WO2006129785A1 - 医薬の併用およびその用途 - Google Patents

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WO2006129785A1
WO2006129785A1 PCT/JP2006/311073 JP2006311073W WO2006129785A1 WO 2006129785 A1 WO2006129785 A1 WO 2006129785A1 JP 2006311073 W JP2006311073 W JP 2006311073W WO 2006129785 A1 WO2006129785 A1 WO 2006129785A1
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inhibitor
acid
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pharmaceutically acceptable
active ingredient
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Yuji Abe
Jun Anabuki
Fumihiko Akahoshi
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to (a) 3- ⁇ (2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenol-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1- Yl] pyrrolidine-2-ylcarbonyl ⁇ thiazolidine, a salt of the compound with an organic or inorganic mono- or dibasic acid, or a solvate thereof, (b) G) an antidiabetic agent, a GO lipid-lowering agent , GiO antihypertensives, (iv) antidiabetic complications, (V) antiobesity agents, (vi) antiplatelet agents and (vii) anticoagulants And at least one active ingredient selected from the group consisting of solvates thereof and a concomitant agent for simultaneous or separate use in combination.
  • Background art
  • Diabetes is a state in which the blood glucose level (blood glucose level) is abnormally elevated, and is one of the important risk factors for arteriosclerotic diseases such as ischemic heart disease in addition to diabetic microvascular complications.
  • blood glucose level blood glucose level
  • arteriosclerotic diseases such as ischemic heart disease in addition to diabetic microvascular complications.
  • SU agents As a typical concomitant drug for the treatment of diabetes, there are sulfonylurea (hereinafter also referred to as SU) agents, but SU agents are at risk of hypoglycemia, so when using multiple drugs in combination, Be careful. In addition, there is a concern that prolonged use of the SU agent may lead to exhaustion of
  • SU agents are at risk of hypoglycemia, so when using multiple drugs in combination, Be careful.
  • 8 cells there is a concern that prolonged use of the SU agent may lead to exhaustion of
  • GLP-1 glucose-dependent insulin secretion stimulating peptide
  • GIP glucose-dependent insulin secretion stimulating peptide
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • a DPP-IV inhibitor is being developed as a therapeutic agent for type 2 diabetes because it promotes insulin secretion by suppressing the degradation of GLP-1 and GIP and exhibits a hypoglycemic effect (non-patent document) 1).
  • Patent Document 1 International Publication WO01 / 052825 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication WO01 / 097808 Pamphlet
  • Non-patent literature l Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003, 12: 87—100
  • Non-patent literature 2 Ahren B et al., Diabetes Care. 2004, 27: 2874-80
  • the problem to be solved by the present invention is to provide an excellent drug for the treatment of type 2 diabetes, which has not been established yet, and a treatment method using the same.
  • the concomitant drug of the present invention is effective as a therapeutic and / or prophylactic agent for type 2 diabetes, diabetic complications, etc., for example, hyperglycemia and hyperinsulinemia in warm-blooded mammals represented by humans.
  • FIG. 1 is a graph showing the effects of compound 3 and voglibose on the plasma glucose concentration increase time area value after oral glucose load in ZF rats, and the effect of combined use of compound 3 and voglibose. Each column shows the mean value standard error. The time area value was calculated as the ability to change plasma glucose concentration for 60 minutes after glucose loading. * P 0.05: Comparison of compound 3 or voglibose alone (group 2 or 3) and combination (group 4) (Student's t-test)
  • FIG. 2 is a graph showing the effects of Compound 3 and voglibose on the plasma insulin concentration rise time area value after oral glucose load in ZF rats, and the effect of combined use of Compound 3 and voglibose.
  • FIG. 3 is a graph showing the effects of compound 3 and metformin on the plasma glucose concentration increase time area value after oral glucose load in ZF rats, and the effect of combined use of compound 3 and metformin. Each column shows the mean value standard error. The time area value was calculated as the ability to change plasma glucose concentration for 120 minutes after glucose loading. * P 0.05: Comparison between compound 3 or metformin alone (group 2 or 3) and combination (group 4) (Student's t-test)
  • the present invention relates to the combination agent described in the following (1) to (12) and the prevention and / or treatment method described in (13) to (23).
  • (b) (i) anti-diabetic drugs, (ii) lipid-lowering drugs, (iii) antihypertensive drugs, (iv) anti-diabetic complication drugs, (V) anti-hypertensive drugs, (vi) anti-platelet drugs and (vii ) At least one active ingredient selected from the group consisting of a pharmaceutical active ingredient selected from anticoagulants, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof; (c) A concomitant agent for simultaneous or separate use, comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
  • (B) is (from the group consisting of (0) anti-diabetic drugs, GO lipid-lowering drugs and GiO antihypertensive drugs selected active ingredients, pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof.
  • Organic or inorganic mono- or dibasic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, mesylic acid, tosinolic acid, vesinolic acid, maleic acid, naphthalene-1-sunolephonic acid, naphthalene-2-snorephone
  • Organic or inorganic mono- or dibasic acids are 2.0 hydrobromic acid, 2.5 hydrobromic acid, 2 maleic acid, 2 tosylic acid, 2.5 hydrochloric acid, 2 naphthalene-1-sulfonic acid, 2 mesylic acid
  • Anti-diabetic drugs are drugs that inhibit insulin and insulin absorption enhancers, insulin sensitivity enhancers, insulin signaling pathway modulators, compounds that affect hepatic dulcose production dysregulation, and carbohydrate absorption inhibition (1) to (5), which are at least one active ingredient selected from the group consisting of a medicinal active ingredient selected from drugs, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof.
  • the combination agent according to any one of the above.
  • Insulin sensitivity potentiating power Thiazolidinedione derivative, non-glitazone PPAR yagost, PPARal dualagost, retinoid X receptor agonist or 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor,
  • Insulin Signaling Pathway Modulase Protein Tyrosine Phosphatase Inhibitor Glutamine-Fructose-6-Phosphate Amidotransferase Inhibitor, Antidiabetic Non-Small Molecule Pseudo Compound, GSK-3 Inhibitor, JNK Inhibitor
  • Drugs that contain compounds that affect liver glucose production dysregulation as active ingredients are biguanides, glucose-6-phosphatase inhibitors, fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors. Harmful drug, glycogen phosphorylase inhibitor, glucagon receptor antagonist, phosphoenol pyruvate carboxykinase inhibitor or pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor,
  • the carbohydrate absorption inhibitor is a gastric excretion inhibitor or an O-darcosidase inhibitor (
  • Lipid-lowering drugs are microsomal triglyceride transfer protein inhibitors, HMG CoA reductase inhibitors, anion exchange scabs, cholesterol absorption inhibitors, squalene synthetase inhibitors, cholesteryl ester transfer protein inhibitors, fibric acid derivatives A combined agent according to any one of (1) and (5) above, wherein a group force consisting of an LDL receptor activity increase regulator, a lipoxygenase inhibitor and an ACAT inhibitor is selected.
  • Antihypertensive drugs are ACE inhibitors, ATI receptor antagonists, renin inhibitors, NEP / ACE inhibitors, calcium channel antagonists, a 1 adrenergic receptor blockers, ⁇ -adrenergic receptor blockers, diuretics
  • ACE inhibitors ATI receptor antagonists
  • renin inhibitors renin inhibitors
  • NEP / ACE inhibitors calcium channel antagonists
  • a 1 adrenergic receptor blockers ⁇ -adrenergic receptor blockers
  • diuretics The combined agent according to any one of the above (1) to (5), wherein a group force comprising an endothelin converting enzyme inhibitor and an endothelin receptor antagonist is also selected.
  • Antidiabetic drugs include glimepiride, glipizide, tolptamide, black mouth propamide, tolazamide, acetohexamide, glyburide, repaglinide, nateglinide, mitiglinide, exenatide, NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902, pioglitazone , Troglitazone, Rosiglitazone, MCC-555, G ⁇ 262570, JTT-501, Muraglitazar, Tesaglitazar, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281, Metformin, CS -917, BAY27-9955, insulin, amylin, carbose, voglibose, miglitol, T-1095 and KGA2727, their pharmaceutically acceptable salts and their solvates at least one selected Active ingredient,
  • Anti-diabetic complications are epalrestat, fidarestat, zenarestat, AS-32 01, ruboxistaurin, ALT-946, MCC-257, TAK-428 and TAK-128, their pharmaceutically acceptable salts and Their solvate power is a group power of at least one active ingredient selected,
  • the antiobesity agent is at least one selected from the group consisting of YM-178, CL-316243, orlistat, cetiristat, sibutramine, mazindol and rimonabant, their pharmaceutically acceptable salts and their solvates Active ingredient,
  • the antiplatelet agent is at least one effective selected from the group consisting of aspirin, clopidogrel, ticlovidin, dipyridamole, cilostazol, sarpodalelate, ozadarel and prasdarrel, their pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
  • at least one anticoagulant selected from the group consisting of squalin, ximelagatran, argatroban, small molecule heline and MC C-977, pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof.
  • (B) is at least one active ingredient selected from the group consisting of metformin and an ⁇ -darcosidase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof.
  • the combination agent according to any one of (5) and (5).
  • Hyperglycemia hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, diabetes, insulin-resistant glucose metabolism disorder, impaired glucose tolerance, fasting plasma glucose disorder, obesity, diabetic retina , Diabetic nephropathy, glomerulosclerosis, diabetic neuropathy
  • hyperglycemia hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, diabetes, insulin-resistant glucose metabolism disorder, impaired glucose tolerance, fasting plasma glucose disorder, obesity, diabetic retina , Diabetic nephropathy, glomerulosclerosis, diabetic neuropathy
  • the combined agent according to any one of (1) No! And No (11).
  • Hyperinsulinemia hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, diabetes, insulin-resistant glucose metabolism disorder, impaired glucose tolerance, fasting plasma glucose disorder, obesity, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy , Methods for preventing and Z or treating glomerulosclerosis, diabetic neuropathy, metabolic syndrome, coronary heart disease, chronicity and acute renal failure or hypertension.
  • (B) is a group consisting of (0 anti-diabetic drugs, GO lipid lowering drugs and GiO antihypertensive drugs selected from the active ingredients of drugs, pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof.
  • Organic or inorganic mono- or dibasic acid is hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, mesylic acid, tocinoleic acid, vesinolic acid, maleic acid, naphthalene-1-sunolephonic acid, naphthalene-2-sunolephonic acid
  • Organic or inorganic mono- or dibasic acids are 2.0 hydrobromic acid, 2.5 hydrobromic acid, 2 maleic acid, 2 tosylic acid, 2.5 hydrochloric acid, 2 naphthalene-1-sulfonic acid, 2 mesylic acid
  • Anti-diabetic drugs affect insulin, insulin secretagogues, insulin sensitivity enhancers, insulin signaling pathway modulators, dysregulation of liver glucose production
  • An active ingredient of a pharmaceutical selected from a pharmaceutical comprising a compound as an active ingredient and a sugar absorption inhibitor, at least one active ingredient selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof and solvates thereof The method according to any one of (14) to (17).
  • Insulin sensitivity potentiating power Thiazolidinedione derivative, non-glitazone PPAR yagost, PPARal dualagost, retinoid X receptor agonist or 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor,
  • Insulin Signaling Pathway Modulase Protein Tyrosine Phosphatase Inhibitor Glutamine-Fructose-6-Phosphate Amidotransferase Inhibitor, Antidiabetic Non-Small Molecule Pseudo Compound, GSK-3 Inhibitor, JNK Inhibitor
  • Drugs that contain compounds that affect liver glucose production dysregulation as active ingredients are biguanides, glucose-6-phosphatase inhibitors, fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucagon receptor antagonists Drug, phosphoenol pyruvate carboxykinase inhibitor or pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor,
  • carbohydrate absorption inhibitor is a gastric excretion inhibitor or an O-darcosidase inhibitor.
  • Lipid-lowering drugs are microsomal triglyceride transfer protein inhibitors, HMG CoA reductase inhibitors, anion exchange scabs, cholesterol absorption inhibitors, squalene synthase inhibitors, cholesteryl ester transfer protein inhibitors, fibric acid derivatives
  • a group force consisting of an LDL receptor activity increase regulator, a lipoxygenase inhibitor, and an ACAT inhibitor is selected.
  • Antihypertensive drugs are ACE inhibitors, ATI receptor antagonists, renin inhibitors, NEP / ACE inhibitors, calcium channel antagonists, a 1 adrenergic receptor blockers, ⁇ -adrenergic receptor blockers, diuretics
  • ACE inhibitors ATI receptor antagonists
  • renin inhibitors renin inhibitors
  • NEP / ACE inhibitors calcium channel antagonists
  • a 1 adrenergic receptor blockers ⁇ -adrenergic receptor blockers
  • diuretics The method according to any one of (14) to (17) above, wherein a group force comprising an endothelin converting enzyme inhibitor and an endothelin receptor antagonist is also selected.
  • Antihypertensive drugs are captopril, fuocinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, omapatrilate, fasidril, ilbesartan, oral sultan, valsartan, candesartan, telmisartan, olmesartan, amlodipine besirate , Ferrodipine, nitrendipine, propranolol, mepropronole, atenolol, force novevironore, betaxolone, prazosin, terazosin, doxazosin, spironolatone and eplerenone, pharmaceutically acceptable salts thereof and solvates thereof At least one active ingredient
  • Anti-diabetic complications are epalrestat, fidarestat, zenarestat, AS-32 01, ruboxistaurin, ALT-946, MCC-257, TAK-428 and TAK-128, their pharmaceutically acceptable salts and Their solvate power is a group power of at least one active ingredient selected,
  • the antiplatelet agent is at least one effective selected from the group consisting of aspirin, clopidogrel, ticlovidin, dipyridamole, cilostazol, sarpodalelate, ozadarel and prasdarrel, their pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
  • Anticoagulant is an ingredient such as ⁇ huarin, ximelagatran, argatroban, low molecular weight heline and MC
  • (B) is at least one active ingredient selected from the group consisting of metformin and an ⁇ -darcosidase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof. None (17) The method described in any of the above.
  • Compound 2 “3- ⁇ (2S, 4S) -4- [4- (3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1-yl] pyrrolidine-2-ylcarbodi “Lu ⁇ thiazolidine (hereinafter referred to as Compound 2)” is a compound represented by the following chemical formula (2).
  • the trihydrochloride of compound 2 can be produced according to the synthesis method described in Example 222 of the pamphlet of International Publication WO02 / 14271. In addition, this can be converted to Compound 2 using an appropriate base.
  • Compound 2 which is an active ingredient of the concomitant drug of the present invention, a salt of the compound and an organic or inorganic mono- or dibasic acid, or a solvate thereof, compound 2 according to a conventional method, various novel salt forms It is what.
  • the “mono- or dibasic acid” is an acid that can donate 1 to 2 protons, and the mono- or dibasic acid may be an organic acid or an inorganic acid. “It ’s organic or inorganic. Dibasic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, mesylic acid, tosylic acid, besylic acid, maleic acid, naphthalene-1-sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, gallic acid, or camphorsulfone. Examples of the acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, maleic acid, mesylic acid, tosylic acid, naphthalene-1-sulfonic acid, and 2-naphthalene-2-sulfonic acid.
  • a “solvate” is a compound to which a solvent is bound.
  • the solvent is water, it is sometimes referred to as a hydrate.
  • the salt as an active ingredient in the concomitant drug of the present invention is more preferably a hydrate that may exist as any solvate.
  • Anti-diabetic drugs are drugs that contain in vivo substances such as insulin as active ingredients, insulin secretagogues that stimulate insulin secretion from spleen ⁇ -cells, and insulin sensitivity by restoring impaired insulin responsiveness.
  • drugs containing in-vivo substances themselves as active ingredients [insulin, etc.], insulin secretagogues [sulfururea, non-sulfururea insulin secretagogues, incretin hormones, sodium ions-glucose Co-transporter (hereinafter also referred to as SGLT) inhibitor, etc.], insulin sensitivity enhancer [thiazolidinedione derivative (hereinafter also referred to as glitazone), non-glitazone-type PPAR yagost, PPAR a / ⁇ dual agonist, retinoid X receptor (hereinafter sometimes referred to as RXR) agonist, 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (hereinafter sometimes referred to as 11 jS-HSDl) inhibitor, etc.
  • insulin secretagogues sulfururea, non-sulfururea insulin secretagogues, incretin hormones, sodium ions-glucose Co-transporter (hereinafter also referred to as
  • Modulator of the insulin signal transduction pathway [Inhibitor of protein tyrosine phosphatase (hereinafter sometimes referred to as PRPase), glutamine-fructose -6- Inhibitors of acid amide transferase (hereinafter sometimes referred to as GFAT), anti-diabetic non-small molecule pseudo-compounds, inhibitors of GSK-3, inhibitors of JNK, inhibitors of IK j8, etc.], liver Drugs that contain compounds that affect glucose production dysregulation as active ingredients [Biguanides, inhibitors of glucose-6-phosphatase (G6Pase), inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (F-1,6-BPase) , Inhibitors of glycogen phosphorylase (hereinafter sometimes referred to as GP), glucagon receptor antagonists, phosphoeno Inhibitors of monorubicylate carboxykinase (hereinafter also referred to as PEPCK), pyruvate
  • Insulin includes Berlinsulin (Berlinsulin), Nomin Minsulin (Huminsulin, Lily Lily), Insulin (Insulin Actrapid, Novo'Nordisk) or Insman (Aventis).
  • insulin secretagogue examples include the following drug groups.
  • “Sulfo-urea agents” include glimepiride, dalipyride, tolptamide, black mouth propamide, tolazamide, acetohexamide, 4-black mouth-N-[(l-pyrrolidyl-lamino) carbol] -benzene sulfonamide (Glycopyramide), darribenclamide (glyburide), daliclazide, tobutyl-3-methallylurea, carptamide, darivonulide, glipizide, glyxone, darisoxepide, glybthiazole, dalibuzole, dalihexamide, grimidine, darpinamide, humbutamide, tributycamide Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • non-sulfonylurea insulin secretagogue examples include nateglinide, mitiglinide, repaglinide and the like, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • GLP-1 is an insulin secretion-enhancing protein described in, for example, US Pat. No. 5,570,483.
  • GLP-1agosto means, in particular, GLP-disclosed in US Pat. No. 5,120,712, US Pat. No. 5,118,666 and US Pat. No. 5,512,549 and International Publication No. W091 / 11457. It means 1 (7-36) NH2 mutant and analogs.
  • a compound such as GLP-7-37 in which the carboxy-terminal amide functional group of Arg36 is substituted by Gly at position 37 of the GLP-1 (7-36) NH2 molecule
  • Variants and analogs such as GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), acetyl LYS9-GLP-1 (7-37), LYS18-GLP-1 ( 7-37) and especially GLP-1 (7-37) OH, VAL8-GL P-1 (7-37), GLY8-GLP-1 (7-37), THR8-GLP-1 (7-37) MET8-GLP-1 (7-37) and 4-imidazopropionyl-GLP-1.
  • SGLT sodium ion-glucose cotransporter
  • “Thiazolidinedione derivatives (glitazone)” includes isaglitazone, (S)-((3,4-dihydro-2- (phenol-methyl) -2H-1-benzopyran-6-yl) methyl-thiazolidine- 2,4-dione (englitazone), 5- ⁇ [4- (3- (5-methyl-2-phenol-4-oxazolyl) -1-oxopropyl) -phenol] -methyl ⁇ -thiazolidine- 2,4-dione (dalglitazone), 5- ⁇ [4- (1-methyl-cyclohexyl) methoxy] -phenol ⁇ methyl) -thiazolidine-2,4-dione (siglitazone), 5- ⁇ [ 4- (2- (1-Indolyl) ethoxy) phenyl] methyl ⁇ -thiazolidine-2,4-dione (DRF2189), 5- ⁇ 4- [2-
  • Non-glitazone PPAR yagost includes N- (2-benzoylphenol) -L-tyrosine analogues, and more specifically, GI-262570 or JTT501.
  • ⁇ RPPAR al dual agonist '' means a compound that is simultaneously PPAR ⁇ and PPAR a agonist
  • preferred PPAR ⁇ / PPAR ⁇ dual agonists include muraglitazar, tessaglitazar, nabeglitazar, LY-465608, ⁇ -[ (Oxoquinazolylalkoxy) phenyl] alkanoates and analogs thereof, Compound 622 described in Example 22 of US Pat. No. 6054453, Compound DRF-554158 (also referred to as DRF4158) and Compound NC- 2100 (Fukui, Diabetes 2000, 49 (5), 759-767).
  • Retinoid X receptor (RXR) agonist means an assay known to those skilled in the art (US Pat. No. 4981 784, US Pat. No. 5071773, US Pat. No. 5,298,429 and US Pat. Gazette, international publication WO89 / 05355, international publication WO91 / 06677, international publication WO92 / 0 5447, international publication W093 / 11235 and international publication WO95 / 18380, etc.) According to the measurement by ⁇ Yon '' or ⁇ cis-trans '' assay, it means a compound or composition that increases the transcriptional regulation activity of RXR when combined with RXR homodimer or heterodimer. .
  • RXR-specific agonists compounds that preferentially activate RXR over RAR
  • RXR-specific agonists compounds that activate both RXR and RAR
  • panagonists compounds that activate both RXR and RAR
  • compounds that activate RXR in some cellular situations but not others ie, partial agonists.
  • RXRagost includes US Patent No. 5399586 and US Patent No. 5466861, International Publication WO96 / 05165, International Publication WO94 / 15901, International Publication W093 / 11755, International Publication WO94 / 15902 and international publication W093 / 21146 pamphlets disclosed in each pamphlet.
  • RXR-specific antigen includes 2- [1- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydrido-2-naphthyl) -cyclopropyl] Pyridine-5-carboxylic acid (LG100268), 4-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -2-carbol] -benzoic acid Acid (LGD1069), analogs thereof, derivatives thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • LG100268 and LGD1069 are described in Boehm et al., J. Med. Chem. 38, 3146-3155, 1995.
  • panagost examples include arritretinoin (panretin), analogs thereof, derivatives thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • insulin signaling pathway modulator include the following drug groups.
  • PTPase inhibitors include US Pat. No. 6057316 and US Pat. No. 6001867, International Publication W099 / 58518, International Publication W 099/58522, International Publication W099 / 46268, international publication W099 / 46267, international publication WO 99/46244, international publication W099 / 46237, international publication W099 / 46236 and international publication W 099/15529 Compound etc. are mentioned.
  • Inhibitors of glutamine-fructose-6-phosphate amide transferase include compounds disclosed in Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135 (1), 67-77.
  • Examples of the "anti-diabetic non-small molecule pseudo-compound” include those disclosed in Science 1999, 284, 974-97, especially L-78 3281, CLX-901 and International Publication No. W099 / 58127. It is done.
  • Examples of the "inhibitor of GSK-3" include compounds disclosed in International Publication WOO00 / 21927 and International Publication W097 / 41854 pamphlets.
  • compositions containing as an active ingredient compounds that affect liver glucose production dysregulation include the following groups of drugs.
  • G6Pase glucose-6-phosphatase
  • G6Pase glucose-6-phosphatase
  • Examples of preferred compounds are disclosed in International Publication WO00 / 14090, International Publication WO99 / 40062 and International Publication WO98 / 40385, European Patent No. 682024, and Diabetes 1998, 47, 1630-1636. And the like.
  • “Inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (F-1,6-BPase)” reduce or inhibit liver gluconeogenesis by reducing or inhibiting the activity of F-1,6-BPase. It refers to wrinkles or inhibiting compounds or compositions.
  • preferred compounds include CS-917, International Publication WO00 / 14095, International Publication W099 / 47549, International Publication W098 / 39344, International Publication W098 / 39343, and International Publication W098 / 39342. Examples include the disclosed compounds.
  • “Inhibitor of glycogen phosphorylase (GP)” refers to a compound or composition that reduces or inhibits liver gluconeogenesis by reducing or inhibiting GP activity.
  • Examples of preferred compounds include European Patent No. 978279, US Patent No. 5998463 and European Patent No. 846464, International Publication W099 / 26659, International Publication WO97 / 31901, International Publication W096 / 39384 and International Publication No. CP-91149 etc. which are described in each publication W096 / 39385 pamphlet and Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998, 95, 1776-1781.
  • Examples of the “glucagon receptor antagonist” include compounds described in the pamphlet of International Publication No.
  • “Inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)” refers to a compound or composition that reduces or inhibits liver gluconeogenesis by reducing or inhibiting the activity of PEPCK.
  • Preferred compounds include U.S. Pat. And the compounds disclosed in Mol. Biol. Diabetes 1994, 2, 283-99.
  • PDHK pyruvate dehydrogenase kinase
  • carbohydrate absorption inhibitor examples include the following drug groups.
  • Stomach content excretion inhibitors include CCK-8, and the compounds disclosed in Diabetes Care 1998, 21, 897-893, in particular amylin and its analogs, such as Plum Lynch is preferred. Amylin is described, for example, in 0. G. Kolterman et al., Diabetologia 1996, 3, 492-499.
  • Examples of the “at darcosidase inhibitor” include voglibose, carbolose, miglitol and the like. Miglitol is described in US Pat. No. 4,639,436. Migitol can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark DISTATABOL®.
  • Lipid lowering drug is a drug that lowers cholesterol in the blood (particularly LDL-cholesterol) and neutral fat, and increases Z or blood HDL, specifically, microsomes.
  • MTP Triglyceride transfer protein
  • HMG CoA reductase inhibitor HMG CoA reductase inhibitor
  • anion exchange resin cholesterol absorption inhibitor
  • squalene synthetic enzyme inhibitor cholesteryl ester transfer protein inhibitor
  • fibric acid Derivatives LDL receptor activity increase regulators, lipoxygenase inhibitors, ACAT inhibitors and the like.
  • Specific examples of lipid-lowering drugs include the following drug groups.
  • MTP inhibitor examples include impritapid (BAY-13-9952), CP-346086, JTT-130, BMS-212122, GR-328713 and the like.
  • Examples of the ⁇ HMG CoA reductase inhibitor '' are pravastatin, oral pastatin, sympastatin, flupastatin, atorvastatin, pitapastatin, cerivastatin, itavastatin, and bisastatin, preferably pravastatin, oral pastatin, simpastatin or its Examples include pharmaceutically acceptable salts.
  • anion exchange resin examples include colestimide (cholestilan), cholestyramine resin, colestipol, sevelamer hydrochloride, and colesevelam hydrochloride.
  • Examples of the “cholesterol absorption inhibitor” include ezetimibe.
  • Examples of the “squalene synthetase inhibitor” include TAK-475 and the like.
  • cholesteryl ester transfer protein inhibitor examples include JTT-705 and the like.
  • fienofibrate As the “fibric acid derivative”, commercially available drugs are preferred, and more preferred are fienofibrate, gemfib mouth gill, clofibrate and the like.
  • ACAT inhibition examples include Pakimibe, Abachimibe, Efuruchimibe, CS-505, SR-45023A, SMP-797, K-604, TS-962 and the like.
  • Antihypertensive drugs '' suppress the production of in vivo substances that increase blood pressure (hormones or proteins that increase circulating blood volume or hormones or hormones or proteins that have the effect of enhancing vasoconstriction or myocardial contraction).
  • an agent that lowers blood pressure by competing with the biological substance and is an angiotensin converting enzyme inhibitor hereinafter sometimes referred to as an ACE inhibitor
  • angiotensin II type 1 hereinafter referred to as an angiotensin II type 1
  • Receptor antagonists renin inhibitors
  • renin inhibitors NEP / ACE inhibitors
  • calcium channel antagonists ex 1 adrenergic receptor blockers, ⁇ -adrenergic receptor blockers or diuretics (mineralocorticoid receptor) Body antagonists) and the like.
  • antihypertensive drugs include the following drug groups.
  • ACE inhibitors examples include arasepril (European Patent No. 7477), benazepril (European Patent No. 72352), benazeprilat (European Patent No. 72352), captopril (U.S. Patent No. 4105776). , Seronapril (European Patent No. 229520), cilazapril (European Patent No. 94095), delapril (European Patent No. 51391), enalapril (European Patent No. 12401), enaprilat (European Patent No. 12401) ), Fuocinopril (European Patent No. 53902), Imidabril (European Patent No. 95163), Lisinobril (European Patent No.
  • ACE inhibitors are commercially available drugs, more preferably benazepril, enalapril, ricinobryl and the like. Active ingredients corresponding to these or each Pharmaceutically acceptable salts can be used as solvates used for crystallization, such as hydrates.
  • AT1 receptor antagonist examples include compounds selected from the group consisting of valsartan, oral sultan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, olmesartan, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Can be mentioned. More preferably, valsartan, candesartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used.
  • a “renin inhibitor” a corresponding non-peptide inhibitor, preferably 2 (S), 4 (S), 5 (S), 7 (S) -N- (3-amino-2, 2 -Dimethyl-3-oxopropyl) -2,7-di (1-methylethyl) -4-hydroxy-5-amino-8- [4-methoxy-3- (3-methoxy-propoxy) phenol] -octane Amides (aliskiren, specifically disclosed in European Patent Application Publication No. 678503), etc., preferably hemi-fumarate, dechixylene (European Patent Application Publication No. 173481), tellurachylene ( European Patent Application Publication No. 266950) and Zankylen (European Patent Application No. 229667), and aliskiren or its hemi-fumarate is particularly preferable.
  • Examples of the “NEP / ACE inhibitor” include omapatrilate, MDL100240, fasiditol, GW796406, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • calcium channel antagonist examples include a compound selected from the group consisting of verapamil, diphedipine, diltiazem, azel-dipine, lercadipine, and -tolendin force, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples of the “OC 1 adrenergic receptor blocker” include a compound selected from the group consisting of prazosin and terazosin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • doxazosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof are preferred.
  • Examples of the “13-adrenergic receptor blocker” include a compound selected from the group consisting of propanolol, betaxolol, and alcohol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound selected from the group consisting of propanolol, betaxolol, and alcohol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • diuretics include mineralocorticoid receptor antagonists such as spironolatatones and ebrerenone.
  • Diabetic complication treatment '' is a drug that treats chronic diseases associated with diabetes such as diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, or arteriosclerosis.
  • PLC- ⁇ Protein kinase C- ⁇
  • ATI receptor antagonists etc.
  • diabetic nephropathy drugs aldose reductase inhibitors as diabetic neuropathy Etc.
  • therapeutic agent for diabetic complications include the following drug groups.
  • PIC-18 inhibitor examples include ruboxistaurin (LY-333531).
  • aldose reductase inhibitor examples include epalrestat, fidarestat, zenarestat, AS-3201, NA-314, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Other therapeutic agents for diabetic complications include ALT-946, MCC-257, TAK-428, and TAK-128.
  • An ⁇ anti-obesity agent '' is a drug that suppresses inappropriate weight gain or increase in visceral fat.
  • Specific examples of the anti-obesity drug include the following drug groups.
  • “13 3 Adrenergic agonists” include YM-178, CL-316243 (Redale Laboratories), International Publication W099 / 29672, International Publication W098 / 32753, International Publication WO98 / 200 05, Examples include compounds disclosed in International Publication WO98 / 09625, International Publication W097 / 46556, International Publication W097 / 37646, and US Pat. No. 5,705,515.
  • lipase inhibitors examples include orlistat, cetiristat Kcetilistat, and ATL-962).
  • An antifeedant is a drug that suppresses appetite by antagonizing the ability to inhibit reuptake of serotonin and noradrenaline, or by antagonizing the cannabinoid receptor.
  • examples include tolamine (central appetite suppressive action), mazindol (trade name: Sanorex) or rimonabant.
  • Antiplatelet drug is a drug that suppresses platelet aggregation ability and suppresses thrombus formation by platelets, such as aspirin, clopidogrel, ticlovidin, dipyridamole, cilostazol, sarpodallate, ozadarel, prasdarrel, etc. Is mentioned.
  • the "anticoagulant” is a drug that suppresses the action of a coagulation factor and suppresses the formation of a thrombus, and examples thereof include squalin, ximelagatran, argatroban, low molecular heparin, MCC-977 and the like.
  • the active ingredients exemplified above can be present in each case as free forms and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • At least one active ingredient means one or more other active ingredients other than Compound 2.
  • Combination agent in the claims of the present application refers to compound 2, a salt of the compound with an organic or inorganic mono- or dibasic acid, or a solvate thereof, It is characterized by containing an “active ingredient”. Particularly preferred is a combination of a salt of Compound 2 with an organic or inorganic V, dibasic acid or a solvate thereof and metformin or voglibose.
  • the active ingredient may be contained in separate preparations as a plurality of preparations, or may be contained in the same preparation as one preparation.
  • “Simultaneous use” refers to a state in which a plurality of drugs or their active ingredients are administered to a patient substantially simultaneously, and preferably a plurality of drugs or their active ingredients are combined into one preparation, or 2 The above formulations are administered at least substantially simultaneously, eg, within about one hour of each other.
  • “Separate use” refers to a state in which a plurality of drugs or their active ingredients are administered to a patient in any order, and a plurality of drugs or their active ingredients can be administered at the same or different times. good. Specifically, after one is administered first, only the other is administered to the patient multiple times at regular intervals.
  • the pharmaceutical activity exhibited by the administration of the concomitant drug of the present invention is, for example, a known factor in the pharmaceutical industry. It can be verified by using corresponding pharmacological models.
  • One skilled in the art should be able to fully demonstrate the therapeutic indications and beneficial effects described above and below by selecting relevant animal test models.
  • the combination agent according to the present invention can be used, for example, for the prevention, delay of progression or treatment of diseases, symptoms and disorders selected from those mentioned above and below.
  • hyperglycemia hyperinsulinemia, diabetes, insulin-resistant glucose metabolism disorder, IGT status, fasting plasma glucose disorder status, obesity, diabetic retinopathy, diabetic nephrostopathy, glomerulosclerosis
  • diabetes or disorders '' such as hypertension, diabetic neuropathy and metabolic syndrome, and ⁇ high '' such as hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, coronary heart disease, vascular restenosis, endothelial dysfunction, obesity and decreased vascular compliance
  • hyperlipidemia hypertriglyceridemia
  • coronary heart disease vascular restenosis
  • endothelial dysfunction obesity and decreased vascular compliance
  • obesity decreased vascular compliance
  • the concomitant drug of the present invention comprises a salt of compound 2 with a monobasic or dibasic acid or a solvent thereof, and other antidiabetic drugs, HMG-Co A reductase inhibitors and antihypertensive drugs.
  • a salt of compound 2 with a monobasic or dibasic acid or a solvent thereof and other antidiabetic drugs, HMG-Co A reductase inhibitors and antihypertensive drugs.
  • a further advantage of the combination of the present invention is that the dosage can be reduced by using the combined individual agents at a low dose. For example, it is possible to reduce the frequency of application only by reducing the dosage and to reduce the occurrence of side effects. This advantage depends on the wishes and requirements of the patient being treated.
  • the concomitant drug of the present invention is for oral administration to a warm-blooded mammal and has the pharmacology listed above.
  • Actively active compounds can be included alone or together with a pharmaceutical carrier or the like.
  • the combination agent of the present invention contains the active compound in a ratio of about 0.1% to about 90%, preferably about 1% to about 80%. These are prepared in a manner known per se, for example using conventional mixing, granulating, coating, soluble koji or lyophilization processes.
  • an oral pharmaceutical composition may be prepared by combining the active compound with a solid excipient, granulating the resulting mixture, if desired, and adding appropriate auxiliary substances as desired, and then mixing the mixture or granules into tablets Alternatively, it can be obtained by processing into a sugar-coated tablet core or the like.
  • the dose when the concomitant drug of the present invention is administered to the target warm-blooded mammal varies depending on various factors, for example, the mode of administration, the species, age and Z of the warm-blooded mammal, or individual conditions. If it is an operator, it can be selected as appropriate.
  • a preferred dose is a therapeutically effective dose, particularly a commercially available dose.
  • the approximate daily dose is, for example, in the case of a patient weighing 75 kg, one of the compounds 2, a salt with a dibasic acid, or a solvate thereof Is administered at a daily dose of about 1 mg to about 360 mg, preferably about 1 mg to about 10 mg, more preferably about 1 mg to about 5 Omg, and other drugs are administered simultaneously or at any interval I can do it.
  • the insulin secretagogue is administered in a dosage range of about 0.01 mg to about 8 mg, preferably about 0.5 to about 6 mg.
  • a preferred dosage unit form is, for example, a tablet or capsule containing about 5 mg to about 120 mg of an HMG-CoA reductase inhibitor, preferably full-pasta.
  • a combination containing eg 20 mg, 40 mg or 80 mg (corresponding to the free acid) of flupastatin is administered eg once a day.
  • preferred dosage unit forms include, for example, tablets or capsules containing about 5 mg to about 20 mg, preferably 5 mg, 10 mg, 20 mg, more preferably 40 mg of benazepril.
  • a therapeutically effective amount of valsartan that can be administered to a patient eg, about 20 mg to about 20 mg to About 320 mg, preferably about 80 mg to about 320 mg.
  • Compound 3 is obtained by synthesizing Compound 2 synthesized in accordance with the production method of Example 222 described in the pamphlet of International Publication WO 02/14271. The hydrohydrate salt hydrate was used.
  • Test Example 1 Effect of compound 3, voglibose (a darcosidase inhibitor) and its combined use on blood glucose and insulin concentrations in the oral glucose tolerance test in rats with Zucker fatty (hereinafter referred to as ZF)
  • a sugar solution (mixing ratio 6: 3: 1) mixed with starch, sucrose, and ratatose was orally administered at a rate of 3.5 g / kg.
  • the administration volume of the sugar solution was 10 mL / kg.
  • Blood was collected over time, and plasma glucose and insulin concentrations were measured. The measurement results are shown in Figs.
  • Test Example 2 Combined effect of Compound 3 and metformin in oral glucose tolerance test in ZF rats (Test method)
  • the concomitant drug of the present invention is effective as a therapeutic and / or prophylactic agent for type 2 diabetes and diabetic complications and promotes development as a pharmaceutical product.

Abstract

 (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、(b)(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬、(iii)降圧薬、(iv)糖尿病性合併症治療薬、(v)抗肥満薬、(vi)抗血小板薬及び(vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分とを組み合わせてなる同時的又は分離的な使用のための併用剤。

Description

明 細 書
医薬の併用およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、 (a) 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無 機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、 （b)G)抗糖尿病薬、 GO脂質 低下薬、 GiO降圧薬、（iv)糖尿病性合併症治療薬、 (V)抗肥満薬、 (vi)抗血小板薬及び (vii)抗凝固薬カゝら選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩 並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分とを組 み合わせてなる同時的又は分離的な使用のための併用剤に関するものである。 背景技術
[0002] 糖尿病は、血液中のグルコース濃度 (血糖値)が異常に上昇した状態であり、糖尿病 性微小血管合併症に加え、虚血性心疾患等の動脈硬化性疾患の重要な危険因子 の一つである。
したがって、生活習慣の改善に加え、抗糖尿病薬を服用することにより、血糖値を適 切なレベルにコントロールすることが求められている。
[0003] 現在、種々の抗糖尿病薬が上巿され臨床現場で使用されている力 いずれの薬剤 も 1剤のみでは複雑な糖尿病の病態を十分に改善できず、糖尿病治療には複数の 薬剤の組み合わせが使用されて 、る。
[0004] 糖尿病治療時の代表的な併用薬として、スルホニル尿素 (以下、 SUと記すこともある )剤があるが、 SU剤は低血糖の危険があるので、複数の薬剤の併用時には、特に注 意を要する。また長期間の SU剤使用により、 |8細胞の疲弊を招くことが懸念されてい る。
[0005] 近年、糖代謝異常、脂質代謝異常、肥満及び高血圧等の複数の危険因子を重複 して発症することにより、動脈硬化性疾患のリスクが非常に高まることが注目されてい る。複数の危険因子を重複しているこの病態は、 "メタボリックシンドローム"あるいは" マルチプルリスクファクター症候群"として注目されている。この病態では、血糖値の コントロールに加え、高脂血症、高血圧及び肥満を治療する必要がある。さらに、こ れらの病態では、血液粘度の増加により血栓が生じやすくなつているので、血栓形成 を抑制する薬剤、すなわち、抗血小板薬や抗凝固薬も併用される場合がある。
[0006] 食事に伴い、消化管力も分泌されるグルカゴン様ペプチド- 1(以下、 GLP-1と記すこ ともある)、及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド (以下、 GIPと記すことも ある)は、強力なインスリン分泌促進作用を有する。しかしながら、 GLP-1及び GIPは、 ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (以下、 DPP-IVと記すこともある)により分解されるため 、生体内にお!、てその作用を十分に発揮できな 、可能性がある。
[0007] DPP-IV阻害薬は、 GLP-1及び GIPの分解を抑制することでインスリン分泌を促進し 、血糖低下作用を示すことから、 2型糖尿病治療薬として開発中である (非特許文献 1 参照)。
[0008] また、 DPP-IV阻害薬と他の抗糖尿病薬とを組み合わせて血糖制御を試みる治療 方法が知られている (特許文献 1,2参照)。さらに、最近、 DPP-IV阻害薬 LAF237とメト ホルミンの組み合わせによる血糖制御を臨床において検討した成績が報告された（ 非特許文献 2参照)。
[0009] しかし、これらの組み合わせは、 、ずれも DPP-IV阻害作用を有する特定の化合物 と他の抗糖尿病薬との組み合わせによるものであり、 DPP-IV阻害薬として 3-{(2S,4S)- 4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2 -ィルカルボ-ル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一な！ヽしニ塩基酸と の塩、又はそれらの溶媒和物と他の抗糖尿病薬との併用につ 、ての具体的な記載 は無ぐその組み合わせによる糖尿病の治療効果についても一切知られていなかつ た。
特許文献 1：国際公開 WO01/052825号パンフレット
特許文献 2：国際公開 WO01/097808号パンフレット
非特許文献 l : Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003, 12: 87—100 非特許文献 2 :Ahren Bら、 Diabetes Care. 2004, 27:2874-80
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0010] 本発明が解決しょうとする課題は、未だ確立されていない 2型糖尿病の治療のため の優れた医薬及びそれを使用した治療方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明の発明者等は上記に鑑み研究を行った結果、 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル -1 -フエニル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル} チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの 溶媒和物と、例えば、メトホルミン又はボグリボース等の抗糖尿病薬等とを併用するこ とにより適切な血糖コントロールが可能になることを見出した。さらに、これを詳細に検 討した結果、ボグリボース等の αダルコシダーゼ阻害薬との併用時には、インスリン 分泌を殆ど誘発することなぐ血糖低下作用を示すことも見出した。
発明の効果
[0012] 本発明の併用剤は、 2型糖尿病、糖尿病性合併症等の治療及び/又は予防薬とし て有効であり、例えば、ヒトに代表される温血哺乳類における高血糖症、高インスリン 血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性グルコース代謝障 害、耐糖能異常 (以下、 IGTと記すこともある)状態、空腹時血漿グルコース障害状態、 肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフ口パシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障 害、メタボリックシンドローム、冠動脈心疾患、慢性及び急性腎不全又は高血圧症等 の予防、進行遅延又は処置のために投与することが出来る。特に 3-{(2S,4S)-4-[4-(3 -メチル- 1-フエニル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ィルカ ルポ二ル}チアゾリジンと aダルコシダーゼ阻害薬との組み合わせは、インスリン分泌 を伴わずに血糖低下作用を示すことから、糖尿病に対する新しい治療方法を提供す るものである。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]ZFラットにおける経口糖負荷後の血漿中グルコース濃度上昇時間面積値に対 する化合物 3及びボグリボースの作用、並びに、化合物 3及びボグリボースの併用時 の作用を示す図である。各カラムは、平均値士標準誤差を示す。時間面積値は、糖 負荷後 60分間の血漿中グルコース濃度変化力 算出した。 * Pく 0.05 :化合物 3あるい はボグリボース単独 (2又は 3群)と併用 (4群)の比較 (Student' s t- test) [図 2]ZFラットにおける経口糖負荷後の血漿中インスリン濃度上昇時間面積値に対す る化合物 3及びボグリボースの作用、並びに、化合物 3及びボグリボースの併用時の 作用示す図である。各カラムは、平均値士標準誤差を示す。時間面積値は、糖負荷 後 60分間の血漿中インスリン濃度変化力 算出した。 * Pく 0.05 :化合物 3あるいはボ ダリボース単独 (2又は 3群)と併用 (4群)の比較 (Student' s t-test)
[図 3]ZFラットにおける経口糖負荷後の血漿中グルコース濃度上昇時間面積値に対 する化合物 3及びメトホルミンの作用、並びに、化合物 3及びメトホルミンの併用時の 作用示す図である。各カラムは、平均値士標準誤差を示す。時間面積値は、糖負荷 後 120分間の血漿中グルコース濃度変化力 算出した。 * Pく 0.05 :化合物 3あるいはメ トホルミン単独 (2又は 3群)と併用 (4群)の比較 (Student' s t-test)
発明を実施するための最良の形態
即ち、本発明は、以下の (1)ないし (12)に記載した併用剤及び (13)ないし (23)に記載 したの予防及び/または治療方法に関する。
(1) . (a) 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1 -ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一 な 、し二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、
(b)(i)抗糖尿病薬、（ii)脂質低下薬、（iii)降圧薬、（iv)糖尿病性合併症治療薬、 (V)抗肥 満薬、（vi)抗血小板薬及び (vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに 対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少な くとも 1種の有効成分とを組み合わせてなる同時的又は分離的な使用のための併用 剤。
(2) . (a) 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1 -ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一 な 、し二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物；
(b)(i)抗糖尿病薬、（ii)脂質低下薬、（iii)降圧薬、（iv)糖尿病性合併症治療薬、 (V)抗肥 満薬、（vi)抗血小板薬及び (vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに 対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少な くとも 1種の有効成分；並びに； (c)医薬上許容される担体を含む、同時的又は分離的な使用のための併用剤。
(3) . (b)が、（0抗糖尿病薬、 GO脂質低下薬及び GiO降圧薬力 選ばれる医薬の有効成 分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から 選択される少なくとも 1種の有効成分である前記 (1)又は (2)のいずれかに記載の併用 剤。
(4) .有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、ト シノレ酸、べシノレ酸、マレイン酸、ナフタレン- 1-スノレホン酸、ナフタレン- 2-スノレホン酸 、没食子酸又はカンファースルホン酸である前記 (1)な 、し (3)の 、ずれかに記載の併 用剤。
(5) .有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マ レイン酸、 2トシル酸、 2.5塩酸、 2ナフタレン- 1-スルホン酸、 2メシル酸、 3メシル酸又 は 2ナフタレン- 2-スルホン酸である前記 (1)な ヽし (4)の ヽずれかに記載の併用剤。
(6) .抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、イン スリンシグナル伝達経路モジユレータ、肝臓ダルコース生産調節異常に影響する化 合物を有効成分とする医薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる医薬の有効成分、そ れぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択さ れる少なくとも 1種の有効成分である前記 (1)ないし (5)のいずれかに記載の併用剤。
(7) .インスリン分泌促進薬力 スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素系インスリン分 泌促進薬、インクレチンホルモン又はナトリウムイオン グルコース共輸送体阻害薬 であり、
インスリン感受性増強薬力 チアゾリジンジオン誘導体、非グリタゾン型 PPAR yァゴ 二スト、 PPAR a l デュアルァゴ-スト、レチノイド X受容体ァゴ-スト又は 11 βヒドロ キシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 1阻害薬であり、
インスリンシグナル伝達経路モジユレ一タカ プロテインチロシンホスファターゼ阻害 薬、グルタミン-フルクトース -6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、抗糖尿病性非 小分子偽化合物、 GSK-3阻害薬、 JNK阻害薬又は ΙΚ |8阻害薬であり、
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬が、ビグアナ イド薬、グルコース— 6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース— 1,6-ビスホスファターゼ阻 害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホェノール ピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬又はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻 害薬であり、
糖質吸収阻害薬が、胃内容物排泄阻害薬又は Oダルコシダーゼ阻害薬である前記 (
6)記載の併用剤。
(8) .脂質低下薬が、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬、 HMG CoA還元酵素 阻害薬、陰イオン交換榭脂、コレステロール吸収阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬 、コレステリルエステル転送蛋白阻害薬、フイブリン酸誘導体、 LDL受容体活性の上 昇制御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び ACAT阻害薬力 成る群力 選択される、前 記 (1)な 、し (5)の 、ずれかに記載の併用剤。
(9) .降圧薬が、 ACE阻害薬、 ATI受容体拮抗薬、レニン阻害薬、 NEP/ACE阻害薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬、 a 1アドレナリン受容体遮断薬、 βアドレナリン受容体 遮断薬、利尿薬、エンドセリン変換酵素阻害薬及びエンドセリン受容体拮抗薬力ゝら成 る群力も選択される、前記 (1)ないし (5)のいずれかに記載の併用剤。
(10) .抗糖尿病薬が、グリメピリド、グリピジド、トルプタミド、クロ口プロパミド、トラザミド 、ァセトへキサミド、グリブリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、ェクセナチド、 NN-2211, CJC-1131、 ZP-10、 LY315902、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾ ン、 MCC-555、 G卜 262570、 JTT-501、ムラグリタザール、テサグリタザル、 LY-465608 、 LG100268, LGD1069、 BVT- 3498、 BVT- 2773、 BVT- 14225、 L- 783281、メトホルミ ン、 CS- 917、 BAY27- 9955、インスリン、アミリン、ァカルボース、ボグリボース、ミグリト ール、 T- 1095及び KGA2727、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和 物から成る群力 選択される少なくとも 1種の有効成分であり、
脂質低下薬力 インプリタピド、 JTT- 130、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタ チン、アトノレパスタチン、ピタパスタチン、セリバスタチン、フエノフイブラート、ゲムフィ ブロジル、クロフイブラート、コレスチミド（コレスチラン）、コレスチラミンレジン、コレス チポール、塩酸セべラマー、塩酸コレセベラム及びェゼチミブ、それらの医薬上許容 される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成 分であり、 降圧薬が、カプトプリル、フオシノプリル、ェナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベ ナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、ォマパトリラート、ファシドトリル、ィルべサ ルタン、口サルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン 、アムロジピンべシレート、二フエジピン、フエロジピン、ニトレンジピン、プロプラノロ 一ノレ、メトプロローノレ、ァテノロ一ノレ、力ノレベジローノレ、ベタキソローノレ、プラゾシン、テ ラゾシン、ドキサゾシン、スピロノラタトン及びェプレレノン、それらの医薬上許容される 塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であ り、
糖尿病性合併症治療薬が、ェパルレスタツト、フィダレスタツト、ゼナレスタツト、 AS-32 01、ルボキシスタウリン、 ALT-946, MCC-257, TAK-428及び TAK-128、それらの医 薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物力 成る群力 選択される少なくとも 1種 の有効成分であり、
抗肥満薬が、 YM-178, CL-316243,オルリスタツト、セチリスタツト、シブトラミン、マジ ンドール及びリモナバン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物か ら成る群力 選択される少なくとも 1種の有効成分であり、
抗血小板薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロビジン、ジピリダモール、シロスタゾ ール、サルポダレラート、ォザダレル及びプラスダレル、それらの医薬上許容される塩 並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であり、 抗凝固薬が、ヮーフアリン、キシメラガトラン、アルガトロバン、低分子へノ リン及び MC C-977,それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択 される少なくとも 1種の有効成分である、前記 (1)ないし (5)のいずれかに記載の併用剤
(11) . (b)が、メトホルミン及び αダルコシダーゼ阻害薬、それらの医薬上許容される塩 並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分である 前記 (1)な 、し (5)の 、ずれかに記載の併用剤。
(12) .高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリ ン抵抗性グルコース代謝障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース障害状態、 肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフ口パシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障 害、メタボリックシンドローム、冠動脈心疾患、慢性及び急性腎不全もしくは高血圧症 の予防、進行遅延又は処置のために、それらを予防、進行遅延又は処置を必要とす る温血哺乳類に投与することを特徴とする前記 (1)な!、し (11)の 、ずれかに記載の併 用剤。
(13) .インスリン分泌を伴わずに温血哺乳類の高血糖値を低下させる治療のために 投与することを特徴とする前記 (1)ないし (11)のいずれかに記載の併用剤。
(14) . (a) 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一 な 、し二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、
(b)(i)抗糖尿病薬、（ii)脂質低下薬、（iii)降圧薬、（iv)糖尿病性合併症治療薬、 (V)抗肥 満薬、（vi)抗血小板薬及び (vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに 対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少な くとも 1種の有効成分を投与することにより、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、 高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性グルコース代謝障害、耐糖能異常状 態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシ 一、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、冠動脈心疾患、慢 性及び急性腎不全又は高血圧症を予防及び Z又は治療する方法。
(15) . (b)が、（0抗糖尿病薬、 GO脂質低下薬及び GiO降圧薬力 選ばれる医薬の有効 成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群か ら選択される少なくとも 1種の有効成分である前記 (14)に記載の方法。
(16) .有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、 トシノレ酸、べシノレ酸、マレイン酸、ナフタレン- 1-スノレホン酸、ナフタレン- 2-スノレホン 酸、没食子酸又はカンファースルホン酸である前記 (14)または (15)に記載の方法。
(17) .有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マ レイン酸、 2トシル酸、 2.5塩酸、 2ナフタレン- 1-スルホン酸、 2メシル酸、 3メシル酸又 は 2ナフタレン- 2-スルホン酸である前記 (14)な!、し (16)の!、ずれかに記載の方法。
(18) .抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、ィ ンスリンシグナル伝達経路モジユレータ、肝臓グルコース生産調節異常に影響する 化合物を有効成分とする医薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる医薬の有効成分、 それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択 される少なくとも 1種の有効成分である前記 (14)ないし (17)のいずれかに記載の方法。
(19) .インスリン分泌促進薬力 スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素系インスリン分 泌促進薬、インクレチンホルモン又はナトリウムイオン グルコース共輸送体阻害薬 であり、
インスリン感受性増強薬力 チアゾリジンジオン誘導体、非グリタゾン型 PPAR yァゴ 二スト、 PPAR a l デュアルァゴ-スト、レチノイド X受容体ァゴ-スト又は 11 βヒドロ キシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 1阻害薬であり、
インスリンシグナル伝達経路モジユレ一タカ プロテインチロシンホスファターゼ阻害 薬、グルタミン-フルクトース -6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、抗糖尿病性非 小分子偽化合物、 GSK-3阻害薬、 JNK阻害薬又は ΙΚ |8阻害薬であり、
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬が、ビグアナ イド薬、グルコース— 6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース— 1,6-ビスホスファターゼ阻 害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホェノール ピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬又はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻 害薬であり、
糖質吸収阻害薬が、胃内容物排泄阻害薬又は Oダルコシダーゼ阻害薬である前記 ( 18)の方法。
(20) .脂質低下薬が、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬、 HMG CoA還元酵素 阻害薬、陰イオン交換榭脂、コレステロール吸収阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬 、コレステリルエステル転送蛋白阻害薬、フイブリン酸誘導体、 LDL受容体活性の上 昇制御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び ACAT阻害薬力 成る群力 選択される、前 記 (14)ないし (17)のいずれかに記載の方法。
(21) .降圧薬が、 ACE阻害薬、 ATI受容体拮抗薬、レニン阻害薬、 NEP/ACE阻害薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬、 a 1アドレナリン受容体遮断薬、 βアドレナリン受容体 遮断薬、利尿薬、エンドセリン変換酵素阻害薬及びエンドセリン受容体拮抗薬力ゝら成 る群力も選択される、前記 (14)ないし (17)のいずれかに記載の方法。 (22).抗糖尿病薬力 グリメピリド、グリピジド、トルプタミド、クロ口プロパミド、トラザミド、 ァセトへキサミド、グリブリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、ェクセナチド、 N N-2211, CJC-1131、 ZP-10、 LY315902、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾ ン、 MCC-555、 G卜 262570、 JTT-501、ムラグリタザール、テサグリタザル、 LY-465608 、 LG100268, LGD1069、 BVT- 3498、 BVT- 2773、 BVT- 14225、 L- 783281、メトホルミ ン、 CS- 917、 BAY27- 9955、インスリン、アミリン、ァカルボース、ボグリボース、ミグリト ール、 T- 1095及び KGA2727、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和 物から成る群力 選択される少なくとも 1種の有効成分であり、
脂質低下薬力 インプリタピド、 JTT- 130、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタ チン、アトノレパスタチン、ピタパスタチン、セリバスタチン、フエノフイブラート、ゲムフィ ブロジル、クロフイブラート、コレスチミド（コレスチラン）、コレスチラミンレジン、コレス チポール、塩酸セべラマー、塩酸コレセベラム及びェゼチミブ、それらの医薬上許容 される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成 分であり、
降圧薬が、カプトプリル、フオシノプリル、ェナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベ ナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、ォマパトリラート、ファシドトリル、ィルべサ ルタン、口サルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン 、アムロジピンべシレート、二フエジピン、フエロジピン、ニトレンジピン、プロプラノロ 一ノレ、メトプロローノレ、ァテノロ一ノレ、力ノレベジローノレ、ベタキソローノレ、プラゾシン、テ ラゾシン、ドキサゾシン、スピロノラタトン及びェプレレノン、それらの医薬上許容される 塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であ り、
糖尿病性合併症治療薬が、ェパルレスタツト、フィダレスタツト、ゼナレスタツト、 AS-32 01、ルボキシスタウリン、 ALT-946, MCC-257, TAK-428及び TAK-128、それらの医 薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物力 成る群力 選択される少なくとも 1種 の有効成分であり、
抗肥満薬が、 YM-178, CL-316243,オルリスタツト、セチリスタツト、シブトラミン、マジ ンドール及びリモナバン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物か ら選択される少なくとも 1種の有効成分であり、
抗血小板薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロビジン、ジピリダモール、シロスタゾ ール、サルポダレラート、ォザダレル及びプラスダレル、それらの医薬上許容される塩 並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であり、 抗凝固薬が、ヮーフアリン、キシメラガトラン、アルガトロバン、低分子へノ リン及び MC
C-977,それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択 される少なくとも 1種の有効成分である、前記 (14)ないし (17)のいずれかに記載の方法
(23). (b)が、メトホルミン及び αダルコシダーゼ阻害薬、それぞれに対する医薬上許 容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効 成分である前記 (14)な 、し (17)の 、ずれかに記載の方法。
[0015] 本明細書における用語の定義を以下に記すが、以下の定義は本発明の範囲を限 定するものではない。
「3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン (以下、化合物 2と記す)」は下記化学式 (2) で表される化合物である。
[0016] [化 1]
Figure imgf000012_0001
[0017] 化合物 2の 3塩酸塩は、国際公開 WO02/14271号パンフレットの実施例 222に記載さ れている合成方法に準じて製造することができる。また、このものは適当な塩基を用 いて化合物 2にすることができる。本発明の併用剤の有効成分である化合物 2、該化 合物と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物は、化合 物 2を定法に従って種々の新規な塩形態としたものである。
「一ないし二塩基酸」とは、 1ないし 2つのプロトンを供与しうる酸であり、当該一ないし 二塩基酸は有機酸であっても無機酸であってもよ ヽ。「有機もしくは無機の一な 、し 二塩基酸」としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、べシル酸、マレイ ン酸、ナフタレン- 1-スルホン酸、ナフタレン- 2-スルホン酸、没食子酸、又はカンファ ースルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、メシル酸、ト シル酸、ナフタレン- 1-スルホン酸、又は 2-ナフタレン- 2-スルホン酸等が挙げられる
「溶媒和物」とは、溶媒の結合した化合物であり、溶媒が水の場合、特に水和物と記 すこともある。本発明の併用剤における有効成分としての塩は、任意の溶媒和物とし て存在しても良ぐ水和物がより好ましい。
「抗糖尿病薬」とは、インスリン等の生体内物質そのものを有効成分とする薬剤、脾臓 β細胞からのインスリン分泌を促すインスリン分泌促進薬、損なわれたインスリン反応 性を回復させることによりインスリン感受性を向上させるインスリン感受性増強薬又は インスリンシグナル伝達経路モジユレータ、肝臓ダルコース生産調節異常に影響する 化合物を有効成分とする医薬及び消化管力 の糖質の吸収を阻害する糖質吸収阻 害薬等を意味する。
具体的には、生体内物質そのものを有効成分とする薬剤 [インスリン等]、インスリン 分泌促進薬 [スルホ-ル尿素剤、非スルホ-ル尿素系インスリン分泌促進薬、インクレ チンホルモン、ナトリウムイオン—グルコース共輸送体 (以下、 SGLTと記すこともある） 阻害薬等]、インスリン感受性増強薬 [チアゾリジンジオン誘導体 (以下、グリタゾンと記 すこともある)、非グリタゾン型 PPAR yァゴ-スト、 PPAR a / γデュアルァゴ-スト、レ チノイド X受容体 (以下、 RXRと記すこともある)ァゴニスト、 11 βヒドロキシステロイドデヒ ドロゲナーゼタイプ 1(以下、 11 jS -HSDlと記すこともある)阻害薬等]、インスリンシグナ ル伝達経路モジユレータ [プロテインチロシンホスファターゼ (以下、 PRPaseと記すこと もある)の阻害薬、グルタミン-フルクトース -6-リン酸アミドトランスフェラーゼ (以下、 GF ATと記すこともある)の阻害薬、抗糖尿病性非小分子偽化合物、 GSK-3の阻害薬、 J NKの阻害薬、 IK j8の阻害薬等]、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を 有効成分とする医薬 [ビグアナイド薬、グルコース- 6-ホスファターゼ (G6Pase)の阻害 薬、フルクトース- 1,6-ビスホスファターゼ (F- 1,6- BPase)の阻害薬、グリコーゲンホスホ リラーゼ (以下、 GPと記すこともある)の阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホエノ 一ルビルビン酸カルボキシキナーゼ (以下、 PEPCKと記すこともある)の阻害薬、ピル ビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ (以下、 PDHKと記すこともある)阻害薬等]、糖質吸 収阻害薬 [胃内容物排泄阻害薬、 aダルコシダーゼ阻害薬等]等が挙げられる。 生体内物質そのものを有効成分とする薬剤の具体的な例のうち、「インスリン等」と しては、ベルリンスリン (Berlinsulin、ベルリン一へミー)、ノヽミンスリン (Huminsulin、ィー ライ'リリー)、インスリン 'ァクトラピッド (Insulin Actrapid、ノボ'ノルデイスク)、又はインス マン (Insuman、アベンテイス)等が挙げられる。
インスリン分泌促進薬の具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
「スルホ-ル尿素剤」としては、グリメピリド、ダリピリド、トルプタミド、クロ口プロパミド、ト ラザミド、ァセトへキサミド、 4-クロ口- N-[(l-ピロリジ -ルァミノ)カルボ-ル]-ベンゼン スルホンアミド (グリコピラミド)、ダリベンクラミド (グリブリド)、ダリクラジド、トブチル- 3-メ タ-リル尿素、カルプタミド、ダリボヌリド、グリピジド、グリキドン、ダリソキセピド、グリブ チアゾール、ダリブゾール、ダリへキサミド、グリミジン、ダリピナミド、フ ンブタミド、トリ ルシクラミド等又はそれらの医薬上許容される塩類が挙げられる。
「非スルホニル尿素系インスリン分泌促進薬」としては、ナテグリニド、ミチグリニド、レ パグリニド等又はそれらの医薬上許容される塩類が挙げられる。
「インクレチンホルモン」としては、 GLP-1、及び GLP-1ァゴ-スト等が挙げられる。ここ で、「GLP-1」とは、例えば米国特許第 5705483号公報に記載されているインスリン分 泌増強タンパク質である。また、「GLP-1ァゴ-スト」とは、特に米国特許第 5120712号 、米国特許第 5118666号及び米国特許第 5512549号各号公報及び国際公開 W091/ 11457号パンフレットに開示されている GLP-1(7-36)NH2の変異型及び類似体等を意 味する。特に GLP- 7-37)のような化合物であって、 Arg36のカルボキシ末端アミド官 能基が GLP-1(7-36)NH2分子の 37位にある Glyにより置換されて 、る化合物、その変 異型及びその類似体、例えば GLN9- GLP- 1(7- 37)、 D- GLN9- GLP- 1(7- 37)、ァセチ ル LYS9- GLP- 1(7- 37)、 LYS18- GLP- 1(7- 37)及び、特に GLP- 1(7- 37)OH、 VAL8- GL P— 1(7— 37)、 GLY8— GLP— 1(7— 37)、 THR8— GLP— 1(7— 37)、 MET8— GLP— 1(7— 37)及び 4— イミダゾプロピオニル -GLP-1を包含する。また、特に好ましくは、ェクセナチド、 NN-2 211、 CJC- 1131、 ZP- 10又は LY315902等が挙げられる。 「ナトリウムイオン—グルコース共輸送体 (SGLT)阻害薬」としては、 T-1095又は KGA2 727等が挙げられる。
インスリン感受性増強薬のより具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。 「チアゾリジンジオン誘導体 (グリタゾン)」としては、ィサグリタゾン、（S)-((3,4-ジヒドロ- 2 - (フエ-ル-メチル) -2H-1-ベンゾピラン- 6-ィル)メチル -チアゾリジン- 2,4-ジオン (ェ ングリタゾン)、 5-{[4-(3-(5-メチル - 2-フエ-ル- 4-ォキサゾリル)- 1-ォキソプロピル)- フエ-ル] -メチル}-チアゾリジン- 2,4-ジオン (ダルグリタゾン)、 5-{[4-(1-メチル -シクロ へキシル)メトキシ]-フエ-ル}メチル) -チアゾリジン- 2,4-ジオン (シグリタゾン)、 5-{[4-(2 - (1-インドリル)エトキシ)フエ-ル]メチル } -チアゾリジン- 2,4-ジオン (DRF2189)、 5- {4- [ 2-(5-メチル -2-フエニル- 4-ォキサゾリル)-エトキシ]ベンジル }-チアゾリジン- 2,4-ジォ ン (BM- 13.1246), 5-(2-ナフチルスルホ -ル) -チアゾリジン- 2 ,4-ジオン (AY-31637)、 ビス {4-[(2,4-ジォキソ- 5-チアゾリジ-ル)メチル]フエ-ル}メタン (YM268)、 5-{4-[2-(5- メチル -2-フエニル- 4-ォキサゾリル)- 2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル }-チアゾリジン- 2, 4-ジオン (AD-5075)、 5-[4-(1-フエ-ル- 1-シクロプロパンカルボ-ルァミノ)-ベンジル ] -チアゾリジン- 2,4-ジオン (DN- 108)、 5- {[4- (2- (2,3-ジヒドロインドール- 1-ィル)ェトキ シ)フエ-ル]メチル } -チアゾリジン- 2,4-ジオン、 5- [3- (4-クロ口-フエ-ル)] -2-プロピ- ル]- 5-フエ-ルスルホ -ル)チアゾリジン- 2,4-ジオン、 5- [3- (4-クロ口フエ-ル)] -2-プ 口ピ-ル ]-5- (4-フルオロフェ -ル-スルホ -ル)チアゾリジン- 2,4-ジオン、 5- {[4- (2- (メ チル- 2-ピリジ-ル -ァミノ)エトキシ)フエ-ル]メチル }-チアゾリジン- 2,4-ジオン (口シグ リタゾン)、 5- {[4- (2- (5-ェチル -2-ピリジル)エトキシ)フエ-ル]-メチル } -チアゾリジン- 2 ,4-ジオン (ピオグリタゾン)、 5- {[4- ((3,4-ジヒドロ- 6-ヒドロキシ- 2,5,7,8-テトラメチル- 2 H-1-ベンゾピラン- 2-ィル)メトキシ)-フエ-ル] -メチル}-チアゾリジン- 2,4-ジオン (トロ グリタゾン)、 5-[6-(2-フルォ口-ベンジルォキシ)ナフタレン- 2-ィルメチル] -チアゾリジ ン -2,4-ジォン(\^じ-555)、 5-{[2-(2-ナフチル) -ベンゾォキサゾール -5-ィル] -メチル }チアゾリジン- 2,4-ジオン (T- 174)又は 5-(2,4-ジォキソチアゾリジン- 5-ィルメチル) -2- メトキシ- N-(4-トリフルォロメチル-ベンジル)ベンズアミド (KRP297)等が挙げられる。よ り好ましくは、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はトログリタゾン等が挙げられ る。 「非グリタゾン型 PPAR yァゴ-スト」としては、 N-(2-ベンゾィルフエ-ル)- L-チロシン 類似体が挙げられ、より具体的には、 GI-262570又は JTT501等が挙げられる。
rpPAR a l デュアルァゴニスト」とは、同時に PPAR γ及び PPAR aァゴニストである 化合物を意味し、好ましい PPAR γ /PPAR αデュアルァゴ-ストとしては、ムラグリタザ ール、テサグリタザル、ナベグリタザル、 LY-465608、 ω - [(ォキソキナゾリ-ルアルコ キシ)フエニル]アルカノエート及びそれらの類似体、米国特許第 6054453号公報の実 施例 22に記載された化合物 ΝΝ622や、化合物 DRF-554158(DRF4158とも称される)及 び化合物 NC-2100(Fukui、 Diabetes 2000、 49(5)、 759-767)等が挙げられる。
「レチノイド X受容体 (RXR)ァゴ-スト」とは、当業者に公知の検定法 (米国特許第 4981 784号、米国特許第 5071773号、米国特許第 5298429号及び米国特許第 5506102号 各号公報、国際公開 WO89/05355号、国際公開 WO91/06677号、国際公開 WO92/0 5447号、国際公開 W093/11235号及び国際公開 WO95/18380号各号パンフレット等 に記載)や、「コトランスフエクシヨン」又は「シス-トランス」検定法等により測定されたと ころによると、 RXRホモ二量体又はへテロ二量体と組み合わせたとき、 RXRの転写調 節活性を増加させる化合物又は組成物をいう。それらには、 RARよりも RXRを優先的 に活性ィ匕する化合物 (すなわち、 RXR特異的ァゴニスト)並びに RXR及び RARを両方と も活性ィ匕する化合物 (すなわちパンァゴニスト)が含まれる。また、ある種の細胞状況 で他のものではなく RXRを活性ィ匕する化合物 (すなわち部分的ァゴ-スト)も含まれる
「RXRァゴ-スト」としては、米国特許第 5399586号及び米国特許第 5466861号各号公 報、国際公開 WO96/05165号、国際公開 WO94/15901号、国際公開 W093/11755号 、国際公開 WO94/15902号及び国際公開 W093/21146号各号パンフレットに開示さ れたィ匕合物等が挙げられる。
「RXR特異的ァゴ-スト」としては、 2-[1-(3,5,5,8,8-ぺンタメチル-5,6,7,8-テトラヒド 口- 2-ナフチル) -シクロプロピル]ピリジン- 5-カルボン酸 (LG100268)、 4-[(3,5,5,8,8-ぺ ンタメチル -5,6,7,8-テトラヒドロ- 2-ナフチル) -2-カルボ-ル]-安息香酸 (LGD1069)、 それらの類似体、それらの誘導体及びそれらの医薬上許容される塩類等が挙げられ る。なお、 LG100268および LGD1069の構造及び合成は、 Boehm et al.， J.Med.Chem. 38, 3146-3155、 1995に開示されている。
[0021] 「パンァゴ-スト」としては、ァリトレチノイン (パンレチン)、それらの類似体、それらの 誘導体及びそれらの医薬上許容される塩類等が挙げられる。
[0022] 「11 βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 1阻害薬」としては、 BVT-3498、 B VT-2773, BVT-14225又は米国特許第 6849636号公報、国際公開 WO2003/65983 号、国際公開 WO2003/104208号、国際公開 WO2004/106294号、国際公開 WO2005 /16877号、国際公開 WO2004/11410号、国際公開 WO2004/33427号、国際公開 WO 2004/41264号、国際公開 WO2004/56745号、国際公開 WO2004/65351号、国際公 開 WO2004/89471号、国際公開 WO2004/89896号及び国際公開 WO2005/44192号 各号パンフレットに開示されたィ匕合物等が挙げられる。
インスリンシグナル伝達経路モジユレータの具体的な例として、下記の各薬物群が挙 げられる。
[0023] 「プロテインチロシンホスファターゼ (PTPase)の阻害薬」としては、米国特許第 60573 16号及び米国特許第 6001867号各号公報、国際公開 W099/58518号、国際公開 W 099/58522号、国際公開 W099/46268号、国際公開 W099/46267号、国際公開 WO 99/46244号、国際公開 W099/46237号、国際公開 W099/46236号及び国際公開 W 099/15529号各号パンフレットに開示されたィ匕合物等が挙げられる。
[0024] 「グルタミン-フルクトース -6-リン酸アミドトランスフェラーゼ (GFAT)の阻害薬」として は、 Mol.Cell.Endocrinol.1997, 135(1), 67-77に開示された化合物等が挙げられる。
[0025] 「抗糖尿病性非小分子偽化合物」としては、 Science 1999, 284, 974-97、特に L-78 3281、 CLX-901及び国際公開 W099/58127号パンフレットに開示された化合物等が 挙げられる。
[0026] 「GSK-3の阻害薬」としては、国際公開 WOO00/21927号及び国際公開 W097/418 54号各号パンフレットに開示されたィ匕合物等が挙げられる。
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬の具体的な 例として、下記の各薬物群が挙げられる。
[0027] 「ビグアナイド薬」としては、メトホルミン、ブホルミン又はフェンホルミン等が挙げられ る。 「グルコース- 6-ホスファターゼ (G6Pase)の阻害薬」としては、 G6Paseの活性を低減ィ匕 又は阻害することにより肝臓糖新生を低減化又は阻害する化合物又は組成物等を いう。好ましい化合物の例としては、国際公開 WO00/14090号、国際公開 WO99/400 62号及び国際公開 WO98/40385号各号パンフレット、欧州特許第 682024号公報並 びに Diabetes 1998, 47, 1630-1636に開示された化合物等が挙げられる。
「フルクトース- 1,6-ビスホスファターゼ (F- 1,6- BPase)の阻害薬」としては、 F- 1,6- BPas eの活性を低減ィ匕又は阻害することにより肝臓糖新生を低減ィ匕又は阻害する化合物 又は組成物等をいう。好ましい化合物の例としては、 CS-917、国際公開 WO00/1409 5号、国際公開 W099/47549号、国際公開 W098/39344号、国際公開 W098/39343 号及び国際公開 W098/39342号各号パンフレットに開示された化合物等が挙げられ る。
「グリコーゲンホスホリラーゼ (GP)の阻害薬」としては、 GPの活性を低減ィ匕又は阻害す ることにより肝臓糖新生を低減ィ匕又は阻害する化合物又は組成物等をいう。好ましい 化合物の例としては、欧州特許第 978279号、米国特許第 5998463号及び欧州特許 第 846464号各号公報、国際公開 W099/26659号、国際公開 WO97/31901号、国際 公開 W096/39384号及び国際公開 W096/39385号各号パンフレット並びに Proc. Na tl. Acad. Sci USA 1998, 95, 1776-1781に記載された CP-91149等が挙げられる。 「グルカゴン受容体拮抗薬」としては、国際公開 WO98/04528号パンフレットに記載さ れた化合物等、特に BAY27-9955が挙げられ、また、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992 , 2, 915-918に開示されたィ匕合物等が挙げられる。より具体的には、 CP-99711、 J. M ed. Chem. 1998, 41, 5150- 5157に記載された化合物、 NNC92- 1687、 J. Biol. Chem . 1999, 274, 8694-8697に記載された化合物、 L-168049、米国特許第 5880139号及 び米国特許第 5776954号各号公報、国際公開 WO99/01423号、国際公開第 98/221 09号、国際公開第 98/22108号、国際公開第 98/21957号及び国際公開第 97/16442 号各号パンフレットに開示されたィ匕合物等が挙げられる。
「ホスホェノールピルビン酸カルボキシキナーゼ (PEPCK)の阻害薬」としては、 PEPCK の活性を低減ィヒ又は阻害することにより、肝臓糖新生を低減ィヒ又は阻害する化合物 又は組成物等をいう。好ましい化合物としては、米国特許第 6030837号各号公報及 び Mol. Biol. Diabetes 1994, 2, 283-99に開示された化合物等が挙げられる。
「ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ (PDHK)阻害薬」としては、 Aicher et al.， J. Me d. Chem. 1999, 42, 2741-2746により開示された化合物等が挙げられる。
糖質吸収阻害薬の具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
[0028] 「胃内容物排泄阻害薬」としては、 CCK- 8、及び Diabetes Care 1998, 21 , 897-893 に開示されたィ匕合物等が挙げられ、特にアミリン及びその類似体、例えば、プラムリ ンチド等が好ましい。アミリンは、例えば 0. G. Kolterman et al.， Diabetologia 1996, 3 , 492-499に記載されている。
[0029] 「 atダルコシダーゼ阻害薬」としては、ボグリボース、ァカルボース又はミグリトール 等が挙げられる。ミグリトールは、米国特許第 4639436号公報に記載されている。ミグ リトールは、例えば商標名ジァスタボール 50(DIASTABOL、登録商標)で市販されて いる形態で投与され得る。
[0030] 「脂質低下薬」とは、血中におけるコレステロール (特に、 LDL-コレステロール)及び 中性脂肪を低下させ、及び Z又は、血中 HDLを上昇させる薬剤であり、具体的には 、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白 (以下、 MTPと記すこともある)阻害薬、 HMG CoA 還元酵素阻害薬、陰イオン交換榭脂、コレステロール吸収阻害薬、スクアレン合成酵 素阻害薬、コレステリルエステル転送蛋白阻害薬、フイブリン酸誘導体、 LDL受容体 活性の上昇制御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬又は ACAT阻害薬等が挙げられる。 脂質低下薬の具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
「MTP阻害薬」としては、インプリタピド (BAY- 13- 9952)、 CP- 346086、 JTT- 130、 BMS- 212122又は GR- 328713等が挙げられる。
「HMG CoA還元酵素阻害薬」としては、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチ ン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、セリバスタチン、イタバスタチ ン、ビサスタチンであり、好ましいのは、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン 又はその医薬上許容される塩等が挙げられる。
「陰イオン交換榭脂」としては、コレスチミド (コレスチラン)、コレスチラミンレジン、コレ スチポール、塩酸セべラマー、塩酸コレセベラム等が挙げられる。
「コレステロール吸収阻害薬」としては、ェゼチミブ等が挙げられる。 「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、 TAK-475等が挙げられる。
「コレステリルエステル転送蛋白阻害薬」としては、 JTT-705等が挙げられる。
「フイブリン酸誘導体」としては、市販されている薬剤が好ましぐより好ましくは、フエノ フイブラート、ゲムフイブ口ジル、クロフイブラート等である。
「ACAT阻害」としては、パクチミべ、アバチミべ、ェフルチミべ、 CS- 505、 SR-45023A 、 SMP-797, K-604、 TS-962等が挙げられる。
「降圧薬」とは、血圧を上昇させる生体内物質 (循環血液量を増カロさせるホルモンも しくはたんぱく質又は血管収縮もしくは心筋収縮を増強する作用を有するホルモンも しくはたんぱく質等)の生成を抑制するか、又は、該生体物質と競合することにより血 圧を低下させる薬剤であり、アンジォテンシン変換酵素阻害薬 (以下、 ACE阻害薬と 記すこともある)、アンジォテンシン IIタイプ 1 (以下、 ATIと記すこともある）受容体拮抗 薬、レニン阻害薬、 NEP/ACE阻害薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、 ex 1アドレナリン 受容体遮断薬、 β -アドレナリン受容体遮断薬又は利尿薬 (ミネラルコルチコイド受容 体拮抗薬)等が挙げられる。
降圧薬の具体的な例として、下記の各薬物群が上げられる。
「ACE阻害薬」としては、ァラセプリル (欧州特許第 7477号公報)、べナゼプリル (欧州 特許第 72352号公報)、べナゼプリラット (欧州特許第 72352号公報)、カプトプリル (米 国特許第 4105776号公報)、セロナプリル (欧州特許第 229520号公報)、シラザプリル（ 欧州特許第 94095号公報)、デラプリル (欧州特許第 51391号公報)、ェナラプリル (欧 州特許第 12401号公報)、ェナプリラット (欧州特許第 12401号公報)、フオシノプリル (欧 州特許第 53902号公報)、イミダブリル (欧州特許第 95163号公報)、リシノブリル (欧州 特許第 12401号公報)、モベルチプリル (南アフリカ特許第 82/3779号公報)、ぺリンド プリル (欧州特許第 49658号公報)、キナプリル (欧州特許第 49605号公報)、ラミプリル ( 欧州特許第 79022号公報)、スピラプリル (欧州特許第 50800号参照)、テモカプリル (欧 州特許第 161801号)、及びトランドラプリル (欧州特許第 551927号公報)力も成る群か ら選択される化合物又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。好 ましい ACE阻害薬は市販されている薬剤であり、より好ましくはべナゼプリル、ェナラ プリル、リシノブリル等である。これらに対応する有効成分又はそれぞれに対する医 薬上許容される塩類は、結晶化に使用される溶媒和物、例えば水和物として使用さ れ得る。
「AT1受容体拮抗薬」としては、バルサルタン、口サルタン、カンデサルタン、ェプロサ ルタン、ィルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、オルメサルタ ンから成る群から選択される化合物又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が 挙げられる。より好ましくは、バルサルタン、カンデサルタン又はそれぞれに対する医 薬上許容される塩等が挙げられる。
「レニン阻害薬」としては、特に非ペプチド系の対応する阻害薬、好ましくは 2(S),4(S), 5(S), 7(S)-N-(3-ァミノ- 2 , 2-ジメチル- 3-ォキソプロピル)- 2 , 7-ジ (1-メチルェチル )- 4-ヒ ドロキシ- 5-ァミノ- 8- [4-メトキシ- 3- (3-メトキシ -プロボキシ)フエ-ノレ]-オクタンアミド（ アリスキレン、欧州特許出願公開第 678503号公報に具体的に開示されている)等で あり、好ましくはそのへミ-フマル酸塩、デチキレン (欧州特許出願公開第 173481号公 報)、テルラキレン (欧州特許出願公開第 266950号公報)、及びザンキレン (欧州特許 出願第 229667号公報)が挙げられ、特に好ましくは、アリスキレン又はそのへミ-フマ ル酸塩等が挙げられる。
「NEP/ACE阻害薬」としては、ォマパトリラート、 MDL100240,ファシドトリル、 GW7964 06又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。
「カルシウムチャネル拮抗薬」としては、ベラパミル、二フエジピン、ジルチアゼム、ァ ゼル-ジピン、レルカ-ジピン、 -トレンジピン力 成る群から選択される化合物又は それぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。好ましくは、アムロジピンベ シレート、二フエジピン及びフエロジピン又はそれぞれに対する医薬上許容される塩 等である。
「 OC 1アドレナリン受容体遮断薬」としては、プラゾシン及びテラゾシン力も成る群から 選択される化合物又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。好ま しくは、ドキサゾシン又はその医薬上許容される塩等である。
「 13アドレナリン受容体遮断薬」としては、プロパノロール、ベタキソロール、ァテノロ一 ルから成る群から選択される化合物又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が 挙げられる。好ましくは、メトプロロール、ァテノロール及びカルベジロール又はそれ ぞれに対する医薬上許容される塩等である。
「利尿薬」としては、スピロノラタトン、エブレレノン等のミネラルコルチコイド受容体拮 抗薬等が挙げられる。
「糖尿病性合併症治療薬」とは、糖尿病性網膜症、糖尿病性病腎症、糖尿病性神経 障害、又は動脈硬化症等、糖尿病に合併する慢性疾患を治療する薬剤であり、糖尿 病性神経障害及び糖尿病性網膜症治療薬としてプロテインキナーゼ C- β (PKC- β )阻害薬等が、糖尿病性腎症治療薬として上述の ATI受容体拮抗薬等が、糖尿病性 神経障害としてアルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療薬の具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
「PKC- 18阻害薬」としては、ルボキシスタウリン (LY-333531)等が挙げられる。
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ェパルレスタツト、フィダレスタツト、ゼナレスタ ット、 AS-3201, NA-314又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。 その他の糖尿病性合併症治療薬としては ALT-946、 MCC-257, TAK-428、 TAK-12 8等が挙げられる。
「抗肥満薬」とは、不適切な体重の増加、又は、内蔵脂肪の増加を抑制する薬剤で あり、 j8 3アドレナリン作動性ァゴ-スト、リパーゼ阻害薬、セロトニン再取り込み阻害 薬 (本明細書においてセロトニン再取り込み阻害薬はドパミン再取り込み阻害薬を包 含する)、甲状腺受容体ァゴ-スト、 aP2阻害薬又は摂食抑制薬等が挙げられる。 抗肥満薬の具体的として、下記の各薬物群が挙げられる。
「 13 3アドレナリン作動性ァゴ-スト」としては、 YM- 178、 CL- 316243(リデール 'ラボラト リーズ)、国際公開 W099/29672号、国際公開 W098/32753号、国際公開 WO98/200 05号、国際公開 WO98/09625号、国際公開 W097/46556号及び国際公開 W097/37 646号各号公報並びに米国特許第 5705515号公報に開示された化合物等が挙げら れる。
「リパーゼ阻害薬」としては、オルリスタツト、セチリスタツ Kcetilistat、 ATL-962)等が挙 げられる。
摂食抑制薬とは、セロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害する力、又は、カン ナビノイド受容体を拮抗することにより食欲を抑制する薬剤であり、具体的には、シブ トラミン (中枢性食欲抑制作用)、マジンドール（商品名：サノレックス)又はリモナバン 等が挙げられる。
[0033] 「抗血小板薬」とは、血小板の凝集能を抑制し、血小板による血栓の形成を抑制す る薬剤であり、アスピリン、クロピドグレル、チクロビジン、ジピリダモール、シロスタゾー ル、サルポダレラート、ォザダレル、プラスダレル等が挙げられる。
[0034] 「抗凝固薬」とは、凝固因子の働きを抑制し、血栓の形成を抑制する薬剤であり、ヮ ーフアリン、キシメラガトラン、アルガトロバン、低分子へパリン、 MCC-977等が挙げら れる。上記に例示した有効成分はそれぞれの場合にお!、て遊離形態及び医薬上許 容される塩又はそれらの溶媒和物として存在しうる。
[0035] 「少なくとも 1種の有効成分」とは、化合物 2以外の、他の有効成分の 1又はそれ以上
、好ましくは 2又は 3群力 の 1種又はそれ以上、好ましくは 2種又は 3種の有効成分を 意味する。
[0036] 本願の特許請求の範囲における「併用剤」とは、化合物 2、該化合物と有機もしくは 無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、上記「少なくとも 1種の有 効成分」を含むことを特徴とする。特に好ましくは、化合物 2と有機もしくは無機の一な V、し二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、メトホルミン又はボグリボースとの組み 合わせが挙げられる。
本願発明の併用剤において、その有効成分は、複数の製剤として別々の製剤に含 まれるものであっても、 1つの製剤として同一の製剤に含まれるものであっても良い。 「同時的な使用」とは、複数の医薬又はその有効成分が実質的に同時に患者に投与 される状態を示し、好ましくは、複数の医薬又はその有効成分を 1つの製剤とするか、 又は 2以上の製剤を少なくとも実質的に同時に、例えば、互いに約 1時間以内に投与 される状態である。
「分離的な使用」とは、複数の医薬又はその有効成分が任意の順番で患者に投与さ れる状態を示し、複数の医薬又はその有効成分はそれらの投与が同一回数でも、異 なる回数でも良い。具体的には、一方を先に投与した後、一定間隔で他方のみを複 数回患者に投与する場合等が挙げられる。
[0037] 本発明の併用剤の投与により発揮される医薬活性は、例えば医薬業界で公知の対 応する薬理学的モデルを用いることにより立証され得る。当業者であれば、関連性の ある動物試験モデルを選択することにより、前記および後記で示した治療適応症およ び有益な効果を十分に証明できるはずである。
したがって、本発明による併用剤は、例えば、前記及び後記で名前を挙げたものから 選択される疾患、症状及び障害の予防、進行の遅延又は処置に使用され得る。
[0038] すなわち、高血圧症、うつ血性心不全、糖尿病、糸球体硬化症、慢性及び急性腎 不全、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、内皮機能障害、血管 コンプライアンスの低下並びにうつ血性心不全等の「心臓血管疾患又は障害」が挙げ られる。特に J. Hypertension 1999, 17, 151-183、特に 162頁で定義されている、軽度 、中度及び重度の「高血圧症」が好ましぐ特に優先されるのは、「収縮期高血圧」 (IS H)である。
[0039] その他、高血糖症、高インスリン血症、糖尿病、インスリン抵抗性グルコース代謝障 害、 IGT状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性 ネフ口パシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害及びメタボリックシンドローム等の「 糖尿病又は障害」や、高脂血症、高トリグリセリド血症、冠動脈心疾患、血管再狭窄、 内皮機能障害、肥満及び血管コンプライアンスの低下等の「高脂血疾患又は障害」 が挙げられる。
[0040] 本発明の併用剤においては、化合物 2の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶 媒和物と、その他の抗糖尿病薬、 HMG-Co A還元酵素阻害薬及び降圧薬から成る 群から選ばれる医薬の有効成分並びにそれぞれに対する医薬上許容される塩又は それらの溶媒和物とを組み合わせて投与することにより、上記で挙げた疾患等に対し て、有益な、特に、増強作用的又は相乗作用的な治療効果が得られる。
[0041] 本発明の併用剤のさらなる利点は、組み合わせる個々の薬剤を低用量で使用する ことにより、投薬量を低減し得ることが挙げられる。例えば、投薬量が少量ですむこと だけでなぐ適用頻度も少なくてすむこと及び副作用の発生を減らし得ること等が利 点として挙げられる。なお、この利点は、処置される患者の希望及び必要条件等に左 右される。
[0042] 本発明の併用剤は、温血哺乳類への経口投与用であって、上記で挙げた薬理学 的活性ィ匕合物を単独又は製剤用担体等と一緒に含むことが可能である。例えば、本 発明の併用剤は、は、約 0.1%〜約 90%、好ましくは約 1%〜約 80%の割合で活性ィ匕 合物を含む。これらは、それ自体公知の方法で、例えば慣用的な混合、造粒、コーテ イング、可溶ィ匕又は凍結乾燥工程を用いて製造される。
例えば、経口用医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、所望ならば得ら れた混合物を造粒し、必要に応じて適切な補助物質を加えた後、混合物又は顆粒を 錠剤又は糖衣錠コア等に加工することにより得られる。
[0043] 本発明の併用剤を対象となる温血哺乳類に投与する際の用量は、様々な因子、例 えば投与方式、温血哺乳類の種、年齢及び Z又は個々の状態により異なるが、当業 者であれば適宜選択可能である。なお、本発明の併用剤の有効成分について、好ま しい用量は、治療有効量、特に市販されている用量である。
[0044] 通常、本発明の併用剤を経口投与する場合、おおよその日用量は、例えば体重 75 kgの患者の場合、化合物 2の一な 、し二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物を約 1 mg〜約 360mg、好ましくは約 lmg〜約 lOOmgの日用量、さらに好ましくは約 lmg〜約 5 Omgの日用量で使用し、他の薬剤を同時に、又は任意の間隔をおいて投与すること が出来る。
化合物 2と有機もしくは無機の一な!/、し二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と代表 的な他の医薬との組み合わせについて具体例を以下に記す。
インスリン分泌促進薬との組み合わせの場合、インスリン分泌促進薬は、約 0.01mg〜 約 8mg、好ましくは約 0.5〜約 6mgの用量範囲で投与される。
[0045] HMG-CoA還元酵素阻害薬との組み合わせの場合、その好ましい用量単位形態は 、例えば HMG-CoA還元酵素阻害薬を約 5mg〜約 120mg含有する錠剤又はカプセル 剤であり、好ましくはフルパスタチンを使用する場合、例えば 20mg、 40mg又は 80mg( 遊離酸に相当する)のフルパスタチンを含有した組み合わせを、例えば 1日 1回投与 する。
[0046] ACE阻害薬との組み合わせの場合、その好ましい用量単位形態としては、例えば、 べナゼプリルを約 5mg〜約 20mg、好ましくは 5mg、 10mg、 20mg、さらに好ましくは 40mg 含有する錠剤又はカプセル剤が、カプトプリルを約 6.5mg〜約 100mg、好ましくは 6.25 mg、 12.5mg、 25mg、 50mg、 75mg又は lOOmg含有する錠剤又はカプセル剤力 ェナラ プリルを約 2.5mg〜約 20mg、好ましくは 2.5mg、 5mg、 10mg又は 20mg含有する錠剤又 はカプセル剤が、フオシノプリルを約 10mg〜約 20mg、好ましくは 10mg又は 20mg含有 する錠剤又はカプセル剤が、ぺリンドプリルを約 2.5mg〜約 4mg、好ましくは 2mg又は 4 mg含有する錠剤又はカプセル剤が、キナプリルを約 5mg〜約 20mg、好ましくは 5mg、 10mg又は 20mg含有する錠剤又はカプセル剤が、ラミプリルを約 1.25mg〜約 5mg、好 ましくは 1.25mg、2.5mg又は 5mg含む錠剤又はカプセル剤が挙げられる。
[0047] ATI受容体拮抗薬類の代表例であるバルサルタンとの組み合わせの場合、適切な 用量単位形態 (例えばカプセル剤又は錠剤)で、患者に投与され得るバルサルタンの 治療有効量 (例えば約 20mg〜約 320mg、好ましくは約 80mg〜約 320mg)を含むものと して供給される。
[0048] なお、上記は併用剤を例に本願発明を説明したが、本願発明の予防及び/または 治療方法の場合にも、上記はそのまま援用される。
実施例
[0049] 以下、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に 限定されるものではない。なお、以下の実施例において「ィ匕合物 3」は、国際公開 WO 02/14271号パンフレットに記載された実施例 222の製造法に準じて合成したィ匕合物 2 を、定法により 2.5臭化水素酸塩の水和物としたものを使用した。
また、ボグリボースはべイスン錠 (武田薬品工業 (株)）を、メトホルミンはシグマアルドリ ツチ社より購入たものを、実験に使用した。
試験例 1: Zucker fatty (以下、 ZFと記す)ラットの経口糖負荷試験における化合物 3、 ボグリボース ( aダルコシダーゼ阻害薬)及びその併用時の血糖値とインスリン濃度へ の影響
(試験方法）
本試験には、一晩絶食させた雄性 ZFラットを用いた。各群 5例ずつ 4群を設定した。 各群の動物には、下表に示す投与物質を投与した。すなわち、 1群には、化合物 3と ボグリボースの調製に使用した媒体である 0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶 液、 2群には、化合物 3を 0.1 mg/kg、 3群には、ボグリボースを 0.1 mg/kg、 4群には、 化合物 3を 0.1 mg/kgとボグリボースを 0.1 mg/kgを併用させた。なお、投与容量は、い ずれも、 2 mL/kgとした。その 15分後に、スターチ、スクロース、ラタトースを混合した 糖液 (混合比率は、 6:3:1)を 3.5 g/kgの割合で経口投与した。糖液の投与容量は、 10 mL/kgとした。経時的に採血し、血漿中グルコース濃度及びインスリン濃度を測定し た。測定結果をそれぞれ図 1、 2に示した。
[0050] [表 1]
Figure imgf000027_0001
[0051] (結果）
ZFラットにおいて、経口糖負荷後の血糖上昇をィ匕合物 3およびボグリボースは、媒 体群に比べ、それぞれ、 33%および 34%抑制した。化合物 3およびボグリボースを併用 した場合には、血糖上昇抑制作用は、さらに、強力であり、 71%の抑制となり、それぞ れの薬剤を単独で使用した場合に比べ、有意差を認めた。また、血漿インスリン濃度 は、化合物 3単独では、媒体群に比べ、およそ 3倍の増加作用を示した力 ボグリボー スとの併用により、総インスリン分泌作用は減弱した。この成績は、化合物 3は、ボグリ ボースとの併用により、より少ないインスリン分泌量により、血糖コントロールが可能に なることを示している。
[0052] 試験例 2: ZFラットの経口糖負荷試験における化合物 3とメトホルミンの併用効果 (試験方法）
本試験には、一晩絶食させた雄性 ZFラットを用いた。各群 8例ずつ 4群を設定した。 各群の動物には、下表に示す投与物質を投与した。すなわち、 1群には、化合物 3と ボグリボースの調製に使用した媒体である 0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶 液、 2群には、化合物 3を 0.3 mg/kg、 3群には、メトホルミンを 50 mg/kg、 4群には、ィ匕 合物 3を 0.3 mg/kgとメトホルミンを 50 mg/kgを併用させた。なお、投与容量は、いず れも、 2 mL/kgとした。その 15分後に、スターチ、スクロース、ラタトースを混合した糖 液 (混合比率は、 6:3:1)を 3.5 g/kgの割合で経口投与した。糖液の投与容量は、 10 m L/kgとした。経時的に採血し、血漿中グルコース濃度を測定した。測定結果を図 3に 示した。
[0053] [表 2]
Figure imgf000028_0001
[0054] (結果）
ZFラットにおいて、経口糖負荷後の血糖上昇をィ匕合物 3及びメトホルミンは、媒体群 に比べ、それぞれ、 33%及び 13%抑制した。化合物 3及びメトホルミンを併用した場合 には、血糖上昇抑制作用は、さらに、強力であり、 70%の抑制となり、それぞれの薬剤 を単独で使用した場合に比べ、有意差を認めた。
産業上の利用可能性
[0055] 本発明の併用剤は、 2型糖尿病及び糖尿病性合併症等の治療及び/又は予防薬と して有効であり医薬品としての開発を促進する。
[0056] なお、本出願は日本で出願された特願 2005-164213号を基礎としており、その内容 は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
[1] (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一な ヽ し二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、
(b)(i)抗糖尿病薬、（ii)脂質低下薬、（iii)降圧薬、（iv)糖尿病性合併症治療薬、 (V)抗肥 満薬、（vi)抗血小板薬及び (vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに 対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少な くとも 1種の有効成分とを組み合わせてなる同時的又は分離的な使用のための併用 剤。
[2] (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一な ヽ し二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物；
(b) (i)抗糖尿病薬、（ii)脂質低下薬、（iii)降圧薬、（iv)糖尿病性合併症治療薬、 (V)抗肥 満薬、（vi)抗血小板薬及び (vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに 対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少な くとも 1種の有効成分；並びに；
(c)医薬上許容される担体を含む、同時的又は分離的な使用のための併用剤。
[3] (b)が、（0抗糖尿病薬、 GO脂質低下薬及び GiO降圧薬力も選ばれる医薬の有効成分、 それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択 される少なくとも 1種の有効成分である請求項 1又は 2のいずれかに記載の併用剤。
[4] 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシ ル酸、べシル酸、マレイン酸、ナフタレン- 1-スルホン酸、ナフタレン- 2-スルホン酸、 没食子酸又はカンファースルホン酸である請求項 1な 、し 3の 、ずれかに記載の併用 剤。
[5] 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マレイ ン酸、 2トシル酸、 2.5塩酸、 2ナフタレン- 1-スルホン酸、 2メシル酸、 3メシル酸又は 2ナ フタレン- 2-スルホン酸である請求項 1な 、し 4の 、ずれかに記載の併用剤。
[6] 抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン分、泌促進薬、インスリン感受'性増強薬、インスリ ンシグナル伝達経路モジユレータ、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物 を有効成分とする医薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞ れに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される 少なくとも 1種の有効成分である請求項 1ないし 5のいずれかに記載の併用剤。
[7] インスリン分泌促進薬が、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素系インスリン分泌促 進薬、インクレチンホルモン又はナトリウムイオン グルコース共輸送体阻害薬であり
インスリン感受性増強薬力 チアゾリジンジオン誘導体、非グリタゾン型 PPAR yァゴ 二スト、 PPAR a l デュアルァゴ-スト、レチノイド X受容体ァゴ-スト又は 11 βヒドロ キシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 1阻害薬であり、
インスリンシグナル伝達経路モジユレ一タカ プロテインチロシンホスファターゼ阻害 薬、グルタミン-フルクトース -6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、抗糖尿病性非 小分子偽化合物、 GSK-3阻害薬、 JNK阻害薬又は ΙΚ |8阻害薬であり、
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬が、ビグアナ イド薬、グルコース— 6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース— 1,6-ビスホスファターゼ阻 害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホェノール ピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬又はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻 害薬であり、
糖質吸収阻害薬が、胃内容物排泄阻害薬又は Oダルコシダーゼ阻害薬である請求 項 6記載の併用剤。
[8] 脂質低下薬が、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬、 HMG CoA還元酵素阻害 薬、陰イオン交換榭脂、コレステロール吸収阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、コ レステリルエステル転送蛋白阻害薬、フイブリン酸誘導体、 LDL受容体活性の上昇制 御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び ACAT阻害薬力 成る群力 選択される、請求項 1な!、し 5の 、ずれかに記載の併用剤。
[9] 降圧薬が、 ACE阻害薬、 ATI受容体拮抗薬、レニン阻害薬、 NEP/ACE阻害薬、カル シゥムチャンネル拮抗薬、 ひ 1アドレナリン受容体遮断薬、 |8アドレナリン受容体遮断 薬、利尿薬、エンドセリン変換酵素阻害薬及びエンドセリン受容体拮抗薬力 成る群 力も選択される、請求項 1な 、し 5の 、ずれかに記載の併用剤。
抗糖尿病薬が、グリメピリド、グリピジド、トルプタミド、クロ口プロパミド、トラザミド、ァセ トへキサミド、グリブリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、ェクセナチド、 NN-2 211、 CJC-1131、 ZP-10、 LY315902、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、 M CC-555、 Gl-262570, JTT-501、ムラグリタザール、テサグリタザル、 LY-465608、 LG1 00268、 LGD1069、 BVT- 3498、 BVT- 2773、 BVT- 14225、 L- 783281、メトホルミン、 CS -917、 BAY27- 9955、インスリン、アミリン、ァカルボース、ボグリボース、ミグリトール、 T - 1095及び KGA2727、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成 る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であり、
脂質低下薬力 インプリタピド、 JTT- 130、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタ チン、アトノレパスタチン、ピタパスタチン、セリバスタチン、フエノフイブラート、ゲムフィ ブロジル、クロフイブラート、コレスチミド（コレスチラン）、コレスチラミンレジン、コレス チポール、塩酸セべラマー、塩酸コレセベラム及びェゼチミブ、それらの医薬上許容 される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成 分であり、
降圧薬が、カプトプリル、フオシノプリル、ェナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベ ナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、ォマパトリラート、ファシドトリル、ィルべサ ルタン、口サルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン 、アムロジピンべシレート、二フエジピン、フエロジピン、ニトレンジピン、プロプラノロ 一ノレ、メトプロローノレ、ァテノロ一ノレ、力ノレベジローノレ、ベタキソローノレ、プラゾシン、テ ラゾシン、ドキサゾシン、スピロノラタトン及びェプレレノン、それらの医薬上許容される 塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であ り、
糖尿病性合併症治療薬が、ェパルレスタツト、フィダレスタツト、ゼナレスタツト、 AS-32 01、ルボキシスタウリン、 ALT-946, MCC-257, TAK-428及び TAK-128、それらの医 薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物力 成る群力 選択される少なくとも 1種 の有効成分であり、
抗肥満薬が、 YM-178, CL-316243,オルリスタツト、セチリスタツト、シブトラミン、マジ ンドール及びリモナバン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物か ら成る群力 選択される少なくとも 1種の有効成分であり、
抗血小板薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロビジン、ジピリダモール、シロスタゾ ール、サルポダレラート、ォザダレル及びプラスダレル、それらの医薬上許容される塩 並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であり、 抗凝固薬が、ヮーフアリン、キシメラガトラン、アルガトロバン、低分子へノリン及び MC
C-977,それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択 される少なくとも 1種の有効成分である、請求項 1ないし 5のいずれかに記載の併用剤
[11] (b)が、メトホルミン及び aダルコシダーゼ阻害薬、それらの医薬上許容される塩並び にそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分である請求 項 1な 、し 5の 、ずれかに記載の併用剤。
[12] 高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵 抗性グルコース代謝障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満 、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフ口パシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、メ タボリックシンドローム、冠動脈心疾患、慢性及び急性腎不全もしくは高血圧症の予 防、進行遅延又は処置のために、それらを予防、進行遅延又は処置を必要とする温 血哺乳類に投与することを特徴とする請求項 1ないし 11のいずれかに記載の併用剤
[13] インスリン分泌を伴わずに温血哺乳類の高血糖値を低下させる治療のために投与す ることを特徴とする請求項 1ないし 11のいずれかに記載の併用剤。
[14] (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一な ヽ し二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、
(b)(i)抗糖尿病薬、（ii)脂質低下薬、（iii)降圧薬、（iv)糖尿病性合併症治療薬、 (V)抗肥 満薬、（vi)抗血小板薬及び (vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに 対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少な くとも 1種の有効成分を投与することにより、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、 高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性グルコース代謝障害、耐糖能異常状 態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシ 一、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、冠動脈心疾患、慢 性及び急性腎不全又は高血圧症を予防及び Z又は治療する方法。
[15] (b)が、（0抗糖尿病薬、 GO脂質低下薬及び GiO降圧薬力も選ばれる医薬の有効成分、 それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択 される少なくとも 1種の有効成分である請求項 14に記載の方法。
[16] 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシ ル酸、べシル酸、マレイン酸、ナフタレン- 1-スルホン酸、ナフタレン- 2-スルホン酸、 没食子酸又はカンファースルホン酸である請求項 14または 15に記載の方法。
[17] 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マレイ ン酸、 2トシル酸、 2.5塩酸、 2ナフタレン- 1-スルホン酸、 2メシル酸、 3メシル酸又は 2ナ フタレン- 2-スルホン酸である請求項 14な!、し 16の!、ずれかに記載の方法。
[18] 抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン分泌、促進薬、インスリン感受'性増強薬、インスリ ンシグナル伝達経路モジユレータ、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物 を有効成分とする医薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞ れに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される 少なくとも 1種の有効成分である請求項 14ないし 17のいずれかに記載の方法。
[19] インスリン分泌促進薬が、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素系インスリン分泌促 進薬、インクレチンホルモン又はナトリウムイオン グルコース共輸送体阻害薬であり インスリン感受性増強薬力 チアゾリジンジオン誘導体、非グリタゾン型 PPAR yァゴ 二スト、 PPAR a l デュアルァゴ-スト、レチノイド X受容体ァゴ-スト又は 11 βヒドロ キシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 1阻害薬であり、
インスリンシグナル伝達経路モジユレ一タカ プロテインチロシンホスファターゼ阻害 薬、グルタミン-フルクトース -6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、抗糖尿病性非 小分子偽化合物、 GSK-3阻害薬、 JNK阻害薬又は ΙΚ |8阻害薬であり、
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬が、ビグアナ イド薬、グルコース— 6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース— 1,6-ビスホスファターゼ阻 害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホェノール ピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬又はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻 害薬であり、
糖質吸収阻害薬が、胃内容物排泄阻害薬又は Oダルコシダーゼ阻害薬である請求 項 18記載の方法。
[20] 脂質低下薬が、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬、 HMG CoA還元酵素阻害 薬、陰イオン交換榭脂、コレステロール吸収阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、コ レステリルエステル転送蛋白阻害薬、フイブリン酸誘導体、 LDL受容体活性の上昇制 御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び ACAT阻害薬力 成る群力 選択される、請求項 14ないし 17のいずれかに記載の方法。
[21] 降圧薬が、 ACE阻害薬、 ATI受容体拮抗薬、レニン阻害薬、 NEP/ACE阻害薬、カル シゥムチャンネル拮抗薬、 ひ 1アドレナリン受容体遮断薬、 |8アドレナリン受容体遮断 薬、利尿薬、エンドセリン変換酵素阻害薬及びエンドセリン受容体拮抗薬力 成る群 力 選択される、請求項 14ないし 17のいずれかに記載の方法。
[22] 抗糖尿病薬が、グリメピリド、グリピジド、トルプタミド、クロ口プロパミド、トラザミド、ァセ トへキサミド、グリブリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、ェクセナチド、 NN-2 211、 CJC-1131、 ZP-10、 LY315902、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、 M CC-555、 Gl-262570, JTT-501、ムラグリタザール、テサグリタザル、 LY-465608、 LG1 00268、 LGD1069、 BVT- 3498、 BVT- 2773、 BVT- 14225、 L- 783281、メトホルミン、 CS -917、 BAY27- 9955、インスリン、アミリン、ァカルボース、ボグリボース、ミグリトール、 T - 1095及び KGA2727、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成 る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であり、
脂質低下薬力 インプリタピド、 JTT- 130、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタ チン、アトノレパスタチン、ピタパスタチン、セリバスタチン、フエノフイブラート、ゲムフィ ブロジル、クロフイブラート、コレスチミド（コレスチラン）、コレスチラミンレジン、コレス チポール、塩酸セべラマー、塩酸コレセベラム及びェゼチミブ、それらの医薬上許容 される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成 分であり、
降圧薬が、カプトプリル、フオシノプリル、ェナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベ ナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、ォマパトリラート、ファシドトリル、ィルべサ ルタン、口サルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン 、アムロジピンべシレート、二フエジピン、フエロジピン、ニトレンジピン、プロプラノロ 一ノレ、メトプロローノレ、ァテノロ一ノレ、力ノレベジローノレ、ベタキソローノレ、プラゾシン、テ ラゾシン、ドキサゾシン、スピロノラタトン及びェプレレノン、それらの医薬上許容される 塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であ り、
糖尿病性合併症治療薬が、ェパルレスタツト、フィダレスタツト、ゼナレスタツト、 AS-32 01、ルボキシスタウリン、 ALT-946, MCC-257, TAK-428及び TAK-128、それらの医 薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物力 成る群力 選択される少なくとも 1種 の有効成分であり、
抗肥満薬が、 YM-178, CL-316243,オルリスタツト、セチリスタツト、シブトラミン、マジ ンドール及びリモナバン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物か ら選択される少なくとも 1種の有効成分であり、
抗血小板薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロビジン、ジピリダモール、シロスタゾ ール、サルポダレラート、ォザダレル及びプラスダレル、それらの医薬上許容される塩 並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分であり、 抗凝固薬が、ヮーフアリン、キシメラガトラン、アルガトロバン、低分子へノ リン及び MC
C-977,それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択 される少なくとも 1種の有効成分である、請求項 14ないし 17のいずれかに記載の方法
(b)が、メトホルミン及び αダルコシダーゼ阻害薬、それぞれに対する医薬上許容され る塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも 1種の有効成分で ある請求項 14な 、し 17の 、ずれかに記載の方法。
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