JP2023549547A - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとして使用するための１，３，４－オキサジアゾール環を含有する大環状化合物 - Google Patents

嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとして使用するための１，３，４－オキサジアゾール環を含有する大環状化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）のモジュレーター、少なくとも１つのそのようなモジュレーターを含有する医薬組成物、そのようなモジュレーター及び医薬組成物を使用した嚢胞性線維症の治療の方法、並びにそのようなモジュレーターを作製するためのプロセスを提供する。本開示の別の態様は、本明細書に記載される治療の方法及び医薬組成物で使用され得る、式Ｉの化合物、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の固体形態を提供する。TIFF2023549547001108.tif3896

Description

本出願は、２０２０年１１月１８日に出願された米国仮出願第６３／１１５，５５２号の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）のモジュレーター、モジュレーターを含有する医薬組成物、そのようなモジュレーター及び医薬組成物を使用した嚢胞性線維症及びＣＦＴＲ媒介性障害の治療の方法、並びにそのようなモジュレーターを作製するためのプロセスに関する。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界でおよそ８３，０００人の小児及び成人に発症する劣性遺伝的疾患である。ＣＦの治療は進歩しているにもかかわらず、治癒法は存在しない。
ＣＦを有する患者において、呼吸上皮で内因的に発現したＣＦＴＲの変異により、頂端アニオン分泌が減少し、イオン及び流体輸送の不均衡が引き起こされる。結果として生じるアニオン輸送の減少が肺内の粘液蓄積の増加に寄与し、最終的にＣＦ患者に死をもたらす微生物感染が付随して起こる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、治療せずに放置すると死に至る胃腸障害及び膵機能不全に罹患している。更に、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性では受胎能力は低い。
ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、疾患を引き起こす様々な変異が明らかになっている（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６－３６９、Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０、及びＫｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３－１０８０、Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７－８４５１）。これまでに、２，０００を超える変異がＣＦ遺伝子で特定されており、現在、ＣＦＴＲ２データベースにはこれらの特定された変異のうちの３２２のみの変異に関する情報が含まれており、２８１の変異を、疾患を引き起こすものと定義するのに十分な証拠となっている。最も一般的な疾患を引き起こす変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位でのフェニルアラニンの欠失であり、一般にＦ５０８ｄｅｌ変異と称される。この変異は、嚢胞性線維症の多くの症例で発生し、重症疾患を伴う。
ＣＦＴＲは、吸収及び分泌上皮細胞を含む、様々な細胞型において発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであり、それは、膜を通過するアニオンフラックス、並びに他のイオンチャネル及びタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常機能は、呼吸組織及び消化組織を含む全身の電解質輸送の維持に不可欠である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデムリピートからなるタンパク質をコードする１４８０個のアミノ酸で構成されており、各々、６つの膜貫通ヘリックスとヌクレオチド結合ドメインを含む。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性及び細胞輸送を制御する複数のリン酸化部位を有する、大きな極性制御（Ｒ）ドメインによって連結されている。
塩化物輸送は、頂端膜上に存在するＥＮａＣ（上皮ナトリウムチャネル）とＣＦＴＲとの協調的活性、及び細胞の側底面上で発現するＮａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅポンプとＣｌ－チャネルとの協調的活性によって起こる。管腔側からの塩化物の二次性能動輸送により、細胞内塩化物の蓄積がもたらされ、その後、Ｃｌ－チャネルを介して細胞から受動的に離れ、ベクトル輸送をもたらすことができる。Ｎａ＋／２Ｃｌ－／Ｋ＋共輸送体、側底面上のＮａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅポンプ及び側底膜Ｋ＋チャネル、並びに管腔側のＣＦＴＲの配置により、塩化物の分泌が調整される。水は、おそらくそれ自体では決して能動的に輸送されないので、上皮を通過する水の流れは、ナトリウム及び塩化物の全体的な流れによって生じるわずかな経上皮浸透圧勾配に依存する。
近年、いくつかのＣＦＴＲモジュレーターが特定されている。これらのモジュレーターは、例えば、増強剤、補正剤、増強剤強化剤／共増強剤、増幅剤、リードスルー剤、及び核酸療法とみなされている。上皮細胞表面における変異型ＣＦＴＲ及び野生型ＣＦＴＲのチャネルゲーティング活性を増加させるＣＦＴＲモジュレーターは、増強剤として知られている。補正剤は、欠陥のあるタンパク質プロセシングを改善し、結果として上皮表面への輸送をもたらす。Ｇｈｅｌａｎｉ ａｎｄ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ－Ｆｕｔｓｃｈｉｋ（２０２０）ＡＣＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｓｃｉ．３：４－１０． 米国食品医薬品局によって嚢胞性線維症の治療に承認されている、３つのＣＦＴＲ補正剤が存在する。しかしながら、いくつかのＣＦＴＲ補正剤を用いた単剤療法は十分に有効ではないことが判明しており、結果として、ＣＦＴＲ活性を強化するためには増強剤を用いた併用療法が必要である。現在、嚢胞性線維症の治療に承認されているＣＦＴＲ増強剤は１つのみである。したがって、嚢胞性線維症の治療がこれらの新たな小分子ＣＦＴＲモジュレーターによって変容を遂げているが、疾患進行を予防し、嚢胞性線維症及び他のＣＦＴＲ媒介性疾患の重症度を軽減し、かつこれらの疾患のより重篤な形態を治療するためには新たなより良好なモジュレーターが必要とされている。
Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６－３６９ Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３－１０８０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７－８４５１ Ｇｈｅｌａｎｉ ａｎｄ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ－Ｆｕｔｓｃｈｉｋ（２０２０）ＡＣＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｓｃｉ．３：４－１０
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、新規化合物を提供する。
例えば、式Ｉの化合物は、
Figure 2023549547000002
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩として表され得、
式中、Ｘは、－Ｎ（ＲＸ１）－及び
Figure 2023549547000003
 から選択され、
環Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
ＲＸ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、オキソ、－ＯＲＸ２、及び－Ｎ（ＲＸ２）２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
各ＲＸ２は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
各Ｙは、独立して、－Ｃ（ＲＹ）２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＹＮ－、及び
Figure 2023549547000004
 から選択され、式中、各ＲＹＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣＯ２ＲＹＮ１から選択され、各ＲＹＮ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
各ＲＹは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲＹ１、
－ＣＯ２ＲＹ１、－ＣＯＲＹ１、－ＣＯＮ（ＲＹ１）２、及び－Ｎ（ＲＹ１）２から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成し、
各ＲＹ１は、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
環Ｂは、
■Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
■５～１０員ヘテロアリール、及び
■３～６員ヘテロシクリル（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、から選択され、
各Ｑは、独立して、
■Ｃ１～Ｃ６アルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○オキソ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及び－ＯＣＦ３から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＮＨ２、及び－ＮＨＣＯＭｅから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
■Ｃ６～Ｃ１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシであって、独立して、
■ハロゲン、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（ＣＦ３で任意選択的に置換される）、から選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ６～Ｃ１０アリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１～３個のＣＦ３基で任意選択的に置換される）、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してオキソ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○オキソ、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、－Ｂ（ＯＲ２）２、
－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、－ＰＯ（ＯＲ２）２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～６個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択され、
Ｚは、
Figure 2023549547000005
 から選択され、式中、環Ｃは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
ＲＺ１は、水素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、
ＲＺ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成し、
各ＲＺ３は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択されるか、又は２つのＲＺ３が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｎは、４、５、６、７、及び８から選択され、
ｍは、０、１、２、及び３から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ（ＲＸ１）－である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023549547000006
 である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、
－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）－、
Figure 2023549547000007
 から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、
各ＲＹは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＣＯ２ＲＹ１、及び－ＣＯＮ（ＲＹ１）２から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、
若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各ＲＹ１は、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｑは、独立してＣ６～Ｃ１０アリールから選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｑは、フェニルである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、
各ＲＹは、独立して、
水素、ヒドロキシ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2023549547000008
 から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピリル、及びテトラヒドロフリルから選択される環を形成するか、
若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）及び５～１０員ヘテロアリールから選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル（独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）及びピリジルから選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023549547000009
 から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ｎは、４、５、６、及び７から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、－（Ｙ）ｎ－は、
Figure 2023549547000010
Figure 2023549547000011
Figure 2023549547000012
 から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ６～Ｃ１０アリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、－Ｂ（ＯＲ２）２、ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意に置換される）から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－Ｂｒ、
－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＯＮＨ２、
－ＣＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２Ｐｈ、ＰＯ（ＣＨ３）２、Ｂ（ＯＨ）２、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イミダゾリル、
Figure 2023549547000013
 から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023549547000014
 から選択され、環Ｃは、Ｃ６～Ｃ１０アリールから選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、基：
Figure 2023549547000015
 は、
Figure 2023549547000016
 から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、基：
Figure 2023549547000017
 は、
Figure 2023549547000018
 である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲＺ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲＺ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、
ＲＺ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
ＲＺ２は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、
ＲＺ１は、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、シクロプロピル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、
ＲＺ２は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲＺ２は、ヒドロキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023549547000019
 から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023549547000020
 である。式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023549547000021
 である。式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023549547000022
 である。式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023549547000023
 であり、式中、（Ｒ）は、カーン・インゴールド・プレローグ協定による中心炭素原子の立体化学指定を指す。式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023549547000024
 であり、式中、（Ｓ）は、カーン・インゴールド・プレローグ協定による中心炭素原子の立体化学指定を指す。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ｍは、１及び２から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ’によって包含され、
Figure 2023549547000025
 その重水素化誘導体、並びにそれらの化合物及び重水素化誘導体の薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘは、－Ｎ（ＲＸ１）－及び
Figure 2023549547000026
 から選択され、
環Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
ＲＸ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、オキソ、－ＯＲＸ２、及び－Ｎ（ＲＸ２）２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
各ＲＸ２は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
各Ｙは、独立して、－Ｃ（ＲＹ）２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＹＮ－、及び
Figure 2023549547000027
 から選択され、式中、各ＲＹＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣＯ２Ｍｅから選択され、
各ＲＹは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲＹ１、
－ＣＯ２ＲＹ１、－ＣＯＲＹ１、－ＣＯＮ（ＲＹ１）２、及び－Ｎ（ＲＹ１）２から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成し、
各ＲＹ１は、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
環Ｂは、
■Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
■５～１０員ヘテロアリール、及び
■３～６員ヘテロシクリル（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、から選択され、
各Ｑは、独立して、
■Ｃ１～Ｃ６アルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○オキソ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及び－ＯＣＦ３から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＮＨ２、及び－ＮＨＣＯＭｅから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
■Ｃ６～Ｃ１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシであって、独立して、
■ハロゲン、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（ＣＦ３で任意選択的に置換される）、から選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ６～Ｃ１０アリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１～３個のＣＦ３基で任意選択的に置換される）、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してオキソ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○オキソ、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ６～Ｃ１０アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、－ＰＯ（ＯＲ２）２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～６個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択され、
Ｚは、
Figure 2023549547000028
 から選択され、
ＲＺ１は、水素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、
ＲＺ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成し、
各ＲＺ３は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択されるか、又は２つのＲＺ３が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｎは、４、５、６、及び７から選択され、
ｍは、０、１、２、及び３から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ’’の化合物、
Figure 2023549547000029
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩を含み、式中、全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
式Ｉ’’のいくつかの実施形態では、
Figure 2023549547000030
 によって表される化合物の部分は、
Figure 2023549547000031
 であり、式中、（Ｒ）は、カーン・インゴールド・プレローグ協定による中心炭素原子の立体化学指定を指す。式Ｉ’’のいくつかの実施形態では、
Figure 2023549547000032
 によって表される化合物の部分は、
Figure 2023549547000033
 であり、式中、（Ｓ）は、カーン・インゴールド・プレローグ協定による中心炭素原子の立体化学指定を指す。
本発明の化合物はまた、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、及びＩＩｈの化合物：
Figure 2023549547000034
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩を含み、式中、全ての変数は、式Ｉ’について定義されるとおりである。
本発明の化合物はまた、式Ｉａ’、ＩＩａ’、ＩＩｂ’、ＩＩｃ’、ＩＩｄ’、ＩＩｅ’、ＩＩｆ’、ＩＩｇ’、及びＩＩｈ’の化合物：
Figure 2023549547000035
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩を含み、式中、全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
式Ｉａ’、ＩＩａ’、ＩＩｂ’、ＩＩｃ’、ＩＩｄ’、ＩＩｅ’、ＩＩｆ’、ＩＩｇ’、及びＩＩｈ’のいくつかの実施形態では、
Figure 2023549547000036
 によって表される化合物の部分は、
Figure 2023549547000037
 であり、式中、（Ｒ）は、カーン・インゴールド・プレローグ協定による中心炭素原子の立体化学指定を指す。式Ｉ’’のいくつかの実施形態では、
Figure 2023549547000038
 によって表される化合物の部分は、
Figure 2023549547000039
 であり、式中、（Ｓ）は、カーン・インゴールド・プレローグ協定による中心炭素原子の立体化学指定を指す。
本発明の別の態様は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供し、その組成物は、少なくとも１つの追加の活性医薬品成分を更に含み得る。したがって、本発明の別の態様は、ＣＦＴＲ媒介性疾患嚢胞性線維症を治療する方法であって、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を、任意選択的に、少なくとも１つの追加の成分を含む医薬組成物の一部として、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物は、任意選択的に、化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を更に含み得る。
本発明の別の態様は、ＣＦＴＲ媒介性疾患嚢胞性線維症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、本明細書に開示される新規化合物、その薬学的に許容される塩、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物を投与することと、任意選択的に、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）、Ｎ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）又はＮ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－ｄ）、３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸（化合物ＩＶ）、Ｎ－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）スルホニル－６－［３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロポキシ）ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｖ）、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－６－［３－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物ＶＩ）、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物ＶＩＩ）、（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物ＶＩＩＩ）、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－６－（３－フルオロ－５－イソブトキシ－フェニル）－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物ＩＸ）、及びＮ－［（６－アミノ－２－ピリジル）スルホニル］－６－（３－フルオロ－５－イソブトキシ－フェニル）－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｘ）から選択される１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤を更に投与することとを含む、方法を提供する。
本発明の別の態様は、ＣＦＴＲ媒介性疾患嚢胞性線維症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することと、任意選択的に、：
Figure 2023549547000040
 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ （２０１８）， １７（５）， ５９５－６０６に開示される（ＡＳＰ－１１）、及び
Figure 2023549547000041
 ＷＯ２０１６／１０５４８５に開示される（ネソリカフトール（ｎｅｓｏｌｉｃａｆｔｏｒ）又はＰＴＩ－４２８）から選択される１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤を更に投与することとを含む、方法を提供する。一実施形態では、追加のＣＦＴＲ調節剤は、ＡＳＰ－１１である。一実施形態では、追加のＣＦＴＲ調節剤は、ＰＴＩ－４２８を含む。
本発明の別の態様は、ＣＦＴＲ媒介性疾患嚢胞性線維症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することと、任意選択的に、
Figure 2023549547000042
 米国特許出願公開第２０１６－０１２０８４１号に開示される（ガリカフトール（ｇａｌｉｃａｆｔｏｒ）又はＡＢＢＶ－２２２２）、
Figure 2023549547000043
 ＷＯ２０１８／０６５９２１に開示される（ＡＢＢＶ－３２２１）、
Figure 2023549547000044
 ＷＯ２０１７／０６２５８１に開示される（ポゼナカフトール（ｐｏｓｅｎａｃａｆｔｏｒ）又はＰＴＩ－８０１）、ＷＯ２０１７／００９８０４に開示されるＡＢＢＶ－２８５１、米国特許出願公開第２０１７－０１０１４０５号に開示されるＧＬＰＧ２７３７、ＡＢＢＶ－３７４８、ＡＢＢＶ－３９０３、及びＡＢＢＶ－１１９から選択される１つ以上の追加のＣＦＴＲ調節剤を更に投与することとを含む、方法を提供する。
非晶質化合物４（未変性形態）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。 非晶質化合物４（未変性形態）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を提供する。 非晶質化合物４（未変性形態）のＤＳＣ分析を提供する。 非晶質化合物１９（未変性形態）のＸＲＰＤパターンを提供する。 非晶質化合物１９（未変性形態）のＴＧＡ曲線を提供する。 非晶質化合物１９（未変性形態）のＤＳＣ分析を提供する。 結晶化合物４１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを提供する。 結晶化合物４１の形態ＡのＴＧＡ曲線を提供する。 結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）のＸＲＰＤパターンを提供する。 結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）のＴＧＡ曲線を提供する。 結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）のＤＳＣ分析を提供する。 非晶質化合物６０（未変性形態）のＸＲＰＤパターンを提供する。 非晶質化合物６０（未変性形態）のＴＧＡ曲線を提供する。 非晶質化合物６０（未変性形態）のＤＳＣ分析を提供する。 非晶質化合物７０（未変性形態）のＸＲＰＤパターンを提供する。 結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）のＸＲＰＤパターンを提供する。 結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）のＤＳＣ分析を提供する。 非晶質化合物１７３（未変性形態）のＸＲＰＤパターンを提供する。 非晶質化合物１７３（未変性形態）のＴＧＡ曲線を提供する。 非晶質化合物１７３（未変性形態）のＤＳＣ分析を提供する。
定義
本明細書で使用される「化合物ＩＩ」とは、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミドを指し、これは、以下の構造で表され得る。
Figure 2023549547000045
 化合物ＩＩは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＩＩ、並びに化合物ＩＩを作製する方法及び使用する方法は、各々参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１０／０５３４７１、ＷＯ２０１１／１１９９８４、ＷＯ２０１１／１３３７５１、ＷＯ２０１１／１３３９５１、及びＷＯ２０１５／１６０７８７に開示されている。
本開示を通して使用される「化合物ＩＩＩ」とは、Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボキサミドを指し、以下の構造で表される。
Figure 2023549547000046
 化合物ＩＩＩも薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＩＩＩ、並びに化合物ＩＩＩを作製する方法及び使用する方法は、各々参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００６／００２４２１、ＷＯ２００７／０７９１３９、ＷＯ２０１０／１０８１６２、及びＷＯ２０１０／０１９２３９に開示されている。
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩ（化合物ＩＩＩ－ｄ）の重水素化誘導体が、本明細書に開示される組成物及び方法に利用される。化合物ＩＩＩ－ｄの化学名は、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドであり、以下の構造で表される。
Figure 2023549547000047
 化合物ＩＩＩ－ｄは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＩＩＩ－ｄ、並びに化合物ＩＩＩ－ｄを作製する方法及び使用する方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１２／１５８８８５、ＷＯ２０１４／０７８８４２、及び米国特許第８，８６５，９０２号に開示されている。
本明細書で使用される「化合物ＩＶ」とは、３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸を指し、以下の化学構造で表される。
Figure 2023549547000048
 化合物ＩＶは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＩＶ、並びに化合物ＩＶを作製する方法及び使用する方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００７／０５６３４１、ＷＯ２００９／０７３７５７、及びＷＯ２００９／０７６１４２に開示されている。
本明細書で使用される「化合物Ｖ」とは、Ｎ－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）スルホニル－６－［３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロポキシ）ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミドを指し、以下の化学構造で表される。
Figure 2023549547000049
 化合物Ｖは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物Ｖ、並びに化合物Ｖを作製する方法及び使用する方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１８／１０７１００及びＷＯ２０１９／１１３４７６に開示されている。
本明細書で使用される「化合物ＶＩ」とは、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－６－［３－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミドを指し、以下の化学構造で表される。
Figure 2023549547000050
 化合物ＶＩは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＶＩ、並びに化合物ＶＩを作製する方法及び使用する方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１８／０６４６３２に開示されている。
本明細書で使用される「化合物ＶＩＩ」とは、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオンを指し、以下の化学構造で表される。
Figure 2023549547000051
 化合物ＶＩＩは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＶＩＩ、並びに化合物ＶＩＩを作製する方法及び使用する方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２２０１９／１６１０７８、ＷＯ２０２０／１０２３４６、及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４６１１６号に開示されている。
本明細書で使用される「化合物ＶＩＩＩ」とは、（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオンを指し、以下の化学構造で表される。
Figure 2023549547000052
 化合物ＶＩＩＩは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＶＩＩＩ、並びに化合物ＶＩＩＩを作製する方法及び使用する方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０２０／２０６０８０に開示されている。
本明細書で使用される「化合物ＩＸ」とは、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－６－（３－フルオロ－５－イソブトキシ－フェニル）－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミドを指し、以下の化学構造で表される。
Figure 2023549547000053
 化合物ＩＸは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＩＸ、並びに化合物ＩＸを作製する方法及び使用する方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１６／０５７５７２に開示されている。
本明細書で使用される「化合物Ｘ」とは、Ｎ－［（６－アミノ－２－ピリジル）スルホニル］－６－（３－フルオロ－５－イソブトキシ－フェニル）－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミドを指し、以下の化学構造で表される。
Figure 2023549547000054
 化合物Ｘは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物Ｘ、並びに化合物Ｘを作製する方法及び使用する方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１６／０５７５７２に開示されている。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の炭素原子など）を有する飽和分岐状又は非分岐状脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、置換であっても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「π結合」という用語は、隣接原子のｐ軌道によって形成される共有結合を指す。π結合は、複数結合、すなわち、二重結合又は三重結合が２個の原子間にある場合に存在する。例えば、炭素－炭素二重結合は１つのπ結合からなり、炭素－炭素三重結合は２つのπ結合からなる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「フルオロアルキル」という用語は、１つ以上のフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、フルオロアルキル基は、１～６個のフッ素原子によって置換される。いくつかの実施形態では、フルオロアルキル基は、ペルフルオロ化される。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合したアルキル又はシクロアルキルを指す。アルコキシ基は、置換であっても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシル基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される場合、「フルオロアルコキシ」という用語は、１つ以上のフッ素原子で置換されたアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、フルオロアルコキシ基は、１～６個のフッ素原子によって置換される。いくつかの実施形態では、フルオロアルコキシ基は、ペルフルオロ化される。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、３～１２個の炭素（例えば、３～１０個の炭素）を有する、環式、二環式、三環式、又は多環式非芳香族炭化水素基を指す。「シクロアルキル」基は、モノスピロ環及びジスピロ環を含む、単環式、二環式、三環式、架橋、縮合、及びスピロ環を包含する。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及びジスピロ［２．０．２．１］ヘプタンである。シクロアルキル基は、置換であっても非置換であってもよい。
本明細書で使用される「ヘテロアリール環」という用語は、Ｏ、Ｎ、又はＳなどのヘテロ原子である少なくとも１つの環原子を含む芳香族環を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル環」及び「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＳｉなどのヘテロ原子である少なくとも１つの環原子を含む、環内に３～１２個の原子（例えば、３～１０個の原子など）を含む非芳香族炭化水素を指す。「ヘテロシクリル」環は、モノスピロ環及びジスピロ環を含む、単環式、二環式、三環式、多環式、架橋、縮合、及びスピロ環を包含する。
「置換される」とは、「置換される」基の少なくとも１個の水素が置換基によって置き換えられることを示す。別途指示されない限り、「任意選択的に置換される」基は、その基の置換可能な位置の各々に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が指定された基から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。
窒素保護基の例には、例えば、カルバミン酸ｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、カルバミン９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸２，２，２－トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２－トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｏｃ又はＡｌｌｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、ベンズアミド、アリルアミン、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミドが挙げられる。窒素保護基の包括的なリストは、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓで見出され得る。
本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体」は、１個以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられている同じ化学構造を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ」とは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲモジュレーター」という用語は、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物を指す。ＣＦＴＲモジュレーターから生じる活性の増加には、ＣＦＴＲを補正する、強化する、安定化する、及び／又は増幅させる化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ補正剤」という用語は、ＣＦＴＲの処理及び輸送を促進して細胞表面におけるＣＦＴＲの量を増加させる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ増強剤」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させ、イオン輸送の強化をもたらす化合物を指す。本明細書に開示される新規化合物は、ＣＦＴＲ増強剤である。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ増強剤強化剤」、ＣＦＴＲ増強強化剤」、及び「ＣＦＴＲ共増強剤」という用語は、互換的に使用され、ＣＦＴＲ増強を強化する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「活性医薬成分」（「ＡＰＩ」）又は「治療剤」という用語は、生物学的に活性な化合物を指す。
「患者」及び「対象」という用語は互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
「有効用量」及び「有効量」という用語は、本明細書で互換的に使用され、化合物が投与されたときに所望の効果（例えば、ＣＦ若しくはＣＦの症状の改善、又はＣＦ若しくはＣＦの症状の重症度の軽減）をもたらす化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技術を使用して、当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などという用語は、概して、対象におけるＣＦの１つ以上の症状の改善、又はＣＦ若しくはＣＦの１つ以上の症状の重症度の軽減を意味する。本明細書で使用される「治療」には、対象の成長の増加、体重増加の増加、肺内の粘膜の減少、膵機能及び／若しくは肝機能の改善、肺感染症の軽減、並びに／又は咳若しくは息切れの軽減が含まれるが、これらに限定されない。これらの症状のいずれかの改善又は重症度の軽減は、当該技術分野において公知の標準的な方法及び技術に従って容易に評価され得る。
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、２つ以上の化合物、薬剤、又は追加の活性医薬成分を指す場合、２つ以上の化合物、薬剤、又は活性医薬成分が、互いの前に、同時に、又は後に、患者に投与されることを意味する。
用語「約」及び「およそ」は、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントと関連して使用される場合、特定の用量、量、又は重量パーセントにより得られるのと等しい薬理効果を提供する、当業者に認識される特定の用量、量、若しくは重量パーセントの値、又は用量、量、若しくは重量パーセントの範囲を含む。「約」及び「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容範囲内の誤差を指し得、これは、その値がどのように測定又は決定されるかに部分的に依存する。いくつかの実施形態では、「約」及び「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０．５％以内を意味する。本明細書で使用される場合、数値の直前に出現する「～」という記号は、「約」及び「およそ」という用語と同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、「溶媒」という用語は、生成物が少なくとも部分的に可溶性である（生成物の溶解度＞１ｇ／Ｌ）任意の液体を指す。
本明細書で使用される場合、「室温」又は「周囲温度」という用語は、１５℃～３０℃を意味する。
本発明のある特定の化合物が、別個の立体異性体若しくはエナンチオマーとして、及び／又はそれらの立体異性体若しくはエナンチオマーの混合物として存在し得ることを理解されたい。本明細書に開示される化学構造で使用される場合、立体原子への「ウェッジ」
Figure 2023549547000055
 又は「ハッシュ」
Figure 2023549547000056
 結合は、既知の絶対立体化学のキラル中心（すなわち、１つの立体異性体）を示す。本明細書に開示される化学構造で使用される場合、立体原子への「波状」結合
Figure 2023549547000057
 は、未知の絶対立体化学のキラル中心（すなわち、１つの立体異性体）を示す。本明細書に開示される化学構造で使用される場合、二重結合炭素への「波状」結合
Figure 2023549547000058
 は、Ｅ／Ｚ異性体の混合物を示す。本明細書に開示される化学構造で使用される場合、立体形成原子への
Figure 2023549547000059
 （直線）結合は、混合物（例えば、ラセミ化合物又は濃縮物）が存在することを示す。本明細書で使用される場合、二重結合炭素への２つの
Figure 2023549547000060
 （「直線」）結合は、二重結合が描写されるＥ／Ｚ立体化学を有することを示す。本明細書に開示される化学構造で使用される場合、
Figure 2023549547000061
 （すなわち、基「Ａ」への「直線」結合に対して垂直な「波状」線）は、基「Ａ」が置換基であり、その結合点が「波状」線で終結する結合の終端であることを示す。
本明細書に開示されるある特定の化合物は、互変異性体として存在し得、単一の互変異性体構造のみが表されていても、両方の互変異性体形態が意図される。例えば、化合物Ａの説明は、その互変異性体化合物Ｂを含み、その逆も同様であり、それらの混合物も含むと理解される。
Figure 2023549547000062
本明細書で使用される場合、「最小機能（ＭＦ）変異」とは、最小ＣＦＴＲ機能（ほとんど又は全く機能しないＣＦＴＲタンパク質）に関連するＣＦＴＲ遺伝子変異を指し、これらの変異には、例えば、チャネルゲーティング欠損として知られているＣＦＴＲチャネルが開閉する能力の重度の欠損に関連する変異又は「ゲーティング変異」、ＣＦＴＲの細胞プロセシング及び細胞表面へのその送達の重度の欠損に関連する変異、ＣＦＴＲ合成なし又は最小ＣＦＴＲ合成に関連する変異、及びチャネルコンダクタンスの重度の欠損に関連する変異が含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、塩が非毒性である、本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。化合物の「遊離塩基」形態は、例えば、イオン結合した塩を含まない。
「並びにその薬学的に許容される塩及び重水素化誘導体」という語句は、本発明の１つ以上の化合物又は式に関して、「並びにその薬学的に許容される塩及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体」と互換的に使用される。これらの語句は、参照化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩、参照化合物のうちのいずれか１つの重水素化誘導体、及びそれらの重水素化誘導体の薬学的に許容される塩を包含することを意図している。
当業者であれば、「化合物又はその薬学的に許容される塩」の量が開示されるとき、その化合物の薬学的に許容される塩形態の量がその化合物の遊離塩基の濃度に相当する量であることを認識するであろう。本明細書における化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の開示される量が、それらの遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。
好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されるものである。例えば、その論文の表１は、以下の薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023549547000063
薬学的に許容される酸付加塩の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、又は過塩素酸などの無機酸で形成される塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸で形成される塩、及びイオン交換などの当該技術分野で使用されている他の方法を使用して形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。本開示は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的な例には、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、その分子の位置において長距離秩序を有しない固体材料を指す。非晶質固体は、明確に定義された配置、例えば、分子充填が存在せず、長距離秩序も存在しないように、分子が無作為に配置されている、概ね過冷却された液体である。非晶質固体は、概ね等方的である、すなわち、全ての方向において同様の特性を呈し、明確な融点を有しない。例えば、非晶質物質は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭い特徴的な結晶性ピークを有しない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定される結晶性ではない）固体物質である。代わりに、そのＸＲＰＤパターンにおいて１つ又はいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロ）が見られる。幅広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤの比較については、ＵＳ ２００４／０００６２３７を参照されたい。いくつかの実施形態では、固体物質は非晶質化合物を含み得、例えば、固体物質は、そのＸＲＰＤスペクトルにおける鋭い特徴的な結晶性ピークの欠如を特徴とし得る（すなわち、固体物質は結晶性ではないが、ＸＲＰＤによって決定されるような非晶質である）。代わりに、固体物質のＸＲＰＤパターンにおいて１つ又はいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロ）が見られ得る。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤの比較については、ＵＳ ２００４／０００６２３７を参照されたい。非晶質化合物を含む固体物質は、例えば、純結晶性固体の融点よりも低いガラス転移温度を特徴とし得る。例えば、固体ＮＭＲなどの他の技術を使用して、結晶性形態又は非晶質形態を特徴付けてもよい。
本明細書で使用される場合、「結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ）」、「結晶性形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）」、及び「形態」という用語は、結晶格子内に特定の分子充填配置を有する結晶構造（又は多形）を互換的に指す。結晶性形態は、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、及び１３Ｃ固体核磁気共鳴（１３Ｃ ＳＳＮＭＲ）を含む１つ以上の特徴付け技法によって特定し、互いに区別することができる。したがって、本明細書で使用される場合、「化合物（Ｉ）の結晶性形態［Ｘ］」という用語は、例えば、ＸＲＰＤ、単結晶Ｘ線回折、及び１３Ｃ ＳＳＮＭＲを含む１つ以上の特徴付け技法によって特定し、かつ他の形態から区別することができる、固有の結晶性形態を指す。いくつかの実施形態では、新規結晶性形態は、１つ以上の特定の２シータ値（°２θ）の１つ以上のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
本明細書で使用される場合、「遊離形態」という用語は、固体状態にある化合物の非イオン化型を指す。遊離形態の例としては、遊離塩基及び遊離酸が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物の１つ以上の分子を含み、かつ結晶格子に組み込まれた、化学量論量又は非化学量論量の溶媒の１つ以上の分子を含む結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と称される。
いくつかの実施形態では、固体材料は、結晶性固体及び非晶質固体の混合物を含み得る。非晶質化合物を含む固体物質は、例えば、最大３０％の結晶性固体を含み得る。いくつかの実施形態では、非晶質化合物を含むように調製された固体物質は、例えば、最大２５％、２０％、１５％、１０％、５％、又は２％の結晶性固体も含み得る。固体物質が結晶性固体と非晶質固体との混合物を含む実施形態では、ＸＲＰＤなどの特徴付けデータは、結晶性固体及び非晶質固体の両方の指標を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の結晶性形態は、最大３０％の非晶質化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶性調製物は、最大２５％、２０％、１５％、１０％、５％、又は２％の非晶質固体を含み得る。
本明細書で使用される場合、「実質的に非晶質」という用語は、その分子の位置においてほとんど又は全く長距離秩序を有していない固体材料を指す。例えば、実質的に非晶質の物質は、１５％未満の結晶化度（例えば、１０％未満の結晶化度、又は５％未満の結晶化度、又は２％未満の結晶化度）を有する。「実質的に非晶質」という用語は、記述語「非晶質」を含み、これは、結晶化度が全くない（０％）材料を指すことにも留意されたい。
本明細書で使用される場合、「実質的に結晶性」という用語は、非晶質分子がほとんど又は全くない固体材料を指す。例えば、実質的に結晶性の物質は、１５％未満の非晶質分子（例えば、１０％未満の非晶質分子、５％未満の非晶質分子、又は２％未満の非晶質分子）を有する。また、「実質的に結晶性」という用語は、記述語「結晶性」を含み、これは、１００％結晶性形態である材料を指すことにも留意されたい。
本明細書で使用される場合、結晶性形態は、定量ＸＲＰＤなどの当該技術分野に従った方法によって決定される、試料中の全ての固体形態の合計の９０％以上の重量での量を占める場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、試料中の全ての固体形態の合計の９５重量％以上の量を占める場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、試料中の全ての固体形態の合計の９９重量％以上の量を占める場合、「実質的に純粋」である。「実質的に純粋」という用語が、「純粋」という記述語を含むことにも留意されたい。
本明細書で使用される場合、「ＸＲＰＤ」という用語は、Ｘ線粉末回折の分析的特徴付け方法を指す。本明細書に開示されるＸＲＰＤパターンは、回折計を使用して、透過又は反射形状において周囲条件で記録され得る。
本明細書で使用される場合、「周囲条件」という用語は、室温、外気条件、及び制御されていない湿度条件を意味する。「室温」及び「周囲温度」という用語は、１５℃～３０℃を意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｘ線粉末ディフラクトグラム」、「Ｘ線粉末回折パターン」、「ＸＲＰＤパターン」、及び「ＸＲＰＤスペクトル」という用語は、シグナル強度（縦座標上）に対してシグナル位置（横座標上）をプロットする実験的に取得されたパターンを互換的に指す。非晶質物質の場合、Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、１つ以上の幅広いシグナルを含む場合があり、結晶性物質の場合、Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、１つ以上のシグナルを含む場合があり、各々、「…度２シータでのシグナル」、「…の［ａ］の２シータ値でのシグナル」、及び／又は「…から選択される少なくとも…の２シータ値でのシグナル」として表され得る、Ｘ線粉末ディフラクトグラムの横座標上に示される、度２θ（°２θ）で測定されるその角度値によって特定される。
本明細書で使用される場合、「シグナル」又は「ピーク」は、カウントで測定された強度が局所最大値にある、ＸＲＰＤパターンにおける点を指す。当業者であれば、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のシグナル（又はピーク）が重複する場合があり、例えば、肉眼では明らかではない場合があることを認識するであろう。実際に、当業者は、いくつかの当該技術分野で認識されている方法は、シグナルがＲｉｅｔｖｅｌｄ精密化などのパターンで存在するかどうかを決定する能力があり、かつ好適であることを認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「．．．度２シータのシグナル」は、Ｘ線粉末回折実験で測定及び観察されるＸ線反射位置（°２θ）を指す。
測定された角度値の再現性は、±０．２°２θの範囲内であり、すなわち、角度値は、列挙された角度値＋０．２度２シータ、角度値－０．２度２シータ、又はそれらの２つの終点（角度値＋０．２度２シータ及び角度値－０．２度２シータ）の間の任意の値にあり得る。
「シグナル強度」及び「ピーク強度」という用語は、所与のＸ線粉末ディフラクトグラム内の相対的シグナル強度を互換的に指す。相対的シグナル強度又はピーク強度に影響を与え得る要因は、試料の厚さ及び好ましい配向を含む（例えば、結晶性粒子はランダムに分布しない）。
本明細書で使用される場合、Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、２つのディフラクトグラム中のシグナルの少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％などの、少なくとも９０％が重複する場合、「［特定の］図のものと実質的に類似」する。「実質的な類似性」を決定する際に、当業者であれば、同じ結晶性形態であってもＸＲＰＤディフラクトグラムの強度及び／又はシグナル位置に変動が存在し得ることを理解するであろう。したがって、当業者は、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける（度２シータにおける）シグナル最大値は、値が、当該技術分野が認識した分散である報告された値の±０．２度２シータとして特定されることを一般に意味することを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、固体核磁気共鳴スペクトル（ＳＳＮＭＲ）は、２つのスペクトルにおけるシグナルの少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％が重複する場合、「［特定の］図におけるものと実質的に類似している」。「実質的な類似性」を決定する際に、当業者であれば、同じ結晶性形態であってもＳＳＮＭＲスペクトルの強度及び／又はシグナル位置に変動が存在し得ることを理解するであろう。したがって、当業者であれば、ＳＳＮＭＲスペクトル（本明細書で言及される百万分率（ｐｐｍ））における化学シフトが、当該技術分野で認識されている分散である報告された値の±０．２ｐｐｍとして値が特定されることを一般に意味することを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「．．．２シータ値のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラム」という用語は、Ｘ線粉末回折実験において測定及び観察されるＸ線反射位置（°２シータ）を含有するＸＲＰＤパターンを指す。
本明細書で使用される場合、「ＤＳＣ」という用語は、示差走査熱量測定の分析方法を指す。
本明細書で使用される場合、「分解開始」という用語は、転移前のベースラインと相互反射接線との交点を指す。
本明細書で使用される場合、「ガラス転移温度」又は「Ｔｇ」という用語は、その温度を超えると硬くて脆い「ガラス状」の非晶質固体が粘性又はゴム状になる温度を指す。
本明細書で使用される場合、「融解温度」、「融点」、又は「Ｔｍ」は、物質が固相から液相へと遷移する温度を指す。
本明細書で使用される場合、「ＴＧＡ」という用語は、熱重量（Ｔｈｅｒｍｏ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ）（又は熱重量（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ））分析の分析方法を指す。
式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、並びにそれらの化合物及び塩の重水素化誘導体に加えて、本発明は、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。
例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、及びＩＩｈのうちのいずれか１つの化合物：
Figure 2023549547000064
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択され、式中、全ての変数は、式Ｉ’について定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ’’の化合物、
Figure 2023549547000065
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択され、式中、全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ’、ＩＩａ’、ＩＩｂ’、ＩＩｃ’、ＩＩｄ’、ＩＩｅ’、ＩＩｆ’、ＩＩｇ’、及びＩＩｈ’のうちのいずれか１つの化合物：
Figure 2023549547000066
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択され、式中、全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
また、本明細書では、表１０に表される式のうちのいずれか１つから選択される式を有する化合物、その重水素化誘導体、並びにそれらの化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩も開示される。
固体形態
本開示の別の態様は、本明細書に記載される治療の方法及び医薬組成物で使用され得る、式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩）の固体形態を提供する。
非晶質化合物４（未変性形態）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物４の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物４の未変性非晶質形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、非晶質化合物４（未変性形態）を提供する。図１は、室温での非晶質化合物４（未変性形態）のＸ線粉末ディフラクトグラムを提供する。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物４（未変性形態）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物４（未変性形態）は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物４（未変性形態）は、Ｃｕ Ｋα放射の入射ビームを用いたＸ線粉末回折分析によって生成されるＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物４（未変性形態）は、図１に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
結晶化合物５の形態Ａ（未変性）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物５の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物５の未変性結晶性形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物５の形態Ａ（未変性）を提供する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物５の形態Ａ（未変性）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、結晶化合物５の形態Ａ（未変性）は、実質的に結晶性である。
いくつかの実施形態では、結晶化合物５の形態Ａ（未変性）は、正方結晶系、Ｉ４１空間群、及びＣｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）を利用したＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋで測定される以下の単位胞寸法を特徴とする。
Figure 2023549547000067
非晶質化合物１９（未変性形態）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１９の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１９の未変性非晶質形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、性非晶質化合物１９（未変性形態）を提供する。図４は、室温での非晶質化合物１９（未変性形態）のＸ線粉末ディフラクトグラムを提供する。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物１９（未変性形態）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物１９（未変性形態）は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物１９（未変性形態）は、Ｃｕ Ｋα放射の入射ビームを用いたＸ線粉末回折分析によって生成されるＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物１９（未変性形態）は、図４に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
結晶化合物４１の形態Ａ（未変性）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物４１の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物４１の結晶性形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物４１の形態Ａを提供する。図７は、結晶化合物４１の形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラムを提供する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、実質的に結晶性である。いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射の入射ビームを用いたＸ線粉末回折分析によって生成されるＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、１４．２±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、及び２１．２±０．２度２シータのうちの１つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、１４．２±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、及び２１．２±０．２度２シータのうちの２つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、１４．２±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、及び２１．２±０．２度２シータにおけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、１４．２±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、２１．２±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、及び２０．７±０．２度２シータのうちの３つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、１４．２±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、２１．２±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、及び２０．７±０．２度２シータのうちの４つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、１４．２±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、２１．２±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、及び２０．７±０．２度２シータのうちの５つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、１４．２±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、２１．２±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、及び２０．７±０．２度２シータにおけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、１４．２±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、２０．３±０．２度２シータ、２０．７±０．２度２シータ、２１．２±０．２度２シータ、２２．２±０．２度２シータ、及び２５．１±０．２度２シータのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、又はそれ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物４１の形態Ａは、図７に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物５２の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物５２の未変性結晶性形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）を提供する。図９は、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）のＸ線粉末ディフラクトグラムを提供する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、実質的に結晶性である。いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、Ｃｕ Ｋα放射の入射ビームを用いたＸ線粉末回折分析によって生成されるＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、６．８±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、及び１８．６±０．２度２シータのうちの１つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、６．８±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、及び１８．６±０．２度２シータのうちの２つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、６．８±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、及び１８．６±０．２度２シータにおけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、６．８±０．２度２シータ、１２．７±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、１８．６±０．２度２シータ、２０．６±０．２度２シータ、及び２１．４±０．２度２シータのうちの３つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、６．８±０．２度２シータ、１２．７±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、１８．６±０．２度２シータ、２０．６±０．２度２シータ、及び２１．４±０．２度２シータのうちの４つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、６．８±０．２度２シータ、１２．７±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、１８．６±０．２度２シータ、２０．６±０．２度２シータ、及び２１．４±０．２度２シータのうちの５つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、１２．７±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、１８．６±０．２度２シータ、２０．６±０．２度２シータ、及び２１．４±０．２度２シータにおけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、６．８±０．２度２シータ、１２．７±０．２度２シータ、１５．１±０．２度２シータ、１５．５±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、１８．６±０．２度２シータ、１９．２±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、２０．４±０．２度２シータ、２０．６±０．２度２シータ、２１．４±０．２度２シータ、及び２７．２±０．２度２シータのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１個、又はそれ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）は、図９に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
非晶質化合物６０（未変性形態）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物６０の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物６０の未変性非晶質形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、非晶質化合物６０（未変性形態）を提供する。図１２は、室温での非晶質化合物６０（未変性形態）のＸ線粉末ディフラクトグラムを提供する。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物６０（未変性形態）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物６０（未変性形態）は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物６０（未変性形態）は、Ｃｕ Ｋα放射の入射ビームを用いたＸ線粉末回折分析によって生成されるＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物６０（未変性形態）は、図１２に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
非晶質化合物７０（未変性形態）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物７０の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物７０の未変性非晶質形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、非晶質化合物７０（未変性形態）を提供する。図１５は、室温での非晶質化合物７０（未変性形態）のＸ線粉末ディフラクトグラムを提供する。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物７０（未変性形態）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物７０（未変性形態）は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物７０（未変性形態）は、Ｃｕ Ｋα放射の入射ビームを用いたＸ線粉末回折分析によって生成されるＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物７０（未変性形態）は、図１５に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１６３の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１６３の未変性結晶性形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）を提供する。図１６は、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）のＸ線粉末ディフラクトグラムを提供する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、実質的に結晶性である。いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、Ｃｕ Ｋα放射の入射ビームを用いたＸ線粉末回折分析によって生成されるＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、７．４±０．２度２シータにおけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、及び１５．０±０．２度２シータのうちの１つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、及び１５．０±０．２度２シータのうちの２つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、及び１５．０±０．２度２シータにおけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、１５．０±０．２度２シータ、１９．１±０．２度２シータ、及び２５．８±０．２度２シータのうちの３つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、１５．０±０．２度２シータ、１９．１±０．２度２シータ、及び２５．８±０．２度２シータのうちの４つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、１５．０±０．２度２シータ、１９．１±０．２度２シータ、及び２５．８±０．２度２シータのうちの５つ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、１５．０±０．２度２シータ、１９．１±０．２度２シータ、及び２５．８±０．２度２シータにおけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、１４．６±０．２度２シータ、１５．０±０．２度２シータ、１６．９±０．２度２シータ、１９．１±０．２度２シータ、２０．０±０．２度２シータ、２２．５±０．２度２シータ、２５．６±０．２度２シータ、及び２５．８±０．２度２シータのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上におけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）は、図１６に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
非晶質化合物１７３（未変性形態）及び結晶化合物１７３の形態Ａ（未変性）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１７３の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１７３の未変性非晶質形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１７３（未変性形態）を提供する。図１８は、室温での非晶質化合物１７３（未変性形態）のＸ線粉末ディフラクトグラムを提供する。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物１７３（未変性形態）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物１７３（未変性形態）は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物１７３（未変性形態）は、Ｃｕ Ｋα放射の入射ビームを用いたＸ線粉末回折分析によって生成されるＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、非晶質化合物１７３（未変性形態）は、図１８に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１７３の未変性結晶性形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物１７３の形態Ａ（未変性）を提供する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１７３の形態Ａ（未変性）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、結晶化合物１７３の形態Ａ（未変性）は、実質的に結晶性である。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１７３の形態Ａ（未変性）は、三斜晶系、Ｐ１空間群、及びＣｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）を利用したＢｒｕｋｅｒ回折計上で１５０Ｋで測定される以下の単位胞寸法を特徴とする。
Figure 2023549547000068
結晶化合物１７５の形態Ａ（未変性）
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１７５の未変性固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１７５の未変性結晶性形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物１７５の形態Ａ（未変性）を提供する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１７５の形態Ａ（未変性）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、結晶化合物１７５の形態Ａ（未変性）は、実質的に結晶性である。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１７５の形態Ａ（未変性）は、直方晶系、Ｐ２１２１２１空間群、及びＣｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）を利用したＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋで測定される以下の単位胞寸法を特徴とする。
Figure 2023549547000069
結晶性化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａ
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１８８の溶媒和結晶性形態を提供する。いくつかの実施形態では、溶媒和結晶性形態は、ジクロロメタン溶媒和物である。いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａを提供する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａは、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、結晶化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａは、実質的に結晶性である。
いくつかの実施形態では、結晶化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａは、単斜晶系、Ｐ２１空間群、及びＣｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）を利用したＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋで測定される以下の単位胞寸法を特徴とする。
Figure 2023549547000070
治療方法
例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの本明細書に開示される新規化合物及び固体形態のうちのいずれかは、ＣＦＴＲモジュレーターとして作用することができ、すなわち、身体内のＣＦＴＲモジュレーターを調節する。ＣＦＴＲをコードする遺伝子の変異に罹患している個体は、ＣＦＴＲモジュレーターを受容することにより利益を享受し得る。ＣＦＴＲ変異は、ＣＦＴＲ量、すなわち、細胞表面におけるＣＦＴＲチャネルの数に影響を及ぼし得るか、又はＣＦＴＲ機能、すなわち、各チャネルが開いてイオンを輸送する機能的能力に影響を及ぼし得る。ＣＦＴＲ量に影響を及ぼす変異には、合成欠損を引き起こす変異（クラスＩ欠損）、プロセシング及び輸送欠損を引き起こす変異（クラスＩＩ欠損）、ＣＦＴＲの合成の低下を引き起こす変異（クラスＶ欠損）、並びにＣＦＴＲの表面安定性を低下させる変異（クラスＶＩ欠損）が含まれる。ＣＦＴＲ機能に影響を及ぼす変異には、ゲーティング欠損を引き起こす変異（クラスＩＩＩ欠損）及びコンダクタンス欠損を引き起こす変異（クラスＩＶ欠損）が含まれる。いくつかのＣＦＴＲ変異は、複数のクラスの特徴を呈する。ＣＦＴＲ遺伝子のある特定の変異は、嚢胞性線維症をもたらす。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、患者における嚢胞性線維症を治療する方法、その重症度を軽減する方法、又はそれを対症療法的に治療する方法であって、患者に、例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの有効量の本明細書に開示される新規化合物及び固体形態のうちのいずれかを、単独で、又は別のＣＦＴＲ調節剤などの別の活性成分と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能（ＭＦ）遺伝子型、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌ変異に対してホモ接合性）、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲーティング遺伝子型、又はＦ５０８ｄｅｌ／残存機能（ＲＦ）遺伝子型を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ヘテロ接合性であり、１つのＦ５０８ｄｅｌ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｎ１３０３Ｋ変異についてホモ接合性である。
いくつかの実施形態では、１ｍｇ～１０００ｍｇの本明細書に開示される化合物、その重水素化誘導体、又はそのような化合物若しくは塩の薬学的に許容される塩が、毎日投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ヘテロ接合性であり、一方の対立遺伝子にＦ５０８ｄｅｌ変異を有し、他方の対立遺伝子に表２から選択される変異を有する。
Figure 2023549547000071
Figure 2023549547000072
いくつかの実施形態では、本開示は、前述の化合物の同位体標識化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を使用して治療する方法も対象とし、かかる化合物及び塩の式及び変数は各々独立して、上に記載されているか、又は上述の任意の他の実施形態に記載されている通りであるが、但し、その中の１つ以上の原子が、通常は天然に存在する原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている（同位体標識されている）ことを条件とする。市販されており、かつ本開示に好適な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。
同位体標識化合物及び塩は、いくつかの有益な方法で使用することができる。これらは、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに好適であり得る。例えば、トリチウム（３Ｈ）標識及び／又は炭素－１４（１４Ｃ）標識化合物は、比較的単純な調製及び優れた検出能のため、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに特に有用である。例えば、重水素（２Ｈ）標識化合物が治療上有用であり、非２Ｈ標識化合物よりも優れた治療上の潜在的利点を有する。概して、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下に記載の動力学的同位体効果のため、同位体標識されていないものと比較してより高い代謝安定性を有することができる。より高い代謝安定性は、所望され得るインビボ半減期の増加又はより低い投薬量に直結する。同位体標識化合物及び塩は、通常、本明細書の合成スキーム及び関連記述、実施例の部分、並びに調製の部分に開示される手順を行い、非同位体標識反応物を容易に入手可能な同位体標識反応物に置き換えることによって調製することができる。
いくつかの実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩である。いくつかの具体的な実施形態では、同位体標識化合物及びび塩は、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩であり、その中の１つ以上の水素原子が重水素によって置き換えられている。化学構造では、重水素は、「２Ｈ」又は「Ｄ」で表される。
治療剤を発見及び開発する際に、当業者は、所望のインビトロ特性を保持しながら薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロファイルの不良な多くの化合物が酸化的代謝の影響を受けやすいと想定することが合理的であり得る。
重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、一次動力学的同位体効果によって化合物の酸化的代謝を調節することができる。一次動力学的同位体効果とは、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは、次いで、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、それ故に、律速結合破壊の減少がもたらされる。結合破壊が多生成物反応の配位に沿って鞍点領域内又はその近くで生じる場合、生成物分布比が大幅に変化する可能性がある。説明目的で、重水素が交換不可能な位置で炭素原子に結合している場合、ｋＭ／ｋＤ＝２～７の速度差が典型的である。更なる考察のために、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ． Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７を参照されたい。
本開示の同位体標識化合物及び塩に組み込まれる同位体（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、指定された同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の置換基が重水素で表される場合、かかる化合物は、少なくとも３５００（指定された重水素原子の各々で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の指定された重水素原子の各々に対する同位体濃縮係数を有する。
併用療法
本明細書に開示される一態様は、例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの本明細書に開示される新規化合物及び固体形態のうちのいずれかを、少なくとも１つの追加の活性医薬成分と組み合わせて使用して、嚢胞性線維症及び他のＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法を提供する。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、患者における嚢胞性線維症を治療する方法、その重症度を軽減する方法、又はそれを対症療法的に治療する方法であって、患者に、例えば、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの有効量の本明細書に開示される新規化合物及び固体形態のうちのいずれかを、単独で、又は別のＣＦＴＲ調節剤などの少なくとも１つの追加の活性医薬成分と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、及び抗炎症薬から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗生物質である。本明細書で有用な例示的な抗生物質には、トブラマイシン吸入粉末剤（ＴＩＰ）を含むトブラマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナムのエアロゾル化形態を含むアズトレオナム、アミカシンのリポソーム製剤を含むアミカシン、吸入による投与に好適なシプロフロキサシンの製剤を含むシプロフロキサシン、レボフラキサシンのエアロゾル化製剤を含むレボフラキサシン、及び２つの抗生物質、例えば、ホスホマイシン及びトブラマイシンの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、粘液溶解剤である。本明細書で有用な例示的な粘液溶解剤には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、気管支拡張剤である。例示的な気管支拡張剤には、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、又は硫酸テトラブリンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗炎症薬、すなわち、肺内の炎症を軽減することができる薬剤である。本明細書で有用なそのような薬剤の例には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、又はシマバスタチンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、栄養剤である。例示的な栄養剤には、Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、又はＣｒｅｏｎ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（旧Ｔｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、又はグルタチオン吸入を含むパンクレリパーゼ（膵酵素置換）が挙げられる。一実施形態では、追加の栄養剤は、パンクレリパーゼである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ調節剤から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＦＴＲ調節剤は、ＣＦＴＲ補正剤である。いくつかの実施形態では、ＣＦＴＲ調節剤は、ＣＦＴＲ増強剤強化剤／共増強剤（例えば、ＡＳＰ－１１）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増幅剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲリードスルー剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ核酸療法である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＥＮａＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＴＭＥＭ１６Ａモジュレーターである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＧＰＲ３９作動薬である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、（ａ）化合物ＩＩ並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩、（ｂ）化合物ＩＶ並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩、（ｃ）化合物Ｖ並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩、（ｄ）化合物ＶＩ並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩、（ｅ）化合物ＶＩＩ並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩、及び（ｆ）化合物ＶＩＩＩ並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、並びにその薬学的に許容される塩及び重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、並びにその薬学的に許容される塩及び重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）化合物ＶＩＩ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）ＷＯ２０１６／１０５４８５、米国特許出願公開第２０１６－０１２０８４１号、米国特許出願公開第２０１７－０１０１４０５号、ＷＯ２０１７／００９８０４、ＷＯ２０１８／０６５９２１、ＷＯ２０１７／０６２５８１、Ｐｈｕａｎ，Ｐ．－Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｙｓｔ． Ｆｉｂｒｏｓ．２０１８，１７（５），５９５－６０６、Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ａｄｖ．２０２０，６（８），ｅａａｙ９６６９、Ｐｈｕａｎ，Ｐ．－Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１９，９（１），１７６４０、Ｂｏｓｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｙｓｔ． Ｆｉｂｒｏｓ．２０２０，１９ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ２５－Ｓ３２、Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｄ．Ｋ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０２０，３７４（２），２６４－２７２、Ｂｒａｓｅｌｌ，Ｅ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１９，１４（１２），ｅ０２２３９５４、Ｓｍｉｔｈ，Ｎ．Ｊ，Ｓｏｌｏｖａｙ，Ｃ．Ｆ．，Ｐｈａｒｍ． ２０１７，６（４），１７９－１８８，Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９，１０，３、又はＳｏｎ，Ｊ．－Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，１１２８８８に開示される化合物から選択される少なくとも１つの化合物とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）ＰＴＩ－４２８、ＡＳＰ－１１、ＡＢＢＶ－２２２２、ＡＢＢＶ－２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＡＢＢＶ－３２２１、ＡＢＢＶ－３７４８、ＡＢＢＶ－３９０３、ＡＢＢＶ－１１９、ＦＤＬ－１６９、ＡＲＮ５５６２、ＡＲＮ２１５８６、ＡＲＮ２２０８１、ＡＲＮ２２６５２、ＡＲＮ２３７６５、ＡＲＮ２３７６６、ＰＴＩ－８０１、ＦＤＬ－１７６、ＰＴＩ－８０８、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１／ＡＢＢＶ－２４５１（イセンチカフトール（Ｉｃｅｎｔｉｃａｆｔｏｒ））、ＧＬＰＧ３０６７／ＡＢＢＶ－３０６７（ナボカフトール（Ｎａｖｏｃａｆｔｏｒ））、ＡＢＢＶ－１９１、ＥＬＸ－０２、ＭＲＴ５００５、Ｌｕｎａｒ－ＣＦ、ＲＣＴ２２３、アミロリド、ＥＴＤ００１、ＣＦ５５２、ＧＳ－９４１１、ＧＳ－５７３７、Ｐ－１０３７（ＶＸ－３７１）、Ｐ－１０５５（ＶＸ－５５１）、ＡＺＤ５６３４、ＳＰＸ－１０１、Ｉｏｎｉｓ－ＥＮａＣ－２．５ Ｒｘ、ＢＩ １２６５１６２、ＡＺ５６３４、ＡＲＯ－ＥＮａＣ１００１、ＥＴＤ００２、及びＤＳ－１０３９から選択される少なくとも１つの化合物とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）ＷＯ２０１９／１９５７３９、ＷＯ２０１９／２００２４６、ＷＯ２０２１／０３０５５５、ＷＯ２０２１／０３０５５６、ＷＯ２０１０／０５３４７１、ＷＯ２０１１／１１９９８４、ＷＯ２０１１／１３３７５１、ＷＯ２０１１／１３３９５１、ＷＯ２０１５／１６０７８７、ＷＯ２００７／０５６３４１、ＷＯ２００９／０７３７５７、ＷＯ２００９／０７６１４２、ＷＯ２０１８／１０７１００、ＷＯ２０１９／１１３４７６、ＷＯ２０１８／０６４６３２、ＷＯ２０１９／１５２９４０、ＷＯ２０１６／０５７５７２、ＷＯ２０２１／０３０５５４、ＷＯ２０２０／２０６０８０、ＷＯ２０１６／１０５４８５、米国特許出願公開第２０１６－０１２０８４１号、米国特許出願公開第２０１７－０１０１４０５号、ＷＯ２０１７／００９８０４、ＷＯ２０１８／０６５９２１、ＷＯ２０１７／０６２５８１、Ｐｈｕａｎ，Ｐ．－Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｙｓｔ． Ｆｉｂｒｏｓ．２０１８，１７（５），５９５－６０６、Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ａｄｖ．２０２０，６（８），ｅａａｙ９６６９、Ｐｈｕａｎ，Ｐ．－Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１９，９（１），１７６４０、Ｂｏｓｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｙｓｔ． Ｆｉｂｒｏｓ．２０２０，１９ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ２５－Ｓ３２、Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｄ．Ｋ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０２０，３７４（２），２６４－２７２、Ｂｒａｓｅｌｌ，Ｅ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１９，１４（１２），ｅ０２２３９５４、Ｓｍｉｔｈ，Ｎ．Ｊ，Ｓｏｌｏｖａｙ，Ｃ．Ｆ．，Ｐｈａｒｍ． Ｐａｔ．Ａｎａｌ．２０１７，６（４），１７９－１８８、Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９，１０，３、又はＳｏｎ，Ｊ．－Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，１１２８８８に開示される化合物から選択される少なくとも２つの化合物とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、ＰＴＩ－４２８、ＡＳＰ－１１、ＡＢＢＶ－２２２２、ＡＢＢＶ－２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＡＢＢＶ－３２２１、ＡＢＢＶ－３７４８、ＡＢＢＶ－３９０３、ＡＢＢＶ－１１９、ＦＤＬ－１６９、ＡＲＮ５５６２、ＡＲＮ２１５８６、ＡＲＮ２２０８１、ＡＲＮ２２６５２、ＡＲＮ２３７６５、ＡＲＮ２３７６６、ＰＴＩ－８０１、ＦＤＬ－１７６、ＰＴＩ－８０８、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１／ＡＢＢＶ－２４５１（イセンチカフトール）、ＧＬＰＧ３０６７／ＡＢＢＶ－３０６７（ナボカフトール）、ＡＢＢＶ－１９１、ＥＬＸ－０２、ＭＲＴ５００５、Ｌｕｎａｒ－ＣＦ、ＲＣＴ２２３、アミロリド、ＥＴＤ００１、ＣＦ５５２、ＧＳ－９４１１、ＧＳ－５７３７、Ｐ－１０３７（ＶＸ－３７１）、Ｐ－１０５５（ＶＸ－５５１）、ＡＺＤ５６３４、ＳＰＸ－１０１、Ｉｏｎｉｓ－ＥＮａＣ－２．５ Ｒｘ、ＢＩ １２６５１６２、ＡＺ５６３４、ＡＲＯ－ＥＮａＣ１００１、ＥＴＤ００２、及びＤＳ－１０３９、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも２つの化合物とを含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＩＩ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＩＶ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物Ｖ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＶＩ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＶＩＩ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述の化合物及び重水素化誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＶＩＩＩ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。
式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩の各々を、独立して、１日１回、１日２回、又は１日３回投与することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＩＶ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＩＶ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物Ｖ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物Ｖ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＶＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＶＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＶＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＶＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＶＩＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＶＩＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＶＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、並びに化合物ＶＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、１日２回投与される。
式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩を、単一の医薬組成物又は別個の医薬組成物で投与することができる。そのような医薬組成物は、１日１回、又は１日に複数回、例えば、１日２回投与することができる。本明細書で使用される場合、所与の量のＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＶＩＩ、又はその薬学的に許容される塩）が１日又は１日当たり１回又は２回投与されるという語句は、その所与の量が投薬毎に投与され、この投薬が１日１回又は２回起こり得ることを意味する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で投与され、化合物ＶＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第２の医薬組成物で投与される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第１の医薬組成物で投与され、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第２の医薬組成物で投与され、化合物ＶＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物が、第３の医薬組成物で投与される。
当技術分野で公知である任意の好適な医薬組成物を、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩に使用することができる。化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１１／１１９９８４及びＷＯ２０１４／０１４８４１で見出され得る。化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、ＷＯ２００７／１３４２７９、ＷＯ２０１０／０１９２３９、ＷＯ２０１１／０１９４１３、ＷＯ２０１２／０２７７３１、及びＷＯ２０１３／１３０６６９で見出され得、化合物ＩＩＩ－ｄ及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、ＵＳ８，８６５，９０２、ＵＳ９，１８１，１９２、ＵＳ９，５１２，０７９、ＷＯ２０１７／０５３４５５、及びＷＯ２０１８／０８０５９１で見出され得、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。化合物ＩＶ及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１０／０３７０６６、ＷＯ２０１１／１２７４２１、及びＷＯ２０１４／０７１１２２で見出され得る。化合物Ｖ及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１９／１５２９４０で見出され得る。化合物ＶＩ及びその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１９／０７９７６０で見出され得る。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、及びＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性医薬成分と組み合わせて、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲモジュレーターである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ補正剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増強剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増強を強化する化合物、すなわち、ＣＦＴＲ増強剤強化剤／共増強剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増幅剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲリードスルー剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ核酸療法である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＥＮａＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＴＭＥＭ１６Ａモジュレーターである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＧＰＲ３９作動薬である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、各々がＣＦＴＲ補正剤である、少なくとも２つの追加の活性医薬成分とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、一方がＣＦＴＲ補正剤であり、もう一方がＣＦＴＲ増強剤強化剤である、少なくとも２つの追加の活性医薬成分とを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）化合物ＶＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）化合物ＶＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、並びにその薬学的に許容される塩及び重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）ＷＯ２０１６／１０５４８５、米国特許出願公開第２０１６－０１２０８４１号、米国特許出願公開第２０１７－０１０１４０５号、ＷＯ２０１７／００９８０４、ＷＯ２０１８／０６５９２１、ＷＯ２０１７／０６２５８１、Ｐｈｕａｎ，Ｐ．－Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｙｓｔ． Ｆｉｂｒｏｓ．２０１８，１７（５），５９５－６０６、Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ａｄｖ．２０２０，６（８），ｅａａｙ９６６９、Ｐｈｕａｎ，Ｐ．－Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１９，９（１），１７６４０、Ｂｏｓｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｙｓｔ． Ｆｉｂｒｏｓ．２０２０，１９ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ２５－Ｓ３２、Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｄ．Ｋ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０２０，３７４（２），２６４－２７２、Ｂｒａｓｅｌｌ，Ｅ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１９，１４（１２），ｅ０２２３９５４、Ｓｍｉｔｈ，Ｎ．Ｊ，Ｓｏｌｏｖａｙ，Ｃ．Ｆ．，Ｐｈａｒｍ． Ｐａｔ．Ａｎａｌ．２０１７，６（４），１７９－１８８、Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９，１０，３、又はＳｏｎ，Ｊ．－Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，１１２８８８に開示される化合物から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｃ）ＰＴＩ－４２８、ＡＳＰ－１１、ＡＢＢＶ－２２２２、ＡＢＢＶ－２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＡＢＢＶ－３２２１、ＡＢＢＶ－３７４８、ＡＢＢＶ－３９０３、ＡＢＢＶ－１１９、ＦＤＬ－１６９、ＡＲＮ５５６２、ＡＲＮ２１５８６、ＡＲＮ２２０８１、ＡＲＮ２２６５２、ＡＲＮ２３７６５、ＡＲＮ２３７６６、ＰＴＩ－８０１、ＦＤＬ－１７６、ＰＴＩ－８０８、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１／ＡＢＢＶ－２４５１（イセンチカフトール）、ＧＬＰＧ３０６７／ＡＢＢＶ－３０６７（ナボカフトール）、ＡＢＢＶ－１９１、ＥＬＸ－０２、ＭＲＴ５００５、Ｌｕｎａｒ－ＣＦ、ＲＣＴ２２３、アミロリド、ＥＴＤ００１、ＣＦ５５２、ＧＳ－９４１１、ＧＳ－５７３７、Ｐ－１０３７（ＶＸ－３７１）、Ｐ－１０５５（ＶＸ－５５１）、ＡＺＤ５６３４、ＳＰＸ－１０１、Ｉｏｎｉｓ－ＥＮａＣ－２．５ Ｒｘ、ＢＩ １２６５１６２、ＡＺ５６３４、ＡＲＯ－ＥＮａＣ１００１、ＥＴＤ００２、及びＤＳ－１０３９から選択される少なくとも１つの化合物と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）ＷＯ２０１９／１９５７３９、ＷＯ２０１９／２００２４６、ＷＯ２０２１／０３０５５５、ＷＯ２０２１／０３０５５６、ＷＯ２０１０／０５３４７１、ＷＯ２０１１／１１９９８４、ＷＯ２０１１／１３３７５１、ＷＯ２０１１／１３３９５１、ＷＯ２０１５／１６０７８７、ＷＯ２００７／０５６３４１、ＷＯ２００９／０７３７５７、ＷＯ２００９／０７６１４２、ＷＯ２０１８／１０７１００、ＷＯ２０１９／１１３４７６、ＷＯ２０１８／０６４６３２、ＷＯ２０１９／１５２９４０、ＷＯ２０１６／０５７５７２、ＷＯ２０２１／０３０５５４、ＷＯ２０２０／２０６０８０、ＷＯ２０１６／１０５４８５、米国特許出願公開第２０１６－０１２０８４１号、米国特許出願公開第２０１７－０１０１４０５号、ＷＯ２０１７／００９８０４、ＷＯ２０１８／０６５９２１、ＷＯ２０１７／０６２５８１、Ｐｈｕａｎ，Ｐ．－Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｙｓｔ． Ｆｉｂｒｏｓ．２０１８，１７（５），５９５－６０６、Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ａｄｖ．２０２０，６（８），ｅａａｙ９６６９、Ｐｈｕａｎ，Ｐ．－Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１９，９（１），１７６４０、Ｂｏｓｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｙｓｔ． Ｆｉｂｒｏｓ．２０２０，１９ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ２５－Ｓ３２、Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｄ．Ｋ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０２０，３７４（２），２６４－２７２、Ｂｒａｓｅｌｌ，Ｅ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１９，１４（１２），ｅ０２２３９５４、Ｓｍｉｔｈ，Ｎ．Ｊ，Ｓｏｌｏｖａｙ，Ｃ．Ｆ．，Ｐｈａｒｍ． Ｐａｔ．Ａｎａｌ．２０１７，６（４），１７９－１８８、Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９，１０，３、又はＳｏｎ，Ｊ．－Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，１１２８８８に開示される化合物から選択される少なくとも２つの化合物と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、（ａ）式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’の化合物及び固体形態、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩から選択される化合物と、（ｂ）化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、化合物ＶＩＩＩ、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、ＰＴＩ－４２８、ＡＳＰ－１１、ＡＢＢＶ－２２２２、ＡＢＢＶ－２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＡＢＢＶ－３２２１、ＡＢＢＶ－３７４８、ＡＢＢＶ－３９０３、ＡＢＢＶ－１１９、ＦＤＬ－１６９、ＡＲＮ５５６２、ＡＲＮ２１５８６、ＡＲＮ２２０８１、ＡＲＮ２２６５２、ＡＲＮ２３７６５、ＡＲＮ２３７６６、ＰＴＩ－８０１、ＦＤＬ－１７６、ＰＴＩ－８０８、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１／ＡＢＢＶ－２４５１（イセンチカフトール）、ＧＬＰＧ３０６７／ＡＢＢＶ－３０６７（ナボカフトール）、ＡＢＢＶ－１９１、ＥＬＸ－０２、ＭＲＴ５００５、Ｌｕｎａｒ－ＣＦ、ＲＣＴ２２３、アミロリド、ＥＴＤ００１、ＣＦ５５２、ＧＳ－９４１１、ＧＳ－５７３７、Ｐ－１０３７（ＶＸ－３７１）、Ｐ－１０５５（ＶＸ－５５１）、ＡＺＤ５６３４、ＳＰＸ－１０１、Ｉｏｎｉｓ－ＥＮａＣ－２．５ Ｒｘ、ＢＩ １２６５１６２、ＡＺ５６３４、ＡＲＯ－ＥＮａＣ１００１、ＥＴＤ００２、及びＤＳ－１０３９、並びにその薬学的に許容される塩及び重水素化誘導体から選択される少なくとも２つの化合物と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む。
本明細書に開示される任意の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるビヒクル及び薬学的に許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容されるものは、薬学的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
本明細書に記載の医薬組成物は、嚢胞性線維症及び他のＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に有用である。
上記のように、本明細書に開示される医薬組成物は、任意選択的に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、アジュバント及びビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合、少なくとも１つの薬学的に許容される担体には、望まれる特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、及び滑沢剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ． Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ． Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体及びその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、さもなければ医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって、本開示の化合物と不相溶性になる場合を除いて、その使用が本開示の範囲内であることが企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、及び電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース）、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、ココアバター及び座薬ワックス）、油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、非毒性相溶性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
非限定的な例示的実施形態
１． 式Ｉの化合物から選択される化合物：
Figure 2023549547000073
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｘが、－Ｎ（ＲＸ１）－及び
Figure 2023549547000074
 から選択され、
環Ａが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
ＲＸ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、オキソ、－ＯＲＸ２、及び－Ｎ（ＲＸ２）２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
各ＲＸ２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
各Ｙが、独立して、－Ｃ（ＲＹ）２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＹＮ－、及び
Figure 2023549547000075
 から選択され、式中、各ＲＹＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣＯ２ＲＹＮ１から選択され、各ＲＹＮ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
各ＲＹが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲＹ１、－ＣＯ２ＲＹ１、－ＣＯＲＹ１、－ＣＯＮ（ＲＹ１）２、及び－Ｎ（ＲＹ１）２から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成し、
各ＲＹ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
環Ｂが、
■Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
■５～１０員ヘテロアリール、及び
■３～６員ヘテロシクリル（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、から選択され、
各Ｑが、独立して、
■Ｃ１～Ｃ６アルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○オキソ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及び－ＯＣＦ３から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＮＨ２、及び－ＮＨＣＯＭｅから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
■Ｃ６～Ｃ１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシであって、独立して、
■ハロゲン、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（ＣＦ３で任意選択的に置換される）、から選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ６～Ｃ１０アリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１～３個のＣＦ３基で任意選択的に置換される）、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してオキソ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○オキソ、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ６～Ｃ１０アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、Ｂ（ＯＲ２）２、－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、－ＰＯ（ＯＲ２）２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～６個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択され、
Ｚが、
Figure 2023549547000076
 から選択され、式中、環Ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
ＲＺ１が、水素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、
ＲＺ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成し、
各ＲＺ３が、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択されるか、又は２つのＲＺ３が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｎが、４、５、６、７、及び８から選択され、
ｍが、０、１、２、及び３から選択される、化合物、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩。
２．
Ｘが、－Ｎ（ＲＸ１）－及び
Figure 2023549547000077
 から選択され、
環Ａが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
ＲＸ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、オキソ、－ＯＲＸ２、及び－Ｎ（ＲＸ２）２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
各ＲＸ２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
各Ｙが、独立して、－Ｃ（ＲＹ）２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＹＮ－、及び
Figure 2023549547000078
 から選択され、式中、各ＲＹＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣＯ２Ｍｅから選択され、
各ＲＹが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲＹ１、
－ＣＯ２ＲＹ１、－ＣＯＲＹ１、－ＣＯＮ（ＲＹ１）２、及び－Ｎ（ＲＹ１）２から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成し、
各ＲＹ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
環Ｂが、
■Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
■５～１０員ヘテロアリール、及び
■３～６員ヘテロシクリル（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、から選択され、
各Ｑが、独立して、
■Ｃ１～Ｃ６アルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○オキソ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及び－ＯＣＦ３から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＮＨ２、及び－ＮＨＣＯＭｅから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
■Ｃ６～Ｃ１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシであって、独立して、
■ハロゲン、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（ＣＦ３で任意選択的に置換される）、から選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ６～Ｃ１０アリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１～３個のＣＦ３基で任意選択的に置換される）、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してオキソ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○オキソ、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、
－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、－ＰＯ（ＯＲ２）２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～６個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択され、
Ｚが、
Figure 2023549547000079
 から選択され、
ＲＺ１が、水素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、
ＲＺ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成し、
各ＲＺ３が、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択されるか、又は２つのＲＺ３が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｎが、４、５、６、及び７から選択され、
ｍが、０、１、２、及び３から選択される、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３． Ｘが、－ＮＲＸ１である、実施形態１又は２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４． Ｘが、
Figure 2023549547000080
 から選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５． Ｘが、
Figure 2023549547000081
 である、実施形態１又は２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
６． 環Ａが、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、及びイソチアゾリジンから選択される、実施形態１、２、又は５に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７． Ｘが、
Figure 2023549547000082
 から選択される、請求項１、２、５、又は６に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８． 各ＲＹが、独立して、
水素、ヒドロキシ、メチル、
Figure 2023549547000083
 から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピリル、及びテトラヒドロフリルから選択される環を形成するか、
若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９． 各Ｑが、独立して、独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１～３個の基で置換されたＣ６～Ｃ１０アリールから選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１０． 各Ｑが、フェニルである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１１． 各環Ｂが、独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１～３個の基で任意選択的に置換される）及び５～１０員ヘテロアリールから選択される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１２． 環Ｂが、独立して、
Figure 2023549547000084
 から選択される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１３． －（Ｙ）ｎ－が、
Figure 2023549547000085
 から選択される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１４． －（Ｙ）ｎ－が、
Figure 2023549547000086
Figure 2023549547000087
 から選択される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１５． 各Ｙが、－Ｃ（ＲＹ）２－である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１６． 各Ｙが、独立して、－ＣＨ２－及び－Ｃ（Ｍｅ）２から選択される、実施形態１５に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１７． 各Ｒ１が、独立して、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル及び－Ｎ（Ｒ２）２から選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１８． 各Ｒ１が、独立して、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＨ２、
Figure 2023549547000088
 から選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１９． 各Ｒ１が、独立して、－ＣＦ３及び－ＮＨ２から選択される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２０． Ｚが、
Figure 2023549547000089
 から選択される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２１．
ＲＺ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
ＲＺ２が、水素、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成する、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２２． Ｚが、
Figure 2023549547000090
 である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２３．
Figure 2023549547000091
 が、
Figure 2023549547000092
 である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２４． ＲＺ１が、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２５． ＲＺ１が、－ＣＦ３である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２６． ＲＺ２が、ヒドロキシである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２７． Ｚが、
Figure 2023549547000093
 から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２８．
Figure 2023549547000094
 が、
Figure 2023549547000095
 から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
２９． ｎが、４、５、及び６から選択される、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３０． ｎが、５である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３１． ｎが、６である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３２． ｍが、１及び２から選択される、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３３． ｍが、２である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３４． 式Ｉａの化合物から選択される化合物：
Figure 2023549547000096
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、－ＮＲＸ１－及び
Figure 2023549547000097
 から選択され、
環Ａが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
ＲＸ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、オキソ、－ＯＲＸ２、及び－Ｎ（ＲＸ２）２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
各ＲＸ２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
各Ｙが、独立して、－Ｃ（ＲＹ）２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＹＮ－、及び
Figure 2023549547000098
 から選択され、式中、各ＲＹＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣＯ２Ｍｅから選択され、
各ＲＹが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲＹ１、－ＣＯ２ＲＹ１、－ＣＯＲＹ１、－ＣＯＮ（ＲＹ１）２、及び－Ｎ（ＲＹ１）２－から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成し、
各ＲＹ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
環Ｂが、
■Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
■５～１０員ヘテロアリール、及び
■３～６員ヘテロシクリル（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、から選択され、
各Ｑが、独立して、
■Ｃ１～Ｃ６アルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○オキソ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及び－ＯＣＦ３から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＮＨ２、及び－ＮＨＣＯＭｅから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
■Ｃ６～Ｃ１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシであって、独立して、
■ハロゲン、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（ＣＦ３で任意選択的に置換される）、から選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ６～Ｃ１０アリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１～３個のＣＦ３基で任意選択的に置換される）、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してオキソ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○オキソ、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ６～Ｃ１０アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、－ＰＯ（ＯＲ２）２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～６個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択され、
Ｚが、
Figure 2023549547000099
 から選択され、
ＲＺ１が、水素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、
ＲＺ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成し、
各ＲＺ３が、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択されるか、又は２つのＲＺ３が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｎが、４、５、６、及び７から選択される、化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３５． Ｘが、－ＮＲＸ１である、実施形態３４に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３６． Ｘが、
Figure 2023549547000100
 から選択される、実施形態３４又は３５に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３７． Ｘが、
Figure 2023549547000101
 である、実施形態３４に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３８． 環Ａが、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、及びイソチアゾリジンから選択される、実施形態３４又は３７に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
３９． Ｘが、
Figure 2023549547000102
 から選択される、請求項３４、３７、又は３８に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４０． 各ＲＹが、独立して、
水素、ヒドロキシ、メチル、
Figure 2023549547000103
 から選択されるか、又は
同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピリル、及びテトラヒドロフリルから選択される環を形成するか、若しくは
一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する、実施形態３４～３９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４１． 各Ｑが、独立して、独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１～３個の基で置換されたＣ６～Ｃ１０アリールから選択される、実施形態３４～４０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４２． 各Ｑが、フェニルである、実施形態３４～４１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４３． 各環Ｂが、独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１～３個の基で任意選択的に置換される）及び５～１０員ヘテロアリールから選択される、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４４． 環Ｂが、独立して、
Figure 2023549547000104
 から選択される、実施形態３４～４３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４５． －（Ｙ）ｎ－が、
Figure 2023549547000105
 から選択される、実施形態３４～４４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４６． －（Ｙ）ｎ－が、
Figure 2023549547000106
Figure 2023549547000107
 から選択される、実施形態３４～４５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４７． 各Ｙが、－Ｃ（ＲＹ）２－である、実施形態３４～４５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４８． 各Ｙが、独立して、－ＣＨ２－及び－Ｃ（Ｍｅ）２から選択される、実施形態４７に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
４９． 各Ｒ１が、独立して、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル及び－Ｎ（Ｒ２）２から選択される、実施形態３４～４８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５０． 各Ｒ１が、独立して、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＨ２、
Figure 2023549547000108
 から選択される、実施形態３４～４８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５１． 各Ｒ１が、独立して、－ＣＦ３及び－ＮＨ２から選択される、実施形態３４～５０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５２． Ｚが、
Figure 2023549547000109
 から選択される、実施形態３４～５１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５３．
ＲＺ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
ＲＺ２が、水素、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成する、実施形態３４～５２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５４． Ｚが、
Figure 2023549547000110
 である、実施形態３４～５３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５５．
Figure 2023549547000111
 が、
Figure 2023549547000112
 である、実施形態３４～５４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５６． ＲＺ１が、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される、実施形態３４～５５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５７． ＲＺ１が、－ＣＦ３である、実施形態３４～５６のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５８． ＲＺ２が、ヒドロキシである、実施形態３４～５７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
５９． Ｚが、
Figure 2023549547000113
 から選択される、実施形態３４～５３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
６０．
Figure 2023549547000114
 が、
Figure 2023549547000115
 から選択される、実施形態３４～５３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
６１． ｎが、４、５、及び６から選択される、実施形態３４～６０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
６２． ｎが、５である、実施形態３４～６１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
６３． ｎが、６である、実施形態３４～６２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
６４． 式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、及びＩＩｄの化合物から選択される化合物：
Figure 2023549547000116
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、－ＮＲＸ１－及び
Figure 2023549547000117
 から選択され、
環Ａが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
ＲＸ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、オキソ、－ＯＲＸ２、及び－Ｎ（ＲＸ２）２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
各ＲＸ２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
各Ｙが、独立して、－Ｃ（ＲＹ）２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＹＮ－、及び
Figure 2023549547000118
 から選択され、式中、各ＲＹＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣＯ２Ｍｅから選択され、
各ＲＹが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲＹ１、－ＣＯ２ＲＹ１、－ＣＯＲＹ１、－ＣＯＮ（ＲＹ１）２、及び－Ｎ（ＲＹ１）２－から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成し、
各ＲＹ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
環Ｂが、
■Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
■５～１０員ヘテロアリール、及び
■３～６員ヘテロシクリル（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、から選択され、
各Ｑが、独立して、
■Ｃ１～Ｃ６アルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○オキソ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及び－ＯＣＦ３から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＮＨ２、及び－ＮＨＣＯＭｅから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
■Ｃ６～Ｃ１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシであって、独立して、
■ハロゲン、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（ＣＦ３で任意選択的に置換される）、から選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ６～Ｃ１０アリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１～３個のＣＦ３基で任意選択的に置換される）、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してオキソ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○オキソ、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、
－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、－ＰＯ（ＯＲ２）２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～６個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択され、
Ｚが、
Figure 2023549547000119
 から選択され、
ＲＺ１が、水素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、
ＲＺ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成し、
各ＲＺ３が、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択されるか、又は２つのＲＺ３が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｍが、０、１、２、及び３から選択される、化合物。
６５． ｍが、１及び２から選択される、実施形態６４に記載の化合物。
６６． ｍが、２である、実施形態６４又は６５に記載の化合物。
６７． 式ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、及びＩＩｈの化合物から選択される化合物：
Figure 2023549547000120
 並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、－ＮＲＸ１－及び
Figure 2023549547000121
 から選択され、
環Ａが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
ＲＸ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、オキソ、－ＯＲＸ２、及び－Ｎ（ＲＸ２）２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
各ＲＸ２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
各Ｙが、独立して、－Ｃ（ＲＹ）２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＹＮ－、及び
Figure 2023549547000122
 から選択され、式中、各ＲＹＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣＯ２Ｍｅから選択され、
各ＲＹが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲＹ１、－ＣＯ２ＲＹ１、－ＣＯＲＹ１、－ＣＯＮ（ＲＹ１）２、及び－Ｎ（ＲＹ１）２－から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成し、
各ＲＹ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
環Ｂが、
■Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
■５～１０員ヘテロアリール、及び
■３～６員ヘテロシクリル（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、から選択され、
各Ｑが、独立して、
■Ｃ１～Ｃ６アルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○オキソ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及び－ＯＣＦ３から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＮＨ２、及び－ＮＨＣＯＭｅから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
■Ｃ６～Ｃ１０アリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○ＣＮ、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシであって、独立して、
■ハロゲン、
■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（ＣＦ３で任意選択的に置換される）、から選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○Ｃ６～Ｃ１０アリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
○ハロゲン、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１～３個のＣＦ３基で任意選択的に置換される）、及び
○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、
■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してオキソ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
○オキソ、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ６～Ｃ１０アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、－ＰＯ（ＯＲ２）２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～６個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択され、
Ｚが、
Figure 2023549547000123
 から選択され、
ＲＺ１が、水素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、
ＲＺ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成し、
各ＲＺ３が、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択されるか、又は２つのＲＺ３が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成する、化合物、重水素化誘導体、又は塩。
６８． Ｘが、－ＮＲＸ１である、実施形態６４～６７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
６９． Ｘが、
Figure 2023549547000124
 から選択される、実施形態６４～６８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７０． Ｘが、
Figure 2023549547000125
 である、実施形態６４～６７のいずれか一つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体。
７１． 環Ａが、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、及びイソチアゾリジンから選択される、実施形態６４～６７又は７０に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７２． Ｘが、
Figure 2023549547000126
 から選択される、実施形態６４～６７、７０、又は７１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７３． 各ＲＹが、独立して、
水素、ヒドロキシ、メチル、
Figure 2023549547000127
 から選択されるか、又は
同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピリル、及びテトラヒドロフリルから選択される環を形成するか、若しくは
一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する、実施形態６４～７２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７４． 各Ｑが、独立して、独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１～３個の基で置換されたＣ６～Ｃ１０アリールから選択される、実施形態６４～７３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７５． 各Ｑが、フェニルである、実施形態６４～７４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７６． 各環Ｂが、独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１～３個の基で任意選択的に置換される）及び５～１０員ヘテロアリールから選択される、実施形態６４～７５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７７． 環Ｂが、独立して、
Figure 2023549547000128
 から選択される、実施形態６４～７６のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７８． （－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－）が、
Figure 2023549547000129
 から選択される基である、実施形態６４～７７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
７９． （－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－）が、
Figure 2023549547000130
 である、実施形態７８に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８０． （－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－）が、
Figure 2023549547000131
 から選択される基である、実施形態６４～７７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８１． （－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－）が、
Figure 2023549547000132
Figure 2023549547000133
 から選択される基である、実施形態８０に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８２． （－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－）が、
Figure 2023549547000134
 から選択される、実施形態６４～７７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８３． （－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－）が、
Figure 2023549547000135
 から選択される基である、実施形態８２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８４． （－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－）が、
Figure 2023549547000136
 から選択される基である、実施形態６４～７７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８５． （－Ｙ－Ｙ－Ｙ－Ｙ－）が、
Figure 2023549547000137
 から選択される基である、実施形態８４に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８６． 各Ｙが、－Ｃ（ＲＹ）２－である、実施形態６４～７７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８７． 各Ｙが、独立して、－ＣＨ２－及び－Ｃ（Ｍｅ）２から選択される、実施形態８６に記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８８． 各Ｒ１が、独立して、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル及び－Ｎ（Ｒ２）２から選択される、実施形態６４～８７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
８９． 各Ｒ１が、独立して、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＨ２、
Figure 2023549547000138
 から選択される、実施形態６４～８７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９０． 各Ｒ１が、独立して、－ＣＦ３及び－ＮＨ２から選択される、実施形態６４～８９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９１． Ｚが、
Figure 2023549547000139
 から選択される、実施形態６４～９０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９２．
ＲＺ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
ＲＺ２が、水素、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成する、実施形態６４～９１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９３． Ｚが、
Figure 2023549547000140
 である、実施形態６４～９２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９４．
Figure 2023549547000141
 が、
Figure 2023549547000142
 である、実施形態６４～９３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９５． ＲＺ１が、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される、実施形態６４～９４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９６． ＲＺ１が、－ＣＦ３である、実施形態６４～９５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９７． ＲＺ２が、ヒドロキシである、実施形態６４～９６のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９８． Ｚが、
Figure 2023549547000143
 から選択される、実施形態６４～９２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
９９．
Figure 2023549547000144
 が、
Figure 2023549547000145
 から選択される、実施形態６４～９２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は塩。
１００． Ｘが、－Ｎ（ＲＸ１）－である、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０１． Ｘが、
Figure 2023549547000146
 である、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０２． Ｘが、
－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）－、
Figure 2023549547000147
 から選択される、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０３．
各ＲＹが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＣＯ２ＲＹ１、及び－ＣＯＮ（ＲＹ１）２から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、
若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する、実施形態１及び１００～１０２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０４． 各ＲＹ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１及び１００～１０３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０５． 各Ｑが、独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリールから選択される、実施形態１及び１００～１０４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０６． 各Ｑが、フェニルである、実施形態１及び１００～１０５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０７．
各ＲＹが、独立して、
水素、ヒドロキシ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2023549547000148
 から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピリル、及びテトラヒドロフリルから選択される環を形成するか、
若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する、実施形態１及び１００～１０６のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０８． 環Ｂが、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）及び５～１０員ヘテロアリールから選択される、実施形態１及び１００～１０７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０９． 環Ｂが、フェニル（独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）及びピリジルから選択される、実施形態１及び１００～１０８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１０． 環Ｂが、
Figure 2023549547000149
 から選択される、実施形態１及び１００～１０９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１１． ｎが、４、５、６、及び７から選択される、実施形態１及び１００～１１０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１２． －（Ｙ）ｎ－が、
Figure 2023549547000150
Figure 2023549547000151
Figure 2023549547000152
 から選択される、実施形態１及び１００～１１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１３． 各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ６～Ｃ１０アリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、－Ｂ（ＯＲ２）２、－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択される、実施形態１及び１００～１１２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１４． 各Ｒ２が、独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択される、実施形態１及び１００～１１３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１５． 各Ｒ１が、独立して、－Ｂｒ、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２Ｐｈ、ＰＯ（ＣＨ３）２、Ｂ（ＯＨ）２、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イミダゾリル、
Figure 2023549547000153
 から選択される、実施形態１及び１００～１１４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１６． Ｚが、
Figure 2023549547000154
 から選択され、環Ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリールから選択される、実施形態１及び１００～１１５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１７． 基：
Figure 2023549547000155
 が、
Figure 2023549547000156
 から選択される、実施形態１及び１００～１１６のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１８． 基：
Figure 2023549547000157
 が、
Figure 2023549547000158
 である、実施形態１及び１００～１１７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１８Ａ． ＲＺ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択される、実施形態１及び１００～１１７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１８Ｂ． ＲＺ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択される、実施形態１及び１００～１１７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１９．
ＲＺ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
ＲＺ２が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成する、実施形態１及び１００～１１８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２０．
ＲＺ１が、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、シクロプロピル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、
ＲＺ２が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか、
又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成する、実施形態１及び１００～１１９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２１． ＲＺ２が、ヒドロキシである、実施形態１及び１００～１２０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２２． Ｚが、
Figure 2023549547000159
 から選択される、実施形態１及び１００～１２１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２３． ｍが、１及び２から選択される、実施形態１及び１００～１２２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２４．
Ｘが、－Ｎ（ＲＸ１）－及び
Figure 2023549547000160
 から選択され、
環Ａが、４～６員ヘテロシクリルであり、
ＲＸ１が、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｙが、独立して、－Ｃ（ＲＹ）２－及び
Figure 2023549547000161
 から選択され、
各ＲＹが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成し、
環Ｂが、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）であり、
各Ｒ１が、独立して、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル及び－ＮＨ２から選択され、
Ｚが、
Figure 2023549547000162
 であり、
ＲＺ１が、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、
ＲＺ２が、ヒドロキシであり、
ｎが、４、５、及び６から選択され、
ｍが、２である、実施形態１及び１００～１２３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２５． 環Ａが、ピロリジンである、実施形態１及び１００～１２４のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２６． Ｘが、
－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2023549547000163
 から選択される、実施形態１及び１００～１２５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２７．
各ＲＹが、独立して、
水素、－ＣＨ３、－ＣＤ３、
Figure 2023549547000164
 から選択されるか、
又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピリル、及びテトラヒドロフリルから選択される環を形成するか、
若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する、実施形態１及び１００～１２６のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２８． 環Ｂが、フェニル（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）である、実施形態１及び１００～１２７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２９． 環Ｂが、
Figure 2023549547000165
 である、実施形態１及び１００～１２８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３０． －（Ｙ）ｎ－が、
Figure 2023549547000166
 から選択される、実施形態１及び１００～１２９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３１． 各Ｒ１が、独立して、ＣＦ３及び－ＮＨ２から選択される、実施形態１及び１００～１３０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３２． ＲＺ１が、ＣＦ３である、実施形態１及び１００～１３１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３３． Ｚが、
Figure 2023549547000167
 から選択される、実施形態１及び１００～１３２のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３４． 表１０の化合物、その薬学的に許容される塩、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される化合物。
１３５． 化合物が、以下から選択される、実施形態１３４に記載の化合物。
Figure 2023549547000168
Figure 2023549547000169
Figure 2023549547000170
１３６． 実施形態１～１３５のいずれか１つに記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１３７． １つ以上の追加の治療剤を更に含む、実施形態１３６に記載の医薬組成物。
１３８． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節活性を有する化合物、又はその塩若しくは重水素化誘導体を含む、実施形態１３７に記載の医薬組成物。
１３９． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ補正剤を含む、実施形態１３７又は１３８に記載の医薬組成物。
１４０． １つ以上の追加の治療剤が、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）を含む、実施形態１３７～１３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Figure 2023549547000171
１４１． １つ以上の追加の治療剤が、３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸（化合物ＩＶ）を含む、実施形態１３７～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Figure 2023549547000172
１４２． １つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）スルホニル－６－［３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロポキシ）ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｖ）を含む、実施形態１３７～１４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Figure 2023549547000173
１４３． １つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－６－［３－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物ＶＩ）を含む、実施形態１３７～１４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Figure 2023549547000174
 化合物ＶＩ
１４４． １つ以上の追加の治療剤が、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物ＶＩＩ）を含む、実施形態１３７～１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Figure 2023549547000175
１４５． １つ以上の追加の治療剤が、（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物ＶＩＩＩ）を含む、実施形態１３７～１４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Figure 2023549547000176
１４６． １つ以上の追加の治療剤が、ＰＴＩ－４２８、ＡＢＢＶ－２２２２、ＡＢＢＶ－２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＡＢＢＶ－３２２１、ＡＢＢＶ－３７４８、ＡＢＢＶ－３９０３、ＡＢＢＶ－１１９、ＦＤＬ－１６９、ＡＲＮ５５６２、ＡＲＮ２１５８６、ＡＲＮ２２０８１、ＡＲＮ２２６５２、ＡＲＮ２３７６５、ＡＲＮ２３７６６、及びＰＴＩ－８０１から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１３７～１４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４７． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強剤強化剤を含む、実施形態１３７～１４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４８． １つ以上の追加の治療剤が、ＡＳＰ－１１を含む、実施形態１３７～１４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４９． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強剤を含む、実施形態１３７～１４８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５０． １つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）：
Figure 2023549547000177
 と、
Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－ｄ）：
Figure 2023549547000178
 化合物ＩＩＩ－ｄと、を含む、実施形態１３７～１４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５１． １つ以上の追加の治療剤が、ＦＤＬ－１７６、ＰＴＩ－８０８、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１／ＡＢＢＶ－２４５１（イセンチカフトール）、ＧＬＰＧ３０６７／ＡＢＢＶ－３０６７（ナボカフトール）、及びＡＢＢＶ－１９１から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１３７～１５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５２． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増幅剤を含む、実施形態１３７～１５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５３． １つ以上の追加の治療剤が、ＰＴＩ－４２８を含む、実施形態１３７～１５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５４． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲリードスルー剤を含む、実施形態１３７～１５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５５． １つ以上の追加の治療剤が、ＥＬＸ－０２を含む、実施形態１３７～１５４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５６． １つ以上の追加の治療剤が、核酸療法を含む、実施形態１３７～１５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５７． １つ以上の追加の治療剤が、ＭＲＴ５００５、Ｌｕｎａｒ－ＣＦ、及びＲＣＴ２２３から選択される少なくとも１つの薬剤を含む、実施形態１３７～１５６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５８． １つ以上の追加の治療剤が、ＥＮａＣ阻害剤を含む、実施形態１３７～１５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５９． １つ以上の追加の治療剤が、アミロリド、ＥＴＤ００１、ＣＦ５５２、ＧＳ－９４１１、ＧＳ－５７３７、Ｐ－１０３７（ＶＸ－３７１）、Ｐ－１０５５（ＶＸ－５５１）、ＡＺＤ５６３４、ＳＰＸ－１０１、Ｉｏｎｉｓ－ＥＮａＣ－２．５ Ｒｘ、ＢＩ １２６５１６２、ＡＺ５６３４、及びＡＲＯ－ＥＮａＣ１００１を含む、実施形態１３７～１５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６０． １つ以上の追加の治療剤が、ＴＭＥＭ１６Ａモジュレーターを含む、実施形態１３７～１５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６１． １つ以上の追加の治療剤が、ＥＴＤ００２を含む、実施形態１３７～１６０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６２． １つ以上の追加の治療剤が、ＧＰＲ３９作動薬を含む、実施形態１３７～１６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６３． １つ以上の追加の治療剤が、ＤＳ－１０３９を含む、実施形態１３７～１６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６４． 嚢胞性線維症を治療する方法であって、有効量の実施形態１～１３５のいずれか１つに記載の化合物、塩、若しくは重水素化誘導体、又は実施形態１３６～１６３のいずれか１つに記載の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
１６５． １つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、実施形態１６４に記載の方法。
１６６． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節活性を有する化合物、又はその塩若しくは重水素化誘導体を含む、実施形態１６５に記載の方法。
１６７． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ補正剤を含む、実施形態１６５又は１６６に記載の方法。
１６８． １つ以上の追加の治療剤が、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）を含む、実施形態１６５～１６７のいずれか１つに記載の方法。
Figure 2023549547000179
１６９． １つ以上の追加の治療剤が、３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸（化合物ＩＶ）を含む、実施形態１６５～１６８のいずれか１つに記載の方法。
Figure 2023549547000180
１７０． １つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）スルホニル－６－［３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロポキシ）ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｖ）を含む、実施形態１６５～１６９のいずれか１つに記載の方法。
Figure 2023549547000181
１７１． １つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－６－［３－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物ＶＩ）を含む、実施形態１６５～１７０のいずれか１つに記載の方法。
Figure 2023549547000182
１７２． １つ以上の追加の治療剤が、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物ＶＩＩ）を含む、実施形態１６５～１７１のいずれか１つに記載の方法。
Figure 2023549547000183
１７３． １つ以上の追加の治療剤が、（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物ＶＩＩＩ）を含む、実施形態１６５～１７２のいずれか１つに記載の方法。
Figure 2023549547000184
１７４． １つ以上の追加の治療剤が、ＰＴＩ－４２８、ＡＢＢＶ－２２２２、ＡＢＢＶ－２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＡＢＢＶ－３２２１、ＡＢＢＶ－３７４８、ＡＢＢＶ－３９０３、ＡＢＢＶ－１１９、ＡＢＢＶ－２８５１、ＦＤＬ－１６９、ＡＲＮ５５６２、ＡＲＮ２１５８６、ＡＲＮ２２０８１、ＡＲＮ２２６５２、ＡＲＮ２３７６５、ＡＲＮ２３７６６、及びＰＴＩ－８０１から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１６５～１７３のいずれか１つに記載の方法。
１７５． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強剤強化剤を含む、実施形態１６５～１７４のいずれか１つに記載の方法。
１７６． １つ以上の追加の治療剤が、ＡＳＰ－１１を含む、実施形態１６５～１７５のいずれか１つに記載の方法。
１７７． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強剤を含む、実施形態１６５～１７６のいずれか１つに記載の方法。
１７８． １つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）：
Figure 2023549547000185
 と、
Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－ｄ）：
Figure 2023549547000186
 と、を含む、実施形態１６５～１７７のいずれか１つに記載の方法。
１７９． １つ以上の追加の治療剤が、ＦＤＬ－１７６、ＰＴＩ－８０８、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１／ＡＢＢＶ－２４５１（イセンチカフトール）、ＧＬＰＧ３０６７／ＡＢＢＶ－３０６７（ナボカフトール）、及びＡＢＢＶ－１９１から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１６５～１７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８０． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増幅剤を含む、実施形態１６５～１７９のいずれか１つに記載の方法。
１８１． １つ以上の追加の治療剤が、ＰＴＩ－４２８を含む、実施形態１６５～１８０のいずれか１つに記載の方法。
１８２． １つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲリードスルー剤を含む、実施形態１６５～１８１のいずれか１つに記載の方法。
１８３． １つ以上の追加の治療剤が、ＥＬＸ－０２を含む、実施形態１６５～１８２のいずれか１つに記載の方法。
１８４． １つ以上の追加の治療剤が、核酸療法を含む、実施形態１６５～１８３のいずれか１つに記載の方法。
１８５． １つ以上の追加の治療剤が、ＭＲＴ５００５、Ｌｕｎａｒ－ＣＦ、及びＲＣＴ２２３から選択される少なくとも１つの薬剤を含む、実施形態１６５～１８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８６． １つ以上の追加の治療剤が、ＥＮａＣ阻害剤を含む、実施形態１６５～１８５のいずれか１つに記載の方法。
１８７． １つ以上の追加の治療剤が、アミロリド、ＥＴＤ００１、ＣＦ５５２、ＧＳ－９４１１、ＧＳ－５７３７、Ｐ－１０３７（ＶＸ－３７１）、Ｐ－１０５５（ＶＸ－５５１）、ＡＺＤ５６３４、ＳＰＸ－１０１、Ｉｏｎｉｓ－ＥＮａＣ－２．５ Ｒｘ、ＢＩ １２６５１６２、ＡＺ５６３４、及びＡＲＯ－ＥＮａＣ１００１を含む、実施形態１６５～１８６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８８． １つ以上の追加の治療剤が、ＴＭＥＭ１６Ａモジュレーターを含む、実施形態１６５～１８７のいずれか１つに記載の方法。
１８９． １つ以上の追加の治療剤が、ＥＴＤ００２を含む、実施形態１６５～１８８のいずれか１つに記載の方法。
１９０． １つ以上の追加の治療剤が、ＧＰＲ３９作動薬を含む、実施形態１６５～１８０のいずれか１つに記載の方法。
１９１． １つ以上の追加の治療剤が、ＤＳ－１０３９を含む、実施形態１６５～１９０のいずれか１つに記載の方法。
１９２． 嚢胞性線維症の治療に使用するための、実施形態１～１３５のいずれか１つに記載の化合物、塩、若しくは重水素化誘導体、又は実施形態１３６～１６３のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１９３． 嚢胞性線維症の治療のための薬剤の製造における、実施形態１～１３５のいずれか１つに記載の化合物、塩、若しくは重水素化誘導体、又は実施形態１３６～１６３のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用。
１９４． 実質的に非晶質の化合物４（未変性形態）（すなわち、化合物４の１５％未満が結晶性形態であるもの、化合物４の１０％未満が結晶性形態であるもの、化合物４の５％未満が結晶性形態であるもの）。
１９５． 化合物４が、１００％非晶質である、実施形態１９４に記載の実質的に非晶質の化合物４（未変性形態）。
１９６． 図１に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態１９４又は１９５に記載の実質的に非晶質の化合物４（未変性形態）。
１９７． 実質的に結晶性の化合物５の形態Ａ（未変性）（すなわち、化合物５の１５％未満が非晶質形態であるもの、化合物５の１０％未満が非晶質形態であるもの、化合物５の５％未満が非晶質形態であるもの）。
１９８． 化合物５の形態Ａ（未変性）が、１００％結晶性である、実施形態１９７に記載の実質的に結晶性の化合物５の形態Ａ（未変性）。
１９９． 正方結晶系、Ｉ４１空間群、及びＣｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）を利用したＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋで測定される以下の単位胞寸法を特徴とする、実施形態１９７又は１９８に記載の実質的に結晶性の化合物５の形態Ａ（未変性）。
Figure 2023549547000187
２００． 実質的に非晶質の化合物１９（未変性形態）（すなわち、化合物１９の１５％未満が結晶性形態であるもの、化合物１９の１０％未満が結晶性形態であるもの、化合物１９の５％未満が結晶性形態であるもの）。
２０１． 化合物１９が、１００％非晶質である、実施形態２００に記載の実質的に非晶質の化合物１９（未変性形態）。
２０２． 図４に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２００又は２０１に記載の実質的に非晶質の化合物１９（未変性形態）。
２０３． 実質的に結晶性の化合物４１の形態Ａ（すなわち、化合物４１の１５％未満が非晶質形態であるもの、化合物４１の１０％未満が非晶質形態であるもの、化合物４１の５％未満が非晶質形態であるもの）。
２０４． 化合物４１の形態Ａが、１００％結晶性である、実施形態２０３に記載の実質的に結晶性の化合物４１の形態Ａ。
２０５． １４．２±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、及び２１．２±０．２度２シータから選択される１つ、２つ、又は３つのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２０３又は２０４に記載の実質的に結晶性の化合物４１の形態Ａ。
２０６． １４．２±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、２１．２±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、及び２０．７±０．２度２シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２０３～２０５のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物４１の形態Ａ。
２０７． １４．２±０．２度２シータ、１６．６±０．２度２シータ、１８．０±０．２度２シータ、１９．５±０．２度２シータ、２０．３±０．２度２シータ、２０．７±０．２度２シータ、２１．２±０．２度２シータ、２２．２±０．２度２シータ、及び２５．１±０．２度２シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、又は９つのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２０３～２０６のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物４１の形態Ａ。
２０８． 図７に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２０３～２０７のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物４１の形態Ａ。
２０９． 実質的に結晶性の化合物５２の形態Ａ（未変性）（すなわち、化合物５２の１５％未満が非晶質形態であるもの、化合物５２の１０％未満が非晶質形態であるもの、化合物５２の５％未満が非晶質形態であるもの）。
２１０． 化合物５２の形態Ａ（未変性）が、１００％結晶性である、実施形態２０９に記載の実質的に結晶性の化合物５２の形態Ａ（未変性）。
２１１． ６．８±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、及び１８．６±０．２度２シータから選択される１つ、２つ、又は３つのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２０９又は２１０に記載の実質的に結晶性の化合物５２の形態Ａ（未変性）。
２１２． ６．８±０．２度２シータ、１２．７±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、１８．６±０．２度２シータ、２０．６±０．２度２シータ、及び２１．４±０．２度２シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２０９～２１１のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物５２の形態Ａ（未変性）。
２１３． ６．８±０．２度２シータ、１２．７±０．２度２シータ、１５．１±０．２度２シータ、１５．５±０．２度２シータ、１７．３±０．２度２シータ、１８．６±０．２度２シータ、１９．２±０．２度２シータ、１９．７±０．２度２シータ、２０．４±０．２度２シータ、２０．６±０．２度２シータ、２１．４±０．２度２シータ、及び２７．２±０．２度２シータから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２０９～２１２のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物５２の形態Ａ（未変性）。
２１４． 図９に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２０９～２１３のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物５２の形態Ａ（未変性）。
２１５． 実質的に非晶質の化合物６０（未変性形態）（すなわち、化合物６０の１５％未満が結晶性形態であるもの、化合物６０の１０％未満が結晶性形態であるもの、化合物６０の５％未満が結晶性形態であるもの）。
２１６． 化合物６０が、１００％非晶質である、実施形態２１５に記載の実質的に非晶質の化合物６０（未変性形態）。
２１７． 図１２に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２１５又は２１６に記載の実質的に非晶質の化合物６０（未変性形態）。
２１８． 実質的に非晶質の化合物７０（未変性形態）（すなわち、化合物７０の１５％未満が結晶性形態であるもの、化合物７０の１０％未満が結晶性形態であるもの、化合物７０の５％未満が結晶性形態であるもの）。
２１９． 化合物７０が、１００％非晶質である、実施形態２１８に記載の実質的に非晶質の化合物７０（未変性形態）。
２２０． 図１５に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２１８又は２１９に記載の実質的に非晶質の化合物７０（未変性形態）。
２２１． 実質的に結晶性の化合物１６３の形態Ａ（未変性）（すなわち、化合物１６３の１５％未満が非晶質形態であるもの、化合物１６３の１０％未満が非晶質形態であるもの、化合物１６３の５％未満が非晶質形態であるもの）。
２２２． 化合物１６３の形態Ａ（未変性）が、１００％結晶性である、実施形態２２１に記載の実質的に結晶性の化合物１６３の形態Ａ（未変性）。
２２３． ７．４±０．２度２シータにおけるシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２２１又は２２２に記載の実質的に結晶性の化合物１６３の形態Ａ（未変性）。
２２４． ７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、及び１５．０±０．２度２シータから選択される１つ、２つ、又は３つのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２２１～２２３のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物１６３の形態Ａ（未変性）。
２２５． ７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、１５．０±０．２度２シータ、１９．１±０．２度２シータ、及び２５．８±０．２度２シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２２１～２２４のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物１６３の形態Ａ（未変性）。
２２６． ７．４±０．２度２シータ、８．４±０．２度２シータ、１４．１±０．２度２シータ、１４．６±０．２度２シータ、１５．０±０．２度２シータ、１６．９±０．２度２シータ、１９．１±０．２度２シータ、２０．０±０．２度２シータ、２２．５±０．２度２シータ、２５．６±０．２度２シータ、及び２５．８±０．２度２シータから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１個のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２２１～２２５のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物１６３の形態Ａ（未変性）。
２２７． 図１６に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２２１～２２６のいずれか１つに記載の実質的に結晶性の化合物１６３の形態Ａ（未変性）。
２２８． 実質的に非晶質の化合物１７３（未変性形態）（すなわち、化合物１７３の１５％未満が結晶性形態であるもの、化合物１７３の１０％未満が結晶性形態であるもの、化合物１７３の５％未満が結晶性形態であるもの）。
２２９． 化合物１７３が、１００％非晶質である、実施形態２２８に記載の実質的に非晶質の化合物１７３（未変性形態）。
２３０． 図１８に実質的に類似しているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、実施形態２２８又は２２９に記載の実質的に非晶質の化合物１７３（未変性形態）。
２３１． 実質的に結晶性の化合物１７３（未変性形態）（すなわち、化合物１７３の１５％未満が非晶質形態であるもの、化合物１７３の１０％未満が非晶質形態であるもの、化合物１７３の５％未満が非晶質形態であるもの）。
２３２． 化合物１７３の形態Ａ（未変性）が、１００％結晶性である、実施形態２３１に記載の実質的に結晶性の化合物１７３の形態Ａ（未変性）。
２３３． 三斜晶系、Ｐ１空間群、及びＣｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）を利用したＢｒｕｋｅｒ回折計上で１５０Ｋで測定される以下の単位胞寸法を特徴とする、実施形態２３１又は２３２に記載の実質的に結晶性の化合物１７３の形態Ａ（未変性）。
Figure 2023549547000188
２３４． 実質的に結晶性の化合物１７５の形態Ａ（未変性）（すなわち、化合物１７５の１５％未満が非晶質形態であるもの、化合物１７５の１０％未満が非晶質形態であるもの、化合物１７５の５％未満が非晶質形態であるもの）。
２３５． 化合物１７５の形態Ａ（未変性）が、１００％結晶性である、実施形態２３４に記載の実質的に結晶性の化合物１７５の形態Ａ（未変性）。
２３６． 直方晶系、Ｐ２１２１２１空間群、及びＣｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）を利用したＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋで測定される以下の単位胞寸法を特徴とする、実施形態２３４又は２３５に記載の実質的に結晶性の化合物１７５の形態Ａ（未変性）。
Figure 2023549547000189
２３７． 実質的に結晶性の化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａ（すなわち、化合物１８８のジクロロメタン溶媒和物の１５％未満が非晶質形態であるもの、化合物１８８のジクロロメタン溶媒和物の１０％未満が非晶質形態であるもの、化合物１８８のジクロロメタン溶媒和物の５％未満が非晶質形態であるもの）。
２３８． 化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａが、１００％結晶性である、実施形態２３７に記載の実質的に結晶性の化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａ。
２３９． 単斜晶系、Ｐ２１空間群、及びＣｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）を利用したＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋで測定される以下の単位胞寸法を特徴とする、実施形態２３７又は２３８に記載の実質的に結晶性の化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａ。
Figure 2023549547000190
一般的な実験手順
略語
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｏｃ無水物（（Ｂｏｃ）２Ｏ）：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｏｃ：ブトキシカルボニル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｔ－ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ－ブタノール
ＣＤＣｌ３：クロロホルム－ｄ
ＣＤＩ：１，１′－カルボニルジイミダゾール
ＣＤ３ＯＤ：メチル－ｄ４アルコール－ｄ
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣＯ２：二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：（ＤＩＰＥＡ；Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６：ジメチルスルホキシド－ｄ６
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ－ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥＳＩ－ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析
第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒：［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム
Ｈ２：水素
ＨＡＴＵ：Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２：水素
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
ＫＨＳＯ４：亜硫酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＭｎＯ４：過マンガン酸カリウム
ＫＨＣＯ３：重炭酸カリウム
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＭｇＣｌ：塩化メチルマグネシウム
ＭｅＴＨＦ又は２－ＭｅＴＨＦ若しくは２－Ｍｅ－ＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭＳ：質量分析
ｎ－Ｂｕ４ＮＦ・Ｈ２Ｏ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム一水和物
Ｎａ：ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３：重炭酸アンモニウム
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｎ２：窒素
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｈＩ（ＯＡｃ）２：（ジアセトキシヨード）ベンゼン
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
ＰｔＯ２：酸化白金
ＲＴ又はｒｔ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｉｌｉｃａ Ｃａｔ Ｐｄ：パラジウムシリカ
ＳｉＯ２：シリカゲル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ又はＴＢＤＰＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルオキシ
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯＥｔ）４：チタン（ＩＶ）エトキシド
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣＦ３：トリフルオロメチルトリメチルシラン
ｐ－ＴｓＣｌ又は塩化トシル：塩化ｐ－トルエンスルホニル又は塩化４－トルエンスルホニル
Ｔ３Ｐ：１－プロパンホスホン酸無水物
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
キサントホス：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ：ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［［５－［（ジメチルアミノ）スルホニル］－２－（１－メチルエトキシ－Ｏ）フェニル］メチレン－Ｃ］ルテニウム（ＩＩ）
一般的なＵＰＬＣ－ＭＳ／ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＧＣ分析方法：
ＬＣ法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３５０）及び３．０分にわたる１％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｂ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：３分、移動相：２．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。
ＬＣ法Ｃ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：１．２ｍＬ／分、実行時間：６分、移動相：４．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で２．０分間保持する。
ＬＣ法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３５０）及び５．０分にわたる１％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｅ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：１．２ｍＬ／分、実行時間：３分、移動相：２．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。
ＬＣ法Ｆ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：６分、移動相：４．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で２．０分間保持する。
ＬＣ法Ｇ：Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）及び６分にわたる５％～１００％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．１％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．１％トリフルオロ酢酸）。
ＬＣ法Ｈ：Ｗａｔｅｒｓ製のＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｔｅｘ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ粒径）（製品番号１８６００７３７０）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：５５℃、流量：１．２ｍＬ／分、移動相Ａ：水（＋０．１％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％トリフルオロ酢酸）。勾配：４分にわたって５％～１００％Ｂ、０．５分間の１００％Ｂにおける平衡化、１．５分にわたって５％Ｂの平衡化を含む。
ＬＣ法Ｉ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３４９）及び１．２分にわたる１％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３５０）及び３．０分にわたる３０％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｋ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、実行時間：４分、移動相：２．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で２．０分間保持する。
ＬＣＭＳ法Ｌ：Ｘ－Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４０℃、流量：１．５ｍＬ／分、実行時間：１０分、移動相：６．５分間の初期９５％水（＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）及び５％アセトニトリル直線勾配－９５％アセトニトリル、次いで、９５％アセトニトリルで３．５分間保持する。
ＬＣ法Ｍ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３５０）及び３．０分にわたる５０％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｎ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３５０）及び３．０分にわたる１％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（０．０５％ギ酸アンモニウム）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｏ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：１．２ｍＬ／分、実行時間：４分、移動相：３．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。
ＬＣ法Ｐ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３５２）及び１３．５分にわたる１％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝０．８ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｑ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＯｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）（製品番号：ＣＨ０－７６４４）及び２．９分にわたる１％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１２ｍＬ／分、注入量＝５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃。
ＬＣ法Ｒ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３４９）及び１．０分にわたる３０％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｓ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３４９）及び１．０分にわたる１％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｔ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３４９）及び１．０分にわたる５０％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｕ：Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）（製品番号：１８６００２３４９）及び１．０分にわたる７５％～９９％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｖ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：１．０ｍＬ／分、実行時間：１．５分、移動相：１．１５分間の初期９８％の移動相Ａの（水中の１０ｍＭギ酸アンモニウム：アセトニトリル、９５：５、ｐＨ９）及び２％移動相Ｂ（アセトニトリル）線形勾配、９８％アセトニトリルで０．２分間保持し、次いで、０．０５分間の９８％水及び１０ｍＭギ酸アンモニウムに戻り、０．１分間保持する。
ＬＣ法Ｗ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：１．２ｍＬ／分、実行時間：４分、移動相：３．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。
ＬＣ法Ｘ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：１．２ｍＬ／分、実行時間：５分、移動相：４．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。
ＬＣ法Ｙ：Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、３μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：１．５ｍＬ／分、実行時間：３．５分、移動相：１．３分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で２．２分間保持する。
ＬＣ法Ｚ：Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、３μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：１．５ｍＬ／分、実行時間：２．５分、移動相：１．３分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で１．２分間保持する。
ＬＣ法ＡＡ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム（４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：１．５ｍＬ／分、実行時間：６分、移動相：４．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で２．０分間保持する。
ＬＣ法ＢＢ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×７５ｍｍ、５μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、流量：１．５ｍＬ／分、実行時間：６分、移動相：３分間の初期９５％水（＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）及び５％アセトニトリル－５％水（＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）及び９５％アセトニトリル、次いで、９５％アセトニトリル及び５％水（＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）で３分間保持する。
ＬＣ法ＣＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＺＢ－１ＭＳカラム（０．２５×３０ｍｍ、０．２５μｍ粒径）を使用した分析ＧＣ、開始温度５０℃、３００℃までの上昇２０℃／分、５分間保持する。
ＬＣ法ＤＤ：Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）及び１２分にわたる５％～１００％移動相Ｂの二重勾配実行を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ。移動相Ａ＝水（＋０．１％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（＋０．１％トリフルオロ酢酸）。
ＬＣ法ＥＥ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、２．６μｍ粒径）を使用した分析逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ、温度：４５℃、流量：２．０ｍｌ／分、実行時間：３分。移動相条件：２．０分間の初期９５％水（＋０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）直線勾配－９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）、次いで、９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。
一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｘ線回折計測器（Ａｌｍｅｌｏ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、連続モードにおいて室温で記録した。Ｘ線を、４５ｋＶ及び４０ｍＡで動作するＣｕ管を使用して発生させた。ピクセル１ｄ検出器を散乱防止スリットＰ８とともに使用した。発散光学装置は、１０ｍｍマスク、１／８発散スリット、及び１／２散乱防止スリットを備えたＢｒａｇｇ Ｂｒｅｎｔａｎｏ高解像度（ＢＢＨＤ）である。連続スキャンモードは、０．０１３１度の刻み幅及び１刻み当たり１３．７７秒のカウント時間を利用し、４～４０度２シータの範囲にわたって統合した。粉末試料をゼロバックグラウンドホルダー内の刻み目のついた領域に置き、スライドガラスで平らにした。
一般的な熱重量分析（ＴＧＡ）方法
ＴＧＡを使用して、特徴付けしたロット中の残留溶媒の存在を調査し、試料の分解が生じる温度を特定した。以下の実施例で別途規定されない限り、ＴＧＡデータをＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋ ＳＴＡＲｅシステム上で収集した。化合物４のＴＧＡデータを、ＴＲＩＯＳシステムを備えたＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズ上で収集した。
一般な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）方法
以下の実施例で別途規定されない限り、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋ ＳＴＡＲｅシステムを使用して、物質の融点又はガラス転移点を測定した。化合物４のＤＳＣデータを、ＴＲＩＯＳシステムを備えたＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズ上で収集した。
一般的な合成スキーム
本開示の別の態様は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、ＩＩｆ’、ＩＩｇ、ＩＩｇ’、ＩＩｈ、ＩＩｈ’、化合物１～２１３、化合物２１４～２２２、その重水素化誘導体、並びにそれらの化合物及び重水素化誘導体の薬学的に許容される塩、並びに前述のうちのいずれかを作製するための中間体を作製するための方法を提供する。以下のスキーム及び実施例のいくつかの実施形態では、窒素原子及び酸素原子は各々、指定された可変置換基に加えて、又はその代わりに、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を任意選択的に有し得る。以下のスキーム及び実施例のいくつかの実施形態では、各化合物は、重水素化誘導体に置き換えられ得る。
Figure 2023549547000191
 スキーム１は、式１－１の化合物から式１－７の中間化合物を調製するためのプロセスを指す。Ａｌｋは、Ｃ１～Ｃ６直鎖状又は分岐状アルキル基から選択される。Ｘ１は、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒなどのハロゲンから選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａは、２、３、４、及び５から選択される整数である。Ｙは、上記の式Ｉに定義されるとおりである。
グリニャール型付加のための任意の好適な条件を使用して、式１－１の化合物を式１－２の化合物と反応させて、式１－３の化合物を形成することができる。例えば、式１－１の化合物の式１－２の化合物とのグリニャール付加が、－７８℃のＥｔ２Ｏ中で実施され、続いて、１Ｎ含水ＨＣｌを添加して、式１－３の化合物を生じさせ得る。式１－３の化合物から式１－４の化合物への変換が、任意の好適なベンジル化手順によって達成され、酸素保護基を導入し得る。式１－４のエステルから式１－５のカルボン酸への変換が、任意の好適な加水分解条件によって達成され得る。例えば、式１－５のカルボン酸から式１－６の化合物への変換が、式１－５の化合物をＤＭＦ中ＨＡＴＵ及びＥｔ３Ｎと反応させ、続いて、Ｎ－アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを添加することによって達成され得る。任意の好適な加水分解条件を使用して、式１－６のカルバミン酸塩を式１－７のヒドラジドに変換し得る。例えば、式１－７の化合物が、式１－６の化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のＨＣｌと周囲温度で反応させることによって取得され得る。
Figure 2023549547000192
 スキーム２は、式２－１の化合物から式２－３の中間化合物を調製するためのプロセスを指す。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａは、２、３、４、及び５から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、及びＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
アミド結合を形成するための任意の好適な条件を使用して、式２－１の化合物及び式１－７の化合物から式２－３の化合物を生成することができる。例えば、式Ｓ２－１の化合物をアセトニトリル及びＤＭＦ中のＣＤＩと反応させ、続いて、式１－７の化合物を添加して、式Ｓ２－２の化合物を生じさせることができる。オキサジアゾール形成に好適な任意の条件を使用して、式２－２の化合物を式２－３の化合物に変換することができる。例えば、式２－２の化合物をアセトニトリル中のＤＩＰＥＡと反応させ、続いて、塩化ｐ－トルエンスルホニルを添加して、式２－３の化合物を生じさせることができる。
Figure 2023549547000193
 スキーム３は、式３－１の化合物から式３－８の化合物を調製するためのプロセスを指す。Ａｌｋは、Ｃ１～Ｃ６直鎖状又は分岐状アルキル基から選択される。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ＋ｂが５以下であることを条件として、ａは、１、２、３、及び４から選択される整数であり、ｂは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である。環Ａ、Ｒ１、ｍ、及びＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式３－３の化合物を生じさせるための式３－１の化合物の式３－２の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。式３－３のエステルから式３－４のカルボン酸への変換が、任意の好適な加水分解条件によって達成され得る。式３－５の化合物が、任意の好適なアミド結合形成条件を使用して式３－４の化合物及び式１－７の化合物から調製され得る。オキサジアゾール形成に好適な任意の条件を使用して、式３－５の化合物を式３－６の化合物に変換することができる。例えば、式３－５の化合物をアセトニトリル中のＤＩＰＥＡと反応させ、続いて、塩化ｐ－トルエンスルホニルを添加して、式３－６の化合物を生じさせることができる。式３－６の化合物の大環状化が、任意の好適な環閉鎖メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式３－６の化合物が、ＤＣＥ中の第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒の存在下で反応させられ、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000194
 結合によって示される）の混合物として式３－７の大環状化合物を生じさせ得る。オレフィン還元及びベンジル脱保護のための任意の好適な手順を使用して、式３－７の不飽和化合物から式３－８の大環状化合物への変換を達成することができる。
Figure 2023549547000195
 スキーム４は、式２－３の化合物から式４－３の化合物を調製するためのプロセスを指す。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。環Ａ、Ｒ１、ｍ、及びＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式４－１の化合物を生じさせるための式２－３の化合物の式３－２の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。式４－２の化合物を生成するための式４－１の化合物の大環状化が、任意の好適な環閉鎖メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式４－１の化合物が、ＤＣＥ中のＺｈａｎ触媒－１Ｂの存在下で反応させられ、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000196
 結合によって示される）の混合物として式４－２の大環状化合物を生じさせ得る。オレフィン還元及びアルコール脱保護のための任意の好適な手順を使用して、式４－２の不飽和化合物から式４－３の大環状化合物への変換を達成することができる。
Figure 2023549547000197
 スキーム５は、式２－３の化合物から式５－５の化合物を調製するためのプロセスを指す。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ＰＧ２は、Ｂｏｃ及びＦｍｏｃなどの好適な窒素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。環Ａ、Ｒ１、ｍ、及びＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式５－２の化合物を生じさせるための式２－３の化合物の式５－１の化合物との反応が、任意の交差メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式２－３の末端オレフィン含有化合物が、ＤＣＥ中のＧｒｕｂｂｓ第２世代触媒の存在下で式５－１の末端オレフィン含有化合物と反応させられ、式５－２の交差メタセシス生成物を生じさせ得る。オレフィン還元及びアミン脱保護のための任意の好適な手順を使用して、式５－２の不飽和化合物から式５－３の化合物への変換を達成することができる。式５－４の化合物を生成するための式５－３の化合物の大環状化が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。アルコール脱保護のための任意の好適な手順を使用して、式５－４の化合物から式５－５のアルコールへの変換を達成することができる。
Figure 2023549547000198
 スキーム６は、式３－１の化合物から式６－７の化合物を調製するためのプロセスを指す。Ａｌｋは、Ｃ１～Ｃ６直鎖状又は分岐状アルキル基から選択される。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｙ、及びＲＸ１は、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式６－２の化合物を生じさせるための式３－１の化合物の式６－１の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。式６－２のエステルから式６－３のカルボン酸への変換が、任意の好適な加水分解条件によって達成され得る。式６－４の化合物が、任意の好適なアミド結合形成条件を使用して式６－３の化合物及び式１－７の化合物から調製され得る。オキサジアゾール形成に好適な任意の条件を使用して、式６－４の化合物を式６－５の化合物に変換することができる。例えば、式６－４の化合物をアセトニトリル中のＤＩＥＡと反応させ、続いて、塩化ｐ－トルエンスルホニルを添加して、式６－５の化合物を生じさせることができる。式６－６の化合物を生成するための式６－５の化合物の大環状化が、任意の好適な環閉鎖メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式６－５の化合物が、ＤＣＥ中のＺｈａｎ触媒－１Ｂの存在下で反応させられ、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000199
 結合によって示される）の混合物として式６－６の大環状化合物を生じさせ得る。オレフィン還元及びアルコール脱保護のための任意の好適な手順を使用して、式６－６の不飽和化合物から式６－７の大環状化合物への変換を達成することができる。
Figure 2023549547000200
 スキーム７は、式３－１の化合物から式７－７の化合物を調製するためのプロセスを指す。Ａｌｋは、Ｃ１～Ｃ６直鎖状又は分岐状アルキル基から選択される。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧは、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが４以下であることを条件として、独立して、０、１、２、及び３から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｙ、ＲＸ１、及びＲＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式７－２の化合物を生じさせるための式７－１の化合物の式３－１の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。式７－２のエステルから式７－３のカルボン酸への変換が、任意の好適な加水分解条件によって達成され得る。式７－４の化合物が、任意の好適なアミド結合形成条件を使用して式７－３の化合物及び式１－７の化合物から調製され得る。オキサジアゾール形成に好適な任意の条件を使用して、式７－４の化合物を式７－５の化合物に変換することができる。例えば、式７－４の化合物をアセトニトリル中のＤＩＥＡと反応させ、続いて、塩化ｐ－トルエンスルホニルを添加して、式７－５の化合物を生じさせることができる。式７－６の化合物を生成するための式７－５の化合物の大環状化が、任意の好適な環閉鎖メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式７－５の化合物が、ＤＣＥ中のＺｈａｎ触媒－１Ｂの存在下で反応させられ、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000201
 結合によって示される）の混合物として式７－６の大環状化合物を生じさせ得る。オレフィン還元及びアルコール脱保護のための任意の好適な手順を使用して、式７－６の不飽和化合物から式７－７の大環状化合物への変換を達成することができる。
Figure 2023549547000202
 スキーム８は、式２－３の化合物から式８－３の化合物を調製するためのプロセスを指す。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｙ、及びＲＸ１は、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式８－１の化合物を生じさせるための式２－３の化合物の式６－１の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。例えば、式２－３の化合物をアセトニトリル中のＤＩＥＡと反応させ、加熱して、式８－１の化合物を生じさせることができる。式８－２の化合物を生成するための式８－１の化合物の大環状化が、任意の好適な環閉鎖メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式８－１の化合物が、ＤＣＥ中のＺｈａｎ触媒－１Ｂの存在下で反応させられ、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000203
 結合によって示される）の混合物として式８－２の大環状化合物を生じさせ得る。オレフィン還元及びアルコール脱保護のための任意の好適な手順を使用して、式８－２の不飽和化合物から式８－３の大環状化合物への変換を達成することができる。
Figure 2023549547000204
 スキーム９は、式９－１の化合物から式９－５の化合物を調製するためのプロセスを指す。ＬＸは、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒなどのハロゲンから選択される。ｃは、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、ｍ、及びＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式９－３の化合物を生じさせるための式９－１の化合物の式９－２の化合物との反応が、任意の好適なオキサジアゾール形成条件によって達成され得る。例えば、式９－２の化合物が、ＤＣＭ中の（Ｎ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホランと反応させられ、続いて、式９－１の化合物を滴加して、式９－３の化合物を生じさせ得る。式９－４の化合物を生成するための式９－３の化合物の大環状化が、任意の好適なパラジウム触媒オレフィン結合条件によって達成され得る。例えば、アセトニトリル中の式９－３の化合物が、トリス－ｏ－トリルホスファン及びＰｄ（ＯＡｃ）２と反応させられ、続いて、トリエチルアミンを添加して、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000205
 結合により示される）の混合物として式９－４の環状化合物を生じさせ得る。オレフィン還元のための任意の好適な手順を使用して、式９－４の不飽和化合物から式９－５の大環状化合物への変換を達成することができる。
Figure 2023549547000206
 スキーム１０は、式１０－１の化合物から式１０－８の化合物を調製するためのプロセスを指す。Ａｌｋは、Ｃ１～Ｃ６直鎖状又は分岐状アルキル基から選択される。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。環Ａ、Ｒ１、及びＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式１０－２の化合物を生じさせるための式１０－１の化合物の式３－２の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。例えば、式１０－１の化合物が、式３－２の化合物及びアセトニトリル中のＤＩＥＡと反応させられ、式１０－２の化合物を生じさせ得る。式１０－２のエステルから式１０－３のカルボン酸への変換が、任意の好適な加水分解条件によって達成され得る。式１０－４の化合物が、任意の好適なアミド結合形成条件を使用して式１０－３の化合物及び式１－７の化合物から調製され得る。オキサジアゾール形成に好適な任意の条件を使用して、式１０－４の化合物を式１０－５の化合物に変換することができる。例えば、式１０－４の化合物をアセトニトリル中のＤＩＥＡと反応させ、続いて、塩化ｐ－トルエンスルホニルを添加して、式１０－５の化合物を生じさせることができる。式１０－６の化合物を生成するための式１０－５の化合物の大環状化が、任意の好適な環閉鎖メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式１０－５の化合物が、ＤＣＥ中のＺｈａｎ触媒－１Ｂの存在下で反応させられ、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000207
 結合によって示される）の混合物として式１０－６の大環状化合物を生じさせ得る。式１０－７の化合物から式１０－８の化合物への変換が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。式１０－７の不飽和化合物から式１０－８の大環状化合物への変換が、オレフィン還元及びベンジル脱保護のための任意の好適な手順を使用して達成され得る。
Figure 2023549547000208
 スキーム１１は、式２－３の化合物から式１１－４の化合物を調製するためのプロセスを指す。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｙ、ＲＸ１、及びＲＹＮは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式１１－２の化合物を生じさせるための式２－３の化合物の式１１－１の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。例えば、式２－３の化合物及び式１１－１の化合物が、熱の存在下でＤＭＳＯ中で反応させられ、式１１－２の化合物を生じさせ得る。式１１－２の末端オレフィン含有化合物から式１１－３のカルボン酸への変換が、任意の酸化的開裂条件によって達成され得る。例えば、式１１－２の化合物が、酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムの存在下でジオキサン及び水の混合物中で反応させられ、式１１－３の化合物を生じさせ得る。式１１－４の化合物を生成するための式１１－３の化合物の大環状化が、任意の好適なアミド結合形成条件によって達成され得る。例えば、式１１－３の化合物が、ＤＭＦ中でＩＤＥＡと反応させられ、続いて、ＨＡＴＵを添加して、式１１－４の化合物を生じさせ得る。
Figure 2023549547000209
 スキーム１２は、式２－３の化合物から式１２－４の化合物を調製するためのプロセスを指す。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａは、３、４、５、及び６から選択される整数である。環Ａ、Ｒ１、ｍ、及びＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式２－３の末端オレフィン含有化合物から式１２－１のカルボン酸への変換が、任意の酸化条件によって達成され得る。例えば、式２－３の化合物を、ヒドロホウ素化／酸化によってアルコールに変換し、続いて、アルコールをカルボン酸に酸化させ、式１２－１の化合物を生じさせることができる。式１２－３の化合物を生じさせるための式１２－１の化合物の式１２－２の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。例えば、式１２－１の化合物が、マイクロ波中で式１２－２の化合物及びジイソプロピルエチルアミンと反応させられ、式１２－３の化合物を生じさせ得る。式１２－４の化合物を生成するための式１２－３の化合物の大環状化が、任意の好適なアミド結合形成条件によって達成され得る。例えば、式１２－３の化合物が、ＤＭＦ中でＤＩＥＡと反応させられ、続いて、ＨＡＴＵを添加して、式１２－４の化合物を生成し得る。
Figure 2023549547000210
 スキーム１３は、式３－１の化合物から式１３－７の化合物を調製するためのプロセスを指す。各Ａｌｋは、独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状又は分岐状アルキル基から選択される。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧは、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、ＲＸ１、及びＲＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式１３－２の化合物を生じさせるための式３－１の化合物の式１３－１の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。例えば、式３－１の化合物及び式１３－１の化合物が、アセトニトリル中で撹拌され、続いて、ジイソプロピルエチルアミンを滴加して加熱し、式１３－２の化合物を生じさせ得る。式１３－２のエステルから式１３－３又は式１３－４のカルボン酸への変換が、任意の好適な加水分解条件、続いて、好適なアミド結合形成条件によって達成され得る。例えば、式１３－２の化合物が、メタノール中のヒドラジン一水和物と反応させられ、式１３－３又は式１３－４の化合物を生じさせ得る。式１３－３又は式１３－４の化合物から式１３－５の化合物への変換が、任意の好適なアミド結合形成条件によって達成され得る。式１３－５の化合物から式１３－６の化合物への変換が、オキサジアゾール形成に好適な任意の条件を使用して達成され得る。例えば、式１３－５の化合物が、アセトニトリル中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと反応させられ、続いて、４－メチルベンゼンスルホニルクロリドを添加して、式１３－６のオキサジアゾールを生じさせ得る。式１３－６の化合物から式１３－７のアルコールへの変換が、任意の好適なアルコール脱保護手順によって達成され得る。
Figure 2023549547000211
 スキーム１４は、式１４－１の化合物から式１４－７の化合物を調製するためのプロセスを指す。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ＰＧ２は、Ｂｏｃ及びＦｍｏｃなどの好適な窒素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、及びＲＸ１は、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式１４－３の化合物を生じさせるための式１４－１の化合物の式１４－２の化合物との反応が、任意の好適なアミド結合形成条件によって達成され得る。式１４－３の化合物から式１４－４の化合物への変換が、アルコールを脱離基に変換するための任意の好適な手順によって達成され得る。例えば、式１４－３の化合物が、トリフェニルホスフィン、続いて、無水ＴＨＦ中の２，２，２－トリクロロアセトニトリルと反応させられ、式１４－４の化合物を生じさせ得る。式１４－４の化合物から式１４－５の化合物への変換が、任意の好適なアミン脱保護条件によって達成され得る。式１４－６の化合物を生成するための式１４－５の化合物の大環状化が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。例えば、式１４－５の化合物が、ＤＣＭ中のＴＦＡと反応させられ、式１４－６の化合物を生じさせ得る。式１４－６の化合物から式１４－７のアルコールへの変換が、任意の好適なアルコール脱保護手順によって達成され得る。
Figure 2023549547000212
 スキーム１５は、式７－６の化合物から式１５－４の化合物を調製するためのプロセスを指す。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが４以下であることを条件として、独立して、０、１、２、及び３から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｙ、ＲＸ１、及びＲＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式７－６の化合物から式１５－１のアルコールへの変換が、任意の好適なオレフィン酸化手順によって達成され得る。式１５－１の化合物から式１５－２の化合物への変換が、任意の好適なアルコール脱保護条件によって達成され得る。式１５－２のアルコールから式１５－３のカルボニル含有化合物への変換が、任意の好適な酸化手順によって達成され得る。式１５－４の化合物を生成するための式１５－３のカルボニル含有化合物の変換が、任意の好適な還元手順によって達成され得る。
Figure 2023549547000213
 スキーム１６は、式３－１の化合物から式１６－１０及び式１６－１１の化合物を調製するためのプロセスを指す。Ａｌｋは、Ｃ１～Ｃ６直鎖状又は分岐状アルキル基から選択される。ＬＧは、ハロゲン並びにＯＴｆ及びＯＴｓなどの酸素ベースの脱離基から選択される。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、及びＲＺ１は、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式１６－２の化合物を生じさせるための式３－１の化合物の式１６－１の化合物との反応が、任意の好適な芳香族置換条件によって達成され得る。式１６－２のエステルから式１６－３のカルボン酸への変換が、任意の好適な加水分解条件によって達成され得る。式１６－５の化合物が、任意の好適なアミド結合形成条件を使用して式１６－３の化合物及び式１６－４の化合物から調製され得る。オキサジアゾール形成に好適な任意の条件を使用して、式１６－５の化合物を式１６－６の化合物に変換することができる。例えば、式１６－５の化合物をアセトニトリル中のＤＩＥＡと反応させ、続いて、塩化ｐ－トルエンスルホニルを添加して、式１６－６のオキサジアゾールを生じさせることができる。式１６－７の化合物を生成するための式１６－６の化合物の大環状化が、任意の好適な環閉鎖メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式１６－６の化合物が、ＤＣＥ中のＺｈａｎ触媒－１Ｂの存在下で反応させられ、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000214
 結合によって示される）の混合物として式１６－７の大環状化合物を生じさせ得る。式１６－７の化合物から式１６－８の化合物への変換が、オレフィン還元及びベンジル脱保護のための任意の好適な手順を使用して達成され得る。式１６－８の化合物から式１６－９のカルボニル含有化合物への変換が、任意の好適な酸化条件を使用して達成され得る。式１６－９のカルボニル含有化合物から式１６－１０のオキシムへの変換が、任意の好適なオキシム形成手順を使用して達成され得る。式１６－９のカルボニル含有化合物から式１６－１１のアルコールへの変換が、カルボニルへの求核付加のための任意の好適な手順を使用して達成され得る。
Figure 2023549547000215
 スキーム１７は、式１７－１の化合物から式１７－７の化合物を調製するためのプロセスを指す。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、及びＲＺ１は、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式１７－３の化合物を生じさせるための式１７－１のカルボン酸の式１７－２のアルデヒドとの反応が、オキサジアゾール形成のための任意の好適な条件を使用して達成され得る。例えば、式１７－１の化合物が、式１７－２の化合物及びＤＣＭ中のＮ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホランと反応させられ、式１７－３の化合物を生じさせ得る。式１７－３のアルコールから式１７－４のカルボニル含有化合物への変換が、任意の好適な酸化手順によって達成され得る。式１７－４のカルボニル含有化合物から式１７－５のアルコールへの変換が、カルボニルへの求核付加のための任意の好適な手順を使用して達成され得る。式１７－６の化合物を生成するための式１７－５の化合物の大環状化が、任意の好適な環閉鎖メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式１７－５の化合物が、ＤＣＥ中の［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－［（２－イソプロポキシ－５－ニトロ－フェニル）メチレン］ルテニウムの存在下で反応させられ、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000216
 結合によって示される）の混合物として式１７－６の大環状化合物を生じさせ得る。式１７－６の化合物から式１７－７の化合物への変換が、オレフィン還元のための任意の好適な手順を使用して達成され得る。
Figure 2023549547000217
 スキーム１８は、式１７－１の化合物から式１８－５の化合物を調製するためのプロセスを指す。ＰＧ１は、ベンジル部分及びシリル部分（例えば、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、及びＴＭＳ）などの好適な酸素保護基から選択される。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｘ、及びＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式１８－２の化合物を生じさせるための式１７－１の化合物の式１８－１の化合物との反応が、任意の好適なアミド結合形成条件によって達成され得る。オキサジアゾール形成に好適な任意の条件を使用して、式１８－２の化合物を式１８－３の化合物に変換することができる。例えば、式１８－２の化合物が、ジイソプロピルエチルアミン及び塩化ｐ－トルエンスルホニルと反応させられ、式１８－３のオキサジアゾールを生じさせ得る。式１８－４の化合物を生成するための式１８－３の化合物の大環状化が、任意の好適な環閉鎖メタセシス条件によって達成され得る。例えば、式１８－３の化合物が、ＤＣＥ中のＺｈａｎ触媒－１Ｂの存在下で反応させられ、Ｅ／Ｚ異性体（
Figure 2023549547000218
 結合によって示される）の混合物として式１８－４の大環状化合物を生じさせ得る。式１８－４の化合物から式１８－５の化合物への変換が、オレフィン還元及びアルコール脱保護のための任意の好適な手順を使用して達成され得る。
Figure 2023549547000219
 スキーム１９は、式１３－７の化合物から式１９－２の化合物を調製するためのプロセスを指す。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｘ、及びＹは、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式１３－７の化合物から式１９－１のオレフィンへの変換が、任意の好適な脱水手順を使用して達成され得る。式１９－１の化合物から式１９－２の化合物への変換が、任意の好適なオレフィン還元手順を使用して達成され得る。
Figure 2023549547000220
 スキーム２０は、式２０－１の化合物から式２０－２の化合物を調製するためのプロセスを指す。ａ及びｂの各々は、ａ＋ｂが５以下であることを条件として、独立して、１、２、３、及び４から選択される整数である。Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、ＲＺ１、及びＲ２は、上記の式Ｉについて定義されるとおりである。
式２０－２のアミンから式２０－１のアミンへの変換が、任意の好適なアミン化手順を使用して達成され得る。例えば、式２０－１のアミンが、ビス（トリメチルシリル）アミノ］ナトリウムの存在下でハロゲン化アルキルと反応させられ、式２０－２の化合物を生じさせ得る。
中間体の調製
中間体１：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023549547000221
 ステップ１：３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000222
 ジオキサン（８００ｍＬ）中の３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４７．３ｇ、１９７．４３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（４７ｇ、２５９．３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．０７ｇ、１５．６７５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１３１ｇ、４０２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間の窒素通気によって脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５２ｇ、１５．６７９ｍｍｏｌ）を添加し、この系を窒素で３回パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトのパッド上で濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体として３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（９０ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８４．１０８５５、実測値３８５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２４分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ２：３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000223
 メタノール（２００ｍＬ）中の３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（６５ｇ、１２４．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（１４６ｍＬの３Ｍ、４３８．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）中に取り込んだ。有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）及びブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘプタン（２×５０ｍＬ）で粉砕し、母液を廃棄した。取得された固体をジクロロメタン及びヘプタンの混合物（１：１、４０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、黄色の固体として３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２５．２５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６３．２３（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２０．０４６、実測値２２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：３－アミノ－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000224
 ０℃のアセトニトリル（３００ｍＬ）中の３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１８．７５ｇ、８０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１８．７ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を添加した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、これを酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で戻し抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－アミノ－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２５．４６ｇ、９８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９３～４．０３（ｍ、３Ｈ）、６．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．２（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９７．９５６５、実測値２９９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５５分（ＬＣ法Ｆ）。
ステップ４：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000225
 ３－アミノ－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（５ｇ、１５．５４９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１ｇ、１１．５７９ｍＬ、５０．４０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１０ｍｇ、２．５３７５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～１５％酢酸エチル）による精製により、薄黄色の固体として３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（６．７３ｇ、８７％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ、１８Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６３．９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ４９８．０６１３４、保持時間：２．３４分（ＬＣ法Ｂ）。
中間体２：６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000226
 ステップ１：２－アリルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000227
 ｓ－ブチルリチウム（シクロヘキサン中の２０．４ｍＬの１．４Ｍ、２８．５６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中のピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（２．８６７５ｇ、３．７ｍＬ、２４．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、塩化亜鉛（ＴＨＦ中の５７ｍＬの０．５Ｍ、２８．５ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加し、混合物を９０分間撹拌した。塩化リチウム（ＴＨＦ中の８２ｍＬの０．５Ｍ、４１ｍｍｏｌ）中のシアン化銅（Ｉ）（２．２ｇ、２４．５６４ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃でゆっくりと添加し、混合物を９０分間撹拌し、次いで、３－ブロモプロプ－１－エン（７．４０９４ｇ、５．３ｍＬ、６１．２４７ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。含水水酸化アンモニウム（６０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～２０％の酢酸エチルの勾配）による精製により、透明な油として、２－アリルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９ｇ、６７％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６６～１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．９９～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２２～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６７～３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．９７～５．１１（ｍ、２Ｈ）、５．６２～５．８４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１１．１５７２、実測値２３４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：２．１７分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ２：２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2023549547000228
 トリフルオロ酢酸（１３．４６８ｇ、９．１ｍＬ、１１８．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の２－アリルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、７．５７２１ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮して（４回繰り返した）、琥珀色の油として、２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（１．９ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５７～１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８９～２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．３５～２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９５～５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．５１～５．９１（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－７５．９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１１１．１０４８、実測値１１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３６分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ３：６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000229
 密封管内で、２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（３３８ｍｇ、１．５００８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．００１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６４．６０ｍｇ、１．３ｍＬ、７．４６３５ｍｍｏｌ）に添加した。管を密封し、混合物を８０℃で一晩加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の酢酸エチルの０％～２０％の勾配）による精製により、黄色の油として、６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４８０ｍｇ、９１％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ、１８Ｈ）、１．６５～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９４～２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．５１～２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４１～３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．４６～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．９５～５．１１（ｍ、２Ｈ）、５．６５～５．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－５６．０（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２９．２４、実測値５３０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．６３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000230
 ＴＨＦ（１５６ｍＬ）中の６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１３．１ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１２５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。無水水酸化リチウム（２．１１６ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を、３つの部分に分けて混合物に添加した。混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、次いで、７０ｍＬの１０％含水ＨＣｌを添加し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％～５０％ＥｔＯＡｃの勾配）による精製により、黄色の固体として、６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（７．８５ｇ、７６％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．７４～１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９８～２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１５～２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４４～２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６３～３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．０４～５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．７０～５．８０（ｍ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１５．１７１９、実測値４１６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０１分（ＬＣ法Ａ）。
中間体３：（２Ｓ）－２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）の調製
Figure 2023549547000231
 ステップ１：（２Ｓ）－２－（ヨードメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000232
 ０℃の２－メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のイミダゾール（１６．９ｇ、２４８．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスファン（３５．８ｇ、１３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（３４．８ｇ、１３７．１ｍｍｏｌ）を３０分にわたって分割して添加した。反応温度を＜６℃に保ち、混合物は、暗橙色のタフィー状となり、次いで、撹拌時に薄黄色かつ顆粒状となった。混合物を周囲温度まで加温させ、２－メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を分割して添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌して、薄黄色のスラリーを得た。スラリーをセライト上で濾過して塩を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。混合物に１５０ｍＬのヘキサンを添加し、油を得た。この油は、ＥｔＯＡｃ（約３００ｍＬ）の添加時に溶解しない。油を吸引により除去し、分析によりトリフェニルホスフィンオキシドであることが分かった。油の除去後に残された溶媒相を、真空中で濃縮した。沈殿物が静置時に形成され、１００ｍＬのＭＴＢＥ中で撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、ＭＴＢＥで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、薄黄色の油として、（２Ｓ）－２－（ヨードメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６．５ｇ、９４％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝３４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、２．００～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１１．０３８２、実測値３１２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000233
 ヨード銅（１０３ｇ、５４０．８ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（５２５ｍＬ）中に懸濁させ、撹拌下で－４０℃まで冷却した。ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｌの１Ｍ、１．０００ｍｏｌ）を、４０分にわたって添加漏斗を介してゆっくりと添加し、内部温度を－４０℃～－４５℃に保った。濃厚な懸濁液を１時間撹拌し、－１０℃まで加温させた。黒色の懸濁液を－４０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ヨードメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｇ、３３７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって滴加し、内部温度を－４０℃～－４５℃に保った。濃厚な懸濁液を、１８℃までゆっくりと加温しながら更に３時間撹拌した。黒色の懸濁液を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で処理した。固体を濾過により除去し、相を分離した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）で更に２回洗浄し、水相をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で１回戻し抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン対ヘキサン中の５％アセトン（生成物は２００～２１０ｎｍで吸収する））による精製により、（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｇ、４５％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．７４（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．３、１０．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３～４．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｄｑ、Ｊ＝１９．２、１１．３、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６～１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１１．１５７２３、実測値２１２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ３：（２Ｓ）－２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2023549547000234
 ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｇ、８０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ、３８９．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物をトルエン（２００ｍＬ）共沸混合物で３回処理した。生成物を真空下で１６時間乾燥させ、暗い色の油として、（２Ｓ）－２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（１７ｇ、９４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１１１．１０４８、実測値１１２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４分（ＬＣ法Ａ）。
中間体４：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸の調製
Figure 2023549547000235
 ステップ１：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル）－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000236
 アセトニトリル（４００ｍＬ）中の３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３１．６ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（１７ｇ、７５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４５ｍＬ、２５８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。更なるＤＩＥＡ（１０ｍＬ、５７．４１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、２５０ｍＬのブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配）による精製により、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１５ｇ、４５％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．３、１０．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５～４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｑｄ、Ｊ＝７．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、ｔ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９～２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８６～１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２９．２４、実測値５３０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０６分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000237
 ６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２０．５ｇ、３８．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させ（黄色の溶液）、次いで、水（１５０ｍＬ）で処理し（黄色のエマルション）、続いてＬｉＯＨ（３．５ｇ、１４６．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃まで加熱し、３．５時間撹拌した。黄色の混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨの大部分を除去し、黄色のエマルションを得て、これを氷浴中で冷却して、黄色の粘着性懸濁液（ｐＨ＝１４）を得た。懸濁液を、ＨＣｌ（１６０ｍＬの１Ｍ、１６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加することにより酸性化し、内部温度を約１０℃に保ち（発泡）、次いで、冷水浴中で１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、冷水で洗浄し、一晩乾燥させた。固体を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、鮮黄色の固体として、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸を得た（１３．４ｇ、８３％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１１．１１（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、５．８３～５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．１２～５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｑｄ、Ｊ＝７．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９～２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２１～２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０６～１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８７～１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１５．１７１９、実測値４１６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３８分（ＬＣ法Ｍ）。
中間体５：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）の調製
Figure 2023549547000238
 ステップ１：２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル
Figure 2023549547000239
 －７８℃のＥｔ２Ｏ（２７０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－オキソ－プロパン酸エチル（２５．１５ｇ、１４７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のブロモ（ブト－３－エニル）マグネシウムの溶液（１９０ｍＬの０．８１７Ｍ、１５５．２３ｍｍｏｌ）を１．５時間の期間にわたって滴加した（内部温度－７２℃～－７６℃）。混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。乾燥氷－アセトン浴を除去した。混合物を１時間の間に５℃までゆっくりと加温し、１Ｎ含水ＨＣｌ（１７０ｍＬ）及び砕いた氷（１５０ｇ）の混合物に添加した（ｐＨ＝４）。２つの層を分離した。有機層を濃縮し、残渣を水相と組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を５％含水ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、ＴＨＦ（２×４０ｍＬ）と共蒸発させて、無色の油として２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル（３７．４４ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７７（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５～４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４９～４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、２．３５～２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１７～１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－７８．７４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。
ステップ２：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル
Figure 2023549547000240
 ０℃のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル（２４．２９ｇ、８７．６％純度、９４．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５．６４ｇ、１４１．０１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（２４．１３ｇ、１４１．０８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（８．６８ｇ、２３．５００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（３ｇ、０．６当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、次いで、氷水（４００ｇ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機層を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～２０％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、桃色の油として、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル（２６．０５ｇ、８８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．００～２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．２２～２．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１～５．１１（ｍ、２Ｈ）、５．６２～５．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、５Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－７０．５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．１２８６３、実測値３１７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４７分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ３：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸
Figure 2023549547000241
 水（６０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７．８６ｇ、１９６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２１０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸エチル（２４．８６ｇ、７８．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮してメタノールを除去し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、カルボン酸ナトリウム塩をヘプタン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。水溶液をＨＣｌの３Ｎ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化した。カルボン酸をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、淡黄色の油として２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸（２２．５７ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５５～７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．９３～５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１７～４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．８５～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６７～４．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３２～１．９４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７０．２９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８８．０９７３２、実測値２８７．１（Ｍ－１）；保持時間：３．１分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ４：Ｎ－［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000242
 ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸（２１．９２ｇ、９２．４％純度、７０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７．２ｇ、９７．８３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５ｇ、１４８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｎ－アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．２ｇ、９２．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、４０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（５００ｇ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固体として、Ｎ－［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．０８ｇ、９２％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．１０～２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．３４～２．５１（ｍ、１Ｈ）、４．６０～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７３～４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９５～５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．７、１０．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３０～７．５１（ｍ、５Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－７３．６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。
ステップ５：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）
Figure 2023549547000243
 ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＮ－［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３．１２ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１００ｍＬの４Ｍ、４００．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で７時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をヘプタンから２回揮散させ、高真空を２０時間使用して、結果として得られた固体を真空中で乾燥させて、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）を得た（３５ｇ、９６％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．９２（ｓ、２Ｈ）、７．４１～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．１６（ｍ、１Ｈ）、５．７２～５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０２～４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．３４～１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０２．１２４２、実測値３０３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５分（ＬＣ法Ａ）。
中間体６：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジドの調製
Figure 2023549547000244
 ステップ１：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド
Figure 2023549547000245
 ２－ベンジルオキシ－２（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、飽和含水ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）で慎重に処理し、０．５時間撹拌した。相を分離し、有機相を、１：１の飽和含水ＮａＨＣＯ３／水（５００ｍＬ）で１回、１：４の飽和含水ＮａＨＣＯ３／水（５００ｍＬ）で１回、水（５００ｍＬ）で１回、及びブライン（３００ｍＬ）で１回洗浄した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で１回再抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いで、トルエンと共蒸発させ、真空下で更に乾燥させて、黄色の油として、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（５０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５３～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．６、１０．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０～４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．５７～４．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２７～１．８４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０２．１２４２、実測値３０３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５分（ＬＣ法Ａ）。
中間体７：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023549547000246
 ステップ１：Ｎ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000247
 周囲温度におけるＥｔＯＡｃ（２．２Ｌ）中の６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２３９．２ｇ、６２１．１ｍｍｏｌ）及び２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（２３０．１ｇ、７６１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（２００ｍＬ、２．４７３ｍｏｌ）を添加して、沈殿物を得た。混合物に、１－プロパンホスホン酸無水物（５００ｇの５０％ｗ／ｗ、７８５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。水（２Ｌ）中のＮａＯＨ（１４９ｇの５０％ｗ／ｗ、１．８６３ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加して反応物をクエンチし、混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶媒の半分を除去し、有機相を含水ＨＣｌ（１０００ｍＬの１Ｍ、１．０００ｍｏｌ）で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を温ヘプタン（２．５Ｌ）及びＭＴＢＥ（０．２５Ｌ）中でスラリー化し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌して、薄黄色のスラリーを得た。スラリーを濾過し、結果として得られた濾過ケーキを１Ｌの１０％ＭＴＢＥ／ヘプタンで２回洗浄した 灰白色の固体を、２時間空気乾燥させ、次いで、真空中で４０℃で２０時間乾燥させて、Ｎ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（３７９．９ｇ、９１％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝２４．４、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、５．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．０、１０．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５～２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６８．１０６９、実測値６７０．９（Ｍ＋３、Ｂｒアイソトープ）＋；保持時間：３．５分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ２：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000248
 Ｎ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２ｇ、１５０．８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０００ｍＬ）を中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（９２ｍＬ、５２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた橙色の溶液を７０℃（内部温度）まで加熱して、透明な黄色の溶液を作製した。次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（３７．４ｇ、１９６．２ｍｍｏｌ）を１０分間隔で３等分（１２．４７ｇ）に分けて添加し、次いで、反応物を更に３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、アセトニトリルを減圧下で濃縮した。混合物にＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）を添加し、次いで、８００ｍＬの水を添加し、混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を、７００ｍＬの水中のクエン酸（３６．３ｇ、１８８．９ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、４００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、３００ｍＬのブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃの８％溶液の１５％～５０％対淳ヘキサンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、物質を精製し、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを提供した（９１．７ｇ、９３％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５５～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．８３～５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０～４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９～２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５０．０９６３、実測値６５１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８１分（ＬＣ法Ｄ）。
中間体８：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023549547000249
 ステップ１：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000250
 ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｇ、４１．９１０ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＤＩＥＡ（６．６７８０ｇ、９ｍＬ、５１．６７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．２９１９ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ無水物（２０．１ｇ、２１．１５８ｍＬ、９２．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた黄色の濁った溶液を３５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。次いで、黄色の油性残渣を３００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、水（３００ｍＬ）、続いて、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固体としてＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１、３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８．６８ｇ、８７％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６～５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３６～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ、１８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７５０．１４８８、実測値７５１．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．９分（ＬＣ法Ｇ）。
中間体９：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（塩酸塩）の調製
Figure 2023549547000251
 ステップ１：２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル
Figure 2023549547000252
 －７８℃のジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－オキソ－プロパン酸エチル（３０ｇ、１７６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、アリル（ブロモ）マグネシウム（１８５ｍＬの１Ｍ、１８５．００ｍｍｏｌ）を３時間の期間にわたって滴加した（内部温度：－７４℃～－７６℃）。混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。乾燥氷－アセトン浴を除去した。混合物を１時間の期間にわたって約１０℃まで加温させ、１Ｎ含水ＨＣｌ（２１０ｍＬ）及び砕いた氷（４００ｇ）の混合物に添加した（ｐＨ４）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、５％含水ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、ヘキサンと共蒸発させて、薄黄色の油として、２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（４２．２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０～２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２４～４．４８（ｍ、２Ｈ）、５．０９～５．３３（ｍ、２Ｈ）、５．５９～５．８２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－７８．５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。
ステップ２：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル
Figure 2023549547000253
 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（１８．５６ｇ、８３．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５．３ｇ、６０％ｗ／ｗ、１３２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１５分間撹拌し、臭化ベンジル（２１．１４ｇ、１５ｍＬ、１２１．１２ｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．５ｇ、２３．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％～６０％ＤＣＭ／）による精製により、無色の油として２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（２２．０１ｇ、７０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５～７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．００～５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．３０～５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０２．１１３、実測値３０３．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１４分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ３：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸
Figure 2023549547000254
 メタノール（１５０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（２８．９９ｇ、９５．９０２ｍｍｏｌ）の溶液内に、水（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（７．６７１４ｇ、１９１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、薄黄色の液体として、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸（２８．０４ｇ、９９％）を供給した。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．９７～５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．３３～５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９５～４．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。
ステップ４：Ｎ－［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000255
 ＤＭＦ（２Ｌ）中の２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸（３００ｇ、１．０９４ｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３０ｇ、１．３９４ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４００ｍＬ、２．２９６ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物に、Ｎ－アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｇ、１．１５０ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３６時間撹拌した。反応物を冷水（４Ｌ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、油としてＮ－［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８６．４９ｇ、９１％）を提供し、これをゆっくりと灰白色の固体に結晶化させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｄ、Ｊ＝３７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４６～７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３８～７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．０１～５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｑｄ、Ｊ＝１５．４、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８８．１６０９８、実測値３８９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５１分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ５：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（塩酸塩）
Figure 2023549547000256
 ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＮ－［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８．５ｇ、２４０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの（２００ｍＬの４Ｍ、８００．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ及びヘキサンと共蒸発させて、灰白色の固体として２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（塩酸塩）（８１．１５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７０～７．１６（ｍ、５Ｈ）、５．８７～５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．４５～５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．６～３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２３～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．８７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８８．１０８５５、実測値２８９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０分（ＬＣ法Ｈ）。
中間体１０：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023549547000257
 ステップ１：３－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000258
 硫酸（１０ｍＬ、１８７．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５０ｍＬ）中の３－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－２－カルボン酸（１０ｇ、４３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を７５℃で３日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒の約３分の２を減圧下で除去した。結果として得られた混合物を、ブライン（２００ｍＬ）及び氷（２００ｍＬ）の混合物上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、水（７０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の固体として３－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（４．５６ｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９６（ｓ、３Ｈ）、５．８２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２９．９６９０９、実測値２３１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５１分（ＬＣ法ＥＥ）。
ステップ２：３－アミノ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000259
 窒素下の３－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（９．７９ｇ、４２．３７２ｍｍｏｌ）、メチルスルフィニルオキシナトリウム（８．８ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．８ｇ、４６．２０６ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３４ｍｇ、０．２９５３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１９５ｍＬ）の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、撹拌しながらＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）に添加した。混合物を珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、２８％含水ＮＨ３（１×１００ｍＬ、次いで、１×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約１６０ｍＬに濃縮して、沈殿物をもたらした。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、黄色の固体として３－アミノ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル（６．３５ｇ、６５％）を得た。１１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３０．０３６１３、実測値２３１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：３－アミノ－６－ブロモ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000260
 アセトニトリル（５１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル（８ｇ、３４．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１２．７ｇ、７１．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で６４時間撹拌した。混合物を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の溶液で処理した。室温で１０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、結果として得られた沈殿物を濾過により収集し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥させて、黄色の固体として３－アミノ－６－ブロモ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル（６．２ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．９４６６６、実測値３０８．８（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023549547000261
 ３－アミノ－６－ブロモ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル（６．２ｇ、１９．１５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルボン酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（１２．８２５ｇ、１３．５ｍＬ、５８．７６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７３ｍｇ、３．０５３２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１８５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～３０％の酢酸エチルの勾配）による精製により、黄色の油として、３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル（８．７２ｇ、８９％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０８．０５１５、実測値３５２．８（Ｍ－１５５）＋；保持時間：２．０８分（ＬＣ法Ｅ）。
中間体１１：６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023549547000262
 ステップ１：１－オキシド－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－１－イウム－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000263
 過酸化水素尿素（６２．７ｇ、６４６．５３ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４０ｇ、１９１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物（１０７．７０ｇ、７２ｍＬ、５０７．６５ｍｍｏｌ）を、冷却浴（ＣＯ２／アセトン浴）を用いて－１０℃の温度で３０分にわたって添加した。次いで、反応混合物を０℃の温度で更に３０分間撹拌し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却した氷水（６００ｍＬ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、層を分離した。水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（２×３００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄黄色の固体として、１－オキシド－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－１－イウム－２－カルボン酸メチル（４７．６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０２～７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８６～７．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．００（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２１．０２９９８、実測値２２２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000264
 トリフルオロ酢酸無水物（２９１．６２ｇ、１９３ｍＬ、１．３８８５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０５ｍＬ）中の１－オキシド－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－１－イウム－２－カルボン酸メチル（５１．０５８ｇ、２３０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。残留ＤＭＦ溶液を、０℃に冷却した撹拌水量（１０００ｍＬ）に滴注した。沈殿した固体を濾過により収集し、次いで、水（３００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、白色の固体として６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４５．２４ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６６．３９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２１．０３、実測値２２２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000265
 硫酸（２００ｍＬの１８．４Ｍ、３．６８００ｍｏｌ）中の６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３３．０４ｇ、１４９．４１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、硝酸（１３ｍＬの１５．８Ｍ、２０５．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物を３８℃で一晩撹拌した。反応が完了せず、硝酸（３ｍＬの１５．８Ｍ、４７．４００ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応物を３８℃で４．５時間加熱した。反応物を氷冷水（９００ｍＬ）上にゆっくりと注ぎ、混合物を０℃で１５分間冷却した。次いで、結果として得られた固体を濾過により単離し、水（６００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥させて、白色の固体として６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３９．４９ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６４．５６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６６．０１５１、実測値２６７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000266
 ６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１０ｇ、３７．５７５ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（４８．００８ｇ、３４ｍＬ、２２７．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃で９０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～１５％酢酸エチル）による精製により、黄色の固体として６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（５．４５ｇ、５０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．１２（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８３．９８１２、実測値２８５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分（ＬＣ法Ｅ）。
中間体１２：６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸の調製
Figure 2023549547000267
 ステップ１：６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000268
 ＴＨＦ（１８０ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３２ｇ、１２０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を，水酸化リチウム一水和物（１５．１４ｇ、３６０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、２７℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を室温で冷却し、ｐＨを塩酸の０．５Ｍ水溶液（３８０ｍＬ）で２に調整し、次いで、２－メチルＴＨＦを含む１Ｌの分液漏斗に移し、抽出した。層を分離し、次いで、有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色の固体として６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２９．６１ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６４．５３（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５１．９９９４、実測値２５３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７９分（ＬＣ法Ｅ）。
中間体１３：［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2023549547000269
 ステップ１：Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000270
 アセトニトリル（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２９．９２ｇ、１０２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１７．４８ｇ、１０７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（３３．０４ｇ、９７．５３４ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。反応混合物を２６℃で１９時間撹拌した。反応混合物を抽出漏斗に移し、水（３００ｍＬ）及び２－Ｍｅ ＴＨＦ（４００ｍＬ）ですすいだ。混合物を２－Ｍｅ ＴＨＦ（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＨＣｌの０．５Ｎ水溶液（３×３００ｍＬ）、ブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下の蒸発によって濃縮した。次いで、これをジクロロメタン（２×３００ｍＬ）中で２回可溶化し、揮発物を減圧下の蒸発によって除去して、褐色の泡残渣としてＮ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（５８．５ｇ、９４％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３６．１１３０４、実測値５３７．２（Ｍ＋１）＋。保持時間：２．０３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023549547000271
 ジクロロメタン（１９０ｍＬ）中のＮ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（９．７６ｇ、１６．９２２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．０１３６ｇ、１０．８ｍＬ、６２．００４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（１２．４１０ｇ、７．４ｍＬ、４３．９８５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に氷冷浴を除去し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌの氷冷１．０Ｎ水溶液及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を提供された分液漏斗に移した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を再び氷冷１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）及びブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、橙色の油として［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（５．３３４ｇ、４０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５０～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．８７～５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１２～４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０～２．１６（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６２．６８（ｓ、３Ｆ）、－７１．８０（ｓ、３Ｆ）、－７３．０４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５０．０５１８、実測値６５１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．９４分（ＬＣ法Ｃ）。
中間体１４：６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸の調製
Figure 2023549547000272
 ステップ１：６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000273
 ０℃のＴＨＦ（４８．５１ｍＬ）及び水（２４．２６ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．１４ｇ、４．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０１．７ｍｇ、４．８０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温させ、次いで、２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌの添加によって溶液をｐＨ約２～３まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明なシロップとして６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１．０５ｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６９．９６５５、実測値２７１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３７分（ＬＣ法Ｓ）。
中間体１５：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023549547000274
 ステップ１：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000275
 ＭＴＢＥ（１．３３３Ｌ）中のＮ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２２ｇ、３４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５．３ｍＬ、３７４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（２．０９ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１１．６ｇ、５１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を８分にわたって添加し（発熱なし）、反応物を更に３０分間撹拌した。１Ｌの水を添加し、層を分離した。有機層をＫＨＳＯ４（８８６ｍＬの０．５Ｍ、４４３．０ｍｍｏｌ）、３００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＭＴＢＥの大部分（＞９５％）を４５℃での回転蒸発により蒸発させて、濃厚な油を残した。１．１２５Ｌのヘプタンを添加し、溶解するまで４５℃の回転蒸発器浴中で回転させ、次いで、回転蒸発により３２５ｍＬの溶媒を蒸発させた。回転蒸発器浴の温度を室温まで低下させ、生成物が蒸発中に晶出し始めた。次いで、フラスコを－２０℃の冷凍庫に一晩入れた。結果として得られた固体を濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、室温で３日間乾燥させて、Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０．８ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５２～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４４～７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．８３～５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．０８～５．００（ｍ、１Ｈ）、５．００～４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７～２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．２６～２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７５０．１４８７４、実測値７５１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７６分（ＬＣ法Ｄ）。
中間体１６：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド及び（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジドの調製
Figure 2023549547000276
 ステップ１：２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド
Figure 2023549547000277
 Ｎ－［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８６．４９ｇ、９９５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２５Ｌ）及びトルエン（２５０ｍＬ）中に溶解させ、室温でＨＣｌ（７５０ｍＬの４Ｍ、３．０００ｍｏｌ）で処理し、黄色の溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈した。混合物をＮａＯＨ（６００ｍＬの２Ｍ、１．２００ｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１０分間撹拌した。有機相を分離し、１Ｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（２８６ｇ、１００％）をその後のステップ（微量のトルエンが存在する）で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．６９（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３～５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．０５～２．８７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８８．１０８５５、実測値２８９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３２分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ２：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド及び（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド
Figure 2023549547000278
 ７０ｍＬ／分の流量で７％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／９３％ＣＯ２の移動相を使用した、４０℃におけるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）を使用したキラルＳＦＣにより、ラセミ２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（５．０ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）を分離し、試料の濃度は、メタノール（修飾剤なし）中で１１１ｍｇ／ｍＬであり、注入量＝１３６バールの出口圧力で１６０μＬ、２１０ｎｍの検出波長であり、２つのエナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（１．７９ｇ、７２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３８～７．２６（ｍ、３Ｈ）、５．７７～５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｑ、Ｊ＝１０．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８８．１０８５５、実測値２８９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２８分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、白色の固体としての（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（１．７ｇ、６８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９～７．２５（ｍ、３Ｈ）、５．７７～５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｑ、Ｊ＝１０．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８８．１０８５５、実測値２８９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２８分（ＬＣ法Ｊ）。
中間体１７：［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブタ－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2023549547000279
 ステップ１：Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000280
 アセトニトリル（９０ｍＬ）及びＤＭＦ（１８ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（８．５ｇ、２９．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（５ｇ、３０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（塩酸塩）（９ｇ、２７．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を抽出漏斗に移し、水（３００ｍＬ）及び２－Ｍｅ ＴＨＦ（４００ｍＬ）ですすいだ。混合物を２－メチルテトラヒドロフラン（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＨＣｌの０．５Ｎ水溶液（３×３００ｍＬ）、ブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、これをジクロロメタン（２×３００ｍＬ）中で２回可溶化し、揮発物を減圧下で除去して、黄色の固体としてＮ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１４．７ｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．０９７４、実測値５２３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０８分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブタ－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023549547000281
 トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（１４．７５８ｇ、８．８ｍＬ、５２．３０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１７５ｍＬ）中のＮ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１４．７ｇ、２０．７１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．７９ｇ、１３．２ｍＬ、７５．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。氷冷浴を２０分後に除去し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌの氷冷１．０Ｎ水溶液（１８０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を含む分液漏斗に移した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、再びＨＣｌの氷冷１．０Ｎ水溶液（１２０ｍＬ）及びブライン（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下の蒸発によって濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～２０％の酢酸エチル）による精製により、橙色の粘性油として［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブタ－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（５．４２５ｇ、４０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３６～７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．９３～５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．２８～５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１～３．０５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６２．６９（ｓ、３Ｆ）、－７１．８２（ｓ、３Ｆ）、－７３．３２（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３６．０３６１３、実測値６３７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．０分（ＬＣ法Ｃ）。
中間体１８：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジドの調製
Figure 2023549547000282
 ステップ１：Ｎ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000283
 ＤＭＦ（２Ｌ）中の（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸（３６５ｇ、１．２６６ｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１２ｇ、１．６１０ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４５０ｍＬ、２．５８４ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物に、Ｎ－アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｇ、１．５１３ｍｏｌ）を添加し（添加時にわずかな発熱）、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を氷水（５Ｌ）に注いだ。結果として得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。油をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、続いて、ヘプタン（３Ｌ）で希釈し、周囲温度で数時間撹拌して、濃厚なスラリーを得た。スラリーを追加のヘプタンで希釈し、濾過して、綿毛状の白色の固体（３４３ｇ）を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、Ｎ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６４ｇ、９１％、結晶化由来の生成物と組み合わせたもの）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０２．１７６６４、実測値３０３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．６８分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ２：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド
Figure 2023549547000284
 ＤＣＭ（１．２５Ｌ）中のＮ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６４ｇ、１．１５３ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（９２５ｍＬの４Ｍ、３．７００ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＤＣＭの大部分を除去した。混合物を酢酸イソプロピル（１Ｌ）で希釈し、１Ｌの氷水中のＮａＯＨ（１４０ｇの５０％ｗ／ｗ、１．７５０ｍｏｌ）でｐＨ＝６まで塩基性化した。有機相を分離し、１Ｌのブラインで洗浄し、組み合わせた水相を酢酸イソプロピル（１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗黄色の油を得た。（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（３５８ｇ、定量） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４４～７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３～４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、１１．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６～１．９５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０２．１２４２、実測値３０３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０分（ＬＣ法Ｄ）。
中間体１９：２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾールの調製
Figure 2023549547000285
 ステップ１：Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジル］－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000286
 ６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２８．８ｇ、１１４．２４ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（３０ｇ、１０４．０７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３００ｍＬ）及びトリエチルアミン（４２．１０８ｇ、５８ｍＬ、４１６．１３ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解させた。プロピルホスホン酸無水物（１０６ｇ、５０％ｗ／ｗ、１６６．５７ｍｍｏｌ）を室温（２０℃～２５℃）で添加し、反応物を２時間撹拌した。次いで、反応物を１Ｍ含水塩化アンモニウム（４００ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、有機相を１Ｍ含水塩化アンモニウム（４００ｍＬ）、次いで、１Ｍ重炭酸カリウム（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、ヘプタン（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発乾固して、黄色の固体としてＮ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（６３ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２～７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．９６～５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１２～２．９４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは３つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．０９７４、実測値５２３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１０２分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ２：２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾールの調製
Figure 2023549547000287
 Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（４５ｇ、８０．９７９ｍｍｏｌ）を、三塩化ホスホリル（９０ｍＬ）及びアセトニトリル（９０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで、ｐＨを監視し、６Ｍ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で調整しながら、反応物を１Ｍ重炭酸カリウム水溶液（１．３Ｌ）でクエンチした。次いで、生成物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウム（１５０ｇ）上で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。次いで、生成物を、１２５ｇのシリカゲルを使用して乾燥充填し、６００ｇのシリカパッド上で精製し、ヘプタン（２Ｌ）、次いで、ヘプタン（８Ｌ）中の１０％ＭＴＢＥで溶出して、ある純粋な生成物及びある汚染された生成物を得た。この汚染された生成物を、５０ｇのシリカを使用して乾燥充填し、４００ｇのシリカパッド上で精製して、ヘプタン（１Ｌ）、次いで、ヘプタン（６Ｌ）中の１０％ＭＴＢＥで溶出して、ある純粋な生成物及びある汚染された生成物を再び得た。この汚染された生成物を、１００ｇ Ｃ１８カラムを使用し、０．１％含水ギ酸～メタノールの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって更に精製した（生成物は約８０％のメタノールで溶出する）。生成物を含有する画分を混合し、メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、蒸発乾固して、より所望の純粋な生成物を得た。各精製からの所望の生成物の全てのロットを組み合わせて、淡黄色の油として２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール（１３．５ｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４６～７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．０５３、実測値５２３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７８４分（ＬＣ法Ｃ）。
中間体２０：６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023549547000288
 ステップ１：５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000289
 オートクレーブ内に、２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン（２５ｇ、１２０．１９ｍｍｏｌ）、メタノール（２５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２９．０４ｇ、４０ｍＬ、２８６．９８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６ｇ、３．５５３３ｍｍｏｌ）を添加した。オートクレーブを窒素でパージし、次いで、一酸化炭素でパージした。混合物を１３０℃で加熱し、一酸化炭素圧を１２０ｐｓｉに調整した。混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次いで、２５℃まで冷却した。混合物を窒素でパージし、真空下で濃縮した。結果として得られた固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２０ｇ）を添加した。混合物を１０分間激しく撹拌し、層を分離した。組み合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタン中の２０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として、５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１１．４１ｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１８７．０４４５、実測値１８８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４８分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：５－（ジフルオロメチル）－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000290
 過酸化水素尿素（１３．７ｇ、１４５．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（７０ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８．１ｇ、４３．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。トリフルオロ酢酸無水物（２４．０２５ｇ、１５．９ｍＬ、１１４．３９ｍｍｏｌ）を、冷却浴（ＣＯ２／アセトン浴）中に－１０℃の温度で２０分にわたって添加した。反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、約１５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝２～３に調整した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として５－（ジフルオロメチル）－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボン酸メチル（８．３９ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８４～６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１５．２７（ｄ、Ｊ＝５５．９Ｈｚ、２Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０３．０３９４、実測値２０４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：５－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000291
 トリフルオロ酢酸無水物（８４．６１６ｇ、５６ｍＬ、４０２．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボン酸メチル（１１．６３ｇ、４７．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で３０分にわたって滴加した。混合物を４８℃で４時間撹拌し、次いで、反応物を同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、トリフルオロ酢酸無水物を除去した。残留ＤＭＦ溶液を０℃の水（１Ｌ）に３０分にわたって注いだ。沈殿した固体を濾過により収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、灰白色の固体として５－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（５．７４ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０７～６．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１８．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０３．０３９４、実測値２０４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：５－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000292
 硫酸（４８ｍＬの１８．４Ｍ、８８３．２ｍｍｏｌ）中の５－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（７．４３ｇ、３６．５７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、硝酸（２．５ｍＬの１５．８Ｍ、３９．５ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。反応物を氷水（３００ｍＬ）中で沈殿させた。溶液を０℃で１５分間冷却し、次いで、固体を濾過により単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥させて、灰白色の固体として５－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（５．４７ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１９～６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１８．８７（ｄ、Ｊ＝５４．５Ｈｚ、２Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４８．０２４５、実測値２４９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000293
 ５－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、０℃（発熱性）で三塩化ホスホリル（６．５８ｇ、４ｍＬ、４２．９１４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）の混合物中に溶解させた。ＤＭＦ（１．８８８ｇ、２ｍＬ、２５．８３ｍｍｏｌ）を０℃（発熱性）で滴加した。結果として得られた黄色の乳状混合物を、７０℃（予熱した油浴）で４時間撹拌した。更なる三塩化ホスホリル（３．２９ｇ、２ｍＬ、２１．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。橙色の溶液を７０℃で一晩撹拌した。０℃まで冷却し、メタノールを添加した（３０ｍＬ）。重炭酸ナトリウムの５０％飽和溶液（５０ｍＬ）を０℃で滴加した。水（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１０ｇ）の溶液を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、橙色の油を得て、ヘプタン中の５％～３０％ＭＴＢＥ勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによってこれを精製し、黄色の油として６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．９２ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１６～６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１７．３９（ｄ、Ｊ＝５３．１Ｈｚ、２Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６５．９９０６、実測値２６７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８４分（ＬＣ法Ｅ）。
中間体２１：２－メチルヘキサ－５－エン－２－アミン（塩酸塩）の調製
Figure 2023549547000294
 ステップ１：２，２－ジメチルアジリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000295
 ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）中のＮ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｇ、１５５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－ＴｓＣｌ（３５．６ｇ、１８６．７３ｍｍｏｌ）及び粉末状のＫＯＨ（１０３ｇ、１．５６０５ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応温度を還流温度まで上昇させ、１６時間撹拌した。ＫＯＨの別の部分（１７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に２時間還流した。反応物を室温まで冷却し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈した。形成された固体を、フリットガラス漏斗を通した濾過によって除去し、更なるエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたエーテル濾液を、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な油として２，２－ジメチルアジリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．６０２ｇ、８８％）を供給した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ２：Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000296
 反応フラスコを、ＴＨＦ（２０５ｍＬ、２Ｍ、４１０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアリル（クロロ）マグネシウムで充填した。溶液を－３０℃まで冷却し、臭化銅（Ｉ）（ジメチルスルフィド複合体）（２８ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、－７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，２－ジメチルアジリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．６０２ｇ、１３６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加した。反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、－２０℃の冷凍庫に移動させ、３時間保管した。反応物を０℃の飽和アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。２つの層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～１０％ジエチルエーテルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の液体として、Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．６ｇ、６１％）を供給した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．８２（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．２、６．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９～４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、２．１１～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７９～１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ３：２－メチルヘキサ－５－エン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2023549547000297
 ジエチルエーテル（３５０ｍＬ、２Ｍ、７００ｍｍｏｌ）中のＮ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．６ｇ、１２４．７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの溶液を、室温で２日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をヘキサンで粉砕して、白色の固体として２－メチルヘキサ－５－エン－２－アミン（塩酸塩）（１５．１９８ｇ、７７％）を供給した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８（ｓ、３Ｈ）、５．９２～５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．１５～４．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２１～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７２～１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
化合物１～２１３及び化合物２１４～２２２の調製
実施例１：２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０，２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（４つの立体異性体の混合物）（化合物１）の調製
Figure 2023549547000298
 ステップ１：Ｎ－［６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000299
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．４８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（１８０ｍｇ、０．５３１４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（塩酸）（１４０ｍｇ、０．７３０３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（一水和物）（１００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０１．６４ｍｇ、０．１４ｍＬ、１．００４４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、含水１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～１０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．６５～１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８８～２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０７～２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．３７～２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２７～３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５６～３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．６６～４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７８～４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．９３～５．１９（ｍ、４Ｈ）、５．６９～５．９１（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．５１（ｍ、５Ｈ）、９．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．１６（ｄｄ、Ｊ＝１８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．８５～１０．０１（ｍ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７５．２～－７２．１（ｍ、３Ｆ）、－５７．８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｆ）ｐｐｍ。保持時間：２．８２分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ２：Ｎ－［６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000300
 アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＮ－［６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４５ｇ、３．５０１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１８７２ｇ、１．６ｍＬ、９．１８５８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（８１５ｍｇ、４．２７４９ｍｍｏｌ）を５０℃で分割して添加した。結果として得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０．１％のギ酸を含有する水中の７０％～１００％のアセトニトリルの勾配を使用した逆相クロマトグラフィーによって精製し、黄色のゴム状物質として、Ｎ－［６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．６４～１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８６～２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１６～２．５７（ｍ、６Ｈ）、３．３２～３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．５８～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．７１～４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．８８～５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．６０～５．８４（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．４３（ｍ、５Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．０（ｓ、３Ｆ）、－５７．３（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８１．２７４９６、実測値６８２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１９分（ＬＣ法Ｋ）。
ステップ３：Ｎ－６－（ベンジルオキシ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000301
 １，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のＮ－［６－（２－アリルピロリジン－１－イル）－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５５ｍｇ、０．２２７４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を８０℃で０．７５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジ（エチレングリコール）ビニルエーテル（１２５．８４ｍｇ、０．１３ｍＬ、０．９５２２ｍｍｏｌ）を添加して、触媒をクエンチし、次いで、室温で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～１０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄緑色の固体として、Ｎ－６－（ベンジルオキシ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１２５ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６０～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８６～２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００～２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２６～２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．３９～３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．８３～４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５１～４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．８９～５．００（ｍ、１Ｈ）、５．３６～５．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１１～７．２８（ｍ、５Ｈ）、８．８１～８．９８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）－７５．０及び－７４．１（２ｓ、３Ｆ）、－５５．５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５３．２４３６５、実測値６５４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９４分（ＬＣ法Ｋ）。
ステップ４：Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000302
 メタノール（４ｍＬ）中のＮ－６－（ベンジルオキシ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（３０ｍｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、ＳｉｌｉａＣａｔ Ｐｄ０（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ／ｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で水素バルーン下にて６４時間撹拌した。反応混合物を、セライト上で濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の粘性物質として、Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．２０～１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４８～１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．８５～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９９～２．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３０～３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．８７～４．１８（ｍ、２Ｈ）、８．７５～８．９７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－８０．８及び－７７．４（ｓ、３Ｆ）、－５５．４～－５４．９（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６５．２１２４、実測値５６６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．７３分（ＬＣ法Ｋ）。
ステップ５：２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（４つの立体異性体の混合物）（化合物１）
Figure 2023549547000303
 ＴＦＡ（１．４８００ｇ、１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（４つの立体異性体の混合物）（１０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８０～１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．１３～１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．４２～１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．７１～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９１～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１２～４．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８６～４．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ－８２．０及び－７８．８（ｓ、３Ｆ）、－５８．１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９４、実測値４６６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８４分（ＬＣ法Ｆ）。
実施例２：２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）（化合物２）及び２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）（化合物３）の調製
Figure 2023549547000304
 ステップ１：Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）及びＮ－［６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）
Figure 2023549547000305
 メタノール（６０ｍＬ）中のＮ－６－（ベンジルオキシ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（６７５ｍｇ、１．０３２７ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、ＳｉｌｉａＣａｔ Ｐｄ０（１．６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ／ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で水素バルーン下にて２４時間撹拌した。反応混合物を、セライト上で濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体及び溶出する第１のジアステレオマー対として、Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）（１９０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ０．７９～０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９４～１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．４１～１．６８（ｍ、１３Ｈ）、１．７０～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８５～２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０８～２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２８～２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．５４～２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４０～３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．９４～４．１４（ｍ、１Ｈ）、８．８０～９．１０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７７．４（ｓ、３Ｆ）、－５５．１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６５．２１２４、実測値５６６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：８．４０７分（ＬＣ法Ｌ）。
継続的な溶出により、黄色の固体及び溶出する第２のジアステレオマー対として、Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）（１６５ｍｇ、２８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ０．８１～０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４１～１．６０（ｍ、１３Ｈ）、１．６１～１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．９３～２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３５～２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４６～３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．９５～４．１３（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－８０．８（ｓ、３Ｆ）、－５５．１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６５．２１２４、実測値５６６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：８．４２６分（ＬＣ法Ｌ）。
ステップ２：２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）（化合物２）
Figure 2023549547000306
 ＴＦＡ（２．９６００ｇ、２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ－［６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）（１９０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）（１１７ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．７１～０．９１（ｍ、１Ｈ）、１．３２～１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．６５～１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８１～２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０２～２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１８～２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３８～２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．１８～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３９～３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７８～３．９４（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７９．３（ｓ、３Ｆ）、－５５．８（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９４、実測値４６６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８２分（ＬＣ法Ｆ）。
ステップ３：２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）（化合物３）
Figure 2023549547000307
 ＴＦＡ（２．９６００ｇ、２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ－［６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）（１６５ｍｇ、０．２９１８ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）（９０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．７２～０．９４（ｍ、１Ｈ）、１．２１～１．５４（ｍ、５Ｈ）、１．５５～１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．８１～１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９４～２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１９～２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１７～３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４１～３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８８～４．０９（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７６．５（ｓ、３Ｆ）、－５５．９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９４、実測値４６６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７８分（ＬＣ法Ｆ）。
実施例３：（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物４）及び（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物５）の調製
Figure 2023549547000308
 ステップ１：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000309
 ＮＭＰ（７０ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（７．８ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（６．４ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．５ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１０．７ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．２ｇ、７８％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．６７～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．４３～２．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３４～３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．３１～４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．７１～４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．８４～４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．９９～５．１４（ｍ、４Ｈ）、５．７５～５．８８（ｍ、２Ｈ）、７．３８～７．４３（ｍ、５Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２～９．２０（ｍ、１Ｈ）、９．９２～９．９９（ｍ、１Ｈ）、１０．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９９．２８５５、実測値７００．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３９分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000310
 Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．３ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３８５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＤＩＥＡ（１４．５ｍＬ、８３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで加熱した。この黄色の溶液に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（７．９ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、橙色の溶液を７０℃で６時間加熱した。塩化ｐ－トルエンスルホニルの別の部分（０．８ｇ、４．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。深橙色の溶液を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、重炭酸相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で２回戻し抽出した。組み合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）でもう１回洗浄した。組み合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、深橙色の油を得た。残渣を、０％～５％酢酸エチル及びヘキサンの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．５８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１７．６、１５．４、７．０、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０～４．９３（ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝３１．７、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１～２．１７（ｍ、６Ｈ）、２．１４～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８１．２７４９６、実測値６８２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５２分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：Ｎ－［（１２Ｓ）－６－ベンジルオキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000311
 ＤＣＥ（２０００ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．４７ｇ、１４．１３１ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで１５分間加熱した。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（２ｇ、２．７２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃まで一晩加熱し、この温度で一晩保った。更なるＺｈａｎ触媒－１Ｂ（０．５ｇ、０．６８０５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を４時間継続した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、強い黄緑色の泡として、Ｎ－［（１２Ｓ）－６－ベンジルオキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（５．８７ｇ、６１％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．６４～５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｑ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５～３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７５～３．４２（ｍ、３Ｈ）、２．９２～２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５８～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４８～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３１～２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１０～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８２～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５３．２４３７、実測値６５４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．２９分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ４：（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物４）及び（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物５）
Figure 2023549547000312
 Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．２３４９ｍｍｏｌ）に、脱気ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｓ）－６－ベンジルオキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２（１０ｍｇ、４．９６１ｍｍｏｌ）のバルーン下で３日間撹拌した。混合物を、セライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中の０％～２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する４０ｇシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ジアステレオマーの混合物としてＮ－Ｂｏｃ保護生成物中間体を得た。次に、上記の物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗油を、水中の３０％～１００％アセトニトリルの勾配で溶出するＣ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによるクロマトグラフィーにかけ、６５０ｍｇのジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を、６分間（流量＝７０ｍＬ／分）にわたってＣＯ２移動相で１０％メタノールを使用した、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣにかけ、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のジアステレオマーを、（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（２６１．４ｍｇ、５２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝９．８、９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１～３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５７～２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．５、６．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２～１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｐ、Ｊ＝１０．０、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７～１．３７（ｍ、８Ｈ）、０．９４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９４、実測値４６６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１７分（ＬＣ法Ｄ）。
溶出する第２のジアステレオマーを、（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（２５６．４ｍｇ、５１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８～２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０７～１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９４、実測値４６６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１２分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ５：非晶質化合物４（未変性形態）の固体形態特性評価
Ａ．Ｘ線粉末回折
ステップ４によって生成された非晶質化合物４（未変性形態）のＸＲＰＤディフラクトグラムは、一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法を使用して取得され、図１に提供される。
Ｂ．熱重量分析（ＴＧＡ）
非晶質化合物４（未変性形態）のＴＧＡデータを、ＴＲＩＯＳシステムを備えたＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズ上で収集した。非晶質化合物４（未変性形態）のＴＧＡ曲線が、図２で提供される。ＴＧＡ曲線は、３５０．００℃までの１０．００℃／分の上昇で、約４０～１５５℃の１．６９％重量損失を示す。
Ｃ．示差走査熱量測定分析
非晶質化合物４（未変性形態）のＤＳＣデータを、ＴＲＩＯＳシステムを備えたＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズ上で収集した。ＤＳＣを、以下の調節されたＤＳＣ方法を使用して実行した。
１． －２０．００℃で平衡化され、
２． ６０秒毎に＋／－１．００℃で調節され、
３． ５．００分間等温であり、次いで、
４． ２５０．００℃までの２．００℃／分の上昇。
非晶質化合物４（未変性形態）のＤＳＣサーモグラムが、図３で提供される。サーモグラムは、７７．６℃におけるＴｇ中間点を示す。
ステップ６：結晶化合物５の形態Ａ（未変性）の固体形態特性評価
Ａ．単結晶Ｘ線回折
結晶化合物５の形態Ａ（未変性）の単結晶を、エタノール及びペンタンから成長させた。Ｘ線回折データを、Ｃｕ Ｋα放射（λ＝１．５４７８Å）及びＣＣＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋで取得した。構造を、ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２００８）Ａ６４，１１２－１２２）を使用して解明及び精密化し、結果を以下の表３に要約する。
Figure 2023549547000313
実施例４：（６Ｓ，１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物６）の調製
Figure 2023549547000314
 ステップ１：（６Ｓ，１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物６）
２０－アミノ６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）（９６．７ｍｇ、０．２０７８ｍｍｏｌ）を、６分（流量＝１０ｍＬ／分）にわたってＣＯ２移動相で８％メタノールを使用した、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣにかけ、溶出する第２の単一のエナンチオマーとして、（６Ｓ，１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オールを得た（３０．８ｍｇ、６４％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９４、実測値４６６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１３分（ＬＣ法Ｎ）。
実施例５：（６Ｒ，１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物７）の調製
Figure 2023549547000315
 ステップ１：（６Ｒ，１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物７）
２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）（８０ｍｇ、０．１７１９ｍｍｏｌ）を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ（２５０×１０ｍｍ）５μｍカラム、４０℃、及び７０μＬの注入量で流量１０．０ｍＬ／分を使用する溶離液としてＣＯ２中の８％のＭｅＯＨ（修飾剤なし）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、第１の溶出エナンチオマーとして、（６Ｒ，１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（１９．９ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．１、１４．１、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１～２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１０～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、１Ｈ）、１．５８～１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４６～１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｑ、Ｊ＝５．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９４、実測値４６６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１分（ＬＣ法Ａ）。
実施例６：１６－アミノ－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１９），１１，１３，１５，１７－ペンタエン－１０－オール（ジアステレオマー対１）（化合物８）及び１６－アミノ－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１９），１１，１３，１５，１７－ペンタエン－１０－オール（ジアステレオマー対２）（化合物９）の調製
Figure 2023549547000316
 ステップ１：３－ビニルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000317
 ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２６．６ｍＬの２．５Ｍ、６６．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２３．８ｇ、６６．６２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でゆっくりと添加した。結果として得られた橙色の溶液を０℃で５分間撹拌した。添加漏斗を使用して、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の３－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．５ｇ、６２．７３６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を０℃に保った。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を２．５時間にわたって室温まで加温した。再び、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和含水塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチして、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～１５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な液体として、３－ビニルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．１８ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．６０～１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．５、６．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９６～３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．９７～５．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｄｔ、Ｊ＝１７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９７．１４１５９、実測値１４２．２（Ｍ－ｔＢｕ＋１）＋；保持時間：２．０８分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ２：３－ビニルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2023549547000318
 トリフルオロ酢酸（４７．３６０ｇ、３２ｍＬ、４１５．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３２ｍＬ）中の３－ビニルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｇ、４０．５５３ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。トルエン（４０ｍＬ）を添加し、濃縮し、褐色の油として、３－ビニルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（１３．３ｇ、９３％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．８７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．８１～５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．２８～５．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５６～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３９～３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１０～２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３２～２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９６～１．７９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７５．９６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値９７．０８９１５、実測値９８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３３分（ＬＣ法Ｏ）。
ステップ３：３－ビニルピロリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル
Figure 2023549547000319
 カルボノクロリド酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（５５０ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－ビニルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（５００ｍｇ、１．４２０６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５５６．５０ｍｇ、０．７５ｍＬ、４．３０５８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。溶液を２日間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な液体として、３－ビニルピロリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（４５８ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．５４～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８４～２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６６～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９０～３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１３～３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１５～４．３７（ｍ、３Ｈ）、４．９３～５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．６９～５．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２１～７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１９．１５７２３、実測値３２０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３６分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ４：３－［５－ベンジルオキシ－５－［５－［６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキサ－１－エニル］ピロリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000320
 １，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）中のＮ－［２－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６３ｇ、２．５０２３ｍｍｏｌ）及び３－ビニルピロリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（３．６ｇ、１１．２７１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１２９ｍｇ、０．１５１６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として、３－［５－ベンジルオキシ－５－［５－［６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキサ－１－エニル］ピロリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１．３ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．６０～１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９０～２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１０～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２８～２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．６５～２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０１～３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２９～３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４７～３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１８～４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３１～４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．６３～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．７６～４．８８（ｍ、１Ｈ）、５．３７～５．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．４７～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５７～７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７３～７．８１（ｍ、２Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．１６～１０．２２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．５（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－６３．８（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。保持時間：２．９６分（ＬＣ法Ｋ）。
ステップ５：３－［５－ベンジルオキシ－５－［５－［６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキシル］ピロリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル
Figure 2023549547000321
 酢酸エチル（１６ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－５－［５－［６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキサ－１－エニル］ピロリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２０５ｍｇ、０．２１７５ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、パラジウム炭素室温（４６ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で水素バルーン下にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させ、琥珀色の粘性物質として、３－［５－ベンジルオキシ－５－［５－［６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキシル］ピロリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（１９０ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．３４～１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．９１～２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．２５～２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．８５～２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２５～３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４４～３．６６（ｍ、３Ｈ）、４．１８～４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３０～４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．６３～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．７５～４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．４４（ｍ、７Ｈ）、７．４６～７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５６～７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７２～７．８０（ｍ、２Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．５（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－６３．８（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。保持時間：２．９７分（ＬＣ法Ｋ）。
ステップ６：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－５－ピロリジン－３－イル－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000322
 ピペリジン（１７２．２０ｍｇ、０．２ｍＬ、２．０２２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［５－ベンジルオキシ－５－［５－［６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキシル］ピロリジン－１－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（７５ｍｇ、０．０７９４ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、０．１％ギ酸を含有する水中の５％～７０％～１００％のメタノールの勾配を使用した逆相（Ｃ１８カラム）クロマトグラフィーによって精製し、透明な油として、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－５－ピロリジン－３－イル－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１．３１～１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４９～１．７１（ｍ、１０Ｈ）、１．９６～２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．２６～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６２～２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．０７～３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２２～３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．６４～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７４～４．８３（ｍ、１Ｈ）、７．２９～７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４４～７．５３（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．５（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－６３．８（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２１．１６９８６、実測値７２２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０１分（ＬＣ法Ｋ）。
ステップ７：Ｎ－［１０－（ベンジルオキシ）－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１８），１１，１３，１５（１９），１６－ペンタエン－１６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000323
 ＤＩＰＥＡ（５１．９４０ｍｇ、０．０７ｍＬ、０．４０１９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－５－ピロリジン－３－イル－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｍｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～１０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄緑色の粘性物質として、Ｎ－［１０－（ベンジルオキシ）－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１８），１１，１３，１５（１９），１６－ペンタエン－１６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ９．０３～９．３２（ｍ、１Ｈ）、８．９０～９．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１９～７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．６１～４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．４４～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．１０～４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０９～３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５２～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９３～２．１７（ｍ、３Ｈ）、１．７３～１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．３９～１．６０（ｍ、９Ｈ）、１．２２～１．３７（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６０．４１（ｓ、１．５Ｆ）、－６０．９０（ｓ、１．５Ｆ）、－７４．０３（ｓ、１．５Ｆ）、－７４．９４（ｂｒ．ｓ．、１．５Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４１．２４３６５、実測値６４２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１４分（ＬＣ法Ｏ）。
ステップ８：１０－（ベンジルオキシ）－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１８），１１，１３，１５（１９），１６－ペンタエン－１６－アミン
Figure 2023549547000324
 ＴＦＡ（１．４８００ｇ、１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［１０－（ベンジルオキシ）－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］へニコサ－１（１８），１１，１３，１５（１９），１６－ペンタエン－１６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄緑色の粘性物質として、１０－（ベンジルオキシ）－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１８），１１，１３，１５（１９），１６－ペンタエン－１６－アミン（３６ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２９～７．１３（ｍ、５Ｈ）、５．５１～５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．８５～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７１～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５９～４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２５～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７０～２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１４～１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．６６～１．２８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ－６２．１５～－６０．０８（ｍ、３Ｆ）、－７５．５７～－７３．５０（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４１．１９１２、実測値５４２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．６５分（ＬＣ法Ｏ）。
ステップ９：１６－アミノ－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１９），１１，１３，１５，１７－ペンタエン－１０－オール
Figure 2023549547000325
 メタノール（６ｍＬ）中の１０－（ベンジルオキシ）－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１８），１１，１３，１５（１９），１６－ペンタエン－１６－アミン（４２ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、ＳｉｌｉａＣａｔ Ｐｄ０（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ／ｇ、０．０２８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で水素バルーン下にて２日間撹拌した。反応混合物を、セライト上で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体及び４つの立体異性体のラセミ混合物として、１６－アミノ－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１９），１１，１３，１５，１７－ペンタエン－１０－オール（１７ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．４９～４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１９～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２１～１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．６５～１．２５（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５９．８６（ｂｒ．ｓ．、１．５Ｆ）、－６０．３２（ｂｒ．ｓ．、１．５Ｆ）、－７７．４３（ｂｒ．ｓ．、１．５Ｆ）、－７８．５１（ｂｒ．ｓ．、１．５Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．１４４３、実測値４５２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５２分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ１０：１６－アミノ－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１９），１１，１３，１５，１７－ペンタエン－１０－オール（ジアステレオマー対１）（化合物８）及び１６－アミノ－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１９），１１，１３，１５，１７－ペンタエン－１０－オール（ジアステレオマー対２）（化合物９）
Figure 2023549547000326
 ４つの立体異性体のラセミ混合物である、１６－アミノ－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１９），１１，１３，１５，１７－ペンタエン－１０－オール（１４ｍｇ、０．０３１０２ｍｍｏｌ）を、Ｃ１８カラム及び３０分間の５ｍＭ塩酸を含有する水中の３０％～６５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製し、別個の２対のジアステレオマーを得た。
溶出する第１の対のジアステレオマーを、１６－アミノ－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１９），１１，１３，１５，１７－ペンタエン－１０－オール（ジアステレオマー対１）（５．６ｍｇ、７８％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．１４４３、実測値４５２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５８分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２の対のジアステレオマーを、１６－アミノ－１０，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－２，１２，１３，１９－テトラアザテトラシクロ［１３．３．１．１２，５．１１１，１４］ヘニコサ－１（１９），１１，１３，１５，１７－ペンタエン－１０－オール（ジアステレオマー対２）（１．７ｍｇ、２４％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．１４４３、実測値４５２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６２分（ＬＣ法Ａ）。
実施例７：（６Ｅ，１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，６，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（化合物１０）の調製
Figure 2023549547000327
 ステップ１：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000328
 水素化容器内のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｓ）－６－ベンジルオキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１）１８－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（６．８７ｇ、１０．０９０ｍｍｏｌ）内に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ、２．５３７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素で３回パージし、次いで、６０ｐｓｉの水素化を６７時間受ける前に、水素を２回戻し充填した。反応混合物をセライト床上で濾過し、濾過床をＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を、回転蒸発によって濃縮し、黄色の固体として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７１ｇ、９５％）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６５．２１２４、実測値５６６．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．９２分。この物質を更に精製することなく後続のステップで使用した（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ２：Ｎ－［（６Ｅ，１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，６，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000329
 Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、０．０２４７６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、溶液に、ＰＯＣｌ３（１０５μＬ、１．１２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を密封し、５０℃で２０時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、次いで、濾過した。結果として得られた物質を、１５分間の実行を使用した、水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の５０％～９９％アセトニトリルで溶出するＣ１８カラムを利用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［（６Ｅ，１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，６，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０～３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６～２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１３～２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３～１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）、１．１８～１．０８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４７．２０１８、実測値５４８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８４分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：（６Ｅ，１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，６，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（化合物１０）
Figure 2023549547000330
 ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中のＮ－［（６Ｅ，１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，６，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、０．０３１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．１９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（６Ｅ，１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，６，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（１１ｍｇ、７８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１６～６．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｓ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｑｄ、Ｊ＝１１．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．５、６．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｑ、Ｊ＝１３．３、４．８、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１～１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６４～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．１５（ｔｄ、Ｊ＝１２．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４７．１４９３８、実測値４４８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４３分（ＬＣ法Ｍ）。
実施例８：（１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－アミン（エナンチオマー１）（化合物１１）及び（１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－アミン（エナンチオマー２）（化合物１２）の調製
Figure 2023549547000331
 ステップ１：Ｎ－［（１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000332
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［（６Ｅ，１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，６，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、０．０３１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１．７ｍｇ、０．００７４８６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをゴム隔壁によって密封した。全ての空気を排出し、窒素ガスによって３回充填した。最後に、全ての窒素ガスを除去し、フラスコを水素バルーンに接続した。反応物を９０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して、Ｎ－［（１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．２１７４７、実測値５５０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８８分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－アミン（エナンチオマー１）（化合物１１）及び（１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－アミン（エナンチオマー２）（化合物１２）
Figure 2023549547000333
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、０．０３２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４５分間撹拌し、濃縮した。１ｍＬのメタノール中に溶解させた残渣を、ＣＯ２中の１４％ＭｅＯＨで溶出する分取ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤＡＤカラム（１０×２５０ｍｍ、５μｍ粒子）を通して７０μＬ注入を用いた分取キラルＳＦＣにかけて、２つの単一エナンチオマーを得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、（１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－アミン（エナンチオマー１）（４．２ｍｇ、５６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９、８．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｂｓ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｑ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．３、６．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄｔ、Ｊ＝９．８、６．８、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、Ｊ＝２８．４、１７．２、６．４Ｈｚ、７Ｈ）、０．８９（ｑ、Ｊ＝９．９、９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．１６５０４、実測値４５０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１０．２１分（ＬＣ法Ｐ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、（１２Ｒ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－アミン（エナンチオマー２）（５．０ｍｇ、６５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝８．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔｄ、Ｊ＝８．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｂｓ、２Ｈ）、２．４５～２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２３～２．１（ｍ、３Ｈ）、２．０３～１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８６～１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７１～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５２～１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．０４～０．９８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．１６５０４、実測値４５０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１０．０３分（ＬＣ法Ｐ）。
実施例９：（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－（メチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１３）の調製
Figure 2023549547000334
 ステップ１：（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－（メチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１３）
Figure 2023549547000335
 室温におけるＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（３０ｍｇ、０．０６４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］ナトリウム（１４２μＬの１Ｍ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ中のヨードメタン（７１μＬの１Ｍ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、含水１Ｍ ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１０％～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、橙色の固体として、（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－（メチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（１３．３ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２～３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、２．０２～１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８５～１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ、７Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５５．４３、－７９．２４ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９４分（ＬＣ法Ｑ）。
実施例１０：（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－（エチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４）の調製
Figure 2023549547000336
 ステップ１：（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－（エチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４）
Figure 2023549547000337
 室温におけるＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（３０ｍｇ、０．０６４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］ナトリウム（１４２μＬの１Ｍ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ中のブロモエタン（７１μＬの１Ｍ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、エーテルで希釈し、含水１Ｍ ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１０％～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、橙色の固体として、（６Ｒ，１２Ｒ）－２０－（エチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（１８．４ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８～３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８３～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．３６（ｍ、８Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５５．４０、－７９．２５ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１９１２５、実測値４９４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０３分（ＬＣ法Ｑ）。
実施例１１：（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－（メチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１５）の調製
Figure 2023549547000338
 ステップ１：（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－（メチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１５）
Figure 2023549547000339
 室温におけるＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（３０ｍｇ、０．０６４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］ナトリウム（１４２μＬの１Ｍ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ中のヨードメタン（７１μＬの１Ｍ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、エーテルで希釈し、含水１Ｍ ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１０％～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－（エチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（１５．５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１～３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４～２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、１Ｈ）、１．８２～１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝３４．０、１８．０、７．７Ｈｚ、５Ｈ）、０．９７～０．８３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５５．５７、－７６．４０ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ｑ）。
実施例１２：（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－（エチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１６）の調製
Figure 2023549547000340
 ステップ１：（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－（エチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１６）
Figure 2023549547000341
 室温におけるＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（３０ｍｇ、０．０６４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］ナトリウム（１４２μＬの１Ｍ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ中のブロモエタン（７１μＬの１Ｍ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、エーテル及び含水１Ｍ ＮＨ４Ｃｌで希釈した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１０％～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（６Ｓ，１２Ｒ）－２０－（エチルアミノ）－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（１６．６ｍｇ、５２％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ７．５５（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝９．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１～３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．４４～２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｔｄ、Ｊ＝１３．８、１２．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｑ、Ｊ＝２１．７、１３．１、１１．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｄｄｔ、Ｊ＝４１．４、１５．４、９．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ－５５．５５、－７６．４２。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１９１２５、実測値４９４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０２分（ＬＣ法Ｑ）。
実施例１３：１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）（化合物１７）及び１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）（化合物１８）の調製
Figure 2023549547000342
 ステップ１：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000343
 ２５０ｍＬの密封容器内で、２－ビニルピロリジン（８７９ｍｇ、９．０４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．７５ｍＬ、２７．２７ｍｍｏｌ）及び３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．５ｇ、５．００７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２８ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、黄褐色の固体として、３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．９３ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６～５．０６（ｍ、１Ｈ）、５．０３～４．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｐ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｑ、Ｊ＝１１．９、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２～１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．９、９．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．２２４３、実測値５１６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７９分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ２：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000344
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（１９ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）中の３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．９３ｇ、３．７４４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水水酸化リチウム（３５０ｍｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを蒸発により除去し、次いで、３０ｍＬの１０％含水ＨＣｌを添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸（１．３５ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４６（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１、２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００～４．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｄｔｄ、Ｊ＝１１．２、６．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．３、６．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０１．１５６２５、実測値４０２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７２分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ３：Ｎ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000345
 ＮＭＰ（１６．５ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸（１．３ｇ、３．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（１．１０ｇ、３．２４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．２５ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を１０％クエン酸溶液、続いて、ブラインで更に洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン中～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７５ｇ、７９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８５．２６９９、実測値６８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000346
 アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＮ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７５ｇ、２．５５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．５５ｍＬ、８．８９９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃まで加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（７６０ｍｇ、３．９８６ｍｍｏｌ）を３つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン中～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の残渣として、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．８６（ｍ、Ｊ＝１９．１、１６．７、１０．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｍ、Ｊ＝１７．１、１０．２、６．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２～５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１２～４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１９．０、１０．２、１．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３～４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、Ｊ＝１５．７、１０．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８～２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３５～２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３～１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６７．２５９３４、実測値６６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２３分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ５：Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，９，１６，１８－ヘキサエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000347
 １５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＤＣＥ（４００ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルピロリジン－１－イル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７ｇ、２．５０１ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（３００ｍｇ、０．４０８９ｍｍｏｌ）を１０分にわたって２つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃で２時間、次いで、８０℃で３時間加熱した。更なるＺｈａｎ触媒－１Ｂ（３００ｍｇ、０．４０８９ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で更に１８時間加熱して反応を完了させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ１８カラム及び１５分間の水（修飾剤として５ｍＭ ＨＣｌ）中の５０％～９９％のアセトニトリルの勾配を利用した逆相分取クロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の残渣として、Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，９，１６，１８－ヘキサエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（４５ｍｇ、３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３９．２２８、実測値６４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ６：Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）及びＮ－［６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）
Figure 2023549547000348
 ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中のＮ－［６－（ベンジルオキシ）－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，９，１６，１８－ヘキサエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（４５ｍｇ、０．０７０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９．１ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．００８５５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＰａｒｒ振盪器に入れ、真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を水素ガスで６０ｐｓｉまで加圧した。混合物を１７時間振盪した。その時間後、反応器を減圧し、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、Ｃ１８カラム並びに１５分間の３０％～９９％アセトニトリル及び水（修飾剤として５ｍＭ ＨＣｌ）の勾配を利用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製し、黄色の残渣として、生成物の２つのジアステレオマー対を得た。
溶出する第１のジアステレオマー対を、Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）（１５ｍｇ、７７％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５１．１９６７、実測値５５２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８８分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第２のジアステレオマー対を、Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）（１６ｍｇ、８２％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５１．１９６７、実測値５５２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ７：１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）（化合物１７）
Figure 2023549547000349
 Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）（１５ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０μＬ）中に溶解させ、混合物に、ＴＦＡ（５０μＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで、エーテルで希釈し、再濃縮した。次いで、残渣を、Ｃ１８カラム及び３０分間の実行にわたって水（５ｍＭ ＨＣｌ）中の１０％～９９％アセトニトリルの勾配を利用した逆相分取クロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体として、１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）（１．４ｍｇ、１１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．１４４３、実測値４５２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ８：１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）（化合物１８）
Figure 2023549547000350
 Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）（１６ｍｇ、０．０２９０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０μＬ）中に溶解させ、混合物に、ＴＦＡ（５０μＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、Ｃ１８カラム及び１５分間の実行にわたって水（５ｍＭ ＨＣｌ）中の３０％～９９％アセトニトリルの勾配を利用した逆相分取クロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体として、１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）（２．７ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、２．４２～２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、２．２０～２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０～１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０～１．１５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。２つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．１４４３、実測値４５２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０１分（ＬＣ法Ａ）。
実施例１４：１７－アミノ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１９）、及び１７－アミノ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２０）の調製
Figure 2023549547000351
 ステップ１：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000352
 ５ｍＬの密封されたマイクロ波バイアル内で、Ｎ－メチルブト－３－エン－１－アミン（塩酸塩）（３７５ｍｇ、３．０８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．００１ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）、及び３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．０ｇ、２．００３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、黄色の油として、３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（５６５ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０３．２２４３３、実測値５０４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７３分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ２：６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000353
 ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３６０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（３．６ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）を添加した。無水水酸化リチウム（３２７．８ｍｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を、混合物が酸性になるまで添加し、次いで、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２７０ｍｇ、９７％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８９．１５６２５、実測値３９０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ３：Ｎ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000354
 ＮＭＰ（５．５ｍＬ）中の６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（４１５ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（３２５ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７５０μＬ、４．３０６ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（５６０ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を１０％クエン酸溶液、続いて、ブラインで更に洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、黄色の泡として、Ｎ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５３～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１～７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．９２～５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．８１～５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１２～５．００（ｍ、３Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．３３～２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７３．２６９９、実測値６７４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２３分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000355
 アセトニトリル（１４ｍＬ）中のＮ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７５ｍｇ、０．８５３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５５０μＬ、３．１５８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃まで加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（２５５ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）を３つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、黄色の残渣として、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３８～７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．８９～５．６８（ｍ、２Ｈ）、５．１３～４．９２（ｍ、４Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７～３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｔｄ、Ｊ＝１４．６、１３．１、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８～２．２３（ｍ、５Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５５．２５９３４、実測値６５５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１５分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ５：Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000356
 ＤＣＥ（１３０ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、０．８２３６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（９１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて５０℃で１０分にわたって２つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、黄色の残渣として、Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（３９５ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４１～７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．２７（ｍ、４Ｈ）、５．６７～５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１０～３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２７．２２８、実測値６２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９４分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ６：Ｎ－［６－ヒドロキシ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000357
 ＡｃＯＨ（２２ｍＬ）中のＮ－［６－ベンジルオキシ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（３９０ｍｇ、０．６２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６７ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０６２９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を水素ガスで６０ｐｓｉまで加圧した。混合物をＰａｒｒ振盪器内で４時間振盪した。反応器を減圧し、更に０．２当量のＰｄ／Ｃ（１３４ｍｇの１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＰａｒｒ振盪器に戻し、真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を水素ガスで５５ｐｓｉまで加圧した。混合物を３時間振盪した。その時間後、反応器を減圧し、更に０．７当量のＰｄ／Ｃ（４６５ｍｇの１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＰａｒｒ振盪器に戻し、真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を水素ガスで４５ｐｓｉまで加圧した。混合物を更に６時間振盪した。その時間後、反応器を減圧し、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加え、次いで、混合物を窒素下でパージし、１．０当量の新鮮なＰｄ／Ｃ（６６５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．６２１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＰａｒｒ振盪器に入れ、真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を水素ガスで３５ｐｓｉまで加圧した。混合物を更に３時間振盪した。その時間後、反応器を減圧し、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－ヒドロキシ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０９ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｔｄ、Ｊ＝１４．１、１３．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１～３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．４６～１．３５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３９．１９６７、実測値５４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ７：１７－アミノ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000358
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＮ－［６－ヒドロキシ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ｍｇ、０．３４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．２５ｍＬ、１６．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、Ｃ１８カラム及び１５．０分にわたって水中の１％～９９％アセトニトリル（＋５ｍＭ ＨＣｌ）の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１３０ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１４４３、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ８：１７－アミノ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１９）、及び１７－アミノ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２０）の調製
Figure 2023549547000359
 ラセミ１７－アミノ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１３０ｍｇ、０．２９５９ｍｍｏｌ）を、流量７０．０ｍＬ／分（５００μＬの注入量）を用いて１２％メタノール／８８％ＣＯ２で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマーを得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（４５．０ｍｇ、６９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝３６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０～３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄｄｔ、Ｊ＝３７．４、１４．８、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４０（ｔｄ、Ｊ＝１４．２、１２．９、６．１Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１４４３、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０３分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１３－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４４．９ｍｇ、６８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄｔｄ、Ｊ＝３４．７、１３．０、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｔｄ、Ｊ＝１２．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄｄｔ、Ｊ＝３７．４、１４．２、７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．３８（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１４４３、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０３分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ９：非晶質化合物１９（未変性形態）の固体形態特性評価
Ａ．Ｘ線粉末回折
非晶質化合物１９（未変性形態）のＸＲＰＤディフラクトグラムは、一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法を使用して取得され、図４に提供される。
Ｂ．熱重量分析（ＴＧＡ）
非晶質化合物１９（未変性形態）のＴＧＡ曲線が、図５で提供される。ＴＧＡ曲線は、３５０．００℃までの１０．００℃／分の上昇で、約４０～１９８．６℃の５．７１％重量損失を示す。
Ｃ．示差走査熱量測定分析
非晶質化合物１９（未変性形態）のＤＳＣデータを、以下の方法を使用して収集した：
１． ２５℃～２００．００℃、１０℃／分、
２． ２００℃～－２０℃、－５０℃／分、次いで、
３． －２０℃～１５０℃、１０℃／分。
非晶質化合物１９（未変性形態）のＤＳＣサーモグラムが、図６で提供される。サーモグラムは、６９．６℃におけるＴｇ中間点を示す。
実施例１５：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２１）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２２）の調製
Figure 2023549547000360
 ステップ１：２－オキソヘキサ－５－エン酸エチル
Figure 2023549547000361
 窒素下で機械的に撹拌された２Ｌフラスコ内のＴＨＦ（２９０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（５８．５ｇ、４００．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス浴中で冷却し、ブロモ（ブト－３－エニル）マグネシウム（８００ｍＬの０．５Ｍ、４００ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴加し、内部温度を－７０℃に保った。結果として得られた混濁したクリーム溶液を２時間撹拌し、次いで、クエン酸（４００ｍＬの１Ｍ、４００ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、冷浴から除去し、０．５時間撹拌した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３×２５０ｍＬ）及びブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で１回抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中の０％～１００％ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色の液体として、２－オキソヘキサ－５－エン酸エチル（４９ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．８２（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｑ、Ｊ＝１０．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５～２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ２：２－ヒドロキシヘキサ－５－エン酸エチル
Figure 2023549547000362
 ジクロロメタン（３１７．６ｍＬ）中の２－オキソヘキサ－５－エン酸エチル（１２．４ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３．６６ｇ、１５８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和含水ＮａＨＣＯ３の添加により慎重にクエンチした。結果として得られた層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で更に抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油として、２－ヒドロキシヘキサ－５－エン酸エチル（１２．２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．９９～５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１～４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑｄ、Ｊ＝７．１、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｔｄｄ、Ｊ＝８．１、６．６、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２～１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ３：２－ベンジルオキシヘキサ－５－エン酸エチル
Figure 2023549547000363
 ０℃のＤＭＦ（６５．８９ｍＬ）中の２－ヒドロキシヘキサ－５－エン酸エチル（１２．３ｇ、７７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．９ｇの６０％ｗ／ｗ、９７．５１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物（クリーム懸濁液）を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、ブロモメチルベンゼン（１１．６１ｍＬ、９７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度まで加温させ、１８時間撹拌した。反応物を、２００ｍＬの飽和含水ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加することによりクエンチし、結果として得られた混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（４１５．２ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。有機相を、水（１６６．２ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色の油として、２－ベンジルオキシヘキサ－５－エン酸エチル（１９ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３９～７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．０１～５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．０５～４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．６５～４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｑｄ、Ｊ＝７．１、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄｔｄ、Ｊ＝８．０、６．７、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．６、７．１、６．３、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。保持時間：０．７５分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ４：２－ベンジルオキシヘキサ－５－エン酸
Figure 2023549547000364
 ＭｅＯＨ（１１２．６ｍＬ）及びＴＨＦ（３８．６ｍＬ）中の２－ベンジルオキシヘキサ－５－エン酸エチル（１９．３ｇ、７７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（７２．２ｍＬの２Ｍ、１４４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで１回抽出し、組み合わせた水相を１０％含水ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。水相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を組み合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、橙色の油として、２－ベンジルオキシヘキサ－５－エン酸（１３．５ｇ、７９％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６７～６．７１（ｍ、５Ｈ）、５．７９（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．９、１０．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７～４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０３．０、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８～２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｔｑｄ、Ｊ＝１４．９、７．３、２．９Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２０．１０９９４、実測値２２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５７分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ５：Ｎ－（２－ベンジルオキシヘキサ－５－エノイルアミノ）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000365
 ＤＭＦ（１１２．２ｍＬ）中の２－ベンジルオキシヘキサ－５－エン酸（１３．５ｇ、６１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３０．７１ｇ、８０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２．８３ｍＬ、１３１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物に、Ｎ－アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．４２４ｇ、６３．７４ｍｍｏｌ）を添加し（添加時にわずかな発熱）、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の油を得た。次いで、粗物質を、ヘキサン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）上で精製し、無色の油として、Ｎ－（２－ベンジルオキシヘキサ－５－エノイルアミノ）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、７６％）として得た精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５２～７．１１（ｍ、５Ｈ）、５．９１～５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．０６～４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１１０．１、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、９Ｈ）、２．２２～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８１～１．６２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ６：２－ベンジルオキシヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）
Figure 2023549547000366
 ジクロロメタン（２．９６２ｍＬ）中のＮ－（２－ベンジルオキシヘキサ－５－エノイルアミノ）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の１．７８２ｍＬの４Ｍ、７．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ジクロロメタン及びヘキサンと共蒸発させ、灰白色の固体として、２－ベンジルオキシヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（４１７ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、２Ｈ）、７．４３～７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．７９（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．９、１０．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２～４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝６７．３、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５～２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｔｄ、Ｊ＝７．９、６．０Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ７：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［（２－ベンジルオキシヘキサ－５－エノイルアミノ）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000367
 ＮＭＰ（４４．８７ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３．５ｇ、８．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（２．３１３ｇ、８．５４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．４５７ｍＬ、２５．５９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４．４７５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、残渣を、ヘプタン中の０％～７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［（２－ベンジルオキシヘキサ－５－エノイルアミノ）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６５ｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３１．２９８１６、実測値６３２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ８：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（１－ベンジルオキシペント－４－エニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000368
 アセトニトリル（５７．８４ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［（２－ベンジルオキシヘキサ－５－エノイルアミノ）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５３ｇ、４．００５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．４２５ｍＬ、１３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（８４０ｍｇ、４．４０６ｍｍｏｌ）を２つの部分に分けて添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、黄色の半固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（１－ベンジルオキシペント－４－エニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７５ｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．２８７６、実測値６１４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ９：Ｎ－［（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000369
 ＤＣＥ（４８１．２ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（１－ベンジルオキシペント－４－エニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、３．２５９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（３５８．７ｍｇ、０．４８８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて５０℃で１０分にわたって２つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の残渣として、Ｎ－［（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１１０ｍｇ、６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．２５６３、実測値５８６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８５分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ１０：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）及びＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）
Figure 2023549547000370
 ＡｃＯＨ（５．４ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２００ｍｇ、０．３４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４５．４ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１３６６ｍｍｏｌ）を添加した。４５ｐｓｉにおいてＰａｒｒ振盪器を使用して、混合物を水素雰囲気下で一晩振盪した。反応混合物を、シリカプラグを通して濾過し、酢酸エチルでよく洗浄し、次いで、濾液を濃縮して、黄色の残渣であるＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。２０分にわたってヘキサン中の０％～１０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によるこの物質の精製により、２つのジアステレオマーの分離が生じ、それらは各々、単一エナンチオマーとして単離された。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（５０ｍｇ、５９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９０（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄｔ、Ｊ＝９．８、７．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６９～３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４４～２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｔｄｄ、Ｊ＝６．８、４．５、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２～１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｑｔ、Ｊ＝８．７、３．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１～０．９４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．２２４９８、実測値４９８．４２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５９分（ＬＣ法Ｔ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（３０ｍｇ、３５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６９～３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３７～２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．４、５．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５～２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．２、６．５、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６～１．４５（ｍ、１７Ｈ）、１．０５～０．９０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．２２４９８、実測値４９８．４２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ１１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２１）
Figure 2023549547000371
 ＤＣＭ（１２９．８μＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（７ｍｇ、０．０１４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５８．６μＬ、０．７６０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（４．１ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０～４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄｔ、Ｊ＝９．８、５．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２～２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｑｄ、Ｊ＝１６．７、７．１、６．７、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３～１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６４～１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４５～１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、１１．２、５．５Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９７．１７２５５、実測値３９８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３１分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ１２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２２）
Figure 2023549547000372
 ＤＣＭ（１２９．８μＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（７ｍｇ、０．０１４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５８．６μＬ、０．７６０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（３．０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４２～３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５８～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２６～２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．１、６．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９～１．３１（ｍ、８Ｈ）、０．９０～０．６７（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９７．１７２５５、実測値３９８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３１分（ＬＣ法Ｔ）。
実施例１６：２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２３）、２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２４）、２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物２５）、及び２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物２６）の調製
Figure 2023549547000373
 ステップ１：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（２－ブト－３－エニルピロリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000374
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０．３ｍｇ、０．３３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波バイアル内で２－ブト－３－エニルピロリジン（７４ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下にて１２０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、ヘキサン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色のシロップとして、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（２－ブト－３－エニルピロリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７４ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９５．２９０６５、実測値６９６．３７（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５１分（ＬＣ法Ｕ）。少量の生成物が依然として、第２のＮ－Ｂｏｃ保護基を含有し、この物質をその後のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，９，１８，２０－ヘキサエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000375
 ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（２－ブト－３－エニルピロリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．２４４４ｍｍｏｌ）の脱気溶液（ビス－Ｎ－Ｂｏｃ保護を保有するある出発物質で汚染された、前のステップを参照）に、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（４７ｍｇ、０．０５８４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、結果として得られた褐色の残渣を、ヘキサン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、鮮黄色の油として、Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，９，１８，２０－ヘキサエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（８７ｍｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６７．２５９３４、実測値６６８．３８（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３７分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２）２，４，１８，２０－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000376
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－［６－（ベンジルオキシ）－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，９，１８，２０－ヘキサエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（６８ｍｇ、０．１０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６２ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０５８２６ｍｍｏｌ、５０％水）を添加した。フラスコを水素Ｐａｒｒ振盪器の上に置き、真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を水素ガスで５０ｐｓｉまで加圧し、２日間振盪した。フラスコを減圧し、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、ヘキサン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－［６－ヒドロキシ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２）２，４，１８，２０－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８ｍｇ、６４％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２２８、実測値５８０．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８６分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ４：２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２）２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000377
 ＴＦＡ（２５０μＬ、３．２４５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７５０μＬ）の事前作製した溶液中のＮ－［６－ヒドロキシ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８ｍｇ、０．０６５５７ｍｍｏｌ）を、室温で約１時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、次いで、残渣を１ｍＬのＤＭＳＯ中で希釈し、３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の４０％～８０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２）２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（２８ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｄｔ、Ｊ＝４３．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８～２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｑ、Ｊ＝９．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、１Ｈ）、１．５２～１．２６（ｍ、５Ｈ）、１．２３～１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．０７～０．９２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ５：２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２３）、２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２４）、２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物２５）、及び２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物２６）
Figure 2023549547000378
 ２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（４８．０１ｍｇ、０．０９３０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬＵＸ－４カラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）、及び１０％～９０％移動相Ｂ（移動相Ａ＝ＣＯ２、移動相Ｂ＝メタノール（修飾剤なし）、７０μＬの注入量で１０ｍＬ／分の流量）からの二重勾配を使用した順相ＳＦＣによって精製した。これらの条件が、以下に記載される４つのエナンチオマー生成物を生成した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（４．８ｍｇ、４３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４～２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２２～２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５～１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１～１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．２７～１．１２（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８７分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４．３ｍｇ、３９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｄｔ、Ｊ＝１４．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７９～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２～１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｑ、Ｊ＝７．９、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８７分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第３のエナンチオマーを、黄色の固体、２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（９．４ｍｇ、８４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１～３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄｔ、Ｊ＝１５．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１～２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄｔ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｈ、Ｊ＝１０．５、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８～１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｄｑ、Ｊ＝１２．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８７分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第４のエナンチオマーを、黄色の固体、２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－２３－オキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１３，１７］トリコサ－１（２２），２，４，１８，２０－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（９．４ｍｇ、８４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｔ、Ｊ＝１４．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄｔ、Ｊ＝８．４、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｄｄｔ、Ｊ＝３３．８、１２．９、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２～０．９４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８５分（ＬＣ法Ｊ）。
実施例１７：２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２７）、２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２８）、２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物２９）及び２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物３０）の調製
Figure 2023549547000379
 ステップ１：２－（ヒドロキシメチル）－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000380
 テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（４，４－ジメチルピロリジン－２－イル）メタノール（３ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．１１４８ｇ、９．８ｍＬ、７０．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、２７．４９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、透明な液体として、２－（ヒドロキシメチル）－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０８～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７１～３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２～１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３８～１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。
ステップ２：２－（ヨードメチル）－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000381
 ０℃の２－メチルテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のイミダゾール（２．９ｇ、４２．５９９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．２ｇ、２３．６３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（６．５ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）を３０分にわたって分割して添加した。反応温度を＜６℃に保ち、混合物は、暗橙色のタフィー状となり、次いで、撹拌時に薄黄色かつ顆粒状となった。混合物を室温まで加温し、２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－カカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９ｇ、２１．３６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で２０時間撹拌して、薄黄色のスラリーを得た。スラリーをセライト上で濾過し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、薄黄色の油として、２－（ヨードメチル）－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８５～３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６８～３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５～１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．４４（ｍ、１０Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３９．０６９５、実測値２８４．１（Ｍ－５５）＋；保持時間：２．２９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000382
 脱気した２－メチルテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中のヨウ化銅（４．８ｇ、２５．２０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を－５０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中の臭化ビニルマグネシウム（５０ｍＬの１Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応温度を＜－４０℃に保った。添加（２０分）後、濃厚な懸濁液を３０分間撹拌し、温度を－１０℃まで上昇させ、この時点で、より薄い黒色の懸濁液となった。黒色の懸濁液を－６０℃まで冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の２－（ヨードメチル）－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．６ｇ、１６．５０９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応温度を＜－５０℃に保った。混合物を３０分間撹拌し、反応温度を－１５℃まで上昇させた。反応物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離し、飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）で洗浄した。水相をジエチルエーテル（７５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた薄橙色の油を、ヘキサン中の０％～２０％ジクロロメタンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、薄黄色の油として、２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．８４～５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．１４～４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０１～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９～２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、７．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１～１．４４（ｍ、１０Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ４：２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2023549547000383
 トリフルオロ酢酸（１３．３２０ｇ、９ｍＬ、１１６．８２ｍｍｏｌ）を、冷浴中の－２０℃におけるジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、９．８１８１ｍｍｏｌ）の溶液に１５分にわたって添加した。いくらかの発熱があり、到達した最大温度は－１０℃であった。冷浴を除去し、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣を真空下で一晩乾燥させ、暗い色の油として、２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（３．４ｇ、９４）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．８１～５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．３２～５．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９３～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４～２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０９～１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７４～１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７５．９４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１３９．１３６１、実測値１４０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ５：Ｎ－［６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000384
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７５２ｍｍｏｌ）及び２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（６８５ｍｇ、２．７０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を砕いた氷上に注ぎ、氷が融解した後に水をデカントし、結果として得られたペースト状の物質を酢酸エチル中に溶解させ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５４ｍｇ、６９％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８～７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．８４（ｄｄｄｔ、Ｊ＝１９．６、１６．７、１０．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５～５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．１５～４．８９（ｍ、４Ｈ）、４．７８～４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９～２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．３８～２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．３０６３、実測値７１０．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３６分（ＬＣ法Ｍ）。少量の生成物が依然として、第２のＮ－Ｂｏｃ保護基を含有し、この物質をその後のステップで直接使用した。
ステップ６：Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000385
 ＤＣＥ（２００ｍＬ）中のＮ－［６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－ｙｌ）－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ｐｙｒｉｄｙｌ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、０．９１５９ｍｍｏｌ）の脱気溶液（ビス－Ｎ－Ｂｏｃ保護を保有するある出発物質で汚染された、前のステップを参照）に、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（１９２ｍｇ、０．２３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。混合物を１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、結果として得られた褐色の残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、鮮黄色の油として、Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（４２０ｍｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８１．２７４９６、実測値６８２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１８分（ＬＣ法Ｍ）。少量の生成物が依然として、第２のＮ－Ｂｏｃ保護基を含有し、この物質をその後のステップで直接使用した。
ステップ７：Ｎ－［６－ヒドロキシ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000386
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－［６－（ベンジルオキシ）－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（４２０ｍｇ、０．６１６１ｍｍｏｌ）の溶液（ビス－Ｎ－Ｂｏｃ保護を保有するある出発物質で汚染された、前のステップを参照）に、Ｐｄ／Ｃ（１７４ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１６３５ｍｍｏｌ、５０％水湿潤）を添加した。フラスコを水素Ｐａｒｒ振盪器の上に置き、真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を４０ｐｓｉの水素ガスまで加圧し、一晩振盪した。フラスコを減圧し、追加のＰｄ／Ｃ（１８２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｗ、５０％水湿潤）及び数滴の１Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物をＰａｒｒ振盪器の上に置き、真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を水素ガスで６０ｐｓｉまで加圧し、一晩振盪した。フラスコを減圧し、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。結果として得られた褐色の残基を、ヘキサン中の０％～５０％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－［６－ヒドロキシ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、４６％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９３．２４３６５、実測値５９４．３６（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９２分（ＬＣ法Ｍ）。
この精製から、ビス－Ｎ－Ｂｏｃ生成物であるＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－［６－ヒドロキシ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４ｍｇ、２０％）も単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９３．２９６１、実測値６９４．３４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７４分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ８：２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）及び２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）
Figure 2023549547000387
 Ｎ－［６－ヒドロキシ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．２８６４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２００μＬ、２．５９６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８００μＬ）の事前作製した溶液中に溶解させ、室温で約１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。別個に、ＴＦＡ（２００μＬ、２．５９６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８００μＬ）の事前作製した溶液中のＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－［６－ヒドロキシ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４ｍｇ、０．１２１１ｍｍｏｌ）を、室温で約１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。２つの反応物から取得された粗生成物を組み合わせ、５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の８５％～９０％アセトニトリルの二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つの別個のジアステレオマー対を得た。
溶出する第１のジアステレオマー対を、黄色の固体、２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）（４０ｍｇ、６７％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１９１２５、実測値４９４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２６分（ＬＣ法Ｍ）。
溶出する第２のジアステレオマー対を、黄色の固体、２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）（４６ｍｇ、７７％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１９１２５、実測値４９４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ９：２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２７）、及び２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２８）
Figure 2023549547000388
 ２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対１）（４７ｍｇ、０．０９５２５ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されている順相及びＬＵＸ－４カラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）、並びに７０μＬの注入量とともに１０ｍＬ／分の流量を使用したＣＯ２中の１０％～９０％ＭｅＯＨの勾配を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマーを得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、鮮黄色の固体、２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（１９．４ｍｇ、８３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、４．３３～４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、８．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄｔ、Ｊ＝４６．２、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔｔ、Ｊ＝１８．８、７．７Ｈｚ、５Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．９６～０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ ｐｐｍ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１９１２５、実測値４９４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２６分（ＬＣ法Ｍ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、鮮黄色の固体、２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１７．９ｍｇ、７６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ））、３．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｑ、Ｊ＝１４．９、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｑ、Ｊ＝８．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２－１．３１（ｍ、５Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１９１２５、実測値４９４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２５分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ１０：２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物２９）及び２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物３０）
Figure 2023549547000389
 ２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマー対２）（４６ｍｇ、０．０９３２２ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されている順相及びＬＵＸ－４カラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）、並びに７０μＬの注入量とともに１０ｍＬ／分の流量を使用したＣＯ２中の１０％～９０％ＭｅＯＨの勾配を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマーを得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、鮮黄色の固体、２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（１４．６ｍｇ、６３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｑ、Ｊ＝９．４、５．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０～１．３４（ｍ、５Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１９１２５、実測値４９４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３分（ＬＣ法Ｍ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、鮮黄色の固体、２０－アミノ－１４，１４－ジメチル－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（１３．７ｍｇ、６０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｑ、Ｊ＝１２．３、１０．９Ｈｚ、５Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１９１２５、実測値４９４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３分（ＬＣ法Ｍ）。
実施例１８：（１２Ｒ）－６－（ヒドロキシイミノ）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－アミン（化合物３１）の調製
Figure 2023549547000390
 ステップ１：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－オキソ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000391
 ＤＣＭ（１．６２８ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１０２．３ｍｇ、０．２４１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、セライト上で濾過し、濃縮した。１０分にわたってヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）による精製により、黄色の固体として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－オキソ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、４．００～３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６４～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２２～３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０～１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８３～１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、１０Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９５．２０９３５、実測値４９６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－６－（ヒドロキシイミノ）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－アミン（化合物３１）
Figure 2023549547000392
 ジクロロメタン（４００μＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－オキソ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、０．０３５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２７．３０μＬ、０．３５４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（２００μＬ）中に溶解させ、次いで、ヒドロキシルアミン（塩酸塩）（３．７７３ｍｇ、０．０５４２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＯＡｃ（４．８５８ｍｇ、０．０５９２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の３０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。第２の溶出の画分及び主要なジアステレオマーを組み合わせ、蒸発させた。結果として得られた固体を酢酸エチル中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色の固体として、（１２Ｒ）－６－（ヒドロキシイミノ）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９ペンタエン－２０－アミン（１０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９１～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０～３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、９．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０～２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５～１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．６０～１．２９（ｍ、５Ｈ）、０．９５～０．８４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１０．１６７８２、実測値４１１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９９分（ＬＣ法Ａ）。生成物は、オキシムの未知の立体化学を有する単一のエナンチオマーである。
実施例１９：（１１Ｒ）－１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物３２）及び（１１Ｒ）－１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物３３）の調製
Figure 2023549547000393
 ステップ１：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000394
 ＮＭＰ（３２ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２．３ｇ、５．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（塩酸塩）（１．８９ｇ、５．８２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．２ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．５９ｇ、６．８１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を１０％クエン酸溶液、続いて、ブラインで更に洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、黄色の泡として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１６ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５～７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．９８～５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．８３～５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４～４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｄｄｔ、Ｊ＝１８．２、６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６～３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６～２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄｔ、Ｊ＝１７．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８５．２６９９、実測値６８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９１分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ２：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000395
 アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１６ｇ、４．６０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１．４ｇ、７．３４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で冷却及びクエンチし、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、黄色の泡として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．４、７．６、５．２Ｈｚ、５Ｈ）、５．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、１２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９～５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．４１～５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６～４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２～４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６０～３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．８、１５．４、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１～１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６７．２５９３４、実測値６６８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：Ｎ－［（１１Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，８，１６，１８－ヘキサエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000396
 ＤＣＥ（６００ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５９ｇ、３．８７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（４６５ｍｇ、０．６３３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて５０℃で２つの部分に分けて１０分にわたって添加した。結果として得られた混合物を７０℃で１４時間加熱した。再び、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（４６５ｍｇ、０．６３３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の１０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、鮮黄色の固体として、Ｎ－［（１１Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，８，１６，１８－ヘキサエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１６０ｍｇ、６．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３９．２２８、実測値６４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０１分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ４：Ｎ－［（１１Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）及びＮ－［（１１Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）
Figure 2023549547000397
 ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及び酢酸エチル（６ｍＬ）中のＮ－［（１１Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，８，１６，１８－ヘキサエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２４０ｍｇ、０．３７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．３７５９ｍｍｏｌ）を添加した 混合物をＰａｒｒ振盪器の中に置き、真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を水素ガスで加圧した。混合物を、８０ｐｓｉで３時間、次いで、１００ｐｓｉで更に４時間振盪した。反応器を減圧し、反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、２つのエナンチオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の残渣、Ｎ－［（１１Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（５８．７ｍｇ、５７％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５１．１９６７、実測値５５２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４２分（ＬＣ法Ｍ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の残渣、Ｎ－［（１１Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（５８．５ｍｇ、５７％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５１．１９６７、実測値５５２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３２分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ５：（１１Ｒ）－１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物３２）
Figure 2023549547000398
 ＤＣＭ（１０００μＬ）中のＮ－［（１１Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（５５ｍｇ、０．０９９７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７５０μＬ、９．７３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１５．０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１１Ｒ）－１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（２３．０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５～２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｄｑ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６９～１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４８～１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．１４４３、実測値４５２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０５分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ６：（１１Ｒ）－１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物３３）
Figure 2023549547000399
 ＤＣＭ（１０００μＬ）中のＮ－［（１１Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－１９－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（５５ｍｇ、０．０９９７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７５０μＬ、９．７３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１５．０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１１Ｒ）－１９－アミノ－６，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－３，４，１５，２０－テトラアザテトラシクロ［１４．３．１．１２，５．０１１，１５］ヘニコサ－１（２０），２，４，１６，１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（２３．８ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｄｔ、Ｊ＝１１．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｔｄ、Ｊ＝１１．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．１４４３、実測値４５２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分（ＬＣ法Ａ）。
実施例２０：１７－アミノ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物３４）及び１７－アミノ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物３５）の調製
Figure 2023549547000400
 ステップ１：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（２－メトキシエチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000401
 ２５０ｍＬの密封容器内で、Ｎ－（２－メトキシエチル）ブト－３－エン－１－アミン（１８０ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０００μＬ、５．７４１ｍｍｏｌ）、及びＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、０．７９８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を８０℃で３６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の泡として、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（２－メトキシエチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６９ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７９９．３３７９５、実測値８００．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ２：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（２－メトキシエチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000402
 ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（２－メトキシエチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４１ｍｇ、０．３０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）、続いて、水酸化ナトリウム（２６ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で７時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（２－メトキシエチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３８ｍｇ、６５％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９９．２８５５、実測値７００．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000403
 ５００ｍＬの丸底フラスコ内で、ＤＣＥ（８０ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（２－メトキシエチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．２５７３ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、窒素雰囲気下にて５０℃で加熱した。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（３５ｍｇ、０．０４７７０ｍｍｏｌ）を１０分にわたって２つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄色の残渣として、Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１０３ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４２、実測値６７２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ４：Ｎ－［６－ヒドロキシ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000404
 ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）及び酢酸エチル（２．５ｍＬ）中のＮ－［６－ベンジルオキシ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１０３ｍｇ、０．１５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１６５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１５５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＰａｒｒ振盪器の上に置き、真空下で脱気し、窒素ガスで３回充填した。次いで、全ての窒素ガスを除去し、反応器を水素ガスで加圧した。混合物を、８０ｐｓｉで３時間、１００ｐｓｉで更に４時間振盪した。反応器を減圧し、反応物を濾過し、濃縮し、高真空下に３０分間置き、黄色の残渣として、Ｎ－［６－ヒドロキシ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８３．２２２９６、実測値５８４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３９分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ５：１７－アミノ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000405
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＮ－［６－ヒドロキシ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、０．１０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７５０μＬ、９．７３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（５０ｍｇ、９４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８３．１７０５、実測値４８４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３５分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ６：１７－アミノ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物３４）及び１７－アミノ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物３５）
Figure 2023549547000406
 ラセミ１７－アミノ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（４９ｍｇ、０．１０１４ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、１４％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／８６％ＣＯ２で溶出するＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（１３．４ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）、３．２９～３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｄｑ、Ｊ＝１７．４、５．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６～１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝２８．９、１４．６、７．３Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８３．１７０５、実測値４８４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－（２－メトキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１３．８ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５～３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２９～３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６７～１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５０～１．３５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８３．１７０５、実測値４８４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ａ）。
実施例２１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オン（化合物３６）の調製
Figure 2023549547000407
 ステップ１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オン（化合物３６）
Figure 2023549547000408
 Ｎ－［（１２Ｒ）－６－オキソ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｍｇ、０．０１６１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３７μＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（６２．０９μＬ、０．８０５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、橙色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オン（３ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０～２．００（ｍ、４Ｈ）、１．９６～１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９５．１５６９２、実測値３９６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６７分（ＬＣ法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲでは２つの交換可能なＮＨ２プロトンが観察されなかった。
実施例２２：５－アミノ－１１－ヒドロキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－１５－オン（エナンチオマー１）（化合物３７）及び５－アミノ－１１－ヒドロキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－１５－オン（エナンチオマー２）（化合物３８）の調製
Figure 2023549547000409
 ステップ１：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000410
 ０℃のＴＨＦ（２．５３３ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．５０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン－ジメチルスルフィド複合体（３８０μＬの２Ｍ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で１５分間撹拌させた。反応物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。ＮａＯＨ（１．３５ｍＬの２Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）でクエンチする前に、反応物を０℃まで冷却し、続いて、過酸化水素（３００μＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する前に、混合物を室温で３０分間撹拌させる。有機層を組み合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって濾液を精製し、無色の半固体として、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６８．１０６９、実測値６７０．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ２：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－５－オキソ－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000411
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ、０．２０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１０２．６ｍｇ、０．２４１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、１５分後に完了した。反応物を飽和含水ＮａＨＣＯ３でクエンチした。ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１０分にわたって０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）を介して濾液を精製し、白色の固体として、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－５－オキソ－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、７４％）を取得した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６６．０９１２５、実測値６６７．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６６分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ３：５－ベンジルオキシ－５－［５－［６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキサン酸
Figure 2023549547000412
 ｔｅｒｔ－ブタノール（５．４４ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－５－オキソ－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、０．６７４３ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－ブテン（１．３８９ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．４４ｍＬ）中の塩化ナトリウム（１２６．３ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム一水和物（６５１．７ｍｇ、４．７２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨが約１～２になるまで水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の白色の固体として、５－ベンジルオキシ－５－［５－［６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキサン酸（４５５ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８２．０８６２、実測値６８３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５７分。この物質を、更に精製することなくその後のステップに直接取り込んだ（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ４：５－ベンジルオキシ－５［５－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－ピペラジン－１－イル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキサン酸
Figure 2023549547000413
 マイクロ波密封バイアル内で、５－ベンジルオキシ－５－［５－［６－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキサン酸（１６０ｍｇ、０．２３４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４４．７μＬ、１．４０５ｍｍｏｌ）、及びピペラジン（１００．８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に添加し、混合物を９０℃で加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、黄色の固体、５－ベンジルオキシ－５－［５－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－ピペラジン－１－イル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキサン酸（１５０ｍｇ、９３％）に濃縮した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８８．２４４４、実測値６８９．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。この物質を、更に精製することなくその後のステップに直接取り込んだ（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ５：Ｎ－［１１－（ベンジルオキシ）－１５－オキソ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000414
 ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－５－［５－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－ピペラジン－１－イル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６，６，６－トリフルオロ－ヘキサン酸（１２５ｍｇ、０．１８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５８．１μＬ、０．９０７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１５１．８ｍｇ、０．３９９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物混合物を室温で５分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［１１－（ベンジルオキシ）－１５－オキソ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７０．２３３８、実測値６７１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ６：Ｎ－［１１－ヒドロキシ－１５－オキソ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000415
 酢酸（２．６３９ｍＬ）中のＮ－［１１－（ベンジルオキシ）－１５－オキソ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、０．１４５８ｍｍｏｌ）の窒素で洗い流した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５３．１１ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０４９９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排出し、次いで、水素充填バルーンを使用した水素雰囲気下にて室温で２０時間撹拌した。酢酸エチルでよく洗浄しながら、シリカプラグを通して溶液を濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。水中の３０％～９９％アセトニトリルの勾配とともにＣ１８カラムを使用した分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。所望の画分を組み合わせて、灰白色の固体、Ｎ－［１１－ヒドロキシ－１５－オキソ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、３０％）を取得した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８０．１８６９、実測値５８１．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ７：５－アミノ－１１－ヒドロキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－１５－オン（エナンチオマー１）（化合物３７）及び５－アミノ－１１－ヒドロキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－１５－オン（エナンチオマー２）（化合物３８）
Figure 2023549547000416
 Ｎ－［１１－ヒドロキシ－１５－オキソ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３４４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３４２．４μＬ）中に溶解させ、混合物にＴＦＡ（１３２．４μＬ、１．７１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、次いで、ジクロロメタン中で取り込み、飽和含水ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、淡黄色の固体を得て、これを、５分にわたってＣＯ２移動相において１８％メタノール（２０ｍＭ ＮＨ３）（流量＝１０ｍＬ／分、カラム温度＝３５℃）を使用したＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣにかけた。これらの条件が、以下に記載される２つのエナンチオマー生成物を生成した。
ピーク１を濃縮し、淡黄色の固体として、５－アミノ－１１－ヒドロキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－１５－オン（エナンチオマー１）（２．９ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｄｑ、Ｊ＝１４．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．５、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｔｑ、Ｊ＝１３．１、６．７、５．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３（ｄｑ、Ｊ＝１２．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５～２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４～１．８１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８０．１３４４６、実測値４８１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分（ＬＣ法Ａ）。
ピーク２を濃縮し、淡黄色の固体として、５－アミノ－１１－ヒドロキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－２１－オキサ－１，８，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．２．２．１２，６．１７，１０］ドコサ－２，４，６（２２），７，９－ペンタエン－１５－オン（エナンチオマー１）（２．９ｍｇ、３５％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝３９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２～３．２５（ｍ、６Ｈ）、３．０２（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４～２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．３４～２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．００～１．８６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８０．１３４４６、実測値４８１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分（ＬＣ法Ａ）。
実施例２３：１７－アミノ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物３９）及び１７－アミノ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物４０）の調製
Figure 2023549547000417
 ステップ１：３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000418
 Ｎ－メチルブト－３－エン－１－アミン（塩酸塩）（３７０ｍｇ、３．０４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．６１２ｍｍｏｌ）、及び３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル（８６０ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を７０℃で２０時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、淡黄色の残渣として、３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル（８２０ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１３．２１４５、実測値５１４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８９分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000419
 ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸メチル（８１０ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（７．５ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）、続いて、無水水酸化リチウム（１５０ｍｇ、６．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で３時間加熱しながら撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、１０ｍＬの１０％含水ＨＣｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸（４８５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｑ、Ｊ＝１７．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．２、２．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９９．１４６４、実測値４００．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７２分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ３：Ｎ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000420
 ＮＭＰ（７ｍＬ）中の６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボン酸（４８０ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（３８０．９ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８５０μＬ、４．８８０ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（５６５ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を１０％クエン酸溶液、続いて、ブラインで更に洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の油として、Ｎ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５２～７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４１～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、１Ｈ）、５．８２～５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．１５～５．０４（ｍ、２Ｈ）、５．０４～４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．３４～２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８３．２６０１、実測値６８４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９１分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000421
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－［２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７５０μＬ、４．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（３２０ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で冷却及びクエンチし、１５分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の泡として、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９～７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．９１～５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７～４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４８～２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６５．２４９５、実測値６６６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２２分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ５：Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000422
 ５００ｍＬの丸底フラスコ内で、ＤＣＥ（２２５ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－５－メチルスルホニル－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、０．９０１３ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、窒素雰囲気下にて５０℃で加熱した。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（２１２ｍｇ、０．２８８９ｍｍｏｌ）を１０分にわたって２つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃で４時間加熱した。更なるＺｈａｎ触媒－１Ｂ（１０６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で更に１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２３５ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３７．２１８２、実測値６３８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ６：Ｎ－［６－ヒドロキシ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000423
 ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ－［６－ベンジルオキシ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２３５ｍｇ、０．３６８５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（３５５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．３３３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧で５時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－ヒドロキシ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４５ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３１～３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、１Ｈ）、１．２９～１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｄｔ、Ｊ＝１０．９、６．６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．１８６９、実測値５５０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ７：１７－アミノ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000424
 ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ－［６－ヒドロキシ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、０．２５４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで、エーテルで希釈し、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（８５ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．１３４４６、実測値４５０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６２分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ８：１７－アミノ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物３９）及び１７－アミノ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物４０）
Figure 2023549547000425
 ラセミ１７－アミノ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（９０ｍｇ、０．２００２ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、６分にわたって２５％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／７５％ＣＯ２で溶出するＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（３８．８ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｔｔ、Ｊ＝１６．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．０Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．１３４４６、実測値４５０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６１分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－メチル－１５－メチルスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（３８．６ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２～１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５６～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４４～１．３４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．１３４４６、実測値４５０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６１分（ＬＣ法Ａ）。
実施例２４：１７－アミノ－１３－（２－ヒドロキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物４１）及び１７－アミノ－１３－（２－ヒドロキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物４２）の調製
Figure 2023549547000426
 ステップ１：Ｎ－（２－ベンジルオキシエチル）ブト－３－エン－１－アミン
Figure 2023549547000427
 アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の４－ヨードブト－１－エン（１２．５ｇ、６８．６８ｍｍｏｌ）、２－ベンジルオキシエタンアミン（１２．５ｇ、８２．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４２ｍＬ、２４１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５００ｍＬの密封容器内で５０℃で９０時間加熱した。次いで、混合物を、水浴中で熱を使用しない回転蒸発によって残渣に濃縮し、残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、淡琥珀色の油として、Ｎ－（２－ベンジルオキシエチル）ブト－３－エン－１－アミン（６．６９ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３９～７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．７９（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｑ、Ｊ＝１７．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．２、２．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｑｔ、Ｊ＝７．０、１．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０５．１４６６７、実測値２０６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：６－［２－ベンジルオキシエチル（ブト－３－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000428
 アセトニトリル（４１．０ｍＬ）中のＮ－（２－ベンジルオキシエチル）ブト－３－エン－１－アミン（３．１ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．１１ｇ、７．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．５ｍＬ、３７．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、両方のカラムにおいて１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって２回精製し、黄色の残渣として、６－［２－ベンジルオキシエチル（ブト－３－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．２３ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３２～７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１９～７．１１（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８～４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５１１５、実測値４５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１５分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ３：６－［２－ベンジルオキシエチル（ブト－３－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000429
 ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の６－［２－ベンジルオキシエチル（ブト－３－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．２３ｇ、７．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）、続いて、水酸化リチウム（７３７．８ｍｇ、３０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で加熱しながら２時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、１０ｍＬの１０％含水ＨＣｌを添加してｐＨ約４まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－［２－ベンジルオキシエチル（ブト－３－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２．７１ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１９～７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５～４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１３５５、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８８分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ４：６－［２－ベンジルオキシエチル（ブト－３－エニル）アミノ］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000430
 ＮＭＰ（２８ｍＬ）中の６－［２－ベンジルオキシエチル（ブト－３－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１．６ｇ、３．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（１．９８ｇ、６．５５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を１０％クエン酸溶液、続いて、ブラインで更に洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－［２－ベンジルオキシエチル（ブト－３－エニル）アミノ］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．０ｇ、３８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２３．２４９１５、実測値７２４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ５：Ｎ－（２－ベンジルオキシエチル）－６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000431
 アセトニトリル（２５ｍＬ）中の６－［２－ベンジルオキシエチル（ブト－３－エニル）アミノ］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（８３３ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０００μＬ、５．７４１ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃まで加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（３５０ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で冷却及びクエンチし、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の油として、Ｎ－（２－ベンジルオキシエチル）－６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６５０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．２７～７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．１７～７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｑ、Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５～４．９４（ｍ、３Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６～３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１～２．１８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０５．２３８６、実測値７０６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７９分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ６：６－ベンジルオキシ－１３－（２－ベンジルオキシエチル）－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000432
 ５００ｍＬの丸底三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（２９０ｍＬ）中のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（１６５ｍｇ、０．２２４９ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を５０℃で加熱し、ＤＣＥ（４０ｍＬ）中のＮ－（２－ベンジルオキシエチル）－６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６４０ｍｇ、０．９０７０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴加した。結果として得られた混合物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－ベンジルオキシ－１３－（２－ベンジルオキシエチル）－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３６０ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７７．２０７３、実測値６７８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５３分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ７：１７－アミノ－１３－（２－ヒドロキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000433
 ＡｃＯＨ（５．５ｍＬ）及び酢酸エチル（５．５ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１３－（２－ベンジルオキシエチル）－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３５５ｍｇ、０．５２３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０７９８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧で１時間撹拌した。更なるＰｄ／Ｃ（４７５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．４４５３ｍｍｏｌ）を添加し、更に３時間撹拌した。反応物をセライトプラグ上で濾過し、アセトニトリル及び酢酸エチルで洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－（２－ヒドロキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１６６ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝４８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄｑ、Ｊ＝１４．３、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４～１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７０～１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５０～１．３４（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４８５、実測値４７０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５８分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ８：１７－アミノ－１３－（２－ヒドロキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物４１）及び１７－アミノ－１３－（２－ヒドロキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物４２）
Figure 2023549547000434
 ラセミ１７－アミノ－１３－（２－ヒドロキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１６５ｍｇ、０．３５１５ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、１８％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／８２％ＣＯ２で溶出するＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－（２－ヒドロキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（５３．７ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．３１～３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｈ、Ｊ＝６．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２～１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．５１～１．３４（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４８５、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５８分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－（２－ヒドロキシエチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（５１．４ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９～３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６９～１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４８～１．２７（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４８５、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５８分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ９：結晶化合物４１の形態Ａの固体形態特性評価
Ａ．Ｘ線粉末回折
ステップ８によって生成された結晶化合物４１の形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムは、一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法を使用して取得された。結晶化合物４１の形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムが、図７で提供され、ＸＲＰＤデータが、表４で以下に要約される。
Figure 2023549547000435
Ｂ．熱重量分析（ＴＧＡ）
結晶化合物４１の形態ＡのＴＧＡ曲線が、図８で提供される。ＴＧＡ曲線は、３５０．００℃までの１０．００℃／分の上昇で、約３０～１８１．８℃の３．８９％重量損失を示す。
実施例２５：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オン（エナンチオマー１）（塩酸塩）（化合物４３）、及び１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オン（エナンチオマー２）（塩酸塩）（化合物４４）の調製
Figure 2023549547000436
 ステップ１：Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000437
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．３３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（３６０μＬ、３．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、１５．０分にわたって１０％～９９％移動相Ｂ（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＨＣｌ）、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）の二重勾配実行を使用した逆相Ｃ１８カラム上で精製して、Ｎ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７４ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４４－７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．９、１０．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｄｑ、Ｊ＝１１．０、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５８．２７０２、実測値６５９．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５４分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ２：４－ベンジルオキシ－４－［５－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５，５，５－トリフルオロ－ペンタン酸
Figure 2023549547000438
 ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の３：１混合物中のＮ－［２－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（２－メチル－２－プロパノール中の５０μＬの２．５％、０．０３７３７ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１０６ｍｇ、０．４９５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ベンジルオキシ－４－［５－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５，５，５－トリフルオロ－ペンタン酸（６２ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７６．２４４４、実測値６７７．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４４分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ３：Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１０，１３－ジメチル－９－オキソ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000439
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－４－［５－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５，５，５－トリフルオロ－ペンタン酸（６２ｍｇ、０．０９１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０μＬ、０．３４４５ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、３時間後、全ての出発物質が消失した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた褐色の残基を、１５．０分にわたって３０％～９９％移動相Ｂ（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＨＣｌ）、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）の二重勾配実行を使用した逆相ＨＰＬＣ－ＭＳ法によって精製し、褐色の油として、Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１０，１３－ジメチル－９－オキソ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７～４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝４０．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２～２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６９～２．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５１～１．３９（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５８．２３３８、実測値６５９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ４：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オン
Figure 2023549547000440
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－［６－ベンジルオキシ－１０，１３－ジメチル－９－オキソ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０６０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３２８９ｍｍｏｌ）を添加し、３方向活栓及び水素バルーンを装備した。混合物を真空に供し、窒素ガスで３回戻し充填し、次いで、真空に供した。フラスコをバルーンからの水素ガスで充填し、混合物を１５時間撹拌した。混合物を真空に供し、窒素ガスで３回戻し充填し、次いで、酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させ、褐色の油として、３０ｍｇのＮ－［６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－９－オキソ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。この物質をＴＦＡ（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４００μＬ）の事前作製した溶液の１：４混合物中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、褐色の油として、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オン（２５ｍｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６８．１３４４６、実測値４６９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５８分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ５：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オン（エナンチオマー１）（塩酸塩）（化合物４３）、及び１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オン（エナンチオマー２）（塩酸塩）（化合物４４）
Figure 2023549547000441
 １７－アミノ－６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オン（２０ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中の約２３ｍｇ／ｍＬ）のラセミ混合物を、５分にわたってＣＯ２移動相において１２％メタノール（流量＝１０ｍＬ／分、カラム温度＝３５℃）を使用したＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－３カラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製した。これらの条件が、以下に記載される２つのエナンチオマー生成物を生成した。
ピーク１を濃縮して、粘性の褐色の油として、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オン（エナンチオマー１）（塩酸塩）（１．８ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７４～７．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．０、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６８．１３４４６、実測値４６９．０９（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５分（ＬＣ法Ａ）。
ピーク２を濃縮して、粘性の褐色の油として、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１０，１３，１８－ペンタザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オン（エナンチオマー２）（塩酸塩）（２．３ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｄｑ、Ｊ＝１０．１、６．１、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６８．１３４４６、実測値４６９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５分（ＬＣ法Ａ）。
実施例２６：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－メチル－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物４５）の調製
Figure 2023549547000442
 ステップ１：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000443
 ＴＨＦ（６０５．４μＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－オキソ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０６０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃まで冷却し、次いで、ＭｅＭｇＣｌ（６０．５３μＬの３Ｍ、０．１８１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加し、結果として得られた混合物を３０分間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１１．２４０６３、実測値５１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－メチル－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物４５）
Figure 2023549547000444
 ＤＣＭ（３４２．４μＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５０．３μＬ、１．９５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を濃縮して、黄色の固体を得た。この固体を、５分にわたってＣＯ２移動相において４０％メタノール（＋２０ｍＭ ＮＨ３）（流量＝１０ｍＬ／分、カラム温度＝３５℃）を使用したＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用した順相ＳＦＣ法によって精製し、黄色の固体及び溶出する第２のエナンチオマーとして、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－メチル－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１．６ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４～２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、１０．６、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、１０．３、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７３～１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６２～１．４３（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。２つの交換可能なＮＨ２プロトン及び１つの交換可能なＯＨプロトンは、プロトンＮＭＲでは観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１１．１８８２、実測値４１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分（ＬＣ法Ａ）。
実施例２７：２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（エナンチオマー１）（化合物４６）、及び２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（エナンチオマー２）（化合物４７）の調製
Figure 2023549547000445
 ステップ１：２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－ブト－３－エニル－アミノ］酢酸エチル及び２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－ブト－３－エニル－アミノ］酢酸エチル
Figure 2023549547000446
 ２５０ｍＬの密封容器内で、２－（ブト－３－エニルアミノ）酢酸エチル（１ｇ、６．３６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．６１２ｍｍｏｌ）、及びＮ－［２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６０ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を９０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、黄色の泡として、２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－ブト－３－エニル－アミノ］酢酸エチル（２４５ｍｇ、２６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値８２７．３３２９、実測値８２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８８分（ＬＣ法Ｍ）。
また、シリカゲルカラムから、モノ－ｂｏｃ生成物である２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－ブト－３－エニル－アミノ］酢酸エチル（１１６ｍｇ、１４％）を単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２７．２８０４６、実測値７２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０９分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ２：２－［６－ベンジルオキシ－１７－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１３－イル］酢酸エチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000447
 ５００ｍＬの丸底三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（１１０ｍｇ、０．１４９９ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－ブト－３－エニル－アミノ］酢酸エチル（３５５ｍｇ、０．４２８８ｍｍｏｌ）及び２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－ブト－３－エニル－アミノ］酢酸エチル（１５６ｍｇ、０．２１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して滴加した。結果として得られた混合物を７５℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、２－［６－ベンジルオキシ－１７－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１３－イル］酢酸エチル（Ｅ／Ｚ混合物）（３１４ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３９～７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．６１（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１～２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．４３～２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．２６～１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７９９．３０１６、実測値８００．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６９分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：２－［１７－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル
Figure 2023549547000448
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の２－［６－ベンジルオキシ－１７－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１３－イル］酢酸エチル（Ｅ／Ｚ混合物）（３１０ｍｇ、０．３８７６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０６０１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素において１時間撹拌した。更なるＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．３２８９ｍｍｏｌ）を添加し、更に３時間撹拌した。反応物を、アセトニトリル及び酢酸エチルで洗浄しながらセライトプラグ上で濾過し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、淡黄色の固体として、２－［１７－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（２２８ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５～３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２３～２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｔｄ、Ｊ＝１０．２、９．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３～１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．５５～１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１１．２７０２６、実測値７１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１６分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ４：２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル
Figure 2023549547000449
 ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２－［１７－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（５６ｍｇ、０．０７８６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５０μＬ、３．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで、エーテルで希釈し、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（２６．８ｍｇ、６７％）ｐｐｍを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１１．１６５４４、実測値５１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ５：２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（エナンチオマー１）（化合物４６）、及び２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（エナンチオマー２）（化合物４７）
Figure 2023549547000450
 ラセミ２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（２６．８ｍｇ、０．０５２４０ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、１４％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／８６％ＣＯ２で溶出するＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（エナンチオマー１）（１１．４ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１３～４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．４２～３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．０、１７．２、９．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．４７（ｑ、Ｊ＝７．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｑ、Ｊ＝８．２、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１１．１６５４４、実測値５１２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（エナンチオマー２）（１１．１ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１３～４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．４４～３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８～１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｔｔ、Ｊ＝１６．８、８．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０～１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１１．１６５４４、実測値５１２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ａ）。
実施例２８：２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（エナンチオマー１）（化合物４８）及び２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（エナンチオマー２）（化合物４９）の調製
Figure 2023549547000451
 ステップ１：２－［１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１３－イル］酢酸
Figure 2023549547000452
 ＴＨＦ（９００μＬ）中の２－［１７－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］酢酸エチル（７２ｍｇ、０．１０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（９００μＬ）及び水（６３０μＬ）、続いて、水酸化リチウム（１１．３ｍｇ、０．４７１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で加熱しながら４時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、次いで、１０ｍＬの含水ＨＣｌ（１０％）を添加してｐＨ約４まで酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４グラムカラム）によって精製し、残渣を得て、これを真空下に２時間置き、黄色の固体として、２－［１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１３－イル］酢酸（５１ｍｇ、８６％）を生成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８３．１８６５、実測値５８４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４１分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ２：Ｎ－［６－ヒドロキシ－１３－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－ｙｌ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000453
 室温におけるＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－［１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１３－イル］酢酸（５１ｍｇ、０．０８７４１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（塩酸塩）（１５ｍｇ、０．２２２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２５μＬ、０．７１７６ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機物質を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配（化合物は６０％酢酸エチルで溶出する）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、黄色の残渣を得て、これを真空下に２時間置き、淡黄色の固体として、Ｎ－［６－ヒドロキシ－１３－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ －１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－ｙｌ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３．７ｍｇ、８４％）を生成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９６．２１８２、実測値５９７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３１分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８）２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド
Figure 2023549547000454
 Ｎ－［６－ヒドロキシ－１３－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７）２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３ｍｇ、０．０７２０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、混合物にＴＦＡ（１５０μＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応が完了した。混合物を蒸発乾固し、次いで、エーテルで希釈し、再濃縮した。粗物質を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの勾配（化合物は８５％酢酸エチルで溶出する）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、黄色の残渣を得て、次いで、これを真空下に２時間置き、黄色の固体として、２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８）２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（３０．６ｍｇ、８６％）を生成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９６．１６５７７、実測値４９７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４６分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ４：２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（エナンチオマー１）（化合物４８）及び２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（エナンチオマー２）（化合物４９）
Figure 2023549547000455
 ラセミ２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（３０．６ｍｇ、０．０６１６４ｍｍｏｌ）を、５分にわたってＣＯ２移動相において２２％メタノール（２０ｍＭ ＮＨ３）（流量＝５ｍＬ／分、カラム温度＝３５℃）を使用したＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用した順相ＳＦＣ法にかけた。これらの条件が、以下に記載される２つのエナンチオマー生成物を生成した。
溶出する第１のエナンチオマーは、黄色の固体として、２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（エナンチオマー１）（１０．３ｍｇ、６７％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、２Ｈ）、３．７８～３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．２、１１．４、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８～２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｄｑ、Ｊ＝１９．３、１０．５、９．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９６．１６５７７、実測値４９７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４５分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーは、黄色の固体として、２－［１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１３－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（エナンチオマー２）（１１．２ｍｇ、７２％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、２Ｈ）、３．７８－３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄｔ、Ｊ＝１９．５、１２．８、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｑ、Ｊ＝５．８、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、１Ｈ）、１．５８（ｄｑ、Ｊ＝２８．５、１１．４、１０．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９６．１６５７７、実測値４９７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４５分（ＬＣ法Ａ）。
実施例２９：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物５０）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物５１）の調製
Figure 2023549547000456
 ステップ１：５－ブロモ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000457
 温度を１０℃未満に保ちながら、トリフルオロ酢酸無水物（４１．８６９ｇ、２８．１ｍＬ、１９９．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１４０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（２１．５ｇ、９９．５２２ｍｍｏｌ）及び過酸化水素尿素（２０ｇ、２１２．６１ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を、０．５Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として、５－ブロモ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボン酸メチル（２６．２ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８５～７．６９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３０．９５３１、実測値２３２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：５－ブロモ－６－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000458
 トリフルオロ酢酸無水物（２９８．００ｇ、２００ｍＬ、１．４１８８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－カルボン酸メチル（４０ｇ、１５１．７０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で１時間にわたって滴加し（温度は１０℃未満に保たれるべきである）、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、過剰量のトリフルオロ酢酸を除去した。残留ＤＭＦ溶液を撹拌水（１．５Ｌ）中に徐々に注ぎ、これを０℃で３０分にわたって冷却した。個体沈殿物を濾過によって収集し、次いで、水（４００ｍＬ）で洗浄した。固体を凍結乾燥によって乾燥させて、白色の固体として、５－ブロモ－６－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（２７．２ｇ、７７％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３０．９５３１、実測値２３２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３１分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：５－ブロモ－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000459
 氷浴中で冷却された硫酸（６５ｍＬ）中の５－ブロモ－６－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１０．９ｇ、４６．９７６ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（４．２２８０ｇ、４ｍＬ、４６．９６８ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。硝酸（５２８．５ｍｇ、０．５ｍＬ、５．８７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）に添加した。結果として得られた沈殿物を、濾過によって収集し、追加の水ですすぎ、乾燥させ、黄色の固体として、５－ブロモ－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（８．１５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．２９～９．８１（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７５．９３８１７、実測値２７７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：５－ブロモ－６－クロロ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000460
 ５－ブロモ－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（７．５ｇ、２６．８０２ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（３２．４７６ｇ、２３ｍＬ、１５３．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃で９０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸のエチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、５－ブロモ－６－クロロ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（７ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９３．９０４３、実測値２９４．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－５－ブロモ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000461
 アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（２５ｇ、８４．６１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（３１ｇ、１０７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７５．６８４ｇ、１０２ｍＬ、５８５．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０％～３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油として、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－５－ブロモ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（２２．０１ｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６９．０３２４、実測値３７０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．９分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ６：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－５－ブロモ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000462
 テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－５－ブロモ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．４ｇ、３．５５１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４００ｍｇ、９．５３２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ３）で酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－５－ブロモ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（１．３４ｇ、１００％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、６．６９～６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．８８～５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．２０～５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．７８～４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０９～３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９３～３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５５．０１６７５、実測値３５６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ７：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－５－ブロモ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000463
 室温におけるＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－５－ブロモ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（５．４１ｇ、１４．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．５４６３ｇ、１．７５ｍＬ、２０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＦ（１．３ｇ、１．３７７１ｍＬ、１７．７８５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（５．８２ｇ、１７．１８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８９３８ｇ、３．９ｍＬ、２２．３９０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって滴加した。結果として得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、更なるＤＩＰＥＡ（２２２．６０ｍｇ、０．３ｍＬ、１．７２２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、０℃まで冷却し、５％含水 ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加した。２つの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、黄色の泡として、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－５－ブロモ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボヒドラジド（８．５６ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．２８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．９２～５．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１９～４．９４（ｍ、４Ｈ）、４．８９～４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７５～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６６～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０９～３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８５～３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２～２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３２～１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．９１～１．７３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．６６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３９．１３０４３、実測値６４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ８：２－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－５－ブロモ－３－ニトロ－２－ピリジル］－５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 2023549547000464
 ５０℃のアセトニトリル（３４０ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－５－ブロモ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボヒドラジド（１３．３ｇ、２０．７６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８．０１３６ｇ、１０．８ｍＬ、６２．００４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（４．１５ｇ、２１．７６８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２５ｍＬ）中に溶解させ、含水５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、残渣を、ヘプタン中の０％～１５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）によって精製し、赤色の油として、２－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－５－ブロモ－３－ニトロ－２－ピリジル］－５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール（１１．５４ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．９１～５．５８（ｍ、２Ｈ）、５．２３～４．８９（ｍ、４Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２～４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１３～３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９４～３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６９～１．６２（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．１３（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－７３．２６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２１．１１９９、実測値６２２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．６９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ９：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000465
 １．０Ｌのオーブンで乾燥させた丸底フラスコ内で、ジクロロエタン（４７５ｍＬ）中の２－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－５－ブロモ－３－ニトロ－２－ピリジル］－５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール（１．９ｇ、２．７２５９ｍｍｏｌ）の脱気溶液を窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（３００ｍｇ、０．４０８９ｍｍｏｌ）を１５分にわたって２つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、黄色の泡として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１．２ｇ、７３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９３．０８８５６、実測値５９４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４８分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１０：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－メチル－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000466
 ジオキサン（２ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１００ｍｇ、０．１６８２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルボロン酸（３０ｍｇ、０．５０１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０ｍｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で５分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。残渣を、減圧下で濾過し、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の泡として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－メチル－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（６２ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４２～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．６４～５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２～４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１０～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９５～３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４４～３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４５～２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２３～２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．９２～１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．４４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．０６（ｓ、３Ｆ）、－７３．５３（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２９．１９３６６、実測値５３０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物５０）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物５１）
Figure 2023549547000467
 メタノール（７ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－メチル－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（６２ｍｇ、０．１１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（３７ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素で５分間通気させ、水素バルーン下にて室温で４時間撹拌した。更なる５％パラジウム炭素（１５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で更に２時間撹拌した。混合物を、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、かつジアステレオマーの混合物として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（８ｍｇ、１５％）を得た。この物質を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって販売され、１４．５分にわたってＣＯ２中の１５％～３５％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）の勾配で溶出するＯＤ－Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって更に精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（３．７ｍｇ、５６％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１１．１８８２、実測値４１２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９９分（ＬＣ法Ｄ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（８．９ｍｇ、７５％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１１．１８８２、実測値４１２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９０分（ＬＣ法Ｄ）。
実施例３０：１７－アミノ－１３－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物５２）及び１７－アミノ－１３－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物５３）の調製
Figure 2023549547000468
 ステップ１：Ｎ－イソプロピルブト－３－エン－１－アミン
Figure 2023549547000469
 プロパン－２－アミン（４４．０３２ｇ、６４ｍＬ、７４４．９１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブト－１－エン（１０ｇ、７４．０７３ｍｍｏｌ）の混合物を、暗所において４２℃の油浴中で１５．５時間加熱した。過剰なイソプロピルアミンの大部分を蒸留し、結果として得られた固体残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させた。水酸化ナトリウム（３．０５ｇ、７６．２５６ｍｍｏｌ）を分割して添加し、次いで、エーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し（浴温度≦２５℃、圧力≦２５０トル）、淡黄色の液体として、Ｎ－イソプロピルブト－３－エン－１－アミン（７．９９ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．７８（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６～４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８６～２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１１３．１２０４５、実測値１１４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：６－［ブト－３－エニル（イソプロピル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000470
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２ｇ、７．０２８０ｍｍｏｌ）及びＮ－イソプロピルブト－３－エン－１－アミン（１．９ｇ、１０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．７４５４ｇ、３．７ｍＬ、２１．２４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％ジクロロメタンの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－［ブト－３－エニル（イソプロピル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．８５ｇ、７１％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．６、９．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５～４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５８．３８（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６１．１２４９４、実測値３６２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５８分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ３：６－［ブト－３－エニル（イソプロピル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000471
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－［ブト－３－エニル（イソプロピル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．７５ｇ、４．８４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１６．５ｍＬ）、続いて、水酸化リチウム（５００ｍｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、１０ｍＬのＨＣｌ（１０％）を添加してｐＨ約４まで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－［ブト－３－エニル（イソプロピル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１．１３ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．２５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄｔ、Ｊ＝１８．９、９．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７～４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４７．１０９２８、実測値３４８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７５分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ４：Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－［ブト－３－エニル（イソプロピル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000472
 ０℃のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の６－［ブト－３－エニル（イソプロピル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１．１３ｇ、３．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（１．１ｇ、３．６３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．７５ｍＬ、１５．７９ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を１０％クエン酸溶液、続いて、ブラインで更に洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、黄色の泡として、Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－［ブト－３－エニル（イソプロピル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．６５ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３１．２２２９６、実測値６３２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ５：６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－Ｎ－イソプロピル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000473
 アセトニトリル（２４ｍＬ）中のＮ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－［ブト－３－エニル（イソプロピル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（８００ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６７５μＬ、３．８７５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（３４０ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で冷却及びクエンチし、１５分間撹拌した。有機物質を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－Ｎ－イソプロピル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６８６ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．８５（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６～５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３～４．９２（ｍ、３Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４～２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．２１２４、実測値６１４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７１分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ６：ベンジルオキシ－１３－イソプロピル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000474
 １Ｌの丸底三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（４００ｍＬ）中のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（２０５ｍｇ、０．２７９４ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下にて５０℃で加熱した。次いで、ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－Ｎ－イソプロピル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６８２ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して滴加した。結果として得られた混合物を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－ベンジルオキシ－１３－イソプロピル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（５５０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．６５～５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．５７～５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．８８～４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔｔ、Ｊ＝１３．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｑ、Ｊ＝９．４、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．１８１１、実測値５８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４６分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ７：１７－アミノ－１３－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000475
 ＡｃＯＨ（８．５ｍＬ）及び酢酸エチル（８．５ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１３－イソプロピル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（５５０ｍｇ、０．９３９４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、Ｐｄ／Ｃ（１５５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１４５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素ガスにおいて１時間撹拌した。更なるＰｄ／Ｃ（８５０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．７９８７ｍｍｏｌ）を添加し、更に３時間撹拌した。反応物を、アセトニトリル及び酢酸エチルで洗浄しながらセライトプラグ上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（３４９ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４～１．３７（ｍ、６Ｈ）、１．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１７５６、実測値４６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ８：１７－アミノ－１３－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物５２）及び１７－アミノ－１３－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物５３）
Figure 2023549547000476
 ラセミ１７－アミノ－１３－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（３４９ｍｇ、０．７４６７ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、８％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／９２％ＣＯ２で溶出するＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１３－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（１２９．０ｍｇ、７３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０～１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２～１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１７５６、実測値４６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１３－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１３２．６ｍｇ、７５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０～３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６１～１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｑｄ、Ｊ＝１７．８、１５．８、８．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１７５６、実測値４６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ９：結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）の固体形態特性評価
Ａ．Ｘ線粉末回折
ステップ８によって生成された結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）のＸＲＰＤディフラクトグラムは、一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法を使用して取得された。結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）のＸＲＰＤディフラクトグラムが、図９で提供され、ＸＲＰＤデータが、表５で以下に要約される。
Figure 2023549547000477
Ｂ．熱重量分析（ＴＧＡ）
結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）のＴＧＡ曲線が、図１０で提供される。ＴＧＡ曲線は、３５０．００℃までの１０．００℃／分の上昇で、２１３．９℃まで重量損失を示さない。
Ｃ．示差走査熱量測定分析
ＤＳＣデータは、２２０．００℃までの１０．００℃／分の上昇で収集された。結晶化合物５２の形態Ａ（未変性）のＤＳＣサーモグラムが、図１１で提供される。サーモグラムは、１９１．９４℃におけるＴｍピーク、７８．５９Ｊ／ｇとともに、１９４．９４℃のＴｍ開始を示す。
実施例３１：（１２Ｒ）－２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物５４）及び（１２Ｒ）－２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物５５）の調製
Figure 2023549547000478
 ステップ１：［（３Ｒ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］モルホリン－３－イル］メタノール
Figure 2023549547000479
 ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の［（３Ｒ）－モルホリン－３－イル］メタノール（塩酸塩）（４．４ｇ、２８．６４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（５．８０８０ｇ、８ｍＬ、５７．３９７ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンズアルデヒド（４．１ｇ、３０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、透明な溶液になるまで室温で３０分間撹拌した。次いで、酢酸（２．１ｇ、１．９８８６ｍＬ、３４．９７０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．２ｇ、８５．８７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（５７ｇ）の溶液を添加した。２つの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、５％含水ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～５％ＭｅＯＨの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、淡黄色の油として、［（３Ｒ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］モルホリノ－３－イル］メタノール（６．４５ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２５～７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９３～６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８～３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．７７～３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６～３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３７．１３６４９、実測値２３８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（ヨードメチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］モルホリン
Figure 2023549547000480
 ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の［（３Ｒ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］モルホリン－３－イル］メタノール（６．４５ｇ、２７．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８．１２ｇ、３０．９５９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．７８ｇ、４０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。ヨウ素（８．０６ｇ、３１．７５６ｍｍｏｌ）を分割して添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を約１００ｍＬに濃縮し、酢酸エチル中の０％～１０％ＭｅＯＨの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、淡黄色の油として、（３Ｓ）－３－（ヨードメチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］モルホリン（８．７６ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３０～７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９０～６．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６８～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５１～３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０～２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４２～２．２１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４７．０３８２、実測値３４８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：（３Ｒ）－３－アリル－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］モルホリン
Figure 2023549547000481
 ヨウ化銅（Ｉ）（４０４ｍｇ、２．１２１３ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、撹拌しながら－４０℃まで冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬの１Ｍ、４ｍｍｏｌ）中のブロモ（ビニル）マグネシウムを１０分にわたってゆっくりと添加し、濃厚な懸濁液を３０分間更に撹拌し、次いで、－１０℃まで加温させた。黒色の懸濁液を－４０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（ヨードメチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］モルホリン（４６０ｍｇ、１．３２４９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって滴加した。濃厚な懸濁液を、１５℃までゆっくりと加温しながら更に１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、２８％含水ＮＨ３（１５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、無色の油として、（３Ｒ）－３－アリル－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］モルホリン（２６５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８～５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７６～３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６２～３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１～２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４７．１５７２３、実測値２４８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：（３Ｒ）－３－アリルモルホリン
Figure 2023549547000482
 １，２－ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－アリル－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］モルホリン（３．２５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（７．５５２５ｇ、５．７ｍＬ、５２．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７８℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）から共蒸発させた。残渣を、３０ｍＬのＥｔＯＡｃ及びヘプタンの１：１混合物に懸濁させ、結果として得られた沈殿物を、濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンの１：１混合物で洗浄し、白色の固体として、（３Ｒ）－３－アリルモルホリン（塩酸塩）（１．５１５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．８７～５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．２３～５．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９３～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４～３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１１～２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．２３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１２７．０９９７２、実測値１２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：６－［（３Ｒ）－３－アリルモルホリン－４－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000483
 アセトニトリル（２２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－アリルモルホリン（塩酸塩）（１．５１ｇ、９．２２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３．７１００ｇ、５ｍＬ、２８．７０６ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．２ｇ、１１．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（３．６ｇ）の溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で戻し抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、赤色の油として、６－［（３Ｒ）－３－アリルモルホリン－４－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．６４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８～４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．７０～４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９９～３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７５～３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５７．４１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７５．１０４２２、実測値３７６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：６－［（３Ｒ）－３－アリルモルホリン－４－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000484
 ０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６－［（３Ｒ）－３－アリルモルホリノ－４－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．６ｇ、９．５９２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７６２ｍｇ、１９．０５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、含水ＨＣｌ（１Ｎ、１８．３５ｍＬ）を滴加した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤色の泡として、６－［（３Ｒ）－３－アリルモルホリノ－４－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３．５９ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．６６（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２～４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５～３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８０～３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５７．４０（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６１．０８８５６、実測値３６２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ７：６－［（３Ｒ）－３－アリルモルホリン－４－イル］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000485
 ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中の６－［（３Ｒ）－３－アリルモルホリノ－４－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３．３８ｇ、９．３５５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１．６ｇ、１．０９９７ｍＬ、１２．６０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６９０ｍｇ、０．７３０９ｍＬ、９．４３９９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、続いて、２０分にわたってＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（３．７ｇ、１０．９２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７１ｇ、２．３０４６ｍＬ、１３．２３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃まで冷却し、５％含水ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、黄色の泡として、６－［（３Ｒ）－３－アリルモルホリン－４－イル］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（４．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．３７～８．８２（ｍ、２Ｈ）、８．５４～８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５５～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．９３～５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．７２～５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．２０～４．９６（ｍ、４Ｈ）、４．９０～４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．５８～４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０３～３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７９～３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９～２．１２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４５．２０２２、実測値６４６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ８：（３Ｒ）－３－アリル－４－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］モルホリン
Figure 2023549547000486
 ５０℃のアセトニトリル（８ｍＬ）中の６－［（３Ｒ）－３－アリルモルホリノ－４－イル］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（３４０ｍｇ、０．５２６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、０．２５０７ｍＬ、１．４３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１２６ｍｇ、０．６６０９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び５％含水ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色の油として、（３Ｒ）－３－アリル－４－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］モルホリン（２７２ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．９０～５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．７２～５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．１７～４．９７（ｍ、４Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２～４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０２～３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７９～３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２７．１９１６５、実測値６２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ９：（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２１－ニトロ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，９，１８（２２），１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000487
 乾燥した２５０ｍＬフラスコに、ＤＣＥ（２５ｍＬ）を添加し、溶媒を通して窒素を５分間通気させた。Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（４７ｍｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）を窒素流下で添加した。ＤＣＥ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－アリル－４－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］モルホリン（２７０ｍｇ、０．４３０３ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１時間にわたって滴加した。混合物を窒素で通気させ、７０℃で２．５時間加熱し、次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色の油として、（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２１－ニトロ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，９，１８（２２），１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１７１ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４１～７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．６９～５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．１３～４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１２～３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．８２～３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．８３～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５２～２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２８～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１４～１．９８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５８．２８（ｓ、３Ｆ）、－７３．６２（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９９．１６０３４、実測値６００．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１０：（１２Ｒ）－２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000488
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２１－ニトロ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，９，１８（２２），１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（５５０ｍｇ、０．６６０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ、０．１１７５ｍｍｏｌ、５０％湿潤）を添加した。混合物を、室温における水素バルーン下にて３０℃で３日間、次いで、５０℃で４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中の０％～１５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、続いて、ジクロロメタン及びヘキサンから再結晶化し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－６－オール（２５５ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、３．９０～３．６８（ｍ、５Ｈ）、３．４７～３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．６２～１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．９０～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５８～１．４０（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．１５４８５、実測値４８２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２９分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ１１：（１２Ｒ）－２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物５４）及び（１２Ｒ）－２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物５５）
Figure 2023549547000489
 ラセミ（１２Ｒ）－２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－６－オール（１００ｍｇ、０．２０７５ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、６分にわたってＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨで溶出するＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（５４ｍｇ、５３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９０～３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．４７～３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９～３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５１～２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７～２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８２～１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．５８～１．４２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６０．２６（ｓ、３Ｆ）、－８０．８２（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．１５４８５、実測値４８２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２１－アミノ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４３ｍｇ、４１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．９１～３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６～３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６５～２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０６～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７７～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．５２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６０．５８（ｓ、３Ｆ）、－７７．２４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．１５４９、実測値４８２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例３２：１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物５６）及び１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物５７）の調製
Figure 2023549547000490
 ステップ１：Ｎ－ベンジル－６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000491
 １００ｍＬフラスコ内で、［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．３０７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、続いて、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）及びＮ－ベンジルブト－３－エン－１－アミン（１１０ｍｇ、０．６８２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を９０分間撹拌し、室温まで加温させた。反応物を濃縮した。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の６０％酢酸エチルの勾配（生成物は２２％酢酸エチルで溶出する）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄色の泡として、Ｎ－ベンジル－６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１９９ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．２８（ｍ、９Ｈ）、７．２６（ｄｔ、Ｊ＝８．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．９、１０．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４～４．９４（ｍ、４Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１～２．１３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２１２４、実測値６６２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７５分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ２：１３－ベンジル－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000492
 ５００ｍＬの丸底三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（５５ｍｇ、０．０７４９６ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のＮ－ベンジル－６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１９９ｍｇ、０．３００８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して滴加した。結果として得られた混合物を７５℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の残渣を得て、これを真空下に１４時間置き、淡黄色の固体として、１３－ベンジル－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１３０ｍｇ、６８％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．３０（ｍ、８Ｈ）、７．２９～７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９～２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３３．１８１１、実測値６３４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４９分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000493
 ２５０ｍＬフラスコ内で、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）中の１３－ベンジル－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１３０ｍｇ、０．２０５２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３２８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素において４時間撹拌した。追加のＰｄ／Ｃ（約１８５．６ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１７４４ｍｍｏｌ）を添加し、更に１時間撹拌した。混合物を濾過及び濃縮し、新鮮なＰｄ／Ｃ（３５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３２８９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２．００８ｍＬ）並びに酢酸エチル（２．００８ｍＬ）を含むステンレス鋼圧力反応器に供した。容器を窒素でパージし、次いで、水素で洗い流し、１４０ｐｓｉの水素で２時間撹拌した。過剰なアセトニトリル及び酢酸エチルでセライトプラグを洗浄しながら反応物を濾過し、次いで、有機濾液を濃縮した。次いで、残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（７６ｍｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２５．１２８６３、実測値４２６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ４：１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物５６）及び１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物５７）
Figure 2023549547000494
 ラセミ１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（７５ｍｇ、０．１７６３ｍｍｏｌ）を、５００μＬの注入量とともに７０ｍＬ／分の流量において１０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／９０％ＣＯ２で溶出する、４０℃におけるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ－４カラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つのエナンチオマーの分離を生じた。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（２３．８ｍｇ、６３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｄｑ、Ｊ＝１０．９、６．６、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２５．１２８６３、実測値４２６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７７分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（２４．０ｍｇ、６３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｔｄ、Ｊ＝８．２、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｄｑ、Ｊ＝１１．６、６．８、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０～１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２５．１２８６３、実測値４２６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７７分（ＬＣ法Ａ）。
実施例３３：１７－アミノ－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物５８）の調製
Figure 2023549547000495
 ステップ１：６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000496
 アセトニトリル（５８．８ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．９２ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルブト－３－エン－１－アミン（塩酸塩）（１．６６２ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．２２４ｍＬ、３５．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．８９ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３３．０９３６３、実測値３３４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ２：６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000497
 エタノール（８４ｍＬ）中の６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４．２ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（５．９３２ｍＬ、１８９．０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮し、次いで、ジクロロメタン中の０％～１０％ＭｅＯＨの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（４．０５ｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３３．１０４９、実測値３３４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ３：２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサ－５－エン酸エチル
Figure 2023549547000498
 窒素下のＤＭＦ（９６．０８ｍＬ）中の２－ヒドロキシヘキサ－５－エン酸エチル（８ｇ、４８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６．５４３ｇ、９６．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．４６７ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＢＤＰＳＣｌ（１５．０ｍＬ、５７．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）による精製により、無色の油として、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサ－５－エン酸エチル（１５．６ｇ、８２％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８～７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５２～７．２８（ｍ、６Ｈ）、５．７２（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．９、１０．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５～４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８５～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１２Ｈ）ｐｐｍ。保持時間：０．８８分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ４：２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサ－５－エン酸
Figure 2023549547000499
 ＭｅＯＨ（９９．１６ｍＬ）及びＴＨＦ（３４ｍＬ）中の２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサ－５－エン酸エチル（１７ｇ、４２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３９．８２ｍＬ、２Ｎ、７９．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（１×５０ｍＬ）で戻し抽出し、組み合わせた水相を１０％含水ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた酢酸エチル相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色の固体として、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサ－５－エン酸（１０．２ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６６～７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．５２～７．３５（ｍ、６Ｈ）、５．７５～５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．９４～４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７～２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｑｄ、Ｊ＝８．８、７．４、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。保持時間：０．８６分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ５：６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－Ｎ’－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000500
 ＤＭＦ（３７．０１ｍＬ）中の２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサ－５－エン酸（３．３４４ｇ、９．０７４ｍｍｏｌ）及び６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（２．８８ｇ、８．６４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．５７３ｍＬ、２６．２５ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（３．９４３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の粘着性固体として、６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－Ｎ’－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（４．５ｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８３．２７５１、実測値６８４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８３分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ６：Ｎ－ブト－３－エニル－６－［５－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000501
 アセトニトリル（１３４．２ｍＬ）中の６－［ブト－３－エニル（メチル）アミノ］－Ｎ’－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（５．８７ｇ、８．５８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．１９４ｍＬ、２９．８２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（２．５５７ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を７０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、白色の泡沫状固体として、Ｎ－ブト－３－エニル－６－［５－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５．６１ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６５．２６４５、実測値６６６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８３分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル－［［１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－６－イル］オキシ］－ジフェニル－シラン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000502
 １Ｌの丸底三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（６００ｍＬ）中のＮ－ブト－３－エニル－６［５－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．２ｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（２８２．３ｍｇ、０．４５０５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４グラムカラム）によって精製し、灰白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－［［１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－６－イル］オキシ］－ジフェニル－シラン（Ｅ／Ｚ混合物）（７８０ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３７．２３３２、実測値６３８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ８：１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８）２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000503
 ＴＨＦ（８．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［［１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－６－イル］オキシ］－ジフェニル－シラン（Ｅ／Ｚ混合物）（４９０ｍｇ、０．７６８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．５３７ｍＬ、１Ｍ、１．５３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、０％ヘキサン～ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（１８０ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９９．１１５４５、実測値４００．８（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６５分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ９：１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８）２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000504
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（２６０ｍｇ、０．６５１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（３５９．０ｍｇ、０．８４６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の固体として、１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（２６０ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９７．０９９８、実測値３９８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ１０：１７－アミノ－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物５８）
Figure 2023549547000505
 酢酸エチル（１．１４８ｍＬ）中の１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の窒素で洗い流した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３８．９８ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０３６６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排出し、次いで、水素バルーンを使用した水素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、鮮橙色の固体として、１７－アミノ－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（３０．０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３７（ｓ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９０～２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｐ、Ｊ＝７．１、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｔｄｄ、Ｊ＝９．３、５．８、３．３Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。２つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６９．１４１２７、実測値３７０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８８分（ＬＣ法Ａ）。
実施例３４：（６Ｓ，１５Ｒ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（化合物５９）及び（６Ｒ，１５Ｒ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（化合物６０）の調製
Figure 2023549547000506
 ステップ１：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000507
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）エタノン（５８３ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｎ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（５５２ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８２ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７５７．０９９６、実測値７５８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６６分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ２：Ｎ－［（１５Ｓ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000508
 アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｍｇ、２．６４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２で５分間通気させた。次いで、トリス－ｏ－トリルホスファン（１６７ｍｇ、０．５４８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、０．２８５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、約５ｍＬの体積に濃縮し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１５Ｓ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１．０４ｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．１８７３、実測値６３０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７３分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：（６Ｓ，１５Ｒ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（化合物５９）及び（６Ｒ，１５Ｒ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（化合物６０）
Figure 2023549547000509
 エタノール（５ｍＬ）中のＮ－［（１５Ｓ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（３５４ｍｇ、０．５６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３方向アダプターを使用してＨ２バルーンを装備した丸底フラスコ内でＰｄ／Ｃ（６４ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０６０１４ｍｍｏｌ）を添加した。真空に供し、窒素ガスを３回戻し充填し、次いで、真空に供した。フラスコを水素ガスで充填し、次いで、１５時間撹拌した。真空に供し、窒素ガスを３回戻し充填し、次いで、酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を４ｍＬの１：３のＴＦＡ／ジクロロメタン中に溶解させた。本反応混合物を室温で約１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の３０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体及び溶出する第１のエナンチオマーとして、（６Ｓ，１５Ｒ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（９．１ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６～３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８～２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６～２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｔｄ、Ｊ＝１２．２、１１．１、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９～１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。３つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．１５０５、実測値５３２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６７分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ，１５Ｒ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（７．７ｍｇ、３３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、４．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄｔ、Ｊ＝９．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄｔ、Ｊ＝１１．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８～２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．００～１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．７７～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｑｄ、Ｊ＝１１．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０～０．７４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．１５０５、実測値５３２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７３分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：非晶質化合物６０（未変性形態）の固体形態特性評価
Ａ．Ｘ線粉末回折
ステップ３によって生成された非晶質化合物６０（未変性形態）のＸＲＰＤディフラクトグラムは、一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法を使用して取得され、図１２に提供される。
Ｂ．熱重量分析（ＴＧＡ）
非晶質化合物６０（未変性形態）のＴＧＡ曲線が、図１３で提供される。ＴＧＡ曲線は、３５０．００℃までの１０．００℃／分の上昇で、約４０～２２９．１５℃の１．６０％重量損失を示す。
Ｃ．示差走査熱量測定分析
化合物６０の未変性非晶質遊離形態を、加熱及び冷却方法によってＤＳＣを使用して生成した。物質をＤＳＣパンの上で２４０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。次いで、物質を２４０℃まで再加熱して、非晶質物質のガラス転移温度を確認した。
ＤＳＣ分析を、以下の方法を使用して実行した。
１．２５．０～２４０．０℃、１０．００℃／分、Ｎ２ ５０．０ｍｌ／分、
２．２４０．０～－２０．０℃、－５０．００℃／分、Ｎ２ ５０．０ｍｌ／分、次いで、
３．－２０．０～２４０．０℃、１０．００℃／分、Ｎ２ ５０．０ｍｌ／分。
非晶質化合物６０（未変性形態）のＤＳＣサーモグラムが、図１４で提供される。Ｔｇは観察されなかった。
実施例３５：１７－アミノ－６，１３－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物６１）及び１７－アミノ－６，１３－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物６２）の調製
Figure 2023549547000510
 ステップ１：１７－アミノ－６，１３－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物６１）及び１７－アミノ－６，１３－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物６２）
Figure 2023549547000511
 窒素下で、ＴＨＦ（５０４．５μＬ）中の１７－アミノ－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オン（２５ｍｇ、０．０６７６９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、次いで、ＭｅＭｇＣｌ（６７．７０μＬの３Ｍ、０．２０３１ｍｍｏｌ）を滴加し、結果として得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体としてラセミ混合物を得て、これを、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（部品番号＝２０９４５）によって販売され、ＣＯ２中の４５％～８０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）勾配（流量＝４０ｍＬ／分、カラム温度＝４０℃）で溶出するＡＳ－Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用した順相ＳＦＣによって更に精製し、２つの単一エナンチオマーを提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６，１３－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（５ｍｇ、３８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、３．３６～３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄｔｄ、Ｊ＝２８．４、１２．８、１１．３、６．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．５５～１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４４～１．３４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８５．１７２５５、実測値３８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６，１３－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（５ｍｇ、３６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝３７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．７６～２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．２６～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．６６～１．４１（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８５．１７２５５、実測値３８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７７分（ＬＣ法Ａ）。
実施例３６：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物６３）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物６４）の調製
Figure 2023549547000512
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（プロプ－１－エン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000513
 トルエン（１４ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（３３０ｍｇ、０．５０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間の窒素通気によって脱気した。イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７１６３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとの１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体（２３ｍｇ、０．０２８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、炭酸セシウムの窒素脱気水溶液（０．６ｍＬ、２Ｍ、１．２０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、赤色の泡として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（プロプ－１－エン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２１０ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５５．２０９３５、実測値５５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物６３）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物６４）
Figure 2023549547000514
 メタノール（２１ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（プロプ－１－エン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２１０ｍｇ、０．３５９１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（１６０ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色の固体及び溶出する第１のエナンチオマーとして、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（５４ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ））δ７．０１（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．０３～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３５～３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｔｄ、Ｊ＝９．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６～２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３０～２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１２～１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９０～１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．４２（ｍ、８Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．２１９５、実測値４４０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（２９ｍｇ、１８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．０１（ｓ、１Ｈ）、５．４７～４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０４～３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８１～３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６５～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３３～３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１６～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６７～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２８～２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０６～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８６～１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７０～１．４５（ｍ、７Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．２１９５、実測値４４０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２２分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例３７：１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物６５）、１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物６６）、１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物６７）、及び１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物６８）の調製
Figure 2023549547000515
 ステップ１：６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－メチルブト－３－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000516
 ４０ｍＬの密封バイアル内で、［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（４２５ｍｇ、０．６５３４ｍｍｏｌ）を室温におけるアセトニトリル（１１ｍＬ）中に溶解させ、続いて、ＤＩＥＡ（７５０μＬ、４．３０６ｍｍｏｌ）及びペント－４－エン－２－アミン（塩酸塩）（２２０ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を９０分間撹拌した。反応物を濃縮した。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡として、６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－メチルブト－３－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２６６ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．８５（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８～５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１３～４．９４（ｍ、４Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｑ、Ｊ＝８．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４７～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．１８１１、実測値５８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０１分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ２：６－ベンジルオキシ－１２－メチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000517
 ５００ｍＬの丸底三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（２００ｍＬ）中のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（８２ｍｇ、０．１１１８ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下にて５０℃で加熱した。次いで、ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－メチルブト－３－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２６０ｍｇ、０．４４４１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して滴加した。結果として得られた混合物を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として、６－ベンジルオキシ－１２－メチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（１５０ｍｇ、６１％）（Ｅ／Ｚ混合物）（１５０ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５７．１４９８、実測値５５８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ３：１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000518
 ２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）及び酢酸エチル（２．５ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１２－メチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１４５ｍｇ、０．２６０１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（２７５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．２５８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素において４時間撹拌した。反応物を濾過し、過剰なアセトニトリル及び酢酸エチルでセライトプラグを洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体及び４つのエナンチオマーの混合物として、１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（９５ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１４４３、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ４：１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物６５）、１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物６６）、１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物６７）、及び１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物６８）
Figure 2023549547000519
 ラセミ１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（９３ｍｇ、０．２１１７ｍｍｏｌ）を、５００μＬの注入量とともに７０ｍＬ／分の流量を使用して１０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／９０％ＣＯ２で溶出する、４０℃におけるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、４つのエナンチオマーの分離を生じた。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（１８．８ｍｇ、８０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９～３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｔｄ、Ｊ＝１４．７、１１．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１４４３、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１６．０ｍｇ、６８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８～３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０７～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、４Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄｄｔ、Ｊ＝１８．２、１２．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１４４３、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第３のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（１８．３ｍｇ、７８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７～３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、１Ｈ）、２．２８～２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５３～１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９～０．８１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１４４３、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第４のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（１６．４ｍｇ、７０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６～３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４２～２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、２Ｈ）、１．７１～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４９～１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６～０．８６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１４４３、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分（ＬＣ法Ａ）。
実施例３８：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー１）（化合物６９）及び（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー２）（化合物７０）の調製
Figure 2023549547000520
 ステップ１：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（３－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000521
 ＤＭＦ（７９．８３ｍＬ）中の（Ｎ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（４．８４３ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）及び１－（３－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（４．０５３ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピ理事イン－２－カルボン酸（３．２４５３ｇ、６．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にキャップを付け、室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、橙色の油に濃縮し、これを、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色／橙色のシロップとして、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（３－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９１．１２２８６、実測値６９２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ２：Ｎ－［（１５Ｓ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000522
 還流凝縮器を装備した丸底フラスコ内の脱気したＮＭＰ（２６４ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（３－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４ｇ、６．３５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジアセトキシパラジウム（４２７．９ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）、続いて、トリス－ｏ－トリルホスファン（１．１６ｇ、３．８１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７０８．４μＬ、５．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で５分間通気させ、次いで、１４０℃の油浴中で１００分間加熱した。ジアセトキシパラジウム（１４２．７ｍｇ、０．６３５６ｍｍｏｌ）、続いて、トリス－ｏ－トリルホスファン（３８６．８ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１４０℃で１５分間継続し、次いで、ＴＥＡ（２２１．３μＬ、１．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１４０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×）、水（１×）、及びブライン（１×）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライト上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色／橙色の泡として、Ｎ－［（１５Ｓ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１．６２ｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．１９６７、実測値６１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６４分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ３：Ｎ－［（１５Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000523
 エタノール（１．６８９ｍＬ）中のＮ－［（１５Ｓ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（３０．７ｍｇ、０．０４４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５．０３ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０２３５２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を通して水素を５分間通気させ、次いで、フラスコを水素バルーンでキャップをし、１６時間撹拌した。溶液を通して窒素を５分間通気させ、次いで、メタノールで洗浄しながらセライト上で濾過し、黄色の溶液を得て、これを濃縮し、黄色の固体及びジアステレオマーの混合物としての生成物、Ｎ－［（１５Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９．９ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．２１２４、実測値６１４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ４：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー１）（化合物６９）
Figure 2023549547000524
 ＤＣＭ（５４１．８μＬ）中のＮ－［（１５Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９．９ｍｇ、０．０４４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０４．２μＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で４時間撹拌し、次いで、回転蒸発によって揮発性物質を除去し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、濾過し、１５．０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の４０％～８０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体及び溶出する第１の単一エナンチオマーとして、（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー１）（６．５ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９４～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、９．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８～２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｑ、Ｊ＝１２．４、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４～１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６９～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１３．１６、実測値５１４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０６分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ５：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物７０）
Figure 2023549547000525
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ－［（１５Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ、１９４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、加熱することなく回転蒸発によって揮発性物質を除去し、飽和含水ＮａＨＣＯ３の添加によって残留酸をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を黄色の泡に濃縮し、これを、水中の５０％～１００％アセトニトリルの勾配で溶出する２７５ｇ Ｃ１８カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製し、溶出する第２の単一エナンチオマーとして、いくつかの不純物を依然として含有する生成物を得た。不純物画分を組み合わせて、再び、水中の５０％～１００％アセトニトリルの勾配で溶出する１００ｇ Ｃ１８カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物を得て、これを第１のカラムからの純粋な生成物と組み合わせ、濃縮し、黄色の固体として、（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（エナンチオマー２）を得た（２３４ｍｇ、７９％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０～３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄｔ、Ｊ＝１０．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８５（ｄｔ、Ｊ＝１６．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１３．１６、実測値５１４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３４分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ６：非晶質化合物７０（未変性形態）の固体形態特性評価
Ａ．Ｘ線粉末回折
ステップ５によって生成された非晶質化合物７０（未変性形態）のＸＲＰＤディフラクトグラムは、一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法を使用して取得され、図１５に提供される。
実施例３９：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物７１）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物７２）の調製
Figure 2023549547000526
 ステップ１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物７１）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物７２）
Figure 2023549547000527
 メタノール（１５ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３００ｍｇ、０．４３９６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間通気させ、次いで、トリエチルアミン（２１７．８ｍｇ、０．３ｍＬ、２．１５２４ｍｍｏｌ）、続いて、パラジウム炭素（３２５ｍｇ、０．１５２７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、水素下にて室温で５時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、橙色の固体及び溶出する第１のエナンチオマーとして、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（９０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０～４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９７～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３０～３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７３～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５０～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３１～１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．８２～１．４８（ｍ、７Ｈ）、１．０２～０．７９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９７．１７２６、実測値３９８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２２分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のジアステレオマーを、橙色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（６０ｍｇ、３３．９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．００～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２６～３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．１２（ｍ、３Ｈ）、２．１１～１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８４～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．１０～０．９５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９７．１７２６、実測値３９８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２２分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例４０：１７－アミノ－１３－シクロブチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物７３）及び１７－アミノ－１３－シクロブチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物７４）の調製
Figure 2023549547000528
 ステップ１：６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－Ｎ－シクロブチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000529
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．４６１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－ブト－３－エニルシクロブタンアミン（２９６μＬ、１．８４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２４１μＬ、１．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５分にわたってヘキサン中の０％～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－Ｎ－シクロブチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１２７ｍｇ、４４％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８０（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．６、１０．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４～４．９５（ｍ、５Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｐ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４～３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５９～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４２～２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．２０～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８０～１．６２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５８．５０、－７３．１５ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２１２４、実測値６２６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６１分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ２：６－ベンジルオキシ－１３－シクロブチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000530
 窒素通気を伴う１２０℃のトルエン（９ｍＬ）中のベンジリデン－［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（２５ｍｇ、０．０２９４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（９ｍＬ）中の６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－ブト－３－エニル－Ｎ－シクロブチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１２１ｍｇ、０．１９３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、窒素通気を伴って混合物を１２０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５分にわたってヘキサン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－ベンジルオキシ－１３－シクロブチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（４５ｍｇ、３５％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９７．１８１１、実測値５９８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５４分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ３：１７－アミノ－１３－シクロブチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物７３）及び１７－アミノ－１３－シクロブチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物７４）
Figure 2023549547000531
 酢酸（７００μＬ）中の６－ベンジルオキシ－１３－シクロブチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（４５ｍｇ、０．０６７７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２２ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０２０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（ステンレス鋼圧力容器内で２００ｐｓｉ）下にて室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、１５分にわたってヘキサン中の０％～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ６－ベンジルオキシ－１３－シクロブチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－アミンを提供した。このラセミ物質を、２０ｍｇ／ｍＬにおけるアセトニトリル中に溶解させ、エナンチオマーを、１０分にわたってＣＯ２移動相における５％～１５％メタノール（５ｍＭ ＮＨ３）の勾配を使用したＡＳ－３カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって分離した。これらの条件は、以下に記載される２つのエナンチオマー生成物を生成した。
ピーク１を濃縮し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－シクロブチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（６．７ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔｔ、Ｊ＝９．５、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．４９～３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４３～２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．２１～２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５８．８２、－７９．８０ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（ＬＣ法Ｑ）。
ピーク２を濃縮し、黄色の固体として、１７－アミノ－１３－シクロブチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（６．５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔｔ、Ｊ＝９．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．４６～３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４３～２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．２１～２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８～１．４１（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５８．８２、－７９．８０ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８３分（ＬＣ法Ｑ）。
実施例４１：１７－アミノ－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（化合物７５）の調製
Figure 2023549547000532
 ステップ１：１７－アミノ－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（化合物７５）
Figure 2023549547000533
 酢酸エチル（６．２９２ｍＬ）中の１３－メチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（２５０ｍｇ、０．６２９２ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５６８ｍｇ、２．５１７ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物が粘性になるまで２Ｎ ＮａＯＨを混合物に添加した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、橙色の固体として、１７－アミノ－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（１８５ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３７（ｓ、１Ｈ）、５．６７～５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．４６～５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３７～３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２～２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｄｑ、Ｊ＝１６．５、８．４、７．９Ｈｚ、４Ｈ）ｐｐｍ。２つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６７．１２５６、実測値３６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分（ＬＣ法Ｓ）。
実施例４２：１７－アミノ－１３－メチル－６－フェニル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物７６）及び１７－アミノ－１３－メチル－６－フェニル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物７７）の調製
Figure 2023549547000534
 ステップ１：１７－アミノ－１３－メチル－６－フェニル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物７６）及び１７－アミノ－１３－メチル－６－フェニル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物７７）
Figure 2023549547000535
 窒素下で、ＴＨＦ（３８３．４μＬ）中の１７－アミノ－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オン（１９ｍｇ、０．０５１４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、次いで、ブロモ（フェニル）マグネシウム（１１３．２μＬ、１Ｍ、０．１１３２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水及び１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって残渣を精製し、黄色の固体としてラセミ混合物を得た。次いで、このラセミ物質を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって販売され、１４．５分にわたってＣＯ２中の５０％～８０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）の勾配で溶出するＯＤ－Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマーを提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１３－メチル－６－フェニル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（４ｍｇ、１６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３１～７．１５（ｍ、５Ｈ）、２．９５～２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．２６～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．０８（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４７．１８８２、実測値４４８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１５分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１３－メチル－６－フェニル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４ｍｇ、１６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２９～７．１８（ｍ、５Ｈ）、２．９１～２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．２６～２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９２～１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．２０（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４７．１８８２、実測値４４８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１５分（ＬＣ法Ａ）。
実施例４３：１７－アミノ－６－シクロプロピル－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物７８）及び１７－アミノ－６－シクロプロピル－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物７９）の調製
Figure 2023549547000536
 ステップ１：１７－アミノ－６－シクロプロピル－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物７８）及び１７－アミノ－６－シクロプロピル－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物７９）
Figure 2023549547000537
 窒素下で、ＴＨＦ（６０５．４μＬ）中の１７－アミノ－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オン（３０ｍｇ、０．０８１２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、次いで、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（１７８．７μＬ、１Ｍ、０．１７８７ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水及び１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）による精製により、ラセミ混合物を得て、これを、１４．５分にわたってＣＯ２中の５％～１５％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）で溶出する、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって販売されているＯＤ－Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって分離し、２つの単一エナンチオマーを提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６－シクロプロピル－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（３ｍｇ、９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｔｄ、Ｊ＝９．４、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．３２（ｍ、７Ｈ）、１．２９～１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｄｔｄ、Ｊ＝９．４、５．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．５２～０．３６（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１１．１８８２、実測値４１２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０２分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６－シクロプロピル－１３－メチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（３ｍｇ、９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９～１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４４～１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３２～１．０５（ｍ、３Ｈ）、０．６８～０．５９（ｍ、１Ｈ）、０．５５～０．３５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１１．１８８２、実測値４１２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０２分（ＬＣ法Ａ）。
実施例４４：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボニトリル（エナンチオマー１）（化合物８０）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボニトリル（エナンチオマー２）（化合物８１）の調製
Figure 2023549547000538
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－１８－カルボニトリル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000539
 マイクロ波バイアル内のＤＭＦ（６ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（４００ｍｇ、０．６６６２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気し、次いで、シアン化銅（Ｉ）（２９８ｍｇ、３．３２７３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた懸濁液を、窒素下にて９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を、ＮＨ４ＯＨの水溶液（１０％ｖ／ｖ、３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－１８－カルボニトリル（Ｅ／Ｚ混合物）（３１０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７１～８．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．６９～５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３１～３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．３４～３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５５～１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．７２～１．６０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．１７３３、実測値５４１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボニトリル
Figure 2023549547000540
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－１８－カルボニトリル（Ｅ／Ｚ混合物）（２３０ｍｇ、０．４０４３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、１０％パラジウム炭素（２６０ｍｇ、０．１２２２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。結果として得られた濾液を減圧下で濃縮して、赤色の固体及びジアステレオ異性体の混合物として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボニトリル（１３０ｍｇ、７６％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２２．１６７８２、実測値４２３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボニトリル（エナンチオマー１）（化合物８０）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボニトリル（エナンチオマー２）（化合物８１）
Figure 2023549547000541
 （１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボニトリル（１６２ｍｇ、０．３８３５ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、６０％ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨで溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマーを提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、橙色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボニトリル（エナンチオマー１）（４７ｍｇ、２８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２５～３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．８３～３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５８～２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１９～１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．７９～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６４～１．３７（ｍ、６Ｈ）、０．９７～０．８２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－８０．７４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２２．１６７８、実測値４２３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２９分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、橙色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボニトリル（エナンチオマー２）（３５ｍｇ、２１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．０７～３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８５～３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６８～２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４１～２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１４～１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８１～１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６７～１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．０９～０．９３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２２．１６７８、実測値４２３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２８分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例４５：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４，２５－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー１）（化合物８２）及び（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４，２５－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー２）（化合物８３）の調製
Figure 2023549547000542
 ステップ１：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000543
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（１４６．８ｍｇ、０．５７７９ｍｍｏｌ）及び（Ｎ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（１７４．７ｍｇ、０．５７７９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、０．７２２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５～７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８５～７．７５（ｍ、１Ｈ）、５．５５～５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．９６～４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．２、１０．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、１Ｈ）、１．６４～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９２．１１８１６、実測値６９３．１５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ２：Ｎ－［（１５Ｓ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４，２５－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000544
 アセトニトリル（８ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．０８６５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２６７２ｍｍｏｌ）、続いて、トリス－ｏ－トリルホスファン（１６ｍｇ、０．０５２５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００μＬ、０．７１７５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で１分間通気させた。混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、黄色の油に濃縮し、これをＤＭＳＯ中に溶解させ、１５．０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の４０％～８０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣを使用することによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［（１５Ｓ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４，２５－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２７ｍｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１２．１９１９６、実測値６１３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５９分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ３：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４，２５－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー１）（化合物８２）及び（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４，２５－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー２）（化合物８３）
Figure 2023549547000545
 エタノール（５ｍＬ）中のＮ－［（１５Ｓ）－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４，２５－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２７ｍｇ、０．０４４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３方向アダプターを使用して水素バルーンを装備した丸底フラスコ内でパラジウム炭素（１２ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０１１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空に供し、窒素ガスで３回戻し充填し、次いで、真空に供した。フラスコを水素ガスで充填し、次いで、混合物を１５時間撹拌した。混合物を真空に供し、窒素ガスで３回戻し充填し、次いで、酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、４００μＬの１：３のＴＦＡ／ジクロロメタン混合物中に溶解させた。反応物を約１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。結果として得られた残渣を、２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の３０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の非晶質固体、（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４，２５－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー１）（５．１ｍｇ、４０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７９（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔｄｄ、Ｊ＝９．８、５．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７４～２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｑｄ、Ｊ＝１９．９、７．３、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｄｔｄ、Ｊ＝２８．３、１１．９、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８～１．５０（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｑｄ、Ｊ＝１１．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは、１つの交換可能なプロトンピークは観察されず、ＤＭＳＯピークと重複すると仮定された。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１５５２、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７６分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の非晶質固体、（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４，２５－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー２）（６．７ｍｇ、５５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０～３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１３～３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６９～２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．１７～２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｑ、Ｊ＝９．１、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｄｔｄ、Ｊ＝２８．５、１２．１、１１．４、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｔｔ、Ｊ＝１０．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１５５２、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（ＬＣ法Ｊ）。
実施例４６：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体１）（塩酸塩）（化合物８４）、（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体２）（塩酸塩）（化合物８５）、（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体３）（塩酸塩）（化合物８６）、及び（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体４）（塩酸塩）（化合物８７）の調製
Figure 2023549547000546
 ステップ１：１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－エタン－１，１－ジオール
Figure 2023549547000547
 デス・マーチンペルヨージナン（１４．２ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノール（７．０９５ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で分割して添加し、反応物を１８時間にわたって周囲温度まで加温させた。反応混合物を、１：１の飽和含水ＮａＨＣＯ３／チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、１０分間撹拌し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を１：１の飽和含水ＮａＨＣＯ３／チオ硫酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）及びブライン（１回）で洗浄し、相分離カートリッジに通過させることによって混合物を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させようとしたが、白色の不溶性固体が砕け、これを濾過し、濾液を真空中で濃縮して淡黄色の油を得た。油を、ヘプタン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を組み合わせて、蒸発乾固し、１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－エタン－１，１－ジオールを得た（７．５ｇ、１００％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７０．９４５６、実測値２７１．８（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６分（ＬＣ法Ｖ）。
ステップ２：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000548
 ７５℃における窒素下のＤＭＦ（５．２５６ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－エタン－１，１－ジオール（３４４．１ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）及び６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、０．６３２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｎ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（３８２．４ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物にキャップを付け、１５分間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和含水ＮａＨＣＯ３で１回、飽和含水ＮＨ４Ｃｌで１回、及びブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、橙色の油に濃縮して、これを、１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、主にＭＷ＝４３９副生成物で汚染された生成物を得た。この物質を、１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製し、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５９．８ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５～８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｔｄ、Ｊ＝５．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９～５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１２～４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．５０～４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．３、５．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１～１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９２．１１８１６、実測値６９３．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７９分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ３：（１５Ｓ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール
Figure 2023549547000549
 アセトニトリル（１７．３２ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８８．７ｍｇ、０．４１６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジアセトキシパラジウム（２８．０４ｍｇ、０．１２４９ｍｍｏｌ）、続いて、トリス－ｏ－トリルホスファン（７６．０３ｍｇ、０．２４９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６．４２μＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素で１分間通気させ、次いで、マイクロ波照射によって１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和含水ＮＨ４Ｃｌで１回、ブラインで１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、黄色の油に濃縮した。この油をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、セライトで５分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで溶出するセライトのパッド上で濾過した。濾液を黄色の泡に濃縮し、これをＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、室温で撹拌した。ＴＦＡ（１．２８２ｍＬ、１６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を回転蒸発によって残渣に濃縮し、次いで、ＤＭＳＯ中に溶解させ、濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（製品番号：００Ｃ－４２５２－Ｕ０－ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ Ｃ１８カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）及び１５．０分にわたって５０％～９９％移動相Ｂ（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＨＣｌ）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃）の二重勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、薄黄色の固体として、（１５Ｓ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール（ジアステレオマーのＥ／Ｚ混合物）（９４．１ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１２．１３９５、実測値５１３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４６分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ４：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体１）（塩酸塩）（化合物８４）、（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体２）（塩酸塩）（化合物８５）、（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体３）（塩酸塩）（化合物８６）、及び（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体４）（塩酸塩）（化合物８７）
Figure 2023549547000550
 エタノール（５．８７５ｍＬ）中の（１５Ｓ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール（ジアステレオマーのＥ／Ｚ混合物）（９４ｍｇ、０．１８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（５８．５５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０５５０２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を通して水素を５分間通気させ、次いで、フラスコを水素バルーンでキャップをし、４時間撹拌した。溶液を通して窒素を５分間通気させ、次いで、セライト上で濾過し、メタノールで溶出し、黄色の溶液を得て、これを濃縮して黄色い固体を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解させ、濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（製品番号：００Ｃ－４２５２－Ｕ０－ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ Ｃ１８カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）及び１５．０分にわたって５０％～９９％移動相Ｂ（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＨＣｌ）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃）の二重勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、全て黄色の泡として４つの異性体生成物を得た。
ピーク１：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体１）（塩酸塩）（５．４ｍｇ、４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１５５２、実測値５１５．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７８分（ＬＣ法Ｍ）。
ピーク２：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体２）（塩酸塩）（３１．９ｍｇ、２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１５５２、実測値５１５．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８５分（ＬＣ法Ｍ）。
ピーク３：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体３）（塩酸塩）（５．８ｍｇ、５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１５５２、実測値５１５．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９８分（ＬＣ法Ｍ）。
ピーク４：（１５Ｒ）－２３－アミノ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，８，１９，２４－ペンタアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（異性体４）（塩酸塩）（２２．１ｍｇ、１６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１５５２、実測値５１５．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０６分（ＬＣ法Ｍ）。
各生成物は、単一のジアステレオマー／アトロプ異性体の組み合せであると仮定される。
実施例４７：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物８８）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物８９）の調製
Figure 2023549547000551
 ステップ１：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［ヒドロキシ（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000552
 ＤＣＭ（１．８７２ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－４－カルボアルデヒド（１９７．８ｍｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）の溶液に、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４３３３ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（１３１ｍｇ、０．４３３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィー（１２ｇアミンカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［ヒドロキシ（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５３．２５１２、実測値５５４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７２分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ２：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（テトラヒドロピラン－４－カルボニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000553
 ＤＣＭ（２．０７６ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［ヒドロキシ（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２７１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１２７．８ｍｇ、０．３０１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、飽和含水ＮａＨＣＯ３でクエンチした。ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（テトラヒドロピラン－４－カルボニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５１．２３５５３、実測値５５２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８８分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ３：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（１－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル－ペント－４－エニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000554
 ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（テトラヒドロピラン－４－カルボニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６ｍｇ、０．１０１５ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に、ブロモ（ブト－３－エニル）マグネシウム（６７０μＬ、０．５Ｍ、０．３３５０ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を２０分間撹拌し、次いで、依然として氷浴中にある間に、含水クエン酸（１０１．４μＬ、１Ｍ、０．１０１４ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（１－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル－ペント－４－エニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０７．２９８１６、実測値６０８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８８分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ４：Ｎ－［（１２Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000555
 １００ｍＬの丸底三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（１７．５ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（１－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ペント－４－エニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－ｙｌ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、０．０５７６０ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下にて５０℃で加熱した。次いで、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（８．９ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の半固体として、Ｎ－［（１２Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２５ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７９．２６６８５、実測値５８０．４８（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ５：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000556
 ＡｃＯＨ（５９４μＬ）中のＮ－［（１２Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２２ｍｇ、０．０３７９６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０１５０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素で洗い流し、排出し、水素バルーン下で４時間撹拌した。反応混合物を、シリカプラグを通して濾過し、酢酸エチルでよく洗浄し、次いで、濾液を濃縮し、黄色の固体として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、８２％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８１．２８２５３、実測値５８２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８５分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ６：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物８８）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物８９）
Figure 2023549547000557
 ＤＣＭ（３０８．２μＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．００ｍｇ、０．０２５７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１１９．１μＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって販売され、ＣＯ２中の５％～１５％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）の勾配で溶出するＯＤ－Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一ジアステレオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（４ｍｇ、３２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１４～４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７～３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｄｔｔ、Ｊ＝９．１、６．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５～１．２５（ｍ、１６Ｈ）、０．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、１０．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．２３００７、実測値４８２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０２分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（オキサン－４－イル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４ｍｇ、３２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１６～４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９～３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．４８（ｄｔｔ、Ｊ＝９．１、６．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６～１．２９（ｍ、１４Ｈ）、０．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、１０．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．２３００７、実測値４８２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０３分（ＬＣ法Ａ）。
実施例４８：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物９０）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物９１）の調製
Figure 2023549547000558
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－シクロプロピル－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000559
 トルエン（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１００ｍｇ、０．１４６５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを１０分間通気させることによって脱気した。この混合物に、リン酸カリウム（９６ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（１１．４ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルボロン酸（３３ｍｇ、０．３８４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、バイアルにキャップを付け、１００℃に設定された油浴中で２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を、飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を含む６０ｍＬ分液漏斗に移し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（約１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製し、琥珀色の油として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－シクロプロピル－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（６９ｍｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５５．２０９３５、実測値５５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４７分（ＬＣ法Ｗ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000560
 メタノール（６ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－シクロプロピル－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１０４ｍｇ、０．１８７２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガス下で４回パージした。次いで、１０％パラジウム炭素（１３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水素ガス下で３回パージした。次いで、反応物を室温で６．５時間激しく撹拌させた。更なる１０％パラジウム炭素（１３１ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌを添加し、更に６．５時間撹拌した。窒素ガス下でパージした後、反応混合物を、メタノール（４０ｍＬ）で洗浄しながらセライト上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、蛍光黄色の泡沫状固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（７５ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３７．２０３８６、実測値４３８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物９０）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物９１）
Figure 2023549547000561
 ラセミ（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（９７ｍｇ、０．２２１７ｍｍｏｌ）を、ＣＯ２中の１０％～２５％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）の勾配で溶出する、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって販売されているＯＤ－Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（２８．９ｍｇ、５９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３～１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８０～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．０７（ｑ、Ｊ＝９．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９～０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８７～０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３７．２０３８６、実測値４３８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１分（ＬＣ法Ｄ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（２９．０ｍｇ、６０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１１～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３～２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、９．０、５．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．９、７．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３～１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５８～１．２８（ｍ、５Ｈ）、１．０９（ｔｄｄ、Ｊ＝９．２、５．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１～０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．８１～０．６８（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｄｔｄ、Ｊ＝９．３、５．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３７．２０３８６、実測値４３８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１分（ＬＣ法Ｄ）。
実施例４９：（１５Ｒ）－２３－アミノ－８－メトキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー１）（化合物９２）及び（１５Ｒ）－２３－アミノ－８－メトキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー２）（化合物９３）の調製
Figure 2023549547000562
 ステップ１：１－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノール
Figure 2023549547000563
 １４０ｍＬのＴＨＦ中の５－ブロモ－２－メトキシベンズアルデヒド（１２．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）及びＭｅ３ＳｉＣＦ３（９．９ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２２．９ｍＬのｎＢｕ４ＮＦ×Ｈ２Ｏ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。金色の溶液を周囲温度まで加温し、１０時間撹拌した。ＨＣｌの４．４Ｍ水溶液（２５．８ｍＬ、１１１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３を慎重に添加した。発泡が停止すると、溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で橙色の油性残渣に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配溶出、１０：１～４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によるこの物質の精製が、無色の油として、１－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノール（４．８ｇ、３０％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。
ステップ２：１－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン
Figure 2023549547000564
 ＤＣＭ（１６８．４ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノール（４．８ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（約１３１．６ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、続いて、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（約１０．８５ｇ、３３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで、１２５ｍＬの１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた有機物を組み合わせ、濃縮乾固した。粗物質を、ヘプタン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。純粋な画分を組み合わせ、濃縮し、１－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（３．８ｇ、８０％）を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップ３：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000565
 ７５℃における窒素下のＤＭＦ（４．３８ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（２９８．３ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）及び６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５２７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｎ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（３７８．６ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物にキャップを付け、１５分間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和含水ＮａＨＣＯ３で１回、次いで、飽和含水ＮＨ４Ｃｌで１回、及びブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、橙色の油に濃縮した。粗製の橙色の油を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（製品番号：００Ｃ－４２５２－Ｕ０－ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ Ｃ１８カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）及び１５．０分にわたって５０％～９９％移動相Ｂ（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＨＣｌ）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃）の二重勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０．７ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２１．１３３４、実測値７２４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ４：（１５Ｓ）－２３－アミノ－８－メトキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール（ジアステレオマーのＥ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000566
 アセトニトリル（１３．７８ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２９．６ｍｇ、０．３１７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジアセトキシパラジウム（２１．４ｍｇ、０．０９５３２ｍｍｏｌ）、続いて、トリス－ｏ－トリルホスファン（５８．０４ｍｇ、０．１９０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５．４３μＬ、０．２５４２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で１分間通気させ、次いで、マイクロ波照射によって１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、セライトで５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで溶出しながらセライト上で濾過した。濾液を飽和含水ＮＨ４Ｃｌで１回、及びブラインで１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、黄色の固体に濃縮し、これをＤＣＭ（２．３８６ｍＬ）中に溶解させ、室温で撹拌した。ＴＦＡ（９７９．１μＬ、１２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＨＣＯ３で洗浄し（注意：ガス発生）、次いで、水相をＤＣＭで２回戻し抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色のシロップに濃縮した。橙色の粗物質を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（１５Ｓ）－２３－アミノ－８－メトキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール（ジアステレオマーのＥ／Ｚ混合物）（５５．５ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４１．１５４８５、実測値５４２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５５分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ５：（１５Ｒ）－２３－アミノ－８－メトキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー１）（化合物９２）及び（１５Ｒ）－２３－アミノ－８－メトキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（塩酸塩）（エナンチオマー２）（化合物９３）
Figure 2023549547000567
 エタノール（３．４６９ｍＬ）中の（１５Ｓ）－２３－アミノ－８－メトキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール（ジアステレオマーのＥ／Ｚ混合物）（５５．５ｍｇ、０．１０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３２．７２ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３０７５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を通して水素を５分間通気させ、次いで、フラスコを水素バルーンでキャップをし、１時間撹拌した。パラジウム炭素（３２．７２ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３０７５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を水素下で１時間継続した。パラジウム炭素（３２．７２ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３０７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水素の１００ｐｓｉ圧力下で５０分間撹拌した。圧力を放出し、窒素で戻し充填し、次いで、セライトを添加し、５分間撹拌し、次いで、メタノールで溶出しながらセライトのパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、次いで、濾過した。物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（製品番号：００Ｃ－４２５２－Ｕ０－ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ Ｃ１８カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）及び１５．０分にわたって５０％～９９％移動相Ｂ（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ ＨＣｌ）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃）の二重勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つの生成物ピークを得た。
ピーク１は、依然としてＭＷ＝５４１不純物で汚染されていたため、１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製され、黄色の固体として、（１５Ｒ）－２３－アミノ－８－メトキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（エナンチオマー１）（６．２ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４～２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８９～１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４３．１７０５３、実測値５４４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０９分（ＬＣ法Ｍ）。
ピーク２を、黄色の固体、（１５Ｒ）－２３－アミノ－８－メトキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４．７ｍｇ、１２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄｔ、Ｊ＝９．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝９．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｔ、Ｊ＝７．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．７３（ｄｑ、Ｊ＝１１．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４３．１７０５３、実測値５４４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２８分（ＬＣ法Ｍ）。
実施例５０：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー１）（化合物９４）、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー２）（化合物９５）、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー３）（化合物９６）、及び１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー４）（化合物９７）の調製
Figure 2023549547000568
 ステップ１：６－（１－エトキシカルボニルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000569
 ２０ｍＬの密封バイアル内で、６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（７２５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（７．２５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（７．２５ｍＬ）中に溶解させ、続いて、ＤＩＥＡ（２．７５ｍＬ、１５．７９ｍｍｏｌ）及び２－アミノヘキサ－５－エン酸エチル（８５０ｍｇ、５．４０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチル、続いて、１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中の２０％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、暗橙色の泡として、６－（１－エトキシカルボニルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（７５７ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．６、１０．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４～４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑｄ、Ｊ＝７．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９～２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０８～１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９１．０９９１２、実測値３９２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５３分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：２－［［６－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ヘキサ－５－エン酸エチル
Figure 2023549547000570
 ０℃まで冷却されたＮＭＰ（３．５ｍＬ）中の６－（１－エトキシカルボニルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５２ｍｇ、０．１３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（塩酸塩）（５３ｍｇ、０．１６３２ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＥＡ（１５０μＬ、０．８６１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌して、室温まで１８時間加温させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を１０％クエン酸溶液、続いて、ブラインで更に洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中の２０％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡として、２－［［６－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ヘキサ－５－エン酸エチル（４２．６ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．１９７１４、実測値６６２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５７分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ３：２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ヘキサ－５－エン酸エチル
Figure 2023549547000571
 アセトニトリル（１８ｍＬ）中の２－［［６－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ヘキサ－５－エン酸エチル（５７３ｍｇ、０．８６６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５００μＬ、２．８７１ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃まで加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（２５０ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた混合物を７０℃で９０分間加熱した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で冷却及びクエンチし、１５分間撹拌した。次いで、有機物質を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ヘキサ－５－エン酸エチル（４００ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、５Ｈ）、５．９４～５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｄｔ、Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９～４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔｄ、Ｊ＝９．４、８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、２．４９～２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔｄ、Ｊ＝９．４、７．７、４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４３．１８６５、実測値６４４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９２分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボン酸エチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000572
 ２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、Ｚｈａｎ １Ｂ（１１０ｍｇ、０．１４９９ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液をＤＣＥ（２００ｍＬ）中に溶解させ、混合物を窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ヘキサ－５－エン酸エチル（４００ｍｇ、０．６２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を７５℃で２時間加熱した。残渣を濃縮し、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として、６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボン酸エチル（Ｅ／Ｚ混合物）（３１５ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．１５５３、実測値６１６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ５：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル
Figure 2023549547000573
 ５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＡｃＯＨ（７８０μＬ）及び酢酸エチル（８００μＬ）中の６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボン酸エチル（Ｅ／Ｚ混合物）（４５ｍｇ、０．０７３１１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした 次いで、Ｐｄ／Ｃ（７８ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０７３２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素において４時間撹拌した。反応物を濾過し、物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（３２ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５～４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１７．９、１０．８、７．１、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｄｄｔ、Ｊ＝２４．４、１４．２、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４～２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｄｔ、Ｊ＝１３．９、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄｔ、Ｊ＝２０．９、７．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．１４９７８、実測値４９８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３２分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ６：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー１）（化合物９４）、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー２）（化合物９５）、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー３）（化合物９６）、及び１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー４）（化合物９７）
Figure 2023549547000574
 ラセミ１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（３２ｍｇ、０．０６４３４ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（製品番号：８３４４５）によって販売されているＩＣカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）及び１０ｍＬ／分の流量における１２％ＭｅＯＨ［＋２０ｍＭ ＮＨ３］／８８％ＣＯ２のアイソクラティック実行（注入量＝修飾剤を含まないＭｅＯＨ中の７０μＬの２２ｍｇ／ｍＬ濃度、カラム温度＝４０℃）を使用した順相ＳＦＣによって精製して、３つの別個の画分（エナンチオマー１、ともに溶出するエナンチオマー２及び３、並びにエナンチオマー４）を単離した。次いで、エナンチオマー２及び３を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（製品番号：００Ｇ－４４９１－Ｐ０－ＡＸ）によって販売されているＬＵＸ－４カラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）及び１０ｍＬ／分の流量における１０％ＭｅＯＨ［＋２０ｍＭ ＮＨ３］／９０％ＣＯ２のアイソクラティック実行（注入量＝修飾剤を含まないＭｅＯＨ中の７０μＬの１２ｍｇ／ｍＬ濃度、カラム温度＝４０℃）を使用した順相ＳＦＣによって分離した。４つの個々のエナンチオマーを、これら２つのＳＦＣ精製から単離した。
エナンチオマー１：黄色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー１）（３．１ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．７７～５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑｄ、Ｊ＝７．１、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝５１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．５０～２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２１～２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．４、６．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７～１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．５３～１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．１４９７８、実測値４９８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９２分（ＬＣ法Ａ）。
エナンチオマー２：黄色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー２）（１．２ｍｇ、１５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．１４９７８、実測値４９８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ａ）。
エナンチオマー３：黄色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー３）（１．５ｍｇ、１９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．１４９７８、実測値４９８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９２分（ＬＣ法Ａ）。
エナンチオマー４：黄色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸エチル（エナンチオマー４）（３．１ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４２～７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝９．７、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４～４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．５、７．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０～２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．９、１２．０、６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８～１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．１４９７８、実測値４９８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ａ）。
実施例５１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ジメチルホスホリル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物９８）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ジメチルホスホリル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物９９）の調製
Figure 2023549547000575
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（ジメチルホスホリル）－２０－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000576
 脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（Ｅ／Ｚ混合物）（１２０ｍｇ、０．２１２６ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（５０ｍｇ、０．６４０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（１６０ｍｇ、０．７５３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）で希釈した。結果として得られた混合物を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～９０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の泡として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（ジメチルホスホリル）－２０－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２０ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６１．２１１７、実測値５６２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３２分（ＬＣ法Ｗ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ジメチルホスホリル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000577
 メタノール（１ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（ジメチルホスホリル）－２０－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２０ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ））の溶液を、窒素で５分間通気させ、次いで、５％パラジウム炭素（２２ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた混合物を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～９５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ジメチルホスホリル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（９ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７３．１８０４、実測値４７４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０８分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ジメチルホスホリル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物９８）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ジメチルホスホリル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物９９）
Figure 2023549547000578
 （１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ジメチルホスホリル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（８．２ｍｇ、０．０１７３２ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、ＣＯ２中の３０％～５０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）の勾配で溶出するＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ジメチルホスホリル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（２．７ｍｇ、３３％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７３．１８０３６、実測値４７４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３３分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ジメチルホスホリル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（０．９ｍｇ、１１％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７３．１８０３６、実測値４７４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３１分（ＬＣ法Ａ）。
実施例５２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１００）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１０１）の調製
Figure 2023549547000579
 ステップ１：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（２－ベンジルオキシ－１－ヒドロキシ－エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000580
 ＤＣＭ（２．７３５ｍＬ）中の２－ベンジルオキシアセトアルデヒド（３５５．７μＬ、２．５３２ｍｍｏｌ）の溶液に、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２６３ｍｇ、０．６３３１ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（１９１．４ｍｇ、０．６３３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（２－ベンジルオキシ－１－ヒドロキシ－エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８９．２５１２、実測値５９０．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８７分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ２：Ｎ－（２－｛５－［２－（ベンジルオキシ）アセチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－６－［（２Ｓ）－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ピロリジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000581
 ＤＣＭ（３．１７６ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－（２－ベンジルオキシ－１－ヒドロキシ－エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．３８９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２１５．９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。反応物を、飽和含水ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）による精製により、橙色の固体として、Ｎ－（２－｛５－［２－（ベンジルオキシ）アセチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－６－［（２Ｓ）－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ピロリジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、７９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８７．２３５５３、実測値５８８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９２分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ３：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（ベンジルオキシメチル）－１－ヒドロキシ－ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000582
 ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のＮ－（２－｛５－［２－（ベンジルオキシ）アセチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－６－［（２Ｓ）－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ピロリジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３０６３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ブロモ（ブト－３－エニル）マグネシウム（２．０２ｍＬの０．５Ｍ、１．０１０ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を２０分間撹拌した。反応物を、依然として氷浴中にある間にクエン酸（３０６μＬ、１Ｍ、０．３０６ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）による精製により、黄色の固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（ベンジルオキシメチル）－１－ヒドロキシ－ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、３０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４３．２９８１６、実測値６４４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８３分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ４：Ｎ－［（１２Ｓ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000583
 １００ｍＬの丸底三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（３０．０ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［１－（ベンジルオキシメチル）－１－ヒドロキシ－ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．０９３２１ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（１４．４０ｍｇ、０．０２２９８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４グラムカラム）によって精製し、黄色の半固体として、Ｎ－［（１２Ｓ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２２ｍｇ、３８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．２６６８５、実測値６１６．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分（ＬＣ法Ｔ）。
ステップ５：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）及びＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）
Figure 2023549547000584
 ＡｃＯＨ（４３２．０μＬ）中のＮ－［（１２Ｓ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ヒドロキシ－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２５ｍｇ、０．０４０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１１．０７ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素バルーン下にて室温で４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルでよく洗浄しながらセライトを通して濾過し、次いで、濾液を濃縮した。２０分にわたるヘキサン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）による精製により、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（９ｍｇ、４２％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２７．２３５５３、実測値５２８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分（ＬＣ法Ｒ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（９ｍｇ、４２％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２７．２３５５３、実測値５２８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６６分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ６：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１００）
Figure 2023549547000585
 ＤＣＭ（８２．２μＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１）１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（９ｍｇ、０．０１７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３５．０１μＬ、０．４５４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和含水ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、４．２０～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝９４．４、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０～３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、１Ｈ）、２．３０～２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０３～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８８～１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５９～１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．０３～０．８７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２７．１８３１４、実測値４２８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７６分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ７：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１０１）
Figure 2023549547000586
 ＤＣＭ（１７４．７μＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１）１８－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（８．５ｍｇ、０．０１６１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７４．３９μＬ、０．９６５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和含水ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）－１８－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（５ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝７９．９、１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１～２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．０、６．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２～１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．７０～１．５８（ｍ、５Ｈ）、０．９５（ｔｄ、Ｊ＝１１．３、９．４、５．１Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２７．１８３１４、実測値４２８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７４分（ＬＣ法Ａ）。
実施例５３：１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２、５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１０２）、１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２、５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１０３）、１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２、５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物１０４）、及び１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２、５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物１０５）の調製
Figure 2023549547000587
 ステップ１：２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン－１－オール
Figure 2023549547000588
 ２０ｍＬバイアル内で、［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（３５０ｍｇ、０．５３８１ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（６ｍＬ）中に溶解させ、続いて、２－アミノペント－４－エン－１－オール（塩酸塩）（２２５ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＥＡ（５００μＬ、２．８７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムカラム）上で精製し、黄色の固体として、２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン－１－オール（１８０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．８５（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８～５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄｑ、Ｊ＝１７．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５～４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．１、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｄｔｄ、Ｊ＝１６．３、１１．０、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０～２．１７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０１．１７５９６、実測値６０２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６９分。Ｏ結合位置異性体副生成物が後に溶出した（ＬＣ方法Ｊ）。
ステップ２：［６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－イル］メタノール
Figure 2023549547000589
 １５０ｍＬフラスコ内で、０．２５当量のＺｈａｎ触媒－１Ｂ、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［［５－［（ジメチルアミノ）スルホニル］－２－（１－メチルエトキシ－Ｏ）フェニル］メチレン－Ｃ］ルテニウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０７２２３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン－１－オール（１９０ｍｇ、０．３１５９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を７０℃まで２時間加熱した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄褐色の固体として、［６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－イル］メタノール（５８ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７３．１４４７、実測値５７４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ３：１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000590
 ５０ｍＬの丸底フラスコ内で、酢酸エチル（４ｍＬ）中の［６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－イル］メタノール（５８ｍｇ、０．１０１１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１０３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素において６時間撹拌した。反応物を濾過し、物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製して、完全には分離可能ではない２つのピークを得た。したがって、４つの立体異性体の組み合わせた混合物をともに濃縮して、黄色の固体、１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（３４．５ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４６分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ４：１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２、５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１０２）、１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２、５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１０３）、１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２、５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物１０４）、及び１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２、５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物１０５）
Figure 2023549547000591
 ラセミ１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（３１ｍｇ、０．０６８０８ｍｍｏｌ）を２つの別個のＳＦＣ精製にかけ、４つ全ての単一エナンチオマーを分解した。第１の分取分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（製品番号：００Ｇ－４４９１－Ｐ０－ＡＸ）によって販売されているＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ－４（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）及び１２％ＭｅＯＨ［＋２０ｍＭ ＮＨ３］／８８％ＣＯ２のアイソクラティック実行（流量＝１０ｍＬ／分、注入量＝修飾剤を含まないＭｅＯＨ中の７０μＬの２２ｍｇ／ｍＬ濃度、カラム温度＝３５℃）を使用した順相ＳＦＣ法を利用し、エナンチオマー１（不純物と共溶出する）、エナンチオマー２、エナンチオマー３、及びエナンチオマー４を分解した。第２の分取順相ＳＦＣ分離は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（製品番号：１７３３５）によって販売されているＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）及び１０％ＭｅＯＨ［＋２０ｍＭ ＮＨ３］／９０％ＣＯ２のアイソクラティック実行（流量＝１０ｍＬ／分、注入量＝修飾剤を含まないＭｅＯＨ中の７０μＬの１２ｍｇ／ｍＬ濃度、カラム温度＝３５℃）を利用し、エナンチオマー１を分解した。上記の精製条件は、以下に記載される４つ全ての単一エナンチオマーの単離につながった。
エナンチオマー１を、黄色の固体、１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（０．９ｍｇ、１２％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４１分（ＬＣ法Ａ）。
エナンチオマー２を、黄色の固体、１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１．７ｍｇ、２２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔｄ、Ｊ＝７．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０～２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、９．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｑ、Ｊ＝８．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９～１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１Ｈ）、１．１９～１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５１分（ＬＣ法Ａ）。
エナンチオマー３を、黄色の固体、１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（２．２ｍｇ、２８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、７．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｔｄ、Ｊ＝１０．８、９．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１３～２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｔ、Ｊ＝９．８、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６～１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７～０．８０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４２分（ＬＣ法Ａ）。
エナンチオマー４を、黄色の固体、１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（１．９ｍｇ、２４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｄｔ、Ｊ＝１４．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９～２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６～１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２～０．８２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５２分（ＬＣ法Ａ）。
実施例５４：１８－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１９），２，４，１５，１７－ペンタエン－１３－オン（エナンチオマー１）（化合物１０６）及び１８－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１９），２，４，１５，１７－ペンタエン－１３－オン（エナンチオマー２）（化合物１０７）の調製
Figure 2023549547000592
 ステップ１：６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000593
 ジオキサン中の［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（６ｍｇ、０．００９２２５ｍｍｏｌ）の混合物に、アンモニア（１８４μＬの０．５Ｍ、０．０９２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で９０分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４．３ｍｇ、９０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、２Ｈ）、７．４２～７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．３、１０．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５～４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３～４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．０４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６４．７２、－７３．１４ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１７．１１８４７、実測値５１８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ２：Ｎ－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ペント－４－エナミド
Figure 2023549547000594
 ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中に、６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１４μＬの０．２５Ｍ、０．０２８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、氷浴冷却を伴ってＤＣＭ中の溶液としてペント－４－エノイルクロリド（１３１μＬの１Ｍ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を室温で３０分間撹拌し、混合物を、含水１Ｍ ＮａＨＣＯ３、含水０．５Ｍ ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム、１５分にわたってヘキサン中の０％～２５％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、Ｎ－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ペント－４－エナミド（６９．５ｍｇ、定量）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．００～５．７３（ｍ、２Ｈ）、５．１７～４．９７（ｍ、４Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１～２．１２（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．６０、－７３．０６ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９９．１６０３４、実測値６００．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ｑ）。
ステップ３：６－ベンジルオキシ－１８－ニトロ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１８），２，４，９，１５（１９），１６－ヘキサエン－１３－オン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000595
 密封された２０ｍＬバイアル内で、トルエン（８ｍＬ）中のＮ－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ペント－４－エナミド（５５ｍｇ、０．０９１７５ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（ｏ－トリル）－４，５－ジヒドロイミダゾール；ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（８ｍｇ、０．０１４０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１分間通気させ、次いで、１２０℃で４５分間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、１５分にわたってヘキサン中の０％～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－ベンジルオキシ－１８－ニトロ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１８），２，４，９，１５（１９），１６－ヘキサエン－１３－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（３２．６ｍｇ、６２％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７１．１２９、実測値５７２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ４：１８－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１９），２，４，１５，１７－ペンタエン－１３－オン（エナンチオマー１）（化合物１０６）及び１８－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１９），２，４，１５，１７－ペンタエン－１３－オン（エナンチオマー２）（化合物１０７）
Figure 2023549547000596
 ＡｃＯＨ（７００μＬ）中の６－ベンジルオキシ－１８－ニトロ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１８），２，４，９，１５（１９），１６－ヘキサエン－１３－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（３２．６ｍｇ、０．０５７０５ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１８ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０１６９１ｍｍｏｌ）の混合物を、ステンレス鋼圧力容器内で２００ｐｓｉの水素下にて室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム、１５分にわたってヘキサン中の０％～３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミ１８－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１９），２，４，１５，１７－ペンタエン－１３－オンを提供した。この物質を、１：１のアセトニトリル／メタノール中に溶解させ、２１．２×２５０ｍｍのＬＵＸ－４カラム（５μｍ粒径）を通してＣＯ２中のメタノール（５ｍＭ ＮＨ３）の勾配（１０分にわたって２０％～４５％）で溶出する分取ＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、白色の結晶性固体、１８－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１９），２，４，１５，１７－ペンタエン－１３－オン（エナンチオマー１）（６．９ｍｇ、２７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５１（ｓ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、２．６９～２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、１１．７、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｑ、Ｊ＝１５．１、６．１、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２～１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５６～１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９９～０．７８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．８５、－７９．２５ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１２３５７、実測値４５４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０７分（ＬＣ法Ｑ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、白色の結晶性固体、１８－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１６－ビス（トリフルオロメチル）－２０－オキサ－３，４，１４，１９－テトラザトリシクロ［１３．３．１．１２，５］イコサ－１（１９），２，４，１５，１７－ペンタエン－１３－オン（エナンチオマー２）（７．２ｍｇ、２８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔｄ、Ｊ＝２４．０、１２．０、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、１１．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３～２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２～１．３０（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．８５、－７９．２５ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１２３５７、実測値４５４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０７分（ＬＣ法Ｑ）。
実施例５５：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－オン（エナンチオマー１）（化合物１０８）及び１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－オン（エナンチオマー２）（化合物１０９）の調製
Figure 2023549547000597
 ステップ１：Ｎ－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ブト－３－エナミド
Figure 2023549547000598
 ジクロロメタン中（２ｍＬ）に、６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．１９３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２μＬ、０．５８５６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１９３μＬの０．２５Ｍ、０．０４８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、氷浴冷却を伴ってＤＣＭ中の溶液としてブト－３－エノイルクロリド（２３２μＬの１Ｍ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、更なるブト－３－エノイルクロリド（１１６μＬの１Ｍ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、更なるブト－３－エノイルクロリド（１４５μＬの１Ｍ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で更に１５分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、含水１Ｍ ＮａＨＣＯ３、含水０．５Ｍ ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム、１５分にわたってヘキサン中の０％～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ブト－３－エナミド（２４ｍｇ、２１％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．１４４７、実測値５８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５３分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ２：６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－オン（異性体１）及び６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－オン（異性体２）
Figure 2023549547000599
 密封された２０ｍＬバイアル内で、トルエン（３．５ｍＬ）中のＮ－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ブト－３－エナミド（２３．４ｍｇ、０．０３９９７ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（ｏ－トリル）－４，５－ジヒドロイミダゾール；ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（４．５ｍｇ、０．００７８８８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１分間通気させ、次いで、１２０℃で４５分間加熱した。更なる触媒、１，３－ビス（ｏ－トリル）－４，５－ジヒドロイミダゾール；ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（４．５ｍｇ、０．００７８８８ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３０分間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、２０分にわたってヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２つの異性体生成物を提供した。
溶出する第１の異性体を、６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－オン（異性体１）として単離した（６．６ｍｇ、１５％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５７．１１３４、実測値５５８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３５分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第２の異性体を、６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－オン（異性体２）として単離した（２．４ｍｇ、８％）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５７．１１３４、実測値５５８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２９分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ３：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－オン（エナンチオマー１）（化合物１０８）及び１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－オン（エナンチオマー２）（化合物１０９）
Figure 2023549547000600
 反応１：６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－オン（異性体１）（６．６ｍｇ、０．００６１５７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（３．２ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．００３００７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２００μＬ）に添加し、混合物を、ステンレス鋼圧力容器内で２００ｐｓｉのＨ２下にて室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。
反応２：６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－オン（異性体２）（２．４ｍｇ、０．００３０１４ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（３．２ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．００３００７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２００μＬ）に添加し、混合物を、ステンレス鋼圧力容器内で２００ｐｓｉのＨ２下にて室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。
反応１及び反応２からの粗生成物を組み合わせ、結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム、２０分にわたってヘキサン中の０％～３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２．４ｍｇのラセミ１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－オンを提供した。この物質を、１：１のアセトニトリル／メタノール中に溶解させ、２１．２×２５０ｍｍのＬＵＸ－４カラム（５μｍ粒径）を通してＣＯ２中のメタノール（５ｍＭ ＮＨ３）の勾配（１０分にわたって２０％～４５％）で溶出する分取ＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、白色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－オン（エナンチオマー１）（１．１ｍｇ、４１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、３．９１～３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｔｄ、Ｊ＝１１．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．５、１１．２、９．８、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．３、１２．９、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７～１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、１Ｈ）、０．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．７１、－７９．７９ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１０７９、実測値４４０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０２分（ＬＣ法Ｑ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、白色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－オン（エナンチオマー２）（１．２ｍｇ、４４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、２．９９～２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄｔ、Ｊ＝１９．２、９．８、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．５、１２．９、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８４～１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６６～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５０～１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９５～０．７４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．７１、－７９．７９ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３９．１０７９、実測値４４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０１分（ＬＣ法Ｑ）。
実施例５６：２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー１）（化合物１１０）、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー２）（化合物１１１）、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー３）（化合物１１２）、及び２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー４）（化合物１１３）の調製
Figure 2023549547000601
 ステップ１：３－アリル－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド
Figure 2023549547000602
 ４，５－ジヒドロイソチアゾール１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、１．１３３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を０℃まで冷却し、次いで、アリル（クロロ）マグネシウム（テトラヒドロフラン中の３ｍＬの２Ｍ、６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌した。イミン中間体（ＴＬＣ／染色ＫＭｎＯ４）の消費時に、反応物を０℃で冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の油として、３－アリル－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド（９０ｍｇ、４９％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８８～５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．２７～５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｓ．、１Ｈ）、３．７８～３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２９～３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６２～２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｄｑ、Ｊ＝１３．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１６１．０５１、実測値１６２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：３－アリル－２－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド
Figure 2023549547000603
 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４２ｍｇ、３．５５０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の３－アリル－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド（６２０ｍｇ、３．８４５６ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁液を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２．１ｇ、３．２２８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、黄色の粘性物質として、３－アリル－２－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド（１．４ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８９～５．５５（ｍ、２Ｈ）、５．１５～４．９５（ｍ、４Ｈ）、４．８９～４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６９～４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４９～３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１７～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７３～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５８～２．１６（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－５９．６３（ｓ、３Ｆ）、－７３．０９（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．１４３、実測値６６２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：６－ベンジルオキシ－２０－ニトロ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン１５，１５－ジオキシド（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000604
 ジクロロエタン（１６８ｍＬ）中のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（１３３ｍｇ、０．１８１３ｍｍｏｌ）を、窒素通気によって脱気し、６０℃まで加熱した。次いで、ジクロロエタン（１６８ｍＬ）中の３－アリル－２－［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド（１．０５ｇ、１．５８７１ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴加した。結果として得られた混合物を７５℃まで加熱し、５時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、緑色の固体として、６－ベンジルオキシ－２０－ニトロ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン１５，１５－ジオキシド（Ｅ／Ｚ混合物）（１９５ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３３．１１１７、実測値６３４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（ジアステレオマー対１）及び２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（ジアステレオマー対２）
Figure 2023549547000605
 ６－ベンジルオキシ－２０－ニトロ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，９，１７（２１），１８－ヘキサエン１５，１５－ジオキシド（Ｅ／Ｚ混合物）（３０ｍｇ、０．０４２６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（１０％、湿潤）（２０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～８０％酢酸エチルから溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカラム）によって精製して、２つの異なるジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１の生成物を、黄色の固体、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（ジアステレオマー対１）（４ｍｇ、１８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．６９～４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４６～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７２～２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１４～２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９７～１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６６～１．４４（ｍ、４Ｈ）、ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ－６０．９６（ｓ、３Ｆ）、－８１．１１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．１０６２、実測値５１６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９分（ＬＣ法Ｅ）。
溶出する第２の生成物を、黄色の固体、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（ジアステレオマー対２）（４ｍｇ、１８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．７０～４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４９～４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．６２～１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．９４～１．５９（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－５９．９０（ｓ、３Ｆ）、－７８．７５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．１０６２、実測値５１６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー１）（化合物１１０）、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー２）（化合物１１１）、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー３）（化合物１１２）、及び２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー４）（化合物１１３）
Figure 2023549547000606
 ２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（ジアステレオマー対１）及び２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（ジアステレオマー対２）の混合物（１２１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、ヘプタン中の０％～２０％、次いで、６０％の酢酸エチルを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、続いて、ヘプタン中の０％～２０％～６０％の酢酸エチルを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって、混合画分を更に精製して、２つのジアステレオマー対生成物を得た。
第１のジアステレオマー対を、キラルＳＦＣ（セルロース５カラム、ＣＯ２中の２０％メタノール、流量＝７５ｍＬ／分、４０℃）によって精製し、単一エナンチオマーとして２つの生成物を得た。
第１のエナンチオマーを、灰白色の固体、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー１）（１４ｍｇ、１１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．５２～４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２１～２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２～１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７９～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．２７～１．０２（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５８．５０（ｓ、３Ｆ）、－７８．４９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．１０６２、実測値５１６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９３分（ＬＣ法Ｃ）。
第２のエナンチオマーを、灰白色の固体、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー２）（１２ｍｇ、１０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．５２～４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０３～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７８～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．２５～１．０３（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５８．５０（ｓ、３Ｆ）、－７８．４９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．１０６２、実測値５１６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９３分（ＬＣ法Ｃ）。
第２のジアステレオマー対を、キラルＳＦＣ（アミロース１カラム、ＣＯ２中の１０％メタノール、流量＝７５ｍＬ／分、４０℃）によって精製し、単一エナンチオマーとして２つの生成物を得た。
第１のエナンチオマーを、灰白色の固体、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー３）（１２ｍｇ、９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．７２～４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５８～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２６～３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６９～２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１８～２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．７０～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５３～１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．３６～１．１９（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５８．１６（ｓ、３Ｆ）、－７７．４９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．１０６２、実測値５１６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９３分（ＬＣ法Ｃ）。
第２のエナンチオマーを、灰白色の固体、２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－１５λ６－チア－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１５，１５－ジオン（エナンチオマー４）（１０ｍｇ、８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．７２～４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５９～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２６～３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６８～２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１６～２．００（ｍ、３Ｈ）、１．７２～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．３６～１．１９（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５８．１６（ｓ、３Ｆ）、－７７．４９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．１０６２、実測値５１６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９３分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例５７：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１１４）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１１５）の調製
Figure 2023549547000607
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000608
 エタノール（６８ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１．７ｇ、２．４２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．６ｇ、２８．６５１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１７０ｍｇ、３．１７８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をセライト上で濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色の泡として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（Ｅ／Ｚ混合物）（１．１ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．１１４４、実測値５６４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000609
 ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（Ｅ／Ｚ混合物）（１５０ｍｇ、０．２６５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３１３ｍｍｏｌ）及びメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（０．５ｍＬ、２５％ｗ／ｖ、２．３１３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水（２５ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、赤色の固体として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（Ｅ／Ｚ混合物）（５５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５１～７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．６６～５．４６（ｍ、２Ｈ）、５．２１～４．９１（ｍ、３Ｈ）、４．７５～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．０２～３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８２～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７２～３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４７～３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１０～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３５～２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．０６～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８７～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５７～１．４１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７５．３１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．２１４４、実測値５１６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000610
 メタノール（５ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－アミン（Ｅ／Ｚ混合物）（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間通気させ、次いで、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ、０．０４２３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。結果として得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に溶解させ、次いで、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～９５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、暗緑色の固体及びジアステレオマーの混合物として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（３０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．２６～４．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９７～３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．４５～３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．３０～１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．８４～１．４５（ｍ、８Ｈ）、１．３７～１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．９７～０．８１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７７．２８（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、微量のジアステレオマー）、－８０．８２（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２７．１８３１、実測値４２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１２分（ＬＣ法Ｘ）。
ステップ４：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１１４）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１１５）
Figure 2023549547000611
 （１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（２９ｍｇ、０．０６７８５ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、１４．５分にわたってＣＯ２中の１５％～４０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）の二重勾配実行を使用したＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（９．２ｍｇ、６２％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２７．１８３１４、実測値４２８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｄ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（５．４ｍｇ、３７％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２７．１８３１４、実測値４２８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８６分（ＬＣ法Ｄ）。
実施例５８：（１２Ｒ）－２１－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－１６－オン（エナンチオマー１）（化合物１１６）及び（１２Ｒ）－２１－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－１６－オン（エナンチオマー２）（化合物１１７）の調製
Figure 2023549547000612
 ステップ１：（５Ｒ）－５－アリルモルホリン－３－オン
Figure 2023549547000613
 Ａ部：０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノペント－４－エン酸（３．９７ｇ、３４．４８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（４６ｍＬ、１Ｍ、４６ｍｍｏｌ）を６０分にわたって滴加し、内部温度を０～５℃に保った。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、次いで、１．８２ｍＬの水、１．８２ｍＬの２５％含水 ＮａＯＨ、及び５．４６ｍＬの水でクエンチした。混合物を、室温で１時間撹拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を保存した。結果として得られた固体をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、還流で１時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、濾過した。全ての組み合わせた濾液を濃縮し、淡黄色の油として、（２Ｒ）－２－アミノペント－４－エン－１－オール（４．２５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．９３～５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．２２～５．００（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１１～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９２～１．７３（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１０１．０８４０６、実測値１０２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．２７分（ＬＣ法Ｅ）。
Ｂ部：－７８°ＣのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノペント－４－エン－１－オール（３．４８ｇ、３４．４０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１９．６０２ｇ、２７ｍＬ、１９３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１０ｇ、８８．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１時間にわたって室温まで加温した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、５％含水 ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～５０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、［（２Ｒ）－２－［（２－クロロアセチル）アミノ］ペント－４－エニル］２－クロロアセテート（２．２３ｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．６２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８～５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．２７～５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３９～４．１８（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、２．４５～２．２８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５３．０２７２５、実測値２５４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６２分（ＬＣ法Ｅ）。
Ｃ部：アセトン（５０ｍＬ）中の［（２Ｒ）－２－［（２－クロロアセチル）アミノ］ペント－４－エニル］２－クロロアセテート（２．２３ｇ、８．７７５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１３．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮してアセトンを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）ブト－３－エニル］アセトアミド（１．５５ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．７９（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９～５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０８～３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．７７～３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４６～２．２８（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７７．０５５６５、実測値１７８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９５分（ＬＣ法Ｅ）。
Ｄ部：０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）ブト－３－エニル］アセトアミド（１．４６ｇ、８．２１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（３８０ｍｇ、９．５００９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和含水ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、（５Ｒ）－５－アリルモルホリン－３－オン（８０６ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．７２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．４、８．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０～５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．２７～４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７～３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．４１～２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２３～２．０９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１４１．０７８９８、実測値１４２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000614
 窒素下の６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．３４ｇ、４．７０８７ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）－５－アリルモルホリノ－３－オン（６６６ｍｇ、４．７１７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８４ｇ、５．６４７３ｍｍｏｌ）、キサントホス（５４６ｍｇ、０．９４３６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２ｄｂａ３（４３２ｍｇ、０．４７１８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素で５分間通気させ、次いで、窒素下にて８０℃で５．５時間撹拌した。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．２ｇ、４．２１６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５時間にわたって滴加した。添加後、混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として、６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（７６０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、５．７１～５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２０～４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．８４～４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．５２～４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３４～４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．０３～３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８０～２．０８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６１．０８～－６２．７２（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８９．０８３４７、実測値３９０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000615
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１１４ｍｇ、０．２９２８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ、０．３７３９ｍｍｏｌ）及び鉄（１６６ｍｇ、２．９７２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて８０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び２８％含水 ＮＨ３を撹拌しながら添加した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の５０％～８０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３８～７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．３８～５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．７７～５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２４～４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．４２～４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２６～３．４３（ｍ、６Ｈ）、２．９９～２．１０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６１．１４～－６３．５８（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５９．１０９２８、実測値３６０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000616
 ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリノ－４－イル］－３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６２ｍｇ、０．２８４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．５ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、油として、６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（６２ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０３～７．８２（ｍ、１Ｈ）、５．７９～５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２４～４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．６８～４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０７～３．５０（ｍ、６Ｈ）、２．９７～２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６１．０７～－６２．７２（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５９．２１４２、実測値５８２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：２．２２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000617
 Ａ部：窒素下のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリノ－４－イル］－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（９００ｍｇ、１．６０８５ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１５ｇ、２４９．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間、及び７０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、ヘプタン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡として、６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（６５３ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．３６～１０．１２（ｍ、１Ｈ）、９．４１～９．２５（ｍ、１Ｈ）、５．８１～５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．２６～４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４９～４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０８～３．４９（ｍ、６Ｈ）、２．９１～２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６１．１７～－６２．９４（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５９．１６１７、実測値４６０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２３分（ＬＣ法Ｅ）。
Ｂ部：０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリノ－４－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（９．９ｍｇ、０．２４７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却した。１Ｎ含水 ＨＣｌ（２３８ｍｇ）で酸性化し、濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色の油として、６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリノ－４－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（４８ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．４６～１０．１５（ｍ、１Ｈ）、９．５５～９．３７（ｍ、１Ｈ）、５．７５～５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２４～４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４８～４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０７～３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８０～３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．８３～２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６１．０３～－６２．８２（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４５．１４６０６、実測値４６８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：２．１３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：Ｎ－［６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000618
 ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリノ－４－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６３２ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（５３６ｍｇ、１．７７３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（塩酸塩）（３９０ｍｇ、２．０３４４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（水和物）（５５ｍｇ、０．３５９２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、５％含水 ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として、Ｎ－［６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６６ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．８３～１０．５８（ｍ、１Ｈ）、９．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．４３～９．３１（ｍ、１Ｈ）、９．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５３～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．９６～５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．２２～４．９７（ｍ、４Ｈ）、４．９２～４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４４～４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０６～３．５５（ｍ、３Ｈ）、２．７７～２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。保持時間：２．４７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ７：Ｎ－［６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000619
 ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＮ－［６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－２－［［［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］アミノ］カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０６ｍｇ、１．２４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６１４ｇ、１．７ｍＬ、９．７５９９ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５５０ｍｇ、１．９４９４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次いで、モルホリン（１２０ｍｇ）を添加して、過剰なトリフルオロメタンスルホン酸無水物をクエンチし、結果として得られた混合物を２分間撹拌した。反応物を、５％含水 ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、Ｎ－［６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９４ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．３１～１０．１３（ｍ、１Ｈ）、９．４９～９．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．８８～５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．２１～４．９３（ｍ、４Ｈ）、４．９１～４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．４３～４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０９～３．５２（ｍ、３Ｈ）、２．９３～２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。保持時間２．６２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ８：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，９，１８（２２），１９－ヘキサエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000620
 乾燥した１Ｌフラスコを、Ｚｈａｎ触媒１Ｂ（１００ｍｇ、０．１３６３ｍｍｏｌ）で充填した。空気を、真空を通して窒素と３回交換した。ＤＣＥ（２６０ｍＬ）をカニューレによって添加した。混合物を、窒素で１０分間通気させ、７５℃まで加熱した。ＤＣＥ（３０ｍＬ）中のＮ－［６－［（３Ｒ）－３－アリル－５－オキソ－モルホリン－４－イル］－２－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９２ｍｇ、０．９７２４ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５時間にわたって滴加した。添加中に、混合物を、４０分毎に窒素で５分間通気させた。添加が完了した後、混合物を、窒素で１５分間通気させた。次いで、混合物を、７５℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，９，１８（２２），１９－ヘキサエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（４８３ｍｇ、７３％）を得た。この物質をその後のステップに直接取り込んだ。
ステップ９：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）及びＮ－［（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）
Figure 2023549547000621
 ０℃のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，９，１８（２２），１９－ヘキサエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（４８３ｍｇ、０．７０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ、５０％湿潤、０．０５６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素バルーン下にて１０℃～１５℃で４時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、無色の油、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（２５９ｍｇ、４８％）として単離した。－１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３４～７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０～４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０６～３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６～２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１２～１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９１～１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．４２～１．３０（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．３１（ｓ、３Ｆ）、－７４．５１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８５．２３３５、実測値６３０．２（Ｍ－５５）＋；保持時間：２．５８分（ＬＣ法Ｅ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、白色の固体、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（２０１ｍｇ、４１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３９～７．２６（ｍ、５Ｈ）、４．９４～４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８２～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３６～４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０８～３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０～２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．１５～１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．３９～１．２７（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．３９（ｓ、３Ｆ）、－７４．４０（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８５．２３３５、実測値６３０．２（Ｍ－５５）＋；保持時間：２．５５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１０：（１２Ｒ）－２１－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－１６－オン（エナンチオマー１）（化合物１１６）
Figure 2023549547000622
 Ａ部：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（２５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１２３ｍｇ、５０％湿潤、０．０５７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素バルーン下にて３０℃～５０℃で５時間、及び室温で一晩撹拌した。再び、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、５０％湿潤、０．０７０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃～５０℃で６時間、及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０％～３５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（１７８ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．３４～９．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４２～４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０８～３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８６～３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３～２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０１～１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．５３～１．２９（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．２４（ｓ、３Ｆ）、－８０．０４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９５．１８６５、実測値５９６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２９分（ＬＣ法Ｅ）。
Ｂ部：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー１）（１７８ｍｇ、０．２９８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４８００ｇ、１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃの１：２混合物（３×２ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を、ヘプタン中の０％～６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、（１２Ｒ）－２１－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－１６－オン（エナンチオマー１）（１３２ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３１（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．４６～４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０７～３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８０～３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５２～２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０３～１．５１（ｍ、７Ｈ）、１．４１～１．３２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．６６（ｓ、３Ｆ）、－７９．０６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９５．１３４１２、実測値４９６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１１：（１２Ｒ）－２１－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－１６－オン（エナンチオマー２）（化合物１１７）
Figure 2023549547000623
 Ａ部：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（２０９ｍｇ、０．３０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、５０％湿潤、０．０７０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、水素バルーン下にて３０℃～５０℃で５時間、及び室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、白色の固体として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（１４８ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．０５～３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．６８～３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５２～２．１２（ｍ、３Ｈ）、２．０１～１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．６８～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１．５１～１．３７（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６２．４６（ｓ、３Ｆ）、－７８．６６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９５．１８６６、実測値５４０．３（Ｍ－５５）＋；保持時間：２．２１分（ＬＣ法Ｅ）。
Ｂ部：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１６－オキソ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－２１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナンチオマー２）（１４８ｍｇ、０．２４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４８００ｇ、１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃの１：３混合物（３×４ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を、ヘプタン中の０％～６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）から凍結乾燥させ、白色の固体として、（１２Ｒ）－２１－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１９－ビス（トリフルオロメチル）－１４，２３－ジオキサ－３，４，１７，２２－テトラアザテトラシクロ［１６．３．１．１２，５．０１２，１７］トリコサ－１（２１），２，４，１８（２２），１９－ペンタエン－１６－オン（エナンチオマー２）（１０１ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．０２～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７２～３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３２～１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８８～１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４３～１．２０（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．５１（ｓ、３Ｆ）、－７８．１７（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９５．１３４１、実測値４９６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．７２分（ＬＣ法Ｅ）。
実施例５９：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１１８）の調製
Figure 2023549547000624
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000625
 圧力管を、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１５０ｍｇ、０．２５２４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸ピナコールエステル（６７ｍｇ、０．３２８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９８ｍｇ、０．６０７７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（６ｍＬ）で充填した。混合物を窒素で５分間通気させた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３分間通気させ、管を密封した。混合物を、１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～１５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１４９ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５３～７．２７（ｍ、１０Ｈ）、５．６５～５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．３５～４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０８～３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６５～３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９８～２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５９～２．０６（ｍ、６Ｈ）、１．８９～１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．６１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．８３～－７３．６５（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９１．２０９３、実測値５９２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１１８）
Figure 2023549547000626
 ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１４９ｍｇ、０．２５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１０７ｍｇ、５０％湿潤、０．０５０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素バルーン下にて３０℃～５０℃で４時間、及び室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の固体及びジアステレオマーの混合物として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（９１ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．１８～７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、３．９８～３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７８～２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３４～２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１３～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．２７（ｍ、１０Ｈ）、１．０２～０．７０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７６．０８～－７９．４１（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７３．２０３９、実測値４７４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．９６分（ＬＣ法Ｅ）。
実施例６０：１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１１９）、１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１２０）、１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物１２１）、及び１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物１２２）の調製
Figure 2023549547000627
 ステップ１：６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－Ｎ－（１－フェニルブト－３－エニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000628
 アセトニトリル（８ｍＬ）中の［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（６００ｍｇ、０．９２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－フェニルブト－３－エン－１－アミン（４１０ｍｇ、２．７８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８５０μＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の泡として、６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－Ｎ－（１－フェニルブト－３－エニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４５９ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．２６～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２１～７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．９１～５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．７９～５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．４５～５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．１７～５．０６（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．５、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、９．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．３、１１．９、４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５～２．１７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４７．１９６７、実測値６４８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０８分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ２：６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000629
 ５００ｍＬの三つ口フラスコ内で、ベンジリデン－［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（１２５ｍｇ、０．１４７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１３５ｍＬ）中に溶解させた。次いで、トルエン（５ｍＬ）中の６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－Ｎ－（１－フェニルブト－３－エニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３８０ｍｇ、０．５８６８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄褐色の油として、６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１４７ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１９．１６５４、実測値６２０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３９分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ３：１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000630
 １００ｍＬの丸底フラスコ内で、酢酸エチル（８ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１４７ｍｇ、０．２３７３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．２３４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素ガスにおいて７時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を、３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの移動相勾配実行を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（５０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３～７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝２４．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝２９．０、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．８２～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０１．１５９９４、実測値５０２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１２分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１１９）、１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１２０）、１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（化合物１２１）、及び１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー４）（化合物１２２）
Figure 2023549547000631
 １７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（５０ｍｇ、０．０９９７２ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、ＣＯ２中の５％～８０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）で溶出するＬｕｘ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したＳＦＣによって精製し、４つの異性体生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（６．６ｍｇ、５２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１～２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝２６．６、１３．０、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５～１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０１．１５９９４、実測値５０２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１２分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４．８ｍｇ、３８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７～７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄｔ、Ｊ＝１０．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８～２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２～１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０１．１５９９４、実測値５０２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１２分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第３のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー３）（６．４ｍｇ、５０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０１．１５９９４、実測値５０２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１２分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第４のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２－フェニル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（（エナンチオマー４）（７．０ｍｇ、５５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄｔ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝９．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８～２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９、８．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｄｑ、Ｊ＝１１．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５～１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄｔ、Ｊ＝１４．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０１．１５９９４、実測値５０２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１２分（ＬＣ法Ａ）。
実施例６１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（オキサン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２３）の調製
Figure 2023549547000632
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000633
 トルエン（８ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２００ｍｇ、０．３３６５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を１５分間通気させることによって脱気した。２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０７ｍｇ、０．５０９３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとの１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体（３０ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、窒素下で炭酸セシウムの脱気した水溶液（０．４５ｍＬ、２Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、３０分にわたって水（＋０．１％ギ酸）中の０％～９５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、赤色の泡として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１５２ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．９０～５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．６７～５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３～４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４６～４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０６～３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．６６～３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．５７～２．００（ｍ、８Ｈ）、１．９０～１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５６～１．４６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．９６（ｓ、３Ｆ）、－７３．６２（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９７．２１９９、実測値５９８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（オキサン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２３）
Figure 2023549547000634
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（１６０ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０７５２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～９０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、薄黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（オキサン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（７８ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．００（ｓ、１Ｈ）、５．４２－４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２２～４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１９～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６２～２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２７～２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１２～１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９１～１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６６～１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．０２～０．７５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７７．４２（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、微量のジアステレオマー）、－８０．８２（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．２３０１、実測値４８２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１４分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例６２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２４）の調製
Figure 2023549547000635
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000636
 トルエン（８ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２００ｍｇ、０．３３６５ｍｍｏｌ）を、１５分間の窒素通気によって脱気した。３－ピリジルボロン酸（６０ｍｇ、０．４８８１ｍｍｏｌ）及びクロロメタンとの１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体（３０ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、窒素下で炭酸セシウムの脱気水溶液（４５０μＬ、２Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）ですすいだ。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた混合物を、水（＋０．１％ギ酸）中の０％～９５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、赤色の泡として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１９０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７８～８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７８～７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５４～７．２７（ｍ、６Ｈ）、５．６７～５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１２～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６３～３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０１～２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８２～２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５４～２．１１（ｍ、５Ｈ）、１．９５～１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７８～１．６１（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．９５（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－７３．６０（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９２．２０４６、実測値５９３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２４）
Figure 2023549547000637
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１９０ｍｇ、０．３２０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１９ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（２７５ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．１２９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、混合物を水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～９０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（４５ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９４～８．４３（ｍ、２Ｈ）、７．８９～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５０～７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１８～６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．２６～４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．０５～３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．９８～２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６４～２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３９～２．００（ｍ、３Ｈ）、１．８１～１．３７（ｍ、１０Ｈ）、１．１１～０．７９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７７．３４（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、主要なジアステレオマー）、－８０．７３（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、微量のジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７４．１９９１、実測値４７５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０８分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例６３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２５）の調製
Figure 2023549547000638
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000639
 トルエン（８ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２００ｍｇ、０．３３６５ｍｍｏｌ）を、１５分間の窒素通気によって脱気した。４－ピリジルボロン酸（６０ｍｇ、０．４８８１ｍｍｏｌ）及びクロロメタンとの１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体（３０ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、炭酸セシウムの窒素脱気水溶液（４５０μＬ、２Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた混合物を、水（＋０．１％ギ酸）中の０％～９０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の泡として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１８０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５０～７．２８（ｍ、７Ｈ）、５．６８～５．４４（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５～４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１２～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０５～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５４～２．１３（ｍ、５Ｈ）、１．９７～１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８１～１．５５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．９２（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－７３．６１（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９２．２０４６、実測値５９３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２５）
Figure 2023549547000640
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１８０ｍｇ、０．３０３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（１９４ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０９１１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、混合物を水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の０％～９５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、橙色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（６０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．４８～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１４～６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．５２～４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．０５～３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９７～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７６～２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５７～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３２～１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．８０～１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．０２～０．８５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）－７７．３２（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、微量のジアステレオマー）、－８０．７０（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７４．１９９１、実測値４７５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．７６分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例６４：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（オキソラン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２６）の調製
Figure 2023549547000641
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000642
 圧力管を、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１００ｍｇ、０．１６８２ｍｍｏｌ）、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル１，３，２－ジオキサボロラン（５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３２ｍｇ、０．４０５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）で充填した。混合物を窒素で３分間通気せ、管を密封した。反応混合物を９０℃で２２時間撹拌し、室温まで冷却し、ブライン（５ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（９８ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．９７～５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．６３～５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３６～４．６９（ｍ、６Ｈ）、４．０７～３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６２～３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３３～３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．０６（ｍ、６Ｈ）、１．８８～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５６～１．４６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）－７２．７９～－７３．７８（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８３．２０４３、実測値５８４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（オキソラン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２６）
Figure 2023549547000643
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（９８ｍｇ、０．１６７９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ、５０％湿潤、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、水素バルーン下にて３０℃～５０℃で５時間、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の２０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（オキソラン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（２９ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７～７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３３～７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．１０～５．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１３～３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８５～３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．６１～３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１４～２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４７～１．６０（ｍ、９Ｈ）、１．５８～１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．９３～０．７３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）－７６．５０（ｓ、３Ｆ、微量のジアステレオマー）、－７９．３５（ｓ、３Ｆ、主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．２１４４、実測値４６８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２３分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例６５：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２７）の調製
Figure 2023549547000644
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000645
 トルエン（８ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２００ｍｇ、０．３３６５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４５ｍＬ、水中２Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間の窒素通気によって脱気した。１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１０５ｍｇ、０．５０４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～１００％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１１０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５２～７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４２～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．６０～５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３３～４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０５～３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．５５～３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２４～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０５～２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５０～２．０２（ｍ、５Ｈ）、１．９９～１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７９～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４９～１．２６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．９８（ｓ、３Ｆ）（微量のジアステレオマー）、－７３．６２（ｓ、３Ｆ）（主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９５．２１５５、実測値５９６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２７）
Figure 2023549547000646
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１００ｍｇ、０．１６７９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、水素下にて室温で３日間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～１００％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（３４ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７０～７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５９～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０９～６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．１６～３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．８１～２．０１（ｍ、５Ｈ）、１．８８～１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．０９～０．８７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７７．４０（ｓ、３Ｆ）（微量のジアステレオマー）、－８０．７２（ｓ、３Ｆ）（主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７７．２１、実測値４７８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２６分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例６６：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２８）の調製
Figure 2023549547000647
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000648
 密封管内で、ジオキサン（８ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、及び炭酸セシウム（０．５ｍＬ、２Ｍ、１ｍｍｏｌ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２００ｍｇ、０．３３６５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間の窒素通気によって脱気し、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９８ｍｇ、０．５０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～１００％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１８ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２７～８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７６～７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４２～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．６３～５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．３３～４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０８～３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５７～３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１７～３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０２～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５０～１．４４（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．９８（ｓ、３Ｆ）（微量のジアステレオマー）、－７３．６０（ｓ、３Ｆ）（主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８１．１９９８、実測値５８２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２８）
Figure 2023549547000649
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２０ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、１０％パラジウム炭素（４ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～１００％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（３ｍｇ、１４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６３．１９４４、実測値４６４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１１分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例６７：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロヘキシル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２９）の調製
Figure 2023549547000650
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000651
 密封管内で、トルエン（８ｍＬ）及び炭酸セシウム（０．５ｍＬ、２Ｍ、１ｍｍｏｌ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２００ｍｇ、０．３３６５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間の窒素通気によって脱気し、シクロヘキセン－１－イルボロン酸（６４ｍｇ、０．５０８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～１００％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１３６ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５０～７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．７８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．６０～５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．３４～４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．０５～３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５７～３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４８～１．９５（ｍ、９Ｈ）、１．８７～１．４５（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．９８（ｓ、３Ｆ）（微量のジアステレオマー）、－７３．６１（ｓ、３Ｆ）（主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。保持時間２．８９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロヘキシル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１２９）
Figure 2023549547000652
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１３６ｍｇ、０．２２８３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、１気圧の水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～１００％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－シクロヘキシル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（４９ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９４～３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１４～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８３～２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４８～２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２２～２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０４～１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８１～１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６５～１．０９（ｍ、１２Ｈ）、０．９４～０．７４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７６．４７（ｓ、３Ｆ）（微量のジアステレオマー）、－７９．３６（ｓ、３Ｆ）（主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．２５０８、実測値４８０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８２分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例６８：（１５Ｒ）－２３－アミノ－１０－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１０．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７，９，１１（２５），２０，２２－オクタン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩），（化合物１３０）及び（１５Ｒ）－２３－アミノ－１０－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７，９，１１（２５），２０，２２－オクタン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩），（化合物１３１）の調製
Figure 2023549547000653
 ステップ１：２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－ヨード－フェニル）エタノール
Figure 2023549547000654
 バイアルを、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ヨード－ベンズアルデヒド（１．５ｇ、５．９９９８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（１．１５４４ｇ、１．２ｍＬ、８．１１８４ｍｍｏｌ）で充填し、次いで、０℃まで冷却した。１０分後、ＴＢＡＦ（０．０６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．０６ｍｍｏｌ）を滴加し、温度を＜５℃に保った。反応物を１０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、水（０．７５ｍＬ、４１．６３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、同じ温度でＴＢＡＦ（０．６６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の油として、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－ヨード－フェニル）エタノール（２ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１４～６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．０１～４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ２：２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－ヨード－フェニル）エタノン
Figure 2023549547000655
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－ヨード－フェニル）エタノール（２ｇ、５．９３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（４ｇ、９．４３０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を同じ温度で３時間撹拌した。反応物を、２００ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～１０％のエチルエーテルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、琥珀色の液体として、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－ヨード－フェニル）エタノン（１．４８５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４～８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１７．９１６５、実測値３１８．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１４分（ＬＣ法Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000656
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－ヨード－フェニル）エタノン（５８７ｍｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）及び６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｎ－イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（５６８ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を全て一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２９．６、７．４、４．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝１９．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄｄｔ、Ｊ＝５０．３、１７．５、１０．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４～４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８９～４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｔｄ、Ｊ＝１５．０、８．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８～３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｔｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３～１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７５～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７５７．０９９６、実測値７５８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３４分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：Ｎ－［（１５Ｓ）－１０－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000657
 アセトニトリル（７０ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７５ｍｇ、０．７５９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０８４６３ｍｍｏｌ）、続いて、トリス－ｏ－トリルホスファン（５２ｍｇ、０．１７０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５０μＬ、３．９４６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で２分間通気させ、次いで、８０℃で２２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、約５ｍＬの体積に濃縮し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［（１５Ｓ）－１０－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１６２ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．１８７３、実測値６３０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ５：Ｎ－［（１５Ｒ）－１０－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000658
 酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ－［（１５Ｓ）－１０－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１６０ｍｇ、０．２５４２ｍｍｏｌ）の溶液に、３方向アダプターを使用してＨ２バルーンを装備した丸底フラスコ内でＰｄ／Ｃ（３２ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０３００７ｍｍｏｌ）を添加した。真空に供し、窒素ガスを３回戻し充填し、次いで、真空に供した。フラスコを水素ガスで充填し、次いで、混合物を１５時間撹拌した。真空に供し、窒素ガスを３回戻し充填し、次いで、酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させ、黄色の固体として、Ｎ－［（１５Ｒ）－１０－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３１．２０２９４、実測値６３２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８３分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ６：（１５Ｒ）－２３－アミノ－１０－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１０．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７，９，１１（２５），２０，２２－オクタン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩），（化合物１３０）及び（１５Ｒ）－２３－アミノ－１０－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７，９，１１（２５），２０，２２－オクタン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩），（化合物１３１）
Figure 2023549547000659
 ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の事前作製した溶液中のＮ－［（１５Ｒ）－１０－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２３７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で約１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の５０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１５Ｒ）－２３－アミノ－１０－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７，９，１１（２５），２０，２２－オクタン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（５０．１ｍｇ、７４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０～７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄｑ、Ｊ＝１０．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｔ、Ｊ＝１２．２、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７～１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｑｄ、Ｊ＝１１．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１（ｑｄ、Ｊ＝１０．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．１５０５、実測値５３２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７５分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１５Ｒ）－２３－アミノ－１０－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７，９，１１（２５），２０，２２－オクタン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（２４．２ｍｇ、３６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４～７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５～１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．１５０５、実測値５３２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８７分（ＬＣ法Ｊ）。
実施例６９：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１３２）の調製
Figure 2023549547000660
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（ピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000661
 マイクロ波バイアルを、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１６０ｍｇ、０．２６９２ｍｍｏｌ）、トリブチル（２－ピリジル）スタンナン（１６０ｍｇ、０．４３４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２ｍＬ）で充填した。管を窒素で洗い流し、密封した。混合物を１２６℃で２１時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（ピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（８０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７～７．２７（ｍ、７Ｈ）、５．６３～５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３５～４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．０９～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０３～２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２～２．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．４Ｈｚ、５Ｈ）、１．９２～１．６１（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．２２～－７３．８２（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９２．２０４６、実測値５９３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物１３２）
Figure 2023549547000662
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－１８－（ピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（８６ｍｇ、０．１４５１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ、０．０２８２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、室温で３日間、次いで、５０℃で５時間水素バルーン下に置いた。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、水（＋０．１％ギ酸）中の５０％～９０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄橙色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（２２ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９７～３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８２～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４３～１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８５～１．２９（ｍ、９Ｈ）、１．０５～０．８１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７６．３４（ｓ、３Ｆ）（微量のジアステレオマー）、－７９．２１（ｓ、３Ｆ）（主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７４．１９９１、実測値４７５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１８分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例７０：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（化合物１３３）の調製
Figure 2023549547000663
 ステップ１：（１２Ｓ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000664
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１ｇ、１．６８２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チタン（ＩＶ）（３．１８３２ｇ、１．８４ｍＬ、１６．７８２ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で滴加した。次いで、冷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加した。結果として得られた混合物を、０℃で１５分間激しく撹拌し、次いで、相を分離した。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中の０％～１０％のジクロロメタンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、褐色の固体として、（１２Ｓ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（６７４ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５４～８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３４～７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．６３～５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０６～３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．３８～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３３～１．５４（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－８０．１４（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－８０．３７（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０３．０４１６、実測値５０３．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｓ）－２０－アミノ－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000665
 エタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（１２Ｓ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（１９３ｍｇ、０．３８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（８６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６２ｍｇ、１．１５９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１．５時間撹拌した。暗い色の溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄しながらセライト上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた物質を真空下で乾燥させ、黄色の油として、（１２Ｓ）－２０－アミノ－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（１８０ｍｇ、９９％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５～５．４３（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．０９～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６５～３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３９～３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９８～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５６～１．９３（ｍ、６Ｈ）、１．８０～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５５～１．３９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７７．５８（ｓ、３Ｆ）、－８０．７５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７３．０６７４、実測値４７３．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３１分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：Ｎ－［（１２Ｓ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000666
 （１２Ｓ）－２０－アミノ－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（２ｇ、３．４１１５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．６９ｇ、１６．９０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．１２９５ｇ、２．８７ｍＬ、１６．４７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６２２１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（９０ｍＬ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の固体として、Ｎ－［（１２Ｓ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２．２１ｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７３．１７２３、実測値６１８．２（Ｍ－５５）＋；保持時間：２．５９分（ＬＣ法Ｙ）。
ステップ４：Ｎ－［（１２Ｒ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000667
 酢酸エチル（１５ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｓ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２９４ｍｇ、０．４３５９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に置いた。ロジウム－アルミナ（８９ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０４３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素（バルーン）雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応物を窒素雰囲気下に置き、次いで、セライトを通して濾過し、濃縮し、黄色の油として、Ｎ－［（１２Ｒ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６８～７．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０７～３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８６～３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８３～２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２２～２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０１～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５２～１．３２（ｍ、２８Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７４．８５（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－７７．７６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。保持時間：２．９９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：Ｎ－［（１２Ｒ）－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000668
 圧力管を、Ｎ－［（１２Ｒ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（４７ｍｇ、０．２８６３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．７ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で充填した。管を窒素で２分間洗い流し、密封した。混合物を、１１２℃で２．５時間撹拌し、室温まで冷却し、２８％含水ＮＨ３（６ｍＬ）に添加した。混合物を、ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、２８％含水ＮＨ３（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油として、Ｎ－［（１２Ｒ）－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、定量）を得て、これを更に精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ６：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（化合物１３３）
Figure 2023549547000669
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、０．１０１９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．９６００ｇ、２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と５％含水ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分配した。２つの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）から凍結乾燥させ、黄色の固体及びジアステレオマーの混合物として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（３０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８～７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８６～７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７６～７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６７～７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．４１～６．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９３～３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．０９～２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２３～１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．６６～１．１８（ｍ、８Ｈ）、０．５０～０．３３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３７．１６５８、実測値５３７．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５４分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例７１：（１６Ｒ）－２４－アミノ－２２－（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，２０，２５－テトラアザペンタシクロ［１９．３．１．１２，５．０６，１１．０１６，２０］ヘキサコサ－１（２５），２，４，６（１１），７，９，２１，２３－オクタン－７－オール（化合物１３４）の調製
Figure 2023549547000670
 ステップ１：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000671
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１ｇ、３．５１４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（１ｇ、４．４４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．３００２ｇ、３．１ｍＬ、１７．７９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．３ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、５．７９～５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．１４～４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．７２～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７３～３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．６３～２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１７～１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．７５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－５４．６６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５９．１０９３、実測値３６０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000672
 ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２２ｇ、６１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２２０ｍＬ）及び水（１１０ｍＬ）を添加した。無水水酸化リチウム（２１．９９ｇ、９１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去した。３Ｍ ＨＣｌ水溶液を、混合物が酸性になるまで添加し、次いで、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１９．７ｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４５．０９３６３、実測値３４６．０６（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ３：２－ベンジルオキシ－６－ヒドロキシ－安息香酸メチル
Figure 2023549547000673
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２，６－ジヒドロキシ安息香酸メチル（１．６８ｇ、９．９９１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）及びブロモメチルベンゼン（１．８６９４ｇ、１．３ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃の油浴中で２３時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を、セライト上で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、（約１～２のｐＨに到達するように）水（７５ｍＬ）及び少量の１Ｎ含水ＨＣｌを含む２５０ｍＬの分取漏斗に移し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、白色の固体として、２－ベンジルオキシ－６－ヒドロキシ－安息香酸メチル（４７８ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１１．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５４～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５８．０８９２、実測値２５７．２（Ｍ－１）－；保持時間：２．０６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：２－ベンジルオキシ－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル
Figure 2023549547000674
 トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（７．３７８８ｇ、４．４ｍＬ、２６．１５３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－６－ヒドロキシ－安息香酸メチル（５．４５ｇ、１９．９４１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．２２７４ｇ、３．３ｍＬ、４０．８０２ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～２０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、透明な油として、２－ベンジルオキシ－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル（７．４５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４７～７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．０５～６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．７６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９０．０３８５、実測値４１３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：２．２４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：２－アリル－６－ベンジルオキシ－安息香酸メチル
Figure 2023549547000675
 室温における脱気乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ、０．９５１９ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２．３５ｇ、５５．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、脱気乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びアリル（トリブチル）スタンナン（６．７５ｇ、２０．３８５ｍｍｏｌ）中の２－ベンジルオキシ－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル（７．４５ｇ、１８．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた反応混合物を一晩還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。結果として得られた溶液を、水（３００ｍＬ）、１０％水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。残渣を、減圧下で蒸発させ、ヘプタン中の０～５％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、透明な油として、２－アリル－６－ベンジルオキシ－安息香酸メチル（５．４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４４～７．１８（ｍ、６Ｈ）、６．９０～６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．０１～５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．１６～４．９９（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８２．１２５６、実測値３０５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：２．２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：２－アリル－６－ベンジルオキシ－安息香酸
Figure 2023549547000676
 水酸化カリウム溶液（１０．６ｍＬの５Ｍ、５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）中の２－アリル－６－ベンジルオキシ－安息香酸メチル（３ｇ、１０．６２６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を、５０℃で４日間、次いで、６０℃で４日間撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水相を、３Ｎ ＨＣｌ溶液を使用してｐＨ＝２まで酸性化し、ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の粘性物質として、２－アリル－６－ベンジルオキシ－安息香酸（２．４４ｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６８．１０９９、実測値２６９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ７：Ｎ－［（２－アリル－６－ベンジルオキシ－ベンゾイル）アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000677
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－アリル－６－ベンジルオキシ－安息香酸（２．４ｇ、８．９４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８８７６ｇ、２．６ｍＬ、１８．６５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．７５ｇ、１２．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、減圧下の蒸発によって濃縮し、次いで、次いで、ヘプタン中の０％～４０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、白色の固体として、Ｎ－［（２－アリル－６－ベンジルオキシ－ベンゾイル）アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８９ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５４～７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４４～７．２８（ｍ、６Ｈ）、６．９３～６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．７２～６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．３３～５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．１８～５．０１（ｍ、４Ｈ）、３．５６～３．４８（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８２．１８９３、実測値４０５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：２．０９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ８：２－アリル－６－ベンジルオキシ－ベンゾヒドラジド（塩酸塩）
Figure 2023549547000678
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＮ－［（２－アリル－６－ベンジルオキシ－ベンゾイル）アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８９ｇ、６．５５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（１５ｍＬの２Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。再び、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（５ｍＬの２Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ヘプタン（１２０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥させ、白色の固体として、２－アリル－６－ベンジルオキシ－ベンゾヒドラジド（塩酸塩）（２．０５ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．４７～７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．０６～６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９１～６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．４２～６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．００～５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．２２～４．９６（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８２．１３６８、実測値２８３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ９：Ｎ’－（２－アリル－６－ベンジルオキシ－ベンゾイル）－６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000679
 ０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（７３０ｍｇ、２．１１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（３９０ｍｇ、０．２６ｍＬ、３．０７２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１８８．８０ｍｇ、０．２ｍＬ、２．５８３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、続いて、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の２－アリル－６－ベンジルオキシ－ベンゾヒドラジド（塩酸塩）（８１０ｍｇ、２．５４０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９７．１４ｍｇ、０．６７ｍＬ、３．８４６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和含水重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ’－（２－アリル－６－ベンジルオキシ－ベンゾイル）－６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．１６ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．５６～９．３８（ｍ、１Ｈ）、８．９６～８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２０～６．５０（ｍ、３Ｈ）、６．３７～５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．８７～５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．２４～４．９７（ｍ、５Ｈ）、４．７９～４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２０～１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．７３（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５４．７７（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０９．２１９９、実測値６１０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１０：２－（２－アリル－６－ベンジルオキシ－フェニル）－５－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 2023549547000680
 ５０℃のアセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ’－（２－アリル－６－ベンジルオキシ－ベンゾイル）－６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．１６ｇ、１．９０２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７４２ｍｇ、１．０ｍＬ、５．７４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（３８１ｍｇ、１．９９８５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を７０℃で３．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチル（１２５ｍＬ）中に溶解させた。有機層を、５％含水重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、残渣を、ヘプタン中の０％～２０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色の粘性物質として、２－（２－アリル－６－ベンジルオキシ－フェニル）－５－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール（６８０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３～７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．０１～６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．４９～６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．７２～５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．０８～４．９１（ｍ、３Ｈ）、４．７１～４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７６～３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５５～３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５４～２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４０～２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１５～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．７３（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５４．６８（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９１．２０９３、実測値５９２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．６１分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１１：（１６Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－２４－ニトロ－２２－（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，２０，２５－テトラアザペンタシクロ［１９．３．１．１２，５．０６，１１．０１６，２０］ヘキサコサ－１（２５），２，４，６（１１），７，９，１３，２１，２３－ノナエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000681
 ジクロロエタン（７０ｍＬ）中の２－（２－アリル－６－ベンジルオキシ－フェニル）－５－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール（３００ｍｇ、０．５０７１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（４５ｍｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって２つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１６Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－２４－ニトロ－２２－（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，２０，２５－テトラアザペンタシクロ［１９．３．１．１２，５．０６，１１．０１６，２０］ヘキサコサ－１（２５），２，４，６（１１），７，９，１３，２１，２３－ノナエン（Ｅ／Ｚ混合物）（７７ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７４～８．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．１５～６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．９０～５．３３（ｍ、２Ｈ）、５．３０～５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４６～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．２６～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３０～１．６２（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５３．５０～－５３．７７（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。保持時間：２．５３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１２：（１６Ｒ）－２４－アミノ－２２－（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，２０，２５－テトラアザペンタシクロ［１９．３．１．１２，５．０６，１１．０１６，２０］ヘキサコサ－１（２５），２，４，６（１１），７，９，２１，２３－オクタエン－７－オール（化合物１３４）
Figure 2023549547000682
 （１６Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－２４－ニトロ－２２－（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，２０，２５－テトラアザペンタシクロ［１９．３．１．１２，５．０６，１１．０１６，２０］ヘキサコサ－１（２５），２，４，６（１１），７，９，１３，２１，２３－ノネ（Ｅ／Ｚ混合物）（７０ｍｇ、０．１２４２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（１０％湿潤、３０ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１６Ｒ）－２４－アミノ－２２－（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，２０，２５－テトラアザペンタシクロ［１９．３．１．１２，５．０６，１１．０１６，２０］ヘキサコサ－１（２５），２，４，６（１１），７，９，２１，２３－オクタエン－７－オール（４３ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０１～６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）、４．２４～４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２１～３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４２～２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２８～２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７４～１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．１２～０．９９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５５．６８（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４５．１７２６、実測値４４６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．３５分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例７２：２３－アミノ－８－フルオロ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタン－６－オール（ジアステレオマー対１）（塩酸塩）（化合物１３５）及び２３－アミノ－８－フルオロ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタン－６－オール（ジアステレオマー対２）（塩酸塩）（化合物１３６）の調製
Figure 2023549547000683
 ステップ１：６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000684
 ５ｍＬの密封マイクロ波バイアル内で、３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．２ｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）及び２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（８７６ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）並びにＤＩＥＡ（２ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を除去した。結果として得られた褐色の残渣を酢酸エチル中に溶解させ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８３０ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５７．２７１２４、実測値５５８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８分（ＬＣ法Ｒ）。
上記に記載される物質、６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチルを、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の１：１混合物中に溶解させ、ＬｉＯＨ（８ｍＬ、１Ｍ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣に、水（５ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を０℃まで冷却した。溶液を、ＨＣｌ（８ｍＬ、１Ｍ、８ｍｍｏｌ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５３０ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４３．２５５６、実測値４４４．２（Ｍ－１００（Ｂｏｃ））＋；保持時間：０．８分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ２：Ｎ－［６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000685
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－３－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、０．９１９８ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨードフェニル）エタノン（４５７ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｎ－イソイソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（４３２ｍｇ、１．４２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、鮮黄色の粘性油として、Ｎ－［６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１２ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．５２（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｔｄ、Ｊ＝７．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔｄｄ、Ｊ＝８．６、４．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３～５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．９７～４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５２～４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、１Ｈ）、２．５４～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｄｑ、Ｊ＝２１．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値８８５．１８３３５、実測値７８６．１（Ｍ－１００（Ｂｏｃ））＋；保持時間：２．０３分及び２．０６分、ジアステレオマー混合物（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000686
 アセトニトリル（８０ｍＬ）中のＮ－［６－（２－アリル－４，４－ジメチル－ピロリジン－１－イル）－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．５６４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０８０１７ｍｍｏｌ）及びトリス（ｏ－トリル）ホスフィン（４７ｍｇ、０．１５４４ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（５００μＬ、３．５８７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で１分間通気させ、次いで、８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、約５ｍＬの体積に濃縮し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２１６ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５７．２１８６、実測値６５８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ４：２３－アミノ－８－フルオロ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール
Figure 2023549547000687
 エタノール（１０ｍＬ）中のＮ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（５００ｍｇ、０．７６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、３方向アダプターを使用してＨ２バルーンを装備したフラスコ内でＰｄ／Ｃ（１５７ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．１４７５ｍｍｏｌ）を添加した。容器を真空に供し、窒素ガスで３回戻し充填し、次いで、真空に供した。フラスコを水素ガスで充填し、次いで、混合物を１５時間撹拌した。真空に供し、窒素ガスを３回戻し充填し、次いで、酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、結果として得られた残渣をＴＦＡ（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）の事前作製した溶液中に溶解させ、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、１５．０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の５０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体及び４つのジアステレオマーの混合物として、２３－アミノ－８－フルオロ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（１２７ｍｇ、３０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５９．１８１８、実測値５６０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９１分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ５：２３－アミノ－８－フルオロ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタン－６－オール（ジアステレオマー対１）（塩酸塩）（化合物１３５）及び２３－アミノ－８－フルオロ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタン－６－オール（ジアステレオマー対２）（塩酸塩）（化合物１３６）
Figure 2023549547000688
 ２３－アミノ－８－フルオロ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタエン－６－オール（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の４０％～８５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つのジアステレオマー対の分離を生じた。
溶出する第１のエナンチオマー対を、黄色の固体、２３－アミノ－８－フルオロ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（１．８ｍｇ、４％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５９．１８１８、実測値５６０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７９分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第２のエナンチオマー対を、黄色の固体、２３－アミノ－８－フルオロ－１７，１７－ジメチル－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，２０，２２－オクタン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（３．２ｍｇ、８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝３２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、０．９６～０．８６（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５９．１８１８、実測値５６０．１１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８５分（ＬＣ法Ｊ）。
実施例７３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－ベンジル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１３７）の調製
Figure 2023549547000689
 ステップ１：（１２Ｓ）－１８－ベンジル－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000690
 テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（５５ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分間通気させることによって脱気した。２－ベンジル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６０ｍｇ、０．２７５１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとの１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体（１２ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、炭酸セシウムの脱気水溶液（１２０μＬ、２Ｍ、０．２４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた混合物を、水（＋０．１％ギ酸）中の０％～９５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、褐色の泡として、（１２Ｓ）－１８－ベンジル－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（５０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．２８（ｍ、８Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６～５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．３３～５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．０３～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２９～４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１３～４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８３～３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４８～３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５４～２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１９～１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８４～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５５～１．４３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．０２（ｓ、３Ｆ）、－７３．５４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０５．２２５、実測値６０６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．６５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－ベンジル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１３７）
Figure 2023549547000691
 メタノール（５ｍＬ）中の（１２Ｓ）－１８－ベンジル－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（５０ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（８８ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０４１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水素を、反応を通してバルーンで５分間通気させ、次いで、反応混合物を水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～９５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体及びジアステレオマーの混合物として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－ベンジル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（２１ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３５－７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．５２～４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１８～３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．７５～３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６２～２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０４～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７８～１．２９（ｍ、９Ｈ）、１．０４～０．６３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８７．２１９５、実測値４８８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７９分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例７４：（６Ｒ，１５Ｓ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（塩酸塩）（化合物１３８）及び（６Ｓ，１５Ｓ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（塩酸塩）（化合物１３９）の調製
Figure 2023549547000692
 ステップ１：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000693
 Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）中に溶解させ、Ｃ１８カラム及び２０分にわたる水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の７０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のジアステレオマーを、黄色の固体、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８ｍｇ、７８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．３、１０．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１～４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、Ｊ＝６．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝８．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｑｄ、Ｊ＝７．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７３～１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７５７．０９９６、実測値７５８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｍ）。
溶出する第２のジアステレオマーを、黄色の固体、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７ｍｇ、６０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、４．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、１０．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０～４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｑｄ、Ｊ＝７．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６～２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９８～１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７５７．０９９６、実測値７５８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ２：（６Ｒ，１５Ｓ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（塩酸塩）（化合物１３８）
Figure 2023549547000694
 Ａ部：アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．２３７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．９４７ｍｇ、０．０２６４９ｍｍｏｌ）、続いて、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン（１８ｍｇ、０．０５９１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００μＬ、１．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で２分間通気させ、次いで、８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、約５ｍＬの体積に濃縮し、結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［（６Ｒ，１５Ｓ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（８７ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．１８７３、実測値６３０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６８分（ＬＣ法Ｍ）。
Ｂ部：Ｎ－［（６Ｒ，１５Ｓ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２５ｍｇ、０．０３９７１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４００μＬ）の事前作製した溶液中に溶解させ、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（６Ｒ，１５Ｓ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－オクタエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（塩酸塩）（８．２ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１５～８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．４、１２．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｔｄ、Ｊ＝１２．１、５．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．７１～５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．６３（ｔｔ、Ｊ＝１７．３、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６～２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２９．１３４９、実測値５３０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ３：（６Ｓ，１５Ｓ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（塩酸塩）（化合物１３９）
Figure 2023549547000695
 Ａ部：アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－２－［５－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－ヒドロキシ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．２３７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３５６３ｍｍｏｌ）、続いて、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン（１７ｍｇ、０．０５５８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で２分間通気させ、次いで、８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、約５ｍＬの体積に濃縮し、結果として得られた褐色の残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［（６Ｓ，１５Ｓ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（８４ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．１８７３、実測値６３０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６８分（ＬＣ法Ｍ）。
Ｂ部：Ｎ－［（６Ｓ，１５Ｓ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－ノナエン－２３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２５ｍｇ、０．０３９７１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４００μＬ）の事前作製した溶液中に溶解させ、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（６Ｓ，１５Ｓ）－２３－アミノ－８－フルオロ－６，２１－ビス（トリフルオロメチル）－２６－オキサ－３，４，１９，２４－テトラアザペンタシクロ［１８．３．１．１２，５．１７，１１．０１５，１９］ヘキサコサ－１（２４），２，４，７（２５），８，１０，１２，２０，２２－オクタエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（塩酸塩）（６．２ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、４．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、５．８５～５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４～４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．４１～３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３０～３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２１～２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４～１．６３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２９．１３４９、実測値５３０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ｊ）。
実施例７５：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（化合物１４０）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（化合物１４１）の調製
Figure 2023549547000696
 ステップ１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（化合物１４０）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（化合物１４１）
Figure 2023549547000697
 （１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（１７ｍｇ、０．０３１６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の３０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、橙色の非晶質固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（７．２ｍｇ、７９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９～３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝９．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｑ、Ｊ＝７．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｑ、Ｊ＝８．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１～１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝３６．７、２９．０、１４．５、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２～１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｈ、Ｊ＝９．５、８．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．４２（ｄｐ、Ｊ＝１０．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。３つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３７．１６５８、実測値５３８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３７分（ＬＣ法Ｊ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、橙色の非晶質固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－（ベンゼンスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（７．４ｍｇ、８２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔｄ、Ｊ＝９．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３～１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝２９．４、２３．４、７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．４２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。３つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３７．１６５８、実測値５３８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４８分（ＬＣ法Ｊ）。
実施例７６：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボキサミド（化合物１４２）の調製
Figure 2023549547000698
 ステップ１：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－１８－カルボニトリル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000699
 マイクロ波バイアル内のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－１８－ブロモ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３３０ｍｇ、０．５４９６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気し、シアノ銅（３４９ｍｇ、３．８９６７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた懸濁液を、窒素下にて９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－１８－カルボニトリル（Ｅ／Ｚ混合物）（１８２ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４６～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．７１～５．３４（ｍ、２Ｈ）、５．３０～５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０８～４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．３０～３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．３９～３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５７～１．８４（ｍ、８Ｈ）、１．７９～１．４６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．０７（ｓ、３Ｆ）、－７３．５９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．１７３３、実測値５４１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－１８－カルボキサミド（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000700
 ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－１８－カルボニトリル（Ｅ／Ｚ混合物）（５０ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）の溶液にＧｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒（ＰｔＨｉＰＭｅ２ＯＨ）（２ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、７０℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。反応物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０％～６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）により精製し、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－１８－カルボキサミド（Ｅ／Ｚ混合物）（３２ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４４～８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．８９～６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．６４～５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．２８～５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．０１～４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３～３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６４～１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．１６～０．９８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７２．９６（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－７３．４６（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５８．１８３８４、実測値５５９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２１分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボキサミド（化合物１４２）
Figure 2023549547000701
 メタノール（５ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン－１８－カルボキサミド（Ｅ／Ｚ混合物）（３２ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ））の溶液を窒素雰囲気下に置き、パラジウム炭素（３０ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、一晩撹拌した。反応物を窒素雰囲気下に置き、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の４０％～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製した。残渣を、１９分にわたって水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中の３０％～５０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体及びジアステレオマーの混合物として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボキサミド（１１ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６３～７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９７～６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．２８～５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．５２～４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０４～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１３～２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７５～１．３２（ｍ、１２Ｈ）、１．１８～０．７７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）－７７．３５（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、微量のジアステレオマー）、－８０．６５（ｓ、３Ｆ、主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４０．１７８３８、実測値４４１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．７２分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例７７：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（化合物１４３）の調製
Figure 2023549547000702
 ステップ１：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000703
 ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１４７８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で１０分間脱気した。４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンチオール（７０ｍｇ、０．３６０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を再び窒素で５分間脱気した。キサントホス（１８ｍｇ、０．０３１１ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、窒素で２分間脱気し、混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）を添加した。この混合物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘプタン中の０％～１０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。残渣を、３０分にわたって水（＋０．１％のギ酸）中の５％～１００％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の泡として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（４８ｍｇ、４７％）。保持時間：２．９７分（ＬＣ法Ｗ）。
ステップ２：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルフィニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000704
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下にて０℃で３－クロロ過安息香酸（７ｍｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を窒素下にて０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃の重炭酸ナトリウムの水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルフィニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｍｇ、９３％）を得た。保持時間：２．５３分（ＬＣ法Ｗ）。
ステップ３：Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000705
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルフィニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下にて０℃で３－クロロ過安息香酸（１８ｍｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～５％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～９０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の泡として、Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２１．２００５、実測値７２２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ４：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（化合物１４３）
Figure 2023549547000706
 ＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）の事前作製された溶液中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を、室温でゆっくりと添加することにより含水重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～５％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（７ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６～５．８４（ｍ、２Ｈ）、４．８６～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７４～３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７６～２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５～２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９０～１．４２（ｍ、９Ｈ）、０．９５～０．８３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５７．７６（両方のジアステレオマーのｂｒ．ｓ．、３Ｆ、－ＯＣＦ３）、－７７．５６（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ、微量のジアステレオマー）、－８０．５３（ｓ、３Ｆ、主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２１．１４８１、実測値６２０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０８分（ＬＣ法ＡＡ）。
実施例７８：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４４）の調製
Figure 2023549547000707
 ステップ１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４４）
Figure 2023549547000708
 トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）の１：１混合物中のＮ－［（１２Ｒ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ゆっくりと添加することにより含水重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（１２ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３～７．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０４～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８０～３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．３６～３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１９～２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０７～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７９～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．２９（ｍ、７Ｈ）、０．９３～０．７７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７６．４０（ｓ、３Ｆ）（微量のジアステレオマー）、－７９．３０（ｓ、３Ｆ）（主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７５．０８３０７、実測値４７６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．９３分（ＬＣ法ＡＡ）。
実施例７９：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルフィニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４５）の調製
Figure 2023549547000709
 ステップ１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルフィニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４５）
Figure 2023549547000710
 トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）の１：１混合物中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルフィニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ゆっくりと添加することにより重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄橙色の固体及びジアステレオマーの混合物として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルフィニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（１１ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０５．１５３１４、実測値６０６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．８分（ＬＣ法ＡＡ）。
実施例８０：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４６）の調製
Figure 2023549547000711
 ステップ１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４６）
Figure 2023549547000712
 トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）の１：１混合物中のＮ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ゆっくりと添加することにより含水重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（１５ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６５～７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４４～７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２１～７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０８～３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．３９～３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４０～２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１６～１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８９～１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７７～１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５５～１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．３０～１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．８５～０．７１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８４～－５６．８６（両方のジアステレオマーのｍ、３Ｆ、－ＣＦ３）、－７６．３８（ｂｒ ｓ、３Ｆ、微量のジアステレオマー）、－７９．２７（ｂｒ ｓ、３Ｆ、主要なジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８９．１５８２、実測値５９０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：５．４３分（ＬＣ法ＡＡ）。
実施例８１：（１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４７）の調製
Figure 2023549547000713
 ステップ１：（２Ｓ）－２－［（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロポキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000714
 アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０３ｇ、２０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を、プロプ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．１２５ｇ、１５ｍＬ、１０２．４ｍｍｏｌ）及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの水溶液（１．９５２ｇ、４０％ｗ／ｗ、４．６６８５ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を、水（２５０ｍＬ）を含む１．０Ｌの分液漏斗に移し、ＭＴＢＥ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として、（２Ｓ）－２－［（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロポキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８８ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６７～３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２～３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１～１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２９．２２０２、実測値３５２．２（Ｍ＋２３）＋；保持時間：２．２３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（２Ｓ）－２－（３－ヒドロキシプロポキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000715
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロポキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６２ｍｇ、１．０９８９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン溶液（３．４ｍＬの１Ｍ、３．４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。２０分後、フラスコを氷浴から除去し、混合物を室温で約２時間撹拌した。氷浴中で再び冷却し、反応物をロッシェル塩の水溶液（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。いくらかのＭＴＢＥ（２５ｍＬ）を添加し、室温で１時間激しく撹拌した。１２５ｍＬの分取漏斗に移し、層を分離した。次いで、水層を再びＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、（２Ｓ）－２－（３－ヒドロキシプロポキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９１ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０１～３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２～３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１．９８～１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５９．１７８４、実測値２８２．２（Ｍ＋２３）＋；保持時間：１．７１分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：（２Ｓ）－２－（３－ブロモプロポキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000716
 ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（３－ヒドロキシプロポキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９１ｍｇ、０．７３６５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、０．８１９７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却し、四臭化炭素（２７２ｍｇ、０．８２０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、４時間の期間にわたって冷浴中に維持しながら室温まで徐々に加温させ、次いで、室温で一晩（１６時間）撹拌した。次いで、粗反応混合物をシリカゲルで処理し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の０％～１５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、（２Ｓ）－２－（３－ブロモプロポキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７２ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０２～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６８～３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．４２～３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７～１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２１．０９４、実測値３４４．１（Ｍ＋２３）＋；保持時間：２．２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：ブロモ－［３－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］プロピル］マグネシウム
Figure 2023549547000717
 ２口の１０ｍＬフラスコを、窒素下で火炎乾燥させ、マグネシウム（１３２ｍｇ、５．４３１ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコ内のマグネシウムを、ヒートガンで加熱することによって窒素下で活性化した。冷却後、ヨウ素（１ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、反応混合物が連続的に沸騰するように、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（３－ブロモプロポキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．５５１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、暗い色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。撹拌を停止させて、微粒子を沈殿させた。結果として得られたブロモ－［３－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］プロピル］マグネシウムを、次のステップのためのＴＨＦ中の溶液として直接使用した。
ステップ５：（２Ｓ）－２－［（４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－ペントキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000718
 －７８℃のジエチルエーテル（６ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－オキソ－プロパン酸エチル（３８４．９０ｍｇ、０．４ｍＬ、１．６９７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ－［３－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］プロピル］マグネシウムのＴＨＦ溶液（３ｍＬの０．５１７Ｍ、１．５５１ｍｍｏｌ）を５分の期間にわたって滴加した。混合物を－７８℃で撹拌した。乾燥氷－アセトン浴を１時間後に除去した。反応混合物を、３０分にわたって－３０℃までゆっくりと加温させた。反応混合物に、飽和含水ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）及び砕氷（１０ｇ）の溶液を添加した。２つの層を分離した。有機層を濃縮し、残渣を水相と組み合わせ、ＭＴＢＥ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、７３０ｍｇの薄黄色の粗油として得た。ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として、（２Ｓ）－２－［（４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－ペントキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４１～４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１７～４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９９～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６４～３．１９（ｍ、６Ｈ）、２．２０～２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．００～１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７８．５７（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１３．２０２５、実測値４３６．２（Ｍ＋２３）＋；保持時間：２．１７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：（２Ｓ）－２－［（４－ベンジルオキシ－４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000719
 ０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－ペントキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、０．７９０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４５ｍｇ、鉱油中の６０％分散、１．１２５１ｍｍｏｌ）を分割して添加し、添加中に温度を１０℃未満に保った。氷水浴中で３０分間撹拌した後、ブロモメチルベンゼン（２０１．３２ｍｇ、０．１４ｍＬ、１．１７７１ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、反応物を室温まで徐々に加温し、２０時間撹拌した。塩化アンモニウム（７２ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）を、０℃で固体として添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで、１５ｍＬのヘプタン／ＭＴＢＥの１：３溶液並びに水（５ｍＬ）を添加した。混合物を、ヘプタン／ＭＴＢＥ（１：３、４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）ですすぎながら抽出漏斗に移した。有機層を分離し、水相をヘプタン／ＭＴＢＥ溶液（１：３、２×６０ｍＬ）で再び抽出した。組み合わせた有機層を、水（１×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、（２Ｓ）－２－［（４－ベンジルオキシ－４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６５ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４６～７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５８～３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８～３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．１８～１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．６９～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７０．４３～－７０．８２（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０３．２４９５、実測値５２６．３（Ｍ＋２３）＋；保持時間：２．５５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ７：２－ベンジルオキシ－５－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸
Figure 2023549547000720
 メタノール（６．５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（４－ベンジルオキシ－４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７５ｇ、１．４２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．７５０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、メタノールの大部分を除去した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた水相を１Ｎ含水ＨＣｌ（２．９ｍＬ）で処理し、次いで、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色の濃厚な油として、２－ベンジルオキシ－５－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（６５７ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７５．２１８２、実測値４９８．２（Ｍ＋２３）＋；保持時間：２．２５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ８：２－ベンジルオキシ－５［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（塩酸塩）
Figure 2023549547000721
 １，４－ジオキサン中の塩酸（１２ｍＬ、４Ｍ、４８ｍｍｏｌ）溶液を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－５－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（１．７８７ｇ、３．７５４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。冷却浴を滴加の５分後に除去し、反応混合物を室温で２３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去した。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、薄黄色の泡として、２－ベンジルオキシ－５－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（塩酸塩）（１．５８ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．２６（ｍ、５Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５８～３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１８～３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１５～１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．７６～１．４９（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７５．１６５７４、実測値３７６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ９：２－ベンジルオキシ－５［［（２Ｓ）－１－［６－メトキシカルボニル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸
Figure 2023549547000722
 アセトニトリル（２ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－５－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（塩酸塩）（５０ｍｇ、０．１１１７ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１５４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７４．２ｍｇ、０．１ｍＬ、０．５７４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、次いで、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、３０ｍＬの水を含む抽出漏斗に移した。混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、０．５Ｎ含水塩酸（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～１０％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の固体として、２－ベンジルオキシ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－メトキシカルボニル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（５３ｍｇ、７５％）を得たた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６６～８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３～７．１９（ｍ、５Ｈ）、４．８２～４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．６３～４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０６～３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．７３～３．２９（ｍ、６Ｈ）、２．１４～１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．９１～１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７２～１．５３（ｍ、２Ｈ）。ＮＭＲ ｐｐｍでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５４．３１～－５４．６６（ｍ、３Ｆ）、－７１．７０（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２３．１７０２、実測値６４６．０（Ｍ＋２３）＋；保持時間：２．３４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１０：６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000723
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－５－［［（２Ｓ）－１－［６－メトキシカルボニル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（５３ｍｇ、０．０８３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８．１５ｍｇ、０．０２５ｍＬ、０．１７９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、Ｎ－アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、０．１０５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の固体として、６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（５２ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６６～８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７～７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．３２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．９０～４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７８～４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．０５～３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７２～３．３３（ｍ、６Ｈ）、２．３２～２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１３～１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．９３～１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４９～１．４２（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７３７．２４９６、実測値７３６．２（Ｍ－１）－；保持時間：２．４１分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１１：６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000724
 ６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４３３ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（一水和物）（７３ｍｇ、１．７３９６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＴＨＦ（１３ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下の蒸発によって濃縮し、次いで、水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）ですすぎながら分液漏斗に移した。ｐＨを、塩酸の１Ｍ水溶液で２に調整した。混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の泡として、６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（４１０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７７～８．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４４～７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．６５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．８８～４．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７９～３．３６（ｍ、６Ｈ）、２．１８～１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．８０～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．４３（ｍ、９Ｈ）。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。保持時間：２．３１分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１２：６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）
Figure 2023549547000725
 ＣＨ２Ｃｌ２（３．６ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（４１０ｍｇ、０．５３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６９ｍｇ、０．５９９５ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１１４ｍｇ、０．５５２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌させた。反応混合物を０℃まで冷却し、形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗い流し、固体を廃棄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の泡として、６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（４００ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６９～８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．３６～８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．９３～４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７８～４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７６～３．３８（ｍ、６Ｈ）、２．８９（ｓ、４Ｈ）、２．３２～２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１７～２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．９７～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。保持時間：２．３０分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１３：６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（塩酸塩）
Figure 2023549547000726
 １，４－ジオキサン（３４ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（８４９ｍｇ、０．９６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３２℃の油浴中で２０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、１，２－ジクロロエタン（２×１５ｍＬ）から蒸発させ、真空下で乾燥させ、薄黄色の油として、６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（塩酸塩）（８２８ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６６～８．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４５～７．２６（ｍ、５Ｈ）、４．９５～４．５２（ｍ、３Ｈ）、３．８５～３．３３（ｍ、７Ｈ）、２．９４～２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３１～１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．６９～１．４７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは３つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２０．１９７９、実測値７２１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ１４：（６Ｓ）－１２－ベンジルオキシ－１８－ニトロ－１２，２０－ビス（トリフルオロメチル）－８－オキサ－２，１４，１５，２１－テトラザトリシクロ［１５．３．１．０２，６］ヘニコサ－１（２１），１７，１９－トリエン－１３，１６－ジオン
Figure 2023549547000727
 １，２－ジクロロエタン（１４０ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ペントキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（塩酸塩）（８２８ｍｇ、０．９６２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１時間にわたってトリエチルアミン（９４３．８ｍｇ、１．３ｍＬ、９．３２７ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、揮発性物を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の固体として、（６Ｓ）－１２－ベンジルオキシ－１８－ニトロ－１２，２０－ビス（トリフルオロメチル）－８－オキサ－２，１４，１５，２１－テトラザトリシクロ［１５．３．１，６］ヘニコサ－１（２１），１７，１９－トリエン－１３，１６－ジオン（３６４ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７８～８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．３０～８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２３～７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．８１～４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．３９～４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０２～３．０８（ｍ、６Ｈ）、２．２５～１．７８（ｍ、５Ｈ）、１．５３～１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．００～０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．７７～０．５１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５４．０７（微量のジアステレオマーのｓ、３Ｆ、Ａｒ－ＣＦ３）、－５９．２０（主要なジアステレオマーのｓ、３Ｆ、Ａｒ－ＣＦ３）、－７３．９６（ｓ、３Ｆ、微量のジアステレオマーのＡｌｋ－ＣＦ３）、－７４．０９（主要なジアステレオマーのｓ、３Ｆ、Ａｌｋ－ＣＦ３）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０５．１７０９、実測値６０６．２（Ｍ＋１）＋、保持時間１．９３分（ＬＣ方法Ｚ）。
ステップ１５：（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン
Figure 2023549547000728
 ０℃のアセトニトリル（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．６９２ｍｇ、０．０２ｍＬ、０．１１２５ｍｍｏｌ）中の（６Ｓ）－１２－ベンジルオキシ－１８－ニトロ－１２，２０－ビス（トリフルオロメチル）－８－オキサ－２，１４，１５，２１－テトラザトリシクロ［１５．３．１．０２，６］ヘニコサ－１（２１），１７，１９－トリエン－１３，１６－ジオン（１７ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、５０℃で２時間、次いで、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解させ、有機層を、５％重炭酸ナトリウムの水溶液（２×１５ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン（９ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７２～８．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４１～７．２３（ｍ、５Ｈ）、５．３４～４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．５５～４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１０～４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８１～３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５０～３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０７～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９４～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３５～２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２１～２．００（ｍ、４Ｈ）、１．６９～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５５～１．４６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５３．１９（微量のジアステレオマーのｓ、３Ｆ、Ａｒ－ＣＦ３）、－５３．２６（主要なジアステレオマーのｓ、３Ｆ、Ａｒ－ＣＦ３）、－７２．５８（ｓ、３Ｆ、微量のジアステレオマーのＡｌｋ－ＣＦ３）、－７２．７９（主要なジアステレオマーのｓ、３Ｆ、Ａｌｋ－ＣＦ３）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８７．１６０３４、実測値５８８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１２分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ１６：（１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（化合物１４７）
Figure 2023549547000729
 （１２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２０－ニトロ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン（９ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。窒素を混合物内に５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（１７ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水素をバルーンで５分間通気させ、反応混合物を水素下にて室温で一晩撹拌した。水素バルーンを窒素と置き換え、針出口を使用して混合物を窒素でパージした。混合物を、メタノール（５ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の泡を得て、これをアセトニトリル／水から凍結乾燥させ、黄色の固体として、（１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（４．８ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６４～７．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４７～４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８７～３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．０６～２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２９～１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．９８～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３８～１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９６～０．８０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。２つの交換可能なプロトンは、ＮＭＲで観察されないか、又は溶媒ピークによって覆われている。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５４．５２～－５６．２４（両方のジアステレオマーのｍ、３Ｆ、－ＣＦ３）、－７６．９７（ｓ、３Ｆ、主要なジアステレオマー）、－８１．１７（ｓ、３Ｆ、微量のジアステレオマー）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１３９２２、実測値４６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．３７分（ＬＣ法ＡＡ）。
実施例８２：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー１）（化合物１４８）、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー２）（化合物１４９）、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー３）（化合物１５０）、及び１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー４）（化合物１５１）の調製
Figure 2023549547000730
 ステップ１：２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン酸エチル
Figure 2023549547000731
 ２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（１．３５ｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、続いて、２－アミノペント－４－エン酸エチル（９００ｍｇ、６．２８６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％の酢酸エチルまでの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、淡黄色の固体として、２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン酸エチル（９００ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｄｄｄｔ、Ｊ＝４０．２、１７．２、１０．２、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６～４．９８（ｍ、４Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝９．１、７．２、５．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２～２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、１Ｈ）、２．３４～２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４３．１８６５、実測値６４４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０５分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ２：エチル－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000732
 １Ｌの三つ口フラスコ内で、１，２－ジクロロエタン（４００ｍＬ）中のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（２５０ｍｇ、０．３４０７ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２－［［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン酸エチル（９００ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を７５℃で２時間加熱した。残渣を濃縮し、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、灰白色の固体として、エチル－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）（３１０ｍｇ、３６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．１５５３、実測値６１６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ３：エチル－１７－アミノ－６－ベンジルオキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000733
 酢酸エチル（７ｍＬ）中のエチル－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２３５ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で９０分間撹拌した。３０分後、追加の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２３５ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨを、粘性になるまで混合物に添加し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、混合物を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、エチル－１７－アミノ－６－ベンジルオキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）（１２５ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．１８１１、実測値５８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：エチル－６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000734
 ジオキサン（６ｍＬ）中のエチル－１７－アミノ－６－ベンジルオキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）（１２５ｍｇ、０．２１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、０．８０１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２０μＬ、１．５７８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３．５ｍｇ、０．０２８６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水（５ｍＬ）、飽和含水重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４グラムカラム）によって精製し、鮮黄色の泡として、エチル－６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）（１１０ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８５．２３３５、実測値６８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２９分。この生成物は、少量のビス－Ｂｏｃ保護副生成物で汚染されていた（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７８５．２８５９５、実測値７８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３７分（ＬＣ方法Ｊ）。
ステップ５：６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－カルボン酸（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000735
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル－６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボン酸（Ｅ／Ｚ混合物）（１３５ｍｇ、０．１９６９ｍｍｏｌ）（前のステップから繰り越された少量の類似ビス－Ｂｏｃ保護化合物で汚染された）の溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、続いて、水酸化リチウム（３０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、含水１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加してｐＨ約４まで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－カルボン酸（Ｅ／Ｚ混合物）（６１ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５７．２０２２、実測値６５８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０３分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ６：Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１２－（ジメチルカルバモイル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000736
 室温におけるＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－カルボン酸（Ｅ／Ｚ混合物）（６１ｍｇ、０．０９２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルメタンアミン（塩酸塩）（３８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２５０μＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機物質を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４グラムカラム）によって精製し、淡黄色の固体として、Ｎ－［６－ベンジルオキシ－１２－（ジメチルカルバモイル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（４９ｍｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８４．２４９５、実測値６８５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１５分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ７：Ｎ－［１２－（ジメチルカルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）及びＮ－［１２－（ジメチルカルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）
Figure 2023549547000737
 １００ｍＬの丸底フラスコ内で、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）中のＮ－［６－ベンジルオキシ－１２－（ジメチルカルバモイル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（３９ｍｇ、０．０５６９７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０６１０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素において２時間撹拌した。混合物を、過剰な酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の３０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つのジアステレオマー対の分離を生じた。
溶離する第１のジアステレオマー対を、黄色の固体、Ｎ－［１２－（ジメチルカルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）（８．７ｍｇ、５１％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９６．２１８２、実測値５９７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５３分（ＬＣ法Ｊ）。
溶離する第２のジアステレオマー対を、黄色の固体、Ｎ－［１２－（ジメチルカルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）（６．７ｍｇ、３９％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９６．２１８２、実測値５９７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６１分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ８：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー１）（化合物１４８）及び１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー２）（化合物１４９）
Figure 2023549547000738
 ＤＣＭ（７５０μＬ）中のＮ－［１２－（ジメチルカルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対１）（８．７ｍｇ、０．０１４５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物のジアステレオマー対を得た。この混合物を、１０ｍＬ／分の流量において１４％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／８６％ＣＯ２で溶離するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー１）（２．１ｍｇ、５５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３８～２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２８～２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．７７（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４～１．３７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９６．１６５７７、実測値４９７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５６分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー２）（１．１ｍｇ、３０％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９６．１６５７７、実測値４９７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５６分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ９：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー３）（化合物１５０）及び１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー４）（化合物１５１）
Figure 2023549547000739
 ＤＣＭ（７５０μＬ）中のＮ－［１２－（ジメチルカルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ジアステレオマー対２）（９．１ｍｇ、０．０１５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、ジアステレオマー対の生成物を得た。この混合物を、１０ｍＬ／分の流量において１４％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／８６％ＣＯ２で溶離するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー３）（１．７ｍｇ、４４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｄｔ、Ｊ＝１５．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９６．１６５７７、実測値４９７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５９分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボキサミド（エナンチオマー４）（１．５ｍｇ、３９％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９６．１６５７７、実測値４９７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５９分（ＬＣ法Ａ）。
実施例８３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（化合物１５２）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（化合物１５３）の調製
Figure 2023549547000740
 ステップ１：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（化合物１５２）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（化合物１５３）
Figure 2023549547000741
 （１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１）１８－ペンタエン－６－オール（１５ｍｇ、０．０２４１３ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の３０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製し、２つの単一ジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（５．８ｍｇ、６９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１５～８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄｔ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１～７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３３（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、１Ｈ）、２．４７～２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、５Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１つの交換可能なプロトンは、観察されないか、又は溶媒ピークによって覆われている。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２１．１４８１、実測値６２２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２６分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２０），２，４，１７（２１），１８－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（２．４ｍｇ、２８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．２Ｈｚ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝３６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝３７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２～２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．４３（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。２つの交換可能なプロトンは、観察されないか、又は溶媒ピークによって覆われている。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２１．１４８１、実測値６２２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４分（ＬＣ法Ａ）。
実施例８４：［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン（化合物１５４）の調製
Figure 2023549547000742
 ステップ１：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－エン酸エチル
Figure 2023549547000743
 ジオキサン（７．５ｍＬ）中に溶解された２－アミノペント－４－エン酸エチル（１．３ｇ、９．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ジオキサンを半分の体積に蒸発させ、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４４０グラムカラム）によって精製し、透明な油として、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－エン酸エチル（１．６８ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２～５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．１２～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｔｄ、Ｊ＝８．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｔｔ、Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４３．１４７０６、実測値２４４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５６分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－エン酸
Figure 2023549547000744
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－エン酸エチル（１．６８ｇ、６．９０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５ｍＬ）、続いて、水酸化リチウム（９９０ｍｇ、４１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、次いで、１０％含水ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加してｐＨ約４まで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）によって抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４グラムカラム）によって精製し、粘性の油として、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－エン酸（１．４８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９～５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔｄ、Ｊ＝８．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７～２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１５．１１５７５、実測値２１６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１１分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ３：Ｎ－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）ブト－３－エニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000745
 室温におけるＴＨＦ（４８ｍＬ）及びＮＭＰ（４８ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－エン酸（１．３５ｇ、６．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１．８５ｍＬ、２２．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．５ｍＬ、３７．３２ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（３．６９ｇ、９．７０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水、クエン酸溶液で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、白色の固体として、Ｎ－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）ブト－３－エニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔｄ、Ｊ＝８．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔｄ、Ｊ＝１３．５、１２．０、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６８．１７８６８、実測値２６９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ４：２－アミノ－１－ピロリジン－１－イル－ペント－４－エン－１－オン（塩酸塩）
Figure 2023549547000746
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）ブト－３－エニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ、５．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで、エーテルで希釈し、濃縮した。残渣を一晩真空に置き、灰白色の固体として、２－アミノ－１－ピロリジン－１－イル－ペント－４－エン－１－オン（塩酸塩）（７５０ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１６８．１２６２７、実測値１６９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ５：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［１－（ピロリジン－１－カルボニ）ブト－３－エニルアミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000747
 ２０ｍＬのマイクロ波容器内で、２－アミノ－１－ピロリジン－１－イル－ペント－４－エン－１－オン（塩酸塩）（５５０ｍｇ、２．６８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９００μＬ、５．１６７ｍｍｏｌ）、及びＮ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、０．９３１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を９０℃で１４時間加熱した。次いで、１０５℃で更に２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［１－（ピロリジン－１－カルボニ）ブト－３－エニルアミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５９ｍｇ、２３％）を生成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７３８．２９６４５、実測値７３９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９１分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ６：Ｎ－［（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（ピロリジン－１－カルボニル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000748
 ５００ｍＬの三つ口フラスコ内で、１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）中のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（４０ｍｇ、０．０５４５１ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）ブト－３－エニルアミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５５ｍｇ、０．２０９８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を７５℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、１００％ヘキサン～ヘキサン中の６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４グラムカラム）によって精製し、薄黄色の固体として、Ｎ－［（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（ピロリジン－１－カルボニル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（９８ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１０．２６５１４、実測値７１１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６２分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ７：［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ベンジルオキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000749
 ＴＦＡ（７５０μＬ、９．７３５ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ－［（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（ピロリジン－１－カルボニル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（９８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として得られた混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固し、次いで、ヘキサン及びＤＣＭで希釈し、次いで、再び濃縮し、次いで、真空下で一晩乾燥させ、薄緑色の固体として、［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ベンジルオキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン（Ｅ／Ｚ混合物）（１０５ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１０．２１２７、実測値６１１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６７分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ８：［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン（化合物１５４）
Figure 2023549547000750
 ５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ベンジルオキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１－１７，２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン（Ｅ／Ｚ混合物）（９８ｍｇ、０．１６０５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１８５ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．１７３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素において５時間撹拌した。混合物を、過剰な酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン（４８．３ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．１８１４、実測値５２３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６８分（ＬＣ法Ａ）。
実施例８５：（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸（エナンチオマー１）（化合物１５５）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸（エナンチオマー２）（化合物１５６）の調製
Figure 2023549547000751
 ステップ１：２－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン酸エチル及び２－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン酸エチル
Figure 2023549547000752
 ジオキサン（３２ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、２．７９４ｍｍｏｌ）、２－アミノペント－４－エン酸エチル（１．２ｇ、８．３８１ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム（１２８ｍｇ、０．１３９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６５ｍｇ、０．２８５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．７ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を１分間通気させることによって脱気し、次いで、密封し、９５℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水及びブラインで洗浄し、次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の固体として、２－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン酸エチル（６６ｍｇ、３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１３．２６４８３、実測値７１４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１３分（ＬＣ法Ｍ）。
また、シリカゲルカラム精製から、２－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン酸エチル（１６７ｍｇ、７％）も単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値８１３．３１７２６、実測値８１４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９１分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ２：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－カルボン酸（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000753
 ５００ｍＬの三つ口フラスコ内で、０．２５当量Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（５２ｍｇ、０．０７０８７ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の２－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン酸エチル（６６ｍｇ、０．０９２４８ｍｍｏｌ）と組み合わせた２－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ペント－４－エン酸エチル（１６７ｍｇ、０．２０５２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を７５℃まで２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、灰白色の固体として、１４９ｍｇの（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボン酸エチル及び（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２－カルボキシレートの混合物を得た。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のこの混合物の溶液に、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）、続いて、水酸化リチウム（４５ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、５ｍＬの１０％含水ＨＣｌを添加してｐＨ約４まで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の８０％酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（２４グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ（１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－カルボン酸（Ｅ／Ｚ混合物）を得た（６３．３ｍｇ、２１％、８０％純度）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５７．２０２２、実測値６５８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０３分（ＬＣ方法Ｊ）。
ステップ３：（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸（エナンチオマー１）（化合物１５５）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸（エナンチオマー２）（化合物１５６）
Figure 2023549547000754
 ＡｃＯＨ（５４０μＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２－カルボン酸（Ｅ／Ｚ混合物）（２０ｍｇ、０．０３０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２．９５ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０１２１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素充填バルーン下にて室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルでよく洗浄しながらシリカプラグを通して濾過し、次いで、濾液を濃縮した。残渣に、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加し、この混合物を室温で３分間撹拌した。混合物を濃縮し、水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸（エナンチオマー１）（５ｍｇ、４３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８～２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５～１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９～１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３６～１．２９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１１８４７、実測値４７０．０５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２９分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－カルボン酸（エナンチオマー２）（４ｍｇ、２８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１～２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．８、９．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７～１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６１～１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１１８４７、実測値４７０．０２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３９分（ＬＣ法Ａ）。
実施例８６：［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］ピロリジン－１－イル－メタノン（エナンチオマー１）（化合物１５７）及び［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］ピロリジン－１－イル－メタノン（エナンチオマー２）（化合物１５８）の調製
Figure 2023549547000755
 ステップ１：［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］ピロリジン－１－イル－メタノン（エナンチオマー１）（化合物１５７）及び［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］ピロリジン－１－イル－メタノン（エナンチオマー２）（化合物１５８）
Figure 2023549547000756
 ［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン（４２ｍｇ、０．０８０３９ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分の流量において１４％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／８６％ＣＯ２で溶離するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体として単離し、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］ピロリジン－１－イル－メタノン（エナンチオマー１）（７．７ｍｇ、３６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．１８１４、実測値５２３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６８分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、１５分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、［（６Ｒ）－１７－アミノ－６－ヒドロキシ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２－イル］ピロリジン－１－イル－メタノン（エナンチオマー２）（５．３ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１～３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｄｔ、Ｊ＝１５．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝２７．７、１２．５、６．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．８８～１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、５．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｑ、Ｊ＝９．１、６．７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲではいずれのＮＨ２プロトンも観察されない。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．１８１４、実測値５２３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６９分（ＬＣ法Ａ）。
実施例８７：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１９－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（化合物１５９）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１９－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（化合物１６０）の調製
Figure 2023549547000757
 ステップ１：２，６－ジクロロ－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン
Figure 2023549547000758
 硫酸（１２７ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－メトキシ－ピリジン（２１．１７ｇ、１１８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（１７．８９８ｇ、１８．８ｍＬ、１９３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１００℃まで２時間加熱した。次いで、反応混合物を氷水（３５０ｍＬ）中に注いだ。懸濁液を濾過し、水（８０ｍＬ）で洗浄し、白色の固体として、２，６－ジクロロ－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン（２４．５ｇ、９１％）を供給した。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２１．９５９９、実測値２２３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９１分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ２：２－（６－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロ－２－ピリジル）－２－シアノ－酢酸エチル
Figure 2023549547000759
 ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン（２０８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３（４４６．６ｍｇ、１．３７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－シアノ酢酸エチル（１１９．７８ｍｇ、１１３μＬ、１．０５８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）及び含水ＨＣｌ（２Ｍ、７ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×１５ｍＬ）、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（最小限のＤＣＭを含む２５ｇのＳｉＯ２上に乾燥装填された）によって精製し、ヘキサン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させ、暗黄色の油として、２－（６－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロ－２－ピリジル）－２－シアノ－酢酸エチル（１５３．８ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．３７～４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９９．０３０９、実測値３００．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８５分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ３：６－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000760
 水（０．３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中の２－（６－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロ－２－ピリジル）－２－シアノ－酢酸エチル（５０．７ｍｇ、０．１６５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＡｃ（３３．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で撹拌し、Ｈ２Ｏ２（３．４０１５ｇ、０．１ｍＬの３０％ｗ／ｗ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、含水ＨＣｌ（０．５Ｍ、５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（最小限のＤＣＭを含む１２ｇのＳｉＯ２上に乾燥装填された）によって精製し、ＤＣＭ中の０％～１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出させ、薄黄色の固体として、６－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（２２．８ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３１．９８８７、実測値２３３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７５分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ４：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000761
 ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の６－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（０．４ｇ、１．７１９９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－アリルピロリジン（トリフルオロ酢酸塩）（０．８ｇ、３．５５２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．８９９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、１１０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し多後、反応混合物を１００ｍＬの水で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、鮮黄色の水溶液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝３まで酸性化した。溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を真空中で乾燥させ、褐色の油として、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（０．８４ｇ、６４％）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０７．１１６８２、実測値３０８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４４分（ＬＣ法Ｇ）。この物質を更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000762
 ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（３．５５ｇ、７．６４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（塩酸塩）（３．９３ｇ、１１．６０１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．７１６４ｇ、３．８ｍＬ、４６．９８４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液が濁った。次いで、ＥｔＯＡｃ中の無水プロピルホスホン酸溶液（９．６２１８ｇ、９．０００７ｍＬの５０％ｗ／ｗ、１５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１５分間撹拌することによって１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。油性残渣を、シリカ上に乾燥装填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、ヘキサン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、泡沫状の黄色の固体として、６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボヒドラジド（２．３ｇ、５０％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０７～９．９９（ｍ、１Ｈ）、９．４０～９．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４３～７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、５．８７～５．７５（ｍ、２Ｈ）、５．１６～４．９９（ｍ、４Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、２．５８～２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２９～１．９０（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９１．２３０５、実測値５９２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ６：２－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－４－メトキシ－３－ニトロ－２－ピリジル］－５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 2023549547000763
 ５０℃のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－４－メトキシ－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボヒドラジド（０．４ｇ、０．４４０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２９６．８０ｍｇ、０．４ｍＬ、２．２９６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（０．１４ｇ、０．７３４３ｍｍｏｌ）を添加した。温度を７０℃まで上昇させ、混合物をこの温度で一晩撹拌した。更なる塩化トシル（０．１４ｇ、０．７３４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２９６．８０ｍｇ、０．４ｍＬ、２．２９６４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を６時間継続した。追加の塩化トシル（０．４２ｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８９０．４０ｍｇ、１．２ｍＬ、６．８８９３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を一晩継続した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で溶解させた。有機層を、含水５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃを溶出する２５ｇカラム上に乾燥装填された粗製物）によって精製し、黄緑色の固体として、２－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－４－メトキシ－３－ニトロ－２－ピリジル］－５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール（０．２３ｇ、８９％）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７３．２１９９、実測値５７４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８７分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ７：（１２Ｓ）－６－ベンジルオキシ－１９－メトキシ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000764
 窒素雰囲気下の５０℃のＤＣＥ（２５０ｍＬ）中の２－［６－［（２Ｓ）－２－アリルピロリジン－１－イル］－４－メトキシ－３－ニトロ－２－ピリジル］－５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール（１ｇ、１．７１１６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（２００ｍｇ、０．２７２２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を７０℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル上に乾燥装填され、ヘキサン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出された）によって精製し、緑色の固体として、（１２Ｓ）－６－ベンジルオキシ－１９－メトキシ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３２０ｍｇ、２９％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．７０～５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９５～３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５～２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１７～１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．６２～１．４９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４５．１８８６、実測値５４６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４６分（ＬＣ法Ｈ）。
ステップ８：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１９－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（化合物１５９）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１９－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（化合物１６０）
Figure 2023549547000765
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（１２Ｓ）－６－ベンジルオキシ－１９－メトキシ－２０－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，９，１７，１９－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２２６ｍｇ、０．３５０３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（２２６ｍｇ、０．２１２４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、窒素で充填し、真空状態にし、水素を戻し充填した。これを３回繰り返した。混合物を、６０ｐｓｉで２日間水素化した。混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を蒸発させ、次いで、３０ｍＬ／分の流量で３０分にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１５％～７５％アセトニトリルの勾配を使用したＨＰＬＣによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を生じさせた。
溶出する第１のジアステレオマーを、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１９－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（塩酸塩）（１０．６ｍｇ、６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５２（ｂｒ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．５１～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２９～３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２０～１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．８０～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５０～１．３４（ｍ、３Ｈ）、０．９８～０．８１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２７．１８３１、実測値４２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０分（ＬＣ法Ｈ）。
溶出する第２のジアステレオマーを、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１９－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（塩酸塩）（２１．３ｍｇ、１２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５２（ｂｒ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．０５～３．７８（ｍ、４Ｈ、ＯＨ及びＣＨ３）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４～２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０４～１．６４（ｍ、７Ｈ）、１．５４～１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．０３～０．８０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２７．１８３１、実測値４２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０分（ＬＣ法Ｈ）。
実施例８８：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１６１）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１６２）の調製
Figure 2023549547000766
 ステップ１：Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000767
 マイクロ波バイアルを、Ｎ－［（１２Ｒ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１４７８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（４６ｍｇ、０．４５０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３ｍｇ、０．１７３３ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．３ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）で充填した。管を窒素で２分間洗い流し、密封した。混合物を、１１２℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、２８％含水ＮＨ３（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の油として、Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７５．２５５、実測値６７６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９９分（ＬＣ法Ｙ）。生成物は、少量のモノ－Ｂｏｃ保護類似生成物で汚染されていた。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000768
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－［（１２Ｒ）－６－ヒドロキシ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４ｍｇ、０．１０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．４４ｇ、３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。物質を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の２０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、黄色の油として、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（４０ｍｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７５．１５０１２、実測値４７６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８９分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１６１）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１６２）
Figure 2023549547000769
 （１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メタノンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オー（６６．２ｍｇ、０．１３９２ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売され、ＣＯ２中の３０％～４５％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）の勾配で溶出するＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（２５．３ｍｇ、７６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３０～３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０～２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９４～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７９～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６３～１．３７（ｍ、７Ｈ）、０．９５～０．７８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７５．１５０１２、実測値４７６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４３分（ＬＣ法Ｄ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－１８－メタンスルホニル－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１７．３ｍｇ、５２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１８．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０～２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．１１～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９７～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｄｑ、Ｊ＝１９．５、１１．３、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝２９．０、１６．３、７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４３～１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７５．１５０１２、実測値４７６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３１分（ＬＣ法Ｄ）。
実施例８９：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物１６３）及び（６Ｒ）－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１７－ジオール（化合物１６４）の調製
Figure 2023549547000770
 ステップ１：６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000771
 ２－メチルヘキサ－５－エン－２－アミン（塩酸塩）（６９．４ｇ、４６３．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９６０ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＩＥＡ（２２０ｍＬ、１．２６３ｍｏｌ）で処理した。形成された褐色の溶液に、６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｇ、４２１．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。橙色の溶液を２．５時間にわたって６５℃までゆっくりと加熱した（注：反応は加熱時に発熱を示す）。深橙色の溶液を４０℃で蒸発させ、残渣にＭＴＢＥ（１Ｌ）及び水（１Ｌ）を添加し、層を分離した。深橙色の有機相を、飽和含水ＮＨ４Ｃｌ／水混合物（２×６００ｍＬ）の１：１溶液で、ブライン（４００ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１５２．７ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６１．１２４９４、実測値３６２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０２分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ２：６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000772
 ６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１５２．４ｇ、４２１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（７５０ｍＬ）中に溶解させ、撹拌しながらＮａＯＨ（７５０ｍＬの２Ｍ、１．５００ｍｏｌ）で処理した（一度に全てを添加し、３０℃～４０℃のわずかな発熱を生じた）。溶液を室温で１８時間撹拌した。深赤色の溶液を４２℃で減圧下で濃縮し、結果として得られた橙赤色の溶液をトルエン（１Ｌ）で処理した。エマルションを氷浴中で撹拌し、ＨＣｌ（２６０ｍＬの６Ｍ、１．５６０ｍｏｌ）の添加によってｐＨ＝１まで酸性化し、内部温度を１５℃未満に保った。相を分離し、有機相を水（２×５００ｍＬ）で２回、及びブライン（４００ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、１３７ｇの深橙色の固体の塊を得た。この物質をアセトニトリル（約１Ｌ、残留トルエンを除去するため）から蒸発させ、アセトニトリル（６００ｍＬ）中に溶解させ、約６０℃まで加温した。深赤色の高温溶液に、Ｎ－シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（７９ｍＬ、３９６．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し（発熱が６０℃～７０℃で注目された）、高温溶液を播種した。物質は、約６０℃の内部温度で固体の塊になり、これを分解した後に磁気的に撹拌することができた。濃厚な懸濁液を、冷却温水浴中で一晩、次いで、氷浴中で３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、濾液が無色になるまで冷たいアセトニトリルで洗浄し、週末にわたって乾燥させ、黄色の固体として６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（ジシクロヘキシルアミン塩）（１７２ｇ、７７％）を得た。この塩をＭＴＢＥ（１Ｌ）中に懸濁させ、クエン酸（１．２Ｌの１Ｍ、１．２００ｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、相を分離した。有機相を、１Ｍクエン酸（２×４００ｍＬ）で更に２回、及び０．５Ｍ ＫＨＳＯ４（４×４００ｍＬ）で４回洗浄した。次いで、有機相を、ブライン（２００ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄橙色の油として６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１１３．４ｇ、７７％）を得て、これは静置時に結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、６．２０～６．００（ｍ、１Ｈ）、５．８２～５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．１３～４．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４７．１０９２８、実測値３４８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４９分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ３：Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000773
 ６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１００ｇ、２８５．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（８６．３ｇ、２９９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６００ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。３．１℃の内部温度で、ＨＡＴＵ（１１４ｇ、２９９．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した（発熱は観察されなかった）。次いで、ＤＩＥＡ（１００ｍＬ、５７４．１ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたってゆっくりと添加し（発熱性）、内部温度を３～１０℃に保った。添加後、氷浴を除去し、反応物を更に０．５時間撹拌し、室温まで加温させた。橙色の溶液を、氷及び水（３Ｌ）並びにＭＴＢＥ（１Ｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。有機相を、水（２×１Ｌ）で２回、０．２Ｍ ＫＨＳＯ４（３×１Ｌ）、及びブライン（２５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、橙色の塊として、Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１８１ｇ、定量的収率）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１７．２０７３、実測値６１８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２５分（ＬＣ法Ｄ）。この物質を次のステップで直接使用した。
ステップ４：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000774
 Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１７６．１ｇ、２８５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．４Ｌ）中に溶解させ、５５℃まで加熱した。黄橙色の溶液をＤＩＥＡ（１２４ｍＬ、７１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化トシル（５４．４ｇ、２８５．３ｍｍｏｌ）を１５分にわたって分割して添加し（発熱性、内部温度が加熱マンテルを除去し、ゆっくりと添加することによって５５℃～６０℃に保たれた）、反応物を５５～６０℃で４５分間撹拌した。反応溶液を４０℃で減圧下で濃縮し、残渣を１：１のＭＴＢＥ／ヘプタン（１．４Ｌ）及び水（１．４Ｌ）で抽出した。有機相を、水（１．５Ｌ）でもう１回、０．２Ｍ ＫＨＳＯ４（２×１Ｌ）で２回、及びブライン（０．５Ｌ）で１回洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１７２ｇの橙色の油を得て、これを１００ｍＬのトルエン及び３００ｍＬのヘプタン中に溶解させた。溶液を３ｋｇシリカカラム上に装填した（カラム体積＝４８００ｍＬ、流量＝９００ｍＬ／分）。１００％ヘキサンで１分間溶出し、１０６分にわたってヘキサン中の０％～１０％酢酸エチルの初期勾配をプログラムした（２カラム体積）。生成物が約４％酢酸エチルで溶出し始めるため、生成物が溶出し終わって、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１３９．１ｇ、８０％）を得るまで、４．３％酢酸エチルを均一濃度に保持した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．０３～５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．８０～５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、５．３１～５．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０３～４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９５～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８～３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０８～１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９９．１９６７、実測値６００．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７１分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ５：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000775
 この反応を、それぞれ１２Ｌの三つ口丸底フラスコ内で、３つの４６．３ｇバッチにおいて並行して実行した。以下の実験は、これらのバッチのうちの１つを記載する。
ガス通気装置及びオーバーヘッド撹拌器を備えたスパージング管還流凝縮器を、熱ブランケット内に置かれた１２Ｌ容器に取り付けた。６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４６．３ｇ、７６．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８．２３Ｌ）中に溶解させた。本システムを強い窒素ガス流でスパージした。熱ブランケットを５０℃に設定した。容器が５３℃に達したときに、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［［５－［（ジメチルアミノ）スルホニル］－２－（１－メチルエトキシ－Ｏ）フェニル］メチレン－Ｃ］ルテニウム（ＩＩ）（Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ、１１．２ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）を一度に全て添加した。触媒容器をＤＣＥですすぎ、すすぎ液を反応物に添加した。触媒添加の完了時に、ブランケット温度を７３℃まで上昇させた。内部温度が７２℃に達すると、撹拌を２時間２８分間継続し、次いで、熱ブランケット温度を４５℃まで低下させた。２時間２７分後、内部温度は、５０℃に達した。１５分後、固体の２－スルファニルピリジン－３－カルボン酸（１２ｇ、７７．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１ｍＬ、７８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌し、次いで、混合物を室温まで冷却させた。１００ｇのＳｉＯ２及び１０ｇの活性炭（２０～４０メッシュ、顆粒状）を反応物に添加した。１時間撹拌し、次いで、セライト上で濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物混合物を得た。３つ全ての並行反応からの物質を組み合わせて、７１．２ｇの粗生成物混合物を得た。この物質を、１１０分にわたって１００％ヘキサン～ヘキサン中の１０％酢酸エチルの勾配、続いて、１０分にわたってヘキサン中の１０％酢酸エチル～１００％酢酸エチルの勾配を使用した２つの別個の３ｋｇシリカゲルカラム上で精製した。２つの別個の精製されたバッチを組み合わせた後、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（５１．８８ｇ、４０％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８～２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１４～１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．５８～１．３２（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７１．１６５４、実測値５７２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４６分及び３．４９分（ＬＣ法Ｄ）。生成物が、二重結合異性体の３：１混合物として形成された。
ステップ６：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物１６３）及び（６Ｒ）－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１７－ジオール（化合物１６４）
Figure 2023549547000776
 （６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（５０．８ｇ、８８．８９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのエタノール中に溶解させ、２８℃の水浴を用いた回転蒸発によって部分的に濃縮して、任意の残留溶媒を除去し、次いで、５Ｌフラスコ内で更なるエタノール（７２０ｍＬ）中に溶解させた。窒素ガスの戻し充填とともに５サイクルの室内真空を使用して、溶液を脱気した。ジヒドロキシパラジウム（１５．２ｇの１０％ｗ／ｗ、１０．８２４ｍｍｏｌ）を、窒素下で基質溶液に添加した。６サイクルにわたって水素の戻し充填とともに室内真空を繰り返して、窒素雰囲気を水素に置き換えた。最後に、バルーンを使用して、容器を１気圧の水素の下に保った。この混合物を磁気撹拌器で一晩激しく撹拌し、次いで、水素バルーンを除去した。混合物を、中央フリット付き漏斗上で７０ｇのセライトを通して濾過した。２８℃の水浴を用いた回転蒸発によって、緑色の濾過溶液を濃縮した。黄色の固体として４２．６５ｇの粗生成物を取得し、そのうちの４１．５ｇを、逆相クロマトグラフィーによって精製し（１２５ｍＬのメタノール及び２．５５ｍＬのＤＭＦ（２％のＤＭＦ／メタノール溶液）中に溶解させ、３．８ｋｇ Ｃ１８カラム上に装填した（カラム体積＝３．３Ｌ、流量＝３７５ｍＬ／分）。１７６分にわたって水中の４０％～７０％アセトニトリルの初期勾配をプログラムし（２０カラム体積）、次いで、次の約２０分間にわたって溶離液を１００％アセトニトリルにした）。混合画分及び純粋画分をカラムから単離した。純粋な画分を濃縮し、黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（２８．１７ｇ、７０％）を得た。この物質を、アセトニトリル中の溶液として類似方法によって作製されたいくつかのより小さなバッチ（８０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、１．４６ｇ及び１．６３ｇ）と組み合わせ、次いで、これを濃縮して黄色の固体を得た。この固体をジクロロメタン中に溶解させ、ヘプタンを添加し、次いで、溶液を暗所において真空下で４０℃で一晩濃縮し、３１．９５ｇの（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、２．９０～２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１５～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９１～１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５６～１．３８（ｍ、５Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５９９４、実測値４５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０３分（ＬＣ法Ｄ）。
上記に記載される逆相精製からの１つの混合画分は、上記に記載される意図された生成物よりも１単位大きい質量を示す不純物を含有した。この画分を濃縮し、残渣を３．６ｍＬのメタノール中に溶解させ、次いで、水（＋ＨＣｌ修飾剤）中の１～９９％のアセトニトリルの勾配を使用したＣ１８カラムを通した逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として、（６Ｒ）－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１７－ジオール（１０５ｍｇ、０．００３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、２．９１～２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１０～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６８～１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５３～１．３７（ｍ、５Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５４．１４３９５、実測値４５５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８７分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ７：結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）の固体形態特性評価
Ａ．Ｘ線粉末回折
ステップ６によって生成され、ＥｔＯＨから再結晶化された結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）のＸＲＰＤディフラクトグラムは、一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法を使用して取得された。結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）のＸＲＰＤディフラクトグラムが、図１６で提供され、ＸＲＰＤデータが、表６で以下に要約される。
Figure 2023549547000777
Ｂ．示差走査熱量測定分析
ＤＳＣデータは、２５０．００℃までの１０．００℃／分の上昇で収集された。ステップ６によって精製された結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）のＤＳＣサーモグラムが、図１７で提供される。サーモグラムは、１８３．１８℃におけるＴｍピーク、６２．３２Ｊ／ｇとともに、１８０．８℃のＴｍ開始を示す。
実施例９０：（６Ｓ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物１６５）の調製
Figure 2023549547000778
 ステップ１：３－アミノ－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000779
 ２Ｌの三つ口丸底フラスコを、６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２８．４ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）で充填し、暗赤色の油をエタノール（１４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解させた。反応容器を水浴に入れた。５００ｍＬ添加漏斗をフラスコに取り付けた。亜ジチオン酸ナトリウム（ジナトリウム塩）（５０ｇ、２８７．２ｍｍｏｌ）を水（３３０ｍＬ）中に溶解させ、水溶液を添加漏斗に添加した。内部温度が２８℃又はそれ未満で維持されるように、亜ジチオン酸ナトリウム溶液を基質溶液にゆっくりと添加した。添加中、沈殿が発生し、反応混合物は、暗赤紫色から橙色へ色がより薄く変わった。添加は、約１時間後に完了した。反応混合物は、添加が完了する時間までに不均質から均質に変わった。橙色の反応溶液を２－メチルテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。２００ｍＬのブラインを添加し、撹拌を継続した。相を分離し、有機物を１Ｍ含水ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。最後に、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で更に乾燥させて、３－アミノ－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２４．５９ｇ、９２％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２～５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、５．０７～４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．０７～１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３１．１５０７６、実測値３３２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９６分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ２：３－アミノ－６（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000780
 ５００ｍＬの２口丸底フラスコを、３－アミノ－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２３．６ｇ、７１．２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）で充填し、撹拌して溶解させた。１２５ｍＬ添加漏斗及び熱ブランケットを取り付けた。水酸化カリウム（２１ｇ、３７４．３ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍＬ）中に溶解させ、この水溶液を添加漏斗に添加した。含水ＫＯＨ溶液を、１２分間にわたって基質に添加した（内部温度が添加中に１９℃から２７℃まで上昇した）。内部温度を４５℃～５０℃に維持した。空冷還流凝縮器を用いてＮ２下で激しく撹拌した。加熱を約５時間後に停止させ、反応物を周囲温度まで冷却させた。反応混合物を５００ｍＬ分取漏斗に入れ、相を分離した。有機相を５００ｍＬフラスコに入れ、濃縮してＴＨＦの大部分を除去した。粗残渣を３００ｍＬの酢酸イソプロピル中に再溶解させた。有機溶液を、１Ｍ含水ＨＣｌ（１×２００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で更に乾燥させ、橙色の固体として、３－アミノ－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２１．４７ｇ、９５％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｓ、３Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、５．８９～５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．０５～４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１７．１３５１、実測値３１８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５８分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ３：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000781
 ３－アミノ－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１２．４ｇ、３９．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ２雰囲気下で溶液を撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍＬ、４３．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を、シリンジを介して反応溶液に添加した。次に、トリエチルアミン（８．０１ｇ、７９．１６ｍｍｏｌ）を、１５分にわたってシリンジを介して反応溶液に添加した。１７時間後、反応物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。粗生成物を２００ｍＬの酢酸イソプロピル中に再溶解させた。溶液を５００ｍＬ分液漏斗に入れ、１Ｍ含水ＨＣｌ（１×８０ｍＬ、１×２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で有機溶液を洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で更に乾燥させ、暗赤色の油として、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１６．３ｇ、９９％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５９（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、５．８７～５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．００～４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．８２～４．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１７．１８７５３、実測値４１８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４２分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ４：Ｎ－［２－［［［（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000782
 ２－メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１６．３ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（１２．４ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体の２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（８ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（５．２４ｇ、５０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって反応混合物に徐々に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１００ｍＬ）、及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）によって精製して、Ｎ－［２－［［［（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．９２ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５１～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４２～７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．９９～５．６８（ｍ、２Ｈ）、５．４５～５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０３～４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．８８～４．８４（ｍ、３Ｈ）、３．２２～２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１３～１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８７．２８５５、実測値６８８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ５：Ｎ－［２－［５－［（１Ｓ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000783
 アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のＮ－［２－［［［（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバモイル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．９４ｇ、６１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃まで加熱した。アセトニトリル（５０ｍＬ）中のｐ－ＴｓＣｌ（４．３３ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、約１時間にわたって添加漏斗を通してゆっくりと滴加した。結果として得られた暗褐色の溶液を６．５時間加熱した。再び、ｐ－ＴｓＣｌ（約１ｇ、６時間の間隔で３つの部分）を、５０℃で加熱しながら添加した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物を１０分間撹拌し、層を分離した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、暗赤紫色の油として、Ｎ－［２－［５－［（１Ｓ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．４ｇ、定量）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．０３～５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．８０～５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．４１～５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５～４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．８９～４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８４～４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６９．２７４９６、実測値６７０．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３６分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ６：Ｎ－［２－［５－［（１Ｓ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000784
 アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ－［２－［５－［（１Ｓ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４７３ｍｇ、３．８７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌して、均質な溶液にした。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．５１ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、次いで、トルエンと共沸させて残留ｔＢｕＯＨを除去した。結果として得られた物質を、ジクロロメタン／トルエンの１：１混合物（４０ｍＬ）中に溶解させ、フリット付き漏斗を通して濾過して、残留固体を除去した。濾液を濃縮し、残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、橙色のシロップとして、Ｎ－［２－［５－［（１Ｓ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４２～７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．０１～５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．８２～５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．２７～５．１１（ｍ、２Ｈ）、５．００～４．８３（ｍ、３Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝７３．３、１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝７．０、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４～１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７６９．３２７４、実測値６７０．６（Ｍ＋１－Ｂｏｃ）＋；保持時間：０．４４分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ７：Ｎ－［（６Ｓ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000785
 トルエン（２．７Ｌ）中のＮ－［２－［５－［（１Ｓ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２で激しくスパージし、次いで、溶液を７０℃まで加熱し始めた。内部温度が５０℃に達したとき、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（２．６ｇ、３．５４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応容器を周囲温度まで冷却し、２－スルファニルピリジン－３－カルボン酸（２．２３ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、シリカゲル（４０ｇ、２３０～４００メッシュ）を添加した。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを２００ｍＬのＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、４０分にわたって１００％ヘキサン～ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、Ｎ－［（６Ｓ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１１．８７ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３７～７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．００（ｄｔ、Ｊ＝１５．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２～５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．５５～５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１～３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２～２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７４１．２９６１、実測値７４２．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８４分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ８：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000786
 エタノール（１６０ｍＬ）中のＮ－［（６Ｓ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１０．８５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、５サイクルの真空で脱気して空気を除去し、Ｎ２を戻し充填し、次いで、フラスコをＮ２下に放置した。パラジウム炭素（４．３ｇ、５％ｗ／ｗ、２．０２ｍｍｏｌ）及びアンモニア（２．１２ｍＬの７Ｍ、１４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を繰り返し、次いで、Ｎ２雰囲気下に放置した。通気させるために水素ガスバッグ及び針を使用して、反応混合物を１気圧の水素圧力下で一晩撹拌した。水素雰囲気をＮ２に置き換え、セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、無色の油として、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．３５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．２９～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１１～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９５～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５８～１．３９（ｍ、２５Ｈ）、１．３９（ｓ、２Ｈ）、１．３４～１．１７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５３．２６４８３、実測値６５４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４１分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ９：（６Ｓ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物１６５）
Figure 2023549547000787
 イソプロピルアルコール（８５ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．４９ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸を（８．４３ｍＬ、１２９．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、周囲温度までゆっくりと加温し、周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（７５０ｇカラム）によって精製し、鮮黄色の固体として、（６Ｓ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（２．４８ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、２．９１～２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１５～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９２～１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５５～１．３８（ｍ、５Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５９９４、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９９分（ＬＣ法Ｄ）。
実施例９１：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（２－ピリジル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（塩酸塩）（化合物１６６）の調製
Figure 2023549547000788
 ステップ１：（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－ピリジルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549547000789
 ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中のピリジン－２－カルバルデヒド（１０ｇ、９３．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（５２ｇ、４３２．０１ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸塩ピリジニウム（７８０ｍｇ、３．１０３８ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．５ｇ、６１．８８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０％～３５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）によって精製し、褐色の油として、（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－ピリジルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（９．２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．８１～８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１０．０８２７、実測値２１１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５１分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ２：２－メチル－Ｎ－［１－（２－ピリジル）ブト－３－エニル］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549547000790
 －７８℃のテトラヒドロフラン（１８２ｍＬ）中の（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－ピリジルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（１０ｇ、４７．５５２ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、アリル（ブロモ）マグネシウム（８０ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ、８０ｍｍｏｌ）を滴加した。出発材料の完全な消費がＨＰＬＣ分析によって観察されるまで、反応物を－７８℃で保持した。反応物を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～５％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）によって精製し、薄黄色の固体として、２－メチル－Ｎ－［１－（２－ピリジル）ブト－３－エニル］プロパン－２－スルフィンアミド（７．５ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６７～８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２～５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１９～４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５～４．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８６～２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３３～１．０６（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５２．１２９６、実測値２５３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３５分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ３：１－（２－ピリジル）ブト－３－エン－１－アミン（塩酸塩）
Figure 2023549547000791
 メタノール（６０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［１－（２－ピリジル）ブト－３－エニル］プロパン－２－スルフィンアミド（７ｇ、２７．７３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（７０ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、４５分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）で洗浄し、固体を真空下で乾燥させ、灰白色の固体として、１－（２－ピリジル）ブト－３－エン－１－アミン（塩酸塩）（４．７５ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０６～８．７７（ｍ、３Ｈ）、８．７５～８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．１４～７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８４～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．３９（ｍ、１Ｈ）、５．７９～５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．０８～４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６５～４．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７３～２．５７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１４８．１、実測値１４９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０２分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ４：Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［１－［（２－ピリジル）ブト－３－エニルアミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000792
 １００ｍＬの窒素でパージした容器内で、１－（２－ピリジル）ブト－３－エン－１－アミン（塩酸塩）（７６０ｍｇ、４．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．６１２ｍｍｏｌ）、３Å分子篩、及びＮ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中で組み合わせた。混合物を、溶液を通して窒素を５分間通気させることによって脱気し、次いで、容器にキャップを付け、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、物質を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。次いで、クエン酸溶液を添加し、結果として得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチルの浅い勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ－［２－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－［１－［（２－ピリジル）ブト－３－エニルアミノ］－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８ｍｇ、９％）を生成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値８１８．３２２６３、実測値８１９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９４分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ５：Ｎ－［（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（２－ピリジル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000793
 １００ｍＬの三つ口フラスコ内で、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（２３ｍｇ、０．０３１３５ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を１，２－ジクロロエタン（７５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。ステップ６によって生成され、ＥｔＯＨから再結晶化された結晶化合物１６３の形態Ａ（未変性）のＸＲＰＤディフラクトグラムは、一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法を使用して取得された。結果として得られた混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、Ｎ－［（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（２－ピリジル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２３ｍｇ、２４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７９０．２９１４、実測値７９１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ６：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（２－ピリジル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000794
 Ｎ－［（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（２－ピリジル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１７－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（２３ｍｇ、０．０２９０９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、続いて、６０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残渣をＤＣＭで希釈し、再濃縮し、次いで、残渣を真空下で１時間乾燥させ、粗製の黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（２－ピリジル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オール混合物（Ｅ／Ｚ混合物）（１０ｍｇ、６９％）を生成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５００．１３９５６、実測値５０１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１４分（ＬＣ法Ｊ）。この物質をその後のステップに直接取り込んだ。
ステップ７：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（２－ピリジル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（塩酸塩）（化合物１６６）
Figure 2023549547000795
 ５０ｍＬの丸底フラスコ内で、酢酸エチル（５００μＬ）中の（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（２－ピリジル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－６－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（１０ｍｇ、０．０１９９８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．００７５１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで、水素ガスで充填されたバルーンによってパージした。混合物を１気圧の水素において１時間撹拌した。次いで、反応物を濾過及び濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）、続いて、１５分間にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体及びジアステレオマーの混合物として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（２－ピリジル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（塩酸塩）（３．１６ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０２．１５５１８、実測値５０３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７６分（ＬＣ法Ａ）。
実施例９２：（１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１６７）及び（１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１６８）の調製
Figure 2023549547000796
 ステップ１：（１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１６７）及び（１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１６８）
Figure 2023549547000797
 （１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（２５０ｍｇ、０．５３４９ｍｍｏｌ）を、１２％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）／８８％ＣＯ２で溶出するＬＵＸ－４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（６５．５ｍｇ、５２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４３～４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００～３．２４（ｍ、５Ｈ）、３．０２～２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３７～１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、２Ｈ）、１．０１～０．７１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１３９２２、実測値４６８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８４分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｓ）－２０－アミノ－６，１８－ビス（トリフルオロメチル）－１０，２２－ジオキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１０５．５ｍｇ、８４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．３８（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８～１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１３９２２、実測値４６８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ａ）。
実施例９３：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボン酸メチル（エナンチオマー１）（化合物１６９）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボン酸メチル（エナンチオマー２）（化合物１７０）の調製
Figure 2023549547000798
 ステップ１：（１２Ｒ）－２０－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000799
 オートクレーブ内で、Ｎ－［（１２Ｒ）－１８－ブロモ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－２０－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．２９５６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、トリエチルアミン（７２．６ｍｇ、０．１ｍＬ、０．７１７５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を添加した。オートクレーブを窒素でパージし、次いで、一酸化炭素でパージした。混合物を１３０℃で加熱し、一酸化炭素圧を１２０ｐｓｉに調整した。混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次いで、２５℃まで冷却した。混合物を窒素でパージし、真空下で濃縮した。結果として得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１．５ｇ）を添加し、混合物を２０分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の褐色の固体として、（１２Ｒ）－２０－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボン酸メチル（１８９ｍｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５５．２８２９、実測値５５６．４（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋；保持時間：２．１５分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ２：（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボン酸メチル（エナンチオマー１）（化合物１６９）及び（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボン酸メチル（エナンチオマー２）（化合物１７０）
Figure 2023549547000800
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（１２Ｒ）－２０－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボン酸メチル（１８９ｍｇ、０．２８８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．４４ｇ、３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、１６分にわたって水（＋０．１％ギ酸）中の５０％～６０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２つのジアステレオマー生成物の分離を生じた。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボン酸メチル（エナンチオマー１）（１１ｍｇ、８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６１～３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９３～２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．３８～２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．１６～２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０１～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．４７（ｍ、８Ｈ）、１．１５～１．０２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７７．３６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１７８、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．４分（ＬＣ法ＡＡ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（１２Ｒ）－２０－アミノ－６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２２－オキサ－３，４，１６，２１－テトラアザテトラシクロ［１５．３．１．１２，５．０１２，１６］ドコサ－１（２１），２，４，１７，１９－ペンタエン－１８－カルボン酸メチル（エナンチオマー２）（１１ｍｇ、８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３７（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５５～３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９～２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１７～２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０２～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．４１（ｍ、９Ｈ）、１．０７～０．９１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－８０．６８（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１７８０４、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．５５分（ＬＣ法ＡＡ）。
実施例９４：１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１７１）及び１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１７２）の調製
Figure 2023549547000801
 ステップ１：６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２，２－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000802
 １５０ｍＬの密封バイアル内で、［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（９００ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３５ｍＬ）中に溶解させ、２，２－ジメチルペント－４－エン－１－アミン（塩酸塩）（６７５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濃縮し、残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、暗橙色の泡として、６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２，２－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５７０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７～７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．９７～５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９～４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３～２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９９．１９６７、実測値６００．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７２分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ２：６－ベンジルオキシ－１１，１１－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000803
 １Ｌの三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（４００ｍＬ）中のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（１８０ｍｇ、０．２４５３ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液を、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、ＤＣＥ（７５ｍＬ）中の６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２，２－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５７０ｍｇ、０．９５０８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、加熱浴を除去し、反応混合物を室温まで冷却した。ＤＣＭ（２８ｍＬ）中のブタ－２，３－ジエン酸エチル（４５０μＬ、３．８７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、薄黄色の固体として、６－ベンジルオキシ－１１，１１－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１１２ｍｇ、１４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７１．１６５４、実測値５７２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４６分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ３：１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000804
 ステンレス鋼圧力容器内で、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１１，１１－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１１２ｍｇ、０．１３７２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素で脱気し、次いで、真空（３×）に供し、次いで、水素ガスでパージし、２４０ｐｓｉの水素において１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１５分間にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の１％～９９％アセトニトリルの勾配を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（２１ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５９９４、実測値４５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０２分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ４：１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１７１）及び１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１７２）
Figure 2023549547000805
 １７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（２１ｍｇ、０．０４６３２ｍｍｏｌ）を、ＣＯ２中の８％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）で溶出するＯＪカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（４．６ｍｇ、４３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．４２～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｔ、Ｊ＝１５．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、１．５０～１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２６～１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５９９４、実測値４５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０２分（ＬＣ法Ａ）。
後者の溶出エナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４．５ｍｇ、４２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．８０－４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄｔ、Ｊ＝１４．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０～１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２６～１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５９９４、実測値４５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０２分（ＬＣ法Ａ）。
実施例９５：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロブタン］－６－オール（化合物１７３）の調製
Figure 2023549547000806
 ステップ１：６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000807
 １２５ｍＬの密封容器内で、１－アリルシクロブタンアミン（塩酸塩）（６７３ｍｇ、３．６５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）、及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．１ｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）により精製し、淡黄色の固体として、６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．１５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．３、１０．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８～４．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｑｄ、Ｊ＝９．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０～２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｄｔｄ、Ｊ＝９．７、７．５、６．９、４．５Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５９．１０９２８、実測値３６０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000808
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．１５ｇ、３．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．１７ｇ、４８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去した。３Ｍ ＨＣｌ水溶液を、混合物が酸性になるまで添加し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を真空下に１６時間置き、淡黄色の固体として、６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１．０４ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．３、１０．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６～４．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｑｄ、Ｊ＝９．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１～２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．７１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４５．０９３６３、実測値３４６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６１分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ３：６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000809
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（８７５ｍｇ、２．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５５ｍｇ、２．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解された（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（８４５ｍｇ、２．７９５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を、１０％クエン酸溶液、続いて、ブラインで更に洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ジクロロメタン～ジクロロメタン中の１５％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製し、黄色の泡として、６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．２ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５４～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４１～７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．９２～５．７３（ｍ、２Ｈ）、５．１０～５．０４（ｍ、２Ｈ）、５．０３～４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６～２．１７（ｍ、８Ｈ）、１．８２～１．７０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．２０７３、実測値６３０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７４分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：Ｎ－（１－アリルシクロブチル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000810
 アセトニトリル（２３ｍＬ）中の６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．２ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（４４０ｍｇ、２．３０８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６０℃で９０分間加熱した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０グラムカラム）によって精製して、Ｎ－（１－アリルシクロブチル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．０２ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３９～７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｄｄｄｔ、Ｊ＝３０．８、１７．３、１０．２、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｄｑ、Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４～４．９０（ｍ、３Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２～２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｐｄ、Ｊ＝１１．０、１０．０、３．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．１０（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．２、７．６、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６～１．６５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．１９６７、実測値６１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６６分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ５：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２，１’－シクロブタン］（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000811
 １Ｌの三つ口フラスコ内で、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（３５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の窒素ラインを介した連続的に脱気した溶液をＤＣＥ（４５０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。次いで、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のＮ－（１－アリルシクロブチル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。結果として得られた混合物を８５℃で５時間加熱し、次いで、濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、淡黄色の残渣として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２，１’－シクロブタン］（Ｅ／Ｚ混合物）（６５０ｍｇ、６８％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．８９～５．７９（ｍ、１Ｈ）、５．７９～５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７～２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３７～２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．２７～２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｔｄ、Ｊ＝９．９、９．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｑ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８３．１６５４、実測値５８４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３５分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ６：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロブタン］－６－オール（化合物１７３）
Figure 2023549547000812
 ２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＡｃＯＨ（１４ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン－１２，１’－シクロブタン］（Ｅ／Ｚ混合物）（６３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１．１５ｇの１０％ｗ／ｗ、１．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで、真空（３×）に供し、溶液を通して連続的な針を介して水素ガスでパージし、混合物を１気圧の水素において３時間撹拌した。反応物を濾過し、物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、黄色の固体を得た。この物質を、１５分間にわたって水（＋５ｍＭ ＨＣｌ）中の３０％～９９％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって更に精製し、黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロブタン］－６－オールを得た（３８１．６ｍｇ、７５％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、２．４４～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３２～２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１５～２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０２～１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．５７～１．４１（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９４、実測値４６６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１３分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ７：非晶質化合物１７３（未変性形態）及び結晶化合物１７３の形態Ａ（未変性）の固体形態特性評価
Ａ．Ｘ線粉末回折
ステップ６によって生成された非晶質化合物１７３（未変性形態）のＸＲＰＤディフラクトグラムは、一般的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法を使用して取得された。非晶質化合物１７３（未変性形態）のＸＲＰＤディフトグラムが、図１８で提供される。
Ｂ．熱重量分析（ＴＧＡ）
ステップ６によって生成された非晶質化合物１７３（未変性形態）のＴＧＡ曲線が、図１９で提供される。ＴＧＡ曲線は、３５０．００℃までの１０．００℃／分の上昇で、約３９℃～２２４．６℃の３．９８％重量損失を示す。
Ｃ．示差走査熱量測定分析
ＤＳＣ分析を、以下の調節されたＤＳＣ方法を使用して実行した。
１． －２０．００℃で平衡化され、
２． ６０秒毎に＋／－１．００℃で調節され、
３． ５．００分間等温であり、次いで、
４． ２５０．００℃までの２．００℃／分の上昇。
ステップ６によって生成された非晶質化合物１７３（未変性形態）のＤＳＣサームグラムが、図２０で提供される。サーモグラムは、９６．３℃における再結晶、及び１６１．５３℃、５９．８９Ｊ／ｇにおける融解を示す。Ｔｇは観察されなかった。
Ｄ．単結晶Ｘ線回折
結晶化合物１７３の形態Ａ（不変性）の単結晶を、ジクロロメタン及びヘキサンから成長させた。Ｘ線回折データを、Ｃｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）及びＣＰＡＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ回折計上で１５０Ｋで取得した。構造を、ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２００８）Ａ６４，１１２－１２２）を使用して解明し、精密化し、結果を以下の表７に要約する。
Figure 2023549547000813
実施例９６：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１７４）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１７５）の調製
Figure 2023549547000814
 ステップ１：Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000815
 １，１’－カルボニルジイミダゾール（１．３５ｇ、８．３２５７ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２ｇ、７．８８５６ｍｍｏｌ）の無色の溶液に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（２．４２ｇ、７．７２５３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、４０℃で２０時間穏やかに加熱し、次いで、室温に戻して冷却し、水及び２－メチルテトラヒドロフランでクエンチした。混合物を２－メチルテトラヒドロフラン（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ＨＣｌの０．５Ｎ水溶液（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下の蒸発によって濃縮し、黄色の油として、Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（４．８ｇ、９４％）を得た。生成物を精製することなくその後のステップで使用した。
ステップ２：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール
Figure 2023549547000816
 ０℃のアセトニトリル（２００ｍＬ）中のＮ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（６．４７ｇ、８．４５５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．８６１８ｇ、７．９ｍＬ、４５．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．７１ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加後、冷却浴を除去し、反応物を４４時間にわたって２６℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル（１８０ｍＬ）に取り込み、塩酸の０．５Ｎ水溶液（３×２５ｍｌ）及びブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下の蒸発によって濃縮し、褐色の粘着性の残渣として、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（６．６７ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１８．１０２５、実測値５１９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549547000817
 ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシプロパン－２－オン（９．５ｇ、５２．０７ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．７ｇ、５５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３０．４６４ｇ、２８ｍＬ、１３３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ブライン（３００ｍＬ）中に注いだ。結果として得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～４５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として、（Ｅ）－Ｎ－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．８５ｇ、４２％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６７．１２９３、実測値２６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５６分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ４：Ｎ－［１－（ベンジルオキシメチル）－１－メチル－ブト－３－エニル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549547000818
 －７８℃のトルエン（１２０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．３ｇ、１８．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、アリル（ブロモ）マグネシウム（２６．８ｍＬの１Ｍ、２６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の油として、Ｎ－［１－（ベンジルオキシメチル）－１－メチル－ブト－３－エニル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５．３２ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０９．１７６２、実測値３１０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３１分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ５：１－ベンジルオキシ－２－メチル－ペント－４－エン－２－アミン
Figure 2023549547000819
 １，４－ジオキサン（８５ｍＬ）中のＮ－［１－（ベンジルオキシメチル）－１－メチル－ブト－３－エニル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５．３２ｇ、１４．６１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（４２ｍＬの２Ｍ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０％～１０％ＭｅＯＨの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄褐色の油として、１－ベンジルオキシ－２－メチル－ペント－４－エン－２－アミン（１．９７４９ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３８～７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．３０～７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．８６～５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０５．１４６７、実測値２０６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４９分（ＬＣ法Ｈ）。
ステップ６：Ｎ－［１－（ベンジルオキシメチル）－１－メチル－ブト－３－エニル］－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000820
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（３００ｍｇ、０．５０８４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００．３４ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．５５０１ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロスルホニル（１８４．４７ｍｇ、０．１１ｍＬ、０．６５３８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に氷浴を除去し、反応物を室温で４０分間撹拌した。混合物を再び０℃まで冷却した。混合物に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２００．３４ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．５５０１ｍｍｏｌ）中の１－ベンジルオキシ－２－メチル－ペント－４－エン－２－アミン（１２５ｍｇ、０．６０８９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に氷浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、橙色の油として、Ｎ－［１－（ベンジルオキシメチル）－１－メチル－ブト－３－エニル］－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（７８ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．２３（ｍ、１０Ｈ）、６．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．８６～５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．１３～４．９６（ｍ、４Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７～４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６６～３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．７４～２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６４．６８（ｓ、３Ｆ）、－７３．１５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０５．２３８６、実測値７０６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．５４分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ７：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（ベンジルオキシメチル）－１２－メチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000821
 １，２－ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中のＮ－［１－（ベンジルオキシメチル）－１－メチル－ブト－３－エニル］－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２４８ｍｇ、０．３３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスで２０分間脱気した。６０℃のこの溶液に、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（１５ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）の第１の部分を添加し、反応物をこの温度で４０分間撹拌した。次いで、当量のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（１５ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌は６０℃で２．５時間継続した。室温まで冷却すると、触媒を約５～６滴のＤＭＳＯでクエンチし、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～９０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の泡として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（ベンジルオキシメチル）－１２－メチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１７４ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５４～８．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４０～７．２１（ｍ、１０Ｈ）、６．４９～６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．６５～５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．４２～５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２６～５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５９～４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７８～３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６２～３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７１～２．０８（ｍ、５Ｈ）、１．４４～１．３９（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ－６４．１５～－６４．２２（ｍ、３Ｆ）、－７３．１５～－７３．４０（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７７．２０７３、実測値６７８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．３分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ８：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000822
 （６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（ベンジルオキシメチル）－１２－メチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１７４ｍｇ、０．２５４２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８．７ｍＬ）中に溶解させた。窒素ガスを混合物内に５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（１６５ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０７７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水素をバルーンで混合物内に５分間通気させ、反応混合物を水素下にて室温で一晩撹拌した。水素バルーンを窒素と置き換え、針出口を使用して混合物を窒素でパージした。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の泡として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（６８ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０４分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ９：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１７４）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１７５）
Figure 2023549547000823
 （６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（５９．３ｍｇ、０．１２４９ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、７５ｍＬ／分流量でＣＯ２中の１０％メタノールで溶出する、４０℃におけるセルロース１カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒径）上のＳＦＣによって分離し、２つの個々のエナンチオマーを得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の綿毛状の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（２１ｍｇ、３５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２～７．５６（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４～２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３８～２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０８～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０～１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４６～１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．７２（ｓ、３Ｆ）、－７６．８１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９８分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の綿毛状の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（ヒドロキシメチル）－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（３０ｍｇ、５１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３～２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９９～１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５５～１．２６（ｍ、９Ｈ）、１．２２～１．１２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．７８（ｓ、３Ｆ）、－７９．０４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０４分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ１０：結晶化合物１７５の形態Ａ（未変性）の固体形態特性評価
Ａ．単結晶Ｘ線回折
結晶化合物１７５の形態Ａ（不変性）の単結晶を、ジクロロメタン及びヘキサンから成長させた。Ｘ線回折データを、Ｃｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）及びＣＰＡＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋで取得した。構造を、ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２００８）Ａ６４，１１２－１２２）を使用して解明し、精密化し、結果を以下の表８に要約する。
Figure 2023549547000824
実施例９７：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ビス（トリジュウテリオメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物１７６）の調製
Figure 2023549547000825
 ステップ１：１，１，１－トリジュウテリオ－２－（トリジュウテリオメチル）ペント－４－エン－２－アミン
Figure 2023549547000826
 テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（１３０ｇ、５２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、４０℃まで１８時間加熱した。混合物を－７８℃まで冷却し、ジエチルエーテル中のヨウ化リチウム溶液（０．５Ｍ、１０５０ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）との複合体として、トリジュウテリオメチルリチウムを１時間の期間にわたって添加した。混合物は、黄色に変わり、－７８℃で４５分間保たれた。テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中のペント－４－エンニトリル（２１ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分の期間にわたって添加した。混合物は、褐色に変わり、－７８℃で更に３時間保たれた。反応物を１時間にわたって０℃まで加温し、濃縮水酸化アンモニウム（６５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。硫酸ナトリウム（５００ｇ）を反応混合物に添加した。１５分間撹拌した後、混合物を、ジエチルエーテル（１Ｌ）ですすいだセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で最小体積に濃縮した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、白色の固体沈殿物の即時形成をもたらした。固体を濾過し、濾液をジクロロメタン（７００ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、ジクロロメタン中の濃縮水酸化アンモニウム／メタノールの１対１の混合物の０％～１５％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（３５０ｇカラム）によって精製し、暗い色の油として、１，１，１－トリジュウテリオ－２－（トリジュウテリオメチル）ペント－４－エン－２－アミン（５ｇ、２０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．８３（ｔｄｄ、Ｊ＝６．５、１０．３、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｑｄ、Ｊ＝１．７、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７～４．８９（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４７～１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。２Ｈ ＮＭＲ（６１．４ＭＨｚ、クロロホルム）δ１．０７（ｓ、６Ｄ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１１９．２４、実測値１２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間：１．１分（ＬＣ法ＣＣ）。
ステップ２：６－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000827
 ５００ｍＬの密封容器内で、１，１，１－トリジュウテリオ－２－（トリジュウテリオメチル）ペント－４－エン－２－アミン（８．８ｇ、６６．４２ｍｍｏｌ、ＤＩＥＡ（２２．７５ｍＬ、１３０．２４ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１８．５３ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１４８ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を７０℃で１１０分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤褐色の油として、６－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１８．７７ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６７．１６、実測値３６８．２６７（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９１分（ＬＣ方法Ｄ）。
ステップ３：６－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000828
 メタノール（９３．８５ｍＬ）中の６－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１８．７７ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、含水ＮａＯＨ（１２０．８７ｍＬ、２Ｍ、２４１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。８時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去した。混合物を氷浴中で冷却し、６Ｍ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで、ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体として、６－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１７．５７、９７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５３．１５、実測値３５４．２０７（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３９５分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ４：Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000829
 ＤＭＦ（１０５．４２ｍＬ）中の６－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１７．５７ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（１５．０５ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．８５ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ）を４．９℃の内部温度で一度に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（１７．３２ｍＬ、９９．４５３ｍｍｏｌ）を滴下し、内部温度を１０℃未満に保った。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、冷水（５２７．１ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１７５．７ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。有機層を、水（２×１７５ｍＬ）、０．２Ｍ ＫＨＳＯ４（３×１７５ｍＬ）、及びブライン（４４ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、乾燥させ、赤色の粘性油として、Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（３２．７ｇ、１００％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２３．２４、実測値６２４．４２２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１５８分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ５：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000830
 ＣＨ３ＣＮ（２４８．０７ｍＬ）中のＮ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（３１．０１ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７．３２ｍＬ、９９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１０．４３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を分割して添加し、温度を５０℃未満に保った。混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残りの物質をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を、水（２５０ｍＬ）、０．２Ｍ ＫＨＳＯ４（２×１５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～１０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色の油として、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２４．６５ｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０５．２３、実測値６０６．３５７（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．６０分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ６：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２，１２－ビス（トリジュウテリオメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000831
 ５Ｌの三つ口フラスコ内で、ＤＣＥ（３．１８Ｌ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）ブト－３－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２１．１７ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）及びＺｈａｎ触媒－１Ｂ（６．４１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の連続的に窒素で脱気した溶液を、窒素雰囲気下にて７５℃で３時間加熱した。２－スルファニルピリジン－３－カルボン酸（５．５６ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．２５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌をＮ２下にて４５℃で一晩継続した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、４５ｇのＳｉＯ２（２３０～４００メッシュ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２，１２－ビス（トリジュウテリオメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（７．６４ｇ、３７．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７７．２０、実測値５７８．３３５（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３６～３．３８分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ７：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ビス（トリジュウテリオメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物１７６）
Figure 2023549547000832
 ＥｔＯＨ（９７．０５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３２．３５ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２，１２－ビス（トリジュウテリオメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（６．４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１．９０８ｇ、５ｗ／ｗ％、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌溶液を、真空／窒素ガスの戻し充填で５回脱気し、次いで、真空／水素バルーンで５回脱気した。メタノール中のアンモニア溶液（１．６ｍＬ、７Ｍ、１１．２０３ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下で添加した。反応混合物を、水素雰囲気下にて周囲で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタンで処理し、濃縮した。結果として得られた固体に、ＤＣＭ／ヘプタン（３ｍＬ／１８ｍＬ）を添加した。形成された固体を収集し、Ｎ２ブリードを伴って４０℃の真空オーブン下で一晩乾燥させ、鮮黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ビス（トリジュウテリオメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（５．２６ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｄｔ、Ｊ＝１４．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５～１．３６（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５９．２０、実測値４６０．３３９（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９１８分（ＬＣ法Ｄ）。
実施例９８：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロペンタン］－６－オール（化合物１７７）の調製
Figure 2023549547000833
 ステップ１：６－［（１－アリルシクロペンチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000834
 １２５ｍＬの密封容器内で、１－アリルシクロペンタンアミン（４６０ｍｇ、３．６７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）、及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．１ｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０グラムカラム）により精製し、淡黄色の固体として、６－［（１－アリルシクロペンチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．１９ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．８４～５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．０６～４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、２．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄｔ、Ｊ＝７．３、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７～２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８６～１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７２～１．５８（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７３．１２４９４、実測値３７４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５５分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ２：６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000835
 ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．１９ｇ、３．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。無水水酸化リチウム（１．３ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９０分間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、次いで、３Ｍ ＨＣｌ溶液を酸性になるまで添加した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、真空下で一晩乾燥させ、淡黄色の粘性物質として、６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１．０２ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．８４～５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９～４．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８５～１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７３～１．５８（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５９．１０９２８、実測値３６０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ３：６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000836
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６９５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５５０μＬ、３．１５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、０．６９１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解された（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（２１２．０ｍｇ、０．７０１３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を、１０％クエン酸溶液、続いて、ブラインで更に洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ジクロロメタン～ジクロロメタン中の１５％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し（生成物がジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）、所望の物質を濃縮し、次いで、これを真空下に４時間置き、淡黄色の泡として、６－［（１－アリルシクロブチル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（３９９．７ｍｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４３．２２２９６、実測値６４４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８８分（ＬＣ法Ｊ）。
ステップ４：Ｎ－（１－アリルシクロブチル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000837
 アセトニトリル（８ｍＬ）中の６－［（１－アリルシクロペンチル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（３３０．１ｍｇ、０．５１２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３３０．１９ｍｇ、４４５μＬ、２．５５４８ｍｍｏｌ）の溶液内に、塩化トシル（１２２．３ｍｇ、０．６４１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラム上に直接装填し、ヘキサン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゲルとして、Ｎ－（１－アリルシクロペンチル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３１８．５ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２１２４、実測値６２６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．５５分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ５：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２，１’－シクロペンタン］（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000838
 窒素雰囲気下で５０℃のＤＣＥ（８０ｍＬ）中のＮ－（１－アリルシクロペンチル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３１５．１ｍｇ、０．５０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（１５５．３ｍｇ、０．２１１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、窒素で１分間通気させた。結果として得られた混合物を７０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム）によって精製し、ヘキサン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配で溶出させ）、淡黄色の油として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２，１’－シクロペンタン］（Ｅ／Ｚ混合物）（８２．３ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９７．１８１１、実測値５９８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．４分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ６：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロペンタン］－６－オール（化合物１７７）
Figure 2023549547000839
 酢酸エチル（８ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２，１’－シクロペンタン］（Ｅ／Ｚ混合物）（８２．３ｍｇ、０．１３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．１１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素で脱気し、水素で３回戻し充填した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。触媒を、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の粉末として、（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロペンタン］－６－オール（５１．５ｍｇ、７５％）を供給した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｓ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、２．６９～２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝１２．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４～２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９１～１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６８～１．３８（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．１７５６、実測値４８０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８６分（ＬＣ法Ｈ）。
実施例９９：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１７８）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１７９）の調製
Figure 2023549547000840
 ステップ１：６－（１－イソプロピルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000841
 １２５ｍＬの密封容器内で、２－メチルヘプト－６－エン－３－アミン（塩酸塩）（１．０ｇ、６．１０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７５ｍＬ、２１．５３ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．７ｇ、５．３７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、淡黄色の油として、６－（１－イソプロピルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１～５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．９６～４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ＝１．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９～４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．０６～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７２～１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７５．１４０６、実測値３７６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１１分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：６－（１－イソプロピルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000842
 ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の６－（１－イソプロピルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．７５ｇ、４．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１７ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）を添加した。無水水酸化リチウム（１．７ｇ、７０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去した。３Ｍ ＨＣｌ水溶液を、混合物が酸性になるまで添加し、次いで、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０グラムカラム）によって精製し、淡黄色の固体として、６－（１－イソプロピルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．９、１０．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７～４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．３０～４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０６～１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．８５～１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６１．１２４９４、実測値３６２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７７分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ３：Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－（１－イソプロピルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000843
 ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の６－（１－イソプロピルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（２９０ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３４２．３ｍｇ、０．３５ｍＬ、４．３２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物溶液（６００ｍｇ、５０％ｗ／ｗ、０．９４２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１０％含水塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた黄色の油を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭを使用して装填され、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出された）によって精製した。所望の生成物画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、白色の固体としてＮ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－（１－イソプロピルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（５１０ｍｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３１．２２２９、実測値６３２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：７．５１分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ４：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－イソプロピルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000844
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－（１－イソプロピルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（５１０ｍｇ、０．７４２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２９６．８ｍｇ、０．４ｍＬ、２．２９６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化トシル（２００ｍｇ、１．０４９１ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた褐色の粘性油を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭを使用して装填され、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出された）によって精製した。所望の生成物画分を組み合わせ、真空中で濃縮、淡黄色の油として、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－イソプロピルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３９８ｍｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．２１２４、実測値６１４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：８．３８分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ５：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－イソプロピル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000845
 ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－イソプロピルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３９８ｍｇ、０．６１６２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分間通気させ、続いて、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（１２０ｍｇ、０．１６３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭに装填され、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出された）によって精製した。所望の生成物画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、淡黄色の粘着性固体として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－イソプロピル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１８０ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．１８１１、実測値５８６．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：８．１７分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ６：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000846
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－イソプロピル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１８０ｍｇ、０．３０１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２１０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．１９７３ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコを、窒素でパージし、真空状態にした。フラスコに水素のバルーン（０．６０７４ｍｇ、６．７４８９ｍＬ、０．３０１３ｍｍｏｌ）を取り付け、真空状態にした。別の水素のバルーン（０．６０７４ｍｇ、６．７４８９ｍＬ、０．３０１３ｍｍｏｌ）を取り付け、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過した。ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた蛍光緑色の油を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭを装填され、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出された）によって精製した。所望の生成物画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、鮮黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（８０ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１７５６、実測値４６８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：７．６６分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ７：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１７８）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１７９）
Figure 2023549547000847
 （６Ｒ）－１７－アミノ－１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（７８ｍｇ、０．１６６９ｍｍｏｌ）の２つのジアステレオマーを、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（セルロース４カラム；ＣＯ２中の１０％エタノール（０．１％ジエチルアミンを含有する）、流量＝４ｍＬ／分、１００バール、４０℃）によって分離した。次いで、各ジアステレオマーを含有する画分を減圧下で濃縮し、２つの単離されたピークを得た。
ピーク１：ピーク１から取得された物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、２０％～３０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンの勾配で溶出する）によって更に精製し、凍結乾燥させ、黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（３４ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９～３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１１～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．５３～１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．２５～１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．６９（ｓ、３Ｆ）、－７９．０９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１７５６、実測値４６８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．６４分（ＬＣ法Ｃ）。
ピーク２：ピーク２から取得された物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、２０％～３０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンの勾配で溶出する）によって更に精製し、凍結乾燥させ、黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（２６ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９～３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３４～２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１４～１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．８５～１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．３４（ｍ、５Ｈ）、１．３１～１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．６９（ｓ、３Ｆ）、－７６．４９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１７５６、実測値４６８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．６１分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例１００：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ベンジル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１８０）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ベンジル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１８１）の調製
Figure 2023549547000848
 ステップ１：６－［１－ベンジルブト－３－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000849
 １２５ｍＬの密封容器内で、１－フェニルペント－４－エン－２－アミン（６９０ｍｇ、４．２７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）、及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．１ｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２８ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を８０℃で１５分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、白色の固体として、６－［１－ベンジルブト－３－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．２５ｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０９．１２４９４、実測値４１０．５３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７８分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ２：６－（１－ベンジルブト－３－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000850
 ６－（１－ベンジルブト－３－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．２５ｇ、３．０５４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）及び水（６．２ｍＬ）中で水酸化リチウム（７１８ｍｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）と組み合わせ、室温で５分間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水層が酸性になるまで１Ｍ ＨＣｌを添加した。酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を追加の酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、更に精製することなく濃縮し、粘着性の淡黄色の固体として、６－（１－ベンジルブト－３－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１．２ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９５．１０９２８、実測値３９６．１６（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。この物質をその後のステップで直接使用した（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ３：６－（１－ベンジルブト－３－エニルアミノ）－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000851
 ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の６－（１－ベンジルブト－３－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３７５ｍｇ、０．９４８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６６０μＬ、３．７８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．９４６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（３２０ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１時間撹拌させた。反応物をブライン及び水で希釈し、５分間撹拌させた。反応物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、白色の固体として、６－（１－ベンジルブト－３－エニルアミノ）－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（５２２ｍｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７９．２２２９６、実測値６８０．５５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ４：Ｎ－（１－ベンジルブト－３－エニル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000852
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６－（１－ベンジルブト－３－エニルアミノ）－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（５２０ｍｇ、０．７６５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４６０μＬ、２．６４１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１６６ｍｇ、０．８７０７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製し、黄色の半固体として、Ｎ－（１－ベンジルブト－３－エニル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４２５ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６１．２１２４、実測値６６２．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ５：（６Ｒ）－１２－ベンジル－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000853
 窒素を、ＤＣＥ（７０ｍＬ）中のＮ－（１－ベンジルブト－３－エニル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４２５ｍｇ、０．６４２４ｍｍｏｌ）の薄黄色の溶液を通して一晩通気させた。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（９５ｍｇ、０．１２９５ｍｍｏｌ）を３つの部分に分けて、最初に室温で添加し、窒素を５分間通気させた。次いで、薄緑色の溶液を７５℃（予熱した油浴）で２時間撹拌した一方で、他の２つの部分を各３０分おきに添加した。褐色の溶液を室温まで冷却し、次いで、ＤＭＳＯ（１０滴）を添加して触媒をクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンを含むシリカゲル上に乾燥充填した。２４ｇシリカカラム（１％～４０％ＭＴＢＥ／ヘプタン）上のクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の油として（６Ｒ）－１２－ベンジル－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（７６ｍｇ、１９％）を得た。この物質をその後のステップに直接取り込んだ。
ステップ６：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ベンジル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１８０）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ベンジル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１８１）
Figure 2023549547000854
 パラジウム炭素（３０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０２８２ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中の（６Ｒ）－１２－ベンジル－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，９，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（７５ｍｇ、０．０８２９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に室温で添加した。黒色の懸濁液を窒素で５分間パージし、次いで、懸濁液を通して水素を５分間通気した。次いで、混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。黒色の懸濁液を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、蛍光黄色の油（５９ｍｇ）を得た。１２ｇのシリカカラム上のクロマトグラフィー（１％～４０％ＭＴＢＥ／ヘプタン）によるこの油の精製により、黄色の固体（４８ｍｇ）を得た。１５ｇ Ｃ１８カラム上のクロマトグラフィー（５％～９５％アセトニトリル／水中の０．０２％ＨＣｌ）による精製により、黄色の固体（２２ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（セルロース３カラム、ＣＯ２中の３０％メタノール、流量＝４ｍＬ／分、１００バール、４０℃）によるこの固体の精製により、２つのジアステレオマーを分離した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ベンジル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（１０．３５ｍｇ、２３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３１～７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．２１～７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０～３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５～２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１１～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．４１（ｍ、６Ｈ）、１．１６～１．００（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．７０（ｓ、３Ｆ）、－７９．１１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．１７５６、実測値５１６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５７分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ベンジル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（８．０２ｍｇ、１９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２８～７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２１～７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３～２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１３～２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３～１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．２１～１．０９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．６７（ｓ、３Ｆ）、－７６．３５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１５．１７５６、実測値５１６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５９分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例１０１：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（４－フルオロフェニル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１８２）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（４－フルオロフェニル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１８３）の調製
Figure 2023549547000855
 ステップ１：６－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000856
 フラスコ内で、１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エン－１－アミン（５１５ｍｇ、３．１１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．６１２ｍｍｏｌ）、及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を８０℃で１５分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、白色の固体として、６－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（９８０ｍｇ、９４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１３．０９９８８、実測値４１４．０９（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ２：６－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000857
 ６－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（９８０ｍｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で水酸化リチウム（５５５ｍｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）と組み合わせ、室温で５分間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水層が酸性になるまで１Ｍ ＨＣｌを添加した。酢酸エチルで希釈し、結果として得られた層を分離し、後に、水性物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で更に２回抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、更に精製することなく濃縮し、橙色の固体として、６－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（９４０ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９９．０８４２３、実測値４００．８（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ３：Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000858
 ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の６－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（４１２ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７２０μＬ、４．１３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（３５０ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で３０分間撹拌させた。反応物をブライン及び水で希釈し、５分間撹拌させた。反応物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４グラムカラム）によって精製し、灰白色の固体として、Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（６２４ｍｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８３．１９７９、実測値６８４．５９（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８３分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ４：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000859
 アセトニトリル（１３ｍＬ）中のＮ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニルアミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（６２４ｍｇ、０．９１２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５５０μＬ、３．１５８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１９８ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の４０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇゴールドカラム）によって精製し、黄色の半固体として、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５２６ｍｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６５．１８７３、実測値６６６．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ５：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（４－フルオロフェニル）－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000860
 １，２－ジクロロエタン（２２４ｍＬ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）ブト－３－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、０．７５１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素ガスで２０時間通気させることによって脱気した。６５℃のこの溶液に、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（２５ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、当量のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（２５ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌は６５℃で３０分間継続した。次いで、当量のＺｈａｎ触媒－１Ｂ（２５ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６５℃で２時間継続した。室温まで冷却すると、触媒を数滴のＤＭＳＯ（約５～６滴）でクエンチし、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～９０％酢酸エチルで溶出する４０ｇカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の泡として（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（４－フルオロフェニル）－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２３５ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３７．１５６、実測値６３８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５９分（ＬＣ法Ｅ）。生成物は、出発物質から分離することが困難であり、約８３％純度においてその後のステップで直接使用された。
ステップ６：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（４－フルオロフェニル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１８２）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（４－フルオロフェニル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１８３）
Figure 2023549547000861
 （６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（４－フルオロフェニル）－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２４０ｍｇ、０．３７６５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１２ｍＬ）中に溶解させた。窒素を混合物内に５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（２４５ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．１１５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水素をバルーンで５分間通気させ、反応混合物を水素下にて室温で一晩撹拌した。水素バルーンを、窒素を含むものによって置き換え、次いで、本システムを空気に開放し、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下の蒸発によって濃縮した。残渣を、１０ｇのシリカゲル上に乾燥装填し、ヘプタン中の酢酸エチル（０～３０％）で溶出する２４ｇシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、黄色の泡沫状固体（１３５ｍｇ、ＬＣＭＳによる９７．５％純度、６７．３％収率）を得た。この生成物を、キラルＳＦＣ（セルロース４カラム、ＣＯ２中の１０％メタノール、流量＝３ｍＬ／分、１００バール、４０℃）によって精製して、２つのジアステレオマーを分離した。単離された第１のピークは、黄色の固形泡としての（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（４－フルオロフェニル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（５４ｍｇ、２７％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５７～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６～４．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９２～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３２～２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０７～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．２０（ｍ、５Ｈ）、－１．１９～１．０６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．２６（ｓ、３Ｆ）、－７９．０９（ｓ、３Ｆ）、－１１４．８７～－１１４．９８（ｍ、１Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１９．１５０５、実測値５２０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７３分（ＬＣ法Ｃ）。
第２の単離されたジアステレオマーは、黄色の固形泡としての（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（４－フルオロフェニル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（４４ｍｇ、２２％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５６～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２～４．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４０～２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１５～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８７～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７４～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５４～１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．３１～１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．１８～１．０５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．２３（ｓ、３Ｆ）、－７６．３０（ｓ、３Ｆ）、－１１４．８８～－１１５．０３（ｍ、１Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１９．１５０５、実測値５２０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７６分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例１０２：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－オキサゾール－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１８４）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－オキサゾール－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１８５）の調製
Figure 2023549547000862
 ステップ１：（Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549547000863
 ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のオキサゾール－２－カルボアルデヒド（１０ｇ、１０３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（７４ｇ、６１４．７８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．３ｇ、５．１７３１ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６．５ｇ、１３６．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００ｇカラム、ジクロロメタン中の酢酸エチル、０％～３０％）によって精製し、油として生じさせ、これが静置時に結晶化し、薄黄色の固体として、（Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（１３．２ｇ、６４％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２００．０６１９、実測値２０１．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４６分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ２：２－メチル－Ｎ－（１－オキサゾール－２－イルペント－４－エニル）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549547000864
 －７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．４９６８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウム（２．５ｍＬの２Ｍ、５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル中のブロモ（ブト－３－エニル）マグネシウム（７．５ｍＬの０．５Ｍ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。出発材料の完全な消費がＨＰＬＣ分析によって観察されるまで、反応物を－７８℃で保持した。反応物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗製の褐色がかかった油として、スルフィナミド２－メチル－Ｎ－（１－オキサゾール－２－イルペント－４－エニル）プロパン－２－スルフィンアミド（４５０ｍｇ、７０％）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５６．１２４５、実測値２５７．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５７分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ３：１－オキサゾール－２－イルペント－４－エン－１－アミン（塩酸塩）
Figure 2023549547000865
 メタノール（１０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（１－オキサゾール－２－イルペント－４－エニル）プロパン－２－スルフィンアミド（１．０１ｇ、３．９３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の塩酸（１０ｍＬの２Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで、結果として得られた灰色の固体をジエチルエーテル／メタノール９／１（５０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、０℃で１時間撹拌した。灰色の懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、薄黄色の粉末として、１－オキサゾール－２－イルペント－４－エン－１－アミン（塩酸塩）（７００ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．８３～５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．０９～４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．１２～１．９７（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５２．０９５、実測値１５３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１１分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ４：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－Ｎ－（１－オキサゾール－２－イルペント－４－エニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000866
 アセトニトリル（８．４ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール（４２０ｍｇ、０．８０３４ｍｍｏｌ）及び１－オキサゾール－２－イルペント－４－エン－１－アミン（塩酸塩）（１７０ｍｇ、０．９０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（４０４．３２ｍｇ、５６０μＬ、３．９９５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間還流させた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ジクロロメタン中のヘプタンの勾配、０％～２０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を減圧下で濃縮し、褐色がかかった油及び２つのジアステレオマーの混合物として、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－Ｎ－（１－オキサゾール－２－イルペント－４－エニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３７０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、５．９６～５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．６３～５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５～４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２～３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３１～２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１６～１．９７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３８．１７１２、実測値６３９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２－オキサゾール－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，８，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000867
 ５００ｍＬのオーブンで乾燥させた丸底フラスコ内で、ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－Ｎ－（１－オキサゾール－２－イルペント－４－エニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３７０ｍｇ、０．５７９５ｍｍｏｌ）の脱気溶液を窒素雰囲気下で７０℃まで加熱した。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（５２ｍｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって２つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ジクロロメタン中の２％の酢酸エチルのアイソクラティック実行）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を減圧下で濃縮し、薄黄色の泡及び２つのジアステレオマーの混合物として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２－オキサゾール－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，８，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１６２ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０～８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．２２～８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３９～７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．０３～５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．７５～５．４７（ｍ、２Ｈ）、４．８７～４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９４～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４１～２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．９８～１．７４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．８３（ｓ、３Ｆ）、－６２．９２（ｓ、３Ｆ）、－７３．６０（ｓ、３Ｆ）、－７３．７０（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１０．１３９９、実測値６１１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－オキサゾール－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１８４）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－オキサゾール－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１８５）
Figure 2023549547000868
 （６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２－オキサゾール－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７）２，４，８，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１６０ｍｇ、０．２６２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（１７０ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０７９９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。結果として得られた混合物を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（１５．５ｇカラム、水（０．１％ギ酸）中の５％～９５％のアセトニトリルの勾配）によって精製して、２つのジアステレオマーの混合物を提供した。これらのジアステレオマーを、４ｍＬ／分の流量においてＣＯ２中の１０％メタノールで溶出する、４０℃におけるセルロース１カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒径）上のキラルＳＦＣによって分離し、２つの個々のエナンチオマーを得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の油、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－オキサゾール－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（１７ｍｇ、１３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８～４．９７（ｍ、１Ｈ）、２．３８～２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１６～２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８７～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８～１．３４（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．３５（ｓ、３Ｆ）、－７６．５０（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９２．１３４５、実測値４９２．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の油、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－オキサゾール－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１８ｍｇ、１４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９～４．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７２～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３４～２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１３～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７７～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６６～１．４５（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．３９（ｓ、３Ｆ）、－７９．０５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９２．１３４５、実測値４９２．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０８分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例１０３：（６Ｒ）－１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－６－オール（化合物１８６）の調製
Figure 2023549547000869
 ステップ１：２，２－ジメチルアジリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000870
 ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のＮ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０１０ｇ、２５．９４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－ＴｓＣｌ（５．９５９ｇ、３１．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を氷水浴中で冷却した。水酸化カリウム（１７．３０２ｇ、２６２．１３ｍｍｏｌ）を、いくつかのバッチで反応混合物に添加した。次いで、反応物を還流するように加熱し、１時間撹拌した。大量の白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。２つの層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し（３５℃の浴温度、１１０トル真空）、透明な液体として、２，２－ジメチルアジリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４９ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．０３（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ２：Ｎ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバミン酸ベンジル
Figure 2023549547000871
 ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（４．９１４ｇ、１７．０４７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４．３１ｇ、５１．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（８．７２３５ｇ、７．３ｍＬ、５１．１３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、氷浴中で１時間、室温で一晩撹拌した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～６０％エーテルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゲルとして、Ｎ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバミン酸ベンジル（９．２ｇ、１００％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２２．１４５３、実測値４２３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４３分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ３：Ｎ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］アミノ］カルバミン酸ベンジル
Figure 2023549547000872
 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］アミノ］カルバミン酸ベンジル（９．２ｇ、１６．９８９ｍｍｏｌ）の溶液内に、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中の１７０ｍＬの０．５Ｍ、８５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ（８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（６．６６ｇ、２０ｍＬの３０％ｗ／ｗ、５８．７３９ｍｍｏｌ）の水溶液を反応混合物に添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～６０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡として、Ｎ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］アミノ］カルバミン酸ベンジル（６．４０５ｇ、８６％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４０．１５５９、実測値４４１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９５分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ４：Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000873
 反応バイアルを、Ｎ－［［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］アミノ］カルバミン酸ベンジル（６．４０５ｇ、１４．５４３ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルアジリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．２ｇ、１２３．８１ｍｍｏｌ）で充填した。反応物を８０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ヘキサン中の０％～４０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製し、透明な液体として、Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８６８ｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．２８１８、実測値６１２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７２分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ５：Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000874
 酢酸エチル（１００ｍＬ）中のＮ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９１２ｇ、３．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６３０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１気圧の水素（水素バルーン）下で３時間撹拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の０％～６０％酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゲルとして、Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０８３ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５１～７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．４５～３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３７～３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３～２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．３６（ｍ、１１Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７７．２４５１、実測値４７８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０７分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ６：Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－［［［６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバモイル］ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000875
 無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のＮ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－（ヒドラジンカルボニル）ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４７．５ｍｇ、０．３０８９ｍｍｏｌ）及び６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（９２ｍｇ、０．３６４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３１２．１８ｍｇ、０．４３ｍＬ、３．０８５１ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物（１９７．７６ｍｇ、０．３７ｍＬの５０％ｗ／ｗ、０．３１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゲルとして、Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－［［［６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバモイル］ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０１ｍｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１１．２３３９、実測値７１２．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５６分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ７：Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－［５－［６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000876
 アセトニトリル（４ｍＬ）中のＮ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－［［［６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバモイル］ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０１ｍｇ、０．２８２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３６３．５８ｍｇ、０．４９ｍＬ、２．８１３２ｍｍｏｌ）の溶液内に、ｐ－ＴｓＣｌ（５９ｍｇ、０．３０９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和含水塩化アンモニウム（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、褐色の固体として、Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－［５－［６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６．６ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６９３．２２３３、実測値６９４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８４分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ８：Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－４－［５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000877
 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－５，５，５－トリフルオロ－４－［５－［６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６．６ｍｇ、０．１１４９ｍｍｏｌ）の溶液内に、トリフェニルホスフィン（１２２ｍｇ、０．４６５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２，２，２－トリクロロアセトニトリル（３３．１２０ｍｇ、０．０２３ｍＬ、０．２２９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゲルとして、Ｎ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－４－［５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．３ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４６～７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２～３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５～２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７７～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１１．１８９４、実測値７１２．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１２分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ９：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１１，１１－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン
Figure 2023549547000878
 無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－［２－［（４Ｒ）－４－ベンジルオキシ－４－［５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ］－２－メチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．３ｍｇ、０．０２９９ｍｍｏｌ）の溶液内に、ＴＦＡ（７４０ｍｇ、０．５ｍＬ、６．４８９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥試薬を濾過した。ＤＩＥＡ（１４．８４０ｍｇ、０．０２ｍＬ、０．１１４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質の全てを真空下で除去し、黄色のゲルとして、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１１，１１－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン（１８ｍｇ、９９％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７５．１６０３、実測値５７６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８分。粗生成物を精製することなく次のステップ反応で使用した（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ１０：（６Ｒ）－１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－６－オール（化合物１８６）
Figure 2023549547000879
 エタノール（５ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１１，１１－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン（１８ｍｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ）の溶液内に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１気圧の水素ガス下で３日間撹拌した。触媒を、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０％～１００％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製し、黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１１，１１－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－６－オール（７．３ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝７．６、７．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９～３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．５３～２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９６～１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは２つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２、実測値４５６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７９分（ＬＣ法Ｈ）。
実施例１０４：（６Ｒ，８Ｒ）－１７－アミノ１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，８－ジオール（化合物１８７）、（６Ｒ，８Ｓ）－１７－アミノ１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，８－ジオール（化合物１８８）、（６Ｒ）－１７－アミノ１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，９－ジオール（エナンチオマー１）（化合物１８９）、及び（６Ｒ）－１７－アミノ１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，９－ジオール（エナンチオマー２）（化合物１９０）の調製
Figure 2023549547000880
 ステップ１：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－８－オール及び（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オール（位置異性体ジアステレオマーの混合物）
Figure 2023549547000881
 ボランテトラヒドロフラン複合体（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．５ｍｍｏｌ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。水（１．３ｍＬ）を０℃で滴加した（発熱性）。含水水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ、２Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）及び水中の過酸化水素（５２４．４８ｍｇ、１．３５ｍＬ、５．３９６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を、室温で１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色の固体及びジアステレオマーの位置異性体混合物として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－８－オール及び（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オール（位置異性体ジアステレオマーの混合物）（３０５ｍｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８９．１７６、実測値５８９．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２６分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ２：（６Ｒ，８Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，８－ジオール（化合物１８７）、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，９－ジオール（ジアステレオマーの混合物）、及び（６Ｒ，８Ｓ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，８－ジオール（化合物１８８）
Figure 2023549547000882
 室温におけるメタノール（６ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－８－オール及び（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－９－オールの混合物（位置異性体の混合物）（２００ｍｇ、０．２７０１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ、０．５６３８ｍｍｏｌ）を添加した。黒色の懸濁液を窒素で５分間パージし、次いで、懸濁液を通して水素を５分間通気させた。次いで、混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。黒色の懸濁液を窒素でパージし、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄されたセライト上で濾過し、濾液を真空下で濃縮した。水（＋０．０２％ＨＣｌ）中の１％～８５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣ（カラム１）（５０ｇ Ｃ１８カラム）による精製により、３つの生成物を得た。
カラム１から溶出する第１の位置異性体／エナンチオマーは、依然として不純物で汚染されており、水（＋０．０２％ＨＣｌ）中の１％～８５％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣ（カラム２）（５０ｇ Ｃ１８カラム）によって更に精製され、黄色の固体として、（６Ｒ，８Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，８－ジオール（４．４ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４８５、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８５分（ＬＣ法Ｃ）。
カラム１から溶出する第２の生成物ピークを、水（＋０．０２％ＨＣｌ）中の５％～８０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣ（カラム３）（１５ｇ Ｃ１８カラム）によって更に精製し、１４．５ｍｇの黄色の固体及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，９－ジオール（ジアステレオマーの混合物）の分離不可能な混合物を得た。この物質をその後のステップに直接取り込んだ。
カラム１から溶出する第３の位置異性体／エナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ，８Ｓ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，８－ジオール（６６ｍｇ、５２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｔｄ、Ｊ＝９．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔｄ、Ｊ＝１２．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７～１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４１～１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６３．８７（ｓ、３Ｆ）、－８１．０７（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２１分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ３：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，９－ジオール（エナンチオマー１）（化合物１８９）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，９－ジオール（エナンチオマー２）（化合物１９０）
Figure 2023549547000883
 （６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，９－ジオール（ジアステレオマーの混合物）（３８ｍｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、ＣＯ２中の７％ＭｅＯＨで溶出するＬｕｘセルロース１カラム（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したＳＦＣによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，９－ジオール（エナンチオマー１）（１８．９ｍｇ、６０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．９６～４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８～２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７～１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６６～１．４７（ｍ、５Ｈ）、１．４６～１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ－６５．５２（ｓ、３Ｆ）、－７９．６５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１１分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，９－ジオール（エナンチオマー２）（１０．３ｍｇ、３２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７８～４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０８～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９６～１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６６～１．３６（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ－６５．５４（ｓ、３Ｆ）、－８２．０１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１４分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ４：結晶化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａの固体形態特性評価
Ａ．単結晶Ｘ線回折
結晶化合物１８８のジクロロメタン溶媒和形態Ａの単結晶を、ジクロロメタンから成長させた。Ｘ線回折データを、Ｃｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７８Å）及びＣＰＡＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋで取得した。構造を、ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２００８）Ａ６４，１１２－１２２）を使用して解明し、精密化し、結果を以下の表９に要約する。
Figure 2023549547000884
実施例１０５：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－シクロプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１９１）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－シクロプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１９２）の調製
Figure 2023549547000885
 ステップ１：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－シクロプロピルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000886
 アセトニトリル（６ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール（１５８ｍｇ、０．３０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、０．２０２２ｍＬ、１．１６０６ｍｍｏｌ）、続いて、アセトニトリル（１ｍＬ）中の１－シクロプロピルペント－４－エン－１－アミン（５０ｍｇ、０．３９９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をシリカゲル（約１ｇ）上に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘプタン中の１０％～３０％酢酸エチルを溶出する）によって精製し、無色の油として６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－シクロプロピルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１８３ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４２～７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．０５～５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．８４～５．７０（ｍ、２Ｈ）、５．３５～５．２１（ｍ、２Ｈ）、５．０５～４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３１～３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２３～２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．０２～０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．６８～０．５９（ｍ、１Ｈ）、０．５７～０．４８（ｍ、１Ｈ）、０．４５～０．２８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．５９（ｓ、３Ｆ）、－７３．４４～－７３．５８（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＮＭＲは、ジアステレオマーの１：１混合物を示す。生成物は、ＬＣＭＳ上でイオン化しなかった。保持時間：２．４１分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－シクロブチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，８，１４（１８），１５－ヘキサエン
Figure 2023549547000887
 乾燥した２５０ｍＬフラスコを１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）で充填した。溶媒を窒素で３０分間通気させた。Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（２７ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）を穏やかな窒素流下で添加した。混合物を窒素で１０分間通気させ、６６℃まで加熱した。１，２－ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－シクロプロピルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１８３ｍｇ、０．２９９２ｍｍｏｌ）の窒素通気溶液を１時間にわたって滴加した。添加が終了した後、混合物を窒素で６分間通気させた。混合物を、６６℃で０．５時間撹拌し続け、室温まで冷却し、次いで、５滴のＤＭＳＯを添加して触媒をクエンチした。混合物をシリカゲル（３ｇ）上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、ヘプタン中の５％～２５％酢酸エチルの勾配で溶出する）によって精製し、淡黄色の固体として（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－シクロブチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，８，１４（１８），１５－ヘキサエン（１３２ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２～８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４５～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．９５～５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．６３～５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．０２～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７２～４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１９～２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４９～２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１３～１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．１９～０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．６９～０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．３４～０．１７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６３．８３～－６４．９８（ｍ、３Ｆ）、－７２．６９～－７４．１３（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。
ステップ３：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－シクロプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000888
 （６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－シクロプロピル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，８，１４（１８），１５－ヘキサエン（１３２ｍｇ、０．２２６２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）（４１ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）及びメタノール（６ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、１０％パラジウム炭素（５１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びメタノール（６ｍＬ）で室温で水素雰囲気（バルーン）下にて室温で一晩再び水素化した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘプタン中の１０％～３０％酢酸エチルを溶出する）によって精製し、淡黄色の油として（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－シクロプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１００ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３～７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．８５～２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４８～１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．８７～１．４６（ｍ、７Ｈ）、１．３９～１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０４～０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．７８～０．６８（ｍ、１Ｈ）、０．５６～０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．２４～０．１０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．１２（ｓ、３Ｆ）、－７６．４９～－８１．４９（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９、実測値４６６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４９分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ４：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－シクロプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１９１）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－シクロプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１９２）
Figure 2023549547000889
 （６Ｒ）－１７－アミノ－１２－シクロプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１３０ｍｇ、０．２７９３ｍｍｏｌ）の２つのジアステレオマーを、ＣＯ２移動相（流量＝４ｍＬ／分、カラム温度＝４０℃）における８％メタノールを用いたアミロース１カラムを使用したキラルＳＦＣ法によって分離した。次いで、各ジアステレオマーを含有する画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて（アセトニトリル／水混合物）、２つのジアステレオマーを得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、淡黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－シクロプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（３１ｍｇ、２４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３５～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１３～２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７９～１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５６～１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．３４～１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．０９～０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．７３～０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．４８～０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．１４～０．０４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．７３（ｓ、３Ｆ）、－７６．２９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９、実測値４６６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４９分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、淡黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－シクロプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（２８ｍｇ、２１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１～２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６３～２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０７～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．３９（ｍ、６Ｈ）、１．２３～１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０８～０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．７１～０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．４８～０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．１５～０．０５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．７３（ｓ、３Ｆ）、－７９．１４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６５．１５９９、実測値４６６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５分（ＬＣ法Ｃ。
実施例１０６：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロヘキサン］－６－オール（化合物１９３）の調製
Figure 2023549547000890
 ステップ１：６－［（１－アリルシクロペンチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000891
 フラスコ内で、１－アリルシクロヘキサンアミン（５１５ｍｇ、３．６９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）、及び６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（９５０ｍｇ、３．００４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２３ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を８０℃まで１５分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０グラムカラム）によって精製し、白色の固体として、６－［（１－アリルシクロペンチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８９９ｍｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８７．１４０６、実測値３８８．５３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８３分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ２：６－［（１－アリルシクロヘキシル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000892
 ６－［（１－アリルシクロヘキシル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８９９ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）、ＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）中でＬｉＯＨ（５００ｍｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）と組み合わせ、室温で５分間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水層が酸性になるまで１Ｍ ＨＣｌを添加した。酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水性物を追加の酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、更に精製することなく濃縮し、灰白色の固体として、６－［（１－アリルシクロヘキシル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（８６０ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７３．１２４９４、実測値３７４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ３：６－［（１－アリルシクロヘキシル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000893
 ＤＭＦ（１４．５ｍＬ）中の６－［（１－アリルシクロヘキシル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３９０ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７２０μＬ、４．１３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９７ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（３５２ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１０分間撹拌させた。反応物をブライン及び水で希釈し、５分間撹拌させた。反応物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムカラム）によって精製し、粘着性の薄橙色の固体として、６－［（１－アリルシクロヘキシル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（５７５ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５７．２３８６、実測値６５８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分（ＬＣ法Ｒ）。
ステップ４：（９Ｒ）－９－ベンジルオキシ－１５－ニトロ－９，１７－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［２，１１，１２，１８－テトラザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ－１（１８），５，１４，１６－テトラエン－３，１’－シクロヘキサン］－１０，１３－ジオン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000894
 窒素を、ＤＣＥ（１８０ｍＬ）中の６－［（１－アリルシクロヘキシル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（５７５ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の薄黄色の溶液を通して一晩通気させた。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（１３０ｍｇ、０．１７７２ｍｍｏｌ）を３つの部分に分けて、最初に室温で添加し、窒素を３分間通気させた。次いで、薄緑色の溶液を６０℃（予熱した油浴）で撹拌した一方で、他の２つの部分を各３０分おきに添加した。混合物を、触媒の最後の添加後に６０℃で１時間撹拌した。褐色の溶液を室温まで冷却し、次いで、ＤＭＳＯ（１０滴）を添加して触媒をクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を、２４ｇシリカカラム上の順相クロマトグラフィー（ヘプタン中の１％～４０％ＭＴＢＥ）によって精製し、薄黄色の油として、（９Ｒ）－９－ベンジルオキシ－１５－ニトロ－９，１７－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［２，１１，１２，１８－テトラザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ－１（１８），５，１４，１６－テトラエン－３，１’－シクロヘキサン］－１０，１３－ジオン（Ｅ／Ｚ混合物）（４４６ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．０９～６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．７０～５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０９～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９～１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４５～１．１２（ｍ、７Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．２０７３、実測値６２９．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．６４分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ５：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２，１’－シクロヘキサン］（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000895
 ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中の（９Ｒ）－９－ベンジルオキシ－１５－ニトロ－９，１７－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［２，１１，１２，１８－テトラザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ－１（１８），５，１４，１６－テトラエン－３，１’－シクロヘキサン］－１０，１３－ジオン（Ｅ／Ｚ混合物）（２６０ｍｇ、０．３７１７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６０ｍｇ、０．５３４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の２５％の２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イム；クロリド（７３ｍｇ、０．４３１８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。イミダゾリウム中間体の形成が、１０分で完了した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をトルエン（８ｍＬ）中に溶解させた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。暗い色の混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の褐色の油として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２，１’－シクロヘキサン］（Ｅ／Ｚ混合物）（３２０ｍｇ、１１５％、物質は粗製であり、不純物を含有する）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．１９６７、実測値６１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．４分。この物質をその後のステップに直接取り込んだ（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ６：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロヘキサン］－６－オール（化合物１９３）
Figure 2023549547000896
 パラジウム炭素（１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の粗（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２，１’－シクロヘキサン］（Ｅ／Ｚ混合物）（４０ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）の脱気した褐色の溶液に室温で添加した。窒素を、黒色の混合物を通して通気させ、次いで、水素（１気圧）を、混合物を通して５分間通気させた。混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。次いで、黒色の懸濁液を窒素で５分間パージし、次いで、セライト上で濾過した。ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。蛍光黄色の濾液を真空下で濃縮して、粗製の黄色の固体を得た。同様の様式で作製された粗生成物の第２のロットを、このロットと組み合わせて、粗（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロヘキサン］－６－オール（２４２ｍｇ、０．４０７１ｍｍｏｌ）を得て、次いで、これを、５０ｇ Ｃ１８カラム上の逆相クロマトグラフィー（５％～８５％アセトニトリル／水中の０．０２％ＨＣｌ）によって精製し、黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，１’－シクロヘキサン］－６－オール（１６２ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、３．１０～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１８～２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９４～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８３～１．４４（ｍ、１３Ｈ）、１．４４～１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３０～１．１７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ－６５．２７（ｓ、３Ｆ）、－８０．９５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．１９１２、実測値４９４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７７分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例１０７：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー１、シスジオール）（化合物１９４）及び１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー２、シスジオール）（化合物１９５）の調製
Figure 2023549547000897
 ステップ１：３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（シスジオール）
Figure 2023549547000898
 火炎乾燥させたフラスコを、２－アリルオキシ－２－メチルプロパン（３５９ｍｇ、２．７９８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．５ｍＬ）、及びＴＭＥＤＡ（２８６．７５ｍｇ、０．３７ｍＬ、２．４６７６ｍｍｏｌ）で充填した。次いで、フラスコをドライアイスアセトン浴中で冷却し、ｓｅｃ－ブチルリチウムシクロヘキサン溶液（１．７６ｍＬの１．４Ｍ、２．４６４ｍｍｏｌ）で滴加処理した。４５分後、トリメチルアルミニウム（１．２３ｍＬの２Ｍヘプタン溶液、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に４５分間撹拌した。３，３，３－トリフルオロ－２－オキソ－プロパン酸エチル（３３３．５８ｍｇ、０．２６ｍＬ、１．９６１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を冷浴中で更に４時間撹拌した。反応物を１Ｎ含水ＨＣｌ（約４０ｍＬ）でクエンチし、室温で数分間激しく撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１×４０ｍＬ、２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、無色の油及び主要なラセミシス異性体として、３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（シスジオール）（３４１ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１～５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８～４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．３５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。この生成物は、約６．５％のラセミトランスジオール異性体で汚染されていた。
ステップ２：２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（シスジオール）
Figure 2023549547000899
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（３．２４ｇ、１１．３９８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（５６３ｍｇ、鉱油中６０％ｗ／ｗ、１４．０７６ｍｍｏｌ）で処理した。４０分後、ブロモメチルベンゼン（２．６４５９ｇ、１．８４ｍＬ、１５．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで徐々に加温し、一晩撹拌した。反応混合物に、水（４５０ｍＬ）を添加し、水層をＭＴＢＥ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）によって精製し、無色の油として、２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（シスジオール）（３．８６ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４６～７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．９、９．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７～５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．９２～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７９～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６５．５０（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７４．１７０５、実測値３９７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：２．４５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸（シスジオール）
Figure 2023549547000900
 水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．１３ｇ、２８．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸エチル（シスジオール）（３．４ｇ、８．６９０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を７０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、メタノールの大部分を除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、１Ｎ含水ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として、２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸（シスジオール）（３．２９ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４５～７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４～５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７～４．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６４．７７（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。保持時間：２．１５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（シスジオール）
Figure 2023549547000901
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エン酸（シスジオール）（３．２９ｇ、８．４３５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５４１０ｇ、３．５ｍＬ、２５．１１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（６．４６ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２０分間撹拌した。氷浴中で冷却し、ヒドラジン水和物（６．７０８ｇ、１０ｍＬ、８７．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。約１０分後、氷浴を除去し、反応物を室温で約１８時間撹拌した。反応混合物に、水（４５０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）によって精製し、無色の油として、２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（シスジオール）（２．８３６ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４５～７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４、１０．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１～４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６７．２８（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６０．１６６１、実測値３０５．１（Ｍ－５５）＋；保持時間：２．１３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（シスジオール）
Figure 2023549547000902
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（７７５ｍｇ、２．２３１６ｍｍｏｌ）及び２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（シスジオール）（７５０ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（９３３ｍｇ、２．４５３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３４．２４ｍｇ、０．７２ｍＬ、４．１３３６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。５分後に氷浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、水（１００ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、濃厚な琥珀色の油として、Ｎ’－［２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（シスジオール）（１．１３６ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．０２～５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．８５～５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．５０～５．２９（ｍ、３Ｈ）、５．２７～５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０９～４．９１（ｍ、３Ｈ）、２．１３～１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６４．５１（ｓ、３Ｆ）、－６８．７５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８９．２６４８、実測値６３４．２（Ｍ－５５）＋；保持時間：２．５９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：６－［５－［１－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（シスジオール）
Figure 2023549547000903
 アセトニトリル（８ｍＬ）中のＮ’－２－ベンジルオキシ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（シスジオール）（３３５ｍｇ、０．４８５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２２．６０ｍｇ、０．３ｍＬ、１．７２２３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで加熱し、次いで、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１０６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶液を１／４の体積に濃縮し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、淡黄色の油として、６－［５－［１－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（シスジオール）（３１２ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、９．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３～５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．３６～５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０８～４．６７（ｍ、５Ｈ）、２．１４～１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６４．５８（ｓ、３Ｆ）、－６６．６２（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７１．２５４２、実測値６１６．２（Ｍ－５５）＋；保持時間：４．５３分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ７：４－ベンジルオキシ－４－［５－［６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５，５，５－トリフルオロ－ペント－１－エン－３－オール（シスジオール）
Figure 2023549547000904
 ジクロロメタン（１４ｍＬ）及びＴＦＡ（１０．３６０ｇ、７ｍＬ、９０．８５９ｍｍｏｌ）中の６－［５－［１－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（シスジオール）（１．４ｇ、２．０８４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和含水重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色の油として、４－ベンジルオキシ－４－［５－［６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５，５，５－トリフルオロ－ペント－１－エン－３－オール（シスジオール）（１．０５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５～５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３３～５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９９～４．７４（ｍ、５Ｈ）、４．５２～４．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．７９（ｓ、３Ｆ）、－６７．３７（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．１９１６、実測値６１６．０３（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．０７分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ８：６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－７－オール（Ｅ／Ｚオレフィン混合物、シスジオール）
Figure 2023549547000905
 ２５０ｍＬのオーブンで乾燥させた丸底フラスコ内で、４－ベンジルオキシ－４－［５－［６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５，５，５－トリフルオロ－ペント－１－エン－３－オール（シスジオール）（１５０ｍｇ、０．２４３７ｍｍｏｌ）の脱気溶液を窒素雰囲気下で７０℃まで加熱した。次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（３０ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって２つの部分に分けて添加した。結果として得られた混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．１％ギ酸を含有する）中の５％～９０％アセトニトリルで溶出する５０ｇ Ｃ１８カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として、６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－７－オール（Ｅ／Ｚオレフィン混合物、シスジオール）（７０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４０～７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７～５．５７（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９～２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１４～１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．４３（ｓ、３Ｆ）、－６６．７１（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８７．１６０３、実測値５８８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７８分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ９：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー１、シスジオール）（化合物１９４）及び１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー２、シスジオール）（化合物１９５）
Figure 2023549547000906
 メタノール（２．５ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－７－オール（Ｅ／Ｚオレフィン混合物、シスジオール）（４６ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲及び真空気下で連続して３回パージした。１０重量％パラジウムを炭素（４５ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水素雰囲気及び真空下で連続して２回パージし、反応物を水素雰囲気下にて室温で１７時間撹拌させた。反応物を窒素雰囲気下でパージし、混合物を、セライトのパッド上で濾過し、メタノールで洗浄した。混合物を減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、２７ｍｇの黄色の固体を得た。７５ｍＬ／分の流量とともに１０％ＭｅＯＨ（０．１％ジエチルアミン）／９０％ＣＯ２の勾配を使用した、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（２５０×２１．２ｍｍ、５μＭカラム）を使用したＳＦＣ（試料がメタノール中に１８ｍｇ／ｍＬで溶解された）による精製により、２つのエナンチオマーを得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、強い黄色の固体、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー１、シスジオール）（１０．２ｍｇ、２７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４～１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５０～１．１０（ｍ、１２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．３１（ｓ、３Ｆ）、－７３．６６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４７分（ＬＣ法ＢＢ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、強い黄色の固体、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー２、シスジオール）（１０．２ｍｇ、２７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．４４～４．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４９～１．１１（ｍ、１２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．３２（ｓ、３Ｆ）、－７３．６６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４７分（ＬＣ法ＢＢ）。
実施例１０８：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物１９６）の調製
Figure 2023549547000907
 ステップ１：Ｎ－（４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000908
 ４－アミノ－４－メチル－ペンタン－１－オール（８ｇ、６４．８５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム（２０ｇ、２３８．０８ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２１．５ｇ、２２．６３２ｍＬ、９８．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を、水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～５０％のアセトンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色のワックスとして、Ｎ－（４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、１．７５～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１７．１６７８、実測値２１８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２６分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ２：２－（トリフルオロメチル）オキシラン－２－カルボン酸ベンジル
Figure 2023549547000909
 ジオキサン（５５０ｍＬ）及び水（１１０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）プロプ－２－エン酸ベンジル（２５．５ｇ、１１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４７ｇ、５５９．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物に、オキソン（６８．５ｇ、２２２．８５ｍｍｏｌ）を、８０分間にわたって激しく撹拌しながら分割して添加した。反応物を、０℃で更に２０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、更に１．５時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、次いで、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、２－（トリフルオロメチル）オキシラン－２－カルボン酸ベンジル（２４ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４３～７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．４９～５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２３～３．１８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。保持時間：３．１分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ３：２－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－プロパン酸ベンジル
Figure 2023549547000910
 無水アセトニトリル（２１．５ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）オキシラン－２－カルボン酸ベンジル（５ｇ、１９．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０５ｇ、２２．０７７ｍｍｏｌ）及び過塩素酸マグネシウム（２．２２ｇ、９．９４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％アセトンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、２－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－プロパン酸ベンジル（１．５ｇ、１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４８～７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．５１～４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６～３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４３～３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．６１～１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５２～１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６３．２１８１７、実測値４６４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８１分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ４：２－ベンジルオキシ－２－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン酸ベンジル
Figure 2023549547000911
 オーブンで乾燥させたフラスコを、アルゴン下でＮａＨ（７３０ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、１８．２５２ｍｍｏｌ）で充填し、ヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。懸濁液を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－プロパン酸ベンジル（３．１ｇ、６．０１９６ｍｍｏｌ）を（２分にわたって）滴加した。反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、ブロモメチルベンゼン（２．３８２４ｇ、１．７ｍＬ、１３．６５１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（２４１ｍｇ、０．６５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で７時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと加温し、１３時間撹拌した。反応物を０℃の飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～２０％ジエチルエーテルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、無色の油として、２－ベンジルオキシ－２－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン酸ベンジル（１．７ｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８～７．２７（ｍ、１０Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０～３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５２～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５３．２６５１４、実測値５５４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．６４分（ＬＣ法Ｈ）。
ステップ５：２－ベンジルオキシ－２［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン酸
Figure 2023549547000912
 ＴＨＦ（７．２ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－２－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン酸ベンジル（２．４ｇ、４．３３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９１３ｍｇ、２１．７５７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｈ２Ｏ（２．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。混合物を、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ＨＣｌ（２６ｍｍｏｌの１Ｍ、２６ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油として、２－ベンジルオキシ－２－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン酸（２．１１５ｇ、１００％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４３～７．２９（ｍ、５Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５～１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。プロトンＮＭＲ場では酸プロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６３．２１８１７、実測値４６４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：６．３７分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ６：Ｎ－［４－［２－ベンジルオキシ－３，３，３－トリフルオロ－２－（ヒドラジンカルボニル）プロポキシ］－１，１－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000913
 ＤＭＦ（１７．８ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－２－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン酸酸（２ｇ、４．０９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．３４ｇ、６．１５４２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２３４２ｇ、１．７ｍＬ、１２．１９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた黄色の溶液を４２分間撹拌し、０℃まで冷却し、次いで、ヒドラジン（３．０６３０ｇ、３ｍＬ、９５．５８４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、室温まで加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、４５分にわたってヘキサン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、無色の油として、Ｎ－［４－［２－ベンジルオキシ－３，３，３－トリフルオロ－２－（ヒドラジンカルボニル）プロポキシ］－１，１－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６４．２ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．８８～４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６～３．４９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．６６～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。１Ｈ ＮＭＲでは２つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７７．２４５０６、実測値４７８．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：５．５分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ７：Ｎ－［４－［２－ベンジルオキシ－３，３，３－トリフルオロ－２－［［［６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバモイル］プロポキシ］－１，１－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000914
 ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＮ－［４－［２－ベンジルオキシ－３，３，３－トリフルオロ－２－（ヒドラジンカルボニル）プロポキシ］－１，１－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６４．２ｍｇ、１．１８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５４７．６８ｍｇ、０．５６ｍＬ、６．９２３９ｍｍｏｌ）、６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３１３ｍｇ、１．２４１６ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（１．２５ｇ、１．９６４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、黄色のガラス状物質として、Ｎ－［４－［２－ベンジルオキシ－３，３，３－トリフルオロ－２－［［［６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバモイル］プロポキシ］－１，１－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１１．２３３９、実測値７１２．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：６．８７分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ８：［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023549547000915
 ＣＨ３ＣＮ（２．１５ｍＬ）中のＮ－［４－［２－ベンジルオキシ－３，３，３－トリフルオロ－２－［［［６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバモイル］プロポキシ］－１，１－ジメチル－ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４２ｍｇ、０．１９９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３３．５６ｍｇ、０．１８０ｍＬ、１．０３３４ｍｍｏｌ）、次いで、ｐ－ＴｓＣｌ（１１５ｍｇ、０．６０３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５０時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、淡黄色の固体として、［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］４－メチルベンゼンスルホネート（１２４ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１～７．２７（ｍ、７Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、４．３５～４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６６～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値８４７．２３２２、実測値８４８．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：８．４８分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ９：［６－［５－［１－［（４－アミノ－４－メチル－ペントキシ）メチル］－１－ベンジルオキシ－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023549547000916
 ＤＣＭ中の［６－［５－［１－ベンジルオキシ－１－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］メチル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］４－メチルベンゼンスルホネート（２５ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７４０ｍｇ、０．５ｍＬ、６．４８９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過して、［６－［５－［１－［（４－アミノ－４－メチル－ペントキシ）メチル］－１－ベンジルオキシ－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］４－メチルベンゼンスルホネート（２２ｍｇ、９９％）を提供し、これを次の反応で直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７４７．１７９８、実測値７４８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：６．０５分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ１０：６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン
Figure 2023549547000917
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［６－［５－［１－［（４－アミノ－４－メチル－ペントキシ）メチル］－１－ベンジルオキシ－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］４－メチルベンゼンスルホネート（２２ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７４．２００ｍｇ、０．１００ｍＬ、０．５７４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘキサン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、琥珀色の油として、６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン（８ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２～３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６４～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３７～２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７５．１６０３４、実測値５７６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：７．６６分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ１１：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物１９６）
Figure 2023549547000918
 窒素下のＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン（１０ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．００６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水素ガスで１分間パージし、１気圧の水素ガス下にて室温で５．５時間撹拌した。反応混合物を窒素で戻し充填し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮した。残渣を、水（０．１％ギ酸）中の０％～９５％アセトニトリルの移動相を使用した逆相Ｃ１８（１５．５ｇカラム）によって精製し、黄色の固体として、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（７ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０７～２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８３～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ－６５．２２（ｓ、３Ｆ）、－７８．９９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１９分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例１０９：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１９７）及び１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１９８）の調製
Figure 2023549547000919
 ステップ１：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１９７）及び１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物１９８）
Figure 2023549547000920
 ラセミ１７－アミノ－１２，１２－イソプロピル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１０ｍｇ、０．０２１９６ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって販売され、ＣＯ２中の８％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）で溶出するＡＳ－Ｈカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（３．３ｍｇ、６５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、６．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔｄ、Ｊ＝９．６、９．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３～１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄｔｄ、Ｊ＝１１．１、６．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８５分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－８，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４．１ｍｇ、８１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、６．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔｄ、Ｊ＝９．４、９．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８５分（ＬＣ法Ａ）。
実施例１１０：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１９９）及び１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２００）の調製
Figure 2023549547000921
 ステップ１：２－（ジベンジルアミノ）－２－メチル－プロパン－１－オール
Figure 2023549547000922
 アセトン（２５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物中の２－アミノ－２－メチル－プロパン－１－オール（２０．５４８ｇ、２２ｍＬ、２３０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６４ｇ、４６３．０８ｍｍｏｌ）、続いて、ブロモメチルベンゼン（７９．２００ｇ、５５ｍＬ、４６３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流で７２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配し、有機層を収集し、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～５％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、２－（ジベンジルアミノ）－２－メチル－プロパン－１－オール（３４ｇ、５５％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．１１～７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６９．１７８、実測値２７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５１分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－２－メチル－プロパン－２－アミン
Figure 2023549547000923
 ０℃のジメチルホルムアミド（１０５ｍＬ）中の２－（ジベンジルアミノ）－２－メチル－プロパン－１－オール（２０ｇ、７４．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（４．１ｇ、１０２．５１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。０℃で３０分間撹拌した後、３－ブロモプロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（２４．０４６ｇ、２２ｍＬ、９４．９４９ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加した。混合物を希釈するために、ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、組み合わせた有機物を水（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０％～１５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－２－メチル－プロパン－２－アミン（１６．４ｇ、５０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．１１～６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４１．３０６３、実測値４４２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：３－［２－（ジベンジルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］プロパン－１－オール
Figure 2023549547000924
 乾燥テトラヒドロフラン（１６３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－２－メチル－プロパン－２－アミン（１６．３ｇ、３６．９０１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（６０ｍＬの１Ｍ、６０ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、冷浴を除去した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。分離後、水相をジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の５％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、３－［２－（ジベンジルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］プロパン－１－オール（８．２５ｇ、６８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．１０～７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．５３～３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２７．２１９８、実測値３２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（３－ブロモプロポキシ）－２－メチル－プロパン－２－アミン
Figure 2023549547000925
 ０℃の無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の３－［２－（ジベンジルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］プロパン－１－オール（８．２ｇ、２５．０４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、四臭化炭素（１０ｇ、３０．１５４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９ｇ、３４．３１４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、同じ温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、ヘプタン中の０％～１０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（３－ブロモプロポキシ）－２－メチル－プロパン－２－アミン（６．８ｇ、７０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１１～７．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８９．１３５４、実測値３９０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：５－［２－（ジベンジルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル
Figure 2023549547000926
 窒素下の還流凝縮器を備えた乾燥した５ｍＬの２口フラスコを、マグネシウム（６４０ｍｇ、２６．３３２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１６６ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）で充填し、未変性で室温で１０分間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（７．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－（３－ブロモプロポキシ）－２－メチル－プロパン－２－アミン（５．１ｇ、１３．０６５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、４０℃で１０分間、次いで、３０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を室温まで冷却し、次いで、ジエチルエーテル（７．５ｍＬ）を添加した。混合物を、テトラヒドロフラン（５１ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－オキソ－プロパン酸エチル（２．４３７７ｇ、１．９ｍＬ、１４．３３２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。ドライアイス－アセトン冷却浴を除去した。反応混合物を室温までゆっくりと加温させ、１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中の０％～１０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、５－［２－（ジベンジルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル（３．２３ｇ、５１％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．１１～６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．４１～３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｔｄ、Ｊ＝１２．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｔｄ、Ｊ＝１２．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４４～１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７６．７７（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．２４４、実測値４８２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：５－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル
Figure 2023549547000927
 エタノール（１０２ｍＬ）中の５－［２－（ジベンジルアミノ）－２－メチル－プロポキシ］－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル（３．４ｇ、７．０６０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分間脱気し、次いで、２０％水酸化パラジウム炭素（５００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ、０．７１２１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を混合物内に１０分間通気させ、次いで、水素を混合物内に１５分間通気させた。混合物を水素のバルーン下にて室温で１８時間撹拌し、次いで、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、無色の濃厚な油として、５－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル（２．０９ｇ、９８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４３～４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．５４～３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．７２～２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄｔ、Ｊ＝１９．３、１１．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５～１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－７８．５０（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０１．１５０１、実測値３０２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ７：６－［［２－（４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－ペントキシ）－１，１－ジメチル－エチル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000928
 アセトニトリル（２５ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．８ｇ、６．３２５２ｍｍｏｌ）及び５－（２－アミノ－２－メチル－プロポキシ）－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸メチル（２．０５ｇ、６．８０３８ｍｍｏｌ）の室温撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．０８１０ｇ、５．５ｍＬ、３１．５７６ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を、減圧下の蒸発によって除去し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１５０ｍＬの水を含む抽出漏斗に移した。相を分離し、次いで、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、褐色がかかった油として、６－［［２－（４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－ペントキシ）－１，１－ジメチル－エチル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．１５ｇ、９１％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６０～３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．０３～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７８～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．４０～１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６３．５７（ｓ、３Ｆ）、－７６．９５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４９．１５４６、実測値５５０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ８：６－［［２－（４－ベンジルオキシ－４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ）－１，１－ジメチル－エチル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000929
 ０℃のＤＭＦ（３１ｍＬ）中の６－［［２－（４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－ペントキシ）－１，１－ジメチル－エチル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．１ｇ、５．６４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％分散として水素化ナトリウム（４６０ｍｇ、１１．５０１ｍｍｏｌ）を分割して添加し、添加中に１０℃を上回って温度を上昇させなかった。氷／氷水浴中で３０分間撹拌した後、ブロモメチルベンゼン（１．５８１８ｇ、１．１ｍＬ、９．２４８５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、反応物を氷浴中で２時間にわたって室温まで徐々に加温させた。塩化アンモニウム（９１０ｍｇ、１７．０１２ｍｍｏｌ）を０℃で固体として添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ／ヘプタン（３：１、１００ｍＬ）を添加し、続いて、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＭＴＢＥ／ヘプタン（３：１、１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）ですすぎながら抽出漏斗に移した。有機相を分離し、水相をＭＴＢＥ／ヘプタン（３：１、２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、６－［［２－（４－ベンジルオキシ－４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ）－１，１－ジメチル－エチル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．２５ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４４～７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２～４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５８～３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．１１～１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７６～１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６３．５４（ｓ、３Ｆ）、－７０．７３（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３９．２０１５、実測値６４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５８分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ９：２－ベンジルオキシ－５－［２－［［６－（ヒドラジンカルボニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル
Figure 2023549547000930
 ６－［［２－（４－ベンジルオキシ－４－エトキシカルボニル－５，５，５－トリフルオロ－ペントキシ）－１，１－ジメチル－エチル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．２ｇ、５．００３６ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ヒドラジン一水和物（２．０５８０ｇ、２ｍＬ、４１．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を８０℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られた混合物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、褐色がかかった濃厚な粗油として、２－ベンジルオキシ－５－［２－［［６－（ヒドラジンカルボニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル（３．１５ｇ、９８％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３９．２１２８、実測値６４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２９分。この物質をその後のステップで直接使用した（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１０：２－ベンジルオキシ－５－［２－［［６－［［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル
Figure 2023549547000931
 ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－５－［２－［［６－（ヒドラジンカルボニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル（３．１ｇ、４．８４７２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルカルボン酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２．６５ｇ、１２．１４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５５８２ｇ、２．１ｍＬ、１２．０５６ｍｍｏｌ）、続いて、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６０ｍｇ、０．４９１１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物をジクロロメタン中に溶解させ、減圧下でシリカゲル上に予備吸着させた。ヘプタン中の０％～１５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、褐色がかかった油として、２－ベンジルオキシ－５－［２－［［６－［［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル（２．１６ｇ、５３％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５３～７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７５～４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６４～４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８～３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．１３～１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７６～１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、１８Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．２４～１．２１（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ～ｄ６）δ－６３．１５（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）、－７０．６４～－７０．７７（ｍ、３Ｆ）ｐｐｍ；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値８３９．３１７６、実測値７８４．３（Ｍ－５５）＋；保持時間：４．６２分（ＬＣ方法ＢＢ）。
ステップ１１：２－ベンジルオキシ－５［２－［［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸
Figure 2023549547000932
 水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５００５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（４０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－５－［２－［６－［［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル（２．１ｇ、２．４５９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮してメタノールを除去し、粗物質を水（７５ｍＬ）中に希釈し、次いで、ヘプタン（７５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性化した。水性混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、褐色がかかった油として、２－ベンジルオキシ－５－［２－［［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（１．５８ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１１．２３３９、実測値６５６．１（Ｍ－５５）＋；保持時間：２．２３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１２：２－ベンジルオキシ－５［２－［［６－（ヒドラジンカルボニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（塩酸塩）
Figure 2023549547000933
 ２－ベンジルオキシ－５［２－［［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（３５０ｍｇ、０．４９１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）中に溶解させ、次いで、塩酸（３．５ｍＬのジオキサン中の４Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。結果として得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製の薄黄色の泡として、２－ベンジルオキシ－５－［２－［［６－（ヒドラジンカルボニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（塩酸塩）（３１８ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．１８１５、実測値６１２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８８分（ＬＣ法Ｚ）。この物質を次のステップで直接使用した。
ステップ１３：９－ベンジルオキシ－３，３－ジメチル－１５－ニトロ－９，１７－ビス（トリフルオロメチル）－５－オキサ－２，１１，１２，１８－テトラザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ－１（１７），１４（１８），１５－トリエン－１０，１３－ジオン
Figure 2023549547000934
 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－５－［２－［［６－（ヒドラジンカルボニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロポキシ］－２－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（塩酸塩）（３６０ｍｇ、０．５５５６ｍｍｏｌ）の室温撹拌溶液に、ＢＯＰ（３００ｍｇ、０．６７８３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１１５ｍｇ、０．８５１１ｍｍｏｌ）、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３７１ｍｇ、０．５ｍＬ、２．８７０６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を、真空下で５０℃で除去した。残渣をシリカゲル上に乾燥装填し、ジクロロメタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明で濃厚な油として、９－ベンジルオキシ－３，３－ジメチル－１５－ニトロ－９，１７－ビス（トリフルオロメチル）－５－オキサ－２，１１，１２，１８－テトラザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ－１（１７），１４（１８），１５－トリエン－１０，１３－ジオン（９２ｍｇ、２８％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９３．１７０９、実測値５９４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９４分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ１４：６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン
Figure 2023549547000935
 室温におけるアセトニトリル（２５ｍＬ）中の９－ベンジルオキシ－３，３－ジメチル－１５－ニトロ－９，１７－ビス（トリフルオロメチル）－５－オキサ－２，１１，１２，１８－テトラザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ－１（１７），１４（１８），１５－トリエン－１０，１３－ジオン（９０ｍｇ、０．１５１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８．４０ｍｇ、２００μＬ、１．１４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．２０９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を７０℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下の蒸発によって濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、５％重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）の水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を、シリカゲル上に乾燥装填し、ヘプタン中の０％～１５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明で濃厚な油として、６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン（４７ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３４～７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６～３．４４（ｍ、３Ｈ）、２．５６～２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６３．９１（ｓ、３Ｆ）、－７３．２６（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７５．１６０３、実測値５７６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１４分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ１５：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000936
 ６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン（５２ｍｇ、０．０９０４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（３５ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０１６４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、混合物を水素下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物を、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄しながらシリンジマイクロフィルターを使用して濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）中に再び可溶化した。窒素を混合物内に５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（３５ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０１６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水素をバルーンで混合物内に５分間通気させ、次いで、反応混合物を水素下にて室温で６時間撹拌した。反応混合物を、メタノール（５ｍＬ）で洗浄しながらシリンジマイクロフィルターを使用して濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、０．１％含水ＮＨ４ＨＣＯ３中の０％～７０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（２５ｍｇ、６０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０～２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｔｄ、Ｊ＝１３．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０～１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ－６５．１９（ｓ、３Ｆ）、－８１．２１（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２、実測値４５６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５２分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ１６：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物１９９）及び１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２００）
Figure 2023549547000937
 ラセミ１７－アミノ－１２、１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１３．０ｍｇ、０．０２８５５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分の流量においてＣＯ２中の８％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）で溶出する５０℃におけるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳカラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ）を使用したキラル順相ＳＦＣによって精製し（試料の濃度はメタノール中２０．６ｍｇ／ｍＬであり、注入量＝７０μＬであり、１５２バールの出口圧力、及び２２９ｎｍの検出波長であった）、２つの単一エナンチオマーの分離を生じた。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（４．６ｍｇ、７０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、９．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．９、１０．３、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６３分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１０，１９－ジオキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４．２ｍｇ、６４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、９．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．１３９２２、実測値４５６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６４分（ＬＣ法Ａ）。
実施例１１１：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２０１）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２０２）の調製
Figure 2023549547000938
 ステップ１：（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549547000939
 トルエン（５０ｍＬ）中のピリミジン－２－カルボアルデヒド（１０ｇ、９２．５０９ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１．３ｇ、９３．２３４ｍｍｏｌ）及び硫酸水素カリウム（１３ｇ、９５．４７０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。溶液をデカントした後、固体残渣をジクロロメタンで３回洗浄し、洗浄物をデカントした溶液と組み合わせ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物を、ジクロロメタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として、（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（７．８５ｇ、４０％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１１．０７７９、実測値２１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３１分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ２：２－メチル－Ｎ－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニル）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549547000940
 －７８℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ、９．４６５９ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウム（１４ｍＬの２Ｍ、２８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、アリル（ブロモ）マグネシウム（ジエチルエーテル中の１４ｍＬの１Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を滴加した。出発材料の完全な消費がＨＰＬＣ分析によって観察されるまで、反応物を－７８℃で保持した。反応物を－７８℃の飽和含水塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。冷浴を除去し、次いで、混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、ジクロロメタン中の０％～５％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の油として、２－メチル－Ｎ－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニル）プロパン－２－スルフィンアミド（１．６７ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０～４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２～４．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８４～２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５３．１２４９、実測値２５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４９分（ＬＣ法Ｚ）。
ステップ３：１－ピリミジン－２－イルブト－３－エン－１－アミン（塩酸塩）
Figure 2023549547000941
 メタノール（１９ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニル）プロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ、７．８９３８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジエチルエーテル中の１９ｍＬの２Ｍ、３８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）を添加し、結果として得られた桃色の懸濁液をこの温度で３０分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、桃色がかかった粉末として、１－ピリミジン－２－イルブト－３－エン－１－アミン（塩酸塩）（１．４５ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．８７～８．７４（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８～４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．５３～４．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８７～２．６６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１４９．０９５３、実測値１５０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７４分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ４：３－ニトロ－６（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000942
 反応バイアル内で、６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２７０ｍｇ、０．９４８８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７．８ｍＬ）中で１－ピリミジン－２－イルブト－３－エン－１－アミン（塩酸塩）（２５３ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７８５μＬ、４．５０７ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を８０℃まで１時間加熱し、次いで、溶媒を真空下で除去した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）、続いて、ブラインで洗浄した。有機層を単離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘキサン中の１０％～６０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰色の固体を得た。この灰色の固体を、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）、及び水（２．４ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＯＨ（３４０．８ｍｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。固体残渣を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって精製し、黄褐色の固体として、３－ニトロ－６－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２０３ｍｇ、４７％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８３．０８４１４、実測値３８４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５５分（ＬＣ法Ｓ）。
ステップ５：Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－６－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000943
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ニトロ－６－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２０２ｍｇ、０．４６９１ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エンヒドラジド（１８４ｍｇ、０．５８８６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４０．９８ｍｇ、０．１９ｍＬ、１．０９０８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。５分後に氷浴を除去し、反応物を室温で１９時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液漏斗に移し、水性混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×２５ｍＬ）、次いで、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として、Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－６－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（２１５ｍｇ、６３％）のジアステレオマーの約１：１混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５７（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．４１～９．１６（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３～６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．９、１０．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．３、９．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７～５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．１６～５．００（ｍ、４Ｈ）、４．８８～４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．７７～４．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９９～２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８６～２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５１～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３２～２．１６（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。保持時間：２．４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－Ｎ－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000944
 アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－３－ニトロ－６－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（２１５ｍｇ、０．２９６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３３．５６ｍｇ、０．１８ｍＬ、１．０３３４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃に設定された油浴中で加熱し、塩化トシル（７０ｍｇ、０．３６７２ｍｍｏｌ）で処理した。９０分後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してアセトニトリルの大部分を除去した。飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濃厚な琥珀色の油及びジアステレオマーの約１：１混合物として、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－Ｎ－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１７６ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４５～７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｔｄ、Ｊ＝４．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８～５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．７２～５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄｔｄ、Ｊ＝１７．１、９．９、７．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｔ、Ｊ＝１７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５～４．９２（ｍ、３Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２～２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８５～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．２２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４９．１８７２、実測値６５０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１６分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ７：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000945
 （タビングでガラスバブラーに取り付けられた上部にアダプタを備えた）還流凝縮器を備えた１００ｍＬの三つ口フラスコを、ジクロロエタン（４０ｍＬ）で充填し、５０℃に設定された油浴中で４５～６０分間加熱しながら窒素ガスでパージした。Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（２２ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、次いで、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－Ｎ－（１－ピリミジン－２－イルブト－３－エニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８４ｍｇ、０．１１９９ｍｍｏｌ）の溶液を約５分間の期間にわたって添加した。加熱を８３℃（油浴温度）まで上昇させ、窒素ガスで通気させ続けながら、反応物を１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＭＳＯ（３滴）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に直接吸着させ、ヘプタン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、琥珀色の油として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３９ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２１．１５５９、実測値６２２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．０分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ８：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ピリミジン－２－イル－－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547000946
 （６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３２ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。窒素を混合物内に５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（３５ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０１６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水素をバルーンで混合物内に５分間通気させ、反応混合物を水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、メタノール（２×０．４ｍＬ）ですすぎながら（シリンジ上の）ナイロンの０．４５ミクロンフィルターを使用して濾過した。濾液を減圧下の蒸発によって濃縮し、暗黄色の油として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（３０ｍｇ、８６％、６９％純度）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０３．１５０４、実測値５０３．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１３分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ９：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２０１）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２０２）
Figure 2023549547000947
 ラセミ（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（４５ｍｇ、０．０６１４ｍｍｏｌ、６９％純度）をシリカゲル上に直接吸着させ、ヘプタン中の０％～５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８９％純度に濃縮された２８ｍｇの物質を得た。次いで、この材料をシリカゲル上に吸着させ、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって再び精製して、９５．９％純度に濃縮された１９．５ｍｇの物質を得た。このジアステレオ異性体混合物を、流量：７５ｍＬ／分、注入量：１５００μＬ、圧力：１００バール、波長：２１０ｎｍ、ＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨで溶出する、４０℃におけるＬｕｘセルロース１カラム（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したＳＦＣ分離にかけ、２つの単一エナンチオマー生成物を提供した。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（４ｍｇ、１２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、５．０２～４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３１～２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１３～２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９６～１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．３１（ｍ、７Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．８０（ｓ、３Ｆ）、－７６．５４（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０３．１５０４、実測値５０４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１７分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－ピリミジン－２－イル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（３．５ｍｇ、１１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、４．９１～４．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１２～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７４～１．４７（ｍ、５Ｈ）、１．４６～１．２５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．８１（ｓ、３Ｆ）、－７９．０２（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０３．１５０４、実測値５０４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１２分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例１１２：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１１－ジオール（エナンチオマー１）（化合物２０３）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１１－ジオール（エナンチオマー２）（化合物２０４）の調製
Figure 2023549547000948
 ステップ１：Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000949
 ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の２－アミノ－２－メチル－プロパン－１－オール（１３．４５ｇ、１６ｍＬ、１３５．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．７９４ｇ、１９ｍＬ、１３６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２７ｇ、１２３．７１ｍｍｏｌ）を１０分にわたって添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、クエン酸の１０％水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、続いて、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体として、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．５ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２７－３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ２：Ｎ－（１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000950
 ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（８．０２ｇ、１１．０５ｍＬ、７９．２６ｍｍｏｌ）中のＮ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（６６ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン複合体（１２．６２ｇ、６．５７３ｍＬ、７９．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌させ、次いで、Ｅｔ２Ｏ中に注いだ。有機物を、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。次いで、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固体として、Ｎ－（１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０２６９ｇ）を得て、これを次のステップに直接取り込んだ。
ステップ３：Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000951
 Ｎ－（１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、５．３４０９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、塩化アリルマグネシウム（５．４ｍＬの２Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ）で５分にわたって滴加処理し、次いで、この温度で更に５分間保持した。ドライアイス浴を除去し、フラスコを氷水浴（０℃～５℃）に入れた。溶液をこの温度で１時間撹拌し、次いで、氷（１００ｇ）上でＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の水溶液の混合物中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５×７５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０分にわたってヘキサン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製し、無色の固体として、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．００～５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．１５～５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９～２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２９．１６７８、実測値２３０．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１５分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ４：Ｎ－（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000952
 フラスコを、アルゴン下で鉱油中のＮａＨ（２．１２ｇ、６０％ｗ／ｗ、５３．００５ｍｍｏｌ）で充填し、ヘキサン（５５ｍＬ）で洗浄し、針及びシリンジを通して上清層をデカントした（５３ｍＬ）。固体をＴＨＦ（２３ｍＬ）で処理し、０℃まで冷却した。次いで、スラリーを、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＮ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０６ｇ、１７．７０５ｍｍｏｌ）の溶液で、０℃で３５分間にわたって滴加処理し、更に３０分間撹拌した。次いで、反応物を、臭化ベンジル（７．４７７６ｇ、５．２ｍＬ、４３．７２ｍｍｏｌ）で１０分にわたって滴加処理し、続いて、ＴＢＡＩ（６５４ｍｇ、１．７７０６ｍｍｏｌ）を一度に滴加し、０℃で更に３時間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を９０分にわたって室温まで加温し、更に１時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた混合物を、氷（３００ｇ）中の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）の撹拌混合物に慎重に（５ｍＬ部分）添加した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、１００％ヘキサン～ヘキサン中の５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の液体として、Ｎ－（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４７ｇ、７８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３６～７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３１～７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９９～５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６～５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７１～４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５～３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１９．２１４７、実測値３２０．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：７．０６分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ５：３－ベンジルオキシ－２－メチル－ヘキサ－５－エン－２－アミン（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2023549547000953
 ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＮ－（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．２５２２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃まで冷却し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＴＦＡ（８８８ｍｇ、０．６ｍＬ、７．７８７９ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃～５℃）で５分にわたって滴加処理した。浴を除去し、反応物を室温まで１５０分間加温した。反応物を、室温で濃縮し、真空下で５日間乾燥させ、無色の脆性固体として、３－ベンジルオキシ－２－メチル－ヘキサ－５－エン－２－アミン（トリフルオロ酢酸塩）（４３１ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１（ｓ、３Ｈ）、７．４２～７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３４～７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９６～５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２１～５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８～２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１９．１６２３、実測値２２０．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１８分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ６：６－［（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000954
 アルゴン下のＤＣＭ（４３ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４．６５ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）及び３－ベンジルオキシ－２－メチル－ヘキサ－５－エン－２－アミン（トリフルオロ酢酸塩）（６．１１ｇ、１８．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．５３４ｇ、９ｍＬ、６４．５７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１６０分間撹拌した。反応物を、追加のＥｔ３Ｎ（３．９９３ｇ、５．５ｍＬ、３９．４６ｍｍｏｌ）で３分にわたって滴加処理し、４０℃で、次いで、３０℃で１８時間加熱した。反応物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。ブライン層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃厚な黄色の油として、６－［（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（６．１８ｇ、７６％）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３４～７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．９８～５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．１９～５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８１～３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４２～２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１６６８、実測値４６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：７．６４分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ７：６－［（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000955
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－［（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（６．１８ｇ、１２．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（一水和物）（５．２ｇ、１２３．９２ｍｍｏｌ）、続いて、水（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を油浴中で３０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で更に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄黄色の泡として、６－［（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５．５ｇ、９３％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３６～７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．９７～５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＮＭＲでは１つの交換可能なプロトンが観察されなかった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５１１５、実測値４５４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：６．６１分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ８：６－［（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000956
 乾燥ＥｔＯＡｃ（２．８ｍＬ）中の６－［（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３４９ｍｇ、０．７６９７ｍｍｏｌ）及び２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（２２２ｍｇ、０．７７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（６８６ｍｇ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１．０７８ｍｍｏｌ）を、次いで、ピリジン（２７３．８４ｍｇ、０．２８０ｍＬ、３．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～１５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡として、６－［（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（３８５ｍｇ、６８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．２３～９．１６（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝２８．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４～７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２８～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．００～５．７７（ｍ、２Ｈ）、５．４０～５．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｄｔ、Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１～３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４～１．５０（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。１つのプロトンがＮＭＲで観察されないか、又は溶媒によって覆われている。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２３．２４９１５、実測値７２４．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：７．９分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ９：Ｎ－（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000957
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６－［（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）アミノ］－Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（３８５ｍｇ、０．５２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－ＴｓＣｌ（１１５ｍｇ、０．６０３２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（２０４．０５ｍｇ、０．２７５ｍＬ、１．５７８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡緑色の油として、Ｎ－（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２９３ｍｇ、７８％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１～７．２５（ｍ、８Ｈ）、７．２７～７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２～５．８４（ｍ、２Ｈ）、５．３２～５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１８～５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝３４．０、１１．０、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｔ、Ｊ＝６．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０～３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０５．２３８６、実測値７０６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：８．７９分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ１０：（６Ｒ）－６，１１－ジベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000958
 １，２－ジクロロエタン（６０ｍＬ）中のＮ－（２－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．１４１７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスでスパージすることによって脱気し、次いで、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（１２．４９１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間更に脱気した。混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡として、（６Ｒ）－６，１１－ジベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（７７ｍｇ、７６％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７７．２０７３、実測値６７８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：８．１６分（ＬＣ法ＤＤ）。
ステップ１１：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１１－ジオール（エナンチオマー１）（化合物２０３）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１１－ジオール（エナンチオマー２）（化合物２０４）
Figure 2023549547000959
 ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の（６Ｒ）－６，１１－ジベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（６９ｍｇ、０．０９６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（７ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．００６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。反応容器を水素ガスでパージし、水素バルーンを使用して１気圧の水素において室温で３６時間撹拌した。追加のＰｄ／Ｃ（７ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．００６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に４８時間撹拌した。混合物を、セライトのプラグを通して濾過されたＥｔＯＨ（１４ｍＬ）で希釈し、濾液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（３９ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０３６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、窒素ガスでパージした反応容器に添加し、１気圧の水素（バルーン）下にて室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ｎ－ペンタン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を提供した
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色のガラス状物質、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１１－ジオール（エナンチオマー１）（１１．２ｍｇ、４９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１～２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０８～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８３～１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６５～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．４６～１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３３分（ＬＣ法Ｈ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の泡、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１１－ジオール（エナンチオマー２）（１０ｍｇ、４４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、５．８３～５．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｔｄ、Ｊ＝１３．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８１～１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．５３～１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．６２分（ＬＣ法Ｈ）。
実施例１１３：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，４’－テトラヒドロピラン］－６－オール（化合物２０５）及び（６Ｒ）－１７－（メチルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１２，４’－テトラヒドロピラン］－６－オール（化合物２０６）の調製
Figure 2023549547000960
 ステップ１：２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 2023549547000961
 Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エノイル］－６－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（３０ｇ、４２．５０７ｍｍｏｌ）を、三塩化ホスホリル（６０ｍＬ）及びアセトニトリル（６０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。次いで、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を、２０℃～４０℃の１Ｍ重炭酸カリウム水溶液（９００ｍＬ）中でクエンチし、クエンチ中にｐＨを監視し、水酸化ナトリウム（６Ｍ溶液、合計で２４０ｍＬ）を使用して調整した。次いで、水相を酢酸エチル（２×４５０ｍＬ）で抽出し、有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、シリカ（１００ｇ）を使用して乾燥充填した。乾燥充填したシリカゲルを、ヘプタンで湿潤したシリカゲル（５００ｇ、乾燥ベース）上に添加し、次いで、ヘプタン（２Ｌ）で溶出し、続いて、ヘプタン（４Ｌ）中１０％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、次いで、ヘプタン（２Ｌ）中の２０％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、最後に、酢酸エチル（２Ｌ）で溶出した。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させ、組み合わせ、薄黄色の油として、２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール（１２．５ｇ、５４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３６．０６８６、実測値５３７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８９８分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ２：Ｎ－（４－アリルテトラヒドロピラン－４－イル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000962
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール（２２２ｍｇ、０．４１３６ｍｍｏｌ）、４－アリルテトラヒドロピラン－４－アミン（９２ｍｇ、０．６５１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４８．４０ｍｇ、０．２ｍＬ、１．１４８２ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃に設定された油浴中で約４時間撹拌した。冷却すると、反応混合物を、飽和含水重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、暗赤色の油性残渣を得た。この物質をする、水（＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム／水酸化アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝１０）中の５％～８０％アセトニトリルで溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製し、橙色の油として、Ｎ－（４－アリルテトラヒドロピラン－４－イル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６０．４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４４～７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８７～５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、９．９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１３～４．９５（ｍ、４Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５～３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８～２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９３～１．８１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．５２（ｓ、３Ｆ）、－７３．１５（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６４１．２０７３、実測値６４２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１４分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ３：（６’Ｒ）－６’－（ベンジルオキシ）－１７’－ニトロ－６’，１５’－ビス（トリフルオロメチル）－１９’－オキサ－３’，４’，１３’，１８’－テトラアザスピロ［オキサン－４，１２’－トリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカン］－１’（１８’），２’，４’，９’，１４’，１６’－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000963
 ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のＮ－（４－アリルテトラヒドロピラン－４－イル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６０．４ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスで６０分間通気させた。次いで、溶液を６０℃に設定された油浴に入れ、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂの第１の部分（４．６ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂの第２のロット（４．５ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を更に３時間継続した。室温まで冷却すると、反応物をＤＭＳＯ（２滴）でクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上に直接吸着させた。物質を、ヘキサン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として、（６’Ｒ）－６’－（ベンジルオキシ）－１７’－ニトロ－６’，１５’－ビス（トリフルオロメチル）－１９’－オキサ－３’，４’，１３’，１８’－テトラアザスピロ［オキサン－４，１２’－トリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカン］－１’（１８’），２’，４’，９’，１４’，１６’－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（４６．４ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４１～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．７４～５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．６１～５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１～３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５７～３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４～１．８５（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．１７６、実測値６１４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．９６分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ４：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，４’－テトラヒドロピラン］－６－オール（化合物２０５）及び（６Ｒ）－１７－（メチルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１２，４’－テトラヒドロピラン］－６－オール（化合物２０６）
Figure 2023549547000964
 メタノール（３ｍＬ）中の（６’Ｒ）－６’－（ベンジルオキシ）－１７’－ニトロ－６’，１５’－ビス（トリフルオロメチル）－１９’－オキサ－３’，４’，１３’，１８’－テトラアザスピロ［オキサン－４，１２’－トリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカン］－１’（１８’），２’，４’，９’，１４’，１６’－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（４６．４ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスで３回パージした。パラジウム炭素（４８．５ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０２２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を水素ガスで２回パージし、反応物を１気圧の水素下で約１９時間撹拌させた。反応物を窒素ガスで２回パージし、次いで、セライトのパッド上で濾過し、ケーキをメタノール（約３０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、水（＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム／水酸化アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝１０）中の５％～７０％のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製して、２つの生成物を得た。
溶出する第１の生成物を、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，４’－テトラヒドロピラン］－６－オール（１６．７ｍｇ、４４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、３．７０～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５～３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２３～２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．００～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８６～１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．６０～１．３７（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．２１（ｓ、３Ｆ）、－７８．０７（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９５．１７０５、実測値４９６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５２分（ＬＣ法ＢＢ）。
溶出する第２の生成物を、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－（メチルアミノ）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１２，４’－テトラヒドロピラン］－６－オール（７．４ｍｇ、１９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、３．７０～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５６～３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．０１～１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８６～１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５９～１．３７（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．８６（ｓ、３Ｆ）、－７８．０５（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０９．１８６２、実測値５１０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７９分（ＬＣ法ＢＢ）。
実施例１１４：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２０７）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２０８）の調製
Figure 2023549547000965
 ステップ１：Ｎ－（３－アリルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000966
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール（２３４ｍｇ、０．４３５９ｍｍｏｌ）、３－アリルテトラヒドロフラン－３－アミン（塩酸塩）（９９ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２２．６ｍｇ、０．３ｍＬ、１．７２２３ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で２時間、次いで、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、橙赤色の油として、Ｎ－（３－アリルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４４～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．８７～５．６６（ｍ、３Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２～５．０８（ｍ、１Ｈ）、５．０７～５．０４（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８～３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８～２．２１（ｍ、５Ｈ）、２．２０～２．０９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６４．４６（ｓ、３Ｆ）、－７３．１３（ｓ、３Ｆ、ジアステレオマーＡ）、－７３．１７（ｓ、３Ｆ、ジアステレオマーＢ）ｐｐｍ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２７．１９１６、実測値６２８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．０９分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ２：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000967
 ジクロロエタン（１１０ｍＬ）中のＮ－（３－アリルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペント－４－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ、０．３４８５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスで２２時間通気させた。溶液を６０℃で加熱し、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂの第１の部分（１７．９ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂの第２の部分（１８．２ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を更に３時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（８滴）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０％～３５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡琥珀色の半固体として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］（Ｅ／Ｚ混合物）（１７３．９ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９９．１６０３、実測値６００．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８８分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ３：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］－６－オール
Figure 2023549547000968
 エタノール（９ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，９，１４（１８），１５－ヘキサエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］（Ｅ／Ｚ混合物）（１３１．７ｍｇ、０．２１７１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスで３回パージした。パラジウム炭素（１３１．５ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０６１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を水素ガスで２回パージし、反応物を１気圧の水素下で約２２時間撹拌した。反応物を窒素ガスで２回パージし、次いで、セライトのパッド上で濾過し、ケーキをエタノール（約３０ｍＬ）で洗浄した。濾液の揮発性物質を減圧下で除去し、強い黄色の油及びジアステレオマーの混合物として、（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］－６－オール（１０３ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．１５４９、実測値４８２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３９分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ４：（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２０７）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２０８）
Figure 2023549547000969
 （６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］－６－オール（１０３ｍｇ）を、ＡＱ Ｃ１８カラム（５０ｇ）を使用し、塩基性水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム／水酸化アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝１０）中の５％～７０％のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。結果として得られた黄色の固体を、ＣＯ２中の７％ＥｔＯＨ（＋０．１％ジエチルアミン）の勾配を使用した、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬＵＸ－５カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ粒径）を使用したＳＦＣによって更に精製し、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のジアステレオマーを単離し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）に取り込み、有機層を、１Ｎ含水ＨＣｌ（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリル／水から凍結乾燥させ、強い黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］－６－オール（エナンチオマー１）（４４．５ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔｄ、Ｊ＝８．４、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１～３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１～２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１３～１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５７～１．３５（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．２６（ｓ、３Ｆ）、－７８．５２（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．１５４９、実測値４８２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０分（ＬＣ法Ｃ）。
溶出する第２のジアステレオマーを単離し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）に取り込み、有機層を、１Ｎ含水ＨＣｌ（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水から凍結乾燥させ、強い黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）スピロ［１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１２，３’－テトラヒドロフラン］－６－オール（エナンチオマー２）（４５．５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１～３．６５（ｍ、３Ｈ）、２．４６～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２３～２．０６（ｍ、５Ｈ）、１．６８～１．３６（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．３２（ｓ、３Ｆ）、－７７．７２（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．１５４９、実測値４８２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０６分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例１１５：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー１、トランスジオール）（化合物２０９）及び１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー２、トランスジオール）（化合物２１０）の調製
Figure 2023549547000970
 ステップ１：６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－７－オン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000971
 ０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－７－オール（Ｅ／Ｚオレフィン混合物、シスジオール）（２２ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２５ｍｇ、０．０５８９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡い色の個体として、６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－７－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（２０ｍｇ、９１％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．１４４７、実測値５８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９４分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ２：１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－７－オン
Figure 2023549547000972
 メタノール（１２ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－７－オン（Ｅ／Ｚ混合物）（１２０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間通気させ、次いで、パラジウム炭素（１３１ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０６１５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、水素のバルーンで５分間通気させ、次いで、混合物を１気圧の水素下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、蛍光黄色の固体として、１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－７－オン（６６ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３１（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．６、８．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６～２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｔ、Ｊ＝１９．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２～２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７８～１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５３～１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６３．９１（ｓ、３Ｆ）、－７４．２９（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．１３９２、実測値４６８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．６５分（ＬＣ法ＡＡ）。
ステップ３：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－ジオール
Figure 2023549547000973
 ０℃におけるテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１７－アミノ－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－７－オン（３６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（２８ｍｇ、０．３１４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃から室温まで一晩加温させながら撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、アセトン（５ｍＬ）を添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかかった油として、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－ジオール（３３ｍｇ、８０％）（８７．１％純度）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５２分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ４：１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー１、トランスジオール）（化合物２０９）及び１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー２、トランスジオール）（化合物２１０）
Figure 2023549547000974
 １７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－ジオール（７２ｍｇ、０．１５３４ｍｍｏｌ）を、ＣＯ２中の１０％エタノール（＋０．１％ジエチルアミン）の勾配を使用した、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって販売されているＬＵＸ－５カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したＳＦＣによって精製し、２つの単一エナンチオマー生成物を得た。
第１のエナンチオマーを、強い黄色の固体、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー１、トランスジオール）（１６ｍｇ，２２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０２～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４７～１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．３６（ｓ、３Ｆ）、－７２．９１（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５１分（ＬＣ法ＢＢ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、強い黄色の固体、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，７－オール（エナンチオマー２、トランスジオール）（１５．５ｍｇ、２２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０１～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４９～１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．３６（ｓ、３Ｆ）、－７２．９１（ｂｒ．ｓ．、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５１分（ＬＣ法ＢＢ）。
実施例１１６：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（メトキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２１１）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（メトキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２１２）の調製
Figure 2023549547000975
 ステップ１：１－メトキシヘキサ－５－エン－２－オン
Figure 2023549547000976
 ２－メトキシアセトニトリル（１．４３４ｇ、１．５ｍＬ、２０．１７５ｍｍｏｌ）を、室温で７分にわたってブロモ（ブト－３－エニル）マグネシウム（４０．３５ｍＬの０．５Ｍ、２０．１７５ｍｍｏｌ）に滴加した。暗赤色の反応混合物を還流で２時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、含水塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。生成物をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で除去し、褐色の残渣として、１－メトキシヘキサ－５－エン－２－オン（１．４ｇ、４４％）を得て、これを後続のステップで直接使用した。
ステップ２：１－メトキシヘキサ－５－エン－２－アミン
Figure 2023549547000977
 メタノール（４０ｍＬ）中の１－メトキシヘキサ－５－エン－２－オン（１．４ｇ、８．８６９５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１２．４４ｇ、１６１．３９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６１ｍｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４８時間撹拌し、ｐＨ＜２に達するまで濃縮ＨＣｌを慎重に添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。水溶液を、固体ＫＯＨを用いてｐＨ＞１２にし、次いで、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０％～２０％メタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、１－メトキシヘキサ－５－エン－２－アミン（６０ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．８９～５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．１１～４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４３～３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２６～３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０８～２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．３７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１２９．１１５４、実測値１３０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ３：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－（メトキシメチル）ペント－４－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000978
 アセトニトリル（２ｍＬ）中の１－メトキシヘキサ－５－エン－２－アミン（６０ｍｇ、０．３９４７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－５－［６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，３，４－オキサジアゾール（２５３ｍｇ、０．５０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９６．８ｍｇ、０．４ｍＬ、２．２９６４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～８０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相クロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の油として、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－（メトキシメチル）ペント－４－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４１～７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４～５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．８２～５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３４～５．２０（ｍ、２Ｈ）、５．０２～４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０～４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４０～３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２８～３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１３～２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．７３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６４．７２（ｓ、３Ｆ）、－７３．４９（ｓ、３Ｆ、ジアステレオマーＡ）、－７３．６０（ｓ、３Ｆ、ジアステレオマーＢ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．１９１６、実測値６１６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８２分（ＬＣ法ＡＡ）。
ステップ４：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（メトキシメチル）－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000979
 窒素ガスを、１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－（メトキシメチル）ペント－４－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．１２６１ｍｍｏｌ）の溶液内に２０時間通気させた。次いで、溶液を６０℃に設定された油浴に入れ、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂの第１の部分（６．５ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂの第２の部分（６．５ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を更に５時間継続した。室温まで冷却すると、反応物をＤＭＳＯ（３滴）でクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン中の０％～３５％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の泡として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（メトキシメチル）－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３７ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５２～８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４１～７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．４０～６．２４（ｍ、１Ｈ）、５．８５～５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．７４～５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２～４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２７～４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４９～３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．１７～２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３２～２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７０～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．３７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８７．１６０３、実測値５８８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ５：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（メトキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２１１）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（メトキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２１２）
Figure 2023549547000980
 テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２－（メトキシメチル）－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３７ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスで５分間通気させた。パラジウム炭素（３９ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０１８３ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガスを反応混合物中で５分間通気させ、次いで、反応物を１気圧の水素下で９６時間撹拌させた。混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。黄色の残渣を、ヘプタン中の１９％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２つのジアステレオマー生成物を得た。
溶出する第１のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（メトキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（５．６７ｍｇ、１９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４～３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４４～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０８～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６８～１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５５～１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．０７～０．９５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．７６（ｓ、３Ｆ）、－７９．１２（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．５５分（ＬＣ法ＡＡ）。
溶出する第２のエナンチオマーを、黄色の固体、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２－（メトキシメチル）－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（４．９７ｍｇ、１７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０～３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３９～２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１２～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５８～１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．１２～１．０１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．７５（ｓ、３Ｆ）、－７６．３２（ｓ、３Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．５６分（ＬＣ法ＡＡ）。
実施例１１７：（６Ｒ）－１７－アミノ－１５－（ジフルオロメチル）－１２，１２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物２１３）の調製
Figure 2023549547000981
 ステップ１：５－（ジフルオロメチル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000982
 アセトニトリル（２８ｍＬ）中の２－メチルヘキサ－５－エン－２－アミン（塩酸塩）（１．４０ｇ、９．３５４４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．９ｇ、６．２９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．０８１ｇ、５．５ｍＬ、３１．５７６ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管内で８０℃で１時間撹拌した。暗い色の溶液を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）及び０．５Ｍ塩酸溶液（６０ｍＬ）中に溶解させた。水溶液をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（１×４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、橙色の薄膜として、５－（ジフルオロメチル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．４ｇ、７６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４３．１３４４、実測値３４４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：５－（ジフルオロメチル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000983
 水（１８ｍＬ）中の水酸化リチウム（一水和物）（２．８ｇ、６６．７２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＨＦ（１８ｍＬ）及びメタノール（９ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．４ｇ、４．７８１５ｍｍｏｌ）の橙色の溶液に添加した。黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。結果として得られた暗赤色の溶液を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。残留メタノールをアセトニトリル（２０ｍＬ）と共蒸発させ、次いで、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）及び塩酸溶液（１Ｍ、８０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水溶液を分離し、ＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～９０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相クロマトグラフィーによって精製し、橙色の固体として、５－（ジフルオロメチル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（１．４ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、６．７５～６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．８６～５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．７３～５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１０～４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４～１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１１５．１３～－１１５．６５（ｍ、２Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２９．１１８７、実測値３２８．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９４分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ３：Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－５－（ジフルオロメチル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000984
 ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．２６００ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（７ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（１．４ｇ、２．８６９７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（１．４５ｇ、５．０３０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．６７１２ｇ、３．６ｍＬ、２０．６６８ｍｍｏｌ）の橙色の溶液に添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ溶液を、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～７５％アセトニトリルの勾配を使用して逆相クロマトグラフィーによって直接精製し、薄黄色の固体として、Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－５－（ジフルオロメチル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボヒドラジド（２．２６ｇ、定量）を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．７６（ｓ、３Ｆ）、－１１５．０７～－１１６．１８（ｍ、２Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９９．２１６７、実測値６００．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．７５分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ４：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000985
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－５－（ジフルオロメチル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－ピリジン－２－カルボヒドラジド（２．２６ｇ、３．７６９５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７１５ｍｇ、６．３７４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イウム；クロリド（８９５ｍｇ、５．２９４２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。イミダゾリウム中間体の形成が、１５分で完了した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をトルエン（２５０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。濃褐色の混合物を、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、水溶液を分離し、次いで、ＭＴＢＥ（３×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の油（２．３９ｇ）を得た。ヘプタン中の１％～３５％ＭＴＢＥの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによるこの油の精製により、薄黄色の固体として、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（１．７５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４４－７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．８１～６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．０５～５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．８３～５．６３（ｍ、２Ｈ）、５．３０～５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０４～４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２～１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）－７３．４６（ｓ、３Ｆ）、－１１５．１３～１１６．６６（ｍ、２Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８１．２０６１、実測値５８２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１５－（ジフルオロメチル）－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000986
 窒素を、ＤＣＥ（５３０ｍＬ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（１．７５ｇ、３．００６３ｍｍｏｌ）の薄黄色の溶液を通して一晩通気させた。Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（６０ｍｇ、０．０８１８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、窒素を５分間通気させた。次いで、薄緑色の溶液を６５℃で３０分間撹拌し、再び、Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（１２０ｍｇ、０．１６９６ｍｍｏｌ）を３０分間隔で２つの部分に分けて６５℃で添加し、混合物を３．５時間撹拌した。褐色の溶液を室温まで冷却し、次いで、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を添加して触媒をクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン中の１％～１００％ＭＴＢＥの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、粗生成物を得て、水（＋０．１％ギ酸）中の５％～１００％アセトニトリルの勾配を使用した逆相クロマトグラフィーによって更に精製し、黄色の固体として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１５－（ジフルオロメチル）－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３４１ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．８２～６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．７９～５．５７（ｍ、３Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２２～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７３．０１（ｓ、３Ｆ）、－１１５．３４（ｄｄ、Ｊ＝５３．１、１２．３Ｈｚ、２Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５３．１７４８、実測値５５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１５－（ジフルオロメチル）－１２，１２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－アミン
Figure 2023549547000987
 パラジウム炭素（６６ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１５－（ジフルオロメチル）－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（３４０ｍｇ、０．６１１２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加した。黒色の懸濁液を窒素で５分間パージし、次いで、懸濁液を通して水素を５分間通気させた。次いで、混合物を水素雰囲気下で室温で二晩撹拌した。再び、パラジウム炭素（８５ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．７９８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で更に二晩撹拌した。黒色の懸濁液を窒素でパージし、次いで、セライトのプラグを通して濾過した。ケーキをＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、蛍光黄色の油として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１５－（ジフルオロメチル）－１２，１２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８）、２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－アミン（２９０ｍｇ、２４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２５．２２、実測値５２６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４０分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ７：（６Ｒ）－１７－アミノ－１５－（ジフルオロメチル）－１２，１２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物２１３）
Figure 2023549547000988
 パラジウム炭素（１６０ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．１５０３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１５－（ジフルオロメチル）－１２，１２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－１７－アミン（２９０ｍｇ、０．４３０４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加した。黒色の懸濁液を窒素で５分間パージし、次いで、懸濁液を通して水素を５分間通気させた。次いで、混合物を水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。黒色の懸濁液を窒素でパージし、次いで、セライトのプラグを通して濾過し、ケーキをＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、蛍光黄色の油を得て、これを、水（＋０．０２％ＨＣｌ）中の５％～８０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥後に黄色の固体として意図された生成物を得た（４５ｍｇ、９４．５％純度）。この固体を、ＤＣＭ中の１％～１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製し、黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１５－（ジフルオロメチル）－１２，１２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（２９ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝５３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、２．９０～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１２～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８９～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５４～１．３７（ｍ、５Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７８．２２（ｓ、３Ｆ）、－１１４．５７～－１１５．７６（ｍ、１Ｆ）、－１１５．７６～－１１６．８７（ｍ、１Ｆ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３５．１６９４、実測値４３６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２１分（ＬＣ法Ｃ）。
実施例１１８：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１０－ジオール（ジアステレオマー１）（化合物２１４）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１０－ジオール（ジアステレオマー２）（化合物２１５）の調製
Figure 2023549547000989
 ステップ１：Ｎ－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549547000990
 Ｎ－（１，１－ジメチル－３－オキソ－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２９ｇ、１４．７１２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の雰囲気下で－７８℃まで冷却し、ブロモ（ビニル）マグネシウム（３５ｍＬの１Ｍ、３５ｍｍｏｌ）で３０分にわたって滴加処理した。反応混合物を、この温度で３０分間保持し、次いで、０℃の氷浴に移し、この温度で３時間保持した。次いで、混合物を２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、乾燥装填され、４０分にわたってヘキサン中の０％～４５％ジエチルエーテルで溶出された）によって精製し、透明な液体として、Ｎ－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９６～５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．３０～５．１９（ｍ、２Ｈ（ビニルプロトン及びＯＨ））、５．１２～５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８４～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－ヘキサ－５－エン－２－アミン
Figure 2023549547000991
 乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＮ－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２３ｇ、９．７２４６ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（４．２５５９ｇ、４．６ｍＬ、３９．７１８ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃに冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（１５．５３９ｇ、１３．５ｍＬ、５８．７８５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を添加した。二相性混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で更に抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（緩衝液Ａ：０．０５％ＴＦＡで緩衝された水、緩衝液Ｂ：０．０５％ＴＦＡで緩衝されたアセトニトリル、４０分にわたって３０％緩衝液Ｂ～９０％緩衝液Ｂで溶出する）によって精製し、透明な黄色の油として、４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－ヘキサ－５－エン－２－アミン（０．９１ｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．２、１０．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３～５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．０８～５．００（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４３．２０１８、実測値２４４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８２分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ３：６－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547000992
 アセトニトリル（４０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１ｇ、３．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－ヘキサ－５－エン－２－アミン（０．９１ｇ、３．７３７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４０９８ｇ、１．９ｍＬ、１０．９０８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた黄色の溶液を、室温で２４時間撹拌し、次いで、４０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、乾燥装填され、４５分にわたってヘキサン中の０％～１０％ジエチルエーテルで溶出された）によって精製し、白色の固体として、６－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（０．９６ｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９１．２０６３、実測値４９２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．５６分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ４：６－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547000993
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９ｍＬ）の中の６－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（０．９６ｇ、１．９５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．６ｇ、２５．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、５％クエン酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性化した。水層をジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、黄色の固体として、６－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（０．９５ｇ、１００％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７７．１９０７、実測値４７７．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１８分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ５：Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547000994
 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エンヒドラジド（０．７ｇ、２．４２８３ｍｍｏｌ）及び６－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（０．９５ｇ、１．９４９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（７８２．４ｍｇ、０．８ｍＬ、９．８９１３ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（２．５６５６ｇ、ＥｔＯＡｃ中の２．４ｍＬの５０％ｗ／ｗ、４．０３１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。油性残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、乾燥装填され、３０分にわたってヘキサン中の０％～４５％ジエチルエーテルで溶出された）によって精製し、黄色の固体として、Ｎ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１ｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７４７．２８８７、実測値７４８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．５２分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ６：６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547000995
 アセトニトリル（７ｍＬ）中のＮ’－［（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－２－（トリフルオロメチル）ペント－４－エノイル］－６－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（０．３２ｇ、０．４２７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１８５．５ｍｇ、０．２５ｍＬ、１．４３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に溶解させた。有機層を、含水５％ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）、水（２×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、乾燥装填され、３０分にわたってヘキサン中の０％～１５％ジエチルエーテルで溶出された）によって精製し、透明な黄色の油として、６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３１１ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７２９．２７８１、実測値７３０．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．９分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ７：５－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－５－メチル－ヘキサ－１－エン－３－オール
Figure 2023549547000996
 メタノール（２５ｍＬ）中の６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－ペント－４－エニル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（７９０ｍｇ、１．０８２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で含水１Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬの１Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色の固体として、５－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－５－メチル－ヘキサ－１－エン－３－オール（０．６７ｇ、１００％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１５．１９１６、実測値６１６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．０６分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ８：［３－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－３－メチル－１－ビニル－ブチル］アセテート
Figure 2023549547000997
 無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－５－メチル－ヘキサ－１－エン－３－オール（１４６．５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５８．６８ｍｇ、６０μＬ、０．７４１８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４３．２８ｍｇ、４０μＬ、０．４２３９ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＤＭＡＰ（７．９ｍｇ、０．０６４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色のゲルとして、［３－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－３－メチル－１－ビニル－ブチル］アセテート（１５４．５ｍｇ、９９％）を供給した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５７．２０２２、実測値６５８．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１１分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ９：［（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，８，１４（１８），１５－ヘキサエン－１０－イル］アセテート（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000998
 Ｚｈａｎ触媒－１Ｂ（１４５ｍｇ、０．１９７３ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（４０ｍＬ）中に混合し、Ｎ２で３０分間脱気した。別個に、トルエン（１０ｍＬ）中の［３－［［６－［５－［（１Ｒ）－１－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ブト－３－エニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－３－メチル－１－ビニル－ブチル］アセテート（３５３ｍｇ、０．５３１５ｍｍｏｌ）をＮ２で１５分間脱気し、次いで、効率的な撹拌とともに、トルエン中の触媒を含む予熱した（１１０℃）フラスコに分割して添加した。混合物を１１０℃で１６時間加熱した。更なるＺｈａｎ触媒－１Ｂ（６４ｍｇ、０．０８７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を同じ温度で更に３時間継続させた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びブライン（４０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、褐色の油として、［（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，８，１４（１８），１５－ヘキサエン－１０－イル］アセテート（Ｅ／Ｚ混合物）（１４９ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．１７０９、実測値６３０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．９６分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ１０：（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－１０－オール（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547000999
 室温のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の［（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，８，１４（１８），１５－ヘキサエン－１０－イル］アセテート（Ｅ／Ｚ混合物）（１２ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１０１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ブライン（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、層を分離した。有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製し、無色の油として、（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－１０－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（１１ｍｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８７．１６０３、実測値５８８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１２分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ１１：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１０－ジオール
Figure 2023549547001000
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン－１０－オール（Ｅ／Ｚ混合物）（１１０ｍｇ、０．１７７９ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素ガスで数回パージし、次いで、Ｐａｒｒ振盪器上で５０ｐｓｉにおいて６時間水素化した。反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、黄緑色の泡として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１０－ジオール（７７ｍｇ、８８％）を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４９、実測値４７０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．６１分（ＬＣ法Ｇ）。
ステップ１２：（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１０－ジオール（ジアステレオマー１）（化合物２１４）及び（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１０－ジオール（ジアステレオマー２）（化合物２１５）
Figure 2023549547001001
 ラセミ（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１０－ジオール（７５ｍｇ、０．１３５８ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分の流量で８８％ＣＯ２中の１２％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）で溶出する、Ｃｈｉｒａｌ Ｃｅｌ ＯＪカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したキラルＳＦＣによって精製し、黄色の固体及び溶出する第１のピークとして、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１０－ジオール（ジアステレオマー１）（１９．９ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４８５、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５２分（ＬＣ法Ａ）。
溶出する第２のピークは、黄色の固体として、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６，１０－ジオール（ジアステレオマー２）（２５．５ｍｇ、７９％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０～１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６９．１５４８５、実測値４７０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４９分（ＬＣ法Ａ）。
実施例１１９：１７－アミノ－７－フルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（ジオステレオマーの混合物）（化合物２１６）、１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物２１７）、１７－アミノ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２１８）、及び１７－アミノ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２１９）の調製
Figure 2023549547001002
 ステップ１：６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547001003
 圧力管内のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．７２ｇ、７．５２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（３．３５ｇ、６６．９１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を（２×２０ｍＬ）と共蒸発させ、ヘプタン中の２０％～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し）、淡黄色の油として、６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（２．７ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、５．８４～５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．０４～４．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．０９～１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．４５（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６１．１３６２、実測値３６２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－ペント－４－エン酸エチル
Figure 2023549547001004
 １０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中の３－ブロモ－３，３－ジフルオロ－プロプ－１－エン（４．８ｇ、３０．５８２ｍｍｏｌ）及びトルエン中の２－オキソ酢酸エチル（５．９ｍＬの５０％ｗ／ｖ、２８．８９６ｍｍｏｌ）の溶液に、インジウム（７ｇ、６０．９６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水（２００ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土を通して濾過し、ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。水相をｔＢｕＯＣＨ３（２×１００ｍＬ）で戻し抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（５．８ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の５０％～１００％ジクロロメタン）によって精製し、無色の油として、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－ペント－４－エン酸エチル（４．２８３ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．１０～５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．８２～５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３～４．２７（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－１０７．００～－１０７．８５（ｍ、１Ｆ）、－１０８．８９～－１０９．７５（ｍ、１Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１８０．０５９８、実測値１８１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４７分。（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ３：２－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ペント－４－エン酸エチル
Figure 2023549547001005
 ０℃のジクロロメタン（１９ｍＬ）及び無水ヘプタン（３８ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－ペント－４－エン酸エチル（２．４５ｇ、１１．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセトイミド酸ベンジル（７ｇ、２７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸（４００ｍｇ、２．６６５３ｍｍｏｌ）を滴加し、白色の沈殿物を生じた。混合物を室温までゆっくりと加温させ、室温（５～１９℃）で一晩撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。飽和含水ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、透明な油として２－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ペント－４－エン酸エチル（１．５６ｇ、４６％）を得た。生成物は、ＬＣＭＳ上でイオン化可能ではなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５～７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．１６～６．００（ｍ、１Ｈ）、５．８０～５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３～４．１６（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１０２．９１～－１０３．８１（ｍ，１Ｆ），－１０６．３９～－１０７．２７（ｍ，１Ｆ）。保持時間：４．４分（ＬＣ法ＡＡ）。
ステップ４：２－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ペント－４－エン酸
Figure 2023549547001006
 ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ペント－４－エン酸エチル（１．５５ｇ、５．７３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化トリメチルスズ（１．８８ｇ、１０．３９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８２℃で３０時間撹拌し、室温まで冷却した。シリカゲル（８ｇ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％～１５％ＭｅＯＨ）による精製により、無色の油として２－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ペント－４－エン酸（１．１４ｇ、７８％）を得た。生成物は、ＬＣＭＳ上でイオン化可能ではなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２～７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．１３～５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｄｔ、Ｊ＝１７．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３～４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－１０３．４７～－１０４．４４（ｍ、１Ｆ）、－１０６．０４～－１０６．９５（ｍ、１Ｆ）。保持時間：１．８６分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：Ｎ’－（２－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ペント－４－エノイル）－６－［１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023549547001007
 ２５０ｍＬの乾燥したフラスコを、２－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ペント－４－エン酸（８０６ｍｇ、３．３２７６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で充填した。塩化オキサリル（５７３ｍｇ、０．３９３８ｍＬ、４．５１４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＦ（２９２ｍｇ、０．３０９３ｍＬ、３．９９４９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．８０ｇ、４．９８１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．３ｇ、１．７５２ｍＬ、１０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたって滴加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和含水ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の５％～４０％ＥｔＯＡｃで溶出する）及び第２のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製し、淡黄色の固体としてＮ’－（２－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ペント－４－エノイル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．３３ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．１２～５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．８５～５．７１（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．０８～４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．８８～４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１～１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．５０（ｓ、３Ｆ）、－１０４．５６～－１０５．３８（ｍ、１Ｆ）、－１０６．３９～－１０７．２２（ｍ、１Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８５．２０１１、実測値５８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：６－［５－（１－ベンジルオキシ－２，２－ジフルオロ－ブト－３－エニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2023549547001008
 ０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ’－（２－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ペント－４－エノイル）－６－（１，１－ジメチルペント－４－エニルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．３３ｇ、２．２７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．７６ｇ、２．３７２０ｍＬ、１３．６１８ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９６１ｍｇ、３．４０６１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。モルホリン（１．２ｇ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。飽和含水ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加した。２つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）によって精製し、淡黄色の油として６－［５－（１－ベンジルオキシ－２，２－ジフルオロ－ブト－３－エニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（９３８ｍｇ、７３％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４１～７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．０８（ｄｑ、Ｊ＝１７．５、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１～５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．６２～５．５２（ｍ、２Ｈ）、５．１１～４．９０（ｍ、３Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０～１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．５６（ｓ、３Ｆ）、－１０３．９９～－１０４．８４（ｍ、１Ｆ）、－１０７．２２～－１０８．１９（ｍ、１Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６７．１９０５、実測値５６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ７：６－ベンジルオキシ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）
Figure 2023549547001009
 乾燥した１Ｌフラスコを、６－［５－（１－ベンジルオキシ－２，２－ジフルオロ－ブト－３－エニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，１－ジメチルペント－４－エニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４２０ｍｇ、０．７４０１ｍｍｏｌ）及び１，２－ジクロロエタン（４００ｍＬ）で充填した。溶液を窒素で１時間通気させ、７５℃まで加熱した。１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１３０ｍｇ、０．１５３１ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加した。混合物を７５℃で４０分間撹拌した。１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の更なる第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（６０ｍｇ、０．０７０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。ＤＭＳＯ（３８５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、シリカゲル（２０ｇ）上で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）によって精製し、粗製の淡黄色の油として粗６－ベンジルオキシ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（１８０ｍｇ）を得た。この物質を、逆相クロマトグラフィー（カラム：１００ｇ Ａｑ Ｃ１８。勾配：０．１％ギ酸修飾剤を含む水中の５％～９５％ＭｅＣＮ）によって更に精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、アセトニトリルの大部分を除去した。残渣を飽和含水ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として６－ベンジルオキシ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１６０．２ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．３６～６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．０６～５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７～４．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０～２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１７～２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．１４（ｓ、３Ｆ）、－９２．０９～－９２．９６（ｍ、１Ｆ）、－１１０．６１（ｄｄ、Ｊ＝２５４．８、２０．４Ｈｚ、１Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３９．１５９２、実測値５４０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ８：１７－アミノ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール、１７－アミノ－７－フルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（化合物２１６）、及び１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（化合物２１７）
Figure 2023549547001010
 １００ｍＬフラスコ内のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１７－ニトロ－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，８，１４，１６－ヘキサエン（Ｅ／Ｚ混合物）（１７５ｍｇ、０．３２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、８２ｍｇ、５％ｗ／ｗ、０．０３８５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコ内の空気を、真空を通して窒素に３回置き換えた。フラスコ内の窒素を、真空を通して水素に６回置き換えた。反応混合物を、水素（バルーン）下にて室温で１６時間撹拌した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％～５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、３つの生成物を得た。
主要生成物１７－アミノ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８）２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１０２ｍｇ、７３％）を、黄色の固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．３８～５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４～２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．９７～１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６４～１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６３．８７（ｓ、３Ｆ）、－１０１．７７～－１０３．９２（ｍ、２Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．１５３７、実測値４２２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１５分（ＬＣ法Ｃ）。
モノ脱フッ素化副生成物（２０ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％～５０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって更に精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥させ、黄色の固体として１７－アミノ－７－フルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（ジアステレオマーの混合物）（１６ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．００～５．８５（ｍ、２Ｈ）、５．２９～４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、０．５Ｈ）、４．５６（ｓ、０．５Ｈ）、３．０５～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１７～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９５～１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６０～１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．３９～１．２７（ｍ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．２２（ｓ、３Ｆ）、－１８４．４１～－１８６．３９（ｍ、１Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０３．１６３１、実測値４０４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０９分（ＬＣ法Ｃ）。
ビス脱フッ素化副生成物（１０ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％～７０％ＭＴＢＥの勾配）によって精製し、凍結乾燥させ、黄色の固体として１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（８ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、４．９８～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、２．６３～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．１０～１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８８～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．３７（ｍ、６Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．１８（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８５．１７２６、実測値３８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．６２分（ＬＣ法ＢＢ）。
ステップ９：１７－アミノ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２１８）及び１７－アミノ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２１９）
Figure 2023549547001011
 ラセミ１７－アミノ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１０２ｍｇ、０．２３８２ｍｍｏｌ）を、以下の条件を使用したＳＦＣ分離にかけた。カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μｍ、セルロース４（２５０×２１．２ｍｍ）；６．７ｍｇ／注入；溶離液：９０％ＣＯ２中の１０％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン）；流量：７５ｍＬ／分；濃度：メタノール（修飾剤なし）中２２．２ｍｇ／ｍＬ、注入量：３００μＬ；出口圧力：１００バール；波長：２５０ｎｍ；温度：４０℃。
第１の溶出化合物を含有する画分を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２．２ｍＬ）に取り込み、水（１．８ｍＬ）を添加した。結果として得られた透明な黄色の溶液を凍結乾燥させ、物質を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の３０％～５０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって再び精製し、続いて、凍結乾燥させ、黄色の固体として１７－アミノ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６（エナンチオマー１）（４０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、５．３２～５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、２．５８～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４７～２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１０～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８９～１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３５～１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．３０（ｓ、３Ｆ）、－９９．００～－１００．９９（ｍ、２Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．１５３７、実測値４２２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．４５（ＬＣ法ＡＡ）。
第２の溶出化合物を含有する画分を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に取り込み、水（２．２ｍＬ）を添加した。結果として得られた透明な黄色の溶液を凍結乾燥させ、物質を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の３０％～５０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって再び精製し、続いて、凍結乾燥させ、黄色の固体として１７－アミノ－７，７－ジフルオロ－１２，１２－ジメチル－１５－（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６（エナンチオマー２）（４１ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、５．３２～５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、２．５８～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２８～２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１０～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６３～１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３５～１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．２９（ｓ、３Ｆ）、－９９．０１～－１００．９５（ｍ、２Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．１５３７、実測値４２２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．４５（ＬＣ法ＡＡ）。
実施例１２０：［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］ボロン酸（化合物２２０）の調製
Figure 2023549547001012
 ステップ１：［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］ボロン酸（化合物２２０）
Figure 2023549547001013
 アセトニトリル（６ｍＬ）中の（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（２２５ｍｇ、０．４９６３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３７５ｍｇ、１．４７６７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４６．８０ｍｇ、０．４ｍＬ、３．３６３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１５分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質を、（６Ｒ）－１７－アミノ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（１１７ｍｇ、０．２５８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６０ｍｇ、０．６３０１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８．３８ｍｇ、０．１２５ｍＬ、１．０５１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３ｍＬ）を利用したこの同じ反応の別のバッチと組み合わせた。組み合わせた粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．１％ギ酸修飾剤を含む水中の５％～１００％メタノールの勾配）によって精製し、その時間の間に、ピナコールボロン酸エステルをボロン酸に加水分解し、黄色の固体として［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］ボロン酸（３７ｍｇ、４２％純度）を得た。この物質（０．０３２２ｍｍｏｌ）を、類似合成物（１２ｍｇ、７８％純度、０．０１９４ｍｍｏｌ）及び１７ｍｇ、６０％純度、０．０２１２ｍｍｏｌ）から作製された同じ物質の２つの他のロットと組み合わせ、組み合わせた物質を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、塩基性水（重炭酸アンモニウム／水酸化アンモニウム、ｐＨ＝１０）中の５％～１００％アセトニトリルの勾配）によって更に精製し、凍結乾燥後に、薄黄色の固体として［（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１７），２，４，１４（１８），１５－ペンタエン－１７－イル］ボロン酸（８．８ｍｇ、２％全体収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、２．９７～２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３４～２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０９～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７４～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６３～１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｂｒ．ｓ．、７Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２９～１．１８（ｍ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．０２（ｓ、３Ｆ）、－７８．３４（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８２．１５６、実測値４８１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．８１分（ＬＣ法ＢＢ）。
実施例１２１：１７－アミノ－１０，１０－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２２１）及び１７－アミノ－１０，１０－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２２２）の調製
Figure 2023549547001014
Figure 2023549547001015
 ステップ１：５，５－ジメチルオキサン－２－オン
Figure 2023549547001016
 ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の４，４－ジメチルシクロヘキサノン（６．１ｇ、４８．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（１７．５ｇ、７５％ｗ／ｗ、７６．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を暗所において室温で２日間撹拌し、濾過した。ケーキをジクロロメタン－ペンタン（１：１、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、０℃で炭酸ナトリウム（６ｇ、５６ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）、及び１０％含水チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物に添加した。結果として得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌し、分液漏斗に移した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色の固体として、５，５－ジメチルオキサパン－２－オン（６．８７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２２～４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６２～２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５８～１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１４２．０９９４、実測値１４３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５４分。（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ２：６－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－ヘキサン酸メチル
Figure 2023549547001017
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５，５－ジメチルオキセパン－２－オン（６．８７ｇ、４８．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．８ｇ、０．４３４８ｍＬの９５％ｗ／ｗ、７．７４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と取り込んだ。結果として得られた溶液を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で再び乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物である６－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－ヘキサン酸メチル及び不純物である（６－メトキシ－３，３－ジメチル－６－オキソ－ヘキシル）６－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－ヘキサノエートの５：１混合物からなる８．０２ｇの無色の油を得た。所望の生成物、６－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－ヘキサン酸メチル、特性評価：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．２２５、実測値３１７．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分（ＬＣ法Ｅ）。不純生成物混合物を、その後のステップに直接取り込んだ。
ステップ３：４，４－ジメチル－６－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ヘキサン酸メチル
Figure 2023549547001018
 ０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の７．２ｇの６－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－ヘキサン酸メチル及び不純物（６－メトキシ－３，３－ジメチル－６－オキソ－ヘキシル）６－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－ヘキサノエートの５：１混合物の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｇ、８３．９８ｍｍｏｌ）、続いて、塩化トシル（１０ｇ、５２．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。氷水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物である４，４－ジメチル－６－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ヘキサン酸メチル及び不純物６－［４，４－ジメチル－６－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ヘキサノイル］オキシ－４，４－ジメチル－ヘキサノエートの５：１混合物からなる１１．８ｇの無色の油を得た。所望の生成物、４，４－ジメチル－６－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ヘキサン酸メチル、特性評価：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７０．２３３８、実測値４７１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分（ＬＣ法Ｅ）。不純生成物混合物を、その後のステップに直接取り込んだ。
ステップ４：６－（ジベンジルアミノ）－４，４－ジメチル－ヘキサン酸メチル
Figure 2023549547001019
 ｎ－ブタノール（１５０ｍＬ）中の１１．８ｇの４，４－ジメチル－６－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ヘキサン酸メチル及び不純物６－［４，４－ジメチル－６－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ヘキサノイル］オキシ－４，４－ジメチル－ヘキサノエートの５：１混合物の溶液に、ジベンジルアミン（２１ｇ、１０６．４５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（４ｇ、５．３９０８ｍＬ、３０．９４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４５時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣（４７ｇ）を、酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、６－（ジベンジルアミノ）－４，４－ジメチル－ヘキサン酸メチル（７．５９ｇ、５０％（３つのステップ））を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５３．２３５５、実測値３５４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ５：６－（ジベンジルアミノ）－４，４－ジメチル－ヘキサン－１－オール
Figure 2023549547001020
 ０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．１３ｇ、２９．７７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－（ジベンジルアミノ）－４，４－ジメチル－ヘキサン酸メチル（７．５９ｇ、２１．４７１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加し、続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水（１．２ｇ）の溶液、２５％含水ＮａＯＨ（１．２ｇ）、及び水（３．６ｇ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、６－（ジベンジルアミノ）－４，４－ジメチル－ヘキサン－１－オール（６．６９ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９～７．１６（ｍ、１０Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、３．５１～３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．５２～２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．４２～１．３０（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２５．２４０６、実測値３２６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７２分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ６：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－ブロモ－３，３－ジメチル－ヘキサン－１－アミン
Figure 2023549547001021
 ０℃のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の６－（ジベンジルアミノ）－４，４－ジメチル－ヘキサン－１－オール（６．６９ｇ、２０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（８．２ｇ、２４．７２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．６ｇ、２５．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温までゆっくりと加温し、室温で一晩撹拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、ヘプタン中の０％～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－ブロモ－３，３－ジメチル－ヘキサン－１－アミン（６．０４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２～７．２８（ｍ、８Ｈ）、７．２６～７．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７～２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．７６～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４９～１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２３～１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８７．１５６２、実測値３８８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ７：８－（ジベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル
Figure 2023549547001022
 窒素下の還流凝縮器を備えた乾燥した１００ｍＬの三つ口フラスコを、マグネシウム（５８１ｍｇ、２３．９０５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１８５ｍｇ、０．７２８９ｍｍｏｌ）で充填し、混合物を室温で１０分間未変性で撹拌し、次いで、４０℃まで加熱した。ジエチルエーテル（７ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６－ブロモ－３，３－ジメチル－ヘキサン－１－アミン（４．６１ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、８分にわたって滴加した。混合物を、４０℃で１０分間、次いで、３０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（７ｍＬ）で希釈し、次いで、－７８℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中のトリフルオロピルビン酸エチル（２ｇ、１１．７５９ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に１５分にわたってシリンジによって滴加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、１時間にわたって室温までゆっくりと加温させ、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和含水塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（６．５ｇ）を、ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、８－（ジベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸（２．１３ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８～７．２７（ｍ、８Ｈ）、７．２５～７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．６０～３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝７９．８、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３～１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３～１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．０１～０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｓ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－７８．６５（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．２６４７、実測値４８０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０５分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ８：８－アミノ－２－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル
Figure 2023549547001023
 ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の８－（ジベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル（２．１３ｇ、４．４４１４ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム炭素（３６０ｍｇ、５０％湿潤、１０％ｗ／ｗ、０．２５６３ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（バルーン）下にて室温で２４時間撹拌した。更なる２０％水酸化パラジウム炭素（３６０ｍｇ、５０％湿潤、１０％ｗ／ｗ、０．２５６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素（バルーン）下にて室温で２日間撹拌した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、（微量のＥｔＯＨを除去するために）ヘプタン／ＥｔＯＡｃと共蒸発させ、無色の油として、８－アミノ－２－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル（１．３２ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４３～４．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、１．９９～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８７～１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５５～１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０～１．１４（ｍ、４Ｈ）、１．１０～０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｓ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－７８．６４（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９９．１７０８、実測値３００．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６９分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ９：６－［（７－エトキシカルボニル－８，８，８－トリフルオロ－７－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－オクチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547001024
 アセトニトリル（２５ｍＬ）中の８－アミノ－２－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル（１．３２ｇ、４．４０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、６－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．３ｇ、４．５６８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．８ｇ、３．７７３６ｍＬ、２１．６６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０～６５℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲル上で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として、６－［（７－エトキシカルボニル－８，８，８－トリフルオロ－７－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－オクチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．８６ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．６３～３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０１～１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５４～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１～１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．１３～１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．３１（ｓ、３Ｆ）、－７８．６３（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４７．１７５３、実測値５４８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２４分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１０：６－［（７－ベンジルオキシ－７－エトキシカルボニル－８，８，８－トリフルオロ－３，３－ジメチル－オクチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549547001025
 ０℃のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の６－［（７－エトキシカルボニル－８，８，８－トリフルオロ－７－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－オクチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．６３ｇ、２．９７７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２５３ｍｇ、６０％ｗ／ｗ、６．３２５６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。臭化ベンジル（７６６ｍｇ、４．４７８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温までゆっくりと加温し、室温で３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（０．６ｇ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。砕氷（８０ｇ）を添加した。混合物を、氷の大部分が融解するまで撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させた。濾液を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン（２：１、２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層の全て（ＥｔＯＡｃ中に溶解された沈殿物及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン洗浄物）を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として、６－［（７－ベンジルオキシ－７－エトキシカルボニル－８，８，８－トリフルオロ－３，３－ジメチル－オクチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．９６５ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４４～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．５６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑｄ、Ｊ＝７．１、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５８～３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０１～１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５～１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．３１（ｓ、３Ｆ）、－７０．５２（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３７．２２２３、実測値６３８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１１：２－ベンジルオキシ－８－［［６－（ヒドラジンカルボニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル
Figure 2023549547001026
 圧力管内のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６－［（７－ベンジルオキシ－７－エトキシカルボニル－８，８，８－トリフルオロ－３，３－ジメチル－オクチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．９６ｇ、２．８２８２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１．２３ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の２０％～６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として、２－ベンジルオキシ－８－［［６－（ヒドラジンカルボニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル（１．６７ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．４８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８～４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．５５～３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０３～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６０～１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８～１．２０（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．２８（ｓ、３Ｆ）、－７０．４０（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３７．２３３５、実測値６３８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１２：２－ベンジルオキシ－８－［［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル
Figure 2023549547001027
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－８－［［６－（ヒドラジンカルボニル）－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル（１．６７ｇ、２．６１９３ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５５ｍｇ、０．４５０２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、１．４８２５ｍＬ、８．５１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、１．５７８９ｍＬ、６．８７２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、シリカゲル上で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルによって精製し、淡黄色の油として、２－ベンジルオキシ－８－［［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル（１．２１ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８～４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５８～３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．００～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）、１．５５～１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．３９～１．３０（ｍ、５Ｈ）、０．８９（ｓ、６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６３．９７（ｓ、３Ｆ）、－７０．４１～－７０．５１（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７３７．２８５９、実測値６８２．３（Ｍ－５５）＋；保持時間：２．６８分（ＬＣ法Ｅ）。
ステップ１３：２－ベンジルオキシ－８－［［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸
Figure 2023549547001028
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－８－［［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸エチル（１ｇ、１．３５５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２３０ｍｇ、５．７５０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、４５℃で５時間及び４３℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。含水ＨＣｌ（１Ｎ、５．３ｍＬ）を滴加した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の泡として、あるビス－Ｂｏｃ副生成物で汚染された２－ベンジルオキシ－８－［［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸（９１４ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７０９．２５４６４、実測値６５４．２（Ｍ－５５）＋；保持時間：４．９分（ＬＣ法ＡＡ）。
ステップ１４：６－［（７－ベンジルオキシ－７－カルボキシ－８，８，８－トリフルオロ－３，３－ジメチル－オクチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023549547001029
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ベンジルオキシ－８－［［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイル］－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－６，６－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）オクタン酸（９１４ｍｇ、１．２８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬの４Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下にて３０℃で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中の５％～８０％アセトニトリルの勾配）によって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥させ、淡黄色の固体として、６－［（７－ベンジルオキシ－７－カルボキシ－８，８，８－トリフルオロ－３，３－ジメチル－オクチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（４５０ｍｇ、５７％）を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６３．１６～－６３．５４（ｍ、３Ｆ）、－７０．２３～－７０．５２（ｍ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９５．１７５３、実測値５９６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ１５：９－ベンジルオキシ－５，５－ジメチル－１５－ニトロ－９，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２，１１，１２，１８－テトラザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ－１（１７），１４（１８），１５－トリエン－１０，１３－ジオン
Figure 2023549547001030
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６－［（７－ベンジルオキシ－７－カルボキシ－８，８，８－トリフルオロ－３，３－ジメチル－オクチル）アミノ］－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（４２ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０ｍｇ、０．４６４２ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド中の１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．１６ｍＬの１Ｍ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホスフェート（８０ｍｇ、０．１８０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈されたＴＨＦ中のヒドラジンの溶液（０．０８ｍＬの１Ｍ、０．０８ｍｍｏｌ）を１６時間の期間にわたって滴加した。添加後、反応混合物を３０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の０％～４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色の油として、９－ベンジルオキシ－５，５－ジメチル－１５－ニトロ－９，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２，１１，１２，１８－テトラザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ－１（１７），１４（１８），１５－トリエン－１０，１３－ジオン（３７ｍｇ、８４％、純度＝８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０３～６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．６９～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４６～４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３８～２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１７～２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９２～１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．２９（ｍ、５Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６３．９２（ｓ、３Ｆ）、－７４．１８（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９１．１９１６、実測値５９２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．６２（ＬＣ法ＡＡ）。
ステップ１６：６－ベンジルオキシ－１０，１０－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン
Figure 2023549547001031
 ０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中の９－ベンジルオキシ－５，５－ジメチル－１５－ニトロ－９，１７－ビス（トリフルオロメチル）－２，１１，１２，１８－テトラザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ－１（１７），１４（１８），１５－トリエン－１０，１３－ジオン（５５ｍｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５４１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水化物（５１ｍｇ、０．１８０８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で５０分間撹拌した。モルホリン（１５０ｍｇ）を添加して、反応物をクエンチした。０℃で５分間撹拌した後、混合物を飽和含水ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～３０％酢酸エチルの勾配）による精製により、淡黄色の油として、６－ベンジルオキシ－１０，１０－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン（４６ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３７～７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．９９～５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．００～４．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６８～３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４１～２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７０～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５１～１．３１（ｍ、５Ｈ、ヘプタンと重複）、０．８９（ｓ、３Ｈ、ヘプタンと重複）、０．８７（ｓ、３Ｈ、ヘプタンと重複）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．１６（ｓ、３Ｆ）、－７３．５３（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７３．１８１１、実測値５７４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：５．１９分（ＬＣ法ＡＡ）。
ステップ１７：１７－アミノ－１０，１０－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール
Figure 2023549547001032
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－１０，１０－ジメチル－１７－ニトロ－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン（４６ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（４６ｍｇ、５０％湿潤、５％ｗ／ｗ、０．０２１６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコ内の空気を、真空を通して窒素に３回置き換えた。フラスコ内の窒素を、真空を通して水素に６回置き換えた。ＭｅＯＨ中のアンモニア（０．３８ｍＬの２Ｍ、０．７６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、５０％湿潤、５％ｗ／ｗ、０．０２８２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコ内の空気を、真空を通して窒素に３回置き換えた。フラスコ内の窒素を、真空を通して水素に６回置き換えた。ＭｅＯＨ中のアンモニア（０．３８ｍＬの２Ｍ、０．７６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％～４０％ＥｔＯＡｃの勾配）による精製により、黄色の固体として、１７－アミノ－１０，１０－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（２５ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｔｄ、Ｊ＝１２．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｔｄ、Ｊ＝１２．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３～２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８８～１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５９～１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．３３～１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－６４．０９（ｓ、３Ｆ）、－７９．３７（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５９９、実測値４５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．６７（ＬＣ法ＡＡ）。
ステップ１８：１７－アミノ－１０，１０－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（化合物２２１）及び１７－アミノ－１０，１０－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（化合物２２２）
Figure 2023549547001033
 ラセミ１７－アミノ－１０，１０－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（４１ｍｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を、以下の条件を使用したＳＦＣによって精製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μｍ、セルロース４カラム（２５０×２１．２ｍｍ）；９．６ｍｇ／注入；溶離液：１０％ＭｅＯＨ、９０％ＣＯ２；流量：７５ｍＬ／分；濃度：メタノール（修飾剤なし）中１３．７ｍｇ／ｍＬ、注入量：７００μＬ；出口圧力：１００バール；波長：２２０ｎｍ；温度：４０℃。
キラルＳＦＣ分離からの第１の溶出化合物を含有する画分を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって再び精製し、凍結乾燥させ、黄色の固体として、１７－アミノ－１０，１０－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー１）（１３ｍｇ、３２％、９９．９％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９～５．７９（ｍ、２Ｈ）、３．４８～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７７～１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ～ｄ６）δ－６２．９４（ｓ、３Ｆ）、－７８．０３（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５９９４、実測値４５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．６８（ＬＣ法ＡＡ）。
キラルＳＦＣ分離からの第２の溶出化合物を含有する画分を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって再び精製し、凍結乾燥させ、黄色の固体として、１７－アミノ－１０，１０－ジメチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１９－オキサ－３，４，１３，１８－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１２．５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オール（エナンチオマー２）（１８ｍｇ、４４％、９９．９％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１～５．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４７～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７７～１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５４～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６２．９４（ｓ、３Ｆ）、－７８．０３（ｓ、３Ｆ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１５９９４、実測値４５４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．６８（ＬＣ法ＡＡ）。
実施例１２２：生物活性アッセイ
ＣＦＴＲ媒介性短絡電流のＵｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、Ｆ５０８ｄｅｌ及び最小機能ＣＦＴＲ変異（Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥ）に対してヘテロ接合性であるＣＦ対象に由来し、かつ以前に説明されたように（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ Ｔ，Ｂｕｒｔｏｎ Ｂ，Ｃｌａｒｋ Ｈ，Ｖａｎ Ｇｏｏｒ Ｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０１１：７４１：３９－５４）培養されたヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞を使用して行った。４日後、頂端培地を除去し、使用前に細胞を気液界面で１４日間超かけて成長させた。これにより、ヒト気管支気道上皮に特有の特徴である繊毛性の十分に分化した円柱細胞の単層を得た。
ＣＦＴＲ媒介性短絡（ＩＳＣ）電流を絶縁するために、Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養インサート上で成長させたＦ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥをＵｓｓｉｎｇチャンバーに取り付け、経上皮ＩＳＣを電圧固定記録条件（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で、３７℃で測定した。基底外側溶液は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、０．８３ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、３．３ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整）を含み、頂端溶液は、１４５ｍＭのグルコン酸Ｎａ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整）を含み、上皮ナトリウムチャネルを遮断するための３０μＭのアミロリドを含んだ。フォルスコリン（２０μＭ）を頂端膜側に添加してＣＦＴＲを活性化し、その後、ＢＰＯ、ＧｌｙＨ－１０１、及びＣＦＴＲ阻害剤１７２（各々２０μＭの最終アッセイ濃度）からなるＣＦＴＲ阻害剤カクテルを頂端膜側に添加してＣＦＴＲ電流を特異的に絶縁した。各条件のＣＦＴＲ媒介性ＩＳＣ（μＡ／ｃｍ２）を、阻害後の定常電流に対するピークフォルスコリン応答から決定した。
増強剤化合物の特定
ＣＦＴＲ媒介性ＩＳＣにおけるＣＦＴＲ増強剤化合物の活性を、上記に記載されるＵｓｓｉｎｇチャンバー研究で決定した。Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ－ＨＢＥ細胞培養物を、１０μＭの（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオンと組み合わせてある範囲の濃度の増強剤化合物と、２０％ヒト血清の存在下で、３７℃で１８～２４時間インキュベートした。１８～２４時間のインキュベーション中に使用した増強剤化合物及び（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオンの濃度を、ＣＦＴＲ媒介性ＩＳＣのＵｓｓｉｎｇチャンバー測定の全体を通して一定に保ち、実験全体を通して化合物が存在することを確実にした。推定Ｆ５０８ｄｅｌ増強剤の有効性及び効力を、既知のＶｅｒｔｅｘ増強剤であるイバカフトール（Ｎ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド）の有効性及び効力と比較した。
以下の表は、本実施例に記載されるアッセイを使用して生成された本発明の代表的な化合物のＣＦＴＲ調節活性を提示する（ＥＣ５０：＋＋＋は＜５００ｎＭであり、＋＋は５００ｎＭ～１μＭであり、＋は＞１μＭであり、ＮＤは「本アッセイでは決定されず」である）。
Figure 2023549547001034
Figure 2023549547001035
Figure 2023549547001036
Figure 2023549547001037
Figure 2023549547001038
Figure 2023549547001039
Figure 2023549547001040
Figure 2023549547001041
Figure 2023549547001042
Figure 2023549547001043
Figure 2023549547001044
Figure 2023549547001045
Figure 2023549547001046
Figure 2023549547001047
Figure 2023549547001048
Figure 2023549547001049
Figure 2023549547001050
Figure 2023549547001051
Figure 2023549547001052
Figure 2023549547001053
Figure 2023549547001054
Figure 2023549547001055
Figure 2023549547001056
Figure 2023549547001057
Figure 2023549547001058
Figure 2023549547001059
Figure 2023549547001060
Figure 2023549547001061
Figure 2023549547001062
Figure 2023549547001063
Figure 2023549547001064
Figure 2023549547001065
Figure 2023549547001066
Figure 2023549547001067
Figure 2023549547001068
Figure 2023549547001069
Figure 2023549547001070
Figure 2023549547001071
他の実施形態
前述の考察は、本開示の単なる例示的な実施形態を開示し、かつそれについて記載する。当業者であれば、そのような考察並びに添付の図面及び特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定義される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正、及び変形を行うことができることを容易に認識するであろう。

Claims (87)

  1. 式Ｉの化合物から選択される化合物：
    Figure 2023549547001072
     並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩であって、
    式中、Ｘが、－Ｎ（ＲＸ１）－及び
    Figure 2023549547001073
     から選択され、
    環Ａが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びオキソから選択される１～３個の基で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
    ＲＸ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、オキソ、－ＯＲＸ２、及び－Ｎ（ＲＸ２）２から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
    各ＲＸ２が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
    各Ｙが、独立して、－Ｃ（ＲＹ）２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＹＮ－、及び
    Figure 2023549547001074
     から選択され、式中、各ＲＹＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣＯ２ＲＹＮ１から選択され、各ＲＹＮ１が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
    各ＲＹが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲＹ１、
    －ＣＯ２ＲＹ１、－ＣＯＲＹ１、－ＣＯＮ（ＲＹ１）２、及び－Ｎ（ＲＹ１）２から選択されるか、
    又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成し、
    各ＲＹ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    環Ｂが、
    ■Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
    ■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
    ■５～１０員ヘテロアリール、及び
    ■３～６員ヘテロシクリル（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、から選択され、
    各Ｑが、独立して、
    ■Ｃ１～Ｃ６アルキルであって、独立して、
    ○ハロゲン、
    ○オキソ、
    ○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及び－ＯＣＦ３から選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
    ○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
    ■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであって、独立して、
    ○ハロゲン、
    ○ＣＮ、
    ○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、－ＮＨ２、及び－ＮＨＣＯＭｅから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
    ○Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
    ○Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
    ○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
    ■Ｃ６～Ｃ１０アリールであって、独立して、
    ○ハロゲン、
    ○ＣＮ、
    ○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
    ○Ｃ１～Ｃ６アルコキシであって、独立して、
    ■ハロゲン、
    ■Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（ＣＦ３で任意選択的に置換される）、から選択される１～４個の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、
    ○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
    ○Ｃ６～Ｃ１０アリール、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
    ■５～１０員ヘテロアリールであって、独立して、
    ○ハロゲン、
    ○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、
    ○Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（１～３個のＣＦ３基で任意選択的に置換される）、及び
    ○３～１０員ヘテロシクリル、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、
    ■３～１０員ヘテロシクリルであって、独立して、
    ○Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してオキソ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、及び
    ○オキソ、から選択される１～３個の基で任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル、から選択され、
    各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、－Ｂ（ＯＲ２）２、
    －ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、－ＰＯ（ＯＲ２）２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択され、
    各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立してハロゲンから選択される１～６個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択され、
    Ｚが、
    Figure 2023549547001075
     から選択され、式中、環Ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    ＲＺ１が、水素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、
    ＲＺ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択されるか、
    又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成し、
    各ＲＺ３が、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択されるか、又は２つのＲＺ３が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    ｎが、４、５、６、７、及び８から選択され、
    ｍが、０、１、２、及び３から選択される、化合物、並びにその重水素化誘導体及び薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが、－Ｎ（ＲＸ１）－である、請求項１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  3. Ｘが、
    Figure 2023549547001076
     である、請求項１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  4. Ｘが、
    －ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）－、
    Figure 2023549547001077
     から選択される、請求項１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  5. 各ＲＹが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル（独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＱから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、５～１０員ヘテロアリール、－ＣＯ２ＲＹ１、及び－ＣＯＮ（ＲＹ１）２から選択されるか、
    又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクリルから選択される環を形成するか、
    若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上に存在ある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  6. 各ＲＹ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又は同じ窒素に結合されている２つのＲＹ１が一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  7. 各Ｑが、独立してＣ６～Ｃ１０アリールから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  8. 各Ｑが、フェニルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

  9. 各ＲＹが、独立して、
    水素、ヒドロキシ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2023549547001078
     から選択されるか、
    又は同じ原子上の２つのＲＹが一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピリル、及びテトラヒドロフリルから選択される環を形成するか、
    若しくは一方が１つの原子上にあり、第２のものが隣接原子上にある、２つのＲＹが一緒になって、π結合を形成する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  10. 環Ｂが、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）及び５～１０員ヘテロアリールから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  11. 環Ｂが、フェニル（独立してハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）及びピリジルから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  12. 環Ｂが、
    Figure 2023549547001079
     から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  13. ｎが、４、５、６、及び７から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  14. －（Ｙ）ｎ－が、
    Figure 2023549547001080
    Figure 2023549547001081
    Figure 2023549547001082
     から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  15. 各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ６～Ｃ１０アリールから選択される基で任意選択的に置換される）、－ＯＲ２、－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＯ２Ｒ２、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～６員ヘテロアリール（独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）、３～６員ヘテロシクリル、－Ｂ（ＯＲ２）２、
    －ＳＯ２Ｒ２、－ＳＲ２、－ＳＯＲ２、及び－ＰＯ（Ｒ２）２から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  16. 各Ｒ２が、独立して、Ｃ６～Ｃ１０アリール（独立してＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  17. 各Ｒ１が、独立して、－Ｂｒ、－ＣＦ３、
    －ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＯＮＨ２、
    －ＣＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２Ｐｈ、ＰＯ（ＣＨ３）２、Ｂ（ＯＨ）２、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イミダゾリル、
    Figure 2023549547001083
     から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  18. Ｚが、
    Figure 2023549547001084
     から選択され、環Ｃが、Ｃ６～Ｃ１０アリールから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  19. 基：
    Figure 2023549547001085
     が、
    Figure 2023549547001086
     から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  20. 前記基：
    Figure 2023549547001087
     である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  21. ＲＺ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～６員ヘテロアリールから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  22. ＲＺ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（独立してＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される１～３個の基で任意選択的に置換される）から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  23. ＲＺ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１～３個のヒドロキシで任意選択的に置換される）、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
    ＲＺ２が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか、
    又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  24. ＲＺ１が、水素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、シクロプロピル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、
    ＲＺ２が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか、
    又はＲＺ１及びＲＺ２が一緒になって、オキソ及び＝Ｎ－ＯＨから選択される基を形成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  25. ＲＺ２が、ヒドロキシである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  26. Ｚが、
    Figure 2023549547001088
     から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  27. ｍが、１及び２から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  28. 表１０の化合物、その薬学的に許容される塩、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される化合物。
  29. 前記化合物が、以下から選択される、請求項２８に記載の化合物。
    Figure 2023549547001089
    Figure 2023549547001090
    Figure 2023549547001091
  30. 請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、塩、又は重水素化誘導体と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  31. １つ以上の追加の治療剤を更に含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節活性を有する化合物、又はその塩若しくは重水素化誘導体を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ補正剤を含む、請求項３１又は３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記１つ以上の追加の治療剤が、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）を含む、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023549547001092
  35. 前記１つ以上の追加の治療剤が、３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸（化合物ＩＶ）を含む、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023549547001093
  36. 前記１つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）スルホニル－６－［３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロポキシ）ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｖ）を含む、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023549547001094
  37. 前記１つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－６－［３－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物ＶＩ）を含む、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023549547001095
  38. 前記１つ以上の追加の治療剤が、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物ＶＩＩ）を含む、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023549547001096
  39. 前記１つ以上の追加の治療剤が、（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物ＶＩＩＩ）を含む、請求項３１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023549547001097
  40. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＰＴＩ－４２８、ＡＢＢＶ－２２２２、ＡＢＢＶ－２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＡＢＢＶ－３２２１、ＡＢＢＶ－３７４８、ＡＢＢＶ－３９０３、ＡＢＢＶ－１１９、ＦＤＬ－１６９、ＡＲＮ５５６２、ＡＲＮ２１５８６、ＡＲＮ２２０８１、ＡＲＮ２２６５２、ＡＲＮ２３７６５、ＡＲＮ２３７６６、及びＰＴＩ－８０１から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項３１～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強剤強化剤を含む、請求項３１～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  42. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＡＳＰ－１１を含む、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強剤を含む、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. 前記１つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）：
    Figure 2023549547001098
     及びＮ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－ｄ）：
    Figure 2023549547001099
     から選択される化合物を含む、請求項３１～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＦＤＬ－１７６、ＰＴＩ－８０８、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１／ＡＢＢＶ－２４５１（イセンチカフトール（Ｉｃｅｎｔｉｃａｆｔｏｒ））、ＧＬＰＧ３０６７／ＡＢＢＶ－３０６７（ナボカフトール（Ｎａｖｏｃａｆｔｏｒ））、及びＡＢＢＶ－１９１から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項３１～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  46. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増幅剤を含む、請求項３１～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＰＴＩ－４２８を含む、請求項３１～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  48. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲリードスルー剤を含む、請求項３１～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  49. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＥＬＸ－０２を含む、請求項３１～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  50. 前記１つ以上の追加の治療剤が、核酸療法を含む、請求項３１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＭＲＴ５００５、Ｌｕｎａｒ－ＣＦ、及びＲＣＴ２２３から選択される少なくとも１つの薬剤を含む、請求項３１～５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＥＮａＣ阻害剤を含む、請求項３１～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. 前記１つ以上の追加の治療剤が、アミロリド、ＥＴＤ００１、ＣＦ５５２、ＧＳ－９４１１、ＧＳ－５７３７、Ｐ－１０３７（ＶＸ－３７１）、Ｐ－１０５５（ＶＸ－５５１）、ＡＺＤ５６３４、ＳＰＸ－１０１、Ｉｏｎｉｓ－ＥＮａＣ－２．５ Ｒｘ、ＢＩ １２６５１６２、ＡＺ５６３４、及びＡＲＯ－ＥＮａＣ１００１を含む、請求項３１～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＴＭＥＭ１６Ａモジュレーターを含む、請求項３１～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＥＴＤ００２を含む、請求項３１～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  56. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＧＰＲ３９作動薬を含む、請求項３１～５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  57. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＤＳ－１０３９を含む、請求項３１～５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  58. 嚢胞性線維症を治療する方法であって、有効量の請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、塩、若しくは重水素化誘導体、又は請求項３０～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
  59. １つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節活性を有する化合物、又はその塩若しくは重水素化誘導体を含む、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ補正剤を含む、請求項５９又は６０に記載の方法。
  62. 前記１つ以上の追加の治療剤が、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）を含む、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 2023549547001100
  63. 前記１つ以上の追加の治療剤が、３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸（化合物ＩＶ）を含む、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 2023549547001101
  64. 前記１つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）スルホニル－６－［３－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロポキシ）ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｖ）を含む、請求項５９～６３のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 2023549547001102
  65. 前記１つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－６－［３－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール－１－イル］－２－［（４Ｓ）－２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物ＶＩ）を含む、請求項５９～６４のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 2023549547001103
  66. 前記１つ以上の追加の治療剤が、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物ＶＩＩ）を含む、請求項５９～６５のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 2023549547001104
  67. 前記１つ以上の追加の治療剤が、（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物ＶＩＩＩ）を含む、請求項５９～６６のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 2023549547001105
  68. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＰＴＩ－４２８、ＡＢＢＶ－２２２２、ＡＢＢＶ－２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＡＢＢＶ－３２２１、ＡＢＢＶ－３７４８、ＡＢＢＶ－３９０３、ＡＢＢＶ－１１９、ＡＢＢＶ－２８５１、ＦＤＬ－１６９、ＡＲＮ５５６２、ＡＲＮ２１５８６、ＡＲＮ２２０８１、ＡＲＮ２２６５２、ＡＲＮ２３７６５、ＡＲＮ２３７６６、及びＰＴＩ－８０１から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項５９～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強剤強化剤を含む、請求項５９～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＡＳＰ－１１を含む、請求項５９～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強剤を含む、請求項５９～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記１つ以上の追加の治療剤が、Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）：
    Figure 2023549547001106
     及びＮ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－ｄ）：
    Figure 2023549547001107
     から選択される化合物を含む、請求項５９～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＦＤＬ－１７６、ＰＴＩ－８０８、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１／ＡＢＢＶ－２４５１（イセンチカフトール）、ＧＬＰＧ３０６７／ＡＢＢＶ－３０６７（ナボカフトール）、及びＡＢＢＶ－１９１から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項５９～７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増幅剤を含む、請求項５９～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＰＴＩ－４２８を含む、請求項５９～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＣＦＴＲリードフリー剤を含む、請求項５９～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＥＬＸ－０２を含む、請求項５９～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記１つ以上の追加の治療剤が、核酸療法を含む、請求項５９～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＭＲＴ５００５、Ｌｕｎａｒ－ＣＦ、及びＲＣＴ２２３から選択される少なくとも１つの薬剤を含む、請求項５９～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＥＮａＣ阻害剤を含む、請求項５９～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記１つ以上の追加の治療剤が、アミロリド、ＥＴＤ００１、ＣＦ５５２、ＧＳ－９４１１、ＧＳ－５７３７、Ｐ－１０３７（ＶＸ－３７１）、Ｐ－１０５５（ＶＸ－５５１）、ＡＺＤ５６３４、ＳＰＸ－１０１、Ｉｏｎｉｓ－ＥＮａＣ－２．５ Ｒｘ、ＢＩ １２６５１６２、ＡＺ５６３４、及びＡＲＯ－ＥＮａＣ１００１を含む、請求項５９～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＴＭＥＭ１６Ａモジュレーターを含む、請求項５９～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＥＴＤ００２を含む、請求項５９～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＧＰＲ３９作動薬を含む、請求項５９～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＤＳ－１０３９を含む、請求項５９～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 嚢胞性線維症の治療に使用するための、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、塩、若しくは重水素化誘導体、又は請求項３０～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  87. 嚢胞性線維症の治療のための薬剤の製造における、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、塩、若しくは重水素化誘導体、又は請求項３０～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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