TW202333699A - 囊腫纖維化之治療方法 - Google Patents

囊腫纖維化之治療方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202333699A
TW202333699A TW112103705A TW112103705A TW202333699A TW 202333699 A TW202333699 A TW 202333699A TW 112103705 A TW112103705 A TW 112103705A TW 112103705 A TW112103705 A TW 112103705A TW 202333699 A TW202333699 A TW 202333699A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
foregoing
deuterated
Prior art date
Application number
TW112103705A
Other languages
English (en)
Inventor
巴特洛米耶 博雷克
茱莉 勒特魯爾
珍妮佛 盧
Original Assignee
美商維泰克斯製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商維泰克斯製藥公司 filed Critical 美商維泰克斯製藥公司
Publication of TW202333699A publication Critical patent/TW202333699A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Abstract

此揭示係提供治療囊腫纖維化或CFTR介導之疾病的方法，其包含投與化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。本揭示亦提供一種醫藥組成物，其包含化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，且視情況包含一或多種額外的CFTR調節劑。

Description

囊腫纖維化之治療方法
本發明係關於囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(Transmembrane Conductance Regulator；CFTR)之調節劑；含有該等調節劑之醫藥組成物；使用此類調節劑及醫藥組成物來治療囊腫纖維化及CFTR介導之病症之方法；及用於製備此類調節劑之方法。
囊腫纖維化(CF)為影響全世界大約88,000名兒童及成人之隱性遺傳疾病。儘管在CF治療方面有進展，但未有治癒方法。
在患有CF之患者中，在呼吸道上皮中內源性表現之CFTR之突變導致頂端陰離子分泌減少，從而造成離子及流體輸送中之不平衡。所導致之陰離子輸送減少促成肺中之黏液積聚增加及伴隨的微生物感染，最終造成CF患者死亡。除呼吸道疾病之外，CF患者通常患有不加以治療就會導致死亡之腸胃問題及胰臟機能不全。另外，大部分患有囊腫纖維化之男性不育，且患有囊腫纖維化之女性之生育力降低。
CFTR基因之序列分析已揭露多種致病突變(Cutting, G. R.等人(1990) Nature 346:366-369；Dean, M.等人(1990) Cell 61:863:870；及Kerem, B-S.等人(1989) Science 245:1073-1080；Kerem, B-S.等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，已識別出CF基因中超過2000個突變；目前，CFTR2資料庫含有關於至少322種此等經識別突變之資訊，其具有足夠證據將至少281種突變定義為致病的。最普遍的致病突變為CFTR胺基酸序列之位置508處之苯丙胺酸缺失且通常稱為F508del突變。此突變發生在囊腫纖維化之許多病例中，且與嚴重疾病相關。
CFTR為在包括吸收性及分泌性上皮細胞之多種細胞類型中表現的cAMP/ATP介導之陰離子通道，其中其調控跨膜之陰離子通量，以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR之正常運作對維持全身，包括呼吸道及消化組織之電解質輸送而言至關重要。CFTR由編碼由跨膜域之串聯重複序列構成之蛋白質的1480個胺基酸構成，各跨膜域含有六個跨膜螺旋及核苷酸結合域。兩個跨膜域由具有調節通道活性及細胞遷移的多個磷酸化位點之大型極性調節(R)-域連接。
氯離子輸送藉由存在於頂端膜上之上皮鈉離子通道(epithelial sodium channel；ENaC)及CFTR，及在細胞底外側表面上表現之Na +-K +-ATP酶泵及Cl -通道的協調活性發生。來自內腔側之氯離子的二級主動輸送導致胞內氯離子累積，其可接著經由Cl -通道被動離開細胞，引起向量輸送。Na +/2Cl -/K +共轉運體、Na +-K +-ATP酶泵及底外側表面上之底外側膜K +通道及內腔側上之CFTR之配置協調氯離子分泌。因為水絕不可能自己主動輸送，所以其跨上皮之流動視鈉及氯離子總體流動產生的微小經上皮滲透梯度而定。
最近已鑑別出多種CFTR調節劑。此等調節劑之特徵可為例如增效劑、校正劑、增效劑增強劑/輔增效劑、擴增劑、通讀藥劑及核酸療法。增加上皮細胞表面處之突變型及野生型CFTR之通道閘控活性之CFTR調節劑被稱為增效劑。校正劑改良錯誤的蛋白質加工且引起向上皮細胞表面運輸。Ghelani及Schneider-Futschik (2020) ACS Pharmacol. Transl. Sci. 3:4-10。存在三種經美國FDA批准用於治療囊腫纖維化之CFTR校正劑。然而，尚未發現利用一些CFTR校正劑之單一療法足夠有效，且因此經常需要具有增效劑的組合療法來增強CFTR活性。當前僅存在一種經批准用於治療囊腫纖維化之CFTR增效劑。因此，需要有囊腫纖維化及其他CFTR介導之疾病的新治療方式。
因此，本揭示之一態樣係提供CFTR調節化合物，(6 R,12 R)-17-胺基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-戊烯-6-醇(化合物 I)、其氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。化合物 I可繪示成具有以下結構： I
本揭示之其他態樣係提供包含有化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，該組成物可進一步包括至少一種額外活性醫藥成分及/或至少一種醫藥學上可接受之載劑。本揭示之又其他態樣亦為治療CFTR介導之疾病囊腫纖維化之方法，該方法包含向有需要之個體投與化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，視情況作為包含有至少一種額外組分之醫藥組成物的一部分。
本發明之另一態樣係提供治療CFTR介導之疾病囊腫纖維化之方法，該方法包含向有需要之患者單獨投與或與一或多種選自以下之CFTR調節劑組合投與化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽：( R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)- N-(1-(2,3-二羥丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物 II)、 N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺(亦稱為 N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺) (化合物 III)或 N-(2-(第三丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(化合物 III-d)、3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物 IV)、 N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 V)、 N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 VI)、(14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-已烯-2,2,4-三酮(化合物 VII)、(11 R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己-5-基}-9-氧雜-2λ 6-硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九-1(17),4(19),5,7,14(18),15-已烯-2,2,13-三酮(化合物 VIII)； N-(苯磺醯基)-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 IX)、及 N-[(6-胺基-2-吡啶基)磺醯基]-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 X)。在一些實施例中，化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係於同一組成物中與至少一選自以下之化合物一起投與：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、其氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係將包含有化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的組成物係與一包含有至少一選自以下之化合物的不同組成物共同投與：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、其氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係提供治療CFTR介導之疾病囊腫纖維化之方法，該方法包含向有需要之患者投與化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，且視情況進一步投與一或多種選自以下之額外CFTR調節劑：於 Journal of Cystic Fibrosis(2018), 17(5), 595-606中所揭露之ASP-11，以及WO 2016/105485中所揭露之內索利卡夫特(nesolicaftor)或PTI-428。在一實施例中，該額外CFTR調節劑為ASP-11。在一實施例中，該額外CFTR調節劑包含PTI-428。
本發明之另一態樣係提供治療CFTR介導之疾病囊腫纖維化之方法，該方法包含向有需要之患者投與化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，且視情況進一步投與一或多種選自以下之額外CFTR調節劑：美國專利申請案公開第2016-0120841號中所揭露之迦利卡夫特(galicaftor)或ABBV-2222；WO 2018/065921中所揭露之ABBV-3221；WO 2017/062581中所揭露之posenacaftor或PTI-801；WO 2017/009804中所揭露之ABBV-2851；美國專利申請公開案第2017-0101405號中所揭露之 GLPG2737；ABBV-3748；ABBV-3903；及ABBV-119。
在某些實施例中，本發明之醫藥組成物係包含化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，且可視情況進一步包含至少一選自以下之化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、其氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
本申請案主張2022年2月3日提交之美國臨時申請案第63/306,344號的權益，其內容以全文引用的方式併入本文中。 定義
在本發明全文中所使用的「化合物 I」係指(6 R,12 R)-17-胺基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-戊烯-6-醇，其可繪示成具有以下結構： (化合物 I)。
化合物 I可為外消旋混合物或富含對映體(例如， ＞90% ee、 ＞95% ee、 ＞ 98% ee)的異構物混合物。化合物 I或其氘化衍生物係可呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、及/或水合物之形式。化合物 I以及製備與使用化合物 VI之方法係揭示於PCT國際申請案第PCT/US2021/044895號中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 II」係指( R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)- N-(1-(2,3-二羥丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺，其可用以下結構繪示： (化合物 II)。 化合物 II可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 II以及製備與使用化合物 II之方法係揭示於WO 2010/053471、WO 2011/119984、WO 2011/133751、WO 2011/133951及WO 2015/160787中，其各自以引用之方式併入本文中。
在本發明全文中所使用的「化合物 III」係指 N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-3-甲醯胺(亦稱為 N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺)，其可用以下結構繪示： (化合物 III)。 化合物 III亦可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 III以及製備與使用化合物 III之方法係揭示於WO 2006/002421、WO 2007/079139、WO 2010/108162及WO 2010/019239中，其各自以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文揭示之組成物及方法中採用化合物 III之氘化衍生物(化合物 III-d)。化合物 III-d之化學名稱為 N-(2-(第三丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺，如由以下描繪： (化合物 III-d)。 化合物 III-d可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 III-d以及製備與使用化合物 III-d之方法係揭示於WO 2012/158885、WO 2014/078842、WO 2019/109021及美國專利案第8,865,902號中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 IV」係指3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其用以下化學結構描繪： (化合物 IV)。 化合物 IV可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 IV以及製備與使用化合物 IV之方法係揭示於WO 2007/056341、WO 2009/073757及WO 2009/076142中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 V」係指 N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其用以下化學結構描繪： (化合物 V)。 化合物 V可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 V以及製備與使用化合物 V之方法係揭示於WO 2018/107100及WO 2019/113476中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 VI」係指 N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基) 環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其用以下化學結構描繪： (化合物 VI)。 化合物 VI可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 VI以及製備與使用化合物 VI之方法係揭示於WO 2018/064632及WO 2019/113476中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 VII」係指(14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環 [17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮，其用以下化學結構描繪： (化合物 VII)。 化合物 VII可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 VII以及製備與使用化合物 VII之方法係揭示於WO 2019/161078、WO 2020/102346及WO 2021/030554中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 VIII」係指(11 R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己-5-基}-9-氧雜-2λ 6-硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九碳-1(17),4(19),5,7,14(18),15-六烯-2,2,13-三酮，其用以下化學結構描繪： (化合物 VIII)。 化合物 VIII可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 VIII以及製備與使用化合物 VIII之方法係揭示於WO 2020/206080中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 IX」係指 N-(苯磺醯基)-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其用以下化學結構描繪： (化合物 IX)。 化合物 IX可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 IX以及製備與使用化合物 IX之方法係揭示於WO 2016/057572中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 X」係指 N-[(6-胺基-2-吡啶基)磺醯基]-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其用以下化學結構描繪： (化合物 X)。 化合物 X可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 X以及製備與使用化合物 X之方法係揭示於WO 2016/057572中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所使用之「CFTR」意謂囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白。
如本文所用，「突變」係指 CFTR基因或CFTR蛋白中的突變。「 CFTR基因突變」係指 CFTR基因中的突變，而「CFTR蛋白突變」係指CFTR蛋白中的突變。基因中之基因缺陷或突變（即一或多個核苷酸變化）大致上會導致轉譯自該基因之CFTR蛋白中的突變，或導致框移（即支配 CFTR基因如何轉譯成CFTR蛋白之讀框的改變）。
如本文所用，術語「F508del」係指在位置508處缺少胺基酸苯丙胺酸之突變CFTR蛋白，或編碼在位置508處缺少胺基酸苯丙胺酸之CFTR蛋白的突變 CFTR基因。
如本文所用，在特定基因突變上為「同型合子」之患者在每個對偶基因上具有相同之突變。
如本文所用，在特定基因突變上為「異型合子」之患者在一個對偶基因上具有此突變且在另一個對偶基因上具有不同的突變。
如本文所使用，術語「CFTR調節劑(CFTR modulator/CFTR-modulating agent)」與「CFTR調節化合物」可互換使用以指代增加CFTR活性之化合物。CFTR調節劑包括但不限於校正、增效、穩定及/或擴增CFTR之化合物。
如本文所用，術語「CFTR校正劑」係指有助於CFTR之加工及運輸以增加細胞表面處CFTR之量的化合物。本文中所揭示之化合物 II、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、及化合物 X為CFTR校正劑。
如本文所用，術語「CFTR增效劑」係指增加位於細胞表面處之CFTR蛋白之通道活性，從而增強離子輸送之化合物。本文中所揭示之化合物 III及化合物 III-d為CFTR增效劑。
如本文所用，術語「活性醫藥成分」(「API」)或「治療劑」係指生物活性化合物。
應瞭解，某些本發明化合物可以單獨立體異構物或鏡像異構物及/或彼等立體異構物或鏡像異構物之混合物之形式存在。如本文揭示之化學結構中所用，與立體源原子結合之「楔狀物」( )或「散列(hash)」( )鍵係指出已知絕對立體化學之對掌性中心(亦即一種立體異構物)。如本文揭示之化學結構中所用，與立體源原子結合之「波浪」鍵( )係指出未知絕對立體化學之對掌性中心(亦即一種立體異構物)。如本文揭示之化學結構中所用，與雙鍵碳之「波浪」鍵( )指示 E/ Z異構物之混合物。如本文揭示之化學結構中所用，與立體源原子之 (「直線」)鍵指示其中存在混合物(例如外消旋物或富集)。如本文所用，與雙鍵碳之兩個 (「直線」)鍵指示雙鍵具有如所繪製之 E/ Z立體化學。如本文揭示之化學結構中所用， (亦即，垂直於與基團「A」之「直線」鍵之「波浪」線)指示基團「A」為其連接點位於以「波浪」線終止之鍵的末端的取代基。
術語「患者」及「個體」可互換使用且係指包括人類之動物。
術語「有效劑量」及「有效量」在本文中可互換使用且係指產生其投與所期望之效果(例如改善CF或CF症狀，或減輕CF或CF症狀之嚴重度)之化合物的量。有效劑量之精確量將視治療目的而定且將可由熟悉本技藝者使用已知技術確定(參見例如Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」及其類似術語一般意謂改善一個體之CF或其一或多種症狀或是減輕CF或其一或多種症狀的嚴重程度。如本文所用，「治療」包括(但不限於)以下：個體生長增加、增加之重量增加、肺中黏液減少、改善胰臟及/或肝功能、減少胸部感染情況及/或減少咳嗽或呼吸短促。改善此等症狀中之任一者或減輕其嚴重程度可容易地根據此項技術中已知之標準方法及技術評定。
如本文所用，當提及兩種或更多種化合物、藥劑或額外活性醫藥成分(API)時，術語「與…組合」意謂在彼此之前、與彼此同時或在彼此之後向患者投與兩種或更多種化合物、藥劑或活性醫藥成分。
在與組成物或劑型之成分之劑量、數量或重量%結合使用時，術語「約」及「大約」包括指定劑量、數量或重量%之值或一般熟習本技藝者認可以提供等效於獲自該指定劑量、數量或重量%之效果的藥理學效果的劑量、數量或重量%範圍。術語「約」及「大約」可指如藉由熟習此項技術者所確定之特定值的可接受誤差，其部分取決於如何量測或判定該值。在一些實施例中，術語「約」及「大約」意謂在既定值或範圍之15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%內。在一些實施例中，術語「約」及「大約」意謂在既定值之15%內。在一些實施例中，術語「約」及「大約」意謂在既定值之10%內。
如本文所使用之「最小功能(MF)突變」係指與最小CFTR功能(幾乎無功能CFTR蛋白)相關之CFTR基因突變，且包括例如與嚴重缺乏打開及關閉CFTR通道之能力相關之突變，該等突變稱為有缺陷之通道閘控或「閘控突變」；與嚴重缺乏CFTR之細胞處理及將其遞送至細胞表面相關之突變；與無(或最小) CFTR合成相關之突變；及與嚴重缺乏通道傳導相關之突變。
如本文所用，「氘化衍生物」意謂相同化學結構，其中一或多個氫原子經氘原子置換。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物之鹽形式，或其氘化衍生物，其中該鹽為無毒的。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自合適的無機酸及有機酸以及無機鹼及有機鹼之醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，化合物之「游離鹼」形式不含有以離子方式鍵結之鹽。
片語「其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽」可與「其氘化衍生物或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽」互換使用以指代本發明之一或多種化合物或化學式。片語「其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物」可與「其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之氘化衍生物」互換使用以指代本發明之一或多種化合物或化學式。該等片語意欲涵蓋所提及化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽、所提及化合物中任一者之氘化衍生物、所提及化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽的氘化衍生物、及所提及化合物中任一者之氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽。
一般熟悉本技藝者將認識到，當揭示「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」之量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式之量為等效於該化合物之游離鹼之濃度的量。應注意，本文所揭示之該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量係基於其游離鹼形式。例如，「100 mg化合物 I或其醫藥上可接受之鹽」或「100 mg化合物 I或其等效之醫藥上可接受之鹽」係包括100 mg化合物 I及相當於100 mg化合物 I之化合物 I之醫藥學上可接受之鹽的量。
合適的醫藥學上可接受之鹽為例如以下中所揭示之醫藥學上可接受之鹽：S. M. Berge, 等人 J. Pharmaceutical Sciences, 1977年, 66, 1-19。舉例而言，該論文中之 表 1提供以下醫藥學上可接受之鹽： 表 1 ：
乙酸鹽 碘化物 苄星青黴素(Benzathine)
苯磺酸鹽 羥乙磺酸鹽 氯普魯卡因(Chloroprocaine)
苯甲酸鹽 乳酸鹽 膽鹼
碳酸氫鹽 乳糖酸鹽 二乙醇胺
酒石酸氫鹽 蘋果酸鹽 乙二胺
溴化物 順丁烯二酸鹽 葡甲胺
依地酸鈣 杏仁酸鹽 普魯卡因(Procaine)
樟腦磺酸鹽 甲磺酸鹽 鋁
碳酸鹽 甲基溴 鈣
氯化物 甲基硝酸鹽 鋰
檸檬酸鹽 甲基硫酸鹽 鎂
二鹽酸鹽 半乳糖二酸鹽 鉀
依地酸鹽 萘磺酸鹽 鈉
乙二磺酸鹽 硝酸鹽 鋅
依託酸鹽 雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(Embonate))   
乙磺酸鹽 泛酸鹽   
反丁烯二酸鹽 磷酸鹽/二磷酸鹽   
葡庚糖酸鹽 聚半乳糖醛酸鹽   
葡糖酸鹽 柳酸鹽   
麩胺酸鹽 硬脂酸鹽   
乙內醯胺苯胂酸鹽 次乙酸鹽   
己基間苯二酚酸鹽 丁二酸鹽   
海卓胺(Hydrabamine) 硫酸鹽   
氫溴酸鹽 單寧酸鹽(Tannate)   
鹽酸鹽 酒石酸鹽   
羥萘甲酸鹽 氯茶鹼鹽(Teociate)   
   三乙基碘   
醫藥學上可接受之酸加成鹽之非限制性實施例包括：由諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或過氯酸之無機酸形成之鹽；由諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸之有機酸形成之鹽；及藉由使用諸如離子交換之此項技術中所使用之其他方法形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N +(C 1-4烷基) 4鹽。本發明亦設想本文所揭示之化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之合適的非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之銨、四級銨及胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽之其他合適的非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。 實施例之詳細描述 治療方法
前述任一者之化合物 I、其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽係可作為CFTR調節劑，即其調節CFTR於身體中的活性。患有編碼CFTR之基因突變之個人可自接受CFTR調節劑中受益。CFTR突變可能會影響CFTR數量，即細胞表面處之CFTR通道數目，或其可能會影響CFTR功能，即各通道打開及輸送離子之功能性能力。影響CFTR數量之突變包括造成有缺陷之合成(I類缺陷)之突變、造成有缺陷之處理及運輸(II類缺陷)之突變、造成CFTR合成減少(V類缺陷)之突變及降低CFTR表面穩定性(VI類缺陷)之突變。影響CFTR功能之突變包括造成有缺陷之閘控(III類缺陷)之突變及造成有缺陷之傳導(IV類缺陷)之突變。一些CFTR突變展現出多個類別之特徵。CFTR基因中之某些突變導致了CF。
因此，在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與另一活性成分（諸如另一種CFTR調節劑）組合投與有效量之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者具有F508del/最小功能(MF)基因型、F508del/F508del基因型(F508del突變之同型接合)、F508del/閘控基因型或F508del/殘餘功能(RF)基因型。在一些實施例中，患者為異型合子的且具有一個F508del突變。在一些實施例中，對於N1303K突變而言，患者為同型接合的。
在一些實施例中，係每天投與5 mg至100 mg (例如，5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與7 mg至90 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與10 mg至80 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與10 mg至40 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與30 mg至60 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與50 mg至80 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，係每天投與約5 mg至約100 mg (例如，約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、或約100 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約7 mg至約90 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約10 mg至約80 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約10 mg至約40 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約30 mg至約60 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約50 mg至約80 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，係每天投與約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg 、約5 mg 、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg 、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，係以單劑每天投與一次每日總劑量約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、約50 mg至約80 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、或約100 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係分兩劑投與每日總劑量約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、約50 mg至約80 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、或約100 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，係以單劑投與每日總劑量約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約1 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係分兩劑投與每日總劑量約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約1 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9 mg、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，患者為異型合子的，且在一個對偶基因上具有F508del突變且在另一對偶基因上具有選自 表 2之突變： 表 2 ： CFTR 突變
突變            
Q2X L218X Q525X R792X E1104X
S4X Q220X G542X E822X W1145X
W19X Y275X G550X W882X R1158X
G27X C276X Q552X W846X R1162X
Q39X Q290X R553X Y849X S1196X
W57X G330X E585X R851X W1204X
E60X W401X G673X Q890X L1254X
R75X Q414X Q685X S912X S1255X
L88X S434X R709X Y913X W1282X
E92X S466X K710X Q1042X Q1313X
Q98X S489X Q715X W1089X Q1330X
Y122X Q493X L732X Y1092X E1371X
E193X W496X R764X W1098X Q1382X
W216X C524X R785X R1102X Q1411X
185+1G→T 711+5G→A 1717-8G→A 2622+1G→A 3121-1G→A
296+1G→A 712-1G→T 1717-1G→A 2790-1G→C 3500-2A→G
296+1G→T 1248+1G→A 1811+1G→C 3040G→C    (G970R) 3600+2insT
405+1G→A 1249-1G→A 1811+1.6kbA→G 3850-1G→A
405+3A→C 1341+1G→A 1811+1643G→T 3120G→A 4005+1G→A
406-1G→A 1525-2A→G 1812-1G→A 3120+1G→A 4374+1G→T
621+1G→T 1525-1G→A 1898+1G→A 3121-2A→G   
711+1G→T    1898+1G→C      
182delT 1078delT 1677delTA 2711delT 3737delA
306insA 1119delA 1782delA 2732insA 3791delC
306delTAGA 1138insG 1824delA 2869insG 3821delT
365-366insT 1154insTC 1833delT 2896insAG 3876delA
394delTT 1161delC 2043delG 2942insT 3878delG
442delA 1213delT 2143delT 2957delT 3905insT
444delA 1259insA 2183AA→G 3007delG 4016insT
457TAT→G 1288insTA 2184delA 3028delA 4021dupT
541delC 1343delG 2184insA 3171delC 4022insT
574delA 1471delA 2307insA 3171insC 4040delA
663delT 1497delGG 2347delG 3271delGG 4279insA
849delG 1548delG 2585delT 3349insT 4326delTC
935delA 1609del CA 2594delGT 3659delC   
CFTRdele1 CFTRdele16-17b 1461ins4
CFTRdele2 CFTRdele17a,17b 1924del7
CFTRdele2,3 CFTRdele17a-18 2055del9→A
CFTRdele2-4 CFTRdele19 2105-2117del13insAGAAA
CFTRdele3-10,14b-16 CFTRdele19-21 2372del8
CFTRdele4-7 CFTRdele21 2721del11
CFTRdele4-11 CFTRdele22-24 2991del32
CFTR50kbdel CFTRdele22,23 3667ins4
CFTRdup6b-10 124del23bp 4010del4
CFTRdele11 602del14 4209TGTT→AA
CFTRdele13,14a 852del22   
CFTRdele14b-17b 991del5   
A46D V520F Y569D N1303K  
G85E A559T L1065P      
R347P R560T R1066C      
L467P R560S L1077P      
I507del A561E M1101K      
              
在一些實施例中，本揭示案亦有關於使用上文所提及之化合物的經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療方法，其中此類化合物及鹽之式及變項各自且獨立地如上文或上文所描繪之任何其他實施例所描繪，其限制條件為其中之一或多個原子已經原子質量或質量數不同於通常天然存在之原子(經同位素標記)之原子質量或質量數的一或多個原子置換。市售及適用於本揭示案之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。
同位素標記之化合物及鹽可以許多有益方式使用。其可適用於藥劑及/或諸如受質組織分佈分析之各種類型之分析。舉例而言，氚( 3H)及/或碳-14 ( 14C)標記化合物因製備相對簡單及極佳可偵測性而特別適用於諸如受質組織分佈分析之各種類型之分析。例如，相對於非 2H標記化合物，氘( 2H)標記化合物因潛在治療優勢而為治療上有用的。一般而言，相較於未經同位素標記之化合物，氘( 2H)標記化合物及鹽因下文所描述之動力學同位素效應而可具有較高代謝穩定性。更高代謝穩定性直接轉化成提高的活體內半衰期或更低劑量，其可為所需的。同位素標記之化合物及鹽通常可藉由進行本發明正文中實例部分及製備部分中合成流程及相關描述中所揭示之程序，用容易獲得之同位素標記之反應物替換非同位素標記反應物來製備。
在一些實施例中，同位素標記之化合物及鹽為氘( 2H)標記之化合物及鹽。在一些特定實施例中，同位素標記之化合物及鹽經氘( 2H)標記，其中當中之一或多個氫原子已由氘置換。在化學結構中，氘表示為「 2H」或「D」。
當發現及研發治療劑時，熟習此項技術者嘗試在保留所需活體外特性同時使藥物動力學參數最佳化。可合理地假設許多具有不良藥物動力學概況之化合物易於氧化代謝。
氘( 2H)標記之化合物及鹽可藉助於一級動力學同位素效應調節化合物之氧化代謝。一級動力學同位素效應為由同位素核交換產生的化學反應之速率改變，同位素核交換又由此同位素交換後共價鍵形成所需之基態能量改變引起。較重的同位素之交換通常引起化學鍵之基態能量之降低且因此引起限速鍵斷裂之減少。若鍵斷裂發生在沿著多產物反應座標的鞍點區域中或附近，則可實質上改變產物分佈比率。解釋：若氘鍵結至不可交換位置處之碳原子，則k M/k D= 2-7之速率差異為典型的。關於其他論述，參見S. L. Harbeson及R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417，其以引用的方式併入本文中。
併入同位素標記之本揭示化合物及鹽中的同位素(例如氘)之濃度可藉由同位素富集因子定義。如本文所使用，術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。在一些實施例中，若本揭示之化合物中的取代基標示為氘，則此類化合物所具有的各指定氘原子之同位素富集因數為至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。 組合療法
本文所揭示之一個態樣係提供使用化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，與至少一種額外活性醫藥成分(API)組合以治療CF及其他CFTR介導之疾病的方法。
因此，在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與至少一活性醫藥成分（例如CFTR調節劑）組合投與約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與至少一活性醫藥成分（例如CFTR調節劑）組合投與約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與至少一活性醫藥成分（例如CFTR調節劑）組合投與約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與至少一活性醫藥成分（例如CFTR調節劑）組合投與約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與至少一活性醫藥成分（例如CFTR調節劑）組合投與約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與至少一活性醫藥成分（例如CFTR調節劑）組合投與約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與至少一活性醫藥成分（例如CFTR調節劑）組合投與約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與至少一活性醫藥成分（例如CFTR調節劑）組合投與約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重性或對其進行對症治療之方法，該方法包含向該患者單獨投與或與至少一活性醫藥成分（例如CFTR調節劑）組合投與約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分係選自黏液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、消炎劑及營養劑。
在一些實施例中，額外藥劑為黏液溶解劑。適用本文中之例示性黏液溶解劑包括Pulmozyme®。
在一些實施例中，額外藥劑為支氣管擴張劑。例示性支氣管擴張劑包括沙丁胺醇(albuterol)、硫酸奧西那林(metaprotenerol sulfate)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、沙美特羅(salmeterol)及硫酸特布林(tetrabuline sulfate)。
在一些實施例中，額外治療劑為抗生素。適用於本文中之例示性抗生素包括：托普黴素(tobramycin)，包括托普黴素吸入散劑(TIP)；阿奇黴素(azithromycin)；安曲南(aztreonam)，包括安曲南之氣溶膠化形式；阿米卡星(amikacin)，包括其脂質體調配物；環丙沙星(ciprofloxacin)，包括其適用於藉由吸入投與之調配物；左氧氟沙星(levoflaxacin)，包括其氣溶膠化調配物；及例如磷黴素(fosfomycin)與托普黴素之兩種抗生素之組合。
在一些實施例中，額外藥劑為消炎劑，亦即可減輕肺中發炎之藥劑。適用於本文中之例示性此類藥劑包括布洛芬(ibuprofen)、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非(sildenafil)、吸入型麩胱甘肽、吡格列酮(pioglitazone)、羥基氯奎(hydroxychloroquine)及辛伐他汀(simavastatin)。
在一些實施例中，該額外藥劑為營養劑。例示性營養劑包括胰脂肪酶(胰腺酶替代物)，包括Pancrease®、Pancreacarb®、Ultrase®、或Creon®、Liprotomase® (先前的Trizytek®)、Aquadeks®、及麩胱甘肽吸入劑。在一個實施例中，該額外營養劑為胰脂肪酶。
在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分係選自CFTR調節劑。在一些實施例中，該CFTR調節劑為CFTR校正劑。在一些實施例中，該CFTR調節劑為CFTR增效劑增強劑/輔增效劑(例如ASP-11)。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR擴增劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR通讀藥劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR核酸治療劑。
在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為ENaC抑制劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為TMEM16A調節劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為GPR39促效劑。
在一些實施例中，該至少一額外活性醫藥成分係選自：(a)化合物 II、化合物 II之氘化衍生物以及化合物 II之醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物；(b)化合物 III、化合物 III之氘化衍生物以及化合物 III之醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物；(c)化合物 III-d、以及化合物 III-d之醫藥學上可接受之鹽；(d)化合物 IV、化合物 IV之氘化衍生物以及化合物 IV之醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物；(e)化合物 V、化合物 V之氘化衍生物以及化合物 V之醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物；(f)化合物 VI、化合物 VI之氘化衍生物以及化合物 VI之醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物；(g)化合物 VII、化合物 VII之氘化衍生物以及化合物 VII之醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物；(h)化合物 VIII、化合物 VIII之氘化衍生物以及化合物 VIII之醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物；(i)化合物 IX、化合物 IX之氘化衍生物以及化合物 IX之醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物；以及(j)化合物 X、化合物 X之氘化衍生物以及化合物 X之醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物。因此，在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；以及至少一選自以下之化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039。
在一些實施例中，本文中所提供之組合療法包含投與(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039。
在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 III 及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 III-d及其醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 IV及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 V及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 VI及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 VII及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 VIII及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 IX及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 X及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。
在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 IV及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 V及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 VI及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 VII及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 VIII及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 IX及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 X及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。
在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 III及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 III-d及其醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。
在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽、以及至少一選自於化合物 V及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽、以及至少一選自於化合物 VI及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽、以及至少一選自於化合物 VII及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽、以及至少一選自於化合物 VIII及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。
在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽、以及至少一選自於化合物 V及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽、以及至少一選自於化合物 VI及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽、以及至少一選自於化合物 VII及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。在一些實施例中，係將約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽與至少一選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽、以及至少一選自於化合物 VIII及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物組合投與。
化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽中之每一者，以及選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，係可每天一次、每天兩次或每天三次獨立投與。
在一些實施例中，係每天投與一次化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，係每天投與兩次化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，係每天投與一次。在一些實施例中，化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，係每天投與兩次。在一些實施例中，化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，係每天投與一次。在一些實施例中，化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，係每天投與兩次。
化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及一額外治療劑，係可於單一醫藥組成物中或不同的醫藥組成物中投與。因此，(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)一選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，係可於包含有(a)及(b)之單一醫藥組成物中投與，或於不同的醫藥組成物中投與且其中第一組成物包含(a)而第二組成物包含(b)。此類醫藥組成物可每天投與一次或每天投與多次，諸如每天兩次或三次。如本文所用，片語「既定量之API (例如，化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽)係每天投與一或兩次」係指每次給藥投與所述既定量，且其可每天進行一次或兩次。
化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及一額外治療劑，係可於單一醫藥組成物中或不同的醫藥組成物中投與。因此，(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)一選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，係可於包含有(a)及(b)之單一醫藥組成物中投與，或於不同的醫藥組成物中投與且其中第一組成物包含(a)而第二組成物包含(b)。此類醫藥組成物可每天投與一次或每天投與多次，諸如每天兩次或三次。如本文所用，片語「既定量之API (例如，化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽)係每天投與一或兩次」係指每次給藥投與所述既定量，且其可每天進行一次或兩次。
在一些實施例中，約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係於第一醫藥組成物中投與；且至少一選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物係於第二醫藥組成物中投與。
在一些實施例中，約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係於第一醫藥組成物中投與；且至少一選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物係於第二醫藥組成物中投與。
本技術領域中已知的任何適宜醫藥組成物皆可使用為化合物 I、化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。用於化合物 II及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組成物可見於WO 2011/119984及WO 2014/014841中，該等文獻以引用之方式併入本文中。用於化合物 III及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組成物可見於WO 2007/134279、WO 2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731及WO 2013/130669中，且用於化合物 III-d及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組成物可見於US 8,865,902、US 9,181,192、US 9,512,079、WO 2017/053455及WO 2018/080591中，以上所有案均以引用之方式併入本文中。用於化合物 IV及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組成物可見於WO 2010/037066、WO 2011/127421及WO 2014/071122中，該等文獻以引用之方式併入本文中。用於化合物 V及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組成物可見於WO 2019/152940中，該文獻以引用之方式併入本文中。用於化合物 VI及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組成物可見於WO 2019/079760中，該文獻以引用之方式併入本文中。 醫藥組成物
本發明之另一態樣係提供一種醫藥組成物，其包含化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約5 mg至約100 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約7 mg至約90 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約10 mg至約80之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約10 mg至約40 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約30 mg至約60 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約50 mg至約80 mg之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及任選至少一種額外活性醫藥成分。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR調節劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR校正劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR增效劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為增強CFTR增效作用之化合物，亦即CFTR增效劑增強劑/輔增效劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR擴增劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR通讀藥劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR核酸治療劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為ENaC抑制劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為TMEM16A調節劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為GPR39促效劑。在一些實施例中，該醫藥組成物其包含化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種額外活性醫藥成分且其為CFTR校正劑。在一些實施例中，該醫藥組成物其包含化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及至少兩種額外活性醫藥成分且其每一者皆為CFTR校正劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg至約50 mg、約0.25 mg至約25 mg、約0.5 mg至約15 mg、約1.5 mg至約14 mg、約4 mg至約13 mg、約8 mg至約13 mg、約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及任選至少一種額外活性醫藥成分。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR調節劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR校正劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR增效劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為增強CFTR增效作用之化合物，亦即CFTR增效劑增強劑/輔增效劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR擴增劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR通讀藥劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR核酸治療劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為ENaC抑制劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為TMEM16A調節劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為GPR39促效劑。在一些實施例中，該醫藥組成物其包含化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種額外活性醫藥成分且其為CFTR校正劑。在一些實施例中，該醫藥組成物其包含化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及至少兩種額外活性醫藥成分且其每一者皆為CFTR校正劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少兩種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少兩種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少兩種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約 0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少兩種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少兩種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少兩種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少兩種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少兩種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，(c)至少一種選自於化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，(c)至少一種選自於化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，(c)至少一種選自於化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，(c)至少一種選自於化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg) 之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，(c)至少一種選自於化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約4 mg、約6.5 mg、約9 mg、約11.5 mg、或約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，(c)至少一種選自於化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，(c)至少一種選自於化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示係提供一種醫藥組成物，其包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種選自於化合物 II及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物，(c)至少一種選自於化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888；及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888；及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888；及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888；及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888；及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888；及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888；及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自於以下所揭露之化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國專利申請公開案第63/328,097及63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888；及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039；以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；(b)任選至少一種選自於化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物；及(c)任選至少一種選自以下之化合物：PTI-428、ASP-11、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766、PTI-801、FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (艾森卡夫特(Icenticaftor))、GLPG3067/ABBV-3067 (納沃卡夫特(Navocaftor))、ABBV-191、ELX-02、MRT5005、Lunar-CF、RCT223、艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162、ARO-ENaC1001、ETD002及DS-1039；以及(d)至少一醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III-d、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IV、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IX、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 X、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III-d、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IV、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IX、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 X、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III-d、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IV、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IX、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 X、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III-d、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IV、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IX、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 X、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III-d、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IV、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IX、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 X、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III-d、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IV、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IX、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 X、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III-d、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IV、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IX、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 X、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 III-d、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IV、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 IX、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 X、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約5 mg至約100 mg (例如，約7 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約40 mg、約30 mg至約60 mg、或約50 mg至約80 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.1 mg至約50 mg (例如，約0.1 mg、約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約50 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約0.25 mg至約25 mg (例如，約0.25 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、或約25 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1 mg至約15 mg (例如，約1 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約1.5 mg至約14 mg (例如，約1.5 mg、約2.5 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約14 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約4 mg至約13 mg (例如，約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 V、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VI、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物包含(a)約8 mg至約13 mg (例如，約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、或約13 mg)之化合物 I、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(b)化合物 II、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，(c)化合物 VIII、其氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，以及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本文所揭示之任何醫藥組成物可包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，該至少一醫藥學上可接受之載體係選自於醫藥學上可接受之載劑和醫藥學上可接受之佐劑。在一些實施例中，該至少一醫藥學上可接受之選自於醫藥學上可接受之填充劑、崩解劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑。
本文所描述之醫藥組成物適用於治療囊腫纖維化及其他CFTR介導之疾病。
如上文所描述，本文所揭示之醫藥組成物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載體。至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所使用之至少一種醫藥學上可接受之載劑包括如適合於所需特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、界面活性試劑、等張劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑。Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005年，D.B. Troy編，Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia，以及 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J. Swarbrick及J. C. Boylan編，1988-1999年, Marcel Dekker, New York揭示用於調配醫藥組成物之多種載劑及已知的醫藥組成物製備技術。除非任何習知的載劑諸如因產生任何非所需生物作用或另外以有害方式與醫藥組成物之(多種)任何其他成分相互作用而與本發明化合物不相容，否則考慮該載劑之使用係在本發明範疇內。合適之醫藥學上可接受之載體之非限制性實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸、水、鹽及電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)之偏甘油酯混合物、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(例如可哥脂及栓劑蠟)、油(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(例如丙二醇及聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(例如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無致熱原水、等滲生理食鹽水、林格氏液、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。 非限制性例示性實施例1.                一種治療囊腫纖維化之方法，其包含每天向有需要的患者投與約5 mg至約100 mg的化合物 I： (化合物 I)， 或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 2.                如實施例1所述之方法，其中該方法包含每天投與約7 mg至約90 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 3.                如實施例1或2所述之方法，其中該方法包含每天投與約10 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 4.                如實施例1至3中任一例所述之方法，其中該方法包含每天投與約10 mg至約40 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 5.                如實施例1至3中任一例所述之方法，其中該方法包含每天投與約30 mg至約60 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 6.                如實施例1至3中任一例所述之方法，其中該方法包含每天投與約50 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 7.                如實施例1至3中任一例之方法，其中每天係投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 8.                如實施例1至3中任一例之方法，其中每天係投與約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 9.                一種治療囊腫纖維化之方法，其包含每天向有需要的患者投與約0.1 mg至約50 mg的化合物 I，或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 10.           如實施例9所述之方法，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 11.           如實施例9或10所述之方法，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約25 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 12.           如實施例9至11中任一例所述之方法，其中該方法包含每天投與約1 mg至約15 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 13.           如實施例9至12中任一例所述之方法，其中該方法包含每天投與約1.5 mg至約14 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 14.           如實施例9至13中任一例所述之方法，其中該方法包含每天投與約4 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 15.           如實施例9至14中任一例所述之方法，其中該方法包含每天投與約8 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 16.           如實施例9之方法，其中每天係投與約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 17.           一種治療囊腫纖維化之方法，其包含每天向有需要的患者投與約5 mg至約100 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 18.           如實施例17之方法，其中該方法包含每天投與約7 mg至約90 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 19.           如實施例17或18之方法，其中該方法包含每天投與約10 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 20.           如實施例17至19中任一例之方法，其中該方法包含每天投與約10 mg至約40 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 21.           如實施例17至19中任一例之方法，其中該方法包含每天投與約30 mg至約60 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 22.           如實施例17至19中任一例之方法，其中該方法包含每天投與約50 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 23.           如實施例17至19中任一例之方法，其中每天係投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 24.           如實施例17至19中任一例之方法，其中每天係投與約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 25.           一種治療囊腫纖維化之方法，其包含每天向有需要的患者投與約0.1 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 26.           如實施例25之方法，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 27.           如實施例25或26之方法，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約25 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 28.           如實施例25至27中任一例之方法，其中該方法包含每天投與約1 mg至約15 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 29.           如實施例25至28中任一例之方法，其中該方法包含每天投與約1.5 mg至約14 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 30.           如實施例25至29中任一例之方法，其中該方法包含每天投與約4 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 31.           如實施例25至30中任一例之方法，其中該方法包含每天投與約8 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 32.           如實施例25之方法，其中每天係投與約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 33.           如實施例1至33中任一例之方法，其中係以單劑每天投與一次化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 34.           如實施例1至33中任一例之方法，其中係每天分兩劑投與化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 35.           如實施例1至34中任一例之方法，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。 36.           如實施例35之方法，其中該一或多種額外治療劑包含具有CFTR調節活性之化合物或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 37.           如實施例35或36之方法，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR校正劑。 38.           如實施例35至37中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含一選自以下之化合物： (a)  ( R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)- N-(1-(2,3-二羥丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物 II)： 化合物 II， (b)  3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物 IV)： 化合物 IV， (c) N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 V)： 化合物 V， (d) N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 VI)： 化合物 VI， (e)  (14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-已烯-2,2,4-三酮(化合物 VII)： 化合物 VII， (f)   (11 R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己-5-基}-9-氧雜-2λ 6-硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九-1(17),4(19),5,7,14(18),15-已烯-2,2,13-三酮(化合物 VIII)： 化合物 VIII， (g) N-(苯磺醯基)-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 IX)： 化合物 IX， (h) N-[(6-胺基-2-吡啶基)磺醯基]-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 X)： 化合物 X，及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。 39.           如實施例35至38中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自PTI-428、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、ABBV-2851、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766及PTI-801之化合物。 40.           如實施例35至39中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑增強劑。 41.           如實施例35至40中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含ASP-11。 42.           如實施例35至41中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑。 43.           如實施例35至42中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含一選自以下之化合物： (a) N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-3-甲醯胺(化合物 III)： 化合物 III， (b) N-(2-(第三丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(化合物 III-d)： 化合物 III-d，及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。 44.           如實施例35至43中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (Icenticaftor)、GLPG3067/ABBV-3067 (Navocaftor)及ABBV-191之化合物。 45.           如實施例35至44中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR擴增劑。 46.           如實施例35至45中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含PTI-428。 47.           如實施例35至46中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR通讀藥劑。 48.           如實施例35至46中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含ELX-02。 49.           如實施例35至48中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含核酸治療劑。 50.           如實施例35至49中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自MRT5005、Lunar-CF及RCT223之藥劑。 51.           如實施例35至50中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含EnaC抑制劑。 52.           如實施例35至51中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162或ARO-ENaC1001。 53.           如實施例35至52中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含TMEM16A調節劑。 54.           如實施例35至53中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含ETD002。 55.           如實施例35至54中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含GPR39促效劑。 56.           如實施例35至55中任一例之方法，其中該一或多種額外治療劑包含DS-1039。 57.           一種包含約5 mg至約100 mg之化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。 58.           如實施例57之醫藥組成物，其中該組成物包含約7 mg至約90 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 59.           如實施例57或58之醫藥組成物，其中該組成物包含約10 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 60.           如實施例57至59中任一例之醫藥組成物，其中該組成物包含約10 mg至約40 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 61.           如實施例57至59中任一例之醫藥組成物，其中該組成物包含約30 mg至約60 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 62.           如實施例57至59中任一例之醫藥組成物，其中該組成物包含約50 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 63.           如實施例57至59中任一例之醫藥組成物，其中該組成物包含約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 64.           如實施例57至59中任一例之醫藥組成物，其中該組成物包含約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 65.           一種包含約0.1 mg至約50 mg之化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。 66.           如實施例65之醫藥組成物，其中該組成物包含約0.25 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 67.           如實施例65或66之醫藥組成物，其中該組成物包含約0.25 mg至約25 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 68.           如實施例65至67中任一例之醫藥組成物，其中該組成物包含約1 mg至約15 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 69.           如實施例65至68中任一例之醫藥組成物，其中該組成物包含約1.5 mg至約14 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 70.           如實施例65至69中任一例之醫藥組成物，其中該組成物包含約4 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 71.           如實施例65至70中任一例之醫藥組成物，其中該組成物包含約8 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 72.           如實施例65之醫藥組成物，其中該組成物包含約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 73.           如實施例57至72中任一例之醫藥組成物，其中該組成物更包含一或多種額外治療劑。 74.           如實施例73之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含具有CFTR調節活性之化合物或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 75.           如實施例73或74之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR校正劑。 76.           如實施例73至75中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含選自以下之化合物： (a)  化合物 II, (b)  化合物 IV， (c)  化合物 V， (d)  化合物 VI， (e)  化合物 VII， (f)   化合物 VIII， (g)  化合物 IX，及 (i)   化合物 X，及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。 77.           如實施例73至76中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自PTI-428、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、ABBV-2851、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766及PTI-801之化合物。 78.           如實施例73至77中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑增強劑。 79.           如實施例73至78中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含ASP-11。 80.           如實施例73至79中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑。 81.           如實施例73至80中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含選自化合物 III、化合物 III-d、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。 82.           如實施例73至81中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (Icenticaftor)、GLPG3067/ABBV-3067 (Navocaftor)及ABBV-191之化合物。 83.           如實施例73至82中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR擴增劑。 84.           如實施例73至83中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含PTI-428。 85.           如實施例73至84中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR通讀藥劑。 86.           如實施例73至85中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含ELX-02。 87.           如實施例73至86中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含核酸治療劑。 88.           如實施例73至87中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自MRT5005、Lunar-CF及RCT223之藥劑。 89.           如實施例73至88中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含EnaC抑制劑。 90.           如實施例73至89中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162或ARO-EnaC1001。 91.           如實施例73至90中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含TMEM16A調節劑。 92.           如實施例73至91中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含ETD002。 93.           如實施例73至92中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含GPR39促效劑。 94.           如實施例73至93中任一例之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含DS-1039。 95.           如實施例57至94中任一例之化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其係供使用於一種治療患者之囊腫纖維化之方法，該方法包含每天投與約5 mg至約100 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 96.           如實施例95所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約7 mg至約90 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 97.           如實施例95或96所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約10 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 98.           如實施例95至97中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約10 mg至約40 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 99.           如實施例95至97中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約30 mg至約60 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 100.       如實施例95至97中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約50 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 101.       如實施例95至97中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 102.       如實施例95至97中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 103.       如實施例57至94中任一例之化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其係供使用於一種治療患者之囊腫纖維化之方法，該方法包含每天投與約0.1 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 104.       如實施例103所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 105.       如實施例103或104所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約25 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 106.       如實施例103至105中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約1 mg至約15 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 107.       如實施例103至106中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約1.5 mg至約14 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 108.       如實施例103至107中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約4 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 109.       如實施例103至108中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約8 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 110.       如實施例103所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約 0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 111.       如實施例57至94中任一例之化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其係供使用於一種治療患者之囊腫纖維化之方法，該方法包含每天投與約5 mg至約100 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 112.       如實施例111所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約7 mg至約90 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 113.       如實施例111或112所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約10 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 114.       如實施例111至113中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約10 mg至約40 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 115.       如實施例111至113中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約30 mg至約60 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 116.       如實施例111至113中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約50 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 117.       如實施例111至113中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 118.       如實施例111至113中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 119.       如實施例57至94中任一例之化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其係供使用於一種治療患者之囊腫纖維化之方法，該方法包含每天投與約0.1 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 120.       如實施例119所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 121.       如實施例119或120所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約25 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 122.       如實施例119至121中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約1 mg至約15 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 123.       如實施例119至122中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約1.5 mg至約14 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 124.       如實施例119至123中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約4 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 125.       如實施例119至124中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約8 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 126.       如實施例119所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天投與約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。 127.       如實施例95至127中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含以單劑每天投與一次化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 128.       如實施例95至127中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法包含每天分兩劑投與化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 129.       如實施例95至129中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該方法進一步包含投與一或多種額外治療劑。 130.       如實施例129所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含具有CFTR調節活性之化合物或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 131.       如實施例129或130所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR校正劑。 132.       如實施例129至131中任一例之用途的化合物、氘化衍生物、鹽或組成物，其中該一或多種額外治療劑包括選自以下之化合物： (a)  化合物 II, (b)  化合物 IV， (c)  化合物 V， (d)  化合物 VI， (e)  化合物 VII， (f)   化合物 VIII， (g)  化合物 IX，及 (h)  化合物 X，及其氘化衍生物及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 133.       如實施例129至132中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自PTI-428、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、ABBV-2851、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766及PTI-801之化合物。 134.       如實施例129至133中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑增強劑。 135.       如實施例129至134中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含ASP-11。 136.       如實施例129至135中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑。 137.       如實施例129至136中任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含選自化合物 III、化合物 III-d及其醫藥上可接受之鹽及氘化衍生物的化合物。 138.       如實施例129至137中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (Icenticaftor)、GLPG3067/ABBV-3067 (Navocaftor)及ABBV-191之化合物。 139.       如實施例129至138中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR擴增劑。 140.       如實施例129至139中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含PTI-428。 141.       如實施例129至140中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR通讀藥劑。 142.       如實施例129至141中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含ELX-02。 143.       如實施例129至142中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含核酸治療劑。 144.       如實施例129至143中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自MRT5005、Lunar-CF及RCT223之藥劑。 145.       如實施例129至144中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含EnaC抑制劑。 146.       如實施例129至145中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162及ARO-ENaC1001。 147.       如實施例129至146中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含TMEM16A調節劑。 148.       如實施例129至147中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含ETD002。 149.       如實施例129至148中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含GPR39促效劑。 150.       如實施例129至149中之任一例所述之用途的化合物、氘化衍生物、鹽、或組成物，其中該一或多種額外治療劑包含DS-1039。 151.       一種如實施例57至94中任一例之化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療囊腫纖維化之藥劑中的用途，其中該藥劑包含投與約5 mg至約100 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 152.       如實施例151之用途，其中該藥劑係包含約7 mg至約90 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 153.       如實施例151或152之用途，其中該藥劑包含約10 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 154.       如實施例151至153中任一例之用途，其中該藥劑包含約10 mg至約40 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 155.       如實施例151至153中任一例之用途，其中該藥劑包含約30 mg至約60 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 156.       如實施例151至153中任一例之用途，其中該藥劑包含約50 mg至約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 157.       如實施例151至153中任一例之用途，其中該藥劑包含約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 158.       如實施例151至153中任一例之用途，其中該藥劑包含約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、或約80 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 159.       一種如實施例57至94中任一例之化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療囊腫纖維化之藥劑中的用途，其中該藥劑包含投與約0.1 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 160.       如實施例159之用途，其中該藥劑包含約0.25 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 161.       如實施例159或160之用途，其中該藥劑包含約0.25 mg至約25 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 162.       如實施例159至161中任一例之用途，其中該藥劑包含約1 mg至約15 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 163.       如實施例159至162中任一例之用途，其中該藥劑包含約1.5 mg至約14 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 164.       如實施例159至162中任一例之用途，其中該藥劑包含約4 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 165.       如實施例159至163中任一例之用途，其中該藥劑包含約8 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 166.       如實施例159之用途，其中該藥劑包含約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 167.       如實施例151至166中任一例之用途，其中該藥劑係配製成以單劑每天投與一次。 168.       如實施例151至166中任一例之用途，其中該藥劑係配製成每天分兩劑投與。 169.       如實施例151至168中任一例之用途，其中該藥劑係配製成與一或多種額外治療劑組合投與。 170.       如實施例169之用途，其中該一或多種額外治療劑包含具有CFTR調節活性之化合物或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 171.       如實施例169或170之用途，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR校正劑。 172.       如實施例165至171中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含選自以下之化合物： (a)  化合物 II, (b)  化合物 IV， (c)  化合物 V， (d)  化合物 VI， (e)  化合物 VII， (f)   化合物 VIII， (g)  化合物 IX，及 (h)  化合物 X，及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。 173.       如實施例169至172中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自PTI-428、ABBV-2222、ABBV-2851、GLPG2737、ABBV-3221、ABBV-3748、ABBV-3903、ABBV-119、ABBV-2851、FDL-169、ARN5562、ARN21586、ARN22081、ARN22652、ARN23765、ARN23766及PTI-801之化合物。 174.       如實施例169至173中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑增強劑。 175.       如實施例169至174中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含ASP-11。 176.       如實施例169至175中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑。 177.       如實施例169至176中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含選自化合物 III、化合物 III-d、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物。 178.       如實施例169至177中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自FDL-176、PTI-808、GLPG1837/ABBV-974、GLPG2451/ABBV-2451、QBW251 (Icenticaftor)、GLPG3067/ABBV-3067 (Navocaftor)及ABBV-191之化合物。 179.       如實施例169至178中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR擴增劑。 180.       如實施例169至179中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含PTI-428。 181.       如實施例169至180中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR通讀藥劑。 182.       如實施例169至181中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含ELX-02。 183.       如實施例169至182中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含核酸治療劑。 184.       如實施例169至183中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含至少一選自MRT5005、Lunar-CF及RCT223之藥劑。 185.       如實施例169至184中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含EnaC抑制劑。 186.       如實施例169至185中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含艾米洛(amiloride)、ETD001、CF552、GS-9411、GS-5737、P-1037 (VX-371)、P-1055 (VX-551)、AZD5634、SPX-101、Ionis-ENaC-2.5 Rx、BI 1265162或ARO-ENaC1001。 187.       如實施例169至186中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含TMEM16A調節劑。 188.       如實施例169至187中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含ETD002。 189.       如實施例169至188中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含GPR39促效劑。 190.       如實施例169至189中任一例之用途，其中該一或多種額外治療劑包含DS-1039。 實例 縮寫AE：不良事件 AUC：濃度下面積與時間變化曲線 AUC 0-∞：自給藥時間外推至無限大的AUC AUC 0-24h：自給藥時間至24小時的AUC AUC 0-tlast：自給藥時間至最後可測得濃度的AUC Boc酸酐((Boc) 2O)：二碳酸二-第三丁酯 Boc：第三丁氧基羰基 Cmax：最大觀察濃度 DCE：1,2-二氯乙烷 DDI：藥物間交互作用 DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯 DMSO：二甲亞碸 DMSO -d6：二甲亞碸 -d6EtOAc：乙酸乙酯 ESI-MS：電噴霧電離質譜 FIH：首次於人體執行（試驗） HBE：人類支氣管上皮（細胞） HPLC：高效液相層析 LC：液相層析法 MS: 質譜 n：受試者人數 NMR：核磁共振 NOAEL：無明顯不良反應劑量 PD：藥物效應動力學、藥效學 Pd/C：鈀/碳 PK：藥物動力學、藥動學 q12h：每12小時 qd：每天一次 RT或rt：室溫 TBD：待確定 TFA：三氟乙酸 UPLC：超高效液相層析法 實例 1 ： (6 R,12 R)-17- 胺基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -6- 醇 ( 化合物 I) 之製備 步驟1： N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-6-[(1 R)-1-甲基丁-3-烯氧基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯
將 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-6-羥基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(159.3 g, 231.3 mmol)及三苯膦(72.9 g, 277.9 mmol)溶解於甲苯(1 L)中，接著添加(2 S)-戊-4-烯-2-醇(28.7 mL, 278.9 mmol)。將此混合物加熱至45°C，接著經40分鐘慢慢添加DIAD (58.3 mL, 296.1 mmol)(放熱)。在接下來的大約2小時內，將混合物冷卻至室溫。在此冷卻期期間，在前10分鐘之後，添加三苯基膦(6.07 g, 23.14 mmol)。再過1小時後，添加額外三苯基膦(3.04 g, 11.59 mmol)。再過23分鐘之後，添加DIAD (2.24 mL, 11.57 mmol)。在冷卻至室溫期間約2小時之後，將該混合物冷卻至15°C，且添加DIAD-三苯基氧化膦錯合物之晶種，其引起沈澱出現，接著添加1000 mL庚烷。將該混合物儲存在-20°C下3天。濾出且丟棄沉澱物且濃縮濾液，得到紅色殘餘物/油。在45°C下將殘餘物溶解於613 mL庚烷中，接著冷卻至0°C，以DIAD-三苯基氧化膦錯合物種晶，在0°C下攪拌30分鐘，接著過濾溶液。將濾液濃縮至較小體積，接著裝填在1.5 kg矽膠管柱(管柱體積= 2400 mL，流動速率= 600 mL/min)上。經32分鐘運行1%至6% EtOAc之己烷溶液梯度(8倍管柱體積)，接著保持在6% EtOAc之己烷溶液下直至產物完成溶離，從而得到 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-6-[(1 R)-1-甲基丁-3-烯氧基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(163.5 g, 93%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.88 - 5.69 (m, 2H), 5.35 (h, J= 6.2 Hz, 1H), 5.16 - 4.94 (m, 4H), 4.81 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.15 (m, 6H), 1.42 (s, 18H), 1.36 (d, J= 6.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z計算值756.2958, 實驗值757.3 (M+1) +; 滯留時間: 4.0分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A =水(0.05% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注射體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟2：N-[(6R,12R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,9,14,16-六烯-17-基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯( E/Z混合物)
運行以下反應，在兩個平行運行的12 L反應燒瓶之間平均分配。利用機械攪拌，且使用粗糙孔隙氣體分散試管使反應物經受持續氮氣吹掃。向各燒瓶中添加溶解於DCE (各燒瓶中8 L)中之 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-6-[(1 R)-1-甲基丁-3-烯氧基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(各燒瓶中54 g，71.36 mmol)且在室溫下用氮氣強烈吹掃兩個燒瓶。將兩個燒瓶加熱至62°C且將Grubbs第1代催化劑(各燒瓶中9 g，10.94 mmol)添加至各反應物中且以400 rpm攪拌，同時在強烈氮氣吹掃之情況下將內溫控制至75°C (在大約20分鐘之後兩個反應皆達到約75°C)。在5小時15分鐘之後，將內溫控制設定至45°C。在大約2小時之後，將2-磺醯基吡啶-3-甲酸(各燒瓶中11 g，70.89 mmol)及三乙胺(各燒瓶中10 mL，71.75 mmol)先後添加至各燒瓶中。在添加完成時，關閉氮氣吹掃且在通風下將兩個反應燒瓶在45℃下攪拌過夜。接著將反應物從熱源移開且將130 g矽膠添加至各反應物中且在室溫下攪拌各反應物。在大約2小時之後，將綠色混合物合併且在矽藻土上過濾，接著在43°C下旋轉蒸發進行濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷/庚烷1:1 (400 mL)中，且藉由過濾移除所形成之橘色固體。蒸發微綠色母液，得到115.5 g綠色發泡體。將此材料溶解於500 mL 1:1二氯甲烷/己烷中，隨後裝載於3 kg矽膠管柱(管柱體積= 4800 mL，流動速率= 900 mL/min)上。經43分鐘運行2%至9% EtOAc之己烷溶液梯度(8倍管柱體積)，接著在9% EtOAc下運行直至產物完成溶離，得到77.8 g不純產物。將此材料與甲醇(約500 mL)一起共蒸發，隨後用甲醇(200 mL)稀釋，得到234.5 g甲醇溶液，將其對半分且藉由逆相層析法(3.8 kg C 18管柱，管柱體積= 3300 mL，流動速率= 375 mL/min，以於甲醇中之溶液形式裝載)純化各半。在55%乙腈下運行管柱約5分鐘(0.5倍管柱體積)，接著經約170分鐘在55%至100%乙腈水溶液之梯度下運行管柱(19-20倍管柱體積)，接著保持在100%乙腈下直至產物及雜質完成溶離。將來自兩個管柱之純淨產物溶離份合併且藉由旋轉蒸發進行濃縮，接著與乙醇一起轉移至5 L燒瓶中，蒸發且小心乾燥(變為發泡體)，得到呈烯烴異構體之混合物 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,9,14,16-六烯-17-基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯( E/Z混合物) (55.5 g, 53%)。ESI-MS m/z計算值728.26447，實驗值729.0 (M+1) +；滯留時間：3.82分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A =水(0.05% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注射體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟3： N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯
將 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,9,14,16-六烯-17-基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯( E/Z混合物) (11.7 g, 16.06 mmol)溶解於攪拌乙醇(230 mL)中且使燒瓶在真空/氮氣下循環3次並用10% Pd/C (50%濕水，2.2 g，5% w/w，1.034 mmol)處理。使混合物在真空/氮氣之間循環3次，且在真空/氫氣之間循環3次。接著在氫氣(氣球)下劇烈攪拌混合物7.5 h。藉由過濾移除催化劑，經新鮮10% Pd/C (50%水濕重，2.2 g，5% w/w，1.034 mmol)置換，且在氫氣(氣球)下劇烈攪拌過夜。接著，再次藉由過濾移除催化劑，蒸發濾液且使殘餘物(11.3 g，1 g備用)溶解於乙醇(230 mL)中，饋入新鮮10% Pd/C (50%水濕重，2.2 g，5% w/w，1.034 mmol)且在氫氣(氣球)下劇烈攪拌6小時，再次再饋入新鮮10% Pd/C (50%水濕重，2.2 g，5% w/w，1.034 mmol)且在氫氣(氣球)下劇烈攪拌過夜。藉由過濾移除催化劑且蒸發濾液(得到10 g殘餘物)。粗製物(10 g + 1 g上文備用的)係藉由矽膠層析法(330 g管柱，液體裝載於二氯甲烷中)用0%至15%乙酸乙酯之己烷溶液之線性梯度直至產物溶離，接著為15%至100%乙酸乙酯之己烷溶液之線性梯度進行純化，得到呈無色泡沫之 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(9.1 g, 78%)。ESI-MS m/z計算值730.2801，實驗值731.0 (M+1) +；滯留時間：3.89分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A =水(0.05% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注射體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟4：(6 R,12 R)-17-胺基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-6-醇，化合物I
將 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]- N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(8.6 g, 11.77 mmol)溶解於乙醇(172 mL)中，接著使燒瓶在真空/氮氣之間循環3次。用10% Pd/C (50%水濕重，1.8 g，5% w/w，0.8457 mmol)處理混合物，接著在真空/氮氣之間循環3次且在真空/氫氣之間循環3次，接著在氫氣(氣球)下於室溫劇烈攪拌18小時。使該混合物在真空/氮氣之間循環3次，經矽藻土過濾，用乙醇洗滌，接著蒸發濾液，得到呈灰白色固體之7.3 g的 N-第三丁氧基羰基- N-[(6 R,12 R)-6-羥基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]胺基甲酸第三丁酯。將此材料溶解於二氯甲烷(69 mL)中，於氮氣下在冰浴中冷卻且用TFA (23 mL, 298.5 mmol)緩慢處理。在冰浴中攪拌該混合物5分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。用庚烷(約100 mL)稀釋該淡黃色溶液且蒸發以得到黃色固體塊。再用庚烷(約100至200 mL)稀釋該殘餘物且於加熱下添加二氯甲烷，直至獲得黃色溶液。藉由旋轉蒸發(35°C水浴，100 mbar壓力）移除大部分的二氯甲烷，以得到細黃色懸浮液。使該懸浮液在室溫下旋轉約1小時，用乾冰冷卻的庚烷過濾洗滌固體，接著於真空及氮漏下在50°C乾燥3天，得到呈淡黃色固體之(6 R,12 R)-17-胺基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-6-醇(4.68 g, 90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 2.47 (dd, J= 7.8, 5.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J= 14.4, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 1.73 (dt, J= 12.7, 7.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.38 (m, 4H), 1.35 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.18 (ddt, J= 12.4, 9.6, 6.2 Hz, 1H) ppm. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.42 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (dtt, J= 12.6, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.68 (dtd, J= 12.9, 7.6, 2.3 Hz, 1H), 2.38 – 2.18 (m, 2H), 2.03 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.75 – 1.46 (m, 5H), 1.41 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.35 – 1.27 (m, 1H) ppm. 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -63.95, -77.34 ppm. ESI-MS m/z計算值440.1283, 實驗值441.0 (M+1) +; 滯留時間: 2.87分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A =水(0.05% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注射體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 實例 2 ：生物活性分析 CFTR 介導之短路電流之尤斯 (Ussing) 腔室分析
使用來源於F508del及最小函數CFTR突變(F508del/MF-HBE)異型合子之CF個體之人類支氣管上皮(HBE)細胞進行尤斯腔室實驗，且如先前所描述培養(Neuberger T., Burton B., Clark H., Van Goor F. Methods Mol Biol 2011:741:39-54)。四天後，移除頂端培養基且在使用前細胞在空氣液體界面生長＞14天。此產生單層完全分化柱狀細胞，該等細胞有纖毛，纖毛係人類支氣管氣道上皮特有的特徵。
為分離CFTR介導之短路(I SC)電流，將Costar® Snapwell™細胞培養插件上生長之F508del/MF-HBE安裝於尤斯腔室中，且在37 oC於電壓鉗記錄條件(V 保持= 0 mV)下量測經上皮I SC。基側溶液含有(以mM計) 145 NaCl、0.83 K 2HPO 4、3.3 KH 2PO 4、1.2 MgCl 2、1.2 CaCl 2、10葡萄糖、10 HEPES (pH用NaOH調節至7.4)，且頂端溶液含有(以mM計) 145 NaGluconate、1.2 MgCl 2、1.2 CaCl 2、10葡萄糖、10 HEPES (pH用NaOH調節至7.4)及30 µM胺氯吡脒以阻擋上皮鈉離子通道。將毛喉素(20 µM)添加至頂端表面以活化CFTR，繼而頂端添加由BPO、GlyH-101及CFTR抑制劑172 (各自在20 µM最終分析濃度下)組成之CFTR抑制劑混合液以特定地分離CFTR電流。在抑制後自峰毛喉素反應至穩態電流，測定針對各條件之CFTR介導之I SC(µA/cm 2) 。 增效劑化合物之鑑別
於如上文所描述之尤斯腔室研究中測定CFTR介導之I SC上CFTR增效劑化合物之活性。將F508del/MF-HBE細胞培養物與在一系列濃度下之增效劑化合物以及10 µM (14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環 [17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮一起在37℃下及在20%人類血清存在下培育18-24小時。在18-24小時培育期間所使用之增效劑化合物及(14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環 [17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮之濃度在整個CFTR介導之I SC之尤斯腔室量測中保持恆定，以確保化合物在整個全部實驗中存在。將推定的F508del增效劑之功效及效能與已知的Vertex增效劑艾伐卡托(ivacaftor)( N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺或 N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-3-甲醯胺)進行比較。
表 3呈現出使用此實例中所述之測定法的化合物 I之CFTR調節活性(EC 50: +++ 為＜ 500 nM)。 表 3 ：化合物 I 之測定數據
分子 EC 50
化合物 I +++
實例 3試驗理論基礎
在化合物 I之首次於人體執行(FIH)之設計用來評估健康個體中化合物 I之安全性、耐受性及藥物動力學的臨床試驗中，進行化合物 I與伊曲康唑(itraconazole)與咪達唑侖(midazolam)的藥物間交互作用(DDI)評估。 試驗設計
化合物 I之首次於人體執行(FIH)的試驗包括三個部分(A、B和C部分）。
計劃將納入約154位健康成人受試者至計劃的群組中。計劃將約76位受試者納入A部分，將約48位受試者納入B部分，且將約30位受試者納入C部分。並無事先規定男性和女性的比例，但已盡合理的努力在所有給藥的群組中納入不具生育能力女性。每個分析組中的最終受試者人數可見於 表 4。 表 4 ：分析群
A 部分 B 部分 C 部分 全部  
所有受試者組 101 47 30 178  
安全性組 101 47 30 178  
附註：所有受試者組：該試驗中的所有受試者都是隨機分配的（對於A部分的群組，除了A9及部分B的群組外）或納入（對於A9、C1、C2組；定義為臨床資料庫中有資料的受試者)，或是接受過至少1劑試驗藥物；安全性組：接受過至少1劑試驗藥物者。A部分包括A1至A8、A9及A10組。B部分包括B1至B6組。C部分包括C1及C2組。
A及B部分：
A部分及B部分各計劃了六個劑量調升群組。A部分的其他群組是根據先前的群組數據納入的。在每個群組中，大約八位受試者在禁食或進食條件下以3:1的比例隨機接受化合物 I或安慰劑的懸浮液。八位受試者被納入食物影響組A9以接受開放標示化合物 I；其後的群組是在進食條件下給藥。二十八位受試者被納入相對生物可用性與食物影響組A10中以接受A10組的開放標示化合物 I。啟動相繼的群組及劑量選擇的決定係基於先前劑量組的安全性及耐受性數據，以及來自先前群組的可用PK數據。 A部分：
A部分（除A9及A10組外）為隨機分組、雙盲、安慰劑對照的試驗，其評估向健康受試者投與之化合物 I的單次遞增劑量( 圖 1)。 圖 1提供所試驗的劑量。起始劑量（群組A1）為0.6 mg。A2、A3、A4、A5、A6、A7及A8組的劑量分別為2 mg、6 mg、20 mg、60 mg、180 mg、540 mg及315 mg。在A部分中受試者係交錯給藥（除A9及A10組之外的所有群組）交錯進行，使每個群組中的兩位前哨受試者在其餘六位受試者之前至少48小時給藥進行給藥（一位使用化合物 I，一位使用安慰劑）。在檢視前哨受試者的安全性資料後，對該群組其餘受試者進行給藥。劑量調升最初是以最大半對數(3.3倍)的增量進行，且在暴露接近PK停止標準時，增量增加不超過兩倍。根據新出現的數據來重複或修改劑量。
食物影響係於開放標示之單序組A9中評估，以根據劑量調升期間出現的PK數據來評估食物對化合物 I的PK影響。
A10組為隨機分配、開放標示、單劑量、4期、4序之交叉試驗，其評估化合物 I之懸浮液2相較於化合物 I之懸浮液1的相對生物可用性，以及食物（高脂及低脂）對化合物 I之懸浮液2之PK的影響，以通知製劑開發者。懸浮液1及懸浮液2具有不同的組成物。A10組是投與懸浮液2的唯一群組。
使用平衡拉丁方格設計在第1天將A10組中的受試者平均隨機分配(1:1:1:1)至4個治療序之一( 表 5)。有4種治療： 治療A：化合物 I懸浮液1，禁食 治療B：化合物 I懸浮液2，禁食 治療C：化合物 I懸浮液2，餵食高脂肪 治療D：化合物 I懸浮液2，餵食低脂肪 表 5 ： A10 組的給藥期及治療序
治療序 (n) 給藥期 1 給藥期 2 給藥期 3 給藥期 4
1 (n = 7) A B C D
2 (n = 7) B C D A
3 (n = 7) C D A B
4 (n = 7) D A B C
n：受試者人數 附註：治療A：化合物 I懸浮液1，禁食；治療B：化合物 I懸浮液2，禁食；治療C：化合物 I懸浮液2，餵食高脂肪；治療D：化合物 I懸浮液2，餵食低脂肪。
B部分：
B部分是為隨機分配、雙盲、及安慰劑對照的試驗，其評估向健康受試者投與之化合物 I的多重遞增劑量( 圖 2)。 圖 2提供所試驗的劑量。在審查安全性、耐受性及PK數據後，B部分係於A部分進行中的同時開始。B1、B2、B3、B4、B5及B6的每日總劑量分別為2 mg、6 mg、20 mg、60 mg、200 mg、及315 mg。於B部分中，在每個群組中進行前哨給藥，直到在A部分中探查了全部的預期暴露範圍。前兩位受試者（一名服用化合物 I，一名服用安慰劑）係於該群組中其餘受試者之前至少5天進行給藥（一位使用化合物 I，一位使用安慰劑）。在檢視前哨受試者的可用安全性資料後，對該群組其餘受試者進行給藥。劑量調升最初是以最大半對數(3.3倍)的增量進行，且在暴露接近PK停止標準時，增量增加不超過兩倍。對B1至B5組的受試者給藥10天。對B6組的受試者給藥6天。 C部分：
C部分為開放標示、單序之DDI試驗( 圖 3)。在每個群組中納入15名受試者。C1組係評估伊曲康唑對單劑量化合物 I的PK的影響。C2組係評估咪達唑侖在不存在和存在化合物 I之情況下的PK。 結論
化合物 I大致上是安全的且在所有群組之間有良好的耐受性。 其他實施例
前述論述僅揭示且描述本發明之例示性實施例。熟悉本技藝者將根據此類論述及附圖及申請專利範圍容易認識到，可在不背離如以下申請專利範圍中所定義的本發明之精神及範疇的情況下在其中作出各種改變、修改及變化。
圖 1係提供化合物 I之首次於人體執行(FIH)的試驗中A部分的試驗設計，並提供所試驗的劑量。
圖 2係提供化合物 I之FIH試驗中之B部分的試驗設計，並提供所試驗的劑量。
圖 3係提供化合物 I之FIH試驗中之C部分的試驗設計。

Claims (43)

  1. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包含每天向有需要的患者投與0.1 mg至約50 mg的化合物 I： (化合物 I)， 或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該方法包含投與約0.25 mg至約25 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該方法包含每天投與約1 mg至約15 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該方法包含投與約1.5 mg至約14 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該方法包含每天投與約4 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該方法包含每天投與約8 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之方法，其中該方法包含每天投與約10 mg至約40 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之方法，其中每天係投與約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包含每天向有需要的患者投與約0.1 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。
  11. 如請求項10之方法，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。
  12. 如請求項10或11之方法，其中該方法包含每天投與約0.25 mg至約25 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。
  13. 如請求項10至12中任一項之方法，其中該方法包含每天投與約1 mg至約15 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。
  14. 如請求項10至13中任一項之方法，其中該方法包含每天投與約1.5 mg至約14 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。
  15. 如請求項10至14中任一項之方法，其中該方法包含每天投與約4 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。
  16. 如請求項10至15中任一項之方法，其中該方法包含每天投與約8 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。
  17. 如請求項10之方法，其中該方法包含每天投與約10 mg至約40 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項10之方法，其中每天係投與約0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，且其中該患者為異型合子的且具有一個F508del突變。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中係以單劑每天投與一次化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至18中任一項之方法，其中係每天分兩劑投與化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。
  22. 如請求項21之方法，其中該一或多種額外治療劑包含具有CFTR調節活性之化合物或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項21或22之方法，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR校正劑。
  24. 如請求項21至23中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含選自以下之化合物： (a) ( R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)- N-(1-(2,3-二羥丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物 II)： 化合物 II， (b) 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物 IV)： 化合物 IV， (c) N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4 S )-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 V)： 化合物 V， (d) N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 VI)： 化合物 VI， (e) (14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-已烯-2,2,4-三酮(化合物 VII)： 化合物 VII， (f)  (11 R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己-5-基}-9-氧雜-2λ 6-硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九-1(17),4(19),5,7,14(18),15-已烯-2,2,13-三酮(化合物 VIII)： 化合物 VIII， (g) N-(苯磺醯基)-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 IX)： 化合物 IX， (h) N-[(6-胺基-2-吡啶基)磺醯基]-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 X)： 化合物 X，及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項21至24中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑。
  26. 如請求項21至25中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含選自以下之化合物： (a) N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-3-甲醯胺(化合物 III)： 化合物 III， (b) N-(2-(第三丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(化合物 III-d)： 化合物 III-d，及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種包含約0.1 mg至約50 mg之化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。
  28. 如請求項27之醫藥組成物，其中該組成物包含約0.25 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項27或28之醫藥組成物，其中該組成物包含約0.25 mg至約25 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項27至29中任一項之醫藥組成物，其中該組成物包含約1 mg至約15 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項27至30中任一項之醫藥組成物，其中該組成物包含約1.5 mg至約14 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項27至31中任一項之醫藥組成物，其中該組成物包含約4 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項27至32中任一項之醫藥組成物，其中該組成物包含約8 mg至約13 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項27之醫藥組成物，其中該組成物包含約10 mg至約40 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項27之醫藥組成物，其中該組成物包含約 0.1 mg、約0.25 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9、約9.5 mg、約10 mg、約10.5 mg、約11 mg、約11.5 mg、約12 mg、約12.5 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約17.5 mg、約20 mg、約22.5 mg、約25 mg、約27.5 mg、約30 mg、約32.5 mg、約35 mg、約37.5 mg、約40 mg、約42.5 mg、約45 mg、約47.5 mg、或約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項27至35中任一項之醫藥組成物，其中該組成物更包含一或多種額外治療劑。
  37. 如請求項36之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含具有CFTR調節活性之化合物或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項36或37之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR校正劑。
  39. 如請求項36至38中任一項之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含選自以下之化合物： (h) 化合物 II， (i)  化合物 IV， (j)  化合物 V， (k) 化合物 VI， (l)  化合物 VII， (m)     化合物 VIII， (n) 化合物 IX，及 (i)  化合物 X，及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽。
  40. 如請求項36至39中任一項之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含CFTR增效劑。
  41. 如請求項36至40中任一項之醫藥組成物，其中該一或多種額外治療劑包含選自化合物 III、化合物 III-d、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽的化合物。
  42. 如請求項27至41中任一項之化合物 I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其係供使用於一種治療患者之囊腫纖維化之方法，該方法包含每天投與約0.1 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
  43. 一種如請求項27至41中任一項之化合物I或其氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療囊腫纖維化之藥劑中的用途，其中該藥劑包含投與約0.1 mg至約50 mg的化合物 I或其等效量之氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽。
TW112103705A 2022-02-03 2023-02-02 囊腫纖維化之治療方法 TW202333699A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263306344P 2022-02-03 2022-02-03
US63/306,344 2022-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202333699A true TW202333699A (zh) 2023-09-01

Family

ID=85510904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112103705A TW202333699A (zh) 2022-02-03 2023-02-02 囊腫纖維化之治療方法

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202333699A (zh)
WO (1) WO2023150237A1 (zh)

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
LT2489659T (lt) 2004-06-24 2018-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
RS60205B1 (sr) 2005-12-28 2020-06-30 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
CA2652072A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8507534B2 (en) 2007-12-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN101910134B (zh) 2007-12-07 2014-03-19 沃泰克斯药物股份有限公司 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法
ES2857152T3 (es) 2008-08-13 2021-09-28 Vertex Pharma Composición farmacéutica y administraciones de la misma
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
EP2940016A1 (en) 2008-11-06 2015-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2821400T (lt) 2009-03-20 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas
RU2711481C2 (ru) 2010-03-25 2020-01-17 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (R)-1-(2, 2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1, 3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-N-(1-(2, 3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)-6-ФТОР-2-(1-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДА
CN102811938B (zh) 2010-04-09 2016-10-12 艾克索仿生技术公司 外骨骼负载处理系统及其使用方法
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
CA2796642A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
PL3235812T3 (pl) 2011-05-18 2020-04-30 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterowane pochodne iwakaftoru
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
WO2013038386A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SG10201703452PA (en) 2012-11-02 2017-06-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물
PL3203840T3 (pl) 2014-10-06 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
SI3212189T1 (sl) 2014-10-31 2020-11-30 Abbvie Overseas S.A R.L. Substituirani kromani in postopki uporabe
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
BR112018005454A2 (pt) 2015-09-21 2018-10-09 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd administração de potencializadores de cftr deuterados
BR112018007021B1 (pt) 2015-10-06 2024-01-09 Proteostasis Therapeutics, Inc Composto, composição compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para tratar fibrose cística
ES2829636T3 (es) 2015-10-09 2021-06-01 Abbvie Overseas Sarl Pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxamidas N-sulfoniladas y método de uso
WO2018064632A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
AU2017352206B2 (en) 2016-10-27 2022-03-03 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Methods of treatment with deuterated CFTR potentiators
WO2018107100A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
AU2018304168B2 (en) * 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
SG11202004264VA (en) 2017-12-01 2020-06-29 Vertex Pharma Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2018380426B2 (en) 2017-12-08 2023-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
PT3752510T (pt) 2018-02-15 2023-03-15 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores do regulador de condutância de transmembrana da fibrose cística, suas composições farmacêuticas, seu uso no tratamento da fibrose cística e processos para produzi-los
PT3880197T (pt) 2018-11-14 2023-05-09 Vertex Pharma Métodos de tratamento para a fibrose quística
UY38630A (es) 2019-04-03 2020-10-30 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230365587A1 (en) 2020-10-07 2023-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225765A2 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197857A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225446A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076628A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076629A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197173A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225763A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3201793A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles containing a 1,3,4-oxadiazole ring for use as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023150237A1 (en) 2023-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230241045A1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
US11253509B2 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
US20200171015A1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
EP3880197B1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
CN113905785A (zh) 囊性纤维化跨膜传导调节因子调节剂
JP6158817B2 (ja) 治療に有用なピリダジン誘導体
JP6824952B2 (ja) ｍＩＤＨ１阻害剤としての２−アリール−および２−アリールアルキル−ベンズイミダゾール
JP6830909B2 (ja) ｍＩＤＨ１阻害剤としてのＮ−メンチルベンズイミダゾール
JP7338017B2 (ja) Ｐｉ４ｋｉｉｉベータ阻害剤
JP2000506160A (ja) 神経学的に活性な試剤としてのアゾロベンズアゼピン誘導体
AU2020232757A1 (en) JAK1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
IL284322B2 (en) Indolinone compounds and their uses
CN115348863A (zh) 以2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐治疗2型糖尿病或肥胖症或体重过重
JP2016505015A (ja) 重水素化モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）
WO2022214937A1 (en) Substituted tetracyclic carboxylic acids, analogues thereof, and methods using same
TW202333699A (zh) 囊腫纖維化之治療方法
TW200536846A (en) Combination of voriconazole and an antifungal CYP2C19 inhibitor
WO2023224931A1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
CN106661060A (zh) 菲罗啉膦酸类衍生物及其制备方法和应用
JP4309652B2 (ja) 抗炎症剤
CN113801120B (zh) Mdm2抑制剂的微悬浮液以及治疗应用
JP4171881B2 (ja) Ａｃａｔ−１阻害剤
WO2011143932A1 (zh) 芳香2-丁醇类化合物及其制备方法和用途
WO2022135502A1 (zh) 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
WO2023154291A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator