретичних обгрунтувань, сполуки і композиції, зокрема, використовують для лікування або зниження ступеню тяжкості захворювання, стану або порушення, де гіперактивність або бо пасивність АВС-транспортерів виявляється залученою до патології захворювання, стану або порушення. У тих випадках, коли гіперактивність або пасивність АВС-транспортера залучена до патології конкретного захворювання, стану або порушення, це конкретне захворювання, стан або порушення може іменуватися як "опосередковане АВС-транспортером захворювання, стан або порушення". Відповідно, в іншому аспекті, даний винахід пропонує спосіб лікування або зниження тяжкості захворювання, стану або порушення, де гіперактивність або пасивність АВС- транспортера залучена до патологічного стану.
Активність сполуки, що використовується в даному винаході як модулятор АВС- транспортера, можна оцінити згідно зі способами, описаними, в основному, в даній галузі і в
Прикладах даного опису.
Потрібно розуміти, що сполуки і фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можуть бути використані в комбінованих лікуваннях, тобто, сполуки і фармацевтично прийнятні композиції можна застосовувати одночасно з, до або після однієї або декількох інших бажаних терапій або лікувальних процедур. Конкретну комбінацію лікувань (терапій або процедур), яку використовують згідно з комбінованою схемою лікування, зазвичай проводять з урахуванням сумісності проведення бажаних терапій і/або лікувальних процедур і очікуваної лікувальної дії.
Потрібно також розуміти, що терапії, що використовуються, можуть забезпечувати досягнення бажаної лікувальної дії відносно одного і того ж розладу (наприклад, сполука, що заявляється, може вводитися одночасно з іншим засобом, що використовується для лікування такого ж розладу) або вони можуть забезпечувати досягнення дій різного характеру (наприклад, регуляція рівня будь-яких побічних дій). Як використано в даному описі, додаткові терапевтичні засоби, які зазвичай застосовують для лікування або профілактики конкретного захворювання або стану, відомі як "придатні при захворюванні або стані, що підлягає лікуванню".
Кількість додаткового лікувального засобу, присутнього в композиціях за даним винаходом, складає зазвичай не більше тієї кількості, яку зазвичай вводять з композицією, що містить вказаний додатковий лікувальний засіб як єдиний активний засіб. Переважно кількість додаткового лікувального засобу в розкритих в даному описі композиціях зазвичай коливається в межах від 50 до 100 95 від кількості, зазвичай присутньої в композиції, що містить вказаний додатковий засіб як єдиний терапевтично активний засіб.
Сполуки за даним винаходом або фармацевтично прийнятні композиції на їх основі можуть
Зо бути також включені в композиції для покриття медичного інструмента, що імплантується, такого як протези, штучні клапани, судинні трансплантати, стенти і катетери. Відповідно, даний винахід, в іншому аспекті, включає, композицію для покриття інструмента, який імплантується, що містить сполуку за даним винаходом, описану, в основному, вище і представлену в даному описі в класах і підкласах, і носій, придатний для покриття вказаного інструмента, що імплантується. У наступному аспекті даний винахід включає інструмент, що імплантується, покритий композицією, що містить сполуку за даним винаходом, описану, в основному, вище і представлену в даному описі класами і підкласами, і носій, придатний для покриття вказаного медичного інструмента, що імплантується. Придатні покриття і загальне одержання медичних інструментів, що імплантуються, забезпечених покриттям, описані в патентах США Мо 6099562; 5886026 і 5304121. Покриття являють собою зазвичай біосумісні полімерні матеріали, такі як гідрогелевий полімер, поліметилдисилоксан, нолікапролактон, полієтиленгліколь, полімолочна кислота, полімерстилен-вінілацетат і їх суміші. Покриття можуть бути необов'язково додатково покриті придатним верхнім шаром з фторсилікону, полісахаридів, поліетиленгліколю, фосфоліпідів або їх комбінацій для надання композиції властивостей контрольованого вивільнення.
Інший аспект даного винаходу належить до модуляції активності АВС-транспортера в біологічному зразку або у пацієнта (наприклад, іп мйго або іп мімо), і цей спосіб включає введення пацієнту або контактування вказаного біологічного зразка зі сполукою формули І або композицією, що містить вищезгадану сполуку. Термін "біологічний зразок", що використовується в даному описі, включає, без обмеження, клітинні культури або їх екстракти; біоптат, одержаний вилученням у ссавця, або його екстракт; і кров, слину, сечу, фекалії, сперму, сльози або інші рідини, що містяться в організмі, або їх екстракти.
Модуляцію активності АВС-транспортера в біологічному зразку використовують для цілого ряду цілей, які відомі фахівцеві середньої кваліфікації в даній галузі. Приклади таких цілей включають, але ними не обмежуючись, дослідження ролі АВС-трапспортерів в біологічних і патологічних явищах; і порівняльну оцінку нових модуляторів АВС-транспортерів.
У черговому варіанті пропонується спосіб модуляції активності аніонного каналу іп мйго або іп мімо, що включає стадію контактування вказаного каналу зі сполукою, вибраною з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322. У переважних варіантах аніонний канал являє собою хлоридний 60 канал або бікарбонатний канал. В інших переважних варіантах аніонний канал являє собою хлоридний канал.
Згідно з альтернативним варіантом даний винахід пропонує спосіб збільшення кількості функціональних АВС-транспортерів в мембрані клітини, що включає стадію контактування вказаної клітини зі сполукою, вибраною з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 їі 322. Термін "функціональний АВС-транспортер", що використовується в даному описі, означає АВС- транспортер, який здатний транспортувати активність. У переважних варіантах вищезгаданий функціональний АВС-транспортер являє собою СЕТК.
Згідно з іншим переважним варіантом, активність АВС-транспортера визначають, вимірюючи трансмембранний потенціал напруги. Спосіб вимірювання потенціалу напруги крізь мембрану в біологічному зразку може використовувати будь-який з відомих способів в даній галузі, такій як оптичний метод вимірювання мембранного потенціалу або інші електрофізіологічні методи.
Оптичний метод вимірювання мембранного потенціалу використовує чутливі до напруги
ЕКЕТ датчики, описані Соплаїе і Т5іеп (див., сопла, У.Е. апа К.М. Т5іеп (1995) "Мопаде 5епзіпуд Бу Пиогезсепсе гебзопапсе епегду іапвбіег іп віпдіє сеїв" Віорпув5. у). 69(4)3: 1272-80, і
Соплга!є?, "У.Е. апа А.У. Твівп (1997) Ітргомейд іпаїісайог5 ої сеї тетбгапе роїепіа! Шаї иве
ТПогезсепсе гезопапсе епегау ШМапвіег" Спет Віо! 4(4): 269-77), в комбінації з апаратурою для вимірювання змін флуоресценції, такою як МокаделЛоп Ргоре Кеадег (МІРЕК) (див., соплаїел, .І.Е.,
К. Оадев, єї аї. (1999) "СеїІ-Ббазейд аззаув5 апа іпбзігитепіайоп ог 5стеєпіпд іоп-снаппе! Іагодеїв"
Огид Оівсом Тодау 4(9): 431-439).
Ці чутливі до напруги випробування основані на зміні в резонансному перенесенні енергії флуоресценції (ЕКЕТ) між розчинним в мембрані, чутливим до напруги барвником, РіІЗВАС»(3), і флуоресцентним фосфоліпідом, СС2-ЮОМРЕ, який приєднаний до зовнішньої стулки плазматичної мембрани і діє як донор ЕКЕТ. Зміни в мембранному потенціалі (Мт) примушують негативно заряджений РізвАС»(3) перерозподілятися крізь плазматичну мембрану, і при цьому величина перенесення енергії від СС2-ОМРЕ змінюється, відповідно. Зміни у флуоресцентному випромінюванні можна контролювати, використовуючи МІРК"М |, який являє собою інтегрований рідинний маніпулятор і флуоресцентний детектор, призначений для проведення скринінгів з участю клітин в 96- або 384- ямкових мікротитраційних планшетах.
Зо В іншому аспекті даний винахід пропонує набір для використання його для вимірювання активності АВС-транспортера або його фрагмента в біологічному зразку іп міго або іп мімо, що містить (ї) композицію, яка містить сполуку, вибрану з 312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322 або будь-який з вищевказаних варіантів; і (ії) інструкції для а.) контактування композиції з біологічним зразком і Б.) вимірювання активності вказаного АВС-транспортера або його фрагмента. В одному варіанті набір додатково містить інструкції для а.) контактування додаткової композиції з біологічним зразком; р.) вимірювання активності вказаного АВС- транспортера або його фрагмента в присутності вказаної додаткової сполуки і с.) порівняння активності АВС-транспортера в присутності додаткової сполуки з густиною АВС-транспортера в присутності сполуки, вибраної з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322. У переважних варіантах набір використовують для вимірювання густини СЕТЕ.
Для більш повного розуміння описаного в даному контексті винаходу пропонуються нижченаведені приклади. Очевидно, що ці приклади наводяться тільки з ілюстративною метою і їх не треба розглядати як такі, що обмежують будь-яким чином даний винахід.
МІ. ОДЕРЖАННЯ І ПРИКЛАДИ
Загальний спосіб І: Будівний блок карбонової кислоти
С)
А
(ХХ); (ВХЮХ галоген галоген (в) ж -- (9 ( (А ---
М з 5095 Маон (водн) он
Галоген - СІ, ВГ,
Бензилтриетиламонійхлорид (0,025 еквіваленти) і відповідну дигалогенідну сполуку (2,5 еквіваленти) додають до заміщеного фенілацетонітрилу. Суміш нагрівають при 70 "С і потім до суміші повільно додають 50 95 гідроксид натрію (10 еквівалентів). Реакційну суміш перемішують при 70 С протягом 12-24 годин, забезпечуючи при цьому повне утворення циклоалкільної частини, і потім нагрівають при 130 "С протягом 24-48 годин, гарантуючи при цьому повне перетворення нітрилу в карбонову кислоту. Реакційну суміш темно-коричневого/чорного кольору розбавляють водою і екстрагують дихлорметаном три рази для видалення побічних продуктів. Лужний водний розчин підкисляють концентрованою хлористоводневою кислотою до рН менше ніж 1 і осад, який почав утворюватися при рН 4, відфільтровують і промивають 1М хлористоводневою кислотою два рази. Тверду речовину розчиняють в дихлорметані і екстрагують два рази 1М хлористоводневою кислотою і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний розчин сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха, одержуючи циклоалкілкарбонову кислоту. Вихід і чистота кінцевого продукту зазвичай вище, ніж 90 Фр.
Приклад 1: 1-Бензо|(1,3|діоксол-5-ілциклопропанкарбонова кислота / х (в) о с СІ Вг о « бюст ж он (о) 5095 Маон (водн) (в)
Суміш 2-(бензої|4|/1,3|діоксол-5-іл)уацетонітрилу (5,10 г, 31,7 ммоль), 1-бром-2-хлоретану (9,00 мл, 109 ммоль) і бензилтриетиламонійхлориду (0,181 г, 0,795 ммоль) нагрівають при 70 "С і потім до суміші повільно додають 50 95 (мас./мас.) водний гідроксид натрію (26 мл). Реакційну суміш перемішують при 70 "С протягом 24 годин і потім нагрівають при 130 "С протягом 48 годин. Темно-коричневу реакційну суміш розбавляють водою (400 мл) і екстрагують один раз рівним об'ємом етилацетату і один раз рівним об'ємом дихлорметану. Лужний водний розчин підкисляють концентрованою хлористоводневою кислотою до рН менше ніж 1 їі осад відфільтровують і промивають 1М хлористоводневою кислотою. Тверду речовину розчиняють в дихлорметані (400 мл) і екстрагують двічі рівними об'ємами 1М хлористоводневої кислоти і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний розчин сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха, одержуючи тверду речовину, забарвлену в білий, але не зовсім
Зо білий, колір (5,23 г, 80 95). ЕБІ-М5 (мас-спектрометрія з електророзпилювальною іонізацією) пт/л обчислено 206,1, знайдено 207,1 (М.-1)х. Час утримування 2,37 хвилин.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,07-1,11 (м, 2Н), 1,38-1,42 (м, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 6,79 (м, 2Н), 6,88 (м, 1Н), 12,26 (с, 1Н).
Приклад 2: 1-(2,2-дифторбензої|1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонова кислота сом в о Ви оРаеРИЮ, РИ тон КО оно восі, пе х 7-х шк й СО/СНОН в С ко хи масм ха сІСН,СНоВг нави: маон
Бо ко маон ко
Е о со Ме --ж--- 4 СОСНОН о о
Зо
Метиловий ефір 2,2-дифторбензої|1,З|діоксол-5-карбонової кислоти
Розчин 5-бром-2,2-дифторбензої|1,З|діоксолу (11,8 Г, 50,0 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) (РА(РРз)4, 5,78 г, 5,00 ммоль) в метанолі (20 мл), що містить ацетонітрил (30 мл) і триетиламін (10 мл), перемішують в атмосфері моноксиду вуглецю (55 фунт/кв. дюйм) при 75 "С (температура масляної бані) протягом 15 годин. Охолоджену реакційну суміш фільтрують і фільтрат упарюють досуха. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагел, одержуючи онеочищений метиловий ефір 2,2- дифторбензо|1,З|діоксол-5-карбонової кислоти (11,5 г), який використовують безпосередньо на наступній стадії. г. СоМе ПАН, г. в ОН х - х
Е Ге) Е Ге) (2,2-дифторбензо|1,3З|діоксол-5-ілуметанол
Неочищений метиловий ефір 2,2-дифторбензо|1,З|діоксол-5-карбонової кислоти (11,5 г), розчинений в 20 мл безводного тетрагідрофурану (ТГФ), повільно додають до суспензії літійалюмінійгідриду (4,10 г, 106 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) при 0 "С. Потім суміш нагрівають до кімнатної температури. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш охолоджують до 0 "С і обробляють водою (4,1 г), а потім гідроксидом натрію (10 95 водний розчин, 4,1 мл). Одержану наважку фільтрують і промивають
ТГФ. Об'єднаний фільтрат упарюють досуха і залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі, одержуючи (2,2-дифторбензо|1,3|діоксол-5-іл)уметанол (7,2 г, 38 ммоль, 76 95за дві стадії) у вигляді безбарвного масла. -- л лш ььД
Е о Е Ге)
Б-хлорметил-2,2-дифторбензої|1,3|діоксол
Тіонілхлорид (45 г, 38 ммоль) повільно додають до розчину (2,2-дифторбензої|1,З|діоксол-Б- ілуметанолу (7,2 г, 38 ммоль) в дихлорметані (200 мл) при 0 "С. Одержану суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім упарюють досуха. Залишок розподіляють між
Зо водним розчином насиченого бікарбонату натрію (100 мл) і дихлорметаном (100 мл). Відділений водний шар екстрагують дихлорметаном (150 мл) і органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють досуха, одержуючи неочищений 5-хлорметил-2,2- дифторбензої1,3|діоксол (4,4 г), який використовують безпосередньо на наступній стадії. ав ще неви ---
Е Ге) Е Ге) (2,2-дифторбензо|1,3З|діоксол-5-іллуацетонітрил
Суміш неочищеного 5-хлорметил-2,2-дифторбензої|1,З|діоксолу (4,4 г) і ціаніду натрію (1,36 г, 27,8 ммоль) в диметилсульфоксиді (50 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливають в лід і екстрагують етилацетатом (300 мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха, одержуючи неочищений (2,2- дифторбензої|1,З|діоксол-5-іл)яацетонітрил (3,3 г), який використовують безпосередньо на наступній стадії.
Бі см сІісСНуСНоВг Бі см ---- "и маон го о 1-(2,2-дифторбензо|1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонітрил
Гідроксид натрію (50 95 водний розчин, 10 мл) повільно додають до суміші неочищеного (2,2- дифторбензої|1,3|діоксол-5-іллуацетонітрилу, бензилтриетиламонійхлориду (3,00 г, 15,3 ммоль) і 1-бром-2-хлоретану (4,9 г, 38 ммоль) при 70 "С.
Суміш перемішують протягом ночі при 70 "С, перш ніж реакційну суміш розбавляють водою (30 мл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха, одержуючи неочищений 1--2,2-дифторбензо|1,3|діоксол-5- іл/уциклопропанкарбонітрил, який використовують безпосередньо на наступній стадії. - - 3»
Е в) Е о 1-(2,2-дифторбензо|1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонова кислота 1-(2,2-дифторбензо|1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонітрил (неочищений з останньої стадії) кип'ятять зі зворотним холодильником у 10 95 водному гідроксиді натрію (50 мл) протягом 2,5 годин. Охолоджену реакційну суміш промивають діетиловим ефіром (100 мл) і водну фазу підкисляють до рН 2 за допомогою 2М хлористоводневої кислоти. Осаджену тверду речовину відфільтровують, одержуючи 1--2,2-дифторбензо|1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,15 г, 1,6 95 за чотири стадії).
Е5І-М5 т/2 обчислено, 242,04, знайдено 241,58 (М.-1)».
ІН ЯМР (СОС ») б 7,14-7,04 (м, 2Н), 6,98-6,96 (м, 1Н), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,26-1,08 (м, 2Н).
Нижченаведена таблиця 2 містить перелік будівних блоків карбонової кислоти, які комерційно доступні або одержані одним їх трьох способів, описаних вище:
Таблиця 2
Будівні блоки карбонової кислоти
Структура (в) (в) но З 1-бензо|1,З|діоксол-5-ілциклопропап-1-карбонова кислота ще
Е
(в) 5 но Е 1-(2,2-дифторбензо|1,З|діоксол-5-іл)уциклопропан- 1- о карбонова кислота
Приклад 3: 5-трет-бутил-1Н-індол-б-іламін
Вг ВГ нНеосвВіМе,
МВ5,ОМЕ КМмО, Но, Р(РРА.),СІ, -- --к --- 5353535 - ---- 33»
Си, ЕБМ
МН, Мн, ОМ МН, толуол, НО и
Се Шк Си, ОМЕ ХМ 0 Но МіРенея х
М ож Мн, ОМ Н Нам Н ха, МВ5.ОМЕ се --ятл я- 2-Бром-4-трет-бутилфеніламін
До розчину 4-трет-бутилфеніламіпу (447 г, 3,00 моль) в ДМФА (ОМЕ) (500 мл) додають по краплях МВ5 (531 г, 3,00 молі, ) в ДМФА (500 мл) при кімнатній температурі. Після завершення додавання реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують ЕАс. Органічний шар промивають водою, насиченим розчином солі, сушать над Маг50О5х і концентрують. Неочищений продукт безпосередньо використовують на наступній стадії без додаткового очищення.
Вг Вг ---»
Мн, ом Мн, 2-Бром-4-трет-бутил-5-нітрофеніламін 2-Бром-4-трет-бутилфеніламін (160 г, 0,71 моль) додають по краплях до Нг5Ох (410 мл) при кімнатній температурі, одержуючи прозорий розчин. Потім цей прозорий розчин охолоджують до температури від -5 до -10 "С. По краплях додають розчин КМОз (83 г, 0,82 моль) в Не5Ох (410 мл), в той час як температуру підтримують між -5 ії -10 С. Після завершення додавання реакційну суміш виливають в суміш лід/«воду і екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивають 595 Маг2СбОз і насиченим розчином солі, сушать над Маг5О4 і концентрують.
Залишок очищують колонковою хроматографією (суміш етилацетат/петролейний ефір 1:10), одержуючи 2-бром-4-трет-бутил-5-нітрофеніламін у вигляді жовтої твердої речовини (150 г, 78 б).
Вг несВіМе, / и
РБ(РРА.)СІ, Б ВК -- --
С, ЕБМ
ОМ МН зв 2 2 Толуол, НО ол Мн, 4-трет-бутил-5-нітро-2-триметилсиланілетинілфеніламін
До суміші 2-бром-4-трет-бутил-5-нітрофеніламіну (27,3 г, 100 ммоль) в толуолі (200 мл) і води (100 мл) додають ЕззМ (27,9 мл, 200 ммоль), РІ(РРз)2Сі» (2,11 г, 3,00 ммоль), Сиї (950 мг,
Зо 0,500 ммоль) і триметилсилілацетилен (21,2 мл, 150 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівають при 70 "С в герметично закритій колбі високого тиску протягом 2,5 год., охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через нетовстий шар целіту. Осад на фільтрі промивають ЕАс. Об'єднаний фільтрат промивають 5 95 розчином МНАОН і водою, сушать над Ма»5Ох і концентрують. Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією (суміш
0-10 95 етилацетату/петролейний ефір), одержуючи 4-трет-бутил-5-нітро-2- триметилсиланілстинілфсніламін у вигляді коричневої в'язкої рідини (25 г, 81 б). и ві
ОС Соло х нн
М ом Мн, Ом Н
Б-трет-бутил-6-нітро-1Н-індол
До розчину 4-трет-бутил-5-нітро-2-триметилсиланілетинілфеніламіну (25 г, 86 ммоль) в
ДМФА (100 мл) додають Сиї (8,2 г, 43 ммоль) в атмосфері азоту. Суміш нагрівають при 135 "С в герметично закритій колбі високого тиску протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через нетовстий шар целіту. Осад на фільтрі промивають ЕЮАс. Об'єднаний фільтрат промивають водою, сушать над Маг5О4 і концентрують. Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією (суміш 10-20 9о етилацетату/гексан), одержуючи 5-трет- бутил-6б-нітро-1Н-індол у вигляді жовтої твердої речовини (13 г, 69 б). -----3
М
М НМ
ОМ 2 Н ? Н
Б-трет-бутил-1Н-індол-б-іламін
Нікель Ренея (З г) додають до 5-трет-бутил-б-нітро-1Н-індолу (15 г, 67 ммоль) в метанолі (100 мл). Суміш перемішують в атмосфері водню (1 атм) при 30 "С протягом З год. Каталізатор відфільтровують. Фільтрат сушать над Ма»5О»х і концентрують. Неочищене темно-коричневе в'язке масло очищують колонковою хроматографією (суміш 10-20 95 етилацетату/петролейний ефір), одержуючи 5-трет-бутил-1Н-індол-б-іламін у вигляді сірої твердої речовини (11 г, 87 Об). "Н ЯМР (300 МГц, ДМоО-ав) б 10,3 (ушир.с, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 6,1 (м, 1Н), 4,4 (ушир.с, 2Н), 1,3 (с, 9Н).
Приклад 4: 5-Аміно-2-трет-бутил-5-нітро-1Н-індол-4-карбонітрил
Е см см ом ол ня 2 ува -а, Со в У
Н Н ї
Зо а) КСМ, ДМСО; Б) РО/С, Ес.
Стадія а: 2-трет-бутил-5-нітро-1Н-індол-4-карбонітрил
До розчину 2-трет-бутил-4-фтор-5-нітро-1Н-індолу (4,0 г, 17 ммоль) в ДМСО (30 мл) додають
КСМ (3,4 г, 51 ммоль). Суміш перемішують при 70 "С протягом З годин, і виливають у воду (80 мл) і екстрагують етилацетатом (50 мл х 3. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Маг5О4 і концентрують у вакуумі. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (7 96 ЕАс в петролейному ефірі), одержуючи 2- трет-бутил-5-нітро-1Н-індол-4-карбонітрил (2,2 г, 53 б).
ІН ЯМР (ДМСО, 300 МГц) б 12,23 (ушир.с, 1Н), 8,09 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 1,38 (с, 9Н). М5 (ЕБ5І) т/7: 244,2 |М'НЯ.
Стадія Б: 5-Аміно-2-трет-бутил-1Н-індол-4-карбонітрил
До розчину 2-трет-бутил-5-нітро-1Н-індол-4-карбонітрилу (550 мг, 2,3 ммоль) в ЕІЮАс (10 мл) додають Мі Ренея (0,1 г) в атмосфері азоту. Суміш перемішують в атмосфері водню (1 атм.)
при кімнатній температурі протягом 1 год. Каталізатор відфільтровують через целіт і фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи 5-аміно-2-трет-бутил-1Н-індол-4-карбонітрил (250 мг, 51 Об). "Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) б 10,93 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,49 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 5,94 (д, 9-21 Гц, 1Н), 5,40 (ушир.с, 2Н), 1,30 (с, 9Н). М5 (Е5І) тп/7: 214,0 |(МАНУ.
Приклад 6: М-(2-трет-бутил-4-ціано-1Н-індол-5-іл)-1-(2,2-дифторбензої|4|І1,З|)діоксол-Б- іл)уциклопропанкарбоксамід
СМ СМ сі нм М 54 | У 0 совно, ї
Е о (в) Мі Е Ге) о М
Н Н
Стадія а: М-(2-трет-бутил-4-ціано-1Н-індол-5-іл)-1-(2,2-дифторбензої|4|11,3|)діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід 1-(2,2-дифторбензо|4|П1,З)|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонілхлорид (26 мг, 0,1 ммоль) додають до розчину 5-аміно-2-трет-бутил-1Н-індол-4-карбонітрилу (21 мг, 0,1 ммоль) і триєетиламіну (41,7 мкл, 0,3 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім фільтрують і очищують ВЕРХ із оберненою фазою, одержуючи продукт, М-(2-трет-бутил-4-ціано-1 Н-індол-5-іл)-1-(2,2-дифторбензо|а) П,ЗІ діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід. Е5ЗІ-М5 т/2 обчислено 437,2, знайдено 438,7 (Ма1):. Час утримування 2,10 хвилин.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,48 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 7,52 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,41 (д, 9-8,3
Гц, 1ТН), 7,32 (дд, 9У-1,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,21 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 1,51-1,49 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,18-1,16 (м. 2Н).
Приклад 7: М-(2-трет-бутил-4-ціано-1-(2-гідроксіетил)-1Н-індол-5-іл)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
СМ см см ОМ НА ом ! іх
Х КИ он Сг н., Ра-С Со
ССО, ОМЕ й Твен М
Н - - он он
СМ во сі Н
Я о Е |в) М
ЕБМ, СН.СІ р З 3 272 Е о Ге) М он
Стадія а: 2-трет-бутил-1-(2-гідроксіетил)-5-нітро-1Н-індол-4-карбонітрил
Суміш 2-трет-бутил-5-нітро-1Н-індол-4-карбонітрилу (200 мг, 0,82 ммоль), 2-йодетанолу (77
Зо мкл, 0,98 ммоль), карбонату цезію (534 мг, 1,64 ммоль) і ДМФА (1,3 мл) нагрівають до 90 С протягом ночі. Потім додають додаткову кількість 2-йодетанолу (77 мкл, 0,98 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 90 "С протягом З днів. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водою. Водний шар промивають етилацетатом і потім об'єднані етилацетатні шари промивають водою (х3) і насиченим розчином солі, сушать над Мд5Ох і концентрують. Залишок очищують колонковою хроматографією (50-100 95 СНоСі» - гексани), одержуючи продукт у вигляді жовтої твердої речовини (180 мг, чистота «25 95 згідно з ЯМР, продукт елююють спільно з вихідним продуктом індолу). ЕБІ-М5 т/7 обчислено 287,1, знайдено 288,5 (М1):. Час утримування 1,59 хвилин.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 12,23 (с, 1Н), 8,14 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-91 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,10 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,55 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,78-3,73 (м, 2Н) і 1,49 (с, 9Н) ррт.
Стадія Б: 5-Аміно-2-трет-бутил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-індол-4-карбонітрил
До розчину 2-трет-бутил-1-(2-гідроксіетил)-5-пітро-1Н-індол-4-карбонітрилу (180 мг, 0,63 ммоль) в етанолі (б мл) в атмосфері М2 додають Ра-С (595 мас., 18 мг). Реакційну суміш продувають Ме (газ) і потім Не (газ) і перемішують в атмосфері Не (атм.) при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш фільтрують через целіт і концентрують, одержуючи продукт (150 мг, 93 95). ЕБІ-М5 т/72 обчислено 257,2, знайдено 258,5 (Ма1)7 Час утримування 1,26 хвилин.
Стадія с: М-(2-трет-бутил-4-ціано-1-(2-гідроксіетил)-1Н-індол-5-іл)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід 1-(2,2-дифторбензо|4|П1,З)|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонілхлорид (196 мг, 0,75 ммоль) додають до розчину 5-аміно-2-трет-бутил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-індол-4-карбонітрилу (150 мг, 0,58 ммоль) і триетиламіну (242 мкл, 1,74 ммоль) в дихлорметані (2 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном і екстрагують 1М розчином НСІ (х2), насиченим розчином Мансоз (хг), насиченим розчином солі, сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують. Залишок розчиняють в ДМСО і очищують ВЕРХ із оберненою фазою, одержуючи продукт, М-(2-трет-бутил-4-ціано-1- (2-гідроксіетил)-1Н-індол-5-іл)-1-(2,2-дифторбензої|4|П1,З)|діоксол-5-іл)у циклопропанкарбоксамід.
Е5І-М5 т/2 обчислено 481,2, знайдено 482,5 (М--1)". Час утримування 1,99 хвилин.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,93 (с, 1Н), 7,71 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42 (д, У-8,3
Гц, 1ТН), 7,33 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 5,05 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,42 (т, 3-6,8 Гц, 2Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 1,51-1,48 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,19-1,16 (м, 2Н).
Приклад 8: 2-(2-трет-бутил-5-(1-(2,2-дифторбензої|9|П,З|діоксол-5- ілуциклопропанкарбоксамідо)-6-фтор-1Н-індол-1-іл)-М,М,М-триметилетанамінійхлорид в о сі НА й5осі, ОМЕ М й хх вом осМ кю М дя - ї в)
І : Н
І пу х днслон Е во; М Х
ТЕАОСМ 1, е мод овлнни ово води о о "ді
Стадія а: трет-бутил-2-(2-трет-бутил-5-(1-(2,2-дифторбензої94|(/1,3|діоксол-5- ілуциклопропанкарбоксамідо)-6-фтор-1Н-індол-1-іл)уетилкарбамат
До 1-(2,2-дифторбензої941(/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (90,14 мг, 0,3722 ммоль) в тіонілхлориді (81,28 мкл, 1,117 ммоль) додають М,М-диметилформамід (8,204 мкл,
Зо 0,1064 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, перш ніж видалити з неї у вакуумі надмірний тіонілхлорид і М,М-диметилформамід, одержуючи хлорангідрид кислоти. Потім хлорангідрид кислоти розчиняють в дихлорметані (1,5 мл) і повільно додають до розчину трет-бутил /2-(5-аміно-2-трет-бутил-б6-фюр-1Н-індол-1- іл)етилкарбамату (156,1 мг, 0,4467 ммоль) і триеєтиламіну (155,6 мкл, 1,117 ммоль) в дихлорметані (1,5 мл). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 21 години. Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном (5 мл) і промивають 1М водним НСЇІ (5 мл) і насиченим водним розчином Мансоз (5 мл). Органічний шар сушать над
Ма?5О:, фільтрують і упарюють при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією на силікагелі (суміш 0-30 90 етилацетату в гексані), одержуючи трет-бутил-2-(2-трет-бутил-5-(1-(2,2-дифторбензої|4ч|И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)- б-фтор-1Н-індол-1-іл)уетилкарбамат у вигляді білої твердої речовини (140 мг, 66 95). Е5БІ-М5 т/2 обчислено 573,2, знайдено 574,7 (М.-1)7. Час утримування 2,41 хвилин. "Н ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 5 8,35 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,44-7,41 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 7,13-7,10 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,24-4,20 (м, 2Н), 3,20-3,17 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,41 (с, 18Н) і 1,15-1,12 (м, 2Н) ррт.
Зб
Стадій р: М-(1-(2-аміноетил)-2-трет-бутил-6-фтор-1Н-індол-5-іл)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
До розчину трет-бутил-2-(2-трет-бутил-5-(1-(2,2-дифторбензої9|И1,3|діоксол-5- ілуциклопропанкарбоксамідо)-6-фтор-1Н-індол-1-ілуетилкарбамату (137,5 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметані (1,8 мл) додають трифтороцтову кислоту (444 (мкл, 5,8 ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном і промивають насиченим водним розчином МанНсСОз (3 мл) і насиченим розчином солі (3 мл). Органічний шар сушать над Маг5О:, фільтрують і упарюють при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією на силікагелі (суміш 0-10 95 метанолу в дихлорметані), одержуючи М-(1-(2-аміноетил)-2-трет-бутил-6-фтор- 1Н-індол-5-іл)-1-(2,2-дифторбензої9ч1(/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід у вигляді білої твердої речовини (93,7 мг, 82 95). ЕБІ-М5 т/72 обчислено 473,19, знайдено 474,5 (М--1)7. Час утримування 1,61 хвилин.
Стадія с: 2-(2-трет-бутил-5-(1-(2,2-дифторбензоїа|(1,3|діоксол-5- ілуциклопропанкарбоксамідо)-6-фтор-1Н-індол-1-іл)-М,М,М-триметилетанамінійхлорид
До прозорого розчину М-(1-(2-аміноетил)-2-трет-бутил-6-фтор-1Н-індол-5-іл)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду (50 мг, 0,1056 ммоль) в М,М- диметилформаміді (1 мл), додають метилиодид (336,8 мг, 147,7 мкл, 2,37 ммоль) і триетиламін (106,9 мг, 147,2 мкл, 1,05 ммоль) і суміш нагрівають при 80 "С протягом 2 годин. Неочищений продукт очищують ВЕРХ із оберненою фазою. 22 мг цього продукту розчиняють в 1,25 М НСІ в метанолі (112 мкл, 0,14 ммоль) і нагрівають при 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Продукт спочатку сушать і потім розчиняють в дихлорметані і сушать знову. Цю процедуру повторюють чотири рази, одержуючи 2-(2-трет- бутил-5-(1-(2,2-дифторбензої9ч1/1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-6-фтор-1Н-індол-1- іл)-М,М,М-триметилетанамінійхлорид. Е5І-М5 т/2 обчислено 516,25, знайдено 516,7 (М--1)7. Час утримування 1,69 хвилин. "Н ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 5 8,43 (с, 1Н), 7,53 (с. 1Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 4,74-4,70 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,29 (с, 9Н), 1,48-1,42 (м, 11Н) і 1,15 (дд, 9-3,9, 6,8 Гц, 2Н) ррт.
Зо Приклад 9: 2-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилбутан-2-іл)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол що ом Ге с! БАД
А Со як рр
Е 2 й мн, й мн, РО(РРП,) СЕМ еЕО
Е МН, ом ом
ОРОСУСНЬСМ, х СІВА!. х ТВ5СІ, імідазол що хх
Е м Е М бтвом 0
Нн о Н Е Й
Геї он отв5
Стадія а: 3-фтор-4-нітроанілін
Суміш М-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2,2-диметилпропіонаміду (87,0 г, 0,36 моль) в СНесСі» (400 мл) і 6М хлористоводневої кислоти (800 мл) нагрівають при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури.
Реакційну суміш розбавляють 1000 мл етилацетату і порціями додають карбонат калію (500,0 г).
Водний розчин відділяють і органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним Маг25О:. Розчинник видаляють випаровуванням при зниженому тиску; залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (суміш петролейний ефір/етилацетат 30:1), одержуючи 3-фтор-4-нітроанілін (56,0 г, 99 Урв).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,07 (т, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 9-21, 13,2 Гц, 1Н), 7,59 (ушир.с, 2Н), 7,22 (с, 1Н).
Стадія Б: 2-бром-5-фтор-4-нітроанілін
До розчину 3-фтор-4-нітроаніліну (56 г, 0,36 моль) в оцтовій кислоті (500 мл) додають по краплях бром (17,7 мл, 0,36 моль) протягом 1 години. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 0-5С на бані з льодом. Реакційну суміш підлужнюють насиченим МагСО:з і екстрагують етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску,
одержуючи залишок, який очищують колонковою хроматографією на силікагелі (суміш петролейний ефір/етилацетат 10:1), одержуючи 2-бром-5-фтор-4-нітроанілін (45,6 г, 84 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,29 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,53 (д, 9-12,4 Гц, 1Н), 4,94 (ушир.с, 2Н).
Стадія с: етил-5-(2-аміно-4-фтор-5-нітрофеніл)-3,3-диметилпент-4-иноат
До розчину 2-бром-5-фтор-4-нітроаніліну (45,7 г, 0,19 моль) і етил 3,3-диметилпент-4-иноату (88,3 г, 0,57 моль) в ЕВМ (700 мл) додають Ра(РРІз)2Сіг (13,8 г, 0,02 моль) і Сиї (3,6 г, 0,02 моль) в атмосфері М2. Реакційну суміш перемішують при 70 "С протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляють 500 мл етилацетату і 1500 мл води. Органічний шар відділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом (500 мл х 3), об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним Ма»5О», фільтрують і упарюють при зниженому тиску і залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (суміш петролейний ефір/етилацетат 10:1), одержуючи етил-5-(2-аміно-4-фтор-5-нітрофеніл)-3,3-диметилпент-4- иноат (34,5 г, 57 Убв).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 8,05 (д, 9У-8,1 Гц, 111), 6,36 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 5,60 (ушир.с, 2Н), 4,16 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,51 (с, 2Н), 1,40 (с, 6Н), 1,28 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія а: етил 3-(6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутаноат
Суміш етил 5-(2-аміно-4-фтор-5-нітрофеніл)-3,3-диметилпент-4-иноату (34,5 г, 0,11 моль) і
Расі» (10,4 г, 58,6 нмоль) в СНзіСМ (350 мл) нагрівають при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури.
Додають етилацетат (300 мл), осад відфільтровують і промивають метанолом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (суміш петролейний ефір/етилацетат 40:1), одержуючи етил 3-(6-фтор-5-нітро-1Н- індол-2-іл)-3-метилбутаноат (34,0 г, 98 95) у вигляді темно-жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 10,11 (ушир.с, 1Н), 8,30 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-11,7 Гц, 1Н), 6,35 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 4,17 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,51 (с, 6Н), 1,25 (т, 1-7,2 Гц, ЗН).
Стадія е: 3-(б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол
До розчину етил 3-(6б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутаноату (34 г, 0,11 моль) в сухому СНесіг (400 мл) додають по краплях ОІВАЇГ -Н (283,4 мл, 0,27 моль) протягом 2 годин при
Зо -78 "С. Реакційну суміш перемішують протягом 10 годин при -78 "С їі потім гасять додаванням води (200 мл). Осад відфільтровують і промивають метанолом. Фільтрат екстрагують СНоСі» (200 мл х 3), об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Маг5О: і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (суміш петролейний ефір/етилацетат 50:1), одержуючи 3-(6-фтор-
Б-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол (6,6 г, 22 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,35 (ушир.с, 1Н), 8,30 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 6,35 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 3,74 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 1,9 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 1,4 (с, 6Н).
Стадія г 2-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилбутан-2-іл)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол
До розчину 3-(6б-фтор-5-нітро-1 Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-олу (6,6 г, 25 ммоль) в СН»Сі» (80 мл) додають ТВЗСЇ (3,7 г, 25 нмоль) і імідазол (4,2 г, 62 нмоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Осад відфільтровують і промивають метанолом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією па силікагелі (суміш петролейний ефір/етилацетат 10:1), одержуючи цільовий продукт у вигляді коричневої твердої речовини (5,0 г, 53 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 9,80 (ушир.с, 1Н), 8,30 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-11,7 Гц, 1Н), 6,33 (т, 9-1,2 Гц, 211), 3,7 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 1,91 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н). М5 (ЕБ5І) т/2 (МАН): 381,1.
Приклад 10: бензил-2,2-диметилбут-З-иноат о о о о со ман, Меї РСІ,, СН.СІ, масн, Н.О р ни дя 6 йде кип' ятіння зі зворотним холодильником
СІ (в) о о омамн, , СХ впоН Б он о ОоМ5о ОН о осс, СН.сІ, ОСНоРА
Стадія а: метил-2,2-диметил-3З-оксобутаноат
До суспензії Ман (28,5 г, 0,718 моль, 60 95) в ТГФ (270 мл) додають по краплях розчин метилового ефіру 3-оксомасляної кислоти (78,6 г, 0,677 моль) в ТГФ (70 мл) при 0 "С. Суміш перемішують протягом 0,5 годин при 0 "С. Меї (99,0 г, 0,698 моль) додають по краплях при 0 "с.
Одержану суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 1 години. Ман (28,5 г, 0,718 моль, 6095) додають порціями при 0"С ії одержану суміш продовжують перемішувати протягом 0,5 год. при 0 "С. Потім по краплях при 0 "С додають Меї (99,0 г, 0,698 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі.
Суміш виливають в талу воду. Органічний шар відділяють. Водну фазу екстрагують ЕІЮАсС (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушать і упарюють при зниженому тиску, одержуючи метил- 2,2-диметил-3-оксобутаноат (52 г, 53 95), який використовують безпосередньо на наступній стадії.
Стадія р: метил-З-хлор-2,2-диметилбут-3-еноат
До суспензії РСІ5 (161 г, 0,772 моль) в дихлорметані (600 мл) додають по краплях метил 2,2- диметил-З-оксобутаноат (52 г, 0,361 моль, неочищений з останньої стадії) при 0 с, з подальшим додаванням приблизно 20 крапель сухого ДМФА. Суміш нагрівають при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолоджування реакційну суміш попільно виливають в талу воду. Органічний шар відділяють і водну фазу екстрагують дихлорметаном (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивають насиченим водним розчином
Мансоз і сушать над безводним Маг50». Розчинник випаровують, одержуючи продукт, метил 3- хлор-2,2-диметилбут-3-еноат, який використовують без додаткового очищення (47 г, 82 95).
Стадія с: З-хлор-2,2-диметилбут-3-енова кислота
Суміш метил З3-хлор-2,2-диметилбут-3-еноату (42,0 г, 0,26 моль) і Масон (12,4 г, 0,31 моль) у воді (300 мл) нагрівають при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі.
Після охолоджування реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром. Органічний шар містить 20 г метил З3-хлор-2,2-диметилбут-3-еноату (48 95 регенерованого). Водний шар підкисляють холодним 20 95 розчином НСІ і екстрагують простим ефіром (250 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушать і упарюють при зниженому тиску, одержуючи 3-хлор-2,2-диметилбут-3-енову кислоту (17 г, 44 95), яку використовують безпосередньо на наступній стадії.
Стадія а: 2,2-диметилбут-3-инова кислота
У тригорлу колбу (500 мл) додають МамнН» (17,8 г, 0,458 ммоль, гранули) і ДМСО (50 мл).
Суміш перемішують при кімнатній температурі доти, поки не перестане виділятися МНз (газ).
Розчин З3-хлор-2,2-диметилбут-3-енової кислоти (17,0 г, 114 ммоль) в ДМСО (50 мл) додають по краплях при 0 "С. Суміш нагрівають і перемішують при 50 "С протягом 5 годин, потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш виливають в холодний 20 95 розчин НСІ і потім екстрагують три рази простим ефіром. Ефірні екстракти сушать над безводним Маг5О»х і концентрують, одержуючи відношення 6:1 вихідного продукту і продукту алкіну. Залишок знову сушать, використовуючи простий ефір і Маг50Ох і знову піддають впливу вищезгаданих реакційних умов. Реакційну суміш обробляють таким же чином, одержуючи 2,2- диметилбут-3-инову кислоту (12,0 г, 94 95).
Бензил-2,2-диметилбут-З-иноат
До переміщуваного розчину 2,2-диметилбут-З-инової кислоти (87,7 г, 0,782 ммоль) і бензилового спирту (114,6 г, 0,938 моль) в дихлорметані (800 мл) додають ОСС (193,5 г, 0,938 ммоль) при -20 "С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім розчинник випарюють у вакуумі. Залишок очищують хроматографією на силікагелі (як елюент суміш 2 95 етилацетату в петролейному ефірі), одержуючи бензил-2,2-диметилбут-3- иноат (100 г, вихід 59 9б).
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) б 7,37-7,36 (м, 5Н), 5,19 (с, 2Н), 2,28 (с, 1Н), 1,52 (с, 6Н).
Приклад 11: 2-(1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилпронан-2-іл)-6-фтор-5-нітро-1 Н- індол
ОСНОРІ
2 де
ДОС тяях У -- - - --- 5 : сБх.в Ш Кг ГГ 2 ж» - -
РД(РРАУ)СІ ЕМ
Е Мн, й МН; 7 ом ом ом
Хо ОІВАІ-Н вад тв5сІ 4 виді ---хк -- --- х-кь
Е М о М сН.сі, н Е Н Е іх
СНнОРИ но тв5
Стадія а: бензил-4-(2-аміно-4-фтор-5-нітрофеніл)-2,2-диметилбут-З-иноат
До розчину 2-бром-5-фтор-4-нітроаніліну (23,0 г, 0,1 моль) в ЕВМ (250 мл) додають бензил- 2,2-диметилбут-З-иноат (59,0 г, 0,29 моль), Си! (1,85 г) ії Ра(РРз)2Сі2 (2,3 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішують при 80 "С протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури реакцію гасять водою і водний шар екстрагують етилацетатом (100 мл х 3).
Об'єднаний органічний шар сушать над безводним Ма»5О»4, розчинник випарюють у вакуумі.
Залишок очищують хроматографією на силікагелі (суміш 10 95 етилацетату в петролейному ефірі), одержуючи бензил-4-(2-аміно-4-фтор-5-нітрофеніл)-2,2-диметилбут-З-иноат (20,0 г, 56 об).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,05 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,39-7,38 (м, 5Н), 6,33 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,89 (ушир.с, 2Н), 1,61 (с, 6Н).
Стадія Б: бензил-2-(б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат
До розчину бензил-4-(2-аміно-4-фтор-5-нітрофеніл)-2,2-диметилбут-З-иноату (20,0 г, 56 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) додають Расіг (5,0 г, 28 ммоль) при кімнатній температурі.
Суміш перемішують при 80 С протягом ночі. Суміш фільтрують і розчинник випарюють у вакуумі, залишок очищують хроматографією на силікагелі (суміш 10 956 ЕАс в петролейному ефірі), одержуючи бензил-2-(6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат (18,0 г, 90 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б 8,96 (ушир.с, 1Н), 8,33 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (м, 5Н), 7,08 (д,
У-11,7 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 1,69 (с, 6Н).
Стадія с: 2-(6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-ол
До розчину бензил-2-(6б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноату (18,0 г, 0,05 моль) в
СНеСІ» (100 мл) додають ОІВАГ-Н (12 мл) при -78 "С. Суміш перемішують протягом 1 год. при тій самій температурі і нагрівають до кімнатної температури. Реакцію гасять водою і водний шар екстрагують ЕЮАс (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушать над безводним Маг250О»4, розчинник випарюють у вакуумі. Залишок очищують хроматографією на силікагелі (суміш 10 Фо
ЕОАс в петролейному ефірі), одержуючи 2-(6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-ол (10,0 г, 77 Об).
Коо) ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 9,37 (с, 1Н), 8,32 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-11,7 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 3,73 (д, 9-51 Гц, 2Н), 1,97 (т, 9У-5,1 Гц, 1Н), 1,39 (с, 6Н).
Стадія а: 2-(1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилпропан-2-іл)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол
До перемішуваного розчину 2-(6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-олу (10,0 г) в
СНоСіІ» додають ТВЗСЇ (8,9 г), імідазол (8,1 г, 0,12 моль) при кімнатній температурі. Суміш перемішують протягом ночі. Розчинник випарюють у вакуумі і залишок очищують хроматографією на силікагелі (суміш 10 96 Е(ОАСс в петролейному ефірі), одержуючи 2-(1-(трет- бутилдиметилсилілокси)-2-метилпропан-2-іл)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол (5,3 г, 38 95).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 9,51 (с, 1Н), 8,31 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-11,7 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 0,99 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
Приклад 12: б-фтор-1,1-диметил-7-нітро-2,3-дигідро-1Н-ніроло|1,2-а|індол, (К)-3-(1-(2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол, 2-(4-(В- 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метокси)-2-метилбутан-2-іл)-1-((8)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4- ілуметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол, 3-(б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол і (В)-2-(4- ((2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-ілуметокси)-2-метилбутан-2-іл)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол з у ств он ? о, ом
Е М с5сО, ОМЕ Е М я й м ще Кк отвом5 - - в и о «Гх й щ у (о) ом х ом й ія
Стадія а: б-фтор-1,1-диметил-7-нітро-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|ндол о (Н)-3-(1-(2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол, 2-(4-(В- 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метокси)-2-метилбутан-2-іл)-1-((8)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4- ілуметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол, 3-(б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол і (К)-2-(4- ((2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметокси)-2-метилбутан-2-іл)-6-фюр-5-нітро-1Н-індол
До розчину 2-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилбутан-2-іл)-6-фтор-5-нітро-1Н-індолу (1,9 г, 5,0 ммоль) і (5)-(2,2-диметил-1 З-діоксолан-4-іл)уметил 4-метилбензолсульфонату (2,86 г, 10,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) додають С52СОз (4,88 г, 15,0 ммоль). Суміш нагрівають при 90 С протягом 24 годин. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над М95054. Після видалення розчинника залишок очищують колонковою хроматографією (суміш 10-50 9о етилацетату - гексан), одержуючи б-фтор-1,1-диметил-7-нітро- 2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а| індол (600 мг, 48 95). Е5БІ-М5 т/2 обчислено 248,1, знайдено 2492 (Ма1). Час утримування 2,00 хвилини; 2-(4-((Н)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметокси)-2- метилбутан-2-іл)-1-(8)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол (270 мг, що містить деяку кількість (К)-2-(4-(2,2-диметил-1,3З-діоксолан-4-іл)метокси)-2-метилбутан-2-іл)- б-фтор-5-нітро-1Н-індолу). Е5І-М5 іт/2 обчислено 494,2 і 380,2, знайдено 495,4 і 381,4 (Ма) к.
Час утримування 2,12 і 1,92 хвилин; (К)-3-(1-(2,2-димстил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5- нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол (1,0 г, що містить деяку кількість 3-(6-фтор-5-нітро-1Н- індол-2-іл)-З3-метилбутан-1-олу). ЕБІ-М5 т/2 обчислено 380,2 і 266,1, знайдено 381,2 і 267,2 (Ма-1)х. Час утримування 1,74 і 1,48 хвилин.
Приклад 13: (К)-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нігро-1 Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-1-ол і 3-(б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол ом йх (С й
Е їй іа ом он
Отвоме сс, во ол он е | і
Ук
Суміш, що містить (Н)-2-(1-(2,2-димстил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-
Зо 2-іл)-2-метилпропан-і-ол і 3-(6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол, одержують, дотримуючись вище представленої процедури, виходячи з 2-(1-(трет-бутилдиметилсилілокси)- 2-метилпропан-2-іл)-6-фтор-5-нітро-1Н-індолу. (К)-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)- б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-ол. Н5І-М5 т/2 обчислено 366,2, знайдено 367,2 (Ма1)уу. Час утримування 1,71 хвилин; 3-(6б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол, ЕЗІ-
М5 т/2 обчислено 252,1, знайдено 253,4 (М.-1)7. Час утримування 1,42 хвилин.
Приклад 14: (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2- (4-гідрокси-2-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід он он воша вовча он о М с
Мнисо, у Е хх хх о
Н он в о М х
РТБЗА, НО мезнно" вд СО - он
Стадія а: (К)-3-(5-Аміно-1-(2,2-диметил-13-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-1Н-індол-2-іл)-3- метилбутан-1-ол
До розчину (Н)-3-(1-(2,2-димстил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)-6-фтор-5-нігро-1Н-індол-2-іл)-3- метилбутан-1-олу, що містить деяку кількість 3-(6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан- 1- олу (500 мг, 1,3 ммоль), в етанолі (10 мл) додають форміат амонію (500 мг, 7,9 ммоль) і Ра/сС (10 Фо, 139 мг, 0,13 ммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 хв. Ра- каталізатор видаляють фільтрацією через целіт і промивають етанолом. Фільтрат упарюють досуха і очищують колонковою хроматографією (суміш 30-50 905 етилацетату-гексани), одержуючи (К)-3-(5-Аміно-1-(2,2-диметил-1 ,З-діоксолан-4-іл)уметил)-б-фтор-1Н-індол-г-іл)-3- метилбутан-1і-ол (220 мг, 4895, містить деяку кількість 3-(5-аміно-6-фтор-1Н-індол-2-іл)-3- метилбутан-1-олу). ЕБІ-М5 т/2 обчислено 350,2, знайдено 351,4 (М--1)7. Час утримування 0,94 хвилин.
Стадія /Б:0/0(К)-1-(2,2-дифторбензої|4|П1,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил-13-діоксолан-4- ілуметил)-6-фтор-2-(4-гідрокси-2-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
До суміші 1-(2,2-дифторбензо|41/1,3З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (183 мг, 0,75 ммоль), (К)-3-(5-Аміно-1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-1Н-індол-2-іл)-3- метилбутан-1-олу, що містить деяку кількість 3-(5-аміно-6-фтор-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутап-1- олу (220 мг, 0,63 ммоль), і НАТИ (287 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) додають триетиламін (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім розподіляють між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над Ма5О»4. Після видалення розчинника залишок очищують колонковою хроматографією (суміш 20-40 Фо етилацетату-гексани), одержуючи (К)-1-(2,2-дифторбснзої|4|/И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил- 1,3-діоксолан-4-іл)метил)-6-фтор-2-(4-гідрокси-2-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-Б- іл)уциклопропанкарбоксамід (315 МГ, 87 9, містить деяку кількість 1-(2,2-
Зо дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(б-фтор-2-(4-гідрокси-2-метилбутап-2-іл)-1Н-індол-5- іл)уциклопропанкарбоксаміду). Е5БІ-М5 пт/2 обчислено 574,2 знайдено 575,7 (Ма1):. Час утримування 2,08 хвилин.
Стадія с: (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(4- гідрокси-2-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-ілуциклопропанкарбоксамід
До розчину (К)-1-(2,2-дифторбензої|94|(/1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4- ілуметил)-6-фтор-2-(4-гідрокси-2-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду, /- що містить деяку кількість 1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-іл)-М-(б-фтор-2-(4-гідрокси-2- метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду (315 мг, 0,55 ммоль), в метанолі (З мл) і воді (0,3 мл) додають п-Т5ОН:-НгО (21 мг, 0,11 ммоль). Суміш нагрівають при 80 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водою і водний шар екстрагують етилацетатом двічі. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином Мансоз і насиченим розчином солі і сушать над Мд5О»5. Після видалення розчинника залишок очищують колонковою хроматографією (суміш 20-80 95 етилацетату - гексани), одержуючи (К)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(4-гідрокси-2-метилбутан- 2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід (92 мг, 3195). Е5І-М5 т/2 обчислено 534,2, знайдено 535,5 (М'-1)". Час утримування 1,72 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,32 (с, 1Н), 7,53 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,43-7,31 (м, 4Н), 6,17 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 211), 4,41 (дд, 9-24, 15,0 Гц, 1Н), 4,23 (г, У-5,0 Гц, 1Н), 4,08 (дд, У-8,6, 15,1 Гц,
1Н), 3,87 (с, 1Н), 3,48-3,44 (м, 1Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,20 (дд, 9У-7,4, 12,7 Гц, 2Н), 1,94-1,90 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 1,15-1,12 (м, 2Н) ррт.
Приклад 15: 1-(2,2-дифторбензо|а|(/1,3|діоксол-5-іл)-М-(2-(4-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-2- метилбутан-2-іл)-1-(В8)-2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-1Н-індол-5-ілуциклопропанкарбоксамід |і (5)-1-(2,2-дифторбензої|41/1,3|діоксол-5-іл)-М-(2-(4-(2,3-дигідроксипропокси )-2-метилбутан-2- іл)-6-фтор-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід но ра (в)
М
Е ІФ)
Х іх
ЕЕ ОО о Е М - он но
Ва (в)
М
Е (6)
Х х
Е о о Е і 1-(2,2-дифторбензої|4|П1,З|діоксол-5-іл)-М-(2-(4-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-2-метилбутан-2- іл)-1-(8)-2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід і (5)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И,З|діоксол-5-іл)-М-(2-(4-(2,3-дигідроксипропокси)-2-метилбутан-2-іл)-6-фтор-1Н- індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід, 1--2,2-дифторбензої|4|1И1,З|діоксол-5-іл)-М-(2-(4-((5)-2,3- дигідроксипропокси)-2-метилбутан-2-іл)-1-((8)-2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-1Н-індол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід і (5)-1-(2,2-дифторбензої94|(/1,3|діоксол-5-іл)-М-(2-(4-((5)-2,3- дигідроксипропокси)-2-метилбутан-2-іл)-6-фтор-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід одержують, дотримуючись схеми, аналогічної вище представленій, виходячи з 2-(4-(8-2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметокси)-2-метилбутан-2-іл)-1-((В8)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індолу, що містить деяку кількість (К)-2-(4-(2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-ілуметокси)-2-метилбутан-2-іл)-6-фтор-5-нітро-1Н-індолу). 1-(2,2- дифторбензої9ч|И,З|діоксол-5-іл)-М-(2-(4-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-2-метилбутан-2-іл)-1-((В)- 2,3-дигідроксипроніл)-6-фтор-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід, Е5І-М5З т/; обчислено 608,2, знайдено 609,5 (М.-1)7. Час утримування 1,67 хвилин.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,32 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,43-7,31 (м, 4Н), 6,19 (с, 1Н), 4,95- 4,93 (м, 2Н), 4,51 (д, 9У-5,0 Гу, 1Н), 4,42-4,39 (м, 2Н), 4,10-4,04 (м, 1Н), 3,86 (с, 1Н), 3,49-3,43 (м, 2Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,30-3,10 (м, 6Н), 2,02-1,97 (м, 2Н), 1,48-1,42 (м, 8Н) і 1,13 (дд, 9-40, 6,7
Гц, 2Н) ррт; (5)-1-(2,2-дифторбензої9ч1(/1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(2-(4-(2,3-дигідроксипропокси)-2-метилбутан-2-
Ко) іл)-6-фтор-1Н-індол-5-ілуциклопропанкарбоксамід, Е5БІ-М5 т/72 обчислено 534,2, знайдено 535,5 (Ма-1)х. Час утримування 1,81 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,91 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,33 (м,
ЗН), 7,03 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 6,07 (д, 9-1,6 Гу, 1Н), 4,56 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 4,43 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,31-3,13 (м, 6Н), 1,88 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,31 (с, 6Н) і 1,15-1,12 (м, 2Н) ррт.
Приклад 16: 1-(2,2-дифторбензої94|(/1,3|діоксол-5-іл)-М-(б-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан- 2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Н
Х Ї
ЕЕ О Е Й
1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-5-іл)-М-(6б-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)- 1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід 1-(2,2-дифторбензої|4|П1,З|діоксол-5-іл)-М-(6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н- індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід одержують, дотримуючись схеми, аналогічної вищевказаній, виходячи з суміші, що містить (К)-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-б-фтор-5-нітро- 1Н-індол-2-іл)-2-метилнропан-1-ол і 3-(6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-3-метилбутан-1-ол. ЕБІ-М5 т/7 обчислено 446,2, знайдено 447,5 (М.-1)". Час утримування 1,88 хвилин.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 8,68 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,30-7,21 (м, ЗН), 7,12 (д, 9У-8,2
Гу, ТТН), 6,94 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 1,75 (дд, 9У-3,8, 6,8 Гц, 2Н), 1,34 (с, 6Н) і 1,14 (дд, 9У-3,9, 6,9 Гц, 2Н) ррт.
Приклад 17: (К)-1-(2,2-дифторбензо|4|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2- (1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід ок Ок Ок
У на пові о. М он н.у Ра-с вла осі, ОМЕ Ж ше ХО є, воше он сх Ох -
Стадія а: (К)-бензил-2-(1-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-ілуметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2- іл)-2-метилпропаноат їі (5-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил и 2-(1-(8-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-іл)метил)-6-фіор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Карбонат цезію (8,23 г, 25,3 ммоль) додають до суміші бензил-2-(б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2- іл)-2-метилпропаноату (3,0 г, 8,4 ммоль) і (5)-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил 4- метилбензолсульфонату (7,23 г, 25,3 ммоль) в ДМФА (17 мл). Реакційну суміш перемішують при 80 С протягом 46 годин в атмосфері азоту. Потім суміш розподіляють між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують. Неочищений продукт, в'язке коричневе масло, яке містить обидва з продуктів, представлених вище, використовують
Ко) безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. (К)-бензил-2-(1-(2,2-диметил- 1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат, ЕБІ-М5 т/2 обчислено 470,2, знайдено 471,5 (М--1)7. Час утримування 2,20 хвилин. ((5)-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-іл)уметил /2-(1-(8-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2- іл)у-2-метилпропаноат, Е5БІ-М5 іт/2 обчислено 494,5, знайдено 495,7 (Ма-1)-. Час утримування 2,01 хвилин.
Стадія Б: (К)-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1 Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-1-ол
Неочищену реакційну суміш, одержану на стадії (а), розчиняють в ТГФ (42 мл) і охолоджують на бані зі сумішшю лід-вода. По краплях додають ГіАІНае (16,8 мл 1М розчини, 16,8 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом додаткових 5 хвилин. Реакцію гасять додаванням води (1 мл), 15 95 розчину Маон (1 мл) і потім води (З мл).
Суміш фільтрують через целіт і тверду речовину промивають ТГФ і етилацетатом. Фільтрат концентрують і очищують колонковою хроматографією (суміш 30-60 9о етилацетату - гексани),
одержуючи продукт у вигляді коричневого масла (2,68 г, 87 95 за 2 стадії). Е5БІ-М5 т/: обчислено 366,4, знайдено 367,3 (М'-1)7. Час утримування 1,68 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а3з) б 8,34 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, У-13,4 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,94 (т, 9У25,4 Гц, 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 2Н), 4,16-4,14 (м, 1Н), 3,76-3,74 (м, 1Н), 3,63-3,53 (м, 2Н), 1,42 (с. ЗН), 1,38-1,36 (м, 6Н) і 1,19 (с, ЗН) ррт.
Стадія с: (К)-2-(5-Аміно-1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-1Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-1-ол (!)-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-і-ол (2,5 г, 6,82 ммоль) розчиняють в етанолі (70 мл) і реакційну суміш продувають Мг. Потім додають Ра-С (250 мг, 595 мас.). Реакційну суміш знов продувають азотом і потім перемішують в атмосфері Но (атм). Після 2,5 години, згідно з РХ-МС, спостерігають лише часткове перетворення на продукт. Реакційну суміш фільтрують через целіт і концентрують. Залишок знов піддають впливу вищевказаних умов. Через 2 години РХ-
МС вказує на повне перетворення на продукт. Реакційну суміш фільтрують через целіт.
Фільтрат концентрують, одержуючи продукт у вигляді чорної твердої речовини (1,82 г, 79 У).
Е5І-М5 т/2 обчислено 336,2, знайдено 337,5 (М.-1)". Час утримування 0,86 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,17 (д, 9-12,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,79-4,76 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,37-4,31 (м, ЗН), 4,06 (дд, У-6,1, 8,3 Гц, 1Н), 3,70-3,67 (м, 1Н), 3,55-3,52 (м, 2Н), 1,41 (с, ЗН), 1,32 (с, 6Н) і 1,21 (с, ЗН) ррт.
Стадія а: (К)-1-(2,2-дифторбензої|д4|/1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил-1 З-діоксолан-4- ілуметил)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
ДМФА (3 краплі) додають до перемішуваної суміші 1-(2,2-дифторбензо|4|/1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонової кислоти (1,87 г, 7,7 ммоль) і тіонілхлориду (1,30 мл, 17,9 ммоль).
Через 1 годину утворюється прозорий розчин. Розчин концентрують у вакуумі і знов концентрують і потім додають толуол (3 мл) і суміш знов концентрують. Стадію з толуолом повторюють ще раз і залишок піддають впливу високого вакууму протягом 10 хвилин. Потім хлорангідрид кислоти розчиняють в дихлорметані (10 мл) і додають до суміші (К)-2-(5-Аміно-1- (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-б-фтор-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-олу (1,8 г, 5,4 ммоль) і триетиламіну (2,24 мл, 16,1 ммоль) в дихлорметані (45 мл). Реакційну суміш
Зо перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш промивають 1М розчином НОСІ, насиченим розчином МанНсоз і насиченим розчином солі, сушать над Мд5ох і концентрують, одержуючи продукт у вигляді чорної пінистої твердої речовини (З г, 100 95). ЕБІ-
М5 т/2 обчислено 560,6, знайдено 561,7 (М'-1)7. Час утримування 2,05 хвилин.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,31 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, ЗН), 6,24 (с, 1Н), 4,51-4.48 (м, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 4,08 (дд, У-6,0, 8,3 Гц, 1Н), 3,69 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,39 (с, ЗН), 1,34-1,33 (м, 6Н), 1,18 (с, ЗН) і 1,14-1,12 (м, 2Н) ррт.
Стадія е: (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопронанкарбоксамід (8)-1-(2,2-дифторбензої9ч|И1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)-6- фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід (3,0 г, 5,4 ммоль) розчиняють в метанолі (52 мл).
Додають воду (5,2 мл), а потім п-ТОН-Н2гО (204 мг, 1,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 80 "С протягом 45 хвилин. Розчин концентрують і потім розподіляють між етилацетатом і насиченим розчином МансСоз. Етилацетатний шар сушать над Мо5Ох і концентрують. Залишок очищують колонковою хроматографією (суміш 50-100 96 етилацетату - гексани), одержуючи продукт у вигляді пінистої твердої речовини, забарвленої в кремовий колір. (1,3 г, 47 95, ее 29895 згідно 5ЕС Інадкритична флюїдна хроматографія). Е5БІ-М5 пт/» обчислено 520,5, знайдено 521,7 (М.'-1)7. Час утримування 1,69 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,31 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,01 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,90 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,75 (т, 9У-5,68 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 9-26, 15,1 Гу, 1Н), 4,10 (дд, 9У-8,7, 15,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 3,65-3,54 (м, 2Н), 3,48-3,33 (м, 2Н), 1,48- 1,45 (м, 2Н), 1,35 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН) і 1,14-1,11 (м, 2Н) ррт.
Приклад 18: (5)-1-(2,2-дифторбензої|4|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2- (1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Стадія а: (5)-бензил-2-(1-(2,2-диметил-1,3З-діоксолан-4-ілуметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2- іл)-2-метилпропаноат і (К-2,2-диметил-1,3-дІокКсолан-4-іл)метил-2-(1-(5-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Карбонат цезію (2,74 г, 8,4 ммоль) додають до суміші бензил-2-(б-фтор-5-нітро-1Н-індол-2- бо іл)-2-метилпропаноату (1,0 г, 2,8 ммоль) і (5)-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил 4-
метилбензолсульфонату (3,21 г, 11,2 ммоль) в ДМФА (5,6 мл). Реакційну суміш перемішують при 80 "С протягом 64 годин в атмосфері азоту. Потім суміш розподіляють між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують. Неочищений продукт, в'язке коричневе масло, яке містить обидва з продуктів, представлених вище, використовують безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. (5)-бензил-2-(1-(2,2-диметил- 1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат, ЕБІ-М5 т/2 обчислено 470,2, знайдено 471,5 (М--1)7. Час утримування 2,22 хвилин. ((К)-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-ілуметил 2-(1-(5-2,2-диметил-1,3З-діоксолан-4-іл)метил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2- іл)-2-метилиропаноат, Е5БІ-М5 т/72 обчислено 494,5, знайдено 495,5 (Ма-1)". Час утримування 2,03 хвилин.
Стадія Б: (5)-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1 Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-1-ол
Суміш неочищеної реакційної суміші (5)-бензил-2-(1-(2,2-диметил-1,3З-діоксолан-4- іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноату і (К-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- ілуметил-2-(1-((5-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2- метилпропаноату розчиняють в ТГФ (15 мл) і охолоджують на бані зі сумішшю лід-вода. По краплях додають ГіІАІН. (2,8 мл 1М розчини, 2,8 ммоль). Після завершення додавання, реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин. Реакцію гасять додаванням води (0,5 мл), 1595 розчину Маон (0,5 мл) і потім води (1,5 мл). Суміш фільтрують через цеоліт і тверду речовину промивають ТГФ і етилацетатом. Фільтрат концентрують і очищують колонковою хроматографією (суміш 30-60 95 етилацетату - гексани), одержуючи продукт у вигляді коричневого масла (505 мг, 49 95 за 2 стадії). Е5БІ-М5 т/7 обчислено 366,4, знайдено 367,3 (Ма-1)х7. Час утримування 1,68 хвилин.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аві 5 8,34 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-13,5 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,94 (т, 95,4 Гц, 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 2Н), 4,14 (дд, 9У-6,2, 8,4 Гу, 1Н), 3,74 (дд, 9-70, 8,3 Гц, 1Н), 3,63-3,53 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН), 1,37 (м, 6Н) і 1,19 (с, ЗН) ррт.
Стадія с: (5)-2-(5-Аміно-1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6-фтор-1Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-1-ол
Зо (5)-2-(1-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)метил)-6-фтор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-і-ол (500 мг, 1, ммоль) розчиняють в етанолі (15 мл) і реакційну суміш продувають М». Потім додають Ра-сС (50 мг, 5 95 мас.). Реакційну суміш продувають знов азотом і потім перемішують в атмосфері Н»е (атм.). Через 1 годину згідно РХ-МС спостерігають тільки часткове перетворення на продукт. Реакційну суміш фільтрують через целіт і концентрують.
Залишок знову піддають впливу умов, згаданих вище. Через 1 годину РХ-МС вказує на повне перетворення на продукт. Реакційну суміш фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують, одержуючи продукт у вигляді чорної твердої речовини (420 мг, 91 95). Е5БІ-М5 т/2 обчислено 336,2, знайдено 337,5 (М.'-1)". Час утримування 0,90 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аві 6 7,17 (д, 9-12,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,78 (ушир.с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,41-4,27 (м, ЗН), 4,06 (дд, У-6,1, 8,3 Гц, 1Н), 3,70-3,67 (м, 1Н), 3,53 (дд, 9У-10,7, 17,2 Гц, 2Н), 1,40 (с, ЗН), 1,32 (с, 6Н) і 1,21 (с, ЗН) ррт.
Стадія а: 0/0 (5)-1-(2,2-дифторбензоїд4|1,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил-1 З-діокслоан-4- ілуметил)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
ДМФА (3 краплі) додають до перемішуваної суміші 1-(2,2-дифторбензо|4|/1,З|діоксол-5- ілуциклопропанкарбонової кислоти (187 мг, 0,8 ммоль) і тіонілхлориду (0,13 мл, 1,8 ммоль).
Через 30 хвилин утворюється прозорий розчин. Невелику кількість змішують з піперидином з метою перевірки того, чи сталося утворення хлорангідриду кислоти. Розчин концентрують на роторному випарнику і потім додають толуол (1 мл) і суміш концентрують знову. Стадію з толуолом повторюють ще раз і залишок піддають обробці у високому вакуумі протягом 10 хвилин. Потім хлорангідрид кислоти розчиняють в дихлорметані (2 мл і додають до суміші (5)-2- (5-аміно-1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметил)-6-фтор-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-олу (200 мг, 0,6 ммоль) і триетиламіну (0,25 мл, 1,8 ммоль) в дихлорметані (4 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Реакційну суміш промивають 1М розчином НОСІ, насиченим розчином Мансоз і насиченим розчином солі, сушать над Мд5ох і концентрують, одержуючи продукт у вигляді чорної пінистої твердої речовини (320 мг, 96 95).
Е5І-М5 т/2 обчислено 560,6, знайдено 561,5 (М.-1)7. Час утримування 2,05 хвилин.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,31 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, ЗН), 6,24 (с, 1Н), 4,84 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,51-4,46 (м, 1Н), 4,41-4,32 (м, 2Н), 4,08 (дд, У-6,0, 8,3 Гц, 1Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,40 (с, ЗН), 1,34-1,33 (м, 6Н), 1,18 (с, ЗН) і 60 1,14-1,12 (м, 2Н) ррт.
Стадія е: (5)-1-(2,2-дифторбензої|4|1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1- гідрокси-2-мстилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід (5)-1-(2,2-дифторбензої9ч1/1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметил)-6- фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід (290 г, 0,5 ммоль) розчиняють в метанолі (5 мл). Додають воду (0,5 мл), а потім п-ТОН-НгО (20 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 80 "С протягом 45 хвилин. Потім розчин розподіляють між етилацетатом і насиченим розчином МансСОз. Етилацетатний шар сушать над Мо5оОх і концентрують. Залишок очищують колонковою хроматографією (50-100 95 етилацетату - гексани), одержуючи продукт у вигляді пінистої твердої речовини, забарвленої в кремовий колір. (146 мг, 54 95, ее »97 95 згідно БЕС). ЕБІ-М5 т/2 обчислено 520,5, знайдено 521,5 (М--1)7. Час утримування 1,67 хвилин.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,31 (с, 1Н), 7,53 (д, 9У-1,1 Гу, 1Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,01 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 4,91 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 4,75 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 4,42-4,38 (м, 1Н), 4,10 (дд, 9У-8,8, 15,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 3,48-3,33 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 15. 2Н), 1,35 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН) і 1,14-11,1 (м, 2Н) ррт.
Приклад 19: (К)-1-(бензо|4|П1,З|діоксол-5-іл)-М-(2-трет-бутил-1-(2,3-дигідроксипропіл)-6- фтор-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід сут о М с їх (в) 9 де - он (8)-1-(бензо|41(11,3|діоксол-5-іл)-М-(2-трет-бутил-1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-1Н-індол-5- ілуциклопропанкарбоксамід одержують, використовуючи експериментальну методику, аналогічну прикладу 72, з 1-(бензої|4|(/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти і 2-трет- бутил-6-фтор-5-нітро-1Н-індолу.
Приклад 20: (5)-1-(бензої|94|(/1,3|діоксол-5-іл)-М-(2-трет-бутил-1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор- 1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
СУ в! М с х о о води ї- он (5)-1-(бензо|4111,3|діоксол-5-іл)-М-(2-трет-бутил-1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-1Н-індол-5- ілуциклопропанкарбоксамід одержують, використовуючи експериментальну методику, аналогічну прикладу 72, з 1-(бензої|4|(/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти і 2-трет- бутил-6-фтор-5-нітро-1Н-індолу.
Зо Фахівець середньої кваліфікації в хімічних галузях може використовувати приклади і схеми нарівні з відомими синтетичними методологіями для синтезу сполук за даним винаходом, включаючи сполуки, представлені нижче в Таблиці 3.
Таблиця З
Фізичні дані типових сполук
Сполука, РХ/МС, /Рх/час
Ме М Утримування,
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 5 8,32 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,43- 7,31 (м, 4Н), 6,19 (с, 1Н), 4,95-4,93 (м, 2Н), 4,51 (д, 9-5,0 Гц, 308 516,7 1,69 1Н), 4,42-4,39 (м, 2Н), 4,10-4,04 (м, 1Н), 3,86 (с, 1Н), 3,49-3,43 (м, 2Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,30-3,10 (м, 6Н), 2,02-1,97 (м, 2Н), 1,48-1,42 (м, 8Н) 11,13 (дд, У-4,0,6,7 Гц, 2Н) ррт.
ІН ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) б 8,43 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,45- 309 5357 179 7,41 (м, 2Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 4,74-4,70 (м, 2Н), " " 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,29 (с, 9Н), 1,48-1,42 (м, 11Н), і 1,15 (дд, 93,9, 6,8 Гц, 2Н) ррт 310 | во | 164
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,32 (с, 1Н), 7,53 (д, 9У-1,0 Гц, 1Н), 7,43-7,31 (м, 4Н), 6,17 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 2Н), 4,41 (дд, 311 5357 17 92,4, 15,0 Гц, 1Н), 4,23 (т, 95,0 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 9У-8,6, 15,1 " " Гу, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 3,48-3,44 (м, 1Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,20 (дд, 9У-7,4, 12,7 Гц, 2Н), 1,94-1,90 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН)і 1,15-1,12 (м, 2Н) ррт.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,93 (с, 1Н), 7,71 (д, .1-8,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 312 443 2,31 7,08 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 5,05 (т, 9-5,6 Гц, 1Н), 4,42 (т, 9-6,68 Гц, 2Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 1,51-1,48 (м, 2Н), 1,44 (с,
ОН), 1,19-1,16 (м, 2Н) ррт.
ІН ЯМР (400,0 МГц, СОзЗСМ) б 7,69 (д, 1-7,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 91,6 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9У-1,7, 8,3 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,32 (д, 313 521,5 1,69 9-6,68 Гц, 2Н), 4,15-4,09 (м, 1Н), 3,89 (дд, 9У-6,0,11,5 Гц, 1Н), 3,63-3,52 (м, ЗН), 3,42 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 3,21 (дд, 9-6,2,7,2
Гу, 1Н), 3,04 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н), 1,59 (дд, У-3,8, 6,8 Гц, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН) і 1,18 (дд, 9У-3,7,6,8 Гу, 2Н) ррт.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,93 (с, 1Н), 7,71 (д, 98,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,08 315 482,5 1,99 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 5,05 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,42 (т, 9-6,8 Гц, 2Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 1,51-1,48 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,19-1,16 (м, 2Н)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 11,48 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 7,52 (д, 316 4387 24 9-8,5 Гц, 2Н), 7,41 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 7,32 (дд, 9У-1,5, 8,3 Гу, " " 1Н), 7,03 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,21 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 1,51-1,49 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,18-1,16 (м, 2Н) ррт. 318 |469016Ї 66 | 77777771
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,26 (с, 1Н), 7,65 (д, 41-1,9 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,11 (дд, .1-1,9, 320 4657 179 8,9 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 4,42-4,37 (м, " " 1Н), 4,16-4,10 (м, 1Н), 3,90-3,88 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,46-3,42 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,36 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 1,21 (с, ЗН), 0,99 (д, 95,0 Гц, 1Н), 0,84 (с, ЗН).
І"Н ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) б 8,31 (с, 1Н), 7,53 (д, 9-11 Гц, 1Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,01 (д, 322 5215 167 95,0 Гц, 1Н), 4,91 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,75 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н), " " 4,42-4,38 (м, 1Н), 4,10 (дд, 9У-8,8, 15,1 Гу, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 3,48-3,33 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,35 (с,
ЗН), 1,32 (с, ЗН) і 1,14-1,11 (м, 2Н) ррт.
Приклад 21: Випробування з метою виявлення і вимірювання коригувальних властивостей сполук, що заявляються, у відношенні ДЕ508-СЕТА
Оптичні методи вимірювання мембранного потенціалу для оцінки модулюючих властивостей сполук у відношенні ЛЕ508-СЕТА.
Аналіз використовує чутливі до напруги флуоресцентні барвники для вимірювання змін в (транс)умембранному потенціалі, використовуючи планшет-рідер з детектування з допомогою флуоресцентної мітки (наприклад, БГІРК НІ, МоїІесшаг Оемісе5, Іпс.) як пристрій індикації збільшення функціональності ЛЕ508-СЕТК в клітинах МІН 1373. Рушійною силою реакцію у відповідь виступає створення градієнта хлоридного іона в зв'язку з активацією каналу за допомогою стадії додавання однієї рідини, після того як клітини заздалегідь були піддані обробці сполуками і потім навантажені барвником, чутливим до напруги.
Ідентифікація коригувальних сполук
Для ідентифікації невеликих молекул, які коректують дефект в направленій міграції, пов'язаний з ДЕ508-СЕТК; був розроблений формат аналізу НТ5 з одним додаванням.
Аналітичні планшети, що містять клітини, інкубують протягом «2-4 годин в інкубаторі тканинної культури при 37 "С, 5595 СО», вологість 90 95. Після адгезії клітин до дна ямок аналітичних планшетів, клітини готові для впливу на них сполуки.
Клітини інкубують в безсироватковому середовищі протягом 16-24 годин в культуральному інкубаторі при 37 "С, 5595 СО», вологість 9095 в присутності або за відсутності (негативний контроль) випробуваної сполуки. Потім клітини промивають Зх розчином Кребса-Рінгера і навантажують барвником, що перерозподіляється, чутливим до напруги. Для активації ДЕ508-
СЕТК в кожну ямку додають 10 мкМ форсколіну і засіб, що потенціює СЕТЕК, геністеїн (20 мкМ), поряд із середовищем, що не містить СІ-. Додавання середовища, що не містить СІ, стимулює стік СІ у відповідь на активацію ЛДЕ508-СЕТК, і одержану деполяризацію мембрани контролюють оптичним методом, використовуючи барвники, чутливі до напруги.
Ідентифікація потенціюючих сполук
Для ідентифікації засобів, потенціюючих ДЛЕ508-СЕТК, був розроблений формат аналізу
НТЗ з подвійним додаванням. Цей НТ5 аналіз використовує флуоресцентні барвники, чутливі до напруги, для вимірювання змін в мембранному потенціалі на ЕГІРК І як пристрій індикації
Зо збільшення стробування (провідність) в ЛЕ508 СЕТК в температурно-скоректованих ДЛЕ508-
СЕТК клітин МІНЗТЗ. Рушійною силою для реакції у відповідь є виникнення градієнта іона СІ в зв'язку з активацією каналу форсколіном на стадії додавання однієї рідини, використовуючи планшет-рідер з детектування за флуоресцентною міткою, такою як ЕГІРК ПІ, після того, як клітини заздалегідь були піддані обробці потенціюючими сполуками (або контроль з обробкою
ДМСО-наповнювачем) і потім навантажені барвником, що перерозподіляється.
Розчини:
Провідний розчин Й1: (в мМ) Масі 160, КСІ 4,5, СасСіІ» 2, МаСі» 1, НЕРЕЗ 10, рН 74, доведений за допомогою Ммаон.
Провідний розчин, що не містить хлору: Хлоридні солі в провідному розчині Ж! заміщені глюконатними солями.
Клітинна культура
Фібробласти миші лінії МІНЗТЗ, що стабільно експресують ЛЕ508-СЕТК, використовують для оптичних вимірювань мембранного потенціалу. Клітини витримують при 37 "С в 595 СО» і вологості 90 95 в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла, доповненому 2 мМ глутаміну, 10 95 фетальної бичачої сироватки, 1 х МЕА А, Д-МЕ, 1 х пеніцилін/стрептоміцин і 25
ММ НЕРЕЗ в 175 см культуральних флаконах. У випадку всіх аналізів оптичним методом клітини висівають при густини «20000/ямку в 384-ямкових покритих матригелем планшетах і культивують протягом 2 годин при 37 "С до культивування їх при 27 "С протягом 24 годин для аналізу на виявлення потенціювальної дії. У випадку аналізу на виявлення коригувальної дії клітини культивують при 27 "С або 37 "С з або без сполук протягом 16-24 годин.
Електрофізіологічні методи аналізу для оцінки моделюючих властивостей сполук у відношенні ДЕ508-СЕТА 1. Аналіз в камері Уссінга
Експерименти в камері Уссінга проводять на поляризованих епітеліальних клітинах дихальних шляхів, що експресують АЕ508-СЕТК для одержання додаткових характеристик модуляторів ДЛЕ508-СЕТЕ, ідентифікованих в аналізах оптичним методом. Епітелії дихальних шляхів, неуражених або уражених СЕ, ізолюють з бронхіальної тканини, культивують, як описано раніше (Саїїена, І.9.М., Ї апіего, 5., ба?7010, А., зассо, Про., Котапо, Ї., Козві, .А., 5 2едагта-Могап, 0. (1998) Іп Міїго СеїІ. Оем. Вісі. 34, 478-481), і поміщують на Совіаг Зпаруеї| тм бо фільтрах, які заздалегідь покривають МНЗТЗ-кондиціонованим середовищем. Через чотири дні апікальне середовище видаляють і клітини вирощують на поверхні розділення повітря-рідина протягом 214 днів до використання. Це призводить до утворення моношару повністю диференційованих циліндричних клітин, які є війчастими, властивості яких характерні для епітелію дихальних шляхів. Не уражені СЕ НВЕ ізолюють у некурящих, які не мають ніякого відомого захворювання легень. СЕ-НВЕ ізолюють у пацієнтів, гомозиготних відносно ДЕ508-
СЕТ.
НВЕ, вирощені на вставках клітинної культури Сов5іагю Зпаржеїї"М, монтують в камері
Уссінга (Рпузіоїодіс Іпзігитепібх, Іпс., зап Оіедо, СА), і вимірюють трансепітеліальний опір і струм короткого замикання в присутності градієнта Сі (Іс), від базолатерального до апікального, використовуючи систему фіксації потенціалу (Оерагітепі ої Віоепдіпеегіпод,
Опімегейу ої Іосула, ІАХ. Коротко, НВЕ досліджують в умовах записування в режимі фіксації потенціалу (Миа-О мВ) при 37 "С. Базолатеральний розчин містить (в мМ) 145 масі, 0,83
К»НРО», 3,3 КНегРО», 1,2 Масі», 1,2 Сасіг, 10 глюкози, 10 НЕРЕЗ (рН, доведений до 7,35 за допомогою Маон) і апікальний розчин містить (в мМ) 145 Ма глюконату, 1,2 Мосі», 1,2 Сасі», 10 глюкози, 10 НЕРЕЗ (рН доведений до 7,35 за допомогою Ммаон).
Ідентифікація коригувальних сполук
Типовий протокол використовує градієнт концентрації СІ, від базолательної до апікальної мембрани. Для встановлення цього градієнта, нормальний розчин Рінгера використовують на базолатеральній мембрані, в той час як апікальний масі замінюють еквімолярним глюконатом натрію (титрованим до рН 7,4 за допомогою Маон), одержуючи великий градієнт концентрації
СІ через епітелій. Всі експерименти здійснюють з інтактними моношарами. Для повної активації
АЕ508-СЕТЕК, форсколін (10 мкМ), інгібітор РОЕ, ІВМХ (100 мкМ) і засіб, що потенціює СЕТЕ, геністеїн (50 мкМ) додають з апікальної сторони.
Як спостерігалося в інших типах клітин, інкубація при низьких температурах клітин ЕКТ і людських бронхіальних епітеліальних клітин, ізольованих у страждаючих СЕ пацієнтів (СЕ-НВЕ), що експресують ДЕ508-СЕТЕ, збільшує функціональну щільність СЕТК в плазматичній мембрані. Для визначення активності коригувальних сполук клітини інкубують з випробуваною сполукою протягом 24-48 годин при 37 "С і потім промивають Зх перед проведенням запису. цЦАМФ- і геністеїн-опосередкований І5с в клітинах, оброблених сполукою, нормалізують до 37 "С
Зо контролів і виражають у вигляді процентної активності від активності СЕТК в уУлЛ-НВЕ.
Попередня інкубація з коригуючою сполукою значно збільшує цАМФ- і геністеїн- опосередкований Ісс в порівнянні з 37 "С контролями.
Ідентифікація потенціюючих сполук
Типовий протокол використовує градієнт концентрації СІ, від базолатеральної до апікальної мембрани. Для встановлення цього градієнта нормальний розчин Рінгера використовують на базолатеральній мембрані, в той час як апікальний масі замінюють еквімолярним глюконатом натрію (титрованим до рН 7,4 з допомогою Маон), одержуючи великий градієнт концентрації Сі" через епітелій. Форсколін (10 мкМ) і всі випробувані сполуки додають з апікальної сторони вставок клітинної культури. Ефективність передбачуваних потенціюючих ДЕ508-СЕТЕ. засобів порівнюють з ефективністю відомого потенціюючого засобу, геністеїном. 2. Записи, що одержуються методом петч-кламп
Повний струм СІ в ДЕ508-МІНЗТЗ клітинах контролюють, використовуючи запис методом петч-кламп в конфігурації перфорованого петча, описаний раніше (Кає, ., Соорег, К., Саїев, Р., а УМаї5Ку, М. (1991) 9. Меийгозсі. МеШоайвз 37, 15-26). Записи методом петч-кламп в режимі фіксації потенціалу здійснюють при 22 "С, використовуючи петч-кламп підсилювач Ахораїсп 2008 (Ахоп Іпзігитепів Іпс., Бо5іег СПу, СА). 1 Піпетковий розчин містить (в мМ) 150 М-метил-О- глюкаміну (ММОС)-СІ, 2 МоСіг Сасіг, 10 ЕСТА, 10 НЕРЕФЗ, і 240 мкг/мл амфотерицину-В (рн, доведений до 7,35 з допомогою НС). Позаклітинне середовище містить (в мМ) 150 ММОО-СІ, 2
Масіг, 2 Сасі», 10 НЕРЕЗ (рН, доведений до рН 7,35 за допомогою НС). Генерація імпульсів, збір даних і аналіз здійснюють, використовуючи персональний комп'ютер (РС), забезпечений інтерфейсом бідідага 1320 А/О в зв'язку з Сіатрех 8 (Ахоп Іпбзігитепів Іпс.). Для активації
ДЕ508-СЕТК, 10 мкМ форсколіну і 20 мкМ геністетїну додають у ванну і кожні 30 сек контролюють вольт-амперну характеристику.
Ідентифікація коригувальних сполук
Для визначення активності коригувальних сполук відносно збільшення густини функціонального ДЕ508-СЕТК в плазматичній мембрані, заявники використовують вищеописану техніку запису в конфігурації перфорованого петча, вимірюючи щільність електричного струму після 24-годинної обробки коригуючими сполуками. Для повної активації ЛЕ508-СЕТЕ до клітин додають 10 мкМ форсколіну і 20 мкМ геністетну. В умовах запису, що використовуються бо заявниками, щільність електричного струму після 24-годинної інкубації при 27 "С виявилася 5О0 вищою за щільність електричного струму, що спостерігається після 24-годинної інкубації при 37 "С. Ці результати відповідають відомим діям низькотемпературної інкубації на щільність
ДЕ508-СЕТК в плазматичній мембрані. Для визначення впливу коригувальних сполук на щільність струму СЕТК клітини інкубують з 10 мкМ випробуваної сполуки протягом 24 годин при 37 "С і щільність струму, що одержується, порівнюють з 27 "С- і 37 "С-контроль (9о активність).
До проведення запису клітини промивають Зх позаклітинним реєструвальним середовищем для видалення будь-якої випробуваної сполуки, що залишилася. Попередня інкубація з 10 мкм коригувальних сполук значно збільшує ЦАМФ- і геністеїн-залежний струм в порівнянні з 37 "С- контролями.
Ідентифікація потенціюючих сполук
Крім того, використовуючи техніки запису методом петч-кламп в конфігурації перфорованого петча, досліджують здатність засобів, потенціюючих ЛЕ508-СЕТЕ, збільшувати макроскопічний струм СІ ДЕ508-СЕТК (ІДезо) в клітинах МІНЗТЗ, що стабільно експресують ДЕ508-СЕТА.
Потенціювальні засоби, ідентифіковані при аналізах оптичним методом, спричиняють дозозалежне збільшення Ідегзов 3 аналогічною активністю і ефективністю, що спостерігається в аналізах оптичним методом. У всіх клітинах, що досліджуються, зворотний потенціал до і під час застосування потенціюючого засобу складав близько -30 мВ, який представляє розрахований Есі (-28 мВ).
Клітинна культура
Фібробласти миші лінії МІНЗТЗ, що стабільно експресують ЛЕ508-СЕТЕ, використовують для записів методом петч-кламп в конфігурації цільної клітини. Клітини витримують при 37 "С в 5 95
Со» і вологість 90 95 в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла, доповненому 2
ММ глутаміну, 10 95 фетальної бичачої сироватки, 1 х МВАА, Р-МЕ, 1 х пеніцилін/стрептоміцин і
ММ НЕРЕ5 в 175 см? культуральних флаконах. Для записів методом петч-кламп в 25 конфігурації суцільної клітини 2500-5000 клітин висівають на покритому полі-І -лізином покривному склі і культивують протягом 24-48 годин при 27 "С до їх використання для випробування активності потенціюючих засобів; і інкубують з або без коригувальної сполуки при 37 "С для вимірювання активності коригувальних засобів. 3. Записи одиночного каналу
Зо Активність стробування УЛ-СЕТК і температурно-скоректованого ДЕ508-СЕТА, експресованого в клітинах МІНЗТЗ, спостерігають, використовуючи записи, що одержуються методом петч-кламп в конфігурації іпхіде-оцї (зовнішня сторона посіченого шматочка мембрани всередині піпетки), як описано раніше (ОаІетап5, МУ/., Вагьбгу, Р., Спатрідпу, О., ЧУаїа!ї, 5., ой,
К., Огеуег, 0., Стузіаї, К.О., Рамігапі, А., Гесосад, 9-Р., І агайп5кКі, М. (1991) Маїцге 354, 526-528), використовуючи Ахораїсп 2008 петч-кламп підсилювач (Ахоп Іпзігитепів Іпс.). Піпетка містить (в мМ): 150 ММОО, 150 аспарагінової кислоти, 5 Сасі», 2 Масіг, і 10 НЕРЕЗ (рН, доведений до 7,35 за допомогою Трис-основи). Ванна містить (в мМ): 150 ММОО-СІ, 2 МосСі», 5 ЕСТА, 10 ТЕ5, і 14 Трис-основи (рН, доведений до 7,35 за допомогою НС). Після посічення як м/-, так і ДЕ508-
СЕТК активують, додаючи 1 мМ МОо-АТФ, 75 нМ каталітичної субодиниці цАМФ-залежної протеїнкінази (РКА; Рготеда Согр. Мадізоп, УМ) ії 10 мМ Має для інгібування протеїнфосфотаз, які запобігають зниженню струму. Потенціал піпетки підтримують при 80 мВ. Активність каналу аналізують з мембранних фрагментів-петчей, що містять «52 активних каналів. Максимальна кількість одночасних відкриттів визначає кількість активних каналів під час ходу експерименту.
Для визначення амплітуди струму одиничного каналу, дані, записані зі 120 сек, активність
АЕ508-СЕТК фільтрують в режимі "ой-Ііпе" при 100 Гц ії потім використовують для побудови растрових амплітудних гістограм, які приводять у відповідність з функціями мультигауссіана, використовуючи програмне забезпечення Віо-Раїспй Апаїузіз (Віо-Годіє Сотр. Егапсе).
Загальний мікроскопічний струм і імовірність відкритого стану (Ро) визначають, починаючи з 120 сек активність каналу. Ро визначають, використовуючи програму забезпечення Віо-Раїсі або з співвідношення Ро-І/лЛ(М), де І х середній струм, і - амплітуда струму одиничною каналу, і М - кількість активних каналів в петчі фрагменті мембрани).
Клітинна культура
Фібробласти миші МІНЗТЗ, що стабільно експресують ДЕ508-СЕТК, використовують для запису методом петч-кламп, основаному на ізолюванні спеціальною піпеткою фрагмента-петча клітинної мембрани. Клітини витримують при 37 "С в умовах 595 СО» і вологості 9095 в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла, доповненому 2 мМ глутаміну, 10 95 фетальної бичачої сироватки, 1 х МЕАА, Р-МЕ, 1 хпеніцилін/стрептоміцин і 25 ММ НЕРЕЗ в 175 см? культуральних флаконах. Для записів одиничного каналу 2500-5000 клітин висівають на покритому полі-І -лізином покривному склі і культивують протягом 24-48 годин при 27 "С перед (516) використанням.
Сполуки за даним винаходом, як було виявлено, демонструють коригуючу активність, виміряну у випробуванні, описаному вище.
Сполуки за даним винаходом використовують як модулятори АТФ-зв'язувальних касетних транспортерів. Використовуючи методики, описані вище, активності, тобто ЕСв5о, сполук за даним винаходом, як було виміряно, складають від близько 3,8 нМ до близько 13,5 мкМ. Крім того, використовуючи способи, описані вище, ефективність сполук за даним винаходом, як було визначено, складає від близько 35 95 до близько 110 95.
У таблиці 4 використовують нижченаведені позначення:
ЕСво: "не означає «2 мкМ; "ї-" передбачає значення від 2 мкМ до 5 мкМ; "«" передбачає значення від 5 мкМ до 25 мкМ.
Ефективність в 9: "я" означає «25 95; "як" передбачає значення між 25 95 ї 100 95;"---я" означає »100 95.
Таблиця 4
Сполука Мо Бінінговане ЕСво Бінінгована максимальна ефективність
Інші варіанти здійснення винаходу
Потрібно розуміти, що незважаючи на описаний вище винахід в зв'язку з його докладним описом, вищевикладений опис, як розуміється, носить ілюстративний характер і ніяким чином не обмежує обсяг даного винаходу, який визначається обсягом нижченаведеної формули винаходу. Інші аспекти, переваги і модифікації даного винаходу не вийдуть за межі обсягу нижченаведеної формули винаходу.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтична композиція, яка містить: () сполуку формули Н о М он в х Е (в) (в) Е М т он (і) сполуку, яка являє собою: М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1Н-хінолін-3- карбоксамід, і (ії) фармацевтично прийнятний носій. Зо
2. Фармацевтична композиція, призначена для лікування стану, захворювання або розладу у пацієнта, в патології якого задіяна активність АВС-транспортера, яка містить: () сполуку формули
Н
9) М он в Х Е (в)
(в) Е М он (і) сполуку, яка являє собою: М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1Н-хінолін-3- карбоксамід, і (ії) фармацевтично прийнятний носій.
UAA201312737A 2008-11-06 2008-11-12 Модулятори атф-зв'язувальних касетних транспортерів UA121188C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11215208P 2008-11-06 2008-11-06
US11214508P 2008-11-06 2008-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121188C2 true UA121188C2 (uk) 2020-04-27

Family

ID=40933810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201312737A UA121188C2 (uk) 2008-11-06 2008-11-12 Модулятори атф-зв'язувальних касетних транспортерів

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP2940016A1 (uk)
JP (4) JP5600322B2 (uk)
KR (3) KR101587389B1 (uk)
CN (2) CN102272127A (uk)
AU (1) AU2008363828B2 (uk)
BR (1) BRPI0823228B8 (uk)
CA (1) CA2742821C (uk)
CL (1) CL2011001027A1 (uk)
CY (2) CY1116067T1 (uk)
DK (1) DK2365972T3 (uk)
ES (1) ES2532753T3 (uk)
FR (1) FR19C1017I2 (uk)
HK (2) HK1162477A1 (uk)
HR (1) HRP20150288T1 (uk)
HU (1) HUS1900015I1 (uk)
IL (3) IL212737A (uk)
LT (1) LTC2365972I2 (uk)
LU (1) LUC00110I2 (uk)
ME (1) ME02105B (uk)
MX (2) MX2011004832A (uk)
NL (1) NL300984I9 (uk)
NO (1) NO2019015I1 (uk)
NZ (2) NZ609962A (uk)
PL (1) PL2365972T3 (uk)
PT (1) PT2365972E (uk)
RS (1) RS53868B1 (uk)
RU (1) RU2013157877A (uk)
SI (1) SI2365972T1 (uk)
UA (1) UA121188C2 (uk)
WO (1) WO2010053471A1 (uk)
ZA (1) ZA201103883B (uk)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
CA2810655C (en) 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
SI2395002T1 (sl) 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
EP3708564A1 (en) 2005-12-28 2020-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2007756B1 (en) 2006-04-07 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
PL2639223T3 (pl) 2007-12-07 2017-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamido-pirydyno-benzoesowych
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
NZ609962A (en) * 2008-11-06 2014-11-28 Vertex Pharma Modulators of atp-binding cassette transporters
UA104876C2 (uk) * 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
ES2604105T3 (es) * 2010-03-25 2017-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formula cristalina de (r) -1 (2,2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol - 5yl) - n- (1- (2,3 - dihidroxipropil) - 6 - fluoro - 2- (1 - hydroxy-2-metilpropan-2il) -1h-indol-5il) cyclopropanecarboxamida
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
AU2011242452A1 (en) * 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011133956A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
MX342288B (es) 2010-04-22 2016-09-23 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
CA2796602A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
RU2013112937A (ru) * 2010-08-23 2014-09-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции (r)-1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-n-(2, 3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида и их применение
IN2014KN00885A (uk) * 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US9944700B2 (en) 2013-03-13 2018-04-17 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
MX365950B (es) 2013-03-13 2019-06-19 Flatley Discovery Lab Llc Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica.
RU2016122882A (ru) 2013-11-12 2017-12-19 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
HUE048020T2 (hu) 2014-05-12 2020-05-28 Verona Pharma Plc Új kezelés
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
BR112017014213A2 (pt) 2014-12-31 2018-04-10 Auspex Pharmaceuticals Inc moduladores de ciclopropanocarboxamida do regulador da condutância transmembrana da fibrose cística.
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
CN105153106B (zh) * 2015-09-02 2017-08-25 阜新奥瑞凯新材料有限公司 一种2,2‑二氟胡椒酸甲酯的制备方法
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
WO2017180794A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Skyline Antiinfectives, Inc. Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams
JP6601365B2 (ja) 2016-07-27 2019-11-06 株式会社デンソー 制御システム
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
DK3551622T3 (da) * 2016-12-09 2020-11-23 Vertex Pharma Modulator af transmembrankonduktansregulator af cystisk fibrose, farmaceutiske sammensætninger, behandlingsfremgangsmåder og fremgangsmåde til fremstilling af modulatoren
EP3634402A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AR112467A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos
US10988454B2 (en) * 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
LT3752510T (lt) 2018-02-15 2023-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Makrocikliniai junginiai kaip cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatoriai, jų farmacinės kompozicijos, jų panaudojimas cistinės fibrozės gydymui ir jų gamybos būdas
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN111763198B (zh) * 2019-04-01 2021-09-07 新发药业有限公司 一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法
JP2022545359A (ja) 2019-08-14 2022-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子モジュレーター
JP2022544383A (ja) 2019-08-14 2022-10-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒモジュレータの結晶形態
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
EP4099991A1 (en) * 2020-02-05 2022-12-14 Laurus Labs Limited Novel processes for preparation of tezacaftor
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4196221A1 (en) 2020-08-13 2023-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
EP3970718A1 (en) 2020-09-18 2022-03-23 Charité - Universitätsmedizin Berlin New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators
EP4225750A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373939A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230416275A1 (en) 2020-10-07 2023-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2023545081A (ja) 2020-10-07 2023-10-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子モジュレーター
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2023545762A (ja) 2020-10-07 2023-10-31 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子
WO2022076620A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225762A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197683A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2023552828A (ja) 2020-12-10 2023-12-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の治療方法
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
TW202333699A (zh) 2022-02-03 2023-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化之治療方法
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023196429A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
CA2810655C (en) 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
EP2007756B1 (en) * 2006-04-07 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
NZ609962A (en) * 2008-11-06 2014-11-28 Vertex Pharma Modulators of atp-binding cassette transporters

Also Published As

Publication number Publication date
FR19C1017I1 (fr) 2019-05-03
JP2015127345A (ja) 2015-07-09
IL239713A (en) 2017-10-31
CY2019023I1 (el) 2019-11-27
CN102272127A (zh) 2011-12-07
CL2011001027A1 (es) 2012-03-02
HRP20150288T1 (hr) 2015-04-24
CA2742821C (en) 2018-10-23
FR19C1017I2 (fr) 2019-07-19
BRPI0823228A2 (pt) 2016-10-11
MX357497B (es) 2018-07-11
NZ609962A (en) 2014-11-28
KR101587389B1 (ko) 2016-01-28
IL233837A (en) 2015-07-30
BRPI0823228B8 (pt) 2021-05-25
IL212737A (en) 2014-08-31
NZ592694A (en) 2013-05-31
KR101559963B1 (ko) 2015-10-26
ZA201103883B (en) 2012-02-29
SI2365972T1 (sl) 2015-04-30
WO2010053471A8 (en) 2011-09-22
CY2019023I2 (el) 2019-11-27
ES2532753T3 (es) 2015-03-31
RS53868B1 (en) 2015-08-31
CN108117546A (zh) 2018-06-05
JP2012507580A (ja) 2012-03-29
LTPA2019505I1 (lt) 2019-04-10
MX2011004832A (es) 2011-07-28
RU2512682C2 (ru) 2014-04-10
NL300984I9 (nl) 2019-05-15
RU2013157877A (ru) 2015-06-27
IL212737A0 (en) 2011-07-31
JP2014208719A (ja) 2014-11-06
LTC2365972I2 (lt) 2019-12-10
PL2365972T3 (pl) 2015-05-29
HK1162477A1 (en) 2012-08-31
EP2365972B1 (en) 2014-12-17
ME02105B (me) 2015-10-20
NL300984I2 (nl) 2019-05-02
BRPI0823228B1 (pt) 2020-10-20
LUC00110I1 (uk) 2019-03-25
EP2365972A1 (en) 2011-09-21
KR20160013251A (ko) 2016-02-03
HK1216526A1 (zh) 2016-11-18
KR20110082188A (ko) 2011-07-18
DK2365972T3 (en) 2015-01-19
JP5728611B2 (ja) 2015-06-03
RU2011122461A (ru) 2012-12-20
CY1116067T1 (el) 2017-02-08
IL239713A0 (en) 2015-08-31
NO2019015I1 (no) 2019-04-04
AU2008363828B2 (en) 2016-09-08
EP2940016A1 (en) 2015-11-04
CA2742821A1 (en) 2010-05-14
LUC00110I2 (uk) 2020-07-10
WO2010053471A1 (en) 2010-05-14
JP5905620B2 (ja) 2016-04-20
IL233837A0 (en) 2014-09-30
JP2016147887A (ja) 2016-08-18
JP5600322B2 (ja) 2014-10-01
AU2008363828A1 (en) 2010-05-14
PT2365972E (pt) 2015-03-31
HUS1900015I1 (hu) 2019-05-28
KR20150036819A (ko) 2015-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121188C2 (uk) Модулятори атф-зв'язувальних касетних транспортерів
US7754739B2 (en) Modulators of CFTR
US9522145B2 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP5827297B2 (ja) Ａｔｐ結合カセット輸送体の調節剤
CA2852991A1 (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2013205183B2 (en) Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
NZ624440B2 (en) Modulators of atp-binding cassette transporters