WO2009139362A1 - Dpp-iv阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬 - Google Patents

Dpp-iv阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2009139362A1
WO2009139362A1 PCT/JP2009/058803 JP2009058803W WO2009139362A1 WO 2009139362 A1 WO2009139362 A1 WO 2009139362A1 JP 2009058803 W JP2009058803 W JP 2009058803W WO 2009139362 A1 WO2009139362 A1 WO 2009139362A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
concentration
miglitol
plasma
diabetes
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/058803
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
守兄 後藤
山下　聡子
恵三 中屋
徹士 友栗
力 石田
昌弘 渕上
Original Assignee
株式会社 三和化学研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社 三和化学研究所 filed Critical 株式会社 三和化学研究所
Priority to EP09746569.4A priority Critical patent/EP2275108B1/en
Priority to MX2010012245A priority patent/MX2010012245A/es
Priority to US12/988,541 priority patent/US8633199B2/en
Priority to PL09746569T priority patent/PL2275108T3/pl
Priority to CA2724133A priority patent/CA2724133C/en
Priority to DK09746569.4T priority patent/DK2275108T3/da
Priority to RU2010143817/15A priority patent/RU2523552C2/ru
Priority to BRPI0912607A priority patent/BRPI0912607A2/pt
Priority to CN2009801172869A priority patent/CN102026641A/zh
Priority to AU2009247251A priority patent/AU2009247251B2/en
Priority to ES09746569.4T priority patent/ES2507491T3/es
Priority to JP2010511974A priority patent/JP4643760B2/ja
Publication of WO2009139362A1 publication Critical patent/WO2009139362A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • the present invention relates to (S) -N- (2- (2- (2-cyanopyrrolidin-1-yl) -2-oxoethylamino) -2-methylpropyl) -2-methylpyrazolo, which is a DPP-IV inhibitor
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising a combination or combination of [1,5-a] pyrimidine-6-carboxamide or an analog thereof and another therapeutic agent for diabetes.
  • Diabetes is a state in which the glucose concentration (blood glucose level) in the blood is abnormally increased, and it is required to appropriately control the blood glucose level.
  • a typical antidiabetic agent is a sulfonylurea agent (hereinafter referred to as SU agent), which is also used in combination with other antidiabetic agents.
  • SU agent sulfonylurea agent
  • the SU agent is known to cause hypoglycemia as a side effect, and there is a concern that pancreatic ⁇ cells may be exhausted by the long-term use of the SU agent.
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • GIP gastric inhibitory peptide
  • GLP-1 and GIP are peptides secreted from the gastrointestinal tract with meals, and act on pancreatic ⁇ -cells to promote blood sugar-dependent insulin secretion. Maintains glucose metabolism homeostasis through enhanced secretion, suppression of glucagon secretion, delayed gastric emptying, etc., resulting in enhanced insulin action in the periphery.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • DPP-IV inhibitors suppress endogenous GLP-1 and GIP metabolism and maintain these effects. This is expected to become a blood glucose concentration-dependent treatment for type 2 diabetes, and in the long-term administration, pancreatic ⁇ cells, which are thought to be associated with increased levels of active GLP-1 and GIP Is expected to have a protective effect.
  • DPP-IV inhibitors there is known a treatment method that attempts to control blood glucose in combination with other antidiabetic agents (Patent Document 1).
  • Non-patent Document 1 the combined use of DPP-IV inhibitor E3024 trifluoroacetate and voglibose
  • LAF237 and metformin the combined use of LAF237 and metformin
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a medicament excellent in the treatment of type 2 diabetes, diabetic complications, or impaired glucose tolerance.
  • the present invention is as follows. (1) A medicine characterized by being administered in combination with a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof and at least one other therapeutic agent for diabetes. (R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, or a C1-3 alkyl group.)
  • a pharmaceutical comprising a combination of the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof and at least one other therapeutic agent for diabetes.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are the same as above
  • the compound represented by the general formula (I) is (S) -N- (2- (2- (2-cyanopyrrolidin-1-yl) -2-oxoethylamino) -2-methylpropyl
  • liver glucose metabolism-improving drug is a biguanide drug.
  • the increase in blood glucose is suppressed without excessive insulin secretion, and blood glucose is appropriately controlled. Can be controlled. Thereby, exhaustion of the pancreas is reduced and an excellent pancreatic protective action is exhibited.
  • the GLP-1 concentration can be increased synergistically to maintain a high blood concentration of active GLP-1. As a result, an effect of promoting pancreatic ⁇ -cell neoplasia or replication, or an effect of reducing body weight can be expected. Furthermore, an increase in blood concentration of GIP can be suppressed.
  • GIP may induce obesity and worsen insulin resistance
  • it can be expected to have a weight-reducing effect or an insulin resistance-improving effect by suppressing an increase in GIP blood concentration. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide an excellent medicament as a therapeutic agent for type 2 diabetes, diabetic complications, impaired glucose tolerance, insulin resistance or obesity.
  • the compound of the general formula (I), the compound (I), or an analog thereof of the present invention is a compound having DPP-IV inhibitory activity described in International Publication WO2004 / 067509, and the synthesis described in the document It can be produced according to the method.
  • the salts of these compounds can also be easily converted into salts with reference to the aforementioned International Publication WO2004 / 067509 and technical common sense.
  • a solvate is a compound in which a solvent is bound. When the solvent is water, it is sometimes referred to as a hydrate.
  • antidiabetic agents include active ingredients used as antidiabetic agents other than DPP-IV inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof.
  • active ingredients used as antidiabetic agents other than DPP-IV inhibitors include active ingredients used as antidiabetic agents other than DPP-IV inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof.
  • a glucose metabolism improving agent in the liver is preferable.
  • a carbohydrate absorption inhibitor, and the like are preferable.
  • Drugs that improve glucose metabolism in the liver include biguanides (eg, metformin, buformin, phenformin), glucose-6-phosphatase inhibitors, fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors (eg, CS-917), glycogen Examples include phosphorylase inhibitors (eg, CP-91149), glucagon receptor antagonists (eg, BAY27-9955), phosphoenolpyruvate carboxykinase inhibitors, pyruvate dehydrogenase kinase inhibitors, and the like.
  • biguanides eg, metformin, buformin, phenformin
  • glucose-6-phosphatase inhibitors eg, fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors (eg, CS-917)
  • glycogen Examples include phosphorylase inhibitors (eg, CP-91149), glucagon receptor antagonists (eg, BAY27-9955), phosphoenolpyruvate
  • Glucose absorption inhibitors include gastric excretion inhibitors (eg, amylin, amylin analog pramlintide), ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol), sodium-glucose cotransporter (SGLT ) Inhibitors (eg, dapagliflozin, T-1095) and the like.
  • gastric excretion inhibitors eg, amylin, amylin analog pramlintide
  • ⁇ -glucosidase inhibitors eg, voglibose, acarbose, miglitol
  • sodium-glucose cotransporter (SGLT ) Inhibitors eg, dapagliflozin, T-1095
  • biguanides or ⁇ -glucosidase inhibitors are preferable, and metformin is preferable as a biguanide, and miglitol is preferable as an ⁇ -glucosidase inhibitor.
  • the active ingredient may be contained in separate preparations as a plurality of preparations, or may be contained in the same preparation as one preparation.
  • a drug characterized by being administered in combination is a drug intended to be administered in combination.
  • administering in combination means that a plurality of medicaments or active ingredients thereof are preferably administered to a patient substantially simultaneously.
  • the combined medicine is substantially synonymous with a medicine that is supposed to be administered in combination, that is, a medicine that is administered in the aforementioned combination.
  • the active ingredient to administer when contained in a separate formulation as several preparations, it is not necessarily restricted only to administering these several preparations simultaneously. There is no particular limitation as long as the administration method is such that the period during which each drug maintains an effective blood concentration is overlapped. Usually, since each formulation is administered according to each original administration method, the administration may be the same number of times or may be different.
  • Examples of dosage forms of the medicament of the present invention are as follows: 1) A single preparation obtained by simultaneously formulating an active ingredient of another antidiabetic agent and a compound represented by the general formula (I) or an analog thereof. Administration, 2) simultaneous administration by the same route of administration of two preparations obtained by separately formulating the active ingredient of another antidiabetic agent and the compound represented by the general formula (I) or an analog thereof, 3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the active ingredient of another antidiabetic agent and the compound represented by the general formula (I) or an analog thereof at the same administration route with a time difference 4) Co-administration of two different preparations obtained by separately formulating the active ingredient of another antidiabetic agent and the compound represented by the general formula (I) or an analog thereof by different administration routes, 5) Separate the active ingredient of other antidiabetics from the compound represented by general formula (I) or its analog Administration of two types of preparations obtained by formulation in different administration routes at different time intervals (for example, the active ingredient of another antidiabe
  • the medicinal effect exerted by the administration of the medicament of the present invention can be proved by using, for example, a known corresponding pharmacological model. That is, a person skilled in the art can confirm the beneficial effects on the therapeutic indications described above and below by selecting relevant animal test models. That is, it has been shown by experiments described later that the medicament of the present invention can provide a potentiating or synergistic therapeutic effect.
  • the medicament of the present invention is effective as a therapeutic and / or prophylactic agent for type 2 diabetes, diabetic complications, impaired glucose tolerance, insulin resistance or obesity.
  • it can be expected to be effective for hyperglycemia, fasting plasma glucose disorder, etc. by correcting the glycemic control.
  • it can be expected to be effective for metabolic syndrome and the like due to the weight-reducing action, or to hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, or insulin-resistant glucose metabolism disorder due to the insulin resistance improving action.
  • a further advantage of the medicament of the present invention is that the dosage can be reduced by using the combined individual drugs at a low dose.
  • the frequency of application can be reduced or the occurrence of side effects can be reduced.
  • a plurality of active ingredients are included in the same formulation as a single formulation, even if they are included in separate formulations as a plurality of formulations. In either case, it can be formulated in accordance with common general technical knowledge.
  • the oral preparation which is excellent in convenience or compliance, such as a tablet, is preferable.
  • the dosage of the medicament of the present invention may be based on the usual dosage of the active ingredient of other antidiabetic drugs or compound (I), and is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, dosage form, etc. be able to.
  • the ratio of the dose of compound (I) to the active ingredient of other antidiabetic drugs is naturally determined depending on the dose.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) is usually 0.1 to 2000 mg / day, preferably 1 to 1000 mg per adult patient (body weight 60 kg), for example. / Day, more preferably 50 to 800 mg / day. The same applies to the dose of compound (I). This amount can also be administered in 2 to 3 divided doses per day.
  • the dosage of the active ingredient of other antidiabetic drugs varies depending on the drug, but when a biguanide is used, the dosage is usually 25 to 5000 mg / day, preferably 50 to 50 per adult patient (body weight 60 kg).
  • the dose is usually 0.01 to 1000 mg / day, preferably 0.1 to 500 mg / day, per adult patient (body weight 60 kg).
  • the biguanide is metformin
  • the effective amount of metformin is usually 125 to 5000 mg / day, preferably 250 to 3000 mg / day, per adult patient (body weight 60 kg).
  • the effective amount of miglitol is usually 25 to 500 mg / day, preferably 50 to 250 mg / day per adult patient (body weight 60 kg).
  • the dosage is usually 0.1 to 2 mg / day, preferably 0.2 to 1 mg / day per adult patient (body weight 60 kg).
  • Test method A polyurethane catheter was placed in the right jugular vein of Zucker fatty rats (9 weeks old, male, Japan SLC), an obesity / insulin resistance model, and the experiment was divided into 4 groups as follows.
  • Control group Purified water administered at a rate of 5 ml / kg
  • Compound (I) group Compound (I) dissolved in purified water was administered at a dose of 3 mg / kg (5 ml / kg)
  • Miglitol group Miglitol dissolved in purified water was administered at a dose of 3 mg / kg (5 ml / kg)
  • Combination group Compound (I) dissolved in purified water and miglitol were each administered at a dose of 3 mg / kg (5 ml / kg).
  • ELISA enzyme immunoassay
  • Control group Purified water administered at a rate of 5 ml / kg
  • Compound (I) group Compound (I) dissolved in purified water was administered at a dose of 3 mg / kg (5 ml / kg)
  • Miglitol group Miglitol dissolved in purified water was administered at a dose of 3 mg / kg (5 ml / kg)
  • Combination group Compound (I) and miglitol dissolved in purified water were administered at a dose of 3 mg / kg (5 ml / kg).
  • GIP concentration of the obtained plasma was measured by ELISA (trade name: RAT / MOUSE GIP (TOTAL) ELISA KIT, LINCO Research, USA), and blood glucose level and plasma insulin concentration were measured by Glucose CII-Test Wako (Wako Jun) Yakuhin Kogyo, Japan)) and ELISA (trade name: Levis Insulin-Rat, Shibayagi, Japan).
  • ELISA RAT / MOUSE GIP (TOTAL) ELISA KIT, LINCO Research, USA
  • blood glucose level and plasma insulin concentration were measured by Glucose CII-Test Wako (Wako Jun) Yakuhin Kogyo, Japan)) and ELISA (trade name: Levis Insulin-Rat, Shibayagi, Japan).
  • AUC calculate AUC from just before liquid liquid food loading to 120 minutes after loading, and based on blood glucose level and plasma insulin concentration, AUC from just before liquid liquid food loading to 60 minutes after loading was calculated.
  • the plasma GIP concentration results are shown in FIG. 2, the blood glucose level results are shown in FIG. 3, and the plasma insulin concentration results are shown in FIG.
  • Control group Purified water administered at a rate of 5 ml / kg
  • Compound (I) group Compound (I) dissolved in purified water was administered at a dose of 3 mg / kg (5 ml / kg)
  • Metformin group Metformin dissolved in purified water was administered at a dose of 300 mg / kg (5 ml / kg)
  • Combination group Compound (I) and metformin dissolved in purified water were administered at doses of 3 mg / kg (5 ml / kg) and 300 mg / kg (5 ml / kg), respectively.
  • Purified water, compound (I), or metformin was orally administered as described in (1) to (4) above, and 0.4 g / ml corn starch suspension suspended in purified water after 15 minutes. The dose was 5 ml / kg. Blood was collected from the catheter immediately before and after corn starch administration, and centrifuged at 4 ° C. and 3000 rpm for 10 minutes to obtain plasma. The plasma active GLP-1 concentration was measured by ELISA (trade name: GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (ACTIVE) ELISA KIT, LINCO Research, USA), and the blood glucose level and plasma insulin concentration were measured with glucose CII.
  • ELISA trade name: GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (ACTIVE) ELISA KIT, LINCO Research, USA
  • FIG. 5 shows the results of plasma active GLP-1 concentration
  • FIG. 6 shows the results of blood glucose level
  • FIG. 7 shows the results of plasma insulin concentration.
  • Control group Purified water administered at a rate of 5 ml / kg
  • Compound (I) group Compound (I) dissolved in purified water was administered at a dose of 3 mg / kg (5 ml / kg)
  • Metformin group Metformin dissolved in purified water was administered at a dose of 300 mg / kg (5 ml / kg)
  • Combination group Compound (I) and metformin dissolved in purified water were administered at doses of 3 mg / kg (5 ml / kg) and 300 mg / kg (5 ml / kg) respectively.
  • the medicament of the present invention is effective as a therapeutic and / or prophylactic agent for type 2 diabetes, diabetic complications, glucose intolerance, and the like, and is expected as an excellent medicament for these diseases.

Abstract

【課題】 　本発明が解決しようとする課題は、2型糖尿病、糖尿病合併症、又は耐糖能異常の治療に優れた医薬を提供することにある。 【解決手段】 　本発明により、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを併用で投与されることを特徴とする医薬が提供される。 　　【化１】（R1、R2、R3、R4は、それぞれ、水素原子、トリフルオロメチル基、又はC1-3アルキル基を示す。）

Description

DPP-IV阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬
　本発明は、DPP-IV阻害薬である(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド又はその類縁体と、他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬に関するものである。
　　糖尿病は血液中のグルコース濃度(血糖値)が異常に上昇した状態であり、血糖値を適正にコントロールすることが求められている。糖尿病治療剤の代表的なものとしては、スルホニル尿素剤（以下、SU剤と記す）があり、他の糖尿病治療剤とも併用して用いられている。しかしながら、SU剤は副作用として低血糖を起こすことが知られており、さらに、長期のSU剤の使用により、膵β細胞の疲弊を招くことも懸念されている。
　血液中のグルコース濃度変化に関与するホルモンとして、グルカゴン様ペプチド－1（以下、GLP-1と記す）と胃抑制ペプチド（以下、GIPと記す）が挙げられる。GLP-1とGIPは、食事に伴い消化管から分泌されるペプチドであり、膵β細胞に作用して血糖依存的なインスリン分泌を促すとともに、β細胞の保護又は機能の改善に基づくインスリン産生・分泌の促進、グルカゴン分泌の抑制、胃排出の遅延などを介して糖代謝の恒常性を維持し、末梢でのインスリン作用の増強をもたらす。しかし、GLP-1とGIPは循環血中でジペプチジルペプチダーゼIV（以下、DPP-IVと記す）によって速やかに分解され、不活化されるため、生体内においてその作用を十分に発揮できない可能性がある。
　DPP-IV阻害薬は、内因性GLP-1とGIPの代謝を抑制し、これらの作用を持続させる。これによって、2型糖尿病に対する、血中グルコース濃度依存的な治療薬になると有望視されると共に、長期投与においては、活性型のGLP-1とGIP濃度の上昇に伴うと思われる、膵β細胞の保護作用が期待される。
　しかし、2型糖尿病患者では、GIPによるインスリン分泌の促進が減弱していると考えられているため、患者におけるDPP-IV阻害薬のインスリン分泌促進作用に対するGIPの寄与は不明である。一方、GIPは、肥満を誘発することやインスリン抵抗性を惹起する可能性があることが、受容体遺伝子欠損動物等を用いた研究などから示唆されている。
　DPP-IV阻害薬については、他の糖尿病治療薬と併用して血糖制御を試みる治療方法が知られている（特許文献１）。例えば、DPP-IV阻害薬であるE3024トリフルオロ酢酸塩とボグリボースとの併用（非特許文献１）、LAF237とメトホルミンとの併用（非特許文献２）、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリル又は2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリルとボグリボースとの併用（特許文献２）、及び、3-{2S,4S}-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンとボグリボースとの併用（特許文献３）による血糖制御の試みが報告されている。
　しかし、これらは、いずれもDPP-IV阻害作用を有する特定の化合物と他の糖尿病治療薬との併用にかかるものであり、DPP-IV阻害薬として、(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド又はその類縁体と、他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せについての具体的な記載や糖尿病の治療効果については知られていない。
国際公開WO01/052825号パンフレット 国際公開WO2007/074884号パンフレット 国際公開WO2006/129785号パンフレット
Yamazaki K. ら、Journal of Pharmacological Sciences, 104, 29-38(2007). Ahren B. ら、Diabetes Care, 27, 2874-80(2004).
　本発明が解決しようとする課題は、2型糖尿病、糖尿病合併症、又は耐糖能異常の治療に優れた医薬を提供することにある。
　本発明の発明者らは、上記に鑑み研究を行った結果、(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド（以下、化合物（I）という。）又はその類縁体と、ミグリトール等のα－グルコシダーゼ阻害薬との併用又は組み合せ時、又は、メトホルミン等のビグアナイド薬との併用又は組み合せ時には、過剰なインスリン分泌を殆ど誘発することなく、血糖上昇抑制作用を示し、同時に、高い活性型GLP-1の濃度を維持すること及びGIPの濃度上昇を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、次の通りである。
(1)　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを併用で投与されることを特徴とする医薬。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （R1、R2、R3、R4は、それぞれ、水素原子、トリフルオロメチル基、又はC1-3アルキル基を示す。）
(2)　上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
（R1、R2、R3、R4は、上記に同じ）
(3)　2型糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性又は肥満の治療のための、(1)又は(2)に記載の医薬。
(4)　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドである、(1)又は(2)に記載の医薬。
(5)　前記他の糖尿病治療薬が、肝での糖代謝改善薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる、(1)又は(2)に記載の医薬。
(6)　肝での糖代謝改善薬がビグアナイド薬である、(5)に記載の医薬。
(7)　ビグアナイド薬がメトホルミン又はその塩である、(6)に記載の医薬。
(8)　糖質吸収阻害薬がα－グルコシダーゼ阻害薬である、(5)に記載の医薬。
(9)　α－グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールである、(8)に記載の医薬。
　本発明の医薬によれば、本発明で使用されるDPP-IV阻害薬又は他の糖尿病薬単独投与の場合と比べて、過剰なインスリン分泌を伴わずに血糖上昇を抑制し、血糖を適正にコントロールすることができる。これにより、膵臓の疲弊を軽減し、優れた膵臓保護作用を示す。また、GLP-1濃度を相乗的に増加させ、活性型GLP-1の血中濃度を高度に維持することができる。これにより、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できる。更に、GIPの血中濃度上昇を抑制することができる。GIPは肥満を誘発することやインスリン抵抗性を悪化させる可能性があることから、GIP血中濃度上昇の抑制により、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用が期待できる。
　従って、本発明によれば、2型糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性又は肥満の治療薬として優れた医薬を提供することができる。
Zucker fattyラットにおける経口スクロース負荷後の血漿中活性型GLP-1濃度上昇変化に対する、化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の作用を示す図である。 Zucker fattyラットにおける液体流動食負荷後の血漿中GIP濃度の変化に対する、化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び、化合物（I）とミグリトールとの併用の作用を示す図である。 Zucker fattyラットにおける液体流動食負荷後の血糖値の変化に対する、化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の作用を示す図である。 Zucker fattyラットにおける液体流動食負荷後のインスリン濃度の変化に対する、化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の作用を示す図である。 ZDFラットにおける経口コーンスターチ負荷後の血漿中活性型GLP-1濃度の変化に対する、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とメトホルミンとの併用の作用を示す図である。 ZDFラットにおける経口コーンスターチ負荷後の血糖値の変化に対する、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とメトホルミンとの併用の作用を示す図である。 ZDFラットにおける経口コーンスターチ負荷後の血漿中インスリン濃度の変化に対する、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とメトホルミンとの併用の作用を示す図である。 Wistarラットにおける経口コーンスターチ負荷後の血漿中GIP濃度の変化に対する、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とメトホルミンとの併用の作用を示す図である。
　本発明の一般式（Ｉ）の化合物、化合物（I）、又はそれらの類縁体は、国際公開WO2004/067509に記載されているDPP-IV阻害活性を有する化合物であり、当該文献に記載の合成方法に準じて製造することができる。これらの化合物の塩についても、前記国際公開WO2004/067509及び技術常識を参照し、容易に塩とすることができる。また、溶媒和物とは、溶媒の結合した化合物であり、溶媒が水の場合、特に水和物と記すこともある。
　他の糖尿病治療薬とは、DPP-IV阻害薬以外で糖尿病治療薬として使用されている有効成分と、その医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物をも含む。このような糖尿病治療薬を作用メカニズムから特定すると、肝での糖代謝改善薬及び糖質吸収阻害薬等が好ましいものとして挙げられる。
　肝での糖代謝改善薬としては、ビグアナイド薬（例；メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、グルコース-6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害薬（例；CS-917）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例；CP-91149）、グルカゴン受容体拮抗薬（例；BAY27-9955）、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬等が挙げられる。
　糖質吸収阻害薬としては、胃内容物排泄阻害薬（例；アミリン、アミリン類似体であるプラムリンチド）、α－グルコシダーゼ阻害薬（例；ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、ナトリウム－グルコース共輸送体（SGLT）阻害薬（例；ダパグリフロジン、T-1095）等が挙げられる。
　これらの糖尿病治療薬の中でも、ビグアナイド薬又はα－グルコシダーゼ阻害薬が好ましく、さらに、ビグアナイド薬としてはメトホルミンが、α－グルコシダーゼ阻害薬としてはミグリトールが好ましい。
　本発明の医薬において、その有効成分は、複数の製剤として別々の製剤に含まれるものであっても、1つの製剤として同一の製剤に含まれるものであっても良い。
　「併用で投与されることを特徴とする医薬」とは、併用で投与されることを想定された医薬である。「併用で投与される」とは、複数の医薬又はその有効成分が、好ましくは、実質的に同時に患者に投与されることを意味するものである。また、組み合わせてなる医薬とは、組み合わせて投与されることを想定された医薬、即ち、前述の併用で投与されることを特徴とする医薬とほぼ同義である。尚、本発明の医薬においては、投与する有効成分が複数の製剤として別々の製剤に含まれる場合には、必ずしも、これら複数の製剤を同時に投与する場合だけに限られるものではない。それぞれの薬物が血中有効濃度を維持している期間が重複するような投与方法であれば、特に限定されるものではない。通常、それぞれの製剤は、それぞれの本来の投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。
　本発明の医薬の投与形態を例示すると、1）他の糖尿病治療薬の有効成分と、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2）他の糖尿病治療薬の有効成分と、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3）他の糖尿病治療薬の有効成分と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4）他の糖尿病治療薬の有効成分と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5）他の糖尿病治療薬の有効成分と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、まず他の糖尿病治療薬の有効成分を投与し、一定時間経過後、次に一般式（Ｉ）で表される化合物を投与する、という順序での投与、あるいはその逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明の医薬の投与により発揮される薬効は、例えば、公知の対応する薬理学的モデルを用いることにより立証することができる。即ち、当業者であれば、関連性のある動物試験モデルを選択することにより、前記および後記で示した治療適応症に対する有益な効果を確認することができる。即ち、本発明の医薬は、特に、増強作用的又は相乗作用的な治療効果が得られることが、後記実験で示されている。
　本発明の医薬は、2型糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性又は肥満等の治療及び／又は予防薬として有効である。これらの患者において、特に、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態等への有効性が期待できる。さらに、体重低下作用によるメタボリックシンドローム等への有効性、若しくはインスリン抵抗性改善作用による高インスリン血症、高トリグリセリド血症、又はインスリン抵抗性グルコース代謝障害等への有効性が期待できる。
　本発明の医薬のさらなる利点は、組み合わせる個々の薬剤を低用量で使用することにより、投薬量を低減し得ることが挙げられる。これに関連して、投薬量が少量で済むだけでなく、適用頻度が少なくできること又は副作用の発生を減らし得ること等が利点として挙げられる。
　本発明の医薬の製剤化については、前述のように、複数の有効成分が複数の製剤として別々の製剤に含まれるものであっても、1つの製剤として同一の製剤に含まれるものであってもよく、どちらの場合においても、技術常識に従って、製剤化することができる。本発明の医薬の剤形としては、特に限定されるものではないが、錠剤等の利便性あるいはコンプライアンスに優れる経口剤が好ましい。
　本発明の医薬の投与量は、他の糖尿病治療薬の有効成分又は化合物（I）の通常の投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形等により、適宜選択することができる。他の糖尿病治療薬の有効成分と化合物（I）の投与量の比率は、それぞれの投与量によって、自ずと決まってくる。
　通常、本発明の医薬を経口投与する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、例えば成人患者（体重60kg）1人あたり、通常0.1～2000mg/日、好ましくは1～1000mg/日、更に好ましくは、50～800mg/日である。化合物（I）の投与量も同様である。この量を1日2～3回に分けて投与することもできる。
　他の糖尿病治療薬の有効成分の投与量は、薬物によって異なるが、ビグアナイド薬を用いる場合、その投与量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常25～5000mg/日、好ましくは50～3000mg/日であり、α－グルコシダーゼ阻害薬を用いる場合、その投与量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常0.01～1000mg/日、好ましくは0.1～500mg/日である。なかでも、ビグアナイド薬がメトホルミンである場合、メトホルミンの有効量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常125～5000mg/日、好ましくは250～3000mg/日である。また、α－グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールである場合、ミグリトールの有効量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常25～500mg/日、好ましくは50～250mg/日であり、α－グルコシダーゼ阻害薬がボグリボースである場合、その投与量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常0.1～2mg/日、好ましくは0.2～1mg/日である。
　本発明は、以下の実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
〔実験例１〕
　Slc:Zucker-fa/faラット（以下、Zucker fattyラットと略記する）の経口スクロース負荷試験における化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の血漿中活性型GLP-1濃度への影響
（試験方法）
　肥満・インスリン抵抗性モデルであるZucker fattyラット（9週齢，雄性，日本エスエルシー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1)　対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2)　化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3)　ミグリトール群：精製水に溶解したミグリトールを3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4)　併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びミグリトールをそれぞれ3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
　一晩絶食した各群のZucker fattyラットに、精製水、化合物（I）、又はミグリトールをそれぞれ上記(1)～(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に30%スクロース水溶液を10ml/kgの割合で投与した。スクロース投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿の活性型GLP-1濃度をエンザイムイムノアッセイ（以下ELISAと略記する、商品名：LUCAGON-LIKE PEPTIDE-1（ACTIVE）ELISA KIT，LINCO Research社，米国）にて測定した。測定した血漿中活性型GLP-1濃度を基に、スクロース投与直前の濃度に対する変化量を求め、スクロース投与直前から投与後120分までの曲線下面積（以下AUCと略記する）を算出した。算出結果を図１に示した。図中の各カラムは、平均値（1、3及び4群ではn=8、2群ではn=7）±標準偏差を示す。
（結果）
活性型GLP-1濃度
　Zucker　fattyラットへの経口スクロース負荷試験において、ミグリトール投与により血漿中活性型GLP-1の濃度上昇に有意差は無かったものの、化合物（I）は有意に上昇させた。さらに、化合物（I）及びミグリトールを併用した場合には、化合物（I）以上に活性型GLP-1の濃度を上昇させ、その程度は相乗的であった。すなわち、化合物（I）及びミグリトールの併用により、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できることを示している。
〔実験例２〕
　Crlj：ZUC-Leprfa Genotype：fa/faラット（以下、Zucker fattyラットと略記する）の液体流動食負荷試験における、化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の血漿中GIP濃度、血糖値、又は血漿中インスリン濃度への影響
（試験方法）
　肥満・インスリン抵抗性モデルであるZucker fattyラット（8週齢，雄性，日本チャールス・リバー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1)　対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2)　化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3)　ミグリトール群：精製水に溶解したミグリトールを3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4)　併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びミグリトールを3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
　一晩絶食した各群のZucker fattyラットに、精製水、化合物（I）、又はミグリトールをそれぞれ上記(1)～(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に液体流動食（商品名：エンシュアH，明治乳業，日本）を10ml/kgの割合で投与して食餌負荷試験を実施した。液体流動食負荷直前及び負荷後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿のGIP濃度をELISA（商品名：RAT/MOUSE GIP（TOTAL）ELISA KIT、LINCO Research社，米国）にて測定し、血糖値及び血漿中インスリン濃度をグルコースCII-テストワコー（和光純薬工業、日本））及びELISA（商品名：レビス インスリン-ラット，シバヤギ，日本）にて測定した。測定した血漿中GIP濃度を基に、液体流動食負荷直前から負荷後120分までのAUCを算出し、血糖値及び血漿インスリン濃度を基に、液体流動食負荷直前から負荷後60分までのAUCを算出した。なお、血漿中GIP濃度とは、血漿中における活性型GIP及び不活性型GIPの濃度を示す。血漿中GIP濃度の結果を図２に、血糖値の結果を図３に、血漿中インスリン濃度の結果を図４に示した。図中の各カラムは、平均値（1、3及び4群ではn=8、2群ではn=7）±標準偏差を示す。
（結果）
血糖値及び血漿中インスリン濃度
　血糖値の上昇抑制効果は、化合物（I）又はミグリトールの単独投与においては有意な差は無かった。しかし、化合物（I）は、ミグリトールと併用することにより、有意に血糖値の上昇を抑制した。さらに、血漿中インスリン濃度は、化合物（I）とミグリトールとの併用により、有意に低下していた。すなわち、化合物（I）は、ミグリトールとの併用により、過剰なインスリンの分泌をすることなく、有意に血糖値の上昇を抑制することを示している。このことから、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態への有効性が期待できる。
血漿中GIP濃度
　Zucker fattyラットにおける液体流動食負荷試験において、化合物（I）の投与により血漿中GIPの濃度上昇に変化はなかったものの、ミグリトールは抑制する傾向を示した。さらに化合物（I）及びミグリトールを併用した場合には、GIPの濃度上昇を有意に抑制した。すなわち、化合物（I）は、ミグリトールとの併用により、有意にGIPの分泌を抑制することを示している。このことから、GIP分泌抑制に伴う効果、例えば、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用などが期待できる。
〔実験例３〕
　ZDF-Leprfa/CrlCrljラット（以下、ZDFラットと略記する）の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の血漿中活性型GLP-1濃度、血糖値、又は血漿中インスリン濃度への影響
（試験方法）
　ZDFラット（13週齢、雄性、日本チャールス・リバー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1)　対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2)　化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3)　メトホルミン群：精製水に溶解したメトホルミンを300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4)　併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びメトホルミンをそれぞれ3mg/kg（5ml/kg）及び300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
　一晩絶食した各群のZDFラットに、精製水、化合物（I）、又はメトホルミンをそれぞれ上記(1)～(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に精製水にて懸濁させた0.4g/mlコーンスターチ懸濁液を5ml/kgの割合で投与した。コーンスターチ投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿の活性型GLP-1濃度をELISA（商品名：GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1（ACTIVE）ELISA KIT，LINCO Research社，米国）にて測定し、血糖値及び血漿中インスリン濃度をグルコースCII-テストワコー（和光純薬工業、日本））及びELISA（商品名：レビス インスリン-ラット，シバヤギ，日本）にて測定した。測定した血漿中活性型GLP-1濃度を基に、スターチ投与直前の濃度に対する変化量を求めた。血漿中活性型GLP-1濃度の変化量、血糖値及び血漿中インスリン濃度より、スターチ投与直前から投与後180分までのAUCを算出した。血漿中活性型GLP-1濃度の結果を図５に、血糖値の結果を図６に、血漿中インスリン濃度の結果を図７に示した。図中の各カラムは、平均値（1及び3群ではn=4、2及び4群ではn=5）±標準偏差を示す。
（結果）
活性型GLP-1濃度
　ZDFラットへの経口コーンスターチ負荷試験において、メトホルミン投与により血漿中活性型GLP-1の濃度上昇に有意差は無かったものの、化合物（I）は有意に上昇した。さらに、化合物（I）及びメトホルミンを併用した場合には、化合物（I）以上に活性型GLP-1の濃度を上昇させ、その程度は相乗的であった。すなわち、化合物（I）及びメトホルミンの併用により、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できることを示している。
血糖値及び血漿中インスリン濃度
　血糖値の上昇抑制効果は、化合物（I）の単独投与においては有意差が無かったものの、メトホルミンは有意に抑制した。さらに、化合物（I）及びメトホルミンを併用した場合は、化合物（I）の単独投与に比べ、有意に血糖値の上昇を抑制した。その時の血漿中インスリン濃度は有意に低下していた。すなわち、化合物（I）及びメトホルミンの併用により、過剰なインスリンの分泌をすることなく、有意に血糖値の上昇を抑制することを示している。このことから、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態への有効性が期待できる。
〔実験例４〕
　Slc:Wistar/STラット（以下、Wistarラットと略記する）の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の血漿中GIP濃度への影響
（試験方法）
　Wistarラット（9週齢，雄性，日本エスエルシー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1)　対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2)　化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3)　メトホルミン群：精製水に溶解したメトホルミンを300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4)　併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びメトホルミンをそれぞれ3mg/kg（5ml/kg）及び300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
　一晩絶食した各群のWistarラットに、精製水、化合物（I）、又はメトホルミンをそれぞれ上記(1)～(4)に記載のとおりに経口投与し、30分後に精製水にて懸濁させた0.4g/mlコーンスターチ懸濁液を5ml/kgの割合で投与した。コーンスターチ投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿のGIP濃度をELISA（商品名：RAT/MOUSE GIP（TOTAL）ELISA KIT，LINCO Research社，米国）にて測定した。測定した血漿中GIP濃度を基に、スターチ投与直前から投与後180分までのAUCを算出した。算出結果を図８に示した。図中の各カラムは、平均値（n=7）±標準偏差を示す。
（結果）
血漿中GIP濃度
　Wistarラットへの経口コーンスターチ負荷試験において、化合物（I）の投与により血漿中GIPの濃度上昇に有意差は無かったものの、メトホルミンは有意に抑制した。さらに、化合物（I）及びメトホルミンを併用した場合には、化合物（I）の単独投与に比べ有意にGIPの濃度上昇を抑制した。このことから、化合物（I）とメトホルミンとの併用により、GIP分泌抑制に伴う効果、例えば、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用などが期待できる。
　本発明の医薬は、2型糖尿病、糖尿病性合併症、又は耐糖能異常等の治療及び／又は予防薬として有効であり、これらの疾患に対する優れた医薬品として期待される。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを併用で投与されることを特徴とする医薬。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （R1、R2、R3、R4は、それぞれ、水素原子、トリフルオロメチル基、又はC1-3アルキル基を示す。）
  2. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （R1、R2、R3、R4は、それぞれ、水素原子、トリフルオロメチル基、又はC1-3アルキル基を示す。）
  3. 　2型糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、又は肥満の治療のための、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドである、請求項１又は２に記載の医薬。
  5. 　前記他の糖尿病治療薬が、肝での糖代謝改善薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる、請求項１又は２に記載の医薬。
  6. 　肝での糖代謝改善薬がビグアナイド薬である、請求項５に記載の医薬。
  7. 　ビグアナイド薬がメトホルミン又はその塩である、請求項６に記載の医薬。
  8. 　糖質吸収阻害薬がα－グルコシダーゼ阻害薬である、請求項５に記載の医薬。
  9. 　α－グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールである、請求項８に記載の医薬。
PCT/JP2009/058803 2008-05-14 2009-05-12 Dpp-iv阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬 WO2009139362A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09746569.4A EP2275108B1 (en) 2008-05-14 2009-05-12 Pharmaceutical preparation comprising dpp-iv inhibitor and other diabetes therapeutic agent in concomitant or combined form
MX2010012245A MX2010012245A (es) 2008-05-14 2009-05-12 Medicina que consiste del uso concomitante o combinacion de un inhibidor de dpp-iv y otra medicina para diabeticos.
US12/988,541 US8633199B2 (en) 2008-05-14 2009-05-12 Medicine consisting of concomitant use or combination of DPP-IV inhibitor and other diabetic medicine
PL09746569T PL2275108T3 (pl) 2008-05-14 2009-05-12 Preparat farmaceutyczny zawierający inhibitor dpp-iv i inny terapeutyczny środek na cukrzycę w postaci stosowanej równocześnie lub w postaci połączonej
CA2724133A CA2724133C (en) 2008-05-14 2009-05-12 Medicine consisting of concomitant use or combination of dpp-iv inhibitor and other diabetic medicine
DK09746569.4T DK2275108T3 (da) 2008-05-14 2009-05-12 Farmaceutisk præparat omfattende en dpp-iv-inhibitor og et andet diabetes-terapimiddel i konkomitant eller kombineret form
RU2010143817/15A RU2523552C2 (ru) 2008-05-14 2009-05-12 Лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета
BRPI0912607A BRPI0912607A2 (pt) 2008-05-14 2009-05-12 medicamento consistindo em uso concomitante ou combinação de inibidor de dpp-iv e outro medicamento para o diabete
CN2009801172869A CN102026641A (zh) 2008-05-14 2009-05-12 并用或组合dpp-iv抑制剂和其它糖尿病治疗药的药品
AU2009247251A AU2009247251B2 (en) 2008-05-14 2009-05-12 Pharmaceutical preparation comprising DPP-IV inhibitor and other diabetes therapeutic agent in concomitant or combined form
ES09746569.4T ES2507491T3 (es) 2008-05-14 2009-05-12 Preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-IV y otros agentes terapéuticos de la diabetes en forma concomitante o combinada
JP2010511974A JP4643760B2 (ja) 2008-05-14 2009-05-12 Ｄｐｐ−ｉｖ阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-127480 2008-05-14
JP2008127480 2008-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009139362A1 true WO2009139362A1 (ja) 2009-11-19

Family

ID=41318729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/058803 WO2009139362A1 (ja) 2008-05-14 2009-05-12 Dpp-iv阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8633199B2 (ja)
EP (1) EP2275108B1 (ja)
JP (1) JP4643760B2 (ja)
KR (1) KR101607081B1 (ja)
CN (1) CN102026641A (ja)
AU (1) AU2009247251B2 (ja)
BR (1) BRPI0912607A2 (ja)
CA (1) CA2724133C (ja)
DK (1) DK2275108T3 (ja)
ES (1) ES2507491T3 (ja)
MX (1) MX2010012245A (ja)
PL (1) PL2275108T3 (ja)
PT (1) PT2275108E (ja)
RU (1) RU2523552C2 (ja)
WO (1) WO2009139362A1 (ja)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011064352A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP2567959A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Sanofi 6-(4-Hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014034626A1 (ja) * 2012-08-28 2014-03-06 株式会社 三和化学研究所 N-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドの結晶
WO2014051023A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有製剤
WO2014051024A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有医薬組成物
WO2014051025A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
WO2014061031A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Cadila Healthcare Limited 2-phenyl-5-heterocyclyl-tetrahydro-2h-pyran-3-amine compounds for use in the treatment of diabetes and its associated disorders
WO2014065427A1 (ja) * 2012-10-26 2014-05-01 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001052825A2 (en) 2000-01-21 2001-07-26 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
WO2001097808A1 (en) * 2000-06-19 2001-12-27 Smithkline Beecham Plc Combinations of depeptidyl peptidase iv inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabete mellitus
WO2004067509A1 (ja) 2003-01-31 2004-08-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. ジペプチジルペプチダーゼivを阻害する化合物
WO2006129785A1 (ja) 2005-06-03 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 医薬の併用およびその用途
WO2007074884A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080076811A1 (en) * 2000-01-21 2008-03-27 Bork Balkan Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
US7478621B2 (en) * 2006-04-11 2009-01-20 Zf Friedrichshafen Ag Method of compensating for engine speed overshoot

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001052825A2 (en) 2000-01-21 2001-07-26 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
WO2001097808A1 (en) * 2000-06-19 2001-12-27 Smithkline Beecham Plc Combinations of depeptidyl peptidase iv inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabete mellitus
WO2004067509A1 (ja) 2003-01-31 2004-08-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. ジペプチジルペプチダーゼivを阻害する化合物
WO2006129785A1 (ja) 2005-06-03 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 医薬の併用およびその用途
WO2007074884A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHREN, B. ET AL., DIABETES CARE, vol. 27, 2004, pages 2874 - 80
YAMAZAKI, K. ET AL., JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 104, 2007, pages 29 - 38

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011064352A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP2567959A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Sanofi 6-(4-Hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JPWO2014034626A1 (ja) * 2012-08-28 2016-08-08 株式会社三和化学研究所 Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
WO2014034626A1 (ja) * 2012-08-28 2014-03-06 株式会社 三和化学研究所 N-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドの結晶
WO2014051023A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有製剤
WO2014051024A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有医薬組成物
WO2014051025A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
JPWO2014051023A1 (ja) * 2012-09-27 2016-08-22 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有製剤
JPWO2014051024A1 (ja) * 2012-09-27 2016-08-22 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有医薬組成物
WO2014061031A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Cadila Healthcare Limited 2-phenyl-5-heterocyclyl-tetrahydro-2h-pyran-3-amine compounds for use in the treatment of diabetes and its associated disorders
WO2014065427A1 (ja) * 2012-10-26 2014-05-01 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
JPWO2014065427A1 (ja) * 2012-10-26 2016-09-08 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
JP2018076372A (ja) * 2012-10-26 2018-05-17 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010143817A (ru) 2012-06-20
US20110071166A1 (en) 2011-03-24
AU2009247251B2 (en) 2013-07-18
CA2724133C (en) 2016-07-12
CN102026641A (zh) 2011-04-20
CA2724133A1 (en) 2009-11-19
JP4643760B2 (ja) 2011-03-02
RU2523552C2 (ru) 2014-07-20
US8633199B2 (en) 2014-01-21
PL2275108T3 (pl) 2015-01-30
KR101607081B1 (ko) 2016-03-29
KR20110016889A (ko) 2011-02-18
EP2275108B1 (en) 2014-07-09
MX2010012245A (es) 2011-04-11
DK2275108T3 (da) 2014-09-08
BRPI0912607A2 (pt) 2019-09-17
JPWO2009139362A1 (ja) 2011-09-22
AU2009247251A2 (en) 2011-02-10
ES2507491T3 (es) 2014-10-15
EP2275108A1 (en) 2011-01-19
AU2009247251A1 (en) 2009-11-19
PT2275108E (pt) 2014-09-30
EP2275108A4 (en) 2011-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4643760B2 (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬
JP6066144B2 (ja) 併用医薬
RU2358738C2 (ru) Лекарственные средства для лечения сахарного диабета
TW202202139A (zh) 以２－〔（４－｛６－〔（４－氰基－２－氟苄基）氧基〕吡啶－２－基｝哌啶－１－基）甲基〕－１－〔（２ｓ）－氧雜環丁烷－２－基甲基〕－１ｈ－苯並咪唑－６－甲酸或其藥學上的鹽治療第２型糖尿病或肥胖症或體重過重
US20230277523A1 (en) Methods for inhibiting phosphate transport
TW202308620A (zh) 包括ｇｐｒ４０促進劑以及ｓｇｌｔ－２抑制物之醫藥組成物及其製備方法
TW200409643A (en) Preventive agents for diabetes mellitus
WO2011002011A1 (ja) Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬
JP2017128545A (ja) 併用医薬

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980117286.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09746569

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010511974

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009746569

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2010/012245

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2724133

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107025700

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12988541

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009247251

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 8058/CHENP/2010

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010143817

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009247251

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20090512

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0912607

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20101112