CN115348863A - 以2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐治疗2型糖尿病或肥胖症或体重过重 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗T2DM、肥胖症或体重过重或用于体重管理控制的方法，其是通过对有需要的哺乳动物(例如人类)每天施用两次呈口服剂型的药物组合物，其中所述药物组合物含有2‑[(4‑{6‑[(4‑氰基‑2‑氟苄基)氧基]吡啶‑2‑基}哌啶‑1‑基)甲基]‑1‑[(2S)‑氧杂环丁烷‑2‑基甲基]‑1H‑苯并咪唑‑6‑甲酸或其药学上的盐[例如其tris盐]。而且，本发明提供用于本文所述之治疗方法的口服组合物/调配物。

Description

以2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1- 基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6- 甲酸或其药学上的盐治疗2型糖尿病或肥胖症或体重过重

技术领域

本发明提供一种用于治疗第2型糖尿病、肥胖症或体重过重或用于体重管理控制的方法，其是通过对有需要的哺乳动物(例如人类)每天施用两次呈口服剂型的药物组合物，其中所述药物组合物含有2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐[例如其2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐，亦称为其tris盐]。而且，本发明提供用于本文所述的治疗方法的口服组合物/调配物。

背景技术

糖尿病是因为其越来越盛行及相关的健康风险而成为重要的公共卫生问题。该疾病是以胰岛素生产、胰岛素作用或二者的缺陷所引起的高血糖水平为特征。已辨认出两种主要的糖尿病形式--1型和2型。1型糖尿病(T1DM)是在身体免疫系统破坏胰脏β细胞时发展，该胰脏β细胞为体内制造调控血糖之激素胰岛素的唯一细胞。为了存活，患有1型糖尿病的人必须以注射或泵施用胰岛素。2型糖尿病(通常称为T2DM)经常由胰岛素抗性及胰岛素生产不足以维持可接受的葡萄糖水平而引起。

目前已有各种药理学方法用于治疗T2DM中的高血糖症(Hampp,C.等人,Use ofAntidiabetic Drugs in the U.S.,2003-2012,Diabetes Care 2014,37,1367-1374)。这些方法可分组成六个主要的类别，分别通过不同的主要机制起作用：胰岛素促泌素、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)、胰岛素及钠-葡萄糖连结的转运蛋白协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。(A)胰岛素促泌素包括磺酰脲类(例如格列吡秦(glipizide)、格列美吡拉(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、美格列奈类(meglitinide)(例如那格列奈(nateglidine)、瑞格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜特列汀(dutogliptin)、利格列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))、以及胰高血糖素胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利塞那肽(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、希马鲁肽(semaglutide))，且它们是作用在胰脏β细胞上以增强胰岛素分泌。磺酰脲类及美格列奈类具有有限的效力和耐受性，引起体重增加且常诱发低血糖症。DPP-IV抑制剂具有有限的效力。市售的GLP-1R激动剂为主要经皮下注射施用的肽。利拉鲁肽另外经批准用于治疗肥胖症。(B)双胍类(例如二甲双胍(metformin))被认为主要通过降低肝脏葡萄糖生产而起作用。双胍类常引起胃肠紊乱及乳酸中毒，进一步限制其用途。(C)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))降低肠道葡萄糖吸收。该等药剂常引起胃肠紊乱和/或具有有限的效力。(D)噻唑烷二酮类(例如比格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))是在肝脏、肌肉及脂肪组织的特定受体(过氧化物酶体增生物活化受体γ)上起作用。它们调控脂质代谢，随后提高这些组织对胰岛素作用的反应。常使用这些药物可导致体重增加且可诱发水肿及贫血。(E)胰岛素是单独或与上述药剂组合用于更严重的病例，且常使用亦可导致体重增加及带有低血糖症风险。(F)钠-葡萄糖连结的转运蛋白协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(ertugliflozin))抑制在肾脏中再吸收葡萄糖且从而降低血液中的葡萄糖含量。此新兴的药物类别可能与酮酸中毒及尿道感染相关联。

然而，除了GLP-1R激动剂和SGLT2抑制剂以外，这些药物具有有限的效力且未解决最重要的问题：β细胞功能衰退及相关的肥胖症。

积累过多的储存脂肪可损害身体的动作、灵活性，并改变身体的外观。体重过重及肥胖两者可与健康问题相关联或引起健康问题。

肥胖症为慢性疾病，其在现代社会中高度盛行且与许多医学问题相关联，包括高血压、高胆固醇血症和冠状心脏疾病。其进一步与T2DM及胰岛素抗性高度相关，后者通常伴随高胰岛素血症或高血糖症或二者。另外，T2DM是与2至4倍增加的冠状动脉疾病风险相关联。目前具有高效力治疗肥胖症的唯一治疗为减重手术，但是此治疗为侵入性且费用昂贵。药理学干预通常不太有效且与副作用相关联。因此，显然需要更有效的药理学干预，具有较少的副作用及方便施用。

尽管T2DM最常与高血糖症及胰岛素抗性相关联，但是与T2DM相关联的其他疾病、病症、症状和并发症包括糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、肥胖症、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、心血管疾病及增加的癌症风险。

NAFLD为代谢性综合征的肝脏表现，且为涵盖脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、硬化及最终肝细胞癌的肝病症范围。NAFLD和NASH被认为是主要的脂肪肝疾病，因为它们占具有升高的肝脂质之个体的最大比例。NAFLD/NASH的严重性是基于脂质的存在、发炎性细胞浸润、肝细胞气球样变(ballooning)及纤维化程度。尽管并非患有脂肪变性的所有个体皆进展成NASH，但是大部分确实如此。

GLP-1为肠内L细胞在响应食物摄取时所分泌的30个氨基酸长度的肠促胰岛素激素。已显示GLP-1以生理及葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲及刺激β细胞增殖。在非临床实验中，GLP-1是通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因的转录以及通过促进β细胞新生而促进持续的β细胞能力(Meier等人,Biodrugs.2003；17(2)：93-102)。

在健康的个体中，GLP-1是通过刺激胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，导致末稍的葡萄糖吸收增加而扮演调控餐后血糖水平的重要角色。GLP-1亦抑制胰高血糖素分泌，造成肝脏葡萄糖输出量减少。另外，GLP-1延迟胃排空并减慢小肠能动性而延迟食物吸收。在患有T2DM的人中，不出现或降低正常的餐后GLP-1上升(Vilsboll T.等人,Diabetes.2001.50；609-613)。

Holst(Physiol.Rev.2007,87,1409)和Meier(Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)说明GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、利拉鲁肽和爱生丁(exendin)-4)具有通过降低空腹和餐后葡萄糖(FPG和PPG)而改善患有T2DM的患者之血糖控制的3种主要的药理学活性：(i)增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌(经改善的第一及第二期)，(ii)在高血糖状况下的胰高血糖素抑制活性，(iii)延迟胃排空速率，导致膳食衍生之葡萄糖的吸收推迟。

对用于心脏代谢及相关疾病(例如T2DM、肥胖症和体重过重)之安全且有效的治疗仍有需求。

2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐[例如其2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐，亦称为其tris盐或其三(羟甲基)甲胺盐]为美国专利第10,208,019号所述的GLP-1R激动剂(参见该专利的实施例4A-01)，将其揭示内容出于所有目的以引用方式全部并入本文以供参考。

2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸(“化合物1”)。

2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸之tris盐意指通过使用1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺所制造之化合物1的盐。三(羟甲基)氨基甲烷(tris)是与化合物1的甲酸部分缔合。除非另有其他陈述，当提及化合物1的tris盐时，反离子与化合物1具有约1：1的化学计量比(亦即0.9：1.0至1.0：0.9，例如0.95：1.00至1.00：0.95，或0.99：1.00至1.00：1.01)。化合物1的tris盐的另一化学名称为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-铵(aminium)，其亦可以例如下列结构之一表示。

化合物1的tris盐

本文所述之新颖的治疗方法及组合物/调配物是针对此及其他重要的目标。

发明内容

本发明的一部分提供一种用于治疗T2DM的方法，该方法包括对有需要的人类施用一药物组合物，其中所述药物组合物是呈口服剂型；且该药物组合物包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐。

本发明进一步提供一种用于体重管理控制的方法，其包含对有需要的人类施用一药物组合物，其中所述药物组合物是呈口服剂型；且该药物组合物包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐。

本发明进一步提供一种常释(immediate-release)口服药物组合物，其含有2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐。本发明的常释口服药物组合物可用于本文所提供的本发明的治疗方法中。

本发明进一步提供一种常释口服药物组合物，其包含：2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂、及润滑剂。本发明的该常释口服药物组合物亦可用于本文所提供的本发明的治疗方法中。

附图说明

图1显示常释片剂之化合物1的tris盐的制备方法的流程图。

图2显示控释片剂之化合物1的tris盐(相当于50mg化合物1)的制备方法的流程图。

具体实施方式

在第一方面中，本发明提供一种用于治疗T2DM的方法，该方法包括对有需要的人类施用一药物组合物，其中所述药物组合物是呈口服剂型；且该药物组合物包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸(化合物1)或其药学上的盐。

在一些实施方案中，药物组合物是以口服液形式或固体口服剂型存在。

在一些实施方案中，药物组合物是以固体口服剂型存在，该剂型包括例如片剂、胶囊、胶囊型片剂、小药囊、粉剂、粒剂或口腔分散膜。

在一些实施方案中，药物组合物是呈常释固体剂型。

本文中所使用的术语“常释”或其缩写术语“IR”[例如“常释片剂”]对应于欧洲药典6.0，第01/2008：1502部中关于片剂形式的“常规释放剂型”或“常释剂型”中所提供的定义，显示活性物质的释放通过特定的调配设计和/或制造方法而不蓄意地调整，由此与如欧洲药典6.0，第01/2008：1502部中所定义之“调整释放(modify-release)”、“延长释放”、“延迟释放”及“脉冲释放”剂型区别。例如，更具体而言，“常释”或“IR”意指在限定的时间内(例如60分钟、45分钟或30分钟)至少70％、75％或80％的活性药理成分释放量，如根据USP释放方法使用仪器2(桨式)所测定，例如具有至少75％的Q值(30分钟)。

在一些实施方案中，药物组合物是呈常释片剂剂型。

在一些实施方案中，药物组合物包括一或多个片剂。

在一些实施方案中，药物组合物含有化合物1或其药学上的盐，其量相当于约10mg至约140mg的化合物1，例如其量相当于约10mg至约120mg的化合物1、约10mg至约50mg的化合物1、约10mg至约40mg的化合物1、约10mg至约20mg的化合物1、约15mg至约25mg的化合物1、约15mg至约40mg的化合物1、约15mg至约50mg的化合物1、约20mg至约30mg的化合物1、约30mg至约100mg的化合物1、约40mg至约70mg的化合物1、约40mg至约50mg的化合物1、约70mg至约130mg的化合物1、约70mg至约120mg的化合物1、约100mg至约140mg的化合物1、约110mg至约130mg的化合物1、约115mg至约125mg的化合物1、或约120mg的化合物1。

在一些实施方案中，在药物组合物中的化合物1或其药学上的盐为化合物1的药学用盐，例如化合物1的tris盐。

在一些实施方案中，药物组合物是每天施用两次。在一些实施方案中，每天两次施用是间隔至少4、5或6小时。在一些实施方案中，每天两次施用是间隔至少6、7或8小时。在一些实施方案中，每天两次施用是间隔至少8、9或10小时。

在一些实施方案中，每天两次施用是间隔4至16小时、8至16小时或10至14小时。在一些进一步的实施方案中，每天两次施用是间隔11至13小时或约12小时。

本文中所使用之术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制此等术语涉及的疾患或病症或此等疾患或病症的一或多种症状之进展，或预防此等疾患或病症或此等疾患或病症的一或多种症状，除非有其他指示。本文中所使用之术语“治疗(treatment)”是指如本文定义之“治疗(treating)”的治疗行为，除非有其他指示。术语“治疗(treating)”亦包括个体(例如人类)的辅助治疗及前辅助治疗(neo-adjuvant treatment)。

在一些实施方案中，用于治疗T2DM的方法包括改善血糖控制。

在一些实施方案中，用于治疗T2DM的方法包括降低人类的空腹血糖水平，例如降低至约126mg/dL或更低。在一些实施方案中，治疗T2DM的方法包括降低糖化血红蛋白(HbA1c)，例如降低至约7.0％或更少、约6.5％或更少、或约5.7％或更少。在一些实施方案中，治疗T2DM的方法包括降低平均每日血糖值至约157mg/dL或更少。在一些实施方案中，用于治疗T2DM的方法具有低或不具有低血糖症风险。

在一些实施方案中，该方法进一步包括对人类施用额外的治疗剂。

在一些实施方案中，该方法为减少热量饮食和/或增加体能活动的辅助法。

在第二方面中，本发明提供一种用于体重管理控制或用于治疗肥胖症或体重过重的方法，该方法包括对有此需要的人类施用一药物组合物，其中所述药物组合物是呈口服剂型；且所述药物组合物包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐。

在一些实施方案中，药物组合物是以口服液形式或固体口服剂型存在。

在一些实施方案中，药物组合物是以固体口服剂型存在，该剂型包括例如片剂、胶囊、胶囊型片剂、小药囊、粉剂、粒剂或口腔分散膜。

在一些实施方案中，药物组合物是呈常释固体剂型。

在一些实施方案中，药物组合物是呈常释片剂剂型。

在一些实施方案中，药物组合物包括一或多种片剂。

在一些实施方案中，药物组合物含有化合物1或其药学上的盐，其量相当于约10mg至约140mg的化合物1，例如其量相当于约10mg至约120mg的化合物1、约10mg至约40mg的化合物1、约10mg至约20mg的化合物1、约15mg至约25mg的化合物1、约15mg至约40mg的化合物1、约15mg至约50mg的化合物1、约40mg至约70mg的化合物1、约40mg至约50mg的化合物1、约70mg至约130mg的化合物1、约70mg至约120mg的化合物1、约100mg至约140mg的化合物1、约110mg至约130mg的化合物1、约115mg至约125mg的化合物1、或约120mg的化合物1。

在一些实施方案中，在药物组合物中的化合物1或其药学上的盐的量为相当于约10mg至约120mg的化合物1、约10mg至约40mg的化合物1、约40mg至约70mg的化合物1、约70mg至约120mg的化合物1、或约120mg的化合物1。

在一些实施方案中，在药物组合物中的化合物1或其药学上的盐的量为相当于约10mg至约100mg的化合物1、约10mg至约40mg的化合物1、约20mg至约100mg的化合物1、约20mg至约80mg的化合物1、或约40mg至约80mg的化合物1。

在一些实施方案中，在药物组合物中的化合物1或其药学上的盐为化合物1的药学用盐，例如化合物1的tris盐。

在一些实施方案中，药物组合物是每天施用两次。在一些实施方案中，每天两次施用是间隔至少4、5或6小时。在一些实施方案中，每天两次施用是间隔至少6、7或8小时。在一些实施方案中，每天两次施用是间隔至少8、9或10小时。

在一些实施方案中，每天两次施用是间隔4至16小时、8至16小时或10至14小时。在一些进一步的实施方案中，每天两次施用是间隔11至13小时或约12小时。

在一些实施方案中，体重管理控制包括长期体重管理控制。

在一些实施方案中，人类的初始体重指数(BMI)为24kg/m²或更大(初始BMI为开始体重管理控制时的BMI)。在一些实施方案中，人类的初始BMI为24kg/m²至30kg/m²。

在一些实施方案中，人类的初始BMI为27kg/m²或更大。

在一些实施方案中，人类的初始BMI为30kg/m²或更大。在一些实施方案中，人类的初始BMI为30.0kg/m²至45kg/m²。

本文中所使用，具有30kg/m²或更大的BMI的人类为肥胖的(亦即患有肥胖症)。

本文中所使用，具有25.0至29.9kg/m²的BMI的人类为体重过重(亦即患有体重过重)。

本文中所使用之术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制此等术语涉及的疾患或病症或此等疾患或病症的一或多种症状之进展，或预防此等疾患或病症或此等疾患或病症的一或多种症状，除非有其他指示。本文中所使用之术语“治疗(treatment)”是指如本文定义之“治疗(treating)”的治疗行为，除非有其他指示。术语“治疗(treating)”亦包括个体(例如人类)的辅助治疗及前辅助治疗。

在一些实施方案中，治疗肥胖症或体重过重包括体重管理控制。

在一些实施方案中，所述人类患有至少一种体重相关性合并症(例如高血压、2型糖尿病或血脂紊乱)。

在一些实施方案中，人类为体重过重且患有至少一种体重相关性合并症(例如高血压、2型糖尿病或血脂紊乱)。

在一些实施方案中，人类患有肥胖症且患有至少一种体重相关性合并症(例如高血压、2型糖尿病或血脂紊乱)。

在一些实施方案中，用于体重管理控制的方法包括降低人类的体重，例如降低大于约3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。

在一些实施方案中，用于体重管理控制的方法包括降低人类的体重，例如降低大于约10％、15％、20％、25％或30％。

在一些实施方案中，用于体重管理控制的方法包括降低人类的体重，例如降低大于约3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。

在一些实施方案中，用于体重管理控制的方法包括降低人类的体重指数(BMI)，例如降低大于约10％、15％、20％、25％或30％。

在一些实施方案中，该方法进一步包括对人类施用额外的治疗剂。

在一些实施方案中，该方法为减少热量饮食和/或增加体能活动的辅助法。

在第三方面中，本发明提供包含化合物1或其药学上的盐的常释口服药物组合物。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上的盐为化合物1的tris盐。

在一些实施方案中，在药物组合物中的化合物1或其药学上的盐的量为相当于约10mg至约140mg的化合物1，例如该量相当于约10mg至约120mg的化合物1、约10mg至约40mg的化合物1、约10mg至约20mg的化合物1、约15mg至约25mg的化合物1、约15mg至约40mg的化合物1、约15mg至约50mg的化合物1、约40mg至约70mg的化合物1、约40mg至约50mg的化合物1、约70mg至约130mg的化合物1、约70mg至约120mg的化合物1、约100mg至约140mg的化合物1、约110mg至约130mg的化合物1、约115mg至约125mg的化合物1、或约120mg的化合物1。

在一些实施方案中，在药物组合物中的化合物1或其药学上的盐的量为相当于约10mg至约120mg的化合物1、约10mg至约40mg的化合物1、约40mg至约70mg的化合物1、约70mg至约120mg的化合物1、或约120mg的化合物1。

在一些实施方案中，常释口服剂型为固体口服剂型，其包括例如片剂、胶囊、胶囊型片剂、小药囊、粉剂、粒剂、口腔分散膜。在一些实施方案中，常释口服剂型为片剂形式。

在一些实施方案中，在第三方面中的常释口服药物组合物可用于本发明的第一或第二方面的方法中。

在第四方面中，本发明提供常释口服药物组合物，其包含：

化合物1或其药学上的盐(例如化合物1的tris盐)；

填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

崩解剂(例如交联聚维酮(交联聚维酮)、淀粉、预糊化淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟乙酸钠(淀粉羟乙酸钠))，及

润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]。

在一些实施方案中，口服药物组合物包含微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。

在一些实施方案中，口服药物组合物包含微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)、淀粉羟乙酸钠及硬脂酰富马酸钠。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

1.0重量％至35.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物1的tris盐)；

60重量％至95重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

0.2重量％至2.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

1.0重量％至5.0重量％的崩解剂(例如交联聚维酮、淀粉、预糊化淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

1.0重量％至35.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物1的tris盐)；

60重量％至95重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

0.2重量％至2.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

1.0重量％至5.0重量％的崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

10.0重量％至35.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物1的tris盐)；

60重量％至90重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

0.2重量％至2.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

1.0重量％至5.0重量％的崩解剂(例如交联聚维酮、淀粉、预糊化淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

1.0重量％至20.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物1的tris盐)；

70重量％至95重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

0.2重量％至2.0重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

1.0重量％至5.0重量％的崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

1.0重量％至20.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物1的tris盐)；

70重量％至95重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合]；

0.5重量％至1.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

2.0重量％至4.0重量％的崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

7.0重量％至18.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物1的tris盐)；

75重量％至90重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合]；

0.5重量％至1.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

2.5重量％至3.5重量％的崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

15.0重量％至35.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如15.0重量％至35.0重量％的化合物1的tris盐)；

60.0重量％至80.0重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合]；

1.5重量％至2.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

2.5重量％至3.5重量％的崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)。

在一些实施方案中，口服药物组合物包含：

化合物1或其药学上的盐(例如化合物1的tris盐)；

填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

崩解剂(例如交联聚维酮、淀粉、预糊化淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素)；及

润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]。

在一些实施方案中，口服药物组合物包含微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)、交联聚维酮和硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

1.0重量％至35.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物1的tris盐)；

60重量％至95重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

0.2重量％至2.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

1.0重量％至5.0重量％的崩解剂(例如交联聚维酮)。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

10.0重量％至35.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物1的tris盐)；

60重量％至70重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

0.2重量％至2.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

1.0重量％至5.0重量％的崩解剂(例如交联聚维酮)。

在一些实施方案中，本发明之口服药物组合物包含：

23.0重量％至35.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如29.0重量％至32.0重量％的化合物1的tris盐)；

60重量％至70重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

1.0重量％至2.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

2.0重量％至4.0重量％的崩解剂(例如交联聚维酮)。

在一些实施方案中，本发明的口服药物组合物包含：

24.0重量％至33.0重量％的化合物1或其药学上可接受的盐(例如29.0重量％至32.0重量％的化合物1的tris盐)；

62.0重量％至68.0重量％的填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合，例如约2：1之重量比的微晶纤维素与单水合乳糖的组合]；

1.5重量％至2.5重量％的润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)]；及

2.5重量％至3.5重量％的崩解剂(例如交联聚维酮)。

在一些实施方案中，在药物组合物中的化合物1或其药学上的盐的量为相当于约10mg至约140mg的化合物1，例如该量相当于约10mg至约120mg的化合物1、约10mg至约40mg的化合物1、约10mg至约20mg的化合物1、约15mg至约25mg的化合物1、约15mg至约40mg的化合物1、约15mg至约50mg的化合物1、约40mg至约70mg的化合物1、约40mg至约50mg的化合物1、约70mg至约130mg的化合物1、约70mg至约120mg的化合物1、约100mg至约140mg的化合物1、约110mg至约130mg的化合物1、约115mg至约125mg的化合物1、或约120mg的化合物1。

在一些实施方案中，在药物组合物中的化合物1或其药学上的盐的量为相当于约10mg至约120mg的化合物1、约10mg至约40mg的化合物1、约40mg至约70mg的化合物1、约70mg至约120mg的化合物1、或约120mg的化合物1。

在一些实施方案中，常释口服剂型为固体口服剂型，其包括例如片剂、胶囊、胶囊型片剂、小药囊、粉剂、粒剂、口腔分散膜。在一些实施方案中，常释口服剂型为片剂形式。

在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中(或在本发明的方法中)的化合物1的tris盐是以结晶形式存在，例如美国专利第10,208,019号所揭示的形式(参见该专利的实施例4A-01)。

在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中(或在本发明的方法中)的化合物1是以无定型形式的化合物1或以无定型形式的化合物1的tris盐存在。无定型形式的化合物1或无定型形式的化合物1的tris盐可通过例如冻干(冷冻干燥)来制备。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物(包括在本发明的方法中所使用者)为口服液，其是通过使用无定型形式的化合物1或无定型形式的化合物1的tris盐来制备的。

在一些实施方案中，在第四方面中的常释口服药物组合物可用于本发明之第一或第二方面的方法中。

术语“约”通常意指在给出之值或范围的5％内，优选为3％内，且更优选为1％内。或者，当由本领域技术人员本领域技术人员虑时，术语“约”意指在平均值之可接受的标准误差内。

术语“三(羟甲基)氨基甲烷(tris)”意指1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺，亦称为THAM、氨基丁三醇(tromethamine)、2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇、三(羟甲基)氨基甲烷。

化合物1的tris盐意指使用1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺所制造的化合物1的盐。三(羟甲基)氨基甲烷(tris)是与化合物1甲酸部分缔合。除非另有其他陈述，当提及化合物1的tris盐时，反离子与化合物1具有约1：1的化学计量比(亦即0.9：1.0至1.0：0.9，例如0.95：1.00至1.00：0.95)。化合物1的tris盐的另一化学名称为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-铵，其亦可以例如下列结构之一表示。

本领域技术人员能轻易地理解可使用多种命名法来命名相同的化合物(包括相同的盐)。

药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱盐。

适合的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、1,5-萘二磺酸盐和昔萘酸盐(xinafoate salt)。

适合的碱盐是由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、双(2-羟乙基)胺(二乙醇胺(diolamine))盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺(meglumine)盐、2-氨基乙醇(乙醇胺(olamine))盐、钾盐、钠盐、2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇(三(羟甲基)氨基甲烷(tris)或氨基丁三醇)盐和锌盐。

亦可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于适合的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use by Stahl andWermuth(Wiley-VCH,2002)。

药学上可接受的盐可以通过下列三种方法中之一或多者制备：

(i)将化合物与所欲酸或碱反应；

(ii)使用所欲酸或碱自化合物的适合前体移除酸或碱不稳定性保护基或使适合的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或

(iii)将化合物的一种盐与适当的酸或碱反应或借助于适合的离子交换柱而转化成另一种盐。

所有三种反应通常是以溶液进行。所得盐可沉淀出并以过滤收集或可以蒸发溶剂而回收。所得盐的离子化程度可自完全离子化至几乎未离子化。

化合物及药学上可接受的盐可呈非溶剂化及溶剂化形式存在。本文所使用之术语“溶剂合物”说明包含化合物或其盐与一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时，则使用术语“水合物”。例如，本文所揭示之化合物1的tris盐的水合物结晶形式是指包括化合物1的tris盐及水(水合水)两者于结晶材料/复合物之晶格中的结晶材料/复合物。

目前公认的有机水合物的分类系统为界定经隔离的部位、通道或金属离子配位水合物的系统，参见K.R.Morris,Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain,Marcel Dekker,1995)。经隔离的部位水合物为其中水分子是通过插入有机分子之间而彼此隔离不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子是位于晶格通道内，在此与其他的水分子相邻。在金属离子配位水合物中，水分子是与金属离子键结。

当溶剂或水为紧密结合时，复合物可具有与湿度无关的明确界定的化学计量。然而，当溶剂或水为弱结合时，如在通道溶剂合物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量可取决于湿度及干燥条件。在此等例子中，非化学计量将为常态。

多组分复合物(除了盐和溶剂合物以外)亦包括在本发明之范围内，其中药物和至少一种其他组分是以化学计量或非化学计量量存在。此类型的复合物包括笼形包合物(clathrate)(药物-主体包合复合物(drug-host inclusion complexe))及共晶体(co-crystal)。后者通常经定义为通过非共价交互作用而结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但亦可能为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、自溶剂重结晶或将组分一起经物理研磨而制备，参见O.Almarsson和M.J.Zaworotko,Chem Commun,17,1889-1896(2004)。多组分复合物的概括综述，参见Haleblian,J Pharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)。

本发明的化合物亦可以从完全无定型至完全结晶的范围内的连续固体状态存在。术语“无定型”是指其中材料不具有分子层级的长范围有序性且取决于温度而可能展现固体或液体之物理性质的状态。此等材料通常不给出独特的X-射线衍射图案，且虽然展现固体性质，但更正式地被描述成液体。一经加热，发生自固体性质改变成液体性质，其是以状态改变为特征，典型为二级改变(“玻璃转变”)。术语“结晶”是指其中材料具有分子层级的规则有序的内部结构且给出具有明确的峰之独特的X-射线衍射图案的固相。此等材料当经充分加热时亦展现液体性质，但是自固体改变成液体是以相改变为特征，典型为一级改变(“熔点”)。

当处于适合的条件时，化合物亦可以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态为介于真正结晶态与真正液态(熔融或溶液)之间的中间态。由于温度改变所引起的介晶现象被描述成“热致性(thermotropic)”，及起因于加入第二组分(例如水或另一溶剂)的介晶现象被描述成“溶致性(lyotropic)”。具有形成溶致性中间相之可能性的化合物被描述成“两亲性(amphiphilic)”，且由具有离子性极性头端基团(head group)(例如-COO^-Na⁺、-COO^-K⁺或-SO₃ ^-Na⁺)或非离子性极性头端基团(例如-N^-N⁺(CH₃)₃)的分子所组成。关于更多信息，参看N.H.Hartshorne和A.Stuart之第四版Crystals and the Polarizing Microscope(EdwardArnold,1970)。

一些化合物可展现多晶形现象和/或一或多种异构现象(例如光学、几何或互变异构现象)。本发明的结晶形式亦可经同位素标记。此等变化是依据它们的结构特性而内含在所定义之化合物1或其盐内，且因此在本发明的范围内。

含有一或多个不对称碳原子的化合物可以二或更多种立体异构体存在。在化合物含有烯基或亚烯基的情况下，有可能为几何顺式/反式(或Z/E)异构体。在结构异构体是经由低能屏障而互相转换的情况下，可出现互变异构现象(tautomeric isomerism,tautomerism)。这在含有诸如亚氨基、酮基或肟基的化合物中可呈质子互变异构的形式，或在含有芳族部分的化合物中可呈所谓的价互变异构的形式。由此得出单一化合物可展现一种类型以上的异构现象。

化合物1之特定的药学上可接受的盐亦可含有具有光学活性(例如d-乳酸盐或l-赖氨酸)或外消旋(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的反离子。

顺式/反式异构体可以本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如色谱法及分步结晶。

用于制备/分离个别的对映异构体的常规技术包括自适合的光学纯前体的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)的外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)解析。或者，含有手性酯的外消旋前体可以酵素解析法分离(参见例如A.C.L.M.Carvaho等人，IntJ Mol Sci 29682-29716(2015))。在化合物含有酸或碱部分的例子中，盐可以光学纯碱或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)而形成。所得非对映异构体混合物可经分步结晶分离，且非对映异构性盐中的一或两者可以技术人员熟知的方式转化成对应的纯对映异构体。或者，外消旋体(或外消旋前体)可与适合的光学活性化合物(例如醇、胺或氯甲苯)反应。所得的非对映异构体混合物可以技术人员熟知的方式经色谱法和/或分步结晶分离，以给出具有2或更多个手性中心的单一对映异构体的经分离的非对映异构体。手性化合物(及其手性前体)可使用色谱法(通常为HPLC)在具有流动相的不对称树脂上以对映异构体富集形式获得，该流动相是由含有0至50体积％(通常为2体积％至20体积％)的异丙醇和0至5体积％的烷胺(通常为0.1体积％的二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)所组成。以浓缩洗脱物得到富集的混合物。可利用使用亚临界及超临界流体的手性色谱法。在本发明的一些实施方案中有用的手性色谱法为本技术中已知(参见例如Smith,Roger M.,LoughboroughUniversity,Loughborough,UK；Chromatographic Science Series(1998),75(SFC withPacked Columns),pp.223-249，及其中引用的参考文献)。在本文的一些相关实施例中，管柱是自

Chemical Industries,Ltd.,Tokyo,Japan的子公司Chiral Technologies,Inc,West Chester,Pennsylvania,USA获得。

当任何外消旋体结晶时，可能有两个不同类型的晶体。第一类型为上文述及的外消旋化合物(真正外消旋体)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体之均质形式的晶体。第二类型为外消旋混合物或外消旋堆积体，其中产生具有等摩尔量的两种形式的晶体且各包含单一对映异构体。虽然在外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理特性，但是与真正外消旋体相比，它们可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以用本领域技术人员已知的常规技术分离，参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry ofOrganic Compounds(Wiley,1994)。

尽管化合物1及其盐在本文已以单一互变异构体形式加以说明，但是所有可能的互变异构体形式皆包括在本发明的范围内。

本发明包括所有药学上可接受的经同位素标记的化合物1或其盐，其中将一或多个原子经具有相同的原子数但原子质量或质量数不同于自然界中占优势的原子质量或质量数的原子置换。

适合于内含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列同位素：氢，例如²H和³H；碳，例如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯，例如³⁶Cl；氮，例如¹³N和¹⁵N；及氧，例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O。

经某些同位素标记的化合物1或其盐(例如并入放射性同位素者)有用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(亦即³H)和碳-14(亦即¹⁴C)鉴于它们易并入性及现成的检测方式而对此目的特别有用。

以较重的同位素(例如氘，亦即²H)取代可由于更大的代谢稳定性而提供一些治疗优势，例如增加活体内半衰期或降低剂量需求。

以发射正电子的同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可用于检查底物受体占有率的正电子发射体层成像(PET)研究。

经同位素标记的化合物通常可以本领域技术人员已知的常规技术或以类似于在所附实施例和制法中所述的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替先前所使用的未经标记的试剂来制备。

依照本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可经同位素取代(例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO)的溶剂合物。

施用和给药

本发明化合物通常以有效治疗如本文所述之病症的量施用。本发明化合物可以化合物本身或或者以药学上可接受的盐施用。出于施用及给药的目的，化合物本身或其药学上可接受的盐将简称为本发明化合物。

本发明化合物是由任何适合的途径以适合于此途径的药物组合物形式及对所欲的治疗为有效的剂量施用。本发明化合物可口服、直肠、阴道、胃肠外或局部施用。

本发明化合物可口服施用。口服施用可包括吞服，使得化合物进入胃肠道，或可使用颊内或舌下施用，由此使化合物自嘴巴直接进入血流中。

本发明化合物和/或含有该化合物之组合物的剂量方案是基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学状况；病症的严重性；施用途径；以及所使用的具体化合物的活性。若必要时，通常可使用每天多次剂量以增加每日总剂量。

用于口服施用的组合物可以含有活性成分的片剂形式提供，用以针对患者的症状而调整剂量。

根据本发明，适合的个体包括哺乳动物个体。在一个实施方案中，人类为适合的个体。人类个体可为任何性别及处于任何发育阶段。

药物组合物

在另一实施方案中，本发明包括药物组合物。此等药物组合物包含与药学上可接受的载剂一起呈现的本发明化合物。亦可以存在其他的药物活性物质。本文中所使用的“药学上可接受的载剂”包括任何及所有的生理上可相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载剂的实例包括以下中的一种或多种：水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇及类似者、以及它们的组合，且可在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或诸如甘露醇或山梨醇的多元醇。药学上可接受的物质，例如润湿剂或少量辅助物质(例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂)，提高抗体或抗体部分的储存寿命或有效性。

在一些实施方案中，药学上可接受的载剂包括一或多种选自以下的组分：稀释剂/填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂和润滑剂。

本文中所使用之术语“稀释剂或填充剂”是指用于稀释活性药理剂至所欲剂量和/或用作为活性药理剂之载剂的物质。稀释剂或填充剂的实例包括甘露醇、乳糖(包括例如单水合乳糖)、蔗糖、麦芽糊精、山梨醇、木糖醇、粉末状纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、预糊化淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、金属氧化物和/或金属铝硅酸盐。

本文中所使用的术语“崩解剂”是指助长本发明的药物组合物/调配物在水(或活体内含水流体)中崩解的物质。崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙(carmellose calcium)、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、离子交换树脂、基于食物酸和碱性碳酸盐组份的泡腾系统、粘土、滑石、淀粉、预糊化淀粉、淀粉羟乙酸钠、纤维素絮凝物(cellulose floc)、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钙、金属碳酸盐、碳酸氢钠、柠檬酸钙和/或磷酸钙。

本文中所使用的术语“粘合剂”是指增加本发明之药物组合物/调配物的机械强度和/或可压缩性的物质。粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯啶酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联的聚(丙烯酸)、阿拉伯胶(gum arabic)、金合欢胶(gum acacia)、黄蓍胶、卵磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明胶、高岭土、纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、麦芽糊精、糊精、微晶纤维素和/或山梨醇。

本文中所使用之术语“润湿剂”是指增加本发明之药物组合物/调配物的透水性的物质。在另一实施方案中，术语“润湿剂”是指增加活性药理剂在水(或活体内含水流体)中溶解的物质。在又另一实施方案中，术语“润湿剂”是指在施用本发明的药物组合物/调配物后增加活性药理剂的生物利用度的物质。润湿剂的实例包括月桂基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸的糖酯、聚二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛酰己酰基(caprylocaproyl)聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚麻酰基(linoleoyl)聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化胆固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯和/或多库酯钠(docusate sodium)。

本文中所使用之术语“润滑剂”是指在加工期间有助于防止药学调配物/组合物粘附至设备和/或在加工期间改进组合物/调配物之粉末流动的物质。润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁)、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山萮酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇和/或氯化钠。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含填充剂[例如微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)或其组合]、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、海藻酸钾或淀粉羟乙酸钠)及润滑剂[例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁)]。在一些实施方案中，本发明的组合物包含微晶纤维素、乳糖(例如呈单水合乳糖的形式)、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。

本发明的组合物可呈多种形式。所述形式包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液、分散液或混悬剂、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。该形式取决于意欲施用模式及治疗应用而定。

固体剂型的口服施用可以例如个别单元呈现，例如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各含有预定量的药物活性成分(API，例如化合物1或其药学上可接受的盐，例如化合物1的tris盐)。在一个实施方案中，口服施用可呈片剂形式。在一个实施方案中，口服施用可呈胶囊形式。在一个实施方案中，口服施用可呈粉剂或粒剂形式。在一个实施方案中，口服剂型为舌下形式，例如锭剂。在此等固体剂型中，本发明化合物惯常与一或多种佐剂组合。此等胶囊或片剂可含有常释调配物。在其他的实施方案中，此等胶囊或片剂可含有控释调配物。在胶囊、片剂和丸剂的例子中，剂型亦可包含缓冲剂或可以制备有肠溶包衣。

在另一实施方案中，口服施用可呈液体剂型。用于口服施用的液体剂型包括例如含有本领域中常使用的惰性稀释剂(例如水)的药学上可接受的乳液、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。此等组合物亦可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。

亦可使用在药学技术中已知的其他载剂材料和施用模式。本发明的药物组合物可以熟知的药剂学技术中任一者(例如有效的调配和施用程序)制备。上文中关于有效的调配和施用程序的考虑为本领域中所熟知且揭示于标准教科书中。药物的调配讨论于例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms,MarcelDecker,New York,N.Y.,1980；以及Kibbe等人编辑的Handbook of PharmaceuticalExcipients(第3版),American Pharmaceutical Association,Washington,1999中。

共同施用

本发明的组合物可单独或与其他治疗剂组合使用。本发明提供如本文所定义的用途、方法或组合物中任一者，其中本文之任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，或该化合物或盐之药学上可接受的溶剂合物是与本文所讨论的一或多种其他治疗剂组合使用。这可能包括用于治疗需要GLP-1R激动剂的疾病或病症的药物组合物，其包含如本文所述之实施方案中任一者所定义的本发明的组合物及本文所讨论的一或多种其他治疗剂。

二或更多种化合物“组合”施用意指所有的化合物是在足够接近的时间内施用，使各者可在相同的时间范围内产生生物效应。一种药剂的存在可能改变其他化合物的生物效应。二或更多种化合物可同时、并行或依序施用。另外，同时施用可通过在施用前混合化合物或通过在相同的时间点但以单独的剂型在相同或不同的施用位点上施用化合物来进行。

短语“并行施用”、“共同施用”、“同时施用”及“同时地施用”意指化合物是组合施用。

在另一实施方案中，本发明提供治疗方法，其包括将本发明化合物与一或多种其他药学用剂组合施用，其中所述一或多种其他药学用剂可选自本文所讨论的药剂。

在一个实施方案中，本发明化合物是与抗糖尿病剂一起施用，该抗糖尿病剂包括但不限于双胍类(例如二甲双胍)，磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺环已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡秦(glipizide))，噻唑烷二酮类(例如比格列酮、罗格列酮或洛贝格列酮(lobeglitazone))，格列扎(glitazar)(例如沙格列扎(saroglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)或替格列扎(tesaglitazar))，美格列奈(例如那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈)，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(例如西他列汀、维达列汀、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀、吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀、曲格列汀(trelagliptin)、杜特列汀或奥格列汀(omarigliptin))，格列酮(glitazone)(例如比格列酮、罗格列酮、巴格列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或洛贝格列酮)，钠-葡萄糖连结的转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如恩格列净、卡格列净、达格列净、艾格列净(ipragliflozin)、伊格列净(Ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、依碳酸舍格列净(sergliflozinetabonate)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)或艾格列净(ertugliflozin))，SGLTL1抑制剂，GPR40激动剂(FFAR1/FFA1激动剂，例如法斯利方(fasiglifam))，葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)及其类似物，α葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖或米格列醇(miglitol))，或胰岛素或胰岛素类似物，包括具体命名之药剂的药学上可接受的盐和该药剂及盐之药学上可接受的溶剂合物。

在另一实施方案中，本发明化合物是与抗肥胖剂一起施用，该抗肥胖剂包括但不限于肽YY或其类似物、神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1或NPYR5拮抗剂、大麻素受体1型(CB1R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(orlistat))、人类前胰岛肽(humanproislet peptide)(HIP)、促黑素受体4激动剂(例如赛美拉肽(setmelanotide))、黑色素凝集激素受体1拮抗剂、类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)激动剂(例如奥贝胆酸(obeticholic acid))、唑尼沙胺(zonisamide)、苯丁胺(phentermine)(单独或与托吡酯(topiramate)组合)、去甲肾上腺素/多巴胺再吸收抑制剂(例如安非他酮(buproprion))、阿片受体拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、去甲肾上腺素/多巴胺再吸收抑制剂与阿片受体拮抗剂的组合(例如安非他酮与纳曲酮的组合)、GDF-15类似物、西布曲明(sibutramine)、胆囊收缩素激动剂、胰岛淀粉素(amylin)及其类似物(例如普兰林肽(pramlintide))、瘦素及其类似物(例如美曲普汀(metroleptin))、血清素激活剂(serotonergic agent)(例如氯卡色林(Iorcaserin))、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如贝洛拉尼(beloranib)或ZGN-1061)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮(diethylpropion)、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制剂(例如恩格列净、卡格列净、达格列净、伊格列净(ipragliflozin)、伊格列净(Ipragliflozin)、托格列净、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净或艾格列净)、SGLTL1抑制剂、双SGLT2/SGLT1抑制剂、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化之蛋白激酶(AMPK)活化剂、生物素、MAS受体调节剂或胰高血糖素受体激动剂(单独或与另一GLP-1R激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、利塞那肽(lixisenatide)或希马鲁肽(semaglutide))的组合)，包括具体命名之药剂的药学上可接受的盐和该药剂及盐之药学上可接受的溶剂合物。

在另一实施方案中，本发明化合物是与下列中之一或多者组合施用：治疗NASH的药剂，包括但不限于PF-05221304、FXR激动剂(例如奥贝胆酸)、PPARα/δ激动剂(例如埃拉非诺(elafibranor))、合成脂肪酸-胆酸缀合物(例如阿拉曲(aramchol))、胱天蛋白酶(caspase)抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))、抗赖氨酰基氧化酶同系物2(anti-lysyloxidase homologue 2)(LOXL2)单株抗体(例如辛妥珠单抗(simtuzumab))、半乳凝素(galectin)3抑制剂(例如GR-MD-02)、MAPK5抑制剂(例如GS-4997)、趋化因子受体2(CCR2)与CCR5的双重拮抗剂(例如森尼韦若(cenicriviroc))、纤维母细胞生长因子21(FGF21)激动剂(例如BMS-986036)、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂(例如泰鲁司特(tipelukast))、烟酸类似物(例如ARI 3037MO)、ASBT抑制剂(例如沃利巴特(volixibat))、乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂(例如NDI 010976或PF-05221304)、己酮糖激酶(ketohexokinase)(KHK)抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂、CB1受体激动剂、抗CB1R抗体、或凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂，包括具体命名之药剂的药学上可接受的盐和该药剂及盐之药学上可接受的溶剂合物。

可与本发明化合物组合用于治疗本文所述之疾病或疾患的一些具体化合物包括：

4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸，其为选择性ACC抑制剂的实例且在美国专利第8,859,577号(其为国际申请案第PCT/IB2011/054119号之美国阶段)的实施例9中以游离酸制得，将其揭示内容出于所有目的以引用方式全部并入本文。4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的晶形(包括无水单-三(羟甲基)氨基甲烷(tris)形式(形式1)和单-tris盐的三水合物(形式2))揭示于国际PCT申请案第PCT/IB2018/058966号，将其揭示内容出于所有目的以引用方式全部并入本文以供参考；

(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐及其固体结晶形式(形式1和形式2)为美国专利第10,071,992号的实施例1中所述之DGAT2抑制剂的实例，将其揭示内容出于所有目的以引用方式全部并入本文以供参考；

[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐(包括其游离酸结晶形式)为己酮糖激酶(KHK)抑制剂的实例且说明于美国专利第9,809,579号的实施例4中，将其揭示内容出于所有目的以引用方式全部并入本文以供参考；及

FXR激动剂托品费索(Tropifexor)或其药学上可接受的盐说明于美国专利第9,150,568号的实施例1-1B中，将其揭示内容出于所有目的以引用方式全部并入本文以供参考。

这些药剂及本发明化合物可与药学上可接受的媒剂组合，例如盐水、林格(Ringer)氏溶液、葡萄糖溶液等。具体的剂量方案(亦即剂量、时程及重复次数)取决于具体的个体及该个体的病史而定。

可接受的载剂、赋形剂或稳定剂是在所使用的剂量和浓度下对接受者无毒性的，且可包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他的有机酸；盐，例如氯化钠；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如氯化十八烷基二甲基苄铵、氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)、苯扎氯胺、苄索氯铵、酚、丁醇或苄醇、对羟苯甲酸烷酯(例如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间-甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白(Ig)；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单醣、二醣和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的反离子，例如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)和/或非离子表面活性剂，例如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

含有这些药剂和/或本发明化合物的脂质体是以本领域中已知的方法制备，例如美国专利第4,485,045号和第4,544,545号中所述。具有提高的循环时间的脂质体揭示于美国专利第5,013,556号中。特别有用的脂质体可通过逆相蒸发方法用包含磷脂酰胆碱、胆固醇及经PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物而产生。脂质体经挤压通过限定孔径大小的过滤器以产出具有所欲直径的脂质体。

亦可将这些药剂和/或本发明化合物包封在微胶囊中，所述微缴纳是例如通过凝聚技术或通过界面聚合所制备的，例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，其可分别为胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)或粗滴乳液。此等技术揭示于Remington的The Science and Practice ofPharmacy,20th Ed.,Mack Publishing(2000)中。

可使用持续释放制剂。持续释放制剂之适合的实例包括含有化合物1或其药学上可接受的盐的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质是呈成形制品的形式，例如膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸与7-L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物(例如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-羟乙酸共聚物及醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)组成的可注射微球)中所使用者)、蔗糖乙酸异丁酯及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

用于静脉内施用的调配物必须为无菌的。这是通过例如通过无菌过滤膜过滤而轻易地实现。通常将本发明化合物放入具有无菌出入口的容器中，例如具有以皮下注射针可刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。

适合的乳液可使用市场上可取得的脂肪乳剂(例如Intralipid^TM、Liposyn^TM、Infonutrol^TM、Lipofundin^TM和Lipiphysan^TM)制备。可将活性成分溶解在预混合的乳剂组合物中，或者可将其溶解在油(例如大豆油、红花子油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)中，然后在与磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合时形成乳液。应理解可添加其他成分(例如甘油或葡萄糖)以调节乳液的渗压性。适合的乳液通常含有至多20％的油，例如介于5与20％之间。脂肪乳剂可包含介于0.1与1.0μm之间、特别为0.1与0.5μm之间的脂肪小滴，且具有5.5至8.0之范围的pH。

乳液组合物可为通过将本发明化合物与Intralipid^TM或其组分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)混合而制备的组合物。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，及粉剂。液体或固体组合物可含有如上文提出之适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物是经口或鼻呼吸途径施用以达局部或全身性效应。在优选的药学上可接受的无菌溶剂中的组合物可通过使用气体而气雾化。气雾化溶液可自气雾化装置直接吸入，或气雾化装置可附着至面罩、塞条(tent)或间歇性正压呼吸机。溶液、混悬剂或粉剂组合物可自以适当的方式递送所述调配物的装置施用，优选地经口或鼻。

药盒

本发明的另一方面提供药盒，其包括本发明的药物组合物。除了本发明的药物组合物以外，药盒可包括诊断或治疗剂。药盒亦可包括用于诊断或治疗方法的用法说明。在一些实施方案中，所述药盒包括本发明的药物组合物及诊断剂。在其他的实施方案中，所述药盒包括药物组合物及用于诊断方法的用法说明。

在又另一实施方案中，本发明包括适用于执行本文所述的治疗方法的药盒。在一个实施方案中，所述药盒含有足够的量以进行本发明的方法的本发明之固体形式中之一或多者。在另一实施方案中，所述药盒包含足够的量以进行本发明的方法的本发明之一或多种固体形式及用于剂量的容器。

实施方式

实施例

下列的实施例例证本发明的口服组合物/调配物和方法。

实施例1：常释(IR)片剂的制备

制备1mg、10mg、50mg和100mg之剂量强度的化合物1的tris盐的常释(IR)无薄膜包衣片剂[以毫克表示的剂量强度重量为相当于化合物1的重量]。

这些片剂的组成显示于表1-1至1-4中。

表1-1：化合物1之tris盐片剂1mg的组成

成分名称	功能	单位配方
			化合物1的tris盐	活性成分	1.218mg
微晶纤维素	填充剂	63.188mg
			单水合乳糖	填充剂	31.594mg
淀粉羟乙酸钠	崩解剂	3.000mg
			硬脂酸镁	润滑剂	1.000mg
总片重		100mg

表1-2：化合物1之tris盐IR片剂10mg的组成

表1-3：化合物1之tris盐IR片剂50mg的组成

成分名称	功能	单位配方
			化合物1的tris盐	活性成分	60.901mg
微晶纤维素	填充剂	471.399mg
			单水合乳糖	填充剂	235.700mg
淀粉羟乙酸钠	崩解剂	24.000mg
			硬脂酸镁	润滑剂	8.000mg
总片重		800mg

表1-4：化合物1之tris盐IR片剂100mg的组成

成分名称	功能	单位配方
			化合物1的tris盐	活性成分	121.803mg
微晶纤维素	填充剂	430.798mg
			单水合乳糖	填充剂	215.399mg
淀粉羟乙酸钠	崩解剂	24.000mg
			硬脂酸镁	润滑剂	8.000mg
总片重		800mg

制备IR片剂的方法

进行下列的步骤以制备IR片剂。

1.将约一半的微晶纤维素掺混。

2.将化合物1的tris盐添加至微晶纤维素中，随后添加单水合乳糖及淀粉羟乙酸钠，且混合。

3.将掺混物研磨且将剩余量的微晶纤维素通过研磨机。将经研磨的粉末掺混。

4.添加颗粒内的硬脂酸镁并掺混。

5.压实并研磨，接着掺混。

6.添加颗粒外的硬脂酸镁并掺混。

7.使用适合的压片机压制。

实施例1B：另外的常释(IR)片剂的制备

制备100mg之剂量强度的化合物1的tris盐的另外的常释(IR)无薄膜包衣片剂[以毫克表示之剂量强度重量为相当于化合物1的重量]。这些片剂的组成显示于表1-5、1-6和1-7中。所述片剂是使用类似于实施例1的方法制备(所使用的崩解剂为淀粉羟乙酸钠或交联聚维酮)。

表1-5：化合物1之tris盐直接压缩(DC)IR片剂100mg的组成

表1-6：化合物1之tris盐直接压缩(DC)IR片剂100mg的组成

成分名称	功能	单位配方
			化合物1的tris盐	活性成分	121.803mg
微晶纤维素	填充剂	172.132mg
			单水合乳糖	填充剂	86.065mg
交联聚维酮	崩解剂	12.000mg
			硬脂酸镁	润滑剂	8.000mg
总片重		400mg

表1-7：化合物1之tris盐直接压缩(DC)IR片剂100mg的组成

成分名称	功能	单位配方
			化合物1的tris盐	活性成分	121.803mg
微晶纤维素	填充剂	172.132mg
			单水合乳糖	填充剂	86.065mg
交联聚维酮	崩解剂	12.000mg
			硬脂酰富马酸钠	润滑剂	8.000mg
总片重		400mg

实施例2：控释(CR)的剂之制备

制备50mg之剂量强度的化合物1的tris盐的控释(CR)薄膜包衣片剂[以毫克表示的重量为相当于化合物1的重量]。

此CR片剂的组成显示于表2-1中。

表2-1：化合物1之tris盐CR片剂的组成(相当于50m的化合物1)

^a在加工期间过除去

制备CR片剂的方法

进行下列的步骤以制备CR片剂(参见图2)。

活性层

1.使用055R筛网执行化合物1的tris盐、聚环氧乙烷及一部分硬脂酸镁的掺混-研磨-掺混工序。

2.利用碾压方式干燥来自步骤1的颗粒状混合物。

3.添加颗粒外的硬脂酸镁并掺混所述混合物，以产出活性层颗粒。

膨胀层

4.使用055R筛网执行聚环氧乙烷、微晶纤维素、氯化钠及FD&C蓝铝色淀#2的掺混-研磨-掺混工序。

5.添加硬脂酸镁并掺混所述混合物，以产出膨胀层掺混物。

双层片剂

6.将活性层与膨胀层压缩成双层核心。

7.将双层核心使用适合的盘式包衣机(pan coater)进行薄膜包衣以生产渗透膜。

8.将片剂在盘式干燥器中干燥以移除任何残留量的加工溶剂。

9.使用适合的激光在双层片剂的活性层面上产生释药口(delivery port)。

实施例3：化合物1(其tris盐形式)的临床研究(剂量指导研究)

此研究为是在二甲双胍单一疗法背景下化合物1(其tris盐形式)在在患有2型糖尿病(T2DM)的参与者中的随机、双盲(发起人开放)、平行、安慰剂对照、多次口服剂量递增研究。

在此研究中，总共98位参与者接受口服剂量的化合物1(其tris盐形式)或匹配的安慰剂共28天。总共约12位参与者以3：1的随机比例入选于各分组中(9位活性物和3位安慰剂)，且8个分组入选于研究中。参与者在第2天或之前进入临床研究单位(CRU)，并在第30天完成所有评定后由主要研究员判断而允许离开。对各个参与者，自筛选访视至现场追踪访视的总参与期间为约15周。追踪访视及追踪联络(以打电话进行)分别发生在第1天以第一剂研究产品后的35至42天内和56至63天内。在研究完成前中断的参与者可由主要研究员及发起人判断而予以替换。92位参与者完成住院研究。

将所有分组的计划滴定方案及剂量范例列示于表2-1中。

QD：每天一次

BID：每天两次

纳入的诊断及主要标准：此研究的族群为患有T2DM之无生育可能性的女性参与者和/或男性参与者，具有HbA1c≥7.0％且≤10.5％，其服用二甲双胍作为其唯一抗高血糖治疗，且患有T2DM的参与者在知情同意及筛选时为18与70岁之间，具有24.5至45.4kg/m²的体重指数(BMI)且总体重>50kg(110lb)。二甲双胍剂量的需求为每天≥500mg，且是在筛选访视前至少2个月为稳定的需求剂量，且是在CRU中根据患者的基线给药方案施用。

研究治疗：化合物1(其tris盐形式)是以1mg、10mg、50mg和100mg常释(IR)片剂或50mg控释(CR)片剂(参见实施例1和2)经口服施用供应。亦提供匹配的安慰剂片剂(2：1的微晶纤维素：乳糖)。

结果

受试者的配置和人口统计学：将总共98位参与者随机且分配接受研究治疗，且92位参与者完成研究。中断研究的6位参与者中，2位参与者是由于治疗相关的治疗后引发AE(TEAE)而中断：1位在化合物1(其tris盐形式)15mg每天两次(BID)组中的参与者是由于头痛的中度TEAE而中断研究，以及1位在化合物1(其tris盐形式)50mg BID组中的参与者是由于食欲减退、恶心、呕吐的中度TEAE及疲劳的轻度TEAE而中断研究。另外，1位在化合物1(其tris盐形式)50mg BID组中的参与者是由于参与者退出而中断，以及3位在化合物1(其tris盐形式)200mg每天一次(QD)CR组中的参与者是由于其他原因而中断。所有的研究中断皆发生在治疗阶段。

人口统计学特征及身体量测值在给药组之间大致上是可相比的。98位随机参与者是由51位男性(52％)和47位女性(48％)所组成。大多数参与者为白人(70，71.4％)。61位(61，62.2％)参与者为西班牙裔或拉丁裔。所有参与者的平均年龄为57.4岁(范围：37至70岁)。平均体重为92.4kg(范围：50.2至138.9kg)。平均BMI为32.9kg/m²(范围：25.0至43.0kg/m²)。所有参与者的T2DM的平均持续期间为9.5年(范围：0.3至29.1年)，以及研究族群的基线平均HbA1c为8.3％(范围：8.01至8.61％)。

安全性结果：

(A)不良事件

在研究中的83位参与者(84.7％)总共报告319次所有因果性TEAE，其中262次(262/319：82.1％)TEAE被认为与治疗相关。两(2)位参与者在研究期间经历2次严重的TEAE，其中1次发生在给药期间且被认为与治疗相关，另一次发生在追踪期间(亦为SAE)且被认为与治疗不相关。没有死亡。一(1)次SAE发生在研究报告期间内(与治疗不相关且如先前所述)。另一次SAE(亦与治疗不相关)是在研究报告期间外由同一位参与者报告且不纪录在临床数据库中。

总共2位参与者是由于TEAE而中断研究，以及2位参与者是由于TEAE而中断研究药物，但仍继续于研究中。九(9)位参与者是由于TEAE而减少剂量或暂时中断：1位在安慰剂组，4位在50mg BID组，1位在120mg BID组，2位在120mg BID缓慢滴定组，以及1位在200mgQD CR组。

化合物1(其tris盐形式)10mg BID和15mg BID组分别具有8和16次事件之最少的所有因果性TEAE次数。120mg BID缓慢滴定组具有50次事件之最多的所有因果性TEAE次数。在化合物1(其tris盐形式)120mg BID缓慢滴定组中报告一(1)次SAE(与治疗不相关)，以及2次严重的TEAE(1次与治疗相关及1次与治疗不相关)。安慰剂、50mg BID、70mg BID、120mgBID、120mg QD和200mg QD CR组分别报告44、45、31、43、35和47次TEAE。

以系统器官分类(SOC)之最常报告的所有因果性TEAE为胃肠道疾病(报告占所有参与者的73.5％)及神经系统疾病(33.7％)。基于首选项(preferred term)(PT)之最常报告的所有因果性TEAE为恶心(49.0％)、消化不良(32.7％)、呕吐(26.5％)、腹泻(24.5％)、头痛(23.5％)和便秘(20.4％)。除了10mg BID组(33.3％)以外，在各剂量组中的胃肠道疾病类别的所有因果性TEAE的发生率皆比安慰剂组的发生率(52.0％)高。

大多数的所有因果性TEAE(319次中之294次)在严重程度上为轻度。二十三(23)次TEAE为中度，其中18次TEAE被认为与治疗相关。在120mg BID缓慢滴定组中报告两(2)次严重的TEAE，其中1次被认为与治疗相关。

在120mg BID组中的一(1)位参与者在错过一餐或零食后经历轻度的低血糖，其为自限性的且被认为与治疗相关。

(B)临床实验室评估

最常见的实验室异常(与基线异常无关)为血红蛋白A1C(％)>1.3×正常上限(ULN)(45，48.9％)，其基于研究的合格标准是预期的。其他常见的实验室异常包括活化部分凝血酶时间>1.1×ULN(40，40.8％)，及尿液葡萄糖≥1mg/dL(36，36.7％)，其与安慰剂相比似乎没有失衡。

(C)生命体征

在所有治疗组之间中，符合预先指定的分类分析标准之最常报告的基线后生命体征为39位参与者的仰卧收缩压(BP)下降≥30mmHg，以及24位参与者的仰卧舒张压(BP)下降≥20mmHg。没有参与者符合预先指定的脉搏率标准，其值为<40bpm及>120bpm。以分类分析在生命体征异常的频率方面没有明显的剂量相关性增加。

与安慰剂相比，在第1、14、21和28天，以化合物1(其tris盐形式)961治疗增加的脉搏率通常在第28天观察到比第1天增加更多。在第1天至第28天的给药间隔内，化合物1(其tris盐形式)的各种剂量之间的脉搏率的平均时间匹配双差异是在-6.4至11.8bpm之范围内，相较于安慰剂中的-6.4至-0.8bpm之范围。虽然观察到该等增加的脉搏率，但没有报告与脉搏率相关的AE，且没有发生>120bpm的脉搏率。

(D)ECG

总共5位参与者报告基线后ECG(心电图)数据，其符合>450及≤480的总QTcF间隔(基于Fridericia的校正公式校正的心率的QT间隔)或>30且≤60的相对基线的变化之预先指定的标准，其中2位发生在安慰剂组中，以及其中3位发生在化合物1(其tris盐形式)的计划治疗组中。这些事件为自限性的且不需要干预。没有数据符合PR间隔≥300msec或QRS持续期间≥140msec的标准，且以分类分析在ECG异常的频率方面没有明显的剂量相关性增加。在随意的化合物1(其tris盐形式)组(化合物1(其tris盐形式)120mg BID缓慢滴定、120mg QD和200mg QD CR组)中没有ECG异常。没有ECG异常报告为AE且没有任何ECG结果被研究员报告为具有临床意义。

在患有T2DM的成年参与者中，递增、多次口服剂量的化合物1(其tris盐形式)通常为安全的且耐受性良好。最常报告的所有因果性TEAE为恶心、消化不良、呕吐、腹泻、头痛和便秘。

在安全性实验室试验、生命体征或ECG参数方面没有随着化合物1(其tris盐形式)剂量的增加而在临床上显著的不利趋势。

药物代谢动力学评估

在时间0至时间24小时的血浆浓度时间曲线下的化合物1(其tris盐形式)血浆药物代谢动力学参数面积(AUC₂₄)、在24小时间隔内观察到的最大浓度(C_max)、以及C_max的时间(T_max)是在第1天和多次剂量施用后，对各参与者及治疗使用浓度-时间数据的非房室模型分析来计算。

在第1天以单一口服剂量的化合物1(其tris盐形式)后，QD和BID方案的IR调配物的吸收是发生在给药后2.0至4.0小时的中位T_max和T_max1。

基于剂量归一化的平均AUC₂₄值的第1天暴露量对于IR调配物在BID和QD治疗组之间似乎成近似剂量的比例。在第28天，施用BID IR调配物治疗的分组的AUC₂₄和C_max是以近似剂量比例方式增加。

在BID和QD IR治疗的第28天的平均C_max和C_max1值达到给药后3至10小时的中位T_max及T_max1，而CR调配物治疗(分组7)的吸收较慢，具有给药后14小时的中位T_max。在所有治疗组之间的平均t1/2值是在介于4.7至8.1小时之间的范围内，且在各种治疗、方案或所施用的剂量之间未观察到明显的趋势。CR调配物在第14天展现比IR调配物所观察到的暴露量低约50％(AUC₂₄和C_max)，然而在第28天的暴露量与IR调配物治疗所观察到的暴露量相似。化合物1的尿液回收率低，在尿液中<0.1％的回收剂量在第28天仍未改变。FPG、MDG、HbA1C及体重量测值

将在基线(第-1天)及在第28天(以显示相对基线的变化)的空腹血糖(FPG)、24小时平均每日血糖(MDG)、HbA1C和体重的测量值显示于表2-2至2-5中。

基线经定义为在第-1天的测量值(MDG、FPG、HbA1c或体重)。

随机治疗代表第28天的目标剂量。

基线仅限于自基线起至关注的时间点的变化值未缺失的受试者。

表2-2：以随机治疗的平均每日血糖(mg/dL)的基线和相对基线的变化(CFB)的总结

呈现出所观察到的数据。平均每日血糖(MDG)经定义为AUC₂₄/24。

表2-3：以随机治疗的空腹血糖(mg/dL)的基线和相对基线的变化(CFB)的总结

表2-4：以随机治疗的HbA1c(％)的基线和相对基线的变化(CFB)的总结

表2-5：以随机治疗的体重(Kg)的基线和相对基线的变化(CFB)的总结

如表2-2至2-4所示，化合物1(其tris盐形式)显示第28天显著降低的FPG、MDG、HbA1c和体重，在每天两次70mg至120mg的较高剂量下具有增加的效力。

将本文所述及之所有专利、专利申请案及参考文献以引用的方式全部并入本文。

Claims (20)

1.治疗T2DM的方法，其包括向有此需要的人类施用一药物组合物，其中：

所述药物组合物是呈口服剂型；以及

所述药物组合物包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是呈常释固体剂型。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述药物组合物是呈常释片剂剂型。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐，其量相当于约10mg至约140mg的2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述药物组合物中的2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸的tris盐。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是每天施用两次。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述每天施用两次是间隔至少约8小时。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述治疗D2TM包括改善血糖控制。

9.用于体重管理控制或治疗肥胖症或体重过重的方法，其包括向有此需要的人类施用一药物组合物，其中：

所述药物组合物是呈固体口服剂型；以及

所述药物组合物包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐，其量相当于约10mg至约140mg的2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸。

11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述药物组合物是每天施用两次。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述每天施用两次是间隔至少约8小时。

13.一种常释口服药物组合物，其包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐。

14.一种常释口服药物组合物，其包含：2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上可接受的盐；填充剂；崩解剂；以及润滑剂。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中：

所述2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上可接受的盐为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸的tris盐；

所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖或其组合；

所述崩解剂为淀粉羟乙酸钠；以及

所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。

16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中：

所述2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上可接受的盐为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸的tris盐；

所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖或其组合；

所述崩解剂为交联聚维酮；以及

所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。

17.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其中：

所述2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上可接受的盐占约1.0重量％至约35.0重量％；

所述填充剂占约60重量％至约95重量％；

所述崩解剂占约1.0重量％至约5.0重量％；以及

所述润滑剂占约0.2重量％至约2.5重量％。

18.根据权利要求13至17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸的tris盐，其量相当于约10mg至约120mg的2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸。

19.根据权利要求13至17中任一项所述的药物组合物，其是用于治疗T2DM或用于体重管理控制。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物是以每天施用两次方式使用。

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