JP2023545762A - 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子 - Google Patents

Abstract

本開示は、コア構造（Ｉ）を有する嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の調節因子、少なくとも１つのそのような調節因子を含む医薬組成物、そのような調節因子及び医薬組成物を使用する、嚢胞性線維症を含むＣＦＴＲ媒介性疾患の治療の方法、併用医薬組成物及び併用療法、並びにそのような調節因子を作製するためのプロセス及び中間体を提供する。本開示の更なる態様は、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物を作製するための中間体及び方法を提供する。TIFF2023545762000865.tif5086

Description

本出願は、その内容が参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、２０２０年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６３／０８８，７９９号の優先権の利益を主張する。

本開示は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の調節因子、調節因子を含む医薬組成物、そのような調節因子を使用する、嚢胞性線維症を含むＣＦＴＲ媒介性疾患の治療の方法、そのような調節因子を採用する併用療法及び併用医薬組成物、並びにそのような調節因子を作製するためのプロセス及び中間体に関する。

嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界中でおよそ７０，０００人の子供及び成人に影響を及ぼす劣性遺伝子疾患である。ＣＦの治療は進歩しているにもかかわらず、治癒法は存在しない。

ＣＦを有する患者において、呼吸上皮で内因的に発現されたＣＦＴＲの変異により、頂端アニオン分泌が減少し、イオン及び流体輸送の不均衡が引き起こされる。結果として生じるアニオン輸送の減少が肺内の粘液蓄積の増加に寄与し、最終的にＣＦ患者に死をもたらす微生物感染が付随して起こる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、治療せずに放置すると死に至る胃腸障害及び膵機能不全に罹患している。更に、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性では受胎能力は低い。

ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、疾患を引き起こす様々な変異が明らかになっている（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６－３６９、Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０、及びＫｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３－１０８０、Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７－８４５１）。これまでに、２，０００を超える変異がＣＦ遺伝子で特定されており、現在、ＣＦＴＲ２データベースにはこれらの特定された変異のうちの４３２のみの変異に関する情報が含まれており、３５２の変異を、疾患を引き起こすものと定義するのに十分な証拠となっている。最も一般的な疾患を引き起こす変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位でのフェニルアラニンの欠失であり、一般にＦ５０８ｄｅｌ変異と称される。この変異は、嚢胞性線維症の多くの症例で発生し、重症疾患に関連する。

ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確に折りたたまれるのを妨げる。これにより、変異タンパク質が小胞体（ＥＲ）を出て、原形質膜に輸送されることが不可能となる。結果として、膜内に存在するアニオン輸送のためのＣＦＴＲチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲ、すなわち変異を有しないＣＦＴＲを発現する細胞において観察されるものよりもはるかに少なくなる。輸送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）障害に加えて、この変異は、チャネルゲーティングの欠陥をもたらす。合わせて、膜におけるチャネルの数の減少及び欠陥ゲーティングは、上皮を通過するアニオン及び流体輸送の減少につながる。（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９－２７２７）。Ｆ５０８ｄｅｌ変異のために欠陥があるチャネルは、野生型ＣＦＴＲチャネルよりも機能は低いが、依然として機能的である。（Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６－５２８、Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７－５０）。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて、欠陥のある輸送、合成、及び／又はチャネルゲーティングをもたらすＣＦＴＲにおける他の疾患を引き起こす変異は、上方又は下方制御されて、アニオン分泌を変化させ、疾患進行及び／又は重症度を修正することができる。

ＣＦＴＲは、吸収及び分泌上皮細胞を含む、様々な細胞型において発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであり、それは、膜を通過するアニオンフラックス、並びに他のイオンチャネル及びタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常機能は、呼吸組織及び消化組織を含む全身の電解質輸送の維持に不可欠である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデムリピートからなるタンパク質をコードする１４８０個のアミノ酸で構成されており、各々、６つの膜貫通ヘリックスとヌクレオチド結合ドメインを含む。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性及び細胞輸送を制御する複数のリン酸化部位を有する、大きな極性制御（Ｒ）ドメインによって連結されている。

塩化物輸送は、頂端膜上に存在するＥＮａＣ及びＣＦＴＲ、並びに細胞の側底面上に発現されるＮａ^＋－Ｋ^＋－ＡＴＰａｓｅポンプ及びＣｌ－チャネルの活性の協調によって生じる。管腔側からの塩化物の二次的能動輸送により、細胞内塩化物が蓄積し、次いで塩化物は、Ｃｌ^－チャネルを介して細胞から受動的に離れて、一定方向に輸送され得る。側底面上のＮａ^＋／２Ｃｌ^－／Ｋ^＋共輸送体、Ｎａ^＋－Ｋ^＋－ＡＴＰａｓｅポンプ及び側底膜Ｋ^＋チャネルの配置、並びに管腔側上のＣＦＴＲは、管腔側上のＣＦＴＲを介して塩化物の分泌を調整する。水は、おそらくそれ自体では決して能動的に輸送されないので、上皮を通過する水の流れは、ナトリウム及び塩化物の全体的な流れによって生じるわずかな経上皮浸透圧勾配に依存する。
いくつかのＣＦＴＲ調節化合物が最近同定された。しかしながら、嚢胞性線維症及び他のＣＦＴＲ媒介性疾患、特に、これらの疾患のより重篤な形態を治療するか、又はその重症度を低減することができる化合物が、依然として必要とされている。

Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６－３６９ Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３－１０８０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７－８４５１ Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９－２７２７ Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６－５２８ Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７－５０

本開示の一態様は、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、新規化合物を提供する。

式Ｉは、以下の構造に含まれる化合物を包含し、

、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含み、
環Ａが、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■３～１０員ヘテロシクリル、及び
■５～１０員ヘテロアリール、から選択され、
環Ｂが、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■３～１０員ヘテロシクリル、及び
■５～１０員ヘテロアリール、から選択され、
Ｖが、Ｏ及びＮＨから選択され、
Ｗ^１が、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｗ^２が、Ｎ及びＣＨから選択されるが、但し、Ｗ^１及びＷ^２の少なくとも一方がＮであることを条件とし、
Ｚが、Ｏ、ＮＲ^ＺＮ、及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択されるが、但し、Ｌ^２が不在である場合、ＺがＣ（Ｒ^ＺＣ）_２であることを条件とし、
各Ｌ^１が、独立して、Ｃ（Ｒ^Ｌ１）_２から選択され、
各Ｌ^２が、独立して、Ｃ（Ｒ^Ｌ２）_２から選択され、
各Ｒ^３が、独立して、
■ハロゲン、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
Ｒ^４が、水素及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、
各Ｒ^５が、独立して、
■水素、
■ハロゲン、
■ヒドロキシル、
■Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
■－ＳＯ－Ｍｅ、
■両方のＲ^ＬＣが一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルを形成する、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^ＬＣ）_２、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
○ヒドロキシル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルコキシ及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、
○３～１０員ヘテロシクリル、及び
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
Ｒ^ＺＮが、
■水素、
■Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
○ヒドロキシル、
○オキソ、
○シアノ、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
○ＳＯ_２Ｍｅ、
○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
◆ＣＯＯＨ
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
◆独立して、オキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆シアノ、
◆ＳｉＭｅ_３、
◆ＳＯ_２Ｍｅ、
◆ＳＦ_５、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆Ｐ（Ｏ）Ｍｅ_２、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、５～１０員ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｍｅ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、及び
◆ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルで任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（５～１０員ヘテロアリール）、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
○３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆オキソ、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
◆５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
○５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆シアノ、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆Ｂ（ＯＨ）_２、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（１～３個の－ＳｉＭｅ_３で任意選択的に置換された）、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル（独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（３～１０員ヘテロシクリル）、及び
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_９アルキル、
■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
○ヒドロキシル、
○オキソ、
○ハロゲン、
○シアノ、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆オキソ、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
○独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○ハロゲン、
○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
○５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆シアノ、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
◆独立して、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立して、ハロゲン及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
○Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
○独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、及び
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル（オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、並びに
■Ｒ^Ｆ、から選択され、
各Ｒ^ＺＣが、独立して、
■水素、
■独立してＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■Ｒ^Ｆ、から選択されるか、
又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成し、
各Ｒ^Ｌ１が、独立して、
■水素、
■２つのＮ（Ｒ^Ｎ）_２が同じ炭素に結合していないことを条件とする、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
■Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○ヒドロキシル、
○オキソ、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
○独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル（独立してヒドロキシル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○シアノ、
○ＳｉＭｅ_３、
○ＰＯＭｅ_２、
○Ｃ_１～Ｃ_７アルキルであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆オキソ、
◆シアノ、
◆ＳｉＭｅ_３、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及び
◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_７アルキル、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシであって、独立して、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及び
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
○５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
◆オキソ、及び
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、及び
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、並びに
■Ｒ^Ｆ、から選択されるか、
又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ１が一緒になって、オキソ基を形成し、
各Ｒ^Ｌ２が、独立して水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が一緒になって、オキソ基を形成するが、但し、少なくとも１つのＲ^Ｌ１又はＲ^Ｌ２がＲ^Ｆであることを条件とし、
各Ｒ^Ｎが、独立して、
■水素、
■Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであって、独立して、
○オキソ、
○ハロゲン、
○ヒドロキシル、
○ＮＨ_２、
○ＮＨＭｅ、
○ＮＭｅ_２、
○独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
○独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された３～１４員ヘテロシクリル、及び
○独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された５～１４員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_８アルキル、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
○ヒドロキシル、
○ＮＨ_２、及び
○ＮＨＭｅ、並びに
○独立してヒドロキシルから選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
又は同じ窒素原子上の２つのＲ^Ｎが、それらが結合している窒素と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、３～１０員ヘテロシクリルが、独立して、
■ヒドロキシル、
■オキソ、
■シアノ、
■独立して、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ２）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルであって、各Ｒ^Ｎ２が、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、並びに
■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されているか、
又は１つのＲ^４及び１つのＲ^Ｌ１が一緒になって、Ｃ_６～Ｃ_８アルキレンを形成し、
２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及び
○独立してヒドロキシルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆－ＳＯ_２－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、
◆独立して、ハロゲン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル）、及びＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＲ^Ｎから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
◆独立して、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－Ｏ－（５～１２員ヘテロアリール）、及び
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してシアノから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立して、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
○３～１０員ヘテロシクリル、及び
○独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、並びに
■独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１２員ヘテロアリール、から選択される基を形成する。

式Ｉのいくつかの実施形態では、２つのＲ^Ｆが一緒になって３～１１員ヘテロシクリルを形成するとき、３～１１員ヘテロシクリルは、５～１０員ヘテロアリールで任意選択的に置換され、５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシで任意選択的に置換され得、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールで任意選択的に置換され得る。

式Ｉはまた、式Ｉａの化合物：

、それらの化合物の互変異性体、化合物及び互変異性体のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も含み、環Ａ、環Ｂ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆは、式Ｉについて定義されるとおりである。

式Ｉはまた、式ＩＩａの化合物：

、それらの化合物の互変異性体、化合物及び互変異性体のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も含み、環Ｂ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆは、式Ｉについて定義されるとおりである。

式Ｉはまた、式ＩＩｂの化合物：

、それらの化合物の互変異性体、化合物及び互変異性体のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も含み、環Ａ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆは、式Ｉについて定義されるとおりである。

式Ｉはまた、式ＩＩＩの化合物：

、それらの化合物の互変異性体、化合物及び互変異性体のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も含み、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆは、式Ｉについて定義されるとおりである。

式Ｉはまた、式ＩＶの化合物：

、それらの化合物の互変異性体、化合物及び互変異性体のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も含み、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆは、式Ｉについて定義されるとおりである。

式Ｉはまた、式Ｖの化合物：

、それらの化合物の互変異性体、化合物及び互変異性体のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も含み、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆは、式Ｉについて定義されるとおりである。

式Ｉはまた、式Ｖａ及び式Ｖｂの化合物：

それらの化合物の互変異性体、化合物及び互変異性体のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も含み、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆは、式Ｉについて定義されるとおりである。

式Ｉはまた、式ＶＩの化合物：

、それらの化合物の互変異性体、化合物及び互変異性体のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も含み、Ｌ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆは、式Ｉについて定義されるとおりである。

本開示の別の態様は、本明細書に開示される新規化合物、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供し、その組成物は、少なくとも１つの追加の活性医薬成分を更に含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、少なくとも１つの他のＣＦＴＲ調節因子である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他のＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲ増強因子から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他のＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲ補正因子から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他のＣＦＴＲ調節因子は、増強因子及び補正因子を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の他のＣＦＴＲ調節因子は、テザカフトール、ルマカフトール、イバカフトール、デュチバカフトール（ｄｅｕｔｉｖａｃａｆｔｏｒ）、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される。

したがって、本開示の別の態様は、ＣＦＴＲ媒介性疾患である嚢胞性線維症を治療する方法であって、任意選択的に少なくとも１つの追加の活性医薬成分を含む医薬組成物の一部として、本明細書に開示される新規化合物、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、少なくとも１つの他のＣＦＴＲ調節因子である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他のＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲ増強因子から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他のＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲ補正因子から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他のＣＦＴＲ調節因子は、増強因子及び補正因子を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の他のＣＦＴＲ調節因子は、テザカフトール、ルマカフトール、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される。

ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）の化合物は、任意選択的に、（ａ）（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（テザカフトール）、３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシル－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸（ルマカフトール）、並びにテザカフトール及びルマカフトールの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）の化合物、及び／又は（ｂ）Ｎ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド（イバカフトール）、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（デュチバカフトール）、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）の化合物を更に含む。

本開示の別の態様は、ＣＦＴＲ媒介性疾患である嚢胞性線維症を治療する方法を提供し、これは、治療を必要とする患者に、本明細書に開示される新規化合物、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含み、任意選択的に、１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤を投与することを更に含む。本開示の更なる態様は、治療法に使用するための、又は薬剤の製造に使用するための、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩ、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、任意選択的に、１つ以上のＣＦＴＲ調節剤とを含む、本開示の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、任意選択的な１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤は、ＣＦＴＲ増強因子から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤は、ＣＦＴＲ補正因子から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤は、テザカフトール、ルマカフトール、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される。

本開示の更なる態様は、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物を作製するための中間体及び方法を提供する。

定義
本明細書で使用される場合の「テザカフトール」とは、以下の構造で表すことができる、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミドを指す。

。
テザカフトールは、重水素化誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩の形態であり得る。テザカフトール並びにテザカフトールを作製及び使用する方法は、各々が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１０／０５３４７１、ＷＯ２０１１／１１９９８４、ＷＯ２０１１／１３３７５１、ＷＯ２０１１／１３３９５１、ＷＯ２０１５／１６０７８７、及びＵＳ２００９／０１３１４９２に開示されている。

本開示の全体を通して使用される場合の「イバカフトール」とは、以下の構造で表される、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミドを指す。

。
イバカフトールは、重水素化誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩の形態であり得る。イバカフトール並びにイバカフトールを作製及び使用する方法は、各々が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００６／００２４２１、ＷＯ２００７／０７９１３９、ＷＯ２０１０／１０８１６２、及びＷＯ２０１０／０１９２３９に開示されている。

いくつかの実施形態では、イバカフトールの具体的な重水素化誘導体（デュチバカフトール）が、本明細書に開示される組成物及び方法で用いられる。デュチバカフトールの化学名は、以下の構造によって表される、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドである。

。
デュチバカフトールは、更なる重水素化誘導体、薬学的に許容される塩、又は更なる重水素化誘導体の薬学的に許容される塩の形態であり得る。デュチバカフトール並びにデュチバカフトールを作製及び使用する方法は、各々が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１２／１５８８８５、ＷＯ２０１４／０７８８４２、及び米国特許第８，８６５，９０２号に開示されている。

本明細書で使用される場合の「ルマカフトール」とは、以下の化学構造によって表される、３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸を指す。

。
ルマカフトールは、重水素化誘導体、薬学的に許容される塩、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩の形態であり得る。ルマカフトール並びにルマカフトールを作製及び使用する方法は、各々が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００７／０５６３４１、ＷＯ２００９／０７３７５７、及びＷＯ２００９／０７６１４２に開示されている。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、隣接する炭素原子の間の１つ以上の結合が、二重（アルケニル）又は三重（アルキニル）結合であり得る、炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の炭素原子など）を含む、飽和した又は部分的に飽和した分岐若しくは非分岐脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、例えば、フルオロアルキルを指し、これは、１つ以上のフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合されたアルキル又はシクロアルキルを指す。アルコキシ基は、置換又は非置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシル基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、３～１２個の炭素（例えば、３～１０個の炭素など）を有する、環式、二環式、三環式、又は多環式非芳香族炭化水素基を指し、１つ以上の不飽和結合を含み得る。「シクロアルキル」基は、モノスピロ環及びジスピロ環を含む、単環式、二環式、三環式、架橋、縮合、及びスピロ環を包含する。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及びジスピロ［２．０．２．１］ヘプタンである。シクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。

本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、芳香族環に由来する官能基又は置換基であり、単環式芳香族環並びに二環式、三環式、及び融合環系を包含し、系内の少なくとも１つの環は、芳香族である。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、及び１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール環」という用語は、Ｏ、Ｎ、又はＳなどのヘテロ原子である少なくとも１つの環原子を含む芳香族環を指す。ヘテロアリール基は、単環式環、並びに二環式、三環式、架橋、縮合、及びスピロ環系（モノスピロ及びジスピロ環を含む）を包含し、系内の少なくとも１つの環は、芳香族である。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジン、キノリン、インドール、及びインドリンが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル環」という用語は、Ｏ、Ｎ、又はＳなどのヘテロ原子であり、１つ以上の不飽和結合を含み得る、少なくとも１つの環原子を含む環内に３～１２個の原子（例えば、３～１０個の原子など）を含む非芳香族炭化水素を指す。「ヘテロシクリル」環は、モノスピロ環及びジスピロ環を含む、単環式、二環式、三環式、多環式、架橋、縮合、及びスピロ環を包含する。

「置換された」とは、「任意選択的に」という用語が先行するか否かにかかわらず、「置換された」基の少なくとも１つの水素が置換基によって置き換えられることを示す。別途指示されない限り、「任意選択的に置換された」基は、その基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が指定された基から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、各位置で同じであるか、又は異なるかのいずれかであり得る。

窒素の保護基の例には、例えば、カルバミン酸ｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸２，２，２－トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２－トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｏｃ又はＡｌｌｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、ベンズアミド、アリルアミン、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミドが挙げられる。窒素保護基の包括的なリストは、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓに見出され得る。

「から選択される（ｓｅｌｅｃｔｅｄ）」及び「から選択される（ｃｈｏｓｅｎ）」という用語は、互換的に使用される。

本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体」とは、１つ以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられている、参照化合物と同じ化学構造を有する化合物を指す。いくつかの実施形態では、重水素によって置き換えられる１つ以上の水素は、アルキル基の一部である。いくつかの実施形態では、重水素によって置き換えられる１つ以上の水素は、メチル基の一部である。

本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ」とは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を意味する。

「ＣＦＴＲ調節因子」及び「ＣＦＴＲ調節剤」という用語は、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物を指すために、本明細書では互換的に使用される。ＣＦＴＲ調節因子から生じる活性の増加には、ＣＦＴＲを補正する、強化する、安定化する、及び／又は増幅させる化合物が含まれるが、これらに限定されない。

「ＣＦＴＲ補正因子」という用語は、細胞表面におけるＣＦＴＲの量を増加させるためにＣＦＴＲの処理及び輸送を促進する化合物を指すために、本明細書では互換的に使用される。本明細書に開示される新規化合物は、ＣＦＴＲ補正因子である。他の補正因子が、嚢胞性線維症などのＣＦＴＲ媒介性疾患を治療するために、本明細書に開示される新規化合物との併用療法で使用され得る。そのような他の補正因子には、例えば、テザカフトール、ルマカフトール、並びにそれらの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩が含まれる。

「増強因子」及び「ＣＦＴＲ増強因子」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させ、増強したイオン輸送をもたらす化合物を指すために、本明細書では互換的に使用される。本明細書に開示されるイバカフトール及びデュチバカフトールは、ＣＦＴＲ増強因子である。増強因子は、嚢胞性線維症などのＣＦＴＲ媒介性疾患を治療するために、本開示の新規化合物と組み合わせて使用され得る。そのような増強因子には、例えば、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８）、２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びにそれらの重水素化誘導体及び医薬的に許容可能な塩が含まれる。

式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物、及び他の指定されたＣＦＴＲ調節剤の組み合わせの説明が本明細書で提供されるとき、必ずではないが典型的には、併用又は治療レジメンは、例えば、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩を含むであろうことを理解されたい。また、必ずではないが典型的には、単一の増強因子が併用医薬組成物又は療法で使用されることも理解されたい。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び他の指定されたＣＦＴＲ調節剤の組み合わせは、例えば、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びにそれらの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩などのＣＦＴＲ補正因子と、例えば、テザカフトール、ルマカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩などの別のＣＦＴＲ補正因子との両方を含むであろう。

本明細書で使用される場合の「から選択される少なくとも１つの化合物」とは、指定された基からの化合物のうちの１つ以上の選択を指す。

本開示における化合物１～４２６への言及は、個々に化合物１～４２６の各々への言及、又は例えば、化合物１～３７１、化合物３７２～３８５、及び化合物３８６～４２６などの化合物の群への言及を表すことを意図している。

本明細書で使用される場合、「活性医薬成分」又は「治療剤」（「ＡＰＩ」）という用語は、生物学的に活性な化合物を指す。

「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。

「有効用量」及び「有効量」という用語は、本明細書では互換的に使用され、それが投与される所望の効果（例えば、ＣＦ若しくはＣＦの症状の改善、又はＣＦ若しくはＣＦの症状の重症度の軽減）をもたらす化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技術を使用して、当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。

本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などという用語は、概して、対象におけるＣＦの１つ以上の症状の改善、又はＣＦ若しくはＣＦの１つ以上の症状の重症度の軽減を意味する。本明細書で使用される「治療」には、対象の成長の増加、体重増加の増加、肺内の粘液の減少、膵機能及び／若しくは肝機能の改善、肺感染症の軽減、並びに／又は咳若しくは息切れの軽減が含まれるが、これらに限定されない。これらの症状のうちのいずれかの重症度の改善又は低減は、当技術分野で公知の標準的方法及び技術に従って容易に評価することができる。任意選択的に、１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤（例えば、任意選択的に１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤と組み合わせた、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩）と組み合わせて、本開示の１つ以上の化合物を使用した、治療の方法（例えば、ＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法、又は嚢胞性線維症を治療する方法）への本明細書での言及はまた、以下への言及としても解釈されるべきであると理解されたい：
－任意選択的に１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤と組み合わせて、例えば、嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための１つ以上の化合物（例えば、任意選択的に１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤と組み合わせて、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物）、及び／又は
－例えば、嚢胞性線維症を治療するための薬剤の製造における１つ以上の化合物（例えば、任意選択的に１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤と組み合わせた、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物）の使用。

また、本開示の医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、任意選択的に、１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤を更に含む、医薬組成物）を使用した、治療の方法（例えば、ＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法、又は嚢胞性線維症を治療する方法）への本明細書での言及はまた、以下への言及としても解釈されるべきであると理解されたい：
－例えば、嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、任意選択的に、１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤を更に含む、医薬組成物）、及び／又は
－例えば、嚢胞性線維症を治療するための薬剤の製造における医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、任意選択的に、１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤を更に含む、医薬組成物）の使用。

本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、２つ以上の化合物、薬剤、又は追加の活性医薬成分を指す場合、２つ以上の化合物、薬剤、又は活性医薬成分を、互いの前に、それとその同時に、又はその後に患者に投与することを意味する。

「約」及び「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容範囲内の誤差を指し得、これは、その値がどのように測定又は決定されるかに部分的に依存する。いくつかの実施形態では、「約」及び「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０．５％以内を意味する。

本明細書で使用される場合、「溶媒」という用語は、生成物が少なくとも部分的に可溶性である（生成物の溶解度＞１ｇ／Ｌ）任意の液体を指す。

本明細書で使用される場合、「室温」又は「周囲温度」という用語は、１５℃～３０℃を意味する。

本開示のある特定の化合物が、別個の立体異性体若しくはエナンチオマー、及び／又はそれらの立体異性体若しくはエナンチオマーの混合物として存在し得ることを理解されたい。

本明細書に開示されるある特定の化合物は、単一の互変異性体構造のみが示されていても、互変異性体として存在し得、両方の互変異性体形態が意図される。例えば、化合物Ｘの説明は、その互変異性体化合物Ｙを含み、その逆も同様であり、その混合物も含むと理解される。

。

本明細書で使用される場合、「最小機能（ＭＦ）変異」とは、最小ＣＦＴＲ機能（ほとんど又は全く機能しないＣＦＴＲタンパク質）に関連するＣＦＴＲ遺伝子変異を指し、これらの変異には、例えば、チャネルゲーティング欠損として知られているＣＦＴＲチャネルが開閉する能力の重度の欠損に関連する変異又は「ゲーティング変異」、ＣＦＴＲの細胞プロセシング及び細胞表面へのその送達の重度の欠損に関連する変異、ＣＦＴＲ合成なし又は最小ＣＦＴＲ合成に関連する変異、及びチャネルコンダクタンスの重度の欠損に関連する変異が含まれる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、塩が無毒である本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機酸並びに塩基に由来するものが含まれる。化合物の「遊離塩基」形態は、例えば、イオン結合した塩を含まない。

「並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩」という語句は、本発明の１つ以上の化合物又は式に関して、「並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩」と互換的に使用される。これらの語句は、参照化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩、参照化合物のうちのいずれか１つの重水素化誘導体、及びそれらの重水素化誘導体の薬学的に許容される塩を包含することを意図している。

当業者であれば、「化合物又はその薬学的に許容される塩」の量が開示されるとき、その化合物の薬学的に許容される塩形態の量がその化合物の遊離塩基の濃度に相当する量であることを認識するであろう。本明細書における化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の開示される量が、それらの遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。

好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されるものである。例えば、その論文の表１は、以下の薬学的に許容される塩を提供する。

薬学的に許容される酸付加塩の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、又は過塩素酸などの無機酸で形成される塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸で形成される塩、及びイオン交換などの当該技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。本開示は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的な例には、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。

また、本明細書では、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も開示される。

治療方法
例えば、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの本明細書に開示される新規化合物のうちのいずれかは、ＣＦＴＲ調節因子として作用することができ、すなわち、体内のＣＦＴＲ活性を調節する。ＣＦＴＲをコードする遺伝子の変異に罹患している個体は、ＣＦＴＲ調節因子を受容することにより利益を享受し得る。ＣＦＴＲ変異は、ＣＦＴＲ量、すなわち、細胞表面におけるＣＦＴＲチャネルの数に影響を及ぼし得るか、又はＣＦＴＲ機能、すなわち、各チャネルが開いてイオンを輸送する機能的能力に影響を及ぼし得る。ＣＦＴＲ量に影響を及ぼす変異には、合成欠損を引き起こす変異（クラスＩ欠損）、プロセシング及び輸送欠損を引き起こす変異（クラスＩＩ欠損）、ＣＦＴＲの合成の低下を引き起こす変異（クラスＶ欠損）、並びにＣＦＴＲの表面安定性を低下させる変異（クラスＶＩ欠損）が含まれる。ＣＦＴＲ機能に影響を及ぼす変異には、ゲーティング欠損を引き起こす変異（クラスＩＩＩ欠損）及びコンダクタンス欠損を引き起こす変異（クラスＩＶ欠損）が含まれる。いくつかのＣＦＴＲ変異は、複数のクラスの特徴を呈する。ＣＦＴＲ遺伝子のある特定の変異は、嚢胞性線維症をもたらす。

したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、単独で、又は１つ以上のＣＦＴＲ調節剤などの別の活性成分と組み合わせて、例えば、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの有効量の本明細書に開示される新規化合物のうちのいずれかを患者に投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を治療するか、その重症度を軽減するか、又はそれを対症療法的に治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、１つ（又はそれ以上）のＣＦＴＲ調節剤は、補正因子である。いくつかの実施形態では、１つ（又はそれ以上）のＣＦＴＲ調節剤は、増強因子である。いくつかの実施形態では、ＣＦＴＲ調節剤は、補正因子及び増強因子の両方を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＣＦＴＲ調節剤は、増強因子：イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩、及び補正因子：ルマカフトール、テザカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される。

いくつかの実施形態では、治療される患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能（ＭＦ）遺伝子型、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌ変異についてホモ接合性）、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲーティング遺伝子型、又はＦ５０８ｄｅｌ／残存機能（ＲＦ）遺伝子型を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ヘテロ接合性であり、１つのＦ５０８ｄｅｌ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｎ１３０３Ｋ変異についてホモ接合性である。

いくつかの実施形態では、５ｍｇ～５００ｍｇの本明細書に開示される化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が毎日投与される。

いくつかの実施形態では、治療される患者は、ＣＦＴＲ遺伝子に少なくとも１つのＦ５０８ｄｅｌ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、インビトロデータに基づいて、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩に応答するＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ヘテロ接合性であり、一方の対立遺伝子にＦ５０８ｄｅｌ変異を有し、他方の対立遺伝子に表２から選択される変異を有する。

いくつかの実施形態では、本開示はまた、前述の化合物の同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩を使用した治療の方法も対象とし、そのような化合物及び塩の式及び変数は各々、独立して、上記に記載されているか、又は上記に記載される任意の他の実施形態に記載されている通りであるが、但し、その中の１つ以上の原子が、通常は天然に存在する原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている（同位体標識されている）ことを条件とする。市販されており、かつ本開示に好適な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌが挙げられる。

同位体標識化合物及び塩は、いくつかの有益な方法で使用することができる。これらは、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに好適であり得る。例えば、トリチウム（^３Ｈ）標識及び／又は炭素－１４（^１４Ｃ）標識化合物は、比較的単純な調製及び優れた検出能のため、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに特に有用である。例えば、重水素（^２Ｈ）標識化合物が治療上有用であり、非^２Ｈ標識化合物よりも優れた治療上の潜在的利点を有する。概して、重水素（^２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下に記載の動力学的同位体効果のため、同位体標識されていないものと比較してより高い代謝安定性を有することができる。より高い代謝安定性は、所望され得るインビボ半減期の増加又はより低い投薬量に直結する。同位体標識化合物及び塩は、通常、本明細書の合成スキーム及び関連記述、実施例の部分、並びに調製の部分に開示される手順を実行し、非同位体標識反応物を容易に入手可能な同位体標識反応物に置き換えることによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（^２Ｈ）標識化合物及び塩である。いくつかの具体的な実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（^２Ｈ）標識され、その中の１つ以上の水素原子は、重水素によって置き換えられている。化学構造において、重水素は、「Ｄ」として表される。

本開示の同位体標識化合物及び塩に組み込まれる同位体（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合の「同位体濃縮係数」という用語は、指定された同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物中の置換基が重水素として表される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（各指定された重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の各指定された重水素原子に対する同位体濃縮係数を有する。

併用療法
本明細書に開示される一態様は、少なくとも１つの追加の活性医薬品成分と組み合わせて、例えば、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの本明細書に開示される新規化合物のうちのいずれかを使用して、嚢胞性線維症及び他のＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、及び抗炎症薬から選択される。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗生物質である。本明細書で有用な例示的な抗生物質には、トブラマイシン吸入粉末剤（ＴＩＰ）を含むトブラマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナムのエアロゾル化形態を含むアズトレオナム、アミカシンのリポソーム製剤を含むアミカシン、吸入による投与に好適なシプロフロキサシンの製剤を含むシプロフロキサシン、レボフラキサシンのエアロゾル化製剤を含むレボフラキサシン、及び２つの抗生物質、例えば、ホスホマイシン及びトブラマイシンの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、粘液溶解剤である。本明細書で有用な例示的な粘液溶解剤には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、気管支拡張剤である。例示的な気管支拡張剤には、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、又は硫酸テトラブリンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗炎症薬、すなわち、肺内の炎症を軽減することができる薬剤である。本明細書で有用である例示的なそのような薬剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、又はシマバスタチンが含まれる。

いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、栄養剤である。例示的な栄養剤には、Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、又はＣｒｅｏｎ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（旧Ｔｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、又はグルタチオン吸入を含む、パンクレリパーゼ（膵酵素代替物）が含まれる。一実施形態では、追加の栄養剤は、パンクレリパーゼである。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ調節剤から選択される。いくつかの実施形態では、追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増強因子から選択される。いくつかの実施形態では、増強因子は、イバカフトール、デュチバカフトール、及び（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ補正因子から選択される。いくつかの実施形態では、補正因子は、ルマカフトール、テザカフトール、ルマカフトール及びテザカフトールの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増強因子及びＣＦＴＲ補正因子の両方を含む。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つ以上の追加の活性医薬成分は、（ａ）テザカフトール、ルマカフトール、並びにそれらの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩、及び（ｂ）イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及び式ＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物、（ｂ）テザカフトール、ルマカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は（ｃ）イバカフトール、デュチバカフトール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及び式ＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）テザカフトール、ルマカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）イバカフトール、デュチバカフトール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及び式ＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、（ｂ）テザカフトール、ルマカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は（ｃ）（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、ルマカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、イバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、デュチバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びイバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びデュチバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、ルマカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びイバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、ルマカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びデュチバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、ルマカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。

式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の各々を、独立して、１日１回、１日２回、又は１日３回投与することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びテザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述物のいずれかの薬学的に許容される塩、及びテザカフトール及びその重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～３７１、化合物３７２～３８５、化合物３８６～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びイバカフトール、デュチバカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述物のいずれかの薬学的に許容される塩、及びテザカフトール及びその重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、及びイバカフトール、デュチバカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びイバカフトール、デュチバカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びイバカフトール、デュチバカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、イバカフトール、デュチバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びにルマカフトール及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、イバカフトール、デュチバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びにルマカフトール及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びにルマカフトール及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びにルマカフトール及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びテザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与され、イバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びルマカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与され、イバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及びテザカフトール、ルマカフトール、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を、単一の医薬組成物又は別個の医薬組成物で投与することができる。そのような医薬組成物を、１日１回、又は１日２回若しくは１日３回などの１日複数回投与することができる。本明細書で使用される場合、所与の量のＡＰＩ（例えば、テザカフトール、ルマカフトール、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、又は前述のうちのいずれかの重水素化誘導体若しくは薬学的に許容される塩）が、１日又は１日当たり１回又は２回投与されるという語句は、当該所与の量が投薬当たり１日１回又は２回投与されることを意味する。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれかの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で投与され、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第２の医薬組成物で投与され、イバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第３の医薬組成物で投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれかの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で投与され、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第２の医薬組成物で投与され、デュチバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第３の医薬組成物で投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で投与され、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第２の医薬組成物で提供され、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第３の医薬組成物で提供される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で投与され、イバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第２の医薬組成物で提供され、ルマカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第３の医薬組成物で提供される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で投与され、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第２の医薬組成物で提供され、ルマカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第３の医薬組成物で提供される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で投与され、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びイバカフトール、デュチバカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第２の医薬組成物で提供される。いくつかの実施形態では、第２の医薬組成物は、イバカフトール又はその薬学的に許容される塩の１日用量の半分を含み、イバカフトール又はその薬学的に許容される塩の１日用量の残りの半分が、第３の医薬組成物で投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で投与され、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第２の医薬組成物で提供される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びイバカフトール、デュチバカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で提供される。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物は、患者に１日２回投与される。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の薬学的組成物は、１日１回投与され、イバカフトールのみを含む第２の組成物は、１日１回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で提供される。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物は、患者に１日２回投与される。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物は、１日１回投与され、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（又はその重水素化誘導体若しくは薬学的に許容される塩）のみを含む第２の組成物は、１日１回投与される。

任意の好適な医薬組成物を、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、テザカフトール、ルマカフトール、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、及びその互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩に使用することができる。テザカフトール及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１１／１１９９８４及びＷＯ２０１４／０１４８４１で見出すことができる。イバカフトール及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な薬学的組成物は、ＷＯ２００７／１３４２７９、ＷＯ２０１０／０１９２３９、ＷＯ２０１１／０１９４１３、ＷＯ２０１２／０２７７３１、及びＷＯ２０１３／１３０６６９で見出すことができ、デュチバカフトール及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な薬学的組成物は、ＵＳ８，８６５，９０２、ＵＳ９，１８１，１９２、ＵＳ９，５１２，０７９、ＷＯ２０１７／０５３４５５、及びＷＯ２０１８／０８０５９１で見出すことができ、その全ては、参照により本明細書に組み込まれる。ルマカフトール及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な薬学的組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１０／０３７０６６、ＷＯ２０１１／１２７４２１、及びＷＯ２０１４／０７１１２２で見出すことができる。

医薬組成物
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの追加の活性医薬成分と組み合わせて、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ調節因子である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ補正因子である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増強因子である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、一方がＣＦＴＲ補正因子であり、もう一方がＣＦＴＲ増強因子である、少なくとも２つの追加の活性医薬成分とを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）ルマカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）イバカフトール、デュチバカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）イバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）デュチバカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）イバカフトール、デュチバカフトール、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）ルマカフトール及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）テザカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）ルマカフトール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

本明細書に開示される任意の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるビヒクル及び薬学的に許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び潤滑剤から選択される。

本明細書に記載される医薬組成物は、嚢胞性線維症及び他のＣＦＴＲ媒介性疾患を治療するために有用である。

上記のように、本明細書に開示される医薬組成物は、任意選択的に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、アジュバント及びビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合、少なくとも１つの薬学的に許容される担体には、望まれる特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、及び滑沢剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体及びその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、さもなければ医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって、本開示の化合物と不相溶性になる場合を除いて、その使用が本開示の範囲内であることが企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、及び電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース）、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、ココアバター及び座薬ワックス）、油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、非毒性相溶性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。

例示的実施形態
実施形態の非限定的なリストが以下に提供される：
１．式Ｉの化合物：

、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■３～１０員ヘテロシクリル、及び
■５～１０員ヘテロアリール、から選択され、
環Ｂが、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■３～１０員ヘテロシクリル、及び
■５～１０員ヘテロアリール、から選択され、
Ｖが、Ｏ及びＮＨから選択され、
Ｗ^１が、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｗ^２が、Ｎ及びＣＨから選択されるが、但し、Ｗ^１及びＷ^２の少なくとも一方がＮであることを条件とし、
Ｚが、Ｏ、ＮＲ^ＺＮ、及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択されるが、但し、Ｌ^２が不在である場合、ＺがＣ（Ｒ^ＺＣ）_２であることを条件とし、
各Ｌ^１が、独立して、Ｃ（Ｒ^Ｌ１）_２から選択され、
各Ｌ^２が、独立して、Ｃ（Ｒ^Ｌ２）_２から選択され、
各Ｒ^３が、独立して、
■ハロゲン、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
Ｒ^４が、水素及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、
各Ｒ^５が、独立して、
■水素、
■ハロゲン、
■ヒドロキシル、
■Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
■－ＳＯ－Ｍｅ、
■両方のＲ^ＬＣが一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルを形成する、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^ＬＣ）_２、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
○ヒドロキシル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルコキシ及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、
○３～１０員ヘテロシクリル、及び
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
Ｒ^ＺＮが、
■水素、
■Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
○ヒドロキシル、
○オキソ、
○シアノ、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
○ＳＯ_２Ｍｅ、
○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
◆ＣＯＯＨ、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
◆独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆シアノ、
◆ＳｉＭｅ_３、
◆ＳＯ_２Ｍｅ、
◆ＳＦ_５、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆Ｐ（Ｏ）Ｍｅ_２、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、５～１０員ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｍｅ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、及び
◆ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルで任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（５～１０員ヘテロアリール）、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
○３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆オキソ、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
◆５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
○５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆シアノ、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆Ｂ（ＯＨ）_２、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（１～３個の－ＳｉＭｅ_３で任意選択的に置換された）、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル（独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（３～１０員ヘテロシクリル）、及び
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_９アルキル、
■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
○ヒドロキシル、
○オキソ、
○ハロゲン、
○シアノ、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆オキソ、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
○独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○ハロゲン、
○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
○５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆シアノ、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
◆独立して、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立して、ハロゲン及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
○Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
○独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、及び
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル（オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、並びに
■Ｒ^Ｆ、から選択され、
各Ｒ^ＺＣが、独立して、
■水素、
■独立してＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■Ｒ^Ｆ、から選択されるか、
又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成し、
各Ｒ^Ｌ１が、独立して、
■水素、
■２つのＮ（Ｒ^Ｎ）_２が同じ炭素に結合していないことを条件とする、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
■Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○ヒドロキシル、
○オキソ、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
○独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル（独立してヒドロキシル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○シアノ、
○ＳｉＭｅ_３、
○ＰＯＭｅ_２、
○Ｃ_１～Ｃ_７アルキルであって、独立して、
◆ヒドロキシル、
◆オキソ、
◆シアノ、
◆ＳｉＭｅ_３、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及び
◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_７アルキル、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシであって、独立して、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及び
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
○５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
◆オキソ、及び
◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、及び
○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、並びに
■Ｒ^Ｆ、から選択されるか、
又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ１が一緒になって、オキソ基を形成し、
各Ｒ^Ｌ２が、独立して水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が一緒になって、オキソ基を形成するが、但し、少なくとも１つのＲ^Ｌ１又はＲ^Ｌ２がＲ^Ｆであることを条件とし、
各Ｒ^Ｎが、独立して、
■水素、
■Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであって、独立して、
○オキソ、
○ハロゲン、
○ヒドロキシル、
○ＮＨ_２、
○ＮＨＭｅ、
○ＮＭｅ_２、
○独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
○－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
○独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された３～１４員ヘテロシクリル、及び
○独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された５～１４員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_８アルキル、
■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
○ヒドロキシル、
○ＮＨ_２、及び
○ＮＨＭｅ、並びに
○独立してヒドロキシルから選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
又は同じ窒素原子上の２つのＲ^Ｎが、それらが結合している窒素と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、３～１０員ヘテロシクリルが、独立して、
■ヒドロキシル、
■オキソ、
■シアノ、
■独立して、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ２）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルであって、各Ｒ^Ｎ２が、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されているか、
又は１つのＲ^４及び１つのＲ^Ｌ１が一緒になって、Ｃ_６～Ｃ_８アルキレンを形成し、
２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及び
○独立してヒドロキシルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆－ＳＯ_２－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、
◆独立して、ハロゲン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル）、及びＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＲ^Ｎから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
◆独立して、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－Ｏ－（５～１２員ヘテロアリール）、及び
◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してシアノから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立して、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
○３～１０員ヘテロシクリル、及び
○独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、並びに
■独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１２員ヘテロアリール、から選択される基を形成する、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１Ａ．実施形態１のいくつかの事例では、２つのＲ^Ｆが一緒になって３～１１員ヘテロシクリルを形成するとき、３～１１員ヘテロシクリルは、５～１０員ヘテロアリールで任意選択的に置換され、５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシで任意選択的に置換され得、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールで任意選択的に置換され得る。
２．環Ａが、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択される、実施形態１に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３．環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、１Ｈ－ピロリル、インドリニル、及びピペリジニルから選択される、実施形態１又は２に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４．環Ａが、フェニルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５．環Ｂが、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールから選択される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６．環Ｂが、フェニルである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７．Ｖが、Ｏである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８．Ｖが、ＮＨである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９．Ｗ^１が、Ｎであり、Ｗ^２が、Ｎである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０．Ｚが、ＮＲ^ＺＮ及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１．各Ｒ^３が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２．各Ｒ^３が、メチルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３．Ｒ^３が、不在である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４．Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１５．Ｒ^４が、メチルである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１６．Ｒ^４が、水素である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１７．各Ｒ^５が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１８．各Ｒ^５が、独立して、メチル、

から選択される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１９．Ｒ^ＺＮが、水素及びＲ^Ｆから選択される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
２０．Ｒ^ＺＮが、水素である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
２１．Ｒ^ＺＮが、Ｒ^Ｆである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
２２．Ｒ^ＺＣが、水素であるか、又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
２３．各Ｒ^Ｌ１が、独立して、水素、独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、及びＲ^Ｆから選択される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
２４．各Ｒ^Ｌ２が、独立して、水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が、一緒になってオキソ基を形成する、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
２５．各Ｒ^Ｎが、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_８アルキル（独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で置換された）から選択される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
２６．２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及び－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、から選択される、基を形成する、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
２７．式Ｉａの化合物：

、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、環Ａ、環Ｂ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、実施形態１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２８．環Ａが、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択される、実施形態２７に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
２９．環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、１Ｈ－ピロリル、インドリニル、及びピペリジニルから選択される、実施形態２７又は２８に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３０．環Ａが、フェニルである、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３１．環Ｂが、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールから選択される、実施形態２７～３０のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３２．環Ｂが、フェニルである、実施形態２７～３１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３３．Ｗ^１が、Ｎであり、Ｗ^２が、Ｎである、実施形態２７～３２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３４．Ｚが、ＮＲ^ＺＮ及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択される、実施形態２７～３３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３５．各Ｒ^３が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、実施形態２７～３４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３６．各Ｒ^３が、メチルである、実施形態２７～３５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３７．Ｒ^３が、不在である、実施形態２７～３４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３８．Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、実施形態２７～３７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
３９．Ｒ^４が、メチルである、実施形態２７～３８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４０．Ｒ^４が、水素である、実施形態２７～３８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４１．各Ｒ^５が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される、実施形態２７～４０のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４２．各Ｒ^５が、独立して、メチル、

から選択される、実施形態２７～４１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４３．Ｒ^ＺＮが、水素及びＲ^Ｆから選択される、実施形態２７～４２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４４．Ｒ^ＺＮが、水素である、実施形態２７～４３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４５．Ｒ^ＺＮが、Ｒ^Ｆである、実施形態２７～４４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４６．Ｒ^ＺＣが、水素であるか、又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成する、実施形態２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４７．各Ｒ^Ｌ１が、独立して、水素、独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、及びＲ^Ｆから選択される、実施形態２７～４６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４８．各Ｒ^Ｌ２が、独立して、水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が、一緒になってオキソ基を形成する、実施形態２７～４７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
４９．各Ｒ^Ｎが、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_８アルキル（独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で置換された）から選択される、実施形態２７～４８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５０．２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及び－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、から選択される、基を形成する、実施形態２７～４９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５１．式ＩＩａの化合物：

、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、環Ｂ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、実施形態１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
５２．環Ｂが、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールから選択される、実施形態５１に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５３．環Ｂが、フェニルである、実施形態５１又は５２に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５４．Ｗ^１が、Ｎであり、Ｗ^２が、Ｎである、実施形態５１～５３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５５．Ｚが、ＮＲ^ＺＮ及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択される、実施形態５１～５４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５６．各Ｒ^３が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、実施形態５１～５５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５７．各Ｒ^３が、メチルである、実施形態５１～５６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５８．Ｒ^３が、不在である、実施形態５１～５５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
５９．Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、実施形態５１～５８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６０．Ｒ^４が、メチルである、実施形態５１～５９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６１．Ｒ^４が、水素である、実施形態５１～５９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６２．各Ｒ^５が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される、実施形態５１～６１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６３．各Ｒ^５が、独立して、メチル、

から選択される、実施形態５１～６２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６４．Ｒ^ＺＮが、水素及びＲ^Ｆから選択される、実施形態５１～６３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６５．Ｒ^ＺＮが、水素である、実施形態５１～６４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６６．Ｒ^ＺＮが、Ｒ^Ｆである、実施形態５１～６４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６７．Ｒ^ＺＣが、水素であるか、又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成する、実施形態５１～６６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６８．各Ｒ^Ｌ１が、独立して、水素、独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、及びＲ^Ｆから選択される、実施形態５１～６７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
６９．各Ｒ^Ｌ２が、独立して、水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が、一緒になってオキソ基を形成する、実施形態５１～６８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７０．各Ｒ^Ｎが、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_８アルキル（独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で置換された）から選択される、実施形態５１～６９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７１．２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及び－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、から選択される、基を形成する、実施形態５１～７０のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７２．式ＩＩｂの化合物：

、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、環Ａ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、実施形態１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
７３．環Ａが、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択される、実施形態７２に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７４．環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、１Ｈ－ピロリル、インドリニル、及びピペリジニルから選択される、実施形態７２又は７３に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７５．環Ａが、フェニルである、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７６．Ｗ^１が、Ｎであり、Ｗ^２が、Ｎである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７７．Ｚが、ＮＲ^ＺＮ及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択される、実施形態７２～７６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７８．各Ｒ^３が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、実施形態２～７７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７９．各Ｒ^３が、メチルである、実施形態７２～７８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８０．Ｒ^３が、不在である、実施形態７２～７７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８１．Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、実施形態７２～８０のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８２．Ｒ^４が、メチルである、実施形態７２～８１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８３．Ｒ^４が、水素である、実施形態７２～８１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８４．各Ｒ^５が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される、実施形態７２～８３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８５．各Ｒ^５が、独立して、メチル、

から選択される、実施形態７２～８４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８６．Ｒ^ＺＮが、水素及びＲ^Ｆから選択される、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８７．Ｒ^ＺＮが、水素である、実施形態７２～８６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８８．Ｒ^ＺＮが、Ｒ^Ｆである、実施形態７２～８６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
８９．Ｒ^ＺＣが、水素であるか、又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成する、実施形態７２～８８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９０．各Ｒ^Ｌ１が、独立して、水素、独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、及びＲ^Ｆから選択される、実施形態７２～８９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９１．各Ｒ^Ｌ２が、独立して、水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が、一緒になってオキソ基を形成する、実施形態７２～９０のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９２．各Ｒ^Ｎが、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_８アルキル（独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で置換された）から選択される、実施形態７２～９１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９３．２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及び－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、から選択される、基を形成する、実施形態７２～９２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９４．式ＩＩＩの化合物：

、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、実施形態１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
９５．Ｗ^１が、Ｎであり、Ｗ^２が、Ｎである、実施形態９４に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９６．Ｚが、ＮＲ^ＺＮ及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択される、実施形態９４又は９５に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９７．Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、実施形態９４～９６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９８．Ｒ^４が、メチルである、実施形態９４～９７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
９９．Ｒ^４が、水素である、実施形態９４～９７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１００．各Ｒ^５が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される、実施形態９４～９９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０１．各Ｒ^５が、独立して、メチル、

から選択される、実施形態９４～１００のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０２．Ｒ^ＺＮが、水素及びＲ^Ｆから選択される、実施形態９４～１０１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０３．Ｒ^ＺＮが、水素である、実施形態９４～１０２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０４．Ｒ^ＺＮが、Ｒ^Ｆである、実施形態９４～１０２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０５．Ｒ^ＺＣが、水素であるか、又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成する、実施形態９４～１０４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０６．各Ｒ^Ｌ１が、独立して、水素、独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、及びＲ^Ｆから選択される、実施形態９４～１０５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０７．各Ｒ^Ｌ２が、独立して、水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が、一緒になってオキソ基を形成する、実施形態９４～１０６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０８．各Ｒ^Ｎが、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_８アルキル（独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で置換された）から選択される、実施形態９４～１０７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１０９．２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及び－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、から選択される、基を形成する、実施形態９４～１０８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１０．式ＩＶの化合物：

、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、実施形態１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１１．Ｚが、ＮＲ^ＺＮ及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択される、実施形態１１０に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１２．Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、実施形態１１０又は１１１に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１３．Ｒ^４が、メチルである、実施形態１１０～１１２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１４．Ｒ^４が、水素である、実施形態１１０～１１２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１５．各Ｒ^５が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される、実施形態１１０～１１４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１６．各Ｒ^５が、独立して、メチル、

から選択される、実施形態１１０～１１５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１７．Ｒ^ＺＮが、水素及びＲ^Ｆから選択される、実施形態１１０～１１６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１８．Ｒ^ＺＮが、水素である、実施形態１１０～１１７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１１９．Ｒ^ＺＮが、Ｒ^Ｆである、実施形態１１０～１１７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２０．Ｒ^ＺＣが、水素であるか、又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成する、実施形態１１０～１１９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２１．各Ｒ^Ｌ１が、独立して、水素、独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、及びＲ^Ｆから選択される、実施形態１１０～１２０のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２２．各Ｒ^Ｌ２が、独立して、水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が、一緒になってオキソ基を形成する、実施形態１１０～１２１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２３．各Ｒ^Ｎが、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_８アルキル（独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で置換された）から選択される、実施形態１１０～１２２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２４．２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及び－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、から選択される、基を形成する、実施形態１１０～１２３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２５．式Ｖの化合物：

、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、実施形態１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２６．Ｚが、ＮＲ^ＺＮ及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択される、実施形態１２５に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２７．Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、実施形態１２５又は１２６に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２８．Ｒ^４が、メチルである、実施形態１２５～１２７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１２９．Ｒ^４が、水素である、実施形態１２５～１２７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３０．各Ｒ^５が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される、実施形態１２５～１２９のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３１．各Ｒ^５が、独立して、メチル、

から選択される、実施形態１２５～１３１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３２．Ｒ^ＺＮが、水素及びＲ^Ｆから選択される、実施形態１２５～１３１のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３３．Ｒ^ＺＮが、水素である、実施形態１２５～１３２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３４．Ｒ^ＺＮが、Ｒ^Ｆである、実施形態１２５～１３２のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３５．Ｒ^ＺＣが、水素であるか、又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成する、実施形態１２５～１３４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３６．各Ｒ^Ｌ１が、独立して、水素、独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、及びＲ^Ｆから選択される、実施形態１２５～１３５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３７．各Ｒ^Ｌ２が、独立して、水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が、一緒になってオキソ基を形成する、実施形態１２５～１３６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３８．各Ｒ^Ｎが、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_８アルキル（独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で置換された）から選択される、実施形態１２５～１３７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１３９．２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及び－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、から選択される、基を形成する、実施形態１２５～１３８のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４０．式ＶＩの化合物：

、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、Ｌ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、実施形態１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１４１．Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、実施形態１４０に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４２．Ｒ^４が、メチルである、実施形態１４０又は１４１に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４３．Ｒ^４が、水素である、実施形態１４０又は１４１に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４４．各Ｒ^５が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される、実施形態１４０～１４３のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４５．各Ｒ^５が、独立して、メチル、

から選択される、実施形態１４０～１４４のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４６．各Ｒ^Ｌ１が、独立して、水素、独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、及びＲ^Ｆから選択される、実施形態１４０～１４５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４７．各Ｒ^Ｎが、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_８アルキル（独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で置換された）から選択される、実施形態１４０～１４６のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４８．２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
○オキソ、
○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
◆オキソ、
◆ハロゲン、
◆ヒドロキシル、
◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
◆独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
◆独立して、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立して、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
◆独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
◆独立して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及び－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、から選択される、基を形成する、実施形態１４０～１４７のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
１４９．式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１５０．化合物１～３７１（表１３、１４、及び１５）、化合物３７２～３８５（表１２）、化合物３８６～４２６（表２４）、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～１４９のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１５１．実施形態１～１５０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１５２．１つ以上の追加の治療剤を更に含む、実施形態１５１に記載の医薬組成物。
１５３．１つ以上の追加の治療剤が、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、及び抗炎症薬から選択される、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１５４．１つ以上の追加の治療剤が、トブラマイシン吸入粉末剤（ＴＩＰ）を含むトブラマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナムのエアロゾル化形態を含むアズトレオナム、アミカシンのリポソーム製剤を含むアミカシン、吸入による投与に好適なシプロフロキサシンの製剤を含むシプロフロキサシン、レボフラキサシンのエアロゾル化製剤を含むレボフラキサシン、及び２つの抗生物質、例えば、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせから選択される抗生物質である、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１５５．１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子である、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１５６．ＣＦＴＲ調節因子が、増強因子である、実施形態１５５に記載の医薬組成物。
１５７．ＣＦＴＲ調節因子が、補正因子である、実施形態１５５に記載の医薬組成物。
１５８．ＣＦＴＲ増強因子及びＣＦＴＲ補正因子の両方を含む、実施形態１５６に記載の医薬組成物。
１５９．ＣＦＴＲ増強剤が、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１５５又は実施形態１５８に記載の医薬組成物。
１６０．ＣＦＴＲ補正因子が、テザカフトール及びルマカフトールから選択される、実施形態１５７又は実施形態１５８に記載の医薬組成物。
１６１．組成物が、イバカフトール及びテザカフトールを含む、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１６２．組成物が、デュチバカフトール及びテザカフトールを含む、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１６３．組成物が、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール及びテザカフトールを含む、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１６４．組成物が、イバカフトール及びルマカフトールを含む、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１６５．組成物が、デュチバカフトール及びルマカフトールを含む、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１６６．組成物が、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール及びルマカフトールを含む、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１６７．嚢胞性線維症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は実施形態１５１～１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
１６８．患者に、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は実施形態１５１に記載の医薬組成物の前に、それと同時に、又はその後に、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、実施形態１６７に記載の方法。
１６９．１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子から選択される、実施形態１６８に記載の方法。
１７０．ＣＦＴＲ調節因子が、増強因子である、実施形態１６９に記載の方法。
１７１．ＣＦＴＲ調節因子が、補正因子である、実施形態１６９に記載の方法。
１７２．ＣＦＴＲ増強因子及び追加のＣＦＴＲ補正因子の両方の投与を含む、実施形態１６９に記載の方法。
１７３．ＣＦＴＲ増強因子が、イバカフトール、デュチバカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１７０又は実施形態１７２に記載の方法。
１７４．ＣＦＴＲ補正因子が、テザカフトール及びルマカフトールから選択される、実施形態１７１又は実施形態１７２に記載の方法。
１７５．イバカフトール及びテザカフトールの投与を含む、実施形態１６９に記載の方法。
１７６．デュチバカフトール及びテザカフトールの投与を含む、実施形態１６９に記載の方法。
１７７．（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８）、２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール及びテザカフトールの投与を含む、実施形態１６９に記載の方法。
１７８．イバカフトール及びルマカフトールの投与を含む、実施形態１６９に記載の方法。
１７９．デュチバカフトール及びルマカフトールの投与を含む、実施形態１６９に記載の方法。
１８０．（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８）、２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール及びルマカフトールの投与を含む、実施形態１６９に記載の方法。
１８１．嚢胞性線維症の治療に使用するための、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は実施形態１５１～１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８２．嚢胞性線維症の治療用の薬剤の製造に使用するための、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は実施形態１５１～１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８３．化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物。
１８４．化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体。
１８５．化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩。
１８６．化合物１～４２６から選択される化合物。
１８７．化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１８８．化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１８９．化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１９０．化合物１～４２６から選択される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１９１．（ａ）化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１９２．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体と、（ｂ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１９３．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩と、（ｂ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬。
１９４．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物と、（ｂ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１９５．（ａ）化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１９６．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１９７．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１９８．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１９９．（ａ）化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）ＣＲＴＲ増強因子と、（ｄ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２００．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｄ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２０１．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｄ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２０２．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｄ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２０３．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物。
２０４．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体。
２０５．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩。
２０６．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、化合物１～４２６から選択される化合物。
２０７．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２０８．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２０９．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２１０．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、化合物１～４２６から選択される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２１１．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２１２．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体と、（ｂ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬。
２１３．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩と、（ｂ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２１４．（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物と、（ｂ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２１５．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２１６．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２１７．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２１８．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２１９．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）ＣＲＴＲ増強因子と、（ｄ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２２０．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の重水素化誘導体と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｄ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２２１．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物の薬学的に許容される塩と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｄ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２２２．嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、（ａ）化合物１～４２６から選択される化合物と、（ｂ）追加のＣＦＴＲ補正因子と、（ｃ）ＣＦＴＲ増強因子と、（ｄ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。

Ｉ．略語リスト
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ無水物（（Ｂｏｃ）_２Ｏ）：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＤＣｌ_３：クロロホルム－ｄ ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＤＭＴ：２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｃｍｐｄ：化合物
ＤＡＢＣＯ：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩ：脱イオン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：（ＤＩＰＥＡ、ＤｉＰＥＡ）：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ－ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒：ジクロロ（ベンジリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）
第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒：［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ触媒：（１，３－ビス－（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＫＨＳＯ_４：亜硫酸カリウム
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＣＭＳ Ｍｅｔ．：ＬＣＭＳ法：
ＬＣＭＳ Ｒｔ：ＬＣＭＳ保持時間
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＴＨＦ又は２－ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
ｒｔ、ＲＴ：室温
ＲｕＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシビフェニル
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ：塩化トリメチルシリル
Ｔ３Ｐ：プロパンホスホン酸無水物
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
キサントホス：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル

ＩＩ．一般的な方法
試薬及び出発材料を、別途明記されていない限り、商業的供給源から入手して、それらを精製することなく使用した。

プロトン及び炭素ＮＭＲスペクトルを、それぞれ、４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚの^１Ｈ及び^１３Ｃ共鳴周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＲＸ ４００ＭＨｚ ＦＴＮＭＲ分光計、又は３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計のいずれかで取得した。一次元プロトン及び炭素スペクトルを、それぞれ、０．１８３４Ｈｚ／Ｐｔ及び０．９０８３Ｈｚ／Ｐｔのデジタル分解能で２０Ｈｚの試料回転を有する広帯域観測（ＢＢＦＯ）プローブを使用して取得した。標準的な以前に公開されたパルスシーケンス及びルーチン処理パラメータを使用して、全てのプロトン及び炭素スペクトルを３０℃での温度制御で取得した。

ＮＭＲ（一次元及び二次元）スペクトルを、５ｍｍの多核Ｉｐｒｏｂｅを備えた、それぞれ、４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＮＥＯ ４００ＭＨｚ分光計でも記録した。

ＮＭＲスペクトルを、４５度のパルス角、４８００Ｈｚのスペクトル幅、及び２８８６０の取得点を使用して、^１Ｈの場合に３００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＮＭＲ機器でも記録した。ＦＩＤを３２ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換前に０．３Ｈｚの線幅拡大を適用した。^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、３０度のパルス角、１００ｋＨｚのスペクトル幅、及び５９２０２の取得点を使用して、２８２ＭＨｚで記録した。ＦＩＤを６４ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換前に０．５Ｈｚの線幅拡大を適用した。

ＮＭＲスペクトルを、３０度のパルス角、８０００Ｈｚのスペクトル幅、及び１２８ｋの取得点を使用して、^１Ｈの場合に４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ＮＭＲ機器でも記録した。ＦＩＤを３２ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換前に０．３Ｈｚの線幅拡大を適用した。１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、３０度のパルス角、８９２８６Ｈｚのスペクトル幅、及び１２８ｋの取得点を使用して、３７７ＭＨｚで記録した。ＦＩＤを２５６ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換前に０．３Ｈｚの線幅拡大を適用した。

ＮＭＲスペクトルを、５ｍｍのＱＮＰ（Ｈ１／Ｃ１３／Ｆ１９／Ｐ３１）プローブ（タイプ：２５０－ＳＢ、ｓ＃２３０５５／００２０）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ２５０ＭＨｚ機器、又はＩＤ ＰＦＧ、５ｍｍ、５０－２０２／５００ＭＨｚのプローブ（モデル／部品番号９９３３７３００）を備えたＶａｒｉａｎ ５００ＭＨｚ機器にも記録した。

化合物の最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３５０）、及び３．０分間にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用して、逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。最終純度を、２つのＵＶトレース（２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を平均化することによって計算した。低分解能質量スペクトルを、検出範囲にわたって０．１Ｄａの質量精度及び１０００の最低分解能（分解能単位なし）を達成することができるエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えた単一の四重極質量分析計を使用して取得された［Ｍ＋１］^＋種として報告した。（２Ｓ）－２，４－ジメチル－４－ニトロ－ペンタン酸メチルの光学純度を、２．０ｍＬ／分の流量（Ｈ_２キャリアガス）、１５分にわたって２２０℃の注入温度及び１２０℃のオーブン温度で、Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｔ－βＤＥＸｃｓｔカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ＿ｄｆ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ／ＭＳＤ ５９７５Ｃ機器でキラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を使用して決定した。

ＩＩＩ．一般的なＵＰＬＣ／ＨＰＬＣ分析方法
ＬＣ法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）（製品番号：１８６００２３５０）及び３．０分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｂ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８カラム（５０×３．０ｍｍ）及び６分間にわたる５～１００％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣ。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．５ｍＬ／分、注入量＝２μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｃ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ、２．６μｍ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：３分。移動相：２．０分にわたって初期９５％水（０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）直線勾配～９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。

ＬＣ法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（３０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）（製品番号：１８６００２３４９）及び１．０分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｇ：対称、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：８分。移動相：６．０分にわたって初期９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）及び５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）直線勾配～９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）、次いで、９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）で２．０分間保持する。

ＬＣ法Ｈ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ、２．６ｕｍ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：６分。移動相：４．０分にわたって初期９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）及び５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）直線勾配～９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）、次いで、９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）で２．０分間保持する。

ＬＣ法Ｉ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）（製品番号：１８６００２３５０）及び５．０分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）（製品番号：１８６００２３５０）及び２．９分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣ。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_２）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｋ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ_１８ ３．０×５０ｍｍ ２．６μｍ、３分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５～９５％ＡＣＮ、１．２ｍＬ／分。

ＬＣ法Ｍ：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ_１８ ３．０×５０ｍｍ ２．７μＭ、温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：６分。移動相条件：４．０分にわたって初期９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）及び５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）直線勾配～９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）、次いで、９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）で２．０分間保持する。

ＬＣ法Ｎ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ、２．６μｍ、温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：４分。移動相：２．０分にわたって初期９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）及び５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）直線勾配～９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）、次いで、９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）で２．０分間保持する。

ＬＣ法Ｏ：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ ３．５μＭ、２．０ｍＬ／分、９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）＋５％ ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）－９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）勾配（２．０分）、次いで、９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）で１．０分間保持する。

ＬＣ法Ｐ：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ ２．７μＭ、温度：４５℃、流量：１，５ｍＬ／分、実行時間：３分。移動相条件： １．５分にわたって初期９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）及び５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）直線勾配～９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）、次いで、９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）で１．５分間保持する。

ＬＣ法Ｑ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）（製品番号：１８６００２３５０）及び２．９分にわたる３０～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣ。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｓ：Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ_１８カラム（５０×４．６ｍｍ）、及び１２分にわたる５～１００％移動相Ｂの二重勾配実行。移動相Ａ＝水（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。

ＬＣ法Ｔ：Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ_１８カラム（５０×４．６ｍｍ）、及び６分にわたる５～１００％移動相Ｂの二重勾配実行。移動相Ａ＝水（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。

ＬＣ法Ｕ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ_１８ ３．０×５０ｍｍ ２．６μｍ、６分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５～９５％ＡＣＮ、１．２ｍＬ／分。

ＬＣ法Ｗ：Ｗａｔｅｒ Ｃｏｒｔｅｘ ２．７μ Ｃ_１８（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）、温度：５５℃、流量：１．２ｍＬ／分、移動相：１００％水＋０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、次いで、１００％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ酸、勾配：４分間にわたる５～１００％Ｂ、１００％Ｂで０．５分間保持し、１．５分にわたって５％Ｂに平衡化する。

ＩＶ．一般的な中間体の合成
実施例Ａ：３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸の調製

ステップ１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（２．１Ｌ）中の４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（３００ｇ、１．８２９ｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）_２Ｏ（８３８ｇ、３．８４０ｍｏｌ）、続いて、ＤＭＡＰ（５．６ｇ、４５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。追加のＤＭＡＰ（５．６ｇ、４５．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２４時間撹拌し続けた。混合物を水（２．１Ｌ）で希釈し、有機相を分離した。有機相を、水（２．１Ｌ）、２．１Ｌのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト上で濾過し、真空中で濃縮して、スラリー中にスリットを有する淡橙色の油を得た。混合物を約５００ｍＬのヘプタンで希釈し、Ｍフィルターを使用して濾過した。沈殿物（ＳＭ）を２５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、濃厚な橙色の油を得て、これに先の実験からの固体をシードし、静置して結晶化させて、淡橙色の硬質の固体を得た。Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４５ｇ、９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、１８Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６３．０７５２６、実測値３６４．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１２分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

全ての溶媒を使用前に脱気した。Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８ｇ、２４１．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＤＭＥ（７０４ｍＬ）及び水（１７６ｍＬ）中の（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（およそ３６．２４ｇ、２４１．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（およそ１９６．８ｇ、６０４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（およそ８．８３９ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で、８０℃（還流）で１時間激しく撹拌した（残留ＳＭなし）。反応物を周囲温度まで冷却し、水（７０４ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（７０４ｍＬ）で抽出した。有機相を７００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１５００ｇシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけた。生成物画分（１５％ＥｔＯＡｃで溶出）を組み合わせ、真空中で濃縮して、透明な油として生成物を得て、これを静置して結晶化させた。Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８１．３ｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１～７．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｓ、１８Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３３．１７６８２、実測値４３４．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３２分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ３：４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（塩酸塩）

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１４．８ｇ、９１５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４Ｌ）中に溶解させた。ｐ－ジオキサン（１Ｌ、４ｍｏｌ）中の塩化水素の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。結果として得られた沈殿物を真空濾過により収集し、真空中で乾燥させて、白色の固体として４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（２１３．５ｇ、８２％）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４５～６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３３．０７２、実測値２３４．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１分（ＬＣ法Ｃ）。

ステップ４：４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン

４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（塩酸塩）（１６６ｇ、６１４．５ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（塩酸塩）（３０ｇ、１１１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５Ｌ）中に懸濁し、ＮａＯＨ（７２５ｍＬの１Ｍ、７２５．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、そのまま一晩静置した。ＤＣＭ相を分離し、不溶性物質を含む水相をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で更に２回抽出した。組み合わせた褐色のＤＣＭ相を硫酸マグネシウム及び木炭で１時間撹拌し、濾過し、黄色の溶液を約５００ｍＬの体積まで濃縮した。溶液をヘプタン（７５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭを減圧下にて６０℃で除去して、クリーム色の懸濁液を得た。これを室温で１時間撹拌し、濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、クリーム色の固体として４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（１５７ｇ、９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．２８～７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３３．０７１９８、実測値２３４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４５分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ５：３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（２３５ｇ、９８５．５ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（２．３Ｌ）中に溶解させ、窒素下で撹拌しながら氷浴中で冷却した。冷溶液に、３－クロロスルホニル安息香酸メチル（３４７ｇ、１．４７９ｍｏｌ）を一度に添加し（わずかに吸熱性のように見える）、淡黄色の冷溶液に、（ヘプタン中の）２－メチル－ブタン－２－オール（リチウム塩）（８７５ｍＬの３．１Ｍ、２．７１２ｍｏｌ）の（ヘプタン中の）溶液を１．２５時間かけて滴加した（発熱性、内部温度０～１０℃）。氷浴を除去し、緑色がかった溶液を室温で４時間撹拌した。緑色がかった溶液に、冷ＨＣｌ（２Ｌの１．５Ｍ、３．０００ｍｏｌ）を添加し、相を分離し、有機相を水（１Ｌ）で１回、ブライン（５００ｍＬ）で１回洗浄した。水相をＭｅＴＨＦ（３５０ｍＬ）で１回戻し抽出し、有機相を組み合わせた。この黄色の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸メチルのＭｅＴＨＦ溶液（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３１．０７０６５、実測値４３２．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８１分）をＮａＯＨ（２．３Ｌの２Ｍ、４．６００ｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、ＮａＯＨ相をＭｅＴＨＦ（２×５００ｍＬ）で２回洗浄し、組み合わせた有機相を２Ｍ ＮａＯＨ（１×２５０ｍＬ）で１回抽出した。組み合わせたＮａＯＨ相を組み合わせ、氷浴中で撹拌し、内部温度を１０～２０℃で保ちながらＨＣｌ（４１６ｍＬの３６％ｗ／ｗ、４．９２９ｍｏｌ）を添加することによって緩徐に酸性化した。添加の終了時に（ｐＨ約５～６）、固体クエン酸の添加によって最終ｐＨを２～３に調整した。形成された黄色の粘着性の懸濁液を室温で一晩撹拌して、クリーム色のパリパリした（ｃｒｉｓｐ）懸濁液を得た。固体を濾過により収集し、大量の水で洗浄し、３時間吸引乾燥させた。固体を、窒素を４５～５０℃で１２０時間リークさせた状態で、減圧下で乾燥させて、灰白色の固体として３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３９５ｇ、９６％）を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．４４（ｓ、１Ｈ）、１２．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４８～８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．２５～８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１５～８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２８～７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１７．０５５、実測値４１８．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５６分。（ＬＣ法Ａ）。

実施例Ｂ：Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの調製
ステップ１：Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド

無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（４．８７ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（８．１３ｇ、０．０３４８ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１１．５７ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０℃で滴加した。反応物を同じ温度で１時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。反応溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、０～１０％クロロホルム／酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をジエチルエーテル及びヘキサンの溶媒混合物（１：５）で粉砕して、白色の固体としてＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（５．９８ｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１８．１、実測値４１９．０（Ｍ＋１）。保持時間：５．７３分。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．０１（ｓ、１Ｈ）；８．４３（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６８２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ）；１．９９（ｓ、６Ｈ）。

実施例Ｃ：Ｎ－［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの調製
ステップ１：Ｎ－［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド

段階１：２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１４．１４ｇ、３３．７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（５．８６ｇ、８３．６１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１３０ｍＬ）を添加した。この溶液を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３００ｍＬ）、３％過酸化水素水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。これにより、橙色の泡（１６．７１ｇ、１１５％粗生成物収率）が生じ、これを次の反応に進めた。

段階２：段階１からの生成物を含む２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）、続いて、ｍ－ＣＰＢＡ（７７％純粋、２７．２２ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）及び固体Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（４１．１５ｇ、２６０．３ｍｍｏｌ）を含む１Ｌの三角フラスコに移すことによってクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３×４００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。次いで、この固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に部分的に溶解させ、ブフナー漏斗上で真空中で濾過して、ｍ－クロロ安息香酸廃棄物を除去した（これを３回繰り返した）。次いで、残りの溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、酢酸エチル／ヘキサンの０～６０％勾配）により精製して、Ｎ－［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－２－イル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（５．８８１ｇ、３６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６２．０６６７７、実測値４６３．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６分、ＬＣ法Ａ。

実施例Ｄ：ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルバルデヒドの調製
ステップ１：１－シクロプロピルシクロプロパノール

エーテル（４５０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸メチル（７５ｇ、７４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５５．３ｍＬ、１８７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、臭化エチルマグネシウム（１．６Ｌの１Ｍ、１．６０ｍｏｌ）を２時間にわたって緩徐に添加した。添加は発熱性であり、添加速度を監視し、冷却浴を使用して制御される。反応温度は、添加中に２１℃～２６℃に保たれた。添加後、混合物を周囲温度で更に２時間撹拌した。次に、アセトン／ドライアイス浴を使用して、混合物を－５℃まで冷却し、硫酸（９７０ｇの１０％ｗ／ｗ、９９０ｍｍｏｌ）で緩徐にクエンチした。反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却して、反応容器をクエンチ中に０℃未満に保った。クエンチが進行すると、灰色／紫色の固体が形成された。含水硫酸の完全な添加後、混合物を０℃で１時間撹拌した。培地フリットを使用してセライトを通して沈殿物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテル（９００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、有機相を、ブライン（１Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１Ｌ）、及びブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト上で濾過し、溶媒を１００トルにおける回転蒸発によって蒸発させ、水浴を２０℃に設定した。粗生成物を－２３℃で一晩保管し、更に精製することなく使用した。生成物である１－シクロプロピルシクロプロパノール（６１ｇ、８３％）は、約５０％溶媒（テトラヒドロフラン及び^ｉＰｒＯＨ）を含有することが見出され、次のステップでそのように使用された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．３２（ｔｔ、Ｊ＝８．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．７１～０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．５１～０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．４３～０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．２３～０．１４（ｍ、２Ｈ）。

ステップ２：１－ブロモ－１－シクロプロピル－シクロプロパン

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５６．１ｇ、２１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、－１０℃まで冷却した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の臭素（１１．０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を－１０℃で更に１５分間撹拌した。次いで、反応物を－３０℃まで冷却し、ピリジン（３．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。１－シクロプロピルシクロプロパノール（２０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７．３ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液を、－１５℃～－２０℃の温度を維持しながら滴加した。３０分後、添加が完了し、反応物を室温まで徐々に加温させた。次いで、反応物を４０℃で一晩撹拌させた。反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応物を１０分間撹拌し、相を分離した。有機相を、１Ｍ塩酸（１０２ｍＬ）、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（３０°Ｃ／約３００トルのハウス真空）、ジクロロメタンの大部分を除去した。粗反応混合物を、フラッシュ蒸留して（４０℃／２０トル）、更なるジクロロメタンを除去した。固体残渣（Ｐｈ_３ＰＯ及び生成物）を再加熱し、蒸留して（５０～６０℃／２０トル）、濁った無色の液体として２１．５ｇ（６５％収率）の１－ブロモ－１－シクロプロピル－シクロプロパンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．６１（ｔｔ、Ｊ＝８．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７～１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．７８～０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．６７～０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．３５～０．２１（ｍ、２Ｈ）。

ステップ３：シクロプロピリデンシクロプロパン

ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（１６．７ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で室温で撹拌した。１－ブロモ－１－シクロプロピル－シクロプロパン（２０．０ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物は、即時に暗い色に、次いで、褐色に変わった。反応物は、軽度に発熱性であった（氷水浴を使用して１８℃～２２℃の温度を維持した）。１０分後、添加が完了した。氷水浴を除去し、反応物を室温で撹拌させた。９０分後、バルブ・ツー・バルブ蒸留を使用して、反応混合物を真空蒸留した。蒸留は、６０℃～８０℃で４０～１００トルにおいて行われた。蒸留物を受容器内に緩徐に収集し、１８．２ｇ（ｔ－ＢｕＯＨ中の４２重量％の溶液として７．３ｇの生成物）の無色の液体を得た。蒸留物を水（５×１０ｍＬ）で更に洗浄した。ジクロロメタン（４ｇ）を添加し、混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過（各々３ｇのジクロロメタンの２つの追加部分で洗浄）して、無色の液体として１７．３０ｇ（ジクロロメタン中の３９．６重量％の溶液として６．９ｇの生成物、６９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．１９（ｓ、８Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは、ジクロロメタン及び少量のｔｅｒｔ－ブタノールの存在を確認する。

ステップ４：ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸エチル

窒素雰囲気下で、０℃のジクロロメタン（１１０ｍＬ）中のシクロプロピリデンシクロプロパン（４９．５ｇ、６１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）（４．２ｇ、９．５０３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃の混合物に、０．０２ｍＬ／分（１．２ｍＬ／時間）の添加速度に設定されたシリンジポンプを使用して、２－ジアゾ酢酸エチル（１０６．８ｍＬ、１．０１６ｍｏｌ）を添加した。添加は、８９時間連続であった。粗反応混合物を、シリカの栓を通して濾過し、各々１５０ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の暗黄色の油である、ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸エチル（１００ｇ、９７％、約２０％ジクロロメタン、ジエチル（Ｅ）－ブト－２－エンジオアート、及びジエチル（Ｚ）－ブト－２－エンジオアートを汚染物質として含有する）を得て、これを次のステップで直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８～０．９３（ｍ、４Ｈ）、０．９０～０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、５．０、３．５Ｈｚ、２Ｈ）。

ステップ５：ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イルメタノール

氷水浴で冷却されたジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（７．８ｇ、２００．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジスピロエチル［２．０．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸エチル（１０．７７ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を、添加中に穏やかに還流するように加温させ、周囲温度で１時間撹拌し続けた。反応物を氷浴で冷却し、水（８．０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）、続いて、水酸化ナトリウム（８．０ｍＬの２Ｍ、１６ｍｍｏｌ）、次いで、水（２４．０ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）の添加によって緩徐にクエンチした。淡黄色のスラリーをセライト上で濾過し、１５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、８．８７ｇの透明な油である、ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イルメタノール（８．８７ｇ、定量的収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７（ｑ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、４Ｈ）、０．７２～０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．６０～０．５０（ｍ、２Ｈ）。

ステップ６：ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルバルデヒド

２０ｍＬバイアルに、｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝メタノール（３８１ｍｇ、３．０６８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、重炭酸カリウム（６２０ｍｇ、６．１９３ｍｍｏｌ）、及びクロロクロム酸ピリジニウム（７２８ｍｇ、３．３７７ｍｍｏｌ）（ＰＣＣ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌させた。反応物をセライト上で濾過し、蒸発させた（３００トル、４０℃の水浴中での最小限の加熱）。反応混合物を、ジエチルエーテル中に溶解させ、セライト上で濾過し、３００トル（４０℃の水浴中での最小限の加熱）で蒸発させて、淡褐色の油としてジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルバルデヒド（４３３ｍｇ、５８％）を提供した。純度は約５０％と推定された。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。

実施例Ｅ：２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルアセトアルデヒドの調製
ステップ１：７－（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン

１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、機械的撹拌器、冷却浴、添加漏斗、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ、及び窒素吸気口／排気口を装着した。この容器に、窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（１０２．７ｍＬ、４４３．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１Ｌ）を充填し、これにより、透明な無色の溶液を得た。撹拌を開始し、冷却浴にアセトンを充填した。－１５℃のポット温度が取得されるまで、ドライアイスを冷却浴に少量ずつに分けて添加した。添加漏斗にジクロロメタン（２２０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）中の臭素（２２．８２ｍＬ、４４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、次いで、これを１時間にわたって滴加した。添加中、ドライアイスを少量ずつに分けて冷却浴に添加して、ポット温度を－１５℃で維持した。臭素の添加が完了した後、淡黄色の懸濁液を－１５℃で１５分間撹拌し続け、この時点で懸濁液を－３０℃まで冷却した。添加漏斗にジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イルメタノール（５０ｇ、４０２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５．８２ｍＬ、４４２．９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）の溶液を装填した。次いで、透明な淡黄色の溶液を１．５時間かけて滴加して、ポット温度を－３０℃で維持した。結果として得られた透明な薄黄色の反応混合物を－５℃のポット温度まで徐々に加温させ、次いで、－５℃で１時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物をヘキサン（２０００ｍＬ）中に注ぎ、これにより、沈殿物が形成された。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、２０ｍｍのセライト層を有するガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。透明な濾液を減圧下で濃縮して（２０℃の水浴温度）、いくらかの沈殿物が存在する黄色の油を提供した。油をいくらかのヘキサンで希釈し、室温で１５分間静置させ、次いで、２０ｍｍのセライト層を有するガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。透明な濾液を減圧下で濃縮して（２０℃の水浴温度）、透明な黄色の油として７－（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（７０ｇ、９３％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６～０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、５．１、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．５４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．８、３．８、１．０Ｈｚ、２Ｈ）。

ステップ２：２－ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イルアセトニトリル

１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、機械的撹拌器、二次格納容器として使用した冷却浴、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ、及び窒素吸気口／排気口を装着した。この容器に、窒素雰囲気下で、７－（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（３５ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２４５ｍＬ）を充填し、これにより、透明な琥珀色の溶液を提供した。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。次いで、容器にシアン化ナトリウム（１１．４６ｇ、２３３．８ｍｍｏｌ）を充填し、固体として一度に添加し、これにより、濃色の溶液が生じ、１５分間かけて４９℃まで徐々に発熱した。数分後、ポット温度が低下し始め、混合物を室温で一晩（約１５時間）撹拌し続けた。濃色の反応混合物を氷冷飽和炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、次いで、分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で分配した。有機物を除去し、残りの水性物をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２００ｇ）上で乾燥させ、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。透明な琥珀色の濾液を減圧下で濃縮して（２０℃の水浴温度）、透明な濃琥珀色の油として２－ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イルアセトニトリル（２１ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２～０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．７９～０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．６６～０．５５（ｍ、２Ｈ）。

ステップ３：２－ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル酢酸

ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中の２－ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イルアセトニトリル（２．１ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５．１２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）、続いて、水（１３ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を撹拌し、一晩にわたって７０℃まで加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。６Ｎ塩酸を添加して水相をｐＨ＝１に調整し（濁った沈殿物が生じた）、ジエチルエーテル（３回）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、橙色の固体として２－ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル酢酸（２．１９ｇ、９９％収率、９８％純度）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．４４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、５．２、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８１（ｄｄｄｄ、Ｊ＝８．９、５．２、３．９、０．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、５．２、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．５６～０．４４（ｍ、２Ｈ）。

ステップ４：２－ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イルエタノール

氷／水浴中で冷却したテトラヒドロフラン（３３．７１ｍＬ）中に溶解させた水素化アルミニウムリチウム（８２７．４ｍｇ、９０２．３μＬ、２１．８０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（７．４７０ｍＬ）中の２－ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル酢酸（２．５５２ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、反応温度を２０℃未満に保った。混合物を合計１８時間撹拌させ、周囲温度まで徐々に加温した。混合物を氷／水浴で冷却し、水（８３８．４ｍｇ、８３８．４μＬ、４６．５４ｍｍｏｌ）、続いて、水酸化ナトリウム（１．００６ｍＬの５Ｍ、５．０３１ｍｍｏｌ）、次いで、水（２．４９３ｇ、２．４９３ｍＬ、１３８．４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加して順次にクエンチし、白色の粒状スラリーを得て、これをセライトで濾過した。濾過した固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を約３００ミリバールの真空中及び３０℃の水浴中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、約３００ミリバールの真空中及び３０℃の水浴中で濃縮し、続いて、真空下で約３０秒間濃縮して、２－ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イルエタノール（２．３１８ｇ、１００％）を得て、これを更に精製することなくその後のステップで直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６４（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、４Ｈ）、０．６５（ｓ、２Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）。

ステップ５：２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルアセトアルデヒド

２０ｍＬバイアルに、２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエタノール（５０６ｍｇの６５％ｗ／ｗ、２．３８０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、重炭酸カリウム（５００ｍｇ、４．９９４ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（６４０ｍｇ、２．９６９ｍｍｏｌ）（ＰＣＣ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌させた。反応物をセライト上で濾過し、蒸発させた。反応混合物を、エーテルで溶解させ、セライト上で濾過し、３００トルで（最小限の加熱で）蒸発させて、２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルアセトアルデヒド（４９２ｍｇ、６１％）を提供した。

実施例Ｆ：３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン－１－オールの調製
ステップ１：メタンスルホン酸２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル

１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、機械的撹拌器、冷却浴、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ、添加漏斗、及び窒素吸気口／排気口を装着した。この容器に、窒素雰囲気下で、２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（１２５ｇ、８１１．０ｍｍｏｌ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（６２５ｍＬ）を充填し、これにより、透明な無色の溶液を提供した。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。次いで、容器にトリエチルアミン（１２４．３ｍＬ、８９１．８ｍｍｏｌ）を充填し、未希釈で一度に添加した。次いで、冷却浴に粉砕氷／水を充填し、ポット温度を０℃まで低下させた。添加漏斗に２－メチルテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）中の塩化メタンスルホニル（６２．７７ｍＬ、８１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、その後、これを９０分間かけて滴加し、これにより、白色の懸濁液が生じ、１℃まで発熱した。混合物を室温まで緩徐に加温させ、室温で１時間撹拌し続け、この時点で混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、分液漏斗に移した。有機物を除去し、２０重量％の重炭酸カリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２００ｇ）上で乾燥させ、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、透明な淡黄色の油としてメタンスルホン酸２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル（１８５ｇ、９８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．３６（ｄｄｔ、Ｊ＝７．１、６．４、０．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１～０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８１～０．６６（ｍ、２Ｈ）。

ステップ２：３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル

１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、機械撹拌器、加熱マントル、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、水冷還流冷却器、及び窒素吸気口／排気口を装着した。この容器に、窒素雰囲気下で、メタンスルホン酸２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル（５０ｇ、２１５．３ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）を充填し、これにより、透明な淡黄色の溶液を提供した。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。容器にシアン化ナトリウム（１３．１９ｇ、２６９．１ｍｍｏｌ）を充填し、固体として一度に添加した。混合物を７０℃のポット温度まで加熱し、この条件を２４時間維持した。加熱時に、全てのシアン化ナトリウムが溶解し、反応混合物が淡琥珀色の懸濁液になった。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いで、分液漏斗に移し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で分配した。有機物を除去し、残留水性物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２００ｇ）上で乾燥させ、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、透明な琥珀色の油として３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（３０ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１～１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．７８～０．７０（ｍ、２Ｈ）。

ステップ３：３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸

１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、機械撹拌器、加熱マントル、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、水冷還流冷却器、及び窒素吸気口／排気口を装着した。その後、この容器に、窒素雰囲気下で、３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（２５ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）及びエチルアルコール（３７５ｍＬ）を充填し、これにより、透明な琥珀色の溶液を提供した。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。次いで、容器に水酸化ナトリウム（１０２．１ｍＬの６Ｍ、６１２．６ｍｍｏｌ）を充填し、一度に添加した。結果として得られた透明な琥珀色の溶液を７０℃のポット温度まで加熱し、この条件を２４時間維持した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮してエチルアルコールを除去した。残留水層を水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、分液漏斗に移し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で分配した。水性物を除去し、ｐＨを６Ｍ塩酸溶液でｐＨ約１に調整した。結果として得られた水溶液を分液漏斗に移し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で分配した。有機物を除去し、残留水性物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム（１５０ｇ）上で乾燥させ、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、透明な琥珀色の油として３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（２６ｇ、９３％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．６３～２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０３～０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．６６～０．５８（ｍ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）。

ステップ４：３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン－１－オール

１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、機械的撹拌器、冷却浴、添加漏斗、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ、及び窒素吸気口／排気口を装着した。この容器に、窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウムペレット（６．７７５ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この陽気に、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を充填した。撹拌を開始し、ポット温度を２０℃で記録した。混合物を室温で０．５時間撹拌させて、ペレットを溶解させた。結果として得られた灰色の懸濁液のポット温度を２４℃で記録した。次いで、冷却浴に粉砕氷／水を充填し、ポット温度を０℃まで低下させた。添加漏斗にテトラヒドロフラン（７５ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）中の３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（２５ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、透明な淡黄色の溶液を１時間かけて滴加した。添加が完了した後、結果として得られた灰色がかった褐色の懸濁液のポット温度を５℃で記録した。混合物を室温まで緩徐に加温させ、室温で２４時間撹拌し続けた。懸濁液を粉砕氷／水冷却浴で０℃に冷却し、次いで、水（６．７７５ｍＬ）、続いて、１５重量％の水酸化ナトリウム溶液（６．７７５ｍＬ）を非常に緩徐に滴加することによってクエンチし、次いで、最後に水（２０．３２ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた白色の懸濁液のポット温度を５℃で記録した。懸濁液を約５℃で３０分間撹拌し続け、次いで、２０ｍｍのセライト層を有するガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２×１５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで、真空下で１５分間乾燥させた。濾液を硫酸ナトリウム（２５０ｇ）上で乾燥させ、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、透明な淡琥珀色の油として所望の生成物、３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン－１－オール（２１．２ｇ、９２％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８～１．５９（ｍ、４Ｈ）、０．９９～０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｄｐ、Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例Ｇ：２－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－４－カルボン酸の調製
ステップ１：２－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－４－カルボン酸メチル

２－クロロスルホニルピリジン－４－カルボン酸メチル（５ｇ、２１．２１８ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（５ｇ、２１．３９５ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を－７８℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ ＴＨＦ溶液（４３ｍＬの１Ｍ、４３．０００ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃まで徐々に加温させた。反応混合物を、飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、０～１００％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－４－カルボン酸メチル（８．３ｇ、８０．６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３２．０６５９２、実測値４３２．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：２－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－４－カルボン酸

１ＭのＮａＯＨ水溶液（９５ｍＬ、９５．０００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９５ｍＬ）中の２－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－４－カルボン酸メチル（８．１ｇ、１８．７１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ約８まで添加し、混合物を２－ＭｅＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過により収集し、白色の固体として２－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－４－カルボン酸（５．１７ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ６））δ８．８７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２～７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１８．０５０２６、実測値４１９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．６２分；ＬＣ法Ｓ。

Ｖ．新規化合物の合成
実施例１：化合物１及び化合物２の調製
ステップ１：Ｎ－（２－アミノエチル）－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド

テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のエタン－１，２－ジアミン（６００．００ｍＬ、８．８９ｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２０５ｇ、８９７．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。添加後、反応物を更に３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、真空中で濃縮した。油性残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に取り込み、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、生成物を水層から抽出した（ｐＨ＝１１、３×３００ｍＬ）。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色のゲル（１６１ｇ、純度９０％）を得た。水層を６ＭのＨＣｌで処理して、ｐＨを８～７に調整し、次いで、クロロホルム：イソプロパノールの混合物（３：１、ｖ：ｖ、４×３００ｍＬ）で抽出した。蒸発後、より多くの物質を単離した（５７．２ｇ、純度９８％）。Ｎ－（２－アミノエチル）－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの総量は、２１８．２ｇ（８９％）であった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４５．０４７０３、実測値２４６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：Ｎ－［２－［［（２Ｒ）－３－クロロ－２－ヒドロキシ－プロピル］アミノ］エチル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド

磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬのフラスコに、Ｎ－（２－アミノエチル）－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（７５ｇ、２７５．２２ｍｍｏｌ）、無水メタノール（８０ｍＬ）、及び無水硫酸マグネシウム（１８ｇ、１４９．５４ｍｍｏｌ）を充填した。無溶媒の（２Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（１２ｍＬ、１４７．３５ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して迅速に添加した。橙色の懸濁液を、窒素下で、室温で７時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に取り込み、２つの相を分離した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（０～１０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２×３３０ｇカラム）によって精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶媒を真空下で除去して、黄色のゲルとしてＮ－［２－［［（２Ｒ）－３－クロロ－２－ヒドロキシ－プロピル］アミノ］エチル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（４０．２ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３７．０４９９３、実測値３３８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：（６Ｒ）－１－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－６－オール

無水アセトニトリル（１５００ｍＬ）中のＮ－［２－［［（２Ｒ）－３－クロロ－２－ヒドロキシ－プロピル］アミノ］エチル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（５８．３ｇ、１６７．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０５ｇ、６２９．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で、６５℃の油浴中で２．５時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、２つの相をデカントした。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中の０～１５％メタノールを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）によって精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶媒を蒸発させて、橙色のゲルとして（６Ｒ）－１－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１８．１ｇ、３４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０６～７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．９３～７．７７（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、３．８５～３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６２～３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５～３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．９６～２．６４（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０１．０７３２４、実測値３０２．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８８分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ４：（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５００ｍＬフラスコ内で、（６Ｒ）－１－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１２．１４ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水メタノール（１３０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（８ｍＬ、５７．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｍＬ、４７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を５分後に除去した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に取り込んだ。２つの相をデカントし、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で更に抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、残渣を得て、これを、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（４０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（３３０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約２～３％メタノールを溶出した。純粋な画分を組み合わせ、溶媒を蒸発させて、黄色の泡沫状固体として（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．９３ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）いくつかの配座異性体の存在が可視であるδ８．０９～７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７７～７．６２（ｍ、３Ｈ）、４．３３～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９６～３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５８～３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３６～３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０１～２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５１～１．４２（ｍ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０１．１２５６７、実測値４０２．２８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３分；ＬＣ法Ａ。

ステップ５：（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｇ、１１６．５８ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（５００ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（９７ｇ、６９４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、チオフェノール（４０．０７１ｇ、３８．５ｍＬ、３５２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を窒素下で５５℃の油浴中で４時間加熱した。これを室温まで冷却し、濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）とＨＣｌ（４００ｍＬ、１Ｎ含水）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で更に２回洗浄した。水溶液（所望の生成物を含有する）を、氷水中で冷却した。ＮａＯＨ（３Ｎ、含水）を、ｐＨ＝１２に達するように添加した。ＤＣＭを添加して、遊離塩基生成物を抽出した。層を再び分離し、水性物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で更に抽出した。組み合わせたＤＣＭ溶液を、ブライン（３２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．６ｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１６．１４７４、実測値２１７．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２７分。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１６．１４７４、実測値２１７．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２７分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：（６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬのフラスコを、窒素下で（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１９５ｇ、５．５２５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．８２８ｇ、４．３７５ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴で冷却した。ＤＩＥＡ（５ｍＬ、２８．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．０１３ｇ、５．２９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１４分間撹拌し、次いで、氷中で冷却されたクエン酸（１５０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、７８．０７ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に注ぐことによってクエンチした。結果として得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣（２．７６ｇ）を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７２ｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）回転異性体の存在、不明確な信号の帰属、明らかなプロトンの過剰に起因する可能性が高い複雑なスペクトル。δ１２．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０５～７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７２～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６～７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９８（ｓ、０．５Ｈ）、４．１３～３．３６（ｍ、７Ｈ）、３．１９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、３．１３～２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．１９１８３、実測値６１６．４１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６９分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：（１６Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２５０ｍＬのフラスコを、窒素下で（６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４２６ｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（７８３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１９．５８ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を２つの部分に分けて添加した。混合物を、窒素下で、０℃で３．５時間撹拌した。混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（３００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１５６．１ｍｍｏｌ）（１０％水溶液）中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣（３．９７ｇ）を生じ、これを、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約４～５％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発が、無色の樹脂として、（１６Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５８ｍｇ、６４％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）残留ＤＭＦが可視である。２つの配座異性体（５５：４５）が観察されたδ１２．５９（２つのｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．３３（２ ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、残留ＤＭＦ信号と重複した２Ｈ）、７．６７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４２（２つのｂｒ ｍ，１Ｈ）、４．６１～４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２３～３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６４～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３２～３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．４４（２つのｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２１５１５、実測値５８０．４５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５１分；ＬＣ法Ａ。

ステップ８：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物２）

ＤＣＭ（２００ｍＬ、氷水浴で冷却された）中の（１６Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．６８ｇ、３３．６６１ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（８０ｍＬの４Ｍ、３２０．００ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ／エーテル／ヘキサン（１／１／２、ｖ：ｖ、４０ｍＬ）で粉砕した。上清をデカントした。残渣を、この様式で３回処理した。結果として得られた固体を、高真空下で４８時間乾燥させて、白色の固体として（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１１．８８ｇ、６６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９９～７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７６～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６２～４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７４～３．１５（ｍ、７Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１６２７２、実測値４８０．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４２分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ９：（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１）

（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（４．７ｇ、９．１０８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＤＣＭ（４７ｍＬ）に添加し、懸濁液を、３，３－ジメチルブタナール（４．６ｍＬ、３６．６５ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸（３．１ｍＬ、５４．５１ｍｍｏｌ）で処理し、結果として得られた微細なゼラチン状懸濁液を、室温で５０分間撹拌した。懸濁液を氷浴中で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）を約３０秒間にわたって緩徐に添加し、発熱反応をもたらした。懸濁液を氷浴中で１５分間撹拌し、次いで、氷浴を除去し、懸濁液を更に１５分間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）の撹拌飽和溶液に添加し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、塩化アンモニウムの飽和溶液（２００ｍＬ）で１回、ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、５ｍＭのＨＣｌを含有する水中の５％アセトニトリル～１００％アセトニトリルの直線勾配を有する逆相クロマトグラフィー（４３５ｇ Ｃ_１８、ＤＭＳＯを用いた液体装填、及び数滴の６Ｍ ＨＣｌ）によって精製した。不純物画分を、同じ方法によって再精製した。純粋な材料を組み合わせて、灰白色の固体として（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（３．５６ｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｔｔ、Ｊ＝１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｔ、Ｊ＝１４．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５～３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．５５～３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．７１（ｄｐ、Ｊ＝１７．３、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．２５６６５、実測値５６４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間４．７５分；相Ｂの１３．５分にわたる１～９９％勾配を用いたＬＣ法Ａ。

実施例２：化合物３の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－｛スピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物３）

２０ｍＬバイアル内で、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のスピロ［３．５］ノナン－２－オン（６００ｍｇ、４．３４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２．０ｇ、３．８７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３１５ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（４５０μＬ、７．９１３ｍｍｏｌ）を、その順序で添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を、周囲温度で２５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７４３ｇ、８．２２４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、撹拌が更に１時間続いた。次いで、飽和含水重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を反応物に添加し、それを２０分間撹拌した。異種混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、３０分間にわたる塩化メチレン中の０～５％メタノール）によって精製した。所望の生成物（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－｛スピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１．６４９ｇ、７０％）を、白色の固体として取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９５～７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｔ、Ｊ＝１３．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１～３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３～２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０１．２７２３、実測値６０２．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２９分；ＬＣ法Ａ。

実施例３：化合物４の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物４）

バイアルに、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（６５ｍｇ、０．１２６０ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（１０２ｍｇ、０．７６０５ｍｍｏｌ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン複合体（７５μＬ、０．５０３８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２５０μＬ、４．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、３５℃で４時間穏やかに加熱した。反応物を、メタノールでクエンチし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１％～６０％ＡＣＮ：０．１％ＨＣｌ修飾剤を含む水）によって精製して、固体として（１６Ｒ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（４０．１ｍｇ、５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７１（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１～７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７８～７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝１５．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１～３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄｔ、Ｊ＝１９．５、１３．７、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．５８～３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１～２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．９８～１．７９（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９７．２２２１、実測値５９８．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１３分（ＬＣ法Ａ）。

実施例４：化合物５の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物５）

無水ジクロロメタン中（０．５０ｍＬ）の（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１０ｍｇ、０．０１９３８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４－ジメチルシクロヘキサノン（５ｍｇ、０．０３９６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５μＬ、０．０３５８７ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（２ｍｇ、０．０３３３０ｍｍｏｌ）を、その順序で、窒素下で室温において添加した。淡黄色の溶液を２０分間撹拌し、次いで、固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．０４２４６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１２時間（一晩）撹拌した後、含水重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）に取り込み、微細濾過し、１５分にわたって水中の０～９９％アセトニトリル（修飾剤としてのＨＣｌ）で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物（１６Ｒ）－１８－（４、４－ジメチルシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（８ｍｇ、６５％）を白色の固体として取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．５０～４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９９～３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６～３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（２つのｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８９．２７２３、実測値５９０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２分；ＬＣ法Ａ。

実施例５：化合物６の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－シクロペンチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（化合物６）

試験管に、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１２ｍｇ、０．０２５０２ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（およそ４．２０４ｍｇ、５．６６６μＬ、０．０３２５３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、シクロペンタノン（およそ１０．５２ｍｇ、１１．０６μＬ、０．１２５１ｍｍｏｌ）及び酢酸（およそ７．５１３ｍｇ、７．１１５μＬ、０．１２５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（およそ７．８６２ｍｇ、０．１２５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌させた。反応物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＨＣｌ修飾剤含む水中のＣＡＮの１％～７０％勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。（１６Ｒ）－１８－シクロペンチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（塩酸塩）を、固体（５．３ｍｇ、３６．３％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４７．２２５３４、実測値５４８．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９４分；ＬＣ法Ａ）。

実施例６：化合物７の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－（３－ｔｅｒｔ－ブチルシクロブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキセン－２，８，８－トリオン（化合物７）

バイアルに、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．１９３８ｍｍｏｌ）、３－ｔｅｒｔ－ブチルシクロブタノン（１４７ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）、酢酸（４００μＬ、７．０３４ｍｍｏｌ）、及び５－エチル－２－メチルピリジンボラン複合体（１１５μＬ、０．７７２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３５℃で一晩撹拌させた。反応物を、メタノールで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（１％～６０％ＡＣＮ：０．１％ＨＣｌ修飾剤を含む水）によって精製して、白色の固体として（１６Ｒ）－１８－（３－ｔｅｒｔ－ブチルシクロブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（９０．１ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８９．２７２３、実測値５９０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２７分；ＬＣ法Ａ。

実施例７：化合物８の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８）

４ｍＬのバイアルを、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（５５ｍｇ、０．１０６６ｍｍｏｌ）、スピロ［３．４］オクタン－２－オン（７３ｍｇ、０．５８７９ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２８μＬ、０．１６０８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（４０μＬ、０．７０３４ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素で簡潔にパージし、キャップをし、室温で約１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、０．３１１４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でパージし、キャップをし、反応物を室温で１６時間撹拌した。メタノール（１００μＬ）を添加した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を、ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製した。蒸発が、バイアルに移すためにＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解された固体を生じた。溶媒の蒸発後、ＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕及び蒸発により、灰白色の固体として（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（４４ｍｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．３７（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．９９～５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４７～４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１～３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５２～３．３８（ｍ、おそらく３Ｈ、水の信号と重複）、２．４０（ｄｑ、Ｊ＝２６．８、１０．１、８．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．７２～１．４５（ｍ、１０Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８７．２５６６５、実測値５８８．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１６分；ＬＣ法Ａ。

実施例８：化合物９及び化合物１０の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－（２，２－ジメチルシクロブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１（化合物９）、及び（１６Ｒ）－１８－（２，２－ジメチルシクロブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー２（化合物１０）

バイアルに、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３８７６ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルシクロブタノン（２３ｍｇ、０．２３４４ｍｍｏｌ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン複合体（１８μＬ、０．１２０９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（４５μＬ、０．７９１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で一晩撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって１％～５０％ＭｅＣＮ、ＨＣｌ修飾剤）によって精製した。溶離する第１のジアステレオマーは、（１６Ｒ）－１８－（２，２－ジメチルシクロブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（０．８ｍｇ、７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６１．２４０９７、実測値５６２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１１分（ジアステレオマー１）であった。溶出する第２のジアステレオマーは、（１６Ｒ）－１８－（２，２－ジメチルシクロブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（０．８ｍｇ、７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６１．２４０９７、実測値５６２．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１４分（ジアステレオマー２）、ＬＣ法Ａであった。

実施例９：化合物１１の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（１－エチルプロピル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２－オン（化合物１１）

試験管に、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１２ｍｇ、０．０２５０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（およそ４．２０４ｍｇ、５．６６６μＬ、０．０３２５３ｍｍｏｌ）、及び１，２－ジクロロエタン（０．５ｍＬ）を添加した。５分間の撹拌後、ペンタン－３－オン（およそ１０．７８ｍｇ、１３．２６μＬ、０．１２５１ｍｍｏｌ）、酢酸（およそ７．５１３ｍｇ、７．１１５μＬ、０．１２５１ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ２６．５１ｍｇ、０．１２５１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩撹拌させた。反応物を、メタノールでクエンチし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（１－エチルプロピル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２－オン（塩酸塩）（１４．９ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．２４０９７、実測値５５０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１２分；ＬＣ法Ａ。

実施例１０：化合物１２～３４の特性評価
以下の表中の化合物を、本明細書に記載される市販の試薬及び中間体を使用して、上記に記載されるものに類似した様式で調製した。

実施例１１：化合物３５の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－（シクロプロピルメチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（化合物３５）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１０．５ｍｇ、０．０２０３５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ジクロロエタン（７００μＬ）、シクロプロパンカルバルデヒド（７．７μＬ、０．１０３０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（６μＬ、０．１０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌させた。ＬＣＭＳ分析によって、反応が完了した。反応物を、メタノールでクエンチし、濾過し、１％～９９％ＡＣＮ：０．１％ＨＣｌ修飾剤を含む水を使用した分取ＨＰＬＣによって精製した。（１６Ｒ）－１８－（シクロプロピルメチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（６．８ｍｇ、６３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．２０９６６、実測値５３４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９３分を、白色の固体として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．２０９６６、実測値５３４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９３分；ＬＣ法Ａ。

実施例１２：化合物３６及び化合物３７の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（ジアステレオマーの混合物）

バイアルに、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３８７６ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルシクロペンタノン（およそ２１．７４ｍｇ、０．１９３８ｍｍｏｌ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン複合体（およそ１５．７０ｍｇ、１７．３１μＬ、０．１１６３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（およそ４６．５５ｍｇ、４４．０８μＬ、０．７７５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で加熱し、一晩撹拌させた。反応物を、メタノールでクエンチし、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１１．０ｍｇ、４９％）をジアステレオマーの混合物として得た。

ステップ２：（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１（化合物３６）、及び（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー２（化合物３７）

（１６Ｒ）－１８－（３、３－ジメチルシクロペンチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１１ｍｇ、０．０１９１１ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ（２５０×１０ｍｍ）５μｍカラム、３５℃、移動相：２２％ＭｅＯＨ、７８％ＣＯ_２（修飾剤なし）、流量：１０ｍＬ／分、注入量：７０μＬ、圧力：１０バール、波長：２１０ｎｍ）にかけ、溶出する第１のジアステレオマーとして、（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２．９ｍｇ、５０％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７５．２５６６５、実測値５７６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１９分；溶出する第２のジアステレオマーとして、（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルシクロペンチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（３．４ｍｇ、５８％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７５．２５６６５、実測値５７６．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２分；（ＬＣ法Ａ）。

実施例１３：化合物３８、化合物３９、及び化合物４０の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（４－フルオロシクロヘキシル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、２：１ジアステレオマー混合物（化合物４０）、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（４－フルオロシクロヘキシル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１（化合物３８）、及び（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（４－フルオロシクロヘキシル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー２（化合物３９）

４ｍＬバイアル内で、無水１，２－ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の４－フルオロシクロヘキサノン（３５ｍｇ、０．３０１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（４０ｍｇ、０．０７７５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３５ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（１０μＬ、０．１７５８ｍｍｏｌ）を、その順序で添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．６３６５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌が１３時間続いた。粗物質をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で希釈し、微細濾過し、１５分にわたって水中の１～９９％アセトニトリル（修飾剤としてのＨＣｌ）で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（４－フルオロシクロヘキシル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（３３ｍｇ、６９％）を、白色の固体としてのジアステレオマー混合物として取得した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２３１５７、実測値５８０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０１分（ＬＣ法Ａ）。

２つのジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ（２５０×１０ｍｍ）、５μｍ；３５Ｃ；移動相：３０％ＭｅＯＨ（修飾剤なし）、７０％ＣＯ２；流量：１０ｍＬ／分；濃度：ＭｅＯＨ（修飾剤なし）中の約２３ｍｇ／ｍＬ；注入量７０μＬ；圧力：１７９バール；波長：２１０ｎｍ）によって分離し、以下を得た：ピーク１、ジアステレオマー１、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（４－フルオロシクロヘキシル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１７．５ｍｇ、３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．６３（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４～７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｔｔ、Ｊ＝９．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２～４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、８．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０～３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２５～３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝１０．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９～１．９３（ｍ、８Ｈ）、１．８３～１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７２～１．５１（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２３１５７、実測値５８０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９７分（ＬＣ法Ａ）；及びピーク２、ジアステレオマー２、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（４－フルオロシクロヘキシル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（９ｍｇ、２０％）^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝７．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｔｔ、Ｊ＝９．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６～４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３１～４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９～３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２２～３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０１～２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７７～２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．００（ｍ、８Ｈ）、１．９９～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．４２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２３１５７、実測値５８０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９８分（ＬＣ法Ａ）。

実施例１４：化合物４１の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－｛２－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物４１）

４ｍＬバイアルを、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１５ｍｇ、０．０２９０７ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、０．０５７４１ｍｍｏｌ）、２－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－オン（２２ｍｇ、０．１５６９ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（１０μＬ、０．１７５８ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素で簡潔にパージし、キャップをし、室温で約１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１１８０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でパージし、キャップをし、反応物を室温で１３時間（一晩）撹拌した。メタノール（０．２５ｍＬ）を添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を、微細濾過（０．４５ｕＭ）し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％、修飾剤としてＨＣｌ）を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）から精製して、白色の固体として以下を得た。（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－｛２－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（４．４ｍｇ、２３％）^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．１４～６．０４（ｍ、１Ｈ）、４．７３～４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０７～３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．６０～３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．３８～３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４～１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０３．２５１５、実測値６０４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９２分；（ＬＣ法Ａ）。

実施例１５：化合物４２及び化合物４３の調製
ステップ１：１，４－ジベンジル－１，４－ジアゼパン－６－オール

トルエン（１．２Ｌ）中のＮ，Ｎ’－ジベンジルエタン－１，２－ジアミン（４９．９７ｇ、４８．９９０ｍＬ、２０５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－ジブロモプロパン－２－オール（４５．３ｇ、２１．２６８ｍＬ、１９７．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９．９５ｇ、８２．５７６ｍＬ、５９２．４５ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。溶液を２日間還流した。溶媒を除去し、残渣を水（４００ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配法の酢酸エチル／ヘキサン０～１００％を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として１，４－ジベンジル－１，４－ジアゼパン－６－オール（２７ｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４０～７．１８（ｍ、１０Ｈ）、３．８１（ｐ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２～３．６４（ｓ、４Ｈ）、２．９０～２．６６（ｍ、６Ｈ）、２．４７（ｔｄｄ、Ｊ＝８．１、６．７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９６．１８８８７、実測値２９７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（５００ｍＬ）中の１，４－ジベンジル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１３．３６ｇ、４５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガス下でパージした。水酸化パラジウム（３．０３ｇの２０％炭素、５０％湿潤、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素ガス下でパージし、次いで、１気圧の水素下で２４時間撹拌した。混合物を窒素ガス下でもう一度パージし、次いで、セライト上で濾過し、メタノール（約５００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮して、黄色の油として粗ジアミンを得た。粗ジアミンをメタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．８５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで徐々に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ジクロロメタン（約１５０ｍＬ）及びヘプタン（約１００ｍＬ）中に懸濁させた。白色のふわふわした固体が砕けた。固体を濾過し、濾液をシリカゲル上で吸収し、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールを溶出する２２０ｇカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、濃厚な琥珀色の油として６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２６５ｇ、３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．６９～３．１２（ｍ、６Ｈ）、３．１４～３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．９１～４．０５（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１６．１４７４、実測値２１７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９３分（ＬＣ法Ｍ）。

ステップ３：４－｛３－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチル－フェニル）－ピリミジン－２－イルスルファモイル］－ベンゾイル｝－６－ヒドロキシ－［１，４］ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル

ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチル－フェニル）－ピリミジン－２－イルスルファモイル］－安息香酸（９．８２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３．６８ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－［１，４］ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．５３ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間以内に滴加した。反応物を更に３０分間撹拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０～８０％ヘキサン－アセトンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、桃色の固体として４－｛３－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチル－フェニル）－ピリミジン－２－イルスルファモイル］－ベンゾイル｝－６－ヒドロキシ－［１，４］ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７．６２ｇ、５９％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値６１５．１９、実測値６１６．０（Ｍ１）。保持時間：５．２４分。

ステップ４：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物４３）

無水ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）中の４－｛３－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチル－フェニル）－ピリミジン－２－イルスルファモイル］－ベンゾイル｝－６－ヒドロキシ－［１，４］ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７．６２ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％懸濁水素化ナトリウム（４．９５ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ）をいくつかの部分に分けて添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０～７０％ヘキサン－アセトンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル１６－（２，６－ジメチルフェニル）－４－オキソ－２－オキサ－６－チア－７－アザ－３（６，１）－ジアゼパナ－１（４，２）－ピリミジナ－５（１，３）－ベンゼナシクロヘプタファン－３４－カルボキシレート６，６－ジオキシド（４．４０４ｇ、５６％）を供給した。１Ｈ－ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、５Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２１５１５、実測値５８０．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．６６分。

ステップ５：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物４２）

ＴＦＡ（１２ｍＬ、１５５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－６－チア－７－アザ－３（６，１）－ジアゼパナ－１（４，２）－ピリミジナ－５（１，３）－ベンゼナシクロヘプタファン－４－オン６，６－ジオキシド（３ｇ、５．１７５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をＤＣＭ／トルエン中に再懸濁させ、混合物を減圧下で濃縮乾固して（このステップを３回繰り返した）、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２．３ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１６２７２、実測値４８０．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６９分；ＬＣ法Ａ。

実施例１６：化合物４４の調製
ステップ１：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－イソブチル－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（化合物４４）

２－メチルプロパナール（約２２．５３ｍｇ、０．３１２５ｍｍｏｌ）を、３ｍｌバイアル内の酢酸中（０．５ｍＬ）の１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（３０ｍｇ、０．０６２５０ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ１３２．５ｍｇ、０．６２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、次いで、６０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－イソブチル－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（４．３ｍｇ、１３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０分；ＬＣ法Ａ。

実施例１７：化合物４５～６３の特性評価
以下の表中の化合物を、本明細書に記載される市販の試薬及び中間体を使用して、上記に記載されるものに類似した様式で調製した。

実施例１８：化合物６４の調製
ステップ１：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物６４）及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－［（ピリジン－４－イル）メチル］－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン

２つの反応を、分離されたバイアル内で実行した：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２０ｍｇ、０．０４１６６ｍｍｏｌ）、２－（ブロモメチル）ピリジン（臭化水素塩）（１５ｍｇ、０．０５９３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５μＬ、０．２５１１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を組み合わせ、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ＨＣｌ、１０～６０％ＡＣＮ－水）上で精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン２，８，８－トリオン（８．５ｍｇ、３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０～８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．６３～７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９５～３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．９０（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７０．２０４９、実測値５７１．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９６分（ＬＣ法Ａ）。

第２のバイアル内で、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２０ｍｇ、０．０４１６６ｍｍｏｌ）、４－（ブロモメチル）ピリジン（臭化水素塩）（１５ｍｇ、０．０５９３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５μＬ、０．２５１１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を組み合わせ、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水、ＨＣｌ、１０～６０％ＡＣＮ－水）上で精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－［（ピリジン－４－イル）メチル］－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－２，８，８－トリオン、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７０．２０４９、実測値５７１．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９９分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例１９：化合物６５の調製
ステップ１：１８－（４，４－ジメチルペンチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物６５）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（３０ｍｇ、０．０６２５０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４，４－ジメチル－ペンタン（１６ｍｇ、０．０８９３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２４７１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を組み合わせて、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水、ＨＣｌ、２５～７５％ＡＣＮ－水）上で精製して、１８－（４，４－ジメチルペンチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２ｍｇ、６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７７．２７２３、実測値５７８．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２６分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例２０：化合物６６の調製
ステップ１：（３６Ｒ）－１６－（２，６－ジメチルフェニル）－３４－（ピリジン－３－イルメチル）－２－オキサ－６－チア－７－アザ－３（６，１）－ジアゼパナ－１（４，２）－ピリミジンア－５（１，３）－ベンゼナシクロヘプタファン－４－オン６，６－ジオキシド（化合物６６）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２０ｍｇ、０．０４１６６ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）ピリジン（臭化水素酸塩）（およそ１５．８１ｍｇ、０．０６２４９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（およそ１６．８６ｍｇ、２３．２２μＬ、０．１６６６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を組み合わせ、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水、ＨＣｌ、２５～７５％ＡＣＮ－水）上で精製して、（３６Ｒ）－１６－（２，６－ジメチルフェニル）－３４－（ピリジン－３－イルメチル）－２－オキサ－６－チア－７－アザ－３（６，１）－ジアゼパナ－１（４，２）－ピリミジナ－５（１，３）－ベンゼナシクロヘプタファン－４－オン６，６－ジオキシド（２．６ｍｇ、１１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７０．２０４９、実測値５７１．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９７分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例２１：化合物６７及び化合物６８の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物６７）

４ｍＬのバイアルを、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２５ｍｇ、０．０４８４５ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（５００μＬ）、ＤＩＥＡ（１５μＬ、０．０８６１２ｍｍｏｌ）（全ての固体を溶解させた）、ベンズアルデヒド（１０μＬ、０．０９８３８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１０μＬ、０．１７５８ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素で簡潔にパージし、キャップをし、室温で約２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．０９４３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でパージし、キャップをし、反応物を室温で１時間撹拌した。少量のメタノールを添加した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を、微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（１６Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１７ｍｇ、５７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．４４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０７分（ＬＣ法Ａ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％Ｄ_２Ｏ（Ｄ_２Ｏの非存在下での広範な信号）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６～７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６７～７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、４．６６～４．３５（ｍ、３Ｈ）、３．８６～３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．５１～３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｂｒ ｓ、６Ｈ）。

ステップ２：（１６Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物６７）、及び（１６Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物６８）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２５ｍｇ、０．０５２０８ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２５μＬ、０．２４５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中で酢酸（１５μＬ、０．２６３８ｍｍｏｌ）と組み合わせた。４５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。この時点で、変換が失速したと考えられ、追加のベンズアルデヒド（２５μＬ、０．２４５９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５μＬ、０．２６３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に１時間撹拌した後、シアノホウ化水素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１６時間撹拌した。この時間後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中の１～７０％ＡＣＮ、ＨＣｌ修飾剤、１５分間の実行）によって精製して、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２２ｍｇ、７０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４８分（ＬＣ法Ｄ）。

次いで、本材料をキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×１０ｍｍ、５μｍカラム、移動相：２８％ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（９０：１０、２０ｍＭ ＮＨ_３、７２％ＣＯ_２、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（８１：９：１０）中の１４ｍｇ／ｍＬの濃度、注入量７０μＬ、１００バール、２２０ｎｍ）のために提出し、白色の固体として各エナンチオマーを得た。第１の溶出するもの、ピーク１、（１６Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキセン－２，８，８－トリオン（４ｍｇ、１３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１６分（ＬＣ法Ａ）、及び第２の溶出するもの、ピーク２、（１６Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（４．４ｍｇ、１５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１６分（ＬＣ法Ａ）。

実施例２２：化合物６９の調製
ステップ１：１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、エナンチオマー１、及び１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、エナンチオマー２

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（６６０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（およそ６８９．０ｍｇ、６６０．０μＬ、６．４９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１３．２０ｍＬ）中で酢酸（およそ４１８．２ｍｇ、３９６．０μＬ、６．９６４ｍｍｏｌ）と組み合わせた。４５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（およそ４２２．４ｍｇ、６．７２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間室温で撹拌した。この時間後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中の１～７０％ＡＣＮ、ＨＣｌ修飾剤、１５分間の実行）によって精製して、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（７５０ｍｇ、９６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１４分、（ＬＣ法Ａ）。次いで、本物質を、キラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、移動相：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（９０：１０、２０ｍＭ ＮＨ_３、７２％ＣＯ_２、流量７０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（８１／９／１０）中の２４ｍｇ／ｍＬ、注入量５００μＬ、１００バール、２２０ｎｍ）のために提出し、ピーク１として第１に溶出するもの、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１２１ｍｇ，３１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１４分；ＬＣ法Ａを、白色の固体として得た。第２の異性体を破棄した。

ステップ２：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン

１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１２１ｍｇ、０．２１２４ｍｍｏｌ）（ステップ１の分離からのピーク１）を、窒素でパージしたフラスコ内のメタノール（２２ｍＬ）中に溶解させ、出発物質の溶解を補助するために短時間の超音波処理を用いた。ジヒドロキシパラジウム（４５ｍｇ、０．０６４０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、バルーンからの反応物を通して１５分間発泡させることによって、反応混合物を水素ガスでパージし、次いで、水素下で３時間撹拌した。次いで、反応容器を窒素でパージし、反応混合物をセライトを通して濾過し、これを１００ｍＬのメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、白色の固体、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキセン－２，８，８－トリオン（９７ｍｇ、９５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１６２７２、実測値４８０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７９分；ＬＣ法Ａを得た。

ステップ３：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物６９）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２８ｍｇ、０．０５８３９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ジクロロメタン（１ｍＬ）、２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアルデヒド（４４ｍｇ、０．２８９３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１７μＬ、０．２９８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３０２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌させた。反応物を、メタノールでクエンチし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（１％～９９％ＡＣＮ：０．１％ＨＣｌ修飾剤を含む水）によって精製して、白色の固体として１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１７．４ｍｇ、４８％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．２１２７、実測値６１６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１８分；ＬＣ法Ａ。

実施例２３：化合物７０の調製
ステップ１：６－ベンジルスルファニルピリジン－２－カルボン酸メチル

ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（２８．４０８ｇ、２６．８００ｍＬ、２２８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１．２００ｇ、６０％ｗ／ｗ、２８０．０３ｍｍｏｌ）を０℃でいくつかに分けて添加した。スラリーを室温まで加温し、３０分間撹拌し、次いで、６－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（５０ｇ、２３１．４５ｍｍｏｌ）を単一の部分として添加した。３時間後、反応物をエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油として６－ベンジルスルファニルピリジン－２－カルボン酸メチル（５６．３５ｇ、８９％）を生じさせた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．８４～７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７７～７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４～７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５９．０６６７、実測値２６０．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．２分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：６－クロロスルホニルピリジン－２－カルボン酸メチル

ＤＣＭ（９５０ｍＬ）及びＤＩ水（３００ｍＬ）中の６－ベンジルスルファニルピリジン－２－カルボン酸メチル（１２１．６２ｇ、４３１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、－１～０℃の氷浴中で冷却し、温度を５℃未満で維持しながら、塩化スルフリル（２２８．１４ｇ、１４０ｍＬ、１．６３９６ｍｏｌ）を激しく撹拌しながら滴加した。添加後、有機相を分離し、脱イオン水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させた。ヘキサエン（１０００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭを緩徐に蒸発させた。白色の沈殿物を真空により濾過し、固体をヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾過した固体を収集した。濾液中の残留固体を濾過し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させた。ＤＣＭ溶液を１Ｌの丸底フラスコに移し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で溶解させた。ヘキサン（６００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭを緩徐に蒸発させた。白色の沈殿物を真空により濾過し、固体をヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。乾燥させた後、６－クロロスルホニルピリジン－２－カルボン酸メチル（５６．８９８ｇ、５５％）を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３４．９７０６１、実測値２３６．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：６－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボン酸メチル

無水ＴＨＦ（６８０ｍＬ）中に溶解させた４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（１６．６３ｇ、７１．１６１ｍｍｏｌ）及び６－クロロスルホニルピリジン－２－カルボン酸メチル（１６．８ｇ、７１．２９４ｍｍｏｌ）溶液を－７８℃まで冷却した。次いで、ＴＨＦ中の溶液中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４３ｍＬの１Ｍ、１４３．００ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃まで緩徐に加温させ、次いで、１Ｍ含水ＨＣｌ（１４６ｍＬ）を添加し、続いて、脱イオン水（６８０ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを蒸発させ、水相をクロロホルム（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和含水ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の１０％アセトン（５００ｍＬ）中で再結晶化させた。白色の沈殿物を濾過し、アセトン（２×１００ｍＬ）ですすいで、６－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１５．７９ｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３２．０６５９２、実測値４３３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：６－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボン酸

ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の６－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１５．７９ｇ、３６．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、含水水酸化ナトリウム（１８２ｍＬの１Ｍ、１８２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水層をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ含水ＨＣｌ（２５０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。沈殿物を濾過し、白色の固体を脱イオン水（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。固体を真空下で乾燥させて、６－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボン酸（１４．３４４４ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．１４～７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．２１～７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１８．０５０２６、実測値４１９．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：１，４－ジアゼパン－６－オール

炭素上のＰｄ（ＯＨ）_２（６ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２０重量％）を、ＭｅＯＨ（１４００ｍＬ）中の１，４－ジベンジル－１，４－ジアゼパン－６－オール（５４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を水素雰囲気下で１６時間水素化した。反応物をセライト上で濾過し、濃縮して、無色の油として１，４－ジアゼパン－６－オール（２０．６ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１１６．０９４９６、実測値１１７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７８分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル

ＭｅＯＨ（１００ＭＬ）中の１，４－ジアゼパン－６－オール（７．１７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（７．２ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（１０．０ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（２２ｍＬの２．７Ｍ、５９．４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１３ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１４時間撹拌した。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＭｅＯＨ／酢酸エチルの勾配０～６０％を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（３．６ｇ、２３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６６～７．０８（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．１４～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５９～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１６～２．７６（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５０．１３１７４、実測値２５１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ７：４－（３，３－ジメチルブチル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル

ＤＣＥ（５ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０８．５ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）を、３，３－ジメチルブタナール（４６０μＬ、３．６６５ｍｍｏｌ）、酢酸（５００μＬ、８．７９２ｍｍｏｌ）と組み合わせて、室温で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間撹拌した。粗製物を濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭの塩酸を含有する水中の１～５０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、４－（３，３－ジメチルブチル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５４７．６ｍｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３４．２２５６５、実測値３３５．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９８分；ＬＣ法Ａ。

ステップ８：１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物７０）

段階１：６－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボン酸（１７０ｍｇ、０．４０５９ｍｍｏｌ）及び４－（３，３－ジメチルブチル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１３５ｍｇ、０．４０３６ｍｍｏｌ）を組み合わせ、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９７ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌させた。より多くのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９７ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を添加し、反応を室温で１８時間続けた。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭの塩酸を含有する水中の１０～６０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、６－［［４－［［１－ベンジルオキシカルボニル－４－（３，３－ジメチルブチル）－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボン酸（２９．８ｍｇ、１０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１６．２９９２、実測値７１６．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３分（ＬＣ法Ａ）、及び６－［［４－［［１－（３，３－ジメチルブチル）－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボン酸（４５．５ｍｇ、１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３１～８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．１８～８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝２０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５～３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．９、１０．１、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６～３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．２２～２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．２４～２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．７３～１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８２．２６２４５、実測値５８３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９２分（ＬＣ法Ａ）。

段階２：６－［［４－［［１－（３，３－ジメチルブチル）－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボン酸（４５．５ｍｇ、１８％）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を、室温で３０分間撹拌した。粗製物を濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭの塩酸を含有する水中の１～５０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１．８ｍｇ、１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６４．２５１９、実測値５６５．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０３分（ＬＣ法Ａ）。

実施例２４：化合物７１の調製
ステップ１：２－［（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシ－プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン

圧力容器を、イソプロパノール（１６０ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－アミン（２．１６ｇ、２９．５３４ｍｍｏｌ）及び２－［［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、２４．６０７ｍｍｏｌ）の溶液で充填した。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。イソプロパノールを減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０）により精製し、白色の固体として２－［（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシ－プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（５．６５ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１４７４、実測値２７７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７８分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：２－［（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシ－プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（４．８ｇ、１６．３２８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．２２３ｇ、３２．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（４．９２５ｇ、３２．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。イミダゾール（０．７４ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（１．６４ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６０時間撹拌した。反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の液体として２－［（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（４．４７ｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９０．２３３８６、実測値３９１．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．２５分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：２－［ｔｅｒｔ－ブチル－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル］アミノ］酢酸エチル

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－（１－メチル－１－トリメチルシリル－エトキシ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（４．８５ｇ、１２．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－オキソ酢酸エチル（２．４５９ｇ、５０％ｗ／ｗ、１２．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５５３ｇ、１２．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。２－オキソ酢酸エチル（２．４５９ｇ、５０％ｗ／ｗ、１２．０４３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５５３ｇ、１２．０４６ｍｍｏｌ）を、２日にわたって合計１０回まで２時間毎に反応混合物に添加した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌した。２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたジクロロメタン層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～６０／４０）によって精製して、透明な油として２－［ｔｅｒｔ－ブチル－［（２Ｒ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－（１－メチル－１－トリメチルシリル－エトキシ）プロピル］アミノ］酢酸エチル（５．２２ｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７６．２７０６６、実測値４７７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．６１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：（６Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，４－ジアゼパン－２－オン

エタノール（１５０ｍＬ）中の２－［ｔｅｒｔ－ブチル－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル］アミノ］酢酸エチル（５．２２ｇ、１１．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．８２４４ｇ、３．７６ｍＬ、４１．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１０％ＮａＯＨ（含水）（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～４０％アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として（６Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，４－ジアゼパン－２－オン（２．６ｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３００．２２３３、実測値３０１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６７分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：（６Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

段階１：無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の（６Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，４－ジアゼパン－２－オン（２．６ｇ、８．６５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１．９７ｇ、５１．９０５ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を４０℃で９時間撹拌した。反応物を、氷のバッチで０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。反応物を、水（２．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）、及び水（６．３ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。白色の沈殿物を、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、ＴＨＦ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮した。

段階２：残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨの水溶液（１７．３ｇ、１０％ｗ／ｗ、４３．２５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ無水物（１．９８ｇ、９．０７２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０～５０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、（６Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８６ｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．６１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０～３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６４～３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１３～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４７～２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７２．２１、実測値２７３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１３分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ６：（６Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

１００ｍＬの丸底フラスコを、（６Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、３．８１８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）で充填した。固体の溶解後、ＨＣｌ（１２ｍＬの４Ｍ、４８．００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ及びヘキサンで処理し、溶媒を蒸発させた。操作を３回繰り返した。真空中で乾燥させて、白色の泡沫状固体として（６Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（１．０１８ｇ、１００％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７２．１５７５６、実測値１７３．０９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．１５分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：３－［（６Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬフラスコを、窒素下で、（６Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（３８４ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）、及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５０４ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．０３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５８０ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１９分間撹拌した（ＬＣＭＳにより１０分後に完了）。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（５０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、２６．０２ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（６０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約５～６％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の固体として３－［（６Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（１５８ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７１．２０２、実測値５７２．２８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２７分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ８：（１６Ｒ）－１８－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物７１）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－［（６Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（１５５ｍｇ、０．２７０９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（８ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（９３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、２．３２５ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を一度に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で４時間激しく撹拌した。混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（４０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、２０．８２ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。相当量の生成物が水相で検出された（ｐＨ＝２）。含水飽和炭酸ナトリウムを使用して、水相をｐＨ＝６まで中和し、残りの生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶媒の蒸発後、残渣をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、多量の不純物を含有する８９ｍｇの生成物を得た。生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させ、２１．２×５０ｍｍのＣ_１８カラム及び水（修飾剤としてのＨＣｌ）中のアセトニトリルのより浅い勾配（２５分にわたって１～５０％）を使用して、２度目に精製した。蒸発及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘキサン中の粉砕が、蒸発後に、白色の固体として（１６Ｒ）－１８－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（５８ｍｇ、３７％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％Ｄ_２Ｏ）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９７～７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７２～７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、４．４１～４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６～３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９分；ＬＣ法Ａ。

実施例２５：化合物７２及び化合物７３の調製
ステップ１：２－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（１，２，２－トリメチルプロピルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン

丸底フラスコ内に、イソプロパノール（１５０ｍＬ）中の３，３－ジメチルブタン－２－アミン（６．９８５ｇ、６９．０２９ｍｍｏｌ）及び２－［［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１１．６８９ｇ、５７．５２４ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。反応混合物を一晩還流させた。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中０～１０％メタノール（１％水酸化アンモニウムで緩衝された）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として２－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（１，２，２－トリメチルプロピルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５．５８８ｇ、８９％）を供給し、これは、静置時に凝固した。生成物は、ジアステレオマーの混合物である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０４．１７８６８、実測値３０５．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４７分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（１，２，２－トリメチルプロピルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン

ＤＭＦ（１５５．８８ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（１，２，２－トリメチルプロピルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５．５８８ｇ、５０．１８７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６．８３２９ｇ、１００．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（１５．１２８ｇ、１００．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をブライン（２５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の液体として２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（１，２，２－トリメチルプロピルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（２０．６９３ｇ、９６％）を供給した。生成物は、ジアステレオマーの混合物である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１８．２６５１７、実測値４１９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．９９分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：２－［［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル］－（１，２，２－トリメチルプロピル）アミノ］酢酸エチル

ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（１，２，２－トリメチルプロピルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（１０．８３ｇ、２５．０９３ｍｍｏｌ）の溶液内に、酢酸（７．５３４１ｇ、７．１３４６ｍＬ、１２５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。２－オキソ酢酸エチル（３０．７４１ｇ、５０％ｗ／ｗ、１５０．５６ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３．１８２ｇ、２５０．９３ｍｍｏｌ）を、（２時間以内に）いくつかのバッチで代替的に反応混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたジクロロメタン層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～２０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な油（ジアステレオマーの混合物）として２－［［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル］－（１，２，２－トリメチルプロピル）アミノ］酢酸エチル（８．４３１ｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０４．３０１９、実測値５０５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．８７分（異性体Ａ）、保持時間：６．４４（異性体Ｂ）、ＬＣ法Ｓ

ステップ４：（６Ｓ）－６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－２－オン

エタノール（１５０ｍＬ）中の２－［［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル］－（１，２，２－トリメチルプロピル）アミノ］酢酸エチル（８．４３１ｇ、１６．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５．５５５７ｇ、８１．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４日間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１０％ＮａＯＨ（含水）（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～３０％アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として（６Ｓ）－６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－２－オン（４．４３３２ｇ、７９％）を供給した。生成物は、ジアステレオマーの混合物である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２８．２５４６、実測値３２９．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．１９分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

段階１：無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（６Ｓ）－６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－２－オン（４．４３３２ｇ、１２．８１８ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＬＡＨ（２．９１９０ｇ、７６．９０８ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応物を、氷のバッチで０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。反応物を、水（３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）、及び水（９ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。白色の沈殿物を、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、ＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮した。

段階２：残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨの水溶液（９９９．９３ｇ、２５ｍＬの１０％ｗ／ｗ、２．５０００ｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ無水物（４．１９６２ｇ、４．４１７１ｍＬ、１９．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。含水残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３８５３ｇ、６１％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．７７～４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．０９～２．１３（ｍ、８Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．９８～０．８８（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、４Ｈ）、０．８３（ｓ、５Ｈ）。生成物は、ジアステレオマーの混合物である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３００．２４１３、実測値３０１．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５４分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ６：（６Ｓ）－１－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール

無水ジオキサン（１２ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、３．６６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（９．２ｍＬの４Ｍ、３６．８０ｍｍｏｌ）を窒素下で周囲温度で添加した。橙色の溶液を１時間撹拌し、次いで、揮発物を減圧下で除去した。残渣に、トルエン（２０ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮した。プロセスをトルエンで３回繰り返し、真空下で４時間乾燥させた。粗物質を、更に精製することなく次のステップに直接取り込んだ。（６Ｓ）－１－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（１．００ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．６５～４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１４～４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７５～３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．５３～３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．３１～３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。

ステップ７：Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬフラスコを、窒素下で、（６Ｓ）－１－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（５００ｍｇ、１．８３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（６９０ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６５ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物を、氷浴中で冷却しながら、激しい撹拌下でクエン酸（５０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、２６．０２ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチした。結果として得られた白色の固体は、固体の形成不良により濾過されなかった。生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、黄色がかかった固体に濃縮した。粗固体をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、３０分にわたってジクロロメタン中の０～５％メタノールを使用したフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム）によって精製した。生成物は、約２～３％メタノールを溶出した。揮発物の蒸発及び真空中の更なる乾燥が、灰白色の泡沫状固体としてＮ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（塩酸塩）（７２１ｍｇ、６９％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９８～７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、３．８２～３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１～２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９３～２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６６～２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２３～２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９３～１．８２（ｍ、６Ｈ）、０．９８～０．８５（ｍ、７Ｈ）、０．７４（ｓ、５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９９．２３３３、実測値６００．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４分；ＬＣ法Ａ。

ステップ８：（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブタン－２－イル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１（化合物７２）、及び（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブタン－２－イル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー２（化合物７３）

２５０ｍＬフラスコを、窒素下で、Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（１，２，２－トリメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（塩酸塩）（５００ｍｇ、０．７８５４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）で充填した。混合物を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（３００ｍｇの６０％ｗ／ｗ、７．５０１ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を。ほぼ２つの等しい部分に分けて添加した。混合物を、窒素下で、０℃で７時間撹拌した。氷水浴を除去し、反応を３０分にわたって周囲温度まで加温させ、撹拌が更に２．５時間（合計７時間）続いた。混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（１００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、５２．０５ｍｍｏｌ）（１０％水溶液）中に緩徐に注いだ。結果として得られたエマルションを、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下での揮発物の蒸発は、残渣（４５０ｍｇ）を提供し、これを２５分にわたってジクロロメタン中の０～５％メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、次いで、３５分にわたる勾配で２度目に精製し、１９８ｍｇの固体を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８、１５分にわたって水（５ｍＭのＨＣｌを含有する）中の１～９９％アセトニトリルによる精製が、２つのジアステレオマーを提供した：第１の溶出するもの、ジアステレオマー１、（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブタン－２－イル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（８４ｍｇ、３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．８６～８．６９（ｍ、１Ｈ）、７．９９～７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７８～７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．０８～５．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２３～４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７３～３．５１（ｍ、５Ｈ）、２．０６（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、７Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）。（ｔＢｕピークのうちの１つに埋め込まれたＭｅプロトンのうちの１つ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．２５６６５、実測値５６４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３９分、（ＬＣ法Ａ）；及び第２の溶出するもの、ジアステレオマー２、（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブタン－２－イル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（７７ｍｇ、３３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．２５６６５、実測値５６４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５２分（ＬＣ法Ａ）。

実施例２６：化合物７４の調製
ステップ１：（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル

１００ｍＬバイアル内で、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（６Ｒ）－１－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１．９２ｇ、６．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０～５℃（氷水浴）で窒素下でクロロギ酸ベンジル（１．１ｍＬ、７．７０５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで徐々に加温し、撹拌を一晩（１２時間）継続した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）でもう一度抽出した。組み合わせた有機層を（硫酸ナトリウム上で）乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、２０分にわたってジクロロメタン中の０～５％メタノールで溶出するシリカゲル（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡橙色のゴム状物質として所望の（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（２．４３ｇ、８８％）を含有した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４～７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．４５～７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．１４（２つのｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２×１Ｈ）、４．００～３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｔｄ、Ｊ＝１２．８、１２．３、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０～３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．３３（ｍ、０．５Ｈ）、３．２９～３．２５（ｍ、０．５Ｈ）、３．２４～３．０９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３５．１１００２、実測値４３６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３６分；ＬＣ法Ａ。

ステップ２：（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル

無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（２．４２０ｇ、５．５５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（２．０ｍＬ、１９．４８ｍｍｏｌ）を、その順序で、窒素下で周囲温度で添加した。その温度で１時間撹拌した後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をセライト上に乾燥装填し、シリカゲルクロマトグラフィー［４０ｇシリカゲル、塩化メチレン中の０～１５％メタノールを用いた勾配溶出（ＥＬＳＤによって監視）から精製した。所望の化合物、（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、７２％）を、ガラス状物質として取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ７．４０～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｔｄ、Ｊ＝１０．２、５．９、５．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．０、６．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１～３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４２～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、７．０、５．４、２．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５０．１３１７４、実測値２５１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６３分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ３：（６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸

無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．０１ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）を窒素下で０～５℃で添加し、続いて、ＨＡＴＵ（９４５ｍｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。２分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５９２ｍｇ、２．３６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液（７５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で再抽出し、組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０～１０％メタノール（所望のピークが約５％メタノールに来た）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、白色の固体として（６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１．０２５ｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４９．１７６２、実測値６５０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７４分；ＬＣ法Ａ。

ステップ４：（１６Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ベンジル

無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（９８９ｍｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（７３０ｍｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を窒素下で５℃（氷水浴）で一度に添加した。反応混合物を、その温度で２時間撹拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液（６０ｍＬ）上に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で再抽出し、組み合わせた有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３５分にわたってジクロロメタン中の０～５％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、白色の固体として（１６Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ベンジル（４１１ｍｇ、４４％）、を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．４６（２つの広範なｓ、１Ｈ）、８．０５～７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７２～７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔｄ、Ｊ＝８．３、７．８、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７～７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（２つのｓ、１Ｈ）、５．７０～５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９～４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝３８．７、１４．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８～４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．１９９５、実測値６１４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５６分；ＬＣ法Ａ。

ステップ５：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－エチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物７４）

エタノール（２０ｍＬ）中の（１６Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ベンジル（３８９ｍｇ、０．６３３９ｍｍｏｌ）の不均一な混合物を、１０分間超音波処理し、エマルション（乳状）を得た。これを脱気し、パラジウム（６８ｍｇ、０．０６３９０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を、水素バルーン下で、周囲温度で２時間撹拌した。フラスコを窒素でパージし、より多くのパラジウム（６８ｍｇ、０．０６３９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を水素下で３６時間続けた。フラスコを窒素でパージし、固体触媒をセライトのパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［８０ｇシリカゲルカラム、４０分にわたってジクロロメタン中の０～５％メタノール（非常に急峻な勾配）、生成物が約４．２％メタノールで生じた］から精製して、白色の固体として（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１８９ｍｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．７１（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｔ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３～７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．６１（ｔｔ、Ｊ＝９．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１～３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３７～３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２９～３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１０～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１６２７２、実測値４８０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７６分（ＬＣ法Ａ）。

Ｎ－エチル副生成物が、最初に、ジクロロメタン中の約４％メタノールで溶出した。画分を濃縮して、約８５％純粋な物質を取得した。これを、分取逆相ＨＰＬＣ（３０分にわたって水中の１～７０％アセトニトリル、修飾剤として５％ＨＣｌ）によって更に精製して、白色の固体として（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－エチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１６ｍｇ、５％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０３～７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｔｔ、Ｊ＝１０．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１～４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６～３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３～３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０７．１９４０３、実測値５０８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８１分（ＬＣ法Ａ）。

実施例２７：化合物７５の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物７５）

（１６Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ベンジル（１．０３ｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、プロパン－２－オール（１２．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１１８ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．１６８１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（５．０ｍＬ、８７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、反応物を水素ガス上のバルーンでスパージし、一晩撹拌させた。更なるＰｄ（ＯＨ）_２（１１８ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．１６８１ｍｍｏｌ）を添加し、水素のバルーンを使用して反応物をスパージした。更なる触媒（１１８ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．１６８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応が更に２時間で完了した。反応物をセライト上で濾過し、濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ＤＭＳＯ中に溶解させ、１％～９９％ＡＣＮ：ＨＣｌ修飾剤を含む水の逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオンを得た。副生成物を単離した：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（６．６ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２１．２０９６６、実測値５２２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８８分；ＬＣ法Ａ。

実施例２８：化合物７６及び化合物７７の調製
ステップ１：Ｎ－（オキシラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮ－アリルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．４１ｇ、６６．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３０．９ｇ、１３４．３０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温まで一晩加温させた。反応物を、１０％含水重亜硫酸ナトリウム（２５０ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（オキシラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．６１ｇ、９３％）の粗製の無色の油を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６４～３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０～３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１３～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

ステップ２：Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１４．１６４ｇ、１０３．２５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（６０ｍＬ）中のＮ－（オキシラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．５２ｇ、５１．６２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。イソプロパノールを蒸発させ、トルエン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を蒸発させて、黄色の油として粗Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｇ、９２％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１０．１８９２７、実測値３１１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．０２分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＢＤＭＳＣｌ（９．８１５０ｇ、６５．１２０ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中のＮ－［２－ヒドロキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．４７ｇ、４６．５１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２．１４３ｇ、１６．７２６ｍＬ、１２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、蒸発させ、残渣を、０～３０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてＮ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．４３ｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２４．２７５７３、実測値４２５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［（２－クロロアセチル）－［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（３７０ｍＬ）中のＮ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．０１ｇ、３７．７０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．７４５４ｇ、１３．１３４ｍＬ、７５．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴上で冷却し、塩化クロロアセチル（５．５３５７ｇ、３．８９８４ｍＬ、４９．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、０～２０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてＮ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［（２－クロロアセチル）－［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．２０８ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５００．２４７３、実測値５０１．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：７．２５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［（２－クロロアセチル）－［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２０８ｇ、１１．７６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、溶液をアルゴン下で氷水浴上で冷却した。ＮａＨ（５８８．３８ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、１４．７１１ｍｍｏｌ）を分割して添加し、混合物を室温まで加温させ、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び１Ｍクエン酸（２００ｍＬ）の混合物中に注ぎ、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、０～１０％クロロホルム－メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８５ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６４．２７０６６、実測値４６５．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．８６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：６－ヒドロキシ－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８５ｇ、１０．０７２ｍｍｏｌ）及び酢酸（７０３．０９ｍｇ、０．６６５８ｍＬ、１１．７０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＫＦ（１．７５５４ｇ、３０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と飽和炭酸カリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、０～３％クロロホルム－メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として６－ヒドロキシ－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４２１ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５０．１８４１７、実測値３５１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２８分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ７：３－［［４－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

窒素下で０℃の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３．３７４７ｇ、８．０７６ｍｍｏｌ）及び６－ヒドロキシ－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９７ｇ、８．４７５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３．２３０１ｇ、鉱油中６０％ｗ／ｗ、８０．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、８時間撹拌した。反応物を飽和含水塩化アンモニウム（８０ｍＬ）でクエンチした。ブラインを添加（２００ｍＬ）し、水層を１０％含水クエン酸でｐＨ約３まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、０～１０％ＤＣＭ－メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２つの画分：１）３．０８ｇの低減した純度の３－［［４－［［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］安息香酸（約４０％純度）及び２）純粋な３－［［４－［［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２．０４ｇ、３３％）を白色の固体として得た。両方の単離された画分を別々に取り込んだ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７３１．２６２５、実測値７３２．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．９２分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ８：３－［［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－６－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

０℃のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の３－［［４－［［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３．０８ｇ、１．６８３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（５ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（２．８０４４ｇ、５．０５０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、４時間撹拌した。反応混合物を、ブライン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％含水クエン酸でｐＨ約３まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～１０％クロロホルム－メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３－［［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－６－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（９００ｍｇ、５７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．２０４９６、実測値６１２．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４６分；ＬＣ法Ｔを得た。

ステップ９：６－［６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－［［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

窒素下で－１０℃の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－［［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－６－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．５２ｇ、１．６１５３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１７９．７２ｍｇ、０．１９５３ｍＬ、１．７７６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（１９２．８３ｍｇ、０．１６９９ｍＬ、１．７７６８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、０℃まで加温し、水素化ホウ素ナトリウム（１８３．３３ｍｇ、４．８４５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で冷たくクエンチして、ブラインを添加し（５０ｍＬ）、揮発物を真空下で除去した。水層を、１０％含水クエン酸でｐＨ約３まで酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～１００％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、続いて、０～１０％クロロホルム－メタノールによって生成し、白色の固体として６－［６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－［［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３５ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９７．２２５７、実測値５９８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３１分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ１０：６－［２－［［３－（ブロモメチル）フェニル］スルホニルアミノ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

窒素下で０℃の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の四臭化炭素（３８９．５３ｍｇ、１．１７４６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３０８．０８ｍｇ、１．１７４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－［６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－［［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８５ｍｇ、０．９７８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和含水塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で冷たくクエンチした。室温まで加温した後、２つの層を分離し、有機層を濃縮した。粗製物を、０～１０％クロロホルム－メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として６－［２－［［３－（ブロモメチル）フェニル］スルホニルアミノ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１１ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５９．１４１３、実測値６６０．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．７分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ１１：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８，８，２０－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物７７）

窒素下で０℃の無水ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の６－［２－［［３－（ブロモメチル）フェニル］スルホニルアミノ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８６ｍｇ、０．４３３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１７３．１８ｍｇ、鉱油中６０％ｗ／ｗ、４．３３００ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和含水塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の滴加によって緩徐に冷たくクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～６５％ヘキサン－エチルアセテートを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８，８，２０－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７７ｍｇ、６８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝４０．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１～４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．０８～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２１５１５、実測値５８０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２５分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ１２：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－８，８，２０－トリオン（化合物７６）

２０ｍＬバイアル内で、無水ジオキサン（２．０ｍＬ）中の１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８，８，２０－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１７２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で周囲温度のジオキサン中の塩化水素（１．０ｍＬの４．０Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、固体を真空下で一晩乾燥させた。所望の１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－８，８，２０－トリオン（塩酸塩）（８９ｍｇ、９９％）を白色の固体として取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９～７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｔｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４～４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔｄ、Ｊ＝１０．２、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６５～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１６２７２、実測値４８０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８分；ＬＣ法Ａ。

実施例２９：化合物７８の調製
ステップ１：１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－８，８，２０－トリオン（化合物７８）

４ｍＬバイアル内で、無水１，２－ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（１５ｍｇ、０．１１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－８，８，２０－トリオン（塩酸塩）（１２ｍｇ、０．０２３２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５μＬ、０．０３５８７ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（５μＬ、０．０８７９２ｍｍｏｌ）を、その順序で添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．２２２８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌が１３時間（一晩）続いた。粗物質をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で希釈し、微細濾過し、１５分にわたって水中の１～９９％アセトニトリル（修飾剤としてのＨＣｌ）で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物１８（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－８，８，２０－トリオン（塩酸塩）（３．０ｍｇ、２０％）を白色の固体として取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（見かけのｑ、＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１～２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、２．０５～１．８３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９７．２２２１、実測値５９８．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４７分；ＬＣ法Ａ。

実施例３０：化合物７９の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－［２－（アダマンタン－１－イル）アセチル］－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物７９）

無水ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１２ｍｇ、０．０２３２６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で０～５℃（氷水浴）における２－（１－アダマンチル）塩化アセチル（６ｍｇ、０．０２８２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、粗物質をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に取り込み、微細濾過し、１５分にわたって水中の１～９９％アセトニトリル（修飾剤としてのＨＣｌ）で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物（１６Ｒ）－１８－［２－（アダマンタン－１－イル）アセチル］－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１２．１ｍｇ、７９％）を白色の固体として取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．５１（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄｔ、Ｊ＝６．９、４．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｑ、Ｊ＝７．５、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔｄ、Ｊ＝７．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｑ、Ｊ＝９．９、５．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．３７（ｔｔ、Ｊ＝１０．６、３．９Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６～４．４８（ｍ、０．４Ｈ）、４．４８～４．３６（ｍ、０．６Ｈ）、４．２８～４．１６（ｍ、０．６Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、３．９Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．６７～３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２７～３．１９（ｍ、０．４Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．９Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、０．４Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、０．４１Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、０．６Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、１．９０～１．７６（ｍ、５Ｈ）、１．７５～１．５９（ｍ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５５．２８２８４、実測値６５６．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７６分；ＬＣ法Ａ。

実施例３１：化合物８０の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８０）

無水ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１２ｍｇ、０．０２３２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５μＬ、０．１０７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で０～５℃（氷水浴）における塩化ピバロイル（４ｍｇ、０．０３３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、粗物質をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に取り込み、微細濾過し、１５分にわたって水中の１～９９％アセトニトリル（修飾剤としてのＨＣｌ）で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１０．９ｍｇ、８３％）を白色の固体として取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．４８～８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝５．９、２．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｔ、Ｊ＝１４．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４～３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３８～３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．２２０２、実測値５６４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３５分；ＬＣ法Ａ。

実施例３２：化合物８１の調製
ステップ１：（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブタノイル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８１）

無水ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１２ｍｇ、０．０２３２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で０～５℃（氷水浴）における３，３－ジメチルブタン酸（４ｍｇ、０．０３４４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩（１１ｍｇ、０．０２８９３ｍｍｏｌ）（ＨＡＴＵ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に取り込み、微細濾過し、１５分にわたって水中の１～９９％アセトニトリル（修飾剤としてのＨＣｌ）で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物（１６Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブタノイル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（８．６ｍｇ、６４％）を白色の固体として取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．４７（ｄｔ、Ｊ＝１６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄｔ、Ｊ＝７．６、３．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔｄ、Ｊ＝７．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｔｔ、Ｊ＝９．６、４．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４５（ｔｄ、Ｊ＝１０．３、５．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．４、３．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５６～４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄｔ、Ｊ＝１４．５、５．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、９．７、６．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７６～３．６９（ｍ、０．５Ｈ）、３．６９～３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５９～３．４１（ｍ、１．５Ｈ）、３．４１～３．３２（ｍ、０．５Ｈ）、３．２３（ｄｔ、Ｊ＝１３．９、４．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．５１（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｓ、４Ｈ）、１．０９（ｓ，５Ｈ）。（約５：４比における回転異性体）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７７．２３５９、実測値５７８．４（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．４６分；ＬＣ法Ａ。

実施例３３：化合物８２の調製
ステップ１：６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－ベンジル

０℃に冷却された無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８７ｇ、８．６４６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０１１０ｇ、２．７７ｍＬ、１９．８７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロギ酸ベンジル（１．６２５２ｇ、１．３６ｍＬ、９．５２６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で３０分間、次いで、室温で一晩撹拌した。更なるクロロギ酸ベンジル（１７９．２５ｍｇ、１５０μＬ、１．０５０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、次いで、有機相を５％含水重炭酸ナトリウム（４×１５ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭを装填したフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００：０～２５：７５）によって精製して、無色の油として６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸塩Ｏ４－ベンジルＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１５ｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５０．１８４２、実測値３７３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：１．８７５（ＬＣ法Ｎ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４５～１．４７（ｍ、９Ｈ）、３．０２～４．０６（ｍ、１０Ｈ）、５．０８～５．１７（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３６（ｍ、５Ｈ）。

ステップ２：６－オキソ－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ４－ベンジルＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル

０℃に冷却された無水ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ４－ベンジルＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０３ｇ、５．７９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（３．６６９ｇ、８．６５０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃から室温まで２時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を５％含水重炭酸ナトリウム（４×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中の０～２０％酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（８０ｇシリカゲル）によって精製し、黄色の油として６－オキソ－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ４－ベンジルＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６６８ｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４８．１６８５、実測値３７１．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間：２．０６２分（ＬＣ法Ｎ）。

ステップ３：６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ４－ベンジルＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル

－２０℃の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－オキソ－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ４－ベンジルＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル（６４７ｍｇ、１．８５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中０．７６０ｍＬの３Ｍ、２．２８００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、２時間にわたって室温まで加温させ、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭを装填された、４０ｇシリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００：０～７５：２５）によって精製して、淡黄色の油として６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ４－ベンジルＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル（５１１ｍｇ、７５％）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６４．１９９８、実測値３８７．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間：２．８分（ＬＣ法Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．９６～１．０７（ｍ、３Ｈ）、１．２６～１．４７（ｍ、９Ｈ）、２．８９～３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．５０～３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８～５．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２０～７．４６（ｍ、５Ｈ）。

ステップ４：６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（７ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ４－ベンジルＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２７４４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．００９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１気圧における水素下で一晩撹拌した。次いで、それをセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、無色の油として粗６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９．４ｍｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３０．１６３０４、実測値２３１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：４－ベンジル－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２．４ｍｇ、０．２７０９ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（３０．２７６ｍｇ、０．０２９ｍＬ、０．２８５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５．４ｍｇ、０．３０８６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３．６ｍｇ、０．１５８５ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間撹拌した。反応溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）とジクロロメタン（８０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（２５ｇシリカゲル、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）で精製して、淡黄色の液体として４－ベンジル－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２．３ｍｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２０．２１、実測値３２１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．０４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ６：１－ベンジル－６－メチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４－ベンジル－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２．３ｍｇ、０．２１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中０．５ｍＬの４Ｍ、２．００００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を、真空下で４時間乾燥させ、粘着性の固体として１－ベンジル－６－メチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（６４．３ｍｇ、９５％）を得た。本生成物を精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２０．１５７５６、実測値２２１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ７：３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（９１．８ｍｇ、０．２１９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ_２（１．６３１０ｇ、１ｍＬ、１３．７０９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を３５℃で２日間加熱した。全ての溶媒を減圧下で除去した。０℃の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－ベンジル－６－メチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩化物塩）（６４．３ｍｇ、０．２０８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記で作製された塩化ベンゾイルの溶液を添加した。結果として得られた溶液を、この温度で３０分間撹拌し、次いで、反応溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（４０ｇシリカゲル、０～１００％アセトン／ヘキサンを溶出する）によって精製し、白色の固体として３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（１３６ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１９．２０２、実測値６２０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．６３分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ８：１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１６－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８２）

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（６７ｍｇ、０．１０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４７ｍｇ、１．１７５１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、周囲温度で８時間及び５０℃で１６時間撹拌した。この反応物を、同じスケールで実行される反応からの別の粗混合物と組み合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（４０ｇシリカゲル、０～７０％アセトン／ヘキサンを溶出する）及び逆ＨＰＬＣ（３５％～６５％Ｂ、移動相Ａ＝水（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）、移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）によって精製した。純粋な画分を組み合わせて凍結乾燥させ、ＴＦＡ塩を得て、これを水（５ｍＭ ＨＣｌ）中に溶解させ、再び凍結乾燥させて、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１６－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１３ｍｇ、９％複合収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９～７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３０～７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０～３．７１（ｍ、４Ｈ、水と重複）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５～２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８３．２２５３４、実測値５８４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間１．９６分；ＬＣ法Ｔ。

実施例３４：化合物８３及び化合物８４の調製
ステップ１：（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル

０℃のジオキサン（３１３ｍＬ）及び含水炭酸水素ナトリウム（１２５０ｍＬ）の混合物中の（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタン酸メチル（塩酸塩）（５０ｇ、２６９．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（６１．８１４ｇ、２８３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、周囲温度まで加温しながら２０時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル（６４．１３ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．６７（ｍ、３Ｈ）、１．７６－１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５８～１．４０（ｍ、１０Ｈ）、０．９５（ｄ、、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４５．１６２７、実測値２４６．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．９７分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－クロロアセチル）－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

－５０℃の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５２．３１３ｇ、７２．４５６ｍＬ、５１６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２０７．０３ｍＬの２．５Ｍ、５１７．５７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、次いで、反応物を０℃まで加温し、－７８℃まで冷却する前に更に３０分間撹拌した。結果として得られたＬＤＡ溶液を、カニューレを介して、３５分にわたって－７８℃で無水ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル（２５ｇ、９６．８１４ｍｍｏｌ）及びクロロ（ヨード）メタン（６９．９ｇ、３８８．３７ｍｍｏｌ）の事前冷却した溶液に滴加た。添加が終了した後、結果として得られた溶液を、この温度で１時間更に撹拌した。酢酸（８２ｍＬ）及びＴＨＦ（８２ｍＬ）の混合物を緩徐に添加して、反応物をクエンチした。反応溶液を０℃まで加温し、次いで、水（５００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、淡黄色の液体としてＮ－［（１Ｒ）－１－（２－クロロアセチル）－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．１９ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．１６～４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６４～４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１～１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）。

ステップ３：２－（ベンジルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍＬ、１９４．９８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中のフェニルメタンアミン（８５ｍＬ、７７０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、次いで、混合物を７２℃で１時間加熱した。混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～４０％の酢酸エチルを溶出する、３３０ｇカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－（ベンジルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９．９ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２１．１４１５９、実測値２２２．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の２－（ベンジルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０４ｇ、５１．６８７ｍｍｏｌ）及びＮ－［（１Ｒ）－１－（２－クロロアセチル）－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．７２５ｇ、５６．６３７ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１１．６ｇ、１３８．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ化ナトリウム（５．０８ｇ、３３．８９１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、水（４００ｍＬ）を添加する前に周囲温度で１７時間撹拌した。溶液をエーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、淡黄色の液体として２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２．８５ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６６～６．７９（ｍ、５Ｈ）、５．１２～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９６～３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７６～３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５２～１．３３（ｍ、１８Ｈ）、１．３１～１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４８．２９３７３、実測値４４９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．０４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：２－［ベンジル－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－［ベンジル－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

０℃のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）中の２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．９３ｇ、４８．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．７４５ｇ、９８．９８９ｍｍｏｌ）（内部温度＜２４℃）を添加した。反応溶液を０℃で２０分間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を添加した。溶液を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ベンゼン（２×１００ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮して、水を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、淡黄色の液体として２－［ベンジル－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．１３ｇ、６５％）（より極性の異性体）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５０．３０９４、実測値４５１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．７４分（ＬＣ法Ｓ）；^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５１～７．０６（ｍ、５Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８～１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４２～１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝４３Ｈｚ、３Ｈ）；及び淡黄色の油として２－［ベンジル－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸塩ｔｅｒｔ－ブチル（４．３６ｇ、１９％）（あまり極性ではない異性体）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５０．３０９４、実測値４５１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．７３分（ＬＣ法Ｓ）；^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４８～７．０４（ｍ、５Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７～３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８～１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．０７～０．６９（ｍ、６Ｈ）を得た。

ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

２－［ベンジル－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３６ｇ、９．６７５８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中１００ｍＬの４Ｍ、４００．００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られた混合物を５０℃で６時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（９．８０１０ｇ、１３．５ｍＬ、９６．８５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応が５０℃で１５時間続いた。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。組み合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（１２０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、白色の泡沫状固体として（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（２．１９ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７７．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ７：（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＴＨＦ（７６ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（２．１９ｇ、７．５５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１．７２ｇ、４５．３１８ｍｍｏｌ）を非常に緩徐に添加した。懸濁液を、アルゴン下で、４０℃で１６時間加熱した。反応溶液を０℃まで冷却し、次いで、水（１．７ｍＬ）を滴加し、続いて、１５％のＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）及び水（５．１ｍＬ）を添加した。ＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の液体として粗アミノアルコール中間体を得て、これをジオキサン（４０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（２．０９ｇ、９．５７６３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、追加のＢｏｃ無水物（０．４３ｇ、１．９７０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに装填された）（１２０ｇシリカゲル、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、無色の液体として（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９３９９ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４８～７．０９（ｍ、５Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、４．１３～３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４～２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６～２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４３～１．２１（ｍ、１０Ｈ）、０．９５～０．７７（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９６、実測値３６３．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ８：（５Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－５－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

１００ｍＬの丸底フラスコを、（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６５ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）及びＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）で充填した。混合物を室温で２時間撹拌した（ＬＣＭＳによる約３０％変換）。更なるＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、及びヘキサンで処理し、溶媒を蒸発させた。固体が取得されるまで操作を繰り返した。真空中で乾燥させることにより、灰色の固体として（５Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－５－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（４９２ｍｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％Ｄ_２Ｏ）δ７．５９～７．４６（ｍ、５Ｈ）、４．４７～４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７５～３．４６（ｍ、６Ｈ）、１．６９～１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．５１～１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９７～０．８２（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．２６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４８分；ＬＣ法Ａ。

ステップ９：３－［（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（５Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－５－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（４９２ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（９ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５３５ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．６１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９０ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、氷中で冷却されたクエン酸（５０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、２６．０２ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に注いだ。結果として得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄した。固体（１．０３ｇ）を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約２％メタノールを溶出して、白色の固体として３－［（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（２７５ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２４８９６、実測値６６２．４３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４５分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ１０：（１６Ｒ，２１Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８４）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－［（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（２７５ｍｇ、０．４１５３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）で充填した。溶液に、ＮａＨ（１３３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、３．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下で、室温で３日間撹拌した。クエン酸の１０％水溶液（１００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、５２．０５ｍｍｏｌ）を氷中で冷却し、ＤＭＦ反応混合物を撹拌下で冷たいクエン酸溶液中に注いだ。少量のブラインを添加し、結果として得られた固体懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。第１の抽出は、濾過によって除去された非常に微細な固体の存在によって引き起こされるエマルションを形成した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これは、少量のメタノールを含有するＤＣＭ中に溶解された（かつジクロロメタン中のメタノールの勾配（５０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（２４ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された）。生成物は、複数の広範なピークとして約３～５％メタノールを溶出した。生成物を含有する全ての画分を組み合わせ、溶媒を蒸発させて、残渣を得て、ＤＣＭ／ヘキサン中の数回の粉砕／蒸発の実行後にこれを灰白色の固体にした。（１６Ｒ，２１Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（９３ｍｇ、３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．５３（Ｍ＋１）^＋；保持時間１．３４分；ＬＣ法Ａ。

ステップ１１：（１６Ｒ，２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン

１００ｍＬフラスコを、（２１Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（８５ｍｇ、０．１３３１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で充填した。溶液を窒素でスパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（４５ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０６４０９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を水素（バルーン）の雰囲気下で１７時間撹拌した。混合物を窒素でパージした。触媒を、セライトを通した濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、溶液を濾過した。溶媒の蒸発により、灰白色の固体として（１６Ｒ，２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（７０ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．４９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０７分；ＬＣ法Ａ。

ステップ１２：（１６Ｒ，２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８３）

４ｍＬバイアルを、（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１５ｍｇ、０．０２８００ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（４００μＬ）、スピロ［３．４］オクタン－２－オン（２０ｍｇ、０．１６１１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１２μＬ、０．２１１０ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素で簡潔にパージし、キャップをし、室温で約１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．０９４３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でパージし、キャップをし、反応物を室温で１４時間撹拌した。メタノール（２５μＬ）を添加した。ＤＣＭ相を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｒ，２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（９．７ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４３．３１９２、実測値６４４．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４分；ＬＣ法Ａ。

実施例３５：化合物８５及び化合物８６の調製
ステップ１：（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

２－［ベンジル－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．１３ｇ、３３．５７７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（３３５ｍＬの４Ｍ、１．３４００ｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を、無水ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られた溶液を５０℃で２１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（３３．９７７ｇ、４６．８００ｍＬ、３３５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で７．５時間撹拌し続けた。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（２２０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、白色の固体として（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（７．３３ｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１７分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（７．３３ｇ、２５．６７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（５．８６ｇ、１５４．４０ｍｍｏｌ）を非常に緩徐に添加した。懸濁液を、アルゴン下で、４０℃で１６時間加熱した。反応溶液を０℃まで冷却し、次いで、水（５．９ｍＬ）を滴加し、続いて、１５％のＮａＯＨ水溶液（５．９ｍＬ）及び水（１７．７ｍＬ）を添加した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の液体として粗アミノアルコール中間体を得て、これをジオキサン（１３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（５．６ｇ、２５．６５９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、白色の固体として（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５８８９ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４８～７．０５（ｍ、５Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９～３．３５（ｍ、５Ｈ）、２．９１～２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１～１．１７（ｍ、１２Ｈ）、１．００～０．７１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９６、実測値３６３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：（５Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－５－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

１００ｍＬの丸底フラスコを、（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５６ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）及びＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）で充填した。混合物を室温で３時間撹拌した。更なるＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。固体をＤＣＭ及びヘキサンで処理し、溶媒を蒸発させた。操作を３回繰り返した。真空中で乾燥させることにより、白色の固体として（５Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－５－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（４２５ｍｇ、１００％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％ Ｄ_２Ｏ）δ７．６４～７．４４（ｍ、５Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２～３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｑｔ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（２つの重複二重線、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．２６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５分；ＬＣ法Ａ。

ステップ４：３－［（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬフラスコを、窒素下で、（５Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－５－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（４２５ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（９ｍＬ）、及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５２７ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）で充填した。懸濁液を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．６１２ｍｍｏｌ）（全ての固体を１～２分間で溶解した）、続いて、ＨＡＴＵ（５９１ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、氷中で冷却されたクエン酸（５０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、２６．０２ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に注いだ。結果として得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。結果として得られた固体（９０３ｍｇ）を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約２％メタノールを溶出して、白色の固体として３－［（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（５４６ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２４８９６、実測値６６２．４６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４７分；ＬＣＭＳ法Ａ。

ステップ５：（１６Ｓ，２１Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８６）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－［（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（５４６ｍｇ、０．８２４５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）で充填した。溶液に、ＮａＨ（２７８ｍｇの６０％ｗ／ｗ、６．９５１ｍｍｏｌ）（６０％油懸濁液）を一度に添加し、混合物を、窒素下で、室温で１７時間撹拌した。クエン酸の１０％水溶液（２００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１０４．１ｍｍｏｌ）を氷中で冷却し、ＤＭＦ反応混合物を撹拌下で冷たいクエン酸溶液中に注いだ。結果として得られた固体を濾過した（長期濾過）。生成物及び二量体不純物の４０：６０混合物を含有する濾液を、５０ｍＬのブラインで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これを、少量のメタノールを含有するＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（６０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（４０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の固体として（１６Ｓ，２１Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２５ｍｇ、５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．５３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２９分；ＬＣ法Ａ。

ステップ６：（１６Ｓ，２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキセン－２，８，８－トリオン

１００ｍＬフラスコを、（２１Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキエン－２，８，８－トリオン（２１ｍｇ、０．０３２５５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で充填した。溶液を窒素でスパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（３０ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０４２７３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を水素（バルーン）の雰囲気下で１７時間撹拌した。溶液を窒素でパージした。触媒を、セライトを通した濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、溶液を、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒の蒸発により、灰白色の固体として（１６Ｓ，２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１８ｍｇ、１０３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．４５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０７分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：（１６Ｓ，２１Ｒ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８５）

４ｍＬバイアルを、（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（９ｍｇ、０．０１６８０ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（２００μＬ）、４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（１８ｍｇ、０．１３４２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１０μＬ、０．１７５８ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素で簡潔にパージし、キャップをし、室温で約１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４７１８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でパージし、キャップをし、反応物を室温で１５時間撹拌した。少量のメタノールを添加した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｓ，２１Ｒ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（０．６ｍｇ、５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５３．２８４７、実測値６５４．５１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２７分；ＬＣ法Ａ。

実施例３６：化合物８７、化合物８４、化合物８８、及び化合物８９の調製
ステップ１：２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸エチル

Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－クロロアセチル）－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１５．１６５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。２－（ベンジルアミノ）酢酸エチル（塩酸塩）（２．９３ｇ、１２．７５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、重炭酸ナトリウム（３．８３ｇ、４５．５９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．１３ｇ、０．３０８２ｍＬ、７．５３８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（約６０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでもう１回溶出した。組み合わせた有機物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ヨウ素で可視化された化合物）を使用して精製し、淡黄色の油として２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸エチル（５ｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２０．２６２４２、実測値４２１．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．０２分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸

２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸エチル（５ｇ、１１．８８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を氷水浴中で冷却した。水（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ水和物（７１１．７９ｍｇ、２９．７２２ｍｍｏｌ）をピペットによって添加した。冷却浴を除去した。混合物を３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。３Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを２に調整した。層を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬ×２）で処理し、２回濃縮して、黄色の残渣２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸（５ｇ、１０７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９２．２３１１、実測値３９３．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６８分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：２－［［（３Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］－ベンジル－アミノ］酢酸

２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸（５ｇ、１２．７３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。ＨＣｌ（ジオキサン中の２０ｍＬの４Ｍ溶液、８０．０００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、これを濃縮して、大部分の揮発物を除去した。残渣を、高真空下に２時間置き、２－［［（３Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］－ベンジル－アミノ］酢酸（４．５ｇ、１２１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９２．１７８６８、実測値２９３．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５２分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：（７Ｒ）－４－ベンジル－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２，６－ジオン

２－［［（３Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］－ベンジル－アミノ］酢酸（塩酸塩）（４．５ｇ、１２．３１９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。ＨＯＡｔ（１．９８ｇ、１４．５４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（５．６２ｇ、１４．７８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＩＥＡ（４．８２３０ｇ、６．５ｍＬ、３７．３１７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を窒素下で１３時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮した。残渣を、５～９０％勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（７Ｓ）－４－ベンジル－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２，６－ジオン（１．６ｇ、４２％）をわずかに黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４２～７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、５．０５～４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８７～３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．５０～３．０７（ｍ、３Ｈ）、１．８２～１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５１～１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７４．１６８１２、実測値２７５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．８９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：１－ベンジル－５－（２－メチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール

（７Ｒ）－４－ベンジル－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２，６－ジオン（１．４５ｇ、５．２８５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解させ、溶液を氷水浴中で５分間冷却した。ＬＡＨ（５０１．４９ｍｇ、０．５４６９ｍＬ、１３．２１３ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって少量の部分に分けて添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃の油浴に入れ、更に３時間撹拌した。次いで、これを氷中で冷却した。飽和ロッシェル塩溶液（２０ｍＬ）を緩徐に添加した。層を分離し、ＴＨＦを使用して、水層を更に抽出した（３０ｍＬ×２）。組み合わせたＴＨＦ溶液を濃縮し、残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＣＨＣｌ_３（約３０ｍＬ）を使用して、水層をもう１回抽出した。組み合わせた有機物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物１－ベンジル－５－（２－メチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オールを、淡黄色の樹脂（１．０７ｇ、７８％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６８～６．８９（ｍ、５Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．５１～３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９４～２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．６６～２．５３（ｍ、３Ｈ）、１．８４～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３７～１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、４．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８３分；ＬＣ法Ｗ。後続の化学反応は、イソブチルを持つキラル中心の部分的なラセミ化を示した。

ステップ６：３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬフラスコを、１－ベンジル－５－（２－メチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール（５６６ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（７６０ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４０ｍｇ、６．０７８ｍｍｏｌ）（３２５メッシュ）、及び無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて窒素下で充填した。ＤＩＣ（０．３４ｍＬ、２．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、不均一な混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液及びブライン（４０ｍＬ）の混合物でクエンチした。２つの層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ－ｐＨ＝４において水相で検出された生成物なし）で抽出し、組み合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、５ｍＭのＨＣｌを含有する水中のアセトニトリルの勾配（２５分にわたって１０～１００％）を使用した逆相クロマトグラフィー（１００ｇ ＨＰ Ｃ_１８カラム）によって精製した。予期される生成物は、約４５～５０％ＭｅＣＮを溶出した。純粋な画分を組み合わせて、濃縮した。ブラインを添加し、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて、３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（３５８ｍｇ、３０％）を非結晶質の黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２４８９６、実測値６６２．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４８分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、主要なジアステレオマー１、シス構成（化合物８８）、及び（１６Ｒ，２１Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８４）、及び（１６Ｓ，２１Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物８７）、及び１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、微量のジアステレオマー２、トランス構成（化合物８９）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（３５８ｍｇ、０．５４０６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）で充填した。溶液に、ＮａＨ（１７３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下で、室温で２１時間撹拌した。クエン酸（２５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）の１０％溶液の混合物を、氷中で冷却し、反応混合物を、撹拌下でピペットを介してこの溶液に移した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過し、乾燥させた（３２１ｍｇ）。水相を、飽和炭酸ナトリウムによってｐＨ７～８まで中和し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の蒸発後、１４６ｍｇの固体を取得した。濾過した固体をＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（２４ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％のＭｅＯＨを溶出し、１７ｍｇの比較的純粋な物質を得た。これを抽出した画分と組み合わせ、より浅い勾配（６０分にわたって０～１０％）を使用して、２度目に精製した。２つのジアステレオマーを分離した：

主要なジアステレオマー（極性が少ない）、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（８１ｍｇ、２２％）を白色の固体として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３５分（ＬＣ法Ａ）。本生成物を、キラルＳＦＣ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ－１（２５０×２１．２ｍｍ）、μｍカラム、移動相：２４％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）、７６％ＣＯ_２、流量：７０ｍＬ／分、ＭｅＯＨ中の３２ｍｇ／ｍＬ＋２０ｍＭ ＮＨ_３：ＤＭＳＯ（９０：１０）、注入量５００μＬ、圧力：１００バール、波長：２１０ｎｍ）にかけて、ピーク１を得た：（１６Ｒ，２１Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２３ｍｇ、１３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３６分（ＬＣ法Ａ）、及びピーク２として、（１６Ｓ，２１Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２３ｍｇ、１３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３５分（ＬＣ法Ａ）。

微量のジアステレオマー（より極性）を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（６０分にわたって０～５％）を使用した分取ＨＰＬＣ及びシリカゲル（４ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製した。溶媒の蒸発により、白色の固体として１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（６ｍｇ、２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３１分、（ＬＣ法Ａ）。

実施例３７：化合物９０、化合物９１、及び化合物９２の調製
ステップ１：３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬフラスコを、窒素下で１－ベンジル－５－（２－メチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール（４２０ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５６０ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８９ｍｇ、４．２６２ｍｍｏｌ）（３２５メッシュ）、及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）で充填した。ＤＩＣ（０．２５ｍＬ、１．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、不均一な混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液及びブライン（４０ｍＬ）の混合物でクエンチした。２つの層を分離した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、水中のアセトニトリルの勾配（２５分にわたって１０～１００％）を使用した逆相クロマトグラフィー（１００ｇ、Ｃ_１８カラム）によって精製し、両方の溶媒は、０．１％のギ酸を含有した。予期される生成物は、約５０～６０％ＭｅＣＮを溶出した。純粋な画分を組み合わせて、濃縮した。ブラインを添加し、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて、３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、３９％）を非結晶質の黄褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２４８９６、実測値６６２．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４９分；ＬＣ法Ａ。

ステップ２：１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２の混合物（８７：１３）（化合物９０）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（３５３ｍｇ、０．５３３０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）で充填した。溶液に、ＮａＨ（２４０ｍｇの６０％ｗ／ｗ、６．００１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下で、室温で２４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、１０％クエン酸を添加することによってクエンチした。混合物を、水及びブライン（合計６０ｍＬ－最終ｐＨ＝５～６））で希釈した。形成された白色の沈殿物を濾過し、乾燥させた（４４２ｍｇ）。生成物をＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（２４ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出して、７５ｍｇの比較的純粋な物質（８５：１５の異性体混合物として現れる）を得た。生成物をメタノール中に溶解させ、５ｍＭのＨＣｌを含有する水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１０～１００％）を使用した逆相クロマトグラフィー（１５．５ｇ Ｃ_１８カラム）によって精製した。生成物は、約４５～５５％ＭｅＣＮを溶出した。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発によって除去した。ブラインを添加し、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて、６０ｍｇ（８５：１５の異性体混合物）を得た。物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、微細濾過し（０．４５ｕＭ）、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製した。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発によって除去した。ブラインを添加し、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（３８ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。＞９８％純粋。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３６分。ジアステレオマーの見かけの混合物（８７：１３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）主要な異性体及び微量の異性体の存在を示唆する複雑なスペクトル。δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．４４～７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３１～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、４．３２～４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．００～３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．２６～３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８３～２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．２２～１．７２（ｍ、７Ｈ）、１．２９～１．００（ｍ、３Ｈ）、０．７６～０．６１（ｍ、３Ｈ）、０．１８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３６分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ３：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２の混合物（８７：１３）（化合物９１）

１００ｍＬフラスコを、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（３１ｍｇ、０．０４８５５ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー混合物８７：１３）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で充填した。溶液を窒素でスパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（１５ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０２１３６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を水素（バルーン）の雰囲気下で１５時間撹拌した。溶液を窒素でパージした。触媒を、セライトを通した濾過によって除去し、濾液を濃縮して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２６ｍｇ、９８％）を純白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１１分（ＬＣ法Ａ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）小さなサイドピークは微量のジアステレオマーの存在を示す。δ８．６５～８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．５６～５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７６～３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．２７～３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．９４～２．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｂｒｏａｄ ｓ、６Ｈ）、１．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１～１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．２７～０．１１（ｍ、３Ｈ）。

ステップ４：１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、主要なジアステレオマー１（化合物９２）

４ｍＬバイアル内で、（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２２ｍｇ、０．０４０２５ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの８７：１３混合物）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中で３，３－ジメチルブタナール（２２μＬ、０．１７５３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５μＬ、０．２６３８ｍｍｏｌ）と組み合わせ、窒素（閉鎖バイアル）下で室温で撹拌した。２時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２３８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌を１．５時間続けた。次いで、反応混合物を含水塩化アンモニウム中に注いで、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した（２７ｍｇ）。結果として得られた粗物質をＤＭＳＯ中に溶解させ、微細濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中の１～９９％ＡＣＮ、ＨＣｌ修飾剤、１５分間の勾配）によって精製した。主要なジアステレオマーは、白色の固体として１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（４．１ｍｇ、１５％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１９．３１９２、実測値６２０．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３８分；ＬＣ法Ａ。

実施例３８：化合物９３及び化合物９４の調製
ステップ１：（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル

０℃のジオキサン（３１３ｍＬ）及び含水炭酸水素ナトリウム（１２５０ｍＬ）の（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタン酸メチル（塩酸塩）（５０ｇ、２６９．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（６２．４ｇ、２８５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、周囲温度まで加温させながら２０時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル（５０ｇ、７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．００～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４４～４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．８５～１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５０～１．１２（ｍ、１０Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４５．１６２７、実測値２４６．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．５３分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２－クロロアセチル）－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

－５０℃の無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０４．４ｇ、１４４．６０ｍＬ、１．０３１７ｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４１２．６８ｍＬの２．５Ｍ、１．０３１７ｍｏｌ）を緩徐に添加し、次いで、反応物を０℃まで加温し、－７８℃まで冷却する前に更に３０分間撹拌した。ＬＤＡ溶液（－７８℃に保たれた）を、カニューレを介して、３０分にわたって－７８℃で無水ＴＨＦ（１３００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル（５０ｇ、１９３．６３ｍｍｏｌ）及びクロロ（ヨード）メタン（１３９．８０ｇ、５７．７２１ｍＬ、７７６．７４ｍｍｏｌ）の事前に冷却した溶液に添加した。結果として得られた溶液を、この温度で１．５時間撹拌した。酢酸（１６４ｍＬ）及びＴＨＦ（１６４ｍＬ）の混合物を緩徐に添加して、反応物をクエンチした。反応溶液を約０℃まで加温し、次いで、水（１０００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２つのバッチに分割された）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって、褐色の固体としてＮ－［（１Ｓ）－１－（２－クロロアセチル）－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．５９ｇ、７９％）に精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．０６～４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝７．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７～１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）。

ステップ３：２－［ベンジル－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸エチル

無水ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中の２－（ベンジルアミノ）酢酸エチル（２８．４７６ｇ、１３９．９９ｍｍｏｌ）及びＮ－［（１Ｓ）－１－（２－クロロアセチル）－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．５９ｇ、１５３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（３１．５４１ｇ、３７５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ化ナトリウム（１３．８０１ｇ、９２．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、水（１０００ｍＬ）を添加する前に周囲温度で４８時間撹拌した。溶液をエーテル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製（２つのバッチに分割）し、淡黄色の液体として２－［ベンジル－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸エチル（５４．６９ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５７～７．０５（ｍ、５Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔｄ、Ｊ＝９．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７～３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５～１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４９～１．３１（ｍ、１０Ｈ）、１．３１～１．２２（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２０．２６２４２、実測値４２１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．６１分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：２－［ベンジル－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸

２－［ベンジル－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸エチル（５ｇ、１１．８８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を氷水浴中で冷却した。水（２５ｍＬ）とのＬｉＯＨ水和物（１．４９６７ｇ、３５．６６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ピペットによって添加した。冷却浴を除去した。混合物を更に３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。３Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを２に調整した。層を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬ×２）で処理し、濃縮して、２－［ベンジル－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸（５ｇ、１０７％）を淡黄色の残渣として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９２．２３１１、実測値３９３．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６５分。

ステップ５：２－［［（３Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］－ベンジル－アミノ］酢酸

２－［ベンジル－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸（５ｇ、１２．７３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。ＨＣｌ（ジオキサン中の２０ｍＬの４Ｍ溶液、８０．０００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、これを濃縮して、大部分の揮発物を除去した。残渣を、高真空下に２時間置き、淡黄色の固体として２－［［（３Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］－ベンジル－アミノ］酢酸（二塩酸塩）（５．１ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９２．１７８６８、実測値２９３．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５２分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：（７Ｓ）－４－ベンジル－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２，６－ジオン

２－［［（３Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］－ベンジル－アミノ］酢酸（塩酸塩）（５．１ｇ、１３．９６１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させた。ＨＯＡｔ（２．２８０３ｇ、１６．７５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（６．３７００ｇ、１６．７５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＩＥＡ（５．４１３１ｇ、７．２９５３ｍＬ、４１．８８３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、窒素バルーン下で１３時間撹拌させた。水（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮した。残渣を、５～９０％勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（７Ｓ）－４－ベンジル－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２，６－ジオン（１．６ｇ、４２％）をわずかに黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７４．１６８１２、実測値２７５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．８９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ７：１－ベンジル－５－（２－メチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール

（７Ｓ）－４－ベンジル－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２，６－ジオン（１．２ｇ、４．３７３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を氷水浴中で５分間冷却した。ＬＡＨ（４１５．０３ｍｇ、０．４５２６ｍＬ、１０．９３５ｍｍｏｌ）を１０分にわたって少量の部分に分けて滴加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃の油浴に入れ、３時間撹拌した。次いで、これを氷中で冷却した。飽和ロッシェル塩溶液を緩徐に添加した（２０ｍＬ）。層を分離し、ＴＨＦを使用して、水層を更に抽出した（３０ｍＬ×２）。組み合わせたＴＨＦ溶液を濃縮し、残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＣＨＣｌ_３（約３０ｍＬ）を使用して、水層をもう１回抽出した。組み合わせた有機物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物１－ベンジル－５－（２－メチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オールを、淡黄色の油として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６７～６．８６（ｍ、５Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、２．９３～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８～２．５３（ｍ、３Ｈ）、１．７１（ｄｐ、Ｊ＝１３．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３～１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．９８～０．６８（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８７分；ＬＣ法Ｗ。後続の作業は、反応中にイソブチルを持つキラル中心の部分的ラセミ化から生じる７０：３０ジアステレオマー混合物を示唆する。

ステップ８：３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

２０ｍＬバイアルを、窒素下で１－ベンジル－５－（２－メチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール（２６１ｍｇ、０．９９４７ｍｍｏｌ）、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３５１ｍｇ、０．８４００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＣＭ（６ｍＬ）で充填した。ＤＩＣ（１５５μＬ、０．９８９９ｍｍｏｌ）を添加し、不均一な混合物を室温で１７時間激しく撹拌した。反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液及びブライン（４０ｍＬ）の混合物でクエンチした。２つの層を分離した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、水中のアセトニトリルの勾配（２０分にわたって５～１００％）を使用した逆相クロマトグラフィー（３０ｇ Ｃ_１８カラム）によって精製した。混合画分を組み合わせて、同じ溶出液及び修飾剤としての０．１％ギ酸を使用して、２度目に精製した。予期される生成物は、約５０～６０％ＭｅＣＮを溶出した。純粋な画分を組み合わせて、濃縮した。ブラインを添加し、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて、非結晶質の固体として３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、３８％）を得た。生成物の^１ＨＮＭＲは、７０：３０比におけるジアステレオマーの混合物を示唆する。この物質を更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２４８９６、実測値６６２．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４７分；ＬＣ法Ａ。

ステップ９：１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２の混合物（９２：８）（化合物９４）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－（４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（２０７ｍｇ、０．３１２６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）で充填した。溶液に、ＮａＨ（１４３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、３．５７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下で、室温で２３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、１０％クエン酸を添加することによってクエンチした。混合物を水及びブライン（合計６０ｍＬ）で希釈した。形成された白色の沈殿物を濾過し、乾燥させた（２４１ｍｇ粗製）。生成物をＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（２４ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出して、５２ｍｇの比較的純粋な物質（９３：７異性体混合物として現れる）を得た。生成物をメタノール中に溶解させ、５ｍＭのＨＣｌを含有する水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１０～１００％）を使用した逆相クロマトグラフィー（１５．５ｇ Ｃ_１８カラム）によって精製した。生成物は、約５０～５５％ＭｅＣＮを溶出した。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発によって除去した。ブラインを添加し、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて、白色の固体として１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（４２ｍｇ、２１％）を得た。２つのジアステレオマーの混合物（９２：８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）主要な異性体及び微量の異性体の存在を示唆する複雑なスペクトル。δ１３．０３（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．４５～７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、４．３４～４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０１～３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．２７～２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．８７～２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２８～１．７０（ｍ、７Ｈ）、１．３５～１．００（ｍ、３Ｈ）、０．７３～０．６０（ｍ、３Ｈ）、０．１８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３７分；ＬＣ法Ａ。

ステップ１０：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物９３）

１００ｍＬフラスコを、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１２ｍｇ、０．０１８１２ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー混合物８０：２０）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で充填した。溶液を窒素でスパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（１４ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０１９９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を水素（バルーン）の雰囲気下で２３時間撹拌した。溶液を窒素でパージした。触媒を、セライトを通した濾過によって除去し、濾液を濃縮して、９ｍｇの残渣を得た。生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分間で１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発による溶媒の蒸発により、白色の固体として１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（４．８ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１分；ＬＣ法Ａ。

実施例３９：化合物９５及び化合物９６の調製
ステップ１：（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル

メタノール（２００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタン酸メチル（１８．５３７、０．１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．１１９ｇ、１３．９３８ｍＬ、１００．００ｍｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシウム（２０ｇ、１６６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で約１０分間撹拌した。ベンズアルデヒド（１０．６１２ｇ、１０．２０４ｍＬ、１００．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、硫酸マグネシウムを除去し、次いで、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７．５６６５ｇ、２００．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に緩徐に添加した。ガスが添加中に生成された。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチして、ｐＨを７に調整した。揮発物を真空下で除去した。含水残渣を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたエーテル層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～２０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明な液体として（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル（１０．８５１ｇ、４６％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３５．１５７２３、実測値２３６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．８７分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

ＡＣＮ（１１２．９８ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル（１８．８３ｇ、８０．０１８ｍｍｏｌ）及び２－［［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１６．２５９ｇ、８０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸マグネシウム（２６．７９１ｇ、１２０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をメタノール（３７７ｍＬ）で希釈した。ヒドラジン水和物（１０．９７５ｇ、１６０．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を６５℃で２日間撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（含水）（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、５０～１００％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（１０．３４ｇ、４４％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３８～７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．０２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０～３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４～１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７４～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．４６（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、５．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７７．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

ＤＣＭ（１１２ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（５．６３ｇ、２０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１２．９６０ｇ、３０．５５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及び重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の飽和１：１混合物の混合物でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をメタノール（２８１ｍＬ）中で溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（２．３１２１ｇ、２．４４６７ｍＬ、６１．１１３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で添加し、１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、５０～１００％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（１．７９３ｇ、３２％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５２～６．９６（ｍ、５Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、３．９９～２．５１（ｍ、８Ｈ）、１．９４～１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．０５～０．６８（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７６．９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２２分；ＬＣ法Ｓ。ジアステレオマーの混合物。

ステップ４：（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（１．７９３ｇ、６．４２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１．４６２６ｇ、１．５９５０ｍＬ、３８．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２日間撹拌した。反応物を、後に、水（１．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（含水）（１．５ｍＬ）、及び水（４．５ｍＬ）でクエンチした。室温で１時間撹拌した後、白色の沈殿物を、セライトのパッドを通した濾過によって除去した。濾液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１．５９８ｇ、９５％）をジアステレオマーの混合物として供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９６分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１．５９８ｇ、６．０９０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（１．９９３８ｇ、９．１３５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９２４ｇ、９．１３５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～１００％ヘキサン－ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明なゲルとして、及びジアステレオマーの混合物として、（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３５９ｇ、６１％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９６、実測値３６３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．８８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ６：（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（５０ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４７ｍｇ、１．７８４８ｍｍｏｌ）の溶液内に、１０％パラジウム炭素（１９０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（３３７．６３ｍｇ、５．３５４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、触媒を、セライトのパッドを通した濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール中の０～２０％ジクロロメタン（０．５％水酸化アンモニウムで緩衝された）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として、及びジアステレオマーの混合物として、（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８２．４ｍｇ、７８％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９６～３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．０５～２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、１．７９～１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２４～０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７２．２１、実測値２７３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間２．９５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ７：（３Ｓ，６Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３Ｓ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾアミル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７１ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１混合物）、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４７４ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．４６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５２５ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。２つの異性体（１：１比）を、ＬＣＭＳによって検出した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（５０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、２６．０２ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過し、乾燥させた。固体をＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用して、シリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２つの異性体を単離した：第１の溶出するもの、あまり極性ではないジアステレオマー、（３Ｓ，６Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４４６、実測値６７２．３６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９８分（ＬＣ法Ａ）；及びより極性の第２の溶出するジアステレオマー、（３Ｓ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９４ｍｇ、７７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４４６、実測値６７２．３６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９４分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ８：（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキセン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物９６）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９４ｍｇ、０．４３７３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（１５５ｍｇの６０％ｗ／ｗ、３．８７５ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を一度に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で５分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で５時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（６０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、３１．２３ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（４０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８６ｍｇ、６６％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９１分（ＬＣ法Ａ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％ Ｄ_２Ｏ）１：２比における２つの回転異性体。δ８．３２（ｓ、０．３５Ｈ）、８．１８（ｓ、０．６５Ｈ）、７．９１～７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．７４～５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１２－～４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２５～３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２～２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｂｒｏａｄ ｓ、６Ｈ）、１．６９～１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、１１Ｈ）、１．０４～０．８１（ｍ、６Ｈ）。スルホンアミドＮＨが、Ｄ_２Ｏの非存在下で１３．０２ｐｐｍで観察された。

ステップ９：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物９５）

（２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキセン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．２６２０ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコを、窒素下でＤＣＭ（２ｍＬ）で充填した。ＨＣｌ（１ｍＬの４Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。追加の量のＨＣｌ（０．５ｍＬの４Ｍ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に２．５時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、溶媒を蒸発させた。固体が取得されるまで操作を繰り返した。真空下で乾燥させることにより、（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１５７ｍｇ、１０３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．４５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０５分；（ＬＣ法Ａ）。

実施例４０：化合物９７の調製
ステップ１：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物９７）

４ｍＬバイアルを、（２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３４２６ｍｍｏｌ）、スピロ［３．４］オクタン－２－オン（３４ｍｇ、０．２７３８ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（４００μＬ）、ＤＩＥＡ（１０μＬ、０．０５７４１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１３μＬ、０．２２８６ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルにキャップをし、室温で約１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１１８０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でパージし、キャップをし、反応物を室温で４．５時間撹拌した。メタノール（１００μＬ）を添加した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を微細濾過し（０．４５μｍ）、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１５．３ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４３．３１９２、実測値６４４．７６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４２分（ＬＣ法Ａ）。

実施例４１：化合物９８の調製
ステップ１：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物９８）

４ｍＬバイアルを、（２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２１ｍｇ、０．０３５９７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５００μＬ）、ＤＩＥＡ（１９μＬ、０．１０９１ｍｍｏｌ）、及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７μＬ、０．０４８５９ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素でパージし、キャップをし、反応物を室温で２．５時間撹拌した。第２の量の試薬２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７μＬ、０．０４８５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。メタノール（５００μＬ）を添加した。溶液を、微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製した。反応のメインピークを含む画分（１分間のＬＣＭＳ法を使用して、Ｒｔ＝０．６２分）を収集した。溶媒の蒸発により、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（８．８ｍｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１７．２２８３３、実測値６１８．４４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５２分；ＬＣ法Ａ。

実施例４２：化合物９９の調製
ステップ１：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物９９）

（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３４２６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２５０μＬ）（８８％含水）中に溶解させ、含水ホルムアルデヒド（９００μＬ、３２．６７ｍｍｏｌ）（３７％含水）と組み合わせて、スクリューキャップバイアル内で９０℃まで５時間加熱した。次いで、反応混合物を、窒素を吹き付けることによって部分的に濃縮し、メタノールで希釈した。溶液を微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１３．７ｍｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．２４０９７、実測値５５０．４３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１３分；ＬＣ法Ａ。

実施例４３：化合物１００の調製
ステップ１：（２Ｓ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（４．７１３ｇ、１７．０５３ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＬＡＨ（３．８８３５ｇ、１０２．３２ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応物を４０℃で２日間撹拌した。水（３．９ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（含水）（３．９ｍＬ）、及び水（１１．７ｍＬ）を、０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を、更に３０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを、ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、透明な液体として（２Ｓ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（４．７８５ｇ、９８％）を提供した。粗生成物を、精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（４．７８５ｇ、１８．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（５．９６９９ｇ、２７．３５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５４６５ｇ、３．５０７６ｍＬ、２５．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～６０％ヘキサン－ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゲルとして（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６９２ｇ、５６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９６、実測値３６３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．８４分；ＬＣ法Ｓを供給した。

ステップ３：（３Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９１９ｇ、５．２９３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５６３ｍｇ）を添加した。ギ酸アンモニウム（１．００１４ｇ、１５．８８１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、透明な油として（３Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４３２ｇ、９４％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７～２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８５～２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｄｑ、Ｊ＝１３．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｄｑ、Ｊ＝２２．６、６．５、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７２．２１、実測値２７３．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．８６分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：（３Ｓ，６Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８０ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）、及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（８７０ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（２．４ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５８ｍｇ、２．５２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（７５ｍＬの１０％ｗ／ｖ、３９．０４ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過した。固体をＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用して、シリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約２～３％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（３Ｓ，６Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７７ｇ、９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％Ｄ_２Ｏ）回転異性体の複合混合物。δ８．０６～７．９５（ｍ、１．５Ｈ）、７．７７（ｓ、０．５Ｈ）、７．６８～７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｂｒｏａｄ ｓ、０．５Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２７～２．９６（ｍ、３Ｈ）、１．９３（２つの一重線、６Ｈ）、１．５７（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４～１．３５（ｍ、９Ｈ）、１．３１～１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．０２～０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６２～０．１８（ｍ、３Ｈ）。Ｄ_２Ｏの非存在下で１２．３４ｐｐｍにおいて可視である交換可能なスルホンアミドＮＨ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４４６、実測値６７２．４４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９８分；ＬＣ法Ａ。

ステップ５：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１００）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５８ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（６６５ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１６．６３ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分に分けて添加した。混合物を、窒素下で、０℃で５分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で３時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（２５０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１３０．１ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、３５％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．３６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８８分（ＬＣ法Ａ）。この物質を更に精製することなく次のステップに使用した。

少量の物質（２４ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製した。有機溶媒を蒸発させ、水から砕けた固体をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上の乾燥及び蒸発後、（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、６９％）を、白色の固体として単離した^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％Ｄ_２Ｏ）可視的な２つの異性体、１：１比：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．５２～５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（水と重複した信号、おそらく１Ｈ）、３．８０～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３３～３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１９～２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５１～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｂｒｏａｄ ｓ、６Ｈ）、１．８２～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．４３（２つのｄ、９Ｈ）、１．３６～１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。Ｄ_２Ｏの非存在下で約１３．０ｐｐｍにおいて可視であるスルホンアミドＮＨ信号。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．４３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８８分；ＬＣ法Ａ。

実施例４４：化合物１０１及び化合物１０２の調製
ステップ１：（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

ＡＣＮ（７２．４２０ｍＬ）中の２－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１０．４２２ｇ、５１．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル（１２．０７ｇ、５１．２９１ｍｍｏｌ）及び過塩素酸マグネシウム（１７．１７３ｇ、７６．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物混合物を、水（７０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出する前に、室温で一晩撹拌した。組み合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。有機残渣をメタノール（２４１．４０ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン水和物（７．０３４５ｇ、６．８３６２ｍＬ、１０２．５８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を６５℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、白色の固体を濾過した。濾液を濃縮し、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する前に１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機層を、０～５％ＤＣＭ－ＭｅＯＨを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（６．８１ｇ、４５％）を得る前に、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｓ、５Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５～３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４～１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７７～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．４９（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、５．５Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７７．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７３分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（２Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（６．８１ｇ、２４．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（５．６１１５ｇ、１４７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温まで冷却する前に、４０℃で一晩撹拌した。反応物を、後に、水（５．６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（含水）（５．６ｍＬ）、及び水（１６．８ｍＬ）で０℃でクエンチした。反応混合物を、更に３０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを、ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、（２Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（６．５３ｇ、１０１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（７８．３６０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（６．５３ｇ、２４．８８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（８．１４７４ｇ、３７．３３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７７７５ｇ、５．２０３２ｍＬ、３７．３３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、一晩撹拌した。反応物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～５％ＤＣＭ－ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０２ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９６、実測値３６３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．６８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：（３Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５１ｇ、９．６８２６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１．０３０５ｇ、０．９６８３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．８３１６ｇ、２９．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で２時間撹拌した。パラジウムを濾過によって除去し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（３Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４１ｇ、９１％）^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．６３～３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４６～３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３２～３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０７～２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８７～２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３８～２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７７～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２２～０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７２．２１、実測値２７３．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７７分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：（３Ｒ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９８ｍｇ、３．６６４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．２７９ｇ、３．０６１ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（３．６ｍＬ、２０．６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３．５時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（１１０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、５７．２５ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約３～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（３Ｒ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８３ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４４６、実測値６７２．３３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９２分；ＬＣ法Ａ。

ステップ６：（１６Ｓ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１０２）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｒ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（７６８ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１９．２０ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分に分けて添加し、互いの３分後に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で４時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（３００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１５６．１ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、灰白色の固体として（１６Ｓ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８１ｍｇ、３４％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６＋１０％Ｄ２Ｏ）（６０：４０）比で可視である２つの異性体δ８．１８及び８．１５（２つのｓ、６０：４０比、合計１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３～７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７０～３．５５（ｍ、水信号と重複した２Ｈ）、３．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．１６～２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４６～２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．７６～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５１～１．２３（ｍ、１０Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝２１．８、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．３２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９３分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－－２，８，８－トリオン（化合物１０１）

（１６Ｓ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４５ｍｇ、０．６８５９ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコを、窒素下でＤＣＭ（１５ｍＬ）で充填した。ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（４．３ｍＬの４．０Ｍ、１７．２０ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した（９４％変換）。追加の量を添加し、混合物を更に２．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン／ヘキサンで粉砕し、揮発物を蒸発させた。固体が取得されるまで操作を繰り返した。真空下での乾燥により、（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（３９３ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１７分；ＬＣ法Ａ。

実施例４５：化合物１０３の調製
ステップ１：（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１０３）

（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２５ｍｇ、０．０４３７０ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２５０μＬ）（８８％含水）中に溶解させ、含水ホルムアルデヒド（９００μＬ、３２．６７ｍｍｏｌ）（３７％含水）と組み合わせ、スクリューキャップバイアル内で９０℃まで４時間加熱した。次いで、反応混合物を、窒素を吹き付けることによって部分的に濃縮し、メタノールで希釈した。溶液を微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１５．７ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．２４０９７、実測値５５０．６８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１２分；ＬＣ法Ａ。

実施例４６：化合物１０４の調製
ステップ１：（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（２，２－ジメチルプロピル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１０４）

４ｍＬバイアルを、（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３４９６ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパナール（３０ｍｇ、０．３４８３ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、０．０５７４１ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（１０μＬ、０．１７５８ｍｍｏｌ）を、その順序で添加した。バイアルに窒素下でキャップをし、室温で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．１８８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。バイアルを窒素でパージし、キャップをし、反応混合物を室温で１３時間撹拌した。メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－（２，２－ジメチルプロピル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１１ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０５．３０３６、実測値６０６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９５分；ＬＣ法Ａ。

実施例４７：化合物１０５の調製
ステップ１：（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１０５）

無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７．５ｍｇ、０．０３２３１ｍｍｏｌ）及び（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１４ｍｇ、０．０２４４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１５μＬ、０．０８６１２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３０分間パージした。透明な反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を微細濾過し、１５分にわたって１～９９％アセトニトリル／水（修飾剤として水中の５ｍＭのＨＣｌ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ_１８カラム）から精製した。所望の画分を濃縮し、乾燥させて、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（８．１ｍｇ、５３％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．５７～５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｄｑ、Ｊ＝１７．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１～３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８～３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．６８（ｄｑ、Ｊ＝１３．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１７．２２８３３、実測値６１８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７２分；ＬＣ法Ａ。

実施例４８：化合物１０６の調製
ステップ１：（２Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル

メタノール（３００．００ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタン酸メチル（塩酸塩）（３０ｇ、１６１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１６．３７７ｇ、２２．５５８ｍＬ、１６１．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、硫酸マグネシウム（３２．３６８ｇ、２６８．９１ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌した。ベンズアルデヒド（１７．１７５ｇ、１６．３５７ｍＬ、１６１．８４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で２日間撹拌した。溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、氷浴中にある間に水素化ホウ素ナトリウム（１２．２４６ｇ、１２．９５９ｍＬ、３２３．６８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を、塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）でクエンチする前に１時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、溶液をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、０～２０％ヘキサン－酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明な液体として（２Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸メチル（２６．８ｇ、７０％）を得る前に、水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４７～６．９０（ｍ、５Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３～１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３５．１５７２３、実測値２３６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６６分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

室温のアセトニトリル（７５ｍＬ）中の２－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１０．８８０ｇ、５３．５４４ｍｍｏｌ）及びメチル（２Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）－４－メチル－ペンタノエート（１２ｇ、５０．９９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過塩素酸マグネシウム（１７．０７３ｇ、７６．４９１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完了した後、反応混合物を２４時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。取得された残渣を、室温でメタノール（２５０ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン水和物（５．１０５７ｇ、１０１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃まで２４時間加熱した。室温まで冷却した後、白色の沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。取得された残渣を、１Ｍの含水ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～５％ＤＣＭ－メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡状物質として（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（８．４３ｇ、５７％）^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３８～７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、３．９６～３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．６７～３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４２～３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２１～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９８～２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９８～１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６２～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．０３～０．７９（ｍ、６Ｈ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７７．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

窒素下で０℃の無水ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（８．４３ｇ、３０．５０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（６．９４６０ｇ、１８３．０１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、４５℃まで２４時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、Ｆｉｅｓｅｒ検査手順に従ってクエンチした。塩を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた濾液を真空下で濃縮した。取得された残渣をＤＣＭ（９０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。ＴＥＡ（４．６２９７ｇ、６．３７７０ｍＬ、４５．７５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ無水物（９．９８５５ｇ、４５．７５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をブライン（２００ｍＬ）で冷たくクエンチし、２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～２５％ヘキサン－アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．５４ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３９～７．１４（ｍ、５Ｈ）、３．９８～３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５７～３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．９７～２．５６（ｍ、３Ｈ）、１．８３～１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５６～１．１８（ｍ、１３Ｈ）、１．０１～０．７６（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９６、実測値３６３．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．１９分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：（３Ｒ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

室温での無水メタノール（１４０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｇ、１４．６２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（２．３３３８ｇ、１０％ｗ／ｗ、２．１９３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ギ酸アンモニウム（３．６８７５ｇ、５８．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×８０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮し、無色の油として（３Ｒ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９８ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．９３～３．６３（ｍ、３Ｈ）、２．９８～２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．４５～２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４２～１．３２（ｍ、９Ｈ）、１．２７～０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．９４～０．７５（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７２．２１、実測値２７３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：（３Ｒ，６Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｒ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３３ｍｇ、３．４２５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．１９ｇ、２．８４８ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（３．３ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．４９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（１００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、５２．０５ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過し、乾燥させた。固体をＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、灰白色の泡沫状固体として（３Ｒ，６Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１８３ｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４４６、実測値６７２．２６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９８分；ＬＣ法Ａ。

ステップ６：（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１０６）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｒ，６Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５８ｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５５ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（６０４ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１５．１０ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分に分けて添加し、互いの３分後に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で２時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（２３０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１１９．７ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ及び２×５０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９９ｍｇ、４５％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％ Ｄ_２Ｏ）可視である２つの異性体（７０：３０）δ８．３４～８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．７０～５．４６（ｍ、１Ｈ）、５．０８～４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２２～４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０３～３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４９～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２０～２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒｏａｄ ｓ、６Ｈ）、１．６２～１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６～１．３６（ｍ、１１Ｈ）、０．９７～０．８５（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８９分（ＬＣ法Ａ）。

実施例４９：化合物１０７の調製
ステップ１：（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

ＤＣＭ（１１２ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（５．６３ｇ、２０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１２．９６０ｇ、３０．５５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及び重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の飽和１：１混合物の混合物でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をメタノール（２８１ｍＬ）中で溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（２．３１２１ｇ、２．４４６７ｍＬ、６１．１１３ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物添加し、１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、５０～１００％ヘキサン－エチルアセテートを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の泡沫状固体として（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（１．７９３ｇ、３２％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５２～６．９６（ｍ、５Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、３．９９～２．５１（ｍ、８Ｈ）、１．９４～１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．０５～０．６８（ｍ、６Ｈ）。生成物は、ジアステレオマーの混合物である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７６．９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２２分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（１．７９３ｇ、６．４２２７ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＬＡＨ（１．４６２６ｇ、１．５９５０ｍＬ、３８．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２日間撹拌した。反応物を、後に、水（１．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（含水）（１．５ｍＬ）、及び水（４．５ｍＬ）でクエンチした。室温で１時間撹拌した後、白色の沈殿物を、セライトのパッドを通した濾過によって除去した。濾液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油として（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１．５９８ｇ、９５％）を得た。生成物は、ジアステレオマーの混合物である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９６分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１．５９８ｇ、６．０９０２ｍｍｏｌ）の溶液内に、Ｂｏｃ無水物（１．９９３８ｇ、９．１３５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９２４ｇ、９．１３５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～１００％ヘキサン－ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３５９ｇ、６１％）を得た。化合物は、ジアステレオマーの混合物である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９６、実測値３６３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．８８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８０ｍｇ、１．８７５８ｍｍｏｌ）の溶液内に、ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬの４Ｍ、４０．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水中に溶解させ、凍結乾燥させて、白色の固体として（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（６２８．４ｍｇ、９６％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ１１．９３～９．２４（ｍ、２Ｈ）、７．９９～７．０５（ｍ、５Ｈ）、４．８５～３．６０（ｍ、７Ｈ）、３．５１～２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．０４～１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．１５～０．４２（ｍ、６Ｈ）。生成物は、ジアステレオマーの混合物である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２７分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ５：３－［（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（塩酸塩）（６０２ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（７６７ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８４７ｍｇ、２．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（７０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、３６．４３ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約２～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、ガラス状樹脂として３－［（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（４９３ｍｇ、４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．０１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．８１～７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．２０～７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．３３～３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．０８～１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．３８～０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．８７～０．６３（ｍ、３Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．２０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１．５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２４８９６、実測値６６２．３５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４９分；ＬＣ法Ａ。

ステップ６：（１９Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１０７）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－［（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（４８２ｍｇ、０．７２７８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（２６０ｍｇの６０％ｗ／ｗ、６．５０１ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を迅速に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で４時間撹拌した。混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（１００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、５２．０５ｍｍｏｌ）（１０％水溶液）中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これを少量のメタノールを含有するＤＣＭ中に溶解させ（ＤＣＭのみを用いると固体が砕け始めた）、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（４０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２つの生成物が、不良な分離を伴って約４～５％溶出した。微量の環化生成物（主要な生成物の後のショルダーとして溶出された）中で濃縮された画分を蒸発させて、７４ｍｇの混合物を得た。これをＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させ、微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌ（２×９５０μＬ注入）を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）にかけた。２つの生成物を分離し、単離した。より極性である環化生成物を、白色の固体として蒸発後に単離した。生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、同じ方法を使用して２度目に精製した。蒸発により、純粋な（１９Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１４ｍｇ、３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．３５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６２分（ＬＣ法Ａ）。

実施例５０：化合物１０８、化合物１０９、及び化合物１１０の調製
ステップ１：（２Ｓ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７２７ｇ、４．７６４１ｍｍｏｌ）の溶液内に、ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬの４Ｍ、４０．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水中に溶解させ、凍結乾燥させて、灰白色の固体として（２Ｓ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（塩酸塩）（１．３５２ｇ、９０％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．０６（ｍ、１Ｈ）、１０．５３～９．９３（ｍ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９９～７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．７５～４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９５～３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３５～３．１２（ｍ、３Ｈ）、１．９６～１．５７（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１４分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ２：（２Ｓ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７２７ｇ、４．７６４１ｍｍｏｌ）の溶液内に、ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬの４Ｍ、４０．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水中に溶解させ、凍結乾燥させて、灰白色の固体として（２Ｓ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（塩酸塩）（１．３５２ｇ、９０％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．０６（ｍ、１Ｈ）、１０．５３～９．９３（ｍ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９９～７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．７５～４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９５～３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３５～３．１２（ｍ、３Ｈ）、１．９６～１．５７（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１４分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ３：３－［（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（２Ｓ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（塩酸塩）（５８９ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（６８３ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５０ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１３分間撹拌した（ＬＣＭＳは１０分後に完全な反応を示した）。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（６０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、３１．２３ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約２～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫性固体として３－［（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（６９８ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２４８９６、実測値１．４９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６６２．４６分；ＬＣ法Ａ。

ステップ４：（１６Ｒ，１９Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１０９）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－［（３Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（６９５ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（３７３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、９．３２６ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を迅速に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で７時間撹拌した。混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（１５０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、７８．０７ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣（１．９ｇ）を生じ、これを少量のメタノールを含有するＤＣＭ中に溶解させ（ＤＣＭのみを用いると固体が砕け始めた）、ジクロロメタン中のＥｔＯＡｃの勾配（３０分にわたって０～１０％、次いで、２０分にわたって１０～１００％）を使用したシリカゲル（４０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、二量体不純物とともに約１０～３５％ＥｔＯＡｃを溶出した。４０ｇシリカカラム及びジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～１０％）を使用して、生成物を２度目に精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｒ，１９Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１８２ｍｇ、２８％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．３９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６２分（ＬＣ法Ａ）。この物質を更に精製することなく次のステップに使用した。

１８ｍｇの物質を、ＤＭＳＯ（１μＬ）中に溶解させ、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製し、灰白色の固体として（１６Ｒ，１９Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１２ｍｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％Ｄ_２Ｏ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、５．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９～７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６３～７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、４．６０～４．２０ ｂｒｏａｄ ｓ、水と重複した２Ｈ）、３．９４～３．１７（ｂｒ ｍ、７Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．９５～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｄ_２Ｏの非存在下で１０．１０ｐｐｍにおいて可視である交換可能なスルホンアミドＮＨ一重線。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．４２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６２分；ＬＣ法Ａ。

ステップ５：（１６Ｒ，１９Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１０８）

１００ｍＬフラスコを、（１９Ｓ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１５１ｍｇ、０．２４１３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で充填した。溶液を窒素で１０分間スパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（７６ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．１０８２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を水素（バルーン）の雰囲気下で２１時間撹拌した。溶液を窒素でパージした。触媒を、セライトを通した濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を濾過した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の残渣の粉砕、続いて、蒸発により、灰白色の固体として（１６Ｒ，１９Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１３７ｍｇ、１０２％）を得た。この物質を更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．４４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９６分；ＬＣ法Ａ。

ステップ６：（１６Ｒ，１９Ｓ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１１０）

４ｍＬバイアルを、（１９Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１７ｍｇ、０．０３０５９ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（４００μＬ）、４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（３５ｍｇ、０．２６１０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１２μＬ、０．２１１０ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素で簡潔にパージし、キャップをし、室温で約１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０３８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でパージし、キャップをし、反応物を室温で１５時間撹拌した。第２のいくつかの試薬、すなわち、４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（１１５ｍｇ、０．８５７４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．１９８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した（３０％変換）。同じ試薬の別の装填を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１８時間後、メタノール（１００μＬ）を添加し、バイアル内で窒素を吹き付けることによってＤＣＭを蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を、微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製し、白色の固体（８５％純粋）を得て、これを２度目に精製した。溶媒の蒸発により、灰白色の固体として（１６Ｒ，１９Ｓ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（３．６ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５３．２８４７、実測値６５４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３７分；ＬＣ法Ａ。

実施例５１：化合物１１１の調製
ステップ１：（２Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５１ｇ、９．６８２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１９．５ｍＬの４Ｍ、７８．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を水中に溶解させ、凍結乾燥させて、（２Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（２．７４ｇ、１０２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．３３～１０．８８（ｍ、１Ｈ）、１０．４８～９．９８（ｍ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、３Ｈ）、４．７４～４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．１６～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８５～３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５２～３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．３２～３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．０９～０．７９（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．２０４５、実測値２６３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：３－［（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（２Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソブチル－１，４－ジアゼパン－６－オール（二塩酸塩）（１．２３８ｇ、３．６９２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．２８ｇ、３．０６３ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（３．５ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１７分間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（１１０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、５７．２５ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約２～３％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として３－［（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（９７０ｍｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）注釈を困難かつ不明確にする、いくつかの異性体の存在。残留ＤＭＦも存在する。δ８．０６～７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８３～７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７０～７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４１～７．１７（ｍ、７Ｈ）、７．１６～７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｂｒｏａｄ ｓ、０．４Ｈ）、４．１６～３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８９～３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３７～３．１２（ｍ、水信号と重複する６Ｈ）、３．００～２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．６５～１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２９～１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．００～０．４８（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２４８９６、実測値６６２．３６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４７分；ＬＣ法Ａ。

ステップ３：（１６Ｓ，１９Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１１１）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－［（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（９４７ｍｇ、１．４３０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（５１３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１２．８３ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分（２分で分離された追加）に分けて迅速に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で５～１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で４．５時間激しく撹拌した。混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（２００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１０４．１ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これを少量のメタノールを含有するＤＣＭ中に溶解させ（ＤＣＭのみを用いると固体が砕け始めた）、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約４～５％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発により、７４９ｍｇの８０％純粋な物質を得た。より浅い勾配（４５分にわたって０～１０％）を使用して、これを２度目に精製した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｓ，１９Ｒ）－１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１９－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（５２６ｍｇ、５７％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）概して広範な信号δ１２．９６（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８１～７．５７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、７．５１～７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３１～７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１０～３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１４．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１～３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．２５～３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９９～２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．６５～１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．２９～１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．０７～０．８８（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２７２３、実測値６２６．３７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６１分；ＬＣ法Ａ。

実施例５２：化合物１１２の調製
ステップ１：Ｎ－［（１Ｒ）－３－クロロ－１－メチル－２－オキソ－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

窒素下で－７８℃の無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３１．０６８ｇ、４３．０３０ｍＬ、３０７．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１１２．５８ｍＬの２．５Ｍ、２８１．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応物をこの温度で４５分間撹拌した。調製されたＬＤＡ溶液を、カニューレを介して無水ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１０．４ｇ、５１．１７２ｍｍｏｌ）及びクロロ（ヨード）メタン（３６．１０４ｇ、２０４．６９ｍｍｏｌ）の冷たい（－７８℃）溶液に添加した。ＬＤＡ添加が完了した後、結果として得られた反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した、反応物を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の氷酢酸（５０ｍＬ）の溶液の滴加によって、冷たくクエンチした。反応混合物を、約０℃まで加温し、水（３００ｍＬ）を添加した。揮発物を真空下で除去し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～２０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－３－クロロ－１－メチル－２－オキソ－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．８４ｇ、８６％）の淡黄色の固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．６２～４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

ステップ２：２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－オキソ－ブチル］アミノ］酢酸エチル

窒素下で室温での無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－３－クロロ－１－メチル－２－オキソ－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．８４ｇ、４４．００９ｍｍｏｌ）及び２－（ベンジルアミノ）酢酸エチル（塩酸塩）（１０．１０９ｇ、４４．００９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（１４．７８９ｇ、１７６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ化ナトリウム（４．６１７６ｇ、３０．８０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～２５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－オキソ－ブチル］アミノ］酢酸エチル（１３．５６ｇ、７７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７８．２１５４８、実測値３７９．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．４２分；ＬＣ法Ｓを得た。

ステップ３：２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－ブチル］アミノ］酢酸エチル、ジアステレオマー１、及び２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－ブチル］酢酸エチル、ジアステレオマー２

窒素下で－７８℃の無水メタノール（１１０ｍＬ）中の２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－オキソ－ブチル］アミノ］酢酸エチル（９．１９ｇ、２４．２８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８３７３ｇ、４８．５６４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完了した後、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応物を、飽和含水塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）で－７８℃でクエンチし、次いで、室温まで加温させた。ブライン（１００ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０～２５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２つの画分：１）ジアステレオマー１、不純物を含有する微量の異性体（黄色の油）、２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－ブチル］アミノ］酢酸エチル（１．５９ｇ、１６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８０．２３１１、実測値３８１．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．９６分、及び２）ジアステレオマー２、ジアステレオマー１の著しい部分を含有する主要な異性体（黄色の油）、２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－ブチル］アミノ］酢酸エチル（８．７８ｇ、９０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８０．２３１１、実測値３８１．６（Ｍ＋１）^＋、保持時間：３．７８分、（ＬＣ法Ｓ）を得た。

ステップ４：（７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－ブチル］アミノ］酢酸エチル（８．７８ｇ、２３．０７６ｍｍｏｌ）を、室温で１，４－ジオキサン中のＨＣｌの溶液（１４４．２２ｍＬの４Ｍ、５７６．９０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、反応混合物を１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、取得された残渣を無水エタノール（３００ｍＬ）中に溶解させた。ＴＥＡ（２３．３５１ｇ、３２．１６４ｍＬ、２３０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を真空下で除去した。飽和含水重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として（７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（５．５９ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３４．１３６８３、実測値２３５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６３分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：（７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー１、及び（７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー２

窒素下で０℃の無水ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の（７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（５．５９ｇ、２３．８５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（５．４３３２ｇ、１４３．１５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、４０℃まで２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｆｉｅｓｅｒ検査手順に従ってクエンチした。塩をセライトのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び飽和含水炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）の混合物中に溶解させ、Ｂｏｃ無水物（５．７２７９ｇ、２６．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ブライン（２００ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～６０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２つの異なる画分を得た：１）あまり極性ではない化合物Ａ（無色の油）、ジアステレオマー１、（７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４０ｍｇ、１０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２０．２１、実測値３２１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３２分（ＬＣ法Ｓ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４７～７．１７（ｍ、５Ｈ）、３．９６ ３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７２～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２１～２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８９～２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５４～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３０～１．０９（ｍ、４Ｈ）；２）より極性の化合物Ｂ（無色の油）、ジアステレオマー２、（７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２５ｇ、４０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２０．２１、実測値３２１．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．２６分（ＬＣ法Ｓ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４４～７．１４（ｍ、５Ｈ）、３．７０ ３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．０３～２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６８～２．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

ステップ６：（７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー１

室温での圧力容器内の無水メタノール（２３ｍＬ）中の（７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．４９６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（３９８．５４ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．３７４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ギ酸アンモニウム（６２９．７３ｍｇ、９．９８６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、無色の油として（７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７０ｍｇ、９９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３０．１６３０４、実測値２３１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３９分；ＬＣ法Ｓを得た。

ステップ７：（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ４－ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー１

０℃の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び飽和含水炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）の混合物中の（７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７０ｍｇ、２．６１８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（７０５．２５ｍｇ、０．５９０２ｍＬ、３．９２７４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した、反応物をブライン（２５ｍＬ）で冷たくクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～４０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ４－ｔｅｒｔ－ブチル（３５４ｍｇ、３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、５Ｈ）、５．２２～４．８０（ｍ、３Ｈ）、４．３６～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６３～３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．２１～３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３９～１．２８（ｍ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６４．１９９８３、実測値３６５．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ８：（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル、ジアステレオマー１

１００ｍＬの丸底フラスコを、（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ４－ｔｅｒｔ－ブチル（３３９ｍｇ、０．９３０２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）及びＨＣｌ（３ｍＬの４Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）で充填した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。固体をＤＣＭ及びヘキサンで処理し、溶媒を蒸発させた。操作を３回繰り返した。真空中で乾燥させることにより、白色の泡沫状固体として（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（塩酸塩）（２９１ｍｇ、９８％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６４．１４７４、実測値２６５．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６２分；ＬＣ法Ａ。

ステップ９：（５Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル、ジアステレオマー１

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（塩酸塩）（２９１ｍｇ、０．９３８５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３４０ｍｇ、０．８１３７ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３．５時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（３０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１５．６１ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（６０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（４０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約２～３％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（５Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（３４０ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６３．１９１８３、実測値６６４．３８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７６分（ＬＣ法Ｊ）。

ステップ１０：（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ベンジル、ジアステレオマー１（化合物１１２）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（５Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（３３２ｍｇ、０．４９９９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１７ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（１８３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、４．５７５ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１時間１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（７０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、３６．４３ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（２４ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約２～３％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ベンジル（５６ｍｇ、１７％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）回転異性体の存在（１：１比）δ１３．０８（非常に広範な分割ｓ、０．３Ｈ）、８．３４及び８．３０（２つの一重線１：１、合計１Ｈ）、７．９８～７．８６（ｂｒｏａｄ ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４６～７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５４～５．０６（ｍ、３Ｈ）、４．４６～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２７～４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１１～３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８７～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４３～３．１９（ｍ、水信号と重複した２Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．０９（ｄ、１．５Ｈ）、１．０８（ｄ、１．５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２７．２１５１５、実測値６２８．３７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６１分；ＬＣ法Ａ。

実施例５３：化合物１１３の調製
ステップ１：（７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー２

室温での圧力容器内の無水メタノール（９０ｍＬ）中の（７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１８ｇ、９．９２４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（１．５８４２ｇ、１０％ｗ／ｗ、１．４８８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ギ酸アンモニウム（２．５０３１ｇ、３９．６９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、無色の油として（７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０１ｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３０．１６３０４、実測値２３１．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２７分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ４－ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー２

０℃の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物中の（７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０１ｇ、９．５５６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（２．４４５５ｇ、２．０４６４ｍＬ、１４．３３５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をブライン（７５ｍＬ）で冷たくクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和含水重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～５０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ４－ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー２（２．１３０４ｇ、５９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４４～７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．３８～５．２０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９４～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６８～３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．０７～２．７９（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１７～１．０４（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６４．１９９８３、実測値３６５．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル、ジアステレオマー２

１００ｍＬの丸底フラスコを、（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ４－ｔｅｒｔ－ブチル（９２６ｍｇ、２．５４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＨＣｌ（７．５ｍＬの４Ｍ、３０．００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）で充填した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。固体をＤＣＭ及びヘキサンで処理し、溶媒を蒸発させた。操作を３回繰り返した。真空中で乾燥させることにより、白色の粘着性樹脂として（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（塩酸塩）（７５６ｍｇ、９９％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６４．１４７４、実測値２６５．０９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６２分；（ＬＣ法Ａ）。

ステップ４：（５Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル、ジアステレオマー２

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（５Ｒ）－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（塩酸塩）（７５６ｍｇ、２．５１３ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（０．８９３ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０２７ｇ、２．７０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（７５ｍＬの１０％ｗ／ｖ、３９．０４ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（６０分にわたって０～１０％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約４～５％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（５Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１．０２ｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６３．１９１８３、実測値６６４．２３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７６分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ５：（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ベンジル、ジアステレオマー２（化合物１１３）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（５Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－５－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１．００ｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（５４６ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１３．６５ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分に分けて添加し、互いの３分後に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（２１０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１０９．３ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、７６％純粋な１２３ｍｇの固体を生じた。物質をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製した。有機相を蒸発させ、砕けた固体をＤＣＭで抽出した。溶媒の蒸発、ＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕、及び蒸発が、白色の固体として（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ベンジル（６６ｍｇ、７％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）可視である２つの異性体、比７０：３０δ１３．０８（ｂｒｏａｄ ｓ、０．７Ｈ）、１１．９７（ｂｒ ｓ、０．３Ｈ）、８．０３～７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６７～７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４７～７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５７～６．１７（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、５．４４～４．９０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、０．３Ｈ）、４．４３（ｓ、０．７Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６８～３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．１４～２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２４～１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．１５～０．９７（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２７．２１５１５、実測値６２８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５８分；ＬＣ法Ａ。

実施例５４：化合物１１４の調製
ステップ１：２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の２－（ベンジルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０４ｇ、５１．６８７ｍｍｏｌ）及びＮ－［（１Ｒ）－１－（２－クロロアセチル）－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．７２５ｇ、５６．６３７ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１１．６ｇ、１３８．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ化ナトリウム（５．０８ｇ、３３．８９１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、水（４００ｍＬ）を添加する前に周囲温度で１７時間撹拌した。溶液をエーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、淡黄色の液体として２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２．８５ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６６～６．７９（ｍ、５Ｈ）、５．１２～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９６～３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７６～３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５２～１．３３（ｍ、１８Ｈ）、１．３１～１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４８．２９３７３、実測値４４９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．０４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：２－［ベンジル－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－［ベンジル－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

０℃のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）中の２－［ベンジル－［（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．９３ｇ、４８．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．７４５ｇ、９８．９８９ｍｍｏｌ）（内部温度＜２４℃）を添加した。２０分間の０℃における反応溶液。水（２５０ｍＬ）を添加した。溶液を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ベンゼン（２×１００ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮して、粗生成物中のわずかな水を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、淡黄色の液体として２－［ベンジル－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．１３ｇ、６５％）（より極性）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５０．３０９４、実測値４５１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．７４分（ＬＣ法Ｓ）；^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５１～７．０６（ｍ、５Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８～１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４２～１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）；及び淡黄色の油として２－［ベンジル－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸塩ｔｅｒｔ－ブチル（４．３６ｇ、１９％）（あまり極性ではない）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５０．３０９４、実測値４５１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．７３分（ＬＣ法Ｓ）；^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４８～７．０４（ｍ、５Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７～３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８～１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．０７～０．６９（ｍ、６Ｈ）を得た。

ステップ３：（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

２－［ベンジル－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．１３ｇ、３３．５７７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（３３５ｍＬの４Ｍ、１．３４００ｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を、無水ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られた溶液を５０℃で２１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（３３．９７７ｇ、４６．８００ｍＬ、３３５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で７．５時間撹拌し続けた。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（２２０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、白色の固体として（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（７．３３ｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１７分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（７．３３ｇ、２５．６７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（５．８６ｇ、１５４．４０ｍｍｏｌ）を非常に緩徐に添加した。懸濁液を、アルゴン下で、４０℃で１６時間加熱した。反応溶液を０℃まで冷却し、次いで、水（５．９ｍＬ）を滴加し、続いて、１５％のＮａＯＨ水溶液（５．９ｍＬ）及び水（１７．７ｍＬ）を添加した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の液体として粗アミノアルコール中間体を得て、これをジオキサン（１３０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１３０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（５．６ｇ、２５．６５９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、白色の固体として（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５８８９ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４８～７．０５（ｍ、５Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９～３．３５（ｍ、５Ｈ）、２．９１～２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１～１．１７（ｍ、１２Ｈ）、１．００～０．７１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９６、実測値３６３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：（６Ｓ，７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬの丸底フラスコを、（６Ｓ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５１ｇ、４．１６５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で充填した。溶液を窒素で１０分間スパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（６４０ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．９１１５ｍｍｏｌ）（２０％湿潤）を添加し、反応物を水素（バルーン）下で室温で１５時間撹拌した。溶液を、窒素で１０分間スパージし、セライトのパッドを通して２回濾過した。濃縮後、溶液をフィルターディスクを通して微細濾過し、溶媒を蒸発させて、灰白色の固体として（６Ｓ，７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１１１ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７２．２１、実測値２７３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９４分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ６：（６Ｓ，７Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（６Ｓ，７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１１ｇ、４．０７５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．４２ｇ、３．３９８ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（４ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．５９ｇ、４．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（１２０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、６２．４６ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約３～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（６Ｓ，７Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８５３ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４４６、実測値６７２．３５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０６分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ７：（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１１４）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（６Ｓ，７Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（５５０ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１３．７５ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分に分けて添加し、互いの３分後に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で１．５時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（２２０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１１４．５ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４１ｍｇ、３４％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）可視であるいくつかの回転異性体δ１３．３６～１１．６５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、８．５８～８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．９４～５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７４～４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９７～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２４～２．８０（水と重複したｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．８９～１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．１９（ｍ、１２Ｈ）、０．９７～０．７１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．３７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９分；ＬＣ法Ａ。

実施例５５：化合物１１５の調製
ステップ１：（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

２－［ベンジル－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－ヘキシル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３６ｇ、９．６７５８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中１００ｍＬの４Ｍ、４００．００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を、無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られた混合物を５０℃で６時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（９．８０１０ｇ、１３．５ｍＬ、９６．８５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応が５０℃で１５時間続いた。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（１２０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、白色の泡沫状固体として（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（２．１９ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７７．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＴＨＦ（７６ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（２．１９ｇ、７．５５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１．７２ｇ、４５．３１８ｍｍｏｌ）を非常に緩徐に添加した。懸濁液を、アルゴン下で、４０℃で１６時間加熱した。反応溶液を０℃まで冷却し、次いで、水（１．７ｍＬ）を滴加し、続いて、１５％のＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）及び水（５．１ｍＬ）を添加した。ＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の液体として粗アミノアルコール中間体を得て、これをジオキサン（４０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、Ｂｏｃ無水物（２．０９ｇ、９．５７６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、追加のＢｏｃ無水物（０．４３ｇ、１．９７０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに装填された）（１２０ｇシリカゲル、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、無色の液体として（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９３９９ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４８～７．０９（ｍ、５Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、４．１３～３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４～２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６～２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４３～１．２１（ｍ、１０Ｈ）、０．９５～０．７７（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９６、実測値３６３．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：（６Ｒ，７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬの丸底フラスコを、（６Ｒ，７Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９２ｇ、５．２９６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で充填した。溶液を窒素で１０分間スパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（５００ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．７１２１ｍｍｏｌ）（２０％湿潤）を添加し、反応物を水素（バルーン）下で室温で２日間撹拌した。溶液を、窒素で１０分間スパージし、セライトのパッドを通して２回濾過した。濃縮後、溶液を微細濾過し、溶媒を蒸発させて、淡褐色の固体として（６Ｒ，７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４３ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７２．２１、実測値２７３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９８分；ＬＣ法Ａ。

ステップ４：（６Ｒ，７Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬのフラスコを、窒素下で（６Ｒ，７Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４３ｇ、５．２５０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．８５４ｇ、４．４３７ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（５．２ｍＬ、２９．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．１４ｇ、５．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（１６０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、８３．２８ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過し、乾燥させた。固体をＤＣＭ中に溶解させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（２２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約３～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（６Ｒ，７Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５７５ｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４４６、実測値６７２．３３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０分；ＬＣ法Ａ。

ステップ５：（１６Ｒ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１１５）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（６Ｒ，７Ｒ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６２ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（５６３ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１４．０８ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分に分けて添加し、互いの３分後に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で１．５時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（２３０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１１９．７ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｒ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９２ｍｇ、６７％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）回転異性体の混合物（６０：４０）δ１３．１２～１１．８８（ｂｒｏａｄ ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、０．６Ｈ）、８．２８（ｓ、０．４Ｈ）、７．８９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｂｔ ｓ、１Ｈ）、５．７０～５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．７０～４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０８～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１～３．１８（ｍ、水と重複した２Ｈ）、３．１５～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０７～１．８９（ｍ、７Ｈ）、１．５７～１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４７及び１．４２（２ ｄ、合計９Ｈ）、１．０２～０．７７（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．３３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８５分；ＬＣ法Ａ。

実施例５６：化合物１１６の調製
ステップ１：（７Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

－７０℃（内部温度）のＭｅＯＨ（６２０ｍＬ）中の２－［ベンジル－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチル－２－オキソ－ヘキシル］アミノ］酢酸エチル（５２．３ｇ、１２４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９ｇ、２３７．８９ｍｍｏｌ）を３つの部分に分けて添加し、次いで、－８０℃の冷蔵庫に入れる前にこの温度で１時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（６５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、周囲温度まで加温した。反応溶液をエーテル（３×７００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。取得された粗生成物を、１，４－ジオキサン中のＤＣＭ（３１０ｍＬ）及びＨＣｌ（３１０．９０ｍＬの４Ｍ、１．２４３６ｍｏｌ）の混合物中に溶解させた。結果として得られた溶液を周囲温度で５０分間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。取得された残渣を、無水ＥｔＯＨ（２５００ｍＬ）中に溶解させ、４０℃で１５時間、次いで、７０℃で２４時間加熱した。反応溶液を５０℃まで冷却し、ＴＥＡ（１２６．８８ｇ、１７５ｍＬ、１．２５３９ｍｏｌ）を添加した。反応溶液をこの温度で５時間撹拌し続けた。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１２００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製して、シン／アンチ異性体の混合物である褐色の泡沫状固体として（７Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（３０．５２ｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．１８３７８、実測値２７７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（６Ｓ，７Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（６Ｒ，７Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＴＨＦ（１１００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（３０．５２ｇ、１１０．４３ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＬＡＨ（２５．３ｇ、６６６．５９ｍｍｏｌ）を少量の部分に分けて慎重に添加した。次いで、反応物を４０℃で２２時間撹拌し、次いで、反応物を０℃まで冷却した。水（２５．３ｍＬ）を滴加し、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液（２５．３ｍＬ）及び水（７５．９ｍＬ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として粗アミノ中間体を得て、これをジオキサン（５５０ｍＬ）及び含水重炭酸ナトリウム（５５０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（３２．４ｇ、１４４．００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（３３０ｇシリカゲル、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）で精製して、淡黄色の液体として（６Ｓ，７Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２１２ｇ、１９％）（あまり極性ではない）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９、実測値３６３．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．８８分（ＬＣ法Ｗ）、^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．５５～７．０８（ｍ、５Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、４．０８～３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０～２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、９Ｈ）、１．３１～１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．９９～０．７７（ｍ、６Ｈ）；及び白色の泡沫状固体として（６Ｒ，７Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．２７５ｇ、４９％）（より極性）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６２．２５６９、実測値：３６３．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．８８分（ＬＣ法Ｗ）、^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．２９（ｍ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、５Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９～３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．８４～２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．３３～２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、１２Ｈ）、１．０１～０．７２（ｍ、６Ｈ）を得た。

ステップ３：（６Ｒ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬの丸底フラスコを、（６Ｒ，７Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６３ｇ、４．４９６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で充填した。溶液を窒素で１０分間スパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（５００ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．７１２１ｍｍｏｌ）（２０％湿潤）を添加し、反応物を水素（バルーン）下で室温で１５時間撹拌した（７０～８０％変換）。触媒Ｐｄ（ＯＨ）_２の別の装填（２２０ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．３１３３ｍｍｏｌ）を添加し、新しいバルーンを設置した。４日後、溶液を窒素で１０分間スパージし、セライトのパッドを通して２回濾過した。濃縮後、溶液を微細濾過し、溶媒を蒸発させて、黄褐色の固体として（６Ｒ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２２７ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７２．２１、実測値２７３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０３分；ＬＣ法Ａ。

ステップ４：（６Ｒ，７Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（６Ｒ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２２７ｇ、４．４６０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２３ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．６ｇ、３．８２９ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（４．５ｍＬ、２５．８４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（１４０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、７２．８７ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約３～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、桃色の泡沫状固体として（６Ｒ，７Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０７ｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４４６、実測値６７２．３３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０５分；ＬＣ法Ａ。

ステップ５：（１６Ｒ，１７Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１１６）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（６Ｒ，７Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５２ｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（６７９ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１６．９８ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、少量の部分に分けて添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で５時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（２６０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１３５．３ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｒ，１７Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４２ｍｇ、３６％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）可視である２つの回転異性体（７０：３０）δ１３．３５～１１．６５（ｂｒｏａｄ ｍ、１Ｈ）、８．６１～８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、６．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．９～５．３１（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．７１～３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９３～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２４～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．９０～１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．１８（ｍ、１２Ｈ）、１．０２～０．７３（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９５分；ＬＣ法Ａ。

実施例５７：化合物１１７の調製
ステップ１：（６Ｓ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬの丸底フラスコを、（６Ｓ，７Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４３ｇ、６．７０３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で充填した。溶液を窒素で１０分間スパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（６８４ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．９７４２ｍｍｏｌ）（２０％湿潤）を添加し、反応物を水素（バルーン）下で室温で１．５日間撹拌した。溶液を、窒素で１０分間スパージし、セライトのパッドを通して２回濾過した。濃縮後、溶液を、Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５ｕＭ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して微細濾過し、溶媒を蒸発させて、淡褐色の樹脂として（６Ｓ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８８ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７２．２１、実測値２７３．１６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０６分；ＬＣ法Ａ。

ステップ２：（６Ｓ，７Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（６Ｓ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８８ｇ、６．５６４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２．２ｇ、５．２６５ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（６．２ｍＬ、３５．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．５６ｇ、６．７３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（１９０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、９８．８９ｍｍｏｌ）（１０％含水）中に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過し、吸い上げて乾燥させた。固体をＤＣＭ中に溶解させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（２２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約２～３％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（６Ｓ，７Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３９ｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４４６、実測値６７２．４４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０７分；ＬＣ法Ａ。

ステップ３：（１６Ｓ，１７Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１１７）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（６Ｓ，７Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－７－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３９ｇ、３．５５５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（１．１４ｇの６０％ｗ／ｗ、２８．５０ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分に分けて添加し、互いの３分後に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で２時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（５００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、２６０．２ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｓ，１７Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４９ｍｇ、３３％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９２分（ＬＣ法Ａ）。この物質（９１％純粋）を更に精製することなく次のステップに使用した。

少量の物質（４５ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｓ，１７Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）可視である２つの回転異性体の比（６０：４０）。δ１３．２２～１２．００（ｂｒｏａｄ ｍ、１Ｈ）、８．３９～８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６８～５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７１～４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０８～３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０～３．１８（ｍ、水信号と重複した２Ｈ）、３．１４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１５～１．８７（ｍ、７Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０～１．３７（ｍ、９Ｈ）、１．０２～０．７８（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３５．２７７８、実測値６３６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９４分；ＬＣ法Ａ。

実施例５８：化合物１１８の調製
ステップ１：（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１１８）

（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０３ｍｇ、０．４６７１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコを、窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）で充填した。ＨＣｌ（５ｍＬの４Ｍ、２０．００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、溶媒を蒸発させた。固体が取得されるまで操作を繰り返した。真空下での乾燥により、灰白色の固体として（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（３０６ｍｇ、１０３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．４９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０４分（ＬＣ法Ａ）。この物質を更に精製することなく次のステップに使用した。

少量の物質（２０ｍｇ）を、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、灰白色の固体として（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１１ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０５分；ＬＣ法Ａ。

実施例５９：化合物１１９及び化合物１２０の調製
ステップ１：（１６Ｓ，１７Ｒ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１１９）、及び（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１８－｛スピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１２０）

３つの反応の各々について、４ｍＬバイアルを、（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３１４６ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（３００μＬ）、ＤＩＥＡ（１０μＬ、０．０５７４１ｍｍｏｌ）、酢酸（１３μＬ、０．２２８６ｍｍｏｌ）、及び対応するケトン４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（２５ｍｇ、０．１８６４ｍｍｏｌ）（反応Ａ）、スピロ［３．４］オクタン－２－オン（２５ｍｇ、０．２０１３ｍｍｏｌ）（反応Ｂ）及びスピロ［３．５］ノナン－２－オン（２５ｍｇ、０．１８０９ｍｍｏｌ）（反応Ｃ）で別個に充填した。バイアルにキャップをし、室温で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１１８０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにキャップをし、室温で１６時間撹拌した（反応Ｂ及びＣ）。反応Ａについて、更なる量の試薬４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（１３６ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１１８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。メタノール（１００μＬ）を添加した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を、微細濾過し（０．４５μＭ）、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製した（Ｂ及びＣについて化合物当たり２回の精製）。修飾剤としてギ酸アンモニウムを使用して、反応Ａからの化合物を３回精製した。蒸発により、灰白色の固体として以下の３つの生成物を得た：

（１６Ｓ，１７Ｒ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（２ｍｇ、１０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５３．２８４７、実測値６５４．５５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６分（ＬＣ法Ａ）。

（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（７．５ｍｇ、３４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４３．３１９２、実測値６４４．４３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５５分（ＬＣ法Ａ）。

（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１８－｛スピロ［３．５］ノニアン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（５．７ｍｇ、２６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５７．３３４９、実測値６５８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６３分（ＬＣ法Ａ）。

実施例６０：化合物１２１の調製
ステップ１：（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１２１）

（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３１４６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２５０μＬ）（８８％含水）中に溶解させ、含水ホルムアルデヒド（９００μＬ、３２．６７ｍｍｏｌ）（３７％含水）と組み合わせ、スクリューキャップバイアル内で９０℃まで２時間加熱した。次いで、反応混合物を、窒素を吹き付けることによって部分的に濃縮し、メタノールで希釈した。溶液を、シリンジフィルターディスクを通して微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（５．６ｍｇ、３０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．２４０９７、実測値５５０．４６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０４分；ＬＣ法Ａ。

実施例６１：化合物１２２の調製
ステップ１：（１６Ｓ，１７Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブタノイル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキセン－２，８，８－トリオン（化合物１２２）

４ｍＬバイアルを、（１６Ｓ，１７Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３１４６ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルブタン酸（１０μＬ、０．０７８５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００μＬ）、ＤＩＥＡ（２７μＬ、０．１５５０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８９０ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルにキャップをし、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０％変換を示した。更なる量の３，３－ジメチルブタン酸（５０μＬ、０．３９２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、混合物をＤＭＳＯ（８００μＬ）で希釈した。溶液を、シリンジフィルターディスクを通して微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｓ，１７Ｒ）－１８－（３，３－ジメチルブタノイル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１７－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１０．５ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３３．２９８４６、実測値６３４．４２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８９分；ＬＣ法Ａ。

実施例６２：化合物１２３及び化合物１２４の調製
ステップ１：（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－２－オン

ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の２－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（７．３ｇ、３５．９２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）－３－メチル－ブタン酸エチル（７．９８ｇ、３６．０６０ｍｍｏｌ）及び過塩素酸マグネシウム（１２．１ｇ、５４．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物混合物を、水（７０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出する前に、室温で一晩撹拌した。組み合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。有機残渣をメタノール（１６０ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン水和物（３．６０５６ｇ、４．８ｍＬ、５２．５７８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を６５℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、白色の固体を濾過した。濾液を濃縮し、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する前に１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機層を、０～５％ＤＣＭ－ＭｅＯＨを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（３．２１ｇ、３４％）を得る前に、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４０～７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．１３～３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６５～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８８～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．１９～０．６７（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．１６８１２、実測値２６３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：（２Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－６－オール

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－２－オン（３．２１ｇ、１２．２３６ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＬＡＨ（５．１ｇ、１３４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温まで冷却する前に、４０℃で３日間撹拌した。反応物を、後に、水（５．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（含水）（５．１ｍＬ）、及び水（１５．３ｍＬ）で０℃でクエンチした。反応混合物を、更に３０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを、ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、（２Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－６－オール（３．２３ｇ、１０６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４８．１８８８６、実測値２４９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－６－オール（３．２３ｇ、１３．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（４．２６ｇ、１９．５１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９６０２ｇ、２．７ｍＬ、１９．３７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、一晩撹拌した。反応物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～５％ＤＣＭ－ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６１ｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．０Ｈｚ、５Ｈ）、４．０７～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７８～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０～３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９５～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６１～２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、１．１８～０．６８（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４８．２４１３、実測値３４９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２８分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：（３Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（５２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６１ｇ、７．４８９７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（８００ｍｇ、０．７５１７ｍｍｏｌ）炭素及びギ酸アンモニウム（１．４ｇ、２２．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で２時間撹拌した。パラジウムを濾過によって除去し、溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（３Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８２ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４４～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３４～３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１０～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３～２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．７、１３．３、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、１．５８～１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．９０～０．８１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５８．１９４３４、実測値２５９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：（３Ｒ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－（１－メチルエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７５３ｇ、６．７８５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２．３９ｇ、５．７２０ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（６．７ｍＬ、３８．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６１ｇ、６．８６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２５分間、次いで、室温で６時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（２００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１０４．１ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた灰白色の固体を濾過した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約３～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、灰白色の泡沫状固体として（３Ｒ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０７ｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５７．２３８８、実測値６５８．３６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９６分；ＬＣ法Ａ。

ステップ６：（１６Ｓ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１２４）

２５０ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｒ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０７ｇ、２．４４１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（７８０ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１９．５０ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分に分けて添加し、互いの３分後に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で３時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（３００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１５６．１ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｓ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３９ｍｇ、３５％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２１．２６２１、実測値６２２．３２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８３分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１２３）

（１６Ｓ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２７ｍｇ、０．８３０７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコを、窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）で充填した。ＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、溶媒を蒸発させた。固体が取得されるまで操作を繰り返した。真空下での乾燥により、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（４９１ｍｇ、１０２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％Ｄ_２Ｏ）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．６７～５．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９～３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｂｒｏａｄ ｓ、６Ｈ）、１．０４～０．８９（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２１．２０９６６、実測値５２２．４１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０６分；ＬＣ法Ａ。

実施例６３：化合物１２５の調製
ステップ８：（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１２５）

（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２８ｍｇ、０．０４８１６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２５０μＬ）（８８％含水）中に溶解させ、含水ホルムアルデヒド（９００μＬ、３２．６７ｍｍｏｌ）（３７％含水）と組み合わせ、スクリューキャップバイアル内で９０℃まで１５時間加熱した。次いで、反応混合物を、窒素を吹き付けることによって部分的に濃縮し、メタノールで希釈した。溶液を、ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１８．１ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０６分；ＬＣ法Ａ。

実施例６４：化合物１２６、化合物１２７、及び化合物１２８の調製
ステップ８：（１６Ｒ，２０Ｒ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１２６）、（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１２７）、及び（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１８－｛スピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１２８）

３つの反応の各々について、４ｍＬバイアルを、（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３４４０ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（３００μＬ）、ＤＩＥＡ（１０μＬ、０．０５７４１ｍｍｏｌ）、酢酸（１３μＬ、０．２２８６ｍｍｏｌ）、及び対応するケトン４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（２５ｍｇ、０．１８６４ｍｍｏｌ）（反応Ａ）、スピロ［３．４］オクタン－２－オン（２５ｍｇ、０．２０１３ｍｍｏｌ）（反応Ｂ）及びスピロ［３．５］ノナン－２－オン（２５ｍｇ、０．１８０９ｍｍｏｌ）（反応Ｃ）で別個に充填した。バイアルにキャップをし、室温で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１１８０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにキャップをし、室温で１７時間撹拌した。メタノール（１００μＬ）を添加した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に取り込んだ。溶液を、微細濾過し（０．４５μＭ）、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａ蒸発により、白色の固体として以下の３つの生成物を得た：

（１６Ｒ，２０Ｒ）－１８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１２．５ｍｇ、５２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３９．２６９１、実測値６４０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４分（ＬＣ法Ａ）。

（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１８－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１３．２ｍｇ、５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．３０３６、実測値６３０．６１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４分（ＬＣ法Ａ）。

（１６Ｒ，２０Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１８－｛スピロ［３．５］ノニアン－２－イル｝－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１６．１ｍｇ、６６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４３．３１９２、実測値６４４．４３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４４分（ＬＣ法Ａ）。

実施例６５：化合物１２９、化合物１３０、及び化合物１３１の調製
ステップ１：（２Ｓ）－２－アミノ－５－メチル－ヘキサン酸メチル

（２Ｓ）－２－アミノ－５－メチル－ヘキサン酸（１０．０２ｇ、６９．００９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５１０ｍＬ）中に溶解させ、ＳＯＣｌ２（８．４ｇ、５．１５０２ｍＬ、７０．６０５ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応物は、透明な溶液となり、還流するように２日間加熱された。完了時に、揮発物を除去し、生成物を真空中で乾燥させて、白色の固体として（２Ｓ）－２－アミノ－５－メチル－ヘキサン酸メチル（塩酸塩）（１３．３３ｇ、９４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５９．１２５９３、実測値１６０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－５－メチル－ヘキサン酸メチル

（２Ｓ）－２－アミノ－５－メチル－ヘキサン酸メチル（塩酸塩）（１２．３ｇ、６２．８５６ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（６．３４４０ｇ、６．１ｍＬ、５９．７８０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３５０ｍＬ）中に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．６８ｇ、１２５．８８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。４０分後、反応物を重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで３回（１００ｍＬ）抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、０～１５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明な無色の油として（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－５－メチル－ヘキサン酸メチル（１１．０４ｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４９．１７２８８、実測値２５０．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－２－オン

（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－５－メチル－ヘキサン酸メチル（１１．７２１ｇ、４７．００６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１３４ｍＬ）中に溶解させ、２－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１０．０４ｇ、４９．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、過塩素酸マグネシウム（１５．６５ｇ、７０．１１５ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を室温で３日間撹拌させた。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン水和物（４．８４５０ｇ、４．７５ｍＬ、９６．７８３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応器を、６５℃まで２４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、ＥｔＯＡｃ中の０～３０％ヘキサンを溶離液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、無色の油として（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（６．４３ｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９０．１９９４３、実測値２９１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（６．４３ｇ、２２．１４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。ＬＡＨ（５．０４２２ｇ、１３２．８５ｍｍｏｌ）を窒素流下で緩徐に添加した。完了すると、反応物を室温で２０分間撹拌させ、次いで、室温まで１時間加温し、次いで、６５℃まで一晩加熱した。反応物を０℃まで冷却し、次いで、５ｍＬの脱イオン水、７ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ、次いで、１５ｍＬの脱イオン水を緩徐に添加した。硫酸ナトリウムを添加し、反応物を２０分間撹拌し、次いで、固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（２．２４０５ｇ、３．０８６１ｍＬ、２２．１４２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（７．２４８６ｇ、３３．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、０～２５％ヘキサン：アセトンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集して、無色の油として（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０８ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７６．２７２５８、実測値３７７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２７分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：（３Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０８ｇ、１８．８０３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（４．７６ｇ、７５．４８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解させ、パラジウム炭素（３．０９ｇ、１０％ｗ／ｗ、２．９０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで１時間加熱し、次いで、セライトを添加し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ）及び含水塩化アンモニウム（７５ｍＬ）中に溶解させた。水層を抽出して、白色の固体として（３Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９ｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８６．２２５６、実測値２８７．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７１分（ＬＣ法Ｗ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３．８５～３．６６（ｍ、３Ｈ）、２．９６～２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８１～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６２～２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４～１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３２～１．０８（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．９Ｈｚ、６Ｈ）

水層を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出して、白色の固体として（３Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６ｇ、３８％）の第２のロットを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８６．２２５６、実測値２８７．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７１分（ＬＣ法Ｗ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３．８５～３．６６（ｍ、３Ｈ）、２．９６～２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８１～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６２～２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４～１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３２～１．０８（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．９Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ６：（３Ｓ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、３．５９６ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．２５６ｇ、３．００６ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（３．５ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４４ｇ、３．７８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（１１０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、５７．２５ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過した。固体をＤＣＭ中に溶解させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約３～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（３Ｓ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４３３ｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８５．２７０１、実測値６８６．３４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０６分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（３－メチルブチル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１２９）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４３３ｇ、２．０８８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（６７７ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１６．９３ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を一度に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で３．５時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（３００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１５６．１ｍｍｏｌ）１０％水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約２～３％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（３－メチルブチル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３９ｍｇ、５３％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４９．２９３４、実測値６５０．３７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０５分；ＬＣ法Ａ。

ステップ８：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（３－メチルブチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキセン－２，８，８－トリオン（化合物１３０）

（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（３－メチルブチル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２３ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコを、ＤＣＭ（７ｍＬ）で充填した。ＨＣｌ（５ｍＬの４Ｍ、２０．００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、溶媒を蒸発させた。固体が取得されるまで操作を繰り返した。真空下での乾燥により、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（３－メチルブチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（６５５ｍｇ、１０１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％Ｄ_２Ｏ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．９５～５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７３～４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８２～３．７５（ｍ、水と重複した１Ｈ）、３．６１～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｂｒｏａｄ ｓ、６Ｈ）、１．７１～１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．２７～１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．２４０９７、実測値５５０．４３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２３分；ＬＣ法Ａ。

ステップ９：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－２０－（３－メチルブチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１３１）

（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（３－メチルブチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２２ｍｇ、０．０３６７８ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２５０μＬ）（８８％含水）中に溶解させ、含水ホルムアルデヒド（９００μＬ、３２．６７ｍｍｏｌ）（３７％含水）と組み合わせ、スクリューキャップバイアル内で９０℃まで４時間加熱した。次いで、反応混合物を、窒素を吹き付けることによって部分的に濃縮し、メタノールで希釈した。溶液を、Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５μＭ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－２０－（３－メチルブチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１６．８ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．２５６６５、実測値５６４．６９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２分；ＬＣ法Ａ。

実施例６６：化合物１３２及び化合物１３３の調製
ステップ１：（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－３－メチル－ブタン酸メチル

ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタン酸メチル（塩酸塩）（４５ｇ、２６３．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６．８６２ｇ、３７ｍＬ、２６５．４６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２８．２０８ｇ、２７ｍＬ、２６４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｇ、５２８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加し、有機層をブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１ＭのＨＣｌ（８００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色の油として（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－３－メチル－ブタン酸メチル（３８．１２ｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２１．１４１５９、実測値２２２．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－２－オン

ＡＣＮ（１４０ｍＬ）中の２－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２２ｇ、１０７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－３－メチル－ブタン酸メチル（２４．２０５ｇ、１０７．１９ｍｍｏｌ）及び過塩素酸マグネシウム（４０ｇ、１６４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物混合物を、水（２５０ｍＬ）で希釈する前に室温で一晩撹拌し、真空中でＡＣＮを除去した。次いで、濁った混合物をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。有機残渣（４８ｇ）をメタノール（５００ｍＬ）中に溶解させた。ヒドラジン水和物（１５．０２３ｇ、２０ｍＬ、２１９．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、６５℃で４０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、白色の固体を濾過した。濾液を濃縮し、次いで、酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出する前に１Ｎ ＮａＯＨ（８００ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機層を、０～１０％ＤＣＭ－ＭｅＯＨを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の泡状物質として（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，４－ジアゼパン－２－オン（１１．４４ｇ、４０％）を得る前に、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．１６８１２、実測値２６３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－６－オール

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－２－オン（１１．４４ｇ、４２．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２０ｇ、５００．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温まで冷却する前に、６０℃で２０時間撹拌した。反応物を、後に、水（２０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（含水）（２０ｍＬ）、及び水（６０ｍＬ）で０℃でクエンチした。反応混合物を、更に３０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを、ＴＨＦ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１１．６ｇ、１０４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４８．１８８８６、実測値２４９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－６－オール（１１．６ｇ、４２．７３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（１５ｇ、６６．６６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．０６８ｇ、１８ｍＬ、１２９．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～６０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．９ｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４８．２４１３、実測値３４９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：（３Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＨＯＡｃ（３．１６８０ｇ、３ｍＬ、５２．７５４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（８０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．９ｇ、３６．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１．５ｇ）を添加した。混合物を、６０ｐｓｉにおけるＰａｒｒシェーカーに１．５時間入れた。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣に、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、明るい色のゲルとして（３Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３．９６～３．６８（ｍ、３Ｈ）、２．９８～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８１～２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６２～２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３９～２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｔｔ、Ｊ＝１２．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５８．１９４３４、実測値２５９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３７分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ６：（３Ｓ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－（１－メチルエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７６５ｇ、６．８３２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２．４１８ｇ、５．７８７ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（６．８ｍＬ、３９．０４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６４ｇ、６．９４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で６．５時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（２００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１０４．１ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた灰白色の固体を濾過した。湿潤固体をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（２２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。生成物は、約３～４％メタノールを溶出した。溶媒の蒸発により、１．０７５ｇの約７０％純粋な灰白色の泡沫状固体を得た。１２０ｇカラム及び同じ溶媒勾配を使用して、物質を２度目に精製した。溶媒の蒸発により、白色の泡沫状固体として（３Ｓ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７３ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５７．２３８８、実測値６５８．２９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９２分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２）、１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１３２）

２５０ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ，６Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７３ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（３７５ｍｇの６０％ｗ／ｗ、９．３７６ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を、２つの等しい部分に分けて添加し、互いの３分後に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で３時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（１５０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、７８．０７ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（８０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４４ｍｇ、４６％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２１．２６２１、実測値６２２．２９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８分；ＬＣ法Ａ。

ステップ８：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１３３）

（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２）、１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３７ｍｇ、０．５３１２ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコを、窒素下でＤＣＭ（３ｍＬ）で充填した。ＨＣｌ（３ｍＬの４Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、溶媒を蒸発させた。固体が取得されるまで操作を繰り返した。真空下での乾燥により、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（プロパン－２－イル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（３４１ｍｇ、１０９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６＋１０％Ｄ_２Ｏ）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９１～７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２～７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、３．９０～３０６０（ｍ、水と重複した３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６～３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒｏａｄ ｓ、６Ｈ）、０．９９～０．８３（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２１．２０９６６、実測値５２２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０分；ＬＣ法Ａ。

実施例６７：化合物１３４、化合物１３５、及び化合物１３６の調製
ステップ１：（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－４，４－ジメチル－ペンタン酸メチル

窒素下で室温における無水１，２－ジクロロエタン（６００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチル－ペンタン酸メチル（塩酸塩）（２５．６５ｇ、１２４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（１３．２１４ｇ、１２．７０６ｍＬ、１２４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５．９７７ｇ、３１１．３０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。完全な添加後、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチし、２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－４，４－ジメチル－ペンタン酸メチル（２２．８２ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４９．１７２８８、実測値２５０．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３１分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－２－オン

室温におけるアセトニトリル（１７０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－４，４－ジメチル－ペンタン酸メチル（２２．８２ｇ、９１．５１８ｍｍｏｌ）及び２－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１９．５２６ｇ、９６．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過塩素酸マグネシウム（３０．６４２ｇ、１３７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃まで２４時間加熱した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。取得された残渣を、室温でメタノール（５００ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン水和物（９．１６３１ｇ、１８３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃まで２４時間加熱した。室温まで冷却した後、白色の沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。取得された残渣を、１Ｍの含水ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で処理し、生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～５％ＤＣＭ－メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の泡として（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－２－オン（２１．７５ｇ、７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４１～７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９７～３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．６８～３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４３～３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２１～３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９８～２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、１Ｈ）、２．０７～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．５２（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９０．１９９４３、実測値２９１．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－（２，２－ジメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール

窒素下で０℃の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）－４－ベンジル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－２－オン（１０．１ｇ、３４．７７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（７．９１９９ｇ、２０８．６７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、４５℃まで２４時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｆｉｅｓｅｒ検査手順に従ってクエンチした。塩を濾過し、ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮し、白色の固体として（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－（２，２－ジメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール（９．８６ｇ、９４％）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップに進めた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．２２０１５、実測値２７７．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

０℃のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２－（２，２－ジメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－オール（９．８６ｇ、３３．８８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．１４３６ｇ、７．０８４８ｍＬ、５０．８３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ無水物（１１．０９４ｇ、５０．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応物をブライン（２００ｍＬ）でクエンチした。室温まで加温した後、２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～２５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粘性の無色の油として（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．５２ｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７６．２７２５８、実測値３７７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．４４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：（３Ｓ，６Ｓ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

窒素下で室温における無水メタノール（３２５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．５２ｇ、３３．２５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（５．３０７８ｇ、１０％ｗ／ｗ、４．９８７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ギ酸アンモニウム（８．３８６４ｇ、１３３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×８０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、白色の油として（３Ｓ，６Ｓ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．７４ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３．９０～３．６６（ｍ、３Ｈ）、２．９８～２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８１～２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４８～２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２６～１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１３～１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８６．２２５６５、実測値２８７．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：３－［［４－［［（３Ｓ，６Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

２０ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ，６Ｓ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４４ｍｇ、０．８５１９ｍｍｏｌ）、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３６４ｍｇ、０．８７１１ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（３ｍＬ）で充填した。ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（３２７ｍｇ、３．４０３ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルにキャップをし、反応物を室温で２．５時間、次いで、５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、含水１０％クエン酸（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。結果として得られた固体をメタノール中に懸濁させ、不溶性画分（主に出発クロロ酸）を濾過して取り除いた。濾液を濃縮し、５ｍＭのＨＣｌを含有する水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって０～２０％、次いで、２０分にわたって２０～１００％）を使用した逆相（１００ｇ Ｃ_１８カラム）にかけた。生成物は，約４０～５０％ＭｅＣＮを溶出した。純粋な画分の蒸発により、灰白色の固体として３－［［４－［［（３Ｓ，６Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１１３ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６７．３０３９６、実測値６６８．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３６分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２，２－ジメチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１３４）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－［［４－［［（３Ｓ，６Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，４－ジアゼパン－６－イル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１０３ｍｇ、０．１４６２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５７４１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７３５ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、小規模反応（０．０１２７８ｍｍｏｌで実行された）と組み合わせて、撹拌しながら氷冷クエン酸（２０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、１０．４１ｍｍｏｌ）水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（１２ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（最初の精製が初期にＤＭＦ及び不純物とともに溶出したため、２回の精製を実行した）。生成物は、約３～４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２，２－ジメチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、５７％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４９．２９３４、実測値６５０．４８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０２分；ＬＣ法Ａ。

ステップ８：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２，２－ジメチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１３５）

（１６Ｓ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２，２－ジメチルプロピル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７ｍｇ、０．０８７７２ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコを、窒素下でＤＣＭ（１ｍＬ）で充填した。ＨＣｌ（１ｍＬの４Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン溶液）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した（９４％変換）。更なるＨＣｌ（５００μＬの４Ｍ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、溶媒を蒸発させた。固体が取得されるまで操作を繰り返した。真空下での乾燥により、白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２，２－ジメチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（５８ｍｇ、１０７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６～３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、１．６１～１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．２４０９７、実測値５５０．４３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１８分；ＬＣ法Ａ。

ステップ９：（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２，２－ジメチルプロピル）－１８－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１３６）

（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２，２－ジメチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．０３２４２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２５０μＬ）（８８％含水）中に溶解させ、含水ホルムアルデヒド（９００μＬ、３２．６７ｍｍｏｌ）（３７％含水）と組み合わせ、スクリューキャップバイアル内で９０℃まで２．５時間加熱した。次いで、反応混合物を、窒素を吹き付けることによって部分的に濃縮し、ＤＭＳＯで希釈した。溶液を、シリンジフィルターディスクを通して微細濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてのＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、灰白色の固体として（１６Ｒ，２０Ｓ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２，２－ジメチルプロピル）－１８－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（３．７ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．２５６６５、実測値５６４．６９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１６分；ＬＣ法Ａ。

実施例６８：化合物１３７の調製
ステップ１：（３Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフラン－２－オン

（２Ｓ）－２－アミノ－４－ヒドロキシ－ブタン酸（２３．５８ｇ、１９７．９５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの水溶液（３８０ｍＬの２．４Ｍ、９１２．００ｍｍｏｌ）中に溶解させた。溶液を１４０℃で還流させ、３時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。ＥｔＯＨ（５×４００ｍＬ）を溶液に添加し、白色の固体が残るまで濃縮した。固体を氷浴上で冷却し、濾過した。白色の固体を、冷エタノール（３×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の粉末として（３Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフラン－２－オン（塩酸塩）（２０．７１ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、酸化重水素）δ４．６８～４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５２～４．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９５～２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．２６（ｍ、１Ｈ）。

ステップ２：（３Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－オン

ＤＣＥ（２７５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフラン－２－オン（塩酸塩）（１８．３６ｇ、１３３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．５０４ｇ、１８．６ｍＬ、１３３．４５ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１２．７９２ｇ、１２．３ｍＬ、１２０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６．６ｇ、２６７．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を、含水重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）でクエンチする前に１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、０～１００％ヘキサン－ジエチルエチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－オン（１７．９３ｇ、７０％）を生じさせる前に、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３４（ｍ、５Ｈ）、４．４０（ｔｄ、Ｊ＝８．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、９．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６～２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０４～１．９８（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９１．０９４６４、実測値１９２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジアゼパン－２－オン

ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の２－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１８ｇ、８８．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－オン（１６．９３ｇ、８８．５３４ｍｍｏｌ）及び過塩素酸マグネシウム（２９．６４ｇ、１３２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出する前に、室温で２時間撹拌した。組み合わせた有機層をブライン（１７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。有機残渣をメタノール（３００ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン水和物（８．８６３８ｇ、１１．８ｍＬ、１２９．２６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を６５℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、白色の固体を濾過した。濾液を濃縮し、次いで、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する前に１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機層を、０～５％ＤＣＭ－ＭｅＯＨを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジアゼパン－２－オン（１７．０６ｇ、７３％）を得る前に、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４８～７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５８～３．６７（ｍ、５Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、３．０３～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４０～１．７１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６４．１４７４、実測値２６５．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジアゼパン－６－オール

２－メチルテトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジアゼパン－２－オン（１７．０６ｇ、６４．５４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２５ｇ、６５８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温まで冷却する前に、４５℃で一晩撹拌した。反応物を、後に、水（２５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（含水）（２５ｍＬ）、及び水（７５ｍＬ）で０℃でクエンチした。反応混合物を、更に３０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを、ＴＨＦ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジアゼパン－６－オール（１３．８５ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５０．１６８１２、実測値２５１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジアゼパン－６－オール（１３．８５ｇ、５５．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（１８．１ｇ、８２．９３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．４２１６ｇ、１１．６ｍＬ、８３．２２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、一晩撹拌した。反応物をブライン（２００ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～５％ＤＣＭ－ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．２８ｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、５Ｈ）、４．１３～３．６８（ｍ、７Ｈ）、３．５５～３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１９～２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１４～１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５０．２２０５５、実測値３５１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３７分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－６－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９４ｇ、１４．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でイミダゾール（１．９ｇ、２７．９０９ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＢＳＣｌ（２．６ｇ、１７．２５０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加する前に、溶液を１０分間撹拌した。反応物を、０℃で含水塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の溶液でクエンチする前に、一晩撹拌した。反応物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる前に、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、真空中で濃縮し、１０～６０％ヘキサン－ジエチルエーテルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、（３Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジル－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３８３ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６０～７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．９７～４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１０～４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．００～３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．６７～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄｑ、Ｊ＝３５．４、１０．３、５．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６～２．７２（ｍ、３Ｈ）、１．８４～１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．５５（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２～０．９６（ｍ、９Ｈ）、０．２６～０．２１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６４．３０７０４、実測値４６５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．２１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ７：（３Ｓ，６Ｓ）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬの丸底フラスコを、（３Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５５３ｇ、３．３４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で充填した。溶液を窒素で１０分間スパージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（５２５ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．７４７７ｍｍｏｌ）（２０％湿潤）を添加し、反応物を水素（２つのバルーン）下で室温で４日間撹拌した。溶液を、窒素で１０分間スパージし、セライトのパッドを通して濾過した。濃縮後、溶液を、シリンジフィルターディスクを通して微細濾過し、溶媒を蒸発させて、着色樹脂として（３Ｓ，６Ｓ）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２１５ｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７４．２６００７、実測値３７５．７５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４９分；ＬＣ法Ａ。

ステップ８：３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー１、及び３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー２

１００ｍＬフラスコを、窒素下で（３Ｓ，６Ｓ）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２１５ｇ、３．２４４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．１５ｇ、２．７５２ｍｍｏｌ）で充填した。試薬の溶解後、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（３．２ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で５時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながらクエン酸（１００ｍＬの１０％ｗ／ｖ、５２．０５ｍｍｏｌ）（１０％含水）に注ぐことによってクエンチし、氷中で冷却した。結果として得られた白色の固体を濾過した。固体をＤＣＭ中に溶解させた。濃縮後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（２２０ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。予期される質量を有する２つの生成物が、異なるピークとして溶出した。

あまり極性ではない物質（ジアステレオマー１）は、約２％ＭｅＯＨ、３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、３％）を溶出した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７７３．３０４５、実測値７７４．５５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３８分（ＬＣ法Ａ）。

より極性の物質（ジアステレオマー２）は、約３％ＭｅＯＨ、３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、１０％）を溶出した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７７３．３０４５、実測値７７４．３７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３４分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ９：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－ヒドロキシエチル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１３７）

１００ｍＬフラスコを、窒素下で３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．２７１２ｍｍｏｌ）（主要な異性体、ジアステレオマー２）及び無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）で充填した。混合物を氷中で冷却した。ＮａＨ（８８ｍｇの６０％ｗ／ｗ、２．２００ｍｍｏｌ）（６０％鉱油分散）を一度に添加した。混合物を、窒素下で、０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を窒素下で２時間激しく撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷冷クエン酸（４０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、２０．８２ｍｍｏｌ）１０％水溶液中に緩徐に注いだ。結果として得られた固体懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発が残渣を生じ、これをＤＣＭ中に溶解させ、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３０分にわたって０～５％）を使用したシリカゲル（２４ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。主要な脱保護生成物は、約４％ＭｅＯＨを溶出した。溶媒の蒸発及びＤＣＭ／ヘキサン中の粉砕／蒸発のいくつかのサイクルが、白色の固体として１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－ヒドロキシエチル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、５６％）を生じた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２３．２４１４、実測値６２４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３９分（ＬＣ法Ａ）。少量の物質（２１ｍｇ）を、水中のアセトニトリルの勾配（１５分にわたって１～９９％）及び修飾剤としてＨＣｌを使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）によって精製して、白色の固体として１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－ヒドロキシエチル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．７ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２３．２４１４、実測値６２４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３９分（ＬＣ法Ａ）。８つのキラルＳＦＣカラムのスクリーンは、一貫して１つのみのピークを示し、生成物が未知の構造の単一のエナンチオマーであったことを示唆する。

実施例６９：化合物１３８～１５９の特性評価
以下の表中の化合物を、本明細書に記載される市販の試薬及び中間体を使用して、上記に記載されるものに類似した様式で調製した。

実施例７０：化合物１６０の調製
ステップ１：３－［２－クロロ－６－（２、６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（約１．２０９ｇ、６．００５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（０．２４ｇの６０％ｗ／ｗ、６．００１ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン（１．５２ｇ、６．００５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温まで緩徐に加温させ、３日間撹拌した。これを飽和含水塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として３－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３６ｇ、５４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１７．１８１９２、実測値４１８．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８６分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：２－クロロ－４（２，６－ジメチルフェニル）－６－（３－ピペリジルオキシ）ピリミジン

（ジオキサン中の）ＨＣｌ（１５ｍＬの４Ｍ、６０．００ｍｍｏｌ）中の３－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３６ｇ、３．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル中に懸濁させ、溶媒を再び真空下で除去した。結果として得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、淡褐色の固体、２－クロロ－４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（３－ピペリジルオキシ）ピリミジン（塩酸塩）を得た（１．１５ｇ、１００％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１７．１２９５、実測値３１８．１（Ｍ＋１）^＋、保持時間：０．５分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ３：２－［３－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）アセトアミド

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（３－ピペリジルオキシ）ピリミジン（塩酸）（０．１４ｇ、０．３９５２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．４４２３ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を３日間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０～６％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体、２－［３－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）アセトアミドを得た（０．１６ｇ、７６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２９．１５５、実測値５３０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４７分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ４：５－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－９λ^６－チア－６，８，１５，１８，２４－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３（２４），４，６，１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－９，９，１６－トリオン（化合物１６０）

ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－［３－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）アセトアミド（０．１６ｇ、０．３０１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６２３６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３６ｍｇ、０．０６２２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２０ｇ、０．６１３８ｍｍｏｌ）を、窒素流で脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、無色の固体、５－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－９λ^６－チア－６，８，１５，１８，２４－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３（２４），４，６，１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－９，９，１６－トリオン（塩酸塩）を得た（２７ｍｇ、１７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１７８３８、実測値４９４．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．１６分；ＬＣ法Ａ。

実施例７１：化合物１６１の調製
ステップ１：（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２．５ｍＬ、２４．５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（４０ｍＬ）中で酢酸（１．４５ｍＬ、２５．５０ｍｍｏｌ）と組み合わせ、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１６時間撹拌した。反応混合物を、含水重炭酸ナトリウム中に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮し、高真空で７２時間乾燥させて、白色の固体として（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１５ｇ、９８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３～２．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２９～７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９～３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｔｄ、Ｊ＝９．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｔ、Ｊ＝８．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０６．１９４３４、実測値３０７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３６分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：３－［［４－［［（２Ｒ）－１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４．０６２ｇ、９．７２１ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６１４ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（５０ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．７５ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）を窒素流下で部分に分けて緩徐に添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をフラスコに緩徐に添加し、含水塩化アンモニウム及び酢酸エチルを含有する氷／水浴中で冷却した。水層及び有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで４回抽出した。水層を、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝６まで更に酸性化し、追加の酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機物を水で３回洗浄した。これらの洗浄からの水層は、８のｐＨを有することが見出され、６のｐＨに達するまで、追加の含水塩化アンモニウム及び１ＭのＨＣｌを添加した。次いで、酸性化した水層を酢酸エチルで３回抽出し、これらの別個の有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、３－［［４－［［（２Ｒ）－１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４．３４ｇ、６５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８７．２７２６４、実測値６８８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５４分を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。元の有機層を、ブラインで別個に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた粗物質を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して、３－［［４－［［（２Ｒ）－１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．６ｇ、２４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８７．２７２６４、実測値６８８．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５４分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ３：（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１６１）

段階１：３－［［４－［［（２Ｒ）－１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４．３４ｇ、６．３１０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、ジヒドロキシパラジウム（８００ｍｇ、０．５６９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でパージし、次いで、水素ガスをバルーンから１５分間発泡させ、その後、反応物を、水素バルーンが定位置にある状態で室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を窒素でパージし、濾過し、濃縮して、白色の固体３－［［４－［（２Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－イル］メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸を得た（３．５６ｇ、９４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９７．２２５７、実測値５９８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４６分、ＬＣ法Ｄ。

段階２：段階１からの生成物を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中でＨＡＴＵ（３．１２ｇ、８．２０６ｍｍｏｌ）と組み合わせ、次いで、ＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、１５０ｍＬの酢酸エチル中に溶解させた。有機層を１００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、結果として得られた水層を１００ｍＬの酢酸エチルで更に１回抽出した。次いで、組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。結果として得られた粗製物を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールの溶媒勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（中程度の純度であるが、次のステップで使用される）（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－２，１７，１７－トリオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６４ｇ、７２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２１５１５、実測値５８０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６１分、ＬＣ法Ｄを得た。

段階３：段階２からの生成物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びジオキサン中のＨＣｌ（３５ｍＬの４Ｍ、１４０．０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、真空下で固体残渣まで濃縮した。ヘキサンを添加し、反応混合物を再び真空下で濃縮し、白色の固体を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した：（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（２．３２ｇ、７１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１６２７２、実測値４８０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３分、ＬＣ法Ｄ。

段階３からの物質の１０ｍｇ部分を、分取ＨＰＬＣ（水中の１～４０ ＭｅＣＮ、ＨＣｌ修飾剤、１５分間の実行）によって更に精製して、（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（６ｍｇ、０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１６２７２、実測値４８０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７分（ＬＣ法Ａ）。

実施例７２：化合物１６２の調製
ステップ１：（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－メチル－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１６２）

３ｍＬバイアル内で、（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１．１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（１４ｍｇ、０．０２７１３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４００μＬ）及び３７％含水ホルムアルデヒド（４００μＬ、１４．５２ｍｍｏｌ）中に溶解させた。この溶液を７０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌ修飾剤を含む水中の１～４０％ＡＣＮ、１５分間の実行）によって精製し、濃縮して、白色の粉末として（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－メチル－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（５．１ｍｇ、３５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１７８３８、実測値４９４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８分、ＬＣ法Ａを得た。

実施例７３：化合物１６３の調製
ステップ１：（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１（２３），１２，１４，１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１６３）

２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（２２５ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）及びデス・マーチンペルヨージナン（６１５ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１時間撹拌し、次いで、バイアルの内容物を、酢酸（３ｍＬ）中に溶解された（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（１２５ｍｇ、０．２４２２ｍｍｏｌ）を含む別個のバイアルに添加した。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１２ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、更に２０分間撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＭＳＯ及びメタノール中に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中の１～７０％ＡＣＮ、１５分間の実行）によって精製して、（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１（２３），１２，１４，１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（６０ｍｇ、３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．１９～１．９６（ｍ、８Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．２１２７、実測値６１６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２４分；ＬＣ法Ａ。

実施例７４：化合物１６４の調製
ステップ１：（８Ｒ）－６－ベンゾイル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１６４）

（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（１２．０００ｍｇ、０．０２５０２ｍｍｏｌ）、及び対応するベンズアルデヒド（約１３．２８ｍｇ、１２．７２μＬ、０．１２５１ｍｍｏｌ）を酢酸中で組み合わせた。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ３１．８１ｍｇ、０．１５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌ修飾剤を含む水中の１～７０％又は１～４０％ＡＣＮ、１５分間の実行）によって精製して、対応する（８Ｒ）－６－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（８ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１６分；ＬＣ法Ａ。

実施例７５：化合物１６５の調製
ステップ１：（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（プロパン－２－イル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１６５）

（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（１２．０００ｍｇ、０．０２５０２ｍｍｏｌ）及び対応するアセトン（およそ７．２６６ｍｇ、９．１８６μＬ、０．１２５１ｍｍｏｌ）を酢酸中で組み合わせた。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ３１．８１ｍｇ、０．１５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌ修飾剤を含む水中の１～７０％又は１～４０％ＡＣＮ、１５分間の実行）によって精製して、対応する（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（プロパン－２－イル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（４．５ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２１．２０９６６、実測値５２２．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８６分；ＬＣ法Ａ。

実施例７６：化合物１６６の調製
ステップ１：（８Ｒ）－Ｎ－シクロヘプチル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－２，１７，１７－トリオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－６－カルボキサミド（化合物１６６）

（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（１２ｍｇ、０．０２３２６ｍｍｏｌ）及びイソシアネートシクロヘプタン（およそ４．８５７ｍｇ、４．６２１μＬ、０．０３４８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジイソプロピルアミン（およそ１２．０２ｍｇ、１６．２０μＬ、０．０９３０４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中の１～７０％ＡＣＮ、ＨＣｌ修飾剤、１５分）によって精製して、（８Ｒ）－Ｎ－シクロヘプチル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－２，１７，１７－トリオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－６－カルボキサミド（８．１ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１８．２６２４５、実測値６１９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６分、ＬＣ法Ａ。

実施例７７：化合物１６７の調製
ステップ１：（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－２，１７，１７－トリオキソ－Ｎ，Ｎ－ビス（プロパン－２－イル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－６－カルボキサミド（化合物１６７）

（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（およそ１２．００ｍｇ、０．０２３２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルバモイルクロリド（およそ１５．２３ｍｇ、０．０９３０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中で組み合わせ、トリエチルアミン（およそ１８．８３ｍｇ、０．１８６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中の１～７０％ＡＣＮ、１５分間の実行、ＨＣｌ修飾剤）によって精製して、濃縮時に、（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－２，１７，１７－トリオキソ－Ｎ，Ｎ－ビス（プロパン－２－イル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－６－カルボキサミド（６．５ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０６．２６２４５、実測値６０７．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６７分；ＬＣ法Ａ。

実施例７８：化合物１６８の調製
ステップ１：（８Ｒ）－６－シクロヘキサンカルボニル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１６８）

（８Ｒ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（１２ｍｇ、０．０２３２６ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（およそ３．８７６ｍｇ、０．０３０２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（およそ１１．５０ｍｇ、０．０３０２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で組み合わせ、ＤＩＰＥＡ（およそ１５．０３ｍｇ、２０．２６μＬ、０．１１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌを含む水中の１～７０％ＡＣＮ）によって精製し、乾燥させて、（８Ｒ）－６－シクロヘキサンカルボニル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（９．７ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８９．２３５９、実測値５９０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５９分；ＬＣ法Ａ。

実施例７９：化合物１６９の調製
ステップ１：４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（３．９ｍＬ、３８．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）中で酢酸（２．５ｍＬ、４３．９６ｍｍｏｌ）と組み合わせ、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９ｇ、４２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１６時間撹拌した。反応混合物を、含水重炭酸ナトリウム中に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた粗製物を、ジクロロメタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．１ｇ、５１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０６．１９４３４、実測値３０７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３５分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：３－［［４－［（１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（９００ｍｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）及び４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７０ｍｇ、２．８３９ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（１２ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨ（４３０ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を窒素流下で部分に分けて緩徐に添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を、含水塩化アンモニウム及び酢酸エチルを含むフラスコに緩徐に添加した。水層及び有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで４回抽出した。組み合わせた有機物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。結果として得られた粗物質を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して、３－［［４－［（１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．１０３ｇ、７４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８７．２７２６４、実測値６８８．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５４分、ＬＣ法Ｄを得た。

ステップ３：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン

段階１：３－［［４－［（１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５００ｍｇ、０．７２７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジヒドロキシパラジウム（２２５ｍｇ、０．３２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でパージし、次いで、水素ガスをバルーンから１５分間発泡させ、その後、反応物を、水素バルーンが定位置にある状態で室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を窒素でパージし、濾過し、濃縮して、白色の固体３－［［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４１１ｍｇ、９５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９７．２２５７、実測値５９８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４６分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

段階２：段階１からの生成物を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．９４６８ｍｍｏｌ）と組み合わせ、次いで、ＤＩＰＥＡ（６５０μＬ、３．７３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０．３ＭのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、組み合わせた有機物を、水で２回、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。結果として得られた粗製物を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールの溶媒勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３－（２，６－ジメチルフェニル）－２，１７，１７－トリオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、８１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２１５１５、実測値５８０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６１分、（ＬＣ法Ｄ）を得た。

段階３：段階２からの生成物を、ジクロロメタン（４ｍＬ）及びＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、真空下で固体残渣まで濃縮した。ヘキサンを添加し、反応混合物を再び真空下で濃縮し、白色の固体を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（２８１ｍｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１６２７２、実測値４８０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．２７分（ＬＣ法Ｄ）。

ステップ４：６－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１６９）

１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（１２ｍｇ、０．０２５０２ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．５ｍＬ）中でベンズアルデヒド（１３ｍｇ、０．１２２５ｍｍｏｌ）と組み合わせた。反応物を室温で５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ３１．８１ｍｇ、０．１５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、０．２ｍＬのメタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌ修飾剤を含む１～４０％ＡＣＮ又は１～７０％ＡＣＮの１５分間の実行）によって精製して、６－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（７ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１分；ＬＣ法Ａ。

実施例８０：化合物１７０の調製
ステップ１：２－（ヒドロキシメチル）－４－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（およそ４２７．６ｍｇ、２．７７４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＥ中に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン（およそ１．２３６ｇ、２．９１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、２ｍＬのＤＣＥ中の２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。次いで、酢酸（５００μＬ、８．７９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。この時点で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、６．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、含水重炭酸ナトリウム中に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた粗製物を、ジクロロメタン中の０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し（実行において極めて遅く出現し、ＵＶ活性ではなく、ＥＬＳＤによって検出される）、無色の油として２－（ヒドロキシメチル）－４－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６９ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５２．１９７４、実測値３５３．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４８分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１７０）

段階１：３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０７１７９ｍｍｏｌ）及び２－（ヒドロキシメチル）－４－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１４１９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中でナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０ｍｇ、０．３１２２ｍｍｏｌ）と組み合わせ、室温で撹拌した。２時間後、追加のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７ｍｇ、０．１７６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に１６時間撹拌させた。反応混合物を、酢酸でクエンチし、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１～７０％ＡＣＮ、ＨＣｌ修飾剤、１５分間の実行）によって精製して、３－［［４－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］ピペラジン－２－イル］メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（８ｍｇ、１４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７３３．２７５７、実測値７３４．４（Ｍ＋１）^＋、保持時間：０．５６分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

段階２：ｂｏｃ保護生成物を、ＨＣｌ（５００μＬの４Ｍ、２．０００ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で９０分間撹拌した。次いで、ステップ１からの逆相ＨＰＬＣからのｂｏｃ脱保護物質を１ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、反応混合物を濃縮して、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［４－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］ピペラジン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１０ｍｇ、２１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３３．２２３２７、実測値６３４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４６分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

段階３：段階２からの生成物を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中でＨＡＴＵ（８ｍｇ、０．０２１０４ｍｍｏｌ）と組み合わせ、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．０９７６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、０．３ｍＬのメタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１～７０％ＡＣＮ、ＨＣｌ修飾剤、１５分間の実行）によって精製して、１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（６．５ｍｇ、１４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．２１２７、実測値６１６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１９分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例８１：化合物１７１の調製
ステップ１：（３Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１７１）

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１００ｍｇ、０．２３９３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．２５４３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（塩酸塩）（６６ｍｇ、０．２８９３ｍｍｏｌ）を、室温で無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中で組み合わせ、２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、２０ｍＬの酢酸エチル及び２０ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌに添加した。層を分離し、水性物を２０ｍＬの酢酸エチルで２度目に抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、中間体、（３Ｓ）－４－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４ｍｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．１９１８３、実測値６１６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７１分；ＬＣ法Ｄ。アミド生成物を、窒素でパージしたバイアル内の無水ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５０１ｍｍｏｌ）と組み合わせ、７０℃まで２時間加熱した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、５０ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌ、及び５０ｍＬの酢酸エチル中に注いだ。層を分離し、水性物を３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機物を、水、ブラインで５回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた粗製物を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールの勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、濃縮して、（８Ｓ）－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－２，１７，１７－トリオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，９８］トリコサ－１（２２），１１（２３），１２，１４，１８，２０－ヘキサエン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｍｇ、１９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２１５１５、実測値５８０．２（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．６２分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例８２：化合物１７２及び化合物１７３の調製
ステップ１：４－ベンジル－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－カルボン酸（１．０２３４ｇ、３．１９４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メトキシメタンアミン（塩酸塩）（５２１．５ｍｇ、５．３４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７１．７ｍｇ、４．０２６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（４７３．８ｍｇ、３．５０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－ベンジル－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２６６７ｇ、１０９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６３．２１５８２、実測値３６４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０分、ＬＣ法Ａを得た。

ステップ２：４－ベンジル－３－（１－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

段階１：４－ベンジル－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００．６ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を０℃まで冷却し、ブロモ（メチル）マグネシウム（７５０μＬの３Ｍ、２．２５０ｍｍｏｌ）で処理し、滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムの水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－アセチル－４－ベンジル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１６．２ｍｇ、１１９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１８．１９４３４、実測値３１９．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．４２分（ＬＣ法Ａ）を得た。

段階２：上記からの生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り込み、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８０．４ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）で部分に分けて処理した。反応物を室温まで加温し、１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ）によって精製した。化合物を、３０分にわたって酢酸エチル／ヘキサン（０～７０％）で溶出させ、４－ベンジル－３－（１－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６７．３ｍｇ、７６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２０．２１、実測値３２１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９２分（ＬＣ法Ａ）を得た。

ステップ３：３－［［４－［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－イル）エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

段階１：４－ベンジル－３－（１－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８８．４ｍｇ、０．５８８０ｍｍｏｌ）、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１６３．８ｍｇ、０．３９２０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７２．３ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を１．４ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＭｅＣＮの１５分間の勾配を使用したクロマトグラフィーのために、逆相逆相ＨＰＬＣ上に注入して（５×４００ｕＬの注入）、３－［［４－［１－（１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル）エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１０１．４ｍｇ、３５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０１．２８８３、実測値７０２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３９分（ＬＣ法Ａ）を得た。

段階２：生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に取り込み、窒素で３分間スパージし、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１９．７ｍｇ、０．０２８０６ｍｍｏｌ）で処理した。システムを真空状態にし、窒素でパージし（３回）、次いで、水素（バルーン）の雰囲気下で室温で２時間撹拌し、次いで、セライトパッド上で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３－［［４－［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－イル）エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（９０．２ｍｇ、３６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．２４１４、実測値６１２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０４分（ＬＣ法Ａ）。

ステップ４：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－９－メチル－２，１７，１７－トリオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１７３）、及び１３－（２，６ジメチルフェニル）－９－メチル－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１７２）

段階１：３－［［４－［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－イル）エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（３５．２ｍｇ、０．０５４３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４．２ｍｇ、０．０８９９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を室温で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２８７１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、次いで、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＭｅＣＮの１５分間の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、１３－（２，６－ジメチルフェニル）－９－メチル－２，１７，１７－トリオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１ｍｇ、１９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９３．２３０８３、実測値５９４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６９分（ＬＣ法Ａ）を得た。

段階２：段階１からの生成物の半分を、（ジオキサン中の）ＨＣｌ（８００μＬの４Ｍ、３．２００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＭｅＣＮの１５分間の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、１３－（２，６－ジメチルフェニル）－９－メチル－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（３．１ｍｇ、１１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１７８３８、実測値４９４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８１分（ＬＣ法Ａ）。

実施例８３：化合物１７４、化合物１７５、及び化合物１７６の調製
ステップ１：４－ベンジル－３－（１－ヒドロキシ－２－フェニル－エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

段階１：４－ベンジル－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０４．３ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を、０℃まで冷却し、臭化ベンジルマグネシウム（２．５ｍＬの０．９Ｍ、２．２５０ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムの水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－ベンジル－３－（２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３９．６ｍｇ、３２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９４．２２５６５、実測値３９５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４９分（ＬＣ法Ａ）を得た。

段階２：上記からの生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り込み、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６４．７ｍｇ、１．７１０ｍｍｏｌ）で部分に分けて処理した。反応物を室温まで加温し、１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ）によって精製した。化合物を、３０分にわたって酢酸エチル／ヘキサン（０～７０％）で溶出させ、４－ベンジル－３－（１－ヒドロキシ－２－フェニル－エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７．８ｍｇ、２９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９６．２４１３、実測値３９７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５１分（ＬＣ法Ａ）を得た。

ステップ２：３－［［４－［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－イル）－２－フェニル－エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

段階１：４－ベンジル－３－（１－ヒドロキシ－２－フェニル－エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４３．４ｍｇ、０．３６１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５７．２ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）、及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１６５．７ｍｇ、０．３９６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を、室温で２０時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を０．５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＭｅＣＮの１５分間の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、３－［［４－［１－（１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル）－２－フェニル－エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１９２．１ｍｇ、６５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７７７．３１９６４、実測値７７８．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６８分（ＬＣ法Ａ）を得た。

段階２：生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り込み、窒素で５分間パージし、次いで、ジヒドロキシパラジウム（９９．３ｍｇ、０．１４１４ｍｍｏｌ）で処理した。システムを真空状態にし、窒素でパージし（３回）、次いで、水素（バルーン）の雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を通して濾過し、真空中で濃縮して、３－［［４－［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－イル）－２－フェニル－エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１８７．３ｍｇ、７２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８７．２７２６４、実測値６８８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５４分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

ステップ３：９－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－２，１７，１７－トリオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１７５）、９－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１７６）、及び９－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（プロパン－２－イル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物１７４）

段階１：３－［［４－［１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－イル）－２－フェニル－エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（８６．４ｍｇ、０．１１９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７．３ｍｇ、０．１７７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４５９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に取り込み、溶液を濾過し、濾過液を、水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＭｅＣＮの１５分間の勾配を使用した逆相クロマトグラフィーによって精製して、９－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－２，１７，１７－トリオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（塩酸塩）（４６．４ｍｇ、５５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６９．２６２１、実測値６７０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間１．９６分（ＬＣ法Ａ）を得た。

段階２：生成物を、（ジオキサン中の）ＨＣｌ（３ｍＬの４Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）に取り込み、室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。溶液を濾過し、濾液を１．８ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＭｅＣＮの１５分間の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、９－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（４．９ｍｇ、７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１４分（ＬＣ法Ａ）を得た。

段階３：ステップ２の生成物を、酢酸（１ｍＬ、１７．５８ｍｍｏｌ）に取り込み、アセトン（２０μＬ、０．２７２４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．７ｍｇ、０．１２６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を濾過し、濾過液を、水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＭｅＣＮの１５分間の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、９－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（プロパン－２－イル）－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，６，１４，１６，２３－ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（塩酸塩）（７．４ｍｇ、９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．２５６６５、実測値６１２．４（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．３分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例８４：化合物１７７及び化合物１７８の調製
ステップ１：４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（３．９ｍＬ、３８．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）中で酢酸（２．５ｍＬ、４３．９６ｍｍｏｌ）と組み合わせ、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９ｇ、４２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１６時間撹拌した。反応混合物を、含水重炭酸ナトリウム中に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた粗製物を、ジクロロメタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．１ｇ、５１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０６．１９４３４、実測値３０７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３５分、ＬＣ法Ｄを得た。

ステップ２：３－［［４－［（１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（９００ｍｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）及び４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７０ｍｇ、２．８３９ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（１２ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨ（４３０ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を窒素流下で部分に分けて緩徐に添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を、含水塩化アンモニウム及び酢酸エチルを含むフラスコに緩徐に添加した。水層及び有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで４回抽出した。組み合わせた有機物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。結果として得られた粗物質を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して、３－［［４－［（１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．１０３ｇ、７４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８７．２７２６４、実測値６８４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５４分、ＬＣ法Ｄを得た。

ステップ３：１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１７８）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン

段階１：３－［［４－［（１－ベンジル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン－２－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（６１０ｍｇ、０．８８６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中でＨＣｌ（ジオキサン中、５ｍＬの４Ｍ、２０．００ｍｍｏｌ）と組み合わせた。反応混合物を、室温で９０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。ヘキサンを添加し、反応混合物を真空下で２度目に濃縮して、３－［［４－［（１－ベンジルピペラジン－２－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（二塩酸塩）（５９０ｍｇ、１０１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８７．２２０２、実測値５８８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４６分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

段階２：生成物を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中でＨＡＴＵ（４４０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）と組み合わせ、ＤＩＰＥＡ（９２７μＬ、５．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、次いで、組み合わせた有機物を水で２回洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。有意量の二量体副生成物が形成され、２つのシリカゲルカラム（ジクロロメタン中の１～１０％メタノール、続いて、ジクロロメタン中の０～１００％酢酸エチル）で、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１８５ｍｇ、３７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２１分（ＬＣ法Ａ）を取得した。この生成物の１２ｍｇ部分を、逆相逆相ＨＰＬＣ（水中の１～７０％ＡＣＮ、ＨＣｌ修飾剤、１５分間の実行）によって更に精製し、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（６ｍｇ、１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６９．２０９６６、実測値５７０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２１分（ＬＣ法Ａ）を得た。

段階３：段階２からの生成物の主要なバッチを、窒素でパージしたバイアル（超音波が必要とされる）内のメタノール（１５ｍＬ）中に溶解させた。ジヒドロキシパラジウム（８０ｍｇ、０．１１３９ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガスをバルーンからの反応混合物を通して１５分間発泡させ、その後、反応物を、水素バルーンが定位置にある状態で室温で２時間撹拌した。次いで、反応容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過し、濃縮して、白色の固体として１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（９４ｍｇ、２２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１６２７２、実測値４８０．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３２分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

ステップ４：１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１７７）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１２ｍｇ、０．０２５０２ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．５ｍＬ）中で３，３－ジメチルブタナール（１３ｍｇ、０．１２９８ｍｍｏｌ）と組み合わせた。反応物を室温で５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ３１．８１ｍｇ、０．１５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、０．２ｍＬのメタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌ修飾剤を含む１～４０％ＡＣＮ又は１～７０％ＡＣＮの１５分間の実行）によって精製して、１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（６ｍｇ、３８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．２５６６５、実測値５６４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１６分；ＬＣ法Ａ。

実施例８５：化合物１７９、化合物１８０、及び化合物１８１の調製
ステップ１：２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］アセトアルデヒド

クロロクロム酸ピリジニウム（１６ｇ、７４．２２７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の活性化分子篩（４Å、１６ｇ）の懸濁液に緩徐に添加した。市販の２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタノール（３ｇ、２０．５２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、上記の混合物に添加し、これを室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を使用して希釈し、シリカゲルを通して濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油として純粋な２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］アセトアルデヒド（２．０５ｇ、６９％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．８４～９．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６５～４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６４～３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．９４～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７２～２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。

ステップ２：（Ｅ）－４－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］ブタ－２－エン酸エチル

２－ジメトキシホスホリル酢酸メチル（３．３７５０ｇ、３ｍＬ、１８．５３３ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８３０ｍｇ、２０．７５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、白色のスラリーの混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中の２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］アセトアルデヒド（２．３ｇ、１５．９５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、全体を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。結果として得られた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ジクロロメタン／ジエチルエーテル：３／７）によって生成して、無色の油として（Ｅ）－４－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］ブト－２－エン酸メチル（２．８ｇ、８８％）を提供した；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．９５（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．００～５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３２～４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１１～４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０～２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２００．１０４９、実測値２０１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６９分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ３：４－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］ブタン酸メチル

（Ｅ）－４－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］ブタ－２－エン酸メチル（３ｇ、１４．９８３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（７５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、１０％パラジウム炭素（８００ｍｇ、０．７５１７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、１５分にわたって水素で発泡させ、次いで、水素のバルーン下で室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。粗製物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、無色の油として４－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］ブタン酸メチル（２．９ｇ、９６％）を提供した；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．２７～３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１～２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。

ステップ４：（６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－オン

活性化された４Åの分子篩（５ｇ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５水素樹脂（５ｇ）を、アセトニトリル（３３９．９９ｍＬ）中の４－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］ブタン酸メチル（３．５ｇ、１７．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上（４０ｇ、ＥｔＯＡｃで溶出する）のクロマトグラフィーにかけ、無色の油として（６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－オン（１．１５ｇ、５１％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．４９～４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８９～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７３～３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７１～２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１７～２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．８０～１．６５（ｍ、１Ｈ）。

ステップ５：［（２Ｒ）－６－オキソテトラヒドロピラン－２－イル］メタンスルホン酸メチル

ジクロロメタン（３３ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－オン（１．１ｇ、８．４５２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のトリエチルアミン（１．７４２４ｇ、２．４ｍＬ、１７．２１９ｍｍｏｌ）及び室温の塩化メタンスルホニル（１．１８４０ｇ、０．８ｍＬ、１０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を、その温度で１時間撹拌した。結果として得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１：３）による精製により、無色の油として［（２Ｒ）－６－オキソテトラヒドロピラン－２－イル］メタンスルホン酸メチル（１．５ｇ、８５％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．７１～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４４～４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．７４～２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．１１～１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８４～１．６６（ｍ、１Ｈ）を得た。

ステップ６：（６Ｒ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロピラン－２－オン

ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の［（２Ｒ）－６－オキソテトラヒドロピラン－２－イル］メタンスルホン酸メチル（１．５ｇ、７．２０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドナトリウム（７００ｍｇ、１０．７６８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、結果として得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃の水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１：３）による精製により、無色の油として（６Ｒ）－６－（あアジドメチル）テトラヒドロピラン－２－オン（８００ｍｇ、７２％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．５３～４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５９～３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７３～２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５６～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０８～１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８１～１．６２（ｍ、１Ｈ）を得た。

ステップ７：（６Ｒ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロピラン－２－オール

テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロピラン－２－オン（８００ｍｇ、５．１５６１ｍｍｏｌ）の溶液（－７０℃）に、ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（５．５ｍＬの１Ｍ、５．５０００ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に添加した。混合物を－７０℃で４５分間撹拌した。ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１．６ｍＬの１Ｍ、１．６０００ｍｍｏｌ）の溶液の追加の部分を添加し、混合物を－６０℃で少なくとも６時間撹拌した。次いで、激しく撹拌しながら－６０℃で水（１５ｍＬ）を添加することにより、これをクエンチした。混合物を室温に到達させ、０．５ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（７５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇの酢酸エチル）によって精製して、透明な油として（６Ｒ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロピラン－２－オール（７１０ｍｇ、８８％）を得た。

ステップ８：（３Ｒ）－７－イソブチルアゼパン－３－オール

トルエン中のトリメチルホスフィン（９ｍＬの１Ｍ、９．００００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でメタノール（１４ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロピラン－２－オール（７００ｍｇ、４．４５３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。出発材料（ＴＬＣにより検出された、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）及びイミン中間体（ＴＬＣにより検出された、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）の消費時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（１５ｍＬ）と２回共蒸発させた。生成物を、無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）及びトルエン（１４ｍＬ）の混合物中に収集し、次いで、ジエチルエーテル中のブロモ（イソブチル）マグネシウム（１２ｍＬの２Ｍ、２４．０００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃で添加した。イミン中間体の消費時に、反応物を飽和した塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をメタノールＨＣｌ（３ｍＬの３Ｍ、９．００００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いで、２時間撹拌し、真空下で濃縮して、褐色がかかった固体として（３Ｒ）－７－イソブチルアゼパン－３－オール（塩酸塩）（８００ｍｇ、８６％）を得た；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７１．１６２３、実測値１７２．２（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．２５分、ＬＣ法Ｋ。

ステップ９：Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－イソブチル－アゼパン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５５０ｍｇ、１．３１６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で１５分間発泡させ、次いで、ＨＡＴＵ（６００ｍｇ、１．５７８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３５．６０ｍｇ、０．６ｍＬ、４．３０４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（３Ｒ）－７－イソブチルアゼパン－３－オール（塩酸塩）（３００ｍｇ、１．４４４１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、窒素下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、含水ＨＣｌ（１Ｍ、２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色の発泡固体としてＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－イソブチル－アゼパン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（６５０ｍｇ、８６％）を得た；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７０．２０６８、実測値５７１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１２分、ＬＣ法Ｋ。

ステップ１０：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物１８１）

Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－イソブチル－アゼパン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（９５０ｍｇ、１．６６３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９６０ｍｇ、９．９８９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、窒素下で、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、含水ＨＣｌ（１Ｍ、１×２５ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９／１）で溶出する４０グラムカラムシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１１０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳにより８７％純度）を提供し、次いで、結果として得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（１６Ｒ）－１２－（２、６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（４０ｍｇ、４％）を提供した；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３～７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１～７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．２９～６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．６０～５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．６５～４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１０～２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１３～１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．９１～１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．２８（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３４．２３０１、実測値５３５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３４分、ＬＣ法Ｕ。

ステップ１１：（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１（化合物１８０）、及び（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー２（化合物１７９）

（３１Ｒ）－１６－（２，６－ジメチルフェニル）－３７－イソブチル－２－オキサ－６－チア－７－アザ－３（３，１）－アゼパナ－１（４，２）－ピリミジナ－５（１，３）－ベンゼナシクロヘプタファン－４－オン６，６－ジオキシド（３６．１ｍｇ、０．０６７５２ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの混合物）を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ｐｎ：２０９４５）によって販売されているＡＳ－Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）及び１７．５分にわたる５～４０％移動相Ｂからの二重勾配実行を使用した、順相ＳＦＣ－ＭＳ法を使用して分離した。移動相Ａ＝ＣＯ２。移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）。流量＝５～１５％ＭｅＯＨ［２０ｍＭ ＮＨ３］８０ｍＬ／分、１５～８０％ＭｅＯＨ［２０ｍＭ ＮＨ３］４０ｍＬ／分。注入量＝可変、及びカラム温度＝４０℃で以下を得る：第１の溶出するもの、ジアステレオマー１、（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１７．１ｍｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝４４．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３４．２３０１、実測値５３５．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９５分（ＬＣ法Ａ）；及び第２の溶出するもの、ジアステレオマー２、２，（１６Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２０－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３（２３），４，６，１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（６．５ｍｇ、３６％）^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８０（ｓ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、１Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３４．２３０１、実測値５３５．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９７分（３分間の実行）（ＬＣ法Ａ）。

実施例８６：化合物１８２及び化合物１８３の調製
ステップ１：２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒド（３．１７４２ｇ、１９．５６６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）中に溶解させ、２－アミノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（塩酸塩）（３．２８ｇ、１９．５６６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．１７７９ｇ、２．９９９９ｍＬ、２１．５２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．４２７５ｇ、３０．３２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸カリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機画分を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、０～２０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７５３ｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７７．２０４２、実測値２７８．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７５３ｇ、１３．５２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．７３８０ｇ、３．７７１３ｍＬ、２７．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（３．１２５７ｇ、２．０６８６ｍＬ、１４．８８２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加し、水相を分離し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、０～１０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８２ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４８～７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１～３．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。

ステップ３：２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸

２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８２ｇ、１２．９０８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３７．０００ｇ、２５ｍＬ、３２４．５０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これを蒸発させて、白色の固体として２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸（３．８３ｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１７．１２３９、実測値３１８．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．１４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］アセチルクロリド

２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸（４．３ｇ、１３．５５２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解させ、塩化チオニル（２．４１８４ｇ、１．４７４６ｍＬ、２０．３２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間還流させ、真空中で蒸発させて、灰白色の固体として粗２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］アセチルクロリド（４．５ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５５～７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．１０～６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。

ステップ５：７－ｔｅｒｔ－ブチル－２（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－４－オン

２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］アセチルクロリド（４．５ｇ、１３．４０３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を－７８℃まで冷却し、ＡｌＣｌ_３（６．２５５０ｇ、４６．９１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を－１０℃まで緩徐に加温させ、次いで、－３０℃まで冷却し、ＨＣｌ（１００ｍＬの３Ｍ、３００．００ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃まで加温させ、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、粗７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－４－オン（４ｇ、９４％）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９９．１１３３、実測値３００．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．２７分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：７－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール

７－ｔｅｒｔ－ブチル－２（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－４－オン（４ｇ、１３．３６５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．５１６９ｇ、１．６０５２ｍＬ、４０．０９５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を組み合わせ、蒸発させ、残渣を、０～１０％ジクロロメタン－メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として７－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール（２．５１３ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０５．１４６７、実測値２０６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ７：７－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール（２．５１３ｇ、１２．２４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（８．７４１２ｇ、５０ｍＬの１５％ｗ／ｗ、３２．７８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６７１６ｇ、２．８１２２ｍＬ、１２．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間激しく撹拌し、相を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、ヘキサン中の０～２０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０４５ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０５．１９９１、実測値３０６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６５分。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ法Ｔ。

ステップ８：２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノネ－２，８，８－トリオン

２０ｍＬバイアル内で、７－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５３．８ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．０ｍＬ）中に溶解させ、これにＨＣｌのジオキサン溶液（３．０ｍＬの４．０Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間、次いで、７０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、その後、真空中で蒸発乾固し、黄色の固体を得た。この中間体を、更に精製することなく次のステップに進めた。２０ｍＬバイアル内で、生成物をＴＨＦ（３．０ｍＬ）と混合し、これにＮａＯｔＢｕ（４９８．３ｍｇ、５．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。次いで、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５５０ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を、０℃で３０分間及び室温で３０分間撹拌した。別個の２０ｍＬバイアル内で、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８４５．２ｍｇ、２．２２３ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。上記で調製した基質混合物を、このＨＡＴＵ溶液に滴加し、結果として得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、約６００ｍｇの黄色の固体を得た。ヘキサン中の１～７０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカカラム）による精製により、２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（９０．７ｍｇ、１４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．２１４４、実測値５６９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９７分、ＬＣ法Ａを得た。

ステップ９：２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１２，１４（２５），１７，２１－ノナエン２，８，８－トリオン、ピーク１（化合物１８２）、及び２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン、ピーク２（化合物１８３）

３ｍＬバイアル内で、２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（９０．７ｍｇ、０．１５９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を達成した。３４％ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）＋６６％ＣＯ_２の移動相、７０ｍＬ／分の流量、５００μＬの注入量、及び１００バールの圧力とともに、４０℃における（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したＳＦＣ生成方法を用いて、エナンチオマーの分離を達成した。収集したバッチを、「ピーク１」（２７ｍｇ）及び「ピーク２」（１８ｍｇ）と標識した。これらの生成物を、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭの塩酸を含有する水中の１～９９％アセトニトリルの勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって再精製して、以下を得た：ピーク１、２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（１９．６ｍｇ、２２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．２１４４、実測値５６９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９７分（ＬＣ法Ａ）；３．０４分（キラルＲＲ ５分法）；２．０８分（キラルＡＳ－３ ５分法）；２．７９分（キラルＬＵＸ－４ ５分法）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．４５～１１．７８（ｂｒｏａｄ ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０５～７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８７～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８～６．３２（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５～１．９９（ｂｓ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）；及びピーク２、２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２、６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（１２．４ｍｇ、１４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．２１４４、実測値５６９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９７分（ＬＣ法Ａ）；３．２５分（キラルＲＲ ５分法）；２．３３分（キラルＡＳ－３ ５分法）；３．１２分（キラルＬＵＸ－４ ５分法）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．７１～１１．６１（ｂｒｏａｄ ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０５～７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８６～７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５～６．３１（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５～１．９９（ｂｓ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。

実施例８７：化合物１８４及び化合物１８５の調製
ステップ１：１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－ベンゼン

ＴＦＡ（１．５０００Ｌ）中の１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼン（１００ｇ、４６９．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１１０．８５ｇ、４９２．６９ｍｍｏｌ）を室温で分割して添加した。揮発物を減圧下で除去する前に、反応物を４時間撹拌させた。粗残渣を水（５００ｍＬ）で及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で３回抽出した。組み合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム（１Ｌ）、水（１Ｌ）、及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗残渣をヘキサン中に溶解させ、シリカゲルのパッドに通過させた。シリカゲルのパッドをヘキサン（３×５００ｍＬ）で３回洗浄し、この残渣を濃縮して、１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－ベンゼン（１５８．８６ｇ、９８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５８～７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２９～７．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。

ステップ２：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸（２０ｇ、８６．４７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４．８６６ｇ、１２９．７１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１７．５２７ｇ、１２９．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次に、Ｎ－メトキシメタンアミン（７．９２３１ｇ、１２９．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２．３５１ｇ、３０．１２３ｍＬ、１７２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌させ、水（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０～５０％ヘキサン：ジエチルエーテルを溶離液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてＮ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．６２ｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７４．１８９３、実測値２７５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．０４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンズアルデヒド

乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）中の１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－ベンゼン（２３５．９３ｇ、６９５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１．６Ｌの１Ｍ、１．６０００ｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。溶液を、この温度で４．５時間撹拌した。ＤＭＦ（２０３．４８ｇ、２１５．５５ｍＬ、２．７８３８ｍｏｌ）を－７８℃で溶液に添加し、反応物を室温まで一晩加温させる前に、この温度で２時間撹拌した。溶液を、水（１Ｌ）でクエンチし、水層を分離し、ジエチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機残渣を、０～２％ヘキサン－ジエチルエーテルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンズアルデヒド（１２２．０９ｇ、７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ２４０．０１４９８、保持時間：３．３４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：Ｎ－［（１Ｒ）－１－ホルミル－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１．８８１ｇ、１１６．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次に、ＬＡＨ（２．６４６２ｇ、６９．７２０ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応物を、０℃で２時間撹拌し、次いで、２００ｍＬの飽和ロッシェル塩溶液でクエンチした。混合物が二相性となり、水層がわずかに混濁するまで、反応物を一晩撹拌させた。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１５％ヘキサン：ジエチルエーテル）によって精製した。ＴＬＣ（ＫＭｎＯ４染色）による画分の分析は、無色の油としてＮ－［（１Ｒ）－１－ホルミル－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、４８％）を得るために収集する適切な画分を明らかにした。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ９．５８（ｓ、１Ｈ）、５．０２～４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．３３～４．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９２～１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．５Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ５：２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－１，３－ジオキソラン

ＥｔＯＨ（４９２．９０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンズアルデヒド（４９．２９ｇ、２０４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９．２８０３ｇ、９．８２０４ｍＬ、２４５．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を水の緩徐な添加によりクエンチする前に、この温度で１時間撹拌した。ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出する前に、溶液を真空中で濃縮し、溶媒を除去した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する前に、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機残渣を、０～４％ヘキサン－ジエチルエーテルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－１，３－ジオキソランを得た（２６．６８ｇ、４６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８４．０４１２、実測値２８５．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３２分。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５～７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．３８～４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１３～３．９９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８４．０４１２、実測値２８５．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３２分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（Ｒ）－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、及びＮ－［（１Ｒ）－１－［（Ｓ）－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－１，３－ジオキソラン（２６．６ｇ、９３．２７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解させ、マグネシウム（２．７２０５ｇ、１１１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間還流させた。次いで、反応物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。暗褐色の混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－ホルミル－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．０３２４ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ）の溶液中にカニューレ注入し、これを０℃まで冷却した。反応物を２時間撹拌させ、０℃まで冷却し、塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、０～５０％ヘキサン：ジエチルエーテルを溶離液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２つの生成物を得た：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（Ｒ）－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５７ｇ、２０％）を黄色の泡として収集した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６３～７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～３．９４（ｍ、４Ｈ）、１．６２～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、１８Ｈ）、０．９７～０．８４（ｍ、６Ｈ）ＬＣＭＳ保持時間：３．９０分（ＬＣ法Ｔ）、及び黄色の油として収集されたＮ－［（１Ｒ）－１－［（Ｓ）－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、１７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ７．６０～７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～３．９５（ｍ、４Ｈ）、１．６５～１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、１８Ｈ）、１．０３～０．７８（ｍ、６Ｈ）、ＬＣＭＳ保持時間：３．９０分（ＬＣ法Ｔ）。

ステップ７：（３Ｒ，４Ｓ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（Ｓ）－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７８８ｇ、８．９８５５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（２２．５ｍＬの４Ｍ、９０．０００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１時間撹拌した。揮発物を真空中で除去した。粗残渣を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８２ｇ、１８．０２４ｍｍｏｌ）を、反応物に分割して添加した。１時間後、揮発物を除去し、反応物を塩化アンモニウム及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）及び３．７５ＭのＮａＯＨ溶液（７０ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（３．９５ｇ、１８．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、０～４０％ヘキサン：ジエチルエーテルを溶離液として使用した（２２０ｎｍモニタ）フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分（ＴＬＣ／ＫＭｎＯ_４染色により可視化される）を収集し、淡黄色の油として（３Ｒ，４Ｓ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６８ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６１．２６１７、実測値３６２．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３３分、（ＬＣ法Ｗ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝２４．６、１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５３～４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝６０．７、１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、１．０９～０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９５～０．７８（ｍ、６Ｈ）

ステップ８：（１６Ｓ，２４Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコ３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（化合物１８４）、及び（１６Ｒ，２４Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコ３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（化合物１８５）

２０ｍＬバイアル内で、（３Ｒ，４Ｓ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０．７ｍｇ、０．７２１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．０ｍＬ）中に溶解させ、これにＨＣｌのジオキサン溶液（３．０ｍＬの４．０Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４．５時間撹拌した。次いで、この混合物を真空中で蒸発乾固して、２２４．６ｍｇ（＞１００％収率）の黄色の固体を得た。２０ｍＬバイアル内で、生成物をＴＨＦ（３．０ｍＬ）と混合し、これにＮａＯｔＢｕ（５１２．２ｍｇ、５．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。次いで、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３４９．１ｍｇ、０．８３５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。別個の２０ｍＬバイアル内で、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８４５．２ｍｇ、２．２２３ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。上記で調製した反応混合物を、このＨＡＴＵ溶液に滴加し、結果として得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色の固体を得た。ヘキサン中の１～７０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカカラム）による精製により、生成物の２つのバッチ（８０ｍｇの７０％純粋な物質及び１２５ｍｇの６０％純粋な物質）を得た。これらを、温かいＤＭＳＯ（各々２ｍＬ）中に別々に溶解させ、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭの塩酸を含有する水中の１～９９％アセトニトリルの勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、以下を得た：主要な生成物、（１６Ｓ，２４Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（１２２．５ｍｇ、２７％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１７～１１．５５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８～３．３０（ｍ、１Ｈ、水のピークの下に隠れている）、２．０８～１．７２（ｂｓ、６Ｈ）、１．４４～１．１９（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、０．５６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ計算値６２４．２７７０４、６２５．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１３分（ＬＣ法Ａ）；及び微量の生成物（１６Ｒ，２４Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（５．９ｍｇ、１％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．２２～１１．６１（ｂｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３～７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８～３．３０（ｍ、１Ｈ、水のピークの下に隠れている）、２．１１～１．８１（ｂｓ、６Ｈ）、１．４３－１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、０．５５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２４．２７７０４、実測値６２５．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１分（ＬＣ法Ａ）；並びに副生成物、（１６Ｓ，２４Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，５，７，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１２，６．１９，１３．０１７，２２］ヘキサコサ－２（２６），３，５，９（２５），１０，１２，１７，１９，２１－ノナエン－８，８，１４－トリオン（１６．３ｍｇ、４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２４．２７７０４、実測値６２５．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２２分（ＬＣ法Ａ）。

実施例８８：化合物１８６及び化合物１８７の調製
ステップ１：２－［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジオキソラン

２－Ｂｒｏｍｏ－５（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５ｇ、９３．８６８ｍｍｏｌ）をベンゼン（４５０ｍＬ）中に溶解させた。エチレングリコール（５．８４２５ｇ、５．３ｍＬ、９３．１９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｐＴＳＡ水和物（８９３ｍｇ、４．６２４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ内で加熱し、窒素バルーン下で１００℃の油浴中で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和含水重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として２－［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジオキソランを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９５．９６６、実測値２９５．２（Ｍ－１）－；保持時間：４．０８分、ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジオキソラン（１４．６２ｇ、４６．７５３ｍｍｏｌ）をトルエン（５５ｍＬ）中に溶解させ、窒素バルーン下の氷水浴中で冷却し、１５分間撹拌した。ｎＢｕＬｉ（１９ｍＬの２．５Ｍ、４７．５００ｍｍｏｌ）を迅速に滴加した。混合物は、撹拌することが困難となった。更なるトルエン（合計３０ｍｌ）を反応フラスコの壁に沿って添加した。混合物は、依然としてある程度の手動旋回を必要とした。混合物を０℃で４５分間保った。トルエン（５ｍｌのすすぎを加えた２０ｍｌ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４ｇ、１８．６９８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジによって添加した。結果として得られた混合物を、氷浴を除去して４５分間撹拌させた。塩化アンモニウム（２０ｍｌ飽和含水）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ（Ｒｔ：０．６（１／３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として（５．８ｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３１．１９２、実測値４３２．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．２９分、ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルト（４ｇ、８．８０７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７４０ｍｇ、１９．１６９ｍｍｏｌ）を少量の部分に分けて添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応を３０分間続けた。塩化アンモニウム（２０ｍｌ、飽和含水）を添加した。混合物を濃縮して大部分の揮発物を除去し、残渣を水（４０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＤＣＭ溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、異性体の混合物としてＮ－［（１Ｒ）－１－［［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３３．２０７６、実測値４３４．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、９．１３５７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３０ｍＬの４Ｍ、１２０．００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で４時間撹拌した。次いで、これを濃縮した。粗残渣（イミン）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に取り込み、氷水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ、０．５５０３ｍＬ、１３．７４５ｍｍｏｌ）を、少量の部分に分けて添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム（２０ｍｌ、飽和含水）を添加した。混合物を真空下で濃縮して、大部分のＥｔＯＨを除去した。残渣を水（約３０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で更に抽出した。組み合わせたＤＣＭ溶液を氷水浴中で冷却した。ＴＥＡ（１．４５２０ｇ、２ｍＬ、１４．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ無水物（３ｇ、３．１５７９ｍＬ、１３．７４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を窒素下で室温で１５時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加した。分離されたＤＣＭ層を、ＨＣｌ（２０ｍｌ、１Ｎ含水）、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで更に洗浄した。次いで、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、９０分にわたってヘキサン中の５～４０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６２ｇ、４７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７３．１８６５、実測値３７４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．２２分を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．７２～７．４５（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８～４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２８～４．０１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１６～０．６３（ｍ、９Ｈ）。ＬＣ法Ｗ。

ステップ５：（１６Ｓ，２４Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－２０－（トリフルオロメチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（化合物１８６）及び（１６Ｒ，２４Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－２０－（トリフルオロメチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（化合物１８７）

１００ｍＬの丸底フラスコ内で、（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０１．２ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させ、これにＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬの４．０Ｍ、４０．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６．５時間撹拌した。次いで、この混合物を真空中で蒸発乾固して、１．４ｍｇ（＞１００％収率）の淡黄色の固体を得た。１００ｍＬの丸底フラスコ内で、生成物１をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＯｔＢｕ（１．５１２８ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。次いで、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（９６５．４ｍｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。別個の１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２．５０８８ｇ、６．５９８ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。上記で調製した反応混合物を、このＨＡＴＵ溶液に滴加し、結果として得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色のスラリーを得た。ヘキサン中の１～７０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのセライトを用いた固体装填、４０ｇのシリカカラム）による精製により、生成物の３つのバッチ（微量ジアステレオマーバッチ、混合バッチ、及びほぼ大部分が純粋な主要ジアステレオマーバッチ）を得た。これらを、１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ中に別々に溶解させ、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１～９９％アセトニトリルの勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製し、いくつかの混合バッチ、並びに純粋な生成物を得た：主要な生成物、（１６Ｓ，２４Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－２０－（トリフルオロメチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（７０．６ｍｇ、５％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４０～１１．３８（ｂｓ、１Ｈ）、８．４５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６～７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７８～７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１～１．７９（ｂｓ、６Ｈ）、１．４５～１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２８～１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．５６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３６．２０１８、実測値６３７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ａ）；及び微量の生成物、（１６Ｒ，２４Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－２０－（トリフルオロメチル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（３４．８ｍｇ、３％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．７５～１１．５２（ｂｒｏａｄ ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０３～７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８１～７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．３５～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２１～７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔｄ、Ｊ＝１０．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９～１．８５（ｂｓ、６Ｈ）、１．４２～１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．４１～０．３３（ｍ、１Ｈ）、０．１９～０．０１（ｍ、１Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３６．２０１８、実測値６３７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０３分、ＬＣ法Ａ。

実施例８９：化合物１８８及び化合物１８９の調製
ステップ１：（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－ペンタン酸

水（７０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－４，４－ジメチル－ペンタン酸（１０ｇ、６８．８７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．０３０１ｇ、７５．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブトキシカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．８ｇ、１６．６３２ｍＬ、７２．３９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。徐々に透明になり、次いで、再び濁った、濁った混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦの大部分を蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（７６ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固体として（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－ペンタン酸（１６．８ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１２．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８～３．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４５．１６２７、実測値２６８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：１．８９分、ＬＣ法Ｋ。

ステップ２：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－ペンタン酸（１６．８ｇ、６８．４８３ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン（塩酸塩）（８ｇ、８２．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（２８．６ｇ、７５．２１８ｍｍｏｌ）で処理した。約１０～１５分後、ＤＩＰＥＡ（１９．５１５ｇ、２６．３ｍＬ、１５０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌させた。混合物を氷水浴で冷却した。水（３５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間激しく撹拌し、濾過した。この固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解させた。溶液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として粗Ｎ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．８ｇ、８０％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ５．０６～４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８４～４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、１．５４～１．３３（ｍ、１１Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）。（Ｍ＋Ｎａ）^＋＝３１１．２、保持時間：１．９９分、ＬＣ法Ｋ。

ステップ３：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンゾイル］－３，３－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（ヘキサン中の）ｎ－ＢｕＬｉ（７．２ｍＬの２．５Ｍ、１８．００ｍｍｏｌ）を、２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－１，３－ジオキソラン（５．１４ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液に０℃で添加し、３０分間撹拌した。無水トルエン（９ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０７ｇ、７．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に－１０～０℃で添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で０℃でクエンチした。２つの層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン（１２０ｇカラム）中の０～３０％ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンゾイル］－３，３－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３２ｇ、４２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３３．２８２８４、実測値３７８．４（Ｍ－ｔＢｕ）－；保持時間：２．３４分、ＬＣ法Ａ。

ステップ４：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（Ｓ）－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３，３－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンゾイル］－３，３－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３２ｇ、３．０４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１１７．２ｍｇ、３．０９８ｍｍｏｌ）で処理し、５０分間撹拌した。反応物を、飽和含水塩化アンモニウム（注：ガス発生、１５ｍＬ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（Ｓ）－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３，３－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ、９６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３５．２９８４６、実測値３７４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１５分、ＬＣ法Ａを得た。

ステップ５：（３Ｒ，４Ｓ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール

Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３，３－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ、２．９１６ｍｍｏｌ）を、室温で塩化水素（１０ｍＬの４Ｍ、４０．００ｍｍｏｌ）で処理し、５０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１６５．８ｍｇ、４．２９５ｍｍｏｌ）で分割して処理した。反応物を２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で慎重にクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｂｏｃ無水物（９９４．４ｍｇ、４．５５６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、トリエチルアミン（９００μＬ、６．４５７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、続いて、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（８０ｇ）上に装填し、３５分にわたって０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集して、（３Ｒ，４Ｓ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７５．２７７３４、実測値３０２．４（Ｍ－ＯｔＢｕ）＋；保持時間：０．８８分（ＬＣ法Ｄ）を得た。上記からの生成物をＨＣｌ（１６ｍＬの４Ｍ、６４．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール（塩酸塩）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７５．２２４９、実測値２７６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

ステップ６：（１６Ｓ，２４Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２，２－ジメチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（化合物１８８）、及び（１６Ｒ，２４Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２，２－ジメチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（化合物１８９）

２０ｍＬバイアル内で、（３Ｒ，４Ｓ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール（３０７ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）と混合し、これにナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７４６．７ｍｇ、７．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。次いで、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５４０．４ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ピペットを使用して、室温でＨＡＴＵ（１．２７１３ｇ、３．３４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に滴加して移し、反応物を１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色の固体を得た。ヘキサン中の１～７０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカカラム）による精製により、半純粋生成物の２つのバッチを得た。これらを、高温ＤＭＳＯ（各々２ｍＬ）中に別々に溶解させ、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１～９９％アセトニトリルの勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、（１６Ｓ，２４Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２，２－ジメチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（１９．８ｍｇ、３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３８．２９２６６、実測値６３９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２９分（主要なジアステレオマー）及び（１６Ｒ，２４Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２４－（２，２－ジメチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（２．５ｍｇ、０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３８．２９２６６、実測値６３９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３７分（微量のジアステレオマー）、ＬＣ法Ａを得た。

実施例９０：化合物１９０の調製
ステップ１：２－［（３－メチル－１－フェニル－ブチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－メチル－１－フェニル－ブタン－１－アミン（塩酸塩）（５ｇ、２５．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．３ｇ、５２．８２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０３ｇ、２５．７８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、室温で緩徐に加温させ、一晩撹拌した。氷水（２００ｇ）を添加した。混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～５％）により、淡黄色の油として２－［（３－メチル－１－フェニル－ブチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７８ｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７７．２０４２、実測値２７８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６４分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４４～７．１２（ｍ、５Ｈ）、３．７２～３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２０～２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６６～１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．５Ｈｚ、６Ｈ）、ＬＣ法Ｋ。

ステップ２：２－［（３－メチル－１－フェニル－ブチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－［（３－メチル－１－フェニル－ブチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０２ｇ、１０．８８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．００９４ｇ、６．９ｍＬ、４９．５０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡＡ（３．４８ｇ、２．３０３１ｍＬ、１６．５６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ（１）は、反応が完了したことを示した。混合物を氷水浴で冷却した。６０ｍＬの５％含水重炭酸ナトリウムを緩徐に添加した。混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０～３５％）により、淡黄色の油として２－［（３－メチル－１－フェニル－ブチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９１ｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７３．１８６５、実測値３９６．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間：２．４分^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４４～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、５Ｈ）、１．２９（ｓ、４Ｈ）、１．００～０．８７（ｍ、６Ｈ）。^１９１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－６７．４７（ｓ、１．６Ｆ）、－６９．２０（ｓ、１．４Ｆ）。
ＬＣ法Ｋ。

ステップ３：２－［（３－メチル－１－フェニル－ブチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸

０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－［（３－メチル－１－フェニル－ブチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９１ｇ、１０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３７．０００ｇ、２５ｍＬ、３２４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで緩徐に加温させ、一晩撹拌した。ＨＰＬＣ（１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、１，２－ジクロロエタンで３回共蒸発させて、淡黄色の油として２－［（３－メチル－１－フェニル－ブチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸（３．７５ｇ、９９％）を得て、これを５％の１，２－ジクロロエタンの及び７％のＴＦＡによって汚染した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１７．１２３９、実測値３１６．１（Ｍ－１）^－；保持時間：２．０３分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４７～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．９１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．３Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．３Ｈｚ、０．７Ｈ）、４．０４～３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．０５～０．８２（ｍ、６Ｈ）。^１９１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－６７．４７（ｓ、２．１Ｆ）、－６９．２６（ｓ、０．９Ｆ）、ＬＣ法Ｋ。

ステップ４：１－イソブチル－２（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－４－オン

０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－［（３－メチル－１－フェニル－ブチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸（３．５５ｇ、９．８４５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｇ、０．１０５９ｍＬ、１．３６８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．２６ｇ、２．９２７８ｍＬ、３３．５６３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、濃縮し、１，２－ジクロロエタンで２回共蒸発させた。残渣を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＡｌＣｌ３（３ｇ、２２．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間及び３５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（１）は、反応が完了したことを示した。混合物に０℃で２Ｎの含水ＨＣｌ（８０ｍＬ）を緩徐に添加した。結果として得られた混合物を、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０～１５％）により、淡黄色の油として１－イソブチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－４－オン（２．５３ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９９．１１３３、実測値３００．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１４分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７～７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、３．７Ｈｚ、０．７Ｈ）、５．２３～５．１０（ｍ、０．６Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１８．８、１．２Ｈｚ、０．７Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、０．７Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ、０．３Ｈ）、１．９７～１．８１（ｍ、０．７Ｈ）、１．７９～１．６９（ｍ、０．６Ｈ）、１．６６～１．４７（ｍ、１．７Ｈ）、１．１０～０．９０（ｍ、６Ｈ）。^１９１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－６８．４２（ｂｒ．ｓ．、０．９Ｆ）、－６８．７５（ｓ、２．１Ｆ）、ＬＣ法Ｋ。

ステップ５：２，２，２－トリフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－１－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）エタノン

０℃のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１－イソブチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－４－オン（２．５３ｇ、８．４５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３０７ｍｇ、８．１１４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、８．５ｍＬの１Ｎ含水ＨＣｌで処理し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油として２，２，２－トリフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－１－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）エタノン（２．５４ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０１．１２９、実測値３０２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０３分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ６：１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール、主要なジアステレオマー１、及び１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール、微量のジアステレオマー２

ＭｅＯＨ中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－１－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）エタノン（２．５４ｇ、８．４３００ｍｍｏｌ）及びアンモニア（３０ｍＬの７Ｍ、２１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ＤＣＭ（１％ＮＨ_３）／ＭｅＯＨ ０～８％）によって精製して、白色の固体として主要なジアステレオマー１（ＴＬＣ上であまり極性ではない）１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール（１．１７３ｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０５．１４６７、実測値２０６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５９分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４０～７．１６（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．９８～１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８１～１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６７～１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、及び灰白色の固体として微量のジアステレオマー２（ＴＬＣ上でより極性である）１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール（２０４ｍｇ、１１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０５．１４６７、実測値２０６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７２分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４２～７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１０～６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．８８～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、（ＬＣ法Ｇ）。

ステップ７：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、主要なジアステレオマー１

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１０４ｍｇ、０．２４８９ｍｍｏｌ）及び１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール、主要なジアステレオマー１（６０ｍｇ、０．２９２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２５ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに取り込み、濾過し、ＨＰＬＣ（水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＡＣＮ）によって精製して、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、主要なジアステレオマー１（塩酸塩）（８０ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８６．２２５、実測値５８７．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４９分（ＬＣ法Ｄ）。

ステップ８：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２３－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン、主要なジアステレオマー１（化合物１９０）

ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、主要なジアステレオマー１（塩酸塩）（２７ｍｇ、０．０４６０２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１９．２５ｍｇ、０．０５０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤｉＰＥＡ（４０μＬ、０．２２９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＡＣＮ）により精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２３－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン、主要なジアステレオマー（１３．８ｍｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．２１４４、実測値５６９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０分；ＬＣ法Ａ。

実施例９１：化合物１９１の調製
ステップ１：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、微量のジアステレオマー２

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１０４ｍｇ、０．２４８９ｍｍｏｌ）及び１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール、微量のジアステレオマー２（６０ｍｇ、０．２９２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２５ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ：ｖ）に取り込み、濾過し、ＨＰＬＣ（水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＡＣＮ）によって精製して、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）、微量のジアステレオマー２（８０ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８６．２２５、実測値５８７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４９分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２３－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン、微量のジアステレオマー２（化合物１９１）

ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１５ｍｇ、０．０２５５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．７０ｍｇ、０．０２８１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤｉＰＥＡ（２３μＬ、０．１３２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＡＣＮ）により精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２３－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン、微量のジアステレオマー（１．１ｍｇ、８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．２１４４、実測値５６９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９４分；ＬＣ法Ａ。

実施例９２：化合物１９２の調製
ステップ１：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンゾイル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

窒素でスパージされた丸底フラスコに、２－（２－ブロモフェニル）－１，３－ジオキソラン（１０．６ｇ、４６．２７ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（３５ｍＬ）を添加した。ｎ－ＢｕＬｉの溶液（１８．２ｍＬの２．５Ｍ、４５．５０ｍｍｏｌ）の滴加の前に、溶液を０℃まで冷却した。反応混合物を、トルエン溶液中のＮ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２４ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）の添加の前に、０℃で１５分間撹拌させた。反応溶液を０℃で、次いで、室温で２時間撹拌した。反応混合物を含水塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。分割されたＥｔＯＡｃ画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、１００％ヘキサン～５０％ＥＡ／ヘキサンの勾配を用いてシリカゲルカラム上で１７分間クロマトグラフィーして、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンゾイル］－３－メチル－ブチル］カルバマート（４．１ｇ、７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄｔｄ、Ｊ＝１８．４、７．３、１．６Ｈ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９９～３．８５（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｔｑ、Ｊ＝１０．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、１０Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ２：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（Ｒ）－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、及びＮ－［（１Ｒ）－１－［（Ｓ）－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＥｔＯＨ（７４ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンゾイル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．４７ｇ、２０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液内に、水素化ホウ素ナトリウム（９７１．９５ｍｇ、２５．６９１ｍｍｏｌ）を０℃でいくつかの部分に分けて添加した。反応物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）で緩徐にクエンチした。反応混合物を、室温で１５分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、エタノールを除去した。含水残渣を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～３０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２つの立体異性体を得た：白色の固体としてのＮ－［（１Ｒ）－１－［（Ｒ）－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８０４ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７０～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７～３．９９（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、１Ｈ）、１．４６～１．１９（ｍ、１１Ｈ）、０．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．５Ｈｚ、６Ｈ）、及び白色の固体としてのＮ－［（１Ｒ）－１－［（Ｓ）－［２－（１、３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１１１ｇ、１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６～７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、５．１０～４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０～３．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７３～１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５７～１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、８Ｈ）、１．１２（ｓ、２Ｈ）、０．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．８Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（Ｒ）－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．４５ｇ、３４．０６６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８５．１６５ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液に溶解させた。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中で溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（２．５７７６ｇ、６８．１３２ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物に、Ｂｏｃ無水物（１４．８７０ｇ、６８．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを真空下で除去した。水溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～２０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。粗物質を、４０～９０％水－アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウムで緩衝された、カラムＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１０μｍ、５ｃｍ×２５ｃｍ、流量５０ｍＬ／分、４０分にわたる、２２０ｎｍ）を使用した分取ＨＰＬＣによって更に精製し、淡黄色の半固体として（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３５ｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０５．１９９１、実測値３０６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６分。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．５４～６．８９（ｍ、４Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝３０．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝２９．７、１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、１０Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、６．６Ｈｚ、８Ｈ）、ＬＣ法Ｗ。

ステップ４：（４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル）ジ－カルバミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル

１，２－ジメトキシエタン（１．７４Ｌ）及び水（４５５ｍＬ）の混合物中の（４．６－ジクロロピリミジン－２－イル）ジ－カルバミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２１５ｇ、０．５９２ｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。ｏ－トリルボロン酸（８０．５ｇ、０．５９２ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８２．２１ｇ、１．４８ｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１．７ｇ、０．０２９６ｍｏｌ）を溶液に連続的に添加した。反応物を６５℃で１時間撹拌し、水（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、濃褐色の粘性油として（４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル）ジ－カルバミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２６５ｇ、１０６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１９．１６、実測値４２０．５（Ｍ＋１）^＋．保持時間：４．２６分。

ステップ５：４－クロロ－６（ｏ－トリル）ピリミジン－２－アミン

ジクロロメタン（１．８Ｌ）中の（４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル）ジ－カルバミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２６５ｇ、０．６３２ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（７９０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を緩徐に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン：ヘキサンの１：１混合物で粉砕した。形成された固体を、濾過によって収集し、ジクロロメタン：ヘキサンの１：１混合物及びヘキサンで洗浄して、灰白色の粉末として４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－アミン（塩酸塩）（９６ｇ、６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．１６～７．５１（ｍ、５Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１９．０６、実測値２２０．３ （Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．７分。

ステップ６：３－（Ｎ－（４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル）スルファモイル）安息香酸メチル

テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．５８ｇ、８９．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の以前に遊離塩基化した４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－アミン（７．８５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３－（クロロスルホニル）安息香酸メチル（１０．０９ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で混合物に緩徐に添加し、結果として得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、１Ｍの含水塩酸でｐＨ＝１にクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、還元して、淡褐色の固体として３－（Ｎ－（４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル）スルファモイル）安息香酸メチル（１７．９５ｇ、１１９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１７．０６、実測値４１８．５（Ｍ＋１）^＋保持時間：３．４４分。

ステップ７：３－（Ｎ－（４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル）スルファモイル）安息香酸

３－（Ｎ－（４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル）スルファモイル）安息香酸メチル（１０．２ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合物中に溶解させた。水酸化リチウム（２．９３ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で４５分間撹拌した。反応物を、ｐＨが１に達するまで、１Ｍ塩酸の添加によってクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、還元した。残渣を、５０～８５％水－アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を使用した逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末として３－（Ｎ－（４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル）スルファモイル）安息香酸（５．１２ｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｄ、Ｊ＝１．４３Ｈｚ、１ Ｈ）８．１３～８．２６（ｍ、２Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．３５～７．４５（ｍ、２Ｈ）７．２２～７．３３（ｍ、３Ｈ）２．２６（ｓ、３ Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０３．０４、実測値４０４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．９９分。

ステップ８：（１６Ｒ，２４Ｒ）－１２－（２－メチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノネ－２，８，８－トリオン（化合物１９２）

３－［［４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２６７ｍｇ、０．６６１２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６５４９ｍｍｏｌ）を組み合わせて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４８ｍｇ、２．５８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌させた。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１０～６０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、３－［［４－［［（３Ｒ，４Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４－イル］オキシ］－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２８６ｍｇ、６４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７２．２６１８、実測値６７３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９７分（ＬＣ法Ａ）を得た。

ＨＣｌ中（１ｍＬの４Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）の３－［［４－［［（３Ｒ，４Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４－イル］オキシ］－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２８６ｍｇ、６４％）を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。過剰な酸をトルエン（３×１ｍＬ）と共沸して、３－［［４－［［（３Ｒ，４Ｒ）－３－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル］オキシ］－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２４３ｍｇ、６１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７２．２０９３５、実測値５７３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４７分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

３－［［４－［［（３Ｒ，４Ｒ）－３－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル］オキシ］－６－（ｏ－トリイル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２４３ｍｇ、６１％）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５０μＬ、２．５８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を、室温で３０分間撹拌した。粗製物を濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の２５～７５％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、（１６Ｒ，２４Ｒ）－１２－（２－メチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（３１．５ｍｇ、９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、２Ｈ）、０．６０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５４．１９８８、実測値５５５．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ａ）。

実施例９３：化合物１９３の調製
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（Ｓ）－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、５．７４６ｍｍｏｌ）をジオキサンＨＣｌ（９．６ｍＬの６Ｍ、５７．６０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ）－３－イソブチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－４－オール（１，１５０ｍｇ、９８％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０３．１３１０１、実測値２０４．１２（Ｍ＋１）^＋；保持時間０．２９分（ＬＣ法Ｄ）を得た。０℃のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のイミンの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４３５ｍｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した（ＵＰＬＣ対照）。完了後、混合物を真空中で蒸発させて、粗（３Ｒ，４Ｓ）－３－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール（８００ｍｇ、６８％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０５．１４６６７、実測値２０６．１４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３２分、（ＬＣ法Ａ）を得た。粗アミン中間体をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｂｏｃ無水物（２．５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、４０ｇカラム（溶離液ヘキサン－ＥｔＯＡｃ １００～０％～７０～３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ、４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－３、４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２５ｍｇ、４７％）を得た^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３５～７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝５４．０、１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１～４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２２～４．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０５．１９９１、実測値２３２．１１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７１分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：（１６Ｓ，２４Ｒ）－１２－（２－メチルフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（化合物１９３）

３－［［４－クロロ－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２６５ｍｇ、０．６５６２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６５４９ｍｍｏｌ）を組み合わせて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４７ｍｇ、２．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌させた。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、Ｃ_１８カラム及び１５分を５ｍＭ塩酸を含有する水中の１０～６０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、３－［［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４－イル］オキシ］－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２５６．４ｍｇ、５８％）を得た^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４２．７Ｈｚ、７Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、１０Ｈ）、１．２１（ｓ、２Ｈ）、０．９０～０．７９（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７２．２６１８、実測値６７３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１９分（ＬＣ法Ａ）。

３－［［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－イソブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４－イル］オキシ］－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２５６．４ｍｇ、５８％）をＨＣｌ中（１ｍＬの４Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）で室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、過剰な酸をトルエン（３×１ｍＬ）と共沸して、３－［［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－３－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル］オキシ］－６－（ｏ－トリル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２１８．２ｍｇ、５７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７２．２０９３５、実測値５７３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０７分（ＬＣ法Ａ）を得た。

生成物、ＨＡＴＵ（２３６．３ｍｇ、０．６２１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５０μＬ、２．５８４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を、室温で３０分間撹拌した。粗製物を濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭの塩酸を含有する水中の２５～７５％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、（１６Ｓ，２４Ｒ）－１２－（２－メトキシフェニル）－２４－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（６４．４ｍｇ、１８％）を得た ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１～７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４～７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．３５～７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．３５～５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．５６～４．２４（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４５～１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９７～０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．４２～０．０７（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５４．１９８８、実測値５５５．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９分、ＬＣ法Ａ。

実施例９４：化合物１９４の調製
ステップ１：３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中の１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（二塩酸塩）（６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７．３ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解させ、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油として粗３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５ｇ、９６％）を得て、これを次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３４．１３６８、実測値２３５．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１３分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ２：７－オキシド－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－７－イウム－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（７．４６ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、１０％ＮａＳ２Ｏ３（５０ｍＬ）、５％含水炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０％～１０％メタノールの混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として７－オキシド－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－７－ウム－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５０．１３１７、実測値２５１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３８分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ３：４－アセトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水酢酸（４４ｍＬ、４６６．３ｍｍｏｌ）中の７－オキシド－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－７－ウム－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で４０℃で３時間加熱した。反応物を冷却した。無水酢酸を、減圧下での蒸発によって除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、塩基性になるまで５％重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタン中の０％～６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として４－アセトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９２．１４２３、実測値２９３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４６分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ４：４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（３０ｍＬ）中の４－アセトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０．５ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシド溶液２５重量％を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の大部分を、３５℃で減圧下で蒸発させた。残渣を、水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で１０分間撹拌した。２つの層を分離した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中で３０～１００％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の半固体として４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２２５ｇ、７１％収率）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５０．１３１７、実測値２５１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１６分。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ１．５０（ｓ、９Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３～４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．７０～４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ法Ｈ。

ステップ５：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２０，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノネ－２，８，８－トリオン（化合物１９４）

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２００ｍｇ、０．４７８６ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．４７９４ｍｍｏｌ）を混合し、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６２ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌させた。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１０～６０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、３－［［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１２．１ｍｇ、４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ），、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｓ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝２０．３Ｈｚ、５Ｈ）。

ＨＣｌ（１ｍＬの４Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）中の３－［［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１２．１ｍｇ、４％）を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。過剰な酸をトルエン（３×１ｍＬ）と共沸して、３－（Ｎ－（４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（（１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）スルファモイル）安息香酸を得た。この生成物を、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）と組み合わせ、混合物を室温で３０分間撹拌した。粗反応を濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１～５０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、１２（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２０，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（トリフルオロ酢酸塩）（４．２ｍｇ、１％）を得た^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７１～８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２～３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、２．２６～１．９３（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１３．１４７１、実測値５１４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９１分、ＬＣ法Ａ。

実施例９５：化合物１９５及び化合物１９６の調製
ステップ１：７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（二塩酸塩）（１０ｇ、４８．２８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）中で０℃で混合した。重炭酸ナトリウム（１２．１６９ｇ、１４４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１．０６５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、水（約２００ｍＬ）中に溶解させ、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色の油として７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、１０６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３４．１３６８、実測値２３５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：１－オキシド－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－１－イウム－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．３ｇ、５２．４９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。ｍ－ＣＰＢＡ（１４．４９５ｇ、７５％ｗ／ｗ、６２．９９８ｍｍｏｌ）を、１分にわたって少量の部分に分けて添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和含水炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×２）で洗浄し、続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体として１－オキシド－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－１－イウム－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．５ｇ、１００．６８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５０．１３１７、実測値２５１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７４分。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ１．４８（ｓ、９Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、６．９８～７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１０～７．２１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（１７５ｍＬ）中の１－オキシド－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－１－ウム－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．５ｇ、５３．９３７ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（１７．３５２ｇ、１１．６ｍＬ、８１．７９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、水酸化ナトリウムの溶液（１Ｎ、１５０ｍＬ）と３０分間撹拌した。結果として得られた混合物をＤＣＭ（１２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留した褐色の油を、ヘキサン中の３０％～９５％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．５ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、＝７．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８～４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５０．１３１７４、実測値２５１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０４分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ４：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－８－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

ガラスバイアルに、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（９５ｍｇ、０．２２７３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）、及び８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．４７９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、３－［［４－［（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－８－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（８３ｍｇ、５８％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３１．２１０１、実測値６３２．３２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５８分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

生成物を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．１ｍＬの４Ｍ、８．４００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗物質３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－８－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（８５ｍｇ、６６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．１５７６５、実測値５３２．３２（Ｍ＋１）^＋、保持時間：０．３８分、ＬＣ法Ｄを得た。

ステップ５：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコ３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノネ－２，８，８－トリオン

丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－８－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（８５ｍｇ、０．１５９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液に、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（ヘキサフルオロリン酸イオン）（１００ｍｇ、０．２６３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌させた。反応溶液を濾過し、１５分にわたって水中の１％ＭｅＣＮ～７０％ＭｅＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣカラム上に直接注入して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザテトラシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオンの精製された画分（８５ｍｇ、７６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１３．１４７１、実測値５１４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４３分、ＬＣ法Ｄを得た。

ステップ６：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザテトラシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン、ＳＦＣピーク１（化合物１９６）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザテトラシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン、ＳＦＣピーク２（化合物１９５）

ラセミ１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノネ－２，８，８－トリオン（８４ｍｇ、０．１６３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、ＡＳカラムを使用した分取キラルＳＦＣにかけて、２つのエナンチオマーを分離した：ＳＦＣピーク１、１２（２、６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（１９ｍｇ、４５％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８～７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２～６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１～４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２３～４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２８～１．８３（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１３．１４７１、実測値５１４．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０８分（ＬＣ法Ａ）、及びピーク２、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（２０ｍｇ、４７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１３．１４７１、実測値５１４．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０８分、ＬＣ法Ａ。

実施例９６：化合物１９７の調製
ステップ１：４－メチルピリジン－３－カルボン酸エチル

４－メチルピリジン－３－カルボン酸（３０ｇ、２１８．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（９０ｍＬ）中に懸濁させ、濃縮硫酸（６４．４００ｇ、３５ｍＬ、６５６．６１ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。溶液を、室温まで冷却して氷水中に注ぐ前に、還流で４時間加熱した。溶液をＮＨ_３（含水）でｐＨ９まで塩基性化し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－メチルピリジン－３－カルボン酸エチル（２５ｇ、６９％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ １．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１６５．０７９、実測値１６６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１９分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ２：４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－３－カルボン酸エチル

３－クロロ過安息香酸（９５ｇ、４２３．９０ｍｍｏｌ）を、４－メチルピリジン－３－カルボン酸エチル（３５ｇ、２１１．８８ｍｍｏｌ）の冷却した（氷水浴）溶液に撹拌しながら添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。クロロホルム（１５０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１１８ｇ、８５３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間続けた。混合物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、無色の固体として４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－３－カルボン酸エチル（３１ｇ、８１％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ １．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１８１．０７３９、実測値１８２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１８分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ３：４－（クロロメチル）ピリジン－３－カルボン酸エチル

ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３５ｇ、１８３．５９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－３－カルボン酸エチル（１５ｇ、８２．７８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１．５時間撹拌し、次いで、ｐＨ１まで塩酸で酸性化した。水層をジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物を廃棄した。飽和含水重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び１００ｇの重炭酸ナトリウムを水層に添加し、ｐＨ８に調整した。次いで、水相をジエチルエチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１２０；ジクロロメタン／酢酸エチル＝３：２）後に、黄色の油として４－（クロロメチル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（７．７ｇ、４７％）を提供した；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９９．０４、実測値２００．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６８分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ４：２－（ベンジルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍＬ、１９４．９８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中のベンジルアミン（８５ｍＬ、７７０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、次いで、混合物を７２℃で１時間加熱した。混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～４０％の酢酸エチルを溶出する、３３０ｇカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－（ベンジルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９．９ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２１．１４、実測値２２２．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：４－［［ベンジル－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］メチル］ピリジン－３－カルボン酸エチル

２－（ベンジルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１３．５５７ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（３ｇ、１５．０２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．９３６０ｇ、８ｍＬ、４５．９２９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６０ｍＬ）を０℃で一緒に混合した。結果として得られた混合物を４８時間還流させた。反応が完了すると、溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）によって洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル：０～２０％）によって精製して、褐色がかかった油として４－［［ベンジル－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］メチル］ピリジン－３－カルボン酸エチル（４ｇ、６９％）を取得した；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０～７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８４．２０４９、実測値３８５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２３分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ６：２－ベンジル－４－オキソ－１，３－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

テトラヒドロフラン（５７ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７ｇ、７．７６０５ｍＬ、６２．３８２ｍｍｏｌ）を、５分にわたって－７８℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４－［ベンジル－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］メチル］ピリジン－３－カルボン酸エチル（７．８ｇ、２０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせて、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色がかかった固体として２－ベンジル－４－オキソ－１，３－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６ｇ、９６％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．６３（ｓ、９Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～７．４２（ｍ、５Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、１１．７０（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３８．１６３、実測値３３９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０９分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ７：２－ベンジル－１，３－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－オン

トリフルオロ酢酸（６６ｍＬ）を、０℃のジクロロメタン（６６ｍＬ）中の２－ベンジル－４－オキソ－１，３－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６ｇ、１９．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、重炭酸ナトリウム（１００ｇ）を添加した。含水混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～７０％の酢酸エチルを溶出する８０ｇカラム上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２－ベンジル－１，３－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－オン（１．９５ｇ、４２％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．４３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．４１（ｍ、５Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３８．１１０６、実測値２３９．２（Ｍ＋１）^＋＋；保持時間：１．４２分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ８：２－ベンジル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－４－オール

水素化ホウ素ナトリウム（９３０ｍｇ、２４．５８２ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール（３９ｍＬ）中の２－ベンジル－１，３－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－オン（１．９５ｇ、８．１８３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。アセトンを添加し、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）と取り込んだ。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色がかかった油として２－ベンジル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－４－オール（１．８ｇ、９２％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．６１～２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．０６～３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．８７（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．４４（ｍ、５Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４０．１２６３、実測値２４１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ９：１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－オール

パラジウム炭素（８００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．７５１７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５４ｍＬ）中の２－ベンジル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－４－オール（１．８ｇ、７．４９０６ｍｍｏｌ）及び塩酸（１６ｍＬの１０％ｗ／ｖ、４３．８８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を水素雰囲気下に置き、３時間撹拌した。水素を除去し、混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－オール（塩酸塩）（１．５ｇ、９７％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３．０９～３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．２０～４．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５０．０７９３、実測値１５１．２（Ｍ＋１）^＋＋；保持時間：０．２６分、ＬＣ法Ｃ。

ステップ１０：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１９，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノネ－２，８，８－トリオン（化合物１９７）

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１１３ｍｇ、０．２７０４ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－オール（塩酸塩）（５４ｍｇ、０．２８９３ｍｍｏｌ）を組み合わせ、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０５ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌させた。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１０～６０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１２．５ｍｇ、８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．１５７６５、実測値５３２．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７５分（ＬＣ法Ａ）。

３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１２．５ｍｇ、８％）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を、室温で３０分間撹拌した。粗製物を濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１～５０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１９，２５－ペンタアザテトラシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（４．６ｍｇ、３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１３．１４７１、実測値５１４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９２分、ＬＣ法Ａを得た。

実施例９７：化合物１９８の調製
ステップ１：２－（ブロモメチル）ピリジン－３－カルボン酸エチル

四塩化炭素（３００ｍＬ）及び酢酸（８．７ｍＬ）中の２－メチルピリジン－３－カルボン酸エチル（２５ｇ、１５１．３４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（５５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５２ｇ、２９２．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃の油浴中で８時間撹拌した。溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（６００ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、０～５０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ブロモメチル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（４０．４２ｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４３．０、実測値２４４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：２－［［ベンジル－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］メチル］ピリジン－３－カルボン酸エチル

２－（ベンジルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．４ｇ、１１８．８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の２－（ブロモメチル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（２８ｇ、１０８．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ、３５８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％の酢酸エチルを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油として２－［［ベンジル－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］メチル］ピリジン－３－カルボン酸エチル（３４．５５ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８４．２０、実測値３８５．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７７分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：７－ベンジル－５－オキソ－６，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｇ、１７８．２３ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって－７８℃のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の２－［［ベンジル－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］メチル］ピリジン－３－カルボン酸エチル（３４．５５ｇ、７６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を、－７８℃で２時間撹拌し、次いで、冷凍庫の中で一晩保管した。飽和重炭酸ナトリウム（９００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％の酢酸エチルを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ベンジル－５－オキソ－６，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．７６ｇ、７５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３８．１６３、実測値３３９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．９７分、ＬＣ法Ｔを得た。

ステップ４：７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－オン

トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を、０℃のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の７－ベンジル－５－オキソ－６，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．２６ｇ、５５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。このＴＦＡ反応溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウムによってＰＨ約１４まで塩基性化した。水相をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－オンの粗生成物（１４．２ｇ、７８％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３８．１１０６、実測値２３９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８７分、ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－オール

水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、９０．６６ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－オン（１４．２ｇ、４３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。アセトンを添加し、減圧下で濃縮する。残渣を、０～５０％の７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－オール（５．７８ｇ、純度８５％＋７．６５ｇ、純度９５％、９９％）を溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４０．１３、実測値２４１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３９分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ６：５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－オール

メタノール（３０ｍＬ）及び酢酸（１．５ｍＬ）中の７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－オール（１．１８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下で５０ｐｓｉにおいて３時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－オール（７３５ｍｇ、１０３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５０．０７９３、実測値１５１．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：０．６１分、ＬＣ法Ｓを得た。

ステップ７：５－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１１ｍｍｏｌ）中の５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－オール（７００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で処理した。検査後、残渣を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ、９２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５０．１３１７、実測値２５１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間１．９７分、ＬＣ法Ｓを得た。

ステップ８：３－［４－［［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

ＮＭＰ（０．７５ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１２５ｍｇ、０．２９９１ｍｍｏｌ）及び５－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．２５９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４４ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１．１００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間、次いで、１００℃で１０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水中に注いで、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで６にして、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（１６ｇシリカ；ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、赤色のガラスとして３－［［４－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（６０ｍｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３１．２１０１、実測値６３２．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５７分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ９：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３－［［４－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（６０ｍｇ、０．０９４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬの４Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、蒸発乾固して、白色の固体として３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（３４ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．１５７６５、実測値５３２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３８分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ１０：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノネ－２，８，８－トリオン（化合物１９８）

ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（３７．６ｍｇ、０．０６６１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９２０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤｉＰＥＡ（４７μＬ、０．２６９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温１時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＡＣＮ）による精製により、灰白色の固体として１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザテトラシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（１５ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１３．１４７１、実測値５１４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１９分、ＬＣ法Ａ。

実施例９８：化合物１９９及び化合物２００の調製
ステップ１：８－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、及び８－ヒドロキシ－１－メチル－２，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ヨードメタン（１））（５．３ｇ、１３．５１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を－２０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５３３６ｇ、１．６２２９ｍＬ、４０．５３６ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって定期的に少量の部分に分けて添加した。飽和重炭酸ナトリウムを添加する（２０ｍＬ）前に、混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配した。層を分離した。水層をもう一度抽出した（５０ｍＬのＤＣＭ）。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。８－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、９６．５２％）を、異性体の混合物として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６８．１７８７、実測値２６９．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９３分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ２：８－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

８－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、１２．３９０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル及びＭｅＯＨ（４０ｍｌ／１０ｍＬ）の溶媒混合物中に溶解させた。酸化白金水和物（５５ｍｇ、０．２１９９ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、０．５ｍＬの水と混合し、ピペットによって反応フラスコに移した。バイアルを真空にし、窒素で洗い流した（３回）。水素バルーンを配置する前に、これをもう一度真空にし、混合物をこの圧力で１５時間撹拌した（反応過程中にバルーンを２回再充填した）。混合物を真空にし、窒素で洗い流し、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥させて、淡褐色の固体として８－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、７９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７０．１９４３、実測値２７１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２７分。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ６））δ５．０２（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５５～３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．９１（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１３Ｈ）。ＬＣ法Ｗ。

ステップ３：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－１，６－ナフチリジン－８－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

ガラスバイアルに、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（９５ｍｇ、０．２２７３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）、及び８－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３ｍｇ、０．４９１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、３－［［４－［（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１，６－ナフチリジン－８－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１３３ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５１．２７２６４、実測値６５２．３８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５分（ＬＣ法Ｄ）。

生成物を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．１ｍＬの４Ｍ、８．４００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗物質３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－１，６－ナフチリジン－８－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１３６ｍｇ、１０２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５１．２２０２、実測値５５２．３８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３２分、ＬＣ法Ｄを得た。

ステップ４：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン

丸底フラスコに、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－１，６－ナフチリジン－８－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（二塩酸塩）（１３６ｍｇ、０．２１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液に、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（ヘキサフルオロリン酸イオン）（１００ｍｇ、０．２６３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌させた。反応溶液を濾過し、１５分にわたって水中の１％ＭｅＣＮ～７０％ＭｅＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣカラム上に直接注入して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザテトラシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ノナエン－２，８，８－トリオンの精製された画分（２２ｍｇ、１９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．２０９６６、実測値５３４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２５分（ＬＣ法Ａ）を得た。

ステップ５：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ＳＦＣピーク１（化合物１９９）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ＳＦＣピーク２（化合物２００）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（３４ｍｇ、０．０６３７１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＡＳカラムを使用したキラル分取ＳＦＣによって精製し、２つのエナンチオマーの分離をもたらした：ＳＦＣピーク１、１２（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１１ｍｇ、６４％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝１５．１、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３～３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、７Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．２０９６６、実測値５３４．３４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８３分（ＬＣ法Ａ）；及びＳＦＣピーク２、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１８－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１３ｍｇ、７６％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．２０９６６、実測値５３４．３７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８３分、ＬＣ法Ａ。

実施例９９：化合物２０１の調製
ステップ１：５－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー１及び２

メタノール（３５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金一水和物（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｐａｒｒ振盪装置内で５５ｐｓｉの水素において２時間設定し、その時に混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖａｒｉａｎ Ｃ_１８ １０ｕｍ ５×３０ｃｍ；流量：６０ｍＬ／分；移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ：方法：６０分で０～４５％Ｂ）によって精製した。組み合わせた画分を２Ｎ水酸化ナトリウムによって塩基性化し、次いで、アセトニトリルを除去した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色のゲルとして５－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの２つの異性体を得た：ジアステレオマー１（２度目に精製した、５０２ｍｇ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７０．１９、実測値２７１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７１分（ＬＣ法Ｔ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．７８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔｔ、Ｊ＝１０．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２～２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６～１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、１０Ｈ）、１．２７～１．０９（ｍ、１Ｈ）、及びジアステレオマー２（１．６２ｇ）、ＥＳＩ－ＭＳ計算値２７０．１９、実測値２７１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７４分（ＬＣ法Ｔ）、^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ５．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、２．３５～２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．００～１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、１１Ｈ）。

ステップ２：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、ジアステレオマー１

丸底フラスコに、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１１０ｍｇ、０．２６３２ｍｍｏｌ）、５－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（トリフルオロ酢酸塩）（ジアステレオマー１、１５０ｍｇ、０．３９０２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１００ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で１時間撹拌させた。反応溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇの３０％ｗ／ｗ、０．７５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で一晩撹拌させた。反応溶液に、ＨＣｌ（３ｍＬの４Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で更に１時間撹拌した。反応溶液を、濾過し、１５分にわたって水中の１％ＭｅＣＮ～７０％ＭｅＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、ジアステレオマー１（４５ｍｇ、３１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５１．２２０２、実測値５５２．３８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３分、ＬＣ法Ｄを得た。

ステップ３：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１（化合物２０１）

窒素でスパージした丸底フラスコに、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、ジアステレオマー１（３４ｍｇ、０．０６１６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（２４ｍｇ、０．１８５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、粗残渣を、水中の１％のＭｅＣＮ～９９％のＭｅＣＮの勾配を１５分間使用して逆相ＨＰＬＣにより精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－１５－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１（１８ｍｇ、５４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値、５３３．２０９６６、実測値５３４．３４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９７分、ＬＣ法Ａを得た。

実施例１００：化合物２０２の調製
ステップ１：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、ジアステレオマー２

５－ヒドロキシ－１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（トリフルオロ酢酸塩）、ジアステレオマー２（１６０ｍｇ、０．４１６２ｍｍｏｌ）を含むガラスバイアルに、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１４５ｍｇ、０．３４７０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドキシド（８３ｍｇ、０．８６３７ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌させた。ＬＣＭＳは、生成物の１：１混合物Ｍ＋Ｈ＝５５２＋ＳＭ．を見出し、反応溶液に、ＮａＨ（２８ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．７００１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に１時間、次いで、５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を、１ｍＬのＭｅＯＨの添加によってクエンチした。反応溶液を、濾過し、１５分にわたって水中の１％ＭｅＣＮ～７０％ＭｅＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、ジアステレオマー２（６０ｍｇ、３１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５１．２２０２、実測値５５２．３４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９分、ＬＣ法Ａを得た。

ステップ２：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー２（化合物２０２）

窒素でスパージした丸底フラスコに、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（１－メチル－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－１，７－ナフチリジン－５－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、ジアステレオマー２（６０ｍｇ、０．１０８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（６０μＬ、０．３４４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を、１５分にわたって水中の１％ＭｅＣＮ～９９％ＭｅＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（６ｍｇ、１０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．２０９６６、実測値５３４．３４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６７分、ＬＣ法Ａを得た。

実施例１０１：化合物２０３及び化合物２０４の調製
ステップ１：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー３（化合物２０３）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー４（化合物２０４）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー１（１７ｍｇ、０．０３１８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＡＳカラムを使用したキラル分取ＳＦＣによって精製し、２つの異性体を得た：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー３（４．３ｍｇ、５０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．２０９６６、実測値５３４．３７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９８分（ＬＣ法Ａ）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２１，２５－ペンタアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３，５，７（２６），１０（２５），１１，１３－ヘキサエン－２，８，８－トリオン、ジアステレオマー４（４．７ｍｇ、５５％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．２０９６６、実測値５３４．３７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９８分、ＬＣ法Ａ。

実施例１０２：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－５－｛スピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン
ステップ１：３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

ＴＨＦ（０．１３Ｌ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１０．６ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ－ブトキシド（７．３ｇ、７５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。反応物を１Ｍクエン酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、黄褐色の油を得た。油をジエチルエーテルと撹拌して、無色の固体を得た。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、無色の固体として３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１５．２ｇ、１０３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８３．２１０１、実測値５８４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４９分、ＬＣ法Ｄを得た。

ステップ２：３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルアミノ］ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

ジクロロメタン（２．５００ｍＬ）中の３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２９１．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアルデヒド（およそ８３．６６ｍｇ、０．５５００ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ２１１．９ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。更なる２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアルデヒド（およそ８３．６６ｍｇ、０．５５００ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ２１１．９ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応物を２２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、１Ｍクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。残渣を、ジクロロメタン中の０～８％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルアミノ］ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（０．１９ｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１９．２６０１、実測値７２０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５７分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ３：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－９，１５，１５－トリオキソ－８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルアミノ］ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（０．１９ｇ、０．２６４０ｍｍｏｌ）、［［（Ｅ）－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソ－エチリデン）アミノ］オキシ－テトラヒドロピラン－４－イル－メチレン］－ジメチル－アンモニウム（ヘキサフルオロリン酸イオン）（０．１７ｇ、０．３９７９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０３８ｍｍｏｌ）の溶液を３日間撹拌した。反応物を１Ｍクエン酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０～８％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色の固体として（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－９，１５，１５－トリオキソ－８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０１．２４９５、実測値７０２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７５分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ４：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン

（ジオキサン中の）ＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－９，１５，１５－トリオキソ－８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７ｇ、０．２４２２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、無色の固体として（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン（塩酸塩）（０．１４ｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０１．１９７１、実測値６０２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ５：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－５－｛スピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン

ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン（塩酸塩）（４０ｍｇ、０．０６２６９ｍｍｏｌ）、スピロ［３．５］ノナン－２－オン（１８ｍｇ、０．１３０２ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．１９３５ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。更なるスピロ［３．５］ノナン－２－オン（１８ｍｇ、０．１３０２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．１９３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４日間撹拌した。反応物をメタノールで撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ（１％～９９％アセトニトリル／水（５ｍＭ ＨＣｌ））によって精製して、淡黄色の固体として（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－５－｛スピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－８－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン（塩酸塩）（１７．８ｍｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２３．３０６６４、実測値７２４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６１分、ＬＣ法Ａ。

実施例１０３：化合物２０５の調製
ステップ１：２－ニトロ－Ｎ－［３－［（２－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］プロピル］ベンゼンスルホンアミド

プロパン－１，３－ジアミン（２ｍＬ、２３．４３ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．５ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－ニトロ－ベンゼンスルホニルクロリド（１０．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間の期間にわたって溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣を氷水中に注ぎ、濾過し、冷たいＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として４－メチル－Ｎ－［３－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（９．３ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２４～８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９４～７．６８（ｍ、６Ｈ）、５．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．７９（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４４．０、実測値４４５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．５７分（ＬＣ法Ｔ）。

ステップ２：１，５－ビス［（２－ニトロフェニル）スルホニル］－１，５－ジアゾカン－３－オール

ＮａＯＭｅ（２７ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水メタノール（５００ｍＬ）中の２－ニトロ－Ｎ－［３－［（２－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］プロピル］ベンゼンスルホンアミド（１８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。溶液を還流するように１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール（７００ｍＬ）中に溶解させた。１，３－ジブロモプロパン－２－オール（６．８ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加した後、システムを１４時間加熱還流した。システムを室温まで冷却し、濾過して、白色の固体として［３－ヒドロキシ－５－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，５－ジアゾカン－１－イル］－（２－ニトロチオピラン－１－イル）メタンジオン（１５．９ｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５００．１、実測値５０１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．５４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：３－ヒドロキシ－５－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，５－ジアゾカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１，５－ビス［（２－ニトロフェニル）スルホニル］－１，５－ジアゾカン－３－オール（１７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェノール（４．４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。システムを室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１２０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で洗浄した。水相の水を減圧下で除去した。溶液に、Ｂｏｃ無水物（８．５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和含水塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として更に精製することなく粗３－ヒドロキシ－５－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，５－ジアゾカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１５．１、実測値４１５．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．８分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：３－ヒドロキシ－１，５－ジアゾカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－５－（２－ニトロフェニル）スルホニル－１，５－ジアゾカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェノール（２ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。システムを室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水相の溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０～３０％メタノール／ＤＣＭを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として３－ヒドロキシ－１，５－ジアゾカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３０．１６３、実測値２３１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：５－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－１，５－ジアゾカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（３０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（８．０ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）中の３－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチル－フェニル）－ピリミジン－２－イルスルファモイル］－安息香酸（１．２５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシ－１，５－ジアゾカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（２．３３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、氷塩浴下で１０分間撹拌した。次いで、反応を１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０～８０％ヘキサン－アセトンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、泡沫状固体として５－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－１，５－ジアゾカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝４３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．８０（ｑ、Ｊ＝１３．０、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１～１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９３．２３０８３、実測値５９４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５２分；ＬＣ法Ａ。

ステップ６：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３（２４），４，６，１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５－［３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－１，５－ジアゾカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油（７００ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）中の６０％懸濁水素化ナトリウムを０℃でいくつかの部分に分けて添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３（２４），４，６，１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６０ｍｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２９～７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３～４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝４１．７、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７～２．６８（ｍ、５Ｈ）、２．４１～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．７４（ｄｄ、Ｊ＝２７．６、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９３．２、実測値５９４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ７：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３（２４），４，６，１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２，８，８－トリオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３（２４），４，６，１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、エーテル（１５ｍＬ）を白色の固体に添加した。これを濾過して、白色の固体として１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３（２４），４，６，１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（塩酸塩）（６４０ｍｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１～３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４８～３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、８Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．２、実測値４９４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３１分、ＬＣ法Ｔ。

ステップ８：１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３，５，７（２４），１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物２０５）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（１００ｍｇ、０．２０２４ｍｍｏｌ）（第１のジアステレオマー）を、ＤＣＥ（２ｍＬ）中のベンズアルデヒド（４２μＬ、０．４１３２ｍｍｏｌ）、酢酸（６０μＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）と組み合わせて、室温で１時間撹拌し、次いで、反応物を添加し、室温で更に１時間撹拌し、次いで、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌを含む水中の１０～６０％ＡＣＮ、１５分間の実行）によって精製して、１８－ベンジル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３，５，７（２４），１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－２，８，８－トリオンを得た（６９．３ｍｇ、５９％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５０～８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２３～７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１０～７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．１５～５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、２．１２～１．８６（ｍ、１１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８３．２２５３４、実測値５８４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０３分（３分間の実行）、ＬＣ法Ａ。

実施例１０４：化合物２０６の調製
ステップ１：１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３，５，７（２４），１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物２０６）

ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（塩酸塩）（５０ｍｇ、０．０９４２４ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルブタナール（２０μＬ、０．１５９３ｍｍｏｌ）、酢酸（２５μＬ、０．４３９６ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．４７７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１時間撹拌した。反応を繰り返し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７１８ｍｍｏｌ）を使用した。次いで、反応物を、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌを含む水中の１０～６０％ＡＣＮ、１５分間の実行）によって精製して、１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３，５，７（２４），１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（１．７ｍｇ、３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８～７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．４５～４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０７～３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．２８～３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、７Ｈ）、１．７１～１．５２（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、８Ｈ）、０．９０（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７７．２７２３、実測値５７８．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１２分。ＬＣ法Ａ。

実施例１０５：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－５－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン
ステップ１：３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチルアミノ）ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（０．１２ｇ、０．２０５６ｍｍｏｌ）、２－テトラヒドロピラン－４－イルアセトアルデヒド（５２ｍｇ、０．４０５７ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、０．６１３４ｍｍｏｌ）の溶液を１９時間撹拌した。反応物をメタノールと撹拌し、揮発物を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ（１％～９９％アセトニトリル／水（５ｍＭ ＨＣｌ））によって精製して、生成物及び脱保護生成物を含有する混合物を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ（１％～９９％アセトニトリル／水）によって再精製して、無色の固体として３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチルアミノ）ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１６ｍｇ、１１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９５．２９８９、実測値６９６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５２分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチルアミノ）ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１６ｍｇ、０．０２２９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３６８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３μＬ、０．０７４６３ｍｍｏｌ）の溶液を１７時間撹拌した。反応物を水で希釈し、１Ｍクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を（ジオキサン中の）ＨＣｌ（３ｍＬの４Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）と１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ（１％～９９％アセトニトリル／水（５ｍＭ ＨＣｌ））によって精製して、無色の固体として（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン（塩酸塩）（７ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７７．２３５９、実測値５７８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３４分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ３：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－５－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン

ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン（塩酸塩）（７ｍｇ、０．０１１４０ｍｍｏｌ）、スピロ［３．４］オクタン－２－オン（５μＬ、０．０４０２６ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４７１８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。反応物をメタノールで撹拌し、揮発物を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ（２０％～８０％アセトニトリル／水（５ｍＭ ＨＣｌ））によって精製して、無色の固体として（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－５－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン（塩酸塩）（７ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８５．３２９８、実測値６８６．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３３分、ＬＣ法Ａ。

実施例１０６：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－エチル－５－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオンの調製
ステップ１：３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（エチルアミノ）ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

ジクロロメタン（２．５００ｍＬ）中の３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２９１．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（およそ２４．２３ｍｇ、３０．８７μＬ、０．５５００ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ２１１．９ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。更なるアセトアルデヒド（およそ２４．２３ｍｇ、３０．８７μＬ、０．５５００ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ２１１．９ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応物を２２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、１Ｍクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。残渣を、ジクロロメタン中の０～８％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（エチルアミノ）ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４４ｍｇ、１４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．２４１４、実測値６１２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－エチル－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（エチルアミノ）ピロリジン－３－イル］オキシ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４４ｍｇ、０．０７１９３ｍｍｏｌ）、［［（Ｅ）－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソ－エチリデン）アミノ］オキシ－テトラヒドロピラン－４－イル－メチレン］－ジメチル－アンモニウム（ヘキサフルオロリン酸イオン）（４９ｍｇ、０．１１４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２１８２ｍｍｏｌ）の溶液を３日間撹拌した。反応物を１Ｍクエン酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ（１％～９９％アセトニトリル／水（５ｍＭ ＨＣｌ））によって精製して、何らかの生成物を含有する中間体を得た。（ジオキサン中の）ＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、黄褐色の固体として（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－エチル－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン（塩酸塩）（１３ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１７８３８、実測値４９４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ３：（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－エチル－５－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン

ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－エチル－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン（塩酸塩）（１２ｍｇ、０．０２２６４ｍｍｏｌ）、スピロ［３．４］オクタン－２－オン（およそ８．４３４ｍｇ、０．０６７９２ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（およそ１９．１９ｍｇ、０．０９０５６ｍｍｏｌ）の溶液を１７時間撹拌した。反応物をメタノールで撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ（１％～９９％アセトニトリル／水（５ｍＭ ＨＣｌ））によって精製して、（３Ｒ，７Ｒ）－１９－（２，６－ジメチルフェニル）－８－エチル－５－｛スピロ［３．４］オクタン－２－イル｝－２－オキサ－１５λ^６－チア－５，８，１６，１８，２１－ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１１０，１４．０３，７］ドコサ－１（２０），１０（２２），１１，１３，１７（２１），１８－ヘキサエン－９，１５，１５－トリオン（塩酸塩）（８．４ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０１．２７２３、実測値６０２．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２３分；ＬＣ法Ａ。

実施例１０８：化合物２０６の調製
ステップ１：１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３，５，７（２４），１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－２，８，８－トリオン（化合物２０６）

ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（塩酸塩）（５０ｍｇ、０．０９４２４ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルブタナール（２０μＬ、０．１５９３ｍｍｏｌ）、酢酸（２５μＬ、０．４３９６ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．４７７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１時間撹拌した。反応を繰り返し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７１８ｍｍｏｌ）を使用した。次いで、反応物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌを含む水中の１０～６０％ＡＣＮ、１５分間の実行）によって精製して、１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４］テトラコサ－３，５，７（２４），１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－２，８，８－トリオンを得た（１．７ｍｇ、３％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、７Ｈ）、１．６８～１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７７．２７２３、実測値５７８．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１２分。ＬＣ法Ａ。

実施例１０９：化合物２０７の調製
ステップ１：４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、５．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（０．２０ｇの６０％ｗ／ｗ、５．０００ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、２，４－ジクロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン（１．２６ｇ、４．９７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温までゆっくりと加温させ、３日間撹拌させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０～２０％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５６ｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１８１９２、実測値４６６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８６分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン

（ジオキサン中の）ＨＣｌ（１６ｍＬの４Ｍ、６４．００ｍｍｏｌ）中の４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２６ｇ、４．８５０ｍｍｏｌ）の溶液を１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、結果として得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体として４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（塩酸塩）（１．７６ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６５．１２９５、実測値３６６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４９分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ３：５－［４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１－メチル－ピロール－３－スルホンアミド

ジクロロメタン（１．２０７ｍＬ）中の１－メチル－４－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３８μＬ、０．２４２７ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（およそ８４．０１ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌し、４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（塩酸塩）（８０．４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０～４％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１－メチル－ピロール－３－スルホンアミド（８７ｍｇ、７９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５１．１３９４、実測値５５２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７３分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ４：１１－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メチル－１４－オキサ－７λ^６－チア－１，４，８，１０，２４－ペンタアザペンタシクロ［１３．７．１．１３，６．１９，１３．０１６，２１］ペンタコサ－３（２５），５，９（２４），１０，１２，１６（２１），１７，１９－オクタン－２，７，７－トリオン（化合物２０７）

ジオキサン（８ｍＬ）中の５－［４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１－メチル－ピロール－３－スルホンアミド（８７ｍｇ、０．１５７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３５６３ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１９ｍｇ、０．０３２８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３３７６ｍｍｏｌ）を窒素流で脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）（ｐｎ：００Ｃ－４２５２－Ｕ０－ＡＸ）及び１５．０分にわたる１５～７５％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ法を使用して精製した。移動相Ａ＝Ｈ２０（５ｍＭ ＨＣｌ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃、無色の固体として１１－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メチル－１４－オキサ－７λ^６－チア－１，４，８，１０，２４－ペンタアザペンタシクロ［１３．７．１．１３，６．１９，１３．０１６，２１］ペンタコサ－３（２５），５，９（２４），１０，１２，１６（２１），１７，１９－オクタン２，７，７－トリオン（２５ｍｇ、３０％）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６５～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４２～７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２８～７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６～３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、７Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．１６２７、実測値５１６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６１分；（ＬＣ法Ａ）。

実施例１１０：化合物２０８の調製
ステップ１：３－［［４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（塩酸塩）（０．２７ｇ、０．６７１１ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１７ｇ、０．６７９７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．３３３ｍｍｏｌ）の混合物を１９時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０～４％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として３－［［４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド（０．２９ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３４．１４９２３、実測値５３５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５９分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７（２２），１８，２０－ノナエン－８，８－ジオン（化合物２０８）

ジオキサン（７ｍＬ）中の３－［［４－［２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド（６８ｍｇ、０．１２７１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２６７２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１５ｍｇ、０．０２５９２ｍｍｏｌ）で、及び炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３６８３ｍｍｏｌ）を窒素流で脱気し、密封バイアル内で１００℃で１５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）（ｐｎ：００Ｃ－４２５２－Ｕ０－ＡＸ）及び１５．０分にわたる１５～７５％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ法を使用して、残渣を精製した。移動相Ａ＝Ｈ２０（５ｍＭ ＨＣｌ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃、無色の固体として１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２５－テトラアザペンタシクロ［１４．７．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘキサコサ－３（２６），４，６，１０，１２，１４（２５），１７（２２），１８，２０－ノナエン－８，８－ジオン（塩酸塩）（３２ｍｇ、４７％）を取得した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９８．１７２５５、実測値４９９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１２分；ＬＣ法Ａ。

実施例１１１：化合物２０９の調製
ステップ１：（３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（４６ｍＬ）中の（３Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－３－カルボン酸（３．０１ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メトキシメタンアミン（塩酸塩）（１．５９ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（塩酸塩）（３．３ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４－メチルモルホリン（５．７５ｍＬ、５２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注いで、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４～５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機相を、０．１Ｎ ＨＣｌ（２×）、飽和含水炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固体として（３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７４．１５２８６、実測値２７５．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４５分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：（３Ｒ）－３－（１－ヒドロキシ－２－フェニル－エチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．９８４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル（クロロ）マグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（５５０μＬの２Ｍ、１．１００ｍｍｏｌ）を滴加し、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、氷でクエンチし、水中に注いで、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで約５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り込み、溶液を０℃まで冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、泡として（３Ｒ）－３－（１－ヒドロキシ－２－フェニル－エチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．１７８３４、実測値３０８．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５８分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ３：１－［（３Ｒ）－４－ベンジルモルホリノ－３－イル］－２－フェニル－エタノール

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（１－ヒドロキシ－２－フェニル－エチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５０μＬ、３．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。更なるＴＦＡ（２５０μＬ、３．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨ（３×）と共蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に取り込んだ。この溶液に、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、臭化ベンジル（８５μＬ、０．７１４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡＣ）による精製により、透明な油として１－［（３Ｒ）－４－ベンジルモルホリノ－３－イル］－２－フェニル－エタノール（７５ｍｇ、３９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９７．１７２８８、実測値２９８．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３７分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ４：３－［［４－［１－［（３Ｒ）－４－ベンジルモルホリン－３－イル］－２－フェニル－エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－［（３Ｒ）－４－ベンジルモルホリン－３－イル］－２－フェニル－エタノール（７５ｍｇ、０．２５２２ｍｍｏｌ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１５３ｍｇ、０．３６６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０１ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって室温まで緩徐に加温させた。この時点で、更なるナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５０ｍｇ、０．５２０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応物を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ及び数滴の水で希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＡＣＮ）によって精製して、３－［［４－［１－［（３Ｒ）－４－ベンジルモルホリノ－３－イル］－２－フェニル－エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１３７ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７８．２５１２、実測値６７９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５５分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ５：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［１－［（３Ｒ）－モルホリン－３－イル］－２－フェニル－エトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

３－［［４－［１－［（３Ｒ）－４－ベンジルモルホリン－３－イル］－２－フェニル－エトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１８０ｍｇ、０．１１８３ｍｍｏｌ）及びパラジウム（４２ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３９４７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び含水ＨＣｌ（５８μＬの３７％ｗ／ｖ、０．５８８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素のバルーン下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発乾固して、灰白色の固体として３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［１－［（３Ｒ）－モルホリン－３－イル］－２－フェニル－エトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１１０ｍｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８８．２０４３、実測値５８９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４８分、ＬＣ法Ｄ。

ステップ６：（８Ｒ）－９－ベンゾイル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６，１０－ジオキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（化合物２０９）

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［１－［（３Ｒ）－モルホリン－３－イル］－２－フェニル－エトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１１０ｍｇ、０．０９１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤｉＰＥＡ（８０μＬ、０．４５９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ及び数滴の水で希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（水（ＨＣｌ修飾剤）中１～９９％ＡＣＮ）によって精製して、白色の固体として（８Ｒ）－９－ベンジル－１３－（２，６－ジメチルフェニル）－６，１０－ジオキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２２），１１，１３，１５（２３），１８，２０－ヘキサエン－２，１７，１７－トリオン（３８．８ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７０．１９３６６、実測値５７１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６３分、ＬＣ法Ａ。

実施例１１２：化合物２１０の調製
ステップ１；３，３－ジメトキシピロリジン－２，５－ジオン

臭素（１２．４０９ｇ、４．０ｍＬ、７７．６４９ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のピロール－２，５－ジオン（５ｇ、５１．５０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の金属ナトリウム（４．７４ｇ、２０６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。更に２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、６Ｍ ＨＣｌの緩徐な添加によって中和し、次いで、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分離した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体として３，３－ジメトキシピロリジン－２，５－ジオン（５．４９ｇ、６７％）を得た。^{１ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４）δ２．８４（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、６Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５９．０５３２、実測値１８２．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間：０．８５分。

ステップ２：３－メトキシピロール－２，５－ジオン

メトキシピロリジン－２，５－ジオン（５．４９ｇ、３４．４９８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸水和物（５９０ｍｇ、０．５５１４ｍＬ、３．１０１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１６０ｍＬ）中に溶解させ、還流において６時間加熱した。本プロセス中に凝縮器は取り付けられず、代わりに、一定体積の溶媒を維持するような速度で新鮮なトルエンを反応フラスコ内に滴下した。室温まで冷却されると、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～４０％のＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、出発物質及び所望の化合物の混合物（約３：１）を得た。粗固体をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸水和物（２６０ｍｇ、０．２４３０ｍＬ、１．３６６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、凝縮器を用いることなく還流において６時間加熱した。室温まで冷却されると、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～６０％のＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として３－メトキシピロール－２，５－ジオン（３．４３ｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９４（ｓ、３Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１２７．０２６９、実測値（イオン化なし）；保持時間：０．５７分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ３：５－ベンジル－３ａ－メトキシ－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－１，３－ジオン

ジクロロメタン（９０ｍＬ）中のＮ－（メトキシメチル）－１－フェニル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）メタンアミン（１０．２０８ｇ、１１ｍＬ、４２．９９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中の３－メトキシピロール－２，５－ジオン（３．４３ｇ、２６．９８７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３７０．００ｍｇ、０．２５ｍＬ、３．２４５０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に緩徐に添加し、内部反応温度を２℃を下回って保った。反応混合物を、室温まで加温させ、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ－（メトキシメチル）－１－フェニル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）メタンアミン（３．２４８０ｇ、３．５ｍＬ、１３．６８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～３０％のＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５－ベンジル－３ａ－メトキシ－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－１，３－ジオン（７．２４ｇ、不純物を含有する）を得た。化合物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６０．１１６１、実測値２６１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２分（ＬＣ法Ｃ）。

ステップ４：５－ベンジル－３ａ－ヒドロキシ－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－１，３－ジオン

三臭化ホウ素（３．８ｍＬの１Ｍ、３．８０００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－ベンジル－３ａ－メトキシ－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．７６８４ｍｍｏｌ）の－７８℃の溶液に緩徐に添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、冷却浴を０℃まで更に１時間加温し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に戻して冷却し、ガス発生が完了するまでメタノールを添加した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、メタノールと２回共蒸発して、淡橙色の油として粗５－ベンジル－３ａ－ヒドロキシ－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－１，３－ジオン（２２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４６．１００４、実測値２４７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７５分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ５：５－ベンジル－１，２，３，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－３ａ－オール

水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の３．９ｍＬの１Ｍ、３．９０００ｍｍｏｌ）を、窒素下でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の５－ベンジル－３ａ－ヒドロキシ－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－１，３－ジオン（１９０ｍｇ、０．７７１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（０．１５ｍＬ）、２Ｎ含水水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ）、及び水（０．４５ｍＬ）でクエンチした。室温まで加温した後、いくらかの硫酸マグネシウムを添加し、混合物を３０分間撹拌し、セライト上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、透明な油として粗５－ベンジル－１，２，３，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－３ａ－オール（１１６ｍｇ、６９％）を得た。粗物質を更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ６：３－（２－ベンジル－３ａ－ヒドロキシ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボニル）－Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２９．５４３ｍｇ、０．０７０７ｍｍｏｌ）の溶液内に、５－ベンジル－１，２，３，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－３ａ－オール（塩酸塩）（１５ｍｇ、０．０５８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７．８８０ｍｇ、０．０２４６ｍＬ、０．１７６７ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵ（３３．５７４ｍｇ、０．０８８３ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、１０％クエン酸（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～１０％ジクロロメタン－メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３－（２－ベンジル－３ａ－ヒドロキシ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボニル）－Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１７．１８６４、実測値６１８．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．５分、ＬＣ法Ｓ。

ステップ７：２０－ベンジル－５（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－９λ^６－チア－６，８，１６，２０，２４－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４．０１，１８］テトラコサ－３（２４），４，６，１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－９，９，１５－トリオン（化合物２１０）

無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－（２－ベンジル－３ａ－ヒドロキシ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボニル）－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド（１０４ｍｇ、０．１６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６６．２３４ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、１．６５６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０～５％ジクロロメタン－メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として２０－ベンジル－５－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－９λ^６－チア－６，８，１６，２０，２４－ペンタアザペンタシクロ［１４．５．１．１３，７．１１０，１４．０１，１８］テトラコサ－３（２４），４，６，１０，１２，１４（２３）－ヘキサエン－９，９，１５－トリオン（２６ｍｇ、２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５～７．１６（ｍ、６Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．０８～２．６８（ｍ、７Ｈ）、１．９３（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８１．２０９７、実測値５８２．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７７分；ＬＣ法Ｗ。

実施例１１３：化合物２１１の調製
ステップ１：Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ベンゼン－１－スルホンアミド

ＤＩＣ（およそ２０．０２ｍｇ、２４．８４μＬ、０．１５８６ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶解された３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５１ｍｇ、０．１２２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、固体重炭酸ナトリウム（およそ５１．２４ｍｇ、０．６１００ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１５分間撹拌した。［（３Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール（約２１．９０ｍｇ、０．１３４２ｍｍｏｌ）を後に添加した。最終反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これをＤＭＳＯで希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）（ｐｎ：００Ｂ－４２５２－Ｐ０－ＡＸ）及び１５．０分にわたる１０～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。移動相Ａ＝水（５ｍＭ ＨＣｌ酸修飾剤）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝３５ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃。２５４ｎｍにおけるＵＶトレースを使用して画分を収集した。Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ベンゼン－１－スルホンアミド（１８．７ｍｇ、２７％）を取得した。

ステップ２：（１２Ｒ）－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０５，１０］ヘプタコ１（２６），５（１０），６，８，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン（化合物２１１）

１－メチル－ピロリジン－２－オン（５ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ベンゼン－１－スルホンアミド（１７．６ｍｇ、０．０３１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（およそ１２．５０ｍｇ、１３．８９μＬ、０．３１２６ｍｍｏｌ）（鉱油中の６０重量％分散）に添加した。反応混合物を密封し、７０℃で２時間撹拌させた。試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）（製品番号：００Ｂ－４２５２－Ｐ０－ＡＸ）及び１５．０分にわたる１０～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。移動相Ａ＝水（５ｍＭ酸修飾剤）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝３５ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃。２５４ｎｍにおけるＵＶトレースを使用して画分を収集した。（１２Ｒ）－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０５，１０］ヘプタコサ－１（２６），５（１０），６，８，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン（６．８ｍｇ、４１％）を取得した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７３分；ＬＣ法Ａ。

実施例１１４：化合物２１２の調製
ステップ１：Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ベンゼン－１－スルホンアミド

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（６０ｍｇ、０．１４３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドに添加した。混合物を室温で３０分間撹拌させた。次いで、取得された懸濁液を、［（３Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール（およそ２５．７９ｍｇ、０．１５８０ｍｍｏｌ）に添加した。最後に固体重炭酸ナトリウムを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）（ｐｎ：００Ｂ－４２５２－Ｐ０－ＡＸ）及び１５．０分にわたる１０～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣを使用して、生成物を精製した。移動相Ａ＝水（５ｍＭ酸修飾剤）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝３５ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃。２５４ｎｍにおけるＵＶトレースを使用して画分を収集した。Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ベンゼン－１－スルホンアミド（２６．２ｍｇ、３２％）を取得した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６２．１４４１７、実測値５６３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７５分；ＬＣ法Ａ。

ステップ２：（１２Ｓ）－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０５，１０］ヘプタコサ－１（２６），５（１０），６，８，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン（化合物２１２）

１－メチル－ピロリジン－２－オン（５ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ベンゼン－１－スルホンアミド（２６．２ｍｇ、０．０４６５３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（およそ１８．６１ｍｇ、２０．６８μＬ、０．４６５３ｍｍｏｌ）（鉱油中の６０重量％分散）に添加した。反応混合物を密封し、７０℃で２時間撹拌させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）（ｐｎ：００Ｂ－４２５２－Ｐ０－ＡＸ）及び１５．０分にわたる１０～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣによって、生成物を精製した。移動相Ａ＝水（５ｍＭ酸修飾剤）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝３５ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃。２５４ｎｍにおけるＵＶトレースを使用して画分を収集した。（１２Ｓ）－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０５，１０］ヘプタコサ－１（２６），５（１０），６，８，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエネ－２，２１，２１－トリオン（８ｍｇ、３３％）を取得した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７３分；ＬＣ法Ａ。

実施例１１５：化合物２１３の調製
ステップ１：３－｛［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルオキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル｝安息香酸

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５０ｍｇ、０．１１９７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（およそ４４．８２ｍｇ、０．２３９４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（およそ４６．０１ｍｇ、０．４７８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨＣｌの１Ｍ溶液との間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬの４Ｍ、８．０００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、３０分間撹拌した。反応物を蒸発させ、結果として得られた物質を、５ｍＭの含水ＨＣｌ中の１～９９％アセトニトリルの勾配を利用したＬＣ／ＭＳによって精製し、３－｛［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルオキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル｝安息香酸（塩酸塩）（３４．５ｍｇ、５７％）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６８．１４６７３、実測値４６９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３６分；（ＬＣ法Ｄ）。

ステップ２：（３Ｓ）－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－１３λ^６－チア－６，１４，１６，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１３，６．１８，１２］ヘニコサ－１（１９），８（２０），９，１１，１５，１７－ヘキサエン－７，１３，１３－トリオン（化合物２１３）

３－｛［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルオキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル｝安息香酸（塩酸塩）（２７．１ｍｇ、０．０５３６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（およそ２０．４０ｍｇ、０．０５３６６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（およそ１６．２９ｍｇ、２２．４４μＬ、０．１６１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭの含水ＨＣｌ中の１～９９％アセトニトリルの勾配を利用したＬＣ／ＭＳによって精製して、（３Ｓ）－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－１３λ^６－チア－６，１４，１６，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１３，６．１８，１２］ヘニコサ－１（１９），８（２０），９，１１，１５，１７－ヘキサエン－７，１３，１３－トリオン（４．８ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５０．１３６１７、実測値４５１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２６分；（ＬＣ法Ａ）。

実施例１１６：化合物２１４の調製
ステップ１：３－｛［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル｝安息香酸

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（５０ｍｇ、０．１１９７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（約４４．８２ｍｇ、０．２３９４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（約４６．０１ｍｇ、０．４７８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨＣｌの１Ｍ溶液との間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬの４Ｍ、８．０００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、３０分間撹拌した。反応物を蒸発させ、結果として得られた物質を、５ｍＭの含水ＨＣｌ中の１～９９％アセトニトリルの勾配を利用したＬＣ／ＭＳによって精製し、３－｛［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－いるオキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル｝安息香酸（塩酸塩）（３５．５ｍｇ、５９％）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６８．１４６７３、実測値４６９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３６分；（ＬＣ法Ｄ）。

ステップ２：（３Ｒ）－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－１３λ^６－チア－６，１４，１６，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１３，６．１８，１２］ヘニコサ－１（１９），８（２０），９，１１，１５，１７－ヘキサエン－７，１３，１３－トリオン（化合物２１４）

３－｛［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル｝安息香酸（塩酸塩）（２８．７ｍｇ、０．０５６８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（およそ２１．６１ｍｇ、０．０５６８３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（およそ１７．２５ｍｇ、２３．７６μＬ、０．１７０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭの含水ＨＣｌ中の１～９９％アセトニトリルの勾配を利用したＬＣ／ＭＳによって精製して、（３Ｒ）－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－１３λ^６－チア－６，１４，１６，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１３，６．１８，１２］ヘニコサ－１（１９），８（２０），９，１１，１５，１７－ヘキサエン－７，１３，１３－トリオン（４．５ｍｇ、１７％）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５０．１３６１７、実測値４５１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２６分；ＬＣ法Ａ。

実施例１１７：化合物２１５、化合物２１６、及び化合物２１７の調製
ステップ１：２－アリル－安息香酸メチルエステル

２－ブロモ－安息香酸メチルエステル（２３．０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、アリル－トリブチル－スタンナン（４２．５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、密封管内の無水ベンゼン（４０ｍＬ）中に溶解させた。反応溶液をアルゴンで５分間パージし、反次いで、１００℃で２０時間加熱した。反応溶液を、Ｓｉゲルのパッドを通して濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を減圧（８５～８７℃／３ｍｍＨｇ）下で蒸留して、１４％のスタンナン不純物で汚染された無色の液体を得た。不純生成物を、０～５０％ヘキサン－ジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、無色の液体として２－アリル－安息香酸メチルエステル（１２．３ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．０６～４．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７６．０８、実測値１７７．８（Ｍ＋１）^＋。保持時間：５．１３分。

ステップ２：３－ヨードメチル－イソクロマン－１－オン

アセトニトリル（７０ｍＬ）中の２－アリル－安息香酸メチルエステル（１１．９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（３４．２ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を添加し、反応溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（９００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。取得された残渣を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の液体として３－ヨードメチル－イソクロマン－１－オン（１７．５ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８７．９８、実測値２８９．０（Ｍ＋１）^＋。保持時間：４．３２分。

ステップ３：４－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン

メタノール（１１７０ｍＬ）中の７Ｎアンモニアの溶液に、無水メタノール（１２０ｍＬ）中の３－ヨードメチル－イソクロマン－１－オン（１６．９ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。結果として得られた溶液を、周囲温度で６７時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。取得された残渣を、メタノール（１０ｍＬ）中の７Ｎアンモニア中に溶解させ、シリカゲルを添加した。溶媒を除去し、シリカゲルを、０～１３％ジクロロメタン－メタノール（１％アンモニア）を使用したカラムクロマトグラフィーにかけ、白色の固体として４－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（５．７２ｇ、５５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７７．０８、実測値１７８．１（Ｍ＋１）^＋。保持時間：１．５０分。

ステップ４：２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－オール

４－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（５．７２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、１Ｎのボラン－テトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られた溶液を、６０℃で６３時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。６Ｎ塩化水素溶液を、更なる発泡が観察されなくなるまで滴加した（ｐＨ＝２）。溶媒を減圧下で除去し、水溶液をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（５×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、白色の固体として２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－オール（５．２０ｇ、９９％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１６３．１０、実測値１６３．７（Ｍ＋１）^＋。保持時間：１．１７分。

ステップ５：４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル

無水ジクロロメタン（３２０ｍＬ）（濁った溶液）中の２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－オール（５．２０ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．８７ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．６１ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０～６０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６．９３ｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．４５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６３．１７、実測値２６４．２（Ｍ＋１）^＋。保持時間：２．０９分。

ステップ６：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノネエン－２，８，８－トリオン、ラセミ混合物（化合物２１５）、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノナエン－２，８，８－トリオン、エナンチオマー１（化合物２１６）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノナエン－２，８，８－トリオン、エナンチオマー２（化合物２１７）

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１２５ｍｇ、０．２９９１ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンザゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３ｍｇ、０．３９１１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（７０ｍｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（１ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０．２ｍＬの酢酸でクエンチし、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１～７０％ＡＣＮ ＨＣｌ修飾剤、１５分間の実行）によって精製して、３－［［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンザゼピン－４－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（９５ｍｇ、４９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４４．２３０４７、実測値６４５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７１分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（２ｍＬの４Ｍ、８．０００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンザゼピン－４－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（８８ｍｇ、５１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４４．１７８０４、実測値５４５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４２分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

生成物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７２ｍｍｏｌ）と組み合わせ、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、０．９１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、回転蒸発によって濃縮した。結果として得られた粗物質を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌを含む水中の１～７０％ＡＣＮ、１５分間の実行）によって精製して、ラセミ１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノナエン－２，８，８－トリオン（４５ｍｇ、２９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６５分（ＬＣ法Ａ）を得た。本物質を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×１０ｍｍ、５μｍ）カラム、１０ｍＬ／分の流量、ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（８８：１２）中の１６ｍｇ／ｍＬの濃度、及び７０μＬの注入量で、１００バールの圧力において１８％ＭｅＯＨ（修飾剤なし）及び８２％ＣＯ_２からなる移動相を使用し、２２０ｎｍの波長を利用した、キラルＳＦＣにかけて、２つのエナンチオマーを得た：エナンチオマー１、ピーク１、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノネ－２，８，８－トリオン（５．１ｍｇ、３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６４分（ＬＣ法Ａ）；及びエナンチオマー２、ピーク２、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノナエン－２，８，８－トリオン（４．４ｍｇ、３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６４分（ＬＣ法Ａ）。

実施例１１８：化合物２１８及び化合物２１９の調製
ステップ１：（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メタンアミン

ＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾニトリル（４．５８ｇ、２８．７６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水でラネーニッケル２４００（７．２ｇ、３６．８０１ｍｍｏｌ）を水とともに添加した。容器を真空状態にし、水素で充填した（３サイクル）。水中のＮＨ３（１３ｍＬの２８％ｗ／ｖ、２１３．７３ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。混合物を、水素（バルーン）下で室温で１８時間撹拌した。混合物をデカントし、珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、ＤＣＭ（１％ＮＨ_３）／ＭｅＯＨ ０～８％）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色の油として（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メタンアミン（４．５１ｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１６３．１３６１、実測値１６４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４５分。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１６３．１３６１、実測値１６４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４５分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ２：７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－イソキノリン－４－カルボン酸エチル

凝縮器を備えた１Ｌフラスコを、（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メタンアミン（４．７５ｇ、２９．０９５ｍｍｏｌ）、２－ジアゾ－３－オキソ－ブタン酸エチル（６．２１ｇ、３５．７９５ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール（２５０ｍＬ）、塩化ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム（ＩＩＩ）二量体（４５２ｍｇ、０．７３１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸銀（９７４ｍｇ、５．８３５４ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を空気に開放し、７２℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をシリカゲル（４０ｇ）上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０～２０％）によって精製して、淡黄色の油として７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－イソキノリン－４－カルボン酸エチル（５．５５ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．７４（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７１．１５７２３、実測値２７２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０６分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ３：７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボン酸エチル

ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－イソキノリン－４－カルボン酸エチル（５．１９ｇ、１９．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（９．１ｇ、３８．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１０分間撹拌し、氷水冷却槽で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、３８３．２７ｍｍｏｌ）を１時間にわたって分割して添加し、内部温度を２８～３３℃に保った。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を、０℃の３Ｎ含水 ＨＣｌ（１８０ｍＬ）で処理した。ｐＨ＝１。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃の２８％含水 ＮＨ_３（２００ｍＬ）で中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～８％）によって精製して、淡黄色の油として７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボン酸エチル（２．４９ｇ、４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２２～７．０４（ｍ、３Ｈ）、４．２８～４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｑｄ、Ｊ＝６．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、１５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７５．１８８５４、実測値２７６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６２分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ４：（７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メタノール ジアステレオマー１及び２

０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＡＨ（１．４８ｇ、３８．９９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボン酸エチル（２．６８ｇ、９．７３１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、それぞれ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１．５ｍＬの水、１．５ｇの２５％含水 ＮａＯＨ、及び４．５ｇの水の溶液で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、珪藻土を通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ＤＣＭ（１％ＮＨ_３）／ＭｅＯＨ ０～１０％）によって精製して、あまり極性ではない生成物、ジアステレオマー１、（７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メタノール（１．９８ｇ、８７％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３３．１７８、実測値２３４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８７分（ＬＣ法Ｕ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２９～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８～７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８５～３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３２～３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、及びより極性の生成物として、ジアステレオマー２（７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メタノール（０．２９ｇ、１３％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３３．１７８、実測値２３４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８７分（ＬＣ法Ｕ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２６～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９～７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３～４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９８～３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７１～３．６４（ｍ、１Ｈ）９Ｈ、２．５６（ｑ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｄｔ、Ｊ＝６．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＴＬＣ（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ １０：１、２滴の２８％含水ＮＨ_３）：主要な生成物（Ｒｆ＝０．５）は、微量の生成物（Ｒ_ｆ＝０．２５）よりもはるかに極性が低い。

ステップ５：（７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メタノール、ジアステレオマー２、塩形成

０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中の（７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メタノール、ジアステレオマー２（０．３ｇ、１．２８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（０．４ｍＬの４Ｍ、１．６０００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。ヘプタン（５０ｍＬ）を緩徐に添加した。混合物を濃縮し、凍結乾燥させて、粘着性の油として（７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メタノール（塩酸塩）、ジアステレオマー２（３２６ｍｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５１～７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３２～４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８３～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４８～３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９～１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３３．１７７９６、実測値２３４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９分；ＬＣ法Ｕ。

ステップ６：２１－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２５－メチル－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１５．７．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３，５，７（２７），１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノナエン－２，８，８－トリオン、エナンチオマー１（化合物２１８）、及び２１－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２５－メチル－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１５．７．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３，５，７（２７），１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノナエン－２，８，８－トリオン、エナンチオマー２（化合物２１９）

ＴＨＦ（１１．６７ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（およそ６３３．９ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）及び（７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メタノール（塩酸塩）ジアステレオマー２（３１５ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）（以前の反応からの微量のジアステレオマー生成物）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（およそ６５４．８ｍｇ、７２５．９μＬ、５．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、塩酸（およそ５３４．９μＬの１２ Ｍ、６．４１９ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。試料を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ_１８カラム（１００×５０ｍｍ、１０μｍ粒径）、勾配：１５．０分にわたる水（５ｍＭ ＨＣｌ）中の１～９９％アセトニトリル）によって精製し、３－［［４－［（７－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１７５ｍｇ、２３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ６１４．２５６３、保持時間：０．５６分（ＬＣ法Ｄ）を得た。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の生成物の溶液に、ＨＡＴＵ（およそ５７６．８ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃まで１０分間加熱した。トリエチルアミン（およそ３５４．３ｍｇ、４８８．０μＬ、３．５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で２０分間更に撹拌した。試料を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ_１８カラム（１００×５０ｍｍ、１０μｍ粒径）、勾配：１５．０分間にわたる水（５ｍＭ ＨＣｌ）中の１～９９％アセトニトリル）によって精製した。凍結乾燥した画分を、半分取キラルＳＦＣ（二酸化炭素中の１～９９％メタノール）、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＲＲ、２５０×２０ｍｍ、５μＭ）によって更に分離し、エナンチオマー１、２１－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２５－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１５．７．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３，５，７（２７），１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノナエン－２，８，８－トリオン（５．７ｍｇ、２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９６．２４５７、実測値５９７．５１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８２分（ＬＣ法Ｄ）、並びにエナンチオマー２、２１－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２５－メチル－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１５．７．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３，５，７（２７），１０，１２，１４（２６），１８，２０，２２－ノナエン－２，８，８－トリオン（４．８ｍｇ、１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９６．２４５７、実測値５９７．５１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８２分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

実施例１１９：化合物２２０の調製
ステップ１：２－（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）酢酸メチル

トリエチルアミン（２２．６ｍＬ、１６３．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４６８ｍＬ）中の２－アミノ酢酸塩酸メチル（１０．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、－７８℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、溶液を室温まで緩徐に加温させた。反応物を３日間撹拌した。有機層を分離し、４Ｍ塩酸（２×２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、白色の粉末として２－（トリフルオロメチルスルホンアミド）酢酸メチル（１０．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．６７（ｂｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。

ステップ２：２－［２－フェニルエチル（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］酢酸メチル

０℃のテトラヒドロフラン（１８．８ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチルスルホンアミド）酢酸メチル（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び２－フェニルエタノール（０．５４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌させた。０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０７ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、粗残渣を、０～７０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として２－（１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニルメチルスルホンアミド）酢酸メチル（１．０６ｇ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．９６～７．６３（ｍ、５Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．６７～３．８７（ｍ、５Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２５．０５９５７、実測値３２６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．５６分。

ステップ３：２－［２－フェニルエチル（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］酢酸

テトラヒドロフラン（２６６ｍＬ）及び水（１１４ｍＬ）の混合物中の２－（１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェネチルメチルスルホンアミド）酢酸メチル（７６ｍｍｏｌと仮定される）の溶液を調製した。水酸化リチウム（１４．５ｇ、６０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応物を２Ｍ含水塩酸でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として２－（１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェネチルメチルスルホンアミド）酢酸（１２ｇ、５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０２～７．４６（ｍ、５Ｈ）５．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．０６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．９６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１１．０４３９、実測値３１２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．４分。

ステップ４：３－（トリフルオロメチルスルホニル）－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－５－オン

１，２－ジクロロエタン（３８６ｍＬ）中の２－（１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェネチルメチルスルホンアミド）酢酸（１２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で０℃まで冷却した。五酸化二リン（５４．８ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温させ、１８時間撹拌した。反応物を、２Ｍ含水水酸化ナトリウムの添加によってクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、０～３０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（６ｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｍ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．４０～７．５１（ｍ、１Ｈ）７．２３～７．３１（ｍ、１Ｈ）４．３４（ｓ、２Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９３．０３３３６、実測値２９４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．９２分；ＬＣ法Ｂ。

ステップ５：２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－５－オール

トルエン（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物中の３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（５．８ｇ、３０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム粉末（５．７ｇ、１５０．２４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を７０℃で１７時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を１時間にわたって添加した。形成された固体を濾過し、いくらかのクロロホルム及びメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、白色の固体として２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オール（２．７４ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０２～７．３６（ｍ、４Ｈ）４．６２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）３．１４～３．４０（ｍ、３Ｈ）２．６２～２．９８（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１６３．０９９７２、実測値１６４．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１９分；ＬＣ法Ｂ。

ステップ６：５－ヒドロキシ－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

テトラヒドロフラン（３４．５ｍＬ）及び１Ｍ含水水酸化ナトリウム（３４．５ｍＬ）の混合物中の２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オール（２．２５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．３２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、０～３５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１４ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３０～７．４１（ｍ、１Ｈ）７．１６～７．２６（ｍ、２Ｈ）７．０７～７．１６（ｍ、１Ｈ）４．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．９５～４．２０（ｍ、１Ｈ）３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９～３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１１～３．６３（ｍ、２Ｈ）２．６８～２．８６（ｍ、１Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６３．１５２１３、実測値２６４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７１分；ＬＣ法Ｂ。

ステップ７：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノネ－２，８，８－トリオン（化合物２２０）

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１２５ｍｇ、０．２９９１ｍｍｏｌ）、５－ヒドロキシ－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３．４ｍｇ）、及びＮａＨ（７０ｍｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中で組み合わせて、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０．２ｍＬの酢酸でクエンチし、メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１～７０％ＡＣＮ ＨＣｌ修飾剤、１５分間の実行）によって精製して、３－［［４－［（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－５－イル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１１３ｍｇ、５９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４４．２３０４７、実測値６４５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７１分（ＬＣ法Ｄ）を得た。生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（２ｍＬの４Ｍ、８．０００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－５－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１０４ｍｇ、６０％）を得た。生成物を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中でＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３６７ｍｍｏｌ）と組み合わせ、ＤＩＰＥＡ（１５６μＬ、０．８９５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び０．５Ｍ ＨＣｌで希釈し、層を分離した。水層を、酢酸エチルで追加の回数で抽出し、次いで、組み合わせた酢酸エチル層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。次いで、この粗物質を、シリカゲル０～１０％メタノール、ジクロロメタン上のクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（７５ｍｇ、４８％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６３分を得た。１０ｍｇのこの物質を、逆相ＨＰＬＣ（水中の１～７０％ ＡＣＮ、ＨＣｌ修飾剤、１５分間の実行）によって更に精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（８．６ｍｇ、５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６３分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例１２０：化合物２２１及び化合物２２２の調製
ステップ１：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン、エナンチオマー１（化合物２２２）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン、エナンチオマー２（化合物２２１）

ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－５－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１０５ｍｇ、０．１８０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７０９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）：水／ＨＣｌ修飾剤中の１～９９％ＡＣＮ（１５分）によって精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（５６．２ｍｇ、５９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６４分（ＬＣ法Ａ）を得た。混合物を、キラルＡＤカラムを使用したＳＦＣにかけて、エナンチオマー１、ピーク１、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン２，８，８－トリオン（５．９ｍｇ、６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６４分（ＬＣ法Ａ）、及びエナンチオマー２、ピーク２、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（７．１ｍｇ、７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．４１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６４分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例１２１：化合物２２３及び化合物２２４の調製
ステップ１：３－オキソ－５－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジクロロエタン（３５ｍＬ）中の３－オキソ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５８ｇ、８．０１０９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．９６ｇ、１６．０７５ｍｍｏｌ）及び２－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２－オキサゾリル）ピリジン（１７４ｍｇ、０．９８７４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間パージした。トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６９ｍｇ、０．８０９１ｍｍｏｌ）を添加し、管を密封し、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却されると、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～５０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として３－オキソ－５－フェニル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３５ｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４３（ｂｒ．ｓ．、９Ｈ）、２．５６～２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１７～３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７９～４．４２（ｍ、３Ｈ）、７．０４～７．４９（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７５．１５２１、実測値２２０．１（Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋１）^＋；保持時間：２．２分（ＬＣ法Ｏ）。

ステップ２：３－ヒドロキシ－５－フェニル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、７．１３６７ｍｍｏｌ）を、３－オキソ－５－フェニル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９４ｇ、７．０４５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を、含水飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して水層を抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタンの中０～３０％のＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として３－ヒドロキシ－５－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５５～１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２３～２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７０～３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．０４～４．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１８～７．４１（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７７．１６７８、実測値３００．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間：４．１８分（ＬＣ法Ｇ）。

ステップ３：３－（４－ニトロベンゾイル）オキシ－５－フェニル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９２．４３０ｍｇ、０．０９ｍＬ、０．４５７１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－５－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３６０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１４ｍｇ、０．１００７ｍＬ、０．４３４６ｍｍｏｌ）及び４－ニトロ安息香酸（７３ｍｇ、０．４３６８ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を組み合わせ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～１５％のＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として３－（４－ニトロベンゾイル）オキシ－５－フェニル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．１２～１．３４（ｍ、１０Ｈ）、１．９４～２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９～３．３６（ｍ、２Ｈ）、４．１９～４．６９（ｍ、２Ｈ）、５．２２～５．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．４２（ｍ、５Ｈ）、８．１５～８．３９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２６．１７９１、実測値３７１．１（Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋１）^＋＋；保持時間：２．５１分（ＬＣ法Ｃ）。

ステップ４：３－ヒドロキシ－５－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

水酸化リチウム（０．５ｍＬの１Ｍ、０．５０００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３－（４－ニトロベンゾイル）オキシ－５－フェニル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍｇ、０．２４８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体として３－ヒドロキシ－５－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９ｍｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．８２～１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８７～２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７～３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７８～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｑ、Ｊ＝６．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３～４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．４０（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７７．１６７８、実測値２２２．２（Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋１）^＋＋；保持時間：１．９７分（ＬＣ法Ｃ）。

ステップ５：１８－（２，６－ジメチルフェニル）－５－フェニル－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９（２１），１０，１２，１６（２０），１７－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン、ジアステレオマー１（化合物２２３）、及び１８－（２，６－ジメチルフェニル）－５－フェニル－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９（２１），１０，１２，１６（２０），１７－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン、ジアステレオマー２（化合物２２４）

３ｍＬバイアル内で、３－ヒドロキシ－５－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．１ｍｇ、０．２０８０ｍｍｏｌ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（８０ｍｇ、０．１９１４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＨ（３５ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．８７５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、これを１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で滴加してクエンチし、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物、３－［［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－フェニル－３－ピペリジル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（約２００ｍｇ）を、更に精製することなく次のステップに取り込んだ。３ｍＬバイアル内で、上記からの粗生成物をジオキサン（０．７５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２５ｍＬの４．０Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で１５分間、次いで、５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～５０％アセトニトリル）によって精製して、２つの分離可能なジアステレオマーを得た：ジアステレオマー１、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（５－フェニル－３－ピペリジル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（４．５ｍｇ、４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５８．１９３６６、実測値５５９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１４分（ＬＣ法Ａ）；及びジアステレオマー２、３－［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（５－フェニル－３－ピペリジル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（７３．７ｍｇ、６５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５８．１９３６６、実測値５５９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２５分（ＬＣ法Ａ）。各ジアステレオマーを別々に大環状化た。

３ｍＬバイアル内で、ジアステレオマー１をＤＭＦ（２００μＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．５ｍｇ、０．０２０ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で５分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（２００μＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～７０％アセトニトリル）によって精製して、「ジアステレオマー１」、１８－（２，６－ジメチルフェニル）－５－フェニル－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９（２１），１０，１２，１６（２０），１７－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（０．９ｍｇ、１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．１８３１、実測値５４１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６４分（ＬＣ法Ａ）を得た。

３ｍＬバイアル内で、ジアステレオマー２をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で５分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～７０％アセトニトリル）によって精製して、「ジアステレオマー２」、１８－（２，６－ジメチルフェニル）－５－フェニル－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９（２１），１０，１２，１６（２０），１７－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（３２．５ｍｇ、３１％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ１３．４６～１１．５５（ｂｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０３～７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８１～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４１～７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．４５～５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３～３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０３～２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４７～２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５～１．９９（ｂｓ、６Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．１８３１、実測値５４１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間１．７６分（ＬＣ法Ａ）。

実施例１２２：化合物２２５の調製
ステップ１：（Ｅ）－Ｎ－アリル－１－フェニル－メタンイミン

ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１０ｇ、９４．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ－２－エン－１－アミン（６．４６８５ｇ、８．５ｍＬ、１１３．２９ｍｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシウム（９．４ｇ、７８．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライト上で濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として粗（Ｅ）－Ｎ－アリル－１－フェニル－メタンイミン（１２．９３ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．２８（ｄｑ、Ｊ＝５．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８～５．３４（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、１０．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．７０～７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．２４～８．３７（ｍ、１Ｈ）。

ステップ２：Ｎ－アリル－１－フェニル－ブト－３－エン－１－アミン

ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－アリル－１－フェニル－メタンイミン（１２．９３ｇ、８９．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中のアリル（ブロモ）マグネシウムの溶液（１７８ｍＬの１Ｍ、１７８．００ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。飽和含水塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を緩徐に添加し、激しく撹拌し、水（１５０ｍＬ）を添加して固体を溶解させた。有機層をデカントし、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油として粗Ｎ－アリル－１－フェニル－ブト－３－エン－１－アミン（１８．１５ｇ、１０９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１８７．１３６１、実測値１８８．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３分；ＬＣ法Ｐ。

ステップ３：Ｎ－アリル－Ｎ－（１－フェニルブト－３－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＮ－アリル－１－フェニル－ブト－３－エン－１－アミン（１６．６７７ｇ、８９．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．９７９ｇ、１６．５ｍＬ、１１８．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ無水物（３１．５４ｇ、３３．２００ｍＬ、１４４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和含水塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を添加し、相をデカントした。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１００％ヘプタン、次いで、５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのパッド上で、粗製物を予め精製した。画分のうちの１つを、ヘプタン中の０％～５％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、淡黄色の油として不純Ｎ－アリル－Ｎ－（１－フェニルブト－３－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１６７ｇ、２４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８７．１８８５、実測値２３２．２（Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋１）^＋；保持時間：２．３５分（ＬＣ法Ｐ）。

ステップ４：２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

隔壁を有する密封管内で、トルエン（１２ｍＬ）中のＮ－アリル－Ｎ－（１－フェニルブタ－３－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０４ｍｇ、１．４０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を通して１０分間発泡させた。次いで、第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（３２．１ｍｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、粉砕水酸化ナトリウム（８６ｍｇ、２．１５０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、密封管を密封し、１１０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却されると、水（５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～５％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、白色の固体として２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４ｍｇ、２６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５９．１５７２、実測値２０４．２（Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋１）^＋；保持時間：２．３４分（ＬＣ法Ｃ）、及び２－フェニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５１ｍｇ、４１％）も黄褐色の油として取得された。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５９．１５７２、実測値２０４．２．０（Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋１）^＋＋；保持時間：２．２５分（ＬＣ法Ｃ）。

ステップ５：５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー１及び２

－７８℃のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４ｍｇ、０．３６２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド（４０．０５０ｍｇ、０．０５ｍＬ、０．５２７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬの２Ｍ、１．６０００ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（０．５ｍＬの３０％ｗ／ｖ、４．４０９９ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、室温で１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、無色の粘性油（ジアステレオマー１）として５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、２４％）を得た、^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．５８～１．８０（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３～２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１６～７．４４（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７７．１６７８、実測値３００．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間：１．９１分（ＬＣ法Ｃ）；及び無色の粘性油（ジアステレオマー２）として５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３ｍｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．５７～１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｄｑ、Ｊ＝１４．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４～２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０４～４．１８（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２０～７．４４（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７７．１６７８、実測値３００．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋＋；保持時間：１．９０分（ＬＣ法Ｃ）。

ステップ６：１８－（２，６－ジメチルフェニル）－６－フェニル－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９（２１），１０，１２，１６（２０），１７－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン、ジアステレオマー１（化合物２２５）

３ｍＬバイアル内で、５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー１）（５０ｍｇ、０．１６８７ｍｍｏｌ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（７０ｍｇ、０．１６７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＨ（３５ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．８７５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、これを１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で滴加してクエンチし、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物、３－［［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－フェニル－３－ピペリジル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（約１５０ｍｇ）を、更に精製することなく次のステップに取り込んだ。３ｍＬバイアル内で、上記からの粗生成物をジオキサン（０．７５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２５ｍＬの４．０Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で１５分間、次いで、５０℃で１時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～５０％アセトニトリル）によって精製して、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（６－フェニル－３－ピペリジル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（４３．２ｍｇ、４３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５８．１９３６６、実測値５５９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１７分（ＬＣ法Ａ）を得た。

３ｍＬバイアル内で、上記からの生成物をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２８７１ｍｍｏｌ）及びＰｈ_２Ｐ（Ｏ）－ＯＣ_６Ｆ_５（５８．２ｍｇ、０．１５１５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～７０％アセトニトリル）によって精製して、（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（６－フェニル－３－ピペリジル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２６．３ｍｇ、２２％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２４．１７７８６、実測値７２５．４（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．７分（ＬＣ法Ａ）を得た。

３ｍＬバイアル内で、上記からの生成物をＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で３０分間、次いで、１３０℃で３０分間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～７０％アセトニトリル）によって精製して、１８－（２，６－ジメチルフェニル）－６－フェニル－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９（２１），１０，１２，１６（２０），１７－ヘキセン－８，１４，１４－トリオン（６ｍｇ、７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．１８３１、実測値５４１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７２分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例１２３：化合物２２６の調製
ステップ１：５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ジアステレオマー１及び２

－７８℃のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１７ｇ、４．５１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド（４８０．６０ｍｇ、０．６ｍＬ、６．３２６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬの２Ｍ、２０．０００ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（６．５ｍＬの３０％ｗ／ｖ、５７．３２８ｍｍｏｌ）を連続的に緩徐に添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルを溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、粘性の無色の油（ジアステレオマー１）として５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１４ｍｇ、２５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．５７～１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｄｑ、Ｊ＝１４．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４～２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．０４～４．１８（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２０～７．４４（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７７．１６７８、実測値３００．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋＋；保持時間：４．１１分（ＬＣ法Ｇ）、及び５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、９％）も、無色の粘性油（ジアステレオマー２）として取得された、^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３１～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．８５～２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３５～２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１５～７．４２（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７７．１６７８、実測値３００．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間：４．１１分（ＬＣ法Ｇ）。

ステップ２：１８－（２，６－ジメチルフェニル）－６－フェニル－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９（２１），１０，１２，１６（２０），１７－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン、ジアステレオマー２（化合物２２６）

３ｍＬバイアル内で、５－ヒドロキシ－２－フェニル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１７１３ｍｍｏｌ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（７０ｍｇ、０．１６７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＨ（３５ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．８７５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、これを１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で滴加してクエンチし、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物、３－［［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－フェニル－３－ピペリジル）オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（約１５０ｍｇ）を、更に精製することなく次のステップに取り込んだ。３ｍＬバイアル内で、粗生成物をジオキサン（０．７５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２５ｍＬの４．０Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で１５分間、次いで、５０℃で１時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～５０％アセトニトリル）によって精製して、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（６－フェニル－３－ピペリジル）オキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（５５．７ｍｇ、５６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５８．１９３６６、実測値５５９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１４分（ＬＣ法Ａ）を得た。

３ｍＬバイアル内で、上記からの生成物をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２８７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３１５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で５分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～９９％アセトニトリル）によって精製して、１８－（２，６－ジメチルフェニル）－６－フェニル－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９（２１），１０，１２，１６（２０），１７－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（３３．１ｍｇ、３７％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ１３．３７～１１．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０２～７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．９０～７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７６～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０～５．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１～２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１６～１．８７（ｂｓ、６Ｈ）、１．８１～１．６９（ｍ、１Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．１８３１、実測値５４１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例１２４：化合物２２７の調製
ステップ１：３－［ベンジル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］プロパン酸

エタノール（２００ｍＬ）中の３－（ベンジルアミノ）プロパン酸エチル（２５ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（８．１ｇ、１４４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸で中和し、濃縮した。この残渣に、無水トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ、７０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色の油として粗３－（Ｎ－ベンジル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸（３０．９ｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７５．０７６９３、実測値２７６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．５２分；ＬＣ法Ｂ。

ステップ２：２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンザゼピン－５－オン

３－（Ｎ－ベンジル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸（３０．９ｇ、１１２．４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１５０ｍＬ、２．０６ｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を１，２－ジクロロエタン（３５０ｍＬ）中に溶解させ、無水塩化アルミニウム（３１ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水（５００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、０～２０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン－５－オン（１０．８３ｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５７．０６６３８、実測値２５８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．５１分；ＬＣ法Ｂ。

ステップ３：５－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンザゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

エタノール（２００ｍＬ）中の２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン－５－オン（１０．８３ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．１２ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）を分割して添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。３Ｍ炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）及びクロロホルム（２００ｍＬ）を添加し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０～２０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として５－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．５７ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６５～３．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６３．１５２１３、実測値２６４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０３分；ＬＣ法Ｂ。

ステップ４：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．７．２．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノネ－２，８，８－トリオン（化合物２２７）

３ｍＬバイアル内で、５－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンザゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．２２２８ｍｍｏｌ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（８０ｍｇ、０．１９１４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＨ（３５ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．８７５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、これを１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で滴加してクエンチし、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物（約１６０ｍｇ）を、更に精製することなく次のステップに取り込んだ。３ｍＬバイアル内で、粗生成物をジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬの４．０Ｍ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で１５分間、次いで、５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～５０％アセトニトリル）によって精製して、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンザゼピン－５－イルオキシ）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（４９．２ｍｇ、４１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４４．１７８０４、実測値５４５．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０８分（ＬＣ法Ａ）を得た。

２０ｍＬバイアル内で、上記からの生成物（４９．２ｍｇ、９３％純度、０．０７８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で５分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（修飾剤としてＨＣｌを使用した水中の１～７０％アセトニトリル）によって精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．７．２．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７，１９，２１－ノナエン－２，８，８－トリオン（１２．２ｍｇ、１２％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ１３．４２～１１．５７（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５～８．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６～７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８２～７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６２～７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４７～７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３９～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３～６．４７（ｂｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１～３．２９（ｍ、２Ｈ、水のピークの下に隠れている）、２．３０～１．９１（ｍ、８Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６５分（ＬＣ法Ａ）を得た。

実施例１２５：化合物２２８の調製
ステップ１：３－（４－メトキシフェノキシ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン

アセトン（３４９ｍＬ）中の３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（２０．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）及び４－メトキシフェノール（２５．９５ｇ、２０９．２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。炭酸セシウム（６８．１６ｇ、２０９．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を０℃で５時間撹拌し、次いで、室温まで加温させ、１６時間撹拌した。無機固体を濾過し、濾過ケーキをアセトンですすいだ。固体を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、水（５０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、白色固体として３－（４－メトキシフェノキシ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（２１．１ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８３．１２、実測値２８４．５（Ｍ＋１）^＋。保持時間：２．７４分。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）７．１０～７．３３（ｍ、３Ｈ）６．９３～７．０３（ｍ、１Ｈ）６．６６～６．８３（ｍ、４Ｈ）４．６３（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１ Ｈ）３．７２（ｓ、３Ｈ）２．９１～３．０８（ｍ、１Ｈ）２．６２～２．８８（ｍ、２Ｈ）２．４２～２．５９（ｍ、１Ｈ）。

ステップ２：３－（４－メトキシフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン

テトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）中の３－（４－メトキシフェノキシ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（２４．０３ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（８７．８８ｍＬ、１７５．７６ｍｍｏｌ）中の２Ｍボランジメチルスルフィド複合体を慎重に添加した。発泡が止まると、反応物を還流するように３．５時間加熱した。反応物を０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）で慎重にクエンチした。揮発物を真空下で除去し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノールで粉砕し、形成された固体を濾過によって収集し、白色の結晶性粉末として３－（４－メトキシフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン（２つのステップにわたって１５．５５ｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６９．１４、実測値２７０．３（Ｍ＋１）^＋。保持時間：２．１８分。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０２～７．１５（ｍ、２Ｈ）６．８０～６．９６（ｍ、５Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）４．４０（ｔｔ、Ｊ＝７．９５、３．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）３．３７～３．５５（ｍ、１Ｈ）２．８９～３．１９（ｍ、２Ｈ）２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２３、１１．２６Ｈｚ、２Ｈ）２．０８～２．３１（ｍ、１Ｈ）１．７１～１．９４（ｍ、１Ｈ）。

ステップ３：３－（４－メトキシフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－カルボン酸ベンジル

３－（４－メトキシフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン（１１．１７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）及び含水飽和炭酸ナトリウム（１７０ｍＬ）の混合物に、トルエン（２５０ｍＬ、８１．７４ｍｍｏｌ）中の３３％クロロギ酸ベンジル溶液を緩徐に添加し、二相性混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、還元して、黄色の油として３－（４－メトキシフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－カルボン酸を得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０３．１８、実測値４０４．５（Ｍ＋１）^＋。保持時間：３．９５分。

ステップ４：３－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－カルボン酸ベンジル

アセトニトリル（１４０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）の４：１混合物中の３－（４－メトキシフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１６．７３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。硝酸セリウムアンモニウム（６３．７ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）中に溶解させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、０～３０％ジクロロメタン－酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油として３－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（２つのステップにわたって６．４ｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８４～６．５９（ｍ、９Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝２４．０、１１．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、２．８６～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．４８～０．８９（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９７．１４、実測値２９８．６（Ｍ＋１）^＋。保持時間：２．８４分。

ステップ５：２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンザゼピン－３－オール

室温におけるエタノール（３５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－１－カルボン酸ベンジル（９４０ｍｇ、３．１６１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（２２０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．２０６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素の雰囲気（１気圧）下で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、赤色の油として２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンザゼピン－３－オール（５３５ｍｇ、９９％）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップに進めた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１６３．０９９７２、実測値１６４．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ６：Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド

室温におけるＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンザゼピン－３－オール（５１５ｍｇ、２．９９７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８１５０ｇ、２．５ｍＬ、１７．９３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］ベンゾイルクロリド（１．１ｇ、２．１４３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｍ含水塩酸（１０ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、０～６５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてＮ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（４４０ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６２．１４４１７、実測値５６３．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．５１分（ＬＣ法Ｓ）。

ステップ７：５－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－９λ^６－チア－６，８，１６，２７－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０，１２，１４（２６），１７（２２），１８，２０－ノナエン－９，９，１５－トリオン（化合物２２８）

窒素下で室温における無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（３７０ｍｇ、０．６５７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、８．０００８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４８時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％含水クエン酸（２５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、０～６５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、水（５ｍＭ ＨＣｌ緩衝液）－アセトニトリル勾配法（Ｃ_１８ Ｈｉｇｇｉｎｓ分析カラム、３５～７０％アセトニトリル、２５ｍＬ／分）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として５－（２，６－ジメチルフェニル）－２－オキサ－９λ^６－チア－６，８，１６，２７－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０，１２，１４（２６），１７（２２），１８，２０－ノナエン－９，９，１５－トリオン（５２ｍｇ、１５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３４分；ＬＣ法Ｔ。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５４～７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．８９～５．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３～１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．５９（ｑ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１２６：化合物２２９の調製
ステップ１：Ｎ－［（１－アリルシクロペンチル）メチル］－４－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド

ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（１－アリルシクロペンチル）メタンアミン（０．２０ｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７０ｍｍｏｌ）、及び４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．３２ｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、１Ｍ ＨＣｌ、及び水で順次洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１－アリルシクロペンチル）メチル］－４－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（０．４５ｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２４．１１４３８、実測値３２５．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６９分；ＬＣ法Ｄ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８２～５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．０９～５．０３（ｍ、１Ｈ）、５．０２～４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９～１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５０～１．３２（ｍ、４Ｈ）。

ステップ２：［７－（４－ニトロフェニル）スルホニル－７－アザスピロ［４．５］デカン－９－イル］２，２，２－トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ－［（１－アリルシクロペンチル）メチル］－４－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇ、０．４００７ｍｍｏｌ）、（アセチルオキシ）（フェニル）－λ^３－酢酸ヨーダニル（０．１６ｇ、０．４９６７ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．３７ｍＬ、４．８０３ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和含水重炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機物を分離し、水層をジクロロメタンで更に抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ある程度の加水分解生成物が存在する状態で、大部分の［７－（４－ニトロフェニル）スルホニル－７－アザスピロ［４．５］デカン－９－イル］２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（０．１３ｇ、７４％）を得た。これを、メタノール（４ｍＬ）中で炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７９５９ｍｍｏｌ）と１時間撹拌し、溶液を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのプラグに通過させた。溶液を真空下で蒸発させて、無色の固体として７－（４－ニトロフェニル）スルホニル－７－アザスピロ［４．５］デカン－９－オール（０．１０ｇ、７３％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４０．１０９２８、実測値３４１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５７分（ＬＣ法Ａ）を得た。

ステップ３：７－アザスピロ［４．５］デカン－９－オール

メタノール（５ｍＬ）中の７－（４－ニトロフェニル）スルホニル－７－アザスピロ［４．５］デカン－９－オール（０．１６ｇ、０．４７００ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸（８２μＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）の溶液を、１７時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、０．５９５７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１９時間撹拌した。反応物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）（ｐｎ：００Ｃ－４２５２－Ｕ０－ＡＸ）及び１５．０分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ法を使用して、残渣を精製した。移動相Ａ＝Ｈ_２０（５ｍＭ ＨＣｌ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃、無色の油として９－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、１８％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５５．１８３４４、実測値２５６．２（Ｍ＋１）^＋、保持時間：０．６分（ＬＣ法Ｄ）を取得した。

ステップ４：３－［［４－（７－アザスピロ［４．５］デカン－９－イルオキシ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３５ｍｇ、０．０８３７６ｍｍｏｌ）、９－ヒドロキシ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、０．０８２２４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ－ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４３４ｍｍｏｌ）の溶液を２１時間撹拌した。反応物を１Ｍクエン酸でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）（ｐｎ：００Ｃ－４２５２－Ｕ０－ＡＸ）及び１５．０分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ法を使用して、残渣を精製した。移動相Ａ＝Ｈ_２０（５ｍＭ ＨＣｌ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃。結果として得られた無色の固体を、（ジオキサン中の）ＨＣｌ（２ｍＬの４Ｍ、８．０００ｍｍｏｌ）と１時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、無色の固体３－［［４－（７－アザスピロ［４．５］デカン－９－イルオキシ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２８ｍｇ、５９％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３６．２０９３５、実測値５３７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４５分（ＬＣ法Ｄ）を得た。

ステップ５：１８’－（２，６－ジメチルフェニル）－２’－オキサ－１４’λ^６－チア－７’，１５’，１７’，２０’－テトラアザスピロ〔シクロペンタン－１，５’－テトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコスタン］－１’（２０’），９’，１１’，１３’（２１’），１６’，１８’－ヘキサエン－８’，１４’，１４’－トリオン（化合物２２９）

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［４－（７－アザスピロ［４．５］デカン－９－イルオキシ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２８ｍｇ、０．０４８８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６０４９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２８μＬ、０．２００９ｍｍｏｌ）の溶液を１７時間撹拌した。反応物を水で希釈し、１Ｍクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）（ｐｎ：００Ｃ－４２５２－Ｕ０－ＡＸ）及び１５．０分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ法を使用して、残渣を精製した。移動相Ａ＝Ｈ_２０（５ｍＭ ＨＣｌ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃、淡黄色の固体として１８’－（２，６－ジメチルフェニル）－２’－オキサ－１４’λ^６－チア－７’，１５’，１７’，２０’－テトラアザスピロ［市シクロペンタン－１，５’－テトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサン］－１’（２０’），９’，１１’，１３’（２１’），１６’，１８’－ヘキサエン－８’，１４’，１４’－トリオン（１３ｍｇ、４７％）を取得した。．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１８．１９８８、実測値５１９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６９分、ＬＣ法Ａ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．３２～７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８～７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３～３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６～１．９９（ｍ、７Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６～１．４７（ｍ、８Ｈ）。

実施例１２７：化合物２３０の調製
ステップ１：７－メチルオクト－４－エン酸（Ｅ／Ｚ混合物）

窒素下の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３－カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４７．２２２ｇ、１１０．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を－１０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２２０．００ｍＬの１Ｍ、２２０．００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、－７８℃まで冷却した。３－メチルブタナール（８．６１３２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温まで一晩緩徐に加温させた。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、揮発物を真空下で除去した。残留水層をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、含水塩酸（１Ｍ）で酸性化し、ｐＨ約２にし、生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、琥珀色の油として７－メチルオクト－４－エン酸のＺ－及びＥ－異性体の混合物（１３．９３ｇ、８９％）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップに取り込んだ。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．５８～５．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５０～２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｄｔ、Ｊ＝１８．１、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄｑ、Ｊ＝１３．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ２：５－（１－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）テトラヒドロフラン－２－オン、ジアステレオマー１及び２

室温におけるクロロホルム（１００ｍＬ）中の三酸化メチルレニウム（ＶＩＩ）（１．３０６８ｇ、５．２４３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、含水過酸化水素（８．２０７１ｇ、５０％ｗ／ｗ、１２０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｚ／Ｅ）－７－メチルオクト－４－エン酸（１３．９３ｇ、８９．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。取得された反応混合物を１８時間撹拌した。完了後、反応物を、１Ｍ含水炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）でクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０～３０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２つの異性体：白色の固体としてのジアステレオマー１（７．２９ｇ、４７．５％）、及び黄色の油としてのジアステレオマー２（４．０２ｇ、２６．２％）を得た。ジアステレオマー：^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．３８（ｔｄ、Ｊ＝７．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３３～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、１０．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４（ｔｄ、Ｊ＝６．５、２．０Ｈｚ、６Ｈ）。ジアステレオマー２：^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．４１（ｔｄ、Ｊ＝７．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｔ、Ｊ＝９．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９～２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３８～１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、１１．６、９．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、９．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、９．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４（ｄｔ、Ｊ＝９．１、５．５Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ３：［３－メチル－１－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）ブチル］メタンスルホネート、ジアステレオマー２

窒素下で０℃の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５－（１－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）テトラヒドロフラン－２－オン、ジアステレオマー２（４．０２ｇ、２３．３４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５４３０ｇ、３５．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（３．２０８６ｇ、２８．０１０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で冷たくクエンチした。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として［３－メチル－１－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）ブチル］メタンスルホネート、ジアステレオマー２（５．９８ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．０６～４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｔｄ、Ｊ＝７．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６８～２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３６～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９０～１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４５～１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０６～０．８７（ｍ、６Ｈ）。

ステップ４：５－（１－アジド－３－メチル－ブチル）テトラヒドロフラン－２－オン、ジアステレオマー２

窒素下の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の［３－メチル－１－（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）ブチル］メタンスルホネート、ジアステレオマー２（５．９８ｇ、２３．８９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．８６３７ｇ、２８．６６８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を８０℃まで８時間加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として５－（１－アジド－３－メチル－ブチル）テトラヒドロフラン－２－オン、ジアステレオマー２（４．３３ｇ、８７％）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップに進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４６～３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４１～２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９６ １．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０８～０．８４（ｍ、６Ｈ）。

ステップ５：５－ヒドロキシ－６－イソブチル－ピぺリジン－２－オン、ジアステレオマー２

無水メタノール（８０ｍＬ）中の５－（１－アジド－３－メチル－ブチル）テトラヒドロフラン－２－オン、ジアステレオマー２（４．３３ｇ、２１．９５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化パラジウム（１ｇ、２０％ｗ／ｗ、１．４２４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素（１気圧）下で、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油として５－ヒドロキシ－６－イソブチル－ピペリジン－２－オン、ジアステレオマー２（３．９ｇ、９３％）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．１１～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０１～２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１８～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７ １．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．０４～０．７３（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７１．１２５９３、実測値１７２．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８９分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ６：２－イソブチルピぺリジン－３－オール、ジアステレオマー２

窒素下で室温における無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－６－イソブチル－ピペリジン－２－オン、ジアステレオマー２（３．９ｇ、２２．７７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボロンジメチルスルフィド（３４．１６３ｍＬの２Ｍ、６８．３２５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（７５ｍＬ）で緩徐にクエンチした。揮発物を真空下で除去し、水層を１Ｍ含水水酸化ナトリウムでｐＨ約１１まで塩基性化した。生成物をクロロホルム（３×１２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、白色のろう状物質として２－イソブチルピペリジン－３－オール、ジアステレオマー２（３．５２ｇ、８８％）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップに取り込んだ。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．８７～３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８７～２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２７～１．０６（ｍ、１０Ｈ）、１．０５～０．７１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５７．１４６６７、実測値１５８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ７：３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］塩化ベンゾイル

室温における塩化チオニル（８．１５５０ｇ、５ｍＬ、６８．５４６ｍｍｏｌ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４２０ｍｇ、１．００５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（９．４４００ｍｇ、１０μＬ、０．１２９１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を４５℃まで１８時間加熱した。完了後、揮発物を真空下で除去し、黄色の固体として粗３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］塩化ベンゾイル（４７８ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次のステップに取り込んだ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３５．０２１１２、実測値４３６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．５６分；（ＬＣ法Ｓ）。

ステップ８：Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー２

０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］塩化ベンゾイル（４７８ｍｇ、０．３１７７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７２６．００ｍｇ、１ｍＬ、７．１７４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－イソブチルピペリジン－３－オール、ジアステレオマー２（１１０ｍｇ、０．６９９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。完了後、反応物を１Ｍ含水塩酸（１０ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、０～６５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてＮ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー２（１２０ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５６．１９１１、実測値５５７．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．７１分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ９：１８－（２，６－ジメチルフェニル）－２２－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（化合物２３０）

窒素下で室温における無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー２（１２０ｍｇ、０．１８３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１００ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、２．５００２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％含水クエン酸（１０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、水（５ｍＭ ＨＣｌ緩衝液）－アセトニトリル勾配（Ｃ１８ Ｈｉｇｇｉｎｓ分析カラム、２０～８０％アセトニトリル、４０ｍＬ／分）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として１８－（２，６－ジメチルフェニル）－２２－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（２３ｍｇ、２４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ６））δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３～１．６４（ｍ、１１Ｈ）、１．１２（ｓ、１Ｈ）、０．９７～０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．０２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２０．２１４４、実測値５２１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４４分；ＬＣ法Ｔ。

実施例１２８：化合物２３１の調製
ステップ１：１８－（２，６－ジメチルフェニル）－２２－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（化合物２３１）

窒素下で室温における無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ジアステレオマー１、ジアステレオマー２について上記に記載されるものと同様の様式で調製される、４８０ｍｇ、０．８６１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３４４．６１ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、８．６１６０ｍｍｏｌ）をいくつかの部分に分けて添加し、反応混合物を４０時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％含水クエン酸（４０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～６５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、水（５ｍＭ ＨＣｌ緩衝液）－アセトニトリル勾配法（Ｃ_１８ Ｈｉｇｇｉｎｓ分析カラム、３０～６０％アセトニトリル、２５ｍＬ／分）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として１８－（２，６－ジメチルフェニル）－２２－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（７６ｍｇ、１７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ６））δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９４～７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９～７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、７Ｈ）、１．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３～１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２０．２１４４、実測値５２１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４１分；ＬＣ法Ｔ。

実施例１２９：化合物２３２の調製
ステップ１：４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－ブタン酸

ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）及び水（３４ｍＬ）の混合物中の３，３－ジメチルテトラヒドロフラン－２－オン（７．８７ｇ、６８．９４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．１７ｇ、７９．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を４５℃で１６時間加熱した。全ての溶媒を減圧下で除去した。取得された固体をトルエン（５０ｍＬ）で処理し、トルエンを減圧下で除去した。次いで、取得された固体を水（６０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。含水塩酸（６Ｎ）を、ｐＨ値が４に達するまで緩徐に添加した。水溶液を２－メチルＴＨＦ（６×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－ブタン酸（６．１１ｇ、６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．７４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。

ステップ２：５－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン

周囲温度における無水ＤＣＭ（４３５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－ブタン酸（６．１１ｇ、４３．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２０．００１ｇ、４５．７４１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度で１００分間撹拌し、濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。取得された残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭに装填された）（２２０ｇシリカゲル、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出する）によって精製し、生成物画分を組み合わせ、真空中で濃縮して、白色の固体として５－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン（３．３１８ｇ、５９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．８７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、２．３８～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１２～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。

ステップ３：（Ｅ）－２，２，７－トリメチルオクト－４－エン酸

窒素下で－７８℃の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の臭化イソアミルトリフェニルホスホニウム（４２．０６０ｇ、１０１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の４０．７０４ｍＬの２．５Ｍ、１０１．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃まで加温し、１時間撹拌した。－７８℃まで冷却した後、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン（３．３１１ｇ、２５．４４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温させ、４８時間撹拌した。反応物を、水（８０ｍＬ）及び１Ｍ含水塩酸（２０ｍＬ）でクエンチした。揮発物を真空下で除去し、水層を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～２５％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として（Ｅ）－２，２，７－トリメチルオクト－４－エン酸（３．９４ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．６３～５．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３８～２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．００～１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７２～１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ４：５－（１－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン ジアステレオマー１及び２

室温におけるクロロホルム（２５ｍＬ）中の三酸化メチルレニウム（ＶＩＩ）（３０３．７５ｍｇ、１．２１８７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、過酸化水素（１．９３４６ｇ、１．７４２９ｍＬの５０％ｗ／ｗ、２８．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（Ｅ）－２，２，７－トリメチルオクト－４－エン酸（３．９４ｇ、２０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応物を、１Ｍ含水Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）でクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、０～３０％ヘキサン－ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として５－（１－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン（ジアステレオマー１、３．０５ｇ、７２％）、及び無色の油として５－（１－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン（ジアステレオマー２、７６０ｍｇ、１８％）を得た。ジアステレオマー１：^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．３７～４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７０～３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．０９～１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５９～１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３～１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄｄ、６Ｈ）。ジアステレオマー２：^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．４３～４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１５～３．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０１～１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４５ １．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、６Ｈ）、１．２２～１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄ、６Ｈ）。

ステップ５：［１－（４，４－ジメチル－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－イル）－３－メチル－ブチル］メタンスルホネート、ジアステレオマー１

窒素下で０℃の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（１－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン、ジアステレオマー１（３．０５ｇ、１５．２２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３１１５ｇ、３．１８３９ｍＬ、２２．８４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．０９３４ｇ、１．４１４５ｍＬ、１８．２７５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌した。反応物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として［１－（４，４－ジメチル－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－イル）－３－メチル－ブチル］メタンスルホネート、ジアステレオマー１（４．１９６ｇ、９３％）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップに進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．７９～４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１９～２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７～１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７５～１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、６Ｈ）、０．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．５Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ６：５－（１－アジド－３－メチル－ブチル）－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン ジアステレオマー１

窒素下の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［１－（４，４－ジメチル－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－イル）－３－メチル－ブチル］メタンスルホンネート、ジアステレオマー１（４．１９ｇ、１５．０５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．１７４２ｇ、３．５３３６ｍＬ、１８．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、琥珀色の油として５－（１－アジド－３－メチル－ブチル）－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン、ジアステレオマー１（３．０５ｇ、８５％）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップに進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．４９～４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８２～３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１４～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９２～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４６～１．１７（ｍ、８Ｈ）、１．０６ ０．８４（ｍ、６Ｈ）。

ステップ７：５－ヒドロキシ－６－イソブチル－３，３－ジメチル－ピペリジン－２－オン、ジアステレオマー１

無水メタノール（５０ｍＬ）中の５－（１－アジド－３－メチル－ブチル）－３，３－ジメチル－テトラヒドロフラン－２－オン、ジアステレオマー１（３．０５ｇ、１３．５３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化パラジウム（５７０．３８ｍｇ、２０％ｗ／ｗ、０．８１２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素（１気圧）下で室温で２４時間保った。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗製物を、０～４０％ヘキサン－酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として５－ヒドロキシ－６－イソブチル－３，３－ジメチル－ピぺリジン－２－オン、ジアステレオマー１（２．２１ｇ、７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．５９～４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３１～３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２０～１．５４（ｍ、５Ｈ）、１．４７ １．０９（ｍ、８Ｈ）、１．０６～０．７５（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９９．１５７２３、実測値２００．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４１分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ８：２－イソブチル－５，５－ジメチル－ピペリジン－３－オール、ジアステレオマー１

窒素下で室温における無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－６－イソブチル－３，３－ジメチル－ピペリジン－２－オン、ジアステレオマー１（３２５ｍｇ、１．６３０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボロンジメチルスルフィド（２．４４６２ｍＬの２Ｍ、４．８９２４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。０℃まで冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。揮発物を真空下で除去し、水層を１Ｍ含水水酸化ナトリウムでｐＨ１１まで塩基性化した。生成物をクロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、水（０．１％ＴＦＡ緩衝液）－アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ緩衝液）勾配方法（Ｃ１８ Ｖａｒｉａｎカラム、５～５５％アセトニトリル、４０ｍＬ／分）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として２－イソブチル－５，５－ジメチル－ピペリジン－３－オール、ジアステレオマー１（１８ｍｇ、６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１８５．１７７９６、実測値１８６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ９：Ｎ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２－イソブチル－５，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー１

０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－イソブチル－５，５－ジメチル－ピペリジン－３－オール、ジアステレオマー１（１８ｍｇ、０．０９７１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２０ｍｇ、２００μＬ、１．４３４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］塩化ベンゾイル（５５ｍｇ、０．１００８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌した。反応物を、１Ｍ含水塩酸（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。５ｍＬのＤＣＭを添加し、２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～４０％ヘキサン－アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてＮ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２－イソブチル－５，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（４８ｍｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８４．２２２４、実測値５８５．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．３分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ１０：１８－（２，６－ジメチルフェニル）－５，５－ジメチル－２２－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（化合物２３２）

窒素下の室温における無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２－イソブチル－５，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー１（４８ｍｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３２．７９７ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、０．８２００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応物を１０％含水クエン酸（５ｍＬ）でクエンチした。水を添加し（６０ｍＬ）、生成物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～４０％ヘキサン－アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１８－（２，６－ジメチルフェニル）－５，５－ジメチル－２２－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（１１ｍｇ、２３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．２８～７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１～１．７７（ｍ、７Ｈ）、１．５３～１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２９～１．１８（ｍ、６Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、０．５８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．２６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４８．２４５７、実測値５４９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６８分；ＬＣ法Ｓ。

実施例１３０：化合物２３３の調製
ステップ１：１８－（２，６－ジメチルフェニル）－５，５－ジメチル－２２－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（化合物２３３）

窒素下の室温における無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－（３－ヒドロキシ－２－イソブチル－５，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー１（１０４ｍｇ、０．１７７７ｍｍｏｌ）について上記に記載されるものと同様の様式で調製されたジアステレオマー２の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（７１．０７３ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、１．７７７０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を８時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応物を１０％含水クエン酸（２０ｍＬ）でクエンチした。水を添加し（５０ｍＬ）、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、０～３５％ヘキサン－アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として１８－（２，６－ジメチルフェニル）－５，５－ジメチル－２２－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（７２ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４８．２４５７、実測値５４９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７６分；ＬＣ法Ｔ。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．００～７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７５～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１８～７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．５３～５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２２～４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０７～３．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４～１．６６（ｍ、９Ｈ）、１．１２（ｍ、７Ｈ）、０．９２～０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１３１：化合物２３４の調製
ステップ１：［（２Ｒ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］メチルメタンスルホネート

ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－オン（３ｇ、２５．８３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温におけるトリエチルアミン（５．２２７２ｇ、７．２ｍＬ、５１．６５７ｍｍｏｌ）及び室温における塩化メタンスルホニル（３．８４８０ｇ、２．６ｍＬ、３３．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を、その温度で１時間撹拌した。結果として得られた混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１：３）による精製により、無色の油として［（２Ｒ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］メタンスルホン酸メチル（３．６ｇ、７２％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．８５～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５０～４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７２～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４８～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２３～２．０７（ｍ、１Ｈ）。

ステップ２：（５Ｒ）－５－（アジドメチル）テトラヒドロフラン－２－オン

ジメチルホルムアミド（６９ｍＬ）中の［（２Ｒ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］メタンスルホン酸メチル（３．６ｇ、１３．８８８ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．４ｇ、２１．５３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、結果として得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃の水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：３）による精製により、透明な油として（５Ｒ）－５－（アジドメチル）テトラヒドロフラン－２－オン（１．３５ｇ、６９％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．７４～４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７４～２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１７～１．９７（ｍ、１Ｈ）。

ステップ３：（５Ｒ）－５－（アジドメチル）テトラヒドロフラン－２－オール

テトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（アジドメチル）テトラヒドロフラン－２－オン（１．８ｇ、１２．７５４ｍｍｏｌ）の溶液（－７０℃）に、ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１３ｍＬの１Ｍ、１３．０００ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。混合物を－７０℃で４５分間撹拌した。ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（３．９ｍＬの１Ｍ、３．９０００ｍｍｏｌ）の追加の部分を添加し、混合物を－６０℃で少なくとも６時間撹拌した。次いで、これを激しく撹拌しながら－６０℃の水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を室温に到達させ、０．５Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇ酢酸エチル）によって精製して、透明な油として（５Ｒ）－５－（アジドメチル）テトラヒドロフラン－２－オール（１．０２ｇ、５６％）を提供した。

ステップ４：（３Ｒ）－６－イソブチルピペリジン－３－オール

トルエン中のトリメチルホスフィン（１９ｍＬの１Ｍ、１９．０００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でメタノール（２６ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（アジドメチル）テトラヒドロフラン－２－オール（１．３ｇ、９．０８１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。出発材料の消費（ＴＬＣにより検出された、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）及びイミン中間体の形成（ＴＬＣにより検出された、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）と２回共蒸発させた。生成物を、無水テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）及びトルエン（２６ｍＬ）の混合物中で収集し、次いで、ジエチルエーテル中の臭化イソブチルマグネシウム（２３ｍＬの２Ｍ、４６．０００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃で添加した。イミン中間体の消費時に、反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和（７５ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、メタノールＨＣｌ（５ｍＬの３Ｍ、１５．０００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いで、２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、続いて、逆相クロマトグラフィー（１００ｇ、初期１００％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）～５０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ））によって精製して、褐色がかかった固体として（３Ｒ）－６－イソブチルピペリジン－３－オール（塩酸塩）（１６０ｍｇ、９％）を得た；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５７．１４６６７、実測値１５８．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７４分；ＬＣ法Ｕ。

ステップ５：（３Ｒ）－６－イソブチルピペリジン－３－オール

（３Ｒ）－６－イソブチルピペリジン－３－オール（塩酸塩）（２１２ｍｇ、１．０９４４ｍｍｏｌ）の組み合わせた２つのバッチを、メタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。溶媒を除去し、減圧下で濃縮した。結果として得られた褐色がかかった油を高真空下で一晩乾燥させ、褐色がかかった油として（３Ｒ）－６－イソブチルピペリジン－３－オール（塩酸塩）（１９０ｍｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０１～２．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８４～１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．４９～１．１７（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５７．１４６６７、実測値１５８．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７５分；ＬＣ法Ｕ。

ステップ６：Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド

無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３７８ｍｇ、０．９０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６．５２４０ｇ、４ｍＬ、５４．８３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で４０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。揮発物を真空下で除去した。残渣を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、これを、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－６－イソブチルピペリジン－３－オール（塩酸塩）（１９０ｍｇ、０．９０２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９０．４０ｍｇ、０．４ｍＬ、２．８６９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～５０％アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な油としてＮ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（３５９ｍｇ、２６％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５６．１９１１、実測値５５７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．０分（ＬＣ法Ｓ）。

ステップ７：（３Ｒ）－１８－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（化合物２３４）

無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（３５９ｍｇ、０．２３２０ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＮａＨ（１９８ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、４．９５０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０％クエン酸（３０ｍＬ）でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～５０％アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末として（３Ｒ）－１８－（２，６－ジメチルフェニル）－６－（２－メチルプロピル）－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（２０），９（２１），１０，１２，１６，１８－ヘキサエン－８，１４，１４－トリオン（４７．４ｍｇ、３８％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２０．２１４４、実測値５２１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６８分；ＬＣ法Ｗ。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、４．８０～４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５～２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１６～１．９６（ｍ、９Ｈ）、１．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．６、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄｑ、Ｊ＝１３．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３～１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１３２：化合物２３５及び化合物２３６の調製
ステップ１：６－ブロモイソキノリン－１－カルボン酸メチル

６－ブロモイソキノリン－１－カルボン酸（１０ｇ、３９．６７２ｍｍｏｌ）、塩化水素（３３ｍＬの３Ｍ、９９．０００ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１３４．４７ｇ、１７０ｍＬ、４．１９６７ｍｏｌ）の混合物に、硫酸（３．３ｍＬの１８Ｍ、５９．４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩還流させた。反応混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（２７５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で２回（５０ｍＬ）洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、白色の固体として６－ブロモイソキノリン－１－カルボン酸メチル（８．５４ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６４．９７３８５、実測値２６６．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８７分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ２：（６－ブロモ－１－イソキノリル）メタノール

水素化ホウ素ナトリウム（９４０ｍｇ、２４．８４６ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃のメタノール（７５ｍＬ）中の６－ブロモイソキノリン－１－カルボン酸メチル（３ｇ、１１．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に分割して添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応は一晩後に完了しなかった。更なる水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ、１１．３６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、室温で２．５時間撹拌した。反応物を、アセトン（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、反応物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、ＥｔＯＡｃ－ヘプタン４０％～８０％で溶出された４０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な油として（６－ブロモ－１－イソキノリル）メタノール（１．４９ｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３６．９７８９３、実測値２３８．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ３：（６－ブロモ－１－イソキノリル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（６－ブロモ－１－イソキノリル）メタノール（４．５５ｇ、１９．１１１ｍｍｏｌ）の溶液を、イミダゾール（１．６ｇ、２３．５０３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３．１７ｇ、２１．０３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させ、ヘプタンと共蒸発させて、微量のＤＭＦを除去した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ－ヘプタン１０％～３０％で溶出された８０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な油として（６－ブロモ－１－イソキノリル）メトキシｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（６．７３ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５１．０６５４、実測値３５２．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２５分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１－イソキノリル）メトキシ］－ジメチル－シラン

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の塩化ニッケル二水和物（１３２ｍｇ、０．７９７０ｍｍｏｌ）、１，３－ジシクロヘキシルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（２００ｍｇ、０．６２４７ｍｍｏｌ）、及び（６－ブロモ－１－イソキノリル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１．４ｇ、３．９７３４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。溶液を０℃で冷却し、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）マグネシウム（１２ｍＬの１Ｍ、１２．０００ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を、１時間にわたって冷却浴中で撹拌する。溶液を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及び飽和含水ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）並びに水（２０ｍＬ）の混合物中に注ぎ、結果として得られた混合物を５分間撹拌する。有機相を単離し、水相をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１．８ｇの粗物質を褐色の油として得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃ－ヘプタン１０％～３０％で溶出された８０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な油としてｔｅｒｔ－ブチル－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１－イソキノリル）メトキシ］－ジメチル－シラン（２７５ｍｇ、２１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２９．２１７５、実測値３３０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０９分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メトキシ］－ジメチル－シラン

エタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１－イソキノリル）メトキシ］－ジメチル－シラン（７５０ｍｇ、２．２７５８ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（３３０ｍｇ、１．４５３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で分割して添加した。溶液を水素でパージし、次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を窒素でパージし、次いで、セライト上で濾過し、濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ－ヘプタン３０％～１００％で溶出された４０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な油としてｔｅｒｔ－ブチル－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メトキシ］－ジメチル－シラン（５２０ｍｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２２～７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１４～７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８１～３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９１～２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３３．２４８７８、実測値３３４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９４分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ６：（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メタノール

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メトキシ］－ジメチル－シラン（７２０ｍｇ、２．１５８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（３．２ｍＬの１Ｍ、３．２０００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中で希釈した。水（６０ｍＬ）を添加する。有機相を分離し、次いで、水相をＥｔＯＡｃ （１５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、淡褐色の油として５９０ｍｇの粗（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メタノールを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１９．１６２３１、実測値２２０．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５６分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ７：６－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．９１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１７．８０ｍｇ、０．３ｍＬ、２．１５２４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷浴中で冷却した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ、１．４２０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を５％含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ－ヘプタン１０％～５０％で溶出された４０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の固体として６－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７ｍｇ、２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９～７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．００～２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１９．２１４７５、実測値２６４．２（Ｍ－５６＋１）^＋；保持時間：２．１７分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ８：３－［［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－ｔｅｒｔ－ブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－１－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

６－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７ｍｇ、０．２４１０ｍｍｏｌ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１１０ｍｇ、０．２６３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７０ｍｇ、０．７２８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を組み合わせ、水（２５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃ－ヘプタン２０％～５０％～１００％で溶出された１２ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、続いて、ＥｔＯＡｃ－ヘプタン４０％～１００％で溶出された１２ｇの他のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として３－［［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－ｔｅｒｔ－ブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－１－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２３ｍｇ、１４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７００．２９３１、実測値７０１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３３分、ＬＣ法Ｋ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８５－８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４０～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４２～４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１～３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０２～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８２～２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１５～２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．５０～１．３５（ｍ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。、

ステップ９：３－［［４－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

３－［［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－ｔｅｒｔ－ブチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－１－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２３ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、塩化水素（０．２ｍＬの４Ｍ、０．８０００ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。完了しなかった。塩化水素（０．５ｍＬの４Ｍ、２．００００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行。再び２時間撹拌した。進行なし。塩化水素（０．５ｍＬの４Ｍ、２．００００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮して、白色の固体として粗３－［［４－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２０．９ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６００．２４０６、実測値６０１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８２分。ＬＣ法Ｋ。

ステップ１０：８－ｔｅｒｔ－ブチル－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０６，１１］ヘプタコサ－１（２６），６（１１），７，９，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン

粗３－［［４－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２１ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（３６．３００ｍｇ、５０μＬ、０．３５８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌する。反応物を水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、水（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ－ヘプタン３０％～７０％で溶出された４ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体としてラセミ８－ｔｅｒｔ－ブチル－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０６，１１］ヘプタコサ－１（２６），６（１１），７，９，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン（７．２４ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８２．２３０１、実測値５８３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．４１分；ＬＣ法Ｕ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４４～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２９～３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、１．３０～１．２３（ｓ、９Ｈ）。

ステップ１１：８－ｔｅｒｔ－ブチル－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０６，１１］ヘプタコサ－１（２６），６（１１），７，９，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン、エナンチオマー１（化合物２３６）、及び８－ｔｅｒｔ－ブチル－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０６，１１］ヘプタコサ－１（２６），６（１１），７，９，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン、エナンチオマー２（化合物２３５）

Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって販売されているＡＳ－Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）（ｐｎ：２０９４５）及び１７．５分にわたる５～４０％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した、順相ＳＦＣ－ＭＳ法を使用して、ラセミ８－ｔｅｒｔ－ブチル－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０６，１１］ヘプタコサ－１（２６），６（１１），７，９，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン（７．２ｍｇ、０．０１２３６ ｍｍｏｌ）を精製した。移動相Ａ＝ＣＯ_２。移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）。流量＝５～１５％ＭｅＯＨ［２０ｍＭ ＮＨ_３］８０ｍＬ／分、１５～８０％ＭｅＯＨ［２０ｍＭ ＮＨ_３］４０ｍＬ／分、注入量＝可変、及びカラム温度＝４０℃、エナンチオマー１、８－ｔｅｒｔ－ブチル－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０６，１１］ヘプタコサ－１（２６），６（１１），７，９，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン（２．７ｍｇ、７５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８２．２３０１、実測値５８３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７９分；ＬＣＭＳ ＬＣ法Ｉ、及びエナンチオマー２、８－ｔｅｒｔ－ブチル－１７－（２，６－ジメチルフェニル）－１４－オキサ－２１λ^６－チア－３，１８，２０，２７－テトラアザペンタシクロ［２０．３．１．１１５，１９．０３，１２．０６，１１］ヘプタコサ－１（２６），６（１１），７，９，１５（２７），１６，１８，２２，２４－ノナエン－２，２１，２１－トリオン（２．８ｍｇ、７７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８２．２３０１、実測値５８３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７９分、ＬＣ法Ｉを得た。

実施例１３３：化合物２３７の調製
ステップ１：（２Ｒ）－４－メチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンタン酸

（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタン酸（１８ｇ、１３７．２２ｍｍｏｌ）を水（２８０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（１６．６ｇ、４１５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。全ての固体が溶解されると、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３１．５ｇ、１６５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで３日間加温した。反応物は、透明な溶液となった。３日後、反応物を０℃まで冷却し、濃縮ＨＣｌをｐＨ１に達するまで添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌させ、沈殿物を濾過して、白色の固体として（２Ｒ）－４－メチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンタン酸（２１ｇ、５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ７．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８～５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．００～３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８３～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、６．５Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ２：（２Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンタンアミド

（２Ｒ）－４－メチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンタン酸（２１ｇ、７３．５９２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メトキシメタンアミン（塩酸塩）（１０．９ｇ、１１１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８．１ｇ、５１．３４８ｍＬ、２９４．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３７０ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（５６．０１ｇ、１４７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。これを１５分間撹拌し、次いで、水（８００ｍＬ）を添加した。有機層をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出し、次いで、組み合わせた有機層を、ブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、０～４０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、白色の固体として（２Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンタンアミド（１８．６ｇ、７３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２８．１４５７、実測値３２９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．９６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンタンアミド（５．０７ｇ、１５．４３７ｍｍｏｌ）の溶液内に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２ｇ、２３．８２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１．８００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～５０％酢酸エチル（１２０ｇカラム）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な油としてＮ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．７５ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２８．１９８１２、実測値４２９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．８３分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：Ｎ－［（１Ｒ）－１－ホルミル－３－メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．９８ｇ、２０．９５５ｍｍｏｌ）の溶液内に、－７８℃のトルエン中のＤＩＢＡＬ－Ｈ（４２ｍＬの１Ｍ、４２．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を同じ温度で１分間撹拌し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。反応物を室温まで加温した。飽和酒石酸カリウムナトリウム（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、両方の層が透明になるまで１時間撹拌した。２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色の固体としてＮ－［（１Ｒ）－１－ホルミル－３－メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．９４ｇ、８８％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６９．１６０９８、実測値３７０．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．４４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－ベンゼン

ＴＦＡ（１．５０００Ｌ）中の１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼン（１５０ｇ、７０３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１６６．２７ｇ、７３９．０４ｍｍｏｌ）を室温で分割して添加した。揮発物を蒸発によって除去する前に、反応物を６時間撹拌させた。粗残渣を水（８００ｍＬ）で及びＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で３回抽出した。組み合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム（１Ｌ）、水（１Ｌ）、及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗残渣をヘキサン中に溶解させ、シリカゲルのパッドに通過させた。シリカゲルのパッドをヘキサン（３×８００ｍＬ）で３回洗浄し、この残渣を濃縮して、１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－ベンゼン（２３５．９３ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．０７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３７．９１６７２、イオン化が観察されない、保持時間：３．９２分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ビニル－ベンゼン

１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－ベンゼン（５３．７ｇ、１５８．４０ｍｍｏｌ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（２９．３６ｇ、１９０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７３５ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（６５．８７ｇ、４７６．６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．８５ｇ、７．９９５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで一晩加温した。反応物を、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、約３００ｍＬの量まで濃縮した。更なる水を添加し（７００ｍＬ）、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、５％ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカプラグによって精製して、黄色の油として１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ビニル－ベンゼン（３０．６３ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。

ステップ７：２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）エタノール

１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ビニル－ベンゼン（３０．６３ｇ、９６．０５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体（４８．０００ｍＬの２Ｍ、９６．０００ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、反応物を一晩撹拌させた。反応物を０℃まで冷却し、次いで、水（７５ｍＬ）を緩徐に添加した。次いで、ＮａＯＨ（５８ｍＬの２Ｍ、１１６．００ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１１０ｇ、３０％ｗ／ｗ、９７０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温し、１時間４５分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、０～３０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）エタノール（１６．３１ｇ、６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１９～７．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

ステップ８：２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン

２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）エタノール（１６．３１ｇ、６３．４２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、イミダゾール（８．６９ｇ、１２７．６５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１９．０７ｇ、１２６．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を約５０ｍＬの溶媒に濃縮し、次いで、５００ｍＬの水で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で３回抽出し、次いで、有機層をブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、０～２０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１８．４５ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、－０．０２（ｓ、６Ｈ）。

ステップ９：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（８．２４ｇ、２２．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（９ｍＬの２．５Ｍ、２２．５００ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。反応物を同じ温度で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－ホルミル－３－メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．９４ｇ、１８．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で反応混合物に滴加した。反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。反応物を、－７８℃の飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）でクエンチした。室温まで加温した後、飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を添加した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡沫状固体としてＮ－［（１Ｒ）－１－［［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．３４ｇ、７９％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．３８３２４、実測値６６２．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：８．７１分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ１０：［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｐ－トリルスルホニル）アミノ］－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］－４－メチル－ペンチル］アセテート

無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．７５ｇ、１４．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（３．５３２８ｇ、３．２ｍＬ、４５．００５ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＨ（５．９ｇ、６０％ｗ／ｗ、１４７．５１ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたエーテル層を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～５０％ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゲルとして［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｐ－トリルスルホニル）アミノ］－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］－４－メチル－ペンチル］アセテート（１．９７ｇ、１９％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０３．３９３８、実測値７２１．５ （Ｍ＋１８）^＋；保持時間：８．９９分（ジアステレオマーの混合物）（ＬＣ法Ｓ）。有意量の出発材料Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．２１ｇ、７４％）を回収した。

ステップ１１：［（２Ｒ）－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－４－メチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンチル］アセテート、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２

［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｐ－トリルスルホニル）アミノ］－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］－４－メチル－ペンチル］アセテート（１．９７ｇ、２．７９８１ｍｍｏｌ）を、０℃でジオキサン中のＨＣｌの溶液（２０ｍＬの４Ｍ、８０．０００ｍｍｏｌ）中に溶解させた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたエーテル層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５０～１００％ジエチルエーテル（４０ｇカラム）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な油として異性体Ａ（あまり極性ではない）、ジアステレオマー１［（２Ｒ）－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－４－メチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンチル］アセテート（０．１３ｇ、９％）、及び白色の固体として異性体Ｂ（より極性）、ジアステレオマー２［（２Ｒ）－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－４－メチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンチル］アセテート（０．７１ｇ、５２％）を供給した。異性体Ａ、ジアステレオマー１：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８９．２５４９、実測値５０７．２（Ｍ＋１８）^＋；保持時間：６．０５分（ＬＣ法Ｓ）、^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７９～７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１９～７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７２～３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．５９～１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３９～１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；及び異性体Ｂ、ジアステレオマー２：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８９．２５４９、実測値５０７．６（Ｍ＋１８）^＋；保持時間：５．９８分（ＬＣ法Ｓ）、^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４～７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．０４～２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５４～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

ステップ１２：［（２Ｒ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソブチル－３－（ｐ－トリルスルホニル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－１－イル］アセテート、ジアステレオマー２

無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の［（２Ｒ）－１－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－４－メチル－２－（ｐ－トリルスルホニルアミノ）ペンチル］アセテート、ジアステレオマー２（１．４７２ｇ、３．００６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．５９ｇ、６．０６２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（９０８．２８ｍｇ、０．８７ｍＬ、４．４９１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、ヘキサン中の０～２０％酢酸エチル（４０ｇシリカゲルカラム）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として［（２Ｒ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソブチル－３－（ｐ－トリルスルホニル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－１－イル］アセテート、ジアステレオマー２（１．３２３ｇ、９３％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７１．２４４３２、実測値４７２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：７．１５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ１３：（２Ｒ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソブチル－３－（ｐ－トリルスルホニル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－１－オール、ジアステレオマー２

メタノール（５０ｍＬ）中の［（２Ｒ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソブチル－３－（ｐ－トリルスルホニル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－１－イル］アセテート、ジアステレオマー２（１．３２３ｇ、２．８０５０ｍｍｏｌ）の溶液内に、炭酸カリウム（５７７ｍｇ、４．１７４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（含水）（１００ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離した。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、白色の固体として（２Ｒ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソブチル－３－（ｐ－トリルスルホニル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－１－オール、ジアステレオマー２（１．０８６ｇ、９０％）を供給し、これを精製することなく次のステップ反応で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２９．２３３７６、実測値４３０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．６２分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ１４：（２Ｒ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－１－オール、ジアステレオマー２

無水メタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソブチル－３－（ｐ－トリルスルホニル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－１－オール、ジアステレオマー２（１．０８６ｇ、２．５２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（１．５４ｇ、６３．３６１ｍｍｏｌ）粉末（５０メッシュ）を添加した。反応混合物を３０分間超音波処理した。未反応のＭｇを、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を濾液に添加し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％メタノール（０．２％水酸化アンモニウムで緩衝された）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として（２Ｒ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－１－オール、ジアステレオマー２（５０２ｍｇ、７０％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４～７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、３．４１～３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｄｑ、Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄｔ、Ｊ＝１３．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．５、４．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７５．２２４９、実測値２７６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８１分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ１４：（２５Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２５－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７（２２），１８，２０－ノナエン－２，８，８－トリオン（化合物２３７）

３ｍＬバイアル内で、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４２．０ｍｇ、０．０９５７９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－１－オール、ジアステレオマー２（２８．０ｍｇ、０．０９８４１ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（６０ｍｇ、０．６２４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。別個の２０ｍＬバイアル内で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３６７ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、０℃まで冷却した。次いで、３ｍＬバイアル内の反応混合物を、この２０ｍＬバイアル内に（２分にわたって）滴加した。結果として得られた溶液を、０℃で５分間撹拌し、その後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１３０ｍｇの黄色の油を得た。ヘキサン中の１～８０％酢酸エチルの勾配溶離剤を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのシリカ）による精製により、完全には純粋ではない３５ｍｇの白色の固体を得た。Ｃ_１８カラム及び５ｍＭの塩酸を含有する水中の１～９９％アセトニトリルの勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによる更なる精製により、白色の固体、（２５Ｒ）－２０－ｔｅｒｔ－ブチル－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２５－（２－メチルプロピル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１４．８．１．１３，７．１１０，１４．０１７，２２］ヘプタコサ－３（２７），４，６，１０（２６），１１，１３，１７（２２），１８，２０－ノナエン－２，８，８－トリオン（１１．１ｍｇ、１８％）^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．５９～１２．０２（ｂｒｏａｄ ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３８～７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７～１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．３７～１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．０３～０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．２８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３８．２９２６６、実測値６３９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３１分；ＬＣ法Ａ。

実施例１３４：化合物２３８の調製
ステップ１：４－イソキノリルメタノール

０℃のエタノール（１５０ｍＬ）中のイソキノリン－４－カルバルデヒド（５ｇ、３１．８１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ、３５．６８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１．５時間、次いで、室温で１．０時間撹拌した。反応物を、酢酸アンモニウム２５％（２００ｍＬ）の水溶液でクエンチした。エタノールを減圧下で除去し、結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で３回蒸発させて、残留酢酸エチルを除去し、高真空下で乾燥させて、褐色の油として４－イソキノリルメタノール（４．８１ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０～７．５８（ｍ、１Ｈ）、５．１９～５．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５９．０６８４２、実測値１６０．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４２分；ＬＣ法Ｋ。

ステップ２：１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イルメタノール

４－イソキノリルメタノール（４．８１ｇ、３０．２１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でメタノール（５００ｍＬ）中の溶液中で二酸化白金（７００ｍｇ、３．０８２６ｍｍｏｌ）及び塩酸（３２ｍＬの１Ｍ、３２．０００ｍｍｏｌ）と混合した。溶液を、Ｐａｒｒ装置内で５０ｐｓｉにおける水素雰囲気下で室温で４時間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発によって、次いで、高真空によって一晩濃縮乾固した。粗混合物（５．７ｇ）を、水（１６ｍＬ）中で希釈し、４つの部分に分割した。各部分を逆相クロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて、回転蒸発によって濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、白色の固体として１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イルメタノール（塩酸塩）（８５５ｍｇ、１４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４３～７．１７（ｍ、４Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２０～３．０７（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１６３．０９９７２、実測値１６４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４２分；ＬＣ法Ｕ。

ステップ３：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１５．７．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３，５，７（２７），１０（２６），１１，１３，１８，２０，２２－ノネ－２，８，８－トリオン（化合物２３８）

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１１４ｍｇ、０．２７２８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イルメタノール（塩酸塩）（６３ｍｇ、０．３１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３５ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２１５ｍｇ、０．５６５４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この溶液に、ＤｉＰＥＡ（１４３μＬ、０．８２１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、１：１のＤＭＳＯ ＭｅＯＨに取り込み、濾過し、ＨＰＬＣ（水（ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％ＡＣＮ）による精製により、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２６－テトラアザペンタシクロ［１５．７．１．１３，７．１１０，１４．０１８，２３］ヘプタコサ－３，５，７（２７），１０（２６），１１，１３，１８，２０，２２－ノナエン－２，８，８－トリオン（７．９ｍｇ、５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２６．１６７５、実測値５２７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５８分；ＬＣ法Ａ。

実施例１３５：化合物２３９及び化合物２４０の調製
ステップ１：３－［（３－メトキシカルボニルフェニル）ジスルファニル］安息香酸メチル

メタノール（１４０ｍＬ）及び硫酸（２．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）中の３－［（３－カルボキシフェニル）ジスルファニル］安息香酸（４．４９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１７時間還流させた。冷却されると、粗混合物（現在は溶液）を減圧下で濃縮し、メタノールの大部分を除去した。次いで、残渣を、５％含水重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）を含む１．０Ｌの分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、琥珀色の油として粗メチル３－［（３－メトキシカルボニルフェニル）ジスルファニル］安息香酸（４．９１５ｇ、９７．０％純度、９７％収率）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３４．０３３３６、実測値３３５．１（Ｍ＋１）^＋＋；保持時間：２．３８分；ＬＣ法Ｃ。

ステップ２：３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルファニル安息香酸メチル

９滴のピリジンを含有するジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３－［（３－メトキシカルボニルフェニル）ジスルファニル］安息香酸メチル（３．９８３ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル（０．９６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した（橙色が現れる）。別個のフラスコ内で、４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（４．６０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９５ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（９．７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加した（溶液を生成した）。この溶液を氷浴中で冷却し、塩化スルフェニルを含有する溶液を約１０分にわたって滴加した。フラスコを氷浴中に保ち、室温まで５時間徐々に加温した。粗混合物を、５％重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）を含む５００ｍＬの分取漏針に移し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルを溶出する２２０ｇカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を確保し、混合画分を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルを溶出する２２０ｇカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって２度目に精製した。純粋な画分の両方のセットをともに組み合わせて、白色の固体として３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルファニル安息香酸メチル（３．５９１ｇ、９８．１％純度、５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９９．０８０８、実測値４００．１（Ｍ＋１）^＋＋；保持時間：２．３７分；ＬＣ法Ｃ。

ステップ３：３－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルフィナモイル安息香酸メチル

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルファニル安息香酸メチル（４．２９３ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ｍ－ＣＰＢＡ（２．５７ｇ、７７％純度、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を氷浴中で１時間撹拌した。次いで、反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、粗混合物を、５％含水重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を含む５００ｍＬの分液漏斗に移し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルを溶出する２２０ｇカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルフィナモイル安息香酸メチル（２．４９ｇ、９９．２％純度、５５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１５．０７５７、実測値４１６．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２２分（ＬＣ法Ｃ）。生成物を含有する追加の画分を、減圧下で濃縮し、粉砕し、酢酸エチル（約２０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として３－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルフィナモイル安息香酸メチルの第２のロット（０．９６２ｇ、９９．３％純度、２１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１５．０７５７、実測値４１６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２０分（ＬＣ法Ｃ）。

ステップ４：３－［［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルホンイミドイル］安息香酸メチル

室温におけるジクロロメタン（８５ｍＬ）中の３－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルフィナモイル安息香酸メチル（２．２９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１．０３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で７時間撹拌した。次いで、溶液を氷浴中で冷却し、追加の漏斗を使用して、１０～１５分の期間にわたってアンモニアの溶液（ジオキサン中の１００ｍＬの０．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。添加後、反応物を氷浴から除去し、室温で１６時間撹拌した。粗混合物を、５％重炭酸ナトリウム（６００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）を含む１．０Ｌの分取漏針に移し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ＋２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～５０％酢酸エチルを溶出する１２０ｇカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３－［［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルホンイミドイル］安息香酸メチル（２．２１ｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３０．０８６６４、実測値４３１．１（Ｍ＋１）^＋＋；保持時間：２．０１分；ＬＣ法Ｃ。

ステップ５：３－［［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルホンイミドイル］安息香酸

ＴＨＦ（６５ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）中の３－［［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルホンイミドイル］安息香酸メチル（２．５７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、水酸化リチウム一水和物（５００ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で４．５時間激しく撹拌した。水酸化リチウム一水和物の別の部分（２５０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に２時間続けた。ＴＨＦの大部分を減圧下で除去し、水層を固体クエン酸で約４のｐＨまで酸性化した。反応混合物を、５００ｍＬの分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色の固体として３－［［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルホンイミドイル］安息香酸（２．４９３ｇ、９５．４％純度、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１．７５（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１６．０７０９８、実測値４１７．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．５９分（ＬＣ法Ｂ）。

ステップ６：４－［３－［［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルホンイミドイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１０ｍＬ、５７．４１ｍｍｏｌ）中の３－［［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルホンイミドイル］安息香酸（２．１３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び６－ヒドロキシ－［１，４］ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．３２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．９４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、氷塩浴中で１０分間撹拌した。次いで、反応物を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０～８０％ヘキサン－アセトンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４－［３－［［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルホンイミドイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１４．２０７８、実測値６１５．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．０２分；（ＬＣ法Ｔ）。

ステップ７：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジアステレオマー対１及び２

無水ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の４－［３－［［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］アミノ］スルホンイミドイル］ベンゾイル］－６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％懸濁水素化ナトリウム（１．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を２つの部分に分けて添加した。反応混合物を、０℃で室温まで１．５時間撹拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０～７０％ヘキサン－アセトンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１６－（２，６－ジメチルフェニル）－４－オキソ－２－オキサ－６－スルホンイミドイル－７－アザ－３（６，１）－ジアゼパナ－１（４，２）－ピリミジナ－５（１，３）－ベンゼンシクロヘプタファン－３４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの２つの部分的に分離された異性体を得た：ジアステレオマー対１、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３２ｍｇ、２３％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７８．２３、実測値５７９．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８６分（ＬＣ法Ｗ）；^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２５．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２０．３Ｈｚ、３Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、４．３０～３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．５９～１．１２（ｍ、１０Ｈ）；及びジアステレオマー対２：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２７ｍｇ、３１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７８．２３、実測値５７９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９２分（ＬＣ法Ｗ）、^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．７９～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、３Ｈ）、５．６３～５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７１～４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２３～３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．２８～３．００（ｍ、５Ｈ）、１．９８（ｓ、８Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１０Ｈ）。

ステップ８：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）（化合物２３９）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）（化合物２４０）

部分的に分離された１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３２ｍｇ、０．９１９３ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー１）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２７ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー２）を、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１０～４０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆分取クロマトグラフィーによって精製し、以下を得た：第１のジアステレオマー対（ＨＰＬＣ上で先に現れた）－ジアステレオマー対、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８３ｍｇ、７２％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４９．５Ｈｚ、３Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝４９．４、１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝２５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７８．２３１１４、実測値５７９．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１８分（ＬＣ法Ａ）；及び第２のジアステレオマー対（ＨＰＬＣ上で後に現れた）－ジアステレオマー対２、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、１７％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝２５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４８．３Ｈｚ、３Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝４８．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７８．２３１１４、実測値５７９．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２７分（ＬＣ法Ａ）。

実施例１３６：化合物２４１の調製
ステップ１：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン、ジアステレオマー対１（化合物２４１）

ＨＣｌ（５ｍＬの４Ｍ、２０．００ｍｍｏｌ）中の１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８３ｍｇ、０．６５８５ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー対１）を１時間撹拌した。揮発物を除去し、粗製物をトルエンと３回共沸した。少量を、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１～５０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン、ジアステレオマー対１（塩酸塩）（３５４ｍｇ、１０４％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、３Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５～７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７８．１７８７、実測値４７８．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６５分（ＬＣ法Ａ）。

実施例１３７：化合物２４２の調製
ステップ１：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（化合物２４２）

ＨＣｌ（５００μＬの４Ｍ、２．０００ｍｍｏｌ）中の１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－２，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－１８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、０．０１７１９ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー対２）を１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物を濾過し、Ｃ_１８カラム及び５ｍＭ塩酸を含有する水中の１～５０％アセトニトリルの１５分間勾配溶離液を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製して、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン２，８－ジオン、ジアステレオマー対２（塩酸塩）（１．８ｍｇ、２０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７８．１７８７、実測値４７９．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６２分；ＬＣ法Ａを得た。

実施例１３８：化合物２４３の調製
ステップ１：１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（化合物２４３）

１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（塩酸塩）（５４．５ｍｇ、０．１０５８ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーペア１）を、ＤＣＥ（２ｍＬ）中で３，３－ジメチルブタナール（２０μＬ、０．１５９３ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μＬ、０．５２７５ｍｍｏｌ）と組み合わせ、室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１時間撹拌し、次いで、メタノールで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌを含む水中の１～５０％ＡＣＮ、１５分間の実行）によって精製して、１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（２６．１ｍｇ、４４％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．８１（ｓ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６２．２７２６、実測値５６３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９５分（ＬＣ法Ａ）。

実施例１３９：化合物２４４及び化合物２４５の調製
ステップ１：１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（ジアステレオマー１ａ）（化合物２４４）、及び１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（ジアステレオマー１ｂ）（化合物２４５）

１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン、ジアステレオマー対１（２５ｍｇ、０．０４４３８ｍｍｏｌ）を、５０～８０％メタノール（ＮＨ_３）からの勾配を使用した分取ＬＵＸ－３ Ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣカラム上で精製して、以下を得た：ジアステレオマー１ａ（先にＬＵＸ－３キラルカラム上でＳＦＣピークを溶出する）、１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（５．６ｍｇ、４５％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．２５～７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６２．２７２６、実測値５６３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２９分（ＬＣ法Ｉ）；及びジアステレオマー１ｂ（後にＬＵＸ－３キラルカラム上でＳＦＣピークを溶出する）、１８－（３，３－ジメチルブチル）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イミノ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，１８，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０，１２，１４（２２）－ヘキサエン－２，８－ジオン（５．７ｍｇ、４６％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．４７～１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６２．２７２６、実測値５６３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２９分（ＬＣ法Ｉ）。

実施例１４０：化合物２４６～２４８の特性評価
以下の表中の化合物を、本明細書に記載される市販の試薬及び中間体を使用して、上記に記載されるものに類似した様式で調製した。

実施例１４１：化合物２４９～３７１の特性評価

実施例１４２：化合物３７２～３８５
以下の表に表される化合物３７２～３８５を、化合物１～３７１について上記に記載される手順に従って調製することができ、ＣＦＴＲ調節活性を、以下に概説されるアッセイのうちの１つ以上を使用して評価することができる。

ＶＩ．化合物の生物活性
Ａ．３ｔ３アッセイ
１．化合物のＦ５０８ｄｅｌ変調特性をアッセイするための膜電位光学方法
本アッセイは、蛍光電圧感知色素を利用して、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞における機能的Ｆ５０８ｄｅｌの増加についての読み出しとして蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して膜電位の変化を測定する。応答への原動力は、細胞を化合物で予め処理し、その後、電圧感知色素を装填した後の単一の液体添加ステップによるチャネル活性化と併せた塩化物イオン勾配の作成である。

２．補正因子化合物の同定
Ｆ５０８ｄｅｌの補正因子を同定するために、単回添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。このＨＴＳアッセイは、蛍光電圧感知色素を利用して、Ｆ５０８ｄｅｌ ＮＩＨ ３Ｔ３細胞におけるＦ５０８ｄｅｌのゲーティング（コンダクタンス）の増加の測定結果としてＦＬＩＰＲ ＩＩＩにおける膜電位の変化を測定する。Ｆ５０８ｄｅｌ ＮＩＨ ３Ｔ３細胞培養物を、ある範囲の濃度の補正因子化合物と３７℃で１８～２４時間インキュベートし、その後、再分布色素を装填した。応答への原動力は、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩなどの蛍光プレートリーダーを使用した単回液体添加ステップにおけるフォルスコリンを用いたチャネル活性化と併せたＣｌ^－イオン勾配である。推定Ｆ５０８ｄｅｌ補正因子の有効性及び効力を、急性的に添加した３００ｎＭのイバカフトールと組み合わせて、既知の補正因子ルマカフトールの有効性及び効力と比較した。

３．溶液
浴溶液番号１：（ｍＭ単位で）ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ_２ ２、ＭｇＣｌ_２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４。

塩化物を含まない浴溶液：浴溶液番号１（上記）中の塩化物塩がグルコン酸塩で置換される。

４．細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を膜電位の光学的測定に使用する。細胞を、１７５ｃｍ^２の培養フラスコ内で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、ｂ－ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、及び２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地に、３７℃において５％ＣＯ_２及び９０％湿度で維持する。全ての光学的アッセイについて、細胞を、３８４ウェルマトリゲルコーティングプレート中に約２０，０００／ウェルで播種した。補正アッセイについて、細胞を、化合物有り又は化合物無しで、３７℃で１６～２４時間培養する。

Ｂ．エンテロイドアッセイ
１．溶液
基礎培地（ＡＤＦ＋＋＋）は、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２、２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンから構成された。

腸内エンテロイド維持培地（ＩＥＭＭ）は、ＡＤＦ＋＋＋、１×Ｂ２７サプリメント、１×Ｎ２サプリメント、１．２５ｍＭのＮ－アセチルシステイン、１０ｍＭのニコチンアミド、５０ｎｇ／ｍＬのｈＥＧＦ、１０ｎＭのガストリン、１μｇ／ｍＬのｈＲ－スポンジン－１、１００ｎｇ／ｍＬのｈＮｏｇｇｉｎ、ＴＧＦ－ｂ１型阻害剤Ａ－８３－０１、１００μｇ／ｍＬのＰｒｉｍｏｃｉｎ、１０μＭのＰ３８ ＭＡＰＫ阻害剤ＳＢ２０２１９０から構成された。

浴１の緩衝液は、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１６０ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、２ｍＭのＣａＣｌ_２から構成された。

塩化物を含まない緩衝液は、１ｍＭのグルコン酸マグネシウム、２ｍＭのグルコン酸カルシウム、４．５ｍＭのグルコン酸カリウム、１６０ｍＭのグルコン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースから構成された。

浴１の色素溶液は、浴１の緩衝液、０．０４％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標） Ｆ１２７、２０μＭのメチルオキソノール、３０μＭのＣａＣＣｉｎｈ－Ａ０１、３０μＭのＣｈｉｃａｇｏ Ｓｋｙ Ｂｌｕｅから構成された。

塩化物を含まない色素溶液は、塩化物を含まない緩衝液、０．０４％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標） Ｆ１２７、２０μＭのメチルオキソノール、３０μＭのＣａＣＣｉｎｈ－Ａ０１、３０μＭのＣｈｉｃａｇｏ Ｓｋｙ Ｂｌｕｅから構成された。

塩化物を含まない色素刺激溶液は、塩化物を含まない色素溶液、１０μＭのフォルスコリン、１００μＭのＩＢＭＸ、及び３００ｎＭの化合物ＩＩＩから構成された。

２．細胞培養
ヒト腸管上皮エンテロイド細胞を、ｔｈｅ Ｈｕｂｒｅｃｈｔ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手し、以前に説明されたようにＴ－フラスコ中で増殖させた（Ｄｅｋｋｅｒｓ ＪＦ，Ｗｉｅｇｅｒｉｎｃｋ ＣＬ，ｄｅ Ｊｏｎｇｅ ＨＲ，Ｂｒｏｎｓｖｅｌｄ Ｉ，Ｊａｎｓｓｅｎｓ ＨＭ，ｄｅ Ｗｉｎｔｅｒ－ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ＫＭ，Ｂｒａｎｄｓｍａ ＡＭ，ｄｅ Ｊｏｎｇ ＮＷＭ，Ｂｉｊｖｅｌｄｓ ＭＪＣ，Ｓｃｈｏｌｔｅ ＢＪ，Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ ＥＥＳ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ Ｓ，Ｃｌｅｖｅｒｓ Ｈ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｅｎｔ ＣＫ，Ｍｉｄｄｅｎｄｏｒｐ Ｓ ａｎｄ Ｍ Ｂｅｅｋｍａｎ ＪＭ．Ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＣＦＴＲ ａｓｓａｙ ｕｓｉｎｇ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｏｒｇａｎｏｉｄｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１３ Ｊｕｌ；１９（７）：９３９－４５．）。

３．エンテロイド細胞の採取及び播種
細胞を細胞回復溶液中で回復させ、４℃で５分間にわたる６５０ｒｐｍでの遠心分離により収集し、ＴｒｙＰＬＥ中に再度懸濁させ、３７℃で５分間インキュベートした。次いで、細胞を４℃で５分間にわたる６５０ｒｐｍでの遠心分離により収集し、１０μＭのＲＯＣＫ阻害剤（ＲＩ）を含有するＩＥＭＭ中に再度懸濁させた。細胞懸濁液を４０μｍのセルストレーナーに通し、１０μＭのＲＩを含有するＩＥＭＭ中で１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。細胞を５０００細胞／ウェルでマルチウェルプレートに播種し、アッセイの前に、３７℃、９５％湿度、及び５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。

４．膜電位色素、エンテロイドアッセイＡ
エンテロイド細胞を、ＩＥＭＭ中の試験化合物と、３７℃、９５％湿度、及び５％ＣＯ_２で１８～２４時間インキュベートした。化合物のインキュベーション後、１０μＭのフォルスコリン及び３００ｎＭのＮ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミドの急性添加後のＣＦＴＲ媒介性塩化物輸送に対する試験化合物の効力及び有効性を直接測定するために、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａを使用して膜電位色素アッセイを行った。簡単に述べると、細胞を浴１の緩衝液中で５回洗浄した。浴１の色素溶液を添加し、細胞を室温で２５分間インキュベートした。色素インキュベーション後、細胞を塩化物を含まない色素溶液中で３回洗浄した。塩化物輸送を、塩化物を含まない色素刺激溶液の添加によって開始し、蛍光シグナルを１５分間読み取った。急性フォルスコリン及び３００ｎＭのＮ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド刺激に対する蛍光応答のＡＵＣから、各状態についてのＣＦＴＲ媒介性塩化物輸送を決定した。次いで、塩化物輸送を、３μＭのＮ－［（６－アミノ－２－ピリジル）スルホニル］－６－（３－フルオロ－５－イソブトキシ－フェニル）－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド、３μＭの（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド、及び３００ｎＭの急性Ｎ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミドの三重組み合わせ対照での処理後の塩化物輸送パーセンテージ（活性％）として表した。

５．膜電位色素、エンテロイドアッセイＢ
エンテロイド細胞を、ＩＥＭＭ中の試験化合物と、３７℃、９５％湿度、及び５％ＣＯ_２で１８～２４時間インキュベートした。化合物のインキュベーション後、１０μＭのフォルスコリン及び３００ｎＭのＮ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミドの急性添加後のＣＦＴＲ媒介性塩化物輸送に対する試験化合物の効力及び有効性を直接測定するために、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａを使用して膜電位色素アッセイを行った。簡単に述べると、細胞を浴１の緩衝液中で５回洗浄した。浴１の色素溶液を添加し、細胞を室温で２５分間インキュベートした。色素インキュベーション後、細胞を塩化物を含まない色素溶液中で３回洗浄した。塩化物輸送を、塩化物を含まない色素刺激溶液の添加によって開始し、蛍光シグナルを１５分間読み取った。急性フォルスコリン及び３００ｎＭのＮ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド刺激に対する蛍光応答のＡＵＣから、各状態についてのＣＦＴＲ媒介性塩化物輸送を決定した。次いで、塩化物輸送を、１μＭの（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ^６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、３μＭの（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド、及び３００ｎＭの急性Ｎ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミドの３つの組み合わせ対照（活性％）で処理した後、塩化物輸送の割合として表した。

Ｃ．ＨＢＥアッセイ
１．ＣＦＴＲ媒介性短絡電流のＵｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、Ｆ５０８ｄｅｌ及び最小機能ＣＦＴＲ変異（Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥ）に対してヘテロ接合性であるＣＦ対象に由来し、かつ以前に説明されたように（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ Ｔ，Ｂｕｒｔｏｎ Ｂ，Ｃｌａｒｋ Ｈ，Ｖａｎ Ｇｏｏｒ Ｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０１１：７４１：３９－５４）培養したヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞を使用して行った。４日後、頂端培地を除去し、使用前に細胞を気液界面で１４日間超かけて成長させた。これにより、ヒト気管支気道上皮に特有の特徴である繊毛性の十分に分化した円柱細胞の単層を得た。

ＣＦＴＲ媒介性短絡（Ｉ_ＳＣ）電流を絶縁するために、Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養インサート上で成長させたＦ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥをＵｓｓｉｎｇチャンバーに取り付け、経上皮Ｉ_ＳＣを電圧固定記録条件（Ｖ_ｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で、３７℃で測定した。基底外側溶液は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、０．８３ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４、３．３ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整）を含み、頂端溶液は、１４５ｍＭのグルコン酸Ｎａ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整）を含み、上皮ナトリウムチャネルを遮断するための３０μＭのアミロリドを含んだ。フォルスコリン（２０μＭ）を頂端膜側に添加してＣＦＴＲを活性化し、その後、ＢＰＯ、ＧｌｙＨ－１０１、及びＣＦＴＲ阻害剤１７２（各々２０μＭの最終アッセイ濃度）からなるＣＦＴＲ阻害剤カクテルを頂端膜側に添加してＣＦＴＲ電流を特異的に絶縁した。各条件のＣＦＴＲ媒介性Ｉ_ＳＣ（μＡ／ｃｍ^２）を、阻害後の定常電流に対するピークフォルスコリン応答から決定した。

２．補正因子化合物の同定
ＣＦＴＲ媒介性Ｉ_ＳＣにおけるＣＦＴＲ補正因子化合物の活性を、上記に記載されるＵｓｓｉｎｇチャンバー研究で決定した。Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥ細胞培養物を、１μＭのイバカフトールと組み合わせたある範囲の濃度の補正因子化合物、又は１μＭのイバカフトールと組み合わせた１０μＭの単一固定濃度の補正因子化合物のいずれかと、２０％ヒト血清の存在下で、３７℃で１８～２４時間インキュベートした。１８～２４時間のインキュベーション中の１μＭのイバカフトールを含む補正因子化合物の濃度をＣＦＴＲ媒介性Ｉ_ＳＣのＵｓｓｉｎｇチャンバー測定期間にわたって一定に保ち、化合物が全実験期間にわたって存在することを確実にした。推定Ｆ５０８ｄｅｌ補正因子の有効性及び効力を、１８μＭのテザカフトール及び１μＭのイバカフトールと組み合わせて、既知のＶｅｒｔｅｘ補正因子、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ^６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオンの有効性及び効力と比較した。

Ｄ．生物活性データ表
以下の表は、本明細書に開示されるアッセイのうちの１つ以上を使用して生成された本開示の代表的な化合物のＣＦＴＲ調節活性を表す（ＥＣ_５０：＋＋＋は１μＭ未満であり、＋＋は１～３μＭ未満であり、＋は３～３０μＭ未満であり、ＮＤは「このアッセイでは検出されなかった」である。活性％：＋＋＋は６０％超であり、＋＋は３０～６０％であり、＋は３０％未満である）。

以下の表は、本明細書に開示されるアッセイのうちの１つ以上を使用して生成された本開示の代表的な化合物のＣＦＴＲ調節活性を表す（ＥＣ_５０：＋＋＋は１μＭ未満であり、＋＋は１～３μＭ未満であり、＋は３～３０μＭ未満であり、ＮＤは「このアッセイでは検出されなかった」である。活性％：＋＋＋は６０％超であり、＋＋は３０～６０％であり、＋は３０％未満である）。

以下の表は、本明細書に開示されるアッセイのうちの１つ以上を使用して生成された本開示の代表的な化合物のＣＦＴＲ調節活性を表す（ＥＣ_５０：＋＋＋は１μＭ未満であり、＋＋は１～３μＭ未満であり、＋は３～３０μＭ未満であり、ＮＤは「このアッセイでは検出されなかった」である。活性％：＋＋＋は６０％超であり、＋＋は３０～６０％であり、＋は３０％未満である）。

ＶＩＩ．化合物３８６～４２６の合成
一般的なＵＰＬＣ／ＨＰＬＣ分析方法
ＬＣ法Ｘ：Ｌｕｎａ Ｃ_１８（２）５０×３ｍｍ ３μｍ、実行：２．５分。移動相：１．３分にわたって初期９５％Ｈ_２Ｏ ０．１％ＦＡ／５％ＭｅＣＮ ０．１％ＦＡ、９５％ＭｅＣＮ ０．１％ＦＡまでの直線勾配、９５％ＣＨ_３ＣＮ ０．１％ＦＡで１．２分間保持する。温度：４５℃、流量：１．５ｍＬ／分。

ＬＣ法Ｙ：Ｌｕｎａ Ｃ_１８（２）５０×３ｍｍ、３μｍ。温度：４５℃、流量：１．５ｍＬ／分、実行時間：３．５分。移動相条件：１．３分にわたって初期９５％Ｈ_２Ｏ ０．１％ＦＡ／５％ＭｅＣＮ ０．１％ＦＡ、９５％ＭｅＣＮ ０．１％ＦＡまでの直線勾配、次いで、９５％ＣＨ_３ＣＮ ０．１％ＦＡで２．２分間保持する。ＭＳＤ：ＥＳＩ陽性。

ＬＣＭＳ法Ｚ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ_１８ ４．６×７５ｍｍ ５μＭ、６分間実行、５０～９５％ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ修飾剤）、１．５分間平衡、３分間にわたる勾配、３分間保持する。１．５ｍＬ／分。

ＬＣＭＳ法１Ａ：Ｃ_１８ ＳｕｎＦｉｒｅ ４．６×７５ｍｍ ５μｍ、１０分間実行、５０～９５％ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ修飾剤）、１．５分間平衡、３分間にわたる勾配、７分間保持する。１．５ｍＬ／分。

ＬＣ法１Ｂ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ_１８ ４．６×７５ｍｍ ５μｍ、９５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３／５％ＭｅＣＮにおける初期勾配、１分間平衡を伴う６分間実行、９５％ＭｅＣＮ勾配における勾配０～３分、３分間保持する。流量１．５ｍＬ／分。

実施例１４３：化合物３８６の調製
ステップ１：３，３－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸

丸底フラスコ内に、３，３－ジメチルピペリジン－２－カルボニトリル（８．５１ｇ、４９．４４３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（水中）（８３ｍＬの１２Ｍ、９９６．００ｍｍｏｌ）を導入した。次いで、混合物を３時間還流させた。粗製物を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で可溶化し、次いで、ｐＨ＝８になるまでＬｅｗａｔｉｔ（登録商標）ＭＰ－６２遊離塩基を添加した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中で粉砕し、所望の３，３－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸（７．８９５ｇ、１０１％）を得て、灰白色の固体として沈殿させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ３．３７～３．２１（ｍ、２Ｈ、溶媒との重複）、３．０２～２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９１～１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２７～１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．０７～０．９９（ｍ、３Ｈ）、（２Ｈ欠測、不安定プロトン）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５７．１１０３、実測値１５６．２（Ｍ－１）^－；保持時間：０．４１分。ＬＣ法Ｘ。

ステップ２：１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジメチル－ピぺリジン－２－カルボン酸

３，３－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸（１１．１６ｇ、６４．５９９ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（３０ｇ、２８３．０５ｍｍｏｌ）を含む水（１００ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．０００ｇ、２０ｍＬ、８７．０５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）中に滴加して溶解させ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。更なるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．０００ｇ、２０ｍＬ、８７．０５７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７ｇ、１６０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５～３０℃で３日間撹拌した。反応混合物を、全ての固体が溶解するまで水で希釈し、混合物を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を、ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄して、低活性の過剰なＢＯＣ_２Ｏを除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を水相に添加し、これを０℃で６Ｎ含水ＨＣｌでｐＨ＝３～４になるまで酸性化した。水相を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な黄色の油として粗１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジメチル－ピペリジン－２－カルボン酸（１４．７ｇ、７８％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．５２～４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１０～３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７６～１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５０～１．４３（ｍ、１０Ｈ）、１．３４～１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）、（交換可能なプロトンＣＯＯＨが欠落している）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５７．１６２７、実測値２０２．２（Ｍ－５５）^＋；保持時間：１．７６分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ３：２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジメチル－ピペリジン－２－カルボン酸（７．８３ｇ、２２．４２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いで、ボラン－ＴＨＦ複合体（４２．７ｍＬの１Ｍ、４２．７００ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、結果として得られた溶液を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃まで加温し、一晩撹拌した。完了時に、反応内容物を０℃まで冷却し、飽和含水重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を緩徐に添加して、過剰な試薬をクエンチし、水（１０ｍＬ）を添加して、沈殿した塩を溶解させた。次いで、粗反応内容物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、飽和含水炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍＬ）及び水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、無色の油として２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、１２８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４３．１８３４４、実測値ヌル（Ｍ＋）＋；１８８．２（Ｍ－５５）^＋；保持時間：１．７４分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ４：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

粗２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、２８．７６６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１４７ｍＬ）中に溶解させ、イミダゾール（４．１２ｇ、６０．５１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（１１．８９１ｇ、１１．２５ｍＬ、４３．２６２ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１７５ｍｇ、１．４３２５ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。混合物を、０℃で２０分間、次いで、室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。結果として得られた褐色の油を、シリカゲルのパッド（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２）を通して濾過した。濾液を蒸発させ、酸性水（ギ酸＝０．１％ｗ／ｗ）中のＭｅＣＮの勾配（３．５ＣＶでは６５％、次いで、１０ＣＶにわたって１００％、次いで、１５ＣＶでは１００％）を使用した８０ｇ Ｃ_１８ Ｇｏｌｄカートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによって精製し、無色の粘着性の油として、純粋な２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．３０１２、実測値３８２．２（Ｍ－９９）^＋；保持時間：２．７９分；ＬＣ法Ｙ。

ステップ５：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

機械式撹拌器及び内部温度センサを備えた２Ｌフラスコ内に、過ヨウ素酸ナトリウム（５６ｇ、２６１．８１ｍｍｏｌ）及び水（５６５ｍＬ）を導入し、続いて、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（１．２ｇ、７．９４２６ｍｍｏｌ）を導入した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２５５ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．４ｇ、４８．９８２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、激しく撹拌した。１時間の反応時間後、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相に、ｉＰｒ－ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を４５分間撹拌し、次いで、セライトのパッド上で濾過した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、蒸発させた。次いで、粗製物を、ヘプタン中の５、１０、及び１５％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上の乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって精製して、透明な黄色の油として、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．９ｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７１～７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．４５～７．３６（ｍ、６Ｈ）、３．９０～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６７～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｔｄ、Ｊ＝１２．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、１０Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９５．２８０５、実測値３９６．３（Ｍ－９９）＋；保持時間：４．４９分；ＬＣ法Ｚ。

ステップ６：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，４－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＴＨＦ（４４ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、３．９８２０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で－７８℃で冷却した。（ＴＨＦ中の）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７ｍＬの１Ｍ、７．００００ｍｍｏｌ）を、－７８℃（ドライアイス／アセトン）で１０分にわたって滴加した。反応物を同じ温度で０．５時間撹拌した。無水ＴＨＦ（４．４ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－２－ピリジル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロスルホニル）メタンスルホンアミド（２．２２ｇ、５．６５３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分にわたって反応混合物に滴加した。次いで、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、最高－４０℃（ドライアイス＋ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１））まで加温し、１５分間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）で－４０℃でクエンチし、次いで、室温まで緩徐に上昇させた。水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、水相をＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、酸性水（ギ酸＝０．１％ｗ／ｗ）中のＭｅＣＮの勾配（３．５ＣＶでは７５％、次いで、１０ＣＶにわたって１００％、次いで、１０ＣＶでは１００％）を使用した１５．５ｇ Ｃ_１８ Ｇｏｌｄカートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する回収された画分を組み合わせて、減圧下で蒸発乾固し、シリカゲルのパッド（４０ｇ、ｎ－Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）を通して濾過して、白色の固体として純粋な２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，４－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４７ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７６～７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．４６～７．３５（ｍ、６Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７５～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６４～３．５８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－７３．３５（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２７．２２９８、実測値６５０．２（Ｍ＋２３）^＋；保持時間：５．３分；ＬＣ法Ｚ。

ステップ７：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，４－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１００ｍＬのシュレンク管を、窒素雰囲気下で、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，４－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、４．７７３９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９４ｇ、７．６３９６ｍｍｏｌ）、細かく粉砕された炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５２ｍｇ、０．９６０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化（ＩＩ）パラジウム（３３６ｍｇ、０．４７８７ｍｍｏｌ）で充填した。予め脱気された乾燥した１，４－ジオキサン（４８ｍＬ）を反応フラスコに添加した。混合物を２０秒間超音波処理し、次いで、８５℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、粗生物をセライトのパッド上で濾過した。次いで、濾液を蒸発させた。次いで、残渣をシリカゲルのパッド（ｎ－Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）に通過させ、無色の粘着性の油として純粋な２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，４－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、９４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０５．３７０８、実測値５０６．３（Ｍ－９９）^＋；保持時間：６．３８分；ＬＣ法１Ａ。

ステップ８：２－ブロモ－５－イソプロポキシ－ピリミジン

２－ブロモピリミジン－５－オール（３．５６ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ）をフラスコ中で組み合わせ、続いて、ＤＭＦ（３５ｍＬ）、次いで、２－ヨードプロパン（３ｍＬ、３０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で４回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で黄色の油に濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の０～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２－ブロモ－５－イソプロポキシ－ピリミジン（４．１４ｇ、９４％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４８（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１５．９８９８２、実測値２１６．９７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４７分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ９：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２，４－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２０ｍＬ管を、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，４－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．８２４７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－イソプロポキシ－ピリミジン（２６９ｍｇ、１．２３９３ｍｍｏｌ）、及び水酸化セシウム水和物（２７７ｍｇ、１．６４９５ｍｍｏｌ）で充填し、続いて、乾燥トルエン（５．５０００ｍＬ）及び乾燥１，４－ジオキサン（５．５０００ｍＬ）で充填した。混合物を、撹拌しながらＮ_２で１５分間発泡させた。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９５．６ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間発泡させた。管を密封し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッド及びシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上で濾過した。濾液を蒸発させ、次いで、残渣を、ｎ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（３．５ＣＶでは５％、次いで、２０ＣＶにわたって２５％）を使用した４０ｇ Ｃ_１８ Ｇｏｌｄカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の粘着性の油として純粋な２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２，４－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０６ｍｇ、８０％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．３４９２、実測値６１６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．２８分；ＬＣ法１Ａ。

ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－２－イル］メトキシ］－ジフェニル－シラン

２５ｍＬフラスコ内に、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２，４－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８３８ｍｇ、１．３５９３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８．４ｍＬ）を導入した。次いで、トリフルオロ酢酸（４．６６２０ｇ、３．１５ｍＬ、４０．８８６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。粗製物を蒸発乾固して、黄色の粘着性の油としてｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－２－イル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（トリフルオロ酢酸塩）（１．１ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．２９６８、実測値５１６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８４分。ＬＣ法Ｘ。

ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン

２５ｍＬの丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中に可溶化されたｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－２－イル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（トリフルオロ酢酸塩）（４１５ｍｇ、０．６５９０ｍｍｏｌ）があり、次いで、トリエチルアミン（１６３．３５ｍｇ、０．２２５ｍＬ、１．６１４３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８２ｍｇ、３．２１７９ｍｍｏｌ）を室温で混合物に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を、Ｈ_２Ｏ（７．５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、粗混合物をＥｔＯＡＣ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、塩基性水（ＮＨ_４ＯＨ緩衝液、ｐＨ＝１０）中のＭｅＣＮの勾配（３．５ＣＶでは４０％、次いで、１３ＣＶにわたって１００％、次いで、１５ＣＶでは１００％）を使用した３０ｇ Ｃ_１８ Ｇｏｌｄカートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによって精製して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（２１１ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１７．３１２４４、実測値５１８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．２４分；ＬＣ法１Ｂ。

ステップ１２：ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン、ジアステレオマー１、及びｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］ジフェニル－シラン、ジアステレオマー２

精製されたｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（７０ｍｇ、０．１３１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（１００ｍｇ、０．１７３８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（２１１ｍｇ、０．３９００ｍｍｏｌ）の２つの異なるバッチを、ＭｅＣＮに取り込み、組み合わせた。減圧下での蒸発後、新しいバッチを、塩基性水（ＮＨ_４ＯＨ緩衝液、ｐＨ＝１０）中のＭｅＣＮの勾配（３．５ＣＶでは４０％、次いで、１３ＣＶにわたって１００％、次いで、１５ＣＶでは１００％）を使用した３０ｇ Ｃ_１８ Ｇｏｌｄカートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによって精製して、黄色の粘着性の油として純粋なｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（１５０ｍｇ、８０％）を得た。その後、残渣を、ＳＦＣ（カラムＬｕｘ ５μｍ、セルロース４、２５０×２１．２ｍｍ、３９．１ｍｇ／注入、濃度４８．９ｍｇ／ｍＬ、カラムＴ＝４０℃、流量７５ｍＬ／分、２５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ガラス状の粘着性の油としてｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（１５０ｍｇ、８０％）（ジアステレオマー１）、（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１７．３１２５、実測値５１８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．２６分）、及びガラス状の粘着性の油としてｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（１５３ｍｇ、８５％）（ジアステレオマー２）、（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１７．３１２５、実測値５１８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．２６分；ＬＣ法１Ｂを得た。

ステップ１３：［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メタノール、ジアステレオマー１

５０ｍＬフラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン、ジアステレオマー１（１５０ｍｇ、０．２７８４ｍｍｏｌ）（ＳＦＣピーク１）及びＴＨＦ（２．２５ｍＬ）を導入した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＢＡＦ（１．１１ｍＬの１Ｍ、１．１１００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、混合物を最高４０℃まで加温し、この温度で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下での蒸発によって除去した。粗製物を、Ｃ_１８（カラム：３０ｇ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃ_１８；勾配：０．１％のギ酸を含有する水中の３０～１００％アセトニトリル、１５ＣＶ）上の逆相クロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メタノール、ジアステレオマー１（ギ酸塩）（９０ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７９．１９４６７、実測値２８０．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１９分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ１４：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、ジアステレオマー１

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４５ｍＬ）中の［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メタノールジアステレオマー１（９０ｍｇ、０．３２１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２－メチルテトラヒドロフラン（２．２５ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１５０ｍｇ、０．３５９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０～１５℃まで冷却し、次いで、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２００ｍｇ、２．０８１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０～１５℃で２時間撹拌し、次いで、同じ温度で一晩撹拌した。混合物を最高４０℃まで１時間加温した。反応物を室温に戻し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８ｍｇ、０．８１１６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１時間撹拌し、次いで、別のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７７．３１５ｍｇ、０．８０４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌの水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。二相混合物を３０分間撹拌した。次いで、層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、酸性水（水中の０．１％の塩酸）中の２０～１００％のＭｅＯＨの勾配で溶出する５０ｇ Ｃ_１８ ＧＯＬＤカートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによって精製し、蒸発後、白色の固体として３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１２０ｍｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６０．２７３、実測値６６１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４４分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ１５：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７，７－ジメチル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（化合物３８６）

０℃のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１９ｍＬ）中のＮ－メチルモルホリン（９７．５２０ｍｇ、１０６μＬ、０．９６４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（４８ｍｇ、０．２７３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（９０ｍｇ、０．１２９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、反応物を室温まで加温し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を保ち、別個に調製された他の反応混合物と組み合わせた

１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７，７－ジメチル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（９２．９ｍｇ、０．１４４５ｍｍｏｌ）及び１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７，７－ジメチル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（１３．８ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）を組み合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣を、酸性水（ギ酸＝０．１％ｗ／ｗ）中のＭｅＣＮの勾配（３．５ＣＶでは５％、次いで、２１ＣＶにわたって１００％）を使用した４０ｇ Ｃ_１８ Ｇｏｌｄカートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、蒸発乾固した。白色の固体をＣＨ_３ＣＮ／水中に溶解させ、凍結乾燥させて、白色の固体として純粋な１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７，７－ジメチル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（４０．９ｍｇ、３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．１９～１２．７３（ｍ、１Ｈ），８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．２９～７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８～３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７１～２．６３（ｍ、１Ｈ、ＤＭＳＯ－Ｄ_６サテライトと重複）、２．１４～１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．３３（ｍ、７Ｈ）、０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４２．２６２４５、実測値６４３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３８分；ＬＣ法１Ｂ。

実施例１４４：化合物３８７の調製
ステップ１：［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メタノール、ジアステレオマー２

５０ｍＬフラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン、ジアステレオマー２（２１０ｍｇ、０．３８５３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．１５００ｍＬ）を導入した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、（ＴＨＦ中の）ＴＢＡＦ（１．１６ｍＬの１Ｍ、１．１６００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、混合物を最高４０℃まで加温し、この温度で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下での蒸発によって除去した。粗製物を、Ｃ_１８（カラム：３０ｇ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃ_１８；勾配：０．１％のギ酸を含有する水中の３０～１００％アセトニトリル、１５ＣＶ）上の逆相クロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メタノール（３０ｍｇ、２８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７９．１９４６７、実測値２８０．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ２：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸、ジアステレオマー２

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２５ μＬ）中の［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メタノール（２５ｍｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）の溶液を、２－メチルテトラヒドロフラン（０．６２５ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４１ｍｇ、０．０９８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０～１５℃まで冷却し、次いで、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５６ｍｇ、０．５８２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０～１５℃で２時間撹拌し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５６ｍｇ、０．５８２７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌの水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。二相混合物を３０分間撹拌した。次いで、層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、精製のために別の粗バッチ反応物と組み合わせた。

粗３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（６２．４ｍｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）及び粗３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１２．４８ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ）を、酸性水（ＨＣｌ＝０．１％ｗ／ｗ）中のＭｅＣＮの勾配（３．５ＣＶでは２０％、次いで、１０ＣＶにわたって１００％、次いで、１０ＣＶにわたって１００％）を使用した１．５ｇ Ｃ_１８ Ｇｏｌｄカートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによって精製し、純粋な３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸ジアステレオマー２（塩酸塩）（３２ｍｇ、４０％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６０．２７３、実測値６６１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４４分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ３：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７，７－ジメチル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（化合物３８７）

０℃のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６．４ｍＬ）中のＮ－メチルモルホリン（３４．９６０ｍｇ、３８μＬ、０．３４５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（１７ｍｇ、０．０９６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．６４ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，３－ジメチル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸ジアステレオマー２（塩酸塩）（３２ｍｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、反応物を室温まで加温し、室温で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、その後、残渣を、酸性水（ギ酸＝０．１％ｗ／ｗ）中のＭｅＣＮの勾配（３．５ＣＶでは１０％、次いで、２０ＣＶにわたって１００％、次いで、３．５ＣＶでは１００％）を使用した１５．５ｇ Ｃ_１８ Ｇｏｌｄカートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として純粋な１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７，７－ジメチル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン、ジアステレオマー２（５．６ｍｇ、１８％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．９５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２８～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７～３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７１～２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．１７～１．８６（ｍ、８Ｈ）、１．４０～１．２９（ｍ、７Ｈ）、０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４２．２６２４５、実測値６４３．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．６１分；ＬＣ法Ｚ。

実施例１４５：化合物３８８及び化合物３８９の調製
ステップ１：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１，６－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ６－メチル

無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のピペリジン－１，２－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（６５ｇ、２５９．１５ｍｍｏｌ）の溶液内に、－７８℃でＴＨＦ（４００ｍＬの１Ｍ、４００．００ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳを添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の塩化フェニルセレニル（１５０ｇ、７８３．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カニューレを通して上記で調製されたリチウムエノラートの溶液を－７８℃で添加した。反応物を室温まで緩徐に上昇させ、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。相分離後、水層をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～１５％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１，６－カルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ６－メチル（３９．２ｇ、６０％）を得て、これが静置時に凝固した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４１．１３１４１、実測値２４２．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．８３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：３－イソプロピルピペリジン－１，２－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル

（内部温度を監視するための）温度計を取り付けられたオーブンで乾燥した三つ口フラスコを、アルゴン下でＣｕＩ（３２ｇ、１６８．０２ｍｍｏｌ）で充填した。無水ＴＨＦ（９５．２ｍＬ）をそれに添加し、結果として得られた懸濁液を－７８℃（ドライアイスアセトン浴）まで冷却した。ＴＨＦ中のＴＨＦ中のクロロ（イソプロピル）マグネシウム（１６７．００ｍＬの２Ｍ、３３４．００ｍｍｏｌ）を、４５分にわたって－７８℃（ドライアイスアセトン浴）で反応混合物に添加した。１０分後、反応混合物を、－３５℃浴（制御された量のドライアイス中のアセトン、温度計を使用して監視された）に移し、３０分間撹拌した。温度を－７８℃浴に戻し、１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（９５．２ｍＬ）中の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１，６－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ６－メチル（８ｇ、３１．４９８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間１０分にわたって（－７８℃で）反応混合物に滴加した。次いで、反応物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、温度を－１０℃まで徐々に上昇させ、更に３０分間撹拌した。ＳＭは、この時点でＬＣＭＳによって完全に消費され、生成物の質量に対応するピーク（ＴＩＣのみ、ＵＶなし）が、ＬＣＭＳ及びＴＬＣで観察された（５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ及びニンヒドリンによる染色、生成物は深い青色として現れる（他の不純物／副生成物は紫色及び黄色を示す））。反応物を、－１０℃の飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。不溶性物質を、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄して、セライトのパッドを通して濾過した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、６０分にわたってヘキサン中の０～１５％ジエチルエーテルを溶離液として使用した３３０ｇカートリッジ内の乾燥シリカ上に装填された）によって精製し、淡黄色の油として３－イソプロピルピペリジン－１，２－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（５．９ｇ、６２％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．０１～４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１２～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１４～２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８６～１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６３～１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３９～１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８５．１９４、実測値２８６．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．１６分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：２－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水トルエン（１１７ｍＬ）中の３－イソプロピルピペリジン－１，２－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（５．８４ｇ、１９．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でトルエン（５２ｍＬの１Ｍ、５２．０００ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈを０℃で１５分間滴加した。反応物を、同じ温度で更に４５分間撹拌した。出発物質は、この時点でＬＣＭＳによって完全に消費された。反応物を、飽和酒石酸Ｎａ，Ｋ（含水）（２５０ｍＬ）で０℃でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、反応混合物を室温にして、３０分間撹拌した。固体残渣を、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄して、セライトの小さなパッドで濾過した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、透明な液体として粗２－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９ｇ、８８％）を供給して、これを更に精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．４５～４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２～２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８２～１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４４～１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１８～１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５７．１９９１、実測値２５８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．７８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、１２．５１１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃まで冷却した。イミダゾール（２．２ｇ、３２．３１６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。５分後、２－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、１２．５１１ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に滴加した。反応物を、０℃で３０分間撹拌し、続いて、室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、ヘキサン中の０～１５％ジエチルエーテルを溶離液として使用した１２０ｇカートリッジ内の乾燥シリカ上に装填された）によって精製し、溶媒を除去して、無色のゲルとして２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｇ、８１％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９５．３１６８６、実測値４９６．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：９．７４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ５：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＣＣｌ_４（１４．５ｍＬ）、ＡＣＮ（１４．５ｍＬ）及び水（１９．３ｍＬ）の溶媒混合物中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、５．２４４４ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＮａＩＯ_４（１２ｇ、５６．１０３ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１２０ｍｇ、０．５７８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで上昇させ、２時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。固体を、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄して、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、４０分にわたってヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用した８０ｇカートリッジ内の乾燥シリカ上に装填された）によって精製し、無色のゲルとして２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、４４％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０９．２９６１４、実測値５１０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：８．８分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ６：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＴＨＦ（７４ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７ｇ、６．８９５５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で－７８℃で冷却した。ＴＨＦ（１．０Ｍの８．５ｍＬ、８．５０００ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳを、－７８℃で２５分にわたって滴加した。反応物を同じ温度で０．５時間撹拌した。無水ＴＨＦ（８．２ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－２－ピリジル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロスルホニル）メタンスルホンアミド（３．３ｇ、８．４０３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたって反応混合物に滴加した。次いで、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を最高－４０℃まで加温し、１５分間撹拌した。反応物を、－４０℃の飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、緩徐に室温まで上昇させた。水溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用した４ｇカートリッジ内の乾燥シリカ上に装填された）によって精製し、無色のゲルとして２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２３ｍｇ、７９％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７４～７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４６～７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２～４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８～２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３３～１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ、ｍ／ｚ計算値６４１．２４５４、実測値６４２．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：９．６４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ７：２－クロロ－５－イソプロポキシ－ピリミジン

ＤＭＦ（４００．００ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－オール（４０ｇ、３０６．４４ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（８０ｇ、４７０．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１００ｇ、７２３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、水（１Ｌ）を添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に溶解させた。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体として２－クロロ－５－イソプロポキシ－ピリミジン（４２ｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７２．０４０３４、実測値１７３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ７：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２５０ｍｌフラスコを、アルゴン雰囲気下で、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３ｇ、９．０５７３ｍｍｏｌ）、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、５．７７２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．１９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０６ｍｇ、０．５７８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３０３ｍｇ、１．１５５２ｍｍｏｌ）で充填した。予め脱気した１，４－ジオキサン（６２．５ｍＬ）（撹拌しながらアルゴンを２時間発泡させる）を反応フラスコに添加した。反応混合物をアルゴンで３５分間更に脱気した。次いで、反応物を９０℃で５時間と２０分間加熱した。出発物質の完全な消費が、ＬＣＭＳによって観察された。反応物を室温まで冷却した。反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄してセライトのパッドを通して濾過した。ブライン（１５０ｍｌ）を濾液に添加した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、ヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用した１２０ｇカートリッジ内に最小限の量のベンゼンを装填した）によって精製し、溶媒を除去して、白色の泡として２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７９ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７０～７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４５～７．３２（ｍ、６Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７～４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５７～１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１２Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１９．３８６４、実測値６２０．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．５５分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ８：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

バイアルに、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６５ｍｇ、０．５８９０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－イソプロポキシ－ピリミジン（１６１ｍｇ、０．８８６１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２６．５ｍｇ、０．１１８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（６１．８ｍｇ、０．２３５６ｍｍｏｌ）、及びリン酸塩（カリウムイオン（３））（３７５ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（７．３ｍＬ）及び水（７３０μＬ）を反応混合物に添加し、溶液を窒素で１０分間スパージした。バイアルをアルゴンで洗い流し、スクリューキャップで密封し、１００℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．３６４８７、実測値６３０．９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８６分；ＬＣ法Ｄ（５０～９９％勾配）。

ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン

２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４５ｍｇ、０．２３０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。ＴＦＡ（８５０μＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、冷却浴を５分後に除去し、反応物を室温まで加温し、この温度で１時間撹拌し続けた。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、中間体ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－２－イル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（トリフルオロ酢酸塩）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２９．３１２４４、実測値５３０．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７５分。次いで、結果として得られた中間体をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、続いて、トリエチルアミン（６５μＬ、０．４６６４ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ、０．９２０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、含水ＨＣｌ（３８４μＬの６Ｍ、２．３０４ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで、（１０～９９％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（塩酸塩）（９５．７ｍｇ、７３％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．３２８１、実測値５３２．９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７２分；ＬＣ法Ｅ。

ステップ１０：［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－２－ピペリジル］メタノール

ｔｅｒｔ－ブチル－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（塩酸塩）（９０ｍｇ、０．１５８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、続いて、含水ＨＣｌ（６５５μＬの１２．１Ｍ、７．９２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、（１～９９％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－２－ピペリジル］メタノール（塩酸塩）（３９ｍｇ、７５％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９３．２１０３３、実測値２９４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ１１：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（４９ｍｇ、０．１１７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、続いて、［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－２－ピペリジル］メタノール（塩酸塩）（３８．７ｍｇ、０．１１７３ｍｍｏｌ）、次いで、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８．９ｍｇ、０．８２１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、ＨＣｌ（１９６μＬの６Ｍ、１．１７６ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を、室温まで加温し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、シリンジで濾過し、（１～７０％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸）（５３．３ｍｇ、６４％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７４．２８８６４、実測値６７５．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５４分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ１２：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７－イソプロピル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン

３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３－イソプロピル－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（４８．３ｍｇ、０．０６７９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）中に溶解させ、続いて、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（１５．５ｍｇ、０．０８８２８ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（５２．３μＬ、０．４７５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、シリンジで濾過し、（１０～９９％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７－イソプロピル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（３３．７ｍｇ、７４％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５６．２７８１、実測値６５７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９７分；ＬＣ法Ａ。

ステップ１３：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７－イソプロピル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン、異性体１（化合物３８８）、及び１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７－イソプロピル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン、異性体２（化合物３８９）

１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７－イソプロピル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（３０ｍｇ、０．０４５２２ｍｍｏｌ）を、異性体のＳＦＣ分離のために提出した。エナンチオマーを、５０℃でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム（２５０×１０ｍｍ；５ｕｍ）を使用したキラルＳＦＣによって分離した。移動相は、１０ｍＬ／分の流量において、勾配３６～４４％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３を含む）、６４～５６％ＣＯ_２であった。試料の濃度は、メタノール（修飾剤なし）中の２０．０ｍｇ／ｍＬであり、注入量７０μＬ、１７３～１９１バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長で、異性体１、ピーク１：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７－イソプロピル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（６ｍｇ、４０％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５６．２７８１、実測値６５７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９７分、及び異性体２、ピーク２：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－７－イソプロピル－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（５ｍｇ、３３％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５６．２７８１、実測値６５７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９７分、ＬＣ法Ａを提供した。

実施例１４６：化合物３９０及び化合物３９１の調製
ステップ１：６－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル－ピリジン－２－アミン

バイアルに、２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（９８４．６ｍｇ、５．５９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスピロ［２．３］ヘキサン－５－アミン（塩酸塩）（９９１．３ｍｇ、６．７１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。バイアルをスクリューキャップで密封し、反応混合物を９５℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、（３０～１００％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分をプールし、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な油として６－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル－ピリジン－２－アミン（１．３５ｇ、９０％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．２、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．１、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．５８～０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．４７～０．３８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６６．０４１８７、実測値２６７．０９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ２：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

厚壁圧力容器に、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６２ｇ、２．６１４ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－ピリジン－２－アミン（８３８ｍｇ、３．１３７ｍｍｏｌ）、セシウム；水酸化物；水和物（８７８ｍｇ、５．２２８ｍｍｏｌ）、トリス（４－フルオロフェニル）ホスファン（１４９ｍｇ、０．４７１１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．２３６１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを隔壁で密封し、窒素雰囲気下に置いた。トルエン（１６ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液を通して窒素を１０分間発泡させることによって混合物を脱気した。隔壁を除去し、反応器をアルゴンで洗い流し、テフロン（登録商標）スクリューキャップで密封した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で油に濃縮し、次いで、ヘキサン中の０～８％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の粘着性の泡として２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６４ｇ、９２％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．７３～７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５１～７．２７（ｍ、７Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１０７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄｔ、Ｊ＝２０．０、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝２２．７、１０．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３～１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１５Ｈ）、０．９０～０．８１（ｍ、６Ｈ）、０．４６～０．３７（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７９．４１６９３、実測値６８０．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５２分；ＬＣ法Ｄ（５０～９９％勾配）。

ステップ３：６－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－５－イソプロピル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－Ｎ－スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル－ピリジン－２－アミン

２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１．２ｍＬ）中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。ＴＦＡ（３．６ｍＬ、４６．７３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、冷却浴を５分後に除去し、反応物を室温まで加温し、この温度で１時間撹拌し続けた。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、中間体６－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル］－Ｎ－メチル－Ｎ－スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル－ピリジン－２－アミン（トリフルオロ酢酸塩）を提供し、次いで、これをＴＨＦ（２１．６ｍＬ）中に溶解させ、続いて、トリエチルアミン（３２８μＬ、２．３５３ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９７ｍｇ、４．７０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、含水ＨＣｌ（２ｍＬの６Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）でクエンチし、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、（１０～９９％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせ、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－５－イソプロピル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－Ｎ－スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル－ピリジン－２－アミン（塩酸塩）（６７０ｍｇ、９２％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８１．３８０１、実測値５８２．９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８３分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ４：［３－イソプロピル－６－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－２－ピペリジル］メタノール

６－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－５－イソプロピル－２－ピペリジル］－Ｎ－メチル－Ｎ－スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル－ピリジン－２－アミン（塩酸塩）（５３０ｍｇ、０．８５７１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（５．３ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を、氷水浴中で冷却し、次いで、ＴＨＦ中の溶液として、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．２ｍＬの１Ｍ、２．２００ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温させ、この温度で２０時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、ＤＣＭ中の０～８％ＭｅＯＨの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［３－イソプロピル－６－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－２－ピペリジル］メタノール（２８８ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４３．２６２３６、実測値３４４．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５３分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ５：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［３－イソプロピル－６－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１９５ｍｇ、０．４６６７ｍｍｏｌ）及び［３－イソプロピル－６－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－２－ピペリジル］メタノール（１６０．３ｍｇ、０．４６６７ｍｍｏｌ）をフラスコ内で組み合わせ、ＴＨＦ（７．８ｍＬ）中に溶解させ、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６９ｍｇ、２．７９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと、１Ｍ含水 ＨＣｌと、飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で固体に濃縮した。粗物質を、（１～６０％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせて、酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で更に乾燥させて、白色の固体として３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［３－イソプロピル－６－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸）（２２０ｍｇ、６２％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２４．３４０７、実測値７２５．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６４分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ６：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソプロピル－４－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン、異性体１（化合物３９０）、及び１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソプロピル－４－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン、異性体２（化合物３９１）

３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［３－イソプロピル－６－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２２０ｍｇ、０．２８９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、氷水浴中で冷却した。２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（６６ｍｇ、０．３７５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて、４－メチルモルホリン（２０５ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、冷却浴を除去し、反応を室温まで加温させ、この温度で１２時間撹拌し続けた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと、１Ｍ含水 ＨＣｌとの間で分配した。層を分離し、有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を、（１０～９９％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、ラミ混合物として１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソプロピル－４－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（２００ｍｇ、９７％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０６．３３０１４、実測値７０７．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８５分。エナンチオマーを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ－１カラム（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ Ｅｑｕｉｖ．２５０×２１．２ｍｍ；５μｍ）を５０℃で使用したキラルＳＦＣによって分離した。移動相は、７０ｍＬ／分流量で２４％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３を含む）、７６％ＣＯ_２であった。試料の濃度は、メタノール（修飾剤なし）中の約２０．５ｍｇ／ｍＬであり、注入量５００μＬ、１５４バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長で、異性体１、ピーク１、１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソプロピル－４－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（５７．７ｍｇ、５６％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０６．３３０１４、実測値７０７．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８４分、及び異性体２、ピーク２、１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソプロピル－４－［６－［メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－２－ピリジル］－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（６９ｍｇ、６７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０６．３３０１４、実測値７０７．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８４分；ＬＣ法Ａを提供した。

実施例１４７：化合物３９２及び化合物３９３の調製
ステップ１：３－イソブチルピペリジン－１，２－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル

（ＴＨＦ中の）臭化イソブチルマグネシウム（３８０ｍＬの１Ｍ、３８０．００ｍｍｏｌ）を、－７８℃のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（３６ｇ、１８９．０３ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、－３５℃まで４５分間加温し、次いで、－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１，６－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ６－メチル（９．３ｇ、３８．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を－１０℃まで加温させて、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチした。これを室温で３０分間撹拌して、加温させた。水相を分離し、次いで、ＭｅＴＨＦ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を、ヘプタン中の０％、次いで、５％酢酸エチルを使用したシリカゲル上で精製して、透明な油として３－イソブチルピペリジン－１，２－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチルを提供した（７．２ｇ、６１％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．８２～４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１８～３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．０９～２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６９～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５０～１．３４（ｍ、１３Ｈ）、１．２６～１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９９．２０９７、実測値２００．２（Ｍ－９９）^＋；保持時間：２．７１分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ２：２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＩＢＡＬ（ｔｏｌ．中の１Ｍ溶液）（３５ｍＬの１Ｍ、３５．０００ｍｍｏｌ）を、０℃で維持されたトルエン（９０ｍＬ）中の３－イソブチルピペリジン－１，２－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（４．５ｇ、１５．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を、この温度で４５分間保ち、次いで、０℃の飽和ロッシェル塩水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、相を分離することができるまで室温で６０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上で精製して、透明な油として２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、９０％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．１６～４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０６～３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７１～３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．９２～２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．５４（ｍ、５Ｈ）、１．５０～１．３０（ｍ、１２Ｈ）、１．２４～１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７１．２１４７、実測値２９４．２（Ｍ＋２３）^＋；保持時間：１．８９分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ３：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（１．２ｇ、４．３６５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．９４７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５００ｍｇ、７．３４４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を加温させ、室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油として粗２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、６５％）を得た。この物質を更に精製することなく次のステップで使用した。分析試料を、酸性水（０．１％ギ酸含量）中のアセトニトリルの５％、次いで、６０～１００％勾配を使用した３０ｇ Ｃ_１８ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ金カラム上の逆相クロマトグラフィーによる１００ｍｇの粗試料の精製によって調製し、透明な油として２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１ｍｇ、５％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７６～７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４９～７．３６（ｍ、６Ｈ）、４．３４～４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０９～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７８～３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７２～２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９７～１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４４～１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．１７～１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）、０．９７～０．８５（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０９．３３２５、実測値４１０．４（Ｍ－９９）^＋；保持時間：３．０９分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ４：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

過ヨウ素酸ナトリウム（６．５ｇ、３０．３８９ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１００ｍｇ、０．４４３６ｍｍｏｌ）を、０℃で１５分間維持されたＣＣｌ４（９ｍＬ）及びアセトニトリル（９ｍＬ）並びに水（１１ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、１．９２２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、室温まで加温させ、２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、これをシリカゲル上で濾過した。濾液をシリンジフィルター上に通過させ、減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を、酸性水（０．１％のギ酸含量）中のアセトニトリルの５％、次いで７０～１００％勾配を使用したＣ_１８カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製して、透明な油として２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３７ｍｇ、５３％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６９～７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．４８～７．３４（ｍ、６Ｈ）、４．０４（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６７～３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．００～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７２～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５１～１．４０（ｍ、１０Ｈ）、１．３５～１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．０７～１．０１（ｍ、９Ｈ）、０．９６～０．９０（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２３．３１１８、実測値４２４．４（Ｍ－９９）^＋；保持時間：２．５５分；ＬＣ法Ｘ。

ステップ５：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

磁気撹拌器及び内部温度センサを備えた三つ口フラスコ内で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．９５３６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１．７ｍＬの１Ｍ、１．７０００ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－２－ピリジル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロスルホニル）メタンスルホンアミド（５３０ｍｇ、１．３４９７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴加した。次いで、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。これを最高－４０℃まで加温し、１５分間撹拌した。反応物を－４０℃の飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、温度を室温まで上昇させた。水（３００ｍＬ）を混合物に添加し、水相をＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として得られた残渣を、ヘプタン中の０～２０％酢酸エチルを使用したシリカゲル上で精製し、透明な油として２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、８７％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７１～７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５０～７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２～４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０～２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１０～２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８～０．９７（ｍ、１０Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－７４．１７（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５５．２６１１、実測値なし；保持時間：３．０２分；ＬＣ法Ｙ。

ステップ６：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１０ｍＬフラスコを、アルゴン雰囲気下で、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１ｇ、３．９３８０ｍｍｏｌ）、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、２．４６２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２０ｍｇ、６．６５６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１８９ｍｇ、０．２６９３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４１ｍｇ、０．５３７６ｍｍｏｌ）で充填した。予め脱気した１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）（撹拌しながらアルゴンを２時間発泡させる）を反応フラスコに添加した。反応混合物をアルゴンで５０分間更に脱気した。次いで、反応物を９０℃で１時間３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄してセライトのパッドを通して濾過した。ブライン（５０ｍｌ）を濾液に添加した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、ヘキサン中の０～１５％ジエチルエーテルを溶離液として使用した４０ｇカートリッジ内に最小限の量のベンゼンを装填した）によって精製し、溶媒を除去して、無色のゲルとして２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、６７％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６６～７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４２～７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１～２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６～１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１２Ｈ）、１．１８～１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．９７～０．８２（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３３．４０２１、実測値６３４．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．５４分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ７：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

厚壁圧力容器に、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－イソプロポキシ－ピリミジン（４１１．１ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、セシウム；水酸化物；水和物（５３０ｍｇ、３．１５６ｍｍｏｌ）、トリス（４－フルオロフェニル）ホスファン（９９．８１ｍｇ、０．３１５６ｍｍｏｌ）、及びジアセトキシパラジウム（３５．４ｍｇ、０．１５７７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを隔壁で密封し、窒素雰囲気下に置いた。トルエン（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液を通して窒素を１０分間発泡させることによって混合物を脱気した。隔壁を除去し、反応器をアルゴンで洗い流し、テフロン（登録商標）スクリューキャップで密封した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物のＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、およそ２０％の所望の生成物形成及び出発物質の残留を示した。反応物を、追加のトリス（４－フルオロフェニル）ホスファン（９９．８１ｍｇ、０．３１５６ｍｍｏｌ）及びジアセトキシパラジウム（３５．４ｍｇ、０．１５７７ｍｍｏｌ）で充填し、１００℃で更に２時間撹拌し続けた。反応物を室温まで冷却し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で油に濃縮し、次いで、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０５ｍｇ、５０％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４３．３８０５５、実測値６４４．７１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８７分；ＬＣ法ｄ（５０～９９％勾配）。

ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル－［［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン

２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０５ｍｇ、０．７８４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。ＴＦＡ（２．４ｍＬ、３１．１５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、冷却浴を５分後に除去し、反応物を室温まで加温し、この温度で２時間撹拌し続けた。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、中間体ｔｅｒｔ－ブチル－［［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－２－イル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（トリフルオロ酢酸塩）を提供し、これをＴＨＦ（１４ｍＬ）中に溶解させ、続いて、トリエチルアミン（２２０μＬ、１．５７８ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６５ｍｇ、３．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、含水ＨＣｌ（１．３ｍＬの６Ｍ、７．８００ｍｍｏｌ）でクエンチし、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、（１～６０％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせ、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－［［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（塩酸塩）（３００ｍｇ、６６％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４５．３４３７５、実測値５４６．８８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７５分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ９：［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－ピペリジル］メタノール

ｔｅｒｔ－ブチル－［［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－ピペリジル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（塩酸塩）（３０７．４ｍｇ、０．５２７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、続いて、含水ＨＣｌ（２．２ｍＬの１２Ｍ、２６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジオキサンを減圧下で除去した。粗生成物を、１ｍＬのメタノール及び１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、（１～４０％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ）の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、高真空下で更に乾燥させて、［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－ピペリジル］メタノール（塩酸塩）（１４０ｍｇ、７７％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．２２５９８、実測値３０８．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３４分；ＬＣ法Ｉ。

ステップ１０：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１７０ｍｇ、０．４０６８ｍｍｏｌ）及び［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－ピペリジル］メタノール（塩酸塩）（１３９．９ｍｇ、０．４０６８ｍｍｏｌ）をフラスコ内で組み合わせ、窒素雰囲気下でＴＨＦ（６．８ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７４ｍｇ、２．８５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１時間２０分間撹拌し続けた。反応混合物を氷水浴中で冷却し、ＨＣｌの水溶液（７００μＬの６Ｍ、４．２００ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルでもう１回抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、（１～６０％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせ、アセトニトリルを減圧下で除去した。結果として得られた水溶液を、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルでもう１回抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、高真空下で更に乾燥させて、半固体として３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１５５ｍｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８８．３０４３、実測値６８９．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５７分；ＬＣ法Ｄ。

ステップ１１：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン、異性体１（化合物３９３）、及び１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン、異性体２（化合物３９２）

３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［３－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－ピペリジル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１５５ｍｇ、０．２１３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、氷水浴中で冷却した。２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（４８．８ｍｇ、０．２７７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて、４－メチルモルホリン（１６５μＬ、１．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、冷却浴を除去し、反応を室温まで加温させ、この温度で１２時間撹拌し続けた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ含水ＨＣｌとの間で分配した。層を分離し、有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、（１０～９９％ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＨＣｌ））の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮した。生成物をＤＣＭ／ヘキサンで沈殿させて、白色の固体として１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（１１８ｍｇ、８１％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０６分。ジアステレオマーを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）を５０℃で使用したキラルＳＦＣによって分離した。移動相は、７０ｍＬ／分流量で２６％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）、７４％ＣＯ_２であった。試料の濃度は、メタノール（修飾剤なし）中の３２．０ｍｇ／ｍＬであり、注入量５００μＬ、１５１バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長で、以下を得た：異性体１、ＳＦＣピーク１、１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（２８．５ｍｇ、３９％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１０６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０～３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１２６。４Ｈｚ、１１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、７Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３～０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．５７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０５分、及び異性体２、ＳＦＣピーク２：１３－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１７，１７－ジオキソ－１０－オキサ－１７λ^６－チア－３，１４，１６，２３－テトラザテトラシクロ［１６．３．１．１１１，１５．０３，８］トリコサ－１（２１），１１，１３，１５（２３），１８（２２），１９－ヘキサエン－２－オン（２９．７ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６～１．７２（ｍ、１１Ｈ）、１．５０～１．３２（ｍ、７Ｈ）、１．０３（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４～０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．５８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０６分；ＬＣ法Ａ。

実施例１４８：化合物３９４及び化合物３９５の調製
ステップ１：６－オキソシクロヘキセン－１－カルボン酸エチル

塩化フェニルセレニル（１５ｇ、７８．３２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解させた。これを０℃まで冷却し、ピリジン（７．２３７２ｇ、７．４ｍＬ、９１．４９４ｍｍｏｌ）で１５分間処理する。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１３ｇ、７６．３７８ｍｍｏｌ）の溶液を導入した。反応物を１．５時間にわたって０℃で撹拌し、４５分にわたって室温まで加温させた。溶液を、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、橙色の油を得た。丸底フラスコを中間体及びＤＣＭ（２００ｍＬ）で充填した。溶液を室温で撹拌し、数滴の過酸化水素を添加して、反応を開始した。溶液を０℃まで冷却し、過酸化水素（５．３２８０ｇ、１６ｍＬの３０％ｗ／ｗ、４６．９９１ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴加しながら、激しく撹拌した。添加後、反応物を、室温で１５分間、及び０℃で１５分間撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を、７％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色の液体として６－オキソシクロヘキセン－１－カルボン酸エチル（１２．７ｇ、９４％）を提供した。粗物質を精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５～２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１５～１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

ステップ２：２－イソブチル－６－オキソ－シクロヘキサンカルボン酸エチル

無水ＴＨＦ（６７．０００ｍＬ）中のＣｕＩ（３８ｇ、１９９．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液内に、クロロ（イソブチル）マグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２００ｍＬの２Ｍ、４００．００ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を－３５℃で１時間撹拌した。反応物を－７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（６７．０００ｍＬ）中の６－オキソシクロヘキセン－１－カルボン酸エチル（６．７ｇ、３９．８３６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴加した。反応物を、同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで緩徐に加温した。反応物を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。２つの層を分割する前に、固体をセライトのパッドを通して濾過した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～４０％エーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の液体として２－イソブチル－６－オキソ－シクロヘキサンカルボン酸エチル（６．１ｇ、６６％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１２．７４～１２．３５（ｍ、０．７Ｈ）、４．４２（ｄｄｔｔ、Ｊ＝１７．９、１０．８、７．１、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．８Ｈｚ、０．３Ｈ）、２．８４～２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．０１～１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．５、７．３、３．０Ｈｚ、５Ｈ）、１．３０～０．９６（ｍ、６Ｈ）。

ステップ３：３－イソブチル－７－オキソ－アゼパン－２－カルボン酸エチル

２－イソブチル－６－オキソ－シクロヘキサンカルボン酸エチル（１１ｇ、４８．６０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２７５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。メタンスルホン酸（４７．３９２ｇ、３２ｍＬ、４９３．１２ｍｍｏｌ）、続いて、アジ化ナトリウム（１６ｇ、２４６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。これを還流するように３時間加熱した。氷を反応混合物に添加し、１０分間撹拌し、これに続いて、反応が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。反応物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）及び２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～３５％アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として３－イソブチル－７－オキソ－アゼパン－２－カルボン酸エチル（１１ｇ、９３％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．３５～５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝２９．１、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１～３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５１～１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．８９～１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．４５～１．１８（ｍ、５Ｈ）、１．１１～０．５５（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４１．１６７８、実測値２４２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．５３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：７－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－アゼパン－２－オン

無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３－イソブチル－７－オキソ－アゼパン－２－カルボン酸エチル（２．２１ｇ、９．１５７７ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＴＨＦ（５．１ｍＬの２Ｍ、１０．２００ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＬｉＢＨ_４を０℃で滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃の１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、透明なゲルとして７－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－アゼパン－２－オン（１．７６ｇ、９６％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．０２～６．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５７～３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．０８～２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．３０～１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．００～０．６７（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９９．１５７２３、実測値２００．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８５分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：７－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－イソブチル－アゼパン－２－オン

無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の７－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－アゼパン－２－オン（５．１ｇ、２５．５９１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（１１．６ｇ、７６．９６３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（８．８ｇ、１２９．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～３０％アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な液体として７－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－イソブチル－アゼパン－２－オン（６．１９ｇ、７３％）を得て、これが静置時に凝固した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ６．９６～６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８１～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０４～２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．２９～１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．９７～０．７５（ｍ、１５Ｈ）、０．０４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１３．２４３７、実測値３１４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．１４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－７－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体Ａ、及び２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－７－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体Ｂ

無水トルエン（７０ｍＬ）中の７－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－イソブチル－アゼパン－２－オン（２．２６６ｇ、７．２２６９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（７．９７ｇ、８．３８９５ｍＬ、３６．５１８ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＤＩＥＡ（４．６７４６ｇ、６．３ｍＬ、３６．１６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．３２ｇ、１０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、勾配：ヘキサン中の０～１０％酢酸エチル、２０ｍＬ／分）によって精製し、以下を供給した：透明なゲルとして異性体Ａ（あまり極性ではない）２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－７－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３２３ｇ、４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１３．２９６１、実測値４１４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：８．８６分、及び透明なゲルとして異性体Ｂ（より極性）２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－７－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８７５ｇ、２９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１３．２９６１、実測値４１４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：８．７５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ７：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－ジフェニルホスホリルオキシ－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体Ａ

乾燥したフラスコ内に、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－７－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ａ（１．３２３ｇ、３．１９８２ｍｍｏｌ）を充填した。ＴＨＦ（４ｍＬの１Ｍ、４．００００ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳを、－７８℃で反応混合物に滴加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。［クロロ（フェニル）ホスホリル］ベンゼン（１．０７８８ｇ、０．８７ｍＬ、４．５５８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で反応混合物に滴加した。反応混合物を同じ温度で更に２時間撹拌した。反応物を室温まで加温し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～４０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゲルとして２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－ジフェニルホスホリルオキシ－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ａ（１．８０１ｇ、８７％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．３３５２７、実測値６１４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：９．４１分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ８：トリブチル－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）スタンナン

丸底フラスコ内に、２－クロロ－５－イソプロポキシ－ピリミジン（７ｇ、４０．５５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．７ｇ、４．０６７３ｍｍｏｌ）を充填した。脱気したキシレン（２１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、トリブチル（トリブチルスタンニル）スタンナン（９７．５８０ｇ、８５ｍＬ、１６８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ ＫＦ（含水）（５００ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。結果として得られた溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液の２つの層を分離した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルにおけるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な液体としてトリブチル－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）スタンナン（５．１２ｇ、２９％）を供給した、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４５（ｓ、２Ｈ）、４．８９～４．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．３６（ｍ、６Ｈ）、１．３２～１．１７（ｍ、１２Ｈ）、１．１１～０．８８（ｍ、６Ｈ）、０．８９～０．５７（ｍ、９Ｈ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２８．１８４９７、実測値４２９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．１１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ９：２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ａ

マイクロ波対応バイアル内に、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－ジフェニルホスホリルオキシ－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ａ（０．８８ｇ、１．４３３６ｍｍｏｌ）、トリブチル－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）スタンナン（１．１ｇ、２．５７４８ｍｍｏｌ）、及び無水ＬｉＣｌ（１９７ｍｇ、４．６４６９ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物をアルゴンで１時間パージした。ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１５１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物をアルゴンで更に１０分間パージし、次いで、バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で１２５℃で８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を１Ｎ ＫＦ（含水）（１５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液の２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させた。１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬの１Ｍ、１．００００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０～１５％アセトン）によって精製し、黄色のゲルとして２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ａ（２１５ｍｇ、３６％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１９．２７８４、実測値４２０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．７４分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ１０：［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メタノール、異性体Ａ

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ａ（１９２ｍｇ、０．４５７６ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＴＦＡ（２．２２００ｇ、１．５ｍＬ、１９．４７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を、この温度で１０分間、及び室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。ＴＥＡ（９４．３８０ｍｇ、０．１３ｍＬ、０．９３２７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ、１．８７７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を２Ｎ重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ（０．３％水酸化アンモニウムで緩衝された）中の０～１０％メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゲルとして［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メタノール異性体Ａ（５２ｍｇ、３５％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３１（ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．７２～４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０２～１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．７８～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４２～１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．２９～１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．１４～０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２１．２４１６４、実測値３２２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．５２分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ１１：１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ａ

無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メタノール異性体Ａ（５２ｍｇ、０．１６１８ｍｍｏｌ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（８０ｍｇ、０．１８２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８０ｍｇ、０．８３２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、０℃の１Ｎ ＨＣｌ（含水）（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色のゲルとして粗３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０２．３２、実測値７０３．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７６分。粗酸を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＮＭＭ（９２．０００ｍｇ、０．１ｍＬ、０．９０９６ｍｍｏｌ）及びＣＤＭＴ（６０ｍｇ、０．３４１７ｍｍｏｌ）を、この順序で反応混合物に添加した。反応物を室温で４０時間撹拌した。反応物を、１０％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン異性体Ａ（４２ｍｇ、３５％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３４～４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｄｔ、Ｊ＝１５．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２～１．８３（ｍ、８Ｈ）、１．８３～１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２～１．１５（ｍ、３Ｈ）、０．８４～０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．７４～０．６２（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．３０９４、実測値６８５．９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．２５分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ１２：１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ａ、ＳＦＣピーク１（化合物３９４）、及び１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ａ、ＳＦＣピーク２（化合物３９５）

１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（４２ｍｇ、０．０６１３３ｍｍｏｌ）（単一ジアステレオマー、ラセミ混合物、異性体Ａ由来）を、５０℃でＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム（２５０×１０ｍｍ；５ｕｍ）を使用したキラルＳＦＣにかけた。移動相は、２０ｍＬ／分流量で２２％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）、７８％ＣＯ_２であった。試料の濃度はメタノール（修飾剤なし）中約２１ｍｇ／ｍＬであり、注入量１００μＬ、２１４バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長であった。各結果として得られたエナンチオマーについて、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（１５分にわたって０～１５％）を使用したシリカゲル（１２ｇカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、溶媒を蒸発させて、白色の固体として以下を得た：ＳＦＣピーク１、１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（１２ｍｇ、５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８６（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９～２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ，６Ｈ）、１．９５～１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４～１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．９３～０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７３～０．６６（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．３０９４、実測値６８５．６４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１９分、及びＳＦＣピーク２、１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（１１．７ｍｇ、５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．８７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９～４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．６０～４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．８４（ｍ、９Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８～１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．１、１．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５～１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．８２～０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７３～０．５８（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．３０９４、実測値６８５．８１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１９分；ＬＣ法Ａ。

実施例１４９：化合物３９６及び化合物３９７の調製
ステップ１：［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－２－イル］メタノール異性体Ｃ

無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ａ（１７６ｍｇ、０．４１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬの２Ｍ、１０．０００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、不完全な反応を示した。エーテル中の２Ｎ ＨＣｌの別の部分（５ｍＬの２Ｍ、１０．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に２４時間撹拌した。揮発物を真空下で移動させ、黄色の固体として粗［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－２－イル］メタノール（塩酸塩）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１９．２２６、実測値３２０．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２８分。粗物質をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０９４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を水素バルーン下で２４時間撹拌した。触媒を、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（０．３％水酸化アンモニウムで緩衝された）中の０～１０％メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゲルとして［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メタノール異性体Ｃ（４６ｍｇ、３４％）を供給し、これが静置時に凝固した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３１（ｓ、２Ｈ）、４．７３～４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１１～３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．３８～３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８～２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７８～１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６７～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５６～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８～１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９７～０．６６（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２１．２４１６４、実測値３２２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２１分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン異性体Ｃ

無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（６３ｍｇ、０．１５０８ｍｍｏｌ）及び［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メタノール異性体Ｃ（４６ｍｇ、０．１４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７５ｍｇ、０．７８０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、０℃の１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、灰白色の固体として粗３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０２．３２、実測値７０３．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６９分。粗酸を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＮＭＭ（７３．６００ｍｇ、０．０８ｍＬ、０．７２７７ｍｍｏｌ）及びＣＤＭＴ（６０ｍｇ、０．３４１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応物を１０％クエン酸（含水）（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２５～７５％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（４０．９ｍｇ、４１％）（異性体Ｃ）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．３０９４、実測値６８５．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３７分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ３：１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ｃ、ＳＦＣピーク１（化合物３９６）、及び１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ｃ、ＳＦＣピーク２（化合物３９７）

１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（４０．８ｍｇ、０．０５９５８ｍｍｏｌ）（単一ジアステレオマー、ラセミ混合物、異性体Ｃ由来）を、５０℃でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（２５０×２１．２ｍｍ；５μＭ）を使用したキラルＳＦＣにかけた。移動相は、イソクラティックモードにおいて７０ｍＬ／分流量で３８％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）、６２％ＣＯ_２であった。試料の濃度はメタノール中１２．７ｍｇ／ｍＬであり、注入量８００μＬ、２０２バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長であった。各結果として得られたエナンチオマーについて、溶媒を蒸発させて、白色の固体として２つの生成物を得た：異性体Ｃ、ＳＦＣピーク１、１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（１５．８ｍｇ、７７％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３～４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｔ、Ｊ＝１４．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２～１．８４（ｍ、９Ｈ）、１．８１～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０～１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．８２～０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．７４～０．６５（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．３０９４、実測値６８５．７７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１７分、及び異性体Ｃ、ＳＦＣピーク２、１４－（２、６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（１５．５ｍｇ、７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｔ、Ｊ＝１５．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７～１．８３（ｍ、９Ｈ）、１．８０～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８（ｄｔ、Ｊ＝１４．５、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５～０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．７５～０．６７（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．３０９４、実測値６８５．８３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１７分；ＬＣ法Ａ。

実施例１５０：化合物３９８及び化合物３９９の調製
ステップ１：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－ジフェニルホスホリルオキシ－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ｂ

乾燥した反応フラスコ内に、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－イソブチル－７－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ｂ（１．２６１ｇ、３．０４８３ｍｍｏｌ）を充填した。ＴＨＦ（３．８ｍＬの１Ｍ、３．８０００ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳを、－７８℃で反応混合物に添加した。反応物を同じ温度で１時間撹拌した。［クロロ（フェニル）ホスホリル］ベンゼン（１．０２９２ｇ、０．８３ｍＬ、４．３４９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応物を同じ温度で更に２時間撹拌した。反応物を室温まで加温し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～４０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゲルとして２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－ジフェニルホスホリルオキシ－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ｂ（１．７３６ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０４～７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６４～７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．３８～５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５１～４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９６～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７６～３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５６～１．２８（ｍ、１０Ｈ）、１．２４～１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．１０～１．００（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．８９～０．７５（ｍ、９Ｈ）、０．７８～０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．２１～０．００（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．３３５２７、実測値６１４．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：９．４５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ｂ

マイクロ波対応バイアル内に、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－ジフェニルホスホリルオキシ－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６８ｍｇ、１．４１４０ｍｍｏｌ）、トリブチル－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）スタンナン（１．１９５ｇ、２．７９７２ｍｍｏｌ）、及び無水ＬｉＣｌ（１６４ｍｇ、３．８６８５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で１時間パージした。ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１９ｍｇ、０．１４５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物をアルゴンで更に１０分間パージし、次いで、バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で１２５℃で８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を１Ｎ ＫＦ（含水）（１５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液の２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解させた。１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬの１Ｍ、１．００００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０～２０％アセトン）によって精製し、黄色のゲルとして２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ｂ（２０２ｍｇ、２７％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１９．２７８４、実測値４２０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８１分。

ステップ３：［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メタノール異性体Ｂ

無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ｂ（２０２ｍｇ、０．３８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２２００ｇ、１．５ｍＬ、１９．４７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣に、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬの２Ｍ、３．００００ｍｍｏｌ）を添加した。揮発物を真空下で除去し、黄色の油として粗［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－２－イル］メタノール（塩酸塩）を供給した。粗物質を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。ＴＥＡ（７９．８６０ｍｇ、０．１１ｍＬ、０．７８９２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０８ｍｇ、１．９２５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を２Ｎ重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ（０．３％水酸化アンモニウムで緩衝された）中の０～１０％メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゲルとして［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メタノール異性体Ｂ（２４ｍｇ、１９％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３２（ｓ、２Ｈ）、４．６７～４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３１～４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５７～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．１９～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２６～２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９９～１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８９～１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６８～１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５４～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．２８～１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２１．２４１６４、実測値３２２．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２５分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ｂ

無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（６５ｍｇ、０．１４８２ｍｍｏｌ）及び［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メタノール異性体Ｂ（４４ｍｇ、０．１３６９ｍｍｏｌ）の溶液内に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６８ｍｇ、０．７０７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、０℃の１Ｎ ＨＣｌ（含水）（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色のゲルとして粗３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［［３－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－２－イル］メトキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０２．３２、実測値７０３．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７６分。粗物質を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＮＭＭ（６９．０００ｍｇ、０．０７５ｍＬ、０．６８２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて、ＣＤＭＴ（４８ｍｇ、０．２７３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応物を１０％クエン酸（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層を（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～８０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、水（０．１％ＴＦＡで緩衝された）中の０～１００％アセトニトリルを使用した逆相ＨＰＬＣによって更に精製し、白色の粉末として１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（１１．６ｍｇ、１２％）（異性体Ｂ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６～４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５～２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１３～１．９６（ｍ、８Ｈ）、１．７１～１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、５．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．７９～０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．４２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．３０９４、実測値６８５．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３１分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ５：１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ｂ、ＳＦＣピーク１（化合物３９８）、及び１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ｂ、ＳＦＣピーク２（化合物３９９）

１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（１０．４ｍｇ、０．０１５１９ｍｍｏｌ）（単一ジアステレオマー、ラセミ混合物、異性体Ｂ由来）を、５０℃でＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム（２５０×１０ｍｍ；５μｍ）を使用したキラルＳＦＣにかけた。移動相は、２０ｍＬ／分流量で２２％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）であった。試料の濃度はメタノール中１４．９ｍｇ／ｍＬであり、注入量１００μＬ、１８１バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長であった。各結果として得られたエナンチオマーについて、溶媒を蒸発させて、無色のガラスとして以下を得た：異性体Ｂ、ＳＦＣピーク１、１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（３．２ｍｇ、６２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．３０９４、実測値６８５．８８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１５分、及び異性体Ｂ、ＳＦＣピーク２、１４－（（２，６－－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－４－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（４ｍｇ、７７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．３０９４、実測値６８５．９９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１５分；ＬＣ法Ａ。

実施例１５１：化合物４００及び化合物４０１の調製
ステップ１：６－Ｂｒｏｍｏブロモ－Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミン

無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２，６－ジブロモピラジン（１３６ｍｇ、０．５７１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルシクロブタンアミン（塩酸塩）（９１ｍｇ、０．７４８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８５．５０ｍｇ、０．２５ｍＬ、１．４３５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～２０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な液体として６－ブロモ－Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミン（７５ｍｇ、５４％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９８～７．６４（ｍ、２Ｈ）、４．７６～４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３３～２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２２～２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７９～１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４１．０２１４５、実測値２４２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．２６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピラジン－２－アミン

密封管内に、６－ブロモ－Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミン（２．１２ｇ、８．７５６１ｍｍｏｌ）、トリブチル（トリブチルスタンニル）スタンナン（２５．２５６ｇ、２２ｍＬ、４３．５３７ｍｍｏｌ）、無水ＬｉＣｌ（１．２６ｇ、２９．７２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０６ｍｇ、０．１７８３ｍｍｏｌ）を充填した。脱気したジオキサン（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。管を密封し、１２０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、１Ｎ ＫＦ（含水）（２５ｍＬの１Ｍ、２５．０００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１５％［メタノール／酢酸エチル中１０％７Ｎアンモニア］）によって精製し、黄色の液体としてＮ－シクロブチル－Ｎ－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピラジン－２－アミン（２．６９２ｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．２１６５８、実測値４５４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．１５分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ３：２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ａ／異性体Ｃ混合物

２０ｍＬのマイクロ波対応バイアル内に、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－ジフェニルホスホリルオキシ－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ａ（０．９４１ｇ、１．４５６３ｍｍｏｌ）、Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピラジン－２－アミン（９８７ｍｇ、２．１８２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０７ｍｇ、０．５６１８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２１９ｍｇ、５．１６５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３０ｍｇ、０．１５９２ｍｍｏｌ）、及び脱気したジオキサン（１５ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、マイクロ反応器内で１５０℃で４時間照射した。ＬＣＭＳは、残された出発物質を示した。Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピラジン－２－アミンの別の部分（３３０ｍｇ、０．７２９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした。ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３０４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２６ｍｇ、０．１５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波で１５０℃で更に３時間加熱した。反応物を、室温まで冷却し、１Ｎ ＫＦ（含水）（１５ｍＬの１Ｍ、１５．０００ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の液体として２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（異性体Ａ及びＣの混合物）（８９ｍｇ、１０％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０８～７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８７～７．６９（ｍ、１Ｈ）、６．６６～６．２２（ｍ、１Ｈ）、４．７３～４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５６～４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０～３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１１～２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．６３～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６０～１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、２Ｈ）、１．４２～１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３１～１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、７Ｈ）、０．９７～０．７３（ｍ、１５Ｈ）、０．１３～－０．０８（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５８．３９６５５、実測値５５９．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．８４分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ４：［７－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－イソブチル－アゼパン－２－イル］メタノール異性体Ａ／異性体Ｃ混合物

反応フラスコ内に、２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（異性体Ａ及びＣ混合物）（８９ｍｇ、０．１５１３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬの４Ｍ、１２．０００ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去し、濃褐色の固体として［７－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－イソブチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－２－イル］メタノールを供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４４．２５７６、実測値３４５．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．３２分。粗物質を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（３０．４９２ｍｇ、０．０４２ｍＬ、０．３０１３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、０．６６０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（０．３％水酸化アンモニウムで緩衝された）中の０～１０％メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、褐色のゲルとして［７－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－イソブチル－アゼパン－２－イル］メタノール（異性体Ａ及びＣ混合物）（４０ｍｇ、７６％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８８～７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８０～７．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６９～４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４１～３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０８～２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８１～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２１～２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．８６～１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６～１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．３９～０．９８（ｍ、４Ｈ）、０．９５～０．７０（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４６．２７３２５、実測値３４７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン異性体Ａ／異性体Ｃ混合物

反応バイアル内に、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の［７－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－イソブチル－アゼパン－２－イル］メタノール異性体Ａ（４０ｍｇ、０．１１５４ｍｍｏｌ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（異性体Ａ及びＣ混合物）（５６ｍｇ、０．１３４０ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８ｍｇ、０．８１１６ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（含水）（１５ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（５×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の固体として粗３－［［４－［［７－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－イソブチル－アゼパン－２－イル］メトキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２７．３５１６、実測値７２８．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６６分。粗物質を無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に溶解させた。ＣＤＭＴ（４５ｍｇ、０．２５６３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（５７．９６０ｍｇ、０．０６３ｍＬ、０．５７３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＣＤＭＴ（３３ｍｇ、０．１８８０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３４．９６０ｍｇ、０．０３８ｍＬ、０．３４５６ｍｍｏｌ）の別の部分を反応混合物に添加した。反応物を室温で２日間撹拌し、次いで、１０％クエン酸（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、異性体Ａ及びＣの更なる分離のために１０１ｍｇの出発反応物で実行される別の実験からの粗物質と組み合わせた。４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（異性体Ａ及びＣ）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３４１、実測値７１０．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間５．９９分及び５．７３分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ６：４－オン［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ａ、及び４－オン［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、（異性体Ａ及びＣの１：１混合物）

２つの粗物質４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（４０ｍｇの出発反応物を使用して調製された）及び４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（１０１ｍｇの出発反応物を使用して調製された）を組み合わせ、ヘキサン中の０～８０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（純粋な異性体Ａ）として４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（２８ｍｇ）、及び橙色のゲル（異性体Ａ及びＣの１：１混合物）として４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（５８ｍｇ）を供給した。異性体Ａ：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３４１、実測値 ７１０．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．９１分。異性体Ｃ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３４１、実測値７１０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８分、２．９１分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ７：４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ａ、ＳＦＣピーク１（化合物４００）、及び４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ａ、ＳＦＣピーク２（化合物４０１）

４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オンの混合物（２７ｍｇ、０．０３８０３ｍｍｏｌ）（単一ジアステレオマーＡ、ラセミ混合物）を、５０℃でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳカラム（２５０×２１．２ｍｍ；５ｕｍ）を使用したキラルＳＦＣにかけた。移動相は、７０ｍＬ／分流量で４４％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）であった。試料の濃度はメタノール（修飾剤なし）中約１８ｍｇ／ｍＬであり、注入量５００μＬ、１８１バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長であった。各結果として得られたエナンチオマーについて、溶媒を蒸発させ、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１５分にわたって１～９９％アセトニトリル／５ｍＭ含水ＨＣｌ）によって精製して、黄色の固体として以下を得た：ジアステレオマーＡ、ＳＦＣピーク１、４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（７．１ｍｇ、５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６８～８．６３（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８～５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｐ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３９～２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２８～２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１６～２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．９７～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．６８～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２７～１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．８３～０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．６８～０．６０（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３４１、実測値７１０．８１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０８分；及びジアステレオマーＢ、ＳＦＣピーク２、４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（８．５ｍｇ、６３％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７～５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｐ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４～４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３８～２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２８～２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１７～２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．９７～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８８～１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．６８～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２５～１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．８４～０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．７０～０．５７（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３４１、実測値７１０．７５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０８分；ＬＣ法Ａ。

実施例１５２：化合物４０２及び化合物４０３の調製
ステップ１：４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ｃ、ＳＦＣピーク１（化合物４０２）、及び４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン、異性体Ｃ、ＳＦＣピーク２（化合物４０３）

４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（５７ｍｇ、０．０８０２９ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーＡ及びＣの１：１混合物）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（１５分にわたって１～９９％アセトニトリル／５ｍＭ含水ＨＣｌ、混合画分が２度目に精製された）にかけて、２つのラセミジアステレオマーを得た：第１に溶出する、より極性のジアステレオマーＣ ４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２、１６．０３、９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（１２．３ｍｇ、４３％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３４１、実測値７１０．７５（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．９６分及び２回目の溶出、より少ない極性ジアステレオマーＡ ４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（１４．７ｍｇ、５２％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３４１、実測値７１０．８１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０３分。より極性のジアステレオマーＣを、４０℃でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳカラム（２５０×２１．２ｍｍ；５ｕｍ）を使用したキラルＳＦＣにかけた。移動相は、７０ｍＬ／分の流量で、４４％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）であった。試料の濃度はメタノール（修飾剤なし）中１８ｍｇ／ｍＬであり、注入量２００μＬ、２３５バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長であった。各結果として得られたエナンチオマーについて、溶媒を蒸発させ、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１５分にわたって１～９９％アセトニトリル／５ｍＭ含水ＨＣｌ）によって精製して、以下を得た：ジアステレオマーＣ、ＳＦＣピーク１、４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（０．５ｍｇ、３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３４１、実測値７１０．８１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９８分、及びジアステレオマーＣ、ＳＦＣピーク２、４－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１４－（２，６－ジメチルフェニル）－８－イソブチル－１８，１８－ジオキソ－１１－オキサ－１８λ^６－チア－３，１５，１７，２４－テトラザテトラシクロ［１７．３．１．１１２，１６．０３，９］テトラコサ－１（２２），１２，１４，１６（２４），１９（２３），２０－ヘキサエン－２－オン（０．２ｍｇ、１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３４１、実測値７１０．５９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９８分；ＬＣ法Ａ。

実施例１５３：化合物４０４及び化合物４０５の調製
ステップ１：Ｎ－［（１Ｒ）－６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－１－イソブチル－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

マグネシウム（４．５ｇ、１８５．１５ｍｍｏｌ）を、アルゴンバルーン下の乾燥したフラスコに入れた。小さなヨウ素結晶を添加した。紫色のヨウ素蒸気の遊離が可視となるまで、フラスコを加熱ガンで短時間加熱した。内容物を室温まで冷却した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、続いて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の数滴の４－ブロモブトキシメチルベンゼン（１２．７５０ｇ、１０ｍＬ、５２．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１，２－ジブロモエタン（８６８．００ｍｇ、０．４ｍＬ、４．６２０４ｍｍｏｌ）を添加した。透明な混合物が観察されるまで、混合物を周期的な穏やかな加熱とともに撹拌した。残りの臭化物を滴加した。完全添加後、混合物を５０℃の油浴に入れ、アルゴン下で１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－ホルミル－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、４１．８０４ｍｍｏｌ）を２０分にわたって添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍｌ）でクエンチし、水溶液を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。次いで、組み合わせた有機溶液をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～４０％酢酸エチルを溶離液として使用した３３０ｇカートリッジ内でＤＣＭを装填した）によって精製し、淡黄色の油としてＮ－［（１Ｒ）－６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－１－イソブチル－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６ｇ、２８％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７９．２７２２５、実測値３８０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．０分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：Ｎ－［（１Ｒ）－６－ベンジルオキシ－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－イソブチル－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ）－６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－１－イソブチル－ヘキシル］カルバミン酸（１－メチル－１－シリル－エチル）（１１ｇ、２６．４１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。イミダゾール（６．８ｇ、９９．８８６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、５分間撹拌した。次いで、ＴＢＳＣｌ（１０．９ｇ、７２．３１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．００４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を５分後に室温まで加温した。次いで、反応混合物を５３℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチしたた。組み合わせた有機層を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％ジエチルエーテルを溶離液として使用した３３０ｇカートリッジ内でＤＣＭを装填した）によって精製し、淡黄色の油としてＮ－［（１Ｒ）－６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－１－イソブチル－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．９ｇ、５９％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４０～７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２９～７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５９～４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．５４～４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７３～３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６２～３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３２～１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．９９～０．８２（ｍ、１８Ｈ）、０．１１～０．０１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．３５８７３、実測値４９４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：９．５分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：Ｎ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－ヒドロキシ－１－イソブチル－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

エタノール（１６０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－６－ベンジルオキシ－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－イソブチル－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．９ｇ、１５．９９９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、それにＮ_２ガス下で炭素パラジウム（１．７０９ｇ、１０％ｗ／ｗ、１．６０５９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ_２ガスで充填したバルーンを、混合物を通して０℃で３時間発泡させた。反応物を、窒素ガスでパージし、室温まで加温し、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留ＥｔＯＨを高真空下で４５℃で除去し、ジアステレオマーとしての無色の油としてＮ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－ヒドロキシ－１－イソブチル－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（５．３０ｇ、８１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０３．３１１８、実測値４０４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：８．０分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：Ｎ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－イソブチル－６－オキソ－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－ヒドロキシ－１－イソブチル－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、８．９４２９ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中に溶解させた。ＩＢＸ（４．３ｇ、１４．８９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。白色の固体（ＩＢＸ副生成物）を、酢酸エチルで徹底的に洗浄し、焼結漏斗を通して濾過した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、ヘキサン（修飾剤として１％Ｅｔ_３Ｎ）中の０～３０％ジエチルエーテルを溶離液として使用した４０ｇカートリッジ内でＤＣＭを装填した）によって精製し、無色の油としてＮ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－イソブチル－６－オキソ－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、６６％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０１．２９６１４、実測値４０２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．５９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ５：Ｎ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－ヒドロキシ－１－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

－９０℃～－９５℃のヘキサン（２．４ｍＬの２．５Ｍ、６．００ｍｍｏｌ）中のｎ－ＢｕＬｉの溶液に、ＴＨＦ（２６．６ｍＬ）中のトリブチル－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）スタンナン（２．３２ｇ、２ｍＬ、５．４３０６ｍｍｏｌ）を２６分にわたって滴加し、反応物を－９０℃～－９５℃で４５分間撹拌した。ピリミジル－リチウム溶液に、ＴＨＦ（６．６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－イソブチル－６－オキソ－ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、４．９７９４ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって－９５℃で滴加し、次いで、反応物を－９５℃で１５分間撹拌し、２時間にわたって－２０℃まで加温させ、飽和含水ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、ベンゼンを含む８０ｇ ＳｉＯ_２カートリッジ上に装填され、３５分間の勾配にわたってヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出された）によって精製し、ジアステレオマーとしての黄色の油としてＮ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－ヒドロキシ－１－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２２ｇ、４５％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３９．３７５４、実測値５４０．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：８．０８分；ＬＣ法Ｓを提供した。

ステップ６：［（６Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８－メチル－ノニル］メタンスルホンネート

ＤＣＭ（４．２５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－ヒドロキシ－１－イソブチル－６－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７０ｍｇ、１．２３９９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（２５４．１０ｍｇ、０．３５０ｍＬ、２．５１１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＭｓＣｌ（１４８．００ｍｇ、０．１０ｍＬ、１．２９２０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和含水ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、含水ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ジアステレオマーとしての淡黄色の油として［（６Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８－メチル－ノニル］メタンスルホンネート（７６６ｍｇ、９５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１７．３５３、実測値６１８．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：８．８３分、８．９４分を提供した。ＬＣ法Ｓ。

ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル－［（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－イル］オキシ－ジメチル－シラン

［（６Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８－メチル－ノニル］メタンスルホンネート（７６６．１５ｍｇ、１．２３８７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＴＦＡ（５．０３２０ｇ、３．４ｍＬ、４４．１３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、１０分間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮して、ジアステレオマーとしての淡黄色油として［（６Ｒ）－６－アミノ－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８－メチル－ノニル］メタンスルホンネート（トリフルオロ酢酸塩）（７８２ｍｇ、１００％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１７．３００６、実測値５１８．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．１分及び５．２５分を提供した。油残渣を、無水ＤＭＦ（１１．２ｍＬ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．３ｇ、７．０５９２ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）の混合物で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（４３６ｍｇ粗製）。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ベンゼンを含む１２ｇ ＳｉＯ_２カートリッジ上に装填され、３０ＣＶ勾配にわたってＤＣＭ中の０．１７Ｍ ＮＨ_３を含有する０～５％ＭｅＯＨで溶出された）によって精製し、ジアステレオマーとしての黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル－［（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－イル］オキシ－ジメチル－シラン（３３０ｍｇ、５１％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．３１２５、実測値４２２．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．２６分及び６．５４分を提供した。ＬＣ法Ｓ。

ステップ８：（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール

ＭｅＯＨ（１１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－イル］オキシ－ジメチル－シラン（３３０ｍｇ、０．７８２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（９．４ｍＬの３Ｍ、２８．２００ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃の油浴中で１８時間加熱した。反応物を、真空中（５０℃）で淡橙色の泡に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水性物が飽和するまで２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）及び固体ＮａＣｌを添加した。水性物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジアステレオマーの混合物として粗（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール（２５５ｍｇ、９０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．２２６、実測値３０８．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．５１分、３．１８分、２．９９分、２．６６分、ＬＣ法Ｓを提供した。

ステップ９：（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール、異性体１、及び（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール、異性体２、並びに（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール、異性体３

（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール（５０７ｍｇ）の異性体混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭを含む２４ｇ ＳｉＯ_２カートリッジ上に装填され、６０分間の勾配にわたってＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨで溶出された）によって精製し、別々に、無色の油として（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール、異性体（１０７ｍｇ、２５％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．２２６、実測値３０８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．０７分、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３４（ｓ、２Ｈ）、４．６４～４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９～２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１２～２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．５、３．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５３～１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．３９～１．３４（ｍ、３Ｈ）、０．９８～０．８０（ｍ、６Ｈ）；無色の油として（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール、異性体２（３０ｍｇ、７％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．２２６、実測値３０８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．１９分、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３２（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｐ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｔｄ、Ｊ＝６．５、６．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、２．１７～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０８～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９３～１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．６５～１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３８～１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．３６～１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；無色の油として（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール、異性体３（７ｍｇ、２％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．２２６、３０８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．５７分、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝３．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３４～２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．００～１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８８～１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４０～１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．３５～１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３４．１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．９８～０．８４（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；及び無色の油として（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール（異性体１及び３の混合物、７０ｍｇ、１６％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．２２６、実測値３０８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０２分及び３．５３分；ＬＣ法Ｓを提供した。

ステップ１０：（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン、異性体１

ＴＨＦ（１．５８ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール、異性体１（７９ｍｇ、０．２５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔ－ブトキシド（１２４ｍｇ、１．２９０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、溶液が形成されるまで１０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、５分間撹拌し、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１２８ｍｇ、０．３０６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、４時間撹拌した。反応物を、含水１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出し、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、灰白色の固体として粗３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－イル］オキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１８６ｍｇ、１００％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８８．３０４３、実測値６８９．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．３８分を提供した。残渣をＤＭＦ（１５．８ｍＬ）中で希釈し、溶液に、ＮＭＭ（１４７．２０ｍｇ、０．１６０ｍＬ、１．４５５３ｍｍｏｌ）、次いで、ＣＤＭＴ（９５ｍｇ、０．５４１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２４時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ベンゼンを含む１２ｇ ＳｉＯ_２カートリッジ上に装填され、４０分間の勾配にわたってヘキサン中の２０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出された）によって精製し、白色の固体として（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン、異性体１（４１ｍｇ、２３％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．０４～７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、４．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｐ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５～４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８７～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２５～２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１２～２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０１～１．８９（ｍ、７Ｈ）、１．８７～１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７３～１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４１～１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．３０～１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．１３分；ＬＣ法Ｗ。

ステップ１１：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン、異性体１、ＳＦＣピーク１（化合物４０５）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン、異性体１、ＳＦＣピーク２（化合物４０４）、

（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（４１ｍｇ、０．０６１１２ｍｍｏｌ）（異性体１、ラセミ）を、５０℃でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－４ カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μＭ）を使用したキラルＳＦＣ分離にかけた。移動相は、イソクラティックモードにおいて７０ｍＬ／分流量で４４％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）であった。試料の濃度はメタノール及びＤＭＳＯ（７６：２４、ｖ：ｖ）の混合物中２７．３ｍｇ／ｍＬであり、２つの異性体を得るために、注入量７００μＬ、１７５バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長であった。各異性体について、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１５分にわたって１～９９％アセトニトリル／５ｍＭ含水ＨＣｌ）によって精製し、灰白色の固体として以下を得た：異性体１、ＳＦＣピーク１、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（１０．８ｍｇ、５３％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．０４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、８．６６～８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３～５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０～２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２～１．９１（ｍ、７Ｈ）、１．８９～１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４４～１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．７４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１３分、及び異性体１、ＳＦＣピーク２、２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（１０．４ｍｇ、５１％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．０４（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．６８～８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄｔ、Ｊ＝１０．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１４．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０～２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．００～１．８８（ｍ、７Ｈ）、１．８８～１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４２～１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．６８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１３分 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．６８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１３分；ＬＣ法Ａ。

実施例１５４：化合物４０６及び化合物４０７の調製
ステップ１：ジアステレオマー混合物としての（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール異性体１及び（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール

ＭｅＯＨ（１３．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－イル］オキシ－ジメチル－シラン（３６８ｍｇ、０．８７２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１０．５ｍＬの３Ｍ、３１．５００ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（０．７８５ｍＬの１２Ｍ、９．４２００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌し、６５℃の油浴中で１８時間加熱した。反応物を、真空中で５０℃で淡橙色の泡に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水性物が飽和するまで２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）及び固体ＮａＣｌを添加した。水性物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した（２７０ｍｇ粗製）。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、ベンゼンを含む１２ｇ ＳｉＯ_２カートリッジ上に装填され、３０分間の勾配にわたってＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨで溶出された）によって精製し、単一のエナンチオマーとしての無色の油として（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール、異性体１（２８．３ｍｇ、１１％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．２２６、実測値３０８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．９４分、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３３（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０～２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９２～１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８２～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３９～１．３４（ｍ、６Ｈ）、０．９７～０．９０（ｍ、６Ｈ）、及び無色の油として異性体２（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール（９５ｍｇ、３５％）を含有するジアステレオマーの混合物を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．２２６、実測値３０８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３１分、３．０３分、２．７３分。ＬＣ法Ｓ。

ステップ２：３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－イル］オキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸ジアステレオマー混合物

ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－オール（９５ｍｇ、０．３０９０ｍｍｏｌ）の以前のステップからのジアステレオマーの溶液に、０℃でナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５０ｍｇ、１．５６０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、溶液が形成されるまで１０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、５分間撹拌し、次いで、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１５５．３ｍｇ、０．３７１７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、４時間撹拌した。反応物を、含水１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で３０分間粉砕し、濾過によって収集して、白色の固体として、及びジアステレオマーの混合物として、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－イル］オキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（６５ｍｇ、３０％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８８．３０４３、実測値６８９．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．２１分及び４．５０分を提供した。ＬＣ法Ｓ。

ステップ３：（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン異性体２

ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－２－イソブチル－７－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）アゼパン－３－イル］オキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（以前のステップからのジアステレオマー混合物、６５ｍｇ、０．０９４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（５７．９６０ｍｇ、０．０６３ｍＬ、０．５７３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、室温でＣＤＭＴ（３３ｍｇ、０．１８８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０時間撹拌した。反応物を、１０％クエン酸（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ベンゼンを含む１２ｇ ＳｉＯ_２カートリッジ上に装填され、６０分間の勾配にわたってヘキサン中の０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出された）によって精製し、白色の固体として（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン、異性体２（１７．１ｍｇ、２７％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７、実測値６７１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．１８分。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６～７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６～４．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７～２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１５～２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．９８～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６～１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５０～１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３８～１．３３（ｍ、６Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ法Ｗ。

異性体４を含有するジアステレオマー混合物からなる第２の化合物も溶出し、白色の固体として（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（９ｍｇ、１４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７、実測値６７１．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．５６分及び６．１５分。ＬＣ法Ｓ。

ステップ４：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン、異性体２、ＳＦＣピーク１（化合物４０６）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン、異性体２、ＳＦＣピーク２（化合物４０７）

（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（１５．６ｍｇ、０．０２３２６ｍｍｏｌ）を、５０℃でＣｈｉｒａｌ Ｃｅｌ ＯＤカラム（２５０×１０ｍｍ、５μＭ）を使用したキラルＳＦＣ分離にかけた。移動相は、イソクラティックモードにおいて２０ｍＬ／分流量でＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）であった。試料の濃度は、メタノール、アセトニトリル、及びＤＭＳＯ（６０：２６：１４）の混合物中５．６ｍｇ／ｍＬであり、注入量４００μＬ、１８１バールの出口圧力、２１０ｎｍの検出波長であった。各異性体について、溶媒を蒸発させて、以下を得た：異性体２、ＳＦＣピーク１、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（６．３ｍｇ、８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｐ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９～４．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５４～２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１５～２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．９４～１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７７～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５１～１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３９～１．３１（ｍ、６Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．３２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．８５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０３分、及び異性体２、ＳＦＣピーク２、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（６ｍｇ、７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．０３（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．８６～５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．３４～５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９～４．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５６～２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１４～２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０１～１．８２（ｍ、７Ｈ）、１．８２～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５８～１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２～１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３９～１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．３２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．６３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０４分；ＬＣ法Ａ。

実施例１５５：化合物４０８及び化合物４０９の調製
ステップ１：１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン、異性体４、ＳＦＣピーク１（化合物４０８）、及び１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン、異性体４、ＳＦＣピーク２（化合物４０９）

いくつかの実験からの（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（２５．８ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）の混合異性体を含有するバッチをＣＨ_３ＣＮ（７ｍＬ）中に溶解させ、真空中で濃縮して、異性体４を含有する異性体の７０：３０混合物としての白色の固体として（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８、８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（２４．３ｍｇ、９４％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７、実測値６７１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：６．５９分及び６．１８分。ＬＣ法Ｓ。

（２１Ｒ）－１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサ－２－オン（２４．３ｍｇ、０．０３６２２ｍｍｏｌ）（異性体４、別の未知の立体異性体の約３０％と混合されたラセミ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（１５分にわたって１～９９％アセトニトリル／５ｍＭ含水ＨＣｌ）によって精製して、１０．５ｍｇの白色の固体を得た。この物質を、５０℃でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－４カラム（２５０×１０ｍｍ、５μＭ）を使用したキラルＳＦＣ分離にかけた。移動相は、イソクラティックモードにおいて２０ｍＬ／分流量で４４％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）であった。試料の濃度は、ＭｅＯＨ及びＤＭＳＯ（７６：２４、ｖ：ｖ）の混合物中４．２ｍｇ／ｍＬであった。注入量は２００μＬであり、出口圧力は１７４バールであり、検出波長は２１０ｎｍであった。各異性体について、溶媒を蒸発させた。生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（１５分にわたって１～９９％アセトニトリル／５ｍＭ含水ＨＣｌ）によって精製して、無色の樹脂として以下を得た：異性体４、ＳＦＣピーク１、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（２．１ｍｇ、１７％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６５～８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７～２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１５～２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０２～１．８８（ｍ、７Ｈ）、１．８８～１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７５～１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４５～１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．３２～１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．７４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１１分、及び異性体４、ＳＦＣピーク２、１２－（２，６－ジメチルフェニル）－２１－イソブチル－２０－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－８，８－ジオキソ－１５－オキサ－８λ^６－チア－１，９，１１，２２－テトラザテトラシクロ［１４．４．１．１３，７．１１０，１４］トリコサ－３，５，７（２３），１０（２２），１１，１３－ヘキサエン－２－オン（３ｍｇ、２５％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９～２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０２～１．９１（ｍ、７Ｈ）、１．８６～１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４２～１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２９３７６、実測値６７１．６８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１２分；ＬＣ法Ａ。

実施例１５６：化合物４１０の調製
ステップ１：（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－（３－メチルブチリデン）プロパン－２－スルフィンアミド

無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－メチルブタナール（１８ｍＬ、１６６．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、周囲温度で硫酸銅（ＩＩ）（４０ｇ、２５０．６ｍｍｏｌ）を添加した。淡い青色の混合物を、窒素下で、その温度で２４時間撹拌した。最後に、混合物はわずかに青色になった。固体を、短いシリカゲル床上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。真空下で更に乾燥させると、淡黄色の油として所望の（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－（３－メチルブチリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（１１．６４ｇ、７４％）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８～２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１０～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１８９．１１８７３、実測値１９０．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４２分；ＬＣ法Ａ。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－（２－フリルオキシ）－ジメチル－シラン

無水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の２Ｈ－フラン－５－オン（８ｇ、９５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で０～４℃（氷浴）でトリエチルアミン（３３ｍＬ、２３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホネート（３０ｍＬ、１３０．６ｍｍｏｌ）を１０分にわたって緩徐に添加した。５分後、浴を除去し、反応物を周囲温度まで加温させ、茶色の溶液を１４時間（一晩）激しく撹拌し続けた。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を短いシリカゲルプラグに通過させ、ベースライン物質を除去し、橙色の油としてｔｅｒｔ－ブチル－（２－フリルオキシ）－ジメチル－シラン（１７．１２ｇ、９１％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．７１（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９８．１０７６、実測値１９９．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．２９分；ＬＣ法Ａ。

ステップ３：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソ－２Ｈ－フラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド

無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－（２－フリルオキシ）－ジメチル－シラン（１７．５０ｇ、８８．２３ｍｍｏｌ）及び（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－（３－メチルブチリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（１１．０ｇ、５８．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１１ｍＬ、６０．８８ｍｍｏｌ）を窒素下で３０分にわたって－７８℃で滴加した。その温度で２時間撹拌した後、反応物を、飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、約５℃まで緩徐に加温させた。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル上のフラッシュ_{クロマトグラフィー}（３×３３０ｇシリカゲルカラム、３０分にわたってヘキサン中の４０～６０％酢酸エチル、ピークが約５０％酢酸エチルで生じた）によって精製された油性残渣を取得し、純画分及び別の不純画分を供給した。ピークの前面（画分Ａ）を廃棄した。これら２つの画分は、分離されたままであった。不純画分は、少量であるが望ましくないシスジアステレオマーを有していた。不純物画分（Ｂ）（２つのジアステレオマーの混合物）：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソ－２Ｈ－フラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド（５．６１ｇ、３５％）、白色の固体。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７３．１３９８６、実測値２７４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４８分。極めて純粋な画分（Ｃ）：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソ－２Ｈ－フラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド（５．０７ｇ、３２％）、白色の固体。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｔ、Ｊ＝３．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．３、８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、１０．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７３．１３９８６、実測値２７４．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４８分；ＬＣ法Ａ（１～５０％勾配）。

ステップ４：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド

反応物１（不純画分Ｂ由来）：酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソ－２Ｈ－フラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド（５．０２ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素ガスを５分間スパージした。次いで、パラジウム（３．００ｇ、２．８１９ｍｍｏｌ）を添加し、更に５分間スパージし続けた。結果として得られた暗い色の懸濁液を、水素（２つのバルーン）下で４０時間撹拌させた。次いで、バルーンを除去し、フラスコを窒素で１０分間スパージした。触媒をセライトのパッド上で除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０分にわたってヘキサン中のイソクラティックな３５％酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－_メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１．５５ｇ、３１％）（白色の固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７５．１５５５２、実測値２７６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５３分）、並びに白色の固体として純粋な（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド（３．１２ｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７５．１５５５２、実測値２７６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５１分。

反応物２（純粋画分Ｃ由来）：酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソ－２Ｈ－フラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド（５．０２ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素ガスを５分間スパージした。次いで、パラジウム（３．００ｇ、２．８１９ｍｍｏｌ）を添加し、更に５分間スパージし続けた。結果として得られた暗い色の懸濁液を、水素（２つのバルーン）下で４０時間撹拌させた。次いで、バルーンを除去し、フラスコを窒素で１０分間スパージした。触媒をセライトのパッド上で除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０分にわたってヘキサン中のイソクラティックな３５％酢酸エチル）によって精製して、白色の固体としてラクトン（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド（４．７２ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔｄ、Ｊ＝７．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７～３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．７、９．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６～２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、１０．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、９．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７５．１５５５２、実測値２７６．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５３分；ＬＣ法Ａ（１～５０％勾配）。

ステップ５：（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－イソブチル－ピペリジン－２－オン

無水メタノール（３００ｍＬ）（ｍｍｏｌ ＨＣｌ対ＭｅＯＨ＝１：１）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］ブチル］プロパン－２－スルフィンアミド（７．８９ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ）（７２ｍＬの４Ｍ、２８８．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。淡黄色の溶液を、その温度で１．５時間撹拌させた。揮発物を減圧下で除去し、褐色がかかった粘性物質として粗製物（（５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－ブチル］テトラヒドロフラン－２－オン（塩酸塩）（５．９９０ｇ、１０１％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７１．１２５９３、実測値１７２．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４６分）を取得した。上記の粘性物質を無水メタノール（１５０ｍＬ）に取り込み、トリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７．０ｍｍｏｌ）を０～４℃（氷水浴）で添加した。浴を除去し、反応物を室温まで加温させた。その温度で１５時間（一晩）撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に取り込み、（トリエチルアミン－ＨＣｌ塩を除去するために）セライトのパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２×３３０ｇシリカゲルカラム、３５分にわたってジクロロメタン中の０～１５％メタノール、所望のピーク（ＥＬＳＤによって監視され）が約８％メタノールで生じた）によって精製して、白色の固体として（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－イソブチル－ピペリジン－２－オン（３．４５ｇ、７０％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｔｄ、Ｊ＝７．７、４．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、８．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｄｔ、Ｊ＝１７．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｄｑ、Ｊ＝１３．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、８．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７１．１２５９３、実測値１７２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．８４分；ＬＣ法Ａ（１～５０％勾配）。

ステップ６：（５Ｓ，６Ｒ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－イソブチル－ピペリジン－２－オン

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－イソブチル－ピペリジン－２－オン（４ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（４．２７ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．７９ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）を、その順序で周囲温度で添加した。結果として得られた溶液を室温で１５時間（一晩）撹拌した。透明な反応物に、水及びブライン（１：１、４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。透明な粘性物質をフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、シリカゲルカラム、３０分間の実行）にかけ、透明な油として所望の（５Ｓ，６Ｒ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－イソブチル－ピペリジン－２－オン（５．３９ｇ、８１％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．６５（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、５．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３～３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．８、７．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２～２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８９～１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７７～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８５．２１２４、実測値２８６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９１分；ＬＣ法Ａ。

ステップ７：（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（５Ｓ，６Ｒ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－イソブチル－ピペリジン－２－オン（２．３２ｇ、８．１２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５０ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、窒素下でＤＭＡＰ（１．００ｇ、８．１８５ｍｍｏｌ）を０～４℃（氷水）で添加した。浴を除去し、反応物を周囲温度まで加温させ、一晩（１６時間）撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、４０分にわたってヘキサン中の１０～６５％酢酸エチル）で精製し、無色のゲルとして（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４２ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．２１～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．７、１０．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、７．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７～１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、８．６、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）、－０．０１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８５．２６４８３、実測値２８６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２８分；ＬＣ法Ａ。

ステップ８：（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－６－オキソ－ピぺリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、６．７４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８．５ｍＬの１Ｍ、８．５０００ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳを－７８℃で滴加した。反応物を同じ温度で０．５時間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－２－ピリジル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロスルホニル）メタンスルホンアミド（３．３１２ｇ、８．４３４３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴加した。次いで、反応物を－４０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、室温まで上昇させた。水溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～１５％ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な液体として（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１９ｇ、９１％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．１２～５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４６～４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８２～３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄｔ、Ｊ＝１８．９、４．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１９．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４６～１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．８５～０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．１６～０．０３（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１７．２１４１、実測値ヌル（Ｍ＋）＋；４６２．０（Ｍ－５５）＋；保持時間：９．２６分；ＬＣ法Ｓ。

ステップ９：（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

密封管内に、無水ジオキサン（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１９ｇ、６．１６２２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３５ｇ、９．２５４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５６７ｇ、１８．５７４ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物をアルゴンで１時間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４３３ｍｇ、０．６１６９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ、１．２５０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。バイアルを密封し、９０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した。固体を、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～１５％ジエチルエーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９ｇ、５５％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９５．３５５１３、実測値４９６．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：５．０２分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ１０：（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

密封管内に、（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９ｇ、３．４１０２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミン（１．２５ｇ、５．１６２８ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム水和物（１．１６ｇ、６．９０７７ｍｍｏｌ）を充填した。反応物をアルゴンで３０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４４ｍｇ、０．１９６０ｍｍｏｌ）及びトリス（４－フルオロフェニル）ホスフィン（１１３ｍｇ、０．３５７３ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封した。反応物を１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～２０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゲルとして（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５５ｇ、８３％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、５．６３－５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．９３～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１～３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４５～２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．１０～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８２～１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５０～１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３０～０．７１（ｍ、２４Ｈ）、０．２３～０．０５（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３０．３６５２３、実測値５３１．８（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．６９分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ１１：（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－ピペリジン－３－オール異性体１

反応フラスコ内に、（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０１ｍｇ、０．７３１３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ｍＬの４Ｍ、３２．０００ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを充填した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、橙色のゲルとして粗（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－３－オール（塩酸塩）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．２２６３、実測値３１７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０６分。粗物質を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１５９．７２ｍｇ、０．２２ｍＬ、１．５７８４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４０ｍｇ、３．０１９７ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、２Ｎ炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（０．３％水酸化アンモニウムで緩衝された）中の０～６％メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゲルとして（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－ピぺリジン－３－オール、異性体１（２１２ｍｇ、９１％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１８．２４２、実測値３１９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６９分。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．２２６３２、実測値３１７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０６分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ１２：Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、異性体１

無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２７０ｍｇ、０．６４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６．５２４０ｇ、４ｍＬ、５４．８３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で２日間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、灰白色の泡として酸塩化物を供給した。粗酸塩化物を無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。これを、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－ピペリジン－３－オール、異性体１（１６２ｍｇ、０．５０８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５９．７２ｍｇ、０．２２ｍＬ、１．５７８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～５０％アセトンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゲルとしてＮ－４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、異性体１（１３３ｍｇ、３３％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５２～８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７～８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９９～７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３～７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１０～７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８７～６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．００～４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７０～４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．９９～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．１０～２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．４９～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、１．９８～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８３～１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．２２～１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．００～０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｓ、１Ｈ）、０．６７～０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．５６～０．４５（ｍ、１Ｈ）、０．４０～０．０３（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１７．２８６４、実測値７１８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．５分；ＬＣ法Ｔ。

ステップ１３：（３Ｓ，２２Ｒ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１８－（２，６－ジメチルフェニル）－２２－イソブチル－１４，１４－ジオキソ－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９，１１，１３（２１），１６（２０），１７－ヘキサ－８オン、異性体１、化合物（４１０）

無水ＤＭＦ（８．６ｍＬ）中のＮ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－３－ヒドロキシ－２－イソブチル－ピぺリジン－１－カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（１３３ｍｇ、０．１８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７６ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、１．９００２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸（含水）（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０～１００％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。正しい画分を組み合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、０～１００％アセトニトリル－水（０．１％ＴＦＡで緩衝された）を使用した逆相分取ＨＰＬＣで再び精製し、黄色の固体として（３Ｓ，２２Ｒ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１８－（２，６－ジメチルフェニル）－２２－イソブチル－１４，１４－ジオキソ－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９，１１，１３（２１），１６（２０），１７－ヘキサエン－８－オン（５．９ｍｇ、４％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．０８～５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｐ、Ｊ＝８．８、８．８、７．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７１～２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５１～２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３５～２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２６～２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、５Ｈ）、１．８５～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．０２～０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９１～０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．４０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、－０．０８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８１．３０９７５、実測値６８２．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．７７分；ＬＣ法Ｗ。

実施例１５７：化合物４１１の調製
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－ピペリジン－３－オール異性体１及び異性体２

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５１ｍｇ、１．１８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８．８８００ｇ、６ｍＬ、７７．８７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応温度を室温まで緩徐に上昇させ、９０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、赤色のゲルとして６－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－６－イル］－Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミン（トリフルオロ酢酸塩）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３０．３１２８、実測値４３１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．４８分及び（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－３－オール（トリフルオロ酢酸塩）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．２２６３、実測値３１７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０９分の混合物を供給した。粗物質をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（２６９ｍｇ、７．１１０３ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。反応物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応物を０℃の濃縮ＨＣｌ（０．１ｍＬの１２Ｍ、１．２０００ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を室温で一晩撹拌した。濃縮ＨＣｌの別の部分（１ｍＬの１２Ｍ、１２．０００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を更に２４時間撹拌した。反応物を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。揮発物を真空下で除去した。水溶液を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（０．３％水酸化アンモニウムで緩衝された）中の０～８％メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、両方とも黄色のゲルとして以下の２つのジアステレオマーを供給した：異性体１：（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－ピペリジン－３－オール（１４６ｍｇ、３７％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１８．２４２、実測値３１９．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間１．７８分；及び異性体２：（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－ピペリジン－３－オール（１２１ｍｇ、３２％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１８．２４２、実測値３１９．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８８分、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７３～４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．００～３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６７～３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９５～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．３２～２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２１～２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１３～２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９６～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８０～１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６４～１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ法Ｔ。

ステップ２：（３Ｓ，２２Ｒ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１８－（２，６－ジメチルフェニル）－２２－イソブチル－１４，１４－ジオキソ－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９，１１，１３（２１），１６（２０），１７－ヘキサエン－８－オン、異性体２（化合物４１１）

反応バイアル内に、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－ピペリジン－３－オール、異性体２（１０７ｍｇ、０．３３２６ｍｍｏｌ）及び３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１５７ｍｇ、０．３７５７ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２４ｍｇ、２．３３０８ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の固体として３－［［４－［［（２Ｒ，３Ｓ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－２－イソブチル－３－ピペリジル］オキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９９．３２０３、実測値７００．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．５５分。粗物質を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。ＣＤＭＴ（１７７ｍｇ、１．００８１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２０２．４０ｍｇ、０．２２ｍＬ、２．００１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応物を１０％クエン酸（含水）（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の３０～８０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。正しい画分を組み合わせて、真空下で濃縮した。残渣を、水中０～１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡで緩衝された）を用いて逆相ＨＰＬＣにより更に精製し、黄色の固体として（３Ｓ，２２Ｒ）－６－［６－［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１８－（２，６－ジメチルフェニル）－２２－イソブチル－１４，１４－ジオキソ－２－オキサ－１４λ^６－チア－７，１５，１７，２０－テトラザテトラシクロ［１４．３．１．１３，７．１９，１３］ドコサ－１（１９），９，１１，１３（２１），１６（２０），１７－ヘキサエン－８－オン（７１．６ｍｇ、３１％）を供給した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９４～７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．００～５．９０（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２２～３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７３～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．２４～２．１１（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．７３～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０８～０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．１５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．０１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８１．３０９７５、実測値６８２．６（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．８９分；ＬＣ法Ｗ。

ＶＩＩＩ．化合物３８６～４２６の特性評価
表２２及び表２３中の化合物は、本明細書に開示される手順によって調製されたか、又は本明細書に開示される手順に類似した手順によって調製され、分析データは、報告された構造と一致していた。

ＩＸ．化合物３８６～４２６の生物活性データ
Ａ．ＨＢＥアッセイ
１．ＣＦＴＲ媒介性短絡電流のＵｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、Ｆ５０８ｄｅｌ及び最小機能ＣＦＴＲ変異（Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥ）に対してヘテロ接合性であるＣＦ対象に由来し、かつ以前に説明されたように（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ Ｔ，Ｂｕｒｔｏｎ Ｂ，Ｃｌａｒｋ Ｈ，Ｖａｎ Ｇｏｏｒ Ｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０１１：７４１：３９－５４）培養されたヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞を使用して行った。４日後、頂端培地を除去し、使用前に細胞を気液界面で１４日間超かけて成長させた。これにより、ヒト気管支気道上皮に特有の特徴である繊毛性の十分に分化した円柱細胞の単層を得た。

ＣＦＴＲ媒介性短絡（Ｉ_ＳＣ）電流を絶縁するために、Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養インサート上で成長させたＦ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥをＵｓｓｉｎｇチャンバーに取り付け、経上皮Ｉ_ＳＣを電圧固定記録条件（Ｖ_ｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で、３７℃で測定した。基底外側溶液は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、０．８３ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４、３．３ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整）を含み、頂端溶液は、１４５ｍＭのグルコン酸Ｎａ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整）を含み、上皮ナトリウムチャネルを遮断するための３０μＭのアミロリドを含んだ。フォルスコリン（２０μＭ）を頂端膜側に添加してＣＦＴＲを活性化し、その後、ＢＰＯ、ＧｌｙＨ－１０１、及びＣＦＴＲ阻害剤１７２（各々２０μＭの最終アッセイ濃度）からなるＣＦＴＲ阻害剤カクテルを頂端膜側に添加してＣＦＴＲ電流を特異的に絶縁した。各条件のＣＦＴＲ媒介性Ｉ_ＳＣ（μＡ／ｃｍ^２）を、阻害後の定常電流に対するピークフォルスコリン応答から決定した。

２．補正因子化合物の同定
ＣＦＴＲ媒介性Ｉ_ＳＣにおけるＣＦＴＲ補正因子化合物の活性を、上記に記載されるＵｓｓｉｎｇチャンバー研究で決定した。Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥ細胞培養物を、１μＭのイバカフトールと組み合わせたある範囲の濃度の補正因子化合物、又は１μＭのイバカフトールと組み合わせた１０μＭの単一固定濃度の補正因子化合物のいずれかと、２０％ヒト血清の存在下で、３７℃で１８～２４時間インキュベートした。１８～２４時間のインキュベーション中の１μＭのイバカフトールを含む補正因子化合物の濃度をＣＦＴＲ媒介性Ｉ_ＳＣのＵｓｓｉｎｇチャンバー測定期間にわたって一定に保ち、化合物が全実験期間にわたって存在することを確実にした。推定Ｆ５０８ｄｅｌ補正因子の有効性及び効力を、１８μＭのテザカフトール及び１μＭのイバカフトールと組み合わせて、既知のＶｅｒｔｅｘ補正因子、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ^６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオンの有効性及び効力と比較した。

Ｂ．ＨＢＥ２アッセイ
１．ＣＦＴＲ媒介性短絡電流のＵｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、Ｆ５０８ｄｅｌ及び最小機能ＣＦＴＲ変異（Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥ）に対してヘテロ接合性であるＣＦ対象に由来し、かつ以前に説明されたように（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ Ｔ，Ｂｕｒｔｏｎ Ｂ，Ｃｌａｒｋ Ｈ，Ｖａｎ Ｇｏｏｒ Ｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０１１：７４１：３９－５４）培養されたヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞を使用して行った。４日後、頂端培地を除去し、使用前に細胞を気液界面で１４日間超かけて成長させた。これにより、ヒト気管支気道上皮に特有の特徴である繊毛性の十分に分化した円柱細胞の単層を得た。

ＣＦＴＲ媒介性短絡（Ｉ_ＳＣ）電流を絶縁するために、Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養インサート上で成長させたＦ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥをＵｓｓｉｎｇチャンバーに取り付け、経上皮Ｉ_ＳＣを電圧固定記録条件（Ｖ_ｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で、３７℃で測定した。基底外側溶液は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、０．８３ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４、３．３ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整）を含み、頂端溶液は、１４５ｍＭのグルコン酸Ｎａ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整）を含み、上皮ナトリウムチャネルを遮断するための３０μＭのアミロリドを含んだ。フォルスコリン（２０μＭ）を頂端膜側に添加してＣＦＴＲを活性化し、その後、ＢＰＯ、ＧｌｙＨ－１０１、及びＣＦＴＲ阻害剤１７２（各々２０μＭの最終アッセイ濃度）からなるＣＦＴＲ阻害剤カクテルを頂端膜側に添加してＣＦＴＲ電流を特異的に絶縁した。各条件のＣＦＴＲ媒介性Ｉ_ＳＣ（μＡ／ｃｍ^２）を、阻害後の定常電流に対するピークフォルスコリン応答から決定した。

２．補正因子化合物の同定
ＣＦＴＲ媒介性Ｉ_ＳＣにおけるＣＦＴＲ補正因子化合物の活性を、上記に記載されるＵｓｓｉｎｇチャンバー研究で決定した。Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥ細胞培養物を、４４ｎＭの（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールと組み合わせたある範囲の濃度の補正剤化合物、又は４４ｎＭの（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールと組み合わせた１μＭ及び３μＭの単一固定濃度の補正剤化合物と２０％ヒト血清の存在下で、３７℃で１８～２４時間インキュベートした。１８～２４時間のインキュベーション中の４４ｎＭの（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールを含む補正剤化合物の濃度をＣＦＴＲ媒介性Ｉ_ＳＣのＵｓｓｉｎｇチャンバー測定期間にわたって一定に保ち、化合物が全実験期間にわたって存在することを確実にした。推定Ｆ５０８ｄｅｌ補正因子の有効性及び効力を、１８μＭのテザカフトール及び１μＭのイバカフトールと組み合わせて、既知のＶｅｒｔｅｘ補正因子、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ^６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオンの有効性及び効力と比較した。

Ｃ．生物活性データ表
表２４は、本明細書に開示されるアッセイのうちの１つ以上を使用して生成した本発明の代表的な化合物のＣＦＴＲ調節活性を表す（ＥＣ_５０について、＋＋＋は１μＭ未満であり、＋＋は１～３μＭ未満であり、＋は３～３０μＭ未満であり、ＮＤは「このアッセイでは検出されなかった」である。活性％について、＋＋＋は６０％超であり、＋＋は３０～６０％であり、＋は３０％未満である）。

ＶＩＩＩ．（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールの合成
Ａ．一般的な方法
試薬及び出発材料を、別途明記されていない限り商業的供給源から入手し、精製することなく使用した。

プロトン及び炭素ＮＭＲスペクトルを、それぞれ、４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚの^１Ｈ及び^１３Ｃ共鳴周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＲＸ ４００ＭＨｚ ＦＴＮＭＲ分光計、又は３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計のいずれかで取得した。一次元プロトン及び炭素スペクトルを、それぞれ、０．１８３４Ｈｚ／Ｐｔ及び０．９０８３Ｈｚ／Ｐｔのデジタル分解能で２０Ｈｚの試料回転を有する広帯域観測（ＢＢＦＯ）プローブを使用して取得した。標準的な以前に公開されたパルスシーケンス及びルーチン処理パラメータを使用して、全てのプロトン及び炭素スペクトルを３０℃での温度制御で取得した。

ＮＭＲ（一次元及び二次元）スペクトルを、５ｍｍの多核Ｉｐｒｏｂｅを備えた、それぞれ、４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＮＥＯ ４００ＭＨｚ分光計でも記録した。

ＮＭＲスペクトルを、４５度のパルス角、４８００Ｈｚのスペクトル幅、及び２８８６０の取得点を使用して、^１Ｈの場合に３００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＮＭＲ機器でも記録した。ＦＩＤを３２ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換前に０．３Ｈｚの線幅拡大を適用した。^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、３０度のパルス角、１００ｋＨｚのスペクトル幅を使用して２８２ＭＨｚで記録し、５９２０２点を取得した。ＦＩＤを６４ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換前に０．５Ｈｚの線幅拡大を適用した。

ＮＭＲスペクトルを、３０度のパルス角、８０００Ｈｚのスペクトル幅、及び１２８ｋの取得点を使用して、^１Ｈの場合に４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ＮＭＲ機器でも記録した。ＦＩＤを２５６ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換前に０．３Ｈｚの線幅拡大を適用した。^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、３０度のパルス角、８９２８６Ｈｚのスペクトル幅を使用して３７７ＭＨｚで記録し、１２８ｋ点を取得した。ＦＩＤを２５６ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換前に０．３Ｈｚの線幅拡大を適用した。

ＮＭＲスペクトルを、５ｍｍのＱＮＰ（Ｈ１／Ｃ１３／Ｆ１９／Ｐ３１）プローブ（タイプ：２５０－ＳＢ、ｓ＃２３０５５／００２０）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ２５０ＭＨｚ機器、又はＩＤ ＰＦＧ、５ｍｍ、５０－２０２／５００ＭＨｚのプローブ（モデル／部品番号９９３３７３００）を備えたＶａｒｉａｎ ５００ＭＨｚ機器にも記録した。

以下の実施例で特段の記載がない限り、化合物の最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）（製品番号：１８６００２３５０）及び３．０分にわたる１％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。最終純度を、２つのＵＶトレース（２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を平均化することによって計算した。低分解能質量スペクトルを、検出範囲にわたって０．１Ｄａの質量精度及び１０００の最低分解能（分解能単位なし）を達成することができるエレクトロスプレーオン化（ＥＳＩ）源を備えた単一の四重極質量分析計を使用して取得された［Ｍ＋１］^＋種として報告した。

固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ＭＨｚワイドボア分光計に記録した。試料を、４ｍｍのＺｒＯ_２ローターに充填し、典型的には１２．５ｋＨｚに設定したスピン速度を含む磁気角度スピニング（ＭＡＳ）条件下でスピンした。プロトン緩和時間を、^１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験のプローブリサイクル遅延を設定するために、^１Ｈ ＭＡＳ Ｔ_１飽和回復緩和実験を使用して測定した。フッ素緩和時間を、^１９Ｆ ＭＡＳ実験のプローブリサイクル遅延を設定するために、^１９Ｆ ＭＡＳ Ｔ_１飽和回復緩和実験を使用して測定した。炭素ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を、２ミリ秒に設定した。直線ランプ（５０％～１００％）を有するＣＰプロトンパルスを用いた。炭素ハルトマン－ハーン一致を、外部参照試料（グリシン）で最適化した。炭素スペクトルとフッ素スペクトルの両方を、およそ１００ｋＨｚの電界強度を有するＴＰＰＭ１５デカップリング配列を使用してプロトンデカップリングで記録した。

Ｂ．中間体の合成のための手順
中間体１：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチルの調製
ステップ１：３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
ジオキサン（８００ｍＬ）中の３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４７．３ｇ、１９７．４３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（４７ｇ、２５９．３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．０７ｇ、１５．６７５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１３１ｇ、４０２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を３０分間発泡させることにより脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３．５２ｇ、１５．６７９ｍｍｏｌ）を添加し、本システムを窒素で３回パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトのパッド上で濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体として３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（９０ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８４．１０８５５、実測値３８５．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．２４分。ＬＣＭＳ法：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ ２．６μＭ、２．０ｍＬ／分、９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）＋５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）～９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）の勾配（２．０分）、次いで、９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。

ステップ２：３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
メタノール（２００ｍＬ）中の３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（６５ｇ、１２４．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（メタノール中の３Ｍ）（１４６ｍＬの３Ｍ、４３８．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）に取り込んだ。有機相を、５％重炭酸ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）及びブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘプタン（２×５０ｍＬ）で粉砕し、母液を廃棄した。取得された固体をジクロロメタン及びヘプタンの混合物（１：１、４０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、黄色の固体として３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２５．２５ｇ、９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－６３．２３（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２０．０４６、実測値２２１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６２分。ＬＣＭＳ法：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ_１８ ３．０×５０ｍｍ ２．６μｍ、３分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５～９５％アセトニトリル、１．２ｍＬ／分。

ステップ３：３－アミノ－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
０℃のアセトニトリル（３００ｍＬ）中の３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１８．７５ｇ、８０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１８．７ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を添加した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、これを酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で戻して抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－アミノ－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２５．４６ｇ、９８％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９３～４．０３（ｍ、３Ｈ）、６．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ－６４．２（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９７．９５６５、実測値２９９．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．５５分。ＬＣＭＳ法：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ、２．６μＭ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：６分。移動相：４．０分間の初期９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）直線勾配～９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で２．０分間保持する。

ステップ４：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（５ｇ、１５．５４９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１１ｇ、１１．５７９ｍＬ、５０．４０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１０ｍｇ、２．５３７５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ_２Ｃ_２（１５０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～１５％酢酸エチル）による精製により、淡黄色の固体として３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（６．７３ｇ、８７％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４２（ｓ、１８Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－６３．９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ４９８．０６１３４、保持時間：２．３４分。ＬＣＭＳ法：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ、２．６μＭ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：３分。移動相：２．０分間の初期９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）直線勾配～９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。

中間体２：６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸の調製
ステップ１：６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２４７ｇ、４９４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、水（５００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４７．２ｇ、１．９７１ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌して、黄色のスラリーを得た。混合物を氷浴で冷却し、反応温度を１５℃未満に保ちながらＨＣｌ（１０００ｍＬの２Ｍ、２．０００ｍｏｌ）で緩徐に酸性化した。混合物をヘプタン（１．５Ｌ）で希釈し、混合し、有機相を分離した。水相をヘプタン（５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗油をヘプタン（６００ｍＬ）中に溶解させ、播種し、周囲温度で１８時間撹拌して、濃厚なスラリーを得た。スラリーを冷ヘプタン（５００ｍＬ）で希釈し、中粒度フリットを使用して沈殿物を収集した。濾過ケーキを冷ヘプタンで洗浄し、１時間空気乾燥させ、次いで、真空中で、４５℃で４８時間乾燥させて、６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１５８．３ｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８３．９９３２６、実測値３８４．９（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．５５分。ＬＣＭＳ法詳細：最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１－９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

中間体３：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸の調製
ステップ１：２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル
－７８℃のＥｔ_２Ｏ（２７０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－オキソ－プロパン酸エチル（２５．１５ｇ、１４７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のブロモ（ブト－３－エニル）マグネシウム（１９０ｍＬの０．８１７Ｍ、１５５．２３ｍｍｏｌ）を１．５時間の期間にわたって滴加した（内部温度－７２℃～－７６℃）。混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。ドライアイス－アセトン浴を除去した。混合物を１時間にわたって５℃まで緩徐に加温し、１Ｎ含水ＨＣｌ（１７０ｍＬ）及び砕いた氷（１５０ｇ）の混合物に添加した（ｐＨ＝４）。２つの層を分離した。有機層を濃縮し、残渣を水相と組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を５％含水ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、ＴＨＦ（２×４０ｍＬ）と共蒸発させて、無色の油として２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル（３７．４４ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．７７（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５～４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４９～４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、２．３５～２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１７～１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－７８．７４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。

ステップ２：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル
０℃のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル（２４．２９ｇ、８７．６％純度、９４．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５．６４ｇ、１４１．０１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（２４．１３ｇ、１４１．０８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（８．６８ｇ、２３．５００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（３ｇ、０．６当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、次いで、氷水を添加した（４００ｇ）。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、組み合わせた有機層を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０－２０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン）による精製により、桃色の油として２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル（２６．０５ｇ、８８％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．００～２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．２２～２．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１～５．１１（ｍ、２Ｈ）、５．６２～５．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、５Ｈ）ｐｐｍ。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－７０．５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．１２８６３、実測値３１７．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４７分。ＬＣＭＳ法：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ ２．６μＭ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：３分。移動相：２．０分間の初期９５％Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）直線勾配～９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。

ステップ３：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸
水（６０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７．８６ｇ、１９６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２１０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル（２４．８６ｇ、７８．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮してメタノールを除去し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、カルボン酸ナトリウム塩をヘプタン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。水溶液をＨＣｌの３Ｎ溶液でｐＨ＝２まで酸性化した。カルボン酸をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、淡黄色の油として２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸（２２．５７ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１４．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５５～７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．９３～５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１７～４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．８５～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６７～４．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３２～１．９４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－７０．２９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８８．０９７３２、実測値２８７．１（Ｍ－１）；保持時間：３．１分。ＬＣＭＳ法：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ_１８ ３．０×５０ｍｍ ２．６μｍ、６分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５～９５％アセトニトリル、１．２ｍＬ／分。

中間体４：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸の調製
ステップ１：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸；（Ｒ）－４－キノリル－［（２Ｓ，４Ｓ）－５－ビニルキヌクリジン－２－イル］メタノール
２０℃に設定されたＮ_２でパージしたジャケット付き反応器に、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ、１００Ｌ、０．１７３Ｍ、２０体積）を添加し、続いて、事前に融解させた２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸（５．００ｋｇ、１７．３４５ｍｏｌ）及びシンコニジン（２．５５３ｋｇ、８．６７ｍｏｌ）を添加して、少量の反応溶媒を含むスラリーを作製した。反応器を１時間にわたって８０℃の内部温度まで上昇するように設定し、設定温度まで加熱したときに固体を溶液に入れ、次いで、溶液をこの温度で少なくとも１０分間保持し、次いで、７０℃まで冷却して保持し、キラル塩（５０ｇ、１．０重量％）を播種した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、４時間にわたって２０℃の内部温度まで上昇させ、次いで、２０℃で一晩保持した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル（１０．０Ｌ、２．０体積）で洗浄し、真空下で乾燥させた。次いで、濾過ケーキを真空中（５０℃、真空）で乾燥させて、４．７ｋｇの塩を得た。結果として得られた固体塩を、酢酸イソプロピルの一部（９４Ｌ、最新の塩重量に基づいて２０体積）でスラリーを作製することによって反応器に戻し、反応器にポンプ注入し、撹拌した。次いで、混合物を８０℃の内部温度まで加熱し、熱スラリーを少なくとも１０分間撹拌し、次いで、４～６時間にわたって２０℃まで上昇させ、次いで、２０℃で一晩撹拌した。次いで、この物質を濾過し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル（９．４Ｌ、２．０体積）で洗浄し、乾燥した状態で取り出し、濾過ケーキをすくい出し、真空中（５０℃、真空）で乾燥させて、３．１ｋｇの固体を得た。固体（３．１ｋｇ）及び酢酸イソプロピル（６２Ｌ、塩固体重量に基づいて２０体積）をスラリー化し、反応器に添加し、Ｎ_２パージ下で撹拌し、８０℃まで加熱し、この温度で少なくとも１０分間保持し、次いで、４～６時間にわたって２０℃まで上昇させ、次いで、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル（６．２Ｌ、２体積）で洗浄し、乾燥した状態で取り出し、すくい出し、真空中（５０℃、真空）で乾燥させて、２．２５ｋｇの固体塩を得た。固体（２．２５ｋｇ）及び酢酸イソプロピル（４５Ｌ、塩固体重量に基づいて２０体積）をスラリー化し、反応器に添加し、Ｎ_２パージ下で撹拌し、８０℃まで加熱し、この温度で少なくとも１０分間保持し、次いで、４～６時間かけて２０℃まで上昇させ、次いで、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル（４．５Ｌ、２体積）で洗浄し、乾燥した状態で取り出し、すくい出し、真空中（５０℃）で乾燥させて、灰白色～褐色の固体として（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸；（Ｒ）－４－キノリル－［（２Ｓ，４Ｓ）－５－ビニルキヌクリジン－２－イル］メタノール（１．８８６ｋｇ、＞９８．０％ｅｅ）を得た。キラル純度を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－３カラム（３μｍ、１５０×４．６ｍｍ）及び２０．０分にわたる３０％～７０％移動相Ｂの二重イソクラティック濃度勾配実行を使用したＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ機器によって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＭｅＯＨ（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．０ｍＬ／分、注入量＝２μＬ、及びカラム温度＝３０℃、試料濃度：６０％アセトニトリル／４０％水中１ｍｇ／ｍＬ。

ステップ２：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸
酢酸エチル（５００．００ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸；（Ｒ）－４－キノリル－［（２Ｓ，４Ｓ）－５－ビニルキヌクリジン－２－イル］メタノール（５０ｇ、８７．９３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩酸の水溶液（２００ｍＬの１Ｍ、２００．００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、２つの相を分離した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を高真空上で一晩乾燥させて、淡褐色の油として（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸（２６．１８ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４６～７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．８８～５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．１５～４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７～２．１２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－７１．６３（ｂｒ ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８８．０９７３、実測値２８７．０（Ｍ－１）^－；保持時間：２．１５分。ＬＣＭＳ法：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ_１８ ３．０×５０ｍｍ ２．６μｍ、３分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５～９５％アセトニトリル、１．２ｍＬ／分。

中間体５：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジドの調製
ステップ１：Ｎ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２Ｌ）中の（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸（３６５ｇ、１．２６６ｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１２ｇ、１．６１０ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４５０ｍＬ、２．５８４ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物に、Ｎ－アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｇ、１．５１３ｍｏｌ）を添加し（添加時にわずかに発熱）、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を氷水（５Ｌ）に注いだ。結果として得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。油をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、続いて、ヘプタン（３Ｌ）で希釈し、周囲温度で数時間撹拌して、濃厚なスラリーを得た。スラリーを追加のヘプタンで希釈し、濾過して、綿毛状の白色の固体（３４３ｇ）を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、Ｎ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６４ｇ、９１％、結晶化由来の生成物と組み合わせた）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０２．１７６６４、実測値３０３．０（Ｍ＋１－Ｂｏｃ）^＋；保持時間：２．６８分。最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１－９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ステップ２：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド
ＤＣＭ（１．２５Ｌ）中のＮ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６４ｇ、１．１５３ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（９２５ｍＬの４Ｍ、３．７００ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、大半のＤＣＭを除去した。混合物を酢酸イソプロピル（１Ｌ）で希釈し、１Ｌの氷水中のＮａＯＨ（１４０ｇの５０％ｗ／ｗ、１．７５０ｍｏｌ）でｐＨ＝６まで塩基性化した。有機相を分離し、１Ｌのブラインで洗浄し、組み合わせた水相を酢酸イソプロピル（１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、濃黄色の油として（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（３５８ｇ、定量的収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４４～７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３～４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、１１．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６～１．９５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０２．１２４２、実測値３０３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０分。最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

中間体６：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ステップ１：Ｎ－［２－［［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
周囲温度におけるＥｔＯＡｃ（２．２５Ｌ）中の６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３０４ｇ、７８９．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（２７０ｇ、８９３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４２５ｍＬ、２．４４０ｍｏｌ）を添加した。温度を３５℃未満に保つために（温度が３４℃まで上昇した）氷水浴を使用して、混合物にＴ_３Ｐ（６２２ｇの５０％（ｗ／ｗ）、９７７．４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。追加のＤＩＥＡ（１００ｍＬ、５７４．１ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（９５ｇ、２９８．６ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で２日間撹拌した。出発材料が依然として観察され、追加のＴ_３Ｐ（２５２ｇ、７９２ｍｍｏｌ）を添加し、５日間撹拌した。反応物を、水（２．５Ｌ）の低速添加でクエンチし、混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中に溶解させ、ヘプタン（３Ｌ）で希釈し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌して、淡黄色のスラリーを得た。スラリーを濾過し、結果として得られた固体を２時間空気乾燥させ、次いで、真空中で４０℃で４８時間乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、結晶化から取得された物質と組み合わせて、Ｎ－［２－［［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３３ｇ、８２％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５３～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｑ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７～２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６８．１０６９、実測値６６９．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．５５分。最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ステップ２：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
窒素下の無水アセトニトリル（１．５Ｌ）中のＮ－［２－［［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｇ、３５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２３０ｍＬ、１．３２０ｍｏｌ）を添加し、橙色の溶液を７０℃まで加熱した。混合物に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（８０．５ｇ、４２２．２ｍｍｏｌ）を１時間にわたって３つの等しい部分に分けて添加した。混合物を７０℃で９時間撹拌し、次いで、追加のｐ－トルエンスルホニルクロリド（６．５ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を合計２４時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却させた。アセトニトリルを真空中で除去して、濃い橙色の油を得て、これをＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）及び水（１．５Ｌ）で希釈した。有機相を分離し、５００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ、５００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｇ、８６％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５５～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４７～７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．７、１０．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｔ、Ｊ＝１７．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｑｄ、Ｊ＝１１．３、１０．３、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５０．０９６３、実測値６５０．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．７８分。最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

中間体７：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ステップ１：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭＴＢＥ（１．３３３Ｌ）中のＮ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２２ｇ、３４０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（６５．３ｍＬ、３７４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（２．０９ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１１．６ｇ、５１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、およそ８分にわたって添加し、結果として得られた混合物を更に３０分間撹拌した。１Ｌの水を添加し、層を分離した。有機層をＫＨＳＯ_４（８８６ｍＬの０．５Ｍ、４４３．０ｍｍｏｌ）、３００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ＭＴＢＥの大半（９５％超）を４５℃での回転蒸発によって蒸発させて、濃厚な油を残した。１．１２５Ｌのヘプタンを添加し、溶解するまで４５℃の回転蒸発器浴中で回転させ、次いで、回転蒸発によって３２５ｍＬの溶媒を蒸発させた。回転蒸発器浴の温度を室温まで低下させ、生成物が蒸発中に晶出し始めた。次いで、フラスコを－２０℃の冷凍庫に一晩入れた。結果として得られた固体を濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、室温で３日間乾燥させて、Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０．８ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５２～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４４～７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．８３～５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．０８～５．００（ｍ、１Ｈ）、５．００～４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７～２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．２６～２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７５０．１４８７４、実測値７５１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．７６分。最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１－９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

中間体８：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ステップ１：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｇ、３７２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．８２Ｌ）中に溶解させ（黄色の溶液）、室温で撹拌しながら酢酸セシウム（２１５ｇ、１．１２０ｍｏｌ）で処理した。黄色の懸濁液を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、撹拌冷水エマルション（５．５Ｌ）に添加し、１ｋｇの塩化アンモニウムをそれに溶解させ、（２０Ｌ中の）ＭＴＢＥ及びヘプタン（２Ｌ）の１：１混合物中に溶解させた。相を分離し、有機相を水（３×３Ｌ）及びブライン（１×２．５Ｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた黄色の溶液をヘプタン（約１Ｌ）で希釈し、Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを播種し、１００ミリバールの圧力における回転蒸発器上で、室温で１．５時間撹拌した。固体塊を室温で２時間機械的に撹拌し、結果として得られた濃厚で微細な懸濁液を濾過し、乾燥氷冷ヘプタンで洗浄し、真空下で、窒素ブリードを用いて４５℃で１６時間乾燥させて、灰白色の固体としてＮ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５８～７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．８５（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｑ、Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｑ、Ｊ＝１０．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔｄ、Ｊ＝１３．２、１０．０、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８８．２３３１５、実測値６８９．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．３２分。最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１－９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

Ｃ．（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールの調製
ステップ１：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［（１Ｒ）－１－メチルブタ－３－エノキシ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５９．３ｇ、２３１．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７２．９ｇ、２７７．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１Ｌ）中に溶解させ、次いで、（２Ｓ）－ペンタ－４－エン－２－オール（２８．７ｍＬ、２７８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５℃まで加熱し、次いで、４０分にわたってＤＩＡＤ（５８．３ｍＬ、２９６．１ｍｍｏｌ）（発熱）を緩徐に添加した。次のおよそ２時間、混合物を室温まで冷却した。この冷却期間中、最初の１０分後、トリフェニルホスフィン（６．０７ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。更に１時間後、追加のトリフェニルホスフィン（３．０４ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。更に２３分後、ＤＩＡＤ（２．２４ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。約２時間の室温までの冷却期間後、混合物を１５℃まで冷却し、ＤＩＡＤ－トリフェニルホスフィンオキシド錯体の種晶を添加して沈殿を生じさせ、次いで、１０００ｍＬのヘプタンを添加した。混合物を－２０℃で３日間保管した。沈殿物を濾過して取り除き、廃棄し、濾液を濃縮して、赤色の残渣／油を得た。残渣を６１３ｍＬのヘプタン中に４５℃で溶解させ、次いで、０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ－トリフェニルホスフィンオキシド錯体を播種し、０℃で３０分撹拌し、次いで、溶液を濾過した。濾液をより小さい体積に濃縮し、次いで、１．５ｋｇのシリカゲルカラム上に装填した（カラム体積＝２４００ｍＬ、流量＝６００ｍＬ／分）。３２分にわたる１％～６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（８カラム体積）を実行し、次いで、生成物が溶出し終わるまで６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで保持して、Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［（１Ｒ）－１－メチルブタ－３－エノキシ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６３．５ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．８８～５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６～４．９４（ｍ、４Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８～２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、１８Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７５６．２９５８、実測値７５７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：４．０分。最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝水（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ステップ２：Ｎ－［（６Ｒ，１２Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
以下の反応を実行し、等しく２つに分割し、１２Ｌ反応フラスコを並行して実行した。機械的撹拌を用いて、粗い多孔性のガス分散管を使用して、反応物を一定の窒素ガスパージにかけた。各フラスコに、ＤＣＥ（各フラスコ中に８Ｌ）中に溶解させたＮ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［（１Ｒ）－１－メチルブタ－３－エノキシ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（各フラスコ中に５４ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、両方のフラスコを室温で窒素で激しくパージした。両方のフラスコを６２℃まで加熱し、第一世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（各フラスコ中に９ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を各反応物に添加し、窒素で激しくパージして内部温度制御を７５℃に設定しながら４００ｒｐｍで撹拌した（両方の反応物がおよそ２０分後に約７５℃に達した）。５時間１５分後、内部温度制御を４５℃に設定した。およそ２時間後、２－スルファニルピリジン－３－カルボン酸（各フラスコ中に１１ｇ、７０．８９ｍｍｏｌ）を各フラスコに添加し、続いて、トリエチルアミン（各フラスコ中に１０ｍＬ、７１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了時に、窒素パージを止め、両方の反応フラスコを外気に開放して４５℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を熱から取り出し、１３０ｇのシリカゲルを各反応物に添加し、各々を室温で撹拌した。およそ２時間後、緑色の混合物を組み合わせ、セライト上で濾過し、次いで、４３℃における回転蒸発によって濃縮した。取得された残渣をジクロロメタン／ヘプタン１：１（４００ｍＬ）中に溶解させ、形成された橙色の固体を濾過によって除去した。緑色がかった母液を蒸発させて、１１５．５ｇの緑色の泡を得た。この物質を５００ｍＬの１：１ジクロロメタン／ヘキサン中に溶解させ、次いで、３ｋｇのシリカゲルカラム上に装填した（カラム体積＝４８００ｍＬ、流量＝９００ｍＬ／分）。４３分にわたって２％～９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（８カラム体積）を実行し、次いで、生成物が溶出し終わるまで９％ＥｔＯＡｃで実行して、７７．８ｇの不純な生成物を得た。この物質をメタノール（約５００ｍＬ）と共蒸発させ、次いで、メタノール（２００ｍＬ）で希釈して、２３４．５ｇのメタノール溶液を得て、これを半分にし、各半分を逆相クロマトグラフィー（３．８ｋｇ Ｃ_１８カラム、カラム体積＝３３００ｍＬ、流量＝３７５ｍＬ／分、メタノール中の溶液として装填された）によって精製した。カラムを５５％アセトニトリルで５分にわたってランし（０．５カラム体積）、次いで、約１７０分にわたる５５％～１００％アセトニトリル／水の勾配でランし（１９～２０カラム体積）、次いで、生成物及び不純物が溶出し終わるまで１００％アセトニトリルで保持した。両方のカラムからのきれいな生成物画分を組み合わせ、回転蒸発により濃縮し、次いで、エタノールとともに５Ｌのフラスコに移し、蒸発させ、慎重に乾燥させて（泡になる）、オレフィン異性体の混合物としてＮ－［（６Ｒ，１２Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（５５．５ｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２８．２６４４７、実測値７２９．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．８２分。最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝水（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ステップ３：Ｎ－［（６Ｒ，１２Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（６Ｒ，１２Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１１．７ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）を撹拌エタノール（２３０ｍＬ）中に溶解させ、フラスコに真空／窒素充填を３サイクル行い、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤、２．２ｇの５％ｗ／ｗ、１．０３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に真空／窒素充填を３サイクル行い、真空／水素充填を３サイクル行った。次いで、混合物を水素（バルーン）下で７．５時間激しく撹拌した。触媒を濾過により除去し、新鮮な１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤、２．２ｇ ５％ｗ／ｗ、１．０３４ｍｍｏｌ）と交換し、水素（バルーン）下で一晩激しく撹拌した。次いで、触媒を再び濾過により除去し、濾液を蒸発させ、残渣（１１．３ｇ、１ｇ取っておく）をエタノール（２３０ｍＬ）中に溶解させ、新鮮な１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤、２．２ｇの５％ｗ／ｗ、１．０３４ｍｍｏｌ）を充填し、水素（バルーン）下で６時間激しく撹拌し、再び新鮮な１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤、２．２ｇの５％ｗ／ｗ、１．０３４ｍｍｏｌ）を再充填し、水素（バルーン）下で一晩激しく撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた（１０ｇの残渣を取得した）。この粗物質（１０ｇ＋上記の１ｇ取っておいたもの）をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、ジクロロメタン液体ロード）（生成物が溶出するまで０％～１５％酢酸エチル／ヘキサン、続いて、１５％～１００％酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配）により精製して、無色の泡としてＮ－［（６Ｒ，１２Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．１ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７３０．２８０１、実測値７３１．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：３．８９分。最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ製（製品番号：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）及び４．５分にわたる１～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝水（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ステップ４：（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Ｎ－［（６Ｒ，１２Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．６ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１７２ｍＬ）中に溶解させ、次いで、フラスコに真空／窒素充填を３サイクル行った。混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤、１．８ｇの５％ｗ／ｗ、０．８４５７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、真空／窒素充填を３サイクル行い、真空／水素充填を３サイクル行い、次いで、水素（バルーン）下で、室温で１８時間激しく撹拌した。混合物に真空／窒素充填を３サイクル行い、セライト上で濾過し、エタノールで洗浄し、次いで、濾液を蒸発させて、灰白色の固体として７．３ｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（６Ｒ，１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳが予期した生成物を確認した。ＣＦＴＲ調節活性を、ＣＦＴＲ増強因子活性のための標準Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイを使用して確認した。

他の実施形態
前述の考察は、本開示の単なる例示的な実施形態を開示し、かつそれについて記載する。当業者であれば、そのような考察並びに添付の図面及び特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定義される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正、及び変形を行うことができることを容易に認識するであろう。

Claims (21)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
   環Ａが、
   ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
   ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ■３～１０員ヘテロシクリル、及び
   ■５～１０員ヘテロアリール、から選択され、
   環Ｂが、
   ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
   ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ■３～１０員ヘテロシクリル、及び
   ■５～１０員ヘテロアリール、から選択され、
   Ｖが、Ｏ及びＮＨから選択され、
   Ｗ^１が、Ｎ及びＣＨから選択され、
   Ｗ^２が、Ｎ及びＣＨから選択されるが、但し、Ｗ^１及びＷ^２の少なくとも一方がＮであることを条件とし、
   Ｚが、Ｏ、ＮＲ^ＺＮ、及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択されるが、但し、Ｌ^２が不在である場合、ＺがＣ（Ｒ^ＺＣ）_２であることを条件とし、
   各Ｌ^１が、独立して、Ｃ（Ｒ^Ｌ１）_２から選択され、
   各Ｌ^２が、独立して、Ｃ（Ｒ^Ｌ２）_２から選択され、
   各Ｒ^３が、独立して、
   ■ハロゲン、
   ■Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
   ■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
   ■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
   Ｒ^４が、水素及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、
   各Ｒ^５が、独立して、
   ■水素、
   ■ハロゲン、
   ■ヒドロキシル、
   ■Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ■－ＳＯ－Ｍｅ、
   ■両方のＲ^ＬＣが一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルを形成する、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^ＬＣ）_２、
   ■Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
   ○ヒドロキシル、
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルコキシ及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、
   ○３～１０員ヘテロシクリル、及び
   ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
   ■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシであって、独立して、
   ○ハロゲン、
   ○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
   ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
   ■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
   Ｒ^ＺＮが、
   ■水素、
   ■Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
   ○ヒドロキシル、
   ○オキソ、
   ○シアノ、
   ○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ○ＳＯ_２Ｍｅ、
   ○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
   ◆ヒドロキシル、
   ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
   ◆ＣＯＯＨ、
   ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
   ◆独立して、オキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ○Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
   ◆ハロゲン、
   ◆ヒドロキシル、
   ◆シアノ、
   ◆ＳｉＭｅ_３、
   ◆ＳＯ_２Ｍｅ、
   ◆ＳＦ_５、
   ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ◆Ｐ（Ｏ）Ｍｅ_２、
   ◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
   ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、５～１０員ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｍｅ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
   ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
   ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
   ◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、及び
   ◆ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルで任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（５～１０員ヘテロアリール）、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
   ○３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
   ◆ヒドロキシル、
   ◆オキソ、
   ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
   ◆独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
   ◆５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
   ○５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
   ◆ヒドロキシル、
   ◆シアノ、
   ◆オキソ、
   ◆ハロゲン、
   ◆Ｂ（ＯＨ）_２、
   ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（１～３個の－ＳｉＭｅ_３で任意選択的に置換された）、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
   ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
   ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
   ◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、
   ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル（独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（３～１０員ヘテロシクリル）、及び
   ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_９アルキル、
   ■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
   ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
   ○ヒドロキシル、
   ○オキソ、
   ○ハロゲン、
   ○シアノ、
   ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
   ◆ヒドロキシル、
   ◆オキソ、
   ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
   ◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
   ○独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ○ハロゲン、
   ○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
   ○５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
   ◆ヒドロキシル、
   ◆シアノ、
   ◆オキソ、
   ◆ハロゲン、
   ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
   ◆独立して、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
   ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
   ◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
   ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
   ■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
   ○オキソ、
   ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
   ◆オキソ、
   ◆ヒドロキシル、
   ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ◆独立して、ハロゲン及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
   ◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
   ○Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
   ○独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及び
   ○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
   ■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
   ○ハロゲン、
   ○独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、及び
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル（オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、並びに
   ■Ｒ^Ｆ、から選択され、
   各Ｒ^ＺＣが、独立して、
   ■水素、
   ■独立してＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
   ■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
   ■Ｒ^Ｆ、から選択されるか、
   又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成し、
   各Ｒ^Ｌ１が、独立して、
   ■水素、
   ■２つのＮ（Ｒ^Ｎ）_２が同じ炭素に結合していないことを条件とする、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ■Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
   ○ハロゲン、
   ○ヒドロキシル、
   ○オキソ、
   ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ○独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル（独立してヒドロキシル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
   ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
   ○ハロゲン、
   ○シアノ、
   ○ＳｉＭｅ_３、
   ○ＰＯＭｅ_２、
   ○Ｃ_１～Ｃ_７アルキルであって、独立して、
   ◆ヒドロキシル、
   ◆オキソ、
   ◆シアノ、
   ◆ＳｉＭｅ_３、
   ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及び
   ◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_７アルキル、
   ○Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシであって、
   ◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及び
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ○Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
   ○５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
   ■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
   ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
   ◆オキソ、及び
   ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
   ■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
   ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
   ◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、及び
   ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、並びに
   ■Ｒ^Ｆ、から選択されるか、
   又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ１が一緒になって、オキソ基を形成し、
   各Ｒ^Ｌ２が、独立して水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が一緒になって、オキソ基を形成するが、但し、少なくとも１つのＲ^Ｌ１又はＲ^Ｌ２がＲ^Ｆであることを条件とし、
   各Ｒ^Ｎが、独立して、
   ■水素、
   ■Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであって、独立して、
   ○オキソ、
   ○ハロゲン、
   ○ヒドロキシル、
   ○ＮＨ_２、
   ○ＮＨＭｅ、
   ○ＮＭｅ_２、
   ○独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ○－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
   ○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
   ○独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された３～１４員ヘテロシクリル、及び
   ○独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された５～１４員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_８アルキル、
   ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
   ○ヒドロキシル、
   ○ＮＨ_２、及び
   ○ＮＨＭｅ、並びに
   ○独立してヒドロキシルから選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
   ■３～１０員ヘテロシクリル、から選択されるか、
   又は同じ窒素原子上の２つのＲ^Ｎが、それらが結合している窒素と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、前記３～１０員ヘテロシクリルが、独立して、
   ■ヒドロキシル、
   ■オキソ、
   ■シアノ、
   ■独立して、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ２）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルであって、各Ｒ^Ｎ２が、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
   ■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、並びに
   ■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されているか、
   又は１つのＲ^４及び１つのＲ^Ｌ１が一緒になって、Ｃ_６～Ｃ_８アルキレンを形成し、
   ２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
   ■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
   ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
   ○ハロゲン、
   ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
   ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及び
   ○独立してヒドロキシルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
   ■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
   ○オキソ、
   ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
   ◆オキソ、
   ◆ハロゲン、
   ◆ヒドロキシル、
   ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
   ◆－ＳＯ_２－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、
   ◆独立して、ハロゲン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
   ◆独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル）、及びＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
   ◆独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
   ◆独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＲ^Ｎから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
   ◆独立して、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－Ｏ－（５～１２員ヘテロアリール）、及び
   ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してシアノから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
   ○独立して、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
   ○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
   ○３～１０員ヘテロシクリル、及び
   ○独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、並びに
   ■独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（Ｃ_６～Ｃ_１０アリールで任意選択的に置換された）及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１２員ヘテロアリール、から選択される基を形成する、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
2. 式Ｉａの化合物：
   

   

   、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、環Ａ、環Ｂ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、請求項１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
3. 式ＩＩａの化合物：
   

   

   、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、環Ｂ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、請求項１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
4. 式ＩＩｂの化合物：
   

   

   、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、環Ａ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、請求項１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
5. 式ＩＩＩの化合物：
   

   

   、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、請求項１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
6. 式ＩＶの化合物：
   

   

   、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、請求項１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
7. 式Ｖの化合物：
   

   

   、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、請求項１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
8. 式ＶＩの化合物：
   

   

   、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、Ｌ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^Ｆが、請求項１に記載のとおりに定義される、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
9. 式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、及びＶＩのうちのいずれか１つの化合物、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
10. 化合物１～３７１（表１３、１４、及び１５）、化合物３７２～３８５（表１２）、化合物３８６～４２６（表２４）、その互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
12. １つ以上の追加の治療剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記ＣＦＴＲ調節因子が、テザカフトール、ルマカフトール、イバカフトール、デュチバカフトール（ｄｅｕｔｉｖａｃａｆｔｏｒ）、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 嚢胞性線維症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
16. 前記患者に、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１１に記載の医薬組成物の前に、それと同時に、又はその後に、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
17. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節因子が、テザカフトール、イバカフトール、デュチバカフトール、ルマカフトール、（６Ｒ，１２Ｒ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、並びに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 嚢胞性線維症の治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
20. 嚢胞性線維症の治療用の薬剤の製造に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. 式Ｉの化合物：
    

    

    、その互変異性体、化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
    環Ａが、
    ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
    ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ■３～１０員ヘテロシクリル、及び
    ■５～１０員ヘテロアリール、から選択され、
    環Ｂが、
    ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
    ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ■３～１０員ヘテロシクリル、及び
    ■５～１０員ヘテロアリール、から選択され、
    Ｖが、Ｏ及びＮＨから選択され、
    Ｗ^１が、Ｎ及びＣＨから選択され、
    Ｗ^２が、Ｎ及びＣＨから選択されるが、但し、Ｗ^１及びＷ^２の少なくとも一方がＮであることを条件とし、
    Ｚが、Ｏ、ＮＲ^ＺＮ、及びＣ（Ｒ^ＺＣ）_２から選択されるが、但し、Ｌ^２が不在である場合、ＺがＣ（Ｒ^ＺＣ）_２であることを条件とし、
    各Ｌ^１が、独立して、Ｃ（Ｒ^Ｌ１）_２から選択され、
    各Ｌ^２が、独立して、Ｃ（Ｒ^Ｌ２）_２から選択され、
    各Ｒ^３が、独立して、
    ■ハロゲン、
    ■Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
    ■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
    ■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
    Ｒ^４が、水素及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、
    各Ｒ^５が、独立して、
    ■水素、
    ■ハロゲン、
    ■ヒドロキシル、
    ■Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ■－ＳＯ－Ｍｅ、
    ■両方のＲ^ＬＣが一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルを形成する、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^ＬＣ）_２、
    ■Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
    ○ヒドロキシル、
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルコキシ及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、
    ○３～１０員ヘテロシクリル、及び
    ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
    ■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシであって、独立して、
    ○ハロゲン、
    ○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
    ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
    ■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
    Ｒ^ＺＮが、
    ■水素、
    ■Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
    ○ヒドロキシル、
    ○オキソ、
    ○シアノ、
    ○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ○ＳＯ_２Ｍｅ、
    ○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
    ◆ヒドロキシル、
    ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
    ◆ＣＯＯＨ、
    ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
    ◆独立して、オキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ○Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
    ◆ハロゲン、
    ◆ヒドロキシル、
    ◆シアノ、
    ◆ＳｉＭｅ_３、
    ◆ＳＯ_２Ｍｅ、
    ◆ＳＦ_５、
    ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ◆Ｐ（Ｏ）Ｍｅ_２、
    ◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
    ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、５～１０員ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｍｅ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
    ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
    ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
    ◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、及び
    ◆ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルで任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（５～１０員ヘテロアリール）、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
    ○３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
    ◆ヒドロキシル、
    ◆オキソ、
    ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
    ◆独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
    ◆５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
    ○５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
    ◆ヒドロキシル、
    ◆シアノ、
    ◆オキソ、
    ◆ハロゲン、
    ◆Ｂ（ＯＨ）_２、
    ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（１～３個の－ＳｉＭｅ_３で任意選択的に置換された）、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
    ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
    ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
    ◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、
    ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル（独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（３～１０員ヘテロシクリル）、及び
    ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_９アルキル、
    ■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
    ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
    ○ヒドロキシル、
    ○オキソ、
    ○ハロゲン、
    ○シアノ、
    ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
    ◆ヒドロキシル、
    ◆オキソ、
    ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
    ◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
    ○独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ○ハロゲン、
    ○Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
    ○５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
    ◆ヒドロキシル、
    ◆シアノ、
    ◆オキソ、
    ◆ハロゲン、
    ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
    ◆独立して、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
    ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
    ◆Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、及び
    ◆独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
    ■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
    ○オキソ、
    ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
    ◆オキソ、
    ◆ヒドロキシル、
    ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ◆独立して、ハロゲン及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
    ◆－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
    ○Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
    ○独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及び
    ○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
    ■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
    ○ハロゲン、
    ○独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、及び
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル（オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、並びに
    ■Ｒ^Ｆ、から選択され、
    各Ｒ^ＺＣが、独立して、
    ■水素、
    ■独立してＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、
    ■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
    ■Ｒ^Ｆ、から選択されるか、
    又は２つのＲ^ＺＣが一緒になって、オキソ基を形成し、
    各Ｒ^Ｌ１が、独立して、
    ■水素、
    ■２つのＮ（Ｒ^Ｎ）_２が同じ炭素に結合していないことを条件とする、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ■Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
    ○ハロゲン、
    ○ヒドロキシル、
    ○オキソ、
    ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ○独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、及び
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル（独立してヒドロキシル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
    ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
    ○ハロゲン、
    ○シアノ、
    ○ＳｉＭｅ_３、
    ○ＰＯＭｅ_２、
    ○Ｃ_１～Ｃ_７アルキルであって、独立して、
    ◆ヒドロキシル、
    ◆オキソ、
    ◆シアノ、
    ◆ＳｉＭｅ_３、
    ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及び
    ◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_７アルキル、
    ○Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシであって、独立して、
    ◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及び
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ○Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、及び
    ○５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
    ■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
    ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
    ◆オキソ、及び
    ◆Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
    ■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
    ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであって、独立して、
    ◆独立してＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、及び
    ○独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、並びに
    ■Ｒ^Ｆ、から選択されるか、
    又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ１が一緒になって、オキソ基を形成し、
    各Ｒ^Ｌ２が、独立して水素及びＲ^Ｆから選択されるか、又は同じ炭素原子上の２つのＲ^Ｌ２が一緒になって、オキソ基を形成するが、但し、少なくとも１つのＲ^Ｌ１又はＲ^Ｌ２がＲ^Ｆであることを条件とし、
    各Ｒ^Ｎが、独立して、
    ■水素、
    ■Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであって、独立して、
    ○オキソ、
    ○ハロゲン、
    ○ヒドロキシル、
    ○ＮＨ_２、
    ○ＮＨＭｅ、
    ○ＮＭｅ_２、
    ○独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ○－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
    ○独立してハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
    ○独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された３～１４員ヘテロシクリル、及び
    ○独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された５～１４員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_８アルキル、
    ■Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであって、独立して、
    ○ヒドロキシル、
    ○ＮＨ_２、及び
    ○ＮＨＭｅ、並びに
    ○独立してヒドロキシルから選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、並びに
    ■３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
    又は同じ窒素原子上の２つのＲ^Ｎが、それらが結合している窒素と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、前記３～１０員ヘテロシクリルが、独立して、
    ■ヒドロキシル、
    ■オキソ、
    ■シアノ、
    ■独立して、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及びＮ（Ｒ^Ｎ２）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルであって、各Ｒ^Ｎ２が、独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
    ■Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、及び
    ■Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されているか、
    又は１つのＲ^４及び１つのＲ^Ｌ１が一緒になって、Ｃ_６～Ｃ_８アルキレンを形成し、
    ２つのＲ^Ｆが、それらが結合している原子と一緒になって、
    ■独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、
    ■Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであって、独立して、
    ○ハロゲン、
    ○Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
    ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、及び
    ○独立してヒドロキシルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
    ■３～１１員ヘテロシクリルであって、独立して、
    ○オキソ、
    ○Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ○Ｃ_１～Ｃ_９アルキルであって、独立して、
    ◆オキソ、
    ◆ハロゲン、
    ◆ヒドロキシル、
    ◆Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、
    ◆－ＳＯ_２－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、
    ◆独立して、ハロゲン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、
    ◆独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（独立してＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル）、及びＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール、
    ◆独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してオキソ、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択される１～４個の基で任意選択的に置換された－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、
    ◆独立して、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してＣ_６～Ｃ_１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、及びＲ^Ｎから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、
    ◆独立して、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された）及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された－Ｏ－（５～１２員ヘテロアリール）、及び
    ◆独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（独立してシアノから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、－（Ｏ）_０～１－（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０アリール）、及びＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_９アルキル、
    ○独立して、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、
    ○Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、
    ○３～１０員ヘテロシクリル、及び
    ○独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（Ｃ_６～Ｃ_１０アリールで任意選択的に置換された）、Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、及びＮ（Ｒ^Ｎ）_２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、から選択される、１～３個の基で任意選択的に置換された３～１１員ヘテロシクリル、並びに
    ■独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（Ｃ_６～Ｃ_１０アリールで任意選択的に置換された）及びＣ_１～Ｃ_６フルオロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１２員ヘテロアリール、から選択される、基を形成する、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。